JP2025505812A - 化合物及びその用途 - Google Patents
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Abstract
この出願は、式（Ｉ）の化合物及びその使用に関し、さらに前記化合物の調製方法に関する。TIFF2025505812000035.tif31170
Description
この出願は医薬の分野に関し、具体的にはＪＡＫ阻害剤のプロドラッグおよびその医薬用途に関する。
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は細胞内の非受容体型チロシンキナーゼで、様々なサイトカインのシグナル伝達と活性化を媒介する。ＪＡＫキナーゼファミリーは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２の４つのアイソフォームに分けられ、それぞれのアイソフォームは異なるタイプのサイトカインシグナル伝達経路を仲介する。 ＪＡＫ-１、ＪＡＫ-２およびＴＹＫ-２は人体の様々な組織の細胞に発現しており、ＪＡＫ-３は主に様々な造血組織の細胞に発現している。サイトカイン受容体の共通の特徴は、受容体自体はキナーゼ活性を持たないが、受容体の細胞内セグメントはチロシンキナーゼＪＡＫと結合する部位を持っていることである。サイトカイン受容体がリガンドに結合すると、受容体と結合したＪＡＫが活性化され、受容体をリン酸化する。 リン酸化されたチロシン部位はＳＨ２ドメインを含むＳＴＡＴタンパク質に結合し、その結果、ＳＴＡＴは受容体に募集され、ＪＡＫによってリン酸化され、リン酸化チロシンを介したＳＴＡＴの二量体化が起こり、 活性化されたＳＴＡＴ二量体は核に移行し、標的遺伝子の転写を活性化し、その結果、様々な細胞の増殖、活性化、分化、その他の機能を制御する。
ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路は、ほとんどのサイトカインの細胞内シグナル伝達を仲介し、免疫調節、免疫細胞増殖、その他の生物学的過程において重要な役割を果たしている。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路は広範な機能を有し、細胞増殖、分化、アポトーシス、免疫調節など多くの重要な生物学的過程に関与しており、関節リウマチ、皮膚炎、乾癬、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）などの様々な炎症性疾患と密接に関連している。同時に、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路は、骨髄線維症、真性赤血球増加症、原発性血小板血症などの腫瘍学的疾患と密接に関連しており、ＪＡＫ分子自体の変異は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、乳管がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）などの腫瘍学的疾患を引き起こす可能性がある。
現在市販されているＪＡＫ阻害剤や治験中のＪＡＫ阻害剤は、主にキナーゼ構造ドメインとＡＤＰの結合を競合することで効果を発揮しているため、一般に選択性に乏しく、特定のＪＡＫアイソフォームに対する選択的阻害剤でさえ、ターゲットに関連した深刻な副作用に悩まされている。
ＪＡＫ阻害剤の良好な有効性と、マルチターゲットに伴う重篤な副作用を考慮すると、より安全性の高いＪＡＫ阻害剤の開発が切迫した課題となっている。さらに、臨床上のさまざまなニーズに対して、薬剤の局所曝露を高めるプロドラッグを開発することは、安全性を向上させるための良い戦略である。
一方で、この出願は、式（Ｉ）の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体、
式中：
ＧはＪＡＫ阻害剤であり、Ｒ１およびＲは、それぞれ独立して、水素、重水素、トリチウム、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換された重水素アルキル、任意選択で置換されたハロアルキル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたハロアルコキシ、ハロゲン、および環任意選択で置換された基から選択され；かつｎは１から５である。特定の実施形態では、前記ｎは２から４である。特定の実施形態では、前記ｎは１である。特定の実施形態では、前記ｎは２である。特定の実施形態では、前記ｎは３である。特定の実施形態では、前記ｎは４である。特定の実施形態では、前記ｎは５である。
ＧはＪＡＫ阻害剤であり、Ｒ１およびＲは、それぞれ独立して、水素、重水素、トリチウム、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換された重水素アルキル、任意選択で置換されたハロアルキル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたハロアルコキシ、ハロゲン、および環任意選択で置換された基から選択され；かつｎは１から５である。特定の実施形態では、前記ｎは２から４である。特定の実施形態では、前記ｎは１である。特定の実施形態では、前記ｎは２である。特定の実施形態では、前記ｎは３である。特定の実施形態では、前記ｎは４である。特定の実施形態では、前記ｎは５である。
特定の実施形態では、前記R1およびRが、それぞれ独立して、-(CH2)n1Ra、-(CH2)n1ORa、-(CH2)n1SRa、-(CH2)n1C(O)Ra、-(CH2)n1C(O)ORa、-(CH2)n1S(O)m1Ra、-(CH2)n1NRaRb、-(CH2)n1C(O)NRaRb、-(CH2)n1NRaC(O)Rb及び-(CH2)n1NRaS(O)m1Rbから選択される；その中：
前記RaおよびRbは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、重水素、トリチウム、アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、水素、重水素、置換または未置換のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または未置換のアミノ、オキソ、ニトロ、シアノ、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアルキニル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のヒドロキシアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のヘテロ環、置換または未置換のアリールおよび置換または未置換のヘテロアリールからなる群より選択される1つまたは複数の基で任意選択でさらに置換され；
あるいは、前記Ra及びRbは連結してシクロアルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールを形成し、前記シクロアルキル、ヘテロ環、アリール及びヘテロアリールは、水素、重水素、置換または未置換のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または未置換のアミノ、オキソ、ニトロ、シアノ、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアルキニル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のヒドロキシアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のヘテロ環、置換または未置換のアリールおよび置換または未置換のヘテロアリールからなる群より選択される1つまたは複数の基で任意選択でさらに置換され；
ｎ１は０から５、例えば、前記ｎ１は０、１、２、３、４又は５であってもよく；かつ
ｍ１は０、１又は２である。
前記RaおよびRbは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、重水素、トリチウム、アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、水素、重水素、置換または未置換のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または未置換のアミノ、オキソ、ニトロ、シアノ、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアルキニル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のヒドロキシアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のヘテロ環、置換または未置換のアリールおよび置換または未置換のヘテロアリールからなる群より選択される1つまたは複数の基で任意選択でさらに置換され；
あるいは、前記Ra及びRbは連結してシクロアルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールを形成し、前記シクロアルキル、ヘテロ環、アリール及びヘテロアリールは、水素、重水素、置換または未置換のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または未置換のアミノ、オキソ、ニトロ、シアノ、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアルキニル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のヒドロキシアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のヘテロ環、置換または未置換のアリールおよび置換または未置換のヘテロアリールからなる群より選択される1つまたは複数の基で任意選択でさらに置換され；
ｎ１は０から５、例えば、前記ｎ１は０、１、２、３、４又は５であってもよく；かつ
ｍ１は０、１又は２である。
特定の実施形態では、前記Ｒ１は高分子化合物であり、例えば、複数の繰り返し単位を有する高分子化合物、例としては、架橋によって得られる高分子化合物が挙げられる。
特定の実施形態では、前記Ｒは高分子化合物であり、例えば、複数の繰り返し単位を有する高分子化合物、例としては、架橋によって得られる高分子化合物が挙げられる。
特定の実施形態では、前記環基が、シクロアルキル、ヘテロ環、オキソヘテロ環、チオヘテロ環、アリール及びヘテロアリールから選択される。特定の実施形態では、前記のシクロアルキル、ヘテロ環、オキソヘテロ環、チオヘテロ環、アリール及びヘテロアリールは水素、重水素、置換または未置換のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または未置換のアミノ、オキソ、ニトロ、シアノ、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアルキニル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のヒドロキシアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のヘテロ環、置換または未置換のアリールおよび置換または未置換のヘテロアリールからなる群より選択される1つまたは複数の基で任意にさらに置換される。
特定の実施形態では、前記Ｒ１は水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換された重水素アルキルである。
特定の実施形態では、前記Ｒ１は水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６重水素アルキルである。
特定の実施形態では、前記Ｒ１は水素、任意選択で置換されたメチル、又は任意選択で置換された重水素メチルである。
特定の実施形態では、前記Ｒは、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換された重水素アルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されたアリールおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから選択される。
特定の実施形態では、前記Ｒは、任意選択で置換されたＣ１-Ｃ２０アルキル、任意選択で置換されたＣ１-Ｃ２０重水素アルキル、任意選択で置換されたＣ３-Ｃ２０シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ１-Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されたＣ６-Ｃ２０アリールおよび任意選択で置換されたＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールから選択される。
特定の実施形態では、前記ｎは２である。
特定の実施形態では、前記Ｒ１は水素、任意選択で置換されたメチル、又は任意選択で置換された重水素メチルであり、前記ｎは２、かつ前記Ｒは任意選択で置換されたＣ３-Ｃ２０シクロアルキル、又は任意選択で置換されたＣ１-Ｃ２０ヘテロシクロアルキルである。
特定の実施形態では、前記Ｇは：ルキソリチニブ(Ruxolitinib)、トファシチニブ(Tofacitinib)、オクラシチニブ(Oclacitinib)、フェドラチニブ(fedratinib)、ペフィシチニブ(peficitinib)、ウパダシチニブ(upadacitinib)、バリシチニブ(barictinib)、フィルゴチニブ(fligotinib)、デセルノチニブ(decernotinib)、セルデュラチニブ(cerdulatinib)、レスタウルチニブ(lestaurtinib)、パクリチニブ(pacritinib)、モメロチニブ(momelotinib)、ガンドチニブ(Gandotinib)、アブロシチニブ(Abrocitinib) 、ソルシチニブ(Solcitinib)、SHR-0203、イタシチニブ(itacitinib)、PF-06651600、BMS-986165、アブロシチニブ(abrocitinib)、ククルビタシンI(Cucurbitacin I)、CHZ868、TD-1473、ゾチラシクリブ(zotiraciclib)、alkotinib、ジャクチニブ(jaktinib)、AZD-4205、DTRMHS-07、KL130008、WXSH-0150、TQ05105、WXFL10203614、GLPG0634、CEP-33779、R-348、イタシチニブ(itacitinib)、リトレシチニブ(ritlecitinib)、ブレポシチニブ(brepocitinib)、タソシチニブ(Tasocitinib)、デュークラバシチニブ(Deucravacitinib)、INCB-039110、イゼンシチニブ(Izencitinib)、エヌトレクチニブ(Entrectinib)、イバルマシチニブ(Ivarmacitinib)、デュールキソリチニブ(Deuruxolitinib)、アデラチニブ(Adelatinib)、NDI-034858、ネズルシチニブ(Nezulcitinib)、ATI-01777、TD-8236、INCB-054707、ロプサシチニブ(Ropsacitinib)、AGA-201、ATI50001、グサシチニブ(Gusacitinib)、セルデュラチニブ(Cerdulatinib)、ロニシクリブ(Roniciclib)、AT-9283、FMX-114、OST-122、TT-00420、レポトレクチニブ(Repotrectinib)、INCB-052793、CT-340、BMS-911543、Ilginatinib、BGB-23339、ICP-332、ESK-001、SYHX-1901、VTX-958、TLL-018、CEE-321、CJ-15314、TD-5202、ABBV-712、GLPG-3667、CPL-116、AZD-4604、TAS-8274、MAX-40279、TD-3504、KN-002、AZD-0449、R-548、AC-410、スペブルチニブ(Spebrutinib)、ONX-0805、AEG-41174、XL-019、CR-4、WP-1066、GDC-0214、INCB-047986、PF-06263276、R-333、AZD-1480、トザセルチブ(Tozasertib)、CS-12192及びAC-1101からから群から選択されるＪＡＫ阻害剤である。
特定の実施形態では、前記Ｇは：トファシチニブ、ルキソリチニブ、バリシチニブ、ペフィシチニブ、パクリチニブ、デルゴシチニブ、Pf-04965842、ウパダシチニブ、フィルゴチニブ(Filgotinib)、イタシチニブ、フェドラチニブ、デセルノチニブ(Decernotinib)、SHR-0302、ASN-002、セルデュラチニブ(Cerdulatinib)、BMS-986165、PF-06700841、INCB-52793、 ATI-502、PF-06651600、AZD-4205、重水素化ルキソリチニブ類似物、ATI-501、R-348、NS-018、ジャクチニブ塩酸塩及びKL-130008からから群から選択されるＪＡＫ阻害剤である。
特定の実施形態では、前記化合物は
からから群から選択される。
一方で、この出願はここに記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体の調製方法を提供している。
一方で、この出願はここに記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体を含む組成物を提供している。
特定の実施形態では、前記組成物は医薬組成物であり、薬学的に許容される担体を含む。
特定の実施形態では、前記組成物の中に、前記化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、または立体異性体が、約０．００１％w／wから約４０％w／wの濃度で存在する。
特定の実施形態では、前記組成物は局所適用に適した製剤である。特定の実施形態では、前記組成物は軟膏である。
一方、この出願に記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体；または、この出願に記載の組成物は、剤の投与に関連する被験者における抗腫瘍疾患又は状態の予防、軽減及び／又は治療に使用される。
一方で、この出願は前記の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体；または、医薬品の調製のための前記組成物の使用を提供し、前記医薬品は、抗腫瘍剤の投与に関連する被験者における疾患又は状態の予防、軽減及び／又は治療に使用される。
一方で、この出願に記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体；または、この出願に記載の組成物はＪＡＫ阻害剤の調製に使用され得る。
一方で、この出願は抗腫瘍剤の投与に関連する被験者における疾患又は状態の予防、軽減及び／又は治療に使用される方法を提供し、前記方法は、この出願に記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーもしくは立体異性体；又はこの出願に記載の組成物を、それを必要とする被験者に投与することを含む。
一方で、この出願は必要とする被験者においてＪＡＫに起因する疾患又は状態を予防、治療及び／又は軽減する方法を提供し、前記方法は、ここに記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーもしくは立体異性体；又はここに記載の組成物を、前記被験者に有効量を投与することを含む。前記有効量は、前記ＪＡＫに起因する疾患又は状態を効果的に予防、治療及び／又は軽減するのに有効な用量であり得る。
特定の実施形態では、前記方法は、追加の治療剤を投与することをさらに含む。前記追加の治療剤は、ＪＡＫに起因する疾患又は状態を効果的に予防、治療及び／又は軽減することができる薬剤であってもよい。特定の実施形態では、前記追加の治療剤は：ルキソリチニブ（Ruxolitinib）、トファシチニブ（Tofacitinib）、オクラシチニブ（Oclacitinib）、フェドラチニブ（fedratinib）、ペフィシチニブ（peficitinib）、ウパダシチニブ（upadacitinib）、バリシチニブ（barictinib）、フィルゴチニブ（filgotinib）、デセルノチニブ（decernotinib）、セルデュラチニブ（cerdulatinib）、レスタウルチニブ（lestaurtinib）、パクリチニブ（pacritinib）、モメロチニブ（momelotinib）、ガンドチニブ（Gandotinib）、アブロシチニブ（Abrocitinib） 、ソルシチニブ（Solcitinib）、SHR-0203、イタシチニブ（itacitinib）、PF-06651600、BMS-986165、アブロシチニブ（abrocitinib）、ククルビタシンI（Cucurbitacin I）、CHZ868、TD-1473、ゾチラシクリブ（zotiraciclib）、alkotinib、ジャクチニブ（jaktinib）、AZD-4205、DTRMHS-07、KL130008、WXSH-0150、TQ05105、WXFL10203614、GLPG0634、CEP-33779、R-348、イタシチニブ（itacitinib）、リトレシチニブ（ritlecitinib）、ブレポシチニブ（brepocitinib）、タソシチニブ（Tasocitinib）、デュークラバシチニブ（Deucravacitinib）、INCB-039110、イゼンシチニブ（Izencitinib）、エヌトレクチニブ（Entrectinib）、イバルマシチニブ（Ivarmacitinib）、デュールキソリチニブ（Deuruxolitinib）、アデラチニブ（Adelatinib）、NDI-034858、ネズルシチニブ（Nezulcitinib）、ATI-01777、TD-8236、INCB-054707、ロプサシチニブ（Ropsacitinib）、AGA-201、ATI50001、グサシチニブ（Gusacitinib）、セルデュラチニブ（Cerdulatinib）、ロニシクリブ（Roniciclib）、AT-9283、FMX-114、OST-122、TT-00420、レポトレクチニブ（Repotrectinib）、INCB-052793、CT-340、BMS-911543、Ilginatinib、BGB-23339、ICP-332、ESK-001、SYHX-1901、VTX-958、TLL-018、CEE-321、CJ-15314、TD-5202、ABBV-712、GLPG-3667、CPL-116、AZD-4604、TAS-8274、MAX-40279、TD-3504、KN-002、AZD-0449、R-548、AC-410、スペブルチニブ（Spebrutinib）、ONX-0805、AEG-41174、XL-019、CR-4、WP-1066、GDC-0214、INCB-047986、PF-06263276、R-333、AZD-1480、トザセルチブ（Tozasertib）、CS-12192及びAC-1101からから群から選択される。
一方で、この出願は、ここに記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体、もしくはここに記載の組成物が医薬品の調製における用途を提供し、前記の医薬品は必要とする被験者においてＪＡＫに起因する疾患又は状態を予防、治療及び／又は軽減するために使用される。
特定の実施形態では、前記ＪＡＫに起因する疾患又は状態が以下から選択される：自己免疫疾患または自己免疫応答、免疫応答の広範な活性化、細菌感染、ウイルス感染、炎症、慢性および／または急性の炎症性疾患または状態、および／または自己炎症性疾患、線維性疾患、代謝性疾患、新生物、または心血管系疾患または脳血管系疾患、皮膚障害、そう痒、脱毛障害、がんまたは悪性腫瘍、自己免疫性結合組織疾患および自己免疫疾患；スティル病、成人発症スティル病、Ｔｈ１７関連炎症、多発性軟骨炎（再発性多発性軟骨炎など）；筋炎、多発性筋炎、自己免疫性筋炎、皮膚筋炎、若年性皮膚筋炎；重症筋無力症；関節炎（例えば、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身型若年性関節リウマチ、変形性関節症、感染性関節炎、炎症性関節炎、炎症性腸疾患関連関節炎、特発性関節炎、若年性特発性関節炎、全身型若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎）、脊椎炎／脊椎関節炎／脊椎関節症（強直性脊椎炎）、痛風、強皮症（全身性強皮症、若年性強皮症）、ライター症候群/反応性関節炎、ライム病、狼瘡/全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）（エリテマトーデス、小児SLE、皮膚狼瘡（亜急性皮膚狼瘡、慢性皮膚狼瘡/円板状狼瘡、凍瘡状エリテマトーデス））、リウマチ性多発性筋痛、腱付着部炎、混合性結合組織病、筋腱付着部症、心臓炎、心筋炎、血管新生障害、骨髄異形成症候群、アテローム性動脈硬化症、再狭窄（アテローム性動脈硬化による冠動脈再狭窄）、急性冠症候群、心筋梗塞、心臓同種移植血管症、移植性動脈疾患；血管炎（大血管炎、小血管炎、巨細胞性動脈炎、結節性多発動脈炎、血管炎症候群、 前記血管炎症候群には、大動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病）、乳児発症性のインターフェロン遺伝子刺激物質（ＳＴＩＮＧ）関連血管炎（ＳＡＶＩ）を含む；胃腸障害、腸炎、大腸炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）、過敏性腸症候群、腸症候群/痙性結腸、セリアック病；急性膵炎、慢性膵炎；原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、黄疸、肝硬変（例えば、原発性胆汁性肝硬変、脂肪性肝疾患に起因する肝硬変（アルコール性脂肪症、非アルコール性脂肪症））；食道炎、胃炎、胃・十二指腸潰瘍、腹膜炎；腎症、免疫介在性糸球体腎症、自己免疫性腎症、膜性糸球体症、慢性進行性腎症、糖尿病性腎臓病/糖尿病性腎症、腎線維症、腎虚血/再灌流障害、ＨＩＶ関連腎症、尿管閉塞性腎症、糸球体硬化症、蛋白尿、ネフローゼ症候群、多発性嚢胞腎、常染色体優性多発性嚢胞腎、腎症とは免疫介在性腎症、自己免疫性腎症、慢性進行性腎症、糖尿病性腎症、腎線維症、虚血／再灌流障害関連腎症、ＨＩＶ関連腎症、尿管閉塞性腎症、糸球体腎炎、慢性腎臓病（糖尿病性腎症など）、高血圧性腎症、糸球体硬化症、蛋白尿、ネフローゼ症候群、多発性嚢胞腎、常染色体優性多発性嚢胞腎、糖尿病性腎臓病、ループス腎炎；間質性膀胱炎；歯周炎,、歯肉炎；肺の炎症、副鼻腔炎、肺炎、気管支炎、 喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、非アレルギー性喘息、アレルギー性気管支肺真菌症、アスピリン誘発性喘息、成人発症喘息、固定性気流閉塞を呈する喘息、運動誘発性喘息、咳変動性喘息、仕事関連喘息、夜間喘息、肥満合併喘息、好酸球性喘息、ホルモン抵抗性喘息/重症喘息、外因性喘息、内因性喘息/特発性喘息、チャーグ・ストラウス症候群、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患（肺線維症、特発性肺線維症）、急性肺損傷、肺線維症（特発性肺線維症または嚢胞性線維症など）、慢性閉塞性肺疾患、 成人呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、薬剤性肺障害；メニエール病；眼障害、前記眼障害は、（例）眼炎症、ぶどう膜炎、ドライアイ／乾性角結膜炎、強膜炎、上強膜炎、角膜炎／角膜病、脈絡膜炎、網膜血管炎、視神経炎、網膜症（糖尿病性網膜症、免疫介在性網膜症、黄斑変性症、湿性黄斑変性症、乾性（加齢性）黄斑変性症）を含む；肥満細胞症、鉄欠乏性貧血、尿毒症、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、全身性肥満細胞症（ＳＭＣＤ）、骨髄異形成症候群、特発性血小板減少性紫斑病；骨吸収疾患；神経変性疾患、神経疾患/神経筋疾患（例）、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）（家族性ＡＬＳ、孤発性ＡＬＳ）、アルツハイマー病、重症筋無力症、Ｌａｍｂｅｒｔ－Ｅａｔｏｎ筋無力症候群（ＬＥＭＳ）、ギラン・バレー症候群、髄膜炎、脳炎、外傷性脳損傷；神経障害、寄生虫妄想、神経細胞プロセスおよび知覚調節の異常、脳卒中/神経虚血、脊髄損傷、 末梢神経障害、触覚幻覚、脊髄損傷、精神障害；知覚異常痛（急性痛、慢性痛、神経障害性痛、線維筋痛症）、神経刺激、末梢神経障害；そう痒症/かゆみ（アトピー性そう痒症、乾燥性そう痒症、乾癬に伴うそう痒症/乾癬性かゆみ/乾癬に関連するかゆみ）、急性そう痒症、慢性そう痒症、特発性そう痒症、慢性特発性かゆみ、胆汁性かゆみ、肝胆関連かゆみ、ネフローゼ関連かゆみ/ネフローゼ性かゆみ、尿毒症性かゆみ、胆汁うっ滞症、妊娠性肝内胆汁うっ滞症、慢性単純性苔癬関連そう痒症、 リンパ腫関連かゆみ、白血病関連かゆみ、結節性痒疹、アトピー性皮膚炎関連かゆみ、アトピー性かゆみ/アトピー性そう痒症、水疱性かゆみ、腕橈骨筋性そう痒症、神経原性かゆみ、神経性かゆみ、背部感覚異常、HIV関連そう痒性丘疹、精神性かゆみ、水泳者かゆみ、そう痒症または尿毒症性かゆみ、じんま疹性かゆみ；皮膚疾患（例えば）、皮膚薬物反応/薬疹、乾燥症/乾燥肌、発疹、皮膚感作性、皮膚刺激性、日焼け、髭剃り疹、ヒトジラミ、アタマジラミ／シラミ寄生症、毛ジラミ、皮膚幼虫移行症、疥癬、寄生虫症、昆虫感染、蕁麻疹/じんましん、丘疹性蕁麻疹、昆虫咬傷、虫刺され、ふけ症、皮膚上の異物またはデバイス、真菌感染症、ヘルペス、水疱瘡 /水痘、好酸球性毛包炎、妊娠時皮膚疾患/妊娠時のそう痒性じんま疹性丘疹およびプラーク（ＰＵＰＰ）、炎症性皮膚症、好中球性皮膚症、組織球様好中球皮膚病、腸バイパス症候群皮膚病、乾癬/尋常性乾癬、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、ざ瘡（尋常性ざ瘡、ニキビ、炎症性ざ瘡、小節嚢胞性ざ瘡、ケロイドざ瘡、頚部ケロイドざ瘡）、アトピー性疾患（アレルギー性接触感作性、アレルギー性皮膚炎）、皮膚炎（アトピー性皮膚炎/湿疹、接触性皮膚炎、光線皮膚炎、脂漏性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎）、急性熱性好中球性皮膚症（Ｓｗｅｅｔ症候群）、慢性非定型好中球性・脂肪異栄養症および高温症候群（ＣＡＮＤＬＥ症候群）、化膿性汗腺炎、蕁麻疹、壊疽性膿皮症、脱毛症（眉毛脱毛、鼻孔間毛の脱毛症、瘢痕性脱毛症（例えば、瘢痕性脱毛症、中心遠心性瘢痕性脱毛症、扁平苔癬、前頭部線維性脱毛症、脱毛性毛包炎））、非瘢痕性脱毛症（円形脱毛症（AA）（斑点状ＡＡ、全頭脱毛症（ＡＴ）、汎発性脱毛症（ＡＵ）、蛇行性パターン脱毛症、ｓｉｓａｉｈｐｏパターン円形脱毛症））、アンドロゲン性／男性ホルモン性脱毛症（ＡＧＡ）／男性および女性パターンのＡＧＡ）、休止期脱毛、頭部白癬、貧毛症（遺伝性単純性貧毛症）、扁平毛孔性苔癬（前頭部線維形成性脱毛症）、点状掌蹠角皮症、持久性隆起性紅斑（ＥＥＤ）、好中球性漏出分泌汗腺炎、円柱細胞好中球肉芽腫性皮膚炎、好中球じんま疹性皮膚病、分節型尋常性白斑を含む尋常性白斑（単分節型尋常性白斑、二分節型尋常性白斑、多分節性尋常性白斑）、非分節型尋常性白斑（指趾、顔面、または四肢顔面型尋常性白斑、顔面中央型尋常性白斑、粘膜型尋常性白斑、コンフェッティ型尋常性白斑、三色尋常性白斑、辺縁炎症性尋常性白斑、四色尋常性白斑、青色尋常性白斑、ケブネル現象、尋常性白斑、汎発型尋常性白斑、全身型尋常性白斑）、混合型尋常性白斑／分節型関連の非分節型尋常性白斑、限局型尋常性白斑、単独の粘膜型尋常性白斑または白毛症（体毛を含む）を伴うもしくは伴わない尋常性白斑；水疱性疾患、免疫水疱性疾患（水疱性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、線形ＩｇＡ疾患）、妊娠性類天疱瘡、色素性乾皮症；線維症および瘢痕性の障害：類線維腫、肝臓線維症、肺線維症、特発性肺線維症、例えば、強皮症、線維症の増大、ケロイド、術後瘢痕形成による低悪性度瘢痕形成；創傷治癒、手術瘢痕、放射線誘発性線維症（例えば、頭頸部、消化器系または肺）、ＣＮＳ瘢痕、消化管または消化器系線維症、腎臓線維症、肝臓または胆管線維症、肝線維症（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、Ｃ型肝炎、または肝細胞癌）、心臓線維症（例えば、心内膜心筋線維症または心房線維症）、眼用瘢痕、線維性硬化症、瘢痕増大、外傷または疥癬治癒、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症／オーモンド病、進行性塊状線維症、腎原性全身性線維症；シェーグレン症候群、サルコイドーシス、家族性地中海熱、クリオピリン関連周期性症候群（マックルウェルズ症候群、家族性低温性自己炎症症候群／家族性寒冷じんま疹／ＴＮＦ受容体関連周期性症候群、新生児期発症多臓器性炎症性疾患）、過酸素症誘発性炎症、再灌流傷害、手術後外傷、組織傷害、高温症候群；糖尿病（Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病）／糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、キャッスルマン病、副甲状腺機能亢進症、閉経期、肥満、ステロイド－耐性、耐糖能障害、メタボリックシンドローム、甲状腺疾患、下垂体炎；全身性免疫老化；自己免疫性萎縮性胃炎、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性睾丸炎、グッドパスチャー病、シェーグレン症候群、自己免疫性血小板減少症、交感神経性眼炎；自己免疫疾患の２次的血液系所見（例えば、貧血）、自己免疫性溶血性症候群（自己免疫性溶血性貧血）、自己免疫性および炎症性肝炎、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性血小板減少症、シリコーンインプラント関連自己免疫疾患、薬物誘発性自己免疫病、ＨＩＶ関連自己免疫性症候群、金属誘発性自己免疫病、自己免疫性難聴、自己免疫性甲状腺障害；過敏性反応を含むアレルギーおよびアレルギー反応、例えば、Ｉ型過敏性反応（例えば、アナフィラキシーを含む）、ＩＩ型過敏性反応（例えばグッドパスチャー病、自己免疫性溶血性貧血）、ＩＩＩ型過敏性反応疾患（例えばアルチュス反応、血清病気）、およびＩＶ型過敏性反応（例えば接触性皮膚炎、同種移植片拒絶反応）；急性および慢性感染症、敗血症症候群（敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、外毒素誘発性毒素性ショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、菌類の敗血症、トキシックショック症候群）；急性および慢性感染症、敗血症症候群（敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、外毒素誘発性毒素性ショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、菌類の敗血症、トキシックショック症候群）；拒絶：移植片対宿主反応／グラフト対宿主疾患、同種移植片拒絶反応（例えば、急性同種移植片拒絶反応または慢性同種移植片拒絶反応）、早期の移植拒絶；悪性腫瘍、がん、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、固形腫瘍、奇形腫、転移性および骨障害、内部がん、骨、口／咽頭、食道、喉頭、胃、腸、結腸、直腸、肺のがん（例えば、非小細胞肺がんまたは小細胞肺がん）、肝臓（肝臓の）、膵臓、神経、脳（例えば、神経膠腫、多形神経膠芽腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、およびシュワン細胞腫）、頭頸部、喉、卵巣、子宮、前立腺、精巣、膀胱、腎臓（腎臓の）、乳房、胆嚢、子宮頸部、甲状腺、前立腺、眼（眼の悪性腫瘍）、および皮膚（黒色腫、ケラトアカントーマ）；
