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JP2024522148A - インターフェロン誘導ヘリカーゼｃドメイン１（ｉｆｉｈ１）阻害剤による乾癬の治療 - Google Patents

インターフェロン誘導ヘリカーゼｃドメイン１（ｉｆｉｈ１）阻害剤による乾癬の治療 Download PDF

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JP2024522148A JP2023574638A JP2023574638A JP2024522148A JP 2024522148 A JP2024522148 A JP 2024522148A JP 2023574638 A JP2023574638 A JP 2023574638A JP 2023574638 A JP2023574638 A JP 2023574638A JP 2024522148 A JP2024522148 A JP 2024522148A
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Abstract

本開示は、乾癬を有する対象を治療する方法、及び乾癬発症のリスクが高い対象を識別する方法を提供する。【選択図】なし

Description

配列表の参照
本出願は、２０２２年６月９日に作成された、１８９２３８００３０２ＳＥＱという名称で２２８キロバイトのサイズのテキストファイルとして電子的に提出された配列表を含む。該配列表は、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、概して、インターフェロン誘導ヘリカーゼＣドメイン１（ＩＦＩＨ１）阻害剤及び／またはＴｒｉｐａｒｔｉｔｅ Ｍｏｔｉｆ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ６５（ＴＲＩＭ６５）阻害剤による乾癬を有する対象の治療、ならびに乾癬発症のリスクが高い対象を識別する方法に関する。
乾癬は、銀白色の鱗屑に加え、皮膚の小隆起の存在を特徴とする自己免疫性皮膚疾患である。これらの乾癬性病変は、ほとんどの場合、肘、膝、体幹及び頭皮に生じる。鱗屑が落ちた部分には、「アウスピッツ現象」と呼ばれる微小な出血点が現れる。疾患の経過に関与する主要な病態生理学的事象は、表皮増殖及び代謝活性の亢進、真皮領域における毛細血管の増殖、ならびに炎症細胞による真皮及び表皮の浸潤である。コールタール及びサリチル酸は、ふけ、脂漏性及び乾癬の薬物に関する最終モノグラフで述べられているわずか２つのカテゴリーＩの薬物である。細胞分裂中期に細胞の増殖を阻止する同様に有用ないくつかの処方薬、例えば、テオフィリンも存在する。
乾癬は、環境要因によって引き起こされる遺伝性疾患であると考えられている。例えば、症状は多くの場合、冬季に、また、ある特定の薬剤、例えば、ベータ遮断薬またはＮＳＡＩＤで悪化する。感染及び精神的ストレスも誘因になり得る。疾患が増悪するこれらの期間は、急性増悪と呼ばれる。乾癬には、５つの主な型、すなわち、局面型、滴状、インバース、膿疱性、及び紅皮症が存在する。尋常性乾癬としても知られる局面型乾癬が最も一般的であり、症例の約９０パーセントを占めている。これは典型的には、上部に白色の鱗屑が付着した紅斑を示す。最も一般的には、乾癬に罹患する体の領域は、背中、脛、中心領域、及び頭皮である。滴状乾癬は、水滴形状の病変を有する。膿疱性乾癬は、非感染性の小さな膿疱を呈する。乾癬性紅皮症は、発疹が非常に広範囲に及ぶ場合に生じ、他の型のいずれからも発生する可能性がある。ほとんどの患者では、指の爪及び足指の爪の色の変化が生じることが多い。
乾癬の発症機序には、皮膚細胞に反応する免疫系が関与している。皮膚細胞は、乾癬では、通常の２８～３０日ではなく、３～５日ごとに置き換わる。これらの変化は、樹状細胞、マクロファージ、及びＴ細胞を含む真皮における炎症カスケードによって誘発されるケラチノサイトの早期成熟に起因すると考えられている。これらの免疫細胞は、真皮から表皮へ移動し、炎症化学シグナル（サイトカイン）、例えば、インターロイキン、腫瘍壊死因子－ａ、インターロイキン－１ｂ、インターロイキン－６、及びインターロイキン－２２を分泌する。これらの分泌された炎症シグナルは、ケラチノサイトを刺激して増殖させると考えられる。
インターフェロン誘導ヘリカーゼＣドメイン１（ＩＦＩＨ１）は、ウイルス核酸の細胞質センサーとして作用する、ウイルス感染の検出ならびにＩ型インターフェロン及び炎症性サイトカインの誘導を含めた抗ウイルス応答のカスケードの活性化で主要な役割を果たす自然免疫受容体をコードする。そのリガンドは、５’キャップで２’－Ｏ－メチル化を欠くｍＲＮＡ及び長いｄｓＲＮＡ（長さ＞１ｋｂ）を含む。リガンド結合により、ＩＦＩＨ１は、ミトコンドリア抗ウイルスシグナル伝達タンパク質（ＭＡＶＳ／ＩＰＳ１）と会合し、これがＩＫＫ関連キナーゼＴＢＫ１及びＩＫＢＫＥを活性化し、これらがインターフェロン調節因子ＩＲＦ３及びＩＲＦ７をリン酸化し、これらが次いで、インターフェロン（ＩＦＮ）、ＩＦＮ－アルファ及びＩＦＮ－ベータを含めた抗ウイルス免疫遺伝子の転写を活性化する。ＩＦＩＨ１は、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅファミリーメンバー、例えば、脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）及びメンゴ脳心筋炎ウイルス（ＥＮＭＧ）を検出する役割を果たしている。ＩＦＩＨ１はまた、ウイルス感染時にリボヌクレアーゼＬ（ＲＮａｓｅ Ｌ）によって産生されるＲＮＡ代謝産物の認識を通じて自然免疫シグナル伝達を増幅する上で重要な役割を果たす。ＩＦＩＨ１は、ナチュラルキラー細胞機能の増強に関与する可能性があり、いくつかの腫瘍細胞株の増殖抑制及びアポトーシスに関与する可能性がある。
Ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅ Ｍｏｔｉｆ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ６５（ＴＲＩＭ６５）は、Ｅ３ユビキチンリガーゼであり、様々な細胞過程、及び腫瘍進行の調節因子である。配列コンセンサスによれば、ＴＲＩＭ６５は、三要素モチーフファミリーに属する。ＴＲＩＭ６５は、当初は大脳白質病変に関連するＳＮＰを有する遺伝子として同定されたが、その後、マイクロＲＮＡ機能の調節のための補因子であることが分かった。ＴＲＩＭ６５は、ＴＮＲＣ６のユビキチン化により、そのＥ３ユビキチンリガーゼ活性を確立しながらマイクロＲＮＡ活性を調節する。免疫応答に関与する他のＴＲＩＭメンバーと同様、ＴＲＩＭ６５もまた、基質タンパク質のユビキチン化によってウイルス誘導性の自然免疫応答に関与する。
本開示は、乾癬を有する対象を治療する方法を提供し、該方法は、ＩＦＩＨ１阻害剤を該対象に投与することを含む。
本開示はまた、滴状乾癬を有する対象を治療する方法を提供し、該方法は、ＩＦＩＨ１阻害剤を該対象に投与することを含む。
本開示はまた、局面型乾癬を有する対象を治療する方法を提供し、該方法は、ＩＦＩＨ１阻害剤を該対象に投与することを含む。
本開示はまた、インバース乾癬を有する対象を治療する方法を提供し、該方法は、ＩＦＩＨ１阻害剤を該対象に投与することを含む。
本開示はまた、膿疱性乾癬を有する対象を治療する方法を提供し、該方法は、ＩＦＩＨ１阻害剤を該対象に投与することを含む。
本開示はまた、乾癬性紅皮症を有する対象を治療する方法を提供し、該方法は、ＩＦＩＨ１阻害剤を該対象に投与することを含む。
本開示はまた、乾癬を治療または抑制する治療薬で対象を治療する方法を提供し、該対象は、乾癬を有し、該方法は、該対象から生体サンプルを得ることまたは得たこと、及び該生体サンプルにおいて、該対象がＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子を含む遺伝子型を有するかどうかを判断するための配列解析を行うことまたは行ったことにより、該対象が、該ＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子を有するかどうかを判断するステップ、ならびに該乾癬を治療もしくは抑制する治療薬を、標準的な投与量で、ＩＦＩＨ１参照である対象に対して投与するもしくは投与を継続する、及び／またはＩＦＩＨ１阻害剤を該対象に投与するステップ、該乾癬を治療もしくは抑制する治療薬を、標準的な投与量と同じもしくはそれより少ない量で、該ＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性である対象に対して投与するもしくは投与を継続する、及び／またはＩＦＩＨ１阻害剤を該対象に投与するステップ、あるいは、該乾癬を治療もしくは抑制する治療薬を、標準的な投与量と同じもしくはそれより少ない量で、該ＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子についてホモ接合性である対象に対して投与するもしくは投与を継続するステップ、を含み、ここで、該ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子を有する遺伝子型の存在は、該対象が、乾癬発症のリスクが低いことを示す。
本開示はまた、乾癬発症のリスクが高い対象を識別する方法を提供し、該方法は、対象から得た生体サンプルにおいて、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子の有無を判断することまたは判断したことを含み、該対象がＩＦＩＨ１参照の場合、該対象は、乾癬発症のリスクが高く、該対象が、該ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性もしくはホモ接合性である場合、該対象は、乾癬発症のリスクが低い。
本開示はまた、ＩＦＩＨ１ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子を有する対象における乾癬の治療に使用するための乾癬を治療もしくは抑制する治療薬を提供し、該ヌクレオチド配列は、配列番号２、またはその相補体に従う３８，６９０位に対応する位置にシトシンを含む。
本開示はまた、ＩＦＩＨ１参照である対象、またはＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性である対象における乾癬の治療に使用するためのＩＦＩＨ１阻害剤を提供する。
本開示はまた、乾癬を有する対象を治療する方法を提供し、該方法は、ＴＲＩＭ６５阻害剤を該対象に投与することを含む。
本開示はまた、乾癬を治療または抑制する治療薬で対象を治療する方法を提供し、該対象は、乾癬を有し、該方法は、該対象から生体サンプルを得ることまたは得たこと、及び該生体サンプルにおいて、該対象が、ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子を含む遺伝子型を有するかどうかを判断するための配列解析を行うことまたは行ったことにより、該対象が該ＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子を有するかどうかを判断するステップ、ならびに該乾癬を治療もしくは抑制する治療薬を、標準的な投与量で、ＴＲＩＭ６５参照である対象に対して投与するもしくは投与を継続する、及び／またはＴＲＩＭ６５阻害剤を該対象に投与するステップ、該乾癬を治療もしくは抑制する治療薬を、標準的な投与量と同じもしくはそれより少ない量で、該ＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性である対象に対して投与するもしくは投与を継続する、及び／またはＴＲＩＭ６５阻害剤を該対象に投与するステップ、あるいは、該乾癬を治療もしくは抑制する治療薬を、標準的な投与量と同じもしくはそれより少ない量で、該ＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子についてホモ接合性である対象に対して投与するもしくは投与を継続するステップ、を含み、ここで、該ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子を有する遺伝子型の存在は、該対象が、乾癬発症のリスクが低いことを示す。
本開示はまた、乾癬発症のリスクが高い対象を識別する方法を提供し、該方法は、対象から得た生体サンプルにおいて、ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子の有無を判断することまたは判断したことを含み、該対象がＴＲＩＭ６５参照の場合、該対象は、乾癬発症のリスクが高く、該対象が該ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性もしくはホモ接合性である場合、該対象は、乾癬発症のリスクが低い。
本開示はまた、ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子を有する対象における乾癬の治療に使用するための乾癬を治療または抑制する治療薬を提供する。
本開示はまた、ＴＲＩＭ６５参照である対象、またはＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性である対象における乾癬の治療に使用するためのＴＲＩＭ６５阻害剤を提供する。
本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成する添付の図面は、本開示のいくつかの特徴を説明する。
本特許または出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含む。カラー図面（複数可）を含む本特許または特許出願公開の複写は、要請及び必要な料金の支払いに応じて特許庁より提供される。
共通のＴＲＩＭ６５乾癬バリアントが、皮膚でのＴＲＩＭ６５発現の増加に関するｅＱＴＬであることを示す。 Ｎ－ＨＡ－ＩＦＩＨ１及びＮ－ＦｌａｇＴＲＩＭ６５－ＷＴ（上）またはＮ－ＦｌａｇＴＲＩＭ６５－Ｇ３８２Ｒ（下）で一過性にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３－ＨＺ細胞の免疫蛍光分析、ＴＲＩＭ６５－Ｇ３８２Ｒタンパク質の異常発現を明らかにしている（パネルＡ）、ＷＴとＴＲＩＭ６５－Ｇ３８２ＲとのＮ－ＨＡ－ＩＦＩＨ１の共局在化％（パネルＢ）、ＷＴ ＴＲＩＭ６５及びＴＲＩＭ６５－Ｇ３８２ＲとＩＦＩＨ１との共局在化％（パネルＣ）、Ｎ－ＨＡ－ＩＦＩＨ１とＮ－ＦｌａｇＴＲＩＭ６５－ＷＴまたはＮ－ＦｌａｇＴＲＩＭ６５－Ｇ３８２Ｒ間のＭａｎｄｅｒｓ Ｏｖｅｒｌａｐ係数（共局在化なしの０．０から完全共局在化の１．０の範囲）、ＩＦＩＨ１とＴＲＩＭ６５－Ｇ３８２Ｒ間で有意に低い共局在化を明らかにしている（パネルＤ）、ウェスタンブロット分析、Ｎ－Ｆｌａｇ－ＴＲＩＭ６５－Ｇ３８２Ｒで、Ｎ－Ｆｌａｇ－ＴＲＩＭ６５－ＷＴと比較した発現の低下を明らかにしている（パネルＥ）、ならびに空のベクター、Ｎ－ｅＧＦＰ－ＴＲＩＭ６５－ＷＴ、またはＮ－ｅＧＦＰ－ＴＲＩＭ６５－Ｇ３８２ＲでトランスフェクトされたＨＥＫ－ＩＳＲＥ－Ｌｕｃレポーター細胞（パネルＦ及びＧ）を示し、ＩＳＲＥ活性化は、９６ウェルプレートにて、０．０５μｇのポリ（ｉ：ｃ）（パネルＦ）及び５０００ＵのＩＦＮ－α（パネルＧ）に反応したルシフェラーゼレポーター活性によって測定し、Ｎ－ｅＧＦＰ－ＴＲＩＭ６５－Ｇ３８２Ｒをトランスフェクトされた細胞は、Ｎ－ｅＧＦＰ－ＴＲＩＭ６５－ＷＴと比較して、ポリ（ｉ：ｃ）及びＩＦＮ－αに反応したＩＳＲＥ活性化が低い。 同上。 同上。 同上。
本開示の態様に関連する様々な用語が、本明細書及び特許請求の範囲を通して使用されている。かかる用語は、別段指摘されない限り、当技術分野における通常の意味を与えられるものとする。他の具体的に定義される用語は、本明細書に提供する定義と一致した様式で解釈されるものとする。
別段明確に述べられない限り、本明細書において説明される任意の方法または態様は、そのステップが特定の順序で遂行されることを要求するものとして解釈されるようには一切意図されない。したがって、方法の請求項が、ステップが特定の順序に限定されるべきことを、特許請求の範囲または説明中で具体的に述べない場合には、いかなる点でも、順序が暗示されることは一切意図されない。これは、ステップもしくは動作フローの配置に関する論理の問題、文法構成もしくは句読点に由来する平明な意味、または本明細書中に記載される態様の数もしくは型を含めた解釈のためのあらゆる可能性のある表示されていない基準についても当てはまる。
本明細書で使用される、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、別段文脈による明瞭な定めがない限り、複数の指示物を包含する。
本明細書で使用される、「約」という用語は、列挙された数値が近似であり、小さな変動が、開示される実施形態の実践に大きく影響しないことを意味する。数値が使用される場合に、別段文脈によって指摘されない限り、「約」という用語は、数値が±１０％変動し得ること、及び開示される実施形態の範囲内にとどまり得ることを意味する。
本明細書で使用される、「含む」という用語は、特定の実施形態では、所望に応じて、「からなる」または「から本質的になる」と置き換えてもよい。
本明細書で使用される、核酸分子またはポリペプチドに関して、「単離された」という用語は、該核酸分子またはポリペプチドが、例えば、血液及び／または動物組織から離れて、その本来の環境以外の状態にあることを意味する。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子またはポリペプチドは、他の核酸分子または他のポリペプチド、特に動物起源の他の核酸分子またはポリペプチドを実質的に含まない。いくつかの実施形態では、該核酸分子またはポリペプチドは、高度に精製された形態、すなわち、９５％超純粋または９９％超純粋であり得る。この文脈で使用される場合、「単離された」という用語は、代替的な物理的形態、例えば、二量体の同じ核酸分子もしくはポリペプチド、または代替のリン酸化されたもしくは誘導体化された形態の存在を排除しない。
本明細書で使用される、「核酸」、「核酸分子」、「核酸配列」、「ポリヌクレオチド」、または「オリゴヌクレオチド」という用語は、任意の長さのヌクレオチドのポリマー形態を含むことができ、ＤＮＡ及び／またはＲＮＡを含むことができ、一本鎖、二本鎖、または多重鎖であることができる。核酸の１本の鎖は、その相補体も指す。
本明細書で使用される、「対象」という用語は、哺乳類を含めた任意の動物を含む。哺乳類としては、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタ等）、愛玩動物（例えば、イヌ、ネコ等）、実験用動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ等）、及び非ヒト霊長類が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、該対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、該ヒトは、医師にかかっている患者である。
ヒトにおける乾癬発症のリスクの低下と関連するＩＦＩＨ１遺伝子のまれなバリアントが、本開示によって同定されている。例えば、ヒトＩＦＩＨ１参照（配列番号１を参照のこと）における３８，６９０位のグアニンをシトシンに変更する遺伝子変化は、かかる変化を有するヒトが、乾癬発症のリスクが低下している可能性があることを示すことが観察されている。全体として、本明細書に記載の遺伝分析は、驚くべきことに、ＩＦＩＨ１遺伝子及び、特に、ＩＦＩＨ１遺伝子のバリアントが、乾癬発症のリスクの低下と関連することを示す。したがって、乾癬発症のリスクが高いＩＦＩＨ１参照である対象は、乾癬が予防され、その症状が軽減され、及び／または症状の発症が抑制されるように治療され得る。したがって、本開示は、対象におけるかかるバリアントの同定を活用することによって、かかる対象における乾癬、例えば、局面型乾癬、滴状感染、インバース感染、膿疱性乾癬及び／または乾癬性紅皮症発症のリスクを特定もしくは階層化し、または対象を、乾癬、例えば、局面型乾癬、滴状感染、インバース感染、膿疱性乾癬及び／または乾癬性紅皮症発症のリスクが高いと診断し、リスクがある対象または活動性疾患を有する対象がそれに応じて治療され得る方法を提供する。
ＴＲＩＭ６５ Ｇｌｙ３８２Ａｒｇバリアントは、ＴＲＩＭ６５の細胞局在及び発現レベルを変更することが観察された。ＴＲＩＭ６５ Ｇｌｙ３８２Ａｒｇは、その結合パートナーであるＩＦＩＨ１との共局在化の減少を示す。この観察は、ＴＲＩＭ６５ Ｇｌｙ３８２Ａｒｇ構築物をトランスフェクトされた細胞におけるＩＦＮ－ａまたはポリ（ｉ：ｃ）による刺激に反応するインターフェロン刺激応答因子（ＩＳＲＥ）活性の低下とともに、このバリアントが、インターフェロン経路活性化の低下をもたらす可能性があり、これが乾癬に対して保護的であり得ることを示唆する。
本開示によれば、さらに、ＩＦＩＨ１の変異の総負荷が、乾癬発症のリスクの低下と関連することが観察された。また、本開示によれば、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子の総負荷が、乾癬、例えば、局面型乾癬、滴状乾癬、インバース乾癬、膿疱性乾癬及び／または乾癬性紅皮症発症のリスクの低下において、累積的な保護効果を有することも観察された。したがって、乾癬を有するヒトは、ＩＦＩＨ１を阻害する分子で治療され得ると考えられる。したがって、本開示は、対象におけるかかるバリアントの同定、及びかかるバリアントを有することの総負荷を活用することによって、かかる対象における乾癬のリスクを特定もしくは階層化し、または対象を、乾癬を有すると診断し、リスクがある対象または活動性疾患を有する対象が治療され得る方法を提供する。
本開示の目的のために、任意の特定の対象を、３つのＩＦＩＨ１遺伝子型、すなわち、ｉ）ＩＦＩＨ１参照、ｉｉ）ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性、またはｉｉｉ）ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子についてホモ接合性のうちの１つを有すると分類することができる。対象がＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子のコピーを有さない場合、該対象はＩＦＩＨ１参照である。対象がＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子の単一のコピーを有する場合、該対象は、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性である。ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子は、部分的な機能喪失、完全な機能喪失、予測される部分的な機能喪失、または予測される完全な機能喪失を有するＩＦＩＨ１ポリペプチドをコードする任意のＩＦＩＨ１核酸分子（例えば、ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、またはｃＤＮＡ分子）である。部分的機能喪失（または予測される部分的機能喪失）を有するＩＦＩＨ１ポリペプチドを有する対象は、ＩＦＩＨ１に関して低形質である。いくつかの実施形態では、該ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子は、配列番号２に従う３８，６９０位に対応する位置にシトシンを含むＩＦＩＨ１ゲノム核酸分子である。対象がＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子の２つのコピーを有する場合、該対象は、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子についてホモ接合性である。
ＩＦＩＨ１参照であると遺伝子型を同定されたまたは特定された対象の場合、かかる対象は、乾癬、例えば、局面型乾癬、滴状乾癬、インバース乾癬、膿疱性乾癬、及び／または乾癬性紅皮症発症のリスクが高い。ＩＦＩＨ１参照、またはＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性であると遺伝子型を同定されたまたは特定された対象の場合、かかる対象は、ＩＦＩＨ１阻害剤によって治療され得る。
本明細書に記載の実施形態のいずれかでは、該ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子は、部分的な機能喪失、完全な機能喪失、予測される部分的な機能喪失、または予測される完全な機能喪失を有するＩＦＩＨ１ポリペプチドをコードする任意のＩＦＩＨ１核酸分子（例えば、ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、またはｃＤＮＡ分子）であり得る。例えば、該ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子は、配列番号２に従う３８，６９０位に対応する位置にシトシンを含む。
