[go: up one dir, main page]

JP2024525900A - グルカゴン様ペプチド－１受容体モジュレーター及びその使用 - Google Patents

グルカゴン様ペプチド－１受容体モジュレーター及びその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2024525900A
JP2024525900A JP2024503593A JP2024503593A JP2024525900A JP 2024525900 A JP2024525900 A JP 2024525900A JP 2024503593 A JP2024503593 A JP 2024503593A JP 2024503593 A JP2024503593 A JP 2024503593A JP 2024525900 A JP2024525900 A JP 2024525900A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
independently
compound
formula
halogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2024503593A
Other languages
English (en)
Inventor
シアオトン シュイ
チョン モー
シーチア チェン
Original Assignee
ヘパジーン セラピューティクス（エイチケー）リミティド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ヘパジーン セラピューティクス（エイチケー）リミティド filed Critical ヘパジーン セラピューティクス（エイチケー）リミティド
Publication of JP2024525900A publication Critical patent/JP2024525900A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、その医薬組成物及びグルカゴン様ペプチド-1受容体（ＧＬＰ－１Ｒ）のアゴニストに関する方法が開示される。特に、化合物及び組成物は、ここに開示される肥満、Ｔ２ＤＭ、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨなどのＧＬＰ－１Ｒ関連の障害及び状態を処置するために用いられ得る。

Description

本発明は、グルカゴン様ペプチド－１受容体（ＧＬＰ－１Ｒ）のアゴニストに関する化合物、組成物及び方法に関する。特に、本発明の化合物及び組成物は、肥満、Ｔ２ＤＭ、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ等を含むＧＬＰ－１Ｒ関連の障害及び状態を処置するために用いられてもよい。
グルカゴン様ペプチド－１受容体（ＧＬＰ－１Ｒ）は、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）及び肥満の標的と臨床的に承認されるクラスＢのＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）に属する。複数のペプチド性のＧＬＰ－１Ｒアゴニスト（例えば、セマグルチド、デュラグルチド、アルビグルチド及びリキシセナチド等）は、Ｔ２ＤＭの処置において、体重及び心血管症に対する顕著な利点を伴う効果的な血糖降下効果により、Ｔ２ＤＭの処置に承認される。しかし、低い患者コンプライアンスをもたらす注射の必要性は、それらの使用を限定する。経口セマグルチドは、アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認されるが、その実質的な食物と薬の相互作用は、現実世界の設定において矛盾効果を潜在的に生じ、かつその薬効を低下させてもよい。
非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及びより深刻な健康問題を引き起こす肝臓内の脂肪の蓄積に伴うメタボリックシンドロームの肝臓症状である。非アルコール性脂肪肝疾患及び脂肪性肝炎は、肥満及びＴ２ＤＭとの関連性が高く、ペプチド性のＧＬＰ－１Ｒのアゴニストの臨床試験におけるこれらの指標に対する有効性を評価する。まだ世界的には、ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨの承認された処置は、ない。
そのため、簡便に投与するＴ２ＤＭ及び関連する疾患の予防及び／又は処置手段は、満たされていない臨床的ニーズを満たすために強く求められている。様々な活性プロファイルを持つ小分子ＧＬＰ-１Ｒアゴニストが多数報告されており（ＷＯ２０１８/１０９６０７Ａ１、ＷＯ２０１９/２３９３１９Ａ１、ＷＯ２０２０/２６３６９５Ａ１、ＷＯ２０２０/２０７４７４Ａ１、及びＷＯ２０２１/０１８０２３Ａ１、これらはすべて参照として全体に本明細書に組み込まれている）、かつそのうちのいくつかは、臨床段階にある。ＧＰＣＲの複合生物学的機能を与えると、新型のＧＬＰ－１Ｒのアゴニストを新規骨格で設計することは、有意義である。
新規な化合物は、小分子のＧＬＰ－１Ｒのアゴニストとしてここに開示される。その結果、本発明の化合物は、ＧＬＰ－１Ｒの変調、ひいてはＧＬＰ－１Ｒ関連の障害及び状態の処置に特に有用である。
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
（式中、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、Ｅ１、Ｅ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、ここに記載される。）
別の態様において、本発明は、ここに記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
更なる態様において、本発明は、ここに記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を被験体に治療有効量投与することを含む、それを必要とする被験体におけるＧＬＰ－１Ｒ関連の障害又は状態を処置する方法に関する。
更なる別の態様において、本発明は、ＧＬＰ－１Ｒ関連の障害及び状態の処置に用いられるここに記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
更なる別の態様において、本発明は、ここに記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のＧＬＰ－１Ｒ関連の障害又は状態の処置用の医薬の製造における使用に関する。
以下、特定の実施形態を詳細に参照して、その例を添付の発明を実施するための形態において示す。以下、列挙した実施形態を説明するが、本発明は、これらの実施形態に限定されるものではないことが理解される。一方、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれるすべての代替物、修正物及び同等物をカバーすることを意図する。
定義
以下、特定の官能基及び化学用語の定義をより詳細に説明する。本開示の目的として、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳ版、化学と物理ハンドブック、第７５版、表紙裏に従って特定され、特定の官能基は、概して、そこに記載されるように定義される。
ここに用いられるように、単数形「一つ」、「１つ」及び「前記」は、特段の記載がない限り、複数の指示対象を含む。
ここに用いられるように、「含む」及び「備える」という用語は、記載された特徴、整数、構成要素又はステップの存在を指定することを意図するが、他の１つ以上の特徴、整数、構成要素、ステップ又はグループの存在又は追加を排除するものではない。
ここに用いられるように、「置換される」という用語は、化学基を指す場合、化学基が、除去され、置換基によって置換される１つ以上の水素原子を有することを意味する。ここに用いられるように、「置換基」という用語は、当該分野で公知の一般的な意味を有し、親基に共有結合又は必要に応じて縮合する化学部位を指す。ある原子での置換は、原子価によって制限されることが理解される。
ここに用いられるように、「Ｃｉ－ｊ」という用語は、炭素原子数の範囲を示し、ｉ、ｊは、整数であり、炭素原子数の範囲は両端点（すなわち、ｉ及びｊ）およびその間の各整数点を含むものであり、ｊは、ｉより大きい。例えば、「Ｃ１－３」という用語は、１つの炭素原子、２つの炭素原子及び３つの炭素原子を含む１－３個の炭素原子の範囲を示す。いくつかの実施形態では、「Ｃ１－３」という用語は、１－３個、特に、１－２個の炭素原子を示す。
ここに用いられるように、「アルキル」という用語は、１価の直鎖状又は分岐鎖状の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１－３個の炭素原子を含有する。このようなアルキル基としては、例えば、ｎ－及びｉｓｏ－プロピル基、エチル基及びメチル基、特に、エチル基及びメチル基が挙げられるが、これらに限定されない。
ここに用いられるように、「アルコキシ」又は「-Ｏアルキル」という用語は、上記に定義されるように、酸素原子を介して親分子に結合されるアルキル基を指す。「Ｃｉ－ｊアルコキシ」又は「－ＯＣｉ－ｊアルキル」という用語は、アルコキシ基のアルキル部位がｉ－ｊ個の炭素原子を有することを意味する。いくつかの実施形態では、アルコキシ基は、１－３個の炭素原子、特に、１－２個の炭素原子を含有する。このようなアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（例えば、ｎ－プロポキシ基及びイソプロポキシ基）が挙げられるが、これらに限定されない。
ここに用いられるように、「アリール」という用語は、特定の数の環形成原子を有する環状芳香環系を指す。このようなアリール基としては、例えば、フェニル基が挙げられるが、これらに限定されない。
ここに用いられるように、「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１－４個のヘテロ原子を含有する５又は６員の複素芳香環を含む。このような５及び６員のヘテロアリール基としては、例えば、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル（例えば、イミダゾール－２－イル、イミダゾール－３－イル）、イミダゾール－４－イル）、ピラゾリル、トリアゾリル（つまり、１，２，３－トリアゾリル又は１，２，４－トリアゾリル）、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（つまり、１，２，３－、１，２，４－、１，２，５－（フラザニル）又は１，３，４－異性体）、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
ここに用いられるように、「シクロアルキル」という用語は、環原子の全てが炭素原子である１価の非芳香族の飽和単環又は多環系を指す。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、６－８個の環形成炭素原子を含有してもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、単環系であってもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、縮合環系、スピロ環系又は架橋環系として配置できる多環（例えば、二環式）系であってもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、６－８員の単環又は二環系であってもよい。
ここに用いられるように、「縮合環」という用語は、隣接する２つの原子を共有する２つの環を有する環系を指し、「スピロ環」という用語は、１つの単一の共通原子を介して連結される２つの環を有する環系を指し、「架橋環」という用語は、３つ以上の原子を共有する２つの環を有する環系を指す。
ここに用いられるように、「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する１価の非芳香族の単環及び多環系を指す。いくつかの実施形態では、シクロアルケニルは、６－８個の環形成炭素原子を含有しててもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルケニル基は、単環系であってもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルケニル基は、縮合環系、スピロ環系又は架橋環系として配置できる多環（例えば、二環式）系であってもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルケニル基は、６－８員の単環又は二環系であってもよい。
ここに用いられるように、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ又は３つ、特に、１つ又は２つ）の環原子がＮ、Ｏ又はＳから独立して選択されるヘテロ原子であり、かつ残りの環原子が炭素原子である１価の非芳香族の単環及び多環系を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、６－８個の環形成原子を含有してもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、４－６個の環形成原子を含有してもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、Ｎ及びＯから独立して選択される１つ又は２つの環形成ヘテロ原子を含有してもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、１つ又は２つの環形成Ｎ原子を含有してもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、１つ又は２つの環形成Ｏ原子を含有してもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、単環系であってもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、縮合環系、スピロ環系又は架橋環系として配置できる多環（例えば、二環式）系であってもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、６－８員の単環又は二環系であってもよい。
ここに用いられるように、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有し、少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ又は３つ、特に、１つ又は２つ）の環原子がＮ、Ｏ又はＳから独立して選択されるヘテロ原子であり、かつ残りの環原子が炭素原子である１価の非芳香族の単環及び多環系を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、６－８個の環形成原子を含有してもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ及びＯから独立して選択される１つ又は２つの環形成ヘテロ原子を含有してもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、１つ又は２つの環形成Ｎ原子を含有してもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、単環系であってもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、縮合環系、スピロ環系又は架橋環系として配置できる多環（例えば、二環式）系であってもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、６－８員の単環又は二環系であってもよい。
ここに用いられるように、「アルキレン」という用語は、上記に定義されるように、アルキル基から水素原子を除去することで得られた２価基を指す。
ここに用いられるように、「シクロアルキレン」という用語は、上記に定義されるように、シクロアルキル基から水素原子を除去することで得られた２価基を指す。
ここに用いられるように、「シクロアルケニレン」という用語は、上記に定義されるように、シクロアルケニル基から水素原子を除去することで得られた２価基を指す。
ここに用いられるように、「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、上記に定義されるように、ヘテロシクロアルキル基から水素原子を除去することで得られた２価基を指す。
ここに用いられるように、「ヘテロシクロアルケニレン」という用語は、上記に定義されるように、ヘテロシクロアルキル基から水素原子を除去することで得られた２価基を指す。
ここに用いられるように、ここに記載の構造式中の破線「－－－」は、原子価が許容するように、結合の有無を表す。
ここに用いられるように、波線「
」は、別の基への置換基の結合点を表す。
ここに用いられるように、２価の種類は、左から右へ読み取られる。例えば、ここに記載の式の定義について、明細書又は請求項がＡ－Ｂ－Ｃを記載し、かつＢが
と定義される場合、Ｂが置換されて得られた基は、
ではなく、
である。
ここに用いられるように、「ハロゲン」という用語は、フッ化物、塩化物、臭化物及びヨウ化物、特に、フッ化物及び塩化物、さらに特に、フッ化物を指す。
化合物構造におけるいずれかのキラルセンターが「ａｂｓ」と表記される場合、キラルセンターが１つの立体配置のみを有する（つまり、キラルセンターに対してラセミ体ではない）ことを意味する。
任意の変数が、任意の構成要素、式Ｉ、又は本発明の化合物を示し説明する任意のその他の式において２回以上現れる場合、各現れでのその定義は、その他の現れごとでのその定義から独立する。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、このような組み合わせによって安定な化合物が得られる場合のみに許可される。
特段の記載がない限り、ここに挙げた全ての範囲が含まれる。例えば、「０－３個のハロゲン原子」という用語は、０－３個のハロゲン原子、０－２個のハロゲン原子、０－１個のハロゲン原子、１－２個のハロゲン原子、１－３個のハロゲン原子、２－３個のハロゲン原子を指してもよく、０、１、２又は３つのハロゲン原子を含んでもよい。
化合物
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
（式中、環Ａは、５又は６員のアリール基又はヘテロアリール基であり、
各Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル、－Ｐ（Ｏ）－（Ｃ１－３アルキル）２、－Ｃ３－６シクロアルキル、３－６員ヘテロシクロアルキル基、５又は６員ヘテロアリール基、－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ１－３アルキルＯＣ１－３アルキル、又は－ＯＣ１－３アルキルであり、－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ１－３アルキルＯＣ１－３アルキル及び－ＯＣ１－３アルキルの前記アルキルは、０－５個のハロゲン原子で置換され、
又は、２つのＲ１は、それらが結合する炭素原子とともに、シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
Ｅ１及びＥ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン（特に、Ｆ）、Ｏ、ＮＨ又はＣＨ２であり、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ６であり、Ｒ６は、独立存在せず、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ１－３アルキル又は－ＣＮであり、
Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ７であり、Ｒ７は、独立して、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ１－３アルキル、－ＯＣ１－３アルキル又は－ＣＮであり、－Ｃ１－３アルキル及び－ＯＣ１－３アルキルの前記アルキルは、０－３個のハロゲン原子で置換され、
－－－は、結合の有無を示しており、条件として、
ａ）Ｅ１とＸ２との間の－－－が結合が存在しないと示す場合、Ｅ２とＸ１との間の－－－は、結合が存在すると示し、Ｅ１は、Ｈ、Ｄ又はハロゲンであり、Ｘ１は、Ｃであり、
ｂ）Ｅ２とＸ１との間の－－－が結合が存在しないと示す場合、Ｅ１とＸ２との間の－－－が、結合が存在すると示し、Ｅ２は、Ｈ、Ｄ又はハロゲン（特に、Ｆ）であり、Ｘ２は、Ｃであり、及び
ｃ）Ｅ１とＸ２との間の－－－及びＥ２とＸ１との間の－－－の両方が結合が存在すると示す場合、Ｅ１及びＥ２は、それぞれ独立して、Ｏ、ＮＨ又はＣＨ２であり、Ｘ１及びＸ２は、Ｃであり、
Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｄ（つまり、重水素）、ハロゲン（特に、Ｆ）又は－Ｃ１－３アルキルであり、
環Ｂは、原子価が許容するように、０－３個のハロゲン原子及び０－１個のオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される０－３個の置換基で置換された６－８員のシクロアルキレン基、シクロアルケニレン基、ヘテロシクロアルキレン基又はヘテロシクロアルケニレン基であり、さらに０、１又は２個の置換基Ｒで置換されてもよく、各Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ又はＣ１－３アルキルであり、
環Ｃは、
又は
であり、（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４の１つがＣＲ４であることを条件に、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＲ４又はＣＲ８であり、Ｒ８は、独立して、Ｈ、－Ｏ、ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ３－６シクロアルキル、－ＯＣ１－３アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル又は－Ｃ１－３アルキルであり、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ３－６シクロアルキル、－ＯＣ１－３アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル及び－Ｃ１－３アルキルの前記アルキル及び前記シクロアルキルは、独立して、置換されないか、又はＤ（つまり、重水素）、ＯＨ、ＮＨ２、－ＣＮ及びハロゲンから選択される１つ以上の置換基で置換される）
Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル又は－Ｃ０－３アルキレン－Ｒ５であり、前記アルキルは、原子価が許容するように、０－３個のハロゲン原子から独立して選択される０－３個の置換基と、－Ｃ０－１アルキレン－ＣＮ、－Ｃ０－１アルキレン－ＯＲ９及び－Ｎ（Ｒ１０）２から選択される０－１個の置換基とで置換されてもよく、前記アルキレン及びシクロアルキルは、それぞれ独立して、原子価が許容するように０－２個のハロゲン原子から独立して選択される０－２個の置換基と、－Ｃ０－１アルキレン－ＣＮ、－Ｃ０－１アルキレン－ＯＲ９及び－Ｎ（Ｒ１０）２から選択される０－１個の置換基とで置換されてもよく、
Ｒ５は、５又は６員のヘテロアリール基又は４－６員のヘテロシクロアルキル基であり、前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、原子価が許容するように、
０－１個のオキソ（＝Ｏ）と、
０－１個の－ＣＮと、
０－２個のハロゲン原子と、
－Ｃ１－３アルキル、－ＯＣ１－３アルキル及び－Ｃ１－３アルキレン－Ｏ－Ｃ１－３アルキルから独立して選択される０－２個の置換基とから独立して選択される０－２個の置換基で置換されてもよく、－Ｃ１－３アルキル及び－ＯＣ１－３アルキルの前記アルキルは、原子価が許容するように、０－３個のハロゲン原子、０－１個の－ＣＮ及び０－１個のＯＲ９から独立して選択される０－３個の置換基で置換されてもよく、
各Ｒ９は、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－３アルキルであり、－Ｃ１－３アルキルは、０－３個のハロゲン原子で置換されてもよく、
各Ｒ１０は、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－３アルキルであり、
Ｒ４は、ＣＯＯＨ又はカルボキシル基代替物であり、特に、前記カルボキシル基代替物は、
又は
である。）
特定の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
（式中、環Ａは、５又は６員のアリール基又はヘテロアリール基であり、
各Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル、－Ｐ（Ｏ）－（Ｃ１－３アルキル）２、－Ｃ３－６シクロアルキル、３－６員ヘテロシクロアルキル基、５又は６員ヘテロアリール基、－Ｃ１－３アルキル、又は－ＯＣ１－３アルキルであり、－Ｃ１－３アルキル及び－ＯＣ１－３アルキルの前記アルキルは、０－５個のハロゲン原子で置換され、
ｍは、０、１、２又は３であり、
Ｅ１及びＥ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｏ、ＮＨ又はＣＨ２であり、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ６であり、Ｒ６は、独立存在せず、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ１－３アルキル又は－ＣＮであり、
Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ７であり、Ｒ７は、独立して、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ１－３アルキル、－ＯＣ１－３アルキル又は－ＣＮであり、－Ｃ１－３アルキル及び－ＯＣ１－３アルキルの前記アルキルは、０－３個のハロゲン原子で置換され、
－－－は、結合の有無を示しており、条件として、
ａ）Ｅ１とＸ２との間の－－－が結合が存在しないと示す場合、Ｅ２とＸ１との間の－－－は、結合が存在すると示し、Ｅ１は、Ｈであり、Ｘ１は、Ｃであり、
ｂ）Ｅ２とＸ１との間の－－－が結合が存在しないと示す場合、Ｅ１とＸ２との間の－－－は、結合が存在すると示し、Ｅ２は、Ｈであり、Ｘ２は、Ｃであり、及び
ｃ）Ｅ１とＸ２との間の－－－及びＥ２とＸ１との間の－－－の両方が結合が存在すると示す場合、Ｅ１及びＥ２は、それぞれ独立して、Ｏ、ＮＨ又はＣＨ２であり、Ｘ１及びＸ２は、Ｃであり、
Ｒ２は、独立して、Ｈ又は－Ｃ１－３アルキルであり、
環Ｂは、原子価が許容するように、０－３個のハロゲン原子及び０－１個のオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される０－３個の置換基で置換された６－８員のシクロアルキレン基、シクロアルケニレン基、ヘテロシクロアルキレン基又はヘテロシクロアルケニレン基であり、さらに０、１又は２個の置換基Ｒで置換されてもよく、各Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ又はＣ１－３アルキルであり、
環Ｃは、
又は
であり、（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４の１つがＣＲ４であることを条件に、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＲ４又はＣＲ８であり、Ｒ８は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、－ＯＣ１－３アルキル又は－Ｃ１－３アルキルである）
Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル又は－Ｃ０－３アルキレン－Ｒ５であり、前記アルキルは、原子価が許容するように、０－３個のハロゲン原子から独立して選択される０－３個の置換基と、－Ｃ０－１アルキレン－ＣＮ、－Ｃ０－１アルキレン－ＯＲ９及び－Ｎ（Ｒ１０）２から選択される０－１個の置換基とで置換されてもよく、前記アルキレン及びシクロアルキルは、独立して、原子価が許容するように０－２個のハロゲン原子から独立して選択される０－２個の置換基と、－Ｃ０－１アルキレン－ＣＮ、－Ｃ０－１アルキレン－ＯＲ９及び－Ｎ（Ｒ１０）２から選択される０－１個の置換基とで置換されてもよく、
Ｒ５は、５又は６員のヘテロアリール基又は４－６員のヘテロシクロアルキル基であり、前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、原子価が許容するように、
０－１個のオキソ（＝Ｏ）と、
０－１個の－ＣＮと、
０－２個のハロゲン原子と、
－Ｃ１－３アルキル、－ＯＣ１－３アルキル及び－Ｃ１－３アルキレン－Ｏ－Ｃ１－３アルキルから独立して選択される０－２個の置換基とから独立して選択される０－２個の置換基で置換されてもよく、－Ｃ１－３アルキル及び－ＯＣ１－３アルキルの前記アルキルは、原子価が許容するように、０－３個のハロゲン原子、０－１個の－ＣＮ及び０－１個のＯＲ９から独立して選択される０－３個の置換基で置換されてもよく、
各Ｒ９は、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－３アルキルであり、－Ｃ１－３アルキルは、０－３個のハロゲン原子で置換されてもよく、
各Ｒ１０は、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－３アルキルであり、
Ｒ４は、ＣＯＯＨ又はカルボキシル基代替物であり、特に、前記カルボキシル基代替物は、
又は
である。）
式Ｉの化合物に関して、例示のために以下の実施形態を挙げることができる。
特定の実施形態では、Ｅ２とＸ１との間の－－－が結合が存在しないと示し、Ｅ１とＸ２との間の－－－が、結合が存在すると示し、Ｅ２は、Ｈ、Ｄ又はハロゲン（特に、Ｆ）であり、Ｘ２は、Ｃである。
特定の実施形態では、Ｅ２とＸ１との間の－－－が結合が存在しないと示し、Ｅ１とＸ２との間の－－－が、結合が存在すると示し、Ｅ２は、Ｈ、Ｄ又はハロゲン（特に、Ｆ）であり、Ｘ２は、Ｃであり、Ｅ１は、Ｏである。
特定の実施形態では、環Ａは、フェニル、ピリジニル又はチオフェニルである。
特定の実施形態では、環Ａは、フェニル又はピリジニルである。
特定の実施形態では、各Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ１－３アルキルＯＣ１－３アルキル又は－ＯＣ１－３アルキルであり、－Ｃ１－３アルキル及び－ＯＣ１－３アルキルの前記アルキルは、０－５個のハロゲン原子で置換される。特定の実施形態では、１つのＲ１は、－ＯＣ１－３アルキルであり、前記-ＯＣ１-３アルキルのアルキルは０－５個のハロゲン原子で置換される。
特定の実施形態では、各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２又は－ＯＣＦ３である。
特定の実施形態では、各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ３、－ＯＣＦ３又は－ＣＦ３である。
特定の実施形態では、各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－Ｃ≡ＣＨ又は－ＣＨ３であり、ｍは、０、１又は２である。
特定の実施形態では、ｍは、１、２又は３である。特定の実施形態では、各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２又は－ＯＣＦ３であり、ｍは、１、２、又は３である。特定の実施形態では、各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－Ｃ≡ＣＨ又は－ＣＨ３であり、ｍは、１、２又は３である。
特定の実施形態では、ｍは、２又は３である。 特定の実施形態では、１つのＲ１が－ＯＣ１－３アルキルであることを条件に、各Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ１－３アルキル又は－ＯＣ１－３アルキルであり、－Ｃ１－３アルキル及び－ＯＣ１－３アルキルの前記アルキルは、０－５個のハロゲン原子で置換され、ｍは、１、２又は３である。
特定の実施形態では、
は、
である。
（式中、Ｙは、Ｎ又はＣＲ１ｃであり、
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ１－３アルキルＯＣ１－３アルキル又は－ＯＣ１－３アルキルであり、－Ｃ１－３アルキル及び－ＯＣ１－３アルキルの前記アルキルは、０－５個のハロゲン原子で置換され、
Ｒ１ｂは、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ１－３アルキル又は－ＯＣ１－３アルキルであり、－Ｃ１－３アルキル及び－ＯＣ１－３アルキルの前記アルキルは、０－５個のハロゲン原子で置換され、及び
Ｒ１ｃは、Ｈ又はハロゲンである。）
特定の実施形態では、Ｒ１ｂは、－ＯＣ１－３アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ又は－ＣＨ３である。
特定の実施形態では、環Ｂは、
又は
であり、
各Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ又は－Ｃ１－３アルキルであり、
ｎは、０、１又は２である。
特定の実施形態では、環Ｂは、
又は
であり、
各Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ又は－Ｃ１－３アルキルであり、
ｎは、０、１又は２である。
特定の実施形態では、環Ｂは、
又は
である。
特定の実施形態では、環Ｂは、
又は
であり、
特定の実施形態では、環Ｃに関して、Ｚ４は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、上記式Ｉのものと同じ定義される。特定の実施形態では、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、それぞれ独立して、ＣＲ８であり、Ｒ８は、上記式Ｉのものと同じ定義される。特定の実施形態では、Ｚ１は、ＣＲ８であり、Ｒ８がＨではないことを条件に、Ｒ８は、上記式Ｉのものと同じ定義される。
特定の実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は、５又は６員のヘテロアリール基又は４－６員のヘテロシクロアルキル基であり、前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、原子価が許容するように、
０－１個のオキソ（＝Ｏ）と、
０－１個の－ＣＮと、
０－２個のハロゲン原子と、
－Ｃ１－３アルキル、－ＯＣ１－３アルキル及び－Ｃ１－３アルキレン－Ｏ－Ｃ１－３アルキルとから独立して選択される０－２個の置換基で置換されてもよい。
特定の実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は、オキセタン－２－イル、オキサゾール－２－イル、オキサゾール－５－イル、チアゾール－２－イル、チアゾール－５－イル、オキセタン－３－イル、アゼチジン－２－イル、アゼチジン－３－イル、テトラヒドロフラン－２－イル又はテトラヒドロフラン－３－イルであり、特に、Ｒ５は、オキセタン－２－イル、オキサゾール－２－イル、アゼチジン－２－イル又はテトラヒドロフラン－２－イルである。
特定の実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は、イミダゾール－１－イル、イミダゾール－２－イル、特に、イミダゾール－４－イル等のイミダゾリルであり、それが、原子価が許容するように、
０－１個のオキソ（＝Ｏ）と、
０－１個の－ＣＮと、
０－２個のハロゲン原子と、
－Ｃ１－３アルキル、－ＯＣ１－３アルキル及び－Ｃ１－３アルキレン－Ｏ－Ｃ１－３アルキルとから独立して選択される０－２個の置換基で置換されてもよい。
特定の実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は、
又は
である。
特定の実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ１－３アルキルであり、特に、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
特定の実施形態では、Ｒ３は、
又は
である。
特定の実施形態では、Ｒ４は、ＣＯＯＨ、
又は
である。
特定の実施形態では、前記化合物は、式Ｉａの構造を有する。
（式中、環Ａは、フェニル、ピリジニル又はチオフェニルであり、
各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３又は－ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、
ｍは、０、１又は２であり、
Ｅ１及びＥ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｏ、ＮＨ又はＣＨ２であり、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ６であり、Ｒ６は、独立して存在せず、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ１－３アルキル又は－ＣＮであり、特に、Ｒ６は、独立して存在せず、Ｈ、ハロゲン又はＣＨ３であり、
Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ７であり、Ｒ７は、独立して、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ１－３アルキル又は－ＣＮであり、特に、Ｒ７は、独立して、Ｈ又はＣＨ３であり、
－－－は、結合の有無を示しており、条件として、
ａ）Ｅ１とＸ２との間の－－－が結合が存在しないと示す場合、Ｅ２とＸ１との間の－－－は、結合が存在すると示し、Ｅ１は、Ｈであり、Ｘ１は、Ｃであり、
ｂ）Ｅ２とＸ１との間の－－－が結合が存在しないと示す場合、Ｅ１とＸ２との間の－－－は、結合が存在すると示し、Ｅ２は、Ｈであり、Ｘ２は、Ｃであり、及び
ｃ）Ｅ１とＸ２との間の－－－及びＥ２とＸ１との間の－－－の両方が結合が存在すると示す場合、Ｅ１及びＥ２は、それぞれ独立して、Ｏ、ＮＨ又はＣＨ２であり、Ｘ１及びＸ２は、Ｃであり、
Ｒ２は、Ｈ又は－ＣＨ３であり、
環Ｂは、
又は
であり、
環Ｃは、
又は
であり、（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４の１つがＣＲ４であることを条件に、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＲ４又はＣＲ８であり、Ｒ８は、独立して、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ１－３アルキル又は－ＯＣ１－３アルキルである）
Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ１－３アルキルであり、特に、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、又はＲ３は、－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は、オキセタン－２－イル、オキサゾール－２－イル、オキサゾール－５－イル、チアゾール－２－イル、チアゾール－５－イル、オキセタン－３－イル、アゼチジン－２－イル、アゼチジン－３－イル、テトラヒドロフラン－２－イル又はテトラヒドロフラン－３－イルであり、特に、オキセタン－２－イル、アゼチジン－２－イル又はテトラヒドロフラン－２－イルであり、
Ｒ４は、ＣＯＯＨ、
又は
である。）
特定の実施形態では、前記化合物は、式Ｉａ－１又は式Ｉａ－２の構造を有する。
（式中、各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３又は－ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、
ｍは、０、１又は２であり、
Ｅ１は、Ｏ、ＮＨ又はＣＨ２であり、
Ｅ２は、Ｏ、ＮＨ又はＣＨ２であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＣＨ３又はＮであり、
環Ｂは、
又は
であり、
Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、又はＲ３は、－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は、オキセタン－２－イル、オキサゾール－２－イル、オキサゾール－５－イル、アゼチジン－２－イル又はテトラヒドロフラン－２－イルであり、
Ｒ４は、ＣＯＯＨ、
又は
である。）
特定の実施形態では、前記化合物は、式Ｉａ－３の構造を有する。
（式中、各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－Ｃ≡ＣＨ又は－ＣＨ３であり、
ｍは、０、１又は２であり、
Ｅ１は、Ｏ、ＮＨ又はＣＨ２であり、
Ｅ２は、Ｏ、ＮＨ又はＣＨ２であり、
Ｘ５は、ＣＨ、ＣＣＨ３又はＮであり、
Ｒ２は、Ｈ又は－ＣＨ３であり、
環Ｂは、
又は
であり、
Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、又はＲ３は、－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は、オキセタン－２－イル、オキサゾール－２－イル、オキサゾール－５－イル、アゼチジン－２－イル又はテトラヒドロフラン－２－イルであり、
Ｒ４は、ＣＯＯＨ、
又は
である。）
特定の実施形態では、前記化合物は、式Ｉａ－４の構造を有する。
（式中、各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－Ｃ≡ＣＨ又は－ＣＨ３であり、
ｍは、０、１又は２であり、
Ｅ１は、Ｏ、ＮＨ又はＣＨ２であり、
Ｘ１及びＸ５は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＣＨ３又はＮであり、
環Ｂは、
又は
であり、
Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、又はＲ３は、－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は、オキセタン－２－イル、オキサゾール－２－イル、オキサゾール－５－イル、アゼチジン－２－イル又はテトラヒドロフラン－２－イルであり、
Ｒ４は、ＣＯＯＨ、
又は
である。）
特定の実施形態では、前記化合物は、式Ｉｂ－１又はＩｂ－２の構造を有する。
（式中、各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－Ｃ≡ＣＨ又は－ＣＨ３であり、
ｍは、０、１又は２であり、
Ｅ１は、Ｏ、ＮＨ又はＣＨ２であり、
Ｅ２は、Ｏ、ＮＨ又はＣＨ２であり、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＣＨ３又はＮであり、
環Ｂは、
又は
であり、
Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、又はＲ３は、－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は、オキセタン－２－イル、アゼチジン－２－イル又はテトラヒドロフラン－２－イルであり、
Ｒ４は、ＣＯＯＨ、
、又は
である。）
特定の実施形態では、前記化合物は、式Ｉｃの構造を有する。
（式中、環Ａは、フェニル又はピリジニルであり、
各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－Ｃ≡ＣＨ又は－ＣＨ３であり、
ｍは、０、１又は２であり、
Ｘ１は、ＣＨ、ＣＣＨ３又はＮであり、
Ｒ７は、それぞれ独立して、－Ｃ１－３アルキルであり、特に、Ｒ６は、ＣＨ３であり、
ｐは、０、１又は２であり、
Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、又はＲ３は、－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は、オキセタン－２－イル、アゼチジン－２－イル又はテトラヒドロフラン－２－イルであり、
Ｒ４は、ＣＯＯＨ、
、又は
である。）
特定の実施形態では、前記化合物は、式Ｉｄの構造を有する。
（式中、環Ａは、フェニル又はピリジニルであり、
各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－Ｃ≡ＣＨ又は－ＣＨ３であり、
ｍは、０、１又は２であり、
Ｘ１は、ＣＨ、ＣＣＨ３又はＮであり、
Ｒ７は、独立して、－Ｃ１－３アルキルであり、特に、Ｒ６は、ＣＨ３であり、
ｐは、０、１又は２であり、
Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、又はＲ３は、－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は、オキセタン－２－イル、アゼチジン－２－イル又はテトラヒドロフラン－２－イルであり、
Ｒ４は、ＣＯＯＨ、
、又は
である。）
特定の実施形態では、環Ｂは、
、又は
である。
特定の実施形態では、環Ｃは、
である。（式中、Ｚ２及びＺ３は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＨ２であり、Ｒ８は、式Ｉのものと同義である。）
特定の実施形態では、Ｒ８は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル、－ＯＣ１－３アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル又は－Ｃ１－３アルキルであり、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル、－ＯＣ１－３アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル及び－Ｃ１－３アルキルの前記アルキル及び前記シクロアルキルは、それぞれ独立して、置換されないか、又はＯＨ、ＮＨ２、－ＣＮ及びハロゲンから選択される１つ以上の置換基で置換される。
特定の実施形態では、
は、
であり、特に、Ｅ２は、独立して、Ｈ、Ｄ又はハロゲンである。
特定の実施形態では、前記化合物は、式Ｉｅの構造を有する。
（式中、各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ１－３アルキル又は－ＯＣ１－３アルキルであり、－Ｃ１－３アルキル及び－ＯＣ１－３アルキルの前記アルキルは、０－５個のハロゲン原子で置換され、
環Ａは、フェニル又はピリジニルであり、
ｍは、１、２又は３であり、
Ｅ２は、独立して、Ｈ、Ｄ又はハロゲンであり、
Ｘ３及びＸ５は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ７であり、Ｒ７は、独立して、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ１－３アルキル、－ＯＣ１－３アルキル又は－ＣＮであり、－Ｃ１－３アルキル及び－ＯＣ１－３アルキルの前記アルキルは、０－３個のハロゲン原子で置換され、
Ｒ２及びＲ８は、式Ｉのものと同義である。）
特定の実施形態では、
は、
である。
特定の実施形態では、前記化合物は、式Ｉｆの構造を有する。
（式中、各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ１－３アルキル又は－ＯＣ１－３アルキルであり、－Ｃ１－３アルキル及び－ＯＣ１－３アルキルの前記アルキルは、０－５個のハロゲン原子で置換され、
環Ａは、フェニル又はピリジニルであり、
ｍは、１、２又は３であり、
Ｘ３及びＸ５は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ７であり、Ｒ７は、独立して、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ１－３アルキル、－ＯＣ１－３アルキル又は－ＣＮであり、－Ｃ１－３アルキル及び－ＯＣ１－３アルキルの前記アルキルは、０－３個のハロゲン原子で置換され、
Ｒ２及びＲ８は、式Ｉのものと同義である。）
特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ又は－ＣＨ３である。
特定の実施形態では、ｍは、２又は３である。
特定の実施形態では、
は、
であり、特に、Ｅ２は、独立して、Ｈ、Ｄ又はハロゲンである。特に、Ｅ１は、Ｏである。
特定の実施形態では、前記化合物は、式Ｉｇの構造を有する。
（式中、
は、
であり、
Ｙは、Ｎ又はＣＲ１ｃであり、
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ１－３アルキルＯＣ１－３アルキル又は－ＯＣ１－３アルキルであり、－Ｃ１－３アルキル及び－ＯＣ１－３アルキルの前記アルキルは、０－５個のハロゲン原子で置換され、
Ｒ１ｂは、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ１－３アルキル又は－ＯＣ１－３アルキルであり、－Ｃ１－３アルキル及び－ＯＣ１－３アルキルの前記アルキルは、０－５個のハロゲン原子で置換され、
Ｒ１ｃは、Ｈ又はハロゲンであり、
Ｅ１は、Ｏであり、
Ｅ２は、独立して、Ｈ、Ｄ又はハロゲンであり、
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲ６であり、Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ１－３アルキル又は－ＣＮであり、
Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ７であり、Ｒ７は、独立して、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ１－３アルキル、－ＯＣ１－３アルキル又は－ＣＮであり、－Ｃ１－３アルキル及び－ＯＣ１－３アルキルの前記アルキルは、０－３個のハロゲン原子で置換され、
環Ｂは、
又は
であり、
Ｒ３は、－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は、５又は６員のヘテロアリール基又は４－６員のヘテロシクロアルキル基であり、前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、原子価が許容するように、
０－１個のオキソ（＝Ｏ）と、
０－１個の－ＣＮと、
０－２個のハロゲン原子と、
－Ｃ１－３アルキル、－ＯＣ１－３アルキル及び－Ｃ１－３アルキレン－Ｏ－Ｃ１－３アルキルとから独立して選択される０－２個の置換基で置換されてもよく、
Ｒ４は、ＣＯＯＨ、
又は
であり、
Ｒ８は、独立して、Ｈ、－ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ３－６シクロアルキル、－ＯＣ１－３アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル又は－Ｃ１－３アルキルであり、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ３－６シクロアルキル、－ＯＣ１－３アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル及び－Ｃ１－３アルキルの前記アルキル及び前記シクロアルキルは、それぞれ独立して、置換されないか、又はＤ（つまり、重水素）、ＯＨ、ＮＨ２、－ＣＮ及びハロゲンから選択される１つ以上の置換基で置換される。）
特定の実施形態では、Ｒ８は、独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＤ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＦ３、－シクロプロピル又は－ＣＨ３である。
特定の実施形態では、Ｒ１ｂは、－ＯＣ１－３アルキルであり、－Ｃ１－３アルキルの前記アルキルは、０－５個のハロゲン原子で置換される。
特定の実施形態では、Ｒ８は、Ｈではない。
特定の実施形態では、Ｒ１ｂが－ＯＣ１－３アルキルである場合、Ｒ８は、独立して、Ｈ、－ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ３－６シクロアルキル、－ＯＣ１－３アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル又は－Ｃ１－３アルキルであり、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ３－６シクロアルキル、－ＯＣ１－３アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル及び－Ｃ１－３アルキルの前記アルキル及び前記シクロアルキルは、それぞれ独立して、置換されないか、又はＤ（つまり、重水素）、ＯＨ、ＮＨ２、－ＣＮ及びハロゲンから選択される１つ以上の置換基で置換される。Ｒ８がＨではない場合、Ｒ１ｂは、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ１－３アルキル又は－ＯＣ１－３アルキルであってもよく、－Ｃ１－３アルキル及び－ＯＣ１－３アルキルの前記アルキルは、０－５個のハロゲン原子で置換される。
特定の実施形態では、前記化合物は、
からなる群から選択される。
特定の実施形態では、前記化合物は、
からなる群から選択される。
特定の実施形態では、前記化合物は、
からなる群から選択される。
一般式及び具体的な化合物の両方を参照して、ここで提供される化合物について説明する。また、本発明の化合物は、本発明の範囲内において、多くの異なる形態又は誘導体において存在してもよい。これらは、例えば、薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、ラセミ混合物、位置異性体、プロドラッグ、溶媒和形態、異なる結晶形態又は多形、活性代謝物等を含む。
