JP2024510502A - 血漿カリクレインのイミダゾピリジニル阻害剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、血漿カリクレインの阻害剤として有用であり、そのための所望の特性を示す化合物及びその組成物を提供する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年３月１７日に出願された米国仮出願第６３／１６２，４９４号の利益を主張し、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Ｉ．背景技術
血漿カリクレイン（ＰＫａ）は、凝固ＸＩＩａ因子によってその触媒的活性形態に変換され、先天性炎症性反応及び血液凝固の内在性カスケードに寄与する血液中のセリンプロテアーゼチモーゲンである。ｉｎ ｖｉｖｏでこの経路の活性化をもたらすメカニズムには、活性化血小板から放出されるポリホスフェートとの相互作用及びＰＫａの主要な生理的阻害因子であるＣ１阻害因子（Ｃ１－ＩＮＨ）の欠損症が含まれる。高分子量キニノゲンのＰＫａ媒介切断は、強力な血管拡張因子及びブラジキニン２受容体を活性化する炎症誘発性ノナペプチドブラジキニン（ＢＫ）を生成する。その後のカルボキシペプチダーゼによるＢＫの切断は、ｄｅｓ－Ａｒｇ９－ＢＫを生成し、これがＢ１受容体を活性化する。Ｂ１受容体とＢ２受容体は両方とも、血管、グリア、及び神経の細胞型によって発現され、最も高いレベルの網膜発現が神経節細胞層及び内核層及び外核層で検出される。Ｂ１及びＢ２受容体の活性化は、血管拡張を引き起こし、血管透過性を増加させる。

ＰＫａはまた、多数の障害、例えば、手、肢、顔、腹部、尿生殖路、及び喉頭に影響を及ぼす炎症の疼痛性の予測不可能な再発性発作によって特性化される常染色体優性疾患である遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）に関連する。ＨＡＥの有病率は、不確定であるが、５０，０００人当たり約１症例であると推定され、人種群間の公知の差はない。ＨＡＥは、ＰＫａ、ブラジキニン、及び血液中の他のセリンプロテアーゼを阻害するＣ１－ＩＮＨの欠損（Ｉ型）または機能不全（ＩＩ型）レベルによって引き起こされる。遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）を有する個体は、Ｃ１－ＩＮＨを欠損しており、その結果、過剰なブラジキニンの生成を起こし、次に、このことが、有痛性、消耗性、かつ潜在的に致死性の腫脹発作を引き起こす。処置されないままだと、ＨＡＥは、主に上気道閉塞により４０％という高い死亡率をもたらし得る。

ＩＩ．発明の概要
本開示は、血漿カリクレインに結合し、その活性を効率的に阻害する多数の化合物の開発に少なくとも部分的に基づく。したがって、本明細書では、血漿カリクレインを標的とするための及び／または血漿カリクレイン媒介疾患及び障害を処置するための化合物及びその使用、ならびに本明細書に開示される化合物を調製するための新規の中間体及びプロセスが提供される。本開示はまた、そのいずれか１つを含む薬学的組成物、及び処置、特に自己免疫疾患、例えば、ＨＡＥの処置のための本明細書における化合物または組成物の使用まで拡張する。

いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：

またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｃｙ^Ａ、Ｃｙ^Ｂ、Ｌ、Ｌ’、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８の各々は、本明細書におけるクラス及びサブクラスで、単独及び組み合わせの両方で定義及び記載されている）を提供する。所定の実施形態では、本発明は、本明細書におけるクラス及びサブクラスで定義及び記載される、式（Ｉ）～（ＶＩ－ｃ）の化合物を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明はまた、式（Ｉ）～（ＶＩ－ｃ）の化合物を使用する方法を提供する。

有利には、本開示の化合物は、治療剤としての使用のための治療的活性及び適切なレベルのバイオアベイラビリティ及び／または適切な半減期を有する。

ＩＩＩ．発明を実施するための形態
Ａ．定義
本発明の化合物には、一般に上記に記載されるものを含み、ならびに本明細書において開示されるクラス、サブクラス、及び化学種によってさらに例示される。本明細書で使用される場合、以下の定義が、特に明記しない限り適用されるものとする。本発明の目的のため、化学元素は、ｔｈｅ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５^ｔｈ Ｅｄに従って特定される。また、有機化学の一般的原理は、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、及び“Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５^ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１（これらの内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。

本明細書において使用される略語は、化学及び生物学分野の範囲内でのそれらの通常の意味を有する。本明細書において記載される化学構造及び式は、化学分野において公知の化学原子価の標準規則に従って構築される。

用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書で使用される場合、完全に飽和であり、または１つ以上の不飽和単位を含有する直鎖（すなわち、非分岐）または分岐、置換または非置換炭化水素鎖、または完全に飽和であり、または１つ以上の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素（本明細書で「カルボシクリル」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される）であって、分子の残部への単一の結合点を有するものを意味する。別途特定されない限り、脂肪族基は、１～６個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１～５個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１～４個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１～３個の脂肪族炭素原子を含有し、さらなる他の実施形態では、脂肪族基は、１～２個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、「脂環式」（または「カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」もしくは「シクロアルキル」）は、完全に飽和であり、または１つ以上の不飽和単位を含有する単環式Ｃ_３～Ｃ_７炭化水素であって、芳香族ではなく、分子の残部への単一の結合点を有するものを指す。好適な脂肪族基としては、直鎖または分岐、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基、及びそれらのハイブリッド、例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニルが挙げられるが、これらに限定されない。

用語「ヘテロ原子」は、１個以上の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素（窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；または複素環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）、またはＮＲ^＋（Ｎ置換されたピロリジニルにおけるような）を含む）を意味する。

本明細書で使用される場合、用語「不飽和」は、部位が１つ以上の不飽和単位を有することを意味する。

用語「アルキレン」は、二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、－（ＣＨ_２）_ｎ－であり、式中、ｎは、正の整数であり、好ましくは１～６、１～４、１～３、１～２、または２～３である。置換されたアルキレン鎖は、１個以上のメチレン基水素原子が置換基で置き換えられているポリメチレン基である。好適な置換基としては、置換された脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。

用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。

用語「アリール」は、合計５～１０個の環員を有する単環系及び二環系を指し、ここで、この系の少なくとも１個の環が芳香族であり、この系の各環が３～７個の環員を有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用され得る。いくつかの実施形態では、８～１０員の二環式アリール基は、任意に置換されたナフチル環である。本発明の所定の実施形態では、「アリール」は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル等が含まれるが、これらに限定されない、１個以上の置換基を有し得る芳香族環系を指す。本明細書で使用される場合、用語「アリール」の範囲内には、芳香族環が、１個以上の非芳香族環に縮合している基、例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル（ｎａｐｈｔｈｉｍｉｄｙｌ）、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチル等も含まれる。

用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル－（ｈｅｔｅｒｏａｒ－）」は、５～１０個の環原子、好ましくは５、６、または９個の環原子を有し、環状配置で共有される６、１０、または１４個のπ電子を有し、炭素原子に加えて、１～５個のヘテロ原子を有する基を指す。ヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアリ－」にはまた、本明細書で使用される場合、ヘテロ芳香族環が１つ以上のアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環に縮合した基であって、ラジカルまたは結合点がヘテロ芳香族環上にある（または二価縮合ヘテロアリーレン環系の場合、少なくとも１つのラジカルまたは結合点がヘテロ芳香族環上にある）ものが含まれる。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であり得る。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素環式芳香族」と互換的に使用され得、これらの用語のいずれも任意に置換されている環が含まれる。

本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、及び「複素環」は互換的に使用され、飽和または部分的不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、１個以上、好ましくは１～４個の上記に定義したヘテロ原子を有する、安定した５～７員の単環式または７～１０員の二環式複素環部位を指す。この文脈において、環原子に関して使用される場合、用語「窒素」には、置換された窒素が含まれる。一例として、酸素、硫黄、または窒素から選択される０～３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分的不飽和の環では、窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）、または^＋ＮＲ（Ｎ置換されたピロリジニルにおけるような）であり得る。

複素環は、そのペンダント基に、任意のヘテロ原子または炭素原子で結合され得、これは安定した構造をもたらし、環原子のいずれかは、任意に置換され得る。そのような飽和または部分的不飽和の複素環式ラジカルの例としては、限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルが挙げられる。用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環部位」、及び「複素環式ラジカル」は、本明細書において互換的に使用され、インドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニル等の、ヘテロシクリル環が１個以上のアリール、ヘテロアリール、または脂環式環に縮合している基であって、ラジカルまたは結合点がヘテロシクリル環上にあるものも含まれる。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式であり得る。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルにより置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキル及びヘテロシクリル部分は独立して任意に置換されている。

本明細書で使用される場合、用語「部分的不飽和」は、少なくとも１つの二重または三重結合を含む環部位を指す。用語「部分的不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図するが、本明細書において定義されるようなアリールまたはヘテロアリール部位が含まれることを意図しない。

本明細書で使用される場合、かつ別途特定されない限り、接尾辞「－エン」は、二価の基を表現するために使用される。したがって、上記の用語のいずれも、その部位の二価のバージョンを記載するために接尾辞「－エン」で修飾され得る。例えば、二価炭素環は「カルボシクリレン」であり、二価アリール環は「アリーレン」であり、二価ベンゼン環は「フェニレン」であり、二価ヘテロ環は「ヘテロシクリレン」であり、二価ヘテロアリール環は「ヘテロアリーレン」であり、二価アルキル鎖は「アルキレン」であり、二価アルケニル鎖は「アルケニレン」であり、二価アルキニル鎖は「アルキニレン」である、等である。

本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、明記される場合、「任意に置換された」部位を含有し得る。一般に、用語「任意に」の後であるかどうかに関わらず、用語「置換された」は、指定された部位の１個以上の水素が、好適な置換基で置き換えられていることを意味する。「置換された」は、構造から明示的または暗示的である１つ以上の水素に適用される（例えば、

は、少なくとも

を指し；

は、少なくとも

を指す）。また、多環式環系において、置換基は、別途示されない限り、任意の個々の環上の水素を置き換え得る（例えば、

は、少なくとも

を指す）。特に明記しない限り、「任意に置換された」基は、当該基の各置換可能な位置に好適な置換基を有し得、任意の所与の構造における２つ以上の位置が、指定された基から選択される２個以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、すべての位置で同一であっても、異なっていてもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定した、または化学的に可能な化合物の形成をもたらすものである。用語「安定した」は、本明細書で使用される場合、化合物であって、それらの生成、検出、ならびに所定の実施形態では、それらの回収、精製、及び本明細書において開示される１つ以上の目的のためのそれらの使用を可能にする条件に供される場合に、実質的に変化しない当該化合物を指す。

「任意に置換された」基の置換可能炭素原子上の好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン；－（ＣＨ_２）_０－４Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０－４ＯＲ°；－Ｏ（ＣＨ_２）_０－４Ｒ°、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－Ｏ（ＣＨ_２）_０－４ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０－４ＣＨ（ＯＲ°）_２；－（ＣＨ_２）_０－４ＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０－４Ｐｈ（Ｒ°で置換されていてもよい）；－（ＣＨ_２）_０－４Ｏ（ＣＨ_２）_０－１Ｐｈ（Ｒ°で置換されていてもよい）；－ＣＨ＝ＣＨＰｈ（Ｒ°で置換されていてもよい）；－（ＣＨ_２）_０－４Ｏ（ＣＨ_２）_０－１－ピリジル（Ｒ°で置換されていてもよい）；－ＮＯ_２；－ＣＮ；－Ｎ_３；－（ＣＨ_２）_０－４Ｎ（Ｒ°）_２；－（ＣＨ_２）_０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０－４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０－４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０－４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°_３；－（ＣＨ_２）_０－４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_０－４ＳＲ°、－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０－４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０－４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°_２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、－（ＣＨ_２）_０－４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０－４ＳＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０－４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０－４Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０－４ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ°；－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０－４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ°_２；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ°；－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°_２；－Ｐ（Ｏ）_２Ｒ°；－Ｐ（Ｏ）Ｒ°_２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°_２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）_２；ＳｉＲ°_３；－（Ｃ_１－４直鎖または分岐アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）_２；または－（Ｃ_１－４直鎖または分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）_２であり、各Ｒ°は、以下に定義されるように置換されていてもよく、独立して、水素、Ｃ_１－６脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－１Ｐｈ、－ＣＨ_２－（５～６員ヘテロアリール環）、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員飽和、部分的不飽和、またはアリール環であり、あるいは上の定義にかかわらず、Ｒ°の２つの独立した存在は、それらの介在原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～１２員飽和、部分的不飽和、もしくはアリール単環式環または二環式環を形成し、これは以下に定義されるように置換されていてもよい。