本明細書に記載の実施形態のいずれかでは、該ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドは、部分的な機能喪失、完全な機能喪失、予測される部分的な機能喪失、または予測される完全な機能喪失を有する任意のＩＦＩＨ１ポリペプチドであり得る。本明細書に記載の実施形態のいずれかでは、該ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドは、本明細書に記載のＩＦＩＨ１ポリペプチドのいずれかであり得る。
本開示の目的のために、任意の特定の対象を、３つのＴＲＩＭ６５遺伝子型、すなわち、ｉ）ＴＲＩＭ６５参照、ｉｉ）ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性、またはｉｉｉ）ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子についてホモ接合性のうちの１つを有すると分類することができる。対象がＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子のコピーを有さない場合、該対象はＴＲＩＭ６５参照である。対象がＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子の単一のコピーを有する場合、該対象は、ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性である。ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子は、部分的な機能喪失、完全な機能喪失、予測される部分的な機能喪失、または予測される完全な機能喪失を有するＴＲＩＭ６５ポリペプチドをコードする任意のＴＲＩＭ６５核酸分子（例えば、ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、またはｃＤＮＡ分子）である。部分的機能喪失（または予測される部分的機能喪失）を有するＴＲＩＭ６５ポリペプチドを有する対象は、ＴＲＩＭ６５に関して低形質である。いくつかの実施形態では、該ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドは、ＴＲＩＭ６５ Ｇｌｙ３８２Ａｒｇである。対象がＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子の２つのコピーを有する場合、該対象は、ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子についてホモ接合性である。
ＴＲＩＭ６５参照であると遺伝子型を同定されたまたは特定された対象の場合、かかる対象は、乾癬、例えば、局面型乾癬、滴状乾癬、インバース乾癬、膿疱性乾癬、及び／または乾癬性紅皮症発症のリスクが高い。ＴＲＩＭ６５参照、またはＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性であると遺伝子型を同定されたまたは特定された対象の場合、かかる対象は、ＴＲＩＭ６５阻害剤によって治療され得る。
本明細書に記載の実施形態のいずれかでは、該ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子は、部分的な機能喪失、完全な機能喪失、予測される部分的な機能喪失、または予測される完全な機能喪失を有するＴＲＩＭ６５ポリペプチドをコードする任意のＴＲＩＭ６５核酸分子（例えば、ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、またはｃＤＮＡ分子）であり得る。例えば、該ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子は、ＴＲＩＭ６５ Ｇｌｙ３８２Ａｒｇをコードし得る。
本明細書に記載の実施形態のいずれかでは、該ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドは、部分的な機能喪失、完全な機能喪失、予測される部分的な機能喪失、または予測される完全な機能喪失を有する任意のＴＲＩＭ６５ポリペプチドであり得る。本明細書に記載の実施形態のいずれかでは、該ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドは、本明細書に記載のＴＲＩＭ６５ポリペプチドのいずれかであり得る。
本明細書に記載の実施形態のいずれかでは、乾癬は、局面型乾癬、滴状乾癬、インバース乾癬、膿疱性乾癬、もしくは乾癬性紅皮症、またはそれらの任意の組み合わせである。本明細書に記載の実施形態のいずれかでは、該乾癬は、滴状乾癬である。本明細書に記載の実施形態のいずれかでは、該乾癬は、局面型乾癬である。本明細書に記載の実施形態のいずれかでは、該乾癬は、インバース乾癬である。本明細書に記載の実施形態のいずれかでは、該乾癬は、膿疱性乾癬である。本明細書に記載の実施形態のいずれかでは、該乾癬は、乾癬性紅皮症である。
局面型乾癬の症状としては、典型的には、肘、膝、頭皮、背中、及び腰に生じる、皮膚の上に鱗屑性の銀白色の局面で覆われた隆起した炎症した赤色病変が挙げられる。局面型乾癬は、爪、脚、手、生殖器、及び乳房にも見られる。滴状乾癬の症状としては、典型的には、胴体、腕、及び脚に生じる、小さい、ピンク色の個々の斑点が挙げられる。インバース乾癬の症状としては、典型的には、腋窩、鼠径部、乳房下、ならびに生殖器及び臀部の周囲の皮膚のひだに生じる、滑らかで光沢のある鮮紅色病変が挙げられる。膿疱性乾癬の症状としては、ある特定の領域、例えば、手及び足に限局されるか、または全身を覆う、赤い皮膚に囲まれた非感染性の帯黄色膿疱が挙げられる。乾癬性紅皮症の症状としては、典型的には体表のほとんどを覆う広範囲の真っ赤な皮膚及びシート状の落屑が挙げられる。
本開示は、乾癬を有する対象を治療する方法を提供し、該方法は、ＩＦＩＨ１阻害剤を該対象に投与することを含む。
本開示はまた、滴状乾癬を有する対象を治療する方法を提供し、該方法は、ＩＦＩＨ１阻害剤を該対象に投与することを含む。
本開示はまた、局面型乾癬を有する対象を治療する方法を提供し、該方法は、ＩＦＩＨ１阻害剤を該対象に投与することを含む。
本開示はまた、インバース乾癬を有する対象を治療する方法を提供し、該方法は、ＩＦＩＨ１阻害剤を該対象に投与することを含む。
本開示はまた、膿疱性乾癬を有する対象を治療する方法を提供し、該方法は、ＩＦＩＨ１阻害剤を該対象に投与することを含む。
本開示はまた、乾癬性紅皮症を有する対象を治療する方法を提供し、該方法は、ＩＦＩＨ１阻害剤を該対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、該ＩＦＩＨ１阻害剤は、抑制核酸分子を含む。抑制核酸分子の例としては、アンチセンス核酸分子、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、及び短ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）が挙げられるがこれらに限定されない。かかる抑制核酸分子は、ＩＦＩＨ１核酸分子の任意の領域を標的とするように設計され得る。いくつかの実施形態では、該アンチセンスＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、またはｓｈＲＮＡは、当該対象の細胞において、ＩＦＩＨ１のゲノム核酸分子またはｍＲＮＡ分子内の配列とハイブリダイズし、該ＩＦＩＨ１ポリペプチドの発現を低下させる。いくつかの実施形態では、該ＩＦＩＨ１阻害剤は、アンチセンス分子を含み、これは、当該対象の細胞において、ＩＦＩＨ１のゲノム核酸分子またはｍＲＮＡ分子とハイブリダイズし、該ＩＦＩＨ１ポリペプチドの発現を低下させる。いくつかの実施形態では、該ＩＦＩＨ１阻害剤は、ｓｉＲＮＡを含み、これは、当該対象の細胞において、ＩＦＩＨ１のゲノム核酸分子またはｍＲＮＡ分子とハイブリダイズし、該ＩＦＩＨ１ポリペプチドの発現を低下させる。いくつかの実施形態では、該ＩＦＩＨ１阻害剤は、ｓｈＲＮＡを含み、これは、当該対象の細胞において、ＩＦＩＨ１のゲノム核酸分子またはｍＲＮＡ分子とハイブリダイズし、該ＩＦＩＨ１ポリペプチドの発現を低下させる。
本開示はまた、乾癬を有する対象を治療する方法を提供し、該方法は、ＴＲＩＭ６５阻害剤を該対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、該乾癬は、滴状乾癬、局面型乾癬、インバース乾癬、膿疱性乾癬、または乾癬性紅皮症である。いくつかの実施形態では、該乾癬は、滴状乾癬である。いくつかの実施形態では、該乾癬は、局面型乾癬である。いくつかの実施形態では、該乾癬は、インバース乾癬である。いくつかの実施形態では、該乾癬は、膿疱性乾癬である。いくつかの実施形態では、該乾癬は、乾癬性紅皮症である。
いくつかの実施形態では、該ＴＲＩＭ６５阻害剤は、抑制核酸分子を含む。抑制核酸分子の例としては、アンチセンス核酸分子、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、及び短ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）が挙げられるがこれらに限定されない。かかる抑制核酸分子は、ＴＲＩＭ６５核酸分子の任意の領域を標的とするように設計され得る。いくつかの実施形態では、該アンチセンスＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、またはｓｈＲＮＡは、当該対象の細胞において、ＴＲＩＭ６５のゲノム核酸分子またはｍＲＮＡ分子内の配列とハイブリダイズし、該ＴＲＩＭ６５ポリペプチドの発現を低下させる。いくつかの実施形態では、該ＴＲＩＭ６５阻害剤は、アンチセンス分子を含み、これは、当該対象の細胞において、ＴＲＩＭ６５のゲノム核酸分子またはｍＲＮＡ分子とハイブリダイズし、該ＴＲＩＭ６５ポリペプチドの発現を低下させる。いくつかの実施形態では、該ＴＲＩＭ６５阻害剤は、ｓｉＲＮＡを含み、これは、当該対象の細胞において、ＴＲＩＭ６５のゲノム核酸分子またはｍＲＮＡ分子とハイブリダイズし、該ＴＲＩＭ６５ポリペプチドの発現を低下させる。いくつかの実施形態では、該ＴＲＩＭ６５阻害剤は、ｓｈＲＮＡを含み、これは、当該対象の細胞において、ＴＲＩＭ６５のゲノム核酸分子またはｍＲＮＡ分子とハイブリダイズし、該ＴＲＩＭ６５ポリペプチドの発現を低下させる。
該抑制核酸分子は、ＲＮＡ、ＤＮＡ、またはＲＮＡ及びＤＮＡの両方を含み得る。該抑制核酸分子はまた、異種核酸配列に、例えば、ベクター中で、または異種標識に、連結もしくは融合され得る。例えば、該抑制核酸分子は、該抑制核酸分子及び異種核酸配列を含むベクター内にある場合もあれば、それらを含む外来ドナー配列としての場合もある。該抑制核酸分子はまた、異種標識に連結または融合され得る。該標識は、直接検出可能（例えば、フルオロフォア等）の場合もあれば、間接的に検出可能（例えば、ハプテン、酵素、またはフルオロフォアクエンチャー等）の場合もある。かかる標識は、分光学的、光化学的、生化学的、免疫化学的、または化学的な手段によって検出可能であり得る。かかる標識としては、例えば、放射性同位体標識、顔料、染料、色原体、スピン標識、及び蛍光標識が挙げられる。該標識は、例えば、化学発光物質、金属含有物質、または酵素による二次的なシグナル生成が生じる場合には酵素であってもよい。「標識」という用語は、「タグ」またはハプテンも指す場合もあり、これは、コンジュゲートされた分子に選択的に結合することができ、該コンジュゲートされた分子は、その後基質とともに添加された場合に、検出可能なシグナルを生成するために使用される。例えば、ビオチンは、タグとして、該タグに結合する西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）のアビジンまたはストレプトアビジンコンジュゲートとともに使用され、熱量測定（ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ）基質（例えば、テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）等）または蛍光発生基質を使用して、ＨＲＰの存在を検出するために検査され得る。精製を容易にするタグとして使用され得る例示的な標識としては、ｍｙｃ、ＨＡ、ＦＬＡＧもしくは３ＸＦＬＡＧ、６ＸＨｉｓもしくはポリヒスチジン、グルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、マルトース結合タンパク質、エピトープタグ、または免疫グロブリンのＦｃ部分が挙げられるがこれらに限定されない。多数の標識としては、例えば、粒子、フルオロフォア、ハプテン、酵素、及びそれらの熱量測定基質、蛍光発生基質、及び化学発光基質、ならびに他の標識が挙げられる。
該抑制核酸分子は、例えば、ヌクレオチド、または非天然ヌクレオチドもしくは修飾ヌクレオチド、例えば、ヌクレオチドアナログまたは代替ヌクレオチドを含み得る。かかるヌクレオチドとしては、修飾された塩基、糖、もしくはリン酸基を含む、または非天然部分をその構造に組み込むヌクレオチドが挙げられる。非天然ヌクレオチドの例としては、ジデオキシヌクレオチド、ビオチン化ヌクレオチド、アミノ化ヌクレオチド、脱アミノ化ヌクレオチド、アルキル化ヌクレオチド、ベンジル化ヌクレオチド、及びフルオロフォア標識されたヌクレオチドが挙げられるがこれらに限定されない。
該抑制核酸分子はまた、１つ以上のヌクレオチドアナログまたは代替ヌクレオチドも含み得る。ヌクレオチドアナログは、塩基部分、糖部分、またはリン酸部分のいずれかに対する修飾を含むヌクレオチドである。塩基部分に対する修飾としては、Ａ、Ｃ、Ｇ、及びＴ／Ｕの天然修飾及び合成修飾、ならびに異なるプリン塩基またはピリミジン塩基、例えば、プソイドウリジン、ウラシル－５－イル、ヒポキサンチン－９－イル（Ｉ）、及び２－アミノアデニン－９－イル等が挙げられるがこれらに限定されない。修飾塩基としては、５－メチルシトシン（５－ｍｅ－Ｃ）、５－ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２－アミノアデニン、アデニン及びグアニンの６－メチル及び他のアルキル誘導体、アデニン及びグアニンの２－プロピル及び他のアルキル誘導体、２－チオウラシル、２－チオチミン及び２－チオシトシン、５－ハロウラシル及びシトシン、５－プロピニルウラシル及びシトシン、６－アゾウラシル、シトシン及びチミン、５－ウラシル（プソイドウラシル）、４－チオウラシル、８－ハロ、８－アミノ、８－チオール、８－チオアルキル、８－ヒドロキシル及び他の８－置換アデニン及びグアニン、５－ハロ（例えば、５－ブロモ等）、５－トリフルオロメチル及び他の５－置換のウラシル及びシトシン、５－置換ウラシル及びシトシン、７－メチルグアニン、７－メチルアデニン、８－アザグアニン、８－アザアデニン、７－デアザグアニン、７－デアザアデニン、３－デアザグアニン、ならびに３－デアザアデニンが挙げられるがこれらに限定されない。
ヌクレオチドアナログは、糖部分の修飾を含む場合もある。糖部分に対する修飾としては、リボース及びデオキシリボースの天然修飾及び合成修飾が挙げられるがこれらに限定されない。糖修飾としては、これらに限定されないが、２’位での以下の修飾：ＯＨ、Ｆ、Ｏ－、Ｓ－、もしくはＮ－アルキル、Ｏ－、Ｓ－、もしくはＮ－アルケニル、Ｏ－、Ｓ－もしくはＮ－アルキニル、またはＯ－アルキル－Ｏ－アルキルが挙げられ、該アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、置換または非置換のＣ１－１０アルキルまたはＣ２－１０アルケニル、及びＣ２－１０アルキニルであり得る。例示的な２’糖修飾としてはまた、これらに限定されないが、－Ｏ［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）ｎ－ＯＮＨ２、及び－Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＮ［（ＣＨ２）ｎＣＨ３）］２が挙げられる、ここで、ｎ及びｍは、独立して、１～約１０である。２’位での他の修飾としては、これらに限定されないが、Ｃ１－１０アルキル、置換低級アルキル、アルカリール、アラルキル、Ｏ－アルカリールまたはＯ－アラルキル、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＯＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＮＯ２、ＮＯ２、Ｎ３、ＮＨ２、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルカリール、アミノアルキルアミノ、ポリアルキルアミノ、置換シリル、ＲＮＡ切断基、レポーター基、挿入剤、オリゴヌクレオチドの薬物動態学的特性を改善する基、またはオリゴヌクレオチドの薬物動力学的特性を改善する基、及び同様の特性を有する他の置換基が挙げられる。同様の修飾は、糖の他の位置、特に、３’末端ヌクレオチド上または２’－５’結合オリゴヌクレオチド中の糖の３’位、及び５’末端ヌクレオチドの５’位でも行われ得る。修飾糖としては、架橋環酸素における修飾、例えば、ＣＨ２及びＳを含むものも挙げられ得る。ヌクレオチド糖アナログは、糖模倣体、例えば、シクロブチル部分をペントフラノシル糖の代わりに有することもできる。
ヌクレオチドアナログは、リン酸部分で修飾される場合もある。修飾リン酸部分としては、これらに限定されないが、２つのヌクレオチド間の結合が、ホスホロチオエート、キラルホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホトリエステル、アミノアルキルホスホトリエステル、メチルホスホネート及び他のアルキルホスホネート（３’－アルキレンホスホネート及びキラルホスホネートを含む）、ホスフィネート、ホスホロアミデート（３’－アミノホスホロアミデート及びアミノアルキルホスホロアミデートを含む）、チオノホスホロアミデート、チオノアルキルホスホネート、チオノアルキルホスホトリエステル、ならびにボラノホスフェートを含むように修飾され得るものが挙げられる。２つのヌクレオチド間のこれらのリン酸結合または修飾リン酸結合は、３’－５’結合の場合も２’－５’結合の場合もあり、該結合は、逆向きの極性、例えば、３’－５’から５’－３’または２’－５’から５’－２’を含み得る。様々な塩、混合塩、及び遊離酸形態も含まれる。代替ヌクレオチドとしては、ペプチド核酸（ＰＮＡ）も挙げられる。
いくつかの実施形態では、該アンチセンス核酸分子は、５’及び３’末端の最初の１～７ヌクレオチドが、各々、２’－メトキシエチル（２’－ＭＯＥ）修飾を有するギャップマーである。いくつかの実施形態では、該５’及び３’末端の最初の５つのヌクレオチドが各々、２’－ＭＯＥ修飾を有する。いくつかの実施形態では、該５’及び３’末端の最初の１～７ヌクレオチドは、ＲＮＡヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、該５’及び３’末端の最初の５つのヌクレオチドが、ＲＮＡヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、該ヌクレオチド間の骨格結合の各々は、ホスホロチオエート結合である。
いくつかの実施形態では、該ｓｉＲＮＡ分子は、末端修飾を有する。いくつかの実施形態では、該アンチセンス鎖の５’末端は、リン酸化される。いくつかの実施形態では、加水分解することができない５’－リン酸アナログ、例えば、５’－（Ｅ）－ビニル－ホスホネートが使用される。
いくつかの実施形態では、該ｓｉＲＮＡ分子は、骨格修飾を有する。いくつかの実施形態では、一続きのリボースヌクレオシドを連結する修飾ホスホジエステル基は、ｓｉＲＮＡの安定性及びインビボバイオアベイラビリティを高めることが分かっている。該ホスホジエステル結合の非エステル基（－ＯＨ、＝Ｏ）は、ホスホロチオエート、ボラノホスフェート、及びホスホノアセテート結合を与えるように硫黄、ホウ素、またはアセテートにより置き換えることができる。加えて、ホスホトリエステルによるホスホジエステル基の置換は、それらの負電荷の排除によってｓｉＲＮＡの細胞取り込み及び血清成分での保持を容易にし得る。いくつかの実施形態では、該ｓｉＲＮＡ分子は、糖修飾を有する。いくつかの実施形態では、該糖は、脱プロトン化され（エキソヌクレアーゼ及びエンドヌクレアーゼによって触媒される反応）、それにより、２’－ヒドロキシルが求核試薬として作用し、ホスホジエステル結合における隣接するリンを攻撃し得る。かかる代替物としては、２’－Ｏ－メチル、２’－Ｏ－メトキシエチル、及び２’－フルオロ修飾が挙げられる。
いくつかの実施形態では、該ｓｉＲＮＡ分子は、塩基修飾を有する。いくつかの実施形態では、該塩基は、修飾塩基、例えば、プソイドウリジン、５’－メチルシチジン、Ｎ６－メチルアデノシン、イノシン、及びＮ７－メチルグアノシンで置換され得る。
いくつかの実施形態では、該ｓｉＲＮＡ分子は、脂質にコンジュゲートされる。脂質は、ｓｉＲＮＡの５’または３’末端にコンジュゲートされ、それらのインビボバイオアベイラビリティを、それらを血清リポタンパク質と会合させることによって改善し得る。代表的な脂質としては、コレステロール及びビタミンＥ、ならびに脂肪酸、例えば、パルミチン酸及びトコフェロールが挙げられるがこれらに限定されない。
いくつかの実施形態では、代表的なｓｉＲＮＡは、以下の式を有する：
センス：ｍＮ＊ｍＮ＊／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／＊ｍＮ＊／３２ＦＮ／
アンチセンス：／５２ＦＮ／＊／ｉ２ＦＮ／＊ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ／ｉ２ＦＮ／ｍＮ＊Ｎ＊Ｎ
式中、「Ｎ」は塩基であり、「２Ｆ」は２’－Ｆ修飾であり、「ｍ」は２’－Ｏ－メチル修飾であり、「Ｉ」は内部の塩基であり、「＊」はホスホロチオエート骨格結合である。
本開示は、該抑制核酸分子のうちのいずれか１つ以上を含むベクターも提供する。いくつかの実施形態では、該ベクターは、該抑制核酸分子のうちのいずれか１つ以上及び異種核酸を含む。該ベクターは、核酸分子を輸送することが可能なウイルスベクターまたは非ウイルスベクターであり得る。いくつかの実施形態では、該ベクターは、プラスミドまたはコスミド（例えば、追加のＤＮＡセグメントがライゲートされ得る環状二本鎖ＤＮＡ等）である。いくつかの実施形態では、該ベクターは、ウイルスベクターであり、追加のＤＮＡセグメントが、該ウイルスゲノムにライゲートされ得る。発現ベクターとしては、プラスミド、コスミド、レトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、植物ウイルス、例えば、カリフラワーモザイクウイルス及びタバコモザイクウイルス、酵母人工染色体（ＹＡＣ）、エプスタイン・バー（ＥＢＶ）由来エピソーム、ならびに当技術分野で既知の他の発現ベクターが挙げられるがこれらに限定されない。
本開示は、該抑制核酸分子のうちのいずれか１つ以上を含む組成物も提供する。いくつかの実施形態では、該組成物は、医薬組成物である。いくつかの実施形態では、該組成物は、担体及び／または賦形剤を含む。担体の例としては、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）マイクロスフェア、ポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸－コグリコール酸）（ＰＬＧＡ）マイクロスフェア、リポソーム、ミセル、逆ミセル、脂質コクリエート、及び脂質微小管が挙げられるがこれらに限定されない。担体は、緩衝塩溶液、例えば、ＰＢＳ、ＨＢＳＳ等を含み得る。
いくつかの実施形態では、該ＩＦＩＨ１阻害剤またはＴＲＩＭ６５阻害剤は、認識配列（複数可）で１つ以上の切り込みまたは二重鎖切断を誘導するヌクレアーゼ剤、またはＩＦＩＨ１のゲノム核酸分子またはＴＲＩＭ６５のゲノム核酸分子内の認識配列に結合するＤＮＡ結合タンパク質を含む。該認識配列は、ＩＦＩＨ１遺伝子もしくはＴＲＩＭ６５遺伝子のコード領域内、または該遺伝子の発現に影響を及ぼす調節領域内に位置し得る。該ＤＮＡ結合タンパク質またはヌクレアーゼ剤の認識配列は、イントロン、エクソン、プロモーター、エンハンサー、調節領域、または任意の非タンパク質コード領域に位置し得る。該認識配列は、該ＩＦＩＨ１遺伝子またはＴＲＩＭ６５遺伝子の開始コドンを含む場合もあれば、それに接近している場合もある。例えば、該認識配列は、開始コドンから約１０、約２０、約３０、約４０、約５０、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、または約１，０００ヌクレオチドに位置し得る。別の例として、各々が開始コドンを含むかまたはこれに接近しているヌクレアーゼ認識配列を標的とする、２つ以上のヌクレアーゼ剤が使用され得る。別の例として、一方が開始コドンを含むかまたはそれに接近しているヌクレアーゼ認識配列を標的とし、他方が終止コドンを含むかまたはそれに接近しているヌクレアーゼ認識配列を標的とする２つのヌクレアーゼ剤を使用することができ、これらのヌクレアーゼ剤による切断により、該２つのヌクレアーゼ認識配列間のコード領域が削除され得る。所望の認識配列への切り込みまたは二重鎖切断を誘導する任意のヌクレアーゼ剤が、本明細書に開示する方法及び組成物において使用され得る。所望の認識配列に結合する任意のＤＮＡ結合タンパク質が、本明細書に開示する方法及び組成物において使用され得る。