ここに用いられるように、「薬学的に許容される」という用語は、物質又は組成物が、製剤を含むその他の成分及び／又はそれらで処置される被験体と化学的及び／又は化学的に適合することを示す。
ここに用いられるように、「薬学的に許容される塩」という用語は、別段の指示がない限り、特定化合物の遊離酸／塩基型の生物学的有効性を保持し、かつ生物学的ではないか又はそうでなければ、所望ではない塩を含む。企図される薬学的に許容される塩の形態は、モノ、ビス、トリス、テトラキス等を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、投与量及び投与濃度において無毒である。このような塩の調製は、化合物の生理学的効果の発揮を阻害せずに、化合物の物理的特性を変更することで薬理学的使用を容易にすることができる。物理的特性の有用な変更は、例えば、溶解度を上げて高濃度の薬剤を投与しやすくすることを含む。
式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、酸付加塩及び塩基塩を含む。
好適な酸付加塩は、無毒な塩を形成する酸で形成される。好適な酸付加塩としては、例えば、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシレート、クエン酸塩、シクラメート、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル塩、ナフチル酸塩、２－ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、１，５－ナフタレンジスルホン酸塩及びキシナホ酸塩等が挙げられるが、これらに限定されない。
好適な塩基塩は、無毒な塩を形成する塩基で形成される。好適な塩基塩としては、例えば、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンズアミン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ビス（２－ヒドロキシエチル）アミン（ジアミン）塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メガミン塩、２－アミノエタノール（オラミン）塩、カリウム塩、ナトリウム塩、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１、３－ジオール（トリス又はトロメミン）塩及び亜鉛塩等が挙げられるが、これらに限定されない。また、酸及び塩基のヘミエステルはまた、例えば、半硫酸塩及びヘミカルシウム塩を形成してもよい。好適な塩について検討するために、Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ （Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ， ２００２）を参照する。
式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、（ｉ）式Ｉの化合物と所望の酸又は塩基とを反応させる方法、（ｉｉ）式Ｉの化合物の適当な前駆体から酸又は塩基不安定保護基を除去する方法又は所望の酸又は塩基を用いて適当な環状前駆体、例えば、ラクトン又はラクタムを開環させる方法、及び（ｉｉｉ）適当な酸又は塩基との反応又は適当なイオン交換カラムの使用によって式Ｉの化合物の１つの塩を別の塩に変換する方法という３つの方法の１つ以上で調製されてもよい。３つの反応は、典型的には、溶液中で行われてもよい。得られた塩は、析出し、ろ過により収集されてもよく、又は溶媒の蒸発によって回収されてもよい。得られる塩のイオン化の程度は、完全イオン化からほぼ非イオン化まで変化する。
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、非溶媒和フォーム及び溶媒和フォームで存在してもよい。ここに用いられるように、「溶媒和物」という用語は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と、エタノール等の薬学的に許容される１つ以上の溶媒分子とを含む分子複合体を指す。例えば、前記溶媒が水である場合、「水和物」という用語を用いる。
有機水和物の現在受け入れられる分類系は、単離部位、チャネル又は金属イオン配位水和物を定義するものであるＫ． Ｒ． Ｍｏｒｒｉｓ， Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ （Ｅｄ． Ｈ． Ｇ． Ｂｒｉｔｔａｉｎ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， １９９５）を参照）。単離部位水和物は、水分子同士が有機分子を介する直接接続から単離されたものである。チャネル水和物において、水分子は、その他の水分子と隣り合う格子状のチャネルにある。金属イオン配位水和物において、水分子は、金属イオンと結合する。
溶媒又は水が強固に結合する場合、複合体は、湿度によらず、明確に定義された化学量論性を有してもよい。しかし、溶媒又は水が弱く結合する場合、チャンネル溶媒和物及び吸湿性化合物のように、水／溶媒の含有量は、湿度及び乾燥条件に依存してもよい。この場合、非化学量論性は、標準となる。本発明の範囲には、薬剤及び少なくとも１種のその他の成分が化学量論的又は非化学量論的な量で存在する多成分複合体（塩及び溶媒和物以外）も含まれる。このタイプの複合体は、包接体（薬剤－宿主含有複合体）と共結晶体を含む。後者は、非共有結合で一体に結合した中性分子構成要素の結晶性複合体として典型的に定義されるが、また中性分子と塩との複合体であってもよい。共結晶体は、溶融結晶化、溶媒からの再結晶、又は成分を一体に物理的に粉砕することで製造されてもよい（Ｏ．Ａｌｍａｒｓｓｏｎ ａｎｄ Ｍ．Ｊ．Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ、Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９－１８９６（２００４）を参照）。多成分複合体の一般検討について、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９－１２８８（１９７５）を参照する。
本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶質までの範囲の固相状態の連続体で存在してもよい。ここに用いられるように、「非晶質」という用語は、材料が分子レベルでは長距離秩序を有さず、かつ温度に依存して固体又は液体の物理的特性を示してもよい状態を指す。典型的には、このような材料は、特徴的なＸ線回折パターンを与えるものではなく、かつ固体の特性を示す一方、液体としてより正式に記述される。加熱すると、状態の変化、典型的には、二次（「ガラス転移」）で特徴付けられる固体特性から液体特性への変化は、発生する。ここに用いられるように、「結晶質」という用語は、材料が分子レベルで規則的な内部構造を有し、かつ定義のピークを有する特徴的なＸ線回折パターンを与える固相を指す。このような材料は、十分に加熱されると、また液体の特性を示すが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には、一次（「融点」）で特徴付けられる。
式Ｉの化合物はまた、適当な状態に対処する場合、中間状態（メソフェーズ、液晶）で存在してもよい。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態との間の中間の状態（融液又は溶液のいずれか）である。温度変化により生じる液晶性は、「サーモトロピック」として記載され、水又は別の溶媒等の第２の成分を添加して得られたものは、「リオトロピック」として記載される。リオトロピック液晶を形成する可能性を有する化合物は、「両親媒性」として記載され、イオン性（例えば、－ＣＯＯ－ＮＡ＋、－ＣＯＯ－Ｋ＋）又は非イオン性（例えば、－Ｎ－Ｎ＋（ＣＨ３）３）の極性頭基を有する分子を含む。さらなる情報については、Ｎ．Ｈ．Ｈａｒｔｓｈｏｒｎｅ ａｎｄ Ａ．Ｓｔｕａｒｔ、Ｃｒｙｓｔａｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｅｄｗａｒｄ Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）を参照する。式Ｉの化合物は、多形性及び／又は１種以上の異性体（例えば、光学的、幾何学的、互変異性）を示してもよい。式Ｉの化合物は、同位体標識されてもよい。このような変化は、それらの構造的特徴を参照してそのまま定義される式Ｉの化合物に暗示されるため、本発明の範囲内にある。
不斉炭素原子を１個以上含有する式Ｉの化合物は、２個以上の立体異性体として存在してもよい。式Ｉの化合物がアルケニル基又はアルケニレン基を含む場合、幾何学的シス／トランス（又はＺ／Ｅ）異性体は、可能である。構造的異性体が低エネルギー障壁を介して相互変換可能な場合、互変異性（「トータマリズム」）が起こることができる。これは、イミノ基、ケト基又はオキシム基等を含有する式Ｉの化合物におけるプロトントータマリズムの形態、又は芳香族部分を含有する化合物におけるいわゆる原子価トータマリズムの形態を採用することができる。すなわち、単一の化合物が複数種の異性体を示してもよい。
式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、光学活性を有する対イオン（例えば、ｄ－乳酸又はｌ－リジン）又はラセミ（例えば、ｄｌ－酒石酸又はｄｌ－アルギニン）を含有してもよい。
シス／トランス異性体は、当業者によく知られた公知の技術、例えば、クロマトグラフィー法及び分別晶析法等により分離されてもよい。
個別のエナンチオマーの調製／単離の従来の技術は、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いたラセミ体（又は塩若しくは誘導体のラセミ体）の分解を含む。また、ラセミ体（又はラセミ前駆体）は、アルコール等の適当な光学活性化合物と反応してもよく、又は式Ｉの化合物が酸性又は塩基性部位を含有する場合に１－フェニルエチルアミン若しくは酒石酸等の塩基又は酸と反応してもよい。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー法及び／又は分別晶析法により分離されてもよく、ジアステレオマーの一つ又は両者は、当業者によく知られた手段により、対応する純粋なエナンチオマーに変換されてもよい。式Ｉのキラル化合物（及びそのキラル前駆体）は、移動相を有する非対称樹脂上に、クロマトグラフィー、典型的には、ＨＰＬＣを用いてエナンチオマー濃縮フォームで得られてもよい。溶出物を濃縮して濃縮混合物を得る。亜臨界流体及び超臨界流体を使用するキラルクロマトグラフィーを使用してもよい。本発明のいくつかの実施形態では有用なキラルクロマトグラフィーの方法は、当該技術分野で知られる（例えば、Ｓｍｉｔｈ， Ｒｏｇｅｒ Ｍ．， Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ， ＵＫ； Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｓｅｒｉｅｓ （１９９８）， ７５ （Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ Ｆｌｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｗｉｔｈ Ｐａｃｋｅｄ Ｃｏｌｕｍｎｓ）， ｐｐ． ２２３－２４９及びそこに引用される参考文献を参照）。
いずれかのラセミ体が結晶化すると、異なる２種類の結晶は、可能である。第１の種類は、上記ラセミ化合物（真のラセミ体）であり、両方のエナンチオマーを等モル量含有する結晶の１つの均質形態は、生成される。第２の種類は、ラセミ混合物又は凝集体であり、単一のエナンチオマーを含む等モル量の結晶の２つの形態は、生成される。ラセミ混合物中に存在する結晶形態の両者は、同じ物理的特性を有する一方、真のラセミ体と比較して異なる物理的特性を有してもよい。ラセミ混合物は、当業者に知られる従来の技術によって分離されてもよい（例えば、Ｅ． Ｌ． Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ． Ｈ． Ｗｉｌｅｎ， Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ （Ｗｉｌｅｙ， １９９４）を参照）。
式Ｉの化合物が単一の互変異性形態でここに描かれる場合でも、全ての可能な互変異性形態が本発明の範囲内に含まれることを強調しなければならない。
本発明はまた、全ての式Ｉの医薬学的に許容される同位体標識化合物を含むことを意図し、１つ以上の原子は、原子番号が同一であるが、原子の質量又は質量数が自然界に多く存在する原子の質量又は質量数とは異なる原子で置換される。本発明の化合物に含まれることに好適な同位体としては、例えば、２Ｈ（つまり、重水素（Ｄ））及び３Ｈ等の水素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ等の炭素、３６Ｃｌ等の塩素、１８Ｆ等のフッ素、１２３Ｉ及び１２５Ｉ等のヨウ素、１３Ｎ及び１５Ｎ等の窒素、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏ等の酸素、３２Ｐ等のリン、及び３５Ｓ等の硫黄が挙げられるが、これらに限定されない。式Ｉの特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだ化合物は、薬物及び／又は基質組織分布研究に有用である。放射性同位体であるトリチウム（つまり、３Ｈ）及び炭素１４（つまり、１４Ｃ）は、これらの取り込みの容易さ及び検出の容易さの観点から特に有用であってもよい。また、重水素等の重同位体（つまり、２Ｈ）での置換は、生体内半減期の増大又は投与条件の低下等のより高い代謝安定性による特定の治療効果を得ることができ、かつ特定の場合に利用されてもよい。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎ等の陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であることができる。
式Ｉの同位体標識化合物は、一般的には、当業者に知られる従来の技術又は添付の実施例に記載のプロセスと同様のプロセスにより調製され、先に用いた非標識試薬に代えて適当な同位体標識試薬を用いて合成することができる。
本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が等方的に置換されたもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６－アセトン、ｄ６－ＤＭＳＯを含んでもよい。
本発明を実施する１つの方式は、式Ｉの化合物をプロドラッグの形態で投与することである。したがって、それ自体が薬理活性をほとんど又はまったく有さなくてもよい式Ｉの化合物の特定の誘導体は、体内又は身体に投与されると、例えば、加水分解切断、特に、エステラーゼ又はペプチダーゼ酵素によって促進された加水分解切断によって、所望の活性を有する式Ｉの化合物に変換することができる。このような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、“Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”， Ｖｏｌ． １４， ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ （Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｗ． Ｓｔｅｌｌａ） ａｎｄ “Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ”， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７ （Ｅｄ． Ｅ． Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において発見されてもよい。また、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， ２００８， ７， ３５５ ａｎｄ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， ２００７， １０， ５５０を参照してもよい。
本発明によるプロドラッグは、例えば、式Ｉの化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ” ｂｙ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５） ａｎｄ Ｙ． Ｍ． Ｃｈｏｉ－Ｓｌｅｄｅｓｋｉ ａｎｄ Ｃ． Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ， “Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｂｉｏｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ” ｉｎ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， （４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）， Ｃｈａｐｔｅｒ ２８， ６５７－６９６ （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， ２０１５）の実践における「プロドラッグとバイオ前駆体のデザイン」等に記載の「プロ部分」として当業者に知られる特定の部分で置換することで製造することができる。したがって、本発明によるプロドラッグは、（ａ）式Ｉの化合物におけるカルボン酸のエステル若しくはアミド誘導体、（ｂ）式Ｉの化合物におけるアミノ基のアミド、イミン、カルバメート若しくはアミン誘導体、（ｃ）式Ｉの化合物におけるカルボニル基のオキシム若しくはイミン誘導体、又は（ｄ）式Ｉの化合物におけるカルボン酸に代謝酸化できるメチル基、一級アルコール若しくはアルデヒド基を含んでもよいが、これらに限定されない。
式Ｉの特定の化合物は、それら自体が式Ｉのその他の化合物のプロドラッグとして作用してもよい。式Ｉの２つの化合物がプロドラッグの形態で一体に結合することも可能である。特定の場合に、式Ｉの化合物のプロドラッグは、式Ｉの化合物中の２つの官能基を内部で結合し、例えば、ラクトンを形成することで生成されてもよい。
式Ｉの化合物について、化合物自体及びそのプロドラッグを参照する。本発明は、このような式Ｉの化合物及びこのような化合物の薬学的に許容される塩、並びに前記化合物及び塩の薬学的に許容される溶媒和物を含む。

投与と投与量
本発明の化合物は、ここに記載の障害及び状態を処置するのに有効な量で投与されてもよい。本発明の化合物は、化合物そのものとして、或いは薬学的に許容される塩として投与することができる。投与及び投薬目的のために、化合物そのもの又はその薬学的に許容される塩を単に本発明の化合物と称する。
本発明の化合物は、任意の適切な経路に適合した医薬組成物の形態で、かつ意図した治療に有効な用量でこのような経路により投与される。本発明の化合物は、経口的、直腸的、膣的、非経口的、局所的に投与されてもよい。
本発明の化合物は、経口投与されてもよい。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下を含んでもよく、又は化合物が口から直接血流に入る口腔投与又は舌下投与を使用してもよい。
本発明の化合物は、血流中、筋肉中、臓器中に直接投与されてもよい。非経口投与の好適な手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、心室内、尿道内、骨内、頭皮内、筋肉内、皮下を含む。非経口投与用の適切なデバイスは、ニードル（マイクロニードルを含む）注射器、ニードルフリー注射器及び輸液技術を含む。
本発明の化合物はまた、皮膚又は粘膜、すなわち、皮膚又は経皮的に投与されてもよい。別の実施形態では、本発明の化合物はまた、経鼻腔内内投与又は吸入により投与されてもよい。別の実施形態では、本発明の化合物は、直接投与されてもよく、膣投与されてもよい。別の実施形態では、本発明の化合物はまた、直接眼又は耳に投与されてもよい。
本発明の化合物及び／又は前記化合物を含有する組成物の投与計画は、患者の種類、年齢、体重、性別及び病状と、状態の重症度と、投与経路と、使用される特定の化合物の活性とを含むさまざまな要因に基づく。したがって、投与計画は、大きく変動してもよい。本発明の化合物の投与を１日間に複数回繰り返すことは、一般的ではない。
医薬組成物
いくつかの態様において、本発明は、ここに記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
ここに用いられるように、「薬学的に許容される担体」という用語は、一般的に安全で無毒で、生物学的にも、その他の点でも望ましくない医薬組成物を調製するのに有用な担体又は賦形剤を意味し、かつ獣医学的使用及び人間の薬学的使用に許容される担体又は賦形剤を含む。ここに用いられる「薬学的に許容される担体」は、１種又は２種以上のこのような担体又は賦形剤を含む。特定の賦形剤、担体若しくは希釈剤又は使用されるものは、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存する。好適な担体及び賦形剤は、当業者によく知られ、例えば、Ａｎｓｅｌ， Ｈｏｗａｒｄ Ｃ， ｅｔ ａｌ．， Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓに詳細に記載される。Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ： Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， ２００４； Ｇｅｎｎａｒｏ， Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．， ｅｔ ａｌ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ． Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ： Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， ２０００； ａｎｄ Ｒｏｗｅ， Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ． Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ． Ｃｈｉｃａｇｏ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ， ２００５。製剤はまた、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、滑沢剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、香料、香味剤、希釈剤、及び薬剤（ここに記載の化合物又は医薬組成物）の洗練されたプレゼンテーションを提供するか又は医薬製品（つまり、医薬品）の製造を支援するその他の公知の添加剤を含んでもよい。
本発明の化合物は、処理される状態に適切である任意の簡便な経路で投与されてもよい。好適な経路は、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮膚内、盲腸内及び外膜を含む）、経皮、直腸、鼻、局所（頬及び舌下を含む）、眼、膣、腹腔内、肺内及び鼻腔内を含んでもよい。
本発明の組成物は、さまざまな形態であってもよい。これらは、例えば、液体溶液（例えば、注射剤及び不融剤）、分散剤又は懸濁剤、錠剤、丸剤、散剤、リポソーム及び坐剤等の液体、半固体及び固体剤形を含む。その形態は、意図された投与方法及び治療用途に依存する。
医薬分野で公知のその他の投与方法も用いてもよい。本発明の医薬組成物は、有効な製剤化及び投与手順等の薬局の周知技術のいずれかによって調製されてもよい。効果的な製剤化及び投与手順についての上記考慮は、当技術分野において周知であり、標準教科書に記載される。薬剤の製剤化は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｅ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ， １９７５； Ｌｉｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｅｄｓ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９８０；、及びＫｉｂｂｅ ｅｔ ａｌ．， Ｅｄｓ．， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ （３ｒｄ Ｅｄ．）， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， １９９９で論じられる。

処置方法
更なる態様において、本発明の化合物のＧＬＰ－１Ｒアゴニスト活性を有する、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を被験体に治療有効量投与することを含む、それを必要とする被験体におけるＧＬＰ－１Ｒ関連の障害又は状態を処置する方法を提供する。
ここに用いられるように、「それを必要とする被験体」という用語は、ＧＬＰ－１Ｒ関連の障害又は状態を有する被験体又は集団に対してＧＬＰ－１Ｒ関連の障害又は状態を発症するリスクが大きくなる被験体である。「被検体」という用語は、温血動物を含む。いくつかの実施形態では、温血動物は、哺乳動物である。いくつかの実施形態では、温血動物は、ヒトである。
特定の実施形態では、ＧＬＰ－１Ｒ関連の障害又は状態は、糖尿病（前糖尿病を含むＴ１Ｄ及び／又はＴ２ＤＭ）、特発性Ｔ１Ｄ（１ｂ型）、成人の潜在性自己免疫糖尿病（ＬＡＤＡ）、若年性Ｔ２ＤＭ（ＥＯＤ）、若年者発症型非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年者成熟期発症糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養失調関連糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肝インスリン抵抗性、耐糖能異常、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、腎臓病（例えば、急性腎障害、尿細管機能不全、近位尿細管の炎症誘発性変化）、糖尿病性網膜症、脂肪細胞機能不全、内臓脂肪沈着、睡眠時無呼吸症候群、肥満（視床下部肥満及び単因性肥満を含む）及び関連併存疾患（例えば、変形性関節症及び尿失禁）、摂食障害（過食症候群、神経性過食症、及びプラダーウィリ症候群及びバルデットビードル症候群等の症候群性肥満を含む）、その他の薬剤の使用による（例えば、ステロイド及び抗精神病薬の使用による）体重増加、過度の砂糖渇望、脂質異常症（高脂血症、高トリグリセリド血症、総コレステロール増加、高ＬＤＬコレステロール及び低ＨＤＬコレステロールを含む）、高インスリン血症、ＮＡＦＬＤ（脂肪症、ＮＡＳＨ、線維症、肝硬変及び肝細胞癌等の関連疾患を含む）、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症（冠状動脈疾患を含む）、末梢血管疾患、高血圧、内皮機能不全、血管コンプライアンス障害、うっ血性心不全、心筋梗塞（例えば、壊死及びアポトーシス）、脳卒中、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、外傷性脳損傷、肺高血圧症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、食後脂肪血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、骨粗鬆症、パーキンソン病、左心室肥大、末梢動脈疾患、黄斑変性症、白内障、糸球体硬化症、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、月経前症候群、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、一過性脳虚血発作、血管再狭窄、糖代謝障害、空腹時血糖値障害、高尿酸血症、痛風、勃起不全、皮膚及び結合組織疾患、乾癬、足の潰瘍、潰瘍性大腸炎、高アポＢリポタンパク質血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、短腸症候群、クローン病、大腸炎、過敏性腸症候群、多嚢胞性卵巣症候群の予防又は処置、及び依存症（例えば、アルコール及び／又は薬物乱用）の処置からなる群から選択される。
特定の実施形態では、ＧＬＰ－１Ｒ関連の疾患又は状態は、肥満、Ｔ２ＤＭ、ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨからなる群から選択される。
ここに記載のＧＬＰ－１Ｒ関連の障害又は状態を処置する方法は、単独療法として用いられてもよい。ここに用いられるように、「単独療法」という用語は、単一の活性又は処置用化合物を必要とする対象に投与することをいう。いくつかの実施形態では、単独療法は、本発明の化合物の１つ又はその薬学的に許容される塩を、このような処置を必要とする被験体に治療有効量投与することを含む。
ここに記載のＧＬＰ－１Ｒ関連の障害又は状態を処置する方法は、処置される特別な障害又は状態に応じて、式Ｉの化合物の投与に加えて、１種以上の治療剤、例えば、ＧＬＰ－１Ｒアゴニスト活性を有する第２の治療剤の併用治療を含んでもよい。ここに用いられるように、「併用治療」とは、複数の活性治療剤を組み合わせて投与することをいう。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、１種以上の追加治療剤と同時に、個別に、順次投与されてもよい。例えば、複数の投与計画の一部として、追加治療剤は、本発明の化合物とは別に投与されてもよい。或いは、追加治療剤は、本発明の化合物と単一の組成物に混合した単一の剤形の一部であってもよい。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、例えば、具体的に命じられる薬剤の薬学的に許容される塩と、前記薬剤及び塩の薬学的に許容される溶媒和物とを含む、ビグアナイド（例えば、メトホルミン）、スルホニル尿素（例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド又はグリピジド）、チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又はロベグリタゾン）、グリタザール（例えば、サログリタザール、アレグリタザール、ムラグリタザール又はテサグリタザール）、メグリチニド（例えば、ナテグリニド、レパグリニド）、ジペプチジルペプチドアセ４（ＤＰＰ－４）阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、デュトグリプチン又はオマリグリプチン）、グリタゾン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、リボグリタゾン又はロベグリタゾン）、ナトリウムーグルコース結合トランスポータ－２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例えば、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、イプラグリフロジン、イフラグリフロジン、トホグリフロジン、エタボン酸セルグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン又はエルツグリフロジン）、ＳＧＬＴＬ１阻害剤、ＧＰＲ４０アゴニスト（ＦＦＡＲ１／ＦＦＡ１アゴニスト、例えば、ファシグリファム）、グルコース依存性インスリン分泌性ペプチド（ＧＩＰ）及びその類似体、α－グルコシダーゼ阻害剤（例えば、ボグリボース、アカルボース又はミグリトール）、又はインスリン若しくはインスリン類似体を含むが、これらに限定されない抗糖尿病薬とともに投与されてもよい。
別の実施形態では、本発明の化合物は、具体的に命じられる薬剤の薬学的に許容される塩と、前記薬剤及び塩の薬学的に許容される溶媒和物とを含む、ペプチドＹＹ又はその類似体、神経ペプチドＹ受容体２型（ＮＰＹＲ２）アゴニスト、ＮＰＹＲ１又はＮＰＹＲ５拮抗薬、カンナビノイド受容体１型（ＣＢ１Ｒ）拮抗薬、リパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット）、ヒト膵島形成促進ペプチド（ＨＩＰ）、メラノコルチン受容体４アゴニスト（例えば、セトメラノチド）、メラニン凝集ホルモン受容体１拮抗薬、ファミソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト（例えば、オベチコール酸）、ゾニサミド、フェンテルミン（単独又はトピラメートと併用）、ノルエピネフリン／ドーパミン再取り込み阻害剤（例えば、ブプロプリオン）、オピオイド受容体拮抗薬（例えば、ナルトレキソン）、ノルエピネフリン／ドーパミン再取り込み阻害剤とオピオイド受容体拮抗薬（例えば、ブプロピオンとナルトレキソンの組み合わせ）、ＧＤＦ－１５類似体、シブトラミン、コレシストキニンアゴニスト、アミリン及びその類似体（例えば、プラムリンチド）、レプチン及びその類似体（例えば、メトロレプチン）、セロトニンアゴニスト（例えば、ロルカセリン）、メチオニンアミノペプチダーゼ２（ＭｅｔＡＰ２）阻害剤（例えば、ベロラニブ又はＺＧＮ－１０６１）、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、イプラグリフロジン、イフラグリフロズ、トフォグリフロジン、エタボン酸セルグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン又はエルツグリフロジン）、ＳＧＬＴＬ１阻害剤、ＳＧＬＴ２／ＳＧＬＴ１二重阻害剤、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）モジュレーター、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）アクチベーター、ビオチン、ＭＡＳ受容体モジュレーター又はグルカゴン受容体アゴニスト（単独又は別のＧＬＰ－１Ｒアゴニスト、例えば、リラグルチド、エクセナチド、デュラグルチド、アルビグルチド、リキシセナチド又はセマグルチドと併用）を含むが、これらに限定されない抗肥満薬とともに投与される。
別の実施形態では、本発明の化合物は、具体的に命じられる薬剤の薬学的に許容される塩と、前記薬剤及び塩の薬学的に許容される溶媒和物とを含む、ＰＦ－０５２２１３０４、ＦＸＲアゴニスト（例えば、オベチコール酸）、ＰＰＡＲα／δアゴニスト（例えば、エラフィブラノール）、合成脂肪酸－胆汁酸抱合体（例えば、アラムコール）、カスパーゼ阻害剤（例えば、エムリカサン）、抗リシルオキシダーゼホモログ２（ＬＯＸＬ２）モノクローナル抗体（例えば、シムツズマブ）、ガレクチン３阻害剤（例えば、ＧＲ－ＭＤ－０２）、ＭＡＰＫ５阻害剤（例えば、ＧＳ－４９９７）、ケモカイン受容体２（ＣＣＲ２）とＣＣＲ５の二重アンタゴニスト（例えば、セニクリビロック）、線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ２１）アゴニスト（例えば、ＢＭＳ－９８６０３６）、ロイコテンＤ４（ＬＴＤ４）受容体アンタゴニスト（例えば、ティペルカスト）、ナイアシン類似体（例えば、ＡＲＩ ３０３７ＭＯ）、ＡＳＢＴ阻害剤（例えば、ボリキシバット）、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤（例えば、ＮＤＩ ０１０９７６）、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤、ジアシルグリセリルアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）阻害剤、ＣＢ１受容体アンタゴニスト、抗ＣＢ１Ｒ抗体又はアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤を含むが、これらに限定されないＮＡＳＨ処置薬剤とともに投与される。
したがって、更なる態様において、本発明は、ここに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を被験体に治療有効量投与することを含む、それを必要とする被験体におけるＧＬＰ－１Ｒ関連の障害又は状態を処置する方法に関する。
特定の実施形態では、ここに記載の方法を提供し、ＧＬＰ－１Ｒ関連の障害又は状態は、肥満、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）からなる群から選択される。
更なる態様において、本発明は、ＧＬＰ－１Ｒ関連の障害及び状態の処置に用いられるここに記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
特定の実施形態では、ここに記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、ＧＬＰ－１Ｒ関連の障害又は状態は、肥満、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）からなる群から選択される。
更なる態様において、本発明は、ここに記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のＧＬＰ－１Ｒ関連の障害又は状態の処置用の医薬の製造における使用に関する。
特定の実施形態では、ここに記載の使用を提供し、ＧＬＰ－１Ｒ関連の障害又は状態は、肥満、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）からなる群から選択される。
合成
本発明の化合物は、有機合成化学の当業者の常識を利用して、以下に記載の一般的かつ具体的な方法で調製されてもよい。このような常識は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｅｄ． Ｂａｒｔｏｎ ａｎｄ Ｏｌｌｉｓ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ； Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ： Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ， Ｌａｒｏｃｋ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、及びＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｖｏｌ． Ｉ－ＸＩＩ （ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｗｉｌｅｙ－ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）などの標準参照書で発見することができる。ここに記載の出発原料は、市販可能であるか、又は本分野における公知の常法により調製されてもよい。
本発明の化合物の調製において、ここに記載の調製方法のいくつかが遠隔機能の保護を要求してもよいことに注意する。このような保護の必要性は、遠隔機能の性質及び調製方法の条件によって異なる。このような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。このような保護／脱保護方法の使用も当業者にとって明らかである。保護基とそれらの使用の一般的な説明について、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１を参照する。
以下に説明するスキームは、本発明の化合物の調製に使用される方法論の一般的な説明を提供することを目的とする。本発明の化合物のいくつかは、立体化学的名称（Ｒ）又は（Ｓ）を有する単一又は複数のキラルセンターを含有してもよい。材料がエナンチオ豊富であるかラセミ体であるかにかかわらず、合成変換の全てが同様の方法で実施できることは、当業者にとって、明らかである。また、所望の光学活性材料への分割は、ここ及び化学文献に記載されるような周知の方法を使用して一連の任意の所望の点で行ってもよい。
実施例
全ての試薬及び材料は、市販のベンダから購入されるか、又は当業者によって容易に調製されてもよい。使用する試薬の略称のリストは、以下の表１に示される。
実施例１：化合物１－１、１－１－Ａ及び１－１－Ｂの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボン酸（１－１ｂ）：トルエン（１０．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）中の４－｛［（６－ブロモピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－３－フルオロベンゾニトリル（２００．０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）トリフルオロボレート（２１７．２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４７．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１３５．０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をＮ２下で室温で添加した。得られた混合物をＮ２下で１００℃で１６時間撹拌した。反応終了後、得られた混合物を室温まで冷却し、濾過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（９０／１０、ｖ／ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体としてのｔｅｒｔ－ブチル６－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、４７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．２。
４－｛［（６－｛３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル｝ピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－３－フルオロベンゾニトリル（１－１ｃ）：ＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロフェニル）メトキシ］ピリジン－２－イル｝－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボン酸（１４０．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＴＦＡ（４．０ｍＬ）を添加して。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応終了後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物のｐＨ値を飽和ＮＡＨＣＯ３（水溶液）で７．０に調節した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、白色固体としての４－｛［（６－｛３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル｝ピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－３－フルオロベンゾニトリル（１００．０ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２４．１。
メチル２－［（６－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロフェニル）メトキシ］ピリジン－２－イル｝－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル］－３－［（［２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボキシレート（１－１ｆ）：ＡＣＮ（５．０ｍＬ）中の４－｛［（６－｛３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル｝ピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－３－フルオロベンゾニトリル（１４０．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液にメチル（２－（クロロメチル）－３－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸（１２７．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４１．４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＫＩ（３６．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、得られた混合物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（１０／９０、ｖ／ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体としてのメチル２－［（６－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロフェニル）メトキシ］ピリジン－２－イル｝－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル］－３－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸（１－１ｆ）（１１０．０ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８２．２。
メチル２－（（６－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１－１ｆ－Ａ）とメチル２－（（６－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１－１ｆ－Ｂ）との単離：１－１Ｆ（１００．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のその成分ジアステレオマーへの分離は、Ｐｒｅｐ－キラル－ＨＰＬＣを用いて以下の条件で行った。ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍのカラム、ＨＥＸ（０．５％ ２ＭＭ ＮＨ３－ＭＥＯＨ）－ＨＰＬＣである移動相Ａ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１である移動相Ｂ、２０ｍＬ／ｍｉｎの流量、１０．５分間に５０％のＢから５０％のＢまでの勾配、及び２２０／２５４ｎｍの波長。白色固体（４８．０ｍｇ）として得られた１回目の溶出性ジアステレオマー（保持時間：４．７５分間）を１－１ｆ－Ａと名付けた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８２．０。白色固体（３５．５ｍｇ）として得られた２回目の溶出性ジアステレオマー（保持時間：７．５６分間）を１－１ｆ－Ｂと名付けた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８２．０。
２－［（６－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロフェニル）メトキシ］ピリジン－２－イル｝－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル］－３－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸（１－１）：ＴＨＦ（３．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）中の１－１ｆ（９０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（１１１．６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、混合物のｐＨ値をＣＨ３ＣＯＯＨで５．０に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残留物を条件（３０×１５０ｍｍ及び５μｍのＸｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＯＢＤカラムであるカラム、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）である移動相Ａ、ＡＣＮである移動相Ｂ、６０ｍＬ／ｍｉｎの流量、８分間に２９％のＢから３９％のＢまでの勾配、２５４ｎｍの波長）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して凍結乾燥させて、白色固体として、１－１－Ａと１－１－Ｂの混合物である２－［（６－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロフェニル）メトキシ］ピリジン－２－イル｝－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル］－３－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸（２．５ｍｇ、３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．９０－７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．７１－７．５９（ｍ、４Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７－５．４０（ｍ、２Ｈ）、５．０８－５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．７９－４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．６３－４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．４７－４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．４０－４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．９２－３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．７７－３．６９（ｍ、１Ｈ）、２．８２－２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．４１－２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．９７－１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．７０－１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．１１－１．０８（ｍ、１Ｈ）、０．９３－０．９０（ｍ、１Ｈ）。
２－（（６－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－１－Ａ）：ＴＨＦ（１．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中の１－１ｆ－Ａ（４８．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（９．９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、混合物のｐＨ値をＣＨ３ＣＯＯＨで４．０に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残留物を条件（３０×１５０ｍｍ及び５μｍのＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラムであるカラム、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）である移動相Ａ、ＡＣＮである移動相Ｂ、６０ｍＬ／ｍｉｎの流量、８分間に３１％のＢから４１％のＢまでの勾配、２５４ｎｍの波長）で白色固体としての１－１－Ａ（１４．１ｍｇ、２８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．９０－７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．７１－７．５８（ｍ、４Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４－５．３９（ｍ、２Ｈ）、５．０８－５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．７８－４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．６３－４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．４７－４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．３８－４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．９１－３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．７２－３．６８（ｍ、１Ｈ）、２．７８－２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．６８－２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４３－２．３６（ｍ、３Ｈ）、２．３０－２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．９７－１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．６９－１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．１１－１．０８（ｍ、１Ｈ）、０．９３－０．９０（ｍ、１Ｈ）。
