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JP2024520674A - 薬物コンジュゲート及びその使用 - Google Patents

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JP2024520674A
JP2024520674A JP2023574472A JP2023574472A JP2024520674A JP 2024520674 A JP2024520674 A JP 2024520674A JP 2023574472 A JP2023574472 A JP 2023574472A JP 2023574472 A JP2023574472 A JP 2023574472A JP 2024520674 A JP2024520674 A JP 2024520674A
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JP
Japan
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iii
heterocyclyl
carbocyclyl
independently
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English (en)
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▲しん▼ 周
星星 ▲梅▼
▲輝▼ ▲嚴▼
▲碩▼旭 李
建▲軍▼ 范
学康 ▲齊▼
金泉 ▲兪▼
▲勝▼峰 李
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バイオ－テラ ソリュ－ションズ，エルティーディー．
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Abstract

本発明は、抗体薬物コンジュゲートなどの薬物コンジュゲート及びその使用を開示し、生物医学の分野に属する。幾つかの実施形態において、上記薬物コンジュゲートは、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、上記薬物コンジュゲートは、がん、自己免疫性疾患、炎症性疾患又は感染性疾患を治療するために使用することができる。

Description

本発明は、抗体薬物コンジュゲートなどの薬物コンジュゲート、当該薬物コンジュゲートを製造するリンカー及び中間体、並びに当該薬物コンジュゲートの使用に関する。
がん、免疫不全及び感染性疾患などの標的治療は、現在、精密医療の核心である。細胞表面受容体結合分子を薬物送達手段として利用して細胞傷害性分子とコンジュゲート（共役体）を形成し、各種の病原性細胞を攻撃するために細胞傷害分子を標的送達することは、長年にわたって多くの文献において報告されている（Ａｌｌｅｎ、Ｔ．Ｍ． ａｎｄ Ｃｕｌｌｉｓ、Ｐ．Ｒ．、２００４ Ｓｃｉｅｎｃｅ、３０３（５６６５）、１８１８－２２、Ｈｕ、Ｑ．Ｙ．、ｅｔ ａｌ．（２０１６）、Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｒｅｖ４５（６）：１６９１－１７１９．）。
抗体薬物コンジュゲートは、抗体、細胞傷害性分子、及び両者の間を連結するリンカーという３つの部分により構成される（Ｔｈｏｍａｓ、Ａ．，ｅｔ ａｌ．（２０１６）、Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ１７（６）：ｅ２５４－ｅ２６２）。三者の間にはそれぞれ独特な機能を有する：抗体は、腫瘍細胞に特異的に結合する必要があり、細胞傷害性分子は、腫瘍細胞に対する十分な活性及び広いスペクトル性を必要とし、リンカーは、血液循環において安定し、腫瘍細胞に到達した後に細胞傷害性分子を効果的に放出するために独特な機能性を必要とし（Ｃｈａｒｉ、Ｒ．Ｖ．（２００８）、Ａｃｃ Ｃｈｅｍ Ｒｅｓ４１（１）：９８－１０７）、三者は、良好な臨床効果を達成するために合理的に構築しなければならない（Ｓｉｎｇｈ、Ｓ．Ｋ．、ｅｔ ａｌ．（２０１５）、Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ３２（１１）：３５４１－３５７１、Ｈａｍｉｌｔｏｎ、Ｇ．Ｓ．（２０１５）、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ４３（５）：３１８－３３２）。
本発明の１つ又は複数の実施形態は、式Ｉに示される構造、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を有する薬物コンジュゲートを提供する：
そのうち、
Ａｂｕはポリペプチド、例えば抗体又はその抗原結合ユニットであり、
Ｄは薬物、例えば抗がん薬、細胞傷害性薬物、細胞分化因子、幹細胞栄養因子、ステロイド系薬物、自己免疫疾患治療薬、抗炎症薬又は感染性疾患治療薬であり、
Ｍは
であり、そのうち、＊はＡｂｕに連結され、＊＊はＢに連結され、Ｒは、－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨＲｍ）ｒ－、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－、アリーレン基、－（ＣＨ２）ｒ－アリーレン－、－アリーレン－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒ－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－、－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－（ＣＨ２）ｒ－、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル基、－（ＣＨ２）ｒ－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－、－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－及び－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２）ｒ－から選ばれ、そのうち、各Ｒｍは、独立的にＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、フェニル基又はベンジル基であり、且つ各ｒは、独立的に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
Ｂは
であり、例えば
であり、そのうち、＊はＭに連結され、＊＊はＬに連結され、＊＊＊はＧに連結され、
Ｌは－（ＡＡ）ｉ－（ＦＦ）ｆ－であり、そのうち、ＡＡはアミノ酸又はポリペプチドであり、ｉは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０であり、各ＦＦは、独立的に
であり、そのうち、各ＲＦは、独立的にＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、－ＮＯ２又はハロゲンであり、ｚは、０、１、２、３又は４であり、ｆは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、そのうち、＊はＡＡに連結され、＊＊はＤに連結され、
Ｇは
であり、そのうち、ｎは１～２４の整数、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４であり、
ｐは、１～１０、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは抗がん薬である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは、チューブリン阻害剤、ＤＮＡ損傷剤、又はＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤である。
１つ又は複数の実施形態において、上記チューブリン阻害剤は、ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）、アウリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）類、メイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）類から選ばれる。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄはアウリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）類であり、例えばモノメチルアウリスタチンＥ（ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ、ＭＭＡＥ）、モノメチルアウリスタチンＦ（ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｆ、ＭＭＡＦ）、及びアウリスタチンＦ（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｆ、ＡＦ）である。
１つ又は複数の実施形態において、ＤはＤＮＡ損傷剤であり、例えばカリケアミシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）類、デュオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）類、アントラマイシン類誘導体ＰＢＤ（ｐｙｒｒｏｌｏｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ、ピロロベンゾジアゼピン）である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは、ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤又はその塩であり、例えばイリノテカン、イリノテカン塩酸塩、カンプトテシン、９－アミノカンプトテシン、９－ニトロカンプトテシン、１０－ヒドロキシカンプトテシン、９－クロロ－１０－ヒドロキシカンプトテシン、カンプトテシン類誘導体ＳＮ－３８、２２－ヒドロキシアクミナチン、トポテカン、ラルトテカン、ベロテカン、エキサテカン、エキサテカン誘導体、ホモシラテカン（ｈｏｍｏｓｉｌａｔｅｃａｎ）、６，８－ジブロモ－２－メチル－３－［２－（Ｄ－キシロピラノシルアミノ）フェニル］－４（３Ｈ）－キナゾリノン、２－シアノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（フェニルメチル）－（２Ｅ）－２－アクリルアミド、２－シアノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（３－ヒドロキシフェニルプロピル）－（Ｅ）－２－アクリルアミド、１２－β－Ｄ－グルコピラノシル－１２，１３－ジヒドロ－２，１０－ジヒドロキシ－６－［［２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］－５Ｈ－インドロ［２，３－ａ］ピロロ［３，４－ｃ］カルバゾール－５，７（６Ｈ）－ジオン、Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－４－アクリジンカルボキサミド二塩酸塩、Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－４－アクリジンカルボキサミドである。
１つ又は複数の実施形態において、上記ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤は、カンプトテシン、１０－ヒドロキシカンプトテシン、トポテカン、ベロテカン、イリノテカン、２２－ヒドロキシアクミナチン、又はエキサテカン、若しくはその塩である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは、Ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ類、タキサン誘導体、ｌｅｐｔｏｍｙｃｉｎｅ誘導体、ＣＣ－１０６５及びその類似体、Ａｍａｔｏｘｉｎ類、スプライセオソーム阻害剤、ベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）二量体類、ドキソルビシン、メトトレキサート、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ダウノルビシン、マイトマイシンＣ、メルファラン又はクロラムブシル誘導体である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは、アミノ基を有するか、又はアミノ基を１つのアルキル基により置換し、アミド結合を介してＦＦに連結される。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは
であり、そのうち、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的に、
Ｈ、
ヒドロキシ基、
Ｃ１～Ｃ６アルキル基、
１つ又は複数のヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基又はシアノ基により置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、
Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、
Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、
Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、
Ｃ１～Ｃ６アミノアルコキシ基、
ハロゲン、
ニトロ基、
シアノ基、
スルフヒドリル基、
アルキルチオ基、
アミノ基、アミノ基保護基により置換されたアミノ基、アミノ基部分においてアミノ基保護基又はＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アミノアルキル基、
アミノ基部分においてアミノ基保護基又はＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アミノアルキルアミノ基、
ヘテロシクリルに連結されるＣ１～Ｃ６アルキル基、上記ヘテロシクリルは１つ又は複数のＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基又はシアノ基により任意選択的に置換され、
ヘテロシクリルに連結されるＣ１～Ｃ６アルキルアミノ基、上記ヘテロシクリルはＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基により任意選択的に置換され、上記アミノ基はアミノ基保護基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、又は保護基により任意選択的に置換され、
アミノ基により置換されたヘテロシクリル基、それがヘテロシクリル部分における窒素原子又はアミノ基部分は、保護基若しくは１つ又は複数のＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換され、
ヘテロシクリルアミノ基、それがヘテロシクリル部分における窒素原子又はアミノ基部分は、保護基又はＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換され、
カルバモイル保護基又はＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換されたカルバモイル基、
モルホリン－１－イル、又は
ピペリジン－１－イルであり、
Ｘ３はＣ１～Ｃ６アルキル基であり、
Ｘ４は、Ｈ、－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨＲｎ）ｑ－ＣＨ３、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、－Ｏ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、アリーレン－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑ－アリーレン－ＣＨ３、－アリーレン－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－ＣＨ３、－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル基、－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－ＣＨ３、－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ２－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ２－ＣＨ３、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ２－ＣＨ３、又は－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３であり、そのうち、各Ｒｎは、独立的にＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、フェニル基、又はベンジル基であり、且つ各ｑは、独立的に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
＊＊はＬに連結され、
ｙは、０、１又は２であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＣＲ１Ｒ２であり、そのうち、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的にＨ又はＣ１～Ｃ６アルキル基であり、
ｓ及びｔは、それぞれ独立的に０、１又は２であるが、同時に０ではない。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ４はＨ又はＣ１～Ｃ６アルキル基である。
１つ又は複数の実施形態において、上記ヘテロシクリルは、アゼチジン、ニブラジン（ｎｉｖｅｒａｚｉｎｅ）、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール又はピリジンである。
１つ又は複数の実施形態において、上記アミノ基保護基は、ホルミル基、アセチル基、トリチル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジル基又はｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル基である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは
であり、そのうち、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的にＣ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン又は－ＯＨであり、＊＊はＬに連結される。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは
であり、そのうち、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的にＣ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン又は－ＯＨであり、＊＊はＬに連結される。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ－ＣＨ３である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれＦ又はＣｌである。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれＦである。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的に－ＣＨ３、Ｆ又は－ＯＨである。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的にＦ又は－ＣＨ３である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１は－ＣＨ３であり、且つＸ２はＦである。
１つ又は複数の実施形態において、Ｒは－（ＣＨ２）ｒ－である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｒは－（ＣＨ２）ｒ－であり、ｒは１又は５である。
１つ又は複数の実施形態において、各ＡＡは、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｃｉｔ、Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｉｌｅ－Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ａｌａ、Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｄ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕ、Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｌｅｕ、Ｖａｌ－Ａｌａ－Ｖａｌ、Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕ、β－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕ及びＧｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙというアミノ酸配列又はペプチド配列から独立的に選ばれる。
１つ又は複数の実施形態において、ｉは１である。
１つ又は複数の実施形態において、ＡＡはＶａｌ－Ｃｉｔであり、ｉは１である。
１つ又は複数の実施形態において、各ＦＦは、独立的に
であり、そのうち、＊はＡＡに連結され、＊＊はＤに連結され、そのうち、各ＲＦは、独立的にＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、－ＮＯ２又はハロゲンである。
１つ又は複数の実施形態において、ハロゲンはＦである。
１つ又は複数の実施形態において、各ＲＦは、独立的に－ＣＨ３、Ｆ、－ＮＯ２又は－ＯＣＨ３である。
１つ又は複数の実施形態において、ｚは０である。
１つ又は複数の実施形態において、ｚは１又は２である。
１つ又は複数の実施形態において、ｆは１である。
１つ又は複数の実施形態において、各ＦＦは、独立的に
であり、そのうち、＊はＡＡに連結され、＊＊はＤに連結される。
１つ又は複数の実施形態において、ｆは１である。
１つ又は複数の実施形態において、ＦＦは
であり、ｆは１であり、そのうち、＊はＡＡに連結され、＊＊はＤに連結される。
１つ又は複数の実施形態において、Ｌは
であり、そのうち、＊はＢに連結され、＊＊はＤに連結される。
１つ又は複数の実施形態において、Ｌは
であり、そのうち、＊はＢに連結され、＊＊はＤに連結される。
１つ又は複数の実施形態において、Ｌは
であり、そのうち、＊はＢに連結され、＊＊はＤに連結される。
１つ又は複数の実施形態において、Ｇは
であり、ｎは４～１２である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは４～８である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは４である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは８である。
１つ又は複数の実施形態において、ｐは２～８である。
１つ又は複数の実施形態において、ｐは４～８である。
１つ又は複数の実施形態において、ｐは６～８である。
１つ又は複数の実施形態において、ｐは７～８である。
１つ又は複数の実施形態において、上記式Ｉは以下の通りである：
そのうち、
Ａｂｕはポリペプチド、例えば抗体又はその抗原結合ユニットであり、
Ｒは、－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨＲｍ）ｒ－、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－、アリーレン基、－（ＣＨ２）ｒ－アリーレン－、－アリーレン－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒ－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－、－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－（ＣＨ２）ｒ－、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル基、－（ＣＨ２）ｒ－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－、－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－及び－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２）ｒ－から選ばれ、そのうち、各Ｒｍは、独立的にＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、フェニル基又はベンジル基であり、且つ各ｒは、独立的に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
Ｄは薬物、例えば抗がん薬、細胞傷害性薬物、細胞分化因子、幹細胞栄養因子、ステロイド系薬物、自己免疫疾患治療薬、抗炎症薬又は感染性疾患治療薬であり、
ｎは、１～２４の整数、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４であり、
ｐは、１～１０、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは、チューブリン阻害剤、ＤＮＡ損傷剤、又はＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤である。
１つ又は複数の実施形態において、上記チューブリン阻害剤は、ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）、アウリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）類、及びメイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）類から選ばれる。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄはアウリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）類であり、例えばモノメチルアウリスタチンＥ（ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ、ＭＭＡＥ）、モノメチルアウリスタチンＦ（ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｆ、ＭＭＡＦ）、及びアウリスタチンＦ（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｆ、ＡＦ）である。
１つ又は複数の実施形態において、ＤはＤＮＡ損傷剤であり、例えばカリケアミシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）類、デュオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）類、アントラマイシン類誘導体ＰＢＤ（ｐｙｒｒｏｌｏｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ、ピロロベンゾジアゼピン）である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは、ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤又はその塩であり、例えばイリノテカン、イリノテカン塩酸塩、カンプトテシン、９－アミノカンプトテシン、９－ニトロカンプトテシン、１０－ヒドロキシカンプトテシン、９－クロロ－１０－ヒドロキシカンプトテシン、カンプトテシン類誘導体ＳＮ－３８、２２－ヒドロキシアクミナチン、トポテカン、ラルトテカン、ベロテカン、エキサテカン、ホモシラテカン（ｈｏｍｏｓｉｌａｔｅｃａｎ）、６，８－ジブロモ－２－メチル－３－［２－（Ｄ－キシロピラノシルアミノ）フェニル］－４（３Ｈ）－キナゾリノン、２－シアノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（フェニルメチル）－（２Ｅ）－２－アクリルアミド、２－シアノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（３－ヒドロキシフェニルプロピル）－（Ｅ）－２－アクリルアミド、１２－β－Ｄ－グルコピラノシル－１２，１３－ジヒドロ－２，１０－ジヒドロキシ－６－［［２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］－５Ｈ－インドロ［２，３－ａ］ピロロ［３，４－ｃ］カルバゾール－５，７（６Ｈ）－ジオン、Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－４－アクリジンカルボキサミド二塩酸塩、Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－４－アクリジンカルボキサミドである。
１つ又は複数の実施形態において、上記ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤は、カンプトテシン、１０－ヒドロキシカンプトテシン、トポテカン、ベロテカン、イリノテカン、２２－ヒドロキシアクミナチン、又はエキサテカン、若しくはその塩である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは、Ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ類、タキサン誘導体、ｌｅｐｔｏｍｙｃｉｎｅ誘導体、ＣＣ－１０６５及びその類似体、Ａｍａｔｏｘｉｎ類、スプライセオソーム阻害剤、ベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）二量体類、ドキソルビシン、メトトレキサート、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ダウノルビシン、マイトマイシンＣ、メルファラン又はクロラムブシル誘導体である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは
であり、そのうち、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的に、
Ｈ、
ヒドロキシ基、
Ｃ１～Ｃ６アルキル基、
１つ又は複数のヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基又はシアノ基により置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、
Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、
Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、
Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、
Ｃ１～Ｃ６アミノアルコキシ基、
ハロゲン、
ニトロ基、
シアノ基、
スルフヒドリル基、
アルキルチオ基、
アミノ基、アミノ基保護基により置換されたアミノ基、アミノ基部分においてアミノ基保護基又はＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アミノアルキル基、
アミノ基部分においてアミノ基保護基又はＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アミノアルキルアミノ基、
ヘテロシクリルに連結されるＣ１～Ｃ６アルキル基、上記ヘテロシクリルは１つ又は複数のＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基又はシアノ基により任意選択的に置換され、
ヘテロシクリルに連結されるＣ１～Ｃ６アルキルアミノ基、上記ヘテロシクリルはＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基により任意選択的に置換され、上記アミノ基はアミノ基保護基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、又は保護基により任意選択的に置換され、
アミノ基により置換されたヘテロシクリル基、それがヘテロシクリル部分における窒素原子又はアミノ基部分は、保護基若しくは１つ又は複数のＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換され、
ヘテロシクリルアミノ基、それがヘテロシクリル部分における窒素原子又はアミノ基部分は、保護基又はＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換され、
カルバモイル保護基又はＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換されたカルバモイル基、
モルホリン－１－イル、又は
ピペリジン－１－イルであり、
Ｘ３はＣ１～Ｃ６アルキル基であり、
Ｘ４は、Ｈ、－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨＲｎ）ｑ－ＣＨ３、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、－Ｏ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、アリーレン－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑ－アリーレン－ＣＨ３、－アリーレン－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－ＣＨ３、－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル基、－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－ＣＨ３、－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ２－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ２－ＣＨ３、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ２－ＣＨ３、又は－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３であり、そのうち、各Ｒｎは、独立的にＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、フェニル基、又はベンジル基であり、且つ各ｑは、独立的に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
＊＊は連結点であり、
ｙは、０、１又は２であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＣＲ１Ｒ２であり、そのうち、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的にＨ又はＣ１～Ｃ６アルキル基であり、
ｓ及びｔは、それぞれ独立的に０、１又は２であるが、同時に０ではない。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ４はＨ又はＣ１～Ｃ６アルキル基である。
１つ又は複数の実施形態において、上記ヘテロシクリルは、アゼチジン、ニブラジン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール又はピリジンである。
１つ又は複数の実施形態において、上記アミノ基保護基は、ホルミル基、アセチル基、トリチル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジル基又はｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル基である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは
であり、そのうち、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的にＣ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン又は－ＯＨであり、＊＊は連結点である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは
であり、そのうち、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的にＣ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン又は－ＯＨであり、＊＊は連結点である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ－ＣＨ３である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれＦである。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的に－ＣＨ３、Ｆ又は－ＯＨである。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的にＦ又は－ＣＨ３である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１は－ＣＨ３であり、且つＸ２はＦである。
１つ又は複数の実施形態において、Ｒは－（ＣＨ２）ｒ－である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｒは－（ＣＨ２）ｒ－であり、ｒは１又は５である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは４～１２である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは４～８である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは４である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは８である。
１つ又は複数の実施形態において、ｐは２～８である。
１つ又は複数の実施形態において、ｐは４～８である。
１つ又は複数の実施形態において、ｐは６～８である。
１つ又は複数の実施形態において、ｐは７～８である。
１つ又は複数の実施形態において、上記式Ｉは以下の通りである：
そのうち、
Ａｂｕはポリペプチド、例えば抗体又はその抗原結合ユニットであり、
Ｒは、－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨＲｍ）ｒ－、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－、アリーレン基、－（ＣＨ２）ｒ－アリーレン－、－アリーレン－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒ－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－、－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－（ＣＨ２）ｒ－、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル基、－（ＣＨ２）ｒ－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－、－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－及び－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２）ｒ－から選ばれ、そのうち、各Ｒｍは、独立的にＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、フェニル基又はベンジル基であり、且つ各ｒは、独立的に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
Ｄは薬物、例えば抗がん薬、細胞傷害性薬物、細胞分化因子、幹細胞栄養因子、ステロイド系薬物、自己免疫疾患治療薬、抗炎症薬又は感染性疾患治療薬であり、
ｎは、１～２４の整数、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４であり、
ｐは、１～１０、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは、チューブリン阻害剤、ＤＮＡ損傷剤、又はＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤である。
１つ又は複数の実施形態において、上記チューブリン阻害剤は、ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）、アウリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）類、及びメイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）類から選ばれる。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄはアウリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）類であり、例えばモノメチルアウリスタチンＥ（ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ、ＭＭＡＥ）、モノメチルアウリスタチンＦ（ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｆ、ＭＭＡＦ）、及びアウリスタチンＦ（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｆ、ＡＦ）である。
１つ又は複数の実施形態において、ＤはＤＮＡ損傷剤であり、例えばカリケアミシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）類、デュオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）類、アントラマイシン類誘導体ＰＢＤ（ｐｙｒｒｏｌｏｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ、ピロロベンゾジアゼピン）である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは、ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤又はその塩であり、例えばイリノテカン、イリノテカン塩酸塩、カンプトテシン、９－アミノカンプトテシン、９－ニトロカンプトテシン、１０－ヒドロキシカンプトテシン、９－クロロ－１０－ヒドロキシカンプトテシン、カンプトテシン類誘導体ＳＮ－３８、２２－ヒドロキシアクミナチン、トポテカン、ラルトテカン、ベロテカン、エキサテカン、ホモシラテカン（ｈｏｍｏｓｉｌａｔｅｃａｎ）、６，８－ジブロモ－２－メチル－３－［２－（Ｄ－キシロピラノシルアミノ）フェニル］－４（３Ｈ）－キナゾリノン、２－シアノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（フェニルメチル）－（２Ｅ）－２－アクリルアミド、２－シアノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（３－ヒドロキシフェニルプロピル）－（Ｅ）－２－アクリルアミド、１２－β－Ｄ－グルコピラノシル－１２，１３－ジヒドロ－２，１０－ジヒドロキシ－６－［［２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］－５Ｈ－インドロ［２，３－ａ］ピロロ［３，４－ｃ］カルバゾール－５，７（６Ｈ）－ジオン、Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－４－アクリジンカルボキサミド二塩酸塩、Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－４－アクリジンカルボキサミドである。
１つ又は複数の実施形態において、上記ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤は、カンプトテシン、１０－ヒドロキシカンプトテシン、トポテカン、ベロテカン、イリノテカン、２２－ヒドロキシアクミナチン、又はエキサテカン、若しくはその塩である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは、Ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ類、タキサン誘導体、ｌｅｐｔｏｍｙｃｉｎｅ誘導体、ＣＣ－１０６５及びその類似体、Ａｍａｔｏｘｉｎ類、スプライセオソーム阻害剤、ベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）二量体類、ドキソルビシン、メトトレキサート、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ダウノルビシン、マイトマイシンＣ、メルファラン又はクロラムブシル誘導体である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは
であり、そのうち、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的に、
Ｈ、
ヒドロキシ基、
Ｃ１～Ｃ６アルキル基、
１つ又は複数のヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基又はシアノ基により置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、
Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、
Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、
Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、
Ｃ１～Ｃ６アミノアルコキシ基、
ハロゲン、
ニトロ基、
シアノ基、
スルフヒドリル基、
アルキルチオ基、
アミノ基、アミノ基保護基により置換されたアミノ基、アミノ基部分においてアミノ基保護基又はＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アミノアルキル基、
アミノ基部分においてアミノ基保護基又はＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アミノアルキルアミノ基、
ヘテロシクリルに連結されるＣ１～Ｃ６アルキル基、上記ヘテロシクリルは１つ又は複数のＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基又はシアノ基により任意選択的に置換され、
ヘテロシクリルに連結されるＣ１～Ｃ６アルキルアミノ基、上記ヘテロシクリルはＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基により任意選択的に置換され、上記アミノ基はアミノ基保護基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、又は保護基により任意選択的に置換され、
アミノ基により置換されたヘテロシクリル基、それがヘテロシクリル部分における窒素原子又はアミノ基部分は、保護基若しくは１つ又は複数のＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換され、
ヘテロシクリルアミノ基、それがヘテロシクリル部分における窒素原子又はアミノ基部分は、保護基又はＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換され、
カルバモイル保護基又はＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換されたカルバモイル基、
モルホリン－１－イル、又は
ピペリジン－１－イルであり、
Ｘ３はＣ１～Ｃ６アルキル基であり、
Ｘ４は、Ｈ、－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨＲｎ）ｑ－ＣＨ３、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、－Ｏ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、アリーレン－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑ－アリーレン－ＣＨ３、－アリーレン－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－ＣＨ３、－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル基、－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－ＣＨ３、－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ２－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ２－ＣＨ３、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ２－ＣＨ３、又は－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３であり、そのうち、各Ｒｎは、独立的にＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、フェニル基、又はベンジル基であり、且つ各ｑは、独立的に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
＊＊は連結点であり、
ｙは、０、１又は２であり、
Ｙ、はＯ、Ｓ又はＣＲ１Ｒ２であり、そのうち、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的にＨ又はＣ１～Ｃ６アルキル基であり、
ｓ及びｔは、それぞれ独立的に０、１又は２であるが、同時に０ではない。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ４はＨ又はＣ１～Ｃ６アルキル基である。
１つ又は複数の実施形態において、上記ヘテロシクリルは、アゼチジン、ニブラジン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール又はピリジンである。
１つ又は複数の実施形態において、上記アミノ基保護基は、ホルミル基、アセチル基、トリチル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジル基又はｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル基である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは
であり、そのうち、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的にＣ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン又は－ＯＨであり、＊＊は連結点である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは
であり、そのうち、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的にＣ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン又は－ＯＨであり、＊＊は連結点である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ－ＣＨ３である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれＦである。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的に－ＣＨ３、Ｆ又は－ＯＨである。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的にＦ又は－ＣＨ３である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１は－ＣＨ３であり、且つＸ２はＦである。
１つ又は複数の実施形態において、Ｒは－（ＣＨ２）ｒ－である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｒは－（ＣＨ２）ｒ－であり、ｒは１又は５である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは４～１２である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは４～８である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは４である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは８である。
１つ又は複数の実施形態において、ｐは２～８である。
１つ又は複数の実施形態において、ｐは４～８である。
１つ又は複数の実施形態において、ｐは６～８である。
１つ又は複数の実施形態において、ｐは７～８である。
１つ又は複数の実施形態において、上記式Ｉは以下の通りである：
そのうち、
Ａｂｕはポリペプチド、例えば抗体又はその抗原結合ユニットであり、
Ｄは薬物、例えば抗がん薬、細胞傷害性薬物、細胞分化因子、幹細胞栄養因子、ステロイド系薬物、自己免疫疾患治療薬、抗炎症薬又は感染性疾患治療薬であり、
ｎは、１～２４の整数、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４であり、
ｐは、１～１０、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である。
１つ又は複数の実施形態において、そのうち、上記式Ｉは以下の通りである：
そのうち、
Ａｂｕはポリペプチド、例えば抗体又はその抗原結合ユニットであり、
Ｄは薬物、例えば抗がん薬、細胞傷害性薬物、細胞分化因子、幹細胞栄養因子、ステロイド系薬物、自己免疫疾患治療薬、抗炎症薬又は感染性疾患治療薬であり、
ｎは、１～２４の整数、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４であり、
ｐは、１～１０、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは、チューブリン阻害剤、ＤＮＡ損傷剤、又はＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤である。
１つ又は複数の実施形態において、上記チューブリン阻害剤は、ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）、アウリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）類、及びメイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）類から選ばれる。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄはアウリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）類であり、例えばモノメチルアウリスタチンＥ（ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ、ＭＭＡＥ）、モノメチルアウリスタチンＦ（ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｆ、ＭＭＡＦ）、及びアウリスタチンＦ（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｆ、ＡＦ）である。
１つ又は複数の実施形態において、ＤはＤＮＡ損傷剤であり、例えばカリケアミシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）類、デュオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）類、アントラマイシン類誘導体ＰＢＤ（ｐｙｒｒｏｌｏｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ、ピロロベンゾジアゼピン）、ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは、ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤又はその塩であり、例えばイリノテカン、イリノテカン塩酸塩、カンプトテシン、９－アミノカンプトテシン、９－ニトロカンプトテシン、１０－ヒドロキシカンプトテシン、９－クロロ－１０－ヒドロキシカンプトテシン、カンプトテシン類誘導体ＳＮ－３８、２２－ヒドロキシアクミナチン、トポテカン、ラルトテカン、ベロテカン、エキサテカン、ホモシラテカン（ｈｏｍｏｓｉｌａｔｅｃａｎ）、６，８－ジブロモ－２－メチル－３－［２－（Ｄ－キシロピラノシルアミノ）フェニル］－４（３Ｈ）－キナゾリノン、２－シアノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（フェニルメチル）－（２Ｅ）－２－アクリルアミド、２－シアノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（３－ヒドロキシフェニルプロピル）－（Ｅ）－２－アクリルアミド、１２－β－Ｄ－グルコピラノシル－１２，１３－ジヒドロ－２，１０－ジヒドロキシ－６－［［２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］－５Ｈ－インドロ［２，３－ａ］ピロロ［３，４－ｃ］カルバゾール－５，７（６Ｈ）－ジオン、Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－４－アクリジンカルボキサミド二塩酸塩、Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－４－アクリジンカルボキサミドである。
１つ又は複数の実施形態において、上記ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤は、カンプトテシン、１０－ヒドロキシカンプトテシン、トポテカン、ベロテカン、イリノテカン、２２－ヒドロキシアクミナチン、又はエキサテカン、若しくはその塩である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは、Ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ類、タキサン誘導体、ｌｅｐｔｏｍｙｃｉｎｅ誘導体、ＣＣ－１０６５及びその類似体、Ａｍａｔｏｘｉｎ類、スプライセオソーム阻害剤、ベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）二量体類、ドキソルビシン、メトトレキサート、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ダウノルビシン、マイトマイシンＣ、メルファラン又はクロラムブシル誘導体である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは
であり、そのうち、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的に、
Ｈ、
ヒドロキシ基、
Ｃ１～Ｃ６アルキル基、
１つ又は複数のヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基又はシアノ基により置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、
Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、
Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、
Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、
Ｃ１～Ｃ６アミノアルコキシ基、
ハロゲン、
ニトロ基、
シアノ基、
スルフヒドリル基、
アルキルチオ基、
アミノ基、アミノ基保護基により置換されたアミノ基、アミノ基部分においてアミノ基保護基又はＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アミノアルキル基、
アミノ基部分においてアミノ基保護基又はＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アミノアルキルアミノ基、
ヘテロシクリルに連結されるＣ１～Ｃ６アルキル基、上記ヘテロシクリルは１つ又は複数のＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基又はシアノ基により任意選択的に置換され、
ヘテロシクリルに連結されるＣ１～Ｃ６アルキルアミノ基、上記ヘテロシクリルはＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基により任意選択的に置換され、上記アミノ基はアミノ基保護基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、又は保護基により任意選択的に置換され、
アミノ基により置換されたヘテロシクリル基、それがヘテロシクリル部分における窒素原子又はアミノ基部分は、保護基若しくは１つ又は複数のＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換され、
ヘテロシクリルアミノ基、それがヘテロシクリル部分における窒素原子又はアミノ基部分は、保護基又はＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換され、
カルバモイル保護基又はＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換されたカルバモイル基、
モルホリン－１－イル、又は
ピペリジン－１－イルであり、
Ｘ３はＣ１～Ｃ６アルキル基であり、
Ｘ４は、Ｈ、－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨＲｎ）ｑ－ＣＨ３、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、－Ｏ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、アリーレン－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑ－アリーレン－ＣＨ３、－アリーレン－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－ＣＨ３、－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル基、－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－ＣＨ３、－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ２－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ２－ＣＨ３、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ２－ＣＨ３、又は－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３であり、そのうち、各Ｒｎは、独立的にＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、フェニル基、又はベンジル基であり、且つ各ｑは、独立的に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
＊＊は連結点であり、
ｙは、０、１又は２であり、
Ｙ、はＯ、Ｓ又はＣＲ１Ｒ２であり、そのうち、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的にＨ又はＣ１～Ｃ６アルキル基であり、
ｓ及びｔは、それぞれ独立的に０、１又は２であるが、同時に０ではない。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ４はＨ又はＣ１～Ｃ６アルキル基である。
１つ又は複数の実施形態において、上記ヘテロシクリルは、アゼチジン、ニブラジン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール又はピリジンである。
１つ又は複数の実施形態において、上記アミノ基保護基は、ホルミル基、アセチル基、トリチル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジル基又はｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル基である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは
であり、そのうち、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的にＣ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン又は－ＯＨであり、＊＊は連結点である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは
であり、そのうち、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的にＣ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン又は－ＯＨであり、＊＊は連結点である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ－ＣＨ３である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれＦである。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的に－ＣＨ３、Ｆ又は－ＯＨである。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的にＦ又は－ＣＨ３である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１は－ＣＨ３であり、且つＸ２はＦである。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは４～１２である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは４～８である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは４である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは８である。
１つ又は複数の実施形態において、ｐは２～８である。
１つ又は複数の実施形態において、ｐは４～８である。
１つ又は複数の実施形態において、ｐは６～８である。
１つ又は複数の実施形態において、ｐは７～８である。
１つ又は複数の実施形態において、上記式Ｉは以下の通りである：
そのうち、
Ａｂｕはポリペプチド、例えば抗体又はその抗原結合ユニットであり、
Ｄは薬物、例えば抗がん薬、細胞傷害性薬物、細胞分化因子、幹細胞栄養因子、ステロイド系薬物、自己免疫疾患治療薬、抗炎症薬又は感染性疾患治療薬であり、
ｐは、１～１０、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは、チューブリン阻害剤、ＤＮＡ損傷剤、又はＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤である。
１つ又は複数の実施形態において、上記チューブリン阻害剤は、ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）、アウリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）類、及びメイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）類から選ばれる。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄはアウリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）類であり、例えばモノメチルアウリスタチンＥ（ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ、ＭＭＡＥ）、モノメチルアウリスタチンＦ（ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｆ、ＭＭＡＦ）、及びアウリスタチンＦ（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｆ、ＡＦ）である。
１つ又は複数の実施形態において、ＤはＤＮＡ損傷剤であり、例えばカリケアミシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）類、デュオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）類、アントラマイシン類誘導体ＰＢＤ（ｐｙｒｒｏｌｏｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ、ピロロベンゾジアゼピン）である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは、ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤又はその塩であり、例えばイリノテカン、イリノテカン塩酸塩、カンプトテシン、９－アミノカンプトテシン、９－ニトロカンプトテシン、１０－ヒドロキシカンプトテシン、９－クロロ－１０－ヒドロキシカンプトテシン、カンプトテシン類誘導体ＳＮ－３８、２２－ヒドロキシアクミナチン、トポテカン、ラルトテカン、ベロテカン、エキサテカン、ホモシラテカン（ｈｏｍｏｓｉｌａｔｅｃａｎ）、６，８－ジブロモ－２－メチル－３－［２－（Ｄ－キシロピラノシルアミノ）フェニル］－４（３Ｈ）－キナゾリノン、２－シアノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（フェニルメチル）－（２Ｅ）－２－アクリルアミド、２－シアノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（３－ヒドロキシフェニルプロピル）－（Ｅ）－２－アクリルアミド、１２－β－Ｄ－グルコピラノシル－１２，１３－ジヒドロ－２，１０－ジヒドロキシ－６－［［２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］－５Ｈ－インドロ［２，３－ａ］ピロロ［３，４－ｃ］カルバゾール－５，７（６Ｈ）－ジオン、Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－４－アクリジンカルボキサミド二塩酸塩、Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－４－アクリジンカルボキサミドである。
１つ又は複数の実施形態において、上記ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤は、カンプトテシン、１０－ヒドロキシカンプトテシン、トポテカン、ベロテカン、イリノテカン、２２－ヒドロキシアクミナチン、又はエキサテカン、若しくはその塩である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは、Ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ類、タキサン誘導体、ｌｅｐｔｏｍｙｃｉｎｅ誘導体、ＣＣ－１０６５及びその類似体、Ａｍａｔｏｘｉｎ類、スプライセオソーム阻害剤、ベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）二量体類、ドキソルビシン、メトトレキサート、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ダウノルビシン、マイトマイシンＣ、メルファラン又はクロラムブシル誘導体である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは
であり、そのうち、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的に、
Ｈ、
ヒドロキシ基、
Ｃ１～Ｃ６アルキル基、
１つ又は複数のヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基又はシアノ基により置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、
Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、
Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、
Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、
Ｃ１～Ｃ６アミノアルコキシ基、
ハロゲン、
ニトロ基、
シアノ基、
スルフヒドリル基、
アルキルチオ基、
アミノ基、アミノ基保護基により置換されたアミノ基、アミノ基部分においてアミノ基保護基又はＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アミノアルキル基、
アミノ基部分においてアミノ基保護基又はＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アミノアルキルアミノ基、
ヘテロシクリルに連結されるＣ１～Ｃ６アルキル基、上記ヘテロシクリルは１つ又は複数のＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基又はシアノ基により任意選択的に置換され、
ヘテロシクリルに連結されるＣ１～Ｃ６アルキルアミノ基、上記ヘテロシクリルはＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基により任意選択的に置換され、上記アミノ基はアミノ基保護基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、又は保護基により任意選択的に置換され、
アミノ基により置換されたヘテロシクリル基、それがヘテロシクリル部分における窒素原子又はアミノ基部分は、保護基若しくは１つ又は複数のＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換され、
ヘテロシクリルアミノ基、それがヘテロシクリル部分における窒素原子又はアミノ基部分は、保護基又はＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換され、
カルバモイル保護基又はＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換されたカルバモイル基、
モルホリン－１－イル、又は
ピペリジン－１－イルであり、
Ｘ３はＣ１～Ｃ６アルキル基であり、
Ｘ４は、Ｈ、－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨＲｎ）ｑ－ＣＨ３、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、－Ｏ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、アリーレン－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑ－アリーレン－ＣＨ３、－アリーレン－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－ＣＨ３、－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル基、－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－ＣＨ３、－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ２－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ２－ＣＨ３、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ２－ＣＨ３、又は－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３であり、そのうち、各Ｒｎは、独立的にＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、フェニル基、又はベンジル基であり、且つ各ｑは、独立的に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
＊＊は連結点であり、
ｙは、０、１又は２であり、
Ｙ、はＯ、Ｓ又はＣＲ１Ｒ２であり、そのうち、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的にＨ又はＣ１～Ｃ６アルキル基であり、
ｓ及びｔは、それぞれ独立的に０、１又は２であるが、同時に０ではない。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ４はＨ又はＣ１～Ｃ６アルキル基である。
１つ又は複数の実施形態において、上記ヘテロシクリルは、アゼチジン、ニブラジン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール又はピリジンである。
１つ又は複数の実施形態において、上記アミノ基保護基は、ホルミル基、アセチル基、トリチル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジル基又はｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル基である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは
であり、そのうち、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的にＣ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン又は－ＯＨであり、＊＊は連結点である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは
であり、そのうち、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的にＣ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン又は－ＯＨであり、＊＊は連結点である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ－ＣＨ３である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれＦである。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的に－ＣＨ３、Ｆ又は－ＯＨである。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的にＦ又は－ＣＨ３である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１は－ＣＨ３であり、且つＸ２はＦである。
１つ又は複数の実施形態において、ｐは２～８である。
１つ又は複数の実施形態において、ｐは４～８である。
１つ又は複数の実施形態において、ｐは６～８である。
１つ又は複数の実施形態において、ｐは７～８である。
１つ又は複数の実施形態において、上記式Ｉは以下の通りである：
そのうち、
Ａｂｕは薬物であり、例えば抗体又はその抗原結合ユニットであり、
ｐは、１～１０、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である。
１つ又は複数の実施形態において、Ａｂｕは、配列中にシステインを含有するポリペプチドであり、且つシステインの硫黄原子を介して薬物コンジュゲートの他の部分（例えば、式ＩのＭ）に連結される。
１つ又は複数の実施形態において、Ａｂｕは、Ｆｃ領域を含有するポリペプチドである。１つ又は複数の実施形態において、Ａｂｕは、Ｆｃ領域を介して薬物コンジュゲートの他の部分（例えば、式ＩのＭ）に連結される。
１つ又は複数の実施形態において、Ａｂｕが結合する標的は、ＨＥＲ２、ＴＲＯＰ－２、Ｎｅｃｔｉｏｎ－４、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＣＬＤＮ１８、ＢＭＰＲ１Ｂ、Ｅ１６、ＳＴＥＡＰ１、０７７２Ｐ、ＭＰＦ、Ｎａｐｉ３ｂ、Ｓｅｍａ５ｂ、ＰＳＣＡｈｌｇ、ＥＴＢＲ、ＭＳＧ７８３、ＳＴＥＡＰ２、ＴｒｐＭ４、ＣＲＩＰＴＯ、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＦｃＲＨ２、ＮＣＡ、ＭＤＰ、ＩＬ２０Ｒα、ブレビカン（Ｂｒｅｖｉｃａｎ）、ＥｐｈＢ２Ｒ、ＡＳＬＧ６５９、ＰＳＣＡ、ＧＥＤＡ、ＢＡＦＦ－Ｒ、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＸＣＲ５、ＨＬＡ－ＤＯＢ、Ｐ２Ｘ５、ＣＤ７２、ＬＹ６４、ＦｃＲＨ１、ＩＲＴＡ２、ＴＥＮＢ２、ＰＭＥＬ１７、ＴＭＥＦＦ１、ＧＤＮＦ－Ｒａ１、Ｌｙ６Ｅ、ＴＭＥＭ４６、Ｌｙ６Ｇ６Ｄ、ＬＧＲ５、ＲＥＴ、ＬＹ６Ｋ、ＧＰＲ１９、ＧＰＲ５４、ＡＳＰＨＤ１、チロシナーゼ、ＴＭＥＭ１１８、ＥｐＣＡＭ、ＲＯＲ１、ＧＰＲ１７２Ａ、Ｆｒａｌｐｈａ（ＦＲα）から選ばれる。
１つ又は複数の実施形態において、Ａｂｕが結合する標的は、ＨＥＲ２、ＴＲＯＰ－２、ＣＬＤＮ１８．２、Ｂ７Ｈ３又はＦＲαである。
１つ又は複数の実施形態において、Ａｂｕは、抗体又はその抗原結合ユニットであり、薬物コンジュゲートは抗体薬物コンジュゲートである。
１つ又は複数の実施形態において、Ａｂｕは、Ｆｃ領域を含有する抗体又はその抗原結合ユニットである。１つ又は複数の実施形態において、上記Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４のＦｃ領域である。
１つ又は複数の実施形態において、Ａｂｕは、Ｆｃ領域を介して薬物コンジュゲートの他の部分（例えば、式ＩのＭ）に連結される。
１つ又は複数の実施形態において、Ａｂｕは単一ドメイン抗体である。
１つ又は複数の実施形態において、ＡｂｕはＦａｂ断片である。
１つ又は複数の実施形態において、Ａｂｕは単鎖抗体である。
１つ又は複数の実施形態において、Ａｂｕは完全抗体である。
１つ又は複数の実施形態において、Ａｂｕは、抗ＨＥＲ２抗体、抗Ｔｒｏｐ２抗体、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体、抗Ｂ７Ｈ３抗体又は抗ＦＲα抗体である。１つ又は複数の実施形態において、Ａｂｕは、抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体、抗Ｔｒｏｐ２モノクローナル抗体、抗ＣＬＤＮ１８．２モノクローナル抗体、抗Ｂ７Ｈ３モノクローナル抗体、又は抗ＦＲαモノクローナル抗体である。
１つ又は複数の実施形態において、Ａｂｕはトラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、ペルツズマブ、パニツズマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、リツキシマブ、又はセツキシマブである。
１つ又は複数の実施形態において、Ａｂｕは、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体又はその抗原結合ユニットであり、上記抗ＣＬＤＮ１８．２抗体又はその抗原結合ユニットは、（ａ）～（ｆ）のうちの１つ又は複数を含み、そのうち：
（ａ）配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるＶＨ ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるＶＨ ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号９に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるＶＨ ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるＶＬ ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるＶＬ ＣＤＲ２、
（ｆ）配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるＶＬ ＣＤＲ３。
１つ又は複数の実施形態において、上記抗ＣＬＤＮ１８．２抗体又はその抗原結合ユニットは、以下のＣＤＲを含む：
（ａ）配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるＶＨ ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるＶＨ ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号９に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるＶＨ ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるＶＬ ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるＶＬ ＣＤＲ２、
（ｆ）配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるＶＬ ＣＤＲ３。
１つ又は複数の実施形態において、上記抗ＣＬＤＮ１８．２抗体又はその抗原結合ユニットは、配列番号７に示されるＶＨ ＣＤＲ１、配列番号８に示されるＶＨ ＣＤＲ２、配列番号９に示されるＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１０に示されるＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１１に示されるＶＬ ＣＤＲ２及び配列番号１２に示されるＶＬ ＣＤＲ３を含む。
１つ又は複数の実施形態において、上記抗ＣＬＤＮ１８．２抗体又はその抗原結合ユニットは、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、そのうち、上記重鎖可変領域は、配列番号１３に示される配列、又は配列番号１３に示される配列と比べて少なくとも９０％の同一性を有する配列、又は配列番号１３に示される配列と比べて１つ又は複数の保存的アミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含み、及び／又は、
上記軽鎖可変領域は、配列番号１４に示される配列、又は配列番号１４に示される配列と比べて少なくとも９０％の同一性を有する配列、又は配列番号１４に示される配列と比べて１つ又は複数の保存的アミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含む。
１つ又は複数の実施形態において、上記抗ＣＬＤＮ１８．２抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１５又は１６に示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域を含む。
１つ又は複数の実施形態において、上記抗ＣＬＤＮ１８．２抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１７に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
１つ又は複数の実施形態において、上記抗ＣＬＤＮ１８．２抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１５に示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域と、配列番号１７に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域と、を含む。
１つ又は複数の実施形態において、上記抗ＣＬＤＮ１８．２抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１６に示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域と、配列番号１７に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域と、を含む。
１つ又は複数の実施形態において、上記抗ＣＬＤＮ１８．２抗体はＨ２３９Ｈ－２ｂ－Ｋ－６ａ－１抗体であり、その重鎖可変領域アミノ酸配列は配列番号１３に示され、重鎖定常領域アミノ酸配列は配列番号１５に示され、軽鎖可変領域アミノ酸配列は配列番号１４に示され、軽鎖定常領域アミノ酸配列は配列番号１７に示される。
１つ又は複数の実施形態において、上記抗体はＨ２３９Ｈ－２ｂ－Ｋ－６ａ－２抗体であり、その重鎖可変領域アミノ酸配列は配列番号１３に示され、重鎖定常領域アミノ酸配列は配列番号１６に示され、軽鎖可変領域アミノ酸配列は配列番号１４に示され、軽鎖定常領域アミノ酸配列は配列番号１７に示される。
１つ又は複数の実施形態において、上記抗体は、Ｈ２３９Ｈ－２ｂ－Ｋ－６ａ－１抗体と比べて少なくとも８０％の同一性を有する配列、又はＨ２３９Ｈ－２ｂ－Ｋ－６ａ－１抗体と比べて１つ又は複数の保存的アミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含む。１つ又は複数の実施形態において、上記抗体は、Ｈ２３９Ｈ－２ｂ－Ｋ－６ａ－２抗体と比べて少なくとも８０％の同一性を有する配列、又はＨ２３９Ｈ－２ｂ－Ｋ－６ａ－２抗体と比べて１つ又は複数の保存的アミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含む。１つ又は複数の実施形態において、ＡｂｕはＨ２３９Ｈ－２ｂ－Ｋ－６ａ－１抗体であり、そのうち、上記抗体は、軽鎖アミノ酸配列が配列番号２０に示され、重鎖アミノ酸配列が配列番号１８に示される。
１つ又は複数の実施形態において、ＡｂｕはＨ２３９Ｈ－２ｂ－Ｋ－６ａ－２抗体であり、そのうち、上記抗体は、軽鎖アミノ酸配列が配列番号２０に示され、重鎖アミノ酸配列が配列番号１９に示される。
１つ又は複数の実施形態において、Ａｂｕは、抗Ｂ７Ｈ３抗体又はその抗原結合ユニットである。
１つ又は複数の実施形態において、上記抗Ｂ７Ｈ３抗体は、重鎖アミノ酸配列が配列番号２１に示され、軽鎖アミノ酸配列が配列番号２２に示される。