ならびに線維性がん、線維腫、線維腺腫、線維肉腫、骨髄増殖性障害、新生物（造血性新生物、骨髄性新生物、リンパ新生物（骨髄線維症、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症））、白血病（急性リンパ性白血病、急性および慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、または前骨髄球性白血病）、多発性骨髄腫および他の骨髄性悪性腫瘍（骨髄線維症を伴う骨髄性化生（ＭＭＭ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、特発性骨髄線維症（ＩＭＦ））、リンパ腫（ホジキン病、皮膚リンパ腫（皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫）、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、肥満細胞腫瘍、ホジキン病または非ホジキン病）；カポジ肉腫、横紋筋肉腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、甲状腺卵胞がん；外因性オピオイドまたは合成オピオイド蓄積の増加、錯感覚性背痛、強迫性障害、強迫性障害関連ノスタルジア、およびこれらの組合せからなる群。
ならびに線維性がん、線維腫、線維腺腫、線維肉腫、骨髄増殖性障害、新生物（造血性新生物、骨髄性新生物、リンパ新生物（骨髄線維症、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症））、白血病（急性リンパ性白血病、急性および慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、または前骨髄球性白血病）、多発性骨髄腫および他の骨髄性悪性腫瘍（骨髄線維症を伴う骨髄性化生（ＭＭＭ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、特発性骨髄線維症（ＩＭＦ））、リンパ腫（ホジキン病、皮膚リンパ腫（皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫）、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、肥満細胞腫瘍、ホジキン病または非ホジキン病）；カポジ肉腫、横紋筋肉腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、甲状腺卵胞がん；外因性オピオイドまたは合成オピオイド蓄積の増加、錯感覚性背痛、強迫性障害、強迫性障害関連ノスタルジア、およびこれらの組合せからなる群。
当業者は、以下の詳細な説明から、この出願の他の態様及び利点について容易に洞察することができる。以下の詳細な説明では、この出願の例示的な実施形態のみを示し、説明する。当業者に認識されるように、この出願の内容は、当業者が、この出願が関連する発明の精神及び範囲から逸脱することなく、開示された特定の実施形態に変更を加えることを可能にする。従って、この出願の図面及び明細書の記載は単なる例示であり、限定を意図するものではない。
この出願に係る発明の具体的な特徴は、添付の特許請求書に示されている。以下に詳細に説明する例示的な実施形態及び図面を参照することにより、この出願に係る発明の特徴及び利点をより良く理解することができる。添付図面の簡単な説明を以下に示す：
図１は抗腫瘍剤使用後の発疹のマウスモデルを示したものである。
図２は対照群及び投与群の典型的なラットの左側、背中、右側の写真を示したものである。
図３は、実験終了時点における投与群と対照群の発疹の程度を示したものである。
図４は、実験終了時点における投与群と対照群の発疹の程度を示したものである。
図５は対照群及び投与群の典型的なラットの左側、背中、右側の写真を示したものである。
図６は、実験終了時点における投与群と対照群の発疹の程度を示したものである。
図７は、実験終了時点における投与群と対照群の発疹の程度を示したものである。
図１は抗腫瘍剤使用後の発疹のマウスモデルを示したものである。
図２は対照群及び投与群の典型的なラットの左側、背中、右側の写真を示したものである。
図３は、実験終了時点における投与群と対照群の発疹の程度を示したものである。
図４は、実験終了時点における投与群と対照群の発疹の程度を示したものである。
図５は対照群及び投与群の典型的なラットの左側、背中、右側の写真を示したものである。
図６は、実験終了時点における投与群と対照群の発疹の程度を示したものである。
図７は、実験終了時点における投与群と対照群の発疹の程度を示したものである。
以下、特定の具体的な実施例により、本願発明の実施形態を説明するが、本願発明の他の利点及び効果は、本明細書に開示された内容により、当業者に容易に理解され得る。
この出願において、「プロドラッグ」という用語は、「前駆体薬物」と言われ、一般に、生体内で親薬物または活性薬物分子に変換される薬剤または化合物を指す。例えば、前記「プロドラッグ」は、別の活性薬物分子の前駆体であってもよく、被験者への投与後、溶媒分解や酵素的切断などの化学的または生理学的プロセスにより、あるいは生理学的条件下で、生体内で別の活性薬物分子を生成させる。
本明細書で使用される場合、「任意選択で置換されたアルキル」という用語は、置換基を有しない直鎖又は分枝鎖アルキルを含み、１つまたは複数の非水素置換基を有する直鎖又は分枝鎖アルキルも含む。例えば、前記アルキルは、典型的には、特定の数の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素からなり、分枝鎖又は直鎖であってもよい。「アルキル」という用語は、非芳香族シクロアルキルも指す。例えば、前記アルキルは、炭素数１～２０（すなわち、Ｃ１～Ｃ２０）を有してもよい。例えば、「Ｃ１－Ｃ１０アルキル」のように、Ｃ１－Ｃ１０は、直鎖、分枝鎖、または環状配列（すなわち、シクロアルキル）を有する１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素からなる基として定義される。用語「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を有する単環式飽和脂肪族炭化水素を指す。例えば、「アルキル」としては、具体的には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられ、シクロアルキルとしては、シクロプロピル、メチル-シクロプロピル、2,2-ジメチル-シクロブチル、2-エチル-シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
本出願において、「生物学活性を有する代謝物」という用語は、一般に、ヒトまたは動物の体または細胞において代謝により生体内で処理され、代謝物を生成する化合物（例えば、本出願の化合物）を指す。例えば、前記「生物学活性を有する代謝物」には、親化合物の投与後に個体の体内で産生される任意の構造式の誘導体が含まれ得る。これらの誘導体は、酸化、還元、加水分解、抱合など、個体の体内でのさまざまな生化学的変換によって親化合物から生成することができ、例えば、酸化誘導体や脱メチル化誘導体が含まれる。本発明の化合物の代謝物は、従来技術で知られている従来の技術を用いて同定することができる。例としては、Bertolini，G. et al，J.Med.Chem.40：2011-2016(1997)；Shan，D.et al，J.Pharm.Sci.86(7)：765-767；Bagshawe K.，Drug Dev.Res.34：220-230(1995)；Bodor，N.，Advances in Drug Res.13：224-331(1984)；Bundgaard，H.，Design of Prodrugs(Elsevier Press1985)；and Larsen，I.K.，Design and Application of Prodrugs，Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen et al，Harwood Academic Publishers，1991)などが挙げられる。式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、プロドラッグおよび立体異性体、ならびにそれらのいずれかの薬用可能な塩、エステルおよびプロドラッグの代謝物である化学化合物が本出願に含まれることは明らかであろう。
本出願において、「ＪＡＫ阻害剤」という用語は、一般にヤヌスチロシンキナーゼ阻害剤を指し、これは、ヤヌスチロシンキナーゼを標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関するものであり、１つ以上のＪＡＫを直接的または間接的に標的とし得て、転写レベル、翻訳レベル、および／またはタンパク質の翻訳後修飾のレベルで前記ＪＡＫを阻害し得て、前記ＪＡＫの数または発現を阻害し得て、または前記ＪＡＫの活性を阻害し得る。
本出願において、「薬用可能な塩」という用語は、一般に、遊離塩基または遊離酸の生物学的効力および特性を保持し、生物学的またはその他の方面で所望の塩を意味する。前記塩は、無機酸で形成された塩であっても、有機酸で形成された塩であってもよい。さらに、前記薬用可能な塩は、遊離酸に無機塩基または有機塩基を加えることにより製造してもよい。
この出願の「薬理学的に許容される」という用語は、一般に、合理的な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題もしくは合併症がなく、合理的なベネフィット／リスク比を有し、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適した化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指す。いくつかの実施形態では、薬理学的に許容される化合物、材料、組成物及び／又は剤形とは、規制機関（例えば、アメリカ食品医薬品局、中華人民共和国国家食品薬品監督管理局、又は欧州医薬品庁）によって承認されているか、又は普遍的に認められている薬局方（例えば、米国薬局方、中国薬局方、又は欧州薬局方）に記載されている、動物（より詳細にはヒト）での使用を意図したものを指す。
一方で、この出願は、一種の式（Ｉ）の化合物を提供し、また、その化合物の薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体、
式中：
GはＪＡＫ阻害剤であり、
Ｒ１およびＲは、それぞれ独立して、水素、重水素、トリチウム、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換された重水素アルキル、任意選択で置換されたハロアルキル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたハロアルコキシ、ハロゲン、および環任意選択で置換された基から選択され；かつｎは１、２、３、４または５である。
GはＪＡＫ阻害剤であり、
Ｒ１およびＲは、それぞれ独立して、水素、重水素、トリチウム、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換された重水素アルキル、任意選択で置換されたハロアルキル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたハロアルコキシ、ハロゲン、および環任意選択で置換された基から選択され；かつｎは１、２、３、４または５である。
一方で、この出願は前述のここに記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体の調製方法を提供している。
一方で、この出願は化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体を含む組成物を提供している。
特定の実施形態では、本出願組成物は医薬組成物である。例えば、１つ以上の薬学的に許容される担体を含んでいてもよい。例えば、前記製薬上許容される担体は、充填剤、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、保存剤、滑沢剤、風味剤、増粘剤、着色剤及び乳化剤からなる群から選択され得る。
特定の実施形態では、前記医薬組成物又はこの出願に記載の化合物が局所投与に適するように調製される。例えば、前記薬剤又は前記化合物が経皮投与に適するように調製されてもよい。いくつかの実施形態では、前記薬物又は前記化合物が局所投与に適するように調製される。特定の実施形態では、前記薬物が、クリーム、ローション、ジェル、軟膏、油薬、スプレー、リポソーム製剤、塗布薬及び／又はエアロゾルとして調製される。特定の実施形態では、前記薬物又は前記化合物が軟膏に調製されてもよい。
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物又は前記化合物は経口投与製剤である。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物又は前記化合物は注射剤であってもよい。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物又は前記化合物は経口外用薬であってもよい。
前記医薬組成物の中に、前記化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、または立体異性体が、約0.0001%w/wから約50%w/wの濃度で存在し得る。例えば、前記化合物の濃度は、約0.0001%(w/w)から約40%(w/w)、約0.0001%(w/w)から約30%(w/w)、約0.0001%(w/w)から約20%(w/w)、約0.0001%(w/w)から約15%(w/w)、例えば、約0.0001%(w/w)から約10%(w/w)、約0.0001%(w/w)から約9.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)から約9%(w/w)、約0.0001%(w/w)から約8.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)から約8%(w/w)、約0.0001%(w/w)から約7.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)から約7%(w/w)、約0.0001%(w/w)から約6.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)から約6%(w/w)、約0.0001%(w/w)から約5.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)から約5%(w/w)、約0.0001%(w/w)から約4.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)から約4%(w/w)、約0.0001%(w/w)から約3.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)から約3%(w/w)、約0.0001%(w/w)から約2.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)から約2%(w/w)、約0.0001%(w/w)から約1.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)から約1%(w/w)、約0.0001%(w/w)から約0.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)から約0.01%(w/w)、又はそれ以下の範囲内で変動してもよい。この出願の前記組成物の中に、前記化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、または立体異性体の濃度は、約0.0001%(w/w)から約5%(w/w)、約0.0001%(w/w)から約4%(w/w)、約0.0001%(w/w)から約3%(w/w)、約0.0001%(w/w)から約2.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)から約2%(w/w)、約0.0001%(w/w)から約1.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)から約1%(w/w)、約0.0001%(w/w)から約0.9%(w/w)、約0.0001%(w/w)から約0.8%(w/w)、約0.0001%(w/w)から約0.7%(w/w)、約0.0001%(w/w)から約0.6%(w/w)、約0.05%(w/w)から約0.5%(w/w)、約0.05%(w/w)から約0.4%(w/w)、約0.05%(w/w)から約0.3%(w/w)、約0.05%(w/w)から約0.2%(w/w)、約0.1%(w/w)から約0.2%(w/w)、又はそれ以下の範囲内で変動してもよい。例えば、前記化合物の濃度は約0.05%(w/w)から約10%(w/w)であってもよい。特定の実施形態では、前記化合物の濃度は約５％(ｗ/ｗ)である。特定の実施形態では、前記化合物の濃度は約2.5%(w/w)である。特定の実施形態では、前記化合物の濃度は約1%(w/w)である。
この出願において、1つ又は複数の他の有効成分も前記組成物に含まれ得る。例えば、前記有効成分は、医学的有用性又は生理学的活性を有する単量体化合物を指してもよい。例えば、前記他の有効成分は、以下の群から選択され得る：抗炎症剤、鎮痛剤、局所麻酔剤、抗生物質、抗ヒスタミン剤、防腐剤、免疫抑制剤、及び抗出血剤。
一方、この出願に記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体、または、この出願に記載の組成物（例えば、医薬組成物）は、抗腫瘍剤の投与に関連する被験者における疾患又は状態の予防、軽減及び／又は治療に使用される。
例えば、この出願に記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体、または、この出願に記載の組成物（例えば、医薬組成物）は医薬品（例えば、包装医薬品）の調製に使用されてもよく、前記医薬品は抗腫瘍剤の投与に関連する被験者における疾患又は状態の予防、軽減及び／又は治療に使用されてもよい。
一方で、この出願に記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体、または、この出願に記載の組成物（例えば、医薬組成物）はＪＡＫ阻害剤又はＪＡＫ阻害剤を含む組成物（例えば、医薬組成物）の調製に使用されてもよい。
一方で、この出願は抗腫瘍剤の投与に関連する被験者における疾患又は状態の予防、軽減及び／又は治療に使用される方法をさらに提供し、前記方法は、この出願に記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーもしくは立体異性体；又はこの出願に記載の組成物（例えば、医薬組成物）を、それを必要とする被験者に投与することを含む。
一方で、この出願は必要とする被験者においてＪＡＫに起因する疾患又は状態を予防、治療及び／又は軽減する方法を提供し、前記方法は、ここに記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーもしくは立体異性体；又はここに記載の組成物を、前記被験者に有効量を投与することを含む。前記有効量は、前記ＪＡＫに起因する疾患又は状態を効果的に予防、治療及び／又は軽減するのに有効な用量であり得る。
特定の実施形態では、前記方法は、追加の治療剤を投与することをさらに含む。前記追加の治療剤は、ＪＡＫに起因する疾患又は状態を効果的に予防、治療及び／又は軽減することができる薬剤であってもよい。特定の実施形態では、前記追加の治療剤は：ルキソリチニブ（Ruxolitinib）、トファシチニブ（Tofacitinib）、オクラシチニブ（Oclacitinib）、フェドラチニブ（fedratinib）、ペフィシチニブ（peficitinib）、ウパダシチニブ（upadacitinib）、バリシチニブ（barictinib）、フィルゴチニブ（filgotinib）、デセルノチニブ（decernotinib）、セルデュラチニブ（cerdulatinib）、レスタウルチニブ（lestaurtinib）、パクリチニブ（pacritinib）、モメロチニブ（momelotinib）、ガンドチニブ（Gandotinib）、アブロシチニブ（Abrocitinib） 、ソルシチニブ（Solcitinib）、SHR-0203、イタシチニブ（itacitinib）、PF-06651600、BMS-986165、アブロシチニブ（abrocitinib）、ククルビタシンI（Cucurbitacin I）、CHZ868、TD-1473、ゾチラシクリブ（zotiraciclib）、alkotinib、ジャクチニブ（jaktinib）、AZD-4205、DTRMHS-07、KL130008、WXSH-0150、TQ05105、WXFL10203614、GLPG0634、CEP-33779、R-348、イタシチニブ（itacitinib）、リトレシチニブ（ritlecitinib）、ブレポシチニブ（brepocitinib）、タソシチニブ（Tasocitinib）、デュークラバシチニブ（Deucravacitinib）、INCB-039110、イゼンシチニブ（Izencitinib）、エヌトレクチニブ（Entrectinib）、イバルマシチニブ（Ivarmacitinib）、デュールキソリチニブ（Deuruxolitinib）、アデラチニブ（Adelatinib）、NDI-034858、ネズルシチニブ（Nezulcitinib）、ATI-01777、TD-8236、INCB-054707、ロプサシチニブ（Ropsacitinib）、AGA-201、ATI50001、グサシチニブ（Gusacitinib）、セルデュラチニブ（Cerdulatinib）、ロニシクリブ（Roniciclib）、AT-9283、FMX-114、OST-122、TT-00420、レポトレクチニブ（Repotrectinib）、INCB-052793、CT-340、BMS-911543、Ilginatinib、BGB-23339、ICP-332、ESK-001、SYHX-1901、VTX-958、TLL-018、CEE-321、CJ-15314、TD-5202、ABBV-712、GLPG-3667、CPL-116、AZD-4604、TAS-8274、MAX-40279、TD-3504、KN-002、AZD-0449、R-548、AC-410、スペブルチニブ（Spebrutinib）、ONX-0805、AEG-41174、XL-019、CR-4、WP-1066、GDC-0214、INCB-047986、PF-06263276、R-333、AZD-1480、トザセルチブ（Tozasertib）、CS-12192及びAC-1101からから群から選択される。
一方で、この出願は、ここに記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体、もしくはここに記載の組成物が医薬品の調製における用途を提供し、前記の医薬品は必要とする被験者においてＪＡＫに起因する疾患又は状態を予防、治療及び／又は軽減するために使用される。
化合物
本願化合物において、前記Ｒ１は水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換された重水素アルキルであってもよい。例えば、前記Ｒ１は水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６重水素アルキルであってもよい。例えば、前記Ｒ１は水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３重水素アルキルであってもよい。特定の実施形態では、Ｒ１は水素、任意選択で置換されたメチル、又は任意選択で置換された重水素メチルである。
本願化合物において、前記Ｒ１は水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換された重水素アルキルであってもよい。例えば、前記Ｒ１は水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６重水素アルキルであってもよい。例えば、前記Ｒ１は水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３重水素アルキルであってもよい。特定の実施形態では、Ｒ１は水素、任意選択で置換されたメチル、又は任意選択で置換された重水素メチルである。
例えば、前記Ｒ１は、置換されていないアルキル（例えば、置換されていないＣ１－Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１－Ｃ３アルキル、置換されていないメチル）であってもよい。
特定の実施形態では、前記Ｒ１は置換されたアルキル（例えば、置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、置換されたメチル）であってもよい。前記Ｒ１は、置換されたアルキルである場合、任意選択でその他の基で置換され得る、例としては、以下の群から選択される一つまたは複数の基が挙げられる：水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボニル、アミノ、シアノ及び／又はスルホニル。
特定の実施形態では、前記Ｒ１は：-(CH2)n1Ra、-(CH2)n1ORa、-(CH2)n1SRa、-(CH2)n1C(O)Ra、-(CH2)n1C(O)ORa、-(CH2)n1S(O)m1Ra、-(CH2)n1NRaRb、-(CH2)n1C(O)NRaRb、-(CH2)n1NRaC(O)Rb及び-(CH2)n1NRaS(O)m1Rbから選択され；その中、前記Ｒａ及びＲｂは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、重水素、トリチウム、アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、 ヒドロキシ、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、水素、重水素、置換または未置換のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または未置換のアミノ、オキソ、ニトロ、シアノ、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアルキニル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のヒドロキシアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のヘテロ環、置換または未置換のアリールおよび置換または未置換のヘテロアリールからなる群より選択される１つまたは複数の基で任意選択でさらに置換され；あるいは、前記Ｒａ及びＲｂは連結してシクロアルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールを形成し、前記シクロアルキル、ヘテロ環、アリール及びヘテロアリールは、水素、重水素、置換または未置換のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または未置換のアミノ、オキソ、ニトロ、シアノ、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアルキニル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のヒドロキシアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のヘテロ環、置換または未置換のアリールおよび置換または未置換のヘテロアリールからなる群より選択される1つまたは複数の基で任意選択でさらに置換され；ｎ１は０から５、例えば、前記ｎ１は０、１、２、３、４又は５であってもよく；かつｍ１は０、１又は２である。
特定の実施形態では、前記Ｒ１は高分子化合物であり、例えば、複数の繰り返し単位を有する高分子化合物、例としては、架橋によって得られる高分子化合物が挙げられる。
本願化合物の中で、前記Ｒは、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換された重水素アルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されたアリールおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから選択され得る。
例えば、前記Ｒは、任意選択で置換されたＣ１-Ｃ２０アルキル、任意選択で置換されたＣ１-Ｃ２０重水素アルキル、任意選択で置換されたＣ３-Ｃ２０シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ１-Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されたＣ６-Ｃ２０アリールおよび任意選択で置換されたＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールから選択され得る。例えば、前記Ｒは、任意選択で置換されたＣ１-Ｃ１０アルキル、任意選択で置換されたＣ１-Ｃ１０重水素アルキル、任意選択で置換されたＣ３-Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ１-Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されたＣ６-Ｃ１０アリールおよび任意選択で置換されたＣ１-Ｃ１０ヘテロアリールから選択され得る。
