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JP2025016420A - 非小細胞肺癌を治療するための併用療法 - Google Patents

非小細胞肺癌を治療するための併用療法 Download PDF

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JP2025016420A JP2023204586A JP2023204586A JP2025016420A JP 2025016420 A JP2025016420 A JP 2025016420A JP 2023204586 A JP2023204586 A JP 2023204586A JP 2023204586 A JP2023204586 A JP 2023204586A JP 2025016420 A JP2025016420 A JP 2025016420A
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ジン，シャオピン
ディアオ，イナ
ヤン，ヤラン
フ，ユジエ
ジン，ディアン
ジョン，ホンボ
アカラ，オモボラジ
チャルタッシュ，エリオット
ピエンタンザ，キャサリン
ジャオ，ビン
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メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー
シチュアン ケルン－バイオテック バイオファーマシューティカル カンパニー リミテッド
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Abstract

【課題】細胞増殖性疾患（例えば、癌）を治療する方法を提供する。
【解決手段】方法は、（ａ）抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメント；及び、
（ｂ）式（Ｉ）：
Figure 2025016420000030

〔式中、Ａｂは、Ｔｒｏｐ－２に結合する抗体であり；そして、ｎは、１～１０の整数である〕で表されるイムノコンジュゲート；を投与することを含む。さらに、癌を治療するためのそのような薬剤を含む治療的組合せ及びキットも開示されている。
【選択図】なし

Description

特許法第３０条第２項適用申請有り １． 公開の事実 （１）公開１ ▲１▼公開日 ２０２２年１２月８日 ▲２▼公開場所 ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｓｔｕｄｙ／ＮＣＴ０５６４２７８０ ▲３▼公開者 クラウス・ファーマ・インコーポレーテッド ▲４▼公開された発明の内容 クラウス・ファーマ・インコーポレーテッドが、ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｓｔｕｄｙ／ＮＣＴ０５６４２７８０にて、「ＣＯＭＢＩＮＡＴＩＯＮ ＴＨＥＲＡＰＩＥＳ ＦＯＲ ＴＨＥ ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ ＯＦ ＮＯＮ－ＳＭＡＬＬ ＣＥＬＬ ＬＵＮＧ ＣＡＮＣＥＲ」（非小細胞肺がんの治療のための組み合わせ療法）に関連した発明について公開した。 （２）公開２ ▲１▼公開日 ２０２３年４月１８日 ▲２▼公開場所 ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｓｔｕｄｙ／ＮＣＴ０５８１６２５２ ▲３▼公開者 クラウス・ファーマ・インコーポレーテッド ▲４▼公開された発明の内容 クラウス・ファーマ・インコーポレーテッドが、ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｓｔｕｄｙ／ＮＣＴ０５８１６２５２にて、「ＣＯＭＢＩＮＡＴＩＯＮ ＴＨＥＲＡＰＩＥＳ ＦＯＲ ＴＨＥ ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ ＯＦ ＮＯＮ－ＳＭＡＬＬ ＣＥＬＬ ＬＵＮＧ ＣＡＮＣＥＲ」（非小細胞肺がんの治療のための組み合わせ療法）に関連した発明について公開した。
本開示は、癌の治療に有用な併用療法に関する。特定的には、本開示は、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）又はその抗原結合フラグメントに結合する抗体とイムノコンジュゲートを含む併用療法に関する。
ＰＤ－１は、免疫調節及び末梢性免疫寛容の維持において重要な役割を果たすものとして認識されている。ＰＤ－１は、ナイーブＴ細胞、Ｂ細胞及びＮＫＴ細胞で中程度に発現され、そして、リンパ球、単球及び骨髄性細胞におけるＴ／Ｂ細胞受容体シグナル伝達によって上方制御される。
ＰＤ－１に対する２種類の既知リガンド、ＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１）及びＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ）は、様々な組織中に発生するヒトの癌において発現される。大規模サンプルセット、例えば、卵巣癌、腎臓癌、結腸直腸癌、膵臓癌、肝臓癌及び黒色腫などの大規模サンプルセットにおいて、ＰＤ－Ｌ１の発現は、その後の治療にかかわらず、予後不良及び全生存期間の低減と相関することが示された。
同様に、腫瘍浸潤性リンパ球上でのＰＤ－１の発現は、乳癌及び黒色腫における機能障害Ｔ細胞を特徴付けること、並びに、腎臓癌における予後不良と相関すること、が見出された。従って、ＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍細胞は、ＰＤ－１を発現するＴ細胞と相互作用して、Ｔ細胞活性化を減弱させ及び免疫監視を回避し、それによって、当該腫瘍に対する免疫応答の低減に寄与することが提唱されている。
ＰＤ－１軸を標的とする免疫チェックポイント療法は、複数のヒト癌における臨床反応の画期的な改善をもたらした。ＰＤ－１軸を標的とする免疫療法としては、ＰＤ－１受容体に対するモノクローナル抗体〔ＫＥＹＴＲＵＤＡＴＭ（ペムブロリズマブ）（Ｍｅｒｃｋ ａｎｄ Ｃｏ．， Ｉｎｃ．， Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ， ＮＪ， ＵＳＡ）及びＯＰＤＩＶＯＴＭ（ニボルマブ）（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ， ＮＪ， ＵＳＡ）〕及びＰＤ－Ｌ１リガンドに結合するモノクローナル抗体〔ＭＰＤＬ３２８０Ａ； ＴＥＣＥＮＴＲＩＱＴＭ（アテゾリズマブ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ， Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ， ＣＡ， ＵＳＡ）〕などがある。どちらの治療アプローチも、多くの種類の癌において抗腫瘍効果を実証した。
そのような抗体の効力は、他の承認された又は実験に基づいた癌の治療方法（例えば、放射線、手術、化学療法剤、標的療法、腫瘍内の制御されていない他のシグナル伝達経路を阻害する薬剤、及び、他の免疫増強剤）と組み合わせて投与された場合、増強され得ることが提案されている。
栄養膜細胞表面抗原２（Ｔｒｏｐ－２）は、カルシウムシグナル伝達に関与する膜貫通糖タンパク質であり、複数の腫瘍タイプにおいて発現される。Ｔｒｏｐ－２は、正常な栄養膜細胞で発現され、そして、栄養膜細胞の成長、移動及び増殖を可能にする。Ｔｒｏｐ－２は、とりわけ、細胞内カルシウム伝達、ＭＡＰＫシグナル伝達経路、ＲＡＦ、ＮＦ－κＢ及びサイクリンＤ／Ｅなど、いくつかの細胞シグナル伝達経路に関与するとされいる。
正常細胞の対応物と比較した場合、癌細胞においてＴｒｏｐ－２が上方制御されることが示されている。この発現の増大は、乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、食道扁平上皮癌、甲状腺癌及び肝胆道癌などの多くの異なるタイプの腫瘍で見られており、腫瘍の不可知論的なバイオマーカーとしてのＴｒｏｐ－２細胞の可能性が高まっている。癌細胞内におけるＴｒｏｐ－２の上方制御の理由は不明である；しかしながら、Ｔｒｏｐ－２は細胞の増殖と浸潤に対して重要な調節効果を有していると仮定されており、このことは、過剰発現が選択的な腫瘍の進行につながり得ることを意味する。実際、臨床前のデータは、Ｔｒｏｐ－２の過剰発現が腫瘍の増殖を刺激するのに対し、Ｔｒｏｐ－２のノックダウンは腫瘍の増殖を阻害することを示唆している。
特に、乳癌では、Ｔｒｏｐ－２発現の上昇は生存率の低下と関連してきた。Ｔｒｏｐ－２遺伝子の発現は、全ての乳癌サブタイプで検出されており、ＨＥＲ２＋疾患と比較して、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－及びトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）において高いレベルが認められる。ＴＮＢＣのゲノム解析により、Ｔｒｏｐ－２も標的療法の魅力的な候補であることが確認され、Ｔｒｏｐ－２が新しい治療標的としてさらに研究されるようになった。
転移性乳癌（ＭＢＣ）及び尿路上皮癌における抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を介したＴｒｏｐ－２の標的化の成功と、ＮＳＣＬＣにおける進行中の試験により、Ｔｒｏｐ－２の標的化が有効で有益な戦略として確立され、そして、最近、抗Ｔｒｏｐ－２抗体及びＴｒｏｐ－２標的ＡＤＣなどのいくつかのＴｒｏｐ－２標的治療薬が臨床用途向けに開発されている。その後、複数の初期段階の臨床試験で、良好な安全性プロフィールと、複数の腫瘍タイプにわたってＴｒｏｐ－２ベースのＡＤＣに関連する臨床上の利益が実証された。これには、治療選択肢が限られている腫瘍タイプ（例えば、トリプルネガティブ乳癌、白金抵抗性尿路上皮癌及び小細胞肺癌）における臨床上の利益と忍容性が含まれる。初期段階の臨床試験が現在行われているイムノコンジュゲートの例は、イムノコンジュゲートＡ：
Figure 2025016420000001
 〔ここで、Ａｂは、抗Ｔｒｏｐ－２抗体（サシツズマブ）であり、米国特許公開第２０２００３４７０７５号に記載されている〕
である。
Ｔｒｏｐ－２は、従来から癌の発生に関連するとされてきたいくつかの分子経路への関与を考慮すると、腫瘍の進行において役割を果たしている可能性がある。Ｔｒｏｐ－２の高い発現は、膵臓癌、肺門胆管癌、子宮頸癌及び胃癌などの予後不良と相関する。２，５６９人の患者を含むメタ分析では、Ｔｒｏｐ－２の上昇した発現は、いくつかの固形腫瘍における総体的な無病生存率の低下と関連していた。Ｔｒｏｐ－２の発現パターンとそれに伴う予後不良を考慮すると、Ｔｒｏｐ－２は、合理的な予後マーカー及び治療標的である。
米国特許公開第２０２００３４７０７５号
抗ヒトＰＤ－１抗体及び癌治療のための単独療法としてのイムノコンジュゲートの両方によって示された有望な結果を考慮すると、異なる作用機序及び重複しない毒性を有するこれらの治療薬の組み合わせは、多くのタイプの癌において、より重要で且つ長期にわたる応答を提供する可能性を有する。
第一の態様において、本開示は、患者における細胞増殖性疾患（例えば、癌）を治療する方法を提供し、ここで、該方法は、該患者に、
（ａ） 抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメント；及び、
（ｂ） 式（Ｉ）：
Figure 2025016420000002
 〔式中、
Ａｂは、Ｔｒｏｐ－２に結合する抗体であり；そして、
ｎは、１～１０の整数である〕
で表されるイムノコンジュゲート；
を投与することを含み、
ここで、投与される（ａ）及び（ｂ）の量は、一緒になって、癌を治療するのに有効である。
この方法の一実施形態（実施形態Ｎｏ．１）では、該細胞増殖性疾患は、癌であり、ここで、該癌は、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、前立腺癌、膵臓癌、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、頭頚部癌、尿路上皮癌、乳癌、消化管癌、多発性骨髄腫、肝細胞癌、非ホジキンリンパ腫、腎臓癌、ホジキンリンパ腫、中皮腫、卵巣癌、小細胞肺癌、食道癌、肛門癌、胆管癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、甲状腺癌又は唾液癌である。さらに、上記の方法の一部の実施形態では、該癌、例えば、１％以上若しくは５０％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）又は１以上若しくは１０以上の複合陽性スコア（ＣＰＳ）を有する腫瘍を有する癌は、高レベルのＰＤ－Ｌ１を発現する。例えば、ＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ又はＣＰＳのレベルは、ＦＤＡ承認のテストによって確認される。
この方法の実施形態Ｎｏ．２では、該癌は、非小細胞肺癌である。特定の実施形態では、該非小細胞肺癌は、進行性又は転移性の非小細胞肺癌である。別の特定の実施形態では、その患者は、第一選択治療を必要とし、そして、非小細胞肺癌は、ＥＧＦＲ変異及びＡＬＫ融合遺伝子を有していない。別の特定の実施形態では、非小細胞肺癌は、ＥＧＦＲアクショナブル変異を有する非小細胞肺癌であり、そして、患者は、以前のＥＧＦＲ－ＴＫＩ治療に失敗している。別の特定の実施形態では、非小細胞肺癌は、ＥＧＦＲアクショナブル変異を有する非小細胞肺癌であり、そして、患者は、以前のＥＧＦＲ－ＴＫＩ治療に失敗しており、並びに、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体及び化学療法による以前の治療に失敗している。
この方法の実施形態Ｎｏ．３では、該癌は、子宮頸癌である。特定の実施形態では、該子宮頸癌は、再発性又は転移性の子宮頸癌である。
この方法の実施形態Ｎｏ．４では、該癌は、卵巣癌である。特定の実施形態では、該卵巣癌は、再発性又は転移性の卵巣癌である。別の特定の実施形態では、該卵巣癌は、白金抵抗性卵巣癌である。
この方法の実施形態Ｎｏ．５では、該癌は、尿路上皮癌である。特定の実施形態では、該尿路上皮癌は、局所進行性又は転移性の尿路上皮癌である。
この方法の実施形態Ｎｏ．６では、該癌は、前立腺癌である。特定の実施形態では、該前立腺癌は、局所進行性又は転移性の尿路上皮癌である。別の特定の実施形態では、該前立腺癌は、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）である。
この方法の実施形態Ｎｏ．７では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、イムノコンジュゲートＡである。
この方法の実施形態Ｎｏ．８では、該患者は、２００ｍｇの該抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメント及び５ｍｇのイムノコンジュゲートＡが投与され、ここで、該抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは３週間に１回投与され、及び、イムノコンジュゲートＡは３週間に１回投与される。例えば、ヒト患者は、３週間サイクルの１日目に２００ｍｇの該抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントが投与され、３週間サイクルの１日目に５ｍｇのイムノコンジュゲートＡが投与される。
この方法の実施形態Ｎｏ．９では、該患者は、４００ｍｇの該抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメント及び５ｍｇのイムノコンジュゲートＡが投与され、ここで、該抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは６週間に１回投与され、及び、イムノコンジュゲートＡは２週間に１回投与される。例えば、ヒト患者は、６週間サイクルの１日目に４００ｍｇの該抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントが投与され、６週間のサイクルの１日目、１５日目及び２９日目に５ｍｇのイムノコンジュゲートＡが投与される。
この方法の実施形態Ｎｏ．１０では、該患者に、２００ｍｇの抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメント、５ｍｇのイムノコンジュゲートＡ及び白金含有化学療法剤が投与され、ここで、抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは３週間に１回投与され、イムノコンジュゲートＡは３週間に１回投与され、及び、白金含有化学療法剤は３週間に１回投与される。例えば、ヒト患者に、２００ｍｇの抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントが３週間サイクルの１日目に投与され、５ｍｇのイムノコンジュゲートＡが３週間サイクルの１日目に投与され、及び、白金含有化学療法剤が３週間サイクルの１日目に投与される。
この方法の実施形態Ｎｏ．１１では、該患者に、４００ｍｇの抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメント、５ｍｇのイムノコンジュゲートＡ及び白金含有化学療法剤が投与され、ここで、抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは６週間に１回投与され、イムノコンジュゲートＡは２週間に１回投与され、及び、白金含有化学療法剤は３週間に１回投与される。例えば、ヒト患者に、４００ｍｇの抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントが６週間サイクルの１日目に投与され、５ｍｇのイムノコンジュゲートＡが６週間サイクルの１日目、１５日目及び２９日目に投与され、並びに、白金含有化学療法剤が６週間サイクルの１日目及び２２日目に投与される。
この方法の実施形態Ｎｏ．１２では、該患者に、２００ｍｇの抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメント、５ｍｇのイムノコンジュゲートＡ及びカルボプラチン又はシスプラチンのいずれかが投与され、ここで、抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは３週間に１回投与され、イムノコンジュゲートＡは３週間に１回投与され、及び、カルボプラチン又はシスプラチンは３週間に１回投与される。例えば、ヒト患者に、２００ｍｇの抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントが３週間サイクルの１日目に投与され、５ｍｇのイムノコンジュゲートＡが３週間サイクルの１日目に投与され、及び、カルボプラチン又はシスプラチンが３週間サイクルの１日目に投与される。
第２の態様において、本開示は、
（ａ） 式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲート；及び、
（ｂ） 抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメント；
を含むキットを提供する。
このキットの実施形態Ｎｏ．１では、該キットは、さらに、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲート及び該抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントをヒト患者に投与するための使用説明書を含む。
第３の態様において、本開示は、
（ａ） 式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲート；及び、
（ｂ） 抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメント；
を含む、ヒト患者の細胞増殖性疾患（例えば、癌）を治療するための治療的組み合わせを提供する。
第１、第２又は第３の態様の特定の実施形態では、該抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１、配列番号２及び配列番号３の３つの軽鎖ＣＤＲ、並びに、配列番号６、配列番号７及び配列番号８の３つの重鎖ＣＤＲ、を含む。
第１、第２又は第３の態様の特定の実施形態では、該抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号４に記載されているアミノ酸配列を含むＶＬ領域、及び、配列番号９に記載されているアミノ酸配列を含むＶＨ領域、を含む。
第１、第２又は第３の態様の特定の実施形態では、該抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号５に記載されているアミノ酸配列を含む又はそのアミノ酸配列からなる軽鎖、及び、列番号１０に記載されているアミノ酸配列を含む又はそのアミノ酸配列からなる重鎖、を含む。
第１、第２又は第３の態様の特定の実施形態では、該抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは、ペムブロリズマブである。
第１、第２又は第３の態様の特定の実施形態では、該抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは、ニボルマブである。
第１、第２又は第３の態様の特定の実施形態では、該抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは、セミプリマブである。
第１、第２又は第３の態様の特定の実施形態では、該抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは、ドスタルリマブである。
定義及び略語
以下に、本明細書中で使用されている様々な用語の定義について記載する。これらの定義は、個別に又はより大きな基の一部として、特定の例において限定されない限り、本明細書及び特許請求の範囲の全体を通して使用されている用語に適用される。
別途定義されていない限り、本明細書中で使用されている全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般に理解されている意味と同じ意味を有する。一般に、本明細書中で使用されている命名法、並びに、細胞培養、分子遺伝学、有機化学及びペプチド化学における実験手順は、当技術分野でよく知られており、そして、当技術分野で一般に使用されているものである。
本明細書中で使用されている冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、当該冠詞の文法的対象の１又は複数（即ち、少なくとも１）を示している。例として、「ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ」は、１つの要素又は複数の要素を意味する。さらに、用語「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、並びに、他の形態、例えば、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの使用は、限定的なものではない。
本明細書中で使用されている場合、定量的用語における用語「約」は、それが修飾する値のプラス又はマイナス１０％を示している（分子又はヌクレオチドの数など、該値が細分できない場合は、最も近い整数に切り上げられる）。
「抗体薬物複合体」又は「ＡＤＣ」又は「イムノコンジュゲート」は、リンカーを介して又は介さずに、１つ以上の生物学的に活性な分子に共有結合又は非共有結合している抗体分子又はその抗原結合フラグメントを示している。用語「抗体」は、本明細書中では、最も広い意味で使用されており、そして、無傷の抗体（ｉｎｔａｃｔ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）及びその機能的（抗原結合）フラグメントなどの、ポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体を包含する。この用語は、イントラボディ、ペプチボディ、キメラ抗体、完全ヒト抗体、ヒト化抗体及びヘテロコンジュゲート抗体、多重特異性（例えば、二重特異性）抗体、ダイアボディ、トリアボディ及びテトラボディ、タンデムジ－ｓｃＦｖ及びタンデムトリ－ｓｃＦｖなどの、遺伝子操作された及び／又はその他の方法で修飾された形態の免疫グロブリンを包含する。
本明細書中で使用されている場合、用語「少なくとも１の」品目又は「１以上」の品目は、それぞれ、リストから選択される単一の品目だけでなく、リストから選択される２以上の品目の混合物も包含する。
用語「投与」又は「投与する」は、体外に存在する物質（例えば、抗ＰＤ－１抗体）を、経口送達、粘膜送達、皮内送達、静脈内送達、皮下送達、筋肉内送達、及び／又は、本明細書中に記載されている若しくは当技術分野で既知の任意の他の物理的送達方法などによって、患者に注射する行為又は異なる方法で物理的に送達する行為を示している。
本明細書中で使用されている場合、別途示されない限り、「抗体フラグメント」又は「抗原結合フラグメント（ａｎｔｉｇｅｎ ｂｉｎｄｉｎｇ ｆｒａｇｍｅｎｔ）」は、抗原に特異的に結合する能力を保持している抗体のフラグメント、例えば、１以上のＣＤＲ領域及び抗原に特異的に結合する能力を保持しているフラグメントを示している。ＰＤ－１「に特異的に結合する」抗体は、（必要に応じて）ＰＤ－１に対して優先的な結合を示す抗体であるが、この特異性は絶対的な結合特異性を必要としない。抗体は、例えば偽陽性などの望ましくない結果を生じることなく、その結合がサンプル中の標的タンパク質の存在を決定するのであれば、その意図された標的に対して「特異的」であると考えられる。抗体又はその結合フラグメントは、非標的タンパク質との親和性と比較して、少なくとも２倍強い、好ましくは少なくとも１０倍強い、さらに好ましくは少なくとも２０倍強い、最も好ましくは少なくとも１００倍強い親和性で、標的タンパク質に結合する。
抗原結合部分としては、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、ＣＤＲを含むフラグメント、及び、単鎖可変フラグメント抗体（ｓｃＦｖ）、及び、抗原（例えば、ＰＤ－１）への特異的な抗原結合を付与するのに充分な免疫グロブリンの少なくとも一部を含むポリペプチドなどがある。抗体の重鎖の定常領域の抗体アミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは、さまざまなクラスに割り当てることができる。免疫グロブリンには、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭの５つの主要なクラスがあり、そのうちのいくつかは、サブクラス（イソタイプ）にさらに分割することができる（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及び、ＩｇＡ２）。免疫グロブリンのさまざまなクラスに対応する重鎖定常領域は、それぞれ、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ及びミューと称される。種々のクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造及び三次元立体配置は、よく知られている。全長抗体の抗原結合フラグメントは、本開示のイムノコンジュゲートの作製に使用することができる。抗体フラグメントの例としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２；組換えＩｇＧ（ｒｌｇＧ）フラグメント；ダイアボディ；直鎖状抗体；単鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ又はｓＦｖ）；単一ドメイン抗体（例えば、ｓｄＡｂ、ｓｄＦｖ、ナノボディ）；及び、抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体。特定の実施形態では、該フラグメントは、ｓｃＦｖなどの可変重鎖領域及び／又は可変軽鎖領域を含む単鎖抗体フラグメントである。
「抗原」は、抗体が選択的に結合することが可能な構造である。標的抗原は、ポリペプチド、炭水化物、核酸、脂質、ハプテン、又は、他の天然化合物又は合成化合物であることができる。一部の実施形態では、該標的抗原は、ポリペプチドである。特定の実施形態では、抗原は細胞と会合しており、例えば、細胞（例えば、癌細胞）の表面上又は内部に存在している。
「進行性固形腫瘍悪性腫瘍（ａｄｖａｎｃｅｄ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒ ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ）」及び「進行性固形腫瘍（ａｄｖａｎｃｅｄ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒ）」は、治癒的切除が不可能な腫瘍を示すために互換的に使用される。進行性固形腫瘍としては、限定するものではないが、骨、脳、乳房、肝臓、肺、リンパ節、膵臓、前立腺及び軟組織（肉腫）の転移性腫瘍などがある。
本明細書中で使用されている場合、用語「抗体」は、所望の生物学的活性又は結合活性を示す任意の形態の免疫グロブリン分子を示している。従って、それは、最も広い意味で使用され、そして、特に、限定するものではないが、モノクローナル抗体（これは、完全長モノクローナル抗体を包含する）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、ヒト化抗体、完全ヒト抗体及びキメラ抗体を包含する。「親抗体」は、意図される用途のための抗体の修飾（例えば，ヒトの治療として使用するための抗体のヒト化）に先立つ、抗原への免疫系の暴露によって得られる抗体である。本明細書中で使用されている場合、用語「抗体」は、無傷なポリクローナル抗体又はモノクローナル抗体だけでなく、別途指定されていない限り、特異的結合に関して無傷な抗体と競合するその任意の抗原結合部分、抗原結合部分を含む融合タンパク質、及び、抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の修飾された立体配置も包含する。
一般に、基本的な抗体構造単位は、四量体を含む。各四量体は、ポリペプチド鎖の２つの同一の対を含んでおり、ここで、各対は、１本の「軽」鎖（約２５ｋＤａ）及び１本の「重」鎖（約５０～７０ｋＤａ）を有している。各鎖のアミノ末端部分は、主に抗原認識に関与する約１００～１１０又はそれ以上のアミノ酸からなる可変領域を含む。各軽／重鎖対の可変領域は、抗体結合部位を形成する。従って、一般に、無傷な抗体は、２つの結合部位を有している。重鎖のカルボキシ末端部分は、主にエフェクター機能に関与する定常領域を定義し得る。典型的には、ヒト軽鎖は、カッパ軽鎖及びラムダ軽鎖と分類される。さらに、ヒト重鎖は、典型的には、ミュー、デルタ、ガンマ、アルファ又はイプシロンと分類され、そして、抗体のイソタイプを、それぞれ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇＥと定義する。軽鎖及び重鎖内で、可変領域と定常領域は、約１２以上のアミノ酸からなる「Ｊ」領域によって連結されており、重鎖は、さらに、約１０以上のアミノ酸からなる「Ｄ」領域も含む。概して、「Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｃｈ． ７ （Ｐａｕｌ， Ｗ．， ｅｄ．， ２ｎｄ ｅｄ． Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｎ．Ｙ． （１９８９）」を参照されたい。
「生物学的治療薬（ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔ）」は、腫瘍の維持及び／若しくは増殖を支持する又は抗腫瘍免疫応答を抑制する任意の生理的経路におけるリガンド／受容体シグナル伝達を遮断する生体分子（例えば、抗体又は融合タンパク質）を意味する。
本明細書中で使用されている用語「担体」は、担体、賦形剤及び希釈剤を包含し、そして、身体の１つの器官又は部分から患者の身体の別の器官又は部分への医薬の運搬又は輸送に関与する材料、組成物又はビヒクル（例えば、液体又は固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又はカプセル化材料）を意味する。
本明細書中で使用されている場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」には、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」及び「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という実施形態が包含され得る。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ（ｓ））」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「可能性がある（ｍａｙ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎ（ｓ））」及びその変形態様は、本明細書中で使用されている場合、指定された成分／段階の存在を必要とし、そして、他の成分／段階の存在を可能にする、制限のない移行的な句、用語又は単語であることが意図されている。しかしながら、そのような記載は、列挙された成分「からなる」及び「本質的にからなる」としての組成物又はプロセスについても記載していると解釈されるべきであり、これにより、指定された成分又は化合物のみが、任意の許容される担体又は流体とともに存在することが許容され、そして、他の成分又は化合物は除外される。