２－（（６－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－１－Ｂ）：ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の１－１ｆ－Ｂ（３５．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（７．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、混合物のｐＨ値をＣＨ３ＣＯＯＨで４．０に酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残留物を条件（３０×１５０ｍｍ及び５μｍのＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラムであるカラム、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）である移動相Ａ、ＡＣＮである移動相Ｂ、６０ｍＬ／ｍｉｎの流量、８分間に３１％のＢから４１％のＢまでの勾配、２５４ｎｍの波長）で白色固体としての１－１－Ｂ（１４．９ｍｇ、４１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．８０（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．９０－７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．７０－７．５９（ｍ、４Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７－５．４０（ｍ、２Ｈ）、５．１０－５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．７９－４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．６３－４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．４８－４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．３５－４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．８７－３．７３（ｍ、２Ｈ）、２．８４－２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．７２－２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．４２－２．２９（ｍ、３Ｈ）、１．９８－１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．７０－１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．１５－１．０７（ｍ、１Ｈ）、０．９２－０．８６（ｍ、１Ｈ）。
実施例１に記載した上記合成経路に従い、当業者に公知の適切な試薬、出発物質及び精製方法を置き換えて、以下に列挙する化合物を合成した。
２－（（６－（４－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－２－Ａ）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２７－８．２３（ｍ、２Ｈ）、７．９４－７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．８３－７．７６（ｍ、３Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６－６．８４（ｍ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、５．０９－５．０４（ｍ１Ｈ）、４．７６－４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．６６－４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．４７－４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．３４－４．３２（ｍ、１Ｈ）、３．８７－３．７５（ｍ、２Ｈ）、２．８５－２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．７５－２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６８－２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．６０－２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．４６－２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．３６－２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．０１－１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．７７－１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．２０－１．１８（ｍ、２Ｈ）、０．９５－０．９２（ｍ、１Ｈ）。
２－（（６－（４－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－２－Ｂ）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２７－８．２５（ｍ、２Ｈ）、７．９５－７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．８２－７．７６（ｍ、３Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７－６．８５（ｍ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、５．０９－５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．８１－４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．６５－４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．５０－４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．４０－４．３５（ｍ、１Ｈ）、３．９４－３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７２－３．６９（ｍ、１Ｈ）、２．８３－２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．７１－２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．６０－２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４４－２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．３１－２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．０３－１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．８０－１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．２４－１．１８（ｍ、２Ｈ）、０．９５－０．９３（ｍ、１Ｈ）。
２－（（６－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－５）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３－７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５３－７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３０－７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７－５．３０（ｍ、２Ｈ）、５．０９－５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．８０－４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．６５－４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．４８－４．４０（ｍ、２Ｈ）、３．９３－３．６９（ｍ、２Ｈ）、２．８７－２．６４（ｍ、４Ｈ）、２．４１－２．２９（ｍ、３Ｈ）、１．９８－１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．７６－１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．１８－１．１４（ｍ、１Ｈ）、０．９５－０．９２（ｍ、１Ｈ）。
２－（（６－（６－（（４－シアノ－２－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－６）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４－７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５１－７．３９（ｍ、３Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８－５．３０（ｍ、２Ｈ）、５．１０－５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．７９－４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．６４－４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．４９－４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．９２－３．８４（ｍ、４Ｈ）、３．７７－３．６８（ｍ、１Ｈ）、２．８６－２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．７１－２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．３９－２．２８（ｍ、３Ｈ）、１．９７－１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．７０－１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．１０－１．０５（ｍ、１Ｈ）、０．９２－０．８８（ｍ、１Ｈ）。
２－（（６－（６－（（４－シアノ－３－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－７）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．９３－７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．８２－７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．６６－７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５６－７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４－５．３７（ｍ、２Ｈ）、５．０９－５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．７９－４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．６４－４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．４９－４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．４０－４．３１（ｍ、１Ｈ）、３．９２－３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．７７－３．６８（ｍ、１Ｈ）、２．８２－２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．７１－２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．４１－２．２９（ｍ、３Ｈ）、１．９７－１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．７０－１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．０９－１．０５（ｍ、１Ｈ）、０．９２－０．８９（ｍ、１Ｈ）。
２－｛［６－（６－｛［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル］メチル｝－３－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸（１－８）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１１．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．７６（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８２－７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．７２－７．５７（ｍ、５Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１－５．４２（ｍ、２Ｈ）、５．１２－５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．８０－４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．６４－４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．４６－４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．４１－４．２８（ｍ、１Ｈ）３．９３－３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．７７－３．６８（ｍ、１Ｈ）、２．７７－２．６５（ｍ、３Ｈ）、２．５３－２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．４０－２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．３４－２．２９（ｍ、１Ｈ）、１．９９－１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．６９－１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．１２－１．０９（ｍ、１Ｈ）、０．９１－０．８８（ｍ、１Ｈ）。
２－（（６－（３－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－９－Ａ）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３－７．７３（ｍ、３Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４－７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．８９－６．８３（ｍ、３Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、５．１１－５．０７（ｍ、１Ｈ）、４．７９－４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．６２－４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．４９－４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．４１－４．３７（ｍ、１Ｈ）、３．９５－３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．７０－３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．５２－３．４８（ｍ、１Ｈ）、２．８７－２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．３４－２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．０６－２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．４５－１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．２８－１．２４（ｍ、１Ｈ）、０．９６－０．９３（ｍ、１Ｈ）、０．８６－０．８３（ｍ、１Ｈ）。
２－（（６－（３－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－９－Ｂ）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．９３－７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．８３－７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４－７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．８９－６．８３（ｍ、３Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、５．１３－５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．８１－４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．６７－４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．５０－４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．３８－４．３３（ｍ、１Ｈ）、３．８８－３．７７（ｍ、２Ｈ）、２．９０－２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．７４－２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．４２－２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．３４－２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．０７－２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．４２－１．３９（ｍ、１Ｈ）、０．９５－０．９２（ｍ、１Ｈ）、０．８５－０．８２（ｍ、１Ｈ）。
２－（（６－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－４－フルオロ－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－１０）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．６６－７．５３（ｍ、５Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２－５．４４（ｍ、２Ｈ）、５．２６－５．２２（ｍ、１Ｈ）、４．９１－４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．７３－４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．６１－４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．５１－４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．９９－３．８２（ｍ、２Ｈ）、２．９１－２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．５９－２．３９（ｍ、４Ｈ）、２．０８－２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．７５－１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．１６－１．１４（ｍ、１Ｈ）、０．９７－０．９５（ｍ、１Ｈ）。
２－（（６－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－４－フルオロ－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－１０－Ａ）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１－７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．５２－７．５０（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４－５．３９（ｍ、２Ｈ）、５．０６－５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．８１－４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．６５－４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．４７－４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．３９－４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．９３－３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．７３－３．７０（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、２Ｈ）、２．６８－２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．４２－２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．３９－２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．３１－２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．９６－１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．７２－１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．１２－１．０９（ｍ、１Ｈ）、０．９３－０．８９（ｍ、１Ｈ）。
２－（（６－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－４－フルオロ－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－１０－Ｂ）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０－７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．５３－７．５０（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４－５．３９（ｍ、２Ｈ）、５．０８－５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．８２－４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．６６－４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．４６－４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．３４－４．３２（ｍ、１Ｈ）、３．８８－３．７６（ｍ、２Ｈ）、２．８３－２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．７３－２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．４１－２．３０（ｍ、４Ｈ）、１．９６－１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．６９－１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．１１－１．０８（ｍ、１Ｈ）、０．９２－０．８８（ｍ、１Ｈ）。
２－（（６－（４－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－１１）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６９．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．０２－８．００（ｍ、１Ｈ）、７．６８－７．５６（ｍ、４Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、５．２３－５．１９（ｍ、１Ｈ）、４．８５－４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．７２－４．５７（ｍ、２Ｈ）、４．５０－４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．００－３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．１３－３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．９４－２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．７８－２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．５３－２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．２８－２．１９（ｍ、１Ｈ）、１．９７－１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．４５－１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．１３－１．１１（ｍ、１Ｈ）。
２－（（６－（４－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－１１－Ａ）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６９．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．０１－７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．６８－７．５７（ｍ、４Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６（ｓ、２Ｈ）、５．２８－５．２３（ｍ、１Ｈ）、４．９１－４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．７５－４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．６５－４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．４５－４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．９６－３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．１４－３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．９２－２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．８０－２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．５９－２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．３０－２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．０１－１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．４４－１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．１３－１．１１（ｍ、１Ｈ）。
２－（（６－（４－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－１１－Ｂ）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６９．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．０１－７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．６８－７．５７（ｍ、４Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６（ｓ、２Ｈ）、５．２７－５．２０（ｍ、１Ｈ）、４．９２－４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．７３－４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．５１－４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．０１－３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．８４－３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．１４－３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．９８－２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．８３－２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．５７－２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．２７－２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．９８－１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．４６－１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．１４－１．１２（ｍ、１Ｈ）。
２－（（６－（６－（（４－クロロ－２－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－１２）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８９．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．００－７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．６８－７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５７－７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２－６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、５．２８－５．２０（ｍ、１Ｈ）、４．８８－４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．７３－４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．６４－４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．５０－４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．０３－３．８３（ｍ、５Ｈ）、３．０２－２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．８５－２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．６２－２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．５４－２．４３（ｍ、３Ｈ）、２．１１－２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８３－１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．２４－１．２６（ｍ、１Ｈ）、０．９８－０．９５（ｍ、１Ｈ）。
２－（（６－（６－（（６－シアノ－２－メトキシピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－１３）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８１．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．７８（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８６－７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．６６－７．６２（ｍ、３Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３－５．３０（ｍ、２Ｈ）、５．０８－５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．８０－４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．６５－４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．５０－４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．４０－４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．９３－３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．７８－３．６８（ｍ、１Ｈ）、２．８６－２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．７２－２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．５１－２．３７（ｍ、３Ｈ）、２．３０－２．２６（ｍ、１Ｈ）、１．９６－１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．６７－１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．０７－１．０２（ｍ、１Ｈ）、０．９２－０．８９（ｍ、１Ｈ）。
２－（（６－（６－（（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－１４）：表題化合物は、その合成を以下に示した出発物質としての１－１４ａを使用することで合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２３．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．００－７．９８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８－７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５９－７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２－７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、５．２５－５．２１（ｍ、１Ｈ）、４．８９－４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．７２－４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．６３－４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．４９－４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．０２－３．８３（ｍ、５Ｈ）、３．００－２．６９（ｍ、３Ｈ）、２．６１－２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．０９－２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．７８－１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．１９－１．１６（ｍ、１Ｈ）、０．９６－０．９３（ｍ、１Ｈ）。
２－ブロモ－６－（（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン（１－１４ａ）の合成：
ステップ１：ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸（３．０ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（４．０ｇ、２９．１１ｍｍｏｌ）及びＣＨ３Ｉ（４．５ｇ、３２．０２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、淡黄色オイルとしての１－１４ａ－１（３．０ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．０。
ステップ２：ＴＨＦ（２５．０ｍＬ）中のＬＡｌＨ４（７６９．８ｍｇ、２０．２８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の１－１４ａ－１（１．９ｇ、粗）の溶液をＮ２下で０℃で添加した。得られた混合物をＮ２下で室温で２時間撹拌した。反応終了後、Ｈ２Ｏでクエンチし、次に酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、淡黄色オイルとしての１－１４ａ－２（１．６ｇ、粗）を得た。
ステップ３：ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の２－ブロモ－６－フルオロピリジン（１．２ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）と１－１４ａ－２（１．７ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）の混合物にＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔ－ＢｕＯＫ（１．４ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下で０℃で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応終了後、得られた混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、次に酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（７４／２６、ｖ／ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色オイルとしての１－１４ａ（２．３ｇ、９３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．０。
２－（（６－（６－（（２－メトキシ－４－（メトキシメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－１５）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９９．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７－７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５７－７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．９０－６．８６（ｍ、２Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、５．２６－５．２１（ｍ、１Ｈ）、４．７２－４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．６３－４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．４９－４．３９（ｍ、３Ｈ）、４．０３－３．８２（ｍ、５Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．０１－２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．８３－２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．６４－２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．５４－２．４３（ｍ、３Ｈ）、２．１２－２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．８３－１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．２８－１．２２（ｍ、１Ｈ）、０．９８－０．９４（ｍ、１Ｈ）。
２－（（６－（６－（（４－ブロモ－２－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－１６）：表題化合物は、その合成を以下に示した出発物質としての１－１６ｃを使用することで合成された。白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３３．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４－７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３－７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、５．０９－５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．８０－４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．６５－４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．４９－４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．４０－４．３１（ｍ、１Ｈ）、３．９３－３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．７８－３．６９（ｍ、１Ｈ）、２．８８－２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．７９－２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．５３－２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．４４－２．３１（ｍ、３Ｈ）、１．９９－１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．７６－１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．１７－１．１３（ｍ、１Ｈ）、０．９４－０．９１（ｍ、１Ｈ）。
６－（６－（（４－ブロモ－２－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（１－１６ｃ）の合成：
ステップ１：Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）及びトルエン（１５．０ｍＬ）中の２－ブロモ－６－フルオロピリジン（３００．０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウム（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）トリフルオロボレート（５３７．５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４９．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３６０．５ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）をＮ２下で室温で添加した。得られた混合物をＮ２下で１００℃で１６時間撹拌した。反応終了後、得られた混合物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（９０／１０、Ｖ／Ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体としての１－１６ｂ－１（３００．０ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．２。
ステップ２：ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の１－１６ｂ－１（２００．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）メタノール（２８０．０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１６０．０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を４０°Ｃで１時間撹拌した。反応終了後、得られた混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）の添加によりクエンチし、次に酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（９０／１０、Ｖ／Ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体としての１－１６ｂ（２６６．０ｍｇ、７９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．１。
ステップ３：ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中の１－１６ｂ（２２６．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＭＳＯＴｆ（２０６．０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及び２，６－ルチジン（５０．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、得られた混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、白色固体としての１－１６ｃ（２００．０ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．１。
４－シアノ－２－（（６－（６－（（４－シアノ－２－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－１７）：表題化合物は、その合成を以下に示した出発物質としての１－１７ｅを使用することで合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０５．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５７－８．５６（ｍ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１－７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６－５．３７（ｍ、２Ｈ）、５．２６－５．１９（ｍ、１Ｈ）、４．９５－４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．７７－４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．６４－４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．５１－４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．１０－３．９０（ｍ、５Ｈ）、３．０６－２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．８８－２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．６３－２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．５３－２．４３（ｍ、３Ｈ）、２．１１－２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．７８－１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．１７－１．１４（ｍ、１Ｈ）、０．９７－０．９３（ｍ、１Ｈ）。
（Ｓ）－２－（クロロメチル）－４－シアノ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸メチル（１－１７ｅ）の合成：
ステップ１：ＮＭＰ（１５．０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－フルオロ－４－ニトロ安息香酸メチル（１．０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の溶液にＣｕＣＮ（４８３．２ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物をＮ２下で１５０℃で７時間撹拌した。反応終了後、混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（２５／７５、Ｖ／Ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄緑色固体としての１－１７ｅ－１（３０４．７ｍｇ、３８％）を得た。
ステップ２：ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の１－１７ｅ－１（３０４．７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｓ）－オキセタン－２－イルメタンアミン（１３０．３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４１２．７ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応終了後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、黄色固体としての１－１７ｅ－２（３６０．４ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２．１。