Ｒ°上の好適な一価置換基（またはＲ°の２つの独立した存在が起こることによってそれらの介在原子と一緒に形成された環）は、独立して、ハロゲン、－（ＣＨ_２）_０－２Ｒ^●、－（ハロＲ^●）、－（ＣＨ_２）_０－２ＯＨ、－（ＣＨ_２）_０－２ＯＲ^●、－（ＣＨ_２）_０－２ＣＨ（ＯＲ^●）_２；－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｎ_３、－（ＣＨ_２）_０－２Ｃ（Ｏ）Ｒ^●、－（ＣＨ_２）_０－２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ_２）_０－２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－（ＣＨ_２）_０－２ＳＲ^●、－（ＣＨ_２）_０－２ＳＨ、－（ＣＨ_２）_０－２ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_０－２ＮＨＲ^●、－（ＣＨ_２）_０－２ＮＲ^● _２、－ＮＯ_２、－ＳｉＲ^● _３、－ＯＳｉＲ^● _３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^●、－（Ｃ_１－４直鎖または分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、または－ＳＳＲ^●であり、各Ｒ^●は、非置換であり、あるいは「ハロ」が先行する場合、１つ以上のハロゲンのみで置換されており、Ｃ_１－４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から独立して選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。

「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価置換基には、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ^＊ _２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^＊、＝ＮＲ^＊、＝ＮＯＲ^＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２－３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２－３Ｓ－が含まれ、Ｒ^＊の各々の独立した出現は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ_１－６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換５～６員飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。「任意に置換された」基の近接する置換可能な炭素に結合した好適な二価置換基には、－Ｏ（ＣＲ^＊ _２）_２－３Ｏ－が含まれ、Ｒ^＊の各々の独立した出現は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ_１－６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換５～６員飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。

Ｒ^＊の脂肪族基上の好適な置換基には、ハロゲン、－Ｒ^●、－（ハロＲ^●）、－ＯＨ、－ＯＲ^●、－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^●、－ＮＲ^● _２、または－ＮＯ_２が含まれ、各Ｒ^●は、非置換であり、あるいは「ハロ」が先行する場合、１つ以上のハロゲンのみで置換されており、独立して、Ｃ_１－４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である。

「任意に置換された」基の置換可能窒素上の好適な置換基には、－Ｒ^†、－ＮＲ^† _２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^† _２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^† _２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^† _２、または－Ｎ（Ｒ^†）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†が含まれ；各Ｒ^†は、独立して、水素、以下に定義されるように置換されていてもよいＣ_１－６脂肪族、非置換－ＯＰｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換５～６員飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であり、あるいは上の定義にかかわらず、Ｒ^†の２つの独立した存在は、それらの介在原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換３～１２員飽和、部分的不飽和、またはアリール単環式環または二環式環を形成する。

Ｒ^†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒ^●、－（ハロＲ^●）、－ＯＨ、－ＯＲ^●、－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^●、－ＮＲ^● _２、または－ＮＯ_２であり、式中、各Ｒ^●は、非置換であり、あるいは「ハロ」が先行する場合、１つ以上のハロゲンのみで置換されており、独立して、Ｃ_１－４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である。

本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容可能な塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等を伴わずに、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容可能な塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれる、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９において薬学的に許容可能な塩を詳細に記載している。

所定の実施形態では、化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することにより再生される。いくつかの実施形態では、化合物の親形態は、極性溶媒における溶解性等の特定の物理的性質が種々の塩形態とは異なる。

特に明記しない限り、本明細書において記載される構造は、当該構造のすべての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何（または立体配座））形態；例えば、各不斉中心についてのＲ配置及びＳ配置、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）及び（Ｅ）立体配座異性体が含まれることも意味する。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物、及び幾何（または立体配座）混合物が、本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形態が、本発明の範囲内である。加えて、特に明記しない限り、本明細書において記載される構造は、１個以上の同位体濃縮された原子が存在することのみが異なる化合物が含まれることも意味する。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置き換え、または^１３Ｃ濃縮炭素もしくは^１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置き換えを含む、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールとして、プローブとして、または本発明による治療剤として有用である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオ異性体として提供される。単一のエナンチオマーは、８０％以上、例えば、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８または９９％のエナンチオマー過剰を指す。単一のジアステレオ異性体過剰は、８０％以上、例えば８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８または９９％の過剰を指す。

本明細書で使用される場合、用語「オキソ」は、炭素原子に二重結合しており、これにより、カルボニルを形成する、酸素を意味する。

記号「

」は、未知の立体化学または混合立体化学を示すための結合として使用される場合を除き、化学部位の、分子または化学式の残部への結合点を示す。

冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、冠詞の文法的対象のうちの１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために本明細書において使用される。一例として、「元素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１個の元素または２個以上の元素を意味する。

「投与レジメン」（または「治療レジメン」）は、その用語が本明細書で使用される場合、典型的に一定時間を隔てて、対象に個別に投与される単位用量（典型的に２つ以上）のセットである。いくつかの実施形態では、所与の治療剤は、１回以上の用量を伴い得る、推奨される投与レジメンを有する。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、各々がお互いに同じ長さの期間隔てられている複数の用量から構成され、いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量から構成され、少なくとも２つの異なる期間で個々の用量が隔てられている。

文脈から理解されるように、「参照」化合物は、関連する比較を可能とするために対象となる特定の化合物に十分に類似するものである。いくつかの実施形態では、参照化合物に関する情報は、特定の化合物に関する情報と同時に得られる。いくつかの実施形態では、参照化合物に関する情報は、履歴的である。いくつかの実施形態では、参照化合物に関する情報は、例えば、コンピュータ可読媒体に保存される。いくつかの実施形態では、参照化合物との対象となる特定の化合物の比較は、化合物と比べた対象となる特定の化合物との同一性、類似性、または差異を確立する。

本明細書で使用される場合、語句「治療剤」は、治療効果を有し、及び／または対象に投与された場合に、所望の生物学的及び／または薬理学的効果を誘発する任意の薬剤を指す。

本明細書で使用される場合、用語「治療的有効量」は、任意の医学的処置に適用可能な妥当な利益／リスク比で、処置される対象に治療効果を与える治療剤の量を指す。治療効果は、客観的（すなわち、いくつかの試験またはマーカーによって測定可能である）または主観的（すなわち、対象が効果の徴候を示すか、または効果を感じる）であり得る。特に、「治療的有効量」は、所望の疾患または病態を処置、改善、または予防するのに有効な、あるいは例えば、当該疾患に関連する症状を改善すること、当該疾患の発症を予防もしくは遅延させること、及び／または当該疾患の症状の重症度もしくは頻度をも軽減することによって検出可能な治療効果または予防効果を示すのに有効な、治療剤の量を指す。治療的有効量は、一般に、複数の単位用量から構成され得る投与レジメンで投与される。任意の特定の治療剤について、治療的有効量（及び／または有効な投与レジメン内での適切な単位用量）は、例えば、投与経路、他の薬学的薬剤との組み合わせに応じて異なり得る。また、任意の特定の対象に特異的な治療的有効量（及び／または単位用量）は、処置されている障害及び障害の重症度；使用される特定の治療剤の活性；使用される特定の組成物；対象の年齢、体重、健康、性別、及び食事；使用される特定の治療剤の投与時間、投与経路、及び／または排出もしくは代謝速度；処置期間；ならびに医学分野において公知の類似の因子を含む種々の因子に依存し得る。

本明細書で使用される場合、用語「処置」（同様に「処置する」または「処置すること」）は、特定の疾患、障害、及び／または病態の１つ以上の症状、特徴、及び／または原因を、部分的または完全に、軽減し、改善し、緩和し、阻害し、それらの発症を遅延させ、それらの重症度を低減し、及び／またはそれらの発生率を低減する物質（例えば、提供される組成物）の任意の投与を指す。そのような処置は、関連する疾患、障害、及び／または病態の徴候を示さない対象のもの、及び／または当該疾患、障害、及び／または病態の初期徴候のみを示す対象のものであり得る。代替的にまたは追加的に、そのような処置は、関連する疾患、障害、及び／または病態の１つ以上の確立された徴候を示す対象のものであり得る。いくつかの実施形態では、処置は、関連する疾患、障害、及び／または病態に罹患していると診断された対象のものであり得る。いくつかの実施形態では、処置は、関連する疾患、障害、及び／または病態の発症リスクの増加と統計的に相関する１つ以上の感受性因子を有することが既知の対象のものであり得る。

Ｂ．化合物
いくつかの実施形態では、提供される化合物は、式Ｉ：

のものまたはその薬学的に許容可能な塩（式中、
Ｃｙ^Ａは、フェニレンまたは酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリーレン、または酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員二環式ヘテロアリーレンであり、Ｃｙ^Ａは、０～４個の－Ｒ^Ａ基で置換されており；
各Ｒ^Ａは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＮＯ_２、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、あるいはＣ_１－６脂肪族、フェニル、３～７員飽和もしくは部分的不飽和単環式カルボシクリル、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和もしくは部分的不飽和単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基から独立して選択され；
各Ｒは、独立して、水素または任意に置換されたＣ_１－６脂肪族基であり；
Ｃｙ^Ｂは、フェニル、８～１０員二環式アリール、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール、または酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員ヘテロアリールから選択され、Ｃｙ^Ｂは、０～５個の－Ｒ^Ｂ基で置換されており；
各Ｒ^Ｂは、オキソ、ハロゲン、ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＮＯ_２、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、あるいはＣ_１－６脂肪族、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和もしくは部分的不飽和単環式ヘテロシクリル、または酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基から独立して選択され；
Ｌは、任意に置換されたＣ_１－３炭化水素鎖であり、１～３個のメチレン単位は、任意に及び独立して、－Ｏ－、－ＮＲ^ｚ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、もしくは－ＳＯ_２－で置き換えられており；またはＬは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員飽和または部分的不飽和ヘテロシクレンであり；
各Ｒ^ｚは、水素、－（ＣＨ_２）_０－３ＯＲ、－（ＣＨ_２）_０－３Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または任意に置換されたＣ_１－６脂肪族基から独立して選択され；
Ｘは、－Ｏ－または－ＮＲ^ｙ－であり；
Ｒ^ｙは、水素または任意に置換されたＣ_１－６脂肪族基であり；
Ｌ’は、共有結合または任意に置換されたＣ_１－３炭化水素鎖であり、Ｌ’の炭素は、Ｒ^ｙと一緒になって３～７員複素環式環を任意に形成し得；
各Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、水素または－Ｌ^Ｃ－Ｒ^Ｃから独立して選択され、
各Ｌ^Ｃは、共有結合または任意に置換されたＣ_１－６炭化水素鎖から独立して選択され、１～３個のメチレン単位は、任意に及び独立して、－Ｏ－または－ＮＲ－で置き換えられており；
各Ｒ^Ｃは、ハロゲン、ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＮＯ_２、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、Ｃｙ^Ｃ、またはＣ_１－６脂肪族から選択される任意に置換された基から独立して選択され；
各Ｃｙ^Ｃは、３～７員飽和または部分的不飽和単環式カルボシクリル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和または部分的不飽和単環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール、酸素、窒素、または硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６～１２員飽和または部分的不飽和縮合二環式ヘテロシクリル、架橋二環、あるいは酸素、窒素、または硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６～１２員飽和または部分的不飽和二環式スピロヘテロシクリルから独立して選択され、Ｃｙ^Ｃは、０～４個の－Ｌ^Ｄ－Ｒ^Ｄ基で置換されており；
各Ｌ^Ｄは、共有結合または任意に置換されたＣ_１－６炭化水素鎖から独立して選択され、１～３個のメチレン単位は、任意に及び独立して、－Ｏ－または－ＮＲ－で置き換えられており；
各Ｒ^Ｄは、オキソ、ハロゲン、ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＮＯ_２、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、あるいはＣ_１－６脂肪族、フェニル、３～７員飽和もしくは部分的不飽和単環式カルボシクリル、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和もしくは部分的不飽和単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基から独立して選択され；
Ｒ^８は、水素、－ＯＲ、または任意に置換されたＣ_１－６脂肪族基から選択される）である。

「オキソ」は、炭素上の二重結合の酸素置換「Ｃ＝Ｏ」であって、炭素原子が、オキソによって置換されている構造または基の一部であるものを指すことが理解される。例えば、Ｃｙ^Ｃが－Ｌ^Ｄ－Ｒ^Ｄで置換されている場合、及びＬ^Ｄが共有結合であり、Ｒ^Ｄがオキソである場合、オキソで置換された炭素原子（すなわち、Ｃ＝Ｏにおける炭素）は、Ｃｙ^Ｃの一部である（例えば、２位で－Ｌ^Ｄ－Ｒ^Ｄで置換されたシクロペンチルであるＣｙ^Ｃの構造（Ｌ^Ｄは、共有結合であり、Ｒ^Ｄは、オキソである）は、

