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JP2024528682A - 薬物組成物及び用途 - Google Patents

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JP2024528682A JP2024503607A JP2024503607A JP2024528682A JP 2024528682 A JP2024528682 A JP 2024528682A JP 2024503607 A JP2024503607 A JP 2024503607A JP 2024503607 A JP2024503607 A JP 2024503607A JP 2024528682 A JP2024528682 A JP 2024528682A
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seq
antibody
sequence
amino acid
variable region
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Akeso Pharmaceuticals Inc
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Abstract

薬物組成物は、抗ＴＩＧＩＴ抗体又はその抗原結合断片、及び抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体又はその抗原結合断片を含む。ここで、抗体の重鎖可変領域は、アミノ酸配列がそれぞれ配列番号３～５に示されるＨＣＤＲ１～ＨＣＤＲ３を含み、抗体の軽鎖可変領域は、アミノ酸配列がそれぞれ配列番号８～１０に示されるＬＣＤＲ１～ＬＣＤＲ３を含む。

Description

本発明は、医薬分野に属し、抗ＴＩＧＩＴ抗体又はその抗原結合断片、及び抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体又はその抗原結合断片を含む薬物組成物に関する。
ＴＩＧＩＴ（Ｔ ｃｅｌｌ Ｉｇ ａｎｄ ＩＴＩＭ ｄｏｍａｉｎ、ＷＵＣＡＭ、Ｖｓｔｍ３、ＶＳＩＧ９とも呼ばれる）は、ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）／Ｎｅｃｔｉｎファミリーのメンバーである。ＴＩＧＩＴは、細胞外の免疫グロブリン可変領域（ＩｇＶ）構造ドメイン、Ｉ型膜貫通構造ドメイン、古典的な免疫受容体チロシン阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）と免疫グロブリンチロシン尾部（ＩＴＴ）モチーフを持つ細胞内構造ドメインからなる。ＴＩＧＩＴは、リンパ球、特にエフェクター及び調節性ＣＤ４＋Ｔ細胞、濾胞性ヘルパーＣＤ４＋Ｔ細胞、エフェクターＣＤ８＋Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞に高発現している（Ｙｕ Ｘ、 Ｈａｒｄｅｎ Ｋ、 Ｇｏｎｚａｌｅｚ Ｌ Ｃら Ｔｈｅ ｓｕｒｆａｃｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ＴＩＧＩＴ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ｔ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｙ ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ｔｈｅ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｍａｔｕｒｅ ｉｍｍｕｎｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］． Ｎａｔｕｒｅ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、 ２００９、 １０（１）： ４８）。
ＣＤ１５５（ＰＶＲ、Ｎｅｃｌ５又はＴａｇｅ４とも呼ばれる）、ＣＤ１１２（ＰＶＲＬ２／ｎｅｃｔｉｎ２とも呼ばれる）及びＣＤ１１３（ＰＶＲＬ３とも呼ばれる）は、ＴＩＧＩＴ結合リガンドであり（Ｍａｒｔｉｎｅｔ Ｌ、 Ｓｍｙｔｈ Ｍ Ｊ． Ｂａｌａｎｃｉｎｇ ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ｐａｉｒｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ［Ｊ］． Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、 ２０１５、 １５（４）： ２４３－２５４）、ここで、ＣＤ１５５は、ＴＩＧＩＴの高親和性リガンドである。ＮＫ細胞では、ＴＩＧＩＴ結合リガンドＣＤ１５５及びＣＤ１１２は、ＴＩＧＩＴ高発現細胞に対するＮＫ細胞の殺傷効果を阻害することができる（Ｓｔａｎｉｅｔｓｋｙ Ｎ、 Ｓｉｍｉｃ Ｈ、 Ａｒａｐｏｖｉｃ Ｊら Ｔｈｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ＴＩＧＩＴ ｗｉｔｈ ＰＶＲ ａｎｄ ＰＶＲＬ２ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｈｕｍａｎ ＮＫ ｃｅｌｌ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ［Ｊ］． Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、 ２００９、 １０６（４２）： １７８５８－１７８６３）。一方、ＰＤ－１とＴＩＧＩＴの両方を同時に阻害すると、ＣＤ８＋Ｔ細胞の殺傷効果が高まることが報告されている（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ Ｒ Ｊ、 Ｃｏｍｐｓ－Ａｇｒａｒ Ｌ、 Ｈａｃｋｎｅｙ Ｊら Ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ＴＩＧＩＴ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｎｄ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ＣＤ８＋ Ｔ ｃｅｌｌ ｅｆｆｅｃｔｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］． Ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ、 ２０１４、 ２６（６）： ９２３－９３７）。最近の研究では、ＴＩＧＩＴがＮＫ細胞の免疫チェックポイントとして働き、阻害性受容体ＴＩＧＩＴが腫瘍の進行中にＮＫ細胞の枯渇をもたらすことが見出され、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体がＮＫ細胞の枯渇を逆転させ、多くの腫瘍の免疫治療に使用できることが証明された（Ｚｈａｎｇ Ｑ、 Ｂｉ Ｊ、 Ｚｈｅｎｇ Ｘら Ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ ｔｈｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＴＩＧＩＴ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ＮＫ ｃｅｌｌ ｅｘｈａｕｓｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｌｉｃｉｔｓ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒ ｉｍｍｕｎｉｔｙ［Ｊ］． Ｎａｔｕｒｅ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、 ２０１８、 １９（７）： ７２３－７３２）。
また、ＴＩＧＩＴ遮断薬単独又はＰＤ－１遮断薬との併用にＣＤ９６遮断薬を加えることは、野生型及びＣｄ１５５－／－マウスモデルにおけるＢ１６黒色腫の増殖を顕著に抑制したことも報告されている（Ｌｉ Ｘ－Ｙ、 Ｄａｓ Ｉ、 Ｌｅｐｌｅｔｉｅｒ Ａら ． Ｃｄ１５５ ｌｏｓｓ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｖｉａ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｈｏｓｔ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ－ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ２０１８；１２８：２６１３-２５）。ＣＤ１１２Ｒ遮断薬単独又はＴＩＧＩＴ遮断薬及び／又はＰＤ－１遮断薬との併用は、卵巣腫、子宮内膜腫及び肺腫瘍においてＴＩＬがサイトカインを産生する能力を増加させる（ Ｗｈｅｌａｎ Ｓ、 Ｏｐｈｉｒ Ｅ、 Ｋｏｔｔｕｒｉ ＭＦら ． ＰＶＲＩＧ ａｎｄ ＰＶＲＬ２ Ａｒｅ Ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ Ｉｎｈｉｂｉｔ ＣＤ８＋ Ｔ－ｃｅｌｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ ２０１９；７：２５７-６８）。
抗ＴＩＧＩＴ抗体薬は、新規免疫チェックポイント抗体薬として幅広い応用の見通しがあり、腫瘍の免疫治療に用いることができる。ロシュ製薬（Ｒｏｃｈｅ）が開発したＴｉｒａｇｏｌｕｍａｂは、臨床第３相段階にあり、ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体ＴｉｒａｇｏｌｕｍａｂとＰＤ－Ｌ１薬物Ｔｅｃｅｎｔｒｉｐ（アテゾリズマブＡｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）との併用は、第一線療法として、ＰＤ－Ｌ１陽性転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者を治療する第２相臨床研究において、ＴｉｒａｇｏｌｕｍａｂとＴｅｃｅｎｔｒｉｑの組み合わせの耐性が良好で、病勢進行リスクが４３％低下し、併用効果が顕著であると報告されている（Ｅｘｉｔ Ｃ． Ｒｏｃｈｅ ｔｏ ｐｒｅｓｅｎｔ ｆｉｒｓｔ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄａｔａ ｏｎ ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉ－ＴＩＧＩＴ ｃａｎｃｅｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｔｉｒａｇｏｌｕｍａｂ ａｔ ＡＳＣＯ［Ｊ］）。すでにある臨床情報記録によると、ＴＩＧＩＴが非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、黒色腫、膵臓癌、子宮頸癌、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂリンパ細胞腫、形質細胞癌の治療に用いられる重要な標的である。
膜貫通受容体ＰＤ－１（プログラム細胞死－１）は、ＣＤ２８遺伝子ファミリーの一員であり、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、骨髄系細胞で発現している。ＰＤ－１のリガンドであるＰＤＬ１（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ １ ｌｉｇａｎｄ １、ＰＤＬ－１とも略される）とＰＤＬ２（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ １ ｌｉｇａｎｄ ２、ＰＤＬ－２とも略される）は、いずれもＢ７スーパーファミリーに属し、ここでＰＤＬ１は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、内皮細胞と上皮細胞を含む多くの細胞で発現しているが、ＰＤＬ２は、樹状細胞やマクロファージなどの抗原提示細胞のみで発現している。
ＰＤ－１／ＰＤＬ１シグナル経路は、免疫耐性、微生物感染、及び腫瘍免疫逃避の調節に重要な役割を果たしている。ＰＤ－１は、主にＴ細胞などの免疫細胞で発現し、ＰＤ－１のリガンドであるＰＤＬ１は、主に多くのヒト腫瘍組織で高発現している。ＰＤ－１／ＰＤＬ１シグナル経路を遮断すると、抑制されていたＴ細胞が活性化され、さらに癌細胞が攻撃される。ＰＤ－１／ＰＤＬ１シグナルを遮断すると、腫瘍抗原特異的Ｔ細胞の増殖が促進され、腫瘍細胞を死滅させる役割を果たし、さらに局所腫瘍の増殖が抑制される（Ｊｕｌｉｅ Ｒら、２０１２、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ．３６６：２４５５-２４６５）。さらに、ＰＤＬ１を高発現している腫瘍は、検出が困難な癌を伴っている（Ｈａｍａｎｉｓｈｉら、２００７、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ １０４：３３６０－５）。効果的な実施方法は、抗ＰＤ－１抗体のインビボ注射によるＰＤ－１発現の調節である。ＰＤ－１抗体の広範な抗腫瘍の見通しと驚くべき薬効により、ＰＤ－１経路を標的とする抗体は、さまざまな腫瘍治療に画期的な進展をもたらすと業界で広く認識されている：例えば、非小細胞肺癌、腎細胞癌、卵巣癌、黒色腫（Ｈｏｍｅｔ Ｍ． Ｂ．、 Ｐａｒｉｓｉ Ｇら、 ２０１５、 Ｓｅｍｉｎ Ｏｎｃｏｌ． ４２（３）：４６６－４７３）、白血病、貧血（Ｈｅｌｄ ＳＡ、 Ｈｅｉｎｅ Ａら、 ２０１３、 Ｃｕｒｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ． １３（７）：７６８－７４）の治療に用いられる。
細胞毒性Ｔリンパ球関連抗原４（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ｓｏｃｉａｔｅｄ ａｎｔｉｇｅｎ ４、ＣＴＬＡ４とも略される）は、遺伝子構造、染色体定位、配列の相同性及び遺伝子発現の点でＣＤ２８分子と非常に近い関係があり、いずれも共刺激分子Ｂ７の受容体であり、主に活性化Ｔ細胞の表面で発現する。ＣＴＬＡ４とＢ７との結合は、マウス及びヒトＴ細胞の活性化を阻害でき、Ｔ細胞の活性化において負の調節役割を果たす。
ＣＴＬＡ４抗体（又は抗ＣＴＬＡ４モノクローナル抗体）又はＣＴＬＡ４リガンドは、ＣＴＬＡ４のその天然のリガンドへの結合を阻害することができ、それにより、ＣＴＬＡ４からＴ細胞への負の調節シグナルの伝達を遮断し、様々な抗原に対するＴ細胞の応答性を高めることができる。この点では、インビボ及びインビトロの研究結果は基本的に一致している。ＣＴＬＡ４モノクローナル抗体は現在、臨床試験段階にあるか、前立腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、胃腸癌、肝臓癌、悪性黒色腫などの治療に用いられることが承認されている（Ｇｒｏｓｓｏ ＪＦ．、 Ｊｕｒｅ－Ｋｕｎｋｅｌ ＭＮ．、 ２０１３、 Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎ．１３：５．）。
インターロイキン２（ＩＬ－２）は、Ｔ細胞によって産生され、Ｔ細胞サブセットを調節する成長因子であり、免疫応答を調節する重要な因子であり、活性化Ｂ細胞の増殖を促進し、抗体反応、造血と腫瘍の監視に参与することができる。組換えヒトＩＬ－２は、悪性腫瘍（黒色腫、腎腫瘍など）の治療に用いられることが米国ＦＤＡから承認されており、また、慢性ウイルス感染の治療の臨床研究が進行中である（Ｃｈａｖｅｚ、 Ａ．Ｒ．、ら、 ２００９、 Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ、 １１８２： ｐ． １４－２７）。ＣＴＬＡ４及びＣＴＬＡ４抗体は、Ｔ細胞の機能状態の重要な影響要素として、身体の免疫微小環境に介入する。インビトロ及びインビボの試験において、ＣＴＬＡ４抗体は、ＣＴＬＡ４による生体の免疫抑制を特異的に解除し、Ｔ細胞を活性化し、ＩＬ－２の産生を誘導することができ、抗腫瘍及び寄生虫などの疾患の遺伝子治療において幅広い応用の見通しがある。
まとめると、より低毒性でより効果的な治療法や併用投与治療案の開発は、臨床的に大きな意義がある。
本発明者らは、鋭意研究と創造的な労働の結果、哺乳動物細胞発現系を利用して組換え型ヒトＴＩＧＩＴを抗原として発現させてマウスを免疫し、マウス脾臓細胞と骨髄腫細胞とを融合してハイブリドーマ細胞を得た。発明者らは、大量サンプルをスクリーニングして、ハイブリドーマ細胞株ＬＴ０１９（寄託番号は、ＣＣＴＣＣ ＮＯ： Ｃ２０２０２０８）を取得した。
本発明者らは、驚くべきことに、ハイブリドーマ細胞株ＬＴ０１９がヒトＴＩＧＩＴに特異的に結合する特異的モノクローナル抗体（２６Ｂ１２と命名される）をそれぞれ分泌産生し、且つ該モノクローナル抗体は、ＴＩＧＩＴに非常に効果的に結合し、ＴＩＧＩＴの免疫細胞抑制作用を低下させ、Ｔ細胞活性を促進し、ＮＫ細胞の枯渇を逆転させ、免疫細胞の腫瘍に対する殺傷作用を増強することができることを発見した。さらに、本発明者らは、抗ヒトＴＩＧＩＴのヒト化抗体（２６Ｂ１２Ｈ１Ｌ１、２６Ｂ１２Ｈ４Ｌ１、２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ２、２６Ｂ１２Ｈ３Ｌ２、２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ３、２６Ｂ１２Ｈ３Ｌ３、２６Ｂ１２Ｈ１Ｌ４、２６Ｂ１２Ｈ４Ｌ４と命名される）を創造的に製造した。
本発明者らは、また、驚くべきことに、本発明の抗体２６Ｂ１２Ｈ１Ｌ１、２６Ｂ１２Ｈ４Ｌ１、２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ２、２６Ｂ１２Ｈ３Ｌ２、２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ３、２６Ｂ１２Ｈ３Ｌ３、２６Ｂ１２Ｈ１Ｌ４と２６Ｂ１２Ｈ４Ｌ４がＴＩＧＩＴに結合する活性を有し、且つ非常に強い親和性を有し、２６Ｂ１２Ｈ１Ｌ１、２６Ｂ１２Ｈ４Ｌ１、２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ２、２６Ｂ１２Ｈ３Ｌ２、２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ３、２６Ｂ１２Ｈ３Ｌ３、２６Ｂ１２Ｈ１Ｌ４と２６Ｂ１２Ｈ４Ｌ４がＴＩＧＩＴの活性を効果的に低減させることができることを発見した。
これによって、下記発明が提供される：
本発明の一態様は、抗ＴＩＧＩＴ抗体又はその抗原結合断片に関し、ここで、
前記抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号１に示される重鎖可変領域に含まれるＨＣＤＲ１～ＨＣＤＲ３と配列番号６に示される軽鎖可変領域に含まれるＬＣＤＲ１～ＬＣＤＲ３を含み、
好ましくは、ＩＭＧＴ付番システムに従って、前記抗体の重鎖可変領域は、アミノ酸配列がそれぞれ配列番号３～５に示されるＨＣＤＲ１～ＨＣＤＲ３を含み、且つ前記抗体の軽鎖可変領域は、アミノ酸配列がそれぞれ配列番号８～１０に示されるＬＣＤＲ１～ＬＣＤＲ３を含む。
本発明の１つ又は複数の実施形態において、前記抗ＴＩＧＩＴ抗体又はその抗原結合断片であって、ここで、前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号１、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５及び配列番号１７から選択され、且つ
前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号６、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３及び配列番号２５から選択される。
本発明の１つ又は複数の実施形態において、前記抗ＴＩＧＩＴ抗体又はその抗原結合断片であって、ここで、
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号１に示され、且つ前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号６に示され、
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号１１に示され、且つ前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号１９に示され、
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号１７に示され、且つ前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号１９に示され、
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号１３に示され、且つ前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２１に示され、
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号１３に示され、且つ前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２３に示され、
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号１５に示され、且つ前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２１に示され、
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号１５に示され、且つ前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２３に示され、
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号１１に示され、且つ前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２５に示され、又は
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号１７に示され、且つ前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２５に示される。
本発明の１つ又は複数の実施形態において、前記抗ＴＩＧＩＴ抗体又はその抗原結合断片であって、ここで、前記抗体は、非－ＣＤＲ領域を含み、且つ前記非－ＣＤＲ領域は、マウス類ではない種、例えばヒト抗体に由来する。
本発明の１つ又は複数の実施形態において、前記抗ＴＩＧＩＴ抗体又はその抗原結合断片であって、ここで、前記抗体の重鎖定常領域は、Ｉｇ ｇａｍｍａ－１ ｃｈａｉｎ Ｃ ｒｅｇｉｏｎ（例えばＮＣＢＩ ＡＣＣＥＳＳＩＯＮ： Ｐ０１８５７）であり、軽鎖定常領域は、Ｉｇ ｋａｐｐａ ｃｈａｉｎ Ｃ ｒｅｇｉｏｎ（例えばＮＣＢＩ ＡＣＣＥＳＳＩＯＮ： Ｐ０１８３４）である。