「ＣＤＲ」は、抗体ＶＨβシートフレームワークの非フレームワーク領域内の３つの超可変領域（Ｈ１、Ｈ２、又は、Ｈ３）のうちの１つ、又は、抗体ＶＬβシートフレームワークの非フレームワーク領域内の３つの超可変領域（Ｌ１、Ｌ２、又は、Ｌ３）のうちの１つを示している。従って、ＣＤＲは、フレームワーク領域配列内に点在する可変領域配列である。ＣＤＲ領域は、当業者にはよく知られており、例えば、Ｋａｂａｔによって、抗体可変ドメイン内で最も超可変性の領域として定義されている。ＣＤＲ領域配列も、Ｃｈｏｔｈｉａによって、保存されたβシートフレームワークの一部ではない残基として構造的に定義されており、従って、さまざまな立体構造に適応することができる。どちらの用語も、当技術分野ではよく認識されている。ＣＤＲ領域の配列も、ＡｂＭ、Ｃｏｎｔａｃｔ及びＩＭＧＴによって、定義されている。カノニカル抗体可変領域内のＣＤＲの位置は、多数の構造の比較によって決定されている（Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．， １９９７， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２７３：９２７－４８； Ｍｏｒｅａ ｅｔ ａｌ．， ２０００， Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０：２６７－７９）。超可変領域内の残基の数は抗体によって異なるため、カノニカル位置に関連する追加の残基には、慣習的に、カノニカル可変領域の番号付けスキーム（Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉら；上掲）における残基番号の横にａ、ｂ、ｃなどの番号が付けられる。このような命名法も、同様に、当業者にはよく知られている。例えば、Ｋａｂａｔ番号付けとＩＭＧＴ固有番号付けシステムなどを包含する番号付けシステムの間の対応は、当業者にはよく知られており、そして、下記表１に示されている。一部の実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ番号付けシステムによって定義される。別の実施形態では、ＣＤＲは、ＩＭＧＴ番号付けシステムによって定義される。さらに別の実施形態では、ＣＤＲは、ＡｂＭ番号付けシステムによって定義される。さらに別の実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けシステムによって定義される。さらに別の実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｏｎｔａｃｔ番号付けシステムによって定義される。
Figure 2025016420000003
「化学療法剤」は、癌の治療において有用な化合物である。化学療法剤の種類としては、限定するものではないが、以下のものなどがある：アルキル化剤（これは、白金含有化学療法剤を包含する）、代謝拮抗剤、キナーゼ阻害剤、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞毒性／抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、光増感剤、抗エストロゲン剤及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、抗プロゲステロン剤、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＥＲＤ）、エストロゲン受容体拮抗剤、黄体形成ホルモン放出ホルモン作動薬、抗アンドロゲン剤、アロマターゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、及び、異常な細胞増殖又は腫瘍増殖に関与する遺伝子の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチド剤。本開示の治療方法において有用な化学療法剤としては、細胞増殖抑制剤及び／又は細胞毒性剤などがある。
「キメラ抗体」は、重鎖及び／若しくは軽鎖の一部が特定の種（例えば、ヒト）に由来する配列又は特定の抗体のクラス若しくはサブクラスに属する配列を含んでいながら、同時に、該鎖の残りの部分は別の種（例えば、マウス）に由来するか又は別の抗体のクラス若しくはサブクラスに属する抗体を示しており、及び、所望の生物学的活性を示す限り、そのような抗体のフラグメントも示している。
本明細書中で使用されている場合、用語「併用療法」及び「治療的組み合わせ」は、少なくとも１の抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）及び式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲート及び場合により追加の治療薬のそれぞれが、重複する期間にわたって調整された方法で患者に投与される治療を示している。少なくとも１の抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）による治療（「抗ＰＤ－１治療」）の期間は、患者が抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）による治療を受ける期間；即ち、抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）の初回投与から治療サイクルの最終日までの期間である。同様に、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートによる治療（「式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲート治療」）の期間は、患者が式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートによる治療を受ける期間；即ち、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートの初回投与から治療サイクルの最終日までの期間である。本明細書中に記載されている方法及び治療の組み合わせにおいて、抗ＰＤ－１治療は、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲート治療と少なくとも１日重複する。特定の実施形態では、抗ＰＤ－１治療及び式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲート治療は同一の範囲を占めている。複数の実施形態では、抗ＰＤ－１治療は、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲート治療に先だって開始される。複数の実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲート治療は、抗ＰＤ－１治療に先だって開始される。複数の実施形態では、抗ＰＤ－１治療は、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲート治療の終了に先だって終了される。複数の実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲート治療は、抗ＰＤ－１治療の終了に先だって終了される。
用語「相補性決定領域」及び「ＣＤＲ」は、「超可変領域」又は「ＨＶＲ」と同義であり、その抗原に対する抗体の特異性及び／又は親和性を与える、抗体可変ドメイン内のサブ領域を示している。一般に、各重鎖可変ドメイン内に３つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及び、ＨＣＤＲ３）が存在し、各軽鎖可変ドメイン内に３つのＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及び、ＬＣＤＲ３）が存在している。「フレームワーク領域」（「ＦＲ」）は、可変ドメインの非ＣＤＲ部分を示している。一般に、各全長重鎖可変ドメイン内には４つのＦＲが存在し、各全長軽鎖可変ドメイン内に４つのＦＲが存在している。所与のＣＤＲ又はＦＲの正確なアミノ酸配列境界は、以下のものによって記載されているスキームを包含するいくつかのよく知られているスキームのいずれかを使用して容易に決定することが可能である： Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．， ５ｔｈ Ｅｄ．， Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， ＭＤ （１９９１） （「Ｋａｂａｔ」番号付けスキーム）； Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．， ＪＭＢ ２７３，９２７－９４８ （１９９７） （「Ｃｈｏｔｈｉａ」番号付けスキーム）； ＭａｃＣａｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２６２：７３２－７４５ （１９９６） （「ｃｏｎｔａｃｔ」番号付けスキーム）； Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．， Ｄｅｖ Ｃｏｍｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２７（ｌ）：５５－７７ （２００３） （「ＩＭＧＴ」番号付けスキーム）； ａｎｄ Ｈｏｎｅｇｇｅｒ ａｎｄ Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ， Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ， ３０９（３）：６５７－７０ （２００１） （「Ａｈｏ」番号付けスキーム）。
所与のＣＤＲ又はＦＲの境界は、確認するために使用されるスキームに応じて変化し得る。例えば、Ｋａｂａｔスキームは配列アラインメントに基づいているが、Ｃｈｏｔｈｉａスキームは構造情報に基づいている。ＫａｂａｔスキームとＣｈｏｔｈｉａスキームの両方に関する番号付けは、最も一般的な抗体領域の配列の長さに基づいており、挿入は「３０ａ」などの挿入文字で調整されている。上記２つのスキームでは、特定の挿入と削除（「ｉｎｄｅｌｓ」）を異なる位置に配置するため、番号付けが異なる。ｃｏｎｔａｃｔスキームは、複雑な結晶構造の分析に基づいており、多くの点でＣｈｏｔｈｉａの番号付けスキームと類似している。別途示されていない限り、本明細書中で言及されている抗体のＣＤＲは、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＩＭＧＴ及びｃｏｎｔａｃｔのいずれかの方法に従って確認され得る。
「保存的に修飾された変異体」又は「保存的置換」は、タンパク質中のアミノ酸を類似した特性（例えば、電荷、側鎖サイズ、疎水性／親水性、骨格立体配座及び剛性など）を有する他のアミノ酸で置換することを示しており、その結果、当該変更は、多くの場合、そのタンパク質の生物学的活性又は他の所望の特性を変えることなくなされ得る。当業者は、一般に、ポリペプチドの非必須領域内の１つのアミノ酸置換は生物学的活性を実質的に改変しないことを認識する［例えば、「Ｗａｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ． （１９８７） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｇｅｎｅ， Ｔｈｅ Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ Ｐｕｂ． Ｃｏ．， ｐ． ２２４ （４ｔｈ Ｅｄ．）」を参照されたい］。加えて、構造的に又は機能的に類似しているアミノ酸の置換は、生物学的活性を破壊する可能性がより低い。例示的な保存的置換は、下記表２に記載されている。
Figure 2025016420000004
本明細書中で使用されている用語「ＤＡＲ」又は「薬物抗体比」は、以下のものを示している：（ａ）単一の抗体薬物複合体分子内で抗体に結合しているリンカー／薬物部分の数（これは、０～１０の整数である）；又は、（ｂ）２以上の抗体薬物複合体分子を含む組成物の中で抗体に結合しているリンカー／薬物部分の平均数（これは、０～１０の十進数である）。従って、一実施形態では、本開示の抗体薬物複合体について、ＤＡＲは、０～１０、０～９、０～８、０～７、０～６、０～５、０～４、０～３、０～２及び０～１の整数である。追加の実施形態では、本開示の抗体薬物複合体について、ＤＡＲは、１～８、１～４、２～５、３～６、４～７、５～８及び６～８の整数である。別の実施形態では、本開示の抗体薬物複合体について、ＤＡＲは、１～３、２～４、３～５、４～６、５～７及び６～８の整数である。さらなる実施形態では、本開示の抗体薬物複合体について、ＤＡＲは、１～２、２～３、３～４、４～５、５～６、６～７及び７～８の整数である。同様に、本開示の抗体薬物複合体を含む組成物について、その組成物に関するＤＡＲは、前記組成物中に存在する全ての抗体薬物複合体分子のＤＡＲの平均である。従って、本開示の抗体薬物複合体を含む組成物について、その組成物のＤＡＲは、０～８、０～７、０～６、０～５、０～４、０～３、０～２及び０～１の十進数ある。追加の実施形態では、本開示の抗体薬物複合体を含む組成物について、その組成物のＤＡＲは、１～４、２～５、３～６、４～７、５～８及び６～８の十進数である。別の実施形態では、本開示の抗体薬物複合体を含む組成物について、その組成物のＤＡＲは、１～３、２～４、３～５、４～６、５～７及び６～８の十進数である。さらなる実施形態では、本開示の抗体薬物複合体を含む組成物について、その組成物のＤＡＲは、１～２、２～３、３～４、４～５、５～６、６～７及び７～８の十進数である。上記で使用されている用語「組成物」は、医薬組成物を包含するものと理解される。
本開示によって提供される治療薬及び組成物は、任意の適切な経腸投与経路又は非経口投与経路を介して投与することができる。投与の「経腸経路」という用語は、胃腸管の任意の部分を介した投与を示している。経腸経路の例としては、経口経路、粘膜経路、口腔経路及び直腸経路、又は、胃内経路などがある。投与の「非経口経路」は、経腸経路以外の投与経路を示している。非経口投与経路の例としては、静脈内投与、筋肉内投与、皮内投与、腹腔内投与、腫瘍内投与、膀胱内投与、動脈内投与、くも膜下腔内投与、嚢内投与、眼窩内投与、心臓内投与、経気管投与、関節内投与、嚢下投与、くも膜下投与、脊髄内投与、硬膜外投与及び胸骨内投与、皮下投与、又は、局所投与などがある。本開示の治療薬及び組成物は、経口摂取、経鼻胃チューブ、胃瘻管、注射、注入、埋め込み型注入ポンプ及び浸透圧ポンプなどによる、任意の適切な方法を使用して投与することができる。適切な投与経路及び投与方法は、使用される特定の治療薬、所望の吸収速度、使用される特定の製剤又は投与形態、治療される疾患の種類又は重症度、特定の作用部位及び患者の状態などの多くの要因に応じてさまざまであることができ、そして、当業者は容易に選択することができる。
「相同性」は、２つのポリペプチド配列が最適に整列されたときの、それらの間の配列類似性を示している。２つの比較された配列の両方の位置が同じアミノ酸モノマーサブユニットによって占められている場合、例えば、２つの異なるＡｂの軽鎖ＣＤＲ内の位置がアラニンによって占められている場合、その２つのＡｂはその位置において相同である。相同性の割合（％）は、２つの配列によって共有される相同位置の数を比較される位置の総数で割ったもの×１００である。例えば、２つの配列が最適に整列されているときにその２つの配列内の位置の１０のうち８が一致する場合、その２つの配列は８０％相同である。一般に、該比較は、最大の相同性パーセントが得られるように２つの配列を整列させた時に、実施する。例えば、該比較は、ＢＬＡＳＴアルゴリズムによって実施することが可能であり、ここで、該アルゴリズムのパラメータは、それぞれの参照配列の全長にわたってそれぞれの配列間に最大の一致が得られるように選択される。
以下の参考文献は、配列分析によく使用されるＢＬＡＳＴアルゴリズムに関する： ＢＬＡＳＴ ＡＬＧＯＲＩＴＨＭＳ： Ａｌｔｓｃｈｕｌ， Ｓ．Ｆ．， ｅｔ ａｌ．， （１９９０） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２１５：４０３－４１０； Ｇｉｓｈ， Ｗ．， ｅｔ ａｌ．， （１９９３） Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ． ３：２６６－２７２； Ｍａｄｄｅｎ， Ｔ．Ｌ．， ｅｔ ａｌ．， （１９９６） Ｍｅｔｈ． Ｅｎｚｙｍｏｌ． ２６６：１３１－１４１； Ａｌｔｓｃｈｕｌ， Ｓ．Ｆ．， ｅｔ ａｌ．， （１９９７） Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． ２５：３３８９－３４０２； Ｚｈａｎｇ， Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， （１９９７） Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ． ７：６４９－６５６； Ｗｏｏｔｔｏｎ， Ｊ．Ｃ．， ｅｔ ａｌ．， （１９９３） Ｃｏｍｐｕｔ． Ｃｈｅｍ． １７：１４９－１６３； Ｈａｎｃｏｃｋ， Ｊ．Ｍ． ｅｔ ａｌ．， （１９９４） Ｃｏｍｐｕｔ． Ａｐｐｌ． Ｂｉｏｓｃｉ． １０：６７－７０； ＡＬＩＧＮＭＥＮＴ ＳＣＯＲＩＮＧ ＳＹＳＴＥＭＳ： Ｄａｙｈｏｆｆ， Ｍ．Ｏ．， ｅｔ ａｌ．， “Ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ ｃｈａｎｇｅ ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎｓ．” ｉｎ Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， （１９７８） ｖｏｌ． ５， ｓｕｐｐｌ． ３． Ｍ．Ｏ． Ｄａｙｈｏｆｆ （ｅｄ．）， ｐｐ． ３４５－３５２， Ｎａｔｌ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｒｅｓ． Ｆｏｕｎｄ．， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， ＤＣ； Ｓｃｈｗａｒｔｚ， Ｒ．Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， “Ｍａｔｒｉｃｅｓ ｆｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ ｄｉｓｔａｎｔ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ．” ｉｎ Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， （１９７８） ｖｏｌ． ５， ｓｕｐｐｌ． ３．” Ｍ．Ｏ． Ｄａｙｈｏｆｆ （ｅｄ．）， ｐｐ． ３５３－３５８， Ｎａｔｌ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｒｅｓ． Ｆｏｕｎｄ．， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， ＤＣ； Ａｌｔｓｃｈｕｌ， Ｓ．Ｆ．， （１９９１） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２１９：５５５－５６５； Ｓｔａｔｅｓ， Ｄ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， （１９９１） Ｍｅｔｈｏｄｓ ３：６６－７０； Ｈｅｎｉｋｏｆｆ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ．， （１９９２） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８９：１０９１５－１０９１９； Ａｌｔｓｃｈｕｌ， Ｓ．Ｆ．， ｅｔ ａｌ．， （１９９３） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｅｖｏｌ． ３６：２９０－３００； ＡＬＩＧＮＭＥＮＴ ＳＴＡＴＩＳＴＩＣＳ： Ｋａｒｌｉｎ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ．， （１９９０） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８７：２２６４－２２６８； Ｋａｒｌｉｎ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ．， （１９９３） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９０：５８７３－５８７７； Ｄｅｍｂｏ， Ａ．， ｅｔ ａｌ．， （１９９４） Ａｎｎ． Ｐｒｏｂ． ２２：２０２２－２０３９； ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ， Ｓ．Ｆ． “Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｌｏｃａｌ ａｌｉｇｎｍｅｎｔｓ．” ｉｎ Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （Ｓ． Ｓｕｈａｉ， ｅｄ．）， （１９９７） ｐｐ． １－１４， Ｐｌｅｎｕｍ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ。
「ヒト抗体」は、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列又はその誘導体を含む抗体を示している。ヒト抗体は、マウス内で、マウス細胞内で又はマウス細胞由来のハイブリドーマ内で産生された場合、マウスの糖鎖を含有し得る。同様に、「マウス抗体」又は「ラット抗体」は、それぞれ、マウス又はラットの免疫グロブリン配列又はその誘導体のみを含む抗体を示している。
「ヒト化抗体」は、非ヒト（例えば、マウス）抗体からの配列及びヒト抗体からの配列を含有する形態の抗体を示している。そのような抗体は、非ヒト免疫グロブリン由来の最小限の配列を含む。一般的に、該ヒト化抗体は、少なくとも１（典型的には、２）の可変ドメインの実質的に全てを含んでおり、ここで、超可変ループの全て又は実質的に全ては、非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲ領域の全て又は実質的に全ては、ヒト免疫グロブリン配列のものである。該ヒト化抗体は、さらに、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、典型的には、ヒト免疫グロブリンの少なくとも一部を含んでいてもよい。接頭辞「ｈｕｍ」、「ｈｕ」又は「ｈ」は、ヒト化抗体を親齧歯類抗体から区別することが必要な場合、抗体クローン名称に付加され得る。齧歯類抗体の該ヒト化形態は、一般に、親齧歯類抗体と同じＣＤＲ配列を含むが、親和性を向上させるため、ヒト化抗体の安定性を向上させるため、又は、他の理由のために、特定のアミノ酸置換が含まれていてもよい。
「無傷の（ｉｎｔａｃｔ）」抗体は、抗原結合部位並びにＣＬ及び少なくとも重鎖定常領域、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３を含む抗体である。該定常領域には、ヒト定常領域又はそのアミノ酸配列変異体が含まれ得る。特定の実施形態では、無傷の抗体は、１以上のエフェクター機能を有する。
本明細書中で使用されている場合、用語「免疫応答」は、以下のうちのいずれか１以上に関する： 特異的免疫応答、非特異的免疫応答、特異的及び非特異的両方の応答、先天性応答、一次免疫応答、適応免疫、二次免疫応答、記憶免疫応答、免疫細胞の活性化、免疫細胞の増殖、免疫細胞の分化、及び、サイトカインの発現。
本明細書中で使用されている場合、用語「免疫応答」は、以下のうちのいずれか１以上に関する： 特異的免疫応答、非特異的免疫応答、特異的及び非特異的両方の応答、先天性応答、一次免疫応答、適応免疫、二次免疫応答、記憶免疫応答、免疫細胞の活性化、免疫細胞の増殖、免疫細胞の分化、及び、サイトカインの発現。
抗体又はそのフラグメントに関して使用される用語「単離された」は、精製状態を示しており、そして、そのような文脈では、指定された分子が、他の生体分子（例えば、核酸、タンパク質、脂質、炭水化物）又は他の物質（例えば、細胞破片又は増殖培地）を実質的に含んでいないことを意味する。一般に、用語「単離された」は、本明細書中に記載されている結合化合物の実験的又は治療的な使用を実質的に妨げる量で存在しない限り、上記物質が完全に存在しないこと、又は、水、緩衝剤若しくは塩が存在しないことを示すことを意図するものではない。
本明細書中で使用されている「Ｋａｂａｔ」は、Ｅｌｖｉｎ Ａ． Ｋａｂａｔ（（１９９１） Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， ５ｔｈ Ｅｄ． Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， Ｍｄ．）によって開発された免疫グロブリンのアライメント及び番号付けシステムを意味する。
「モノクローナル抗体」又は「ｍＡｂ」又は「Ｍａｂ」は、本明細書中で使用されている場合、実質的に均質な抗体の集団を示している、即ち、その集団を構成している抗体分子は、微量で存在し得る自然発生突然変異の可能性を除いて、アミノ酸配列が同一である。対照的に、従来の（ポリクローナル）抗体調製物には、典型的には、異なるエピトープに対して特異的であることが多い可変ドメイン（特に、ＣＤＲ）の中に異なるアミノ酸配列を有する多数の異なる抗体が含まれている。修飾語「モノクローナル」は、抗体の実質的に均質な集団から得られる抗体の性質を示しており、何らかの特定の方法による抗体の産生を必要とするものとして解釈されるべきではない。例えば、本開示に従って使用されるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒら（（１９７５） Ｎａｔｕｒｅ ２５６： ４９５）によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製することができるか、又は、組換えＤＮＡ法によって作製することができる（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照されたい）。「モノクローナル抗体」は、さらに、「Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ． （１９９１） Ｎａｔｕｒｅ ３５２： ６２４－６２８」及び「Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ． （１９９１） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２２２： ５８１－５９７」に記載されている技術を用いて、ファージ抗体ライブラリーから単離することもできる。「Ｐｒｅｓｔａ （２００５） Ｊ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １１６：７３１」も参照されたい。
「ＰＤ－１拮抗薬」は、癌細胞上で発現したＰＤ－Ｌ１が免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞又はＮＫＴ細胞）上で発現したＰＤ－１に結合することを遮断し、好ましくは、癌細胞上で発現したＰＤ－Ｌ２が免疫細胞発現ＰＤ－１に結合することをも遮断する、任意の化合物又は生物学的分子を意味する。ＰＤ－１及びそのリガンドについての別名又は同義語としては、以下のものなどがある：ＰＤ－１に対して、ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９及びＳＬＥＢ２；ＰＤ－Ｌ１に対しては、ＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７－４、ＣＤ２７４及びＢ７－Ｈ；及び、ＰＤ－Ｌ２に対しては、ＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７－ＤＣ、Ｂｔｄｃ及びＣＤ２７３。ヒト個体が治療対象である本開示の治療方法、組成物及び使用のいずれかにおいて、ＰＤ－１拮抗薬は、ヒトＰＤ－Ｌ１がヒトＰＤ－１に結合するのを遮断し、好ましくは、ヒトＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の両方がヒトＰＤ－１に結合するのを遮断する。ヒトＰＤ－１のアミノ酸配列は、ＮＣＢＩ Ｌｏｃｕｓ Ｎｏ．：ＮＰ＿００５００９中に見いだすことができる。ヒトＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２のアミノ酸配列は、それぞれ、ＮＣＢＩ Ｌｏｃｕｓ Ｎｏ．：ＮＰ＿０５４８６２及びＮＰ＿０７９５１５中に見いだすことができる。
「ペムブロリズマブ」（以前は、ＭＫ－３４７５、ＳＣＨ９００４７５及びランブロリズマブとして知られていた）は、本明細書中では代替え的に「ペンブロ（ｐｅｍｂｒｏ）」と称されているが、これは、「ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ， Ｖｏｌ． ２７， Ｎｏ． ２， ｐａｇｅｓ １６１－１６２ （２０１３）」に記載されている構造を有するヒト化ＩｇＧ４ ｍＡｂであり、表３に記載されている重鎖アミノ酸配列及び軽鎖アミノ酸配列及びＣＤＲを含む。ペムブロリズマブは、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．， Ｉｎｃ．， Ｒａｈｗａｙ， ＮＪ ＵＳＡ； 米国での最初の承認 ２０１４年、更新 ２０２３年２月）に関する処方情報に記載されているように、米国ＦＤＡによって承認されている。用語「ペムブロリズマブ」には、上記（Ｉｄ．）の構造を有するが、重鎖内にＣ末端リジンを含んでいないｍＡｂも包含される。
本明細書中で使用されている「ペムブロリズマブ変異体」は、軽鎖ＣＤＲの外側にある位置に３個、２個又は１個の保存的アミノ酸置換を有していること及び重鎖ＣＤＲの外側にある６個、５個、４個、３個、２個又は１個の保存的アミノ酸置換を有していることを除き、ペムブロリズマブにおける重鎖配列及び軽鎖配列と同一である重鎖配列及び軽鎖配列を含むモノクローナル抗体を意味し、例えば、その変異体位置は、フレームワーク領域又は定常領域に位置し、そして、場合により、重鎖のＣ末端リシン残基が欠失していてもよい。言い換えれば、ペムブロリズマブとペムブロリズマブ変異体は、同一のＣＤＲ配列を含むが、それぞれ、それらの全長軽鎖配列及び全長重鎖配列におけるわずか３個又は６個の他の位置に保存的アミノ酸置換を有するために互いに異なっている。ペムブロリズマブ変異体は、以下の特性に関して、ペムブロリズマブと実質的に同じである：ＰＤ－１への結親和性、並びに、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の各々がＰＤ－１に結合するのを遮断する能力。
「白金含有化学療法」（プラチンとしても知られている）は、癌の治療に使用される、白金の配位錯体である化学療法剤の使用を示している。白金含有化学療法剤は、ＤＮＡを架橋するアルキル化剤であり、その架橋の結果として、ＤＮＡミスマッチ修復が無効となり、一般にアポトーシスを引き起こす。プラチンの例としては、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンなどがある。
本明細書中で使用されている用語「患者」（代替え的に、「被験者」）は、治療、観察又は実験の対象となっている哺乳動物を示している。該哺乳動物は、雄又は雌であり得る。該哺乳動物は、ヒト、ウシ亜科（例えば、ウシ）、ブタ類（例えば、ブタ）、ヒツジ類（例えば、ヒツジ）、ヤギ属（例えば、ヤギ）、ウマ科（例えば、ウマ）、イヌ科（例えば、飼い犬）、ネコ科（例えば、飼い猫）、ウサギ目（ウサギ）、齧歯類（例えば、ラット又はマウス）、プロキオン・ロトル（Ｐｒｏｃｙｏｎ ｌｏｔｏｒ）（例えば、アライグマ）からなる群から選択される１以上であり得る。特定の実施形態では、該患者は、ヒトである。
本明細書中で使用されている用語「それを必要とする患者」は、本明細書中で定義されている細胞増殖性疾患（例えば、癌）と診断された患者又はそれに罹患している疑いがある患者を示している。
用語「薬学的に許容される担体」は、治療薬を送達するための製剤の中で使用するのに適した任意の不活性物質を示している。担体は、付着防止剤、結合剤、コーティング、崩壊剤、増量剤又は希釈剤、保存剤（例えば、酸化防止剤、抗菌剤又は抗真菌剤）、甘味料、吸収遅延剤、湿潤剤、乳化剤及び緩衝剤などであり得る。適切な薬学的に許容される担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、ブドウ糖、植物油（例えば、オリーブ油）、生理食塩水、緩衝液、緩衝生理食塩水及び等張剤（例えば、砂糖、多価アルコール、ソルビトール及び塩化ナトリウム）などがある。
用語「薬学的に許容される塩」は、親化合物と同様の有効性を有し且つ生物学的に又はその他の点で望ましくないことが無い（例えば、そのレシピエントに対して毒性でも有害でもない）塩を示している（これは、両性イオンなどの分子内塩を包含する）。従って、本開示の実施形態は、本開示の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。用語「塩」は、本明細書中で使用されている場合、以下のもののいずれかを表す：無機酸及び／又は有機酸で形成される酸性塩、並びに、無機塩基及び／又は有機塩基で形成される塩基性塩。本開示の化合物の塩は、当業者に知られている方法によって、例えば、本開示の化合物を、媒体（例えば、その中で当該塩が沈澱する媒体）の中で又は水性媒体の中で、特定量（例えば、等量）の酸又は塩基と反応させ、続いて、凍結乾燥させることによって、形成させることができる。
代表的な酸添加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩（「メシル酸塩」）、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩及びトルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られている）などがある。適切な塩としては、例えば、化合物の溶液を薬学的に許容される酸（例えば、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸又は安息香酸）の溶液と混合させることによって形成され得る、酸付加塩などがある。さらに、一般に、塩基性医薬化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適していると考えられる酸については、例えば、以下のもので論じられている： Ｐ． Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ． （ｅｄｓ．）， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ． Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ． （２００２） Ｚｕｒｉｃｈ： Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ； Ｓ． Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （１９７７） ６６（１） １－１９； Ｐ． Ｇｏｕｌｄ， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ （１９８６） ３３ ２０１－２１７； Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （１９９６）， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； ａｎｄ ｉｎ Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ （Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ． ｏｎ ｔｈｅｉｒ ｗｅｂｓｉｔｅ）。これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
