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JP2025505666A - がん及び他の適応症の治療に使用するための少なくとも４つのサイクルにより形成されるｔ構造を有する化合物 - Google Patents

がん及び他の適応症の治療に使用するための少なくとも４つのサイクルにより形成されるｔ構造を有する化合物 Download PDF

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JP2025505666A
JP2025505666A JP2024547051A JP2024547051A JP2025505666A JP 2025505666 A JP2025505666 A JP 2025505666A JP 2024547051 A JP2024547051 A JP 2024547051A JP 2024547051 A JP2024547051 A JP 2024547051A JP 2025505666 A JP2025505666 A JP 2025505666A
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JP
Japan
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compound
ring
cancer
independently selected
nitrogen
Prior art date
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Pending
Application number
JP2024547051A
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English (en)
Inventor
ルイ シュー，
ビン ワン，
イーライ ウォレス，
ポール ウェン，
ペドロ ジェイ． ベルトラン，
ジェイムズ スタイス，
カースティン シンケヴィクス，
ユエ ヤン，
パオラ ビジニャーノ，
フェリス ライトストーン，
ディレンドラ クマール シマンシュ，
デイビッド マイケル ターナー，
ダニエル ジェイ． チェズィク，
スワプニル シン，
ジャヤスダン レディ イェラボル，
フランシス パトリック マコーミック，
Original Assignee
セラス， インコーポレイテッド
ライドス・バイオメディカル・リサーチ・インコーポレイテッド
ローレンス リバーモアー ナショナル セキュリティー， エルエルシー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

Figure 2025505666000001
本明細書において、低分子ＧＴＰアーゼタンパク質とＰＩ３Ｋタンパク質（例えば、ＰＩ３Ｋα）との間の相互作用を破壊、妨害、及び／または防止することが可能であり得る化合物及びその組成物を提供する。本開示はまた、そのような化合物またはその組成物を用いて、がん及び他の適応症を治療する方法を提供する。本開示は、がん及び他の適応症（例えば、ＰＩ３Ｋの異常な活性化に関連する及び／またはそれを特徴とするがん及び他の適応症）を治療するための新規治療法を提供する。

Description

政府支援
本発明は、米国エネルギー省から授与された契約番号ＤＥ－ＡＣ５２－０７ＮＡ２７３４４に基づく政府支援を受けて行われた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
関連出願
本出願は、２０２２年２月８日に出願された米国特許出願第６３／３０７，８８２号及び２０２２年１０月１７日に出願された米国特許出願第６３／４１６，７７２号に基づく優先権及び当該出願の利益を主張し、各出願の全内容を参照により本明細書に援用するものである。
推定６００，０００人以上の米国人が２０２１年にがんで死亡したが、これは１日あたり１６００人以上の死亡に相当する（Ｃａｎｃｅｒ Ｆａｃｔｓ ａｎｄ Ｆｉｇｕｒｅｓ ２０２１）。死亡数が最も多いのは、男性では肺癌、前立腺癌、及び結腸直腸癌であり、女性では肺癌、乳癌、及び結腸直腸癌である。すべてのがんによる死亡のほぼ４分の１が肺癌に起因しており、その８２％は喫煙に直接起因している。肺癌患者の５年生存率は約２０％に過ぎない。
ホスホリノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の異常な活性化は、ヒトのがん全体で最も頻繁な発がん性事象の１つであり、その阻害は、がん治療における魅力的な治療アプローチである。ＰＩ３Ｋは、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）、Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）、及びＲＡＳタンパク質の下流でシグナル伝達し、代謝、増殖、及び遊走を含む多数の細胞活性を調節する。
ＰＩ３Ｋによる発がん性事象が高頻度であることから、ＰＩ３Ｋ阻害剤の開発及び試験が活発に行われている。これまでに臨床開発に移行したＰＩ３Ｋ阻害剤のほとんどは、可逆的ＡＴＰ競合キナーゼ阻害剤である。相当な努力にもかかわらず、主に許容できない毒性及び薬剤耐性により、固形腫瘍に対するＰＩ３Ｋ阻害剤ベースの治療の臨床転帰は、期待通りの成果になっていない。
本開示は、がん及び他の適応症（例えば、ＰＩ３Ｋの異常な活性化に関連する及び／またはそれを特徴とするがん及び他の適応症）を治療するための新規治療法を提供する。本開示は、ＰＩ３Ｋタンパク質（例えば、ＰＩ３Ｋα）と低分子ＧＴＰａｓｅ（例えば、Ｒａｃ１、ＣＤＣ４２、またはＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＲＲＡＳ、ＲＲＡＳ２、ＭＲＡＳ、もしくはＲＩＴ１などのＲＡＳタンパク質）との間の相互作用を破壊、阻害、及び／または防止する治療剤（例えば、本明細書で提供される化合物などの小分子を含む治療剤）が、がん及び／または他の適応症（例えば、ＰＩ３Ｋの異常な活性化に関連し、及び／またはＰＩ３Ｋの異常な活性化を特徴とする適応症）を治療、改善、進行遅延、症状の改善もしくは排除、及び／または抑制するのに特に有用であり得るという認識を包含する。理論に拘束されることを望まないが、本明細書で提供される治療剤（例えば、小分子を含む治療剤、例えば、本明細書で提供される化合物）は、ＰＩ３Ｋタンパク質（例えば、ＰＩ３Ｋα）に結合する一方で、（ｉ）低分子ＧＴＰアーゼ（例えば、Ｒａｃ１、ＣＤＣ４２、またはＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＲＲＡＳ、ＲＲＡＳ２、ＭＲＡＳ、もしくはＲＩＴ１などのＲＡＳタンパク質）にまったく結合しないか、または最小限の結合を示し、及び／または（ｉｉ）ＰＩ３Ｋタンパク質（例えば、ＰＩ３Ｋα）のキナーゼ活性に実質的な影響を与えないことが可能であり得る。いくつかの実施形態では、そのような治療剤は、例えば、本明細書に記載のＡＴＰ競合ＰＩ３Ｋキナーゼ阻害剤と比較して、有効性の向上または副作用の低減などの利点を提供し得る。例えば、いくつかの実施形態では、そのような治療剤は、ＰＩ３Ｋキナーゼ阻害剤と比較して、高血糖及び／または高インスリン血症の事例を減少させ得る。
本開示は、ＰＩ３Ｋタンパク質（例えば、ＰＩ３Ｋα）と低分子ＧＴＰアーゼ（例えば、Ｒａｃ１、ＣＤＣ４２、またはＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＲＲＡＳ、ＲＲＡＳ２、ＭＲＡＳ、もしくはＲＩＴ１などのＲＡＳタンパク質）との間の相互作用を破壊、阻害、及び／または防止するのに有用な化合物（塩形態などの利用可能な任意の形態を含む）を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＰＩ３Ｋαタンパク質に結合可能な化合物を提供し、その結果、（ｉ）低分子ＧＴＰａｓｅ（例えば、Ｒａｃ１、ＣＤＣ４２、またはＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＲＲＡＳ、ＲＲＡＳ２、ＭＲＡＳ、もしくはＲＩＴ１などのＲＡＳタンパク質）とＰＩ３Ｋαタンパク質との間の相互作用が破壊、阻害、及び／または防止され、及び／または（ｉｉ）ＰＩ３Ｋαタンパク質のキナーゼ活性が阻害されない。いくつかの実施形態では、そのような化合物は、本明細書に記載されるように、がんまたは他の適応症の治療に有用である。
一態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2025505666000002
 またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）を提供し、式中、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、環Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、及びｒは、それぞれ本明細書で定義されるとおりである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、ＰＩ３Ｋαタンパク質に結合可能であり、その結果、（ｉ）低分子ＧＴＰａｓｅ（例えば、Ｒａｃ１、ＣＤＣ４２、またはＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＲＲＡＳ、ＲＲＡＳ２、ＭＲＡＳ、もしくはＲＩＴ１などのＲＡＳタンパク質）とＰＩ３Ｋαタンパク質との間の相互作用が破壊、阻害、及び／または防止され、及び／または（ｉｉ）ＰＩ３Ｋαタンパク質のキナーゼ活性が阻害されない。
別の態様では、本開示は、本明細書で提供される化合物（例えば、式Ｉの化合物）、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）を、薬学的に許容される担体とともに含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本開示は、ＰＩ３Ｋαタンパク質と低分子ＧＴＰアーゼ（例えば、Ｒａｃ１、ＣＤＣ４２、またはＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＲＲＡＳ、ＲＲＡＳ２、ＭＲＡＳ、もしくはＲＩＴ１などのＲＡＳタンパク質）との間の相互作用を阻害、破壊、及び／または防止し、その結果、ＰＩ３Ｋαタンパク質のキナーゼ活性を阻害しない方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋαタンパク質は、細胞内、例えば、ヒトまたは動物対象の細胞内にある（例えば、本明細書に記載されるように）。
さらなる態様では、本開示は、本明細書で提供される化合物（例えば、式Ｉの化合物）またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）を投与することを含む、がん及び／または他の適応症（例えば、ＰＩ３Ｋの異常活性化に関連し、及び／またはそれを特徴とする適応症）を、治療し、改善し、進行を遅延させ、症状を改善もしくは消失させ、及び／または抑制する方法を提供する。
関連する態様では、本開示は、がんまたは他の適応症（例えば、ＰＩ３Ｋの異常活性化に関連し、及び／またはそれを特徴とする適応症）を治療、改善、または抑制するための医薬品の製造における、本明細書で提供される化合物（例えば、式Ｉの化合物）、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）の使用を提供する。本開示はまた、がんまたは他の適応症（例えば、ＰＩ３Ｋの異常活性化に関連し、及び／またはそれを特徴とする適応症）の治療、改善、または抑制に使用することができる、医薬品として使用するための化合物（例えば、式Ｉの化合物）、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）を提供する。
正常細胞（左パネル）及び腫瘍細胞（右パネル）における、アルペリシブなどのＰＩ３Ｋαキナーゼ阻害剤によるＰＩ３Ｋαの阻害の効果を示す。正常細胞では、ＰＩ３Ｋαを阻害すると正常細胞のシグナル伝達が遮断されるため、用量制限的高血糖及びインスリン駆動抵抗性が生じる。右パネルは、腫瘍細胞におけるＰＩ３Ｋα：ＲＡＳのタンパク質：タンパク質相互作用を阻害するためにＰＩ３Ｋα遮断剤を使用する別のスキームを示す。この機構は、腫瘍細胞を選択的に標的化することにより高血糖及びインスリン駆動抵抗性を回避するはずであり、複数の治療上の利点を提供し得る。ＰＩ３Ｋα：ＲＡＳ相互作用を損なわせるＲＡＳ結合ドメイン内の変異によって、ｉｎ ｖｉｖｏでのがん遺伝子駆動非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の腫瘍成長が遮断され、グルコース代謝には影響がないという観察結果は、この機構の可能性を裏付けるものである。 ＰＩ３Ｋα遮断剤が幅広いｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を有し得ることを示す。試験したヒト腫瘍細胞株の３分の１が１００ナノモル（ｎＭ）未満のｐＡＫＴ ＩＣ５０を有し、Ａｋｔシグナル伝達の活性化に関してＲＡＳ：ＰＩ３Ｋα相互作用に依存していることを示す。特に、５０種中の２９種（５８％）のＧ１２Ｘ細胞株が、ｐＡＫＴ ＩＣ５０＜１００ｎＭである。 ＰＩ３Ｋα遮断剤が幅広いｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を有し得ることを示す。図中のバイオインフォマティクス解析は、ＰＩＫ３ＣＡヘリックス変異を有する細胞株が、高血糖を誘発することなくＰＩ３Ｋα遮断剤に特に感受性であり、さらに、ＨＥＲ２増幅株の７８％がＰＩ３Ｋα遮断剤に感受性であることを示している。 ＰＩ３Ｋα遮断剤が、経口的に生物学的利用可能であり、高血糖症または高インスリン血症のリスクを伴わずに腫瘍におけるシグナル伝達のほぼ完全な阻害を達成することができることを示す。マウスにおけるＰＩ３Ｋα遮断化合物の薬物動態を示す。（ＩＶ＝静脈内投与；ＰＯ＝経口（ｐｅｒ ｏｓ）すなわち経口投与；ｎｇ／ｍＬ＝ミリリットル当たりのナノグラム；ｍｇ／ｋｇ＝キログラム当たりのミリグラム；ｍｇ／ｄＬ＝デシリットル当たりのミリグラム；ｍｉｎ＝分；ＣＤＸ＝細胞株由来の異種移植片；ＱＤ＝毎日（ｑｕａｑｕｅ ｄｉｅ）すなわち１日１回、ＰＫ＝薬物動態） ＰＩ３Ｋα遮断剤が、経口的に生物学的利用可能であり、高血糖症または高インスリン血症のリスクを伴わずに腫瘍におけるシグナル伝達のほぼ完全な阻害を達成することができることを示す。ＢＴ４７４細胞株由来の異種移植モデルにおける、ＰＩ３Ｋα遮断剤（「ＢＢＯ」）及びＰＩ３Ｋαキナーゼドメイン阻害剤アルペリシブの用量反応薬力学を示す。用量反応薬力学は、１００ｍｇ／ｋｇのＰＩ３Ｋα遮断剤で、ほぼ完全な標的阻害が達成されることを示している。（ビヒクルに対するＤｕｎｎｅｔｔ検定を用いた一元配置分散分析；＊＝ｐ＜０．０１，＊＊＝ｐ＜０．０００１）。図のｘ軸に沿って左から右へ向かって：ビヒクル，３０ｍｇ／ｋｇのＢＢＯ，１００ｍｇ／ｋｇのＢＢＯ，３００ｍｇ／ｋｇのＢＢＯ，５０ｍｇ／ｋｇのアルペリシブ。（ＩＶ＝静脈内投与；ＰＯ＝経口（ｐｅｒ ｏｓ）すなわち経口投与；ｎｇ／ｍＬ＝ミリリットル当たりのナノグラム；ｍｇ／ｋｇ＝キログラム当たりのミリグラム；ｍｇ／ｄＬ＝デシリットル当たりのミリグラム；ｍｉｎ＝分；ＣＤＸ＝細胞株由来の異種移植片；ＱＤ＝毎日（ｑｕａｑｕｅ ｄｉｅ）すなわち１日１回、ＰＫ＝薬物動態） ＰＩ３Ｋα遮断剤が、経口的に生物学的利用可能であり、高血糖症または高インスリン血症のリスクを伴わずに腫瘍におけるシグナル伝達のほぼ完全な阻害を達成することができることを示す。図は、ＰＩ３Ｋαキナーゼドメイン阻害剤とは異なり、ＰＩ３Ｋα遮断化合物はグルコース代謝に影響を及ぼさないことを示している。経口グルコース負荷試験後の絶食した雄マウスにおける、ビヒクル、ＰＩ３Ｋαキナーゼドメイン阻害剤アルペリシブ、及びＰＩ３Ｋα遮断剤（化合物５８，「ＢＢＯ」）の単回用量投与時及びその後の血糖値を示す。アルペリシブでは高血糖が観察されたが、ＰＩ３Ｋα遮断剤処置マウスでは観察されなかった。（ビヒクルに対するＤｕｎｎｅｔｔ検定を用いた一元配置分散分析、＊ｐ＜０．０５，＊＊ｐ＜０．０１，＊＊＊ｐ＜０．００１，＊＊＊＊ｐ＜０．０００１）（ＩＶ＝静脈内投与；ＰＯ＝経口（ｐｅｒ ｏｓ）すなわち経口投与；ｎｇ／ｍＬ＝ミリリットル当たりのナノグラム；ｍｇ／ｋｇ＝キログラム当たりのミリグラム；ｍｇ／ｄＬ＝デシリットル当たりのミリグラム；ｍｉｎ＝分；ＣＤＸ＝細胞株由来の異種移植片；ＱＤ＝毎日（ｑｕａｑｕｅ ｄｉｅ）すなわち１日１回、ＰＫ＝薬物動態） ＰＩ３Ｋα遮断剤が、経口的に生物学的利用可能であり、高血糖症または高インスリン血症のリスクを伴わずに腫瘍におけるシグナル伝達のほぼ完全な阻害を達成することができることを示す。図は、ＰＩ３Ｋαキナーゼドメイン阻害剤とは異なり、ＰＩ３Ｋα遮断化合物はグルコース代謝に影響を及ぼさないことを示している。給餌した雄マウスに、ビヒクル、５０ｍｇ／ｋｇのアルペリシブ、または３００ｍｇ／ｋｇの化合物５８（「ＢＢＯ」）の単回経口投与時及び２４０分後のインスリンレベルを示す。アルペリシブでは高インスリン血症が観察されたが、ＰＩ３Ｋα遮断剤処置マウスでは観察されなかった。（他の全群に対するＴｕｋｅｙ多重比較検定による一元配置分散分析：＊ｐ＜０．０００１）（ＩＶ＝静脈内投与；ＰＯ＝経口（ｐｅｒ ｏｓ）すなわち経口投与；ｎｇ／ｍＬ＝ミリリットル当たりのナノグラム；ｍｇ／ｋｇ＝キログラム当たりのミリグラム；ｍｇ／ｄＬ＝デシリットル当たりのミリグラム；ｍｉｎ＝分；ＣＤＸ＝細胞株由来の異種移植片；ＱＤ＝毎日（ｑｕａｑｕｅ ｄｉｅ）すなわち１日１回、ＰＫ＝薬物動態） ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｘ変異を有し、ＰＩＫ３ＣＡ変異を有するかまたは有さない異種移植モデルにおいて、強力な有効性が観察されることを示す。図は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異及びＨＥＲ２増幅を特徴とするＫＹＳＥ－４１０細胞株由来の異種移植モデルにおける腫瘍体積の変化を示す。用量依存的に、有意な有効性が観察され、１００ｍｇ／ｋｇのＰＩ３Ｋα遮断剤（「ＢＢＯ」）によって腫瘍が退行した。（ｐ＜０．０００５、ビヒクルに対する二元配置分散分析の反復測定；全群に経口投与（ＰＯ，経口）、１日１回（ＱＤ）（ｍｍ３＝立方ミリメートル；ｍｇ／ｋｇ＝キログラムあたりのミリグラム） ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｘ変異を有し、ＰＩＫ３ＣＡ変異を有するかまたは有さない異種移植モデルにおいて、強力な有効性が観察されることを示す。図は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異及びＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｌ変異を特徴とするＧＰ２ｄ細胞株由来の異種移植モデルにおける腫瘍体積の変化を示す。１０ｍｇ／ｋｇ以上の量のＰＩ３Ｋα遮断剤（「ＢＢＯ」）で有意な腫瘍体積の減少が観察される。（ｐ＜０．０００５、ビヒクルに対する二元配置分散分析の反復測定；全群に経口投与（ＰＯ，経口）、１日１回（ＱＤ）（ｍｍ３＝立方ミリメートル；ｍｇ／ｋｇ＝キログラムあたりのミリグラム） ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｘ変異を有し、ＰＩＫ３ＣＡ変異を有するかまたは有さない異種移植モデルにおいて、強力な有効性が観察されることを示す。図は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異及びＰＩＫ３ＣＡ Ｅ５４２Ｋ変異を特徴とするＳＮＵ－６０１細胞株由来の異種移植モデルにおける腫瘍体積の変化を示す。１０ｍｇ／ｋｇ以上の量のＰＩ３Ｋα遮断剤（「ＢＢＯ」）で有意な腫瘍体積の減少が観察される。（ｐ＜０．０００５、ビヒクルに対する二元配置分散分析の反復測定；全群に経口投与（ＰＯ，経口）、１日１回（ＱＤ）（ｍｍ３＝立方ミリメートル；ｍｇ／ｋｇ＝キログラムあたりのミリグラム） ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｘ変異を有し、ＰＩＫ３ＣＡ変異を有するかまたは有さない異種移植モデルにおいて、強力な有効性が観察されることを示す。図は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異を特徴とするＳＮＵ－１６細胞株由来の異種移植モデルにおける腫瘍体積の変化を示す。１０ｍｇ／ｋｇ以上の量のＰＩ３Ｋα遮断剤（「ＢＢＯ」）で有意な腫瘍体積の減少が観察される。（ｐ＜０．０００５、ビヒクルに対する二元配置分散分析の反復測定；全群に経口投与（ＰＯ，経口）、１日１回（ＱＤ）（ｍｍ３＝立方ミリメートル；ｍｇ／ｋｇ＝キログラムあたりのミリグラム）
化合物及び定義
本開示の化合物は、一般に上述したものを含み、本明細書に開示されるクラス、サブクラス、及び種によってさらに例示される。本明細書で使用される場合、別段の記載がない限り、以下の定義を適用するものとする。本開示の目的では、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄに従って識別される。さらに、有機化学の一般原則は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、及び「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記述されており、これらの内容全体は参照により本明細書に援用される。
別途記載しない限り、本明細書に示す構造は、構造の全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはエピ体）形態、ならびに構造の全ての幾何異性体形態または立体配座異性体形態を含むことを意図する。例えば、各立体中心のＲ及びＳ配置が本開示の一部として企図され、各化合物のＤ及びＬ異性体が本開示の一部として企図される。それゆえ、提供化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、及び幾何（または立体配座）混合物は、本開示の範囲内である。例えば、いくつかの事例では、表１及び表２は、化合物の１つ以上の立体異性体を示し、特に明記されない限り、各立体異性体を単独で及び／または混合物として表す。本開示は、すべてのｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、エントゲーゲン（Ｅ）、及びツザメン（Ｚ）異性体、ならびにそれらの混合物を含む。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含む市販の出発物質から合成によって、またはエナンチオマー生成物の混合物を調製した後に分離を行う、例えば、ジアステレオマーの混合物に変換した後に、例えば、再結晶化、クロマトグラフィー技術、キラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接的分離、または他の適切な方法で分離することによって調製することができる。特定の立体化学の出発化合物は、市販されているか、または様々な技術によって作製し、分割することができる。特に明記されない限り、提供される化合物の全ての互変異性形態（例えば、急速な相互転換形態）は、本開示の範囲内である。
特に明記されない限り、本明細書に示される構造は、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置換、または１３Ｃ濃縮炭素もしくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置換を含む、本件の構造を有する化合物は、本開示の範囲内にある。
脂肪族：本明細書で使用される場合、用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、完全に飽和した、または１つ以上の不飽和単位（例えば、二重結合または三重結合などの多重結合）を含む直鎖（すなわち、非分岐）または分岐、置換または非置換の炭化水素鎖を意味する。特記なき限り、脂肪族基は、１～１２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１～６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１～５個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１～４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１～３個の脂肪族炭素原子を含み、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１～２個の脂肪族炭素原子を含む。
アルキル：単独で、またはより大きな部分の一部として使用される用語「アルキル」とは、１～１２、１～１０、１～８、１～６、１～４、１～３、または１～２個の炭素原子（特記なき限り）（例えば、Ｃ１－１２、Ｃ１－１０、Ｃ１－８、Ｃ１－６、Ｃ１－４、Ｃ１－３、またはＣ１－２）を有する、飽和、任意に置換された直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル（例えば、ｎ－プロピル）、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、及びノニルが挙げられる。本明細書で単独または組み合わせて使用される場合、用語「アルキレン」とは、メチレン（－ＣＨ２－）などの二価、飽和、任意に置換された直鎖または分岐鎖炭化水素を指す。
アルケニル：単独で、またはより大きな部分の一部として使用される場合、用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの二重結合を有し、２～１２、２～１０、２～８、２～６、２～４、または２～３個の炭素原子（特記なき限り）（例えば、Ｃ２－１２、Ｃ２－１０、Ｃ２－８、Ｃ２－６、Ｃ２－４、またはＣ２－３）を有する、任意に置換された直鎖または分枝の炭化水素鎖を指す。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、２－メチルプロペニル、１，４－ブタジエニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、及びヘプテニルが挙げられる。
アルキニル：単独で、またはより大きな部分の一部として使用される場合、用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの三重結合を有し、２～１２、２～１０、２～８、２～６、２～４、または２～３個の炭素原子（特記なき限り）（例えば、Ｃ２－１２、Ｃ２－１０、Ｃ２－８、Ｃ２－６、Ｃ２－４、またはＣ２－３）を有する、任意に置換された直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、ブタジイニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、イソペンチニル、１，３－ペンタジイニル、１，４－ペンタジイニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、１，３－ヘキサジイニル、１，４－ヘキサジイニル、１，５－ヘキサジイニル、２，４－ヘキサジイニル、及び１，３，５－ヘキサトリイニルが挙げられる。
アリール：単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」などのより大きな部分の一部として使用される場合、用語「アリール」とは、合計６～１４個の環員を有する単環系または二環系で、系内の少なくとも１つの環が芳香族であり、系内の各環が３～７個の環員を含む環系を指す。二環系は、一緒に縮合した、及び／または１つ以上の原子を共有する第１及び第２の環を含み得る。用語「アリール」は、用語「アリール環（複数可）」と同義に使用され得る。本発明の特定の実施形態では、「アリール」は、芳香族環系を指す。アリール基の例としては、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどが挙げられ、これらは、本明細書で定義される１つ以上の置換基を有し得る。本明細書で使用される場合、用語「アリール」の範囲には、インダニルまたはテトラヒドロナフチルなどの１つ以上の非芳香族環に芳香族環が縮合した基も含まれる。特に明記されない限り、「アリール」基は炭化水素である。
カルボシクリル：本明細書で使用される場合、用語「カルボシクリル」、「炭素環」、及び「炭素環式環」とは、本明細書に記載されるように、３～１４員を有する、飽和または部分不飽和の環状脂肪族の単環式、二環式、または多環式環系を指し、この脂肪族環系は、本明細書に記載されるように、任意選択で置換される。炭素環は、縮合環系、架橋環系、及び／またはスピロ環系（例えば、単一の炭素原子を共有する２つの環を含む系）を含み得る。炭素環式基は、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロへキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、ノルボルニル、アダマンチル、及びシクロオクタジエニルを含む。いくつかの実施形態では、「カルボシクリル」（または「環状脂肪族」）とは、完全飽和であるか、または１つ以上の不飽和ユニットを含むが芳香族ではない、任意に置換された単環式Ｃ３－Ｃ８炭化水素、または任意に置換されたＣ６－Ｃ１０二環式炭化水素を指す。用語「シクロアルキル」とは、約３～約１０個の環炭素原子の、任意に置換された飽和環系を指す。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～６個の炭素を有する。単環式シクロアルキル環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。用語「シクロアルケニル」とは、少なくとも１つの炭素間二重結合を含み、約３～約１０個の炭素原子を有する、任意に置換された非芳香族の単環式または複環式環系を指す。単環式シクロアルケニル環の例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニルが挙げられる。
ハロゲン：用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
ヘテロアリール：単独で、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」などのより大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」、「ヘテロ芳香族」、及び「ヘテロアラ（ｈｅｔｅｒｏａｒ－）」とは、５～１４個の環原子を有し、環状配列で共有される６、１０、または１４個のπ電子を有し、かつ、炭素原子に加えて１～５個のヘテロ原子を有する基（例えば、５～６員単環式ヘテロアリールまたは９～１０員二環式ヘテロアリール）を指す。ヘテロアリール基の例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリンチル、ナフチリジニル、及びプテリジニルが挙げられる。本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ－」には、ヘテロ芳香族環が１つ以上のアリール、環状脂肪族、または複素環に縮合した基も含まれる。二環式ヘテロ芳香族基の例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インダゾリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、テトラゾロピリダジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、クロモニル、クマリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、テトラヒドロキノリニル、及びテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。三環式複素環基の例としては、カルバゾリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナジニル、フェナントリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、及びキサンテニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「ヘテロ芳香族」と同義で使用してもよく、これらの用語のいずれも、任意に置換された環を含む。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基を指し、アルキル部分及びヘテロアリール部分は、独立して、任意に置換される。ヘテロアリール環の特定の互変異性形態が存在し得、「ヘテロアリール」という用語に包含されることが理解されよう。そのような互変異性形態としては、例えば、ピリジン－２（１Ｈ）－オンが挙げられる。
ヘテロ原子：用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（任意の酸化型の窒素、硫黄、リン、またはケイ素を含む）、任意の塩基性窒素の四級化形態、または複素環上の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）、またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルにおけるような）のうちの１つ以上を意味する。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、酸素、硫黄、及び窒素から選択される。
複素環：本明細書で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、及び「複素環式環」は同義に使用され、飽和または部分的に不飽和のいずれかであり、１つ以上の炭素原子に加えて、上記で定義したヘテロ原子を１つ以上、好ましくは１～４個有する、安定な３～８員単環式または５～１０員二環式の複素環式部分を指す。複素環の環原子に関して使用される場合、用語「窒素」は、置換された窒素を含む。複素環は、安定構造をもたらすように任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合していてよく、任意の環原子が、非置換であるか、または１つ以上の置換基で置換され得る（例えば、本明細書に記載されているように）。そのような飽和もしくは部分不飽和のヘテロ環式ラジカルの例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルが挙げられる。用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」、「ヘテロ環式環」、「ヘテロ環式基」、「ヘテロ環部分」、及び「ヘテロ環式ラジカル」は、本明細書において同義に使用され、ヘテロ環が、インドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルなどの、１つ以上のアリール、ヘテロアリール、または脂環式環に縮合している基も含む。ヘテロシクリル基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルで置換されたアルキル基を指し、アルキル及びヘテロシクリル部分は、独立して、非置換であるか、または１つ以上の置換基で置換されている（例えば、本明細書に記載されているように）。
部分不飽和：本明細書で使用される場合、環部分に関する用語「部分不飽和」とは、少なくとも１つの二重結合または三重結合を環原子間に含む環部分を指す。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されるが、本明細書で定義されるアリールまたはヘテロアリール部分を含むことは意図されない。
患者または対象：本明細書で使用される場合、用語「患者」または「対象」とは、提供される組成物を、例えば、実験、診断、予防、美容、及び／または治療の目的で投与するか、または投与してもよい任意の生物を指す。典型的な患者または対象としては、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、ハムスター、モルモット、ネコ、イヌ、ヤギ、ブタ、ヒツジ、ウシ、シカ、ウマ、非ヒト霊長類、及び／またはヒトなどの哺乳類）が挙げられる。いくつかの実施形態では、患者または対象はヒトである。いくつかの実施形態では、患者または対象は、１つ以上の障害もしくは病態を罹患しているか、または罹患しやすい。いくつかの実施形態では、患者または対象は、障害または病態の１つ以上の症状を示す。いくつかの実施形態では、患者または対象は、１つ以上の障害または病態を有すると診断されている。いくつかの実施形態では、患者または対象は、疾患、障害、または病態を診断及び／または処置するために特定の療法を受けているか、または受けたことがある。
予防するまたは予防：本明細書で使用される場合、疾患、障害、及び／または病態の発症に関連して使用される「予防する」または「予防」とは、疾患、障害、または病態を発症するリスクを軽減し、疾患、障害、または病態の１つ以上の特徴または症状の発症を遅延させ、及び／または疾患、障害、または病態の悪化を防止することを指す。疾患、障害、または病態の予防には、疾患からの完全な保護、及び／または疾患の進行（例えば、疾患、障害、または病態の後期段階への）の予防が含まれ得る。例えば、疾患の予防とは、その疾患に関連するあらゆる影響をあらゆるレベルで完全に排除することを意味するのではなく、疾患、障害、または病態の症状を臨床的に重要または検出可能なレベルまで予防することを意味する場合がある。予防は、疾患、障害、または病態の発症が所定の期間にわたって遅延された場合、完了とみなされ得る。
置換された、または任意に置換された：本明細書に記載されるように、本開示の化合物は、「任意に置換された」部分（例えば、１つ以上の置換基を有する部分）を含んでいてもよい。一般に、用語「置換された」は、用語「任意に」が先行するか否かにかかわらず、指定部分の１つ以上の水素が好適な置換基で置換されることを意味する。「置換された」は、構造から明示的または暗黙的のいずれかである１つ以上の水素に適用される（例えば、
Figure 2025505666000003
 は、少なくとも
Figure 2025505666000004
 を指し、
Figure 2025505666000005
 は、少なくとも
Figure 2025505666000006
 を指す）。別段の記載がない限り、「任意に置換された」基は、その基の置換可能な各位置において好適な置換基を有していてもよく、所与の構造において複数の位置が、特定の群から選択される複数の置換基で置換され得る場合、その置換基は、すべての位置において同じであっても異なっていてもよい。本発明で想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で使用される場合、用語「安定」は、化合物の生成、検出、ならびに、特定の実施形態では、その回収、精製、及び本明細書で提供される目的のうちの１つ以上のための使用を可能にする条件に供された場合に、実質的に変化しない化合物に関するものである。「置換」されると記述される基は、好ましくは、１～４個の置換基、より好ましくは１個または２個の置換基を有する。「任意に置換された」と記述される基は、非置換でもよく、上述のように「置換」されていてもよい。
「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン；－（ＣＨ２）０－４Ｒｏ；－（ＣＨ２）０－４ＯＲｏ；－Ｏ（ＣＨ２）０－４Ｒｏ、－Ｏ－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０－４ＣＨ（ＯＲｏ）２；－（ＣＨ２）０－４ＳＲｏ；Ｒ°で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０－４Ｐｈ；Ｒ°で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ；Ｒ°で置換されていてもよい－ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ°で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１－ピリジル；－ＮＯ２；－ＣＮ；－Ｎ３；－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒｏ）２；－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；－Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｓ）Ｒｏ；－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｏ ２；－Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｓ）ＮＲｏ ２；－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ；－Ｎ（Ｒｏ）Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；－Ｎ（Ｒｏ）Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｏ ２；－Ｎ（Ｒｏ）Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；－Ｃ（Ｓ）Ｒｏ；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＳＲｏ；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲｏ ３；－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０－４ＳＲ°；－（ＣＨ２）０－４ＳＣ（Ｏ）Ｒｏ；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＮＲｏ ２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲｏ ２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏ ２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲｏ）Ｒｏ；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；－Ｃ（ＮＯＲｏ）Ｒｏ；－（ＣＨ２）０－４ＳＳＲｏ；－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ；－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２ＯＲｏ；－（ＣＨ２）０－４ＯＳ（Ｏ）２Ｒｏ；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｏ ２；－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）Ｒｏ；－Ｎ（Ｒｏ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｏ ２；－Ｎ（Ｒｏ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ；－Ｎ（ＯＲｏ）Ｒｏ；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲｏ ２；－Ｐ（Ｏ）２Ｒｏ；－Ｐ（Ｏ）Ｒｏ ２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒｏ ２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｏ）２；－ＳｉＲｏ ３；－（Ｃ１－４直鎖状もしくは分枝状アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒｏ）２；または－（Ｃ１－４直鎖状もしくは分枝状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒｏ）２であり、式中、各Ｒｏは、以下に定義されるように置換されていてもよく、かつ独立して、水素、Ｃ１－６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５～６員ヘテロアリール環）、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、または、上記の定義にかかわらず、２つの独立したＲｏの存在が、介入原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～１２員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの単環式もしくは二環式環を形成し、これは以下に定義されるように置換されていてもよい。
Ｒｏ（または２つの独立したＲｏの存在を介入原子と一緒にすることにより形成される環）上の好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－２Ｒ●、－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０－２ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＣＨ（ＯＲ●）２、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＨ、－（ＣＨ２）０－２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０－２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、－（Ｃ１－４直鎖状もしくは分枝状のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または－ＳＳＲ●であり、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合には、１つ以上のハロゲンでのみ置換されており、かつ、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から独立して選択される。Ｒｏの飽和炭素原子上の好適な二価置換基は、＝Ｏ及び＝Ｓを含む。
「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価置換基としては、＝Ｏ（「オキソ」）、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｓ－が挙げられ、式中、独立したＲ＊の各存在は、水素、以下に定義されるように置換されていてもよいＣ１－６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の３～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。「任意に置換された」基の置換可能な近接炭素に結合する好適な二価置換基としては、－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２－３Ｏ－が挙げられ、式中、独立したＲ＊の各存在は、水素、以下に定義されるように置換されていてもよいＣ１－６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基としては、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２が挙げられ、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合には、１つ以上のハロゲンでのみ置換されており、かつ独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環である。
「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基としては、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ、式中、各Ｒ†は独立して、水素、以下に定義されるように置換されていてもよいＣ１－６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の３～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、または、上記の定義にかかわらず、２つの独立したＲ†の存在が、介入原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の３～１２員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの単環式もしくは二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２であり、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合には、１つ以上のハロゲンのみで置換されており、かつ独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
治療する：本明細書で使用される場合、用語「治療する」（同様に「治療」または「治療すること」）とは、特定の疾患、障害、及び／または病態の１つ以上の症状、特徴、及び／または原因を部分的または完全に軽減し、改善し、緩和し、抑制し、発症を遅延させ、重症度を低減させ、及び／または発生率を低減させる療法（例えば、治療剤）を投与することを指す。治療はまた、任意の客観的または主観的パラメータ、例えば、寛解、緩解、症状を消失させるか、または傷害、病理、疾患、障害、もしくは病態を患者にとって忍容できるものにすること、変性または低下の速度を遅延させること、変性の最終点をより消耗性でないものにすること、及び／または患者の身体的もしくは精神的な健康状態を改善することを含む、傷害、病理、疾患、障害、または病態の治療または改善における成功の任意の他の兆候を指し得る。症状の治療または改善は、身体検査、神経精神医学的検査、及び／または精神医学的鑑定の結果を含む、客観的または主観的パラメータに基づくことができる。いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連性のある疾患、障害、及び／または病態の兆候を示さない対象、及び／または疾患、障害、及び／または病態の初期兆候のみを示す対象の治療であり得る。代替的にまたは付加的に、そのような治療は、関連する疾患、障害及び／または病態の１つ以上の確立された徴候を呈する対象の治療であり得る。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害、及び／または病態を患っていると診断された対象の治療であり得る。
組成物：本明細書で使用される場合、用語「組成物」とは、１つ以上の指定された成分（例えば、１つ以上の指定された成分（例えば、指定された量）を含む製品、または指定された量の指定された成分の組み合わせから直接的または間接的に生成される製品）を含む個別の物理的実体を指す。別段の定めのない限り、組成物は、任意の形態、例えば、気体、ゲル、液体、固形物などであり得る。組成物は、担体、希釈剤、または賦形剤などの１つ以上の薬学的に許容される成分を含み得る。「医薬的に許容される」とは、担体、希釈剤、または賦形剤が、製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントにとって有害ではないことが求められることを一般に意味する。例えば、「薬学的に許容される賦形剤」とは、対象への活性剤の投与及び対象による吸収を助ける物質を指す。
ＰＩ３Ｋ及び低分子ＧＴＰａｓｅタンパク質
ホスホリノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の異常活性化は、ヒトのがん全体で最も頻繁な発がん性事象の１つであり、その阻害は、がん治療における魅力的な治療アプローチである。ＰＩ３Ｋは、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）、Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）、及びＲＡＳタンパク質の下流でシグナル伝達し、代謝、増殖、及び遊走を含む多数の細胞活性を調節する。活性化されると、ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール４，５－二リン酸（ＰＩＰ２）をリン酸化することによって、二次メッセンジャーであるホスファチジルイノシトール（３，４，５）－三リン酸（ＰＩＰ３）の合成を触媒する。シグナル伝達タンパク質、例えば、Ｓｅｒ／ＴｈｒキナーゼＡＫＴ（例えば、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ））は、ＰＩＰ３に結合し、それによって細胞膜に局在化することができる。リン酸化ＡＫＴは、細胞増殖及び生存経路の調節因子として作用するラパマイシン複合体１の哺乳類標的（ｍＴＯＲＣ１）、サイクリンＤ１、ＧＳＫ３（Ｂ）、ＢＡＤ、ＭＤＭ２、ＦＯＸＯ、ＴＳＣ１／２、及びＰＲＡＳ４０を含む、いくつかのシグナル伝達タンパク質を直接リン酸化によって活性化または阻害する。１０番染色体で削除されたホスファターゼ及びテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）は、ＰＩＰ３をＰＩＰ２に脱リン酸化することによってこの経路を調節し、したがって下流のキナーゼの活性化を防止する。
配列相同性及び基質の選好性に基づいて、ＰＩ３Ｋは３つの別々のクラス（例えば、クラスＩ、ＩＩ、及びＩＩＩ）に分類されている。クラスＩ ＰＩ３Ｋは、さらに、その調節様式に応じて２つのサブクラス、ＩＡ及びＩＢに分けられる。クラスＩＡのＰＩ３Ｋは、ｐ１１０触媒サブユニット及びｐ８５調節サブユニットを含むヘテロ二量体であり、最も明確にヒトのがんに関与している。クラスＩＡ ＰＩ３Ｋは、異なる遺伝子（それぞれＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、及びＰＩＫ３ＣＤ）から産生されるｐ１１０α、ｐ１１０β、及びｐ１１０δ触媒サブユニットを含有するが、ＰＩＫ３ＣＧによって産生されるｐ１１０γは、クラスＩＢ ＰＩ３Ｋ唯一の触媒サブユニットを表す。ＰＩ３Ｋアイソフォーム（例えば、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ、及びＰＩ３Ｋγ）の発現は、細胞型に特異的である。ｐ１１０α及びβアイソフォームはすべての細胞型で発現するが、ｐ１１０δの発現は主に白血球に限定される。ｐ１１０γアイソフォームは、主に骨髄細胞株で発現する。
ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子は、５つのドメイン：調節サブユニットｐ８５αに結合するＮ末端アダプター結合ドメイン（ＡＢＤ）、ＲＡＳ結合ドメイン（ＲＢＤ）、Ｃ２ドメイン、ヘリカルドメイン、及びキナーゼ触媒ドメインを含む１０６８アミノ酸のｐ１１０αタンパク質をコードする。ＲＡＳは、ＲＡＳタンパク質（例えば、ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、及びＫＲＡＳ）がＰＩ３Ｋαのｐ１１０α触媒サブユニット中のＲＡＳ結合ドメイン（ＲＢＤ）に直接結合することを介して、ＰＩ３Ｋ経路の活性化に直接寄与する。ＫＲＡＳ及びＰＩＫ３ＣＡ遺伝子の活性化変異は、がんで頻繁に検出され、これら２つのタンパク質は、創薬の重要な標的となっている。ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子の体細胞ミスセンス変異は、乳癌、結腸癌、肝臓癌、胃癌、子宮内膜癌、膀胱癌、及び肺癌を含めた多くのヒトのがん型で報告されている。ＰＩＫ３ＣＡにおける最も頻繁なホットスポット変異は、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、Ｈ１０４７Ｒ、及びＨ１０４７Ｌであり、それらは、ヒト悪性腫瘍で検出されるすべてのＰＩＫ３ＣＡ変異の８０～９０％を占める。これらのＰＩＫ３ＣＡの変異は、ｐ１１０αの触媒活性の増加をもたらし、無制御な細胞の成長、増殖、及び生存率などの下流への影響を引き起こす。
ＲＡＳタンパク質の変異は、すべてのヒトのがんの２０％超で認められている。ＲＡＳタンパク質は、活性のＧＴＰ結合状態と不活性のＧＤＰ結合状態との間で循環する分子スイッチとして機能する。活性状態では、ＲＡＳタンパク質は、ＰＩ３Ｋ、ＲＡＦキナーゼ、及びＲａｌＧＤＳを含めた様々なエフェクタータンパク質と相互作用し、複数の下流のシグナル伝達経路の活性化をもたらす。発がん性ＲＡＳ変異は主にアミノ酸位置Ｇ１２、Ｇ１３、及びＱ６１に認められ、これらの変異はＧＴＰａｓｅ活性を損ない、活性ＲＡＳタンパク質の蓄積をもたらす。最も一般的な発がん性ＲＡＳ変異は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１３Ｄ、及びＱ６１Ｈである。
ＰＩ３Ｋを介したＲＡＳシグナル伝達は、正常なリンパの発達及びＲＡＳ誘導性の形質転換に必要であり、特に肺癌では、変異ＲＡＳとｐ１１０ａ－ＲＢＤとの相互作用が腫瘍の開始及び維持に不可欠である。ＲＡＳとｐ１１０α－ＲＢＤとの相互作用は、ＰＩ３Ｋへの上皮増殖因子（ＥＧＦ）のシグナル伝達に不可欠であることが示されている。最近の研究では、ＲＡＳ－ＰＩ３Ｋ相互作用が破壊されると、ＥＧＦＲ変異肺癌細胞におけるＡＫＴ及びＲＡＣ１の活性化が阻害され、増殖及び生存率の低下がもたらされ、ＥＧＦＲ変異誘発性腫瘍の発症が抑制されることが示された。これらの結果は、ＥＧＦＲ駆動肺腺癌における内在性ＲＡＳタンパク質へのｐ１１０αの結合が、ＲＡＳが変異導入によって活性化される腫瘍だけでなく、ＲＡＳ経路の上流の活性化因子によって駆動される腫瘍において重要であることを示唆している。
低分子ＧＴＰアーゼ（例えば、ＲＡＳ以外）もまた、ＰＩ３ＫαのＲＢＤに結合し、シグナル伝達の活性化をもたらすと予想される。低分子ＧＴＰアーゼＲａｃ１及びＣＤＣ４２は、ＰＩ３ＫβのＲＢＤに結合することが示されており、ＰＩ３ＫαのＲＢＤにも結合できると仮定されている。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、ＰＩ３ＫαとＰＩ３ＫαのＲＢＤに結合する任意の低分子ＧＴＰアーゼとの間の相互作用を妨害することが、がん及び他の適応症を治療するための有用な治療戦略であり得るという認識を包含する。いくつかの実施形態では、低分子ＧＴＰａｓｅは、Ｒａｃ１、ＣＤＣ４２、及びＲＡＳタンパク質（ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＫＲＡＳ、ＲＲＡＳ、ＲＲＡＳ２、ＭＲＡＳ、及びＲＩＴ１を含む）から選択される。
がん全体にわたる発がん性ＰＩＫ３ＣＡホットスポットの変異が高頻度であることから、多数のＰＩ３Ｋ（例えば、ＰＩ３Ｋα）阻害剤の開発及び試験が活発に行われている。これまでに臨床開発に移行したＰＩ３Ｋ阻害剤のほとんどは、可逆的なＡＴＰ競合キナーゼ阻害剤である。相当な努力にもかかわらず、固形腫瘍に対するＰＩ３Ｋ阻害剤ベースの治療の臨床転帰は、主に許容できない毒性及び薬剤耐性により、期待通りではない。２０１９年、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、ＰＩ３Ｋαアイソフォームに特異的な阻害剤であるアルペリシブ（ＢＹＬ７１９；Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ ＡＧ）を、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－ＰＩＫ３ＣＡ－変異と診断された患者の治療のためにフルベストラントと組み合わせて承認した。ＰＩ３Ｋ阻害剤の治療域は、主にアイソフォーム選択性及び腫瘍外毒性によって制限される。さらに、高血糖及び高インスリン血症は、ｐ１１０α阻害剤の主要な用量制限毒性として観察されており、腫瘍におけるＰＩ３Ｋαシグナル伝達を完全に抑制するのに十分な高用量の使用を妨げる。高血糖及び高インスリン血症は、ＰＩ３Ｋα阻害のオンターゲット効果と考えられ、これは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の阻害によりグルコース取り込みが減少し、これが次に、インスリンの分泌を増加させ、腫瘍細胞におけるインスリン／インスリン様増殖因子Ｉ受容体の活性化をもたらし、腫瘍細胞の生存メカニズムを提供し、ＰＩ３Ｋα阻害剤の治療効果を制限するためである。実際、アルペリシブの第ＩＩＩ相臨床試験では、患者の６５％に高血糖が観察され、有意な用量中断に至った。
現在のＰＩ３Ｋα阻害剤の限界を克服するために、ＰＩ３Ｋαを標的とするための新規の戦略を探求する必要がある。先行研究では、ＲＡＳ－ｐ１１０α（ＲＢＤ）相互作用を阻害することが、成体動物における毒性を最小限に抑え、腫瘍を効果的に退行させることが示唆されている。本開示は、この治療アプローチが、ＲＡＳ変異駆動がん及び／または受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の変異または増幅によって駆動されるがんを含む様々ながんにおいて有効であり得るという認識を包含する。本開示ではまた、この治療様式が、既知のＰＩ３Ｋα阻害剤（例えば、ＰＩ３ＫαのＡＴＰ結合ポケットを標的とするもの）に比べて特定の利点を提供し得ることも理解される。例えば、提供される技術は、例えば、そのような技術が、形質転換細胞にほとんど存在するＲＡＳによるＰＩ３Ｋαの活性化を標的とすることから、ＰＩ３Ｋα阻害剤に共通する高血糖及びインスリン駆動耐性を回避し得る。
提供される化合物
いくつかの実施形態では、本開示は、低分子ＧＴＰアーゼ（例えば、本明細書に記載のＲＡＳタンパク質）とＰＩ３Ｋαタンパク質との相互作用を妨害、阻害、及び／または防止するのに有用な化合物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＰＩ３Ｋαに結合することができる化合物を提供し、その結果、（ｉ）低分子ＧＴＰアーゼ（例えば、本明細書に記載のＲＡＳタンパク質）とＰＩ３Ｋαとの間の相互作用が妨害、阻害、または防止され、及び／または（ｉｉ）ＰＩ３Ｋαのキナーゼ活性が有意に阻害されない。いくつかの実施形態では、そのような化合物は、ＰＩ３Ｋαに可逆的に結合する。本明細書で使用される場合、「可逆的に」結合する化合物は、標的タンパク質キナーゼ（例えば、ＰＩ３Ｋα）に結合し、それから解離することができる化合物を指す。必ずしもではないが、多くの場合、可逆的阻害剤は、標的タンパク質キナーゼとの共有結合を形成することができない。いくつかの実施形態では、そのような化合物は、ＰＩ３Ｋαに不可逆的に結合する。本明細書で使用される場合、「不可逆的に」結合する化合物は、実質的に非可逆的に標的プロテインキナーゼ（例えば、ＰＩ３Ｋα）と相互作用する（例えば、共有結合を形成する）ことができる化合物を指す。いくつかの実施形態では、可逆的または不可逆的な阻害剤は、ＰＩ３Ｋαと共有結合的に相互作用することが可能であり得る。例えば、いくつかの実施形態では、本開示は、例えば、ＰＩ３Ｋαの触媒サブユニット中のシステイン残基（例えば、Ｃ２４２）に結合（例えば、可逆的にまたは不可逆的に）することができる求電子性部分（例えば、マイケル受容体など）を含む化合物を提供する。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋαと共有結合的に相互作用する提供される化合物は、式Ｉの化合物であり、式中、－Ｌ－Ｗは、例えばＰＩ３Ｋαのシステイン残基（例えば、Ｃ２４２）に結合する（例えば、可逆的または不可逆的に）ことができる求電子部分（例えば、マイケル受容体など）を含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物：
Figure 2025505666000007
 またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、エステル、互変異性体、プロドラッグ、双性イオン形態、もしくは立体異性体を提供し、式中、
環Ａは、フェニル、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択され、
環Ｂは、フェニル、１～２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール環、及び少なくとも１つの５員または６員ヘテロアリール環を含む９～１０員の二環式環から選択され、
環Ｃは、フェニル；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環；５～８員の二環式炭素環；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の複素環；ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１０員のスピロ縮合複素環から選択され、フェニル、ヘテロアリール、及び複素環の各々は、任意選択で環Ｅに縮合されており、
環Ｄは、フェニル、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択され、フェニル及びヘテロアリール環の各々は、任意選択で環Ｆに縮合されており、
環Ｅは、５～６員炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～７員複素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１０員スピロ縮合複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択され、環Ｅは、ｓ個のＲ５’で置換されており、
環Ｆは、フェニル、５～６員炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～７員複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択され、環Ｆは、ｕ個の－Ｌ－Ｗ、及びｙ個のＲ２’で置換されており、
Ｒ１は、－Ｌ－Ｗ、環Ｄ’、または環Ｄ’で置換された二価Ｃ１－６脂肪族鎖から選択され、
各－Ｌ－Ｗは、－ＣＮであるか、または
各Ｌは、独立して、二価の直鎖または分岐Ｃ１－８脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の１つ以上のメチレンユニットは、任意選択で、かつ独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ（Ｘ）－、－Ｃ（Ｘ）２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、及び－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２－から選択される基で置換され、
各Ｗは、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、任意に置換された３～１０員の単環式もしくは二環式の飽和、部分不飽和、またはアリール環であり、
各Ｘは、独立して、ハロゲン、－ＯＲ、または－ＣＮであり、
各環Ｄ’は、独立して、４～６員の炭素環式環、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の複素環であり、環Ｄ’は、ｔ個の－Ｌ－Ｗで置換されており、
各Ｒ２及びＲ２’は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、及びＣ１－６アルキルから選択され、
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｖＣｙ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ、または任意に置換されたＣ１－６脂肪族であり、
各Ｃｙは、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環、３～６員の炭素環、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の複素環であり、Ｃｙは、０～２個のＲ６で置換されており、
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、及び任意に置換されたＣ１－６脂肪族から選択され、
Ｒ５及びＲ５’の各々は、独立して、オキソ、＝ＮＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）ｘＣｙ、－（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｃｙ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２、－（ＣＨ２）ｘＣｙ、－Ｏ（ＣＨ２）ｘＣｙ、及び任意に置換されたＣ１－６脂肪族から選択され、
各Ｒ６は、独立して、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ならびにＣ１－６脂肪族；３～６員の炭素環；フェニル；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～６員の複素環；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環；１０員アリール環；ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する９～１０員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基から選択され、
各Ｒは、独立して、水素であるか、またはＣ１－６脂肪族；３～６員炭素環；フェニル；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～６員複素環；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環；１０員アリール環；ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する９～１０員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、または２であり、
ｐは、０、１、２、または３であり、
ｑは、０または１であり、
ｒは、０、１、または２であり、
ｓは、０、１、２、または３であり、
ｔは、０、１、または２であり、
ｕは、０または１であり、
各ｖは、独立して、０、１、または２であり、
各ｘは、独立して、０、１、または２であり、
ｙは、０、１、または２である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、エステル、互変異性体、プロドラッグ、双性イオン形態、もしくは立体異性体を提供し、式中、
環Ａは、フェニル、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択され、
環Ｂは、フェニル、１～２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール環、及び少なくとも１つの５員または６員ヘテロアリール環を含む９～１０員の二環式環から選択され、
環Ｃは、フェニル；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～６員の複素環；ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する９～１０員のスピロ縮合複素環から選択され、フェニル、ヘテロアリール、及び複素環の各々は、任意選択で環Ｅに縮合されており、
環Ｄは、フェニル、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択され、フェニル及びヘテロアリール環の各々は、任意選択で環Ｆに縮合されており、
環Ｅは、５～６員炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～７員複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択され、環Ｅは、ｓ個のＲ５’で置換されており、
環Ｆは、フェニル、５～６員炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～６員複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択され、環Ｆは、ｕ個の－Ｌ－Ｗで置換されており、
Ｒ１は、－Ｌ－Ｗ、環Ｄ’、または環Ｄ’で置換された二価Ｃ１－６脂肪族鎖から選択され、
各Ｌは、独立して、二価の直鎖または分岐Ｃ１－８脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の１つ以上のメチレンユニットは、任意選択で、かつ独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ（Ｘ）－、－Ｃ（Ｘ）２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、及び－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２－から選択される基で置換され、
各Ｗは、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、任意に置換された３～１０員の単環式もしくは二環式の飽和、部分不飽和、またはアリール環であり、
各Ｘは、独立して、ハロゲンまたは－ＣＮであり、
各環Ｄ’は、独立して、４～６員の炭素環式環、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の複素環であり、環Ｄ’は、ｔ個の－Ｌ－Ｗで置換されており、
各Ｒ２は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、及びＣ１－６アルキルから選択され、
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｖＣｙ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ、または任意に置換されたＣ１－６脂肪族であり、
各Ｃｙは、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環、３～６員の炭素環、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の複素環であり、Ｃｙは、０～２個のＲ６で置換されており、
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、及び任意に置換されたＣ１－６脂肪族から選択され、
Ｒ５及びＲ５’の各々は、独立して、オキソ、＝ＮＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－（ＣＨ２）ｘＣｙ、及び任意に置換されたＣ１－６脂肪族から選択され、
各Ｒ６は、独立して、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ならびにＣ１－６脂肪族；３～６員の炭素環；フェニル；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～６員の複素環；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環；１０員アリール環；ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する９～１０員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基から選択され、
各Ｒは、独立して、水素であるか、またはＣ１－６脂肪族；３～６員炭素環；フェニル；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～６員複素環；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環；１０員アリール環；ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する９～１０員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、または２であり、
ｐは、０、１、または２であり、
ｑは、０または１であり、
ｒは、０、１、または２であり、
ｓは、０、１、または２であり、
ｔは、０、１、または２であり、
ｕは、０または１であり、
各ｖは、独立して、０、１、または２であり、
各ｘは、独立して、０、１、または２である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、エステル、互変異性体、プロドラッグ、双性イオン形態、もしくは立体異性体を提供し、式中、
環Ａはフェニルであり、
環Ｂは、少なくとも１つの５員または６員ヘテロアリール環を含む９～１０員の二環式環から選択され、
環Ｃは、フェニル；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環；５～８員の二環式炭素環；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の複素環；ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１０員のスピロ縮合複素環から選択され、フェニル、ヘテロアリール、及び複素環の各々は、任意選択で環Ｅに縮合されており、
環Ｄは、フェニル、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択され、フェニル及びヘテロアリール環の各々は、任意選択で環Ｆに縮合されており、
環Ｅは、５～６員炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～７員複素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１０員スピロ縮合複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択され、環Ｅは、ｓ個のＲ５’で置換されており、
環Ｆは、フェニル、５～６員炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～７員複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択され、環Ｆは、ｕ個の－Ｌ－Ｗ、及びｙ個のＲ２’で置換されており、
Ｒ１は、－Ｌ－Ｗ、環Ｄ’、または環Ｄ’で置換された二価Ｃ１－６脂肪族鎖から選択され、
各－Ｌ－Ｗは、－ＣＮであるか、または
各Ｌは、独立して、二価の直鎖または分岐Ｃ１－８脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の１つ以上のメチレンユニットは、任意選択で、かつ独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ（Ｘ）－、－Ｃ（Ｘ）２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、及び－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２－から選択される基で置換され、
各Ｗは、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、任意に置換された３～１０員の単環式もしくは二環式の飽和、部分不飽和、またはアリール環であり、
各Ｘは、独立して、ハロゲン、－ＯＲ、または－ＣＮであり、
各環Ｄ’は、独立して、４～６員の炭素環式環、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の複素環であり、環Ｄ’は、ｔ個の－Ｌ－Ｗで置換されており、
各Ｒ２及びＲ２’は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、及びＣ１－６アルキルから選択され、
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｖＣｙ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ、または任意に置換されたＣ１－６脂肪族であり、
各Ｃｙは、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環、３～６員の炭素環、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の複素環であり、Ｃｙは、０～２個のＲ６で置換されており、
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、及び任意に置換されたＣ１－６脂肪族から選択され、
Ｒ５及びＲ５’の各々は、独立して、オキソ、＝ＮＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）ｘＣｙ、－（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｃｙ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２、－（ＣＨ２）ｘＣｙ、－Ｏ（ＣＨ２）ｘＣｙ、及び任意に置換されたＣ１－６脂肪族から選択され、
各Ｒ６は、独立して、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ならびにＣ１－６脂肪族；３～６員の炭素環；フェニル；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～６員の複素環；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環；１０員アリール環；ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する９～１０員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基から選択され、
各Ｒは、独立して、水素であるか、またはＣ１－６脂肪族；３～６員炭素環；フェニル；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～６員複素環；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環；１０員アリール環；ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する９～１０員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
ｍは、２または３であり、
ｎは、０、１、または２であり、
ｐは、０、１、２、または３であり、
ｑは、０または１であり、
ｒは、０、１、または２であり、
ｓは、０、１、２、または３であり、
ｔは、０、１、または２であり、
ｕは、０または１であり、
各ｖは、独立して、０、１、または２であり、
各ｘは、独立して、０、１、または２であり、
ｙは、０、１、または２である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、エステル、互変異性体、プロドラッグ、双性イオン形態、もしくは立体異性体を提供し、式中、
環Ａはフェニルであり、
環Ｂは、少なくとも１つの５員または６員ヘテロアリール環を含む９～１０員の二環式環から選択され、
環Ｃは、フェニル；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環；５～８員の二環式炭素環；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の複素環；ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１０員のスピロ縮合複素環から選択され、フェニル、ヘテロアリール、及び複素環の各々は、任意選択で環Ｅに縮合されており、
環Ｄは、フェニル、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択され、フェニル及びヘテロアリール環の各々は、環Ｆに縮合されており、
環Ｅは、５～６員炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～７員複素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１０員スピロ縮合複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択され、環Ｅは、ｓ個のＲ５’で置換されており、
環Ｆは、フェニル、５～６員炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～７員複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択され、環Ｆは、ｕ個の－Ｌ－Ｗ、及びｙ個のＲ２’で置換されており、
各－Ｌ－Ｗは、－ＣＮであるか、または
各Ｌは、独立して、二価の直鎖または分岐Ｃ１－８脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の１つ以上のメチレンユニットは、任意選択で、かつ独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ（Ｘ）－、－Ｃ（Ｘ）２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、及び－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２－から選択される基で置換され、
各Ｗは、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、任意に置換された３～１０員の単環式もしくは二環式の飽和、部分不飽和、またはアリール環であり、
各Ｘは、独立して、ハロゲン、－ＯＲ、または－ＣＮであり、
各Ｒ２及びＲ２’は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、及びＣ１－６アルキルから選択され、
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｖＣｙ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ、または任意に置換されたＣ１－６脂肪族であり、
各Ｃｙは、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環、３～６員の炭素環、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の複素環であり、Ｃｙは、０～２個のＲ６で置換されており、
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、及び任意に置換されたＣ１－６脂肪族から選択され、
Ｒ５及びＲ５’の各々は、独立して、オキソ、＝ＮＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）ｘＣｙ、－（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｃｙ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２、－（ＣＨ２）ｘＣｙ、－Ｏ（ＣＨ２）ｘＣｙ、及び任意に置換されたＣ１－６脂肪族から選択され、
各Ｒ６は、独立して、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ならびにＣ１－６脂肪族；３～６員の炭素環；フェニル；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～６員の複素環；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環；１０員アリール環；ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する９～１０員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基から選択され、
各Ｒは、独立して、水素であるか、またはＣ１－６脂肪族；３～６員炭素環；フェニル；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～６員複素環；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環；１０員アリール環；ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する９～１０員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
ｍは、２または３であり、
ｎは、０、１、または２であり、
ｐは、０、１、２、または３であり、
ｑは０であり、
ｒは、０、１、または２であり、
ｓは、０、１、２、または３であり、
ｕは、０または１であり、
各ｖは、独立して、０、１、または２であり、
各ｘは、独立して、０、１、または２であり、
ｙは、０、１、または２である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、エステル、互変異性体、プロドラッグ、双性イオン形態、もしくは立体異性体を提供し、式中、
環Ａはフェニルであり、
環Ｂは、少なくとも１つの５員または６員ヘテロアリール環を含む９～１０員の二環式環から選択され、
環Ｃは、フェニル；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環；５～８員の二環式炭素環；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の複素環；ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１０員のスピロ縮合複素環から選択され、フェニル、ヘテロアリール、及び複素環の各々は、環Ｅに縮合されており、
環Ｄは、フェニル、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択され、フェニル及びヘテロアリール環の各々は、環Ｆに縮合されており、
環Ｅは、５～６員炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～７員複素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１０員スピロ縮合複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択され、環Ｅは、ｓ個のＲ５’で置換されており、
環Ｆは、フェニル、５～６員炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～７員複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択され、環Ｆは、ｕ個の－Ｌ－Ｗ、及びｙ個のＲ２’で置換されており、
各－Ｌ－Ｗは、－ＣＮであるか、または
各Ｌは、独立して、二価の直鎖または分岐Ｃ１－８脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の１つ以上のメチレンユニットは、任意選択で、かつ独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ（Ｘ）－、－Ｃ（Ｘ）２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、及び－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２－から選択される基で置換され、
各Ｗは、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、任意に置換された３～１０員の単環式もしくは二環式の飽和、部分不飽和、またはアリール環であり、
各Ｘは、独立して、ハロゲン、－ＯＲ、または－ＣＮであり、
各Ｒ２及びＲ２’は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、及びＣ１－６アルキルから選択され、
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｖＣｙ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ、または任意に置換されたＣ１－６脂肪族であり、
各Ｃｙは、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環、３～６員の炭素環、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の複素環であり、Ｃｙは、０～２個のＲ６で置換されており、
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、及び任意に置換されたＣ１－６脂肪族から選択され、
Ｒ５及びＲ５’の各々は、独立して、オキソ、＝ＮＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）ｘＣｙ、－（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｃｙ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２、－（ＣＨ２）ｘＣｙ、－Ｏ（ＣＨ２）ｘＣｙ、及び任意に置換されたＣ１－６脂肪族から選択され、
各Ｒ６は、独立して、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ならびにＣ１－６脂肪族；３～６員の炭素環；フェニル；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～６員の複素環；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環；１０員アリール環；ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する９～１０員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基から選択され、
各Ｒは、独立して、水素であるか、またはＣ１－６脂肪族；３～６員炭素環；フェニル；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～６員複素環；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環；１０員アリール環；ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する９～１０員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
ｍは、２または３であり、
ｎは、０、１、または２であり、
ｐは、０、１、２、または３であり、
ｑは０であり、
ｒは、０、１、または２であり、
ｓは、０、１、２、または３であり、
ｕは、０または１であり、
各ｖは、独立して、０、１、または２であり、
各ｘは、独立して、０、１、または２であり、
ｙは、０、１、または２である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、及びＩ－ｋから選択される化合物：
Figure 2025505666000008
Figure 2025505666000009
 またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、エステル、互変異性体、プロドラッグ、双性イオン形態、もしくは立体異性体を提供し、式中、環Ａ、環Ｃ、環Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、及びｒは、式Ｉについて上記に定義したとおりであり、単独で及び組み合わせの両方で、本明細書でクラス及びサブクラスとして記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ａの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｄの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｅの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｆの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｇの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｈの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｊの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｋの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ａ－ｉ、Ｉ－ｂ－ｉ、Ｉ－ｃ－ｉ、Ｉ－ｄ－ｉ、Ｉ－ｅ－ｉ、Ｉ－ｆ－ｉ、Ｉ－ｇ－ｉ、Ｉ－ｈ－ｉ、Ｉ－ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ－ｉ、及びＩ－ｋ－ｉから選択される化合物：
Figure 2025505666000010
Figure 2025505666000011
 またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、エステル、互変異性体、プロドラッグ、双性イオン形態、もしくは立体異性体を提供し、式中、環Ａ、環Ｃ、環Ｄ、環Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、及びｓは、式Ｉについて上記に定義したとおりであり、単独で及び組み合わせの両方で、本明細書でクラス及びサブクラスとして記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ａ－ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｂ－ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｃ－ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｄ－ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｅ－ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｆ－ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｇ－ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｈ－ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｉ－ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｊ－ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｋ－ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ａ－ｉｉ、Ｉ－ｂ－ｉｉ、Ｉ－ｃ－ｉｉ、Ｉ－ｄ－ｉｉ、Ｉ－ｅ－ｉｉ、Ｉ－ｆ－ｉｉ、Ｉ－ｇ－ｉｉ、Ｉ－ｈ－ｉｉ、Ｉ－ｉ－ｉｉ、Ｉ－ｊ－ｉｉ、及びＩ－ｋ－ｉｉから選択される化合物：
Figure 2025505666000012
Figure 2025505666000013
 またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、エステル、互変異性体、プロドラッグ、双性イオン形態、もしくは立体異性体を提供し、式中、環Ａ、環Ｃ、環Ｄ、環Ｆ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ、ｒ、及びｕは、式Ｉについて上記に定義したとおりであり、単独で及び組み合わせの両方で、本明細書でクラス及びサブクラスとして記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ａ－ｉｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｂ－ｉｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｃ－ｉｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｄ－ｉｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｅ－ｉｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｆ－ｉｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｇ－ｉｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｈ－ｉｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｉ－ｉｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｊ－ｉｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｋ－ｉｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ａ－ｉｉ’、Ｉ－ｂ－ｉｉ’、Ｉ－ｃ－ｉｉ’、Ｉ－ｄ－ｉｉ’、Ｉ－ｅ－ｉｉ’、Ｉ－ｆ－ｉｉ’、Ｉ－ｇ－ｉｉ’、Ｉ－ｈ－ｉｉ’、Ｉ－ｉ－ｉｉ’、Ｉ－ｊ－ｉｉ’、及びＩ－ｋ－ｉｉ’から選択される化合物：
Figure 2025505666000014
Figure 2025505666000015
 またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、エステル、互変異性体、プロドラッグ、双性イオン形態、もしくは立体異性体を提供し、式中、環Ａ、環Ｃ、環Ｄ、環Ｆ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ、ｒ、ｕ、及びｙは、式Ｉについて上記に定義したとおりであり、単独で及び組み合わせの両方で、本明細書でクラス及びサブクラスとして記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ａ－ｉｉ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｂ－ｉｉ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｃ－ｉｉ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｄ－ｉｉ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｅ－ｉｉ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｆ－ｉｉ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｇ－ｉｉ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｈ－ｉｉ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｉ－ｉｉ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｊ－ｉｉ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｋ－ｉｉ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ａ－ｉｉｉ、Ｉ－ｂ－ｉｉｉ、Ｉ－ｃ－ｉｉｉ、Ｉ－ｄ－ｉｉｉ、Ｉ－ｅ－ｉｉｉ、Ｉ－ｆ－ｉｉｉ、Ｉ－ｇ－ｉｉｉ、Ｉ－ｈ－ｉｉｉ、Ｉ－ｉ－ｉｉｉ、Ｉ－ｊ－ｉｉｉ、及びＩ－ｋ－ｉｉｉから選択される化合物：
Figure 2025505666000016
Figure 2025505666000017
 またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、エステル、互変異性体、プロドラッグ、双性イオン形態、もしくは立体異性体を提供し、式中、環Ａ、環Ｃ、環Ｄ、環Ｄ’、Ｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ、ｒ、及びｔは、式Ｉについて上記に定義したとおりであり、単独で及び組み合わせの両方で、本明細書でクラス及びサブクラスとして記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ａ－ｉｉｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｂ－ｉｉｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｃ－ｉｉｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｄ－ｉｉｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｅ－ｉｉｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｆ－ｉｉｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｇ－ｉｉｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｈ－ｉｉｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｉ－ｉｉｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｊ－ｉｉｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｋ－ｉｉｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ａ－ｉｖ、Ｉ－ｂ－ｉｖ、Ｉ－ｃ－ｉｖ、Ｉ－ｄ－ｉｖ、Ｉ－ｅ－ｉｖ、Ｉ－ｆ－ｉｖ、Ｉ－ｇ－ｉｖ、Ｉ－ｈ－ｉｖ、Ｉ－ｉ－ｉｖ、Ｉ－ｊ－ｉｖ、及びＩ－ｋ－ｉｖから選択される化合物：
Figure 2025505666000018
Figure 2025505666000019
 またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、エステル、互変異性体、プロドラッグ、双性イオン形態、もしくは立体異性体を提供し、式中、環Ａ、環Ｃ、環Ｄ’、Ｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ、ｒ、及びｔは、式Ｉについて上記に定義したとおりであり、単独で及び組み合わせの両方で、本明細書でクラス及びサブクラスとして記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ａ－ｉｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｂ－ｉｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｃ－ｉｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｄ－ｉｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｅ－ｉｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｆ－ｉｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｇ－ｉｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｈ－ｉｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｉ－ｉｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｊ－ｉｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｋ－ｉｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ａ－ｖ、Ｉ－ｂ－ｖ、Ｉ－ｃ－ｖ、Ｉ－ｄ－ｖ、Ｉ－ｅ－ｖ、Ｉ－ｆ－ｖ、Ｉ－ｇ－ｖ、Ｉ－ｈ－ｖ、Ｉ－ｉ－ｖ、Ｉ－ｊ－ｖ、及びＩ－ｋ－ｖから選択される化合物：
Figure 2025505666000020
Figure 2025505666000021
 またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、エステル、互変異性体、プロドラッグ、双性イオン形態、もしくは立体異性体を提供し、式中、環Ａ、環Ｃ、環Ｄ、環Ｅ、環Ｆ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｌ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ、ｒ、ｓ、及びｕは、式Ｉについて上記に定義したとおりであり、単独で及び組み合わせの両方で、本明細書でクラス及びサブクラスとして記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ａ－ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｂ－ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｃ－ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｄ－ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｅ－ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｆ－ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｇ－ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｈ－ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｉ－ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｊ－ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｋ－ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ａ－ｖ’、Ｉ－ｂ－ｖ’、Ｉ－ｃ－ｖ’、Ｉ－ｄ－ｖ’、Ｉ－ｅ－ｖ’、Ｉ－ｆ－ｖ’、Ｉ－ｇ－ｖ’、Ｉ－ｈ－ｖ’、Ｉ－ｉ－ｖ’、Ｉ－ｊ－ｖ’、及びＩ－ｋ－ｖ’から選択される化合物：
Figure 2025505666000022
Figure 2025505666000023
 またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、エステル、互変異性体、プロドラッグ、双性イオン形態、もしくは立体異性体を提供し、式中、環Ａ、環Ｃ、環Ｄ、環Ｅ、環Ｆ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｌ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ、ｒ、ｓ、ｕ、及びｙは、式Ｉについて上記に定義したとおりであり、単独で及び組み合わせの両方で、本明細書でクラス及びサブクラスとして記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ａ－ｖ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｂ－ｖ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｃ－ｖ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｄ－ｖ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｅ－ｖ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｆ－ｖ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｇ－ｖ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｈ－ｖ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｉ－ｖ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｊ－ｖ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｋ－ｖ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｌ、Ｉ－ｍ、Ｉ－ｎ、Ｉ－ｐ、Ｉ－ｑ、及びＩ－ｒから選択される化合物：
Figure 2025505666000024
 またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、エステル、互変異性体、プロドラッグ、双性イオン形態、もしくは立体異性体を提供し、式中、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、環Ｄ’、Ｌ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ、及びｔは、式Ｉについて上記に定義したとおりであり、単独で及び組み合わせの両方で、本明細書でクラス及びサブクラスとして記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｌの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｍの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｎの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｐの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｑの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｒの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＡの化合物：
Figure 2025505666000025
 またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、エステル、互変異性体、プロドラッグ、双性イオン形態、もしくは立体異性体を提供し、式中、環Ｂ、環Ｃ、環Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、及びｒは、式Ｉについて上記に定義したとおりであり、単独で及び組み合わせの両方で、本明細書でクラス及びサブクラスとして記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＡの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＡ１の化合物：
Figure 2025505666000026
 またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、エステル、互変異性体、プロドラッグ、双性イオン形態、もしくは立体異性体を提供し、式中、環Ｂ、環Ｃ、環Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｐ、ｑ、及びｒは、式Ｉについて上記に定義したとおりであり、単独で及び組み合わせの両方で、本明細書でクラス及びサブクラスとして記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＡ１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＢの化合物：
Figure 2025505666000027
 またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、エステル、互変異性体、プロドラッグ、双性イオン形態、もしくは立体異性体を提供し、式中、環Ｃ、環Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、及びｒは、式Ｉについて上記に定義したとおりであり、単独で及び組み合わせの両方で、本明細書でクラス及びサブクラスとして記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＢの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＢ１の化合物：
Figure 2025505666000028
 またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、エステル、互変異性体、プロドラッグ、双性イオン形態、もしくは立体異性体を提供し、式中、環Ｃ、環Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｐ、ｑ、及びｒは、式Ｉについて上記に定義したとおりであり、単独で及び組み合わせの両方で、本明細書でクラス及びサブクラスとして記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＢ１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＣの化合物：
Figure 2025505666000029
 またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、エステル、互変異性体、プロドラッグ、双性イオン形態、もしくは立体異性体を提供し、式中、環Ｂ、環Ｃ、Ｌ、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ、及びｙは、式Ｉについて上記に定義したとおりであり、単独で及び組み合わせの両方で、本明細書でクラス及びサブクラスとして記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＣの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＣ１の化合物：
Figure 2025505666000030
 またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、エステル、互変異性体、プロドラッグ、双性イオン形態、もしくは立体異性体を提供し、式中、環Ｂ、環Ｃ、Ｌ、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、ｎ、ｐ、及びｙは、式Ｉについて上記に定義したとおりであり、単独で及び組み合わせの両方で、本明細書でクラス及びサブクラスとして記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＣ１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＤの化合物：
Figure 2025505666000031
 またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、エステル、互変異性体、プロドラッグ、双性イオン形態、もしくは立体異性体を提供し、式中、環Ｃ、Ｌ、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ、及びｙは、式Ｉについて上記に定義したとおりであり、単独で及び組み合わせの両方で、本明細書でクラス及びサブクラスとして記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＤの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＤ１の化合物：
Figure 2025505666000032
 またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、エステル、互変異性体、プロドラッグ、双性イオン形態、もしくは立体異性体を提供し、式中、環Ｃ、Ｌ、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、ｎ、ｐ、及びｙは、式Ｉについて上記に定義したとおりであり、単独で及び組み合わせの両方で、本明細書でクラス及びサブクラスとして記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＤ１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＥの化合物：
Figure 2025505666000033
 またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、エステル、互変異性体、プロドラッグ、双性イオン形態、もしくは立体異性体を提供し、式中、環Ｂ、環Ｃ、環Ｅ、Ｌ、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ、ｓ、及びｙは、式Ｉについて上記に定義したとおりであり、単独で及び組み合わせの両方で、本明細書でクラス及びサブクラスとして記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＥの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＥ１の化合物：
Figure 2025505666000034
 またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、エステル、互変異性体、プロドラッグ、双性イオン形態、もしくは立体異性体を提供し、式中、環Ｂ、環Ｃ、環Ｅ、Ｌ、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｗ、ｎ、ｐ、ｓ、及びｙは、式Ｉについて上記に定義したとおりであり、単独で及び組み合わせの両方で、本明細書でクラス及びサブクラスとして記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＥ１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＦの化合物：
Figure 2025505666000035
 またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、エステル、互変異性体、プロドラッグ、双性イオン形態、もしくは立体異性体を提供し、式中、環Ｃ、環Ｅ、Ｌ、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ、ｓ、及びｙは、式Ｉについて上記に定義したとおりであり、単独で及び組み合わせの両方で、本明細書でクラス及びサブクラスとして記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＦの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＦ１の化合物：
Figure 2025505666000036
 またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、エステル、互変異性体、プロドラッグ、双性イオン形態、もしくは立体異性体を提供し、式中、環Ｃ、環Ｅ、Ｌ、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｗ、ｎ、ｐ、ｓ、及びｙは、式Ｉについて上記に定義したとおりであり、単独で及び組み合わせの両方で、本明細書でクラス及びサブクラスとして記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＦ１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本明細書に記載の任意の式におけるいくつかの実施形態では、環Ａは、フェニルであるか、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニルであるか、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する６員ヘテロアリール環である。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、環Ａはフェニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2025505666000037
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2025505666000038
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2025505666000039
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは、
Figure 2025505666000040
 から選択される。いくつかの実施形態では、環Ａは、
Figure 2025505666000041
 から選択される。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2025505666000042
 である。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、環Ａは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ａは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ａは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ａはピラゾールである。いくつかの実施形態では、環Ａは、１～３個の窒素原子を有する６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ａは、ピリジンまたはピリドンである。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、ｍ個のＲ３で置換された環Ａは、
Figure 2025505666000043
Figure 2025505666000044
 から選択される。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、オキソ、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｖＣｙ、－Ｏ－（Ｃ１－４アルキレン）－ＯＲ（例えば、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ）、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ、Ｃ１－６脂肪族、及びＣ１－６ハロ脂肪族から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、オキソ、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｖＣｙ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ、Ｃ１－６脂肪族、及びＣ１－６ハロ脂肪族から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｖＣｙ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ、及び任意に置換されたＣ１－６脂肪族から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｖＣｙ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ、及び任意に置換されたＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｖＣｙ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ、及び１つ以上のハロゲンまたは－ＯＲ°で任意に置換されたＣ１－６脂肪族から選択される。いくつかのそのような実施形態では、Ｒ°はＣ１－４アルキルである。したがって、いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｖＣｙ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ、及び１つ以上のハロゲンまたは－Ｏ（Ｃ１－４アルキル）で任意に置換されたＣ１－６脂肪族から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｖＣｙ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ、及び１つ以上のハロゲンまたは－Ｏ（Ｃ１－４アルキル）で任意に置換されたＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｖＣｙ、及び－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｖＣｙ、及び－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲから選択される。いくつかの実施形態では、環Ａは、
Figure 2025505666000045
 であり、式中、各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｖＣｙ、及び－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲから選択される。いくつかの実施形態では、環Ａは、
Figure 2025505666000046
 であり、式中、各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｖＣｙ、及び－Ｏ－（Ｃ１－４アルキレン）－ＯＲから選択される。いくつかの実施形態では、環Ａは、
Figure 2025505666000047
 であり、式中、Ｒ３は、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｖＣｙ、及び－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲから選択される。いくつかの実施形態では、環Ａは、
Figure 2025505666000048
 であり、式中、各Ｒ３は、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｖＣｙ、及び－Ｏ－（Ｃ１－４アルキレン）－ＯＲから選択される。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、－ＯＲ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ、及び１つ以上のハロゲンまたは－Ｏ（Ｃ１－４アルキル）で任意に置換されたＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、ハロゲン（例えば、Ｆ）から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ、及び１つ以上のハロゲンまたは－Ｏ（Ｃ１－４アルキル）で任意に置換されたＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つは、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＨ（ＣＨ２Ｆ）２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、及び－Ｏ（シクロプロピル）から選択されるＲ３である。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、Ｒ３はオキソである（例えば、環Ａがフェニルでない場合）。いくつかの実施形態では、Ｒ３はハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は－ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｏ（Ｃ１－４アルキル、－ＯＨで任意に置換された）または－Ｏ（Ｃ１－４ハロアルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、または－ＯＣＨ（ＣＨ２Ｆ）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｏ（Ｃ１－４アルキル）または－Ｏ（Ｃ１－４ハロアルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＨ２ＣＨＦ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｏ（ＣＨ２）ｖＣｙである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は－ＯＣＨ２Ｃｙである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｏ（ＣＨ２）ｖＣｙであり、式中、Ｃｙは、０～２個のＲ６で置換された、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環である（例えば、Ｃｙは、フルオロで置換されたピリジンである）。いくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｏ（ＣＨ２）ｖＣｙであり、式中、Ｃｙは、０～２個のＲ６で置換された３～６員の炭素環である（例えば、Ｃｙは、１つ以上のハロゲンで置換されたシクロプロパンまたはシクロブタンである）。いくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｏ（ＣＨ２）ｖＣｙであり、式中、Ｃｙは、３～６員の炭素環式環である（例えば、Ｃｙはシクロプロパンである）。いくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｏ（ＣＨ２）ｖＣｙであり、式中、Ｃｙは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員複素環式環である（例えば、Ｃｙは、Ｃ１－６アルキルで任意に置換されたピロリドンまたはピペリジノンである）。いくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｏ－（Ｃ１－４アルキレン）－ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｏ－（Ｃ１－４アルキレン）－ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｃ１－４アルキル）、または－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｃ１－４ハロアルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｃ１－４アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は－ＣＨ２ＣＨ２ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｃ１－４アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つ以上のハロゲン（例えば、フルオロ）または－ＯＲ°（例えば、－Ｏ（Ｃ１－４アルキル））で任意に置換されたＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つ以上のハロゲン（例えば、フルオロ）または－ＯＲ°（例えば、－Ｏ（Ｃ１－４アルキル））で任意に置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１－６ハロ脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１－６ハロアルキルである。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、オキソ、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＨ（ＣＨ２Ｆ）２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＤ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨＦ２、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
Figure 2025505666000049
 から選択される。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、ｍは、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｍは、１または２である。いくつかの実施形態では、ｍは０である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ｍは２である。いくつかの実施形態では、ｍは３である。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、環Ｂは、１～３個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する９～１０員の二環式環から選択され、その場合、二環式環は、少なくとも１つの窒素原子を有する少なくとも１つの５員または６員ヘテロアリール環を含む。いくつかの実施形態では、環Ｂは、１～２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する９～１０員の二環式環から選択され、その場合、二環式環は、少なくとも１つの窒素原子を有する少なくとも１つの５員または６員ヘテロアリール環を含む。いくつかの実施形態では、環Ｂは、１～２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する９員の二環式環から選択され、その場合、二環式環は、少なくとも１つの窒素原子を有する少なくとも１つの５員または６員ヘテロアリール環を含む。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、環Ｂはフェニルである。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、環Ｂは、１～２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ｂはピリジンである。いくつかの実施形態では、環Ｂはピラジンである。いくつかの実施形態では、環Ｂはピリミジンである。いくつかの実施形態では、環Ｂはピリダジンである。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、環Ｂは、少なくとも１つの５員または６員ヘテロアリール環を含む９～１０員の二環式環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、少なくとも１つの窒素原子を含む少なくとも１つの５員または６員ヘテロアリール環を含む９～１０員の二環式環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、少なくとも１つの窒素原子を含む１つの５員または６員ヘテロアリール環を含む９～１０員の二環式環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する９～１０員の二環式環であり、その場合、二環式環は、少なくとも１つの窒素原子を有する少なくとも１つの５員または６員ヘテロアリール環を含む。いくつかの実施形態では、環Ｂは、少なくとも１つの６員ヘテロアリール環を含む９～１０員の二環式環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、少なくとも１つの窒素原子を含む少なくとも１つの６員ヘテロアリール環を含む９～１０員の二環式環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する９～１０員の二環式環であり、その場合、二環式環は、少なくとも１つの窒素原子を有する少なくとも１つの６員ヘテロアリール環を含む。いくつかの実施形態では、環Ｂは、少なくとも１つの５～６員ヘテロアリール環を含む９員の二環式環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、少なくとも１つの窒素原子を含む少なくとも１つの５員または６員ヘテロアリール環を含む９員の二環式環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、少なくとも１つの窒素原子を含む少なくとも１つの５員または６員ヘテロアリール環を含む９員の二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、ピリジン環を含む９～１０員の二環式環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、ピラジン環を含む９～１０員の二環式環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、ピラゾール環を含む９～１０員の二環式環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、チアゾール環を含む９～１０員の二環式環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、チオフェン環を含む９～１０員の二環式環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、フラン環を含む９～１０員の二環式環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、シクロペンタンまたはシクロペンテン環を含む９～１０員の二環式環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、チエノ［３，２－ｃ］ピリジン、チエノ［２，３－ｃ］ピリジン、チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン、フロ［３，２－ｃ］ピリジン、または６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジンである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、少なくとも１つの６員ヘテロアリール環を含む１０員の二環式環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、少なくとも１つの窒素原子を含む少なくとも１つの６員ヘテロアリール環を含む１０員の二環式環である。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、ｎ個のＲ４で置換された環Ｂは、
Figure 2025505666000050
 から選択される。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、ｎ個のＲ４で置換された環Ｂは、
Figure 2025505666000051
 から選択される。いくつかの実施形態では、ｎ個のＲ４で置換された環Ｂは
Figure 2025505666000052
 である。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１－６脂肪族、及びＣ１－６ハロ脂肪族から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン及びＣ１－６脂肪族から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、独立して、ハロゲン及び任意に置換されたＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４はハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４はフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意に置換されたＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＣ１－６ハロ脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意に置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＣ１－６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は‐ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はメチルである。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、ｎは、０または１である。いくつかの実施形態では、ｎは０である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、環Ｃは、フェニル；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環；５～８員の二環式炭素環；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和または部分不飽和の複素環；ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１０員の飽和または部分不飽和のスピロ縮合複素環から選択され、フェニル、ヘテロアリール、及び複素環の各々は、任意選択で、環Ｅに縮合している。いくつかの実施形態では、環Ｃは、フェニル；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和または部分不飽和の複素環；ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する９～１０員の飽和または部分不飽和のスピロ縮合複素環から選択され、フェニル、ヘテロアリール、及び複素環の各々は、任意選択で、環Ｅに縮合している。いくつかの実施形態では、環Ｃは、フェニル；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環；５～８員の二環式炭素環；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の複素環；ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１０員のスピロ縮合複素環である。いくつかの実施形態では、環Ｃは、フェニル；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～６員の複素環；ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する９～１０員のスピロ縮合複素環である。いくつかの実施形態では、環Ｃは、フェニル；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の複素環；ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１０員のスピロ縮合複素環であり、環Ｃは、環Ｅに縮合されている。いくつかの実施形態では、環Ｃは、フェニル；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～６員の複素環；ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する９～１０員のスピロ縮合複素環であり、環Ｃは、環Ｅに縮合されている。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、環Ｃは、環Ｅに縮合されていない。いくつかの実施形態では、環Ｃは、環Ｅに縮合されている。いくつかの実施形態では、環Ｃが環Ｅに縮合されている場合、環Ｃと環Ｅのうちの一方のみが芳香族である。
本開示全体を通じて、環が別の環に縮合していると説明される場合、当業者であれば、そのような縮合によって、各環の名称だけでは説明されていない、環の一方または両方における追加の不飽和が生じる場合と生じない場合があることを理解するであろう。例えば、フェニル環に縮合したシクロペンタン環は、以下の構造：
Figure 2025505666000053
 を有し、ピロール環に縮合したフェニル環は、以下の構造：
Figure 2025505666000054
 を有する。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、環Ｃはフェニルである。いくつかの実施形態では、環Ｃは、環Ｅに縮合していないフェニルである。いくつかの実施形態では、環Ｃは、環Ｅに縮合したフェニルである。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、環Ｃは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ｃは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、環Ｃは、環Ｅに縮合されていない。いくつかの実施形態では、環Ｃは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、環Ｃは、環Ｅに縮合されている。いくつかの実施形態では、環Ｃは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ｃは、ピラゾール、イミダゾール、またはトリアゾールである。いくつかの実施形態では、環Ｃは、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、オキサゾール、チアゾール、またはオキサジアゾールである。いくつかの実施形態では、環Ｃは、１～３個の窒素原子を有する６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ｃは、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、またはピリダジノンである。いくつかの実施形態では、環Ｃは、ピリジン、ピリドン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、またはピリダジノンである。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、環Ｃは、５～８員の二環式炭素環である。いくつかの実施形態では、環Ｃは、５～８員の架橋二環式炭素環である。いくつかの実施形態では、環Ｃは、架橋シクロブタン（例えば、ビシクロ［１．１．１］ペンタン）である。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、環Ｃは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の複素環である。いくつかの実施形態では、環Ｃは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～６員の複素環である。いくつかの実施形態では、環Ｃは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和または部分不飽和の複素環であり、環Ｃは、環Ｅに縮合されていない。いくつかの実施形態では、環Ｃは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和または部分不飽和の複素環であり、環Ｃは、環Ｅに縮合されている。いくつかの実施形態では、環Ｃが、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和または部分不飽和の複素環である。いくつかの実施形態では、環Ｃは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和または部分不飽和の複素環である。いくつかの実施形態では、環Ｃは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つのヘテロ原子を有する４員の複素環である。いくつかの実施形態では、環Ｃはアゼチジンである。いくつかの実施形態では、環Ｃは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５員の複素環である。いくつかの実施形態では、環Ｃはピロリジンである。いくつかの実施形態では、環Ｃは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する６員の複素環である。いくつかの実施形態では、環Ｃは、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、ピペラジノン、またはチオモルホリン－１，１－ジオキシドである。いくつかの実施形態では、環Ｃは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する７～８員の複素環である。いくつかの実施形態では、環Ｃは架橋環系である。いくつかの実施形態では、環Ｃは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する７～８員の架橋複素環である。いくつかの実施形態では、環Ｃは、架橋ピペラジン（例えば、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン）である。いくつかの実施形態では、環Ｃは、架橋ピペリジン（例えば、３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン）である。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、環Ｃは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１０員のスピロ縮合複素環である。いくつかの実施形態では、環Ｃは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する９～１０員のスピロ縮合複素環である。いくつかの実施形態では、環Ｃは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１０員の飽和または部分不飽和のスピロ縮合複素環であり、環Ｃは、環Ｅに縮合されていない。いくつかの実施形態では、環Ｃは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１０員の飽和または部分不飽和のスピロ縮合複素環であり、環Ｃは、環Ｅに縮合されている。いくつかの実施形態では、環Ｃが、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１０員の飽和または部分不飽和のスピロ縮合複素環である。いくつかの実施形態では、環Ｃは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する９～１０員の飽和または部分不飽和のスピロ縮合複素環である。いくつかの実施形態では、環Ｃは、２つの４員環を有する７員のスピロ縮合複素環である。いくつかの実施形態では、環Ｃは、２－アザスピロ［３．３］ヘプタンまたは２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタンである。いくつかの実施形態では、環Ｃは、４員環及び５員環を有する８員スピロ縮合複素環である。いくつかの実施形態では、環Ｃは、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタンである。いくつかの実施形態では、環Ｃは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する９員スピロ縮合複素環である。いくつかの実施形態では、環Ｃは、４員環及び６員環を有する９員スピロ縮合複素環である。いくつかの実施形態では、環Ｃは、２－アザスピロ［３．５］ノナン、２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン、２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン、または２－チア－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２，２－ジオキシドである。いくつかの実施形態では、環Ｃは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する１０員スピロ縮合複素環である。いくつかの実施形態では、環Ｃは、２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オンまたは２，８－ジアザスピロ［４．５］デカンである。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、環Ｃは、環Ｅに縮合しておらず、ｐ個のＲ５で置換された環Ｃは、
Figure 2025505666000055
Figure 2025505666000056
Figure 2025505666000057
Figure 2025505666000058
Figure 2025505666000059
 から選択される。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、環Ｅは、５～６員の飽和または部分不飽和の炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～７員の飽和または部分不飽和の複素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１０員の飽和または部分不飽和のスピロ縮合複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環から選択され、環Ｅは、ｓ個のＲ５’によって置換されている。いくつかの実施形態では、環Ｅは、５～６員の飽和または部分不飽和の炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～７員の飽和または部分不飽和の複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環から選択され、環Ｅは、ｓ個のＲ５’によって置換されている。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、環Ｅは、ｓ個のＲ５’によって置換された５～６員の炭素環である。いくつかの実施形態では、環Ｅは、ｓ個のＲ５’で置換された５～６員の飽和または部分不飽和の炭素環である。いくつかの実施形態では、環Ｅは、ｓ個のＲ５’で置換された５員の炭素環式環である。いくつかの実施形態では、環Ｅは、ｓ個のＲ５’で置換されたシクロペンタンである。いくつかの実施形態では、環Ｅは、ｓ個のＲ５’で置換された６員の炭素環式環である。いくつかの実施形態では、環Ｅは、ｓ個のＲ５’で置換されたシクロヘキサンである。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、環Ｅは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～７員の複素環であり、環Ｅは、ｓ個のＲ５’で置換されている。いくつかの実施形態では、環Ｅは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～７員の飽和または部分不飽和の複素環であり、環Ｅは、ｓ個のＲ５’で置換されている。いくつかの実施形態では、環Ｅは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５員の複素環であり、環Ｅは、ｓ個のＲ５’で置換されている。いくつかの実施形態では、環Ｅは、各々がｓ個のＲ５’で置換された、ピロリジン、ピロリジノン、１－イミノテトラヒドロ－１Ｈ－１λ６－チオフェン－１－オキシド、またはテトラヒドロチオフェン－１，１－ジオキシドである。いくつかの実施形態では、環Ｅは、各々がｓ個のＲ５’で置換された、ピロリジン、ピロリジノン、イミダゾリジン－２－オン、１－イミノテトラヒドロ－１Ｈ－１λ６－チオフェン－１－オキシド、またはテトラヒドロチオフェン－１，１－ジオキシドである。いくつかの実施形態では、環Ｅは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する６員の複素環であり、環Ｅは、ｓ個のＲ５’で置換されている。いくつかの実施形態では、環Ｅは、各々がｓ個のＲ５’で置換された、ピペリジン、ピペリジノン、ヘキサヒドロピリミジン、ピペラジン、またはピペラジノンである。いくつかの実施形態では、環Ｅは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する７員の複素環であり、環Ｅは、ｓ個のＲ５’で置換されている。いくつかの実施形態では、環Ｅは、ｓ個のＲ５’で置換されたアゼパンである。いくつかの実施形態では、環Ｅは、各々がｓ個のＲ５’で置換された、アゼパンまたは１，４－ジアゼパン－２－オンである。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、環Ｅは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１０員のスピロ縮合複素環であり、環Ｅは、ｓ個のＲ５’で置換されている。いくつかの実施形態では、環Ｅは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する８員のスピロ縮合複素環であり、環Ｅは、ｓ個のＲ５’で置換されている。いくつかの実施形態では、環Ｅは、各々がｓ個のＲ５’で置換された、５－アザスピロ［２．５］オクタンまたは５－アザスピロ［２．５］オクタン－４－オンである。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、環Ｅは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環であり、環Ｅは、ｓ個のＲ５’で置換されている。いくつかの実施形態では、環Ｅは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環であり、環Ｅは、ｓ個のＲ５’で置換されている。いくつかの実施形態では、環Ｅは、各々がｓ個のＲ５’で置換された、ピラゾールまたはトリアゾールである。いくつかの実施形態では、環Ｅは、各々がｓ個のＲ５’で置換された、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、またはトリアゾールである。いくつかの実施形態では、環Ｅは、ｓ個のＲ５’で置換された１～３個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ｅは、ｓ個のＲ５’で置換されたピリダジノンである。いくつかの実施形態では、環Ｅは、ｓ個のＲ５’で置換された、ピリドン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジノン、ピリミジノン、またはピリダジノンである。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、環Ｃは、環Ｅに縮合しており、
Figure 2025505666000060
 は、
Figure 2025505666000061
 から選択される。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、環Ｃは、環Ｅに縮合しており、ｓ個のＲ５’で置換された環Ｅは、
Figure 2025505666000062
Figure 2025505666000063
Figure 2025505666000064
 から選択される。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、環Ｃは、環Ｅに縮合しており、
Figure 2025505666000065
 は、
Figure 2025505666000066
Figure 2025505666000067
Figure 2025505666000068
 から選択される。
