JP2024527023A

JP2024527023A - Ｈｉｓ低応答者の治療

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Publication number: JP2024527023A
Application number: JP2024504808A
Authority: JP
Inventors: カステレイン，ヨハンネス・ヤーコプ・ピーテル; ディトマーシュ，マルク; デビッドソン，マイケル・ハービー
Original assignee: ニューアムステルダム・ファルマ・ベー・フェー
Priority date: 2021-07-26
Filing date: 2022-07-25
Publication date: 2024-07-19
Also published as: MX2024001170A; TW202310842A; EP4376832A1; KR20240040767A; CN117940125A; IL310115A; AU2022320869A1; WO2023006657A1; US20230041138A1; CA3227153A1

Abstract

本発明は、心血管疾患の治療、より詳細にはＨＩＳ治療に対して低応答性である、アテローム動脈硬化性心血管疾患に罹患しているか又は罹患するリスクのある対象の治療に関する。本発明者らは、そのスタチン療法がＣＥＴＰ阻害剤オビセトラピブでの治療と組み合わされる場合、ＨＩＳ低応答者がその血中脂質プロファイルの顕著な改善を示すことを見出した。したがって、一般的な態様では、本発明は、高強度スタチン（ＨＩＳ）療法に対して低応答性の対象を治療する方法であって、オビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物を含む組成物の投与を含む方法を提供する。

Description

本発明は、心血管疾患の治療、より詳細には高強度スタチン（ＨＩＳ）療法に対して十分な応答を示さない、アテローム動脈硬化性心血管疾患に罹患しているか又は罹患するリスクのある対象、特にＨＩＳ治療に対して低応答性の対象の治療に関する。本発明は、ＨＩＳと併せて血漿ＬＤＬ－Ｃ、アポＢ及び非ＨＤＬ－Ｃの主要な改善をもたらし、その結果、関連する症状及びリスクが改善されることが新たに判明したアドオン療法とＨＩＳが併用される新規な治療様式を提供する。

アテローム動脈硬化性心血管疾患（ＡＳＣＶＤ）は、世界の主な死因の１つである。２０１５年には、世界的死亡の３１％までがＡＳＣＶＤに起因するものであった。ＡＳＣＶＤは、ＥＵにおける主要な死因であり、米国におけるＡＳＣＶＤに起因する疾患の負担は、他の慢性疾患の負担よりも大きい。

一般に、低密度リポタンパク質－コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルとＡＳＣＶＤリスクとの間に強い関連があることが認識されている。「スタチン」と通常呼ばれるＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤によるＨＭＧＣｏＡレダクターゼの阻害は、コレステロールの産生を低減し、且つ循環からのコレステロールの肝摂取を促進することにより、血中のＬＤＬ－Ｃレベルを低減することが示されている。血中のこれらのＬＤＬ－Ｃレベルを下げるかかるスタチン療法を適用した結果、その商業的導入以来、ＡＳＣＶＤ関連罹患率及び死亡率が顕著に低下している。それ以来、スタチンは、ＡＳＣＶＤの予防及び管理のための脂質低下薬物療法の基礎となっている。臨床治験からの証拠は、スタチンでの低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）低下の程度と、ＡＳＣＶＤイベントのリスクの相対的な低減との間の一貫した線形関係を示している。更に、スタチンのコストが低いことは、低リスク患者（１０年間の心血管疾患計算リスクが７．５％である患者など）でもその治療の対費用効果が高いことも意味する。

スタチン治療によってＡＳＣＶＤ治療及び予防で進歩を遂げているにも関わらず、耐用性及び安全性の問題のため、スタチンで達成できることには制限がある。特に、高用量では、スタチンは、肝酵素の増加及びミオパシー、ときに横紋筋融解が起こり得、それにより急性腎不全から死に至り得る。更に、最も効果的なスタチンの最大耐用量でも、ＬＤＬ－Ｃの目標は、患者、特に高いＡＳＣＶＤリスクの患者の有意な分集団で達成することができない。例えば、アジア、西ヨーロッパ、東ヨーロッパ、中東及びアフリカにわたる２９か国で登録された３５，０００名を超える患者（平均年齢６０歳）におけるＣＥＰＨＥＵＳ研究から、高心血管リスクの患者の５０％のみ及び非常に高いリスクの患者の２０％がガイドライン推奨ＬＤＬ－Ｃ目標レベルに達することが分かった。更に、ＥＵＲＯＡＳＰＩＲＥ、冠動脈患者のケアの汎ヨーロッパの調査から、スタチン取り込みの改善があったが、患者５名における１名未満が１．８ｍｍｏｌ／Ｌ未満のＬＤＬ－Ｃ目標に達したことが分かった。ＥＵＲＯＡＳＰＩＲＥからの証拠によって示されるように、例えば遺伝的因子による、スタチン治療に対する患者の応答性の変動は、無視できない因子である。実際に、ＪＵＰＩＴＥＲ研究からの証拠により、スタチン応答性の広い変動性が強調されている。この二次的分析では、ＬＤＬ－Ｃ低下応答中央値が５０％であると同時に、半分以上がこれより低い応答を示し；４３％が＜５０％のＬＤＬ－Ｃ低下を有し、１１％が、ロスバスタチン２０ｍｇを用いてＬＤＬ－Ｃの低下なし又は更に増加を示した。最初の心血管イベントの発生率が、ＬＤＬ－Ｃの少なくとも５０％の低下を示す患者と比較して、スタチンに応答しない患者で約２倍高いことから、応答の大きさは、スタチンから得られる臨床的利益の重要な決定因子であった。現実世界の状況からの証拠は、スタチン低応答性の大きさを実証しており、高リスク患者の６０％は、スタチン療法を用いてＬＤＬ－Ｃレベルの３０％未満の低下を示した。

スタチンに対する患者の応答性は、ＡＳＣＶＤの進行に対するその影響を考慮すると一層関連性がある。これは、血管造影的冠動脈疾患を有する患者における血管内超音波で明確に示された。スタチンに対する応答が不適切な患者（すなわち推奨スタチン用量を用いてＬＤＬ－Ｃレベルの１５％未満の低下）は、アテローム体積パーセントによって評価される、アテローム性動脈硬化症の進行は、スタチン応答者よりも有意に高かった。ベースライン特性及びプラーク量に対して調節した後でもこの関連性が残った。この研究では、患者の２０％がスタチンに対して不適切な応答者であることが示され、したがって進行性ＡＳＣＶＤのリスクがより高いことが示された。

上記から理解されるように、（高強度）スタチン療法に対する低応答者の安全及び効果的な薬理学的治療様式の臨床的な実施において、依然として対処されていない必要性が存在する。

本発明の目的は、かかる新規な治療様式を提供することである。

本発明者らは、そのスタチン療法がＣＥＴＰ阻害剤オビセトラピブでの治療と組み合わされる場合、ＨＩＳ低応答者がその血中脂質プロファイルの顕著な改善を示すことを見出した。特に、本明細書の実験パートで説明されるように、高強度スタチン療法に加えて投与されるオビセトラピブは、（ＨＩＳ療法に加えて）プラシーボと類似の安全性プロファイルを有し、本発明者らの第２ｂ相臨床試験で忍容性がよいことが新たに示された。ＨＩＳ低応答者のグループでは、オビセトラピブは、ＬＤＬ－Ｃレベル中央値を下げ、５ｍｇの用量でベースラインから－４１．５％のレベルとなり、１０ｍｇの用量で－５０．８％となった。アポＢ、非ＨＤＬ－Ｃ及びＨＤＬ－Ｃレベルの有意な改善も試験で実証された。

オビセトラピブ化合物自体は、多数の新規なＣＥＴＰ阻害剤の１つとして、その全体が参照により本明細書に組み込まれる欧州特許第１７３０１５２号明細書及び米国特許第７，８７２，１２６号明細書に最初に記載された。

その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１６／０３２３２４号パンフレット及び米国特許第１０，３００，０５９号明細書は、オビセトラピブとＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤との組み合わせを用いた、（ＡＳ）ＣＶＤに罹患しているか又は罹患するリスクのある対象の治療に関し、有利な安全性プロファイルと併せて、血中のＬＤＬ－Ｃ濃度の低下に関する相乗効果が報告されている。国際公開第２０１６／０３２３２４号パンフレットに従い、その併用により、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤の用量を減らすことが可能となり、それにより、ときにＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤と関連する忍容性の問題が克服／軽減される。

国際公開第２０１６／０３２３２４号パンフレットに説明されるように、心血管罹患率の低減におけるＣＥＴＰ阻害の可能性を支持する明らかな証拠があるにも関わらず、ＣＥＴＰ阻害剤の臨床的開発は、簡単ではなかった。いくつかの有望なＣＥＴＰ阻害剤が既に開発から撤退されている。ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤アトルバスタチンと併せて使用した場合、ＣＥＴＰ阻害剤トルセトラピブにより、心血管イベント及び死亡率が予想外に増加する結果となった。ＬＤＬ－Ｃ濃度及び発生に対する影響が最小限であると共に、ＨＤＬ－Ｃを３０～４０％増加させる、生体内で弱い阻害剤であると証明されている別のＣＥＴＰ阻害剤、ダルセトラピブは、薬物が６００ｍｇで投与される第３相試験において、無益性の根拠から中止された。１３０ｍｇの１日用量でエバセトラピブを用いた促進試験では、ＣＶの利点を示すことができなかったが、全死因死亡率に対して名目上有意な利益を示した。１００ｍｇの１日用量でアナセトラピブを用いたＲＥＶＥＡＬ試験の６．４年間の経過観察から、ＣＶ保護に対するＣＥＴＰ阻害剤クラスが確認され、ＬＤＬ－Ｃ又はアポＢの低下は、確認されたＣＶ利益の要因であることが示唆された。治療的価値があると示されたエバセトラピブ及びアナセトラピブの投薬量は、比較的多い。併用療法でそれらを使用した場合、これは、忍容性の問題を示し得る。

国際公開第２０１６／０３２３２４号パンフレットは、（ＡＳ）ＣＶＤに罹患しているか又は罹患するリスクのある患者の一般集団において、オビセトラピブがスタチンとの併用でも他のＣＥＴＰ阻害剤よりかなり有利な安全性及び有効性プロファイルを有することを示している。しかしながら、ＨＩＳ療法に対する非応答者及び／又は低応答者の集団でのオビセトラピブの有利な作用は、国際公開第２０１６／０３２３２４号パンフレットでは開示又は予示されていない。