例えば、前記Ｒは置換されていないアルキル、重水素アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであってもよい。特定の実施形態では、前記Ｒは、置換されていないＣ１-Ｃ２０アルキル、Ｃ１-Ｃ２０重水素アルキル、Ｃ３-Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ１-Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-Ｃ２０アリール又はＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールである。特定の実施形態では、前記Ｒは、置換されていないＣ１-Ｃ１０アルキル、Ｃ１-Ｃ１０重水素アルキル、Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１-Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-Ｃ１０アリール又はＣ１-Ｃ１０ヘテロアリールである。
特定の実施形態では、前記Ｒは、置換されたアルキル、置換された重水素アルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、置換されたアリール又は置換されたヘテロアリールであってもよい。特定の実施形態では、前記Ｒは、置換されたＣ１－Ｃ２０アルキル、置換されたＣ１－Ｃ２０重水素アルキル、置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキル、置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、置換されたＣ６－Ｃ２０アリール又は置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールである。特定の実施形態では、前記Ｒは、置換されたＣ１－Ｃ１０アルキル、置換されたＣ１－Ｃ１０重水素アルキル、置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換されたＣ１－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されたＣ６－Ｃ１０アリール又は置換されたＣ１－Ｃ１０ヘテロアリールである。前記Ｒは、置換されたアルキル、置換された重水素アルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、置換されたアリール又は置換されたヘテロアリールである場合、任意選択でその他の基で置換され得る、例としては、以下の群から選択される一つまたは複数の基が挙げられる：水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボニル、アミノ、シアノ及び／又はスルホニル。
特定の実施形態では、前記Ｒは：-(CH2)n1Ra、-(CH2)n1ORa、-(CH2)n1SRa、-(CH2)n1C(O)Ra、-(CH2)n1C(O)ORa、-(CH2)n1S(O)m1Ra、-(CH2)n1NRaRb、-(CH2)n1C(O)NRaRb、-(CH2)n1NRaC(O)Rb及び-(CH2)n1NRaS(O)m1Rbから選択され；その中、前記Ｒａ及びＲｂは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、重水素、トリチウム、アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、 ヒドロキシ、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、水素、重水素、置換または未置換のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または未置換のアミノ、オキソ、ニトロ、シアノ、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアルキニル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のヒドロキシアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のヘテロ環、置換または未置換のアリールおよび置換または未置換のヘテロアリールからなる群より選択される１つまたは複数の基で任意選択でさらに置換され；あるいは、前記Ｒａ及びＲｂは連結してシクロアルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールを形成し、前記シクロアルキル、ヘテロ環、アリール及びヘテロアリールは、水素、重水素、置換または未置換のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または未置換のアミノ、オキソ、ニトロ、シアノ、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアルキニル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のヒドロキシアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のヘテロ環、置換または未置換のアリールおよび置換または未置換のヘテロアリールからなる群より選択される1つまたは複数の基で任意選択でさらに置換され；ｎ１は０から５、例えば、前記ｎ１は０、１、２、３、４又は５であってもよく；かつｍ１は０、１又は２である。
特定の実施形態では、前記Ｒは高分子化合物であり、例えば、複数の繰り返し単位を有する高分子化合物、例としては、架橋によって得られる高分子化合物が挙げられる。
この出願において、前記アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンタン、tert-ペンタン、ヘキシル、イソヘキシル、メチルペンチル、ジメチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、またはデシルを含んでもよい。前記置換されたアルキルは、以下の群から選択される基で置換されていてもよい：ヒドロキシ、ハロゲン、エステル、ニトリルおよびカルボニル。
本出願の特定の実施形態では、前記環基（例えば、ヘテロ原子の有無にかかわらず、飽和環基、部分飽和環基、または不飽和環基）は、三員環、四員環、五員環、六員環、橋かけ環、および／または縮合環であってもよい。特定の実施形態では、前記置換された環基（例えば、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール）は、以下からなる群より選択される基で置換されていてもよい：ヒドロキシ、ハロゲン、エステル、ニトリルおよびカルボニル。
前記Ｒが、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル（例えば、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、例えば、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、または任意選択で置換されたヘテロアリール（例えば、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアリール、例えば、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１０ヘテロアリール）である場合、それは、以下からなる群より選択されるヘテロ原子（例えば、ヘテロ原子の１価基）を含んでもよい：フッ素、酸素、硫黄および窒素。
特定の実施形態では、前記ヘテロ環（例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール）は、任意選択で置換されている六員窒素含有ヘテロ環であってもよい。特定の実施形態では、前記ヘテロ環（例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール）は、以下から選択され得る：フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、キノリン、プテリジン、及びアクリジン。
特定の実施形態では、前記環基が、シクロアルキル、ヘテロ環、オキソヘテロ環、チオヘテロ環、アリール及びヘテロアリールから選択される。特定の実施形態では、前記のシクロアルキル、ヘテロ環、オキソヘテロ環、チオヘテロ環、アリール及びヘテロアリールは水素、重水素、置換または未置換のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または未置換のアミノ、オキソ、ニトロ、シアノ、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアルキニル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のヒドロキシアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のヘテロ環、置換または未置換のアリールおよび置換または未置換のヘテロアリールからなる群より選択される1つまたは複数の基で任意にさらに置換される。
特定の実施形態では、前記任意選択で置換されたアリールは任意選択で置換されたフェニルである。例えば、前記アリール（例えば、フェニル）は、以下の群から選択される基で置換されていてもよい：ヒドロキシ、ハロゲン、エステル、ニトリルおよびカルボニル。
特定の実施形態では、前記ｎは１から５である。特定の実施形態では、前記ｎは２から４である。特定の実施形態では、前記ｎは１、２又は３である。特定の実施形態では、前記ｎは１である。特定の実施形態では、前記ｎは２である。特定の実施形態では、前記ｎは３である。特定の実施形態では、前記ｎは４である。特定の実施形態では、前記ｎは５である。
本願化合物の特定の実施形態では、前記Ｒ１は水素、任意選択で置換されたメチル、又は任意選択で置換された重水素メチルであり、前記ｎは２、かつ前記Ｒは任意選択で置換されたＣ３-Ｃ２０シクロアルキル、又は任意選択で置換されたＣ１-Ｃ２０ヘテロシクロアルキルである。
本願化合物の特定の実施形態では、前記Ｒ１は水素、任意選択で置換されたメチル、又は任意選択で置換された重水素メチルであり、前記ｎは２、かつ前記Ｒは任意選択で置換されたＣ３-Ｃ１０シクロアルキル、又は任意選択で置換されたＣ１-Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。
本出願化合物の特定の実施形態では、前記Ｇは：ルキソリチニブ(Ruxolitinib)、トファシチニブ(Tofacitinib)、オクラシチニブ(Oclacitinib)、フェドラチニブ(fedratinib)、ペフィシチニブ(peficitinib)、ウパダシチニブ(upadacitinib)、バリシチニブ(barictinib)、フィルゴチニブ(filgotinib)、デセルノチニブ(decernotinib)、セルデュラチニブ(cerdulatinib)、レスタウルチニブ(lestaurtinib)、パクリチニブ(pacritinib)、モメロチニブ(momelotinib)、ガンドチニブ(Gandotinib)、アブロシチニブ(Abrocitinib) 、ソルシチニブ(Solcitinib)、SHR-0203、イタシチニブ(itacitinib)、PF-06651600、BMS-986165、アブロシチニブ(abrocitinib)、ククルビタシンI(Cucurbitacin I)、CHZ868、TD-1473、ゾチラシクリブ(zotiraciclib)、alkotinib、ジャクチニブ(jaktinib)、AZD-4205、DTRMHS-07、KL130008、WXSH-0150、TQ05105、WXFL10203614、GLPG0634、CEP-33779、R-348、イタシチニブ(itacitinib)、リトレシチニブ(ritlecitinib)、ブレポシチニブ(brepocitinib)、タソシチニブ(Tasocitinib)、デュークラバシチニブ(Deucravacitinib)、INCB-039110、イゼンシチニブ(Izencitinib)、エヌトレクチニブ(Entrectinib)、イバルマシチニブ(Ivarmacitinib)、デュールキソリチニブ(Deuruxolitinib)、アデラチニブ(Adelatinib)、NDI-034858、ネズルシチニブ(Nezulcitinib)、ATI-01777、TD-8236、INCB-054707、ロプサシチニブ(Ropsacitinib)、AGA-201、ATI50001、グサシチニブ(Gusacitinib)、セルデュラチニブ(Cerdulatinib)、ロニシクリブ(Roniciclib)、AT-9283、FMX-114、OST-122、TT-00420、レポトレクチニブ(Repotrectinib)、INCB-052793、CT-340、BMS-911543、Ilginatinib、BGB-23339、ICP-332、ESK-001、SYHX-1901、VTX-958、TLL-018、CEE-321、CJ-15314、TD-5202、ABBV-712、GLPG-3667、CPL-116、AZD-4604、TAS-8274、MAX-40279、TD-3504、KN-002、AZD-0449、R-548、AC-410、スペブルチニブ(Spebrutinib)、ONX-0805、AEG-41174、XL-019、CR-4、WP-1066、GDC-0214、INCB-047986、PF-06263276、R-333、AZD-1480、トザセルチブ(Tozasertib)、CS-12192及びAC-1101からから群から選択されるＪＡＫ阻害剤である。
本願化合物の特定の実施形態では、前記Ｇはトファシチニブ(Tofacitinib)、ルキソリチニブ(Ruxolitinib)、バリシチニブ(Baricitinib)、ペフィシチニブ(Peficitinib)、パクリチニブ(Pacritinib)、デルゴシチニブ(Delgocitinib)、Pf-04965842、ウパダシチニブ(Upadacitinib)、フィルゴチニブ(Filgotinib)、イタシチニブ(Itacitinib)、フェドラチニブ(Fedratinib)、デセルノチニブ(Decernotinib)、SHR-0302、ASN-002、セルデュラチニブ(Cerdulatinib)、BMS-986165、PF-06700841、INCB-52793、 ATI-502、PF-06651600、AZD-4205、重水素化ルキソリチニブ類似物、ATI-501、R-348、NS-018、ジャクチニブ塩酸塩及びKL-130008からから群から選択されるＪＡＫ阻害剤である。
例えば、前記Ｇは、以下の群から選択される構造からなる（または有する）ことができる：
例えば、前記トファシチニブ（Tofacitinib）の構造は
である。
特定の実施形態では、本願化合物は以下の群から選択される：
から選択される。
抗腫瘍剤
この出願のいずれかの態様に従うと、前記抗腫瘍剤が、低分子化合物、低分子複合体、タンパク質及び／又はポリヌクレオチドを含んでもよい。
この出願のいずれかの態様に従うと、前記抗腫瘍剤が、低分子化合物、低分子複合体、タンパク質及び／又はポリヌクレオチドを含んでもよい。
例えば、前記抗腫瘍剤が、化学療法剤、標的治療薬及び／又は免疫療法剤を含んでもよい。
特定の実施形態では、前記抗腫瘍剤が標的治療薬である。前記標的治療薬が、低分子化合物及び／又は抗体もしくはその抗原結合フラグメントを含んでもよい。前記抗体が、モノクローナル抗体、多特異性抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体及び／又は抗体薬物複合体を含んでもよい。前記抗原結合フラグメントはFab、Fab’、F(ab)2、Fvフラグメント、F(ab’)2、scFv、di-scFv及び／又はdAbを含んでもよい。
特定の実施形態では、前記標的治療薬が、腫瘍細胞内部、腫瘍細胞表面及び／又は腫瘍微小環境の分子を標的とする。例えば、前記標的治療薬がタンパク質及び／又は核酸分子を標的としてもよい。例えば、前記標的治療薬は腫瘍関連抗原を標的としてもよい。
特定の実施形態では、前記標的治療薬が、以下及びその変異体からなる群から選択される1つ又は複数の標的をターゲットにする：VEGF、EGFR、EGFR1、EGFR2、EGFR3、EGFR4、HER2、HER3、HER4、VEGFR、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、VEGFR4、PDGFR、PDGFRα、PDGFRβ、KIT、c-Kit、Ret、Raf、Raf-1、Abl、FGFR、FGFR1、MET、c-MET、Tie2、Src、c-Src、AXL、Ret、BCR-ABL、CSF-1R、FGFR、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、mTOR、TORC、BRaf、MEK、MEK1、MEK2、ALK、ABL、CDK、JAK、PI3K、NTRK、MSI、HDAC、FAK、PYK2。
例えば、前記標的治療薬が、以下及びその変異体からなる群から選択される1つ又は複数の標的の活性を阻害してもよい：VEGF、EGFR、EGFR1、EGFR2、EGFR3、EGFR4、HER2、HER3、HER4、VEGFR、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、VEGFR4、PDGFR、PDGFRα、PDGFRβ、KIT、c-Kit、Ret、Raf、Raf-1、Abl、FGFR、FGFR1、MET、c-MET、Tie2、Src、c-Src、AXL、Ret、BCR-ABL、CSF-1R、FGFR、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、mTOR、TORC、BRaf、MEK、MEK1、MEK2、ALK、ABL、CDK、JAK、PI3K、NTRK、MSI、HDAC、FAK、PYK2。
例えば、前記標的治療薬が、以下及びその変異体からなる群から選択される1つ又は複数の標的の発見を低下させてもよい：VEGF、EGFR、EGFR1、EGFR2、EGFR3、EGFR4、HER2、HER3、HER4、VEGFR、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、VEGFR4、PDGFR、PDGFRα、PDGFRβ、KIT、c-Kit、Ret、Raf、Raf-1、Abl、FGFR、FGFR1、MET、c-MET、Tie2、Src、c-Src、AXL、Ret、BCR-ABL、CSF-1R、FGFR、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、mTOR、TORC、BRaf、MEK、MEK1、MEK2、ALK、ABL、CDK、JAK、PI3K、NTRK、MSI、HDAC、FAK、PYK2。
例えば、前記標的治療薬が、ホルモン、シグナル伝達阻害剤、遺伝子発現調節剤、アポトーシス誘導剤、血管新生阻害剤及び／又は毒素送達分子を含んでもよい。
特定の実施形態では、前記標的治療薬がチロシナーゼ阻害剤である。
特定の実施形態では、前記標的治療薬がVEGFR阻害剤及び／又はVEGF阻害剤である。例えば、前記VEGFR阻害剤がVEGFR1、VEGFR2及び／又はVEGFR3を阻害してもよい。特定の実施形態では、前記標的治療薬がEGFR阻害剤である。特定の実施形態では、前記標的治療薬がBRAF阻害剤である。特定の実施形態では、前記標的治療薬がPDGFR阻害剤である。特定の実施形態では、前記標的治療薬がFGFR阻害剤である。特定の実施形態では、前記標的治療薬がmTOR阻害剤である。特定の実施形態では、前記標的治療薬がHER2阻害剤である。
例えば、この出願のいずれかの態様の実施形態において、前記EGFR（例えば、Her2）阻害剤は、以下の化合物及びその薬用可能な塩から選択されてもよい：アファチニブ、オルムチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ及びダコミチニブ。
例えば、この出願のいずれかの態様の実施形態において、前記VEGFR阻害剤及び／又はVEGF阻害剤は、以下の化合物及びその薬用可能な塩から選択されてもよい：ラムシルマブ、ベバシズマブ、アンロチニブ、レゴラフェニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ソラフェニブ、フルキンチニブ、ファミチニブ、アパチニブ、アキシチニブ及びニンテダニブ。
例えば、この出願のいずれかの態様の実施形態において、前記BRAF阻害剤は、以下の化合物及びその薬用可能な塩から選択されてもよい：ベムラフェニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ及びダブラフェニブ。
例えば、この出願のいずれかの態様の実施形態において、前記PDGFR阻害剤は、以下の化合物及びその薬用可能な塩から選択されてもよい：スニチニブ及びニンテダニブ。
例えば、この出願のいずれかの態様の実施形態において、前記FGFR阻害剤は、以下の化合物及びその薬用可能な塩から選択されてもよい：エルダフィチニブ及びインフィグラチニブ。
例えば、この出願のいずれかの態様の実施形態において、前記mTOR阻害剤は、以下の化合物及びその薬用可能な塩から選択されてもよい：エベロリムス。
例えば、この出願に記載の標的治療薬は、以下の群から選択される1つ又は複数のものであってもよい：アファチニブ、ダコミチニブ、オシメルチニブ、EAI045、ゲフィチニブ、アムバチニブ、ピロチニブ、ブリグチニブ、ネラチニブ、オルムチニブ、ボスチニブ、イコチニブ、バンデタニブ、ラパチニブ、アルフルチニブ、BPI-7711、モボセルチニブ、ドビチニブ、ゾリフェルチニブ、バルリチニブ、オレラブルチニブ、ラブルチニブ，ブルチニブ、イブルチニブ、ダサチニブ、ピルトブルチニブ、トレブルチニブ、リルザブルチニブ、フェネブルチニブ、エボブルチニブ、セルメチニブ（selumetinib）、ティボザニブ、ドビチニブ、スルファチニブ、ビニメチニブ、コビメチニブ、トラメチニブ、レゴラフェニブ(regorafenib)、GSK-1120212、アルペリシブ、デュベリシブ、コパンリシブ、イデラリシブ、ノルトリプチリン、イナボリシブ、ダクトリシブ、アピトリシブ、パルサクリシブ、ブパルリシブ、リゴセルチブ、エンザスタウリン、パキサリシブ、レニオリシブ、イパタセルチブ、ゾタロリムス、シロリムス、エベロリムス、テムシロリムス、ソラフェニブ（sorafenib）、アパチニブ（apatinib）、レンバチニブ（lenvatinib）、スニチニブ（sunitinib）、カボザンチニブ（cabozantinib）、アキシチニブ（axitinib）、ニンテダニブ（nintedanib）、ブリバニブ、バタラニブ、フルキンチニブ（fruquintinib）、ダブラフェニブ（dabrafenib）、ベムラフェニブ（vemurafenib）、エンコラフェニブ（encorafenib）、パゾパニブ、クリゾチニブ、パノビノスタット、エルロチニブ、リツキシマブ、パニツムマブ、セツキシマブ、erfonrilimab、デファクチニブ、カドニリマブ、ラムシルマブ、ベバシズマブ、アンロチニブ（anlotinib）、ポナチニブ、ファミチニブ(famitinib)、エルダフィチニブ（erdafitinib）、AZD4547、インフィグラチニブ（infigratinib）、BCD-217、アミバンタマブ、MCLA-129、EMB-01、LY3164530、JNJ-61186372、抗EGFR及びcMet二重特異性抗体、GB263、それらの薬用可能な塩、及びそれらの任意の組み合わせ。ここで、前記EGFR及びcMet二重特異性抗体は、WO2010115551A1、WO2014081954A1又はWO2015016559A1に記載されているようなものであってもよい。
この出願のいずれかの態様に従うと、前記標的治療薬は1つ又は複数の他の療法と組み合わせて投与してもよい。
特定の実施形態では、前記抗腫瘍剤が化学療法剤である。例えば、前記化学療法剤はピリミジンヌクレオシドアナログ及び／又はそのプロドラッグを含んでもよい。
特定の実施形態では、前記化学療法剤が、カペシタビン、シタラビン、ドセタキセル、アドリアマイシン、フルオロウラシル（5-FU）、フロクスウリジン、テガフール、イダルビシン、パクリタキセル、エピルビシン、Acelarin（NUC-1031）、ドキソルビシン、ホリニン酸、シスプラチン、パクリタキセル、シクロホスファミド、ビンクリスチン及び5-FUのプロドラッグからなる群から選択される1つ又は複数のものを含む。
特定の実施形態では、前記化学療法剤がテガフール、5'-デオキシ-5-フルオロウリジン、フルオロウリジン、2'-デオキシ-5-フルオロウリジン、フルオロウリジンのプロドラッグ誘導体、2'-デオキシ-5-フルオロウリジンのプロドラッグ誘導体、トリフルオロ-メチル-2’-デオキシウリジン、6-アザウリジン及び3-デアザウリジンからなる群から選択される1つ又は複数のものを含む。
例えば、前記化学療法剤は、1つ又は複数の他の療法と組み合わせて投与してもよい。特定の実施形態では、前記1つ又は複数の他の療法には、本明細書に記載された1つ又は複数の他の抗腫瘍療法（例えば、抗腫瘍剤）が含まれる。
例えば、前記抗腫瘍剤（細胞障害性抗がん剤など）はナイトロジェンマスタード、ナイトロジェンマスタードN-オキシド塩酸塩、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、イソチオシアネート、ブスルファン、ニムスチン塩酸塩、臭化ミトロピウム、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、トリオースリン酸ナトリウム、エチレントリアミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン（pipobroman）、エトグルシド（ethoglucid）、カルボプラチン、シスプラチン、ミリプラチン、ネダプラチン、tinidamine、omustine、ジクロロピリジン、fupisitan、プレドニムスチン、プミテパ（pumitepa）、ベンダムスチン塩酸塩（Ribomustin）、テモゾロミド、ジクロフェナク、トロバフロキサシン、ノルスタチン、シンバスタチン、ペネム、システムスチン（cystemustine）及びビゼレシン（bizelesin）などのアルキル化剤；メルカプトプリン、6-メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、entectine、シタラビン、オキサリプラチン、tisabatin hydrochloride、5-FU及びその派生物（例えば、フルオロウラシル、テガフール、UFT、ドキシサイクリン、カルモフール、カペシタビンなど）、アミノプテリン、nazothioamine、ロイコボリンカルシウム、小葉菌、ホリナートカルシウム、レボフロキサシン・カルシウム、クラドリビン、エミテフル、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム（piritrexim）、ヨードウリジン、ミトグアゾン、チアゾリルフラン、vemalstat及びベンダムスチンなどの代謝拮抗剤；アクチノマイシンD、アクチノマイシンC、マイトマイシンC、クロモマイシンA3、ブレオマイシン塩酸塩、ブレオマイシン硫酸塩、cetimycin hydrochloride、ダウノルビシン塩酸塩、ミトキサントロン塩酸塩及びイダルビシン塩酸塩などの抗がん性抗生物質；及び／又は、エトポシド、リン酸エトポシド、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル及びビノレルビンなどの植物由来の細胞障害性抗がん剤；ベバシズマブなどのVEGF阻害剤、及びPCT特許出願WO 2005／012359、WO 2005／044853、WO 98／45332、WO 96／30046、WO 94／10202、米国発特許US7,060,269、US6,582,959、US6,703,020、US6,054,297、米国発特許出願US2006／009360、US2005／0186208、US2003／0206899、US2003／0190317、US2003／0203409及びUS2005／0112126に開示されているVEGF阻害剤を含んでもよい。
特定の実施形態では、前記抗腫瘍剤は、免疫療法抗腫瘍剤であってよく、例えば、ブタンアミド、Krestin、etofuran、レンチナン、ubenimex、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン、リンホトキシン、BCGワクチン、コリネバクテリウム・ミヌティシマム、エベロリムス、レバミソール、クレスチン、プロコダゾール（procodazole）及び／又は免疫チェックポイント阻害剤（例えば、CTLA4阻害剤、TIM-3阻害剤、PD-1阻害剤（例えば、Nivolumab（ニボルマブ）、Pembrolizumab（ペムブロリズマブ）、Pidilizumab、AMP514（Amplimmune）、AMP-224、及びPCT特許出願WO2006/121168、WO2009/114335 、WO2009/101611、US 8609089、米国発特許出願US2010/028330、US2012/0114649に開示されたその他のPD-1阻害剤）、PD-L1阻害剤（例えば、YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0010718C、MDX-1105、及びPCT特許出願WO2010/077634及び米国発特許出願US7,943,743で開示されたその他のPD-L1阻害剤））などがある。
特定の実施形態では、前記抗腫瘍剤は、ホルモン療法抗腫瘍剤を含んでもよい。例えば、以下を含んでもよい：夫司他丁、ジエチルスチルベストロール、chlorinated costen、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、酢酸メゲストロール、酢酸シプロテロン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、プロゲステロン、メパルトリシン（mepartricin）、ラロキシフェン又はセントクロマン、レボフロキサシン、抗エストロゲン剤（タモキシフェンクエン酸塩、トレミフェンクエン酸塩など）、避妊薬、プロスタサイクリン、テストラクトン、アミノスクシンイミド、LH-RH作動薬（ゴセレリン酢酸塩、ブセレリン、リュープロレリンなど）、ドロロキシフェン、epiandrostanol、エチニルエストラジオール、furamestrozole hydrochloride、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、抗アンドロゲン（フルタミド、ビカルタミド、ニルタミドなど）、5-アルファ還元酵素阻害剤（例えば、フィナステリド、エプリステリド（Epristeride））、コルチコステロイド（デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロンアセトニドなど）及び／又はアンドロゲン合成阻害剤（アビラテロンなど）。
抗腫瘍剤に関連する疾患又は状態
この出願のいずれかの態様に従うと、前記抗腫瘍剤の投与に関連する疾患又は状態は、前記抗腫瘍剤単独によって、又は前記抗腫瘍剤を含むが複数の治療レジメンによって引き起こされ得る。
この出願のいずれかの態様に従うと、前記抗腫瘍剤の投与に関連する疾患又は状態は、前記抗腫瘍剤単独によって、又は前記抗腫瘍剤を含むが複数の治療レジメンによって引き起こされ得る。
特定の実施形態では、前記疾患又は状態が、前記抗腫瘍剤の投与によって引き起こされる。例えば、前記疾患又は状態が、前記抗腫瘍剤の投与後に出現又は悪化してもよい。
特定の実施形態では、前記被験者が、前記抗腫瘍剤の投与前に前記疾患又は状態に罹患していない。
例えば、前記疾患又は状態が上皮組織の疾患又は状態を含んでもよい。例えば、前記上皮組織疾患又は状態が、内皮細胞病変に関連する疾患又は状態、及び／又は上皮細胞病変に関連する疾患又は状態を含んでもよい。例えば、前記上皮細胞が、皮膚上皮細胞、口腔上皮細胞、鼻腔上皮細胞、胃上皮細胞及び／又は腸上皮細胞を含んでもよい。
特定の実施形態では、前記内皮細胞が血管内皮細胞を含む。血管内皮の病変が内皮機能障害を含んでもよい。例えば、前記血管内皮細胞病変は、逆行性変性血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、中膜硬化症、及び小動脈硬化症（例えば、ヒアリン変性小動脈硬化症及び増殖性小動脈硬化症））、炎症性血管疾患（例えば、感染性動脈炎、梅毒性動脈炎、巨細胞性動脈炎、閉塞性血栓性血管炎、及びリウマチ性動脈炎）、機能性血管疾患（例えば、レイノー病、肢端チアノーゼ、及び肢端紅痛症）、及び／又は先天性血管疾患（例えば、先天性動静脈瘻）を含んでもよい。