本明細書に記載される任意の式のいくつかの実施形態では、各Ｒ５は、独立して、オキソ、＝ＮＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）ｘＣｙ、－（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｃｙ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、－（ＣＨ２）ｘＣｙ、－Ｏ（ＣＨ２）ｘＣｙ、及びＣ１－６脂肪族から選択され、その場合、Ｃ１－６脂肪族は、非置換であるか、または１つ以上のハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、もしくは－ＯＲで置換されている。いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、独立して、オキソ、＝ＮＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－（ＣＨ２）ｘＣｙ、及びＣ１－６脂肪族から選択され、その場合、Ｃ１－６脂肪族は、非置換であるか、または１つ以上のハロゲンもしくは－ＯＲで置換されている。いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、独立して、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－（ＣＨ２）ｘＣｙ、及び任意に置換されたＣ１－６脂肪族（例えば、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、及び－Ｎ（Ｒ）２から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１－６脂肪族）から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、独立して、オキソ、＝ＮＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－（ＣＨ２）ｘＣｙ、及び任意に置換されたＣ１－６アルキル（例えば、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、及び－Ｎ（Ｒ）２から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１－６アルキル）から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、独立して、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－（ＣＨ２）ｘＣｙ、及び任意に置換されたＣ１－６脂肪族（例えば、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、及び－Ｎ（Ｒ）２から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１－６脂肪族）から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、独立して、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）ｘＣｙ、－（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｃｙ、－ＳＯ２Ｒ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、－（ＣＨ２）ｘＣｙ、－Ｏ（ＣＨ２）ｘＣｙ、及びＣ１－６脂肪族から選択され、その場合、Ｃ１－６脂肪族は、非置換であるか、または１つ以上のハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、もしくは－ＯＲで置換されている。いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、独立して、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＳＯ２（Ｃ１－４アルキル）、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ１－４アルキル）、－ＣＨ２（１つ以上のハロゲンで任意に置換された３～６員の炭素環式環）、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の複素環、ならびに１つ以上のハロゲン、－ＯＲ°、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２で任意に置換されたＣ１－６アルキルから選択される。いくつかのそのような実施形態では、Ｒ°は水素である。したがって、いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、独立して、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＳＯ２（Ｃ１－４アルキル）、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ１－４アルキル）、－ＣＨ２（１つ以上のハロゲンで任意に置換された３～６員の炭素環式環）、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の複素環、ならびに１つ以上のハロゲン、－ＯＨ、及び－ＣＯ２ＮＨ２で任意に置換されたＣ１－６アルキルから選択される。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、Ｒ５はオキソである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は＝ＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５はフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１つ以上の－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２で任意に置換された－Ｏ（Ｃ１－４アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－ＳＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－４アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－４アルキル）、－（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－４ハロアルキル）、－（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、または－（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－４ハロアルキル）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－４ハロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－４ハロアルキル）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）ｘＣｙ（例えば、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｘＣｙ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｃｙである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－ＳＯ２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－ＳＯ２（Ｃ１－４アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－ＳＯ２ＮＨ２または－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－４アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－Ｐ（Ｏ）Ｒ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－（ＣＨ２）ｘＣｙである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－（ＣＨ２）ｘＣｙであり、式中、Ｃｙは、１つ以上のハロゲンで任意に置換された３～６員の炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－（ＣＨ２）ｘＣｙであり、Ｃｙは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－（ＣＨ２）ｘＣｙであり、ｘは０である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－（ＣＨ２）ｘＣｙであり、式中、ｘは０であり、Ｃｙは、１つ以上のハロゲンで任意に置換された３～６員の炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－（ＣＨ２）ｘＣｙであり、ｘは０であり、Ｃｙは、０～２個のＲ６で置換された、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－Ｏ（ＣＨ２）ｘＣｙである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意に置換されたＣ１－６脂肪族（例えば、ハロゲン、－ＯＲ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、及び－Ｎ（Ｒ）２から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１－６脂肪族）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１つ以上のハロゲン、－ＯＲ°（例えば、－ＯＨ）、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２（例えば、－ＣＯ２ＮＨ２）で任意に置換されたＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意に置換されたＣ１－６アルキル（例えば、ハロゲン、－ＯＲ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、及び－Ｎ（Ｒ）２から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１－６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１つ以上のハロゲン、－ＯＨ、及び－ＣＯ２ＮＨ２で任意に置換されたＣ１－６アルキルである。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、各Ｒ５は、独立して、オキソ、－ＣＮ、フルオロ、クロロ、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（ＣＨ３）２、－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、－ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＦ３）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＦ３）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
Figure 2025505666000069
 シクロプロパン、シクロブタン、
Figure 2025505666000070
 から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、独立して、オキソ、－ＣＮ、フルオロ、クロロ、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（ＣＨ３）２、－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＦ３）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、及び－ＣＨ（ＣＦ３）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。
本明細書に記載される任意の式のいくつかの実施形態では、各Ｒ５は、独立して、オキソ、＝ＮＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｃｙ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、－（ＣＨ２）ｘＣｙ、－Ｏ（ＣＨ２）ｘＣｙ、及びＣ１－６脂肪族から選択され、その場合、Ｃ１－６脂肪族は、非置換であるか、または１つ以上のハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、もしくは－ＯＲで置換されている。いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、独立して、オキソ、＝ＮＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－（ＣＨ２）ｘＣｙ、及びＣ１－６脂肪族から選択され、その場合、Ｃ１－６脂肪族は、非置換であるか、または１つ以上のハロゲン及び－ＯＲで置換されている。いくつかの実施形態では、各Ｒ５’は、独立して、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－（ＣＨ２）ｘＣｙ、及び任意に置換されたＣ１－６脂肪族（例えば、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、及び－Ｎ（Ｒ）２から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１－６脂肪族）から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ５’は、独立して、オキソ、＝ＮＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－（ＣＨ２）ｘＣｙ、及び任意に置換されたＣ１－６アルキル（例えば、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、及び－Ｎ（Ｒ）２から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１－６アルキル）から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ５’は、独立して、オキソ、＝ＮＨ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、及び任意に置換されたＣ１－６脂肪族（例えば、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、及び－Ｎ（Ｒ）２から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１－６脂肪族）から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ５’は、独立して、オキソ、＝ＮＨ、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、及びＣ１－６脂肪族から選択され、その場合、Ｃ１－６脂肪族は、非置換であるか、または１つ以上のハロゲン、－Ｎ（Ｒ）２、もしくは－ＯＲで置換されている。いくつかの実施形態では、各Ｒ５’は、独立して、オキソ、＝ＮＨ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、及び１つ以上の－ＯＲ°（例えば、－ＯＨ）で任意に置換されたＣ１－６アルキルから選択される。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、Ｒ５’はオキソである。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は＝ＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ５’はハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５’はフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は－ＯＲ（例えば、－ＯＨまたは－ＯＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は－Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は－ＳＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は－（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）ｘＣｙである。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は－（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｃｙである。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は－ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は－ＳＯ２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は－Ｐ（Ｏ）Ｒ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は－（ＣＨ２）ｘＣｙである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－（ＣＨ２）ｘＣｙであり、式中、Ｃｙは、１つ以上のハロゲンで任意に置換された３～６員の炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－（ＣＨ２）ｘＣｙであり、Ｃｙは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－（ＣＨ２）ｘＣｙであり、ｘは０である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－（ＣＨ２）ｘＣｙであり、式中、ｘは０であり、Ｃｙは、１つ以上のハロゲンで任意に置換された３～６員の炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－（ＣＨ２）ｘＣｙであり、ｘは０であり、Ｃｙは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は－Ｏ（ＣＨ２）ｘＣｙである。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、任意に置換されたＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、１つ以上の－ＯＲ°（例えば、－ＯＨ）で任意に置換されたＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、１つ以上のハロゲン（例えば、Ｆ）、－ＯＨ、または－Ｏ（Ｃ１－４アルキル）で任意に置換されたＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、任意に置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨなどの１つ以上の－ＯＨで任意に置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、１つ以上のハロゲン（例えば、Ｆ）、－ＯＨ、または－Ｏ（Ｃ１－４アルキル）で任意に置換されたＣ１－６アルキル である。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、非置換のＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、非置換のＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、各Ｒ５’は、独立して、オキソ、＝ＮＨ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、フルオロ、シクロプロピル、－ＣＨ３、－ＣＤ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、及び－ＣＨ（ＣＨ３）２から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ５’は、独立して、オキソ、＝ＮＨ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及び－ＣＨ（ＣＨ３）２から選択される。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、ｐは、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｐは、０または１である。いくつかの実施形態では、ｐは、１または２である。いくつかの実施形態では、ｐは０である。いくつかの実施形態では、ｐは１である。いくつかの実施形態では、ｐは２である。いくつかの実施形態では、ｐは３である。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、ｓは、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｓは、０または１である。いくつかの実施形態では、ｓは、１または２である。いくつかの実施形態では、ｓは０である。いくつかの実施形態では、ｓは１である。いくつかの実施形態では、ｓは２である。いくつかの実施形態では、ｓは３である。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、環Ｄは、フェニル、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される。いくつかの実施形態では、環Ｄは、フェニル、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択され、環Ｄは環Ｆに縮合されている。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、環Ｄは、環Ｆに縮合されていない。いくつかの実施形態では、環Ｄは、環Ｆに縮合されている。いくつかの実施形態では、環Ｄが環Ｆに縮合されている場合、ｑは０である。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、環Ｄはフェニルである。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、環Ｄは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ｄは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ｄは、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、オキサゾール、またはチアゾールである。いくつかの実施形態では、環Ｄは、１～３個の窒素原子を有する６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ｄは、ピリジン、ピリドン、ピリダジノン、またはピラジノンである。
本明細書に記載される任意の式のいくつかの実施形態では、環Ｄは、環Ｆに縮合しておらず、ｒ個のＲ２及びｑ個のＲ１で置換された環Ｄは、
Figure 2025505666000071
 から選択される。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、環Ｆは、フェニル、５～６員の飽和または部分不飽和の炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～７員の飽和または部分不飽和の複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環から選択され、環Ｆは、ｕ個の－Ｌ－Ｗ及びｙ個のＲ２’で置換されている。いくつかの実施形態では、環Ｆは、フェニル、５～６員の飽和または部分不飽和の炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和または部分不飽和の複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環から選択され、環Ｆは、ｕ個の－Ｌ－Ｗ及びで置換されている。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、環Ｆは、ｕ個の－Ｌ－Ｗ及びｙ個のＲ２’で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、環Ｆは、ｕ個の－Ｌ－Ｗで置換されたフェニルである。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、環Ｆは、ｕ個の－Ｌ－Ｗ及びｙ個のＲ２’で置換された５～６員の炭素環である。いくつかの実施形態では、環Ｆは、ｕ個の－Ｌ－Ｗで置換された５～６員の炭素環である。いくつかの実施形態では、環Ｆは、ｕ個の－Ｌ－Ｗで置換された５～６員の飽和または部分不飽和の炭素環である。いくつかの実施形態では、環Ｆは、ｕ個の－Ｌ－Ｗで置換された５員の炭素環である。いくつかの実施形態では、環Ｆは、ｕ個の－Ｌ－Ｗで置換されたシクロペンタンである。いくつかの実施形態では、環Ｆは、ｕ個の－Ｌ－Ｗで置換された６員の炭素環である。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、環Ｆは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～７員の複素環であり、環Ｆは、ｕ個の－Ｌ－Ｗ及びｙ個のＲ２’で置換されている。いくつかの実施形態では、環Ｆは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～６員の複素環であり、環Ｆは、ｕ個の－Ｌ－Ｗで置換されている。いくつかの実施形態では、環Ｆは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～７員の飽和または部分不飽和の複素環であり、環Ｆは、ｕ個の－Ｌ－Ｗ及びｙ個のＲ２’で置換されている。いくつかの実施形態では、環Ｆは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和または部分不飽和の複素環であり、環Ｆは、ｕ個の－Ｌ－Ｗで置換されている。いくつかの実施形態では、環Ｆは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５員の複素環であり、環Ｆは、ｕ個の－Ｌ－Ｗで置換されている。いくつかの実施形態では、環Ｆは、ｕ個の－Ｌ－Ｗで置換されたピロリジンである。いくつかの実施形態では、環Ｆは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する６員の複素環であり、環Ｆは、ｕ個の－Ｌ－Ｗ及びｙ個のＲ２’で置換されている。いくつかの実施形態では、環Ｆは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する６員の複素環であり、環Ｆは、ｕ個の－Ｌ－Ｗで置換されている。いくつかの実施形態では、環Ｆは、ピペリジンまたはピペラジンであり、各々がｕ個の－Ｌ－Ｗ及びｙ個のＲ２’で置換されている。いくつかの実施形態では、環Ｆは、ピペリジンまたはピペラジンであり、各々がｕ個の－Ｌ－Ｗで置換されている。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、環Ｆは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環であり、環Ｆは、ｕ個の－Ｌ－Ｗ及びｙ個のＲ２’で置換されている。いくつかの実施形態では、環Ｆは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環であり、環Ｆは、ｕ個の－Ｌ－Ｗで置換されている。いくつかの実施形態では、環Ｆは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環であり、環Ｆは、ｕ個の－Ｌ－Ｗで置換されている。いくつかの実施形態では、環Ｆは、ｕ個の－Ｌ－Ｗで置換されたピロールである。いくつかの実施形態では、環Ｆは、ｕ個の－Ｌ－Ｗで置換された１～３個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール環である。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、ｕは０である。いくつかの実施形態では、ｕは１である。いくつかの実施形態では、ｕが１である場合、ｑは０である。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、環Ｄは、環Ｆに縮合しており、ｑは０であり、
Figure 2025505666000072
 は、
Figure 2025505666000073
 から選択される。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、環Ｄは、環Ｆに縮合しており、ｑは０であり、
Figure 2025505666000074
 は、
Figure 2025505666000075
 から選択される。
本明細書に記載される任意の式のいくつかの実施形態では、環Ｄは、環Ｆに縮合しており、ｕ個の－Ｌ－Ｗ及びｙ個のＲ２’で置換された環Ｆは、
Figure 2025505666000076
Figure 2025505666000077
 から選択される。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、環Ｄは、環Ｆに縮合しており、ｑは０であり、
Figure 2025505666000078
 は、
Figure 2025505666000079
Figure 2025505666000080
 から選択される。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｌ－Ｗまたは環Ｄ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、環Ｄ’、または環Ｄ’で置換された二価Ｃ１－６脂肪族鎖である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、環Ｄ’または－ＣＨ２－環Ｄ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｌ－Ｗである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は環Ｄ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、環Ｄ’で置換された二価Ｃ１－６脂肪族鎖である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＣＨ２－環Ｄ’である。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、
Figure 2025505666000081
 から選択される。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、各Ｌは、独立して、二価の直鎖または分岐Ｃ１－６脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の１つ以上のメチレンユニットは、任意選択で、かつ独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ（Ｘ）－、－Ｃ（Ｘ）２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、及び－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２－から選択される基で置換される。いくつかの実施形態では、各Ｌは、独立して、二価の直鎖または分岐Ｃ１－４脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の１つ以上のメチレンユニットは、任意選択で、かつ独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ（Ｘ）－、－Ｃ（Ｘ）２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、及び－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２－から選択される基で置換される。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、各Ｌは、独立して、二価の直鎖または分岐Ｃ１－８脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の１つまたは２つのメチレンユニットは、独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ（Ｘ）－、－Ｃ（Ｘ）２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、及び－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２－から選択される基で置換される。いくつかの実施形態では、各Ｌは、独立して、二価の直鎖または分岐Ｃ１－６脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の１つまたは２つのメチレンユニットは、独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ（Ｘ）－、－Ｃ（Ｘ）２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、及び－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２－から選択される基で置換される。いくつかの実施形態では、各Ｌは、独立して、二価の直鎖または分岐Ｃ１－４脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の１つまたは２つのメチレンユニットは、独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ（Ｘ）－、－Ｃ（Ｘ）２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、及び－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２－から選択される基で置換される。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、各Ｌは、独立して、二価の直鎖または分岐Ｃ１－８脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の１つまたは２つのメチレンユニットは、独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、及び－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－から選択される基で置換される。いくつかの実施形態では、各Ｌは、独立して、二価の直鎖または分岐Ｃ１－６脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の１つまたは２つのメチレンユニットは、独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、及び－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－から選択される基で置換される。いくつかの実施形態では、各Ｌは、独立して、二価の直鎖または分岐Ｃ１－４脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の１つまたは２つのメチレンユニットは、独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、及び－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－から選択される基で置換される。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、各Ｌは、独立して、二価の直鎖または分岐Ｃ１－８アルキル鎖であり、脂肪族鎖の１つ以上のメチレンユニットは、任意選択で、かつ独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ（Ｘ）－、－Ｃ（Ｘ）２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、及び－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２－から選択される基で置換される。いくつかの実施形態では、各Ｌは、独立して、二価の直鎖または分岐Ｃ１－６脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の１つ以上のメチレンユニットは、任意選択で、かつ独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ（Ｘ）－、－Ｃ（Ｘ）２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、及び－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２－から選択される基で置換される。いくつかの実施形態では、各Ｌは、独立して、二価の直鎖または分岐Ｃ１－４アルキル鎖であり、脂肪族鎖の１つ以上のメチレンユニットは、任意選択で、かつ独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ（Ｘ）－、－Ｃ（Ｘ）２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、及び－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２－から選択される基で置換される。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、各Ｌは、独立して、１つ以上の不飽和ユニットを有する二価の直鎖または分岐Ｃ１－８脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の１つ以上のメチレンユニットは、任意選択で、かつ独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ（Ｘ）－、－Ｃ（Ｘ）２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、及び－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２－から選択される基で置換される。いくつかの実施形態では、各Ｌは、独立して、１つ以上の不飽和ユニットを有する二価の直鎖または分岐Ｃ１－６脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の１つ以上のメチレンユニットは、任意選択で、かつ独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ（Ｘ）－、－Ｃ（Ｘ）２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、及び－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２－から選択される基で置換される。いくつかの実施形態では、各Ｌは、独立して、１つ以上の不飽和ユニットを有する二価の直鎖または分岐Ｃ１－４脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の１つ以上のメチレンユニットは、任意選択で、かつ独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ（Ｘ）－、－Ｃ（Ｘ）２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、及び－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２－から選択される基で置換される。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、各Ｌは、独立して、１つの二重結合を有する二価の直鎖または分岐Ｃ１－８脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の１つ以上のメチレンユニットは、任意選択で、かつ独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ（Ｘ）－、－Ｃ（Ｘ）２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、及び－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２－から選択される基で置換される。いくつかの実施形態では、各Ｌは、独立して、１つの二重結合を有する二価の直鎖または分岐Ｃ１－６脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の１つ以上のメチレンユニットは、任意選択で、かつ独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ（Ｘ）－、－Ｃ（Ｘ）２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、及び－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２－から選択される基で置換される。いくつかの実施形態では、各Ｌは、独立して、１つの二重結合を有する二価の直鎖または分岐Ｃ１－４脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の１つ以上のメチレンユニットは、任意選択で、かつ独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ（Ｘ）－、－Ｃ（Ｘ）２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、及び－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２－から選択される基で置換される。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、各Ｌは、独立して、１つの三重結合を有する二価の直鎖または分岐Ｃ１－８脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の１つ以上のメチレンユニットは、任意選択で、かつ独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ（Ｘ）－、－Ｃ（Ｘ）２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、及び－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２－から選択される基で置換される。いくつかの実施形態では、各Ｌは、独立して、１つの三重結合を有する二価の直鎖または分岐Ｃ１－６脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の１つ以上のメチレンユニットは、任意選択で、かつ独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ（Ｘ）－、－Ｃ（Ｘ）２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、及び－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２－から選択される基で置換される。いくつかの実施形態では、各Ｌは、独立して、１つの三重結合を有する二価の直鎖または分岐Ｃ１－４脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の１つ以上のメチレンユニットは、任意選択で、かつ独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ（Ｘ）－、－Ｃ（Ｘ）２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、及び－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２－から選択される基で置換される。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、各Ｌは、独立して、１つの二重結合または三重結合を有する二価の直鎖または分岐Ｃ１－８脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の１つ以上のメチレンユニットは、任意選択で、かつ独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、及び－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－から選択される基で置換される。いくつかの実施形態では、各Ｌは、独立して、１つの二重結合または三重結合を有する二価の直鎖または分岐Ｃ１－６脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の１つ以上のメチレンユニットは、任意選択で、かつ独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、及び－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－から選択される基で置換される。いくつかの実施形態では、各Ｌは、独立して、１つの二重結合または三重結合を有する二価の直鎖または分岐Ｃ１－４脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の１つ以上のメチレンユニットは、任意選択で、かつ独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、及び－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－から選択される基で置換される。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、各Ｌは、独立して、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＣＣｌＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＣＣｌＦ－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ）－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、及び－ＣＨ２Ｏ－から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｌは、独立して、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＣＣｌＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＣＣｌＦ－ －Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｎ（Ｈ）－、－ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、及び－ＣＨ２Ｏ－から選択される。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、各Ｌは、独立して、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ）－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、及び－ＣＨ２Ｏ－から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｌは、独立して、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｎ（Ｈ）－、－ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、及び－ＣＨ２Ｏ－から選択される。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、各Ｌは、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨＣＨ３）－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（Ｒ）－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ２－、及び－ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ－から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｌは、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨＣＨ３）－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ２－、及び－ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ－から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｌは、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＣＦ＝ＣＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ＝ＣＨ－、または－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－である。いくつかの実施形態では、各Ｌは、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－または－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－である。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、各Ｌは、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＣＣｌＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＣＣｌＦ－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨＣＨ３）－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（Ｒ）－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－、及び－ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ－から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｌは、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＣＣｌＦ－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨＣＨ３）－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ２－、及び－ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ－から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｌは、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－または－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－である。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、各Ｗは、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、３～１０員の単環式もしくは二環式の、飽和、部分不飽和、またはアリール環である。いくつかの実施形態では、各Ｗは、独立して、水素、ハロゲン、あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、任意に置換された３～１０員の単環式もしくは二環式の、飽和、部分不飽和、またはアリール環である。いくつかの実施形態では、各Ｗは、独立して、水素、ハロゲン、または－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｗは水素である。いくつかの実施形態では、Ｗは、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）である。いくつかの実施形態では、Ｗはフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｗはクロロである。いくつかの実施形態では、Ｗは－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｗは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、任意に置換された３～１０員の単環式もしくは二環式の、飽和、部分不飽和、またはアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｗは、フェニル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環、３～６員の炭素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の複素環から選択される、任意に置換された基である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換された３～６員の炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｗはシクロペンタンである。いくつかの実施形態では、Ｗは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４～６員の複素環である。いくつかの実施形態では、Ｗはピロリジンである。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、各Ｘは、独立して、ハロゲンまたは－ＣＮである。いくつかの実施形態では、各Ｘは、独立して、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）である。いくつかの実施形態では、各Ｘは、独立してクロロである。いくつかの実施形態では、各Ｘは、独立してフルオロである。いくつかの実施形態では、各Ｘは、独立して－ＣＮである。いくつかの実施形態では、各Ｘは、独立して－ＯＲ（例えば、－ＯＨ）である。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、各－Ｌ－Ｗは、独立して、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、
Figure 2025505666000082
 から選択される。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、各－Ｌ－Ｗは、独立して、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＣＦ＝ＣＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ＝ＣＨ２、及び－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２から選択される。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、各－Ｌ－Ｗは、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２及び－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２から選択される。いくつかの実施形態では、－Ｌ－Ｗは、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＣＦ＝ＣＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ＝ＣＨ２、及び－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２から選択される。いくつかの実施形態では、各－Ｌ－Ｗは、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、各－Ｌ－Ｗは－ＣＮである。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、各環Ｄ’は、独立して、４～６員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の飽和もしくは部分不飽和の複素環であり、環Ｄ’は、ｔ個の－Ｌ－Ｗで置換されている。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、環Ｄ’は、ｔ個の－Ｌ－Ｗで置換された４～６員の炭素環である。いくつかの実施形態では、環Ｄ’は、ｔ個の－Ｌ－Ｗで置換された４～６員の飽和または部分不飽和の炭素環である。いくつかの実施形態では、環Ｄ’は、ｔ個の－Ｌ－Ｗで置換された４～６員のシクロアルキル環である。いくつかの実施形態では、環Ｄ’は、ｔ個の－Ｌ－Ｗで置換された４員の炭素環である。いくつかの実施形態では、環Ｄ’は、ｔ個の－Ｌ－Ｗで置換されたシクロブタンである。いくつかの実施形態では、環Ｄ’は、ｔ個の－Ｌ－Ｗで置換された５員の炭素環である。いくつかの実施形態では、環Ｄ’は、ｔ個の－Ｌ－Ｗで置換された６員の炭素環である。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、環Ｄ’は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の複素環であり、環Ｄ’は、ｔ個の－Ｌ－Ｗで置換されている。いくつかの実施形態では、環Ｄ’は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の飽和または部分不飽和の複素環であり、環Ｄ’は、ｔ個の－Ｌ－Ｗで置換されている。いくつかの実施形態では、環Ｄ’は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の飽和複素環であり、環Ｄ’は、ｔ個の－Ｌ－Ｗで置換されている。いくつかの実施形態では、環Ｄ’は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４員の複素環であり、環Ｄ’は、ｔ個の－Ｌ－Ｗで置換されている。いくつかの実施形態では、環Ｄ’は、ｔ個の－Ｌ－Ｗで置換されたアゼチジンである。いくつかの実施形態では、環Ｄ’は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５員の複素環であり、環Ｄ’は、ｔ個の－Ｌ－Ｗで置換されている。いくつかの実施形態では、環Ｄ’は、ｔ個の－Ｌ－Ｗで置換されたピロリジンである。いくつかの実施形態では、環Ｄ’は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する６員の複素環であり、環Ｄ’は、ｔ個の－Ｌ－Ｗで置換されている。いくつかの実施形態では、環Ｄ’は、ｔ個の－Ｌ－Ｗで置換されたピペリジンである。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、ｔ個の－Ｌ－Ｗで置換された環Ｄ’は、
Figure 2025505666000083
 から選択される。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１が環Ｄ’、または環Ｄ’で置換された二価Ｃ１－６脂肪族鎖である場合、ｒ個のＲ２で置換された環Ｄは、
Figure 2025505666000084
 から選択される。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、環Ｄは、１個のＲ１で置換され、Ｒ１は環Ｄ’であり、
Figure 2025505666000085
 は、
Figure 2025505666000086
Figure 2025505666000087
 から選択される。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、ｑは０である。いくつかの実施形態では、ｑは１である。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、ｔは、０または１である。いくつかの実施形態では、ｔは、１または２である。いくつかの実施形態では、ｔは０である。いくつかの実施形態では、ｔは１である。いくつかの実施形態では、ｔは２である。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、及びＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ２は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｏ（Ｃ１－４アルキル）、及びＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２はオキソである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は－ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｏ（Ｃ１－４アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ２は、独立して、オキソ、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、及び－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３から選択される。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、ｒは、０または１である。いくつかの実施形態では、ｒは、１または２である。いくつかの実施形態では、ｑが１である場合、ｒは、０または１である。いくつかの実施形態では、ｑが０である場合、ｒは、１または２である。いくつかの実施形態では、ｒは０である。いくつかの実施形態では、ｒは１である。いくつかの実施形態では、ｒは２である。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、各Ｒ２’は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、及びＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２’はオキソである。いくつかの実施形態では、Ｒ２’はハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル）である。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、ｙは、０または１である。いくつかの実施形態では、ｙは、１または２である。いくつかの実施形態では、ｙは０である。いくつかの実施形態では、ｙは１である。いくつかの実施形態では、ｙは２である。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、各Ｃｙは、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環、３～６員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の飽和または部分不飽和複素環であり、Ｃｙは、０～２個のＲ６で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｃｙは、０～１個のＲ６で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｃｙは、１～２個のＲ６で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｃｙは、Ｒ６で置換されていない。いくつかの実施形態では、Ｃｙは、１個のＲ６で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｃｙは、２個のＲ６で置換されている。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、Ｃｙは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環であり、Ｃｙは、０～２個のＲ６で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｃｙは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環であり、Ｃｙは、０～２個のＲ６で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｃｙは、１～３個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール環であり、Ｃｙは、０～２個のＲ６で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｃｙは、０～２個のＲ６で置換されたピリジンである。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、Ｃｙは、０～２個のＲ６で置換された３～６員の炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｃｙは、０～２個のＲ６で置換された３～６員の飽和または部分不飽和の炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｃｙは、０～２個のＲ６で置換された３～６員のシクロアルキル環である。いくつかの実施形態では、Ｃｙは、０～２個のＲ６で置換された３員の炭素環（例えば、シクロプロピル環）である。いくつかの実施形態では、Ｃｙは、０～２個のＲ６で置換された４員の炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｃｙは、０～２個のＲ６で置換された５員の炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｃｙは、０～２個のＲ６で置換された６員の炭素環である。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、Ｃｙは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の複素環である。いくつかの実施形態では、Ｃｙは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の飽和または部分不飽和の複素環である。いくつかの実施形態では、Ｃｙは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４員の複素環である。いくつかの実施形態では、Ｃｙはアゼチジンである。いくつかの実施形態では、Ｃｙは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５員の複素環である。いくつかの実施形態では、Ｃｙはピロリドンである。いくつかの実施形態では、Ｃｙは、１～２個の窒素原子を有する６員の複素環である。いくつかの実施形態では、Ｃｙは、ピペリジノンまたはピペラジンである。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、０～２個のＲ６で置換されたＣｙは、
Figure 2025505666000088
 から選択される。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ならびにＣ１－６脂肪族；３～６員の炭素環；フェニル；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～６員の複素環；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環；１０員アリール環；ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する９～１０員ヘテロアリール環から選択される基から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ならびにＣ１－６脂肪族、３～６員の飽和または部分不飽和の炭素環、フェニル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和または部分不飽和の複素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環、１０員アリール環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する９～１０員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ならびにＣ１－６脂肪族、３～６員の炭素環、フェニル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～６員の複素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環、１０員アリール環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する９～１０員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、及び任意に置換されたＣ１－６脂肪族から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、オキソ、ハロゲン、及び任意に置換されたＣ１－６脂肪族から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、オキソ、ハロゲン、及び任意に置換されたＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、及び任意に置換されたＣ１－６脂肪族から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、ハロゲン及び任意に置換されたＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ６はオキソである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６はフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は－ＯＲ（例えば、－ＯＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｎ（Ｒ）２（例えば、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２または－ＮＨ２）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、任意に置換されたＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、任意に置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル）である。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、各ｖは、独立して、０または１である。いくつかの実施形態では、各ｖは、独立して、１または２である。いくつかの実施形態では、ｖは０である。いくつかの実施形態では、ｖは１である。いくつかの実施形態では、ｖは２である。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、各ｘは、独立して、０または１である。いくつかの実施形態では、各ｘは、独立して、１または２である。いくつかの実施形態では、ｘは０である。いくつかの実施形態では、ｘは１である。いくつかの実施形態では、ｘは２である。
本明細書に記載の任意の式のいくつかの実施形態では、各Ｒは、独立して、水素、Ｃ１－６脂肪族、Ｃ１－６ハロ脂肪族、３～６員の炭素環、フェニル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～６員の複素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環、１０員のアリール環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する９～１０員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、各Ｒは、独立して、水素であるか、またはＣ１－６脂肪族、３～６員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、フェニル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環、１０員のアリール環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する９～１０員のヘテロアリール環から選択される任意に置換された基である。いくつかの実施形態では、各Ｒは、独立して、水素、任意に置換されたＣ１－６脂肪族、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意に置換された４～６員の複素環である。いくつかの実施形態では、各Ｒは、独立して、水素、１つ以上のハロゲン（例えば、フルオロ）で任意に置換されたＣ１－６アルキル、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択され、Ｃ１－６アルキルで任意に置換された１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の複素環である。いくつかの実施形態では、各Ｒは、独立して、水素、または任意に置換されたＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、各Ｒは、独立して、水素、または任意に置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒは、独立して、水素、または１つ以上のハロゲン（例えば、フルオロ）で任意に置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換されたＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｃ１－６ハロ脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１つ以上のハロゲン（例えば、フルオロ）で任意に置換されたＣ１－６アルキルである。
また、組み合わせが相互に排他的でない限り、本明細書に記載の任意の実施形態をこれらの実施形態の任意の１つ以上と組み合わせることができるような実施形態も本明細書に提供される。本明細書で使用される場合、２つの実施形態は、一方が他方とは異なるものであるとして定義される場合に「相互に排他的」である。例えば、２つの基が結合して環を形成する実施形態は、一方の基がエチルであり、他方の基が水素であるような実施形態と相互に排他的である。同様に、１つの基がＣＨ２である実施形態は、同じ基がＮＨである実施形態と相互に排他的である。
先行態様のいずれかのいくつかの実施形態では、化合物は、表１または２に含まれる化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、エステル、互変異性体、プロドラッグ、両性イオン形態、もしくは立体異性体である。いくつかの実施形態では、化合物は、表１に含まれる化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、エステル、互変異性体、プロドラッグ、両性イオン形態、もしくは立体異性体である。いくつかの実施形態では、化合物は、表１に含まれる化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）である。いくつかの実施形態では、化合物は、表２に含まれる化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、エステル、互変異性体、プロドラッグ、両性イオン形態、もしくは立体異性体である。いくつかの実施形態では、化合物は、表２に含まれる化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）である。
本明細書ではまた、表１もしくは２、または本明細書に示される実施例のいずれかから選択される化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、エステル、互変異性体、プロドラッグ、双性イオン形態、もしくは立体異性体も提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、表１もしくは２、または本明細書に記載の実施例のいずれかから選択される化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）を提供する。
本開示の化合物、例えば、表１または２に示す式の化合物は、合成例１～８８に概説される一般的経路の１つに従って、または当技術分野で一般に公知の様々な他の方法によって合成してもよい。
表１に、選択された本開示の化合物を示す。
Figure 2025505666000089
Figure 2025505666000090
Figure 2025505666000091
Figure 2025505666000092
Figure 2025505666000093
Figure 2025505666000094
Figure 2025505666000095
Figure 2025505666000096
Figure 2025505666000097
Figure 2025505666000098
Figure 2025505666000099
Figure 2025505666000100
Figure 2025505666000101
Figure 2025505666000102
Figure 2025505666000103
Figure 2025505666000104
Figure 2025505666000105
Figure 2025505666000106
Figure 2025505666000107
Figure 2025505666000108
Figure 2025505666000109
Figure 2025505666000110
Figure 2025505666000111
Figure 2025505666000112
Figure 2025505666000113
Figure 2025505666000114
Figure 2025505666000115
Figure 2025505666000116
Figure 2025505666000117
Figure 2025505666000118
Figure 2025505666000119
Figure 2025505666000120
Figure 2025505666000121
Figure 2025505666000122
Figure 2025505666000123
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いくつかの実施形態では、本開示は、表２に含まれる化合物、またはその薬学的に許容される塩から選択される化合物を提供する。
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いくつかの実施形態では、提供される化合物を、塩の形態（例えば、薬学的に許容される塩）で提供及び／または利用する。本明細書で提供される化合物への言及は、別段の記載がない限り、その塩への言及を含むと理解される。薬学的に許容される塩の形態は、当技術分野では公知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に許容される塩についてＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１－１９（１９７７）に詳細に記述している。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸で形成されるか、またはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用して形成されるアミノ基の塩が挙げられる。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに薬学的に許容される塩としては、適切な場合には、対イオンを使用して形成される無毒性のアンモニウム、第４級アンモニウム、及びアミンカチオン、例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩が挙げられる。
本明細書に記載の化合物は、入手可能な任意の形態（例えば、塩の形態）で提供及び／または利用することができ、そのような形態はすべて本開示によって想到されることは認識されよう。本開示ではまた、本明細書で提供される化合物のエステル、互変異性体、プロドラッグ、双性イオン形態、及び立体異性体などの形態を想到している。
本開示全体を通して、別段の指示がない限り、式Ｉの化合物への言及は、式Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ、Ｉ－ａ－ｉ、Ｉ－ｂ－ｉ、Ｉ－ｃ－ｉ、Ｉ－ｄ－ｉ、Ｉ－ｅ－ｉ、Ｉ－ｆ－ｉ、Ｉ－ｇ－ｉ、Ｉ－ｈ－ｉ、Ｉ－ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ－Ｉ、Ｉ－ｋ－ｉ、Ｉ－ａ－ｉｉ、Ｉ－ｂ－ｉｉ、Ｉ－ｃ－ｉｉ、Ｉ－ｄ－ｉｉ、Ｉ－ｅ－ｉｉ、Ｉ－ｆ－ｉｉ、Ｉ－ｇ－ｉｉ、Ｉ－ｈ－ｉｉ、Ｉ－ｉ－ｉｉ、Ｉ－ｊ－ｉｉ、Ｉ－ｋ－ｉｉ、Ｉ－ａ－ｉｉ’、Ｉ－ｂ－ｉｉ’、Ｉ－ｃ－ｉｉ’、Ｉ－ｄ－ｉｉ’、Ｉ－ｅ－ｉｉ’、Ｉ－ｆ－ｉｉ’、Ｉ－ｇ－ｉｉ’、Ｉ－ｈ－ｉｉ’、Ｉ－ｉ－ｉｉ’、Ｉ－ｊ－ｉｉ’、Ｉ－ｋ－ｉｉ’、Ｉ－ａ－ｉｉｉ、Ｉ－ｂ－ｉｉｉ、Ｉ－ｃ－ｉｉｉ、Ｉ－ｄ－ｉｉｉ、Ｉ－ｅ－ｉｉｉ、Ｉ－ｆ－ｉｉｉ、Ｉ－ｇ－ｉｉｉ、Ｉ－ｈ－ｉｉｉ、Ｉ－ｉ－ｉｉｉ、Ｉ－ｊ－ｉｉｉ、Ｉ－ｋ－ｉｉｉ、Ｉ－ａ－ｉｖ、Ｉ－ｂ－ｉｖ、Ｉ－ｃ－ｉｖ、Ｉ－ｄ－ｉｖ、Ｉ－ｅ－ｉｖ、Ｉ－ｆ－ｉｖ、Ｉ－ｇ－ｉｖ、Ｉ－ｈ－ｉｖ、Ｉ－ｉ－ｉｖ、Ｉ－ｊ－ｉｖ、Ｉ－ｋ－ｉｖ、Ｉ－ａ－ｖ、Ｉ－ｂ－ｖ、Ｉ－ｃ－ｖ、Ｉ－ｄ－ｖ、Ｉ－ｅ－ｖ、Ｉ－ｆ－ｖ、Ｉ－ｇ－ｖ、Ｉ－ｈ－ｖ、Ｉ－ｉ－ｖ、Ｉ－ｊ－ｖ、Ｉ－ｋ－ｖ、Ｉ－ａ－ｖ’、Ｉ－ｂ－ｖ’、Ｉ－ｃ－ｖ’、Ｉ－ｄ－ｖ’、Ｉ－ｅ－ｖ’、Ｉ－ｆ－ｖ’、Ｉ－ｇ－ｖ’、Ｉ－ｈ－ｖ’、Ｉ－ｉ－ｖ’、Ｉ－ｊ－ｖ’、Ｉ－ｋ－ｖ’、Ｉ－ｌ、Ｉ－ｍ、Ｉ－ｎ、Ｉ－ｐ、Ｉ－ｑ、Ｉ－ｒ、ＩＡ、ＩＡ１、ＩＢ、ＩＢ１、ＩＣ、ＩＣ１、ＩＤ、ＩＤ１、ＩＥ、ＩＥ１、ＩＦ、及びＩＦ１、ならびに本明細書に開示されるそのような式の化合物種を含むことも意図している。
いくつかの実施形態では、提供される化合物を、本明細書に記載されるように、例えば、合成実施例１～８８のいずれか１つに従って調製する。
組成物
本開示は、本明細書で提供される化合物を１つ以上の他の成分と共に含む組成物も提供する。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ、Ｉ－ａ－ｉ、Ｉ－ｂ－ｉ、Ｉ－ｃ－ｉ、Ｉ－ｄ－ｉ、Ｉ－ｅ－ｉ、Ｉ－ｆ－ｉ、Ｉ－ｇ－ｉ、Ｉ－ｈ－ｉ、Ｉ－ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ－Ｉ、Ｉ－ｋ－ｉ、Ｉ－ａ－ｉｉ、Ｉ－ｂ－ｉｉ、Ｉ－ｃ－ｉｉ、Ｉ－ｄ－ｉｉ、Ｉ－ｅ－ｉｉ、Ｉ－ｆ－ｉｉ、Ｉ－ｇ－ｉｉ、Ｉ－ｈ－ｉｉ、Ｉ－ｉ－ｉｉ、Ｉ－ｊ－ｉｉ、Ｉ－ｋ－ｉｉ、Ｉ－ａ－ｉｉ’、Ｉ－ｂ－ｉｉ’、Ｉ－ｃ－ｉｉ’、Ｉ－ｄ－ｉｉ’、Ｉ－ｅ－ｉｉ’、Ｉ－ｆ－ｉｉ’、Ｉ－ｇ－ｉｉ’、Ｉ－ｈ－ｉｉ’、Ｉ－ｉ－ｉｉ’、Ｉ－ｊ－ｉｉ’、Ｉ－ｋ－ｉｉ’、Ｉ－ａ－ｉｉｉ、Ｉ－ｂ－ｉｉｉ、Ｉ－ｃ－ｉｉｉ、Ｉ－ｄ－ｉｉｉ、Ｉ－ｅ－ｉｉｉ、Ｉ－ｆ－ｉｉｉ、Ｉ－ｇ－ｉｉｉ、Ｉ－ｈ－ｉｉｉ、Ｉ－ｉ－ｉｉｉ、Ｉ－ｊ－ｉｉｉ、Ｉ－ｋ－ｉｉｉ、Ｉ－ａ－ｉｖ、Ｉ－ｂ－ｉｖ、Ｉ－ｃ－ｉｖ、Ｉ－ｄ－ｉｖ、Ｉ－ｅ－ｉｖ、Ｉ－ｆ－ｉｖ、Ｉ－ｇ－ｉｖ、Ｉ－ｈ－ｉｖ、Ｉ－ｉ－ｉｖ、Ｉ－ｊ－ｉｖ、Ｉ－ｋ－ｉｖ、Ｉ－ａ－ｖ、Ｉ－ｂ－ｖ、Ｉ－ｃ－ｖ、Ｉ－ｄ－ｖ、Ｉ－ｅ－ｖ、Ｉ－ｆ－ｖ、Ｉ－ｇ－ｖ、Ｉ－ｈ－ｖ、Ｉ－ｉ－ｖ、Ｉ－ｊ－ｖ、Ｉ－ｋ－ｖ、Ｉ－ａ－ｖ’、Ｉ－ｂ－ｖ’、Ｉ－ｃ－ｖ’、Ｉ－ｄ－ｖ’、Ｉ－ｅ－ｖ’、Ｉ－ｆ－ｖ’、Ｉ－ｇ－ｖ’、Ｉ－ｈ－ｖ’、Ｉ－ｉ－ｖ’、Ｉ－ｊ－ｖ’、Ｉ－ｋ－ｖ’、Ｉ－ｌ、Ｉ－ｍ、Ｉ－ｎ、Ｉ－ｐ、Ｉ－ｑ、Ｉ－ｒ、ＩＡ、ＩＡ１、ＩＢ、ＩＢ１、ＩＣ、ＩＣ１、ＩＤ、ＩＤ１、ＩＥ、ＩＥ１、ＩＦ、もしくはＩＦ１の化合物、または表１もしくは表２から選択される化合物）を含み、及び／または送達する。
いくつかの実施形態では、提供される組成物は、本明細書で提供される化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ、Ｉ－ａ－ｉ、Ｉ－ｂ－ｉ、Ｉ－ｃ－ｉ、Ｉ－ｄ－ｉ、Ｉ－ｅ－ｉ、Ｉ－ｆ－ｉ、Ｉ－ｇ－ｉ、Ｉ－ｈ－ｉ、Ｉ－ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ－Ｉ、Ｉ－ｋ－ｉ、Ｉ－ａ－ｉｉ、Ｉ－ｂ－ｉｉ、Ｉ－ｃ－ｉｉ、Ｉ－ｄ－ｉｉ、Ｉ－ｅ－ｉｉ、Ｉ－ｆ－ｉｉ、Ｉ－ｇ－ｉｉ、Ｉ－ｈ－ｉｉ、Ｉ－ｉ－ｉｉ、Ｉ－ｊ－ｉｉ、Ｉ－ｋ－ｉｉ、Ｉ－ａ－ｉｉ’、Ｉ－ｂ－ｉｉ’、Ｉ－ｃ－ｉｉ’、Ｉ－ｄ－ｉｉ’、Ｉ－ｅ－ｉｉ’、Ｉ－ｆ－ｉｉ’、Ｉ－ｇ－ｉｉ’、Ｉ－ｈ－ｉｉ’、Ｉ－ｉ－ｉｉ’、Ｉ－ｊ－ｉｉ’、Ｉ－ｋ－ｉｉ’、Ｉ－ａ－ｉｉｉ、Ｉ－ｂ－ｉｉｉ、Ｉ－ｃ－ｉｉｉ、Ｉ－ｄ－ｉｉｉ、Ｉ－ｅ－ｉｉｉ、Ｉ－ｆ－ｉｉｉ、Ｉ－ｇ－ｉｉｉ、Ｉ－ｈ－ｉｉｉ、Ｉ－ｉ－ｉｉｉ、Ｉ－ｊ－ｉｉｉ、Ｉ－ｋ－ｉｉｉ、Ｉ－ａ－ｉｖ、Ｉ－ｂ－ｉｖ、Ｉ－ｃ－ｉｖ、Ｉ－ｄ－ｉｖ、Ｉ－ｅ－ｉｖ、Ｉ－ｆ－ｉｖ、Ｉ－ｇ－ｉｖ、Ｉ－ｈ－ｉｖ、Ｉ－ｉ－ｉｖ、Ｉ－ｊ－ｉｖ、Ｉ－ｋ－ｉｖ、Ｉ－ａ－ｖ、Ｉ－ｂ－ｖ、Ｉ－ｃ－ｖ、Ｉ－ｄ－ｖ、Ｉ－ｅ－ｖ、Ｉ－ｆ－ｖ、Ｉ－ｇ－ｖ、Ｉ－ｈ－ｖ、Ｉ－ｉ－ｖ、Ｉ－ｊ－ｖ、Ｉ－ｋ－ｖ、Ｉ－ａ－ｖ’、Ｉ－ｂ－ｖ’、Ｉ－ｃ－ｖ’、Ｉ－ｄ－ｖ’、Ｉ－ｅ－ｖ’、Ｉ－ｆ－ｖ’、Ｉ－ｇ－ｖ’、Ｉ－ｈ－ｖ’、Ｉ－ｉ－ｖ’、Ｉ－ｊ－ｖ’、Ｉ－ｋ－ｖ’、Ｉ－ｌ、Ｉ－ｍ、Ｉ－ｎ、Ｉ－ｐ、Ｉ－ｑ、Ｉ－ｒ、ＩＡ、ＩＡ１、ＩＢ、ＩＢ１、ＩＣ、ＩＣ１、ＩＤ、ＩＤ１、ＩＥ、ＩＥ１、ＩＦ、もしくはＩＦ１の化合物、または表１もしくは表２から選択される化合物）を含み、及び／または送達し、さらに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。医薬組成物は、通常、有害な副作用を回避または最小化しながら所望の治療効果を達成するのに有効な量の活性剤（例えば、本明細書に記述される化合物）を含む。いくつかの実施形態では、提供される医薬組成物は、本明細書に記述される化合物、ならびに１つ以上の充填剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、接着防止剤、及び／または静電防止剤などを含む。提供される医薬組成物は、経口剤形、外用クリーム、外用パッチ、イオン泳動形態、坐剤、鼻腔用スプレー及び／または吸入器、点眼薬、眼内注射形態、デポー形態、ならびに注射可能及び注入可能な溶液を含む様々な形態であり得る。医薬組成物の調製方法は、当技術分野で周知である。
いくつかの実施形態では、提供される化合物は、投与の容易さ及び用量の均一性のために、ユニット剤形で製剤される。本明細書で使用される「ユニット剤形」という表現は、対象に投与するための活性薬剤（例えば、本明細書に記述される化合物）の物理的に別個のユニットを意味する。通常、そのようなユニットの各々が既定量の活性薬剤を含む。いくつかの実施形態では、ユニット剤形は、薬剤の単一用量全体を含む。いくつかの実施形態では、総単一用量を達成するために、複数のユニット剤形を投与する。いくつかの実施形態では、意図される効果を達成するために、複数のユニット剤形の投与が必要であるか、または必要であることが予想される。ユニット剤形は、例えば、既定量の１つ以上の活性薬剤を含む液体医薬組成物、既定量の１つ以上の活性薬剤を含む固体医薬組成物（例えば、錠剤、カプセルなど）、既定量の１つ以上の活性薬剤を含む徐放製剤、または既定量の１つ以上の活性薬剤を含む薬物供給装置などであり得る。
提供される組成物は、本明細書に記述されるいずれかの疾患または障害を処置する、またはその重篤度を低下させるのに有効な、任意の量及び任意の投与形態を使用して投与され得る。
使用
本開示は、本明細書に記載の化合物及び組成物（例えば、式Ｉ、Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋ、Ｉ－ａ－ｉ、Ｉ－ｂ－ｉ、Ｉ－ｃ－ｉ、Ｉ－ｄ－ｉ、Ｉ－ｅ－ｉ、Ｉ－ｆ－ｉ、Ｉ－ｇ－ｉ、Ｉ－ｈ－ｉ、Ｉ－ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ－Ｉ、Ｉ－ｋ－ｉ、Ｉ－ａ－ｉｉ、Ｉ－ｂ－ｉｉ、Ｉ－ｃ－ｉｉ、Ｉ－ｄ－ｉｉ、Ｉ－ｅ－ｉｉ、Ｉ－ｆ－ｉｉ、Ｉ－ｇ－ｉｉ、Ｉ－ｈ－ｉｉ、Ｉ－ｉ－ｉｉ、Ｉ－ｊ－ｉｉ、Ｉ－ｋ－ｉｉ、Ｉ－ａ－ｉｉ’、Ｉ－ｂ－ｉｉ’、Ｉ－ｃ－ｉｉ’、Ｉ－ｄ－ｉｉ’、Ｉ－ｅ－ｉｉ’、Ｉ－ｆ－ｉｉ’、Ｉ－ｇ－ｉｉ’、Ｉ－ｈ－ｉｉ’、Ｉ－ｉ－ｉｉ’、Ｉ－ｊ－ｉｉ’、Ｉ－ｋ－ｉｉ’、Ｉ－ａ－ｉｉｉ、Ｉ－ｂ－ｉｉｉ、Ｉ－ｃ－ｉｉｉ、Ｉ－ｄ－ｉｉｉ、Ｉ－ｅ－ｉｉｉ、Ｉ－ｆ－ｉｉｉ、Ｉ－ｇ－ｉｉｉ、Ｉ－ｈ－ｉｉｉ、Ｉ－ｉ－ｉｉｉ、Ｉ－ｊ－ｉｉｉ、Ｉ－ｋ－ｉｉｉ、Ｉ－ａ－ｉｖ、Ｉ－ｂ－ｉｖ、Ｉ－ｃ－ｉｖ、Ｉ－ｄ－ｉｖ、Ｉ－ｅ－ｉｖ、Ｉ－ｆ－ｉｖ、Ｉ－ｇ－ｉｖ、Ｉ－ｈ－ｉｖ、Ｉ－ｉ－ｉｖ、Ｉ－ｊ－ｉｖ、Ｉ－ｋ－ｉｖ、Ｉ－ａ－ｖ、Ｉ－ｂ－ｖ、Ｉ－ｃ－ｖ、Ｉ－ｄ－ｖ、Ｉ－ｅ－ｖ、Ｉ－ｆ－ｖ、Ｉ－ｇ－ｖ、Ｉ－ｈ－ｖ、Ｉ－ｉ－ｖ、Ｉ－ｊ－ｖ、Ｉ－ｋ－ｖ、Ｉ－ａ－ｖ’、Ｉ－ｂ－ｖ’、Ｉ－ｃ－ｖ’、Ｉ－ｄ－ｖ’、Ｉ－ｅ－ｖ’、Ｉ－ｆ－ｖ’、Ｉ－ｇ－ｖ’、Ｉ－ｈ－ｖ’、Ｉ－ｉ－ｖ’、Ｉ－ｊ－ｖ’、Ｉ－ｋ－ｖ’、Ｉ－ｌ、Ｉ－ｍ、Ｉ－ｎ、Ｉ－ｐ、Ｉ－ｑ、Ｉ－ｒ、ＩＡ、ＩＡ１、ＩＢ、ＩＢ１、ＩＣ、ＩＣ１、ＩＤ、ＩＤ１、ＩＥ、ＩＥ１、ＩＦ、もしくはＩＦ１の化合物、または表１もしくは表２から選択される化合物）の使用を提供する。いくつかの実施形態では、提供される化合物及び組成物は、医学において有用である（例えば、本明細書に記載されるように、疾患もしくは障害の治療、改善、進行の遅延、症状の改善もしくは除去、及び／または抑制に使用するための治療剤として）。いくつかの実施形態では、提供される化合物及び組成物は、医薬品において有用である。いくつかの実施形態では、提供される化合物及び組成物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツール及び／または対照化合物として、研究において有用である。
いくつかの実施形態では、提供される化合物は、低分子ＧＴＰアーゼ（例えば、Ｒａｃ１、ＣＤＣ４２、またはＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＲＲＡＳ、ＲＲＡＳ２、ＭＲＡＳ、もしくはＲＩＴ１などのＲＡＳタンパク質）とＰＩ３Ｋαタンパク質との相互作用を妨害（例えば、阻害及び／または防止及び／または調節）するのに有用である。いくつかの実施形態では、本開示は、提供される化合物または組成物を投与することを含む、対象における低分子ＧＴＰアーゼ（例えば、Ｒａｃ１、ＣＤＣ４２、またはＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＲＲＡＳ、ＲＲＡＳ２、ＭＲＡＳ、またはＲＩＴ１などのＲＡＳタンパク質）とＰＩ３Ｋαタンパク質との間の相互作用を破壊、中断、及び／または防止する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、提供される化合物または組成物を投与することを含む、生体試料中の低分子ＧＴＰアーゼ（例えば、Ｒａｃ１、ＣＤＣ４２、またはＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＲＲＡＳ、ＲＲＡＳ２、ＭＲＡＳ、またはＲＩＴ１などのＲＡＳタンパク質）とＰＩ３Ｋαタンパク質との間の相互作用を破壊、中断、及び／または防止する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、低分子ＧＴＰアーゼ（例えば、Ｒａｃ１、ＣＤＣ４２、またはＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＲＲＡＳ、ＲＲＡＳ２、ＭＲＡＳ、もしくはＲＩＴ１などのＲＡＳタンパク質）及びＰＩ３Ｋαタンパク質を含有する細胞を、提供される化合物または組成物と接触させることを含む方法を提供する。いくつかのそのような実施形態では、低分子ＧＴＰアーゼは、ＰＩ３Ｋαタンパク質のＲＡＳ結合ドメイン（ＲＢＤ）に結合することができる。いくつかの実施形態では、低分子ＧＴＰアーゼは、Ｒａｃ１、ＣＤＣ４２、及びＲＡＳタンパク質から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＡＳタンパク質は、ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＫＲＡＳ、ＲＲＡＳ、ＲＲＡＳ２、ＭＲＡＳ、及びＲＩＴ１から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＡＳタンパク質は、野生型ＲＡＳタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳタンパク質は、変異型ＲＡＳタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳタンパク質（例えば、ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、またはＫＲＡＳ）は、コドン１２（例えば、Ｇ１２）、コドン１３（例えば、Ｇ１３）、またはコドン６１（例えば、Ｑ６１）に変異を含む。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳタンパク質は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｅ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳタンパク質は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１３Ｄ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む。いくつかの実施形態では、ＮＲＡＳタンパク質は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｅ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む。いくつかの実施形態では、ＮＲＡＳタンパク質は、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｄ、及び／またはＱ６１Ｒ変異を含む。いくつかの実施形態では、ＨＲＡＳタンパク質は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む。いくつかの実施形態では、ＨＲＡＳタンパク質は、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｒ、及び／またはＱ６１Ｒ変異を含む。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋαタンパク質は、野生型ＰＩ３Ｋαタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋαタンパク質は、変異型ＰＩ３Ｋαタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋαタンパク質は、Ｎ３４５Ｋ、Ｅ７２６Ｋ、Ｃ４２０Ｒ、Ｑ５４６Ｒ、Ｇ１１８Ｄ、Ｅ４５３Ｋ、Ｑ５４６Ｋ、Ｇ１０４９Ｒ、Ｍ１０４３Ｉ、Ｋ１１１Ｅ、Ｋ１１１Ｎ、Ｅ８１Ｋ、Ｅ５４５Ａ、Ｅ５４５Ｇ、Ｎ１０４４Ｋ、Ｅ１１０ｄｅｌ、Ｑ５４６Ｐ、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、Ｈ１０４７Ｒ、及び／またはＨ１０４７Ｌ変異を含む。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋαタンパク質は、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、Ｈ１０４７Ｒ、及び／またはＨ１０４７Ｌ変異を含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、提供される化合物または組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。いくつかのそのような実施形態では、対象は、低分子ＧＴＰアーゼ（例えば、Ｒａｃ１、ＣＤＣ４２、またはＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＲＲＡＳ、ＲＲＡＳ２、ＭＲＡＳ、もしくはＲＩＴ１などのＲＡＳタンパク質）とＰＩ３Ｋαタンパク質との相互作用に関連する疾患、障害、または病態を有する。いくつかの実施形態では、対象は、低分子ＧＴＰアーゼ（例えば、Ｒａｃ１、ＣＤＣ４２、またはＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＲＲＡＳ、ＲＲＡＳ２、ＭＲＡＳ、もしくはＲＩＴ１などのＲＡＳタンパク質）とＰＩ３Ｋαタンパク質との相互作用を破壊することによって改善される疾患、障害、または病態を有する。いくつかの実施形態では、低分子ＧＴＰアーゼ（例えば、Ｒａｃ１、ＣＤＣ４２、またはＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＲＲＡＳ、ＲＲＡＳ２、ＭＲＡＳ、もしくはＲＩＴ１などのＲＡＳタンパク質）は、ＰＩ３Ｋαタンパク質のＲＡＳ結合ドメイン（ＲＢＤ）に結合することができる。いくつかの実施形態では、低分子ＧＴＰアーゼは、Ｒａｃ１、ＣＤＣ４２、及びＲＡＳタンパク質から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＡＳタンパク質は、ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＫＲＡＳ、ＲＲＡＳ、ＲＲＡＳ２、ＭＲＡＳ、及びＲＩＴ１から選択される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳタンパク質は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｅ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳタンパク質は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１３Ｄ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む。いくつかの実施形態では、ＮＲＡＳタンパク質は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｅ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む。いくつかの実施形態では、ＮＲＡＳタンパク質は、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｄ、及び／またはＱ６１Ｒ変異を含む。いくつかの実施形態では、ＨＲＡＳタンパク質は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む。いくつかの実施形態では、ＨＲＡＳタンパク質は、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｒ、及び／またはＱ６１Ｒ変異を含む。いくつかの実施形態では、ＲＡＳタンパク質は、野生型ＲＡＳタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋαタンパク質は、野生型ＰＩ３Ｋαタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋαタンパク質は、変異型ＰＩ３Ｋαタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋαタンパク質は、Ｎ３４５Ｋ、Ｅ７２６Ｋ、Ｃ４２０Ｒ、Ｑ５４６Ｒ、Ｇ１１８Ｄ、Ｅ４５３Ｋ、Ｑ５４６Ｋ、Ｇ１０４９Ｒ、Ｍ１０４３Ｉ、Ｋ１１１Ｅ、Ｋ１１１Ｎ、Ｅ８１Ｋ、Ｅ５４５Ａ、Ｅ５４５Ｇ、Ｎ１０４４Ｋ、Ｅ１１０ｄｅｌ、Ｑ５４６Ｐ、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、Ｈ１０４７Ｒ、及び／またはＨ１０４７Ｌ変異を含む。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋαタンパク質は、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、Ｈ１０４７Ｒ、及び／またはＨ１０４７Ｌ変異を含む。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載のがんまたは他の適応症を有する。いくつかの実施形態では、対象は、がんの治療レジメンを以前に行ったことがある。いくつかの実施形態では、対象は、以前にがんから寛解したことがある。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、提供される化合物または組成物を、それを必要とする対象に、対象が高血糖またはインスリン駆動抵抗性を経験しないようなレジメンに従って投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、提供される化合物または組成物を対象に投与することを含む、がんの治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、がんは、ＰＩ３Ｋαの異常な活性化に関連し、及び／またはそれを特徴とする。いくつかの実施形態では、がんは、ＲＡＳタンパク質（例えば、ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＫＲＡＳ、ＲＲＡＳ、ＲＲＡＳ２、ＭＲＡＳ、及びＲＩＴ１）の変異を特徴とする。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳタンパク質の変異を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳタンパク質は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｅ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳタンパク質は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１３Ｄ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、ＮＲＡＳタンパク質の変異を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＮＲＡＳタンパク質は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｅ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む。いくつかの実施形態では、ＮＲＡＳタンパク質は、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｄ、及び／またはＱ６１Ｒ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、ＨＲＡＳタンパク質の変異を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＨＲＡＳタンパク質は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む。いくつかの実施形態では、ＨＲＡＳタンパク質は、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｒ、及び／またはＱ６１Ｒ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、ＰＩ３Ｋαタンパク質の変異を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋαタンパク質は、Ｎ３４５Ｋ、Ｅ７２６Ｋ、Ｃ４２０Ｒ、Ｑ５４６Ｒ、Ｇ１１８Ｄ、Ｅ４５３Ｋ、Ｑ５４６Ｋ、Ｇ１０４９Ｒ、Ｍ１０４３Ｉ、Ｋ１１１Ｅ、Ｋ１１１Ｎ、Ｅ８１Ｋ、Ｅ５４５Ａ、Ｅ５４５Ｇ、Ｎ１０４４Ｋ、Ｅ１１０ｄｅｌ、Ｑ５４６Ｐ、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、Ｈ１０４７Ｒ、及び／またはＨ１０４７Ｌ変異を含む。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋαタンパク質は、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、Ｈ１０４７Ｒ、及び／またはＨ１０４７Ｌ変異を含む。
本明細書で使用される場合、「がん」（「悪性腫瘍」、「新生物」、「腫瘍」、及び「癌腫」とも称される）とは、比較的異常な、無制御な、及び／または自律的な増殖を示し、そのため、細胞増殖の制御の有意な喪失を特徴とする異常増殖表現型を示す細胞を指す。いくつかの実施形態では、腫瘍は、前がん性（例えば、良性）、悪性、前転移性、転移性、及び／または非転移性の細胞であり得るか、またはこれらを含み得る。いくつかの実施形態では、がんは、固形腫瘍によって特徴付けられ得る。いくつかの実施形態では、がんは、血液腫瘍によって特徴付けられ得る。多くの異なる型のがんが知られている。
いくつかの実施形態では、がんは、膵臓癌；結腸癌；直腸癌；結腸直腸癌；乳癌；卵巣癌；子宮内膜癌；肺癌；前立腺癌；口腔及び咽頭（唇、舌、口、喉頭、咽頭）、食道、胃、小腸、大腸、肝臓及び胆道、骨、結合組織、皮膚、子宮頸部、子宮、子宮内膜体、精巣、膀胱、腎細胞癌（ＲＣＣ）を含む腎臓及び他の尿路組織のがん；眼、脳、脊髄、ならびに中枢神経系及び末梢神経系の他の構成要素、ならびに髄膜などの関連構造のがん；甲状腺及び他の内分泌腺のがん；ホジキン病；非ホジキンリンパ腫；多発性骨髄腫；ならびに慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む白血病、ならびにリンパ性、顆粒球性、及び単球性リンパ腫を含むリンパ腫を含む造血器悪性腫瘍から選択される。がんのさらなる例示的な型としては、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、聴神経腫、未分化星状細胞腫、基底細胞癌、芽細胞腫、軟骨肉腫、絨毛癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、皮膚黒色腫、嚢胞腺癌、内皮肉腫、胎児性癌、上衣腫、ユーイング腫瘍、上皮癌、線維肉腫、胃癌、泌尿生殖器癌、多形性膠芽腫、頭頸部癌、血管芽腫、肝細胞癌、肝癌、カポジ肉腫、大細胞癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、リンパ系癌、リンパ腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、甲状腺髄様癌、髄芽腫、髄膜腫中皮腫、骨髄腫、粘液肉腫神経芽細胞腫、神経線維肉腫、乏突起膠腫、骨原性肉腫、上皮性卵巣癌、乳頭状癌、乳頭状副腎皮質癌、傍神経節腫、副甲状腺腫瘍、褐色細胞腫、松果体腫、形質細胞腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、皮脂腺癌、セミノーマ、皮膚癌、黒色腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、汗腺癌、滑膜腫、甲状腺癌、ブドウ膜黒色腫、及びウィルムス腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、がんは、乳癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、子宮内膜癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、扁平上皮癌、前立腺癌、及び膵臓癌から選択される。
いくつかの実施形態では、がんは、１つ以上の変異を特徴とする。いくつかのそのような実施形態では、対象は、がんを有すると診断され得、及び／または対象から採取した生体試料中の１つ以上の変異の検出に基づいて治療するために選択され得る。いくつかの実施形態では、がんは、ＲＡＳタンパク質（例えば、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ）の変異を特徴とする。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳタンパク質の変異を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳタンパク質は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｅ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳタンパク質は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１３Ｄ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、ＮＲＡＳタンパク質の変異を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＮＲＡＳタンパク質は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｅ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む。いくつかの実施形態では、ＮＲＡＳタンパク質は、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｄ、及び／またはＱ６１Ｒ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、ＨＲＡＳタンパク質の変異を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＨＲＡＳタンパク質は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む。いくつかの実施形態では、ＨＲＡＳタンパク質は、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｒ、及び／またはＱ６１Ｒ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、ＰＩ３Ｋαタンパク質の変異を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋαタンパク質は、Ｎ３４５Ｋ、Ｅ７２６Ｋ、Ｃ４２０Ｒ、Ｑ５４６Ｒ、Ｇ１１８Ｄ、Ｅ４５３Ｋ、Ｑ５４６Ｋ、Ｇ１０４９Ｒ、Ｍ１０４３Ｉ、Ｋ１１１Ｅ、Ｋ１１１Ｎ、Ｅ８１Ｋ、Ｅ５４５Ａ、Ｅ５４５Ｇ、Ｎ１０４４Ｋ、Ｅ１１０ｄｅｌ、Ｑ５４６Ｐ、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、Ｈ１０４７Ｒ、及び／またはＨ１０４７Ｌ変異を含む。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋαタンパク質は、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、Ｈ１０４７Ｒ、及び／またはＨ１０４７Ｌ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、受容体型チロシンキナーゼ（例えば、ＨＥＲファミリー（例えば、ＨＥＲ２及び／またはＨＥＲ３）、Ｍｅｔ、ＦＧＦＲ、Ａｌｋ、ＰＤＧＦ、ＥＧＦＲ、またはＲＯＳキナーゼ）の変異、過剰発現、及び／または増幅を特徴とする。いくつかの実施形態では、がんは、ＰＴＥＮタンパク質の変異または欠失を特徴とする。いくつかの実施形態では、がんは、アバスチンに対して実証可能な感受性を有する。例えば、がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）または結腸直腸癌であってもよい。いくつかの実施形態では、がんは、ＥＲ陽性である（例えば、エストロゲン受容体を有する）。いくつかの実施形態では、がんは、ＰＲ陽性である（例えば、プロゲステロン受容体を有する）。
いくつかの実施形態では、本開示は、提供される化合物または組成物を対象に投与することを含む、メタボリックシンドロームの治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、メタボリックシンドロームは、高インスリン血症及び２型糖尿病から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示は、提供される化合物または組成物を対象に投与することを含む、ＲＡＳ症（例えば、ＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路の成分または調節因子をコードする遺伝子の生殖細胞系列変異によって引き起こされる遺伝性症候群）の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ症は、毛細血管奇形－動静脈奇形症候群及びレギウス症候群からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ症は、神経線維腫症１型（ＮＦ１）である。
いくつかの実施形態では、本開示は、提供される化合物または組成物を対象に投与することを含む、血管障害の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、血管障害は、ＰＩＫ３ＣＡ関連異常増殖症候群（ＰＲＯＳ）、ならびに血管奇形（例えば、静脈奇形、リンパ管奇形、ＣＬＯＶＥＳ症候群（ＣＬＯＶＥＳ）、Ｋｌｉｐｐｅｌ－Ｔｒｅｎａｕｎａｙ症候群、ＰＴＥＮ過誤腫症候群（ＰＨＴＳ）、及び線維脂肪血管異常（ＦＡＶＡ））から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示は、提供される化合物または組成物を対象に投与することを含む、肺高血圧症、例えば肺動脈性高血圧症の治療方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、提供される化合物または組成物を対象に投与することを含む、加齢性黄斑変性症または糖尿病性黄斑浮腫の治療方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、医薬品の製造に使用するための化合物または組成物を提供する。いくつかの実施形態では、提供される化合物または組成物は、低分子ＧＴＰアーゼ（例えば、Ｒａｃ１、ＣＤＣ４２、またはＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＲＲＡＳ、ＲＲＡＳ２、ＭＲＡＳ、もしくはＲＩＴ１などのＲＡＳタンパク質）とＰＩ３Ｋαタンパク質との相互作用に関連するか、またはそれによって改善される疾患、障害、または病態を治療するための医薬品の製造に有用である。いくつかの実施形態では、低分子ＧＴＰアーゼ（例えば、Ｒａｃ１、ＣＤＣ４２、またはＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＲＲＡＳ、ＲＲＡＳ２、ＭＲＡＳ、もしくはＲＩＴ１などのＲＡＳタンパク質）は、ＰＩ３Ｋαタンパク質のＲＡＳ結合ドメイン（ＲＢＤ）に結合することができる。いくつかの実施形態では、低分子ＧＴＰアーゼは、Ｒａｃ１、ＣＤＣ４２、及びＲＡＳタンパク質から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＡＳタンパク質は、ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＫＲＡＳ、ＲＲＡＳ、ＲＲＡＳ２、ＭＲＡＳ、及びＲＩＴ１から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＡＳタンパク質は、野生型ＲＡＳタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳタンパク質は、変異型ＲＡＳタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳタンパク質（例えば、ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、またはＫＲＡＳ）は、コドン１２（例えば、Ｇ１２）、コドン１３（例えば、Ｇ１３）、またはコドン６１（例えば、Ｑ６１）に変異を含む。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳタンパク質は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｅ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳタンパク質は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１３Ｄ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む。いくつかの実施形態では、ＮＲＡＳタンパク質は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｅ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む。いくつかの実施形態では、ＮＲＡＳタンパク質は、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｄ、及び／またはＱ６１Ｒ変異を含む。いくつかの実施形態では、ＨＲＡＳタンパク質は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む。いくつかの実施形態では、ＨＲＡＳタンパク質は、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｒ、及び／またはＱ６１Ｒ変異を含む。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋαタンパク質は、野生型ＰＩ３Ｋαタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋαタンパク質は、変異型ＰＩ３Ｋαタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋαタンパク質は、Ｎ３４５Ｋ、Ｅ７２６Ｋ、Ｃ４２０Ｒ、Ｑ５４６Ｒ、Ｇ１１８Ｄ、Ｅ４５３Ｋ、Ｑ５４６Ｋ、Ｇ１０４９Ｒ、Ｍ１０４３Ｉ、Ｋ１１１Ｅ、Ｋ１１１Ｎ、Ｅ８１Ｋ、Ｅ５４５Ａ、Ｅ５４５Ｇ、Ｎ１０４４Ｋ、Ｅ１１０ｄｅｌ、Ｑ５４６Ｐ、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、Ｈ１０４７Ｒ、及び／またはＨ１０４７Ｌ変異を含む。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋαタンパク質は、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、Ｈ１０４７Ｒ、及び／またはＨ１０４７Ｌ変異を含む。いくつかの実施形態では、提供される化合物または組成物は、本明細書に記載の疾患、障害、または病態を治療するための医薬品の製造において有用である。いくつかの実施形態では、提供される化合物または組成物は、本明細書に記載のがんまたは他の適応症を治療するための医薬品の製造において有用である。
いくつかの実施形態では、本開示は、疾患、障害、または病態の治療を必要とする対象においてそれを使用するための化合物または組成物を提供する。いくつかの実施形態では、提供される化合物または組成物は、低分子ＧＴＰアーゼ（例えば、Ｒａｃ１、ＣＤＣ４２、またはＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＲＲＡＳ、ＲＲＡＳ２、ＭＲＡＳ、もしくはＲＩＴ１などのＲＡＳタンパク質）とＰＩ３Ｋαタンパク質との相互作用に関連するか、またはそれによって改善される疾患、障害、または病態の治療に有用である。いくつかの実施形態では、低分子ＧＴＰアーゼ（例えば、Ｒａｃ１、ＣＤＣ４２、またはＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＲＲＡＳ、ＲＲＡＳ２、ＭＲＡＳ、もしくはＲＩＴ１などのＲＡＳタンパク質）は、ＰＩ３Ｋαタンパク質のＲＡＳ結合ドメイン（ＲＢＤ）に結合することができる。いくつかの実施形態では、低分子ＧＴＰアーゼは、Ｒａｃ１、ＣＤＣ４２、及びＲＡＳタンパク質から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＡＳタンパク質は、ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＫＲＡＳ、ＲＲＡＳ、ＲＲＡＳ２、ＭＲＡＳ、及びＲＩＴ１から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＡＳタンパク質は、野生型ＲＡＳタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳタンパク質は、変異型ＲＡＳタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳタンパク質（例えば、ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、またはＫＲＡＳ）は、コドン１２（例えば、Ｇ１２）、コドン１３（例えば、Ｇ１３）、またはコドン６１（例えば、Ｑ６１）に変異を含む。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳタンパク質は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｅ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳタンパク質は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１３Ｄ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む。いくつかの実施形態では、ＮＲＡＳタンパク質は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｅ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む。いくつかの実施形態では、ＮＲＡＳタンパク質は、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｄ、及び／またはＱ６１Ｒ変異を含む。いくつかの実施形態では、ＨＲＡＳタンパク質は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む。いくつかの実施形態では、ＨＲＡＳタンパク質は、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｒ、及び／またはＱ６１Ｒ変異を含む。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋαタンパク質は、野生型ＰＩ３Ｋαタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋαタンパク質は、変異型ＰＩ３Ｋαタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋαタンパク質は、Ｎ３４５Ｋ、Ｅ７２６Ｋ、Ｃ４２０Ｒ、Ｑ５４６Ｒ、Ｇ１１８Ｄ、Ｅ４５３Ｋ、Ｑ５４６Ｋ、Ｇ１０４９Ｒ、Ｍ１０４３Ｉ、Ｋ１１１Ｅ、Ｋ１１１Ｎ、Ｅ８１Ｋ、Ｅ５４５Ａ、Ｅ５４５Ｇ、Ｎ１０４４Ｋ、Ｅ１１０ｄｅｌ、Ｑ５４６Ｐ、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、Ｈ１０４７Ｒ、及び／またはＨ１０４７Ｌ変異を含む。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋαタンパク質は、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、Ｈ１０４７Ｒ、及び／またはＨ１０４７Ｌ変異を含む。いくつかの実施形態では、提供される化合物または組成物は、本明細書に記載の疾患、障害、または病態の治療に有用である。いくつかの実施形態では、提供される化合物または組成物は、本明細書に記載のがんまたは他の適応症の治療に有用である。
いくつかの実施形態では、提供される化合物または組成物を、併用療法の一部として投与する。本明細書で使用される場合、用語「併用療法」とは、対象が２つ以上の治療レジメンまたは予防レジメン（例えば、２つ以上の治療剤または予防剤）に同時に曝露される状況を指す。いくつかの実施形態では、２つ以上のレジメンを同時に投与してもよい。いくつかの実施形態では、それらのレジメンを、順次投与してもよく（例えば、第１のレジメンの全ての「用量」を、第２のレジメンのあらゆる用量の投与前に投与する）、いくつかの実施形態では、それらの薬剤を、重複する投薬レジメンで投与する。いくつかの実施形態では、併用療法の「投与」は、他の薬剤または治療法を受けている対象に、組み合わせで、１つ以上の薬剤または治療法を投与することを含み得る。明確にするために記すと、併用療法は、個々の薬剤を単一の組成物で一緒に（またはさらには、必ず同時に）投与することを必要としないが、いくつかの実施形態では、２つ以上の薬剤を、複合組成物で一緒に投与してもよい。
いくつかの実施形態では、提供される化合物または組成物を、１つ以上の追加の治療剤（例えば、抗がん剤、及び／または、抗がん療法の１つ以上の副作用に対処するための、もしくは別様に緩和ケアを提供するための療法）を投与されているか、または投与されたことがある対象に投与する。例示的な抗がん剤としては、アルキル化剤、有糸分裂阻害剤、チェックポイント阻害剤、代謝拮抗剤、植物アルカロイド、テルペノイド、細胞傷害剤、抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、血管新生阻害剤、抗ステロイド剤、抗アンドロゲン剤、ｍＴＯＲ阻害剤、モノクローナル抗体、キナーゼ阻害剤、ＨＩＦ２α阻害剤、またはチロシンキナーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル化剤は、例えば、アルムスチン、クロラムブシル（ＬＥＵＫＥＲＡＮ）、シスプラチン（ＰＬＡＴＩＮ）、カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ）、ストレプトゾシン（ＺＡＮＯＳＡＲ）、ブスルファン（ＭＹＬＥＲＡＮ）、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、メルファラン（ＡＬＫＥＲＡＮ）、プロカルバジン（ＭＡＴＵＬＡＮ）、テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＲ）、チオテパ、またはシクロホスファミド（ＥＮＤＯＸＡＮ）であってよい。代謝拮抗剤は、例えば、クラドリビン（ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ）、メルカプトプリン（ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ）、チオグアニン、ペントスタチン（ＮＩＰＥＮＴ）、シトシンアラビノシド（シタラビン、ＡＲＡ－Ｃ）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ）、フルオロウラシル（５－ＦＵ、ＣＡＲＡＣ）、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ）、ロイコボリン（ＦＵＳＩＬＥＹ）、メトトレキサート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）、またはラルチトレキセドであってよい。抗有糸分裂剤は、例えば、ドセタキセル（ＴＡＸＩＴＥＲＥ）またはパクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ、ＴＡＸＯＬ）などのタキサン、またはビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ）、ビンブラスチン、ビンデシン、またはビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ）などのビンカアルカロイドであってよい。チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ）、ＭＥＤＩ４７３６、またはＭＰＤＬ３２８０Ａなどの抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体；抗ＣＴＬＡ－４抗体イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ）；またはＬＡＧ３（リンパ球活性化遺伝子３タンパク質）、ＫＩＲ（キラー細胞免疫グロブリン様受容体）、４－１ＢＢ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー９）、ＴＩＭ３（Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有－３）、または０Ｘ４０（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー４）を標的とする薬剤であってよい。トポイソメラーゼ阻害剤は、例えば、カンプトテシン（ＣＴＰ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ）、トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ）、テニポシド（ＶＵＭＯＮ）、またはエトポシド（ＥＰＯＳＩＮ）であってよい。細胞傷害剤は、例えば、アクチノマイシンＤ（ダクチノマイシン、ＣＯＳＭＥＧＥＮ）、ブレオマイシン（ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ）、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ）、ダウノルビシン（ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ）、エピルビシン（ＥＬＬＥＮＣＥ）、フルダラビン（ＦＬＵＤＡＲＡ）、イダルビシン、マイトマイシン（ＭＩＴＯＳＯＬ）、ミトキサントロン（ＮＯＹＡＮＴＲＯＮＥ）、またはプリカマイシンであってよい。アロマターゼ阻害剤は、例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ）、ボロゾール（ＲＩＹＩＺＯＲ）、またはエキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ）であってよい。血管新生阻害剤は、例えば、ゲニステイン、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ）、またはベバシズマブ（ＡＹＡＳＴＩＮ）であってよい。抗ステロイド剤または抗アンドロゲン剤は、例えば、アミノグルテチミド（ＣＹＴＡＤＲＥＮ）、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）、シプロテロン、フルタミド（ＥＵＬＥＸＩＮ）、またはニルタミド（ＮＩＬＡＮＤＲＯＮ）であってよい。チロシンキナーゼ阻害剤は、例えば、イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）、アファチニブ（ＧＩＬＯＴＲＩＦ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ）、またはアキシチニブ（ＩＮＬＹＴＡ）であってよい。ｍＴＯＲ阻害剤は、例えば、エベロリムス、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ）、またはシロリムスであってよい。モノクローナル抗体は、例えば、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）またはリツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）であってよい。キナーゼ阻害剤は、例えば、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、またはＫＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤、例えば、ソトラシブ、アダグラシブ、またはＢＢＯ－８５２０）であってよい。本明細書で提供される化合物との併用に有用であり得る薬剤のさらなる例としては、アムサクリン；Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）ワクチン；ブセレリン（ＥＴＩＬＡＭＩＤＥ）；クロロキン（ＡＲＡＬＥＮ）；クロドロネート、パミドロネート、及びその他のビスホスホネート；コルヒチン；デメトキシビリジン；ジクロロアセテート；エストラムスチン；フィルグラスチム（ＮＥＵＰＯＧＥＮ）；フルドロコルチゾン（ＦＬＯＲＩＮＥＦ）；ゴセレリン（ＺＯＬＡＤＥＸ）；インターフェロン；ロイコボリン；ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ）；レバミゾール；ロニダミン；メスナ；メトホルミン；ミトタン（ｏ，ｒ’－ＤＤＤ、ＬＹＳＯＤＲＥＮ）；ノコダゾール；オクトレオチド（ＳＡＮＤＯＳＴＡＴＩＮ）；ペリフォシン；ポルフィマー（特に光線療法及び放射線療法との併用）；スラミン；タモキシフェン；チタノセンジクロリド；トレチノイン；フルオキシメステロン（ＨＡＬＯＴＥＳＴＩＮ）などのアナボリックステロイド；エストラジオール、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）、ジエネストロールなどのエストロゲン；酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）及びメゲストロールなどのプロゲスチン；ならびにテストステロンが挙げられるが、これらに限定されない。
例示的な実施形態
以下の番号付き実施形態は、非限定的ではあるが、本開示の特定の態様の例示である。
１． 式Ｉの化合物：
Figure 2025505666000589
 またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であって、式中、
環Ａが、フェニル、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択され、
環Ｂが、フェニル、１～２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール環、及び少なくとも１つの５員または６員ヘテロアリール環を含む９～１０員の二環式環から選択され、
環Ｃが、フェニル；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～６員の複素環；ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する９～１０員のスピロ縮合複素環から選択され、前記フェニル、ヘテロアリール、及び複素環の各々が、任意選択で環Ｅに縮合されており、
環Ｄが、フェニル、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択され、フェニル及びヘテロアリール環の各々が、任意選択で環Ｆに縮合されており、
環Ｅが、５～６員炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～７員複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択され、環Ｅが、ｓ個のＲ５’で置換されており、
環Ｆが、フェニル、５～６員炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～６員複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択され、環Ｆが、ｕ個の－Ｌ－Ｗで置換されており、
Ｒ１が、－Ｌ－Ｗ、環Ｄ’、または環Ｄ’で置換された二価Ｃ１－６脂肪族鎖から選択され、
各Ｌが、独立して、二価の直鎖または分岐Ｃ１－８脂肪族鎖であり、前記脂肪族鎖の１つ以上のメチレンユニットが、任意選択で、かつ独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ（Ｘ）－、－Ｃ（Ｘ）２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、及び－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２－から選択される基で置換され、
各Ｗが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、３～１０員の単環式もしくは二環式の飽和、部分不飽和、またはアリール環であり、
各Ｘが、独立して、ハロゲンまたは－ＣＮであり、
各環Ｄ’が、独立して、４～６員の炭素環式環、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の複素環であり、環Ｄ’が、ｔ個の－Ｌ－Ｗで置換されており、
各Ｒ２が、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、及びＣ１－６アルキルから選択され、
各Ｒ３が、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｖＣｙ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ、Ｃ１－６脂肪族、及びＣ１－６ハロ脂肪族から選択され、
各Ｃｙが、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環、３～６員の炭素環、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の複素環であり、Ｃｙが、０～２個のＲ６で置換されており、
各Ｒ４が、独立して、ハロゲン、及びＣ１－６脂肪族から選択され、
各Ｒ５及びＲ５’が、独立して、オキソ、＝ＮＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－（ＣＨ２）ｘＣｙ、及びＣ１－６脂肪族から選択され、その場合、Ｃ１－６脂肪族は、非置換であるか、または１つ以上のハロゲン及び－ＯＲで置換されており、
各Ｒ６が、独立して、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ならびにＣ１－６脂肪族；３～６員の炭素環；フェニル；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～６員の複素環；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環；１０員アリール環；ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する９～１０員ヘテロアリール環から選択される基から選択され、
各Ｒが、独立して、水素、Ｃ１－６脂肪族、Ｃ１－６ハロ脂肪族、３～６員の炭素環、フェニル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～６員の複素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環、１０員のアリール環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する９～１０員のヘテロアリール環であり、
ｍが、０、１、２、または３であり、
ｎが、０、１、または２であり、
ｐが、０、１、または２であり、
ｑが、０または１であり、
ｒが、０、１、または２であり、
ｓが、０、１、または２であり、
ｔが、０、１、または２であり、
ｕが、０または１であり、
各ｖが、独立して、０、１、または２であり、
各ｘが、独立して、０、１、または２である、
前記化合物、またはその塩。
２． Ｌが、二価の直鎖または分岐Ｃ１－８脂肪族鎖であり、前記脂肪族鎖の１つまたは２つのメチレンユニットが、任意選択で、かつ独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ（Ｘ）－、－Ｃ（Ｘ）２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、及び－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２－から選択される基で置換される、実施形態１に記載の化合物。
３． Ｌが、二価の直鎖または分岐Ｃ１－８脂肪族鎖であり、前記脂肪族鎖の１つまたは２つのメチレンユニットが、任意選択で、かつ独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、及び－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－から選択される基で置換される、実施形態１または２に記載の化合物。
４． Ｌが、１つ以上の不飽和ユニットを有する二価の直鎖または分岐Ｃ１－８脂肪族鎖であり、前記脂肪族鎖の１つ以上のメチレンユニットが、任意選択で、かつ独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ（Ｘ）－、－Ｃ（Ｘ）２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、及び－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２－から選択される基で置換される、実施形態１～３のいずれか１項に記載の化合物。
５． Ｌが、１つ以上の不飽和ユニットを有する二価の直鎖または分岐Ｃ１－４脂肪族鎖であり、前記脂肪族鎖の１つ以上のメチレンユニットが、任意選択で、かつ独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ（Ｘ）－、－Ｃ（Ｘ）２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、及び－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２－から選択される基で置換される、実施形態４に記載の化合物。
６． Ｌが、１つの二重結合を有する二価の直鎖または分岐Ｃ１－４脂肪族鎖であり、前記脂肪族鎖の１つまたは２つのメチレンユニットが、任意選択で、かつ独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、及び－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２－から選択される基で置換される、実施形態５に記載の化合物。
７． Ｌが、１つの二重結合を有する二価の直鎖または分岐Ｃ１－４脂肪族鎖であり、前記脂肪族鎖の１つまたは２つのメチレンユニットが、任意選択で、かつ独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－、及び－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－から選択される基で置換される、実施形態６に記載の化合物。
８． Ｌが、－Ｃ（Ｏ）ＣＣｌＦ－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（Ｒ）－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－、及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－から選択される、実施形態１に記載の化合物。
９． Ｌが、－Ｃ（Ｏ）ＣＣｌＦ－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－から選択される、実施形態８に記載の化合物。
１０． 各Ｌが、二価の直鎖または分岐Ｃ１－８アルキル鎖であり、前記脂肪族鎖の１つ以上のメチレンユニットが、任意選択で、かつ独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ（Ｘ）－、－Ｃ（Ｘ）２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、及び－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２－から選択される基で置換される、実施形態１または２に記載の化合物。
１１． Ｌが、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ）－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、及び－ＣＨ２Ｏ－から選択される、実施形態１に記載の化合物。
１２． Ｌが、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｎ（Ｈ）－、－ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、及び－ＣＨ２Ｏ－から選択される、実施形態１１に記載の化合物。
１３． Ｗが水素である、実施形態１～１２のいずれか１項に記載の化合物。
１４． Ｗがハロゲンである、実施形態１～１２のいずれか１項に記載の化合物。
１５． －Ｌ－Ｗが、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、
Figure 2025505666000590
 から選択される、実施形態１に記載の化合物。
１６． －Ｌ－Ｗが、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＣＦ＝ＣＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ＝ＣＨ２、及び－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２から選択される、実施形態１に記載の化合物。
１７． Ｒ１が、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、
Figure 2025505666000591
 から選択される、実施形態１に記載の化合物。
１８． 環Ｂが、少なくとも１つの窒素原子を含む少なくとも１つの５員または６員のヘテロアリール環を含む９～１０員の二環式環である、実施形態１～１７のいずれか１項に記載の化合物。
１９． ｎ個のＲ４で置換された環Ｂが、
Figure 2025505666000592
 から選択される、実施形態１～１８のいずれか１項に記載の化合物。
２０． 前記化合物が、式Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、及びＩ－ｈ：
Figure 2025505666000593
 またはその薬学的に許容される塩から選択される、実施形態１～１９のいずれか１項に記載の化合物。
２１． 各Ｒ４がハロゲンである、実施形態１～２０のいずれか１項に記載の化合物。
２２． ｎが０である、実施形態１～２０のいずれか１項に記載の化合物。
２３． 環Ａがフェニルである、実施形態１～２２のいずれか１項に記載の化合物。
２４． 環Ａが
Figure 2025505666000594
 である、実施形態１～２３のいずれか１項に記載の化合物。
２５． 環Ａが、
Figure 2025505666000595
 から選択される、実施形態２４に記載の化合物。
２６． 環Ａが、
Figure 2025505666000596
 から選択される、実施形態２５に記載の化合物。
２７． Ｒ３が、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｖＣｙ、及び－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲから選択される、実施形態２６に記載の化合物。
２８． ｍ個のＲ３で置換された環Ａが、
Figure 2025505666000597
 から選択される、実施形態１～２７のいずれか１項に記載の化合物。
２９． 環Ａが、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環である、実施形態１～２２のいずれか１項に記載の化合物。
３０． ｍ個のＲ３で置換された環Ａが、
Figure 2025505666000598
 から選択される、実施形態２９に記載の化合物。
３１． ｍが、１、２、または３である、実施形態１～３０のいずれか１項に記載の化合物。
３２． 少なくとも１つのＲ３が、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｖＣｙ、及び－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲから選択される、実施形態１～３１のいずれか１項に記載の化合物。
３３． 環Ｃがフェニルである、実施形態１～３２のいずれか１項に記載の化合物。
３４． 環Ｃが、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環である、実施形態１～３２のいずれか１項に記載の化合物。
３５． 環Ｃが、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～６員の複素環である、実施形態１～３２のいずれか１項に記載の化合物。
３６． 環Ｃが、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する９～１０員のスピロ縮合複素環である、実施形態１～３２のいずれか１項に記載の化合物。
３７． ｐ個のＲ５で置換された環Ｃが、
Figure 2025505666000599
 から選択される、実施形態１～３２のいずれか１項に記載の化合物。
３８． 環Ｃが、環Ｅに縮合されている、実施形態１～３６のいずれか１項に記載の化合物。
３９． 前記化合物が、式Ｉ－ａ－ｉ、Ｉ－ｂ－ｉ、Ｉ－ｃ－ｉ、Ｉ－ｄ－ｉ、Ｉ－ｅ－ｉ、Ｉ－ｆ－ｉ、Ｉ－ｇ－ｉ、及びＩ－ｈ－ｉ：
Figure 2025505666000600
Figure 2025505666000601
 またはその薬学的に許容される塩から選択される、実施形態３８に記載の化合物。
４０．
Figure 2025505666000602
 が、
Figure 2025505666000603
 から選択される、実施形態３９に記載の化合物。
４１． 環Ｅが、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～７員の複素環であり、環Ｅが、ｓ個のＲ５’で置換されている、実施形態３８～４０のいずれか１項に記載の化合物。
４２． ｓ個のＲ５’で置換された環Ｅが、
Figure 2025505666000604
 から選択される、実施形態４１に記載の化合物。
４３． 環Ｅが、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環であり、環Ｅが、ｓ個のＲ５’で置換されている、実施形態３８～４０のいずれか１項に記載の化合物。
４４． ｓ個のＲ５’で置換された環Ｅが、
Figure 2025505666000605
 から選択される、実施形態１９に記載の化合物。
４５． 環Ｅが、ｓ個のＲ５’で置換された５～６員の炭素環である、実施形態３８～４０のいずれか１項に記載の化合物。
４６． ｓ個のＲ５’で置換された環Ｅが、
Figure 2025505666000606
 から選択される、実施形態４５に記載の化合物。
４７．
Figure 2025505666000607
 が、
Figure 2025505666000608
 から選択される、実施形態３８～４０のいずれか１項に記載の化合物。
４８． ｐが１または２である、実施形態１～４７のいずれか１項に記載の化合物。
４９． 各Ｒ５が、独立して、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ）２、－（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－（ＣＨ２）ｘＣｙ、及びＣ１－６脂肪族から選択され、Ｃ１－６脂肪族が、非置換であるか、または１つ以上のハロゲン及び－ＯＲで置換されている、実施形態１～４８のいずれか１項に記載の化合物。
５０． 各Ｒ５’が、独立して、オキソ、＝ＮＨ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、及びＣ１－６脂肪族から選択され、Ｃ１－６脂肪族が、非置換であるか、または１つ以上のハロゲン及び－ＯＲで置換されている、実施形態１～４９のいずれか１項に記載の化合物。
５１． 環Ｄがフェニルである、実施形態１～５０のいずれか１項に記載の化合物。
５２． 環Ｄが、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環である、実施形態１～５０のいずれか１項に記載の化合物。
５３． ｒ個のＲ２及びｑ個のＲ１で置換された環Ｄが、
Figure 2025505666000609
 から選択される、実施形態１～５２のいずれか１項に記載の化合物。
５４． 環Ｄが、環Ｆに縮合されている、実施形態１～５２のいずれか１項に記載の化合物。
５５． ｑが０である、実施形態５４に記載の化合物。
５６． 前記化合物が、式Ｉ－ａ－ｉｉ、Ｉ－ｂ－ｉｉ、Ｉ－ｃ－ｉｉ、Ｉ－ｄ－ｉｉ、Ｉ－ｅ－ｉｉ、Ｉ－ｆ－ｉｉ、Ｉ－ｇ－ｉｉ、及びＩ－ｈ－ｉｉ：
Figure 2025505666000610
 またはその薬学的に許容される塩から選択される、実施形態１～５２、５４、及び５５のいずれか１項に記載の化合物。
５７．
Figure 2025505666000611
 が、
Figure 2025505666000612
 から選択される、実施形態５６に記載の化合物。
５８． 環Ｆが、ｕ個の－Ｌ－Ｗで置換されたフェニルである、実施形態１～５２及び５４～５７のいずれか１項に記載の化合物。
５９． ｕ個の－Ｌ－Ｗで置換された環Ｆが、
Figure 2025505666000613
 から選択される、実施形態５８に記載の化合物。
６０．
Figure 2025505666000614
 が、
Figure 2025505666000615
 から選択される、実施形態５６に記載の化合物。
６１． 環Ｆが、ｕ個の－Ｌ－Ｗで置換された５～６員の炭素環である、実施形態１～５２、５４～５７、及び６０のいずれか１項に記載の化合物。
６２． ｕ個の－Ｌ－Ｗで置換された環Ｆが
Figure 2025505666000616
 である、実施形態６１に記載の化合物。
６３． 環Ｆが、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～６員の複素環であり、環Ｆが、ｕ個の－Ｌ－Ｗで置換されている、実施形態１～５２、５４～５７、及び６０のいずれか１項に記載の化合物。
６４． ｕ個の－Ｌ－Ｗで置換された環Ｆが、
Figure 2025505666000617
 から選択される、実施形態６３に記載の化合物。
６５． 環Ｆが、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環であり、環Ｆが、ｕ個の－Ｌ－Ｗで置換されている、実施形態１～５２、５４～５７、及び６０のいずれか１項に記載の化合物。
６６． ｕ個の－Ｌ－Ｗで置換された環Ｆが
Figure 2025505666000618
 である、実施形態６５に記載の化合物。
６７．
Figure 2025505666000619
 が、
Figure 2025505666000620
 から選択される、実施形態５６に記載の化合物。
６８． Ｒ１が環Ｄ’である、実施形態１～５２のいずれか１項に記載の化合物。
６９． 環Ｄが、環Ｆに縮合されていない、実施形態６８に記載の化合物。
７０． 前記化合物が、式Ｉ－ａ－ｉｉｉ、Ｉ－ｂ－ｉｉｉ、Ｉ－ｃ－ｉｉｉ、Ｉ－ｄ－ｉｉｉ、Ｉ－ｅ－ｉｉｉ、Ｉ－ｆ－ｉｉｉ、Ｉ－ｇ－ｉｉｉ、及びＩ－ｈ－ｉｉｉ：
Figure 2025505666000621
 またはその薬学的に許容される塩から選択される、実施形態１～５２のいずれか１項に記載の化合物。
７１． ｒ個のＲ２で置換された環Ｄが、
Figure 2025505666000622
 から選択される、実施形態７０に記載の化合物。
７２． 環Ｄ’が、ｔ個の－Ｌ－Ｗで置換された４～６員の炭素環である、実施形態１～５２及び６８～７１のいずれか１項に記載の化合物。
７３． 環Ｄ’が、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の複素環であり、環Ｄ’が、ｔ個の－Ｌ－Ｗで置換されている、実施形態１～５２及び６８～７１のいずれか１項に記載の化合物。
７４． ｔ個の－Ｌ－Ｗで置換された環Ｄ’が、
Figure 2025505666000623
 から選択される、実施形態１～５２及び６８～７１のいずれか１項に記載の化合物。
７５．
Figure 2025505666000624
 が、
Figure 2025505666000625
Figure 2025505666000626
 から選択される、実施形態７０に記載の化合物。
７６． 前記化合物が、式Ｉ－ａ－ｉｖ、Ｉ－ｂ－ｉｖ、Ｉ－ｃ－ｉｖ、Ｉ－ｄ－ｉｖ、Ｉ－ｅ－ｉｖ、Ｉ－ｆ－ｉｖ、Ｉ－ｇ－ｉｖ、及びＩ－ｈ－ｉｖ：
Figure 2025505666000627
Figure 2025505666000628
 またはその薬学的に許容される塩から選択される、実施形態１～５２及び６８～７５のいずれか１項に記載の化合物。
７７． 前記化合物が、式Ｉ－ａ－ｖ、Ｉ－ｂ－ｖ、Ｉ－ｃ－ｖ、Ｉ－ｄ－ｖ、Ｉ－ｅ－ｖ、Ｉ－ｆ－ｖ、Ｉ－ｇ－ｖ、及びＩ－ｈ－ｖ：
Figure 2025505666000629
Figure 2025505666000630
 またはその薬学的に許容される塩から選択される、実施形態１～３６、３８～５２、及び５４～６７のいずれか１項に記載の化合物。
７８． 前記化合物が、式Ｉ－ｌ、Ｉ－ｍ、Ｉ－ｎ、Ｉ－ｐ、及びＩ－ｑ：
Figure 2025505666000631
 またはその薬学的に許容される塩から選択される、実施形態１～５２及び６８～７６のいずれか１項に記載の化合物。
７９． ｔが１である、実施形態１～７８のいずれか１項に記載の化合物。
８０． ｑが１である、実施形態１～７９のいずれか１項に記載の化合物。
８１． ｖが、０または１である、実施形態１～８０のいずれか１項に記載の化合物。
８２． ｘが、０または１である、実施形態１～８１のいずれか１項に記載の化合物。
８３． 各Ｒが、独立して、水素、Ｃ１－６脂肪族、またはＣ１－６ハロ脂肪族である、実施形態１～８２のいずれか１項に記載の化合物。
８４． 表１から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
８５． 実施形態１～８４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
８６． 治療有効量の実施形態１～８４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
８７． 前記対象が、低分子ＧＴＰアーゼとＰＩ３Ｋαタンパク質との間の相互作用を破壊、阻害、及び／または防止することによって改善される疾患、障害、または病態を有する、実施形態８６に記載の方法。
８８． 前記低分子ＧＴＰアーゼが、Ｒａｃ１、ＣＤＣ４２、またはＲＡＳタンパク質である、実施形態８７に記載の方法。
８９． 前記低分子ＧＴＰアーゼがＲＡＳタンパク質である、実施形態８８に記載の方法。
９０． 前記ＲＡＳタンパク質が、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＲＲＡＳ、ＲＲＡＳ２、ＭＲＡＳ、またはＲＩＴ１である、実施形態８９に記載の方法。
９１． 前記対象が、がんを有する、実施形態８６～９０のいずれか１項に記載の方法。
９２． 治療有効量の実施形態１～８４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、がんの治療方法。
９３． 前記がんが、ＰＩ３Ｋαの異常活性化及び／またはＰＩ３Ｋαの変異に関連し、及び／またはそれを特徴とする、実施形態９１または９２に記載の方法。
９４． 前記ＰＩ３Ｋαタンパク質が、Ｎ３４５Ｋ、Ｅ７２６Ｋ、Ｃ４２０Ｒ、Ｑ５４６Ｒ、Ｇ１１８Ｄ、Ｅ４５３Ｋ、Ｑ５４６Ｋ、Ｇ１０４９Ｒ、Ｍ１０４３Ｉ、Ｋ１１１Ｅ、Ｋ１１１Ｎ、Ｅ８１Ｋ、Ｅ５４５Ａ、Ｅ５４５Ｇ、Ｎ１０４４Ｋ、Ｅ１１０ｄｅｌ、Ｑ５４６Ｐ、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、Ｈ１０４７Ｒ、及び／またはＨ１０４７Ｌ変異を含む、実施形態９３に記載の方法。
９５． 前記がんが、ＲＡＳタンパク質の変異を特徴とする、実施形態９１～９４のいずれか１項に記載の方法。
９６． 前記ＲＡＳタンパク質が、コドン１２、１３、または６１に変異を含む、実施形態９５に記載の方法。
９７． 前記ＲＡＳタンパク質がＫＲＡＳである、実施形態９５または９６に記載の方法。
９８． 前記ＫＲＡＳタンパク質が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｅ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む、実施形態９７に記載の方法。
９９． 前記ＲＡＳタンパク質がＨＲＡＳである、実施形態９５または９６に記載の方法。
１００． 前記ＨＲＡＳタンパク質が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む、実施形態９９に記載の方法。
１０１． 前記ＲＡＳタンパク質がＮＲＡＳである、実施形態９５または９６に記載の方法。
１０２． 前記ＮＲＡＳタンパク質が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｅ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む、実施形態１０１に記載の方法。
１０３． 前記がんが、膵臓癌；結腸癌；直腸癌；結腸直腸癌；乳癌；卵巣癌；子宮内膜癌；肺癌；前立腺癌；口腔及び咽頭（唇、舌、口、喉頭、咽頭）、食道、胃、小腸、大腸、肝臓及び胆道、骨、結合組織、皮膚、子宮頸部、子宮、子宮内膜体、精巣、膀胱、腎細胞癌（ＲＣＣ）を含む腎臓及び他の尿路組織のがん；眼、脳、脊髄、ならびに中枢神経系及び末梢神経系の他の構成要素、ならびに髄膜などの関連構造のがん；甲状腺及び他の内分泌腺のがん；ホジキン病；非ホジキンリンパ腫；多発性骨髄腫；ならびに慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む白血病、ならびにリンパ性、顆粒球性、及び単球性リンパ腫を含むリンパ腫を含む造血器悪性腫瘍から選択される、実施形態９１～１０２のいずれか１項に記載の方法。
１０４． 前記がんが、乳癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、子宮内膜癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、扁平上皮癌、前立腺癌、及び膵臓癌から選択される、実施形態１０３に記載の方法。
１０５． 前記がんが、受容体型チロシンキナーゼ（例えば、ＨＥＲファミリー、Ｍｅｔ、ＦＧＦＲ、Ａｌｋ、ＰＤＧＦ、ＥＧＦＲ、またはＲＯＳキナーゼ）の変異、過剰発現、及び／または増幅を特徴とする、実施形態９１～１０４のいずれか１項に記載の方法。
１０６． 前記がんが、ＰＴＥＮタンパク質の変異または欠損を特徴とする、実施形態９１～１０５のいずれか１項に記載の方法。
１０７． 前記対象が、がんの治療レジメンを以前に行ったことがある、実施形態８６～１０６のいずれか１項に記載の方法。
１０８． 前記対象が、以前にがんの寛解に入ったことがある、実施形態８６～１０７のいずれか１項に記載の方法。
１０９． 治療有効量の実施形態１～８４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、代謝障害の治療方法。
１１０． 前記代謝障害が、高インスリン血症及び２型糖尿病から選択される、実施形態１０９に記載の方法。
１１１． 治療有効量の実施形態１～８４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＲＡＳ症の治療方法。
１１２． 前記ＲＡＳ症が、神経線維腫症１型（ＮＦ１）、毛細血管奇形－動静脈奇形症候群、及びレギウス症候群から選択される、実施形態１１１に記載の方法。
１１３． 治療有効量の実施形態１～８４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、血管の障害または病態の治療方法。
１１４． 前記血管の障害または病態が、ＰＩＫ３ＣＡ関連異常増殖症候群（ＰＲＯＳ）、ならびに血管奇形（例えば、静脈奇形、リンパ管奇形、ＣＬＯＶＥＳ症候群（ＣＬＯＶＥＳ）、Ｋｌｉｐｐｅｌ－Ｔｒｅｎａｕｎａｙ症候群、ＰＴＥＮ過誤腫症候群（ＰＨＴＳ）、及び線維脂肪血管異常（ＦＡＶＡ））から選択される、実施形態１１３に記載の方法。
１１５． 対象における低分子ＧＴＰアーゼとＰＩ３Ｋαタンパク質との相互作用の破壊方法であって、前記対象に、実施形態１～８４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記破壊方法。
１１６． 低分子ＧＴＰアーゼとＰＩ３Ｋαタンパク質との相互作用の破壊方法であって、前記低分子ＧＴＰアーゼ及び前記ＰＩ３Ｋαタンパク質を含有する細胞を、実施形態１～８４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、前記破壊方法。
１１７． 低分子ＧＴＰアーゼ及びＰＩ３Ｋαタンパク質を含有する細胞を、実施形態１～８４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
１１８． 前記細胞が、対象に含まれる、実施形態１１６または１１７に記載の方法。
１１９． 前記低分子ＧＴＰアーゼが、Ｒａｃ１、ＣＤＣ４２、及びＲＡＳタンパク質から選択される、実施形態１１５～１１８のいずれか１項に記載の方法。
１２０． 前記低分子ＧＴＰアーゼがＲＡＳタンパク質である、実施形態１１９に記載の方法。
１２１． 前記ＲＡＳタンパク質が、ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＫＲＡＳ、ＲＲＡＳ、ＲＲＡＳ２、ＭＲＡＳ、及びＲＩＴ１から選択される、実施形態１２０に記載の方法。