に対応する。

いくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ａは、フェニレンであり、Ｃｙ^Ａは、０～４個の－Ｒ^Ａ基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ａは、フェニレンであり、Ｃｙ^Ａは、０～２個の－Ｒ^Ａ基で置換されている。

いくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ａは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリーレンであり、Ｃｙ^Ａは、０～４個のＲ^Ａ基で置換されている。

いくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ａは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６員単環式ヘテロアリーレンであり、Ｃｙ^Ａは、０～４個のＲ^Ａ基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ａは、１～３個の窒素ヘテロ原子を有する６員単環式ヘテロアリーレンであり、Ｃｙ^Ａは、０～４個のＲ^Ａ基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ａは、０～１個のＲ^Ａ基で置換されたピリジンジイルである。いくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ａは、０～１個のＲ^Ａ基で置換されたピリミジンジイルである。いくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ａは、０～１個のＲ^Ａ基で置換されたピリダジンジイルである。いくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ａは、０～１個のＲ^Ａ基で置換されたトリアジンジイルである。いくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ａは、非置換ピリジンジイルである。いくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ａは、非置換ピリミジンジイルである。

いくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ａは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリーレンであり、Ｃｙ^Ａは、０～２個のＲ^Ａ基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ａは、非置換チアジアゾールジイルである。いくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ａは、非置換オキサジアゾールジイルである。いくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ａは、非置換トリアゾールジイルである。

いくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ａは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員二環式ヘテロアリーレンであり、Ｃｙ^Ａは、０～４個のＲ^Ａ基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ａは、酸素及び窒素から独立して選択される３～４個のヘテロ原子を有する９員二環式ヘテロアリーレンであり、Ｃｙ^Ａは、０～１個のＲ^Ａ基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ａは、酸素及び窒素から独立して選択される３～４個のヘテロ原子を有する１０員二環式ヘテロアリーレンであり、Ｃｙ^Ａは、０～１個のＲ^Ａ基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ａは、０～１個の－Ｒ^Ａ基で置換されたトリアゾロピリジンジイルである。いくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ａは、０～１個の－Ｒ^Ａ基で置換されたイミダゾピリジンジイルである。いくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ａは、０～１個の－Ｒ^Ａ基で置換されたトリアゾロピラジンジイルである。

いくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ａは、

（式中、＊は、Ｌへの結合点を表す）からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ａは、

（式中、＊は、Ｌへの結合点を表す）からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ａは、

（式中、＊は、Ｌへの結合点を表す）からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ａは、

（式中、＊は、Ｌへの結合点を表す）からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、各Ｒ^Ａは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、あるいはＣ_１－６脂肪族、３～７員飽和もしくは部分的不飽和単環式カルボシクリル、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和もしくは部分的不飽和単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基から独立して選択される。

いくつかの実施形態では、任意に置換されたＲ^Ａ基上の置換基は、独立して、ハロゲン、－（ＣＨ_２）_０－４ＯＲ°、または－（ＣＨ_２）_０－４Ｎ（Ｒ°）_２であり、各Ｒ°は、独立して、上で定義されており、本明細書におけるクラス及びサブクラスで記載されているとおりである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａの単一の例は、オキソである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａの単一の例は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａの単一の例は、－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａの単一の例は、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａの単一の例は、－Ｎ（Ｒ）_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａの単一の例は、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａの単一の例は、－ＳＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａの単一の例は、－ＳＲであり、Ｒは、任意に置換されたＣ_１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａの単一の例は、－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａの単一の例は、－Ｓ（Ｏ）Ｒであり、Ｒは、任意に置換されたＣ_１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａの単一の例は、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａの単一の例は、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり、Ｒは、任意に置換されたＣ_１－６脂肪族である。

置換基の「単一の例」が定義される実施形態に対する本明細書における言及は、一置換の実施形態に限定されないことが理解される。例えば、「いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａの単一の例は、オキソである」には、Ｒ^Ａの少なくとも１つの例がオキソであり、本明細書で定義される１つ以上の追加のＲ^Ａ基を含み得る実施形態が含まれる。

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａの単一の例は、ハロゲンで置換されたＣ_１－６脂肪族である。°いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａの単一の例は、－（ＣＨ_２）_０－４ＯＲ°で置換されたＣ_１－６脂肪族であり、Ｒは、水素またはＣ_１－６脂肪族から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａの単一の例は、－（ＣＨ_２）_０－４Ｎ（Ｒ°）_２で置換されたＣ_１－６脂肪族であり、各Ｒ°は、水素またはＣ_１－６脂肪族から独立して選択される。

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａの単一の例は、任意に置換された３～７員飽和または部分的不飽和単環式カルボシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａの単一の例は、任意に置換されたシクロプロピルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａの単一の例は、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意に置換された３～７員飽和または部分的不飽和単環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａの単一の例は、酸素及び窒素から選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意に置換された３～７員飽和単環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａの単一の例は、任意に置換されたオキセタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａの単一の例は、ハロゲンまたは－（ＣＨ_２）_０－４ＯＲ°で任意に置換されたオキセタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａの単一の例は、ピロリジニルである。

いくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ｂは、フェニル、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールまたは酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員ヘテロアリールから選択され、Ｃｙ^Ｂは、０～４個の－Ｒ^Ｂ基で置換されている。

いくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ｂは、フェニルならびに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールから選択され、Ｃｙ^Ｂは、０～４個の－Ｒ^Ｂ基で置換されている。

いくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ｂは、フェニルであり、Ｃｙ^Ｂは、０～４個の－Ｒ^Ｂ基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ｂは、フェニルであり、Ｃｙ^Ｂは、０～３個の－Ｒ^Ｂ基で置換されている。

いくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ｂは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６員ヘテロアリールであり、Ｃｙ^Ｂは、０～４個の－Ｒ^Ｂ基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ｂは、１～３個の窒素を有する６員ヘテロアリールであり、Ｃｙ^Ｂは、０～４個の－Ｒ^Ｂ基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ｂは、０～２個の－Ｒ^Ｂ基で置換されたピリミジニル基である。いくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ｂは、０～２個の－Ｒ^Ｂ基で置換されたピリジニル基である。いくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ｂは、０～１個の－Ｒ^Ｂ基で置換されたピラジニル基である。いくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ｂは、０～１個の－Ｒ^Ｂ基で置換されたピリダジニル基である。いくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ｂは、０～１個の－Ｒ^Ｂ基で置換された１，３，５－トリアジニル基である。

いくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ｂは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、Ｃｙ^Ｂは、０～４個の－Ｒ^Ｂ基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ｂは、硫黄及び窒素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、Ｃｙ^Ｂは、０～４個の－Ｒ^Ｂ基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ｂは、０～２個の－Ｒ^Ｂ基で置換されたチエニル基である。いくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ｂは、０～１個の－Ｒ^Ｂ基で置換されたチアゾリル基である。いくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ｂは、０～１個の－Ｒ^Ｂ基で置換されたチアジアゾリル基である。

いくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ｂは、

からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ｂは、

からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ｂは、

からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、各Ｒ^Ｂは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－ＯＲ、またはＣ_１－６脂肪族もしくは酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基から独立して選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ^Ｂは、ハロゲン、－ＯＲ、または、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員ヘテロアリールから独立して選択される。

いくつかの実施形態では、任意に置換されたＲ^Ｂ基上の置換基は、オキソ、ハロゲン、及び－（ＣＨ_２）_０－４ＯＲ°から独立して選択され、Ｒ°は、上で定義されており、本明細書におけるクラス及びサブクラスで記載されているとおりである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂの単一の例は、オキソである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂの単一の例は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂの単一の例は、フッ素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂの単一の例は、塩素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂの単一の例は、－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂの単一の例は、－ＮＯ_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂの単一の例は、－Ｎ（Ｒ）_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂの単一の例は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂの単一の例は、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂの単一の例は、－ＯＭｅである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂの単一の例は、任意に置換されたＣ_１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂの単一の例は、ハロゲンで置換されたＣ_１－６脂肪族である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂの単一の例は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒであり、各Ｒは、水素または－（ＣＨ_２）_０－４Ｒ°で任意に置換されたＣ_１－６脂肪族から独立して選択される。

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂの単一の例は、－ＯＲであり、各Ｒは、水素またはハロゲン、－（ＣＨ_２）_０－４ＯＲ°、もしくは（ＣＨ_２）_０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°で任意に置換されたＣ_１－６脂肪族から独立して選択される。

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂの単一の例は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂの単一の例は、テトラゾリルである。

いくつかの実施形態では、Ｌは、任意に置換されたＣ_１－３炭化水素鎖であり、１～３個のメチレン単位は、－Ｏ－、－ＮＲ^ｚ－、－Ｓ－、または－ＳＯ_２－で任意に置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌは、任意に置換されたＣ_１－３炭化水素鎖であり、１個のメチレン単位は、－Ｏ－または－ＮＲ^ｚ－で任意に置き換えられている。

いくつかの実施形態では、Ｌは、任意に置換されたＣ_１炭化水素鎖である。

いくつかの実施形態では、Ｌは、任意に置換されたＣ_１炭化水素鎖であり、１個のメチレン単位は、－（ＣＨ_２）_０－４ＯＲ°で任意に置換された、１個の窒素ヘテロ原子を有する５員飽和または部分的不飽和ヘテロシクレンで置き換えられており、Ｒ°は、上で定義されており、本明細書におけるクラス及びサブクラスで記載されているとおりである。

いくつかの実施形態では、Ｌは、－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、Ｌは、任意に置換された
（式中、＊は、Ｃｙ^Ａへの結合点を表す）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、任意に置換された

（式中、＊は、Ｃｙ^Ａへの結合点を表す）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、任意に置換された
（式中、＊は、Ｃｙ^Ａへの結合点を表す）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、

（式中、＊は、Ｃｙ^Ａへの結合点を表す）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
（式中、＊は、Ｃｙ^Ａへの結合点を表す）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、

（式中、＊は、Ｃｙ^Ａへの結合点を表す）である。

いくつかの実施形態では、Ｌは、任意に置換されたＣ_２炭化水素鎖であり、１個のメチレン単位は、－ＮＲ^ｚ－または－Ｏ－で任意に置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌは、任意に置換されたＣ_２炭化水素鎖であり、Ｃｙ^Ａに接続されたメチレン単位は、－ＮＲ^ｚ－または－Ｏ－で置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌは、任意に置換されたＣ_２炭化水素鎖であり、Ｃｙ^Ａに接続されたメチレン単位は、－ＮＲ^ｚ－で置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌは、任意に置換されたＣ_２炭化水素鎖であり、Ｃｙ^Ａに接続されたメチレン単位は、－Ｏ－で置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌは、＊－ＮＨＣＨ（Ｍｅ）－（式中、＊は、Ｃｙ^Ａへの結合点を表す）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、

（式中、＊は、Ｃｙ^Ａへの結合点を表す）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、

（式中、＊は、Ｃｙ^Ａへの結合点を表す）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、＊－ＮＨＣＨ_２－（式中、＊は、Ｃｙ^Ａへの結合点を表す）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、＊－Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－（式中、＊は、Ｃｙ^Ａへの結合点を表す）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、

（式中、＊は、Ｃｙ^Ａへの結合点を表す）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、

（式中、＊は、Ｃｙ^Ａへの結合点を表す）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、＊－ＯＣＨ（Ｍｅ）－（式中、＊は、Ｃｙ^Ａへの結合点を表す）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、＊－ＯＣＨ_２－（式中、＊は、Ｃｙ^Ａへの結合点を表す）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、Ｃｙ^Ａと

との間に２原子スペーサーを含む。

いくつかの実施形態では、Ｌは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、任意に置換された５～６員飽和または部分的不飽和ヘテロシクレンである。いくつかの実施形態では、Ｌは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する、任意に置換された５員飽和または部分的不飽和ヘテロシクレンである。いくつかの実施形態では、Ｌは、任意に置換されたピロリジンジイル基である。

いくつかの実施形態では、Ｌ上の任意の置換基は、－（ＣＨ_２）_０－４Ｒ°、－（ＣＨ_２）_０－４ＯＲ°、－（ＣＨ_２）_０－４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°、及び－（ＣＨ_２）_０－４Ｎ（Ｒ°）_２から独立して選択され、各Ｒ°は、独立して、上で定義されており、本明細書におけるクラス及びサブクラスで記載されているとおりである。

いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＮＲ^ｙ－である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^ｙは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｙは、任意に置換されたＣ_１－６脂肪族基である。

いくつかの実施形態では、Ｌ’は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ’は、任意に置換されたＣ_１－３炭化水素鎖である。いくつかの実施形態では、Ｌ’は、－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、Ｌ’は、－ＣＨ（ＣＨ_３）－である。いくつかの実施形態では、Ｌ’は、
（式中、＊は、Ｃｙ^Ｂへの結合点を表す）である。いくつかの実施形態では、Ｌ’は、