Ｋａｓｔｅｌｅｉｎら（“Ａｎａｃｅｔｒａｐｉｂａｓｌｉｐｉｄ－ｍｏｄｉｆｙｉｎｇｔｈｅｒａｐｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｕｓｆａｍｉｌｉａｌｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｅｍｉａ（ＲＥＡＬＩＺＥ）：ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｐｈａｓｅ３ｓｔｕｄｙ”．ＴＨＥＬＡＮＣＥＴ，ｖｏｌ．３８５，ｎｏ．９９８３，１Ｍａｙ２０１５（２０１５－０５－０１），ｐａｇｅｓ２１５３－２１６１）は、第３相ＲＥＡＬＩＺＥ試験の結果を考察しており、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ｈｅＦＨ）を有する患者は、１０～８０ｍｇの範囲のアトルバスタチン及び５～４０ｍｇの範囲のロスバスタチンの安定したスタチン用量に加えて、ＣＥＴＰ阻害剤アナセトラピブで治療された。ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症は、一般的な常染色体優性疾患であり、出生から顕著に高いＬＤＬ－Ｃレベルを生じ、早期発症型ＣＡＤを引き起こす。ｈｅＦＨは、スタチンで治療可能であると一般に認識されている。例えば、ＭｃＧｏｗａｎら（ＤｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＨｅｔｅｒｏｚｙｇｏｕｓＦａｍｉｌｉａｌＨｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ．ＪＡｍＨｅａｒｔＡｓｓｏｃ．２０１９Ｄｅｃ１７；８（２４））は、高強度スタチン治療でＬＤＬ－Ｃを５０％～６０％下げることができ、ＦＨを有する成人１９５０名を８．５年間追跡したコホート観察研究では、未治療患者に対してスタチン治療患者で心血管イベントの７６％の低減が報告されたことを説明している。ｈｅＦＨに罹患している対象は、ＨＩＳ非応答者及び／又は低応答者と見なされない。

一般的な態様では、本発明は、スタチン療法、特に高強度スタチン（ＨＩＳ）療法に十分に応答しない対象を治療する方法を提供し、前記方法は、オビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物を含む組成物の投与を含む。

より詳細には、本発明は、以下の態様に関する。

本発明の第１の態様は、ＣＶＤ、特にＡＳＣＶＤに罹患しているか又は罹患するリスクのある対象の予防的及び／又は治療的処置の方法に関し、前記方法は、オビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物を含む医薬組成物の投与を含み、対象は、ＨＩＳ療法に対して低応答者であり、その方法は、付随するスタチン療法、特にＨＩＳ療法を更に含む。

本発明の更なる態様は、ＣＶＤ、特にＡＳＣＶＤに罹患しているか又は罹患するリスクのある対象の予防的及び／又は治療的処置の方法で使用するための、オビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物を含む医薬組成物に関し、対象は、ＨＩＳ療法に対して低応答者であり、その方法は、付随するスタチン療法、特にＨＩＳ療法を更に含む。

本発明の更なる態様は、ＣＶＤ、特にＡＳＣＶＤに罹患しているか又は罹患するリスクのある対象の予防的及び／又は治療的処置の方法で使用するための薬物の製造における、オビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物の使用にも関し、対象は、ＨＩＳ療法に対して低応答者であり、その方法は、付随するスタチン療法、特にＨＩＳ療法を更に含む。

本発明の他の態様は、好ましくは単位剤形において、任意選択的にＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤と併せて、オビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物を含む医薬組成物と；複数のかかる薬剤の単位剤形を含むパッケージ並びに前記ＨＩＳ療法のみに対して応答が不十分である場合、併用オビセトラピブ治療及びスタチン療法、特にＨＩＳ療法によってＣＶＤ、特にＳＣＶＤを治療及び／又は予防するために前記単位剤形を繰り返し自己投与するための印刷説明書含むリーフレットを含むキットとに関する。

別段の指定が具体的にない限り、本発明のこれらの態様は、すべて同じ組成物、同じ治療方法、同じ主題等を伴うことが理解されるであろう。上述の方法並びにそこで使用される組成物及び薬剤キットの具体的な詳細及び好ましい実施形態は、以下の詳細な説明及び補足の実験パートに基づいて当業者に明らかになるであろう。

医薬組成物
本発明による医薬組成物は、医薬品有効成分（「ＡＰＩ」）として、オビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物を含む。オビセトラピブは、ＩＵＰＡＣ名（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］－［５－（３－カルボキシプロポキシ）ピリミジン－２－イル］アミノ｝－２－エチル－６－トリフルオロメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－カルボン酸エチルエステル及び以下の構造式：

を有する化合物のＩＮＮである。

本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、その従来の意味を有し、過剰な毒性、炎症、アレルギー反応がなく、且つ他の問題となる合併症が妥当な利益／リスク比に釣り合う、哺乳動物、特にヒトの組織との接触に適している、健全な医学的判断の範囲内にある化合物、物質、組成物及び／又は剤形を意味する。

本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」は、作用薬の活性を維持し、且つ製薬的使用に許容可能であるいずれの塩も包含する。薬学的に許容される塩は、酸、別の塩又は酸若しくは塩に変換されるプロドラッグの投与の結果として生体内で形成し得る塩も意味する。開示される化合物の薬学的に許容される塩は、当業者によく知られた方法によって調製され得る。合成経路は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる欧州特許第１７３０１５２号明細書及び米国特許第７，８７２，１２６号明細書；その全体が参照により本明細書に組み込まれる欧州特許第２００７７２８号明細書及び米国特許第８，０８４，６１１号明細書；その全体が参照により本明細書に組み込まれる欧州特許第３１８０３１４号明細書及び米国特許第１０，１１２，９０４号明細書に記載されている。

更に、その組成物は、水（「水和物」）、エタノール等の薬学的に許容される溶媒を含む溶媒和物の状態でオビセトラピブを含み得る。一般に、溶媒和状態は、本発明の目的のために非溶媒和形態と等しいと見なされる。

本明細書で使用される「医薬組成物」という用語は、オビセトラピブ又はその塩若しくは溶媒和物、場合により１種又は複数の追加の非毒性成分を含む組成物であって、いずれかの投与経路を介した（ヒト）対象への投与に適した形態を取り、且つかかる投与に対して生理的に耐容性である組成物を意味する。

したがって、本発明の組成物は、１種又は複数の更なる成分を含み得る。好ましい実施形態では、組成物は、１種又は複数の担体及び／又は賦形剤を含む。当業者に公知のように、賦形剤の適切な選択は、ＡＰＩの物理化学的特性、好ましい薬剤形態、好ましい投与経路、望ましい放出速度等の複数の因子に依存する。本発明の組成物は、様々な投与経路に対して製剤化され得、経口投与が特に好ましい。その開示全体が参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（ＭｅａｄｅＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，２０ｔｈＥｄ．，２０００）などの教科書に反映される通常の一般知識及び日常の開発努力に依拠して適切な製剤を考案及び開発することは、当業者の範囲内にある。

本発明の様々な態様に従い、組成物は、好ましくは、単位剤形で提供される。「単位剤形」という用語は、ヒト対象への単位投与量として適した物理的に別個の単位を意味し、各単位は、いずれかの適切な薬剤担体及び／又は賦形剤と関連して所望の治療効果をもたらすように計算された活性物質の所定の量を含有する。例示的で非限定的な単位剤形としては、タブレット、カプレット、カプセル（例えば、ハードカプセル又はソフトカプセル）、トローチ、フィルム、ストリップ、ゲルキャップ並びに例えばバイアル、シリンジ、アプリケーター器具、サッシェ、スプレー、マイクロポンプ等に収容され得る溶液、懸濁液、シロップ剤又はエリキシル剤等の定量体積が挙げられる。本発明の特に好ましい実施形態に従い、単位剤形は、経口投与に適した単位剤形である。最も好ましくは、それは、経口摂取のためのタブレットなどの固形単位剤形である。

本発明の様々な態様に従い、組成物は、オビセトラピブを少なくとも１ｍｇ、好ましくは少なくとも２ｍｇ、少なくとも３ｍｇ、少なくとも４ｍｇ、少なくとも５ｍｇ、少なくとも６ｍｇ、少なくとも７ｍｇ、少なくとも８ｍｇ若しくは少なくとも９ｍｇ、例えば約１０ｍｇの用量で；又はオビセトラピブの塩、溶媒和物若しくは水和物を等効力用量で含む単位剤形で提供される。本発明の様々な態様に従い、組成物は、通常、オビセトラピブを１００ｍｇ以下、より好ましくは７５ｍｇ以下、５０ｍｇ以下、４０ｍｇ以下、３０ｍｇ以下、２０ｍｇ以下、１５ｍｇ以下、１２．５ｍｇ以下、１２ｍｇ以下若しくは１１ｍｇの用量で；又はオビセトラピブの塩、溶媒和物若しくは水和物を等効力用量で含む単位剤形で提供される。本発明の様々な態様に従い、組成物は、好ましくは、オビセトラピブを１～１００ｍｇ、２～５０ｍｇ、３～５０ｍｇ、４～２５ｍｇ、４．５～１５ｍｇ若しくは５～１０ｍｇの範囲内の用量で；又はオビセトラピブの塩、溶媒和物若しくは水和物を等効力用量で含む単位剤形で提供される。特定の好ましい実施形態では、組成物は、オビセトラピブを１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９若しくは２０ｍｇの用量で；又はオビセトラピブの塩、溶媒和物若しくは水和物を等効力用量で含む単位剤形で提供される。特定の好ましい実施形態では、組成物は、オビセトラピブを５、７．５、１０、１２．５若しくは１５ｍｇの用量で；又はオビセトラピブの塩、溶媒和物若しくは水和物を等効力用量で含む単位剤形で提供される。

本明細書で使用される「等効力」という用語は、特定の強度の薬理的作用をもたらす能力を等しく有すること又はそれが等しく可能であることを意味する。指定の量の参照化合物と「等しい」所定の化合物の量を意味することも当技術分野で一般的である。例えば、組成物がオビセトラピブの塩を含む場合、投与され、且つ／又は単位用量形態に組み込まれる前記塩の量は、遊離塩基と塩形態との分子量差を考慮に入れるために調整する必要がある。例えば、遊離塩基形態で使用することもできる活性化合物の塩形態を含む認可された医薬品のラベル及び／又は製品情報で投与量を表す際、使用される塩の用量がそれと等しい遊離塩基の用量を指定することは、従来通りの慣例である。これに関連して、「等効力」という用語は、「等価」という用語と同義であると見なされる。