この出願において、前記上皮細胞が、皮膚上皮細胞、口腔上皮細胞、鼻腔上皮細胞、胃上皮細胞及び／又は腸上皮細胞を含んでもよい。前記上皮細胞病変の例としては、皮膚上皮細胞病変（例えば、発疹、にきび、酒さ鼻、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、狼瘡、強皮症、天疱瘡、色素沈着、黒皮症、白斑、じんましん、体部白癬、そう痒症、脱毛、毛髪の変質、紅斑、爪周囲炎及び爪のひび割れ、乾皮症、過敏性反応、及び乾癬）、口腔上皮細胞病変（例えば、天疱瘡、口唇ヘルペス、ヘルペス性口内炎、肉芽腫性口唇炎、口腔粘膜炎、類天疱瘡、シェーグレン症候群、ベーチェット症候群、及び口腔サルコイドーシスなど）、鼻上皮細胞病変（鼻出血、副鼻腔炎、鼻せつ、及び鼻ポリープなど）、及び胃上皮細胞病変（例えば、胃炎、小腸化、胃穿孔、胃瘻、胃潰瘍、及び胃腸ポリープ）及び／又は小腸上皮細胞病変（例えば、腸炎、クローン病、腸穿孔、腸瘻、腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、及びNSAID起因性胃腸障害）などがある。
この出願の発明者らは、抗腫瘍剤が内皮細胞、内皮組織に損傷を与え、皮膚組織、口腔組織、鼻腔組織及び／又は胃腸組織における疾患又は状態を引き起こし得ることを見出した。これらの疾患又は状態の発症及び進行において、疾患過程は通常、内皮、内皮組織の損傷／病変から始まり、上皮にも病変が現れ、最終的には抗腫瘍剤の投与に伴う内皮細胞病変、及び／又は抗腫瘍剤の投与に伴う上皮細胞病変の形で患者に現れる。
例えば、前記疾患又は状態が、皮膚疾患又は状態、五官科疾患又は状態及び／又は胃腸疾患又は状態を含んでもよい。
特定の実施形態では、前記皮膚疾患又は状態が、脱毛、体臭、水疱性皮膚炎、乾皮症、湿疹、多形性紅斑、紅皮症、皮下脂肪萎縮、毛の色の変化、毛質異常、多毛症（hirsutism）、多汗症（hyperhidrosis）、過角化症、肥大症（hypertrichosis）、乏汗症（hypohidrosis）、脂肪肥大、爪の変化、爪の変色、爪脱落、爪の隆起、皮膚疼痛、手足症候群、光過敏性、そう痒症、紫斑、ざ瘡様発疹、丘疹、頭皮痛、皮膚萎縮、皮膚の色素過剰（skin hyperpigmentation）、皮膚の低色素沈着（skin hypopigmentation）、皮膚硬化、皮膚潰瘍、スティーブンス・ジョンソン症候群、皮下気腫、毛細血管拡張症、中毒性表皮壊死症、発疹及び／又はじんましんを含む。
特定の実施形態では、前記皮膚疾患又は状態が手足症候群である。
特定の実施形態では、この出願は、本願化合物（例えば、この出願の式（Ｉ）の化合物）の、前記抗腫瘍剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤）の投与に関連する被験者における疾患又は状態（例えば、発疹）を予防、軽減及び／又は治療するための使用に関する。
特定の実施形態では、前記皮膚疾患又は状態の重症度が、NCI-CTCAEに基づくグレード1以上、グレード2以上、グレード3以上、グレード4以上、又はグレード5である。
特定の実施形態では、前記の被験者はがん患者を含む。特定の実施形態では、前記皮膚疾患又は状態の患部が、癌の患部とは異なる。
この出願において、抗腫瘍剤の投与に関連する前記疾患又は状態は、抗腫瘍剤と統計的に有意な相関を有し得る。特定の実施形態では、抗腫瘍剤の投与に関連する前記疾患又は状態は、抗腫瘍剤によって引き起こされ得る。例えば、抗腫瘍剤の投与に関連する前記疾患又は状態には、抗腫瘍剤の投与に関連する皮膚疾患又は状態、五官科疾患又は状態、及び／又は胃腸疾患又は状態が含まれ得る。例えば、抗腫瘍剤の投与に関連する前記皮膚疾患又は状態、五官科疾患又は状態、及び／又は消化管疾患又は状態は、抗腫瘍剤の投与に関連する前記皮膚組織、五感器官、及び／又は消化管における前記上皮組織疾患又は状態から構成され得る。特定の実施形態では、抗腫瘍剤の投与に関連する前記疾患又は状態には、抗腫瘍剤の投与に起因する副作用又は有害反応が含まれ得る。
この出願において、抗腫瘍剤の投与に関連する前記疾患又は状態は、新たな適応症であってもよく、この適応症は、以前の他の疾患又は状態のいずれか1つとは異なっていてもよい。例えば、抗腫瘍剤の投与に関連する疾患又は状態の診断方法、治療方法、及び／又は症状については、記載されているものが独特である。例えば、エリスロマイシン軟膏は発疹を治療できるが、抗腫瘍剤投与に伴う発疹には治療効果がない。
特定の実施形態では、抗腫瘍剤の投与に関連する前記疾患又は状態は、抗腫瘍剤の投与に関連する発疹、抗腫瘍剤の投与に関連する手足症候群、抗腫瘍剤の投与に関連するそう痒症、抗腫瘍剤の投与に関連する紅斑、抗腫瘍剤の投与に関連する乾皮症、抗腫瘍剤の投与に関連する脱毛、抗腫瘍剤の投与に関連する爪周囲炎、抗腫瘍剤の投与に関連する色素沈着障害、抗腫瘍剤の投与に関連する色素沈着障害、抗腫瘍剤の投与に関連する口腔粘膜炎、抗腫瘍剤の投与に関連する口渇、抗腫瘍剤の投与に関連する鼻出血、抗腫瘍剤投与に伴う鼻咽頭炎、抗腫瘍剤投与に伴う口唇炎、抗腫瘍剤投与に伴う食道粘膜炎、抗腫瘍剤投与に伴う胃粘膜炎、抗腫瘍剤投与に伴う胃潰瘍、抗腫瘍剤投与に伴う下痢、抗腫瘍剤投与に伴う嘔吐、抗腫瘍剤投与に伴う悪心、抗腫瘍剤投与に伴う食欲不振、抗腫瘍剤投与に伴う便秘、及び／又は、抗腫瘍剤投与に伴う腹痛を含んでもよい。例えば、抗腫瘍剤の投与に関連する前記疾患又は状態には、抗腫瘍剤の投与に関連する手足症候群が含まれる。例えば、抗腫瘍剤の投与に関連する前記疾患又は状態の重症度は、NCI-CTCAE V5.0に基づくグレード1以上、グレード2以上、グレード3以上、グレード4以上、及び／又はグレード5である。
特定の実施形態では、前記疾患又は状態は、発疹、手足症候群、そう痒症、紅斑、乾皮症、脱毛、爪周囲症、色素沈着障害、口腔粘膜炎、口渇、鼻出血、鼻咽頭炎、口唇炎、食道粘膜炎、胃粘膜炎、胃潰瘍、下痢、嘔吐、吐き気、食欲不振、便秘、及び／又は腹痛を含んでもよい。例えば、前記疾患又は状態は手足症候群を含む。
特定の実施形態では、抗腫瘍剤に関連する前記疾患又は状態は、シルデナフィル1％、尿素クリーム、ワセリン軟膏、尿素軟膏、ブリモニジン軟膏、ビタミンB6軟膏、ニコチン軟膏、デキサメタゾン軟膏、ヒドロコルチゾン軟膏、ビタミンK1軟膏（0.1％）、エリスロマイシン軟膏、及びトリアムシノロンアセトニド軟膏からなる群より選択される薬物の投与によって実質的に治療又は緩和できないである。
この出願において、前記疾患又は状態の重症度は、前記抗腫瘍剤の投与後に増加し得る。例えば、前記疾患又は状態の重症度は、約5％以上、約10％以上、約15％以上、約20％以上、約25％以上、約30％以上、約35％以上、約40％以上、約45％以上、約50％以上、約60％以上、約70％以上、約80％以上、約90％以上、約100％以上、約200％以上又はそれ以上増加してもよい。
この出願において、前記被験者が、前記の抗腫瘍剤投与前に前記疾患又は状態に罹患していなくてもよい。この出願において、「前記被験者が前記疾患又は状態に罹患していない」という用語は、一般に、被験者が抗腫瘍剤の投与に関連する前記疾患又は状態を含む過去の病歴を有していないことを意味する。例えば、被験者は、この出願に記載の抗腫瘍剤の投与に関連する疾患又は状態に、当該抗腫瘍剤の投与の1日以上前、1週間以上前、1ヶ月以上前、1年以上前、10年以上前、又は当該被験者の出生以来、罹患していない。
ＪＡＫに起因する疾患又は状態
この出願のいずれかの態様に従うと、前記ＪＡＫに起因する疾患又は状態が以下から選択され得る：自己免疫疾患または自己免疫応答、免疫応答の広範な活性化、細菌感染、ウイルス感染、炎症、慢性および／または急性の炎症性疾患または状態、および／または自己炎症性疾患、線維性疾患、代謝性疾患、新生物、または心血管系疾患または脳血管系疾患、皮膚障害、そう痒、脱毛障害、がんまたは悪性腫瘍、自己免疫性結合組織疾患および自己免疫疾患；スティル病、成人発症スティル病、Ｔｈ１７関連炎症、多発性軟骨炎（再発性多発性軟骨炎など）；筋炎、多発性筋炎、自己免疫性筋炎、皮膚筋炎、若年性皮膚筋炎；重症筋無力症；関節炎（例えば、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身型若年性関節リウマチ、変形性関節症、感染性関節炎、炎症性関節炎、炎症性腸疾患関連関節炎、特発性関節炎、若年性特発性関節炎、全身型若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎）、脊椎炎／脊椎関節炎／脊椎関節症（強直性脊椎炎）、痛風、強皮症（全身性強皮症、若年性強皮症）、ライター症候群/反応性関節炎、ライム病、狼瘡/全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）（エリテマトーデス、小児SLE、皮膚狼瘡（亜急性皮膚狼瘡、慢性皮膚狼瘡/円板状狼瘡、凍瘡状エリテマトーデス））、リウマチ性多発性筋痛、腱付着部炎、混合性結合組織病、筋腱付着部症、心臓炎、心筋炎、血管新生障害、骨髄異形成症候群、アテローム性動脈硬化症、再狭窄（アテローム性動脈硬化による冠動脈再狭窄）、急性冠症候群、心筋梗塞、心臓同種移植血管症、移植性動脈疾患；血管炎（大血管炎、小血管炎、巨細胞性動脈炎、結節性多発動脈炎、血管炎症候群、 前記血管炎症候群には、大動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病）、乳児発症性のインターフェロン遺伝子刺激物質（ＳＴＩＮＧ）関連血管炎（ＳＡＶＩ）を含む；胃腸障害、腸炎、大腸炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）、過敏性腸症候群、腸症候群/痙性結腸、セリアック病；急性膵炎、慢性膵炎；原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、黄疸、肝硬変（例えば、原発性胆汁性肝硬変、脂肪性肝疾患に起因する肝硬変（アルコール性脂肪症、非アルコール性脂肪症））；食道炎、胃炎、胃・十二指腸潰瘍、腹膜炎；腎症、免疫介在性糸球体腎症、自己免疫性腎症、膜性糸球体症、慢性進行性腎症、糖尿病性腎臓病/糖尿病性腎症、腎線維症、腎虚血/再灌流障害、ＨＩＶ関連腎症、尿管閉塞性腎症、糸球体硬化症、蛋白尿、ネフローゼ症候群、多発性嚢胞腎、常染色体優性多発性嚢胞腎、腎症とは免疫介在性腎症、自己免疫性腎症、慢性進行性腎症、糖尿病性腎症、腎線維症、虚血／再灌流障害関連腎症、ＨＩＶ関連腎症、尿管閉塞性腎症、糸球体腎炎、慢性腎臓病（糖尿病性腎症など）、高血圧性腎症、糸球体硬化症、蛋白尿、ネフローゼ症候群、多発性嚢胞腎、常染色体優性多発性嚢胞腎、糖尿病性腎臓病、ループス腎炎；間質性膀胱炎；歯周炎,、歯肉炎；肺の炎症、副鼻腔炎、肺炎、気管支炎、 喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、非アレルギー性喘息、アレルギー性気管支肺真菌症、アスピリン誘発性喘息、成人発症喘息、固定性気流閉塞を呈する喘息、運動誘発性喘息、咳変動性喘息、仕事関連喘息、夜間喘息、肥満合併喘息、好酸球性喘息、ホルモン抵抗性喘息/重症喘息、外因性喘息、内因性喘息/特発性喘息、チャーグ・ストラウス症候群、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患（肺線維症、特発性肺線維症）、急性肺損傷、肺線維症（特発性肺線維症または嚢胞性線維症など）、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、薬剤性肺障害；メニエール病；眼障害、前記眼障害は、（例）眼炎症、ぶどう膜炎、ドライアイ／乾性角結膜炎、強膜炎、上強膜炎、角膜炎／角膜病、脈絡膜炎、網膜血管炎、視神経炎、網膜症（糖尿病性網膜症、免疫介在性網膜症、黄斑変性症、湿性黄斑変性症、乾性（加齢性）黄斑変性症）を含む；肥満細胞症、鉄欠乏性貧血、尿毒症、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、全身性肥満細胞症（ＳＭＣＤ）、骨髄異形成症候群、特発性血小板減少性紫斑病；骨吸収疾患；神経変性疾患、神経疾患/神経筋疾患（例）、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）（家族性ＡＬＳ、孤発性ＡＬＳ）、アルツハイマー病、重症筋無力症、Ｌａｍｂｅｒｔ－Ｅａｔｏｎ筋無力症候群（ＬＥＭＳ）、ギラン・バレー症候群、髄膜炎、脳炎、外傷性脳損傷；神経障害、寄生虫妄想、神経細胞プロセスおよび知覚調節の異常、脳卒中/神経虚血、脊髄損傷、 末梢神経障害、触覚幻覚、脊髄損傷、精神障害；知覚異常痛（急性痛、慢性痛、神経障害性痛、線維筋痛症）、神経刺激、末梢神経障害；そう痒症/かゆみ（アトピー性そう痒症、乾燥性そう痒症、乾癬に伴うそう痒症/乾癬性かゆみ/乾癬に関連するかゆみ）、急性そう痒症、慢性そう痒症、特発性そう痒症、慢性特発性かゆみ、胆汁性かゆみ、肝胆関連かゆみ、ネフローゼ関連かゆみ/ネフローゼ性かゆみ、尿毒症性かゆみ、胆汁うっ滞症、妊娠性肝内胆汁うっ滞症、慢性単純性苔癬関連そう痒症、 リンパ腫関連かゆみ、白血病関連かゆみ、結節性痒疹、アトピー性皮膚炎関連かゆみ、アトピー性かゆみ/アトピー性そう痒症、水疱性かゆみ、腕橈骨筋性そう痒症、神経原性かゆみ、神経性かゆみ、背部感覚異常、HIV関連そう痒性丘疹、精神性かゆみ、水泳者かゆみ、そう痒症または尿毒症性かゆみ、じんま疹性かゆみ；皮膚疾患（例えば）、皮膚薬物反応/薬疹、乾燥症/乾燥肌、発疹、皮膚感作性、皮膚刺激性、日焼け、髭剃り疹、ヒトジラミ、アタマジラミ／シラミ寄生症、毛ジラミ、皮膚幼虫移行症、疥癬、寄生虫症、昆虫感染、蕁麻疹/じんましん、丘疹性蕁麻疹、昆虫咬傷、虫刺され、ふけ症、皮膚上の異物またはデバイス、真菌感染症、ヘルペス、水疱瘡 /水痘、好酸球性毛包炎、妊娠時皮膚疾患/妊娠時のそう痒性じんま疹性丘疹およびプラーク（ＰＵＰＰ）、炎症性皮膚症、好中球性皮膚症、組織球様好中球皮膚病、腸バイパス症候群皮膚病、乾癬/尋常性乾癬、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、ざ瘡（尋常性ざ瘡、ニキビ、炎症性ざ瘡、小節嚢胞性ざ瘡、ケロイドざ瘡、頚部ケロイドざ瘡）、アトピー性疾患（アレルギー性接触感作性、アレルギー性皮膚炎）、皮膚炎（アトピー性皮膚炎/湿疹、接触性皮膚炎、光線皮膚炎、脂漏性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎）、急性熱性好中球性皮膚症（Ｓｗｅｅｔ症候群）、慢性非定型好中球性・脂肪異栄養症および高温症候群（ＣＡＮＤＬＥ症候群）、化膿性汗腺炎、蕁麻疹、壊疽性膿皮症、脱毛症（眉毛脱毛、鼻孔間毛の脱毛症、瘢痕性脱毛症（例えば、瘢痕性脱毛症、中心遠心性瘢痕性脱毛症、扁平苔癬、前頭部線維性脱毛症、脱毛性毛包炎））、非瘢痕性脱毛症（円形脱毛症（AA）（斑点状ＡＡ、全頭脱毛症（ＡＴ）、汎発性脱毛症（ＡＵ）、蛇行性パターン脱毛症、ｓｉｓａｉｈｐｏパターン円形脱毛症））、アンドロゲン性／男性ホルモン性脱毛症（ＡＧＡ）／男性および女性パターンのＡＧＡ）、休止期脱毛、頭部白癬、貧毛症（遺伝性単純性貧毛症）、扁平毛孔性苔癬（前頭部線維形成性脱毛症）、点状掌蹠角皮症、持久性隆起性紅斑（ＥＥＤ）、好中球性漏出分泌汗腺炎、円柱細胞好中球肉芽腫性皮膚炎、好中球じんま疹性皮膚病、分節型尋常性白斑を含む尋常性白斑（単分節型尋常性白斑、二分節型尋常性白斑、多分節性尋常性白斑）、非分節型尋常性白斑（指趾、顔面、または四肢顔面型尋常性白斑、顔面中央型尋常性白斑、粘膜型尋常性白斑、コンフェッティ型尋常性白斑、三色尋常性白斑、辺縁炎症性尋常性白斑、四色尋常性白斑、青色尋常性白斑、ケブネル現象、尋常性白斑、汎発型尋常性白斑、全身型尋常性白斑）、混合型尋常性白斑／分節型関連の非分節型尋常性白斑、限局型尋常性白斑、単独の粘膜型尋常性白斑または白毛症（体毛を含む）を伴うもしくは伴わない尋常性白斑；水疱性疾患、免疫水疱性疾患（水疱性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、線形ＩｇＡ疾患）、妊娠性類天疱瘡、色素性乾皮症；線維症および瘢痕性の障害：類線維腫、肝臓線維症、肺線維症、特発性肺線維症、例えば、強皮症、線維症の増大、ケロイド、術後瘢痕形成による低悪性度瘢痕形成；創傷治癒、手術瘢痕、放射線誘発性線維症（例えば、頭頸部、消化器系または肺）、ＣＮＳ瘢痕、消化管または消化器系線維症、腎臓線維症、肝臓または胆管線維症、肝線維症（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、Ｃ型肝炎、または肝細胞癌）、心臓線維症（例えば、心内膜心筋線維症または心房線維症）、眼用瘢痕、線維性硬化症、瘢痕増大、外傷または疥癬治癒、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症／オーモンド病、進行性塊状線維症、腎原性全身性線維症；シェーグレン症候群、サルコイドーシス、家族性地中海熱、クリオピリン関連周期性症候群（マックルウェルズ症候群、家族性低温性自己炎症症候群／家族性寒冷じんま疹／ＴＮＦ受容体関連周期性症候群、新生児期発症多臓器性炎症性疾患）、過酸素症誘発性炎症、再灌流傷害、手術後外傷、組織傷害、高温症候群；糖尿病（Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病）／糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、キャッスルマン病、副甲状腺機能亢進症、閉経期、肥満、ステロイド－耐性、耐糖能障害、
メタボリックシンドローム、甲状腺疾患、下垂体炎；全身性免疫老化；自己免疫性萎縮性胃炎、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性睾丸炎、グッドパスチャー病、シェーグレン症候群、自己免疫性血小板減少症、交感神経性眼炎；自己免疫疾患の２次的血液系所見（例えば、貧血）、自己免疫性溶血性症候群（自己免疫性溶血性貧血）、自己免疫性および炎症性肝炎、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性血小板減少症、シリコーンインプラント関連自己免疫疾患、薬物誘発性自己免疫病、ＨＩＶ関連自己免疫性症候群、金属誘発性自己免疫病、自己免疫性難聴、自己免疫性甲状腺障害；過敏性反応を含むアレルギーおよびアレルギー反応、例えば、Ｉ型過敏性反応（例えば、アナフィラキシーを含む）、ＩＩ型過敏性反応（例えばグッドパスチャー病、自己免疫性溶血性貧血）、ＩＩＩ型過敏性反応疾患（例えばアルチュス反応、血清病気）、およびＩＶ型過敏性反応（例えば接触性皮膚炎、同種移植片拒絶反応）；急性および慢性感染症、敗血症症候群（敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、外毒素誘発性毒素性ショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、菌類の敗血症、トキシックショック症候群）；急性および慢性感染症、敗血症症候群（敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、外毒素誘発性毒素性ショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、菌類の敗血症、トキシックショック症候群）；拒絶：移植片対宿主反応／グラフト対宿主疾患、同種移植片拒絶反応（例えば、急性同種移植片拒絶反応または慢性同種移植片拒絶反応）、早期の移植拒絶；悪性腫瘍、がん、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、固形腫瘍、奇形腫、転移性および骨障害、内部がん、骨、口／咽頭、食道、喉頭、胃、腸、結腸、直腸、肺のがん（例えば、非小細胞肺がんまたは小細胞肺がん）、肝臓（肝臓の）、膵臓、神経、脳（例えば、神経膠腫、多形神経膠芽腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、およびシュワン細胞腫）、頭頸部、喉、卵巣、子宮、前立腺、精巣、膀胱、腎臓（腎臓の）、乳房、胆嚢、子宮頸部、甲状腺、前立腺、眼（眼の悪性腫瘍）、および皮膚（黒色腫、ケラトアカントーマ）；ならびに線維性がん、線維腫、線維腺腫、線維肉腫、骨髄増殖性障害、新生物（造血性新生物、骨髄性新生物、リンパ新生物（骨髄線維症、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症））、白血病（急性リンパ性白血病、急性および慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、または前骨髄球性白血病）、多発性骨髄腫および他の骨髄性悪性腫瘍（骨髄線維症を伴う骨髄性化生（ＭＭＭ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、特発性骨髄線維症（ＩＭＦ））、リンパ腫（ホジキン病、皮膚リンパ腫（皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫）、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、肥満細胞腫瘍、ホジキン病または非ホジキン病）；カポジ肉腫、横紋筋肉腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、甲状腺卵胞がん；外因性オピオイドまたは合成オピオイド蓄積の増加、錯感覚性背痛、強迫性障害、強迫性障害関連ノスタルジア、およびこれらの組合せからなる群。
この出願のいずれかの態様に従うと、前記ＪＡＫに起因する疾患又は状態が以下から選択され得る：自己免疫疾患または自己免疫応答、免疫応答の広範な活性化、細菌感染、ウイルス感染、炎症、慢性および／または急性の炎症性疾患または状態、および／または自己炎症性疾患、線維性疾患、代謝性疾患、新生物、または心血管系疾患または脳血管系疾患、皮膚障害、そう痒、脱毛障害、がんまたは悪性腫瘍、自己免疫性結合組織疾患および自己免疫疾患；スティル病、成人発症スティル病、Ｔｈ１７関連炎症、多発性軟骨炎（再発性多発性軟骨炎など）；筋炎、多発性筋炎、自己免疫性筋炎、皮膚筋炎、若年性皮膚筋炎；重症筋無力症；関節炎（例えば、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身型若年性関節リウマチ、変形性関節症、感染性関節炎、炎症性関節炎、炎症性腸疾患関連関節炎、特発性関節炎、若年性特発性関節炎、全身型若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎）、脊椎炎／脊椎関節炎／脊椎関節症（強直性脊椎炎）、痛風、強皮症（全身性強皮症、若年性強皮症）、ライター症候群/反応性関節炎、ライム病、狼瘡/全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）（エリテマトーデス、小児SLE、皮膚狼瘡（亜急性皮膚狼瘡、慢性皮膚狼瘡/円板状狼瘡、凍瘡状エリテマトーデス））、リウマチ性多発性筋痛、腱付着部炎、混合性結合組織病、筋腱付着部症、心臓炎、心筋炎、血管新生障害、骨髄異形成症候群、アテローム性動脈硬化症、再狭窄（アテローム性動脈硬化による冠動脈再狭窄）、急性冠症候群、心筋梗塞、心臓同種移植血管症、移植性動脈疾患；血管炎（大血管炎、小血管炎、巨細胞性動脈炎、結節性多発動脈炎、血管炎症候群、 前記血管炎症候群には、大動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病）、乳児発症性のインターフェロン遺伝子刺激物質（ＳＴＩＮＧ）関連血管炎（ＳＡＶＩ）を含む；胃腸障害、腸炎、大腸炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）、過敏性腸症候群、腸症候群/痙性結腸、セリアック病；急性膵炎、慢性膵炎；原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、黄疸、肝硬変（例えば、原発性胆汁性肝硬変、脂肪性肝疾患に起因する肝硬変（アルコール性脂肪症、非アルコール性脂肪症））；食道炎、胃炎、胃・十二指腸潰瘍、腹膜炎；腎症、免疫介在性糸球体腎症、自己免疫性腎症、膜性糸球体症、慢性進行性腎症、糖尿病性腎臓病/糖尿病性腎症、腎線維症、腎虚血/再灌流障害、ＨＩＶ関連腎症、尿管閉塞性腎症、糸球体硬化症、蛋白尿、ネフローゼ症候群、多発性嚢胞腎、常染色体優性多発性嚢胞腎、腎症とは免疫介在性腎症、自己免疫性腎症、慢性進行性腎症、糖尿病性腎症、腎線維症、虚血／再灌流障害関連腎症、ＨＩＶ関連腎症、尿管閉塞性腎症、糸球体腎炎、慢性腎臓病（糖尿病性腎症など）、高血圧性腎症、糸球体硬化症、蛋白尿、ネフローゼ症候群、多発性嚢胞腎、常染色体優性多発性嚢胞腎、糖尿病性腎臓病、ループス腎炎；間質性膀胱炎；歯周炎,、歯肉炎；肺の炎症、副鼻腔炎、肺炎、気管支炎、 喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、非アレルギー性喘息、アレルギー性気管支肺真菌症、アスピリン誘発性喘息、成人発症喘息、固定性気流閉塞を呈する喘息、運動誘発性喘息、咳変動性喘息、仕事関連喘息、夜間喘息、肥満合併喘息、好酸球性喘息、ホルモン抵抗性喘息/重症喘息、外因性喘息、内因性喘息/特発性喘息、チャーグ・ストラウス症候群、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患（肺線維症、特発性肺線維症）、急性肺損傷、肺線維症（特発性肺線維症または嚢胞性線維症など）、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、薬剤性肺障害；メニエール病；眼障害、前記眼障害は、（例）眼炎症、ぶどう膜炎、ドライアイ／乾性角結膜炎、強膜炎、上強膜炎、角膜炎／角膜病、脈絡膜炎、網膜血管炎、視神経炎、網膜症（糖尿病性網膜症、免疫介在性網膜症、黄斑変性症、湿性黄斑変性症、乾性（加齢性）黄斑変性症）を含む；肥満細胞症、鉄欠乏性貧血、尿毒症、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、全身性肥満細胞症（ＳＭＣＤ）、骨髄異形成症候群、特発性血小板減少性紫斑病；骨吸収疾患；神経変性疾患、神経疾患/神経筋疾患（例）、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）（家族性ＡＬＳ、孤発性ＡＬＳ）、アルツハイマー病、重症筋無力症、Ｌａｍｂｅｒｔ－Ｅａｔｏｎ筋無力症候群（ＬＥＭＳ）、ギラン・バレー症候群、髄膜炎、脳炎、外傷性脳損傷；神経障害、寄生虫妄想、神経細胞プロセスおよび知覚調節の異常、脳卒中/神経虚血、脊髄損傷、 末梢神経障害、触覚幻覚、脊髄損傷、精神障害；知覚異常痛（急性痛、慢性痛、神経障害性痛、線維筋痛症）、神経刺激、末梢神経障害；そう痒症/かゆみ（アトピー性そう痒症、乾燥性そう痒症、乾癬に伴うそう痒症/乾癬性かゆみ/乾癬に関連するかゆみ）、急性そう痒症、慢性そう痒症、特発性そう痒症、慢性特発性かゆみ、胆汁性かゆみ、肝胆関連かゆみ、ネフローゼ関連かゆみ/ネフローゼ性かゆみ、尿毒症性かゆみ、胆汁うっ滞症、妊娠性肝内胆汁うっ滞症、慢性単純性苔癬関連そう痒症、 リンパ腫関連かゆみ、白血病関連かゆみ、結節性痒疹、アトピー性皮膚炎関連かゆみ、アトピー性かゆみ/アトピー性そう痒症、水疱性かゆみ、腕橈骨筋性そう痒症、神経原性かゆみ、神経性かゆみ、背部感覚異常、HIV関連そう痒性丘疹、精神性かゆみ、水泳者かゆみ、そう痒症または尿毒症性かゆみ、じんま疹性かゆみ；皮膚疾患（例えば）、皮膚薬物反応/薬疹、乾燥症/乾燥肌、発疹、皮膚感作性、皮膚刺激性、日焼け、髭剃り疹、ヒトジラミ、アタマジラミ／シラミ寄生症、毛ジラミ、皮膚幼虫移行症、疥癬、寄生虫症、昆虫感染、蕁麻疹/じんましん、丘疹性蕁麻疹、昆虫咬傷、虫刺され、ふけ症、皮膚上の異物またはデバイス、真菌感染症、ヘルペス、水疱瘡 /水痘、好酸球性毛包炎、妊娠時皮膚疾患/妊娠時のそう痒性じんま疹性丘疹およびプラーク（ＰＵＰＰ）、炎症性皮膚症、好中球性皮膚症、組織球様好中球皮膚病、腸バイパス症候群皮膚病、乾癬/尋常性乾癬、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、ざ瘡（尋常性ざ瘡、ニキビ、炎症性ざ瘡、小節嚢胞性ざ瘡、ケロイドざ瘡、頚部ケロイドざ瘡）、アトピー性疾患（アレルギー性接触感作性、アレルギー性皮膚炎）、皮膚炎（アトピー性皮膚炎/湿疹、接触性皮膚炎、光線皮膚炎、脂漏性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎）、急性熱性好中球性皮膚症（Ｓｗｅｅｔ症候群）、慢性非定型好中球性・脂肪異栄養症および高温症候群（ＣＡＮＤＬＥ症候群）、化膿性汗腺炎、蕁麻疹、壊疽性膿皮症、脱毛症（眉毛脱毛、鼻孔間毛の脱毛症、瘢痕性脱毛症（例えば、瘢痕性脱毛症、中心遠心性瘢痕性脱毛症、扁平苔癬、前頭部線維性脱毛症、脱毛性毛包炎））、非瘢痕性脱毛症（円形脱毛症（AA）（斑点状ＡＡ、全頭脱毛症（ＡＴ）、汎発性脱毛症（ＡＵ）、蛇行性パターン脱毛症、ｓｉｓａｉｈｐｏパターン円形脱毛症））、アンドロゲン性／男性ホルモン性脱毛症（ＡＧＡ）／男性および女性パターンのＡＧＡ）、休止期脱毛、頭部白癬、貧毛症（遺伝性単純性貧毛症）、扁平毛孔性苔癬（前頭部線維形成性脱毛症）、点状掌蹠角皮症、持久性隆起性紅斑（ＥＥＤ）、好中球性漏出分泌汗腺炎、円柱細胞好中球肉芽腫性皮膚炎、好中球じんま疹性皮膚病、分節型尋常性白斑を含む尋常性白斑（単分節型尋常性白斑、二分節型尋常性白斑、多分節性尋常性白斑）、非分節型尋常性白斑（指趾、顔面、または四肢顔面型尋常性白斑、顔面中央型尋常性白斑、粘膜型尋常性白斑、コンフェッティ型尋常性白斑、三色尋常性白斑、辺縁炎症性尋常性白斑、四色尋常性白斑、青色尋常性白斑、ケブネル現象、尋常性白斑、汎発型尋常性白斑、全身型尋常性白斑）、混合型尋常性白斑／分節型関連の非分節型尋常性白斑、限局型尋常性白斑、単独の粘膜型尋常性白斑または白毛症（体毛を含む）を伴うもしくは伴わない尋常性白斑；水疱性疾患、免疫水疱性疾患（水疱性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、線形ＩｇＡ疾患）、妊娠性類天疱瘡、色素性乾皮症；線維症および瘢痕性の障害：類線維腫、肝臓線維症、肺線維症、特発性肺線維症、例えば、強皮症、線維症の増大、ケロイド、術後瘢痕形成による低悪性度瘢痕形成；創傷治癒、手術瘢痕、放射線誘発性線維症（例えば、頭頸部、消化器系または肺）、ＣＮＳ瘢痕、消化管または消化器系線維症、腎臓線維症、肝臓または胆管線維症、肝線維症（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、Ｃ型肝炎、または肝細胞癌）、心臓線維症（例えば、心内膜心筋線維症または心房線維症）、眼用瘢痕、線維性硬化症、瘢痕増大、外傷または疥癬治癒、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症／オーモンド病、進行性塊状線維症、腎原性全身性線維症；シェーグレン症候群、サルコイドーシス、家族性地中海熱、クリオピリン関連周期性症候群（マックルウェルズ症候群、家族性低温性自己炎症症候群／家族性寒冷じんま疹／ＴＮＦ受容体関連周期性症候群、新生児期発症多臓器性炎症性疾患）、過酸素症誘発性炎症、再灌流傷害、手術後外傷、組織傷害、高温症候群；糖尿病（Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病）／糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、キャッスルマン病、副甲状腺機能亢進症、閉経期、肥満、ステロイド－耐性、耐糖能障害、