１２２． 前記ＲＡＳタンパク質がＫＲＡＳである、実施形態１２１に記載の方法。
１２３． 前記ＫＲＡＳタンパク質が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｅ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む、実施形態１２２に記載の方法。
１２４． 前記ＲＡＳタンパク質がＨＲＡＳである、実施形態１２１に記載の方法。
１２５． 前記ＨＲＡＳタンパク質が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む、実施形態１２４に記載の方法。
１２６． 前記ＲＡＳタンパク質がＮＲＡＳである、実施形態１２１に記載の方法。
１２７． 前記ＮＲＡＳタンパク質が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｅ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む、実施形態１２６に記載の方法。
１２８． 医薬品として使用するための、実施形態１～８４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１２９． 医薬品の製造における、実施形態１～８４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
１３０． 前記医薬品が、がんを治療するためのものである、実施形態１２８または１２９に記載の化合物または使用。
１３１． 前記がんが、ＰＩ３Ｋαの異常活性化及び／またはＰＩ３Ｋαの変異に関連し、及び／またはそれを特徴とする、実施形態１３０に記載の化合物または使用。
１３２． 前記ＰＩ３Ｋαタンパク質が、Ｎ３４５Ｋ、Ｅ７２６Ｋ、Ｃ４２０Ｒ、Ｑ５４６Ｒ、Ｇ１１８Ｄ、Ｅ４５３Ｋ、Ｑ５４６Ｋ、Ｇ１０４９Ｒ、Ｍ１０４３Ｉ、Ｋ１１１Ｅ、Ｋ１１１Ｎ、Ｅ８１Ｋ、Ｅ５４５Ａ、Ｅ５４５Ｇ、Ｎ１０４４Ｋ、Ｅ１１０ｄｅｌ、Ｑ５４６Ｐ、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、Ｈ１０４７Ｒ、及び／またはＨ１０４７Ｌ変異を含む、実施形態１３１に記載の化合物または使用。
１３３． 前記がんが、ＲＡＳタンパク質の変異を特徴とする、実施形態１３０～１３２のいずれか１項に記載の化合物または使用。
１３４． 前記ＲＡＳタンパク質が、コドン１２、１３、または６１に変異を含む、実施形態１３３に記載の化合物または使用。
１３５． 前記ＲＡＳタンパク質がＫＲＡＳである、実施形態１３３または１３４に記載の化合物または使用。
１３６． 前記ＫＲＡＳタンパク質が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｅ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む、実施形態１３５に記載の化合物または使用。
１３７． 前記ＲＡＳタンパク質がＨＲＡＳである、実施形態１３３または１３４に記載の化合物または使用。
１３８． 前記ＨＲＡＳタンパク質が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む、実施形態１３７に記載の化合物。
１３９． 前記ＲＡＳタンパク質がＮＲＡＳである、実施形態１３３または１３４に記載の化合物または使用。
１４０． 前記ＮＲＡＳタンパク質が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｅ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む、実施形態１３９に記載の化合物または使用。
１４１． 前記がんが、膵臓癌；結腸癌；直腸癌；結腸直腸癌；乳癌；卵巣癌；子宮内膜癌；肺癌；前立腺癌；口腔及び咽頭（唇、舌、口、喉頭、咽頭）、食道、胃、小腸、大腸、肝臓及び胆道、骨、結合組織、皮膚、子宮頸部、子宮、子宮内膜体、精巣、膀胱、腎細胞癌（ＲＣＣ）を含む腎臓及び他の尿路組織のがん；眼、脳、脊髄、ならびに中枢神経系及び末梢神経系の他の構成要素、ならびに髄膜などの関連構造のがん；甲状腺及び他の内分泌腺のがん；ホジキン病；非ホジキンリンパ腫；多発性骨髄腫；ならびに慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む白血病、ならびにリンパ性、顆粒球性、及び単球性リンパ腫を含むリンパ腫を含む造血器悪性腫瘍から選択される、実施形態１３０～１４０のいずれか１項に記載の化合物または使用。
１４２． 前記がんが、乳癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、子宮内膜癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、扁平上皮癌、前立腺癌、及び膵臓癌から選択される、実施形態１４１に記載の化合物または使用。
１４３． 前記がんが、受容体型チロシンキナーゼ（例えば、ＨＥＲファミリー、Ｍｅｔ、ＦＧＦＲ、Ａｌｋ、ＰＤＧＦ、ＥＧＦＲ、またはＲＯＳキナーゼ）の変異、過剰発現、及び／または増幅を特徴とする、実施形態１３０～１４２のいずれか１項に記載の化合物または使用。
１４４． 前記がんが、ＰＴＥＮタンパク質の変異または欠損を特徴とする、実施形態１３０～１４３のいずれか１項に記載の化合物または使用。
１４５． 前記医薬品が、代謝障害、ＲＡＳ症、または血管障害を治療するためのものである、実施形態１２８または１２９に記載の化合物または使用。
１４６． （ｉ）前記代謝障害が、高インスリン血症及び２型糖尿病から選択されるか、（ｉｉ）前記ＲＡＳ症が、神経線維腫症１型（ＮＦ１）、毛細血管奇形－動静脈奇形症候群、及びレギウス症候群から選択されるか、または（ｉｉｉ）前記血管の障害もしくは病態が、ＰＩＫ３ＣＡ関連異常増殖症候群（ＰＲＯＳ）及び血管奇形（例えば、静脈奇形、リンパ管奇形、ＣＬＯＶＥＳ症候群（ＣＬＯＶＥＳ））、Ｋｌｉｐｐｅｌ－Ｔｒｅｎａｕｎａｙ症候群、ＰＴＥＮ過誤腫症候群（ＰＨＴＳ）、もしくは線維脂肪血管異常（ＦＡＶＡ））から選択される、実施形態１４５に記載の化合物または使用。
１４７． 疾患、障害、または病態の治療に使用するための、実施形態１～８４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１４８． がんの治療に使用するための、実施形態１４７に記載の使用のための化合物。
１４９． 前記がんが、ＰＩ３Ｋαの異常活性化及び／またはＰＩ３Ｋαの変異に関連し、及び／またはそれを特徴とする、実施形態１４８に記載の使用のための化合物。
１５０． 前記ＰＩ３Ｋαタンパク質が、Ｎ３４５Ｋ、Ｅ７２６Ｋ、Ｃ４２０Ｒ、Ｑ５４６Ｒ、Ｇ１１８Ｄ、Ｅ４５３Ｋ、Ｑ５４６Ｋ、Ｇ１０４９Ｒ、Ｍ１０４３Ｉ、Ｋ１１１Ｅ、Ｋ１１１Ｎ、Ｅ８１Ｋ、Ｅ５４５Ａ、Ｅ５４５Ｇ、Ｎ１０４４Ｋ、Ｅ１１０ｄｅｌ、Ｑ５４６Ｐ、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、Ｈ１０４７Ｒ、及び／またはＨ１０４７Ｌ変異を含む、実施形態１４９に記載の使用のための化合物。
１５１． 前記がんが、ＲＡＳタンパク質の変異を特徴とする、実施形態１４８～１５０のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
１５２． 前記ＲＡＳタンパク質が、コドン１２、１３、または６１に変異を含む、実施形態１５１に記載の使用のための化合物。
１５３． 前記ＲＡＳタンパク質がＫＲＡＳである、実施形態１５１または１５２に記載の使用のための化合物。
１５４． 前記ＫＲＡＳタンパク質が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｅ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む、実施形態１５３に記載の使用のための化合物。
１５５． 前記ＲＡＳタンパク質がＨＲＡＳである、実施形態１５１または１５２に記載の使用のための化合物。
１５６． 前記ＨＲＡＳタンパク質が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む、実施形態１５５に記載の使用のための化合物。
１５７． 前記ＲＡＳタンパク質がＮＲＡＳである、実施形態１５１または１５２に記載の使用のための化合物。
１５８． 前記ＮＲＡＳタンパク質が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｅ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む、実施形態１５７に記載の使用のための化合物。
１５９． 前記がんが、膵臓癌；結腸癌；直腸癌；結腸直腸癌；乳癌；卵巣癌；子宮内膜癌；肺癌；前立腺癌；口腔及び咽頭（唇、舌、口、喉頭、咽頭）、食道、胃、小腸、大腸、肝臓及び胆道、骨、結合組織、皮膚、子宮頸部、子宮、子宮内膜体、精巣、膀胱、腎細胞癌（ＲＣＣ）を含む腎臓及び他の尿路組織のがん；眼、脳、脊髄、ならびに中枢神経系及び末梢神経系の他の構成要素、ならびに髄膜などの関連構造のがん；甲状腺及び他の内分泌腺のがん；ホジキン病；非ホジキンリンパ腫；多発性骨髄腫；ならびに慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む白血病、ならびにリンパ性、顆粒球性、及び単球性リンパ腫を含むリンパ腫を含む造血器悪性腫瘍から選択される、実施形態１４８～１５８のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
１６０． 前記がんが、乳癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、子宮内膜癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、扁平上皮癌、前立腺癌、及び膵臓癌から選択される、実施形態１５９に記載の使用のための化合物。
１６１． 前記がんが、受容体型チロシンキナーゼ（例えば、ＨＥＲファミリー、Ｍｅｔ、ＦＧＦＲ、Ａｌｋ、ＰＤＧＦ、ＥＧＦＲ、またはＲＯＳキナーゼ）の変異、過剰発現、及び／または増幅を特徴とする、実施形態１４８～１６０のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
１６２． 前記がんが、ＰＴＥＮタンパク質の変異または欠損を特徴とする、実施形態１４８～１６１のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
１６３． 代謝障害、ＲＡＳ症、または血管障害の治療に使用するための、実施形態１４７に記載の使用のための化合物。
１６４． （ｉ）前記代謝障害が、高インスリン血症及び２型糖尿病から選択されるか、（ｉｉ）前記ＲＡＳ症が、神経線維腫症１型（ＮＦ１）、毛細血管奇形－動静脈奇形症候群、及びレギウス症候群から選択されるか、または（ｉｉｉ）前記血管の障害もしくは病態が、ＰＩＫ３ＣＡ関連異常増殖症候群（ＰＲＯＳ）及び血管奇形（例えば、静脈奇形、リンパ管奇形、ＣＬＯＶＥＳ症候群（ＣＬＯＶＥＳ））、Ｋｌｉｐｐｅｌ－Ｔｒｅｎａｕｎａｙ症候群、ＰＴＥＮ過誤腫症候群（ＰＨＴＳ）、及び線維脂肪血管異常（ＦＡＶＡ））から選択される、実施形態１６３に記載の使用のための化合物。
１６５． 低分子ＧＴＰアーゼとＰＩ３Ｋαタンパク質との間の相互作用を破壊することができる化合物。
１６６． 前記化合物が、ＰＩ３Ｋαに結合することができ、その結果、（ｉ）前記低分子ＧＴＰアーゼとＰＩ３Ｋαとの間の前記相互作用が少なくとも部分的に破壊、防止、または阻害され、及び／または（ｉｉ）ＰＩ３Ｋαのキナーゼ活性が有意に阻害されない、実施形態１６５に記載の化合物。
１６７． 前記化合物が、
（ｉ）生物学的実施例１のアッセイ（例えば、ＫＲＡＳ－ＰＩ３Ｋα相互作用の阻害を評価する表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）結合アッセイ）において、＜５μＭまたは≧５μＭかつ≦２５μＭ、
（ｉｉ）生物学的実施例２のアッセイ（例えば、ヒトＰＩＫ３ＣＡ（１５７－２９９）におけるＣｙｓ２４２の共有結合修飾のマトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ ＭＳ））において、≧７５％、＜７５％かつ≧５０％、または＜５０％かつ≧２５％、
（ｉｉｉ）生物学的実施例３のアッセイ（例えば、Ｔｅｔ－ｏｎ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ ＨｅＬａ細胞におけるマトリックス支援細胞ベースのｐＡＫＴホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイ）において、＜１μＭまたは≧１μＭかつ≦１０μＭ、及び／または
（ｉｖ）生物学的実施例４のアッセイ（例えば、ＢＴ４７４細胞におけるマトリックス支援細胞ベースのｐＡＫＴ ＨＴＲＦアッセイ）において、＜０．１μＭ、≧０．１μＭかつ≦１μＭ、または≧１μＭかつ≦３μＭの活性を有する、実施形態１６５または１６６に記載の化合物。
１６８． 前記化合物が、求電子性部分を含む、実施形態１６５～１６７のいずれか１項に記載の化合物。
１６９． 前記化合物が、ＰＩ３Ｋαの触媒サブユニット内のＣｙｓ２４２残基と相互作用することができる、実施形態１６５～１６８のいずれか１項に記載の化合物。
１７０． 前記化合物が、前記ＰＩ３Ｋαタンパク質に不可逆的に結合することができる、実施形態１６５～１６９のいずれか１項に記載の化合物。
１７１． 前記化合物が、前記ＰＩ３Ｋαタンパク質に可逆的に結合することができる、実施形態１６５～１６９のいずれか１項に記載の化合物。
１７２． 前記低分子ＧＴＰアーゼが、Ｒａｃ１、ＣＤＣ４２、またはＲＡＳタンパク質である、実施形態１６５～１７１のいずれか１項に記載の化合物。
１７３． 前記ＲＡＳタンパク質が、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＲＲＡＳ、ＲＲＡＳ２、ＭＲＡＳ、またはＲＩＴ１である、実施形態１７２に記載の化合物。
１７４． 前記ＲＡＳタンパク質が、コドン１２、１３、または６１に変異を含む、実施形態１７３に記載の化合物。
１７５． 前記ＲＡＳタンパク質がＫＲＡＳである、実施形態１７３または１７４に記載の化合物。
１７６． 前記ＫＲＡＳタンパク質が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｅ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む、実施形態１７５に記載の化合物。
１７７． 前記ＲＡＳタンパク質がＨＲＡＳである、実施形態１７３または１７４に記載の化合物。
１７８． 前記ＨＲＡＳタンパク質が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む、実施形態１７７に記載の化合物。
１７９． 前記ＲＡＳタンパク質がＮＲＡＳである、実施形態１７３または１７４に記載の化合物。
１８０． 前記ＮＲＡＳタンパク質が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｅ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む、実施形態１７９に記載の化合物。
１８１． 前記化合物が、実施形態１～８４のいずれか１項に記載の化合物である、実施形態１６５～１８０のいずれか１項に記載の化合物。
１８２． 低分子ＧＴＰアーゼとＰＩ３Ｋαタンパク質との相互作用の破壊方法、阻害方法、または防止方法であって、前記低分子ＧＴＰアーゼ及び前記ＰＩ３Ｋαタンパク質を含有する細胞を、実施形態１６５～１８１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、前記破壊方法、阻害方法、または防止方法。
１８３． 前記細胞が、対象内にある、実施形態１８２に記載の方法。
１８４． 前記低分子ＧＴＰアーゼが、Ｒａｃ１、ＣＤＣ４２、またはＲＡＳタンパク質である、実施形態１８２または１８３に記載の方法。
１８５． 前記ＲＡＳタンパク質が、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＲＲＡＳ、ＲＲＡＳ２、ＭＲＡＳ、またはＲＩＴ１である、実施形態１８４に記載の方法。
１８６． 前記ＲＡＳタンパク質が、コドン１２、１３、または６１に変異を含む、実施形態１８５に記載の方法。
１８７． 前記ＲＡＳタンパク質がＫＲＡＳである、実施形態１８５または１８６に記載の方法。
１８８． 前記ＫＲＡＳタンパク質が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｅ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む、実施形態１８７に記載の方法。
１８９． 前記ＲＡＳタンパク質がＨＲＡＳである、実施形態１８５または１８６に記載の方法。
１９０． 前記ＨＲＡＳタンパク質が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む、実施形態１８９に記載の方法。
１９１． 前記ＲＡＳタンパク質がＮＲＡＳである、実施形態１８５または１８６に記載の方法。
１９２． 前記ＮＲＡＳタンパク質が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｅ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む、実施形態１９１に記載の方法。
以下の実施例に記述するように、特定の例示的な実施形態において、化合物は以下の概略的手順に従って調製される。概略的方法は本開示の特定の化合物の合成を示すが、以下の概略的方法及び当業者に知られる他の方法が、本明細書に記述されるすべての化合物ならびにこれらの化合物の各々のサブクラス及び種に適用され得ることは理解されよう。
上記のセクション及び実施例で使用される選択された略語を表３に要約する。
Figure 2025505666000632
Figure 2025505666000633
材料及び方法
本明細書に記載の分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）分離は、通常、２０×２０ｃｍプレート（厚さ５００μｍのシリカゲル）上で行った。
クロマトグラフィーによる精製は通常、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａを使用して行った。これは、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ ２．０．６ソフトウェア（Ｂｉｏｔａｇｅ ＬＬＣ， Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ， ＮＣ）を実行する１つの自動システムである。流速は、使用するカラムについて指定されたデフォルト値とした。逆相クロマトグラフィーは、様々なサイズの ＫＰ－Ｃ１８－ＨＳ Ｆｌａｓｈ＋カラム（Ｂｉｏｔａｇｅ ＬＬＣ）で水とアセトニトリルの溶出勾配を使用して行った。通常のローディングは、重量で粗試料：ＲＰ ＳｉＯ２＝１：５０～１：１０００とした。順相クロマトグラフィーは、様々な溶媒（例えば、ヘキサン、酢酸エチル、塩化メチレン、メタノール、アセトン、クロロホルム、ＭＴＢＥなど）の溶出勾配を使用して行った。カラムは、様々なサイズのＫＰ－ＳＩＬまたはＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ（２５ｐｍ球状粒子）（Ｂｉｏｔａｇｅ ＬＬＣ）を含むＳＮＡＰカートリッジとした。通常のローディングは、重量で粗試料：ＳｉＯ２＝１：１０～１：１５０とした。あるいは、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎフラッシュクロマトグラフィーシステムでシリカゲルクロマトグラフィーを行った。
中間体及び例示化合物の１ＨＮＭＲ分析は、一般的には、メーカーが推奨する標準的な操作手順に従って、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ ＴＭ ４００分光計（４００ＭＨｚで動作）、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ ５００ＭＨｚ Ａｖａｎｃｅ Ｎｅｏ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ｂｒｕｋｅｒ－Ｂｉｏｓｐｉｎ）またはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ Ｎｅｏ Ｎａｎｏｂａｙ（４００ＭＨｚで動作）で２９８°Ｋにて行った。内部標準としてＴＭＳを使用して基準周波数を設定した。化学シフト値（δ）は百万分率（ｐｐｍ）で報告され、分割パターンは以下のように省略される：ｓ（シングレット）、ｂｒ．ｓ（ブロードシングレット）、ｄ（ダブレット）、ｄｄ（ダブルダブレット）、ｔ（トリプレット）、及びｍ（マルチプレット）。結合定数（Ｊ）は、Ｈｚ単位で与えられる。個々の実施例に示されるように、典型的な重水素化溶媒を使用した。
ＬＣＭＳ分析は、通常、以下の条件のうちの１つを使用して行った。
（１）ＬＣＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ６１２０Ｂ四重極分光計で取得した。ＬＣの移動相は、０．１％ギ酸を含むアセトニトリル（Ａ）、及び０．１％ギ酸を含む水（Ｂ）とし、溶離液勾配は、６．０分で５～９５％Ａ、６．０分で５％～４０％Ａ、６．０分で８０～１００％Ａとし、ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１８ ５０ｍｍ×３．０ｍｍ×２．７μＭキャピラリーカラム、流速：０．７ｍＬ／分を使用した。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン質量分析法（ＥＳＩ）によって測定した。特に断らない限り、すべての温度は摂氏度（℃）である。
（２）ＬＣＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ１２９０－６４２０トリプル四重極分光計で取得した。ＬＣの移動相は、０．０５％ギ酸を含むアセトニトリル（Ａ）、及び０．０５％ギ酸を含む水（Ｂ）とし、溶離液勾配は、ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ－Ｃ１８ ５０ｍｍ×２．１ｍｍ×１．８μＭキャピラリーカラム、流速：０．３ｍＬ／分を使用して、５．０分で５～９５％Ａとした。マススペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン質量分析法（ＥＳＩ）によって測定された。特に断らない限り、すべての温度は摂氏（℃）である。
（３）ＬＣ－ＭＳ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェアによって制御されるＡｇｉｌｅｎｔ１２６０ ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩクロマトグラフィー分離モジュールとＡｇｉｌｅｎｔ１２６０ ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩフォトダイオードアレイ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ６１２０ｂシングル四重極質量分析計を使用して行った。使用したＨＰＬＣカラムは、Ａｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｃ１８ ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ×３．５μＭ ＲａｐｉｄＲｅｓｏｌカラムとし、移動相は水（０．１％ギ酸）／ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸）とし、勾配は流量１ｍＬ／ｍｉｎで１０分間で５～９５％ＭｅＣＮとした。正確な質量データは、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ｅｘｔｒａｃｔｉｖｅ ｐｌｕｓ ＥＭＲ ｏｒｂｉｔｒａｐ ＬＣＭＳシステムを使用して取得した。正確な質量値は、ＣｈｅｍＣａｌｃにより計算した。
（４）ＬＣＭＳスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ２４８７ Ｄｕａｌ Ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ及びＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ－ＺＱ－２０００単一四重極分光計と組み合わせたａｌｌｉａｎｃｅ Ｗａｔｅｒｓ ２６９５で取得した。ＬＣの移動相はアセトニトリル（Ａ）及び０．０１％のギ酸を含む水（Ｂ）とし、溶離液勾配はＫｒｏｍａｓｉｌ １００－５－Ｃ１８ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍカラムを使用して１０．０分で５～１００％Ａとした。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン質量分析法（ＥＳＩ）によって測定した。特に断らない限り、すべての温度は摂氏（℃）である。
（５）ＬＣＭＳスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ－ＺＱ ２０００四重極分光計で取得した。ＬＣの移動相は、（Ａ）０．１％ギ酸水溶液、（Ｂ）アセトニトリル１００％であり、溶離液勾配は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ），流速：０．５ｍＬ／分を使用して、１０．０分で１０～９０％Ｂ、最大１２分まで９０％Ｂ、１２～１３分で９０～１０％Ｂ、１３～１５分で９０～１０％Ｂであった。質量分析（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン質量分析（ＥＳＩ）によって測定した。
通常、分析用ＨＰＬＣ分析の条件は以下のとおりとした。
ＬＣ１：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙと組み合わせたカラム：ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１８ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×４μｍ、温度：４０℃、溶離液：５：９５ｖ／ｖのアセトニトリル／水＋０．０２％トリフルオロ酢酸を２０分で；流速：１．２ｍＬ／分；検出：ＶＷＤ＝１９０～６００ｎｍ。
ＬＣ２：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ２０１０ ＣＨＴ、カラムＷａｔｅｒｓ Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６）ｍｍ×３．５μｍ、温度：３０℃、ＭＰ－Ａ １０ｍｍ酢酸アンモニウム緩衝液、ＭＰ－Ｂ：アセトニトリル（１００％）；流速：１．０ｍＬ／分；検出：ＶＷＤ、２７０ｎｍ。勾配：時間／Ｂ濃度：０／５、２／５、２０／５０、２５／５０、３０／９０、３５／９０、３７／０５、４０／０５。
ＬＣ３：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０１０Ａ ＨＴ、カラム：ＸＢＲＩＤＧＥ－Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１×５０ｍｍ；温度：４５℃；移動相：水（０．０５％ＴＦＡ）－ＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）、７分間にわたって０～６０％のＡＣＮ、７～８分、６０％～１００％のＡＣＮ；流速：０．８ｍＬ／分；検出：ＰＤＡ、２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。
ＬＣ４：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０５０ｃ、カラム：ＸＢＲＩＤＧＥ－Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１×５０ｍｍ；温度：４５℃；移動相：水（０．０５％ＴＦＡ）－ＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）、７分間にわたって０～６０％のＡＣＮ、７～８分、６０％～１００％のＡＣＮ；流速：０．８ｍＬ／分；検出：ＶＷＤ，ＰＤＡ，２１４ｎｍ，２５４ｎｍ．ＰＤＡ，２１４ｎｍ，２５４ｎｍ。
分取ＨＰＬＣは、以下の条件のうちの１つで行った。
条件１：ＧＩＬＳＯＮ分取ＨＰＬＣシステム；カラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８、２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：０．１％トリフルオロ酢酸を含む水；０．１％トリフルオロ酢酸を含むＭｅＣＮ；方法：１５分間の勾配溶出；初期有機：１０％～３０％；最終有機：６０％～８０％；ＵＶｌ：２４０；ＵＶ２：２３０；流速：１５ｍＬｌ／分。
条件２：Ｃ１８－逆相分取ＨＰＬＣを、Ｗａｔｅｒｓ Ｃｈｒｏｍｅｓｃｏｐｅ ｖ１．６により制御される２４８９ ＵＶ／Ｖｉｓ検出器、２５４５勾配モジュール、及びＦｒａｃｔｉｏｎ ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ ＩＩＩを備えたＷａｔｅｒｓ精製システムを使用して行った。使用した分取ＨＰＬＣカラムは、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μＭ ＯＢＤ（商標）１９×２５０ｍｍカラムとし、移動相は水／ＭｅＣＮまたは水（０．１％ ＴＦＡ）／ＭｅＣＮ（０．１％ ＴＦＡ）とした。
条件３：Ｓｈｉｍａｄｚｕ分取ＨＰＬＣシステム；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、２１．１ｍｍ×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相；ＭＰ－Ａ １０ｍｍ酢酸アンモニウム緩衝液、ＭＰ－Ｂ：メタノール（１００％）、３５分勾配溶出ＵＶ：２５４、流速：１０ｍＬ／分。勾配：時間／Ｂ濃度：０／５０、２５／９０、３０／９０、３２／５０、３５／５０。
キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を、以下の条件のうちの１つで実施した。
条件１：ＳＦＣ Ｔｈａｒ ｐｒｅｐ８０、カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ－Ｈ ２５０ｍｍ×２０ｍｍ、５μｍ；移動相：４０％ＥｔＯＨ／ＣＯ２（０．２％ＮＨ４ＯＨ含有）；４０ｇ／分。
条件２：ＳＦＣ Ｔｈａｒ ｐｒｅｐ８０、カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ２５０ｍｍ×２０ｍｍ、５μｍ；移動相：４０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２（０．２％ＮＨ４ＯＨ含有）；４０ｇ／分。
条件３：ＳＦＣ Ｔｈａｒ ｐｒｅｐ８０、カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ ２５０ｍｍ×２０ｍｍ、５μｍ；移動相：４０％ＩＰＡ／ＣＯ２（０．２％ＤＥＡ含有）；４０ｇ／分。
化合物名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌで生成された。
塩、エステル、互変異性体、プロドラッグ、双性イオン形態、立体異性体などの様々な形態を含む本明細書で提供される各化合物は、以下の実施例に記載される方法を含む様々な方法に従って調製してよい。
提供される化合物の合成
合成実施例１：Ｎ－（３－（４－（２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－１－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－イル）ベンジル）アクリルアミド（化合物１）の合成
Figure 2025505666000634
 ステップＡ：Ｎ－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）アクリルアミドの調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタンアミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水アクリル酸（７０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：３／１）により精製して、Ｎ－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）アクリルアミド（１００ｍｇ、収率９４％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２８８．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：１－ベンジルオキシ－４－ブロモ－３－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジンの調製：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の撹拌ベンジルアルコール（３．８０ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．８７０ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を少量に分けて添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。４－ブロモ－３－メトキシ－１－メチルスルホニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン（３．７０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃～２５℃でさらに４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：０～１０％）で精製して、１－ベンジルオキシ－４－ブロモ－３－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジンを得た（３．９０ｇ、収率９７％）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３３４．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：１－（ベンジルオキシ）－３－メトキシ－４－（２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジンの調製：１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）／水（３ｍＬ）中の１－ベンジルオキシ－４－ブロモ－３－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン（１．００ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］ボロン酸（０．６５ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（２１９ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（６３４ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で６時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、１－ベンジルオキシ－３－メトキシ－４－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジンを得た（１．１０ｇ、収率９１％）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４０６．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ：３－メトキシ－４－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－オールの調製：メタノール（１０ｍＬ）／ＴＨＦ （１０ｍＬ）中の１－ベンジルオキシ－３－メトキシ－４－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン（１．１０ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物を、１２℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、３－メトキシ－４－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－オールを得た（８７０ｍｇ、収率１００％）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３１６．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ：［３－メトキシ－４－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル］トリフルオロメタンスルホネートの調製：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－メトキシ－４－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－オール（８７０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４０ｍＬ、８．２８ｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．５６０ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を１０℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～１０：１）により精製して、［３－メトキシ－４－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル］トリフルオロメタンスルホネートを得た（６９０ｍｇ、収率５６％）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４４８．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ：６－［３－メトキシ－４－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）／水（１．２ｍＬ）中の［３－メトキシ－４－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル］トリフルオロメタンスルホネート（３００ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８９ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１８５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及びＸ－ＰＨＯＳ（６４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～４：１）により精製して、６－［３－メトキシ－４－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（３１２ｍｇ、収率８８％）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５３１．４ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＧ：４－（２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－１－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－オールの調製：ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の６－［３－メトキシ－４－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８０ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨウ化ナトリウム（２３７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及びトリメチルクロロシラン（０．６７ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、水でクエンチした。生成物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して乾燥させ、粗生成物４－（２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－１－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－オール（２０８ｍｇ）を取得し、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４１７．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＨ：６－［３－ヒドロキシ－４－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：エタノール（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の４－（２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－１－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－オール（２０８ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２１９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．２５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、６－［３－ヒドロキシ－４－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（２８０ｍｇ、９０％）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５１７．３．
ステップＩ：６－［４－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－３－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６－［３－ヒドロキシ－４－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６０ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２６０ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．１００ｍＬ、０．６０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７℃で１時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、６－［４－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－３－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（１８０ｍｇ、収率５５％）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６４９．３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＪ：＝６－［４－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－３－［３－［（プロパ－２－エノイルアミノ）メチル］フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：アセトニトリル（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の６－［４－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－３－ブチル（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）及びＮ－［［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］プロパ－２－エンアミド（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｘ－Ｐｈｏｓ（５．９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．４ｍｇ、０．００６２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＮ２下、１００℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、６－［４－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－３－［３－［（プロパ－２－エノイルアミノ）メチル］フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ、収率７０％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６６０．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＫ：Ｎ－［［３－［４－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－１－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－イル］フェニル］メチル］プロパ－２－エンアミドの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６－［４－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－３－［３－［（プロパ－２－エノイルアミノ）メチル］フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を周囲温度で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－［［３－［４－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－１－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－イル］フェニル］メチル］プロパ－２－エンアミド（１１ｍｇ、収率０４４％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５６０．２ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ：７．７４－７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８－７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６－７．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０２－７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６－６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６－６．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４－６．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６９－５．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ，２Ｈ）， ４．３３－４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２－４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５－３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７－３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０６－３．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ２．８５－２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８－２．２４ （ｍ， ２Ｈ）．
合成実施例２：７－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－フェニル－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン（化合物４）の合成
Figure 2025505666000635
 ステップＡ：１－（２－メトキシエトキシ）－２－（フェニルエチニル）ベンゼンの調製：ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中の１－ヨード－２－（２－メトキシエトキシ）ベンゼン（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（０．１２０ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７５ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（４１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次いで、反応物を５０℃に加熱し、窒素下で４時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を回転蒸発により濃縮した。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／１５）により精製して、１－（２－メトキシエトキシ）－２－（２－フェニルエチニル）ベンゼン（２３７ｍｇ、収率８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４７－７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５－７．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９０－６．９７（ｍ， ２Ｈ）， ４．２２（ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップＢ：６－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－７－フェニル－５Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オン及び７－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－フェニル－５Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オンの調製：酢酸（１０ｍＬ）中の１－（２－メトキシエトキシ）－２－（２－フェニルエチニル）ベンゼン（２３０ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）、チオフェン－３－カルボニトリル（９９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸カリウム（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及び酢酸第二銅一水和物（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、［｛ＲｕＣｌ２（ｐ－シメン）｝２］（２８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃で１０時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残渣をＥｔＯＡｃ中に取り込んだ。有機層を、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、６－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－７－フェニル－５Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オン及び７－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－フェニル－５Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オンの混合物を得た（２０１ｍｇ、収率５８％）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３７８．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：４－クロロ－６－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－７－フェニル－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン及び４－クロロ－７－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－フェニル－チエノ［３，２－ｃ］ピリジンの調製：ＰＯＣｌ３（５．０ｍＬ）中の６－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－７－フェニル－５Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オン及び７－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－フェニル－５Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オン（２０１ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で３時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残渣をＥｔＯＡｃ中に取り込んだ。有機層を、飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。次いで、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２つの異性体の混合物を取得し、これを逆相ＨＰＬＣによりさらに精製して、４－クロロ－６－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－７－フェニル－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン（４１ｍｇ、収率１９％）及び４－クロロ－７－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－フェニル－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン（６４ｍｇ、収率３０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３９６．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ：６－［７－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－フェニル－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の４－クロロ－６－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－７－フェニル－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン及び４－クロロ－７－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－フェニル－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン（１８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物の懸濁液に、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（４．０ｍｇ、０．００５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ａｒ下で８５℃にて４時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／４）により精製して、６－［７－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－フェニルチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２ｍｇ、８２％）を淡黄色の固形物として得た。
ステップＥ：７－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－フェニル－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジンの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の６－［７－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－フェニル－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を１０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、７－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－フェニル－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［ ３，２－ｃ］ピリジン（１５ｍｇ、収率８３％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４９３．２ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５－７．８８ （ｍ， ２Ｈ），７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７－７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４－７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００－４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４－３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２－３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ３Ｈ）．
合成実施例３：３－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］ベンゾニトリル（化合物８）の合成
Figure 2025505666000636
 ステップＡ：６－（３－ヨードフェニル）－５Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オンの調製：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－メチルチオフェン－３－カルボン酸（２．００ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１２．０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、３０．０ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下、－７８℃で滴下した。混合物を、Ａｒ下、－６０℃で０．５時間撹拌した。次いで、３－ヨードベンゾニトリル（３．５０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を－６０℃で加えた。温度を０℃まで加温し、得られた混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌで５に調整した。混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、水で希釈した。固形物を濾過し、水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空中で乾燥させて、粗生成物６－（３－ヨードフェニル）－５Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オン（２．３０ｇ、収率４６％）を黄色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７－７．８３（ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－７．３１ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップＢ：３－（４－オキソ－５Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）ベンゾニトリルの調製：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のシアン化銅（Ｉ）（７６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び６－（３－ヨードフェニル）－５Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オン（２００ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１３０℃で１６時間攪拌した。混合物を周囲温度まで冷却した。アンモニア（１ｍＬ）を加え、混合物をさらに２時間攪拌した。ｐＨを、３Ｎ ＨＣｌで６に調整した。固形物を濾過によって回収し、次いで、水及びＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１）で洗浄した。固形物を真空中で乾燥させて、３－（４－オキソ－５Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）ベンゾニトリル（１１０ｍｇ、収率７７％）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２５３．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：３－（７－ブロモ－４－オキソ－５Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）ベンゾニトリルの調製：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の粗製３－（４－オキソ－５Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）ベンゾニトリル（１．２７ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮ－ブロモスクシンイミド（９４１ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を水に注ぎ入れ、固形物を濾過し、水及びＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１）で洗浄し、次いで真空中で乾燥させて、３－（７－ブロモ－４－オキソ－５Ｈ－チエノ［３，２ －ｃ］ピリジン－６－イル）ベンゾニトリル（８７０ｍｇ、収率５２％）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３３１， ３３３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ：３－（７－ブロモ－４－メトキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）ベンゾニトリルの調製：トルエン（２０ｍＬ）中の３－（７－ブロモ－４－オキソ－５Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）ベンゾニトリル（８７０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）及び炭酸銀（７６１ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヨウ化メチル（０．４１ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、密閉チューブ中で９０℃にて１６時間撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／５）により精製して、３－（７－ブロモ－４－メトキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）ベンゾニトリル（５９２ｍｇ、収率６５％）を淡黄色の固形物として得た。
ステップＥ：３－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－メトキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］ベンゾニトリルの調製：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液及び水（１ｍＬ）中の３－（７－ブロモ－４－メトキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）ベンゾニトリル（２９０ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）の溶液に、［４－フルオロ－２－（２－メトキシエチル）フェニル］ボロン酸（２１６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（６１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１７８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で４時間撹拌した。冷却後、混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、生成物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、３－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－メトキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］ベンゾニトリル（２８０ｍｇ、収率７７％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４３５ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ：３－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－オキソ－５Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］ベンゾニトリルの調製：アセトニトリル（２０ｍＬ）中の３－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－メトキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］ベンゾニトリル（２０５ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（２１２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びトリメチルクロロシラン（０．１８０ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、固形物を濾過して、３－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－オキソ－５Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、収率７６％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４２１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＧ：３－［４－クロロ－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］ベンゾニトリルの調製：オキシ塩化リン（３．００ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）中の３－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－オキソ－５Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で１時間撹拌した。冷却後、混合物を氷水（２０ｍＬ）中に注ぎ入れた。ＮａＨＣＯ３を慎重に加え、ｐＨ８に調整した。生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥＡ＝５：１）により精製して、３－［４－クロロ－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］ベンゾニトリル（１３０ｍｇ、収率８３％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４３９．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＨ：６－［６－（３－シアノフェニル）－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の３－［４－クロロ－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］ベンゾニトリル（１３０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の溶液に、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３８ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ａｒ下で９５℃にて２時間撹拌した。冷却後、混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥＡ＝３：１）により精製して、６－［６－（３－シアノフェニル）－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６０ｍｇ、収率８５％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６３６ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＩ：３－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］ベンゾニトリルの調製：ＤＣＭ（４ｍＬ）中の６－［６－（３－シアノフェニル）－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、３－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］ベンゾニトリル（４．５ｍｇ、収率３１％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５３６ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１－７．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６８－７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９－７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２－７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９－６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８－４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３－３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８， ２Ｈ）， ３．２６－３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ３Ｈ）．
合成実施例４：Ｎ－［［３－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］フェニル］メチル］プロパ－２－エンアミド（化合物１１）の合成
Figure 2025505666000637
 ステップＡ：６－［６－［３－（アミノメチル）フェニル］－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：メタノール（５ｍＬ）中の６－［６－（３－シアノフェニル）－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７８ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化コバルト（７３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（１０６ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を、水（２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、６－［６－［３－（アミノメチル）フェニル］－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３５ｍｇ、収率７５％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６４０．３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－［３－［（プロパ－２－エノイルアミノ）メチル］フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６－［６－［３－（アミノメチル）フェニル］－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．００７８ｍＬ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を－２０℃まで冷却した。これに、ＤＣＭ中のプロパ－２－エノイルプロパ－２－エノエート（２．８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を、－２０℃で１５分間撹拌した。反応物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：５０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－［３－［（プロパ－２－エノイルアミノ）メチル］フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２ｍｇ、収率９２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６９４．３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：Ｎ－［［３－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］フェニル］メチル］プロパ－２－エンアミドの調製：ジクロロメタン（３ｍＬ）中の６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－［３－［（プロパ－２－エノイルアミノ）メチル］フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－［［３－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］フェニル］メチル］プロパ－２－エンアミド（２．３ｍｇ、収率１９％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５９３．２ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４－７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５－７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６－７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ －７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ － ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４－３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）．
合成実施例５：Ｎ－［３－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］フェニル］プロパ－２－エンアミド（化合物１２）の合成
Figure 2025505666000638
 ステップＡ：３－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］安息香酸の調製：エタノール（３ｍＬ）及びＮａＯＨ（２Ｎ、３ｍＬ）中の６－［６－（３－シアノフェニル）－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）の溶液を、９５℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌを加えてｐＨを２に調整した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、３－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］安息香酸（３１０ｍｇ、収率８６％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６５５．３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：６－［６－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル］－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：乾燥トルエン（３ｍＬ）中の３－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］安息香酸（４２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９０ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）、及びベンジルアルコール（０．０３３ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、［アジド（フェノキシ）ホスホリル］オキシベンゼン（８９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／２）により精製して、６－［６－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル］－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６ｍｇ、収率７４％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ７６０．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：６－［６－（３－アミノフェニル）－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の６－［６－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル］－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（４０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ下、９５℃で１６時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１／２）により精製して、６－［６－（３－アミノフェニル）－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４ｍｇ、収率８１％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６２６．３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ：６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－［３－（プロパ－２－エノイルアミノ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６－［６－（３－アミノフェニル）－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（０．００４５ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）を－３０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／２）により精製して、６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－［３－（プロパ－２－エノイルアミノ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２ｍｇ、収率９２％）を得た。
ステップＥ：Ｎ－［３－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］フェニル］プロパ－２－エンアミドの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－［３－（プロパ－２－エノイルアミノ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ－［３－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］フェニル］プロパ－２－エンアミド（７．４ｍｇ、収率７２％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５８０．２ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３－７．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５－７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４－６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．３２－６．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝９．６， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９－４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２－３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５－３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ２Ｈ）．
合成実施例６：Ｎ－［２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－３Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］プロパ－２－エンアミド（化合物２３）の合成
Figure 2025505666000639
 ステップＡ：６－（６－（（２－アミノ－５－ニトロフェニル）カルバモイル）－７－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸（１００ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（９９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０７２ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１５分間攪拌した後、４－ニトロベンゼン－１，２－ジアミン（３２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０℃で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／２）により精製して、６－（６－（（２－アミノ－５－ニトロフェニル）カルバモイル）－７－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、収率６５％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ７１４．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：２－（７－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－アミンの調製：エタノール（１ｍＬ）中の６－［６－［（２－アミノ－５－ニトロ－フェニル）カルバモイル］－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化第一スズ二水和物（１６２ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）を添加した。濃塩酸（０．５ｍＬ）をその反応混合物に加えた。反応混合物を、４時間還流させた。完了時に、反応混合物を３０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。混合物を、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０．２％Ｅｔ３Ｎ含有）：２０／１）により精製して、２－（７－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－アミン（６０ｍｇ、収率９３％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５６６．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：６－（６－（６－アミノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－７－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－３Ｈ－ベンズイミダゾール－５－アミン（６０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２１ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０℃で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製して、６－（６－（６－アミノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－７－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５ｍｇ、収率８２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６６６．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ：６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－［６－（プロパ－２－エノイルアミノ）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の６－［６－（６－アミノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール）－２－イル）－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０３３ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＣＭ中の塩化アクリロイル（０．００６３ｍＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液を－３０℃で加えた。混合物を３０℃で１時間攪拌し、次いで水でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－［６－（プロパ－２－エノイルアミノ）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ、収率７１％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ７２０．３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ：Ｎ－［２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－３Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］プロパ－２－エンアミドの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－［６－（プロパ－２－エノイルアミノ）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－［２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－３Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］プロパ－２－エンアミド（１８ｍｇ、収率５２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６２０．２ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９－８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９－７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７－７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３８－６．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８－３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ ２Ｈ）， ３．２０－３．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）．
合成実施例７：１－［３－［４－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（化合物４４）の合成
Figure 2025505666000640
 ステップＡ：Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－［［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－ヒドロキシ－メチル］チオフェン－３－カルボキサミドの調製：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジエチルチオフェン－３－カルボキサミド（７．００ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）の溶液を、－７８℃まで冷却した。ｎ－ブチルリチウム（１５．０ｍＬ、ＴＨＦ中２．５Ｍ、３６．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を－６０℃で０．５時間攪拌し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）ベンズアルデヒド（７．１２ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液をゆっくりと加え、反応物をクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。次いで、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－［［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－ヒドロキシ－メチル］チオフェン－３－カルボキサミド（９．６０ｇ、収率６６％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ７１４．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－［［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］メチル］チオフェン－３－カルボキサミドの調製：メタノール（８０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジエチル－２－［［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－ヒドロキシ－メチル］チオフェン－３－カルボキサミド（９．６０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、水素雰囲気下で５０℃にて２日間、１０％Ｐｄ／Ｃ（９．６ｇ）で処理した。混合物を、メタノールリンス（２×５０ｍＬ）と共にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ５：１）により精製して、Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－［［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］メチル］チオフェン－３－カルボキサミド（７．２０ｇ、収率７８％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６－６．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８－４．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップＣ：７－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－６－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チエノ［３ ，２－ｃ］ピリジン－４－オールの調製：ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジエチル－２－［［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］メチル］チオフェン－３－カルボキサミド（３．５０ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、８．４０ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。混合物を－６５℃で１時間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－カルボニトリル（２．１４ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を周囲温度でさらに２時間攪拌した。水を添加することにより反応物をクエンチした。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加して、ｐＨを５に調整した。混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１００～１：６０）により精製して、７－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－６－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オール（３．１ｇ、収率６３％）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５１６．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ：７－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オールの調製：ＤＣＭ（２７ｍＬ）中の７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オール（３．１０ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（９ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加して、ｐＨを９に調整し、混合物をさらに０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを回収し、真空中で乾燥させて、７－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オール（１．８ｇ、収率７８％）をオフホワイトの固形物として取得し、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３８６．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ：４－クロロ－７－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジンの調製：オキシ塩化リン（２５ｍＬ）中の７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オール（１．８０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で１４時間撹拌した。混合物を、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、氷水（８０ｍＬ）に注ぎ入れた。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加して、ｐＨを９に調整した。生成物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１００～１：７０）により精製して、４－クロロ－７－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン（１．２ｇ、収率６４％）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４０４．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ：３－［４－［４－クロロ－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－クロロ－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、３－ヨードアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４７ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２８２ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。次いで、粗生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）により精製して、３－［４－［４－クロロ－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、収率８３％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５５９．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＧ：６－（１－（アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－クロロ－７－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジンの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３－［４－［４－クロロ－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固して、粗製６－（１－（アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－クロロ－７－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン（１００ｍｇ）を取得し、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４５９．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＨ：１－［３－［４－［４－クロロ－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オンの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の６－［１－（アゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］－４－クロロ－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン（６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０５６ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、プロパ－２－エノイルプロパ－２－エノエート（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を－６０℃で１時間攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）でクエンチし、水（１０ｍＬ）で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：１／２０）により精製して、１－［３－［４－［４－クロロ－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（６０ｍｇ、収率８７％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５１３．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＩ：６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－［１－（１－プロパ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（１．２ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中の１－［３－［４－［４－クロロ－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．８ｍｇ、０．００５９ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、９５℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）により精製して、６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－［１－（１－プロパ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ、収率７２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ７１０．３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＪ：６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－［１－（１－プロパ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－［１－（１－プロパ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１－［３－［４－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１１ｍｇ、収率５０％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６１０．２ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８５－７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２－７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３－７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２－７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．２５－６．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０－５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７－４．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７－４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２７－３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ３Ｈ）．
合成実施例８：１－［２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（化合物５８）の合成
Figure 2025505666000641
 ステップＡ：２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジエチル－２－［［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］メチル］チオフェン－３－カルボキサミド（１０．０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１１．０ｍＬ、ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、２８．１ｍｍｏｌ）を－６０℃で加えた。添加後、混合物を０℃に加温し、この温度で１５分間撹拌した。次いで、２－シアノ－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．００ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で３時間攪拌した。混合物を水中に注ぎ入れた。１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを５に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の５０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．６０ｇ、純度約５０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５５８．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．６０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及びピリジン（８．４０ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（３．５０ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／３）により精製して、２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．３０ｇ、収率７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８－７．３０ （ｍ ，１Ｈ）， ６．８２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０－４．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７－４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５－３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２－３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４（ｓ， ３Ｈ）， ２．６０（ｂｒ， ２Ｈ）， １．４７（ｓ， ９Ｈ）．
ステップＣ：７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネートの調製：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．００ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１０．０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固して、［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（３．２０ｇ、収率１００％）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５９０．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ：［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネートの調製：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（３．２０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（７．７０ｍＬ、４３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で塩化アクリロイル（０．５３ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を－６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×４）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（２．９５ｇ、収率９５％）を黄色の固形物として得た。
ステップＥ：４－クロロ－７－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジンの調製：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５０ｍＬ）中の［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（６００ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（１９８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下でＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ：３０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５９ｍｇ、収率５３％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ７２７．４ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ：１－［２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オンの調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５９ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．７０ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。混合物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１－［２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（３２３ｍｇ、収率１０４％）をビストリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６２７．３ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８７－７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１（ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３－６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２０－６．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．７５－５．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００－４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２－３．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６６－２．７５ （ｍ， ２Ｈ）．
合成実施例９：１－［２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（化合物５８）の代替合成
Figure 2025505666000642
 ステップＡ：４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）安息香酸メチルの調製：ＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中の４－フルオロ－２－ヒドロキシ－安息香酸メチル（２５．０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）の溶液に、１－ブロモ－２－メトキシ－エタン（２４．５ｇ、１７６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９７．４ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ａｒ下で７０℃にて１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）安息香酸メチル（３２．６ｇ、収率９７％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２２９．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）安息香酸の調製：ＴＨＦ（８２ｍＬ）、メタノール（２７ｍＬ）、及び水（２７ｍＬ）中の４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）安息香酸メチル（１６．３ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（８．５５ｇ、３５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２５℃で６時間撹拌した。反応物を濃縮して、ＴＨＦ及びメタノールを除去し、次いで水（１５０ｍＬ）で希釈した。ＨＣｌ水溶液（３Ｎ）を加え、ｐＨを２に調整した。混合物を、酢酸エチル（７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（７０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）安息香酸（１４．８ｇ、収率９７％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０－６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｓ， １Ｈ）．
ステップＣ：４－フルオロ－Ｎ－メトキシ－２－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－ベンズアミドの調製：ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）安息香酸（１０．０ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．４７ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２０．０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２３．１ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２５℃で６時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、生成物をＤＣＭで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、４－フルオロ－Ｎ－メトキシ－２－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－ベンズアミド（１０．８ｇ、収率８９．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２３ － ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６１ － ６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ６Ｈ）．
ステップＤ：２－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）ベンゾイル］チオフェン－３－カルボン酸の調製：ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中のチオフェン－３－カルボン酸（５．９２ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（３７．０ｍＬ、ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、９２．４ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下で－６０℃にて滴下した。混合物をＡｒ下で－６０℃にて０．５時間撹拌し、次いで４－フルオロ－Ｎ－メトキシ－２－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－ベンズアミド（１０．８ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を－６０℃で添加した。温度を０℃まで加温し、得られた混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れた。１Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加して、ｐＨを５に調整した。混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、水で希釈した。固形物を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、粗製の２－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）ベンゾイル］チオフェン－３－カルボン酸（１３．０ｇ、収率５７％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３２５．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ：７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－オキソ－チエノ［３，２－ｃ］ピラン－６－カルボン酸エチルの調製：ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）ベンゾイル］チオフェン－３－カルボン酸（２．１５ ｇ，６．６３ ｍｍｏｌ）及び２－ブロモプロパンジオエートジエチル（１．９０ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．２９ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２５℃で７６時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／３）により精製して、７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－オキソ－チエノ［３，２－ｃ］ピラン－６－カルボン酸エチル（２．１０ｇ、収率８１％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３９３．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ：７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－オキソ－５Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸エチルの調製：７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－オキソ－チエノ［３，２－ｃ］ピラン－６－カルボン酸エチル（１．８０ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（５０ｍＬ）の混合物に、（ＮＨ４）２ＣＯ３（６．６１ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）をアルゴン下で少量に分けて添加した。混合物を、９５℃で１４時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、沈殿物を濾過によって回収した。フィルターケーキを水及びＭｅＯＨで洗浄し、真空中で乾燥させて、７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－オキソ－５Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸エチル（１．２６ｇ、収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３９２．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＧ：４－クロロ－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸エチルの調製：オキシ塩化リン（１０．０ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）中の７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－オキソ－５Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸エチル（３．００ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９５℃で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭで希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／６）によって精製して、４－クロロ－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸エチル（１．０９ｇ、収率４９％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４１０．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＨ：４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸エチルの調製：１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４８ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、４－クロロ－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸エチル（１．３０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（０．８４１ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ａｒ下で９５℃にて１６時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／３）により精製して、４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸エチル（１．２０ｇ、収率６２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６０７．３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＩ：４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸の調製：テトラヒドロフラン、水、及びメタノールの３：１：１混合物（２０．０ｍＬ）中の４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸エチル（８００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５５４ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで溶媒を回転蒸発させた。残渣を、水に溶解した。１ＮのＨＣｌでｐＨを３に調整した。混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸（６０５ｍｇ、収率７９％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５７９．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＪ：６－［６－カルバモイル－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸（６９９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（２９４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２４℃で４０分間撹拌した。混合物を、攪拌した水酸化アンモニウム（３０ｍＬ）に滴下した。得られた混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、その後、濃縮乾固した。次いで、粗製物を、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、６－［６－カルバモイル－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８０ｍｇ、収率６９％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５７８．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＫ：６－［６－カルバモチオイル－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６－［６－カルバモイル－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８０ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒ下でＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（３７１ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で３時間攪拌した。反応物を濃縮乾固し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に取り込んだ。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、その後、濃縮乾固した。次いで、粗製物を、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、６－［６－カルバモチオイル－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１９ｍｇ、収率６５％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５９４．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＬ：２－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ベンジルの調製：エタノール（３ｍＬ）中の６－［６－カルバモチオイル－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、３－ブロモ－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（５９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＡｒ下で加えた。混合物を７５℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で希釈した。有機物を、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。次いで、残渣を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（５０％）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ベンジル（９１ｍｇ、収率８４％）を淡黄色の固形物として得た。
ステップＭ：６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の２－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ベンジル（７０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１００ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）をＡｒ下で加えた。混合物を１００℃で４０時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮乾固した。次いで、残渣を、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５ｍｇ、収率６０％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６７３．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＮ：６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０１８ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アクリロイル（０．００４２ｍＬ、０．０５２ｍｍｏｌ）を－６０℃で滴下した。次いで、反応物を０℃に加温し、１時間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することによってクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮乾固した。残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２ｍｇ、収率５８％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ７２７．３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＯ：１－［２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オンの調製：表題化合物を、合成実施例８のステップＦに記載されるように調製した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６２７．３ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８７－７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１（ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３－６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２０－６．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．７５－５．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００－４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２－３．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６６－２．７５ （ｍ， ２Ｈ）．
合成実施例１０：１－［３－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－イル］プロパ－２－エン－１－オン（化合物６２）の合成
Figure 2025505666000643
 ステップＡ：１－（３－ブロモ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－イル）プロパ－２－エン－１－オンの調製：水（３ｍＬ）中の３－ブロモ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン二塩酸塩（２００ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（３００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（２ｍＬ）中の塩化アクリロイル（０．０８３ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、粗製の１－（３－ブロモ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－イル）プロパ－２－エン－１－オン（１８２ｍｇ、収率９７％）を取得し、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２６６， ２６８ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：（６－プロパ－２－エノイル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－３－イル）ボロン酸の調製：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の１－（３－ブロモ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－イル）プロパ－２－エン－１－オン（９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（９４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（７４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ａｒ下で１００℃にて６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固して、（６－プロパ－２－エノイル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－３－イル）ボロン酸（１７０ｍｇ）を取得し、これを次のステップで直接使用した。
ステップＣ：４－クロロチエノ［３，２－ｃ］ピリジンの調製：オキシ塩化リン（１００ｍＬ）中の５Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オン（１０．０ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、水に注ぎ入れた。ＮａＨＣＯ３溶液を添加して、ｐＨを８～９に調整した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４－クロロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン（１０．０ｇ、収率８９％）を得た。ＬＣＭＳ： （ＥＳ＋）： ｍ／ｚ １７０．０ ［Ｍ－１７］．
ステップＤ：４－クロロ－５－オキシド－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５－イウムの調製：１，２－ジメトキシエタン（５ｍＬ）中の無水トリフルオロ酢酸（１．７０ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、尿素過酸化水素（１．１１ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を０℃で少量に分けて添加した。混合物を２５℃で１５分間撹拌した。４－クロロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン（０．５００ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を上記の溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を加えて反応物をクエンチし、ＮａＨＣＯ３を加えてｐＨを８～９に調整した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃからＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、４－クロロ－５－オキシド－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５－イウム（２８０ｍｇ、収率５１％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ １８６．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ：４，６－ジクロロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン：４－クロロ－５－オキシド－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５－イウム（５３０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（５．００ｍＬ、５３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、氷水に注ぎ入れた。ＮａＨＣＯ３水溶液を添加して、ｐＨを８～９に調整した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４，６－ジクロロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン（３５０ｍｇ、収率６０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２０５．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ：６－（６－クロロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）／水（２ｍＬ）中の４，６－ジクロロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン（１．１６ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．６５ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（４１６ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１．２０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で８５℃にて８時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥＡ＝１０：１）により精製して、６－（６－クロロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９００ｍｇ、収率３９％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４０１．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＧ：６－（６－メトキシチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中の６－（６－クロロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３９ｍｇ、０．１８ｍｏｌ）、ｔ－Ｂｕ ＸＰｈｏｓ（１４８ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（３９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で８０℃にて８時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、６－（６－メトキシチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６４０ｍｇ、収率９２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３９７．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＨ：６－（７－ブロモ－６－メトキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６－（６－メトキシチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、６－（７－ブロモ－６－メトキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３８ｍｇ、収率９９％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４７５．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＩ：６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－メトキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）／水（１ｍＬ）中の６－（７－ブロモ－６－メトキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３８ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）、［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］ボロン酸（２１４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１０６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で１００℃にて１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥＡ＝３：１）により精製して、６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－メトキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９０ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５６５．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＪ：７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－オールの調製：アセトニトリル（５０ｍＬ）中の６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－メトキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３５ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（１．８７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）及びトリメチルクロロシラン（５．３０ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１時間攪拌した。混合物を周囲温度に冷却し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を加えた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブライン溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して、粗製の７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－オール（１．７０ｇ、収率９１％）を取得し、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４５１．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＫ：６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＴＨＦ（１０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）中の７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－オール（１．８０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．１０ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．１０ｍＬ、４．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１～２０：１）により精製して、６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７５ｇ、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５５１．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＬ：６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．０６３ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥＡ＝３：１）により精製して、６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、収率６２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６８３．１．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＭ：６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（６－プロパ－２－エノイル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：アセトニトリル（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の（６－プロパ－２－エノイル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－３－イル）ボロン酸（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－ ６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．０ｍｇ、０．００８９ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（８．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ａｒ下で１００℃にて４時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：２／１）により精製して、６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（６－プロパ－２－エノイル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６ｍｇ、収率５５％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ７２１．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＮ：１－［３－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－イル］プロパ－２－エン－１－オンの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（６－プロパ－２－エノイル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１－［３－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－イル］プロパ－２－エン－１－オン（８．０ｍｇ、収率６０％）をビストリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６２１．２ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５－７．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７１（ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０－６．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２０－６．３２ （ｍ， １Ｈ）， ５．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５－４．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４０－３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０５－３．１４ （ｍ， ２Ｈ）．
合成実施例１１：１－［３－［４－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（化合物８２）の合成
Figure 2025505666000644
 ステップＡ：６－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６－［１－（１－プロパ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：合成実施例７に記載されるように、ただし、Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－［［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］メチル］チオフェン－３－カルボキサミドをＮ，Ｎ－ジエチル－２－［（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）メチル］チオフェン－３－カルボキサミドに置き換えて、ステップＣの１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－カルボニトリルを３－（４－シアノピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルに置き換えて、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５５８．２ （Ｍ＋） Ｈ）。
ステップＢ：３－（４－（７－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ中の３－［４－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７６ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）及びピリジン（８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｆ２Ｏ（１４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１５分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液及びブライン溶液で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／３）により精製して、３－（４－（７－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０２ｍｇ、収率４６％）を得た。
ステップＣ：７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネートの調製：ジクロロメタン（３ｍＬ）中の３－［４－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、［６－［１－（アゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（２７ｍｇ）を取得し、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５２９．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ：［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６－［１－（１－プロパ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネートの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の［６－［１－（アゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（２７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０１６ｍＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（０．００３７ｍＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を－２０℃で１時間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：３／１）により精製して、［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６－［１－（１－プロパ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（１７ｍｇ、収率９５％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５８３．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ：６－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６－［１－（１－プロパ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６－［１－（１－プロパ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（１７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（７．７ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．１ｍｇ、０．００４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ａｒ下で９０℃にて４時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製して、６－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６－［１－（１－プロパ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６ｍｇ、収率８２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６６６．３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ：１－［３－［４－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オンの調製：ジクロロメタン（３ｍｌ）中の６－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６－［１－（１－プロパ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えた。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、１－［３－［４－［７－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（６．５ｍｇ、収率４７％）をビストリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６６６．３ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８４－７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３－７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５－７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７－６．６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．２４－６．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０－５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ － ４．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２７－４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５－３．３７ （ｍ， ２Ｈ）．
合成実施例１２：７－［７－（２－メトキシ－３－ピリジル）－６－［１－（１－プロパ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－オン（化合物８４）の合成
Figure 2025505666000645
 ステップＡ：Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－［ヒドロキシ－（２－メトキシ－３－ピリジル）メチル］チオフェン－３－カルボキサミドの調製：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジエチルチオフェン－３－カルボキサミド（２．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（５．２０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１３．１ｍｍｏｌ）を－７０℃でゆっくりと加えた。溶液を－７０℃で１時間攪拌し、次いで、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２－メトキシピリジン－３－カルバルデヒド（１．６５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。溶液を室温で１時間攪拌した。溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－［ヒドロキシ－（２－メトキシ－３－ピリジル）メチル］チオフェン－３－カルボキサミド（２．８０ｇ、収率７６％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３０３．１ （Ｍ－１７）．