ステップ３：ＣＨ３ＯＨ（１０．０ｍＬ）中の１－１７ｅ－２（３６０．４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（９０．０ｍｇ、１０％）をＮ２下で室温で添加した。得られた混合物をＨ２下で室温で４時間撹拌した。反応終了後、混合物をろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（７０／３０、Ｖ／Ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色緑色固体としての１－１７ｅ－３（８１．２ｍｇ、２５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６２．１。
ステップ４：ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の１－１７ｅ－３（８１．２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に２－クロロ－１，１，１－トリメトキシエタン（７２．１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（１８．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を４０°Ｃで１６時間撹拌した。反応終了後、混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（５５／４５、Ｖ／Ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体としての１－１７ｅ（５５．６ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．１。
２－（（６－（６－（（４－シアノ－２－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－４－メチル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－１８）：表題化合物は、その合成を以下に示した出発物質としての１－１８ｅを使用することで合成された。白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．６４－７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５２－７．３９（ｍ、３Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８－５．３０（ｍ、２Ｈ）、５．０６－５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．７７－４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．６２－４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．４８－４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．３８－４．２９（ｍ、１Ｈ）、３．９１－３．７０（ｍ、５Ｈ）、２．８５－２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．７１－２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．３８－２．３６（ｍ、３Ｈ）、２．３０－２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．９６－１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．７２－１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．１０－１．０６（ｍ、１Ｈ）、０．９２－０．８８（ｍ、１Ｈ）。
（Ｓ）－２－（クロロメチル）－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸メチル（１－１８ｅ）の合成：
ステップ１：ＤＣＥ（３５．０ｍＬ）中の４－アミノ－３－ブロモ－５－メチル安息香酸メチル（２．０ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）の溶液にｍ－ＣＰＢＡ（７．１ｍｇ、４０．９７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、得られた混合物をろ過した。ろ液を飽和ＮＡ２ＣＯ３溶液で希釈した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（２５／７５、Ｖ／Ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体としての１－１８ｅ－１（１．６ｇ、７１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４．０。
ステップ２：１，４－ジオキサン（２０．０ｍＬ）中の１－１８ｅ－１（１．５ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）の溶液に１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メタンアミン（０．５ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．６ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．５ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）をＮ２下で室温で添加した。得られた混合物をＮ２下で１００℃で１６時間撹拌した。反応終了後、得られた混合物を室温まで冷却し、濾過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（７８／２２、Ｖ／Ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体としての１－１８ｅ－２（１．２ｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１．２。
ステップ３：ＣＨ３ＯＨ（１５．０ｍＬ）中の１－１８ｅ－２（１．２ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（８０．０ｍｇ、１０％）をＮ２下で室温で添加した。得られた混合物をＨ２下で室温で４時間撹拌した。反応終了後、混合物をろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（７９／２１、Ｖ／Ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体としての１－１８ｅ－３（１．０ｇ、９３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１．３。
ステップ４：ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中の１－１８ｅ－３（１．０ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の溶液に２－クロロ－１，１，１－トリメトキシエタン（０．７ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．３ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を４０°Ｃで１６時間撹拌した。反応終了後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（６０／４０、Ｖ／Ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体としての１－１８ｅ（０．６ｇ、４９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．１。
２－（（６－（６－（（４－シアノ－２－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－４－シクロプロピル－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－１９）：表題化合物は、その合成を以下に示した出発物質としての１－１９ｅを使用することで合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２０．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．６４－７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４８－７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４２－７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９－５．３１（ｍ、２Ｈ）、５．０９－５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．７７－４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．６２－４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．４６－４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．３９－４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．９３－３．８９（ｍ、４Ｈ）、３．８４－３．７０（ｍ、１Ｈ）、２．８６－２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．６６－２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．４２－２．２７（ｍ、３Ｈ）、１．９７－１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．７４－１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．１１－１．０４（ｍ、３Ｈ）、０．９９－０．９５（ｍ、２Ｈ）、０．９３－０．９０（ｍ、１Ｈ）。
（Ｓ）－２－（クロロメチル）－４－シクロプロピル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸メチル（１－１９ｅ）：表題化合物は、その合成を以下に示した出発物質としての１－１９ｅ－１を使用することにより、化合物１－１７ｅの手順に従って合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５．１。
３－シクロプロピル－５－フルオロ－４－ニトロ安息香酸メチル（１－１９ｅ－１）の合成：
Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）及びジオキサン（１５．０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－フルオロ－４－ニトロ安息香酸メチル（５００．０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（７５５．０ｍｇ、９．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７７５．０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３９５．０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）をＮ２下で室温で添加した。得られた混合物をＮ２下で１００℃で１６時間撹拌した。反応終了後、得られた混合物を室温まで冷却し、濾過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２ＣＬ２／石油エーテル（１０／９０、Ｖ／Ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色オイルとしての１－１９ｅ－１（１６０．０ｍｇ、３７％）を得た。
４－アセチル－２－（（６－（６－（（４－シアノ－２－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－２０）：表題化合物は、その合成を以下に示した出発物質としての１－２０ｅを使用することで合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２２．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４６－８．４４（ｍ、２Ｈ）、７．５９－７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２７－７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３－５．３５（ｍ、２Ｈ）、５．２２－５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．８５－４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．７１－４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．６１－４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．４６－４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．１５－３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．１８－３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．９３－２．８６（ｍ、４Ｈ）、２．７８－２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．６３－２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．１３－２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．７８－１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．１７－１．１４（ｍ、１Ｈ）、０．９７－０．９４（ｍ、１Ｈ）。
（Ｓ）－４－アセチル－２－（クロロメチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸メチル（１－２０ｅ）：表題化合物は、その合成を以下に示した出発物質としての１－２０ｅ－１を使用することにより、化合物１－１７ｅの手順に従って合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７．１。
３－アセチル－５－フルオロ－４－ニトロ安息香酸メチル（１－２０ｅ－１）の合成：ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－フルオロ－４－ニトロ安息香酸メチル（５００．０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液にトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（９７４．２ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２６．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＮ２下で室温で添加した。得られた混合物をＮ２下で７０℃で４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）に溶解させた。次に、ＨＣｌ／ジオキサン（５．０ｍＬ、４．０ｍｏｌ／Ｌ）を混合物に室温で添加した。得られた混合物を室温でさらなる１時間撹拌した。反応終了後、混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（２５／７５、Ｖ／Ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体としての３－アセチル－５－フルオロ－４－ニトロ安息香酸メチル（３９５．８ｍｇ、９１％）を得た。
２－（（６－（６－（（４－シアノ－２－メトキシベンジル）オキシ）ピラジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－２１）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８１．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．５４（ｓ、１Ｈ）、８．２６－８．２３（ｍ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５－７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５３－７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４３－７．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１－５．３４（ｍ、２Ｈ）、５．０８－５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．８０－４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．６５－４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．５０－４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．４０－４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．９４－３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．７９－３．７０（ｍ、１Ｈ）、２．８８－２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．５８－２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．４３－２．２７（ｍ、３Ｈ）、２．０５－１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．７５－１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．１９－１．１４（ｍ、１Ｈ）、１．０３－０．９９（ｍ、１Ｈ）。
２－（（６－（６－（（４－シアノ－２－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－４－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－２２）：表題化合物は、その合成を以下に示した出発物質としての１－２２ｅを使用することで合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６４．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．６１－７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２－５．３７（ｍ、２Ｈ）、５．２５－５．２２（ｍ、１Ｈ）、４．９４－４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．７５－４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．６３－４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．５０－４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．０８－３．８８（ｍ、５Ｈ）、３．０４－２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．８７－２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．６２－２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．５４－２．４５（ｍ、３Ｈ）、２．１１－２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．７８－１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．１７－１．１４（ｍ、１Ｈ）、０．９７－０．９３（ｍ、１Ｈ）。
（Ｓ）－２－（クロロメチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－４－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸メチル（１－２２ｅ）：表題化合物は、その合成を以下に示した出発物質としての１－２２ｅ－１を使用することにより、化合物１－１８ｅの手順に従って合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．１。
３－ブロモ－４－ニトロ－５－（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル（１－２２ｅ－１）の合成
ステップ１：ＣＨＣｌ３（３０．０ｍＬ）中の４－アミノ－３－（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル（２．０ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（１．７ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を飽和ＮＡ２ＳＯ３（水溶液）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（２０／８０、Ｖ／Ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、橙色固体としての１－２２ｅ－１－１（２．６ｇ、９７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４．０。
ステップ２：ＴＦＡ（１０．０ｍＬ）中の１－２２ｅ－１－１（１．５ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＯ３（２．０ｇ、２３．８８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を８０°Ｃで３時間撹拌した。反応終了後、混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／石油エーテル（３０／７０、Ｖ／Ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体としての１－２２ｅ－１（９９１．６ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．０。
２－（（６－（６－（（４－シアノ－２－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－４－フルオロ－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－２３）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９８．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．８４（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．６５－７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５３－７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９－５．３１（ｍ、２Ｈ）、５．０８－５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．８４－４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．６８－４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．４９－４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．４０－４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．９５－３．８６（ｍ、４Ｈ）、３．８０－３．７１（ｍ、１Ｈ）、２．８４－２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．４０－２．２８（ｍ、３Ｈ）、２．００－１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．７１－１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．１１－１．０７（ｍ、１Ｈ）、０．９２－０．８８（ｍ、１Ｈ）。
２－（（６－（６－（（４－シアノ－２－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－４－メトキシ－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－２４）：表題化合物は、その合成を以下に示した出発物質としての１－２４ｅを使用することで合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６４－７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５１－７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４１－７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８－５．３０（ｍ、２Ｈ）、５．０７－５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．７４－４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．６０－４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．４５－４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．３７－４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．９３－３．６７（ｍ、５Ｈ）、２．８４－２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．３８－２．２６（ｍ、３Ｈ）、１．９６－１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．７０－１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．０９－１．０６（ｍ、１Ｈ）、０．９２－０．８９（ｍ、１Ｈ）。
（Ｓ）－２－（クロロメチル）－４－メトキシ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸メチル（１－２４ｅ）：表題化合物は、その合成を以下に示した出発物質としての１－２４ｅ－１－２を使用することにより、化合物１－１８ｅの手順に従って合成された。
４－アミノ－３－ブロモ－５－メトキシ安息香酸メチル（１－２４ｅ－１－２）の合成：
ＣＨＣｌ３（５０．０ｍＬ）中の４－アミノ－３－メトキシ安息香酸メチル（５．０ｇ、２７．６０ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（４．９ｇ、２７．６０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応終了後、得られた混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）でクエンチし、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、褐色固体としての１－２４ｅ－１－２（７．０ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．０。
４－クロロ－２－（（６－（６－（（４－シアノ－２－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－２５）：表題化合物は、その合成を以下に示した出発物質としての１－２５ｅを使用することで合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１４．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．６４－７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４８－７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８－５．３１（ｍ、２Ｈ）、５．１０－５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．８４－４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．６８－４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．４９－４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．３９－４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．９５－３．７２（ｍ、５Ｈ）、２．９０－２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．４２－２．２９（ｍ、３Ｈ）、２．０１－１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．７１－１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．１０－１．０７（ｍ、１Ｈ）、０．９１－０．８９（ｍ、１Ｈ）。
（Ｓ）－４－クロロ－２－（クロロメチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸メチル（１－２５ｅ）：表題化合物は、その合成を以下に示した出発物質としての３－クロロ－５－フルオロ－４－ニトロ安息香酸メチル（１－２５ｅ－１）を使用することより、化合物１－１７ｅの手順に従って合成された。
３－クロロ－５－フルオロ－４－ニトロ安息香酸（１－２５ｅ－１）の合成：
ステップ１：ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の４－アミノ－３－フルオロ安息香酸メチル（２．０ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ）の溶液にＮＣＳ（１．９ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（３７／６３、Ｖ／Ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体としての１－２５ｅ－１－１（２．１ｇ、８７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０４．０。
ステップ２：ＡｃＯＨ（２５．０ｍＬ）中の１－２５ｅ－１－１（１．９ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）の溶液にＡｃＯＨ（１０．０ｍＬ）中のＮａＢＯ３（３．８ｇ、４６．６６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴下した。得られた混合物を６０°Ｃで１６時間撹拌した。反応終了後、得られた混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（８７／１３、Ｖ／Ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体としての１－２５ｅ－１（１．５ｇ、６８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．０。
２－（（６－（４－（（４－シアノ－２－メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－２６－Ａ）：表題化合物は、その合成を以下に示した出発物質としての１－２６ａを使用することにより、化合物１－１－Ａの手順に従って合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８１．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３３－８．３１（ｍ、２Ｈ）、８．０１－７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６－７．３０（ｍ、２Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２－５．４５（ｍ、２Ｈ）、５．２７－５．２１（ｍ、１Ｈ）、４．８９－４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．７３－４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．６４－４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．４５－４．３９（ｍ、１Ｈ）、３．９６－３．８７（ｍ、５Ｈ）、３．１３－３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．９０－２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．８１－２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．５８－２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．３１－２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．９９－１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．８６－１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．４１－１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．１２－１．０８（ｍ、１Ｈ）。
４－（（（２－ブロモピリミジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－メトキシベンゾニトリル（１－２６ａ）の合成：
ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－クロロピリミジン（６５２．０ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に４－（ヒドロキシメチル）－３－メトキシベンゾニトリル（１．５ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＫ（１．２ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を０°Ｃで１時間撹拌した。反応終了後、得られた混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、次に酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（７４／２６、Ｖ／Ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次に条件（３×２５ｃｍで５μｍのＤＡＩＣＥＬ ＤＣｐａｋ Ｐ４ＶＰであるカラム、ＣＯ２である移動相Ａ、ＭＥＯＨ（０．１％ ２ＭのＮＨ３－ＭＥＯＨである移動相Ｂ、６０ｍＬ／ｍｉｎの流量、イソクラティック１６％のＢの勾配、３５であるカラム温度（℃）、１００である背圧（ｂａＲ）、２５４ｎｍの波長）でＰｒｅｐ－Ａｃｈｉｒａｌ ＳＦＣによって精製して、白色固体としての１－２６ａ（６５０．０ｍｇ、２２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．０。
２－（（６－（４－（（４－シアノ－２－メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－２６－Ｂ）：表題化合物は、出発物質としての４－（（（２－ブロモピリミジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－メトキシベンゾニトリル（１－２６ａ）を使用することにより、化合物１－１－Ａの手順に従って合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８１．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３４－８．３１（ｍ、２Ｈ）、８．００－７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６－７．３１（ｍ、２Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３－５．４５（ｍ、２Ｈ）、５．２６－５．２０（ｍ、１Ｈ）、４．９２－４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．７３－４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．６６－４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．５１－４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．０４－３．８３（ｍ、５Ｈ）、３．１４－３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．９８－２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．８３－２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．５７－２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．３２－２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．９８－１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．４４－１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．１３－１．１０（ｍ、１Ｈ）。
２－（（６－（２－（（４－シアノ－２－メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－２７）：表題化合物は、その合成を以下に示した出発物質としての１－２７ａを使用することにより、化合物１－１の手順に従って合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８１．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．４４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１－７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２－５．３８（ｍ、２Ｈ）、５．０８－５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．７９－４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．６３－４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．４７－４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．３９－４．３２（ｍ、１Ｈ）、３．９３－３．６９（ｍ、５Ｈ）、２．９０－２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．６８－２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４４－２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．２４－２．２０（ｓ、１Ｈ）、１．９３－１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．２９－１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．１０－１．０８（ｍ、１Ｈ）。
４－（（（４－クロロピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－メトキシベンゾニトリル（１－２７ａ）の合成：
ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピリミジン（１．０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の溶液に４－（ヒドロキシメチル）－３－メトキシベンゾニトリル（０．７ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＫ（０．４ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を０°Ｃで２時間撹拌した。反応終了後、得られた混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、次に酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（８３／１７、Ｖ／Ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体としての１－２７ａ（０．６ｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６．０。
２－（（６－（６－（（４－シアノ－２－メトキシベンジル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－４－メトキシ－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－２８）：表題化合物は、その合成を以下に示した出発物質としての４－（（（６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－メトキシベンゾニトリル（１－２８ａ）を使用し、かつ化合物１－１６ｂについて示したようにＢＯＣ脱保護にＴＭＳＯＴｆ＋２，６－ルチジンを使用することにより、化合物１－１の手順に従って合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２８．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．６０－７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、６．９３－６．９１（ｍ、１Ｈ）、５．４２－５．３０（ｍ、２Ｈ）、５．０５－５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．７６－４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．６０－４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．４８－４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．３６－４．２７（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８５－３．６６（ｍ、２Ｈ）、２．８９－２．６５（ｍ、３Ｈ）、２．４９－２．２８（ｍ、４Ｈ）、１．９６－１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．６４－１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．０４－１．０２（ｍ、１Ｈ）、０．９１－０．８８（ｍ、１Ｈ）。
４－（（（６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－メトキシベンゾニトリル（１－２８ａ）の合成：
ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の６－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロピリジン（９００．０ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の溶液に４－（ヒドロキシメチル）－３－メトキシベンゾニトリル（７２０．０ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＫ（５７５．９ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応終了後、混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、次に酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（８５／１５、Ｖ／Ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体としての１－２８ａ（３６０．０ｍｇ、２５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７．０。
２－（（６－（６－（（４－シアノ－３－フルオロ－２－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－２９）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９８．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３４－８．３２（ｍ、１Ｈ）、８．００－７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．７０－７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６２－７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４１－７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０－５．４１（ｍ、２Ｈ）、５．２５－５．２２（ｍ、１Ｈ）、４．９２－４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．７３－４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．６４－４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．５０－４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．０６－３．８６（ｍ、５Ｈ）、３．０４－２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．８８－２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．６３－２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．５４－２．４４（ｍ、３Ｈ）、２．１３－２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８０－１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．１９－１．１６（ｍ、１Ｈ）、０．９９－０．９７（ｍ、１Ｈ）。
２－（（６－（６－（（４－シアノ－２－メトキシベンジル）オキシ）－５－メトキシピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－４－メトキシ－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－３０）：表題化合物は、出発物質としての６－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシピリジンを使用し、かつ化合物１－１ｂについて示したようにＢＯＣ脱保護にＴＦＡ＋ＤＣＭを使用することにより、化合物１－２８の手順に従って合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４０．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４５－７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５－５．３０（ｍ、２Ｈ）、５．０７－５．００（ｍ、１Ｈ）、４．７２－４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．５９－４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．４６－４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．３２－４．２７（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８３－３．６５（ｍ、５Ｈ）、２．８４－２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．３９－２．２２（ｍ、４Ｈ）、１．９２－１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．５６－１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．００－０．９７（ｍ、１Ｈ）、０．８２－０．７９（ｍ、１Ｈ）。
２－（（６－（４－（（４－シアノ－２－メトキシベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－３１）：表題化合物は、出発物質としての２－クロロ－５－フルオロ－４－（メチルスルホニル）ピリミジンを使用することにより、化合物１－２８の手順に従って合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９９．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１－７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．７０－７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９－７．３３（ｍ、２Ｈ）、５．６０－５．５３（ｍ、２Ｈ）、５．２８－５．２４（ｍ、１Ｈ）、４．７５－４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．６７－４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．５２－４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．０３－３．８２（ｍ、５Ｈ）、３．１３－３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．９８－２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．８４－２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．５９－２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．３３－２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．００－１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．８７－１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．４３－１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．１２－１．０８（ｍ、１Ｈ）。