本発明の特定の実施形態では、医薬組成物は、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、好ましくはスタチン、特にアトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シムバスタチン、ロバスタチン、ロスバスタチン及びピタバスタチンからなる群から選択され、最も好ましくはアトルバスタチン及びロスバスタチンからなる群から選択されるＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤を更に含む。本発明の教示に基づいて当業者によって理解されるように、本発明は、対象が、オビセトラピブに基づく療法と、スタチン療法、特にＨＩＳ療法とを同時に受ける併用治療に関するため、その組成物が、オビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物と、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤との両方を含む、一定用量併用製品である実施形態が構想される。したがって、本発明は、前記ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、通常、１～８０ｍｇの範囲の量で含む単位剤形で提供される、本明細書で定義される組成物を提供する。好ましくは、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤の用量は、安全であり、且つ（ＡＳ）ＣＶＤの治療に対して認可された最高（１日）用量の少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％若しくは少なくとも９９％及び／又は１２０％未満、１１５％未満、１１０％未満、１０５％未満、１０３％未満、１０２％未満若しくは１０１％未満である。一部の実施形態では、本発明は、単位剤形で提供される、本明細書で定義される組成物であって、アトルバスタチンを７０～９０ｍｇ、７５～８５ｍｇ、７７．５～８２．５ｍｇ、例えば７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９若しくは９０ｍｇ、最も好ましくは約４０ｍｇ若しくは８０ｍｇの用量で；又はアトルバスタチンの塩、溶媒和物若しくは水和物を等効力用量で含む組成物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、単位剤形で提供される、本明細書で定義される組成物であって、ロスバスタチンを３０～５０ｍｇ、３５～４５ｍｇ、３７．５～４２．５ｍｇ、例えば３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９若しくは５０ｍｇ、最も好ましくは約２０ｍｇ若しくは４０ｍｇの用量で；又はロスバスタチンの塩、溶媒和物若しくは水和物を等効力用量で含む組成物を提供する。

本発明の更なる実施形態では、本発明による組成物は、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）、好ましくはオメガ－３多価不飽和脂肪酸、より好ましくはエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、α－リノレン酸（ＡＬＡ）又はその組み合わせからなる群から選択されるＰＵＦＡを含む。ＰＵＦＡ、特にオメガ－３ＰＵＦＡは、リグリセリドが豊富なリポタンパク質、レムナントコレステロール及び超悪玉コレステロールに対する特異的な能力を有するのに対して、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、レムナントコレステロールに対する全く作用を有さず、トリグリセリドを豊富に含むリポタンパク質に対して有効性がほとんどなく、ＣＥＴＰ阻害剤は、トリグリセリドを豊富に含むリポタンパク質及びレムナントコレステロールに対して全く又はほとんど作用を有さない。したがって、医薬組成物においてＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤及びＰＵＦＡを合わせることにより、心血管疾患に罹患しているか又はそのリスクが高い対象の治療に対して組成物が特に適切となる。ＰＵＦＡは、その遊離酸形態で存在し、すなわち、ＰＵＦＡ種は、実質的にエステル化形態で存在し、好ましくはエチルエステル形態で存在する。ＰＵＦＡがこの形態で使用される場合、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、前記ＰＵＦＡにおける可溶性が優れている。この点に関して、その文献が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１３／１６９７９７号パンフレットが参照される。

治療適応
本明細書において上記で説明されるように、本発明は、スタチン療法、特に高強度スタチン（ＨＩＳ）療法に十分に又は全く応答しない対象の治療的及び／又は予防的治療の方法を提供する。特に、本発明は、本明細書で定義される組成物を用いた、かかる対象における心血管疾患、特にアテローム動脈硬化性心血管疾患の治療及び／又は予防の方法も提供する。本発明は、本明細書で定義される組成物を用いた、かかる対象における（アテローム硬化性）心血管疾患に伴う１つ又は複数の症状の治療及び／又は予防の方法を更に提供する。本発明は、本明細書で定義される組成物を用いた、かかる対象における（アテローム硬化性）心血管疾患に伴う且つ／又は（アテローム硬化性）心血管疾患によって起こる１つ又は複数の病状の治療及び／又は予防の方法を更に提供する。本発明は、本明細書で定義される組成物を用いた、かかる対象における高ＬＤＬ－Ｃレベル及び／又は高アポＢレベルなどの（アテローム硬化性）心血管疾患に伴う１つ又は複数の病原学的因子の治療及び／又は予防の方法を更に提供する。本発明は、本明細書で定義される組成物を用いた、かかる対象におけるスタチン療法、特に高強度スタチン療法に対する抵抗性又は低応答性を緩和及び／又は改善する方法を更に提供する。

特異的な疾患又は症状と組み合わせて使用される場合、「治療する」、「治療すること」又は「治療」という用語（例えば、「．．．疾患を治療する方法」）は、前記疾患及び／又は付随する症状を治癒、軽減又は抑止すること、症状の程度を減らすこと、疾患の状態を安定させること（すなわち悪化させない）、増悪を遅らせるか又は遅くすること、疾患状態の改善、生存期間の延長（治療なしの予想生存期間と比較して）等を意味する。本明細書で使用される「予防する」、「予防すること」又は「予防」という用語は、疾患及び／又は付随する症状を対象が獲得するリスクを低減すること、対象が疾患を獲得する時期を遅らせること等を意味する。患者又は対象に関して使用される場合、「治療する」、「治療すること」又は「治療」という用語（例えば、「疾患を治療する方法」）は、一般に、治療的目的及び／又は予防的目的に関わらず、前記患者又は対象に治療化合物を投与する行為を意味する。

本明細書で使用される「心血管疾患」という用語は、対象の循環器系の機能が損なわれるようになる疾患又は病状に言及するその従来の意味を有する。心血管疾患の例としては、血栓塞栓性障害（例えば、動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害又は心臓の房室における血栓塞栓性障害）；アテローム性動脈硬化症；高血圧性心疾患；冠動脈疾患；頚動脈疾患；脳卒中；アテローム性動脈硬化症を含む末梢性動脈疾患；再狭窄；動脈炎；心筋炎；心血管炎症；血管炎症；冠動脈心疾患（ＣＨＤ）；不安定狭心症（ＵＡ）；難治性不安定狭心症；安定狭心症（ＳＡ）；慢性安定狭心症；急性冠症候群（ＡＣＳ）；心筋梗塞（初回又は再発性）；急性心筋梗塞（ＡＭＩ）；心筋梗塞；虚血性心疾患；心臓虚血；虚血；虚血性突然死；一過性虚血性発作；脳卒中；末梢閉塞性動脈疾患；静脈血栓症；深部静脈血栓；血栓性静脈炎；動脈塞栓症；冠動脈血栓症；大脳動脈血栓症、脳塞栓；腎塞栓；肺塞栓等が挙げられる。

本明細書で使用される「アテローム動脈硬化性心血管疾患」という用語は、心血管疾患の特定のタイプに対する構成要素又は前駆体としてアテローム性動脈硬化症を含む心血管疾患の具体的なサブセットを意味する。アテローム性動脈硬化症は、ＬＤＬ－Ｃの滞留に伴う、動脈血管壁に生じる慢性炎症反応である。それは、動脈の狭小（「狭窄」）を引き起こし得、最終的に動脈開口部の部分的若しくは完全な閉鎖及び／又はプラーク破綻を引き起こし得るアテローム性プラークの形成を伴う。したがって、アテローム動脈硬化性疾患又は障害は、アテローム性プラークの形成及び破綻の結果を含み、限定されないが、動脈の狭窄又は狭小、心不全、動脈瘤形成、例えば大動脈瘤、動脈解離及び心筋梗塞若しくは脳卒中などの虚血性イベントが挙げられる。

特に好ましい実施形態では、本発明に従って有利に治療及び／又は予防され得る、アテローム動脈硬化性心血管疾患及び／又はアテローム動脈硬化性心血管疾患に伴う病態は、動脈硬化症、末梢血管疾患、高脂質血症、混合型脂質代謝異常βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、アンギナ、虚血、心臓虚血、脳卒中、心筋梗塞、再潅流障害、血管形成後の再狭窄、高血圧症、脳梗塞及び脳卒中からなる群から選択される。

本発明の教示から明らかであるように、本発明の方法は、ＨＩＳ療法に対して低応答性である対象でもＬＤＬ－Ｃ血漿レベルの低減及び／若しくは正常化に有効であり、且つ／又はそれを意図される。より詳細には、その方法は、ＬＤＬ－Ｃ血漿レベルの低減に有効であり、且つ／又はそれを意図され、ＨＩＳ療法に対するアドオンとしてのオビセトラピブでの治療開始として定義されるベースラインから少なくとも５％、より好ましくは少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％又は少なくとも５０％である。更なる実施形態では、その方法は、ＬＤＬ－Ｃ血漿レベルの低減に有効であり、且つ／又はそれを意図され、ＨＩＳ療法に対するアドオンとしてのオビセトラピブでの治療開始として定義されるベースラインから少なくとも５ｍｇ／ｄＬ、より好ましくは少なくとも１０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも１５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも２０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも２５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも３０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも３５ｍｇ／ｄＬ又は少なくとも４０ｍｇ／ｄＬである。更なる実施形態では、その方法は、レベル８５ｍｇ／ｄＬ、好ましくはレベル８０ｍｇ／ｄＬ未満、７５ｍｇ／ｄＬ未満、７０ｍｇ／ｄＬ未満、６５ｍｇ／ｄＬ未満、６０ｍｇ／ｄＬ未満、５５ｍｇ／ｄＬ未満又は５０ｍｇ／ｄＬ未満へのＬＤＬ－Ｃ血漿レベルの低減に有効であり、且つ／又はそれを意図される。