１つ又は複数の実施形態において、Ａｂｕは、抗ＦＲα抗体又はその抗原結合ユニットである。
１つ又は複数の実施形態において、上記抗ＦＲα抗体は、重鎖アミノ酸配列が配列番号２３に示され、軽鎖アミノ酸配列が配列番号２４に示される。
１つ又は複数の実施形態において、上記抗体は、上記抗体の何れか１つと比べて少なくとも８０％の同一性を有する配列、又は上記抗体の何れか１つと比べて１つ又は複数の保存的アミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含む。
１つ又は複数の実施形態において、ｐは２～８である。
１つ又は複数の実施形態において、ｐは４～８である。
１つ又は複数の実施形態において、ｐは６～８である。
１つ又は複数の実施形態において、ｐは７～８である。
１つ又は複数の実施形態は、式ＩＩの化合物、又はその立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、抗体薬物コンジュゲートなどの薬物コンジュゲートを形成するリンカー前駆体を提供する：
そのうち、
Ｍ’は
であり、そのうち、＊はＢに連結され、Ｒは、－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨＲｍ）ｒ－、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－、アリーレン基、－（ＣＨ２）ｒ－、アリーレン－基、－アリーレン－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒ－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－、－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－（ＣＨ２）ｒ－、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル基、－（ＣＨ２）ｒ－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－、－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－、及び－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２）ｒ－から選ばれ、そのうち、各Ｒｍは、独立的にＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、フェニル基又はベンジル基であり、且つ各ｒは、独立的に１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり、
Ｂは
であり、そのうち、＊はＭ’に連結され、＊＊はＬ’に連結され、＊＊＊はＧに連結され、
Ｌ’は、－（ＡＡ）ｉ－（ＦＦ’）ｆ－であり、そのうち、ＡＡはアミノ酸又はポリペプチドであり、ｉは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０であり、各ＦＦ’は、独立的に、
であり、そのうち、各ＲＦは、独立的にＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、－ＮＯ２又はハロゲンであり、ｚは、０、１、２、３又は４であり、ｆは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、そのうち、＊はＡＡに連結され、
Ｇは
であり、そのうち、ｎは、１～２４、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は２４である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｒは－（ＣＨ２）ｒ－である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｒは－（ＣＨ２）ｒ－であり、ｒは１又は５である。
１つ又は複数の実施形態において、各ＡＡは、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｃｉｔ、Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｉｌｅ－Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ａｌａ、Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｄ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕ、Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｌｅｕ、Ｖａｌ－Ａｌａ－Ｖａｌ、Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕ、β－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕ及びＧｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙというアミノ酸配列又はペプチド配列から独立的に選ばれる。
１つ又は複数の実施形態において、ｉは１である。
１つ又は複数の実施形態において、ＡＡはＶａｌ－Ｃｉｔであり、ｉは１である。
１つ又は複数の実施形態において、各ＦＦ’は、独立的に
であり、そのうち、＊はＡＡに連結され、そのうち、各ＲＦは、独立的にＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、－ＮＯ２又はハロゲンである。
１つ又は複数の実施形態において、ＲＦはＦである。
１つ又は複数の実施形態において、ｚは０である。
１つ又は複数の実施形態において、ｚは１又は２である。
１つ又は複数の実施形態において、ｆは１である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｂは
であり、そのうち、＊はＭ’に連結され、＊＊はＬ’に連結され、＊＊＊はＧに連結される。
１つ又は複数の実施形態において、各ＦＦ’は、独立的に
であり、そのうち、＊はＡＡに連結される。
１つ又は複数の実施形態において、ｆは１である。
１つ又は複数の実施形態において、ＦＦ’は、
であり、ｆは１であり、そのうち、＊はＡＡに連結される。
１つ又は複数の実施形態において、Ｌ’は
であり、そのうち、＊はＢに連結される。
１つ又は複数の実施形態において、Ｌ’は
であり、そのうち、＊はＢに連結される。
１つ又は複数の実施形態において、Ｌ’は
であり、そのうち、＊はＢに連結される。
１つ又は複数の実施形態において、Ｒは－（ＣＨ２）ｒ－である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｒは－（ＣＨ２）ｒ－であり、ｒは１又は５である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは４～１２である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは４～８である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは４である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは８である。
１つ又は複数の実施形態において、上記式ＩＩは以下の通りである：
そのうち、
Ｒは、－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨＲｍ）ｒ－、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－、アリーレン基、－（ＣＨ２）ｒ－アリーレン－、－アリーレン－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒ－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－、－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－（ＣＨ２）ｒ－、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル基、－（ＣＨ２）ｒ－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－、－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－及び－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２）ｒ－から選ばれ、そのうち、各Ｒｍは、独立的にＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、フェニル基又はベンジル基であり、且つ各ｒは、独立的に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
ｎは、１～２４の整数、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｒは－（ＣＨ２）ｒ－である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｒは－（ＣＨ２）ｒ－であり、ｒは１又は５である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは４～１２である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは４～８である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは４である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは８である。
１つ又は複数の実施形態において、上記式ＩＩは以下の通りである：
そのうち、
Ｒは、－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨＲｍ）ｒ－、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－、アリーレン基、－（ＣＨ２）ｒ－アリーレン－、－アリーレン－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒ－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－、－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－（ＣＨ２）ｒ－、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル基、－（ＣＨ２）ｒ－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－、－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－及び－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２）ｒ－から選ばれ、そのうち、各Ｒｍは、独立的にＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、フェニル基又はベンジル基であり、且つ各ｒは、独立的に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
ｎは、１～２４の整数、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｒは－（ＣＨ２）ｒ－である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｒは－（ＣＨ２）ｒ－であり、ｒは１又は５である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは４～１２である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは４～８である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは４である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは８である。
１つ又は複数の実施形態において、上記式ＩＩは以下の通りである：
そのうち、ｎは、１～２４の整数、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは４～１２である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは４～８である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは４である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは８である。
１つ又は複数の実施形態において、上記式ＩＩは以下の通りである：
そのうち、ｎは、１～２４の整数、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは４～１２である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは４～８である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは４である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは８である。
１つ又は複数の実施形態において、式ＩＩは、以下の構造を有する：
１つ又は複数の実施形態は、式ＩＩＩの化合物、又はその立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、抗体薬物コンジュゲートなどの薬物コンジュゲートを形成する中間体を提供する：
Ｄは薬物、例えば抗がん薬、細胞傷害性薬物、細胞分化因子、幹細胞栄養因子、ステロイド系薬物、自己免疫疾患治療薬、抗炎症薬又は感染性疾患治療薬であり、
Ｍ’は
であり、そのうち、＊はＢに連結され、Ｒは、－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨＲｍ）ｒ－、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－、アリーレン基、－（ＣＨ２）ｒ－、アリーレン－基、－アリーレン－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒ－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－、－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－（ＣＨ２）ｒ－、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル基、－（ＣＨ２）ｒ－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－、－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－、及び－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２）ｒ－から選ばれ、そのうち、各Ｒｍは、独立的にＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、フェニル基又はベンジル基であり、且つ各ｒは、独立的に１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり、
Ｂは
であり、そのうち、＊はＭ’に連結され、＊＊はＬに連結され、＊＊＊はＧに連結され、
Ｌは－（ＡＡ）ｉ－（ＦＦ）ｆ－であり、そのうち、ＡＡはアミノ酸又はポリペプチドであり、ｉは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０であり、各ＦＦは、独立的に
であり、そのうち、各ＲＦは、独立的にＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、－ＮＯ２又はハロゲンであり、ｚは、０、１、２、３又は４であり、ｆは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、そのうち、＊はＡＡに連結され、＊＊はＤに連結され、
Ｇは
であり、そのうち、ｎは、１～２４、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は２４である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは抗がん薬である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは、チューブリン阻害剤、ＤＮＡ損傷剤、又はＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤である。
１つ又は複数の実施形態において、上記チューブリン阻害剤は、ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）、アウリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）類、及びメイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）類から選ばれる。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄはアウリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）類であり、モノメチルアウリスタチンＥ（ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ、ＭＭＡＥ）、モノメチルアウリスタチンＦ（ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｆ、ＭＭＡＦ）、及びアウリスタチンＦ（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｆ、ＡＦ）から選ばれる。
１つ又は複数の実施形態において、ＤはＤＮＡ損傷剤であり、カリケアミシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）クラス、デュオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）クラス、アントラマイシン類誘導体ＰＢＤ（ｐｙｒｒｏｌｏｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ、ピロロベンゾジアゼピン）から選ばれる。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは、ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤又はその塩であり、イリノテカン、イリノテカン塩酸塩、カンプトテシン、９－アミノカンプトテシン、９－ニトロカンプトテシン、１０－ヒドロキシカンプトテシン、９－クロロ－１０－ヒドロキシカンプトテシン、カンプトテシン類誘導体ＳＮ－３８、２２－ヒドロキシアクミナチン、トポテカン、ラルトテカン、ベロテカン、エキサテカン、ホモシラテカン（ｈｏｍｏｓｉｌａｔｅｃａｎ）、６，８－ジブロモ－２－メチル－３－［２－（Ｄ－キシロピラノシルアミノ）フェニル］－４（３Ｈ）－キナゾリノン、２－シアノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（フェニルメチル）－（２Ｅ）－２－アクリルアミド、２－シアノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（３－ヒドロキシフェニルプロピル）－（Ｅ）－２－アクリルアミド、１２－β－Ｄ－グルコピラノシル－１２，１３－ジヒドロ－２，１０－ジヒドロキシ－６－［［２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］－５Ｈ－インドロ［２，３－ａ］ピロロ［３，４－ｃ］カルバゾール－５，７（６Ｈ）－ジオン、Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－４－アクリジンカルボキサミド二塩酸塩、Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－４－アクリジンカルボキサミドからなる群より選ばれる。
１つ又は複数の実施形態において、上記ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤は、カンプトテシン、１０－ヒドロキシカンプトテシン、トポテカン、ベロテカン、イリノテカン、２２－ヒドロキシアクミナチン、又はエキサテカン、若しくはその塩である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは
であり、そのうち、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的に、
Ｈ、
ヒドロキシ基、
Ｃ１～Ｃ６アルキル基、
１つ又は複数のヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基又はシアノ基により置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、
Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、
Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、
Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、
Ｃ１～Ｃ６アミノアルコキシ基、
ハロゲン、
ニトロ基、
シアノ基、
スルフヒドリル基、
アルキルチオ基、
アミノ基、アミノ基保護基により置換されたアミノ基、アミノ基部分においてアミノ基保護基又はＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アミノアルキル基、
アミノ基部分においてアミノ基保護基又はＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アミノアルキルアミノ基、
ヘテロシクリルに連結されるＣ１～Ｃ６アルキル基、上記ヘテロシクリルは１つ又は複数のＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基又はシアノ基により任意選択的に置換され、
ヘテロシクリルに連結されるＣ１～Ｃ６アルキルアミノ基、上記ヘテロシクリルはＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基により任意選択的に置換され、上記アミノ基はアミノ基保護基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、又は保護基により任意選択的に置換され、
アミノ基により置換されたヘテロシクリル基、それがヘテロシクリル部分における窒素原子又はアミノ基部分は、保護基若しくは１つ又は複数のＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換され、
ヘテロシクリルアミノ基、それがヘテロシクリル部分における窒素原子又はアミノ基部分は、保護基又はＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換され、
カルバモイル保護基又はＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換されたカルバモイル基、
モルホリン－１－イル、又は
ピペリジン－１－イルであり、
Ｘ３はＣ１～Ｃ６アルキル基であり、
Ｘ４は、Ｈ、－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨＲｎ）ｑ－ＣＨ３、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、－Ｏ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、アリーレン－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑ－アリーレン－ＣＨ３、－アリーレン－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－ＣＨ３、－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル基、－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－ＣＨ３、－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ２－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ２－ＣＨ３、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ２－ＣＨ３、又は－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３であり、そのうち、各Ｒｎは、独立的にＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、フェニル基、又はベンジル基であり、且つ各ｑは、独立的に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
＊＊はＬに連結され、
ｙは、０、１又は２であり、
Ｙ、はＯ、Ｓ又はＣＲ１Ｒ２であり、そのうち、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的にＨ又はＣ１～Ｃ６アルキル基であり、
ｓ及びｔは、それぞれ独立的に０、１又は２であるが、同時に０ではない。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ４はＨ又はＣ１～Ｃ６アルキル基である。
１つ又は複数の実施形態において、上記ヘテロシクリルは、アゼチジン、ニブラジン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール又はピリジンである。
１つ又は複数の実施形態において、上記アミノ基保護基は、ホルミル基、アセチル基、トリチル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジル基又はｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル基である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは
であり、そのうち、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的にＣ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン又は－ＯＨであり、＊＊はＬに連結される。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは
であり、そのうち、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的にＣ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン又は－ＯＨであり、＊＊はＬに連結される。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ－ＣＨ３である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれＦである。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的に－ＣＨ３、Ｆ又は－ＯＨである。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的にＦ又は－ＣＨ３である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１は－ＣＨ３であり、且つＸ２はＦである。
１つ又は複数の実施形態において、Ｒは－（ＣＨ２）ｒ－である。
１つ又は複数の実施形態において、ｒは１又は５である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｂは
であり、そのうち、＊はＭ’に連結され、＊＊はＬに連結され、＊＊＊はＧ連結される。
１つ又は複数の実施形態において、各ＡＡは、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｃｉｔ、Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｉｌｅ－Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ａｌａ、Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｄ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕ、Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｌｅｕ、Ｖａｌ－Ａｌａ－Ｖａｌ、Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕ、β－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕ及びＧｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙというアミノ酸配列又はペプチド配列から独立的に選ばれる。
１つ又は複数の実施形態において、ｉは１である。
１つ又は複数の実施形態において、ＡＡはＶａｌ－Ｃｉｔであり、ｉは１である。
１つ又は複数の実施形態において、各ＦＦは、独立的に
であり、そのうち、＊はＡＡに連結され、＊＊はＤに連結され、そのうち、ＲＦは、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、－ＮＯ２又はハロゲンである。
１つ又は複数の実施形態において、上記ハロゲンはＦである。
１つ又は複数の実施形態において、各ＲＦは、独立的に－ＣＨ３、Ｆ、－ＮＯ２又は－ＯＣＨ３である。
１つ又は複数の実施形態において、ｚは０である。
１つ又は複数の実施形態において、ｚは１又は２である。
１つ又は複数の実施形態において、ｆは１である。
１つ又は複数の実施形態において、ＦＦは
であり、ｆは１であり、そのうち、＊はＡＡに連結され、＊＊はＤに連結される。
１つ又は複数の実施形態において、ＦＦは
であり、ｆは１であり、そのうち、＊はＡＡに連結され、＊＊はＤに連結される。
１つ又は複数の実施形態において、Ｌは
であり、そのうち、＊はＢに連結され、＊＊はＤに連結される。
１つ又は複数の実施形態において、Ｌは
であり、そのうち、＊はＢに連結され、＊＊はＤに連結される。
１つ又は複数の実施形態において、Ｌは
であり、そのうち、＊はＢに連結され、＊＊はＤに連結される。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは４～１２である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは４～８である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは４である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは８である。
１つ又は複数の実施形態において、上記式ＩＩＩは以下の通りである：
そのうち、
Ｒは、－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨＲｍ）ｒ－、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－、アリーレン基、－（ＣＨ２）ｒ－アリーレン－、－アリーレン－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒ－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－、－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－（ＣＨ２）ｒ－、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル基、－（ＣＨ２）ｒ－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－、－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－及び－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２）ｒ－から選ばれ、そのうち、各Ｒｍは、独立的にＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、フェニル基又はベンジル基であり、且つ各ｒは、独立的に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
Ｄは薬物、例えば抗がん薬、細胞傷害性薬物、細胞分化因子、幹細胞栄養因子、ステロイド系薬物、自己免疫疾患治療薬、抗炎症薬又は感染性疾患治療薬であり、
ｎは、１～２４の整数、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは、チューブリン阻害剤、ＤＮＡ損傷剤、又はＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤である。
１つ又は複数の実施形態において、上記チューブリン阻害剤は、ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）、アウリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）類、及びメイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）類から選ばれる。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄはアウリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）類であり、例えばモノメチルアウリスタチンＥ（ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ、ＭＭＡＥ）、モノメチルアウリスタチンＦ（ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｆ、ＭＭＡＦ）、及びアウリスタチンＦ（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｆ、ＡＦ）である。
１つ又は複数の実施形態において、ＤはＤＮＡ損傷剤であり、例えばカリケアミシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）類、デュオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）類、アントラマイシン類誘導体ＰＢＤ（ｐｙｒｒｏｌｏｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ、ピロロベンゾジアゼピン）である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは、ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤又はその塩であり、例えばイリノテカン、イリノテカン塩酸塩、カンプトテシン、９－アミノカンプトテシン、９－ニトロカンプトテシン、１０－ヒドロキシカンプトテシン、９－クロロ－１０－ヒドロキシカンプトテシン、カンプトテシン類誘導体ＳＮ－３８、２２－ヒドロキシアクミナチン、トポテカン、ラルトテカン、ベロテカン、エキサテカン、ホモシラテカン（ｈｏｍｏｓｉｌａｔｅｃａｎ）、６，８－ジブロモ－２－メチル－３－［２－（Ｄ－キシロピラノシルアミノ）フェニル］－４（３Ｈ）－キナゾリノン、２－シアノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（フェニルメチル）－（２Ｅ）－２－アクリルアミド、２－シアノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（３－ヒドロキシフェニルプロピル）－（Ｅ）－２－アクリルアミド、１２－β－Ｄ－グルコピラノシル－１２，１３－ジヒドロ－２，１０－ジヒドロキシ－６－［［２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］－５Ｈ－インドロ［２，３－ａ］ピロロ［３，４－ｃ］カルバゾール－５，７（６Ｈ）－ジオン、Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－４－アクリジンカルボキサミド二塩酸塩、Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－４－アクリジンカルボキサミドである。
１つ又は複数の実施形態において、上記ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤は、カンプトテシン、１０－ヒドロキシカンプトテシン、トポテカン、ベロテカン、イリノテカン、２２－ヒドロキシアクミナチン、又はエキサテカン、若しくはその塩である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは、Ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ類、タキサン誘導体、ｌｅｐｔｏｍｙｃｉｎｅ誘導体、ＣＣ－１０６５及びその類似体、Ａｍａｔｏｘｉｎ類、スプライセオソーム阻害剤、ベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）二量体類、ドキソルビシン、メトトレキサート、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ダウノルビシン、マイトマイシンＣ、メルファラン又はクロラムブシル誘導体である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは
であり、
そのうち、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的に、
Ｈ、
ヒドロキシ基、
Ｃ１～Ｃ６アルキル基、
１つ又は複数のヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基又はシアノ基により置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、
Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、
Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、
Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、
Ｃ１～Ｃ６アミノアルコキシ基、
ハロゲン、
ニトロ基、
シアノ基、
スルフヒドリル基、
アルキルチオ基、
アミノ基、アミノ基保護基により置換されたアミノ基、アミノ基部分においてアミノ基保護基又はＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アミノアルキル基、
アミノ基部分においてアミノ基保護基又はＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アミノアルキルアミノ基、
ヘテロシクリルに連結されるＣ１～Ｃ６アルキル基、上記ヘテロシクリルは１つ又は複数のＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基又はシアノ基により任意選択的に置換され、
ヘテロシクリルに連結されるＣ１～Ｃ６アルキルアミノ基、上記ヘテロシクリルはＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基により任意選択的に置換され、上記アミノ基はアミノ基保護基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、又は保護基により任意選択的に置換され、
アミノ基により置換されたヘテロシクリル基、それがヘテロシクリル部分における窒素原子又はアミノ基部分は、保護基若しくは１つ又は複数のＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換され、
ヘテロシクリルアミノ基、それがヘテロシクリル部分における窒素原子又はアミノ基部分は、保護基又はＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換され、
カルバモイル保護基又はＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換されたカルバモイル基、
モルホリン－１－イル、又は
ピペリジン－１－イルであり、
Ｘ３はＣ１～Ｃ６アルキル基であり、
Ｘ４は、Ｈ、－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨＲｎ）ｑ－ＣＨ３、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、－Ｏ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、アリーレン－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑ－アリーレン－ＣＨ３、－アリーレン－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－ＣＨ３、－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル基、－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－ＣＨ３、－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ２－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ２－ＣＨ３、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ２－ＣＨ３、又は－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３であり、そのうち、各Ｒｎは、独立的にＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、フェニル基、又はベンジル基であり、且つ各ｑは、独立的に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
＊＊は連結点であり、
ｙは、０、１又は２であり、
Ｙ、はＯ、Ｓ又はＣＲ１Ｒ２であり、そのうち、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的にＨ又はＣ１～Ｃ６アルキル基であり、
ｓ及びｔは、それぞれ独立的に０、１又は２であるが、同時に０ではない。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ４はＨ又はＣ１～Ｃ６アルキル基である。
１つ又は複数の実施形態において、上記ヘテロシクリルは、アゼチジン、ニブラジン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール又はピリジンである。
１つ又は複数の実施形態において、上記アミノ基保護基は、ホルミル基、アセチル基、トリチル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジル基又はｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル基である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは
であり、そのうち、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的にＣ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン又は－ＯＨであり、＊＊は連結点である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは
であり、そのうち、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的にＣ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン又は－ＯＨであり、＊＊は連結点である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ－ＣＨ３である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれＦである。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的に－ＣＨ３、Ｆ又は－ＯＨである。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的にＦ又は－ＣＨ３である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１は－ＣＨ３であり、且つＸ２はＦである。
１つ又は複数の実施形態において、Ｒは－（ＣＨ２）ｒ－である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｒは－（ＣＨ２）ｒ－であり、ｒは１又は５である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは４～１２である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは４～８である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは４である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは８である。