本発明の１つ又は複数の実施形態において、前記抗ＴＩＧＩＴ抗体又はその抗原結合断片であって、ここで、前記抗ＴＩＧＩＴ抗体又はその抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、ｄＡｂ、相補性決定領域断片、単鎖抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体又は二重抗体から選択される。
本発明の１つ又は複数の実施形態において、前記抗ＴＩＧＩＴ抗体又はその抗原結合断片であって、ここで、前記抗体は、４Ｅ－１０未満又は４Ｅ－１１未満のＫＤでＴＩＧＩＴ－ｍＦｃに結合し、好ましくは、前記ＫＤは、Ｆｏｒｔｅｂｉｏ分子相互作用計で測定される。
本発明の１つ又は複数の実施形態において、前記抗ＴＩＧＩＴ抗体又はその抗原結合断片であって、ここで、前記抗体は、１．５ｎＭ未満、１．２ｎＭ未満又は１ｎＭ未満のＥＣ５０でＴＩＧＩＴ－ｍＦｃに結合し、好ましくは、前記ＥＣ５０は、フローサイトメトリーで測定される。
本発明のいくつかの実施案において、前記抗ＴＩＧＩＴ抗体は、モノクローナル抗体である。
本発明のいくつかの実施案において、前記抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ヒト化抗体、キメラ抗体、多重特異性抗体（例えば二重特異性抗体）である。
本発明のいくつかの実施形態において、前記抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、ｄＡｂ、Ｆａｂ／ｃ、相補性決定領域断片、単鎖抗体（例えば、ｓｃＦｖ）、ヒト化抗体、キメラ抗体又は二重特異性抗体から選択される。
本発明の１つ又は複数の実施形態において、前記抗ＴＩＧＩＴ抗体又はその抗原結合断片であって、ここで、前記抗体は、中国典型培養物寄託センター（ＣＣＴＣＣ）に寄託され、寄託番号がＣＣＴＣＣ ＮＯ： Ｃ２０２０２０８であるハイブリドーマ細胞株ＬＴ０１９から産生された抗体である。
本発明の別の態様は、本発明のいずれか一項に記載の抗ＴＩＧＩＴ抗体又はその抗原結合断片をコードする単離された核酸分子に関する。
本発明の別の態様は、本発明の単離された核酸分子を含む担体に関する。
本発明の別の態様は、本発明の単離された核酸分子、又は本発明の担体を含む宿主細胞に関する。
本発明の別の態様は、中国典型培養物寄託センター（ＣＣＴＣＣ）に寄託され、寄託番号がＣＣＴＣＣ ＮＯ： Ｃ２０２０２０８であるハイブリドーマ細胞株ＬＴ０１９に関する。
本発明の別の態様は、抗体及び結合部分を含むコンジュゲートに関し、ここで、前記抗体は、本発明のいずれか一項に記載の抗ＴＩＧＩＴ抗体又はその抗原結合断片であり、前記結合部分は、検出可能な標識であり、好ましくは、前記結合部分は、放射性同位体、蛍光物質、発光物質、有色物質又は酵素である。
本発明の別の態様は、本発明のいずれか一項に記載の抗ＴＩＧＩＴ抗体又はその抗原結合断片を含むか、又は本発明のコンジュゲートを含むキットに関し、
好ましくは、前記キットは、前記抗体を特異的に認識する第二抗体をさらに含み、任意に、前記第二抗体は、検出可能な標識、例えば放射性同位体、蛍光物質、発光物質、有色物質又は酵素をさらに含む。
本発明の別の態様は、試料におけるＴＩＧＩＴの存在又はそのレベルを検出するためのキットの製造における本発明のいずれか一項に記載の抗体又は本発明のコンジュゲートの用途に関する。
本発明の別の態様は、本発明のいずれか一項に記載の抗ＴＩＧＩＴ抗体又はその抗原結合断片又は本発明のコンジュゲートを含む薬物組成物に関し、選択的に、前記薬物組成物は、薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤をさらに含む。
本発明の１つ又は複数の実施形態において、前記薬物組成物であって、それは、１つ又は複数の抗ＰＤ－１抗体、又は１つ又は複数の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体をさらに含む。
本発明の１つ又は複数の実施形態において、前記薬物組成物であって、ここで、抗体の質量で計算し、抗ＴＩＧＩＴ抗体又はその抗原結合断片と抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体の質量比は、（１：５）－（５：１）であり、例えば：１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１又は５：１である。
本発明の別の態様は、個別に包装される第一製品と第二製品を含む組み合わせ製品（例えばキット）に関し、ここで、
前記第一製品は、本発明のいずれか一項に記載の抗ＴＩＧＩＴ抗体又はその抗原結合断片、本発明のコンジュゲート又は本発明のいずれか一項に記載の薬物組成物を含み、
前記第二製品は、少なくとも１つの抗ＰＤ－１抗体又は少なくとも１つの抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体を含み、
好ましくは、前記組み合わせ製品は、１つ又は複数の化学療法薬物を含む個別に包装される第三製品をさらに含み、
好ましくは、前記第一製品と前記第二製品は、１つ又は複数の薬学的に許容される補助材料をさらに独立して含み、
好ましくは、前記組み合わせ製品は、製品明細書をさらに含む。
本発明の１つ又は複数の実施形態において、前記組み合わせ製品であって、ここで、抗体の質量で計算し、抗ＴＩＧＩＴ抗体又はその抗原結合断片と抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体の質量比は、（１：５）－（５：１）であり、例えば：１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１又は５：１である。
本発明の別の態様は、腫瘍を治療及び／又は予防する薬物の製造における、本発明のいずれか一項に記載の抗体、本発明のコンジュゲート、本発明のいずれか一項に記載の薬物組成物又は本発明のいずれか一項に記載の組み合わせ製品の用途に関する。
本発明のいずれか一項に記載の抗体、本発明のコンジュゲート、本発明のいずれか一項に記載の薬物組成物又は本発明のいずれか一項に記載の組み合わせ製品であって、それは、腫瘍を治療及び／又は予防するために用いられる。
本発明の別の態様は、必要とする被験者に有効量の本発明のいずれか一項に記載の抗体、本発明のコンジュゲート、本発明のいずれか一項に記載の薬物組成物又は本発明のいずれか一項に記載の組み合わせ製品を投与するステップを含む腫瘍を治療及び／又は予防する方法に関する。
本発明は、腫瘍（特に悪性腫瘍）又は感染又は伝染病を予防及び／又は治療する方法に関し、該方法は、被験者に治療有効量の抗ＴＩＧＩＴ抗体を投与し、抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体を併用することを含み、より好ましくは、１つ又は複数の薬物（例えば化学療法剤又は成長阻害剤、標的治療剤、抗体－薬物コンジュゲート、代謝拮抗薬物、抗生物質、植物系抗癌薬物及び／又はホルモン系薬物、アドリアマイシン系、タモキシフェン、メゲストロール、及び／又はアスパラギナーゼ）をさらに併用し、好ましくは、前記抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体と腫瘍化学療法薬物を同時又は順次投与する。
いくつかの実施案において、前記化学療法剤又は成長阻害剤は、白金系薬物（例えばシスプラチン、カルボプラチン又はオキサリプラチン）、フルオロウラシル系抗腫瘍薬、シクロホスファミド、ペメトレキセド、パクリタキセル、ビンブラスチン系、アドリアマイシン系、ゴセレリン、アルキル化剤、アントラセン環系、抗ホルモン剤、アロマターゼ阻害剤、抗アンドロゲン剤、プロテインキナーゼ阻害剤、脂質キナーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞毒性剤又は抗腫瘍抗生物質、プロテアソーム阻害剤、抗微小管剤、ＥＧＦＲ拮抗剤、レチノイド、チロシンキナーゼ阻害剤、ヒストン脱アセチル酵素阻害剤及びそれらの組み合わせから選択される。
いくつかの実施案において、前記標的治療剤は、Ｂ－ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、Ｋ－ｒａｓ阻害剤、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤、Ａｌｋ阻害剤、ホスファジイルイノシトール３－キナーゼ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ビスホスファジイルイノシトール３－キナーゼ／ｍＴＯＲ阻害剤及びそれらの組み合わせから選択される。
いくつかの実施案において、前記抗体－薬物コンジュゲートは、マイタンシン、モノメチルａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ、カリケアマイシン、ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎと放射性同位体キレート剤からなる群から選択される薬物を含む。
本発明は、腫瘍（特に悪性腫瘍）を予防及び／又は治療する方法に関し、該方法は、被験者に治療有効量の抗ＴＩＧＩＴ抗体を投与し、抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体を併用することを含み、より好ましくは、１つ又は複数の化学療法薬物をさらに併用し、好ましくは、前記抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体と化学療法薬物を同時又は順次投与する。
本発明の１つ又は複数の実施案において、前記腫瘍は、以下の１つ又は複数から選択される：膵臓癌、乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂリンパ細胞腫、形質細胞癌、頭頸部癌、脳癌、咽頭癌、鼻咽頭癌、食道癌、食道扁平上皮癌、甲状腺癌、中皮腫、腺癌（例えば膵臓癌、乳癌）、肺癌（例えば小細胞肺癌、小細胞肺癌）、乳癌、肝臓癌（例えば肝細胞癌、肝胆癌）、胃癌、胃腸癌、腸癌（例えば結腸癌、結腸直腸癌）、胆道癌（例えば胆管癌）、腎癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膀胱癌、尿路上皮癌、前立腺癌、精巣癌、皮膚癌、黒色腫、骨髄腫（例えば多発性骨髄腫）、非ホジキンリンパ腫、Ｂリンパ細胞腫、形質細胞癌、白血病、リンパ腫、骨癌、骨肉腫、軟骨肉腫、高度マイクロサテライト不安定型（ＭＳＩ－Ｈ）又はミスマッチ修復欠陥型（ｄＭＭＲ）固形腫瘍。
本発明の１つ又は複数の実施案において、前記抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体は、
標的ＰＤ－１の第一タンパク質機能領域、及び
標的ＣＴＬＡ４の第二タンパク質機能領域を含み、
ここで、前記第一タンパク質機能領域は、免疫グロブリンであり、前記第二タンパク質機能領域は、単鎖抗体であり、又は、前記第一タンパク質機能領域は、単鎖抗体であり、前記第二タンパク質機能領域は、免疫グロブリンであり、
ここで、
前記免疫グロブリンであって、それは、配列番号２７に示される重鎖可変領域におけるＨＣＤＲ１～ＨＣＤＲ３（好ましくは、それぞれ配列番号２９～３１に示されるＨＣＤＲ１～ＨＣＤＲ３）、及び配列番号２８に示される軽鎖可変領域におけるＬＣＤＲ１～ＬＣＤＲ３（好ましくは、それぞれ配列番号３２～３４に示されるＬＣＤＲ１～ＬＣＤＲ３）を含み、及び前記単鎖抗体であって、それは、配列番号３５に示される重鎖可変領域におけるＨＣＤＲ１～ＨＣＤＲ３（好ましくは、それぞれ配列番号３７～３９に示されるＨＣＤＲ１～ＨＣＤＲ３）と配列番号３６に示される軽鎖可変領域におけるＬＣＤＲ１～ＬＣＤＲ３（好ましくは、それぞれ配列番号４０～４２に示されるＬＣＤＲ１～ＬＣＤＲ３）を含み、
又は、
前記免疫グロブリンであって、それは、配列番号３５に示される重鎖可変領域におけるＨＣＤＲ１～ＨＣＤＲ３（好ましくは、それぞれ配列番号３７～３９に示されるＨＣＤＲ１～ＨＣＤＲ３）と配列番号３６に示される軽鎖可変領域におけるＬＣＤＲ１～ＬＣＤＲ３（好ましくは、それぞれ配列番号４０～４２に示されるＬＣＤＲ１～ＬＣＤＲ３）を含み、及び前記単鎖抗体であって、それは、配列番号２７に示される重鎖可変領域におけるＨＣＤＲ１～ＨＣＤＲ３（好ましくは、それぞれ配列番号２９～３１に示されるＨＣＤＲ１～ＨＣＤＲ３）、及び配列番号２８に示される軽鎖可変領域におけるＬＣＤＲ１～ＬＣＤＲ３（好ましくは、それぞれ配列番号３２～３４に示されるＬＣＤＲ１～ＬＣＤＲ３）を含む。
具体的な実施案において、本発明に記載の抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体であって、ここで、
前記免疫グロブリンの重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２７、配列番号４３又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列から選択され、且つ前記免疫グロブリンの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２８、配列番号４４又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列から選択され、また、前記単鎖抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号３５、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列から選択され、且つ前記単鎖抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号３６、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列から選択され、
又は、
前記免疫グロブリンの重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号３５、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列から選択され、且つ前記免疫グロブリンの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号３６、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列から選択され、また、前記単鎖抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２７、配列番号４３又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列から選択され、且つ前記単鎖抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２８、配列番号４４又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列から選択される。
具体的な実施案において、本発明に記載の抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体であって、ここで、前記二重特異性抗体は、以下の（１）～（２０）のうちのいずれか一項から選択される：
（１）前記免疫グロブリンの重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２７又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記免疫グロブリンの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２８又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、また、前記単鎖抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号３５又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記単鎖抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号３６又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、
（２）前記免疫グロブリンの重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２７又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記免疫グロブリンの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２８又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、また、前記単鎖抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４５又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記単鎖抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４９又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、
（３）前記免疫グロブリンの重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２７又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記免疫グロブリンの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２８又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、また、前記単鎖抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４６又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記単鎖抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号５０又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、
（４）前記免疫グロブリンの重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４３又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記免疫グロブリンの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４４又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、また、前記単鎖抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号３５又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記単鎖抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号３６又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、
（５）前記免疫グロブリンの重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４３又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記免疫グロブリンの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４４又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、また、前記単鎖抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４５又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記単鎖抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４９又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、
（６）前記免疫グロブリンの重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４３又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記免疫グロブリンの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４４又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、また、前記単鎖抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４６又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記単鎖抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号５０又はそれと少なくとも６０％、７０％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の相同性を有する配列に示され、
（７）前記免疫グロブリンの重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号３５又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記免疫グロブリンの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号３６又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、また、前記単鎖抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２７又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記単鎖抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２８又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、
（８）前記免疫グロブリンの重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号３５又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記免疫グロブリンの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号３６又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、また、前記単鎖抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４３又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記単鎖抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４４又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、