本発明の好ましい実施形態では、その方法は、アポＢ血漿レベルの低減及び／若しくは正常化に有効であり、且つ／又はそれを意図される。より詳細には、その方法は、アポＢ血漿レベルの低減に有効であり、且つ／又はそれを意図され、ＨＩＳ療法に対するアドオンとしてのオビセトラピブでの治療開始として定義されるベースラインから少なくとも５％、より好ましくは少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２２．５％、少なくとも２５％又は少なくとも２７．５％である。更なる実施形態では、その方法は、アポＢ血漿レベルの低減に有効であり、且つ／又はそれを意図され、ＨＩＳ療法に対するアドオンとしてのオビセトラピブでの治療開始として定義されるベースラインから少なくとも５ｍｇ／ｄＬ、より好ましくは少なくとも５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも１０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも１５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも２０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも２２．５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも２５ｍｇ／ｄＬ又は少なくとも２７．５ｍｇ／ｄＬである。更なる実施形態では、その方法は、レベル８０ｍｇ／ｄＬ未満、好ましくは７５ｍｇ／ｄＬ未満、７０ｍｇ／ｄＬ未満、６５ｍｇ／ｄＬ未満、６０ｍｇ／ｄＬ未満、５７．５ｍｇ／ｄＬ未満又は５５ｍｇ／ｄＬ未満へのアポＢ血漿レベルの低減に有効であり、且つ／又はそれを意図される。

本発明の好ましい実施形態では、その方法は、非ＨＤＬ－Ｃ血漿レベルの低減及び／若しくは正常化に有効であり、且つ／又はそれを意図される。より詳細には、その方法は、非ＨＤＬ－Ｃ血漿レベルの低減に有効であり、且つ／又はそれを意図され、ＨＩＳ療法に対するアドオンとしてのオビセトラピブでの治療開始として定義されるベースラインから少なくとも５％、より好ましくは少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％又は少なくとも４２．５％である。更なる実施形態では、その方法は、非ＨＤＬ－Ｃ血漿レベルの低減に有効であり、且つ／又はそれを意図され、ＨＩＳ療法に対するアドオンとしてのオビセトラピブでの治療開始として定義されるベースラインから少なくとも５ｍｇ／ｄＬ、より好ましくは少なくとも１０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも１５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも２０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも２５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも３０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも３５ｍｇ／ｄＬ又は少なくとも４０ｍｇ／ｄＬである。更なる実施形態では、その方法は、レベル１１０ｍｇ／ｄＬ未満、好ましくは１００ｍｇ／ｄＬ未満、９０ｍｇ／ｄＬ未満、８０ｍｇ／ｄＬ未満、７５ｍｇ／ｄＬ未満、７０ｍｇ／ｄＬ未満又は６５ｍｇ／ｄＬ未満への非ＨＤＬ－Ｃ血漿レベルの低減に有効であり、且つ／又はそれを意図される。

本発明の好ましい実施形態では、その方法は、ＨＤＬ－Ｃ血漿レベルの上昇に有効であり、且つ／又はそれを意図される。より詳細には、その方法は、ＨＤＬ－Ｃ血漿レベルの上昇に有効であり、且つ／又はそれを意図され、ＨＩＳ療法に対するアドオンとしてのオビセトラピブでの治療開始として定義されるベースラインから少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１２０％、少なくとも１３０％又は少なくとも１４０％である。更なる実施形態では、その方法は、非ＨＤＬ－Ｃ血漿レベルの上昇に有効であり、且つ／又はそれを意図され、ＨＩＳ療法に対するアドオンとしてのオビセトラピブでの治療開始として定義されるベースラインから少なくとも２５ｍｇ／ｄＬ、より好ましくは少なくとも４０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも５０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも５５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも６０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも６５ｍｇ／ｄＬ又は少なくとも７０ｍｇ／ｄＬである。更なる実施形態では、その方法は、５０ｍｇ／ｄＬを超える、好ましくは６０ｍｇ／ｄＬを超える、７０ｍｇ／ｄＬを超える、８０ｍｇ／ｄＬを超える、９０ｍｇ／ｄＬを超える、１００ｍｇ／ｄＬを超える又は１１０ｍｇ／ｄＬを超えるレベルへのＨＤＬ－Ｃ血漿レベルの低減に有効であり、且つ／又はそれを意図される。

本発明の更なる実施形態では、その方法は、スタチン療法、特に高強度スタチン療法に対する抵抗性若しくは応答性の緩和及び／若しくは改善に有効であり、且つ／又はそれを意図される。高強度スタチン療法は、ＬＤＬ－Ｃの低減に最も高い有効性を有するスタチンの最高許容投薬量に基づくレジメン、特に正常に応答する対象で一般に≧５０％のＬＤＬ－Ｃ低減を呈するレジメンを示すために当技術分野で従来から使用される用語である。臨床的な実施で現在使用されているスタチンの中で、ロスバスタチン２０ｍｇ（１日量）又は４０ｍｇ（１日量）及びアトルバスタチン４０ｍｇ（１日量）又は８０ｍｇ（１日量）のみが基準を満たす。本発明に関連して、ＨＩＳ療法に対する低応答性は、ＨＩＳ療法を受けている患者が３５％のＬＤＬ－Ｃ低減に到達しないことを意味し、好ましくはＨＩＳ療法を受けている患者が３０％のＬＤＬ－Ｃ低減、２５％のＬＤＬ－Ｃ低減、２０％のＬＤＬ－Ｃ低減、１５％のＬＤＬ－Ｃ低減又は１０％のＬＤＬ－Ｃ低減に到達しないことを意味する。ＨＩＳ療法に対する低応答性の緩和及び／又は改善とは、対象の応答（ＬＤＬ－Ｃ低減）と、正常応答性対象の（平均）応答との差が低減されることを意味する。本発明の更なる実施形態では、その方法は、スタチン療法に対する応答性の正常化に有効であり、且つ／又はそれを意図される。

治療される対象
本明細書において上記で説明されるように、本発明の方法は、ＣＶＤ、特にＡＳＣＶＤに罹患しているか又は罹患するリスクのある対象の治療及び／又は予防に関する。

「対象」という用語は、本明細書に提供される組成物を使用することによって治療することができる疾患又は病状に罹患しているか又は罹患する傾向がある生物、一般に哺乳動物、特にヒトの対象を意味する。

本発明の特に好ましい実施形態では、対象は、ＣＶＤ、特にＡＳＣＶＤと診断されている対象である。

本発明の更なる好ましい実施形態では、その対象は、例えば、ヘルスケア専門家によって判断され得る、ＣＶＤ、特にＡＳＣＶＤを発症するリスクがある、一般に上記の平均を上回るリスクがあると見なされる対象である。

本発明の好ましい実施形態では、対象は、体重／肥満症、メタボリック症候群等を含む、糖尿病、高血圧症、高コレステロール血症など、（ＡＳ）ＣＶＤの出現と因果的及び／又は疫学的相関性を有する１つ又は複数の病状に罹患している対象である。本発明の更なる好ましい実施形態では、対象は、（ＡＳ）ＣＶＤを発症する遺伝的素因のある対象である。本発明の更なる好ましい実施形態では、対象は、不健康な食事、運動不足、アルコール摂取、喫煙など、ライフスタイル／生活習慣因子の結果として（ＡＳ）ＣＶＤを発症する傾向がある対象である。

更に、上述から明らかなように、本発明に従って治療される対象は、通常、スタチン療法、特にＨＩＳ療法を既に受けている。更に、本発明に従って治療される対象は、通常、スタチン療法、特にＨＩＳ療法に対して低応答性を示す。本明細書で他に記載のように、高強度スタチン療法は、ＬＤＬ－Ｃの低減に最も高い有効性を有するスタチンの最高許容投薬量に基づくレジメン、特に正常に応答する対象で一般に≧５０％のＬＤＬ－Ｃ低減を呈するレジメンを示すために当技術分野で従来から使用される用語である。臨床的な実施では、ロスバスタチン２０ｍｇ／日、又は４０ｍｇ／日、又はアトルバスタチン４０ｍｇ／日、又は８０ｍｇ／日のみがＨＩＳ療法と見なされる。

本発明の好ましい実施形態では、その対象は、ＨＩＳ療法を受けており、且つ３５％のＬＤＬ－Ｃ低減に到達しない対象、好ましくは３０％のＬＤＬ－Ｃ低減、２５％のＬＤＬ－Ｃ低減、２０％のＬＤＬ－Ｃ低減、１５％のＬＤＬ－Ｃ低減又は１０％のＬＤＬ－Ｃ低減に到達しない、ＨＩＳ療法を受けている対象である。

本発明の好ましい実施形態に従い、治療される対象は、ＨＩＳ療法を受けているにも関わらず、ＬＤＬ－Ｃの上昇した血漿レベル、一般に少なくとも７０ｍｇ／ｄＬ、より好ましくは少なくとも７５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも８０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも８５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも９０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも９５ｍｇ／ｄＬ又は少なくとも１００ｍｇ／ｄＬのＬＤＬ－Ｃ血漿レベルを有する。更に、本発明の好ましい実施形態に従い、対象は、健康な対象における平均ＬＤＬ－Ｃ血漿レベルの少なくとも１２５％、例えば少なくとも１５０％、少なくとも１７５％又は少なくとも２００％であるＬＤＬ－Ｃ血漿レベルを有する。正常なＬＤＬ－Ｃ（参照）値は、通常、性別及び年齢に応じて異なる。

本発明の好ましい実施形態に従い、治療される対象は、ＨＩＳ療法を受けているにも関わらず、アポＢの上昇した血漿レベル、通常、少なくとも７０ｍｇ／ｄＬ、より好ましくは少なくとも７５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも８０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも８５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも９０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも９５ｍｇ／ｄＬ又は少なくとも１００ｍｇ／ｄＬのアポＢ血漿レベルを有する。更に、本発明の好ましい実施形態に従い、対象は、健康な対象における平均アポＢ血漿レベルの少なくとも１２５％、例えば少なくとも１５０％、少なくとも１７５％又は少なくとも２００％であるアポＢ血漿レベルを有する。正常なアポＢ（参照）値は、通常、性別及び年齢に応じて異なる。