１つ又は複数の実施形態において、上記式ＩＩＩは以下の通りである：
そのうち、
Ｒは、－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨＲｍ）ｒ－、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－、アリーレン基、－（ＣＨ２）ｒ－アリーレン－、－アリーレン－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒ－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－、－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－（ＣＨ２）ｒ－、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル基、－（ＣＨ２）ｒ－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－、－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－及び－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２）ｒ－から選ばれ、そのうち、各Ｒｍは、独立的にＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、フェニル基又はベンジル基であり、且つ各ｒは、独立的に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
Ｄは薬物、例えば抗がん薬、細胞傷害性薬物、細胞分化因子、幹細胞栄養因子、ステロイド系薬物、自己免疫疾患治療薬、抗炎症薬又は感染性疾患治療薬であり、
ｎは、１～２４の整数、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは、チューブリン阻害剤、ＤＮＡ損傷剤、又はＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤である。
１つ又は複数の実施形態において、上記チューブリン阻害剤は、ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）、アウリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）類、及びメイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）類から選ばれる。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄはアウリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）類であり、例えばモノメチルアウリスタチンＥ（ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ、ＭＭＡＥ）、モノメチルアウリスタチンＦ（ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｆ、ＭＭＡＦ）、及びアウリスタチンＦ（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｆ、ＡＦ）である。
１つ又は複数の実施形態において、ＤはＤＮＡ損傷剤であり、例えばカリケアミシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）類、デュオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）類、アントラマイシン類誘導体ＰＢＤ（ｐｙｒｒｏｌｏｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ、ピロロベンゾジアゼピン）である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは、ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤又はその塩であり、例えばイリノテカン、イリノテカン塩酸塩、カンプトテシン、９－アミノカンプトテシン、９－ニトロカンプトテシン、１０－ヒドロキシカンプトテシン、９－クロロ－１０－ヒドロキシカンプトテシン、カンプトテシン類誘導体ＳＮ－３８、２２－ヒドロキシアクミナチン、トポテカン、ラルトテカン、ベロテカン、エキサテカン、ホモシラテカン（ｈｏｍｏｓｉｌａｔｅｃａｎ）、６，８－ジブロモ－２－メチル－３－［２－（Ｄ－キシロピラノシルアミノ）フェニル］－４（３Ｈ）－キナゾリノン、２－シアノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（フェニルメチル）－（２Ｅ）－２－アクリルアミド、２－シアノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（３－ヒドロキシフェニルプロピル）－（Ｅ）－２－アクリルアミド、１２－β－Ｄ－グルコピラノシル－１２，１３－ジヒドロ－２，１０－ジヒドロキシ－６－［［２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］－５Ｈ－インドロ［２，３－ａ］ピロロ［３，４－ｃ］カルバゾール－５，７（６Ｈ）－ジオン、Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－４－アクリジンカルボキサミド二塩酸塩、Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－４－アクリジンカルボキサミドである。
１つ又は複数の実施形態において、上記ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤は、カンプトテシン、１０－ヒドロキシカンプトテシン、トポテカン、ベロテカン、イリノテカン、２２－ヒドロキシアクミナチン、又はエキサテカン、若しくはその塩である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは、Ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ類、タキサン誘導体、ｌｅｐｔｏｍｙｃｉｎｅ誘導体、ＣＣ－１０６５及びその類似体、Ａｍａｔｏｘｉｎ類、スプライセオソーム阻害剤、ベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）二量体類、ドキソルビシン、メトトレキサート、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ダウノルビシン、マイトマイシンＣ、メルファラン又はクロラムブシル誘導体である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは
であり、
そのうち、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的に、
Ｈ、
ヒドロキシ基、
Ｃ１～Ｃ６アルキル基、
１つ又は複数のヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基又はシアノ基により置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、
Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、
Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、
Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、
Ｃ１～Ｃ６アミノアルコキシ基、
ハロゲン、
ニトロ基、
シアノ基、
スルフヒドリル基、
アルキルチオ基、
アミノ基、アミノ基保護基により置換されたアミノ基、アミノ基部分においてアミノ基保護基又はＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アミノアルキル基、
アミノ基部分においてアミノ基保護基又はＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アミノアルキルアミノ基、
ヘテロシクリルに連結されるＣ１～Ｃ６アルキル基、上記ヘテロシクリルは１つ又は複数のＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基又はシアノ基により任意選択的に置換され、
ヘテロシクリルに連結されるＣ１～Ｃ６アルキルアミノ基、上記ヘテロシクリルはＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基により任意選択的に置換され、上記アミノ基はアミノ基保護基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、又は保護基により任意選択的に置換され、
アミノ基により置換されたヘテロシクリル基、それがヘテロシクリル部分における窒素原子又はアミノ基部分は、保護基若しくは１つ又は複数のＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換され、
ヘテロシクリルアミノ基、それがヘテロシクリル部分における窒素原子又はアミノ基部分は、保護基又はＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換され、
カルバモイル保護基又はＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換されたカルバモイル基、
モルホリン－１－イル、又は
ピペリジン－１－イルであり、
Ｘ３はＣ１～Ｃ６アルキル基であり、
Ｘ４は、Ｈ、－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨＲｎ）ｑ－ＣＨ３、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、－Ｏ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、アリーレン－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑ－アリーレン－ＣＨ３、－アリーレン－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－ＣＨ３、－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル基、－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－ＣＨ３、－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ２－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ２－ＣＨ３、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ２－ＣＨ３、又は－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３であり、そのうち、各Ｒｎは、独立的にＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、フェニル基、又はベンジル基であり、且つ各ｑは、独立的に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
＊＊は連結点であり、
ｙは、０、１又は２であり、
Ｙ、はＯ、Ｓ又はＣＲ１Ｒ２であり、そのうち、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的にＨ又はＣ１～Ｃ６アルキル基であり、
ｓ及びｔは、それぞれ独立的に０、１又は２であるが、同時に０ではない。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ４はＨ又はＣ１～Ｃ６アルキル基である。
１つ又は複数の実施形態において、上記ヘテロシクリルは、アゼチジン、ニブラジン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール又はピリジンである。
１つ又は複数の実施形態において、上記アミノ基保護基は、ホルミル基、アセチル基、トリチル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジル基又はｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル基である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは
であり、そのうち、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的にＣ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン又は－ＯＨであり、＊＊は連結点である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは
であり、そのうち、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的にＣ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン又は－ＯＨであり、＊＊は連結点である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ－ＣＨ３である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれＦである。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的に－ＣＨ３、Ｆ又は－ＯＨである。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的にＦ又は－ＣＨ３である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１は－ＣＨ３であり、且つＸ２はＦである。
１つ又は複数の実施形態において、Ｒは－（ＣＨ２）ｒ－である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｒは－（ＣＨ２）ｒ－であり、ｒは１又は５である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは４～１２である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは４～８である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは４である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは８である。
１つ又は複数の実施形態において、上記式ＩＩＩは以下の通りである：
そのうち、
Ｄは薬物、例えば抗がん薬、細胞傷害性薬物、細胞分化因子、幹細胞栄養因子、ステロイド系薬物、自己免疫疾患治療薬、抗炎症薬又は感染性疾患治療薬であり、
ｎは、１～２４の整数、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは、チューブリン阻害剤、ＤＮＡ損傷剤、又はＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤である。
１つ又は複数の実施形態において、上記チューブリン阻害剤は、ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）、アウリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）類、及びメイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）類から選ばれる。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄはアウリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）類であり、例えばモノメチルアウリスタチンＥ（ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ、ＭＭＡＥ）、モノメチルアウリスタチンＦ（ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｆ、ＭＭＡＦ）、及びアウリスタチンＦ（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｆ、ＡＦ）である。
１つ又は複数の実施形態において、ＤはＤＮＡ損傷剤であり、例えばカリケアミシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）類、デュオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）類、アントラマイシン類誘導体ＰＢＤ（ｐｙｒｒｏｌｏｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ、ピロロベンゾジアゼピン）である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは、ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤又はその塩であり、例えばイリノテカン、イリノテカン塩酸塩、カンプトテシン、９－アミノカンプトテシン、９－ニトロカンプトテシン、１０－ヒドロキシカンプトテシン、９－クロロ－１０－ヒドロキシカンプトテシン、カンプトテシン類誘導体ＳＮ－３８、２２－ヒドロキシアクミナチン、トポテカン、ラルトテカン、ベロテカン、エキサテカン、ホモシラテカン（ｈｏｍｏｓｉｌａｔｅｃａｎ）、６，８－ジブロモ－２－メチル－３－［２－（Ｄ－キシロピラノシルアミノ）フェニル］－４（３Ｈ）－キナゾリノン、２－シアノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（フェニルメチル）－（２Ｅ）－２－アクリルアミド、２－シアノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（３－ヒドロキシフェニルプロピル）－（Ｅ）－２－アクリルアミド、１２－β－Ｄ－グルコピラノシル－１２，１３－ジヒドロ－２，１０－ジヒドロキシ－６－［［２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］－５Ｈ－インドロ［２，３－ａ］ピロロ［３，４－ｃ］カルバゾール－５，７（６Ｈ）－ジオン、Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－４－アクリジンカルボキサミド二塩酸塩、Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－４－アクリジンカルボキサミドである。
１つ又は複数の実施形態において、上記ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤は、カンプトテシン、１０－ヒドロキシカンプトテシン、トポテカン、ベロテカン、イリノテカン、２２－ヒドロキシアクミナチン、又はエキサテカン、若しくはその塩である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは、Ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ類、タキサン誘導体、ｌｅｐｔｏｍｙｃｉｎｅ誘導体、ＣＣ－１０６５及びその類似体、Ａｍａｔｏｘｉｎ類、スプライセオソーム阻害剤、ベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）二量体類、ドキソルビシン、メトトレキサート、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ダウノルビシン、マイトマイシンＣ、メルファラン又はクロラムブシル誘導体である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは
であり、
そのうち、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的に、
Ｈ、
ヒドロキシ基、
Ｃ１～Ｃ６アルキル基、
１つ又は複数のヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基又はシアノ基により置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、
Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、
Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、
Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、
Ｃ１～Ｃ６アミノアルコキシ基、
ハロゲン、
ニトロ基、
シアノ基、
スルフヒドリル基、
アルキルチオ基、
アミノ基、アミノ基保護基により置換されたアミノ基、アミノ基部分においてアミノ基保護基又はＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アミノアルキル基、
アミノ基部分においてアミノ基保護基又はＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アミノアルキルアミノ基、
ヘテロシクリルに連結されるＣ１～Ｃ６アルキル基、上記ヘテロシクリルは１つ又は複数のＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基又はシアノ基により任意選択的に置換され、
ヘテロシクリルに連結されるＣ１～Ｃ６アルキルアミノ基、上記ヘテロシクリルはＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基により任意選択的に置換され、上記アミノ基はアミノ基保護基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、又は保護基により任意選択的に置換され、
アミノ基により置換されたヘテロシクリル基、それがヘテロシクリル部分における窒素原子又はアミノ基部分は、保護基若しくは１つ又は複数のＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換され、
ヘテロシクリルアミノ基、それがヘテロシクリル部分における窒素原子又はアミノ基部分は、保護基又はＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換され、
カルバモイル保護基又はＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換されたカルバモイル基、
モルホリン－１－イル、又は
ピペリジン－１－イルであり、
Ｘ３はＣ１～Ｃ６アルキル基であり、
Ｘ４は、Ｈ、－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨＲｎ）ｑ－ＣＨ３、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、－Ｏ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、アリーレン－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑ－アリーレン－ＣＨ３、－アリーレン－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－ＣＨ３、－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル基、－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－ＣＨ３、－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ２－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ２－ＣＨ３、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ２－ＣＨ３、又は－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３であり、そのうち、各Ｒｎは、独立的にＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、フェニル基、又はベンジル基であり、且つ各ｑは、独立的に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
＊＊は連結点であり、
ｙは、０、１又は２であり、
Ｙ、はＯ、Ｓ又はＣＲ１Ｒ２であり、そのうち、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的にＨ又はＣ１～Ｃ６アルキル基であり、
ｓ及びｔは、それぞれ独立的に０、１又は２であるが、同時に０ではない。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ４はＨ又はＣ１～Ｃ６アルキル基である。
１つ又は複数の実施形態において、上記ヘテロシクリルは、アゼチジン、ニブラジン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール又はピリジンである。
１つ又は複数の実施形態において、上記アミノ基保護基は、ホルミル基、アセチル基、トリチル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジル基又はｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル基である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは
であり、そのうち、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的にＣ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン又は－ＯＨであり、＊＊は連結点である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは
であり、そのうち、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的にＣ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン又は－ＯＨであり、＊＊は連結点である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ－ＣＨ３である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれＦである。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的に－ＣＨ３、Ｆ又は－ＯＨである。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的にＦ又は－ＣＨ３である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１は－ＣＨ３であり、且つＸ２はＦである。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは４～１２である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは４～８である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは４である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは８である。
１つ又は複数の実施形態において、上記式ＩＩＩは以下の通りである：
そのうち、
Ｄは薬物、例えば抗がん薬、細胞傷害性薬物、細胞分化因子、幹細胞栄養因子、ステロイド系薬物、自己免疫疾患治療薬、抗炎症薬又は感染性疾患治療薬であり、
ｎは、１～２４の整数、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは、チューブリン阻害剤、ＤＮＡ損傷剤、又はＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤である。
１つ又は複数の実施形態において、上記チューブリン阻害剤は、ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）、アウリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）類、及びメイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）類から選ばれる。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄはアウリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）類であり、例えばモノメチルアウリスタチンＥ（ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ、ＭＭＡＥ）、モノメチルアウリスタチンＦ（ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｆ、ＭＭＡＦ）、及びアウリスタチンＦ（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｆ、ＡＦ）である。
１つ又は複数の実施形態において、ＤはＤＮＡ損傷剤であり、例えばカリケアミシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）類、デュオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）類、アントラマイシン類誘導体ＰＢＤ（ｐｙｒｒｏｌｏｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ、ピロロベンゾジアゼピン）である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは、ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤又はその塩であり、例えばイリノテカン、イリノテカン塩酸塩、カンプトテシン、９－アミノカンプトテシン、９－ニトロカンプトテシン、１０－ヒドロキシカンプトテシン、９－クロロ－１０－ヒドロキシカンプトテシン、カンプトテシン類誘導体ＳＮ－３８、２２－ヒドロキシアクミナチン、トポテカン、ラルトテカン、ベロテカン、エキサテカン、ホモシラテカン（ｈｏｍｏｓｉｌａｔｅｃａｎ）、６，８－ジブロモ－２－メチル－３－［２－（Ｄ－キシロピラノシルアミノ）フェニル］－４（３Ｈ）－キナゾリノン、２－シアノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（フェニルメチル）－（２Ｅ）－２－アクリルアミド、２－シアノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（３－ヒドロキシフェニルプロピル）－（Ｅ）－２－アクリルアミド、１２－β－Ｄ－グルコピラノシル－１２，１３－ジヒドロ－２，１０－ジヒドロキシ－６－［［２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］－５Ｈ－インドロ［２，３－ａ］ピロロ［３，４－ｃ］カルバゾール－５，７（６Ｈ）－ジオン、Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－４－アクリジンカルボキサミド二塩酸塩、Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－４－アクリジンカルボキサミドである。
１つ又は複数の実施形態において、上記ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤は、カンプトテシン、１０－ヒドロキシカンプトテシン、トポテカン、ベロテカン、イリノテカン、２２－ヒドロキシアクミナチン、又はエキサテカン、若しくはその塩である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは、Ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ類、タキサン誘導体、ｌｅｐｔｏｍｙｃｉｎｅ誘導体、ＣＣ－１０６５及びその類似体、Ａｍａｔｏｘｉｎ類、スプライセオソーム阻害剤、ベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）二量体類、ドキソルビシン、メトトレキサート、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ダウノルビシン、マイトマイシンＣ、メルファラン又はクロラムブシル誘導体である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは
であり、そのうち、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的に、
Ｈ、
ヒドロキシ基、
Ｃ１～Ｃ６アルキル基、
１つ又は複数のヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基又はシアノ基により置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、
Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、
Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、
Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、
Ｃ１～Ｃ６アミノアルコキシ基、
ハロゲン、
ニトロ基、
シアノ基、
スルフヒドリル基、
アルキルチオ基、
アミノ基、アミノ基保護基により置換されたアミノ基、アミノ基部分においてアミノ基保護基又はＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アミノアルキル基、
アミノ基部分においてアミノ基保護基又はＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アミノアルキルアミノ基、
ヘテロシクリルに連結されるＣ１～Ｃ６アルキル基、上記ヘテロシクリルは１つ又は複数のＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基又はシアノ基により任意選択的に置換され、
ヘテロシクリルに連結されるＣ１～Ｃ６アルキルアミノ基、上記ヘテロシクリルはＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基により任意選択的に置換され、上記アミノ基はアミノ基保護基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、又は保護基により任意選択的に置換され、
アミノ基により置換されたヘテロシクリル基、それがヘテロシクリル部分における窒素原子又はアミノ基部分は、保護基若しくは１つ又は複数のＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換され、
ヘテロシクリルアミノ基、それがヘテロシクリル部分における窒素原子又はアミノ基部分は、保護基又はＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換され、
カルバモイル保護基又はＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換されたカルバモイル基、
モルホリン－１－イル、又は
ピペリジン－１－イルであり、
Ｘ３はＣ１～Ｃ６アルキル基であり、
Ｘ４は、Ｈ、－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨＲｎ）ｑ－ＣＨ３、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、－Ｏ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、アリーレン－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑ－アリーレン－ＣＨ３、－アリーレン－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－ＣＨ３、－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル基、－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－ＣＨ３、－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ２－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ２－ＣＨ３、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ２－ＣＨ３、又は－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３であり、そのうち、各Ｒｎは、独立的にＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、フェニル基、又はベンジル基であり、且つ各ｑは、独立的に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
＊＊は連結点であり、
ｙは、０、１又は２であり、
Ｙ、はＯ、Ｓ又はＣＲ１Ｒ２であり、そのうち、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的にＨ又はＣ１～Ｃ６アルキル基であり、
ｓ及びｔは、それぞれ独立的に０、１又は２であるが、同時に０ではない。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ４はＨ又はＣ１～Ｃ６アルキル基である。
１つ又は複数の実施形態において、上記ヘテロシクリルは、アゼチジン、ニブラジン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール又はピリジンである。
１つ又は複数の実施形態において、上記アミノ基保護基は、ホルミル基、アセチル基、トリチル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジル基又はｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル基である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは
であり、そのうち、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的にＣ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン又は－ＯＨであり、＊＊は連結点である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｄは
であり、そのうち、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的にＣ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン又は－ＯＨであり、＊＊は連結点である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ－ＣＨ３である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれＦである。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的に－ＣＨ３、Ｆ又は－ＯＨである。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的にＦ又は－ＣＨ３である。
１つ又は複数の実施形態において、Ｘ１は－ＣＨ３であり、且つＸ２はＦである。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは４～１２である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは４～８である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは４である。
１つ又は複数の実施形態において、ｎは８である。
１つ又は複数の実施形態において、式ＩＩＩは、以下の構造から選ばれる：
１つ又は複数の実施形態は、化合物（１Ｓ，９Ｓ）－１－アミノ－９－エチル－４，５－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－１，２，３，９，１２，１５－ヘキサヒドロ－１０Ｈ，１３Ｈベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０，１３、若しくはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を提供する。
１つ又は複数の実施形態は、抗体薬物コンジュゲートなどの薬物コンジュゲート、若しくはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物、及び薬学的に許容される担体、賦形剤及び／又は添加剤、並びに任意選択的に他の抗がん薬を含む、医薬組成物を提供する。医薬組成物は、任意の好都合な経路により投与されてもよく、例えば注入又はボーラス注射により投与され、上皮又は皮膚粘膜（例えば、口腔粘膜、直腸及び腸粘膜など）を介して吸収されてもよく、且つ他の生物活性剤と共に投与されてもよい。従って、上記医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、直腸投与、腸胃外投与、大脳内投与、経膣投与、腹腔内投与、外用（例えば、粉末、軟膏、ドロップ剤又は経皮パッチ剤による）、口腔投与、又は経口や鼻内噴霧投与が可能である。
幾つかの実施形態において、「薬学的に許容される担体」という用語は、通常、任意種類の無毒性の固体、半固体又は液体充填剤、希釈剤、封入材料又は製剤添加物などを指す。
「担体」という用語は、活性成分と共に患者へ投与可能な希釈剤、アジュバント、賦形剤又は担体を指す。このような薬物担体は、滅菌液体であってもよく、例えば、水、及び石油、落花生油、大豆油、鉱油、ごま油などの動植物又は合成由来の油であってもよい。医薬組成物が静脈内投与される場合、水は、好ましい担体である。生理食塩水溶液とグルコース水溶液とグリセリン溶液は、液体担体として用いられてもよく、特に注射用溶液に用いられる。好適な薬用賦形剤は、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセリン、プロピレン、エチレングリコール、水、エタノールなどを含む。必要に応じて、組成物は、湿潤剤又は乳化剤、若しくは酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩のようなｐＨ緩衝剤を更に少量に含んでもよい。ベンジルアルコール又はメチルパラベンなどの抗菌剤、アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなどの酸化防止剤、エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤、及び塩化ナトリウム又はデキストロースなどの張性調節剤も予測可能である。これらの組成物は、溶液、懸濁液、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、徐放性製剤などの形態を採用してもよい。当該組成物は、従来の接着剤及びトリグリセリドなどの担体で坐剤として製造されてもよい。経口製剤は、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的な担体を含んでもよい。好適な薬物担体の実例は、Ｅ．Ｗ．ＭａｒｔｉｎのＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて記載されており、ここで参照により本発明に組み込まれる。このような組成物は、臨床的有効用量の抗体又は抗原結合断片を含み、好ましくは精製された形態で、適当な数量の担体と組み合わせることにより、患者に適した投与形態を提供する。当該製剤は、投与モードに適用すべきである。非経口製剤は、アンプル、使い捨て注射器、又はガラスやプラスチックで作製される多用量のバイアルに封入されてもよい。
幾つかの実施形態において、組成物は、従来のステップにより、ヒトへの静脈内注射に適した医薬組成物として製造される。静脈内投与用の組成物は、通常、滅菌などの透水性緩衝液における溶液である。組成物は、可溶化剤、及びリドカインのような局所麻酔薬を更に含んでもよく、これにより、注射部位の疼痛が緩和される。一般的に、有効成分は、単位用量の形態で単独で供給され、又は混合して供給され、例えば、乾燥した凍結乾燥粉末又は無水濃縮物の形態で活性剤の量を指示可能な密封容器（例えば、アンプル又は小袋）に入れられる。注入によって組成物が投与される場合、滅菌医薬等級水又は生理食塩水を含有する点滴ボトルにより組成物を分注してもよい。注射によって組成物が投与される場合、投与する前に有効成分を混合できるように、注射用の滅菌水又は生理食塩水のアンプルを使用してもよい。
１つ又は複数の実施形態は、がん、自己免疫性疾患、炎症性疾患、又は感染性疾患を治療するための薬物の製造における薬物コンジュゲートの使用を提供する。
１つ又は複数の実施形態において、上記薬物コンジュゲートは、他の抗がん薬と組み合わせて使用される。
１つ又は複数の実施形態は、抗体薬物コンジュゲート、若しくはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物などの薬物コンジュゲートの製造における、リンカー又は中間体、若しくはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物の使用を提供する。