メタボリックシンドローム、甲状腺疾患、下垂体炎；全身性免疫老化；自己免疫性萎縮性胃炎、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性睾丸炎、グッドパスチャー病、シェーグレン症候群、自己免疫性血小板減少症、交感神経性眼炎；自己免疫疾患の２次的血液系所見（例えば、貧血）、自己免疫性溶血性症候群（自己免疫性溶血性貧血）、自己免疫性および炎症性肝炎、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性血小板減少症、シリコーンインプラント関連自己免疫疾患、薬物誘発性自己免疫病、ＨＩＶ関連自己免疫性症候群、金属誘発性自己免疫病、自己免疫性難聴、自己免疫性甲状腺障害；過敏性反応を含むアレルギーおよびアレルギー反応、例えば、Ｉ型過敏性反応（例えば、アナフィラキシーを含む）、ＩＩ型過敏性反応（例えばグッドパスチャー病、自己免疫性溶血性貧血）、ＩＩＩ型過敏性反応疾患（例えばアルチュス反応、血清病気）、およびＩＶ型過敏性反応（例えば接触性皮膚炎、同種移植片拒絶反応）；急性および慢性感染症、敗血症症候群（敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、外毒素誘発性毒素性ショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、菌類の敗血症、トキシックショック症候群）；急性および慢性感染症、敗血症症候群（敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、外毒素誘発性毒素性ショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、菌類の敗血症、トキシックショック症候群）；拒絶：移植片対宿主反応／グラフト対宿主疾患、同種移植片拒絶反応（例えば、急性同種移植片拒絶反応または慢性同種移植片拒絶反応）、早期の移植拒絶；悪性腫瘍、がん、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、固形腫瘍、奇形腫、転移性および骨障害、内部がん、骨、口／咽頭、食道、喉頭、胃、腸、結腸、直腸、肺のがん（例えば、非小細胞肺がんまたは小細胞肺がん）、肝臓（肝臓の）、膵臓、神経、脳（例えば、神経膠腫、多形神経膠芽腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、およびシュワン細胞腫）、頭頸部、喉、卵巣、子宮、前立腺、精巣、膀胱、腎臓（腎臓の）、乳房、胆嚢、子宮頸部、甲状腺、前立腺、眼（眼の悪性腫瘍）、および皮膚（黒色腫、ケラトアカントーマ）；ならびに線維性がん、線維腫、線維腺腫、線維肉腫、骨髄増殖性障害、新生物（造血性新生物、骨髄性新生物、リンパ新生物（骨髄線維症、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症））、白血病（急性リンパ性白血病、急性および慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、または前骨髄球性白血病）、多発性骨髄腫および他の骨髄性悪性腫瘍（骨髄線維症を伴う骨髄性化生（ＭＭＭ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、特発性骨髄線維症（ＩＭＦ））、リンパ腫（ホジキン病、皮膚リンパ腫（皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫）、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、肥満細胞腫瘍、ホジキン病または非ホジキン病）；カポジ肉腫、横紋筋肉腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、甲状腺卵胞がん；外因性オピオイドまたは合成オピオイド蓄積の増加、錯感覚性背痛、強迫性障害、強迫性障害関連ノスタルジア、およびこれらの組合せからなる群。
薬物組み合わせ及び医薬組成物
一方、この出願は、1）抗腫瘍剤；及び2）式（Ｉ）の化合物を含む薬物組み合わせを提供する。特定の実施形態では、前記薬物組み合わせにおいて、前記抗腫瘍剤と本願化合物（例えば、この出願の式（Ｉ）の化合物）は互いに混合されない。特定の実施形態では、前記薬物組み合わせにおいて、前記抗腫瘍剤と本願化合物（例えば、この出願の式（Ｉ）の化合物）とは別の容器に存在する。特定の実施形態では、前記薬物組み合わせにおいて、本願化合物（例えば、この出願の式（Ｉ）の化合物）は経皮投与に適するように調製される。特定の実施形態では、前記薬物組み合わせにおいて、本願化合物（例えば、この出願の式（Ｉ）の化合物）は軟膏に調製される。特定の実施形態では、前記薬物組み合わせにおいて、本願化合物（例えば、この出願の式（Ｉ）の化合物）は約0.005％w／w～約40％w／wの濃度を有する。特定の実施形態では、前記薬物組み合わせにおいて、本願化合物（例えば、この出願の式（Ｉ）の化合物）は約0.05％w／w～約10％w／wの濃度を有する。
一方、この出願は、1）抗腫瘍剤；及び2）式（Ｉ）の化合物を含む薬物組み合わせを提供する。特定の実施形態では、前記薬物組み合わせにおいて、前記抗腫瘍剤と本願化合物（例えば、この出願の式（Ｉ）の化合物）は互いに混合されない。特定の実施形態では、前記薬物組み合わせにおいて、前記抗腫瘍剤と本願化合物（例えば、この出願の式（Ｉ）の化合物）とは別の容器に存在する。特定の実施形態では、前記薬物組み合わせにおいて、本願化合物（例えば、この出願の式（Ｉ）の化合物）は経皮投与に適するように調製される。特定の実施形態では、前記薬物組み合わせにおいて、本願化合物（例えば、この出願の式（Ｉ）の化合物）は軟膏に調製される。特定の実施形態では、前記薬物組み合わせにおいて、本願化合物（例えば、この出願の式（Ｉ）の化合物）は約0.005％w／w～約40％w／wの濃度を有する。特定の実施形態では、前記薬物組み合わせにおいて、本願化合物（例えば、この出願の式（Ｉ）の化合物）は約0.05％w／w～約10％w／wの濃度を有する。
この出願のいずれかの態様に従うと、前記組成物又は化合物は、前記抗腫瘍剤の治療効果に実質的に影響しない。
この出願において、「実質的に影響しない」とは、本願化合物（例えば、この出願の式（Ｉ）の化合物）及び前記抗腫瘍剤による治療効果は、前記抗腫瘍剤単独による治療効果と比較して同等であること、又は重大な不利益が生じないことを意味する場合がある。例えば、任意の被験者に対して、本願化合物（例えば、この出願の式（Ｉ）の化合物）及び前記抗腫瘍剤の使用による腫瘍体積の減少の程度は、前記抗腫瘍剤単独の治療効果と比較して同じであるか、又は、減少の程度は、約5%以上、約4%以上、約3%以上、約2%以上、約1%以上、約0.5%以上、約0.1%以上、約0.01%以上、約0.001%以上、又はそれ未満である。
特定の実施形態では、前記薬物の投与部位が、前記抗腫瘍剤の投与部位と異なる。特定の実施形態では、前記薬物の投与部位が、癌の発生部位又は癌の潜在的転移部位ではない。
特定の実施形態では、前記薬物の投与方法が、前記抗腫瘍剤の投与方法と異なる。
本出願の薬物組み合わせ及び／又はキットにおいて、特定の実施形態では、前記抗腫瘍剤と本願化合物（例えば、この出願の式（Ｉ）の化合物）は互いに混合されない。
特定の実施形態では、前記抗腫瘍剤と本願化合物（例えば、この出願の式（Ｉ）の化合物）とは別の容器に存在する。例えば、前記薬物組み合わせは、互いに独立して包装された２種以上の薬物を含み得、ここで、前記薬物の少なくとも１種は、本出願に記載されるような抗腫瘍剤からなり、そして少なくとも１種の追加の薬物は、本出願に記載されるような式（Ｉ）化合物からなる。
特定の実施形態では、前記薬物組み合わせにおいて、中には、2）本願化合物（例えば、この出願の式（Ｉ）の化合物）が、1）の前記抗腫瘍剤に関連する疾患又は状態を予防、軽減及び／又は治療することができる。
特定の実施形態では、2）本願化合物（例えば、この出願の式（Ｉ）の化合物）は、1）の前記抗腫瘍剤の治療効果に実質的に影響しない。
特定の実施形態では、本出願の薬物組み合わせにおいて、2）本願化合物（例えば、この出願の式（Ｉ）の化合物）は、1）の前記抗腫瘍剤の投与前、同時、又は投与後に投与される。
予防及び/又は治療方法
本出願において、前記被験者は、ヒト又はヒト以外の動物からなり得る。例えば、前記非ヒト動物は、以下の群から選択されてもよい：サル、ニワトリ、ガチョウ、ネコ、イヌ、マウス及びラット。さらに、非ヒト動物には、家畜、齧歯動物、霊長類、家畜化された動物、家禽類など、ヒト以外の動物種も含まれる。前記のヒトは、白人、アフリカ人、アジア人、シュメール人、その他の人種、あるいはさまざまな人種の混血であってもよい。別の例として、前記ヒトは、高齢者、成人、ティーンエイジャー、子供、又は幼児であってもよい。
本出願において、前記被験者は、ヒト又はヒト以外の動物からなり得る。例えば、前記非ヒト動物は、以下の群から選択されてもよい：サル、ニワトリ、ガチョウ、ネコ、イヌ、マウス及びラット。さらに、非ヒト動物には、家畜、齧歯動物、霊長類、家畜化された動物、家禽類など、ヒト以外の動物種も含まれる。前記のヒトは、白人、アフリカ人、アジア人、シュメール人、その他の人種、あるいはさまざまな人種の混血であってもよい。別の例として、前記ヒトは、高齢者、成人、ティーンエイジャー、子供、又は幼児であってもよい。
ヒトにおける有効量は、実験動物における有効量から推測し得る。例えば、Freireichらは、動物とヒトにおける投与量の相関について説明した（体表面1平方メートルあたりのミリグラム数を基準としている）。（Freireich et al.，Cancer Chemother. Rep. 50，219 （1966））。体表面積は、患者の身長と体重から概算することができる。Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals，Ardsley，N.Y.，537（1970）を参照してください。
この出願の前記方法において、前記抗腫瘍剤は、前記被験者への抗腫瘍剤の投与によって誘導され得る。
例えば、本願化合物（例えば、この出願の式（Ｉ）の化合物）は、前記被験者への前記抗腫瘍剤の投与前、投与と同時、又は投与後に投与され得る。本出願に記載の抗腫瘍剤が本願化合物（例えば、この出願の式（Ｉ）の化合物）と同時投与される場合、本願化合物（例えば、この出願の式（Ｉ）の化合物）は、総投与量に対して約0.0001～10％（例えば、約0.005～10％、約0.01～10％、約0.05～10％、約0.1～10％、約0.2～10％、約0.3～10％、約0.4～10％、約0.5～10％、約0.6～10％、約0.7～10％、約0.8～10％、約0.9～10％、約0.95～10％、約1～10％、約2～10％、約3～10％、約5～10％、約6～10％、約8～10％、又はこれより少ない範囲）の用量レベルで投与される。本願化合物（例えば、この出願の式（Ｉ）の化合物）が前記抗腫瘍剤と間隔をおいて投与される実施形態において、本願化合物（例えば、この出願の式（Ｉ）の化合物）は、前記抗腫瘍剤の投与の前又は後に間隔をおいて投与され得る。前記間隔は、1分、2分、5分、10分、20分、30分、45分、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、12時間、18時間、1日、2日、3日、1週間、2週間、3週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、又はそれ以上であってもよい。
本出願はまた、式（Ｉ）の化合物を被験者に投与することを含む、前記被験者が、抗腫瘍剤を投与された、される、及び／又はされる予定であり、抗腫瘍剤の投与に関連する疾患又は状態に罹患しているか、又は罹患しやすい、方法を提供する。
この出願はまた、式（Ｉ）の化合物を、前記疾患又は状態に罹患しやすい、又は罹患している被験者に投与することを含む、疾患又は状態を予防又は治療するための方法であって、前記被験者が、抗腫瘍剤を投与された、される、及び／又はされる予定である、方法を提供する。
この出願において、前記被験者は、抗腫瘍剤の投与に関連する疾患又は状態に既に罹患していてもよく、又は、前記被験者は、抗腫瘍剤の投与に関連する疾患又は状態に罹患する可能性がより高いであってもよい。
本出願は以下のステップ：1）抗腫瘍剤が投与される被験者において、皮膚組織、五官及び／又は胃腸特性などの1つ又は複数の副作用をモニタリングする；2）前記モニタリングにより、前記被験者が、前記抗腫瘍剤の投与に関連して、皮膚疾患又は状態、五官科疾患又は状態、及び／又は胃腸疾患又は状態などの副作用を経験していることが明らかになった場合に、前記被験者に式（Ｉ）の化合物を投与するからなる方法を提供する。
この出願において、前記方法は、前記皮膚疾患又は状態、五官科疾患又は状態、及び／又は胃腸疾患又は状態を監視し続けること、ならびに任意で前記抗腫瘍剤を減量又は中止することをさらに含み得る。例えば、前記モニタリングの継続は、前記抗腫瘍剤の投与後、少なくとも1日、少なくとも1週間、少なくとも10日、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも1ヶ月、少なくとも3ヶ月、又はそれ以上のモニタリングを指し得る。例えば、前記減少又は中止は、前記方法のステップ1）における前記抗腫瘍剤の用量と比較して、前記被験者に投与される前記抗腫瘍剤の用量の減少が約5％以上、10％以上、20％以上、30％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、90％以上、95％以上、99％以上又は100％である。
この出願において、抗腫瘍剤の投与に関連する前記疾患又は状態の重症度は、前記抗腫瘍剤の投与後に増加し得る。例えば、前記重症度は、5％以上、10％以上、20％以上、30％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、90％以上、又はそれ以上増加してもよい。
この出願において、前記被験者が、前記の抗腫瘍剤投与前に前記疾患又は状態に罹患していなくてもよい。
この出願において、本願化合物（例えば、この出願の式（Ｉ）の化合物）は、前記被験者に局所投与され得る。例えば、本願化合物（例えば、この出願の式（Ｉ）の化合物）は、実質的に癌細胞を含まない前記被験者の部位に局所投与され得る。また、例えば、本願化合物（例えば、この出願の式（Ｉ）の化合物）は、前記被験者の非癌部位に投与され得る。
いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、以下の実施例は、単に本願化合物、調製方法、用途等を解明することを意図するものであり、この出願の発明の範囲を限定することを意図するものではない。
化合物の調製
化合物A1：2-（4-（（3R，4R）-1-（2-シアノアセチル）-4-メチルピペリジン-3-イル）（メチル）アミノ）-N-メチル-7H-ピロール［2,3-d］ピリミジン-7-ホルムアミド）エチル 3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸エステルの合成
化合物A1：2-（4-（（3R，4R）-1-（2-シアノアセチル）-4-メチルピペリジン-3-イル）（メチル）アミノ）-N-メチル-7H-ピロール［2,3-d］ピリミジン-7-ホルムアミド）エチル 3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸エステルの合成
ステップ１
3,3-ジフルオロシクロブタン塩化ホルミル（1-2）
3,3-ジフルオロシクロブタンギ酸（3.0 g, 22.0 mmol, 1.0 eq）、N,N-ジメチルホルムアミド（161.1 mg, 2.2 mmol, 169.6 uL, 0.1 eq）を含むジクロロメタン（20 mL）に、塩化オキサリル（4.2 g, 33.1 mmol, 2.9 mL, 1.5 eq）を加えて、0℃で室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留して除去し、3,3-ジフルオロシクロブタン塩化ホルミルの粗生成物（3.4 g）を得て、精製せずにそのまま次のステップに使用した。
3,3-ジフルオロシクロブタン塩化ホルミル（1-2）
3,3-ジフルオロシクロブタンギ酸（3.0 g, 22.0 mmol, 1.0 eq）、N,N-ジメチルホルムアミド（161.1 mg, 2.2 mmol, 169.6 uL, 0.1 eq）を含むジクロロメタン（20 mL）に、塩化オキサリル（4.2 g, 33.1 mmol, 2.9 mL, 1.5 eq）を加えて、0℃で室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留して除去し、3,3-ジフルオロシクロブタン塩化ホルミルの粗生成物（3.4 g）を得て、精製せずにそのまま次のステップに使用した。
ステップ２
2-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]エチル 3,3-ジフルオロシクロブタンギ酸エステル（1-3）
N-BOC-N-メチルアミノエタノール(2.5 g, 14.3 mmol, 1.0 eq)およびトリエチルアミン(14.4 g, 142.7 mmol, 19.9 mL, 10.0 eq)が入ったジクロロメタン溶液(20 mL)の中に、3,3-ジフルオロシクロブタン塩化ホルミル(3.3 g, 21.4 mmol, 1.5 eq)を加えた。25℃で3時間かき混ぜる。減圧下での蒸留により溶媒を除去すると、2-[tert-ブトキシカルボニル（メチル）アミノ]エチル 3,3-ジフルオロシクロブタンギ酸エステルが粗生成物として得られ(4.0 g)、これを精製せずにそのまま次のステップに使用した。
2-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]エチル 3,3-ジフルオロシクロブタンギ酸エステル（1-3）
N-BOC-N-メチルアミノエタノール(2.5 g, 14.3 mmol, 1.0 eq)およびトリエチルアミン(14.4 g, 142.7 mmol, 19.9 mL, 10.0 eq)が入ったジクロロメタン溶液(20 mL)の中に、3,3-ジフルオロシクロブタン塩化ホルミル(3.3 g, 21.4 mmol, 1.5 eq)を加えた。25℃で3時間かき混ぜる。減圧下での蒸留により溶媒を除去すると、2-[tert-ブトキシカルボニル（メチル）アミノ]エチル 3,3-ジフルオロシクロブタンギ酸エステルが粗生成物として得られ(4.0 g)、これを精製せずにそのまま次のステップに使用した。
ステップ３
2-（メチルアミノ）エチル-3,3-ジフルオロシクロブチルエステル（1-4）
2-[tert-ブトキシカルボニル（メチル）アミノ]エチル 3,3-ジフルオロシクロブタンギ酸エステル(1.8 g, 6.1 mmol, 1.0 eq) が入ったジクロロメタン溶液(9 mL)の中に、トリフルオロ酢酸(4.6 g, 40.5 mmol, 3.0 mL)を加えた。0℃で2時間攪拌した後、減圧下で蒸留すると、2-（メチルアミノ）エチル-3,3-ジフルオロシクロブチルエステルが黄色固体の粗生成物として得られ(1.1 g)、これを精製せずにそのまま次のステップに使用した。
2-（メチルアミノ）エチル-3,3-ジフルオロシクロブチルエステル（1-4）
2-[tert-ブトキシカルボニル（メチル）アミノ]エチル 3,3-ジフルオロシクロブタンギ酸エステル(1.8 g, 6.1 mmol, 1.0 eq) が入ったジクロロメタン溶液(9 mL)の中に、トリフルオロ酢酸(4.6 g, 40.5 mmol, 3.0 mL)を加えた。0℃で2時間攪拌した後、減圧下で蒸留すると、2-（メチルアミノ）エチル-3,3-ジフルオロシクロブチルエステルが黄色固体の粗生成物として得られ(1.1 g)、これを精製せずにそのまま次のステップに使用した。
ステップ４
（4-ニトロフェニル）4-[（3R，4R）-1-（2-シアノアセチル）-4-メチル-3-ピペリジン]-メチルアミノ]ピロール[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸塩（1-6）
3-[（3R，4R）-4-メチル-3-[メチル（7Hピロール[2,3-d]ピリミジン-4-イル）アミノ]-1-ピペリジン]-3-オキソプロピオニトリル(10.0 g, 32.0 mmol, 1.0 eq) が入ったジクロロメタン溶液(50 mL)の中に、トリエチルアミン (6.5 g, 64.0 mmol, 8.9 mL, 2.0 eq) 及びクロロぎ酸p-ニトロフェニル(9.7 g, 48.0 mmol, 1.5 eq)を加えた。20℃で4時間撹拌しながら反応させて、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで蒸発させて（4-ニトロフェニル）4-[（3R，4R）-1-（2-シアノアセチル）-4-メチル-3-ピペリジン]-メチルアミノ]ピロール[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸塩の黄色油性粗生成物(15.1 g)を得て、これを精製せずにそのまま次のステップに使用した。
（4-ニトロフェニル）4-[（3R，4R）-1-（2-シアノアセチル）-4-メチル-3-ピペリジン]-メチルアミノ]ピロール[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸塩（1-6）
3-[（3R，4R）-4-メチル-3-[メチル（7Hピロール[2,3-d]ピリミジン-4-イル）アミノ]-1-ピペリジン]-3-オキソプロピオニトリル(10.0 g, 32.0 mmol, 1.0 eq) が入ったジクロロメタン溶液(50 mL)の中に、トリエチルアミン (6.5 g, 64.0 mmol, 8.9 mL, 2.0 eq) 及びクロロぎ酸p-ニトロフェニル(9.7 g, 48.0 mmol, 1.5 eq)を加えた。20℃で4時間撹拌しながら反応させて、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで蒸発させて（4-ニトロフェニル）4-[（3R，4R）-1-（2-シアノアセチル）-4-メチル-3-ピペリジン]-メチルアミノ]ピロール[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸塩の黄色油性粗生成物(15.1 g)を得て、これを精製せずにそのまま次のステップに使用した。
ステップ５
2-[[4-[[（3R，4R）-1-（2-シアノアセチル）-4-メチル-3-ピペリジン]-メチルアミノ]ピロール[2,3-d]ピリミジン-7-カルボニル]-メチルアミノ]エチル 3,3-ジフルオロシクロブチルエステル（実施例A1）
2-[tert-ブトキシカルボニル（メチル）アミノ]エチル 3,3-ジフルオロシクロブタンギ酸エステル(2.7 g, 5.7 mmol, 1.0 eq)及び2-（メチルアミノ）エチル-3,3-ジフルオロシクロブチルエステル(1.1 g, 5.7 mmol, 1.0 eq)が入ったジクロロメタン溶液(20 mL)の中に、トリエチルアミン(2.9 g, 28.5 mmol, 3.9 mL, 5.0 eq)を加えて、25で６時間かき混ぜた。減圧下での蒸留により溶媒を除去した後、逆相HPLC（カラム： Xtimate C18 150*40 mm *10 um; 移動相：[water(FA)-ACN]; B%: 25%-60%,10 min）調製により2-[[4-[[（3R，4R）-1-（2-シアノアセチル）-4-メチル-3-ピペリジン]-メチルアミノ]ピロール［2,3-d］ピリミジン-7-カルボニル]-メチルアミノ]エチル 3,3-ジフルオロシクロブチルエステル（2.1 g, 3.9 mmol, 68% 収率、98% 純度）、白色固体を得た。LC-MS: (M+H) +, 532.3. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 8.26-8.16 (m, 1H), 7.32 (br s, 1H), 6.82 (br s, 1H), 4.86 (br d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.38 (br s, 1H), 4.22-3.96 (m, 3H), 3.86-3.62 (m, 3H), 3.50-3.41 (m, 3H), 3.34 (br s, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.97-2.51 (m, 5H), 2.42-2.34 (m, 1H), 1.96-1.68 (m, 1H), 1.62-1.48 (m, 1H), 1.02 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
2-[[4-[[（3R，4R）-1-（2-シアノアセチル）-4-メチル-3-ピペリジン]-メチルアミノ]ピロール[2,3-d]ピリミジン-7-カルボニル]-メチルアミノ]エチル 3,3-ジフルオロシクロブチルエステル（実施例A1）
2-[tert-ブトキシカルボニル（メチル）アミノ]エチル 3,3-ジフルオロシクロブタンギ酸エステル(2.7 g, 5.7 mmol, 1.0 eq)及び2-（メチルアミノ）エチル-3,3-ジフルオロシクロブチルエステル(1.1 g, 5.7 mmol, 1.0 eq)が入ったジクロロメタン溶液(20 mL)の中に、トリエチルアミン(2.9 g, 28.5 mmol, 3.9 mL, 5.0 eq)を加えて、25で６時間かき混ぜた。減圧下での蒸留により溶媒を除去した後、逆相HPLC（カラム： Xtimate C18 150*40 mm *10 um; 移動相：[water(FA)-ACN]; B%: 25%-60%,10 min）調製により2-[[4-[[（3R，4R）-1-（2-シアノアセチル）-4-メチル-3-ピペリジン]-メチルアミノ]ピロール［2,3-d］ピリミジン-7-カルボニル]-メチルアミノ]エチル 3,3-ジフルオロシクロブチルエステル（2.1 g, 3.9 mmol, 68% 収率、98% 純度）、白色固体を得た。LC-MS: (M+H) +, 532.3. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 8.26-8.16 (m, 1H), 7.32 (br s, 1H), 6.82 (br s, 1H), 4.86 (br d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.38 (br s, 1H), 4.22-3.96 (m, 3H), 3.86-3.62 (m, 3H), 3.50-3.41 (m, 3H), 3.34 (br s, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.97-2.51 (m, 5H), 2.42-2.34 (m, 1H), 1.96-1.68 (m, 1H), 1.62-1.48 (m, 1H), 1.02 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
適切な反応物を用いて、化合物A1の手順を参照しながら、本発明化合物の合成方法に従って、下表の他の化合物を同様に合成し、特性評価した。
さらに、上記化合物の溶解度とlog Dデータを測定した。簡単に説明すると、測定方法は以下の通りである：
熱力学的溶解度試験
2 mg以上の試料粉末をWhatman miniuniprepのバイアルに秤量する。複数の緩衝液に対する試料の熱力学的溶解度を試験する必要がある場合は、試験ごとに一つのバイアルが必要です。Whatman miniuniprepバイアルに450 μLの緩衝液を別々に加える； 緩衝液を加えた後、Whatman miniuniprepのフィルター付きピストンキャップをはめて、ボルテックス振とうの間、フィルターが緩衝液と接触するように液面上部に押し付ける； 溶解度試料を1分間ボルテックス振とうする。そして、溶液の現象を記録する；室温（約25℃）で毎分600回転で24時間振盪する；Whatman Miniuniprepsろ過バイアルのキャップを底まで押して、試料溶解液の濾液を得る、全ての試料バイアルは不溶性物質とリークをチェックする必要がある； 緩衝液を100倍に希釈し、試料希釈液を得た。
熱力学的溶解度試験
2 mg以上の試料粉末をWhatman miniuniprepのバイアルに秤量する。複数の緩衝液に対する試料の熱力学的溶解度を試験する必要がある場合は、試験ごとに一つのバイアルが必要です。Whatman miniuniprepバイアルに450 μLの緩衝液を別々に加える； 緩衝液を加えた後、Whatman miniuniprepのフィルター付きピストンキャップをはめて、ボルテックス振とうの間、フィルターが緩衝液と接触するように液面上部に押し付ける； 溶解度試料を1分間ボルテックス振とうする。そして、溶液の現象を記録する；室温（約25℃）で毎分600回転で24時間振盪する；Whatman Miniuniprepsろ過バイアルのキャップを底まで押して、試料溶解液の濾液を得る、全ての試料バイアルは不溶性物質とリークをチェックする必要がある； 緩衝液を100倍に希釈し、試料希釈液を得た。
3種類のUV標準溶液を低濃度から高濃度までHPLCに注入し、続いて被験化合物の希釈液と上澄み液、被験試料をデュプリケートで注入し、UVピークを積分した。標準曲線をシミュレートし、試料の熱力学的溶解度を計算した。
熱力学的溶解度試験にはPBS緩衝液pH=6.5を用い、ミリスチン酸イソプロピル中での熱力学的安定性の試験にはミリスチン酸イソプロピルを溶媒として用いた。
LogD測定
被験化合物（DMSO原液10 mM、2 μL /well）とQC（DMSO 10 mM、2 μL /well）をそれぞれ2つずつ、保存用チューブから96ウェルcluster tubeチューブに移した。緩衝液飽和n-オクタノール（149 μL /well）およびn-オクタノール飽和リン酸緩衝液（149 μL /well）を各ウェルに添加した；cluster tubeチューブをボルテックスで1分間混合し、プレートシェーカーを用いて880 rpm/分で1時間振とうした後、4000 rpm/分で10分間遠心分離した。蓋パッドをはずし、オクタノール内部標準希釈液（796 μL/well）を入れた96 wellプレートにオクタノール層サンプル（4 μL/well）を一定量測定し、緩衝液内部標準希釈液（570 μL/well）を入れた96 wellプレートに緩衝液塩層サンプル（30 μL/well）を一定量測定する。サンプルの希釈倍率は、サンプルの性質に応じて適宜調整することができる。サンプルの分析にはトリプル四重極質量分析計を使用した。迅速アイソクラティック法及びスモールカラム保持法を用いてサンプル溶液を分析・処理し、希釈倍率と内部標準品によって濃度を補正し、補正されたピーク面積の比を用いて最終結果（LogD/LogP値）を算出した。
被験化合物（DMSO原液10 mM、2 μL /well）とQC（DMSO 10 mM、2 μL /well）をそれぞれ2つずつ、保存用チューブから96ウェルcluster tubeチューブに移した。緩衝液飽和n-オクタノール（149 μL /well）およびn-オクタノール飽和リン酸緩衝液（149 μL /well）を各ウェルに添加した；cluster tubeチューブをボルテックスで1分間混合し、プレートシェーカーを用いて880 rpm/分で1時間振とうした後、4000 rpm/分で10分間遠心分離した。蓋パッドをはずし、オクタノール内部標準希釈液（796 μL/well）を入れた96 wellプレートにオクタノール層サンプル（4 μL/well）を一定量測定し、緩衝液内部標準希釈液（570 μL/well）を入れた96 wellプレートに緩衝液塩層サンプル（30 μL/well）を一定量測定する。サンプルの希釈倍率は、サンプルの性質に応じて適宜調整することができる。サンプルの分析にはトリプル四重極質量分析計を使用した。迅速アイソクラティック法及びスモールカラム保持法を用いてサンプル溶液を分析・処理し、希釈倍率と内部標準品によって濃度を補正し、補正されたピーク面積の比を用いて最終結果（LogD/LogP値）を算出した。
測定した結果は下記の表に示されている：
さらに、上記化合物の血漿での安定性を測定した。簡単に説明すると、前記測定方法は以下のステップからなる：
1）凍結混合血漿は、実験前に37℃の水浴中で解凍し、4000 rpmで5分間遠心分離して凝血塊を除去した；
2）96ウェル反応プレートに1ウェル当たり98 μLのブランク血漿を加えた；
3）ブランクサンプルに加え、100 μMの被験物質ワーキング溶液を各ウェルに2 μLずつ添加した；
3）反応プレートを37℃でインキュベートし、時間を記録した。インキュベーション時間は0分、10分、30分、60分、120分で、各時点で2ウェルを複製した；
4）適切な時点でインキュベーションを終了し、200 ng/mLのトルブタミドと200 ng/mLのラベタロールを含む400 μLのアセトニトリル溶液を加えてタンパク質を沈殿させた；
5）各プレートを20分間振盪した後、4000 rpmで20分間遠心分離し、上清50 μLを別の96ウェルプレートに移し、各サンプルを100 μLの精製水で希釈した；
6）サンプルはLC-MS/MSで分析した。
1）凍結混合血漿は、実験前に37℃の水浴中で解凍し、4000 rpmで5分間遠心分離して凝血塊を除去した；
2）96ウェル反応プレートに1ウェル当たり98 μLのブランク血漿を加えた；
3）ブランクサンプルに加え、100 μMの被験物質ワーキング溶液を各ウェルに2 μLずつ添加した；
3）反応プレートを37℃でインキュベートし、時間を記録した。インキュベーション時間は0分、10分、30分、60分、120分で、各時点で2ウェルを複製した；
4）適切な時点でインキュベーションを終了し、200 ng/mLのトルブタミドと200 ng/mLのラベタロールを含む400 μLのアセトニトリル溶液を加えてタンパク質を沈殿させた；
5）各プレートを20分間振盪した後、4000 rpmで20分間遠心分離し、上清50 μLを別の96ウェルプレートに移し、各サンプルを100 μLの精製水で希釈した；
6）サンプルはLC-MS/MSで分析した。