２－（（６－（６－（（４－シアノ－２－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－４－（メトキシ－ｄ３）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－３２）：表題化合物は、出発物質としての１－３２ｅを使用することで合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１３．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９２－７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．６０－７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４９－７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３９－７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５－５．３７（ｍ、２Ｈ）、５．２４－５．２１（ｍ、１Ｈ）、４．８２－４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．７１－４．５７（ｍ、２Ｈ）、４．４８－４．３９（ｍ、１Ｈ）、３．９８－３．８３（ｍ、５Ｈ）、３．０１－２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．８３－２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．４９－２．４１（ｍ、４Ｈ）、２．０９－２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．７７－１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．１５－１．１２（ｍ、１Ｈ）、０．９６－０．９３（ｍ、１Ｈ）。
（Ｓ）－２－（クロロメチル）－４－（メトキシ－ｄ３）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸メチル（１－３２ｅ）：表題化合物は、その合成を以下に示した出発物質としての１－３２ｅ－１－１を使用することにより、化合物１－２４ｅの手順に従って合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．０。
４－アミノ－３－（メトキシ－ｄ３）安息香酸メチル（１－３２ｅ－１－１）の合成：
ステップ１：ＤＭＦ（５０．０ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－４－ニトロ安息香酸メチル（５．０ｇ、２５．３６ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（５．３ｇ、３８．０４ｍｍｏｌ）及びＣＨ３Ｉ（５．５ｇ、３８．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を４０°Ｃで１６時間撹拌した。反応終了後、得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、黄色固体としての１－３２ｅ－１－１－１（５．２ｇ、粗）を得た。
ステップ２：酢酸エチル（４０．０ｍＬ）中の１－３２e－１－０（５．２ｇ、粗）の溶液にＰＤ／Ｃ（１．０ｇ、１０％）をＮ２下で室温で添加した。得られた混合物をＨ２下で室温で１６時間撹拌した。反応終了後、得られた混合物をろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（２７／７３、Ｖ／Ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体としての１－３２ｅ－１－１（４．４ｇ、９８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８５．０。
２－（（６－（４－（（４－シアノ－２－メトキシベンジル）オキシ）－５－メチルピリミジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－４－メトキシ－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－３３）：表題化合物は、出発物質としての２，４－ジクロロ－５－メチルピリミジンを使用することにより、化合物１－２８の手順に従って合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２５．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．５３－７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、５．４５－５．４１（ｍ、２Ｈ）、５．１３－５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．７５－４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．６１－４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．４８－４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．３６－４．２９（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８５－３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．０５－３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．９０－２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．６４－２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４３－２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．１４－２．０５（ｍ、４Ｈ）、１．７９－１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．２９－１．２４（ｍ、１Ｈ）、０．９７－０．９０（ｍ、１Ｈ）。
４－メトキシ－２－（（６－（４－（（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－３４）：表題化合物は、出発物質としての１－１４ａ－２、２－クロロ－４－（メチルスルホニル）ピリミジン及び１－２４ｅを使用することにより、化合物１－２８の手順に従って合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５４．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．５５－７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３２－７．２８（ｍ、３Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２－５．３９（ｍ、２Ｈ）、５．０７－５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．７４－４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．６０－４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．４７－４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．３８－４．２７（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８５－３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．１０－３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．８９－２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．６７－２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４６－２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．１４－２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８５－１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．３７－１．３２（ｍ、１Ｈ）、１．０２－０．９８（ｍ、１Ｈ）。
２－（（６－（４－（（６－シアノ－２－メトキシピリジン－３－イル）メトキシ）ピリミジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－４－メトキシ－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－３５）：表題化合物は、化合物１－３４の手順に従って合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１２．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）：δ８．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７－７．４４（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０－５．４２（ｍ、２Ｈ）、５．２５－５．２１（ｍ、１Ｈ）、４．８６－４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．７３－４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．６５－４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．５０－４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．０５－４．０３（ｍ、６Ｈ）、４．００－３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．１２－３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．９６－２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．８３－２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．５６－２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．２８－２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．９９－１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．８７－１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．４２－１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．１３－１．１０（ｍ、１Ｈ）。
２－（（６－（６－（（４－シアノ－３－フルオロ－２－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－４－メトキシ－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－３６）：表題化合物は、出発物質としての１－２４ｅを使用することにより、化合物１－２９の手順に従って合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２８．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６４－７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．３４－７．３０（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３－５．３６（ｍ、２Ｈ）、５．０５－４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．７０－４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．５７－４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．４４－４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．３３－４．２７（ｍ、１Ｈ）、３．９５－３．９２（ｍ、６Ｈ）、３．８５－３．６５（ｍ、３Ｈ）、２．８１－２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．４０－２．３１（ｍ、３Ｈ）、１．９７－１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．７０－１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．１０－１．０７（ｍ、１Ｈ）、０．９４－０．８９（ｍ、１Ｈ）。
２－（（６－（６－（（２－フルオロ－４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－３７）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．００－７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．６９－７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．５７－７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４０－７．３５（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３－６．６８（ｍ、２Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、５．２８－５．２３（ｍ、１Ｈ）、４．７５－４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．６２－４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．５１－４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．０６－３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．０６－２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．８９－２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．７８－２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６７－２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．５５－２．４５（ｍ、３Ｈ）、２．１６－２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．８９－１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．３１－１．２７（ｍ、１Ｈ）、１．０２－０．９９（ｍ、１Ｈ）。
２－（（６－（６－（（４－シアノ－２－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－６－Ａ）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）：δ８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．００－７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０－７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２－７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６－５．３７（ｍ、２Ｈ）、５．２６－５．２０（ｍ、１Ｈ）、４．７３－４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．６４－４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．５０－４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１－２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．８５－２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．７９－２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６２－２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．４５－２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．１０－２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．７８－１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．１６－１．１３（ｍ、１Ｈ）、０．９７－０．９４（ｍ、１Ｈ）。
２－（（６－（６－（（４－シアノ－２－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－６－Ｂ）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）：δ８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０－７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４－７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５－５．３８（ｍ、２Ｈ）、５．２７－５．２１（ｍ、１Ｈ）、４．９４－４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．７２－４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．６３－４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．４６－４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．９７－３．８７（ｍ、５Ｈ）、２．９８－２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．７９－２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．６１－２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．１０－２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．７６－１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．１５－１．１２（ｍ、１Ｈ）、０．９５－０．９３（ｍ、１Ｈ）。
２－（（６－（４－（（４－シアノ－２－メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－４－メトキシ－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－３８）：表題化合物は、出発物質としての１－２４ｅを使用することにより、化合物１－２６－Ａの手順に従って合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１１．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．５０－７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３６－７．３０（ｍ、２Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３－５．４５（ｍ、２Ｈ）、５．２６－５．１９（ｍ、１Ｈ）、４．８８－４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．７２－４．５９（ｍ、２Ｈ）、４．５０－４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、４．００－３．８２（ｍ、５Ｈ）、３．１３－３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．９６－２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．８２－２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．５８－２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．３２－２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．００－１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．８９－１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．４３－１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．１２－１．０８（ｍ、１Ｈ）。
２－（（６－（４－（（４－シアノ－２－メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－４－メトキシ－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－３８－Ａ）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１１．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．４１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．５３－７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４４－７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５－５．３８（ｍ、２Ｈ）、５．０９－５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．７６－４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．６３－４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．４９－４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．３２－４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８３－３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．０９－３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．８４－２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．６６－２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．５５－２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４１－２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．１５－２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．８５－１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．３４－１．２４（ｍ、１Ｈ）、１．０３－１．００（ｍ、１Ｈ）。
２－（（６－（４－（（４－シアノ－２－メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－４－メトキシ－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－３８－Ｂ）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１１．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．４１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．５４－７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４４－７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５－５．３８（ｍ、２Ｈ）、５．０５－５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．７６－４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．６１－４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．５０－４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．３９－４．３２（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．８９－３．８６（ｍ、４Ｈ）、３．６９－３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．０９－３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．９２－２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．６９－２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．４４－２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．１０－２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８２－１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．３６－１．３４（ｍ、１Ｈ）、１．０４－１．０２（ｍ、１Ｈ）。
２－（（６－（４－（（４－シアノ－２－エトキシベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－４－メトキシ－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－３９）：表題化合物は、出発物質としての３－エトキシ－４－（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルを使用することにより、化合物１－３４の手順に従って合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２５．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）：δ８．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５－７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．４８－７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３３－７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６－５．４８（ｍ、２Ｈ）、５．２６－５．１９（ｍ、１Ｈ）、４．８４－４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．７２－４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．４９－４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．１６－４．１０（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．９９－３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．１２－３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．９５－２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．８３－２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．５５－２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．３２－２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．００－１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．８５－１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．４３－１．３７（ｍ、４Ｈ）、１．１１－１．０８（ｍ、１Ｈ）。
２－（（６－（４－（（４－シアノ－２－イソプロポキシベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－４－メトキシ－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－４０）：表題化合物は、出発物質としての４－（ヒドロキシメチル）－３－イソプロポキシベンゾニトリルを使用することにより、化合物１－３４の手順に従って合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３９．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）：δ８．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．４８－７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４－５．４６（ｍ、２Ｈ）、５．２５－５．２２（ｍ、１Ｈ）、４．７４－４．６７（ｍ、２Ｈ）、４．６２－４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．４９－４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．９６－３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．１２－３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．９３－２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．７８－２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．５６－２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．２７－２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．９８－１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．８９－１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．４３－１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．３３－１．３０（ｍ、６Ｈ）、１．１２－１．０８（ｍ、１Ｈ）。
２－（（６－（４－（（４－シアノ－２－メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－４－エトキシ－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－４１）：表題化合物は、出発物質としての（Ｓ）－２－（クロロメチル）－４－エトキシ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸メチル（１－４１ｅ）（化合物１－４１ｅは、化合物１－３２ｅの手順に従って合成された）を使用することにより、化合物１－３４の手順に従って合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２５．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．５３－７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４４－７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８－５．４２（ｍ、２Ｈ）、５．０５－５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．７６－４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．６２－４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．４６－４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．３８－４．２３（ｍ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．７９－３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．１０－３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．９２－２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．６７－２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．４４－２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．１２－２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．８７－１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．４４－１．４１（ｍ、３Ｈ）、１．３４－１．３２（ｍ、１Ｈ）、１．０２－０．９８（ｍ、１Ｈ）。
２－（（６－（４－（（４－シアノ－２－メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－４－イソプロポキシ－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－４２）：表題化合物は、その合成を以下に示した出発物質としての１－４２ｅを使用することにより、化合物１－３４の手順に従って合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３９．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．４０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．５３－７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２－５．４０（ｍ、２Ｈ）、５．０６－５．００（ｍ、２Ｈ）、４．７４－４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．６３－４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．５０－４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．４１－４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．９０－３．６６（ｍ、５Ｈ）、３．１０－３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．９３－２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．７０－２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．４５－２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．１５－２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８６－１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．３５－１．３２（ｍ、６Ｈ）、１．０４－１．０１（ｍ、１Ｈ）。
（Ｓ）－２－（クロロメチル）－４－イソプロポキシ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸メチル（１－４２ｅ）：表題化合物は、出発物質としての１－４２ｅ－１－１を使用することにより、化合物１－２４ｅの手順に従って合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．１。
４－アミノ－３－イソプロポキシ安息香酸メチル（１－４２ｅ－１－１）の合成：
Ｍｅ２ＣＯ（５０．０ｍＬ）中の４－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸メチル（１．５ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５．８ｇ、１７．９５ｍｍｏｌ）の混合物に、２－ヨードプロパン（１．５ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を７０°Ｃで５時間撹拌した。反応終了後、得られた混合物を室温まで冷却し、濾過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（７６／２４、Ｖ／Ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体としての４－アミノ－３－イソプロポキシ安息香酸メチル（１．３ｇ、６９％）を得た。
２－（（６－（４－（（４－シアノ－２－メトキシベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－４－メトキシ－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－４３）：表題化合物は、出発物質としての化合物１－２４ｅを使用することにより、化合物１－３１の手順に従って合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２９．３。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５－７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４６－７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、５．５７－５．５１（ｍ、２Ｈ）、５．０９－５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．７７－４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．６２－４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．４７－４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．３９－４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．７９－３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．７３－３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．０３－２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．９１－２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．６８－２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．５４－２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４３－２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．１５－２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．８５－１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．３３－１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．０３－１．００（ｍ、１Ｈ）。
２－（（６－（６－（（４－シアノ－２－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－１－（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－４４）：表題化合物は、その合成を以下に示した出発物質としての１－４４ｅで合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１８．３。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０３－７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．７４－７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．６０－７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０－７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、５．７５（ｓ、２Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、４．０９－３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、２．９６－２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．７２－２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．３１－２．２６（ｍ、３Ｈ）、１．９３－１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．７３－１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．２４－１．１９（ｍ、３Ｈ）、１．０６－１．０１（ｍ、１Ｈ）、０．７２－０．６９（ｍ、１Ｈ）。
２－（クロロメチル）－１－（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸メチル（１－４４ｅ）の合成：
ステップ１：ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－ニトロ安息香酸メチル（５００．０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液に１－（３－エチルイミダゾール－４－イル）メタンアミン二塩酸塩（５４７．１ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７６２．２ｍｇ、７．５３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９３／７、Ｖ／Ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、橙色固体としてのメチル３－（（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）アミノ）－４－ニトロベンゾエート（１－４４ｅ－１）（６９１．０ｍｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．０。
ステップ２：メタノール（１０．０ｍＬ）中の１－４４ｅ－１（６９１．０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（２００．０ｍｇ、１０％）をＮ２下で室温で添加した。得られた混合物をＨ２下で室温で２時間撹拌した。反応終了後、得られた混合物をろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、黄緑色固体としてのメチル－４－アミノ－３－（（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（１－４４ｅ－２）（６２２．０ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５．０。
ステップ３：ＡＣＮ（１０．０ｍＬ）中の化合物１－４４ｅ－２（６２２．０ｍｇ、粗）の溶液に２－クロロ－１，１，１－トリメトキシエタン（７０１．０ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）及びＰＰＴＳ（５６９．８ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、得られた混合物を真空下で濃縮した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９３／７、Ｖ／Ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体としての１－４４ｅ（５９４．７ｍｇ、７９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．０。
２－（（６－（４－（（４－シアノ－２－メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－１－（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－４－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－４５）：表題化合物は、２－（クロロメチル）－１－（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－４－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸メチル（１－４５ｅ）（１－４５ｅは、出発物質としての３－ブロモ－５－メトキシ－４－ニトロ安息香酸メチルを使用することにより、化合物１－１８ｅに従って合成された。）を使用することにより、化合物１－３４の手順に従って合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４９．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．３８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５３－７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４４－７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、５．６５（ｓ、２Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、３．９９－３．９３（ｍ、５Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．７７－３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．６８－３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．０１－２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８７－２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．５８－２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．４６－２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．０４－１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．７３－１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．２４－１．１４（ｍ、４Ｈ）、０．７２－０．７０（ｍ、１Ｈ）。
４－クロロ－２－（（６－（４－（（４－シアノ－２－メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－４６）：表題化合物は、出発物質としての１－２５ｅを使用することにより、化合物１－３４の手順に従って合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１５．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）：δ８．３４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．９７－７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６－７．３０（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３－５．４５（ｍ、２Ｈ）、５．２７－５．１９（ｍ、１Ｈ）、４．９３－４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．７６－４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．６６－４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．５２－４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．０７－３．８７（ｍ、５Ｈ）、３．１４－３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．９９－２．７３（ｍ、３Ｈ）、２．６１－２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．３８－２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．０１－１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．８８－１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．４５－１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．１２－１．０８（ｍ、１Ｈ）。