薬学的に許容される塩は、薬物コンジュゲートを含み、例えば抗体薬物コンジュゲート、及び当該分野において周知の各種の有機と無機対イオンにより生成される薬学的に許容される塩を含み、僅か例示的な塩は、分子が酸性官能基を含有する場合、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミノ基、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチル、ピペリジン、ポリアミン樹脂及びテトラアルキルアンモニウム塩などの有機又は無機塩を含み、分子が塩基性官能基を含有する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩及びシュウ酸塩などの有機又は無機酸塩を含む。酸の他の非限定的な例は、硫酸、硝酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸サリチル酸などを含む。溶媒和物は水和物を含む。これらの塩は、通常、従来の方法によって製造されてもよく、例えば適切な酸又は塩基を本発明のＡＤＣと反応させることによって製造されてもよい。
１つ又は複数の実施形態は、有効量の抗体薬物コンジュゲートを患者に投与することを含む、がんを治療する方法を提供する。上記有効量は、活性化合物又は薬剤の量を指し、それが研究者、獣医、医師又は他の臨床医者に求められている組織、システム、動物、個体及びヒトの生物学的又は薬学的応答をもたらし、これは１種の疾患の治療を含む。
通常、適切な用量範囲は、約０．１～１００ミリグラム／キログラムであってもよく、投与頻度は、例えば、毎月１回、２週間に１回、３週間に１回、３週間に２回、４週間に３回、週に１回、週に２回などであってもよい。例えば、投与形態は、静脈内注入、静脈内ボーラス注射であってもよく、皮下注射、筋肉内注射などであってもよい。
１つ又は複数の実施形態は、薬物として使用される抗体薬物コンジュゲートなどの薬物コンジュゲートを提供する。
１つ又は複数の実施形態は、疾患を治療及び／又は予防するための薬物の製造における、抗体薬物コンジュゲートなどの薬物コンジュゲート、又は抗体薬物コンジュゲートなどの薬物コンジュゲートを含む医薬組成物の使用を提供する。
１つ又は複数の実施形態は、がん、自己免疫性疾患、炎症性疾患又は感染性疾患を治療するための抗体薬物コンジュゲートなどの薬物コンジュゲートを提供し、上記がんは、トリプルネガティブ乳がん、膠芽腫、髄芽腫、尿路上皮がん、乳がん、頭頸部がん、腎臓がん（淡明細胞型腎細胞がん及び乳頭状腎細胞がん）、卵巣がん（例えば、卵巣腺がん及び卵巣奇形腫）、膵臓がん、胃がん、カポジ肉腫、肺がん（例えば、小細胞肺がん及び非小細胞肺がん）、子宮頸がん、結直腸がん、食道がん、口腔扁平上皮がん、前立腺がん、甲状腺がん、膀胱がん、神経膠腫、肝胆道がん、結腸直腸がん、Ｔ細胞リンパ腫、子宮がん、肝臓がん、子宮内膜がん、唾液腺がん、食道がん、黒色腫、神経芽細胞腫、肉腫（例えば、滑膜肉腫及びがん肉腫）、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、白血病（例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病）、骨がん、皮膚がん（例えば、基底細胞がん及び扁平上皮がん）、膵がん、悪性黒色腫、小腸がん、精巣胚性がん、胎盤絨毛がん、精巣がん、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫又は再発性未分化大細胞リンパ腫））を含む。
１つ又は複数の実施形態は、薬物コンジュゲート又は医薬組成物と、
容器と、
当該化合物又は組成物ががん、自己免疫性疾患、炎症性疾患又は感染性疾患の治療に使用されることを示す添付文書、説明書、又はラベルと、を含む製品を提供する。
ＣＨＯ－ＣＬＤＮ１８．２細胞のフローサイトメトリー検測結果を示し、図において、左から右へ順にＣＨＯ細胞及びＣＨＯ－ＣＬＤＮ１８．２細胞である。 ＣＨＯ－ＣＬＤＮ１８．２細胞増殖抑制に対するＡＤＣ８、ＡＤＣ１０、ＡＤＣ１１及びＡＤＣ１２の用量曲線を示す。 ＡＤＣ１のバイスタンダー効果を示す。 ＡＤＣ４のバイスタンダー効果を示す。 ＡＤＣ９、ＡＤＣ１１及びＡＤＣ１２のバイスタンダー効果を示す。 ＡＤＣ１４のバイスタンダー効果を示す。 ＡＤＣ１６のバイスタンダー効果を示す。 ＡＤＣ４がラット体内における血中薬物濃度変化を示す。 ＡＤＣ４による腫瘍成長抑制作用を示す。 ＡＤＣ１及びＡＤＣ２による腫瘍成長抑制作用を示す。 ＡＤＣ４及びＡＤＣ６による腫瘍成長抑制作用を示す。 ＡＤＣ９、ＡＤＣ１１、ＡＤＣ１２による腫瘍成長抑制作用を示す。 ＡＤＣ９、ＡＤＣ１１、ＡＤＣ１２及びＡＤＣ１３がＧＡ０００６異種移植モデルにおける各群のマウスの腫瘍重量（平均値±標準誤差）を示す。 ＡＤＣ１４のインビボ腫瘍抑制活性を示す。 ＡＤＣ１６のインビボ腫瘍抑制作用を示す。 ＡＤＣ１６のインビボ腫瘍抑制作用を示す。
「アルキル基」は、飽和脂肪族炭化水素基を指し、当該用語は直鎖及び分枝鎖炭化水素基を含む。例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル基などのＣ１～Ｃ２０アルキル基である。Ｃ１～Ｃ２０アルキル基は、１～２０個の炭素原子を有するアルキル基、例えば、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、６個の炭素原子、７個の炭素原子、８個の炭素原子、９個の炭素原子、１０個の炭素原子、１１個の炭素原子、１２個の炭素原子、１３個の炭素原子、１４個の炭素原子、１５個の炭素原子、１６個の炭素原子、１７個の炭素原子、１８個の炭素原子、１９個の炭素原子、又は２０個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル基の非限定的な実例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基などを含む。上記アルキル基は、非置換であってもよく、若しくは１つ又は複数の置換基で置換されてもよく、上記置換基は、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボニル基、カルボキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、アミノ基、ハロゲン、スルホニル基、スルフィニル基、ホスホリル基などを含むが、これらに限定されない。
「カルボシクリル基」は、炭素及び水素原子のみからなる安定的な非芳香族単環式又は多環式炭化水素ラジカルを指し、３～１５個の炭素原子、例えば、３～１０個（例えば、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）の炭素原子を有する縮合又は架橋環系を含んでもよく、且つそれは飽和又は不飽和であり、また、単結合によって分子の残りの部分に連結している。単環式ラジカルは、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基を含む。多環式ラジカルは、例えば、アダマンチル基、ノルボルニル基、デカヒドロナフチル基などを含む。本明細書において具体的に説明される場合、カルボシクリル基は、アルキル基、ハロゲン、ハロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、オキソ、アリール基、アラルキル基、カルボシクリル基、カルボシクリルアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基から独立的に選ばれる１つ又は複数の置換基により任意選択的に置換されてもよい。
「アリール基」は、完全に共役したπ電子系を有する、全炭素単環式又は全炭素縮合環を指し、通常、５～１４個の炭素原子、例えば６、１０、１２、１４個の炭素原子を有する。アリール基は、非置換であってもよく、若しくは１つ又は複数の置換基で置換されてもよく、上記置換基は、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アリール基、アラルキル基、アミノ基、ハロゲン、スルホニル基、スルフィニル基、ホスホニル基を含むが、これらに限定されない。非置換アリール基の実例は、フェニル基、ナフチル基及びアントラセニル基を含むが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリル基」は、２～８個（例えば、２、３、４、５、６、７又は８個）の炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１～６個（１、２、３、４、５又は６個）のヘテロ原子とからなる、安定的な３～１８員の芳香族又は非芳香族環式置換基を指す。本明細書において特に明記しない限り、ヘテロシクリル基は、縮合又は架橋環系を含み得る、単環式、二環式、三環式又は四環式環系であってもよく、且つヘテロシクリル基における窒素、炭素又は硫黄原子は任意選択的に酸化されてもよく、窒素原子は任意選択的に四級アンモニウム化され、且つ、ヘテロシクリル基は、部分的又は完全に飽和してもよい。このようなヘテロシクリル基の実例は、ジオキソラニル基、ジオキシニル基、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、モルホリニル基、オクタヒドロインドリル基、オクタヒドロイソインドリル基、２－オキソピペラジニル基、２－オキソピペリジニル基、２－オキソピロリジニル基、オキサゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、４－ピペリジノニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、キヌクリジニル基、チアゾリジニル基、１，２，４－チアジアゾール－５（４Ｈ）－イル、テトラヒドロフリル基、トリオキサニル基、トリチアニル基、トリアジナニル基（ｔｒｉａｚｉｎａｎｙｌ）、テトラヒドロピラニル基、チオモルホリニル基、チアモルホリニル基（ｔｈｉａｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ）、１－オキソ－チオモルホリニル基及び１，１－ジオキソ－チオモルホリニル基を含むが、これらに限定されない。本明細書において具体的に説明される場合、ヘテロシクリル基は、アルキル基、アルケニル基、ハロゲン、ハロアルキル基、シアノ基、オキソ、チオキソ（ｔｈｉｏｘｏ）、ニトロ基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、任意選択的に置換されたヘテロシクリル基、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル基、任意選択的に置換されたヘテロアリール基、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基により任意選択的に置換されてもよい。
「アルコキシ基」は、式－Ｏ－（アルキル）を指し、そのうち、アルキル基は、本明細書に定義されるアルキル基である。アルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、１－メチルエトキシ基（イソプロポキシ基）、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基が挙げられる。アルコキシ基は、置換又は非置換であってもよい。
「ハロゲン」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、又はヨウ素（Ｉ）を指す。
「アミノ基」は、－ＮＨ２を指す。
「シアノ基」は、－ＣＮを指す。
「ニトロ基」は、－ＮＯ２を指す。
「ヒドロキシ基」は、－ＯＨを指す。
「カルボキシ基」は、－ＣＯＯＨを指す。
「スルフヒドリル基」は、－ＳＨを指す。
「カルボニル基」は、Ｃ＝Ｏを指す。
「ポリペプチド」は、アミド結合（ペプチド結合とも呼ばれる）によって線形的に結合された２つ又はそれ以上のアミノ酸モノマーから構成される分子を指し、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、オリゴペプチドなどを含んでもよい。
「アミノ酸」とは、α－アミノ酸及びβ－アミノ酸などの、アミノ基とカルボキシ基の両方を含む有機化合物を指す。アミノ酸は、アラニン（三文字コード：Ａｌａ、一文字コード：Ａ）、アルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、アスパラギン（Ａｓｎ、Ｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、システイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、グリシン（Ｇｌｙ、Ｇ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ、Ｈ）、イソロイシン（Ｉｌｅ、Ｉ）、ロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、リジン（Ｌｙｓ、Ｋ）、メチオニン（Ｍｅｔ、Ｍ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ、Ｆ）、プロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、セリン（Ｓｅｒ、Ｓ）、トレオニン（Ｔｈｒ、Ｔ）、トリプトファン（Ｔｒｐ、Ｗ）、チロシン（Ｔｙｒ、Ｙ）、バリン（Ｖａｌ、Ｖ）、サルコシン（Ｓａｒ）、テアニン（Ｔｈｅａ）、ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐｒｏ）、ヒドロキシリジン（Ｈｙｌｙｓ）、β－アミノイソ酪酸（β－ＡｉＢＡ）、シトルリン（Ｃｉｔ）及びβ－アラニン（β－Ａｌａ）などを含む。
当業者であれば、アミノ酸又はポリペプチドが分子（例えば、抗体又はＡＤＣ）の構成要素とする場合、アミノ酸又はポリペプチドは、アミノ酸残基又はポリペプチド残基を指し（記載されているか否かにかかわらず）、即ち、当該分子の他の部分と結合する場合、その基の一部（例えば、そのアミノ基の１つの水素原子及び／又はカルボキシ基のヒドロキシ基）が分子の他の部分と形成する共有結合（例えば、アミド結合）によって失われた後の残りの部分であることを理解する。
アミノ酸配列の同一性が少なくとも７５％、例えば少なくとも８０％、９０％、９５％又は９９％に維持されることを条件として、抗体又は免疫グロブリン分子のアミノ酸配列のわずかな変化は、何れも本開示に含まれる。１つ又は複数の実施形態において、変化は保存的アミノ酸置換である。保存的アミノ酸置換は、その側鎖での関連するアミノ酸ファミリー内で発生する置換である。遺伝子によりコードされるアミノ酸は、（１）アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩である酸性アミノ酸、（２）リジン、アルギニン、ヒスチジンである塩基性アミノ酸、（３）アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファンである非極性アミノ酸、及び（４）グリシン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セリン、トレオニン、チロシンである非荷電極性アミノ酸に大まか分類される。アミノ酸の他のファミリーには、（ｉ）脂肪族－ヒドロキシルファミリーのセリン及びトレオニン、（ｉｉ）アミド含有ファミリーのアスパラギン及びグルタミン、（ｉｉｉ）脂肪族ファミリーのアラニン、バリン、ロイシン及びイソロイシン、並びに（ｉｖ）芳香族ファミリーのフェニルアラニン、トリプトファン及びチロシンを含む。幾つかの実施形態において、保存的アミノ酸置換群は、バリン－ロイシン－イソロイシン、フェニルアラニン－チロシン、リジン－アルギニン、アラニン－バリン、グルタミン酸－アスパラギン酸、及びアスパラギン－グルタミンである。例えば、イソロイシン又はバリンによるロイシンの個別置換、グルタミン酸塩によるアスパラギン酸塩の置換、セリンによるトレオニンの置換、又は、特に置換が結合部位内のアミノ酸に関与しない場合、得られる分子の結合又は特性に重要な影響を与えずに構造的に関連するアミノ酸によるアミノ酸の類似の置換を合理的に予測することができる。アミノ酸変化が機能性ペプチドをもたらすか否かは、ポリペプチド誘導体の比活性を測定することによって容易に決定することができる。抗体又は免疫グロブリン分子の断片又は類似体は、当業者によって容易に調製することができる。
１つ又は複数の実施形態において、アミノ酸置換は、（１）タンパク質の加水分解作用に対する感受性を低下させ、（２）酸化作用に対する感受性を低下させ、（３）タンパク質複合体を形成するための結合親和性を変更し、（４）結合親和性を変更し、（５）このような類似体の他の物理化学的又は機能的特性を付与又は改善するといった効果がある。類似体は、配列が天然に存在するペプチド配列と異なる様々な変異タンパク質を含むことができる。例えば、天然に存在する配列（好ましくは、分子間接触を形成するドメイン以外のポリペプチド部分）に、単一又は複数のアミノ酸置換（好ましくは、保存的アミノ酸置換）を行うことができる。保存的アミノ酸置換は、親配列の構造的特性を顕著に変化させてはならない（例えば、置換されたアミノ酸は、親配列に存在する螺旋構造を破壊するか、又は親配列を特徴付ける他のタイプの二次構造を破壊する傾向があってはならない）。人工的に認識されたポリペプチドの二次及び三次構造の例は、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ（Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ編集、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４））、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（Ｃ．ＢｒａｎｄｅｎとＪ．Ｔｏｏｚｅ編集、Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９９１））、及びＴｈｏｒｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ、Ｎａｔｕｒｅ ３５４：１０５（１９９１）に記載されている。
ＶＬ、ＶＨの保存的アミノ酸置換のアミノ酸の数は、約１個、約２個、約３個、約４個、約５個、約６個、約８個、約９個、約１０個、約１１個、約１３個、約１４個、約１５個の保存的アミノ酸置換、又はこれらの数値のうちの何れか２つの値の間の範囲（両端値を含む）又はそのうちの任意の値である。重鎖定常領域、軽鎖定常領域、重鎖又は軽鎖の保存的アミノ酸置換のアミノ酸の数は、約１個、約２個、約３個、約４個、約５個、約６個、約８個、約９個、約１０個、約１１個、約１３個、約１４個、約１５個、約１８個、約１９個、約２２個、約２４個、約２５個、約２９個、約３１個、約３５個、約３８個、約４１個、約４５個の保存的アミノ酸置換、又はこれらの数値のうちの何れか２つの値の間の範囲（両端値を含む）又はそのうちの任意の値である。
「組換え」という用語は、ポリペプチド又はポリヌクレオチドに関するもので、天然に存在しないポリペプチド又はポリヌクレオチドの形態を指し、非限定的な実施例は、組み合わせにより通常存在していないポリヌクレオチド又はポリペプチドを産生することができる。
「相同性」、「同一性」又は「類似性」とは、２つのペプチド間又は２つの核酸分子間の配列類似性を指す。それぞれの配列におけるアラインメント可能な位置を比較することにより、相同性を特定することができる。比較された配列における位置が同じ塩基又はアミノ酸で占められている場合、分子は、この位置上で相同又は同一である。配列間の相同性の程度は、配列の共有するマッチング位置又は相同位置の数からなる関数である。「少なくとも８０％の同一性」は、約８０％の同一性、約８１％の同一性、約８２％の同一性、約８３％の同一性、約８５％の同一性、約８６％の同一性、約８７％の同一性、約８８％の同一性、約９０％の同一性、約９１％の同一性、約９２％の同一性、約９４％の同一性、約９５％の同一性、約９８％の同一性、約９９％の同一性、又はこれらの数値のうちの何れか２つの値の間の範囲（両端値を含む）又はそのうちの任意の値である。「少なくとも９０％の同一性」は、約９０％の同一性、約９１％の同一性、約９２％の同一性、約９３％の同一性、約９５％の同一性、約９６％の同一性、約９７％の同一性、約９８％の同一性、約９９％の同一性、又はこれらの数値のうちの何れか２つ値の間の範囲（両端値を含む）又はそのうちの任意の値である。
「抗体」、「抗原結合断片」とは、抗原を特異的に認識して結合するポリペプチド又はポリペプチド複合体を指す。抗体は、完全な抗体及びその任意の抗原結合断片又はその単鎖であってもよい。従って、「抗体」という用語は、分子中に、抗原に結合する生物学的活性を有する免疫グロブリン分子の少なくとも一部を含む任意のタンパク質又はペプチドを含む。抗体と抗原結合断片は、重鎖又は軽鎖又はそのリガンド結合部分の相補性決定領域（ＣＤＲ）、重鎖可変領域（ＶＨ）、軽鎖可変領域（ＶＬ）、重鎖定常領域（ＣＨ）、軽鎖定常領域（ＣＬ）、フレーム領域（ＦＲ）又はその任意の部分、或いは結合タンパク質の少なくとも一部を含むが、これらに限定されない。ＣＤＲ領域は、軽鎖可変領域のＣＤＲ領域（ＶＬ ＣＤＲ１～３）及び重鎖可変領域のＣＤＲ領域（ＶＨ ＣＤＲ１～３）を含む。抗体又はその抗原結合ユニットは、１つ又は複数（例えば２つ）の抗原のポリペプチド又はポリペプチド複合体を特異的に認識して結合することができる。複数（例えば２つ）の抗原を特異的に認識して結合する抗体又は抗原結合ユニットは、多重特異的（例えば、二重特異的）抗体又はその抗原結合ユニットと呼ばれてもよい。
「抗体断片」又は「抗原結合断片」という用語は、抗体の一部を指し、本発明の抗体断片の構成形態は、単一特異的抗体断片におけるＦ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ）２、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖなどと類似することができる。その構造に関わらず、抗体断片は、完全抗体で認識された同一の抗原に結合する。「抗体断片」という用語は、アプタマー、鏡像異性体及び２価抗体を含む。「抗原結合断片」という用語は、特定の抗原に結合して複合体を形成することによって抗体として機能する任意の合成又は遺伝子操作されたタンパク質を更に含む。
「抗体」という用語は、生化学的に区分可能な種々の広範な種類のポリペプチドを含む。当業者であれば、重鎖のクラスは、ｇａｍｍａ、ｍｕ、ａｌｐｈａ、ｄｅｌｔａ又はｅｐｓｉｌｏｎ（γ、μ、α、δ、ε）を含み、更に幾つかのサブクラス（例えば、γ１～γ４）を含むことが理解される。当該鎖の性質は、抗体の「種類」がそれぞれＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＧ又はＩｇＥであることを決定している。例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＧ５などの免疫グロブリンサブクラス（アイソタイプ）は、既に十分に特徴づけられ、付与された機能特異性も知られている。何れの免疫グロブリンの種類も、本発明に開示された請求範囲にある。１つ又は複数の実施形態において、免疫グロブリン分子の種類はＩｇＧである。２本の重鎖及び２本の軽鎖は、ジスルフィド結合により「Ｙ」配置で連結され、そのうち、軽鎖は「Ｙ」の口部から始まり、可変領域を通って連続して重鎖を取り囲む。
本発明に開示された抗体、抗原結合断片又は誘導体は、ポリクローナル、モノクローナル、多重特異性、完全ヒト、ヒト化、霊長類化、キメラ抗体、単鎖抗体、エピトープ結合断片（例えば、クラスＦａｂ、クラスＦａｂ’及びクラスＦ（ａｂ’）２）、クラス単鎖Ｆｖｓ（ｓｃＦｖ）を含むが、これらに限定されない。
軽鎖は、ｋａｐｐａ（κ）又はｌａｍｂｄａ（λ）に分けることができる。各重鎖は、κ又はλ軽鎖に結合することができる。一般的に、ハイブリドーマ、Ｂ細胞又は遺伝子工学的宿主細胞により免疫グロブリンを産生する時に、その軽鎖及び重鎖は共有結合を介して結合し、２本の重鎖の「尾」部は、共有ジスルフィド結合又は非共有結合を介して結合する。重鎖において、アミノ酸配列は、Ｙ配置の分岐した末端のＮ末端から各本の鎖の底部のＣ末端まで延びている。免疫グロブリンのκ軽鎖可変領域はＶκであり、免疫グロブリンのλ軽鎖可変領域はＶλである。
軽鎖及び重鎖は何れも、構造及び機能相同性の領域に分けられる。「定常の」及び「可変の」という用語は、機能に応じて使用される。軽鎖可変領域（ＶＬ）及び重鎖可変領域（ＶＨ）は、抗原認識及び特異性を決定する。軽鎖定常領域（ＣＬ）及び重鎖定常領域（ＣＨ）は、分泌、経胎盤移動、Ｆｃ受容体結合、補体結合などの重要な生物学的性質を付与する。慣例に従って、定常領域の番号は、抗体の抗原結合部位又はアミノ基末端から遠くなるにつれて増加する。Ｎ末端部分は可変領域であり、Ｃ末端部分は定常領域であり、ＣＨ３及びＣＬドメインは、実際には、それぞれ重鎖と軽鎖のカルボキシ末端を含む。
本発明に開示された抗体は、魚類、鳥類及び哺乳動物を含むが、これらに限定されない任意の動物に由来してもよい。好ましくは、抗体は、ヒト由来、マウス由来、ロバ由来、ウサギ由来、ヤギ由来、ラクダ由来、ラマ由来、ウマ由来又はニワトリ由来の抗体である。他の実施形態において、可変領域は、軟骨魚綱（ｃｏｎｄｒｉｃｔｈｏｉｄ）由来（例えば、サメ由来）であってもよい。
「重鎖定常領域」は、ＣＨ１ドメイン、ヒンジ（例えば上、中及び／又は下ヒンジ領域）ドメイン、ＣＨ２ドメイン、ＣＨ３ドメイン、又は変異体又は断片のうちの少なくとも１つを含む。抗体の重鎖定常領域は、異なる免疫グロブリン分子に由来してもよい。例えば、ポリペプチドの重鎖定常領域は、ＩｇＧ１分子に由来するＣＨ１構造ドメインとＩｇＧ３分子に由来するヒンジ領域とを含んでもよい。他の実施形態において、重鎖定常領域は、部分的にＩｇＧ１分子に由来するヒンジ領域と部分的にＩｇＧ３分子に由来するヒンジ領域とを含んでもよい。他の実施形態において、重鎖の一部は、部分的にＩｇＧ１分子に由来するキメラヒンジ領域と部分的にＩｇＧ４分子に由来するキメラヒンジ領域とを含んでもよい。
「軽鎖定常領域」は、抗体軽鎖に由来する一部のアミノ酸配列を含む。好ましくは、軽鎖定常領域は、定常κドメイン又は定常λドメインのうちの少なくとも１つを含む。「軽鎖－重鎖対」とは、軽鎖のＣＬドメインと重鎖のＣＨ１ドメインとの間のジスルフィド結合によって二量体を形成することができる軽鎖と重鎖の集合体を指す。
「抗体薬物コンジュゲート」又は「ＡＤＣ」という用語は、１つ又は複数の化学物質に連結された結合ポリペプチド（例えば、抗体又はその抗原結合ユニット）を指し、これは、任意選択的に治療剤又は細胞毒性薬剤であってもよい。好ましい実施形態において、ＡＤＣは、抗体、薬物（例えば、細胞毒性薬物）、及び薬物を抗体に付着又は結合させることができるリンカーを含む。ＡＤＣ中に含まれ得る薬物の非限定的な実例としては、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節剤、遺伝子療法用ベクター、アルキル化剤、抗血管新生剤、代謝拮抗物質、ホウ素含有剤、化学保護剤、ホルモン、抗ホルモン剤、コルチコステロイド、光活性治療剤、オリゴヌクレオチド、放射性核種剤、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤（例えば、ＴＥＣ－ファミリーキナーゼ阻害剤及びセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤）、及び放射線増感剤が挙げられる。
「薬物抗体結合比」又は「ＤＡＲ」という用語は、抗体に結合しているＡＤＣの薬物（例えば、エキサテカン）の数量を指す。ＡＤＣのＤＡＲは、１～１０の範囲であってもよいが、抗体上の結合部位の数量に応じて、より高い負荷（例えば、２０）も可能である。単一抗体に負荷された薬物の数量に言及する場合、又は代替的に、１組のＡＤＣの平均又は平均値ＤＡＲに言及する場合、用語ＤＡＲを使用することができる。幾つかの実施形態において、その値は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０から選ばれる。小分子薬物の平均結合数、即ち、抗体の薬物平均結合数、又は平均薬物抗体結合比と称されるものを考慮する場合、その値は、約０～約１０、又は約２～約８から選ばれる。幾つかの実施形態において、薬物抗体結合比は、約３～約６である。他の実施形態において、薬物抗体結合比は、約６～約８、又は約７～約８である。ＤＡＲ値は、本明細書においてｐによって表すことができる。
ＡＤＣのＤＡＲ値は、紫外可視吸収分光法（ＵＶ－Ｖｉｓ）、高速液体クロマトグラフィー－疎水性クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ－ＨＩＣ）、高速液体クロマトグラフィー－逆相クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ－ＭＳ）などを用いて測定することができる。これらの技術は、Ｏｕｙａｎｇ、Ｊ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ、２０１３、１０４５：ｐ．２７５－８３に記載されている。
本明細書の他の化学用語は、当該分野の従来の方法に従って使用され、例えばＴｈｅ ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（『マグロウヒル化学用語辞典』）（Ｐａｒｋｅｒ、Ｓ．編集、グラウヒル社（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ）、サンフランシスコ（１９８５））である。
本明細書で引用された全ての出版物、特許及び特許出願は、全ての目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
抗体部分
本発明に記載の抗体は、抗体薬物コンジュゲートの製造に適した任意の抗体であってもよく、完全な抗体構造を有してもよく、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ）’２及びＦｖなどの抗体断片（ポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体）を含んでもよい。
抗体は、腫瘍特異性抗原などの抗原に特異的に結合することができる。腫瘍抗原は、腫瘍細胞の同定に用いられてもよく、腫瘍治療の潜在的な指標や、又は腫瘍治療の標的としてもよい。。従って、特異的抗体の選択は、主に疾患のタイプ、及び標的とする細胞と組織に応じて行われる。
当該分野で周知の腫瘍抗原の実例は、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＣＤ２０、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４７、ＣＤ５２、ＣＤ１３３、ＣＥＡ、ＶＥＧＦ、ＴＲＯＰ２、Ｂ７Ｈ３、ＦＲａｌｐｈａ（ＦＲα）、Ｎｅｃｔｉｎ－４、Ｂ７Ｈ４、ＣＬＤＮ１８、ＢＭＰＲ１Ｂ、Ｅ１６、ＳＴＥＡＰ１、０７７２Ｐ、ＭＰＦ、Ｎａｐｉ３ｂ、Ｓｅｍａ５ｂ、ＰＳＣＡｈｌｇ、ＥＴＢＲ、ＭＳＧ７８３、ＳＴＥＡＰ２、ＴｒｐＭ４、ＣＲＩＰＴＯ、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＦｃＲＨ２、ＮＣＡ、ＭＤＰ、ＩＬ２０Ｒα、ブレオグリカン（Ｂｒｅｖｉｃａｎ）、ＥｐｈＢ２Ｒ、ＡＳＬＧ６５９、ＰＳＣＡ、ＧＥＤＡ、ＢＡＦＦ－Ｒ、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＸＣＲ５、ＨＬＡ－ＤＯＢ、Ｐ２Ｘ５、ＣＤ７２、ＬＹ６４、ＦｃＲＨ１、ＩＲＴＡ２、ＴＥＮＢ２、ＰＭＥＬ１７、ＴＭＥＦＦ１、ＧＤＮＦ－Ｒａ１、Ｌｙ６Ｅ、ＴＭＥＭ４６、Ｌｙ６Ｇ６Ｄ、ＬＧＲ５、ＲＥＴ、ＬＹ６Ｋ、ＧＰＲ１９、ＧＰＲ５４、ＡＳＰＨＤ１、チロシナーゼ、ＴＭＥＭ１１８、ＥｐＣＡＭ、ＲＯＲ１、ＧＰＲ１７２Ａなどを含むが、これらに限定されない。
１つ又は複数の実施形態において、抗体はヒト化モノクローナル抗体であってもよい。
幾つかの実施形態において、抗体は抗ＥＧＦＲ抗体であり、抗ＥＧＦＲヒトマウスキメラモノクローナル抗体であるセツキシマブ、完全ヒト化モノクローナル抗体であるパニムモノクローナル抗体、抗ＥＧＦＲヒト化モノクローナル抗体であるニモツズマブを含むが、これらに限定されない。ＥＧＦＲは、多くの腫瘍組織、例えば転移性結腸直腸がん及び頭頸部がんにおいて過剰発現される。
１つ又は複数の実施形態において、抗体は抗ＥＧＦＲ抗体であり、重鎖及び軽鎖配列はそれぞれ、配列番号１及び配列番号２である。
各配列番号に対応するアミノ酸配列は表１に示される。
１つ又は複数の実施形態において、抗体は、トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、ペルツズマブ、Ｍａｒｇｅｔｕｘｉｍａｂ、ＺＷ２５などのヒト上皮成長因子受容体２に特異的に作用することができる抗ＨＥＲ２抗体である。抗ＨＥＲ２抗体は、抗体依存性細胞媒介性細胞毒性作用の増強などの対応する目的を達成するために、１つ又は複数のアミノ酸配列の変化、増加又は減少などの修飾を行うことができる。
１つ又は複数の実施形態において、抗ＨＥＲ２抗体はトラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）であり、重鎖及び軽鎖配列はそれぞれ、配列番号３及び配列番号４である。
各配列番号に対応するアミノ酸配列は表２に示される。
１つ又は複数の実施形態において、抗体は、Ｔｒｏｐ２タンパク質に特異的に作用することができる抗Ｔｒｏｐ２抗体であり、そのうち、Ｔｒｏｐ２タンパク質は、栄養細胞表面糖タンパク質抗原２である。１つ又は複数の実施形態において、抗Ｔｒｏｐ２抗体は、完全ヒトモノクローナル抗体であり、１つ又は複数の実施形態において、抗Ｔｒｏｐ２抗体は、ヒト化モノクローナル抗体である。
１つ又は複数の実施形態において、上記抗Ｔｒｏｐ２抗体は、ＷＯ２０２１１４７９９３Ａ１（例えば、ＰＤ３）、ＣＮ１０１２６４３２５Ｂ（例えば、ＲＳ７、ｈＲＳ７）、ＣＮ１０５８４９１２６Ｂ（例えば、ｈＴＩＮＡ１－Ｈ１Ｌ１、ｈＴＩＮＡ１－Ｈ２Ｌ１、ｈＴＩＮＡ１－Ｈ２Ｌ２、ｈＴＩＮＡ１－Ｈ３Ｌ３）、ＣＮ１１０９０３３９５Ａ（例えば、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３）、ＣＮ１１３８９６７９６Ａ（例えば、４Ｄ３、７Ｆ１１）、ＵＳ２０１３００８９８７２Ａ（例えば、Ｋ５－７０、Ｋ５－１０７、Ｋ５－１１６－２－１、Ｔ６－１６、Ｔ５－８６）、ＵＳ５８４０８５４Ａ（例えば、ＢＲ１１０）、ＵＳ２０１３０１２２０２０Ａ（例えば、３Ｅ９、６Ｇ１１、７Ｅ６、１５Ｅ２、１８Ｂ１）、ＵＳ２０１２０２３７５１８Ａ（例えば、７７２２０、ＫＭ４０９７、ＫＭ４５９０）という特許文献に開示されている抗体である。
１つ又は複数の実施形態において、上記抗Ｔｒｏｐ２抗体は、ＬＳ－Ｃ１２６４１８、ＬＳ－Ｃ１７８７６５、ＬＳ－Ｃ１２６４１６、ＬＳ－Ｃ１２６４１７（ＬｉｆｅＳｐａｎ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｓｅａｔｔｌｅ、ＷＡ）、１０４２８－ＭＭ０１、１０４２８－ＭＭ０２、１０４２８－Ｒ００１、１０４２８－Ｒ０３０（Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｃ．、Ｂｅｉｊｉｎｇ、Ｃｈｉｎａ）、ＭＲ５４（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、ｓｃ－３７６１８１、ｓｃ－３７６７４６、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＳａｎｔａＣｒｕｚ、ＣＡ）、ＭＭ０５８８－４９Ｄ６（Ｎｏｖｕｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ、Ｌｉｔｔｌｅｔｏｎ、ＣＯ）、ａｂ７９９７６及びａｂ８９９２８（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）を含めて購入することができる。
１つ又は複数の実施形態において、上記抗Ｔｒｏｐ２抗体は、Ｌｉｐｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ（１９８１、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、７８：５１４７～５０）が開示した抗Ｔｒｏｐ－２抗体１６２～２５．３及び１６２～４６．２、又はＩｋｅｄａ ｅｔ ａｌ（２０１５、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ４５８：８７７～８２）が開示した、Ｔｒｏｐ－２上の独特のエピトープを認識するＰｒ１Ｅ１１抗Ｔｒｏｐ－２抗体である。
１つ又は複数の実施形態において、抗体は、ｈＲＳ９抗体であり、抗体の重鎖及び軽鎖配列は、それぞれ配列番号５及び配列番号６である。
各配列番号に対応するアミノ酸配列は表３に示される。
１つ又は複数の実施形態において、上記抗体は、ａ）ＣＬＤＮ１８．２に特異的に結合する、ｂ）高い親和性、ｃ）強いＡＤＣＣ活性、ｄ）強いＣＤＣ活性という特性の１つ又は複数を有する抗ＣＬＤＮ１８．２抗体又はその抗原結合ユニットである。
１つ又は複数の実施形態において、上記抗ＣＬＤＮ１８．２抗体又はその抗原結合ユニットは、マウス抗体、キメラ抗体又はヒト化抗体である。
１つ又は複数の実施形態において、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体の抗原結合断片又は抗原結合ユニットは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ジスルフィド連結Ｆｖ、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体又はダブル抗体である。１つ又は複数の実施形態において、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体は、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）である。
１つ又は複数の実施形態において、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体はモノクローナル抗体であってもよい。
１つ又は複数の実施形態において、抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＭ又はＩｇＤ定常領域などの重鎖定常領域を含む。１つ又は複数の実施形態において、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体又はその抗原結合ユニットは、ヒトＩｇＧ定常ドメイン、ヒトＩｇＡ定常ドメイン、ヒトＩｇＥ定常ドメイン、ヒトＩｇＭ定常ドメイン及びヒトＩｇＤ定常ドメインから選ばれる免疫グロブリン重鎖定常ドメインを含む。１つ又は複数の実施形態において、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体又はその抗原結合ユニットは、ＩｇＧ１重鎖定常領域、ＩｇＧ２重鎖定常領域、ＩｇＧ３重鎖定常領域又はＩｇＧ４重鎖定常領域を含む。１つ又は複数の実施形態において、重鎖定常領域は、ＩｇＧ１重鎖定常領域又はＩｇＧ４重鎖定常領域である。１つ又は複数の実施形態において、抗体又はその抗原結合ユニットは、κ軽鎖定常領域又はλ軽鎖定常領域などの軽鎖定常領域を含む。１つ又は複数の実施形態において、抗体又はその抗原結合ユニットは、κ軽鎖定常領域を含む。
本発明に記載の抗ＣＬＤＮ１８．２抗体は、ヒト化抗体又はその抗原結合ユニットを含む。これらの抗体又はその抗原結合ユニットは、投与された免疫グロブリンに対するヒト免疫応答を引き起こすことなく、ヒトへの投与に適する。１つ又は複数の実施形態において、上記抗ＣＬＤＮ１８．２抗体又はその抗原結合ユニットは、ＷＯ２０２００４３０４４、ＵＳ２０２１４０３５５２、ＷＯ２０２１２３８８３１、ＷＯ２０２１１６０１５４、ＷＯ２０２１１１１００３に記載されている抗ＣＬＤＮ１８．２抗体又はその抗原結合ユニットから選ばれる。１つ又は複数の実施形態において、上記抗ＣＬＤＮ１８．２抗体又はその抗原結合ユニットは、ｚｏｌｂｅｔｕｘｉｍａｂ、ｃｌａｕｄｉｘｉｍａｂ、ＴＳＴ００１、ＡＢ０１１、Ｍ１０８、若しくはＮＢＬ－０１５又はその抗原結合ユニットから選ばれる。
１つ又は複数の実施形態において、上記抗ＣＬＤＮ１８．２抗体又はその抗原結合ユニットは、（ａ）～（ｆ）のうちの１つ又は複数を含み、そのうち、
（ａ）配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるＶＨ ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるＶＨ ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号９に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるＶＨ ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるＶＬ ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるＶＬ ＣＤＲ２、
（ｆ）配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるＶＬ ＣＤＲ３。
１つ又は複数の実施形態において、上記抗ＣＬＤＮ１８．２抗体又はその抗原結合ユニットは、以下のＣＤＲを含むか又はそれらからなる、
（ａ）配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号９に示されるアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３。
１つ又は複数の実施形態において、上記抗ＣＬＤＮ１８．２抗体又はその抗原結合ユニットは、配列番号７に示されるＶＨ ＣＤＲ１、配列番号８に示されるＶＨ ＣＤＲ２、配列番号９に示されるＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１０に示されるＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１１に示されるＶＬ ＣＤＲ２及び配列番号１２に示されるＶＬ ＣＤＲ３を含むか、又はそれらからなる。
１つ又は複数の実施形態において、上記抗ＣＬＤＮ１８．２抗体又はその抗原結合ユニットは、ヒト化抗ＣＬＤＮ１８．２抗体又はその抗原結合ユニットである。１つ又は複数の実施形態において、上記抗ＣＬＤＮ１８．２抗体又はその抗原結合ユニットの重鎖可変領域は、配列番号１３に示される配列、又は配列番号１３に示される配列と比べて少なくとも９０％の同一性を有する配列、又は配列番号１３に示される配列と比べて１つ又は複数の保存的アミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含む、及び／又は
上記抗ＣＬＤＮ１８．２抗体又はその抗原結合ユニットの軽鎖可変領域は、配列番号１４に示される配列、配列番号１４に示される配列と比べて少なくとも９０％の同一性を有する配列、又は配列番号１４に示される配列と比べて１つ又は複数の保存的アミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含む。
１つ又は複数の実施形態において、上記抗ＣＬＤＮ１８．２抗体又はその抗原結合ユニットは、配列番号１５又は１６に示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域を含む。
１つ又は複数の実施形態において、上記抗ＣＬＤＮ１８．２抗体又はその抗原結合ユニットは、配列番号１５に示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域と、配列番号１７に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域と、を含む。
１つ又は複数の実施形態において、上記抗ＣＬＤＮ１８．２抗体又はその抗原結合ユニットは、配列番号１６に示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域と、配列番号１７に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域と、を含む。
１つ又は複数の実施形態において、上記ヒト化抗ＣＬＤＮ１８．２抗体はＨ２３９Ｈ－２ｂ－Ｋ－６ａ－１抗体であり、その重鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号１３に示され、重鎖定常領域アミノ酸配列が配列番号１５に示され、軽鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号１４に示され、軽鎖定常領域アミノ酸配列が配列番号１７に示される。
１つ又は複数の実施形態において、上記ヒト化抗ＣＬＤＮ１８．２抗体はＨ２３９Ｈ－２ｂ－Ｋ－６ａ－２抗体であり、重鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号１３に示され、重鎖定常領域アミノ酸配列が配列番号１６に示され、軽鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号１４に示され、軽鎖定常領域アミノ酸配列が配列番号１７に示される。
１つ又は複数の実施形態において、上記抗体は、上記抗体の何れか１つと比べて少なくとも８０％の同一性を有する配列、又は上記抗体の何れか１つと比べて１つ又は複数の保存的アミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含む。
１つ又は複数の実施形態において、上記Ｈ２３９Ｈ－２ｂ－Ｋ－６ａ－１抗体は、軽鎖アミノ酸配列が配列番号２０に示され、重鎖アミノ酸配列が配列番号１８に示される。
１つ又は複数の実施形態において、上記Ｈ２３９Ｈ－２ｂ－Ｋ－６ａ－２抗体は、軽鎖アミノ酸配列が配列番号２０に示され、重鎖アミノ酸配列が配列番号１９に示される
１つ又は複数の実施形態において、上記抗体は、抗Ｂ７Ｈ３抗体又はその抗原結合ユニットである。
１つ又は複数の実施形態において、上記抗Ｂ７Ｈ３抗体は、重鎖アミノ酸配列が配列番号２１に示され、軽鎖アミノ酸配列が配列番号２２に示される。
１つ又は複数の実施形態において、上記抗体は、抗ＦＲα抗体又はその抗原結合ユニットである。
１つ又は複数の実施形態において、上記抗ＦＲα抗体は、重鎖アミノ酸配列が配列番号２３に示され、軽鎖アミノ酸配列が配列番号２４に示される。