ステップＢ：Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－［（２－メトキシ－３－ピリジル）メチル］チオフェン－３－カルボキサミドの調製：ＴＦＡ（２０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジエチル－２－［ヒドロキシ－（２－メトキシ－３－ピリジル）メチル］チオフェン－３－カルボキサミド（２．８０ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（１１．０ｍＬ、６９．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、６０℃で１２時間攪拌した。溶液を濃縮した。水を添加し、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にした。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の１０～２０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－［（２－メトキシ－３－ピリジル）メチル］チオフェン－３－カルボキサミド（１．９０ｇ、収率７１％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３０５．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：３－［４－［４－ヒドロキシ－７－（２－メトキシ－３－ピリジル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：合成実施例７に記載されるように、ただし、Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－［［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］メチル］チオフェン－３－カルボキサミドをＮ，Ｎ－ジエチル－２－［（２－メトキシ－３－ピリジル）メチル］チオフェン－３－カルボキサミドに置き換え、ステップＣの１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－カルボニトリルを３－（４－シアノピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルに置き換えて、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４８０．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ：３－［４－［７－（２－メトキシ－３－ピリジル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３－［４－［４－ヒドロキシ－７－（２－メトキシ－３－ピリジル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０６５ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｆ２Ｏ（１３６ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、３０℃で１時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／１）により精製して、３－［４－［７－（２－メトキシ－３－ピリジル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０ｍｇ、収率８７％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６１２．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ：３－［４－［７－（２－メトキシ－３－ピリジル）－４－（３－オキソ－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中の３－［４－［７－（２－メトキシ－３－ピリジル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－オン（７６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（４４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２下で１００℃にて２時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ：２０／１）により精製して、３－［４－［７－（２－メトキシ－３－ピリジル）－４－（３－オキソ－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、収率８９％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６０９．３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ：７－（６－（１－（アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（２－メトキシピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロイソキノリン－３（２Ｈ）－オンの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３－［４－［７－（２－メトキシ－３－ピリジル）－４－（３－オキソ－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。溶液を、３０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗製の７－（６－（１－（アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（２－メトキシピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－１，４－ジヒドロイソキノリン－３（２Ｈ）－オン（１００ｍｇ）を取得し、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５０９．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ：７－［７－（２－メトキシ－３－ピリジル）－６－［１－（１－プロパ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－オンの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の７－［６－［１－（アゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］－７－（２－メトキシ－３－ピリジル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－オン（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．０５６ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）及びプロパ－２－エノイルプロパ－２－エノエート（２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１０／１）により精製して粗生成物（２０ｍｇ）を取得し、これを逆相分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、７－［７－（２－メトキシ－３－ピリジル）－６－［１－（１－プロパ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－オン（４．９ｍｇ、収率６％）をビストリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５６３．３ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３７－８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７－７．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８０－７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３－７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７－７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ６．２５－６．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７５－５．７８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３－５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１－４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７－４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４６－４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９－４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， １Ｈ）．
合成実施例１３：１－［２－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（化合物８７）の合成
Figure 2025505666000646
 ステップＡ：６－（７－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－６－（４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の２－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ベンジル（合成実施例９のステップＤ～Ｌに記載されるように、ただし、ステップＤの４－フルオロ－Ｎ－メトキシ－２－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－ベンズアミドを４－フルオロ－Ｎ，２－ジメトキシ－Ｎ－メチルベンズアミドに置き換えて調製する、３１ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９５℃で１６時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／６）により精製して、６－（７－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－６－（４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６２９．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：６－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６－（４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０２２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（０．００３１ｍＬ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、６－［７－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４ｍｇ、収率６４％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６８３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：１－［２－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オンの調製：ＤＣＭ（４ｍＬ）中の６－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１－［２－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル］－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（５．０ｍｇ、収率４２％）をビストリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５８３．２ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９０－７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ＝ ８．４， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４－６．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２４－６．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．７９－５．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８－３．６６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７０－２．７８ （ｍ， ２Ｈ）．
合成実施例１４：１－［３－［４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－１－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－ ５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－イル］－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－イル］プロパ－２－エン－１－オン（化合物８９）の合成
Figure 2025505666000647
 ステップＡ：６－［４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－３－（６－プロパ－２－エノイル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：アセトニトリル（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の（６－プロパ－２－エノイル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－３－イル）ボロン酸（５０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、６－［４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－３－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（合成実施例１のステップＣ～Ｉに記載されるように、ただし、ステップＣの［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］ボロン酸を（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）ボロン酸に置き換えて調製する、２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．２ｍｇ、０．００５３ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（５．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ａｒ下で１００℃にて２時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１）により精製して、６－［４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－３－（６－プロパ－２－エノイル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１ｍｇ、収率４１％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６６１．３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：１－［３－［４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－１－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－イル］－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－イル］プロパ－２－エン－１－オンの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６－［４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－３－（６－プロパ－２－エノイル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１－［３－［４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－１－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－イル］－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－イル］プロパ－２－エン－１－オン（５．７ｍｇ、０．０１０１ｍｍｏｌ、収率６０．３９％）をビストリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５６１．３ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５－８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５－７．７８ （ｍ， ２Ｈ） ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０－６．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２０－６．３１ （ｍ， １Ｈ）， ５．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１８－３．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．００－３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３－２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２－２．１６ （ｍ， ２Ｈ）．
合成実施例１５：１－［２－［４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－１－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（化合物９６）の合成
Figure 2025505666000648
 ステップＡ：６－［４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－３－メトキシカルボニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：メタノール（２０ｍＬ）中の６－［４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－３－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３４０ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＯ雰囲気下、８０℃で６時間撹拌した。その混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１～２：１）により精製して、６－［４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－３－メトキシカルボニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７０ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５３３．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：１－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）－４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－カルボン酸の調製：ＴＨＦ（１ｍＬ）／メタノール（１ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）中の６－［４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－３－メトキシカルボニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ水溶液を添加して、ｐＨを３～５に調整し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、粗製の１－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）－４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（２０ｍｇ、収率１０３％）を取得し、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５１９．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：６－［３－カルバモイル－４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）－４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（３４０ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（３１９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をアンモニア水溶液に加え、得られた混合物をさらに１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６－［３－カルバモイル－４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７７ｍｇ、収率８２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５１８．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ：６－［３－カルバモチオイル－４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＴＨＦ（６ｍＬ）中の６－［３－カルバモイル－４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）及び（２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３－ジチア－２，４－ジホスフェタン－２，４－ジスルフィド）（１３８ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１０時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液及びブライン溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１～１：１）により精製して、６－［３－カルバモチオイル－４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ、収率８５％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５３４．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ：２－［１－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）－４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ベンジルの調製：エタノール（４ｍＬ）中の６－［３－カルバモチオイル－４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（８９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で７０℃にて１２時間攪拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、２－［１－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）－４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ベンジル（９３ｍｇ、収率８７％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ７４７．３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ：６－［４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－３－（４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（１ｍＬ）／水（１ｍＬ）中の２－［１－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）－４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ベンジル（９３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９５℃で１６時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、６－［４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－３－（４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６１ｍｇ、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６１３．３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＧ：６－［４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－３－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６－［４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－３－（４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０１９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（０．００３５ｍＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３溶液を加えて反応物をクエンチし、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、６－［４－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－３－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６ｍｇ、収率６７％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６６７．３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＨ：１－［２－［４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－１－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オンの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６－［４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－３－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イルブチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸酸（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、１－［２－［４－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１２ｍｇ、収率９１％）をビストリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５６３．３ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３７－８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７－７．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８０－７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３－７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７－７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ６．２５－６．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７５－５．７８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３－５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１－４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７－４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４６－４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９－４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， １Ｈ）．
合成実施例１６：１－［３－［４－［４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－１－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（化合物９７）の合成
Figure 2025505666000649
 ステップＡ：３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ベンジルの調製：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、３－ヨードアゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（３６０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６７２ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９５℃で５時間撹拌した。混合物を水で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、粗製の３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（３６０ｍｇ、収率９１％）を取得し、これを次のステップで直接使用した。
ステップＢ：６－［３－［１－（１－ベンジルオキシカルボニルアゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］－４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：アセトニトリル（４ｍＬ）／水（０．４ｍＬ）中の６－［４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－３－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（３７ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．８ｍｇ、０．００８０ｍｍｏｌ）、Ｘ－ＰＨＯＳ（７．７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で１００℃にて４時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、６－［３－［１－（１－ベンジルオキシカルボニルアゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］－４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ、収率５１％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ７３０．３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：６－［３－［１－（アゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］－４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：メタノール（４ｍＬ）中の６－［３－［１－（１－ベンジルオキシカルボニルアゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］－４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５．０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濃縮して、６－［３－［１－（アゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］－４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４ｍｇ、収率９８％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５９６．３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ：６－［４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－３－［１－（１－プロパ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６－［３－［１－（アゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］－４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０２１ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（０．００３９ｍＬ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３溶液を加えて反応物をクエンチし、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相を濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製して、６－［４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－３－［１－（１－プロパ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８ｍｇ、収率６９％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６５０．３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ：１－［３－［４－［４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－１－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オンの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６－［４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－３－［１－（１－プロパ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、１－［３－［４－［４－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（５．５ｍｇ、収率３６％）をビストリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５５０．３ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７５－７．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４６－７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４－６．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１－５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０－４．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５－４．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７－３．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３－２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３－２．２０ （ｍ， ２Ｈ）．
合成実施例１７：１－［３－［４－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（化合物１０４）の合成
Figure 2025505666000650
 ステップＡ：５－［２－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］エチニル］チアゾール－４－カルボン酸エチルの調製：ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２－［（４－エチニルピラゾール－１－イル）メトキシ］エチル－トリメチルシラン（２．４０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、５－ブロモチアゾール－４－カルボン酸エチル（４．５９ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（７９０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４．５０ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で６時間撹拌した。混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を、７０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、その後、濃縮乾固した。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１）により精製して、５－［２－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］エチニル］チアゾール－４－カルボン酸エチル（２．８０ｇ、収率６９％）を淡黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３７８．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：５－［２－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］エチニル］チアゾール－４－カルボン酸の調製：ＴＨＦ（３０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）、及び水（１０ｍＬ）中の５－［２－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］エチニル］チアゾール－４－カルボン酸エチル（２．８０ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．８９０ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。ＨＣｌ（１Ｎ）を０℃で添加し、ｐＨを５に調整した。混合物を水で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、５－［２－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］エチニル］チアゾール－４－カルボン酸（２．５０ｇ、収率９６％）を黄色の固形物として得た。粗製物をさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３５０．１ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １３．２７ （ｂｒ， １Ｈ）， ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ５．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．００ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップＣ：６－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］－５Ｈ－チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オンの調製：７Ｎのアンモニアを含むメタノール（２０ｍＬ）中の５－［２－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］エチニル］チアゾール－４－カルボン酸（１．２０ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で１０時間撹拌した。混合物を濃縮乾固した。次いで、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～２０／１）により精製して、６－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］－５Ｈ－チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オン（９００ｍｇ、収率７５％）を淡黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３４９．１ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ５．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．００ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップＤ：７－ブロモ－６－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４（５Ｈ）－オンの調製：ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の６－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］－５Ｈ－チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オン（９００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（５０５ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。上記の溶液に、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び水を添加した。混合物を濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥させて、粗生成物（９５０ｍｇ）を取得し、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４２７．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ：２－［［４－（７－ブロモ－４－メトキシ－チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シランの調製：トルエン（１２ｍＬ）中の７－ブロモ－６－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］－５Ｈ－チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オン（８５０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、炭酸銀（５４８ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、及びヨウ化メチル（０．１２ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を、９０℃で１０時間撹拌した。混合物を、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、２－［［４－（７－ブロモ－４－メトキシ－チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（３２０ｍｇ、収率３６％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４４１．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ：２－［［４－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－メトキシ－チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シランの調製：１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の２－［［４－（７－ブロモ－４－メトキシ－チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（２４０ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、２－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１６４ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）、２－［［４－（７－ブロモ－４－メトキシ－チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（２４０ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（３１５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（４０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、９０℃で１時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後、濃縮乾固した。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥＡ＝４／１）により精製して、２－［［４－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－メトキシ－チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（２００ｍｇ、収率７６％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４８７．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＧ：７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジンの調製：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２－［［４－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－メトキシ－チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（２５０ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（３．００ｍＬ、０．５１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃まで加温し、４時間撹拌した。混合物を水（４５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後、濃縮乾固した。次いで、粗生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）により精製して、７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン（１６５ｍｇ、収率９０％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３５７．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＨ：７－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４（５Ｈ）－オンの調製：ＡＣＮ（３ｍＬ）中の７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン（１６０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（６７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリメチルクロロシラン（０．０５７ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温まで加温し、１０時間攪拌した。混合物を水（４５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後、濃縮乾固して、粗製の７－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４（５Ｈ）－オン（１４０ｍｇ）を取得し、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３４３．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＩ：４－クロロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジンの調製：オキシ塩化リン（６．００ｍＬ、６４．４ｍｍｏｌ）中の７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５Ｈ－チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オン（１４０ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で６時間撹拌した。混合物を、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、氷水（２００ｍＬ）中に注ぎ入れた。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨを９に調整した。生成物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後、濃縮乾固した。次いで、残渣を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）により精製して、４－クロロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン（１００ｍｇ、収率６８％）を淡黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３６１．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＪ：３－［４－［４－クロロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－クロロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン（２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、及び３－ヨードアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で２時間撹拌した。混合物を水（４５ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後、濃縮乾固した。次いで、粗生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）により精製して、３－［４－［４－クロロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４ｍｇ、収率８４％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５１６．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＫ：６－（１－（アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－クロロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジンの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３－［４－［４－クロロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗製の６－（１－（アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－クロロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン（２６ｍｇ）を取得し、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４１６．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＬ：１－［３－［４－［４－クロロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オンの調製：脱水ＤＣＭ（３ｍＬ）中の６－［１－（アゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］－４－クロロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン（１９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０１９ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を－６０℃まで冷却した。脱水ＤＣＭ（１ｍＬ）中の無水アクリル（７．５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温まで加温し、１０分間攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）でクエンチし、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）により精製して、１－［３－［４－［４－クロロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１８ｍｇ、収率８４％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４７０．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＭ：６－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６－［１－（１－プロパ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（１．２ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中の１－［３－［４－［４－クロロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８．１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．４ｍｇ、０．００３８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後、濃縮乾固した。次いで、粗生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）により精製して、６－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６－［１－（１－プロパ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８ｍｇ、収率７０％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６６７．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＮ：１－［３－［４－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オンの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の６－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６－［１－（１－プロパ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１－［３－［４－［７－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（８．５ｍｇ、収率５０％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５６７．２ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１－８．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５（ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２－７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２－６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．２８－６．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４－５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８－４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０－４．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３４－４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２７－３．２９ （ｍ， ２Ｈ）．
合成実施例１８：１－［２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７－イル］プロパ－２－エン－１－オン（化合物１０５）の合成
Figure 2025505666000651
 ステップＡ：２－シアノ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＭＡ（５ｍＬ）中の２－ブロモ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）、ジシアノ亜鉛（１３９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、亜鉛（７．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１１０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９１ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で３時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を濃縮乾固し、ＡＣＮ（３ｍＬ）で希釈した。次いで、粗製物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、２－シアノ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８８ｍｇ、収率７６％）を淡黄色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップＢ：２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジエチル－２－［［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］メチル］チオフェン－３－カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（０．１５ｍＬ、ＴＨＦ中２．５Ｍ、０．３７５ｍｍｏｌ）を－６０℃で加えた。混合物をこの温度で１５分間撹拌し、次いで２－シアノ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を水中に注ぎ入れた。１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを５に調整した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：２０／１）により精製して、２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８ｍｇ、収率１４％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５４２．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（７－プロパ－２－エノイル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネートの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０４１ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、続いて塩化アクリロイル（０．００６６ｍＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）を－６０℃で添加した。混合物を－６０℃で１５分間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／１）により精製して、［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（７－プロパ－２－エノイル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（１６ｍｇ、収率７３％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６７４．１ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８－７．３０ （ｍ ，１Ｈ）， ６．７７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３－３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３－３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７－３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップＤ：７－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－６－（５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネートの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗製の［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（４０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸塩として取得し、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５７４．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ：［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（７－プロパ－２－エノイル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネートの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホン酸塩、２，２，２－トリフルオロ酢酸（４０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０４１ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、続いて塩化アクリロイル（０．００６６ｍＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）を－６０℃で添加した。混合物を－６０℃で１５分間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／１）により精製して、［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（７－プロパ－２－エノイル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（１６ｍｇ、収率７３％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６２８．１ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８－７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５－６．６０ （ｍ， １Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０－４．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９１－３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０－３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０５（ｓ， ３Ｈ）．
ステップＦ：６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（７－プロパ－２－エノイル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（７－プロパ－２－エノイル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（１６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６．０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、及び６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．０ｍｇ、０．００２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ａｒ下で１００℃にて２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製して、６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（７－プロパ－２－エノイル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４ｍｇ、収率７７％）を得た。
ステップＧ：１－［２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７－イル］プロパ－２－エン－１－オンの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（７－プロパ－２－エノイル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１－［２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１１ｍｇ、収率８８％）をビストリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６１１．２ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２－７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５－６．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０－５．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９－４．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９６－４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２－３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２０－３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）．
合成実施例１９：５－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－１－（１－プロパ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）ピリジン－２－オン（化合物１１０）の合成
Figure 2025505666000652
 ステップＡ：３－（５－ブロモ－２－オキソ－１－ピリジル）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジルの調製：ＤＭＦ（８ｍＬ）中の３－ヨードアゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（１．００ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－１Ｈ－ピリジン－２－オン（０．６５８ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．８７０ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を８０℃で６時間加えた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１～３：１）により精製して、３－（５－ブロモ－２－オキソ－１－ピリジル）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（９１０ｍｇ、収率７９％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３６３．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：３－［２－オキソ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－ピリジル］アゼチジン－１－カルボン酸ベンジルの調製：１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の３－（５－ブロモ－２－オキソ－１－ピリジル）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（９１０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７６３ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４９２ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１８３ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で９０℃にて１２時間攪拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～３：１）により精製して、３－［２－オキソ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－ピリジル］アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（７１０ｍｇ、収率６９％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４１１．３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：６－［６－［１－（１－ベンジルオキシカルボニルアゼチジン－３－イル）－６－オキソ－３－ピリジル］－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：アセトニトリル（２ｍＬ）／水（０．２ｍＬ）中の６－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（合成実施例１０のステップＩ～Ｌに記載されるように、ただし、ステップＩの［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］ボロン酸を４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）ボロン酸に置き換えて調製する、８０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、３－［２－オキソ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－ピリジル］アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（８２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、Ｘ－ＰＨＯＳ（１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（６．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、１００℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：２）により精製して、６－［６－［１－（１－ベンジルオキシカルボニルアゼチジン－３－イル）－６－オキソ－３－ピリジル］－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６６ｍｇ、収率６８％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ７７３．６ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ：７－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－６－（５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネートの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗製の［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（４０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸塩として取得し、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５７４．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ：［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（７－プロパ－２－エノイル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネートの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホン酸塩、２，２，２－トリフルオロ酢酸（４０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０４１ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、続いて塩化アクリロイル（０．００６６ｍＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）を－６０℃で添加した。混合物を－６０℃で１５分間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／１）により精製して、［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（７－プロパ－２－エノイル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（１６ｍｇ、収率７３％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６２８．１ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８－７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５－６．６０ （ｍ， １Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０－４．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９１－３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０－３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０５（ｓ， ３Ｈ）．
ステップＦ：６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（７－プロパ－２－エノイル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（７－プロパ－２－エノイル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（１６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６．０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、及び６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．０ｍｇ、０．００２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ａｒ下で１００℃にて２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製して、６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（７－プロパ－２－エノイル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４ｍｇ、収率７７％）を得た。
ステップＧ：１－［２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７－イル］プロパ－２－エン－１－オンの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（７－プロパ－２－エノイル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１－［２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１１ｍｇ、収率８８％）をビストリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６１１．２ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２－７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５－６．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０－５．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９－４．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９６－４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２－３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２０－３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）．
合成実施例２０：１－［２－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－オキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（化合物１１２）の合成
Figure 2025505666000653
 ステップＡ：３－［［４－クロロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボニル］アミノ］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－クロロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸（２０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０１１ｍＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（１０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。３－アミノ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２：１）により精製して、３－［［４－クロロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボニル］アミノ］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８ｍｇ、収率５７％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （－） ｍ／ｚ ５３４ （Ｍ－Ｈ）．
ステップＢ：３－［［４－クロロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボニル］アミノ］－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－［［４－クロロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボニル］アミノ］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（３２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。ＮａＨＳＯ３水溶液（５ｍＬ）を加えて、反応物をクエンチした。混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ３：１）により精製して、３－［［４－クロロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボニル］アミノ］－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５ｍｇ、収率７５％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５３４．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：２－［４－クロロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－オキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の３－［［４－クロロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボニル］アミノ］－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（０．１３ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２４時間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）水溶液に注ぎ入れ、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．０３１ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で０．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、２－［４－クロロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－オキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３ｍｇ、収率４３％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５１６．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ：２－［４－クロロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－４，５，６，７－テトラヒドロオキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジンの調製：ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２－［４－クロロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－オキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。反応物を濃縮乾固して、粗製の２－［４－クロロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－４，５，６，７－テトラヒドロオキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン（３５ｍｇ）をトリフルオロ酢酸塩として取得し、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４１６ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ：６－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－オキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２－［４－クロロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－４，５，６，７－テトラヒドロオキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０２０ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、プロパ－２－エノイルプロパ－２－エノエート（７．３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を－３０℃で添加した。混合物を、－３０℃で０．５時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２：１）により精製して、６－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－オキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５ｍｇ、収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４７０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ：［６－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－オキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．９ｍＬ）中の１－［２－［４－クロロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－オキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．７ｍｇ、０．００３２ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（６．８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２：１）により精製して、６－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－オキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５ｍｇ、収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６６７ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＧ：１－［２－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－オキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オンの調製：ＤＣＭ（４ｍＬ）中の６－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－オキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１－［２－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル］－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－オキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（６．０ｍｇ、収率４７％）をビストリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５６７．２ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８８－７．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７－７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７４－６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３－３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８－３．６１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７０－２．７３ （ｍ， ２Ｈ）．
合成実施例２１：１－［２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（化合物１１５）の合成
Figure 2025505666000654
 ステップＡ：２－カルバモイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の７Ｎアンモニア溶液中の５－（ｔｅｒｔ－ブチル） ２－メチル ６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，５（４Ｈ）－ジカルボキシレート（２６０ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で１０時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／１）により精製して、２－カルバモイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、収率７３％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２６７．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：２－シアノ－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の２－カルバモイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６０ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．８４０ｍＬ、６．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡＡ（３７９ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を、２５℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／３）により精製して、２－シアノ－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、収率８７％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２９４．２ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップＣ：２－（７－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－ヒドロキシチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジエチル－２－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）ベンジル）チオフェン－３－カルボキサミド（５１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（０．０６０ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．５Ｍ）を－６０℃で加えた。混合物を－６０℃で１５分間攪拌し、次いで２－シアノ－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０℃でさらに４時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを４に調整した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：２０／１）により精製して、２－（７－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－ヒドロキシチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ、収率４６％）を得た。
ステップＤ：２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０４３ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．０３４ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ：１／２）により精製して、２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８ｍｇ、収率７５％）を得た。
ステップＥ：［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネートの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（３５ｍｇ、収率９８％）をトリフルオロ酢酸塩として取得し、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５７３．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ：［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネートの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホン酸塩、２，２，２－トリフルオロ酢酸（２８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０５６ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（０．００８３ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を－６０℃で添加した。混合物を－６０℃で１５分間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／１）により精製して、［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（２２ｍｇ、収率８６％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６２７．２ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１－７．２５ （ｍ ，１Ｈ）， ６．７５－６．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５５－６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ６．１５－６．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０－４．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８０－３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３（ｓ， ３Ｈ）．
ステップＧ：６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（１１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６．１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、及び６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．２ｍｇ、０．００１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ａｒ下で９０℃にて２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製して、６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．８ｍｇ、収率７９％）を得た。
ステップＧ：１－［２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オンの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１－［２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（３．７ｍｇ、収率４０％）をビストリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６１１．２ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８７－７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５－６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２５－６．３２ （ｍ， １Ｈ）， ５．７８－５．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８－４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２－４．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９０－３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５－３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）．
合成実施例２２：６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（化合物１１８）の合成
Figure 2025505666000655
 １，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（３０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（２５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９．９ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５．４ｍｇ、０．００４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、アルゴン下で１００℃にて２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（２０ｍｇ、収率６７％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６４１．２ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３－６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００－４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３－３．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ），３．３－ ３．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５－２．８０ （ｍ， ２Ｈ）．
合成実施例２３：１－［２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７－イル］プロパ－２－エン－１－オン（化合物１０１）の合成
Figure 2025505666000656
 ステップＡ：６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（７－プロパ－２－エノイル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（７－プロパ－２－エノイル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（合成実施例２１のステップＣ～Ｆに記載されるように、ただし、ステップＣで２－シアノ－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを２－シアノ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルに置き換えて調製する、６０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ、０．００９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）により精製して、６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（７－プロパ－２－エノイル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５ｍｇ、収率３７％）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ７１０．４ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：１－［２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７－イル］プロパ－２－エン－１－オンの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（７－プロパ－２－エノイル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．７０ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１－［２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１７ｍｇ、収率７８％）をビストリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６１０．３ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９１－７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９－７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７－７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３－６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．２９－６．３８ （ｍ， １Ｈ）， ５．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２－５．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０４－４．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８－３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）．
合成実施例２４：１－［２－［４－［１－（アゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（化合物１３２）の合成
Figure 2025505666000657
 ステップＡ：３－［４－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンメタンスルホネート（３０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３ｍｇ、０．０９３３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９．６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５．４ｍｇ、０．００４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、アルゴン下で１００℃にて２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／２）により精製して、３－［４－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ、収率９０％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ７１７．４ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：１－［２－［４－［１－（アゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オンの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３－［４－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。溶液を１８℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１－［２－［４－［１－（アゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］－７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（２４ｍｇ、収率９２％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６１７．２ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７－６．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１７－６．２９ （ｍ， １Ｈ）， ５．７５－５．８３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５５－５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．８７－４．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５９－４．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９８－４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２－３．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２３－３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６８－２．７８ （ｍ， ２Ｈ）．
合成実施例２５：１－（２－（７－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６，７－ジヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物１４３）の合成
Figure 2025505666000658
 ステップＡ：２－（４－（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－７－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６，７－ジヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の２－（７－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６，７－ジヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ベンジル（１１０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＮ２下、９０℃で２時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ：１／３）により精製して、２－（４－（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－７－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６，７－ジヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８５ｍｇ、収率９７％）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ７５７．４ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：２－（７－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６，７－ジヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ｉ－ＰｒＯＨ（５ｍＬ）及びアセトン（１ｍＬ）中の２－（４－（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－７－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６，７－ジヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５３ｍｇ）を加えた。混合物を、Ｈ２雰囲気下、４０℃で４８時間攪拌した。溶液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル １：４）により精製して、２－（７－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６，７－ジヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６ｍｇ、収率５６％）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６６７．３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：２－（７－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジンの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２－（７－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６，７－ジヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１時間、０℃で攪拌した。溶液を濃縮した。粗生成物を再結晶化（メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル）により精製して、２－（７－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン（２２ｍｇ、収率８５％）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５６７．４ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ：１－（２－（７－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６，７－ジヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オンの調製：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２－（７－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン（２２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、無水アクリル（４．４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＮ２下、０℃で１時間撹拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（２－（７－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６，７－ジヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（４．１ｍｇ、収率２０％）をビストリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６２１．３ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７７－７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０－６．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９－４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８－３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２－３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１－３．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３５－３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５－３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３－２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３－２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１－２．４９ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
合成実施例２６：４－［［５－フルオロ－２－［４－（１－メチルピラゾール－４－イル）－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７－イル］フェノキシ］メチル］ピペリジン－２－オン（化合物１４４）の合成
Figure 2025505666000659
 ステップＡ：２－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－（１－メチルピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）／水（０．２ｍＬ）中の２－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４３ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、（１－メチルピラゾール－４－イル）ボロン酸（５６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（４７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、９０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製して、２－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－（１－メチルピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、収率７８％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５７８．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：５－フルオロ－２－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７－イル）フェノールの調製：脱水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－（１－メチルピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（０．０４４ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を－２０℃で加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を－２０℃まで冷却した。ＭｅＯＨを滴下して、反応物をクエンチした。ＮａＨＣＯ３水溶液を添加して、ｐＨを６～７に調整した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製の５－フルオロ－２－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７－イル）フェノール（９０ｍｇ）を取得し、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４６４．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：２－［７－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４－（１－メチルピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５－フルオロ－２－［４－（１－メチルピラゾール－４－イル）－６－（４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７－イル］フェノール（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．０４５ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を水で希釈した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを５に調整した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製して、２－［７－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４－（１－メチルピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７１ｍｇ、収率６５％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５６４．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ：２－［７－［４－フルオロ－２－［（２－オキソ－４－ピペリジル）メトキシ］フェニル］－４－（１－メチルピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：アセトニトリル（４ｍＬ）中の２－［７－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－４－（１－メチルピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、（２－オキソ－４－ピペリジル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３９ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）、及びＫＩ（４．６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１～１０：１）により精製して、２－［７－［４－フルオロ－２－［（２－オキソ－４－ピペリジル）メトキシ］フェニル］－４－（１－メチルピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０ｍｇ、収率９４％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６７５．３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ：４－［［５－フルオロ－２－［４－（１－メチルピラゾール－４－イル）－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７－イル］フェノキシ］メチル］ピペリジン－２－オンの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４－［［５－フルオロ－２－［４－（１－メチルピラゾール－４－イル）－６－（４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７－イル］フェノキシ］メチル］ピペリジン－２－オン（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０６４ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（０．０１１ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で４０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３溶液を添加して、反応物をクエンチした。生成物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、４－［［５－フルオロ－２－［４－（１－メチルピラゾール－４－イル）－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７－イル］フェノキシ］メチル］ピペリジン－２－オン（２６ｍｇ、収率３４％）をビストリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６２９．３ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４－７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９－７．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９－３．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９９－３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２－２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７－２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８－１．２０ （ｍ， １Ｈ）．
合成実施例２７：１－［２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（２－イミノ－２－オキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン－５－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（化合物１５１）の合成
Figure 2025505666000660
 ステップＡ：５－ブロモ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン－２－オキシドの調製：ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の５－ブロモ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒ下でオキソン（２．１４ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１．５時間攪拌した。反応物を水中に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／５）により精製して、５－ブロモ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン－２－オキシド（１１７ｍｇ、収率２２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２３１．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン２－オキシドの調製：１，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ）中の５－ブロモ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン２－オキシド（９６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１５８ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１２２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ａｒ下で９０℃にて６時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ４０／１）により精製して、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン２－オキシド（１０７ｍｇ、収率９３％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２７９．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（２－オキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン－５－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン－２－オキシド（２５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（９．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ、０．００９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ａｒ下で１００℃にて２時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２０／１）により精製して、２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（２－オキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン－５－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５ｍｇ、収率７２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６９２．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ：２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－［２－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロアセチル）イミノ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン－５－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）中の２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（２－オキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン－５－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロアセトアミド（１４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及び酸化マグネシウム（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ロジウム（１．６ｍｇ、０．００５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ａｒ下で４０℃にて３時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：２０／１）により精製して、２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－［２－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロアセチル）イミノ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン－５－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５ｍｇ、収率７５％）を得た。
ステップＥ：２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［５－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－２－オキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン－２－イリデン］アセトアミドの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－［２－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロアセチル）イミノ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン－５－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ）を加えた。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［５－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－２－オキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン－２－イリデン］アセトアミド（３０ｍｇ、収率９８％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ７０３．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ：２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［５－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－２－オキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン－２－イリデン］アセトアミドの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［５－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（４，５，６，７－溶液にテトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－２－オキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン－２－イリデン］アセトアミド（３０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（０．００３８ｍＬ、０．０４７ｍｍｏｌ）を－６０℃で加えた。混合物を、－６０℃で０．５時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２０／１）により精製して、２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［５－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－２－オキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン－２－イリデン］アセトアミド（２４ｍｇ、収率７４％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ７５７．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＧ：１－［２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（２－イミノ－２－オキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン－５－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オンの調製：メタノール（１ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［５－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－２－オキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン－２－イリデン］アセトアミド（１２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４．４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１－［２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（２－イミノ－２－オキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン－５－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（２．２ｍｇ、収率２１％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６６１．２ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０２－８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２－６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００－４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２－３．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５－２．７２ （ｍ， ２Ｈ）．
合成実施例２８：１－［３－［４－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（化合物１６９）の合成
Figure 2025505666000661
 ステップＡ：７－ブロモ－６－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－４－イル］－５Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－オンの調製：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－４－イル］－５Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－オン（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間攪拌した。ＮａＨＳＯ３水溶液（５ｍＬ）を加えて、反応物をクエンチした。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈した。固形物を濾過し、水及びＭＴＢＥで洗浄し、真空中で乾燥させて、粗製の７－ブロモ－６－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－４－イル］－５Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－オン（２４８ｍｇ、収率５０％）を取得し、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４００， ４０２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：７－ブロモ－４－メトキシ－６－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの調製：トルエン（５ｍＬ）中の７－ブロモ－６－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－４－イル］－５Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－オン（２４８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヨウ化メチル（０．０５７ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）、続いて炭酸銀（１７４ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、密閉チューブ中で９０℃にて１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／２）により精製して、７－ブロモ－４－メトキシ－６－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１００ｍｇ、収率３９％）を得た。
ステップＣ：７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－メトキシ－６－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの調製：１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中のテトラフルオロホウ酸トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホニウム（１４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２０７ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）、及び（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）ボロン酸（７１ｍｇ、０．４２ ｍｏｌ）の溶液に、７－ブロモ－４－メトキシ－６－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１００ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ａｒ下で１００℃にて２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／２）により精製して、７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－メトキシ－６－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（８２ｍｇ、収率７４％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４６０．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ：７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－オールの調製：アセトニトリル（４ｍＬ）中の７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－メトキシ－６－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（８２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（１３４ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）及びトリメチルクロロシラン（０．１１ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固し、粗製の７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－オール（８１ｍｇ、収率９２％）を取得し、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップＥ：４－クロロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの調製：オキシ塩化リン（１．００ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）中の７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－オール（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液及びブライン溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／３）により精製して、４－クロロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（６２ｍｇ、収率８３％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４６４．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ：４－クロロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの調製：トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中の４－クロロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（５７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉チューブ内で８５℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮乾固した。オキシ塩化リン（４．０ｍＬ）を残渣に添加し、得られた混合物を９０℃でさらに２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液及びブライン溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／２）により精製して、４－クロロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６－［１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（３６ｍｇ、収率８５％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３４４．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＧ：３－［４－［４－クロロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－クロロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及び３－ヨードアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（９２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、５５℃で０．５時間撹拌した。混合物をブライン水溶液でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１）で２回抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／２）により精製して、３－［４－［４－クロロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４ｍｇ、収率５１％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４９９．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＨ：６－［１－（アゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］－４－クロロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン；２，２，２－トリフルオロ酢酸の調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３－［４－［４－クロロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で１時間攪拌した。混合物を濃縮乾固して、６－［１－（アゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］－４－クロロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンをトリフルオロ酢酸塩として得た（１８ｍｇ、収率１００％）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３９９．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＩ：１－［３－［４－［４－クロロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オンの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の６－［１－（アゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］－４－クロロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジントリフルオロ酢酸塩（１８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０２９ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（０．００４５ｍＬ、０．０５５ｍＬ）を－６０℃でを加えた。混合物を－６０℃で１５分間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して、１－［３－［４－［４－クロロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１２ｍｇ、収率９４％）を取得し、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４５３．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＪ：６－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６－［１－（１－プロパ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の１－［３－［４－［４－クロロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８．０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、及び６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロ－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．１ｍｇ、０．００２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ａｒ下で８５℃にて１時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：２／１）により精製して、６－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６－［１－（１－プロパ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．６ｍｇ、収率５６％）を得た。
ステップＫ：１－［３－［４－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オンの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６－［１－（１－プロパ－２－エノイルアゼチジン－３－イル）ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、１－［３－［４－［７－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル］プロプ－２－エン－１－オン（６．０ｍｇ、収率７４％）をビストリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５５０．２ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０６－８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２－７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０（ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０－６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．２４－６．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７７（ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０－５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５－４．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２９－４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）．
合成実施例２９：１－［４－［４－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］－４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］プロパ－２－エン－１－オン（化合物１８０）の合成
Figure 2025505666000662
 ステップＡ：４－（４－ブロモピラゾール－１－イル）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ピペリジン－４－カルボン酸の調製：ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（５．００ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）、１－Ｂｏｃ－４－ピペリドン（２０．３ｇ、１０２ｍｍｏｌ）、及びクロロホルム（２０．３ｇ、１７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（６．８０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。混合物に水を添加した。１ＮのＨＣｌを加えてｐＨを４に調整した。混合物を濾過し、濾過ケーキを乾燥させて、４－（４－ブロモピラゾール－１－イル）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ピペリジン－４－カルボン酸（８．３０ｇ、収率６５％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３７４．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：４－（４－ブロモピラゾール－１－イル）－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－（４－ブロモピラゾール－１－イル）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ピペリジン－４－カルボン酸（２．００ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３－ＴＨＦ（１Ｍ溶液、１６ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下で０℃にて加えた。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。メタノールを、気泡が放散しなくなるまでゆっくりと溶液中に滴下した。溶液を１００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、４－（４－ブロモピラゾール－１－イル）－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８０ｇ、収率９３％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３６０．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：［４－（４－ブロモピラゾール－１－イル）－４－ピペリジル］メタノールの調製：ＤＣＭ（１８ｍＬ）中の４－（４－ブロモピラゾール－１－イル）－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（６．００ｍＬ、７７．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮乾固して、［４－（４－ブロモピラゾール－１－イル）－４－ピペリジル］メタノール（２．１０ｇ、粗製）を黄色の油状物として取得し、これをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２６０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ：４－（４－ブロモピラゾール－１－イル）－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルの調製：水（２０ｍＬ）中の［４－（４－ブロモピラゾール－１－イル）－４－ピペリジル］メタノール（１．６０ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ベンジル（１．１０ｍＬ、７．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２．６１ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／２～１／１）により精製して、４－（４－ブロモピラゾール－１－イル）－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１．２２ｇ、収率５０％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３９４．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ：４－（ヒドロキシメチル）－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルの調製：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の４－（４－ブロモピラゾール－１－イル）－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１８０ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１７４ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（８９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下で加えた。得られた混合物を１００℃で１０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／１）により精製して、４－（ヒドロキシメチル）－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（６０ｍｇ、収率１２％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４４２．３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ：６－［６－［１－［１－ベンジルオキシカルボニル－４－（ヒドロキシメチル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：アセトニトリル（１ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中の６－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６－（トリフルオロメチル－スルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、４－（ヒドロキシメチル）－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（４６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒ雰囲気下でＰｄ（ＯＡｃ）２（１．２ｍｇ、０．００５２ｍｍｏｌ）及びＸｐｈｏｓ（４．９ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：２／１）により精製して、６－［６－［１－［１－ベンジルオキシカルボニル－４－（ヒドロキシメチル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］－７－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｍｇ、収率４８％）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ８０４．４ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＧ：６－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６－［１－［４－（ヒドロキシメチル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の６－［６－［１－［１－ベンジルオキシカルボニル－４－（ヒドロキシメチル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で４８時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、６－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６－［１－［４－（ヒドロキシメチル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５ｍｇ、粗製）を黄色の固形物として取得し、さらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６７０．４ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＨ：６－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６－［１－［４－（ヒドロキシメチル）－１－プロパ－２－エノイル－４－ピペリジル］ピラゾールｔｅｒｔ－ブチル－４－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６－［１－［４－（ヒドロキシメチル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－二ヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．００８６ｍＬ、０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒ下、－６０℃で塩化アクリロイル（０．００３０ｍＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を－６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れた。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、６－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６－［１－［４－（ヒドロキシメチル）－１－プロパ－２－エノイル－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｍｇ、収率５７％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ７２４．４ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＩ：１－［４－［４－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］－４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］プロパ－２－エン－１－オンの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６－［１－［４－（ヒドロキシメチル）－１－プロパ－２－エノイル－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．７０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を２０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１－［４－［４－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］－４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］プロパ－２－エン－１－オン（７．６ｍｇ、収率８８％）をビストリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６２４．３ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８３－７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５－７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２－７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９－６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９７－３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８－２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１－２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）．
