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JP2024520132A - 向知性薬としてのｌｉｎｅ－１阻害剤 - Google Patents

向知性薬としてのｌｉｎｅ－１阻害剤 Download PDF

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Abstract

本開示は、LINE-1阻害剤またはその薬学的組成物を対象に投与する工程を含む、その必要がある対象において認知力を向上させる、認知機能低下を阻害する、認知欠損障害を治療するもしくは予防する、またはクロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)を治療するもしくは予防する方法を提供する。

Description

発明の分野
本開示は、LINE-1阻害剤またはその薬学的組成物を対象に投与する工程を含む、その必要がある対象において認知力を向上させる、認知機能低下を阻害する、認知欠損障害を治療するもしくは予防する、またはクロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)を治療するもしくは予防するための方法を提供する。
背景
研究ではプロテインキナーゼR(PKR)のレベルがアルツハイマー病に関連する記憶/認知欠陥に関与していることが示唆されている。例えば、Hugon et al., Alzheimer's Research & Therapy 9:83 (2017). https://doi.org/10.1186/s13195-017-0308-0を参照されたい。当技術分野では新規な認知力向上薬に対する必要性がある。例えば、Mehlman, Milbank Q. 82(3):483-506 (2004). https://doi.org/10.1111/j.0887-378X.2004.00319.xを参照されたい。
1つの局面では、本開示は、治療有効量のLINE-1阻害剤による、その必要がある対象において認知力を向上させる、認知機能低下を阻害する、または認知欠損障害を治療するもしくは予防する方法を提供する。例示的なLINE-1阻害剤はイスラトラビル、センサブジン、およびエルブシタビンを非限定的に含む。
別の局面では、本開示は、その必要がある対象において認知力を向上させる、認知機能低下を阻害する、または認知欠損障害を治療するもしくは予防する際の使用のためのLINE-1阻害剤を提供する。
別の局面では、本開示は、その必要がある対象において認知力を向上させる、認知機能低下を阻害する、または認知欠損障害を治療するもしくは予防するための医薬の製造のためのLINE-1阻害剤の使用を提供する。
別の局面では、本開示は、その必要がある対象において認知力を向上させる、認知機能低下を阻害する、または認知欠損障害を治療するもしくは予防するための、LINE-1阻害剤またはその薬学的組成物とLINE-1阻害剤またはその薬学的組成物の投与説明書とを含むキットを提供する。
別の局面では、本開示は、治療有効量のLINE-1阻害剤による、その必要がある対象においてCJDを治療するまたは予防する方法を提供する。例示的なLINE-1阻害剤はイスラトラビル、センサブジン、およびエルブシタビンを非限定的に含む。
別の局面では、本開示は、その必要がある対象においてCJDを治療するまたは予防する際の使用のためのLINE-1阻害剤を提供する。
別の局面では、本開示は、その必要がある対象においてCJDを治療するまたは予防するための医薬の製造のためのLINE-1阻害剤の使用を提供する。
別の局面では、本開示は、その必要がある対象においてCJDを治療するまたは予防するための、LINE-1阻害剤またはその薬学的組成物とLINE-1阻害剤またはその薬学的組成物の投与説明書とを含むキットを提供する。
発明の詳細な説明
I．治療方法および使用
LINE-1阻害剤がPKRの発現を間接的に阻害すること、ひいては認知力向上薬として用い得ることが予想外にも発見された。
1つの態様では、開示は、治療有効量のLINE-1阻害剤を対象に投与する工程を含む、その必要がある対象において認知力を向上させる、認知機能低下を阻害する、または認知欠損障害を治療するもしくは予防する方法を提供する。LINE-1阻害剤は認知力の向上を必要とするあらゆる対象、例えば、認知力が正常な対象または認知力が不足した対象に投与し得る。
別の態様では、開示は、対象において認知力を向上させる、認知機能低下を阻害する、または認知欠損障害を治療するもしくは予防する際の使用のためのLINE-1阻害剤を提供する。
別の態様では、開示は、認知力を向上させる、認知機能低下を阻害する、または認知欠損障害を治療するもしくは予防するための医薬の製造におけるLINE-1阻害剤の使用を提供する。
1つの態様では、開示は、治療有効量のLINE-1阻害剤を対象に投与する工程を含む、その必要がある対象におけるCJDを治療するまたは予防する方法を提供する。
別の態様では、開示は、対象におけるCJDを治療するまたは予防する際の使用のためのLINE-1阻害剤を提供する。
別の態様では、開示は、CJDを治療するまたは予防するための医薬の製造におけるLINE-1阻害剤の使用を提供する。
別の態様では、対象は、(a)HIVウイルスに感染しておらず、(b)HIVウイルスに感染している疑いがなく、かつ/または(c)HIVウイルスの感染を予防するための治療を受けていない。
別の態様では、対象は、(a)アルツハイマー病を有しておらず、(b)アルツハイマー病を有しているもしくは有していると診断された疑いがなく、かつ/または(c)アルツハイマー病のための治療を受けていない。
別の態様では、対象は、(a)パーキンソン病を有しておらず、(b)パーキンソン病を有しているもしくは有していると診断された疑いがなく、かつ/または(c)パーキンソン病のための治療を受けていない。
別の態様では、対象は、(a)ハンチントン病を有しておらず、(b)ハンチントン病を有しているもしくは有していると診断された疑いがなく、かつ/または(c)ハンチントン病のための治療を受けていない。
別の態様では、対象は、(a)前頭側頭葉変性症を有しておらず、(b)前頭側頭葉変性症を有しているもしくは有していると診断された疑いがなく、かつ/または(c)前頭側頭葉変性症のための治療を受けていない。
別の態様では、対象は、(a)多発性硬化症を有しておらず、(b)多発性硬化症を有しているもしくは有していると診断された疑いがなく、かつ/または(c)多発性硬化症のための治療を受けていない。
別の態様では、対象は、(a)アイカルディ・グティエール症候群を有しておらず、(b)アイカルディ・グティエール症候群を有しているもしくは有していると診断された疑いがなく、かつ/または(c)アイカルディ・グティエール症候群のための治療を受けていない。
別の態様では、対象は、(a)進行性核上麻痺を有しておらず、(b)進行性核上麻痺を有しているもしくは有していると診断された疑いがなく、かつ/または(c)進行性核上麻痺のための治療を受けていない。
別の態様では、対象は、(a)統合失調症を有しておらず、(b)統合失調症を有しているもしくは有していると診断された疑いがなく、かつ/または(c)統合失調症のための治療を受けていない。
別の態様では、対象は、(a)レット症候群を有しておらず、(b)レット症候群を有しているもしくは有していると診断された疑いがなく、かつ/または(c)レット症候群のための治療を受けていない。
別の態様では、対象は、(a)自閉症スペクトラム障害を有しておらず、(b)自閉症スペクトラム障害を有しているもしくは有していると診断された疑いがなく、かつ/または(c)自閉症スペクトラム障害のための治療を受けていない。
別の態様では、LINE-1阻害剤は、LINE-1阻害剤と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物として対象に投与される。
別の態様では、LINE-1阻害剤は単剤として対象に投与される。
別の態様では、LINE-1阻害剤は、1種または複数種の任意の治療剤、例えば、認知機能を改善する治療剤、例えば、ドネペジル(アリセプト(登録商標))、酒石酸リバスチグミン(イクセロン(登録商標))、ガランタミンHBr(レミニール(登録商標))、メマンチン(ナメンダ(登録商標))、またはモダフィニル(プロビジル(登録商標))と組み合わせて対象に投与される。別の態様では、LINE-1阻害剤は1種の任意の治療剤と組み合わせて対象に投与される。別の態様では、LINE-1阻害剤は2種の任意の治療剤と組み合わせて対象に投与される。
LINE-1阻害剤および1種または複数種の任意の治療剤は、以下の条件のうちの1つまたは複数の下で組み合わせて投与し得る：異なる周期で、異なる継続期間で、異なる濃度で、異なる投与経路によってなど。
別の態様では、LINE-1阻害剤および1種または複数種の任意の治療剤は、単一の薬学的組成物の一部として組み合わせて対象に投与される。
別の態様では、LINE-1阻害剤および1種または複数種の任意の治療剤は、別々に、例えば、2つ以上の別個の薬学的組成物として、組み合わせて対象に投与される。この場合、例えば、一方がLINE-1阻害剤を含み、もう一方が任意の治療剤を含む、2つの別個の薬学的組成物が対象に投与される。別個の薬学的組成物は、例えば、異なる周期で、異なる持続期間で、異なる投与経路によって対象に投与され得、例えば、LINE-1阻害剤は経口投与され得、任意の治療剤は静脈内または同一の投与経路で投与し得る。