代表的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩、リチウム塩及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩、有機塩基（例えば有機アミン）（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ－ブチルアミン、コリン）との塩及びアミノ酸（例えば、アルギニン、リシン）との塩などがある。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えば、ジメチル硫酸塩、ジエチル硫酸塩及びジブチル硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジル及び臭化フェネチル）などの作用剤で四級化することができる。酸性部分を有する化合物は、適切な薬学的に許容される塩と混合させて、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩）及び適切な有機配位子で形成された塩（例えば、第四級アンモニウム塩）などをもたらすことができる。また、酸基（－ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合、薬学的に許容されるエステルを使用して、該化合物の溶解性又は加水分解特性を改変することもできる。
そのような全ての酸塩及び塩基塩は、本開示の範囲内の薬学的に許容される塩であることが意図されており、そして、全ての酸塩及び塩基塩は、本開示の目的上、対応する化合物の遊離形態と同等であるとみなされる。
さらに、本開示の化合物が、塩基性部分（例えば、限定するものではないが、第一級、第二級、第三級又は環状の脂肪族アミン、芳香族又はヘテロアリールのアミン、ピリジン又はイミダゾール）と酸性部分（例えば、限定するものではないが、テトラゾール又はカルボン酸）の両方を含む場合、両性イオン（「内部塩」）が形成され得るが、その両性イオン（「内部塩」）も、本明細書中で使用されている用語「塩」に包含される。本開示の特定の化合物が、同一化合物内にアニオン中心とカチオン中心の両方を有して、正味中性電荷を有する両性イオン形態で存在し得ることは、理解される。そのような両性イオンは、本開示の範囲内に包含される。
本明細書中で使用されている「ＲＥＣＩＳＴ １．１応答基準」は、応答が測定されている状況に基づいて、適宜に、標的病変又は非標的病変について「Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ， Ｅ．Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ ４５：２２８－２４７ （２００９）」に記載されている定義を意味する。
「応答患者（ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ ｐａｔｉｅｎｔ）」は、本明細書中に記載されている治療への特異的な抗腫瘍応答に言及する場合、患者が抗腫瘍応答を示したことを意味する。
「持続的応答」は、本明細書中に記載されている治療を休止した後の持続的治療効果を意味する。一部の実施形態では、持続的応答は、その治療期間と少なくとも同じ持続期間又はその治療期間より少なくとも１．５倍、２．０倍、２．５倍若しくは３倍長い持続期間を意味する。
薬剤の投与に関して本明細書中で使用されている用語「同時投与（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」は、個々の薬剤が患者の体内に同時に存在するような薬剤の投与を示している。同時投与は、薬剤の併用投与（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）（同じ又は別の経路による）に加えて、異なる時間における薬剤の投与（同じ又は別の経路による）も包含し得る。
「持続的応答」は、本明細書中に記載されている治療を休止した後の持続的治療効果を意味する。一部の実施形態では、持続的応答は、その治療期間と少なくとも同じ持続期間又はその治療期間より少なくとも１．５倍、２．０倍、２．５倍若しくは３倍長い持続期間を意味する。
本明細書中で使用されている細胞増殖性疾患を「治療する（ｔｒｅａｔ）」又は「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、細胞増殖性疾患（例えば、癌）を患っているか又は細胞増殖性疾患（例えば、癌）と診断された患者に抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）と式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートの併用療法を投与して、少なくとも１の陽性治療効果（例えば、癌細胞数の減少、腫瘍サイズの低減、腫瘍量の低減、末梢器官への癌細胞の浸潤速度の低減又は腫瘍転移若しくは腫瘍増殖の速度の低下）を達成することを意味し、ここで、これは、経口送達、粘膜送達、皮内送達、静脈内送達、皮下送達、筋肉内送達によって、及び／又は、本明細書中に記載されているか若しくは当技術分野で既知の他の任意の物理的送達方法によって投与することを含む。典型的には、該治療方法の薬剤は、１以上の疾患症状を臨床的に測定可能な程度まで退行を誘導するか又はその進行を阻害することによって、治療対象の患者又は集団におけるそのような１以上の疾患症状を緩和するのに有効な量で投与される。任意の特定の疾患症状を軽減するのに有効な治療方法の薬剤の量は、患者の病状、年齢及び体重並びに患者において望まれる反応を誘発する当該治療的組み合わせの能力などの要因に応じて、異なり得る。疾患の症状が緩和されたかどうかは、その症状の重症度又は進行状態を評価するために医師又は他の熟練した医療提供者によって通常使用される臨床測定によって評価することができる。「治療」には、以下のものの内の１以上が包含され得る：抗腫瘍免疫応答を誘発すること／増大させること、１以上の腫瘍マーカーの数字を低減させること、腫瘍若しくは血液癌の増殖又は癌などの疾患の進行を停止又は遅延させること、疾患を安定化させること、腫瘍細胞の増殖又は生存を阻害すること、１以上の癌性病変又は腫瘍を除去すること又はそのサイズを縮小させること、１以上の腫瘍マーカーのレベルを低下させること、疾患の臨床症状を改善又は抑止すること、臨床症状の重症度又は持続期間を低減させること、同様の未治療患者の予想生存期間と比較して治療を受けた患者の生存期間を延長させること、及び、癌性状態の完全寛解又は部分寛解を誘導すること（ここで、当該疾患は、癌であり、より特定的には、非小細胞肺癌である）。
任意の特定の疾患症状を軽減するのに有効な治療薬の量は、患者の病状、年齢及び体重並びに患者において望まれる反応を誘発する当該薬剤の能力などの要因に応じて、異なり得る。疾患の症状が緩和されたかどうかは、その症状の重症度又は進行状態を評価するために医師又は他の熟練した医療提供者によって通常使用される臨床測定によって評価することができる。
癌における陽性治療効果は、多くの方法で測定することができる（「Ｗ． Ａ． Ｗｅｂｅｒ， Ｊ． Ｎｕｃｌ． Ｍｅｄ． ５０：１Ｓ－１０Ｓ （２００９）」を参照されたい）。例えば、腫瘍増殖阻害に関して、ＮＣＩ標準によれば、Ｔ／Ｃ≦４２％が抗腫瘍活性の最小レベルである。Ｔ／Ｃ＜１０％は、高い抗腫瘍活性レベルであると考えられ、ここでＴ／Ｃ（％）＝処置された腫瘍体積の中央値／対照の腫瘍体積の中央値×１００である。一部の実施形態では、本開示の療法によって達成される治療は、ＰＲ、ＣＲ、ＯＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳ及びＯＳのいずれかである。ＰＦＳは、「腫瘍無増悪期間」とも称されるが、これは、治療中及び治療後の癌が増殖しない期間を示し、患者がＣＲ又はＰＲを経験した時間、並びに患者がＳＤを経験した時間を含む。ＤＦＳは、治療中及び治療後における、患者が疾患のない状態にある期間を示している。ＯＳは、ナイーブな又は未治療の個体又は患者と比較した平均余命の延長を示している。一部の実施形態では、本開示の療法に対する応答は、ＲＥＣＩＳＴ １．１効果判定基準を用いて評価されるＰＲ、ＣＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳ又はＯＲのいずれかである。癌患者を治療するのに有効である本開示の療法についての治療計画は、患者の病状、年齢及び体重並びに患者において抗癌応答を誘発するその療法の能力などの要因に応じて、さまざまであり得る。本開示の態様のいずれかの１実施形態は、あらゆる患者において陽性治療効果を達成するのに有効であるとは限らないこともあり得るが、当該技術分野において知られている任意の統計的検定（例えば、ステュデント（Ｓｔｕｄｅｎｔ）のｔ検定、ｃｈｉ２検定、マン・ホイットニー（Ｍａｎｎ ａｎｄ Ｗｈｉｔｎｅｙ）によるＵ検定、クラスカル・ウォリス（Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ）検定（Ｈ検定）、ヨンクヒール・タプストラ（Ｊｏｎｃｋｈｅｅｒｅ－Ｔｅｒｐｓｔｒａ）検定、及び、ウィルコクソン（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）検定）により決定される統計的に有意な数の患者において、それはそのようになるべきである。
用語「治療計画（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｒｅｇｉｍｅｎ）」、「投薬プロトコル（ｄｏｓｉｎｇ ｐｒｏｔｏｃｏｌ）」及び「用法（ｄｏｓｉｎｇ ｒｅｇｉｍｅｎ）」は、本開示の併用療法における各治療薬の用量及び投与のタイミングを示すために交換可能に使用される。
癌と診断された又は癌に罹患している疑いのある患者に適用される「腫瘍」は、任意の大きさの悪性又は悪性の可能性がある新生物又は組織塊を示しており、そして、原発腫瘍及び続発性新生物を包含する。固形腫瘍は、通常は嚢胞又は液体の領域を含んでいない組織の異常増殖物又は塊である。異なる種類の固形腫瘍は、それらを形成する細胞の種類に由来して命名される。固形腫瘍の例は、肉腫、癌腫及びリンパ腫である。白血病（血液の癌）は、一般に固形腫瘍を形成しない（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｅｒｍｓ）。
「腫瘍量（ｔｕｍｏｒ ｂｕｒｄｅｎ）」は、「腫瘍負荷（ｔｕｍｏｒ ｌｏａｄ）」とも称されるが、これは、全身に分布した腫瘍物質の総量を示している。腫瘍量は、リンパ節及び骨髄を包含する全身の癌細胞の総数又は腫瘍の総サイズを示している。腫瘍量は、当該技術分野で知られているさまざまな方法によって、例えば、腫瘍の寸法を、患者から摘出した際に例えばキャリパーを用いて測定することにより、又は、体内にある時には、撮像技術（例えば、超音波、骨スキャン、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、又は、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）スキャン）を用いて測定することにより、確認することができる。
用語「腫瘍サイズ」は、腫瘍の長さ及び幅として測定することができる腫瘍の総サイズを示している。腫瘍サイズは、当該技術分野で知られているさまざまな方法によって、例えば、腫瘍の寸法を、患者から摘出した際に例えばキャリパーを用いて測定することにより、又は、体内にある時には、撮像技術（例えば、骨スキャン、超音波、ＣＴ、又は、ＭＲＩスキャン）を用いて測定することにより、確認することができる。
本明細書中で使用されている「可変領域」は、異なる抗体間で配列が可変であるＩｇＧ鎖のセグメントを意味する。抗体の「可変領域」は、単独の又は組み合わせられた、抗体軽鎖の可変領域又は抗体重鎖の可変領域を示している。重鎖の可変領域は「ＶＨ」と称されることがあり、軽鎖の可変領域は「ＶＬ」と称されることがある。
典型的には、重鎖及び軽鎖の両方の可変領域は、比較的保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）内に位置する３つの超可変領域を（これは、相補性決定領域（ＣＤＲ）とも称される）含む。ＣＤＲは、通常、フレームワーク領域と並んでおり、特異的なエピトープへの結合を可能にする。一般的に、Ｎ末端からＣ末端まで、軽鎖及び重鎖の両方の可変ドメインは、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３及びＦＲ４を含む。本明細書中において言及されている場合、軽鎖ＣＤＲは、それぞれ、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３であり、重鎖ＣＤＲは、それぞれ、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３である。各ドメインへのアミノ酸の割り当ては、一般に、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， Ｋａｂａｔ， ｅｔ ａｌ．； Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， Ｍｄ．； ５ｔｈ ｅｄ．； ＮＩＨ Ｐｕｂｌ． Ｎｏ． ９１－３２４２ （１９９１）」、「Ｋａｂａｔ （１９７８） Ａｄｖ． Ｐｒｏｔ． Ｃｈｅｍ． ３２：１－７５」、「Ｋａｂａｔ， ｅｔ ａｌ．， （１９７７） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２５２：６６０９－６６１６」、「Ｃｈｏｔｈｉａ， ｅｔ ａｌ．， （１９８７） Ｊ Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． １９６：９０１－９１７」又は「Ｃｈｏｔｈｉａ， ｅｔ ａｌ．， （１９８９） Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７８－８８３」の定義に準ずる。
用語「変異体」は、抗体（例えば、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＴＲＯＰ２－抗体）又は抗体内のアミノ酸領域に関して使用される場合、天然配列又は未修飾配列と比較して、１以上（例えば、約１～約２５、約１～約２０、約１～約１５、約１～約１０、又は、約１～約５）のアミノ酸配列の置換、欠失及び／又は付加を含むペプチド又はポリペプチドを示し得る。例えば、抗ＰＤ－１抗体の変異体は、天然又は未修飾の抗ＰＤ－１抗体のアミノ酸配列に対する１以上（例えば、約１～約２５、約１～約２０、約１～約１５、約１～約１０、又は、約１～約５）を変化に起因し得る。変異体は、自然に生じ得るか、又は、人工的に構築され得る。ポリペプチド変異体は、その変異体をコードする対応する核酸分子から調製することができる。特定の実施形態では、抗体変異体（例えば、抗ＰＤ－１抗体変異体）は、その抗体の機能的活性を少なくとも保持している。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体変異体は、ＰＤ－１に結合し、及び／又は、ＰＤ－１活性に拮抗する。
本開示の態様又は実施形態がマーカッシュ群又は代替選択肢の他の群に関して記載されている場合、本開示は、全体として（しかし、個別に該群の各メンバーとして、及び、主要な群の可能な全てのサブ群として）リストされた群全体を包含するのみではなく、群のメンバーの１以上が欠けている主要な群も包含する。本開示は、さらに、請求項における群のメンバーのいずれか１つ以上を明示的に除外することも想定している。
本明細書中に開示されている全ての範囲は、列挙された端点を含み、そして、独立して組み合わせることが可能である（例えば、「５０ｍｇ～５００ｍｇ」の範囲は、端点である５０ｍｇと５００ｍｇ、及び、全ての中間値を含む）。本明細書中に開示されている範囲の端点及び任意の値は、正確な範囲又は値に限定されない；それらは、これらの範囲及び／又は値に近似する値を含めるのに充分なほど不正確である。
別途定義されていない限り、本明細書中で使用されている全ての技術用語及び科学用語は、本開示が関連する当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。矛盾が生じた場合、定義を含む本明細書が優先される。本明細書及び特許請求の範囲の全体を通して、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、又は、その変形、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」若しくは「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、記載されている整数又は整数の群を含むことを意味するが、任意の他の整数又は整数の群を除外することを意味するものではないということは理解される。文脈により別段の要求がない限り、単数形の用語は複数形を包含するものであり、及び、複数形の用語は単数形を包含するものである。用語「例えば（ｅ．ｇ．）」又は「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」に続く例は、網羅的又は限定的なものであることを意図していない。
代表的な方法及び材料について本明細書に記載するが、本明細書中に記載されているものと類似した又は同等の方法及び材料も、本開示の実施又は試験において使用することができる。該材料、方法及び実施例は、単なる例示であり、限定することを意図したものではない。
下記略語は、本明細書中で使用されており、以下のように定義される：
Figure 2025016420000005
Figure 2025016420000006
さらなる略語は、本開示全体を通して定義され得る。
本開示は、治療的組み合わせに関し、ここで、該治療的組み合わせは、（ａ）抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）；及び、（ｂ）式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲート；を含む。
本開示は、本明細書中で定義されている細胞増殖性疾患を治療する方法に関し、ここで、該方法は、そのような治療を必要とするヒト患者に、（ａ）抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）；及び、（ｂ）式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲート；を含む併用療法を投与することを含む。
該方法及び該治療的組み合わせの一部の実施形態では、該抗ヒトＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブであり、及び、該式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、式Ｉで表される化合物である。
好ましい実施形態では、該式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、イムノコンジュゲートＡであり、これは、米国特許公開第２０２００３４７０７５に記載されている。イムノコンジュゲートＡは、構造：
Figure 2025016420000007
 〔ここで、
ｎは、１～８の整数又は十進数であり；そして、
Ａｂは、サシツズマブである〕
を有する。
本開示において有用なＰＤ－１拮抗薬又は抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体
本開示の方法、組成物、キット及び使用において有用な、ヒトＰＤ－１に結合するｍＡｂの例は、ＵＳ７，５２１，０５１、ＵＳ８，００８，４４９及びＵＳ８，３５４，５０９に記載されている。本開示の方法、組成物、キット及び使用においてＰＤ－１拮抗薬として有用な特定の抗ヒトＰＤ－１ ｍＡｂとしては、以下のものなどがある：ペムブロリズマブ（以前は、ＭＫ－３４７５、ＳＣＨ ９００４７５及びランブロリズマブとして知られていた）、「ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ， Ｖｏｌ． ２７， Ｎｏ． ２， ｐａｇｅｓ １６１－１６２ （２０１３）」に記載されている構造を有し、表３に示されている重鎖アミノ酸配列及び軽鎖アミノ酸配列を有するヒト化ＩｇＧ４ ｍＡｂ、並びに、ＷＯ２００８／１５６７１２に記載されているヒト化抗体ｈ４０９Ａ１１、ｈ４０９Ａ１６及びｈ４０９Ａ１７。
本開示の方法、組成物、キット及び使用において有用なＰＤ－１拮抗薬の追加の例としては、限定するものではないが、以下のものなどがある：ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ， ＮＪ， ＵＳＡ）、セミプリマブ（ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標）、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．、Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ， ＮＹ 及び Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ Ｕ．Ｓ． ＬＬＣ．、Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ， ＮＪ）、及び、ドスタルリマブ（ＪＥＭＰＥＲＬＩ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， ＰＡ）。
本明細書中において、本明細書中に開示されている方法、組成物、キット及び使用のいずれかで使用することが可能なＰＤ－１拮抗薬又は抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体が提供され、ここで、これらには、ＰＤ－Ｌ１がＰＤ－１に結合をするのを遮断し、好ましくは、ＰＤ－Ｌ２がＰＤ－１に結合するのも遮断する、任意の化合物又は生物学的分子が包含される。
ＰＤ－１ポリペプチド、ＰＤ－１ポリペプチドフラグメント、ＰＤ－１ペプチド又はＰＤ－１エピトープに結合して、ＰＤ－１とそのリガンドであるＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２の間の相互作用を遮断する任意のモノクローナル抗体を使用することが可能である。一部の実施形態では、該抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＰＤ－１ポリペプチド、ＰＤ－１ポリペプチドフラグメント、ＰＤ－１ペプチド又はＰＤ－１エピトープに結合して、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の間の相互作用を遮断する。別の実施形態では、該抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＰＤ－１ポリペプチド、ＰＤ－１ポリペプチドフラグメント、ＰＤ－１ペプチド又はＰＤ－１エピトープに結合して、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ２の間の相互作用を遮断する。さらに別の実施形態では、該抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＰＤ－１ポリペプチド、ＰＤ－１ポリペプチドフラグメント、ＰＤ－１ペプチド又はＰＤ－１エピトープに結合して、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の間の相互作用及びＰＤ－１とＰＤ－Ｌ２の間の相互作用を遮断する。
特定の実施形態では、該抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ドスタルリマブ、ピジリズマブ（米国特許第７，３３２，５８２号）、ＡＭＰ－５１４（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ ＬＬＣ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ， ＭＤ）、ＰＤＲ００１（米国特許第９，６８３，０４８号）、チスレリズマブ ＢＧＢ－Ａ３１７（米国特許第８，７３５，５５３号）、及び、ＩＮＣＭＧＡ０００１２又はＭＧＡ０１２（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ， ＭＤ）からなる群から選択される。一実施形態では、該抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体は、ペムブロリズマブである。一実施形態では、該抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体は、ペムブロリズマブである。別の実施形態では、該抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブである。別の実施形態では、該抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体は、セミプリマブである。さらに別の実施形態では、該抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体は、ピジリズマブである。一実施形態では、該抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＡＭＰ－５１４である。別の実施形態では、該抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＰＤＲ００１である。さらに別の実施形態では、該抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＢＧＢ－Ａ３１７である。さらに別の実施形態では、該抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＭＧＡ０１２である。
一部の実施形態では、本明細書中に開示されている方法及び使用で使用するための抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３の３つの軽鎖ＣＤＲ、並びに／又は、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３の３つの重鎖ＣＤＲを含む。
一実施形態では、ＣＤＲＬ１は、配列番号１に記載されているアミノ酸配列又は配列番号１に記載されているアミノ酸配列の変異体を有しており、ＣＤＲＬ２は、配列番号２に記載されているアミノ酸配列又は配列番号２に記載されているアミノ酸配列の変異体を有しており、及び、ＣＤＲＬ３は、配列番号３に記載されているアミノ酸配列又は配列番号３に記載されているアミノ酸配列の変異体を有している。
抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントの一実施形態では、ＣＤＲＨ１は、配列番号６に記載されているアミノ酸配列又は配列番号６に記載されているアミノ酸配列の変異体を有し、ＣＤＲＨ２は、配列番号７に記載されているアミノ酸配列又は配列番号７に記載されているアミノ酸配列の変異体を有し、及び、ＣＤＲＨ３は、配列番号８に記載されているアミノ酸配列又は配列番号８に記載されているアミノ酸配列の変異体を有している。
抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントの一実施形態では、３つの軽鎖ＣＤＲは、配列番号１、配列番号２及び配列番号３に記載されているアミノ酸配列を有し、並びに、３つの重鎖ＣＤＲは、配列番号６、配列番号７及び配列番号８に記載されているアミノ酸配列を有している。
抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントの代替え的な実施形態では、ＣＤＲＬ１は、配列番号１１に記載されているアミノ酸配列又は配列番号１１に記載されているアミノ酸配列の変異体を有し、ＣＤＲＬ２は、配列番号１２に記載されているアミノ酸配列又は配列番号１２に記載されているアミノ酸配列の変異体を有し、及び、ＣＤＲＬ３は、配列番号１３に記載されているアミノ酸配列又は配列番号１３に記載されているアミノ酸配列の変異体を有している。
抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントの一実施形態では、ＣＤＲＨ１は、配列番号１６に記載されているアミノ酸配列又は配列番号１６に記載されているアミノ酸配列の変異体を有し、ＣＤＲＨ２は、配列番号１７に記載されているアミノ酸配列又は配列番号１７に記載されているアミノ酸配列の変異体を有し、及び、ＣＤＲＨ３は、配列番号１８に記載されているアミノ酸配列又は配列番号１８に記載されているアミノ酸配列の変異体を有している。
抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントの代替え的な実施形態では、３つの軽鎖ＣＤＲは、配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３に記載されているアミノ酸配列を有し、並びに、３つの重鎖ＣＤＲは、配列番号１６、配列番号１７及び配列番号１８に記載されているアミノ酸配列を有している。
さらなる実施形態では、ＣＤＲＬ１は、配列番号２１に記載されているアミノ酸配列又は配列番号２１に記載されているアミノ酸配列の変異体を有し、ＣＤＲＬ２は、配列番号２２に記載されているアミノ酸配列又は配列番号２２に記載されているアミノ酸配列の変異体を有し、及び、ＣＤＲＬ３は、配列番号２３に記載されているアミノ酸配列又は配列番号２３に記載されているアミノ酸配列の変異体を有している。
抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントのさらに別の実施形態では、ＣＤＲＨ１は、配列番号２４に記載されているアミノ酸配列又は配列番号２４に記載されているアミノ酸配列の変異体を有し、ＣＤＲＨ２は、配列番号２５に記載されているアミノ酸配列又は配列番号２５に記載されているアミノ酸配列の変異体を有し、及び、ＣＤＲＨ３は、配列番号２６に記載されているアミノ酸配列又は配列番号２６に記載されているアミノ酸配列の変異体を有している。
抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメント別の実施形態では、３つの軽鎖ＣＤＲは、配列番号２１、配列番号２２及び配列番号２３に記載されているアミノ酸配列を有し、並びに、３つの重鎖ＣＤＲは、配列番号２４、配列番号２５及び配列番号２６に記載されているアミノ酸配列を有している。
上記抗ヒトＰＤ－１実施形態のサブ実施形態では、該抗ヒトＰＤ－１抗体又は抗原結合フラグメントは、抗体である。
本明細書中に開示されている一部の抗ヒトＰＤ－１抗体及び抗原結合フラグメントは、軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、軽鎖可変領域は、配列番号４に記載されているアミノ酸配列又は配列番号４に記載されているアミノ酸配列の変異体を含み、及び、重鎖可変領域は、配列番号９に記載されている酸配列又は配列番号９に記載されているアミノ酸配列の変異体を含む。さらなる実施形態では、軽鎖可変領域は、配列番号１４に記載されているアミノ酸配列又は配列番号１４に記載されているアミノ酸配列の変異体を含み、及び、重鎖可変領域は、配列番号１９に記載されている酸配列又は配列番号１９に記載されているアミノ酸配列の変異体含む。さらなる実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号２７に記載されているアミノ酸配列又は配列番号２７に記載されているアミノ酸配列の変異体を含み、及び、軽鎖可変領域は、配列番号２８に記載されているアミノ酸配列又は配列番号２８に記載されているアミノ酸配列の変異体、配列番号２９に記載されているアミノ酸配列又は配列番号２９に記載されているアミノ酸配列の変異体、あるいは、配列番号３０に記載されているアミノ酸配列又は配列番号３０に記載されているアミノ酸配列の変異体を含む。そのような実施形態では、軽鎖可変領域配列又は重鎖可変領域配列は、１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換を有することを除いて参照配列と同一である。一部の実施形態では、該置換は、フレームワーク領域内（即ち、ＣＤＲの外側）にある。一部の実施形態では、該アミノ酸置換のうちの１、２、３、４又は５は、保存的置換である。
本明細書中に開示されている方法、キット又は使用の一実施形態では、抗ヒトＰＤ－１抗体又は抗原結合フラグメントは、配列番号４に記載されているアミノ酸配列を含む又はそのアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、及び、配列番号９に記載されているアミノ酸配列を含む又はそのアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、を含む。さらなる実施形態では、抗ヒトＰＤ－１抗体又は抗原結合フラグメントは、配列番号１４に記載されているアミノ酸配列を含む又はそのアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、及び、配列番号１９に記載されているアミノ酸配列を含む又はそのアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、を含む。本明細書中に開示されている組成物、方法、キット、及び使用の一実施形態では、抗ヒトＰＤ－１抗体又は抗原結合フラグメントは、配列番号２８に記載されているアミノ酸配列を含む又はそのアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、及び、配列番号２７に記載されているアミノ酸配列を含む又はそのアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、を含む。さらなる実施形態では、抗ヒトＰＤ－１抗体又は抗原結合フラグメントは、配列番号２９に記載されているアミノ酸配列を含む又はそのアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、及び、配列番号２７に記載されているアミノ酸配列を含む又はそのアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、を含む。別の実施形態では、該抗体又は抗原結合フラグメントは、配列番号３０に記載されているアミノ酸配列を含む又はそのアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、及び、配列番号２７に記載されているアミノ酸配列を含む又はそのアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、を含む。
