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JP2025503945A - Ｙａｐ／ｔｅａｄ調節およびそれらの適応症のための化合物および方法 - Google Patents

Ｙａｐ／ｔｅａｄ調節およびそれらの適応症のための化合物および方法 Download PDF

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JP2025503945A
JP2025503945A JP2024543955A JP2024543955A JP2025503945A JP 2025503945 A JP2025503945 A JP 2025503945A JP 2024543955 A JP2024543955 A JP 2024543955A JP 2024543955 A JP2024543955 A JP 2024543955A JP 2025503945 A JP2025503945 A JP 2025503945A
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haloalkyl
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リー、クオン
ハン、シンピン
アルバース、アーロン
グオ、ズオジュン
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ファム、フォンリー
ランク、スティーブン
シー、ソンユエン
スペバック、ウェイン
チャン、ドンユ
チャン、ジァジョン
チャン、イン
ヴァル、マーク ヴァンダー
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オプナ バイオ ソシエテ アノニム
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Abstract

式（Ｉ）の化合物：【化１】JPEG2025503945000103.jpg3250またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化アナログ（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ１、Ｙ２、ＸおよびＺは、本開示に記載される実施形態のいずれかに記載されている通りである）；その組成物；ならびにその使用が開示される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２２年１月２８日に出願された米国仮特許出願第６３／３０４，５０４号明細書および２０２２年２月１１日に出願された米国仮特許出願第６３／３０９，４４２号明細書の利益を主張する。上記出願の全教示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、哺乳動物に対する治療に有用な、特に、Ｈｉｐｐｏシグナル伝達経路に関連する様々な疾患の治療のためにＹＡＰとＴＥＡＤとの相互作用を調節するのに有用な有機化合物に関する。
ＹＡＰおよびＴＥＡＤは、組織ホメオスタシス、細胞増殖、腫瘍形質転換およびアポトーシスを調節するＨｉｐｐｏシグナル伝達経路に関与する２つのタンパク質である。この経路は、２つの転写コアクチベーター、ＹＡＰおよびＴＡＺのリン酸化をもたらす一連のキナーゼを伴う。ＹＡＰ／ＴＡＺはＤＮＡ結合ドメインを含まないが、ＴＥＡＤ転写因子ファミリー（ＴＥＡＤ－１、ＴＥＡＤ－２、ＴＥＡＤ－３およびＴＥＡＤ－４）に結合して、例えば、結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）、システインリッチ血管新生誘導因子６１（ＣＹＲ６１）などの標的遺伝子発現を媒介して、細胞の成長、増殖、遊走および生存を促進する。（Ｇａｎｄｈｉ Ｔ．Ｋ．Ｂｏｏｐａｔｈｙ ｅｔ ａｌ．，Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｈｉｐｐｏ Ｐａｔｈｗａｙ－ＹＡＰ／ＴＡＺ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，Ｆｒｏｎｔ Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ．２０１９；７：４９）。上流のキナーゼが不活性である場合、ＹＡＰおよびＴＡＺはリン酸化されず、核に移行し、ＴＥＡＤに結合する。Ｈｉｐｐｏ経路の調節解除は、乳房を含む多種多様な腫瘍に関与し、したがって、その標的化は、この経路の機能的変化を有するがんの治療のための手法である（Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ－Ｂｅｒｒｏｃａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｈｉｐｐｏ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ Ｐａｔｈｗａｙ．Ｓｃｉ Ｒｅｐ ９，４７７１（２０１９）。一例として、このシグナル伝達経路を標的とするために使用される小分子の１つが、ＹＡＰに会合し、ＴＥＡＤへの結合を阻害するベルテポルフィンである。
Ｈｉｐｐｏシグナル伝達経路によって制御されるがん細胞株内でＹＡＰとＴＥＡＤとの間の相互作用を調節し、さらに具体的には阻害し（すなわち、ＹＡＰ／ＴＥＡＤ阻害剤）、それによって、ＹＡＰ／ＴＥＡＤ標的遺伝子の発現を減少させ、抗増殖効果を示す化合物は、腫瘍成長および他の疾患を調節することができる新たなクラスの潜在的な治療薬である。ヒトの疾患の治療または予防のために現在承認されているＹＡＰ／ＴＥＡＤ阻害剤はないことから、ＹＡＰ／ＴＥＡＤを調節することができる新たな化合物の必要性は満たされていない。
本開示の一実施形態は、本明細書の実施形態のいずれかに記載される新規化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化アナログに関し、これらの新規化合物は、ＹＡＰ／ＴＥＡＤを調節することができる。
本開示の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化アナログに関し、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ１、Ｙ２、ＸおよびＺは、本開示の実施形態のいずれか（その下位実施形態のいずれかを含む）に記載されている通りである。
式（Ｉ）の他の実施形態および下位実施形態は、本開示において本明細書にさらに記載される。
本開示の別の実施形態は、本開示において本明細書に記載される式（Ｉ）もしくは式（Ｉ）の任意の実施形態および下位実施形態による化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化アナログと、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
本開示の別の実施形態は、本開示において本明細書に記載される式（Ｉ）もしくは式（Ｉ）の任意の実施形態による化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化アナログと、別の治療剤とを含む医薬組成物に関する。
本開示の別の実施形態は、ＹＡＰ／ＴＥＡＤによって少なくとも部分的に媒介される疾患または病態を有する対象を治療する方法であって、本開示に記載される式（Ｉ）もしくは式（Ｉ）の任意の実施形態による化合物、もしくはこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化アナログの有効量、または本開示に記載される化合物のいずれかの医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。
ＹＡＰ／ＴＥＡＤによって媒介される疾患または病態を治療するための、本開示に記載される式（Ｉ）もしくは式（Ｉ）の任意の実施形態による化合物、もしくはこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化アナログ、または本開示に記載される化合物のいずれかの医薬組成物の使用も本明細書に提供される。
追加の実施形態は、本開示の発明を実施するための形態にさらに記載されている。
Ｉ．定義
本明細書で使用される場合、別途明確に示されない限り、以下の定義が適用される：
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上別途明確に指示されない限り、複数の言及を含むことに留意されたい。
結合点（ｐｏｉｎｔ ｏｆ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ）が別途示さない限り、本開示の式（Ｉ）の変数の定義とその全実施形態とに列挙された化学部分は、左から右に読まれるべきであり、右側は、定義されるように親構造に直接結合している。ただし、結合点（例えば、ダッシュ「－」）が化学部分の左側に示されている場合（例えば、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｎ（Ｒ６）２）、この化学部分の左側は、定義されるように親部分に直接結合している。
化合物を構築するために本明細書に記載の化合物の一般的な説明を考慮すると、そのような構築物は安定な構造を作り出すと仮定される。すなわち、当業者であれば、理論的には、一部の構築物は、安定な化合物（すなわち、立体的に実用的、および／または合成的に実現可能）とは通常考えられないことを認識するであろう。
「アルキル」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別途述べられない限り、指定された数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する（すなわち、Ｃ１～Ｃ６は、１～６個の炭素を意味する）。代表的なアルキル基には、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖アルキル基が含まれる。さらに代表的なアルキル基には、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖アルキル基が含まれる。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルなどが挙げられる。本明細書における定義の各々では（例えば、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルなど）、アルキル部分の炭素原子の数を示すために接頭辞が含まれない場合、アルキル部分またはその一部は、１２個以下の主鎖炭素原子、または８個以下の主鎖炭素原子、または６個以下の主鎖炭素原子を有する。例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する直鎖または分岐炭化水素を指し、それには、限定するものではないが、－ＣＨ３、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ３アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ５アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ５アルキル、Ｃ３～Ｃ６アルキル、Ｃ４～Ｃ５アルキル、Ｃ４～Ｃ６アルキル、Ｃ５～Ｃ６アルキル、およびＣ６アルキルが含まれる。置換は、安定な化合物を生成するために任意の利用可能な原子に結合していることが理解されるが、置換されていてもよいアルキルが、例えば、－ＯＲ（例えば、アルコキシ）、－ＳＲ（例えば、チオアルキル）、－ＮＨＲ（例えば、アルキルアミノ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲなどの部分のＲ基である場合、アルキルＲ基の置換は、その部分の任意のＯ、ＳまたはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）に結合したアルキル炭素の置換が、その部分の任意のＯ、ＳまたはＮに結合したアルキル炭素に結合している置換基の任意のＯ、ＳまたはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）をもたらす置換基を除外するようなものである。
「アルキレン」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、接頭辞に示される数の炭素原子を有するアルカンから誘導される直鎖または分岐の飽和二価炭化水素部分を意味する。例えば、（すなわち、Ｃ１～Ｃ６は１～６個の炭素を意味し、Ｃ１～Ｃ６アルキレンは、メチレン、エチレン、プロピレン、２－メチルプロピレン、ペンチレン、ヘキシレンなどを含むことを意味する）。Ｃ１～４アルキレンには、メチレン－ＣＨ２－、エチレン－ＣＨ２ＣＨ２－、プロピレン－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、およびイソプロピレン－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－（ＣＨ２）２ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－が含まれる。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１～２４個の炭素原子を有し、それらの基は、１０個以下、８個以下または６個以下の炭素原子を有する。アルキレン部分の炭素原子の数を示すために接頭辞が含まれない場合、アルキレン部分またはその一部は、１２個以下の主鎖炭素原子、または８個以下の主鎖炭素原子、６個以下の主鎖炭素原子、または４個以下の主鎖炭素原子、または３個以下の主鎖炭素原子、または２個以下の主鎖炭素原子、または１個の炭素原子を有する。
「アルケニル」は、接頭辞に示される数の炭素原子を有し、少なくとも１つの二重結合を含有する直鎖一価炭化水素ラジカルまたは分岐一価炭化水素ラジカルを指す。例えば、Ｃ２～Ｃ６アルケニルは、エテニル、プロペニルなどを含むことを意味する。
「アルコキシ」または「アルコキシル」は－Ｏ－アルキル基を指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。例として、「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ」は－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル基を指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。アルコキシ上の置換は、安定な化合物を生成するために任意の利用可能な原子に結合していることが理解されるが、アルコキシの置換は、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）がアルコキシＯに結合したアルキル炭素に結合しないようなものである。さらに、アルコキシが別の部分の置換基として記載されている場合、アルコキシ酸素は、他の部分のＯ、ＳもしくはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）に結合した炭素原子に、または他の部分のアルケン炭素もしくはアルキン炭素に結合しない。
「アミノ」または「アミン」は、基ＮＨ２を示す。
「アリール」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別途述べられない限り、単環であり得るか、または一緒に縮合しているかもしくは共有結合している多環（最大３つの環）であり得る、６～１４個の環炭素原子を含有する単環式、二環式または多環式の多価不飽和芳香族炭化水素ラジカルを指す。ただし、アリールは、以下に定義されるヘテロアリールを包含しないか、またはそれと決して重複しない。１つ以上のアリール環がヘテロアリール環と縮合している場合、得られる環系はヘテロアリールである。非置換アリール基の非限定的な例には、フェニル、１－ナフチル、および２－ナフチルが挙げられる。用語「アリーレン」は、二価アリールを指し、アリールは本明細書で定義される通りである。
「アリールアルキル」または「アラルキル」は、アルキレン基が、本明細書で定義される通りであり、示された数の炭素原子を有するか、または指定されない場合、６個以下の主鎖炭素原子もしくは４個以下の主鎖炭素原子を有し、アリールが本明細書で定義される通りである－（アルキレン）－アリールを指す。アリールアルキルの例には、ベンジル、フェネチル、１－メチルベンジルなどが挙げられる。
「シクロアルキル」または「炭素環」または「炭素環式」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別途述べられない限り、接頭辞に示される数の炭素原子を有するか、または指定されない場合、１環当たり３～６個、さらに４～６個、さらに５～６個の環員を有する飽和または部分不飽和の非芳香族単環式環、架橋環、スピロ環、縮合環（例えば、二環式または三環式炭素環系）またはキュバン、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルを指し、１または２個の環炭素原子がカルボニルによって置換されていてもよい。さらに、シクロアルキルという用語は、分子の残りの部分との結合点にかかわらず、（例えば、アリールまたはヘテロアリールの）芳香環に縮合した環系を包含することが意図される。シクロアルキルは、示された数の環原子を有する炭化水素環を指す（例えば、Ｃ３～６シクロアルキルおよび３～６員シクロアルキルはともに、３～６個の環炭素原子を意味する）。用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの不飽和単位を有するシクロアルキルを指す。シクロアルキルまたはシクロアルケニルの置換基は、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基の結合点にあってよく、第四級中心を形成する。
「シクロアルキルアルキル」は、本明細書で定義されるアルキレンが示された数の炭素原子を有するか、または指定されない場合、６個以下の炭素原子を有し、本明細書で定義されるシクロアルキルが示された数の炭素原子を有するか、または指定されない場合、１環当たり３～１０個、さらに３～８個、さらに３～６個の環員を有する－（アルキレン）－シクロアルキル基を指す。例として、４～６員シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ６アルキルとは、１～６個の炭素原子を有するアルキレン鎖に結合した、４～６個の炭素原子を有するシクロアルキルを指し、アルキレン鎖は親部分に結合している。他の例示的なシクロアルキルアルキルには、例えば、シクロプロピルメチレン、シクロブチルエチレン、シクロブチルメチレンなどが含まれる。
「ハロゲン」または「ハロ」は、あらゆるハロゲン、すなわち、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）またはヨード（Ｉ）を指す。
用語「ハロアルキル」は、１～７個のハロゲン原子によって置換されたアルキルを指す。ハロアルキルには、モノハロアルキルまたはポリハロアルキルが含まれる。例えば、用語「Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピルなどを含むことを意味する。
用語「ハロアルコキシ」は、１～７個のハロゲン原子によって置換されたアルコキシを指す。ハロアルコキシには、モノハロアルコキシまたはポリハロアルコキシが含まれる。例えば、用語「Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ」は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、４－クロロブトキシ、３－ブロモプロポキシなどを含むことを意味する。
「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）および硫黄（Ｓ）を含むことを意味する。
「ヘテロアリール」は、５～９個の環原子を含有する単環式または二環式の芳香環ラジカル（本開示では５～９員ヘテロアリールとも呼ばれる）を指し、５または６個の環原子を含有する単環式芳香環ラジカル（本開示では５～６員ヘテロアリールとも呼ばれる）を包含し、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個以上、１４、１３または１２個のヘテロ原子を含有する。少なくとも１個のヘテロ原子を含有する任意の芳香環または芳香環系は、結合点にかかわらず（すなわち、縮合環のいずれか１つを介して）ヘテロアリールである。ヘテロアリールはまた、第三級環窒素のスルフィニル、スルホニルおよびＮ－オキシドなどの酸化ＳまたはＮを含むことが意図される。炭素原子または窒素原子は、安定な化合物が生成されるようなヘテロアリール環構造の結合点である。ヘテロアリール基の例には、限定するものではないが、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、ベンゾフリル、インドリル、トリアジニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、プテリジニルおよびチアジアゾリルが挙げられる。「窒素含有ヘテロアリール」は、環ヘテロ原子のうちの少なくとも１個がＮであるヘテロアリールを指す。
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキレン基が、本明細書で定義される通りであり、示された数の炭素原子を有するか、または指定されない場合、６個以下の主鎖炭素原子もしくは４個以下の主鎖炭素原子を有し、ヘテロアリールが本明細書で定義される通りである－（アルキレン）－ヘテロアリールを指す。
「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２を含む）またはＰ（ホスフィンオキシドを含む）から選択される１～５個のヘテロ原子を含有する飽和または部分不飽和非芳香族シクロアルキル基を指し、窒素原子、硫黄原子およびリン原子は酸化されていてもよく、窒素原子は四級化されていてもよく、残りの環原子はＣであり、１または２個のＣ原子はカルボニルとして存在していてもよい。さらに、ヘテロシクロアルキルという用語は、分子の残りの部分との結合点にかかわらず、ヘテロアリールではない少なくとも１個のヘテロ原子を含有する任意の環または環系を包含することが意図される。ヘテロシクロアルキル基には、形式的に電荷分離された芳香族共鳴構造を有する環を有するもの、例えば、Ｎ－メチルピリドニルが含まれる。ヘテロシクロアルキルは、１または２つのオキソ基によって置換され得、スルホン誘導体およびスルホキシド誘導体を含むことができる。ヘテロシクロアルキルは、１～５個の環原子が－Ｎ＝、－Ｎ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－から選択されるヘテロ原子であり、さらに、１または２個の環原子が－Ｃ（Ｏ）－基によって置換されていてもよい、３～１２個、４～１０個、５～１０個、または５～６個の環原子の単環式、縮合二環式または縮合多環式環系であり得る。一例として、４～６員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１個のヘテロ原子を有する４～６個の環員を有するヘテロシクロアルキルである。ヘテロシクロアルキルは、シクロアルキルと縮合した複素環式アルキル環であってもよい。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例には、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリドニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。「ヘテロシクロアルケニル」は、少なくとも１つの不飽和単位を有するヘテロシクロアルキルを指す。ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルの置換基は、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロシクロアルケニル基の結合点にあってよく、第四級中心を形成する。
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、アルキレン基が、本明細書で定義される通りであり、示された数の炭素原子を有するか、または指定されない場合、６個以下の主鎖炭素原子もしくは４個以下の主鎖炭素原子を有し、ヘテロシクロアルキルが本明細書で定義される通りである－（アルキレン）－ヘテロシクロアルキルを指す。
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、基ＯＨを指す。用語「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシアルキレン」は、１～５個のヒドロキシ基によって置換された、本明細書でそれぞれ定義されるアルキル基またはアルキレン基を指す。
本開示を通して使用される「任意の置換基」または「置換されていてもよい」は、化合物に対する置換が起こっても起こらなくてもよいこと、およびその説明が、置換が起こる場合と、置換が起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「１～３つのＴ１基によって置換されていてもよい」という句は、Ｔ１基が存在してもよいが、存在する必要はないことを意味する。本開示では、化合物に対する任意の置換は、安定な化合物をもたらす方法で起こると仮定される。
本開示の化合物に関連して本明細書で使用される場合、用語「合成する」および同様の用語は、１つ以上の前駆体材料からの化学合成を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「組成物」は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤とを含有する、治療のために意図される動物対象に投与するのに適した製剤を指す。
用語「薬学的に許容される」は、示された材料が、治療される疾患または病態、およびそれぞれの投与経路を考慮して、合理的に分別のある医師に、患者にその材料を投与することを回避させる特性を有しないことを示す。例えば、そのような材料は、例えば、注射剤の場合、本質的に無菌であることが一般に要求される。
「薬学的に許容される塩」は、哺乳動物などの患者に投与するのに許容される塩（例えば、所与の投与レジメンに関して、哺乳動物の許容される安全性を有する塩）を指す。企図される薬学的に許容される塩形態には、限定するものではないが、モノ、ビス、トリス、テトラキスなどが含まれる。薬学的に許容される塩は、それらが投与される量および濃度で非毒性である。そのような塩の調製は、化合物がその生理学的効果を発揮するのを妨げることなく、化合物の物理的特徴を変化させることによって薬理学的使用を容易にすることができる。物理的特性の有用な変化には、融点を下げて経粘膜投与を容易にすること、および溶解度を上げてさらに高濃度の薬物の投与を容易にすることが含まれる。そのような塩は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、薬学的に許容される無機塩基または有機塩基、および薬学的に許容される無機酸または有機酸から誘導され得る。
薬学的に許容される塩は、標準的な技術によって調製され得る。例えば、化合物の遊離塩基形態は、好適な溶媒、例えば、適切な酸を含有する水溶液または水性アルコール溶液に溶解され、次いで、溶液を蒸発させることによって単離され得る。別の例では、塩は、有機溶媒中で遊離塩基と酸とを反応させることによって調製され得る。
本開示の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、そのような化合物の中性形態を、無希釈で、または好適な不活性溶媒中で、十分な量の所望の塩基（すなわち、第一級、第二級、第三級、第四級または環式アミン；アルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物など）と接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。所望の酸は、例えば、ピラノシジル酸（グルクロン酸またはガラクツロン酸など）、アルファ－ヒドロキシ酸（クエン酸、または酒石酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸またはグルタミン酸など）、芳香族酸（安息香酸またはケイ皮酸など）、スルホン酸（ｐ－トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸など）などであり得る。いくつかの実施形態では、塩は、薬学的に許容される酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、スルファミン酸、ヨウ化水素酸、炭酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ケイ皮酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、ｐ－ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、エンボン酸（パモ酸）、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、キナ酸、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸などから誘導され得る。
アルギナートなどのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，” Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６：１－１９を参照）。本開示の特定の具体的な化合物は、化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする塩基性官能基および酸性官能基の両方を含有する。
化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって再生され得る。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度などの特定の物理的特性では様々な塩形態とは異なるが、他の点では、塩は、本開示の目的のために化合物の親形態と等価である。
様々な化合物の薬学的に許容される塩は、複合体として存在し得る。複合体の例には、８－クロロテオフィリン複合体（例えば、ジメンヒドリナート：ジフェンヒドラミン８－クロロテオフィリン（１：１）複合体に類似；ドラマミン）、および様々なシクロデキストリン包接複合体が挙げられる。
用語「重水素化」は、本明細書で単独で、または基の一部として使用される場合、置換重水素原子を意味する。用語「重水素化アナログ」は、本明細書で単独で、または基の一部として使用される場合、水素の代わりに、置換重水素原子を意味する。本開示の重水素化アナログは、完全または部分的に重水素置換された誘導体であり得る。いくつかの実施形態では、本開示の重水素置換された誘導体は、完全または部分的に重水素置換されたアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を有する。
本開示はまた、本明細書に列挙されたものと同一であるが、１つ以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されているという事実について、本開示の同位体標識化合物を包含する。本開示の化合物のあらゆる同位体変種は、放射性であろうとなかろうと、本開示の範囲内に包含されることが意図される。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、限定するものではないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉが挙げられる。別途述べられない限り、位置が「Ｈ」または「水素」と具体的に指定される場合、その位置は、その天然存在比の同位体組成またはその同位体、例えば、重水素（Ｄ）またはトリチウム（３Ｈ）で水素を有すると理解される。本開示の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃによって標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素－１４（すなわち、１４Ｃ）およびフッ素－１８（１８Ｆ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出可能性のために有用である。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのさらに重い同位体による置換は、優れた代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加、または投与量の必要性の減少）から生じるある種の治療上の利点をもたらし得るため、一部の状況では好ましい場合がある。本開示の同位体標識化合物は、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることによって、本明細書の以下のスキームおよび例に記載されるものと同様の手順に従うことによって一般に調製され得る。
「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが対象に投与された場合に、インビボで式（Ｉ）による活性親薬物を放出する任意の化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、常用的な操作またはインビボのいずれかで、修飾がインビボで切断されて親化合物を放出し得るように、式（Ｉ）の化合物に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、単一の工程でプロドラッグ形態から活性形態に進行し得るか、またはそれ自体が活性を有し得るかもしくは不活性であり得る１つ以上の中間形態を有し得る。いくつかのプロドラッグは、酵素的に活性化されて活性化合物、またはさらなる化学反応時に活性化合物を生じる化合物を生じる。プロドラッグには、式（Ｉ）の化合物が含まれ、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基またはスルフヒドリル基は、インビボで切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシル基、遊離アミノ基または遊離スルフヒドリル基を再生し得る任意の基に結合している。プロドラッグの例には、限定するものではないが、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、アセタート誘導体、ホルマート誘導体およびベンゾアート誘導体）、アミド、グアニジン、カルバマート（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル）などが挙げられる。プロドラッグの他の例には、限定するものではないが、活性化合物のカーボナート、ウレイド、溶媒和物または水和物が挙げられる。プロドラッグの調製、選択および使用は、各々参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ；“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，” ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に説明されている。
Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈ．３１－３２（Ｅｄ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，２００１）に記載されているように、プロドラッグは、２つの非排他的なカテゴリー、生物学的前駆体プロドラッグおよび担体プロドラッグに概念的に分けられ得る。一般に、生物学的前駆体プロドラッグは、１つ以上の保護基を含有し、代謝または加溶媒分解によって活性形態に変換される、対応する活性薬物化合物と比較して不活性であるかまたは低い活性を有する化合物である。活性薬物形態および任意の放出された代謝産物では、毒性は許容可能に低いべきである。典型的には、活性薬物化合物の形成は、以下のタイプのうちの１つである代謝プロセスまたは反応を伴う：
（１）酸化反応：酸化反応は、限定するものではないが、アルコール、カルボニルおよび酸の官能基の酸化、脂肪族炭素のヒドロキシル化、脂環式炭素原子のヒドロキシル化、芳香族炭素原子の酸化、炭素－炭素二重結合の酸化、窒素含有官能基の酸化、ケイ素、リン、ヒ素および硫黄の酸化、酸化的なＮ－脱アルキル化、酸化的なＯ－およびＳ－脱アルキル化、酸化的な脱アミノ化、ならびに他の酸化反応などの反応に対して例示される。
（２）還元反応：還元反応は、限定するものではないが、カルボニル官能基の還元、アルコール官能基および炭素－炭素二重結合の還元、窒素含有官能基の還元、ならびに他の還元反応などの反応に対して例示される。
（３）酸化状態が変化しない反応：酸化状態が変化しない反応は、限定するものではないが、エステルおよびエーテルの加水分解、炭素－窒素単結合の加水分解開裂、非芳香族複素環の加水分解開裂、多結合での水和および脱水、脱水反応に起因する新たな原子結合、加水分解脱ハロゲン化、ハロゲン化水素分子の除去、ならびに他のそのような反応に対して例示される。
担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取込みおよび／または局所送達を改善する輸送部分を含有する薬物化合物である。そのような担体プロドラッグの場合、薬物部分と輸送部分との間の結合は共有結合であり、プロドラッグは不活性であるか、または薬物化合物よりも活性が低く、プロドラッグおよび任意の放出輸送部分は許容可能に非毒性であることが望ましい。輸送部分が取込みを増強することが意図されるプロドラッグの場合、典型的には、輸送部分の放出は迅速であるべきである。他の場合には、徐放を提供する部分、例えば、特定のポリマー、またはシクロデキストリンなどの他の部分を利用することが望ましい。（例えば、参照により本明細書に組み込まれるＣｈｅｎｇらの米国特許公開第２００４／００７７５９５号明細書を参照。）そのような担体プロドラッグは、経口投与される薬物にとって有利であることが多い。担体プロドラッグは、例えば、以下の特性のうちの１つ以上を改善するために使用され得る：親油性の増加、薬理学的効果の持続時間の増加、部位特異性の増加、毒性および有害反応の減少、ならびに／または薬物製剤の改善（例えば、安定性、水溶性、望ましくない感覚受容性特性もしくは物理化学的特性の抑制）。例えば、親油性は、親油性カルボン酸によるヒドロキシル基のエステル化、またはアルコール、例えば、脂肪族アルコールによるカルボン酸基のエステル化によって増加させることができる。
用語「担体」はまた、ミクロスフェア、リポソーム、ミセル、ナノ粒子（天然に装備されたナノキャリア、例えば、エキソソーム）などを含むことを意味する。エキソソームは極めて有効な薬物担体であり得ることが知られており、参照によりその内容全体が組み込まれるＪ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ．２０１５ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １０；２１９：３９６－４０５に記載されている技術を含む、薬物をエキソソームに添加することができる様々な方法が存在する。
代謝産物、例えば、活性代謝産物は、上記のプロドラッグ、例えば、生物学的前駆体プロドラッグと重複する。したがって、そのような代謝産物は、薬理学的に活性な化合物、または対象の体内での代謝プロセスから生じる誘導体である薬理学的に活性な化合物にさらに代謝される化合物である。これらのうち、活性代謝産物は、そのような薬理学的に活性な誘導体化合物である。プロドラッグの場合、プロドラッグ化合物は、一般に、不活性であるか、または代謝産物よりも活性が低い。活性代謝産物の場合、親化合物は、活性化合物または不活性プロドラッグのいずれかであり得る。
プロドラッグおよび活性代謝産物は、当技術分野で公知の常用的な技術を使用して同定され得る。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０：２０１１－２０１６；Ｓｈａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ８６（７）：７５６－７５７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，１９９５，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，３４：２２０－２３０を参照されたい。
「互変異性体」は、分子の１つの原子のプロトンが他の原子に移動する現象によって生成される化合物を意味する。Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｐａｇｅｓ ６９－７４（１９９２）を参照されたい。互変異性体はまた、平衡で存在し、１つの異性体形態から別の異性体形態に容易に変換される２つ以上の構造異性体のうちの１つを指す。例として、ケト－エノール互変異性体、例えば、アセトン／プロペン－２－オール、イミン－エナミン互変異性体など、環鎖互変異性体、例えば、グルコース／２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシ－ヘキサナールなど、－Ｎ＝Ｃ（Ｈ）－ＮＨ－環原子配列を含有するヘテロアリール基の互変異性形態、例えば、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾールが挙げられる。化合物が、例えば、ケト基もしくはオキシム基または芳香族部分を含有する場合、互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ）（「互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ）」）が起こり得る。本明細書に記載の化合物は、１つ以上の互変異性体を有し、したがって、様々な異性体を含み得る。当業者であれば、他の互変異性環原子配列が可能であることを認識するであろう。これらの化合物のあらゆるそのような異性体形態は、本開示に明示的に含まれる。
「異性体」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序、または空間内のそれらの原子の配列が異なる化合物を意味する。空間内のそれらの原子の配列が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。単数または複数の「立体異性体」は、例えば、それらが１つ以上の不斉中心、または不斉置換を有する二重結合を有する場合、異なる立体異性体形態で存在する化合物を指し、したがって、個々の立体異性体として、または混合物として生成され得る。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマーが含まれる。互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心、例えば、４つの異なる基に結合した炭素などの原子を有する場合、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けられ得、ＣａｈｎおよびＰｒｅｌｏｇのＲおよびＳ配列決定規則によって、または分子が偏光面を回転させる様式によって説明され、右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ（＋）または（－）－異性体）と呼ばれる。キラル化合物は、個々のエナンチオマーまたはそれらの混合物として存在することができる。等しい割合のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。別の例として、立体異性体には、二重結合の隣接する炭素上の置換基のシスまたはトランス配向などの幾何異性体が含まれる。別途示されない限り、説明は、個々の立体異性体および混合物を含むことが意図される。立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法は当技術分野で周知であり（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００７の第４章の考察を参照）１つ以上の立体中心のキラリティーにおいて異なる。
「水和物」は、水分子と溶質の分子またはイオンとの組合せによって形成される複合体を指す。「溶媒和物」は、溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの組合せによって形成される複合体を指す。溶媒は、有機化合物、無機化合物、またはその両方の混合物であり得る。溶媒和物は、水和物を含むことを意味する。溶媒のいくつかの例には、限定するものではないが、メタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドおよび水が挙げられる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、本開示の範囲内に包含される。
モジュレーターであるかまたはモジュレーターであり得る化合物の使用、試験またはスクリーニングに関連して、用語「接触させる」は、特定の分子、複合体、細胞、組織、生物または他の特定の材料に化合物が十分に近接しており、これにより、化合物と他の特定の材料との間の潜在的な結合相互作用および／または化学反応が起こり得ることを意味する。
「アッセイする」とは、実験条件の作成、および特定の実験条件への曝露の特定の結果に関するデータの収集を意味する。例えば、酵素は、検出可能な基質に作用する能力に基づいてアッセイされ得る。化合物は、特定の単数または複数の標的分子に結合する能力に基づいてアッセイされ得る。
本明細書で使用される場合、用語「リガンド」および「モジュレーター」は、標的生体分子、例えば、本明細書に記載されるものなどの酵素の活性を変化させる（すなわち、増加または減少させる）化合物を指すために同等に使用される。一般に、リガンドまたはモジュレーターは小分子であり、「小分子」は、１５００ダルトン以下、１０００ダルトン以下、８００ダルトン以下または６００ダルトン以下の分子量を有する化合物を指す。したがって、「改善されたリガンド」は、参照化合物よりも良好な薬理学的および／または薬物動態学的特性を有するものであり、「良好」は、特定の生物学的系または治療的使用のために当業者によって定義され得る。
標的と潜在的結合化合物との間の相互作用に関連する用語「結合する」は、潜在的結合化合物が、一般に、タンパク質との会合と比較して統計的に有意な程度に標的と会合すること（すなわち、非特異的結合）を示す。したがって、用語「結合化合物」は、標的分子との統計的に有意な会合を有する化合物を指す。いくつかの実施形態では、結合化合物は、１０ｍＭ以下、１，０００μＭ以下、１００μＭ以下、１０μＭ以下、１μＭ以下、１，０００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下または１ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ）で特定の標的と相互作用する。標的に結合する化合物に関連して、用語「さらに大きな親和性」および「選択的」は、化合物が参照化合物よりも堅固に、または参照条件で同じ化合物よりも堅固に、すなわち、低下した解離定数で結合することを示す。いくつかの実施形態では、さらに大きな親和性は、少なくとも２、３、４、５、８、１０、５０、１００、２００、４００、５００、１０００または１０，０００倍の親和性である。
用語「調節する」、「調節」などは、標的の機能および／または発現、例えば、ＹＡＰとＴＥＡＤとの間の相互作用を増加または低下させる化合物の能力を指し、そのような機能は、転写調節活性および／または結合を含み得る。調節は、インビトロまたはインビボで起こり得る。調節には、本明細書に記載されるように、直接的もしくは間接的のいずれかでのＹＡＰ／ＴＥＡＤに関連する機能もしくは特徴の阻害、拮抗作用、部分的拮抗作用、活性化、アゴニズムもしくは部分的アゴニズム、および／または直接的もしくは間接的のいずれかでのＹＡＰ／ＴＥＡＤの発現のアップレギュレーションもしくはダウンレギュレーションが含まれる。別の実施形態では、調節は直接である。阻害剤またはアンタゴニストは、例えば、刺激に結合する、刺激を部分的もしくは完全に遮断する、活性化を低減する、活性化を妨げる、活性化を阻害する、活性化を遅延させる、シグナル伝達を不活性化する、シグナル伝達を脱感作する、またはシグナル伝達をダウンレギュレートする化合物である。アクチベーターまたはアゴニストは、例えば、活性化に結合する、活性化を刺激する、活性化を増加させる、活性化を開く、活性化を活性化する、活性化を促進する、活性化を増強する、シグナル伝達を活性化する、シグナル伝達を感作する、またはシグナル伝達をアップレギュレートする化合物である。
本明細書で使用される場合、用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「療法（ｔｈｅｒａｐｙ）」、「療法（ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）」および同様の用語は、材料、例えば、ＹＡＰ／ＴＥＡＤを阻害するのに有効な量の、本明細書に記載の任意の１つ以上の化合物の投与を指す。他の実施形態では、用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「療法（ｔｈｅｒａｐｙ）」、「療法（ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）」および同様の用語は、材料、例えば、疾患もしくは病態の１つ以上の症状、すなわち、適応症を予防、緩和もしくは改善する、および／または治療されている対象の生存を延長するのに有効な量の、本明細書に記載の任意の１つ以上の化合物の投与を指す。
本明細書で使用される用語「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」、「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」およびその文法的変形例は、疾患、障害もしくは病態、および／もしくはその付随する症状のうちの１つ以上の発症もしくは再発を部分的もしくは完全に遅延させるかもしくは排除するか、または対象が障害もしくは病態を獲得もしくは再獲得するのを阻止するか、または対象が障害もしくは病態、もしくはその付随する症状のうちの１つ以上を獲得もしくは必要とするリスクを低下させる方法を指す。
本明細書で使用される場合、用語「対象」、「動物対象」などは、限定するものではないが、ヒトおよび非ヒト脊椎動物、例えば、任意の哺乳動物、例えば、ヒト、他の霊長類、スポーツ動物、および商業的目的の動物、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジもしくはブタ、齧歯類、またはペット、例えば、イヌおよびネコを含む生物を指す。
「単位剤形」は、疾患または病状に罹患している対象を治療するための単回投与を意図した組成物を指す。各単位剤形は、本開示の活性成分の各々と、薬学的に許容される賦形剤とを典型的に含む。単位剤形の例には、個々の錠剤、個々のカプセル、バルク粉末、液体溶液、軟膏、クリーム、点眼剤、坐剤、エマルジョンまたは懸濁剤がある。疾患または病態の治療は、単位剤形の定期的な投与、例えば、１つの単位剤形を１日に２回以上、各食事とともに１回、４時間もしくは他の間隔で１回、または１日に１回のみを必要とし得る。「経口単位剤形」という表現は、経口的に摂取されるように設計された単位剤形を示す。
用語「投与する」は、対象への経口投与、坐剤としての投与、局所接触、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、病巣内投与、鼻腔内投与もしくは皮下投与、または徐放装置、例えば、ミニ浸透圧ポンプの埋込みを指す。投与は、非経口および経粘膜（例えば、頬側、舌下、口蓋、歯肉、鼻、膣、直腸または経皮）を含む任意の経路によるものである。非経口投与には、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内および頭蓋内が含まれる。他の送達様式には、限定するものではないが、リポソーム製剤、静脈内注入、経皮パッチなどの使用が含まれる。
本文脈では、用語「治療上有効」または「有効量」は、投与された場合の化合物もしくは材料または化合物もしくは材料の量が、治療されている疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状を予防、緩和もしくは改善する、および／または治療されている対象の生存を延長するのに十分または有効であることを示す。治療有効量は、化合物、疾患、障害または病態およびその重症度ならびに治療される哺乳動物の年齢、体重などに応じて変動する。一般に、約０．１～約１０ｇ／ｋｇ対象体重の１日投与量で、対象において満足のいく結果が得られることが示される。いくつかの実施形態では、１日用量は、約０．１０～１０．０ｍｇ／ｋｇ体重、約１．０～３．０ｍｇ／ｋｇ体重、約３～１０ｍｇ／ｋｇ体重、約３～１５０ｍｇ／ｋｇ体重、約３～１００ｍｇ／ｋｇ体重、約１０～１００ｍｇ／ｋｇ体重、約１０～１５０ｍｇ／ｋｇ体重、または約１５０～１０００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。投与量は、例えば、１日４回までの分割用量で、または持続放出形態で好都合に投与され得る。
本明細書で使用される場合、用語「ＹＡＰ／ＴＥＡＤによって媒介される疾患または病態」（「ＹＡＰまたはＴＥＡＤによって媒介される疾患または病態」または「ＹＡＰおよび／またはＴＥＡＤによって媒介される疾患または病態」を意味することも意味する）は、ＹＡＰ／ＴＥＡＤの生物学的機能が疾患もしくは病態の発症および／もしくは経過に影響を及ぼす疾患もしくは病態、ならびに／またはＹＡＰ／ＴＥＡＤの相互作用（ＹＡＰ／ＴＥＡＤ媒介転写など）の調節が発症、経過および／もしくは症状を変化させる疾患もしくは病態を指す。ＹＡＰ／ＴＥＡＤによって媒介される疾患または病態には、（例えば、ＴＥＡＤ阻害による）ＹＡＰ／ＴＥＡＤ相互作用の破壊、および／またはＹＡＰ／ＴＥＡＤ媒介転写の阻害が治療上の利益を提供する疾患または病態が含まれ、例えば、本明細書に記載の化合物を含むＹＡＰ／ＴＥＡＤ阻害剤による治療は、疾患もしくは病態に罹患しているか、または疾患もしくは病態のリスクがある対象に治療上の利益を提供する。ＹＡＰ／ＴＥＡＤによって媒介される疾患または病態は、ＹＡＰ／ＴＥＡＤにおける機能喪失変異を有するがん、またはＹＡＰ／ＴＥＡＤの活性化が存在するがんを含むことが意図される。ＹＡＰ／ＴＥＡＤによって媒介される疾患または病態はまた、結腸、肺、膵臓および卵巣のものを含む様々なヒトがん腫、ならびに腫瘍血管新生および浸潤性に関連する疾患または病態を含むことが意図される。
また、生体分子標的に結合する化合物の文脈では、用語「さらに高い特異性」は、化合物が、関連する結合条件下に存在し得る別の単数または複数の生体分子よりも大きな程度まで特定の標的に結合し、そのような他の生体分子への結合が、特定の標的への結合とは異なる生物学的活性を生じることを示す。典型的には、特異性は、例えば、ＹＡＰまたはＴＥＡＤの場合では、限定された一連の他の生体分子を参照する。特定の実施形態では、さらに高い特異性は、少なくとも２、３、４、５、８、１０、５０、１００、２００、４００、５００または１０００倍の特異性である。
結合化合物またはリガンドに関連して本明細書で使用される場合、用語「ＹＡＰ／ＴＥＡＤに特異的」および同様の趣旨の用語は、特定の化合物が、特定の試料中に存在し得る他のエピジェネティックな標的よりも統計的に大きな程度までＹＡＰまたはＴＥＡＤに結合することを意味する。また、結合以外の生物学的活性が示される場合、用語「ＹＡＰまたはＴＥＡＤに特異的」は、特定の化合物が、他の酵素に対するよりも、ＹＡＰまたはＴＥＡＤの結合に関連するさらに大きな生物学的効果、例えば、酵素活性阻害を有することを示す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＴＥＡＤ阻害に特異的である。
用語「第一選択がん療法」は、がん細胞の数を減少させるための初期レジメンとして対象に投与される療法を指す。第一選択療法は、誘導療法、一次療法および一次治療とも呼ばれる。第一選択療法は、１つ以上の薬剤とともに投与される組合せであり得る。特定の疾患に対する第一選択治療に対する現在受け入れられている手法の要約は、そのような疾患に対するＮＣＩガイドラインに見出すことができる。
用語「第二選択がん療法」は、第一選択療法に応答しない、すなわち、多くの場合、第一選択療法が投与されるか、または寛解後にがんが再発した対象に投与されるがん治療を指す。ある特定の実施形態では、投与され得る第二選択療法は、「第一選択がん療法」の下に記載される治療のいずれかであり得る、初期の成功したがん療法の繰り返しを含む。特定の疾患に対する第二選択治療に対する現在受け入れられている手法の要約は、そのような疾患に対するＮＣＩガイドラインに記載されている。
用語「難治性」は、対象ががん療法またはがん治療に応答しないか、そうでなければ抵抗性であることを指す。がん療法は、第一選択、第二選択、または任意のその後に投与される治療であり得る。ある特定の実施形態では、難治性とは、対象が２回の誘導試行後に完全寛解を達成できない状態を指す。対象は、特定の療法に対するがん細胞の固有の耐性のために難治性であり得るか、または対象は、特定の療法の経過中に発生する獲得耐性のために難治性であり得る。
加えて、本明細書で使用される略語は、以下のそれぞれの意味を有する：
ＩＩ．化合物
本開示の実施形態１は、式（Ｉ）を有する化合物：

またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化アナログに関する（式中、
Ｙ１は－Ｑ－Ｒ１であり、Ｙ２はＲ２であるか；または
Ｙ１はＲ２であり、Ｙ２は－Ｑ－Ｒ１であり；
Ｑは結合または－Ｏ－であり；
Ｒ１は、０～４つのＧ基によって置換されたフェニルであり；
各Ｇは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、１つ以上のＲ５によって置換されていてもよいアルキル、および１つ以上のＲ５によって置換されていてもよいアルコキシから独立して選択され；
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、または１～３つのハロゲンによって置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルであり、ただし、１つ以下のＲ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ；ハロゲン；シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよいアルケニル；－Ｃ（Ｏ）－アルキルによって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；Ｃ（Ｏ）－アルキルによって置換されていてもよいヘテロシクロアルケニル；Ｃ（Ｏ）－アルキルによって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル；またはハロアルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルによって置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ４は、Ｈ；アルキル；ハロアルキル、もしくは－Ｃ（Ｏ）－アルケニルによって置換されていてもよいシクロアルキル；－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－アルケニル、もしくは－Ｃ（Ｏ）－シクロアルキルによって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；または－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＯＨ、もしくはヘテロアリールによって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ５はハロゲンまたはＯＨであり；
Ｘは、－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ（Ｏ）－２－、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－、もしくは－Ｃ（Ｏ）Ｏ－であり、右側は、Ｚへの結合点を示し；
Ｚは、－ＮＲ６Ｒ７、１～４つのＲ８によって置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｃ＝Ｏ、１～４つのＲ９によって置換されていてもよいシクロアルキル、１～４つのＲ１０によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、１～４つのＲ１０によって置換されていてもよいアリール、もしくは１～４つのＲ１０によって置換されていてもよいヘテロアリールであるか；
またはＸ－Ｚは－Ｃ（＝ＮＲ７）２－ＮＲ６Ｒ７であるか；
またはＸは結合であり、Ｚは、ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、もしくは－ＳＯ－２－ＮＲ１４Ｒ１５によって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり；
Ｒ６は、水素、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、各Ｃ１～Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールは、１～３つのＲ１１によって置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素もしくはＣ１～Ｃ６アルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ８は、－ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、－Ｓ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１２Ｒ１３もしくはＣＮ
によって置換されていてもよい－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、
－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（ＮＨ）－ＮＨ２、－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ７）－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ７）－Ｓ（Ｏ）２－シクロアルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、１～３つのＲ１０によって置換されていてもよいシクロアルキル、１～３つのＲ１０によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、もしくは１～３つのＲ１０によって置換されていてもよいヘテロアリールであるか；または
２つのＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、互いに結合してシクロアルキルを形成し；
各Ｒ９は、独立して、ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、または－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）２であり；
各Ｒ１０は、独立して、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、
－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－アルケニル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、または－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ２であり；
各Ｒ１１は、独立して、ヒドロキシ、ＣＮ、アルコキシ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、またはシクロアルキルであり；
各Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
ｎは０、１または２であり；
ｍは０、１、２または３であり；
ただし：
Ｚが－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２である場合、Ｘは－Ｃ（Ｏ）Ｏ－であるか、またはｎは１もしくは２であるか、またはｍは１、２もしくは３であり；
Ｘ－Ｚが－Ｃ（Ｏ）－Ｃ－１アルキルである場合、Ｒ８は、ＣＮ、ヒドロキシ、アルコキシまたはハロアルコキシであることができず；
Ｘが－Ｃ（Ｏ）－である場合、Ｚはオキシラニルであることができず；
Ｘが－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ｚが１つのＲ９によって置換されたシクロアルキルであり、Ｒ９がＣＮである場合、Ｒ９は、Ｘが結合している原子と同じ、Ｚの環原子に結合することができず；
Ｘが－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ｚが１つのＲ１０によって置換されたヘテロシクロアルキルであり、Ｒ１０がヒドロキシまたはＣＮである場合、Ｒ１０は、Ｘが結合している原子と同じ、Ｚの環原子に結合することができず；
Ｘが－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ｚが部分飽和シクロアルキルまたは部分飽和ヘテロシクロアルキルである場合、Ｚの飽和点（ｐｏｉｎｔ ｏｆ ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ）はＸに隣接することができない）。
本開示の実施形態２は、式（Ｉａ）を有する化合物：

またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化アナログに関する（式中、
Ｒ１は、０～４つのＧ基によって置換されたフェニルであり；
各Ｇは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、１つ以上のＲ５によって置換されていてもよいアルキル、および１つ以上のＲ５によって置換されていてもよいアルコキシから独立して選択され；
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、または１～３つのハロゲンによって置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルであり、ただし、１つ以下のＲ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ；ハロゲン；シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよいアルケニル；－Ｃ（Ｏ）－アルキルによって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；Ｃ（Ｏ）－アルキルによって置換されていてもよいヘテロシクロアルケニル；Ｃ（Ｏ）－アルキルによって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル；またはハロアルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルによって置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ４は、Ｈ；アルキル；ハロアルキル、もしくは－Ｃ（Ｏ）－アルケニルによって置換されていてもよいシクロアルキル；－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－アルケニル、もしくは－Ｃ（Ｏ）－シクロアルキルによって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；または－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＯＨ、もしくはヘテロアリールによって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ５はハロゲンまたはＯＨであり；
Ｘは、－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ（Ｏ）－２－、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－、もしくは－Ｃ（Ｏ）Ｏ－であり、右側は、Ｚへの結合点を示し；
Ｚは、－ＮＲ６Ｒ７、１～４つのＲ８によって置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｃ＝Ｏ、１～４つのＲ９によって置換されていてもよいシクロアルキル、１～４つのＲ１０によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、１～４つのＲ１０によって置換されていてもよいアリール、もしくは１～４つのＲ１０によって置換されていてもよいヘテロアリールであるか；
またはＸ－Ｚは－Ｃ（＝ＮＲ７）２－ＮＲ６Ｒ７であるか；
またはＸは結合であり、Ｚは、ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、もしくは－ＳＯ－２－ＮＲ１４Ｒ１５によって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、各Ｃ１～Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールは、１～３つのＲ１１によって置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素もしくはＣ１～Ｃ６アルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ８は、－ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、－Ｓ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１２Ｒ１３もしくはＣＮ
によって置換されていてもよい－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、
－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（ＮＨ）－ＮＨ２、－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ７）－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ７）－Ｓ（Ｏ）２－シクロアルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、１～３つのＲ１０によって置換されていてもよいシクロアルキル、１～３つのＲ１０によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、もしくは１～３つのＲ１０によって置換されていてもよいヘテロアリールであるか；または
２つのＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、互いに結合してシクロアルキルを形成し；
各Ｒ９は、独立して、ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、または－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）２であり；
各Ｒ１０は、独立して、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、
－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－アルケニル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、または－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ２であり；
Ｒ１１はＣＮであり；
各Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
ｎは０、１または２であり；
ｍは０、１、２または３であり；
ただし：
Ｚが－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２である場合、Ｘは－Ｃ（Ｏ）Ｏ－であるか、またはｎは１もしくは２であるか、またはｍは１、２もしくは３であり；
Ｘ－Ｚが－Ｃ（Ｏ）－Ｃ－１アルキルである場合、Ｒ８は、ＣＮ、ヒドロキシ、アルコキシまたはハロアルコキシであることができず；
Ｘが－Ｃ（Ｏ）－である場合、Ｚはオキシラニルであることができず；
Ｘが－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ｚが１つのＲ９によって置換されたシクロアルキルであり、Ｒ９がＣＮである場合、Ｒ９は、Ｘが結合している原子と同じ、Ｚの環原子に結合することができず；
Ｘが－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ｚが１つのＲ１０によって置換されたヘテロシクロアルキルであり、Ｒ１０がヒドロキシまたはＣＮである場合、Ｒ１０は、Ｘが結合している原子と同じ、Ｚの環原子に結合することができず；
Ｘが－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ｚが部分飽和シクロアルキルまたは部分飽和ヘテロシクロアルキルである場合、Ｚの飽和点はＸに隣接することができない）。
本開示の実施形態３は、実施形態１または実施形態２による化合物に関する（式中、
Ｒ１は、０～４つのＧ基によって置換されたフェニルであり；
各Ｇは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、１つ以上のＲ５によって置換されていてもよいアルキル、および１つ以上のＲ５によって置換されていてもよいアルコキシから独立して選択され；
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、または１～３つのハロゲンによって置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルであり、ただし、１つ以下のＲ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ；ハロゲン；シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよいアルケニル；－Ｃ（Ｏ）－アルキルによって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；Ｃ（Ｏ）－アルキルによって置換されていてもよいヘテロシクロアルケニル；Ｃ（Ｏ）－アルキルによって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル；またはハロアルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルによって置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ４は、Ｈ；アルキル；ハロアルキル、もしくは－Ｃ（Ｏ）－アルケニルによって置換されていてもよいシクロアルキル；－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－アルケニル、もしくは－Ｃ（Ｏ）－シクロアルキルによって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；または－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＯＨ、もしくはヘテロアリールによって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ５はハロゲンまたはＯＨであり；
Ｘは、－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ（Ｏ）－２－、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－、もしくは－Ｃ（Ｏ）Ｏ－であり、右側は、Ｚへの結合点を示し；
Ｚは、－ＮＲ６Ｒ７、１～４つのＲ８によって置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｃ＝Ｏ、１～４つのＲ１０によって置換されていてもよいアリール、もしくは１～４つのＲ１０によって置換されていてもよいヘテロアリールであるか；
またはＸ－Ｚは－Ｃ（＝ＮＲ７）２－ＮＲ６Ｒ７であるか；
またはＸは結合であり、Ｚは、ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、もしくは－ＳＯ－２－ＮＲ１４Ｒ１５によって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、各Ｃ１～Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールは、１～３つのＲ１１によって置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素もしくはＣ１～Ｃ６アルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ８は、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１２Ｒ１３もしくはＣＮによって置換されていてもよい－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（ＮＨ）－ＮＨ２、－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ７）－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ７）－Ｓ（Ｏ）２－シクロアルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、１～３つのＲ１０によって置換されていてもよいシクロアルキル、１～３つのＲ１０によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、もしくは１～３つのＲ１０によって置換されていてもよいヘテロアリールであるか；または
２つのＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、互いに結合してシクロアルキルを形成し；
各Ｒ９は、独立して、ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、または－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）２であり；
各Ｒ１０は、独立して、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、
－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－アルケニル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、または－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ２であり；
Ｒ１１はＣＮであり；
各Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
ｎは０、１または２であり；
ｍは０、１、２または３である）。
本開示の実施形態４は、実施形態１または実施形態２による化合物に関する（式中、
Ｒ１は、０～３つのＧ２基によって置換されたフェニルであり、
各Ｇは、ハロゲン、ＣＮ、および１～３つのＲ５によって置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択され；
各Ｒ２は、Ｈ、ハロゲンまたはＣＨ３であり；
Ｒ５はハロゲンまたはＯＨであり；
Ｘは、－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ（Ｏ）－２－、または－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｚは、－ＮＲ６Ｒ７、１～３つのＲ８によって置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、１～３つのＲ９によって置換されていてもよいシクロアルキル、１～３つのＲ１０によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、１～３つのＲ１０によって置換されていてもよいアリール、または１～３つのＲ１０によって置換されていてもよいヘテロアリールである）。
本開示の実施形態５は、実施形態４による化合物に関する（式中、
Ｒ１は、０～２つのＧ基によって置換されたフェニルであり、
各Ｇは、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、および１～３つのＲ５によって置換されたＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択され；
各Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、ＦまたはＣＨ３であり；
Ｒ５はハロゲンである）。
本開示の実施形態６は、実施形態５の化合物に関する（式中、Ｒ５はＣｌまたはＦである）。
本開示の実施形態７は、以下の式のうちの１つを有する、実施形態１もしくは実施形態２もしくは実施形態３のうちの１つの化合物：

または式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化アナログに関する（式中、
各Ｇは、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、および１～３つのＲ５によって置換されたＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒ５はハロゲンである）。
本開示の実施形態８は、以下の式のうちの１つを有する、実施形態７による化合物：

または式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＩＩｃ）のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化アナログに関する（式中、
ＧはＣｌ、ＦまたはＣＮである）。
本開示の実施形態９は、実施形態７または実施形態８のうちの１つの化合物に関する（式中、Ｒ３は、Ｈ；ハロゲン；シクロプロピルもしくはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよいＣ２～Ｃ４アルケニル；Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３によって置換されていてもよいヘテロシクロアルケニル；Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル；またはハロアルキル、シクロプロピル、もしくはシクロプロピル－ＣＨ２－によって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールである）。
本開示の実施形態１０は、実施形態７～９のうちの１つの化合物に関する（式中、Ｒ４は、Ｈ；Ｃ１～Ｃ３アルキル；ハロアルキル、もしくは－Ｃ（Ｏ）－アルケニルによって置換されていてもよいシクロアルキル；－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ２、もしくは－Ｃ（Ｏ）－シクロプロピルによって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル；－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＯＨ；または５～６員ヘテロアリールである）。
本開示の実施形態１１は、以下の式のうちの１つを有する、実施形態１もしくは実施形態２の化合物：

または式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＩＩｃ）のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化アナログに関する（式中、
ＧはＣｌ、ＦまたはＣＮであり；
Ｒ３は、Ｈ；ハロゲン；シクロプロピルもしくはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよいＣ２～Ｃ４アルケニル；Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３によって置換されていてもよいヘテロシクロアルケニル；Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル；またはハロアルキル、シクロプロピル、もしくはシクロプロピル－ＣＨ２－によって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり；
Ｒ４は、Ｈ；Ｃ１～Ｃ３アルキル；ハロアルキル、もしくは－Ｃ（Ｏ）－アルケニルによって置換されていてもよいシクロアルキル；－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ２、もしくは－Ｃ（Ｏ）－シクロプロピルによって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル；－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＯＨ；または５～６員ヘテロアリールであり；
Ｘは－Ｓ（Ｏ）－２－、もしくは－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｚは、－ＮＲ６Ｒ７、１～４つのＲ８によって置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、１～４つのＲ９によって置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、１～４つのＲ１０によって置換されていてもよい５～１０員ヘテロシクロアルキル、１～４つのＲ１０によって置換されていてもよいＣ６～Ｃ１２アリール、もしくは１～４つのＲ１０によって置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールであるか；
またはＸは結合であり、Ｚは、ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、もしくは－ＳＯ－２－ＮＲ１４Ｒ１５によって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり；
ｎは０、１または２である）。
本開示の実施形態１２は、実施形態１１の化合物に関する（式中、
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はＨであり；
Ｘは－Ｓ（Ｏ）－２－、または－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｚは、－ＮＲ６Ｒ７、１～３つのＲ８によって置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、１～３つのＲ９によって置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、１～３つのＲ１０によって置換されていてもよい５～７員ヘテロシクロアルキル、１～３つのＲ１０によって置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリール、または１～３つのＲ１０によって置換されていてもよい５～７員ヘテロアリールであり；
ｎは０または１である）。
本開示の実施形態１３は、実施形態１１の化合物に関する（式中、
Ｘは－Ｓ（Ｏ）－２－、または－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｚは、－ＮＲ６Ｒ７、１～３つのＲ８によって置換されていてもよいＣ２～Ｃ４アルキル、１～３つのＲ１０によって置換されていてもよいＣ６～Ｃ１２アリール、または１～３つのＲ１０によって置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールであり；
ｎは０または１である）。
本開示の実施形態１４は、実施形態１１の化合物に関する（式中、
Ｘは－Ｓ（Ｏ）－２－、または－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｚは－ＮＲ６Ｒ７であり；
ｎは０または１である）。
本開示の実施形態１５は、実施形態１１の化合物に関する（式中、
Ｘは－Ｓ（Ｏ）－２－、または－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｚは、１～３つのＲ８によって置換されていてもよいＣ２～Ｃ４アルキルであり；
ｎは０または１である）。
本開示の実施形態１６は、実施形態１１の化合物に関する（式中、
Ｘは－Ｓ（Ｏ）－２－、または－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｚは、１～３つのＲ１０によって置換されていてもよいＣ６～Ｃ１２アリールであり；
ｎは０または１である）。
本開示の実施形態１７は、実施形態１１の化合物に関する（式中、
Ｘは－Ｓ（Ｏ）－２－、または－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｚは、１～３つのＲ１０によって置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールであり；
ｎは０または１である）。
本開示の実施形態１８は、以下の式のうちの１つを有する化合物：

または式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＩＩｃ）のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化アナログに関する（式中、
ＧはＣｌ、ＦまたはＣＮであり；
Ｒ３は、Ｈ；ハロゲン；シクロプロピルもしくはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよいＣ２～Ｃ４アルケニル；Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３によって置換されていてもよいヘテロシクロアルケニル；Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル；またはハロアルキル、シクロプロピル、もしくはシクロプロピル－ＣＨ２－によって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり；
Ｒ４は、Ｈ；Ｃ１～Ｃ３アルキル；ハロアルキル、もしくは－Ｃ（Ｏ）－アルケニルによって置換されていてもよいシクロアルキル；－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ２、もしくは－Ｃ（Ｏ）－シクロプロピルによって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル；－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＯＨ；または５～６員ヘテロアリールであり；
Ｘは－Ｓ（Ｏ）－２－、もしくは－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｚは、－ＮＲ６Ｒ７、１～３つのＲ８によって置換されていてもよいＣ２～Ｃ４アルキル、１～３つのＲ１０によって置換されていてもよいＣ６～Ｃ１２アリール、もしくは１～３つのＲ１０によって置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールであるか；
またはＸは結合であり、Ｚは、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、もしくは－ＳＯ－２－ＮＲ１４Ｒ１５によって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各Ｃ１～Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１～３つのＲ１１によって置換されていてもよく；
Ｒ７は水素もしくはＣ１～Ｃ６アルキルであるか；または
Ｒ８は、－ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、－Ｓ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１２Ｒ１３もしくはＣＮによって置換されていてもよい－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、
－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（ＮＨ）－ＮＨ２、
－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ７）－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、１～３つのＲ１０によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、もしくは１～３つのＲ１０によって置換されていてもよいヘテロアリールであるか；または
２つのＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、互いに結合してシクロアルキルを形成し；
各Ｒ１０は、独立して、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、
－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－アルケニル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、または－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ２であり；
Ｒ１１はＣＮであり；
各Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
ｎは０または１である）。
本開示の実施形態１９は、実施形態１８の化合物に関する（式中、
Ｘは－Ｓ（Ｏ）－２－、または－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｚは－（ＣＨ２）２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、または－ＣＨ２－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２である）。
本開示の実施形態２０は、実施形態１１または実施形態１８のうちの１つの化合物に関する（式中、Ｘは結合であり、Ｚは、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、または－ＳＯ－２－ＮＲ１４Ｒ１５によって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり；各Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルである）。
本開示の実施形態２１は、以下の式のうちの１つを有する、実施形態１の化合物：

または式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（ＩＶｅ）もしくは（ＩＶｆ）のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化アナログに関する（式中、
各Ｇは、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、および１～３つのＲ５によって置換されたＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒ５はハロゲンである）。
本開示の実施形態２２は、以下の式のうちの１つを有する化合物：