本発明の好ましい実施形態に従い、治療される対象は、ＨＩＳ療法を受けているにも関わらず、非ＨＤＬ－Ｃの上昇した血漿レベル、通常、少なくとも１００ｍｇ／ｄＬ、より好ましくは少なくとも１０５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも１１０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも１１５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも１２０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも１２５ｍｇ／ｄＬ又は少なくとも１３０ｍｇ／ｄＬの非ＨＤＬ－Ｃ血漿レベルを有する。更に、本発明の好ましい実施形態に従い、対象は、健康な対象における平均非ＨＤＬ－Ｃ血漿レベルの少なくとも１２５％、例えば少なくとも１５０％、少なくとも１７５％又は少なくとも２００％である非ＨＤＬ－Ｃ血漿レベルを有する。正常な非ＨＤＬ－Ｃ（参照）値は、通常、性別及び年齢に応じて異なる。

本発明の好ましい実施形態では、スタチン療法、特にＨＩＳ療法に対する対象の低応答性は、（継続的な）ＨＩＳ療法の少なくとも１ヵ月後、より好ましくは少なくとも２ヵ月後、少なくとも３ヵ月後、少なくとも４ヵ月後、少なくとも５ヵ月後又は少なくとも６ヵ月後に確立される。

本発明の一実施形態では、対象は、ヒトの男性である。本発明の別の実施形態では、対象は、ヒトの女性である。

本発明の更なる好ましい実施形態では、対象は、本明細書に定義される１つ又は複数の他の因子と一般に併せて、対象が年齢３５歳を超える、年齢４０歳を超える、年齢４５歳を超える、年齢５０歳を超える、年齢５５歳を超える、年齢６０歳を超える、年齢６５歳を超える又は年齢７０歳を超えるなどの年齢に基づくリスクの上昇がある。

治療レジメン
本明細書に定義される様々な態様のすべては、オビセトラピブ又はその塩若しくは溶媒和物／水和物を含む組成物、好ましくは本明細書に上記で定義されるいずれかの組成物の投与、一般に反復投与を含む治療方法に関する。

したがって、本発明の特に好ましい実施形態では、この方法は、少なくとも１ｍｇ、好ましくは少なくとも２ｍｇ、少なくとも３ｍｇ、少なくとも４ｍｇ、少なくとも５ｍｇ、少なくとも６ｍｇ、少なくとも７ｍｇ、少なくとも８ｍｇ若しくは少なくとも９ｍｇ、例えば約１０ｍｇの用量でのオビセトラピブ；又は等効力用量でのオビセトラピブの塩、溶媒和物若しくは水和物の投与を含む。本発明の種々の態様に従い、この方法は、１００ｍｇ以下、より好ましくは７５ｍｇ以下、５０ｍｇ以下、４０ｍｇ以下、３０ｍｇ以下、２０ｍｇ以下、１５ｍｇ以下、１２．５ｍｇ以下、１２ｍｇ以下若しくは１１ｍｇの用量でのオビセトラピブ；又は等効力用量でのオビセトラピブの塩、溶媒和物若しくは水和物の投与を含む。本発明の種々の態様に従い、この方法は、１～１００ｍｇ、２～５０ｍｇ、３～５０ｍｇ、４～２５ｍｇ、４．５～１５ｍｇ若しくは５～１０ｍｇの範囲内の用量でのオビセトラピブ；又は等効力用量でのオビセトラピブの塩、溶媒和物若しくは水和物の投与を含む。特定の好ましい実施形態では、この方法は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９若しくは２０ｍｇの用量でのオビセトラピブ；又は等効力用量でのオビセトラピブの塩、溶媒和物若しくは水和物の投与を含む。特定の特に好ましい実施形態では、この方法は、５、７．５、１０、１２．５若しくは１５ｍｇの用量でのオビセトラピブ；又は等効力用量でのオビセトラピブの塩、溶媒和物若しくは水和物の投与を含む。

本発明の特に好ましい実施形態では、その治療は、好ましくは、本明細書において上記で定義される範囲内の用量における、オビセトラピブ又はその塩、水和物若しくは溶媒和物を含有する組成物の反復投与を含む。本発明の特に好ましい実施形態では、その治療は、少なくとも２日に１回又は少なくとも１日１回の頻度において、好ましくは本明細書において上記で定義される範囲内の用量で組成物を反復投与することを含む。本発明の特に好ましい実施形態では、この治療は、１日１回～４回の頻度において、好ましくは本明細書において上記で定義される用量で組成物を反復投与することを含む。本発明の特に好ましい実施形態では、その方法は、最も好ましくは１日２回、上記で定義される範囲内の用量において、オビセトラピブ又はその塩、水和物若しくは溶媒和物を含有する組成物を１日１回又は２回投与することを含む。

したがって、本発明の特に好ましい実施形態では、その方法は、少なくとも１ｍｇ、好ましくは少なくとも２ｍｇ、少なくとも３ｍｇ、少なくとも４ｍｇ、少なくとも５ｍｇ、少なくとも６ｍｇ、少なくとも７ｍｇ、少なくとも８ｍｇ若しくは少なくとも９ｍｇ、例えば約１０ｍｇの１日用量でオビセトラピブを；又は等効力投薬量でオビセトラピブの塩、溶媒和物若しくは水和物を投与することを含む。本発明の種々の態様に従い、その方法は、１００ｍｇ以下、より好ましくは７５ｍｇ以下、５０ｍｇ以下、４０ｍｇ以下、３０ｍｇ以下、２０ｍｇ以下、１５ｍｇ以下、１２．５ｍｇ以下、１２ｍｇ以下若しくは１１ｍｇの１日用量でオビセトラピブを；又は等効力投薬量でオビセトラピブの塩、溶媒和物若しくは水和物を投与することを含む。本発明の種々の態様に従い、その方法は、１～１００ｍｇ、２～５０ｍｇ、３～５０ｍｇ、４～２５ｍｇ、４．５～１５ｍｇ若しくは５～１０ｍｇの範囲内の１日用量でオビセトラピブを；又は等効力用量でオビセトラピブの塩、溶媒和物若しくは水和物を投与することを含む。特定の好ましい実施形態では、その方法は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９若しくは２０ｍｇの１日用量でオビセトラピブを；又は等効力用量でオビセトラピブの塩、溶媒和物若しくは水和物を投与することを含む。特定の特に好ましい実施形態では、その方法は、４、５、７．５、１０、１２．５若しくは１５ｍｇの１日用量でオビセトラピブを；又は等効力用量でオビセトラピブの塩、溶媒和物若しくは水和物を投与することを含む。

本発明の教示に基づいて当業者に明らかであるように、本明細書に示される１日用量は、単一の単位剤形及び複数の単位剤形に含有され得る。本発明の最も好ましい実施形態では、この方法は、本明細書に記載の投薬量で１日１回オビセトラピブを投与することを含む。しかしながら、この方法は、その日の間に予め決定された特定の時点において、例えば対象が起床した直後などの朝に１回及び対象が夕食を取るか又は就寝する時間帯付近などの晩に１回、それぞれ上記で示す１日用量のおよそ半分を含む２つの単位剤形形態の投与を含むことも考えられる。本明細書に示す１日用量よりも高い用量のオビセトラピブを含む単位剤形が使用される実施形態も企図される。これは、例えば、十分に長い時間にわたって体内にとどまり、有効成分の放出を維持する徐放性剤形の使用を含む。

本発明の実施形態では、本発明に従って使用される組成物の投与を含む方法であって、本明細書の他に記載の範囲内において、対象のＬＤＬ－Ｃ血漿レベル、対象のアポＢ血漿レベル及び／又は対象の総非ＨＤＬ－Ｃ血漿レベルの低減に有効である、より好ましくは対象のＬＤＬ－Ｃ血漿レベル、対象のアポＢ血漿レベル及び／又は対象の非ＨＤＬ－Ｃ血漿レベルの１つ又は複数の低減を達成するのに有効である用量及び頻度で対象に組成物を投与する、好ましくは反復投与することを含む方法が提供される。

本発明の特に好ましい実施形態では、その治療は、少なくとも１ヵ月、少なくとも３ヵ月、少なくとも４ヵ月、少なくとも６ヵ月、少なくとも９ヵ月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年、少なくとも５年、少なくとも１０年、少なくとも２０年、少なくとも３０年の期間中、好ましくは上記で定義されるレジメンに従い、オビセトラピブ又はその塩、水和物若しくは溶媒和物を含有する組成物を反復投与することを含む。特に上限はなく、対象の健康全般及びウェルビーイング（適切に資格を備えたヘルスケア専門家によって決定される）に有益であると考えられる限り、例えば対象の残りの人生にわたって治療を続け得る。

本発明の教示に基づいて当業者に明らかであるように、本発明の方法は、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤を用いた併用治療、好ましくは併用ＨＩＳ療法を更に含む。このために、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤及びオビセトラピブ（又はその許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物）は、同時若しくはほぼ同時に、逐次又は並行して投与され得るか或いは異なる時点で投与され得る。本発明の好ましい実施形態では、オビセトラピブ及びＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤の頻度及び投与間隔は、等しく、より好ましくは、それぞれ１日１回、またより好ましくはその日の同じ時点において、逐次又は並行して２つの別個の単位剤形として又は一定用量併用製品の形態で投与される。好ましい実施形態では、本発明の方法は、２０～３０ｍｇ、３０～５０ｍｇ、３５～４５ｍｇ、３７．５～４２．５ｍｇ、例えば３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９若しくは５０ｍｇ、最も好ましくは約２０ｍｇ若しくは４０ｍｇの１日用量でロスバスタチンを；又は等効力用量でロスバスタチンの塩、溶媒和物若しくは水和物を投与することを含む。好ましい実施形態では、その方法は、４０～７０ｍｇ、７０～９０ｍｇ、７５～８５ｍｇ、７７．５～８２．５ｍｇ、例えば７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９若しくは９０ｍｇ、最も好ましくは約４０ｍｇ若しくは８０ｍｇの１日用量でアトルバスタチンを；又は等効力投薬量でアトルバスタチンの塩、溶媒和物若しくは水和物を投与することを含む。

薬剤キット
本発明の別の態様は、複数の単位剤形と、リーフレットとを含むパッケージを含む薬剤キットであって、前記単位剤形は、本発明による医薬組成物を含有し、前記リーフレットは、本明細書に定義される心臓疾患若しくは機能不全を治療及び／又は予防するためなど、本明細書に定義される治療目標のいずれかを達成するために前記単位剤形を繰り返し自己投与するための印刷された説明書を含む、薬剤キットに関する。