別の実施形態では、本明細書中に開示されている方法、キット又は使用は、上記で記載したＶＬドメイン又はＶＨドメインの１つに対して少なくとも９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％又は５０％の配列相同性を示すＶＬドメイン及び／又はＶＨドメインを有し且つＰＤ－１に対する特異的結合を示す、抗ヒトＰＤ－１抗体又は抗原結合タンパク質を含む。別の実施形態では、該方法の抗ヒトＰＤ－１抗体又は抗原結合タンパク質は、最大で１、２、３、４若しくは５又はそれ以上のアミノ酸置換を有するＶＬドメイン及びＶＨドメインを含有し、ＰＤ－１に対する特異的結合を示す。
上記実施形態のいずれかにおいて、ＰＤ－１拮抗薬は、ヒトＰＤ－１に特異的に結合する完全長抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントであり得る。特定の実施形態では、ＰＤ－１拮抗薬は、ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、及びＩｇＥを包含する任意のクラスの免疫グロブリンから選択される完全長抗ＰＤ－１抗体である。好ましくは、該抗体は、ＩｇＧ抗体である。ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４を包含するＩｇＧの任意のイソタイプを使用することが可能である。異なる定常ドメインを、本明細書中で提供されているＶＬ領域及びＶＨ領域に付加し得る。例えば、本明細書中に開示されている抗体（又は、フラグメント）の特定の意図された使用が改変されたエフェクター機能を必要とする場合、ＩｇＧ１以外の重鎖定常ドメインを使用し得る。ＩｇＧ１抗体は長い半減期及びエフェクター機能（例えば、補体活性化及び抗体依存性細胞傷害活性）を提供するが、そのような活性は抗体の全ての用途にとって望ましいとは限らない。そのような場合、例えば、ＩｇＧ４定常ドメインを使用することができる。
特定の実施形態では、ＰＤ－１拮抗薬は、配列番号５に記載されているアミノ酸残基の配列を含むか又はその配列からなる軽鎖、及び、配列番号１０に記載されているアミノ酸残基の配列を含むか又はその配列からなる重鎖、を含む抗ＰＤ－１抗体である。代替的な実施形態では、ＰＤ－１拮抗薬は、配列番号１５に記載されているアミノ酸残基の配列を含むか又はその配列からなる軽鎖、及び、配列番号２０に記載されているアミノ酸残基の配列を含むか又はその配列からなる重鎖、を含む抗ＰＤ－１抗体である。さらなる実施形態では、ＰＤ－１拮抗薬は、配列番号３２に記載されているアミノ酸残基の配列を含むか又はその配列からなる軽鎖、及び、配列番号３１に記載されているアミノ酸残基の配列を含むか又はその配列からなる重鎖、を含む抗ＰＤ－１抗体である。さらなる実施形態では、ＰＤ－１拮抗薬は、配列番号３３に記載されているアミノ酸残基の配列を含むか又はその配列からなる軽鎖、及び、配列番号３１に記載されているアミノ酸残基の配列を含むか又はその配列からなる重鎖、を含む抗ＰＤ－１抗体である。さらに追加の実施形態では、ＰＤ－１拮抗薬は、配列番号３４に記載されているアミノ酸残基の配列を含むか又はその配列からなる軽鎖、及び、配列番号３１に記載されているアミノ酸残基の配列を含むか又はその配列からなる重鎖、を含む抗ＰＤ－１抗体である。本明細書中に開示されている一部の組成物、方法、キット及び使用において、ＰＤ－１拮抗薬は、ペムブロリズマブ又はペムブロリズマブバイオシミラーである。本明細書中に開示されている一部の組成物、方法、キット及び使用において、ＰＤ－１拮抗薬は、ニボルマブ又はニボルマブバイオシミラーである。そのような１実施形態では、該薬剤は、ペムブロリズマブである。別のそのような実施形態では、該薬剤は、ニボルマブである。別のそのような実施形態では、該薬剤は、セミプリマブである。別のそのような実施形態では、該薬剤は、ドスタルリマブである。
通常、本明細書中に開示されている抗ＰＤ－１抗体及び抗原結合フラグメントのアミノ酸配列変異体は、参照抗体又は抗原結合フラグメント（例えば、重鎖、軽鎖、ＶＨ、ＶＬ、又は、ヒト化配列）のアミノ酸配列と、少なくとも７５％のアミノ酸配列同一性、さらに好ましくは、少なくとも８０％、さらに好ましくは、少なくとも８５％、さらに好ましくは、少なくとも９０％、最も好ましくは、少なくとも９５％、９８％又は９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を有するであろう。配列に関する同一性又は相同性は、本明細書では、配列を整列させ、必要に応じてギャップを導入して最大パーセントの配列同一性を達成した後の、該抗ＰＤ－１残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基のパーセントとして定義され、その際、保存的置換は配列同一性の一部として考慮しない。抗体配列へのＮ末端、Ｃ末端又は内部の伸長、欠失又は挿入は、いずれも、配列の同一性又は相同性に影響を与えるものとして解釈されない。
配列同一性は、２つの配列を最適に整列させた場合の、２つのポリペプチドのアミノ酸が同等の位置で同一である程度を示している。配列同一性は、ＢＬＡＳＴアルゴリズムを使用して決定することが可能であり、ここで、該アルゴリズムのパラメータは、それぞれの参照配列の全長にわたってそれぞれの配列間に最大の一致を与えるように選択される。以下の参考文献は、配列分析に関して多くの場合使用される、ＢＬＡＳＴアルゴリズムに関連している： ＢＬＡＳＴ ＡＬＧＯＲＩＴＨＭＳ： Ａｌｔｓｃｈｕｌ， Ｓ．Ｆ．， ｅｔ ａｌ．， （１９９０） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２１５：４０３－４１０； Ｇｉｓｈ， Ｗ．， ｅｔ ａｌ．， （１９９３） Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ． ３：２６６－２７２； Ｍａｄｄｅｎ， Ｔ．Ｌ．， ｅｔ ａｌ．， （１９９６） Ｍｅｔｈ． Ｅｎｚｙｍｏｌ． ２６６：１３１－１４１； Ａｌｔｓｃｈｕｌ， Ｓ．Ｆ．， ｅｔ ａｌ．， （１９９７） Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． ２５：３３８９－３４０２； Ｚｈａｎｇ， Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， （１９９７） Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ． ７：６４９－６５６； Ｗｏｏｔｔｏｎ， Ｊ．Ｃ．， ｅｔ ａｌ．， （１９９３） Ｃｏｍｐｕｔ． Ｃｈｅｍ． １７：１４９－１６３； Ｈａｎｃｏｃｋ， Ｊ．Ｍ． ｅｔ ａｌ．， （１９９４） Ｃｏｍｐｕｔ． Ａｐｐｌ． Ｂｉｏｓｃｉ． １０：６７－７０； ＡＬＩＧＮＭＥＮＴ ＳＣＯＲＩＮＧ ＳＹＳＴＥＭＳ： Ｄａｙｈｏｆｆ， Ｍ．Ｏ．， ｅｔ ａｌ．， "Ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ ｃｈａｎｇｅ ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎｓ．" ｉｎ Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， （１９７８） ｖｏｌ． ５， ｓｕｐｐｌ． ３． Ｍ．Ｏ． Ｄａｙｈｏｆｆ （ｅｄ．）， ｐｐ． ３４５－３５２， Ｎａｔｌ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｒｅｓ． Ｆｏｕｎｄ．， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， ＤＣ； Ｓｃｈｗａｒｔｚ， Ｒ．Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， "Ｍａｔｒｉｃｅｓ ｆｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ ｄｉｓｔａｎｔ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ．" ｉｎ Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， （１９７８） ｖｏｌ． ５， ｓｕｐｐｌ． ３．" Ｍ．Ｏ． Ｄａｙｈｏｆｆ （ｅｄ．）， ｐｐ． ３５３－３５８， Ｎａｔｌ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｒｅｓ． Ｆｏｕｎｄ．， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， ＤＣ； Ａｌｔｓｃｈｕｌ， Ｓ．Ｆ．， （１９９１） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２１９：５５５－５６５； Ｓｔａｔｅｓ， Ｄ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， （１９９１） Ｍｅｔｈｏｄｓ ３：６６－７０； Ｈｅｎｉｋｏｆｆ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ．， （１９９２） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８９：１０９１５－１０９１９； Ａｌｔｓｃｈｕｌ， Ｓ．Ｆ．， ｅｔ ａｌ．， （１９９３） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｅｖｏｌ． ３６：２９０－３００； ＡＬＩＧＮＭＥＮＴ ＳＴＡＴＩＳＴＩＣＳ： Ｋａｒｌｉｎ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ．， （１９９０） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８７：２２６４－２２６８； Ｋａｒｌｉｎ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ．， （１９９３） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９０：５８７３－５８７７； Ｄｅｍｂｏ， Ａ．， ｅｔ ａｌ．， （１９９４） Ａｎｎ． Ｐｒｏｂ． ２２：２０２２－２０３９； ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ， Ｓ．Ｆ． "Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｌｏｃａｌ ａｌｉｇｎｍｅｎｔｓ．" ｉｎ Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （Ｓ． Ｓｕｈａｉ， ｅｄ．）， （１９９７） ｐｐ． １－１４， Ｐｌｅｎｕｍ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ。
同様に、いずれのクラスの軽鎖も、本明細書中の組成物及び方法において使用することができる。特定的には、κ、λ又はそれらの変異体は、本発明の組成物並びに本明細書中に開示されている組成物、方法、キット及び使用において有用である。
Figure 2025016420000008
Figure 2025016420000009
Figure 2025016420000010
Figure 2025016420000011
Figure 2025016420000012
本明細書中に開示されている組成物、方法、キット及び使用の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）は、抗－ＰＤ－１モノクローナル抗体である。これらの実施形態の特定の態様において、該抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ及びＡＭＰ－２２４からなる群から選択される。これらの実施形態の特定の態様において、該抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）は、ニボルマブ及びペムブロリズマブから選択される。さらに特定の態様において、該抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）は、ニボルマブである。さらに特定の態様において、該抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）は、ペムブロリズマブである。
本明細書中に開示されている組成物、方法、キット及び使用の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。別のそのような実施形態では、抗ヒトＰＤ－１抗体は、ニボルマブである。別のそのような実施形態では、抗ヒトＰＤ－１抗体は、ピジリズマブである。別のそのような実施形態では、抗ヒトＰＤ－１抗体は、チスレリズマブである。別のそのような実施形態では、抗ヒトＰＤ－１抗体は、ＡＭＰ－５１４である。別のそのような実施形態では、抗ヒトＰＤ－１抗体は、セミプリマブである。別のそのような実施形態では、抗ヒトＰＤ－１抗体は、ドスタルリマブである。
式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲート
本開示において有用なイムノコンジュゲートは、式（Ｉ）：
Figure 2025016420000013
 〔式中、
Ａｂは、Ｔｒｏｐ－２に結合する抗体であり；そして、
ｎは、１～１０の整数である〕
で表されるイムノコンジュゲートである。
特定の実施形態では、本開示において有用なイムノコンジュゲートは、式（Ｉ）：
Figure 2025016420000014
 〔式中、
ｎは、１～１０の整数であり；そして、
Ａｂは、
（ｉ） 配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号４０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；及び、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；を含む重鎖可変領域；及び
（ｉｉ） 配列番号４２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号４３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３；を含む軽鎖可変領域；
を含み、Ｔｒｏｐ－２に結合する抗体である〕
で表されるイムノコンジュゲートである。
特定の実施形態では、本開示において有用なイムノコンジュゲートは、式（Ｉ）：
Figure 2025016420000015
 〔式中、
ｎは、１～１０の整数であり；そして、
Ａｂは、
（ｉ） 配列番号３７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域；及び
（ｉｉ） 配列番号３８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
を含み、Ｔｒｏｐ－２に結合する抗体である〕
で表されるイムノコンジュゲートである。
特定の実施形態では、本開示において有用なイムノコンジュゲートは、式（Ｉ）：
Figure 2025016420000016
 〔式中、
ｎは、１～１０の整数であり；そして、
Ａｂは、
（ｉ） 配列番号３５のアミノ酸配列を有する重鎖；及び
（ｉｉ） 配列番号３６のアミノ酸配列を有する軽鎖；
を含み、Ｔｒｏｐ－２に結合する抗体である〕
で表されるイムノコンジュゲートである。
好ましい実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、米国特許公開第２０２００３４７０７５号に記載されているイムノコンジュゲートＡである。イムノコンジュゲートＡは、構造：
Figure 2025016420000017
 〔ここで、
ｎは、１～８の整数であり；そして、
Ａｂ１は、サシツズマブである〕
を有する。
別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）
Figure 2025016420000018
 で表されるイムノコンジュゲートを含む組成物が投与され、
ここで、
該組成物中の平均「ｎ」は、１～８の十進数であり；そして、
Ａｂ１は、サシツズマブである。
本開示の一部の実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートの抗Ｔｒｏｐ－２抗体は、米国特許公開第２０１２／０２３７５１８号に記載されているサシツズマブ（又は、ｈＲＳ７）である。この抗体は、ＣＮ１０３４７６９４１Ａに開示されているように、キャリア設計によって、抗体を表示する抗体ライブラリーの構築をスクリーニングすることによっても得ることができるか、又は、Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ．のＧ－ＭＡＢ（登録商標）ライブラリーをスクリーニングすることによって得ることができる。
表５は、サシツズマブの重鎖相補性決定領域及び軽鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ及びＬＣＤＲ）、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメイン（ＶＨ及びＶＬ）並びに重鎖及び軽鎖（ＨＣ及びＬＣ）のアミノ酸配列の配列番号を示している。
Figure 2025016420000019
Figure 2025016420000020
特定の実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、抗体当たり少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０のリンカー／薬物部分を含む（即ち、ｎは、１～１０である）。特定の実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、１以上（例えば、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３、又は、１～２）のリンカー／薬物部分を含む。
特定の実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、抗体当たり約６～約８のリンカー／薬物部分を含む（即ち、ｎは、約６～約８である）。特定の実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、イムノコンジュゲートＡであり、そして、ｎは、６～８である。
式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、ヒトＴｒｏｐ－２に対して特異的であり、従って、複合型ペイロードを細胞（例えば、Ｔｒｏｐ－２陽性細胞）に送達するための優れた標的化部分として使用することが可能な、抗体又はそのフラグメントを含む。特定の実施形態では、本開示の治療計画で使用されるイムノコンジュゲートは、米国特許公開第２０２００３４７０７５号に記載されている任意の抗Ｔｒｏｐ－２イムノコンジュゲートである。
本開示の併用療法の使用
細胞増殖性疾患の治療又は予防
本明細書中に開示されている併用療法は、疾患又は障害（例えば、限定するものではないが、細胞増殖性疾患）の治療において潜在的に有用である。細胞増殖性疾患としては、限定するものではないが、癌、良性乳頭腫症及び妊娠性絨毛性疾患などがある。用語「癌」、「癌性」又は「悪性」は、典型的には無秩序な細胞増殖を特徴とする、哺乳動物の生理学的状態を示している又は説明している。
従って、一態様において、本開示は、細胞増殖性疾患を治療する方法に関し、ここで、該方法は、該治療を必要とする患者に、（ａ）抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）；及び、（ｂ）式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲート；を含む併用療法を投与することを含み、ここで、その投与される量は、一緒になって細胞増殖性疾患を治療するのに有効である。
特定の実施形態では、該細胞増殖性疾患は、癌、良性乳頭腫症、良性腫瘍性疾患及び妊娠性絨毛性疾患から選択される。特定の実施形態では、妊娠性絨毛性疾患は、胞状奇胎、及び妊娠性絨毛性腫瘍（例えば、浸潤性奇胎、絨毛癌、胎盤部位栄養膜腫瘍、及び、類上皮性栄養膜腫瘍）からなる群から選択される。
特定の実施形態では、治療対象の細胞増殖性疾患は、癌である。
従って、一実施形態では、本明細書において、患者の癌を治療する方法が提供され、ここで、該方法は、該患者に、（ａ）抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）；及び、（ｂ）式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲート；を含む併用療法を投与することを含み、ここで、その投与される量は、一緒になって癌を治療するのに有効である。
特定の実施形態では、投与される量は、ヒト患者の癌を治療するのに有効である。別の特定の実施形態では、投与される量は、患者における癌細胞の複製又は癌細胞の転移を阻害するのに有効である。
一実施形態では、該癌は、転移性である。別の実施形態では、該癌は、再発性である。別の実施形態では、該癌は、難治性である。さらに別の実施形態では、該癌は、再発性且つ難治性である。
一実施形態では、該患者は、以前に癌の治療を受けている。別の実施形態では、該患者は、これまでに癌の治療を受けていない。
一実施形態では、該患者は、以前に癌の全身治療を受けている。別の実施形態では、該患者は、これまでに癌の全身治療を受けていない。
別の実施形態では、該癌は、成人患者に存在する；追加の実施形態では、該癌は、小児患者に存在する。
本明細書中で提供されている組成物、方法、キット及び使用は、癌を治療するのに有用である。本明細書中に開示されている組成物、方法、キット及び使用を使用して治療し得る癌としては、限定するものではないが、以下のものなどを挙げることができる：（１）心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び、奇形腫；（２）肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、非小細胞；（３）消化管：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管状腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カルポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸直腸、直腸；（４）尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）、及び、尿路上皮癌；（５）肝臓：肝臓癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；（６）骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、巨細胞腫瘍；（７）神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚腫（松果体腫）、多形性膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；（８）婦人科：子宮（子宮内膜癌）、頸部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌］、顆粒膜皮膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）、乳房；（９）血液学的：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄単球性（ＣＭＭＬ）、骨髄細胞増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；（１０）皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カルポジ肉腫、ほくろ異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；及び、（１１）副腎：神経芽細胞腫。本明細書中に記載されている化合物、組成物及び方法を使用して治療し得る癌の例には、甲状腺癌、未分化甲状腺癌、表皮癌、頭頸部癌（例えば、頭頸部の扁平上皮癌）、肉腫、奇形癌（ｔｅｔｒａｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肝胞癌及び多発性骨髄腫が包含される。
本明細書中で使用されている用語「癌細胞」には、上記で特定した状態のうちのいずれか１つを患っている細胞が包含される。
特定の実施形態では、治療対象の癌は、以下のものから選択される：非小細胞肺癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頸癌、又は、尿路上皮癌。特定の実施形態では、該癌は、以下のものから選択される：非小細胞肺癌、再発性子宮頸癌、転移性子宮頸癌、局所進行性尿路上皮癌、転移性尿路上皮癌、白金感受性再発性卵巣癌、又は、転移性去勢抵抗性前立腺癌。
一実施形態では、本明細書中において、ヒト患者における切除不能な又は転移性の黒色腫を治療する方法が提供される。一部の実施形態では、該方法は、切除された高リスクステージＩＩＩ黒色腫を治療することを含む。
特定の実施形態では、該癌は、肺癌から選択される。特定の実施形態では、該肺癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、気管支腫瘍及び胸膜肺芽腫からなる群から選択される。
一実施形態では、本明細書中において、ヒト患者における転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療する方法が提供されている。一部の実施形態では、該ＮＳＣＬＣは、非扁平上皮である。別の実施形態では、該ＮＳＣＬＣは、扁平上皮である。ＮＳＣＬＣを治療する方法の特定の実施形態では、患者の腫瘍は、ＥＧＦＲ又はＡＬＫのゲノム異常を有さない。ＮＳＣＬＣを治療する方法の特定の実施形態では、患者の腫瘍は、ＥＧＦＲ又はＡＬＫのゲノム異常を有し、そして、本明細書中に記載されている併用療法を受ける前に、ＥＧＦＲ又はＡＬＫの異常に関する治療を受けたとき又はその後に疾患が進行した。特定の実施形態では、治療中のＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲ変異及びＡＬＫ融合遺伝子を有さない。特定の実施形態では、治療中のＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲアクショナブル変異を有し、そして、患者は以前のＥＧＦＲ－ＴＫＩ治療に失敗している。
特定の実施形態では、該癌は、悪性中皮腫から選択される。特定の実施形態では、該癌は、上皮中皮腫及び肉腫様からなる群から選択される。
一実施形態では、本明細書中において、ヒト患者における難治性の古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）を治療する方法が提供されている。特定の実施形態では、該患者は、１、２、３回又はそれ以上のｃＨＬ治療後に再発した。特定の実施形態では、該患者は、成人患者である。代替的な実施形態では、該患者は、小児患者である。
一実施形態では、本明細書中において、ヒト患者における尿路上皮癌の方法が提供されている。特定の実施形態では、該尿路上皮癌は、局所進行性又は転移性の尿路上皮癌である。特定の実施形態では、該患者は、シスプラチン含有化学療法を受けるのに適していない。さらなる実施形態では、該患者は、白金含有化学療法中若しくはその後、又は、白金含有化学療法による術前補助療法若しくは補助治療の１２ヶ月以内に、疾患が進行する。特定の実施形態では、該患者の腫瘍は、ＰＤ－Ｌ１を発現する（ＣＰＳ≧１０）。
一実施形態では、本明細書中において、ヒト患者における切除不能又は転移性、マイクロサテライト不安定性高（ＭＳＩ－Ｈ）又はミスマッチ修復欠損の固形腫瘍を治療する方法が提供さている。特定の実施形態では、該患者は、以前の抗癌治療後に疾患が進行した。
一実施形態では、本明細書中において、ヒト患者における切除不能又は転移性、マイクロサテライト不安定性高（ＭＳＩ－Ｈ）又はミスマッチ修復欠損の結腸直腸癌を治療する方法が提供さている。特定の実施形態では、該患者は、フルオロピリミジン、オキサリプラチン及びイリノテカンによる以前の治療後に疾患が進行した。
一実施形態では、本明細書中において、ヒト患者における再発性局所進行性若しくは転移性の胃癌、又は、再発性局所進行性若しくは転移性の胃食道接合部腺癌を治療する方法が提供されている。特定の実施形態では、該患者の腫瘍は、ＰＤ－Ｌ１を発現している［複合陽性スコア（ＣＰＳ）≧１］。一部の実施形態では、該患者は、フルオロピリミジン及び白金含有化学療法を含む２以上の以前の治療ラインに際して又はその後に疾患が進行をする。一部の実施形態では、該患者は、ＨＥＲ２／ｎｅｕ標的療法を含む２以上の以前の治療ラインに際して又はその後に疾患が進行する。
特定の実施形態では、該癌は、リンパ腫から選択される。特定の実施形態では、該癌は、ホジキンリンパ腫（例えば、古典的難治性ホジキンリンパ腫）、非ホジキンリンパ腫及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫からなる群から選択される。
一実施形態では、本明細書中において、ヒト患者における非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を治療する方法が提供される。一実施形態では、該ＮＨＬは、低悪性度リンパ腫である。別の実施形態では、該ＮＨＬは、高悪性度リンパ腫である。特定の実施形態では、該ＮＨＬは、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫、菌状息肉症、小リンパ球性リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、粘膜関連リンパ組織（ｍａｌｔ）の節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、リンパ節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、セザリー症候群、原発性中枢神経系リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫（皮膚原発型）、未分化大細胞リンパ腫（全身型）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病、鼻型節外性ＮＫ／Ｔ細胞性リンパ腫、腸疾患関連Ｔ細胞リンパ腫、ガンマ／デルタ肝脾Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫から選択される。
一実施形態では、ヒト患者における癌を治療する方法が提供され、ここで、該患者は、高い突然変異負荷を有する腫瘍を有している。
特定の実施形態では、該癌は、脳及び脊椎の癌から選択される。特定の実施形態では、該脳及び脊椎の癌は、未分化星状細胞腫、神経膠芽腫、星状細胞腫及び嗅神経芽腫（嗅芽腫としても知られている）からなる群から選択される。特定の実施形態では、該脳癌は、星状細胞腫瘍（例えば、毛様細胞性星状細胞腫、上衣下巨細胞星状細胞腫、びまん性星状細胞腫、多形性黄色星状細胞腫、未分化星状細胞腫、星状細胞腫、巨細胞膠芽腫、膠芽腫、続発性膠芽腫、原発性成人膠芽腫、及び、原発性小児膠芽腫）、希突起膠細胞腫瘍（例えば、希突起膠腫、及び、未分化乏突起膠腫）、乏突起星状細胞腫（例えば、乏突起星状細胞腫、及び、未分化乏突起星状細胞腫）、上衣腫（例えば、粘液乳頭状上衣腫、及び、未分化上衣腫）；髄芽腫、原始神経外胚葉腫瘍、神経鞘腫、髄膜腫、異型髄膜腫、未分化髄膜腫、下垂体腺腫、脳幹神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、視覚路及び視床下部神経膠腫及び原発性中枢神経系リンパ腫からなる群から選択される。これらの実施形態の特定の例では、該脳癌は、神経膠腫、多形神経膠芽腫、傍神経節腫、及びテント上原始神経外胚葉腫瘍（ｓＰＮＥＴ）からなる群から選択される。一実施形態では、該脳又は脊椎の癌は、転移性脳腫瘍である。
特定の実施形態では、該癌は、頭頸部の癌（これは、再発性又は転移性の頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）を包含する）、鼻咽頭癌、鼻腔及び副鼻腔癌、下咽頭癌、口腔癌（例えば、扁平上皮癌、リンパ腫、肉腫）、口唇癌、中咽頭癌、唾液腺腫瘍、喉頭癌（例えば、喉頭扁平上皮癌、横紋筋肉腫）及び眼の癌又は眼癌から選択される。特定の実施形態では、該眼癌は、眼内黒色腫及び網膜芽細胞腫からなる群から選択される。一実施形態では、本明細書中において、ヒト患者における再発性又は転移性の頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）を治療する方法が提供される。一部の実施形態では、該患者は、以前に白金含有化学療法で治療されたことがある。特定の実施形態では、該患者は、白金含有化学療法中又はその後に疾患が進行した。
特定の実施形態では、該癌は、白血病及び血液の癌から選択される。特定の実施形態では、該癌は、骨髄増殖性新生物、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、ＭＰＮ後ＡＭＬ、ＭＤＳ後ＡＭＬ、ｄｅｌ（５ｑ）関連の高リスクＭＤＳ又はＡＭＬ、急性転化期の慢性骨髄性白血病、血管免疫芽球性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、ランゲランス細胞組織球症、ヘアリー細胞白血病及び形質細胞新生物（例えば、形質細胞腫及び多発性骨髄腫）からなる群から選択される。本明細書中で言及されているる白血病は、急性又は慢性であり得る。
特定の実施形態では、該癌は、皮膚癌から選択される。特定の実施形態では、該皮膚癌は、黒色腫、扁平上皮癌及び基底細胞癌からなる群から選択される。特定の実施形態では、該皮膚癌は、切除不能な黒色腫又は転移性黒色腫である。
特定の実施形態では、該癌は、生殖系の癌から選択される。特定の実施形態では、該癌は、乳癌、子宮頸癌、膣癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、陰茎癌及び精巣癌からなる群から選択される。これらの実施形態の特定の例では、該癌は、乳管癌及び葉状腫瘍からなる群から選択される乳癌である。これらの実施形態の特定の例では、該乳癌は、男性乳癌又は女性乳癌であり得る。これらの実施形態の一部の例では、該乳癌は、トリプルネガティブ乳癌である。別の例では、該乳癌は、ＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳癌である。これらの実施形態の特定の例では、該癌は、扁平上皮癌及び腺癌からなる群から選択される子宮頸癌である。