または式（Ｖａ）、（Ｖｂ）もしくは（Ｖｃ）のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化アナログに関する（式中、
ＧはＣｌ、ＦまたはＣＮであり；
Ｒ３は、Ｈ；ハロゲン；シクロプロピルもしくはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよいＣ２～Ｃ４アルケニル；Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３によって置換されていてもよいヘテロシクロアルケニル；Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル；またはハロアルキル、シクロプロピル、もしくはシクロプロピル－ＣＨ２－によって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり；
Ｒ４は、Ｈ；Ｃ１～Ｃ３アルキル；ハロアルキル、もしくは－Ｃ（Ｏ）－アルケニルによって置換されていてもよいシクロアルキル；－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ２、もしくは－Ｃ（Ｏ）－シクロプロピルによって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル；－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＯＨ；または５～６員ヘテロアリールであり；
Ｘは－Ｓ（Ｏ）－２－、もしくは－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｚは、－ＮＲ６Ｒ７、１～３つのＲ８によって置換されていてもよいＣ２～Ｃ４アルキル、１～３つのＲ１０によって置換されていてもよいＣ６～Ｃ１２アリール、もしくは１～３つのＲ１０によって置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールであるか；
またはＸは結合であり、Ｚは、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、もしくは－ＳＯ－２－ＮＲ１４Ｒ１５によって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各Ｃ１～Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１～３つのＲ１１によって置換されていてもよく；
Ｒ７は水素もしくはＣ１～Ｃ６アルキルであるか；または
Ｒ８は、－ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、－Ｓ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１２Ｒ１３もしくはＣＮによって置換されていてもよい－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、
－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（ＮＨ）－ＮＨ２、
－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ７）－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、１～３つのＲ１０によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、もしくは１～３つのＲ１０によって置換されていてもよいヘテロアリールであるか；または
２つのＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、互いに結合してシクロアルキルを形成し；
各Ｒ１０は、独立して、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、
－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－アルケニル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、または－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ２であり；
Ｒ１１はＣＮであり；
各Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
ｎは０または１である）。
本開示の実施形態２３は、先行する実施形態のいずれかによる化合物に関し、化合物はギ酸塩である。
本開示の実施形態２４は、表１から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
本開示の実施形態２５は、表１Ａから選択される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
本開示の実施形態２６は、先行する実施形態のいずれかによる化合物に関し、化合物は、ＴＥＡＤの非共有結合阻害剤である。
本明細書で企図される化合物は、一般式および特定の化合物の両方を参照して記載される。加えて、本明細書に記載の化合物は、いずれも本開示の範囲内で、いくつかの異なる形態または誘導体で存在し得る。これらには、例えば、互変異性体、立体異性体、ラセミ混合物、位置異性体、塩、プロドラッグ（例えば、カルボン酸エステル）および活性代謝産物が含まれる。
いくつかの化合物は互変異性を示し得ることが理解される。そのような場合、本明細書に提供される式は、可能な互変異性形態のうちの１つのみを明示的に示す。したがって、本明細書に提供される式は、示された化合物の任意の互変異性形態を表すことが意図され、式の図面によって示される特定の互変異性形態のみに限定されるものではないことを理解されたい。
同様に、本開示による化合物のいくつかは、本明細書で定義される立体異性体として存在し得る。そのような単一の立体異性体、ラセミ体およびそれらの混合物はいずれも、本開示の範囲内にあることが意図される。そうではないと指定されない限り、そのような立体異性体形態はいずれも、本明細書に提供される式に含まれる。
いくつかの実施形態では、本開示のキラル化合物は、少なくとも８０％の単一の異性体（６０％の鏡像体過剰率（「ｅ．ｅ．」）もしくはジアステレオマー過剰率（「ｄ．ｅ．」））、または少なくとも８５％（７０％ｅ．ｅ．もしくはｄ．ｅ．）、９０％（８０％ｅ．ｅ．もしくはｄ．ｅ．）、９５％（９０％ｅ．ｅ．もしくはｄ．ｅ．）、９７．５％（９５％ｅ．ｅ．もしくはｄ．ｅ．）もしくは９９％（９８％ｅ．ｅ．もしくはｄ．ｅ．）を含有する形態である。当業者によって一般に理解されるように、１つのキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は、２つの可能なエナンチオマー（すなわち、エナンチオマー的に純粋である）のうちの１つから本質的になる化合物であり、複数のキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は、ジアステレオマー的に純粋であり、かつエナンチオマー的に純粋である化合物である。いくつかの実施形態では、化合物は、光学的に純粋な形態で存在する。
合成が二重結合、特に炭素－炭素二重結合での単一基の付加を伴う化合物の場合、付加は、二重結合連結原子のいずれかで起こり得る。そのような化合物では、本開示は、そのような位置異性体の両方を含む。
本明細書に記載される本式および化合物に加えて、本開示はまた、プロドラッグ（一般に薬学的に許容されるプロドラッグ）、活性代謝誘導体（活性代謝産物）、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。
そうではないと指定されない限り、本明細書における化合物の仕様は、そのような化合物の薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、酸または塩基、例えば、アンモニウム、ジエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、ジエタノールアミン、ｔ－ブチルアミン、ピペラジン、メグルミンなどの塩基付加塩；酢酸塩、アセチルサリチル酸塩、ベシル酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルタル酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩およびトシル酸塩などの酸付加塩；ならびにアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンまたはバリンなどのアミノ酸と複合化される。いくつかの例では、複合体の非晶質形態は、噴霧乾燥、酸または塩基と混合された親化合物のローラー圧縮またはマイクロ波照射などのメカノケミカル法などの追加の処理によって促進される。そのような方法はまた、複合体の非晶質性をさらに安定化する、限定するものではないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）およびメタクリル酸コポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００－５５）を含むイオン性および／または非イオン性ポリマー系を加えることを含み得る。このような非晶質複合体は、いくつかの利点を提供する。例えば、遊離塩基に対して融解温度を低下させると、ホットメルト押出などの追加の加工が容易になり、化合物の生物医薬特性がさらに改善される。また、非晶質複合体は容易に砕けやすく、これにより、固体をカプセルまたは錠剤形態に充填するための圧縮が改善される。
ＩＩＩ．製剤および投与
本開示の実施形態２７は、実施形態１～２６のいずれか１つの化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本開示の実施形態２８は、第２の医薬品をさらに含む、実施形態２７の医薬組成物に関する。
好適な剤形は、一部には、使用または投与経路、例えば、経口、経皮、経粘膜、吸入剤または注射（非経口）に依存する。そのような剤形は、化合物が標的細胞に到達することを可能にすべきである。他の要因は当技術分野で周知であり、それらには、化合物または組成物がその効果を発揮するのを遅延させる毒性および剤形などの考慮事項が含まれる。技法および製剤は、一般に、Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５（参照により本明細書に組み込まれる）に見出され得る。
本開示の化合物（すなわち、その下位実施形態のいずれかを含む実施形態１～２６に記載される化合物のいずれか）は、薬学的に許容される塩として製剤化され得る。
担体または賦形剤を使用して組成物を生成することができる。担体または賦形剤は、化合物の投与を容易にするように選択され得る。担体の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、例えば、ラクトース、グルコースもしくはスクロース、またはデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコールおよび生理学的に適合性の溶媒の種類が含まれる。生理学的に適合性の溶媒の例には、注射用水（ＷＦＩ）の滅菌溶液、生理食塩水、およびデキストロースが挙げられる。
化合物は、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経口、経粘膜、直腸、経皮または吸入剤を含む異なる経路によって投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、経口投与によって投与され得る。経口投与の場合、例えば、化合物は、従来の経口剤形、例えば、カプセル、錠剤、ならびに液体調製物、例えば、シロップ、エリキシルおよび濃縮液滴剤に製剤化され得る。
吸入剤の場合、本開示の化合物は、乾燥粉末または好適な溶液、懸濁液もしくはエアロゾルとして製剤化され得る。粉末および溶液は、当技術分野で公知の好適な添加剤を用いて製剤化され得る。例えば、粉末は、ラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤を含んでもよく、溶液は、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、塩化ナトリウムおよび他の添加剤、例えば、酸、アルカリおよび緩衝塩を含んでもよい。そのような溶液または懸濁液は、スプレー、ポンプ、アトマイザーまたはネブライザーなどを介して吸入することによって投与され得る。本開示の化合物はまた、他の吸入療法、例えば、コルチコステロイド、例えば、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニドおよびフロ酸モメタゾン；ベータアゴニスト、例えば、アルブテロール、サルメテロールおよびホルモテロール；抗コリン剤、例えば、イプラトロピウム臭化物またはチオトロピウム；血管拡張剤、例えば、トレプロスチナル（ｔｒｅｐｒｏｓｔｉｎａｌ）およびイロプロスト；酵素、例えば、ＤＮＡａｓｅ；治療用タンパク質；免疫グロブリン抗体；オリゴヌクレオチド、例えば、一本鎖または二本鎖のＤＮＡまたはＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ；抗生物質、例えば、トブラマイシン；ムスカリン受容体アンタゴニスト；ロイコトリエンアンタゴニスト；サイトカインアンタゴニスト；プロテアーゼ阻害剤；クロモリンナトリウム；ネドクリルナトリウム（ｎｅｄｏｃｒｉｌ ｓｏｄｉｕｍ）；ならびにクロモグリク酸ナトリウムと組み合わせて使用され得る。
経口使用のための医薬調製物は、例えば、活性化合物を固体賦形剤と組み合わせ、任意で、得られた混合物を粉砕し、所望であれば、好適な補助剤を加えた後に顆粒の混合物を加工して錠剤または糖衣錠コアを得ることによって得ることができる。好適な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトールもしくはソルビトールを含む糖などの充填剤；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）である。所望であれば、崩壊剤、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天もしくはアルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩を加えてもよい。
糖衣錠コアには好適なコーティングが施される。この目的のために、例えば、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を任意で含有し得る濃縮糖溶液を使用してもよい。同定のために、または活性化合物用量の異なる組合せを特徴付けるために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに加えてもよい。
経口的に使用され得る医薬調製物には、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル（「ゲルキャップ」）、ならびにゼラチン、およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤製の密封軟カプセルが含まれる。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに任意で安定剤と混合して活性成分を含有することができる。軟カプセルでは、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの好適な液体に溶解または懸濁され得る。さらに、安定剤を加えてもよい。
あるいは、注射（非経口投与）、例えば、筋肉内、静脈内、腹腔内および／または皮下を使用してもよい。注射では、本開示の化合物は、生理学的に適合性の緩衝液または溶液、例えば、生理食塩水、ハンクス液またはリンゲル液などの滅菌液体溶液中で製剤化される。加えて、化合物は、固体形態で製剤化され、使用直前に再溶解または懸濁されてもよい。凍結乾燥形態も生成することができる。
投与はまた、経粘膜、局所、経皮または吸入剤手段によるものであり得る。経粘膜、局所または経皮投与では、浸透されるバリアに適切な浸透剤が製剤に使用される。このような浸透剤は、当技術分野で一般的に知られており、それらには、例えば、経粘膜投与用の胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体が含まれる。加えて、透過を促進するために洗剤を使用してもよい。経粘膜投与は、例えば、鼻腔スプレーまたは坐剤（直腸または膣）によるものであり得る。
本開示の局所組成物は、当技術分野で公知の適切な担体の選択によって、油、クリーム、ローション、軟膏などとして製剤化される。好適な担体には、植物油または鉱油、白色ワセリン（白色軟質パラフィン）、分岐鎖脂肪または油、動物性脂肪および高分子量アルコール（Ｃ１２超）が含まれる。別の実施形態では、担体は、活性成分が可溶性であるものである。乳化剤、安定剤、保湿剤および酸化防止剤、ならびに所望であれば色または芳香を付与する薬剤も含まれ得る。局所適用のためのクリームは、鉱油、自己乳化蜜蝋および水の混合物から製剤化され、この混合物中で、少量の溶媒（例えば、油）に溶解された活性成分が混合される。さらに、経皮的手段による投与は、活性成分と、任意で当技術分野で公知の１つ以上の担体または希釈剤とを含浸させた絆創膏などの経皮パッチまたは包帯を含み得る。用量投与は、経皮送達系の形態で投与するために、言うまでもなく、投与レジメン全体にわたって断続的ではなく連続的である。
投与される様々な化合物の量は、化合物のＩＣ５０、化合物の生物学的半減期、対象の年齢、サイズおよび体重、ならびに治療される適応症などの要因を考慮した標準的な手順によって決定され得る。これらおよび他の要因の重要性は、当業者に周知である。一般に、用量は、治療される対象１ｋｇ当たり約０．０１～５０ｍｇ、または０．１～２０ｍｇである。複数回の用量が使用されてもよい。
本開示の化合物は、同じ疾患を治療するための他の療法と組み合わせて使用されてもよい。そのような併用には、異なる時点での化合物と１つ以上の他の治療薬との投与、または化合物と１つ以上の他の治療薬との同時投与が含まれる。いくつかの実施形態では、投与量は、当業者に周知の方法によって、組み合わせて使用される本開示の化合物または他の治療薬のうちの１つ以上について、例えば、単独で使用される化合物または療法と比較して投与量を減少させるように改変され得る。
併用には、他の療法、薬物、医療手技などを伴う使用が含まれ、他の療法または手技は、本開示の化合物とは異なる時間（例えば、数時間以内（例えば、１、２、３、４～２４時間）、もしくはさらに長い時間以内（例えば、１～２日、２～４日、４～７日、１～４週間）などの短時間以内）に、または本開示の化合物と同時に投与され得ることが理解される。併用にはまた、他の療法または手技の前または後に短時間またはそれよりも長い時間以内に投与される本開示の化合物とともに、１回またはまれに投与される療法または医療手技、例えば、手術を伴う使用が含まれる。いくつかの実施形態では、本開示は、異なる投与経路または同じ投与経路によって送達される、本開示の化合物と、１つ以上の他の薬物治療薬との送達を提供する。任意の投与経路のための併用には、任意の製剤、例えば、２つの化合物が投与された際にそれらの治療活性を維持するように化学的に結合している製剤中で同じ投与経路によって一緒に送達される、本開示の化合物と、１つ以上の他の薬物治療薬との送達が含まれる。一態様では、他の薬物療法は、本開示の１つ以上の化合物と同時投与され得る。同時投与による併用には、同じまたは異なる経路によって投与される共製剤、もしくは化学的に結合した化合物の製剤の投与、または２つ以上の化合物を互いに短時間以内（例えば、１時間、２時間、３時間、最大２４時間以内）に別個の製剤で投与することが含まれる。別個の製剤の同時投与には、１つの装置、例えば、同じ吸入剤装置、同じシリンジなどを介した送達による同時投与、または互いに短時間以内に別個の装置から投与することが含まれる。同じ経路によって送達される、本開示の化合物と１つ以上の追加の薬物療法との共製剤には、１つの製剤に組み合わされた別個の化合物、またはそれらが化学的に結合されるが依然としてそれらの生物学的活性を維持するように修飾された化合物を含む、１つの装置によって投与され得るように材料を一緒に調製することが含まれる。そのような化学的に結合した化合物は、インビボで実質的に維持される結合を有し得るか、または結合は、インビボで分解して２つの活性成分を分離し得る。
ＩＶ．使用方法
疾患適応症およびＹＡＰ／ＴＥＡＤの調節
ＹＡＰ／ＴＥＡＤに関連する例示的な疾患
多発性嚢胞腎疾患
ＹＡＰおよびＴＡＺは、多発性嚢胞腎疾患（ＰＫＤ）の進行に複数の機能を果たすように思われる。ヒトＰＫＤ患者では、ＹＡＰ発現の増加も観察された。ＴＡＺはポリシスチン－２（ＰＣ２、ＰＫＤ１のタンパク質産物）と複合体を形成し、それによって、ユビキチン化および分解のためにそれを標的とする。ＴＡＺノックアウトはＰＫＤをもたらし、適切な微小突起の発達および機能に必要な他の遺伝子のダウンレギュレーションももたらすことが観察され、ＰＫＤの潜在的な治療標的としてＹＡＰが暗示された（Ｓｔｅｖｅｎ Ｗ Ｐｌｏｕｆｆｅ ｅｔ ａｌ；Ｄｉｓｅａｓｅ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｉｐｐｏ／ＹＡＰ Ｐａｔｈｗａｙ；Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．２０１５ Ａｐｒ；２１（４）：２１２－２２２．）。
神経変性疾患
Ｈｉｐｐｏ経路成分は神経疾患に関与している。例えば、試験では、ＹＡＰ／ＴＡＺが、アルツハイマー病のドライバーであると考えられているアミロイドβの前駆体、ＡβＰＰによって誘導される遺伝子転写を媒介することが報告され、アルツハイマー病の潜在的な治療標的としてＹＡＰが暗示された（Ｓｔｅｖｅｎ Ｗ Ｐｌｏｕｆｆｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。
不整脈原性心筋症およびホルト・オーラム症候群
Ｈｉｐｐｏ経路は、心疾患に何らかの役割を果たす。不整脈原性右室心筋症（ＡＲＶＣ）は、右心室壁の菲薄化、不整脈、および線維脂肪細胞（ｆｉｂｒｏａｄｉｐｏｃｙｔｅ）による心筋の置換を特徴とする。ヒトＡＲＶＣ心臓ではＹＡＰがリン酸化されること、および心筋細胞内で構成的に活性なＹＡＰ変異体が過剰発現すると脂肪生成が生じることが示されており、ＡＲＶＣに果たすＨｉｐｐｏ経路の役割がさらに裏付けられ、ＡＲＶＣの潜在的な治療標的としてＹＡＰが暗示された（Ｓｔｅｖｅｎ Ｗ Ｐｌｏｕｆｆｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。
肝がん
ＹＡＰは、肝細胞がん（ＨＣＣ）では頻繁に過剰発現し、細胞増殖および腫瘍成長の増加を持続させるために必要とされる。加えて、ＨＣＣの危険因子には、肝炎感染、および生体異物への曝露が含まれ、これらはＹＡＰの活性化にも関与している。例えば、Ｂ型肝炎ウイルスＸタンパク質（ＨＢｘ）は、ＹＡＰ遺伝子転写を増強することによってＹＡＰ発現を直接増加させる。別の例では、ＴＣＰＯＢＯＰが、構成的アンドロスタン受容体を活性化してＹＡＰタンパク質レベルを増加させ、ＨＣＣを誘導する生体異物模倣物である。さらに、肝臓特異的トランスジェニックモデルでは、ＹＡＰ過剰発現を誘導すると、異常な肝細胞増殖が引き起こされ、アポトーシスが抑制され、肝臓の大きさが増加し、ＨＣＣが増加すること観察され、ＨＣＣの潜在的な治療標的としてＹＡＰが暗示された（Ｓｔｅｖｅｎ Ｗ Ｐｌｏｕｆｆｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。
類上皮血管内皮腫
類上皮血管内皮腫（ＥＨＥ）は、肺、骨および皮膚に一般に見られる血管腫瘍である。事実上あらゆるＥＨＥ症例でＹＡＰ／ＴＡＺ染色体転座が起こることが観察されており、これにより、調節不全のＹＡＰ／ＴＡＺ融合タンパク質がＥＨＥのがんドライバーとして作用する可能性があることが強く示唆され、ＥＨＥの潜在的な治療標的としてＹＡＰが暗示された（Ｓｔｅｖｅｎ Ｗ Ｐｌｏｕｆｆｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。
乳がん
様々なヒト乳がんサブタイプでは、ＹＡＰ／ＴＡＺ活性は、転移のリスク増加、および生存率低下と相関している。ＴＡＺは、浸潤性乳がん細胞株および原発性乳がんでは高度に発現される。さらに、ＴＡＺ過剰発現は、乳がん細胞株では細胞増殖、形質転換を誘導するのに十分である。同様に、異種移植実験では、乳がん細胞株内でＹＡＰが過剰発現すると腫瘍の形成および成長が誘導され、がん遺伝子誘導乳がんモデルでは、ＹＡＰを欠失させると、腫瘍成長が妨げられ、乳がんの潜在的な治療標的としてＹＡＰが暗示された（Ｓｔｅｖｅｎ Ｗ Ｐｌｏｕｆｆｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。
肺がん
ヒトの非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）では、ＹＡＰ／ＴＡＺがいずれも高度に発現される。マウスでは、ＮＳＣＬＣ細胞内でＹＡＰまたはＴＡＺのいずれかをノックダウンさせると、増殖、浸潤および腫瘍成長が抑制される。肺がんでは、高いＹＡＰ発現が、進行期、リンパ節転移および生存率低下と相関している。さらに、肺がんでは、ＹＡＰまたはＴＡＺのいずれかのノックダウンが、インビトロでの細胞遊走とインビボでの転移とを減少させるのに十分であることが示され、ＮＳＣＬＣの潜在的な治療標的としてＹＡＰが暗示された（Ｓｔｅｖｅｎ Ｗ Ｐｌｏｕｆｆｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。
悪性中皮腫
悪性中皮腫細胞内のＹＡＰのノックダウンは、細胞増殖および足場非依存性成長を阻害するのに十分であることが観察され、悪性中皮腫におけるＨｉｐｐｏ経路の調節不全、および悪性中皮腫の潜在的な治療標的としてＹＡＰが暗示された（Ｓｔｅｖｅｎ Ｗ Ｐｌｏｕｆｆｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。
膵がん
膵管腺がん（ＰＤＡＣ）では、多くの場合ＹＡＰ発現が増加しており、ＹＡＰ発現の増加は予後不良と相関している。さらに、ＹＡＰノックダウンは、膵がん細胞内で増殖の減少と、足場非依存性成長の減少とをもたらすことが観察され、ＹＡＰがＰＤＡＣ進行に重要な役割を果たし得ることが示唆された。変異したＫＲＡＳを発現するマウスモデルでは、ＹＡＰを欠失させることがＰＤＡＣを予防するのに十分であることも報告された（Ｓｔｅｖｅｎ Ｗ Ｐｌｏｕｆｆｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。
カポジ肉腫
カポジ肉腫（ＫＳ）では、ＹＡＰ／ＴＡＺは主要な役割を果たす。ヒトＫＳ患者由来の組織試料は、ＹＡＰ／ＴＡＺのレベルを上昇させることが示されている。近年、ＫＳＨＶがＹＡＰ／ＴＡＺを活性化するウイルスＧＰＣＲ（ｖＧＰＣＲ）をコードすること、およびＹＡＰ／ＴＡＺが枯渇した場合、異種移植マウスモデルではｖＧＰＣＲを過剰発現する細胞が成長できないことが示され、ＹＡＰ／ＴＡＺがＫＳＨＶ誘発腫瘍形成に必要であることが示された（Ｓｔｅｖｅｎ Ｗ Ｐｌｏｕｆｆｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。
ブドウ膜黒色腫
ブドウ膜黒色腫（ＵＭ）症例の８０％は、ＧｑまたはＧ１１をそれぞれコードするＧＮＡＱまたはＧＮＡ１１（Ｇｑ／１１）のいずれかの活性化変異を特徴とする。Ｇｑ／１１がＹＡＰを活性化することができ、マウスでは、ＹＡＰ－ＴＥＡＤ相互作用を遮断する薬物であるベルテポルフィンを用いてＵＭを治療すると、ＵＭ腫瘍成長が阻害されることが示されている（Ｓｔｅｖｅｎ Ｗ Ｐｌｏｕｆｆｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。
腎細胞がん
ＹＡＰは腎細胞がん（ＲＣＣ）に関与している。近年の報告では、ＲＣＣではＹＡＰ活性が増加しており、ＲＣＣ組織がＹＡＰレベルの上昇を示し、ＲＣＣ細胞株内でＹＡＰをノックダウンすると、細胞増殖が阻止され、アポトーシスが増加することが見出された（Ｓｔｅｖｅｎ Ｗ Ｐｌｏｕｆｆｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。
結腸直腸がん
結腸直腸がん（ＣＲＣ）では多くの場合ＹＡＰが過剰発現し、ＹＡＰ／ＴＡＺ活性が生存率低下と相関することが観察されている。マウスでは、腸内でＹＡＰ過剰発現を誘導すると、２日後に異形成が生じるが、誘導を停止させると腸は再生する。さらに、１３週間後に腺腫を発症し、１３ヶ月後にポリープを発症したノックアウトマウスでは、これらの表現型がＹＡＰを欠失させることによって阻止されることが観察され、これらの病状がＹＡＰ依存性であることが示された。加えて、ＹＡＰタンパク質レベルの増加がヒトＣＲＣ肝転移で観察され、ＣＲＣ再発と相関していた（Ｓｔｅｖｅｎ Ｗ Ｐｌｏｕｆｆｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。
多発性骨髄腫
Ｈｉｐｐｏ経路は、リンパ球アポトーシスの調節に重要な役割を果たす。ＹＡＰは、多発性骨髄腫（ＭＭ）、リンパ腫および白血病を含むいくつかの血液がんでは、腫瘍抑制因子として作用する（Ｓｔｅｖｅｎ Ｗ Ｐｌｏｕｆｆｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。
神経系腫瘍
Ｈｉｐｐｏ経路は、いくつかの神経系腫瘍に関与している。ＮＦ２における機能喪失変異は、ＹＡＰ発現およびの増加を特徴とする遺伝性障害である神経線維腫症２型を引き起こす。ＮＦ２はＹＡＰ活性を阻害し、ＮＦ２における機能喪失変異はＹＡＰ蓄積を増加させるため、ＮＦ２の喪失、およびその後の腫瘍成長は異常なＹＡＰ活性に起因する可能性がある。ＮＦ２の発現はまた、ヒト悪性神経膠腫では中枢神経系内で顕著に減少し、ＮＦ２の発現は、インビトロおよびインビボの両方でヒト神経膠腫の成長を阻害することが示されている。同様に、ＹＡＰは、浸潤性神経膠腫を含む多くのヒト脳腫瘍では高度に発現され、ＹＡＰの過剰発現は、インビトロで神経膠芽腫の成長を促進する（Ｓｔｅｖｅｎ Ｗ Ｐｌｏｕｆｆｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。
本方法および化合物は、ヒト対象の治療に典型的に使用される。ただし、それらはまた、他の動物対象の類似または同一の適応症を治療するために使用され得る。
ある特定の実施形態では、患者は６０歳以上であり、第一選択がん療法後に再発している。ある特定の実施形態では、患者は１８歳以上であり、第二選択がん療法後に再発しているかまたは難治性である。ある特定の実施形態では、患者は６０歳以上であり、第一選択がん療法に対して原発性難治性である。ある特定の実施形態では、患者は７０歳以上であり、以前に治療されていない。ある特定の実施形態では、患者は７０歳以上であり、がん療法から恩恵を受けるのに適しておらず、および／またはがん療法から恩恵を受ける可能性が低い。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される方法に使用される治療有効量は、１日当たり少なくとも１０ｍｇである。ある特定の実施形態では、治療有効量は、１日当たり１０、５０、９０、１００、１３５、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２２００または２５００ｍｇである。他の実施形態では、治療有効量は、１日当たり１０、５０、９０、１００、１３５、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２２００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００または５０００ｍｇ以上である。ある特定の実施形態では、化合物は連続的に投与される。
ある特定の実施形態では、疾患または病態を有する哺乳動物に、実施形態１～２６のうちの１つの化合物に記載される化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、重水素化アナログ、互変異性体もしくは立体異性体を１日当たり少なくとも１０、５０、９０、１００、１３５、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２２００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００または５０００ｍｇ投与することによって、ＹＡＰまたはＴＥＡＤによって媒介される疾患または病態を治療する方法であって、化合物が空の胃に投与される方法が本明細書に提供される。
本開示の実施形態２９は、ＹＡＰ／ＴＥＡＤによって媒介される疾患または病態を有する対象を治療する方法であって、実施形態１～２６のいずれか１つの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、重水素化アナログ、互変異性体もしくは立体異性体の有効量、または実施形態２７～２８のいずれか１つの医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。
本開示の実施形態３０は、疾患または病態が、がん、神経変性疾患、心臓関連障害または腎臓関連障害である、実施形態２９の方法に関する。
本開示の実施形態３１は、疾患または病態が、多発性嚢胞腎疾患、アルツハイマー病、不整脈原性心筋症、ホルト・オーラム症候群、肝がん、類上皮血管内皮腫、乳がん、肺がん、悪性中皮腫、膵がん、カポジ肉腫、ブドウ膜黒色腫、腎細胞がん、結腸直腸がん、多発性骨髄腫、神経線維腫症２型、神経膠腫または神経膠芽腫である、実施形態２９の方法に関する。
Ｖ．併用療法
ＹＡＰ／ＴＥＡＤモジュレーターは、特にがんの治療では、別の薬理学的に活性な化合物と、または２つ以上の他の薬理学的に活性な化合物と有用に組み合わせられ得る。一実施形態では、組成物は、同じ疾患適応症に対して治療上有効な１つ以上の化合物とともに、本明細書に記載の任意の１つ以上の化合物を含み、化合物は、疾患適応症に対して相乗効果を有する。一実施形態では、組成物は、がんの治療に有効な、本明細書に記載の任意の１つ以上の化合物と、同じがんの治療に有効な１つ以上の他の化合物とを含み、さらに、化合物は、がんの治療に相乗的に有効である。
本開示の実施形態３２は、１つ以上の追加の治療剤を投与することをさらに含む、実施形態２９～３１のいずれか１つによる方法に関する。
本開示の実施形態３３は、１つ以上の追加の治療剤が、ｉ）アドゼレシン、アルトレタミン、ビゼレシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルボコン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、ヘプスルファム（ｈｅｐｓｕｌｆａｍ）、イホスファミド、インプロスルファン、イロフルベン、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、オキサリプラチン、ピポスルファン、セムスチン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、チオテパおよびトレオスルファンから選択されるアルキル化剤；ｉｉ）ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネオカルジノスタチン、ペントスタチンおよびプリカマイシンから選択される抗生物質；ｉｉｉ）アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、５－フルオロウラシル、フトラフル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、チオグアニンおよびトリメトレキサートから選択される代謝拮抗物質；ｉｖ）ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤および抗ＣＴＬＡ４阻害剤から選択される免疫チェックポイント剤；ｖ）エンザルタミド、アビラテロン、アナストロゾール、アンドロゲン、ブセレリン、ジエチルスチルベストロール、エキセメスタン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、イドキシフェン、レトロゾール、ロイプロリド、マゲストロール（ｍａｇｅｓｔｒｏｌ）、ラロキシフェン、タモキシフェンおよびトレミフェンから選択されるホルモンもしくはホルモン拮抗薬；ｖｉ）ＤＪ－９２７、ドセタキセル、ＴＰＩ ２８７、パクリタキセルおよびＤＨＡ－パクリタキセルから選択されるタキサン；ｖｉｉ）アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノインおよびトレチノインから選択されるレチノイド；ｖｉｉｉ）エトポシド、ホモハリントニン、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンから選択されるアルカロイド；ｉｘ）ＡＥ－９４１（ＧＷ７８６０３４、ネオバスタット（Ｎｅｏｖａｓｔａｔ））、ＡＢＴ－５１０、２－メトキシエストラジオール、レナリドミドおよびサリドマイドから選択される血管新生阻害剤；ｘ）アムサクリン、エドテカリン、エキサテカン、イリノテカン、ＳＮ－３８（７－エチル－１０－ヒドロキシ－カンプトテシン）、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、トポテカンおよび９－アミノカンプトテシンから選択されるトポイソメラーゼ阻害剤；ｘｉ）エルロチニブ、ゲフィチニブ、フラボピリドール、メシル酸イマチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、リンゴ酸スニチニブ、７－ヒドロキシスタウロスポリンおよびバタラニブから選択されるキナーゼ阻害剤；ｘｉｉ）ボルテゾミブ、ゲルダナマイシンおよびラパマイシンから選択される標的化シグナル伝達阻害剤；ｘｉｉｉ）イミキモド、インターフェロン－αおよびインターロイキン－２から選択される生体応答修飾物質；ｘｉｖ）ＩＤＯ阻害剤；ｘｖ）３－ＡＰ（３－アミノ－２－カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン）、アルトラセンタン（ａｌｔｒａｓｅｎｔａｎ）、アミノグルテチミド、アナグレリド、アスパラギナーゼ、ブリオスタチン－１、シレンジタイド、エレスコロモール、エリブリンメシル酸塩、イキサベピロン、ロニダミン、マソプロコール、ミトグアナゾン（ｍｉｔｏｇｕａｎａｚｏｎｅ）、オブリメルセン、スリンダク、テストラクトン、チアゾフリン、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｃｄｋ４阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤およびアロマターゼ阻害剤（アナストロゾール、レトロゾールおよびエキセメスタン）から選択される化学療法剤；ｘｖｉ）ＢＲＡＦ阻害剤；ｘｖｉｉ）Ｍｅｋ阻害剤；ｘｖｉｉｉ）ｃ－Ｋｉｔ変異体阻害剤、ｘｉｘ）ＥＧＦＲ阻害剤、ｘｘ）エピジェネティックモジュレーター；ｘｘｉ）ＣＤ３９、ＣＤ３８、Ａ２ＡＲおよびＡ２ＢＲから選択される他のアデノシン軸遮断剤；またはｘｘｉｉ）ＴＮＦＡスーパーファミリーメンバーのアゴニスト；ならびにｘｘｉｉｉ）抗ＥｒｂＢ２ ｍＡｂのうちの１つ以上である、実施形態３２による方法に関する。
別の実施形態では、本開示は、がんの治療に有効な１つ以上の他の療法または医療手技と組み合わせて、本明細書に記載の任意の１つ以上の化合物を含む組成物の有効量を対象に投与することによって、それを必要とする対象のがんを治療する方法を提供する。他の療法または医療手技には、好適な抗がん療法（例えば、薬物療法、ワクチン療法、遺伝子療法、光線力学療法）または医療手技（例えば、手術、放射線治療、温熱療法加温、骨髄もしくは幹細胞移植）が含まれる。一実施形態では、１つ以上の好適な抗がん療法または医療手技は、化学療法剤（例えば、化学療法薬）による治療、放射線治療（例えば、Ｘ線、ガンマ線もしくは電子、プロトン、中性子もしくはアルファ粒子ビーム）、温熱療法加温（例えば、マイクロ波、超音波、高周波アブレーション）、ワクチン療法（例えば、ＡＦＰ遺伝子肝細胞がんワクチン、ＡＦＰアデノウイルスベクターワクチン、ＡＧ－８５８、同種ＧＭ－ＣＳＦ分泌乳がんワクチン、樹状細胞ペプチドワクチン）、遺伝子療法（例えば、Ａｄ５ＣＭＶ－ｐ５３ベクター、ＭＤＡ７をコードするアデノベクター、アデノウイルス５－腫瘍壊死因子アルファ）、光線力学療法（例えば、アミノレブリン酸、モテキサチンルテチウム）、手術、または骨髄および幹細胞移植から選択される。
ＶＩ．キット
別の態様では、本開示は、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の１つ以上の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、重水素化アナログ、互変異性体もしくは立体異性体、または実施形態２７～２８のうちの１つの医薬組成物を含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、化合物または組成物は、例えば、バイアル、ボトル、フラスコに包装され、これは、例えば、箱、封筒またはバッグ内にさらに包装され得る。化合物または組成物は、哺乳動物、例えば、ヒトへの投与について米国食品医薬品局または同様の規制機関によって承認され得る。化合物または組成物は、ＹＡＰ／ＴＥＡＤによって媒介される疾患または病態のための、哺乳動物、例えば、ヒトへの投与について承認され得る。本明細書に記載のキットは、化合物または組成物が、ＹＡＰ／ＴＥＡＤによって媒介される疾患もしくは病態のための、哺乳動物、例えば、ヒトへの投与に適しているかまたはそれについて承認されているという、使用および／または他の指示のための指示書を含み得る。化合物または組成物は、単位用量または単回用量形態、例えば、単回用量ピル、カプセルなどで包装され得る。
ＶＩＩ．結合アッセイ
本開示の方法は、標的分子への化合物の結合を検出することができるアッセイを伴うことができる。そのような結合は、統計学的に有意なレベルであり、少なくとも９０％もしくは少なくとも９５、９７、９８、９９％の信頼水準、またはアッセイシグナルが標的分子への結合を表す、すなわち、バックグラウンドと区別されるそれ以上の信頼水準を有する。いくつかの実施形態では、標的結合を非特異的結合と区別するために対照が使用される。結合を示す多種多様なアッセイが様々な標的タイプについて知られており、本開示に使用することができる。
結合化合物は、標的分子の活性に対するそれらの効果によって特徴付けられ得る。したがって、「低活性」化合物は、標準条件下で１μＭを超える阻害濃度（ＩＣ５０）または有効濃度（ＥＣ５０）を有する。「非常に低い活性」とは、標準条件下で１００μＭを超えるＩＣ５０またはＥＣ５０を意味する。「極めて低い活性」とは、標準条件下で１ｍＭを超えるＩＣ５０またはＥＣ５０を意味する。「中程度の活性」とは、標準条件下で２００ｎＭ～１μＭのＩＣ５０またはＥＣ５０を意味する。「中程度に高い活性」とは、１ｎＭ～２００ｎＭのＩＣ５０またはＥＣ５０を意味する。「高い活性」とは、標準条件下で１ｎＭ未満のＩＣ５０またはＥＣ５０を意味する。ＩＣ５０またはＥＣ５０は、測定される標的分子（例えば、酵素または他のタンパク質）の活性の５０％が、化合物が存在しない場合に観察される活性の範囲と比較して、失われるかまたは増加する、化合物の濃度として定義される。活性は、当業者に公知の方法を使用して、例えば、酵素反応の発生によって生成される任意の検出可能な生成物もしくはシグナル、または測定されるタンパク質による他の活性を測定することによって測定され得る。
結合アッセイに関して「バックグラウンドシグナル」とは、標的分子に結合する試験化合物、分子骨格またはリガンドの非存在下で、特定のアッセイの標準条件下で記録されるシグナルを意味する。当業者であれば、受け入れられた方法が存在し、バックグラウンドシグナルを決定するために広く利用可能であることを理解するであろう。
「標準偏差」とは、分散の平方根を意味する。分散は、分布がどの程度広がっているかの尺度である。これは、その平均からの各数の平均偏差平方として計算される。例えば、数１、２および３では、平均は２であり、分散は以下の通りである：
表面プラズモン共鳴