（９）前記免疫グロブリンの重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４５又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記免疫グロブリンの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４９又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、また、前記単鎖抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２７又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記単鎖抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２８又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、
（１０）前記免疫グロブリンの重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４５又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記免疫グロブリンの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４９又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、また、前記単鎖抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４３又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記単鎖抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４４又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、
（１１）前記免疫グロブリンの重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４６又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記免疫グロブリンの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号５０又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、また、前記単鎖抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２７又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記単鎖抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２８又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、
（１２）前記免疫グロブリンの重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４６又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記免疫グロブリンの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号５０又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、また、前記単鎖抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４３又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記単鎖抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４４又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、
（１３）前記免疫グロブリンの重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２７又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記免疫グロブリンの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２８又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、また、前記単鎖抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４７又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記単鎖抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号５１又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、
（１４）前記免疫グロブリンの重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２７又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記免疫グロブリンの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２８又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、また、前記単鎖抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４８又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記単鎖抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号５２又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、
（１５）前記免疫グロブリンの重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４３又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記免疫グロブリンの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４４又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、また、前記単鎖抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４７又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記単鎖抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号５１又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、
（１６）前記免疫グロブリンの重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４３又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記免疫グロブリンの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４４又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、また、前記単鎖抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４８又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記単鎖抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号５２又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、
（１７）前記免疫グロブリンの重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４７又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記免疫グロブリンの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号５１又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、また、前記単鎖抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２７又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記単鎖抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２８又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、
（１８）前記免疫グロブリンの重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４８又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記免疫グロブリンの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号５２又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、また、前記単鎖抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２７又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記単鎖抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２８又はそれと少なくとも６０％、７０％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の相同性を有する配列に示され、
（１９）前記免疫グロブリンの重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４７又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記免疫グロブリンの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号５１又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、また、前記単鎖抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４３又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記単鎖抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４４又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、
及び、
（２０）前記免疫グロブリンの重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４８又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記免疫グロブリンの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号５２又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、また、前記単鎖抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４３又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記単鎖抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４４又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示される。
具体的な実施案において、本発明に記載の抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体であって、ここで、
前記免疫グロブリンの重鎖のアミノ酸配列は、配列番号５３又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つその軽鎖のアミノ酸配列は、配列番号５４又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示される。
具体的な実施案において、本発明に記載の抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体であって、ここで、前記第一タンパク質機能領域と前記第二タンパク質機能領域とは、直接連結されるか又は連結断片によって連結され、及び／又は前記単鎖抗体の重鎖可変領域と前記単鎖抗体の軽鎖可変領域とは、直接連結されるか又は連結断片によって連結される。
具体的な実施案において、本発明に記載の抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体であって、ここで、前記連結断片は、（ＧＧＧＧＳ）ｎであり、ｎは、正の整数であり、好ましくは、ｎは、１、２、３、４、５又は６である。
具体的な実施案において、本発明に記載の抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体であって、ここで、前記第一タンパク質機能領域と第二タンパク質機能領域は、独立して１つ、２つ又は２つ以上である。
具体的な実施案において、本発明に記載の抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体であって、ここで、前記単鎖抗体（好ましくは、重鎖可変領域）は、免疫グロブリンの重鎖のＣ末端に連結される。
具体的な実施案において、本発明に記載の抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体であって、ここで、
前記免疫グロブリンは、ヒトＩｇＧ１サブタイプであり、
ここで、ＥＵ付番システムに従って、前記免疫グロブリンの重鎖定常領域は、以下の突然変異組み合わせの１つを有する：
Ｌ２３４ＡとＬ２３５Ａ、又は
Ｌ２３４ＡとＧ２３７Ａ、又は
Ｌ２３５ＡとＧ２３７Ａ、又は
Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ。
具体的な実施案において、本発明に記載の抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体であって、ここで、前記二重特異性抗体は、
標的ＰＤ－１の第一タンパク質機能領域、及び
標的ＣＴＬＡ４の第二タンパク質機能領域を含み、
前記第一タンパク質機能領域は、１つであり、前記第二タンパク質機能領域は、２つであり、
ここで、前記第一タンパク質機能領域は、免疫グロブリンであり、前記第二タンパク質機能領域は、単鎖抗体であり、
前記免疫グロブリンの重鎖のアミノ酸配列は、配列番号５３又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つその軽鎖のアミノ酸配列は、配列番号５４又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、
前記単鎖抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４８又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記単鎖抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号５２又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、
前記単鎖抗体は、免疫グロブリンの重鎖のＣ末端に連結され、
前記第一タンパク質機能領域と前記第二タンパク質機能領域とは、第一連結断片によって連結され、且つ前記単鎖抗体の重鎖可変領域と前記単鎖抗体の軽鎖可変領域とは、第二連結断片によって連結され、前記第一連結断片と前記第二連結断片は、同じ又は異なり、
好ましくは、前記第一連結断片と前記第二連結断片のアミノ酸配列は、独立して配列番号５５及び配列番号５６から選択され、
好ましくは、前記第一連結断片と前記第二連結断片のアミノ酸配列は、いずれも配列番号５６に示される。
具体的な実施案において、本発明に記載の抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体の重鎖アミノ酸配列は、配列番号５７に示され、軽鎖アミノ酸配列は、配列番号５９に示され、二重特異性抗体構造は、ＩｇＧ－ｓｃＦｖであり、ここでＩｇＧ部分は、抗ＰＤ１抗体であり、ｓｃＦｖ部分は、抗ＣＴＬＡ４抗体であり、
ここで、抗ＰＤ１抗体のＨＣＤＲ１配列は、配列番号６１に示され、ＨＣＤＲ２配列は、配列番号６２に示され、ＨＣＤＲ３配列は、配列番号６３に示され、ＶＨ配列の配列番号７３に示され、抗ＰＤ１抗体のＬＣＤＲ１配列は、配列番号７０に示され、ＬＣＤＲ２配列は、配列番号７１に示され、ＬＣＤＲ３配列は、配列番号７２に示され、ＶＬ配列の配列番号７６に示され、
抗ＣＴＬＡ４抗体のＨＣＤＲ１配列は、配列番号６４に示され、ＨＣＤＲ２配列は、配列番号６５に示され、ＨＣＤＲ３配列は、配列番号６６に示され、ＶＨ配列の配列番号７４に示され、抗ＣＴＬＡ４抗体のＬＣＤＲ１配列は、配列番号６７に示され、ＬＣＤＲ２配列は、配列番号６８に示され、ＬＣＤＲ３配列は、配列番号６９に示され、ＶＬ配列の配列番号７５に示される。
本発明の別の態様において、好ましくは、腫瘍を治療するための単位製剤に関し、ここで、前記単位製剤は、１～１００００ｍｇ（好ましくは、１０～１０００ｍｇ、好ましくは、５０～５００ｍｇ、１００～４００ｍｇ、１５０～３００ｍｇ、１５０～２５０ｍｇ又は２００ｍｇ）の本発明のいずれか１つの態様に記載の抗ＴＩＧＩＴ抗体、１～１００００ｍｇ（好ましくは、１～１０００ｍｇ、好ましくは、５０～５００ｍｇ、１００～４００ｍｇ、１５０～３００ｍｇ、１５０～２５０ｍｇ、２００ｍｇ又は１００ｍｇ）の本発明のいずれか１つの態様に記載の抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体、及び任意に１つ又は複数の本発明に記載の化学療法薬物（例えば白金系薬物及び／又はフルオロウラシル系抗腫瘍薬）を含み、ここで、前記抗ＴＩＧＩＴ抗体、前記抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体と化学療法薬物は、それぞれ単独に包装される。
本発明は、癌又は腫瘍を予防又は治療するための方法に関し、ここで、必要とする被験者に１つ又は複数の本発明に記載の単位製剤を投与し、好ましくは、前記単位製剤における抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体と化学療法薬物をそれぞれ別々に投与する。
本発明の別の態様において、好ましくは、腫瘍を治療するための１回薬物用量ユニットに関し、それは、０．１～１００００ｍｇ（好ましくは、１～１０００ｍｇ、好ましくは、５０～５００ｍｇ、１００～４００ｍｇ、１５０～３００ｍｇ、１５０～２５０ｍｇ、２００ｍｇ又は１００ｍｇ）の本発明のいずれか一項に記載の抗ＴＩＧＩＴ抗体と０．１～１００００ｍｇ（好ましくは、１～１０００ｍｇ、好ましくは、５０～５００ｍｇ、１００～４００ｍｇ、１５０～３００ｍｇ、１５０～２５０ｍｇ、２００ｍｇ又は１００ｍｇ）の本発明のいずれか一項に記載の抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体を含む。
本発明の１つ又は複数の実施案において、ここで前記抗ＴＩＧＩＴ抗体、前記抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体及び／又は前記化学療法薬物は、静脉注射又は静脉点滴の形態に適し、好ましくは、液体の形態である。
本発明の１つ又は複数の実施案において、ここで被験者に有効量の本発明のいずれか一項に記載の抗ＴＩＧＩＴ抗体及び／又は本発明のいずれか一項に記載の抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体を投与するステップは、手術治療の前又は後、及び／又は放射治療の前又は後である。
本発明の１つ又は複数の実施案において、ここで、本発明のいずれか一項に記載の抗ＴＩＧＩＴ抗体及び／又は本発明のいずれか一項に記載の抗ＣＴＬＡ４抗ＰＤ－１二重特異性抗体の１回投与量は、体重１キログラム当たり０．１～１００ｍｇであり、好ましくは、１～１０ｍｇであり、又は、本発明のいずれか一項に記載の抗ＴＩＧＩＴ抗体及び／又は本発明のいずれか一項に記載の抗ＣＴＬＡ４抗ＰＤ－１二重特異性抗体の１回投与量は、被験者１人当たり１０～１０００ｍｇであり、好ましくは、５０～５００ｍｇ、１００～４００ｍｇ、１５０～３００ｍｇ、１５０～２５０ｍｇ又は２００ｍｇであり、
好ましくは、１日２回から約１日おきに１回投与するか、又は３日間、４日間、５日間、６日間、１０日間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間又は６週間ごとに１回投与し、
好ましくは、投与方式は、静脉点滴又は静脉注射である。
軽鎖と重鎖の可変領域は、抗原の結合を決定し、各鎖の可変領域は、いずれも、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる３つの高可変領域を含み、重鎖（Ｈ）のＣＤＲは、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３を含み、軽鎖（Ｌ）のＣＤＲは、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３を含み、それは、Ｋａｂａｔらによって命名され、Ｂｅｔｈｅｓｄａ Ｍ．ｄ．、 Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、 Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、 ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ １９９１； １－３：９１－３２４２を参照する。抗体重鎖と軽鎖可変領域配列が既知である場合、現在では、Ｋａｂａｔ、ＩＭＧＴ、ＣｈｏｔｈｉａとＡｂＭ付番システムを含む、抗体ＣＤＲ領域を決定する方法が、いくつかある。しかしながら、様々な抗体又はその変異体のＣＤＲの定義に関する各適用は、本明細書で定義されて使用される用語の範囲内にある。該抗体の可変領域アミノ酸配列が与えられている場合、当業者は、通常、該配列自体以外の任意の実験データに依存することなく、特定のＣＤＲを決定することができる。