特定の実施形態では、該癌は、胃腸系の癌から選択される。特定の実施形態では、該癌は、食道癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）（胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）としても知られている）、消化管カルチノイド腫瘍、膵臓癌、胆嚢癌、結腸直腸癌及び肛門癌からなる群から選択される。これらの実施形態の例では、該癌は、食道扁平上皮癌、食道腺癌、胃腺癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、胃リンパ腫、消化管リンパ腫、膵臓の充実性偽乳頭状腫瘍、膵芽細胞腫、島細胞腫、膵臓癌（例えば、腺房細胞癌及び管状腺癌）、胆嚢腺癌、結腸直腸腺癌、マイクロサテライト安定結腸直腸癌、進行マイクロサテライト安定結腸直腸癌、転移性マイクロサテライト安定結腸直腸癌及び肛門扁平上皮癌からなる群から選択される。
特定の実施形態では、該癌は、肝臓癌及び胆管癌から選択される。特定の実施形態では、該癌は、肝臓癌（肝細胞癌としても知られている）である。特定の実施形態では、該癌は、胆管癌（ｂｉｌｅ ｄｕｃｔ ｃａｎｃｅｒ）（胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）としても知られている）である；これらの実施形態の例では、該胆管癌は、肝内胆管癌及び肝外胆管癌からなる群から選択される。
特定の実施形態では、該癌は、腎臓癌及び膀胱癌から選択される。特定の実施形態では、該癌は、腎細胞癌、ウィルムス腫瘍及び移行上皮癌からなる群から選択される腎臓癌である。特定の実施形態では、該癌は、尿路上皮癌（移行上皮癌）、扁平上皮癌及び腺癌からなる群から選択される膀胱癌である。
特定の実施形態では、該癌は、骨癌から選択される。特定の実施形態では、該骨癌は、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球腫、ユーイング肉腫、脊索腫（脊椎に沿った骨の癌）からなる群から選択される。
特定の実施形態では、該癌は、肉腫から選択される。特定の実施形態では、該肉腫は、中心性軟骨肉腫、中心性及び骨膜性軟骨腫、線維肉腫、腱鞘の明細胞肉腫及びカポジ肉腫からなる群から選択される。
特定の実施形態では、該癌は、腺癌から選択される。特定の実施形態では、該癌は、副腎皮質癌（ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ）（副腎皮質癌（ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）又は副腎皮質癌（ａｄｒｅｎａｌ ｃｏｒｔｉｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）としても知られている）、褐色細胞腫、傍神経節腫、下垂体腫瘍、胸腺腫及び胸腺癌からなる群から選択される。
特定の実施形態では、該癌は、甲状腺癌から選択される。特定の実施形態では、該甲状腺癌は、甲状腺髄様癌、甲状腺乳頭癌及び濾胞性甲状腺癌からなる群から選択される。
特定の実施形態では、該癌は、胚細胞腫瘍から選択される。特定の実施形態では、該癌は、悪性頭蓋外胚細胞腫瘍及び悪性性腺外胚細胞腫瘍からなる群から選択される。これらの実施形態の特定の例では、該悪性性腺外胚細胞腫瘍は、非精上皮腫及び精上皮腫からなる群から選択される。
特定の実施形態では、該癌は、心臓腫瘍から選択される。特定の実施形態では、該心臓腫瘍は、悪性奇形腫、リンパ腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、軟骨肉腫、乳児線維肉腫及び滑膜肉腫からなる群から選択される。
実施形態では、該癌は、転移性腫瘍、例えば、結腸直腸癌又は膵臓癌からの肝転移、及び、肺癌又は乳癌からの脳転移である。
一部の実施形態では、該癌は、高いＰＤ－Ｌ１発現［（腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）≧５０％）］を示し、以前に白金含有化学療法で治療されていない。代替の実施形態では、該患者は、ＰＤ－Ｌ１発現（ＴＰＳ≧１％）を有する腫瘍を有し、以前に白金含有化学療法で治療されている。特定の実施形態では、該患者は、白金含有化学療法を受けている間又は受けた後に疾患が進行した。
特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳは、ＦＤＡ承認の試験によって決定される。
特定の実施形態では、該癌は、ステージＩＩＩの癌又はステージＩＶの癌として分類される。これらの実施形態の一部の例では、該癌は、外科的に切除可能ではない。
投与及び投与量
本開示は、細胞増殖性疾患を治療する方法に関し、ここで、該方法は、そのような治療を必要とする患者に、（ａ）抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）；及び、（ｂ）式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲート；を含む併用療法を投与することを含み、ここで、その投与される量は、一緒になって、該細胞増殖性疾患を治療又は予防するのに有効である。
式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲート及び抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）は、それぞれ（薬学的に許容される担体又は賦形剤とともに）、典型的には、所望の投与経路による患者への投与に適合させた投与形態に製剤する。例えば、投与形態には、（１）経口投与に適合させた投与形態（例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、粉末剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、溶液剤、エマルション剤、サシェ剤及びカシェ剤）；及び、（２）非経口投与に適合させた投与形態（例えば、無菌の溶液剤、懸濁液剤及び再構成用粉末剤）が包含される。適切な薬学的に許容される担体又は賦形剤は、選択された特定の投与形態に応じてさまざまである。さらに、適切な薬学的に許容される担体又は賦形剤は、当該組成物中で果たすことができる特定の機能に関して選択することができる。実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲート及び／又は抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）は、全身使用（即ち、患者の身体全体への分配）を可能にする投与形態に製剤することができる；そのような全身投与の例としては、経口投与、静脈内投与及び皮下投与などがある。さらなる実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲート及び／又は抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）は、標的化又は単離された使用（即ち、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲート及び／又は抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）を患者の身体の治療対象の部分にのみ投与すること）を可能にする投与形態に製剤することができる；そのような標的投与の例としては、腫瘍内注射などがある。
一部の実施形態では、併用療法における治療薬（抗ＰＤ－１抗体又はその結合フラグメント、及び、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲート）の少なくとも１は、その治療薬が同じ状態を治療するための単独療法として使用されるときに典型的に使用されるものと同じ用法（用量、頻度、及び、治療期間）を用いて投与される。別の実施形態では、患者は、併用療法において、その治療薬の内の少なくとも１を該治療薬が単独療法として使用される場合よりも少ない総量（例えば、より少ない投与量、より少ない投与頻度及び／又はより短い治療期間）で投与される。
本明細書中に開示されている組成物、方法、キット及び使用の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）は、静脈内注入又は皮下注射によって投与され、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、静脈内注入又は皮下注射によって投与される。特定の実施形態では、ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）及び式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、それぞれ、静脈内注入によって投与される。
本開示の併用療法を患者に投与する場合、その組み合わせを含む薬剤は、任意の順序で、例えば、連続的に、同時に、一緒に、同時に、投与することができる。そのような併用療法における様々な薬剤の量は、異なる量（異なる投与量）であることができるか、又は、同じ量（同じ投与量）であることができる。従って、非限定的な説明目的で、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲート及び抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）は、単一投与単位中に固定量（投与量）で存在し得る。
一実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）がその予防効果又は治療効果を発揮する期間中に投与され、又は、その逆である。
別の実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲート及び抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）は、そのような薬剤が癌を治療するための単独療法として使用される場合に一般的に使用される用量で投与される。
別の実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲート及び抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）は、そのような薬剤が癌を治療するための単独療法として使用される場合に一般的に使用される用量よりも低い用量で投与される。
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲート及び抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）は、相乗的に作用し、そのような薬剤が癌を治療のための単独療法として使用される場合に一般的に使用される用量よりも低い用量で投与される。
式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲート及び抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）は、相加的又は相乗的に作用し得る。相乗的な組み合わせでは、これらの薬剤の一方又は両方のより低い投与量を使用することが可能となり、及び／又は、これらの薬剤の一方又は両方のより少ない投与頻度を使用することが可能になる。これらの薬剤のより少ない投与量又はより少ない投与頻度では、治療の有効性を低下させることなく、治療の毒性を低減させることができる。
一実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲート及び抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）の投与は、これらの薬剤のいずれか又は両方に対する癌の抵抗性を阻害することができる。
一部の実施形態では、本開示の併用療法は、患者が疾患又は障害の症状を示さなくなるまでの期間、投与される。一部の実施形態では、本開示の併用療法は、患者が疾患又は障害から治癒するまでの期間、投与される。一部の実施形態では、本開示の併用療法は、患者がその療法に対する抵抗性を示すまでの期間、投与される。一部の実施形態では、本開示の併用療法は、患者がその治療の中止を必要とする副作用を示すまでの期間、投与される。
一部の実施形態では、患者は、併用療法のうちの１以上の成分が投与される前に、少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１２時間絶食する。一部の実施形態では、患者は、併用療法のうちの１以上の成分が投与された後、少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１２時間絶食する必要がある。
本開示の併用療法は、腫瘍を除去するための手術の前又は後に使用することができ、及び、放射線治療の前、最中又は後に使用することができる。
一部の実施形態では、本開示の併用療法は、これまでに生物療法剤又は化学療法剤で治療されていない（即ち、治療歴のない）患者に投与される。別の実施形態では、該併用療法は、生物療法剤又は化学療法剤による以前の治療後に持続的な反応を達成できなかった（即ち、治療経験のある）患者に投与される。
治療的組み合わせとして提供される製品は、抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）を含む組成物及び式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートを含む組成物を、別々の形態で、例えば、キットの形態で、又は、同時の別々の投与若しくは別々の投与スケジュールでの別々の投与を可能にするように設計された任意の形態で含むことができる。
一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体（例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体）又はその抗原結合フラグメントは、約１０、約２０、約５０、約８０、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、約１０００又は約２５００ｍｇ／患者で、１週間に１回、２週間に１回、３週に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、１ヶ月に１回、２ヶ月に１回又は１年に４回、皮下投与又は静脈内投与される。
一部の特定の方法では、抗ＰＤ－１抗体（例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体）又はその抗原結合フラグメントの用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約２．０ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約３．０ｍｇ／ｋｇ、又は、約２．０ｍｇ／ｋｇ～約４．０ｍｇ／ｋｇである。
一部の特定の方法では、抗ＰＤ－１抗体（例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体）又はその抗原結合フラグメントの用量は、約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、約２５ｍｇ～約５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１７５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１７５ｍｇ～約２４０ｍｇ、又は、約２００ｍｇ～約２４０ｍｇである。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体（例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体）又はその抗原結合フラグメントの用量は、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、又は、約５００ｍｇである。
別の実施形態では、治療におけるＰＤ－１拮抗薬は、ペムブロリズマブ又はペムブロリズマブ変異体であり、これは、１ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、５ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、１ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ、３ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ、５ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ、又は、１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗからなる群から選択される用量で、液体薬剤として投与される。別の実施形態では、治療におけるＰＤ－１拮抗薬は、ペムブロリズマブ又はペムブロリズマブ変異体であり、これは、２００ｍｇ Ｑ３Ｗ又は４００ｍｇ Ｑ６Ｗなどの一定用量で、液体薬剤として投与される。
本明細書中に記載されている方法、組成物、キット及び使用の一部の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１抗体（例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体）又はその抗原結合フラグメントは、ペムブロリズマブであり、そして、ヒト患者には、約２００ｍｇ、約２４０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４８０ｍｇのペムブロリズマブ、又は、約２ｍｇ／ｋｇのペムブロリズマブが、３週間に１回又は６週間に１回投与される。一実施形態では、ヒト患者には、約２００ｍｇのペムブロリズマブが３週間に１回投与される。一実施形態では、ヒト患者には、約２４０ｍｇのペムブロリズマブが３週間に１回投与される。一実施形態では、ヒト患者には、２ｍｇ／ｋｇのペムブロリズマブが３週間に１回投与される。一実施形態では、ヒト患者には、４００ｍｇのペムブロリズマブが６週間に１回投与される。
本明細書中に記載されている方法、組成物、キット及び使用の特定の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントは、ペムブロリズマブであり、そして、ヒト患者には、２００ｍｇのペムブロリズマブが３週間に１回投与される。
本明細書中に記載されている方法、組成物、キット及び使用の特定の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントは、ペムブロリズマブであり、そして、ヒト患者には、４００ｍｇのペムブロリズマブが６週間に１回投与される。
本明細書中に記載されている方法、組成物、キット及び使用の一部の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントは、ペムブロリズマブであり、そして、ヒト患者には、約２００ｍｇ、約２４０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４８０ｍｇのペムブロリズマブ、又は、約２ｍｇ／ｋｇのペムブロリズマブが、６週間に１回投与される。一実施形態では、ヒト患者には、約２００ｍｇのペムブロリズマブが６週間に１回投与される。一実施形態では、ヒト患者には、約２４０ｍｇのペムブロリズマブが６週間に１回投与される。一実施形態では、ヒト患者には、約４００ｍｇのペムブロリズマブが６週間に１回投与される。一実施形態では、ヒト患者には、４８０ｍｇのペムブロリズマブが６週間に１回投与される。一実施形態では、ヒト患者には、２ｍｇ／ｋｇのペムブロリズマブが６週間に１回投与される。
一部の実施形態では、ペムブロリズマブは、１０ｍＭヒスチジン緩衝液（ｐＨ５．５）の中に２５ｍｇ／ｍＬのペムブロリズマブ、７％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む液体薬剤として提供される。別の実施形態では、ペムブロリズマブは、約１２５～約２００ｍｇ／ｍＬのペムブロリズマブ又はその抗原結合フラグメント；約１０ｍＭのヒスチジン緩衝液；約１０ｍＭのＬ－メチオニン又はその薬学的に許容される塩；約７％（ｗ／ｖ）のスクロース；及び、約０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０；を含む液体薬剤として提供される。
本明細書中に記載されている方法、組成物、キット及び使用の特定の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントは、ペムブロリズマブであり、そして、ヒト患者には、約２００ｍｇのペムブロリズマブが３週間に１回投与される。本明細書中に記載されている方法、組成物、キット及び使用の特定の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントは、ペムブロリズマブであり、そして、ヒト患者には約４００ｍｇのペムブロリズマブが６週間に１回投与される。
一部の実施形態では、選択された用量のペムブロリズマブが、ＩＶ注入によって投与される。一実施形態では、選択された用量のペムブロリズマブが、２５～４０分間の期間又は約３０分間の期間にわたってＩＶ注入によって投与される。別の実施形態では、選択された用量のペムブロリズマブが、皮下注射によって投与される。
一部の実施形態では、選択された用量のペムブロリズマブが、皮下投与される。特定の実施形態では、患者に皮下投与されるペムブロリズマブの量は、３２０ｍｇ～４２０ｍｇ、３４０ｍｇ～４２０ｍｇ、３４５ｍｇ～４１５ｍｇ、３５０ｍｇ～４１０ｍｇ、３５５ｍｇ～４０５ｍｇ、３６０ｍｇ～４００ｍｇ、３６５ｍｇ～３９５ｍｇ、３７０ｍｇ～３９０ｍｇ、３７５ｍｇ～３８５ｍｇ、又は、３７９ｍｇ～３８１ｍｇである。一実施形態では、ペムブロリズマブは、約２８０ｍｇ～約４５０ｍｇの用量で皮下注射によって投与される。さらなる実施形態では、ペムブロリズマブは、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇの用量で皮下注射によって投与される。さらなる実施形態では、ペムブロリズマブは、約３２０ｍｇ～約４５０ｍｇの用量で皮下注射によって投与される。
特定の実施形態では、ペムブロリズマブは患者に皮下投与され、ここで、ペンブロリズマブは組成物の一部であり、その組成物中に１３０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在している。特定の実施形態では、ペムブロリズマブは患者に皮下投与され、ここで、ペムブロリズマブは組成物の一部であり、その組成物中に１６５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在している。特定の実施形態では、ペムブロリズマブは２回の注射で患者に皮下投与される。特定の実施形態では、患者に皮下投与されるペムブロリズマブの量は、１つのプレフィルドシリンジ３８０ｍｇである。特定の実施形態では、患者に皮下投与されるペムブロリズマブの量は、２つのプレフィルドシリンジで３８０ｍｇである。
一実施形態では、選択された用量のペムブロリズマブは、２００ｍｇ用量又は２ｍｇ／ｋｇ用量より少なくとも約１．６倍高い用量で皮下注射によって投与される。一実施形態では、該皮下用量は、３週間に１回投与される。一実施形態では、該皮下用量は、６週間に１回投与される。一実施形態では、ペムブロリズマブ皮下用量のバイオアベイラビリティは、少なくとも６３％である。一実施形態では、ペムブロリズマブ皮下用量のバイオアベイラビリティは、少なくとも６４％である。一実施形態では、ペムブロリズマブ皮下用量のバイオアベイラビリティは、少なくとも６６％である。
本明細書中に記載されている方法、組成物、キット及び使用の別の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントは、ニボルマブであり、ヒト患者には、約２４０ｍｇのニボルマブが投与されるか、又は、約３ｍｇ／ｋｇのニボルマブが投与され、ニボルマブは、２週間に１回投与される。特定の一実施形態では、ヒト患者には、約２４０ｍｇのニボルマブが２週間に１回投与される。特定の一実施形態では、ヒト患者には、約３ｍｇ／ｋｇのニボルマブが２週間に１回投与される。本明細書中に記載されている方法、組成物、キット及び使用の別の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントは、ニボルマブであり、ヒト患者には、約４８０ｍｇのニボルマブが４週間に１回投与される。
式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲート及び薬学的に許容される担体又は賦形剤は、典型的には、所望の投与経路による患者への投与に適合させた投与形態に製剤される。例えば、投与形態としては、無菌の溶液剤、懸濁液剤及び再構成用粉末剤などがある。適切な薬学的に許容される担体又は賦形剤は、選択された特定の投与形態に応じてさまざまである。さらに、適切な薬学的に許容される担体又は賦形剤は、特定の機能に関して選択することができる。実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、全身使用（即ち、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートの患者の身体全体への分配）を可能にする投与形態に製剤することができる；そのような全身投与の例としては、皮下投与及び静脈内投与などがある。さらなる実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、標的化又は単離された使用（即ち、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートを患者の身体の治療対象の部分にのみ投与すること）を可能にする投与形態に製剤することができる；そのような標的投与の例としては、腫瘍内注射などがある。特定の実施形態では、その用量は、静脈内又は皮下に提供される。治療間隔に関する総用量は、一般に、少なくとも、０．２５ｍｇ／ｋｇ体重であり、より一般的には、少なくとも、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．２５ｍｇ／ｋｇ、１．５０ｍｇ／ｋｇ、１．７５ｍｇ／ｋｇ、２．００ｍｇ／ｋｇ、２．２５ｍｇ／ｋｇ、２．５０ｍｇ／ｋｇ、２．７５ｍｇ／ｋｇ、３．００ｍｇ／ｋｇ、３．２５ｍｇ／ｋｇ、３．５０ｍｇ／ｋｇ、３．７５ｍｇ／ｋｇ、４．００ｍｇ／ｋｇ、４．２５ｍｇ／ｋｇ、４．５０ｍｇ／ｋｇ、４．７５ｍｇ／ｋｇ、５．００ｍｇ／ｋｇ、５．２５ｍｇ／ｋｇ、５．５０ｍｇ／ｋｇ、５．７５ｍｇ／ｋｇ、６．００ｍｇ／ｋｇ、６．２５ｍｇ／ｋｇ、６．５０ｍｇ／ｋｇ、６．７５ｍｇ／ｋｇ及び７．００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、２．００ｍｇ／ｋｇ、２．２５ｍｇ／ｋｇ、２．５０ｍｇ／ｋｇ、２．７５ｍｇ／ｋｇ、３．００ｍｇ／ｋｇ、３．２５ｍｇ／ｋｇ、３．５０ｍｇ／ｋｇ、３．７５ｍｇ／ｋｇ、４．００ｍｇ／ｋｇ、４．２５ｍｇ／ｋｇ、４．５０ｍｇ／ｋｇ、４．７５ｍｇ／ｋｇ、５．００ｍｇ／ｋｇ、５．２５ｍｇ／ｋｇ、５．５０ｍｇ／ｋｇ、５．７５ｍｇ／ｋｇ又は６．００ｍｇ／ｋｇで、１週間に１回、２週間に１回、「３週間に１回」、「４週間に１回」、１ヶ月に１回、「６週間に１回」、２ヶ月に１回又は１年に４回、皮下又は静脈内に投与される。特定の実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、４．５０ｍｇ／ｋｇ、４．７５ｍｇ／ｋｇ、５．００ｍｇ／ｋｇ、５．２５ｍｇ／ｋｇ又は５．５０ｍｇ／ｋｇで、３週間に１回投与される。特定の実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、４．５０ｍｇ／ｋｇ、４．７５ｍｇ／ｋｇ、５．００ｍｇ／ｋｇ、５．２５ｍｇ／ｋｇ又は５．５０ｍｇ／ｋｇで、３週間に１回、４週間に１回又は６週間に１回投与される。別の特定の実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、５．００ｍｇ／ｋｇで、３週間に１回、４週間に１回又は６週間に１回投与される。
一実施形態では、本開示の併用療法において、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、０．２５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、０．２５、０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．２５、２．５、２．７５、３、３．２５、３．５、３．７５、４、４．２５、４．５、４．７５、５、５．５、６、６．５、７、８、９又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で、単回用量として、又は、複数回用量ではそれらを任意に組み合わせて、投与することができる。特定の実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、４、４．２５、４．５、４．７５、５、５．２５、５．５、５．７５又は６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、３．５、３．７５、４．０、４．２５、４．５、４．７５、５、５．２５、又は５．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。特定の実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６週間の反復サイクルで投与される。特定の一実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、３週間のサイクルで投与される。別の特定の実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、４週間のサイクルで投与される。特定のさらに別の実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、６週間のサイクルで投与される。該治療計画は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又はそれを超える投与サイクル（例えば、３以上のサイクル、又は、４以上のサイクル）を含み得る。特定の実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、該サイクルの１、２、３、４、５、５、６又は７日に投与される。該投与日は、連続的であり得るか、又は、それらの間に１、２、３、４、５若しくは６日、１週間、２週間、３週間若しくは４週間、又は、それらの任意の組み合わせを有し得る。特定の実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、各サイクル（例えば、３週間のサイクル）の１日目にのみ投与される。特定の実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、各サイクル（例えば、３週間のサイクル）の１日目及び８日目に投与される。特定の実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、各サイクル（例えば、４週間のサイクル又は６週間のサイクル）の１日目、８日目及び１５日目に投与される。特定の実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、３週間のサイクルの１日目に投与される。別の特定の実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、４週間のサイクルの１日目に投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、６週間のサイクルの１日目、１５日目及び２９日目に投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、３．５０ｍｇ／ｋｇ、３．７５ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、４．２５ｍｇ／ｋｇ、４．５０ｍｇ／ｋｇ、４．７５ｍｇ／ｋｇ、５．００ｍｇ／ｋｇ、５．２５ｍｇ／ｋｇ又は５．５０ｍｇ／ｋｇで、２週間に１回、３週に１回、４週間に１回又は６週間に１回投与される。特定の実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、４．００ｍｇ／ｋｇで、２週間に１回投与される。別の特定の実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、４．００ｍｇ／ｋｇで、３週間に１回投与される。特定の実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、５．００ｍｇ／ｋｇで、２週間に１回投与される。別の特定の実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、５．００ｍｇ／ｋｇで、３週間に１回投与される。
式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、最初に、本明細書中に記載されている投与計画に従って投与することができ、続いて、本明細書中に記載されている異なる投与計画（例えば、投与の頻度を増加又は減少させるために）に従って投与することができる。一部の実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、最初の１、２、３、４、５又は６、７、８、９、１０、１１又は１２週間の間は毎週投与され、その後、３週間に１回投与される。特定の実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、最初の２、３、４、５又は６週間の間は毎週投与され、その後、３週間に１回投与される。特定の実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、最初の１、２、３、４、５又は６週間の間は毎週投与され、その後、４週間に１回投与される。