（式中、＊は、Ｃｙ^Ｂへの結合点を表す）である。いくつかの実施形態では、Ｌ’は、－（ＣＨ_２）_０－４Ｒ°または－（ＣＨ_２）_０－４ＯＲ°で任意に置換されたメチレン単位であり、Ｒ°は、独立して、上で定義されており、本明細書におけるクラス及びサブクラスで記載されているとおりである。いくつかの実施形態では、Ｒ°は、水素またはＣ_１－６脂肪族である。

所定の実施形態では、Ｌ’の炭素は任意に、Ｒ^ｚと一緒になって３～７員複素環式環を形成し得る。所定の実施形態では、Ｌ’の炭素は任意に、Ｒ^ｙと一緒になって４員複素環式環を形成し得る。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７の各々は、水素またはＬ^Ｃ－Ｒ^Ｃから独立して選択され、各Ｌ^Ｃは、共有結合または任意に置換されたＣ_１－６炭化水素鎖から独立して選択され、１～３個のメチレン単位は、任意に及び独立して、－Ｏ－または－ＮＲ－で置き換えられており；各Ｒ^Ｃは、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、Ｃｙ^Ｃ、またはＣ_１－_６脂肪族から選択される任意に置換された基から独立して選択される。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、水素またはＬ^Ｃ－Ｒ^Ｃから選択され、Ｌ^Ｃは、共有結合であり、Ｒ^Ｃは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、水素である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、水素またはＬ^Ｃ－Ｒ^Ｃから選択され、Ｌ^Ｃは、共有結合または任意に置換されたＣ_１－６炭化水素鎖から選択され、１～３個のメチレン単位は、任意に及び独立して、－Ｏ－または－ＮＲ－で置き換えられており；Ｒ^Ｃは、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、Ｃｙ^Ｃ、またはＣ_１－_６脂肪族から選択される任意に置換された基から選択される。

いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、水素またはＬ^Ｃ－Ｒ^Ｃから選択され、Ｌ^Ｃは、共有結合であり、Ｒ^Ｃは、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、Ｃｙ^Ｃ、またはＣ_１－６脂肪族から選択される任意に置換された基から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、水素である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、

からなる群から選択される。

Ｒ^４のいくつかの実施形態では、Ｃ_１－６脂肪族基上の任意の置換基は、－（ＣＨ_２）_０－４Ｒ°、－（ＣＨ_２）_０－４ＯＲ°、－ＣＮ、－（ＣＨ_２）_０－４Ｎ（Ｒ°）_２、及び－（ＣＨ_２）_０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°から選択され、各Ｒ°は、独立して、上で定義されており、本明細書におけるクラス及びサブクラスで記載されているとおりである。

Ｒ^４のいくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ｃは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和または部分的不飽和単環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール、酸素、窒素、または硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６～１２員飽和または部分的不飽和縮合二環式ヘテロシクリル、架橋二環、あるいは酸素、窒素、または硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６～１２員飽和または部分的不飽和二環式スピロヘテロシクリルから選択され、Ｃｙ^Ｃは、０～４個の－Ｌ^Ｄ－Ｒ^Ｄ基で置換されている。Ｒ^４のいくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ｃは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する５員飽和または部分的不飽和単環式ヘテロシクリルである。

Ｒ^４のいくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ｃは、

からなる群から選択される。

Ｒ^４のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｄは、オキソ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）_２、－ＯＲ、あるいはＣ_１－６脂肪族、フェニル、３～７員飽和もしくは部分的不飽和単環式カルボシクリル、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和もしくは部分的不飽和単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基から選択される。

Ｒ^４のＲ^Ｄ基のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｄ上の任意の置換基は、ハロゲン、－（ＣＨ_２）_０－４Ｒ°、－（ＣＨ_２）_０－４ＯＲ°、－（ＣＨ_２）_０－４Ｎ（Ｒ°）_２、－（ＣＨ_２）_０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、及び－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）_２から選択され、各Ｒ°は、独立して、上で定義されており、本明細書におけるクラス及びサブクラスで記載されているとおりである。

Ｒ^４のいくつかの実施形態では、Ｌ^Ｄは、共有結合である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、水素である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｌ^Ｃ－Ｒ^Ｃであり、Ｌ^Ｃは、共有結合であり、Ｒ^Ｃは、Ｃｙ^Ｃである。いくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ｃは、シクロプロピル基である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、水素またはＬ^Ｃ－Ｒ^Ｃから選択され、Ｌ^Ｃは、共有結合であり、Ｒ^Ｃは、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ）_２、－ＯＲ、Ｃｙ^Ｃ、または任意に置換されたＣ_１－６脂肪族基から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、水素である。

Ｒ^６のいくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ｃは、０～４個のＬ^Ｄ－Ｒ^Ｄ基で置換された３～７員飽和または部分的不飽和単環式カルボシクリルである。Ｒ^６のいくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ｃは、０～４個のＬ^Ｄ－Ｒ^Ｄ基で置換されたシクロプロピル基である。いくつかの実施形態では、Ｌ^Ｄは、共有結合であり、Ｒ^Ｄは、ハロゲン及び任意に置換されたＣ_１－６脂肪族から選択される。Ｒ^６のいくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ｃは、非置換シクロプロピル基である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^７は、水素またはＬ^Ｃ－Ｒ^Ｃから選択され、Ｌ^Ｃは、共有結合であり、Ｒ^Ｃは、Ｃｙ^Ｃである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^７は、水素である。

Ｒ^７のいくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ｃは、

である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^８は、水素である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^８は、－ＯＲまたは任意に置換されたＣ_１－６脂肪族基から選択される。

いくつかの実施形態では、提供される化合物は、式ＩＩ－ａまたはＩＩ－ｂ：

のものまたはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｃｙ^Ａ、Ｃｙ^Ｂ、Ｌ、Ｌ’、Ｒ^ｙ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７の各々は、本明細書におけるクラス及びサブクラスで、単独及び組み合わせの両方で定義及び記載されている）である。

式ＩＩ－ａまたはＩＩ－ｂの前述の定義によって別途特定または禁止されない限り、上記で定義され、本明細書のクラス及びサブクラスで記載される可変要素Ｃｙ^Ａ、Ｃｙ^Ｂ、Ｌ、Ｌ’、Ｒ^ｙ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７の実施形態はまた、単独及び組み合わせの両方で、式ＩＩ－ａまたはＩＩ－ｂの化合物に適用されることが理解される。

いくつかの実施形態では、提供される化合物は、式ＩＩＩ－ａ－１、ＩＩＩ－ｂ－１、ＩＩＩ－ａ－２、ＩＩＩ－ｂ－２、ＩＩＩ－ａ－３、またはＩＩＩ－ｂ－３：

のものまたはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｃｙ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｌ、Ｌ’、Ｒ^ｙ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７の各々は、本明細書におけるクラス及びサブクラスで、単独及び組み合わせの両方で定義及び記載されている）である。

式ＩＩＩ－ａ－１、ＩＩＩ－ｂ－１、ＩＩＩ－ａ－２、ＩＩＩ－ｂ－２、ＩＩＩ－ａ－３、またはＩＩＩ－ｂ－３の前述の定義によって別途特定または禁止されない限り、上記で定義され、本明細書のクラス及びサブクラスで記載される可変要素Ｃｙ^Ａ、Ｃｙ^Ｂ、Ｌ、Ｌ’、Ｒ^ｙ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７の実施形態はまた、単独及び組み合わせの両方で、式ＩＩＩ－ａ－１、ＩＩＩ－ｂ－１、ＩＩＩ－ａ－２、ＩＩＩ－ｂ－２、ＩＩＩ－ａ－３、またはＩＩＩ－ｂ－３の化合物に適用されることが理解される。

いくつかの実施形態では、提供される化合物は、式ＩＶ－ａ－１、ＩＶ－ｂ－１、ＩＶ－ａ－２、またはＩＶ－ｂ－２

のものまたはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ^Ａ、Ｃｙ^Ｂ、Ｌ、Ｌ’、Ｒ^ｙ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７の各々は、本明細書におけるクラス及びサブクラスで、単独及び組み合わせの両方で定義及び記載されている）である。

式ＩＶ－ａ－１、ＩＶ－ｂ－１、ＩＶ－ａ－２、またはＩＶ－ｂ－２の前述の定義によって別途特定または禁止されない限り、上記で定義され、本明細書のクラス及びサブクラスで記載される可変要素Ｒ^Ａ、Ｃｙ^Ｂ、Ｌ、Ｌ’、Ｒ^ｙ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７の実施形態はまた、単独及び組み合わせの両方で、式ＩＶ－ａ－１、ＩＶ－ｂ－１、ＩＶ－ａ－２、またはＩＶ－ｂ－２の化合物に適用されることが理解される。

いくつかの実施形態では、提供される化合物は、式Ｖ：

のものまたはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｃｙ^Ａ、Ｃｙ^Ｂ、Ｌ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７の各々は、本明細書におけるクラス及びサブクラスで、単独及び組み合わせの両方で定義及び記載されている）である。

式Ｖの前述の定義によって別途特定または禁止されない限り、上記で定義され、本明細書のクラス及びサブクラスで記載される可変要素Ｃｙ^Ａ、Ｃｙ^Ｂ、Ｌ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７の実施形態はまた、単独及び組み合わせの両方で、式Ｖの化合物に適用されることが理解される。

いくつかの実施形態では、提供される化合物は、式ＶＩ－ａ、ＶＩ－ｂ、またはＶＩ－ｃ：

のものまたはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｃｙ^Ａ、Ｃｙ^Ｂ、Ｘ、Ｌ’、Ｒ°、Ｒ^ｚ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７の各々は、本明細書におけるクラス及びサブクラスで、単独及び組み合わせの両方で定義及び記載されている）である。

式ＶＩ－ａ、ＶＩ－ｂ、またはＶＩ－ｃの前述の定義によって別途特定または禁止されない限り、上記で定義され、本明細書のクラス及びサブクラスで記載される可変要素Ｃｙ^Ａ、Ｃｙ^Ｂ、Ｘ、Ｌ’、Ｒ°、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７の実施形態はまた、単独及び組み合わせの両方で、式ＶＩ－ａ、ＶＩ－ｂ、またはＶＩ－ｃの化合物に適用されることが理解される。

所定の実施形態では、提供される化合物は、
３－クロロベンジル（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）カルバメート（Ｉ－１）；
（Ｒ）－１－（３－クロロフェニル）エチル（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）カルバメート（Ｉ－２）；
（Ｓ）－１－（３－クロロフェニル）エチル（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）カルバメート（Ｉ－３）；
３－メトキシベンジル（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）カルバメート（Ｉ－４）；
１－（３－クロロベンジル）－３－（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１－メチルウレア（Ｉ－５）；
１－（３－クロロフェニル）プロピル（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）カルバメート（Ｉ－６）；
１－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）エチル（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）カルバメート（Ｉ－７）；
５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）カルバメート（Ｉ－８）；
２－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）カルバメート（Ｉ－９）；
１－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－３－（４－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリジン－２－イル）ウレア（Ｉ－１０）；
５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル（４－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリジン－２－イル）カルバメート（Ｉ－１１）；
５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル（４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）カルバメート（Ｉ－１２）；
３－クロロベンジル（４－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリジン－２－イル）カルバメート（Ｉ－１３）；
３－クロロベンジル（３－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－６－イル）カルバメート（Ｉ－１４）；
１－（３－クロロフェニル）エチル（４－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリジン－２－イル）カルバメート（Ｉ－１５）；
３－クロロベンジル（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）カルバメート（Ｉ－１６）；
１－（３－クロロフェニル）エチル（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）カルバメート（Ｉ－１７）；
３－クロロベンジル（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）カルバメート（Ｉ－１８）；
３－クロロベンジル（２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）カルバメート（Ｉ－１９）；
３－クロロベンジル（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）カルバメート（Ｉ－２０）；
１－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）エチル（４－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリジン－２－イル）カルバメート（Ｉ－２１）；
５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル（２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）カルバメート（Ｉ－２２）；
５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）カルバメート（Ｉ－２３）；
１－（３－クロロベンジル）－３－（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ウレア（Ｉ－２４）；
３－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－１－カルボキサミド（Ｉ－２５）；
（４－クロロピリジン－２－イル）メチル（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）カルバメート（Ｉ－２６）；
１－（（４－クロロピリジン－２－イル）メチル）－３－（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ウレア（Ｉ－２７）；
（４－クロロピリジン－２－イル）メチル（６－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）カルバメート（Ｉ－２８）；
１－（（４－クロロピリミジン－２－イル）メチル）－３－（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ウレア（Ｉ－２９）；
１－（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－（（４－メトキシピリミジン－２－イル）メチル）ウレア（Ｉ－３０）；
Ｎ－（６－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－３－フェニルアゼチジン－１－カルボキサミド（Ｉ－３１）；
１－（４－クロロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）－３－（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ウレア（Ｉ－３２）；
Ｎ－（６－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－３－（ピリミジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボキサミド（Ｉ－３３）；及び
（４－メチルピリミジン－２－イル）メチル（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）カルバメート（Ｉ－３４）；
またはその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される。