２－（（６－（４－（（４－クロロ－２－メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－４－メトキシ－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－４７）：表題化合物は、化合物１－３４の手順に従って合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２０．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．３７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．３８－７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３－６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、５．０８－５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．７７－４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．６２－４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．４８－４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．４０－４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．８６－３．６６（ｍ、５Ｈ）、３．１３－３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．９３－２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．６９－２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．４４－２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．１２－２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．８９－１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．４１－１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．０５－１．０３（ｍ、１Ｈ）。
１－（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－４－メトキシ－２－（（６－（４－（（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－４８）：表題化合物は、出発物質としての化合物１－４５ｅを使用することにより、化合物１－３４の手順に従って合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９２．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．３９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５－７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２－７．３０（ｍ、３Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、５．６３（ｓ、２Ｈ）、５．４２－４．３８（ｍ、２Ｈ）、３．９９－３．９３（ｍ、５Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．７６－３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．６７－３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．０２－２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．８７－２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．５６－２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．４４－２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．０２－１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．７１－１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．２４－１．１９（ｍ、１Ｈ）、１．１８－１．１４（ｍ、３Ｈ）、０．７２－０．６９（ｓ、１Ｈ）。
２－（（６－（４－（（４－エチニル－２－メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－４－メトキシ－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－４９）：表題化合物は、出発物質としての化合物１－２４ｅ及び（２－メトキシ－４－（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）メタノールを使用することにより、化合物１－３４の手順に従って合成され、保護基（ＴＭＳ基）は、最終加水分解ステップで同時に除去された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）：δ８．３０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７－７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７－５．３９（ｍ、２Ｈ）、５．２７－５．２１（ｍ、１Ｈ）、４．７１－４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．６３－４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．４９－４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．９８－３．８１（ｍ、５Ｈ）、３．４９（ｓ、１Ｈ）、３．１３－３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．９４－２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．８５－２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．５６－２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．３２－２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．０１－１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．９２－１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．４７－１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．１２－１．０９（ｍ、１Ｈ）。
実施例２：化合物２の合成
３－フルオロ－４－｛［（６－フルオロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリル（２－１ａ）：ＴＨＦ（１００．０ｍＬ）中の２，６－ジフルオロピリジン（５．０ｇ、４３．４５ｍｍｏｌ）の溶液に３－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（７．９ｇ、５２．１４ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＫ（８．８ｇ、７８．２５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応終了後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、次に酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１０／９０、Ｖ／Ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体としての３－フルオロ－４－｛［（６－フルオロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリル（１０．０ｇ、９３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４７．１。
ｔｅｒｔ－ブチル－３－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２－１ｂ）：ＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－｛［（６－フルオロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリル（７５０．０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の混合物にｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（７１１．３ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１５００．０ｍｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を１２０°Ｃで１６時間撹拌した。反応終了後、得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（５０／５０、Ｖ／Ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体としてのｔｅｒｔ－ブチル－３－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３４０．０ｍｇ、２５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．２。
４－（（（６－（－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロベンゾニトリル（２－１ｃ）：ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－３－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート（３４０．０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応終了後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物のｐＨ値を飽和ＮＡＨＣＯ３（水溶液）で７．０に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、黄色固体としての４－（（（６－（－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロベンゾニトリル（２６２．０ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．２。
メチル２－（（－３－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（２－１ｄ）：ＡＣＮ（５．０ｍＬ）中の４－（（（６－（－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロベンゾニトリル（１２３．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物に（Ｓ）－２－（クロロメチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸メチル（１０７．１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１００．５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＫＩ（３０．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、得られた混合物をろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９０／１０、Ｖ／Ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体としての２－（（－３－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１７０．０ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９７．２。
２－（（－３－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（２）：ＴＨＦ（６．０ｍＬ）及び水（４．０ｍＬ）中のメチル２－（（－３－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１４０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物にＬｉＯＨ（５６．２ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、残留物のｐＨ値を飽和ＨＣｌ（水溶液）で５．０に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を条件（３０×１５０ｍｍ及び５μｍのＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラムであるカラム、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）である移動相Ａ、ＡＣＮである移動相Ｂ、６０ｍＬ／ｍｉｎの流量、８分間に３０％のＢから４５％のＢまでの勾配、２５４ｎｍの波長）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、白色固体としての２－（（－３－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（２７．３ｍｇ、１９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６））：δ８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８８－７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．７１－７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．４６－７．４２（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、５．１８－５．１４（ｍ、１Ｈ）、４．８９－４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．７４－４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．５１－４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．４１－４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．９６－３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．８７－３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．７７－３．７０（ｍ、２Ｈ）、２．９１－２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．５０－２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．０３－１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．５６－１．５３（ｍ、２Ｈ）。
実施例２に記載した上記合成経路に従い、当業者に公知の適切な試薬、出発物質及び精製方法を置き換えて、以下に列挙する化合物を合成した。
２－（（６－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（２－２）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６９．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．００－７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３－７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３２－７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２－５．１７（ｍ、２Ｈ）、４．９１－４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．５７－４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．３４－４．２１（ｍ、３Ｈ）、４．０５－３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．９７－３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．８４－３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．３４－３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．１１－３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．６８－２．５８（ｍ、４Ｈ）、２．３５－２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．５３－１．５０（ｍ、１Ｈ）。
２－（（－３－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（２－３）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２－７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５３－７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３３－７．３１（ｍ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、５．１１－５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．７８－４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．６５－４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．４６－４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．３１－４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．９２－３．８３（ｍ、３Ｈ）、３．７５－３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．５２－３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．７２－２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．４３－２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．５６－１．５３（ｍ、１Ｈ）。
２－［（３－｛６－［（４－シアノフェニル）メトキシ］ピリジン－２－イル｝－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル］－３－［（２Ｓ）－［オキセタン－２－イルメチル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸（２－４）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６５．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．７４（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．８２－７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９－７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４６－７．４２（ｍ、１Ｈ）、６．１８－６．１０（ｍ、２Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、５．１６－５．１２（ｍ、１Ｈ）、４．９１－４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．７５－４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．５１－４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．４１－４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．９７－３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．７６－３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．３８－３．３１（ｍ、１Ｈ）、２．８９－２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．７１－２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．４７－２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．０３－１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．５６－１．５３（ｍ、２Ｈ）。
３－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－２－（｛３－［６－（ピリジン－４－イルメトキシ）ピリジン－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル｝メチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸（２－５）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．８０（ｓ、１Ｈ）、８．５３－８．５１（ｍ、２Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６－７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．１９－６．１２（ｍ、２Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、５．１８－５．１２（ｍ、１Ｈ）、４．９０－４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．７５－４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．５１－４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．４１－４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．９６－３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．８６－３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．７５－３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．３７－３．３１（ｍ、２Ｈ）、２．８９－２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．７０－２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．４９－２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．０２－１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．５５－１．５２（ｍ、２Ｈ）。
２－［（３－｛６－［（４－クロロ－２－フルオロフェニル）メトキシ］ピリジン－２－イル｝－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸（化合物２－６）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）：δ８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．０１－７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８－７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２１－７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６－５．３２（ｍ、３Ｈ）、４．９７－４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．８４－４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．６６－４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．５０－４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．１２－４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．８７－３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．４８－３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．０５－２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．８７－２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．６０－２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．２０－２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．７８－１．７５（ｍ、２Ｈ）。
２－（（－３－（６－（（２，４－ジフルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（２－７）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．０２－７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９－７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４１－７．３７（ｍ、１Ｈ）、６．９７－６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１－５．２９（ｍ、３Ｈ）、４．９４－４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．８２－４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．６３－４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．４８－４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．０５－３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．８９－３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．４３－３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．０３－２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．８１－２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．５８－２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．１７－２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．７６－１．７３（ｍ、２Ｈ）。
２－［（３－｛６－［（２－フルオロ－４－メチルフェニル）メトキシ］ピリジン－２－イル｝－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル］－３－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸（２－８）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．０１－７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２－７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３４－７．３０（ｍ、１Ｈ）、６．９６－６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９－５．３２（ｍ、３Ｈ）、４．６７－４．６１（ｍ、２Ｈ）、４．４９－４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．０９－４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．８７－３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．４４－３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．０４－２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．８６－２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６２－２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．２３－２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．７７－１．７１（ｍ、２Ｈ）。
２－（（－３－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（２－９）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．８８－７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．７１－７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．４６－７．４２（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、５．１６－５．１４（ｍ、１Ｈ）、４．８７－４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．７４－４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．４９－４．３８（ｍ、２Ｈ）、３．９６－３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．８７－３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．７６－３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．３８－３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．９１－２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．７７－２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．５０－２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．０３－１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．５６－１．５３（ｍ、２Ｈ）。
２－（（－３－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（２－１０）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９７．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７－７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５７－７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４５－７．４１（ｍ、１Ｈ）、６．１７－６．１２（ｍ、２Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、４．６９－４．６７（ｍ、２Ｈ）、４．４５－４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．０８－４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９８－３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．８４－３．７５（ｍ、３Ｈ）、３．４０－３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．００－２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．１８－２．１１（ｍ、３Ｈ）、１．９６－１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．７６－１．６８（ｍ、３Ｈ）。
２－［（３－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロフェニル）メトキシ］ピリジン－２－イル｝－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル］－３－（オキソラン－３－イルメチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸（２－１１）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９７．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．８３（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．８８－７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．７０－７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．４６－７．４２（ｍ、１Ｈ）、６．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、４．５０－４．４８（ｍ、２Ｈ）、３．９２－３．８４（ｍ、３Ｈ）、３．７５－３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．６６－３．５５（ｍ、３Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、３．１１－２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８６－２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．０４－２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９７－１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．７７－１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．５７－１．５２（ｍ、２Ｈ）。
２－（（－３－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）－１－（オキサゾール－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（２－１２）：黄色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８－７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５７－７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４２－７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．１６－６．１０（ｍ、２Ｈ）、５．９９（ｓ、２Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．７２－３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．３０－３．２６（ｍ、２Ｈ）、２．７８－２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．０８－１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．７０－１．６３（ｍ、２Ｈ）。
２－［（３－｛６－［（３－フルオロピリジン－４－イル）メトキシ］ピリジン－２－イル｝－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸（２－１３）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．５５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８－７．４３（ｍ、２Ｈ）、６．２０－６．１２（ｍ、２Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、５．１８－５．１２（ｍ、１Ｈ）、４．８９－４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．７３－４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．５１－４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．４１－４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．９５－３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．７５－３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．３８－３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．９０－２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．７０－２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．５２－２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．０５－１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．５５－１．４９（ｍ、２Ｈ）。
２－（（－３－（６－（（４－（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（２－１４）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１８．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．９１－７．８１（ｍ、３Ｈ）、７．６６－７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．４６－７．４２（ｍ、１Ｈ）、６．１８－６．１０（ｍ、２Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、５．１６－５．１４（ｍ、１Ｈ）、４．９０－４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．７４－４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．５１－４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．４１－４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．９３－３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．７６－３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．３８－３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、２．９０－２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．７２－２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．４６－２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．０４－１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．５５－１．５３（ｍ、２Ｈ）。
２－（（－３－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（２－１５）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２６．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．７０（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．８３－７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．７０－７．５８（ｍ、４Ｈ）、７．４６－７．４２（ｍ、１Ｈ）、６．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、５．１６－５．１４（ｍ、１Ｈ）、４．９０－４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．７５－４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．５１－４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．３９－４．３７（ｍ、１Ｈ）、３．９６－３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．７７－３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．３８－３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．９１－２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．７０－２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．４５－２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．０３－１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．５６－１．５３（ｍ、２Ｈ）。
２－［（３－｛２－［（４－シアノ－２－フルオロフェニル）メトキシ］ピリジン－３－イル｝－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸（２－１６）：表題化合物は、その合成を以下に示した出発物質としての２－１６ｂを使用することで合成された。黄色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．９３－７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．８２－７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．７６－７．６９（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４－６．９１（ｍ、１Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ）、５．１９－５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．８７－４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．７７－４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．５０－４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．３９－４．３７（ｍ、１Ｈ）、３．９１－３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．２７－３．２１（ｍ、３Ｈ）、２．８１－２．７２（ｍ、３Ｈ）、２．４８－２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．０２－１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８２－１．７９（ｍ、２Ｈ）。
（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－３－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２－１６ｂ）の合成：
ステップ１：ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中の３－ブロモ－２－フルオロピリジン（２．０ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に３－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（２．１ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＫ（２．３ｇ、２０．４６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応終了後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、次に酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（２０／８０、Ｖ／Ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体としての２－１６ａ（２．３ｇ、５３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７．１。
ステップ２：ジオキサン（５０．０ｍＬ）中の２－１６ｅ（１．２ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の溶液に３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．９ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．８ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）、ブレットフォス（０．４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びブレットフォスＰｄ Ｇ３（０．４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＮ２下で室温で添加した。得られた混合物を１００°Ｃで１６時間撹拌した。反応終了後、得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（５０／５０、Ｖ／Ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体としての２－１６ｂ（１１０．０ｍｇ、６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．２。
２－［（３－｛２－［（４－クロロ－２－フルオロフェニル）メトキシ］ピリジン－３－イル｝－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸（２－１７）：表題化合物は、２－１６の手順に従って合成された。白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．７２（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１－７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．６０－７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．５１－７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２－６．８９（ｍ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、５．１９－５．１４（ｍ、１Ｈ）、４．９１－４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．７７－４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．５１－４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．４０－４．３５（ｍ、１Ｈ）、３．９１－３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．２４－３．１９（ｍ、３Ｈ）、２．７９－２．６７（ｍ、３Ｈ）、２．４７－２．４３（ｍ、１Ｈ）、１．９９－１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．７９－１．７５（ｍ、２Ｈ）。
２－（（－３－（３－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（２－１８）：表題化合物は、その合成を以下に示した出発物質としての２－１８ｂを使用することで合成された。白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８２．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．０１－７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．７５－７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．６０－７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．１２－７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．５０－６．４０（ｍ、３Ｈ）、５．３３－５．２８（ｍ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．９４－４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．８４－４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．６４－４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．４８－４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．１１－４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．４５－３．３３（ｍ、４Ｈ）、２．９５－２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．８５－２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．５８－２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．２１－２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．８８－１．８５（ｍ、２Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（３－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート（２－１８ｂ）の合成：