例えば、固定化された結合成分によってコーティングされたＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）チップ（Ｂｉａｃｏｒｅ，Ｊａｐａｎ）を用いて、表面プラズモン共鳴を使用して、結合パラメータを測定することができる。表面プラズモン共鳴は、標的分子に対するｓＦｖまたは他のリガンド間の反応の微視的な会合定数および解離定数を特性評価するために使用される。そのような方法は、参照により本明細書に組み込まれる以下の参考文献に一般に記載されている。Ｖｅｌｙ Ｆ．ｅｔ ａｌ．，（２０００）ＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標） ａｎａｌｙｓｉｓ ｔｏ ｔｅｓｔ ｐｈｏｓｐｈｏｐｅｐｔｉｄｅ－ＳＨ２ ｄｏｍａｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ．１２１：３１３－２１；Ｌｉｐａｒｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，（１９９９）Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃｏｍｐｌｅｘ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ．１２：３１６－２１；Ｌｉｐｓｃｈｕｌｔｚ ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｄｅｓｉｇｎ ｆｏｒ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃｏｍｐｌｅｘ ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｕｓｉｎｇ ｓｕｒｆａｃｅ ｐｌａｓｍｏｎ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ，Ｍｅｔｈｏｄｓ．２０（３）：３１０－８；Ｍａｌｍｑｖｉｓｔ．，（１９９９）ＢＩＡＣＯＲＥ：ａｎ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ２７：３３５－４０；Ａｌｆｔｈａｎ，（１９９８）Ｓｕｒｆａｃｅ ｐｌａｓｍｏｎ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ ａｓ ａ ｔｏｏｌ ｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ＆Ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ．１３：６５３－６３；Ｆｉｖａｓｈ ｅｔ ａｌ．，（１９９８）ＢＩＡｃｏｒｅ ｆｏｒ ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．９：９７－１０１；Ｐｒｉｃｅ ｅｔ ａｌ．；（１９９８）Ｓｕｍｍａｒｙ ｒｅｐｏｒｔ ｏｎ ｔｈｅ ＩＳＯＢＭ ＴＤ－４ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ：ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ５６ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ｔｈｅ ＭＵＣ１ ｍｕｃｉｎ．Ｔｕｍｏｕｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９ Ｓｕｐｐｌ １：１－２０；Ｍａｌｍｑｖｉｓｔ ｅｔ ａｌ，（１９９７）Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ：ａｆｆｉｎｉｔｙ ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ｆｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ．１：３７８－８３；Ｏ’Ｓｈａｎｎｅｓｓｙ ｅｔ ａｌ．，（１９９６）Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｅｖｉａｔｉｏｎｓ ｆｒｏｍ ｐｓｅｕｄｏ－ｆｉｒｓｔ－ｏｒｄｅｒ ｋｉｎｅｔｉｃ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｉｎ ｔｈｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｉｇａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｂｙ ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２３６：２７５－８３；Ｍａｌｍｂｏｒｇ ｅｔ ａｌ．，（１９９５）ＢＩＡｃｏｒｅ ａｓ ａ ｔｏｏｌ ｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ．１８３：７－１３；Ｖａｎ Ｒｅｇｅｎｍｏｒｔｅｌ，（１９９４）Ｕｓｅ ｏｆ ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ ｔｏ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ．８３：１４３－５１；およびＯ’Ｓｈａｎｎｅｓｓｙ，（１９９４）Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｋｉｎｅｔｉｃ ｒａｔｅ ａｎｄ ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ ｂｉｎｄｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔｓ ｆｏｒ ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ：ａ ｃｒｉｔｉｑｕｅ ｏｆ ｔｈｅ ｓｕｒｆａｃｅ ｐｌａｓｍｏｎ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎｓ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．５：６５－７１．
ＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）は、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）の光学特性を使用して、金／ガラスセンサーチップ界面にあるデキストランマトリックス、デキストランバイオセンサーマトリックスに結合したタンパク質濃度の変化を検出する。要約すると、タンパク質を公知の濃度でデキストランマトリックスに共有結合させ、タンパク質のリガンドをデキストランマトリックスを通して注入する。センサーチップ表面の反対側に導かれた近赤外光が反射され、金膜にエバネッセント波も誘起され、これにより、共鳴角として知られる特定の角度で反射光に強度ディップ（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｄｉｐ）が生じる。センサーチップ表面の屈折率が変化すると（例えば、リガンドが結合タンパク質に結合することによって）、共鳴角にシフトが生じる。この角度シフトは測定することができ、１０００ＲＵが１ｎｇ／ｍｍ２の表面タンパク質濃度の変化に相当するように、共鳴単位（ＲＵ）として表される。これらの変化は、任意の生物学的反応の会合および解離を示すセンサーグラムのｙ軸に沿って時間に関して表示される。
ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）アッセイ
ＨＴＳは、所望の活性について多数の化合物を探索するために自動化されたアッセイを典型的に使用する。典型的には、ＨＴＳアッセイは、特定の酵素または分子に作用する化学物質をスクリーニングすることによって新たな薬物を見出すために使用される。例えば、化学物質が酵素を不活性化する場合、疾患を引き起こす、細胞内のプロセスを予防するのに有効であることが判明する可能性がある。ハイスループット法により、研究者が、ロボットハンドリングシステムと結果の自動分析とを使用して、各標的分子に対して数千の異なる化学物質を極めて迅速にアッセイすることが可能になる。
本明細書で使用される場合、「ハイスループットスクリーニング」または「ＨＴＳ」は、ロボットスクリーニングアッセイを使用した、多数の化合物（ライブラリー）、一般に数十から数十万の化合物の迅速なインビトロスクリーニングを指す。超ハイスループットスクリーニング（ｕＨＴＳ）は、１日当たり１００，０００試験超まで加速されたハイスループットスクリーニングを一般に指す。
ハイスループットスクリーニングを達成するためには、試料をマルチコンテナキャリアまたはプラットフォーム上に収容することが有利である。マルチコンテナキャリアは、複数の候補化合物の反応を同時に測定することを容易にする。キャリアとしてマルチウェルマイクロプレートを使用してもよい。そのようなマルチウェルマイクロプレート、および多数のアッセイでそれらを使用する方法は、当技術分野で公知であり、市販されている。
スクリーニングアッセイは、較正、およびアッセイの成分の適切な操作の確認のための対照を含み得る。全反応物を含有するが化学ライブラリーのメンバーを含有しないブランクウェルが通常含まれる。別の例として、モジュレーターが求められる酵素の公知の阻害剤（またはアクチベーター）をアッセイの１つの試料とインキュベートし、酵素活性の得られた低下（または増加）を比較対照また対照として使用することができる。モジュレーターを酵素のアクチベーターまたは阻害剤と組み合わせて、普通であれば公知の酵素モジュレーターの存在によって引き起こされる酵素活性化または酵素抑制を阻害するモジュレーターを見出すこともできることが理解される。
スクリーニングアッセイ中の酵素反応および結合反応の測定
例えば、マルチコンテナキャリア内の酵素反応および結合反応の進行を測定するための技術は、当技術分野で公知であり、限定するものではないが、以下を含む。
分光光度アッセイおよび分光蛍光分析アッセイは、当技術分野で周知である。そのようなアッセイの例には、Ｇｏｒｄｏｎ，Ａ．Ｊ．ａｎｄ Ｆｏｒｄ，Ｒ．Ａ．，（１９７２）Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔ’ｓ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ：Ａ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｄａｔａ，Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｎｄ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．，Ｐａｇｅ ４３７に記載されているように、過酸化物の検出のための比色アッセイの使用が挙げられる。
蛍光分光法を使用して、反応生成物の生成をモニタリングしてもよい。蛍光法は、吸収法よりも一般に高感度である。蛍光プローブの使用は当業者に周知である。概説については、Ｂａｓｈｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８７）Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｙ ａｎｄ Ｓｐｅｃｔｒｏｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｙ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，ｐｐ．９１－１１４，ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ Ｌｔｄ．；およびＢｅｌｌ，（１９８１）Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ Ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．Ｉ，ｐｐ．１５５－１９４，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓを参照されたい。
分光蛍光分析法では、酵素は、標的酵素によって処理されると固有の蛍光を変化させる基質に曝露される。典型的には、基質は非蛍光性であり、１つ以上の反応によってフルオロフォアに変換される。非限定的な例として、Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄ試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を使用して、ＳＭａｓｅ活性を検出することができる。Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄを使用してスフィンゴミエリナーゼ活性を測定するために、以下の反応を行う。第１に、ＳＭａｓｅはスフィンゴミエリンを加水分解して、セラミドとホスホリルコリンとを生じる。第２に、アルカリホスファターゼはホスホリルコリンを加水分解して、コリンを生じる。第３に、コリンは、コリンオキシダーゼによってベタインに酸化される。最後に、Ｈ２Ｏ２は、西洋ワサビペルオキシダーゼの存在下で、Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄと反応して蛍光生成物レゾルフィンを生成し、そこからのシグナルを分光蛍光分析を使用して検出する。
蛍光偏光（ＦＰ）は、受容体タンパク質などの大きな分子に結合すると生じる、フルオロフォアの分子回転速度の低下に基づいており、結合したリガンドによる偏光された蛍光発光を可能にする。ＦＰは、平面偏光による励起後のフルオロフォア発光の垂直成分および水平成分を測定することによって経験的に決定される。フルオロフォアの分子回転が低下すると、偏光放射が増加する。フルオロフォアは、大きな分子（すなわち、受容体）に結合すると、大きな偏光シグナルを生成し、フルオロフォアの分子回転を遅くする。偏光シグナルの大きさは、蛍光リガンド結合の程度に定量的に関連する。したがって、「結合した」シグナルの偏光は、高親和性結合の維持に依存する。
ＦＰは均一な技術であり、反応は極めて迅速であり、平衡に達するのに数秒から数分かかる。試薬は安定であり、大きなバッチを調製してもよく、高い再現性が得られる。これらの特性のために、ＦＰは高度に自動化可能であることが証明されており、多くの場合、単一の予め混合されたトレーサー受容体試薬との単一のインキュベーションを用いて行われる。概説については、Ｏｗｉｃｋｉ ｅｔ ａｌ．，（１９９７），Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙｓ ｉｎ Ｈｉｇｈ－Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｎｅｗｓ，１７：２７を参照されたい。
ＦＰは、その読出しが発光強度とは無関係であり（Ｃｈｅｃｏｖｉｃｈ，Ｗ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９５）Ｎａｔｕｒｅ ３７５：２５４－２５６；Ｄａｎｄｌｉｋｅｒ，Ｗ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，（１９８１）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ７４：３－２８）、したがって、蛍光発光を消光する着色化合物の存在に反応しないため、特に望ましい。ＦＰおよびＦＲＥＴ（下記を参照）は、スフィンゴ脂質受容体とそれらのリガンドとの間の相互作用を遮断する化合物を同定するのによく適している。例えば、Ｐａｒｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｈｉｇｈ ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ａｓｓａｙｓ ｕｓｉｎｇ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ：ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｌｉｇａｎｄ－ｂｉｎｄｉｎｇ ａｎｄ ｋｉｎａｓｅ／ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ ａｓｓａｙｓ，Ｊ Ｂｉｏｍｏｌ Ｓｃｒｅｅｎ ５：７７－８８を参照されたい。
ＦＰアッセイで使用され得るスフィンゴ脂質由来のフルオロフォアは市販されている。例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ（Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）は、スフィンゴミエリンおよび１つのセラミドフルオロフォアを現在販売している。これらは、それぞれ、Ｎ－（４，４－ジフルオロ－５，７－ジメチル－４－ボラ－３ａ，４ａ－ジアザ－ｓ－インダセン－３－ペンタノイル）スフィンゴシルホスホコリン（ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）ＦＬ Ｃ５－スフィンゴミエリン）；Ｎ－（４，４－ジフルオロ－５，７－ジメチル－４－ボラ－３ａ，４ａ－ジアザ－ｓ－インダセン－３－ドデカノイル）スフィンゴシルホスホコリン（ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）ＦＬ Ｃ１２－スフィンゴミエリン）；およびＮ－（４，４－ジフルオロ－５，７－ジメチル－４－ボラ－３ａ，４ａ－ジアザ－ｓ－インダセン－３－ペンタノイル）スフィンゴシン（ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）ＦＬ Ｃ５－セラミド）である。米国特許第４，１５０，９４９号明細書（ゲンタマイシンのイムノアッセイ）は、フルオレセインチオカルバニルゲンタマイシンを含むフルオレセイン標識ゲンタマイシンを開示している。追加のフルオロフォアは、当業者に周知の方法を使用して調製され得る。
例示的な正常および偏光蛍光リーダーには、ＰＯＬＡＲＩＯＮ（登録商標）蛍光偏光システム（Ｔｅｃａｎ ＡＧ，Ｈｏｍｂｒｅｃｈｔｉｋｏｎ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）が含まれる。他のアッセイ用の一般的なマルチウェルプレートリーダー、例えば、ＶＥＲＳＡＭＡＸ（登録商標）リーダーおよびＳＰＥＣＴＲＡＭＡＸ（登録商標）マルチウェルプレート分光光度計（いずれもＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ製）が利用可能である。
蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）は、相互作用を検出するための別の有用なアッセイであり、これまでに記載されている。例えば、Ｈｅｉｍ ｅｔ ａｌ．，（１９９６）Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．６：１７８－１８２；Ｍｉｔｒａ ｅｔ ａｌ．，（１９９６）Ｇｅｎｅ １７３：１３－１７；およびＳｅｌｖｉｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９５）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．２４６：３００－３４５を参照されたい。ＦＲＥＴは、公知の励起波長および発光波長を有する近接した２つの蛍光物質間のエネルギー移動を検出する。一例として、タンパク質は、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）との融合タンパク質として発現され得る。２つの蛍光タンパク質が近接している場合、例えば、タンパク質が標的分子と特異的に相互作用する場合、共鳴エネルギーを一方の励起分子から他方の励起分子に移動させることができる。その結果、試料の発光スペクトルがシフトし、これは、ｆＭＡＸマルチウェル蛍光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ Ｃａｌｉｆ．）などの蛍光光度計によって測定することができる。
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）は、標的分子との相互作用を検出するための特に有用なアッセイである。ＳＰＡは製薬業界で広く使用されており、これまでに記載されている（Ｈａｎｓｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．３８：２３６５－２３７３；Ｋａｈｌ ｅｔ ａｌ．，（１９９６）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２４３：２８２－２８３；Ｕｎｄｅｎｆｒｉｅｎｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８７）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１６１：４９４－５００）。米国特許第４，６２６，５１３号明細書および米国特許第４，５６８，６４９号明細書ならびに欧州特許第０１５４７３４号明細書も参照されたい。１つの市販のシステムは、ＦＬＡＳＨＰＬＡＴＥ（登録商標）シンチラントコーティングプレート（ＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を使用する。
標的分子は、様々な周知の手段によってシンチレータプレートに結合することができる。ＧＳＴ、Ｈｉｓ６またはＦｌａｇ融合タンパク質などの融合タンパク質に結合するように誘導体化されたシンチラントプレートが利用可能である。標的分子がタンパク質複合体または多量体である場合、１つのタンパク質またはサブユニットを最初にプレートに付着させ、次いで、複合体の他の成分を結合条件下で後に加えて、結合複合体を得ることができる。
典型的なＳＰＡアッセイでは、発現プール中の遺伝子産物を放射性標識し、ウェルに加え、ウェル内の固定化標的分子およびシンチラントコーティングである固相と相互作用させる。アッセイは、直ちに測定することができるか、または平衡に達することができる。いずれの方法でも、放射性標識がシンチラントコーティングに十分に近づくと、ＴＯＰＣＯＵＮＴ ＮＸＴ（登録商標）マイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ Ｃｏｎｎ．）などの装置によって検出可能なシグナルが生成される。放射性標識された発現産物が標的分子に結合すると、放射性標識は、検出可能なシグナルを生成するのに十分な長さでシンチラントに近接したままである。
対照的に、標的分子に結合しないか、または短時間だけ結合する標識タンパク質は、バックグラウンドを超えるシグナルを生成するのに十分な長さでシンチラントの近くに残らない。ランダムなブラウン運動によって引き起こされるシンチラントの近くで費やされた時間も、顕著な量のシグナルをもたらさない。同様に、発現工程中に使用される残存する組み込まれていない放射性標識が存在し得るが、それは標的分子と相互作用するのではなく溶液中にあるため、顕著なシグナルを生成しない。したがって、これらの非結合相互作用は、数学的に除去され得る一定レベルのバックグラウンドシグナルを引き起こす。あまりにも多くのシグナルが得られる場合、所望の特異性が得られるまで、塩または他の修飾物質をアッセイプレートに直接加えることができる（Ｎｉｃｈｏｌｓ ｅｔ ａｌ．，（１９９８）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２５７：１１２－１１９）。
一般的な合成
化合物は、本明細書に開示される方法と、その常用的な改変とを使用して調製されてもよく、これは本明細書の開示と、当技術分野で周知の方法とを考慮すれば明らかであろう。本明細書の教示に加えて、従来の周知の合成方法を使用してもよい。本明細書に記載される典型的な化合物の合成は、以下の例に記載されるように達成されてもよい。入手可能な場合、例えば、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈまたは他の化学供給業者から試薬を商業的に購入してもよい。
本開示の化合物は、例えば、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発材料から調製され得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、別途述べられない限り、他のプロセス条件も使用することができることが理解される。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、常用的な最適化手順によって当業者によって決定され得る。
さらに、当業者に明らかなように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防ぐために、従来の保護基が必要な場合がある。様々な官能基のための好適な保護基、ならびに特定の官能基を保護および脱保護するための好適な条件は、当技術分野で周知である。例えば、多数の保護基が、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，＆Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．（２００６）．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎ．Ｊ．，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、およびそこに引用されている参考文献に記載されている。
本開示の化合物は、１つ以上の不斉中心またはキラル中心を含有し得る。したがって、所望であれば、そのような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体濃縮混合物として調製または単離され得る。そのような立体異性体（および濃縮混合物）はいずれも、別途示されない限り、本開示の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または濃縮混合物）は、例えば、当技術分野で周知の光学活性出発材料または立体選択的試薬を使用して調製され得る。あるいは、そのような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、超臨界流体クロマトグラフィー、キラル種結晶、キラル分割剤などを使用して分離され得る。
以下の反応のための出発材料は、一般に公知の化合物であるか、または公知の手順もしくはその明白な改変によって調製され得る。例えば、出発材料の多くは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ－Ｃｈｅｍｃｅ ｏｒ Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ）などの商業的供給業者から入手可能である。他のものは、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｖｏｌｕｍｅｓ １－１５（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－５，ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１）、およびＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９）などの標準的な参照テキストに記載されている手順またはその明白な改変によって調製され得る。
また、スキームの各々では、任意の置換基の付加は、いくつかの異性体生成物（限定するものではないが、エナンチオマーまたは１つ以上のジアステレオマーを含む）の生成をもたらし得、そのいずれかまたは全部が従来の技術を使用して単離および精製され得ることも理解される。エナンチオマー的に純粋なまたは濃縮された化合物が望まれる場合、当技術分野で従来使用されているように、または例に記載されているように、キラルクロマトグラフィーおよび／またはエナンチオマー的に純粋なもしくは濃縮された出発材料を使用してもよい。
スキーム１は、本明細書に提供される化合物（例えば、式（Ｉａ）の化合物）を合成するための例示的な合成経路を提供する。
スキーム１
スキーム１では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＺは本明細書で定義される通りであり、ＰＧ、ＸａおよびＸｂは以下で定義される。
スキーム１では、化合物Ｖａ－１（式中、Ｘａはクロスカップリング反応に適した脱離基（例えば、ハロ、例えば、ブロモ、クロロ、ヨード）であり得、ＰＧは好適なアミン保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）など）であり得る）は、当技術分野で公知の条件下で化合物Ｖｂ－１に変換され得る。例えば、化合物Ｖａ－１を、好適な溶媒（例えば、ジオキサンなど）中、カップリング剤（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２など）および塩基（例えば、酢酸カリウム、トリエチルアミンなど）を含むＭｉｙａｕｒａホウ素化条件下でビス（ピナコラト）ジボロンと合わせ、続いて、酸化剤（例えば、過酸化水素など）および塩基（例えば、水酸化ナトリウムなど）を含む酸化条件下で、得られたボロン酸エステルを化合物Ｖｂ－１に酸化してもよい。
化合物Ｖｄ－１への化合物Ｖｂ－１の変換は、標準的なカップリング条件によって達成され得る。例えば、化合物Ｖｂ－１を、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中、当技術分野で公知の条件下、例えば、触媒（例えば、Ｃｕ（ＯＡｃ）２など）および塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジンなど）を含むＣｈａｎ－Ｌａｍカップリング条件下で、化合物Ｖｃ－１と反応させて、化合物Ｖｄ－１を形成してもよい。
ＰＧがＢＯＣである場合、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、強酸（例えば、ＴＦＡ、ＨＣｌ）による処理などの適切な脱保護条件下で化合物Ｖｄを脱保護することによって、化合物Ｖｅ－１を合成してもよい。他の保護基は、当業者に公知の標準的な脱保護条件を使用して除去してもよい。
次いで、化合物Ｖｅ－１を化合物Ｖｆ－１（式中、ＸｂはＯＨまたはＬＧであり得る）と反応させて、標準条件下で式Ｉの化合物を提供してもよい。例えば、化合物Ｖｆ－１がＨＯ－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｚ（式中、ｎは本明細書に記載される通りである）である場合、化合物Ｖｅ－１と化合物Ｖｆ－１との間のアミド結合形成反応のための標準条件を使用してもよい。これらには、例えば、アミド結合を形成するためのカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＤＣ、ＤＣＣなど）、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジンなど）、および好適な溶媒（例えば、ＤＭＦまたはピリジンなどの極性非プロトン性溶媒）が含まれる。別の非限定的な例では、化合物Ｖｆ－１がＬＧ－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２－Ｚ（式中、ｍは本明細書で定義される通りであり、ＬＧは好適な脱離基（限定するものではないが、ハロ、例えば、クロロ、ブロモおよびヨードを含む）である）である場合、化合物Ｖｅ－１から式（Ｉａ）のスルホンアミド化合物を形成するための標準条件を使用してもよい。これらには、例えば、任意のカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵなど）、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなど）および好適な溶媒（例えば、ＤＭＦまたはジクロロメタンなどの極性非プロトン性溶媒）が含まれる。別の非限定的な例では、化合物Ｖｆ－１がＸｂ－Ｚ（式中、Ｘｂはハロであり、Ｚは５～６員ヘテロアリールである（すなわち、Ｘは結合である））である場合、式（Ｉａ）の化合物を得るために、限定するものではないが、Ｂｕｃｈｗａｌｄ型反応を含む、パラジウム触媒カップリングのための当技術分野で公知の標準条件を使用してもよい。
任意で、式（Ｉａ）の化合物をＺでさらに誘導体化することができる。例えば、置換基Ｚ上の遊離アミンからのスルホンアミドの形成では、式（Ｉａ）のスルホンアミド化合物の形成の条件は、ハロゲン化スルホニル（例えば、クロロ、ブロモなど）、任意のカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵなど）、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン）、および好適な溶媒（例えば、ＤＭＦまたはジクロロメタンなどの極性非プロトン性溶媒）による処理を含む。
スキーム２は、本明細書に提供される化合物（例えば、式（Ｉｂ）の化合物）を合成するためのさらなる例示的な合成経路を提供する。
スキーム２
スキーム２では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＺは本明細書で定義される通りであり、Ｒ、Ｘｂ、ＸｃおよびＸｄは以下で定義される。
スキーム２では、好適な溶媒（例えば、極性非プロトン性溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリルなど）中、当技術分野で公知の条件、例えば、Ｕｌｌｍａｎｎ型銅触媒求核性芳香族置換条件（第一銅触媒（例えば、ＣｕＩなど）、適切なリガンド（例えば、ジメチルグリシンなど）、および塩基（例えば、炭酸セシウム、リン酸カリウムなどを含む）下で、化合物Ｖｇを化合物Ｖｈ（式中、Ｘｃは好適なハロゲン化物（例えば、ヨード、ブロモ、クロロ）であり得る）と反応させることによって、化合物Ｖｇを化合物Ｖｉ（式中、Ｘｄは、好適な金属触媒クロスカップリングパートナー（例えば、クロロ、ブロモもしくはヨードなどのハロ、またはトリフラートなどの擬ハロゲン化物）であり得る）に変換してもよい。
化合物Ｖｊ（式中、Ｒは水素であり得るか、または２つのＲは、それらが結合している酸素と一緒になって、ピナコールボロン酸エステルなどの環式ボロン酸エステルを形成する）と反応させることによって、化合物Ｖｉを化合物Ｖｋに変換してもよい。化合物Ｖｉと化合物Ｖｊとの反応は、クロスカップリングに適した条件、例えば、本明細書に記載の条件下、または当技術分野で公知の条件下で行われる。好適なクロスカップリング条件の非限定的な例には、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４など）、塩基（例えば、炭酸ナトリウム）、および好適な溶媒（例えば、ジオキサン／水）が含まれる。また、当業者に公知の各ウェルに必要なカップリング条件とともに、化合物Ｖｉと化合物Ｖｊとの間の他の好適な金属触媒クロスカップリング反応、例えば、限定するものではないが、Ｓｔｉｌｌｅカップリング（化合物Ｖｊは、ボロン酸またはエステルの代わりに有機スタンナン（例えば、トリブチルスズ、トリフェニルスズなど）を含有する）、Ｈｉｙａｍａカップリング（化合物Ｖｊは、ボロン酸またはエステルの代わりに有機シラン（例えば、トリメチルシラン、トリエチルシランなど）を含有する）およびＮｅｇｉｓｈｉカップリング（化合物Ｖｊは、ボロン酸またはエステルの代わりにハロゲン化亜鉛（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード）を含有する）を使用することによって、化合物Ｖｋを形成してもよい。
次いで、水素ガスの雰囲気下、金属触媒（例えば、パラジウム炭素、白金炭素など）および公的な溶媒（例えば、メタノールなど）などの接触水素化条件下で、化合物Ｖｋを化合物Ｖｌに変換してもよい。
次いで、化合物Ｖｌを化合物Ｖｆ－１（式中、ＸｂはＯＨまたはＬＧであり得る）と反応させて、標準条件下で式Ｉｂの化合物を提供してもよい。例えば、化合物Ｖｆ－１がＨＯ－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｚ（式中、ｎは本明細書に記載される通りである）である場合、化合物Ｖｌと化合物Ｖｆ－１との間のアミド結合形成反応のための標準条件を使用してもよい。これらには、例えば、アミド結合を形成するためのカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＤＣ、ＤＣＣなど）、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジンなど）、および好適な溶媒（例えば、ＤＭＦまたはピリジンなどの極性非プロトン性溶媒）が含まれる。別の非限定的な例では、化合物Ｖｆ－１がＬＧ－（ＣＨ２）ｍ－ＳＯ２－Ｚ（式中、ｍは本明細書で定義される通りであり、ＬＧは好適な脱離基（限定するものではないが、ハロ、例えば、クロロ、ブロモおよびヨードを含む）である）である場合、化合物Ｖｌから式Ｉｂのスルホンアミド化合物を形成するための標準条件を使用してもよい。これらには、例えば、任意のカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵなど）、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなど）および好適な溶媒（例えば、ＤＭＦまたはジクロロメタンなどの極性非プロトン性溶媒）が含まれる。別の非限定的な例では、化合物Ｖｆ－１がＸｂ－Ｚ（式中、Ｘｂはハロであり、Ｚは５～６員ヘテロアリールである（すなわち、Ｘは結合である））である場合、式Ｉ’の化合物を得るために、限定するものではないが、Ｂｕｃｈｗａｌｄ型反応を含む、パラジウム触媒カップリングのための当技術分野で公知の標準条件を使用してもよい。
任意で、例えば、式Ｉａの化合物について本明細書に記載されるように、式Ｉｂの化合物をＺでさらに誘導体化することができる。
スキーム３は、本明細書に提供される化合物（例えば、式（Ｉｃ）および式（Ｉｄ）の化合物）を合成するための例示的な合成経路を提供する。
スキーム３
スキーム３では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＺは本明細書で定義される通りであり、ＰＧおよびＸａは以下で定義される。
スキーム３では、化合物Ｖｍ（式中、Ｘａはクロスカップリング反応に適した脱離基（例えば、ハロ、例えば、ブロモ、クロロ、ヨード）であり得、ＰＧは好適なアミン保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）など）であり得る）は、当技術分野で公知の条件下で化合物Ｖｎに変換され得る。例えば、化合物Ｖｍを、好適な溶媒（例えば、ジオキサンなど）中、カップリング剤（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２など）および塩基（例えば、酢酸カリウム、トリエチルアミンなど）を含むＭｉｙａｕｒａホウ素化条件下でビス（ピナコラト）ジボロンと合わせ、続いて、酸化剤（例えば、過酸化水素など）および塩基（例えば、水酸化ナトリウムなど）を含む酸化条件下で、得られたボロン酸エステルを化合物Ｖｎに酸化してもよい。化合物Ｉｃを形成するための化合物Ｖｎの誘導は、限定するものではないが、スキーム１を含む、本明細書に記載されるように行うことができる。
限定するものではないが、Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件（例えば、適切なパラジウム触媒の存在下で、適切なボロン酸エステルなどを用いて）を含む標準的なクロスカップリング条件を介して、化合物Ｖｍ（式中、Ｘａは、クロスカップリング反応に適した脱離基（例えば、ハロまたはトリフラート）であり得る）を化合物Ｖｏに変換してもよい。本明細書に記載の方法（限定するものではないが、スキーム１を含む）による化合物Ｖｏの脱保護、およびその後の－Ｘ－Ｚの導入により、化合物Ｉｄが得られる。
スキーム４は、本明細書に提供される化合物（例えば、式（Ｉｅ）の化合物）を合成するためのさらなる例示的な合成経路を提供する。
スキーム４
スキーム４では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＺは本明細書で定義される通りであり、ＰＧおよびＸａは以下で定義される。
スキーム４では、限定するものではないが、Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件（例えば、適切なパラジウム触媒の存在下で、適切なボロン酸エステルなどを用いて）を含む標準的なクロスカップリング条件を介して、化合物Ｖｐ（式中、Ｘａは、クロスカップリング反応に適した脱離基（例えば、ハロまたはトリフラート）であり得る）を化合物Ｖｑに変換してもよい。本明細書に記載の方法（限定するものではないが、スキーム１を含む）による化合物Ｖｑの脱保護、およびその後の－Ｘ－Ｚの導入により、化合物Ｉｅが得られる。
あるいは、当技術分野で公知の標準的な方法、および／または本明細書に記載の方法に従って化合物Ｖｐの脱保護アナログに－Ｘ－Ｚを導入し、続いて、当技術分野で公知の標準的な方法、および／または本明細書に記載の方法に従ってＲ１を導入することにより、化合物Ｉｅを得ることができる。
当業者であれば、特定の実施形態では、化合物Ｖａ－１、Ｖｂ－１、Ｖｃ－１、Ｖｄ－１、Ｖｅ－１、Ｖｆ－１、Ｖｇ、Ｖｈ、Ｖｉ、Ｖｊ、Ｖｋ、Ｖｌ、Ｖｍ、Ｖｎ、Ｖｏ、ＶｐまたはＶｑのいずれかが商業的供給業者から入手可能であり得ることを理解するであろう。化合物Ｖａ－１、Ｖｂ－１、Ｖｃ－１、Ｖｄ－１、Ｖｅ－１、Ｖｆ－１、Ｖｇ、Ｖｈ、Ｖｉ、Ｖｊ、Ｖｋ、Ｖｌ、Ｖｍ、Ｖｎ、Ｖｏ、ＶｐまたはＶｑの代替的な合成は、本明細書に記載の通りであってよいか、または当業者に公知の通りであってよい。
例
本開示の化合物は、以下に記載される例に従って合成され得る。例は、出発材料を同様の構造を有する他の材料によって置き換えて対応する生成物を得ることによって変更してもよい。所望の生成物の構造から、必要な出発材料が当業者に一般に明らかになるであろう。
中間体１の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（３’）の調製：
ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラート（化合物１’、５３ｇ、１６９．７６ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（５００ｍＬ）溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（化合物２’、６４．６６ｇ、２５４．６４ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．２１ｇ、８．４９ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＡｃＯＫ（４９．９８ｇ、５０９．２９ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物をＮ２下、９０℃で１５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）を用いて抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／０～１０／１）によって精製して、化合物３’を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５０分、Ｃ２０Ｈ３０ＢＮＯ４に関する質量計算値３５９．２３ｍ／ｚ、実測値３０５．１０［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。方法：勾配は、１．５分で３０～１００％Ｂ、１．０分で１００～１００％Ｂ、０．０１分で１００～３０％Ｂであった。（流速０．３ｍＬ／分）。移動相Ａは０．０１％ＣＦ３ＣＯＯＨ水溶液であり、移動相Ｂは０．０１％ＣＦ３ＣＯＯＨのＣＨ３ＣＮ溶液であった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｆｌａｓｈ ｗａｔｅｒｓ－ＢＥＨ－Ｃ１８ １．７ｕｍ、２．１×５０ｍｍカラムである。検出方法は、ダイオードアレイ（ｗａｔｅｒｓ－ＵＰＬＣ－ＰＤＡ）およびポジティブエレクトロスプレーイオン化（ｗａｔｅｒｓ－ＳＱＤ－ＭＳ）である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．３２（ｓ，１２ Ｈ），１．４６（ｓ，９ Ｈ），２．８３（ｓ，２ Ｈ），３．６２（ｓ，２ Ｈ），４．５６（ｓ，２ Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．４６ Ｈｚ，１ Ｈ），７．５１－７．６０（ｍ，２ Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（４’）の調製：