本明細書に明白に開示される化合物は、個々の化合物として特許請求され得、その場合、立体化学に対する言及がない場合を含む。

Ｃ．薬学的組成物
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）～（ＶＩ－ｃ）を含む本開示の化合物、または式（Ｉ）～（ＶＩ－ｃ）の化合物もしくは例示される化合物を薬学的に許容可能な賦形剤（例えば、担体）と組み合わせて含む薬学的組成物を提供する。

薬学的組成物は、本明細書において開示される阻害剤の光学異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容可能な塩を含む。薬学的組成物に含まれる式（Ｉ）～（ＶＩ－ｃ）の化合物は、上述したように、担体部位に共有結合され得る。代替的には、薬学的組成物に含まれる式（Ｉ）～（ＶＩ－ｃ）の化合物は、担体部位に共有結合されない。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な担体」は、薬学的賦形剤、例えば、活性薬剤と有害な反応を起こさない、経腸または非経口適用に好適な、薬学的、生理学的に許容可能な有機または無機担体物質を指す。好適な薬学的に許容可能な担体としては、水、塩溶液（例えば、リンガー液）、アルコール、油、ゼラチン、及びラクトース、アミロース、またはデンプン等の炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ならびにポリビニルピロリジンが挙げられる。そのような調製物は滅菌され得、必要に応じて、補助剤、例えば、本発明の化合物と有害な反応を起こさない滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色剤、及び／または芳香剤等と混合され得る。

本発明の化合物は、対象に単独で投与され得、または同時投与され得る。同時投与は、化合物を、個別にまたは組み合わせて（２つ以上の化合物）、同時または連続投与することを含むことを意図する。また調製物は、必要に応じて、（例えば代謝分解を低減するために）他の作用物質と組み合わされ得る。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される試験剤は、当業者に知られており、提供される化合物のために本明細書に記載される方法による投与のために薬学的組成物に組み込まれ得る。

Ｄ．製剤
本発明の化合物は、多様な経口、非経口、及び局所剤形で調製及び投与され得る。したがって、本発明の化合物は、注射によって（例えば、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内に）投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、経口で投与される。また、本明細書に記載の化合物は、吸入によって、例えば、鼻腔内に投与され得る。加えて、本発明の化合物は、経皮的に投与され得る。複数の投与経路（例えば、筋肉内、経口、経皮）が、本発明の化合物を投与するために使用され得ることも想定される。したがって、本発明は、薬学的に許容可能な担体または賦形剤及び１つ以上の本発明の化合物を含む薬学的組成物も提供する。

本発明の化合物から薬学的組成物を調製するために、薬学的に許容可能な担体は、固体または液体であり得る。固形調製物としては、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤または封入材料としても機能し得る１つ以上の物質であり得る。

粉末では、担体は、微粉化された活性成分との混合物中の微粉化固体である。錠剤では、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と好適な比率で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。

粉末及び錠剤は、好ましくは５％～７０％の活性化合物を含有する。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等である。用語「調製物」は、活性成分が他の担体と共に、またはそれ無しに担体によって囲まれており、これにより担体が活性成分と会合しているカプセルを提供する担体としての封入材料との活性化合物の配合物が含まれることを意図する。同様に、カシェ剤及びロゼンジが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェ剤、及びロゼンジは、経口投与に好適な固体剤形として使用され得る。

坐剤を調製するために、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物が最初に融解され、活性成分は撹拌等によりその中に均一に分散される。次いで、融解された均一混合物は、簡便なサイズの型中に注がれて、放冷され、これにより固化される。

液体調製物としては、溶液、懸濁液、及びエマルション、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口注射剤の場合、液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液の液剤に製剤化され得る。

非経口適用が必要とされるまたは所望である場合、本発明の化合物のための特に好適な混合物は、注射可能な滅菌溶液、好ましくは油性溶液または水溶液、ならびに懸濁液、エマルション、または座剤を含む埋込物である。特に、非経口投与のための担体としては、デキストロースの水溶液、生理食塩水、純水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、落花生油、ゴマ油、ポリオキシエチレンブロックポリマー等が挙げられる。アンプルは、簡便な単位投与量である。また本発明の化合物は、リポソームに組み込まれ得るか、または経皮ポンプもしくはパッチを介して投与され得る。本発明に使用するのに好適な医薬混合物としては、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１７ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）及びＷＯ９６／０５３０９に記載されるものが挙げられ、これらの両方の教示は参照により本明細書に組み込まれる。

経口使用に好適な水溶液は、活性成分を水に溶解させ、所望される場合、好適な着色剤、香味料、安定剤、及び増粘剤を添加することにより調製され得る。経口使用に好適な水性懸濁液は、微粉化された活性成分を粘性材料、例えば、天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤と共に水中に分散させることにより作製され得る。

使用直前に経口投与のための液体形態調製物に変換されることが意図されている固体形態調製物も含まれる。そのような液体形態としては、溶液、懸濁液、及びエマルションが挙げられる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香味料、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、溶解剤等を含有し得る。

薬学的調製物は、好ましくは単位剤形である。そのような形態において、調製物は、活性成分を適切な量で含有する単位用量に細分割される。単位剤形は、包装された調製物であり得、包装品は個別の量の調製物、例えば、包装された錠剤、カプセル、及びバイアルまたはアンプル中の粉末を含有する。または、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ剤、もしくはロゼンジそのものであってもよく、またはそれは、パッケージ形態にある適切な数の任意のこのようなものであってもよい。

単位用量調製物中の活性成分の量は、活性成分の特定の用途及び効力に応じて変更または調整され得る。組成物は、必要に応じて、他の適合可能な治療剤も含有し得る。

いくつかの化合物は、水への制限された溶解度を有し得、したがって、組成物中の界面活性剤または他の適切な共溶媒を必要とし得る。そのような共溶媒としては、以下が挙げられる：ポリソルベート２０、６０、及び８０；プルロニックＦ－６８、Ｆ－８４、及びＰ－１０３；シクロデキストリン；ならびにポリオキシル３５ヒマシ油。そのような共溶媒は、通常、約０．０１重量％～約２重量％の間のレベルで用いられる。

製剤を分配する際の変動性を低下させるため、製剤の懸濁液もしくはエマルションの成分の物理的分離を減少させるため、及び／またはその他の点で製剤を改善するために、単純な水溶液よりも大きな粘度が望ましい場合がある。そのような粘度上昇剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸及びその塩、ヒアルロン酸及びその塩、ならびに前述のものの組み合わせが挙げられる。そのような薬剤は、通常、約０．０１重量％～約２重量％の間のレベルで用いられる。

本発明の組成物は、徐放性及び／または快適性を与える成分を追加的に含み得る。そのような成分としては、高分子量のアニオン性粘液模倣ポリマー、ゲル化多糖類、及び微粉化薬物担体基質が挙げられる。これらの成分は、米国特許第４，９１１，９２０号；同第５，４０３，８４１号；同第５，２１２，１６２号；及び同第４，８６１，７６０号においてより詳細に説明されている。これらの特許のすべての内容は、参照によりその全体がすべての目的のために本明細書に組み込まれる。

Ｅ．有効投薬量
本発明により提供される薬学的組成物には、活性成分が治療的有効量、すなわちその使用目的を達成するのに有効な量で含有される組成物が含まれる。特定用途に有効な実際の量は、とりわけ処置される病態に依存する。例えば、ＨＡＥを処置するための方法において投与される場合、そのような組成物は、所望の結果を達成する（例えば、対象におけるＰＫａを阻害する及び／またはブラジキニンの量を減少させる）ために有効な活性成分の量を含有する。

投与される化合物の投薬量及び頻度（単一または複数の用量）は、投与経路；レシピエントのサイズ、年齢、性別、健康、体重、ボディマス指数、及び食事；処置されている疾患（例えば、ＰＫａ阻害に反応性の疾患）の症状の特質及び程度；他の疾患または他の健康に関連する問題の存在；同時処置の種類；ならびに任意の疾患または処置レジメンからの合併症を含む、多様な要素に応じて変わり得る。他の治療レジメンまたは薬剤が、本発明の方法及び化合物と共に使用され得る。

任意の提供される化合物または被検薬剤について、治療的有効量は、最初に細胞培養アッセイにより決定され得る。標的濃度は、例えば、記載される方法を使用して測定されるＰＫａ酵素活性を低下させることが可能な活性化合物（複数可）の濃度となる。

ヒトにおいて使用される治療的有効量は、動物モデルから決定され得る。例えば、ヒト用の用量は、動物において有効であることが分かっている濃度を達成するように製剤化され得る。ヒトにおける投薬量は、上述したように、ＰＫａ阻害をモニタリングし、投薬量を上方または下方に調整することによって調整され得る。

投薬量は、患者の要求及び用いられている化合物に応じて変更され得る。本発明との関係において、患者に投与される用量は、時間の経過と共に患者における有益な治療応答をもたらすのに十分でなければならない。用量のサイズは、任意の有害な副作用の存在、性質、及び程度によっても決定される。いくつかの実施形態では、本開示の化合物またはそれを含む薬学的組成物は、単位用量として提供される。

一態様では、本明細書で提供される化合物は、参照化合物と比較した場合、１つ以上の改善された薬物動態（ＰＫ）特性（例えば、Ｃ_ｍａｘ、ｔ_ｍａｘ、Ｃ_ｍｉｎ、ｔ_１／２、ＡＵＣ、ＣＬ、バイオアベイラビリティ等）を示す。いくつかの実施形態では、参照化合物は、当該技術分野で知られているＰＫａ阻害剤である。いくつかの実施形態では、参照化合物は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１９／１７８１２９に開示されているものから選択されるＰＫａ阻害剤である。

Ｆ．処置方法
本開示は、医療において使用するための、すなわち、処置において使用するための化合物及びそれを含む薬学的組成物を提供する。本開示はさらに、ＰＫａ媒介疾患及び病態の処置に有益となるであろう、ＰＫａの活性を阻害するための本明細書に記載の任意の化合物の使用を提供する。例示的なＰＫａ媒介障害には、浮腫が含まれ、これは、小さな血管が漏れやすくなった場合の炎症または傷害による対象の身体全体またはその一部における腫れを指し、近くの組織に体液を放出する。いくつかの例では、浮腫は、ＨＡＥである。他の例では、浮腫は、眼（例えば、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ））で発生する。本開示は、ＰＫａの活性を阻害する方法を提供する。所定の実施形態では、本出願は、本明細書に記載の化合物のいずれかをサンプル、例えば、生物学的サンプルにおけるＰＫａ分子と接触させることによりｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＫａの活性を阻害する方法を提供する。所定の実施形態では、本出願は、有効量の本明細書に記載の化合物のいずれかを好適な経路を介して処置を必要とする対象に送達することによりｉｎ ｖｉｖｏでＰＫａの活性を阻害する方法を提供する。

所定の実施形態では、方法は、それを必要とする対象（例えば、浮腫を有する対象、例えば、ヒト患者）に本明細書に記載の化合物のいずれかまたはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。所定の実施形態では、方法は、式（Ｉ）～（ＶＩ－ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、式（Ｉ）～（ＶＩ－ｃ）の化合物、または薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む。

所定の実施形態では、本明細書に記載される方法のいずれかにより処置される対象は、浮腫、例えば、ＨＡＥまたは糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）を有するか、有すると疑われるか、またはそのリスクがあるヒト患者である。浮腫を有する対象は、定型的な医学的検査、例えば、臨床検査により同定され得る。浮腫を有することが疑われる対象は、疾患／障害の１つ以上の症状を示し得る。浮腫のリスクがある対象は、疾患に関連するリスク因子のうちの１つ以上、例えば、ＨＡＥについてＣ１－ＩＮＨの欠乏を有する対象であり得る。

所定の実施形態では、ＨＡＥ発作に罹患しているヒト患者におけるＨＡＥの１つ以上の症状を軽減する方法が本明細書において提供される。そのような患者は、定型的な医学的手順により同定され得る。提供される化合物のうちの１つ以上の有効量が、好適な経路、例えば、本明細書に記載されるものによりヒト患者に投与され得る。本明細書に記載の化合物は、単独で使用され得、または、他の抗ＨＡＥ剤、例えば、Ｃ１エステラーゼ阻害剤（例えば、Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）またはＢｅｒｉｎｅｒｔ（登録商標））、ＰＫａ阻害剤（例えば、エカランチドまたはラナデルマブ）またはブラジキニンＢ２受容体アンタゴニスト（例えば、Ｆｉｒａｚｙｒ（登録商標））と組み合わせて使用され得る。