式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、非経口投与を介して投与することができる。本明細書中で使用されている場合、イムノコンジュゲートの「非経口投与」は、患者の組織を物理的に突破すること及びその組織内の当該突破口を通してイムノコンジュゲートを投与することを特徴とする任意の投与経路を包含し、従って、一般に、血流中への、筋肉内への、又は、内臓への、直接的な投与をもたらす。従って、非経口投与は、限定するものではないが、イムノコンジュゲートを注射することによるイムノコンジュゲートの投与、外科的切開を通してイムノコンジュゲートを施用することによるイムノコンジュゲートの投与、組織を貫通する非外科的創傷を通してイムノコンジュゲートを施用することによるイムノコンジュゲートの投与などを包含する。特に、非経口投与は、限定するものではないが、以下のものを包含することが意図されている：皮下、腹腔内、筋肉内、胸骨内、静脈内、動脈内、髄腔内、脳室内、尿道内、頭蓋内、腫瘍内及び滑液嚢内への注射又は注入；及び、腎臓透析注入技術。特定の実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、静脈内投与される。別の特定の実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、皮下投与される。局所潅流も意図される。一部の実施形態では、該注入は、最初の用量のために１つの経路で（例えば、静脈内に）投与することができ、次いで、その後の用量のために別の経路で投与することができる。
特定の実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、静脈内（ＩＶ）注入によって投与される。該注入は、約０．１～約４時間の期間にわたって実施することができる（例えば、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、１２０又は１８０分）。特定の実施形態では、該注入時間は３０分である。個々の患者の治療耐性に適応させるために、必要に応じて、注入時間を延長することが可能である。該イムノコンジュゲートを２以上の用量で投与する場合、一部の実施形態では、最初の用量に関する注入時間は後続の用量に関する注入時間よりも長く、又は、代替え的に、最初の用量に関する注入時間は後続の用量に関する注入時間よりも短い。
一実施形態では、細胞増殖性疾患を治療する方法が提供され、ここで、該方法は、そのような治療を必要とする患者に、（ａ）抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）；及び、（ｂ）式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲート；を含む併用療法を投与することを含み、ここで、抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）及び式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、それぞれ、３週間のサイクルの１日目に投与される（「併用レジメン１」）。
特定の実施形態では、併用レジメン１について、抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）は、２００ｍｇの用量で各３週間のサイクルごとに投与され、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、５ｍｇ／ｋｇの用量で各３週間のサイクルごとに投与される。特定の実施形態では、併用レジメン１について、抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）は、２００ｍｇの用量で各３週間のサイクルごとに投与され、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、４ｍｇ／ｋｇの用量で各３週間のサイクルごとに投与される。
特定の実施形態では、併用レジメン１について、抗ヒトＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。
特定の実施形態では、併用レジメン１について、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、イムノコンジュゲートＡである。
別の特定の実施形態では、併用レジメン１について、抗ヒトＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブであり、そして、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、イムノコンジュゲートＡである。
特定の実施形態では、併用レジメン１について、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、イムノコンジュゲートＡである。
別の実施形態では、併用レジメン１は、１～４サイクルで投与される。
一実施形態では、併用レジメン１は、癌を治療するために患者に投与され、ここで、該癌は、非小細胞肺癌である。
特定の実施形態では、併用レジメン１は、癌を治療するために患者に投与され、ここで、該癌は、非小細胞肺癌であり、及び、
（ａ） 該非小細胞肺癌は、ＥＧＦＲ変異及びＡＬＫ融合遺伝子を有していない；又は、
（ｂ） 該非小細胞肺癌は、ＥＧＦＲアクショナブル変異を有しており、及び、該患者は、以前のＥＧＦＲ－ＴＫＩ治療に失敗している。
一実施形態では、細胞増殖性疾患を治療する方法が提供され、ここで、該方法は、そのような治療を必要とする患者に、（ａ）抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）；及び、（ｂ）式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲート；を含む併用療法を投与することを含み、ここで、抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）は、１日目に投与され、及び、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、６週間のサイクルの１日目、１５日目及び２９日目に投与される（「併用レジメン２」）。
特定の実施形態では、併用レジメン２について、抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）は、４００ｍｇの単回用量で各６週間サイクルの１日目に投与され、及び、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、５ｍｇ／ｋｇの用量で、それぞれ、各６週間サイクルの１日目、１５日目及び２９日目に投与される。別の特定の実施形態では、併用レジメン２について、抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）は、４００ｍｇの単回用量で各６週間サイクルの１日目に投与され、及び、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、４ｍｇ／ｋｇの用量で、それぞれ、各６週間サイクルの１日目、１５日目及び２９日目に投与される。
特定の実施形態では、併用レジメン２について、抗ヒトＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。
特定の実施形態では、併用レジメン２について、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、イムノコンジュゲートＡである。
別の特定の実施形態では、併用レジメン２について、抗ヒトＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブであり、そして、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、イムノコンジュゲートＡである。
別の実施形態では、併用レジメン２は、１～４サイクルで投与される。
一実施形態では、併用レジメン２は、癌を治療するために患者に投与され、ここで、該癌は、非小細胞肺癌である。
特定の実施形態では、併用レジメン２は、癌を治療するために患者に投与され、ここで、該癌は、非小細胞肺癌であり、及び、
（ａ） 該非小細胞肺癌は、ＥＧＦＲ変異及びＡＬＫ融合遺伝子を有していない；又は、
（ｂ） 該非小細胞肺癌は、ＥＧＦＲアクショナブル変異を有しており、及び、該患者は、以前のＥＧＦＲ－ＴＫＩ治療に失敗している。
一部の実施形態では、該併用療法における治療薬（抗ＰＤ－１抗体又はその結合フラグメント、及び、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲート）のうちの少なくとも１は、その治療薬が同じ症状を治療するために単独療法として使用される場合に通常採用される用法と同じ用法（用量、頻度及び治療期間）を使用して投与される。別の実施形態では、患者は、併用療法において、少なくとも１の治療薬を、その治療薬が単独療法として使用される場合よりも少ない総量（例えば、より少ない用量、より少ない用量、及び／又は、より短い治療期間）で投与される。
追加の治療薬
本明細書中に開示されている治療的組み合わせ及び併用療法は、１以上の別の追加の治療薬（これは、限定するものではないが、追加の抗癌剤を包含する）と組み合わせて使用することができ、ここで、該追加の抗癌剤は、特定の疾患又は状態（例えば、細胞増殖性疾患）の予防、治療、制御、改善又はリスクの低減に使用される。一実施形態では、本明細書中に開示されている治療的組み合わせは、癌の予防、治療、制御 改善又はリスクの低減に使用するための１以上の追加の抗癌剤と組み合わされる。そのような追加の治療薬は、その治療薬について一般的に使用される経路及び量で、本開示の併用療法と同時に又は連続して投与することができる。
従って、一態様において、本開示は、（ａ）式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲート；（ｂ）抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）；及び、（ｃ）追加の治療薬又はその薬学的に許容される塩；及び、（ｄ）薬学的に許容される担体；を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、該医薬組成物中に存在している（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の量は、一緒になって、癌を治療するのに有効である。
一実施形態では、本明細書中において、
（ａ） 抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメント；
（ｂ） 薬学的に許容される担体；及び、
（ｃ） 式（Ｉ）：
Figure 2025016420000021
 〔式中、
Ａｂは、Ｔｒｏｐ－２に結合する抗体であり；そして、
ｎは、０～１０の十進数であり、そして、式（Ｉ）で表される複数のイムノコンジュゲートについて各抗体に結合したリンカー／ペイロード部分の平均数を表す〕
で表される複数のイムノコンジュゲート；
を含む医薬組成物を提供し、
ここで、当該組成物中に存在している（ａ）及び（ｃ）の量は、一緒になって、癌を治療するのに有効である。
一実施形態では、該医薬組成物に関して、抗体は、サシツズマブである。
別の実施形態では、該医薬組成物に関して、抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは、ペムブロリズマブである。
さらに、本明細書中において、（ａ）式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲート；（ｂ）抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）；及び、（ｃ）追加の治療薬又はその薬学的に許容される塩；を含む医薬組成物を患者に投与することを含む、併用療法も提供される。一実施形態では、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の投与量は、一緒になって、癌を治療するのに有効である。
追加の治療薬と同時投与される場合、該追加の治療薬は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６週間の反復サイクルで投与することができる。特定の一実施形態では、該追加の治療薬は、３週間のサイクルで投与される。別の特定の実施形態では、該追加の治療薬は、４週間のサイクルで投与される。特定のさらに別の実施形態では、該追加の治療薬は、６週間のサイクルで投与される。特定の実施形態では、該追加の治療薬は、該サイクルの１、２、３、４、５、５、６又は７日に投与される。該投与日は、連続的であり得るか、又は、それらの間に１、２、３、４、５若しくは６日、１週間、２週間、３週間若しくは４週間、又は、それらの任意の組み合わせを有し得る。特定の実施形態では、該追加の治療薬は、各サイクル（例えば、２週間のサイクル、３週間のサイクル、又は、４週間のサイクル）の１日目にのみ投与される。特定の実施形態では、該追加の治療薬は、３週間のサイクルの１日目に投与される。別の特定の実施形態では、該追加の治療薬は、４週間のサイクルの初日に投与される。特定の実施形態では、該追加の治療薬は、３週間のサイクル、４週間のサイクル又は６週間のサイクルの１日目、８日目及び１５日目に投与される。
該追加の治療薬は、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、トリプトファン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）選択的阻害剤、抗ウイルス化合物、抗原、アジュバント、抗癌剤、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ－３及びＰＤ－１経路拮抗薬、脂質、リポソーム、ペプチド、細胞毒性剤、化学療法剤、免疫調節細胞株、チェックポイント阻害剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、スムーズン阻害剤（ｓｍｏｏｔｈｅｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、アルキル化剤、抗腫瘍性抗生物質、代謝拮抗剤、レチノイド及び免疫調節剤（これは、限定するものではないが、抗癌ワクチンを包含する）からなる群から選択される１以上の薬剤であり得る。上記の追加の治療薬の説明は重複する可能性があることは理解される。該治療的組み合わせは最適化の対象であることも理解される。抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲート及び１以上の追加の治療薬を使用するための最良の組み合わせは、個々の患者のニーズに基づいて決定される。
本明細書中に開示されている治療的組み合わせが１以上の追加の治療薬と同時に使用される場合、抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）及び／又は式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、１以上の追加の治療薬と同時に又はその前後に、投与することができる。抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）及び／又は式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートのいずれかは、該他の薬剤と別々に、同じ投与経路若しくは異なる投与経路によって、又は、該他の薬剤と同じ医薬組成物に含ませて一緒に投与することができる。
抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）と式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートの重量比は、変えることができ、各薬剤の治療有効用量に依存する。一般に、それぞれの治療有効用量が使用される。少なくとも１の抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲート及び１以上の追加の治療薬を含む組み合わせは、一般に、各治療薬の治療有効用量を含む。そのような組み合わせでは、本明細書中に開示されている抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）及び／又は式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲート及び追加の治療薬は、別々に投与することができるか、又は、一緒に投与することができる。さらに、１つの成分の投与は、追加の治療薬の投与の前、投与と同時又は投与の後であることができる。一実施形態では、少なくとも１の抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲート及び１以上の追加の治療薬を含む組み合わせは、投与される量が一緒になって癌を治療するのに有効である様な各成分の用量を含む。
一実施形態では、本開示は、治療において同時に、別々に又は順次に使用するための組み合わされた調製物としての、抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）及び／又は式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲート及び少なくとも１の追加の治療薬を提供する。一実施形態では、該治療は、癌などの細胞増殖性疾患の治療である。
本開示は、さらに、細胞増殖性疾患を治療するための式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートの使用も提供し、ここで、該患者は、予め（例えば、２４時間以内に）、抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）で治療されている。一実施形態では、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）の投与が完了してから３０分以内に投与される。本開示は、さらに、細胞増殖性疾患を治療するための抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）の使用も提供し、ここで、該患者は、予め（例えば、２４時間以内に）、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートで治療されている。一実施形態では、抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）は、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートの投与が完了してから３０分以内に投与される。
本明細書中に開示されている治療的組み合わせと組み合わせて使用することができる抗ウイルス化合物としては、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）阻害剤、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ４Ａ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５ｂ阻害剤及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）阻害剤などがある。
本明細書中に開示されている治療的組み合わせと組み合わせて使用することができる抗原及びアジュバントとしては、Ｂ７共刺激分子、インターロイキン－２、インターフェロン－γ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＣＴＬＡ－４拮抗薬、ＯＸ－４０／ＯＸ－４０リガンド、ＣＤ４０／ＣＤ４０リガンド、サルグラモスチム、レバミゾール、ワクシニアウイルス、カルメットゲラン桿菌（ＢＣＧ）、リポソーム、ミョウバン、フロイントの完全又は不完全アジュバント、解毒されたエンドトキシン、鉱油、界面活性物質、例えば、リポレシチン、プルロニック（登録商標）ポリオール、ポリアニオン、ペプチド及び油又は炭化水素エマルションなどがある。水酸化アルミニウム又はリン酸アルミニウムなどのアジュバントを添加して、免疫応答を誘発、強化又は延長するワクチンの能力を増強することが可能である。さらなる物質、例えば、サイトカイン、ケモカイン、並びに、細菌核酸配列、例えば、ＣｐＧ、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）９アゴニスト、並びに、ＴＬＲ２、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ７／８、ＴＬＲ９及びＴＬＲ８／９に対するさらなるアゴニスト、例えば、リポタンパク質、リポ多糖（ＬＰＳ）、モノホスホリル脂質Ａ、リポテイコ酸、イミキモド、レシキモド、さらに、レチノイン酸誘導性遺伝子Ｉ（ＲＩＧ－Ｉ）アゴニスト、例えば、ポリＩ：Ｃなど（これらは、別々に又は組み合わせて使用される）も、潜在的なアジュバントである。
本明細書中に開示されている治療的組み合わせと組み合わせて使用することができる化学療法剤としては、酢酸アビラテロン、アルトレタミン、アンヒドロビンブラスチン、アロプラチン、アスパラギナーゼ（Ｌ－アスパラギナーゼ及びエルウィニア Ｌ－アスパラギナーゼとしても知られる）、オーリスタチン、ベキサロテン、ビカルタミド、ＢＭＳ １８４４７６、２，３，４，５，６－ペンタフルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、ブレオマイシン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｌ－バリル－Ｌ－バリル－Ｎ－メチル－Ｌ－バリル－Ｌ－プロリル－１－Ｌプロリン－ｔ－ブチルアミド、カケクチン、セマドチン、クロランブシル、シクロホスファミド、３’，４’－ジデヒドロ－４’デオキシ－８’－ノルビン－カロイコブラスチン、ディナシクリブ、ドセタキソール、ドキセタキセル、シクロホスファミド、カルボプラチン、カルムスチン、シスプラチン、クリプトフィシン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン ドラスタチン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エトポシド、５－フルオロウラシル、フィナステリド、フルタミド、ヒドロキシ尿素及びヒドロキシ尿素及びタキサン、イホスファミド、リアロゾール、ロニダミン、ロムスチン、ＭＤＶ３１００、メクロレタミン（窒素マスタード）、メルファラン、イセチオン酸ミボブリン、リゾキシン、セルテネフ、ストレプトゾシン、マイトオマイシン、メトトレキサート、タキサン、ニルタミド、オラパリブ、オナプリストン、オキサリプラチン、パクリタキセル、プレドニムスチン、プロカルバジン、ＲＰＲ１０９８８１、セルメチニブ、リン酸ストラムスチン、タモキシフェン、タソネルミン、タキソール、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、硫酸ビンデシン及びビンフルニン及びこれらの薬学的に許容される塩などがある。
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体阻害剤の例としては、限定するものではないが、ベバシズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅにより商標ＡＶＡＳＴＩＮで販売されている）、アキシチニブ（ＰＣＴ国際特許公開第ＷＯ０１／００２３６９号に記載されている）、アラニン酸ブリバニブ（（Ｓ）－（（Ｒ）－１－（４－（４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イルオキシ）－５－メチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イルオキシ）プロパン－２－イル）２－アミノプロパン酸、ＢＭＳ－５８２６６４としても知られている）、モテサニブ（Ｎ－（２，３－ジヒドロ－３，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－６－イル）－２－［（４－ピリジニルメチル）アミノ］－３－ピリジンカルボキサミド、国際特許公開番号ＷＯ０２／０６８４７０に記載されている）、パシレオチド（ＳＯ２３０としても知られており、国際特許公開第ＷＯ０２／０１０１９２に記載に記載されている）及びソラフェニブなどがある。
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤の例としては、限定するものではないが、エトポシド及びテニポシドなどがある。
アルキル化剤の例としては、限定するものではないが、５－アザシチジン、デシタビン、テモゾロミド、ダクチノマイシン（アクチノマイシン－Ｄとしても知られている）、メルファラン、アルトレタミン、カルムスチン、ベンダムスチン、ブスルファン、白金系化学療法剤（例えば、アロプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、及び、オキサリプラチン）、ロムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ダカルバジン、アルトレタミン、イホスファミド、プロカルバジン、メクロレタミン、ストレプトゾシン、チオテパ及びそれらの薬学的に許容される塩などがある。一実施形態では、該追加の治療薬は、白金系化学療法剤である。特定の実施形態では、該追加の治療薬は、シスプラチンである。別の特定の実施形態では、該追加の治療薬は、カルボプラチンである。特定の実施形態では、カルボプラチンと同時投与する場合、カルボプラチンの用量は、約ＡＵＣ １ｍｇ／ｍＬ／分～ＡＵＣ １０ｍｇ／ｍＬ／分であり、静脈内投与される。特定の実施形態では、カルボプラチンと同時投与する場合、カルボプラチンの用量は、ＡＵＣ ５ｍｇ／ｍＬ／分であり、静脈内投与される。別の実施形態では、シスプラチンと同時投与する場合、シスプラチンの用量は、約１０ｍｇ／ｍ２～１５０ｍｇ／ｍ２であり、静脈内投与される。特定の実施形態では、シスプラチンと同時投与する場合、シスプラチンの用量は、７５ｍｇ／ｍ２であり、静脈内投与される。
抗腫瘍抗生物質の例としては、限定するものではないが、ドキソルビシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ダウノルビシンリポソーム（ダウノルビシンクエン酸リポソーム）、ミトキサントロン、エピルビシン、イダルビシン及びマイトマイシンＣなどがある。
代謝拮抗剤の例としては、限定するものではないが、クラリビン、５－フルオロウラシル、６－チオグアニン、ペメトレキセド（商品名ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）で販売されている）、シタラビン（アラビノシルシトシン（Ａｒａ－Ｃ）としても知られている）、シタラビンリポソーム（リポソームＡｒａ－Ｃとしても知られており、商品名ＤＥＰＯＣＹＴＴＭで販売されている）、デシタビン（商品名ＤＡＣＯＧＥＮ（登録商標）で販売されている）、ヒドロキシ尿素及びフルダラビン、フロクスウリジン、クラドリビン（２－クロロデオキシアデノシン（２－ＣｄＡ）としても知られている）、メトトレキサート（アメトプテリン、メトトレキサートナトリウム（ＭＴＸ）としても知られている）及びペントスタチンなどがある。
レチノイドの例としては、限定するものではないが、アリトレチノイン、トレチノイン、イソトレチノイン及びベキサロテンなどがある。
一実施形態では、細胞増殖性疾患を治療する方法が提供され、ここで、該方法は、そのような治療を必要とする患者に、（ａ）抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）；（ｂ）式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲート；及び、（ｃ）白金系化学療法剤；を含む併用療法を投与することを含み、ここで、抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲート及び白金系化学療法剤は、それぞれ、３週間のサイクルの１日目に投与される（「併用レジメン３」）。
特定の実施形態では、併用レジメン３ついて、抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）は、２００ｍｇの用量で３週間のサイクルごとに投与され、そして、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、５ｍｇ／ｋｇの用量で３週間のサイクルごとに投与される。
特定の実施形態では、併用レジメン３について、抗ヒトＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。
特定の実施形態では、併用レジメン３について、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、イムノコンジュゲートＡである。
別の特定の実施形態では、併用レジメン３について、抗ヒトＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブであり、そして、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、イムノコンジュゲートＡである。
別の特定の実施形態では、併用レジメン３について、白金系化学療法剤は、シスプラチン又はカルボプラチンである。
別の特定の実施形態では、併用レジメン３について、抗ヒトＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブであり、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、イムノコンジュゲートＡであり、そして、白金系化学療法剤は、カルボプラチンである。
特定の実施形態では、併用レジメン３について、抗ヒトＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブであり、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、イムノコンジュゲートＡであり、そして、白金系化学療法剤は、シスプラチンである。
別の実施形態では、併用レジメン３は、１～４サイクルで投与される。
一実施形態では、細胞増殖性疾患を治療する方法が提供され、ここで、該方法は、そのような治療を必要とする患者に、（ａ）抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）；（ｂ）式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲート；及び、（ｃ）白金系化学療法剤；を含む併用療法を投与することを含み、ここで、抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）は、１日目に投与され；式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、１日目、１５日目及び２９日目に投与され；そして、白金系化学療法剤は、６週間のサイクルの１日目及び２２日目に投与される（「併用レジメン４」）。
特定の実施形態では、併用レジメン４について、抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）は、４００ｍｇの用量で６週間サイクルごとに投与され、及び、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、５ｍｇ／ｋｇの用量で各６週間サイクルの１日目、１５日目及び２９日目に投与される。
特定の実施形態では、併用レジメン４について、抗ヒトＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。
特定の実施形態では、併用レジメン４について、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、イムノコンジュゲートＡである。
別の特定の実施形態では、併用レジメン４について、抗ヒトＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブであり、そして、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、イムノコンジュゲートＡである。
別の特定の実施形態では、併用レジメン４について、白金系化学療法剤は、カルボプラチン又はシスプラチンである。
別の特定の実施形態では、併用レジメン４について、抗ヒトＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブであり、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、イムノコンジュゲートＡであり、及び、白金系化学療法剤は、カルボプラチンであり、これは、投与される各用量に関して、ＡＵＣ ５ｍｇ／ｍＬ／分の用量で投与される。
特定の実施形態では、併用レジメン４について、抗ヒトＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブであり、式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、イムノコンジュゲートＡであり、及び、白金系化学療法剤は、シスプラチンであり、これは、投与される各用量に関して、７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
特定の実施形態では、併用レジメン３は、以下のように投与される：
（ｉ） 式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、約５ｍｇ／ｋｇの用量で３週間サイクルの１日目に投与され；
（ｉｉ） 抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは、約２００ｍｇの用量で３週間サイクルの１日目に投与され；
（ｉｉｉ） カルボプラチンは、約ＡＵＣ ５ｍｇ／ｍＬ／分の用量で３週間サイクルの１日目に投与され；そして、
（ｉｖ） サイクルの数は、１～４である。
別の特定の実施形態では、併用レジメン３は、以下のように投与される：
（ｉ） 式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、約５ｍｇ／ｋｇの用量で３週間サイクルの１日目に投与され；
（ｉｉ） 抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは、約２００ｍｇの用量で３週間サイクルの１日目に投与され；
（ｉｉｉ） シスプラチンは、約７５ｍｇ／ｍ２の用量で３週間サイクルの１日目に投与され；そして、
（ｉｖ） サイクルの数は、１～４である。
一実施形態では、併用レジメン３は、癌を治療するために患者に投与され、ここで、該癌は、非小細胞肺癌である。
特定の実施形態では、併用レジメン３は、癌を治療するために患者に投与され、ここで、該癌は、非小細胞肺癌であり、及び、
（ａ） 該非小細胞肺癌は、ＥＧＦＲ変異及びＡＬＫ融合遺伝子を有していない；又は、
（ｂ） 該非小細胞肺癌は、ＥＧＦＲアクショナブル変異を有しており、及び、該患者は、以前のＥＧＦＲ－ＴＫＩ治療に失敗している。