別の態様では、LINE-1阻害剤は、1種または複数種の任意の治療剤の投与の前に、例えば、1種または複数種の任意の治療剤の投与の0.5、1、2、3、4、5、10、12、もしくは18時間、1、2、3、4、5、もしくは6日、または1、2、3、もしくは4週間前に対象に投与される。
別の態様では、LINE-1阻害剤は、1種または複数種の任意の治療剤の投与の後に、例えば、1種または複数種の任意の治療剤の投与の0.5、1、2、3、4、5、10、12、もしくは18時間、1、2、3、4、5、もしくは6日、または1、2、3、もしくは4週間後に対象に投与される。
別の態様では、LINE-1阻害剤および1種または複数種の任意の治療剤は同時に投与される。
別の態様では、LINE-1阻害剤は連続的な投薬スケジュールに従って対象に投与される。
別の態様では、LINE-1阻害剤は断続的な投薬スケジュールに従って対象に投与される。
別の態様では、LINE-1阻害剤は対象に経口投与される。
本明細書において提供される治療方法はLINE-1阻害剤を、その意図した目的を達成するのに有効な量で対象に投与する工程を含む。個々のニーズは異なるが、各成分の有効量の至適範囲の決定は当技術分野の技術の範囲内である。典型的には、LINE-1阻害剤は、約0.01mg/kg～約500mg/kg、約0.05mg/kg～約100mg/kg、約0.05mg/kg～約50mg/kg、または約0.05mg/kg～約10mg/kgの量で投与される。1つの態様では、LINE-1阻害剤は1日1回投与される。別の態様では、LINE-1阻害剤は1日2回投与される。1つの態様では、LINE-1阻害剤は1日3回投与される。1つの態様では、LINE-1阻害剤は1日4回投与される。これらの投与量は例示的であり、より高いかまたはより低い投与量が相応しい個々の事例があり得、そのようなものは本開示の範囲内である。実施においては、医師が個々の対象に最も適した実際の投与レジメンを決定するが、これは特定の対象の年齢、体重、および反応に応じて異なり得る。
単位用量はLINE-1阻害剤を約0.01mg～約1000mg、例えば、約1mg～約500mg、例えば、約1mg～約250mg、例えば、約1mg～約150mg、例えば、約1mg～約100mg含み得る。例えば、LINE-1阻害剤の単位経口用量は、例えば、イスラトラビルを1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、もしくは10mg、またはセンサブジンを10mg、25mg、50mg、75mg、もしくは100mg含み得る。単位用量は、例えば、1つまたは複数の錠剤またはカプセルとして、1日に1回または複数回投与し得る。単位用量はあらゆる好適な経路によっても、例えば、経口的に、IV、吸入または皮下的に対象に投与し得る。実施においては、医師が個々の対象に最も適した実際の投与レジメンを決定するが、これは特定の対象の年齢、体重、および反応に応じて異なり得る。
1つの態様では、LINE-1阻害剤は1日1回、1日2回、1日3回、または1日4回、約0.1mg～約100mgの量で対象に投与される。別の態様では、LINE-1阻害剤は1日あたり約1mg～約50mgの量で対象に投与される。
1つの態様では、LINE-1阻害剤は単回用量で対象に投与される。別の態様では、LINE-1阻害剤は2つの分割用量で対象に投与される。別の態様では、LINE-1阻害剤は3つの分割用量で対象に投与される。別の態様では、LINE-1阻害剤は4つの分割用量で対象に投与される。
LINE-1阻害剤は未加工の化学物質の形態で、または好適な薬学的に許容される担体と組み合わせてLINE-1阻害剤を含有する薬学的組成物の一部として、対象に投与し得る。そのような担体は薬学的に許容される賦形剤、ベヒクル、および助剤より選択し得る。「薬学的に許容される担体」、「薬学的に許容されるベヒクル」、または「薬学的に許容されるベヒクル」という用語は標準的な薬学的担体、溶媒、界面活性剤、またはベヒクルのいずれも包含する。好適な薬学的に許容されるベヒクルは水性ベヒクルおよび非水性ベヒクルを含む。標準的な薬学的担体およびそれらの配合はRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995に記載されている。
LINE-1阻害剤を含む薬学的組成物は、LINE-1阻害剤を約0.01～99重量パーセント、例えば、約0.25～75重量パーセント、例えば、LINE-1阻害剤を重量で約1％、約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、または約75％含有し得る。
LINE-1阻害剤、またはLINE-1阻害剤を含む薬学的組成物は、あらゆる好適な経路によって、例えば、経口、頬側、吸入、舌下、直腸、膣、嚢内、または腰椎穿刺による髄腔内、経尿道、鼻、経皮(percutaneous)、すなわち、経皮(transdermal)、または非経口(静脈内、筋肉内、皮下、冠動脈内、皮内、乳房内、腹腔内、関節内、髄腔内、眼球後、肺内注射および/または特定の部位での外科的移植を含む)投与によって対象に投与し得る。剤形は投与経路に応じて異なる。剤形は錠剤、糖衣錠、遅放性トローチ、カプセル、溶液、懸濁液、経口/点鼻スプレー、経皮パッチ、溶解性薄膜、軟膏、徐放性または制御放出性インプラント、マウスリンスおよびマウスウォッシュ、ゲル、ヘアリンス、ヘアゲル、およびシャンプー、ならびに坐剤や、静注による投与に適した溶液、ならびに皮下注射の投与に適した懸濁液、ならびに再構成に適した粉末を非限定的に含む。非経口投与は針およびシリンジを用いるか、または当技術分野で公知の他の技術を用いて達成し得る。1つの態様では、LINE-1阻害剤は対象に経口投与される。1つの態様では、LINE-1阻害剤は対象に皮下投与される。1つの態様では、LINE-1阻害剤は対象に静脈内投与される。
LINE-1阻害剤およびその薬学的組成物は、LINE-1阻害の有益な効果を経験し得るあらゆる対象に投与し得る。本明細書において用いられる「対象」という用語は、療法を必要とするか、またはそれから恩恵を受ける可能性のある、あらゆるヒトまたは動物を指す。そのような対象のうちで真っ先に挙げられるものは哺乳類、例えば、ヒトであるが、本明細書において提供される方法および組成物はそのように限定されることを意図していない。他の対象は獣医学的動物、例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコなどを含む。1つの態様では、対象はヒトである。1つの態様では、対象は動物である。
LINE-1阻害剤を含む薬学的組成物、製剤、および調製物は従来の混合、造粒、糖衣錠製造、溶解、または凍結乾燥プロセスによって製造される。よって、経口使用のための薬学的調製物は、LINE-1阻害剤を固体賦形剤と組み合わせ、得られた混合物を任意で粉砕し、例えば、錠剤または糖衣錠コアを得るために顆粒の混合物を、所望または必要であれば好適な助剤を加えた後に、加工して取得し得る。
好適な賦形剤は、特に、糖類、例えば、ラクトースもしくはスクロース、マンニトールもしくはソルビトール、セルロース調製物、および/またはリン酸カルシウム、例えば、リン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウムなどの充填剤や、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプンを用いたデンプンペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドンなどの結合剤である。所望であれば、上記のデンプンと共にカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩、などの崩壊剤を加え得る。助剤は好適な流動調整剤および潤滑剤になり得る。好適な助剤は、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムなどのその塩、および/またはポリエチレングリコールを含む。糖衣錠コアは、所望であれば、胃液に耐性のある好適なコーティングを備える。この目的には、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールならびに/または二酸化チタン、ラッカー溶液および好適な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含有していてもよい濃縮糖溶液を用い得る。胃液に耐性のあるコーティングを製造するために、フタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの好適なセルロース調製物の溶液が用いられる。例えば、識別のために、または活性化合物用量の組み合わせに異なる特徴を与えるべく、染料または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに加え得る。
経口的に用い得る他の薬学的調製物は、ゼラチンから作製されるプッシュフィットカプセルや、ゼラチンとグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤とから作製される軟質の密封カプセルを含む。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および任意で安定剤と混合し得る、顆粒形態の活性化合物を含有し得る。ソフトカプセルでは、活性化合物は1つの態様では脂肪油または流動パラフィンなどの好適な液体に溶解されるかまたは懸濁される。さらに、安定剤を加え得る。