本明細書における使用に適したヌクレアーゼ剤及びＤＮＡ結合タンパク質としては、ジンクフィンガータンパク質もしくはジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）ペア、転写活性化因子様エフェクター（ＴＡＬＥ）タンパク質もしくは転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、またはクラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピート（ＣＲＩＳＰＲ）／ＣＲＩＳＰＲ関連（Ｃａｓ）系が挙げられるがこれらに限定されない。該認識配列の長さは変化させることができ、例えば、ジンクフィンガータンパク質もしくはＺＦＮペアでは、約３０～３６ｂｐ、各ＺＦＮでは約１５～１８ｂｐ、ＴＡＬＥタンパク質もしくはＴＡＬＥＮでは約３６ｂｐ、及びＣＲＩＳＰＲ／ＣａｓガイドＲＮＡでは約２０ｂｐである認識配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系を使用して、細胞内のＩＦＩＨ１またはＴＲＩＭ６５のゲノム核酸分子を修飾することができる。本明細書に開示する方法及び組成物は、ＩＦＩＨ１またはＴＲＩＭ６５核酸分子の部位特異的切断のためにＣＲＩＳＰＲ複合体（Ｃａｓタンパク質と複合体化したガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）を含む）を利用することによるＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ系を使用し得る。
Ｃａｓタンパク質は、一般に、ｇＲＮＡと相互作用し得る少なくとも１つのＲＮＡ認識または結合ドメインを含む。Ｃａｓタンパク質は、ヌクレアーゼドメイン（例えば、ＤＮａｓｅドメインまたはＲＮａｓｅドメイン等）、ＤＮＡ結合ドメイン、ヘリカーゼドメイン、タンパク質－タンパク質相互作用ドメイン、二量体化ドメイン、及び他のドメインも含み得る。適切なＣａｓタンパク質としては、例えば、野生型Ｃａｓ９タンパク質及び野生型Ｃｐｆ１タンパク質（例えば、ＦｎＣｐｆ１等）が挙げられる。Ｃａｓタンパク質は、ＩＦＩＨ１またはＴＲＩＭ６５のゲノム核酸分子にて二重鎖切断を創出するための完全な切断活性を有する場合もあれば、ＩＦＩＨ１またはＴＲＩＭ６５のゲノム核酸分子にて一本鎖切断を創出するニッカーゼである場合もある。Ｃａｓタンパク質の追加の例としては、Ｃａｓ１、Ｃａｓ１Ｂ、Ｃａｓ２、Ｃａｓ３、Ｃａｓ４、Ｃａｓ５、Ｃａｓ５ｅ（ＣａｓＤ）、Ｃａｓ６、Ｃａｓ６ｅ、Ｃａｓ６ｆ、Ｃａｓ７、Ｃａｓ８ａ１、Ｃａｓ８ａ２、Ｃａｓ８ｂ、Ｃａｓ８ｃ、Ｃａｓ９（Ｃｓｎ１またはＣｓｘ１２）、Ｃａｓ１０、Ｃａｓ１０ｄ、ＣａｓＦ、ＣａｓＧ、ＣａｓＨ、Ｃｓｙ１、Ｃｓｙ２、Ｃｓｙ３、Ｃｓｅ１（ＣａｓＡ）、Ｃｓｅ２（ＣａｓＢ）、Ｃｓｅ３（ＣａｓＥ）、Ｃｓｅ４（ＣａｓＣ）、Ｃｓｃ１、Ｃｓｃ２、Ｃｓａ５、Ｃｓｎ２、Ｃｓｍ２、Ｃｓｍ３、Ｃｓｍ４、Ｃｓｍ５、Ｃｓｍ６、Ｃｍｒ１、Ｃｍｒ３、Ｃｍｒ４、Ｃｍｒ５、Ｃｍｒ６、Ｃｓｂ１、Ｃｓｂ２、Ｃｓｂ３、Ｃｓｘ１７、Ｃｓｘ１４、Ｃｓｘ１０、Ｃｓｘ１６、ＣｓａＸ、Ｃｓｘ３、Ｃｓｘ１、Ｃｓｘ１５、Ｃｓｆ１、Ｃｓｆ２、Ｃｓｆ３、Ｃｓｆ４、及びＣｕ１９６６、ならびにそれらのホモログまたは修飾型が挙げられるがこれらに限定されない。Ｃａｓタンパク質は、融合タンパク質として異種ポリペプチドに作動可能に連結させることもできる。例えば、Ｃａｓタンパク質は、切断ドメイン、後成的修飾ドメイン、転写活性化ドメイン、または転写リプレッサードメインに融合され得る。Ｃａｓタンパク質は、任意の形態で提供され得る。例えば、Ｃａｓタンパク質は、タンパク質、例えば、ｇＲＮＡと複合体化されたＣａｓタンパク質の形態で提供され得る。代替的に、Ｃａｓタンパク質は、該Ｃａｓタンパク質をコードする核酸分子、例えば、ＲＮＡまたはＤＮＡの形態で提供され得る。
いくつかの実施形態では、ＩＦＩＨ１またはＴＲＩＭ６５のゲノム核酸分子の標的遺伝子修飾は、細胞を、Ｃａｓタンパク質及びＩＦＩＨ１またはＴＲＩＭ６５のゲノム核酸分子における標的ゲノム遺伝子座内の１つ以上のｇＲＮＡ認識配列にハイブリダイズする１つ以上のｇＲＮＡと接触させることによって生成され得る。例えば、ｇＲＮＡ認識配列は、配列番号１の領域内に位置し得る。該ｇＲＮＡ認識配列はまた、配列番号１に従う３８，６９０位に対応する位置を含む場合もあれば、それに接近している場合もある。例えば、該ｇＲＮＡ認識配列は、配列番号１に従う３８，６９０位に対応する位置の約１０００、約５００、約４００、約３００、約２００、約１００、約５０、約４５、約４０、約３５、約３０、約２５、約２０、約１５、約１０、または約５ヌクレオチドから位置し得る。該ｇＲＮＡ認識配列は、ＩＦＩＨ１もしくはＴＲＩＭ６５のゲノム核酸分子の開始コドンまたはＩＦＩＨ１のゲノム核酸分子の終止コドンを含む場合もあれば、それに接近している場合もある。例えば、該ｇＲＮＡ認識配列は、該開始コドンまたは該終止コドンの約１０、約２０、約３０、約４０、約５０、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、または約１，０００ヌクレオチドから位置し得る。
ＩＦＩＨ１またはＴＲＩＭ６５のゲノム核酸分子における標的ゲノム遺伝子座内のｇＲＮＡ認識配列は、Ｃａｓ９ヌクレアーゼが標的とするＤＮＡ配列の直後の２～６塩基対のＤＮＡ配列であるプロトスペーサー隣接モチーフ（ＰＡＭ）配列の近傍に位置する。標準的なＰＡＭは、配列５’－ＮＧＧ－３’であり、ここで、「Ｎ」は、任意の核酸塩基であり、その後に２つのグアニン（「Ｇ」）核酸塩基が続く。ｇＲＮＡは、遺伝子編集のためにＣａｓ９をゲノム内のどこにでも輸送することができるが、Ｃａｓ９がＰＡＭを認識する部位以外の部位では編集は生じ得ない。加えて、５’－ＮＧＡ－３’は、ヒト細胞にとって高度に効率的な非標準的なＰＡＭであり得る。概して、該ＰＡＭは、該ｇＲＮＡが標的とするＤＮＡ配列の約２～６ヌクレオチド下流である。該ＰＡＭは、該ｇＲＮＡ認識配列に隣接し得る。いくつかの実施形態では、該ｇＲＮＡ認識配列は、３’末端で該ＰＡＭによって隣接され得る。いくつかの実施形態では、該ｇＲＮＡ認識配列は、５’末端で該ＰＡＭによって隣接され得る。例えば、該Ｃａｓタンパク質の切断部位は、該ＰＡＭ配列の約１～約１０、約２～約５塩基対、または３塩基対上流または下流であり得る。いくつかの実施形態（例えば、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓに由来するＣａｓ９または近縁腫であるＣａｓ９が使用される場合）では、該非相補鎖のＰＡＭ配列は、５’－ＮＧＧ－３’であることができ、ここで、Ｎは、任意のＤＮＡヌクレオチドであり、標的ＤＮＡの非相補鎖のｇＲＮＡ認識配列の直３’である。したがって、該相補鎖のＰＡＭ配列は、５’－ＣＣＮ－３’であり、ここで、Ｎは、任意のＤＮＡヌクレオチドであり、標的ＤＮＡの相補鎖のｇＲＮＡ認識配列の直５’である。
ｇＲＮＡは、Ｃａｓタンパク質に結合し、該Ｃａｓタンパク質をＩＦＩＨ１またはＴＲＩＭ６５のゲノム核酸分子内の特定の位置に標的化するＲＮＡ分子である。例示的なｇＲＮＡは、ＩＦＩＨ１またはＴＲＩＭ６５のゲノム核酸分子に結合またはそれを切断するようにＣａｓ酵素を誘導するのに有効なｇＲＮＡであり、該ｇＲＮＡは、配列番号１（ＩＦＩＨ１に関する）に従う３８，６９０位に対応する位置を含むかまたはそれに接近している、ＩＦＩＨ１またはＴＲＩＭ６５のゲノム核酸分子内のｇＲＮＡ認識配列にハイブリダイズするＤＮＡ標的化セグメントを含む。例えば、ｇＲＮＡは、配列番号１に従う３８，６９０位に対応する位置の約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、または約１，０００ヌクレオチドから位置するｇＲＮＡ認識配列にハイブリダイズするように選択され得る。他の例示的なｇＲＮＡは、該開始コドンまたは該終止コドンを含むまたはそれに接近しているＩＦＩＨ１もしくはＴＲＩＭ６５のゲノム核酸分子内に存在するｇＲＮＡ認識配列にハイブリダイズするＤＮＡ標的化セグメントを含む。例えば、ｇＲＮＡは、それが、該開始コドンの約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、もしくは約１，０００ヌクレオチドから位置するか、または該終止コドンの約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、もしくは約１，０００ヌクレオチドから位置するｇＲＮＡ認識配列にハイブリダイズするように選択され得る。適切なｇＲＮＡは、約１７～約２５ヌクレオチド、約１７～約２３ヌクレオチド、約１８～約２２ヌクレオチド、または約１９～約２１ヌクレオチドを含み得る。いくつかの実施形態では、該ｇＲＮＡは、２０ヌクレオチドを含み得る。
ヒトＩＦＩＨ１参照遺伝子内に位置する適切なｇＲＮＡ認識配列の例は、表１に配列番号２４～３４として示される。
該Ｃａｓタンパク質と該ｇＲＮＡは複合体を形成し、該Ｃａｓタンパク質は、該標的ＩＦＩＨ１またはＴＲＩＭ６５のゲノム核酸分子を切断する。該Ｃａｓタンパク質は、ｇＲＮＡのＤＮＡ標的化セグメントが結合する標的ＩＦＩＨ１またはＴＲＩＭ６５のゲノム核酸分子に存在する核酸配列の内部または外部の部位で該核酸分子を切断することができる。例えば、ＣＲＩＳＰＲ複合体（ｇＲＮＡ認識配列にハイブリダイズされ、Ｃａｓタンパク質と複合体化されるｇＲＮＡを含む）の形成により、ｇＲＮＡのＤＮＡ標的化セグメントが結合するＩＦＩＨ１またはＴＲＩＭ６５のゲノム核酸分子に存在する核酸配列に、またはその近傍（例えば、当該配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、５０、またはそれを超える塩基対内等）で、一方または両方の鎖が切断され得る。
かかる方法は、例えば、該遺伝子の領域が破壊されている、該開始コドンが破壊されている、該終止コドンが破壊されている、または該コード配列が破壊されているもしくは削除されたＩＦＩＨ１またはＴＲＩＭ６５のゲノム核酸分子をもたらし得る。任意に、該細胞を、さらに、該ＩＦＩＨ１またはＴＲＩＭ６５のゲノム核酸分子の標的ゲノム遺伝子座内の追加のｇＲＮＡ認識配列にハイブリダイズする１つ以上の追加のｇＲＮＡと接触させることができる。該細胞を１つ以上の追加のｇＲＮＡ（例えば、第二のｇＲＮＡ認識配列にハイブリダイズする第二のｇＲＮＡ等）と接触させることにより、該Ｃａｓタンパク質による切断が、２つ以上の二重鎖切断または２つ以上の一本鎖切断を創出し得る。
いくつかの実施形態では、該治療方法は、さらに、当該対象の生体サンプルにおけるＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子の有無を検出することを含む。本開示全体を通して使用される、「ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子」は、部分的な機能喪失、完全な機能喪失、予測される部分的な機能喪失、または予測される完全な機能喪失を有するＩＦＩＨ１ポリペプチドをコードする任意のＩＦＩＨ１核酸分子（例えば、ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、またはｃＤＮＡ分子等）である。
本開示はまた、乾癬を治療または抑制する治療薬で対象を治療する方法を提供し、該対象は、乾癬を有する。いくつかの実施形態では、該方法は、該対象から生体サンプルを得ることまたは得たこと、及び該生体サンプルにおいて、該対象が、ＩＧＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子を含む遺伝子型を有するかどうかを判断するための配列解析を行うことまたは行ったことにより、該対象が、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子を有するかどうかを判断することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、さらに、乾癬を治療もしくは抑制する治療薬を、標準的な投与量で、ＩＦＩＨ１参照である対象に対して投与するもしくは投与を継続すること、及び／またはＩＦＩＨ１阻害剤を該対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、さらに、乾癬を治療もしくは抑制する治療薬を、標準的な投与量と同じもしくはそれより少ない量で、該ＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性である対象に対して投与するもしくは投与を継続すること、及び／またはＩＦＩＨ１阻害剤を該対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、さらに、乾癬を治療もしくは抑制する治療薬を、標準的な投与量と同じもしくはそれより少ない量で、該ＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子についてホモ接合性である対象に対して投与するもしくは投与を継続することを含む。該ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子を有する遺伝子型の存在は、該対象が、乾癬発症のリスクが低いことを示す。いくつかの実施形態では、該対象は、ＩＦＩＨ１参照である。いくつかの実施形態では、該対象は、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性である。
ＩＦＩＨ１参照、またはＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性であると遺伝子型を同定されたまたは特定された対象の場合、かかる対象は、本明細書に記載の通り、ＩＦＩＨ１阻害剤によって治療され得る。
対象の生体サンプルにおける、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子の有無の検出、及び／または対象が、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子を有するかどうかの判断は、本明細書に記載の方法のいずれかによって行われ得る。いくつかの実施形態では、これらの方法は、インビトロで行われ得る。いくつかの実施形態では、これらの方法は、インサイチュで行われ得る。いくつかの実施形態では、これらの方法は、インビボで行われ得る。これらの実施形態のうちのいずれかでは、該核酸分子は、該対象から得られる細胞内に存在し得る。
いくつかの実施形態では、該治療方法は、さらに、該対象の生体サンプルにおけるＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドの有無を検出することを含む。いくつかの実施形態では、該対象がＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドを有さない場合、該対象は、乾癬を治療または抑制する治療薬も、標準的な投与量で投与される。いくつかの実施形態では、該対象がＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドを有する場合、該対象は、乾癬を治療または抑制する治療薬も、標準的な投与量と同じまたはそれより少ない投与量で投与される。
本開示はまた、乾癬を治療または抑制する治療薬で対象を治療する方法を提供し、該対象は、乾癬を有する。いくつかの実施形態では、該方法は、該対象から生体サンプルを得ることまたは得たこと、及び該生体サンプルにおいて該対象が、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドを有するかどうかを判断するためのアッセイを行うことまたは行ったことにより、該対象が、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドを有するかどうかを判断することを含む。該対象が、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドを有さない場合、該乾癬を治療または抑制する治療薬は、該対象に対して、標準的な投与量で投与されるかもしくは投与が継続され、及び／またはＩＦＩＨ１阻害剤が該対象に投与される。該対象が、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドを有する場合、該乾癬を治療または抑制する治療薬は、該対象に対して、標準的な投与量と同じもしくはそれより少ない量で投与されるかもしくは投与が継続され、及び／またはＩＦＩＨ１阻害剤が該対象に投与される。ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドの存在は、該対象が、乾癬発症のリスクが低いことを示す。いくつかの実施形態では、該対象は、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドを有する。いくつかの実施形態では、該対象は、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドを有さない。
対象の生体サンプルにおける、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドの有無の検出、及び／または対象が、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドを有するかどうかの判断は、本明細書に記載の方法のいずれかによって行われ得る。いくつかの実施形態では、これらの方法は、インビトロで行われ得る。いくつかの実施形態では、これらの方法は、インサイチュで行われ得る。いくつかの実施形態では、これらの方法は、インビボで行われ得る。これらの実施形態のうちのいずれかでは、該ポリペプチドは、該対象から得られる細胞内に存在し得る。
いくつかの実施形態では、該ＩＦＩＨ１阻害剤は、パラミクソウイルスＶタンパク質である。いくつかの実施形態では、該ＩＦＩＨ１阻害剤は、低分子を含む。
任意の実施形態では、ＩＦＩＨ１参照、またはＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性であると遺伝子型を同定されたまたは特定された対象の場合、かかる対象は、１型インターフェロン経路の阻害剤によって治療され得る。いくつかの実施形態では、該１型インターフェロン経路の阻害剤は、アデノシンデアミナーゼＲＮＡ特異的（ＡＤＡＲ）のアゴニストである。いくつかの実施形態では、該ＡＤＡＲアゴニストは、ＡＤＡＲタンパク質である。いくつかの実施形態では、該ＡＤＡＲアゴニストは、ＡＤＡＲアゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、該１型インターフェロン経路の阻害剤は、ＴＲＩＭ６５の阻害剤である。いくつかの実施形態では、該ＴＲＩＭ６５阻害剤は、低分子を含む。いくつかの実施形態では、該１型インターフェロン経路の阻害剤は、ＤＥＡＤボックスポリペプチド５８（「ＤＤＸ５８」）（すなわち、ＲＩＧ－１）の阻害剤である。ＤＤＸ５８阻害剤としては、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）及びＢＸ７９５（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）が挙げられるがこれらに限定されない。
いくつかの実施形態では、該治療方法は、さらに、当該対象の生体サンプルにおけるＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子の有無を検出することを含む。本開示全体を通して使用される、「ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子」は、部分的な機能喪失、完全な機能喪失、予測される部分的な機能喪失、または予測される完全な機能喪失を有するＴＲＩＭ６５ポリペプチドをコードする任意のＴＲＩＭ６５核酸分子（例えば、ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、またはｃＤＮＡ分子等）である。
本開示はまた、乾癬を治療または抑制する治療薬で対象を治療する方法を提供し、該対象は、乾癬を有する。いくつかの実施形態では、該方法は、該対象から生体サンプルを得ることまたは得たこと、及び該生体サンプルにおいて、該対象が、ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子を含む遺伝子型を有するかどうかを判断するための配列解析を行うことまたは行ったことにより、該対象が、ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子を有するかどうかを判断することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、さらに、乾癬を治療もしくは抑制する治療薬を、標準的な投与量で、ＴＲＩＭ６５参照である対象に対して投与するもしくは投与を継続すること、及び／またはＴＲＩＭ６５阻害剤を該対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、さらに、乾癬を治療もしくは抑制する治療薬を、標準的な投与量と同じもしくはそれより少ない量で、該ＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性である対象に対して投与するもしくは投与を継続すること、及び／またはＴＲＩＭ６５阻害剤を該対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、さらに、乾癬を治療もしくは抑制する治療薬を、標準的な投与量と同じもしくはそれより少ない量で、該ＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子についてホモ接合性である対象に対して投与するもしくは投与を継続することを含む。該ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子を有する遺伝子型の存在は、該対象が、乾癬発症のリスクが低いことを示す。いくつかの実施形態では、該対象は、ＴＲＩＭ６５参照である。いくつかの実施形態では、該対象は、ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性である。
ＴＲＩＭ６５参照、またはＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性であると遺伝子型を同定されたまたは特定された対象の場合、かかる対象は、本明細書に記載の通り、ＴＲＩＭ６５阻害剤によって治療され得る。
対象の生体サンプルにおける、ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子の有無の検出、及び／または対象が、ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子を有するかどうかの判断は、本明細書に記載の方法のいずれかによって行われ得る。いくつかの実施形態では、これらの方法は、インビトロで行われ得る。いくつかの実施形態では、これらの方法は、インサイチュで行われ得る。いくつかの実施形態では、これらの方法は、インビボで行われ得る。これらの実施形態のうちのいずれかでは、該核酸分子は、該対象から得られる細胞内に存在し得る。
いくつかの実施形態では、該治療方法は、さらに、該対象の生体サンプルにおけるＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドの有無を検出することを含む。いくつかの実施形態では、該対象がＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドを有さない場合、該対象は、乾癬を治療または抑制する治療薬も標準的な投与量で投与される。いくつかの実施形態では、該対象がＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドを有する場合、該対象は、乾癬を治療または抑制する治療薬も、標準的な投与量と同じまたはそれより少ない投与量で投与される。