反応を化合物３’の３つのバッチ：６３ｇ／７１ｇ／７１ｇで行い、これを完了時に合わせた。ＮａＯＨ（６Ｍ、１１６．９０ｍＬ、５当量）を、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラート（化合物３’、６３ｇ、１４０．２９ｍｍｏｌ、純度８０％、１当量）のＤＣＭ（６００ｍＬ）溶液に滴下した。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した後、Ｎ２下、０℃でＨ２Ｏ２（１３５．１８ｇ、１．１９ｍｏｌ、１１４．５６ｍＬ、純度３０％、８．５当量）を用いて少しずつ処理した。得られた混合物を室温まで徐々に加温しながら１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（６００ｍＬ）を用いてクエンチした。混合物を１時間撹拌し、次いで、ｐＨを約６に調整した。次いで、混合物を水（６００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（６００ｍＬ＊３）を用いて抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。３つのバッチの残渣を合わせた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／０～４／１）によって精製して、化合物４’を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１３分、Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ３に関する質量計算値２４９．１４ｍ／ｚ、実測値１９５．２［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。方法：勾配は、１．５分で３０～１００％Ｂ、１．０分で１００～１００％Ｂ、０．０１分で１００～３０％Ｂであった。（流速０．３ｍＬ／分）。移動相Ａは０．０１％ＣＦ３ＣＯＯＨ水溶液であり、移動相Ｂは０．０１％ＣＦ３ＣＯＯＨのＣＨ３ＣＮ溶液であった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｆｌａｓｈ ｗａｔｅｒｓ－ＢＥＨ－Ｃ１８ １．７ｕｍ、２．１×５０ｍｍカラムである。検出方法は、ダイオードアレイ（ｗａｔｅｒｓ－ＵＰＬＣ－ＰＤＡ）およびポジティブエレクトロスプレーイオン化（ｗａｔｅｒｓ－ＳＱＤ－ＭＳ）である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．４９（ｓ，９ Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，２ Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２ Ｈ），４．５０（ｓ，２ Ｈ），６．６１－６．７３（ｍ，２ Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．２０ Ｈｚ，１ Ｈ）．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（６’）の調製：
ｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラート（化合物４’、８０ｇ、３２０．８９ｍｍｏｌ、１当量）、（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（化合物５’、７９．８４ｇ、４２０．３７ｍｍｏｌ、１．３１当量）、ＴＥＡ（１２９．８８ｇ、１．２８ｍｏｌ、１７８．６６ｍＬ、４当量）および４Ａモレキュラーシーブ（８０ｇ）のＤＣＭ（１０００ｍＬ）溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１７．４９ｇ、９６．２７ｍｍｏｌ、０．３当量）を加えた。混合物をＯ２で５分間パージし、次いで、Ｏ２下、４０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物４’の一部が残っており、所望の化合物が検出されたことを示した。混合物を濾過した。濾液を水（１０００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５００ｍＬ×２）を用いて抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～５／１）によって精製して、粗化合物６’を得た。合わせた粗ｔｅｒｔ－ブチル７－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラートをＰＥ：ＥＡ（１０：１）から再結晶化して、化合物６’を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．６０分、Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３ＮＯ３に関する質量計算値３９３．１６ｍ／ｚ、実測値３３７．８０［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。方法：勾配は、１．５分で３０～１００％Ｂ、１．０分で１００～１００％Ｂ、０．０１分で１００～３０％Ｂであった。（流速０．３ｍＬ／分）。移動相Ａは０．０１％ＣＦ３ＣＯＯＨ水溶液であり、移動相Ｂは０．０１％ＣＦ３ＣＯＯＨのＣＨ３ＣＮ溶液であった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｆｌａｓｈ ｗａｔｅｒｓ－ＢＥＨ－Ｃ１８ １．７ｕｍ、２．１×５０ｍｍカラムである。検出方法は、ダイオードアレイ（ｗａｔｅｒｓ－ＵＰＬＣ－ＰＤＡ）およびポジティブエレクトロスプレーイオン化（ｗａｔｅｒｓ－ＳＱＤ－ＭＳ）である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．４９（ｓ，９ Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝５．４４ Ｈｚ，２ Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．２０ Ｈｚ，２ Ｈ），４．５５（ｓ，２ Ｈ），６．７７－６．９０（ｍ，２ Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２ Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１ Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６８ Ｈｚ，２ Ｈ）．
工程４：７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（中間体１）の調製：
ＤＣＭ（４００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラート（化合物６’、３５ｇ、８８．９７ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１１１．２１ｍＬ、５当量）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下での蒸発によって濃縮して中間体１ＨＣｌを得、これを精製せずに次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．４８分、Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３ＮＯに関する質量計算値２９３．１０ｍ／ｚ、実測値２９５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。方法：勾配は、５分で５～９５％Ｂ、１．０分で９５～９５％Ｂ、０．０１分で９５～５％Ｂであった（流速１．０ｍＬ／分）。移動相Ａは０．０１％ＣＦ３ＣＯＯＨ水溶液であり、移動相Ｂは０．０１％ＣＦ３ＣＯＯＨのＣＨ３ＣＮ溶液であった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｆｌａｓｈ ｗａｔｅｒｓ－ＢＥＨ－Ｃ１８ １．７ｕｍ、２．１×５０ｍｍカラムである。検出方法は、ダイオードアレイ（ｗａｔｅｒｓ－ＵＰＬＣ－ＰＤＡ）およびポジティブエレクトロスプレーイオン化（ｗａｔｅｒｓ－ＳＱＤ－ＭＳ）である。
例１
工程１：１－クロロ－７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）イソキノリン、３の調製：５０ｍＬフラスコ内で、１－クロロイソキノリン－７－オール（１、１８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１－ヨード－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（２、４０８．９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ジメチルグリシン（３１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．６５ｇ、２ｍｍｏｌ）を混合し、次いで、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で撹拌し、ＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。４時間後、反応物を冷却した。次いで、反応混合物を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を３０ｍＬの水、次いで、３０ｍＬのブラインを用いて２回洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－クロロ－７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）イソキノリン（３）を得た。
工程２：シクロプロピル（４－（７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）イソキノリン－１－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メタノン、５の調製：４０ｍＬバイアル内で、１－クロロ－７－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］イソキノリン（３、６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、シクロプロピル－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メタノン（４、７７．０６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１１７．８９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１３．０１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を混合した。次いで、混合物にジオキサン（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）を加えた。次いで、混合物を９０℃に加熱し、反応物をＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。１時間後、ＬＣ－ＭＳは出発材料の完全な消費を示した。混合物を冷却し、次いで、２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液を含む短いシリカゲルパッドに通してフラッシュした。次いで、濃縮された濾液をＲＰ－ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって精製して、シクロプロピル（４－（７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）イソキノリン－１－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メタノン（５）を得た。
工程３：シクロプロピル（４－（７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）ピペリジン－１－イル）メタノン、６の調製：シクロプロピル－［４－［７－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－１－イソキノリル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メタノン（５、７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解した。次いで、１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジを有するＨ－Ｃｕｂｅを使用して、混合物を４０℃および２０バールで水素化した。ＬＣ－ＭＳによって確認したところ、反応が完了していた。次いで、反応溶液を真空下で濃縮してシクロプロピル（４－（７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）ピペリジン－１－イル）メタノン（６）を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程４：１－（１－（１－（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）－７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３－（メチルスルホニル）プロパン－１－オン（Ｐ－０２１０）の調製：１０ｍＬバイアル内で、３－メチルスルホニルプロパン酸（７、４８．６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびシクロプロピル－［４－［７－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－１－ピペリジル］メタノン（６、７１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。次いで、混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、続いて、ＨＡＴＵ（７２．８８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。約３０分後、ＬＣ－ＭＳは完了を示した。生成物をＲＰ－ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって精製して、１－（１－（１－（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）－７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３－（メチルスルホニル）プロパン－１－オン（Ｐ－０２１０）を得た。
例２
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）イソキノリン－１－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシラート、１０の調製：４０ｍＬバイアル内で、１－クロロ－７－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］イソキノリン（３、７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシラート（９、１０２．５９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１４７．３６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６．２６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を混合した。次いで、混合物にジオキサン（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）を加えた。次いで、混合物を９０℃に加熱し、反応物をＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。１時間後、ＬＣ－ＭＳは出発材料の完全な消費を示した。混合物を冷却し、次いで、２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液を含む短いシリカゲルパッドに通してフラッシュした。次いで、濾液を濃縮し、ＲＰ－ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）イソキノリン－１－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシラート（１０）を得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシラート、１１の調製：８５ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル３－［７－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－１－イソキノリル］－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシラート（１０）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解した。次いで、１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジを有するＨ－Ｃｕｂｅを使用して、溶液を４０℃および２０バールで水素化した。ＬＣ－ＭＳによって確認したところ、反応が完了していた。反応混合物を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１１）を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（３－（メチルスルホニル）プロパノイル）－７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシラート、１２の調製：１０ｍＬバイアル内で、３－メチルスルホニルプロパン酸（７、５８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１１、８６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。次いで、溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）、続いて、ＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。約３０分後、ＬＣ－ＭＳは完了を示した。表題化合物をＲＰ－ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって精製した。生成物は、２つのジアステレオマーの混合物である。
工程４：３－（メチルスルホニル）－１－（１－（ピロリジン－３－イル）－７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパン－１－オン、１３の調製：１０ｍＬバイアル内で、ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（３－メチルスルホニルプロパノイル）－７－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－１－イル］ピロリジン－１－カルボキシラート（１２、９２．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、次いで、ＴＦＡ（０．２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で撹拌し、ＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了後、生成物をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、２つのジアステレオマーの混合物のＴＦＡ塩として、３－（メチルスルホニル）－１－（１－（ピロリジン－３－イル）－７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパン－１－オン（１３）を得た。
工程５：１－（３－（２－（３－（メチルスルホニル）プロパノイル）－７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（Ｐ－０２１７およびＰ－０２１８）のジアステレオマー１および２の調製：無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３－メチルスルホニル－１－［１－ピロリジン－３－イル－７－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］プロパン－１－オンＴＦＡ塩（１３、７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の氷冷混合物に、塩化アクリロイル（１４、０．０２ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。５分後、追加の塩化アクリロイル（１４、０．０１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１０分間、またはＬＣ－ＭＳによってモニタリングすることによって決定される完了時に混合物を撹拌し続けた。混合物を濃縮し、ＤＭＦ／水で再希釈し、ＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＨＣＯＯＨ／ＭｅＣＮ、および０．１％ＨＣＯＯＨ／水、０％～８０％勾配）によって精製した。２つのジアステレオマーをジアステレオマー１（Ｐ－０２１７、保持時間２０．０２分）およびジアステレオマー２（Ｐ－０２１８、保持時間２０．９８分）として回収した。
例３
７－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンＨＣｌ塩、中間体２の調製：中間体１の調製について提示したのと同じ合成経路に従う。
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（７－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２－オキソエチル）カルバマート、１８の調製：２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（１７、１６８．８４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．８ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）、７－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（中間体２、３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５４９．３５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を水によってクエンチし、得られた混合物を酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルを用いて抽出した。カラム精製によって、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［７－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－オキソエチル］カルバマート（１８）を得た。
工程２：２－アミノ－１－（７－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エタン－１－オン、１９の調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［７－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－オキソエチル］カルバマート（１８、３７０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン（０．５ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。２５℃で１時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮して、２－アミノ－１－［７－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エテノン（１９）を得た。
工程３：１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－（２－（７－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２－オキソエチル）メタンスルホンアミド（Ｐ－０１１４）の調製：２－アミノ－１－（７－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エタン－１－オン（１９、５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＮＥｔ３（０．０４ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。－７８℃に冷却した後、激しく撹拌しながらトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２０、０．０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで温め、撹拌を一晩続けた。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌのＨ２Ｏ溶液を加えることによってクエンチし、得られた混合物を酢酸エチルで希釈した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（Ｐ－０１１４）を得た。
例４
工程１：Ｎ－（４－シアノピリジン－３－イル）－７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド（Ｐ－００６４）の調製：３－アミノピリジン－４－カルボニトリル（２２、１２２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、２当量）、７－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（中間体１、１５０ｍｇ、４５５μｍｏｌ、０．９当量、ＨＣｌ塩として）およびＤＩＰＥＡ（１９８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、２６７μＬ、３当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（２９０ｍｇ、９７７μｍｏｌ、１．９１当量）を０℃で一度に加えた。加えた後、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）を用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍ（溶離液：０．２２５％ＨＣＯＯＨを含む５３％～８３％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ）を使用する分取ＨＰＬＣによって残渣を精製して、Ｎ－（４－シアノ－３－ピリジル）－７－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキサミド（Ｐ－００６４）を得た。
例５
工程１：Ｎ－エチル－７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－スルホンアミド（Ｐ－００１７）の調製：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の塩化エチルスルファモイル（２４、８７ｍｇ、６０７μｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１６９μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）および７－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（中間体１、２００ｍｇ、６０７μｍｏｌ、ＨＣｌ塩として）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液をＮ２下、０℃で一度に加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を水（２ｍＬ）に注いだ。水相をＤＣＭ（５ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機相をブライン（２ｍＬ）を用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。Ｋｒｏｍａｓｉｌ １５０×３０ｍｍ×５μｍ（溶離液：０．１％ＨＣＯＯＨを含む６０％～１００％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ）を使用する分取ＨＰＬＣによって残渣を精製して、Ｎ－エチル－７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）スルホンアミド（Ｐ－００１７）を得た。
例６
工程１：１－（７－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパン－１－オン（Ｐ－００９５）の調製：７－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンＨＣｌ塩（中間体２、０．１６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５．０ｍＬ）溶液に、３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパン酸（２６、０．１２ｇ，０．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。完了後、反応物を炭酸カリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、０．１％ギ酸を含有する水中１０％～１００％アセトニトリルを用いて溶出する逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題生成物（Ｐ－００９５）を得た。
例７
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）アゼチジン－１－カルボキシラート、２９の調製：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の７－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンＨＣｌ塩（中間体２、０．３５ｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－カルボン酸（２８、０．２５ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．４６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた混合物を５分間撹拌し、次いで、冷却浴を除去し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料の完全な消費と、生成物の形成とを示した。反応物を重炭酸ナトリウム水溶液を用いてクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロトバップ内で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、１８分で０～１００％のヘキサン中酢酸エチル勾配）によって精製した。所望の画分を濃縮し、乾燥させて、表題化合物（２９）を得た。
工程２：アゼチジン－３－イル（７－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン、３０の調製：メタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［７－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］アゼチジン－１－カルボキシラート（２９、０．２５ｇ，０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２５℃で、４Ｍ ＨＣｌ（ジオキサン中０．５ｍＬ）を加えた。混合物を一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料の完全な消費と、生成物の形成とを示した。混合物をロトバップ内で濃縮し、真空下で乾燥させて、アゼチジン－３－イル（７－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンＨＣｌ塩（３０）を得た。
工程３：（７－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（１－（ビニルスルホニル）アゼチジン－３－イル）メタノン（Ｐ－０１５７）の調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のアゼチジン－３－イル（７－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンＨＣｌ塩（３０、０．０５ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、塩化エテンスルホニル（３１、０．０３ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに３０分間撹拌し続けた。冷却浴を除去し、混合物をさらに２時間撹拌し続けた。ＬＣＭＳは、出発アミンの完全な消費と、生成物の形成とを示した。反応物をロトバップ内で濃縮し、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（２６ｇ、Ｃ１８カラム、１８分で１０～１００％の水中（０．１％ギ酸を含む）アセトニトリル（０．１％ギ酸を含む）勾配）によって精製した。所望の画分を濃縮し、凍結乾燥させて、表題生成物（Ｐ－０１５７）を得た。
例８
工程１：３－（メチルスルホニル）－１－（７－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパン－１－オン（Ｐ－００１８）の調製：ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の７－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンＨＣｌ塩（中間体１、０．２０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、３－メチルスルホニルプロパン酸（７、０．１２ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．４６ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）を用いて抽出し、セライト上に濃縮し、ＩＳＣＯ、シリカゲル１２ｇカラムによって精製し、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出して、所望の生成物（Ｐ－００１８）を得た。
例９
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート、３４の調製：乾燥卵型スターラーバー（ｄｒｉｅｄ ｅｇｇ ｓｔｉｒ ｂａｒ）を含有する乾燥１００ｍＬ厚肉圧力容器に、ｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラート（３２、１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、１－ヨード－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（３３、２．５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン（３７２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２２９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３０ｍＬ）を加えた。反応物をＮ２下に置き、密封し、４時間かけて１３０℃に加熱した。ＬＣＭＳ分析は、いくらかの副生成物を伴う生成物形成を示した。その後、反応物を５．３Ｍ ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機画分をＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）および５Ｍ ＮａＣｌ（１×１００ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２、０～５０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン）によって精製し、所望の生成物を得た。
工程２：５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン、３５の調製：１．３ｇのｔｅｒｔ－ブチル５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート（３４）を１０ｍＬのＤＣＭに溶解し、１０ｍＬの４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液を加えた。混合物を室温で９０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物への完全な変換を示した。反応物を濃縮して材料（ＨＣｌ塩として）を得、これをその後の反応で使用した。
工程３：４－オキソ－４－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ブタンニトリル（Ｐ－０２３９）の調製：乾燥エンドウ豆型スターラーバー（ｄｒｉｅｄ ｐｅａ ｓｔｉｒ ｂａｒ）を含有する乾燥１００ｍＬ一ツ口丸底フラスコに、５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（３５、５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。反応物を室温で撹拌し、その後、ＤＩＥＡ（１００ｕＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、３－シアノプロパン酸（３６、２３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物への変換と、いくらかの出発材料とを示した。反応物を逆相クロマトグラフィー（５０ｇ Ｃ１８カラム、０．１％ギ酸を含む水中０～１００％ＭｅＣＮ）によって直接精製した。精製により、４－オキソ－４－［５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］ブタンニトリル（Ｐ－０２３９）を得た。
例１０
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート、３９の調製：ジオキサン（６０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラート（３７、２０００ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）、［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（３８、１８２５．０２ｍｇ、９．６１ｍｍｏｌ）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（０．５２ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物に、２．５Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液（７．６９ｍｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で２時間、または完了時に撹拌し、ＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。混合物を酢酸エチルで希釈し、これを水、ブラインを用いて洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。１０～２０％酢酸エチルのヘキサン溶液を用いて溶離する順相クロマトグラフィーによって試料を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラート（３９）を得た。
工程２：５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン、４０の調製：ジオキサン（６ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラート（３９、２４００ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン（１５．９ｍｌ）溶液を加えた。混合物を室温で２時間、または完了時に撹拌した。混合物を濃縮し、トルエン（ｘ２）を用いてゼオトロープ化（ｚｅｏｔｒｏｐｅｄ）して、５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンＨＣｌ塩（４０）を得、これを精製せずに次の工程で使用した。
工程３：４－オキソ－４－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ブタンニトリル（Ｐ－０２７３）の調製：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－シアノプロパン酸（３６、２４．６３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８７．２６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンＨＣｌ塩（４０、６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＥＡ（０．１ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間、または完了時に撹拌し、ＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。混合物を濃縮し、ＤＭＦ／水で再希釈し、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＨＣＯＯＨ／ＭｅＣＮ、および０．１％ＨＣＯＯＨ／水）によって精製した。画分を回収し、還元し、凍結乾燥によって一晩乾燥させて、４－オキソ－４－［５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］ブタンニトリル（Ｐ－０２７３）を得た。
例１１
工程１：１－（７－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３－（メチルスルホニル）プロパン－１－オン、４３の調製：７－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（４１、２ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）に、３－メチルスルホニルプロパン酸（４２、１．５ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７ｇ、１８．４１ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（５ｍｌ、２８．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を炭酸カリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、０．１％ギ酸を含有する水中１０％～１００％アセトニトリルを用いて溶出する逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
工程２：３－（メチルスルホニル）－１－（７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）プロパン－１－オン（Ｐ－０２７７）の調製：４０ｍＬバイアル内で、１－（７－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－３－メチルスルホニル－プロパン－１－オン（４３、５２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（４４、３３．９８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を合わせ、これにジオキサン（３ｍｌ）および水（０．３ｍｌ）を加えた。混合物を９０℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。１時間後、ＬＣ－ＭＳは出発材料の完全な消費を示した。反応混合物を冷却し、２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液を含む短いシリカゲルパッドに通してフラッシュした。濾液を濃縮し、ＲＰ－ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって精製して、所望の生成物を得た。
以下に列挙する表１および表１Ａの全化合物は、本開示に記載される合成例に従って、かつ当業者が商業的にまたは他の方法で得ることができる出発材料の任意の必要な置換を行うことによって作製することができる。






















