経直腸的に用い得る可能な薬学的調製物は、例えば、1つまたは複数の活性化合物と坐剤基剤との組み合わせからなる坐剤を含む。好適な坐剤基剤は、例えば、天然もしくは合成トリグリセリド、またはパラフィン系炭化水素である。さらに、活性化合物と基剤との組み合わせからなるゼラチン直腸カプセルを用いることも可能である。可能な基剤は、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素を含む。
非経口投与に適した製剤は水溶性形態の活性化合物の水溶液、例えば、水溶性塩およびアルカリ溶液を含む。さらに、LINE-1阻害剤の懸濁液を対象に投与し得る。好適な親油性溶媒またはベヒクルは脂肪油、例えば、ゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリド、またはポリエチレングリコール400を含む。水性注射用懸濁液は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および/またはデキストランを含む、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有し得る。任意で、懸濁液は安定剤および他の添加剤も含有し得る。
標準的な薬務に従って製剤化された治療有効量のLINE-1阻害剤が、その必要がある対象に投与される。そのような治療が適応されるかどうかは個々の症例に応じて異なり、存在する兆候、症状、および/または機能不全、特定の兆候、症状、および/または機能不全を発症するリスク、ならびにその他の要因を考慮した医学的評価(診断)に依る。
薬学的組成物はLINE-1阻害剤がその意図された目的を達成するのに有効な量で投与されるものを含む。正確な配合、投与経路、および投与量は診断された状態または疾患を考慮して個々の医師によって決定される。投与の量および間隔は治療効果を維持するのに十分なLINE-1阻害剤のレベルを提供するように個別に調整し得る。
LINE-1阻害剤の毒性および治療有効性は、例えば、対象において毒性を引き起こさない最高用量として規定される化合物の最大耐量(MTD)を決定するための、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手法によって決定し得る。最大耐量と治療効果との用量比が治療指数である。投薬量は採用する剤形および利用する投与経路に応じてこの範囲内で異なり得る。治療有効量の決定は、特に本明細書において提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。
II．キット
別の態様では、本開示は、LINE-1阻害剤、またはLINE-1阻害剤を含む組成物、を含むキットであって、本開示の方法を実施するためのそれらの使用を容易にする様式で包装されたキットを提供する。
1つの態様では、キットは、開示の方法を実施するための化合物または組成物の使用を説明したラベルが容器に貼付されたかまたはキットに含まれた、密封されたボトルまたは入れ物などの容器に包装されたLINE-1阻害剤またはその組成物を含む。1つの態様では、化合物または組成物は単位剤形で包装される。キットはLINE-1阻害剤またはその薬学的組成物の単回用量または複数回用量を含み得る。
別の態様では、キットは、LINE-1阻害剤またはその組成物と、1種もしくは複数種の任意の治療剤またはそれらの組成物とを含む。
III．定義
本明細書において用いられる「LINE-1阻害剤」という用語は、例えば、実施例1に記載されるようにHeLa細胞ベースのデュアルルシフェラーゼアッセイにおいて約50μM以下の最大半減濃度(IC50)で、ヒトLINE-1レトロ転移を阻害する化合物を指し、下記を参照されたい。Jones et al., (2008) PLoS ONE 3(2): e1547. doi:10.1371/journal.pone.0001547; Xie et al., (2011) Nucleic Acids Res. 39(3): e16. doi: 10.1093/nar/gkq1076も参照されたい。別の態様では、IC50は1μM以下である。別の態様では、IC50は0.5μM以下である。別の態様では、IC50は0.25μM以下である。別の態様では、IC50は0.15μM以下である。別の態様では、IC50は0.1μM以下である。別の態様では、IC50は0.05μM以下である。別の態様では、IC50は0.01μM以下である。別の態様では、IC50は0.005μM以下である。別の態様では、LINE-1阻害剤はヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NRTI)である。LINE-1阻害剤は、例えば、WO2020/154656に記載されている。LINE-1阻害剤という用語は、特に示されていない限り、ヒトLINE-1レトロ転位を阻害する化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物を含む。
1つの態様では、LINE-1阻害剤は、イスラトラビル、センサブジン、エルブシタビン、ラミブジン(3TC)、ジドブジン(AZT)、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、スタブジン(d4T)、ザルシタビン(ddC)、ジダノシン(ddI)、エムトリシタビン(FTC)、エンテカビル(ETV)、2',3'-ジデオキシグアノシン(ddG)、2',3'-ジデオキシアデノシン(ddA)、2'-フルオロ-2',3'-ジデオキシアラビノシルアデニン(F-ddA)、またはアバカビル(ABC)である。
別の態様では、LINE-1阻害剤はイスラトラビルである。
別の態様では、LINE-1阻害剤はセンサブジンである。
別の態様では、LINE-1阻害剤はテノホビルアラフェナミドである。
別の態様では、LINE-1阻害剤は、式I
Figure 2024520132000001
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であり、
式中、
Bは、
Figure 2024520132000002
からなる群より選択され；
R1は、水素および-OHからなる群より選択され；
R2は、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され；
R3は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびメチルからなる群より選択され；
R4は、-NH2および-OHからなる群より選択され；
R5は、-NH2および-OHからなる群より選択され；かつ
R6は、水素、フルオロ、クロロ、および-NH2からなる群より選択される。
別の態様では、LINE-1阻害剤は、式II
Figure 2024520132000003
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であり、
式中、R1、R2、R3、およびR4は式Iに関連して定義された通りである。
別の態様では、LINE-1阻害剤は、R3が水素である式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である。
別の態様では、LINE-1阻害剤は、R3がフルオロおよびクロロからなる群より選択される式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である。
別の態様では、LINE-1阻害剤は、R3がメチルである式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である。
別の態様では、LINE-1阻害剤は、R4が-NH2である式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である。
別の態様では、LINE-1阻害剤は、R4が-OHである式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である。
別の態様では、LINE-1阻害剤は、式III
Figure 2024520132000004
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であり、
式中、R1、R2、R5、およびR6は式Iに関連して定義されたとおりである。
別の態様では、LINE-1阻害剤は、R5が-NH2である式IIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である。
別の態様では、LINE-1阻害剤は、R5が-OHである式IIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である。
別の態様では、LINE-1阻害剤は、R6が水素である式IIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である。
別の態様では、LINE-1阻害剤は、R6がクロロである式IIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である。
別の態様では、LINE-1阻害剤は、R6がフルオロである式IIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である。
別の態様では、LINE-1阻害剤は、R6が-NH2である式III、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である。
別の態様では、LINE-1阻害剤は、R1が水素である式I～IIIのうちのいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である。