本開示はまた、乾癬を治療または抑制する治療薬で対象を治療する方法を提供し、該対象は、乾癬を有する。いくつかの実施形態では、該方法は、該対象から生体サンプルを得ることまたは得たこと、及び該生体サンプルにおいて該対象が、ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドを有するかどうかを判断するためのアッセイを行うことまたは行ったことにより、該対象が、ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドを有するかどうかを判断することを含む。該対象が、ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドを有さない場合、該乾癬を治療または抑制する治療薬は、該対象に対して、標準的な投与量で投与されるかもしくは投与が継続され、及び／またはＴＲＩＭ６５阻害剤が該対象に投与される。該対象が、ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドを有する場合、該乾癬を治療または抑制する治療薬は、該対象に対して、標準的な投与量と同じもしくはそれより少ない量で投与されるかもしくは投与が継続され、及び／またはＴＲＩＭ６５阻害剤が該対象に投与される。ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドの存在は、該対象が、乾癬発症のリスクが低いことを示す。いくつかの実施形態では、該対象は、ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドを有する。いくつかの実施形態では、該対象は、ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドを有さない。
対象の生体サンプルにおける、ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドの有無の検出、及び／または対象が、ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドを有するかどうかの判断は、本明細書に記載の方法のいずれかによって行われ得る。いくつかの実施形態では、これらの方法は、インビトロで行われ得る。いくつかの実施形態では、これらの方法は、インサイチュで行われ得る。いくつかの実施形態では、これらの方法は、インビボで行われ得る。これらの実施形態のうちのいずれかでは、該ポリペプチドは、該対象から得られる細胞内に存在し得る。
いくつかの実施形態では、該ＴＲＩＭ６５阻害剤は、ＴＲＩＭ６５とＩＦＩＨ１の間の相互作用を遮断するペプチドである。いくつかの実施形態では、該ＴＲＩＭ６５阻害剤は、低分子を含む。
任意の実施形態では、ＴＲＩＭ６５参照、またはＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性であると遺伝子型を同定されたまたは特定された対象の場合、かかる対象は、１型インターフェロン経路の阻害剤及び／またはＩＦＩＨ１阻害剤によって治療され得る。いくつかの実施形態では、該１型インターフェロン経路の阻害剤は、アデノシンデアミナーゼＲＮＡ特異的（ＡＤＡＲ）のアゴニストである。いくつかの実施形態では、該ＡＤＡＲアゴニストは、ＡＤＡＲタンパク質である。いくつかの実施形態では、該ＡＤＡＲアゴニストは、ＡＤＡＲアゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、該ＴＲＩＭ６５阻害剤は、低分子を含む。いくつかの実施形態では、該１型インターフェロン経路の阻害剤は、ＤＥＡＤボックスポリペプチド５８（「ＤＤＸ５８」）（すなわち、ＲＩＧ－１）の阻害剤である。ＤＤＸ５８阻害剤としては、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）及びＢＸ７９５（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）が挙げられるがこれらに限定されない。
乾癬を治療または抑制する治療薬の例としては、アントラリン（ジヒドロキシアントラリン）、アザラビン、コルヒチン、フルオロウラシル、メトトレキサート、メトキサレン（８－メトキシプソラレン）、レゾルシノール、レチノイド（例えば、レチノイン酸）、コルチコステロイド（例えば、クロベタゾールプロピオン酸エステル、トリアムシノロンアセトニド）、シクロスポリン、ヨードクロルヒドロキシキン、サリチル酸、ビタミンＤ、ダプソン、ソマトスタチン、硫黄、タール、酸化亜鉛、ヒドロキシカルバミド、フマレート（例えば、フマル酸ジメチル）、及び紫外線が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、該乾癬を治療または抑制する治療薬は、アントラリン（例えば、ジヒドロキシアントラリン）である。いくつかの実施形態では、該乾癬を治療または抑制する治療薬は、アザラビンである。いくつかの実施形態では、該乾癬を治療または抑制する治療薬は、コルヒチンである。いくつかの実施形態では、該乾癬を治療または抑制する治療薬は、フルオロウラシルである。いくつかの実施形態では、該乾癬を治療または抑制する治療薬は、メトトレキサートである。いくつかの実施形態では、該乾癬を治療または抑制する治療薬は、メトキサレン（例えば、８－メトキシプソラレン）である。いくつかの実施形態では、該乾癬を治療または抑制する治療薬は、レゾルシノールである。いくつかの実施形態では、該乾癬を治療または抑制する治療薬は、レチノイド（例えば、レチノイン酸）である。いくつかの実施形態では、該乾癬を治療または抑制する治療薬は、コルチコステロイド（例えば、クロベタゾールプロピオン酸エステル、トリアムシノロンアセトニド）である。いくつかの実施形態では、該乾癬を治療または抑制する治療薬は、シクロスポリンである。いくつかの実施形態では、該乾癬を治療または抑制する治療薬は、ヨードクロルヒドロキシキンである。いくつかの実施形態では、該乾癬を治療または抑制する治療薬は、サリチル酸である。いくつかの実施形態では、該乾癬を治療または抑制する治療薬は、ビタミンＤである。いくつかの実施形態では、該乾癬を治療または抑制する治療薬、ダプソンである。いくつかの実施形態では、該乾癬を治療または抑制する治療薬は、ソマトスタチンである。いくつかの実施形態では、該乾癬を治療または抑制する治療薬は、硫黄である。いくつかの実施形態では、該乾癬を治療または抑制する治療薬は、タールである。いくつかの実施形態では、該乾癬を治療または抑制する治療薬は、酸化亜鉛である。いくつかの実施形態では、該乾癬を治療または抑制する治療薬は、ヒドロキシカルバミドである。いくつかの実施形態では、該乾癬を治療または抑制する治療薬は、フマレート（例えば、フマル酸ジメチル）である。いくつかの実施形態では、該乾癬を治療または抑制する治療薬は、紫外線である。
いくつかの実施形態では、該乾癬を治療または抑制する治療薬の用量は、ＩＦＩＨ１またはＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１またはＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性である対象に対しては、ＩＦＩＨ１参照またはＴＲＩＭ６５参照である対象（標準的な投与量を投与され得る）と比較して、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％減少され得る（すなわち、標準的な投与量より少ない）。いくつかの実施形態では、該乾癬を治療または抑制する治療薬の用量は、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％減少され得る。加えて、ＩＦＩＨ１またはＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１またはＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性である対象における該乾癬を治療または抑制する治療薬の用量は、ＩＦＩＨ１参照またはＴＲＩＭ６５参照である対象と比較して、低い頻度で投与され得る。
該乾癬を治療または抑制する治療薬及び／またはＩＦＩＨ１阻害剤／ＴＲＩＭ６５阻害剤／１型インターフェロン経路の阻害剤の投与は、例えば、１日後、２日後、３日後、５日後、１週間後、２週間後、３週間後、１か月後、５週間後、６週間後、７週間後、８週間後、２か月後、または３か月後に反復され得る。該反復投与は、同じ用量で行われる場合も異なる用量で行われる場合もある。該投与は、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、またはそれより多く反復され得る。例えば、ある特定の投薬レジメンに従って、対象は、長期間、例えば、６か月、１年、またはそれより長く治療を受けることができる。
該乾癬を治療または抑制する治療薬及び／またはＩＦＩＨ１阻害剤／ＴＲＩＭ６５阻害剤／１型インターフェロン経路の阻害剤の投与は、非経口、静脈内、経口、皮下、動脈内、頭蓋内、髄腔内、腹腔内、局所、鼻腔内、または筋肉内が挙げられるがこれらに限定されない任意の適切な経路で行われ得る。投与のための医薬組成物は、望ましくは、無菌及び実質的に等張であり、ＧＭＰ条件下で製造される。医薬組成物は、単位剤形（すなわち、単回投与のための投薬量）で提供され得る。医薬組成物は、１つ以上の生理学的及び医薬的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、または補助剤を使用して製剤化され得る。該製剤化は、選択される投与経路に依存する。「医薬的に許容される」という用語は、当該担体、希釈剤、賦形剤、または補助剤が、当該製剤の他の成分と適合し、それらのレシピエントに対して実質的に有害でないことを意味する。
本明細書で使用される、「治療する」、「治療すること」、及び「治療」ならびに「予防する」、「予防すること」、及び「予防」という用語は、所望の生物反応、例えば、それぞれ、治療効果及び予防効果を惹起することを指す。いくつかの実施形態では、治療効果は、薬剤または薬剤を含む組成物の投与後の、乾癬の減少／低減、乾癬の重症度の低下／低減（例えば、発症もしくは乾癬の低減もしくは抑制等）、症状及び乾癬に関連する影響の減少／低減、症状及び乾癬に関連する影響の発症遅延、乾癬に関連する影響の症状の重症度の低減、急性エピソードの重症度の低減、症状及び乾癬に関連する影響の数の低減、症状及び乾癬に関連する影響の潜伏期の短縮、症状及び乾癬に関連する影響の改善、二次的症状の低減、二次感染の低減、乾癬の再発予防、再発エピソードの回数もしくは頻度の減少、症候性エピソード間の潜伏期の延長、持続的進行までの時間の延長、寛解の促進、寛解の誘導、寛解の増大、回復の加速、または代替的治療法の有効性の増大もしくはそれに対する抵抗性の低下、及び／または罹患宿主動物の生存期間の延長のうちの１つ以上を含む。予防効果は、治療プロトコルの投与後の、乾癬の発症／進行の完全または部分的な回避／抑制、または遅延（例えば、完全もしくは部分的な回避／抑制または遅延等）、及び罹患宿主動物の生存期間の延長を含み得る。乾癬の治療は、任意の臨床病期または臨床症状で何らかの形態の乾癬を有するとすでに診断された対象の治療、乾癬の症状もしくは徴候の発症もしくは進展もしくは増悪もしくは悪化の遅延、及び／または乾癬の重症度の予防及び／または低減を包含する。
本開示はまた、対象における乾癬の診断方法を提供し、該方法は、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードする複数のＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子を有することの対象の総負荷を特定することを含む。該対象が、より少ない総負荷を有し、乾癬の１つ以上の症状を有する場合、該対象は、乾癬を有すると診断される。該対象が、より大きい総負荷を有し、乾癬の１つ以上の症状を有さない場合、該対象は、乾癬を有さないと診断される。
本開示はまた、乾癬発症のリスクが高い対象を識別する方法も提供する。いくつかの実施形態では、該方法は、当該対象から得た生体サンプルにおいて、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子（例えば、ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、及び／またはｃＤＮＡ分子）の有無を判断することまたは判断したことを含む。該対象が、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子を欠いている（すなわち、該対象が遺伝子型的にＩＦＩＨ１参照と分類される）場合、該対象は、乾癬発症のリスクが高い。該対象がＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子を有する（すなわち、該対象がＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性である）場合、該対象は、乾癬発症のリスクが低い。
ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子の単一のコピーを有することにより、対象は、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子のコピーを有さない場合よりも、乾癬発症から保護される。いかなる特定の理論にも作用機序にも限定されることを意図するものではないが、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子の単一のコピー（すなわち、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性）が、乾癬発症から対象を保護すると考えられ、同様に、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子の２つのコピー（すなわち、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子についてホモ接合性）は、単一のコピーを有する対象と比較して、乾癬発症から対象をさらに保護し得ると考えられる。したがって、いくつかの実施形態では、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子の単一のコピーは、完全には保護的でない可能性がある代わりに、乾癬発症から対象を部分的または不完全に保護し得る。いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子の単一のコピーを有する対象にさらに存在する乾癬発症に関与する追加の因子または分子が存在し、それにより、乾癬発症からの完全な保護に満たない可能性がある。
対象が、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子を、対象の生体サンプル中で有するかどうかの判断、及び／または対象が、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子を有するかどうかの判断は、本明細書に記載の方法のいずれかによって行われ得る。いくつかの実施形態では、これらの方法は、インビトロで行われ得る。いくつかの実施形態では、これらの方法は、インサイチュで行われ得る。いくつかの実施形態では、これらの方法は、インビボで行われ得る。これらの実施形態のうちのいずれかでは、該核酸分子は、該対象から得られる細胞内に存在し得る。
本開示はまた、乾癬発症のリスクが高い対象を識別する方法も提供する。いくつかの実施形態では、該方法は、当該対象から得た生体サンプルにおいて、ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子（例えば、ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、及び／またはｃＤＮＡ分子）の有無を判断することまたは判断したことを含む。該対象が、ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子を欠いている（すなわち、該対象が遺伝子型的にＴＲＩＭ６５参照と分類される）場合、該対象は、乾癬発症のリスクが高い。該対象がＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子を有する（すなわち、該対象がＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性である）場合、該対象は、乾癬発症のリスクが低い。
ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子の単一のコピーを有することにより、対象は、ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子のコピーを有さない場合よりも、乾癬発症から保護される。いかなる特定の理論にも作用機序にも限定されることを意図するものではないが、ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子の単一のコピー（すなわち、ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性）が、乾癬発症から対象を保護すると考えられ、同様に、ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子の２つのコピー（すなわち、ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子についてホモ接合性）は、単一のコピーを有する対象と比較して、乾癬発症から対象をさらに保護し得ると考えられる。したがって、いくつかの実施形態では、ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子の単一のコピーは、完全には保護的でない可能性がある代わりに、乾癬発症から対象を部分的または不完全に保護し得る。いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子の単一のコピーを有する対象にさらに存在する乾癬発症に関与する追加の因子または分子が存在し、それにより、乾癬発症からの完全な保護に満たない可能性がある。
対象が、ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子を、対象の生体サンプル中で有するかどうかの判断、及び／または対象が、ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子を有するかどうかの判断は、本明細書に記載の方法のいずれかによって行われ得る。いくつかの実施形態では、これらの方法は、インビトロで行われ得る。いくつかの実施形態では、これらの方法は、インサイチュで行われ得る。いくつかの実施形態では、これらの方法は、インビボで行われ得る。これらの実施形態のうちのいずれかでは、該核酸分子は、該対象から得られる細胞内に存在し得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかは、さらに、乾癬発症のリスクの低下と関連するＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチド、及び／またはＩＦＩＨ１の予測される機能喪失バリアントポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子を有することの対象の総負荷を特定することを含み得る。該総負荷は、ＩＦＩＨ１遺伝子内のすべてのバリアントの合計であり、これは、乾癬との関連分析で行われ得る。いくつかの実施形態では、該対象は、乾癬発症のリスクの低下と関連するＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードする１つ以上のＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子についてホモ接合性である。いくつかの実施形態では、該対象は、乾癬発症のリスクの低下と関連するＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードする１つ以上のＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性である。該関連分析の結果により、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子が、乾癬発症のリスクの低下と関連することが示唆される。該対象がより低い総負荷を有する場合、該対象は、乾癬発症のリスクがより高く、該対象は、乾癬を治療または抑制する治療薬を標準的な投与量で投与されるか、または投与を継続される。該対象がより高い総負荷を有する場合、該対象は、乾癬発症のリスクがより低く、該対象は、乾癬を治療または抑制する治療薬を、標準的な投与量と同じもしくはそれより少ない量で投与されるか、または投与を継続される。総負荷が高いほど、乾癬発症のリスクは低くなる。表２は、総負荷分析に使用され得る例示的なＩＦＩＨ１バリアント核酸分子を列挙する。





















いくつかの実施形態では、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードする任意の１つ以上のＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子を有することの対象の総負荷は、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子のいずれかの複数の加重和を表す。いくつかの実施形態では、該総負荷は、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約１０、少なくとも約２０、少なくとも約３０、少なくとも約４０、少なくとも約５０、少なくとも約６０、少なくとも約７０、少なくとも約８０、少なくとも約１００、少なくとも約１２０、少なくとも約１５０、少なくとも約２００、少なくとも約２５０、少なくとも約３００、少なくとも約４００、少なくとも約５００、少なくとも約１，０００、少なくとも約１０，０００、少なくとも約１００，０００、または少なくとも１，０００，０００もしくはそれを超える、ＩＦＩＨ１遺伝子内またはその周辺（最大１０Ｍｂ）に存在する遺伝的バリアントを使用して計算され、ここで、該遺伝的負荷は、対立遺伝子の数に、各対立遺伝子についての乾癬または関連するアウトカム（例えば、加重多遺伝子負荷スコア）との関連推定値を掛けたものである。これは、ゲノムアノテーションに関係なく、遺伝的関連分析における乾癬関連形質とゼロでない関連性を示すＩＦＩＨ１遺伝子に接近している（遺伝子の周囲に最大１０Ｍｂ）、任意の遺伝的バリアントを含み得る。いくつかの実施形態では、該対象が、所望の閾値スコアよりも高い総負荷を有する場合、該対象は、乾癬発症のリスクが低い。いくつかの実施形態では、該対象が、所望の閾値スコアよりも低い総負荷を有する場合、該対象は、乾癬発症のリスクが高い。
いくつかの実施形態では、該総負荷は、例えば、上位五分位、中間五分位、及び下位五分位の五分位に分けることができ、総負荷の上位五分位は最低リスク群に対応し、総負荷の下位五分位は最高リスク群に対応する。いくつかの実施形態では、より大きな総負荷を有する対象は、対象集団からの総負荷の上位１０％、上位２０％、上位３０％、上位４０％、または上位５０％を含むがこれらに限定されない、最高加重総負荷を含む。いくつかの実施形態では、該遺伝的バリアントは、乾癬との関連性を、該関連性のｐ値範囲の上位１０％、上位２０％、上位３０％、上位４０％、または上位５０％に有する遺伝的バリアントを含む。いくつかの実施形態では、特定された遺伝的バリアントの各々は、約１０－２以下、約１０－３以下、約１０－４以下、約１０－５以下、約１０－６以下、約１０－７以下、約１０－８以下、約１０－９以下、約１０－１０以下、約１０－１１以下、約１０－１２以下、約１０－１３以下、約１０－１４以下、または約１０－１５以下のｐ値の乾癬との関連を有する遺伝的バリアントを含む。いくつかの実施形態では、特定された遺伝的バリアントは、ｐ値５ｘ１０－８未満の乾癬との関連を有する遺伝的バリアントを含む。いくつかの実施形態では、特定された遺伝的バリアントは、オッズ比（ＯＲ）が、該分布の上位２０％については約１．５以上、約１．７５以上、約２．０以上、もしくは約２．２５以上、または約１．５以上、約１．７５以上、約２．０以上、約２．２５以上、約２．５以上、もしくは約２．７５以上の参照集団の残りと比較して、高リスク対象における乾癬との関連を有する遺伝的バリアントを含む。いくつかの実施形態では、該オッズ比（ＯＲ）は、約１．０～約１．５、約１．５～約２．０、約２．０～約２．５、約２．５～約３．０、約３．０～約３．５、約３．５～約４．０、約４．０～約４．５、約４．５～約５．０、約５．０～約５．５、約５．５～約６．０、約６．０～約６．５、約６．５～約７．０、または７．０超に及び得る。いくつかの実施形態では、高リスクの対象は、参照集団における下位十分位、五分位、または三分位の総負荷を有する対象を含む。該総負荷の閾値は、意図される実際の用途の性質と、その実際の用途にとって意味があると考えられるリスク差に基づいて決定される。