他の実施形態では、鎮静期にあるヒトＨＡＥ患者のＨＡＥ発作のリスクを低減する方法が本明細書において提供される。そのような患者は、ＨＡＥ発作の病歴を含む様々な因子に基づいて同定され得る。本発明の化合物のうちの１つ以上の有効量が、好適な経路、例えば、本明細書に記載されるものによりヒト患者に投与され得る。本明細書に記載の化合物は、単独で使用され得、または、他の抗ＨＡＥ剤、例えば、Ｃ１エステラーゼ阻害剤（例えば、Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）またはＢｅｒｉｎｅｒｔ（登録商標））、ＰＫａ阻害剤（例えば、エカランチドまたはラナデルマブ）またはブラジキニンＢ２受容体アンタゴニスト（例えば、Ｆｉｒａｚｙｒ（登録商標））と組み合わせて使用され得る。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の１つ以上を用いる、ＨＡＥ発作のリスクを有するヒト患者におけるＨＡＥの予防的処置が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ＨＡＥの予防的処置のために好適な患者は、ＨＡＥに罹患しているヒト対象（例えば、ＨＡＥ発作歴を有する）である。いくつかの実施形態では、そのような予防的処置のために好適な患者は、医師がＨＡＥ発作歴が予防的アプローチを必要とすると決定するヒト対象（例えば、非限定的な例として、１ヶ月当たり１、２、またはそれを超える発作を含む、所定期間にわたる特定の平均数を超える発作を経験しているヒト対象）である。代替的には、予防的処置に好適な患者は、ＨＡＥ発作歴を有さないが、ＨＡＥの１つ以上のリスク因子（例えば、家族歴、Ｃ１－ＩＮＨ遺伝子の遺伝的欠陥等）を有するヒト対象であり得る。そのような予防的処置は、本明細書に記載の化合物を唯一の活性薬剤として必要とし得るか、または追加の抗ＨＡＥ薬剤、例えば、本明細書に記載されるものを必要とし得る。

所定の実施形態では、本明細書では、対象（例えば、ヒト患者）の眼における浮腫を予防または低減するための方法が提供される。いくつかの例では、ヒト患者は、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）を有するか、有する疑いがあるか、またはそのリスクがある糖尿病患者である。ＤＭＥは、黄斑内の血管からの体液の漏出に起因する、糖尿病における網膜層の腫脹、新血管新生、血管漏出、及び網膜肥厚によって特徴付けられる増殖型の糖尿病網膜症である。この方法を実施するために、本明細書に記載の化合物のうちの１つ以上またはその薬学的に許容可能な塩の有効量が、処置が必要とされる対象の眼に送達され得る。例えば、化合物は、眼内注射、または硝子体内注射によって局所に送達され得る。対象は、本明細書に記載される化合物を、唯一の活性薬剤として、またはＤＭＥの別の処置法と組み合わせてのいずれかで用いて処置され得る。ＤＭＥのための処置の非限定的な例としては、レーザー光凝固術、ステロイド、ＶＥＧＦ経路を標的とする薬剤（例えば、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）（ラニビズマブ）またはＥｙｌｅａ（登録商標）（アフリベルセプト））、及び／または抗ＰＤＧＦ薬剤が挙げられる。

所定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、有効量の式（Ｉ）～（ＶＩ－ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、有効量は、治療的有効量である。いくつかの実施形態では、有効量は、予防的有効量である。

所定の実施形態では、処置される対象は、動物である。動物は、いずれの性別のものであってもよく、どの発達段階であってもよい。所定の実施形態では、対象は、哺乳動物である。所定の実施形態では、処置される対象は、ヒトである。所定の実施形態では、対象は、家畜化された動物、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギである。所定の実施形態では、対象は、伴侶動物、例えば、イヌまたはネコである。所定の実施形態では、対象は、家畜動物、例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギである。所定の実施形態では、対象は、動物園の動物である。別の実施形態では、対象は、研究動物、例えば、げっ歯動物（例えば、マウス、ラット）、イヌ、ブタ、または非ヒト霊長類である。所定の実施形態では、動物は、遺伝子操作された動物である。所定の実施形態では、動物は、トランスジェニック動物である。

本明細書において記載される特定の方法は、１つ以上の追加の薬学的薬剤（複数可）を、本明細書に記載の化合物と組み合わせて投与することを含み得る。追加の薬学的薬剤（複数可）は、式（Ｉ）～（ＶＩ－ｃ）の化合物と同時に、または式（Ｉ）～（ＶＩ－ｃ）の化合物とは異なる時点で投与され得る。例えば、式（Ｉ）～（ＶＩ－ｃ）の化合物及び任意の追加の薬学的薬剤（複数可）は、同じ投与スケジュールまたは異なる投与スケジュールであり得る。式（Ｉ）～（ＶＩ－ｃ）の化合物のすべてのまたは一部の用量は、追加の薬学的薬剤の投与スケジュール内で、追加の薬学的薬剤のすべてのまたは一部の投与の前に、追加の薬学的薬剤のすべてのまたは一部の投与の後に、またはそれらの組み合わせで投与され得る。式（Ｉ）～（ＶＩ－ｃ）の化合物及び追加の薬学的薬剤の投与のタイミングは、異なる追加の薬学的薬剤について異なり得る。

特定の実施形態では、追加の薬学的薬剤は、浮腫、例えば、ＨＡＥまたはＤＭＥの処置において有用な薬剤を含む。そのような薬剤の例は、本明細書で提供される。

また、本明細書に開示される病態／疾患のための薬品の製造のための本開示の化合物の使用が提供される。

本明細書の文脈において「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」として解釈されたい。所定の特徴／要素を含む本発明の実施形態はまた、関連する要素／特徴「からなる」または「から本質的になる」代替的実施形態まで拡張されることが意図される。技術的に適切な場合、本発明の実施形態は、組み合わされ得る。

技術的参考文献、例えば、特許及び出願は、参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書で具体的かつ明示的に記述される任意の実施形態は、単独でまたは１つ以上のさらなる実施形態と組み合わせてディスクレーマーの基礎を形成し得る。

本明細書の背景技術のセクションは、関連する技術的情報を含有し、補正のための基礎として使用され得る。本明細書における主題見出しは、文書をセクションに分割するために用いられており、本明細書で提供される本開示の意味を解釈するために使用されることは意図されていない。

本明細書は、２０２１年３月１７日に出願され、参照により本明細書に組み込まれる米国仮出願第６３／１６２，４９４号の優先権を主張する。本出願は、特にそれに開示される化学的構造に関して、本明細書の訂正のための基礎として使用され得る。

ＩＶ．実施例
中間体の合成
１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オンの合成
５－シクロプロピルピリジン－２－アミンの合成。５－ブロモピリジン－２－アミン（１０ｇ、５８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（２．４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）及びＫ_３ＰＯ_４（４３ｇ、２００ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下に置き、トルエン（２２０ｍＬ）及び水（２２ｍＬ）に懸濁した。得られた懸濁液を１０分間脱気し、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．６５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で１６時間Ｎ_２雰囲気下で撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットに通過させ、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン中の１０～９５％のＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標記化合物（５．３ｇ、６８％）を赤色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１３５．０、^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．７８ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ＝２．５， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６ （ｓ， ２Ｈ）， １．８０－１．７２ （ｍ， １Ｈ）， ０．８６－０．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５６－０．５２ （ｍ， ２Ｈ）。

エチル６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成。エタノール（１１０ｍＬ）中の５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（５．３ｇ、４０ｍｍｏｌ）及びエチル３－ブロモ－２－オキソプロパノエート（５．９ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）の溶液を還流下で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｎａ_２ＣＯ_３（飽和水性、６０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットに通過させ、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン中の２０～８０％のＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標記化合物（５ｇ、５４％）を橙色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３１．２、^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．１０－８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１－７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ＝１．６， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｑ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０３－０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７３－０．６８ （ｍ， ２Ｈ）。

（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタノールの合成。ＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中に１Ｍ、４２．９９ｍｍｏｌ、４２．９９ｍＬ）を、０℃に冷却したＴＨＦ（２５ｍＬ）中のエチル６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボキシレート（２１．５０ｍｍｏｌ、４．９５ｇ）の溶液にＮ_２下で添加した。混合物を１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を滴下して添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮して標記化合物を得、これをさらなる精製をせずに使用した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ＝１．８， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８－３．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｓ， １Ｈ）， ０．９９－０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９－０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。

（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタンアミンの合成

２－（ブロモメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成

ＤＭＥ（２０．０ｍＬ）中の５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（６７０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）及び１，３－ジブロモプロパン－２－オン（１．６１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃でＮ_２下で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１～３０／１）によって精製して生成物２－（ブロモメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（８８０ｍｇ、７０％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：２５２．２。

２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成

ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の２－（ブロモメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（７５３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びＮａＮ_３（２４４ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の混合物を室温でＮ_２下で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（７３０ｍｇ、粗製物）を黄色の固体として得、これを精製をせずに次の工程のために使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：２１４．２。

（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタンアミンの合成

ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（７３０ｍｇ、粗製物）及びＰＰｈ_３（９８３ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタンアミン（４５０ｍｇ、８１％（２工程で））を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８８．２。

２－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－２－イル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成
メチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシレートの合成

ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸塩酸塩（５ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の溶液にＳＯＣｌ_２（１０．６ｇ、８９．４ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に添加した。８０℃で１２時間撹拌した後、反応物を真空中で濃縮してメチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシレート（４ｇ、粗製物）を灰色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１４６．２。

１－ベンジル２－メチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成

ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のメチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシレート（４ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の溶液に飽和水性ＮａＨＣＯ_３（６０ｍｌ）、続いてＣｂｚＣｌ（５．６ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／５）によって精製して１－ベンジル２－メチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（５．８ｇ、７５％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：２８０．１。

１－ベンジル２－メチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成

ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の１－ベンジル２－メチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣｌ（２．３ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、及びイミダゾール（１．９ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／３）によって精製して１－ベンジル２－メチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（４ｇ、７１％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：３９４．１。

（２Ｒ，４Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－２－カルボン酸の合成

ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１－ベンジル２－メチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（１．２５ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）及び水（４ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮してＴＨＦを除去した。得られた残渣のｐＨをＨＣｌ（１．０Ｍ）で３～４に調整し、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗製（２Ｒ，４Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－２－カルボン酸（３．３ｇ、８７％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：３９４．１。

ベンジル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（クロロカルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－２－カルボン酸（２ｇ、先の工程からの粗製物）の溶液にＤＭＦ（２滴）及び（ＣＯＣｌ）_２（１．０ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１時間撹拌した後、溶液を真空中で濃縮してベンジル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（クロロカルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．１ｇの粗製物）を黄色の油として得、これをさらなる精製をせずに次の工程において使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：３９４．１。

ベンジル（２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－クロロアセチル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレートの合成

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のベンジル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（クロロカルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＭＳＣＨ_２Ｎ_２（１ｍＬ、ヘキサン中に２．０Ｍ）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、溶液を真空中で濃縮して粗製物を得、これをＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解し、次いでＨＣｌ（１，４－ジオキサン中に４．０Ｍ、０．５ｍＬ）を添加した。室温でさらに１０分間撹拌した後、溶液を真空中で濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／５）によって精製してベンジル（２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－クロロアセチル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、３６％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：２９８．２。

ベンジル（２Ｒ、４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成

１．４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のベンジル（２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－クロロアセチル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（１３４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３２９ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の溶液を９５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）で精製してベンジル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、５８％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４９２．１。

２－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－２－イル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のベンジル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の混合物を室温で５時間Ｈ_２雰囲気下で撹拌した。反応物を濾過し、次いでＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して２－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－２－イル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１１０ｍｇ）を黄色の固体として得、これをさらなる精製をせずに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：３５８．２。

実施例１
３－クロロベンジル（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）カルバメート（Ｉ－１）の合成

６－クロロ－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピリミジン－４－アミンの合成。ｉＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中の４，６－ジクロロピリミジン（３０２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩（４００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．９３ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔ_２Ｏでトリチュレートした。粗製固体をＤＣＭ（３５ｍＬ）に再溶解し、水で洗浄した。組み合わせた有機物を疎水性フリットに通過させ、次いで真空中で濃縮して標記化合物（５６０ｍｇ、８７％）を無色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３３－８．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２１－８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ＝１．５， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ － ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９ － ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。

Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－６－（メトキシアミノ）ピリミジン－４－アミンの合成。エタノール（４０ｍＬ）中の６－クロロ－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピリミジン－４－アミン（１．６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及びＯ－メチル－ヒドロキシルアミン塩酸塩（６．９ｇ、８２ｍｍｏｌ）の溶液を８５℃で２４時間加熱した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３（飽和水性）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して標記化合物（１．５２ｇ、９０％）を茶色のゴム状物として得、これをさらなる精製をせずに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１１、^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．５６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９－７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ＝１．４， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６－１．８５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５－０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０－０．６０ （ｍ， ２Ｈ）。