別の態様では、LINE-1阻害剤は、R1が-OHである式I～IIIのうちのいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である。
別の態様では、LINE-1阻害剤は、R2がメチルである式I～IIIのうちのいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である。
別の態様では、LINE-1阻害剤は、R2がエチニルである式I～IIIのうちのいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である。
別の態様では、LINE-1阻害剤は、R2が-CNである式I～IIIのうちのいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である。
別の態様では、LINE-1阻害剤は、下記の表Aからなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である:
（表Ａ）
Figure 2024520132000005
Figure 2024520132000006
別の態様では、LINE-1阻害剤は、下記の表Bからなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である:
（表Ｂ）
Figure 2024520132000007
Figure 2024520132000008
Figure 2024520132000009
別の態様では、LINE-1阻害剤は、下記の表Cからなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である:
（表Ｃ）
Figure 2024520132000010
Figure 2024520132000011
Figure 2024520132000012
Figure 2024520132000013
Figure 2024520132000014
表A～Cの化合物は、例えば、Nomura et al., J. Med. Chem. 42:2901-2908 (1999); Ohrui, H., Proc. Jpn. Acad. Ser. B 87:53-65 (2011); Banuelos-Sanchez et al., Cell Chemical Biology 26:1095-1109 (2019); Kirby et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 57:6254-6264 (2013)、またはJP Patent No. 6767011に見出し得る。
本明細書において用いられる「互変異性体」という用語は、平衡状態で共に存在し、分子内の原子、例えば、水素、または基の移動によって入れ替わる、化合物の2つ以上の異性体のそれぞれを指す。特定のLINE-1阻害剤は互変異性体として存在し得る。互変異性体が可能な状況では、本開示はすべての互変異性体形態を含む。例えば、チャート1に示されるように、R4が-OHである場合、ラクチムおよびラクタム互変異性体の両方が式IIに包含され、R4が-NH2である場合、アミノおよびイミノ互変異性体の両方が式IIに包含される。
Figure 2024520132000015
同様に、チャート2に示されるように、R5が-OHである場合、ラクチムおよびラクタム互変異性体の両方が式IIIに包含され、R5が-NH2である場合、アミノおよびイミノ互変異性体の両方が式IIIに包含される。
Figure 2024520132000016
チャート1および2の平衡矢印は平衡の位置を示すことを意図しておらず、2つの互変異性体形態間に平衡が存在することのみを示している。
1つの態様では、LINE-1阻害剤はイスラトラビルである。イスラトラビルは以下の化学構造を有する化合物である。
Figure 2024520132000017
イスラトラビル(EDdA、MK-8591または2'-デオキシ-4'-エチニル-2-フルオロアデノシンとしても公知である)およびその合成方法はU.S. Pat. No. 7,625,877に記載されている。
いくつかの態様では、イスラトラビルは約0.1mg～約20mg、例えば、約0.5mg～約15mg、例えば、約1mg～約10mgの範囲の量で対象に毎日投与される。いくつかの態様では、1日あたり約0.1mg、約0.15mg、約0.2mg、約0.25mg、約0.3mg、約0.35mg、約0.4mg、約0.45mg、約0.5mg、約0.55mg、約0.6mg、約0.65mg、約0.7mg、約0.75mg、約0.8mg、約0.85mg、約0.9mg、約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、または約10mgのイスラトラビルが対象に投与される。
1つの態様では、LINE-1阻害剤はセンサブジンである。センサブジンは以下の化学構造を有する化合物である。
Figure 2024520132000018
センサブジン(4'-Ed4T、4'-エチニル-d4T、4'-エチニルスタブジン、BMS-986001、OBP-601、フェスチナビルとしても公知である)およびその合成方法はU.S. Pat. No. 7,589,078に記載されている。
1つの態様では、LINE-1阻害剤はエルブシタビンである。エルブシタビンは以下の化学構造を有する化合物である。
Figure 2024520132000019
エルブシタビンおよびその合成方法はU.S. Pat. No. 5,627,160に記載されている。
開示を説明する文脈における(特に請求項の文脈における)「1つの（a）」、「1つの（an）」、「その（the）」という用語および類似の指示対象は、特に示されていない限り、単数および複数の両方をカバーすると解釈されたい。本明細書における値の範囲の記載は、本明細書において特に示されていない限り、範囲内に入るそれぞれ別の値を個別に参照する簡便な方法として機能することのみを意図しており、それぞれ別の値はそれが本明細書において個別に記載されているかのように明細書に組み入れられる。本明細書において提供されるあらゆるすべての例、または例示的な用語、例えば、「など」の使用は開示をよりよく説明することのみを意図しており、特に記載のない限り開示の範囲に対する限定ではない。明細書における文言は請求項に記載されていない要素が開示の実施に不可欠であることを示していると解釈されるべきではない。
本明細書において用いる「約」という用語は表記の数の±10％を含む。よって「約10」は9～11を意味する。
本明細書において用いられるように、「認知力を向上させる」または「認知力の向上」などの用語は、認知能力の少なくとも1つの局面のレベルを、例えば、本明細書において提供される方法に係る治療前のベースラインレベルと比べて、増加させるまたは改善させることを指す。例えば、いくつかの態様によれば、認知力の向上は、安定した、すなわち継続的には低下しない、認知欠損を有する対象において達成される。別の態様によれば、対象は、例えば、外傷性、腫瘍関連性または虚血性の脳損傷からの自然回復または医学的に補助された回復時に、継時的に軽減する認知欠損を有する。そのような対象では、本開示の方法は、他の方法で起こるであろうものよりも程度が大きいかまたは短期間での認知力の向上をもたらし得る。認知力の向上は、必ずしもというわけではないが、プラセボ治療との比較によって評価し得る。
本明細書において用いられるように、「認知機能低下を阻害する」などの用語は、認知能力の少なくとも1つの局面のレベルにおける低下の進行を遅らせる、減速させる、遅延させる、減少させる、阻止する、および逆転させることのいずれかを指す。換言すると、認知機能低下の阻害は、必ずしもベースラインよりも高いレベルである必要はないが、本明細書において提供される方法に係る治療がない場合に対象が示すであろう認知能力の少なくとも1つの局面よりも高いレベルを示す対象によって特徴付けられる。認知機能低下の阻害は、必ずしもというわけではないが、プラセボ治療との比較によって評価し得る。
本明細書において用いられるように、「治療する(treat)」、「治療すること(treating)」、「治療(treatment)」などの用語は、認知欠損障害および/またはそれに関連する症状を排除すること、減少させること、または軽減することを指す。除外するものではないが、認知欠損を治療することは、認知欠損またはそれに関連する症状が完全に排除されることを必要としていない。しかしながら、1つの態様では、LINE-1阻害剤の投与は認知的および関連する症状の排除をもたらす。
本明細書において用いられるように、「予防する(prevent)」、「予防すること(preventing)」、「予防(prevention)」などの用語は、認知欠損障害および/またはそれに関連する症状の発症を予防するか、または対象が認知欠損障害を獲得するのを妨げる方法を指す。「予防する」、「予防すること」、および「予防」という用語は、認知欠損障害および/またはそれに付随する症状の発症を遅延させること、ならびに対象が認知欠損障害を獲得するリスクを低減することも含む。「予防する」、「予防すること」および「予防」という用語は、認知欠損障害が再発または認知欠損障害が再現していないが、そのリスクがあるかもしくはそれが生じやすい対象において、認知欠損障害を再発するか、または以前に制御された認知欠損障害を再現する可能性を低減させることを指す「予防的治療」も含む。