本発明の実施形態に従い、薬剤キットは、１つ又は複数のブリスター包装を収容する、厚紙の箱などの容器を含み、前記１つ又は複数のブリスター包装は、本明細書において上記で定義される複数の固形単位剤形、好ましくは本明細書において上記で定義される複数のタブレットを含む。本発明の特に好ましい実施形態では、薬剤キットは、少なくとも５、少なくとも８、少なくとも１０、少なくとも１２又は少なくとも１５個の前記単位剤形、例えば４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個の前記単位剤形を含む。本発明の一実施形態では、薬剤キットは、単一の有効成分としてオビセトラピブを含有する、本明細書で定義される単位剤形のみを含む。本発明の一実施形態では、薬剤キットは、単に、一般に本明細書で他に記載の用量において、単一有効成分としてオビセトラピブを含有する、本明細書で定義される複数の単位剤形と、単一有効成分としてＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、好ましくはアトルバスタチン又はロスバスタチンを含有する、複数の、好ましくは等しい数の単位剤形とを含む。本発明の一実施形態では、薬剤キットは、単に、定義される複数の単位剤形を含み、各単位剤形は、オビセトラピブ及びＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含む。

本発明に従い、薬剤キットは、容器内に挿入されるリーフレット、通常、印刷された情報を収めた患者情報リーフレットを含み、その情報は、キットに収容される単位剤形の形態及び組成の説明、製品が意図する治療適応の適応症、製品の使用法に関する説明書、使用に伴う有害作用及び禁忌に関する情報及び警告を含み得る。本明細書に示す情報に基づき、本発明によるキットの一部であるリーフレットは、通常、本発明の治療方法に関して上述の治療適応、使用、治療レジメン等に関する情報を含むことが当業者によって理解されるであろう。本発明の特に好ましい実施形態では、リーフレットは、前記ＨＩＳ療法単独に対して不十分な応答の場合、併用されたオビセトラピブ治療とＨＩＳ療法とによってＣＶＤ、特にＡＳＣＶＤを治療及び／又は予防するために単位剤形を繰り返し（自己）投与するための印刷された説明書を含む。

その他
本明細書に定義される組成物に含有される薬理学的及び／又は生理活性成分の多く又は大部分は、薬学的に許容される塩又は溶媒和物の形態で存在し得ると理解されたい。かかる形態は、通常、本発明での使用に等しく適しているであろう。

特に定義されない限り、技術的及び科学的用語を含む、本発明の開示で使用されるすべての用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味を有する。更なるガイダンスにより、用語の定義は、本発明の教示をよりよく理解するために含まれる。

本明細書で使用される「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その」は、文脈で明確に他に指定されない限り、単数形と複数形との両方を意味する。一例として、「区画」とは、１つ又は複数の区画を意味する。

パラメータ、量、期間などの測定可能な値に言及する、本明細書で使用される「約」は、その変動が、開示される本発明における実施に適切である限り、指定の値から＋／－１０％以下、より好ましくは＋／－５％以下、またより好ましくは＋／－１％以下の変動を包含することを意味する。しかしながら、「約」という修飾語が意味する値は、それ自体も具体的に開示されると理解されたい。

本明細書で使用される「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含んでいる」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「構成される」は、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「包含している」、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」又は「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「含有している」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」と同義であり、且つ例えば成分の存在を指定する包括的又はオープンエンドな用語であり、当技術分野で公知であるか又はそこで開示されている追加の記載されていない成分、特徴、要素、メンバー、工程の存在を排除又は除外しない。

終点による数値範囲の詳述は、その範囲内に包含されるすべての数及び分数並びに記載の終点を含む。本発明は、上述の多くの具体的な特徴を組込み得ることが当業者に理解されるであろう。

患者のフローチャート。^１ＡＥは、中等度の関節痛であった。^２８週目の低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）評価（プラシーボ及びオビセトラピブ５ｍｇ群のそれぞれでｎ＝１）がないため、又は８週目のＬＤＬ－Ｃ評価（オビセトラピブ１０ｍｇ群でｎ＝１）がオビセトラピブ投与から５日を超えた後に行われたため、対象は、ＰＰ集団から除外された。略語：ＡＥ、有害事象；ＩＴＴ、治療企図；ｍＩＴＴ、修正治療企図；ＰＫ、薬物動態；ＰＰ、プロトコル遵守。リポタンパク質脂質濃度中央値。Ｆｒｉｅｄｅｗａｌｄ式によって測定されたＬＤＬ－Ｃ濃度、ベースラインで高強度スタチンのバックグラウンドで投与されたプラシーボ（●）、オビセトラピブ５ｍｇ（■）及びオビセトラピブ１０ｍｇ（▲）群（各ｎ＝４０）に関する、且つ治療から４週及び８週後（Ｌｐ（ａ）については治療の８週後のみ）のアポＢ（図２ｂ）並びにＨＤＬ－Ｃ（図２ｃ）。略語：Ａｐｏ、アポリポタンパク質；ＨＤＬ－Ｃ、高密度リポタンパク質コレステロール；ＬＤＬ－Ｃ、低密度リポタンパク質コレステロール。リポタンパク質脂質濃度中央値。Ｆｒｉｅｄｅｗａｌｄ式によって測定されたＬＤＬ－Ｃ濃度、ベースラインで高強度スタチンのバックグラウンドで投与されたプラシーボ（●）、オビセトラピブ５ｍｇ（■）及びオビセトラピブ１０ｍｇ（▲）群（各ｎ＝４０）に関する、且つ治療から４週及び８週後（Ｌｐ（ａ）については治療の８週後のみ）のアポＢ（図２ｂ）並びにＨＤＬ－Ｃ（図２ｃ）。略語：Ａｐｏ、アポリポタンパク質；ＨＤＬ－Ｃ、高密度リポタンパク質コレステロール；ＬＤＬ－Ｃ、低密度リポタンパク質コレステロール。リポタンパク質脂質濃度中央値。Ｆｒｉｅｄｅｗａｌｄ式によって測定されたＬＤＬ－Ｃ濃度、ベースラインで高強度スタチンのバックグラウンドで投与されたプラシーボ（●）、オビセトラピブ５ｍｇ（■）及びオビセトラピブ１０ｍｇ（▲）群（各ｎ＝４０）に関する、且つ治療から４週及び８週後（Ｌｐ（ａ）については治療の８週後のみ）のアポＢ（図２ｂ）並びにＨＤＬ－Ｃ（図２ｃ）。略語：Ａｐｏ、アポリポタンパク質；ＨＤＬ－Ｃ、高密度リポタンパク質コレステロール；ＬＤＬ－Ｃ、低密度リポタンパク質コレステロール。

実施例１：ＨＩＳ療法に対する補助剤としてのオビセトラピブのプラシーボ対照、二重盲検、無作為化、第２相試験
高強度スタチン療法に対する補助剤としてのオビセトラピブの有効性、安全性及び忍容性を評価するために、プラシーボ対照、二重盲検、無作為化、第２相試験を実施した。

高ＬＤＬ－Ｃは、ＣＶＤを発症する主要な変更可能な危険因子である。ＬＤＬ－Ｃを下げることは、ＣＶイベントのリスクを下げることが分かっており、リスクの低下は、絶対的なＬＤＬ－Ｃ低下に線形に比例する。ＬＤＬ－Ｃの低下は、ＡＳＣＶＤ及びＨｅＦＨ患者における主要な治療的脂質標的である。公開された患者レベルのメタ解析から、ＬＤＬ－Ｃの１ｍｍｏｌ／Ｌ低下は、それぞれ主要なＣＶイベントの５年発生率の２２％低減と関連することが分かった。適度な低減に対して強いＬＤＬ－Ｃ低下により、高ＣＶリスクの患者に大きい利益が付与される。

スタチンは、一般に、脂質代謝異常の治療における第一選択の薬物である。スタチンは、ＬＤＬ－Ｃレベルを低減するのに最も強力であり、最も有効であり且つ最良の耐容性の薬物と考えられる。しかしながら、患者の３分の２は、スタチン単独では、高強度スタチン療法（ＨＩＳ）でもＬＤＬ－Ｃの許容可能なレベルに達しない。したがって、高強度スタチン療法に補助的に使用される場合、高ＬＤＬ－Ｃレベルを確実に低減する長期療法が必要とされる。

オビセトラピブは、ＬＤＬ－Ｃと主要心血管イベント発生率との両方の低減するための、臨床開発を受けている選択的ＣＥＴＰ阻害剤である。軽度脂質代謝異常（ＴＵＬＩＰ）を有する患者におけるオビセトラピブによるＣＥＴＰ阻害、デンマーク及びオランダで行われた対象３６４名の研究から、中度～強度スタチン（アトルバスタチン２０ｍｇ又はロスバスタチン１０ｍｇ）と１２週間併用したオビセトラピブ１０ｍｇの１日用量により、スタチン単独療法と比較して最大で５０％の増加性ＬＤＬ－Ｃ低減が生じることが判明した。

ＴＵＬＩＰで確認された結果と対照的に、メンデル無作為化解析の結果から、ＣＥＴＰ阻害剤とスタチンの標的をコードする遺伝子におけるバリアントへの併用曝露は、ＬＤＬ－Ｃ及びアポＢレベルの逆向性の低減と関連することと、対応するリスク低下は、アポＢに比例するが、ＬＤＬ－Ｃに対してあまり比例しないことが示唆された。したがって、特に強度スタチンと併せて使用した場合、オビセトラピブの潜在的な臨床上の利点が弱まり得るという懸念があった。別の懸念は、一部のデータから、ＣＥＴＰ阻害剤によるＬＤＬ－Ｃの低下がＦｒｉｅｄｅｗａｌｄ式によって確実に評価することができないが、代わりに分取超遠心分離が必要であることが示唆されるという事実に関係する。

したがって、ＨＩＳ療法に対して十分な応答を示さない対象でＬＤＬ－Ｃ及びアポＢを低減するために、高強度スタチン療法に対する補助として、プラシーボと比較されるオビセトラピブ５ｍｇ及び１０ｍｇの８週間投与の有効性を試験するために、この研究がセットアップされた。この研究は、３つのアーム：１）補助的療法として５ｍｇオビセトラピブ；２）補助的療法としてオビセトラピブ１０ｍｇ、及び３）プラシーボのアームからなった。第２の目標は、治療中及び経過観察の数週間、他のリポタンパク質脂質及びアポリポタンパク質応答、安全性及び忍容性プロファイル及びオビセトラピブの血漿中濃度を評価することであった。最後に、この研究は、ＬＤＬ－Ｃレベルの異なる定量的測定がＣＥＴＰ阻害の治療効果の差をもたらすか否かを決定することを目的とした。