Ｎ^４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピリミジン－４，６－ジアミンの合成。酢酸（１３ｍＬ）及びエタノール（８０ｍＬ）中のＮ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－６－（メトキシアミノ）ピリミジン－４－アミン（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（１．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで溶出するセライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、ＳＣＸカラムに搭載し、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（１：９）で洗浄した。生成物をＤＣＭ中の（ＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ_３）（１：９）で溶出させ、真空中で濃縮して標記化合物（１．２ｇ、８４％）を茶色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２８１。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３０－８．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｔ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ＝１．８， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４－１．８６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３－０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８－０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。

３－クロロベンジル（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）カルバメートの合成。ホスゲン（トルエン中に２０％、０．４２ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１４ｍＬ）中の３－クロロベンジルアルコール（０．１２ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で滴下して添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に温め、１時間撹拌した。得られた溶液をＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）中のＮ^４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピリミジン－４，６－ジアミン（１４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に１時間にわたって添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでＫ_２ＣＯ_３（１０％水性）を添加し、相を分離した。組み合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ中の１～１０％のＭｅＯＨのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーと、それに続く分取ＨＰＬＣによって精製して標記化合物（１．１ｍｇ、１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４９．２、^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３－７．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０３－６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．９４－１．８６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４－０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８－０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例２
（Ｒ）－１－（３－クロロフェニル）エチル（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）カルバメート（Ｉ－２）の合成

（Ｒ）－１－（３－クロロフェニル）エチルカルバメートの合成。トリクロロアセチルイソシアネート（４６μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（３－クロロフェニル）エタン－１－オール（５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で滴下して添加した。８０分間冷却しながら撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）に再溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３（８．８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌し、次いでＤＣＭ及び水で希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシクロヘキサン中の０～５０％のＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標記化合物（３６ｍｇ、５７％）を無色の油として得、これを次の工程において直接的に使用した。

（Ｒ）－１－（３－クロロフェニル）エチル（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）カルバメートの合成。１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（３－クロロフェニル）エチルカルバメート（１８ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、６－クロロ－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピリミジン－４－アミン（２７ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、キサントホス（２１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（４４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気し、次いで９０℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＤＣＭ中の１０％のＭｅＯＨで希釈し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して標記化合物（４．７ｍｇ、１１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６３．４、^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３－７．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９８－６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８２－５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， １．９４－１．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４－０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８－０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
表１における化合物を、（Ｒ）－１－（３－クロロフェニル）エチル（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）カルバメートと同様の手順を使用して６－クロロ－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピリミジン－４－アミン及び適切なアルコールカップリングパートナーから合成した。

実施例８
５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）カルバメート（Ｉ－８）の合成

ｔｅｒｔ－ブチル（４－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）カルバメートの合成。（２－アミノ－５－クロロフェニル）メタノール（０．５０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（０．８３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を４０℃で２日間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシクロヘキサン中の０～３０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して標記化合物を得、これを次の工程において直接的に使用した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．８３ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３－７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）。

ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（カルバモイルオキシ）メチル）－４－クロロフェニル）カルバメートの合成。標記化合物を（Ｒ）－１－（３－クロロフェニル）エチルカルバメートと同様の手法でｔｅｒｔ－ブチル（４－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）カルバメートトリクロロアセチルイソシアネートから合成した（０．１５ｇ、８６％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９－６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）。

２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－クロロベンジル（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）カルバメートの合成。標記化合物をｔｅｒｔ－ブチル（２－（（カルバモイルオキシ）メチル）－４－クロロフェニル）カルバメート及び６－クロロ－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピリミジン－４－アミンから開始して、（Ｒ）－１－（３－クロロフェニル）エチル（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）カルバメートと同様の手法で合成し、次いで次の工程において直接的に使用した（０．２１ｇ、７４％）。

２－アミノ－５－クロロベンジル（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）カルバメートの合成。ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中に４．０Ｍ、２０μＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）中の２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－クロロベンジル－（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）カルバメート（６０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ_３（飽和水性）の添加によってクエンチし、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機物を疎水性フリットに通過させ、次いで真空中で濃縮して標記化合物を得、これをさらなる精製をせずに次の工程において使用した。

５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）カルバメートの合成。ＮａＮ_３（４．４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及びトリエチルオルトホルメート（２９μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を酢酸（５０μＬ）中の２－アミノ－５－クロロベンジル（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）カルバメート（２５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機物を疎水性フリットに通過させ、溶媒を真空中で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して標記化合物（１１ｍｇ、３９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１７．３、^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．２２ （ｓ， １Ｈ）， ９．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９－８．２９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ＝１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７７－７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ＝１．８， ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， １．９４－１．８６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３－０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８－０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例９
２－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）カルバメート（Ｉ－９）の合成

１－（３－クロロフェニル）エタン－１，２－ジオールの合成。ＯｓＯ_４（ｔＢｕＯＨ中に２．５％、０．４５ｍＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を水（９．０ｍＬ）及びｔＢｕＯＨ（２７ｍＬ）中の３－クロロスチレン（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）及びＮ－メチル－モルホリンオキシド（１．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。Ｎａ_２ＳＯ_３（１．０Ｍ水性、２０ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹拌し、次いでＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して標記化合物を得、これをさらなる精製をせずに使用した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３－７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７９ （ｄｄ， Ｊ＝３．４， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｄｄ， Ｊ＝３．４， １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｔ， Ｊ＝４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５－３．５９ （ｍ， １Ｈ）、１つの交換可能なプロトンは見えなかった。

２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（３－クロロフェニル）エタン－１－オールの合成。イミダゾール（０．５４ｇ、７．９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（１．２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３５ｍＬ）中の１－（３－クロロフェニル）エタン－１，２－ジオール（１．３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、次いで真空中で濃縮した。残渣をシクロヘキサン中の０～２０％のＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標記化合物（１．５ｇ、７０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１－７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７２ （ｄｄ， Ｊ＝３．５， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｄｄ， Ｊ＝３．５， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｄｄ， Ｊ＝８．５， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０６ （ｄ， Ｊ＝３．３ Ｈｚ， ６Ｈ）、交換可能なプロトンは見えなかった。

２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（３－クロロフェニル）エチルカルバメートの合成。標記化合物を２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（３－クロロフェニル）エタン－１－オール及びトリクロロアセチルイソシアネート（０．３５ｇ、６１％）から開始して、（Ｒ）－１－（３－クロロフェニル）エチルカルバメートと同様の手法で合成した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９－７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．６９－５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８７－３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７－０．８５ （ｍ， ９Ｈ）， ０．００ （ｄ， Ｊ＝１．９ Ｈｚ， ６Ｈ）。

２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（３－クロロフェニル）エチル（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）カルバメートの合成。標記化合物を２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（３－クロロフェニル）エチルカルバメート及び６－クロロ－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピリミジン－４－アミンから開始して、（Ｒ）－１－（３－クロロフェニル）エチル（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）カルバメートと同様の手法で合成した（０．２５ｇ、定量的）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５９３．３。

２－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）カルバメートの合成。ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に３．３Ｍ、０．１５ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（３－クロロフェニル）エチル（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）カルバメート（０．２０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を疎水性フリットに通過させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物を８５：１５の異性体の混合物（３ｍｇ、６％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７９．３、^１Ｈ ＮＭＲ （主要異性体） （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３－８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５－７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１－７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０－７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９２－６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．７７－４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７－１．７９ （ｍ， １Ｈ）， ０．８７－０．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６１－０．５７ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例１０
１－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－３－（４－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリジン－２－イル）ウレア（Ｉ－１０）の合成

５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）安息香酸の合成

トリエトキシメタン（３ｍＬ）中の２－アミノ－５－クロロ安息香酸（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＮａＮ_３（３８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物にＰ_２Ｏ_５（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１３０℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、水（２０ｍＬ）を添加し、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをＤＣＭからの再結晶化によって精製して５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）安息香酸（５５ｍｇ、４２％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２５．１。

５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンズアミドの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）安息香酸（５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（２６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（９４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１２７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出し、組み合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンズアミド（４０ｍｇ、７３％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２４．０。

５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンゾニトリルの合成

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンズアミド（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物にＰＯＣｌ_３（１６５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、次いで混合物をＤＣＭ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、８１％）を油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０６．１。

（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンの合成

ＭｅＯＨ中のＮＨ_３（２ｍＬ、ＭｅＯＨ中に７Ｍ）中の５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物にＲａＮｉ（３０ｍｇ）を添加した。混合物を２５℃で１時間Ｈ_２下で撹拌し、その後すぐそれを濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン（２１ｍｇ、６７％）を黄色の油として得、これを精製をせずに次の工程において使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１０．１。

２－ブロモ－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピリジン－４－アミンの合成

ｉＰｒＯＨ（３０ｍＬ）中の（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタンアミン（９３５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－４－フルオロピリジン（１．１ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いで真空中で濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製して２－ブロモ－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピリジン－４－アミン（１ｇ、５８％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４４．２。

Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン－４－アミンの合成

トルエン（２５ｍＬ）中の２－ブロモ－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピリジン－４－アミン（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（１．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２６５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、及びｔＢｕＯＮａ（８３５ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応物を水（４０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（４０ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製してＮ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン－４－アミン（７６０ｍｇ、５９％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４４．１。

Ｎ^４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピリジン－２，４－ジアミンの合成

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン－４－アミン（４４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（２ｍＬ、ＭｅＯＨ中の４Ｍ溶液）を０℃で添加した。得られた反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して粗生成物を得、これをＮＨ_３（５ｍＬ、ＭｅＯＨ中の７Ｍ溶液）で中和し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製してＮ^４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピリジン－２，４－ジアミン（２６０ｍｇ、９３％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８０．２。

１－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－３－（４－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリジン－２－イル）ウレアの合成

ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のＮ^４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピリジン－２，４－ジアミン（２８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ジ（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して１－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－３－（４－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリジン－２－イル）ウレア（１０．９ｍｇ、２１％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５１５．２。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．８５ （ｓ， １Ｈ）， ９．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０－７．５７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２７－６．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９－４．２３ （ｍ， ４Ｈ）， １．９１－１．８５ （ｍ， １Ｈ）， ０．８８－０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６５－０．６１ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例１１
５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル（４－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリジン－２－イル）カルバメート（Ｉ－１１）の合成

（２－アミノ－５－クロロフェニル）メタノールの合成

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－アミノ－５－クロロベンズアルデヒド（０．５０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ_４（０．１８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出し、ブライン（４０ｍＬｘ２）で洗浄した。組み合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製して（２－アミノ－５－クロロフェニル）メタノール（０．４０ｇ、８０％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋、１５６．１。

（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタノールの合成

トリメトキシメタン（５ｍＬ）中の（２－アミノ－５－クロロフェニル）メタノール（０．３６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＮ_３（０．３７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で４０分間撹拌した。次いで、酢酸（０．０５ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出し、ブライン（３０ｍＬｘ２）で洗浄した。組み合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタノール（０．２１ｇ、４３％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋、２１１．１。

５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル（４－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリジン－２－イル）カルバメートの合成

ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のＮ^４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピリジン－２，４－ジアミン（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ジ（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（６４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタノール（５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１２／１）によって精製して５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル（４－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリジン－２－イル）カルバメート（１１．９ｍｇ、１８％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５１６．２、^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．９４－９．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３－７．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１－１．８５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９０－０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６５－０．６１ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例１２
５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル（４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）カルバメート（Ｉ－１２）の合成

２－（（（２－ブロモピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタノール（０．５０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（０．３２ｇ、鉱油中に６０％、８．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いでＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－ブロモ－４－フルオロピリジン（０．９３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって精製して２－（（（２－ブロモピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（０．６５ｇ、７０％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、３４４．１。

４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メトキシ）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）ピリジン－２－アミンの合成

ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の２－（（（２－ブロモピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（０．６５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、（４－メトキシフェニル）メタンアミン（０．７８ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｅｎｔＣｌ_２－ＭｅＰｙ（０．１６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（１．９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１８時間Ｎ_２下で撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５／１）によって精製して４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メトキシ）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）ピリジン－２－アミン（０．７０ｇ、９２％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、４０１．２。

４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－２－アミンの合成

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メトキシ）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）ピリジン－２－アミン（０．７０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出し、ブライン（１００ｍＬｘ２）で洗浄した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－２－アミン（０．５０ｇ、定量的）を茶色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、２８１．２。

５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル（４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）カルバメートの合成

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－２－アミン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ジ（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（４３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（５４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５時間撹拌し、次いで（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタノール（７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル（４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）カルバメート（１０ｍｇ、１１％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、５１７．２；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．３１ （ｓ， １Ｈ）， ９．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３－６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３－６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， １．９６－１．９１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６－０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７２－０．６６ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例１３
３－クロロベンジル（４－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリジン－２－イル）カルバメート（Ｉ－１３）の合成