以下に列挙する表１Ａの化合物も提供される。

生物学的な例
生物学的試験方法
細胞に基づくレポーターアッセイにおいてＴＥＡＤ依存性転写に対する阻害剤活性を決定する
リポフェクタミントランスフェクション試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を使用して、ルシフェラーゼレポーター遺伝子１の発現を促進する、１２コピーのＧＴＩＩＣ ＴＥＡＤ応答エレメントを有する合成プロモーターを含有するｐＧＬ４．２１プラスミドを、ヒト中皮腫細胞株ＭＳＴＯ－２１１Ｈに安定にトランスフェクトした。ピューロマイシンを使用してトランスフェクト細胞を選択し、この構築物を発現する単一細胞クローン（ＭＳＴＯ－２１１Ｈ＋１２ＸＧＴＩＩＣと呼ばれる）を限界希釈によって生成した。ＭＳＴＯ－２１１Ｈ細胞は、ＹＡＰ／ＴＥＡＤ媒介転写のアップレギュレーションをもたらす、Ｈｉｐｐｏ経路２の重要な構成要素の遺伝子変化を特徴とした。ＭＳＴＯ－２１１Ｈ細胞内の１２ＸＧＴＩＩＣレポーター構築物の安定な発現は、構成的なルシフェラーゼ発現をもたらした。これらの細胞をＴＥＡＤを標的とする阻害剤を用いて処理すると、ルシフェラーゼ発現が減少した。ＴＥＡＤ阻害剤を評価するために、ＭＳＴＯ－２１１Ｈ＋１２ＸＧＴＩＩＣ細胞株を５０μＬの培養培地中、９６ウェルプレートに１×１０４細胞／ウェルで播種し、３７℃で一晩インキュベートした。化合物の段階希釈物（５０μＬの培養培地の総体積中）を細胞に加え、３７℃で２４時間インキュベートした。各プレートには、高対照としてＤＭＳＯを用いて処理した細胞と、低対照として２０μＭの参照化合物Ｋ－９７５（公知のＴＥＡＤ阻害剤）３を用いて処理した細胞とを含めた。２５μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｆｌｕｏｒ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を加え、続いて、３７℃で３０分間インキュベートし、蛍光シグナルを定量する（Ｅｘ４００／Ｅｍ５０５）ことによって、細胞生存率をアッセイした。その後、２５μＬのＯＮＥ－Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を加え、続いて、室温で１０分間インキュベートし、発光シグナルを定量することによって、ルシフェラーゼ発現をアッセイした。発光シグナルを蛍光シグナルに対して正規化して、２４時間の化合物インキュベーション期間にわたる細胞生存率のあらゆる喪失を補正した。高対照および低対照と比較した個々の化合物濃度での、ＴＥＡＤ依存性転写の化合物媒介阻害を示す、正規化された発光シグナルの阻害率を計算した。非線形回帰を使用してデータを分析して、個々の化合物のＩＣ５０値を生成した。
参考文献
以下の表２は、表１における本明細書に記載の例示的な化合物の生化学的活性および／または細胞阻害活性を示すデータを提供する。以下の表２では、活性は以下のように提供される：＋＋＋＝０．００１μＭ＜ＩＣ５０＜１０μＭ；＋＋＝１０μＭ＜ＩＣ５０＜１００μＭ、＋＝ＩＣ５０＞１００μＭ。表２におけるデータの欠如は、データが利用できないことを示し、活性を示すものではない。



本明細書で引用されるすべての特許および他の参考文献は、本開示が関連する当業者の技術レベルを示し、各参考文献全体が個別に参照により組み込まれているのと同じ程度に、任意の表および図を含むそれらの全体が参照により組み込まれる。
当業者であれば、本開示が、言及された目的および利点、ならびにそれらに固有のものを得るようによく適合されていることを容易に理解するであろう。本明細書に記載される実施形態を現在代表するものとして本明細書に記載される方法、変形例および組成物は例示的なものであり、本開示の範囲に対する限定として意図されるものではない。特許請求の範囲によって定義される本開示の趣旨の範囲内に包含されるその中の変更および他の使用が当業者には思い浮かぶであろう。
本開示の範囲および趣旨から逸脱することなく、本明細書に記載の本開示に対して様々な置換および修正を行うことができることは、当業者には容易に明らかであろう。例えば、本開示の化合物の追加の化合物を提供するために変化を施すことができ、および／または様々な投与方法を使用することができる。したがって、そのような追加の実施形態は、本開示および添付の特許請求の範囲の範囲内にある。
本明細書に例示的に記載される本開示は、本明細書に具体的に記載されていない任意の単数または複数の要素、単数または複数の限定がない状態で好適に実施され得る。使用された用語および表現は、限定ではなく説明の用語として使用され、そのような用語および表現の使用時に、示され説明された特徴またはその一部の均等物を除外することは意図されていないが、特許請求される本開示の範囲内で様々な修正が可能であることが認識される。したがって、本開示は実施形態および任意の特徴によって具体的に説明されているが、本明細書に記載の概念の修正および変形例が当業者によって使用されてもよく、そのような修正および変形例は、添付の特許請求の範囲によって定義される本開示の範囲内にあると見なされることを理解されたい。
加えて、本開示の特徴または態様が選択肢のグループ化に関して記載されている場合、当業者であれば、本開示がそれによって本明細書に記載のグループの任意の個々のメンバーまたはメンバーのサブグループに関しても記載されていることを認識するであろう。
また、反対のことが示されない限り、様々な数値が実施形態について提供される場合、追加の実施形態は、任意の２つの異なる値を範囲の終点として採用することによって説明される。そのような範囲も本開示の範囲内にある。
したがって、追加の実施形態は、本開示の範囲内および添付の特許請求の範囲内にある。

Claims (33)

  1. 式（Ｉ）の化合物：

    またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化アナログ（式中、
    Ｙ１が－Ｑ－Ｒ１であり、Ｙ２がＲ２であるか；または
    Ｙ１がＲ２であり、Ｙ２が－Ｑ－Ｒ１であり；
    Ｑが結合または－Ｏ－であり；
    Ｒ１が、０～４つのＧ基によって置換されたフェニルであり；
    各Ｇが、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、１つ以上のＲ５によって置換されていてもよいアルキル、および１つ以上のＲ５によって置換されていてもよいアルコキシから独立して選択され；
    各Ｒ２が、独立して、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、または１～３つのハロゲンによって置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルであり、ただし、１つ以下のＲ２が、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキルであり；
    Ｒ３が、Ｈ；ハロゲン；シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよいアルケニル；－Ｃ（Ｏ）－アルキルによって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；Ｃ（Ｏ）－アルキルによって置換されていてもよいヘテロシクロアルケニル；Ｃ（Ｏ）－アルキルによって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル；またはハロアルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルによって置換されていてもよいヘテロアリールであり；
    Ｒ４が、Ｈ；アルキル；ハロアルキル、もしくは－Ｃ（Ｏ）－アルケニルによって置換されていてもよいシクロアルキル；－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－アルケニル、もしくは－Ｃ（Ｏ）－シクロアルキルによって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；または－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＯＨ、もしくはヘテロアリールによって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルであり；
    Ｒ５がハロゲンまたはＯＨであり；
    Ｘが、－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ（Ｏ）２－、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－、もしくは－Ｃ（Ｏ）Ｏ－であり、右側が、Ｚへの結合点を示し；
    Ｚが、－ＮＲ６Ｒ７、１～４つのＲ８によって置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｃ＝Ｏ、１～４つのＲ９によって置換されていてもよいシクロアルキル、１～４つのＲ１０によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、１～４つのＲ１０によって置換されていてもよいアリール、もしくは１～４つのＲ１０によって置換されていてもよいヘテロアリールであるか；
    またはＸ－Ｚが－Ｃ（＝ＮＲ７）２－ＮＲ６Ｒ７であるか；
    またはＸが結合であり、Ｚが、ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、もしくは－ＳＯ２－ＮＲ１４Ｒ１５によって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり；
    Ｒ６が、水素、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、各Ｃ１～Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールが、１～３つのＲ１１によって置換されていてもよく；
    Ｒ７が、水素もしくはＣ１～Ｃ６アルキルであるか；または
    Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し；
    Ｒ８が、－ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、－Ｓ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１２Ｒ１３もしくはＣＮによって置換されていてもよい－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（ＮＨ）－ＮＨ２、－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ７）－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ７）－Ｓ（Ｏ）２－シクロアルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、１～３つのＲ１０によって置換されていてもよいシクロアルキル、１～３つのＲ１０によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、もしくは１～３つのＲ１０によって置換されていてもよいヘテロアリールであるか；または
    ２つのＲ８が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、互いに結合してシクロアルキルを形成し；
    各Ｒ９が、独立して、ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、または－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）２であり；
    各Ｒ１０が、独立して、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－アルケニル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、または－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ２であり；
    各Ｒ１１が、独立して、ヒドロキシ、ＣＮ、アルコキシ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、またはシクロアルキルであり；
    各Ｒ１２およびＲ１３が、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり；
    各Ｒ１４およびＲ１５が、独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    ｎが０、１または２であり；
    ｍが０、１、２または３であり；
    ただし：
    Ｚが－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２である場合、Ｘが－Ｃ（Ｏ）Ｏ－であるか、またはｎが１もしくは２であるか、またはｍが１、２もしくは３であり；
    Ｘ－Ｚが－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１アルキルである場合、Ｒ８が、ＣＮ、ヒドロキシ、アルコキシまたはハロアルコキシであることができず；
    Ｘが－Ｃ（Ｏ）－である場合、Ｚがオキシラニルであることができず；
    Ｘが－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ｚが１つのＲ９によって置換されたシクロアルキルであり、Ｒ９がＣＮである場合、Ｒ９が、Ｘが結合している原子と同じ、Ｚの環原子に結合することができず；
    Ｘが－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ｚが１つのＲ１０によって置換されたヘテロシクロアルキルであり、Ｒ１０がヒドロキシまたはＣＮである場合、Ｒ１０が、Ｘが結合している原子と同じ、Ｚの環原子に結合することができず；
    Ｘが－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ｚが部分飽和シクロアルキルまたは部分飽和ヘテロシクロアルキルである場合、Ｚの飽和点がＸに隣接することができない）。
  2. 式（Ｉａ）の化合物：

    またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化アナログ（式中、
    Ｒ１が、０～４つのＧ基によって置換されたフェニルであり；
    各Ｇが、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、１つ以上のＲ５によって置換されていてもよいアルキル、および１つ以上のＲ５によって置換されていてもよいアルコキシから独立して選択され；
    各Ｒ２が、独立して、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、または１～３つのハロゲンによって置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルであり、ただし、１つ以下のＲ２が、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキルであり；
    Ｒ３が、Ｈ；ハロゲン；シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよいアルケニル；－Ｃ（Ｏ）－アルキルによって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；Ｃ（Ｏ）－アルキルによって置換されていてもよいヘテロシクロアルケニル；Ｃ（Ｏ）－アルキルによって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル；またはハロアルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルによって置換されていてもよいヘテロアリールであり；
    Ｒ４が、Ｈ；アルキル；ハロアルキル、もしくは－Ｃ（Ｏ）－アルケニルによって置換されていてもよいシクロアルキル；－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－アルケニル、もしくは－Ｃ（Ｏ）－シクロアルキルによって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；または－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＯＨ、もしくはヘテロアリールによって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルであり；
    Ｒ５がハロゲンまたはＯＨであり；
    Ｘが、－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ（Ｏ）２－、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－、もしくは－Ｃ（Ｏ）Ｏ－であり、右側が、Ｚへの結合点を示し；
    Ｚが、－ＮＲ６Ｒ７、１～４つのＲ８によって置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｃ＝Ｏ、１～４つのＲ９によって置換されていてもよいシクロアルキル、１～４つのＲ１０によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、１～４つのＲ１０によって置換されていてもよいアリール、もしくは１～４つのＲ１０によって置換されていてもよいヘテロアリールであるか；
    またはＸ－Ｚが－Ｃ（＝ＮＲ７）２－ＮＲ６Ｒ７であるか；
    またはＸが結合であり、Ｚが、ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、もしくは－ＳＯ２－ＮＲ１４Ｒ１５によって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり；
    Ｒ６が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、各Ｃ１～Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールが、１～３つのＲ１１によって置換されていてもよく；
    Ｒ７が、水素もしくはＣ１～Ｃ６アルキルであるか；または
    Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し；
    Ｒ８が、－ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、－Ｓ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１２Ｒ１３もしくはＣＮによって置換されていてもよい－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（ＮＨ）－ＮＨ２、－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ７）－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ７）－Ｓ（Ｏ）２－シクロアルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、１～３つのＲ１０によって置換されていてもよいシクロアルキル、１～３つのＲ１０によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、もしくは１～３つのＲ１０によって置換されていてもよいヘテロアリールであるか；または
    ２つのＲ８が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、互いに結合してシクロアルキルを形成し；
    各Ｒ９が、独立して、ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、または－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）２であり；
    各Ｒ１０が、独立して、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－アルケニル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、または－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ２であり；
    Ｒ１１がＣＮであり；
    各Ｒ１２およびＲ１３が、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり；
    各Ｒ１４およびＲ１５が、独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    ｎが０、１または２であり；
    ｍが０、１、２または３であり；
    ただし：
    Ｚが－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２である場合、Ｘが－Ｃ（Ｏ）Ｏ－であるか、またはｎが１もしくは２であるか、またはｍが１、２もしくは３であり；
    Ｘ－Ｚが－Ｃ（Ｏ）－Ｃ－１アルキルである場合、Ｒ８が、ＣＮ、ヒドロキシ、アルコキシまたはハロアルコキシであることができず；
    Ｘが－Ｃ（Ｏ）－である場合、Ｚがオキシラニルであることができず；
    Ｘが－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ｚが１つのＲ９によって置換されたシクロアルキルであり、Ｒ９がＣＮである場合、Ｒ９が、Ｘが結合している原子と同じ、Ｚの環原子に結合することができず；
    Ｘが－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ｚが１つのＲ１０によって置換されたヘテロシクロアルキルであり、Ｒ１０がヒドロキシまたはＣＮである場合、Ｒ１０が、Ｘが結合している原子と同じ、Ｚの環原子に結合することができず；
    Ｘが－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ｚが部分飽和シクロアルキルまたは部分飽和ヘテロシクロアルキルである場合、Ｚの飽和点がＸに隣接することができない）。
  3. Ｒ１が、０～４つのＧ基によって置換されたフェニルであり；
    各Ｇが、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、１つ以上のＲ５によって置換されていてもよいアルキル、および１つ以上のＲ５によって置換されていてもよいアルコキシから独立して選択され；
    各Ｒ２が、独立して、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、または１～３つのハロゲンによって置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルであり、ただし、１つ以下のＲ２が、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキルであり；
    Ｒ３が、Ｈ；ハロゲン；シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよいアルケニル；－Ｃ（Ｏ）－アルキルによって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；Ｃ（Ｏ）－アルキルによって置換されていてもよいヘテロシクロアルケニル；Ｃ（Ｏ）－アルキルによって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル；またはハロアルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルによって置換されていてもよいヘテロアリールであり；
    Ｒ４が、Ｈ；アルキル；ハロアルキル、もしくは－Ｃ（Ｏ）－アルケニルによって置換されていてもよいシクロアルキル；－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－アルケニル、もしくは－Ｃ（Ｏ）－シクロアルキルによって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；または－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＯＨ、もしくはヘテロアリールによって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルであり；
    Ｒ５がハロゲンまたはＯＨであり；
    Ｘが、－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ（Ｏ）２－、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－、もしくは－Ｃ（Ｏ）Ｏ－であり、右側が、Ｚへの結合点を示し；
    Ｚが、－ＮＲ６Ｒ７、１～４つのＲ８によって置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｃ＝Ｏ、１～４つのＲ１０によって置換されていてもよいアリール、もしくは１～４つのＲ１０によって置換されていてもよいヘテロアリールであるか；
    またはＸ－Ｚが－Ｃ（＝ＮＲ７）２－ＮＲ６Ｒ７であるか；
    またはＸが結合であり、Ｚが、ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、もしくは－ＳＯ－２－ＮＲ１４Ｒ１５によって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり；
    Ｒ６が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、各Ｃ１～Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールが、１～３つのＲ１１によって置換されていてもよく；
    Ｒ７が、水素もしくはＣ１～Ｃ６アルキルであるか；または
    Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し；
    Ｒ８が、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１２Ｒ１３もしくはＣＮによって置換されていてもよい－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（ＮＨ）－ＮＨ２、－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ７）－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ７）－Ｓ（Ｏ）２－シクロアルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、１～３つのＲ１０によって置換されていてもよいシクロアルキル、１～３つのＲ１０によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、もしくは１～３つのＲ１０によって置換されていてもよいヘテロアリールであるか；または
    ２つのＲ８が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、互いに結合してシクロアルキルを形成し；
    各Ｒ９が、独立して、ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、または－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）２であり；
    各Ｒ１０が、独立して、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－アルケニル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、または－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ２であり；
    Ｒ１１がＣＮであり；
    各Ｒ１２およびＲ１３が、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり；
    各Ｒ１４およびＲ１５が、独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    ｎが０、１または２であり；
    ｍが０、１、２または３である、
    請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、０～３つのＧ２基によって置換されたフェニルであり、
    各Ｇが、ハロゲン、ＣＮ、および１～３つのＲ５によって置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択され；
    各Ｒ２が、Ｈ、ハロゲンまたはＣＨ３であり；
    Ｒ５がハロゲンまたはＯＨであり；
    Ｘが、－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ（Ｏ）２－、または－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－であり；
    Ｚが、－ＮＲ６Ｒ７、１～３つのＲ８によって置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、１～３つのＲ９によって置換されていてもよいシクロアルキル、１～３つのＲ１０によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、１～３つのＲ１０によって置換されていてもよいアリール、または１～３つのＲ１０によって置換されていてもよいヘテロアリールである、
    請求項１または請求項２に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、０～２つのＧ基によって置換されたフェニルであり、
    各Ｇが、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、および１～３つのＲ５によって置換されたＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択され；
    各Ｒ２が、Ｈ、Ｃｌ、ＦまたはＣＨ３であり；Ｒ５がハロゲンである、
    請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ５がＣｌまたはＦである、請求項５に記載の化合物。
  7. 以下の式のうちの１つを有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物：

    または式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化アナログ（式中、
    各Ｇが、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、および１～３つのＲ５によって置換されたＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択され；
    Ｒ５がハロゲンである）。
  8. 以下の式のうちの１つを有する、請求項７に記載の化合物：

    または式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＩＩｃ）のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化アナログ（式中、
    ＧがＣｌ、ＦまたはＣＮである）。
  9. Ｒ３が、Ｈ；ハロゲン；シクロプロピルもしくはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよいＣ２～Ｃ４アルケニル；Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３によって置換されていてもよいヘテロシクロアルケニル；Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル；またはハロアルキル、シクロプロピル、もしくはシクロプロピル－ＣＨ２－によって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールである、請求項７または８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ４が、Ｈ；Ｃ１～Ｃ３アルキル；ハロアルキル、もしくは－Ｃ（Ｏ）－アルケニルによって置換されていてもよいシクロアルキル；－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ２、もしくは－Ｃ（Ｏ）－シクロプロピルによって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル；－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＯＨ；または５～６員ヘテロアリールである、請求項７～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 以下の式のうちの１つを有する、請求項１もしくは請求項２に記載の化合物：

    または式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＩＩｃ）のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化アナログ（式中、
    ＧがＣｌ、ＦまたはＣＮであり；
    Ｒ３が、Ｈ；ハロゲン；シクロプロピルもしくはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよいＣ２～Ｃ４アルケニル；Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３によって置換されていてもよいヘテロシクロアルケニル；Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル；またはハロアルキル、シクロプロピル、もしくはシクロプロピル－ＣＨ２－によって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり；
    Ｒ４が、Ｈ；Ｃ１～Ｃ３アルキル；ハロアルキル、もしくは－Ｃ（Ｏ）－アルケニルによって置換されていてもよいシクロアルキル；－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ２、もしくは－Ｃ（Ｏ）－シクロプロピルによって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル；－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＯＨ；または５～６員ヘテロアリールであり；
    Ｘが－Ｓ（Ｏ）２－、もしくは－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－であり；
    Ｚが、－ＮＲ６Ｒ７、１～４つのＲ８によって置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、１～４つのＲ９によって置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、１～４つのＲ１０によって置換されていてもよい５～１０員ヘテロシクロアルキル、１～４つのＲ１０によって置換されていてもよいＣ６～Ｃ１２アリール、もしくは１～４つのＲ１０によって置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールであるか；
    またはＸが結合であり、Ｚが、ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、もしくは－ＳＯ２－ＮＲ１４Ｒ１５によって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり；
    ｎが０、１または２である）。
  12. Ｒ３がＨであり；
    Ｒ４がＨであり；
    Ｘが－Ｓ（Ｏ）２－、または－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－であり；
    Ｚが、－ＮＲ６Ｒ７、１～３つのＲ８によって置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、１～３つのＲ９によって置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、１～３つのＲ１０によって置換されていてもよい５～７員ヘテロシクロアルキル、１～３つのＲ１０によって置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリール、または１～３つのＲ１０によって置換されていてもよい５～７員ヘテロアリールであり；
    ｎが０または１である、
    請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｘが－Ｓ（Ｏ）２－、または－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－であり；
    Ｚが、－ＮＲ６Ｒ７、１～３つのＲ８によって置換されていてもよいＣ２～Ｃ４アルキル、１～３つのＲ１０によって置換されていてもよいＣ６～Ｃ１２アリール、または１～３つのＲ１０によって置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールであり；
    ｎが０または１である、
    請求項１１に記載の化合物。
  14. Ｘが－Ｓ（Ｏ）２－、または－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－であり；
    Ｚが－ＮＲ６Ｒ７であり；
    ｎが０または１である、
    請求項１１に記載の化合物。
  15. Ｘが－Ｓ（Ｏ）２－、または－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－であり；
    Ｚが、１～３つのＲ８によって置換されていてもよいＣ２～Ｃ４アルキルであり；
    ｎが０または１である、
    請求項１１に記載の化合物。
  16. Ｘが－Ｓ（Ｏ）２－、または－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－であり；
    Ｚが、１～３つのＲ１０によって置換されていてもよいＣ６～Ｃ１２アリールであり；
    ｎが０または１である、
    請求項１１に記載の化合物。
  17. Ｘが－Ｓ（Ｏ）２－、または－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－であり；
    Ｚが、１～３つのＲ１０によって置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールであり；
    ｎが０または１である、
    請求項１１に記載の化合物。
  18. 以下の式のうちの１つを有する化合物：

    または式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＩＩｃ）のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化アナログ（式中、
    ＧがＣｌ、ＦまたはＣＮであり；
    Ｒ３が、Ｈ；ハロゲン；シクロプロピルもしくはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよいＣ２～Ｃ４アルケニル；Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３によって置換されていてもよいヘテロシクロアルケニル；Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル；またはハロアルキル、シクロプロピル、もしくはシクロプロピル－ＣＨ２－によって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり；
    Ｒ４が、Ｈ；Ｃ１～Ｃ３アルキル；ハロアルキル、もしくは－Ｃ（Ｏ）－アルケニルによって置換されていてもよいシクロアルキル；－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ２、もしくは－Ｃ（Ｏ）－シクロプロピルによって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル；－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＯＨ；または５～６員ヘテロアリールであり；
    Ｘが－Ｓ（Ｏ）２－、もしくは－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－であり；
    Ｚが、－ＮＲ６Ｒ７、１～３つのＲ８によって置換されていてもよいＣ２～Ｃ４アルキル、１～３つのＲ１０によって置換されていてもよいＣ６～Ｃ１２アリール、もしくは１～３つのＲ１０によって置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールであるか；
    またはＸが結合であり、Ｚが、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、もしくは－ＳＯ２－ＮＲ１４Ｒ１５によって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり；
    Ｒ６が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各Ｃ１～Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールが、１～３つのＲ１１によって置換されていてもよく；
    Ｒ７が水素もしくはＣ１～Ｃ６アルキルであるか；または
    Ｒ８が、－ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、－Ｓ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１２Ｒ１３もしくはＣＮによって置換されていてもよい－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（ＮＨ）－ＮＨ２、－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ７）－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、１～３つのＲ１０によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、もしくは１～３つのＲ１０によって置換されていてもよいヘテロアリールであるか；または
    ２つのＲ８が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、互いに結合してシクロアルキルを形成し；
    各Ｒ１０が、独立して、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－アルケニル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、または－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ２であり；
    Ｒ１１がＣＮであり；
    各Ｒ１２およびＲ１３が、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり；
    各Ｒ１４およびＲ１５が、独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    ｎが０または１である）。
  19. Ｘが－Ｓ（Ｏ）２－、または－Ｃ（Ｏ）－であり；
    Ｚが－（ＣＨ２）２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、または－ＣＨ２－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２である、
    請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｘが結合であり、Ｚが、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、または－ＳＯ２－ＮＲ１４Ｒ１５によって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり；各Ｒ１４およびＲ１５が、独立して、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルである、請求項１１または１８のいずれか一項に記載の化合物。
  21. 以下の式のうちの１つを有する、請求項１に記載の化合物：

    または式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（ＩＶｅ）もしくは（ＩＶｆ）のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化アナログ（式中、
    各Ｇが、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、および１～３つのＲ５によって置換されたＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択され；
    Ｒ５がハロゲンである）。
  22. 以下の式のうちの１つを有する化合物：

    または式（Ｖａ）、（Ｖｂ）もしくは（Ｖｃ）のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくは重水素化アナログ（式中、
    ＧがＣｌ、ＦまたはＣＮであり；
    Ｒ３が、Ｈ；ハロゲン；シクロプロピルもしくはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよいＣ２～Ｃ４アルケニル；Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３によって置換されていてもよいヘテロシクロアルケニル；Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル；またはハロアルキル、シクロプロピル、もしくはシクロプロピル－ＣＨ２－によって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり；
    Ｒ４が、Ｈ；Ｃ１～Ｃ３アルキル；ハロアルキル、もしくは－Ｃ（Ｏ）－アルケニルによって置換されていてもよいシクロアルキル；－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ２、もしくは－Ｃ（Ｏ）－シクロプロピルによって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル；－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＯＨ；または５～６員ヘテロアリールであり；
    Ｘが－Ｓ（Ｏ）２－、もしくは－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－であり；
    Ｚが、－ＮＲ６Ｒ７、１～３つのＲ８によって置換されていてもよいＣ２～Ｃ４アルキル、１～３つのＲ１０によって置換されていてもよいＣ６～Ｃ１２アリール、もしくは１～３つのＲ１０によって置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールであるか；
    またはＸが結合であり、Ｚが、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、もしくは－ＳＯ２－ＮＲ１４Ｒ１５によって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり；
    Ｒ６が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各Ｃ１～Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールが、１～３つのＲ１１によって置換されていてもよく；
    Ｒ７が水素もしくはＣ１～Ｃ６アルキルであるか；または
    Ｒ８が、－ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、－Ｓ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ１２Ｒ１３もしくはＣＮによって置換されていてもよい－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（ＮＨ）－ＮＨ２、－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ７）－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、１～３つのＲ１０によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、もしくは１～３つのＲ１０によって置換されていてもよいヘテロアリールであるか；または
    ２つのＲ８が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、互いに結合してシクロアルキルを形成し；
    各Ｒ１０が、独立して、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－アルケニル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、または－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ２であり；
    Ｒ１１がＣＮであり；
    各Ｒ１２およびＲ１３が、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり；
    各Ｒ１４およびＲ１５が、独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    ｎが０または１である）。
  23. 請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物のギ酸塩。
  24. 表１から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
  25. 表１Ａから選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
  26. ＴＥＡＤの非共有結合阻害剤である、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物。
  27. 請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  28. 第２の医薬品をさらに含む、請求項２７に記載の医薬組成物。
  29. ＹＡＰ／ＴＥＡＤによって媒介される疾患または病態を有する対象を治療する方法であって、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、重水素化アナログ、互変異性体もしくは立体異性体、または請求項２７～２８のいずれか一項に記載の医薬組成物の有効量を前記対象に投与することを含む方法。
  30. 前記疾患または病態が、がん、神経変性疾患、心臓関連障害または腎臓関連障害である、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記疾患または病態が、多発性嚢胞腎疾患、アルツハイマー病、不整脈原性心筋症、ホルト・オーラム症候群、肝がん、類上皮血管内皮腫、乳がん、肺がん、悪性中皮腫、膵がん、カポジ肉腫、ブドウ膜黒色腫、腎細胞がん、結腸直腸がん、多発性骨髄腫、神経線維腫症２型、神経膠腫または神経膠芽腫である、請求項２９に記載の方法。
  32. １つ以上の追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記１つ以上の追加の治療剤が、ｉ）アドゼレシン、アルトレタミン、ビゼレシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルボコン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、ヘプスルファム、イホスファミド、インプロスルファン、イロフルベン、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、オキサリプラチン、ピポスルファン、セムスチン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、チオテパおよびトレオスルファンから選択されるアルキル化剤；ｉｉ）ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネオカルジノスタチン、ペントスタチンおよびプリカマイシンから選択される抗生物質；ｉｉｉ）アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、５－フルオロウラシル、フトラフル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、チオグアニンおよびトリメトレキサートから選択される代謝拮抗物質；ｉｖ）ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤および抗ＣＴＬＡ４阻害剤から選択される免疫チェックポイント剤；ｖ）エンザルタミド、アビラテロン、アナストロゾール、アンドロゲン、ブセレリン、ジエチルスチルベストロール、エキセメスタン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、イドキシフェン、レトロゾール、ロイプロリド、マゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェンおよびトレミフェンから選択されるホルモンもしくはホルモン拮抗薬；ｖｉ）ＤＪ－９２７、ドセタキセル、ＴＰＩ ２８７、パクリタキセルおよびＤＨＡ－パクリタキセルから選択されるタキサン；ｖｉｉ）アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノインおよびトレチノインから選択されるレチノイド；ｖｉｉｉ）エトポシド、ホモハリントニン、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンから選択されるアルカロイド；ｉｘ）ＡＥ－９４１（ＧＷ７８６０３４、ネオバスタット）、ＡＢＴ－５１０、２－メトキシエストラジオール、レナリドミドおよびサリドマイドから選択される血管新生阻害剤；ｘ）アムサクリン、エドテカリン、エキサテカン、イリノテカン、ＳＮ－３８（７－エチル－１０－ヒドロキシ－カンプトテシン）、ルビテカン、トポテカンおよび９－アミノカンプトテシンから選択されるトポイソメラーゼ阻害剤；ｘｉ）エルロチニブ、ゲフィチニブ、フラボピリドール、メシル酸イマチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、リンゴ酸スニチニブ、７－ヒドロキシスタウロスポリンおよびバタラニブから選択されるキナーゼ阻害剤；ｘｉｉ）ボルテゾミブ、ゲルダナマイシンおよびラパマイシンから選択される標的化シグナル伝達阻害剤；ｘｉｉｉ）イミキモド、インターフェロン－αおよびインターロイキン－２から選択される生体応答修飾物質；ｘｉｖ）ＩＤＯ阻害剤；ｘｖ）３－ＡＰ（３－アミノ－２－カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン）、アルトラセンタン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アスパラギナーゼ、ブリオスタチン－１、シレンジタイド、エレスコロモール、エリブリンメシル酸塩、イキサベピロン、ロニダミン、マソプロコール、ミトグアナゾン、オブリメルセン、スリンダク、テストラクトン、チアゾフリン、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｃｄｋ４阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤およびアロマターゼ阻害剤（アナストロゾール、レトロゾールおよびエキセメスタン）から選択される化学療法剤；ｘｖｉ）ＢＲＡＦ阻害剤；ｘｖｉｉ）Ｍｅｋ阻害剤；ｘｖｉｉｉ）ｃ－Ｋｉｔ変異体阻害剤、ｘｉｘ）ＥＧＦＲ阻害剤、ｘｘ）エピジェネティックモジュレーター；ｘｘｉ）ＣＤ３９、ＣＤ３８、Ａ２ＡＲおよびＡ２ＢＲから選択される他のアデノシン軸遮断剤；またはｘｘｉｉ）ＴＮＦＡスーパーファミリーメンバーのアゴニスト；ならびにｘｘｉｉｉ）抗ＥｒｂＢ２ ｍＡｂのうちの１つ以上である、請求項３２に記載の方法。
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