いくつかの実施形態では、対象が乾癬発症のリスクが高いと識別された場合、該対象はさらに、本明細書に記載の乾癬を治療もしくは抑制する治療薬、及び／またはＩＦＩＨ１阻害剤、及び／またはＴＲＩＭ６５阻害剤、及び／または１型インターフェロン経路の阻害剤で治療される。例えば、該対象がＩＦＩＨ１参照であり、ひいては乾癬発症のリスクが高い場合、該対象は、ＩＦＩＨ１阻害剤を投与される。いくつかの実施形態では、かかる対象は、乾癬を治療もしくは抑制する治療薬及び／または１型インターフェロン経路の阻害剤及び／またはＩＦＩＨ１阻害剤も投与される。いくつかの実施形態では、該対象が、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性である場合、該対象は、乾癬を治療または抑制する治療薬を、標準的な投与量と同じまたはそれより少ない投与量で投与され、ＩＦＩＨ１阻害剤、及び／または１型インターフェロン経路の阻害剤、及び／またはＩＦＩＨ１阻害剤も投与される。いくつかの実施形態では、該対象は、ＩＦＩＨ１参照である。いくつかの実施形態では、該対象は、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性である。さらに、該対象が、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子を有することに関する総負荷がより低く、ひいては乾癬発症のリスクが高い場合、該対象は、乾癬を治療もしくは抑制する治療薬を投与される。いくつかの実施形態では、該対象が、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子を有することに関する総負荷がより低い場合、該対象は、乾癬を治療もしくは抑制する治療薬を、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子を有することに関する総負荷がより高い対象に投与される標準的な投与量と同じまたはそれより多い投与量で投与される。
本開示はまた、対象の生体サンプルにおける、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１もしくはＴＲＩＭ６５ミスセンスゲノムバリアント核酸分子、及び／または対象の生体サンプルにおける、ＩＦＩＨ１もしくはＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１もしくはＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアントｍＲＮＡ分子、及び／または対象の生体サンプルにおけるｍＲＮＡ分子から産生される、ＩＦＩＨ１もしくはＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１もしくはＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアントｃＤＮＡ分子の有無の検出方法も提供する。集団内の遺伝子配列及びかかる遺伝子によってコードされるｍＲＮＡ分子は、多型、例えば、一塩基多型に起因して変動し得ることが理解される。本明細書に提供する該ＩＦＩＨ１またはＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアントゲノム核酸分子、ＩＦＩＨ１またはＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアントｍＲＮＡ分子、及びＩＦＩＨ１またはＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアントｃＤＮＡ分子の配列は、例示的な配列に過ぎない。該ＩＦＩＨ１またはＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアントゲノム核酸分子、ミスセンスバリアントｍＲＮＡ分子、及びミスセンスバリアントｃＤＮＡ分子の他の配列もまた可能である。
該生体サンプルは、当該対象の任意の細胞、組織、または生体液に由来し得る。該サンプルは、任意の臨床的に関連のある組織、例えば、骨髄サンプル、腫瘍生検、微細針吸引物、または体液のサンプル、例えば、血液、歯肉溝滲出液、血漿、血清、リンパ液、腹水、嚢胞液、もしくは尿を含み得る。場合によっては、該サンプルは、口腔スワブを含む。本明細書に開示する方法において使用されるサンプルは、アッセイフォーマット、検出方法の性質、及びサンプルとして使用される組織、細胞、または抽出物に基づいて変動し得る。使用されるアッセイに応じて、生体サンプルは異なって処理され得る。例えば、任意のＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子を検出する場合、ゲノムＤＮＡについてサンプルを単離または濃縮するように設計された予備処理が使用され得る。様々な技術が、この目的のために使用され得る。任意のＩＦＩＨ１またはＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアントｍＲＮＡのレベルを検出する場合、様々な技術を使用してｍＲＮＡを含む生体サンプルを濃縮することができる。ｍＲＮＡの存在もしくはレベル、または特定のミスセンスバリアントゲノムＤＮＡ遺伝子座の存在を検出するために、様々な方法が使用され得る。
いくつかの実施形態では、対象における、ＩＦＩＨ１またはＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１またはＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子の検出は、該対象から得た生体サンプルを、該生体サンプル中のＩＦＩＨ１もしくはＴＲＩＭ６５ゲノム核酸分子、及び／または該生体サンプル中のＩＦＩＨ１もしくはＴＲＩＭ６５のｍＲＮＡ分子、及び／または該生体サンプル中のｍＲＮＡ分子から産生されるＩＦＩＨ１もしくはＴＲＩＭ６５のｃＤＮＡ分子が、機能喪失（部分的もしくは完全）を引き起こす１つ以上の変異を含むかどうか、または、機能喪失（部分的もしくは完全）を引き起こすと予測されるかどうかを判断するためにアッセイすることまたは遺伝子型を同定することを含む。
いくつかの実施形態では、対象における、ＩＦＩＨ１またはＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１またはＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子（例えば、ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、及び／またはｍＲＮＡ分子から産生されるｃＤＮＡ分子等）の有無を検出する方法は、該対象から得た生体サンプルでアッセイを行うことを含む。該アッセイは、該生体サンプル中の核酸分子が、特定のヌクレオチド配列を含むかどうかを判断する。いくつかの実施形態では、該ＩＦＩＨ１ヌクレオチド配列は、配列番号２（ゲノム核酸分子に関する）に従う３８，６９０位に対応する位置にシトシンを含む。
いくつかの実施形態では、該生体サンプルは、細胞または細胞溶解物を含む。かかる方法はさらに、例えば、該対象から、ＩＦＩＨ１またはＴＲＩＭ６５のゲノム核酸分子またはｍＲＮＡ分子を含む生体サンプルを得ること、及びｍＲＮＡの場合、任意に該ｍＲＮＡをｃＤＮＡに逆転写することを含み得る。かかるアッセイは、例えば、特定のＩＦＩＨ１またはＴＲＩＭ６５核酸分子のこれらの位置の同一性を特定することを含み得る。いくつかの実施形態では、該方法は、インビトロ法である。
いくつかの実施形態では、該判断ステップ、検出ステップ、または配列解析は、該生体サンプル中のＩＦＩＨ１もしくはＴＲＩＭ６５ゲノム核酸分子、ＩＦＩＨ１もしくはＴＲＩＭ６５のｍＲＮＡ分子、またはＩＦＩＨ１もしくはＴＲＩＭ６５のｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列の少なくとも一部を配列決定することを含み、ここで、該配列決定部分は、機能喪失（部分的もしくは完全）を引き起こす１つ以上の変異を含むか、または機能喪失（部分的もしくは完全）を引き起こすことが予測される。
いくつかの実施形態では、該判断ステップ、検出ステップ、または配列解析は、該生体サンプル中のＩＦＩＨ１ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列の少なくとも一部を配列決定することを含み、ここで、該配列決定部分は、配列番号２、またはその相補体に従う３８，６９０位に対応する位置を含む。該生体サンプル中のＩＦＩＨ１核酸分子の配列決定部分が、配列番号２に従う３８，６９０位に対応する位置にシトシンを含む場合、該生体サンプル中のＩＦＩＨ１核酸分子は、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子である。
いくつかの実施形態では、該判断ステップ、検出ステップ、または配列解析は、以下を含む：ａ）該生体サンプルを、配列番号２に従う３８，６９０位に対応する位置に接近しているＩＦＩＨ１ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列の一部にハイブリダイズするプライマーと接触させること、ｂ）該プライマーを、少なくとも配列番号２に従う３８，６９０位に対応するＩＦＩＨ１ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列の位置を介して伸長させること、及びｃ）該プライマーの伸長産物が、配列番号２に従う３８，６９０位に対応する位置にシトシンを含むかどうかを判断すること。
いくつかの実施形態では、該アッセイは、全核酸分子を配列決定することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＦＩＨ１またはＴＲＩＭ６５のゲノム核酸分子のみが分析される。いくつかの実施形態では、ＩＦＩＨ１またはＴＲＩＭ６５のｍＲＮＡのみが分析される。いくつかの実施形態では、ＩＦＩＨ１またはＴＲＩＭ６５のｍＲＮＡから得られるＩＦＩＨ１のｃＤＮＡのみが分析される。
いくつかの実施形態では、該判断ステップ、検出ステップ、または配列解析は、以下を含む：ａ）ヒトＩＦＩＨ１ポリペプチドをコードする核酸分子の少なくとも一部を増幅することであって、ここで、該増幅部分は、配列番号２、またはその相補体に従う３８，６９０位に対応する位置にシトシンを含む、増幅すること、ｂ）該増幅核酸分子を検出可能な標識で標識すること、ｃ）該標識核酸分子を、変異特異的プローブを含む支持体と接触させることであって、ここで、該変異特異的プローブは、配列番号２、またはその相補体に従う３８，６９０位に対応する位置にシトシンを含む増幅核酸分子の核酸配列に、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含む、接触させること、及びｄ）該検出可能な標識を検出すること。
いくつかの実施形態では、該核酸分子は、ｍＲＮＡであり、該判断ステップはさらに、該増幅ステップの前に、該ｍＲＮＡをｃＤＮＡに逆転写することを含む。
いくつかの実施形態では、該判断ステップ、検出ステップ、または配列解析は、以下を含む：該生体サンプル中の核酸分子を、検出可能な標識を含む変異特異的プローブと接触させることであって、ここで、該変異特異的プローブは、配列番号２、またはその相補体に従う３８，６９０位に対応する位置にシトシンを含む増幅核酸分子のヌクレオチド配列に、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含む、接触させること、及び該検出可能な標識を検出すること。
変異特異的ポリメラーゼ連鎖反応技術を使用して、核酸配列に含まれる突然変異、例えば、ＳＮＰを検出することができる。変異特異的プライマーが使用され得るのは、鋳型とのミスマッチが存在する場合にはＤＮＡポリメラーゼが伸長させないためである。
いくつかの実施形態では、該サンプル中の核酸分子は、ｍＲＮＡであり、該ｍＲＮＡは、該増幅ステップの前に、ｃＤＮＡに逆転写される。いくつかの実施形態では、該核酸分子は、ヒト対象から得られる細胞内に存在する。
いくつかの実施形態では、該アッセイは、該生体サンプルを、ストリンジェントな条件下でＩＦＩＨ１もしくはＴＲＩＭ６５のバリアントゲノム配列、バリアントｍＲＮＡ配列、またはバリアントｃＤＮＡ配列に特異的にハイブリダイズし、対応するＩＦＩＨ１またはＴＲＩＭ６５参照配列にはハイブリダイズしないプライマーまたはプローブ、例えば、変異特異的プライマーまたは変異特異的プローブと接触させること、及びハイブリダイゼーションが生じたかどうかを判断することを含む。
いくつかの実施形態では、該アッセイは、ＲＮＡシーケンシング（ＲＮＡ－Ｓｅｑ）を含む。いくつかの実施形態では、該アッセイは、例えば、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）によってｍＲＮＡをｃＤＮＡに逆転写することも含む。
いくつかの実施形態では、該方法は、標的ヌクレオチド配列に結合するのに十分なヌクレオチド長のプローブ及びプライマーを使用し、ＩＦＩＨ１もしくはＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアントゲノム核酸分子、ミスセンスバリアントｍＲＮＡ分子、またはミスセンスバリアントｃＤＮＡ分子を含むポリヌクレオチドを特異的に検出及び／または識別する。該ハイブリダイゼーション条件または反応条件は、操作者によってこの結果を達成するように決定され得る。該ヌクレオチド長は、本明細書に記載または例示される任意のアッセイを含めた選択される検出方法に使用するために十分な任意の長さであり得る。かかるプローブ及びプライマーは、標的ヌクレオチド配列に、高ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件下で特異的にハイブリダイズし得る。プローブ及びプライマーは、標的ヌクレオチド配列内の連続したヌクレオチドの完全なヌクレオチド配列同一性を有し得るが、該標的ヌクレオチド配列とは異なるプローブでありかつ標的ヌクレオチド配列を特異的に検出及び／または識別する能力を保持するプローブは、従来の方法によって設計され得る。プローブ及びプライマーは、標的核酸分子のヌクレオチド配列と、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または１００％の配列同一性または相補性を有し得る。
いくつかの実施形態では、生体サンプル内のＩＦＩＨ１核酸分子（ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、もしくはｃＤＮＡ分子）、またはその相補体が、配列番号２（ゲノム核酸分子）に従う３８，６９０位に対応する位置にシトシンを含むヌクレオチド配列を含むかどうかを判断するため、該生体サンプルは、配列番号２に従う３８，６９０位に対応する位置のシトシンに隣接する５’フランキング配列に由来する第一のプライマー及び配列番号２に従う３８，６９０位に対応する位置のシトシンに隣接する３’フランキング配列に由来する第二のプライマーを含むプライマー対を使用する増幅法に供され、配列番号２に従う３８，６９０位に対応する位置のシトシンをコードする位置でのＳＮＰの存在を示すアンプリコンを産生することができる。いくつかの実施形態では、該アンプリコンは、長さが、該プライマー対と、１つのヌクレオチド塩基対を合わせた長さから、ＤＮＡ増幅プロトコルによって産生可能なアンプリコンの任意の長さに及び得る。この距離は、１ヌクレオチド塩基対から増幅反応の限界、または約２万ヌクレオチド塩基対までに及び得る。任意に、該プライマー対は、配列番号２に従う３８，６９０位に対応する位置にシトシンを含む位置、及び配列番号２に従う３８，６９０位に対応する位置にシトシンを含む位置の両側に少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれより多くのヌクレオチドを含む領域の側に位置する。
同様のアンプリコンが、該ｍＲＮＡ及び／またはｃＤＮＡ配列から生成され得る。ＰＣＲプライマー対は、例えば、その目的のために意図されたコンピュータプログラム、例えば、Ｖｅｃｔｏｒ ＮＴＩバージョン１０（Ｉｎｆｏｒｍａｘ Ｉｎｃ．，Ｂｅｔｈｅｓｄａ Ｍｄ．）、ＰｒｉｍｅｒＳｅｌｅｃｔ（ＤＮＡＳＴＡＲ Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．）、及びＰｒｉｍｅｒ３（Ｖｅｒｓｉｏｎ ０．４．０．ＣＯＰＹＲＧＴ．，１９９１，Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓ．）におけるＰＣＲプライマー分析ツールを使用して既知の配列から得ることができる。さらに、既知のガイドラインを用いて、配列を目視で精査し、プライマーを手動で特定することができる。
核酸配列決定技術の説明に役立つ実例としては、連鎖停止剤（Ｓａｎｇｅｒ）配列決定及びダイターミネーター配列決定が挙げられるがこれらに限定されない。他の方法は、精製されたＤＮＡ、増幅されたＤＮＡ、及び固定された細胞調製物（蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ））に対する、標識されたプライマーまたはプローブを使用することを含む、配列決定以外の核酸ハイブリダイゼーション法を含む。いくつかの方法では、標的核酸分子は、検出の前または検出と同時に増幅され得る。核酸増幅技術の説明に役立つ実例としては、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、リガーゼ連鎖反応（ＬＣＲ）、鎖置換増幅（ＳＤＡ）、及び核酸配列ベースの増幅（ＮＡＳＢＡ）が挙げられるがこれらに限定されない。他の方法としては、リガーゼ連鎖反応、鎖置換型増幅法、及び好熱性ＳＤＡ（ｔＳＤＡ）が挙げられるがこれらに限定されない。
ハイブリダイゼーション技術では、プローブまたはプライマーがその標的に特異的にハイブリダイズするように、ストリンジェントな条件が使用され得る。いくつかの実施形態では、ストリンジェントな条件下、ポリヌクレオチドプライマーまたはプローブは、他の非標的配列に対するよりも検出可能に高い程度まで、例えば、バックグランドの１０倍超を含め、バックグランドの少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍またはそれを超えてその標的配列とハイブリダイズする。いくつかの実施形態では、ストリンジェントな条件下、ポリヌクレオチドプライマーまたはプローブは、他のヌクレオチド配列に対するよりも少なくとも２倍検出可能に高い程度まで、その標的ヌクレオチド配列とハイブリダイズする。いくつかの実施形態では、ストリンジェントな条件下、ポリヌクレオチドプライマーまたはプローブは、他のヌクレオチド配列に対するよりも少なくとも３倍検出可能に高い程度まで、その標的ヌクレオチド配列とハイブリダイズする。いくつかの実施形態では、ストリンジェントな条件下、ポリヌクレオチドプライマーまたはプローブは、他のヌクレオチド配列に対するよりも少なくとも４倍検出可能に高い程度まで、その標的ヌクレオチド配列とハイブリダイズする。いくつかの実施形態では、ストリンジェントな条件下、ポリヌクレオチドプライマーまたはプローブは、他のヌクレオチド配列に対するよりもバックグラウンドの１０倍を超えて検出可能に高い程度まで、その標的ヌクレオチド配列とハイブリダイズする。ストリンジェントな条件は、配列に依存し、異なる状況では異なる。
ＤＮＡのハイブリダイゼーションを促進する適切なストリンジェンシー条件、例えば、約４５℃での６Ｘ塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）、その後５０℃での２ＸＳＳＣの洗浄が既知であるか、またはＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９），６．３．１－６．３．６．に見出され得る。通常、ハイブリダイゼーション及び検出のためのストリンジェントな条件は、塩濃度が約１．５Ｍ未満のＮａ＋イオン、通常は、約０．０１～１．０ＭのＮａ＋イオン濃度（または他の塩）でｐＨ７．０～８．３であり、温度は、短いプローブ（例えば、１０～５０ヌクレオチド等）の場合は少なくとも約３０℃であり、長いプローブ（例えば、５０ヌクレオチド超等）では、少なくとも約６０℃である。ストリンジェントな条件は、不安定化剤、例えば、ホルムアミドの添加によっても達成され得る。任意に、洗浄緩衝液は、約０．１％～約１％のＳＤＳを含んでもよい。ハイブリダイゼーションの継続時間は、一般に約２４時間未満、通常は約４～約１２時間である。洗浄の継続時間は、少なくとも平衡に達するのに十分な長さの時間である。
本開示はまた、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドの存在を検出する方法を提供し、該方法は、対象から得たサンプルにおいて、該対象のＩＦＩＨ１ポリペプチドが、該ポリペプチドに機能喪失（部分的もしくは完全）または予測される機能喪失（部分的もしくは完全）をもたらす１つ以上の変異を含むかどうかを判断するアッセイを行うことを含む。該ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドは、本明細書に記載のＩＦＩＨ１の切断型バリアントポリペプチドのいずれかであり得る。いくつかの実施形態では、該対象が、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドを有さない場合、該対象は、乾癬発症のリスクが高い。いくつかの実施形態では、該対象が、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドを有する場合、該対象は、乾癬発症のリスクが低い。
本開示はまた、ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドの存在を検出する方法を提供し、該方法は、対象から得たサンプルにおいて、該対象のＴＲＩＭ６５ポリペプチドが、該ポリペプチドに機能喪失（部分的もしくは完全）または予測される機能喪失（部分的もしくは完全）をもたらす１つ以上の変異を含むかどうかを判断するアッセイを行うことを含む。該ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドは、本明細書に記載のＴＲＩＭ６５のバリアントポリペプチドのいずれかであり得る。いくつかの実施形態では、該対象が、ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドを有さない場合、該対象は、乾癬発症のリスクが高い。いくつかの実施形態では、該対象が、ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドを有する場合、該対象は、乾癬発症のリスクが低い。
本開示はまた、ＩＦＩＨ１もしくはＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアントゲノム核酸分子、ＩＦＩＨ１もしくはＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアントｍＲＮＡ分子、及び／またはＩＦＩＨ１もしくはＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアントｃＤＮＡ分子（例えば、本明細書に開示するゲノムバリアント核酸分子、ｍＲＮＡバリアント分子、及びｃＤＮＡバリアント分子のいずれか）にハイブリダイズする単離された核酸分子を提供する。いくつかの実施形態では、該単離された核酸分子は、配列番号２に従う３８，６９０位に対応する位置を含むＩＦＩＨ１核酸分子の一部にハイブリダイズする。
いくつかの実施形態では、かかる単離された核酸分子は、少なくとも約５、少なくとも約８、少なくとも約１０、少なくとも約１１、少なくとも約１２、少なくとも約１３、少なくとも約１４、少なくとも約１５、少なくとも約１６、少なくとも約１７、少なくとも約１８、少なくとも約１９、少なくとも約２０、少なくとも約２１、少なくとも約２２、少なくとも約２３、少なくとも約２４、少なくとも約２５、少なくとも約３０、少なくとも約３５、少なくとも約４０、少なくとも約４５、少なくとも約５０、少なくとも約５５、少なくとも約６０、少なくとも約６５、少なくとも約７０、少なくとも約７５、少なくとも約８０、少なくとも約８５、少なくとも約９０、少なくとも約９５、少なくとも約１００、少なくとも約２００、少なくとも約３００、少なくとも約４００、少なくとも約５００、少なくとも約６００、少なくとも約７００、少なくとも約８００、少なくとも約９００、少なくとも約１０００、少なくとも約２０００、少なくとも約３０００、少なくとも約４０００、または少なくとも約５０００個のヌクレオチドを含むかまたはそれからなる。いくつかの実施形態では、かかる単離された核酸分子は、少なくとも約５、少なくとも約８、少なくとも約１０、少なくとも約１１、少なくとも約１２、少なくとも約１３、少なくとも約１４、少なくとも約１５、少なくとも約１６、少なくとも約１７、少なくとも約１８、少なくとも約１９、少なくとも約２０、少なくとも約２１、少なくとも約２２、少なくとも約２３、少なくとも約２４、または少なくとも約２５個のヌクレオチドを含むかまたはそれからなる。いくつかの実施形態では、該単離された核酸分子は、少なくとも約１８個のヌクレオチドを含むかまたはそれからなる。いくつかの実施形態では、該単離された核酸分子は、少なくとも約１５個のヌクレオチドを含むかまたはそれからなる。いくつかの実施形態では、該単離された核酸分子は、約１０～約３５、約１０～約３０、約１０～約２５、約１２～約３０、約１２～約２８、約１２～約２４、約１５～約３０、約１５～約２５、約１８～約３０、約１８～約２５、約１８～約２４、または約１８～約２２個のヌクレオチドからなるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、該単離された核酸分子は、約１８～約３０個のヌクレオチドからなるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、該単離された核酸分子は、少なくとも約１５個のヌクレオチド～少なくとも約３５個のヌクレオチドを含むかまたはそれからなる。