合成実施例３０：１－［２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（２－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７－イル］プロパ－２－エン－１－オン（化合物１８５）の合成
Figure 2025505666000663
 １，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の６－（７－アクリロイル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（５０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及び２－イソプロピル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン（３６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９．２ｍｇ、０．００８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ａｒ下で１００℃にて２時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１－［２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（２－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７－イル］プロパ－２－エン－１－オン（２４ｍｇ、収率４５％）をビストリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６５３．３ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９－６．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３０（ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１－５．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１１－４．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９８－４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７－３．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３２－３．５５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）．
合成実施例３１：６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（化合物１８９）の合成
Figure 2025505666000664
 １，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（６８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（５０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（６．６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．６ｍｇ、０．００３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ａｒ下で１００℃にて２時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（２９ｍｇ、収率５１％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６２４．３ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３－７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０－６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０－ ４．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６－４．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９５－４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ３Ｈ）．
合成実施例３２：１－［２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（２－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（化合物１９０）の合成
Figure 2025505666000665
 １，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（４０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液に、２－イソプロピル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン（２５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（７．４ｍｇ、０．００６４ｍｍｏｌ）をＡｒ下で加えた。混合物を９５℃で３時間撹拌した。反応物を濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ中に取り込み、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。次いで、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１－［２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（２－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１９ｍｇ、収率４５％）をビストリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６５２．２ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８７－７．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６７－７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０－７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１－７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９－７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５－６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７９－５．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７３－４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１－４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３－４．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９２－４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５－３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４－３．５５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）．
合成実施例３３：１－［２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（１－メチルピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（化合物１９４）の合成
Figure 2025505666000666
 １，４－ジオキサン（０．８ｍＬ）／水（０．１ｍＬ）中の［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（４０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（２０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７．４ｍｇ、０．００６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン下、１００℃で２時間攪拌した。反応物を濃縮乾固し、残渣をＡＣＮ（１ｍＬ）中に取り込んだ。粗生成物を濾過し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１－［２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（１－メチルピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（３０ｍｇ、収率８５％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５５９．２ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５－６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１－５．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７－４．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４－４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０６－４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８－４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）．
合成実施例３４：５－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－１－メチル－ピリジン－２－オン（化合物１９５）の合成
Figure 2025505666000667
 １，４－ジオキサン（０．８ｍＬ）／水（０．１ｍＬ）中の［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（４０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラジン－２－オン（２３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７．４ｍｇ、０．００６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン下、１００℃で２時間攪拌した。反応物を濃縮乾固し、残渣をＡＣＮ（１ｍＬ）中に取り込んだ。粗生成物を濾過し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、５－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－１－メチルピリジン－２－オン（２１ｍｇ、収率５６％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５８６．２ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１－５．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７５－４．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２－４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５－４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５－４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）．
合成実施例３５：１－［２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（化合物１９８）の合成
Figure 2025505666000668
 ステップＡ：２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（トリフルオロメチル－スルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン（１０５ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、Ａｒ下で１００℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製して、２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５ｍｇ、収率９４％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６５０．３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：７－（７－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－６－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナンの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。溶液を１０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗製の７－（７－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－６－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン（６２ｍｇ）を取得し、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５５０．３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：１－［２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オンの調製：ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の７－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン（４１ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０３１ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、－６０℃で塩化アクリロイル（０．００９１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－６０℃で１０分間攪拌した。混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１－［２－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（２９ｍｇ、収率５９％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６０４．３ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６－７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０－６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５－５．８８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．６６－４．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ４Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１１－４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００－４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０－３．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１－２．３０ （ｍ， ４Ｈ）．
合成実施例３６：６－［７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（化合物１９９）の合成
Figure 2025505666000669
 ステップＡ：Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－［（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－ヒドロキシ－メチル］チオフェン－３－カルボキサミドの調製：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジエチルチオフェン－３－カルボキサミド（８．００ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２１．０ｍＬ、ＴＨＦ中２．５Ｍ、５２．４ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。混合物をこの温度で３０分間撹拌した。ＴＨＦ中の４－フルオロ－２－イソプロポキシ－ベンズアルデヒド（７．１６ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を－７８℃で１時間撹拌した。混合物を周囲温度まで加温した。水を添加することにより反応物をクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、粗製のＮ，Ｎ－ジエチル－２－［（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－ヒドロキシ－メチル］チオフェン－３－カルボキサミド（１５．５ｇ、収率９７％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３４８．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－［（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）メチル］チオフェン－３－カルボキサミドの調製：トリフルオロ酢酸（８０ｍＬ、１０３８ｍｍｏｌ）中のＮ，Ｎ－ジエチル－２－［（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－ヒドロキシ－メチル］チオフェン－３－カルボキサミド（１５．４ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（３４．０ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに取り込み、ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～４：１）により精製して、Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－［（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）メチル］チオフェン－３－カルボキサミド（１２．９ｇ、収率８８％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３５０．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：２－［７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジエチル－２－［（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）メチル］チオフェン－３－カルボキサミド（７４３ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（０．９２ｍＬ、ＴＨＦ中２．５Ｍ、２．３０ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。混合物を－７８℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ中の２－シアノ－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。水をゆっくりと添加することにより、反応物をクエンチした。１Ｎ ＨＣｌを加えて、ｐＨを５～６に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２－［７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６３７ｍｇ、収率６９％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５２５．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ：２－［７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－二ヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の２－［７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６３７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．４９ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．３１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３溶液を添加して、反応物をクエンチした。生成物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、２－［７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３５ｍｇ、収率６７％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６５７．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ：［７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネートの調製：ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２－［７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮乾固して、粗製の［７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（１５０ｍｇ）を取得し、これを次のステップで直接使用した。
ステップＦ：［７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネートの調製：ＤＣＭ（６ｍＬ）中の［７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（１２７ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６０ｍＬ、０．９１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アクリロイル（０．０２０ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応物をクエンチし、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、粗生成物［７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（１５０ｍｇ）を取得し、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップＧ：６－［７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オンの調製：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）／水（０．２ｍＬ）中の［７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（５０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ、０．００８７ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で９５℃にて２時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、６－［７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（３３ｍｇ、収率６５％）をビストリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６０８．３ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３－６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５３－４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
合成実施例３７：１－［２－［７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－（１－メチルピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（化合物２００）の合成
Figure 2025505666000670
 １，４－ジオキサン（２ｍＬ）／水（０．２ｍＬ）中の［７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（５０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９．５ｍｇ、０．００８２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、９５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１－［２－［７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－（１－メチルピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（３８ｍｇ、収率８５％）をビストリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５４３．３ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３－６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７－５．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４－４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）．
合成実施例３８：１－［２－［７－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－４－（１－メチルピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（化合物２０６）の合成
Figure 2025505666000671
 ステップＡ：２－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－（１－メチルピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の２－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（７９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（５４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ａｒ下で１００℃にて２時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：２０／１）により精製して、２－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－（１－メチルピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３８ｍｇ、収率９７％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５６１．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－（１－メチルピラゾール－４－イル）－６－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジンの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－（１－メチルピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．６０ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗製の７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－（１－メチルピラゾール－４－イル）－６－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン（４８ｍｇ）を取得し、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４６１．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：１－［２－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－（１－メチルピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オンの調製：ＤＣＭ（１ｖｍＬ）中の７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－（１－メチルピラゾール－４－イル）－６－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン（３０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．００８９ｍＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（０．００１８ｍＬ、０．０２２ｍｍｏｌ）を－６０℃で加えた。混合物を、－６０℃で１．５時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１－［２－［７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－（１－メチルピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１６ｍｇ、収率４９％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５１５．２ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ），７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２－６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７－５．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８６－４．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）．
合成実施例３９：６－［７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－［５－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（化合物２５８）の合成
Figure 2025505666000672
 ステップＡ：２－［７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－（１－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）／水（１ｍＬ）中の２－［７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（１００ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（３９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で８５℃にて２時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れた。反応物をＤＣＭで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、２－［７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－（１－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、収率９９％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６５４．４ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：６－［７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オンの調製：ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２－［７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－（１－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、６－［７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（１５０ｍｇ、粗製）を取得し、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５５４．３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：６－［７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－［５－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オンの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２－フルオロプロパ－２－エン酸（６．１ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０４０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、続いて６－［７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（２５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２５℃で４０分間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、６－［７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－［５－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（１３ｍｇ、収率４６％）をビストリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６２６．２ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７－８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ （ｓ， １Ｈ）， ５．２８－５．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４－４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
合成実施例４０：５－［５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）ピラジン－２－イル］－１－メチル－ピリジン－２－オン（化合物２７３）の合成
Figure 2025505666000673
 ステップＡ：６－クロロ－５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）ピラジン－２－アミンの調製：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）と２ＭのＣｓ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ）との混合物中の６－クロロ－５－ヨード－ピラジン－２－アミン（９００ｍｇ、３．５２ｍｏｌ）及び（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）ボロン酸（８３８ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２８ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ａｒ下で９０℃にて４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：３）により精製して、６－クロロ－５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）ピラジン－２－アミン（９００ｍｇ、収率９１％）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２８２．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：５－ブロモ－３－クロロ－２－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）ピラジンの調製：ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の６－クロロ－５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）ピラジン－２－アミン（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び臭化第二銅（３５６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６５ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：５）により精製して、５－ブロモ－３－クロロ－２－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）ピラジン（１００ｍｇ、収率２７％）を、褐色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３４５．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：５－［６－クロロ－５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）ピラジン－２－イル］－１－メチル－ピリジン－２－オンの調製：ジオキサン（４ｍｌ）及び水（０．４ｍｌ）中の５－ブロモ－３－クロロ－２－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）ピラジン（１００ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）及び１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－オン（８２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（６１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＡｒ下で６０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を蒸発させ、得られた残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１）により精製して、５－［６－クロロ－５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）ピラジン－２－イル］－１－メチル－ピリジン－２－オン（３０ｍｇ、収率３５％）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３７４．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ：２－［３－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（１－メチル－６－オキソ－３－ピリジル）ピラジン－２－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（２ｍｌ）及び水（０．６ｍｌ）中の５－［６－クロロ－５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）ピラジン－２－イル］－１－メチル－ピリジン－２－オン（３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）及び２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９．３ｍｇ、０．００８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＡｒ下で９０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を蒸発させ、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、２－［３－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（１－メチル－６－オキソ－３－ピリジル）ピラジン－２－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｍｇ、収率６７％）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５６１．３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ：５－［５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）ピラジン－２－イル］－１－メチル－ピリジン－２－オンの調製：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２－［３－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（１－メチル－６－オキソ－３－ピリジル）ピラジン－２－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固して、粗製の５－［５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）ピラジン－２－イル］－１－メチル－ピリジン－２－オン（３０ｍｇ）を取得し、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４６１．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ：５－［５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）ピラジン－２－イル］－１－メチル－ピリジン－２－オンの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５－［５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）ピラジン－２－イル］－１－メチル－ピリジン－２－オン（３０ｍｇ）の溶液にトリエチルアミン（０．０６０ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（０．０１０ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を－６０℃で添加した。混合物を－６０℃で１時間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、５－［５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）ピラジン－２－イル］－１－メチル－ピリジン－２－オン（１０ｍｇ、収率４３％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５１５．３ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８－８．８１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０－８．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２－７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６－６．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ６．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９９ （ｓ， １Ｈ）， ５．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４－４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７－４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８－４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７３－１．１４ （ｍ， ６Ｈ）．
合成実施例４１：１－［２－［３－フルオロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（化合物２７４）の合成
Figure 2025505666000674
 ステップＡ：４－フルオロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）チオフェン－３－カルボン酸の調製：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－フルオロチオフェン－３－カルボン酸（２００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＨＭＤＳ（２．９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を－４５℃で加えた。混合物を－４５℃で０．５時間攪拌した。４－フルオロ－Ｎ，２－ジメトキシ－Ｎ－メチル－ベンズアミド（３７９ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えて反応物をクエンチした。混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、４－フルオロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）チオフェン－３－カルボン酸（３００ｍｇ、収率７４％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２９９ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：３－フルオロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－オキソ－チエノ［３，２－ｃ］ピラン－６－カルボン酸エチルの調製：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－フルオロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシ－ベンゾイル）チオフェン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び２－ブロモプロパンジオエートジエチル（６４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、３０℃で５日間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、３－フルオロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－オキソ－チエノ［３，２－ｃ］ピラン－６－カルボン酸エチル（７０ｍｇ、収率５７％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３６７．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：３－フルオロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－オキソ－５Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸エチルの調製：酢酸（５ｍＬ）中の３－フルオロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－オキソ－チエノ［３，２－ｃ］ピラン－６－カルボン酸エチル（３００ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸アンモニウム（７８６ｍｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で４８時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＡＯｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２：１）により精製して、３－フルオロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－４－オキソ－５Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸エチル（１１０ｍｇ、収率３７％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３６６．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ：４－クロロ－３－フルオロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸エチルの調製：オキシ塩化リン（３．００ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）中の３－フルオロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－オキソ－５Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で２時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製して、４－クロロ－３－フルオロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸エチル（３５ｍｇ、収率６７％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３８４ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ：４－クロロ－３－フルオロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸の調製：ＴＨＦ（３ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）中の４－クロロ－３－フルオロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２５℃で３時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れた。１ＮのＨＣｌを添加して、ｐＨを３に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製の４－クロロ－３－フルオロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸（４７ｍｇ、収率１００％）を取得し、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３５６ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ：４－クロロ－３－フルオロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミドの調製：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４－クロロ－３－フルオロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸（１２０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（８２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。混合物をＮＨ４ＯＨ（５．０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ３：１）により精製して、４－クロロ－３－フルオロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（１００ｍｇ、収率８４％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３５５ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＧ：６－［６－カルバモイル－３－フルオロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の４－クロロ－３－フルオロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（１３５ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）の溶液に、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７８ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１０１ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２：１）により精製して、６－［６－カルバモイル－３－フルオロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０７ｍｇ、収率５１％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５５２．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＨ：６－［６－カルバモチオイル－３－フルオロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６－［６－カルバモイル－３－フルオロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０７ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（１１８ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、７０℃で１２時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２：１）により精製して、６－［６－カルバモチオイル－３－フルオロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５ｍｇ、収率５０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５６８．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＩ：２－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）－３－フルオロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ベンジルの調製：ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の６－［６－カルバモチオイル－３－フルオロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液に、３－ブロモ－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（６７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、７０℃で１２時間撹拌した。混合物を水及びＴＨＦで希釈した。Ｎａ２ＣＯ３（２１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、周囲温度で０．５時間撹拌した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、２－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）－３－フルオロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ベンジル（３９ｍｇ、収率５２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ７８１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＪ：６－［３－フルオロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－６－（４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の２－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）－３－フルオロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ベンジル（２５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製の６－［３－フルオロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６－（４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８ｍｇ、収率８８％）を取得し、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６４７．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＫ：６－［３－フルオロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６－［３－フルオロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－６－（４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０１２ｍＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）及びプロパ－２－エノイルプロパ－２－エノエート（３．５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を－６０℃で添加した。混合物を、０℃で０．５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、６－［３－フルオロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２ｍｇ、収率９０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ７０１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＬ：１－［２－［３－フルオロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オンの調製：ＤＣＭ（４ｍＬ）中の６－［３－フルオロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１－［２－［３－フルオロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル］－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１６ｍｇ、収率８３％）をビストリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６０１．２ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７０－７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４－６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２２－６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．７６－５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０－３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８－３．６０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２５－３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ －２．７１ （ｍ， ２Ｈ）．
合成実施例４２：１－［２－［３－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－２－ピリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（化合物２７９）の合成
Figure 2025505666000675
 ステップＡ：６－クロロ－３－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－２－メトキシ－ピリジンの調製：１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－２－メトキシ－ピリジン（４００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）ボロン酸（７１２ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（３８１ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０８ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ａｒ下で８０℃にて５時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル中３％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６－クロロ－３－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－２－メトキシ－ピリジン（１０６ｍｇ、収率２０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２９６．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：３－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－２－メトキシ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピリジンの調製：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の６－クロロ－３－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－２－メトキシ－ピリジン（９９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（７１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ａｒ下で１００℃にて８時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル １／３）により精製して、３－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－２－メトキシ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピリジン（１１２ｍｇ、収率９８％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３４２．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：３－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピリジン－２－オールの調製：ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の３－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－２－メトキシ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピリジン（１４０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（１８４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びクロロトリメチルシラン（１３４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２５℃で８時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２０／１）により精製して、３－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピリジン－２－オール（９５ｍｇ、収率７１％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３２８．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ：［３－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－２－ピリジル］トリフルオロメタンスルホネートの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピリジン－２－オール（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びピリジン（１６９ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．０７２ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／３）により精製して、［３－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－２－ピリジル］トリフルオロメタンスルホネート（５２ｍｇ、収率５３％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４６０．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ：４－クロロ－３－フルオロ－７－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸の調製：１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中の［３－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－２－ピリジル］トリフルオロメタンスルホネート（３１ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、（５－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）ボロン酸（３６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．８ｍｇ、０．００６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ａｒ下で９０℃にて２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２０／１）により精製して、２－［３－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－２－ピリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１ｍｇ、収率３１％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５３３．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ：２－［３－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－２－ピリジル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの調製：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２－［３－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－２－ピリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３３ｍＬ）を加えた。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗製の２－［３－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－２－ピリジル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２１ｍｇ）を取得し、これを次のステップで直接使用した。
ステップＧ：１－［２－［３－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－２－ピリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オンの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２－［３－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－２－ピリジル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０１７ｍＬ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（０．００３９ｍＬ、０．０４９ｍｍｏｌ）をＡｒ下で添加した。混合物を－６０℃で１時間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１－［２－［３－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－２－ピリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（８．１ｍｇ、収率３４％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４８７．３ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９－６．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ １Ｈ）， ５．７８－５．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７５－４．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５－４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３－４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．００ （ｂｒ， ６Ｈ）．
合成実施例４３：１－［２－［２－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３－ピリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（化合物２８１）の合成
Figure 2025505666000676
 ステップＡ：２－メトキシ－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピリジンの調製：１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）／水（２ｍＬ）中の５－ブロモ－２－メトキシ－ピリジン（１．００ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（１．２２ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３８９ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（１．６９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で１００℃にて４時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。乾燥させ、濃縮した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １／１）により精製して、２－メトキシ－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピリジン（７００ｍｇ、収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ １９０．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピリジン－２－オールの調製：アセトニトリル（８ｍＬ）中の２－メトキシ－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピリジン（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（４７６ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルクロロシラン（０．４１ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、７０℃で２時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液及びＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）で２回抽出した。乾燥させ、濃縮した後、粗製物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１９／１）により精製して、５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピリジン－２－オール（４５ｍｇ、収率２４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００Ｍ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップＣ：３－ブロモ－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピリジン－２－オールの調製：ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピリジン－２－オール（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮ－ブロモスクシンイミド（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、５℃で２時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）で２回抽出した。乾燥させ、濃縮した後、粗製物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １５／１）により精製して、３－ブロモ－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピリジン－２－オール（１２ｍｇ、収率４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００Ｍ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップＤ：２－（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピリジン－３－イル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－［２－ヒドロキシ－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３－ピリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０１３ｍＬ、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．０２６ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２５℃で４０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３溶液を加えて反応物をクエンチし、混合物をさらに５分間撹拌した。生成物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝８：１）により精製して、２－（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピリジン－３－イル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ、収率７５％）を加えた。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５２９．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ：２－（２－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）／水（０．２ｍＬ）中の２－［５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－２－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３－ピリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］ボロン酸（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ）、及びＮａ２ＣＯ３（１２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で１００℃にて２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１）により精製して、２－（２－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２ｍｇ、収率３９％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５４９．４ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ：２－［３－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－２－ピリジル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの調製：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２－［３－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－２－ピリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３３ｍＬ）を加えた。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗製の２－［３－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－２－ピリジル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２１ｍｇ）を取得し、これを次のステップで直接使用した。
ステップＧ：２－［２－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３－ピリジル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２－［２－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３－ピリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固して、２－［２－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３－ピリジル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２７ｍｇ粗製）を取得し、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４４９．３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＨ：１－［２－［２－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３－ピリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オンの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２－［２－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３－ピリジル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０３３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、プロパ－２－エノイルプロパ－２－エノエート（９．６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を、０℃で１時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１－［２－［２－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３－ピリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（６．８ｍｇ、収率３６％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５０３．３ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ，１Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２－６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７－５．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７０－４．８５（ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ３Ｈ）．
合成実施例４４：５－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－３－（１－プロパ－２－エノイルピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン（化合物７０）の合成
Figure 2025505666000677
 ステップＡ：３－（２－メトキシピリジン－３－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の３－ブロモ－２－メトキシ－ピリジン（６００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０４ｇ、３．５１ｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１．０２ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２３３ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ａｒ下で１００℃にて２時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／３）により精製して、３－（２－メトキシピリジン－３－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、収率６８％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２７７．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：３－（２－メトキシピリジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：メタノール（５ｍＬ）中の３－（２－メトキシ－３－ピリジル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加えた。混合物を、Ｈ２（１気圧）下で周囲温度にて１時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／３）により精製して、３－（２－メトキシピリジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ、収率７５％）を、黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２７９．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：３－（５－ブロモ－２－メトキシピリジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－（２－メトキシ－３－ピリジル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３１７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で５時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／６～１／４）により精製して、３－（５－ブロモ－２－メトキシピリジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、収率６０％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３５７．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ：３－（２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の３－（５－ブロモ－２－メトキシ－３－ピリジル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（２１３ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１１０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ａｒ下で１００℃にて２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／６～１／３）により精製して、３－（２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１０ｍｇ、収率９３％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４０５．３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ：２－メトキシ－３－（ピロリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３－［２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－ピリジル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗製の２－メトキシ－３－（ピロリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２５０ｍｇ）を黄色の固形物として取得し、これを次のステップで直接使用した。
ステップＦ：６－（７－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－６－（６－メトキシ－５－（ピロリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＭｅＣＮ（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（トリフルオロメチル－スルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、２－メトキシ－３－ピロリジン－３－イル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、及びＸ－ＰＨＯＳ（７．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．７ｍｇ、０．００７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ａｒ下で１００℃にて６時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（１％Ｅｔ３Ｎを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１０／１）により精製して、６－（７－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－６－（６－メトキシ－５－（ピロリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５ｍｇ、収率４８％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ７１１．３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＧ：６－（６－（５－（１－アクリロイルピロリジン－３－イル）－６－メトキシピリジン－３－イル）－７－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６－（７－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－６－（６－メトキシ－５－（ピロリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、無水アクリル酸（８．８ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を－６０℃で加えた。混合物を－６０℃で１時間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の６－（６－（５－（１－アクリロイルピロリジン－３－イル）－６－メトキシピリジン－３－イル）－７－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３ｍｇ）を取得し、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ７６５．３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＨ：５－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－３－（１－プロパ－２－エノイルピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オンの調製：ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の６－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－［６－メトキシ－５－（１－プロパ－２－エノイルピロリジン－３－イル）－３－ピリジル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリメチルクロロシラン（０．０３８ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、６０℃で２時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、５－［７－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－３－（１－プロパ－２－エノイルピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン（３．６ｍｇ、収率１８％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６５１．３ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０－７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２－７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７－７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４－６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ６．５２－６．６３ （ｍ， １Ｈ）， ６．２３－６．３０ （ｍ， １Ｈ）， ５．７１－５．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３－４．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６４－３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４４－３．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１２－２．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．８１－１．８８ （ｍ， １Ｈ）．
合成実施例４５：５－［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］イソインドリン－１－オン（化合物３１１）の合成
Figure 2025505666000678
 ステップＡ：２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－ベンズアルデヒドの調製：ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の２，４－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（７．００ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２８．９ｇ、８８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で２－ヨードプロパン（６．６０ｍＬ、６６．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残渣をＥｔＯＡｃ中に取り込んだ。有機物を、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。次いで、粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－ベンズアルデヒド（８．２０ｇ、収率９３％）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２０１．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：２－［（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－ヒドロキシ－メチル］－Ｎ，Ｎ－ジエチル－チオフェン－３－カルボキサミドの調製：ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジエチルチオフェン－３－カルボキサミド（３．３２ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（８．０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１９．９ｍｍｏｌ）を－６０℃で加えた。混合物を－６０℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－ベンズアルデヒド（３．９９ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃でさらに１時間撹拌した。反応物を水中に注ぎ入れ、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を、飽和食塩水で洗浄した。次いで有機物を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、その後、濃縮乾固した。次いで、粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２－［（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－ヒドロキシ－メチル］－Ｎ，Ｎ－ジエチル－チオフェン－３－カルボキサミド（６．１０ｇ、収率８８％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （－） ｍ／ｚ ３６１．１ （Ｍ－１７）．
ステップＣ：２－［（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）メチル］－Ｎ，Ｎ－ジエチル－チオフェン－３－カルボキサミドの調製：ＴＦＡ（１１ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）中の２－［（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）メチル］－Ｎ，Ｎ－ジエチル－チオフェン－３－カルボキサミド（７６０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（３．２０ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。次いで有機物を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、その後、濃縮乾固した。次いで、粗製物を、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－［（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）メチル］－Ｎ，Ｎ－ジエチル－チオフェン－３－カルボキサミド（６６０ｍｇ、収率９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４－６．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０－４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５１－３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５－３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５（ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ） １．２０－１．３２（ｍ， ３Ｈ），１．０１－１．１３ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３６８．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ：２－［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－４－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－［（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）メチル］－Ｎ，Ｎ－ジエチル－チオフェン－３－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（０．２６ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、０．６５ｍｍｏｌ）をＡｒ下で－６０℃にて滴下した。混合物を、Ａｒ下で－６０℃にて０．５時間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２－シアノ－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）の溶液を－６０℃で加えた。温度を０℃まで加温し、得られた混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加して、ｐＨを５に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、２－［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－４－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１３ｍｇ、収率３７％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５６０．３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ：２－［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－４－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０８７ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．０７２ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／５）により精製して、２－［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１５ｍｇ、収率７８％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６９２．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ：７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－６－（４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネートの調製：ジクロロメタン（３ｍＬ）中の２－［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮乾固して、［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－６－（４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネートのトリフルオロ酢酸塩（６２ｍｇ、収率１００％）を取得し、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５９１．８ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＧ：［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）ベンゾチオフェン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネートの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－６－（４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネートのトリフルオロ酢酸塩（６２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０９９ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）、続いて塩化アクリロイル（０．０１４ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を－６０℃で添加した。混合物を－６０℃で１５分間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、粗製の［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）ベンゾチオフェン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（４８ｍｇ、収率８５％）を取得し、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６４６．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＨ：［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）ベンゾチオフェン－４－イル］トリフルオロメタ５－［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］イソインドリン－１－オンの調製：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（１６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、及び５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－１－オン（８．６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．０ｍｇ、０．００２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ａｒ下で１００℃にて１時間撹拌した。冷却後、反応混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：２０／１）と、それに続く分取ＨＰＬＣにより精製して、５－［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］イソインドリン－１－オン（６．８ｍｇ、収率４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４－６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４（ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ） ５．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４－４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５－４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７－２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６２９．２ （Ｍ＋Ｈ）．
合成実施例４６：１－［２－［７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－（４－メチルピラゾール－１－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（化合物３１７）の合成
Figure 2025505666000679
 ステップＡ：２－［７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－（４－メチルピラゾール－１－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の２－［７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、４－メチル－１Ｈ－ピラゾール（８．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２１ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．２ｍｇ、０．００５０ｍｍｏｌ）、及びｔ－ブチルＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（５．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、７０℃で６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／２）により精製して、２－［７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－（４－メチルピラゾール－１－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｍｇ、収率７０％）を得た。
ステップＢ：７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）－４－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－６－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジンの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２－［７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－（４－メチルピラゾール－１－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）をＡｒ下で加えた。反応物を２４℃で３０分間撹拌した。反応物を濃縮乾固して、粗製の７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）－４－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－６－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジントリフルオロ酢酸塩（３５ｍｇ）を取得し、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４８９．３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：１－［２－［７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－（４－メチルピラゾール－１－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オンの調製：－６０℃に冷却したＤＣＭ（１ｍＬ）中の７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－（４－メチルピラゾール－１－イル）－６－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン（３５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０２０ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アクリロイル（０．００９０ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）をＡｒ下で添加した。混合物をこの温度で１時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、１０分間撹拌した。次いで有機物を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、その後、濃縮乾固した。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１－［２－［７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－（４－メチルピラゾール－１－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（５．８ｍｇ、収率１９％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５－７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７－６．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２３－６．３２ （ｍ， １Ｈ）， ５．７８－５．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７１－４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１－４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７－４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８－４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５４３．２ （Ｍ＋Ｈ）．
合成実施例４７：１－［２－［７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－（４－メチルピラゾール－１－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（化合物３２２）の合成
Figure 2025505666000680
 ステップＡ：２－（５－クロロ－２－メトキシ－４－ピリジル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の（５－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）ボロン酸（３５７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、５－クロロ－４－ヨード－２－メトキシ－ピリジン（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（２９５ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２９ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ａｒ下で７０℃にて６時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、２－（５－クロロ－２－メトキシ－４－ピリジル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７０ｍｇ、収率４２％）を得た。
ステップＢ：２－［５－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－２－メトキシ－４－ピリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の２－（５－クロロ－２－メトキシ－４－ピリジル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］ボロン酸（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（２０９ｍｇ、０．９８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（２６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ａｒ下で１０５℃にて１６時間撹拌した。冷却後、混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／３）により精製して、２－［５－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－２－メトキシ－４－ピリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４１ｍｇ、収率２５％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４９９．４ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：５－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－２－オールの調製：ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の２－［５－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－２－メトキシ－４－ピリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１６５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルクロロシラン（０．１４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２５℃で２８時間撹拌した。混合物をＮａ２ＳＯ３水溶液に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を真空中で濃縮して、粗製の５－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－２－オールを取得し、これを次のステップで直接使用した。
ステップＤ：２－［５－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－２－ヒドロキシ－４－ピリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の粗製の５－（４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－２－オール、メタノール（６ｍＬ）、及び水（１０ｍＬ）の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（１０２ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（７５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物のｐＨを、１ＮのＨＣｌで５に調整した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／１）により精製して、２－［５－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－２－ヒドロキシ－４－ピリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．３ｍｇ、収率１０％）を得た。
ステップＥ：２－［３－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－２－ピリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２－［３－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－ヒドロキシ－２－ピリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０２５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．００５４ｍＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、２－［３－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－２－ピリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．０ｍｇ、収率８３％）を得た。
ステップＦ：２－［３－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－２－ピリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の２－［３－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－２－ピリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．０ｍｇ、０．００９１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４．０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、及び１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（４．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．５ｍｇ、０．００１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ａｒ下で１００℃にて１時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：３０／１）により精製して、２－［３－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－２－ピリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．１ｍｇ、収率８６％）を得た。
ステップＧ：２－［３－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－２－ピリジル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの調製：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２－［３－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－２－ピリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．１ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３０ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮乾固して、２－［３－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－２－ピリジル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（８．０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸塩として取得し、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４４９．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＨ：１－［２－［３－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－２－ピリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オンの調製：ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の２－［３－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－２－ピリジル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンのトリフルオロ酢酸塩（８．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０２２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、続いて塩化アクリロイル（２．１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を－６０℃で加えた。混合物を－６０℃で１５分間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、１－［２－［３－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－２－ピリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（２．７ｍｇ、収率４１％）をビストリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１－６．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７－５．８６ （ｍ， １Ｈ）， ５．６５－５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９－４．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３－４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０－４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３（ｓ， ３Ｈ）， ３．９２－４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１（ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５０３．２ （Ｍ＋Ｈ）．
合成実施例４８：５－［５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－メチル－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル］－１－メチル－ピリジン－２－オン（化合物３３１）の合成
Figure 2025505666000681
 ステップＡ：５－ブロモ－２－クロロ－４－メトキシ－６－メチル－ピリミジンの調製：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－２，４－ジクロロ－６－メチル－ピリミジン（１．００ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（２６８ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物を取得し、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：３／１）により精製して、５－ブロモ－２－クロロ－４－メトキシ－６－メチル－ピリミジン（６６０ｍｇ、収率６７％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２３７．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：５－（５－ブロモ－４－メトキシ－６－メチル－ピリミジン－２－イル）－１－メチル－ピリジン－２－オンの調製：水（０．８ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロ－４－メトキシ－６－メチル－ピリミジン（６５０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－オン（９６５ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（５８０ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３１６ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。得られた混合物を９５℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：３／２）により精製して、５－（５－ブロモ－４－メトキシ－６－メチル－ピリミジン－２－イル）－１－メチル－ピリジン－２－オン（６６６ｍｇ、収率７８％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３１０．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：５－［５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－メトキシ－６－メチル－ピリミジン－２－イル］－１－メチル－ピリジン－２－オンの調製：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）ボロン酸（３８３ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、５－（５－ブロモ－４－メトキシ－６－メチル－ピリミジン－２－イル）－１－メチル－ピリジン－２－オン（４００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（２７３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４９ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。得られた混合物を９５℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：２／１）により精製して、５－［５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－メトキシ－６－メチル－ピリミジン－２－イル］－１－メチル－ピリジン－２－オン（４１０ｍｇ、収率８３％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３８３．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ：５－［５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－ヒドロキシ－６－メチル－ピリミジン－２－イル］－１－メチル－ピリジン－２－オンの調製：アセトニトリル（６ｍＬ）中の５－［５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－メトキシ－６－メチル－ピリミジン－２－イル］－１－メチル－ピリジン－２－オン（２００ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（７７７ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素下でＴＭＳＣｌ（５６６ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８５℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、５－［５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－ヒドロキシ－６－メチル－ピリミジン－２－イル］－１－メチル－ピリジン－２－オン（１６４ｍｇ、収率８５％）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３７０．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ：５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－メチル－２－（１－メチル－６－オキソ－３－ピリジル）ピリミジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネートの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５－［５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－ヒドロキシ－６－メチル－ピリミジン－２－イル］－１－メチル－ピリジン－２－オン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）溶液）及びピリジン（０．１１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．０３４ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、［５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－メチル－２－（１－メチル－６－オキソ－３－ピリジル）ピリミジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（４４ｍｇ、収率６５％）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５０２．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ：２－［５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－メチル－２－（１－メチル－６－オキソ－３－ピリジル）ピリミジン－４－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の［５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－メチル－２－（１－メチル－６－オキソ－３－ピリジル）ピリミジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（４５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、（５－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）ボロン酸（３６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（１９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ、０．００９０ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。得られた混合物を９５℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、２－［５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－メチル－２－（１－メチル－６－オキソ－３－ピリジル）ピリミジン－４－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７ｍｇ、収率７２％）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５７５．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＧ：５－［５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－メチル－６－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル］－１－メチル－ピリジン－２－オンの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２－［５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－メチル－２－（１－メチル－６－オキソ－３－ピリジル）ピリミジン－４－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．７０ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固して、５－［５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－メチル－６－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル］－１－メチル－ピリジン－２－オンのトリフルオロ酢酸塩（５０ｍｇ）を黄色の固形物として取得し、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４７５．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＨ：５－［５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－メチル－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル］－１－メチル－ピリジン－２－オンの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５－［５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－メチル－６－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル］－１－メチル－ピリジン－２－オン（３７ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（０．００９５ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を－６０℃で添加し、得られた混合物を－６０℃で１時間撹拌した。溶媒をＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、５－［５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－メチル－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル］－１－メチル－ピリジン－２－オン（１２ｍｇ、収率２７％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１－６．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７－５．８５ （ｍ， １Ｈ）， ５．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８－４．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７－４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６－４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５２９．３ （Ｍ＋Ｈ）．
合成実施例４９：５－［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－６－［１－［（３Ｓ）－１－プロパ－２－エノイルピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］イソインドリン－１－オン（化合物３３４）の合成
Figure 2025505666000682
 ステップＡ：（３Ｓ）－３－（４－（７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）－４－ヒドロキシチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：脱水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシベンジル）－Ｎ，Ｎ－ジエチルチオフェン－３－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（０．２４ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、０．６０ｍｍｏｌ）を－６０℃で加えた。混合物を－６０℃で２０分間攪拌した。ＴＨＦ中の（Ｓ）－３－（４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５７ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応物をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、（３Ｓ）－３－（４－（７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）－４－ヒドロキシチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、収率６０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５５７．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：（３Ｓ）－３－（４－（７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－（４－（７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）－４－ヒドロキシチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）及びピリジン（１８５ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１００ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、０℃で０．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／５）により精製して、（３Ｓ）－３－（４－（７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ、収率８７％）を得た。
ステップＣ：７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）－６－（１－（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネートの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－（４－（７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．３ｍＬ）の混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗製の７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）－６－（１－（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（８０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸塩として取得し、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５８８．９ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ：６－（１－（（Ｓ）－１－アクリロイルピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネートの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）－６－（１－（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（８０ｍｇ、粗製）及びＤＩＥＡ（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（０．０１６ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を－６０℃で加えた。混合物を、－６０℃で０．５時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応物をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、６－（１－（（Ｓ）－１－アクリロイルピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（６０ｍｇ、収率９３％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６４２．９ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ：５－［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－６－［１－［（３Ｓ）－１－プロパ－２－エノイルピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］イソインドリン－１－オンの調製：１，４－ジオキサン（０．５０ｍＬ）／水（０．１０ｍＬ）中の［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－６－［１－［（３Ｓ）－１－プロパ－２－エノイルピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、（１－オキソイソインドリン－５－イル）ボロン酸（８．３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６．６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．６ｍｇ、０．００３１ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下で１００℃にて２時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮した。残渣をＡＣＮ（０．５ｍＬ）に取り込み、分取ＨＰＬＣにより精製して、５－［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－６－［１－［（３Ｓ）－１－プロパ－２－エノイルピロリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］イソインドリン－１－オン（９．１ｍｇ、収率４７％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３－７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２－７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２－７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９－６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３－６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７９ （ｔ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４－５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８－４．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９５－４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８－３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９－３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１－３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３－２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５－１．０５ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６２６．０ （Ｍ＋Ｈ）．
合成実施例５０：５－［５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル］－１－メチル－ピリジン－２－オン（化合物３３７）の合成
Figure 2025505666000683
 ステップＡ：２－クロロ－５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－メトキシ－ピリミジンの調製：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロ－４－メトキシ－ピリミジン（１．００ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．４０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５２０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、アルゴン下で８０℃にて２時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～３：１）により精製して、２－クロロ－５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－メトキシ－ピリミジン（５５０ｍｇ、収率４６％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２９７．３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：５－［５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１－メチル－ピリジン－２－オンの調製：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の２－クロロ－５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－メトキシ－ピリミジン（１７０ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（６６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８３ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、アルゴン下で８０℃にて２時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、５－［５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１－メチル－ピリジン－２－オン（１７８ｍｇ、収率９０％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３７０．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：５－［５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－ヒドロキシ－ピリミジン－２－イル］－１－メチル－ピリジン－２－オンの調製：ＭｅＣＮ（８ｍＬ）中の５－［５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１－メチル－ピリジン－２－オン（１７０ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリメチルクロロシラン（０．２９ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（３４５ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８℃で３時間撹拌し、次いで、５０℃で１２時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応物をクエンチした。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、５－［５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－ヒドロキシ－ピリミジン－２－イル］－１－メチル－ピリジン－２－オン（１２３ｍｇ、収率７５％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３５６．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ：２－［５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－２－（１－メチル－６－オキソ－３－ピリジル）ピリミジン－４－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：オキシ塩化リン（２．００ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）中の５－［５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－ヒドロキシ－ピリミドイン－２－イル］－１－メチル－ピリジン－２－オン（１３０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）の溶液を、２４℃で５時間撹拌した。反応溶液を氷水中に注ぎ入れ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えてｐＨを８に調整した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、２－［５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－２－（１－メチル－６－オキソ－３－ピリジル）ピリミジン－４－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７ｍｇ、収率１２％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３７４．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ：２－［５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－２－（１－メチル－６－オキソ－３－ピリジル）ピリミジン－４－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中の５－［４－クロロ－５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）ピリミジン－２－イル］－１－メチル－ピリジン－２－オン（１２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（９．９ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５．４ｍｇ、０．００４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、アルゴン下で８０℃にて２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製して、２－［５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－２－（１－メチル－６－オキソ－３－ピリジル）ピリミジン－４－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２ｍｇ、収率６７％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５６１．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ：５－［５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル］－１－メチル－ピリジン－２－オンの調製：ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の２－［５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－２－（１－メチル－６－オキソ－３－ピリジル）ピリミジン－４－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、５－［５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル］－１－メチル－ピリジン－２－オンのトリフルオロ酢酸（１６ｍｇ、収率１００％）を取得し、これを次のステップで直接使用した。