ステップ１：ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中のＰＰＨ３（２．３ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（１．７ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）の混合物に３－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（１．１ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）をＮ２下で０℃で添加した。得られた混合物を０°Ｃで１０分間撹拌した。次に、３－ブロモフェノール（１．０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を混合物にＮ２下で０℃で添加した。得られた混合物を０°Ｃで３０分間撹拌した。反応終了後、得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１０／９０、Ｖ／Ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体としての４－（（３－ブロモフェノキシ）メチル）－３－フルオロベンゾニトリル（２－１８ａ）（２．９ｇ、６８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６．０。
ステップ２：ジオキサン（２０．０ｍＬ）中の２－１８ａ（７００．０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸（５８２．５ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の混合物にＣｓ２ＣＯ３（２．２ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ）、エックスフォス（２１８．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２０９．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＮ２下で室温で添加した。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応終了後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１５／８５、Ｖ／Ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、褐色固体としてのｔｅｒｔ－ブチル－３－（３－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート（２－１８ｂ）（７１０．０ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．２。
（Ｓ）－２－（（６－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（２－１９）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６９．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．８９－７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２－７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５－７．４１（ｍ、１Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、５．０７－５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．７２－４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．５９－４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．４８－４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．３３－４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．９８－３．９５（ｍ、５Ｈ）、３．８８－３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．４５－３．４０（ｍ、４Ｈ）、２．７１－２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．４２－２．３５（ｍ、１Ｈ）。
２－［（５－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロフェニル）メトキシ］ピリジン－２－イル｝－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－イル）メチル］－３－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸（２－２０）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２３－８．１９（ｍ、１Ｈ）、７．８８－７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．８０－７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．７０－７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．４６－７．４２（ｍ、１Ｈ）、６．０８－６．０２（ｍ、２Ｈ）、５．４３－５．３８（ｍ、２Ｈ）、５．０１－４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．７１－４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．５２－４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．３０－４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．１１－４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．７８－３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５８－３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．２４－３．１７（ｍ、３Ｈ）、２．９３－２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．６６－２．５８（ｍ、３Ｈ）、２．４２－２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．３０－２．２１（ｍ、１Ｈ）。
２－［（５－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロフェニル）メトキシ］ピリジン－２－イル｝－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－イル）メチル］－３－（オキセタン－２－イルメチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸（２－２１）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２３－８．１７（ｍ、１Ｈ）、７．８８－７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．８０－７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６８－７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．４５－７．４２（ｍ、１Ｈ）、６．０８－６．０２（ｍ、２Ｈ）、５．４３－５．４１（ｍ、２Ｈ）、５．０１－４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．７１－４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．５３－４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．２９－４．２３（ｍ、２Ｈ）、４．１１－４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．７９－３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５５－３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．２４－３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．９２－２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．６６－２．６０（ｍ、３Ｈ）、２．４２－２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．３０－２．２１（ｍ、１Ｈ）。
２－（（５－（６－（（４－シアノベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（２－２２）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６５．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．８３－７．７９（ｍ、３Ｈ）、７．６２－７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．４６－７．４２（ｍ、１Ｈ）、６．０９－６．０２（ｍ、２Ｈ）、５．４０－５．３５（ｍ、２Ｈ）、５．０２－４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．７０－４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．５１－４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．２９－４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．１１－４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．７８－３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５８－３．４８（ｍ、３Ｈ）、３．２４－３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．９４－２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．６８－２．５６（ｍ、３Ｈ）、２．４１－２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．３０－２．２６（ｍ、１Ｈ）。
２－［（５－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロフェニル）メトキシ］ピリジン－２－イル｝－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－イル）メチル）－３－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸（２－２３）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９７．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．７２（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０－７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．６８－７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．４４－７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４－５．３７（ｍ、２Ｈ）、４．４０－４．３３（ｍ、２Ｈ）、４．１６－４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．７２－３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．６０－３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．５３－３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．４１－３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．２１－３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．１３－３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．９４－２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．７３－２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．６３－２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．８２－１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．７０－１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．４４－１．３５（ｍ、２Ｈ）。
２－［（５－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロフェニル）メトキシ］ピリジン－２－イル｝－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－イル）メチル］－３－（オキソラン－３－イルメチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸（２－２４）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９７．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．９９－７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．６８－７．６２（ｍ、２Ｈ）７．５５－７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４２－７．３８（ｍ、１Ｈ）、６．０８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６－５．４２（ｍ、２Ｈ）、４．３４－４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．０７－４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．９２－３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．８４－３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．５２－３．４１（ｍ、５Ｈ）、３．３５－３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．３０－３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．０５－２．９６（ｍ、３Ｈ）、２．７３－２．６６（ｍ、４Ｈ）、１．８３－１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．６４－１．５６（ｍ、１Ｈ）。
２－［（５－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロフェニル）メトキシ］ピリジン－２－イル｝－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－イル）メチル］－３－（１，３－オキサゾール－４－イルメチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸（２－２５）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．３２－８．１９（ｍ、２Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．８８－７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．６９－７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．４８－７．４１（ｍ、１Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、３．５１－３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．１７－３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．９２－２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．７２－２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．５８－２．５２（ｍ、２Ｈ）。
２－［（５－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロフェニル）メトキシ］ピリジン－２－イル｝－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－イル）メチル］－３－（１，３－オキサゾール－２－イルメチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸（２－２６）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．１８－８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．８８－７．７９（ｍ、３Ｈ）、７．７１－７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．４４－７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ１Ｈ）、５．８４（ｓ、２Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、３．５１－３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．０５－３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．８２－２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．６８－２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．５０－２．４７（ｍ、２Ｈ）。
２－（（５－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（２－２７）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．５５（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０－７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４－７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４５－７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２８－７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．０４－６．０１（ｍ、２Ｈ）、５．３６－５．２９（ｍ、２Ｈ）、５．０２－４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．７１－４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．５３－４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．２９－４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．１１－４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．７９－３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．６１－３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．２６－３．１９（ｍ、３Ｈ）、２．９４－２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．６７－２．６０（ｍ、３Ｈ）、２．４２－２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．３１－２．２２（ｍ、１Ｈ）。
２－［（５－｛６－［（２，４－ジフルオロフェニル）メトキシ］ピリジン－２－イル｝－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－イル）メチル］－３－［（２Ｓ）－［オキセタン－２－イルメチル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸（２－２８）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９－７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４３－７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２７－７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．０９－７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．０３－６．００（ｍ、２Ｈ）、５．３５－５．２６（ｍ、２Ｈ）、５．０３－４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．７０－４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．５２－４．４８（ｍ１Ｈ）、４．２９－４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．１１－４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．７９－３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．６２－３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．２９－３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．９３－２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．６７－２．６０（ｍ、３Ｈ）、２．４４－２．２２（ｍ、２Ｈ）。
２－（（－８－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（２－２９）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．８７－７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．６９－７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．４８－７．４４（ｍ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、５．１３－５．０７（ｍ、１Ｈ）、４．９０－４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．７２－４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．５３－４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．４２－４．３７（ｍ、３Ｈ）、３．８２－３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．６５－３．６２（ｍ、１Ｈ）、２．７８－２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．４５－２．２３（ｍ、４Ｈ）、１．８７－１．７６（ｍ、４Ｈ）。
２－（（３－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）－１－（（オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（２－３０）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３４（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．００－７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．７０－７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５７－７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４８－７．４４（ｍ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、５．２８－５．２４（ｍ、１Ｈ）、５．０２－４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．８５－４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．６７－４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．４８－４．４０（ｍ、３Ｈ）、３．９０－３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．７９－３．７６（ｍ、１Ｈ）、２．９０－２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．５８－２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４６－２．３８（ｍ、３Ｈ）、２．０５－１．８７（ｍ、４Ｈ）。
２－［（８－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロフェニル）メトキシ］ピリジン－２－イル｝－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メチル］－３－（１，３－オキサゾール－２－イルメチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸（２－３１）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．１１（ｓ、２Ｈ）、７．８６－７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．７１－７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．４８－７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、２．５０－２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．２６－２．２４（ｍ、２Ｈ）、１．７０－１．６６（ｍ、４Ｈ）。
２－（（－８－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（２－３２）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９７．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．８７－７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．７１－７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．４８－７．４４（ｍ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、４．６１－４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．４３－４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．２８－４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．８４－３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．６７－３．５５（ｍ、３Ｈ）、２．３８－２．２２（ｍ、３Ｈ）、２．１０－２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８９－１．７２（ｍ、６Ｈ）、１．６９－１．６２（ｍ、１Ｈ）。
２－［（８－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロフェニル）メトキシ］ピリジン－２－イル｝－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メチル］－３－（オキソラン－３－イルメチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸（２－３３）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９７．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．８７－７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．７１－７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．４９－７．４５（ｍ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、４．４８－４．４１（ｍ、４Ｈ）、３．９３－３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．７１－３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．５３－３．４９（ｍ、１Ｈ）、２．９８－２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．５２－２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．３４－２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．９９－１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．７８－１．６９（ｍ、５Ｈ）。
２－（（－８－（４－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（２－３４）：表題化合物は、出発物質としての４－（（（２－ブロモピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロベンゾニトリルを使用することにより、２－１８の合成に従って合成された。白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．９６－７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．８２－７．７６（ｍ、３Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９－６．３４（ｍ、２Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、５．１２－５．１０（ｍ、１Ｈ）、４．９２－４．８７（ｍ、１Ｈ）、４．７４－４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．５６－４．４８（ｍ、３Ｈ）、４．３９－４．３７（ｍ、１Ｈ）、３．８８－３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．７２－３．６９（ｍ、１Ｈ）、２．７３－２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．６２－２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．４６－２．４１（ｍ、３Ｈ）、２．３９－２．３６（ｍ、１Ｈ）、１．９０－１．８２（ｍ、４Ｈ）。
２－（（－８－（３－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（２－３５）：表題化合物は、２－１８の合成に従って合成された。白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８２．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．９３－７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．８２－７．７４（ｍ、３Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１－７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．４７－６．４５（ｍ、２Ｈ）、６．３５－６．３２（ｍ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、５．１４－５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．９２－４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．７２－４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．５３－４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．４０－４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．２６－４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．８４－３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．６８－３．６５（ｍ、１Ｈ）、２．７５－２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．５５－２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．４５－２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．３８－２．３３（ｍ、１Ｈ）、１．９０－１．７７（ｍ、３Ｈ）。
２－（（－８－（６－（（２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（２－３６）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５８．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０－７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３８－７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２２－７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、５．１２－５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．８９－４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．７３－４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．５１－４．３７（ｍ、４Ｈ）、３．８５－３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．６８－３．６５（ｍ、１Ｈ）、２．７７－２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．５９－２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．４４－２．３８（ｍ、３Ｈ）、２．３４－２．３１（ｍ、１Ｈ）、１．８９－１．７６（ｍ、４Ｈ）。
２－（（－８－（６－（（２－フルオロ－４－メチルベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（２－３７）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．００－７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５－７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３４－７．３０（ｍ、１Ｈ）、６．９８－６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０－５．２７（ｍ、３Ｈ）、５．０３－４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．８７－４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．６８－４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．５０－４．４６（ｍ、３Ｈ）、３．９３－３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８１－３．７８（ｍ、１Ｈ）、２．９１－２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．５９－２．４８（ｍ、５Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．０３－１．８９（ｍ、３Ｈ）。
２－（（８－（６－（（４－シアノベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（２－３８）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６５．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．００－７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．７１－７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７－７．４３（ｍ、１Ｈ）、６．２５－６．２３（ｍ、１Ｈ）、６．１５－６．１３（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、５．２８－５．２３（ｍ、１Ｈ）、５．０３－４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．８２－４．７８（ｍ、２Ｈ）、４．６７－４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．４８－４．３９（ｍ、３Ｈ）、３．９０－３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．７９－３．７６（ｍ、１Ｈ）、２．８６－２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．５６－２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．４５－２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．０２－１．９０（ｍ、４Ｈ）。
２－［（８－｛６－［（４－クロロ－２－フルオロフェニル）メトキシ］ピリジン－２－イル｝－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メチル］－３－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸（２－３９）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．００－７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８－７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、５．２９－５．２５（ｍ、１Ｈ）、５．０２－４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．８５－４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．６７－４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．５０－４．４５（ｍ、３Ｈ）、３．９３－３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．８１－３．７８（ｍ、１Ｈ）、２．９２－２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．６１－２．４７（ｍ、５Ｈ）、２．００－１．９２（ｍ、４Ｈ）。
２－（（－８－（６－（（３－フルオロピリジン－４－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（２－４０）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．３６－８．３４（ｍ、２Ｈ）、８．００－７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３－７．４５（ｍ、２Ｈ）、６．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、５．２７－５．２５（ｍ、１Ｈ）、４．９７－４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．８５－４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．６９－４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．４７－４．３７（ｍ、３Ｈ）、３．９０－３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．７９－３．７５（ｍ、１Ｈ）、２．８７－２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．６３－２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．４５－２．３７（ｍ、３Ｈ）、２．０３－１．８７（ｍ、４Ｈ）。
３－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－２－（｛８－［６－（ピリジン－４－イルメトキシ）ピリジン－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル｝メチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸（２－４１）：白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．５１（ｓ、２Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８－７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、５．１３－５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．９１－４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．７３－４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．５３－４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．４０－４．３６（ｍ、３Ｈ）、３．８３－３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．６６－３．６３（ｍ、１Ｈ）、２．７８－２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．５０－２．３８（ｍ、３Ｈ）、２．３３－２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．９２－１．７１（ｍ、４Ｈ）。
２－（（－８－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メチル）－Ｎ－（メチルスルホニル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキサミド（２－４２）：ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の２－［（８－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロフェニル）メトキシ］ピリジン－２－イル｝－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メチル］－３－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸（２－２９）（１００．０ｍｇ、粗）の溶液にヨウ化２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウム（５２．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（３２．７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５２．１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応終了後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ／ＡＣＮ（９０／１０、Ｖ／Ｖ）を用いる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した後、条件（１９×２５０ｍｍ及び５μｍのＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラムであるカラム、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）である移動相Ａ、ＭｅＯＨ－Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅである移動相Ｂ、２５ｍＬ／ｍｉｎの流量、１０分間に５２％のＢから７７％のＢまでの勾配、２５４ｎｍの波長）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、白色固体としての２－（（－８－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メチル）－Ｎ－（メチルスルホニル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキサミド（６．３ｍｇ、５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６０．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．１３（ｓ、１Ｈ）、８．２４－８．２０（ｍ、１Ｈ）、７．８７－７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．７１－７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．４８－７．４４（ｍ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、５．１６－５．１０（ｍ、１Ｈ）、４．９０－４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．７０－４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．５４－４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．４３－４．３８（ｍ、３Ｈ）、３．８４－３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．６６－３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、２．７９－２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．５７－２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．４１－２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．３３－２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．９１－１．７９（ｍ、４Ｈ）。
実施例３
２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物３）：
表題化合物は、以下の合成経路に従って合成されてもよい。
実施例３に対する上記合成経路に従い、当業者に公知の適切な試薬、出発物質及び精製方法を置き換えて、以下に列挙する化合物を合成してもよい。
実施例４
（Ｓ）－２－（（２－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１，３－ジオキサン－５－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物４）：
表題化合物は、以下の合成経路に従って合成されてもよい。
実施例４に対する上記合成経路に従い、当業者に公知の適切な試薬、出発物質及び精製方法を置き換えて、以下に列挙する化合物を合成してもよい。
実施例５
（Ｓ）－２－（（４－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物５）：
表題化合物は、以下の合成経路に従って合成されてもよい。
実施例５に対する上記合成経路に従い、当業者に公知の適切な試薬、出発物質及び精製方法を置き換えて、以下に列挙する化合物を合成してもよい。
実施例６：化合物６－１の合成
３－フルオロ－４－（｛［６－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）ベンゾニトリル（６－１ａ）：ジオキサン（１５．０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－｛［（６－フルオロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリル（２．０ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン－４－オール（９８６．０ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２．１ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を１００°Ｃで１６時間撹拌した。反応終了後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９４／６、Ｖ／Ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体としての３－フルオロ－４－（｛［６－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）ベンゾニトリル（５００．０ｍｇ、１９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．１。