試験参加者
高強度スタチン療法で治療され、ＤＬ－Ｃレベル＞７０ｍｇ／ＤＬ及びＴＧレベル＜４００ｍｇ／ｄＬを有する男性及び女性患者（年齢１８～７５歳）でこの無作為化、二重盲検、プラシーボ対照、並行群間第２相試験を行った。主要な除外基準は、ＢＭＩ＞４０ｋｇ／ｍ；著しい心血管疾患；ＨｂＡ１ｃ＞１０％；コントロールされていない高血圧；能動的な筋疾患；ＧＦＲ＜６０ｍｌ／分；肝機能不全；貧血；悪性疾患の病歴；アルコール中毒；治験薬製品での治療；ＰＣＳＫ９阻害剤での治療；臨床上有意な症状；及び／又はＣＥＴＰ阻害剤への以前の曝露を有する患者であった。米国の１９か所で患者を集めた。試験は、ＩｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔＥｔｈｉｃｓＣｏｍｍｉｔｔｅｅｓによって承認され、各患者は、書面でインフォームドコンセントを提出した。ヘルシンキ宣言の原則及び臨床試験実施基準に従って実施し、プロトコルは、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ（ＮＣＴ０４７５３６０６）で登録された。

試験デザイン
この試験のスクリーニング期間を２週間まで取った。その後、プラシーボ、オビセトラピブ５ｍｇ又はオビセトラピブ１０ｍｇに患者を８週の治療期間にわたって無作為化した。その治療期間後、患者は、４週の安全性経過観察及び１５週のＰＫ経過観察を続けた。

３つの治療研究治療の１つを受けるように患者をランダムに割り付けた。すべての治療が８週間、食事と共に１日１回摂取された。安全性は、有害事象及び併用薬の使用、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、バイタルサイン、実験室安全性評価及び身体的検査をモニターすることによって試験全体を通して評価された。他の評価は、唾液中コルチゾール、血漿アルドステロン、高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）及びエンドセリン１を含んだ。

有効性の評価は、総コレステロール（ＴＣ）、ＨＤＬ－Ｃ、ＬＤＬ－Ｃ、トリグリセリド、アポリポタンパク質Ｂ（アポＢ）及び派生パラメータなどの空腹時脂質プロファイルを含んだ。

オビセトラピブの安全性及び忍容性プロファイルは、臨床実験室値及び有害事象（ＡＥ）の発生率によって評価される。

解析方法
モジュラーアナライザー（コレステロールオキシターゼペルオキシダーゼ－ペルオキシダーゼアミノフェナゾンフェノール［ＣＨＯＰ－ＰＡＰ］）法及びグリセロールリン酸オキシターゼ［ＧＰＯ－ＰＡＰ］法をそれぞれ用いて、均一系酵素アッセイによって総コレステロール及びトリグリセリドを測定した。ＲｏｌｆＧｒｅｉｎｅｒＢｉｏｃｈｅｍｉｃａ（独国）から市販の試薬及びＳｉｅｍｅｎｓ（独国）から市販のＮアポ蛋白標準血清を使用して、免疫比濁法によってアポリポタンパク質Ｂを測定した。勾配ゲル電気泳動によりＬＤＬ粒径を決定した。超遠心分離－沈殿法を合わせて用いて、ＨＤＬ画分を分離した（β定量化）。次いで、更に超遠心分離することによってＨＤＬ－２及びＨＤＬ－３画分を分離した。ＨＤＬ、ＨＤＬ２及びＨＬＤ－３画分中の総コレステロール、ＨＤＬ画分中の遊離コレステロール、ＨＤＬ画分中のトリグリセリド並びに血漿及びＨＤＬ画分中のリン脂質は、酵素的方法及びＤｉａｓｙｓＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（独国）から市販の試薬を使用して測定された。ＯｌｙｍｐｕｓＡＵ６００自動分析器で測定を実施し、ＲｏｃｈｅＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（総コレステロール、トリグリセリド）及びＤｉａｓｙｓＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（遊離コレステロール、リン脂質）のそれぞれからの二次標準物質を用いて較正した。

統計的解析
主要評価項目基準は、ＬＤＬ－Ｃ（変化パーセント）であった。副次的評価項目基準は、アポＢ、非ＨＤＬ－Ｃ及びＨＤＬ－Ｃ（変化パーセント）を含んだ。治療企図（ＩＴＴ）集団は、試験に無作為化されたすべての参加者を含んだ。修正ＩＴＴ（ｍＩＴＴ）集団は、いずれかの治験薬の少なくとも１回投与を受け、且つＬＤＬ－Ｃ評価のためのベースライン値を有するＩＴＴ集団におけるすべての参加者を含んだ。安全性の集団は、いずれかの治験薬の少なくとも１回投与を受けるすべての参加者を含んだ。ｍＩＴＴ集団は、有効性分析のための一次集団であった。ＬＤＬ－Ｃの変化パーセントの主要有効性解析は、反復測定（ＭＭＲＭ）アプローチのための混合モデルを使用して実施された。全体のタイプＩエラー率を維持するために、予め指定された階層順序に従って副次的有効性エンドポイントを逐次、有意性レベル０．０５で試験した。すべての安全性評価項目を説明的にまとめた。安全性評価項目に統計上の推論は、適用されなかった。ＰＫ集団に基づく記述統計と共に血漿オビセトラピブ濃度をまとめた。

結果
臨床試験のトップライン結果を以下の表１～８にまとめる。表９及び１０並びに図１及び２は、他の特定の詳細を示す。

無作為化された対象１２０名の中で、１１９名（９９．２％）が治療を完了し；修正治療企図（ｍＩＴＴ）集団は、１２０名の対象すべてを含んだ（図１）。対象は、平均年齢６１．８歳、男性５５．８％、白人７６．７％であり、且つ平均ボディマス指数（ＢＭＩ）３１．１ｋｇ／ｍ^２を有した（表９）。すべての患者が高強度スタチンで治療された。大部分がアトルバスタチン４０ｍｇを投与されたのに対して（５４．２％）、対象の２４．２％、８．３％及び１３．３％は、それぞれアトルバスタチン８０ｍｇ、ロスバスタチン２０ｍｇ及びロスバスタチン４０ｍｇが投与された。

ベースラインでの且つ治療から４週及び８週後のＬＤＬ－Ｃ、アポＢ及びＨＤＬ－Ｃ濃度を図２に示し、ベースラインでのリポタンパク質、脂質、アポリポタンパク質及びリポタンパク質（ａ）［Ｌｐ（ａ）］濃度並びにベースラインから治療終了までの変化パーセンテージを表９に示す。オビセトラピブ５ｍｇ及び１０ｍｇは、それぞれプラシーボと比較してＬＤＬ－Ｃを有意に低減した（ｐ＜０．０００１）。Ｆｒｉｅｄｅｗａｌｄ式を用いてＬＤＬ－Ｃを計算した主要解析では、ＬＤＬ－Ｃは、プラシーボの０．０％と比較して、オビセトラピブ５ｍｇ及び１０ｍｇそれぞれに関してベースラインから４２．９％及び４５．７％低減された。ＬＤＬ－Ｃを決定するこの「ゴールドスタンダード」法を用いて、可能性のある不一致結果を評価するために行われた、分取超遠心分離（β定量化とも呼ばれる）により測定されるＬＤＬ－Ｃに関する結果は、Ｆｒｉｅｄｅｗａｌｄ式からの結果に匹敵した：プラシーボの－６．５０％と比較して、オビセトラピブ５ｍｇ及び１０ｍｇそれぞれに関して－４１．５％及び－５０．８％であった。更に、本発明者らは、Ｆｒｉｅｄｅｗａｌｄ式１８に代わり、最近公開されたＭａｒｔｉｎ－Ｈｏｐｋｉｎｓ式を用いて、用量５ｍｇ及び１０ｍｇのオビセトラピブに対するＬＤＬ－Ｃ低減を計算し、それらは、再びβ定量化の結果に匹敵し；それぞれ４２．５％及び－４９．２％であった。補完法及び共分散分析法（ＡＮＣＯＶＡ）を用いた、混合モデル反復測定（ＭＭＲＭ）を含む他の感度分析により、プロトコル遵守（ＰＰ）集団（ｎ＝１１７）の分析と類似の結果が生じた。

オビセトラピブ５ｍｇ及び１０ｍｇはまた、それぞれプラシーボと比較してアポＢを２４．４％及び２９．８％、非ＨＤＬ－Ｃを３８．９％及び４４．４％並びにＬｐ（ａ）を３３．８％及び５６．５％有意に低減し（ｐ＜０．０００１）、ＨＤＬ－Ｃを１３５％及び１６５％並びにアポＡ１を４４．６％及び４７．８％を有意に増加させた（ｐ＜０．０００１）。ＴＧ及びＶＬＤＬ－Ｃ（分取超遠心分離によって測定された）のいずれも、プラシーボと比較してオビセトラピブ５ｍｇにより、穏やかではあるが、有意に低減したが（それぞれ－１１．０％及び－１１．５％）（ｐ＜０．０５）、プラシーボ及びオビセトラピブ１０ｍｇの比較に有意な差はなかった（表９）。事後解析から、アポＢ＞１００ｍｇ／ｄＬのベースラインを有する個人では、ビセトラピブ１０ｍｇによってベースラインから３９％のアポＢ低減の中央値が得られることが示された。

治療下で発現した有害事象は、安全性集団における対象１２０名のうちの合計４２名（３５．０％）によって報告された：オビセトラピブ５ｍｇ群及び１０ｍｇ群それぞれにおける対象１５名（３７．５％）及び対象８名（２０．０％）がプラシーボ群における対象１９名（４７．５％）と比較される。処置群における少なくとも２名の対象によって報告される有害事象を表１０に示す。最もよく見られた有害事象は、胃腸障害（主に悪心）及び神経系障害（主に頭痛）であった。事象の大部分は、重症度において軽度又は中等度として分類され；プラシーボ群の対象１名（２．５％）が重症有害事象（Ｃｏｖｉｄ－１９肺炎）を有した。プラシーボ群における対象４名（１０．０％）によって報告された６つの事象、オビセトラピブ５ｍｇ群における対象２名（５．０％）によって報告された２つの事象及びオビセトラピブ１０ｍｇにおける対象１名（２．５％）によって報告された１つの事象は、治験薬関連であると考えられた。プラシーボ群の対象２名（５．０％）は、いずれも重篤有害事象を有した（１名は、Ｃｏｖｉｄ－１９肺炎［上記］を有し、且つ他の１名は、一過性虚血性発作を有した）。いずれも治験薬に関連しないと見なされた。プラシーボ群における対象１名（２．５％）は、中等度の関節痛を有し、それによって治験薬を中断したが、治験薬に関連すると見なされなかった。いずれの実験室パラメータにもシグナルはなく、すなわちプラシーボと比較してオビセトラピブ処置群で化学、血液学又は尿検査パラメータに臨床的に有意なシフトはなく、バイタルサインの変化はなかった。