実験結果を以下に示すが、実験結果から、選択された化合物はすべて、ヒト血漿中で標的化合物により代謝されやすいことがわかった。
結果は下記の表に示されている：
ラット動物モデルにおける低分子ＥＧＦＲ阻害剤による発疹予防を検証するための本願化合物の局所投与実験
ラットモデルを構築した。低分子ＥＧＦＲ阻害剤を６週齢の雌性ＳＤラットに毎日経口投与したところ、数日後に背中の広い範囲に発疹が生じた（写真を図１に示す）。発疹の部位に左右差はなく、発疹は左右に同じように現れる。ヒトと同様に、低分子ＥＧＦＲ阻害剤の経口投与後、ラットは顔や体に発疹を生じる。どちらも原因はまったく同じで、症状も非常によく似ている。このように、ラットはＥＧＦＲ阻害剤誘発発疹の動物モデルを模倣するのに非常に適している。
ラットモデルを構築した。低分子ＥＧＦＲ阻害剤を６週齢の雌性ＳＤラットに毎日経口投与したところ、数日後に背中の広い範囲に発疹が生じた（写真を図１に示す）。発疹の部位に左右差はなく、発疹は左右に同じように現れる。ヒトと同様に、低分子ＥＧＦＲ阻害剤の経口投与後、ラットは顔や体に発疹を生じる。どちらも原因はまったく同じで、症状も非常によく似ている。このように、ラットはＥＧＦＲ阻害剤誘発発疹の動物モデルを模倣するのに非常に適している。
ＳＤ系ラット（約２００ｇ）を１週間馴化させた後、１０匹／群に分けた。実験前日にラットの背中の毛を電動カミソリでそっと取り除き、経口投与実験を行った。ＥＧＦＲ阻害剤は滅菌水溶液に溶解し、ＰＢＳ緩衝液で希釈し、表１に示すように１回の経口投与量が２ ｍＬを超えないように投与した。実験は投与群と対照群に分けられた。経口投与後、本願化合物の軟膏（種類及び濃度は表１に示す）を薬物投与群のラットの背中（約３ｃｍ×３ｃｍ）に塗布し、対照群のラットの背中（約３ｃｍ×３ｃｍ）にはブランクマトリックス軟膏（約０．５ｇ）を塗布；塗布後、ラットを固定キャニスターで約４時間固定し、４時間後にラットを放し、塗布部位に残存する薬物を水で拭き取り、ラットケージに戻した。ＥＧＦＲ阻害剤の経口投与回数は表１に示したが、本願化合物およびブランクマトリックス軟膏は１日１回のみ投与した。対照群で明らかな発疹が発生するまで、毎日、経口投与と塗布実験を繰り返し、その時点で、投与群の皮膚が正常であったか、対照群よりも有意に軽快したラットの数を、発疹を効果的に抑制したラット数としてカウントした。
表１に、低分子ＥＧＦＲ阻害剤と本願化合物の軟膏の様々な組み合わせによる動物実験と、それに対応する実験結果を示す（ここで、コントロール率の欄の値＝投与群の発疹が対照群より軽症であったラットの数／投与群のラットの総数×１００％）。
図２は表１の対照群及び投与群の典型的なラットの左側、背中、右側の写真を示したものである。図３は、実験終了時点における投与群と対照群の発疹の程度を示したものである。
表１および図２～３の結果からわかるように、本願化合物の軟膏は、低分子ＥＧＦＲ阻害剤による発疹を効果的に予防できる。
ラット動物モデルにおけるモノクローナル抗体ＥＧＦＲ阻害剤による発疹予防を検証するための本出願化合物の局所投与実験
ＳＤ系ラット（約２００ｇ）を１週間馴化させた後、１０匹／群に分けた。実験前日にラットの背中の毛を電動カミソリでそっと取り除き、投与実験を行った。実験は本願化合物群と対照群に分けて行われた。生理食塩水で希釈したＥＧＦＲモノクローナル抗体溶液を週２回尾静脈に注射し、注射速度と注射時間を表２に示した。注射後、本願化合物群は本願化合物の軟膏を毎日ラットの背中（約３ｃｍ×３ｃｍ）に塗布し、対照群はブランクマトリックス軟膏（約０．５ｇ）をラットの背中（約３ｃｍ×３ｃｍ）に塗布し、塗布後、ラットを固定キャニスターで約４時間固定し、４時間後にラットを放し、塗布部位に残存する薬物を水で拭き取り、ラットケージに戻した。モノクローナル抗体ＥＧＦＲ阻害剤を尾静脈に週２回注射し、対照群に目に明らかな発疹ができるまで、本願化合物とブランク軟膏を１日１回塗布した。塗布10～14日後、本願化合物群の皮膚が正常であったか、対照群よりも有意に軽快したラットの数を、発疹を効果的に抑制したラット数としてカウントした。
ＳＤ系ラット（約２００ｇ）を１週間馴化させた後、１０匹／群に分けた。実験前日にラットの背中の毛を電動カミソリでそっと取り除き、投与実験を行った。実験は本願化合物群と対照群に分けて行われた。生理食塩水で希釈したＥＧＦＲモノクローナル抗体溶液を週２回尾静脈に注射し、注射速度と注射時間を表２に示した。注射後、本願化合物群は本願化合物の軟膏を毎日ラットの背中（約３ｃｍ×３ｃｍ）に塗布し、対照群はブランクマトリックス軟膏（約０．５ｇ）をラットの背中（約３ｃｍ×３ｃｍ）に塗布し、塗布後、ラットを固定キャニスターで約４時間固定し、４時間後にラットを放し、塗布部位に残存する薬物を水で拭き取り、ラットケージに戻した。モノクローナル抗体ＥＧＦＲ阻害剤を尾静脈に週２回注射し、対照群に目に明らかな発疹ができるまで、本願化合物とブランク軟膏を１日１回塗布した。塗布10～14日後、本願化合物群の皮膚が正常であったか、対照群よりも有意に軽快したラットの数を、発疹を効果的に抑制したラット数としてカウントした。
表２に、各モノクローナル抗体ＥＧＦＲ阻害剤と本出願化合物の軟膏の様々な組み合わせによる動物実験と、それに対応する実験結果を示す（ここで、コントロール率の欄の値＝本願化合物群の発疹が対照群より軽症であったラットの数／本願化合物群のラットの総数×１００％）。
図４は、本願化合物を投与した群と対照群（モノクローナル抗体ＥＧＦＲ阻害剤）の実験終了時点における発疹のグレードを示している。
表２および図４の結果からわかるように、本願化合物の軟膏は、モノクローナル抗体ＥＧＦＲ阻害剤による発疹を効果的に予防できる。
ラット動物モデルにおける低分子ＥＧＦＲ阻害剤による発疹治療を検証するための本出願化合物の局所投与実験
ＳＤ系ラット（約２００ｇ）を１週間馴化させた後、１０匹／群に分けた。実験前日にラットの背中の毛を電動カミソリでそっと取り除き、経口投与実験を行った。ＥＧＦＲ阻害剤は滅菌水溶液に溶解し、ＰＢＳ緩衝液で希釈し、表３に示すように１回の経口投与量が２ ｍＬを超えないように投与した。ラットが発疹の徴候を示すまで毎日経口投与を続け、徴候が現れる時点で治療実験を開始した。実験は本願化合物群と対照群に分けて行われた。治療実験期間中、ＥＧＦＲ阻害剤を毎日連続経口投与し、経口投与後、本願化合物群は本願化合物の軟膏をラットの背中（約３ｃｍ×３ｃｍ）に塗布し、対照群はブランクマトリックス軟膏をラットの背中（約３ｃｍ×３ｃｍ）に塗布；塗布後、ラットを固定キャニスターで約４時間固定し、４時間後にラットを放し、塗布部位に残存する薬物を水で拭き取り、ラットケージに戻した。ＥＧＦＲ阻害剤の経口投与回数は表３に示したが、本出願化合物およびブランク軟膏は１日１回のみ投与した。ＥＧＦＲ阻害剤の反復経口投与を毎日繰り返し、実験終了時点において、本願化合物投与群の発疹が対照群に比べて正常に戻ったか、または有意に軽快したラットの数を、発疹を効果的に治療したラット数としてカウントした。
ＳＤ系ラット（約２００ｇ）を１週間馴化させた後、１０匹／群に分けた。実験前日にラットの背中の毛を電動カミソリでそっと取り除き、経口投与実験を行った。ＥＧＦＲ阻害剤は滅菌水溶液に溶解し、ＰＢＳ緩衝液で希釈し、表３に示すように１回の経口投与量が２ ｍＬを超えないように投与した。ラットが発疹の徴候を示すまで毎日経口投与を続け、徴候が現れる時点で治療実験を開始した。実験は本願化合物群と対照群に分けて行われた。治療実験期間中、ＥＧＦＲ阻害剤を毎日連続経口投与し、経口投与後、本願化合物群は本願化合物の軟膏をラットの背中（約３ｃｍ×３ｃｍ）に塗布し、対照群はブランクマトリックス軟膏をラットの背中（約３ｃｍ×３ｃｍ）に塗布；塗布後、ラットを固定キャニスターで約４時間固定し、４時間後にラットを放し、塗布部位に残存する薬物を水で拭き取り、ラットケージに戻した。ＥＧＦＲ阻害剤の経口投与回数は表３に示したが、本出願化合物およびブランク軟膏は１日１回のみ投与した。ＥＧＦＲ阻害剤の反復経口投与を毎日繰り返し、実験終了時点において、本願化合物投与群の発疹が対照群に比べて正常に戻ったか、または有意に軽快したラットの数を、発疹を効果的に治療したラット数としてカウントした。
表３に、低分子ＥＧＦＲ阻害剤と本出願化合物の軟膏の様々な組み合わせによる動物実験と、それに対応する実験結果を示す（ここで、コントロール率の欄の値＝本願化合物群の発疹が対照群より軽症であったラットの数／本願化合物群のラットの総数×１００％）。
図５は表３の対照群及び本願化合物群の典型的なラットの左側、背中、右側の写真を示したものである。図６は、実験終了時点における本願化合物群と対照群の発疹の程度を示したものである。
表３および図６の結果からわかるように、本願化合物の軟膏は、低分子ＥＧＦＲ阻害剤による発疹を効果的に治療できる。
ラット動物モデルにおけるモノクローナル抗体ＥＧＦＲ阻害剤による発疹治療を検証するための本出願化合物の局所投与実験
ＳＤ系ラット（約２００ｇ）を１週間馴化させた後、１０匹／群に分けた。実験前日にラットの背中の毛を電動カミソリでそっと取り除き、投与実験を行った。生理食塩水で希釈したＥＧＦＲモノクローナル抗体溶液を週２回尾静脈注射し、注射速度と注射時間を表４に示す。ラットが発疹を発症するまで１～２週間継続投与し、その時点で治療実験を開始した。実験は本願化合物群と対照群に分けて行われた。治療実験期間中、モノクローナル抗体ＥＧＦＲ阻害剤を週２回持続注射し、本願化合物群は本願化合物の軟膏を毎日ラットの背中（約３ｃｍ×３ｃｍ）に塗布し、対照群はブランクマトリックス軟膏をラットの背中（約３ｃｍ×３ｃｍ）に塗布；塗布後、ラットを固定キャニスターで約４時間固定し、４時間後にラットを放し、塗布部位に残存する薬物を水で拭き取り、ラットケージに戻した。塗布10日後、本願化合物群の皮膚が正常であったか、対照群よりも有意に軽快したラットの数を、発疹を効果的に抑制したラット数としてカウントした。
ＳＤ系ラット（約２００ｇ）を１週間馴化させた後、１０匹／群に分けた。実験前日にラットの背中の毛を電動カミソリでそっと取り除き、投与実験を行った。生理食塩水で希釈したＥＧＦＲモノクローナル抗体溶液を週２回尾静脈注射し、注射速度と注射時間を表４に示す。ラットが発疹を発症するまで１～２週間継続投与し、その時点で治療実験を開始した。実験は本願化合物群と対照群に分けて行われた。治療実験期間中、モノクローナル抗体ＥＧＦＲ阻害剤を週２回持続注射し、本願化合物群は本願化合物の軟膏を毎日ラットの背中（約３ｃｍ×３ｃｍ）に塗布し、対照群はブランクマトリックス軟膏をラットの背中（約３ｃｍ×３ｃｍ）に塗布；塗布後、ラットを固定キャニスターで約４時間固定し、４時間後にラットを放し、塗布部位に残存する薬物を水で拭き取り、ラットケージに戻した。塗布10日後、本願化合物群の皮膚が正常であったか、対照群よりも有意に軽快したラットの数を、発疹を効果的に抑制したラット数としてカウントした。
表４に、モノクローナル抗体ＥＧＦＲ阻害剤と本出願化合物の軟膏の様々な組み合わせによる動物実験と、それに対応する実験結果を示す（ここで、コントロール率の欄の値＝本願化合物群の発疹が対照群より軽症であったラットの数／本願化合物群のラットの総数×１００％）。
図７は、本願化合物を投与した群と対照群（モノクローナル抗体ＥＧＦＲ阻害剤）の実験終了時点における発疹のグレードを示している。
表４および図７の結果からわかるように、本願化合物の軟膏は、モノクローナル抗体ＥＧＦＲ阻害剤による発疹を効果的に治療できる。
マウスの皮膚接触による遅延型過敏反応応答実験における本願化合物の局所投与による治療効果
マウスの皮膚接触による遅延型過敏反応（ＤＴＨ）応答は、アトピー性皮膚炎や乾癬など、臨床的な接触皮膚炎やその他のＴリンパ球を介する皮膚免疫疾患の有効なモデルと考えられている。マウスＤＴＨは、炎症性サイトカインの増加を伴う免疫浸潤や角化細胞の過角化など、これらの皮膚免疫疾患といくつかの特徴を共有している。
マウスの皮膚接触による遅延型過敏反応（ＤＴＨ）応答は、アトピー性皮膚炎や乾癬など、臨床的な接触皮膚炎やその他のＴリンパ球を介する皮膚免疫疾患の有効なモデルと考えられている。マウスＤＴＨは、炎症性サイトカインの増加を伴う免疫浸潤や角化細胞の過角化など、これらの皮膚免疫疾患といくつかの特徴を共有している。
Ｂａｌｂ／ｃマウスは、抗原2，4-ジニトロフルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）を０日目と１日目に剃毛したマウスの背中に局所投与することにより感作された。５日目、耳の厚さをマイクロメーターで測定した。この測定値は記録され、ベースラインとして使用された。その後、０．２％濃度のＤＮＦＢを両耳に合計２０μＬ（内耳介に１０μＬ、外耳介に１０μＬ）局所投与し、動物を感作した。感作から２４時間から７２時間後に、再び耳の厚さを測定した。過敏反応期および感作期の期間中（－１日目から７日目まで）、または感作の前もしくは感作期間中（通常４日目から７日目まで）、本願化合物の軟膏を動物の耳に局所適用することで治療した。治療効果は、ブランク軟膏を塗布した場合に比べ、耳の腫れが軽減したことで示される。２０％以上の減少をもたらす化合物は有効であると考えられる。
表５は、本願化合物について、マウスの皮膚接触による遅延型過敏反応の治療に関する実験結果を示す。
表５の結果からわかるように、本願化合物の軟膏は、マウスの皮膚接触による遅延型過敏反応の治療に有効である。
マウスの耳組織をホルマリン固定し、パラフィン包埋して耳切片を作製し、免疫組織化学的分析を行った結果、本願化合物の軟膏が組織内の浸潤細胞数を減少させることが示された。
マウスの耳組織をホルマリン固定し、パラフィン包埋して耳切片を作製し、免疫組織化学的分析を行った結果、本願化合物の軟膏が組織内の浸潤細胞数を減少させることが示された。
本明細書は、下記の発明を開示する。
項１．
式（Ｉ）の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体であって、
式中：
GはＪＡＫ阻害剤であり、
R 1 およびRは、それぞれ独立して、水素、重水素、トリチウム、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換された重水素アルキル、任意選択で置換されたハロアルキル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたハロアルコキシ、ハロゲン、および環任意選択で置換された基から選択され；かつ
nは１、２、３、４または５である。
項２．
前記R 1 およびRが、それぞれ独立して、-(CH 2 ) n1 Ra、-(CH 2 ) n 1ORa、-(CH 2 ) n1 SRa、-(CH 2 ) n1 C(O)Ra、-(CH 2 ) n1 C(O)ORa、-(CH 2 ) n1 S(O) m1 Ra、-(CH 2 ) n1 NRaRb、-(CH 2 ) n1 C(O)NRaRb、-(CH 2 ) n1 NRaC(O)Rb和-(CH 2 ) n1 NRaS(O) m1 Rbから選択される、項1に記載の化合物；その中、
前記RaおよびRbは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、重水素、トリチウム、アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、水素、重水素、置換または未置換のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または未置換のアミノ、オキソ、ニトロ、シアノ、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアルキニル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のヒドロキシアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のヘテロ環、置換または未置換のアリールおよび置換または未置換のヘテロアリールからなる群より選択される1つまたは複数の基で任意選択でさらに置換され；
あるいは、前記Ra及びRbは連結してシクロアルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールを形成し、前記シクロアルキル、ヘテロ環、アリール及びヘテロアリールは、水素、重水素、置換または未置換のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または未置換のアミノ、オキソ、ニトロ、シアノ、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアルキニル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のヒドロキシアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のヘテロ環、置換または未置換のアリールおよび置換または未置換のヘテロアリールからなる群より選択される1つまたは複数の基で任意選択でさらに置換され；
ｎ１は０、１、２、３、４又は５；かつ
ｍ１は０、１又は２である。
項３．
前記環基が、シクロアルキル、ヘテロ環、オキソヘテロ環、チオヘテロ環、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ前記のシクロアルキル、ヘテロ環、オキソヘテロ環、チオヘテロ環、アリール及びヘテロアリールは水素、重水素、置換または未置換のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または未置換のアミノ、オキソ、ニトロ、シアノ、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアルキニル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のヒドロキシアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のヘテロ環、置換または未置換のアリールおよび置換または未置換のヘテロアリールからなる群より選択される1つまたは複数の基で任意にさらに置換される、項１又は２に記載の化合物。
項４．
項１～３のいずれかに記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、または立体異性体であって、ここで前記Ｒ １ は水素、任意選択で置換されたアルキル、又は任意選択で置換された重水素アルキルである。
項５．
項１～４のいずれかに記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、または立体異性体であって、ここで前記Ｒ １ は水素、任意選択で置換されたＣ １ -Ｃ ６ アルキル、又は任意選択で置換されたＣ １ -Ｃ ６ 重水素アルキルである。
項６．
項１～５のいずれかに記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、または立体異性体であって、ここで前記Ｒ １ は水素、任意選択で置換されたメチル、又は任意選択で置換された重水素メチルである。
項７．
項１～６のいずれかに記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、または立体異性体であって、ここで前記Ｒは、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換された重水素アルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されたアリールおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから選択される。
項８．
項１～７のいずれかに記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、または立体異性体であって、ここで前記Ｒは、任意選択で置換されたＣ １ -Ｃ ２０ アルキル、任意選択で置換されたＣ １ -Ｃ ２０ 重水素アルキル、任意選択で置換されたＣ ３ -Ｃ ２０ シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ １ -Ｃ ２０ ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されたＣ ６ -Ｃ ２０ アリールおよび任意選択で置換されたＣ １ -Ｃ ２０ ヘテロアリールから選択される。
項９．
項１～８のいずれかに記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体であって、ここで、前記のｎは２である。
項１０．
項１～９のいずれかに記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体であって、ここで：
前記Ｒ １ は水素、任意選択で置換されたメチル、又は任意選択で置換された重水素メチル、
前記のｎは２、かつ
前記Ｒは任意選択で置換されたＣ ３ -Ｃ ２０ シクロアルキル、又は任意選択で置換されたＣ １ -Ｃ ２０ ヘテロシクロアルキルである。
項１１．
項１～１０のいずれかに記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体であって、ここで、前記Ｇはルキソリチニブ、トファシチニブ、オクラシチニブ（Oclacitinib）、フェドラチニブ（fedratinib）、ペフィシチニブ（peficitinib）、ウパダシチニブ（upadacitinib）、バリシチニブ（barictinib）、フィルゴチニブ（filgotinib）、デセルノチニブ（decernotinib）、セルデュラチニブ（cerdulatinib）、レスタウルチニブ（lestaurtinib）、パクリチニブ（pacritinib）、モメロチニブ（momelotinib）、ガンドチニブ（Gandotinib）、アブロシチニブ（Abrocitinib） 、ソルシチニブ（Solcitinib）、SHR-0203、イタシチニブ（itacitinib）、PF-06651600、BMS-986165、アブロシチニブ（abrocitinib）、ククルビタシンI（Cucurbitacin I）、CHZ868、TD-1473、ゾチラシクリブ（zotiraciclib）、alkotinib、ジャクチニブ（jaktinib）、AZD-4205、DTRMHS-07、KL130008、WXSH-0150、TQ05105、WXFL10203614、GLPG0634、CEP-33779、R-348、イタシチニブ（itacitinib）、リトレシチニブ（ritlecitinib）、ブレポシチニブ（brepocitinib）、タソシチニブ（Tasocitinib）、デュークラバシチニブ（Deucravacitinib）、INCB-039110、イゼンシチニブ（Izencitinib）、エヌトレクチニブ（Entrectinib）、イバルマシチニブ（Ivarmacitinib）、デュールキソリチニブ（Deuruxolitinib）、アデラチニブ（Adelatinib）、NDI-034858、ネズルシチニブ（Nezulcitinib）、ATI-01777、TD-8236、INCB-054707、ロプサシチニブ（Ropsacitinib）、AGA-201、ATI50001、グサシチニブ（Gusacitinib）、セルデュラチニブ（Cerdulatinib）、ロニシクリブ（Roniciclib）、AT-9283、FMX-114、OST-122、TT-00420、レポトレクチニブ（Repotrectinib）、INCB-052793、CT-340、BMS-911543、Ilginatinib、BGB-23339、ICP-332、ESK-001、SYHX-1901、VTX-958、TLL-018、CEE-321、CJ-15314、TD-5202、ABBV-712、GLPG-3667、CPL-116、AZD-4604、TAS-8274、MAX-40279、TD-3504、KN-002、AZD-0449、R-548、AC-410、スペブルチニブ（Spebrutinib）、ONX-0805、AEG-41174、XL-019、CR-4、WP-1066、GDC-0214、INCB-047986、PF-06263276、R-333、AZD-1480、トザセルチブ（Tozasertib）、CS-12192及びAC-1101からから群から選択されるJAK阻害剤である。
項１２．
項１～１１のいずれかに記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体であって、ここで、前記Ｇはトファシチニブ、ルキソリチニブ、バリシチニブ、ペフィシチニブ、パクリチニブ、デルゴシチニブ、Pf-04965842、ウパダシチニブ、フィルゴニチブ、イタシチニブ、フェドラチニブ、デセルノチニブ（Decernotinib）、SHR-0302、ASN-002、セルデュラチニブ（Cerdulatinib）、BMS-986165、PF-06700841、INCB-52793、ATI-502、PF-06651600、AZD-4205、重水素化ルキソリチニブ類似物、ATI-501、R-348、NS-018、ジャクチニブ塩酸塩及びKL-130008からから群から選択されるJAK阻害剤である。
項１３．
化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体であって、前記の化合物は
から選択される。
項１４．
項１～１３のいずれかに記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体の調製方法。
項１５．
項１～１３のいずれかに記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体を含む組成物。
項１６．
医薬組成物であり、薬学的に許容される担体を含む項１５に記載の組成物。
項１７．
前記化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、または立体異性体が、約０．００１％w／wから約４０％w／wの濃度で存在する、項１５又は１５に記載の組成物。
項１８．
局所適用に適する製剤である、項1５～１７のいずれかに記載の組成物。
項１９．
軟膏である、項1５～１８のいずれかに記載の組成物。
項２０．
項１～１３のいずれかに記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体；または、剤の投与に関連する被験者における抗腫瘍疾患又は状態の予防、軽減及び／又は治療に使用するためのものである、項１５～１９のいずれかに記載の組成物。
項２１．
項１～１３のいずれかに記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体；または、医薬品の調製のための項１５～１９のいずれかに記載の組成物の使用であって、前記医薬品は、抗腫瘍剤の投与に関連する被験者における疾患又は状態の予防、軽減及び／又は治療に使用される。
項２２．
項１～１３のいずれかに記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体；または、JAK阻害剤の調製のための項１５～１９のいずれかに記載の組成物の使用。
項２３．
抗腫瘍剤の投与に関連する被験者における疾患又は状態の予防、軽減及び／又は治療に使用される方法、前記方法は、項１～１３のいずれかに記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーもしくは立体異性体；又は項１５～１９のいずれかに記載の組成物を、それを必要とする被験者に投与することを含む。
項２４．
必要とする被験者においてＪＡＫに起因する疾患又は状態を予防、軽減及び／又は治療する方法であって、前記方法は、項１～１３のいずれかに記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーもしくは立体異性体；又は項１５～１９のいずれかに記載の組成物を、前記被験者に有効量を投与することを含む。
項２５．
項２４に記載の方法であって、前記方法は、追加の治療剤を投与することをさらに含む。
項２６．
項２４～２５のいずれかに記載の方法であって、前記ＪＡＫに起因する疾患又は状態が以下から選択される：自己免疫疾患または自己免疫応答、免疫応答の広範な活性化、細菌感染、ウイルス感染、炎症、慢性および／または急性の炎症性疾患または状態、および／または自己炎症性疾患、線維性疾患、代謝性疾患、新生物、または心血管系疾患または脳血管系疾患、皮膚障害、そう痒、脱毛障害、がんまたは悪性腫瘍、自己免疫性結合組織疾患および自己免疫疾患；スティル病、成人発症スティル病、Ｔｈ１７関連炎症、多発性軟骨炎（再発性多発性軟骨炎など）；筋炎、多発性筋炎、自己免疫性筋炎、皮膚筋炎、若年性皮膚筋炎；重症筋無力症；関節炎（例えば、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身型若年性関節リウマチ、変形性関節症、感染性関節炎、炎症性関節炎、炎症性腸疾患関連関節炎、特発性関節炎、若年性特発性関節炎、全身型若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎）、脊椎炎／脊椎関節炎／脊椎関節症（強直性脊椎炎）、痛風、強皮症（全身性強皮症、若年性強皮症）、ライター症候群/反応性関節炎、ライム病、狼瘡/全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）（エリテマトーデス、小児SLE、皮膚狼瘡（亜急性皮膚狼瘡、慢性皮膚狼瘡/円板状狼瘡、凍瘡状エリテマトーデス））、リウマチ性多発性筋痛、腱付着部炎、混合性結合組織病、筋腱付着部症、心臓炎、心筋炎、血管新生障害、骨髄異形成症候群、アテローム性動脈硬化症、再狭窄（アテローム性動脈硬化による冠動脈再狭窄）、急性冠症候群、心筋梗塞、心臓同種移植血管症、移植性動脈疾患；血管炎（大血管炎、小血管炎、巨細胞性動脈炎、結節性多発動脈炎、血管炎症候群、 前記血管炎症候群には、大動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病）、乳児発症性のインターフェロン遺伝子刺激物質（ＳＴＩＮＧ）関連血管炎（ＳＡＶＩ）を含む；胃腸障害、腸炎、大腸炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）、過敏性腸症候群、腸症候群/痙性結腸、セリアック病；急性膵炎、慢性膵炎；原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、黄疸、肝硬変（例えば、原発性胆汁性肝硬変、脂肪性肝疾患に起因する肝硬変（アルコール性脂肪症、非アルコール性脂肪症））；食道炎、胃炎、胃・十二指腸潰瘍、腹膜炎；腎症、免疫介在性糸球体腎症、自己免疫性腎症、膜性糸球体症、慢性進行性腎症、糖尿病性腎臓病/糖尿病性腎症、腎線維症、腎虚血/再灌流障害、ＨＩＶ関連腎症、尿管閉塞性腎症、糸球体硬化症、蛋白尿、ネフローゼ症候群、多発性嚢胞腎、常染色体優性多発性嚢胞腎、腎症とは免疫介在性腎症、自己免疫性腎症、慢性進行性腎症、糖尿病性腎症、腎線維症、虚血／再灌流障害関連腎症、ＨＩＶ関連腎症、尿管閉塞性腎症、糸球体腎炎、慢性腎臓病（糖尿病性腎症など）、高血圧性腎症、糸球体硬化症、蛋白尿、ネフローゼ症候群、多発性嚢胞腎、常染色体優性多発性嚢胞腎、糖尿病性腎臓病、ループス腎炎；間質性膀胱炎；歯周炎,、歯肉炎；肺の炎症、副鼻腔炎、肺炎、気管支炎、 喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、非アレルギー性喘息、アレルギー性気管支肺真菌症、アスピリン誘発性喘息、成人発症喘息、固定性気流閉塞を呈する喘息、運動誘発性喘息、咳変動性喘息、仕事関連喘息、夜間喘息、肥満合併喘息、好酸球性喘息、ホルモン抵抗性喘息/重症喘息、外因性喘息、内因性喘息/特発性喘息、チャーグ・ストラウス症候群、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患（肺線維症、特発性肺線維症）、急性肺損傷、肺線維症（特発性肺線維症または嚢胞性線維症など）、慢性閉塞性肺疾患、 成人呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、薬剤性肺障害；メニエール病；眼障害、前記眼障害は、（例）眼炎症、ぶどう膜炎、ドライアイ／乾性角結膜炎、強膜炎、上強膜炎、角膜炎／角膜病、脈絡膜炎、網膜血管炎、視神経炎、網膜症（糖尿病性網膜症、免疫介在性網膜症、黄斑変性症、湿性黄斑変性症、乾性（加齢性）黄斑変性症）を含む；肥満細胞症、鉄欠乏性貧血、尿毒症、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、全身性肥満細胞症（ＳＭＣＤ）、骨髄異形成症候群、特発性血小板減少性紫斑病；骨吸収疾患；神経変性疾患、神経疾患/神経筋疾患（例）、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）（家族性ＡＬＳ、孤発性ＡＬＳ）、アルツハイマー病、重症筋無力症、Ｌａｍｂｅｒｔ－Ｅａｔｏｎ筋無力症候群（ＬＥＭＳ）、ギラン・バレー症候群、髄膜炎、脳炎、外傷性脳損傷；神経障害、寄生虫妄想、神経細胞プロセスおよび知覚調節の異常、脳卒中/神経虚血、脊髄損傷、 