改善させ得るか、またはその低下を遅らせ、減速させ、遅延させ、低減させ、停止させ、もしくは逆転させ得る認知能力の局面は、記憶獲得、記憶保持、知覚、学習、言語的および数値的スキル、社会的スキル、および/またはコミュニケーションスキルを非限定的に含む。少なくとも1つの認知能力の局面に対する有益な効果が治療の成功を表すが、場合によっては認知能力のうちの1つより多い局面が有益な応答を示す。モントリオール認知評価(MoCA)試験、一般開業医認知評価(GPCOG)、ミニメンタルステート検査(MMSE)、およびミニコグテストを非限定的に含む、1つまたは複数の認知力検査を用いて認知力の問題をチェックし得る。
本明細書において用いられるように、「認知欠損障害」という用語は、対象が認知能力の少なくとも1つの局面を異常に低いレベルで示す、あらゆる障害を指す。本明細書において提供される方法によって治療可能な認知欠損障害は、学習障害、記憶障害、知覚障害、注意欠陥/多動性障害、自閉症またはアスペルガー症候群に伴う認知障害、軽度認知障害、加齢性認知機能低下、外傷性、腫瘍関連性または虚血性の脳損傷(脳卒中、出血、塞栓症、血栓症または動脈瘤破裂などの急性脳血管事象を含む)に伴う認知障害、薬物またはアルコール関連性認知障害などを非限定的に含む。
本明細書において用いられる「治療有効量」という用語は、認知欠損障害の1つもしくは複数の症状の軽減をもたらすか、または認知欠損の進行を防止するか、または認知欠損障害の退行を引き起こすのに十分なLINE-1阻害剤の量を指す。例えば、認知欠損障害の治療に関して、1つの態様では、治療有効量とは認知能力の少なくとも1つの局面に対して有益な効果を引き起こすLINE-1阻害剤の量を指す。治療有効量は典型的には主治医によって決定される。例えば、所望の治療効果を維持するのに十分なLINE-1阻害剤の血漿レベルを提供するために投与の量および間隔を個別に調整し得る。所望の用量は、単回用量で、または適切な間隔で投与される複数回用量として、例えば、1日あたり1回、2回、3回、4回、またはそれ以上の分割用量として都合よく投与し得る。
「容器」という用語はLINE-1阻害剤を保存、運搬、分配、および/または取り扱いに適したあらゆる容器および梱包を意味する。非限定的で例示的な容器はバイアル、アンプル、ボトル、およびシリンジを含む。
「添付文書」という用語は、医師、薬剤師、および対象が製品の使用に関して情報に基づいた判断を下すために必要な安全性および有効性データとともに、製品の投与方法の説明を提供する、医薬製品に付随する情報を意味する。パッケージ添付文書は概して医薬製品のための「ラベル」とみなされる。
いくつかの態様では、組み合わせて投与される場合、2種以上の治療剤が相乗効果を有し得る。本明細書において用いられる「シナジー」、「相乗的な」、「相乗的に」という用語、および「相乗効果」または「相乗的組み合わせ」または「相乗的組成物」におけるようなそれらの派生語は、薬剤と少なくとも1種の追加の治療剤との組み合わせの生物学的活性が、個別に投与された場合のそれぞれの薬剤の生物学的活性の合計よりも大きくなる状況を指す。例えば、本明細書において用いられる「相乗的に有効な」という用語は、薬物の効果全体をそれぞれの薬物の個々の効果の合計よりも大きくするLINE-1阻害剤と別の治療剤との間の相互作用を指す。Berenbaum, Pharmacological Reviews 41:93-141 (1989)。
本明細書において用いられる「間欠用量投与」、「間欠投与スケジュール」という用語、および同様の用語は対象へのLINE-1阻害剤の、連続的ではない、投与を指す。
LINE-1阻害剤の間欠用量投与は連続投与で達成される有効性を維持または向上し得るが、副作用がより少ない、例えば、体重減少がより少ない。本開示において有用な間欠用量投与レジメンは、治療有効量のLINE-1阻害剤を、その必要がある対象に提供するあらゆる不連続投与レジメンを包含する。間欠投与レジメンは、連続投与レジメンで用いられるであろうものと同等であるか、それより低い、またはそれより高い用量のLINE-1阻害剤を用い得る。LINE-1阻害剤の間欠用量投与の利点は、安全性の向上、毒性の低下、例えば、体重減少の低下、曝露の増加、有効性の増加、および/または対象のコンプライアンスの向上を非限定的に含む。これらの利点は、LINE-1阻害剤が単剤として投与される場合、または1種または複数種の任意の治療剤と組み合わされて投与される場合に実現し得る。LINE-1阻害剤が対象に投与される予定の日に、投与は、例えば、1日1回、1日2回、1日3回、1日4回またはそれ以上という、単回または分割用量で行い得る。投与は、例えば、経口、静脈内、または皮下などのあらゆる適切な経路を介しても行い得る。1つの態様では、LINE-1阻害剤は化合物が投与される予定の日に対象に1回(QD)または2回(BID)投与される。
対象へのLINE-1阻害剤と1種または複数種の任意の治療剤との投与に関連して用いられる「組み合わせて」という表現は、LINE-1阻害剤と1種または複数種の任意の治療剤とを一緒に、例えば、単一の薬学的組成物もしくは製剤の一部として、または別々に、例えば、2つ以上の別個の薬学的組成物もしくは製剤の一部として対象に投与し得ることを意味する。よって、対象へのLINE-1阻害剤と1種または複数種の任意の治療剤との投与に関連して用いられる「組み合わせて」という表現は、LINE-1阻害剤と1種または複数種の任意の治療剤とが異なる時間に対象に投与されるか、または同時、または実質的に同時、例えば、30分未満の間隔で投与される、逐次的な様式でのLINE-1阻害剤と1種または複数種の任意の治療剤との投与を包含することを意図している。同時投与は、例えば、LINE-1阻害剤および1種または複数種の任意の治療剤それぞれを一定の比率で有する単一カプセル、またはLINE-1阻害剤および1種または複数種の任意の治療剤それぞれごとに複数の単一カプセルを対象に投与することによって達成し得る。LINE-1阻害剤と1種または複数種の任意の治療剤との逐次的または実質的に同時の投与は、経口経路、静脈内経路、皮下経路、筋肉内経路などを非限定的に含むあらゆる適切な経路によって達成し得る。LINE-1阻害剤と1種または複数種の任意の治療剤とは同じ経路によってかまたは異なる経路によって投与し得る。例えば、組み合わせのうちの1種または複数種の任意の治療剤とLINE-1阻害剤とは経口投与し得る。代替的には、例えば、LINE-1阻害剤を経口投与し得、1種または複数種の任意の治療剤を静注によって投与し得る。LINE-1阻害剤および1種または複数種の任意の治療剤はまた交互に投与し得る。1つの態様では、LINE-1阻害剤および1種または複数種の任意の治療剤は別々に、例えば、2つ以上の別個の薬学的組成物または製剤の一部として対象に投与される。
IV．具体的な態様
開示は以下の具体的な態様を提供する。
態様1．治療有効量のLINE-1阻害剤を対象に投与する工程を含む、その必要がある対象において認知力を向上させる、認知機能低下を阻害する、認知欠損障害を治療するもしくは予防する、またはCJDを治療するもしくは予防するための方法。
態様2．LINE-1阻害剤が、認知力を向上させるために投与される、態様1の方法。
態様3．LINE-1阻害剤が、認知機能低下を阻害するために投与される、態様1の方法。
態様4．LINE-1阻害剤が、認知欠損障害を治療するまたは予防するために投与される、態様1の方法。
態様5．認知欠損障害が、学習障害、記憶障害、知覚障害、注意欠陥/多動性障害、自閉症もしくはアスペルガー症候群に伴う障害、軽度認知障害、加齢性認知機能低下、外傷性、腫瘍関連性もしくは虚血性の脳損傷に伴う障害、薬物関連性認知障害、またはアルコール関連性認知障害である、態様4の方法。
態様6．LINE-1阻害剤が、イスラトラビル、センサブジン、エルブシタビン、ラミブジン(3TC)、ジドブジン(AZT)、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、スタブジン(d4T)、ザルシタビン(ddC)、ジダノシン(ddI)、エムトリシタビン(FTC)、エンテカビル(ETV)、2',3'-ジデオキシグアノシン(ddG)、2',3'-ジデオキシアデノシン(ddA)、2'-フルオロ-2',3'-ジデオキシアラビノシルアデニン(F-ddA)、またはアバカビル(ABC)である、態様1～5のいずれかの方法。
態様7．LINE-1阻害剤がイスラトラビルである、態様6の方法。
態様8．LINE-1阻害剤がセンサブジンである、態様6の方法。
態様9．LINE-1阻害剤が、式I
Figure 2024520132000020
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であり、
式中、
Bは、
Figure 2024520132000021
からなる群より選択され；
R1は、水素および-OHからなる群より選択され；
R2は、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され；
R3は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびメチルからなる群より選択され；
R4は、-NH2および-OHからなる群より選択され；
R5は、-NH2および-OHからなる群より選択され；かつ
R6は、水素、フルオロ、クロロ、および-NH2からなる群より選択される、
態様1～5のいずれかの方法。
態様10．LINE-1阻害剤が、式II
Figure 2024520132000022
の化合物であるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である、態様9の方法。
態様11．R3が水素である、態様10の方法。
態様12．R3が、フルオロおよびクロロからなる群より選択される、態様10の方法。