ステップＧ：５－［５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル］－１－メチル－ピリジン－２－オンの調製：ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の５－［５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル］－１－メチル－ピリジン－２－オン（１４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、－２０℃で塩化アクリロイル（０．００４９ｍＬ、０．０６１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を－２０℃で２０分間攪拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、５－［５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル］－１－メチル－ピリジン－２－オン（７．４ｍｇ、収率４６％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１－７．３５（ｍ， １Ｈ）， ６．７０－６．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０５ （ｓ， １Ｈ）， ５．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７－４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６－４．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５１５．１ （Ｍ＋Ｈ）．
合成実施例５１：１－［２－［５－クロロ－３－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－２－ピリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（化合物３５５）の合成
Figure 2025505666000684
 ステップＡ：５－ブロモ－２，３－ジクロロ－６－メトキシ－ピリジンの調製：酢酸（１０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－２－メトキシ－ピリジン（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）及びＮＣＳ（３３０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝６／１）により精製して、５－ブロモ－２，３－ジクロロ－６－メトキシ－ピリジン（４２１ｍｇ、収率７３％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２５８．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：２，３－ジクロロ－５－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－メトキシ－ピリジンの調製：１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．１０ｍＬ）中の［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］ボロン酸（１０８ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２，３－ジクロロ－６－メトキシ－ピリジン（１００ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下で６０℃にて５時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、２，３－ジクロロ－５－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－メトキシ－ピリジン（３３ｍｇ、収率２５％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３４６．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：５－クロロ－３－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－２－メトキシ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピリジンの調製：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の２，３－ジクロロ－５－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－メトキシ－ピリジン（４２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８．９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（２６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、５－クロロ－３－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－２－メトキシ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピリジン（４０ｍｇ、収率８４％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３９２．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ：５－クロロ－３－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピリジン－２－オールの調製：アセトニトリル（２ｍＬ）中の５－クロロ－３－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－２－メトキシ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピリジン（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣｌ（１２７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、及びＮａＩ（５３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を３０℃で３時間攪拌した。ＮａＨＳＯ３水溶液を加えて、反応物をクエンチした。生成物をＤＣＭで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、５－クロロ－３－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピリジン－２－オール（２３ｍｇ、収率５２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３７８．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ：［５－クロロ－３－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－２－ピリジル］トリフルオロメタンスルホネートの調製：ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の５－クロロ－３－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピリジン－２－オール（３３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）及びピリジン（３５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．０３０ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。水を添加して反応物をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、［５－クロロ－３－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－２－ピリジル］トリフルオロメタンスルホネート（２２ｍｇ、収率５０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５１０．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ：２－［５－クロロ－３－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－２－ピリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）／水（０．２ｍＬ）中の［５－クロロ－３－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－２－ピリジル］トリフルオロメタンスルホネート（１７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、（５－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）ボロン酸（３１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．４ｍｇ、０．００３３ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（７．１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、２－［５－クロロ－３－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－２－ピリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４ｍｇ、収率７２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５８３．３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＧ：２－［５－クロロ－３－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－２－ピリジル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２－［５－クロロ－３－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－２－ピリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５０ｍＬ）を加えた。混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮乾固して、粗製の２－［５－クロロ－３－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－２－ピリジル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンを取得し、これを次のステップで直接使用した。
ステップＨ：１－［２－［５－クロロ－３－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－２－ピリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オンの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２－［５－クロロ－３－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－２－ピリジル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５０ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アクリロイル（０．００５０ｍＬ、０．０６２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１－［２－［５－クロロ－３－［４－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－２－ピリジル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（２．０ｍｇ、収率７％）をビストリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ － ６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７２ － ６．７７ （ｍ，１Ｈ）， ６．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ）， ５．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ － ４．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ － ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ － ４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８ － ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５３７．２ （Ｍ＋Ｈ）．
合成実施例５２：１－（（７Ｒ）－２－（７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物３５７）の合成
Figure 2025505666000685
 ステップＡ：［（１Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－メチル－エチル］４－メチルベンゼンスルホネートの調製：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＮ－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．００ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（７．２０ｍＬ、５１．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２０９ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、続いてｐ－トルエンスルホニルクロリド（４．２４ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を、２５℃で１０時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～３／１）により精製して、［（１Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－メチル－エチル］４－メチルベンゼンスルホネート（３．９０ｇ、収率６９％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２３０．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：ジメチル（Ｒ）－１－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３，５－ジカルボキシレートの調製：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１Ｈ－ピラゾール－３，５－ジカルボン酸ジメチル（１．６３ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）及び［（１Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－メチル－エチル］４－メチルベンゼンスルホネート（３．５０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）溶液に、炭酸カリウム（１．８４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ａｒ下で２５℃にて１２時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０／１～５／１）により精製して、（Ｒ）－１－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３，５－ジカルボン酸ジメチル（１．８０ｇ、収率６０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２４２．１ （Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ）．
ステップＣ：２－［（１Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－メチル－エチル］－５－メトキシカルボニル－ピラゾール－３－カルボン酸の調製：ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）中の１－［（１Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－メチル－エチル］ピラゾール－３，５－ジカルボン酸ジメチル（１．９０ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（０．３４０ｇ、メタノール中２．０Ｍ、６．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２５℃で４時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、水で希釈した。混合物をＭＴＢＥで抽出した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを３に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮して、粗製の２－［（１Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－メチル－エチル］－５－メトキシカルボニル－ピラゾール－３－カルボン酸（１．１０ｇ、収率６０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （－） ｍ／ｚ ３２６．０ （Ｍ－Ｈ）．
ステップＤ：１－［（１Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－メチル－エチル］－５－（ヒドロキシメチル）ピラゾール－３－カルボン酸メチルの調製：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－［（１Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－メチル－エチル］－５－メトキシカルボニル－ピラゾール－３－カルボン酸（１．００ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（０．６４０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ａｒ下で４５℃にて１時間撹拌した。ＴＨＦ中の反応溶液に、２．０ＭのＮａＢＨ４水溶液（０．４６０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで混合物を室温で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／５～１／２）により精製して、１－［（１Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－メチル－エチル］－５－（ヒドロキシメチル）ピラゾール－３－カルボン酸メチル（８００ｍｇ、収率８４％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （－） ｍ／ｚ ３２６．０ （Ｍ－Ｈ）．
ステップＥ：１－［（１Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－メチル－エチル］－５－（クロロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸メチルの調製：ＤＣＭ（４ｍＬ）中の１－［（１Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－メチル－エチル］－５－（ヒドロキシメチル）ピラゾール－３－カルボン酸メチル（６６１ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３２０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、続いてＭｓＣｌ（２９０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２０℃で２時間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、生成物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固し、粗製の１－［（１Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－メチル－エチル］－５－（クロロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸メチル（８８０ｍｇ）を取得し、これを次のステップで直接使用した。
ステップＦ：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メチル（Ｒ）－７－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，５（４Ｈ）－ジカルボキシレートの調製：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１－［（１Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－メチル－エチル］－５－（クロロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（１９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで粗製物を（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）を用いた分取ＴＬＣにより精製して、５－（ｔｅｒｔ－ブチル） ２－メチル （Ｒ）－７－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，５（４Ｈ）－ジカルボキシレート（７６ｍｇ、収率４３％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２９６．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＧ：（Ｒ）－２－カルバモイル－７－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の７Ｎアンモニア中の５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メチル（７Ｒ）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，５－ジカルボキシレート（７６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉チューブ内で１２０℃にて２０時間撹拌した。冷却後、溶液を真空下で濃縮して、粗生成物（７５ｍｇ）を取得し、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２８１．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＨ：（Ｒ）－２－シアノ－７－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：窒素雰囲気中でのＤＣＭ（３ｍＬ）中の（７Ｒ）－２－カルバモイル－７－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロ酢酸（０．０９７ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を１５℃で１．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水で希釈し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）により精製して、（Ｒ）－２－シアノ－７－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３ｍｇ、収率５５％）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２６３．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＩ：（７Ｒ）－２－（７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）－４－ヒドロキシチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジエチル－２－［（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）メチル］チオフェン－３－カルボキサミド（５３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（０．０８０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、０．２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で－７０℃にて滴下した。混合物を－７０℃で１時間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（７Ｒ）－２－シアノ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温でさらに２時間攪拌した。反応物を水で希釈した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを５に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）により精製して、（７Ｒ）－２－（７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）－４－ヒドロキシチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１ｍｇ、収率２６％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５３９．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＪ：（７Ｒ）－２－（７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（７Ｒ）－２－［７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－７－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０２５ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．００９９ｍＬ、０．０５９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８／１）により精製して、（７Ｒ）－２－（７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５ｍｇ、収率９６％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６７１．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＫ：７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）－６－（（Ｒ）－７－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネートの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（７Ｒ）－２－［７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－７－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。反応物を濃縮乾固して、７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）－６－（（Ｒ）－７－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（２９ｍｇ）をトリフルオロ酢酸塩として取得し、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５７１．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＬ：６－（（Ｒ）－５－アクリロイル－７－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネートの調製：脱水ＤＣＭ（３ｍＬ）中の［７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－［（７Ｒ）－７－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（２９ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、脱水ＤＣＭ（１ｍＬ）中の無水アクリル（５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液を－６０℃で加えた。混合物をこの温度で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）により精製して、６－（（Ｒ）－５－アクリロイル－７－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（２１ｍｇ、２ステップで収率９０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６２５．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＭ：１－（（７Ｒ）－２－（７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オンの調製：１，４－ジオキサン（１．２ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中の［７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－［（７Ｒ）－７－メチル－５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（２１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（９．１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．９ｍｇ、０．００３４ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（７．１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下で１００℃にて４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。次いで、粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（（７Ｒ）－２－（７－（４－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（１２ｍｇ、収率６２％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７－８．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８－７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６ －７．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ － ５．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７２ － ４．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５３－４．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１９ － ４．９０ （ｍ， ５Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， １９．４ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５５７．２ （Ｍ＋Ｈ）．
合成実施例５３：１－［３－［３－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－イル］プロパ－２－エン－１－オン（化合物３６０）の合成
Figure 2025505666000686
 ステップＡ：６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンの調製：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）／水（２．５ｍＬ）中の６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（０．５００ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（１．０６ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２９４ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（０．８０９ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ａｒ下で１００℃にて１６時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／２）により精製して、６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（０．７８０ｇ、収率７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ２Ｈ）．
ステップＢ：３－ブロモ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンの調製：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（７８０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（５７３ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０℃で２時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、３－ブロモ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１．００ｇ、収率９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップＣ：３－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンの調製：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）／水（１．５ｍＬ）中の３－ブロモ－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（６００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）ボロン酸（５５５ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１６ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（５９４ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、Ａｒ下で１００℃にて３時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１～１／２）により精製して、３－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（６００ｍｇ、収率８１％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３９５．３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ：２－ブロモ－３－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジンの調製：アセトニトリル（６ｍＬ）中の３－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（３４０ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６７ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を－１０℃で滴下した。混合物を、－１０℃で０．５時間撹拌した。ＣｕＢｒ（３７０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を－１０℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を５５℃で２時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、２－ブロモ－３－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（３０ｍｇ、収率８％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９－６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５－４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）．
ステップＥ：１－［３－［３－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－イル］プロパ－２－エン－１－オンの調製：１，４－ジオキサン（１ｍＬ）／水（０．２ｍＬ）中の２－ブロモ－３－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（８．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液に、（６－プロパ－２－エノイル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－３－イル）ボロン酸（８．１ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．０ｍｇ、０．００１８ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（５．６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、Ａｒ下で１００℃にて１時間撹拌した。冷却後、混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、１－［３－［３－（４－フルオロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－イル］プロパ－２－エン－１－オン（５．１ｍｇ、収率５１％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２－８．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５－６．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２５－６．２９ （ｍ， １Ｈ）， ５．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０－４．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５６６．３ （Ｍ＋Ｈ）．
合成実施例５４：５－［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－６－（７－プロパ－２－エノイル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，７－ナフチリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］イソインドリン－１－オン（化合物４１１）の合成
Figure 2025505666000687
 ステップＡ：１－オキシド－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，７－ナフチリジン－１－イウム－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，７－ナフチリジン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７６０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１１２０ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。水層をＤＣＭで抽出した。次いで、合わせた有機物を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）により精製して、１－オキシド－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，７－ナフチリジン－１－イウム－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８８０ｍｇ、収率８７％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２５０．９ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：２－シアノ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，７－ナフチリジン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１－オキシド－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，７－ナフチリジン－１－イウム－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリメチルシリルシアニド（０．８６０ｍＬ、６．３９ｍｍｏｌ）及びジメチルカルバモイルクロリド（０．５９０ｍＬ、６．３９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を４０℃で１６時間撹拌した。水層をＤＣＭで抽出した。次いで、有機物を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固し、ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－シアノ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，７－ナフチリジン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５１０ｍｇ、収率４９％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２６０．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：２－［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－４－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，７－ナフチリジン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の２－シアノ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，７－ナフチリジン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、２－［（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）メチル］－Ｎ，Ｎ－ジエチル－チオフェン－３－カルボキサミド（８７２ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を、Ａｒ雰囲気下で－６０℃にて加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。反応物を水でクエンチした。ｐＨを５に調整した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固し、ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－４－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，７－ナフチリジン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、収率５１％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５５３．８ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ：２－［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，７－ナフチリジン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２－［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－４－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，７－ナフチリジン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｆ２Ｏ（１０７０ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．２０ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，７－ナフチリジン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５８０ｍｇ、収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６８５．７ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ：７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－６－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネートの調製：ＴＦＡ（６．６ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）中の［６－［６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－５－メチル－２－ピリジル］－７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（５８０ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－６－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（５８０ｍｇ、粗製）を取得し、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５８６．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ：［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－６－（７－プロパ－２－エノイル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，７－ナフチリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネートの調製：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－６－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（５８０ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アクリロイル（０．１２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．７１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を－６０℃で１時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３でクエンチし、残渣をＤＣＭに取り込んだ。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－６－（７－プロパ－２－エノイル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，７－ナフチリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（５７０ｍｇ、収率８１％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６４０．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＧ：５－［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－６－（７－プロパ－２－エノイル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，７－ナフチリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］イソインドリン－１－オンの調製：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－６－（７－プロパ－２－エノイル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，７－ナフチリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－１－オン（４３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下で１００℃にて１時間撹拌した。反応物を濃縮乾固した。次いで、残渣を、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーと、それに続く逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、５－［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－６－（７－プロパ－２－エノイル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，７－ナフチリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］イソインドリン－１－オン（１７ｍｇ、収率２４％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ － ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．８， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６２ － ４．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９５ － ３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．４， ５．８ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６２３．２ （Ｍ＋Ｈ）．
合成実施例５５：１－［２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－３－フルオロ－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（化合物４３４）の合成
Figure 2025505666000688
 ステップＡ：２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）ベンズアルデヒドの調製：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２，４－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（３．００ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１－ブロモ－２－メトキシ－エタン（３．４２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１２．４ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を飽和食塩水で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）ベンズアルデヒド（４．０ｇ、収率９８％）を淡黄色の固形物として得た。粗製物をさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２１７．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）安息香酸の調製：ＭｅＣＮ／水（２４ｍＬ／８ｍＬ）中の２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）ベンズアルデヒド（１．６０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ（１１．６ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）及びＮａＣｌＯ２（２．６７ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）安息香酸（１．２０ｇ、収率７０％）を淡黄色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） １３．３９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７－６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２３３．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：２，４－ジフルオロ－Ｎ－メトキシ－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－ベンズアミドの調製：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）安息香酸（１．２０ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２．５５ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．５６ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７５０ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）により精製して、２，４－ジフルオロ－Ｎ－メトキシ－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－ベンズアミド（１．３ｇ、収率９２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２７６．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ：２－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）ベンゾイル］－４－フルオロ－チオフェン－３－カルボン酸の調製：ＴＨＦ（６ｍＬ）中の４－フルオロチオフェン－３－カルボン酸（０．６９０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で－６０℃にてＬｉＨＭＤＳ（１０．５ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を－６０℃で３０分間攪拌した。次いで、２，４－ジフルオロ－Ｎ－メトキシ－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－ベンズアミド（１．３０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃まで加温し、アルゴン雰囲気下、４時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液を反応混合物に添加して、ｐＨ５に調整した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、２－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）ベンゾイル］－４－フルオロ－チオフェン－３－カルボン酸（１８０ｍｇ、収率１１％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３６０．９ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ：７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－３－フルオロ－４－オキソ－チエノ［３，２－ｃ］ピラン－６－カルボン酸エチルの調製：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）ベンゾイル］－４－フルオロ－チオフェン－３－カルボン酸（１８０ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ブロモプロパンジオ酸ジエチル（１５５ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１３５ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、５０℃で６４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）により精製して、７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－３－フルオロ－４－オキソ－チエノ［３，２－ｃ］ピラン－６－カルボン酸エチル（２００ｍｇ、収率９５％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４２８．９ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ：７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－３－フルオロ－４－オキソ－５Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸エチルの調製：酢酸（２ｍＬ）中の７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－３－フルオロ－４－オキソ－チエノ［３，２－ｃ］ピラン－６－カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）の溶液に、（ＮＨ４）２ＣＯ３（８９８ｍｇ、９．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）により精製して、７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－３－フルオロ－４－オキソ－５Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸エチル（１３０ｍｇ、収率６６％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４２７．９ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＧ：４－クロロ－７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－３－フルオロ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸エチルの調製：ＰＯＣｌ３（３ｍＬ）中の７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－３－フルオロ－４－オキソ－５Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸エチル（１３０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）により精製して、４－クロロ－７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－３－フルオロ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸エチル（１３０ｍｇ、収率９７％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４４５．９ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＨ：４－クロロ－７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－３－フルオロ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸の調製：ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（３ｍＬ／１ｍＬ／１ｍＬ）中に、４－クロロ－７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－３－フルオロ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸エチル（１３０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（６９．８ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を水で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液を添加して、ｐＨを３に調整した。溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、４－クロロ－７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－３－フルオロ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸（１２０ｍｇ、収率９９％）を取得し、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４１７．９ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＩ：４－クロロ－７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－３－フルオロ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミドの調製：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－クロロ－７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－３－フルオロ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸（１２０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（４６６ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５時間攪拌した。混合物をアンモニア水溶液（５ｍＬ）に加え、得られた混合物を室温でさらに１時間攪拌した。溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）により精製して、４－クロロ－７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－３－フルオロ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（８０ｍｇ、収率６７％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４１６．９ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＪ：６－［６－カルバモイル－７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－３－フルオロ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（４ｍＬ）／水（０．４ｍＬ）中の４－クロロ－７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－３－フルオロ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０３ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（６１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ａｒ下で１００℃にて２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）により精製して、６－［６－カルバモイル－７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－３－フルオロ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５ｍｇ、収率４７％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６１４．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＫ：６－［６－カルバモチオイル－７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－３－フルオロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の６－［６－カルバモイル－７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－３－フルオロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を、７０℃で１２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製して、６－［６－カルバモチオイル－７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－３－フルオロ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ、収率５３％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６３０．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＬ：２－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）－７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－３－フルオロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ベンジルの調製：エタノール（２ｍＬ）中の６－［６－カルバモチオイル－７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－３－フルオロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液に、３－ブロモ－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（３７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、溶液を７０℃で４時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製して、２－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）－７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－３－フルオロ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ベンジル（２８ｍｇ、収率７０％）を得た。
ステップＭ：６－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－３－フルオロ－６－（４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の２－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）－７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－３－フルオロ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ベンジル（２８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（２００ｍｇ、８．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を水で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、粗製の６－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－３－フルオロ－６－（４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ、収率９６％）を取得し、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ７０９．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＮ：６－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－３－フルオロ－６－（５－プロプ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－３－フルオロ－６－（４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（０．００５４ｍＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）を－６０℃で加えた。混合物を－６０℃で１０分間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、生成物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／１）により精製して、６－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－３－フルオロ－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９ｍｇ、収率７８％）を得た。
ステップＯ：１－［２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－３－フルオロ－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オンの調製：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の６－［７－［２，４－ジフルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－３－フルオロ－６－（５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５３ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、凍結乾燥して、１－［２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－３－フルオロ－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（２０ｍｇ、収率９０％）をビストリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７１－７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８－７．４５（ｍ， ２Ｈ）， ６．７１－６．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２１－６．３０ （ｍ， １Ｈ）， ５．７５－５．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５－４．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５－３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２－２．７４ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６６２．９ （Ｍ＋Ｈ）．
合成実施例５６：５－［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－６－（６－プロパ－２－エノイル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－２，６－ナフチリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］イソインドリン－１－オン（化合物４５３）の合成。
Figure 2025505666000689
 ステップＡ：７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，６－ナフチリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，６－ナフチリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２０ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化マンガン（１０．９ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をｃｅｌｉｔｅで濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，６－ナフチリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１０ｇ、収率９６％）を淡褐色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２６３．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：７－［（Ｅ）－ヒドロキシイミノメチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，６－ナフチリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：エタノール（４０ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中の７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，６－ナフチリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１０ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（８３５ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（４８０ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、７－［（Ｅ）－ヒドロキシイミノメチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，６－ナフチリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２０ｇ、収率９９％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２７８．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：７－シアノ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，６－ナフチリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：アセトニトリル（４０ｍＬ）中の７－［（Ｅ）－ヒドロキシイミノメチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，６－ナフチリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２０ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８０３ｍｇ、７．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、アセチレンジカルボン酸ジメチル（２．００ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮し、ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、７－シアノ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，６－ナフチリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４０ｇ、収率６８％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２６０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ：７－［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－４－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，６－ナフチリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２－［（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）メチル］－Ｎ，Ｎ－ジエチル－チオフェン－３－カルボキサミド（６９７ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．４Ｍ、０．７８ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で－６０℃にて加えた。混合物を－６０℃で３０分間攪拌した。次いで、ＴＨＦ中の７－シアノ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，６－ナフチリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を－６０℃で加え、得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。水をゆっくりと添加することにより、反応物をクエンチした。１Ｎ ＨＣｌを加えて、ｐＨを５～６に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製して、７－［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－４－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，６－ナフチリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、収率２９％）を固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５５３．８ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ：７－［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，６－ナフチリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の７－［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－４－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，６－ナフチリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８０ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．４１０ｍＬ、５．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（２８５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水で希釈した。混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、７－［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，６－ナフチリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３０ｍｇ、収率６６％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６８６．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ：７－［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－４－（１－オキソイソインドリン－５－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，６－ナフチリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（０．３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の７－［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，６－ナフチリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－１－オン（５４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（３１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン下で７０℃にて３０分間撹拌した。反応物を濃縮乾固した。次いで、粗製物を、ヘキサン中の６０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、７－［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－４－（１－オキソイソインドリン－５－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，６－ナフチリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０ｍｇ、収率８４％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６６９．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＧ：５－［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－６－（５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］イソインドリン－１－オンの調製：ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の７－［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－４－（１－オキソイソインドリン－５－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，６－ナフチリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで濃縮して、５－［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－６－（５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］イソインドリン－１－オン（９０ｍｇ、粗製）を褐色の固形物として得た。粗生成物を、さらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５６９．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＨ：５－［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－６－（６－プロパ－２－エノイル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－２，６－ナフチリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］イソインドリン－１－オンの調製：ＤＣＭ（４ｍＬ）中の５－［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－６－（５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］イソインドリン－１－オン（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．２８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（０．０１９ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を－６０℃で加えた。混合物を－６０℃で１５分間攪拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。次いで有機物を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、その後、濃縮乾固した。粗生成物を、ＤＣＭ中の４％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーと、それに続く分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８ １５０×２１．２ｍｍ、５μｍ；移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）；勾配：２０～５０％）により精製して、５－［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－６－（６－プロパ－２－エノイル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－２，６－ナフチリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］イソインドリン－１－オン（９．０ｍｇ、収率９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２９ － ８．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ － ６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８ （ｔ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ － ６．５４ （ｍ， １Ｈ）， ６．２７ － ６．１６ （ｍ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ － ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ － ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２２．４， ５．８ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６２３．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＩ：（４Ｓ，７Ｓ）－２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－４，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２－［［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］メチル］－Ｎ，Ｎ－ジエチル－チオフェン－３－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．２２ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を、Ａｒ雰囲気下で－７０℃にて添加した。混合物を－７０℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の（４Ｓ，７Ｓ）－２－シアノ－４，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の（４Ｓ，７Ｓ）－２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－４，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２０ｍｇ、収率８６％）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５８７．０ （Ｍ＋Ｈ）．
合成実施例５７：１－（（Ｒ）－２－（（Ｒ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物４５６）及び１－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物４５７）の合成。
Figure 2025505666000690
 ステップＡ：（６Ｒ）－２－（７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）－４－ヒドロキシチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２－［（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）メチル］－Ｎ，Ｎ－ジエチル－チオフェン－３－カルボキサミド（７９０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．９３２ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。混合物を－７８℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－（６Ｒ）－２－シアノ－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボキシレート（４７０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、ｐＨを５～６に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１～ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、（６Ｒ）－２－（７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）－４－ヒドロキシチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９００ｍｇ、収率９０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５５７．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：（６Ｒ）－２－（７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（６Ｒ）－２－（７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）－４－ヒドロキシチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．８８０ｍＬ、８．０８ｍｍｏｌ）に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．８２０ｍＬ、４．８５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加して、反応物をクエンチした。生成物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、（６Ｒ）－２－（７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８３０ｍｇ、収率７５％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６８９．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：（６Ｒ）－２－（７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（８ｍＬ）／水（０．８０ｍＬ）中の（６Ｒ）－２－（７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（２４２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１２３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で９５℃にて２時間撹拌した。冷却後、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、（６Ｒ）－２－（７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８６ｍｇ、収率７９％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６２１．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ：７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（（Ｒ）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジンの調製：ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（６Ｒ）－２－（７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８６ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮乾固して、粗製の７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（（Ｒ）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン（３００ｍｇ）を取得し、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５２１．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ：１－（（Ｒ）－２－（（Ｒ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物４５６）及び１－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物４５７）の調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（（Ｒ）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン（３００ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５１０ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アクリロイル（５０．０ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応物をクエンチし、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、１－（（６Ｒ）－２－（７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（２３９ｍｇ、収率７１％）を２つのジアステレオマーの混合物として得た。２３０ｍｇの混合物を、キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、３ｃｍ×２５ｃｍ、５μｍ、ＣＯ２：ＭｅＯＨ（０．１％の２ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ含有）＝５５：４５）により分離して、１－（（Ｒ）－２－（（Ｒ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物４５６）（７９．６ｍｇ）を第１のピークとして、１－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物４５７）（１０４．１ｍｇ）を第２のピークとして得た。化合物４５６： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９－６．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｓ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２－４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３－４．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５７５．２ （Ｍ＋Ｈ）． 化合物 ４５７： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０－６．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０８ （ｓ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８－５．２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５－４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２－４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５７５．２ （Ｍ＋Ｈ）．
合成実施例５８：１－（（７Ｒ）－３－（７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）－４－（２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物４７６）の合成。
Figure 2025505666000691
 ステップＡ：（Ｒ）－７－メチル－３－ニトロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：メタノール（３５ｍＬ）中の１－メチル－３，５－ジニトロ－ピリジン－２－オン（５．００ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）－２－メチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．３６ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（３６．０ｍＬ、２５１ｍｍｏｌ）中の７Ｎアンモニアの混合物を、６０℃で４時間撹拌した。反応の完了時に、得られた混合物を濃縮して、（Ｒ）－７－メチル－３－ニトロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．６０ｇ、収率９０％）を淡黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２９４．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：（Ｒ）－３－アミノ－７－メチル－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：メタノール（１５０ｍＬ）中の（７Ｒ）－７－メチル－３－ニトロ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．００ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（０．５１０ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ２下で室温にて１２時間攪拌した。反応の完了時に、得られた混合物を濾過した。濾液を濃縮して、（Ｒ）－３－アミノ－７－メチル－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．２０ｇ、収率８９％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２６４．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：（Ｒ）－３－ブロモ－７－メチル－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の（７Ｒ）－３－アミノ－７－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．２０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）及びＣｕＢｒ２（７．８９ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．６４ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了時に、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を濾過した。濾液を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝０～３０％）により精製して、（Ｒ）－３－ブロモ－７－メチル－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．５０ｇ、８０％）を褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３２７．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ：（Ｒ）－３－シアノ－７－メチル－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＭＡ（１００ｍＬ）中の（７Ｒ）－３－ブロモ－７－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．５０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（４．６６ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．２９ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で１２０℃にて１２時間撹拌した。反応の完了時に、混合物を水で希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝０～３０％）により精製して、（Ｒ）－３－シアノ－７－メチル－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．５０ｇ、収率８０％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２７３．９ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ～ステップＨ：１－（（７Ｒ）－３－（７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）－４－（２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オンの調製：表題化合物を、合成実施例５４のステップＣ～ステップＧに記載されるように、ただし、ステップＣの２－シアノ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，７－ナフチリジン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを（Ｒ）－３－シアノ－７－メチル－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルに置き換え、ステップＧの５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－１－オンを２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリンに置き換えて調製した。粗製物を、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで、続いて分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８ １５０×２１．２ｍｍ、５μｍ、移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）；勾配：２０～４０％）で溶出して、１－（（７Ｒ）－３－（７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）－４－（２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オンをトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．７４ － ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ － ７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ － ７．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ － ６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５ － ６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ６．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ － ５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．８４ － ４．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９５ － ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ － ２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２１ － ２．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ － ０．９１ （ｍ， ９Ｈ）． ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６５１．３ （Ｍ＋Ｈ）．
合成実施例５９：１－（（Ｒ）－２－（（Ｒ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）－４－（２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物４７８）及び１－（（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）－４－（２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物４７９）の合成。
Figure 2025505666000692
 ステップＡ：（６Ｒ）－２－（７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）－４－（２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）／水（１ｍＬ）中の（６Ｒ）－２－（７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン（２３８ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１８５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で９５℃にて２時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ～ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、（６Ｒ）－２－（７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）－４－（２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９５ｍｇ、収率４８％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６８６．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）－４－（２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－６－（（Ｒ）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジンの調製：ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（６Ｒ）－２－（７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）－４－（２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．８ｍＬ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮乾固して、粗製の７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）－４－（２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－６－（（Ｒ）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン（１２０ｍｇ、収率１００％）を取得し、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５８６．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：１－（（Ｒ）－２－（（Ｒ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）－４－（２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物４７８）及び１－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）－４－（２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物４７９）の調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）－４－（２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－６－（（Ｒ）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン（４３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０３９ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アクリロイル（０．００７２ｍＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応物をクエンチし、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（（６Ｒ）－２－（７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）－４－（２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（１７ｍｇ、収率３５％）を２つのジアステレオマーの混合物として得た。９８．９ｍｇの混合物をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、３ｃｍ×２５ｃｍ、５μｍ、ＣＯ２：［ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝２：１（０．１％の２ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）］＝７５：２５）により分離して、１－（（Ｒ）－２－（（Ｒ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）－４－（２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物４７８）（２９．０ｍｇ）を第１のピークとして、１－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシフェニル）－４－（２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物４７９）（３１．８ｍｇ）を第２のピークとして得た。化合物４７８： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１－６．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６ （ｓ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３－４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１－４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６４０．４ （Ｍ＋Ｈ）． 化合物４７９： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１－７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３７ （ｄ， Ｊ＝１８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１４ （ｓ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄｄ， Ｊ＝１．８， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４－４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１－４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｔ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６４０．３ （Ｍ＋Ｈ）．
合成実施例６０：１－（（４Ｓ，６Ｒ）－２－（７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４，６－ジメチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物４８０）の合成
Figure 2025505666000693
 ステップＡ：（Ｓ）－３，５－ジブロモ－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾールの調製：ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の［（２Ｓ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル］４－メチルベンゼンスルホネート（１１．５ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）、及び３，５－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾール（６．０３ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１→５：１）により精製し、（Ｓ）－３，５－ジブロモ－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール（８．５０ｇ、収率６４％）を淡黄色の油状物として得た。
ステップＢ：（Ｓ）－１－（３－ブロモ－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エタン－１－オンの調製：ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の（Ｓ）－３，５－ジブロモ－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール（８．００ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、９．６４ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。３０分間撹拌した後、混合物にＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ－メトキシ－Ｎ－メチル－アセトアミド（４．１４ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。３０分間撹拌した後、反応物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃに取り込み、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１→３：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－１－（３－ブロモ－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エタン－１－オン（５．８０ｇ、収率２４％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３６１．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（３－ブロモ－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの調製：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＳ）－１－（３－ブロモ－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エタン－１－オン（５．８０ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．１７ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）、及びチタンエトキシド（２．２０ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を水でクエンチした。混合物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ２０：１→１：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（３－ブロモ－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．６０ｇ、収率７２％）を淡黄色の固形物として得た。
ステップＤ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－ブロモ－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの調製：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－１－（３－ブロモ－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．８０ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ－セレクトリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１１．６ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。２時間撹拌した後、反応物を室温まで加温した。次いで、反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃに取り込み、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０：１→１：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－ブロモ－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．６０ｇ、収率８９％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４６６．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－ブロモ－１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの調製：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－ブロモ－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．００ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（１．６８ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で一晩撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１→０：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－ブロモ－１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６２０ｍｇ、収率８２％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３５２．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ：（Ｓ）－１－（３－ブロモ－５－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イルメタンスルホネートの調製：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－ブロモ－１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６２０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０７０ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（０．２１ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。３０分間撹拌した後、反応物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の（Ｓ）－１－（３－ブロモ－５－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イルメタンスルホネート（７４０ｍｇ、収率９８％）を淡褐色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４３０．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＧ：（Ｓ）－１－（５－（（Ｓ）－１－アミノエチル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イルメタンスルホネートの調製：メタノール（２ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（３－ブロモ－５－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イルメタンスルホネート（３２０ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン（１．０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌ溶液に０℃で加えた。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、（Ｓ）－１－（５－（（Ｓ）－１－アミノエチル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イルメタンスルホネート（２１２ｍｇ、収率８７％）を褐色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３２６．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＨ：（４Ｓ，６Ｒ）－２－ブロモ－４，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの調製：イソプロパノール（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（５－（（Ｓ）－１－アミノエチル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イルメタンスルホネート（２１２ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２６９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、粗製の（４Ｓ，６Ｒ）－２－ブロモ－４，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１６４ｍｇ）を取得し、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２３０．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＩ：（４Ｓ，６Ｒ）－２－ブロモ－４，６－ジメチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：イソプロパノール（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の（４Ｓ，６Ｒ）－２－ブロモ－４，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（３７３ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．５６０ｍＬ、２．４３ｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３３６ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに取り込み、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１）により精製して、（４Ｓ，６Ｒ）－２－ブロモ－４，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、収率４１％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３３０．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＪ：（４Ｓ，６Ｒ）－２－シアノ－４，６－ジメチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＭＡ（３ｍＬ）の中の（４Ｓ，６Ｒ）－２－ブロモ－４，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ブチル（１１０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ ｐｏｗｅｒ（５．４ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、及びｄｐｐｆ（３７ｍｇ、０．００６７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下で１２０℃にて１６時間撹拌した。冷却後、反応物をＥｔＯＡｃに取り込み、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、（４Ｓ，６Ｒ）－２－シアノ－４，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２ｍｇ、収率５６％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２７７．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＫ：（４Ｓ，６Ｒ）－２－（７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－ヒドロキシチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４，６－ジメチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２－［［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］メチル］－Ｎ，Ｎ－ジエチル－チオフェン－３－カルボキサミド（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（０．０５ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、０．１３ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の（４Ｓ，６Ｒ）－２－シアノ－４，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、－７８℃で加えた。反応物を室温に加温し、さらに３時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、粗製の（４Ｓ，６Ｒ）－２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－４，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６６ｍｇ、収率９３％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５８７．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＬ：（４Ｓ，６Ｒ）－２－（７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４，６－ジメチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（４Ｓ，６Ｒ）－２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－４，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１１４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．０３８ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃でさらに２時間撹拌した。反応物をＤＣＭに取り込み、ＮａＨＣＯ３水溶液及びブライン溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、（４Ｓ，６Ｒ）－２－（７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４，６－ジメチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７１ｍｇ、収率８８％）を得た。
ステップＭ：７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－６－（（４Ｓ，６Ｒ）－４，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネートの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（４Ｓ，６Ｒ）－２－（７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４，６－ジメチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７１ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（０．１５ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去して、粗製の７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－６－（（４Ｓ，６Ｒ）－４，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネートを取得し、これを次のステップで直接使用した。
ステップＮ：６－（（４Ｓ，６Ｒ）－５－アクリロイル－４，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネートの調製：ステップＭの粗生成物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した。ＴＥＡ（１００ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（０．０１６ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を－２０℃で滴下した。反応物を－２０℃で３時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、６－（（４Ｓ，６Ｒ）－５－アクリロイル－４，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（３４ｍｇ、収率５１％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６７２．９ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＯ：１－（（４Ｓ，６Ｒ）－２－（７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４，６－ジメチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オンの調製：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の６－（（４Ｓ，６Ｒ）－５－アクリロイル－４，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（３４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．７ｍｇ、０．００５１ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（１１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下で９０℃にて４時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／メタノール＝２０／１）及び分取ＨＰＬＣにより精製して、１－［（４Ｓ，６Ｒ）－２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（２－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－４，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１７ｍｇ、収率５０％）をビストリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８４－７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ － ６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６３ － ６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．２５ － ６．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０－５．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ － ４．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４１ － ４．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ － ４．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３３ － ３．５０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ － １．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８１－０．９２ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６７０．０ （Ｍ＋Ｈ）．
合成実施例６１：１－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ）フェニル）－４－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物５７１）及び１－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ）フェニル）－４－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物５７２）の合成。
Figure 2025505666000694
 ステップＡ：２，４－ジフルオロ－６－メトキシ－ベンズアルデヒドの調製：ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の２，４－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７．０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）、及びヨウ化メチル（５．７０ｍＬ、９１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉チューブ内で５０℃にて３時間攪拌した。混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＭＴＢＥで抽出した。有機相をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、２，４－ジフルオロ－６－メトキシ－ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、収率９２％）を淡黄色の油状物として得た。
ステップＢ：２－［（２，４－ジフルオロ－６－メトキシ－フェニル）－ヒドロキシ－メチル］－Ｎ，Ｎ－ジエチル－チオフェン－３－カルボキサミドの調製：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジエチルチオフェン－３－カルボキサミド（２０．４ｇ、１１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、４８．０ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）をＡｒ下で－７８℃にて滴下した。混合物を－６０℃で０．５時間攪拌し、次いで２，４－ジフルオロ－６－メトキシ－ベンズアルデヒド（１７．４ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を－６０℃で加えた。温度を０℃まで加温した。反応物を０℃でさらに１時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れた。１ＮのＨＣｌ水溶液を滴下して、ｐＨを５に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－［（２，４－ジフルオロ－６－メトキシ－フェニル）－ヒドロキシ－メチル］－Ｎ，Ｎ－ジエチル－チオフェン－３－カルボキサミド（２８．０ｇ、収率７８％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３３８．１ （Ｍ＋１－Ｈ２Ｏ）．
ステップＣ：２－［（２，４－ジフルオロ－６－メトキシ－フェニル）メチル］－Ｎ，Ｎ－ジエチル－チオフェン－３－カルボキサミドの調製：トリフルオロ酢酸（７２ｍＬ）中の２－［（２，４－ジフルオロ－６－メトキシ－フェニル）－ヒドロキシ－メチル］－Ｎ，Ｎ－ジエチル－チオフェン－３－カルボキサミド（３．６０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（１１．０ｍＬ、７０．９ｍｍｏｌ）をＡｒ下で加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中の２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－［（２，４－ジフルオロ－６－メトキシ－フェニル）メチル］－Ｎ，Ｎ－ジエチル－チオフェン－３－カルボキサミド（３．００ｇ、収率８７％）を得た。
ステップＤ：２－［（２，４－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－Ｎ，Ｎ－ジエチル－チオフェン－３－カルボキサミドの調製：ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の２－［（２，４－ジフルオロ－６－メトキシ－フェニル）メチル］－Ｎ，Ｎ－ジエチル－チオフェン－３－カルボキサミド（１９．５ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（７２．０ｇ、２８７ｍｍｏｌ）を－４０℃で加えた。混合物を０℃で１．５時間攪拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、Ｎａ２ＳＯ３水溶液を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、２－［（２，４－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－Ｎ，Ｎ－ジエチル－チオフェン－３－カルボキサミド（１７．０ｇ、収率９１％）をオフホワイトの固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３２６ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ：２－［［２－［（２Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロポキシ］－４，６－ジフルオロ－フェニル］メチル］－Ｎ，Ｎ－ジエチル－チオフェン－３－カルボキサミドの調製：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－［（２，４－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－Ｎ，Ｎ－ジエチル－チオフェン－３－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２２５ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）の溶液に、［（２Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル］４－メチルベンゼンスルホネート（１５９ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で５時間攪拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／４）により精製して、２－［［２－［（２Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロポキシ］－４，６－ジフルオロ－フェニル］メチル］－Ｎ，Ｎ－ジエチル－チオフェン－３－カルボキサミド（１６０ｍｇ、収率７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２８－６．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５－４．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８２－３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４－３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０－３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８－３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０－１．２１ （ｍ， ６Ｈ）． ０．９８－１．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．００ （ｓ， ３Ｈ）， －０．０３ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップＦ：（７Ｓ）－２－［７－［２－［（２Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロポキシ］－４，６－ジフルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－７－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２－［［２－［（２Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロポキシ］－４，６－ジフルオロ－フェニル］メチル］－Ｎ，Ｎ－ジエチル－チオフェン－３－カルボキサミド（１５２ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．１３４ｍＬ、０．３３４ｍｍｏｌ）をＡｒ下、－７８℃で滴下した。混合物を、Ａｒ下で－６０℃にて０．５時間撹拌した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の（７Ｓ）－２－シアノ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を－６０℃で加えた。温度を０℃まで加温し、得られた混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加して、ｐＨを５に調整した。混合物を水で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／２）により精製して、（７Ｓ）－２－［７－［２－［（２Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロポキシ］－４，６－ジフルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－７－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、収率６３％）を得た。
ステップＧ：（７Ｓ）－２－［７－［２－［（２Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロポキシ］－４，６－ジフルオロ－フェニル］－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－７－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（７Ｓ）－２－［７－［２－［（２Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロポキシ］－４，６－ジフルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－７－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０４２０ｍＬ、０．５２４ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．０５９ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、生成物をＤＣＭで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／６）により精製して、（７Ｓ）－２－［７－［２－［（２Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロポキシ］－４，６－ジフルオロ－フェニル］－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－７－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２５ｍｇ、収率８７％）を得た。
ステップＨ：［７－［２，４－ジフルオロ－６－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ］フェニル］－６－［（７Ｓ）－７－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネートの調製：（７Ｓ）－２－［７－［２－［（２Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロポキシ］－４，６－ジフルオロ－フェニル］－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－７－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２５ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を１時間攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、粗製の［７－［２，４－ジフルオロ－６－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ］フェニル］－６－［（７Ｓ）－７－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（１３５ｍｇ）を取得し、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップＩ：７－［２，４－ジフルオロ－６－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ］フェニル］－６－［（７Ｓ）－７－メチル－５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネートの調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の［７－［２，４－ジフルオロ－６－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ］フェニル］－６－［（７Ｓ）－７－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（１３５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０７６ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）、続いて塩化アクリロイル（１２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を－２０℃で加えた。混合物を－２０℃で３０分間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、［７－［２，４－ジフルオロ－６－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ］フェニル］－６－［（７Ｓ）－７－メチル－５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（１２０ｍｇ、収率１００％）を得た。
ステップＪ：１－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ）フェニル）－４－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物５７１）及び１－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ）フェニル）－４－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物５７２）の調製：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の［７－［２，４－ジフルオロ－６－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ］フェニル］－６－［（７Ｓ）－７－メチル－５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（４０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（２０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（１９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．１ｍｇ、０．００７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ａｒ下で１００℃にて４時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ）フェニル）－４－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物５７１）（７．１ｍｇ、収率１８％）及び１－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ）フェニル）－４－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物５７２）（５．５ｍｇ、収率１４％）を得た。化合物５７１： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５５ － ６．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３２ （ｓ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ４Ｈ）， ３．９１ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ － ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ － ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７－１．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６４１．０ （Ｍ＋Ｈ）． 化合物５７２： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７８－６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５８－６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ４Ｈ）， ４．０７ － ４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ － ３．９４ （ｍ， ４Ｈ）， １．２１－１．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６４１．０ （Ｍ＋Ｈ）．
合成実施例６２：１－（２－（５－フルオロ－４－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－イル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物５７４）の合成。
Figure 2025505666000695