末梢神経障害、触覚幻覚、脊髄損傷、精神障害；知覚異常痛（急性痛、慢性痛、神経障害性痛、線維筋痛症）、神経刺激、末梢神経障害；そう痒症/かゆみ（アトピー性そう痒症、乾燥性そう痒症、乾癬に伴うそう痒症/乾癬性かゆみ/乾癬に関連するかゆみ）、急性そう痒症、慢性そう痒症、特発性そう痒症、慢性特発性かゆみ、胆汁性かゆみ、肝胆関連かゆみ、ネフローゼ関連かゆみ/ネフローゼ性かゆみ、尿毒症性かゆみ、胆汁うっ滞症、妊娠性肝内胆汁うっ滞症、慢性単純性苔癬関連そう痒症、 リンパ腫関連かゆみ、白血病関連かゆみ、結節性痒疹、アトピー性皮膚炎関連かゆみ、アトピー性かゆみ/アトピー性そう痒症、水疱性かゆみ、腕橈骨筋性そう痒症、神経原性かゆみ、神経性かゆみ、背部感覚異常、HIV関連そう痒性丘疹、精神性かゆみ、水泳者かゆみ、そう痒症または尿毒症性かゆみ、じんま疹性かゆみ；皮膚疾患（例えば）、皮膚薬物反応/薬疹、乾燥症/乾燥肌、発疹、皮膚感作性、皮膚刺激性、日焼け、髭剃り疹、ヒトジラミ、アタマジラミ／シラミ寄生症、毛ジラミ、皮膚幼虫移行症、疥癬、寄生虫症、昆虫感染、蕁麻疹/じんましん、丘疹性蕁麻疹、昆虫咬傷、虫刺され、ふけ症、皮膚上の異物またはデバイス、真菌感染症、ヘルペス、水疱瘡 /水痘、好酸球性毛包炎、妊娠時皮膚疾患/妊娠時のそう痒性じんま疹性丘疹およびプラーク（ＰＵＰＰ）、炎症性皮膚症、好中球性皮膚症、組織球様好中球皮膚病、腸バイパス症候群皮膚病、乾癬/尋常性乾癬、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、ざ瘡（尋常性ざ瘡、ニキビ、炎症性ざ瘡、小節嚢胞性ざ瘡、ケロイドざ瘡、頚部ケロイドざ瘡）、アトピー性疾患（アレルギー性接触感作性、アレルギー性皮膚炎）、皮膚炎（アトピー性皮膚炎/湿疹、接触性皮膚炎、光線皮膚炎、脂漏性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎）、急性熱性好中球性皮膚症（Ｓｗｅｅｔ症候群）、慢性非定型好中球性・脂肪異栄養症および高温症候群（ＣＡＮＤＬＥ症候群）、化膿性汗腺炎、蕁麻疹、壊疽性膿皮症、脱毛症（眉毛脱毛、鼻孔間毛の脱毛症、瘢痕性脱毛症（例えば、瘢痕性脱毛症、中心遠心性瘢痕性脱毛症、扁平苔癬、前頭部線維性脱毛症、脱毛性毛包炎））、非瘢痕性脱毛症（円形脱毛症（AA）（斑点状ＡＡ、全頭脱毛症（ＡＴ）、汎発性脱毛症（ＡＵ）、蛇行性パターン脱毛症、ｓｉｓａｉｈｐｏパターン円形脱毛症））、アンドロゲン性／男性ホルモン性脱毛症（ＡＧＡ）／男性および女性パターンのＡＧＡ）、休止期脱毛、頭部白癬、貧毛症（遺伝性単純性貧毛症）、扁平毛孔性苔癬（前頭部線維形成性脱毛症）、点状掌蹠角皮症、持久性隆起性紅斑（ＥＥＤ）、好中球性漏出分泌汗腺炎、円柱細胞好中球肉芽腫性皮膚炎、好中球じんま疹性皮膚病、分節型尋常性白斑を含む尋常性白斑（単分節型尋常性白斑、二分節型尋常性白斑、多分節性尋常性白斑）、非分節型尋常性白斑（指趾、顔面、または四肢顔面型尋常性白斑、顔面中央型尋常性白斑、粘膜型尋常性白斑、コンフェッティ型尋常性白斑、三色尋常性白斑、辺縁炎症性尋常性白斑、四色尋常性白斑、青色尋常性白斑、ケブネル現象、尋常性白斑、汎発型尋常性白斑、全身型尋常性白斑）、混合型尋常性白斑／分節型関連の非分節型尋常性白斑、限局型尋常性白斑、単独の粘膜型尋常性白斑または白毛症（体毛を含む）を伴うもしくは伴わない尋常性白斑；水疱性疾患、免疫水疱性疾患（水疱性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、線形ＩｇＡ疾患）、妊娠性類天疱瘡、色素性乾皮症；線維症および瘢痕性の障害：類線維腫、肝臓線維症、肺線維症、特発性肺線維症、例えば、強皮症、線維症の増大、ケロイド、術後瘢痕形成による低悪性度瘢痕形成；創傷治癒、手術瘢痕、放射線誘発性線維症（例えば、頭頸部、消化器系または肺）、ＣＮＳ瘢痕、消化管または消化器系線維症、腎臓線維症、肝臓または胆管線維症、肝線維症（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、Ｃ型肝炎、または肝細胞癌）、心臓線維症（例えば、心内膜心筋線維症または心房線維症）、眼用瘢痕、線維性硬化症、瘢痕増大、外傷または疥癬治癒、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症／オーモンド病、進行性塊状線維症、腎原性全身性線維症；シェーグレン症候群、サルコイドーシス、家族性地中海熱、クリオピリン関連周期性症候群（マックルウェルズ症候群、家族性低温性自己炎症症候群／家族性寒冷じんま疹／ＴＮＦ受容体関連周期性症候群、新生児期発症多臓器性炎症性疾患）、過酸素症誘発性炎症、再灌流傷害、手術後外傷、組織傷害、高温症候群；糖尿病（Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病）／糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、キャッスルマン病、副甲状腺機能亢進症、閉経期、肥満、ステロイド－耐性、耐糖能障害、メタボリックシンドローム、甲状腺疾患、下垂体炎；全身性免疫老化；自己免疫性萎縮性胃炎、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性睾丸炎、グッドパスチャー病、シェーグレン症候群、自己免疫性血小板減少症、交感神経性眼炎；自己免疫疾患の２次的血液系所見（例えば、貧血）、自己免疫性溶血性症候群（自己免疫性溶血性貧血）、自己免疫性および炎症性肝炎、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性血小板減少症、シリコーンインプラント関連自己免疫疾患、薬物誘発性自己免疫病、ＨＩＶ関連自己免疫性症候群、金属誘発性自己免疫病、自己免疫性難聴、自己免疫性甲状腺障害；過敏性反応を含むアレルギーおよびアレルギー反応、例えば、Ｉ型過敏性反応（例えば、アナフィラキシーを含む）、ＩＩ型過敏性反応（例えばグッドパスチャー病、自己免疫性溶血性貧血）、ＩＩＩ型過敏性反応疾患（例えばアルチュス反応、血清病気）、およびＩＶ型過敏性反応（例えば接触性皮膚炎、同種移植片拒絶反応）；
急性および慢性感染症、敗血症症候群（敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、外毒素誘発性毒素性ショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、菌類の敗血症、トキシックショック症候群）；急性および慢性感染症、敗血症症候群（敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、外毒素誘発性毒素性ショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、菌類の敗血症、トキシックショック症候群）；拒絶：移植片対宿主反応／グラフト対宿主疾患、同種移植片拒絶反応（例えば、急性同種移植片拒絶反応または慢性同種移植片拒絶反応）、早期の移植拒絶；悪性腫瘍、がん、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、固形腫瘍、奇形腫、転移性および骨障害、内部がん、骨、口／咽頭、食道、喉頭、胃、腸、結腸、直腸、肺のがん（例えば、非小細胞肺がんまたは小細胞肺がん）、肝臓（肝臓の）、膵臓、神経、脳（例えば、神経膠腫、多形神経膠芽腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、およびシュワン細胞腫）、頭頸部、喉、卵巣、子宮、前立腺、精巣、膀胱、腎臓（腎臓の）、乳房、胆嚢、子宮頸部、甲状腺、前立腺、眼（眼の悪性腫瘍）、および皮膚（黒色腫、ケラトアカントーマ）；ならびに線維性がん、線維腫、線維腺腫、線維肉腫、骨髄増殖性障害、新生物（造血性新生物、骨髄性新生物、リンパ新生物（骨髄線維症、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症））、白血病（急性リンパ性白血病、急性および慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、または前骨髄球性白血病）、多発性骨髄腫および他の骨髄性悪性腫瘍（骨髄線維症を伴う骨髄性化生（ＭＭＭ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、特発性骨髄線維症（ＩＭＦ））、リンパ腫（ホジキン病、皮膚リンパ腫（皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫））、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、肥満細胞腫瘍、ホジキン病または非ホジキン病）；カポジ肉腫、横紋筋肉腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、甲状腺卵胞がん；外因性オピオイドまたは合成オピオイド蓄積の増加、錯感覚性背痛、強迫性障害、強迫性障害関連ノスタルジア、およびこれらの組合せからなる群。
本明細書は、下記の発明を開示する。
項１．
式（Ｉ）の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体であって、
GはＪＡＫ阻害剤であり、
R 1 およびRは、それぞれ独立して、水素、重水素、トリチウム、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換された重水素アルキル、任意選択で置換されたハロアルキル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたハロアルコキシ、ハロゲン、および環任意選択で置換された基から選択され；かつ
nは１、２、３、４または５である。
項２．
前記R 1 およびRが、それぞれ独立して、-(CH 2 ) n1 Ra、-(CH 2 ) n 1ORa、-(CH 2 ) n1 SRa、-(CH 2 ) n1 C(O)Ra、-(CH 2 ) n1 C(O)ORa、-(CH 2 ) n1 S(O) m1 Ra、-(CH 2 ) n1 NRaRb、-(CH 2 ) n1 C(O)NRaRb、-(CH 2 ) n1 NRaC(O)Rb和-(CH 2 ) n1 NRaS(O) m1 Rbから選択される、項1に記載の化合物；その中、
前記RaおよびRbは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、重水素、トリチウム、アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、水素、重水素、置換または未置換のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または未置換のアミノ、オキソ、ニトロ、シアノ、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアルキニル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のヒドロキシアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のヘテロ環、置換または未置換のアリールおよび置換または未置換のヘテロアリールからなる群より選択される1つまたは複数の基で任意選択でさらに置換され；
あるいは、前記Ra及びRbは連結してシクロアルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールを形成し、前記シクロアルキル、ヘテロ環、アリール及びヘテロアリールは、水素、重水素、置換または未置換のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または未置換のアミノ、オキソ、ニトロ、シアノ、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアルキニル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のヒドロキシアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のヘテロ環、置換または未置換のアリールおよび置換または未置換のヘテロアリールからなる群より選択される1つまたは複数の基で任意選択でさらに置換され；
ｎ１は０、１、２、３、４又は５；かつ
ｍ１は０、１又は２である。
項３．
前記環基が、シクロアルキル、ヘテロ環、オキソヘテロ環、チオヘテロ環、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ前記のシクロアルキル、ヘテロ環、オキソヘテロ環、チオヘテロ環、アリール及びヘテロアリールは水素、重水素、置換または未置換のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または未置換のアミノ、オキソ、ニトロ、シアノ、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアルキニル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のヒドロキシアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のヘテロ環、置換または未置換のアリールおよび置換または未置換のヘテロアリールからなる群より選択される1つまたは複数の基で任意にさらに置換される、項１又は２に記載の化合物。
項４．
項１～３のいずれかに記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、または立体異性体であって、ここで前記Ｒ １ は水素、任意選択で置換されたアルキル、又は任意選択で置換された重水素アルキルである。
項５．
項１～４のいずれかに記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、または立体異性体であって、ここで前記Ｒ １ は水素、任意選択で置換されたＣ １ -Ｃ ６ アルキル、又は任意選択で置換されたＣ １ -Ｃ ６ 重水素アルキルである。
項６．
項１～５のいずれかに記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、または立体異性体であって、ここで前記Ｒ １ は水素、任意選択で置換されたメチル、又は任意選択で置換された重水素メチルである。
項７．
項１～６のいずれかに記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、または立体異性体であって、ここで前記Ｒは、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換された重水素アルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されたアリールおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから選択される。
項８．
項１～７のいずれかに記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、または立体異性体であって、ここで前記Ｒは、任意選択で置換されたＣ １ -Ｃ ２０ アルキル、任意選択で置換されたＣ １ -Ｃ ２０ 重水素アルキル、任意選択で置換されたＣ ３ -Ｃ ２０ シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ １ -Ｃ ２０ ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されたＣ ６ -Ｃ ２０ アリールおよび任意選択で置換されたＣ １ -Ｃ ２０ ヘテロアリールから選択される。
項９．
項１～８のいずれかに記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体であって、ここで、前記のｎは２である。
項１０．
項１～９のいずれかに記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体であって、ここで：
前記Ｒ １ は水素、任意選択で置換されたメチル、又は任意選択で置換された重水素メチル、
前記のｎは２、かつ
前記Ｒは任意選択で置換されたＣ ３ -Ｃ ２０ シクロアルキル、又は任意選択で置換されたＣ １ -Ｃ ２０ ヘテロシクロアルキルである。
項１１．
項１～１０のいずれかに記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体であって、ここで、前記Ｇはルキソリチニブ、トファシチニブ、オクラシチニブ（Oclacitinib）、フェドラチニブ（fedratinib）、ペフィシチニブ（peficitinib）、ウパダシチニブ（upadacitinib）、バリシチニブ（barictinib）、フィルゴチニブ（filgotinib）、デセルノチニブ（decernotinib）、セルデュラチニブ（cerdulatinib）、レスタウルチニブ（lestaurtinib）、パクリチニブ（pacritinib）、モメロチニブ（momelotinib）、ガンドチニブ（Gandotinib）、アブロシチニブ（Abrocitinib） 、ソルシチニブ（Solcitinib）、SHR-0203、イタシチニブ（itacitinib）、PF-06651600、BMS-986165、アブロシチニブ（abrocitinib）、ククルビタシンI（Cucurbitacin I）、CHZ868、TD-1473、ゾチラシクリブ（zotiraciclib）、alkotinib、ジャクチニブ（jaktinib）、AZD-4205、DTRMHS-07、KL130008、WXSH-0150、TQ05105、WXFL10203614、GLPG0634、CEP-33779、R-348、イタシチニブ（itacitinib）、リトレシチニブ（ritlecitinib）、ブレポシチニブ（brepocitinib）、タソシチニブ（Tasocitinib）、デュークラバシチニブ（Deucravacitinib）、INCB-039110、イゼンシチニブ（Izencitinib）、エヌトレクチニブ（Entrectinib）、イバルマシチニブ（Ivarmacitinib）、デュールキソリチニブ（Deuruxolitinib）、アデラチニブ（Adelatinib）、NDI-034858、ネズルシチニブ（Nezulcitinib）、ATI-01777、TD-8236、INCB-054707、ロプサシチニブ（Ropsacitinib）、AGA-201、ATI50001、グサシチニブ（Gusacitinib）、セルデュラチニブ（Cerdulatinib）、ロニシクリブ（Roniciclib）、AT-9283、FMX-114、OST-122、TT-00420、レポトレクチニブ（Repotrectinib）、INCB-052793、CT-340、BMS-911543、Ilginatinib、BGB-23339、ICP-332、ESK-001、SYHX-1901、VTX-958、TLL-018、CEE-321、CJ-15314、TD-5202、ABBV-712、GLPG-3667、CPL-116、AZD-4604、TAS-8274、MAX-40279、TD-3504、KN-002、AZD-0449、R-548、AC-410、スペブルチニブ（Spebrutinib）、ONX-0805、AEG-41174、XL-019、CR-4、WP-1066、GDC-0214、INCB-047986、PF-06263276、R-333、AZD-1480、トザセルチブ（Tozasertib）、CS-12192及びAC-1101からから群から選択されるJAK阻害剤である。
項１２．
項１～１１のいずれかに記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体であって、ここで、前記Ｇはトファシチニブ、ルキソリチニブ、バリシチニブ、ペフィシチニブ、パクリチニブ、デルゴシチニブ、Pf-04965842、ウパダシチニブ、フィルゴニチブ、イタシチニブ、フェドラチニブ、デセルノチニブ（Decernotinib）、SHR-0302、ASN-002、セルデュラチニブ（Cerdulatinib）、BMS-986165、PF-06700841、INCB-52793、ATI-502、PF-06651600、AZD-4205、重水素化ルキソリチニブ類似物、ATI-501、R-348、NS-018、ジャクチニブ塩酸塩及びKL-130008からから群から選択されるJAK阻害剤である。
項１３．
化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体であって、前記の化合物は
項１４．
項１～１３のいずれかに記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体の調製方法。
項１５．
項１～１３のいずれかに記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体を含む組成物。
項１６．
医薬組成物であり、薬学的に許容される担体を含む項１５に記載の組成物。
項１７．
前記化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、または立体異性体が、約０．００１％w／wから約４０％w／wの濃度で存在する、項１５又は１５に記載の組成物。
項１８．
局所適用に適する製剤である、項1５～１７のいずれかに記載の組成物。
項１９．
軟膏である、項1５～１８のいずれかに記載の組成物。
項２０．
項１～１３のいずれかに記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体；または、剤の投与に関連する被験者における抗腫瘍疾患又は状態の予防、軽減及び／又は治療に使用するためのものである、項１５～１９のいずれかに記載の組成物。
項２１．
項１～１３のいずれかに記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体；または、医薬品の調製のための項１５～１９のいずれかに記載の組成物の使用であって、前記医薬品は、抗腫瘍剤の投与に関連する被験者における疾患又は状態の予防、軽減及び／又は治療に使用される。
項２２．
項１～１３のいずれかに記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体；または、JAK阻害剤の調製のための項１５～１９のいずれかに記載の組成物の使用。
項２３．
抗腫瘍剤の投与に関連する被験者における疾患又は状態の予防、軽減及び／又は治療に使用される方法、前記方法は、項１～１３のいずれかに記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーもしくは立体異性体；又は項１５～１９のいずれかに記載の組成物を、それを必要とする被験者に投与することを含む。
項２４．
必要とする被験者においてＪＡＫに起因する疾患又は状態を予防、軽減及び／又は治療する方法であって、前記方法は、項１～１３のいずれかに記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーもしくは立体異性体；又は項１５～１９のいずれかに記載の組成物を、前記被験者に有効量を投与することを含む。
項２５．
項２４に記載の方法であって、前記方法は、追加の治療剤を投与することをさらに含む。
項２６．
項２４～２５のいずれかに記載の方法であって、前記ＪＡＫに起因する疾患又は状態が以下から選択される：自己免疫疾患または自己免疫応答、免疫応答の広範な活性化、細菌感染、ウイルス感染、炎症、慢性および／または急性の炎症性疾患または状態、および／または自己炎症性疾患、線維性疾患、代謝性疾患、新生物、または心血管系疾患または脳血管系疾患、皮膚障害、そう痒、脱毛障害、がんまたは悪性腫瘍、自己免疫性結合組織疾患および自己免疫疾患；スティル病、成人発症スティル病、Ｔｈ１７関連炎症、多発性軟骨炎（再発性多発性軟骨炎など）；筋炎、多発性筋炎、自己免疫性筋炎、皮膚筋炎、若年性皮膚筋炎；重症筋無力症；関節炎（例えば、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身型若年性関節リウマチ、変形性関節症、感染性関節炎、炎症性関節炎、炎症性腸疾患関連関節炎、特発性関節炎、若年性特発性関節炎、全身型若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎）、脊椎炎／脊椎関節炎／脊椎関節症（強直性脊椎炎）、痛風、強皮症（全身性強皮症、若年性強皮症）、ライター症候群/反応性関節炎、ライム病、狼瘡/全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）（エリテマトーデス、小児SLE、皮膚狼瘡（亜急性皮膚狼瘡、慢性皮膚狼瘡/円板状狼瘡、凍瘡状エリテマトーデス））、リウマチ性多発性筋痛、腱付着部炎、混合性結合組織病、筋腱付着部症、心臓炎、心筋炎、血管新生障害、骨髄異形成症候群、アテローム性動脈硬化症、再狭窄（アテローム性動脈硬化による冠動脈再狭窄）、急性冠症候群、心筋梗塞、心臓同種移植血管症、移植性動脈疾患；血管炎（大血管炎、小血管炎、巨細胞性動脈炎、結節性多発動脈炎、血管炎症候群、 前記血管炎症候群には、大動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病）、乳児発症性のインターフェロン遺伝子刺激物質（ＳＴＩＮＧ）関連血管炎（ＳＡＶＩ）を含む；胃腸障害、腸炎、大腸炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）、過敏性腸症候群、腸症候群/痙性結腸、セリアック病；急性膵炎、慢性膵炎；原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、黄疸、肝硬変（例えば、原発性胆汁性肝硬変、脂肪性肝疾患に起因する肝硬変（アルコール性脂肪症、非アルコール性脂肪症））；食道炎、胃炎、胃・十二指腸潰瘍、腹膜炎；腎症、免疫介在性糸球体腎症、自己免疫性腎症、膜性糸球体症、慢性進行性腎症、糖尿病性腎臓病/糖尿病性腎症、腎線維症、腎虚血/再灌流障害、ＨＩＶ関連腎症、尿管閉塞性腎症、糸球体硬化症、蛋白尿、ネフローゼ症候群、多発性嚢胞腎、常染色体優性多発性嚢胞腎、腎症とは免疫介在性腎症、自己免疫性腎症、慢性進行性腎症、糖尿病性腎症、腎線維症、虚血／再灌流障害関連腎症、ＨＩＶ関連腎症、尿管閉塞性腎症、糸球体腎炎、慢性腎臓病（糖尿病性腎症など）、高血圧性腎症、糸球体硬化症、蛋白尿、ネフローゼ症候群、多発性嚢胞腎、常染色体優性多発性嚢胞腎、糖尿病性腎臓病、ループス腎炎；間質性膀胱炎；歯周炎,、歯肉炎；肺の炎症、副鼻腔炎、肺炎、気管支炎、 喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、非アレルギー性喘息、アレルギー性気管支肺真菌症、アスピリン誘発性喘息、成人発症喘息、固定性気流閉塞を呈する喘息、運動誘発性喘息、咳変動性喘息、仕事関連喘息、夜間喘息、肥満合併喘息、好酸球性喘息、ホルモン抵抗性喘息/重症喘息、外因性喘息、内因性喘息/特発性喘息、チャーグ・ストラウス症候群、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患（肺線維症、特発性肺線維症）、急性肺損傷、肺線維症（特発性肺線維症または嚢胞性線維症など）、慢性閉塞性肺疾患、 成人呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、薬剤性肺障害；メニエール病；眼障害、前記眼障害は、（例）眼炎症、ぶどう膜炎、ドライアイ／乾性角結膜炎、強膜炎、上強膜炎、角膜炎／角膜病、脈絡膜炎、網膜血管炎、視神経炎、網膜症（糖尿病性網膜症、免疫介在性網膜症、黄斑変性症、湿性黄斑変性症、乾性（加齢性）黄斑変性症）を含む；肥満細胞症、鉄欠乏性貧血、尿毒症、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、全身性肥満細胞症（ＳＭＣＤ）、骨髄異形成症候群、特発性血小板減少性紫斑病；骨吸収疾患；神経変性疾患、神経疾患/神経筋疾患（例）、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）（家族性ＡＬＳ、孤発性ＡＬＳ）、アルツハイマー病、重症筋無力症、Ｌａｍｂｅｒｔ－Ｅａｔｏｎ筋無力症候群（ＬＥＭＳ）、ギラン・バレー症候群、髄膜炎、脳炎、外傷性脳損傷；神経障害、寄生虫妄想、神経細胞プロセスおよび知覚調節の異常、脳卒中/神経虚血、脊髄損傷、 末梢神経障害、触覚幻覚、脊髄損傷、精神障害；知覚異常痛（急性痛、慢性痛、神経障害性痛、線維筋痛症）、神経刺激、末梢神経障害；そう痒症/かゆみ（アトピー性そう痒症、乾燥性そう痒症、乾癬に伴うそう痒症/乾癬性かゆみ/乾癬に関連するかゆみ）、急性そう痒症、慢性そう痒症、特発性そう痒症、慢性特発性かゆみ、胆汁性かゆみ、肝胆関連かゆみ、ネフローゼ関連かゆみ/ネフローゼ性かゆみ、尿毒症性かゆみ、胆汁うっ滞症、妊娠性肝内胆汁うっ滞症、慢性単純性苔癬関連そう痒症、 リンパ腫関連かゆみ、白血病関連かゆみ、結節性痒疹、アトピー性皮膚炎関連かゆみ、アトピー性かゆみ/アトピー性そう痒症、水疱性かゆみ、腕橈骨筋性そう痒症、神経原性かゆみ、神経性かゆみ、背部感覚異常、HIV関連そう痒性丘疹、精神性かゆみ、水泳者かゆみ、そう痒症または尿毒症性かゆみ、じんま疹性かゆみ；皮膚疾患（例えば）、皮膚薬物反応/薬疹、乾燥症/乾燥肌、発疹、皮膚感作性、皮膚刺激性、日焼け、髭剃り疹、ヒトジラミ、アタマジラミ／シラミ寄生症、毛ジラミ、皮膚幼虫移行症、疥癬、寄生虫症、昆虫感染、蕁麻疹/じんましん、丘疹性蕁麻疹、昆虫咬傷、虫刺され、ふけ症、皮膚上の異物またはデバイス、真菌感染症、ヘルペス、水疱瘡 /水痘、好酸球性毛包炎、妊娠時皮膚疾患/妊娠時のそう痒性じんま疹性丘疹およびプラーク（ＰＵＰＰ）、炎症性皮膚症、好中球性皮膚症、組織球様好中球皮膚病、腸バイパス症候群皮膚病、乾癬/尋常性乾癬、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、ざ瘡（尋常性ざ瘡、ニキビ、炎症性ざ瘡、小節嚢胞性ざ瘡、ケロイドざ瘡、頚部ケロイドざ瘡）、アトピー性疾患（アレルギー性接触感作性、アレルギー性皮膚炎）、皮膚炎（アトピー性皮膚炎/湿疹、接触性皮膚炎、光線皮膚炎、脂漏性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎）、急性熱性好中球性皮膚症（Ｓｗｅｅｔ症候群）、慢性非定型好中球性・脂肪異栄養症および高温症候群（ＣＡＮＤＬＥ症候群）、化膿性汗腺炎、蕁麻疹、壊疽性膿皮症、脱毛症（眉毛脱毛、鼻孔間毛の脱毛症、瘢痕性脱毛症（例えば、瘢痕性脱毛症、中心遠心性瘢痕性脱毛症、扁平苔癬、前頭部線維性脱毛症、脱毛性毛包炎））、非瘢痕性脱毛症（円形脱毛症（AA）（斑点状ＡＡ、全頭脱毛症（ＡＴ）、汎発性脱毛症（ＡＵ）、蛇行性パターン脱毛症、ｓｉｓａｉｈｐｏパターン円形脱毛症））、アンドロゲン性／男性ホルモン性脱毛症（ＡＧＡ）／男性および女性パターンのＡＧＡ）、休止期脱毛、頭部白癬、貧毛症（遺伝性単純性貧毛症）、扁平毛孔性苔癬（前頭部線維形成性脱毛症）、点状掌蹠角皮症、持久性隆起性紅斑（ＥＥＤ）、好中球性漏出分泌汗腺炎、円柱細胞好中球肉芽腫性皮膚炎、好中球じんま疹性皮膚病、分節型尋常性白斑を含む尋常性白斑（単分節型尋常性白斑、二分節型尋常性白斑、多分節性尋常性白斑）、非分節型尋常性白斑（指趾、顔面、または四肢顔面型尋常性白斑、顔面中央型尋常性白斑、粘膜型尋常性白斑、コンフェッティ型尋常性白斑、三色尋常性白斑、辺縁炎症性尋常性白斑、四色尋常性白斑、青色尋常性白斑、ケブネル現象、尋常性白斑、汎発型尋常性白斑、全身型尋常性白斑）、混合型尋常性白斑／分節型関連の非分節型尋常性白斑、限局型尋常性白斑、単独の粘膜型尋常性白斑または白毛症（体毛を含む）を伴うもしくは伴わない尋常性白斑；水疱性疾患、免疫水疱性疾患（水疱性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、線形ＩｇＡ疾患）、妊娠性類天疱瘡、色素性乾皮症；線維症および瘢痕性の障害：類線維腫、肝臓線維症、肺線維症、特発性肺線維症、例えば、強皮症、線維症の増大、ケロイド、術後瘢痕形成による低悪性度瘢痕形成；創傷治癒、手術瘢痕、放射線誘発性線維症（例えば、頭頸部、消化器系または肺）、ＣＮＳ瘢痕、消化管または消化器系線維症、腎臓線維症、肝臓または胆管線維症、肝線維症（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、Ｃ型肝炎、または肝細胞癌）、心臓線維症（例えば、心内膜心筋線維症または心房線維症）、眼用瘢痕、線維性硬化症、瘢痕増大、外傷または疥癬治癒、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症／オーモンド病、進行性塊状線維症、腎原性全身性線維症；シェーグレン症候群、サルコイドーシス、家族性地中海熱、クリオピリン関連周期性症候群（マックルウェルズ症候群、家族性低温性自己炎症症候群／家族性寒冷じんま疹／ＴＮＦ受容体関連周期性症候群、新生児期発症多臓器性炎症性疾患）、過酸素症誘発性炎症、再灌流傷害、手術後外傷、組織傷害、高温症候群；糖尿病（Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病）／糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、キャッスルマン病、副甲状腺機能亢進症、閉経期、肥満、ステロイド－耐性、耐糖能障害、メタボリックシンドローム、甲状腺疾患、下垂体炎；全身性免疫老化；自己免疫性萎縮性胃炎、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性睾丸炎、グッドパスチャー病、シェーグレン症候群、自己免疫性血小板減少症、交感神経性眼炎；自己免疫疾患の２次的血液系所見（例えば、貧血）、自己免疫性溶血性症候群（自己免疫性溶血性貧血）、自己免疫性および炎症性肝炎、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性血小板減少症、シリコーンインプラント関連自己免疫疾患、薬物誘発性自己免疫病、ＨＩＶ関連自己免疫性症候群、金属誘発性自己免疫病、自己免疫性難聴、自己免疫性甲状腺障害；過敏性反応を含むアレルギーおよびアレルギー反応、例えば、Ｉ型過敏性反応（例えば、アナフィラキシーを含む）、ＩＩ型過敏性反応（例えばグッドパスチャー病、自己免疫性溶血性貧血）、ＩＩＩ型過敏性反応疾患（例えばアルチュス反応、血清病気）、およびＩＶ型過敏性反応（例えば接触性皮膚炎、同種移植片拒絶反応）；