好ましくは、ＣＤＲは、ＩＭＧＴ付番システムで定義されてもよく、Ｅｈｒｅｎｍａｎｎ、 Ｆｒａｎｃｏｉｓ、 Ｑｕｅｎｔｉｎ Ｋａａｓ、 ａｎｄ Ｍａｒｉｅ－Ｐａｕｌｅ Ｌｅｆｒａｎｃ． ＩＭＧＴ／３Ｄｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ＤＢ ａｎｄ ＩＭＧＴ／ＤｏｍａｉｎＧａｐＡｌｉｇｎ： ａ ｄａｔａｂａｓｅ ａｎｄ ａ ｔｏｏｌ ｆｏｒ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ ｏｒ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、 Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、 ＭＨＣ、 ＩｇＳＦ ａｎｄ ＭｈｃＳＦ． Ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄｓ ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００９； ３８（ｓｕｐｐｌ＿１）： Ｄ３０１－Ｄ３０７を参照する。
モノクローナル抗体配列のＣＤＲ領域のアミノ酸配列は、例えばＶＢＡＳＥ２データベースを介してＩＭＧＴ定義に基づいて解析するなど、当業者に周知の技術的手段により解析される。
本発明に係る抗体２６Ｂ１２、２６Ｂ１２Ｈ１Ｌ１、２６Ｂ１２Ｈ４Ｌ１、２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ２、２６Ｂ１２Ｈ３Ｌ２、２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ３、２６Ｂ１２Ｈ３Ｌ３、２６Ｂ１２Ｈ１Ｌ４と２６Ｂ１２Ｈ４Ｌ４は、同じＣＤＲを有する：
その重鎖可変領域の３つのＣＤＲ領域のアミノ酸配列は、以下の通りである：
ＨＣＤＲ１：ＧＨＳＦＴＳＤＹＡ（配列番号３）
ＨＣＤＲ２：ＩＳＹＳＤＳＴ（配列番号４）
ＨＣＤＲ３：ＡＲＬＤＹＧＮＹＧＧＡＭＤＹ（配列番号５）、
その軽鎖可変領域の３つのＣＤＲ領域のアミノ酸配列は、以下の通りである：
ＬＣＤＲ１：ＱＨＶＳＴＡ（配列番号８）
ＬＣＤＲ２：ＳＡＳ（配列番号９）
ＬＣＤＲ３：ＱＱＨＹＩＴＰＷＴ（配列番号１０）。
本発明において、特に説明されていない限り、本明細書で使用される科学用語及び技術用語は、当業者が一般的に理解する意味を有する。さらに、本明細書で使用される細胞培養、分子遺伝学、核酸化学、及び免疫学の実験室操作手順は、すべて対応分野で広く使用されている通常手順である。一方、本発明をよりよく理解するために、関連用語の定義及び説明を以下に示す。
本明細書で使用されるように、ＴＩＧＩＴ（ＮＣＢＩ ＧｅｎＢａｎｋ ＩＤ： ＮＰ＿７７６１６０．２）のアミノ酸配列を言及する場合、それは、ＴＩＧＩＴタンパク質の全長、又は細胞外免疫グロブリン可変領域（ＩｇＶ）構造ドメイン、又は細胞外免疫グロブリン可変領域（ＩｇＶ）構造ドメインを含有する断片を含む。また、ＴＩＧＩＴの融合タンパク質、例えばマウス又はヒトＩｇＧのＦｃタンパク質断片（ｍＦｃ又はｈＦｃ）に融合した断片をさらに含む。しかしながら、当業者は、ＴＩＧＩＴタンパク質のアミノ酸配列には、その生物学的機能に影響を与えることなく、突然変異又は変異（置換、欠失及び／又は付加を含むが、これらに限定されない）が天然に産生するか、又は人為的に導入され得ることが理解される。従って、本発明において、用語「ＴＩＧＩＴタンパク質」又は「ＴＩＧＩＴ」は、示された配列及びその天然又は人工の変異体を含む、全てのそのような配列を含むものとする。さらに、ＴＩＧＩＴタンパク質の配列断片を記述する場合、それは、配列断片だけでなく、その天然又は人工変異体における対応する配列断片も含む。
本明細書において、用語ＥＣ５０とは、最大効果の５０％を引き起こすことができる濃度である半最大効果濃度（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ ５０％ ｏｆ ｍａｘｉｍａｌ ｅｆｆｅｃｔ）を指す。
本明細書で使用されるように、用語「抗体」とは、通常、２対のペプチド（各対は、「軽」（Ｌ）鎖と「重」（Ｈ）鎖を持つ）からなる免疫グロブリン分子を指す。抗体軽鎖は、κとλ軽鎖に分類できる。重鎖は、μ、δ、γ、α、εに分類でき、抗体のアイソタイプはそれぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＥと定義される。軽鎖と重鎖の中で、可変領域と定常領域は、約１２個以上のアミノ酸の「Ｊ」領域によって連結され、重鎖は、約３個以上のアミノ酸の「Ｄ」領域も含む。各重鎖は、重鎖可変領域（ＶＨ）と重鎖定常領域（ＣＨ）からなる。重鎖定常領域は、３つの構造ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３）からなる。各軽鎖は、軽鎖可変領域（ＶＬ）と軽鎖定常領域（ＣＬ）からなる。軽鎖定常領域は、１つの構造ドメインＣＬからなる。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）と古典的補体系の第一成分（Ｃ１ｑ）との結合を含む、免疫グロブリンと宿主組織又は因子との結合を媒介することができる。ＶＨ及びＶＬ領域はまた、高い可変性を持つ領域（相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる）、その間に散在するフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保守的な領域に細分することができる。各ＶＨとＶＬは、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４の順にアミノ末端からカルボキシ末端に配列されている３つのＣＤＲと４つのＦＲからなる。各重鎖／軽鎖対の可変領域（ＶＨ及びＶＬ）は、それぞれ抗原結合部位を形成する。各領域又は構造ドメインへのアミノ酸の割り当ては、Ｋａｂａｔ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ （Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、 Ｂｅｔｈｅｓｄａ Ｍ．ｄ．（１９８７ ａｎｄ １９９１））、又はＣｈｏｔｈｉａ ＆ Ｌｅｓｋ Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． １９８７； １９６：９０１－９１７； Ｃｈｏｔｈｉａら Ｎａｔｕｒｅ １９８９； ３４２：８７８－８８３又はＩＭＧＴ付番システムの定義に従い、Ｅｈｒｅｎｍａｎｎ、 Ｆｒａｎｃｏｉｓ、 Ｑｕｅｎｔｉｎ Ｋａａｓ、 ａｎｄ Ｍａｒｉｅ－Ｐａｕｌｅ Ｌｅｆｒａｎｃ． “ＩＭＧＴ／３Ｄｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ＤＢ ａｎｄ ＩＭＧＴ／ＤｏｍａｉｎＧａｐＡｌｉｇｎ： ａ ｄａｔａｂａｓｅ ａｎｄ ａ ｔｏｏｌ ｆｏｒ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ ｏｒ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、 Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、 ＭＨＣ、 ＩｇＳＦ ａｎｄ ＭｈｃＳＦ．” Ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄｓ ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００９； ３８（ｓｕｐｐｌ＿１）： Ｄ３０１－Ｄ３０７．の定義を参照する。用語「抗体」は、抗体を産生する任意の特定の方法によって限定されるものではない。例えば、それは、特に組換え抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体を含む。抗体は、ＩｇＧ（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４サブタイプ）、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、ＩｇＥ又はＩｇＭ抗体のような、異なるアイソタイプの抗体であってもよい。
本明細書で使用されるように、抗体の「抗原結合断片」という用語とは、全長抗体が結合する同じ抗原に特異的に結合する能力を維持し、及び／又は抗原への特異的結合について全長抗体と競合する、全長抗体の断片を含むポリペプチドを指し、それは「抗原結合部分」とも呼ばれる。一般的には、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、 Ｃｈ． ７ （Ｐａｕｌ、 Ｗ．、 ｅｄ．、 第２版、Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ、 Ｎ．Ｙ． （１９８９）を参照し、あらゆる目的のために、参照としてその全体が本明細書に組み込まれる。抗体の抗原結合断片は、組換えＤＮＡ技術によって、又は完全抗体の酵素的もしくは化学的破壊によって産生され得る。いくつかの場合、抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、ｄＡｂ、及び相補性決定領域（ＣＤＲ）断片、単鎖抗体（例えば、ｓｃＦｖ）、キメラ抗体、ダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｙ）抗体、及びポリペプチドに特異的抗原結合能を付与するのに十分な抗体の少なくとも一部を含むこのようなポリペプチドを含む。
本明細書で使用されるように、用語「Ｆｄ断片」とは、ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなる抗体断片を指し、用語「Ｆｖ断片」とは、抗体のシングルアームのＶＬ及びＶＨドメインからなる抗体断片を指し、用語「ｄＡｂ断片」とは、ＶＨドメインからなる抗体断片を指し（Ｗａｒｄら、Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６（１９８９））、用語「Ｆａｂ断片」とは、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる抗体断片を指し、用語「Ｆ（ａｂ’）２断片」とは、ヒンジ領域上のジスルフィドで連結される２つのＦａｂ断片を含む抗体断片を指す。
いくつかの場合、抗体の抗原結合断片は、単鎖抗体（例えば、ｓｃＦｖ）であり、ここで、ＶＬ及びＶＨ構造ドメインは、それを単一のポリペプチド鎖として生成できる連結体によって、対合して一価分子を形成する（例えば、Ｂｉｒｄら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６（１９８８）及びＨｕｓｔｏｎら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８５：５８７９－５８８３ （１９８８）参照）。このようなｓｃＦｖ分子は、一般的な構造ＮＨ２－ＶＬ－接合部（ｌｉｎｋｅｒ）－ＶＨ－ＣＯＯＨ又はＮＨ２－ＶＨ－接合部－ＶＬ－ＣＯＯＨを有し得る。適切な先行技術の接合部は、反復ＧＧＧＧＳアミノ酸配列又はその変異体からなる。例えば、アミノ酸配列（ＧＧＧＧＳ）４を有する接合部が使用され得るが、その変異体も使用され得る（Ｈｏｌｌｉｇｅｒら（１９９３）、 Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９０：６４４４－６４４８）。本発明において使用され得る他の接合部は、Ａｌｆｔｈａｎら（１９９５）、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ． ８： ７２５－７３１、 Ｃｈｏｉら（２００１）、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ３１：Ｈｕら（１９９６）、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５６：３０５５－３０６１、Ｋｉｐｒｉｙａｎｏｖら（１９９９）、Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．２９３：４１－５６及びＲｏｏｖｅｒｓら（２００１）、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．９４－１０６に記載されている。
いくつかの場合、抗体の抗原結合断片は、ダイアボディ、即ち二価抗体であり、ここで、ＶＨ及びＶＬ構造ドメインは単一のポリペプチド鎖上で発現されるが、同じ鎖の２つの構造ドメイン間の対合を許容しないように短い連結体を使用することにより、構造ドメインが他方の鎖の相補的構造ドメインと対合し、２つの抗原結合部位を生成する（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ Ｐ．ら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９０：６４４４－６４４８ （１９９３）、及びＰｏｌｊａｋ Ｒ． Ｊ．ら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ２：１１２１－１１２３ （１９９４）参照）。
他の場合、抗体の抗原結合断片は「二重特異性抗体」であり、第一抗体（断片）と第二抗体（断片）又は抗体類似体が結合アームを介して形成するコンジュゲートを指し、結合の方式は、化学反応、遺伝子融合、酵素反応を含むが、これらに限定されない。抗体の抗原結合断片は、例えば、３つの異なる抗原結合特異性を有する抗体である三重特異性抗体や、４つの異なる抗原結合特異性を有する抗体である四重特異性抗体を含む「多重特異性抗体」であってもよい。例えば、ＤＡＲＰｉｎは、ＩｇＧ抗体、ｓｃＦｖ－Ｆｃ抗体断片又はそれらの組み合わせに連結し、ＣＮ１０４３４１５２９Ａのようである。抗ＩＬ－１７ａのｆｙｎｏｍｅｒは、抗ＩＬ－６Ｒ抗体に結合し、ＷＯ２０１５１４１８６２Ａ１のようである。
当業者に公知の従来技術（例えば、組換えＤＮＡ技術又は酵素的もしくは化学的破壊法）を用いて、所定の抗体（例えば、本発明で提供されるモノクローナル抗体２６Ｂ１２Ｈ１Ｌ１、２６Ｂ１２Ｈ４Ｌ１、２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ２、２６Ｂ１２Ｈ３Ｌ２、２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ３、２６Ｂ１２Ｈ３Ｌ３、２６Ｂ１２Ｈ１Ｌ４、及び２６Ｂ１２Ｈ４Ｌ４）から抗体の抗原結合断片（例えば、上記の抗体断片）を得ることができ、完全抗体と同じ方法で特異的に抗体の抗原結合断片をスクリーニングすることができる。
本明細書で使用されるように、用語「ｍＡｂ」と「モノクローナル抗体」とは、高度的な相同性のある抗体分子の集団、すなわち自然に発生する可能性のある突然変異を除いて、完全に同一の抗体分子の集団に由来する抗体又は抗体の断片を意味する。モノクローナル抗体は、抗原上の単一のエピトープに対して特異性が高い。ポリクローナル抗体は、モノクローナル抗体とは対照的に、通常、抗原上の異なるエピトープを認識する少なくとも２つ以上の異なる抗体を含む。モノクローナル抗体は通常、Ｋｏｈｌｅｒらによって最初に報告されたハイブリドーマ技術を用いて得ることができるが（Ｋoｈｌｅｒ Ｇ、 Ｍｉｌｓｔｅｉｎ Ｃ． Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｃｕｌｔｕｒｅｓ ｏｆ ｆｕｓｅｄ ｃｅｌｌｓ ｓｅｃｒｅｔｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｏｆ ｐｒｅｄｅｆｉｎｅｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ［Ｊ］． Ｎａｔｕｒｅ、 １９７５； ２５６（５５１７）： ４９５）、組換えＤＮＡ技術を採用して得ることもできる（例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ ４、８１６、５６７参照）。
本明細書で使用されるように、用語「ヒト化抗体」とは、ヒト免疫グロブリン（受容体抗体）のＣＤＲ領域の全部又は一部が非ヒト抗体（ドナー抗体）のＣＤＲ領域によって置換されて得られる抗体又は抗体断片を指し、ここで、ドナー抗体は、期待される特異性、親和性又は反応性を有する非ヒト由来（例えば、マウス、ラット又はウサギ）抗体であってもよい。さらに、受容体抗体のフレームワーク領域（ＦＲ）のアミノ酸残基の一部は、抗体の特性をさらに改善又は最適化するために、対応する非ヒト由来抗体のアミノ酸残基、又は他の抗体のアミノ酸残基によって置換することもできる。ヒト化抗体の詳細については、例えばＪｏｎｅｓら、 Ｎａｔｕｒｅ １９８６； ３２１：５２２－５２５； Ｒｅｉｃｈｍａｎｎら、 Ｎａｔｕｒｅ １９８８； ３３２：３２３－３２９； Ｐｒｅｓｔａ、 Ｃｕｒｒ． Ｏｐ． Ｓｔｒｕｃｔ． Ｂｉｏｌ．、 １９９２； ２：５９３－５９６；及びＣｌａｒｋ Ｍ． Ａｎｔｉｂｏｄｙ ｈｕｍａｎｉｚａｔｉｏｎ： ａ ｃａｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ‘Ｅｍｐｅｒｏｒ’ｓ ｎｅｗ ｃｌｏｔｈｅｓ’？［Ｊ］． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｔｏｄａｙ、 ２０００； ２１（８）： ３９７－４０２を参照することができる。
本明細書で使用されるように、用語「単離した」又は「単離された」とは、天然状態から人工的に得られたものを指す。自然界にある「単離した」物質や成分が現れる場合、それが存在する天然環境が変化したり、又は天然環境から当該物質が単離されたり、又はその両方が共に発生した。例えば、ある生きている動物の体内に、ある単離されていないポリヌクレオチド又はポリペプチドが天然に存在し、この天然状態から単離された高純度の同じポリヌクレオチド又はポリペプチドは、「単離された」ものと呼ばれる。用語「単離した」又は「単離された」は、人工的または合成的な物質の混在、又は物質の活性に影響を与えないその他の不純物質の存在を排除するものではない。
本明細書で使用されるように、用語「ベクター」（ｖｅｃｔｏｒ）とは、ポリリボヌクレオチドを挿入できる核酸担体を指す。ベクターが、挿入されたポリヌクレオチドによってコードされるタンパク質の発現を可能にする場合、ベクターは発現ベクターと呼ばれる。ベクターは、形質転換、形質導入、又はトランスフェクションによって宿主細胞に導入し、それが担持する遺伝物質要素が宿主細胞で発現するようにすることができる。ベクターは、当業者によく知られており、プラスミド、ファージミド、コスミド、酵母人工染色体（ＹＡＣ）、細菌人工染色体（ＢＡＣ）、Ｐ１由来人工染色体（ＰＡＣ）などの人工染色体、λファージやＭ１３ファージなどのファージ及び動物ウイルスなどを含むが、これらに限定されない。ベクターとして使用され得る動物ウイルスは、逆転写酵素ウイルス（レンチウイルスを含む）、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、単純ヘルペスウイルス）、ポックスウイルス、バキュロウイルス、パピローマウイルス、及びパポバウイルス（例えば、ＳＶ４０）を含むが、これらに限定されない。１つのベクターは、プロモーター配列、転写開始配列、エンハンサー配列、選択エレメント、及びレポーター遺伝子を含むがこれらに限定されない、発現を制御する複数の要素を含むことができる。また、ベクターは複製開始部位を含むことができる。
本明細書で使用されるように、用語「宿主細胞」とは、ベクターを導入するために使用できる細胞を指し、それは、大腸菌や枯草菌などの原核細胞、酵母細胞やアスペルギルスなどの真菌細胞、Ｓ２ショウジョウバエ細胞やＳｆ９などの昆虫細胞、又は線維芽細胞、ＣＨＯ細胞、ＣＯＳ細胞、ＮＳＯ細胞、ＨｅＬａ細胞、ＧＳ細胞、ＢＨＫ細胞、ＨＥＫ２９３細胞、又はヒト細胞などの動物細胞を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるように、用語「特異的結合」とは、抗体とそれが指向する抗原との間の反応のような、２分子間の非ランダム結合反応を意味する。いくつかの実施形態において、抗原に特異的に結合する抗体（又は抗原に特異的な抗体）とは、抗体が約１０－５Ｍ未満、例えば約１０－６Ｍ、１０－７Ｍ、１０－８Ｍ、１０－９Ｍ、１０－１０Ｍ未満の親和性（ＫＤ）で当該抗原に結合することを意味する。
本明細書で使用されるように、用語「ＫＤ」は、特定の抗体－抗原相互作用の解離平衡定数を指し、抗体と抗原との間の結合親和性を表すために使用される。平衡解離定数が小さいほど、抗体－抗原結合が緊密になり、抗体と抗原との間の親和性が高くなる。通常、抗体は、約１０－５Ｍ未満、例えば約１０－６Ｍ、１０－７Ｍ、１０－８Ｍ、１０－９Ｍ又は１０－１０Ｍ未満の解離平衡定数（ＫＤ）で抗原（例えばＴＩＧＩＴタンパク質）に結合する。ＫＤは、Ｆｏｒｔｅｂｉｏ分子間相互作用計を用いて測定するなど、当業者に公知の方法を用いて測定することができる。
本明細書で使用されるように、用語「モノクローナル抗体」と「ｍＡｂ」は同じ意味を有し、互換的に使用でき、用語「ポリクローナル抗体」及び「ポリクローナル抗体」は互換的に使用できる。用語「ポリクローナル抗体」と「ｐＡｂ」は同じ意味を有し、互換的に使用できる。用語「ポリペプチド」と「タンパク質」は同じ意味を有し、互換的に使用できる。さらに、本発明において、アミノ酸は通常、本技術分野で公知の１文字及び３文字の略語で示される。例えば、アラニンは、Ａ又はＡｌａで示され得る。
本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容されるベクター及び／又は賦形剤」は、当該技術分野で周知のように、被験者及び活性成分と薬学的及び／又は生理学的に適合するベクター及び／又は賦形剤を指す（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ． Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｇｅｎｎａｒｏ ＡＲ、 １９ｔｈ ｅｄ． Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、 １９９５参照）、ｐＨ調整剤、界面活性剤、アジュバント、イオン強度増強剤などを含むが、これらに限定されない。例えば、ｐＨ調整剤は、リン酸塩緩衝液などを含むが、これらに限定されない。界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ－８０のようなカチオン性、アニオン性、又は非イオン性界面活性剤を含むが、これらに限定されない。イオン強度増強剤は、塩化ナトリウムを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるように、用語「有効量」とは、所望の効果を得る、又は少なくとも部分的に得るのに十分な量を意味する。例えば、疾患（例えば、腫瘍）を予防する有効量とは、疾患（例えば、腫瘍）の発症を予防、停止、又は遅延させるのに十分な量を意味する。疾患を治療する有効量とは、疾患に既に罹患している患者の疾患及びその合併症を治癒、又は少なくとも部分的に阻止させるのに十分な量を意味する。