特定の実施形態では、併用レジメン４は、以下のように投与される：
（ｉ） 式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、約５ｍｇ／ｋｇの用量で６週間サイクルの１日目、１５日目及び２９日目に投与され；
（ｉｉ） 抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは、約４００ｍｇの用量で６週間サイクルの１日目に投与され；
（ｉｉｉ） カルボプラチンは、約ＡＵＣ ５ｍｇ／ｍＬ／分の用量で６週間サイクルの１日目及び２２日目に投与され；及び、
（ｉｖ） サイクルの数は、１～４である。
別の特定の実施形態では、併用レジメン４は、以下のように投与される：
（ｉ） 式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、約５ｍｇ／ｋｇの用量で６週間サイクルの１日目、１５日目及び２９日目に投与され；
（ｉｉ） 抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは、約４００ｍｇの用量で６週間サイクルの１日目に投与され；
（ｉｉｉ） シスプラチンは、約７５ｍｇ／ｍ２の用量で６週間サイクルの１日目及び２２日目に投与され；そして、
（ｉｖ） サイクルの数は、１～４である。
一実施形態では、併用レジメン４は、癌を治療するために患者に投与され、ここで、該癌は、非小細胞肺癌である。
特定の実施形態では、併用レジメン４は、癌を治療するために患者に投与され、ここで、該癌は、非小細胞肺癌であり、及び、
（ａ） 該非小細胞肺癌は、ＥＧＦＲ変異及びＡＬＫ融合遺伝子を有していない；又は、
（ｂ） 該非小細胞肺癌は、ＥＧＦＲアクショナブル変異を有しており、及び、該患者は、以前のＥＧＦＲ－ＴＫＩ治療に失敗している。
さらなる実施形態
本開示のさらなる実施形態には、上記で記載した組成物、組み合わせ、使用及び方法が包含され、ここで、各実施形態は、そのような実施形態の組み合わせが当該実施形態の説明と一致する限り、１以上の他の実施形態と組み合わせることができることは、理解される。さらに、上記で提供されている実施形態は、実施形態の組み合わせから生じる実施形態を含む、全ての実施形態を包含するものと理解されることは、理解されるべきである。
キット
本開示は、さらに、本明細書中に記載されている用量の本明細書中に記載されている式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートの医薬組成物、本明細書中に記載されている用量の本明細書中に記載されている抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）の医薬組成物、場合により追加の治療薬、及び、本明細書中に記載されている治療レジメンに従って使用するための使用説明書を含む１以上の容器（例えば、単回使用又は複数回使用の容器）を含む製品（例えば、キット）も提供する。式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲート、抗ヒトＰＤ－１抗体（又は、その抗原結合フラグメント）及び追加の治療薬は、非反応性のガラス又はプラスチックで製造されたバイアル又はアンプルなどの適切な包装の中に一緒に又は別々に包装することができる。
一実施形態では、該キットは、容器、分割ボトル又は分割ホイルパケットなどの、前記組成物を個別に保持するための手段を含む。本開示のキットは、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するための異なる投与形態（例えば、経口投与形態及び非経口投与形態）を投与するのに使用することができるか、又は、別々の組成物を互いに対して滴定するのに使用することができる。コンプライアンスを支援するために、本開示のキットは、典型的には、投与のための説明書を含む。
一実施形態では、本開示は、
（ａ） 抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメント；及び、
（ｂ） 式（Ｉ）：
Figure 2025016420000022
 〔式中、
Ａｂは、Ｔｒｏｐ－２に結合する抗体であり；そして、
ｎは、１～１０の整数である〕
で表されるイムノコンジュゲート；
を含むキットを提供し、
ここで、当該キット中に存在している（ａ）及び（ｂ）の量は、一緒になって、癌を治療するのに有効である。
一実施形態では、本開示のキットについて、該キットに含まれている抗ヒトＰＤ－１抗体又は抗原結合フラグメントは、ペムブロリズマブである。
別の実施形態では、本開示のキットについて、該キットに含まれている式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、イムノコンジュゲートＡである。
一般的な方法
分子生物学における標準的な方法は、以下のものに記載されている：Ｓａｍｂｒｏｏｋ， Ｆｒｉｔｓｃｈ ａｎｄ Ｍａｎｉａｔｉｓ （１９８２ ＆ １９８９ ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００１ ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ， Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， ＮＹ； Ｓａｍｂｒｏｏｋ ａｎｄ Ｒｕｓｓｅｌｌ （２００１） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ， ３ｒｄ ｅｄ．， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， ＮＹ； Ｗｕ （１９９３） Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＤＮＡ， Ｖｏｌ． ２１７， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）。標準的な方法は、「Ａｕｓｂｅｌ， ｅｔ ａｌ． （２００１） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌｓ．１－４， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ」にも記載されており、これは、細菌細胞でのクローニング及びＤＮＡ突然変異誘発（Ｖｏｌ．１）、哺乳類細胞と酵母でのクローニング（Ｖｏｌ．２）、複合糖質及びタンパク質発現（Ｖｏｌ．３）並びにバイオインフォマティクス（Ｖｏｌ．４）について記載している。
免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離及び結晶化を包含する、タンパク質の精製方法について記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎ， ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ｖｏｌ． １， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。化学分析、化学修飾、翻訳後修飾、融合タンパク質の生成、タンパク質のグリコシル化について記載されている（例えば、以下のものを参照されたい：Ｃｏｌｉｇａｎ， ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ｖｏｌ． ２， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ａｕｓｕｂｅｌ， ｅｔ ａｌ． （２００１） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ３， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， ＮＹ， ＮＹ， ｐｐ． １６．０．５－１６．２２．１７； Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｃｏ． （２００１） Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｆｏｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ； ｐｐ． ４５－８９； Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ （２００１） ＢｉｏＤｉｒｅｃｔｏｒｙ， Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ， Ｎ．Ｊ．， ｐｐ． ３８４－３９１）。ポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体の生成、精製及びフラグメント化について記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎ， ｅｔ ａｌ． （２００１） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． １， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ （１９９９） Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， ＮＹ； Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ， 上掲）。リガンド／受容体相互作用を特徴付けるための標準技術が利用可能である（例えば、以下のものを参照されたい：Ｃｏｌｉｇａｎ， ｅｔ ａｌ． （２００１） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ４， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。
モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体及びヒト化抗体を調製することができる（例えば、以下のものを参照されたい：Ｓｈｅｐｅｒｄ ａｎｄ Ｄｅａｎ （ｅｄｓ．） （２０００） Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ， Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖ． Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ； Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｄｕｂｅｌ （ｅｄｓ．） （２００１） Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ （１９８８） Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， ＮＹ， ｐｐ． １３９－２４３； Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ， ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６５：６２０５； Ｈｅ， ｅｔ ａｌ． （１９９８） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６０：１０２９； Ｔａｎｇ ｅｔ ａｌ． （１９９９） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７４：２７３７１－２７３７８； Ｂａｃａ ｅｔ ａｌ． （１９９７） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７２：１０６７８－１０６８４； Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ． （１９８９） Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７－８８３； Ｆｏｏｔｅ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ （１９９２） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２２４：４８７－４９９； 米国特許第６，３２９，５１１号）。
ヒト化の代替は、ファージ上に表示されるヒト抗体ライブラリー又はトランスジェニックマウスにおけるヒト抗体ライブラリーを使用することである（Ｖａｕｇｈａｎ ｅｔ ａｌ． （１９９６） Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． １４：３０９－３１４； Ｂａｒｂａｓ （１９９５） Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １：８３７－８３９； Ｍｅｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ． （１９９７） Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １５：１４６－１５６； Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｃｈａｍｅｓ （２０００） Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｔｏｄａｙ ２１：３７１－３７７； Ｂａｒｂａｓ ｅｔ ａｌ． （２００１） Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ｋａｙ ｅｔ ａｌ． （１９９６） Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ； ｄｅ Ｂｒｕｉｎ ｅｔ ａｌ． （１９９９） Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． １７：３９７－３９９）。
抗体を生成させるのに抗原を精製する必要はない。動物は、目的の抗原を有する細胞で免疫化することが可能である。次いで、免疫化動物から脾細胞を単離することが可能であり、そして、その脾細胞を骨髄腫細胞株と融合させてハイブリドーマを作製することができる（例えば、以下のものを参照されたい：Ｍｅｙａａｒｄ ｅｔ ａｌ． （１９９７） Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ７：２８３－２９０； Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３：２３３－２４２； Ｐｒｅｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， 上掲； Ｋａｉｔｈａｍａｎａ ｅｔ ａｌ． （１９９９） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６３：５１５７－５１６４）。
蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）を包含するフローサイトメトリーの方法が利用可能である（例えば、以下のものを参照されたい：Ｏｗｅｎｓ， ｅｔ ａｌ． （１９９４） Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｈｏｂｏｋｅｎ， ＮＪ； Ｇｉｖａｎ （２００１） Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ， ２ｎｄ ｅｄ．； Ｗｉｌｅｙ－Ｌｉｓｓ， Ｈｏｂｏｋｅｎ， ＮＪ； Ｓｈａｐｉｒｏ （２００３） Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｈｏｂｏｋｅｎ， ＮＪ）。例えば診断試薬として使用するための、核酸プライマー及びプローブ、ポリペプチド並びに抗体を含む、核酸を修飾するのに適した蛍光試薬が入手可能である（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓｙ （２００３） Ｃａｔａｌｏｇｕｅ， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ， Ｉｎｃ．， Ｅｕｇｅｎｅ， ＯＲ； Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ （２００３） Ｃａｔａｌｏｇｕｅ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）。
免疫系の組織学の標準的な方法について記載されている（例えば、以下のものを参照されたい：Ｍｕｌｌｅｒ－Ｈａｒｍｅｌｉｎｋ （ｅｄ．） （１９８６） Ｈｕｍａｎ Ｔｈｙｍｕｓ： Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ； Ｈｉａｔｔ， ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｃｏｌｏｒ Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ， ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ， Ｐｈｉｌａ， ＰＡ； Ｌｏｕｉｓ， ｅｔ ａｌ． （２００２） Ｂａｓｉｃ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ： Ｔｅｘｔ ａｎｄ Ａｔｌａｓ， ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ）。
例えば、抗原性フラグメント、リーダー配列、タンパク質フォールディング、機能ドメイン、グリコシル化部位及び配列アラインメントを決定するための、ソフトウェアパッケージ及びデータベースが利用可能である（例えば、以下のものを参照されたい：ＧｅｎＢａｎｋ， Ｖｅｃｔｏｒ ＮＴＩ（登録商標） Ｓｕｉｔｅ （Ｉｎｆｏｒｍａｘ， Ｉｎｃ．， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， ＭＤ）； ＧＣＧ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｐａｃｋａｇｅ （Ａｃｃｅｌｒｙｓ， Ｉｎｃ．， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）； ＤｅＣｙｐｈｅｒ（登録商標） （ＴｉｍｅＬｏｇｉｃ Ｃｏｒｐ．， Ｃｒｙｓｔａｌ Ｂａｙ， Ｎｅｖａｄａ）； Ｍｅｎｎｅ， ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ １６： ７４１－７４２； Ｍｅｎｎｅ， ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｎｏｔｅ １６：７４１－７４２； Ｗｒｅｎ， ｅｔ ａｌ． （２００２） Ｃｏｍｐｕｔ． Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｐｒｏｇｒａｍｓ Ｂｉｏｍｅｄ． ６８：１７７－１８１； ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ （１９８３） Ｅｕｒ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． １３３：１７－２１； ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ （１９８６） Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． １４：４６８３－４６９０）。
実施例
以下の実施例は、本開示の代表的な実施形態を説明するものであり、決して限定することを意図するものではない。
実施例１
イムノコンジュゲートＡの調製
イムノコンジュゲートＡは、米国特許公開第２０２００３４７０７５号に記載されている方法を用いて作製することができ、ここでは、イムノコンジュゲートＡは、「ＢＴ００１０２１」称されている。
実施例２
ＮＳＣＬＣに罹患している被験者における併用療法としての、イムノコンジュゲートＡ及びペムブロリズマブの研究
この研究は、以下のように、スクリーニング期間、治療期間及び生存追跡期間を含む、３つの期間で構成される。
＊ スクリーニング期間は、研究介入の最初の投与の最大２８日前である。
＊ 治療期間中、被験者は、研究介入中止基準のいずれかが満たされるまで、イムノコンジュゲートＡを単独療法として若しくははオシメルチニブと組み合わせて２８日サイクルで、及び、イムノコンジュゲートＡをペムブロリズマブ±化学療法と組み合わせて若しくはイムノコンジュゲートＡを化学療法と組み合わせて２１日若しくは４２日サイクルで、投与される。研究介入を中止する被験者は、研究介入の最後の投与の３０日以内、又は、新しい抗癌療法の開始前のいずれか早い時点で、治療終了（ＥＯＴ）来院を完了する必要があり、治療終了（ＥＯＴ）来院は研究介入の最後の投与後３０日近くである必要がある。
＊ 治療終了後、各被験者は、新たな抗癌治療の開始に関係なく、有害事象モニタリングのために、全ての研究介入の中止後３０日間追跡調査される。重篤な有害事象については、研究介入の中止後９０日間、又は、被験者が新たな抗癌療法を開始する場合は研究介入の中止後３０日間、いずれか早い時点で、追跡調査される。
＊ 被験者は、研究介入の最後の投与後、被験者による研究からの撤退の決定、追跡調査不能、死亡又は研究の終了のいずれかが最初に起こるまで、生存情報及び新たな抗癌剤治療のために、電話による３ヶ月（±１４日）ごとの生存追跡診察を継続する。疾患の進行以外の理由で研究介入を中止する被験者は、疾患の進行、新たな抗癌剤治療の開始、被験者による研究からの撤退の決定、追跡調査不能又は死亡のいずれかが最初に起こるまで、腫瘍評価を継続する。
研究は、最初の被験者（又は、その法的に権限を与えられた代理人）が文書によるインフォームドコンセントを提供した時から最後の被験者の最後の来院まで、約３年間続くと推定される。
介入グループ及び期間
イムノコンジュゲートＡ／ペムブロリズマブ併用療法に関し、合計６つのコホートが計画されている。コホート１及び２が最初に評価される。コホート３、４、５及び６の投与スケジュールは、コホート１及び２の予備的な安全性、有効性及びＰＫデータに基づいて決定される。
コホート１及び２の安全慣らし期間の開始用量は、選択された進行固形腫瘍におけるイムノコンジュゲートＡ＋ペムブロリズマブ併用試験に基づいて決定される（イムノコンジュゲートＡ－ＩＩ－０６試験；ＮＣＴ０５６４２７８０）。本試験のコホート１及び２の安全慣らし期間は、ペムブロリズマブと組み合わせたイムノコンジュゲートＡ ５ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ又はＱ３Ｗで開始されると推定される。しかしながら、この用量がイムノコンジュゲートＡ－ＩＩ－０６試験で忍容されない場合、ＰＫ、有効性及び安全性データに基づいて、その試験から次のさらに低い用量（イムノコンジュゲートＡ ４ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ又はＱ３Ｗ）が評価される。
コホート１及び２： ファーストライン治療を必要とするＮＳＣＬＣを患っており、アクショナブルＥＧＦＲ変異及びＡＬＫ融合遺伝子を有さず、ＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳが１％以上である被験者を登録する。適格な被験者は、コホート１又は２のいずれかに１対１で無作為に割り付けられ、以下のように研究治療を受ける（注：拡大期間中、被験者は、扁平上皮癌対非扁平上皮癌、及び、ＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ １％～４９％対ＴＰＳ ５０％以上で層別化されたいずれかのコホートに１対１の割合で無作為に割り付けられる予定である）：
＊ コホート１： イムノコンジュゲートＡ（５ｍｇ／ｋｇ、Ｑ３Ｗ）＋ペムブロリズマブ（２００ｍｇ、Ｑ３Ｗ）、１サイクルとして３週間ごと；
＊ コホート２： イムノコンジュゲートＡ（５ｍｇ／ｋｇ、Ｑ２Ｗ）＋ペムブロリズマブ（４００ｍｇ、Ｑ６Ｗ）、１サイクルとして６週間ごと。
コホート３及び４： ファーストライン治療を必要とするＮＳＣＬＣを患っていて、アクショナブルＥＧＦＲ変異及びＡＬＫ融合遺伝子を有さない被験者を登録する。適格な被験者は、コホート３又は４のいずれかに１対１で無作為に割り付けられ、以下の研究治療を受ける（注：拡大期間中、被験者は、扁平上皮癌対非扁平上皮癌、及び、ＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ １％未満対ＴＰＳ １～４９％対ＴＰＳ ５０％以上で層別化されたいずれかのコホートに１対１の割合で無作為に割り付けられる予定である）：
＊ コホート３： イムノコンジュゲートＡ＋ペムブロリズマブ＋カルボプラチン（ＡＵＣ ５ｍｇ／ｍＬ／分、Ｑ３Ｗ）、３週間ごとに１サイクルとして４サイクル、又は、６週間ごとに１サイクルとして２サイクル、続いて、イムノコンジュゲートＡ＋ペムブロリズマ；
＊ コホート４： イムノコンジュゲートＡ＋ペムブロリズマブ＋シスプラチン（７５ｍｇ／ｍ２、Ｑ３Ｗ）、３週間ごとに１サイクルとして４サイクル、又は、６週間ごとに１サイクルとして２サイクル、続いて、イムノコンジュゲートＡ＋ペムブロリズマブ。
注：コホート３及び４におけるイムノコンジュゲートＡ及びペムブロリズマブの投与頻度及び投与量は、コホート１及び２のデータに基づいて決定される。コホート３及び４の安全慣らし期間は、コホート１及び２で５ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ又はＱ３Ｗの用量が忍容性を示した場合、ペムブロリズマブ＋カルボプラチン又はシスプラチンと組み合わせたイムノコンジュゲートＡ ４ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ又はＱ３Ｗ（コホート１及び２で忍容性があると見なされた用量より１つ低い用量レベル）で開始される。
コホート５及び６： 以前のＥＧＦＲ－ＴＫＩ治療が失敗であった、ＥＧＦＲアクショナブル変異を有するＮＳＣＬＣ被験者を登録する。適格な被験者は、コホート５又は６のいずれかに１対１で無作為に割り付けられ、第１世代又は第２世代ＥＧＦＲ－ＴＫＩのみ対第３世代ＥＧＦＲ－ＴＫＩ、及び、ＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ １％未満対ＴＰＳ １％～４９％対ＴＰＳ ５０％以上で層別化される。コホート５及び６で使用されるイムノコンジュゲートＡ及び白金の用量は、コホート３及び４のデータに基づく。
＊ コホート５： イムノコンジュゲートＡ＋ペムブロリズマブ＋カルボプラチン又はシスプラチン、３週間ごとに１サイクルとして４サイクル、又は、６週間ごとに１サイクルとして２サイクル、続いて、イムノコンジュゲートＡ＋ペムブロリズマブ；
＊ コホート６： イムノコンジュゲートＡ＋カルボプラチン又はシスプラチン、３週間ごとに１サイクルとして４サイクル、又は、６週間ごとに１サイクルとして２サイクル、続いて、イムノコンジュゲートＡ。
イムノコンジュゲートＡ： イムノコンジュゲートＡは、３週間ごとに１サイクルとする各サイクルの１日目（コホート１； ＳＲＣによって決定した場合、コホート３、４、５及び６にも適用される可能性がある）、又は、６週間を１サイクルとする各サイクルの１日目、１５日目及び２９日目に静脈内投与される（コホート２；及び、さらに、コホート３、４、５及び６にも適用され得る）。各被験者に対する初回注入時間は９０分（±１５分）であり、注入に関連する有害事象（ＡＥ）をモニタリングする。注入関連有害事象がない場合、その後の注入時間は６０分（＋１５分）に調整し得る。注入に関連する有害事象が発現した場合、又は、被験者の注入の安全性を確保するために、治験責任医師は注入時間を９０分（±１５分）に調整することができる。
ペムブロリズマブ： ２００ｍｇのペムブロリズマブが、３週間ごとに１サイクルとして各サイクルの１日目に３０分かけて静脈内投与される（コホート１；及び、さらに、コホート３、４、５及び６にも適用され得る）、又は、４００ｍｇのペムブロリズマブが、６週間ごとに１サイクルとして各サイクルの１日目日に３０分かけて静脈内投与される（コホート２；さらにコホート３、４、５、６に適用され得る）。
カルボプラチン： ＡＵＣ ５ｍｇ／ｍＬ／分のカルボプラチンが、３週間ごとに１サイクルとして各サイクルの１日目、又は、６週間ごとに１サイクルとして各サイクルの１日目と２２日目に、静脈内投与される。コホート３のカルボプラチンのサイクル計算は、決定されたコホート（コホート１又は２のいずれか）におけるイムノコンジュゲートＡとペムブロリズマブのサイクル計算と同じになる。そのサイクルの計算にかかわらず、カルボプラチンは３週間ごとに投与され、合計４回、１２週間投与される。
シスプラチン： ７５ｍｇ／ｍ２のシスプラチンが、３週間ごとに１サイクルとして各サイクルの１日目、又は、６週間ごとに１サイクルとして各サイクルの１日目と２２日目に、静脈内投与される。コホート３のシスプラチンのサイクル計算は、決定されたコホート（コホート１又は２のいずれか）におけるイムノコンジュゲートＡとペムブロリズマブのサイクル計算と同じになる。そのサイクルの計算にかかわらず、シスプラチンは３週間ごとに投与され、合計４回、１２週間投与される。
共投与の順序：
＊ ペムブロリズマブ、イムノコンジュゲートＡ及び化学療法が同日に投与される場合、研究介入は順次投与される。最初に、ペムブロリズマブが静脈内注入として投与され、続いて、少なくとも３０分の間隔をあけてイムノコンジュゲートＡが静脈内注入として投与され、続いて、化学療法と組み合わせる場合には少なくとも３０分の間隔をあけてカルボプラチン又はシスプラチンが静脈内注入として投与される（イムノコンジュゲートＡと化学療法の間隔は最大でも＋１日しか認められない）。
＊ イムノコンジュゲートＡ及び化学療法が同日に投与される場合、研究介入は順次実施される。最初に、イムノコンジュゲートＡが静脈内注入として投与され、続いて、少なくとも３０分の間隔をあけて化学療法が静脈内注入として投与される。
＊ 被験者が引き続き臨床的利益を受けることができると治験責任医師が評価した場合、被験者は、最初のＲＥＣＩＳＴ１．１で定義された疾患進行を超えて研究治療を継続することが認められる。臨床的利益は、Ｘ線撮影による表示及び臨床状態に基づいて治験責任医師が評価した、忍容できない毒性の発現又は進行性疾患（ＰＤ）による症状の悪化がない場合に結論付けられ得る。被験者は、合理的に予見可能なリスク又は不快感について記載されているインフォームド・コンセント・フォーム（ＩＣＦ）を用いて再同意される。
投与量及び投与
注入時間： イムノコンジュゲートＡは、各被験者に対して初回注入時に９０分（±１５分）以内に投与し、注入関連ＡＥをモニターする。注入関連ＡＥがない場合、その後の注入時間は６０分（＋１５分）に調整することができる。注入関連ＡＥが発生した場合、又は、研究薬の注入安全性を確保するために、治験責任医師は、注入時間を９０分（±１５）分に調整することができる。
ペムブロリズマブは、３０分以上かけて注入する。
イムノコンジュゲートＡは、ペムブロリズマブとイムノコンジュゲートＡが同日に投与される場合、少なくとも３０分の間隔をあけてペムブロリズマブ注入後にを投与する。イムノコンジュゲートＡが、ペムブロリズマブと化学療法と併用される場合は、最初に、ペムブロリズマブが静脈内注入を介して投与され、続いて、少なくとも３０分の間隔をあけてイムノコンジュゲートＡが静脈内注入を介して投与され、続いて、少なくとも３０分の間隔をあけてカルボプラチン又はシスプラチンが静脈内注入を介して与される（イムノコンジュゲートＡと化学療法の間隔は最大でも＋１日しか認められない）。
イムノコンジュゲートＡと化学療法（シスプラチン又はカルボプラチン）が同日に投与される場合、最初に、イムノコンジュゲートＡが静脈内注入を介して投与され、続いて、少なくとも３０分の間隔をおいて化学療法が静脈内注入を介して投与される。
有害反応のモニタリング： 被験者は、サイクル１の１日目の全ての注入が完了した後、少なくとも９０分間、有害反応に関してモニターされる。注入関連ＡＥが発現しなかった場合、臨床的に示される緊密なモニタリングが必要とされない限り、被験者は、その後の研究介入の注入終了後少なくとも６０分間、有害反応に関してモニターされる。
イムノコンジュゲートＡの注入関連反応のための前投薬： イムノコンジュゲートＡに対する前投薬は、ペムブロリズマブの注入終了後、イムノコンジュゲートＡの注入前３０～６０分以内であれば、許可される。被験者には、ジフェンヒドラミン（又は、それと同等用量の抗ヒスタミン薬）及びアセトアミノフェン（又は、それと同等用量の鎮痛薬）±施設基準若しくは地域のガイドラインに従って治験責任医師が推奨する別の前処置レジメンを用いて前投薬を行うことが推奨される。
用量制限（ＤＬＴ）観察
本研究のコホート１、２、３及び４に関し、各コホートには２つの部分がある。第１部：安全性慣らし期間、及び、第２部：拡大期間。
コホート１、２、３及び４に登録された最初の６人（９人まで拡大され得る）の被験者において安全性慣らし期間を実施して、化学療法の存在下若しくは非存在下においてペムブロリズマブと組み合わせたイムノコンジュゲートＡ、又は、オシメルチニブと組み合わせたイムノコンジュゲートＡの、安全性と忍容性を検討について確認する。安全性慣らし期間中、ＤＬＴ評価及びイムノコンジュゲートＡの用量漸減は、ｍＴＰＩ－２設計に概説された規則（表３－１）に基づいている。当初、ＤＬＴ評価のために３人の被験者が登録され、その後、ｍＴＰＩ－２設計に示された通りにさらに３人の被験者が登録され、そして、表３－１に基づいて「継続」又は「漸増」が決定される限り、６人（９人まで拡大され得る）の被験者が選択された用量のいずれかで治療された後、安全性慣らし期間は終了する。ＤＬＴ率が３０％に最も近いと推定される治療組み合わせの用量は、対応する拡大コホートのための予備的ＲＰ２Ｄとして扱われ得る。３人又は６人（９人まで拡大され得る）の被験者がＤＬＴ評価期間（サイクル１の１日目から２１日目又は２８日目まで）を終了した後、これらの被験者の安全性データをレビューし、この期間中に登録を行う。
Figure 2025016420000023
研究治療の忍容性がＳＲＣによって確認されると、その後の拡大期への登録は継続することが可能である。
コホート１及びコホート２： 安全性ならし期間中、初期の１２人（１８人まで拡大され得る）の被験者を、ペムブロリズマブと組み合わせたイムノコンジュゲートＡを５ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ（コホート１）又は５ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ（コホート２）のいずれかのコホートに１：１の割合で無作為に割り付けることが計画されている。両コホートの初期被験者がＤＬＴ評価期間を終了し、両コホートの治療がＳＲＣにより忍容可能と見なされた後、拡大期間のために、さらに多くの被験者をコホート１及びコホート２に無作為に割り付る。安全性ならし期間中、ＤＬＴ評価及びイムノコンジュゲートＡの４ｍｇ／ｋｇへの用量漸減又は用量探索中止（表３－２で詳述されている）は、ｍＴＰＩ－２設計（表３－１）に概説された規則に基づいている。コホート１及び２の被験者は、扁平上皮癌対非扁平上皮癌及びＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ １％～４９％対ＴＰＳ ５０％以上で層別化されたいずれかのコホートに１：１の比率で無作為に割り付けられる。