急性および慢性感染症、敗血症症候群（敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、外毒素誘発性毒素性ショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、菌類の敗血症、トキシックショック症候群）；急性および慢性感染症、敗血症症候群（敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、外毒素誘発性毒素性ショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、菌類の敗血症、トキシックショック症候群）；拒絶：移植片対宿主反応／グラフト対宿主疾患、同種移植片拒絶反応（例えば、急性同種移植片拒絶反応または慢性同種移植片拒絶反応）、早期の移植拒絶；悪性腫瘍、がん、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、固形腫瘍、奇形腫、転移性および骨障害、内部がん、骨、口／咽頭、食道、喉頭、胃、腸、結腸、直腸、肺のがん（例えば、非小細胞肺がんまたは小細胞肺がん）、肝臓（肝臓の）、膵臓、神経、脳（例えば、神経膠腫、多形神経膠芽腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、およびシュワン細胞腫）、頭頸部、喉、卵巣、子宮、前立腺、精巣、膀胱、腎臓（腎臓の）、乳房、胆嚢、子宮頸部、甲状腺、前立腺、眼（眼の悪性腫瘍）、および皮膚（黒色腫、ケラトアカントーマ）；ならびに線維性がん、線維腫、線維腺腫、線維肉腫、骨髄増殖性障害、新生物（造血性新生物、骨髄性新生物、リンパ新生物（骨髄線維症、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症））、白血病（急性リンパ性白血病、急性および慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、または前骨髄球性白血病）、多発性骨髄腫および他の骨髄性悪性腫瘍（骨髄線維症を伴う骨髄性化生（ＭＭＭ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、特発性骨髄線維症（ＩＭＦ））、リンパ腫（ホジキン病、皮膚リンパ腫（皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫））、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、肥満細胞腫瘍、ホジキン病または非ホジキン病）；カポジ肉腫、横紋筋肉腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、甲状腺卵胞がん；外因性オピオイドまたは合成オピオイド蓄積の増加、錯感覚性背痛、強迫性障害、強迫性障害関連ノスタルジア、およびこれらの組合せからなる群。
Claims (26)
- 式（Ｉ）の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体であって、
GはＪＡＫ阻害剤であり、
R1およびRは、それぞれ独立して、水素、重水素、トリチウム、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換された重水素アルキル、任意選択で置換されたハロアルキル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたハロアルコキシ、ハロゲン、および環任意選択で置換された基から選択され；かつ
nは１、２、３、４または５である。 - 前記R1およびRが、それぞれ独立して、-(CH2)n1Ra、-(CH2)n1ORa、-(CH2)n1SRa、-(CH2)n1C(O)Ra、-(CH2)n1C(O)ORa、-(CH2)n1S(O)m1Ra、-(CH2)n1NRaRb、-(CH2)n1C(O)NRaRb、-(CH2)n1NRaC(O)Rb和-(CH2)n1NRaS(O)m1Rbから選択される、請求項1に記載の化合物；その中、
前記RaおよびRbは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、重水素、トリチウム、アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、重水素アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、水素、重水素、置換または未置換のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または未置換のアミノ、オキソ、ニトロ、シアノ、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアルキニル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のヒドロキシアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のヘテロ環、置換または未置換のアリールおよび置換または未置換のヘテロアリールからなる群より選択される1つまたは複数の基で任意選択でさらに置換され；
あるいは、前記Ra及びRbは連結してシクロアルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールを形成し、前記シクロアルキル、ヘテロ環、アリール及びヘテロアリールは、水素、重水素、置換または未置換のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または未置換のアミノ、オキソ、ニトロ、シアノ、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアルキニル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のヒドロキシアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のヘテロ環、置換または未置換のアリールおよび置換または未置換のヘテロアリールからなる群より選択される1つまたは複数の基で任意選択でさらに置換され；
ｎ１は０、１、２、３、４又は５；かつ
ｍ１は０、１又は２である。 - 前記環基が、シクロアルキル、ヘテロ環、オキソヘテロ環、チオヘテロ環、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ前記のシクロアルキル、ヘテロ環、オキソヘテロ環、チオヘテロ環、アリール及びヘテロアリールは水素、重水素、置換または未置換のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または未置換のアミノ、オキソ、ニトロ、シアノ、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアルキニル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のヒドロキシアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のヘテロ環、置換または未置換のアリールおよび置換または未置換のヘテロアリールからなる群より選択される1つまたは複数の基で任意にさらに置換される、請求項１～２のいずれか１項に記載の化合物。
- 請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、または立体異性体であって、ここで前記Ｒ１は水素、任意選択で置換されたアルキル、又は任意選択で置換された重水素アルキルである。
- 請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、または立体異性体であって、ここで前記Ｒ１は水素、任意選択で置換されたＣ１-Ｃ６アルキル、又は任意選択で置換されたＣ１-Ｃ６重水素アルキルである。
- 請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、または立体異性体であって、ここで前記Ｒ１は水素、任意選択で置換されたメチル、又は任意選択で置換された重水素メチルである。
- 請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、または立体異性体であって、ここで前記Ｒは、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換された重水素アルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されたアリールおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから選択される。
- 請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、または立体異性体であって、ここで前記Ｒは、任意選択で置換されたＣ１-Ｃ２０アルキル、任意選択で置換されたＣ１-Ｃ２０重水素アルキル、任意選択で置換されたＣ３-Ｃ２０シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ１-Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されたＣ６-Ｃ２０アリールおよび任意選択で置換されたＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールから選択される。
- 請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体であって、ここで、前記のｎは２である。
- 請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体であって、ここで：
前記Ｒ１は水素、任意選択で置換されたメチル、又は任意選択で置換された重水素メチル、
前記のｎは２、かつ
前記Ｒは任意選択で置換されたＣ３-Ｃ２０シクロアルキル、又は任意選択で置換されたＣ１-Ｃ２０ヘテロシクロアルキルである。 - 請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体であって、ここで、前記Ｇはルキソリチニブ、トファシチニブ、オクラシチニブ（Oclacitinib）、フェドラチニブ（fedratinib）、ペフィシチニブ（peficitinib）、ウパダシチニブ（upadacitinib）、バリシチニブ（barictinib）、フィルゴチニブ（filgotinib）、デセルノチニブ（decernotinib）、セルデュラチニブ（cerdulatinib）、レスタウルチニブ（lestaurtinib）、パクリチニブ（pacritinib）、モメロチニブ（momelotinib）、ガンドチニブ（Gandotinib）、アブロシチニブ（Abrocitinib） 、ソルシチニブ（Solcitinib）、SHR-0203、イタシチニブ（itacitinib）、PF-06651600、BMS-986165、アブロシチニブ（abrocitinib）、ククルビタシンI（Cucurbitacin I）、CHZ868、TD-1473、ゾチラシクリブ（zotiraciclib）、alkotinib、ジャクチニブ（jaktinib）、AZD-4205、DTRMHS-07、KL130008、WXSH-0150、TQ05105、WXFL10203614、GLPG0634、CEP-33779、R-348、イタシチニブ（itacitinib）、リトレシチニブ（ritlecitinib）、ブレポシチニブ（brepocitinib）、タソシチニブ（Tasocitinib）、デュークラバシチニブ（Deucravacitinib）、INCB-039110、イゼンシチニブ（Izencitinib）、エヌトレクチニブ（Entrectinib）、イバルマシチニブ（Ivarmacitinib）、デュールキソリチニブ（Deuruxolitinib）、アデラチニブ（Adelatinib）、NDI-034858、ネズルシチニブ（Nezulcitinib）、ATI-01777、TD-8236、INCB-054707、ロプサシチニブ（Ropsacitinib）、AGA-201、ATI50001、グサシチニブ（Gusacitinib）、セルデュラチニブ（Cerdulatinib）、ロニシクリブ（Roniciclib）、AT-9283、FMX-114、OST-122、TT-00420、レポトレクチニブ（Repotrectinib）、INCB-052793、CT-340、BMS-911543、Ilginatinib、BGB-23339、ICP-332、ESK-001、SYHX-1901、VTX-958、TLL-018、CEE-321、CJ-15314、TD-5202、ABBV-712、GLPG-3667、CPL-116、AZD-4604、TAS-8274、MAX-40279、TD-3504、KN-002、AZD-0449、R-548、AC-410、スペブルチニブ（Spebrutinib）、ONX-0805、AEG-41174、XL-019、CR-4、WP-1066、GDC-0214、INCB-047986、PF-06263276、R-333、AZD-1480、トザセルチブ（Tozasertib）、CS-12192及びAC-1101からから群から選択されるJAK阻害剤である。
- 請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体であって、ここで、前記Ｇはトファシチニブ、ルキソリチニブ、バリシチニブ、ペフィシチニブ、パクリチニブ、デルゴシチニブ、Pf-04965842、ウパダシチニブ、フィルゴニチブ、イタシチニブ、フェドラチニブ、デセルノチニブ（Decernotinib）、SHR-0302、ASN-002、セルデュラチニブ（Cerdulatinib）、BMS-986165、PF-06700841、INCB-52793、ATI-502、PF-06651600、AZD-4205、重水素化ルキソリチニブ類似物、ATI-501、R-348、NS-018、ジャクチニブ塩酸塩及びKL-130008からから群から選択されるJAK阻害剤である。
- 化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体であって、前記の化合物は
から選択される。
- 請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体の調製方法。
- 請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体を含む組成物。
- 医薬組成物であり、薬学的に許容される担体を含む請求項１５に記載の組成物。
- 前記化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、または立体異性体が、約０．００１％w／wから約４０％w／wの濃度で存在する、請求項1５～１6のいずれか１項に記載の組成物。
- 局所適用に適する製剤である、請求項1５～１7のいずれか１項に記載の組成物。
- 軟膏である、請求項1５～１８のいずれか１項に記載の組成物。
- 請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体；または、剤の投与に関連する被験者における抗腫瘍疾患又は状態の予防、軽減及び／又は治療に使用するためのものである、請求項１５～１９のいずれか１項に記載の組成物。
- 請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体；または、医薬品の調製のための請求項１５～１９のいずれか１項に記載の組成物の使用であって、前記医薬品は、抗腫瘍剤の投与に関連する被験者における疾患又は状態の予防、軽減及び／又は治療に使用される。
- 請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーまたは立体異性体；または、JAK阻害剤の調製のための請求項１５～１９のいずれか１項に記載の組成物の使用。
- 抗腫瘍剤の投与に関連する被験者における疾患又は状態の予防、軽減及び／又は治療に使用される方法、前記方法は、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーもしくは立体異性体；又は請求項１５～１９のいずれか１項に記載の組成物を、それを必要とする被験者に投与することを含む。
- 必要とする被験者においてＪＡＫに起因する疾患又は状態を予防、軽減及び／又は治療する方法であって、前記方法は、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、その薬用可能な塩、生物学活性を有する代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマーもしくは立体異性体；又は請求項１５～１９のいずれか１項に記載の組成物を、前記被験者に有効量を投与することを含む。
- 請求項２４に記載の方法であって、前記方法は、追加の治療剤を投与することをさらに含む。
- 請求項２４～２５のいずれか１項に記載の方法であって、前記ＪＡＫに起因する疾患又は状態が以下から選択される：自己免疫疾患または自己免疫応答、免疫応答の広範な活性化、細菌感染、ウイルス感染、炎症、慢性および／または急性の炎症性疾患または状態、および／または自己炎症性疾患、線維性疾患、代謝性疾患、新生物、または心血管系疾患または脳血管系疾患、皮膚障害、そう痒、脱毛障害、がんまたは悪性腫瘍、自己免疫性結合組織疾患および自己免疫疾患；スティル病、成人発症スティル病、Ｔｈ１７関連炎症、多発性軟骨炎（再発性多発性軟骨炎など）；筋炎、多発性筋炎、自己免疫性筋炎、皮膚筋炎、若年性皮膚筋炎；重症筋無力症；関節炎（例えば、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身型若年性関節リウマチ、変形性関節症、感染性関節炎、炎症性関節炎、炎症性腸疾患関連関節炎、特発性関節炎、若年性特発性関節炎、全身型若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎）、脊椎炎／脊椎関節炎／脊椎関節症（強直性脊椎炎）、痛風、強皮症（全身性強皮症、若年性強皮症）、ライター症候群/反応性関節炎、ライム病、狼瘡/全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）（エリテマトーデス、小児SLE、皮膚狼瘡（亜急性皮膚狼瘡、慢性皮膚狼瘡/円板状狼瘡、凍瘡状エリテマトーデス））、リウマチ性多発性筋痛、腱付着部炎、混合性結合組織病、筋腱付着部症、心臓炎、心筋炎、血管新生障害、骨髄異形成症候群、アテローム性動脈硬化症、再狭窄（アテローム性動脈硬化による冠動脈再狭窄）、急性冠症候群、心筋梗塞、心臓同種移植血管症、移植性動脈疾患；血管炎（大血管炎、小血管炎、巨細胞性動脈炎、結節性多発動脈炎、血管炎症候群、 前記血管炎症候群には、大動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病）、乳児発症性のインターフェロン遺伝子刺激物質（ＳＴＩＮＧ）関連血管炎（ＳＡＶＩ）を含む；胃腸障害、腸炎、大腸炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）、過敏性腸症候群、腸症候群/痙性結腸、セリアック病；急性膵炎、慢性膵炎；原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、黄疸、肝硬変（例えば、原発性胆汁性肝硬変、脂肪性肝疾患に起因する肝硬変（アルコール性脂肪症、非アルコール性脂肪症））；食道炎、胃炎、胃・十二指腸潰瘍、腹膜炎；腎症、免疫介在性糸球体腎症、自己免疫性腎症、膜性糸球体症、慢性進行性腎症、糖尿病性腎臓病/糖尿病性腎症、腎線維症、腎虚血/再灌流障害、ＨＩＶ関連腎症、尿管閉塞性腎症、糸球体硬化症、蛋白尿、ネフローゼ症候群、多発性嚢胞腎、常染色体優性多発性嚢胞腎、腎症とは免疫介在性腎症、自己免疫性腎症、慢性進行性腎症、糖尿病性腎症、腎線維症、虚血／再灌流障害関連腎症、ＨＩＶ関連腎症、尿管閉塞性腎症、糸球体腎炎、慢性腎臓病（糖尿病性腎症など）、高血圧性腎症、糸球体硬化症、蛋白尿、ネフローゼ症候群、多発性嚢胞腎、常染色体優性多発性嚢胞腎、糖尿病性腎臓病、ループス腎炎；間質性膀胱炎；歯周炎,、歯肉炎；肺の炎症、副鼻腔炎、肺炎、気管支炎、 喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、非アレルギー性喘息、アレルギー性気管支肺真菌症、アスピリン誘発性喘息、成人発症喘息、固定性気流閉塞を呈する喘息、運動誘発性喘息、咳変動性喘息、仕事関連喘息、夜間喘息、肥満合併喘息、好酸球性喘息、ホルモン抵抗性喘息/重症喘息、外因性喘息、内因性喘息/特発性喘息、チャーグ・ストラウス症候群、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患（肺線維症、特発性肺線維症）、急性肺損傷、肺線維症（特発性肺線維症または嚢胞性線維症など）、慢性閉塞性肺疾患、 成人呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、薬剤性肺障害；メニエール病；眼障害、前記眼障害は、（例）眼炎症、ぶどう膜炎、ドライアイ／乾性角結膜炎、強膜炎、上強膜炎、角膜炎／角膜病、脈絡膜炎、網膜血管炎、視神経炎、網膜症（糖尿病性網膜症、免疫介在性網膜症、黄斑変性症、湿性黄斑変性症、乾性（加齢性）黄斑変性症）を含む；肥満細胞症、鉄欠乏性貧血、尿毒症、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、全身性肥満細胞症（ＳＭＣＤ）、骨髄異形成症候群、特発性血小板減少性紫斑病；骨吸収疾患；神経変性疾患、神経疾患/神経筋疾患（例）、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）（家族性ＡＬＳ、孤発性ＡＬＳ）、アルツハイマー病、重症筋無力症、Ｌａｍｂｅｒｔ－Ｅａｔｏｎ筋無力症候群（ＬＥＭＳ）、ギラン・バレー症候群、髄膜炎、脳炎、外傷性脳損傷；神経障害、寄生虫妄想、神経細胞プロセスおよび知覚調節の異常、脳卒中/神経虚血、脊髄損傷、 末梢神経障害、触覚幻覚、脊髄損傷、精神障害；知覚異常痛（急性痛、慢性痛、神経障害性痛、線維筋痛症）、神経刺激、末梢神経障害；そう痒症/かゆみ（アトピー性そう痒症、乾燥性そう痒症、乾癬に伴うそう痒症/乾癬性かゆみ/乾癬に関連するかゆみ）、急性そう痒症、慢性そう痒症、特発性そう痒症、慢性特発性かゆみ、胆汁性かゆみ、肝胆関連かゆみ、ネフローゼ関連かゆみ/ネフローゼ性かゆみ、尿毒症性かゆみ、胆汁うっ滞症、妊娠性肝内胆汁うっ滞症、慢性単純性苔癬関連そう痒症、 リンパ腫関連かゆみ、白血病関連かゆみ、結節性痒疹、アトピー性皮膚炎関連かゆみ、アトピー性かゆみ/アトピー性そう痒症、水疱性かゆみ、腕橈骨筋性そう痒症、神経原性かゆみ、神経性かゆみ、背部感覚異常、HIV関連そう痒性丘疹、精神性かゆみ、水泳者かゆみ、そう痒症または尿毒症性かゆみ、じんま疹性かゆみ；皮膚疾患（例えば）、皮膚薬物反応/薬疹、乾燥症/乾燥肌、発疹、皮膚感作性、皮膚刺激性、日焼け、髭剃り疹、ヒトジラミ、アタマジラミ／シラミ寄生症、毛ジラミ、皮膚幼虫移行症、疥癬、寄生虫症、昆虫感染、蕁麻疹/じんましん、丘疹性蕁麻疹、昆虫咬傷、虫刺され、ふけ症、皮膚上の異物またはデバイス、真菌感染症、ヘルペス、水疱瘡 /水痘、好酸球性毛包炎、妊娠時皮膚疾患/妊娠時のそう痒性じんま疹性丘疹およびプラーク（ＰＵＰＰ）、炎症性皮膚症、好中球性皮膚症、組織球様好中球皮膚病、腸バイパス症候群皮膚病、乾癬/尋常性乾癬、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、ざ瘡（尋常性ざ瘡、ニキビ、炎症性ざ瘡、小節嚢胞性ざ瘡、ケロイドざ瘡、頚部ケロイドざ瘡）、アトピー性疾患（アレルギー性接触感作性、アレルギー性皮膚炎）、皮膚炎（アトピー性皮膚炎/湿疹、接触性皮膚炎、光線皮膚炎、脂漏性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎）、急性熱性好中球性皮膚症（Ｓｗｅｅｔ症候群）、慢性非定型好中球性・脂肪異栄養症および高温症候群（ＣＡＮＤＬＥ症候群）、化膿性汗腺炎、蕁麻疹、壊疽性膿皮症、脱毛症（眉毛脱毛、鼻孔間毛の脱毛症、瘢痕性脱毛症（例えば、瘢痕性脱毛症、中心遠心性瘢痕性脱毛症、扁平苔癬、前頭部線維性脱毛症、脱毛性毛包炎））、非瘢痕性脱毛症（円形脱毛症（AA）（斑点状ＡＡ、全頭脱毛症（ＡＴ）、汎発性脱毛症（ＡＵ）、蛇行性パターン脱毛症、ｓｉｓａｉｈｐｏパターン円形脱毛症））、アンドロゲン性／男性ホルモン性脱毛症（ＡＧＡ）／男性および女性パターンのＡＧＡ）、休止期脱毛、頭部白癬、貧毛症（遺伝性単純性貧毛症）、扁平毛孔性苔癬（前頭部線維形成性脱毛症）、点状掌蹠角皮症、持久性隆起性紅斑（ＥＥＤ）、好中球性漏出分泌汗腺炎、円柱細胞好中球肉芽腫性皮膚炎、好中球じんま疹性皮膚病、分節型尋常性白斑を含む尋常性白斑（単分節型尋常性白斑、二分節型尋常性白斑、多分節性尋常性白斑）、非分節型尋常性白斑（指趾、顔面、または四肢顔面型尋常性白斑、顔面中央型尋常性白斑、粘膜型尋常性白斑、コンフェッティ型尋常性白斑、三色尋常性白斑、辺縁炎症性尋常性白斑、四色尋常性白斑、青色尋常性白斑、ケブネル現象、尋常性白斑、汎発型尋常性白斑、全身型尋常性白斑）、混合型尋常性白斑／分節型関連の非分節型尋常性白斑、限局型尋常性白斑、単独の粘膜型尋常性白斑または白毛症（体毛を含む）を伴うもしくは伴わない尋常性白斑；水疱性疾患、免疫水疱性疾患（水疱性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、線形ＩｇＡ疾患）、妊娠性類天疱瘡、色素性乾皮症；線維症および瘢痕性の障害：類線維腫、肝臓線維症、肺線維症、特発性肺線維症、例えば、強皮症、線維症の増大、ケロイド、術後瘢痕形成による低悪性度瘢痕形成；創傷治癒、手術瘢痕、放射線誘発性線維症（例えば、頭頸部、消化器系または肺）、ＣＮＳ瘢痕、消化管または消化器系線維症、腎臓線維症、肝臓または胆管線維症、肝線維症（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、Ｃ型肝炎、または肝細胞癌）、心臓線維症（例えば、心内膜心筋線維症または心房線維症）、眼用瘢痕、線維性硬化症、瘢痕増大、外傷または疥癬治癒、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症／オーモンド病、進行性塊状線維症、腎原性全身性線維症；シェーグレン症候群、サルコイドーシス、家族性地中海熱、クリオピリン関連周期性症候群（マックルウェルズ症候群、家族性低温性自己炎症症候群／家族性寒冷じんま疹／ＴＮＦ受容体関連周期性症候群、新生児期発症多臓器性炎症性疾患）、過酸素症誘発性炎症、再灌流傷害、手術後外傷、組織傷害、高温症候群；糖尿病（Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病）／糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、キャッスルマン病、副甲状腺機能亢進症、閉経期、肥満、ステロイド－耐性、耐糖能障害、メタボリックシンドローム、甲状腺疾患、下垂体炎；全身性免疫老化；自己免疫性萎縮性胃炎、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性睾丸炎、グッドパスチャー病、シェーグレン症候群、自己免疫性血小板減少症、交感神経性眼炎；自己免疫疾患の２次的血液系所見（例えば、貧血）、自己免疫性溶血性症候群（自己免疫性溶血性貧血）、自己免疫性および炎症性肝炎、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性血小板減少症、シリコーンインプラント関連自己免疫疾患、薬物誘発性自己免疫病、ＨＩＶ関連自己免疫性症候群、金属誘発性自己免疫病、自己免疫性難聴、自己免疫性甲状腺障害；過敏性反応を含むアレルギーおよびアレルギー反応、例えば、Ｉ型過敏性反応（例えば、アナフィラキシーを含む）、ＩＩ型過敏性反応（例えばグッドパスチャー病、自己免疫性溶血性貧血）、ＩＩＩ型過敏性反応疾患（例えばアルチュス反応、血清病気）、およびＩＶ型過敏性反応（例えば接触性皮膚炎、同種移植片拒絶反応）；
急性および慢性感染症、敗血症症候群（敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、外毒素誘発性毒素性ショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、菌類の敗血症、トキシックショック症候群）；急性および慢性感染症、敗血症症候群（敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、外毒素誘発性毒素性ショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、菌類の敗血症、トキシックショック症候群）；拒絶：移植片対宿主反応／グラフト対宿主疾患、同種移植片拒絶反応（例えば、急性同種移植片拒絶反応または慢性同種移植片拒絶反応）、早期の移植拒絶；悪性腫瘍、がん、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、固形腫瘍、奇形腫、転移性および骨障害、内部がん、骨、口／咽頭、食道、喉頭、胃、腸、結腸、直腸、肺のがん（例えば、非小細胞肺がんまたは小細胞肺がん）、肝臓（肝臓の）、膵臓、神経、脳（例えば、神経膠腫、多形神経膠芽腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、およびシュワン細胞腫）、頭頸部、喉、卵巣、子宮、前立腺、精巣、膀胱、腎臓（腎臓の）、乳房、胆嚢、子宮頸部、甲状腺、前立腺、眼（眼の悪性腫瘍）、および皮膚（黒色腫、ケラトアカントーマ）；ならびに線維性がん、線維腫、線維腺腫、線維肉腫、骨髄増殖性障害、新生物（造血性新生物、骨髄性新生物、リンパ新生物（骨髄線維症、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症））、白血病（急性リンパ性白血病、急性および慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、または前骨髄球性白血病）、多発性骨髄腫および他の骨髄性悪性腫瘍（骨髄線維症を伴う骨髄性化生（ＭＭＭ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、特発性骨髄線維症（ＩＭＦ））、リンパ腫（ホジキン病、皮膚リンパ腫（皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫））、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、肥満細胞腫瘍、ホジキン病または非ホジキン病）；カポジ肉腫、横紋筋肉腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、甲状腺卵胞がん；外因性オピオイドまたは合成オピオイド蓄積の増加、錯感覚性背痛、強迫性障害、強迫性障害関連ノスタルジア、およびこれらの組合せからなる群。
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