メチル２－｛［（１－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロフェニル）メトキシ］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）オキシ］メチル｝－３－［（２Ｓ）－オキセタン－２［－イルメチル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボキシレート（６－１ｂ）：ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－（｛［６－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（３０５．０ｍｇ、純度６０％）をＮ２下で室温で添加した。得られた混合物をＮ２下で４０℃で０．５時間撹拌した。次に、２－（クロロメチル）－３－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸メチル（９００．４ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。得られた混合物を４０°Ｃで１時間撹拌した。反応終了後、得られた混合物を室温まで冷却し、室温でＮＨ４Ｃｌ（水溶液）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（９０／１０、Ｖ／Ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体としてのメチル２－｛［（１－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロフェニル）メトキシ］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）オキシ］メチル｝－３－［（２Ｓ）－オキセタン－２［－イルメチル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボキシレート（１００．０ｍｇ、１１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．２。
２－｛［（１－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロフェニル）メトキシ］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）オキシ］メチル｝－３－［（２Ｓ）－オキセタン－２－［イルメチル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸（６－１）：ＴＨＦ（３．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）中の２－｛［（１－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロフェニル）メトキシ］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）オキシ］メチル｝－３－［（２Ｓ）－オキセタン－２－［イルメチル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（２１．０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を３０°Ｃで１６時間撹拌した。反応終了後、混合物のｐＨ値をＣＨ３ＣＯＯＨで５．０に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残留物を条件（３０×１５０ｍｍ及び５μｍのＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラムであるカラム、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）である移動相Ａ、ＡＣＮである移動相Ｂ、６０ｍＬ／ｍｉｎの流量、８分間に２９％のＢから３９％のＢまでの勾配、２５４ｎｍの波長）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、白色固体としての２－｛［（１－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロフェニル）メトキシ］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－４－イル）オキシ］メチル｝－３－［（２Ｓ）－オキセタン－２－［イルメチル］－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸（１０．４ｍｇ、２１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．９０－７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．７２－７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．４８－７．４４（ｍ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、５．１１－５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．９３－４．８３（ｍ、２Ｈ）、４．７０－４．３３（ｍ、４Ｈ）、３．８８－３．７２（ｍ、３Ｈ）、３．１４－３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．６９－２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４４－２．３９（ｍ、１Ｈ）、１．９２－１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．４４－１．３８（ｍ、２Ｈ）。
実施例７：化合物７－１の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の２－（（６－（６－（（４－シアノ－２－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－４－フルオロ－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１－２３）（１００．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏＬ）の溶液にメタンスルホンアミド（３１．８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ヨウ化２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウム（５１．３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３３．９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残留物を条件（３０×１５０ｍｍ及び５μｍのＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラムであるカラム、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）である移動相Ａ、ＡＣＮである移動相Ｂ、６０ｍＬ／ｍｉｎの流量、１０分間に３５％のＢから４５％のＢまでの勾配、２５４ｎｍの波長）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、白色固体としての２－（（６－（６－（（４－シアノ－２－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）メチル）－４－フルオロ－Ｎ－（メチルスルホニル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキサミド（７－１）（５３．７ｍｇ、４８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７５．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．７４－７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．５７－７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３－５．３４（ｍ、２Ｈ）、５．２３－５．１９（ｍ、１Ｈ）、４．６８－４．５５（ｍ、２Ｈ）、４．４７－４．３８（ｍ、１Ｈ）、３．９８－３．７７（ｍ、５Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、２．９３－２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．８１－２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．５７－２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．３９－２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．０７－１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．７５－１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．１３－１．０８（ｍ、１Ｈ）、０．９４－０．８９（ｍ、１Ｈ）。
生体例１：
アッセイ１：小分子化合物介在のＧＬＰ１Ｒの活性を示すＧＬＰ１Ｒ ｃＡＭＰアッセイ
ＧＬＰ１Ｒ介在のアゴニスト活性は、細胞内のｃＡＭＰレベルを測定するＨＴＲＦ（均質時間分解蛍光）ｃＡＭＰ検出キットを利用する細胞ベースの機能アッセイで測定された。アッセイに用いられた試薬及び機器を以下にリストし、その後にプロトコールを示す。
プロトコール：
１．細胞培養と試薬調製
１）細胞株：Ｆｌｐ－Ｉｎ－２９３－ＧＬＰ１Ｒ（ファーマロン北京株式会社製））
２）完全培地：ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋１×ペニシリン－ストレプトマイシン＋２００μｍ／ｍＬ ＨＢ
３）アッセイバッファー：１×ＨＢＳＳ＋２０ｍＭのＨＥＰＥＳ＋０．１％ＢＳＡ＋５００μＭのＩＢＭＸ
２．アゴニスト活性試験
ａ）完全培地を使用して２０，０００細胞／ウェルのＦｌｐｉｎ－２９３－ＧＬＰ１Ｒ細胞を３８４ウェルのアッセイプレート（６００７６８０－５０、ＰＥ）にシードした。
ｂ）アッセイバッファーで４×化合物作動液を調製した。
ｃ）５μＬの４×化合物作動液を細胞プレートに添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。
ｄ）リシスバッファーでＥｕ－ｃＡＭＰトレーサー（１／５０）を希釈し、アッセイプレートに１０μｌ／ウェル添加した。
ｅ）リシスバッファーでＵｌｉｇｈｔ抗ｃＡＭＰ（１／１５０）を希釈し、アッセイプレートに１０μｌ／ウェル添加した。
ｆ）ＲＴで１時間インキュベートした。
ｇ）Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０５プレートリーダーで波長６６５ｎｍと６１５ｎｍでプレートを読み取った。
３． データ解析
３．１ ％活性を、
％活性＝１００－（信号ｃｍｐｄ－信号ＡＶＥ＿ＰＣ）／（信号Ａｖｅ＿ＶＣ－信号ＡＶＥ＿ＰＣ）×１００に従って算出した。
３．２ ＥＣ５０を算出してｃｍｐｄの効果－線量曲線をプロットした：
Ｙ＝ボトム＋（トップ－ボトム）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０－Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
Ｘ：アゴニスト濃度の対数、Ｙ：％活性
アッセイ２：小分子化合物介在のＧＬＰ１Ｒ活性を示すＧＬＰ１Ｒ／ＣＲＥ－ｌｕｃアッセイ
ＧＬＰ１Ｒ介在のアゴニスト活性は、ブリテライト＋ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイシステムを用いた細胞ベース機能アッセイで測定された。安定な細胞株は、ＧＬＰ１Ｒと目的応答配列を表す。ＧＬＰ１Ｒアゴニストによる刺激により、ｃＡＭＰ－応答配列結合タンパク質（ＣＲＥＢ）及びＣＲＥＢ－ＬＵＣの活性を調節する細胞内のｃＡＭＰの増殖を引き起こす。アッセイに用いられた試薬及び機器を以下にリストし、その後にプロトコールを示す。
プロトコール：
１．細胞培養と試薬調製
１）細胞株：ＨＫＥ２９３－ヒトＧＬＰ１Ｒ／ＣＬＥ－ＬＵＣ
２）完全培地：ＤＭＥＭ＋１０％のＦＢＳ＋１×ペニシリン－ストレプトマイシン＋４００μｇ／ｍＬのＧ４１８
２．アゴニスト活性試験
ａ）完全培地を使用して２０，０００細胞／ウェルのＨＫＥ２９３－ヒトＧＬＰ１Ｒ／ＣＲＥ－ｌｕｃ細胞を３８４ウェルのアッセイプレート（６００７６８０－５０、ＰＥ）にシードし、一晩インキュベートた。
ｂ）６×化合物作動液を培地で調製した。
ｃ）細胞プレートに５μＬの６×化合物作動液を添加し、３７℃で５時間インキュベートした。
ｄ）３８４ウェルのアッセイプレートの各ウェルに２０μｌのブリテライト＋ルシフェラーゼ試薬を添加した。
ｅ）発光値をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーに記録した。
３．データ解析
３．１ ％活性を、
％活性＝（信号ｃｍｐｄ－信号ＡＶＥ＿ＶＣ）／（信号Ａｖｅ＿ＰＣ－信号ＡＶＥ＿ＶＣ）×１００に従って算出した。
３．２ ＥＣ５０を算出してｃｍｐｄの効果－線量曲線をプロットした：
Ｙ＝ボトム＋（トップ－ボトム）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０－Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
Ｘ：アゴニスト濃度のＬｏｇ、Ｙ：％活性
生体データ
表２には、ＧＬＰ１Ｒのアゴニストの活性データが表示される。空欄は、その化合物のデータがないことを意味する。
以上の説明は、本発明の原理を例示するものとしてのみ考えられる。また、多くの変形及び変更は、当業者にとって容易に理解できるため、本発明を上記のような正確な構成及びプロセスに限定することは意図しない。したがって、全ての適切な変形及び均等ものは、以下の特許請求の範囲によって定義されるような本発明の範囲内にあると考えられる。

Claims (38)

  1. 式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
    （式中、環Ａは、５又は６員のアリール基又はヘテロアリール基であり、
    各Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル、－Ｐ（Ｏ）－（Ｃ１－３アルキル）２、－Ｃ３－６シクロアルキル、３－６員ヘテロシクロアルキル基、５又は６員ヘテロアリール基、－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ１－３アルキルＯＣ１－３アルキル、又は－ＯＣ１－３アルキルであり、－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ１－３アルキルＯＣ１－３アルキル及び－ＯＣ１－３アルキルの前記アルキルは、０－５個のハロゲン原子で置換され、
    若しくは、２つのＲ１は、それらが結合する炭素原子とともに、シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し、
    ｍは、０、１、２、３又は４であり、
    Ｅ１及びＥ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｏ、ＮＨ又はＣＨ２であり、
    Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ６であり、Ｒ６は、独立して存在せず、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ１－３アルキル又は－ＣＮであり、
    Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ７であり、Ｒ７は、独立して、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ１－３アルキル、－ＯＣ１－３アルキル又は－ＣＮであり、－Ｃ１－３アルキル及び－ＯＣ１－３アルキルの前記アルキルは、０－３個のハロゲン原子で置換され、
    －－－は、結合の有無を示しており、条件として、
    ａ）Ｅ１とＸ２との間の－－－が結合が存在しないと表す場合、Ｅ２とＸ１との間の－－－は、結合が存在すると表し、Ｅ１は、Ｈ、Ｄ又はハロゲンであり、Ｘ１は、Ｃであり、
    ｂ）Ｅ２とＸ１との間の－－－が結合が存在しないと表す場合、Ｅ２とＸ１との間の－－－が、結合が存在すると表し、Ｅ２は、Ｈ、Ｄ又はハロゲンであり、Ｘ２は、Ｃであり、
    ｃ）Ｅ１とＸ２との間の－－－及びＥ２とＸ１との間の－－－の両方が結合が存在すると表す場合、Ｅ１及びＥ２は、それぞれ独立して、Ｏ、ＮＨ又はＣＨ２であり、Ｘ１及びＸ２は、Ｃであり、
    Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン又は－Ｃ１－３アルキルであり、
    環Ｂは、原子価が許容するように、０－３個のハロゲン原子及び０－１個のオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される０－３個の置換基で置換された６－８員のシクロアルキレン基、シクロアルケニレン基、ヘテロシクロアルキレン基又はヘテロシクロアルケニレン基であり、さらに０、１又は２個の置換基Ｒで置換されていてもよく、各Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ又はＣ１－３アルキルであり、
    環Ｃは、
    又は
    であり、（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４の１つがＣＲ４であることを条件に、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＲ４又はＣＲ８であり、Ｒ８は、独立して、Ｈ、－Ｏ、ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ３－６シクロアルキル、－ＯＣ１－３アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル又は－Ｃ１－３アルキルであり、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ３－６シクロアルキル、－ＯＣ１－３アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル及び－Ｃ１－３アルキルの前記アルキル及び前記シクロアルキルは、それぞれ独立して、置換されないか、又はＤ、ＯＨ、ＮＨ２、－ＣＮ及びハロゲンから選択される１つ以上の置換基で置換される）
    Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル又は－Ｃ０－３アルキレン－Ｒ５であり、前記アルキルは、原子価が許容するように、０－３個のハロゲン原子から独立して選択される０－３個の置換基と、－Ｃ０－１アルキレン－ＣＮ、－Ｃ０－１アルキレン－ＯＲ９及び－Ｎ（Ｒ１０）２から選択される０－１個の置換基とで置換されてもよく、前記アルキレン及びシクロアルキルは、それぞれ独立して、原子価が許容するように０－２個のハロゲン原子から独立して選択される０－２個の置換基と、－Ｃ０－１アルキレン－ＣＮ、－Ｃ０－１アルキレン－ＯＲ９及び－Ｎ（Ｒ１０）２から選択される０－１個の置換基とで置換されてもよく、
    Ｒ５は、５又は６員のヘテロアリール基又は４－６員のヘテロシクロアルキル基であり、前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、原子価が許容するように、
    ０－１個のオキソ（＝Ｏ）と、
    ０－１個の－ＣＮと、
    ０－２個のハロゲン原子と、
    －Ｃ１－３アルキル、－ＯＣ１－３アルキル及び－Ｃ１－３アルキレン－Ｏ－Ｃ１－３アルキルからそれぞれ独立して選択される０－２個の置換基とから独立して選択される０－２個の置換基で置換されてもよく、－Ｃ１－３アルキル及び－ＯＣ１－３アルキルの前記アルキルは、原子価が許容するように、０－３個のハロゲン原子、０－１個の－ＣＮ及び０－１個のＯＲ９から独立して選択される０－３個の置換基で置換されていてもよく、
    各Ｒ９は、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－３アルキルであり、－Ｃ１－３アルキルは、０－３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
    各Ｒ１０は、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－３アルキルであり、
    Ｒ４は、ＣＯＯＨ又はカルボキシル基代替物であり、特に、前記カルボキシル基代替物は、
    又は
    である。）
  2. 請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその医薬学的に許容される塩。
    （式中、環Ａは、５又は６員のアリール基又はヘテロアリール基であり、
    各Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－３アルキル、－Ｐ（Ｏ）－（Ｃ１－３アルキル）２、－Ｃ３－６シクロアルキル、３－６員ヘテロシクロアルキル基、５又は６員ヘテロアリール基、－Ｃ１－３アルキル、又は－ＯＣ１－３アルキルであり、－Ｃ１－３アルキル及び－ＯＣ１－３アルキルの前記アルキルは、０－５個のハロゲン原子で置換され、
    ｍは、０、１、２又は３であり、
    Ｅ１及びＥ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｏ、ＮＨ又はＣＨ２であり、
    Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ６であり、Ｒ６は、独立して存在せず、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ１－３アルキル又は－ＣＮであり、
    Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ７であり、Ｒ７は、独立して、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ１－３アルキル、－ＯＣ１－３アルキル又は－ＣＮであり、－Ｃ１－３アルキル及び－ＯＣ１－３アルキルの前記アルキルは、０－３個のハロゲン原子で置換され、
    －－－は、結合の有無を示しており、条件として、
    ａ）Ｅ１とＸ２との間の－－－が結合が存在しないと表す場合、Ｅ２とＸ１との間の－－－は、結合が存在すると表し、Ｅ１は、Ｈであり、Ｘ１は、Ｃであり、
    ｂ）Ｅ２とＸ１との間の－－－が結合が存在しないと表す場合、Ｅ１とＸ２との間の－－－は、結合が存在すると表し、Ｅ２は、Ｈであり、Ｘ２は、Ｃであり、
    ｃ）Ｅ１とＸ２との間の－－－及びＥ２とＸ１との間の－－－の両方が結合が存在すると表す場合、Ｅ１及びＥ２は、それぞれ独立して、Ｏ、ＮＨ又はＣＨ２であり、Ｘ１及びＸ２は、Ｃであり、
    Ｒ２は、独立して、Ｈ又は－Ｃ１－３アルキルであり、
    環Ｂは、原子価が許容するように、０－３個のハロゲン原子及び０－１個のオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される０－３個の置換基で置換された６－８員のシクロアルキレン基、シクロアルケニレン基、ヘテロシクロアルキレン基又はヘテロシクロアルケニレン基であり、さらに０、１又は２個の置換基Ｒで置換されていてもよく、各Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ又はＣ１－３アルキルであり、
    環Ｃは、
    又は
    であり、（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４の１つがＣＲ４であることを条件に、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＲ４又はＣＲ８であり、Ｒ８は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン又は－Ｃ１－３アルキルである）
    Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ０－３アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル又は－Ｃ０－３アルキレン－Ｒ５であり、前記アルキルは、原子価が許容するように、０－３個のハロゲン原子から独立して選択される０－３個の置換基と、－Ｃ０－１アルキレン－ＣＮ、－Ｃ０－１アルキレン－ＯＲ９及び－Ｎ（Ｒ１０）２から選択される０－１個の置換基とで置換されてもよく、前記アルキレン及びシクロアルキルは、それぞれ独立して、原子価が許容するように０－２個のハロゲン原子から独立して選択される０－２個の置換基と、－Ｃ０－１アルキレン－ＣＮ、－Ｃ０－１アルキレン－ＯＲ９及び－Ｎ（Ｒ１０）２から選択される０－１個の置換基とで置換されてもよく、
    Ｒ５は、５又は６員のヘテロアリール基又は４－６員のヘテロシクロアルキル基であり、前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、原子価が許容するように、
    ０－１個のオキソ（＝Ｏ）と、
    ０－１個の－ＣＮと、
    ０－２個のハロゲン原子と、
    －Ｃ１－３アルキル、－ＯＣ１－３アルキル及び－Ｃ１－３アルキレン－Ｏ－Ｃ１－３アルキルから独立して選択される０－２個の置換基とから独立して選択される０－２個の置換基で置換されてもよく、－Ｃ１－３アルキル及び－ＯＣ１－３アルキルの前記アルキルは、原子価が許容するように、０－３個のハロゲン原子、０－１個の－ＣＮ及び０－１個のＯＲ９から独立して選択される０－３個の置換基で置換されていてもよく、
    各Ｒ９は、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－３アルキルであり、－Ｃ１－３アルキルは、０－３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
    各Ｒ１０は、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－３アルキルであり、
    Ｒ４は、ＣＯＯＨ又はカルボキシル基代替物であり、特に、前記カルボキシル基代替物は、
    又は
    である。）
  3. 環Ａは、フェニル、ピリジニル又はチオフェニルである、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. 各Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ１－３アルキル又は－ＯＣ１－３アルキルであり、－Ｃ１－３アルキル及び－ＯＣ１－３アルキルの前記アルキルは、０－５個のハロゲン原子で置換される、請求項１－３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. 各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ３、－ＯＣＦ３又は－ＣＦ３である、請求項１－３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. 各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－Ｃ≡ＣＨ又は－ＣＨ３であり、ｍは、１、２又は３である、請求項１－３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. １つのＲ１が－ＯＣ１－３アルキルであることを条件に、各Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ１－３アルキル又は－ＯＣ１－３アルキルであり、－Ｃ１－３アルキル及び－ＯＣ１－３アルキルの前記アルキルは、０－５個のハロゲン原子で置換され、ｍは、１、２又は３である、請求項１－３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ２は、Ｈ又は－ＣＨ３である、請求項１－７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. 環Ｂは、
    又は
    であり、
    各Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ又は－Ｃ１－３アルキルであり、
    ｎは、０、１又は２である、請求項１－８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. 環Ｂは、
    又は
    である、請求項１－９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ３は、－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は、オキセタン－２－イル、オキサゾール－２－イル、オキサゾール－５－イル、チアゾール－２－イル、チアゾール－５－イル、オキセタン－３－イル、アゼチジン－２－イル、アゼチジン－３－イル、テトラヒドロフラン－２－イル又はテトラヒドロフラン－３－イルであり、特に、オキセタン－２－イル、オキサゾール－２－イル、アゼチジン－２－イル又はテトラヒドロフラン－２－イルである、請求項１－１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ１－３アルキルであり、特に、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項１－１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. 前記化合物は、式Ｉａの構造を有する、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
    （式中、環Ａは、フェニル、ピリジニル又はチオフェニルであり、
    各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ３又は－ＣＦ３であり、
    ｍは、０、１又は２であり、
    Ｅ１及びＥ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｏ、ＮＨ又はＣＨ２であり、
    Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ６であり、Ｒ６は、独立して存在せず、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ１－３アルキル又は－ＣＮであり、特に、Ｒ６は、独立して存在、Ｈ、ハロゲン又はＣＨ３であり、
    Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ７であり、Ｒ７は、独立して、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ１－３アルキル又は－ＣＮであり、特に、Ｒ７は、独立して、Ｈ又はＣＨ３であり、
    －－－は、結合の有無を示しており、条件として、
    ａ）Ｅ１とＸ２との間の－－－が結合が存在しないと表す場合、Ｅ２とＸ１との間の－－－は、結合が存在すると表し、Ｅ１は、Ｈであり、Ｘ１は、Ｃであり、
    ｂ）Ｅ２とＸ１との間の－－－が結合が存在しないと表す場合、Ｅ１とＸ２との間の－－－は、結合が存在すると表し、Ｅ２は、Ｈであり、Ｘ２は、Ｃであり、
    ｃ）Ｅ１とＸ２との間の－－－及びＥ２とＸ１との間の－－－の両方が結合が存在すると表す場合、Ｅ１及びＥ２は、それぞれ独立して、Ｏ、ＮＨ又はＣＨ２であり、Ｘ１及びＸ２は、Ｃであり、
    Ｒ２は、Ｈ又は－ＣＨ３であり、
    環Ｂは、
    又は
    であり、
    環Ｃは、
    又は
    であり、（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４の１つがＣＲ４であることを条件に、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＲ４又はＣＲ８であり、Ｒ８は、独立して、Ｈ、ハロゲン又は－Ｃ１－３アルキルである）
    Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ１－３アルキルであり、特に、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、又はＲ３は、－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は、オキセタン－２－イル、オキサゾール－２－イル、オキサゾール－５－イル、チアゾール－２－イル、チアゾール－５－イル、オキセタン－３－イル、アゼチジン－２－イル、アゼチジン－３－イル、テトラヒドロフラン－２－イル又はテトラヒドロフラン－３－イルであり、特に、オキセタン－２－イル、アゼチジン－２－イル又はテトラヒドロフラン－２－イルであり、
    Ｒ４は、ＣＯＯＨ、
    又は
    である。）
  14. 化合物は、式Ｉａ－１又は式Ｉａ－２の構造を有する、請求項１３に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
    （式中、各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－Ｃ≡ＣＨ又は－ＣＨ３であり、
    ｍは、０、１又は２であり、
    Ｅ１は、Ｏ、ＮＨ又はＣＨ２であり、
    Ｅ２は、Ｏ、ＮＨ又はＣＨ２であり、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＣＨ３又はＮであり、
    環Ｂは、
    又は
    であり、
    Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、又はＲ３は、－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は、オキセタン－２－イル、オキサゾール－２－イル、オキサゾール－５－イル、アゼチジン－２－イル又はテトラヒドロフラン－２－イルであり、
    Ｒ４は、ＣＯＯＨ、
    又は
    である。）
  15. 前記化合物は、式Ｉａ－３の構造を有する、請求項１３に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
    （式中、各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－Ｃ≡ＣＨ又は－ＣＨ３であり、
    ｍは、０、１又は２であり、
    Ｅ１は、Ｏ、ＮＨ又はＣＨ２であり、
    Ｅ２は、Ｏ、ＮＨ又はＣＨ２であり、
    Ｘ５は、ＣＨ、ＣＣＨ３又はＮであり、
    Ｒ２は、Ｈ又は－ＣＨ３であり、
    環Ｂは、
    又は
    であり、
    Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、又はＲ３は、－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は、オキセタン－２－イル、オキサゾール－２－イル、オキサゾール－５－イル、アゼチジン－２－イル又はテトラヒドロフラン－２－イルであり、
    Ｒ４は、ＣＯＯＨ、
    又は
    である。）
  16. 前記化合物は、式Ｉａ－４の構造を有する、請求項１３に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
    （式中、各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－Ｃ≡ＣＨ又は－ＣＨ３であり、
    ｍは、０、１又は２であり、
    Ｅ１は、Ｏ、ＮＨ又はＣＨ２であり、
    Ｘ１及びＸ５は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＣＨ３又はＮであり、
    環Ｂは、
    又は
    であり、
    Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、又はＲ３は、－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は、オキセタン－２－イル、オキサゾール－２－イル、オキサゾール－５－イル、アゼチジン－２－イル又はテトラヒドロフラン－２－イルであり、
    Ｒ４は、ＣＯＯＨ、
    又は
    である。）
  17. 前記化合物は、式Ｉｂ－１又は式Ｉｂ－２の構造を有する、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
    （式中、各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－Ｃ≡ＣＨ又は－ＣＨ３であり、
    ｍは、０、１又は２であり、
    Ｅ１は、Ｏ、ＮＨ又はＣＨ２であり、
    Ｅ２は、Ｏ、ＮＨ又はＣＨ２であり、
    Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＣＨ３又はＮであり、
    環Ｂは、
    又は
    であり、
    Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、又はＲ３は、－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は、オキセタン－２－イル、アゼチジン－２－イル又はテトラヒドロフラン－２－イルであり、
    Ｒ４は、ＣＯＯＨ、
    又は
    である。）
  18. 前記化合物は、式Ｉｃの構造を有する、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
    （式中、環Ａは、フェニル又はピリジニルであり、
    各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－Ｃ≡ＣＨ又は－ＣＨ３であり、
    ｍは、０、１又は２であり、
    Ｘ１は、ＣＨ、ＣＣＨ３又はＮであり、
    Ｒ７は、それぞれ独立して、－Ｃ１－３アルキルであり、特に、Ｒ６は、ＣＨ３であり、
    ｐは、０、１又は２であり、
    Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、又はＲ３は、－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は、オキセタン－２－イル、アゼチジン－２－イル又はテトラヒドロフラン－２－イルであり、
    Ｒ４は、ＣＯＯＨ、
    又は
    である。）
  19. 前記化合物は、式Ｉｄの構造を有する、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
    （式中、環Ａは、フェニル又はピリジニルであり、
    各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－Ｃ≡ＣＨ又は－ＣＨ３であり、
    ｍは、０、１又は２であり、
    Ｘ１は、ＣＨ、ＣＣＨ３又はＮであり、
    Ｒ７は、それぞれ独立して、－Ｃ１－３アルキルであり、特に、Ｒ６は、ＣＨ３であり、
    ｐは、０、１又は２であり、
    Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、又はＲ３は、－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は、オキセタン－２－イル、アゼチジン－２－イル又はテトラヒドロフラン－２－イルであり、
    Ｒ４は、ＣＯＯＨ、
    又は
    である。）
  20. 環Ｂは、
    又は
    である、請求項１－１２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
  21. 環Ｃは、
    である、請求項１－１１及び２０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
    （式中、Ｚ２及びＺ３は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＨ２である。）
  22. Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル、－ＯＣ１－３アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル又は－Ｃ１－３アルキルであり、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル、－ＯＣ１－３アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル及び－Ｃ１－３アルキルの前記アルキル及び前記シクロアルキルは、それぞれ独立して、置換されないか、又はＯＨ、ＮＨ２、－ＣＮ及びハロゲンから選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項１－１１、２０及び２１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
  23. は、
    であり、Ｅ２は、独立して、Ｈ、Ｄ又はハロゲンである、請求項１－１２及び２０－２３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
  24. 前記化合物は、式Ｉｅの構造を有する、請求項１－１１及び２０－２３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
    （式中、各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ１－３アルキル又は－ＯＣ１－３アルキルであり、－Ｃ１－３アルキル及び－ＯＣ１－３アルキルの前記アルキルは、０－５個のハロゲン原子で置換され、
    環Ａは、フェニル又はピリジニルであり、
    ｍは、１、２又は３であり、
    Ｅ２は、独立して、Ｈ、Ｄ又はハロゲンであり、
    Ｘ３及びＸ５は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ７であり、Ｒ７は、独立して、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ１－３アルキル、－ＯＣ１－３アルキル又は－ＣＮであり、－Ｃ１－３アルキル及び－ＯＣ１－３アルキルの前記アルキルは、０－３個のハロゲン原子で置換される。）
  25. は、
    である、請求項１－１２及び２０－２２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
  26. 前記化合物は、式Ｉｆの構造を有する、請求項１－１１及び２０－２２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
    （式中、各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ１－３アルキル又は－ＯＣ１－３アルキルであり、－Ｃ１－３アルキル及び－ＯＣ１－３アルキルの前記アルキルは、０－５個のハロゲン原子で置換され、
    環Ａは、フェニル又はピリジニルであり、
    ｍは、１、２又は３であり、
    Ｘ３及びＸ５は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ７であり、Ｒ７は、独立して、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ１－３アルキル、－ＯＣ１－３アルキル又は－ＣＮであり、－Ｃ１－３アルキル及び－ＯＣ１－３アルキルの前記アルキルは、０－３個のハロゲン原子で置換される。）
  27. Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ又は－ＣＨ３である、請求項１－７、９－１２及び２０－２６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
  28. ｍは、２又は３である、請求項１－７、９－１２及び２０－２７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
  29. 前記化合物は、
    という化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
  30. 前記化合物は、
    という化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
  31. 前記化合物は、
    という化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
  32. 請求項１－３１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
  33. それを必要とする被験体におけるＧＬＰ－１Ｒ関連の障害又は状態を処置する方法であって、請求項１－３１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を被験体に治療有効量投与することを含む、方法。
  34. 前記ＧＬＰ－１Ｒ関連の障害又は状態は、肥満、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）からなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
  35. ＧＬＰ－１Ｒ関連の障害及び状態の処置に用いられる、請求項１－３１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
  36. 前記ＧＬＰ－１Ｒ関連の障害又は状態は、肥満、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）からなる群から選択される、請求項３５に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
  37. 請求項１－３１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のＧＬＰ－１Ｒ関連の障害又は状態の処置用の医薬の製造における使用。
  38. 前記ＧＬＰ－１Ｒ関連の障害又は状態は、肥満、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）からなる群から選択される、請求項３７に記載の使用。
JP2024503593A 2021-07-21 2022-07-21 グルカゴン様ペプチド－１受容体モジュレーター及びその使用 Pending JP2024525900A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2021/107693 2021-07-21
CN2021107693 2021-07-21
CN2022076288 2022-02-15
CNPCT/CN2022/076288 2022-02-15
PCT/CN2022/107047 WO2023001237A1 (en) 2021-07-21 2022-07-21 Glucagon-like peptide-1 receptor modulators and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2024525900A true JP2024525900A (ja) 2024-07-12

Family

ID=84979703

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2024503593A Pending JP2024525900A (ja) 2021-07-21 2022-07-21 グルカゴン様ペプチド－１受容体モジュレーター及びその使用

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20240382471A1 (ja)
EP (1) EP4373821A1 (ja)
JP (1) JP2024525900A (ja)
CN (1) CN117715906A (ja)
WO (1) WO2023001237A1 (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4199919A4 (en) * 2020-08-21 2024-12-25 Terns Pharmaceuticals, Inc. COMPOUNDS AS GLP-1R AGONISTS
CA3236708A1 (en) 2021-10-25 2023-05-04 Terns Pharmaceuticals, Inc. Compounds as glp-1r agonists
WO2024212742A1 (zh) * 2023-04-10 2024-10-17 上海研健新药研发有限公司 一种glp-1r激动剂，其制备方法和应用
WO2025057134A2 (en) 2023-09-14 2025-03-20 Ascletis Pharma (China) Co., Limited Glp-1r agonist and therapeutic method thereof
WO2025109387A1 (en) 2023-11-24 2025-05-30 Ascletis Pharma (China) Co., Limited Glp-1r agonist and therapeutic method thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2740135C1 (ru) * 2016-12-16 2021-01-11 Пфайзер Инк. Агонисты рецептора glp-1 и их применение
CA3045644C (en) * 2018-06-13 2024-01-16 Pfizer Inc. Glp-1 receptor agonists and uses thereof
US11858916B2 (en) * 2018-06-15 2024-01-02 Pfizer Inc. GLP-1 receptor agonists and uses thereof
CA3120499A1 (en) * 2018-11-22 2020-05-28 Qilu Regor Therapeutics Inc. Glp-1r agonists and uses thereof
PE20220143A1 (es) * 2019-04-12 2022-01-27 Qilu Regor Therapeutics Inc Agonistas de glp-1r y usos de los mismos
WO2021018023A1 (zh) * 2019-08-01 2021-02-04 济南泰达领创医药技术有限公司 小分子glp-1受体调节剂

Also Published As

Publication number Publication date
CN117715906A (zh) 2024-03-15
US20240382471A1 (en) 2024-11-21
WO2023001237A1 (en) 2023-01-26
EP4373821A1 (en) 2024-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2765721C1 (ru) Агонисты glp-1 рецептора и их применение
RU2740135C1 (ru) Агонисты рецептора glp-1 и их применение
EP3806955B1 (en) Glp-1 receptor agonists and uses thereof
JP2024525900A (ja) グルカゴン様ペプチド－１受容体モジュレーター及びその使用
KR20220112811A (ko) 2-((4-((S)-2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아민 염의 고체 형태
RU2769715C9 (ru) Агонисты рецептора glp-1 и их применение
EA040816B1 (ru) Агонисты рецептора glp-1 и их применение
HK40044822A (en) Glp-1 receptor agonists and uses thereof
HK40082417A (en) Solid forms of 2-((4-((s)-2-(5-chloropyridin-2-yl)-2-methylbenzo[d] [1,3]dioxol-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((s)-oxetan-2-yl)methyl)-1h-benzo[d] imidazole-6-carboxylic acid, 1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-amine salt
OA19245A (en) GLP-1 receptor agonists and uses thereof.