 ステップＡ：２－［（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）メチル］シクロペンタン－１，３－ジオンの調製：ＤＣＭ（８５ｍＬ）中のシクロペンタン－１，３－ジオン（２．５０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、４－フルオロ－２－メトキシ－ベンズアルデヒド（１１．８ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）、２，６－ジメチル－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボン酸ジエチル（６．４５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、及びＬ－プロリン（１４７ｍｇ、１．２７ｍｇ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。回転蒸発器により溶媒を除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１～ＥｔＯＡｃ）により精製して、２－［（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）メチル］シクロペンタン－１，３－ジオン（５．００ｇ、収率８３％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２３７．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：２－［（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）メチル］－３－ヨード－シクロペンタ－２－エン－１－オンの調製：アセトニトリル（１２０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（６．６５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ素（６．４４ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５時間攪拌した。２－［（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）メチル］シクロペンタン－１，３－ジオン（４．６１ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を加え、８２℃で一晩撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を加えて反応物をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製して、粗製の２－［（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）メチル］－３－ヨード－シクロペンタ－２－エン－１－オン（７．１４ｇ）を取得し、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３４７．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：２－［（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）メチル］－３－オキソ－シクロペンテン－１－カルボン酸メチルの調製：メタノール（３５ｍＬ）中の２－［（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）メチル］－３－ヨード－シクロペンタ－２－エン－１－オン（３．００ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６３４ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（４．３９ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＯ下、１００℃で５時間撹拌した。回転蒸発器により溶媒を除去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、２－［（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）メチル］－３－オキソ－シクロペンテン－１－カルボン酸メチル（２．０６ｇ、収率８５％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２７９．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ：２－［（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）メチル］－３－ヒドロキシ－シクロペンテン－１－カルボン酸メチルの調製：メタノール（２５ｍＬ）中の２－［（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）メチル］－３－オキソ－シクロペンテン－１－カルボン酸メチル（１．００ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２７２ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を０℃で少量に分けて添加した。混合物を、１５℃で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、２－［（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）メチル］－３－ヒドロキシ－シクロペンテン－１－カルボン酸メチル（１．００ｇ、収率９９％）を取得し、これを次のステップで直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２０－７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．５６－６．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５１－４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５－４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０－３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０－２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５－２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２－２．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．６０－１．７５ （ｍ， １Ｈ）．
ステップＥ：３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－［（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）メチル］シクロペンテン－１－カルボン酸メチルの調製：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２－［（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）メチル］－３－ヒドロキシ－シクロペンテン－１－カルボン酸メチル（１．００ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（４８６ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（６４５ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０℃で２時間攪拌した。濃縮後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製して、３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－［（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）メチル］シクロペンテン－１－カルボン酸メチル（１．４０ｇ、収率９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．０２－７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４－６．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７５－４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１－４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１－３．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８０－２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６－２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５－２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．００ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップＦ：３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－［（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）メチル］シクロペンテン－１－カルボン酸の調製：ＴＨＦ（１５ｍＬ）／メタノール（５ｍＬ）／水（５ｍＬ）中の３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－［（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）メチル］シクロペンテン－１－カルボン酸メチル（１．４０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１．４９ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５℃で２４時間撹拌した。濃縮後、反応物を水で希釈した。２Ｎ ＨＣｌ水溶液を加え、ｐＨを３に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、濃縮して、３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－［（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）メチル］シクロペンテン－１－カルボン酸（１．３０ｇ、収率９６％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （－） ｍ／ｚ ３７９．２ （Ｍ－Ｈ）．
ステップＧ：３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－［（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）メチル］シクロペンテン－１－カルボキサミドの調製：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－［（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）メチル］シクロペンテン－１－カルボン酸（６００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６６０ｍＬ、４．７３ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（７７９ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアミン（０．２６０ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、生成物をＤＣＭで抽出した。有機物をブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／４）により精製して、３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－［（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）メチル］シクロペンテン－１－カルボキサミド（７１０ｍｇ、収率１０３％）を得た。
ステップＨ：２－［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－１－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－［（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）メチル］シクロペンテン－１－カルボキサミド（３００ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（２．０Ｍ、０．５００ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下、－６０℃で滴下した。混合物を－６０℃で０．５時間攪拌し、次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２－シアノ－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８８ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）の溶液を、－６０℃で加えた。温度を０℃まで加温し、得られた混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れた。１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを５に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ２０／１）により精製して、２－［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－１－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５６ｍｇ、収率３７％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６１１．３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＩ：２－［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－１－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－１－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１０ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０８３ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／４）により精製して、２－［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－１－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０６ｍｇ、収率８１％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ７４３．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＪ：２－［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中の２－［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－１－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７６ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（７４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ａｒ下で１００℃にて６時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、２－［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４２ｍｇ、収率７１％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６７５．４ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＫ：２－［４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－ヒドロキシ－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（９３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：２０／１）により精製して、２－［４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－ヒドロキシ－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、収率６０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５６１．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＬ：２－［５－フルオロ－４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２－［４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－ヒドロキシ－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．００８４ｍＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：２０／１）により精製して、２－［５－フルオロ－４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２ｍｇ、収率６７％）を得た。
ステップＭ：２－［５－フルオロ－４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－イル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの調製：ジクロロメタン（３ｍＬ）中の２－［５－フルオロ－４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、粗製の２－［５－フルオロ－４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－イル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１５ｍｇ、収率１００％）を取得し、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップＮ：１－［２－［５－フルオロ－４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オンの調製：ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２－［５－フルオロ－４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－イル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）及び酢酸エチル（１ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で１０分間攪拌した。ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中の塩化アクリロイル（２１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液を、混合物に０℃で滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで有機物を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、その後、濃縮乾固した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－［２－［５－フルオロ－４－（４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－イル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（５．２ｍｇ、収率４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３５ － ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ － ８．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６ － ６．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７ － ５．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０９－４．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．００ － ４．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， １Ｈ）， ３．４０ － ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ － ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ － ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５１７．１ （Ｍ＋Ｈ）．
合成実施例６３：（Ｒ）－３－（６－（２－アクリロイル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－５，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン（化合物５７９）及び（Ｓ）－３－（６－（２－アクリロイル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－５，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン（化合物５８０）の合成。
Figure 2025505666000696
 ステップＡ：７－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２－［［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］メチル］－Ｎ，Ｎ－ジエチル－チオフェン－３－カルボキサミド（７１３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．８１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）をＡｒ下、－６０℃で加えた。次いで、溶液を－６０℃で２０分間攪拌した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の７－シアノ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温まで加温し、３時間攪拌した。１ＮのＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを６に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／１）により精製して、７－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５７３ｍｇ、収率６５％）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５６８．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：７－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の７－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５７３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．８２０ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｆ２Ｏ（０．８５０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）をＡｒ下、０℃で加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／８）により精製して、７－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６１５ｍｇ、収率８７％）を得た。
ステップＣ：［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネートの調製：ＤＣＭ（９ｍＬ）中の７－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６１５ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、真空中で乾燥させて、粗製の［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（９０１ｍｇ）を取得し、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６００．９ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ：［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（２－プロパ－２－エノイル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネートの調製：酢酸エチル／水（８ｍＬ／８ｍＬ）中の粗製［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（９０１ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１．２６ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加して、ｐＨを８に調整した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の塩化アクリロイル（９５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／５）により精製して、［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（２－プロパ－２－エノイル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（４４０ｍｇ、収率７７％）を淡黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６５４．８ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ：（Ｒ）－３－（６－（２－アクリロイル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－５，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン（化合物５７９）及び（Ｓ）－３－（６－（２－アクリロイル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－５，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン（化合物５８０）の調製：１，４－ジオキサン（８ｍＬ）／水（０．８ｍＬ）中の［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（２－プロパ－２－エノイル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（３００ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）及び（７－オキソ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－３－イル）ボロン酸（１３２ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（９７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ａｒ下で１００℃にて２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：２５／１）により精製して、３－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－（２－プロパ－２－エノイル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－７－オン（２０６ｍｇ、収率６９％）を、２つのジアステレオマーの混合物として得た。９９ｍｇの混合物をキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、３ｃｍ×２５ｃｍ、５μｍ、ヘキサン（０．１％ＤＥＡを含有）：（ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１）＝４０：６０）により分離して、（Ｒ）－３－（６－（２－アクリロイル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－５，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン（化合物５７９）（３９ｍｇ）を第１のピークとして、及び（Ｓ）－３－（６－（２－アクリロイル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－５，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン（化合物５８０）（３８ｍｇ）を第２のピークとして得た。化合物５７９： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７－７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７－６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６０－６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ６．１９－６．２９ （ｍ， １Ｈ）， ５．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， １０．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．６６－４．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９５－４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０－３．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４２－３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６－２．９７ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６５３．４ （Ｍ＋Ｈ）． 化合物５８０： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８－７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８－６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６０－６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ６．２１－６．２９ （ｍ， １Ｈ）， ５．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７－４．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９６－４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１－３．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４３－３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６－２．９７ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６５３．３ （Ｍ＋Ｈ）．
合成実施例６４：１－［（４Ｓ，７Ｓ）－２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（２－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－４，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（化合物６０１）の合成。
Figure 2025505666000697
 ステップＡ：５－ブロモ－２－［（１Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－カルボン酸メチルの調製：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（３．００ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、［（１Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－メチル－エチル］４－メチルベンゼンスルホネート（５．０６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．０４ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗製の５－ブロモ－２－［（１Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－カルボン酸メチル（５．３０ｇ、収率１００％）を、所望の５－ブロモ－２－［（１Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－カルボン酸メチルと所望ではない異性体である（Ｓ）－５－ブロモ－１－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－ｌ２－アザネイル）プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチルの２：１混合物として得た。異性体はステップＣで分離した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３６１．９ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：５－ブロモ－２－［（１Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－カルボン酸の調製：ＴＨＦ（１５ｍＬ）、メタノール（１５ｍＬ）、及び水（１５ｍＬ）中の５－ブロモ－２－［（１Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－カルボン酸メチル（５．３０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１．４０ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６時間攪拌した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを２に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の５－ブロモ－２－［（１Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－カルボン酸（３．７０ｇ、収率７３％）を黄色の固形物として得た。粗製物をさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３４８．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：Ｎ－［（２Ｓ）－２－［３－ブロモ－５－［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピラゾール－１－イル］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－［（１Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－メチル－エチル］ピラゾール－３－カルボン酸（３．７０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及びＮ－メトキシメタンアミン（０．７８０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６．０６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５．７０ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝５：１）により精製して、Ｎ－［（２Ｓ）－２－［３－ブロモ－５－［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピラゾール－１－イル］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．４４ｇ、収率５９％）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３９１．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ：Ｎ－［（２Ｓ）－２－（５－アセチル－３－ブロモ－ピラゾール－１－イル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮ－［（２Ｓ）－２－［３－ブロモ－５－［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピラゾール－１－イル］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．４４ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２４．９０ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で滴下した。混合物を室温で４時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－［（２Ｓ）－２－（５－アセチル－３－ブロモ－ピラゾール－１－イル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９０ｇ、収率８８％）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３４５．９ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ：（７Ｓ）－２－ブロモ－４，７－ジメチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの調製：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のＮ－［（２Ｓ）－２－（５－アセチル－３－ブロモ－ピラゾール－１－イル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９０ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えてｐＨ８に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の（７Ｓ）－２－ブロモ－４，７－ジメチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１．４０ｇ）を取得し、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２２７．９ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ：（７Ｓ）－２－ブロモ－４，７－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの調製：メタノール（１５ｍＬ）中の（７Ｓ）－２－ブロモ－４，７－ジメチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１．４０ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（９２９ｍｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を０℃で少量に分けて加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の（７Ｓ）－２－ブロモ－４，７－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１．１８ｇ、収率８４％）を２つのジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２２９．９ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＧ：（４Ｓ，７Ｓ）－２－ブロモ－４，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボキシレートの調製：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（７Ｓ）－２－ブロモ－４，７－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１．１８ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４０ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．８０ｍＬ、７．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝６：１）により精製して、（４Ｓ，７Ｓ）－２－ブロモ－４，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３０ｍｇ、収率２５％）及び（４Ｒ，７Ｓ）－２－ブロモ－４，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８０ｍｇ、収率２８％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３３０．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＨ：（４Ｓ，７Ｓ）－２－シアノ－４，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＭＡ（６ｍＬ）中の（４Ｓ，７Ｓ）－２－ブロモ－４，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、亜鉛（２１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２２９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（７３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（６０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下で１２０℃にて６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、（４Ｓ，７Ｓ）－２－シアノ－４，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、収率８３％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２７７．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＩ：（４Ｓ，７Ｓ）－２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－４，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２－［［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］メチル］－Ｎ，Ｎ－ジエチル－チオフェン－３－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．２２ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を、Ａｒ雰囲気下で－７０℃にて添加した。混合物を－７０℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の（４Ｓ，７Ｓ）－２－シアノ－４，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の（４Ｓ，７Ｓ）－２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－４，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２０ｍｇ、収率８６％）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５８７．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＪ：（４Ｓ，７Ｓ）－２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－４，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（４Ｓ，７Ｓ）－２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－４，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．３００ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．０９５ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝６：１）により精製して、（４Ｓ，７Ｓ）－２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－４，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ、収率５２％）を白色の固形物として得た。
ステップＫ：［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－［ｒａｃ－（４Ｓ，７Ｓ）－４，７－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネートの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（４Ｓ，７Ｓ）－２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－４，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固して、粗製の［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－［ｒａｃ－（４Ｓ，７Ｓ）－４，７－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（１５０ｍｇ）を取得し、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６１８．９ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＬ：［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－［（４Ｓ，７Ｓ）－４，７－ジメチル－５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネートの調製：酢酸エチル（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－［（４Ｓ，７Ｓ）－４，７－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（１５０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２０３ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（０．０３０ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－［（４Ｓ，７Ｓ）－４，７－ジメチル－５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（１２０ｍｇ、収率７４％）を黄色の固形物として得た。粗生成物を次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６７２．８ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＭ：１－［（４Ｓ，７Ｓ）－２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（２－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－４，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オンの調製：１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中の［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－［（４Ｓ，７Ｓ）－４，７－ジメチル－５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（２５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン（１５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（０．０２６ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．３ｍｇ、０．００３７ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、１－［（４Ｓ，７Ｓ）－２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（２－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－４，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（８．４ｍｇ、収率３１％）をビストリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８５－７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５－６．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ６．１９－６．３４ （ｍ， １Ｈ）， ５．４６－５．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１－４．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７１－４．２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３３－３．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３３－１．５６ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６７０．０ （Ｍ＋Ｈ）．
合成実施例６５：５－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－５－アクリロイル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）イソインドリン－１－オン（化合物６１７）の合成。
Figure 2025505666000698
 ステップＡ：（２－（３，５－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３，５－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾール（１５．０ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）及びＮ－（２－ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７．１ｇ、７６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（３２．５ｇ、９９．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣に水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（２－（３，５－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４．０ｇ、収率９８％）を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップＢ：（２－（３－ブロモ－５－（１－エトキシビニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）中のＮ－［２－（３，５－ジブロモピラゾール－１－イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４．０ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）、１－エトキシビニルトリ－ｎ－ブチルスズ（１３．０ｍＬ、３７．９ｍｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１．３３ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで、フッ化カリウム水溶液（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した。混合物を、さらに０．５時間撹拌した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後、濃縮乾固した。次いで、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～１０／１）により精製して、（２－（３－ブロモ－５－（１－エトキシビニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．０ｇ、６６％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３５９ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：２－ブロモ－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの調製：ジオキサン（５０ｍＬ）中のＮ－［２－［３－ブロモ－５－（１－エトキシビニル）］ピラゾール－１－イル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６．０ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）の溶液及び１，４－ジオキサン（１２０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを、室温で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に取り込み、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加して、ｐＨ８に調整した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後、濃縮乾固して、２－ブロモ－４－ メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（９．０ｇ、９５％）を取得し、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップＤ：（４Ｒ）－２－ブロモ－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの調製：ＤＭＦ（１３００ｍＬ）及び水（１３００ｍＬ）中の粗製２－ブロモ－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２５０．０ｇ、１１６８ｍｍｏｌ）及びＨＣＯＯＮａ（３１７．７ｇ、４６７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲｕＣｌ［（１Ｓ，２Ｓ）－Ｔｓｄｅｎ］（ｐ－シメン）（１４．７ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン下、５０℃で２４時間攪拌した。混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。次いで、粗製物を、ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－ブロモ－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１３６．０ｇ、収率５４％）を、８０％ｅｅでの黄色の固形物として得た。ＥｔＯＡｃ（４Ｌ）中の粗製（４Ｒ）－２－ブロモ－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（７６．０ｇ、３５２ｍｍｏｌ）及び（＋）－ジベンゾイル－Ｄ－酒石酸（１２８．５ｇ、３５９．０ｍｍｏｌ）の溶液を、７５℃で１２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で洗浄して、白色の固形物を得た。固形物をＥｔＯＡｃ（４Ｌ）中に懸濁し、７５℃で１０時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄して、白色の固形物を得た。固形物をＤＣＭ中に取り込んだ。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加して、ｐＨを９に調整した。混合物をＤＣＭ（３×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（４Ｒ）－２－ブロモ－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（５２．０ｇ、収率６８％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２１６ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ：（４Ｒ）－２－ブロモ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（１０００ｍＬ）中の（４Ｒ）－２－ブロモ－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１３６．０ｇ、６２９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２６３．０ｍＬ、１８８８ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１５１．０ｇ、６９２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（１０００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～１０／１）により精製して、（４Ｒ）－２－ブロモ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９８．０ｇ、収率１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．０６ （ｓ， １Ｈ）， ５．２０－５．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０－４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５－４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１－３．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３１６ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ：（Ｒ）－２－シアノ－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＭＡ（１２００ｍＬ）中の（４Ｒ）－２－ブロモ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９８．０ｇ、６２６．０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１０３．０ｇ、８７７．０ｍｍｏｌ）、亜鉛（１６．３８ｇ、２５０．０ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４１．６６ｇ、７５．１０ｍｍｏｌ）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２８．６７ｇ、３１．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、１２０℃で１４時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（２０００ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物を、飽和食塩水で洗浄した。次いで有機物を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後、濃縮乾固した。次いで、粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～１０／１）、続いて逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－２－シアノ－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４８．０ｇ、収率９０％）を淡黄色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ５．２２－５．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５－４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０－４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５－４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１－３．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２６３．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＧ：（Ｒ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－ヒドロキシチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の２－［［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］メチル］－Ｎ，Ｎ－ジエチル－チオフェン－３－カルボキサミド（１５５ｇ、４０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１５７ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、３９３ｍｍｏｌ）を－６０℃で加えた。混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（Ｒ）－２－シアノ－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９７．８０ｇ、３７３．０ｍｍｏｌ）を、－５０℃未満で加えた。得られた混合物を０℃で３時間攪拌した。水（１．５Ｌ）を加えて反応物をクエンチした。１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えて、ｐＨを５～６に調整した。生成物をＥｔＯＡｃ（１．２Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：５／２）により３回精製して、より極性の低い所望の生成物（Ｒ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－ヒドロキシチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７２．０ｇ、収率３４％）、及びより極性の高い副生成物（Ｒ）－２－（（Ｒ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－ヒドロキシチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５８．０ｇ、収率２７％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５７３．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＨ：（Ｒ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－ヒドロキシチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０．００ｇ、３４．９０ｍｍｏｌ）及びピリジン（１３．８０ｇ、１７４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１２．０ｍＬ、６９．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を水中に注ぎ入れた。生成物をＤＣＭで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２．０ｇ、収率８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４－６．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４１－６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２１－５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５－４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２－４．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３２－３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５－３．３０ （ｍ ，１Ｈ）， ３．１０ （ｓ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ７０５．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＩ：（４Ｓ，７Ｓ）－２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－４，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０４ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を２４℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中に取り込んだ。ＮａＨＣＯ３（１．２９ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＣＭ（２ｍＬ）中の塩化アクリロイル（０．１６０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。混合物を、０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、その後、濃縮乾固した。粗生成物を、石油エーテル中の２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（４Ｓ，７Ｓ）－２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－４，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．７５０ｇ、２ステップで収率７７％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６５９．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＪ：５－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－５－アクリロイル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）イソインドリン－１－オンの調製：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）／水（０．２ｍＬ）中の（４Ｓ，７Ｓ）－２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－４，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－１－オン（１２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４．８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．６ｍｇ、０．００２３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、５－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－５－アクリロイル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）イソインドリン－１－オン（１１ｍｇ、収率７４％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．０， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ － ６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｓ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０－５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ － ４．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５－１．５６ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６４２．０ （Ｍ＋Ｈ）．
合成実施例６６：１－［（６Ｒ）－２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－［２－フルオロ－１－（フルオロメチル）エトキシ］フェニル］－４－（２－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（化合物６３４）の合成。
Figure 2025505666000699
 ステップＡ：［７－（２，４－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－フェニル）－６－［（６Ｒ）－６－メチル－５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネートの調製：クロロホルム（１０ｍＬ）中の［７－（２，４－ジフルオロ－６－イソプロポキシ－フェニル）－６－［（６Ｒ）－６－メチル－５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（３００ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＯＨ（０．９１ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で一晩撹拌した。混合物を、真空下で濃縮した。残渣を水中に取り込み、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の６０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、［７－（２，４－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－フェニル）－６－［（６Ｒ）－６－メチル－５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（２３０ｍｇ、収率８２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６００．６ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：１－［（６Ｒ）－２－［７－（２，４－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－フェニル）－４－（２－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オンの調製：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の［７－（２，４－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－フェニル）－６－［（６Ｒ）－６－メチル－５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（２３０ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン（１５７ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で１００℃にて一晩撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残渣を、ＤＣＭ中の８％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－［（６Ｒ）－２－［７－（２，４－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－フェニル）－４－（２－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１７０ｍｇ、収率７４％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５９８．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：１－［（６Ｒ）－２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－［２－フルオロ－１－（フルオロメチル）エトキシ］フェニル］－４－（２－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オンの調製：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１－［（６Ｒ）－２－［７－（２，４－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－フェニル）－４－（２－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、［２－フルオロ－１－（フルオロメチル）エチル］４－メチルベンゼンスルホネート（１７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（９．２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１２時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残渣をＥｔＯＡｃ中に取り込んだ。混合物を、水及び飽和食塩水で洗浄した。次いで有機物を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、その後、濃縮乾固した。粗生成物を、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）＝２５～６０％）により精製して、１－［（６Ｒ）－２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－［２－フルオロ－１－（フルオロメチル）エトキシ］フェニル］－４－（２－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１．４ｍｇ、収率５％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．１， ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ － ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｓ， １Ｈ）， ３．４５ － ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６７５．７ （Ｍ＋Ｈ）．
合成実施例６７：１－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物６６３）の合成。
Figure 2025505666000700
 ステップＡ：（４Ｓ）－２－［７－［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］－４，６－ジフルオロフェニル］－４－ヒドロキシチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］－４，６－ジフルオロフェニル］メチル］－Ｎ，Ｎ－ジエチルチオフェン－３－カルボキサミド（２．７４ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２．４７ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）をＡｒ下で滴下した。混合物を、Ａｒ下で－６０℃にて０．５時間撹拌した。次いで、（４Ｓ）－２－シアノ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４９ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を－６０℃で加えた。温度を室温まで加温し、得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れた。１ＮのＨＣｌ水溶液を添加して、ｐＨを５に調整した。混合物を濃縮した。残渣を水とＥｔＯＡｃに分配した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／２～２／１）により精製して、（４Ｓ）－２－［７－［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］－４，６－ジフルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．９０ｇ、収率５３％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６７３．３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：（Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４，６－ジフルオロフェニル）－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の（４Ｓ）－２－［７－［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］－４，６－ジフルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．４０ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）及びピリジン（５．０６ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（５．７０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１５分間攪拌した。混合物を水に注ぎ入れ、生成物をＤＣＭで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／１５～１／１０）により精製して、より低い極性の生成物として所望の（Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４，６－ジフルオロフェニル）－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３７ｇ、収率２１％）と、より極性の高い生成物として所望ではないジアステレオマー（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４，６－ジフルオロフェニル）－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２０ｇ、収率１９％）を得た。
ステップＣ：（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－６－（（Ｓ）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネートの調製：ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４，６－ジフルオロフェニル）－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３７ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（６．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、粗製の（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－６－（（Ｓ）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（２．２ｇ）を取得し、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップＤ：（４Ｒ）－２－ブロモ－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの調製：酢酸エチル（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル］－６－［（４Ｓ）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（２．２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で２分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３を加えてｐＨ８に調整し、続いて塩化アクリロイル（０．１９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗製の（Ｓ）－６－（（Ｓ）－５－アクリロイル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（１．３ｇ）を取得し、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップＥ：１－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オンの調製：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の粗製（Ｓ）－６－（（Ｓ）－５－アクリロイル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（２００ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、（１－メチルインダゾール－５－イル）ボロン酸（６６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ ）、及びＮａ２ＣＯ３（９９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ下で１００℃にて２時間撹拌した。次いで、混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して、１－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（１０２ｍｇ、収率５０％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５－８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５－７．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６８－６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５６－６．６５ （ｍ， １Ｈ）， ６．１３－６．２３ （ｍ， １Ｈ）， ６．０９ （ｓ， １Ｈ）， ５．６５－５．７６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３－５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６－４．２１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８－３．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３７－３．７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７－１．４４ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６２７．０ （Ｍ＋Ｈ）．
合成実施例６８：１－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物６６４）の合成。
Figure 2025505666000701
 １，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中の（Ｓ）－６－（（Ｓ）－５－アクリロイル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（１３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズイミダゾール（７．８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（０．０１４ｍＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．３ｍｇ、０．００２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（５．１ｍｇ、収率３９％）をビストリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０－６．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１－６．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４１－５．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４－４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９－４．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９１－４．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４７－３．８４ （ｍ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６２７．２ （Ｍ＋Ｈ）．
合成実施例６９：１－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物６６８）の合成。
Figure 2025505666000702
 ステップＡ：（Ｒ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－ヒドロキシチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２－［［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］メチル］－Ｎ，Ｎ－ジエチル－チオフェン－３－カルボキサミド（４．３７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、４．９６ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を－６０℃で加えた。混合物をこの温度で２０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（６Ｒ）－２－シアノ－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．６０ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れた。１Ｎ ＨＣｌ溶液を加えてｐＨを５に調整した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：３／１）により精製して、（６Ｒ）－２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．４９ｇ、収率７９％）を２つのジアステレオマーの混合物として得た。混合物をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ、３ｃｍ×２５ｃｍ、５μｍ、ＣＯ２：ＭｅＯＨ＝６０：４０）によって分離し、（Ｒ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－ヒドロキシチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７４ｇ）を第１のピークとして、及び（Ｒ）－２－（（Ｒ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－ヒドロキシチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９０ｇ）を第２のピークとして得た。（Ｒ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－ヒドロキシチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．９１－１０．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２－６．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７１－４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５－４．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４０－３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ３Ｈ）， １．６２ （ｓ， ９Ｈ）， １．１５－１．１９ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５７３．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：（Ｒ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－ヒドロキシチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：０℃に冷却したＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－ヒドロキシチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０２ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．７１ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）の混合物に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．３００ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）をＡｒ下で添加した。混合物を２０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中の１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－ヒドロキシチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５１ｍｇ、収率８９％）を得た。
ステップＣ：（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－６－（（Ｒ）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネートの調製：ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－ヒドロキシチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５１ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒ下でトリフルオロ酢酸（２．００ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２４℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物（６８５ｍｇ、収率１００％）を取得し、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６０４．８ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ：（Ｓ）－６－（（Ｒ）－５－アクリロイル－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネートの調製：酢酸エチル（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－６－（（Ｒ）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（６８５ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）を加え、０℃で１０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（０．３８０ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化アクリロイル（０．０８８ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を、０℃で０．５時間撹拌した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固して、粗製の（Ｓ）－６－（（Ｒ）－５－アクリロイル－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（５１６ｍｇ、収率１００％）を取得し、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップＥ：１－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オンの調製：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の（Ｓ）－６－（（Ｒ）－５－アクリロイル－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（３０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）及び（２－メチルインダゾール－５－イル）ボロン酸（１２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．３ｍｇ、０．００４６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（９．７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ａｒ下で１００℃にて２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（１７ｍｇ、収率６０％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４－７．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９８－７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３－６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５－５．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５－４．４２ （ｍ， ６Ｈ）， ４．０３－４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６４１．０ （Ｍ＋Ｈ）．
合成実施例７０：１－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物７５８）の合成。
Figure 2025505666000703
 ステップＡ：（Ｒ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）／水（５ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）及び（１－メチルインダゾール－５－イル）ボロン酸（１．５０ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．５０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４１０ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ａｒ下で１００℃にて３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）により精製して、（Ｒ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．０ｇ、収率８２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６８７．３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（（Ｒ）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン２，２，２－トリフルオロアセテートの調製：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。溶液を濃縮乾固して、（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（（Ｒ）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン２，２，２－トリフルオロアセテート（６２ｍｇ、粗製）を取得し、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５８７．３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：１－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オンの調製：酢酸エチル／水（２ｍＬ／２ｍＬ）中の（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（（Ｒ）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン２，２，２－トリフルオロアセテート（６２ｍｇ、粗製、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えてｐＨを８に調整した。重炭酸ナトリウム（９．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃まで冷却した。ＤＣＭ（０．１ｍＬ）中の塩化アクリロイル（０．００７０ｍＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、１－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（４２ｍｇ、収率８６％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ － ８．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ － ７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ － ６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０５ （ｓ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ － ５．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ － ４．３９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５－１．５３ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６４１．０ （Ｍ＋Ｈ）．
合成実施例７１：１－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ）フェニル）－４－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物７７０）の合成。
Figure 2025505666000704
 ステップＡ：（Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（２－（（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－４，６－ジフルオロフェニル）－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：０℃に冷却したＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（４Ｓ）－２－（７－（２－（（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－４，６－ジフルオロフェニル）－４－ヒドロキシチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７２０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．８５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ａｒ下で無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．２７０ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中の５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、より低い極性の所望の生成物（Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（２－（（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－４，６－ジフルオロフェニル）－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０３ｍｇ、収率２４％）及び４１５ｍｇのジアステレオマー混合物を得た。
ステップＢ：（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ）フェニル）－６－（（Ｓ）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネートの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（２－（（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－４，６－ジフルオロフェニル）－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０３ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒ下でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮して、粗製の（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ）フェニル）－６－（（Ｓ）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（２３５ｍｇ）を取得し、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６０４．９ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：（Ｓ）－６－（（Ｓ）－５－アクリロイル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネートの調製：酢酸エチル（５ｍＬ）中の（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ）フェニル）－６－（（Ｓ）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（２３５ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）の溶液に水（５ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。溶液を０℃まで冷却した。ＮａＨＣＯ３（１３１ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＣＭ（１ｍＬ）中の塩化アクリロイル（３３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌した。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、（Ｓ）－６－（（Ｓ）－５－アクリロイル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（１５３ｍｇ、９３％収率）を得た。
ステップＤ：１－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ）フェニル）－４－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オンの調製：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の（Ｓ）－６－（（Ｓ）－５－アクリロイル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（１６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（９．７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．３ｍｇ、０．００４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ａｒ下で１００℃にて４時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ）フェニル）－４－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（８．８ｍｇ、収率４３％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ － ８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ － ６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２３ － ６．３５ （ｍ， １Ｈ）， ６．０７ （ｓ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５－５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ － ４．５６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６９ － ３．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ － １．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６４１．０ （Ｍ＋Ｈ）．
合成実施例７２：１－［（６Ｒ）－２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（４－ジメチルホスホリルフェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（化合物８００）の合成。
Figure 2025505666000705
 ステップＡ：１－ブロモ－４－ジメチルホスホリル－ベンゼンの調製：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－ブロモ－４－ヨードベンゼン（２８２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、メチルホスホノイルメタン（８６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（２３２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗製の１－ブロモ－４－ジメチルホスホリル－ベンゼン（２５０ｍｇ、収率７０％）を黄色の油状物として取得し、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２３２．８ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：２－（４－ジメチルホスホリルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの調製：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の１－ブロモ－４－ジメチルホスホリル－ベンゼン（２００ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）、（ＢＰｉｎ）２（３２７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６２ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（１６９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で８０℃にて１６時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（４－ジメチルホスホリルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３００ｍｇ、収率７５％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２８０．９ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：１－［（６Ｒ）－２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（４－ジメチルホスホリルフェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オンの調製：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－［（６Ｒ）－６－メチル－５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（３０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、２－（４－ジメチルホスホリルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５．３ｍｇ、０．００４６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で１００℃にて１時間撹拌した。反応物を濃縮乾固した。粗生成物を、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－［（６Ｒ）－２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（４－ジメチルホスホリルフェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］プロパ－２－エン－１－オン（７．０ｍｇ、収率２２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ － ６．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３１ － ６．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１２ － ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ － ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２８ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６６３．２ （Ｍ＋Ｈ）．
合成実施例７３：６－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－５－アクリロイル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）イソインドリン－１－オン（化合物８４５）の合成。
Figure 2025505666000706
 １，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）／水（０．１ｍＬ）中の（Ｓ）－６－（（Ｒ）－５－アクリロイル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（１５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－１－オン（８．９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（４．９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．６ｍｇ、０．００２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴン下、１００℃で２時間攪拌した。反応物を濃縮し、ＡＣＮ（１ｍＬ）中に溶解した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、６－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－５－アクリロイル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）イソインドリン－１－オン（７．５ｍｇ、収率５１％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１－６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０－６．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５－５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８－４．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３５－４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６－４．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６５－３．８６ （ｍ， １Ｈ） ３．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５－１．５８ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６４２．２ （Ｍ＋Ｈ）．
合成実施例７４：６－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－５－アクリロイル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）イソインドリン－１－オン（化合物８５２）の合成。
Figure 2025505666000707
 ステップＡ：２－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］－４，６－ジフルオロ－フェニル］メチル］－Ｎ，Ｎ－ジエチル－チオフェン－３－カルボキサミドの調製：ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の２－［（２，４－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－Ｎ，Ｎ－ジエチル－チオフェン－３－カルボキサミド（１３．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１９．５ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、（２－ブロモエトキシ）－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン（１０．０ｍＬ、４７．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で３時間攪拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０％～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］－４，６－ジフルオロ－フェニル］メチル］－Ｎ，Ｎ－ジエチル－チオフェン－３－カルボキサミド（１６．５ｇ、収率８５％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４８４．３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：（４Ｒ）－２－［７－［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］－４，６－ジフルオロフェニル］－４－ヒドロキシチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］－４，６－ジフルオロフェニル］メチル］－Ｎ，Ｎ－ジエチルチオフェン－３－カルボキサミド（７．８０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、７．００ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）をＡｒ下で－６０℃にて滴下した。混合物を、Ａｒ下で－６０℃にて０．５時間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（４Ｒ）－２－シアノ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．２３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を、－６０℃で添加した。反応物を室温まで加温し、得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れた。１ＮのＨＣｌ水溶液を添加して、ｐＨを５に調整した。混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／３）により精製して、（４Ｒ）－２－［７－［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］－４，６－ジフルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．９０ｇ、収率６６％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６７３．３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：（Ｒ）－２－（（Ｓ）－７－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４，６－ジフルオロフェニル）－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（４Ｒ）－２－［７－［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］－４，６－ジフルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．９０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．６０ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（３．６０ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、生成物をＤＣＭで抽出した。有機物を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／１５）により精製して、より極性の高い生成物として所望のジアステレオマー（Ｒ）－２－（（Ｓ）－７－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４，６－ジフルオロフェニル）－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．１０ｇ、収率３６％）を得た。
ステップＤ：（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－６－（（Ｒ）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネートの調製：ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（（Ｓ）－７－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４，６－ジフルオロフェニル）－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０５ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－６－（（Ｒ）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（５３０ｍｇ）を取得し、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップＥ：（Ｓ）－６－（（Ｒ）－５－アクリロイル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネートの調製：酢酸エチル（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル］－６－［（４Ｒ）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（５３０ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（２５６ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の塩化アクリロイル（６２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に加え、０℃でさらに３０分間攪拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、その後、濃縮乾固して、粗製の（Ｓ）－６－（（Ｒ）－５－アクリロイル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（４５２ｍｇ）を取得し、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６４５．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ：６－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－５－アクリロイル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）イソインドリン－１－オンの調製：１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中の（Ｓ）－６－（（Ｒ）－５－アクリロイル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ））フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（２４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４．３ｍｇ、０．００３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、アルゴン下で１００℃にて２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）、続いて分取ＨＰＬＣにより精製して、６－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－５－アクリロイル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）イソインドリン－１－オン（７．４ｍｇ、収率３１％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， １０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６１－６．６８ （ｍ １Ｈ）， ６．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３－５．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．１２－４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１－４．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５０－３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０－１．５６ （ ｍ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６２８．０ （Ｍ＋Ｈ）．
合成実施例７５：６－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－５－アクリロイル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（化合物８７６）の合成。
Figure 2025505666000708
 １，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の（Ｓ）－６－（（Ｒ）－５－アクリロイル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（２５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（１６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（２．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．５ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ａｒ下で１００℃にて２時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、６－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－５－アクリロイル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（９．３ｍｇ、収率３７％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２２ （ｍ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ），７．９３－７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７－７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５－６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５－６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２７－６．３１ （ｍ， １Ｈ）， ６．１１ （ｓ， １Ｈ）， ５．８１（ｄ， Ｊ ＝１０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０－５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４－４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７－４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１－４．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７１－３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５－３．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１５－３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６－１．５０ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６４２．０ （Ｍ＋Ｈ）．
合成実施例７６：１－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物９０８）の合成。
Figure 2025505666000709
 １，４－ジオキサン（２ｍＬ）／水（０．２ｍＬ）中の（Ｓ）－６－（（Ｒ）－５－アクリロイル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（３０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、（１－メチルインダゾール－５－イル）ボロン酸（１６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８．１ｍｇ、０．００７０ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下で１００℃にて２時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（５．２ｍｇ、収率１７％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７５ － ６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ － ６．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ － ５．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ － ４．３７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４８ － ３．８１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１－１．６０ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６２６．８ （Ｍ＋Ｈ）．
合成実施例７７：１－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（２－（４－メチルピペラジン－１）－イル）ピリミジン－５－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物９５１）の合成。
Figure 2025505666000710
 １，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の（Ｓ）－６－（（Ｒ）－５－アクリロイル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（２６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（１８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（２．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．５ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ａｒ下で１００℃にて２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（１２ｍｇ、収率４３％）をビストリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１－６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７０－６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．２７－６．３１ （ｍ， １Ｈ）， ６．１１ （ｓ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５－５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９－５．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５－４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２－４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２－４．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５５－３．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．１５－３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５－１．５０ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６８７．２ （Ｍ＋Ｈ）．
合成実施例７８：１－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－４－（６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物９５７）の合成。
Figure 2025505666000711
 １，４－ジオキサン（１．２ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中の（Ｓ）－６－（（Ｓ）－５－アクリロイル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（２３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン（１８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．１ｍｇ、０．００３６ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（７．６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、残渣をＥｔＯＡｃ中に取り込んだ。有機物を、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－４－（６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（１８ｍｇ、収率８０％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ），７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ － ６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ － ６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ － ６．７７ （ｍ ，１Ｈ）， ６．２４ － ６．３５ （ｍ， １Ｈ）， ６．０９ － ６．１５ （ｍ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４９－５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ － ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ － ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ － ４．０３（ｍ， １Ｈ）， ３．８８ － ３．９５ （ｍ，１Ｈ）， ３．６６ － ３．８２（ｍ， １Ｈ）， ３．５０－３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ６Ｈ）， １．３９ － １．５１ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６１７．２ （Ｍ＋Ｈ）．
合成実施例７９：１－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－［（６Ｒ）－６－メチル－５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－ｌ］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］ピリジン－２－オン（化合物９６４）の合成。
Figure 2025505666000712
 ステップＡ：４－ブロモ－７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－［（６Ｒ）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジンの調製：（６Ｒ）－２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－イラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＬｉＢｒ（４９３ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２３５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（１５ｍＬ）中で５０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ヘキサン中の６０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－ブロモ－７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－［（６Ｒ）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン（６００ｍｇ、収率９９％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５３５．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：（６Ｒ）－２－［４－ブロモ－７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－［（６Ｒ）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン（６００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２２６ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３１８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を濃縮乾固し、次いで残渣を、ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（６Ｒ）－２－［４－ブロモ－７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－イラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５０ｍｇ、収率７７％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６３４．７ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：（６Ｒ）－２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（２－オキソ－１－ピリジル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：トルエン（８ｍＬ）中の（６Ｒ）－２－［４－ブロモ－７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）、ピリジン－２－オン（３６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、１，２－ジメチルエチレンジアミン（５．５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１３４ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で１１０℃にて一晩撹拌した。反応物を濃縮乾固した。粗生成物を、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（６Ｒ）－２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（２－オキソ－１－ピリジル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、収率３４％）を淡褐色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６４９．８ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ：１－（７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－６－（（Ｒ）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（６Ｒ）－２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（２－オキソ－１－ピリジル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で一晩撹拌し、次いで濃縮して、粗製（６０ｍｇ）の１－（７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－６－（（Ｒ）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンを取得し、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５４９．８ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ：１－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－［（６Ｒ）－６－メチル－５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－ｌ］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］ピリジン－２－オンの調製：ＤＣＭ（４ｍＬ）中の１－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－［（６Ｒ）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］ピリジン－２－オン（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０９７ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（０．０１８ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を－１５℃で加えた。混合物を－１５℃で４０分間攪拌した。反応物を濃縮乾固し、次いで粗生成物を、ＤＣＭ中の７％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、次いで分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１２）により精製して、１－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－［（６Ｒ）－６－メチル－５－プロパ－２－エノイル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－ｌ］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］ピリジン－２－オン（１４ｍｇ、収率２２％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ － ６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ － ６．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３ － ６．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７ － ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ － ３．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１８ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６０３．８ （Ｍ＋Ｈ）．
合成実施例８０：２－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－５－アクリロイル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキサミド（化合物１０１２）の合成。
Figure 2025505666000713
 ステップＡ：（Ｒ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（６－（メチルカルバモイル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキサミド（３３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１００℃で１０時間撹拌した。溶液を水中に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／１）により精製して、（Ｒ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（６－（メチルカルバモイル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９ｍｇ、収率９６％）を得た。
ステップＢ：２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－６－（（Ｒ）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキサミドの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（６－（メチルカルバモイル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。溶液を濃縮乾固して、粗製の２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－６－（（Ｒ）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキサミド（３８ｍｇ）を取得し、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップＣ：２－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－５－アクリロイル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキサミドの調製：酢酸エチル（２ｍＬ）／水（２ｍＬ）中の２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－６－（（Ｒ）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキサミド（３８ｍｇ）の溶液を、０℃まで冷却した。Ｎａ２ＣＯ３を加え、ｐＨを９に調整した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の塩化アクリロイル（０．００５０ｍＬ、０．０６２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。有機物を分離し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－５－アクリロイル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキサミド（７．８ｍｇ、収率２８％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ， １Ｈ）， ５．４１－５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ － ４．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｓ， １Ｈ）， ３．４０ － ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ － ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１ － ２．６５ （ｍ， ４Ｈ）， １．３６ － １．４９ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６６３．３ （Ｍ＋Ｈ）．
合成実施例８２：３－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－５－アクリロイル－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（化合物１０７１）の合成。
Figure 2025505666000714
 ステップＡ：（６Ｒ）－２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＭＦ（６ｍＬ）中の（６Ｒ）－２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（８６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ギ酸（０．０３３ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（７．４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（６．４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で６０℃にて１２時間撹拌した。反応の完了時に、混合物を水で希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝０～６０％）により精製して、（６Ｒ）－２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、収率６３％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５５７．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：（６Ｒ）－２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（３－メトキシカルボニル－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジカルボキシレート（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（６Ｒ）－２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０６ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、１，３－ジシアノ－２，４，５，６－テトラキス（ジフェニルアミノ）－ベンゼン（３．８ｍｇ、０．００４８ｍｍｏｌ）、及びＴＦＡ（０．０２９ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈｅｐｔｏｃｈｅｍ反応器内で４０５ｎＭランプを用いて１６時間撹拌した。反応の完了時に、反応混合物を真空中で濃縮した。混合物を水で希釈し、ＮａＨＣＯ３で塩基性にした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）により精製して、（６Ｒ）－２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（３－メトキシカルボニル－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、収率４９％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６８３．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：（６Ｒ）－２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－［３－（メチルカルバモイル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：エタノール（３．００ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）中の（６Ｒ）－２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（３－メトキシカルボニル－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＭｅＮＨ２の混合物を、密閉チューブ内で１１０℃にて１２時間撹拌した。反応の完了時。得られた混合物を濃縮して粗生成物を取得し、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）により精製して、（６Ｒ）－２－［７－［２，４－ジフルオロ－６］－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－［３－（メチルカルバモイル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、収率８６％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６８０．３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ：３－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－［（６Ｒ）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－Ｎ－メチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミドの調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（６Ｒ）－２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－［３－（メチルカルバモイル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応の完了時に、反応混合物を真空中で濃縮した。混合物を水で希釈し、次いで、ＮａＨＣＯ３で塩基性にした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－［（６Ｒ）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－Ｎ－メチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（７０ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５８０．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ：３－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－５－アクリロイル－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミドの調製：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－［（６Ｒ）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－Ｎ－メチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（１１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応の完了時に、混合物をＤＣＭと水に分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、その後、濃縮乾固した。次いで、粗製物を、１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２つのジアステレオマーの混合物を取得し、これをキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ ２５０ｍｍ×２０ｍｍ、５μｍ、移動相：ＣＯ２－ＥｔＯＨ（０．２％ジエチルアミン））により精製して、３－（（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－５－アクリロイル－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（４．３ｍｇ、収率５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２２ － ６．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．７５ － ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ － ３．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ６Ｈ）， １．１０ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６３４．２ （Ｍ＋Ｈ）．
合成実施例８３：８－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－５－アクリロイル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－オン（化合物１１３２）の合成。
Figure 2025505666000715
 ステップＡ：２－［（４－ブロモ－２－ニトロ－フェニル）メチル－メチル－アミノ］酢酸メチルの調製：ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－（ブロモメチル）－２－ニトロ－ベンゼン（２．００ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．０１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、２－（メチルアミノ）酢酸メチル（０．７３０ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、アルゴン下で６０℃にて１６時間撹拌した。反応物に水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製して、２－［（４－ブロモ－２－ニトロ－フェニル）メチル－メチル－アミノ］酢酸メチル（１．５０ｇ、収率７０％）を得た。
ステップＢ：２－［（２－アミノ－４－ブロモ－フェニル）メチル－メチル－アミノ］酢酸メチルの調製：メタノール（４０ｍＬ）中の２－［（４－ブロモ－２－ニトロ－フェニル）メチル－メチル－アミノ］酢酸メチル（１．５０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４．７Ｍ、１０ｍｌ）及び鉄粉末（１．３２ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、アルゴン下で７０℃にて４時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮してＭｅＯＨを除去し、次いで水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２－［（２－アミノ－４－ブロモ－フェニル）メチル－メチル－アミノ］酢酸メチル（１．３０ｇ、収率９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップＣ：２－［（２－アミノ－４－ブロモ－フェニル）メチル－メチル－アミノ］酢酸の調製：ＴＨＦ（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の２－［（２－アミノ－４－ブロモ－フェニル）メチル－メチル－アミノ］酢酸メチル（１．３０ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．９５０ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物に４Ｎ ＨＣｌを加えて、ｐＨを３～４に調整した。反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに取り込み、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮乾固して、粗製の２－［（２－アミノ－４－ブロモ－フェニル）メチル－メチル－アミノ］酢酸（１．１０ｇ、収率８９％）を取得し、これを次のステップで直接使用した。