本明細書で使用されるように、用語「ハイブリドーマ」及び「ハイブリドーマ細胞株」は、互換的に使用でき、用語「ハイブリドーマ」及び「ハイブリドーマ細胞株」が言及される場合、ハイブリドーマのサブクローン及び子孫細胞も含まれる。
用語「単回薬物投与量単位」は、投与案の時点で、（好ましくは被験者の体重１ｋｇ当たりに）、被験者に投与される、本発明に記載の抗ＣＴＬＡ４抗ＰＤ－１二重特異性抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体を含む単回薬物剤形を表し、例えば注射剤であり、アンプルに入れている。本発明の具体的な実施案において、投与案は、例えば、１日２回から約１日おきに１回投与するか、又は３日間、４日間、５日間、６日間、１０日間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間又は６週間ごとに１回投与する投与サイクルに従って単回薬物投与量単位を投与することを含む。
本発明において、特別な説明がない場合、前記「第一」（例えば、第一タンパク質機能領域、第一連結断片）及び「第二」（例えば、第二タンパク質機能領域、第二連結断片）は、表記の区別又は表現の明瞭化の目的で使用され、典型的な順序上の意味を有するものではない。
薬物又は治療剤の「治療有効量」又は「治療上有効な用量」とは、単独で、又は他の治療薬と併用した場合に、対象を疾患の発症から保護するか、又は疾患の消滅を促進する薬物の任意の量であり、前記疾患の消滅は、疾患の症状の重症度の軽減、疾患の症状のない段階の頻度及び持続時間の増加、又は疾患の苦しみによる損傷又は機能不全の予防によって証明される。熟練した実務者に知られている複数の方法を用いて、疾患の退縮を促進する治療剤の能力を評価することができ、たとえば、臨床実験中にヒト対象で、ヒトに対する効果を予測する動物モデル系で、又はインビトロアッセイで前記薬剤の活性を測定する。
薬物の「予防有効量」とは、癌を発症するリスクのある対象（例えば、悪化前病症を有する対象）又は癌再発のリスクのある対象に単独又は抗腫瘍剤と併用して投与した場合に、癌の発生又は再発を阻害する薬物の任意の量である。いくつかの実施案において、予防有効量は、癌の発生又は再発を完全に阻止する。癌の発生又は再発を「阻害する」とは、癌の発生又は再発の可能性を減少させること、又は癌の発生又は再発を完全に阻止することを意味する。
本発明の有益な効果
本発明のモノクローナル抗体は、ＴＩＧＩＴに特異的に結合でき、極めて強い親和性を有し、ＴＩＧＩＴの免疫細胞に対する阻害作用を低下させ、Ｔ細胞の活性を促進し、ＮＫ細胞の枯渇を逆転させ、免疫細胞の腫瘍に対する殺傷効果を増強することができる。抗ＴＩＧＩＴ抗体単独又は抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体（及び／又は化学療法薬）との併用は、腫瘍を効果的に治療又は予防することができ、抗ＴＩＧＩＴ抗体と抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体との併用は、腫瘍の増殖を効果的に抑制する薬理学的効果があり、抗ＴＩＧＩＴ抗体単独又は抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体単独よりも優れ、良好な応用の見通しと市場価値を有する。
２６Ｂ１２Ｈ１Ｌ１、２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ２、２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ３、２６Ｂ１２Ｈ３Ｌ２とＲＧ６０５８抗体のＴＩＧＩＴ－ｍＦｃへの結合活性の検出結果である。 ２６Ｂ１２Ｈ３Ｌ３、２６Ｂ１２Ｈ１Ｌ４、２６Ｂ１２Ｈ４Ｌ１、２６Ｂ１２Ｈ４Ｌ４とＲＧ６０５８抗体のＴＩＧＩＴ－ｍＦｃへの結合活性の検出結果である。 ２６Ｂ１２Ｈ１Ｌ１、２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ２、２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ３、２６Ｂ１２Ｈ３Ｌ２とＲＧ６０５８抗体がＴＩＧＩＴ－ｍＦｃへの結合についてヒトＣＤ１５５－ｈＦｃ－Ｂｉｏｔｉｎと競合する活性の検出結果である。 ２６Ｂ１２Ｈ３Ｌ３、２６Ｂ１２Ｈ１Ｌ４、２６Ｂ１２Ｈ４Ｌ１、２６Ｂ１２Ｈ４Ｌ４とＲＧ６０５８抗体がＴＩＧＩＴ－ｍＦｃへの結合についてヒトＣＤ１５５－ｈＦｃ－Ｂｉｏｔｉｎと競合する活性の検出結果である。 ２６Ｂ１２Ｈ３Ｌ３とＴＩＧＩＴ－ｍＦｃの親和性定数検出結果図である。図中の上から下の各曲線に加えられた抗体の濃度は、それぞれ５ｎＭ、１．６７ｎＭ、０．５５７ｎＭ、０．１８５ｎＭ、０．０６ｎＭである。 ２６Ｂ１２Ｈ１Ｌ１とＴＩＧＩＴ－ｍＦｃの親和性定数検出結果図である。図中の上から下の各曲線に加えられた抗体の濃度は、それぞれ５ｎＭ、１．６７ｎＭ、０．５５７ｎＭ、０．１８５ｎＭ、０．０６ｎＭである。 ２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ２とＴＩＧＩＴ－ｍＦｃの親和性定数検出結果図である。図中の上から下の各曲線に加えられた抗体の濃度は、それぞれ５ｎＭ、１．６７ｎＭ、０．５５７ｎＭ、０．１８５ｎＭ、０．０６ｎＭである。 ２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ３とＴＩＧＩＴ－ｍＦｃの親和性定数検出結果図である。図中の上から下の各曲線に加えられた抗体の濃度は、それぞれ５ｎＭ、１．６７ｎＭ、０．５５７ｎＭ、０．１８５ｎＭ、０．０６ｎＭである。 ２６Ｂ１２Ｈ３Ｌ２とＴＩＧＩＴ－ｍＦｃの親和性定数検出結果図である。図中の上から下の各曲線に加えられた抗体の濃度は、それぞれ５ｎＭ、１．６７ｎＭ、０．５５７ｎＭ、０．１８５ｎＭ、０．０６ｎＭである。 ２６Ｂ１２Ｈ４Ｌ４とＴＩＧＩＴ－ｍＦｃの親和性定数検出結果図である。図中の上から下の各曲線に加えられた抗体の濃度は、それぞれ５ｎＭ、１．６７ｎＭ、０．５５７ｎＭ、０．１８５ｎＭ、０．０６ｎＭである。 ２６Ｂ１２Ｈ１Ｌ４とＴＩＧＩＴ－ｍＦｃの親和性定数検出結果図である。図中の上から下の各曲線に加えられた抗体の濃度は、それぞれ５ｎＭ、１．６７ｎＭ、０．５５７ｎＭ、０．１８５ｎＭ、０．０６ｎＭである。 ２６Ｂ１２Ｈ４Ｌ１とＴＩＧＩＴ－ｍＦｃの親和性定数検出結果図である。図中の上から下の各曲線に加えられた抗体の濃度は、それぞれ５ｎＭ、１．６７ｎＭ、０．５５７ｎＭ、０．１８５ｎＭ、０．０６ｎＭである。 ＲＧ６０５８とＴＩＧＩＴ－ｍＦｃの親和性定数検出結果図である。図中の上から下の各曲線に加えられた抗体の濃度は、それぞれ５ｎＭ、１．６７ｎＭ、０．５５７ｎＭ、０．１８５ｎＭ、０．０６ｎＭである。 ＦＡＣＳは、ヒト化抗体２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ２とＲＧ６０５８の２９３Ｔ－ＴＩＧＩＴ細胞膜表面抗原ＴＩＧＩＴへの結合活性を検出する。 ＦＡＣＳは、ヒト化抗体２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ２とＲＧ６０５８が２９３Ｔ－ＴＩＧＩＴ細胞膜表面ＴＩＧＩＴへの結合についてＣＤ１５５と競合する活性を検出する。 ＦＡＣＳは、ヒト化抗体２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ２とＲＧ６０５８が２９３Ｔ－ＴＩＧＩＴ細胞膜表面ＴＩＧＩＴへの結合についてＣＤ１１２と競合する活性を検出する。 Ｊｕｒｋａｔ－ＴＩＧＩＴとＨＴ１０８０－ａＣＤ３ｓｃＦｖ細胞系にＴＩＧＩＴ抗体を加えた後のＩＬ－２の分泌量を検出する。 ｈＴＩＧＩＴ－ＢＡＬＢ／ｃトランスジェニックマウスＣＴ２６腫瘍モデルの効果である。 ｈＴＩＧＩＴ－ＢＡＬＢ／ｃトランスジェニックマウスＣＴ２６腫瘍モデルの体重変化である。 ２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ２と抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体ＣＰ００４（ｈＧ１ＴＭ）の併用によるＢＡＬＢ／ｃ－ｈＰＤ１／ｈＴＩＧＩＴトランスジェニックマウスＣＴ２６腫瘍モデルの効果である。 ２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ２と抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体ＣＰ００４（ｈＧ１ＴＭ）の併用によるＢＡＬＢ／ｃ－ｈＰＤ１／ｈＴＩＧＩＴトランスジェニックマウスＣＴ２６腫瘍モデルの体重変化である。 寄託に係る生物材料： ハイブリドーマ細胞株ＬＴ０１９（ＴＩＧＩＴ－２６Ｂ１２）は、２０２０年１０月２２日に中国典型培養物寄託センター（ＣＣＴＣＣ）に寄託され、寄託番号はＣＣＴＣＣ ＮＯ：Ｃ２０２０２０８、寄託先は中国・武漢・武漢大学、郵便番号は４３００７２である。
以下、実施例に関連して本発明の実施案を詳細に説明する。当業者であれば、以下の実施例は本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではないことを理解する。実施例に特定の技術又は条件が明記されていない場合は、当技術分野内の文献に記載された技術又は条件（例えば、Ｊサムブルック等著、黄培堂等訳の『分子クローニング実験ガイドライン』、第三版、科学出版社参照）又は製品の説明書によって行う。使用されている試薬や器具は、製造者を明記していない場合、市場で購入可能な従来品である。例えば、２９３ＴはＡＴＣＣから購入することができる。
本発明の以下の実施例において、使用したＢＡＬＢ／ｃマウスは、広東省医学実験動物センターから購入された。
本発明の以下の実施例において、使用した陽性対照抗体ＲＧ６０５８は、その配列が中国特許開示ＣＮ１０８２９０９４６中の配列番号３４及び配列番号３６を参照することができる。
本発明の以下の実施例において、使用した併用抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体ＣＰ００４（ｈＧ１ＴＭ）は、中山康方生物医薬有限公司で製造され、その配列が公開特許ＣＮ１１２３００２８６Ａに記載されている抗体に由来し、ＣＰ００４（ｈＧ１ＴＭ）重鎖全長配列（アミノ酸配列は、配列番号５７に示され、ヌクレオチド配列は、配列番号５８に示される）、軽鎖全長配列（アミノ酸配列は、配列番号５９に示され、ヌクレオチド配列は、配列番号６０に示される）を参照し、ＣＰ００４（ｈＧ１ＴＭ）の構造はＩｇＧ－ｓｃＦｖであり、そのＩｇＧ部分は抗ＰＤ１抗体、ｓｃＦｖ部分は抗ＣＴＬＡ４抗体であり、
ここで、抗ＰＤ１抗体のＨＣＤＲ１配列は、配列番号６１に示され、ＨＣＤＲ２配列は、配列番号６２に示され、ＨＣＤＲ３配列は、配列番号６３に示され、ＶＨ配列は、配列番号７３に示され、抗ＰＤ１抗体のＬＣＤＲ１配列は、配列番号７０に示され、ＬＣＤＲ２配列は、配列番号７１に示され、ＬＣＤＲ３配列は、配列番号７２に示され、ＶＬ配列は、配列番号７６に示され、
抗ＣＴＬＡ４抗体のＨＣＤＲ１配列は、配列番号６４に示され、ＨＣＤＲ２配列は、配列番号６５に示され、ＨＣＤＲ３配列は、配列番号６６に示され、ＶＨ配列は、配列番号７４に示され、抗ＣＴＬＡ４抗体のＬＣＤＲ１配列は、配列番号６７に示され、ＬＣＤＲ２配列は、配列番号６８に示され、ＬＣＤＲ３配列は、配列番号６９に示され、ＶＬ配列は、配列番号７５に示される。
実施例１：抗ＴＩＧＩＴ抗体２６Ｂ１２の調製
１．ハイブリドーマ細胞株ＬＴ０１９の調製
抗ＴＩＧＩＴ抗体の調製に使用した抗原は、ヒトＴＩＧＩＴ－ｍＦｃ（ＴＩＧＩＴはＧｅｎｂａｎｋＩＤ：ＮＰ＿７７６１６０．２、ｍＦｃの配列は配列番号７７に示される）である。免疫したマウスから脾臓細胞を採取し、マウス骨髄腫細胞と融合させてハイブリドーマ細胞を作製した。ヒトＴＩＧＩＴ－ｍＦｃを抗原として、ハイブリドーマ細胞を間接ＥＬＩＳＡ法によりスクリーニングし、ＴＩＧＩＴに特異的に結合する抗体を分泌できるハイブリドーマ細胞を得た。スクリーニングして得られたハイブリドーマ細胞に対し、有限希釈法により安定なハイブリドーマ細胞株を得た。上記のハイブリドーマ細胞株をハイブリドーマ細胞株ＬＴ０１９と命名し、そこから分泌されるモノクローナル抗体を２６Ｂ１２と命名した。
ハイブリドーマ細胞株ＬＴ０１９（ＴＩＧＩＴ－２６Ｂ１２とも呼ばれる）は、２０２０年１０月２２日に中国典型培養物寄託センター（ＣＣＴＣＣ）に寄託され、寄託番号はＣＣＴＣＣ ＮＯ：Ｃ２０２０２０８、寄託先は中国・武漢・武漢大学、郵便番号は４３００７２である。
２．抗ＴＩＧＩＴ抗体２６Ｂ１２の調製
上記で調製されたＬＴ０１９細胞株をＣＤ培地（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｅｆｉｎｅｄ Ｍｅｄｉｕｍ、１％のペニシリン－ストレプトマイシンを含む）で、５％のＣＯ２、３７℃の条件下培養した。７日後に細胞培養上清を回収し、高速遠心分離し、微孔濾過膜で真空濾過し、ＨｉＴｒａｐ ｐｒｏｔｅｉｎ Ａ ＨＰカラムを用いて精製し、抗体２６Ｂ１２を作製した。
実施例２：抗ＴＩＧＩＴ抗体２６Ｂ１２の配列解析
実施例１で培養されたＬＴ０１９細胞株から、培養細胞細菌総ＲＮＡ抽出キット（Ｔｉａｎｇｅｎ、品番ＤＰ４３０）の方法に従ってｍＲＮＡを抽出した。
ｃＤＮＡは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ(R) ＩＩＩ Ｆｉｒｓｔ－Ｓｔｒａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ＲＴ－ＰＣＲキットの説明書に従って合成し、ＰＣＲ増幅を行った。
ＰＣＲ増幅産物は、直接ＴＡクローニングを行い、具体的な操作はｐＥＡＳＹ－Ｔ１ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｋｉｔ（Ｔｒａｎｓｇｅｎ ＣＴ１０１）キットの説明書を参照して行った。
ＴＡクローニング産物を直接配列決定し、配列決定結果は以下の通りである：
重鎖可変領域の核酸配列は配列番号２に示され、断片長は３６３ｂｐである。
それによってコードされるアミノ酸配列は、配列番号１に示され、長さは１２１個アミノ酸である。
ここで、重鎖ＨＣＤＲ１の配列は、配列番号３に示され、ＨＣＤＲ２の配列は、配列番号４に示され、ＨＣＤＲ３の配列は、配列番号５に示される。
軽鎖可変領域の核酸配列は、配列番号７に示され、長さは３２１ｂｐである。
それによってコードされるアミノ酸配列は、配列番号６に示され、長さは１０７個アミノ酸である。
ここで、軽鎖ＬＣＤＲ１の配列は、配列番号８に示され、ＬＣＤＲ２の配列は、配列番号９に示され、ＬＣＤＲ３の配列は、配列番号１０に示される。
実施例３：抗ヒトＴＩＧＩＴのヒト化抗体の軽鎖及び重鎖の設計及び調製
１．抗ヒトＴＩＧＩＴのヒト化抗体２６Ｂ１２Ｈ１Ｌ１、２６Ｂ１２Ｈ４Ｌ１、２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ２、２６Ｂ１２Ｈ３Ｌ２、２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ３、２６Ｂ１２Ｈ３Ｌ３、２６Ｂ１２Ｈ１Ｌ４及び２６Ｂ１２Ｈ４Ｌ４の軽鎖及び重鎖の設計
ヒトＴＩＧＩＴタンパク質の三次元結晶構造及び実施例２で得られた抗体２６Ｂ１２の配列に基づいて、抗体モデルをコンピュータでシミュレーションし、次いでモデルに基づいて突然変異を設計し、抗体２６Ｂ１２Ｈ１Ｌ１、２６Ｂ１２Ｈ４Ｌ１、２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ２、２６Ｂ１２Ｈ３Ｌ２、２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ３、２６Ｂ１２Ｈ３Ｌ３、２６Ｂ１２Ｈ１Ｌ４、及び２６Ｂ１２Ｈ４Ｌ４の可変領域配列を得た（抗体定常領域配列は、ＮＣＢＩのデータベースに由来し、重鎖定常領域はいずれもＩｇ ｇａｍｍａ－１ ｃｈａｉｎ Ｃ ｒｅｇｉｏｎ、ＡＣＣＥＳＳＩＯＮ：Ｐ０１８５７を採用し、軽鎖定常領域はＩｇ ｋａｐｐａ ｃｈａｉｎ Ｃ ｒｅｇｉｏｎ、ＡＣＣＥＳＳＩＯＮ：Ｐ０１８３４である）。
設計した可変領域の配列は、以下の表Ａに示される。
Figure 2024528682000001
ヒト化モノクローナル抗体２６Ｂ１２Ｈ１Ｌ４の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の配列
上記８種類の抗体２６Ｂ１２Ｈ１Ｌ１、２６Ｂ１２Ｈ４Ｌ１、２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ２、２６Ｂ１２Ｈ３Ｌ２、２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ３、２６Ｂ１２Ｈ３Ｌ３、２６Ｂ１２Ｈ１Ｌ４、２６Ｂ１２Ｈ４Ｌ４の重鎖可変領域の核酸配列の長さは３６３ｂｐであり、コードされるアミノ酸配列の長さは１２１ａａであり、軽鎖可変領域の核酸配列の長さは３２１ｂｐであり、コードされるアミノ酸配列の長さは１０７ａａである。
そして、上記８種類の抗体は、以下のように同じＨＣＤＲ１～ＨＣＤＲ３及びＬＣＤＲ１～ＬＣＤＲ３を有する：
ＨＣＤＲ１の配列は、配列番号３に示され、ＨＣＤＲ２の配列は、配列番号４に示され、ＨＣＤＲ３の配列は、配列番号５に示される。
ＬＣＤＲ１の配列は、配列番号８に示され、ＬＣＤＲ２の配列は、配列番号９に示され、ＬＣＤＲ３の配列は、配列番号１０に示される。
２．ヒト化抗体２６Ｂ１２Ｈ１Ｌ１、２６Ｂ１２Ｈ４Ｌ１、２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ２、２６Ｂ１２Ｈ３Ｌ２、２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ３、２６Ｂ１２Ｈ３Ｌ３、２６Ｂ１２Ｈ１Ｌ４及び２６Ｂ１２Ｈ４Ｌ４の調製
重鎖定常領域は、いずれもＩｇ ｇａｍｍａ－１ ｃｈａｉｎ Ｃ ｒｅｇｉｏｎ、ＡＣＣＥＳＳＩＯＮ：Ｐ０１８５７を採用し、軽鎖定常領域は、いずれもＩｇ ｋａｐｐａ ｃｈａｉｎ Ｃ ｒｅｇｉｏｎ、ＡＣＣＥＳＳＩＯＮ：Ｐ０１８３４を採用する。
２６Ｂ１２Ｈ１Ｌ１重鎖ｃＤＮＡと軽鎖のｃＤＮＡ、２６Ｂ１２Ｈ４Ｌ１重鎖ｃＤＮＡと軽鎖のｃＤＮＡ、２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ２重鎖ｃＤＮＡと軽鎖のｃＤＮＡ、２６Ｂ１２Ｈ３Ｌ２重鎖と軽鎖のｃＤＮＡ、２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ３重鎖ｃＤＮＡと軽鎖のｃＤＮＡ、２６Ｂ１２Ｈ３Ｌ３重鎖ｃＤＮＡと軽鎖のｃＤＮＡ、２６Ｂ１２Ｈ１Ｌ４重鎖ｃＤＮＡと軽鎖のｃＤＮＡ、２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ４重鎖ｃＤＮＡと軽鎖のｃＤＮＡ、及び２６Ｂ１２Ｈ４Ｌ４重鎖ｃＤＮＡと軽鎖のｃＤＮＡをそれぞれｐＵＣ５７ｓｉｍｐｌｅ（ジェンスクリプト社提供）ベクターにクローニングし、ｐＵＣ５７ｓｉｍｐｌｅ－２６Ｂ１２Ｈ１、ｐＵＣ５７ｓｉｍｐｌｅ－２６Ｂ１２Ｌ１；ｐＵＣ５７ｓｉｍｐｌｅ－２６Ｂ１２Ｈ４、ｐＵＣ５７ｓｉｍｐｌｅ－２６Ｂ１２Ｌ１；ｐＵＣ５７ｓｉｍｐｌｅ－２６Ｂ１２Ｈ２、ｐＵＣ５７ｓｉｍｐｌｅ－２６Ｂ１２Ｌ２；ｐＵＣ５７ｓｉｍｐｌｅ－２６Ｂ１２Ｈ３、ｐＵＣ５７ｓｉｍｐｌｅ－２６Ｂ１２Ｌ２；ｐＵＣ５７ｓｉｍｐｌｅ－２６Ｂ１２Ｈ２、ｐＵＣ５７ｓｉｍｐｌｅ－２６Ｂ１２Ｌ３；ｐＵＣ５７ｓｉｍｐｌｅ－２６Ｂ１２Ｈ３、ｐＵＣ５７ｓｉｍｐｌｅ－２６Ｂ１２Ｌ３；ｐＵＣ５７ｓｉｍｐｌｅ－２６Ｂ１２Ｈ１、ｐＵＣ５７ｓｉｍｐｌｅ－２６Ｂ１２Ｌ４；ｐＵＣ５７ｓｉｍｐｌｅ－２６Ｂ１２Ｈ２、ｐＵＣ５７ｓｉｍｐｌｅ－２６Ｂ１２Ｌ４；及びｐＵＣ５７ｓｉｍｐｌｅ－２６Ｂ１２Ｈ４、ｐＵＣ５７ｓｉｍｐｌｅ－２６Ｂ１２Ｌ４をそれぞれ得た。『分子クローニング実験ガイドライン（第二版）』に紹介された標準技術を参照して、ＥｃｏＲＩ＆ＨｉｎｄＩＩＩ酵素で切断した重、軽鎖全長遺伝子は、制限酵素（ＥｃｏＲＩ＆ＨｉｎｄＩＩＩ）の酵素切断で発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１にサブクローニングして発現プラスミドｐｃＤＮＡ３．１－２６Ｂ１２Ｈ１、ｐｃＤＮＡ３．１－２６Ｂ１２Ｌ１、ｐｃＤＮＡ３．１－２６Ｂ１２Ｈ４、ｐｃＤＮＡ３．１－１２６Ｂ１２Ｈ２、ｐｃＤＮＡ３．１－２６Ｂ１２Ｌ２、ｐｃＤＮＡ３．１－２６Ｂ１２Ｈ３、ｐｃＤＮＡ３．１－２６Ｂ１２Ｌ３とｐｃＤＮＡ３．１－２６Ｂ１２Ｌ４を獲得し、さらに、組換え発現プラスミドの重鎖／軽鎖遺伝子の配列決定解析を行った。次に、対応する軽鎖、重鎖組換えプラスミド設計遺伝子を含む組み合わせ（ｐｃＤＮＡ３．１－２６Ｂ１２Ｈ１／ｐｃＤＮＡ３．１－２６Ｂ１２Ｌ１、ｐｃＤＮＡ３．１－２６Ｂ１２Ｈ４／ｐｃＤＮＡ３．１－２６Ｂ１２Ｌ１、ｐｃＤＮＡ３．１－２６Ｂ１２Ｈ２／ｐｃＤＮＡ３．１－２６Ｂ１２Ｌ２、ｐｃＤＮＡ３．１－２６Ｂ１２Ｈ３／ｐｃＤＮＡ３．１－２６Ｂ１２Ｌ２、ｐｃＤＮＡ３．１－２６Ｂ１２Ｈ２／ｐｃＤＮＡ３．１－２６Ｂ１２Ｌ３、ｐｃＤＮＡ３．１－２６Ｂ１２Ｈ３／ｐｃＤＮＡ３．１－２６Ｂ１２Ｌ３、ｐｃＤＮＡ３．１－２６Ｂ１２Ｈ１／ｐｃＤＮＡ３．１－２６Ｂ１２Ｌ４及びｐｃＤＮＡ３．１－２６Ｂ１２Ｈ４／ｐｃＤＮＡ３．１－２６Ｂ１２Ｌ４）はそれぞれ２９３Ｆ細胞にコトランスフェクションした後、培養液を採取して精製した。配列決定が正しいことが検証された後、エンドトキシン除去レベルの発現プラスミドを調製し、プラスミドをＨＥＫ２９３細胞に瞬時にトランスフェクションして抗体発現し、７日間培養後に細胞培養液を回収し、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａカラムを用いてアフィニティー精製を行い、ヒト化抗体を得た。
実施例４：ＥＬＩＳＡ法で抗体の抗原ＴＩＧＩＴ－ｍＦｃへの結合活性を測定する
実験手順：２μｇ／ｍＬのヒツジ抗マウスＩｇＧ Ｆｃ（Ｊａｃｋｓｏｎ社より購入、ロット番号：１３２５６０）をマイクロプレートにコーディングし、４℃で１６時間インキュベートした。インキュベート終了後、ヒツジ抗マウスＩｇＧ ＦｃをコーディングしたマイクロプレートをＰＢＳＴで１回洗浄した後、マイクロプレートブロッキング液として１％ＢＳＡのＰＢＳＴ溶液を用いて２時間ブロッキングした。マイクロプレートのブロッキング終了後、プレートをＰＢＳＴで３回洗浄した。その後、抗原ヒトＴＩＧＩＴ－ｍＦｃ １μｇ／ｍＬを添加し、３７℃で３０ｍｉｎインキュベートした後、プレートをＰＢＳＴで３回洗浄した。ＰＢＳＴ溶液で勾配希釈した抗体をマイクロプレートのウェルに加え、抗体希釈勾配を表１及び表２に詳述する。測定対象の抗体を加えたマイクロプレートを３７℃で３０ｍｉｎインキュベートし、インキュベート完了後、ＰＢＳＴでプレートを３回洗浄した。プレートを洗浄した後、１：５０００の比で希釈したＨＲＰ標識のヒツジ抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ（Ｊａｃｋｓｏｎ社より購入、ロット番号：１２８３３２）第二抗体作業液を加え、３７℃で３０ｍｉｎインキュベートした。インキュベート完了後、ＰＢＳＴでプレートを４回洗浄した後、ＴＭＢ（Ｎｅｏｇｅｎ、３０８１７７）を加えて光を避けて４ｍｉｎ発色させ、終止液を加えて発色反応を終止させた。直ちにマイクロプレートをマイクロプレートリーダーに入れ、４５０ｎｍの光波長を選択し、マイクロプレートの各ウェルのＯＤ値を読み取った。ＳｏｆｔＭａｘ Ｐｒｏ ６．２．１ソフトウェアでデータを解析して処理した。