態様13．R3がメチルである、態様10の方法。
態様14．R4が-NH2である、態様10～13のいずれかの方法。
態様15．R4が-OHである、態様10～13のいずれかの方法。
態様16．LINE-1阻害剤が、式III
Figure 2024520132000023
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である、態様9の方法。
態様17．R5が-NH2である、態様16の方法。
態様18．R5が-OHである、態様16の方法。
態様19．R6が水素である、態様16～18のいずれかの方法。
態様20．R6がクロロである、態様16～18のいずれかの方法。
態様21．R6がフルオロである、態様16～18のいずれかの方法。
態様22．R6が-NH2である、態様16～28のいずれかの方法。
態様23．R1が水素である、態様9～22のいずれかの方法。
態様24．R1が-OHである、態様9～22のいずれかの方法。
態様25．R2がメチルである、態様9～24のいずれかの方法。
態様26．R2がエチニルである、態様9～24のいずれかの方法。
態様27．R2が-CNである、態様9～24のいずれかの方法。
態様28．LINE-1阻害剤が、
Figure 2024520132000024
からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは表Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは表Cの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である、態様9の方法。
態様29．LINE-1阻害剤が、LINE-1阻害剤と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物として投与される、態様1～28のいずれかの方法。
態様30．1種または複数種の任意の治療剤を対象に投与する工程をさらに含む、態様1～29のいずれかの方法。
態様31．対象が、(a)HIVウイルスに感染しておらず、(b)HIVウイルスに感染している疑いがなく、かつ/または(c)HIVウイルスの感染を予防するための治療を受けていない、態様1～30のいずれかの方法。
態様32．その必要がある対象において、認知力を向上させる、認知機能低下を阻害する、認知欠損障害を治療するもしくは予防する、またはCJDを治療するもしくは予防するための使用のためのLINE-1阻害剤。
態様33．認知力を向上させるために投与される、態様32の使用のためのLINE-1阻害剤。
態様34．認知機能低下を阻害するために投与される、態様32の使用のためのLINE-1阻害剤。
態様35．認知欠損障害を治療するまたは予防するために投与される、態様32の使用のためのLINE-1阻害剤。
態様36．認知欠損障害が、学習障害、記憶障害、知覚障害、注意欠陥/多動性障害、自閉症もしくはアスペルガー症候群に伴う障害、軽度認知障害、加齢性認知機能低下、外傷性、腫瘍関連性もしくは虚血性の脳損傷に伴う障害、薬物関連性認知障害、またはアルコール関連性認知障害である、態様35の使用のためのLINE-1阻害剤。
態様37．イスラトラビル、センサブジン、エルブシタビン、ラミブジン(3TC)、ジドブジン(AZT)、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、スタブジン(d4T)、ザルシタビン(ddC)、ジダノシン(ddI)、エムトリシタビン(FTC)、エンテカビル(ETV)、2',3'-ジデオキシグアノシン(ddG)、2',3'-ジデオキシアデノシン(ddA)、2'-フルオロ-2',3'-ジデオキシアラビノシルアデニン(F-ddA)、またはアバカビル(ABC)である、態様32～36のいずれかの使用のためのLINE-1阻害剤。
態様38．イスラトラビルである、態様37の使用のためのLINE-1阻害剤。
態様39．センサブジンである、態様37の使用のためのLINE-1阻害剤。
態様40．式I
Figure 2024520132000025
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であり、
式中、
Bは、
Figure 2024520132000026
からなる群より選択され；
R1は、水素および-OHからなる群より選択され；
R2は、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され；
R3は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびメチルからなる群より選択され；
R4は、-NH2および-OHからなる群より選択され；
R5は、-NH2および-OHからなる群より選択され；かつ
R6は、水素、フルオロ、クロロ、および-NH2からなる群より選択される、
態様32～36のいずれかの使用のためのLINE-1阻害剤。
態様41．式II
Figure 2024520132000027
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である、態様40の使用のためのLINE-1阻害剤。
態様42．R3が水素である、態様41の使用のためのLINE-1阻害剤。
態様43．R3が、フルオロおよびクロロからなる群より選択される、態様41の使用のためのLINE-1阻害剤。
態様44．R3がメチルである、態様41の使用のためのLINE-1阻害剤。
態様45．R4が-NH2である、態様41～44のいずれかの使用のためのLINE-1阻害剤。
態様46．R4が-OHである、態様41～44のいずれかの使用のためのLINE-1阻害剤。
態様47．式III
Figure 2024520132000028
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である、態様40の使用のためのLINE-1阻害剤。
態様48．R5が-NH2である、態様47の使用のためのLINE-1阻害剤。
態様49．R5が-OHである、態様47の使用のためのLINE-1阻害剤。
態様50．R6が水素である、態様47～49のいずれかの使用のためのLINE-1阻害剤。
態様51．R6がクロロである、態様47～49のいずれかの使用のためのLINE-1阻害剤。
態様52．R6がフルオロである、態様47～49のいずれかの使用のためのLINE-1阻害剤。
態様53．R6が-NH2である、態様47～49のいずれかの使用のためのLINE-1阻害剤。
態様54．R1が水素である、態様40～53のいずれかの使用のためのLINE-1阻害剤。
態様55．R1が-OHである、態様40～53のいずれかの使用のためのLINE-1阻害剤。
態様56．R2がメチルである、態様40～55のいずれかの使用のためのLINE-1阻害剤。
態様57．R2がエチニルである、態様40～55のいずれかの使用のためのLINE-1阻害剤。
態様58．R2が-CNである、態様40～55のいずれかの使用のためのLINE-1阻害剤。
態様59．LINE-1阻害剤が、
Figure 2024520132000029
からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは表Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは表Cの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である、態様40の使用のためのLINE-1阻害剤。
態様60．LINE-1阻害剤と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物として投与される、態様32～59のいずれかの使用のためのLINE-1阻害剤。
態様61．1種または複数種の任意の治療剤を対象に投与する工程をさらに含む、態様32～60のいずれかの使用のためのLINE-1阻害剤。
態様62．対象が、(a)HIVウイルスに感染しておらず、(b)HIVウイルスに感染している疑いがなく、かつ/または(c)HIVウイルスの感染を予防するための治療を受けていない、態様32～61のいずれかの使用のためのLINE-1阻害剤。
態様63．その必要がある対象において、認知力を向上させる、認知機能低下を阻害する、認知欠損障害を治療するもしくは予防する、またはCJDを治療するもしくは予防するための医薬の製造におけるLINE-1阻害剤の使用。
態様64．LINE-1阻害剤が、認知力を向上させるために投与される、態様63の使用。
態様65．LINE-1阻害剤が、認知機能低下を阻害するために投与される、態様63の使用。
態様66．LINE-1阻害剤が、認知欠損障害を治療するまたは予防するために投与される、態様63の使用。
態様67．認知欠損障害が、学習障害、記憶障害、知覚障害、注意欠陥/多動性障害、自閉症もしくはアスペルガー症候群に伴う障害、軽度認知障害、加齢性認知機能低下、外傷性、腫瘍関連性もしくは虚血性の脳損傷に伴う障害、薬物関連性認知障害、またはアルコール関連性認知障害である、態様66の使用。
態様68．LINE-1阻害剤が、イスラトラビル、センサブジン、エルブシタビン、ラミブジン(3TC)、ジドブジン(AZT)、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、スタブジン(d4T)、ザルシタビン(ddC)、ジダノシン(ddI)、エムトリシタビン(FTC)、エンテカビル(ETV)、2',3'-ジデオキシグアノシン(ddG)、2',3'-ジデオキシアデノシン(ddA)、2'-フルオロ-2',3'-ジデオキシアラビノシルアデニン(F-ddA)、またはアバカビル(ABC)である、態様63～67のいずれかの使用。