いくつかの実施形態では、かかる単離された核酸分子は、ストリンジェントな条件下でＩＦＩＨ１またはＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子（例えば、ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、及び／またはｃＤＮＡ分子）にハイブリダイズする。かかる核酸分子は、例えば、本明細書に記載または例示されているプローブ、プライマー、変異特異的プローブ、または変異特異的プライマーとして使用することができ、プライマー、プローブ、アンチセンスＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、及びｓｉＲＮＡを含むがこれらに限定されず、それらの各々は、本明細書の他の場所でさらに詳細に記載されており、本明細書に記載の方法のいずれかで使用され得る。
いくつかの実施形態では、該単離された核酸分子は、ＩＦＩＨ１もしくはＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアントゲノム核酸分子、ＩＦＩＨ１もしくはＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアントｍＲＮＡ分子、及び／またはＩＦＩＨ１もしくはＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアントｃＤＮＡ分子と少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％同一である核酸分子の少なくとも約１５個の連続ヌクレオチドにハイブリダイズする。いくつかの実施形態では、該単離された核酸分子は、約１５～約１００個のヌクレオチド、または約１５～約３５個のヌクレオチドからなるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、該単離された核酸分子は、約１５～約１００個のヌクレオチドからなるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、該単離された核酸分子は、約１５～約３５個のヌクレオチドからなるかまたはそれを含む。
いくつかの実施形態では、該単離された変異特異的プローブまたは変異特異的プライマーは、少なくとも約１５個のヌクレオチドを含み、該変異特異的プローブまたは変異特異的プライマーは、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子の一部に相補的であるヌクレオチド配列を含み、該部分は、配列番号２、またはその相補体に従う３８，６９０位に対応する位置を含む。
いくつかの実施形態では、該変異特異的プローブ及び変異特異的プライマーは、ＤＮＡを含む。いくつかの実施形態では、該変異特異的プローブ及び変異特異的プライマーは、ＲＮＡを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のプローブ及びプライマー（変異特異的プローブ及び変異特異的プライマーを含む）は、本明細書に開示する核酸分子のいずれかまたはその相補体と特異的にハイブリダイズするヌクレオチド配列を有する。いくつかの実施形態では、該プローブまたはプライマーは、ストリンジェントな条件下、本明細書に開示する核酸分子のいずれかと特異的にハイブリダイズする。
いくつかの実施形態では、該プライマーは、変異特異的プライマーを含めて、第二世代シーケンシングまたはハイスループットシーケンシングで使用され得る。場合によっては、該プライマーは、変異特異的プライマーを含めて、修飾され得る。特に、該プライマーは、例えば、大規模並行シグネチャーシーケンシング（Ｍａｓｓｉｖｅ Ｐａｒａｌｌｅｌ Ｓｉｇｎａｔｕｒｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）（ＭＰＳＳ）、Ｐｏｌｏｎｙシーケンシング、及び４５４ピロシーケンスの様々なステップにおいて使用される種々の修飾を含み得る。修飾されたプライマーは、クローニングステップにおけるビオチン化プライマー及びビーズロードステップ及び検出ステップで使用される蛍光標識プライマーを含めたプロセスのいくつかのステップで使用され得る。Ｐｏｌｏｎｙシーケンシングは、一般に、ペアエンドタグライブラリを使用して行われ、ここで、ＤＮＡ鋳型の各分子は、約１３５ｂｐの長さである。ビオチン化プライマーはビーズロードステップ及びエマルジョンＰＣＲにおいて使用される。蛍光標識された縮重ノナマーオリゴヌクレオチドは、検出ステップで使用される。アダプターは、ストレプトアビジン被覆ビーズにＤＮＡライブラリを固定化するための５’－ビオチンタグを含み得る。
本明細書に記載のプローブ及びプライマーは、本明細書に開示するＩＦＩＨ１もしくはＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアントゲノム核酸分子、ＩＦＩＨ１もしくはＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアントｍＲＮＡ分子、及び／またはＩＦＩＨ１もしくはＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアントｃＤＮＡ分子のいずれかの中のヌクレオチド変異を検出するために使用され得る。本明細書に記載のプライマーは、ＩＦＩＨ１もしくはＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアントゲノム核酸分子、ＩＦＩＨ１もしくはＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアントｍＲＮＡ分子、またはＩＦＩＨ１もしくはＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアントｃＤＮＡ分子、またはその断片を増幅するために使用され得る。
本開示はまた、上記のプライマーのいずれかを含むプライマーの対も提供する。例えば、該プライマーの３’末端のうちの１つが、特定のＩＦＩＨ１核酸分子の配列番号１に従う３８，６９０位に対応する位置でグアニン（シトシンではなく）にハイブリダイズする場合、増幅された断片の存在は、ＩＦＩＨ１参照ゲノム核酸分子の存在を示す。逆に、該プライマーの３’末端のうちの１つが、特定のＩＦＩＨ１核酸分子の配列番号２に従う３８，６９０位に対応する位置でシトシン（グアニンではなく）にハイブリダイズする場合、増幅された断片の存在は、ＩＦＩＨ１ミスセンスバリアントゲノム核酸分子の存在を示す。いくつかの実施形態では、配列番号２に従う３８，６９０位に対応する位置でのシトシンに相補的なプライマーのヌクレオチドは、該プライマーの３’末端であり得る。
本開示の文脈において、「特異的にハイブリダイズする」とは、該プローブまたはプライマー（例えば、変異特異的プローブまたは変異特異的プライマー等）が、ＩＦＩＨ１もしくはＴＲＩＭ６５参照ゲノム核酸分子、ＩＦＩＨ１もしくはＴＲＩＭ６５参照ｍＲＮＡ分子、及び／またはＩＦＩＨ１もしくはＴＲＩＭ６５参照ｃＤＮＡ分子をコードする核酸配列にハイブリダイズしないことを意味する。
いくつかの実施形態では、該プローブ（例えば、変異特異的プローブ等）は標識を含む。いくつかの実施形態では、該標識は、蛍光標識、放射性標識、またはビオチンである。
本開示はまた、本明細書に開示するプローブのいずれか１つ以上が結合する基質を含む支持体も提供する。固体支持体は、分子、例えば、本明細書に開示するプローブのいずれかが会合し得る固体基質または支持体である。ある固体支持体の形態は、アレイである。別の固体支持体の形態は、アレイ検出器である。アレイ検出器は、複数の異なるプローブがアレイ状、グリッド状または他の組織化されたパターンで結合している固体支持体である。固体基質の形態は、マイクロタイターディッシュ、例えば、標準的な９６ウェルタイプである。いくつかの実施形態では、通常１ウェル当たり１つのアレイを含むマルチウェルスライドグラスが使用され得る。
ＩＦＩＨ１参照ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列は、配列番号１に示される。この配列は、ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８ヒトゲノムアセンブリによる２番染色体の１６２，２６７，０７４～１６２，３１８，６８４位に相当する（Ｇｅｎｃｏｄｅ ｇｅｎｅ ＥＮＳＧ０００００１１５２６７．８）。配列番号１を参照すると、３８，６９０位はグアニンである。
３８，６９０位のグアニンがシトシンで置き換えられているＩＦＩＨ１のバリアントゲノム核酸分子が存在する。このＩＦＩＨ１バリアントゲノム核酸分子のヌクレオチド配列は、配列番号２に示される。
ＩＦＩＨ１参照ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号３に示される。別のＩＦＩＨ１参照ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号４に示される。別のＩＦＩＨ１参照ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号５に示される。別のＩＦＩＨ１参照ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号６に示される。別のＩＦＩＨ１参照ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号７に示される。別のＩＦＩＨ１参照ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号８に示される。別のＩＦＩＨ１参照ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号９に示される。別のＩＦＩＨ１参照ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号１０に示される。
ＩＦＩＨ１参照ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号１１に示される。別のＩＦＩＨ１参照ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号１２に示される。別のＩＦＩＨ１参照ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号１３に示される。別のＩＦＩＨ１参照ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号１４に示される。別のＩＦＩＨ１参照ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号１５に示される。別のＩＦＩＨ１参照ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号１６に示される。別のＩＦＩＨ１参照ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号１７に示される。別のＩＦＩＨ１参照ｃＤＮＡ分子のヌクレオチド配列は、配列番号１８に示される。
該ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、及びｃＤＮＡ分子は、任意の生物に由来し得る。例えば、該ゲノム核酸分子、ｍＲＮＡ分子、及びｃＤＮＡ分子は、ヒト、または別の生物、例えば、非ヒト哺乳類、げっ歯類、マウス、もしくはラットからのオルソログであり得る。集団内の遺伝子配列は、多型、例えば、一塩基多型のために異なり得ることが理解される。本明細書に提供する例は、例示的配列にすぎない。他の配列もまた可能である。
同様に本明細書に提供するのは、開示されている核酸分子と相互作用し得る機能性ポリヌクレオチドである。機能性ポリヌクレオチドの例としては、アンチセンス分子、アプタマー、リボザイム、三重鎖形成分子、及び外部ガイド配列が挙げられるがこれらに限定されない。該機能性ポリヌクレオチドは、標的分子が有する特定の活性のエフェクター、阻害剤、モジュレーター、及び刺激剤として作用することができるか、または該機能性ポリヌクレオチドは、いかなる他の分子とも無関係なデノボ活性を有し得る。
本明細書に開示する単離された核酸分子は、ＲＮＡ、ＤＮＡ、またはＲＮＡとＤＮＡの両方を含み得る。単離された核酸分子を、例えば、ベクターにおける異種核酸配列、または異種標識に連結または融合させることもできる。例えば、本明細書に開示する単離された核酸分子は、単離された核酸分子と異種核酸配列とを含むベクター内に、またはそれらを含む外来性ドナー配列として存在してもよい。単離された核酸分子を、異種標識に連結または融合させることもできる。該標識は、直接検出可能（例えば、フルオロフォア等）の場合もあれば、間接的に検出可能（例えば、ハプテン、酵素、またはフルオロフォアクエンチャー等）の場合もある。かかる標識は、分光学的、光化学的、生化学的、免疫化学的、または化学的な手段によって検出可能であり得る。かかる標識としては、例えば、放射性同位体標識、顔料、染料、色原体、スピン標識、及び蛍光標識が挙げられる。該標識は、例えば、化学発光物質、金属含有物質、または酵素による二次的なシグナル生成が生じる場合には酵素であってもよい。「標識」という用語は、「タグ」またはハプテンも指す場合もあり、これは、コンジュゲートされた分子に選択的に結合することができ、該コンジュゲートされた分子は、その後基質とともに添加された場合に、検出可能なシグナルを生成するために使用される。例えば、ビオチンは、タグとして、該タグに結合する西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）のアビジンまたはストレプトアビジンコンジュゲートとともに使用され、熱量測定（ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ）基質（例えば、テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）等）または蛍光発生基質を使用して、ＨＲＰの存在を検出するために検査され得る。精製を容易にするタグとして使用され得る例示的な標識としては、ｍｙｃ、ＨＡ、ＦＬＡＧもしくは３ＸＦＬＡＧ、６ＸＨｉｓもしくはポリヒスチジン、グルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、マルトース結合タンパク質、エピトープタグ、または免疫グロブリンのＦｃ部分が挙げられるがこれらに限定されない。多数の標識としては、例えば、粒子、フルオロフォア、ハプテン、酵素、及びそれらの熱量測定基質、蛍光発生基質、及び化学発光基質、ならびに他の標識が挙げられる。
核酸分子内のヌクレオチド配列またはポリペプチド内のアミノ酸配列の特定の区間の間での同一性パーセント（または相補性パーセント）は、ＢＬＡＳＴプログラム（基本的な局所的なアラインメント検索ツール）及びＰｏｗｅｒＢＬＡＳＴプログラムを用いて（Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９０，２１５，４０３－４１０、Ｚｈａｎｇ ａｎｄ Ｍａｄｄｅｎ，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．，１９９７，７，６４９－６５６）、または、ＳｍｉｔｈとＷａｔｅｒｍａｎのアルゴリズム（Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．，１９８１，２，４８２－４８９）を使用するデフォルト設定を用いたＧａｐプログラム（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐａｃｋａｇｅ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ８ ｆｏｒ Ｕｎｉｘ，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐａｒｋ，Ｍａｄｉｓｏｎ Ｗｉｓ．）を用いて日常的に決定することができる。本明細書において、配列同一性パーセントについて言及する場合、高い配列同一性のパーセンテージが、低いものよりも好ましい。
本明細書で使用される、「～に対応する」という表現またはその文法的変形は、特定のヌクレオチドまたはヌクレオチド配列または位置の番号の文脈で使用される場合、その特定のヌクレオチドまたはヌクレオチド配列を参照配列（例えば、配列番号１、配列番号３、または配列番号１２等）と比較した際の指定された参照配列の番号を指す。言い換えれば、特定のポリマーの残基（例えば、ヌクレオチドもしくはアミノ酸等）の番号または残基（例えば、ヌクレオチドもしくはアミノ酸等）の位置は、その特定のヌクレオチドまたはヌクレオチド配列内でのその残基の実際の位置番号によってではなく、参照配列を基準として指定される。例えば、特定のヌクレオチド配列は、ギャップを導入して、２つの配列間の残基の一致を最適化することによって参照配列に対してアラインすることができる。これらの場合では、ギャップが存在するが、その特定のヌクレオチドまたはヌクレオチド配列における残基の付番はそれがアラインされている参照配列を基準にして行われる。
例えば、配列番号２に従う３８，６９０位に対応する位置にシトシンを含む、ＩＦＩＨ１ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子は、該ＩＦＩＨ１ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列が、配列番号２の配列にアラインされる場合、該ＩＦＩＨ１配列が、配列番号２の３８，６９０位に対応する位置にグアニン残基を有することを意味する。言い換えれば、これらの表現は、ＩＦＩＨ１ポリペプチドをコードする核酸分子を指し、該ゲノム核酸分子は、配列番号２の３８，６９０位のグアニン残基と一致するグアニン残基を含むヌクレオチド配列を有する。
本明細書に記載の通り、配列番号２に従う３８，６９０位に対応するＩＦＩＨ１ゲノム核酸分子内の位置は、例えば、特定のＩＦＩＨ１核酸分子のヌクレオチド配列と配列番号２のヌクレオチド配列との間で配列アラインメントを行うことによって特定することができる。例えば、配列番号２の３８，６９０位に対応するヌクレオチドの位置を特定するために配列アラインメントを行うのに使用することができる種々のコンピュータアルゴリズムが存在する。例えば、ＮＣＢＩ ＢＬＡＳＴアルゴリズム（Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９７，２５，３３８９－３４０２）またはＣＬＵＳＴＡＬＷソフトウェア（Ｓｉｅｖｅｒｓ ａｎｄ Ｈｉｇｇｉｎｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１４，１０７９，１０５－１１６）を使用することによって配列アラインメントを行ってもよい。しかしながら、配列を手動でアラインすることもできる。
ＩＦＩＨ１参照ポリペプチドのアミノ酸配列は、配列番号１９に示され、１，０２５アミノ酸長である。別のＩＦＩＨ１参照ポリペプチドのアミノ酸配列は、配列番号２０に示され、９８６アミノ酸長である。別のＩＦＩＨ１参照ポリペプチドのアミノ酸配列は、配列番号２１に示され、４６８アミノ酸長である。別のＩＦＩＨ１参照ポリペプチドのアミノ酸配列は、配列番号２２に示され、７７２アミノ酸長である。別のＩＦＩＨ１参照ポリペプチドのアミノ酸配列は、配列番号２３に示され、２２１アミノ酸長である。
本開示はまた、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子を有する対象における乾癬の治療に使用するための乾癬を治療または抑制する治療薬を提供する。いくつかの実施形態では、該核酸分子は、配列番号２、またはその相補体に従う３８，６９０位に対応する位置にシトシンを含むヌクレオチド配列を含む。該乾癬を治療または抑制する治療薬は、本明細書に記載の治療薬のいずれかであり得る。
本開示はまた、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子を有する対象における乾癬の治療のための薬剤の調製に使用するための乾癬を治療または抑制する治療薬を提供する。いくつかの実施形態では、該核酸分子は、配列番号２、またはその相補体に従う３８，６９０位に対応する位置にシトシンを含むヌクレオチド配列を含む。該乾癬を治療または抑制する治療薬は、本明細書に記載の治療薬のいずれかであり得る。
本開示はまた、ＩＦＩＨ１参照である対象、またはＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性である対象における乾癬の治療に使用するためのＩＦＩＨ１阻害剤を提供する。いくつかの実施形態では、該核酸分子は、配列番号２、またはその相補体に従う３８，６９０位に対応する位置にシトシンを含むヌクレオチド配列を含む。該ＩＦＩＨ１阻害剤は、本明細書に記載のＩＦＩＨ１阻害剤のいずれかであり得る。
本開示はまた、ＩＦＩＨ１参照である対象、またはＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性である対象における乾癬の治療のための薬剤の調製に使用するためのＩＦＩＨ１阻害剤を提供する。いくつかの実施形態では、該核酸分子は、配列番号２、またはその相補体に従う３８，６９０位に対応する位置にシトシンを含むヌクレオチド配列を含む。該ＩＦＩＨ１阻害剤は、本明細書に記載のＩＦＩＨ１阻害剤のいずれかであり得る。
本開示はまた、ＴＲＩＭ６５参照である対象、またはＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性である対象における乾癬の治療に使用するための乾癬を治療もしくは抑制する治療薬を提供する。いくつかの実施形態では、該ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドは、ＴＲＩＭ６５ Ｇｌｙ３８２Ａｒｇである。該乾癬を治療または抑制する治療薬は、本明細書に記載の治療薬のいずれかであり得る。
本開示はまた、ＴＲＩＭ６５参照である対象、またはＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性である対象における乾癬の治療のための薬剤の調製に使用するための乾癬を治療もしくは抑制する治療薬を提供する。いくつかの実施形態では、該ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドは、ＴＲＩＭ６５ Ｇｌｙ３８２Ａｒｇである。該乾癬を治療または抑制する治療薬は、本明細書に記載の治療薬のいずれかであり得る。
本開示はまた、ＴＲＩＭ６５参照である対象、またはＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性である対象における乾癬の治療に使用するためのＴＲＩＭ６５阻害剤を提供する。いくつかの実施形態では、該ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドは、ＴＲＩＭ６５ Ｇｌｙ３８２Ａｒｇである。該ＴＲＩＭ６５阻害剤は、本明細書に記載のＴＲＩＭ６５阻害剤のいずれかであり得る。
本開示はまた、ＴＲＩＭ６５参照である対象、またはＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性である対象における乾癬の治療のための薬剤の調製に使用するためのＴＲＩＭ６５阻害剤を提供する。いくつかの実施形態では、該ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドは、ＴＲＩＭ６５ Ｇｌｙ３８２Ａｒｇである。該ＴＲＩＭ６５阻害剤は、本明細書に記載のＴＲＩＭ６５阻害剤のいずれかであり得る。