抗体の抗原ＴＩＧＩＴ－ｍＦｃへの結合結果は、図１及び２に示される。各用量のＯＤ値は、表１及び表２に示される。抗体濃度を横座標、吸光度値を縦座標としてカーブフィッティングを行い、抗体の抗原への結合ＥＣ５０を算出し、結果は、表１、表２及び図１、図２に示される。
Figure 2024528682000002
Figure 2024528682000003

Figure 2024528682000004
その結果、抗体２６Ｂ１２Ｈ１Ｌ１、２６Ｂ１２Ｈ４Ｌ１、２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ２、２６Ｂ１２Ｈ３Ｌ２、２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ３、２６Ｂ１２Ｈ３Ｌ３、２６Ｂ１２Ｈ１Ｌ４和２６Ｂ１２Ｈ４Ｌ４は、いずれもヒトＴＩＧＩＴ－ｍＦｃに有効に結合でき、結合効率は用量依存的であり、結合活性は同標的陽性薬であるＲＧ６０５８に相当し、２６Ｂ１２Ｈ１Ｌ１、２６Ｂ１２Ｈ４Ｌ１、２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ２、２６Ｂ１２Ｈ３Ｌ２、２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ３、２６Ｂ１２Ｈ３Ｌ３、２６Ｂ１２Ｈ１Ｌ４、及び２６Ｂ１２Ｈ４Ｌ４はＴＩＧＩＴに有効に結合する機能を有することが示された。
実施例５：競合ＥＬＩＳＡ法で抗体がＴＩＧＩＴ－ｍＦｃへの結合についてＣＤ１５５－ｈＦｃ－Ｂｉｏｔｉｎと競合する活性をそれぞれ測定する
実験手順：２μｇ／ｍＬのＴＩＧＩＴ－ｍＦｃをマイクロプレートにコーディングした後、４℃で一晩インキュベートした。インキュベート終了後、抗原をコーディングしたマイクロプレートをＰＢＳＴで１回洗浄した後、マイクロプレートブロッキング液として１％ＢＳＡのＰＢＳＴ溶液を用いて２時間ブロッキングした。マイクロプレートのブロッキング終了後、プレートをＰＢＳＴで３回洗浄した。ＰＢＳＴ溶液で勾配希釈した抗体をマイクロプレートに加え、抗体濃度は表３及び４に詳述する。室温で１０ｍｉｎインキュベートした後、等体積の２μｇ／ｍＬ（最終濃度１μｇ／ｍＬ）のＣＤ１５５－ｈＦｃ－Ｂｉｏｔｉｎ（中山康方生物医薬有限公司製、ロット番号：２０１７０２１０、ここで、ＣＤ１５５のＧｅｎＢａｎｋ番号は、ＮＰ＿００６４９６．４であり、ｈＦｃの配列は、配列番号７８に示される）を加え、抗体とよく混合した後にマイクロプレートを３７℃で３０ｍｉｎインキュベートし、インキュベート完了後、プレートをＰＢＳＴで３回洗浄した。プレートを洗浄した後、１：４０００の比で希釈したＳＡ－ＨＲＰ作業液を加え、３７℃で３０ｍｉｎインキュベートした。インキュベート完了後、ＰＢＳＴで４回洗浄した後、ＴＭＢ（Ｎｅｏｇｅｎ、３０８１７７）を加えて光を避けて５ｍｉｎ発色させ、終止液を加えて発色反応を終止させた。直ちにマイクロプレートをマイクロプレートリーダーに入れ、４５０ｎｍの光波長を選択し、マイクロプレートの各ウェルのＯＤ値を読み取った。ＳｏｆｔＭａｘ Ｐｒｏ ６．２．１ソフトウェアでデータを解析して処理した。
抗体がＴＩＧＩＴ－ｍＦｃへの結合についてＣＤ１５５－ｈＦｃ－Ｂｉｏｔｉｎと競合する活性結果は、表３と表４に示される。抗体濃度を横座標、吸光度値を縦座標としてカーブフィッティングを行い、抗体がＴＩＧＩＴ－ｍＦｃへの結合についてＣＤ１５５－ｈＦｃ－Ｂｉｏｔｉｎと競合するＥＣ５０を算出し、結果は、表３と表４、図３と図４に示される。
Figure 2024528682000005
Figure 2024528682000006

Figure 2024528682000007
Figure 2024528682000008
その結果、同じ実験条件下で、２６Ｂ１２Ｈ１Ｌ１、２６Ｂ１２Ｈ４Ｌ１、２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ２、２６Ｂ１２Ｈ３Ｌ２、２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ３、２６Ｂ１２Ｈ３Ｌ３、２６Ｂ１２Ｈ１Ｌ４と２６Ｂ１２Ｈ４Ｌ４が抗原ＴＩＧＩＴ－ｍＦｃへの結合についてそれぞれＣＤ１５５－ｈＦｃ－Ｂｉｏｔｉｎと競合することができ、活性は同じ標的陽性薬であるＲＧ６０５８に相当し、２６Ｂ１２Ｈ１Ｌ１、２６Ｂ１２Ｈ４Ｌ１、２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ２、２６Ｂ１２Ｈ３Ｌ２、２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ３、２６Ｂ１２Ｈ３Ｌ３、２６Ｂ１２Ｈ１Ｌ４、２６Ｂ１２Ｈ４Ｌ４がＴＩＧＩＴ－ｍＦｃへの結合についてＣＤ１５５－ｈＦｃ－Ｂｉｏｔｉｎと有効に競合する能力を有することが示唆された。
実施例６：Ｆｏｒｔｅｂｉｏ分子相互作用計でヒト化抗体２６Ｂ１２Ｈ３Ｌ３、２６Ｂ１２Ｈ１Ｌ１、２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ２、２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ３、２６Ｂ１２Ｈ３Ｌ２、２６Ｂ１２Ｈ４Ｌ４、２６Ｂ１２Ｈ１Ｌ４、２６Ｂ１２Ｈ４Ｌ１及びＲＧ６０５８の抗原ＴＩＧＩＴ－ｍＦｃへの結合の動力学的パラメーターを測定する
サンプル希釈緩衝液はＰＢＳ、０．０２％Ｔｗｅｅｎ－２０、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４であった。ＴＩＧＩＴ－ｍＦｃを３μｇ／ｍＬの濃度でＡＭＣセンサーに５０ｓ固定し、センサーを緩衝液の中で６０ｓ平衡させ、センサーに固定したＴＩＧＩＴ－ｍＦｃを、０．０６－５ｎＭ（３倍希釈）の濃度で１２０ｓ抗体と結合させ、タンパク質を緩衝液の中で３００ｓ解離させた。１０ｍＭグリシン、ｐＨ＝１．７溶液を用いてセンサーを再生した。検出温度は３７℃、検出周波数は０．３Ｈｚ、サンプルプレートの振動速度は１０００ｒｐｍであった。データを１：１モデルでフィッティングして解析し、親和性定数を得た。
ヒト化抗体（対照抗体として）とＴＩＧＩＴとの親和性定数の測定結果は表５に、検出結果は図５～図１３に示される。
Figure 2024528682000009
ＫＤは親和性定数である；ＫＤ＝ｋｄｉｓ／ｋｏｎ。
その結果、ヒト化抗体２６Ｂ１２Ｈ３Ｌ３、２６Ｂ１２Ｈ１Ｌ１、２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ２、２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ３、２６Ｂ１２Ｈ３Ｌ２、２６Ｂ１２Ｈ４Ｌ４、２６Ｂ１２Ｈ１Ｌ４、２６Ｂ１２Ｈ４Ｌ１、ＲＧ６０５８とＴＩＧＩＴ－ｍＦｃとの親和性定数は、順に、９．６４Ｅ－１１Ｍ、１．６４Ｅ－１１Ｍ、８．４０Ｅ－１２Ｍ、４．８５Ｅ－１１Ｍ、５．４０Ｅ－１１Ｍ、３．６９Ｅ－１１Ｍ、４．６３Ｅ－１１Ｍ、８．５７Ｅ－１２Ｍ、３．１６Ｅ－１１Ｍであった。
結果より、ＴＩＧＩＴ各抗体のＴＩＧＩＴ－ｍＦｃへの結合の親和性は、強いから弱い順に、２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ２、２６Ｂ１２Ｈ４Ｌ１、２６Ｂ１２Ｈ１Ｌ１、ＲＧ６０５８、２６Ｂ１２Ｈ４Ｌ４、２６Ｂ１２Ｈ１Ｌ４、２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ３、２６Ｂ１２Ｈ３Ｌ２、２６Ｂ１２Ｈ３Ｌ３であった。ここで、ヒト化抗体２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ２、２６Ｂ１２Ｈ４Ｌ１、２６Ｂ１２Ｈ１Ｌ１の親和性は、陽性薬物ＲＧ６０５８より強いが、２６Ｂ１２Ｈ４Ｌ４の親和性は、陽性薬物ＲＧ６０５８の親和性に相当した。
実施例７：ＦＡＣＳは、ヒト化抗体２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ２及びＲＧ６０５８の２９３Ｔ－ＴＩＧＩＴ細胞膜表面抗原ＴＩＧＩＴへの結合活性を検出する
実験方法：ＴＩＧＩＴベクターｐｌｅｎｔｉ６．３－ＴＩＧＩＴＦＬ－ＢＳＤ（ＴＩＧＩＴはＧｅｎｂａｎｋＩＤ：ＮＰ＿７７６１６０．２であり、ジェンスクリプト社に委託して遺伝子を最適化してヒトＴＩＧＩＴ全長ｃＤＮＡ配列を合成し、ＴＩＧＩＴＦＬと命名され、ｐＵＣ５７ｓｉｍｐｌｅ（ジェンスクリプト社提供）ベクターにクローニングし、ｐＵＣ５７ｓｉｍｐｌｅ－ＴＩＧＩＴＦＬプラスミドを得た。ＢａｍＨＩ＆ＸｈｏＩ二重酵素で合成したｐＵＣ５７ｓｉｍｐｌｅ－ＴＩＧＩＴＦＬプラスミドで、ＴＩＧＩＴＦＬ目的遺伝子断片を回収し、制限部位ＢａｍＨＩ＆ＸｈｏＩを介してｐｌｅｎｔｉ６．３発現ベクターにサブクローニングした。ベクターｐＬｅｎｔｉ６．３はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社より購入した）を２９３Ｔ細胞にトランスフェクションし、スクリーニングして、安定にＴＩＧＩＴを発見する細胞株２９３Ｔ－ＴＩＧＩＴ細胞を得た。
２９３Ｔ－ＴＩＧＩＴ細胞（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）を収集し、５ｍｉｎ遠心して上清を除去し、再懸濁し、計数及び生存率（Ｐ７、９５．７９％）測定を行い、細胞を希釈し、透明な先端底９６ウェルプレートの各ウェルに３０ｗの細胞を加え、各チューブに２００μＬの１％ＰＢＳＡを加え、５ｍｉｎ遠心し、上清を除去した。１００μＬの抗体（最終濃度３００ｎＭ、１００ｎＭ、３３．３ｎＭ、１１．１ｎＭ、３．７ｎＭ、１．２３ｎＭ、０．４１ｎＭ、０．０４１ｎＭ、０．００４１ｎＭ）を実験の設計に従って各ウェルに対応して加え、ブランク対照とアイソタイプ対照を設計し、氷上で６０ｍｉｎインキュベートした。各チューブに２００μＬの１％ＰＢＳＡを加え、５ｍｉｎ遠心して上清を除去し、２回洗浄した。各サンプルにＦＩＴＣヒツジ抗ヒトＩｇＧ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ社より購入、ロット番号：１０９－０９５－０９８）（ＰＢＳＡで５００倍希釈）を加え、氷上で遮光条件下４０ｍｉｎインキュベートした。各チューブに２００μＬのＰＢＳＡを加え、５ｍｉｎ遠心し、上清を除去した。２００μＬのＰＢＳＡを加えて細胞を再懸濁し、フローチューブに移し、各濃度での細胞の平均蛍光強度をフローサイトメトリーで検出した。
Figure 2024528682000010
実験結果は、表６及び図１４に示され、陽性対照抗体ＲＧ６０５８の細胞膜表面抗原ＴＩＧＩＴへの結合ＥＣ５０は１．２５７ｎＭであるが、ヒト化抗体２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ２の細胞膜表面抗原ＴＩＧＩＴへの結合ＥＣ５０は０．９１７ｎＭであった。
実験結果は、ヒト化抗体２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ２の細胞膜表面抗原ＴＩＧＩＴへの結合能力が陽性対照抗体ＲＧ６０５８よりも強いことを示している。
実施例８：ＦＡＣＳは、ヒト化抗体２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ２とＲＧ６０５８が２９３Ｔ－ＴＩＧＩＴ細胞膜表面抗原ＴＩＧＩＴへの結合についてＣＤ１５５又はＣＤ１１２と競合する活性を検出する
実験方法：２９３Ｔ－ＴＩＧＩＴ細胞を収集し、５ｍｉｎ遠心して上清を除去し、再懸濁し、計数及び生存率（９４．９５％）測定を行い、細胞を希釈し、透明な先端底９６ウェルプレートの各ウェルに３０ｗの細胞を加え、各チューブに２００μＬの１％ＰＢＳＡを加え、５ｍｉｎ遠心し、上清を除去した。１００μＬの抗体（最終濃度３００ｎＭ、１００ｎＭ、３３．３ｎＭ、１１．１ｎＭ、３．７ｎＭ、１．２３ｎＭ、０．１２３ｎＭ、０．０１２３ｎＭ）を実験の設計に従って各ウェルに対応して加え、ブランク対照とアイソタイプ対照を設計し、氷上で３０ｍｉｎインキュベートした。各サンプルにＣＤ１５５（（最終濃度：１０ｎＭ）中山康方生物医薬有限公司製、ロット番号：２０１９０７２６、ここでＣＤ１５５のＧｅｎＢａｎｋ番号：ＮＰ＿００６４９６．４）又はＣＤ１１２（（最終濃度：３０ｎＭ）中山康方生物医薬有限公司製、ロット番号：２０１９０７２６、ここでＣＤ１１２のＧｅｎＢａｎｋ番号：ＮＰ＿００１０３６１８９．１）を加え、氷上で遮光条件下４０ｍｉｎインキュベートした。更に各チューブに２００μＬの１％ＰＢＳＡを加え、５ｍｉｎ遠心し、上清を除去し、２回洗浄した。各サンプルにＡＰＣヒツジ抗マウスＩｇＧ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ社より購入、ロット番号：４０５３０８）（最小交差反応活性ｍｉｎｉｍａｌ ｘ－ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ）抗体（ＰＢＳＡで３００倍希釈）を加え、氷上で遮光条件下４０ｍｉｎインキュベートした。各チューブに２００μＬのＰＢＳＡを加え、５ｍｉｎ遠心分離し、上清を除去した。２００μＬのＰＢＳＡを加えて細胞を再懸濁し、フローチューブに移し、各濃度の細胞の平均蛍光強度をフローサイトメトリーで検出した。
実験結果は、それぞれ表７と図１５、表８と図１６に示される。
Figure 2024528682000011
Figure 2024528682000012
その結果、陽性対照抗体ＲＧ６０５８がＣＤ１５５と競合してＴＩＧＩＴに結合したＥＣ５０は１．２１２ｎＭであり、ヒト化抗体２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ２がＣＤ１５５と競合してＴＩＧＩＴに結合したＥＣ５０は１．０４９ｎＭであった。陽性対照抗体ＲＧ６０５８がＣＤ１１２と競合してＴＩＧＩＴに結合したＥＣ５０は１．２２４ｎＭであり、ヒト化抗体２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ２がＣＤ１１２と競合してＴＩＧＩＴに結合したＥＣ５０は１．１４０ｎＭであった。
結果は、ヒト化抗体２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ２のＣＤ１５５又はＣＤ１１２と競合して細胞膜表面抗原ＴＩＧＩＴに結合する能力が陽性対照抗体よりも強いことを示している。
実施例９：Ｊｕｒｋａｔ－ＴＩＧＩＴ及びＨＴ１０８０－ａＣＤ３ｓｃＦｖ細胞系にＴＩＧＩＴ抗体を加えた混合リンパ反応
実験方法：
ＴＩＧＩＴベクターｐｌｅｎｔｉ６．３／Ｖ５－ＴＩＧＩＴＦＬ－ＢＳＤ（ベクターｐＬｅｎｔｉ６．３はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社より購入）をＪｕｒｋａｔ細胞にトランスフェクションし、スクリーニングしてＴＩＧＩＴを安定に発現する細胞株Ｊｕｒｋａｔ－ＴＩＧＩＴ細胞を得た。ａｎｔｉ－ＣＤ３抗体ベクターｐＣＤＨ－ａＣＤ３ｓｃＦｖ－ｐｕｒｏをジェンスクリプト社に委託して遺伝子を最適化してａｎｔｉ－ＣＤ３ｓｃＦｖのｃＤＮＡ配列を合成し、ｐＵＣ５７ｓｉｍｐｌｅ（ジェンスクリプト社提供）ベクターにクローニングし、ｐＵＣ５７ｓｉｍｐｌｅ－ａｎｔｉ－ＣＤ３ｓｃＦｖプラスミドを得た。ＸｂｏＩ＆ＢａｍＨＩ二重酵素で合成したｐＵＣ５７ｓｉｍｐｌｅ－ａｎｔｉ－ＣＤ３ｓｃＦｖプラスミドで、ａｎｔｉ－ＣＤ３ｓｃＦｖ目的遺伝子断片を回収し、制限部位ＸｂｏＩ＆ＢａｍＨＩを介してｐＣＤＨ－ＣＭＶ－ＭＣＳ－ＥＦ１－Ｐｕｒｏ（優宝生物社より購入）発現ベクターにサブクローニングした（ａｎｔｉ－ＣＤ３ｓｃＦｖ配列は、参照文献に由来する：Ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉ－ＣＤ３ ｓｉｎｇｌｅ ｃｈａｉｎ Ｆｖ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｇｅｎｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｔｓ ｂｉｏａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ＪＯＵＲＮＡＬ Ｘｉ Ｂａｏ Ｙｕ Ｆｅｎ Ｚｉ Ｍｉａｎ Ｙｉ Ｘｕｅ Ｚａ Ｚｈｉ ２０ （５）、 ５５２－５５５ （２００４）、ＰＵＢＭＥＤ１５３６７３４５）。ＨＴ－１０８０細胞にトランスフェクションし、スクリーニングして、ａｎｔｉ－ＣＤ３ｓｃＦｖを安定に発見する細胞株ＨＴ１０８０－ａＣＤ３ｓｃＦｖ細胞を得た。
対数増殖期のＪｕｒｋａｔ－ＴＩＧＩＴ及びＨＴ１０８０－ａＣＤ３ｓｃＦｖ細胞を９６ウェルプレートに収集し、Ｊｕｒｋａｔ－ＴＩＧＩＴは１ウェルあたり５Ｗ細胞、ＨＴ１０８０－ａＣＤ３ｓｃＦｖは１ウェルあたり１Ｗ細胞を加えた。希釈した抗体（最終濃度１０ｎＭ、５０ｎＭ、２５０ｎＭ）を加え、抗ヒトＣＤ２８抗体（Ｒ＆Ｄ社より購入、ロット番号：ＭＡＢ３４２－５００）（３μｇ／ｍＬ）を加え、インキュベーターに入れて４８ｈ培養した。培養液の上清を回収し、ＩＬ－２ ＥＬＩＳＡ検出キットでＩＬ－２含有量を検出した。
実験結果は、図１７に示される。
その結果、ヒト化抗体２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ２と陽性対照抗体ＲＧ６０５８は、いずれも体系においてＩＬ－２の分泌を促進することができ、ヒト化抗体２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ２とＲＧ６０５８のＩＬ－２の分泌レベルは、各濃度（１０ｎＭ、５０ｎＭ、２５０ｎＭ）において同等であった。
結果は、ヒト化抗体２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ２と陽性対照抗体ＲＧ６０５８は、細胞にＩＬ－２の分泌を誘発する能力が同等であることを示している。
実施例１０：ｈＴｉｇｉｔ－ＢＡＬＢ／ｃトランスジェニックマウスにおけるＣＴ２６マウス移植腫瘍の接種に対する２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ２の治療効果
ｈＴｉｇｉｔ－ＢＡＬＢ／ｃトランスジェニックマウス（マウスは江蘇集萃薬康生物科技有限公司より購入、購入されたトランスジェニックマウスの正常なＴＩＧＩＴ遺伝子がヒトＴＩＧＩＴ遺伝子に置換された）の背中にＣＴ２６細胞（マウス結腸癌細胞株、ＡＴＣＣより購入）を５０万／匹接種した。実験の具体的な手順として、２５００万／ｍｌのＣＴ２６細胞を１匹当たり２００μｌでマウスに接種する方法で、マウス腫瘍モデルを確立することであった。実験マウスは１群８匹であり、アイソタイプ対照群（投与量は２０ｍｇ／ｋｇ、投与方法は腹腔内注射（ｉ．ｐ．）、週２回）及び実験群（投与量２０はｍｇ／ｋｇ、投与方法は腹腔内注射（ｉ．ｐ．）、週２回）とした。具体的な案は、表９に示される。
Figure 2024528682000013
実験結果は、図１８に示される。
その結果、２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ２がｈＴＩＧＩＴ－ＢＡＬＢ／ｃトランスジェニックマウスＣＴ２６腫瘍モデルにおいて腫瘍体積を顕著に減少したことを示している。
結果より、２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ２はｈＴＩＧＩＴ－ＢＡＬＢ／ｃトランスジェニックマウスＣＴ２６腫瘍モデルにおいて強力な薬効を有し、腫瘍、特に結腸癌の治療及び／又は予防に使用できる潜在力を有することが明らかになった。
また、図１９に示すように、２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ２は、ＣＴ２６腫瘍モデルとして用いたｈＴＩＧＩＴ－ＢＡＬＢ／ｃトランスジェニックマウスの体重に影響を与えず、２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ２抗体がマウスに対して毒副作用を生じないことが明らかになった。
実施例１１：抗ＴＩＧＩＴ抗体と抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体との併用による効果的な治療
抗ＴＩＧＩＴ抗体と抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体ＣＰ００４（ｈＧ１ＴＭ）との併用によるインビボでの腫瘍抑制活性を検出するため、まず、ＣＴ２６細胞（ヒト結腸癌細胞、江蘇集萃薬康生物科技有限公司より購入）を、５～７週齢の雌性ＢＡＬＢ／ｃ－ｈＰＤ１／ｈＴＩＧＩＴマウス（江蘇集萃薬康生物科技有限公司より購入）の皮下に接種し、平均腫瘍体積が８０～１２０ｍｍ３に達した時に、腫瘍体積に応じてマウスを６匹ずつ４群にランダムに分けた。群分けした当日をＤ０とし、群分けした当日Ｄ０から薬物投与を開始した。共投与群の投与方法として、薬物を単独に調合し、順次別々に投与した（投与の順序や間隔に特に要求がなく、１つの薬物を投与した後に別の薬物を投与した）。モデル化と具体的な投与方法は、表１０に示される。投与後に各群の腫瘍の長さと幅を測定し、腫瘍体積を算出した。
Figure 2024528682000014
結果は、図２０に示される。その結果、アイソタイプ対照抗体ｈＩｇＧと比較して、ＣＰ００４（ｈＧ１ＴＭ）、２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ２は、いずれもマウス腫瘍の増殖を効果的に抑制することができ、そしてＣＰ００４（ｈＧ１ＴＭ）＋２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ２群はこのモデルにおいて併用の抗腫瘍効果を示し、その併用の腫瘍抑制効果は被験薬単独群よりも優れていた。
また、図２１に示すように、担癌マウスは、被験薬ＣＰ００４（ｈＧ１ＴＭ）及び２６Ｂ１２Ｈ２Ｌ２の単独投与及び併用の両方に対する耐性が良好であり、各群は、担癌マウスの体重に影響を与えなかった。
本発明の具体的な実施形態は詳細に説明されたが、当業者であれば理解できるように、開示されたすべての教示に基づいて、それらの詳細に様々な修正及び置換を加えることができ、これらの変更はいずれも本発明の保護範囲内である。本発明の全ての範囲は、添付の特許請求の範囲及びその均等物によって与えられる。
Figure 2024528682000015
Figure 2024528682000016

Figure 2024528682000017

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Figure 2024528682000019

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Claims (8)

  1. 抗ＴＩＧＩＴ抗体又はその抗原結合断片及び抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体又はその抗原結合断片を含む薬物組成物又はキットであって、選択的に、前記薬物組成物は、薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤をさらに含み、
    ここで、前記抗ＴＩＧＩＴ抗体は、配列番号１に示される重鎖可変領域に含まれるＨＣＤＲ１～ＨＣＤＲ３と配列番号６に示される軽鎖可変領域に含まれるＬＣＤＲ１～ＬＣＤＲ３を含み（好ましくは、ＩＭＧＴ付番システムに従って、前記抗体の重鎖可変領域は、アミノ酸配列がそれぞれ配列番号３～５に示されるＨＣＤＲ１～ＨＣＤＲ３を含み、且つ前記抗体の軽鎖可変領域は、アミノ酸配列がそれぞれ配列番号８～１０に示されるＬＣＤＲ１～ＬＣＤＲ３を含む）、
    前記抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体は、
    標的ＰＤ－１の第一タンパク質機能領域、及び
    標的ＣＴＬＡ４の第二タンパク質機能領域を含み、
    ここで、前記第一タンパク質機能領域は、免疫グロブリンであり、前記第二タンパク質機能領域は、単鎖抗体であり、又は、前記第一タンパク質機能領域は、単鎖抗体であり、前記第二タンパク質機能領域は、免疫グロブリンであり、
    ここで、
    前記免疫グロブリンであって、それは、配列番号２７に示される重鎖可変領域におけるＨＣＤＲ１～ＨＣＤＲ３（好ましくは、それぞれ配列番号２９～３１に示されるＨＣＤＲ１～ＨＣＤＲ３）、及び配列番号２８に示される軽鎖可変領域におけるＬＣＤＲ１～ＬＣＤＲ３（好ましくは、それぞれ配列番号３２～３４に示されるＬＣＤＲ１～ＬＣＤＲ３）を含み、及び前記単鎖抗体であって、それは、配列番号３５に示される重鎖可変領域におけるＨＣＤＲ１～ＨＣＤＲ３（好ましくは、それぞれ配列番号３７～３９に示されるＨＣＤＲ１～ＨＣＤＲ３）と配列番号３６に示される軽鎖可変領域におけるＬＣＤＲ１～ＬＣＤＲ３（好ましくは、それぞれ配列番号４０～４２に示されるＬＣＤＲ１～ＬＣＤＲ３）を含み、
    又は、
    前記免疫グロブリンであって、それは、配列番号３５に示される重鎖可変領域におけるＨＣＤＲ１～ＨＣＤＲ３（好ましくは、それぞれ配列番号３７～３９に示されるＨＣＤＲ１～ＨＣＤＲ３）と配列番号３６に示される軽鎖可変領域におけるＬＣＤＲ１～ＬＣＤＲ３（好ましくは、それぞれ配列番号４０～４２に示されるＬＣＤＲ１～ＬＣＤＲ３）を含み、及び前記単鎖抗体であって、それは、配列番号２７に示される重鎖可変領域におけるＨＣＤＲ１～ＨＣＤＲ３（好ましくは、それぞれ配列番号２９～３１に示されるＨＣＤＲ１～ＨＣＤＲ３）、及び配列番号２８に示される軽鎖可変領域におけるＬＣＤＲ１～ＬＣＤＲ３（好ましくは、それぞれ配列番号３２～３４に示されるＬＣＤＲ１～ＬＣＤＲ３）を含む、薬物組成物又はキット。
  2. 前記抗ＴＩＧＩＴ抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号１、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５及び配列番号１７から選択され、且つ前記抗ＴＩＧＩＴ抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号６、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３及び配列番号２５から選択され、
    好ましくは、前記抗ＴＩＧＩＴ抗体又はその抗原結合断片であって、ここで、
    前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号１に示され、且つ前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号６に示され、
    前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号１１に示され、且つ前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号１９に示され、
    前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号１７に示され、且つ前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号１９に示され、
    前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号１３に示され、且つ前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２１に示され、
    前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号１３に示され、且つ前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２３に示され、
    前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号１５に示され、且つ前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２１に示され、
    前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号１５に示され、且つ前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２３に示され、
    前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号１１に示され、且つ前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２５に示され、又は
    前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号１７に示され、且つ前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２５に示され、
    好ましくは、前記抗ＴＩＧＩＴ抗体又はその抗原結合断片であって、ここで、前記抗体は、非－ＣＤＲ領域を含み、且つ前記非－ＣＤＲ領域は、マウス類ではない種、例えばヒト抗体に由来し、
    好ましくは、前記抗ＴＩＧＩＴ抗体又はその抗原結合断片であって、ここで、前記抗体の重鎖定常領域は、Ｉｇ ｇａｍｍａ－１ ｃｈａｉｎ Ｃ ｒｅｇｉｏｎ（例えばＮＣＢＩ ＡＣＣＥＳＳＩＯＮ： Ｐ０１８５７）であり、軽鎖定常領域は、Ｉｇ ｋａｐｐａ ｃｈａｉｎ Ｃ ｒｅｇｉｏｎ（例えばＮＣＢＩ ＡＣＣＥＳＳＩＯＮ： Ｐ０１８３４）であり、
    好ましくは、前記抗ＴＩＧＩＴ抗体又はその抗原結合断片であって、ここで、前記抗ＴＩＧＩＴ抗体又はその抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、ｄＡｂ、相補性決定領域断片、単鎖抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体又は二重抗体から選択され、
    好ましくは、前記抗ＴＩＧＩＴ抗体又はその抗原結合断片であって、ここで、前記抗体は、４Ｅ－１０未満又は４Ｅ－１１未満のＫＤでＴＩＧＩＴ－ｍＦｃに結合し、好ましくは、前記ＫＤは、Ｆｏｒｔｅｂｉｏ分子相互作用計で測定され、
    好ましくは、前記抗ＴＩＧＩＴ抗体又はその抗原結合断片であって、ここで、前記抗体は、１．５ｎＭ未満、１．２ｎＭ未満又は１ｎＭ未満のＥＣ５０でＴＩＧＩＴ－ｍＦｃに結合し、好ましくは、前記ＥＣ５０は、フローサイトメトリーで測定され、
    好ましくは、前記抗ＴＩＧＩＴ抗体は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、多重特異性抗体（例えば二重特異性抗体）であり、
    好ましくは、前記抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、ｄＡｂ、Ｆａｂ／ｃ、相補性決定領域断片、単鎖抗体（例えば、ｓｃＦｖ）、ヒト化抗体、キメラ抗体又は二重特異性抗体から選択され、
    好ましくは、前記抗ＴＩＧＩＴ抗体又はその抗原結合断片であって、ここで前記抗体は、中国典型培養物寄託センター（ＣＣＴＣＣ）に寄託され、寄託番号がＣＣＴＣＣ ＮＯ： Ｃ２０２０２０８であるハイブリドーマ細胞株ＬＴ０１９から産生された抗体である、請求項１に記載の薬物組成物又はキット。
  3. 前記抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体であって、
    前記免疫グロブリンの重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２７、配列番号４３又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列から選択され、且つ前記免疫グロブリンの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２８、配列番号４４又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列から選択され、また、前記単鎖抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号３５、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列から選択され、且つ前記単鎖抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号３６、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列から選択され、
    又は、
    前記免疫グロブリンの重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号３５、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列から選択され、且つ前記免疫グロブリンの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号３６、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列から選択され、また、前記単鎖抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２７、配列番号４３又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列から選択され、且つ前記単鎖抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２８、配列番号４４又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列から選択され、
    好ましくは、前記抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体であって、ここで、前記二重特異性抗体は、以下の（１）～（２０）のうちのいずれか一項から選択される：
    （１）前記免疫グロブリンの重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２７又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記免疫グロブリンの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２８又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、また、前記単鎖抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号３５又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記単鎖抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号３６又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、
    （２）前記免疫グロブリンの重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２７又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記免疫グロブリンの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２８又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、また、前記単鎖抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４５又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記単鎖抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４９又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、
    （３）前記免疫グロブリンの重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２７又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記免疫グロブリンの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２８又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、また、前記単鎖抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４６又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記単鎖抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号５０又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、
    （４）前記免疫グロブリンの重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４３又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記免疫グロブリンの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４４又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、また、前記単鎖抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号３５又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記単鎖抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号３６又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、
    （５）前記免疫グロブリンの重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４３又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記免疫グロブリンの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４４又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、また、前記単鎖抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４５又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記単鎖抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４９又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、
    （６）前記免疫グロブリンの重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４３又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記免疫グロブリンの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４４又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、また、前記単鎖抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４６又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記単鎖抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号５０又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、
    （７）前記免疫グロブリンの重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号３５又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記免疫グロブリンの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号３６又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、また、前記単鎖抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２７又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記単鎖抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２８又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、
    （８）前記免疫グロブリンの重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号３５又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記免疫グロブリンの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号３６又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、また、前記単鎖抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４３又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記単鎖抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４４又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、
    （９）前記免疫グロブリンの重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４５又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記免疫グロブリンの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４９又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、また、前記単鎖抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２７又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記単鎖抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２８又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、
    （１０）前記免疫グロブリンの重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４５又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記免疫グロブリンの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４９又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、また、前記単鎖抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４３又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記単鎖抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４４又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、
    （１１）前記免疫グロブリンの重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４６又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記免疫グロブリンの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号５０又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、また、前記単鎖抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２７又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記単鎖抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２８又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、