少なくとも３０人の被験者（各コホート１５人）が登録され、少なくとも１２週間（腫瘍スキャン２回）追跡された後、ＳＲＣは、コホート１及びコホート２の効力、安全性及びＰＫの予備的なデータに基づいて、他のコホートに関するイムノコンジュゲートＡ及びペムブロリズマブの投与頻度及び投与量を決定する。
Figure 2025016420000024
コホート３及びコホート４： コホート１及びコホート２のデータに基づいてイムノコンジュゲートＡ及びペムブロリズマブの投与頻度及び投与量を決定した後、用量漸増を伴うコホート３及び４の安全性慣らし期間を、ペムブロリズマブ＋カルボプラチン又はシスプラチンとの組み合わせで、４ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートＡ（又は、コホート１及び２で忍容可能と見なされた用量より１用量レベル低い用量レベル）（表３－３において詳述されている）からを開始する。安全性慣らし期間中、当初の１２人（１８人まで拡大され得る）の被験者は、イムノコンジュゲートＡの選択された用量でいずれかのコホートに１：１の割合で無作為に割り付けられ予定である。両コホートの初期被験者がＤＬＴ評価期間を終了した後、コホート３及びコホート４の安全性慣らし期間の予備的安全性データに基づいて、イムノコンジュゲートＡ＋ペムブロリズマブ＋白金の組合せで使用されるイムノコンジュゲートＡ及び白金（カルボプラチン、シスプラチン、又は、その両方）のどの用量レベルが忍容可能であるかを決定する。安全性ならし期間中、ＤＬＴ評価及びイムノコンジュゲートＡの５ｍｇ／ｋｇ又は４ｍｇ／ｋｇへの用量漸増又は用量探索中止（表３－３において詳述されている）は、ｍＴＰＩ－２設計（表３－１）において概説されている規則に基づく。イムノコンジュゲートＡの推奨用量及び治療法の組み合わせは、コホート３及び４の拡大期間とコホート５及び６でさらに評価される。コホート３及び４の被験者は、扁平上皮癌対非扁平上皮癌、及び、ＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ １％未満対ＴＰＳ １～４９％対ＴＰＳ ５０％以上で層別化される、いずれかのコホートに１：１の割合で無作為に割り付けられる予定である。
Figure 2025016420000025
ＤＬＴ評価期間中の用量漸増後、被験者は、用量漸増中に採用されたのと同じ基準に従って安全性についてモニターされる。治療期間中に、３３％以上の被験者が用量漸増コホートで用いられたＤＬＴ基準を満たす安全性事象を経験した場合、たとえＤＬＴ評価期間外であっても、登録は一時停止され、研究データは、さらなる登録の前に、追加モニタリング又は代替的な用量レベル若しくは治療スケジュールを評価すべきかどうかを決定するために検討される。
コホート５及びコホート６： コホート３及び４の安全性慣らし期間が終了し、少なくとも１つのコホートの治療法の組み合わせがＳＲＣにより忍容可能と見なされた後、コホート５及び６は、安全性慣らし期間なしで、（コホート３及び４のデータに基づいて）推奨された用量のイムノコンジュゲートＡと白金を使用して開始することができる。イムノコンジュゲートＡ及びペムブロリズマブと両方の白金との組合せが推奨される場合、治験責任医師は登録された被験者ごとにコホート５及び６でカルボプラチン又はシスプラチンのいずれを使用するかを決定する。全ての被験者は、第１世代又は第２世代のＥＧＦＲ－ＴＫＩのみの前治療経歴対第３世代のＥＧＦＲ－ＴＫＩ及びＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ １％未満対ＴＰＳ １％～４９％対ＴＰＳ ５０％以上で層別化される、コホート５又は６のいずれかに１：１の割合で無作為に割り付けられる。
ＤＬＴ評価期間中の用量漸増後、被験者は、用量漸増中に採用されたのと同じ基準に従って安全性についてモニターされる。治療期間中に、３３％以上の被験者が用量漸増コホートで用いられたＤＬＴ基準を満たす安全性事象を経験した場合、たとえＤＬＴ評価期間外であっても、登録は一時停止され、研究データは、さらなる登録の前に、追加モニタリング又は代替的な用量レベル若しくは治療スケジュールを評価すべきかどうかを決定するために検討される。
全てのコホートについて、イムノコンジュゲートＡ及びペムブロリズマブの投与遅延は、それぞれ、２１日及び４２日を超えてはならない（注入予定日から計算）。イムノコンジュゲートＡの投与遅延が２１日を超える場合又はペムブロリズマブの投与遅延が４２日を超える場合は、メディカルモニターと相談する必要がある。被験者は、いずれかの研究介入中止基準が満たされるまで、研究介入を受けるよう割り付けられる。
１５人の被験者（同じ用量で治療された安全性慣らし被験者を含む）に治療を行い、少なくとも６週間追跡して最初の奏効評価を完了した後、各コホートについて、腫瘍奏効データの無益性に関する中間解析（ＩＡ）が実施される。解析には、治験責任医師が評価した客観的奏効率（ＯＲＲ）が使用される。対応するコホートの登録はＩＡ期間中も継続される。試験期間中、治験依頼者は、予備的データに基づいて、バイオマーカー陽性（閾値を超える、ＴＲＯＰ２及び／又はＰＤ－Ｌ１発現）のみの被験者又は組織型が腺癌若しくは扁平上皮癌のみの被験者の登録を制限することができる。
研究終了の定義
当該研究は、以下の条件が満たされた時点で終了する：
＊ 全ての被験者が研究介入を完了又は中止し、治験依頼者が本試験から得られた生存利益データが成熟したと判断したとき。
＊ 一次解析が終了し、治験依頼者は、研究治療を受けている被験者が研究薬から引き続き利益を確実に得られるようにするため、別の延長研究を開始した。
研究集団
募集及び登録基準からのプロトコールの逸脱（プロトコールの放棄又は免除としても知られている）の予測的な承認は認められない。研究集団は、進行性又は転移性の非小細胞肺癌を患っている被験者である。被験者は、文書によるインフォームド・コンセントを提供することが可能でなければならず、そして、全ての包含基準を満たしていることが必要であり、除外基準のいずれも満たしていてはならない。
採用基準
被験者は、以下の基準の全てが該当する場合にのみ、本研究に参加する資格がある。
１． 被験者は、性別に関係なく、インフォームド・コンセントに署名する日に少なくとも１８歳でなければならない。
２． 組織学的又は細胞学的に確認されたＮＳＣＬＣ、局所進行性（ステージＩＩＩＢ／ＩＩＩＣ）又は転移性（ステージＩＶ）のＮＳＣＬＣで、国際対癌連合及び米国癌合同委員会第８版によって公表された肺癌のＴＮＭ病期分類に従って、根治手術及び／又は放射線療法（化学療法を併用する又は併用しない）を受けることができない被験者。
３． コホート１、２、３及び４の非扁平上皮ＮＳＣＬＣ又は混合組織型ＮＳＣＬＣの被験者は、腫瘍組織学的に、ＥＧＦＲ野生型及びＡＬＫ融合遺伝子陰性であること；ＲＯＳ１、ＮＴＲＫ及びＢＲＡＦなどのドライバー遺伝子に既知の異常がないこと；別の承認された標的治療薬に対してアクショナブルな遺伝子異常がないこと；が確認されなければならない。扁平上皮ＮＳＣＬＣを患っている被験者については、以前のＥＧＦＲ及びＡＬＫの状態が不明である場合、本研究への登録前に対応する検査は必要なく、遺伝子の状態は陰性とみなされる。コホート５及び６の被験者は、腫瘍組織学、細胞学又は血液サンプルによって、ＥＧＦＲアクショナブルなゲノム変異を有することが確認されなければならない。
４． 本研究には、以下の６つのコホートが含まれる：
（ａ） コホート１及びコホート２： アクショナブルなＥＧＦＲ遺伝子変異及びＡＬＫ融合遺伝子を有さず、既知のＲＯＳ１、ＮＴＲＫ、ＢＲＡＦ遺伝子異常又は他のアクショナブルな遺伝子変異キナーゼを有さず、承認された治療を受けている局所進行又は転移性のＮＳＣＬＣの被験者で、以下の基準を全て満たす被験者：（ｉ）全身治療歴なし；（ｉｉ）ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体による治療歴なし；（ｉｉｉ）中央検査によるＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘアッセイで確認されるＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ≧１％。以前にアジュバント療法、ネオアジュバント療法又は根治的化学放射線療法を受けたことのある被験者であっても、治療終了後６ヶ月以上経過して疾患進行が認められた場合は、登録が許可される；
（ｂ） コホート３及びコホート４： アクショナブルなＥＧＦＲ変異及びＡＬＫ融合遺伝子、既知のＲＯＳ１、ＮＴＲＫ、ＢＲＡＦ遺伝子異常又は承認された治療法による別のアクショナブルな遺伝子変異キナーゼを有さない局所進行又は転移性のＮＳＣＬＣの被験者で、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体による前治療を含む以前の全身治療を受けたことがない被験者。以前にアジュバント療法、ネオアジュバント療法又は根治的化学放射線療法を受けたことのある被験者でも、治療終了後６ヶ月以上経過して疾患進行が認められた場合は、登録が許可される；
（ｃ） コホート５及びコホート６： エクソン１９欠失変異又はエクソン２１点変異（Ｌ８５８Ｒ）を含むＥＧＦＲアクショナブル変異を有し、以前のＥＧＦＲ－ＴＫＩ治療が失敗である被験者で、以下の基準を全て満たす被験者：（ｉ）以前の第１世代又は第２世代のＥＧＦＲ－ＴＫＩ治療が失敗で、治療失敗後に腫瘍組織学によってエクソン２０のＴ７９０Ｍ変異が陰性であることが確認されたこと；又は、Ｔ７９０Ｍ変異の状態にかかわらず第３世代のＥＧＦＲ－ＴＫＩ治療が失敗であったこと；（ｉｉ）局所進行性又は転移性のＮＳＣＬＣに対して、以前の化学療法又はＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体治療を受けていないこと。以前にアジュバント療法、ネオアジュバント療法又は根治的化学放射線療法を受けたことのある被験者でも、治療終了後６ヶ月以上経過して疾患進行が認められた場合は、登録が許可される。
５． 被験者は、研究介入の初回投与の前に腫瘍のブロック又はスライドを提供することができる（保存腫瘍組織の場合：ホルマリン固定パラフィン包埋組織ブロック、又は、コホート１、２、３、４及び５の場合は約１０の未染色スライド、若しくは、コホート６の場合は５枚の未染色スライド）：
（ａ） １０枚未満の未染色スライド（コホート１、２、３、４及び６）又は５枚の未染色スライド（コホート５）が提供される場合、メディカルモニターと討議した後、被験者の登録の個別になされ得る；
（ｂ） 保存腫瘍ブロック又はスライドを提供することができない被験者は、研究介入を受ける前に新たな生検を提供することに同意する必要がある。
６． 被験者は、固形腫瘍における奏効評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）１．１の基準に従って、Ｘ線写真で測定可能な少なくとも１の病変を有していなければならない； 脳転移病変は、標的病変として選択されない。
７． 被験者は、研究介入の開始前７日以内に評価されたＥＣＯＧパフォーマンスステータスが０又は１である。
８． 被験者の余命は、３ヶ月以上である。
９． 以下の臨床検査値で示される充分な臓器機能（スクリーニング前２週間以内に、輸血、組換えヒトトロンボポエチン又はコロニー刺激因子治療を受けていない）（表３－４）：
Figure 2025016420000026
１０． 心エコー図（ＥＣＨＯ）又はマルチゲート（ＭＵＧＡ）スキャンによる左室駆出率（ＬＶＥＦ） ５０％以上。
１１． 被験者は、安全性リスクとみなされない毒性（例えば、脱毛症、白斑、及び、他の無症候性臨床検査値異常など）を除き、以前の治療に起因するすべての毒性から回復していなければならない（ＣＴＣＡＥ５．０基準に基づくＧｒａｄｅ２未満、又は、適格性基準において定義されているレベルまで回復していること）。
１２． 男女の被験者が使用する避妊法は、臨床研究被験者に関する現地規定の避妊法に従っていなくてはならない；
注： 男性及び／又は女性の適格性における禁欲の信頼性は、臨床研究の期間及び被験者の好ましい通常の生活様式に基づいて評価される必要がある。定期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症状体温法、又は、排卵後法）及び離脱は、許容される避妊方法ではない；
ａ． 男性被験者：
＊ 男性被験者は、インフォームド・コンセント書（ＩＣＦ）に署名してから研究介入の最後の投与後少なくとも６ヶ月までは、非常に効果的な避妊法を使用することに同意しなければならず、この期間中は精子を提供してはならない；
ｂ． 女性被験者：
＊ 本研究への参加に対して適格である女性被験者は、妊娠していないこと、授乳中でないこと、及び、以下の条件のうち少なくとも１を満たしていること、が必要である：
◎ 妊娠の可能性のある女性（ＷＯＣＢＰ）でない；
又は、
◎ ＩＣＦに署名してから研究介入の最後の投与後少なくとも６ヶ月まで、避妊ガイドラインに従うことに同意する。
１３． 被験者は、自発的に、本試験に参加し、ＩＣＦに署名し、及び、プロトコールで指定された来院と関連手続きに従わなければならない。
除外基準
以下の基準のいずれかに該当する被験者は、本研究に登録することができない。
医学的条件
１． 混合型ＳＣＬＣの病理組織学的特徴を有する被験者。
２． 過去に悪性腫瘍の既往歴がある被験者、但し、治癒の可能性のある治療を受け、その治療を開始してから３年間その疾患の再発の徴候が認められない場合を除く；
注： ３年間疾患の徴候が認められないという時間的要件は、本研究で調査中のＮＳＣＬＣ腫瘍には適用されない。この時間的要件は、皮膚の基底細胞癌、表在性膀胱癌、皮膚の扁平上皮癌、上皮内子宮頸癌又は他の上皮内癌の根治的切除に成功した被験者にも適用されない。
３． 髄膜転移、脳幹転移、脊髄転移及び／又は圧迫若しくは進行中のＣＮＳ転移が確認されている被験者。局所的に治療された脳転移を有する被験者は、臨床的に少なくとも４週間安定しており、研究治療の初回投与の少なくとも１４日前からステロイド治療を必要としないという条件で、参加することができる。この定義による安定した脳転移は、研究薬の初回投与の前に確立されるべきである。スクリーニング時にＣＮＳ転移が初めて発見された被験者については、治療している治験責任医師が、少なくとも４週間後の再撮影でＣＮＳ転移の安定性を証明するために、研究治療の延期を検討すべきである（この場合、全てのスクリーニング活動の繰り返しが必要となり得る）。
４． 本研究で白金治療を受けるグレード２以上の末梢神経障害を患っている被験者。
５． 研究介入初回投与前６ヶ月以内に食道胃静脈瘤、重度潰瘍、消化管穿孔、消化管閉塞、腹腔内膿瘍又は急性消化管出血の既往歴がある被験者。
６． 研究介入の初回投与前６ヶ月以内に脳血管障害（一過性脳虚血発作を包含する）、深部静脈血栓症（以前の化学療法における静脈カテーテル治療による静脈血栓症で治験責任医師の判断により治癒したものを除く）、肺塞栓症などの動静脈血栓塞栓事象を発症した被験者。
７． 進行中の炎症性腸疾患を患っているか又は以前に炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎又は慢性下痢）の明らかな既往歴がある被験者。
８． 以下のような臨床的に重要な心血管疾患を患っている被験者：
（ａ） 研究介入の初回投与前６ヶ月以内に、重篤若しくは制御不能な心疾患又は治療を必要とする臨床症状を有していた被験者：
これは、以下のものを包含する：ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）によってクラスＩＩＩ～ＩＶに分類される鬱血性心不全、薬物治療で制御できない不安定狭心症、薬物治療を必要とする重篤な不整脈（心房細動又は発作性上室性頻拍を除く）、心筋梗塞；
（ｂ） 心筋炎又は心筋症の既往歴がある被験者；及び、
（ｃ） ベースライン時のＱＴｃ間隔が４８０ｍｓを超える被験者。
９． ステロイドを必要とする間質性肺疾患（ＩＬＤ）／非感染性肺炎の既往歴がある被験者、又は、、現在ＩＬＤ／肺炎を発症している被験者、又は、スクリーニング時の画像診断でＩＬＤ／肺炎の疑いが否定できない被験者。
１０． 治験責任医師が判断する、制御できない全身疾患にを患っている被験者：
（ａ） 薬物介入下の制御されていない高血圧（収縮期血圧＞１６０ｍｍＨｇ、及び／又は、拡張期血圧＞１００ｍｍＨｇ）、不安定高血圧の既往歴、又は、コンプライアンス不良の抗高血圧治療の既往歴、を有する被験者；
（ｂ） 薬物介入下で制御されていない糖尿病（空腹時グルコース≧１０ｍｍｏｌ／Ｌ、及び／又は、ＨｂＡ１ｃ≧８％）を有する被験者；
（ｃ） 胸水、心外膜液又は腹水があり、臨床的に症状があるか又は繰り返しドレナージが必要な被験者。
１１． 過去２年間に全身的治療（例えば、疾患症状緩和剤、コルチコステロイド又は免疫抑制剤の使用）を必要とする進行中の自己免疫疾患を患っている被験者。ホルモン補充療法（例えば、チロキシン、インスリン、又は、副腎機能不全若しくは下垂体機能不全に対する生理的コルチコステロイド補充療法）は全身治療とはみなされず、許可される。
１２． 進行中のＢ型肝炎又はＣ型肝炎を患っている被験者；
注： Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）陽性及び／又はＢ型肝炎コア抗体（ＨＢｃＡｂ）陽性の被験者については、ＨＢＶ－ＤＮＡ検査が必要である；ＨＢＶ－ＤＮＡ ５００ＩＵ／ｍＬ以上、又は、検出下限値以上（検出下限値が５００ＩＵ／ｍＬより高い場合）は、進行中のＢ型肝炎とみなされる；進行中のＣ型肝炎は、Ｃ型肝炎抗体が陽性で、ＨＣＶ－ＲＮＡが検出下限値以上であるとして定義される。
１３． ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染が確認されていて、充分に制御されていないない被験者。これには、カポジ肉腫及び／又は多中心性キャッスルマン病の既往歴を有するＨＩＶ感染患者が含まれる。ＨＩＶ感染患者は、以下の基準を全て満たす抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）でＨＩＶが充分に制御されていなければならない：
（ａ） ＡＲＴを受けている参加者は、スクリーニング時にＣＤ４＋Ｔ細胞数が３５０細胞／ｍｍ３を超えていなければならない；
（ｂ） ＡＲＴを受けている参加者は、スクリーニング時及びスクリーニング前の少なくとも１２週間、現地で利用可能なアッセイ法を用いて、確認されたＨＩＶ ＲＮＡレベルが５０未満又はＬＬＯＱ未満（検出限界未満）と定義されるウイルス学的抑制を達成し、維持していなければならない；
（ｃ）ＡＲＴを受けている参加者は、研究参加（１日目）の前の少なくとも４週間、薬剤の変更又は用量の変更がなく、安定したレジメンを受けていなければならない。
１４． 進行中の結核が確認されている被験者。
１５． 研究介入の初回投与前４週間以内に化学療法、放射線療法、免疫療法又は生物学的療法を受けている被験者； 研究介入の初回投与前２週間以内に小分子ＴＫＩ、抗腫瘍ホルモン療法、全身性免疫刺激剤（これは、限定するものではないが、インターフェロン及びＩＬ－２を包含する）又は抗腫瘍適応で承認された漢方製剤の投与を受けた被験者； 研究介入の初回投与前２週間以内に転移が確認されている部位に緩和的放射線を受けている被験者；
注： 以前に抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与を受けたことがある被験者は、以下の条件を満たす場合には、当該研究の対応するコホートに登録することが許可される：
＊ 以前の免疫療法（ＩＭＴ）の永久中止につながるような毒性を経験していないこと；
＊ 以前にＩＭＴを受けていた間の全てのＡＥは、この研究に関するスクリーニングの前にグレード１以下又はベースラインまで解決されていることが必要である；
＊ 以前のＩＭＴを受けている間に、グレード３以上のｉｒＡＥ、又は、あらゆるグレードの神経学的ＡＥ若しくは眼球ＡＥを経験していないこと；
注： あらゆるグレードの内分泌ＡＥを有する被験者は、適切な補充療法で安定的に維持されていて、無症状であれば、登録が許可される；
＊ ＡＥを管理するためにコルチコステロイド以外の追加の免疫抑制薬の使用を必要としていないこと、再チャレンジした場合にＡＥの再発を経験していないこと、及び、現在１日あたり１０ｍｇを超えるプレドニゾン又は同等物の維持用量を必要としていないこと。
１６． 研究介入の初回投与前４週間以内に、他の臨床研究薬の投与又は大手術を受けている被験者。
１７． 研究介入の初回投与前６ヵ月以内に、３０Ｇｙを超える肺への放射線療法を受けている被験者。
１８． 研究介入の初回投与前２週間以内若しくは５半減期以内及び研究期間中、チトクロームＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）の強力な阻害剤又は誘導剤の全身的使用が必要な被験者。
１９． 研究介入の初回投与前２週間以内に、高用量の全身性コルチコステロイドを継続投与された被験者（低用量のコルチコステロイド、例えば、１０ｍｇ／日以下のプレドニゾン又は同等物は、その投与量が少なくとも４週間安定していれば許可される）又は他の免疫抑制療法を継続的に受けた被験者。
２０． 研究介入の初回投与前４週間以内に生ワクチン若しくは弱毒化生ワクチンを接種した被験者、又は、研究期間中に生ワクチンを接種する予定の被験者。
２１． 研究介入の初回投与前４週間以内に重篤な感染症（これは、限定するものではないが、入院が必要な併存疾患、敗血症又は重症肺炎を包含する）を患っている被験者、又は、研究介入の初回投与前２週間以内に全身性抗生物質治療を必要とする併発感染症を患っている被験者。
２２． 同種臓器移植及び同種造血幹細胞移植の既往歴が確認されている被験者。
２３． ペムブロリズマブ若しくはイムノコンジュゲートＡ、又は、ペムブロリズマブ若しくはイムノコンジュゲートＡの賦形剤に対する既知のアレルギー又は過敏症。
２４． 妊娠中若しくは授乳中である、又は、本研究の予測期間内に妊娠若しくは出産を予定している。
２５． 研究介入の初回投与前のスクリーニングプロセス中に、パフォーマンスステータスの重篤な変化など、容態が急激に悪化した被験者。
２６． 治験責任医師の見解により、本研究への参加が適切でないと判断される他の事情を有する被験者。
本開示の好ましい実施形態について、本明細書中で示し、説明してきたが、そのような実施形態が単なる例として提供されたものであることは当業者には明らかであろう。当業者であれば、本開示から逸脱することなく、多くの変形、変更及び置換を思いつくであろう。本明細書中に開示されている方法及び使用を実施する際に、本明細書中に記載されている本開示の実施形態に対する様々な代替案を採用し得ることは理解されるべきである。

Claims (30)

  1. 患者における癌を治療する方法であって、該患者に、
    （ａ） 抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメント；及び、
    （ｂ） 式（Ｉ）：
    Figure 2025016420000027
     〔式中、
    Ａｂは、Ｔｒｏｐ－２に結合する抗体であり；そして、
    ｎは、１～１０の整数である〕
    で表されるイムノコンジュゲート；
    を投与することを含み、
    ここで、投与される（ａ）及び（ｂ）の量は、一緒になって、癌を治療するのに有効である、前記治療する方法。
  2. ｎが、６～８である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記抗体が、
    （ｉ） 配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号４０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；及び、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；を含む重鎖可変領域；及び
    （ｉｉ） 配列番号４２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号４３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３；を含む軽鎖可変領域；
    を含む、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 前記抗体が、
    （ｉ） 配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び
    （ｉｉ） 配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
    を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 前記抗体が、
    （ｉ） 配列番号３５のアミノ酸配列を含む重鎖；及び
    （ｉｉ） 配列番号３６のアミノ酸配列を含む軽鎖；
    を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 前記抗体が、サシツズマブである、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートが、前記患者に、１．０ｍｇ／ｋｇ～６．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 前記抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントが、ニボルマブ、セミプリマブ、ドスタルリマブ、ピジリズマブ、チスレリズマブ及びペムブロリズマブから選択される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
  9. 前記抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントが、ペムブロリズマブである、請求項８に記載の方法。
  10. 前記抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントが、前記患者に、５０ｍｇ～５００ｍｇの用量で投与される、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
  11. 前記式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲート及び前記抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントが、それぞれ、３週間のサイクルで投与され、そして、それぞれは、各３週間のサイクルの１日目に投与される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. 前記式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲート及び前記抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントが、それぞれ、６週間のサイクルで投与され、ここで、前記抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは、各６週間のサイクルの１日目に投与され、そして、前記式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、各６週間のサイクルの１日目、１５日目及び２９日目に投与される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
  13. 前記抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは、約２００ｍｇの用量で投与され、そして、前記式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、約５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１１に記載の方法。
  14. 前記抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは、約４００ｍｇの用量で投与され、そして、前記式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、約５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１２に記載の方法。
  15. 前記サイクルの数が、１～４である、請求項１１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. 前記患者に追加の抗癌剤を投与することをさらに含む、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
  17. 前記追加の抗癌剤が、白金含有化学療法剤である、請求項１６に記載の方法。
  18. （ｉ） 式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、約５ｍｇ／ｋｇの用量で３週間サイクルの１日目に投与され；
    （ｉｉ） 抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは、約２００ｍｇの用量で３週間サイクルの１日目に投与され；
    （ｉｉｉ） カルボプラチンは、約ＡＵＣ ５ｍｇ／ｍＬ／分の用量で３週間サイクルの１日目に投与され；そして、
    （ｉｖ） サイクルの数は、１～４である；
    請求項１７に記載の方法。
  19. （ｉ） 式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、約５ｍｇ／ｋｇの用量で３週間サイクルの１日目に投与され；
    （ｉｉ） 抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは、約２００ｍｇの用量で３週間サイクルの１日目に投与され；
    （ｉｉｉ） シスプラチンは、約７５ｍｇ／ｍ２の用量で３週間サイクルの１日目に投与され；そして、
    （ｉｖ） サイクルの数は、１～４である；
    請求項１７に記載の方法。
  20. （ｉ） 式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、約５ｍｇ／ｋｇの用量で６週間サイクルの１日目、１５日目及び２９日目に投与され；
    （ｉｉ） 抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは、約４００ｍｇの用量で６週間サイクルの１日目に投与され；
    （ｉｉｉ） カルボプラチンは、約ＡＵＣ ５ｍｇ／ｍＬ／分の用量で６週間サイクルの１日目及び２２日目に投与され；そして、
    （ｉｖ） サイクルの数は、１～４である；
    請求項１７に記載の方法。
  21. （ｉ） 式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートは、約５ｍｇ／ｋｇの用量で６週間サイクルの１日目、１５日目及び２９日目に投与され；
    （ｉｉ） 抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは、約４００ｍｇの用量で６週間サイクルの１日目に投与され；
    （ｉｉｉ） シスプラチンは、約７５ｍｇ／ｍ２の用量で６週間サイクルの１日目及び２２日目に投与され；そして、
    （ｉｖ） サイクルの数は、１～４である；
    請求項１７に記載の方法。
  22. 治療対象の癌が非小細胞肺癌である、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。
  23. （ａ） 前記非小細胞肺癌は、ＥＧＦＲ変異及びＡＬＫ融合遺伝子を有していない；又は、
    （ｂ） 前記非小細胞肺癌は、ＥＧＦＲアクショナブル変異を有しており、そして、該患者は、以前のＥＧＦＲ－ＴＫＩ治療に失敗している；
    請求項２２に記載の方法。
  24. 医薬組成物であって、
    （ａ） 抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメント；
    （ｂ） 薬学的に許容される担体；及び、
    （ｃ） 式（Ｉ）：
    Figure 2025016420000028
     〔式中、
    Ａｂは、Ｔｒｏｐ－２に結合する抗体であり；そして、
    ｎは、０～１０の十進数であり、そして、式（Ｉ）で表される複数のイムノコンジュゲートについて各抗体に結合したリンカー／ペイロード部分の平均数を表す〕
    で表される複数のイムノコンジュゲート；
    を含み、
    ここで、当該組成物中に存在している（ａ）及び（ｃ）の量は、一緒になって、癌を治療するのに有効である、前記医薬組成物。
  25. 前記抗体が、サシツズマブである、請求項２４に記載の医薬組成物。
  26. 前記抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントが、ペムブロリズマブである、請求項２４又は２５に記載の医薬組成物。．
  27. キットであって、
    （ａ） 特定量の抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメント；及び、
    （ｂ） 特定量の式（Ｉ）：
    Figure 2025016420000029
     〔式中、
    Ａｂは、Ｔｒｏｐ－２に結合する抗体であり；そして、
    ｎは、１～１０の整数である〕
    で表されるイムノコンジュゲート；
    を含み、
    ここで、当該キット中に存在している（ａ）及び（ｂ）の量は、一緒になって、癌を治療するのに有効である、前記キット。
  28. さらに、前記式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲート及び前記抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントをヒト患者に投与するための使用説明書を含む、請求項２７に記載のキット。
  29. 前記抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントが、ペムブロリズマブである、請求項２７又は２８に記載のキット。
  30. 前記式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートが、イムノコンジュゲートＡである、請求項２７～２９のいずれか１項に記載のキット。
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