上記または下記で引用されている特許文書、ウェブサイト、他の刊行物、アクセッション番号等はすべて、各項目が具体的かつ個別に、あらゆる目的のため、参照により全体として組み込まれることが示されているものと同程度に、参照によりそのように組み込まれる。異なるバージョンの配列が、異なる時点でアクセッション番号と関連づけられている場合、本出願の有効出願日でのアクセッション番号と関連付けられているバージョンが意図される。有効出願日とは、該当する場合、そのアクセッション番号について言及している実際の出願日または優先権主張出願の出願日のうちの早い方を意味する。同様に、異なるバージョンの刊行物、ウェブサイト等が異なる時点で公開されている場合、特に指示されない限り、本出願の有効出願日において最後に公開されたバージョンが意図される。本開示のいずれの特徴、ステップ、要素、実施形態、または態様も、特に指示されない限り、任意の他の特徴、ステップ、要素、実施形態、または態様と組み合わせて使用することができる。明瞭性及び理解を目的として本開示を説明及び実例として多少詳細に説明してきたが、ある特定の変更及び修正が添付の特許請求の範囲内で実施されてもよいことは明らかであろう。
該実施形態をより詳細に記載するため、以下の実施例を提供する。これらは、請求項に係る実施形態を説明することを意図しており、限定することを意図しない。以下の実施例は、本明細書に記載の化合物、組成物、物品、装置及び／または方法が、どのように作製及び評価されるかについての開示及び記載を当業者に提供するものであり、純粋に例示的であることが意図され、いかなる特許請求の範囲も限定することを意図していない。数値（例えば量、温度等）に関して正確性を確実にする取り組みがなされているが、ある程度の誤差及び偏差が考慮され得る。別段に示されていない限り、部は、重量部であり、温度は、℃を単位とするか、または周囲温度であり、圧力は、大気圧または大気圧近傍である。
実施例１：ＩＦＩＨ１に共通のミスセンスバリアントを有するハプロタイプは、保護的な方向の乾癬表現型と関連する
いくつかの遺伝子コホートのメタ分析（表３）を行って、新規な遺伝的関連を同定した。
有意な共通バリアントの関連は、ＩＦＩＨ１を含めた既知の遺伝子座において見出され、合計５つの共通の独立した／新規なシグナルが既知の遺伝子座で見出された（データは示さず）。さらに、既知のＧＷＡＳ領域／その近傍の領域において、独立した、潜在的に新規な共通バリアントシグナルが同定された（表４、遺伝子＝ＩＦＩＨ１、表現型＝乾癬メタ）。行１：バリアント＝２：１６２２６７５４１：Ｃ：Ｔ、ｒｓＩＤ＝ｒｓ１９９０７６０、及びＨＧＶＳ＝ミスセンスＡｌａ９４６Ｔｈｒ。行２：バリアント＝２：１６２２６８１２７：Ｔ：Ｃ、ｒｓＩＤ＝ｒｓ３５６６７９７４、及びＨＧＶＳ＝ミスセンスＩｌｅ９２３Ｖａｌ。行３：バリアント＝２：１６２２７９９９５：Ｃ：Ｇ、ｒｓＩＤ＝ｒｓ３５３３７５４３、及びＨＧＶＳ＝スプライスドナーｃ．１６４１＋１Ｇ＞Ｃ）。行４：バリアント＝２：１６２３５２３８３：Ｔ：Ｇ、ｒｓＩＤ＝ｒｓ１７７８３３４４、及びＨＧＶＳ＝ミスセンスＳｅｒ８０Ａｌａ。
具体的には、本解析により、新規でありかつ乾癬のオッズの低下と関連することが既知のＩＦＩＨミスセンスバリアントとは独立した、乾癬に対する保護的ＩＦＩＨ１スプライスバリアントが明らかになった。
この乾癬のメタ解析はまた、ＩＦＩＨ１遺伝子負荷の有意な関連が乾癬のオッズを低下させることも示し、追加のＩＦＩＨ１ ｐＬｏＦ及びまれなミスセンスバリアントが保護に寄与する（表５、遺伝子＝ＩＦＩＨ１）。


機能予測＝ｐＬｏＦ、＜１％ＡＡＦ（データ行１）、ｐＬｏＦ、＜０．１％ＡＡＦ（データ行２）、ｐＬｏＦ、＜０．０１％ＡＡＦ（データ行３）、ｐＬｏＦ及び有害なミスセンス、＜１％ＡＡＦ（データ行４）、ｐＬｏＦ及び有害なミスセンス＜０．１％ＡＡＦ（データ行５）、ならびにｐＬｏＦ及び有害なミスセンス、＜０．０１％ＡＡＦ（データ行６）。
さらに、１型インターフェロン経路における３つの遺伝子：ＩＦＩＨ１、ＡＤＡＲ、ＴＲＩＭ６５に関する有意な遺伝子負荷の関連も示された。（表６、遺伝子＝ＩＦＩＨ１（データ行１及び２）、ＡＤＡＲ（データ行３及び４）、ならびにＴＲＩＭ６５（データ行５及び６））。


機能予測＝ｐＬｏＦ、＜１％ＡＡＦ（Ｍ１）（データ行１）、ｐＬｏＦ及び有害なミスセンス＜１％ＡＡＦ（Ｍ３）（データ行２）、ｐＬｏＦ、＜１％ＡＡＦ（Ｍ１）（データ行３）、ｐＬｏＦ及び有害なミスセンス、＜１％ＡＡＦ（データ行４）、ｐＬｏＦ、＜１％ＡＡＦ（Ｍ１）（データ行５）、ならびにｐＬｏＦ及び有害なミスセンス、＜１％ＡＡＦ（Ｍ３）（データ行６）。
さらに、ＴＲＩＭ６５と乾癬のオッズの低下との関連における追加のまれなｐＬｏＦ／有害なミスセンスバリアント（表７）。

機能予測＝ｐＬｏＦ、＜１％ＡＡＦ（Ｍ１）（データ行１）、ｐＬｏＦ及び有害なミスセンス、＜１％ＡＡＦ（Ｍ３）（データ行２）、及びミスセンスｐ．Ｇｌｙ３８２Ａｒｇ、１７：７５８９１１８９：Ｃ：Ｔ（データ行３）
最後に、このデータは、ＴＲＩＭ６５の阻害が、乾癬において保護的であり得ることを示唆する（表８、バリアント＝７：７５８９４２８２：Ｇ：Ａ（データ行１）及び１７：７５８９１１８９：Ｃ：Ｔ（データ行２）、ｒｓＩＤ＝ｒｓ５５８２３２２３（データ行１）及びｒｓ２０２１７５２５４（データ行）、ならびにＨＧＶＳ＝イントロンｃ．４１５－１４３２Ｃ＞Ｔ（データ行１）及びミスセンスｐ．Ｇｌｙ３８２Ａｒｇ（データ行２）、ならびに図１）。

症例ＲＲ｜ＲＡ｜ＡＡ＝７０９２｜２６０３｜２４７（データ行１）、及び１８１０７｜１１｜０（データ行２）。
対照ＲＲ｜ＲＡ｜ＡＡ＝３１３７４９｜１０２６５５｜８９８０（データ行１）、及び５６８４９２｜１０７４｜１（データ行２）．
このメタ解析により、ＡＤＡＲ１及び乾癬におけるまれなｐＬｏＦ／有害なヘテロ接合性ミスセンスバリアントに関する有意な関連も明らかになった（表９）。

機能予測＝ｐＬｏＦ、＜１％ＡＡＦ（Ｍ１）（データ行１）、ならびにｐＬｏＦ及び有害なミスセンス、＜１％ＡＡＦ（Ｍ３）（データ行２）
実施例２：ＴＲＩＭ６５－Ｇ３８２Ｒバリアントは、ＴＲＩＭ６５の細胞局在及び発現レベルを変更する（図２）
細胞培養、プラスミド及び細胞トランスフェクション：
ＨＥＫ２９３－ＨＺ細胞を、１０％ウシ胎仔血清及び抗生物質（５０単位／ｍＬペニシリン及び５０μｇ／ｍＬストレプトマイシン、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を補充したダルベッコ改変イーグル培地中で維持した。Ｎ末端Ｆｌａｇタグ野生型ＴＲＩＭ６５またはＴＲＩＭ６５－Ｇ３８２Ｒ、及びＮ末端ＨＡタグ野生型ＩＦＩＨ１をコードするｐｃＤＮＡ３．１プラスミドは、ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ（ＵＳＡ）によって合成された。約６０～７０％コンフルエンスの細胞を、ＦｕＧＥＮＥ ６（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用し、製造業者のプロトコルに従って、１μｇ ＤＮＡ：５ｕｌ ＦｕＧＥＮＥトランスフェクション試薬の比にて、一過性にトランスフェクトした。４８時間後、細胞を１×ＤＰＢＳ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で洗浄し、下流解析用に収集した。
免疫蛍光アッセイ：
免疫蛍光アッセイのため、ガラス底を備えた開放型の８ウェルμ－Ｓｌｉｄｅ（チャンバースライド）（Ｉｂｉｄｉ、カタログ番号８０８２７）に細胞を播種した。翌日、細胞を、Ｎ末端Ｆｌａｇタグ野生型ＴＲＩＭ６５またはＴＲＩＭ６５－Ｇ３８２Ｒ構築物をコードするｐｃＤＮＡ３．１プラスミドで、Ｎ末端ＨＡタグＷＴ ＩＦＩＨ１を共トランスフェクションして、または共トランスフェクションせずにトランスフェクトした。トランスフェクションの４８時間後に、細胞を氷冷４％ＰＦＡでＲＴにて１０分間固定し、氷冷１ｘＤＰＢＳで３回洗浄した（すべての後続の洗浄ステップは、氷冷１ｘＤＰＢＳで３回、洗浄１回あたり５分間で行った）。細胞を、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００を含む１０％正常ロバ血清（ＮＤＳ）（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、＃０１７－０００－１２１）を用いてブロックした。細胞を、１：２０００の抗Ｆｌａｇ抗体（Ｓｉｇｍａ）及び抗ＨＡ抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）とともに終夜インキュベートし、洗浄した後、１：１０００のＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５９４コンジュゲート抗マウス二次抗体及び１：１０００のＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７コンジュゲート抗ウサギ二次抗体（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）とともに１時間インキュベートした。次に、ウェルを洗浄し、スライドにＤＡＰＩ含有ＰｒｏＬｏｎｇ（登録商標）Ｇｏｌｄ褪色防止試薬（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃８９６１）をマウントした。Ｚｅｉｓｓ共焦点ＬＳＭ８８０を使用してスライドをイメージングした。共局在係数及びＭａｎｄｅｒ’ｓ Ｏｖｅｒｌａｐ係数を、ＺＥＮ Ｂｌｕｅを使用して計算した。各チャネルについての閾値を、単一標識対照ウェルから推定した。
ウェスタンブロッティング：
１０ｃｍ２の細胞培養プレートでトランスフェクションしてから４８時間後、ＨＥＫ２９３ＨＺ細胞をペレット化し、プロテアーゼ及びキナーゼ阻害剤を補充したＲＩＰＡ緩衝液に溶解させた。次の一次抗体を使用した：抗Ｆｌａｇ Ｍ２（マウスモノクローナル、Ｓｉｇｍａ）及びＧＡＰＤＨ １４Ｃ１０（ウサギｍＡｂ、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇカタログ番号２１１８）。ＬＩ－ＣＯＲ Ｏｄｙｓｓｅｙ赤外線イメージングシステム（ＬＩ－ＣＯＲ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）を使用し、適切なＬＩ－ＣＯＲ ＩＲＤｙｅ二次抗体（抗ウサギ（９２６－３２２１１）及び抗マウス（９２６－３２２１０））を使用して、免疫ブロットを検出及び定量化した。
ＩＳＲＥ活性の定量化：
ＨＥＫ２９３－ＩＳＲＥ－ｌｕｃ細胞を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、及び抗生物質（５０単位／ｍＬペニシリン及び５０μｇ／ｍＬストレプトマイシン、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、１ｘＮＥＡＡ、及び１ｘＬ－グルタミンを補充したダルベッコ改変イーグル培地中で維持した。Ｎ末端ｅＧＦＰタグ野生型ＴＲＩＭ６５またはＴＲＩＭ６５－Ｇ３８２ＲをコードするｐｃＤＮＡ３．１プラスミドは、ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ（ＵＳＡ）によって合成された。約６０～７０％コンフルエンスの細胞を、ＦｕＧＥＮＥ ６（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用し、製造業者のプロトコルに従って、１μｇ ＤＮＡ：５ｕｌ ＦｕＧＥＮＥトランスフェクション試薬の比にて、一過性にトランスフェクトした。翌日、培地中の血清を０．５％ＦＢＳまで減少させ、トランスフェクションから２４時間後、細胞をＨＭＷ０．０５μｇのｐｏｌｙ（ｉ：ｃ）（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）または５０００ＵのヒトＩＦＮ－α（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）で終夜刺激した。ルシフェラーゼ活性を、Ｂｒｉｇｈｔ－Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、製造業者のプロトコルに従って評価し、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ（登録商標）ｉ３ｘマルチモードマイクロプレートリーダーで読み取った。
得られた結果により、ＴＲＩＭ６５－Ｇ３８２Ｒバリアントは、ＴＲＩＭ６５の細胞局在及び発現レベルを変更することが示唆される。ＴＲＩＭ６５－Ｇ３８２Ｒは、その結合パートナーであるＩＦＩＨ１との共局在化の減少を示す。この観察は、ＴＲＩＭ６５－Ｇ３８２Ｒ構築物をトランスフェクトされた細胞におけるＩＦＮ－αまたはポリ（ｉ：ｃ）（ＩＦＩＨ１をインビトロで活性化することが既知のｄｓＲＮＡに関するアナログ）による刺激に反応するインターフェロン刺激応答因子（ＩＳＲＥ）活性の低下とともに、このバリアントが、インターフェロン経路活性化の低下をもたらす可能性があり、これが乾癬に対して保護的であり得ることを示唆する。
本明細書に記載のものに加えて、記載される主題の様々な修正は、前述の記載から当業者には明らかであろう。かかる修正もまた、添付の特許請求の範囲内に入るように意図されている。本出願で引用される各参考文献（学術誌記事、米国及び米国以外の特許、特許出願公開、国際特許出願公開、遺伝子バンクアクセッション番号等を含むがこれらに限定されない）は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。

Claims (98)

  1. 乾癬を有する対象を治療する方法であって、インターフェロン誘導ヘリカーゼＣドメイン１（ＩＦＩＨ１）阻害剤を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  2. 滴状乾癬を有する対象を治療する方法であって、インターフェロン誘導ヘリカーゼＣドメイン１（ＩＦＩＨ１）阻害剤を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  3. 局面型乾癬を有する対象を治療する方法であって、インターフェロン誘導ヘリカーゼＣドメイン１（ＩＦＩＨ１）阻害剤を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  4. インバース乾癬を有する対象を治療する方法であって、インターフェロン誘導ヘリカーゼＣドメイン１（ＩＦＩＨ１）阻害剤を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  5. 膿疱性乾癬を有する対象を治療する方法であって、インターフェロン誘導ヘリカーゼＣドメイン１（ＩＦＩＨ１）阻害剤を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  6. 乾癬性紅皮症を有する対象を治療する方法であって、インターフェロン誘導ヘリカーゼＣドメイン１（ＩＦＩＨ１）阻害剤を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  7. さらに、１型インターフェロン経路の阻害剤を前記対象に投与することを含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 前記ＩＦＩＨ１阻害剤が、ＩＦＩＨ１核酸分子にハイブリダイズする抑制核酸分子を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
  9. 前記抑制核酸分子が、ＩＦＩＨ１のｍＲＮＡにハイブリダイズするアンチセンス核酸分子、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、または短ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）を含む、請求項８に記載の方法。
  10. 前記ＩＦＩＨ１阻害剤が、Ｃａｓタンパク質及びＩＦＩＨ１ゲノム核酸分子内のガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）認識配列にハイブリダイズするｇＲＮＡを含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
  11. 前記Ｃａｓタンパク質が、Ｃａｓ９またはＣｐｆ１である、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記ｇＲＮＡ認識配列が、配列番号１に従う３８，６９０位に対応する位置を含むか、またはそれに接近している、請求項１０または請求項１１に記載の方法。
  13. 前記ｇＲＮＡ認識配列が、配列番号１に従う３８，６９０位に対応する位置の約１０００、約５００、約４００、約３００、約２００、約１００、約５０、約４５、約４０、約３５、約３０、約２５、約２０、約１５、約１０、または約５ヌクレオチドから位置する、請求項１０または請求項１１に記載の方法。
  14. プロトスペーサー隣接モチーフ（ＰＡＭ）配列が、前記ｇＲＮＡ認識配列の約２～約６ヌクレオチド下流にある、請求項１０または請求項１１に記載の方法。
  15. 前記ｇＲＮＡが、約１７～約２３個のヌクレオチドを含む、請求項１０～１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. 前記ｇＲＮＡ認識配列が、配列番号２４～３４のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列を含む、請求項１０～１４のいずれか１項に記載の方法。
  17. さらに、前記対象の生体サンプルにおけるＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子の有無を検出することを含む、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. さらに、乾癬を治療または抑制する治療薬を、標準的な投与量で対象に投与することを含む、請求項１７に記載の方法であって、前記ＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子は、前記生体サンプルに存在しない、前記方法。
  19. さらに、乾癬を治療または抑制する治療薬を、標準的な投与量と同じまたはそれより少ない投与量で、前記ＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性である対象に投与することを含む、請求項１７に記載の方法。
  20. 前記ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子が、配列番号２に従う３８，６９０位に対応する位置にシトシンを含むヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子である、請求項１７～１９のいずれか１項に記載の方法。
  21. 前記検出ステップが、インビトロで行われる、請求項１７～２０のいずれか１項に記載の方法。
  22. 前記検出ステップが、前記生体サンプル中の前記ＩＦＩＨ１ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列の少なくとも一部を配列決定することを含む、請求項１７～２１のいずれか１項に記載の方法であって、前記配列決定部分は、配列番号２、またはその相補体に従う３８，６９０位に対応する位置を含み、
    前記生体サンプル中の前記ＩＦＩＨ１ゲノム核酸分子の前記配列決定部分が、配列番号２に従う３８，６９０位に対応する位置にシトシンを含む場合、前記生体サンプル中の前記ＩＦＩＨ１ゲノム核酸分子は、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアントゲノム核酸分子である、前記方法。
  23. 前記検出ステップが、以下を含む、請求項１７～２１のいずれか１項に記載の方法：
    ａ）前記生体サンプルを、配列番号２に従う３８，６９０位に対応する位置に接近しているＩＦＩＨ１ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列の一部にハイブリダイズするプライマーと接触させること、
    ｂ）前記プライマーを、少なくとも配列番号２に従う３８，６９０位に対応するＩＦＩＨ１ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列の位置を介して伸長させること、及び
    ｃ）前記プライマーの伸長産物が、配列番号２に従う３８，６９０位に対応する位置にシトシンを含むかどうかを判断すること。
  24. 前記検出ステップが、全核酸分子を配列決定することを含む、請求項２２または請求項２３に記載の方法。
  25. 前記検出ステップが、以下を含む、請求項１７～２１のいずれか１項に記載の方法：
    ａ）ヒトＩＦＩＨ１ポリペプチドをコードする核酸分子の少なくとも一部を増幅することであって、ここで、前記増幅部分は、配列番号２、またはその相補体に従う３８，６９０位に対応する位置にシトシンを含む、前記増幅すること、
    ｂ）前記増幅核酸分子を検出可能な標識で標識すること、
    ｃ）前記標識核酸分子を、変異特異的プローブを含む支持体と接触させることであって、ここで、前記変異特異的プローブは、配列番号２、またはその相補体に従う３８，６９０位に対応する位置にシトシンを含む前記増幅核酸分子の核酸配列に、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含む、前記接触させること、及び
    ｄ）前記検出可能な標識を検出すること。
  26. 前記検出ステップが、以下を含む、請求項１７～２１のいずれか１項に記載の方法：
    前記生体サンプル中の前記核酸分子を、検出可能な標識を含む変異特異的プローブと接触させることであって、ここで、前記変異特異的プローブは、配列番号２、またはその相補体に従う３８，６９０位に対応する位置にシトシンを含む前記増幅核酸分子のヌクレオチド配列に、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含む、前記接触させること、及び
    前記検出可能な標識を検出すること。
  27. 乾癬を治療または抑制する治療薬で対象を治療する方法であって、前記対象は、乾癬を有し、以下のステップ：
    前記対象が、インターフェロン誘導ヘリカーゼＣドメイン１（ＩＦＩＨ１）の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子を有するかどうかを、
    前記対象から生体サンプルを得ることまたは得たこと、及び
    前記生体サンプルにおいて、前記対象が前記ＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子を含む遺伝子型を有するかどうかを判断するための配列解析を行うことまたは行ったことにより判断するステップ、ならびに
    前記乾癬を治療もしくは抑制する治療薬を、標準的な投与量で、ＩＦＩＨ１参照である対象に対して投与するもしくは投与を継続する、及び／またはＩＦＩＨ１阻害剤を前記対象に投与するステップ、
    前記乾癬を治療もしくは抑制する治療薬を、標準的な投与量と同じもしくはそれより少ない量で、前記ＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性である対象に対して投与するもしくは投与を継続する、及び／またはＩＦＩＨ１阻害剤を前記対象に投与するステップ、あるいは
    前記乾癬を治療もしくは抑制する治療薬を、標準的な投与量と同じもしくはそれより少ない量で、前記ＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子についてホモ接合性である対象に対して投与するもしくは投与を継続するステップ
    を含む前記方法であり、
    前記ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子を有する遺伝子型の存在は、前記対象が、乾癬発症のリスクが低いことを示す、前記方法。
  28. 前記対象が、ＩＦＩＨ１参照であり、前記対象は、前記乾癬を治療もしくは抑制する治療薬を、標準的な投与量で、投与されるかもしくは投与を継続され、及び／またはＩＦＩＨ１阻害剤を投与される、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記対象が、ＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性であり、前記対象は、前記乾癬を治療もしくは抑制する治療薬を、標準的な投与量と同じもしくはそれより少ない量で、投与されるかもしくは投与を継続され、及び／またはＩＦＩＨ１阻害剤を投与される、請求項２７に記載の方法。
  30. さらに、１型インターフェロン経路の阻害剤及び／またはＴｒｉｐａｒｔｉｔｅ Ｍｏｔｉｆ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ６５（ＴＲＩＭ６５）阻害剤を前記対象に投与することを含む、請求項２７～２９のいずれか１項に記載の方法。