抗体は、通常の組換えＤＮＡ技術により製造することができる。当業者に知られている技術により、抗体を製造するベクター及び細胞株などを選択し、構築し、培養することができる。これらの技術は何れも、Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＤＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｆｏｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｉｎ Ｃｕｌｔｕｒｅｄ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ，Ｄ．Ｌ．Ｈａｃｋｅｒ、Ｆ．Ｍ．Ｗｕｒｍ，ｉｎ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｍｏｄｕｌｅ ｉｎ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１７などの種々のラボマニュアル及び主な出版物に記載されており、追加内容を含むその内容の全ては参照により全文に組み込まれる。
１つ又は複数の実施形態において、従来の方法に従って、本明細書に記載の抗体アミノ酸配列に基づいて、抗体をコードするＤＮＡを設計して合成し、それを発現ベクターに入れ、次に宿主細胞をトランスフェクトし、トランスフェクトされた宿主細胞を培地にて培養し、モノクローナル抗体を産生することができる。幾つかの実施形態において、発現抗体ベクターは、少なくとも１つのプロモータエレメント、抗体コード配列、転写終了シグナル及びｐｏｌｙＡ尾部を含む。他のエレメントは、エンハンサー、Ｋｏｚａｋ配列及び挿入配列の両側のＲＮＡスプライシングのドナーと受容体部位を含む。ＳＶ４０の前期と後期プロモーター、ＲＳＶ、ＨＴＬＶ１、ＨＩＶＩなどのレトロウイルス由来の長い末端反復配列、及びサイトメガロウイルスの早期プロモーターによって、高効率な転写を得ることができ、アクチンプロモーターのような他の幾つかの細胞のプロモーターを適用することもできる。適切な発現ベクターは、ｐＩＲＥＳ１ｎｅｏ、ｐＲｅｔｒｏ－Ｏｆｆ、ｐＲｅｔｒｏ－Ｏｎ、ＰＬＸＳＮ、又はｐＬＮＣＸ、ｐｃＤＮＡ３．１（＋／－）、ｐｃＤＮＡ／Ｚｅｏ（＋／－）、ｐｃＤＮＡ３．１／Ｈｙｇｒｏ（＋／－）、ＰＳＶＬ、ＰＭＳＧ、ｐＲＳＶｃａｔ、ｐＳＶ２ｄｈｆｒ、ｐＢＣ１２ＭＩとｐＣＳ２などを含んでもよい。一般的に使用される哺乳動物宿主細胞は、ＨＥＫ２９３細胞、Ｃｏｓ１細胞、Ｃｏｓ７細胞、ＣＶ１細胞、マウスＬ細胞及びＣＨＯ細胞などを含む。
１つ又は複数の実施形態において、挿入遺伝子断片は、スクリーニング標識を含有する必要があり、よく見られるスクリーニング標識は、トランスフェクションに成功した細胞のスクリーニングと単離を容易にするように、ジヒドロ葉酸レダクターゼ、グルタミン合成酵素、ネオマイシン耐性、ハイグロマイシン耐性などのスクリーニング遺伝子を含む。構築されたプラスミドを上記遺伝子無しの宿主細胞にトランスフェクトし、選択培地で培養し、トランスフェクションに成功した細胞が大量増殖し、所望の目的タンパク質を産生する。抗体は、１つ又は複数の精製ステップによって精製される。精製は、従来の方法により行うことができ、例えば、まず細胞懸濁液を遠心分離し、上清を収集し、再び遠心分離して不純物を更に除去することである。Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａアフィニティーカラム及びイオン交換カラムなどの方法は、抗体タンパク質の精製に用いることができる。
本発明の１つ又は複数の実施形態において、抗体薬物コンジュゲートにおける小分子薬物に対する１つの抗体の結合数、即ち抗体の薬物結合数は、薬物抗体結合比（ＤＡＲ）と呼ばれる。幾つかの実施形態において、その値は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０から選ばれる。小分子薬物の平均結合数、即ち抗体の薬物平均結合数、又は平均薬物抗体結合比と称されるものを考慮する場合、その値は、約０～１０、又は２～８から選ばれる。幾つかの実施形態において、薬物抗体結合比は３～６であり、別の実施形態において、薬物抗体結合比は、約６～約８、又は約７～約８である。
合成方法
本発明は、抗体薬物コンジュゲートなどの薬物コンジュゲート、及び中間体の製造方法を更に提供する。本発明の抗体薬物コンジュゲートなどの薬物コンジュゲート、及び中間体は、既知の製剤及び方法によって製造することができる。幾つかの実施形態において、製造方法は以下の通りである。
ステップ１において、一般式１－１の化合物及び一般式１－１’の化合物を塩基性条件下で反応させ、一般式１－２の化合物が得られる。
ステップ２において、一般式１－２の化合物及び式（ＡＡ）ｉ－（ＦＦ１）ｆを縮合剤の存在下、塩基性条件下で反応させ、一般式１－３の化合物が得られる。
ステップ３において、一般式１－３の化合物のアミノ基保護基Ｗ１を除去して一般式１－４の化合物が得られる。
ステップ４において、一般式１－４の化合物及び一般式１－５の化合物を塩基性条件下で反応させ、一般式１－６の化合物が得られる。
ステップ５において、一般式１－６の化合物及びビス（ｐ－ニトロベンゼン）カーボネートを塩基性条件下で反応させ、一般式１－７の化合物が得られる。
ステップ１において、一般式１の化合物及び一般式１’の化合物を塩基性条件下で反応させ、一般式２の化合物が得られる。
ステップ２において、一般式２の化合物及び一般式（ＡＡ）ｉ－（ＦＦ１）ｆを縮合剤の存在下、塩基性条件下で反応させ、一般式３の化合物が得られる。
ステップ３において、一般式３の化合物のアミノ基保護基Ｗ１を除去して一般式４の化合物が得られる。
ステップ４において、一般式４の化合物及び一般式５の化合物を塩基性条件下で反応させ、一般式６の化合物が得られる。
ステップ５において、一般式６の化合物及びビス（ｐ－ニトロベンゼン）カーボネートを塩基性条件下で反応させ、一般式７の化合物が得られる。
そのうち、
Ｗ１はアミノ基保護基、例えば９－フルオレニルメチルオキシカルボニルであり、Ｗ２はカルボン酸活性エステル、例えばスクシンイミドエステルである。
そのうち、ｎ、ＡＡ、Ｒ、ｉ、ｆは、本明細書において上記式ＩＩに記載される通りであり、ＦＦ１は
であり、ＦＦ２は
であり、そのうち、＊はＡＡに連結される。
上記塩基性条件は、有機塩基類及び無機塩基類を含む試薬を用いて提供することができ、上記有機塩基類は、トリエチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、ヘキサヒドロピリジン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド又はカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを含むが、これらに限定されず、上記無機塩基類は、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウムを含むが、これらに限定されない。
上記縮合剤は、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド、Ｏ－ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール、Ｏ－ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、２－（７－アゾベンゾトリアゾ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシ－トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート又はベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートから選ばれてもよい。
一般式１－７の化合物及びＤを縮合剤の存在下、塩基性条件下で反応させ、一般式１－８の化合物が得られる。
一般式７の化合物及びＤを縮合剤の存在下、塩基性条件下で反応させ、一般式８の化合物が得られる。
そのうち、ｎ、ＡＡ、Ｒ、ｉ、ｆ、ＦＦ、Ｄは、式ＩＩＩに記載される通りであり、ＦＦ２は
であり、＊はＡＡに連結される。
上記塩基性条件は、有機塩基類及び無機塩基類を含む試薬を用いて提供することができ、上記有機塩基類は、トリエチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、ヘキサヒドロピリジン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド又はカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを含むが、これらに限定されず、上記無機塩基類は、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウムを含むが、これらに限定されない。
上記縮合剤は、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド、Ｏ－ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール、Ｏ－ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、２－（７－アゾベンゾトリアゾ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシ－トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート又はベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートから選ばれてもよい。
一般式１－８の化合物及びＡｂｕを弱酸性条件下でカップリングさせて一般式１－９の化合物が得られる。
一般式８の化合物及びＡｂｕを弱酸性条件下でカップリングさせて一般式９の化合物が得られる。
そのうち、ｎ、ＡＡ、Ｒ、ｉ、ｆ、ＦＦ、Ｄ、Ａｂｕは式Ｉに記載されている通りである。
上記弱酸性条件は、有機酸類及び無機酸類を含む試薬によって提供することができ、上記有機酸は、酢酸、安息香酸、酒石酸、シュウ酸、リンゴ酸、クエン酸、アスコルビン酸、クエン酸、クエン酸、サリチル酸、コーヒー酸、ソルビン酸、キナ酸、オレアノール酸、コハク酸、クロロゲン酸、ギ酸、プロピオン酸を含むが、これらに限定されず、上記無機酸類は、炭酸、亜硝酸、酢酸、次亜塩素酸、フッ化水素酸、亜硫酸、水素硫酸、ケイ酸、メタケイ酸、リン酸、メタリン酸、重炭酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムを含むが、これらに限定されない。
薬物コンジュゲートは、従来の方法、例えば分取高速液体クロマトグラフィー（ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ）などを用いて精製することができる。
実施例１．抗体の製造
以下の抗体は、従来の方法に従って製造され、ベクター構築後、ＨＥＫ２９３細胞（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃａｔ．Ｎｏ．１１６２５０１９）などの真核細胞を一過性にトランスフェクトし、又はＣＨＯ細胞を安定的にトランスフェクトし、安定的な細胞株を選択し、精製して発現させた。
Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ抗体の製造及び精製
Ｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４５：３０１１（１９９０）などの方法を参照し、ＨＥＲ２細胞外領域に特異的に結合するモノクローナル抗体抗ＨＥＲ２抗体はＣＨＯ細胞で産生された。抗体遺伝子を含む発現ベクターＯｐｔｉＣＨＯＴＭＡｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｓｙｓｔｅｍ（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）をそれぞれ従来の分子生物学的方法で構築し、ＣＨＯ細胞を宿主細胞として用いた。
ｈＲＳ９抗体の製造及び精製
Ｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４５：３０１１（１９９０）などの方法を参照し、抗Ｔｒｏｐ２特異的モノクローナル抗体はＣＨＯ細胞で産生された。抗体遺伝子を含む発現ベクターをそれぞれ従来の分子生物学的方法で構築し、そのうち、組換えヒト化抗Ｔｒｏｐ２モノクローナル抗体ｈＲＳ９抗体は、重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列がそれぞれ配列番号５及び配列番号６に示される。
抗ＣＬＮＤ１８．２抗体の製造及び精製
抗ＣＬＮＤ１８．２抗体遺伝子を含む発現ベクターをそれぞれ従来の分子生物学的方法で構築し、ＨＥＫ２９３Ｆ細胞をトランスフェクトし、培養して精製し、抗体が得られた。抗ＣＬＤＮ１８．２抗体の関連配列は表４及び５に示され、Ｈ２３９Ｈ－２ｂ－Ｋ－６ａ－１抗体は、軽鎖アミノ酸配列が配列番号２０に示され、重鎖アミノ酸配列が配列番号１８に示され、Ｈ２３９Ｈ－２ｂ－Ｋ－６ａ－２抗体は、軽鎖アミノ酸配列が配列番号２０に示され、重鎖アミノ酸配列が配列番号１９に示される。
抗Ｂ７Ｈ３抗体の製造及び精製
抗Ｂ７Ｈ３抗体Ａ遺伝子を含む発現ベクターをそれぞれ従来の分子生物学的方法で構築し、ＨＥＫ２９３Ｆ細胞をトランスフェクトし、培養して精製し、抗体が得られた。抗Ｂ７Ｈ３抗体Ａの関連配列は表６に示され、抗体は、重鎖アミノ酸配列が配列番号２１に示され、軽鎖アミノ酸配列が配列番号２２に示される。
抗ＦＲα抗体の製造及び精製
抗ＦＲα抗体Ａ遺伝子を含む発現ベクターをそれぞれ従来の分子生物学的方法で構築し、ＨＥＫ２９３Ｆ細胞をトランスフェクトし、培養して精製し、抗体が得られた。抗ＦＲα抗体Ａの関連配列は表７に示され、抗体は、重鎖アミノ酸配列が配列番号２３に示され、軽鎖アミノ酸配列が配列番号２４に示される。
実施例２．化合物（１Ｓ，９Ｓ）－１－アミノ－９－エチル－４，５－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－１，２，３，９，１２，１５－ヘキサヒドロ－１０Ｈ，１３Ｈベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０，１３－ジオン塩酸塩（Ｄ－１）の合成ステップ
１．Ｎ，Ｎ’－（３，４－ジフルオロ－８－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１，７－ジイル）ジアセトアミドの合成
窒素ガスの雰囲気で、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシテトラヒドロフラン溶液（４２ｍＬ、１Ｍ）を乾燥反応フラスコに加えて撹拌し、０～５℃に降温させた。テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解したＮ－（３，４－ジフルオロ－８－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド（ＣＡＳ番号：１４３６５５－４９－６、５ｇ、２１ｍｍｏｌ）を反応フラスコに徐々に滴加し、その後、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．３２ｇ、２ｅｑ）を滴加し（温度を０～５℃に制御）、１５～２０℃に昇温させて２時間（ｈ）撹拌した。完全に反応した後、０～５℃に降温させ、酢酸（２５ｍＬ）、無水酢酸（２５ｍＬ）を滴下し（温度を１０℃以下に制御）、滴下終了後に２０分間（ｍｉｎ）撹拌した。５～１０℃に維持し、Ｎ－（３，４－ジフルオロ－８－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドの量に応じて亜鉛粉末（８ｅｑ）を加え、２０～２５℃で１ｈ撹拌した。濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で固体をリンスし、０～５℃に降温させ、１５％ＮａＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を滴下して３回洗浄し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、４０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、０～５℃に徐々に降温させて２ｈ撹拌した。濾過し、固体を酢酸エチル／石油エーテル（１／２、１０ｍＬ）で洗浄した。真空乾燥して灰色の粉末（２．１ｇ、３３．７％）が得られた。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７。
２．Ｎ－（８－アミノ－５，６－ジフルオロ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アセトアミドの合成
Ｎ，Ｎ’－（３，４－ジフルオロ－８－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１，７－ジイル）ジアセトアミド（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を２Ｍ塩酸エタノール溶液（５ｍＬ）に加え、５０℃で４ｈ撹拌し、完全に反応したことを検出した後、水（７．５ｍＬ）を加え、０～５℃に降温させ、トリエチルアミン（１．０３ｇ）を滴下して３ｈ撹拌した。濾過し、それぞれ４０％冷エタノール水溶液（３ｍＬ）、水（３ｍＬ）で洗浄した。真空乾燥して灰色の粉末（３２０ｍｇ、７４．６％）が得られた。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５５。
３．Ｎ－（（９Ｓ）－９－エチル－４，５－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－１０，１３－ジオキソ－２，３，９，１０，１３，１５－ヘキサヒドロ－１Ｈ，１２Ｈベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１－イル）アセトアミドの合成
窒素ガスの雰囲気で、Ｎ－（８－アミノ－５，６－ジフルオロ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アセトアミド（１．１ｇ、１ｅｑ）、（Ｓ）－４－エチル－４－ヒドロキシ－７，８－ジヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３，４－ｆ］インドリジン－３，６，１０（４Ｈ）－トリオン（１．１５ｇ、１ｅｑ）及びトルエン（５０ｍＬ）を反応フラスコに加え、還流するまで昇温させ、１ｈ撹拌した後、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（１００ｍｇ）を加え、撹拌を継続して２０ｈ還流させた。室温に降温させて１ｈ撹拌した。濾過し、固体をそれぞれアセトン（１０ｍＬ）、冷エタノール（５ｍＬ）で洗浄した。真空乾燥して灰褐色の粉末（１．１ｇ、５３％）が得られた。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２。
４．（１Ｓ，９Ｓ）－１－アミノ－９－エチル－４，５－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－１，２，３，９，１２，１５－ヘキサヒドロ－１０Ｈ，１３Ｈベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０，１３－ジオン塩酸塩の合成
Ｎ－（（９Ｓ）－９－エチル－４，５－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－１０，１３－ジオキソ－２，３，９，１０，１３，１５－ヘキサヒドロ－１Ｈ，１２Ｈベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１－イル）アセトアミド（１．１ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、６Ｍ塩酸水溶液（４４ｍＬ）を反応フラスコに加え、窒素ガスの雰囲気で４ｈ還流撹拌した。溶媒を濃縮して除去し、ＨＰＬＣによって精製して白色粉末（２００ｍｇ、１８％）が得られた。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０。
実施例３．４－（（３０Ｓ，３３Ｓ，３６Ｓ）－３０－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセトアミド）－３３－イソプロピル－２６，３１，３４－トリオキソ－３６－（３－ウレイドプロピル）－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキシ－２７，３２，３５－トリアザヘプタトリアコンタン－３７－アミノ）ベンジル（４－ニトロフェニル）カーボネート（ＣＢ０７）の合成ステップ
１）（Ｓ）－３０－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－２６－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサ－２７－アザ－ヘントリアコンタン－３１－酸（ＣＢ０１）の合成。
０～５℃の窒素ガス保護で、８．１４ｇのＮ２－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－２，４－ジアミノ酪酸（ＣＢ００－２）を４０ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で溶解し、１０ｇの４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５－オクタオキサヘキサコサン酸－Ｎ－スクシンイミジル（ＣＢ００－３）及び１０ｍＬのＤＭＦを加え、０～５℃に保持しながら６．５ｍＬのＤＩＰＥＡを滴下し、１ｈ加えた後に室温で撹拌しながら４ｈ反応させ、反応終了後にＤＭＦを減圧除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（体積比２０：１のジクロロメタンとメタノールを溶出溶媒とする）により、淡黄色の油状液体ＣＢ０１が１４．２ｇ得られた。
２）［（Ｓ）－１－［［（Ｓ）－１－［［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ］－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル］アミノ］－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバミン酸（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（ＣＢ０２）の合成。
室温、窒素ガス保護で、１１ｇの（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－５－ウレイドペンタン酸（ＣＢ００－４）及び５．５ｇのｐ－アミノベンジルアルコール（ＣＢ００－５）を４００ｍＬのジクロロメタン及び２００ｍＬのメタノールで溶解し、機械撹拌下で、１７ｇの２－エトキシ－１－エトキシカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）を複数回に分けて加え、暗所で１５ｈ反応させた。反応終了後に溶媒を減圧除去し、ペースト状の固体が得られ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（体積比２０：１のジクロロメタンとメタノールを溶出溶媒とする）によって灰白色の固体が１１．９ｇ得られた。
３）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－５－ウレイドペンタンアミド（ＣＢ０３）の合成。
室温、窒素ガス保護で、１１．９ｇの［（Ｓ）－１－［［（Ｓ）－１－［［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ］－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル］アミノ］－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバミン酸（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（ＣＢ０２）に３００ｍＬのアセトニトリルを加え、撹拌しながら１８ｍＬのピペリジンを滴下し、滴下終了後に室温で２ｈ反応させた。反応終了後、溶媒及びピペリジンを減圧蒸留により除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（体積比２０：１のジクロロメタンとメタノールを溶出溶媒とする）によって白色固体ＣＢ０３が７．５ｇ得られた。
４）（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（（３０Ｓ，３３Ｓ，３６Ｓ）－４１－アミノ－３６－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）カルバモイル）－３３－イソプロピル－２６，３１，３４，４１－テトラオキサ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサ－２７，３２，３５，４０－テトラアザ－３０－イル）カルバメート（ＣＢ０４）の合成。
０℃窒素ガスの雰囲気で、１４．２ｇの（Ｓ）－３０－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－２６－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサ－２７－アザ－ヘントリアコンタン－３１－酸（ＣＢ０１）を１００ｍＬのＤＭＦに溶解し、１１ｇのＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）を複数回に分けて加え、撹拌して３０ｍｉｎ反応させた後、７．５ｇの（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－５－ウレイドペンタンアミド（ＣＢ０３）を加え、０℃に保持しながら２．５ｈ反応させた。反応終了後、溶媒を減圧蒸留により除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（体積比１０：１のジクロロメタンとメタノールを溶出溶媒とする）によって固体ＣＢ０４が９．６６ｇ得られた。
５）Ｎ－（（Ｓ）－３－アミノ－４－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－４－オキソ）－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサヘキサコサン－２６－アミド（ＣＢ０５）の合成。
室温、窒素ガス保護で、９．６６ｇの（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（（３０Ｓ，３３Ｓ，３６Ｓ）－４１－アミノ－３６－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）カルバモイル）－３３－イソプロピル－２６，３１，３４，４１－テトラオキサ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサ－２７，３２，３５，４０－テトラアザ－３０－イル）カルバメート（ＣＢ０４）を５０ｍＬのＤＭＦに溶解し、１２ｍＬのジエチルアミンを加え、撹拌して１．５ｈ反応させた。反応終了後、溶媒を減圧蒸留により除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（体積比７．５：１のジクロロメタンとメタノールを溶出溶媒とする）によって淡黄色固体ＣＢ０５が７．７ｇ得られた。
６）Ｎ－（（Ｓ）－３－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセトアミド）－４－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－ブタノン－２－イル）アミノ）－４－オキソ）－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサヘキサコサン－２６－アミド（ＣＢ０６）の合成。
７．７ｇのＮ－（（３Ｓ）－３－アミノ－４－（（（２Ｓ）－１－（（１－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－４－オキソ）－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサヘキサコサン－２６－アミド（ＣＢ０５）を４０ｍＬのＤＭＦに溶解し、０～５℃窒素ガスの雰囲気で、マレイミド酢酸Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＣＢ００－１）を複数回に分けて加え、０～５℃に保持しながら４ｈ反応させた。反応終了後、溶媒を減圧蒸留により除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（体積比１０：１のジクロロメタンとメタノールを溶出溶媒とする）によって淡黄色固体ＣＢ０６が９．５ｇ得られた。
７）４－（（３０Ｓ，３３Ｓ，３６Ｓ）－３０－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセトアミド）－３３－イソプロピル－２６，３１，３４－トリオキソ－３６－（３－ウレイドプロピル）－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキシ－２７，３２，３５－トリアザヘプタトリアコンタン－３７－アミノ）ベンジル（４－ニトロフェニル）カーボネート（ＣＢ０７）の合成。
９．５ｇのＮ－（（Ｓ）－３－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセトアミド）－４－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－ブタノン－２－イル）アミノ）－４－オキソ）－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサヘキサコサン－２６－アミド（ＣＢ０６）を５０ｍＬのＤＭＦに溶解し、０℃の窒素ガスの雰囲気で、１４．０ｇのビス（ｐ－ニトロベンゼン）カーボネート（（ＰＮＰ）２ＣＯ）を加え、溶解後に８．２ｍＬのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を加え、０℃に保持しながら４ｈ反応させた。反応終了後、溶媒を減圧蒸留により除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（体積比８：１のジクロロメタンとメタノールを溶出溶媒とする）によって白色固体ＣＢ０７が２．６ｇ得られた。
実施例４．４－（（１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ）－１８－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセトアミド）－２１－イソプロピル－１４，１９，２２－トリオキソ－２４－（３－ウレイドプロピル）－２，５，８，１１－テトラキソ－１５，２０，２３－トリアザペンタコサン－２５－アミノ）ベンジル（４－ニトロフェニル）カーボネート（ＣＢ１４）の合成
ＣＢ１４の製造は、実施例３のＣＢ０７の合成を参照し、４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５－オクタオキサヘキサコサン酸－Ｎ－スクシンイミジルエステルを４，７，１０，１３－テトラオキサテトラデカン酸－Ｎ－スクシンイミジルエステルに置換する。最終的に白色固体ＣＢ１４が得られた。
実施例５．中間体（ＣＢ０７－Ｅｘａｔｅｃａｎ）の合成
４－（３０Ｓ，３３Ｓ，３６Ｓ）－３０－（２－（２，５－ジオキサ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセトアミド）－３３－イソプロピル－２６，３１，３４－トリオキサ－３６－（３－ウレイドプロピル）－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサ－２７，３２，３５－トリアザヘプタトリアミノアコニット－３７－イル）ベンゾイル（１Ｓ，９Ｓ）－９－エチル－５－フルオロ－９－ヒドロキシ－４－メチル－１０，１３－ジオキソ－２，３，９，１０，１３，１５－ヘキサヒドロ－１Ｈ，１２Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］ピラン［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１－カルバメートの合成。
４－（（３０Ｓ，３３Ｓ，３６Ｓ）－３０－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセトアミド）－３３－イソプロピル－２６，３１，３４－トリオキソ－３６－（３－ウレイドプロピル）－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキシ－２７，３２，３５－トリアザヘプタトリアコンタン－３７－アミノ）ベンジル（４－ニトロフェニル）カーボネート（ＣＢ０７）（２．６ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２３ｍＬ）を反応フラスコＲ１に加え、窒素ガス保護で、撹拌して０～５℃に降温させた。同時に（１Ｓ，９Ｓ－１－アミノ－９－エチル－５－フルオロ－９－ヒドロキシ－４－メチル－１，２，３，９，１２，１５－ヘキサヒドロ－１０Ｈ，１３Ｈ－ベンゾ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０，１３－ジオンメシレート（エキサテカンメシル酸塩水和物、０．９８ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＢｌｏｃｋｓ社）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）と共に別の反応フラスコＲ２に加え、０～５℃でトリエチルアミン（２３０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を滴下し、完全に溶解するまで撹拌した。反応フラスコＲ２の溶液を反応フラスコＲ１に滴下した後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）で反応フラスコＲ２を洗浄し、その後、洗浄液を反応フラスコＲ１に加えた。１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（４９７ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．４５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を再び秤量し、反応フラスコＲ１に加えた。０～５℃で１０ｍｉｎ撹拌し、室温まで昇温させて５．５ｈ撹拌し、反応終了後、３５℃で減圧濃縮して溶媒を除去した。分取高速液体クロマトグラフィー（ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ）によって精製し、凍結乾燥し、白色粉末（１．６ｇ、５９％）が得られた。ＬＣ－ＭＳ：［１／２Ｍ＋Ｈ］＋＝７３７。
実施例６．中間体（ＣＢ０７－Ｄ－１）の合成
４－（（３０Ｓ，３３Ｓ，３６Ｓ）－３０－（２－（２，５－ジオキサ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセトアミド）－３３－イソプロピル－２６，３１，３４－トリオキサ－３６－（３－ウレイドプロピル）－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサ－２７，３２，３５－トリアザヘプタトリアミノアコニット－３７－イル）ベンゾイル（１Ｓ，９Ｓ）－９－エチル－４，５－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－１０，１３－ジオキソ－２，３，９，１０，１３，１５－ヘキサヒドロ－１Ｈ，１２Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］ピラン［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１－カルバメートの合成
４－（（３０Ｓ，３３Ｓ，３６Ｓ）－３０－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセトアミド）－３３－イソプロピル－２６，３１，３４－トリオキソ－３６－（３－ウレイドプロピル）－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキシ－２７，３２，３５－トリアザヘプタトリアコンタン－３７－アミノ）ベンジル（４－ニトロフェニル）カーボネート（ＣＢ０７）（２２０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を反応フラスコＲ１に加え、窒素ガス保護で、撹拌して０～５℃に降温させた。同時に（１Ｓ，９Ｓ）－１－アミノ－９－エチル－４，５－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－１，２，３，９，１２，１５－ヘキサヒドロ－１０Ｈ，１３Ｈベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０，１３－ジオン塩酸塩（Ｄ－１）（９０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）と共に別の反応フラスコＲ２に加え、０～５℃で３滴のトリエチルアミンを滴下し、完全に溶解するまで撹拌した。反応フラスコＲ２の溶液を反応フラスコＲ１に滴下し、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．５ｍＬ）を更に秤量し、反応フラスコＲ１に加えた。０～５℃で１０ｍｉｎ撹拌し、室温まで昇温させて３ｈ撹拌し、反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去した。高速液体クロマトグラフィー（ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ）によって精製し、凍結乾燥し、白色粉末（５５ｍｇ、２０％）が得られた。ＬＣ－ＭＳ：［１／２Ｍ＋Ｈ］＋＝７３９。
実施例７．中間体（ＣＢ１４－Ｅｘａｔｅｃａｎ）の合成
４－（１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ）－１８－（２－（２，５－ジオキサン－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセトアミド）－２１－イソプロピル－１４，１９，２２－トリオキソ－２４－（３－ウレイドプロピル）－２，５，８，１１－テトラオキソ－１５，２０，２３－トリアザペンタコサン－２５－アミノ）－（１Ｓ，９Ｓ）－９－エチル－５－フルオロ－９－ヒドロキシ－４－メチル－１０，１３－ジオキソ－２，３，９，１０，１３，１５－ヘキサヒドロ－１Ｈ，１２Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］ピラン［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１－カルバメートの合成
同様に、４－（（１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ）－１８－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセトアミド）－２１－イソプロピル－１４，１９，２２－トリオキソ－２４－（３－ウレイドプロピル）－２，５，８，１１－テトラオキソ－１５，２０，２３－トリアザペンタコサン－２５－アミノ）ベンジル（４－ニトロフェニル）カーボネート（１９０ｍｇ、０．１９ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２３ｍＬ）と共に反応フラスコＲ１に加え、窒素ガス保護で、撹拌して０～５℃に降温させた。同時に（１Ｓ，９Ｓ）－１－アミノ－９－エチル－５－フルオロ－９－ヒドロキシ－４－メチル－１，２，３，９，１２，１５－ヘキサヒドロ－１０ｈ，１３ｈ－ベンゾ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０，１３－ジオンメシラート（エキサテカンメシル酸塩水和物、１０１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＢｌｏｃｋｓ社）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）と共に別の反応フラスコＲ２に加え、０～５℃でトリエチルアミン（３滴）を滴下し、完全に溶解するまで撹拌した。反応フラスコＲ２の溶液を反応フラスコＲ１に滴下した後、反応フラスコＲ２をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ ｍＬ）で洗浄した後、洗浄液を反応フラスコＲ１に加えた。１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．５ ｍＬ）を再び秤量し、反応フラスコＲ１に加えた。０～５℃で１０ｍｉｎ撹拌し、室温まで昇温させて５．５ｈ撹拌し、反応終了後、３５℃で減圧濃縮して溶媒を除去した。分取高速液体クロマトグラフィー（ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ）によって精製し、凍結乾燥し、白色粉末が得られた。
実施例８．ＡＤＣ１の合成
抗体物質の量に応じて、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂに４．５モル当量のＴＣＥＰ（ｔｒｉｓ（２－ｃａｒｂｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）を加えた後、１Ｍ Ｔｒｉｓ塩基で系のｐＨを８に調節した。２５℃で１．５ｈインキュベートして還元させた。１０ｍＭのコハク酸で限外濾過によって液体を交換してＴＣＥＰを除去した。スルフヒドリル抗体価は、吸光度を測定することによって決定され、チオ基の濃度を、チオ基とＤＴＮＢ（５，５’－ジチオビス（２－ニトロ安息香酸）、Ａｌｄｒｉｃｈ社）の反応物によって、そして４１２ｎｍでの吸収値を測定することによって決定した。
カップリング反応の際、抗体物質の量に応じて１２モル当量のＣＢ０７－Ｅｘａｔｅｃａｎを加え、２５℃で１ｈ撹拌した後、最終濃度が２ｍＭになるように０．１ＭＮ－アセチルシステインを加え、１５ｍｉｎ撹拌を続けて反応を停止した。反応混合物を０．２２ミクロンのフィルターで濾過した後、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ－２５樹脂で１０ｍＭのコハク酸を用いて溶出して置換した。
最終的に得られたＡＤＣ１の濃度は７．５ｍｇ／ｍＬであり、逆相クロマトグラフィーによって測定されたＤＡＲ、即ちｐは８であった。
実施例９．ＡＤＣ２の合成
抗体物質の量に応じて、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂに４．５モル当量のＴＣＥＰを加えた後、１Ｍ Ｔｒｉｓ塩基で系のｐＨを８に調節した。２５℃で１．５ｈインキュベートして還元させた。１０ｍＭのコハク酸で限外濾過によって液体を交換してＴＣＥＰを除去した。スルフヒドリル抗体価は、吸光度を測定することによって決定され、チオ基の濃度を、チオ基とＤＴＮＢ（５，５’－ジチオビス（２－ニトロ安息香酸）、Ａｌｄｒｉｃｈ社）の反応物によって、そして４１２ｎｍでの吸収値を測定することによって決定した。
カップリング反応の際、抗体物質の量に応じて１２モル当量のＣＢ０７－Ｄ－１を加え、２５℃で２時間撹拌した後、最終濃度が２ｍＭになるように０．１ＭＮ－アセチルシステインを加え、１５ｍｉｎ撹拌を続けて反応を停止した。反応混合物を０．２２ミクロンのフィルターで濾過した後、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ－２５樹脂で１０ｍＭのコハク酸を用いて溶出して置換した。
ＡＤＣ２の濃度は３．６１ｍｇ／ｍＬであり、ＤＡＲ、即ちｐは、逆相クロマトグラフィーによって７．４と測定された。
実施例１０．ＡＤＣ３の合成（対照薬物）
抗体物質の量に応じて、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂに４．５モル当量のＴＣＥＰを加えた後、１Ｍ Ｔｒｉｓ塩基で系のｐＨを８に調節した。２５℃で１．５ｈインキュベートして還元させた。１０ｍＭのコハク酸で限外濾過によって液体を交換してＴＣＥＰを除去した。スルフヒドリル抗体価は、吸光度を測定することによって決定され、チオ基の濃度を、チオ基とＤＴＮＢ（５，５’－ジチオビス（２－ニトロ安息香酸）、Ａｌｄｒｉｃｈ社）との反応物によって、そして４１２ｎｍでの吸収値を測定することによって決定した。
カップリング反応の際、抗体物質の量に応じて１２モル当量のＤｅｕｘｔｅｃａｎ（ＭＣＥ、Ｃａｔ．＃ＨＹ－１３６３１Ｅ）を加え、２５℃で２ｈ撹拌した後、最終濃度が２ｍＭになるように０．１ＭＮ－アセチルシステインを加え、１５ｍｉｎ撹拌を続けて反応を停止した。反応混合物を０．２２ミクロンのフィルターで濾過した後、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ－２５樹脂で１０ｍＭのコハク酸を用いて溶出して置換した。
ＡＤＣ３の濃度は４．１９ｇ／Ｌであり、ＤＡＲ、即ちｐは、ＲＰ－ＨＰＬＣによって７．６と測定された。
実施例１１．ＡＤＣ４の合成
抗体物質の量に応じて、ｈＲＳ９抗体に２．７モル当量のＴＣＥＰを加えた後、１Ｍ Ｔｒｉｓ塩基で系のｐＨを７に調節した。２５℃で２ｈインキュベートして還元させた。１０ｍＭのコハク酸で限外濾過によって液体を交換してＴＣＥＰを除去した。スルフヒドリル抗体価は、吸光度を測定することによって決定され、チオ基の濃度を、チオ基とＤＴＮＢ（５，５’－ジチオビス（２－ニトロ安息香酸）、Ａｌｄｒｉｃｈ社）の反応物によって、そして４１２ｎｍでの吸収値を測定することによって決定した。
カップリング反応の際、抗体物質の量に応じて６モル当量のＣＢ０７－Ｅｘａｔｅｃａｎを加え、２５℃で２ｈ撹拌した後、最終濃度が２ｍＭになるように０．１ＭＮ－アセチルシステインを加え、１５ｍｉｎ撹拌を続けて反応を停止した。反応混合物を０．２２ミクロンのフィルターで濾過した後、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ－２５樹脂で１０ｍＭのコハク酸を用いて溶出して置換した。
ＡＤＣ４のタンパク質濃度は８．４６ｍｇ／ｍＬであり、ＤＡＲ、即ちｐは、ＲＰ－ＨＰＬＣによって４．２と検出された。
実施例１２．ＡＤＣ５の合成