態様69．LINE-1阻害剤がイスラトラビルである、態様68の使用。
態様70．LINE-1阻害剤がセンサブジンである、態様68の使用。
態様71．LINE-1阻害剤が、式I
Figure 2024520132000030
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であり、
式中、
Bは、
Figure 2024520132000031
からなる群より選択され；
R1は、水素および-OHからなる群より選択され；
R2は、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され；
R3は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびメチルからなる群より選択され；
R4は、-NH2および-OHからなる群より選択され；
R5は、-NH2および-OHからなる群より選択され；かつ
R6は、水素、フルオロ、クロロ、および-NH2からなる群より選択される、
態様63～67のいずれかの使用。
態様72．LINE-1阻害剤が、式II
Figure 2024520132000032
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である、態様71の使用。
態様73．R3が水素である、態様72の使用。
態様74．R3が、フルオロおよびクロロからなる群より選択される、態様72の使用。
態様75．R3がメチルである、態様72の使用。
態様76．R4が-NH2である、態様72～75のいずれかの使用。
態様77．R4が-OHである、態様72～75のいずれかの使用。
態様78．LINE-1阻害剤が、式III
Figure 2024520132000033
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である、態様71の使用。
態様79．R5が-NH2である、態様78の使用。
態様80．R5が-OHである、態様78の使用。
態様81．R6が水素である、態様78～80のいずれかの使用。
態様82．R6がクロロである、態様78～80のいずれかの使用。
態様83．R6がフルオロである、態様78～80のいずれかの使用。
態様84．R6が-NH2である、態様78～80のいずれかの使用。
態様85．R1が水素である、態様71～84のいずれかの使用。
態様86．R1が-OHである、態様71～84のいずれかの使用。
態様87．R2がメチルである、態様71～86のいずれかの使用。
態様88．R2がエチニルである、態様71～86のいずれかの使用。
態様89．R2が-CNである、態様71～86のいずれかの使用。
態様90．LINE-1阻害剤が、
Figure 2024520132000034
からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは表Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは表Cの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である、態様71の使用。
態様91．LINE-1阻害剤が、LINE-1阻害剤と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物として投与される、態様63～90のいずれかの使用。
態様92．1種または複数種の任意の治療剤を対象に投与する工程をさらに含む、態様63～91のいずれかの使用。
態様93．対象が、(a)HIVウイルスに感染しておらず、(b)HIVウイルスに感染している疑いがなく、かつ/または(c)HIVウイルスの感染を予防するための治療を受けていない、態様63～92のいずれかの使用。
態様94．その必要がある対象において認知力を向上させる、認知機能低下を阻害する、または認知欠損障害を治療するもしくは予防するための、LINE-1阻害剤またはその薬学的組成物と、LINE-1阻害剤またはその薬学的組成物の投与説明書とを含む、キット。
態様95．LINE-1阻害剤が、CJDを治療するまたは予防するために投与される、態様1または6～31のいずれかの方法。
態様96．CJDを治療するまたは予防するために投与される、態様32または37～62のいずれかの使用のためのLINE-1阻害剤。
態様97．LINE-1阻害剤が、CJDを治療するまたは予防するために投与される、態様63または68～93のいずれかの使用。
態様98．その必要がある対象においてCJDを治療するまたは予防するための、LINE-1阻害剤またはその薬学的組成物と、LINE-1阻害剤またはその薬学的組成物の投与説明書とを含む、キット。
実施例1
ヒトLINE-1レトロ転移アッセイ
イスラトラビルおよび他の化合物を以下の手順に従ってHeLa細胞におけるヒトLINE-1のレトロ転移活性の阻害について試験した。
加湿した5％CO2インキュベーター内で、10％熱不活化ウシ胎児血清(Thermo Fisher)を補充した4500mg/Lグルコース、L-グルタミン、ピルビン酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウム(Sigma)の高グルコースダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)中にてHeLa子宮頸癌細胞を37℃で培養した。
いくつかの変更を加えたが、記載(Xie, et al., 2011)されているように、レポータープラスミドpYX017を用いてアッセイを実施した。レポーターアッセイを96ウェル白色光学ボトムプレート内で実施した。トランスフェクションおよび化合物処理の24時間前にHeLa細胞をウェルに播種して、トランスフェクション当日に細胞が約30％コンフルエントになるようにした。様々な細胞プレーティング密度を試験して、2×103個の細胞密度が最適であると決定した。
化合物をDMSOに再懸濁した。DMSO中で段階希釈液(1:3)を調製した。2μlの化合物希釈液を1mlの培養培地に加えることによって化合物を様々な濃度で含む培地を調製した。培地中のDMSOの最終濃度は0.2％であった。
FuGENE(登録商標)HDトランスフェクション試薬(Promega, E2311, Lot 382574およびLot 397842)を用いてプラスミドを細胞にトランスフェクトした。トランスフェクション試薬：OpiMEM(Thermo Fisher)中でメーカーの指示書に従ってDNA混合物を調製した。様々な比率のトランスフェクション試薬とDNAを試験して、3:1の比率が最適であると決定した。培養培地を細胞から除去し、廃棄した。トランスフェクション試薬：DNA混合物(5μl)を化合物含有培地(100μl/ウェル)と混合し、これを各ウェルの細胞に加えた。細胞を37℃/5％CO2にて様々な培養時間で培養した。72時間の培養時間が最適であると決定した。
完全な細胞溶解を確実にするために穏やかに振盪させながら、室温で20分間にわたり30μlのパッシブ溶解緩衝液(PLB)を用いてマルチウェルプレート上で細胞を直接溶解したことを除いて、ルシフェラーゼレポーター活性をマルチウェルプレート用のメーカーの指示書に従ってデュアルルシフェラーゼ(登録商標)レポーターアッセイシステム(Promega)で定量した。
ホタルおよびウミシイタケルシフェラーゼのシグナルをSpectraMax i3xマルチモードマイクロプレートリーダーを用いて測定した。100msおよび10msの組込み時間を用いてホタルおよびウミシイタケの信号をそれぞれ測定した。相対的L1活性はホタル/ウミシイタケ*1000またはホタル/ウミシイタケ*10,000として算出される。非線形回帰を用いて用量応答阻害データを4パラメーターロジスティック方程式に当てはめて(Graphpad Prism 8を用いた)、各阻害剤のIC50値を決定した。
結果を表1に提供する。イスラトラビルおよびセンサブジンは、試験した他の逆転写酵素阻害薬と比較して、予想外に優れたヒトLINE-1阻害活性を示した。
（表１）ヒトL1活性の阻害
Figure 2024520132000035
これらの結果は、イスラトラビル、センサブジン、および式I～IIIの化合物が、他の逆転写酵素阻害剤と比較して、驚くほど強力なヒトLINE-1逆転写酵素阻害剤であることを実証している。
実施例2
式I～IIIの化合物は、Ohrui et al., J. Med. Chem. 43:4516-4525 (2000)および/または化合物番号7のために下に記載したように調製し得る。
4-アミノ-1-((2R,4S,5R)-5-エチニル-4-ヒドロキシ-5(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)ピリミジン-2(1H)-オン(化合物番号7)の合成
工程1：4-メチル安息香酸(2R,3S,5R)-5-(4-ベンズアミド-2-オキソピリミジン-1(2H)-イル)-2-エチニル-2-(((4-メチルベンゾイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イルおよび4-メチル安息香酸(2R,3S,5S)-5-(4-ベンズアミド-2-オキソピリミジン-1(2H)-イル)-2-エチニル-2-(((4-メチルベンゾイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イルの合成