  31. 前記ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子が、配列番号２に従う３８，６９０位に対応する位置にシトシンを含むヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子である、請求項２７～３０のいずれか１項に記載の方法。
  32. 前記配列解析が、前記生体サンプル中の前記ＩＦＩＨ１ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列の少なくとも一部を配列決定することを含む、請求項２７～３１のいずれか１項に記載の方法であって、前記配列決定部分は、配列番号２、またはその相補体に従う３８，６９０位に対応する位置を含み、
    前記生体サンプル中の前記ＩＦＩＨ１ゲノム核酸分子の前記配列決定部分が、配列番号２に従う３８，６９０位に対応する位置にシトシンを含む場合、前記生体サンプル中の前記ＩＦＩＨ１ゲノム核酸分子は、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子である、前記方法。
  33. 前記配列解析が、以下を含む、請求項２７～３１のいずれか１項に記載の方法：
    ａ）前記生体サンプルを、配列番号２に従う３８，６９０位に対応する位置に接近しているＩＦＩＨ１ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列の一部にハイブリダイズするプライマーと接触させること、
    ｂ）前記プライマーを、少なくとも配列番号２に従う３８，６９０位に対応するＩＦＩＨ１ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列の位置を介して伸長させること、及び
    ｃ）前記プライマーの伸長産物が、配列番号２に従う３８，６９０位に対応する位置にシトシンを含むかどうかを判断すること。
  34. 前記配列解析が、全核酸分子を配列決定することを含む、請求項３２または請求項３３に記載の方法。
  35. 前記配列解析が、以下を含む、請求項２７～３１のいずれか１項に記載の方法：
    ａ）ヒトＩＦＩＨ１ポリペプチドをコードする核酸分子の少なくとも一部を増幅することであって、ここで、前記増幅部分は、配列番号２、またはその相補体に従う３８，６９０位に対応する位置にシトシンを含む、前記増幅させること、
    ｂ）前記増幅核酸分子を検出可能な標識で標識すること、
    ｃ）前記標識核酸分子を、変異特異的プローブを含む支持体と接触させることであって、ここで、前記変異特異的プローブは、配列番号２、またはその相補体に従う３８，６９０位に対応する位置にシトシンを含む前記増幅核酸分子の核酸配列に、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含む、前記接触させること、及び
    ｄ）前記検出可能な標識を検出すること。
  36. 前記配列解析が、以下を含む、請求項２７～３１のいずれか１項に記載の方法：
    前記生体サンプル中の前記核酸分子を、検出可能な標識を含む変異特異的プローブと接触させることであって、ここで、前記変異特異的プローブは、配列番号２、またはその相補体に従う３８，６９０位に対応する位置にシトシンを含む前記増幅核酸分子のヌクレオチド配列に、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含む、前記接触させること、及び
    前記検出可能な標識を検出すること。
  37. 前記核酸分子が、前記対象から得られる細胞内に存在する、請求項２７～３６のいずれか１項に記載の方法。
  38. 前記ＩＦＩＨ１阻害剤が、ＩＦＩＨ１核酸分子にハイブリダイズする抑制核酸分子を含む、請求項２７～３７のいずれか１項に記載の方法。
  39. 前記抑制核酸分子が、ＩＦＩＨ１のｍＲＮＡにハイブリダイズするアンチセンス核酸分子、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、または短ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）を含む、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記ＩＦＩＨ１阻害剤が、Ｃａｓタンパク質及びＩＦＩＨ１ゲノム核酸分子内のガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）認識配列にハイブリダイズするｇＲＮＡを含む、請求項２７～３７のいずれか１項に記載の方法。
  41. 前記Ｃａｓタンパク質が、Ｃａｓ９またはＣｐｆ１である、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記ｇＲＮＡ認識配列が、配列番号１に従う３８，６９０位に対応する位置を含むか、またはそれに接近している、請求項４０または請求項４１に記載の方法。
  43. 前記ｇＲＮＡ認識配列が、配列番号１に従う３８，６９０位に対応する位置の約１０００、約５００、約４００、約３００、約２００、約１００、約５０、約４５、約４０、約３５、約３０、約２５、約２０、約１５、約１０、または約５ヌクレオチドから位置する、請求項４０または請求項４１に記載の方法。
  44. プロトスペーサー隣接モチーフ（ＰＡＭ）配列が、前記ｇＲＮＡ認識配列の約２～約６ヌクレオチド下流にある、請求項４０または請求項４１に記載の方法。
  45. 前記ｇＲＮＡが、約１７～約２３個のヌクレオチドを含む、請求項４０～４４のいずれか１項に記載の方法。
  46. 前記ｇＲＮＡ認識配列が、配列番号２４～３４のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列を含む、請求項４０～４４のいずれか１項に記載の方法。
  47. 乾癬発症のリスクが高い対象を識別する方法であって、
    対象から得た生体サンプルにおいて、インターフェロン誘導ヘリカーゼＣドメイン１（ＩＦＩＨ１）の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子の有無を判断することもしくは判断したことを含む前記方法であり、
    前記対象がＩＦＩＨ１参照の場合、前記対象は、乾癬発症のリスクが高く、
    前記対象が前記ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性もしくはホモ接合性である場合、前記対象は、乾癬発症のリスクが低い、前記方法。
  48. 前記ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子が、配列番号２に従う３８，６９０位に対応する位置にシトシンを含むヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子である、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記判断ステップが、インビトロで行われる、請求項４７または請求項４８に記載の方法。
  50. 前記判断ステップが、前記生体サンプル中の前記ＩＦＩＨ１ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列の少なくとも一部を配列決定することを含む、請求項４７～４９のいずれか１項に記載の方法であって、前記配列決定部分は、配列番号２、またはその相補体に従う３８，６９０位に対応する位置を含み、
    前記生体サンプル中の前記ＩＦＩＨ１ゲノム核酸分子の前記配列決定部分が、配列番号２に従う３８，６９０位に対応する位置にシトシンを含む場合、前記生体サンプル中の前記ＩＦＩＨ１ゲノム核酸分子は、ＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子である、前記方法。
  51. 前記判断ステップが、以下を含む、請求項４７～４９のいずれか１項に記載の方法：
    ａ）前記生体サンプルを、配列番号２に従う３８，６９０位に対応する位置に接近しているＩＦＩＨ１ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列の一部にハイブリダイズするプライマーと接触させること、
    ｂ）前記プライマーを、少なくとも配列番号２に従う３８，６９０位に対応するＩＦＩＨ１ゲノム核酸分子のヌクレオチド配列の位置を介して伸長させること、及び
    ｃ）前記プライマーの伸長産物が、配列番号２に従う３８，６９０位に対応する位置にシトシンを含むかどうかを判断すること。
  52. 前記判断ステップが、全核酸分子を配列決定することを含む、請求項５０または請求項５１に記載の方法。
  53. 前記判断ステップが、以下を含む、請求項４７～４９のいずれか１項に記載の方法：
    ａ）ヒトＩＦＩＨ１ポリペプチドをコードする核酸分子の少なくとも一部を増幅することであって、ここで、前記増幅部分は、配列番号２、またはその相補体に従う３８，６９０位に対応する位置にシトシンを含む、前記増幅すること、
    ｂ）前記増幅核酸分子を検出可能な標識で標識すること、
    ｃ）前記標識核酸分子を、変異特異的プローブを含む支持体と接触させることであって、ここで、前記変異特異的プローブは、配列番号２、またはその相補体に従う３８，６９０位に対応する位置にシトシンを含む前記増幅核酸分子の核酸配列に、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含む、前記接触させること、及び
    ｄ）前記検出可能な標識を検出すること。
  54. 前記検出ステップが、以下を含む、請求項４７～４９のいずれか１項に記載の方法：
    前記生体サンプル中の前記核酸分子を、検出可能な標識を含む変異特異的プローブと接触させることであって、ここで、前記変異特異的プローブは、配列番号２、またはその相補体に従う３８，６９０位に対応する位置にシトシンを含む前記増幅核酸分子のヌクレオチド配列に、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含む、前記接触させること、及び
    前記検出可能な標識を検出すること。
  55. 前記対象が、ＩＦＩＨ１参照であり、前記対象は、乾癬を治療もしくは抑制する治療薬を、標準的な投与量で、投与されるかもしくは投与を継続され、及び／またはＩＦＩＨ１阻害剤を投与される、請求項４７～５４のいずれか１項に記載の方法。
  56. 前記対象が、ＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性であり、前記対象は、乾癬を治療もしくは抑制する治療薬を、標準的な投与量と同じもしくはそれより少ない量で、投与されるかもしくは投与を継続され、及び／またはＩＦＩＨ１阻害剤を投与される、請求項４７～５４のいずれか１項に記載の方法。
  57. さらに、１型インターフェロン経路の阻害剤及び／またはＴｒｉｐａｒｔｉｔｅ Ｍｏｔｉｆ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ６５（ＴＲＩＭ６５）阻害剤を前記対象に投与することを含む、請求項４７～５６のいずれか１項に記載の方法。
  58. インターフェロン誘導ヘリカーゼＣドメイン１（ＩＦＩＨ１）ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子を有する対象における乾癬の治療に使用するための乾癬を治療または抑制する治療薬であって、前記ヌクレオチド配列は、配列番号２、またはその相補体に従う３８，６９０位に対応する位置にシトシンを含む、前記治療薬。
  59. インターフェロン誘導ヘリカーゼＣドメイン１（ＩＦＩＨ１）参照である対象、またはＩＦＩＨ１の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性である対象における乾癬の治療に使用するためのＩＦＩＨ１阻害剤。
  60. 前記ＩＦＩＨ１ミスセンスバリアント核酸分子が、配列番号２、またはその相補体に従う３８，６９０位に対応する位置にシトシンを含む、請求項５９に記載のＩＦＩＨ１阻害剤。
  61. 前記ＩＦＩＨ１阻害剤が、ＩＦＩＨ１核酸分子にハイブリダイズする抑制核酸分子を含む、請求項５９または請求項６０に記載の方法。
  62. 前記抑制核酸分子が、ＩＦＩＨ１のｍＲＮＡにハイブリダイズするアンチセンス核酸分子、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、または短ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）を含む、請求項６１に記載の方法。
  63. 前記ＩＦＩＨ１阻害剤が、Ｃａｓタンパク質及びＩＦＩＨ１ゲノム核酸分子内のガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）認識配列にハイブリダイズするｇＲＮＡを含む、請求項５９または請求項６０に記載の方法。
  64. 前記Ｃａｓタンパク質が、Ｃａｓ９またはＣｐｆ１である、請求項６３に記載の方法。
  65. 前記ｇＲＮＡ認識配列が、配列番号１に従う３８，６９０位に対応する位置を含むか、またはそれに接近している、請求項６３または請求項６４に記載の方法。
  66. 前記ｇＲＮＡ認識配列が、配列番号１に従う３８，６９０位に対応する位置の約１０００、約５００、約４００、約３００、約２００、約１００、約５０、約４５、約４０、約３５、約３０、約２５、約２０、約１５、約１０、または約５ヌクレオチドから位置する、請求項６３または請求項６４に記載の方法。
  67. プロトスペーサー隣接モチーフ（ＰＡＭ）配列が、前記ｇＲＮＡ認識配列の約２～約６ヌクレオチド下流にある、請求項６３または請求項６４に記載の方法。
  68. 前記ｇＲＮＡが、約１７～約２３個のヌクレオチドを含む、請求項６３～６７のいずれか１項に記載の方法。
  69. 前記ｇＲＮＡ認識配列が、配列番号２４～３４のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列を含む、請求項６３～６７のいずれか１項に記載の方法。
  70. 乾癬を有する対象を治療する方法であって、Ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅ Ｍｏｔｉｆ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ６５（ＴＲＩＭ６５）阻害剤を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  71. 前記乾癬が、滴状乾癬、局面型乾癬、インバース乾癬、膿疱性乾癬、または乾癬性紅皮症である、請求項７０に記載の方法。
  72. さらに、１型インターフェロン経路の阻害剤及び／またはインターフェロン誘導ヘリカーゼＣドメイン１（ＩＦＩＨ１）阻害剤を前記対象に投与することを含む、請求項７０または請求項７１に記載の方法。
  73. 前記ＴＲＩＭ６５阻害剤が、ＴＲＩＭ６５核酸分子にハイブリダイズする抑制核酸分子を含む、請求項７０～７２のいずれか１項に記載の方法。
  74. 前記抑制核酸分子が、ＴＲＩＭ６５のｍＲＮＡにハイブリダイズするアンチセンス核酸分子、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、または短ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）を含む、請求項７３に記載の方法。
  75. さらに、前記対象の生体サンプルにおけるＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子の有無を検出することを含む、請求項７０～７４のいずれか１項に記載の方法。
  76. さらに、乾癬を治療または抑制する治療薬を、標準的な投与量で対象に投与することを含む、請求項７５に記載の方法であって、前記ＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子は、前記生体サンプルに存在しない、前記方法。
  77. さらに、乾癬を治療または抑制する治療薬を、標準的な投与量と同じまたはそれより少ない投与量で、前記ＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性である対象に投与することを含む、請求項７５に記載の方法。
  78. 前記ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドが、ＴＲＩＭ６５ Ｇｌｙ３８２Ａｒｇである、請求項７５～７７のいずれか１項に記載の方法。
  79. 前記検出ステップが、インビトロで行われる、請求項７５～７８のいずれか１項に記載の方法。
  80. 乾癬を治療または抑制する治療薬で対象を治療する方法であって、前記対象は、乾癬を有し、以下のステップ：
    前記対象が、Ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅ Ｍｏｔｉｆ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ６５（ＴＲＩＭ６５）の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子を有するかどうかを、
    前記対象から生体サンプルを得ることまたは得たこと、及び
    前記生体サンプルにおいて、前記対象が前記ＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子を含む遺伝子型を有するかどうかを判断するための配列解析を行うことまたは行ったことにより判断するステップ、ならびに
    前記乾癬を治療もしくは抑制する治療薬を、標準的な投与量で、ＴＲＩＭ６５参照である対象に対して投与するもしくは投与を継続する、及び／またはＴＲＩＭ６５阻害剤を前記対象に投与するステップ、
    前記乾癬を治療もしくは抑制する治療薬を、標準的な投与量と同じもしくはそれより少ない量で、前記ＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性である対象に対して投与するもしくは投与を継続する、及び／またはＴＲＩＭ６５阻害剤を前記対象に投与するステップ、あるいは
    前記乾癬を治療もしくは抑制する治療薬を、標準的な投与量と同じもしくはそれより少ない量で、前記ＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子についてホモ接合性である対象に対して投与するもしくは投与を継続するステップ
    を含む前記方法であり、
    前記ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子を有する遺伝子型の存在は、前記対象が、乾癬発症のリスクが低いことを示す、前記方法。
  81. 前記対象が、ＴＲＩＭ６５参照であり、前記対象は、前記乾癬を治療もしくは抑制する治療薬を、標準的な投与量で、投与されるかもしくは投与を継続され、及び／またはＴＲＩＭ６５阻害剤を投与される、請求項８０に記載の方法。
  82. 前記対象が、ＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性であり、前記対象は、前記乾癬を治療もしくは抑制する治療薬を、標準的な投与量と同じもしくはそれより少ない量で、投与されるかもしくは投与を継続され、及び／またはＴＲＩＭ６５阻害剤を投与される、請求項８０に記載の方法。
  83. さらに、１型インターフェロン経路の阻害剤及び／またはインターフェロン誘導ヘリカーゼＣドメイン１（ＩＦＩＨ１）阻害剤を前記対象に投与することを含む、請求項８０～８２のいずれか１項に記載の方法。
  84. 前記ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドが、ＴＲＩＭ６５ Ｇｌｙ３８２Ａｒｇである、請求項８０～８３のいずれか１項に記載の方法。
  85. 前記ＴＲＩＭ６５阻害剤が、ＴＲＩＭ６５核酸分子にハイブリダイズする抑制核酸分子を含む、請求項８０～８４のいずれか１項に記載の方法。
  86. 前記抑制核酸分子が、ＴＲＩＭ６５のｍＲＮＡにハイブリダイズするアンチセンス核酸分子、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、または短ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）を含む、請求項８８に記載の方法。
  87. 乾癬発症のリスクが高い対象を識別する方法であって、
    対象から得た生体サンプルにおいて、Ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅ Ｍｏｔｉｆ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ６５（ＴＲＩＭ６５）の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子の有無を判断することもしくは判断したことを含む前記方法であり、
    前記対象がＴＲＩＭ６５参照の場合、前記対象は、乾癬発症のリスクが高く、
    前記対象がＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性もしくはホモ接合性である場合、前記対象は、乾癬発症のリスクが低い、前記方法。
  88. 前記ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドが、ＴＲＩＭ６５ Ｇｌｙ３８２Ａｒｇである、請求項８７に記載の方法。
  89. 前記判断ステップが、インビトロで行われる、請求項８７または請求項８８に記載の方法。
  90. 前記対象が、ＴＲＩＭ６５参照であり、前記対象は、乾癬を治療もしくは抑制する治療薬を、標準的な投与量で、投与されるかもしくは投与を継続され、及び／またはＴＲＩＭ６５阻害剤を投与される、請求項８７～８９のいずれか１項に記載の方法。
  91. 前記対象が、ＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性であり、前記対象は、乾癬を治療もしくは抑制する治療薬を、標準的な投与量と同じもしくはそれより少ない量で、投与されるかもしくは投与を継続され、及び／またはＴＲＩＭ６５阻害剤を投与される、請求項８７～８９のいずれか１項に記載の方法。
  92. さらに、１型インターフェロン経路の阻害剤及び／またはインターフェロン誘導ヘリカーゼＣドメイン１（ＩＦＩＨ１）阻害剤を前記対象に投与することを含む、請求項８７～９１のいずれか１項に記載の方法。
  93. Ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅ Ｍｏｔｉｆ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ６５（ＴＲＩＭ６５）の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子を有する対象における乾癬の治療に使用するための乾癬を治療または抑制する治療薬。
  94. 前記ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドが、ＴＲＩＭ６５ Ｇｌｙ３８２Ａｒｇである、請求項９３に記載の治療薬。
  95. Ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅ Ｍｏｔｉｆ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ６５（ＴＲＩＭ６５）参照である対象、またはＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドをコードするＴＲＩＭ６５ミスセンスバリアント核酸分子についてヘテロ接合性である対象における乾癬の治療に使用するためのＴＲＩＭ６５阻害剤。
  96. 前記ＴＲＩＭ６５の予測される機能喪失ポリペプチドが、ＴＲＩＭ６５ Ｇｌｙ３８２Ａｒｇである、請求項９５に記載のＴＲＩＭ６５阻害剤。
  97. 前記ＴＲＩＭ６５阻害剤が、ＴＲＩＭ６５核酸分子にハイブリダイズする抑制核酸分子を含む、請求項９５または請求項９６に記載のＴＲＩＭ６５阻害剤。
  98. 前記抑制核酸分子が、ＴＲＩＭ６５のｍＲＮＡにハイブリダイズするアンチセンス核酸分子、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、または短ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）を含む、請求項９７に記載のＴＲＩＭ６５阻害剤。
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