抗体物質の量に応じて、ｈＲＳ９抗体に２．７モル当量のＴＣＥＰを加えた後、１Ｍ Ｔｒｉｓ塩基で系のｐＨを７に調節した。２５℃で２ｈインキュベートして還元させた。１０ｍＭのコハク酸で限外濾過によって液体を交換してＴＣＥＰを除去した。スルフヒドリル抗体価は、吸光度を測定することによって決定され、チオ基の濃度を、チオ基とＤＴＮＢ（５，５’－ジチオビス（２－ニトロ安息香酸）、Ａｌｄｒｉｃｈ社）との反応物によって、そして４１２ｎｍでの吸収値を測定することによって決定した。
カップリング反応の際、抗体物質の量に応じて６モル当量のＣＢ０７－Ｄ－１を加え、２５℃で２ｈ撹拌した後、最終濃度が２ｍＭになるように０．１ＭＮ－アセチルシステインを加え、１５ｍｉｎ撹拌を続けて反応を停止した。反応混合物を０．２２ミクロンのフィルターで濾過した後、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ－２５樹脂で１０ｍＭのコハク酸を用いて溶出して置換した。
ＡＤＣ５のタンパク質濃度は６．５ｍｇ／ｍＬであり、ＤＡＲ、即ちｐは、ＲＰ－ＨＰＬＣによって４．８と検出された。
実施例１３．ＡＤＣ６の合成
抗体物質の量に応じて、ｈＲＳ９抗体に２．７モル当量のＴＣＥＰを加えた後、１Ｍ Ｔｒｉｓ塩基で系のｐＨを７に調節した。２５℃で２ｈインキュベートして還元させた。１０ｍＭのコハク酸で限外濾過によって液体を交換してＴＣＥＰを除去した。スルフヒドリル抗体価は、吸光度を測定することによって決定され、チオ基の濃度を、チオ基とＤＴＮＢ（５，５’－ジチオビス（２－ニトロ安息香酸）、Ａｌｄｒｉｃｈ社）との反応物によって、そして４１２ｎｍでの吸収値を測定することによって決定した。
カップリング反応の際、抗体物質の量に応じて６モル当量のＭＣ－ＧＧＦＧ－Ｄｘｄ（Ｄｅｒｕｘｔｅｃａｎ、ＭＣＥ、Ｃａｔ．＃ＨＹ－１３６３１Ｅ／ＣＳ－００４５１２５）を加え、２５℃で２ｈ撹拌した後、最終濃度が２ｍＭになるように０．１ＭＮ－アセチルシステインを加え、１５ｍｉｎ撹拌を続けて反応を停止した。反応混合物を０．２２ミクロンのフィルターで濾過した後、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ－２５樹脂で１０ｍＭのコハク酸を用いて溶出して置換した。
ＡＤＣ６のタンパク質濃度は２．８３ｍｇ／ｍＬであり、ＤＡＲ、即ちｐは、ＲＰ－ＨＰＬＣによって４．６と検出された。
実施例１４．ＡＤＣ７の合成
抗体物質の量に応じて、ｈＲＳ９抗体に４．５モル当量のＴＣＥＰを加えた後、１Ｍ Ｔｒｉｓ塩基で系のｐＨを８に調節した。２５℃で２ｈインキュベートして還元させた。１０ｍＭのコハク酸で限外濾過によって液体を交換してＴＣＥＰを除去した。スルフヒドリル抗体価は、吸光度を測定することによって決定され、チオ基の濃度を、チオ基とＤＴＮＢ（５，５’－ジチオビス（２－ニトロ安息香酸）、Ａｌｄｒｉｃｈ社）との反応物によって、そして４１２ｎｍでの吸収値を測定することによって決定した。
カップリング反応の際、抗体物質の量に応じて１２モル当量のＣＬ２Ａ－ＳＮ３８（具体的には特許ＵＳ２０１８１６１４４０Ａ１を参照することができる）を加え、２５℃で２ｈ撹拌した後、最終濃度が２ｍＭになるように０．１ＭＮ－アセチルシステインを加え、１５ｍｉｎ撹拌を続けて反応を停止した。反応混合物を０．２２ミクロンのフィルターで濾過した後、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ－２５樹脂で１０ｍＭのコハク酸を用いて溶出して置換した。
ＡＤＣ７のタンパク質濃度は６．７９ｍｇ／ｍＬであり、ＤＡＲ、即ちｐは、ＲＰ－ＨＰＬＣによって約８．３と検出された。
実施例１５．ＡＤＣ８の合成
１１．５ｍｇ／ｍＬのＨ２３９Ｈ－２ｂ－Ｋ－６ａ－１抗体を５ｍＬ取り、０．１Ｍ ＥＤＴＡ水溶液を１００μＬ加え、抗体物質の量に応じて、２．７モル当量の１０ｍＭ ＴＣＥＰ水溶液を加え、２５℃のインキュベーターで２ｈ反応させ、限外濾過によって液体を交換し、系中の還元剤ＴＣＥＰを除去した。その後、抗体物質の量に応じて、６モル当量の１０ｍＭ ＭＣ－ＧＧＦＧ－ＤＸＤ（Deruxtecan、ＭＣＥ、Ｃａｔ．＃ＨＹ－１３６３１Ｅ／ＣＳ－００４５１２５）のジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）溶液を加えてカップリングし、その体積がカップリング系の２０％を占めるまで有機溶媒ＤＭＡを加え、２５℃のインキュベーターで２ｈ反応させ、その最終濃度が１．５ｍＭになるまで０．１ＭのＮＡＣ（Ｎ－アセチルシステイン）水溶液を加え、１５ｍｉｎ反応させた後に反応を停止した。
精製後のＡＤＣ８のＤＡＲ、即ちｐは、ＲＰ－ＵＰＬＣによって約３．４３と検出された。
実施例１６．ＡＤＣ９の合成
１１．５ｍｇ／ｍＬのＨ２３９Ｈ－２ｂ－Ｋ－６ａ－１抗体を５ｍＬ取り、０．１ＭのＥＤＴＡ水溶液を１００μＬ加え、抗体物質の量に応じて、７モル当量の１０ｍＭのＴＣＥＰ水溶液を加え、２５℃のインキュベーターで２ｈ反応させ、限外濾過によって液体を交換し、系中の還元剤ＴＣＥＰを除去した。その後、抗体物質の量に応じて、１２モル当量の１０ｍＭのＭＣ－ＧＧＦＧ－ＤＸＤ（Ｄｅｒｕｘｔｅｃａｎ、ＭＣＥ、Ｃａｔ．＃ＨＹ－１３６３１Ｅ／ＣＳ－００４５１２５）のジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）溶液を加えてカップリングし、その体積がカップリング系の２０％を占めるまで有機溶媒ＤＭＡを加え、２５℃のインキュベーターで２ｈ反応させ、その最終濃度が２ｍＭになるまで０．１Ｍ ＮＡＣ（Ｎ－アセチルシステイン）水溶液を加え、１５ｍｉｎ反応させた後に反応を停止した。
精製後のＡＤＣ９のＤＡＲ、即ちｐは、ＲＰ－ＵＰＬＣによって約７．６７と検出された。
実施例１７．ＡＤＣ１０の合成
１１．５ｍｇ／ｍＬのＨ２３９Ｈ－２ｂ－Ｋ－６ａ－１抗体を５ｍＬ取り、０．１Ｍ ＥＤＴＡ水溶液を１００μＬ加え、抗体物質の量に応じて、２．７モル当量の１０ｍＭ ＴＣＥＰ水溶液を加え、２５℃のインキュベーターで２ｈ反応させ、限外濾過によって液体を交換し、系中の還元剤ＴＣＥＰを除去した。その後、抗体物質の量に応じて、６モル当量の１０ｍＭ ＣＢ０７－Ｅｘａｔｅｃａｎのジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）溶液を加えてカップリングし、その体積がカップリング系の２０％を占めるまで有機溶媒ＤＭＡを加え、２５℃のインキュベーターで２ｈ１５ｍｉｎ反応させ、その最終濃度が１．５ｍＭになるまで０．１Ｍ ＮＡＣ（Ｎ－アセチルシステイン）水溶液を加え、１５ｍｉｎ反応させた後に反応を停止した。
精製後のＡＤＣ１０のＤＡＲ、即ちｐは、ＲＰ－ＵＰＬＣによって約４．０５と検出された。
実施例１８．ＡＤＣ１１の合成
１１．５ｍｇ／ｍＬのＨ２３９Ｈ－２ｂ－Ｋ－６ａ－１抗体を１５．２ｍＬ取り、０．１Ｍ ＥＤＴＡ水溶液を３２６μＬ加え、抗体物質の量に応じて、７モル当量の１０ｍＭ ＴＣＥＰ水溶液を加え、２５℃のインキュベーターで２ｈ反応させ、限外濾過によって液体を交換し、系中の還元剤ＴＣＥＰを除去した。その後、抗体物質の量に応じて、１２モル当量の１０ｍＭ ＣＢ０７－Ｅｘａｔｅｃａｎのジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）溶液を加えてカップリングし、その体積がカップリング系の２０％を占めるまで有機溶媒ＤＭＡを加え、２５℃のインキュベーターで２．５ｈ反応させ、その最終濃度が２ｍＭになるまで０．１Ｍ ＮＡＣ（Ｎ－アセチルシステイン）水溶液を加え、１５ｍｉｎ反応させた後に反応を停止した。
精製後のＡＤＣ１１のＤＡＲ、即ちｐは、ＲＰ－ＵＰＬＣによって約７．４９と検出された。
実施例１９．ＡＤＣ１２の合成
１１．５ｍｇ／ｍＬのＨ２３９Ｈ－２ｂ－Ｋ－６ａ－１抗体を２．５ｍＬ取り、０．１Ｍ ＥＤＴＡ水溶液を５０μＬ加え、抗体物質の量に応じて、６モル当量の１５ｍＭ ＴＣＥＰ水溶液を加え、２５℃のインキュベーターで２ｈ反応させ、限外濾過によって液体を交換し、系中の還元剤ＴＣＥＰを除去した。その後、抗体物質の量に応じて、１２モル当量の１０ｍＭ ＣＢ０７－Ｄ－１のジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）溶液を加えてカップリングし、その体積がカップリング系の２０％を占めるまで有機溶媒ＤＭＡを加え、２５℃のインキュベーターで２．５ｈ反応させ、その最終濃度が２ｍＭになるまで０．１Ｍ ＮＡＣ（Ｎ－アセチルシステイン）水溶液を加え、１５ｍｉｎ反応させた後に反応を停止した。
精製後のＡＤＣ１２のＤＡＲ、即ちｐは、ＲＰ－ＵＰＬＣによって約７．６５と検出された。
実施例２０．ＡＤＣ１３の合成
７．８９ｍｇ／ｍＬのＨ２３９Ｈ－２ｂ－Ｋ－６ａ－２抗体を３ｍＬ取り、０．１Ｍ ＥＤＴＡ水溶液を６０μＬ加え、抗体物質の量に応じて、７モル当量の１０ｍＭ ＴＣＥＰ水溶液を加え、２５℃のインキュベーターで２ｈ反応させ、限外濾過によって液体を交換し、系中の還元剤ＴＣＥＰを除去した。その後、抗体物質の量に応じて、１５モル当量の１００ｍＭ ＣＢ０７－Ｅｘａｔｅｃａｎのジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）溶液を加えてカップリングし、２５℃のインキュベーターで２ｈ反応させ、その最終濃度が２ｍＭになるまで０．１Ｍ ＮＡＣ（Ｎ－アセチルシステイン）水溶液を加え、１５ｍｉｎ反応させた後に反応を停止した。
精製後のＡＤＣ１３のＤＡＲ、即ちｐは、ＲＰ－ＵＰＬＣによって約７．１９と検出された。
実施例２１．ＡＤＣ１４の合成
２３．９ｇ／Ｌの抗Ｂ７Ｈ３抗体Ａ溶液を７．０Ｌ取り、１０ｍＭのコハク酸水溶液で抗体Ｖ３の濃度を１８ｇ／Ｌに調整して抗体溶液が得られ、ＥＤＴＡの最終濃度が２ｍＭになるまで０．１Ｍ ＥＤＴＡ水溶液を加え、ｐＨを７に調節し、抗体物質の量に応じて、５．４モル当量の０．２Ｍ ＴＣＥＰ（ｔｒｉｓ（２－ｃａｒｂｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）水溶液（体積３０．２ ｍＬ）を加え、２５℃、１８０ｒｐｍで２ｈ撹拌しながら反応させ、１０ｍＭのコハク酸水溶液で、分画分子量３０ＫＤの限外濾過膜を用いて１０体積の液体を限外濾過によって交換してＴＣＥＰを除去した。
カップリング反応の際、抗体物質の量に応じて、１５モル当量の１００ｍＭ ＣＢ０７－Ｅｘａｔｅｃａｎのジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）溶液を加え、２５℃、１８０ｒｐｍで２ｈ撹拌しながら反応させ、その最終濃度が２ｍＭになるまで０．４ＭＮ－アセチルシステイン水溶液を加え、１５ｍｉｎ撹拌を続けてカップリング反応を停止した。反応混合物を０．２２ミクロンのフィルターで濾過した後、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ－２５樹脂で１０ｍＭのコハク酸水溶液を用いて溶出して置換した。
最終的に得られたＡＤＣ１４の濃度は１８．８ｍｇ／ｍＬであり、逆相クロマトグラフィーによって測定されたＤＡＲ、即ち、ｐは８．０であった。
実施例２２．ＡＤＣ１５の合成（対照薬物）
３．０８ｇ／Ｌの抗Ｂ７Ｈ３抗体Ａ溶液を５ｍＬ取り、ＥＤＴＡの最終濃度が２ｍＭになるまで０．１Ｍ ＥＤＴＡ水溶液を加え、抗体物質の量に応じて、２．７モル当量の１０ｍＭ ＴＣＥＰ（ｔｒｉｓ（２－ｃａｒｂｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）水溶液（体積２７．７μＬ）を加え、ｐＨを７に調節し、２５℃のシェーカーで２ｈ振とう反応させ、１０ｍＭのコハク酸水溶液で、分画分子量３０ＫＤの限外濾過膜を用いて１０体積の液体を限外濾過によって交換してＴＣＥＰを除去した。
カップリング反応の際、抗体物質の量に応じて、６倍モル当量のＭＣ－ＧＧＦＧ－ＤＸＤ（ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ、Ｌｏｔ＃４１５５７、ＣＡＳ：１５９９４４０－１３－７、製品名：Ｄｅｒｕｘｔｅｃａｎ）を加え、２５℃のシェーカーで２ｈ振とう反応させ、その最終濃度１．５ｍＭになるように０．１ＭＮ－アセチルシステイン水溶液を加え、振とうを１５ｍｉｎ続けてカップリング反応を停止した。反応混合物を０．２２ミクロンのフィルターで濾過した後、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ－２５樹脂で１０ｍＭのコハク酸水溶液を用いて溶出して置換した。
最終的に得られたＡＤＣ１５の濃度は６．３ｍｇ／ｍＬであり、逆相クロマトグラフィーによって測定されたＤＡＲ、即ち、ｐは３．７であった。
実施例２３．ＡＤＣ１６の合成
カップリング緩衝液（１０ｍＭのコハク酸水溶液）を用いて抗ＦＲα抗体Ａの濃度を１８ｇ／Ｌに調整し、ＥＤＴＡの最終濃度が２ｍＭになるように０．１Ｍ ＥＤＴＡ水溶液を加え、抗体物質の量に応じて、５．４モル当量の０．２Ｍ ＴＣＥＰ水溶液を加え、ｐＨを７に調節し、２５℃、１８０ｒｐｍで撹拌して２ｈ反応させ、抗体鎖間ジスルフィド結合を遊離チオール基に還元した。３０ＫＤの限外濾過膜を用いて１０体積の液体を限外濾過によって交換し、系中の還元剤ＴＣＥＰを除去した。
抗体物質の量に応じて、１５倍モル当量の１００ｍＭ ＣＢ０７－Ｅｘａｔｅｃａｎのジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）溶液を加え、２５℃、１８０ｒｐｍで撹拌して２ｈ反応させた。最後に、その最終濃度が２ｍＭのになるまで０．２ＭのＮ－アセチルシステイン水溶液を加え、反応を１５ｍｉｎ続けてカップリング反応を停止し、反応混合物を精製し、限外濾過した後、濃度２３．５６ｍｇ／ｍＬのＡＤＣ１６が得られ、逆クロマトグラフィーによって測定されたＤＡＲ、即ち、ｐは８であった。
実施例２４．ＡＤＣ１７の合成
カップリング緩衝液（１０ｍＭのコハク酸水溶液）を用いて抗ＦＲα抗体Ａの濃度を１８ｇ／Ｌに調整し、ＥＤＴＡの最終濃度が２ｍＭになるように０．１Ｍ ＥＤＴＡ水溶液を加え、抗体物質の量に応じて、２．５モル当量の１０ｍＭ ＴＣＥＰ水溶液を加え、ｐＨを７に調節し、２５℃のシェーカーで２ｈ振とう反応させ、抗体鎖間ジスルフィド結合を遊離チオール基に還元した。１０体積の液体を限外濾過によって交換し、系中の還元剤ＴＣＥＰを除去した。
抗体物質の量に応じて、６倍モル当量の１００ｍＭ ＣＢ０７－Ｅｘａｔｅｃａｎのジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）溶液を加え、２５℃のシェーカーで１ｈ振とう反応させた。最後に、その最終濃度が１．５ｍＭになるように０．１ＭのＮ－アセチルシステイン水溶液を添加し、反応を１５ｍｉｎ続けてカップリング反応を停止し、反応混合物を精製した後に濃度１．３４ｍｇ／ｍＬのＡＤＣ１７が得られ、逆クロマトグラフィーによって測定されたＤＡＲ、即ち、ｐが４であった。
活性実施例
実施例１
ＡＤＣ１のインビトロ生物学的活性
本発明者は、ＨＥＲ２陽性乳房腫瘍細胞株ＮＣＩ－Ｎ８７、ＭＤＡ－ＭＢ－４５３、ＳＫ－ＢＲ－３、ＢＴ４７４、及びＨＥＲ２陰性細胞株ＭＤＡ－ＭＢ－４６８（中国科学院上海生命科学研究院細胞資源センターから購入）を用いてＡＤＣ１抗体による腫瘍細胞の増殖抑制を評価した。簡単に言えば、細胞が対数増殖期まで増殖した後、トリプシンで消化し、細胞を剥離し、続いて１００μＬの完全培地に懸濁させ、４０００～８０００個の細胞を９６ウェルプレートに接種して培養し、３７℃で３～５ｈ、又は一晩接着して増殖し、その後、異なる濃度の抗ＡＤＣ１を含む培地を１００μＬ加え、１２０ｈ後、培養皿における培地を除去し、細胞計数キット－８（ＣＣＫ－８、日本同仁化学研究所）試薬を用いて相対細胞増殖分析を行った。結果から分かるように、ＡＤＣ１は、ＨＥＲ２陽性細胞に対して何れも増殖抑制作用を有し、陰性細胞ＭＤＡ－ＭＢ－４６８に対してＥＣ５０＞１００００ｎｇ／ｍＬの増殖抑制作用を有した。
実施例２
ＡＤＣ４のインビトロ生物学的活性
本発明者は、Ｔｒｏｐ２陽性乳房腫瘍細胞株ＭＤＡ－ＭＢ－４５３、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８、ＭＸ－１、及びＴｒｏｐ２陰性細胞株ＨＧＣ２７（中国科学院上海生命科学研究院細胞資源センターから購入）を用いてＡＤＣ４抗体による腫瘍細胞の増殖抑制を評価した。簡単に言えば、細胞が対数増殖期まで増殖した後、トリプシンで消化し、細胞を剥離し、続いて１００μＬの完全培地に懸濁させ、４０００～８０００個の細胞を９６ウェルプレートに接種して培養し、３７℃で３～５ｈ、又は一晩接着して増殖し、その後、異なる濃度の抗ＡＤＣ４を含む培地を１００μＬ加え、１２０ｈ後、培養皿における培地を除去し、細胞計数キット－８（ＣＣＫ－８、日本同仁化学研究所）試薬を用いて相対細胞増殖分析を行った。結果から分かるように、ＡＤＣ４は、Ｔｒｏｐ２陽性細胞に対して何れも増殖抑制作用を有し、陰性細胞ＨＧＣ２７に対してＥＣ５０＞１５０００ｎｇ／ｍＬの増殖抑制作用を有した。
実施例３
１、ＣＨＯ－ＣＬＤＮ１８．２安定化細胞株の構築
ヒトＣＬＤＮ１８．２全長アミノ酸配列（ＮＣＢＩ、ＮＭ＿００１００２０２６．３から）：
ＭＡＶＴＡＣＱＧＬＧＦＶＶＳＬＩＧＩＡＧＩＩＡＡＴＣＭＤＱＷＳＴＱＤＬＹＮＮＰＶＴＡＶＦＮＹＱＧＬＷＲＳＣＶＲＥＳＳＧＦＴＥＣＲＧＹＦＴＬＬＧＬＰＡＭＬＱＡＶＲＡＬＭＩＶＧＩＶＬＧＡＩＧＬＬＶＳＩＦＡＬＫＣＩＲＩＧＳＭＥＤＳＡＫＡＮＭＴＬＴＳＧＩＭＦＩＶＳＧＬＣＡＩＡＧＶＳＶＦＡＮＭＬＶＴＮＦＷＭＳＴＡＮＭＹＴＧＭＧＧＭＶＱＴＶＱＴＲＹＴＦＧＡＡＬＦＶＧＷＶＡＧＧＬＴＬＩＧＧＶＭＭＣＩＡＣＲＧＬＡＰＥＥＴＮＹＫＡＶＳＹＨＡＳＧＨＳＶＡＹＫＰＧＧＦＫＡＳＴＧＦＧＳＮＴＫＮＫＫＩＹＤＧＧＡＲＴＥＤＥＶＱＳＹＰＳＫＨＤＹＶ（配列番号２５）。
対応する核酸配列は以下の通りである：ａｔｇｇｃｃｇｔｇａｃｔｇｃｃｔｇｔｃａｇｇｇｃｔｔｇｇｇｇｔｔｃｇｔｇｇｔｔｔｃａｃｔｇａｔｔｇｇｇａｔｔｇｃｇｇｇｃａｔｃａｔｔｇｃｔｇｃｃａｃｃｔｇｃａｔｇｇａｃｃａｇｔｇｇａｇｃａｃｃｃａａｇａｃｔｔｇｔａｃａａｃａａｃｃｃｃｇｔａａｃａｇｃｔｇｔｔｔｔｃａａｃｔａｃｃａｇｇｇｇｃｔｇｔｇｇｃｇｃｔｃｃｔｇｔｇｔｃｃｇａｇａｇａｇｃｔｃｔｇｇｃｔｔｃａｃｃｇａｇｔｇｃｃｇｇｇｇｃｔａｃｔｔｃａｃｃｃｔｇｃｔｇｇｇｇｃｔｇｃｃａｇｃｃａｔｇｃｔｇｃａｇｇｃａｇｔｇｃｇａｇｃｃｃｔｇａｔｇａｔｃｇｔａｇｇｃａｔｃｇｔｃｃｔｇｇｇｔｇｃｃａｔｔｇｇｃｃｔｃｃｔｇｇｔａｔｃｃａｔｃｔｔｔｇｃｃｃｔｇａａａｔｇｃａｔｃｃｇｃａｔｔｇｇｃａｇｃａｔｇｇａｇｇａｃｔｃｔｇｃｃａａａｇｃｃａａｃａｔｇａｃａｃｔｇａｃｃｔｃｃｇｇｇａｔｃａｔｇｔｔｃａｔｔｇｔｃｔｃａｇｇｔｃｔｔｔｇｔｇｃａａｔｔｇｃｔｇｇａｇｔｇｔｃｔｇｔｇｔｔｔｇｃｃａａｃａｔｇｃｔｇｇｔｇａｃｔａａｃｔｔｃｔｇｇａｔｇｔｃｃａｃａｇｃｔａａｃａｔｇｔａｃａｃｃｇｇｃａｔｇｇｇｔｇｇｇａｔｇｇｔｇｃａｇａｃｔｇｔｔｃａｇａｃｃａｇｇｔａｃａｃａｔｔｔｇｇｔｇｃｇｇｃｔｃｔｇｔｔｃｇｔｇｇｇｃｔｇｇｇｔｃｇｃｔｇｇａｇｇｃｃｔｃａｃａｃｔａａｔｔｇｇｇｇｇｔｇｔｇａｔｇａｔｇｔｇｃａｔｃｇｃｃｔｇｃｃｇｇｇｇｃｃｔｇｇｃａｃｃａｇａａｇａａａｃｃａａｃｔａｃａａａｇｃｃｇｔｔｔｃｔｔａｔｃａｔｇｃｃｔｃａｇｇｃｃａｃａｇｔｇｔｔｇｃｃｔａｃａａｇｃｃｔｇｇａｇｇｃｔｔｃａａｇｇｃｃａｇｃａｃｔｇｇｃｔｔｔｇｇｇｔｃｃａａｃａｃｃａａａａａｃａａｇａａｇａｔａｔａｃｇａｔｇｇａｇｇｔｇｃｃｃｇｃａｃａｇａｇｇａｃｇａｇｇｔａｃａａｔｃｔｔａｔｃｃｔｔｃｃａａｇｃａｃｇａｃｔａｔｇｔｇ（配列番号２６）。
上記ヒトＣＬＤＮ１８．２に対応する核酸配列を合成し、且つ配列の両端に酵素切断部位ＨｉｎｄＩＩＩ及びＥｃｏＲＩの配列を付加した後、ｐｃＤＮＡ３．１発現ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、製品番号Ｖ７９０２０）に構築し、続いて電圧３００Ｖ、時間１７ミリ秒、４ｍｍ電気回転カップというエレクトロポレーション条件下で、エレクトロポレーション法でＣＨＯ細胞（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、製品番号Ａ１３６９６－０１）にトランスフェクトし、４８ｈ後に５０μＭのＭＳＸ（メチオニンイミノスルホン）を加えて加圧スクリーニングし、２週間後、陽性細胞をスクリーニングした。ＦＡＣＳ検出により、高発現の細胞株をスクリーニングした。細胞を収集し、ＰＢＳ（リン酸緩衝液、１ＬのＰＢＳは、８．０ｇのＮａＣｌ、０．９ｇのＮａ２ＨＰＯ４、０．１５６ｇのＫＨ２ＰＯ４、０．１２５ｇのＫＣｌを含み、ｐＨ７．２～７．４）で１回洗浄した後、３μｇ／ｍＬの抗ＣＬＤＮ１８．２抗体（ＩＭＡＢ３６２、その配列は特許ＵＳ２００９０１６９５４７におけるハイブリドーマ細胞１７５Ｄ１０によって発現される抗体の配列と同一である）、４℃で１ｈインキュベートした後、ＰＢＳで２回洗浄し、１：５００に希釈したヤギ抗ヒトＩｇＧ－Ｆｃ ＰＥ蛍光二次抗体（製品番号：１２－４９９８－８２、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を１００μＬ加え、４℃で１ｈインキュベートした後、ＰＢＳで２回洗浄し、Ｃ６フローサイトメーター（ＢＤ、製品番号Ｃ６ Ｆｌｏｗ ｃｙｔｏｍｅｔｅｒ）によって分析した。最終的に得られた細胞をＣＨＯ－ＣＬＤＮ１８．２細胞と命名し、ＦＡＣＳ検出結果を図１に示される。
２、ＡＤＣ８、ＡＤＣ１０、ＡＤＣ１１及びＡＤＣ１２の増殖抑制実験
本発明者は、ＣＨＯ－ＣＬＤＮ１８．２細胞を用いて抗ＣＬＤＮ１８．２ ＡＤＣによる細胞の増殖抑制を評価した。対数増殖期のＣＨＯ－ＣＬＤＮ１８．２細胞を収集し、８００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心分離し、上清を除去し、ＣＤ－ＣＨＯ－ＡＧＴ（製品番号：１２４９０、ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）培地で１回洗浄し、８００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心分離し、上清を除去した。０．５％ＦＢＳ（製品番号：ＦＳＰ５００、Ｅｘｃｅｌｌ Ｂｉｏ）を含むＣＤ－ＣＨＯ－ＡＧＴ培地で細胞を再懸濁し、細胞密度を５×１０４個／ｍＬに調整し、９６ウェル細胞培養プレート（製品番号：３５９９、ｃｏｓｔａｒ）に１００μｌ／ウェルで接種した。０．５％ＦＢＳを含むＣＤ－ＣＨＯ－ＡＧＴで勾配希釈したＡＤＣを１００μｌ／ウェルで加え、ＡＤＣ８、ＡＤＣ１０、ＡＤＣ１１、ＡＤＣ１２の最終濃度は、５００、２５０、１２５、６２．５、３１．２５、１５．６２５、７．８１３、３．９、１．９５ｎＭであった。３７℃、５％のＣＯ２インキュベーターに入れ、５日間培養後、１ウェル当たり２０μｌのＣＣＫ－８（製品番号：ＣＫ０４、ＤｏｊｉｎＤｏ）を加え、３７℃で１ｈ放置し、プレートリーダー（型番：ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ３、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）でＯＤ４５０ｎｍでの吸光値を読み取り、細胞抑制率を算出した。抑制率％＝（１－試料ウェル吸光値／対照ウェル吸光値）×１００。
図２から分かるように、ＡＤＣ８、ＡＤＣ１０、ＡＤＣ１１及びＡＤＣ１２は、ＣＨＯ－ＣＬＤＮ１８．２細胞に対して明らかな増殖抑制作用を有した。
実施例４
ＡＤＣ１及びＡＤＣ２のバイスタンダー効果
ＨＥＲ２陽性細胞ＳＫ－ＢＲ－３及びＨＥＲ２陰性細胞ＭＤＡ－ＭＢ－４６８を６ウェルプレートに密度（７．５万／ウェル：２０万／ウェル）の割合で接種し、３～５ｈ培養した後、最終濃度が０．１ｎＭ、０．５ｎＭ、５ｎＭのＡＤＣ１及び対照薬物ＡＤＣ３を加え、０．３ｎＭ、２ｎＭ、２０ｎＭのＡＤＣ２を加え、３７℃で培養を１２０ｈ継続した後、細胞をパンクレアチンで消化し、停止後にＰＢＳで１回洗浄し、細胞をカウントし、その後４℃でＦＩＴＣ標識抗ＨＥＲ２抗体（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂの結合エピトープとは異なる）を用いて細胞を３０ｍｉｎ～１ｈ標識し、フローサイトメーターにより異なる細胞の割合を検出し、異なる処理後の培養皿における各細胞の割合を算出し、図３から明らかである。ＡＤＣ１、ＡＤＣ２及びＡＤＣ３は、何れもバイスタンダー効果が見られ、ＡＤＣ１のバイスタンダー効果は、ＡＤＣ２及び対照薬物ＡＤＣ３よりも強い。
実施例５
ＡＤＣ４及びＡＤＣ５のバイスタンダー効果
Ｔｒｏｐ２陽性細胞ＭＤＡ－ＭＢ－４６８及びＴｒｏｐ２陰性細胞ＨＧＣ２７を６ウェルプレートに３：１の密度（１５万＋５万）の割合で接種し、３～５ｈ培養した後、最終濃度がそれぞれ０．１ｎＭ、５ｎＭ及び５０ｎＭのＡＤＣ４及びＡＤＣ５と対照薬物ＡＤＣ６を加え、３７℃で培養を１２０ｈ継続した後、細胞をパンクレアチンで消化し、停止後にＰＢＳで１回洗浄し、細胞をカウントし、その後４℃でＦＩＴＣ標識抗ＨＥＲ２抗体で細胞を３０ｍｉｎ～１ｈ標識し、フローサイトメトリーにより異なる細胞の割合を検出し、異なる処理後の培養皿における各細胞の割合を算出し、図４から明らかである。ADC4、ADC5及びADC6は、何れもバイスタンダー効果が見られ、そのうち、ADC4のバイスタンダー効果は、ADC5及び対照薬物ADC6よりも強い。
実施例６
ＡＤＣ９、ＡＤＣ１１及びＡＤＣ１２のバイスタンダー効果
ＣＬＤＮ１８．２陽性細胞ＫＡＴＯ３及び陰性細胞ＨＧＣ－２７をインビトロで共培養する条件下で、異なるＡＤＣによるこれら２つの細胞の殺傷状況を観察した。対数増殖期のＫＡＴＯ３（ＣＬＤＮ１８．２陽性細胞）及びＨＧＣ－２７（ＣＬＤＮ１８．２陰性細胞）を収集し、細胞を２％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０で再懸濁させ、６ウェルプレート（製品番号３５１６、ｃｏｓｔａｒ）に接種し、ＫＡＴＯ３は１ウェルあたり１２万個の細胞、ＨＣＧ－２７は１ウェルあたり８万個の細胞であった。３７℃、５％のＣＯ２インキュベーターに入れて一晩インキュベートし、翌日、ＡＤＣ９、ＡＤＣ１１、ＡＤＣ１２を３ｍＬ添加し、ＡＤＣの最終濃度は１０ｎＭ、１ｎＭ、０．１ｎＭであり、且つＡＤＣを加えないウェルを陰性対照とした。３７℃、５％のＣＯ２インキュベーターに入れ、５日間培養し、細胞をトリプシン（製品番号２５２００－０７２、ｇｉｂｃｏ）で消化して収集し、生存細胞の総数を算出した。
ＤＭＳＯ（Ｄ２６５０、ｓｉｇｍａ）に溶解したＦＩＴＣ（３３２６－３２－７、ｓｉｇｍａ）を、タンパク質：ＦＩＴＣ＝１ｍｇ：１５０μｇの割合で１ｍｇ／ｍＬのｈＲＳ９抗体溶液に徐々に加え、加えながら軽く振って抗体と均一に混合させ、暗所で４℃で８ｈ反応させた。最終濃度が５０ｍＭになるように５ＭのＮＨ４Ｃｌ（Ａ５０１５６９、生工生物）を加え、４℃で反応を２ｈ停止し、ＰＢＳ（Ｂ５４８１１７－０５００、生工生物）で架橋物を透析液が透明になるまで４回以上透析し、ｈＲＳ９－ＦＩＴＣ抗体が得られた。
全生存細胞におけるＫＡＴＯ３とＨＧＣ－２７の割合を決定するために、細胞をｈＲＳ９－ＦＩＴＣ抗体（ＫＡＴＯ３はＴｒｏｐ２陽性細胞）で染色し、且つ氷上で３０ｍｉｎインキュベートし、洗浄した後、ＣｙｔｏＦＬＥＸフローサイトメーター（型番ＡＯＯ－１－１１０２、ベックマン）を用いて染色された細胞の蛍光シグナルを測定した。各処理ウェルにおけるＫＡＴＯ３陽性及びＨＧＣ－２７陰性細胞の数量及び割合に基づき、ＫＡＯＴ３及びＨＧＣ－２７細胞の数を算出し、結果を図５に示される。
図５から分かるように、ＡＤＣ９、ＡＤＣ１１及びＡＤＣ１２は、陽性細胞及び陰性細胞の両方に対して殺傷作用を有し、ＡＤＣ１１は、陰性細胞に対するバイスタンダー効果が最も強い。
実施例７
１、ＡＤＣ１４のインビトロ細胞毒性
腫瘍細胞に対するＡＤＣ１４のインビトロ細胞毒性を、Ｂ７－Ｈ３陽性細胞Ｃａｌｕ－６とＣＨＯ－Ｋ１－Ｂ７－Ｈ３及びＢ７－Ｈ３陰性細胞ＣＨＯ－Ｋ１を用いて評価した。簡単に言えば、Ｃａｌｕ－６に対して、２％ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ培地に細胞を再懸濁し、１００μＬ／ウェル（５０００個の細胞）で９６ウェルプレートに接種し、３７℃、５％のＣＯ２インキュベーターで一晩接着し、異なる濃度のＡＤＣ（初期濃度は２００μｇ／ｍＬであり、４倍の勾配で希釈し、溶媒は１０％ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ培地）を１００μＬ加え、培養を７日間継続し、
ＣＨＯ－Ｋ１又はＣＨＯ－Ｋ１－Ｂ７－Ｈ３に対して、２％ウシ胎児血清を含むＣＤ ＣＨＯ ＡＧＴ培地（ｇｉｂｃｏ、製品番号：１２４９０－００３）に再懸濁し、９６ウェルプレートに１００μＬ／ウェル（４０００個の細胞）で接種し、３７℃、５％のＣＯ２インキュベーターで一晩接着し、異なる濃度のＡＤＣ（初期濃度は２００μｇ／ｍＬであり、４倍の勾配で希釈し、溶媒は２％ウシ胎児血清を含むＣＤ ＣＨＯ ＡＧＴ培地（ｇｉｂｃｏ、製品番号１２４９０－００３））を１００μＬ加え、培養を６日間継続し、１００μＬのＣＣＫ８溶液（細胞計数キット－８（ＤＯＪＩＮＤＯ社から購入、製品番号ＣＫ０４）を加え、３７℃、５％のＣＯ２インキュベーターで３０ｍｉｎインキュベートし、プレートリーダーを用いて４５０ｎｍでの吸光度を測定し、ＩＣ５０値を算出した。
結果を図８に示されるように、ＡＤＣ１４は、Ｂ７－Ｈ３陽性細胞Ｃａｌｕ－６及びＣＨＯ－Ｋ１－Ｂ７－Ｈ３に対して強いインビトロ細胞毒性を示し、ＡＤＣ１４は、Ｂ７－Ｈ３陰性細胞ＣＨＯ－Ｋ１に対する殺傷作用が顕著ではない。
２、ＡＤＣ１４のバイスタンダー効果
ＡＤＣ１４のバイスタンダー効果を、Ｂ７－Ｈ３陽性細胞ＣＨＯ－Ｋ１－Ｂ７－Ｈ３及びＢ７－Ｈ３陰性細胞ＣＨＯ－Ｋ１－ＦＲαを用いて評価した。簡単に言えば、Ｂ７－Ｈ３陽性細胞ＣＨＯ－Ｋ１－Ｂ７－Ｈ３又はＢ７－Ｈ３陰性細胞ＣＨＯ－Ｋ１－ＦＲαを、２％ウシ胎児血清を含むＣＤ ＣＨＯ ＡＧＴ培地（ｇｉｂｃｏ、製品番号１２４９０－００３）に再懸濁し、１００μＬ／ウェル（１００００個の細胞）で９６ウェルプレートに接種し、３７℃、５％のＣＯ２インキュベーターで一晩接着し、異なる濃度のＡＤＣ１４（初期濃度は６．２５μｇ／ｍＬであり、４倍の勾配で希釈し、２％ウシ胎児血清を含むＣＤ ＣＨＯ ＡＧＴ培地（ｇｉｂｃｏ、製品番号１２４９０－００３））を１００μＬ加え、３７℃、５％のＣＯ２インキュベーターで３日間インキュベートし、ＡＤＣ１４処理の終了前日に、Ｂ７－Ｈ３陰性細胞ＣＨＯ－Ｋ１－ＦＲαを、２％ウシ胎児血清を含むＣＤ ＣＨＯ ＡＧＴ培地（ｇｉｂｃｏ、製品番号１２４９０－００３）に再懸濁し、１００μＬ／ウェル（６０００個の細胞）で９６ウェルプレートに接種し、３７℃、５％のＣＯ２インキュベーターで一晩インキュベートし、異なる濃度のＡＤＣ１４で処理したＢ７－Ｈ３陽性細胞ＣＨＯ－Ｋ１－Ｂ７－Ｈ３又はＢ７－Ｈ３陰性細胞ＣＨＯ－Ｋ１－ＦＲαの培養上清を、前日接種したＢ７－Ｈ３陰性細胞ＣＨＯ－Ｋ１－ＦＲαのウェルに直接加え、培養を４日間継続し、培養上清を捨て、１００μＬのＣＣＫ８溶液（細胞計数キット－８（ＤＯＪＩＮＤＯ社から購入、製品番号ＣＫ０４））を加え、３７℃、５％のＣＯ２インキュベーターで３０ｍｉｎインキュベートし、プレートリーダーを用いて４５０ｎｍでの吸光度を測定した。
結果を図６に示されるように、ＡＤＣ１４で処理されたＢ７－Ｈ３陽性細胞ＣＨＯ－Ｋ１－Ｂ７－Ｈ３の培養上清は、Ｂ７－Ｈ３陰性細胞ＣＨＯ－Ｋ１－ＦＲαに対して顕著な殺傷作用を有し、ＡＤＣ１４で処理されたＢ７－Ｈ３陰性細胞ＣＨＯ－Ｋ１－ＦＲαの培養上清は、Ｂ７－Ｈ３陰性細胞ＣＨＯ－Ｋ１－ＦＲαに対して顕著な殺傷作用を有しない。
実施例８
１、ＡＤＣ１６のインビトロ細胞毒性
ＡＤＣ１６媒介性のインビトロ細胞毒性を、ＦＲα陽性細胞株ＪＥＧ－３、ＭＣＦ－７で評価した。細胞をトリプシンで収集し、勾配希釈したＡＤＣ１６で培養した後、３７℃でインキュベートした。ＣＣＫ－８を用いて５日後に生存能力を測定した。ＩＣ５０（半最大抑制濃度）値を決定するためにＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｇｅｍｉｎｉ（美谷分子）で読み取り、分析した。
実験過程：
１）ＪＥＧ－３細胞の細胞密度をＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳで６万個細胞／ｍＬに調整し、且つ９６ウェルプレート（メーカー：Ｃｏｒｎｉｎｇ、製品番号：３５９９）に１００μＬ／ウェルで接種し、ＳｅｒｉｅｓＩＩ Ｗａｔｅｒ Ｊａｃｋｅｔｅｄ ＣＯ２ Ｉｎｃｕｂａｔｏｒに入れ、３７℃、５％のＣＯ２の条件下で３ｈ静置した。
ＭＣＦ－７細胞の細胞密度をＤＭＥＭ＋２％ＦＢＳで４万個細胞／ｍＬに調整し、９６ウェルプレート（メーカー：Ｃｏｒｎｉｎｇ、製品番号：３５９９）に１００μＬ／ウェルで接種し、ＳｅｒｉｅｓＩＩ Ｗａｔｅｒ Ｊａｃｋｅｔｅｄ ＣＯ２ Ｉｎｃｕｂａｔｏｒに入れて３７℃、５％のＣＯ２の条件で２ｈ静置した。
２）ＡＤＣ１６を対応する細胞の培地で希釈した。
ＪＥＧ－３細胞：ＡＤＣ１６の濃度は、１０００ｎＭから４倍希釈し、合計８つの濃度勾配であり、更に１００μＬ／ウェルの体積で細胞に加えた。
ＭＣＦ－７細胞：ＡＤＣ１６の濃度は、２５０ｎＭから４倍希釈し、合計８つの濃度勾配であり、更に１００μＬ／ウェルの体積で細胞に加えた。
致死対照は３０００ｎＭのＥｘａｔｅｃａｎを選択した。ブランク対照は対応する細胞の培地であった。
各濃度につき３つの重複ウェルを設定した。
３）３７℃、５％のＣＯ２の条件で、ＳｅｒｉｅｓＩＩ Ｗａｔｅｒ Ｊａｃｋｅｔｅｄ ＣＯ２ Ｉｎｃｕｂａｔｏｒに入れて５日間培養した。
４）５日後、培養上清を捨て、１０％ＣＣＫ－８を含むＲＰＭＩ基礎培地１６４０（１×）を加え、Ｓｅｒｉｅｓ ＩＩ Ｗａｔｅｒ Ｊａｃｋｅｔｅｄ ＣＯ２ Ｉｎｃｕｂａｔｏｒに入れ、３７℃、５％のＣＯ２条件下で１ｈほど静置した。
５）プレートリーダーＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ３で読み取り、吸収光波長は４５０ｎｍであった。
６）データ解析整理：Ｅｘａｔｅｃａｎで処理されたウェルのデータを完全殺傷対照、ブランク対照をゼロ殺傷対照とした。細胞生存率を以下のように計算した：
細胞生存率（％）＝（実験群－致死対照群）／（ブランク対照群－致死対照群）×１００
７）ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍによってデータ処理及びデータ分析を行った。
結果は表９に示される。結果から分かるように、ＡＤＣ１６は、ＦＲα陽性細胞株に対して高いインビトロ細胞毒性を有した。
２、ＡＤＣ１６のバイスタンダー効果
ＡＤＣ１６によって誘導されるバイスタンダー効果を実証するために、インビトロ共培養細胞殺傷試験及び条件培地（ＣＭ）細胞毒性試験を行った。
ＦＲα陽性ＪＥＧ－３細胞及びＦＲα陰性Ａ５４９細胞（ＡＤＣ１６は、Ａ５４９細胞に対して実質的に殺傷作用を有しない）を選択し、実験を行った。ＪＥＧ－３細胞をそれぞれＡＤＣ１６で２、３、４日間処理した。続いて、ＣＭをＡ５４９細胞に移し、細胞生存率の変化を監視し、Ａ５４９細胞の生存率が顕著に低下することを発見することができた。
実験過程：
１）ＪＥＧ－３細胞の細胞密度をＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳで１０万個細胞／ｍＬに調整し、且つ９６ウェルプレート（メーカー：Ｃｏｒｎｉｎｇ、製品番号：３５９９）に１００μＬ／ウェルで接種し、ＳｅｒｉｅｓＩＩ Ｗａｔｅｒ Ｊａｃｋｅｔｅｄ ＣＯ２ Ｉｎｃｕｂａｔｏｒに入れ、３７℃、５％のＣＯ２の条件下で２ｈ静置した。
２）ＡＤＣ１６をＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ培地で希釈し、濃度は、２０００ｎＭから４倍希釈し、１０個の濃度勾配であり、更に１００μＬ／ウェルの体積で細胞に加えた。
３）２日目及び３日目にステップ１）及び２）を繰り返した。
４）５日目にＡ５４９の細胞密度をＤＭＥＭ＋２％ＦＢＳ培地で４万個細胞／ｍＬに調整し、９６ウェルプレートに１００μＬ／ウェルで接種し、ＳｅｒｉｅｓＩＩ Ｗａｔｅｒ Ｊａｃｋｅｔｅｄ ＣＯ２ Ｉｎｃｕｂａｔｏｒに入れて３７℃、５％のＣＯ２の条件下で２ｈ静置した。ステップ１）、２）、３）の培養上清を１００μＬ／ウェルで加えた。致死対照として３０００ｎＭ Ｅｘａｔｅｃａｎを列１に１００μＬ加え、ブランク対照としてＤＭＥＭ＋２％ＦＢＳ培地を列１２に１００μＬ加えた。
５）ＳｅｒｉｅｓＩＩ Ｗａｔｅｒ Ｊａｃｋｅｔｅｄ ＣＯ２ Ｉｎｃｕｂａｔｏｒに入れて３日間培養した。培養条件は３７℃、５％ＣＯ２とした。
６）培養液を捨て、１０％ＣＣＫ－８を含むＤＭＥＭ培地を加えた。ＳｅｒｉｅｓＩＩ Ｗａｔｅｒ Ｊａｃｋｅｔｅｄ ＣＯ２ Ｉｎｃｕｂａｔｏｒに入れ、３７℃で暗所で１ｈ発色させた。その後、プレートリーダーＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ３で読み取り、吸収波長は４５０ｎｍであった。
７）データを整理した。細胞生存率の計算式は以下の通りである：
細胞生存率（％）＝（実験ウェル－致死ウェル）／（ブランクウェル－致死ウェル）＊１００
８）ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いてデータ分析を行った。
結果を図７に示すように、ＡＤＣ１６とＦＲα陽性ＪＥＧ－３細胞とをインビトロで共培養した培養上清は、Ａ５４９細胞に対して顕著な殺傷作用を有した。
実施例９
ラットにおける薬物動態検出
６～８週齢の健康な成体Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを取り、尾静脈にＡＤＣ４を約１ｍｉｎ±１０ｓボーラス注射し、投与体積は５ｍＬ／ｋｇであり、投与濃度は２０ｍｇ／ｋｇであり、それぞれ投与終了後の０．０８３ｈ、１ｈ、２ｈ、８ｈ、２４ｈ、４８ｈ、７２ｈ、９６ｈ、１２０ｈ、１４４ｈ及び１６８ｈで採血し、血清を３０～１２０ｍｉｎ以内に遠心分離した。血液サンプル中の全抗体（Ｔａｂ）及びＡＤＣの濃度を、従来のＥＬＩＳＡ方法によって測定した。
全抗体の検出方法は以下のように簡単に説明される：Ｔｒｏｐ２－Ｈｉｓを４℃で一晩コーティングし、濃度が０．７５μｇ／ｍＬであり、３７℃、５％の脱脂粉乳で２ｈ封鎖し、標準曲線及び品質管理点を加えて２ｈインキュベートし、標準曲線の検出範囲は６４ｎｇ／ｍＬ～０．５ｎｇ／ｍＬであり、６４ｎｇ／ｍＬから開始し、２倍の勾配で希釈し、品質管理濃度点は、６０ｎｇ／ｍＬ、６ｎｇ／ｍＬ、０．６ｎｇ／ｍＬに設定され、品質管理点の回収率は８０％～１２０％にされなければなず、続いて１：８０００で希釈した、ヤギにおいて産生された抗ヒトκ軽鎖ペルオキシダーゼ抗体（メーカー：ｓｉｇｍａ、製品番号：Ａ７１６４－１ＭＬ）二次抗体を加え、１ｈインキュベートし、ＰＢＳＴで８回洗浄した後、ＴＭＢを加えて発色させ、０．１Ｍ硫酸で停止し、ＯＤ４５０プレートリーダーでプレートを読み取り、プレートリーダー分析ソフトウェアＳｏｆｔＭａｘ Ｐｒｏを用いて、異なる時点の血液サンプル濃度を計算した。
ＡＤＣの検出方法は以下のように簡単に説明される：Ｔｒｏｐ２－Ｈｉｓを４℃で一晩コーティングし、濃度が０．７５μｇ／ｍＬであり、３７℃、５％の脱脂粉乳で２ｈ封鎖し、標準曲線及び品質管理点を加えて２ｈインキュベートし、標準曲線の検出範囲は６４ｎｇ／ｍＬ～０．５ｎｇ／ｍＬであり、６４ｎｇ／ｍＬから開始し、２倍の勾配で希釈し、品質管理濃度点は、６０ｎｇ／ｍＬ、６ｎｇ／ｍＬ、０．６ｎｇ／ｍＬに設定され、品質管理点の回収率は８０％～１２０％にされなければなず、続いてウサギポリクローナル抗体小分子の(ジェンスクリプトによって免疫させた)二次抗体（１：５０００希釈）、１ｈインキュベートした後、１：８０００で希釈した、Ｆｃ断片特異的ペルオキシダーゼ親和性純粋ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ ｉｍｍｕｎｏｎｏ ｒｅｓｅａｒｃｈ、１１１－０３５－００８）を加え、１ｈインキュベートし、ＰＢＳＴで８回洗浄した後、１００μＬの単一成分ＴＭＢ発色液（湖州英創、ＴＭＢ－Ｓ－００１）を加えて発色させ、０．１Ｍ硫酸で停止し、ＯＤ４５０プレートリーダーでプレートを読み取り、プレートリーダー分析ソフトウェアＳｏｆｔＭａｘ Ｐｒｏを用いて、異なる時点の血液サンプル濃度を計算し、ＥＬＩＳＡを用いて血液中の薬物濃度の変化曲線をプロットし、図８に示され、ＡＤＣ濃度は、全抗体濃度と基本的に重なっており、脱落が非常に低く、血液中で非常に安定している。
実施例１０
Ｃａｐａｎ－１におけるＡＤＣ４のインビボ薬効
本試験は、ヒト膵臓がんＣａｐａｎ－１細胞株の皮下異種移植雌性ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス動物モデルにおけるＡＤＣ４の薬力学的研究を評価した。各群１０匹のマウスについて、試験設計は以下の通りであり、試験薬物はＡＤＣ４、対照薬物はＡＤＣ６及びＡＤＣ７であった。
全ての薬物を何れもＰＢＳで希釈して所定の濃度に調製した後に投与し、試験動物は７～９週のＢＡＬＢ／ｃ ｎｕｄｅ雌性マウス（北京安凱毅博生物技術有限公司）であった。
Ｃａｐａｎ－１細胞を、２０％ウシ胎児血清を含むＩＭＤＭ培養液中で培養した。指数増殖期のＣａｐａｎ－１細胞を収集し、ヌードマウスの皮下腫瘍接種に適した濃度にＰＢＳで再懸濁した。実験マウスの右前肩甲骨に５×１０６のＣａｐａｎ－１細胞を皮下接種し、細胞をマトリゲルと１：１で混合したＰＢＳ（０．１ｍＬ／匹）に再懸濁し、腫瘍の増殖状況を定期的に観察し、腫瘍が平均体積１５９．７７ｍｍ３まで増殖した時に腫瘍の大きさ及びマウスの体重に応じてランダムに群分けして投与した。群分け当日は０日目に設定され、投与は０日目に開始した。
腫瘍接種後、従来の監視には、動物の正常な行動に対する腫瘍増殖及び治療の影響が含まれ、具体的には、実験動物の活動性、摂食及び飲水状況、体重増加又は減少（体重を週に２回測定）状況、眼、被毛及び他の異常状況がある。実験中に観察された臨床症状は、何れも生データに記録された。腫瘍体積計算式：腫瘍体積（ｍｍ３）＝１／２×（ａ×ｂ２）（そのうち、ａは長径を表し、ｂは短径を表す）。実験中にＳｔｕｄｙＤｉｒｅｃｔｏｒＴＭ（バージョン番号３．１．３９９．１９、Ｓｔｕｄｙｌｏｇ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｉｎｃ．、Ｓ．Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）ソフトウェアを使用してデータを収集した。
図９に示すように、５ｍｇ／ｋｇ投与量の場合、ＡＤＣ４の薬効は対照薬物ＡＤＣ７よりも顕著に強く、且つＡＤＣ６よりも強く、ＡＤＣ７は、５ｍｇ／ｋｇ濃度の場合に、当該モデルに対して腫瘍増殖抑制作用がほとんどなく、ＡＤＣ４は、単回投与後に２５日目に腫瘍に対するＴＧＩが１１４％と高かった。
実施例１１
ヒト卵巣がんＳＫ－ＯＶ－３細胞株皮下異種移植雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス動物モデルにおける薬物ＡＤＣ１、ＡＤＣ２、ＡＤＣ３の薬力学的研究
試験薬物：ＡＤＣ１（５ｍｇ／ｋｇ）
ＡＤＣ２（５ｍｇ／ｋｇ）
ＡＤＣ３（５ｍｇ／ｋｇ）
配置方法：何れもＰＢＳで希釈
試験動物：ＢＡＬＢ／ｃ ｎｕｄｅ、群当たり６匹（江蘇集萃薬康生物技術有限公司）。
試験方法：ＳＫ－ＯＶ－３細胞を１０％ウシ胎児血清を含むＭｃＣｏｙ’ｓ ５ａ培養液で培養した。指数増殖期のＳＫ－ＯＶ－３細胞を収集し、マウス皮下腫瘍接種に適した濃度にＰＢＳで再懸濁した。実験マウスの右側背部の前肩甲骨に１×１０７のＳＫ－ＯＶ－３細胞を皮下接種し、細胞をマトリゲルと１：１で混合したＰＢＳ（０．１ｍＬ／匹）に再懸濁し、腫瘍の増殖状況を定期的に観察し、腫瘍が平均体積１２９．９８ｍｍ３まで増殖した時に腫瘍の大きさ及びマウスの体重に応じてランダムに群分けして投与した。群分け当日は０日目に設定され、投与は０日目に開始した。静脈内投与、単回投与を採用し、腫瘍の体積及び体重を週に２回測定し、データを記録した。
試験結果は以下の通りである：腫瘍体積の変化を表１２及び図１０に示され、試験結果により、ＡＤＣ１及びＡＤＣ２の単回投与は、対照薬物ＡＤＣ３と比べて薬効が顕著に強いことを示した。実験中、各群のマウスに明らかな異常又は体重減少はなかった。
実施例１２
トリプルネガティブ乳がんＭＸ－１細胞株皮下異種移植雌性ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス動物モデルにおけるＡＤＣ４及びＡＤＣ６の薬力学
試験薬物：ＡＤＣ４（２．５ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｇ／ｋｇ）
ＡＤＣ６（２．５ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｇ／ｋｇ）
配置方法：何れもＰＢＳで希釈
試験動物：ＢＡＬＢ／ｃ ｎｕｄｅ、群当たり６匹（北京安凱毅博生物技術有限公司）。
試験方法：ＭＸ－１細胞を１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭ１６４０培養液で培養した。指数増殖期のＭＸ－１細胞を収集し、ヌードマウスの皮下腫瘍接種に適した濃度にＰＢＳで再懸濁した。実験マウスの右側背部に５×１０６のＭＸ－１細胞を皮下接種し、細胞をＰＢＳ（０．１ｍＬ／匹）に再懸濁し、腫瘍の増殖状況を定期的に観察し、腫瘍が平均体積１４９．０３ｍｍ３まで増殖した時に腫瘍の大きさ及びマウスの体重に応じてランダムに群分けして投与した。群分け当日は０日目に設定され、投与は０日目に開始した。
腫瘍播種後、従来の監視には、動物の正常な行動に対する腫瘍増殖及び治療の影響が含まれる。
試験結果は以下の通りである：腫瘍体積の変化を表１３及び図１１に示され、試験により、ＡＤＣ４及びＡＤＣ６は、単回投与で薬効が近似し、５ｍｇ／ｋｇの投与濃度ＴＧＩがそれぞれ１０９．４８％及び１０８．８４％であることを示した。実験中、各群のマウスに明らかな異常又は体重減少はなかった。
実施例１３
ＨｕＰｒｉｍｅ（登録商標）胃がんＧＡ０００６異種移植雌性ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス動物モデルにおけるＡＤＣ９、ＡＤＣ１１、ＡＤＣ１２及びＡＤＣ１３の抗腫瘍効果
直径２～３ｍｍの腫瘍塊をＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの右前の肩甲骨に皮下接種した。腫瘍担持マウスの平均腫瘍体積が約１３９．１５ｍｍ３に達した時、マウスをランダムに群分けした。群分け当日は０日目に設定され、投与は０日目に開始し、単回投与とした。マウスの体重及び腫瘍の増殖状況を監視した。ＧＡ０００６異種移植モデルの各治療群及び対照群の腫瘍増殖状況が図１２に示される。
腫瘍体積計算式：腫瘍体積（ｍｍ３）＝１／２×（ａ×ｂ２）（そのうち、ａは長径を表し、ｂは短径を表す）。ＴＧＩＴＶ％＝［１－（Ｔｉ－Ｔ０）／（Ｃｉ－Ｃ０）］×１００（そのうち、Ｔ０及びＣ０は、それぞれ投与群及び溶媒対照群の当日（０日目）の平均腫瘍体積であり、Ｔｉ及びＣｉは、それぞれ投与群及び溶媒対照群の１４日目の平均腫瘍体積である）。ｎｓＰ＞０．０５、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１及び＊＊＊Ｐ＜０．００１は、溶媒対照群腫瘍体積と比較した。
当該モデルの対照群（群１）は、投与１４日後に平均腫瘍体積が６２８．６２ｍｍ３に達した。