ステップＤ：８－ブロモ－４－メチル－３，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンの調製：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－［（２－アミノ－４－ブロモ－フェニル）メチル－メチル－アミノ］酢酸（２００ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２２５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６４０ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、８－ブロモ－４－メチル－３，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（５０ｍｇ、収率２７％）を白色の固形物として得た。
ステップＥ：４－メチル－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンの調製：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の８－ブロモ－４－メチル－３，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（１００ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１２０ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１１６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，１’－ビス（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、次いで、石油エーテルで希釈した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗製の４－メチル－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（４５ｍｇ、収率３８％）を褐色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３０３．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ：８－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－５－アクリロイル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－オンの調製：１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中の（Ｓ）－６－（（Ｒ）－５－アクリロイル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及び４－メチル－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（１１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（９．７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．５ｍｇ、０．００３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、アルゴン下で１００℃にて２時間撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、８－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－５－アクリロイル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－メチル－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－オン（１３ｍｇ、収率６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６－７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８－６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６５－６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．２３－６．３４ （ｍ， １Ｈ）， ６．１８ （ｓ， １Ｈ）， ５．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４７－５．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３－４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７－４．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４０－３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５－１．５２ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６８５．２ （Ｍ＋Ｈ）．
合成実施例８４：１－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（８，８－ジフルオロ－６－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物１１５２）の合成。
Figure 2025505666000716
 ステップＡ：８，８－ジフルオロ－３－ニトロ－５，７－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：メタノール（１２ｍＬ）中の１－メチル－３，５－ジニトロ－ピリジン－２－オン（１．１０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）及び３，３－ジフルオロ－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、アンモニア水溶液（４．００ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、８，８－ジフルオロ－３－ニトロ－５，７－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、収率１０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３１６．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：３－アミノ－８，８－ジフルオロ－５，７－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ／２ｍＬ）中の８，８－ジフルオロ－３－ニトロ－５，７－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（３６０ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（３７６ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、６５℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、３－アミノ－８，８－ジフルオロ－５，７－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５ｍｇ、収率８５％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２８６．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：３－ブロモ－８，８－ジフルオロ－５，７－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：アセトニトリル（６ｍＬ）中の３－アミノ－８，８－ジフルオロ－５，７－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び臭化第二銅（７６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、３－ブロモ－８，８－ジフルオロ－５，７－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、収率７５％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３４９．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ：（６－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－８，８－ジフルオロ－５，７－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル）ボロン酸の調製：１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の３－ブロモ－８，８－ジフルオロ－５，７－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（６６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＡｃ（３４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ａｒ下で９５℃にて４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（６－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－８，８－ジフルオロ－５，７－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル）ボロン酸（２５ｍｇ、収率４６％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３１５．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ：３－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－５－アクリロイル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－８，８－ジフルオロ－７，８－ジヒドロ－１、６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）／水（０．２ｍＬ）中の（Ｓ）－６－（（Ｒ）－５－アクリロイル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及び（６－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－８，８－ジフルオロ－５，７－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル）ボロン酸（１３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．５ｍｇ、０．００３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ａｒ下で１００℃にて２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、３－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－５－アクリロイル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－８，８－ジフルオロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５ｍｇ、収率６３％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ７７９．３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ：１－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－４－（８，８－ジフルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オンの調製：ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の３－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－５－アクリロイル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－８，８－ジフルオロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。溶液を濃縮して、粗製の１－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－４－（８，８－ジフルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（２１ｍｇ）を取得し、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６７９．３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＧ：１－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（８，８－ジフルオロ－６－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オンの調製：メタノール（２ｍＬ）中の粗製の１－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－４－（８，８－ジフルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（２１ｍｇ）の溶液に、ＮａＯＡｃ（１８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えて、ｐＨを５～６に調整した。ホルムアルデヒド水溶液（１ｍＬ）を添加し、この溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（８，８－ジフルオロ－６－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（８．１ｍｇ、収率５２％）をビストリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８－６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６８－６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７ （ｓ， １Ｈ）， ５．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．３， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１－５．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７－４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６－４．１４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６０－３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１－３．０６ （ｍ， ６Ｈ）， １．３７－１．５３ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６９３．３ （Ｍ＋Ｈ）．
合成実施例８５：１－（（６Ｒ）－２－（７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物１１６８）の合成。
Figure 2025505666000717
 ステップＡ：（６Ｒ）－２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－［３－（ヒドロキシメチル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＴＨＦ（８ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）中の（６Ｒ）－２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（３－メトキシカルボニル－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２０ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（３７ｍｇ、０．９７ｍｍｌ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応物を濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ中に取り込み、水及び飽和食塩水で洗浄した。次いで有機物を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、その後、濃縮乾固した。粗生成物を、（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～１０％）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を真空中で濃縮乾固して、（６Ｒ）－２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－［３－（ヒドロキシメチル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、収率５４％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６５３．３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：（６Ｒ）－２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（３－ホルミル－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（６Ｒ）－２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－［３－（ヒドロキシメチル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）及びデス・マーチンペルヨージナン（３１２ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応の完了時に、反応混合物を真空中で濃縮した。混合物を水で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～１０％）により精製して、（６Ｒ）－２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（３－ホルミル－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、収率４４％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６５１．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：（６Ｒ）－２－（７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（６Ｒ）－２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－（３－ホルミル－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（０．０１６ｍＬ、０．３２ｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間攪拌した。反応の完了時に、反応混合物を真空中で濃縮した。混合物を水で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～１０％）により精製し、（６Ｒ）－２－（７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５ｍｇ、収率４７％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６８０．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ：１－（３－（７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－６－（（Ｒ）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミンの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（６Ｒ）－２－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－４－［３－［（ジメチルアミノ）メチル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．０５９ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応の完了時に、得られた混合物を濃縮して、粗製の１－（３－（７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－６－（（Ｒ）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミンを取得し、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５８０．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ：１－（（６Ｒ）－２－（７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オンの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１－［３－［７－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－６－［（６Ｒ）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－メタンアミン（３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０２８ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、０℃で２時間撹拌した。反応の完了時に、反応混合物を真空中で濃縮した。混合物を水で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８ １５０×２１．２ｍｍ、５ｕｍ、ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）勾配２０～５０％）により精製して、１－（（６Ｒ）－２－（７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）プロパ－２－エン－１－オン（４．８ｍｇ、収率１２％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０２ － ６．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６ （ｓ， １Ｈ）， ５．８８ － ５．７９ （ｍ， １Ｈ）， ５．４０ － ５．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７５ － ４．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１４ － ３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．６， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１１ － ２．９６ （ｍ， ８Ｈ）， ２．７９ － ２．５７ （ｍ， ６Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６３４．０ （Ｍ＋Ｈ）．
合成実施例８６：５－（（Ｒ）－３－（（Ｒ）－５－アクリロイル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－４－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル）イソインドリン－１－オン（化合物１１７４）の合成。
Figure 2025505666000718
 ステップＡ：ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の臭化（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）ベンジル）亜鉛（ＩＩ）の調製：Ｚｎ（１１．９ｇ、１８４ｍｍｏｌ）及び１，２－ジブロモエタン（１．７２ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２０分間撹拌した。ＴＭＳＣｌ（１６６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。ＤＭＦ中の２－（ブロモメチル）－１，５－ジフルオロ－３－（２－メトキシエトキシ）ベンゼン（４．３０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、次のステップで直接使用した。
ステップＢ：２－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）ベンジル）シクロペンタ－１－エン－１－カルボン酸エチルの調製：ＤＭＦ（８０ｍＬ）中のブロモ－［［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］メチル］亜鉛（７．９５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）、２－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロペンテン－１－カルボン酸エチル（４．４１ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ－トリル）ホスフィン（４６５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１．４０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応の完了時に、水（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を濾過した。濾液を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝０～２０％）により精製して、２－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）ベンジル）シクロペンタ－１－エン－１－カルボン酸エチル（４．１０ｇ、収率７５％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３６３．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：（６Ｒ）－２－（７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（３２ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中の２－［［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］メチル］シクロペンテン－１－カルボン酸エチル（４．００ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４．９３ｇ、１１８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ溶液を加えてｐＨを２に調整し、水層をＥｔＯＡｃで抽出して、粗製の２－［［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］メチル］シクロペンテン－１－カルボン酸（３．００ｇ、収率７８％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３３５．０ （Ｍ＋Ｎａ）．
ステップＤ：２－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）ベンジル）－Ｎ，Ｎ－ジエチルシクロペンタ－１－エン－１－カルボキサミドの調製：ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のジエチルアミン（３．００ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）、２－［［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］メチル］シクロペンテン－１－カルボン酸（６．００ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７．３７ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５．１８ｇ、３８．４ｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１３．０ｍＬ、９６．１ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌し、反応の完了時に、得られた混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物にシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝０～５０％）を実施して、２－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）ベンジル）－Ｎ，Ｎ－ジエチルシクロペンタ－１－エン－１－カルボキサミド（４．８０ｇ、収率６５％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３６８．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ：（４Ｒ）－２－（４－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－１－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２－［［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］メチル］－Ｎ，Ｎ－ジエチル－シクロペンテン－１－カルボキサミド（９２４ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．１０ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）を－６０℃で添加した。混合物を－６０℃で２０分間攪拌し、次いでＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の（４Ｒ）－２－シアノ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了時に、得られた混合物を水中に注ぎ入れた。反応物を１Ｎ ＨＣｌ溶液によって酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～１０％）により精製して、（４Ｒ）－２－（４－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－１－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６０ｍｇ、収率１８％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５５７．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ：（Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－１－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（４Ｒ）－２－［４－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－１－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－イル］－４－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、及びピリジン（０．４３０ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．１００ｍＬ、０．５９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／８）により精製して、２つのジアステレオマーを分離した。ジアステレオマー（Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－１－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ）を収率１８％で得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６８９．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＧ：（Ｒ）－４－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－３－（（Ｒ）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イルトリフルオロメタンスルホネートの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－１－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．３９ｍＬ）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応物を濃縮して、粗製の（Ｒ）－４－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－３－（（Ｒ）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（７０ｍｇ、収率９４％）を取得し、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５８９．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＨ：（Ｒ）－３－（（Ｒ）－５－アクリロイル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－４－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イルトリフルオロメタンスルホネートの調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－３－（（Ｒ）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０５０ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（０．０１４ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を－６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－３－（（Ｒ）－５－アクリロイル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－４－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（４０ｍｇ、収率５２％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６４３．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＩ：５－（（Ｒ）－３－（（Ｒ）－５－アクリロイル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－４－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル）イソインドリン－１－オンの調製：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（（Ｒ）－５－アクリロイル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－４－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（３０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－１－オン（１２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（８．１ｍｇ、０．００７０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で１００℃にて１時間撹拌した。反応物を濃縮乾固した。粗生成物を、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＴＬＣにより精製して、５－（（Ｒ）－３－（（Ｒ）－５－アクリロイル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－４－（２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１－イル）イソインドリン－１－オン（６．９ｍｇ、収率２４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ － ６．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５５ － ６．４５ （ｍ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ５．７６ － ５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ５．６０ － ５．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３７ － ４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ － ３．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７３ － ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７ － ３．０４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８５ － ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ － １．２５ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６２６．３ （Ｍ＋Ｈ）．
合成実施例８７：（Ｓ）－１－（２－（７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物１２０７）の合成。
Figure 2025505666000719
 ステップＡ：２－［７－［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］－４，６－ジフルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－４，５，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］ジアゼピン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］－４，６－ジフルオロ－フェニル］メチル］－Ｎ，Ｎ－ジエチル－チオフェン－３－カルボキサミド（７２０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン下で－６０℃にてｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、９．２０ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を－６０℃で３０分間攪拌した。２－シアノ－４，５，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］ジアゼピン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２０℃で３時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを４に調整した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１～ＥＡ）により精製して、２－［７－［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］－４，６－ジフルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－４，５，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］ジアゼピン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、収率７８％）を得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ２．１， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７－４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９－３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７８－２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．６９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ６Ｈ）．
ステップＢ：（Ｓ）－２－（７－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４，６－ジフルオロフェニル）－４－ヒドロキシチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］ジアゼピン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：７４９ｍｇの２－［７－［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］－４，６－ジフルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－４，５，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］ジアゼピン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルをキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＨ、３ｃｍ×２５ｃｍ、５μｍ、ＣＯ２：ＭｅＯＨ（０．１％、２ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）＝６０：４０）により分離して、（Ｒ）－２－（７－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４，６－ジフルオロフェニル）－４－ヒドロキシチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］ジアゼピン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０２ｍｇ）を第１のピークとして、及び（Ｓ）－２－（７－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４，６－ジフルオロフェニル）－４－ヒドロキシチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］ジアゼピン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７９ｍｇ）を第２のピークとして得た。
ステップＣ：（Ｓ）－２－（７－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４，６－ジフルオロフェニル）－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］ジアゼピン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（７－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４，６－ジフルオロフェニル）－４－ヒドロキシチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］ジアゼピン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７９ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．１４ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、生成物をＤＣＭで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、石油エーテル中の２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－２－（７－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４，６－ジフルオロフェニル）－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］ジアゼピン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１２ｍｇ、収率９３％）を得た。
ステップＤ：（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－６－（５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネートの調製：（Ｓ）－２－（７－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル））オキシ）エトキシ）－４，６－ジフルオロフェニル）－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］ジアゼピン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１２ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗製の（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－６－（５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（３６５ｍｇ、収率１００％）を取得し、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５９１．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ：（Ｓ）－６－（６－アクリロイル－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネートの調製：酢酸エチル（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の（Ｓ）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－６－（５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（３６５ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（１７４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１０分間攪拌した。ＤＣＭ中の塩化アクリロイル（０．０３４ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、混合物に０℃で滴下し、混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、その後、濃縮乾固して、粗製の（Ｓ）－６－（６－アクリロイル－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（２６５ｍｇ、収率９５％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６４５．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ：（Ｓ）－１－（２－（７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）プロパ－２－エン－１－オンの調製：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の［（Ｓ）－６－（６－アクリロイル－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）－７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（２５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、（１－メチルインダゾール－５－イル）ボロン酸（８．２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．８ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ａｒ下で１００℃にて４時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）－１－（２－（７－（２，４－ジフルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４，５，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）プロパ－２－エン－１－オン（１３ｍｇ、収率５４％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．００－８．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２－７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６－６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３－４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０－４．１０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ － ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６２７．３ （Ｍ＋Ｈ）．
合成実施例８８：１－［３－［４－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－７－（１－メチルインダゾール－５－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル］－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－イル］プロパ－２－エン－１－オン（化合物１２６１）の合成。
Figure 2025505666000720
 ステップＡ：５－クロロ－７－（１－メチルインダゾール－５－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジンの調製：１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）／水（２ｍＬ）中の５，７－ジクロロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン（１．００ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、（１－メチルインダゾール－５－イル）ボロン酸（１．１２ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５６６ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１．０４ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で９５℃にて２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１～２：１）により精製して、５－クロロ－７－（１－メチルインダゾール－５－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン（７０７ｍｇ、収率４８％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３００．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：１，４－ジオキサン（４ｍＬ）／メタノール（８ｍＬ）中の５－メトキシ－７－（１－メチルインダゾール－５－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン：５－クロロ－７－（１－メチルインダゾール－５－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン（７０７ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ｔ－Ｂｕ ＸＰｈｏｓ（２００ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．５４ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で８５℃にて１０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、５－メトキシ－７－（１－メチルインダゾール－５－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン（３８０ｍｇ、収率５５％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２９６．１ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：４－ブロモ－５－メトキシ－７－（１－メチルインダゾール－５－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジンの調製：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－メトキシ－７－（１－メチルインダゾール－５－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン（３８０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＮＢＳ（２７５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、４－ブロモ－５－メトキシ－７－（１－メチルインダゾール－５－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン（４４０ｍｇ、収率９１％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３７４．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ：４－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－５－メトキシ－７－（１－メチルインダゾール－５－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジンの調製：１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中の４－ブロモ－５－メトキシ－７－（１－メチルインダゾール－５－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン（１００ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、２－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン（２４１ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤＰＥｐｈｏｓ）Ｃｌ２（１９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１７４ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で９５℃にて１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、４－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－５－メトキシ－７－（１－メチルインダゾール－５－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン（５２ｍｇ、収率４０％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４８２．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ：４－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－７－（１－メチルインダゾール－５－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－オールの調製：アセトニトリル（６ｍＬ）中の４－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－５－メトキシ－７－（１－メチルインダゾール－５－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン（４７ｍｇ、０．０９８ｍｏｌ）、トリメチルクロロシラン（０．１２ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（４４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１時間攪拌した。混合物を室温まで冷却した。Ｎａ２ＳＯ３水溶液を加えて、反応物をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製の４－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－７－（１－メチルインダゾール－５－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－オール（５３ｍｇ）を取得し、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４６８．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ：［４－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－７－（１－メチルインダゾール－５－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル］トリフルオロメタンスルホネートの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－７－（１－メチルインダゾール－５－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－オール（４８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０５７ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．０３５ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を５℃で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、反応物をさらに５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、［４－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－７－（１－メチルインダゾール－５－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル］トリフルオロメタンスルホネート（４０ｍｇ、収率６５％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６００．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＧ：３－［４－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－７－（１－メチルインダゾール－５－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル］－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製：１，４－ジオキサン（１．２ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中の［４－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－７－（１－メチルインダゾール－５－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル］トリフルオロメタンスルホネート（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、（６－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－３－イル）ボロン酸（１４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７．１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．９ｍｇ、０．００３３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ雰囲気下で１００℃にて２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１５）により精製して、３－［４－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－７－（１－メチルインダゾール－５－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル］－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７ｍｇ、収率７５％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６８４．４ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＨ：４－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－７－（１－メチルインダゾール－５－イル）－５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジンの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３－［４－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－７－（１－メチルインダゾール－５－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル］－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗製の４－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－７－（１－メチルインダゾール－５－イル）－５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン（２４ｍｇ、収率１００％）を取得し、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５８４．３ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップＩ：１－［３－［４－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－７－（１－メチルインダゾール－５－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル］－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－イル］プロパ－２－エン－１－オンの調製：酢酸エチル（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の粗製４－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－７－（１－メチルインダゾール－５－イル）－５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン（２４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウムを加えてｐＨを８に調整した。ＮａＨＣＯ３（４．２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）をさらに加えた。混合物を０℃まで冷却し、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の塩化アクリロイル（２．７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１－［３－［４－［２，４－ジフルオロ－６－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－７－（１－メチルインダゾール－５－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル］－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－イル］プロパ－２－エン－１－オン（７．４ｍｇ、収率４４％）をビストリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．９， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ２．２， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０２ － ４．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０－３．２１ （ｍ， ５Ｈ）． ＬＣＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６３８．４ （Ｍ＋Ｈ）．
生物学的アッセイ
生物学的実施例１：ＳＰＲ阻害アッセイによるＫＲＡＳ－ＰＩ３Ｋα相互作用の破壊
ＳＰＲ結合実験を、Ｂｉａｃｏｒｅ ８Ｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｃｙｔｉｖａ）で収集した。ニュートラアビジン（Ｐｉｅｒｃｅ）を、標準的なアミンカップリング化学を使用して、ＣＭ５センサーチップ（Ｃｙｔｉｖａ）のカルボキシメチル化デキストラン表面にアミンカップリングさせた。ＣＭ５チップ表面を最初に、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌをランニング緩衝液として使用して、２０μＬ／分の流速で、０．１ＭのＮ－ヒドロキシスクシンイミド及び０．４ＭのＮ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドで活性化した。次に、ニュートラアビジンを１０ｍＭの酢酸ナトリウム（ｐＨ４．５）で２０μｇ／ｍＬに希釈し、およそ１０，０００応答単位（ＲＵ）の密度が固定化されるまで、全てのフローセルに注入した。活性化アミン基を、１Ｍのエタノールアミン（ｐＨ８．０）の注入によりクエンチした。３００～５００ＲＵのａｖｉタグ付き完全長ＰＩ３Ｋαを、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＴＣＥＰ、０．０５％ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、５％ＤＭＳＯ緩衝液中の全てのフローセルで捕捉した。２０μＭのＫＲＡＳ－Ｑ２５Ａを、８つの濃度の化合物（５０ｎＭ～１００μＭ）と混合し、３０μＬ／分及び２５℃で完全長ＰＩ３Ｋαに注入した。ＫＲＡＳ結合の定常状態レベルを記録し、４－パラメータ阻害モデルにフィッティングして、ＩＣ５０値を決定した。
表４に示すＩＣ５０値の場合、「Ａ」は、ＩＣ５０＜５μＭを意味し、「Ｂ」は、ＩＣ５０≧５μＭ及び≦２５μＭを意味し、「Ｃ」は、ＩＣ５０＞２５μＭを意味する。
Figure 2025505666000721
生物学的実施例２：ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ ＭＳを使用した共有結合修飾アッセイ
ヒトＰＩＫ３ＣＡ（１５７－２９９）におけるＣｙｓ２４２の共有結合修飾のマトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ ＭＳ）を行った。最初に３．３３μのＭタンパク質標的及び１：７．５のタンパク質対化合物比を使用し、その後、より強力な化合物については、標的タンパク質濃度を１μＭに調整し、タンパク質対化合物の比を１：５とした。
反応：１５０ｍＭ ＮａＣｌ，２ｍＭのＭｇＣｌ２，ｐＨ７．３を含有する２０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液中の３．３３μＭまたは１μＭのＰＩＫ３ＣＡ（１５７－２９９）タンパク質（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＦＮＬＣＲ／Ｌｅｉｄｓ Ｂｉｏｍｅｄによって内製）を添加し、アッセイ前に用時調製した。１２μＬアリコートのタンパク質を低容量３８４ウェルプレートに分注し、次いで４７０ｎＬのＤＭＳＯと、１０ｍＭのＤＭＳＯストック由来の３０ｎＬの被験化合物とを、ＥＣＨＯ ５５５ ａｃｏｕｓｔｉｃ ｌｉｑｕｉｄ ｈａｎｄｌｅｒ（ＬａｂＣｙｔｅ Ｉｎｃ．）を使用して、適切なウェルに添加した。各反応／アッセイについて、１２μＬのタンパク質溶液を５００ｎＬのＤＭＳＯと混合することにより、３つのブランクを調製した。ウェルの内容物を吸引によって慎重に混合し、次いでプレートを接着カバーで密封し、９３１ｇで１分間遠心分離し、１５分、３０分、２時間、または４時間の回収まで室温で暗所に保管した。
標的前処理：各アッセイの前に、ＭＡＬＤＩ標的（Ｂｒｕｋｅｒ ＭＰＴ ３８４ ｇｒｏｕｎｄ ｓｔｅｅｌ ＢＣ）を、アセトニトリル（ＡＣＮ）中０．７５μＬの飽和シナピン酸で各スポットにピペット操作によって前処理した。このステップにより、プレート全体での試料結晶化の均一性が有意に改善され、感度が向上する。
試料調製：回収時点で、２μＬの反応混合物を、３８４ウェルのポリプロピレンプレートに沈着させた２０μＬのＭＡＬＤＩマトリックス溶液（０．１５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有するＡＣＮ：１：１水溶液）中に、ピペット操作で移し入れた。得られた溶液を吸引によって混合し、９３１ｇで１分間遠心分離し、次いで１．５μＬのアリコートを、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸＰ ９６／３８４－Ｓｐａｎ－８ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎを使用して、前処理したＭＡＬＤＩ標的に分注した。最後に、ＭＡＬＤＩ標的を軽度の真空下で乾燥させて、微結晶構造を有するスポットを生成した。
測定値：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄａｌｔｏｎｉｃｓ ｒａｐｉｆｌｅＸ Ｔｉｓｓｕｅｔｙｐｅｒ ＴＯＦ－ＴＯＦ質量分析計で、線形モード及び１６．０～１９．６ｋＤａの質量範囲を使用して、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ測定を実施した。検出器ゲインを０．６４倍（４５９Ｖ）に設定し、サンプルレートを５ＧＳ／ｓに設定し、リアルタイム平滑化を中等度（１７５ＭＨｚ）に設定し、レーザスマートビームパターンを、「カスタム」単一スマートビームスキャンに設定し、スキャン範囲をＸ軸とＹ軸の両方で４０μｍとし、レーザー周波数は１００００Ｈｚであった。カスタムＡｕｔｏＸｅｃｕｔｅ法を使用して、スペクトルを自動的に収集した。レーザパワーは、ファジー制御を使用して自動調整した。ピーク選択範囲は１６．０～１８．５ｋＤａに設定した。ピーク評価では、処理済みスペクトログラム（セントロイドピーク検出、７ｍ／ｚ幅及び２サイクルを使用してＳａｖｉｔｚｋｙＧｏｌａｙアルゴリズムによって平滑化、平坦度１及び中央値０を有する中央値アルゴリズムを使用してベースラインを減算）について、４０Ｄａより小さく設定された半幅パラメータを使用する。ファジー対照は、閾値を１／１０倍上回る最小半幅でタンパク質／オリゴヌクレオチドプロトコルを使用した。１００００回の短いステップで、要求を満たす最大４００００回のショットを収集した。動的終了を実装して、ピーク信号／ノイズ比が１０００の値に達した場合にデータ収集を終了した。
スペクトル処理：スペクトルを、７ｍ／ｚ幅と３回のサイクルを使用してＳａｖｉｔｚｋｙＧｏｌａｙアルゴリズムによって平滑化した。重心ピーク検出アルゴリズムを、信号対ノイズ閾値を６に設定し、相対強度閾値を３％、ピーク幅を１０ｍ／ｚとして使用し、平坦度１及び中央値０．１を使用した中央値ベースライン減算を使用した。１６．０～１９．５ｋＤａの全てのピークについて、ピーク強度及びピーク下面積を評価し、記録した。
修飾率の計算：修飾率を、化合物によって修飾されたタンパク質のピーク高さと残りのタンパク質のピーク高さの合計値に対する、化合物によって修飾されたタンパク質のピーク高さの比として計算した。複数の修飾が観察された場合は、それぞれを、観察された全てのタンパク質種のピーク高さの合計に対する所与の修飾のピーク高さの比として計算した。
表５に報告するデータは、４時間の反応時点から得られたものである。「Ａ」は、ＰＩＫ３ＣＡタンパク質の修飾率≧７５％を意味し、「Ｂ」は、５０％≦修飾率＜７５％を意味し、「Ｃ」は、２５％≦修飾率＜５０％を意味し、「Ｄ」は、修飾率＜２５％であることを意味する。表５において、「Ｃｍｄ」は「化合物」を意味し、「％ｍｏｄ」は「修飾率（％）」を意味する。化合物１～８５２のデータは、３．３３μＭタンパク質標的及び１：７．５のタンパク質対化合物比を使用して収集し、化合物８５３～１２７９のデータは、１μＭのタンパク質標的及び１：５のタンパク質対化合物比を使用して収集した。
Figure 2025505666000722
Figure 2025505666000723
Figure 2025505666000724
Figure 2025505666000725
Figure 2025505666000726
Figure 2025505666000727
Figure 2025505666000728
Figure 2025505666000729
生物学的実施例３：Ｔｅｔ－ｏｎ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ ＨｅＬａ細胞におけるマトリックス支援細胞ベースのｐＡＫＴ ＨＴＲＦアッセイ
細胞内のＰＩＫ３ＣＡ／ＫＲＡＳシグナル伝達を破壊する化合物の有効性を決定するために、Ｔｅｔ－ｏｎ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ ＨｅＬａ細胞においてｐＡＫＴ ＨＴＲＦアッセイ（Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ）を実施した。
１日目に、２００ｎｇ／ｍＬドキシサイクリンを添加した完全増殖培地（ＤＭＥＭ、１０％ＴｅｔスクリーニングＦＢＳ）中、２×１０４細胞／ウェルの割合で細胞を９６ウェルプレートに播種した。
２日目に、細胞を０．２５％ＤＭＳＯの各化合物で処理した。ソースプレートは、培地で最終アッセイ濃度の５倍に希釈した化合物で調製した。化合物を、７５μＭから始める９点濃度曲線で実行し、濃度間で３倍希釈を行う。効力が増加するにつれて、３倍の段階希釈を維持しながら、最高用量を２５μＭに減少させた。２０μＬを細胞プレート上に移した（ウェル中の最終体積は１００μＬであった）。培養液を吸引し、キットに付属の１×補充溶解緩衝液をすべてのウェルに加えることにより（ウェル当たり５０μｌ）、３０分間及び４時間のインキュベーション後に各プレートを回収した。その後、これは化合物が共有結合した場合にのみ４時間に変更した。次いで、プレートをプレートシェーカーに置き、８５０ｒｐｍでさらに３０分間インキュベートした。アリコートしたｄ２及びＥｕ Ｃｒｙｐｔａｔｅ抗体を、キットに供給された検出緩衝液で１：２０希釈し、次いで希釈した抗体溶液を混合（１：１ ｖ：ｖ）することにより、抗体混合物溶液を調製した。次いで、この溶液４μＬを３８４ウェル検出プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ；６００８２３０）に加えた。各試料を上下にピペッティングしてホモジナイズし、９６ウェル細胞培養プレートから抗体溶液を含むＨＴＲＦ３８４ウェル検出プレートの２つのウェルに移した（１６μＬの細胞ライセート）。プレートを遠心分離し（５２４ｇで１分間）、室温で４時間～２４時間インキュベートした。４時間のインキュベーション時間後に最大シグナルに到達し、２４時間にわたって安定状態に維持される。したがって、測定値はインキュベーションの４～２４時間の間で行うことができる。各プレートを再び遠心分離し（５２４ｇで１分間）、以下の設定を用いてＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーで分析した：励起３２０ｎＭ、帯域幅７５ｎＭ、発光６１５ｎＭ、帯域幅８５ｎＭ、ゲイン１００％、フラッシュ１００、ラグ６０μｓ。
表６に示すｐＡＫＴ阻害ＩＣ５０値について、「Ａ」は、ＩＣ５０＜１μＭを意味し、「Ｂ」は、ＩＣ５０≧１μＭ及び≦１０μＭを意味し、「Ｃ」は、ＩＣ５０＞１０μＭを意味する。
Figure 2025505666000730
生物学的実施例４：ＢＴ４７４細胞におけるマトリックス支援細胞ベースのｐＡＫＴ ＨＴＲＦアッセイ
１日目に、完全増殖培地（ＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ）中、２．５×１０４細胞／ウェルの割合で細胞を９６ウェルプレートに播種した。２日目に、細胞を０．２５％ＤＭＳＯの各化合物で処理した。ソースプレートは、培地で最終アッセイ濃度の５倍に希釈した化合物で調製した。各化合物は、３μＭから開始し、濃度間で３倍希釈して、９ポイントの濃度曲線でアッセイする。２０μＬを細胞プレートに移した（ウェルの最終容量は１００μＬとした）。培養液を吸引し、キットに付属の１×補充溶解緩衝液をすべてのウェルに加えることにより（ウェル当たり７５μｌ）、４時間のインキュベーション後に各プレートを回収した。次いで、プレートをプレートシェーカーに置き、８５０ｒｐｍでさらに３０分間インキュベートした。アリコートしたｄ２及びＥｕ Ｃｒｙｐｔａｔｅ抗体を、キットに供給された検出緩衝液で１：２０希釈し、次いで希釈した抗体溶液を混合（１：１ ｖ：ｖ）することにより、抗体混合物溶液を調製した。次いで、この溶液４μＬを３８４ウェル検出プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ；６００８２３０）に加えた。各試料を上下にピペッティングしてホモジナイズし、９６ウェル細胞培養プレートから抗体溶液を含むＨＴＲＦ３８４ウェル検出プレートの２つのウェルに移した（１６μＬの細胞ライセート）。プレートを遠心分離し（５２４ｇで１分間）、室温で４時間～２４時間インキュベートした。４時間のインキュベーション時間後に最大シグナルに到達し、２４時間にわたって安定状態に維持される。したがって、測定値はインキュベーションの４～２４時間の間で行うことができる。各プレートを再び遠心分離し（５２４ｇで１分間）、以下の設定を用いてＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーで分析した：励起３２０ｎＭ、帯域幅７５ｎＭ、発光６１５ｎＭ、帯域幅８５ｎＭ、ゲイン１００％、フラッシュ１００、ラグ６０μｓ。
化合物１０～９９９について表７に示すｐＡＫＴ阻害ＩＣ５０値の場合、「Ａ」は、ＩＣ５０＜０．１μＭを意味し、「Ｂ」は、ＩＣ５０≧０．１μＭ及び＜１μＭを意味し、「Ｃ」は、ＩＣ５０≧１μＭ及び≦３μＭを意味し、「Ｄ」は、ＩＣ５０＞３μＭを意味する。化合物１０００～１２７９について表７に示すｐＡＫＴ阻害ＩＣ５０値の場合、「Ａ」は、ＩＣ５０＜０．１μＭを意味し、「Ｂ」は、ＩＣ５０≧０．１μＭ及び＜１μＭを意味し、「Ｃ」は、ＩＣ５０＞１μＭを意味する。表７において、「Ｃｍｄ」は「化合物」を意味し、「ｐＡＫＴ」は「ＢＴ４７４細胞内のｐＡＫＴ」を意味する。
Figure 2025505666000731
Figure 2025505666000732
Figure 2025505666000733
Figure 2025505666000734
Figure 2025505666000735
Figure 2025505666000736
Figure 2025505666000737
Figure 2025505666000738
Figure 2025505666000739
生物学的実施例５：ＰＩ３Ｋαキナーゼ阻害剤及び遮断化合物
本開示は、ＰＩ３Ｋタンパク質（例えば、ＰＩ３Ｋα）と低分子ＧＴＰアーゼ（例えば、ＫＲＡＳ）との間の相互作用を切断、破壊、阻害、及び／または防止することができる様々な化合物を提供する。そのような化合物は、「ＰＩ３Ｋα遮断剤」と称される場合がある。
図１の左側のパネルに示すように、正常細胞では、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の活性化が、ＰＩ３Ｋα媒介性のリン酸化及びＡＫＴ（プロテインキナーゼＢ、ＰＫＢとしても知られる）の活性化をもたらす。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路は、グルコース代謝において重要な役割を果たす。グルコースレベルが上昇すると、インスリンが膵臓から放出される。その後のインスリン受容体の活性化により、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路が活性化される。正常細胞では、アルペリシブなどのＰＩ３Ｋα阻害剤によるＰＩ３Ｋαの阻害により、グルコースの取り込みが減少し、次にインスリンの分泌が増加し、インスリン受容体の活性化がもたらされる。腫瘍細胞では、ＰＩ３Ｋαの阻害の影響により、腫瘍細胞の生存メカニズムが提供され、したがって、ＰＩ３Ｋα阻害剤の治療効果が制限され得る。対照的に、ＲＡＳとＰＩ３Ｋαとの間の相互作用を「遮断する」ことには、腫瘍細胞を選択的に標的化することによって高血糖及びインスリン駆動抵抗性を回避する効果があるはずである（図１の右パネルを参照のこと）。したがって、ＰＩ３Ｋα遮断剤、例えば、本明細書で提供される化合物は、ＰＩ３Ｋα、例えば、ＰＩ３ＫαのＲａｓ結合ドメイン（ＲＢＤ）に選択的に結合するはずである。そのような化合物は、ＫＲＡＳなどのＲＡＳタンパク質に対して結合親和性を有しないはずであり、ＰＩ３Ｋαのキナーゼ活性に影響を及ぼさないはずである。表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）及び等温滴定熱量測定（ＩＴＣ）により、ＲＡＳが約１０μＭの親和性でＰＩ３Ｋαに結合すること、及びＰＩ３Ｋαに結合するＰＩ３Ｋα遮断剤が、ＲＡＳとの相互作用を遮断することが確認される。
表８は、ＨＥＲ２増幅及びＰＩＫ３ＣＡリンカードメインＫ１１１Ｎの変異を保有する乳癌エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）ＢＴ４７４細胞株における、化合物５８、ＰＩ３Ｋα遮断剤、及びＰＩ３Ｋα阻害剤アルペリシブのｐＡＫＴ ＩＣ５０及び細胞生存率を比較する。表８に示すように、ｐＡＫＴの同様の阻害（ＩＣ５０）は、アルペリシブよりも低濃度のＰＩ３Ｋα遮断剤で達成することができ、ＲＡＳとＰＩ３Ｋαの相互作用を破壊することは、少なくともＰＩ３Ｋαキナーゼドメイン阻害剤と同程度に強力であり得ることが示唆される。重要なことに、ｐＡＫＴの効力は、細胞生存率の損失につながる。
Figure 2025505666000740
生物学的実施例６：ＰＩ３Ｋα遮断剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性
様々な遺伝的バックグラウンドを有する異なるがん適応症に由来する２８２のヒト腫瘍細胞株の多様なパネルにおける化合物４４または化合物５８のｐＡＫＴ阻害を評価して、感受性及び耐性に影響を及ぼし得る因子を判定した（図２Ａ）。９つの濃度の化合物４４または化合物５８で４時間処理した後のｐＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）タンパク質レベルを、ホモジニアス時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ）によって測定することにより、２Ｄ培養系におけるＰＩ３Ｋ経路のシグナル伝達を評価した。各細胞株のｐＡＫＴ ＩＣ５０を、ＧｒａｐｈＰａｄ ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して計算した。１０５の細胞株は、ｐＡＫＴ ＩＣ５０＜１００ｎＭを有し、化合物４４または化合物５８に対して感受性があると考えられた。注目すべきことに、スクリーニングした細胞株の２８２個中１０５個（３７％）がレスポンダーである。さらに、スクリーニングしたＫＲＡＳ Ｇ１２Ｘ細胞株の５０個中２９個（５８％）がレスポンダーである。バイオインフォマティクス解析により、ＰＩＫ３ＣＡのヘリックスドメインにおける変異の存在が、このパネルにおける化合物４４または化合物５８に対する感受性の強力な予測因子であることが明らかになった（図２Ｂ）。
表９は、ＫＲＡＳ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、またはＥＧＦＲに変化を有する選択されたヒトがん細胞株のパネルにおいて、ＰＩＫ３ＣＡ活性化ヘリカル（Ｅ５４２Ｋ）、キナーゼ（Ｈ１０４７Ｌ）、Ｃ２（Ｃ４２０Ｒ）、またはリンカー（Ｇ１１８Ｄ）ドメイン変異の存在下または非存在下での、ＰＩ３Ｋα遮断化合物である化合物５８のｐＡＫＴ ＩＣ５０をまとめたものである。表９に示すように、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、乳癌、経口癌、頭頸部癌、皮膚癌、及び非小細胞肺癌を含む様々な適応症にわたる細胞株が、ｐＡＫＴ ＩＣ５０＜１００ｎＭで化合物５８に対して感受性を示す。
Figure 2025505666000741
生物学的実施例７：ＰＩ３Ｋα遮断剤は、経口的にバイオアベイラブルであり、高血糖のリスクを伴わずに１００ｍｇ／ｋｇで腫瘍内のシグナル伝達のほぼ完全な阻害を達成する。
化合物５８の薬物動態特性を、マウスで評価した（図３Ａ）。雄のＣＤ－１マウス（群当たり３匹のマウス）に静脈内（ＩＶ）注射によって３ｍｇ／ｋｇ、または強制経口投与によって７、３０、１００、もしくは３００ｍｇ／ｋｇの化合物５８の単回用量を投与した。各投与から０．０８３３（ＩＶのみ）、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、及び／または２４時間後に血液を採取し、血漿へと処理した。次いで、化合物５８の濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳで測定した。７、３０、１００、及び３００ｍｇ／ｋｇの経口用量後のＣｍａｘは、それぞれ、１６６、１０８４、３４５７、及び３２５７ｎｇ／ｍＬであった。７、３０、１００、及び３００ｍｇ／ｋｇの経口用量後のＡＵＣｉｎｆは、それぞれ、１４１８、８４５３、３４，８６６、及び７８，７３５ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬであった。これらの結果からは、Ｃｍａｘが１００ｍｇ／ｋｇまで比例的に用量を増加させ、化合物５８のＡＵＣｉｎｆが３００ｍｇ／ｋｇまで比例的に用量を増加させ、３００ｍｇ／ｋｇで吸収及びクリアランスの両方の潜在的な飽和があることが示された。７、３０、１００、及び３００ｍｇ／ｋｇの経口用量後のＦ％は、それぞれ５１％、７１％、８８％、及び６６％であったが、これは、化合物５８が、すべての試験した用量レベルで高い経口バイオアベイラビリティを有していたことを示している。
ＨＥＲ２増幅及びＰＩＫ３ＣＡリンカードメインＫ１１１Ｎ変異を保有する乳癌エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）ＢＴ４７４細胞株由来異種移植片（ＣＤＸ）モデルにおける化合物５８の薬力学的活性を評価するためにｉｎ ｖｉｖｏ試験を実施した（図３Ｂ）。ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスにＢＴ４７４ヒト腫瘍細胞を皮下移植し、腫瘍増殖を補助するために安息香酸エストラジオールを週２回皮下注射した。腫瘍が２８６ｍｍ３の平均サイズに達した場合、マウスを処置群（群当たり４匹のマウス）に無作為化し、単回経口用量のビヒクル、３０ｍｇ／ｋｇの化合物５８、１００ｍｇ／ｋｇの化合物５８、３００ｍｇ／ｋｇの化合物５８、または５０ｍｇ／ｋｇのアルペリシブを投与した。アルペリシブは、ＰＩ３Ｋαキナーゼドメイン阻害剤であり、陽性対照として含めた。投与の４時間後に全血及び腫瘍を回収した。血液を血漿へと処理し、化合物濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳで測定した。腫瘍を溶解物へと処理し、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（ＭＳＤ）マルチスポットｐＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）／総ＡＫＴアッセイ全細胞ライセートキットを使用して、ｐＡＫＴレベルを測定した。
化合物５８の単回経口投与は、すべての用量レベルでビヒクル群と比較してｐＡＫＴの統計学的に有意な減少をもたらした。ｐＡＫＴは、３０、１００、及び３００ｍｇ／ｋｇの化合物５８を経口投与した４時間後に、それぞれ、４０％、８７％、及び９３％阻害され、また、５０ｍｇ／ｋｇアルペリシブの経口投与の４時間後に９７％阻害された。化合物５８のｉｎ ｖｉｖｏでのＥＣ５０である１１６３ｎＭは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの化合物５８のＢＴ４７４ ｐＡＫＴ遊離分画調整済みＩＣ５０の１４３８ｎＭと非常に類似していた。これらの結果は、化合物５８が、このモデルにおいて１００ｍｇ／ｋｇでｐＡＫＴのほぼ完全な阻害を達成したことを示した。
化合物５８の投与が、ＰＩ３Ｋαキナーゼドメイン阻害剤アルペリシブのようにマウスにおいて高血糖及び高インスリン血症を誘発するかどうかを判定するために、２つのｉｎ ｖｉｖｏ試験を実施した（図３Ｃ及び３Ｄ）。第１の試験では、化合物の投与後に絶食マウスにおいて経口グルコース負荷試験を実施し、化合物５８が高血糖を誘発するかどうかを判定した（図３Ｃ）。雄のＣ５７／ＢＬ６Ｊマウスを一晩１６時間絶食させ、テールスニップを介しておよそ５μＬの全血を採取して、血糖値計を使用して空腹時の血糖値を測定した。血糖値に基づいてマウスを３つの群（群当たり８匹のマウス）に無作為化し、次いで、単回経口用量のビヒクル、５０ｍｇ／ｋｇのアルペリシブ、または３００ｍｇ／ｋｇの化合物５８を投与した。１時間後、グルコース測定のために血液を採取し、次いで、２ｇ／ｋｇの単回経口用量のグルコース溶液を投与した。グルコース溶液の投与から１５、３０、６０、９０、及び１２０分後に血糖値測定を実施した。５０ｍｇ／ｋｇのアルペリシブで処置したマウスでは、血糖値は、グルコース用量後の全ての時点で有意に上昇していたが、３００ｍｇ／ｋｇ 化合物５８では上昇していなかった。これは、化合物５８処理によるＲＡＳ：ＰＩ３Ｋα相互作用の阻害が高血糖を誘発しなかったことを示していた。
第２の試験では、化合物の投与後に給餌したマウスにおいて血清インスリンレベルを測定して、化合物５８がＰＩ３Ｋαキナーゼドメイン阻害剤アルペリシブと同様に高インスリン血症を誘発するかどうかを判定した（図３Ｄ）。雄のＣ５７／ＢＬ６Ｊマウスからテールスニップを介しておよそ５μＬの全血を採取し、血糖値計を使用して摂食時血糖値を測定するために使用した。血糖値に基づいてマウスを３つの群（群当たり８匹のマウス）に無作為化し、次いで、単回経口用量のビヒクル、５０ｍｇ／ｋｇのアルペリシブ、または３００ｍｇ／ｋｇの化合物５８を投与した。２４０分後、全血を採取し、血清へと処理し、ＥＬＩＳＡを用いてインスリンレベルを測定した。血清インスリンレベルは、５０ｍｇ／ｋｇのアルペリシブの投与の２４０分後に有意に上昇していたが、３００ｍｇ／ｋｇの化合物５８では上昇していなかった。これは、化合物５８処理によるＲＡＳ：ＰＩ３Ｋα相互作用の阻害が高インスリン血症を誘発しなかったことを示していた。
これら２つのｉｎ ｖｉｖｏ薬理試験により、アルペリシブとは異なり、ＰＩ３Ｋα遮断化合物はグルコース代謝に影響を及ぼすことがないことが示された。
生物学的実施例８：ＰＩ３Ｋα遮断剤はＫＲＡＳ変異を有する異種移植片モデルにおいて有効である
ＨＥＲ２増幅またはＰＩＫ３ＣＡ変異などの追加の変化を有するかまたは有さないＫＲＡＳ変異ＣＤＸモデルにおける単剤療法としての化合物５８の抗腫瘍活性を評価するために、複数のｉｎ ｖｉｖｏ試験を実施した。免疫不全の雌マウスに、ＫＹＳＥ－４１０、ＧＰ２ｄ、ＳＮＵ－６０１、またはＳＮＵ－１６のヒト腫瘍細胞を皮下移植した。腫瘍が平均サイズ１７５～２００ｍｍ３に達した時点で、マウスを処置群（群あたり１０匹のマウス）に無作為化し、示されるレベルの化合物５８を１日１回経口投与した。マウスの腫瘍体積と体重を週２回、２８日目まで測定した。抗腫瘍効果の指標である腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）を、各処置群（Ｔ）と対照群（Ｃ）について、式：ＴＧＩ（％）＝（１－（（Ｔｉ－Ｔ０）／（Ｃｉ－Ｃ０）））×１００を用いて、投与初日（０）及び示される測定日（ｉ）の平均腫瘍体積測定値を使用して算出した。ＴＧＩは、≦１００％の場合のみ報告した。腫瘍退行も評価し、これは、投与初日と比較して示された試験日に腫瘍体積が減少した腫瘍として定義された。ビヒクル群を他の全ての群と比較する統計解析では、二元配置反復測定分散分析（ＡＮＯＶＡ）と、その後の平均のＤｕｎｎｅｔｔ事後多重比較検定を適用した。群のマウスの２０％超が２０％以上の体重減少を示した場合、または群のマウスの２０％超が自然に死亡するか、もしくは安楽死を必要とする窮迫の臨床徴候を示した場合、処置は忍容性とはみなされなかった。
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異及びＨＥＲ２増幅を保有する食道癌ＫＹＳＥ－４１０皮下異種移植片腫瘍を有するＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスでは、腫瘍体積の用量依存的な減少が観察された（図４Ａ）。化合物５８の１日１回の経口投与後、ビヒクル群と比較した腫瘍体積の統計学的に有意な減少が、ビヒクル群と比較して、３、１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇの化合物５８処置群で観察され、これらは、２８日目において、それぞれ、３６％のＴＧＩ、５４％のＴＧＩ、８５％のＴＧＩ、及び４２％の腫瘍退行であった。体重に対する処置の影響はなく、すべての処置の忍容性は良好であった。
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ及びＰＩＫ３ＣＡキナーゼドメインＨ１０４７Ｌ変異を保有する結腸直腸癌ＧＰ２ｄ皮下異種移植片腫瘍を有するＢＡＬＢ／ｃヌードマウスでは、腫瘍体積の用量依存的な減少が観察された（図４Ｂ）。化合物５８の１日１回の経口投与後、ビヒクル群と比較した腫瘍体積の統計学的に有意な減少が、ビヒクル群と比較して、１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇの化合物５８処置群で観察され、これらは、２８日目において、それぞれ、４３％のＴＧＩ、７３％のＴＧＩ、及び７６％のＴＧＩであった。体重に対する処置の影響はなく、すべての処置の忍容性は良好であった。
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ及びＰＩＫ３ＣＡヘリカルドメインＥ５４２Ｋ変異を保有する結腸直腸癌ＳＮＵ－６０１皮下異種移植片腫瘍を有するＢＡＬＢ／ｃヌードマウスでは、腫瘍体積の用量依存的な減少が観察された（図４Ｃ）。化合物５８の１日１回の経口投与後、ビヒクル群と比較した腫瘍体積の統計学的に有意な減少が、ビヒクル群と比較して、１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇの化合物５８処置群で観察され、これらは、２８日目において、それぞれ、４４％のＴＧＩ、８１％のＴＧＩ、及び８８％のＴＧＩであった。体重に対する処置の影響はなく、すべての処置の忍容性は良好であった。
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異を保有する結腸直腸癌ＳＮＵ－１６皮下異種移植片腫瘍を有するＢＡＬＢ／ｃヌードマウスでは、腫瘍体積の用量依存的な減少が観察された（図４Ｄ）。化合物５８の１日１回の経口投与後、ビヒクル群と比較した腫瘍体積の統計学的に有意な減少が、ビヒクル群と比較して、１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇの化合物５８処置群で観察され、これらは、２８日目において、それぞれ、３６％のＴＧＩ、５２％のＴＧＩ、及び５８％のＴＧＩであった。体重に対する処置の影響はなく、すべての処置の忍容性は良好であった。
これらのｉｎ ｖｉｖｏ有効性試験では、単剤療法として投与した化合物５８が、忍容性の高い用量で、ＨＥＲ２増幅またはＰＩＫ３ＣＡ変異などの追加の変化の存在下または非存在下で、複数のＫＲＡＳ変異皮下異種移植モデルにおいて統計学的に有意な抗腫瘍効果を有することが示された。
生物学的実施例９：ＰＩ３Ｋα遮断剤はＨＥＲ２変化を有する異種移植片モデルにおいて有効である
ＨＥＲ２＋ＣＤＸ及び患者由来異種移植片（ＰＤＸ）モデルにおいて、単剤療法としての化合物５８の抗腫瘍活性を評価するために、複数のｉｎ ｖｉｖｏ試験を実施した。免疫不全ＮＯＤ／ＳＣＩＤまたはＢＡＬＢ／ｃヌード雌マウスに、それぞれＪＩＭＴ－１またはＮ８７ヒト腫瘍細胞を皮下移植した。腫瘍が平均サイズ１６０～１９０ｍｍ３に達した時点で、マウスを処置群（群あたり１０匹のマウス）に無作為化し、ビヒクルまたは１００ｍｇ／ｋｇの化合物５８を１日１回経口投与した。マウスの腫瘍体積を、２８日目（ＪＩＭＴ－１）または２１日目（Ｎ８７）まで週２回測定した。免疫不全無胸腺ヌードマウスに、ストックマウスから採取した約７０ｍｇのＳＴ２１６７またはＳＴ３４０ ＰＤＸ腫瘍断片を皮下移植した。腫瘍が平均サイズ２００～２６０ｍｍ３に達した時点で、マウスを処置群（群あたり３匹のマウス）に無作為化し、ビヒクルまたは１００ｍｇ／ｋｇの化合物５８を１日１回経口投与した。マウスの腫瘍体積を、１４日目（ＳＴ２１６７）または１７日目（ＳＴ３４０）まで週２回測定した。抗腫瘍効果の指標であるＴＧＩを、生物学的実施例８に記載されているように、投与初日（０）及び示される測定日（ｉ）の平均腫瘍体積測定値を使用して、各処置群（Ｔ）と対照群（Ｃ）について計算した。
表１０は、ＰＩＫ３ＣＡ活性化Ｃ２（Ｃ４２０Ｒ）、キナーゼ（Ｈ１０４７Ｒ）、またはヘリカル（Ｅ５４５Ｑ）ドメイン変異の存在下または非存在下での、いくつかのＨＥＲ２＋ＣＤＸ及びＰＤＸモデルにおける、ＰＩ３Ｋα遮断剤である化合物５８の単剤療法の抗腫瘍活性をまとめたものである。ＪＩＭＴ－１及びＮ８７ ＣＤＸモデルはＨＥＲ２増幅を保有しており、ＳＴ２１６７及びＳＴ３４０ ＰＤＸ腫瘍は、免疫組織化学（ＩＨＣ）によるとＨＥＲ２＋であった。表１０に示すように、４つの乳房及び胃モデルすべてが化合物５８に対して感受性を有し、ＴＧＩ≧７０％であった。活性は、エストロゲン受容体陰性（ＥＲ－）及びエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）の両方の乳房異種移植片モデルで観察された。
Figure 2025505666000742
これらのｉｎ ｖｉｖｏ有効性試験により、単剤療法として投与した化合物５８が、ＰＩＫ３ＣＡ変異の存在下または非存在下で乳房及び胃のＨＥＲ２＋ＣＤＸまたはＰＤＸモデルにおいて抗腫瘍効果を有することが示された。
生物学的実施例１０：ＰＩ３Ｋα遮断剤はＨＥＲ３変化を有する異種移植片モデルにおいて有効である
ＨＥＲ３に変化があったＣＤＸモデルにおいて、単剤療法としての化合物５８の抗腫瘍活性を評価するために、２つのｉｎ ｖｉｖｏ試験を実施した。免疫不全のＢＡＬＢ／ｃヌード雌マウスにＣＡＬ２７またはＦａＤｕヒト腫瘍細胞を皮下移植した。腫瘍が平均サイズ１７０～２００ｍｍ３に達した時点で、マウスを処置群（群あたり１０匹のマウス）に無作為化し、ビヒクルまたは１００ｍｇ／ｋｇの化合物５８を１日１回経口投与した。マウスの腫瘍体積を週２回、２８日目まで測定した。抗腫瘍効果の指標であるＴＧＩを、生物学的実施例８に記載されているように、投与初日（０）及び示される測定日（ｉ）の平均腫瘍体積測定値を使用して、各処置群（Ｔ）と対照群（Ｃ）について計算した。
表１１は、ＨＥＲ３変化を有する２つのＣＤＸモデルにおける、ＰＩ３Ｋα遮断剤である化合物５８の単剤療法の抗腫瘍活性をまとめたものである。ＣＡＬ２７細胞株は、フローサイトメトリーによるとＨＥＲ３＋であり、ＦａＤｕ ＣＤＸモデルは、ＨＥＲ３ Ｄ２９７Ｈ変異を保有している。表１１に示すように、両方のモデルは、ＴＧＩ≧９０％で化合物５８に対して感受性を有していた。
Figure 2025505666000743
これらのｉｎ ｖｉｖｏ有効性試験では、単剤療法として投与した化合物５８が、ＨＥＲ３の変化を伴う口腔扁平上皮癌及び頭頸部癌ＣＤＸモデルにおいて抗腫瘍効果を有することが示された。
生物学的実施例１１：ＰＩ３Ｋα遮断剤はＥＧＦＲ変化を有する異種移植片モデルにおいて有効である
ＥＧＦＲに変化があったＣＤＸモデルにおいて、単剤療法としての化合物５８の抗腫瘍活性を評価するために、２つのｉｎ ｖｉｖｏ試験を実施した。免疫不全ＢＡＬＢ／ｃヌードまたはＮＯＤ／ＳＣＩＤ雌マウスに、それぞれＡ４３１またはＨ１９７５－Ｃ７９７Ｓヒト腫瘍細胞を皮下移植した。腫瘍が平均サイズ１８０～２００ｍｍ３に達した時点で、マウスを処置群（群あたり１０匹のマウス）に無作為化し、ビヒクルまたは１００ｍｇ／ｋｇの化合物５８を１日１回経口投与した。マウスの腫瘍体積を週２回、２８日目まで測定した。抗腫瘍効果の指標であるＴＧＩを、生物学的実施例８に記載されているように、投与初日（０）及び示される測定日（ｉ）の平均腫瘍体積測定値を使用して、各処置群（Ｔ）と対照群（Ｃ）について計算した。
表１２は、ＥＧＦＲ変化を有する２つのＣＤＸモデルにおける、ＰＩ３Ｋα遮断剤である化合物５８の単剤療法の抗腫瘍活性をまとめたものである。Ａ４３１ ＣＤＸモデルは、ＥＧＦＲ増幅を保有する。Ｈ１９７５－Ｃ７９７Ｓ ＣＤＸモデルでは、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ及びＴ７９０Ｍ変異ならびにＰＩＫ３ＣＡリンカードメインＧ１１８Ｄ変異を保有する親Ｈ１９７５細胞株に、ＣＲＩＳＰＲを使用してＥＧＦＲ Ｃ７９７Ｓ変異を導入した。ＥＧＦＲ Ｃ７９７Ｓ変異は、第３世代のＥＧＦＲ阻害剤であるオシメルチニブの結合を低下させるため、Ｈ１９７５－Ｃ７９７Ｓ ＣＤＸモデルは、オシメルチニブに対して耐性を有する。表１２に示すように、両方のモデルは、ＴＧＩ≧６４％で化合物５８に対して感受性を有していた。
Figure 2025505666000744
これらのｉｎ ｖｉｖｏ有効性試験では、単剤療法として投与した化合物５８が、ＥＧＦＲの変化を伴う皮膚扁平上皮癌及び非小細胞肺癌ＣＤＸモデルにおいて抗腫瘍効果を有することが示された。
本発明の実施形態を複数記述したが、本発明の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供するために本件の基本例が変更され得ることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として表された特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されることが理解されよう。

Claims (213)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 2025505666000745
     またはその塩（薬学的に許容される塩）であって、式中、
    環Ａが、フェニル、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択され、
    環Ｂが、少なくとも１つの５員または６員ヘテロアリール環を含む９～１０員の二環式環、１～２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール環、及びフェニルから選択され、
    環Ｃが、フェニル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環、５～８員の二環式炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１０員のスピロ縮合複素環から選択され、前記フェニル、ヘテロアリール、及び複素環の各々が、任意選択で環Ｅに縮合されており、
    環Ｄが、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環、ならびにフェニルから選択され、前記ヘテロアリール環及びフェニル環の各々が、任意選択で環Ｆに縮合されており、
    環Ｅが、５～６員炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～７員複素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１０員スピロ縮合複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択され、環Ｅが、ｓ個のＲ５’で置換されており、
    環Ｆが、フェニル、５～６員炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～７員複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択され、環Ｆが、ｕ個の－Ｌ－Ｗ、及びｙ個のＲ２’で置換されており、
    Ｒ１が、－Ｌ－Ｗ、環Ｄ’、または環Ｄ’で置換された二価Ｃ１－６脂肪族鎖から選択され、
    各－Ｌ－Ｗが、－ＣＮであるか、または
    各Ｌが、独立して、二価の直鎖または分岐Ｃ１－８脂肪族鎖であり、前記脂肪族鎖の１つ以上のメチレンユニットが、任意選択で、かつ独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ（Ｘ）－、－Ｃ（Ｘ）２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、及び－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２－から選択される基で置換され、
    各Ｗが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、任意に置換された３～１０員の単環式もしくは二環式の飽和、部分不飽和、またはアリール環であり、
    各Ｘが、独立して、ハロゲン、－ＯＲ、または－ＣＮであり、
    各環Ｄ’が、独立して、４～６員の炭素環式環、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の複素環であり、環Ｄ’が、ｔ個の－Ｌ－Ｗで置換されており、
    各Ｒ２及びＲ２’が、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、及びＣ１－６アルキルから選択され、
    各Ｒ３が、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｖＣｙ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ、または任意に置換されたＣ１－６脂肪族であり、
    各Ｃｙが、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環、３～６員の炭素環、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の複素環であり、Ｃｙが、０～２個のＲ６で置換されており、
    各Ｒ４が、独立して、ハロゲン、及び任意に置換されたＣ１－６脂肪族から選択され、
    Ｒ５及びＲ５’の各々が、独立して、オキソ、＝ＮＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）ｘＣｙ、－（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｃｙ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２、－（ＣＨ２）ｘＣｙ、－Ｏ（ＣＨ２）ｘＣｙ、及び任意に置換されたＣ１－６脂肪族から選択され、
    各Ｒ６が、独立して、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ならびにＣ１－６脂肪族、３～６員の炭素環、フェニル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～６員の複素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環、１０員アリール環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する９～１０員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基から選択され、
    各Ｒが、独立して、水素であるか、またはＣ１－６脂肪族、３～６員炭素環、フェニル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～６員複素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環、１０員アリール環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する９～１０員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
    ｍが、０、１、２、または３であり、
    ｎが、０、１、または２であり、
    ｐが、０、１、２、または３であり、
    ｑが、０または１であり、
    ｒが、０、１、または２であり、
    ｓが、０、１、２、または３であり、
    ｔが、０、１、または２であり、
    ｕが、０または１であり、
    各ｖが、独立して、０、１、または２であり、
    各ｘが、独立して、０、１、または２であり、
    ｙが、０、１、または２である、
    式Ｉの化合物、またはその塩。
  2. 前記化合物が、式ＩＡの化合物：
    Figure 2025505666000746
     またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）である、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記化合物が、式ＩＡ１の化合物：
    Figure 2025505666000747
     またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）である、請求項２に記載の化合物。
  4. 前記化合物が、式ＩＢの化合物：
    Figure 2025505666000748
     またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）である、請求項１に記載の化合物。
  5. 前記化合物が、式ＩＢ１の化合物：
    Figure 2025505666000749
     またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）である、請求項４に記載の化合物。
  6. 前記化合物が、式ＩＣの化合物：
    Figure 2025505666000750
     またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）である、請求項１に記載の化合物。
  7. 前記化合物が、式ＩＣ１の化合物：
    Figure 2025505666000751
     またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）である、請求項６に記載の化合物。
  8. 前記化合物が、式ＩＤの化合物：
    Figure 2025505666000752
     またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）である、請求項１に記載の化合物。
  9. 前記化合物が、式ＩＤ１の化合物：
    Figure 2025505666000753
     またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）である、請求項８に記載の化合物。
  10. 前記化合物が、式ＩＥの化合物：
    Figure 2025505666000754
     またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）である、請求項１に記載の化合物。
  11. 前記化合物が、式ＩＥ１の化合物：
    Figure 2025505666000755
     またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）である、請求項１０に記載の化合物。
  12. 前記化合物が、式ＩＦの化合物：
    Figure 2025505666000756
     またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）である、請求項１に記載の化合物。
  13. 前記化合物が、式ＩＦ１の化合物：
    Figure 2025505666000757
     またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）である、請求項１２に記載の化合物。
  14. 前記化合物が、式Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈ、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、またはＩ－ｋの化合物：
    Figure 2025505666000758
    Figure 2025505666000759
     またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）である、請求項１に記載の化合物。
  15. 前記化合物が、式Ｉ－ａ－ｉ、Ｉ－ｂ－ｉ、Ｉ－ｃ－ｉ、Ｉ－ｄ－ｉ、Ｉ－ｅ－ｉ、Ｉ－ｆ－ｉ、Ｉ－ｇ－ｉ、Ｉ－ｈ－ｉ、Ｉ－ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ－ｉ、またはＩ－ｋ－ｉの化合物：
    Figure 2025505666000760
    Figure 2025505666000761
     またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）である、請求項１に記載の化合物。
  16. 前記化合物が、式Ｉ－ａ－ｉｉ’、Ｉ－ｂ－ｉｉ’、Ｉ－ｃ－ｉｉ’、Ｉ－ｄ－ｉｉ’、Ｉ－ｅ－ｉｉ’、Ｉ－ｆ－ｉｉ’、Ｉ－ｇ－ｉｉ’、Ｉ－ｈ－ｉｉ’、Ｉ－ｉ－ｉｉ’、Ｉ－ｊ－ｉｉ’、またはＩ－ｋ－ｉｉ’の化合物：
    Figure 2025505666000762
    Figure 2025505666000763
     またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）である、請求項１に記載の化合物。
  17. 前記化合物が、式Ｉ－ａ－ｉｉｉ、Ｉ－ｂ－ｉｉｉ、Ｉ－ｃ－ｉｉｉ、Ｉ－ｄ－ｉｉｉ、Ｉ－ｅ－ｉｉｉ、Ｉ－ｆ－ｉｉｉ、Ｉ－ｇ－ｉｉｉ、Ｉ－ｈ－ｉｉｉ、Ｉ－ｉ－ｉｉｉ、Ｉ－ｊ－ｉｉｉ、またはＩ－ｋ－ｉｉｉの化合物：
    Figure 2025505666000764
    Figure 2025505666000765
     またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）である、請求項１に記載の化合物。
  18. 前記化合物が、式Ｉ－ａ－ｉｖ、Ｉ－ｂ－ｉｖ、Ｉ－ｃ－ｉｖ、Ｉ－ｄ－ｉｖ、Ｉ－ｅ－ｉｖ、Ｉ－ｆ－ｉｖ、Ｉ－ｇ－ｉｖ、Ｉ－ｈ－ｉｖ、Ｉ－ｉ－ｉｖ、Ｉ－ｊ－ｉｖ、またはＩ－ｋ－ｉｖの化合物：
    Figure 2025505666000766
    Figure 2025505666000767
     またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）である、請求項１に記載の化合物。
  19. 前記化合物が、式Ｉ－ａ－ｖ’、Ｉ－ｂ－ｖ’、Ｉ－ｃ－ｖ’、Ｉ－ｄ－ｖ’、Ｉ－ｅ－ｖ’、Ｉ－ｆ－ｖ’、Ｉ－ｇ－ｖ’、Ｉ－ｈ－ｖ’、Ｉ－ｉ－ｖ’、Ｉ－ｊ－ｖ’、またはＩ－ｋ－ｖ’の化合物：
    Figure 2025505666000768
    Figure 2025505666000769
     またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）である、請求項１に記載の化合物。
  20. 前記化合物が、式Ｉ－ｌ、Ｉ－ｍ、Ｉ－ｎ、Ｉ－ｐ、Ｉ－ｑ、またはＩ－ｒの化合物：
    Figure 2025505666000770
     またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）である、請求項１に記載の化合物。
  21. 環Ａがフェニルである、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物。
  22. 環Ａが
    Figure 2025505666000771
     である、請求項２１に記載の化合物。
  23. 環Ａが、
    Figure 2025505666000772
     から選択される、請求項２２に記載の化合物。
  24. 環Ａが、
    Figure 2025505666000773
     から選択される、請求項２３に記載の化合物。
  25. ｍ個のＲ３で置換された環Ａが、
    Figure 2025505666000774
    Figure 2025505666000775
     から選択される、請求項２１～２４のいずれか１項に記載の化合物。
  26. 環Ａが、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物。
  27. ｍ個のＲ３で置換された環Ａが、
    Figure 2025505666000776
     から選択される、請求項２６に記載の化合物。
  28. ｍが、１、２、または３である、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物。
  29. 少なくとも１つのＲ３が、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｖＣｙ、及び－Ｏ－（Ｃ１－４アルキレン）－ＯＲから選択される、請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物。
  30. 環Ｂが、少なくとも１つの窒素原子を含む少なくとも１つの５員または６員のヘテロアリール環を含む９～１０員の二環式環から選択される、請求項１～２９のいずれか１項に記載の化合物。
  31. ｎ個のＲ４で置換された環Ｂが、
    Figure 2025505666000777
     から選択される、請求項３０に記載の化合物。
  32. 環Ｂが、１～２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール環から選択される、請求項１～２９のいずれか１項に記載の化合物。
  33. ｎ個のＲ４で置換された環Ｂが、
    Figure 2025505666000778
     から選択される、請求項３２に記載の化合物。
  34. 環Ｂがフェニルである、請求項１～２９のいずれか１項に記載の化合物。
  35. 各Ｒ４がハロゲンである、請求項１～３４のいずれか１項に記載の化合物。
  36. ｎが０である、請求項１～３５のいずれか１項に記載の化合物。
  37. 環Ｃがフェニルである、請求項１～３６のいずれか１項に記載の化合物。
  38. 環Ｃが、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環から選択される、請求項１～３６のいずれか１項に記載の化合物。
  39. 環Ｃが、５～８員の二環式炭素環から選択される、請求項１～３６のいずれか１項に記載の化合物。
  40. 環Ｃが、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の複素環から選択される、請求項１～３６のいずれか１項に記載の化合物。
  41. 環Ｃが、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１０員のスピロ縮合複素環から選択される、請求項１～３６のいずれか１項に記載の化合物。
  42. 環Ｃが、環Ｅに縮合しておらず、ｐ個のＲ５で置換された環Ｃが、
    Figure 2025505666000779
    Figure 2025505666000780
    Figure 2025505666000781
    Figure 2025505666000782
    Figure 2025505666000783
     から選択される、請求項１～４１のいずれか１項に記載の化合物。
  43. 環Ｃが、環Ｅに縮合している、請求項１～４１のいずれか１項に記載の化合物。
  44. Figure 2025505666000784
     が、
    Figure 2025505666000785
     から選択される、請求項４３に記載の化合物。
  45. 環Ｅが、５～６員の炭素環から選択され、環Ｅが、ｓ個のＲ５’で置換されている、請求項４３または４４に記載の化合物。
  46. 環Ｅが、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～７員の複素環から選択され、環Ｅが、ｓ個のＲ５’で置換されている、請求項４３または４４に記載の化合物。
  47. 環Ｅが、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する７～１０員のスピロ縮合複素環から選択され、環Ｅが、ｓ個のＲ５’で置換されている、請求項４３または４４に記載の化合物。
  48. 環Ｅが、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環から選択され、環Ｅが、ｓ個のＲ５’で置換されている、請求項４３または４４に記載の化合物。
  49. 環Ｃが、環Ｅに縮合しており、ｓ個のＲ５’で置換された環Ｅが、
    Figure 2025505666000786
    Figure 2025505666000787
    Figure 2025505666000788
     から選択される、請求項４３～４８のいずれか１項に記載の化合物。
  50. Figure 2025505666000789
     が、
    Figure 2025505666000790
    Figure 2025505666000791
    Figure 2025505666000792
     から選択される、請求項４３～４９のいずれか１項に記載の化合物。
  51. 各Ｒ５が、独立して、オキソ、＝ＮＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）ｘＣｙ、－（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｃｙ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、－（ＣＨ２）ｘＣｙ、－Ｏ（ＣＨ２）ｘＣｙ、及びＣ１－６脂肪族から選択され、Ｃ１－６脂肪族が、非置換であるか、または１つ以上のハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、もしくは－ＯＲで置換されている、請求項１～５０のいずれか１項に記載の化合物。
  52. ｐが０である、請求項１～５１のいずれか１項に記載の化合物。
  53. ｐが、１または２である、請求項１～５１のいずれか１項に記載の化合物。
  54. 各Ｒ５’が、独立して、オキソ、＝ＮＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｃｙ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、－（ＣＨ２）ｘＣｙ、－Ｏ（ＣＨ２）ｘＣｙ、及びＣ１－６脂肪族から選択され、Ｃ１－６脂肪族が、非置換であるか、または１つ以上のハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、もしくは－ＯＲで置換されている、請求項１～５３のいずれか１項に記載の化合物。
  55. ｓが０である、請求項１～５４のいずれか１項に記載の化合物。
  56. ｓが、１または２である、請求項１～５４のいずれか１項に記載の化合物。
  57. 環Ｄがフェニルである、請求項１～５６のいずれか１項に記載の化合物。
  58. 環Ｄが、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環である、請求項１～５６のいずれか１項に記載の化合物。
  59. 環Ｄが、環Ｆに縮合している、請求項１～５８のいずれか１項に記載の化合物。
  60. ｑが０である、請求項５９に記載の化合物。
  61. Figure 2025505666000793
     が、
    Figure 2025505666000794
     から選択される、請求項６０に記載の化合物。
  62. ｕ個の－Ｌ－Ｗ及びｙ個のＲ２’で置換された環Ｆが、
    Figure 2025505666000795
    Figure 2025505666000796
     から選択される、請求項６０または６１に記載の化合物。
  63. Figure 2025505666000797
     が、
    Figure 2025505666000798
    Figure 2025505666000799
     から選択される、請求項６０～６２のいずれか１項に記載の化合物。
  64. ｕが１である、請求項５９～６３のいずれか１項に記載の化合物。
  65. 各Ｒ２’が、独立して、Ｃ１－６アルキルから選択される、請求項５９～６４のいずれか１項に記載の化合物。
  66. ｙが０である、請求項５９～６５のいずれか１項に記載の化合物。
  67. ｙが、１または２である、請求項５９～６５のいずれか１項に記載の化合物。
  68. 環Ｄが、環Ｆに縮合していない、請求項１～５８のいずれか１項に記載の化合物。
  69. ｒ個のＲ２及びｑ個のＲ１で置換された環Ｄが、
    Figure 2025505666000800
     から選択される、請求項６８に記載の化合物。
  70. Ｒ１が－Ｌ－Ｗである、請求項６８に記載の化合物。
  71. Ｒ１が、環Ｄ’、または環Ｄ’で置換された二価Ｃ１－６脂肪族鎖である、請求項６８に記載の化合物。
  72. 環Ｄ’が、４～６員の炭素環から選択され、環Ｄ’が、ｔ個の－Ｌ－Ｗで置換されている、請求項７１に記載の化合物。
  73. 環Ｄ’が、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の複素環から選択され、環Ｄ’が、ｔ個の－Ｌ－Ｗで置換されている、請求項７１に記載の化合物。
  74. ｔ個の－Ｌ－Ｗで置換された環Ｄ’が、
    Figure 2025505666000801
     から選択される、請求項７１～７３のいずれか１項に記載の化合物。
  75. ｒ個のＲ２で置換された環Ｄが、
    Figure 2025505666000802
     から選択される、請求項７１～７４のいずれか１項に記載の化合物。
  76. 環Ｄが、１個のＲ１で置換され、Ｒ１が環Ｄ’であり、
    Figure 2025505666000803
     が、
    Figure 2025505666000804
    Figure 2025505666000805
     から選択される、請求項７１～７３のいずれか１項に記載の化合物。
  77. ｑが１である、請求項６８～７６のいずれか１項に記載の化合物。
  78. ｒが０である、請求項１～７７のいずれか１項に記載の化合物。
  79. ｒが、１または２である、請求項１～７７のいずれか１項に記載の化合物。
  80. ｔが０である、請求項１～７９のいずれか１項に記載の化合物。
  81. ｔが１である、請求項１～７９のいずれか１項に記載の化合物。
  82. 各Ｌが、独立して、二価の直鎖または分岐Ｃ１－８脂肪族鎖から選択され、前記脂肪族鎖の１つまたは２つのメチレンユニットが、任意選択で、かつ独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ（Ｘ）－、－Ｃ（Ｘ）２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、及び－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２－から選択される基で置換されている、請求項１～８１のいずれか１項に記載の化合物。
  83. 各Ｌが、独立して、１つ以上の不飽和ユニットを有する二価の直鎖または分岐Ｃ１－８脂肪族鎖から選択され、前記脂肪族鎖の１つ以上のメチレンユニットが、任意選択で、かつ独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＣＨ（Ｘ）－、－Ｃ（Ｘ）２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、及び－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２－から選択される基で置換されている、請求項１～８２に記載の化合物。
  84. 各Ｌが、独立して、１つの二重結合を有する二価の直鎖または分岐Ｃ１－８脂肪族鎖から選択され、前記脂肪族鎖の１つまたは２つのメチレンユニットが、任意選択で、かつ独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、及び－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２－から選択される基で置換されている、請求項８３に記載の化合物。
  85. 各Ｌが、独立して、二価の直鎖または分岐Ｃ１－８脂肪族鎖から選択され、前記脂肪族鎖の１つまたは２つのメチレンユニットが、任意選択で、かつ独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、及び－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－から選択される基で置換されている、請求項１～８４のいずれか１項に記載の化合物。
  86. 各Ｌが、独立して、二価の直鎖または分岐Ｃ１－４脂肪族鎖から選択される、請求項１～８５のいずれか１項に記載の化合物。
  87. 各Ｌが、独立して、１つの二重結合を有する二価の直鎖または分岐Ｃ１－４脂肪族鎖から選択され、前記脂肪族鎖の１つまたは２つのメチレンユニットが、任意選択で、かつ独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－、及び－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－から選択される基で置換されている、請求項１～８６のいずれか１項に記載の化合物。
  88. 各Ｌが、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＣＣｌＦ－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（Ｒ）－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－、及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－から選択される、請求項１～８７のいずれか１項に記載の化合物。
  89. 各Ｗが水素である、請求項１～８８のいずれか１項に記載の化合物。
  90. 各Ｗがハロゲンである、請求項１～８８のいずれか１項に記載の化合物。
  91. 各－Ｌ－Ｗが、独立して、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、
    Figure 2025505666000806
     から選択される、請求項１～９０のいずれか１項に記載の化合物。
  92. 各－Ｌ－Ｗが、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＣＦ＝ＣＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ＝ＣＨ２、及び－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２から選択される、請求項１～９１のいずれか１項に記載の化合物。
  93. Ｒ１が、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、
    Figure 2025505666000807
     から選択される、請求項１～９２のいずれか１項に記載の化合物。
  94. 各Ｒが、独立して、水素、Ｃ１－６脂肪族、またはＣ１－６ハロ脂肪族である、請求項１～９３のいずれか１項に記載の化合物。
  95. 表１から選択される化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）。
  96. 表２から選択される化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）。
  97. 請求項１～９６のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、及び薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
  98. 治療有効量の請求項１～９６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
  99. 前記対象が、低分子ＧＴＰアーゼとＰＩ３Ｋαタンパク質との間の相互作用を破壊、阻害、及び／または防止することによって改善される疾患、障害、または病態を有する、請求項９８に記載の方法。
  100. 前記低分子ＧＴＰアーゼが、Ｒａｃ１、ＣＤＣ４２、またはＲＡＳタンパク質である、請求項９９に記載の方法。
  101. 前記低分子ＧＴＰアーゼがＲＡＳタンパク質である、請求項１００に記載の方法。
  102. 前記ＲＡＳタンパク質が、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＲＲＡＳ、ＲＲＡＳ２、ＭＲＡＳ、またはＲＩＴ１である、請求項１０１に記載の方法。
  103. 前記対象ががんを有する、請求項９８～１０２のいずれか１項に記載の方法。
  104. 治療有効量の請求項１～９６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、がんの治療方法。
  105. 前記がんが、ＰＩ３Ｋαの異常活性化及び／またはＰＩ３Ｋαの変異に関連し、及び／またはそれを特徴とする、請求項１０３または１０４に記載の方法。
  106. 前記ＰＩ３Ｋαタンパク質が、Ｎ３４５Ｋ、Ｅ７２６Ｋ、Ｃ４２０Ｒ、Ｑ５４６Ｒ、Ｇ１１８Ｄ、Ｅ４５３Ｋ、Ｑ５４６Ｋ、Ｇ１０４９Ｒ、Ｍ１０４３Ｉ、Ｋ１１１Ｅ、Ｋ１１１Ｎ、Ｅ８１Ｋ、Ｅ５４５Ａ、Ｅ５４５Ｇ、Ｎ１０４４Ｋ、Ｅ１１０ｄｅｌ、Ｑ５４６Ｐ、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、Ｈ１０４７Ｒ、及び／またはＨ１０４７Ｌ変異を含む、請求項１０５に記載の方法。
  107. 前記ＰＩ３Ｋαタンパク質が、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、Ｈ１０４７Ｒ、及び／またはＨ１０４７Ｌ変異を含む、請求項１０６に記載の方法。
  108. 前記がんが、ＲＡＳタンパク質の変異を特徴とする、請求項１０３～１０７のいずれか１項に記載の方法。
  109. 前記ＲＡＳタンパク質が、コドン１２、１３、または６１に変異を含む、請求項１０８に記載の方法。
  110. 前記ＲＡＳタンパク質がＫＲＡＳである、請求項１０８または１０９に記載の方法。
  111. 前記ＫＲＡＳタンパク質が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｅ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む、請求項１１０に記載の方法。
  112. 前記ＫＲＡＳタンパク質が、Ｇ１２ＣまたはＧ１２Ｄ変異を含む、請求項１１１に記載の方法。
  113. 前記ＲＡＳタンパク質がＨＲＡＳである、請求項１０８または１０９に記載の方法。
  114. 前記ＨＲＡＳタンパク質が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む、請求項１１３に記載の方法。
  115. 前記ＲＡＳタンパク質がＮＲＡＳである、請求項１０８または１０９に記載の方法。
  116. 前記ＮＲＡＳタンパク質が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｅ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む、請求項１１５に記載の方法。
  117. 前記がんが、膵臓癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、腸癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、肺癌、前立腺癌、口腔及び咽頭（唇、舌、口、喉頭、咽頭）、食道、胃、小腸、大腸、肝臓及び胆道、骨、結合組織、皮膚、子宮頸部、子宮、子宮内膜体、精巣、膀胱、腎細胞癌（ＲＣＣ）を含む腎臓及び他の尿路組織のがん、眼、脳、脊髄、ならびに中枢神経系及び末梢神経系の他の構成要素、ならびに髄膜などの関連構造のがん、甲状腺及び他の内分泌腺のがん、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ならびに慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む白血病、ならびにリンパ性、顆粒球性、及び単球性リンパ腫を含むリンパ腫を含む造血器悪性腫瘍から選択される、請求項１０３～１１６のいずれか１項に記載の方法。
  118. 前記がんが、乳癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、子宮内膜癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、扁平上皮癌、前立腺癌、及び膵臓癌から選択される、請求項１１７に記載の方法。
  119. 前記がんが、受容体型チロシンキナーゼ（例えば、ＨＥＲファミリー、Ｍｅｔ、ＦＧＦＲ、Ａｌｋ、ＰＤＧＦ、ＥＧＦＲ、またはＲＯＳキナーゼ）の変異、過剰発現、及び／または増幅を特徴とする、請求項１０３～１１８のいずれか１項に記載の方法。
  120. 前記がんが、ＰＴＥＮタンパク質の変異または欠損を特徴とする、請求項１０３～１１９のいずれか１項に記載の方法。
  121. 前記対象が、がんの治療レジメンを以前に行ったことがある、請求項９８～１２０のいずれか１項に記載の方法。
  122. 前記対象が、以前にがんの寛解に入ったことがある、請求項９８～１２１のいずれか１項に記載の方法。
  123. 治療有効量の請求項１～９６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、代謝障害の治療方法。
  124. 前記代謝障害が、高インスリン血症及び２型糖尿病から選択される、請求項１２３に記載の方法。
  125. 治療有効量の請求項１～９６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＲＡＳ症の治療方法。
  126. 前記ＲＡＳ症が、神経線維腫症１型（ＮＦ１）、毛細血管奇形－動静脈奇形症候群、及びレギウス症候群から選択される、請求項１２５に記載の方法。
  127. 治療有効量の請求項１～９６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、血管の障害または病態の治療方法。
  128. 前記血管の障害または病態が、ＰＩＫ３ＣＡ関連異常増殖症候群（ＰＲＯＳ）、ならびに血管奇形（例えば、静脈奇形、リンパ管奇形、ＣＬＯＶＥＳ症候群（ＣＬＯＶＥＳ）、Ｋｌｉｐｐｅｌ－Ｔｒｅｎａｕｎａｙ症候群、ＰＴＥＮ過誤腫症候群（ＰＨＴＳ）、及び線維脂肪血管異常（ＦＡＶＡ））から選択される、請求項１２７に記載の方法。
  129. 対象における低分子ＧＴＰアーゼとＰＩ３Ｋαタンパク質との相互作用の破壊方法、阻害方法、及び／または防止方法であって、前記対象に、請求項１～９６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記破壊方法、阻害方法、及び／または防止方法。
  130. 低分子ＧＴＰアーゼとＰＩ３Ｋαタンパク質との相互作用の破壊方法、阻害方法、及び／または防止方法であって、前記低分子ＧＴＰアーゼ及び前記ＰＩ３Ｋαタンパク質を含有する細胞を、請求項１～９６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、前記破壊方法、阻害方法、及び／または防止方法。
  131. 低分子ＧＴＰアーゼ及びＰＩ３Ｋαタンパク質を含有する細胞を、請求項１～９６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
  132. 前記細胞が、対象に含まれる、請求項１３０または１３１に記載の方法。
  133. 前記低分子ＧＴＰアーゼが、Ｒａｃ１、ＣＤＣ４２、及びＲＡＳタンパク質から選択される、請求項１２９～１３２のいずれか１項に記載の方法。
  134. 前記低分子ＧＴＰアーゼがＲＡＳタンパク質である、請求項１３３に記載の方法。
  135. 前記ＲＡＳタンパク質が、ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＫＲＡＳ、ＲＲＡＳ、ＲＲＡＳ２、ＭＲＡＳ、及びＲＩＴ１から選択される、請求項１３４に記載の方法。
  136. 前記ＲＡＳタンパク質がＫＲＡＳである、請求項１３５に記載の方法。
  137. 前記ＫＲＡＳタンパク質が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｅ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む、請求項１３６に記載の方法。
  138. 前記ＫＲＡＳタンパク質が、Ｇ１２ＣまたはＧ１２Ｄ変異を含む、請求項１３７に記載の方法。
  139. 前記ＲＡＳタンパク質がＨＲＡＳである、請求項１３５に記載の方法。
  140. 前記ＨＲＡＳタンパク質が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む、請求項１３９に記載の方法。
  141. 前記ＲＡＳタンパク質がＮＲＡＳである、請求項１３５に記載の方法。
  142. 前記ＮＲＡＳタンパク質が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｅ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む、請求項１４１に記載の方法。
  143. 医薬品として使用するための、請求項１～９６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  144. 医薬品の製造における、請求項１～９６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
  145. 前記医薬品が、がんを治療するためのものである、請求項１４３または１４４に記載の化合物または使用。
  146. 前記がんが、ＰＩ３Ｋαの異常活性化及び／またはＰＩ３Ｋαの変異に関連し、及び／またはそれを特徴とする、請求項１４５に記載の化合物または使用。
  147. 前記ＰＩ３Ｋαタンパク質が、Ｎ３４５Ｋ、Ｅ７２６Ｋ、Ｃ４２０Ｒ、Ｑ５４６Ｒ、Ｇ１１８Ｄ、Ｅ４５３Ｋ、Ｑ５４６Ｋ、Ｇ１０４９Ｒ、Ｍ１０４３Ｉ、Ｋ１１１Ｅ、Ｋ１１１Ｎ、Ｅ８１Ｋ、Ｅ５４５Ａ、Ｅ５４５Ｇ、Ｎ１０４４Ｋ、Ｅ１１０ｄｅｌ、Ｑ５４６Ｐ、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、Ｈ１０４７Ｒ、及び／またはＨ１０４７Ｌ変異を含む、請求項１４６に記載の化合物または使用。
  148. 前記ＰＩ３Ｋαタンパク質が、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、Ｈ１０４７Ｒ、及び／またはＨ１０４７Ｌ変異を含む、請求項１４７に記載の化合物または使用。
  149. 前記がんが、ＲＡＳタンパク質の変異を特徴とする、請求項１４５～１４８のいずれか１項に記載の化合物または使用。
  150. 前記ＲＡＳタンパク質が、コドン１２、１３、または６１に変異を含む、請求項１４９に記載の化合物または使用。
  151. 前記ＲＡＳタンパク質がＫＲＡＳである、請求項１４９または１５０に記載の化合物または使用。
  152. 前記ＫＲＡＳタンパク質が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｅ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む、請求項１５１に記載の化合物または使用。
  153. 前記ＫＲＡＳタンパク質が、Ｇ１２ＣまたはＧ１２Ｄ変異を含む、請求項１５２に記載の化合物または使用。
  154. 前記ＲＡＳタンパク質がＨＲＡＳである、請求項１４９または１５０に記載の化合物または使用。
  155. 前記ＨＲＡＳタンパク質が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む、請求項１５４に記載の化合物。
  156. 前記ＲＡＳタンパク質がＮＲＡＳである、請求項１４９または１５０に記載の化合物または使用。
  157. 前記ＮＲＡＳタンパク質が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｅ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む、請求項１５６に記載の化合物または使用。
  158. 前記がんが、膵臓癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、腸癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、肺癌、前立腺癌、口腔及び咽頭（唇、舌、口、喉頭、咽頭）、食道、胃、小腸、大腸、肝臓及び胆道、骨、結合組織、皮膚、子宮頸部、子宮、子宮内膜体、精巣、膀胱、腎細胞癌（ＲＣＣ）を含む腎臓及び他の尿路組織のがん、眼、脳、脊髄、ならびに中枢神経系及び末梢神経系の他の構成要素、ならびに髄膜などの関連構造のがん、甲状腺及び他の内分泌腺のがん、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ならびに慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む白血病、ならびにリンパ性、顆粒球性、及び単球性リンパ腫を含むリンパ腫を含む造血器悪性腫瘍から選択される、請求項１４５～１５７のいずれか１項に記載の化合物または使用。
  159. 前記がんが、乳癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、子宮内膜癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、扁平上皮癌、前立腺癌、及び膵臓癌から選択される、請求項１５８に記載の化合物または使用。
  160. 前記がんが、受容体型チロシンキナーゼ（例えば、ＨＥＲファミリー、Ｍｅｔ、ＦＧＦＲ、Ａｌｋ、ＰＤＧＦ、ＥＧＦＲ、またはＲＯＳキナーゼ）の変異、過剰発現、及び／または増幅を特徴とする、請求項１４５～１５９のいずれか１項に記載の化合物または使用。
  161. 前記がんが、ＰＴＥＮタンパク質の変異または欠損を特徴とする、請求項１４５～１５９のいずれか１項に記載の化合物または使用。
  162. 前記医薬品が、代謝障害、ＲＡＳ症、または血管障害を治療するためのものである、請求項１４３または１４４に記載の化合物または使用。
  163. （ｉ）前記代謝障害が、高インスリン血症及び２型糖尿病から選択されるか、（ｉｉ）前記ＲＡＳ症が、神経線維腫症１型（ＮＦ１）、毛細血管奇形－動静脈奇形症候群、及びレギウス症候群から選択されるか、及び／または（ｉｉｉ）前記血管の障害もしくは病態が、ＰＩＫ３ＣＡ関連異常増殖症候群（ＰＲＯＳ）及び血管奇形（例えば、静脈奇形、リンパ管奇形、ＣＬＯＶＥＳ症候群（ＣＬＯＶＥＳ））、Ｋｌｉｐｐｅｌ－Ｔｒｅｎａｕｎａｙ症候群、ＰＴＥＮ過誤腫症候群（ＰＨＴＳ）、または線維脂肪血管異常（ＦＡＶＡ））から選択される、請求項１６２に記載の化合物または使用。
  164. 疾患、障害、または病態の治療に使用するための、請求項１～９６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  165. がんの治療に使用するための、請求項１６４に記載の使用のための化合物。
  166. 前記がんが、ＰＩ３Ｋαの異常活性化及び／またはＰＩ３Ｋαの変異に関連し、及び／またはそれを特徴とする、請求項１６５に記載の使用のための化合物。
  167. 前記ＰＩ３Ｋαタンパク質が、Ｎ３４５Ｋ、Ｅ７２６Ｋ、Ｃ４２０Ｒ、Ｑ５４６Ｒ、Ｇ１１８Ｄ、Ｅ４５３Ｋ、Ｑ５４６Ｋ、Ｇ１０４９Ｒ、Ｍ１０４３Ｉ、Ｋ１１１Ｅ、Ｋ１１１Ｎ、Ｅ８１Ｋ、Ｅ５４５Ａ、Ｅ５４５Ｇ、Ｎ１０４４Ｋ、Ｅ１１０ｄｅｌ、Ｑ５４６Ｐ、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、Ｈ１０４７Ｒ、及び／またはＨ１０４７Ｌ変異を含む、請求項１６６に記載の使用のための化合物。
  168. 前記ＰＩ３Ｋαタンパク質が、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、Ｈ１０４７Ｒ、及び／またはＨ１０４７Ｌ変異を含む、請求項１６７に記載の使用のための化合物。
  169. 前記がんが、ＲＡＳタンパク質の変異を特徴とする、請求項１６５～１６８のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  170. 前記ＲＡＳタンパク質が、コドン１２、１３、または６１に変異を含む、請求項１６９に記載の使用のための化合物。
  171. 前記ＲＡＳタンパク質がＫＲＡＳである、請求項１６９または１７０に記載の使用のための化合物。
  172. 前記ＫＲＡＳタンパク質が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｅ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む、請求項１７１に記載の使用のための化合物。
  173. 前記ＫＲＡＳタンパク質が、Ｇ１２ＣまたはＧ１２Ｄ変異を含む、請求項１７２に記載の使用のための化合物。
  174. 前記ＲＡＳタンパク質がＨＲＡＳである、請求項１６９または１７０に記載の使用のための化合物。
  175. 前記ＨＲＡＳタンパク質が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む、請求項１７４に記載の使用のための化合物。
  176. 前記ＲＡＳタンパク質がＮＲＡＳである、請求項１６９または１７０に記載の使用のための化合物。
  177. 前記ＮＲＡＳタンパク質が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｅ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む、請求項１７６に記載の使用のための化合物。
  178. 前記がんが、膵臓癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、腸癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、肺癌、前立腺癌、口腔及び咽頭（唇、舌、口、喉頭、咽頭）、食道、胃、小腸、大腸、肝臓及び胆道、骨、結合組織、皮膚、子宮頸部、子宮、子宮内膜体、精巣、膀胱、腎細胞癌（ＲＣＣ）を含む腎臓及び他の尿路組織のがん、眼、脳、脊髄、ならびに中枢神経系及び末梢神経系の他の構成要素、ならびに髄膜などの関連構造のがん、甲状腺及び他の内分泌腺のがん、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ならびに慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む白血病、ならびにリンパ性、顆粒球性、及び単球性リンパ腫を含むリンパ腫を含む造血器悪性腫瘍から選択される、請求項１６５～１７７のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  179. 前記がんが、乳癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、子宮内膜癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、扁平上皮癌、前立腺癌、及び膵臓癌から選択される、請求項１７８に記載の使用のための化合物。
  180. 前記がんが、受容体型チロシンキナーゼ（例えば、ＨＥＲファミリー、Ｍｅｔ、ＦＧＦＲ、Ａｌｋ、ＰＤＧＦ、ＥＧＦＲ、またはＲＯＳキナーゼ）の変異、過剰発現、及び／または増幅を特徴とする、請求項１６５～１７９のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  181. 前記がんが、ＰＴＥＮタンパク質の変異または欠損を特徴とする、請求項１６５～１８０のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  182. 代謝障害、ＲＡＳ症、または血管障害の治療に使用するための、請求項１６４に記載の使用のための化合物。
  183. （ｉ）前記代謝障害が、高インスリン血症及び２型糖尿病から選択されるか、（ｉｉ）前記ＲＡＳ症が、神経線維腫症１型（ＮＦ１）、毛細血管奇形－動静脈奇形症候群、及びレギウス症候群から選択されるか、及び／または（ｉｉｉ）前記血管の障害もしくは病態が、ＰＩＫ３ＣＡ関連異常増殖症候群（ＰＲＯＳ）及び血管奇形（例えば、静脈奇形、リンパ管奇形、ＣＬＯＶＥＳ症候群（ＣＬＯＶＥＳ））、Ｋｌｉｐｐｅｌ－Ｔｒｅｎａｕｎａｙ症候群、ＰＴＥＮ過誤腫症候群（ＰＨＴＳ）、及び線維脂肪血管異常（ＦＡＶＡ））から選択される、請求項１８２に記載の使用のための化合物。
  184. 低分子ＧＴＰアーゼとＰＩ３Ｋαタンパク質との間の相互作用を破壊、阻害、及び／または防止することができる化合物。
  185. 前記化合物が、ＰＩ３Ｋαに結合することができ、その結果、（ｉ）前記低分子ＧＴＰアーゼとＰＩ３Ｋαとの間の前記相互作用が少なくとも部分的に破壊、防止、または阻害され、及び／または（ｉｉ）ＰＩ３Ｋαのキナーゼ活性が有意に阻害されない、請求項１８４に記載の化合物。
  186. 前記化合物が、
    （ｉ）生物学的実施例１のアッセイ（例えば、ＫＲＡＳ－ＰＩ３Ｋα相互作用の阻害を評価する表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）結合アッセイ）において、＜５μＭまたは≧５μＭかつ≦２５μＭ、
    （ｉｉ）生物学的実施例２のアッセイ（例えば、ヒトＰＩＫ３ＣＡ（１５７－２９９）におけるＣｙｓ２４２の共有結合修飾のマトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ ＭＳ））において、≧７５％、＜７５％かつ≧５０％、または＜５０％かつ≧２５％、
    （ｉｉｉ）生物学的実施例３のアッセイ（例えば、Ｔｅｔ－ｏｎ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ ＨｅＬａ細胞におけるマトリックス支援細胞ベースのｐＡＫＴホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイ）において、＜１μＭまたは≧１μＭかつ≦１０μＭ、及び／または
    （ｉｖ）生物学的実施例４のアッセイ（例えば、ＢＴ４７４細胞におけるマトリックス支援細胞ベースのｐＡＫＴ ＨＴＲＦアッセイ）において、＜０．１μＭ、≧０．１μＭかつ≦１μＭ、または≧１μＭかつ≦３μＭの活性を有する、請求項１８４または１８５に記載の化合物。
  187. 前記化合物が、求電子性部分を含む、請求項１８４～１８６のいずれか１項に記載の化合物。
  188. 前記化合物が、ＰＩ３Ｋαの触媒サブユニットにおけるＣｙｓ２４２残基と相互作用することができる、請求項１８４～１８７のいずれか１項に記載の化合物。
  189. 前記化合物が、前記ＰＩ３Ｋαタンパク質に不可逆的に結合することができる、請求項１８４～１８８のいずれか１項に記載の化合物。
  190. 前記化合物が、前記ＰＩ３Ｋαタンパク質に可逆的に結合することができる、請求項１８４～１８９のいずれか１項に記載の化合物。
  191. 前記低分子ＧＴＰアーゼが、Ｒａｃ１、ＣＤＣ４２、またはＲＡＳタンパク質である、請求項１８４～１９０のいずれか１項に記載の化合物。
  192. 前記ＲＡＳタンパク質が、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＲＲＡＳ、ＲＲＡＳ２、ＭＲＡＳ、またはＲＩＴ１である、請求項１９１に記載の化合物。
  193. 前記ＲＡＳタンパク質が、コドン１２、１３、または６１に変異を含む、請求項１９１または１９２に記載の化合物。
  194. 前記ＲＡＳタンパク質がＫＲＡＳである、請求項１９２または１９３に記載の化合物。
  195. 前記ＫＲＡＳタンパク質が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｅ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む、請求項１９４に記載の化合物。
  196. 前記ＫＲＡＳタンパク質が、Ｇ１２ＣまたはＧ１２Ｄ変異を含む、請求項１９５に記載の化合物。
  197. 前記ＲＡＳタンパク質がＨＲＡＳである、請求項１９２または１９３に記載の化合物。
  198. 前記ＨＲＡＳタンパク質が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む、請求項１９７に記載の化合物。
  199. 前記ＲＡＳタンパク質がＮＲＡＳである、請求項１９２または１９３に記載の化合物。
  200. 前記ＮＲＡＳタンパク質が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｅ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む、請求項１９９に記載の化合物。
  201. 前記化合物が、請求項１～９６のいずれか１項に記載の化合物である、請求項１８４～２００のいずれか１項に記載の化合物。
  202. 低分子ＧＴＰアーゼとＰＩ３Ｋαタンパク質との相互作用の破壊方法、阻害方法、及び／または防止方法であって、前記低分子ＧＴＰアーゼ及び前記ＰＩ３Ｋαタンパク質を含有する細胞を、請求項１８４～２０１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、前記破壊方法、阻害方法、及び／または防止方法。
  203. 前記細胞が、対象内にある、請求項２０２に記載の方法。
  204. 前記低分子ＧＴＰアーゼが、Ｒａｃ１、ＣＤＣ４２、またはＲＡＳタンパク質である、請求項２０２または２０３に記載の方法。
  205. 前記ＲＡＳタンパク質が、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＲＲＡＳ、ＲＲＡＳ２、ＭＲＡＳ、またはＲＩＴ１である、請求項２０４に記載の方法。
  206. 前記ＲＡＳタンパク質が、コドン１２、１３、または６１に変異を含む、請求項２０５に記載の方法。
  207. 前記ＲＡＳタンパク質がＫＲＡＳである、請求項２０５または２０６に記載の方法。
  208. 前記ＫＲＡＳタンパク質が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｅ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む、請求項２０７に記載の方法。
  209. 前記ＫＲＡＳタンパク質が、Ｇ１２ＣまたはＧ１２Ｄ変異を含む、請求項２０８に記載の方法。
  210. 前記ＲＡＳタンパク質がＨＲＡＳである、請求項２０５または２０６に記載の方法。
  211. 前記ＨＲＡＳタンパク質が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む、請求項２１０に記載の方法。
  212. 前記ＲＡＳタンパク質がＮＲＡＳである、請求項２０５または２０６に記載の方法。
  213. 前記ＮＲＡＳタンパク質が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｅ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ、及び／またはＱ６１Ｈ変異を含む、請求項２１２に記載の方法。
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