    （１２）前記免疫グロブリンの重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４６又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記免疫グロブリンの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号５０又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、また、前記単鎖抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４３又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記単鎖抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４４又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、
    （１３）前記免疫グロブリンの重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２７又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記免疫グロブリンの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２８又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、また、前記単鎖抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４７又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記単鎖抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号５１又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、
    （１４）前記免疫グロブリンの重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２７又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記免疫グロブリンの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２８又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、また、前記単鎖抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４８又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記単鎖抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号５２又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、
    （１５）前記免疫グロブリンの重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４３又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記免疫グロブリンの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４４又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、また、前記単鎖抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４７又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記単鎖抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号５１又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、
    （１６）前記免疫グロブリンの重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４３又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記免疫グロブリンの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４４又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、また、前記単鎖抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４８又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記単鎖抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号５２又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、
    （１７）前記免疫グロブリンの重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４７又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記免疫グロブリンの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号５１又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、また、前記単鎖抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２７又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記単鎖抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２８又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、
    （１８）前記免疫グロブリンの重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４８又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記免疫グロブリンの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号５２又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、また、前記単鎖抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２７又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記単鎖抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２８又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、
    （１９）前記免疫グロブリンの重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４７又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９８％、９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記免疫グロブリンの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号５１又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、また、前記単鎖抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４３又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記単鎖抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４４又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、
    及び、
    （２０）前記免疫グロブリンの重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４８又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記免疫グロブリンの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号５２又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、また、前記単鎖抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４３又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記単鎖抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４４又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、
    好ましくは、前記抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体であって、ここで、
    前記免疫グロブリンの重鎖のアミノ酸配列は、配列番号５３又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つその軽鎖のアミノ酸配列は、配列番号５４又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、
    好ましくは、前記抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体であって、ここで、前記第一タンパク質機能領域と前記第二タンパク質機能領域とは、直接連結されるか又は連結断片によって連結され、及び／又は前記単鎖抗体の重鎖可変領域と前記単鎖抗体の軽鎖可変領域とは、直接連結されるか又は連結断片によって連結され、
    好ましくは、前記抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体であって、ここで、前記連結断片は、（ＧＧＧＧＳ）ｎであり、ｎは、正の整数であり、好ましくは、ｎは、１、２、３、４、５又は６であり、
    好ましくは、前記抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体であって、ここで、前記第一タンパク質機能領域と第二タンパク質機能領域は、独立して１つ、２つ又は２つ以上であり、
    好ましくは、前記抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体であって、ここで、前記単鎖抗体（好ましくは、重鎖可変領域）は、免疫グロブリンの重鎖のＣ末端に連結され、
    好ましくは、前記抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体であって、ここで、
    前記免疫グロブリンは、ヒトＩｇＧ１サブタイプであり、
    ここで、ＥＵ付番システムに従って、前記免疫グロブリンの重鎖定常領域は、以下の突然変異組み合わせの１つを有する：
    Ｌ２３４ＡとＬ２３５Ａ、又は
    Ｌ２３４ＡとＧ２３７Ａ、又は
    Ｌ２３５ＡとＧ２３７Ａ、又は
    Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、
    好ましくは、前記抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体であって、ここで、前記二重特異性抗体は、
    標的ＰＤ－１の第一タンパク質機能領域、及び
    標的ＣＴＬＡ４の第二タンパク質機能領域を含み、
    前記第一タンパク質機能領域は、１つであり、前記第二タンパク質機能領域は、２つであり、
    ここで、前記第一タンパク質機能領域は、免疫グロブリンであり、前記第二タンパク質機能領域は、単鎖抗体であり、
    前記免疫グロブリンの重鎖のアミノ酸配列は、配列番号５３又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つその軽鎖のアミノ酸配列は、配列番号５４又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、
    前記単鎖抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号４８又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、且つ前記単鎖抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号５２又はそれと少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性を有する配列に示され、
    前記単鎖抗体は、免疫グロブリンの重鎖のＣ末端に連結され、
    前記第一タンパク質機能領域と前記第二タンパク質機能領域とは、第一連結断片によって連結され、且つ前記単鎖抗体の重鎖可変領域と前記単鎖抗体の軽鎖可変領域とは、第二連結断片によって連結され、前記第一連結断片と前記第二連結断片は、同じ又は異なり、
    好ましくは、前記第一連結断片と前記第二連結断片のアミノ酸配列は、独立して配列番号５５及び配列番号５６から選択され、
    好ましくは、前記第一連結断片と前記第二連結断片のアミノ酸配列は、いずれも配列番号５６に示され、
    好ましくは、前記抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体の重鎖アミノ酸配列は、配列番号５７に示され、軽鎖アミノ酸配列は、配列番号５９に示され、二重特異性抗体構造は、ＩｇＧ－ｓｃＦｖであり、ここでＩｇＧ部分は、抗ＰＤ１抗体であり、ｓｃＦｖ部分は、抗ＣＴＬＡ４抗体であり、
    ここで、抗ＰＤ１抗体のＨＣＤＲ１配列は、配列番号６１に示され、ＨＣＤＲ２配列は、配列番号６２に示され、ＨＣＤＲ３配列は、配列番号６３に示され、ＶＨ配列の配列番号７３に示され、抗ＰＤ１抗体のＬＣＤＲ１配列は、配列番号７０に示され、ＬＣＤＲ２配列は、配列番号７１に示され、ＬＣＤＲ３配列は、配列番号７２に示され、ＶＬ配列の配列番号７６に示され、
    抗ＣＴＬＡ４抗体のＨＣＤＲ１配列は、配列番号６４に示され、ＨＣＤＲ２配列は、配列番号６５に示され、ＨＣＤＲ３配列は、配列番号６６に示され、ＶＨ配列の配列番号７４に示され、抗ＣＴＬＡ４抗体のＬＣＤＲ１配列は、配列番号６７に示され、ＬＣＤＲ２配列は、配列番号６８に示され、ＬＣＤＲ３配列は、配列番号６９に示され、ＶＬ配列の配列番号７５に示される、請求項１に記載の薬物組成物又はキット。
  4. 抗体の質量で計算し、抗ＴＩＧＩＴ抗体又はその抗原結合断片と抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片の質量比は、（１：５）－（５：１）であり、例えば：１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１又は５：１である、請求項１～３のいずれか一項に記載の薬物組成物。
  5. 個別に包装される第一製品と第二製品を含むキットであって、
    前記第一製品は、請求項１～４のいずれか一項に定義された前記抗ＴＩＧＩＴ抗体又はその抗原結合断片を含み、
    前記第二製品は、請求項１～４のいずれか一項に定義された前記抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体又はその抗原結合断片を含み、
    好ましくは、前記キットは、１つ又は複数の化学療法薬物を含む個別に包装される第三製品をさらに含み、
    好ましくは、前記第一製品と前記第二製品は、１つ又は複数の薬学的に許容される補助材料をさらに独立して含み、
    好ましくは、前記組み合わせ製品は、製品明細書をさらに含み、
    好ましくは、前記キットであって、抗体の質量で計算し、抗ＴＩＧＩＴ抗体又はその抗原結合断片と抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体又はその抗原結合断片の質量比は、（１：５）－（５：１）であり、例えば：１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１又は５：１である、キット。
  6. 必要とする被験者に有効量の請求項１～４のいずれか一項に定義された前記抗ＴＩＧＩＴ抗体又はその抗原結合断片、及び／又は請求項１～４のいずれか一項に定義された前記抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体又はその抗原結合断片を投与することを含む腫瘍を治療及び／又は予防する方法であって、
    好ましくは、１つ又は複数の薬物（例えば化学療法剤又は成長阻害剤、標的治療剤、抗体－薬物コンジュゲート、代謝拮抗薬物、抗生物質、抗ホルモン剤、植物系抗癌薬物及び／又はホルモン系薬物）をさらに併用し、好ましくは、前記薬物は、アドリアマイシン系、タモキシフェン、メゲストロール、アスパラギナーゼ、白金系薬物（例えばシスプラチン、カルボプラチン又はオキサリプラチン）、フルオロウラシル系抗腫瘍薬、シクロホスファミド、ペメトレキセド、パクリタキセル、ビンブラスチン系、アドリアマイシン系、ゴセレリン、アルキル化剤、アントラセン環系、抗アンドロゲン剤、アロマターゼ阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤（例えばチロシンキナーゼ阻害剤）、脂質キナーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞毒性剤、抗腫瘍抗生物質、プロテアソーム阻害剤、抗微小管剤、ＥＧＦＲ拮抗剤、レチノイド、ヒストン脱アセチル酵素阻害剤、Ｂ－ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、Ｋ－ｒａｓ阻害剤、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤、Ａｌｋ阻害剤、ホスファジイルイノシトール３－キナーゼ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ビスホスファジイルイノシトール３－キナーゼ／ｍＴＯＲ阻害剤、マイタンシン、モノメチルａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ、カリケアマイシン、ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎと放射性同位体キレート剤の薬物の１つ又は複数から選択され、
    好ましくは、前記抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体と腫瘍化学療法薬物を同時又は順次投与し、より好ましくは、前記抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体は、手術治療の前又は後、及び／又は放射治療の前又は後であり、
    好ましくは、前記抗ＴＩＧＩＴ抗体、前記抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体及び／又は前記化学療法薬物は、静脉注射又は静脉点滴の形態に適し、好ましくは、液体の形態であり、
    好ましくは、前記腫瘍は、以下の１つ又は複数から選択される：
    乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂリンパ細胞腫、形質細胞癌、頭頸部癌、脳癌、咽頭癌、鼻咽頭癌、食道癌、食道扁平上皮癌、甲状腺癌、中皮腫、腺癌（例えば膵臓癌）、肺癌（例えば小細胞肺癌、小細胞肺癌）、乳癌、肝臓癌（例えば肝細胞癌、肝胆癌）、胃癌、胃腸癌、腸癌（例えば結腸癌、結腸直腸癌）、胆道癌（例えば胆管癌）、腎癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膀胱癌、尿路上皮癌、前立腺癌、精巣癌、皮膚癌、黒色腫、骨髄腫（例えば多発性骨髄腫）、非ホジキンリンパ腫、Ｂリンパ細胞腫、形質細胞癌、白血病、リンパ腫、骨癌、骨肉腫、軟骨肉腫、高度マイクロサテライト不安定型（ＭＳＩ－Ｈ）又はミスマッチ修復欠陥型（ｄＭＭＲ）固形腫瘍、
    好ましくは、請求項１～４のいずれか一項に定義された前記抗ＴＩＧＩＴ抗体及び／又は前記抗ＣＴＬＡ４抗ＰＤ－１二重特異性抗体の１回投与量は、体重１キログラム当たり０．１～１００ｍｇであり、好ましくは、１～１０ｍｇであり、又は、本発明のいずれか一項に記載の抗ＴＩＧＩＴ抗体及び／又は本発明のいずれか一項に記載の抗ＣＴＬＡ４抗ＰＤ－１二重特異性抗体の１回投与量は、被験者１人当たり１０～１０００ｍｇであり、好ましくは、５０～５００ｍｇ、１００～４００ｍｇ、１５０～３００ｍｇ、１５０～２５０ｍｇ又は２００ｍｇであり、
    好ましくは、１日２回から約１日おきに１回投与するか、又は３日間、４日間、５日間、６日間、１０日間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間又は６週間ごとに１回投与し、
    好ましくは、投与方式は、静脉点滴又は静脉注射である、腫瘍を治療及び／又は予防する方法。
  7. 好ましくは、腫瘍を治療するための単位製剤であって、ここで、前記単位製剤は、１～１００００ｍｇ（好ましくは、１０～１０００ｍｇ、好ましくは、５０～５００ｍｇ、１００～４００ｍｇ、１５０～３００ｍｇ、１５０～２５０ｍｇ又は２００ｍｇ）の請求項１～４のいずれか一項に定義された前記抗ＴＩＧＩＴ抗体、１～１００００ｍｇ（好ましくは、１～１０００ｍｇ、好ましくは、５０～５００ｍｇ、１００～４００ｍｇ、１５０～３００ｍｇ、１５０～２５０ｍｇ、２００ｍｇ又は１００ｍｇ）の請求項１～４のいずれか一項に定義された抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体、及び任意に１つ又は複数の請求項６に定義された前記化学療法薬物（例えば白金系薬物及び／又はフルオロウラシル系抗腫瘍薬）を含み、ここで、前記抗ＴＩＧＩＴ抗体、前記抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体及び化学療法薬物は、それぞれ単独に包装される、単位製剤。
  8. 好ましくは、腫瘍を治療するための１回薬物用量ユニットであって、それは、０．１～１００００ｍｇ（好ましくは、１～１０００ｍｇ、好ましくは、５０～５００ｍｇ、１００～４００ｍｇ、１５０～３００ｍｇ、１５０～２５０ｍｇ、２００ｍｇ又は１００ｍｇ）の請求項１～４のいずれか一項に定義された前記抗ＴＩＧＩＴ抗体と０．１～１００００ｍｇ（好ましくは、１～１０００ｍｇ、好ましくは、５０～５００ｍｇ、１００～４００ｍｇ、１５０～３００ｍｇ、１５０～２５０ｍｇ、２００ｍｇ又は１００ｍｇ）の請求項１～４のいずれか一項に定義された抗ＣＴＬＡ４－抗ＰＤ－１二重特異性抗体を含む１回薬物用量ユニット。
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