Figure 2024520132000036
MeCN(20mL)中のN-(2-オキソ-1H-ピリミジン-4-イル)ベンズアミド(118mg、0.55mmol)の溶液にBTMSA(234mg、1.37mmol)を室温で加えた。得られた混合物を70℃で1時間加熱した。室温まで冷却した後、TMSOTf(122mg、0.55mmol)を加え、混合物を再び70℃まで加熱し、MeCN(5mL)中の4-メチル安息香酸[(2R,3S)-5-アセトキシ-2-エチニル-3-(4-メチルベンゾイル)オキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル(200mg、0.46mmol)の溶液を滴下した。70℃で2時間撹拌した後、反応混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(50mL×2)で抽出した。層を分離し、有機層を濃縮した。石油エーテル中50％EtOAcで溶出する分取TLCによって残渣を精製して、4-メチル安息香酸[(2R,3S,5R)-5-(4-ベンズアミド-2-オキソ-ピリミジン-1-イル)-2-エチニル-3-(4-メチルベンゾイル)オキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル(Rf=0.5)(60mg、収率22％)を白色の固体として、および4-メチル安息香酸[(2R,3S,5S)-5-(4-ベンズアミド-2-オキソ-ピリミジン-1-イル)-2-エチニル-3-(4-メチルベンゾイル)オキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル(Rf=0.4)(60mg、収率22％)を白色の固体として得た。
工程2：4-アミノ-1-((2R,4S,5R)-5-エチニル-4-ヒドロキシ-5(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)ピリミジン-2(1H)-オンの合成
Figure 2024520132000037
THF(5mL)中の4-メチル安息香酸[(2R,3S,5R)-5-(4-ベンズアミド-2-オキソ-ピリミジン-1-イル)-2-エチニル-3-(4-メチルベンゾイル)オキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル(60mg、0.1mmol)の混合物にMeOH(2mL)中のNaOMe(7mg、0.13mmol)の溶液を0℃で滴下し、次いで、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して、化合物番号7(8.8mg、収率34％)を白色の固体として得た。
Figure 2024520132000038
これまで本明細書において化合物、方法、キット、および組成物を十分に説明してきたが、本明細書において提供される方法、化合物、および組成物の範囲またはそれらのあらゆる態様に影響を及ぼすことなく、条件、配合、および他のパラメーターの広範かつ同等な範囲内で同じことを実施できることが当業者には理解されるであろう。本明細書において引用した特許、特許出願、および出版物はすべて、それらの全体において参照により本明細書に全て組み入れられる。

Claims (33)

  1. 治療有効量のLINE-1阻害剤を対象に投与する工程を含む、その必要がある対象において認知力を向上させる、認知機能低下を阻害する、認知欠損障害を治療するもしくは予防する、またはクロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)を治療するもしくは予防するための方法。
  2. LINE-1阻害剤が、認知力を向上させるために投与される、請求項1記載の方法。
  3. LINE-1阻害剤が、認知機能低下を阻害するために投与される、請求項1記載の方法。
  4. LINE-1阻害剤が、認知欠損障害を治療するまたは予防するために投与される、請求項1記載の方法。
  5. 認知欠損障害が、学習障害、記憶障害、知覚障害、注意欠陥/多動性障害、自閉症もしくはアスペルガー症候群に伴う障害、軽度認知障害、加齢性認知機能低下、外傷性、腫瘍関連性もしくは虚血性の脳損傷に伴う障害、薬物関連性認知障害、またはアルコール関連性認知障害である、請求項4記載の方法。
  6. LINE-1阻害剤が、クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)を治療するまたは予防するために投与される、請求項1記載の方法。
  7. LINE-1阻害剤が、イスラトラビル、センサブジン、エルブシタビン、ラミブジン(3TC)、ジドブジン(AZT)、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、スタブジン(d4T)、ザルシタビン(ddC)、ジダノシン(ddI)、エムトリシタビン(FTC)、エンテカビル(ETV)、2',3'-ジデオキシグアノシン(ddG)、2',3'-ジデオキシアデノシン(ddA)、2'-フルオロ-2',3'-ジデオキシアラビノシルアデニン(F-ddA)、またはアバカビル(ABC)である、請求項1～6のいずれか一項記載の方法。
  8. LINE-1阻害剤がイスラトラビルである、請求項7記載の方法。
  9. LINE-1阻害剤がセンサブジンである、請求項7記載の方法。
  10. LINE-1阻害剤が、式I
    Figure 2024520132000039
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であり、
    式中、
    Bは、
    Figure 2024520132000040
    からなる群より選択され；
    R1は、水素および-OHからなる群より選択され；
    R2は、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され；
    R3は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびメチルからなる群より選択され；
    R4は、-NH2および-OHからなる群より選択され；
    R5は、-NH2および-OHからなる群より選択され；かつ
    R6は、水素、フルオロ、クロロ、および-NH2からなる群より選択される、
    請求項1～6のいずれか一項記載の方法。
  11. LINE-1阻害剤が、式II
    Figure 2024520132000041
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である、請求項10記載の方法。
  12. R3が水素である、請求項11記載の方法。
  13. R3が、フルオロおよびクロロからなる群より選択される、請求項11記載の方法。
  14. R3がメチルである、請求項11記載の方法。
  15. R4が-NH2である、請求項11～14のいずれか一項記載の方法。
  16. R4が-OHである、請求項11～14のいずれか一項記載の方法。
  17. LINE-1阻害剤が、式III
    Figure 2024520132000042
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である、請求項10記載の方法。
  18. R5が-NH2である、請求項17記載の方法。
  19. R5が-OHである、請求項17記載の方法。
  20. R6が水素である、請求項17～19のいずれか一項記載の方法。
  21. R6がクロロである、請求項17～19のいずれか一項記載の方法。
  22. R6がフルオロである、請求項17～19のいずれか一項記載の方法。
  23. R6が-NH2である、請求項17～19のいずれか一項記載の方法。
  24. R1が水素である、請求項10～23のいずれか一項記載の方法。
  25. R1が-OHである、請求項10～23のいずれか一項記載の方法。
  26. R2がメチルである、請求項10～25のいずれか一項記載の方法。
  27. R2がエチニルである、請求項10～25のいずれか一項記載の方法。
  28. R2が-CNである、請求項10～25のいずれか一項記載の方法。
  29. LINE-1阻害剤が、
    Figure 2024520132000043
    からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である、請求項10記載の方法。
  30. LINE-1阻害剤が、LINE-1阻害剤と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物として投与される、請求項1～29のいずれか一項記載の方法。
  31. 1種または複数種の任意の治療剤を対象に投与する工程をさらに含む、請求項1～30のいずれか一項記載の方法。
  32. 対象が、(a)HIVウイルスに感染しておらず、(b)HIVウイルスに感染している疑いがなく、かつ/または(c)HIVウイルスの感染を予防するための治療を受けていない、請求項1～31のいずれか一項記載の方法。
  33. その必要がある対象において認知力を向上させる、認知機能低下を阻害する、認知欠損障害を治療するもしくは予防する、またはCJDを治療するもしくは予防するための、LINE-1阻害剤またはその薬学的組成物と、LINE-1阻害剤またはその薬学的組成物の投与説明書とを含む、キット。
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