治療終了後のＰＫ評価から、治療後４～８週間で循環から薬物がほぼ完全に浄化された。血漿オビセトラピブレベルは、オビセトラピブ５ｍｇ群では治療終了後４、８及び１５週時点でそれぞれ９２％、９８％及び９９％（中央値）低減し、オビセトラピブ１０ｍｇ群ではそれぞれ９３％、９８％及び９９％低減した。

考察
高強度スタチン療法（アトルバスタチン４０ｍｇ若しくは８０ｍｇ又はロスバスタチン２０ｍｇ若しくは４０ｍｇ）を受けた脂質代謝異常（ＬＤＬ－Ｃ＞７０ｍｇ／ｄＬ）を有する対象のこの試験では、オビセトラピブ５ｍｇ及び１０ｍｇのアドオン治療の８週間によってＬＤＬ－Ｃ、アポＢ、非ＨＤＬ－Ｃ及びＬｐ（ａ）が有意に低下し、ＨＤＬ－Ｃ及びアポＡ１が有意に上昇した。最大のＬＤＬ－Ｃ低下は、既に治療から４週後に存在した。ＴＵＬＩＰ研究では、オビセトラピブ１、２．５、５又は１０ｍｇを１２週間投与された軽度脂質代謝異常を有する患者は、それぞれ２７％、３３％、４５％及び４５％のＬＤＬ－Ｃ低下を有し、オビセトラピブ１０ｍｇ＋アトルバスタチン２０ｍｇ又は＋ロスバスタチン１０ｍｇを投与された患者は、それぞれ６８％及び６３％のＬＤＬ－Ｃ低下を有した。しかしながら、その試験デザインでは、スタチンに加えてオビセトラピブの所定用量で達成され得る、更なるＬＤＬ－Ｃ低下を計算することが不可能となり、加えてオビセトラピブと高強度スタチンとの組み合わせを調べなかった。したがって、本発明の結果は、単独療法として且つ中度～強度スタチンと併せて投与されたオビセトラピブの先の所見を超え、高強度スタチンと併用される５ｍｇ及び１０ｍｇ用量の両方でのその脂質改変有効性が実証された。

脂質改変療法の無作為化臨床試験及びメンデル無作為化研究からの証拠により、ＬＤＬ－Ｃ低下とＡＳＣＶＤリスクの減少との因果関係が示される。更なるメンデル無作為化分析により、ＣＥＴＰ遺伝子におけるバリアントのみに且つ３－ヒドロキシ－３－メチルグルタリル－コエンザイムＡレダクターゼ（ＨＭＧＣＲ）遺伝子におけるバリアントと併せて関連する、リポタンパク質の変化と主要な心血管イベントのリスクとの関係を更に調べた。この分析から、単独で評価した場合、ＣＥＴＰスコアは、より高いＨＤＬ－Ｃ並びにより低いＬＤＬ－Ｃ、それと一致してより低いアポＢ及びそれに応じて主要な心血管イベントのより低いリスクと関連し、ＨＭＧＣＲスコアと、ＬＤＬ－Ｃ（及びアポＢ）変化単位当たりの主要な心血管イベントのリスクとの間の関係と大きさがほぼ同等であることが実証された。しかしながら、ＣＥＴＰスコア及びＨＭＧＣＲスコアを合わせた場合、ＣＥＴＰスコアは、同じＬＤＬ－Ｃ低減と関連したが、減弱されたアポＢ応答及び対応する減弱された非有意な心血管リスクと関連した。これらの結果から、ＣＥＴＰ及びＨＭＧＣｏＡレダクターゼのいずれも低減する遺伝子バリアントへの併用曝露は、一致しないＬＤＬ－Ｃ及びアポＢ低減と関連することと、心血管イベントのリスク低減は、アポＢに対する効果に比例し、ＬＤＬ－Ｃについてそれほどでもないこととが示唆された。この研究の結果は、中度及び高強度スタチンとオビセトラピブとの組み合わせがアポＢ低下を有意に減弱し得るという仮説と矛盾する。

結論
示されるデータから分かるように、高強度スタチン療法に加えたオビセトラピブ５ｍｇ及び１０ｍｇは、忍容性がよく、プラシーボと類似の安全性プロファイルを有した。高強度スタチン療法に加えたオビセトラピブ５ｍｇ及び１０ｍｇは、ＬＤＬ－Ｃレベル中央値をそれぞれＰＵＣでのベースラインから－４１．５％及び－５０．８％に低減した。

この研究から、プラシーボと比較したＬＤＬ－Ｃ、アポＢ、非ＨＤＬ－Ｃ及びＬｐ（ａ）の確実な低減並びにＨＤＬ－Ｃ及びアポＡ１の増加に対して、高強度スタチンへの補助剤としてのオビセトラピブ５ｍｇ及び１０ｍｇの有効性が実証され、したがって高強度スタチンと併せて使用した場合、かかる阻害剤誘導効果が減弱されるという理論が反証される。高い心血管リスクのある患者で実質的にＬＤＬ－Ｃを低減する更なる療法の満たされていない医療上のニーズを考慮に入れると、ＲＯＳＥからの結果は、有望である。

オビセトラピブは、高強度用量スタチン療法の使用にも関わらず、その標的ＬＤＬ－Ｃガイドライン目標に達しない高リスクＡＳＣＶＤ患者にとって価値ある付加物である。特に、オビセトラピブは、ＨＩＳ療法に低応答性のＡＳＣＶＤ患者にとって価値ある付加物である。

Claims

心血管疾患（ＣＶＤ）、特にアテローム動脈硬化性心血管疾患（ＡＳＣＶＤ）に罹患しているか又は罹患するリスクのある対象の予防的及び／又は治療的処置の方法で使用するための、構造式：

を有する化合物であるオビセトラピブ又はオビセトラピブの薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物を含む医薬組成物であって、前記対象は、高強度スタチン（ＨＩＳ）療法に対する低応答者であり、前記方法は、付随するスタチン療法、特にＨＩＳ療法を更に含む、医薬組成物。
ＨＩＳ療法に対する低応答性は、ＨＩＳ療法を受けている対象が３５％のＬＤＬ－Ｃ低減に到達しないことを意味する、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。
前記対象は、ＨＩＳ療法を受けており、且つ３５％のＬＤＬ－Ｃ低減に到達しない対象である、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。
高強度スタチン療法は、正常に応答する対象で≧５０％のＬＤＬ－Ｃ低減を呈するスタチンレジメンを示す、請求項２に記載の使用のための医薬組成物。
前記方法は、オビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物の経口投与を含む、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。
前記方法は、４～２５ｍｇの用量でのオビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物の経口投与、或いは等効力の用量でのオビセトラピブの塩、溶媒和物又は水和物の経口投与を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
前記方法は、５ｍｇの用量でのオビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物の経口投与、或いは等効力の用量でのオビセトラピブの塩、溶媒和物又は水和物の経口投与を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
前記方法は、１０ｍｇの用量でのオビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物の経口投与、或いは等効力の用量でのオビセトラピブの塩、溶媒和物又は水和物の経口投与を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
前記方法は、オビセトラピブ又はその塩、溶媒和物若しくは水和物の１日１回の投与を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
前記方法は、７０～９０ｍｇの範囲内の１日用量でのアトルバスタチンの投与を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
前記方法は、３０～５０ｍｇの範囲内の１日用量でのロスバスタチンの投与を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
前記対象は、継続的なＨＩＳ療法の少なくとも３ヵ月後に、少なくとも７０ｍｇ／ｄＬのＬＤＬ－Ｃの上昇した血漿レベルを有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
前記方法は、ベースラインから少なくとも２５ｍｇ／ｄＬのＬＤＬ－Ｃ血漿レベルを低減させるのに有効であり、且つ／又はそれを意図しており、ベースラインは、ＨＩＳ療法に対するアドオンとしてのオビセトラピブでの治療の開始として定義される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
治療される前記対象は、継続的なＨＩＳ療法の少なくとも３ヵ月後に、少なくとも７０ｍｇ／ｄＬのアポＢの上昇した血漿レベルを有する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
前記方法は、ベースラインから少なくとも２５ｍｇ／ｄＬのアポＢ血漿レベルを低減させるのに有効であり、且つ／又はそれを意図しており、ベースラインは、ＨＩＳ療法に対するアドオンとしてのオビセトラピブでの治療の開始として定義される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
前記方法は、少なくとも６ヵ月間の期間中、オビセトラピブ又はその塩、水和物若しくは溶媒和物を含有する前記組成物の反復投与を含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
前記対象は、糖尿病、高血圧症、高コレステロール血症、過体重／肥満症及び／又はメタボリック症候群に罹患している対象である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
心血管疾患（ＣＶＤ）、特にアテローム動脈硬化性心血管疾患（ＡＳＣＶＤ）に罹患しているか又は罹患するリスクのある対象の予防的及び／又は治療的処置の方法であって、オビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物を含む医薬組成物の投与を含み、前記対象は、高強度スタチン（ＨＩＳ）療法に対する低応答者であり、前記方法は、付随するスタチン療法、特にＨＩＳ療法を更に含む、方法。
心血管疾患（ＣＶＤ）、特にアテローム動脈硬化性心血管疾患（ＡＳＣＶＤ）に罹患しているか又は罹患するリスクのある対象の予防的及び／又は治療的処置の方法で使用するための薬物の製造における、オビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物の使用であって、前記対象は、高強度スタチン（ＨＩＳ）療法に対する低応答者であり、前記方法は、付随するスタチン療法、特にＨＩＳ療法を更に含む、使用。