ＡＤＣ１１（即ち、群２及び群３）を１０ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｇ／ｋｇで１４日間投与した後、平均腫瘍体積は、それぞれ７８．１７ｍｍ３及び９１．４７ｍｍ３であり、相対腫瘍抑制率ＴＧＩは、それぞれ１１２．４５％（Ｐ＝３．４３ｅ－０９＊＊＊）及び１０９．７５％（Ｐ＝６．５３ｅ－０８＊＊＊）であった。
ＡＤＣ１３（即ち、群４及び群５）を１０ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｇ／ｋｇで１４日間投与した後、平均腫瘍体積は、それぞれ２５．７７ｍｍ３及び７８．０７ｍｍ３であり、相対腫瘍抑制率ＴＧＩは、それぞれ１２３．１７％（Ｐ＝７．５８ｅ－１２＊＊＊）及び１１２．４８％（Ｐ＝１．２３ｅ－０８＊＊＊）であった。
ＡＤＣ１２（即ち、群６及び群７）を１０ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｇ／ｋｇで１４日間投与した後、平均腫瘍体積は、それぞれ１８５．６９ｍｍ３及び２８４．０２ｍｍ３であり、相対腫瘍抑制率ＴＧＩは、それぞれ９０．５０％（Ｐ＝５．９２ｅ－０４＊＊＊）及び７０．４０％（Ｐ＝３．５１ｅ－０１ｎｓ）であった。
ＡＤＣ９（即ち、群８）を５ｍｇ／ｋｇで１４日間投与した後、平均腫瘍体積は２９６．８６ｍｍ３であり、相対腫瘍抑制率ＴＧＩは６７．７９％であった（Ｐ＝３．５１ｅ－０ｎｓ）。
腫瘍体積データの傾向と一致して、腫瘍重量の変化を指標として、各治療群は、同様に、異なる程度の抗腫瘍薬効を示した（図１３を参照）。
実施例１４
ＡＤＣ１４のインビボ腫瘍抑制活性
ヒト肝臓がんＨｅｐ３Ｂ細胞株皮下異種移植ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスモデルにおけるＡＤＣ１４の薬力学的評価。各群の動物数及び詳細な投与経路、用量及び方法の詳細を表１４に示される。
Ｈｅｐ３Ｂ細胞を、１０％ＦＢＳ及び１％ＮＥＡＡ（ＧＩＢＣＯ、製品番号１１１４００５０）を含むＭＥＭ培地（Ｈｙｃｌｏｎｅ、製品番号ＳＨ３００２４．０１）で培養した。指数増殖期のＨｅｐ３Ｂ細胞を収集し、細胞を、マトリゲルと１：１で混合したＰＢＳに再懸濁した。６～８週齢の雄性ＢＡＬＢ／ｃ ｎｕｄｅマウスを選択し、各群は１０匹であった。実験マウスの右前の肩甲骨に５×１０６個のＨｅｐ ３Ｂ細胞（０．１ｍＬ／匹）を皮下接種し、腫瘍増殖状況を定期的に観察し、腫瘍が平均体積１５０ｍｍ３（１００～２００ｍｍ３）まで増殖した時に腫瘍の大きさ及びマウスの体重に応じてランダムに群分けして投与した。群分け当日はＤａｙ０に設定され、投与はＤａｙ０から開始した。
腫瘍細胞接種後、従来のモニタリングには、動物の正常な行動に対する腫瘍増殖及び治療の影響が含まれ、具体的には、実験動物の活動性、摂食及び飲水状況、体重増加又は減少状況、眼、被毛及び他の異常状況がある。投与開始後、マウスの体重及び腫瘍の大きさを週に２回測定した。腫瘍体積計算式：腫瘍体積（ｍｍ３）＝１／２×（ａ×ｂ２）（そのうち、ａは腫瘍長径を表し、ｂは腫瘍短径を表す）。接種後のＤａｙ２５目に相対腫瘍抑制率（ＴＧＩ％）を計算し、計算式：ＴＧＩ％＝（１－投与群の平均相対腫瘍体積／溶媒群の平均相対腫瘍体積）×１００％。
腫瘍抑制結果は表１５及び１４に示され、ＡＤＣ１４は、Ｈｅｐ ３Ｂ腫瘍に対して用量依存性の非常に強い増殖抑制作用を有し、同じ小分子量の場合、ＡＤＣ１４は、ＡＤＣ１５よりも腫瘍増殖抑制作用が顕著に強い（群５対群３）。
実施例１５
１、ＨｕＰｒｉｍｅ（登録商標）卵巣がんＯＶ３７５６皮下異種移植ＢＡＬＢ／ｃ ｎｕｄｅ雌性マウスモデルにおける試験薬物の薬力学的評価。群分け及び投与方法は表１６に示される。
ＨｕＰｒｉｍｅ（登録商標）卵巣がん異種移植モデルＯＶ３７５６腫瘍担持マウスから腫瘍組織を採取し、直径が２～３ｍｍの腫瘍塊に切断して６～７週齢の雌性ＢＡＬＢ／ｃ ｎｕｄｅマウスの右前の肩甲骨に皮下接種した。
腫瘍担持マウスの平均腫瘍体積が約１３７．５５ｍｍ３に達した時、マウスをランダムに群分けして投与した。群分け当日は０日目に設定され、投与は０日目に開始した。
腫瘍接種後、従来の監視には、動物の正常な行動に対する腫瘍増殖及び治療の影響が含まれ、具体的には、実験動物の活動性、摂食及び飲水状況、体重増加又は減少（体重を週に２回測定）状況、眼、被毛及び他の異常状況がある。腫瘍体積計算式：腫瘍体積（ｍｍ３）＝１／２×（ａ×ｂ２）（そのうち、ａは長径を表し、ｂは短径を表す）。
ＯＶ３７５６異種移植モデルの各治療群及び対照群の腫瘍増殖状況は表１７及び図１５に示される。表１７及び図１５から分かるように、ＡＤＣ１６及びＡＤＣ１７は、ＯＶ３７５６異種移植モデル腫瘍増殖を顕著に抑制することができる。
２、Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスＪＥＧ－３皮下モデルにおける実験薬物のインビボ抗腫瘍治療効果の研究は、ＪｅＧ－３モデルにおけるＡＤＣ１６のインビボ薬効を考察することを目的とした。群分け及び投与方法は表１８に示される。
６～８週齢の雌性Ｂａｌｂ／ｃ ｎｕｄｅマウスを選択し、１×１０６個のＪＥＧ－３細胞を５０％のマトリゲルを含む１００μＬのＥＭＥＭ培地に懸濁し、マウスの右側に皮下接種した。平均腫瘍体積が約１１８ｍｍ３に達した時、動物の体重及び腫瘍体積に応じて、各群８匹をランダムに群分けして投与した。
投与開始後、腫瘍体積を週に２回測定した。腫瘍体積の計算式：腫瘍体積（ｍｍ３）＝０．５ａ×ｂ２（そのうち、ａは腫瘍長径を表し、ｂは腫瘍短径を表す）。
結果を図１６に示されるように、ＡＤＣ１６での治療は、対照群に比べて顕著な腫瘍抑制効果を有し、且つ用量依存性を呈した（ｐ＜０．００１）。投与後８日目までに、ＴＧＩは、それぞれ９８．９８％（２．５ｍｇ／ｋｇ）及び１００．００％（５ｍｇ／ｋｇ）であった。特に、ＡＤＣ１６は、腫瘍を完全に退行させ、実験の終了まで維持した。

Claims (35)

  1. 式Ｉに示される構造を有する薬物コンジュゲート、又はその立体異性体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、
    そのうち、
    Ａｂｕは、ポリペプチドであり、
    Ｄは薬物であり、
    Ｍは
    であり、そのうち、＊はＡｂｕに連結され、＊＊はＢに連結され、Ｒは、－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨＲｍ）ｒ－、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－、アリーレン基、－（ＣＨ２）ｒ－アリーレン－、－アリーレン－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒ－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－、－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－（ＣＨ２）ｒ－、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル基、－（ＣＨ２）ｒ－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－、－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－及び－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２）ｒ－から選ばれ、そのうち、各Ｒｍは、独立的にＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、フェニル基又はベンジル基であり、且つ各rは、独立的に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
    Ｂは
    であり、そのうち、＊はＭに連結され、＊＊はＬに連結され、＊＊＊はＧに連結され、
    Ｌは－（ＡＡ）ｉ－（ＦＦ）ｆ－であり、そのうち、ＡＡはアミノ酸又はポリペプチドであり、ｉは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０であり、各ＦＦは、独立的に
    であり、各ＲＦは、独立的にＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、－ＮＯ２又はハロゲンであり、そのうち、＊はＡＡに連結され、＊＊はＤに連結され、ｚは、０、１、２、３又は４であり、ｆは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
    Ｇは
    であり、そのうち、ｎは１～２４であり、
    ｐは１～１０である
    薬物コンジュゲート。
  2. 式Ｉ－１に示される構造、又はその立体異性体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を有する薬物コンジュゲートであって、そのうち、前記式Ｉ－１は以下の通りである、
    そのうち、
    Ａｂｕはポリペプチドであり、
    Ｒは、－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨＲｍ）ｒ－、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－、アリーレン基、－（ＣＨ２）ｒ－アリーレン－、－アリーレン－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒ－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－、－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－（ＣＨ２）ｒ－、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル基、－（ＣＨ２）ｒ－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－、－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－及び－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２）ｒ－から選ばれ、そのうち、各Ｒｍは、独立的にＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、フェニル基又はベンジル基であり、且つ各rは、独立的に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
    Ｄは薬物であり、
    ｎは１～２４の整数であり、
    ｐは１～１０である
    薬物コンジュゲート。
  3. 式Ｉ－２又は式Ｉ－２－１に示される構造、又はその立体異性体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を有する薬物コンジュゲートであって、そのうち、
    前記式Ｉ－２は以下の通りである、
    式Ｉ－２－１は以下の通りである、
    そのうち、
    Ａｂｕはポリペプチドであり、
    Ｒは、－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨＲｍ）ｒ－、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－、アリーレン基、－（ＣＨ２）ｒ－アリーレン－、－アリーレン－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒ－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－、－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－（ＣＨ２）ｒ－、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル基、－（ＣＨ２）ｒ－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－、－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－及び－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２）ｒ－から選ばれ、そのうち、各Ｒｍは、独立的にＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、フェニル基又はベンジル基であり、且つ各rは、独立的に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
    Ｄは薬物であり、
    ｎは１～２４の整数であり、
    ｐは１～１０である
    薬物コンジュゲート。
  4. 式Ｉ－３に示される構造、又はその立体異性体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を有する薬物コンジュゲートであって、そのうち、前記式Ｉ－３は以下の通りである、
    そのうち、
    Ａｂｕはポリペプチドであり、
    Ｄは薬物であり、
    ｎは１～２４の整数であり、
    ｐは１～１０である
    薬物コンジュゲート。
  5. 式Ｉ－４又は式Ｉ－４－１に示される構造、又はその立体異性体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を有する薬物コンジュゲートであって、そのうち、
    前記式Ｉ－４は以下の通りである、
    前記式Ｉ－４－１は以下の通りである、
    そのうち、
    Ａｂｕはポリペプチドであり、
    Ｄは薬物であり、
    ｎは１～２４の整数であり、
    ｐは１～１０である
    薬物コンジュゲート。
  6. 式Ｉ－５、Ｉ－５－１、Ｉ－６、Ｉ－６－１、Ｉ－７、Ｉ－７－１、Ｉ－８、Ｉ－８－１、Ｉ－９、Ｉ－９－１、Ｉ－１０、Ｉ－１０－１、Ｉ－１１又はＩ－１１－１に示される構造、又はその立体異性体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を有する薬物コンジュゲートであって、そのうち、前記式Ｉ－５、Ｉ－５－１、Ｉ－６、Ｉ－６－１、Ｉ－７、Ｉ－７－１、Ｉ－８、Ｉ－８－１、Ｉ－９、Ｉ－９－１、Ｉ－１０、Ｉ－１０－１、Ｉ－１１、Ｉ－１１－１は以下の通りである、
    そのうち、
    Ａｂｕはポリペプチドであり、
    Ｄは薬物であり、
    ｐは１～１０である
    薬物コンジュゲート。
  7. 式Ｉ－１２、Ｉ－１２－１、Ｉ－１３、Ｉ－１３－１、Ｉ－１４、Ｉ－１４－１、Ｉ－１５、Ｉ－１５－１、Ｉ－１６、Ｉ－１６－１、Ｉ－１７、Ｉ－１７－１、Ｉ－１８、Ｉ－１８－１、Ｉ－１９、Ｉ－１９－１、Ｉ－２０、Ｉ－２０－１、Ｉ－２１、Ｉ－２１－１、Ｉ－２２、Ｉ－２２－１、Ｉ－２３、Ｉ－２３－１、Ｉ－２４、Ｉ－２４－１、Ｉ－２５又はＩ－２５－１に示される構造、又はその立体異性体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を有する薬物コンジュゲートであって、そのうち、前記式Ｉ－１２、Ｉ－１２－１、Ｉ－１３、Ｉ－１３－１、Ｉ－１４、Ｉ－１４－１、Ｉ－１５、Ｉ－１５－１、Ｉ－１６、Ｉ－１６－１、Ｉ－１７、Ｉ－１７－１、Ｉ－１８、Ｉ－１８－１、Ｉ－１９、Ｉ－１９－１、Ｉ－２０、Ｉ－２０－１、Ｉ－２１、Ｉ－２２、Ｉ－２２－１、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－２４－１、Ｉ－２５又はＩ－２５－１は以下の通りである、
    そのうち、
    Ａｂｕはポリペプチドであり、
    ｐは１～１０である
    薬物コンジュゲート。
  8. Ａｂｕのアミノ酸配列は、1つ又は複数のシステインを含み、且つシステインの硫黄原子を介して薬物コンジュゲートの他の部分に連結している
    請求項１～７の何れか１項に記載の薬物コンジュゲート。
  9. 抗体薬物コンジュゲートであり、そのうち、Ａｂｕは抗体又は抗原結合ユニットである
    請求項８に記載の薬物コンジュゲート。
  10. Ａｂｕが結合する標的は、ＨＥＲ２、ＴＲＯＰ－２、Ｎｅｃｔｉｏｎ－４、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＣＬＤＮ１８、ＢＭＰＲ１Ｂ、Ｅ１６、ＳＴＥＡＰ１、０７７２Ｐ、ＭＰＦ、Ｎａｐｉ３ｂ、Ｓｅｍａ５ｂ、ＰＳＣＡｈｌｇ、ＥＴＢＲ、ＭＳＧ７８３、ＳＴＥＡＰ２、ＴｒｐＭ４、ＣＲＩＰＴＯ、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＦｃＲＨ２、ＮＣＡ、ＭＤＰ、ＩＬ２０Ｒα、ブレビカン（Ｂｒｅｖｉｃａｎ）、ＥｐｈＢ２Ｒ、ＡＳＬＧ６５９、ＰＳＣＡ、ＧＥＤＡ、ＢＡＦＦ－Ｒ、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＸＣＲ５、ＨＬＡ－ＤＯＢ、Ｐ２Ｘ５、ＣＤ７２、ＬＹ６４、ＦｃＲＨ１、ＩＲＴＡ２、ＴＥＮＢ２、ＰＭＥＬ１７、ＴＭＥＦＦ１、ＧＤＮＦ－Ｒａ１、Ｌｙ６Ｅ、ＴＭＥＭ４６、Ｌｙ６Ｇ６Ｄ、ＬＧＲ５、ＲＥＴ、ＬＹ６Ｋ、ＧＰＲ１９、ＧＰＲ５４、ＡＳＰＨＤ１、チロシナーゼ、ＴＭＥＭ１１８、ＥｐＣＡＭ、ＲＯＲ１、ＧＰＲ１７２Ａ、ＦＲａｌｐｈａから選ばれる
    請求項９に記載の薬物コンジュゲート。
  11. 式ＩＩに示される構造、又はその立体異性体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を有する化合物：
    そのうち、
    Ｍ’は
    であり、そのうち、＊はＢに連結され、Ｒは、－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨＲｍ）ｒ－、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－、アリーレン基、－（ＣＨ２）ｒ－アリーレン－、－アリーレン－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒ－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－、－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－（ＣＨ２）ｒ－、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル基、－（ＣＨ２）ｒ－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－、－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－及び－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２）ｒ－から選ばれ、そのうち、各Ｒｍは、独立的にＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、フェニル基又はベンジル基であり、且つ各rは、独立的に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
    Ｂは
    であり、そのうち、＊はＭ’に連結され、＊＊はＬ’に連結され、＊＊＊はＧに連結され、
    Ｌ’は－（ＡＡ）ｉ－（ＦＦ’）ｆ－であり、そのうち、ＡＡはアミノ酸又はポリペプチドであり、ｉは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０であり、各ＦＦ’は、独立的に
    であり、そのうち、各ＲＦは、独立的にＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、－ＮＯ２又はハロゲンであり、ｚは、０、１、２、３又は４であり、ｆは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、そのうち、＊はＡＡに連結され、
    Ｇは
    であり、ｎは１～２４である
    化合物。
  12. 式ＩＩ－１Ａ又は式ＩＩ－１Ｂに示される構造、又はその立体異性体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を有する化合物：
    そのうち、
    Ｒは、－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨＲｍ）ｒ－、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－、アリーレン基、－（ＣＨ２）ｒ－アリーレン－、－アリーレン－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒ－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－、－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－（ＣＨ２）ｒ－、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル基、－（ＣＨ２）ｒ－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－、－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－及び－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２）ｒ－から選ばれ、そのうち、各Ｒｍは、独立的にＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、フェニル基又はベンジル基であり、且つ各rは、独立的に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
    ｎは１～２４である
    化合物。
  13. 化合物、又はその立体異性体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、そのうち、前記化合物は以下の通りである、
    そのうち、
    Ｒは、－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨＲｍ）ｒ－、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－、アリーレン基、－（ＣＨ２）ｒ－アリーレン－、－アリーレン－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒ－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－、－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－（ＣＨ２）ｒ－、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル基、－（ＣＨ２）ｒ－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－、－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－及び－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２）ｒ－から選ばれ、そのうち、各Ｒｍは、独立的にＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、フェニル基又はベンジル基であり、且つ各rは、独立的に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
    ｎは１～２４である
    化合物、又はその立体異性体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  14. 化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、そのうち、前記化合物は以下の通りである、
    そのうち、ｎは１～２４である
    化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  15. 化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、そのうち、前記化合物は以下の通りである、
    そのうち、ｎは１～２４である
    化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  16. 化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、そのうち、前記化合物は以下の通りである、
    化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  17. 式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物：
    Ｄは薬物であり、
    Ｍ’は
    であり、そのうち、＊はＢに連結され、Ｒは、－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨＲｍ）ｒ－、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－、アリーレン基、－（ＣＨ２）ｒ－アリーレン－、－アリーレン－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒ－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－、－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－（ＣＨ２）ｒ－、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル基、－（ＣＨ２）ｒ－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－、－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－及び－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２）ｒ－から選ばれ、そのうち、各Ｒｍは、独立的にＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、フェニル基又はベンジル基であり、且つ各rは、独立的に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
    Ｂは
    であり、そのうち、＊はＭ’に連結され、＊＊はＬに連結され、＊＊＊はＧに連結され、
    Ｌは－（ＡＡ）ｉ－（ＦＦ）ｆ－であり、そのうち、ＡＡはアミノ酸又はポリペプチドであり、ｉは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０であり、各ＦＦは、独立的に
    であり、そのうち、各ＲＦは、独立的にＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、－ＮＯ２又はハロゲンであり、ｚは、０、１、２、３又は４であり、ｆは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、そのうち、＊はＡＡに連結され、＊＊はＤに連結され、
    Ｇは
    であり、そのうち、ｎは１～２４であり、又はｎは４～１２である
    化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  18. 式ＩＩＩ－１の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、そのうち、前記式ＩＩＩ－１は以下の通りである、
    そのうち、
    Ｄは薬物であり、
    Ｒは、－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨＲｍ）ｒ－、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－、アリーレン基、－（ＣＨ２）ｒ－アリーレン－、－アリーレン－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒ－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－、－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－（ＣＨ２）ｒ－、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル基、－（ＣＨ２）ｒ－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－、－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－及び－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２）ｒ－から選ばれ、そのうち、各Ｒｍは、独立的にＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、フェニル基又はベンジル基であり、且つ各rは、独立的に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
    ｎは１～２４である
    化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  19. 式ＩＩＩ－２及びＩＩＩ－２－１の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、そのうち、
    前記式ＩＩＩ－２は以下の通りである、
    前記式ＩＩＩ－２－１は以下の通りである、
    そのうち、
    Ｄは薬物であり、
    Ｒは、－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨＲｍ）ｒ－、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、－Ｏ－（ＣＨ２）ｒ－、アリーレン基、－（ＣＨ２）ｒ－アリーレン－、－アリーレン－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒ－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－、－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－（ＣＨ２）ｒ－、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル基、－（ＣＨ２）ｒ－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－、－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ－ＣＨ２－及び－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｍ（ＣＨ２）ｒ－から選ばれ、そのうち、各Ｒｍは、独立的にＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、フェニル基又はベンジル基であり、且つ各rは、独立的に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
    ｎは１～２４である
    化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  20. 式ＩＩＩ－３の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、そのうち、前記式ＩＩＩ－３は以下の通りである、
    そのうち、
    Ｄは薬物であり、
    ｎは１～２４である
    化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  21. 式ＩＩＩ－４及び式ＩＩＩ－４－１の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、そのうち、
    前記式ＩＩＩ－４は以下の通りである、
    前記式ＩＩＩ－４－１は以下の通りである、
    そのうち、
    Ｄは薬物であり、
    ｎは１～２４である
    化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  22. 各ＡＡは、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｃｉｔ、Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｉｌｅ－Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ａｌａ、Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｄ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕ、Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｌｅｕ、Ｖａｌ－Ａｌａ－Ｖａｌ、Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕ、β－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕ和Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙから独立的に選ばれる
    請求項１に記載の薬物コンジュゲート、請求項１１、１７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  23. ＡＡはＶａｌ－Ｃｉｔであり、ｉは１である
    請求項１に記載の薬物コンジュゲート、請求項１１、１７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  24. Ｌは
    であり、そのうち、＊はＢに連結され、＊＊はＤに連結される、
    請求項１に記載の薬物コンジュゲート、又は請求項１７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  25. Ｌ’は、
    であり、そのうち、＊はＢに連結される
    請求項１１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  26. Ｄは、抗がん薬、細胞傷害性薬物、細胞分化因子、幹細胞栄養因子、ステロイド系薬物、自己免疫性疾患治療薬、抗炎症薬又は感染性疾患治療薬である、
    請求項１～６、２２～２４の何れか１項に記載の薬物コンジュゲート又は請求項１７～２４の何れか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  27. Ｄは抗がん薬である
    請求項１～６、２２～２４の何れか１項に記載の薬物コンジュゲート又は請求項１７～２４の何れか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  28. Ｄは、チューブリン阻害剤、ＤＮＡ損傷剤、又はＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤である
    請求項１～６、２２～２４の何れか１項に記載の薬物コンジュゲート又は請求項１７～２４の何れか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  29. Ｄは、ＭＭＡＥ、ＭＭＡＦ、ＡＦ、カリケアミシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）類、デュオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）類、アントラマイシン類誘導体ＰＢＤ（ｐｙｒｒｏｌｏｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ、ピロロベンゾジアゼピン）、イリノテカン、エカンデカン誘導体、カンプトテシン、９－アミノカンプトテシン、９－ニトロカンプトテシン、１０－ヒドロキシカンプトテシン、９－クロロ－１０－ヒドロキシカンプトテシン、カンプトテシン誘導体ＳＮ－３８、２２－ヒドロキシアセチレン、トポテカン、ラルトテカン、ベロテカン、エキサテカン、ホモシラテカン（ｈｏｍｏｓｉｌａｔｅｃａｎ）、６，８－ジブロモ－２－メチル－３－［２－（Ｄ－ピラニリノアミノ）フェニル］－４（３Ｈ）－キナゾリノン、２－シアノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（フェニルメチル）－（２Ｅ）－２－アクリルアミド、２－シアノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（３－ヒドロキシフェニルプロピル）－（Ｅ）－２－アクリルアミド、１２－β－Ｄ－ピロガロシル－１２，１３－ジヒドロ－２，１０－ジヒドロキシ－６－［［２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］－５Ｈ－インドロ［２，３－ａ］ピロロ［３，４－ｃ］カルバゾール－５，７（６Ｈ）－ジオン、Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－４－アクリジンカルボキサミド二塩酸塩、Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－４－アクリジンカルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩から選ばれる
    請求項１～６、２２～２４の何れか１項に記載の薬物コンジュゲート又は請求項１７～２４の何れか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  30. Ｄは
    であり、そのうち、
    Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的に
    Ｈ、
    ヒドロキシ基、
    Ｃ１～Ｃ６アルキル基、
    １つ又は複数のヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基又はシアノ基により置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、
    Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、
    Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、
    Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、
    Ｃ１～Ｃ６アミノアルコキシ基、
    ハロゲン、
    ニトロ基、
    シアノ基、
    スルフヒドリル基、
    アルキルチオ基、
    アミノ基、アミノ基保護基により置換されたアミノ基、アミノ基部分においてアミノ基保護基又はＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アミノアルキル基、
    アミノ基部分においてアミノ基保護基又はＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アミノアルキルアミノ基、
    １つ又は複数のＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基又はシアノ基により任意選択的に置換されたヘテロシクリルに連結されるＣ１～Ｃ６アルキル基、
    Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基により任意選択的に置換されたヘテロシクリルに連結され、且つ前記アミノ基がアミノ基保護基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、又は保護基により任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルアミノ基、
    ヘテロシクリル部分の窒素原子又はアミノ基部分において任意選択的に保護基又は１つ又は複数のＣ１～Ｃ６アルキル基で置換されたアミノ置換ヘテロシクリル基、
    ヘテロシクリル部分の窒素原子又はアミノ基部分において任意選択的に保護基又はＣ１～Ｃ６アルキル基で置換されたヘテロシクリルアミノ基、
    カルバモイル保護基又はＣ１～Ｃ６アルキル基により任意選択的に置換されたカルバモイル基、
    モルホリン－１－イル、又は
    ピペリジン－１－イルであり、
    Ｘ３はＣ１～Ｃ６アルキル基であり、
    Ｘ４は、Ｈ、－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨＲｎ）ｑ－ＣＨ３、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、－Ｏ－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、アリーレン－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑ－アリーレン－ＣＨ３、－アリーレン－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－ＣＨ３、－（Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル）－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル基、－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－ＣＨ３、－（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル）－（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ２－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ２－ＣＨ３、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ３、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－ＣＨ２－ＣＨ３、又は－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣ（Ｏ）ＮＲｎ（ＣＨ２）ｑ－ＣＨ３であり、そのうち、各Ｒｎは、独立的にＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル基、フェニル基、又はベンジル基であり、且つ各ｑは、独立的に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
    ＊＊は連結点であり、
    ｙは、０、１又は２であり、
    Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＣＲ１Ｒ２であり、そのうち、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的にＨ又はＣ１～Ｃ６アルキル基であり、
    ｓ及びｔは、それぞれ独立的に０、１又は２であるが、同時に０ではない
    請求項１～６、２２～２４の何れか1項に記載の薬物コンジュゲート又は請求項１７～２４の何れか1項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
  31. Ｄは
    であり、そのうち、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的にＣ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン又は－OHであり、**は連結点である
    請求項１～６、２２～２４の何れか1項に記載の薬物コンジュゲート又は請求項１７～２４の何れか1項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
  32. 式ＩＩＩ－５、式ＩＩＩ－５－１、式ＩＩＩ－６、式ＩＩＩ－６－１、式ＩＩＩ－７、式ＩＩＩ－７－１、式ＩＩＩ－８、式ＩＩＩ－８－１、式ＩＩＩ－９、式ＩＩＩ－９－１、式ＩＩＩ－１０、式ＩＩＩ－１０－１、式ＩＩＩ－１１、式ＩＩＩ－１１－１、式ＩＩＩ－１２、式ＩＩＩ－１２－１、式ＩＩＩ－１３、式ＩＩＩ－１３－１、式ＩＩＩ－１４、式ＩＩＩ－１４－１、式ＩＩＩ－１５、式ＩＩＩ－１５－１、式ＩＩＩ－１６、式ＩＩＩ－１６－１、式ＩＩＩ－１７、式ＩＩＩ－１７－１、式ＩＩＩ－１８、又は式ＩＩＩ－１８－１の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、そのうち、前記式ＩＩＩ－５、式ＩＩＩ－５－１、式ＩＩＩ－６、式ＩＩＩ－６－１、式ＩＩＩ－７、式ＩＩＩ－７－１、式ＩＩＩ－８、式ＩＩＩ－８－１、式ＩＩＩ－９、式ＩＩＩ－９－１、式ＩＩＩ－１０、式ＩＩＩ－１０－１、式ＩＩＩ－１１、式ＩＩＩ－１１－１、式ＩＩＩ－１２、式ＩＩＩ－１２－１、式ＩＩＩ－１３、式ＩＩＩ－１３－１、式ＩＩＩ－１４、式ＩＩＩ－１４－１、式ＩＩＩ－１５、式ＩＩＩ－１５－１、式ＩＩＩ－１６、式ＩＩＩ－１６－１、式ＩＩＩ－１７、式ＩＩＩ－１７－１、式ＩＩＩ－１８、又は式ＩＩＩ－１８－１は以下の通りである、
  33. 請求項１～１０、２２～３１の何れか1項に記載の薬物コンジュゲート及び薬学的に許容されるベクター、賦形剤及び／又は添加剤、ならびに任意選択的に他の抗がん薬を含む
    薬物組成物。
  34. がん、自己免疫性疾患、炎症性疾患又は感染性疾患を治療するための薬物の製造における、請求項１～１０、２２～３１の何れか1項に記載の抗体薬物コンジュゲート又は請求項３３に記載の薬物組成物の使用。
  35. 薬物コンジュゲートの製造における、請求項１１～３２の何れか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用であって、前記薬物コンジュゲートは、請求項１～１０、２２～３１の何れか1項に記載の抗体薬物コンジュゲートである
    使用。
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