３－クロロベンジル（２，２，２－トリクロロアセチル）カルバメートの合成

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（３－クロロフェニル）メタノール（０．８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液に２，２，２－トリクロロアセチルイソシアネート（１．２７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して３－クロロベンジル（２，２，２－トリクロロアセチル）カルバメート（１．５ｇ、粗製物）を白色の固体として得、これを次の工程において直接的に使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２９．９。

３－クロロベンジルカルバメートの合成

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３－クロロベンジル（２，２，２－トリクロロアセチル）カルバメート（１．５ｇ、粗製物）及びＫ_２ＣＯ_３（１．９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０～３０％））によって精製して３－クロロベンジルカルバメート（７００ｍｇ、６７％（２工程について））を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８６．０。

１－（３－クロロフェニル）エチル（４－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリジン－２－イル）カルバメートの合成

１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の３－クロロベンジルカルバメート（６５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピリジン－４－アミン（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、キサントホス（４０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（２２８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２で脱気し、９０℃で１６時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して１－（３－クロロフェニル）エチル（４－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリジン－２－イル）カルバメート（２０ｍｇ、１３％の収率）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４８．１、^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３－７．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１５－７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２－１．８５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７－０．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０－０．６１ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例１４
３－クロロベンジル（３－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－６－イル）カルバメート（Ｉ－１４）の合成

エチル２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセテートの合成

エタノール（３０ｍＬ）中のエチル４－クロロ－３－オキソブタノエート（３．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）及び５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で２４時間撹拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２０～６０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出する）によって精製してエチル２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセテート（１．３ｇ、３６％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４５．１。

２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）酢酸の合成

ＴＨＦ（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のエチル２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセテート（１．３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（０．３２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃に１時間加熱した。室温に冷却した後、得られた混合物をＨＣｌ（Ｈ_２Ｏ中に２Ｎ）でｐＨ＝６に酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、次いで真空中で乾燥させて２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）酢酸（８５０ｍｇ、７４％）を茶色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１７．１。

（Ｅ）－５－ブロモ－２－ヒドラゾノ－１，２－ジヒドロピラジンの合成

ｉ－ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中の２，５－ジブロモピラジン（１．６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（１．７ｇ、３４ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３（飽和水性３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬｘ５）で抽出した。組み合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して（Ｅ）－５－ブロモ－２－ヒドラゾノ－１，２－ジヒドロピラジン（１．１ｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：１８９．０。

（Ｅ）－Ｎ’－（５－ブロモピラジン－２（１Ｈ）－イリデン）－２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセトヒドラジドの合成

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）－５－ブロモ－２－ヒドラゾノ－１，２－ジヒドロピラジン（４００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）酢酸（５５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．８６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ５）で抽出した。組み合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して（Ｅ）－Ｎ’－（５－ブロモピラジン－２（１Ｈ）－イリデン）－２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセトヒドラジド（４５０ｍｇ、５６％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：３８７．０。

６－ブロモ－３－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンの合成

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ’－（５－ブロモピラジン－２（１Ｈ）－イリデン）－２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセトヒドラジド（２９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｃ_２Ｃｌ_６（０．７１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ_３（０．７９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の懸濁液にＥｔ_３Ｎ（０．３０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で１６時間窒素下で撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０～１０／１）によって精製して６－ブロモ－３－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（１９０ｍｇ、６９％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：３６９．０。

３－クロロベンジル（３－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－６－イル）カルバメートの合成

１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中の６－ブロモ－３－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、３－クロロベンジルカルバメート（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、キサントホス（１９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（０．１６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１０時間Ｎ_２下で撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）及び分取ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物（２．５ｍｇ、３．３％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４７４．１、^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０－７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， １．９７－１．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．００－０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７３－０．６７ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例１５
１－（３－クロロフェニル）エチル（４－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリジン－２－イル）カルバメート（Ｉ－１５）の合成

１－（３－クロロフェニル）エチル（２，２，２－トリクロロアセチル）カルバメートの合成

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－（３－クロロフェニル）エタン－１－オール（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に２，２，２－トリクロロアセチルイソシアネート（１．３７ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して１－（３－クロロフェニル）エチル（２，２，２－トリクロロアセチル）カルバメート（２ｇ、粗製物）を白色の固体として得、これを次の工程において直接的に使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４３．９。

１－（３－クロロフェニル）エチルカルバメートの合成

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１－（３－クロロフェニル）エチル（２，２，２－トリクロロアセチル）カルバメート（１．０ｇ、粗製物）及びＫ_２ＣＯ_３（１．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０～３０％））によって精製して１－（３－クロロフェニル）エチルカルバメート（５００ｍｇ、７８％の収率）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２００．０。

１－（３－クロロフェニル）エチル（４－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリジン－２－イル）カルバメートの合成

１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の１－（３－クロロフェニル）エチルカルバメート（７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピリジン－４－アミン（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、キサントホス（４０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（２２８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２で脱気し、９０℃で１６時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０～５％）によって精製して１－（３－クロロフェニル）エチル（４－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリジン－２－イル）カルバメート（１５ｍｇ、９％の収率）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６２．２、^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０－８．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３－７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１０－７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８－６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．３１－６．２７ （ｍ， １Ｈ）， ５．８０－５．７３（ｍ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４－１．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３ － ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８－０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例１６
３－クロロベンジル（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）カルバメート（Ｉ－１６）の合成

２－クロロ－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－５－ニトロピリジン－４－アミンの合成

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－ニトロピリジン（１ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタンアミン（１．１ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で６時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ_３（飽和水性、５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０～６％）によって精製して２－クロロ－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－５－ニトロピリジン－４－アミン（１．５ｇ、８４％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４４．２。

６－クロロ－Ｎ^４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピリジン－３，４－ジアミンの合成

ＥｔＯＨ／水（２０ｍｌ／５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－５－ニトロピリジン－４－アミン（１．５ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）及びＮＨ_４Ｃｌ（２．３ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）の混合物にＦｅ（２．４ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で３時間Ｎ_２下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬｘ５）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０～５％）によって精製して６－クロロ－Ｎ^４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピリジン－３，４－ジアミン（１．２ｇ、８８％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：３１４．２。

５－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ピリジン－２－アミンの合成

トリメトキシメタン（５ｍｌ）中の６－クロロ－Ｎ^４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピリジン－３，４－ジアミン（１．２ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（６５．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～２／１）によって精製して６－クロロ－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（５００ｍｇ、４０％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２４．２。

１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－アミンの合成

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６－クロロ－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、ＰＭＢＮＨ_２（３１８．５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（１．５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ｉＰｅｎｔ－Ｃｌ－ｏ－ピコリン（１３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で１６時間Ｎ_２下で撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～２／１）によって精製して６－クロロ－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（３００ｍｇ、４６％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２５．２。

１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－アミンの合成

ＴＦＡ（４ｍＬ）中の６－クロロ－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ_３（飽和水性、５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－アミン（１４０ｍｇ、６５％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：３０５．２。

３－クロロベンジル（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）カルバメートの合成

ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＣＤＩ（２９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで（３－クロロフェニル）メタノール（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をそれに添加し、混合物を室温でさらに１８時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（０から５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して３－クロロベンジル（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）カルバメート（２２ｍｇ、２９％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４７３．１、^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３－７．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０１－６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ５．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， １．９６－１．８５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５－０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０－０．６０ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例１７
１－（３－クロロフェニル）エチル（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）カルバメート（Ｉ－１７）の合成

１－（３－クロロフェニル）エチル（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）カルバメートの合成。ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＣＤＩ（２９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで１－（３－クロロフェニル）エタン－１－オール（３１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でさらに１８時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（０から５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して１－（３－クロロフェニル）エチル（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）カルバメート（３５ｍｇ、４５％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８７．２。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３－７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．００－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ５．８３－５．７８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５２ （ｓ， ２Ｈ）， １．９５－１．８４（ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９２－０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７－０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例１８及び１９
３－クロロベンジル（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）カルバメート（Ｉ－１８）及び３－クロロベンジル（２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）カルバメート（Ｉ－１９）の合成

４－クロロ－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジンの合成

ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（６７３ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の溶液に４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（５００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（２．１３ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって精製して４－クロロ－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン及び４－クロロ－２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（９００ｍｇ、８５％、混合物）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２４．１。

１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミンの合成

ＤＭＦ（１ｍＬ）及びＤＭＥ（１．６ｍＬ）中の４－クロロ－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（３５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、混合物）の溶液に（４－メトキシフェニル）メタンアミン（２２２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ｉＰｅｎｔ－Ｃｌ ｏ－ピコリン（４２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（１．０５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ_２で１分間脱気した後、反応物をマイクロ波反応器内で９５℃で２時間照射した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ４）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝０～１０％）によって精製して１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン及び２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン（３００ｍｇ、６６％、混合物）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４２５．２。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミンの合成

トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中の１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、混合物）の溶液を７０℃で３時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ_３（飽和水性、１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ４）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン及び２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン（１８０ｍｇ、８３％の収率、混合物）を黄色の油として得、これを精製をせずに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：３０５．１。

３－クロロベンジル（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）カルバメートの合成

ＤＣＭ（８ｍＬ）中の１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン（１８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、混合物）の混合物にＣＤＩ（１７０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（２６６ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。（３－クロロフェニル）メタノール（１５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２５：１）によって精製して３－クロロベンジル（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）カルバメート（６２．８ｍｇ、１９％の収率）を白色の固体として及び３－クロロベンジル（２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）カルバメート（１６．７ｍｇ、６％）を白色の固体として得た。
３－クロロベンジル（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）カルバメート：ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３．１、^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４－７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９－７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１－７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７－６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， １．９０－１．８３ （ｍ， １Ｈ）， ０．８９－０．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６３－０．５９ （ｍ， ２Ｈ）。
３－クロロベンジル（２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）カルバメート：
ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４７３．１。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１－７．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１１－７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， １．９２－１．８７ ｍ， １Ｈ）， ０．９０－０．８６ （ｍ ， ２Ｈ）， ０．６５－０．６１ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例２０
３－クロロベンジル（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）カルバメート（Ｉ－２０）の合成

２－クロロ－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－５－ニトロピリジン－４－アミンの合成

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－ニトロピリジン（１ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタンアミン（１．１ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で６時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ_３（飽和水性、５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０～６％）によって精製して２－クロロ－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－５－ニトロピリジン－４－アミン（１．５ｇ、８４％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４４．２。

６－クロロ－Ｎ^４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピリジン－３，４－ジアミンの合成

ＥｔＯＨ／水（２０ｍｌ／５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－５－ニトロピリジン－４－アミン（１．５ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）及びＮＨ_４Ｃｌ（２．３ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）の混合物にＦｅ（２．４ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で３時間Ｎ_２下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬｘ５）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０～５％）によって精製して６－クロロ－Ｎ^４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピリジン－３，４－ジアミン（１．２ｇ、８８％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：３１４．２。

６－クロロ－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジンの合成

ＡｃＯＨ（１５ｍｌ）中の６－クロロ－Ｎ^４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピリジン－３，４－ジアミン（５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液にＨ_２Ｏ（１５ｍｌ）中のＮａＮＯ_２（１６５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。得られた溶液をこの温度で３０分間撹拌し、次いで酢酸エチル（３０ｍｌｘ３）で抽出した。組み合わせた有機層を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：２０）によって精製して６－クロロ－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン（４００ｍｇ、７７％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：３２５．１。

１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－アミンの合成

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６－クロロ－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＰＭＢＮＨ_２（３４２ｍｇ、２．ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（１．４６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ｉＰｅｎｔ－Ｃｌ－ｏ－ピコリン（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で１６時間Ｎ_２下で添加した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～２／１）によって精製して１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－アミン（３００ｍｇ、５６％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２６．２。

１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－アミンの合成

ＴＦＡ（４ｍＬ）中の１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－アミン（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ_３（飽和水性、５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－アミン（１４０ｍｇ、６５％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：３０６．２。

３－クロロベンジル（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）カルバメートの合成

ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－アミン（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（３７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びＥｔ_３Ｎ（３６４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物を４５℃で１６時間撹拌した。（３－クロロフェニル）メタノール（１９６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５℃でさらに２時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して３－クロロベンジル（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）カルバメート（１４．３ｍｇ、２８％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４７４．１。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．６４ （ｓ， １Ｈ）， ９．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２－７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， １．９１－１．８５ （ｍ， １Ｈ）， ０．８８－０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６５－０．６１ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例２１
１－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）エチル（４－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリジン－２－イル）カルバメート（Ｉ－２１）の合成

５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンズアルデヒドの合成

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタノール（５００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液にＰＣＣ（１．０２３ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンズアルデヒド（４２３ｍｇ、８６％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：２０９．０。

１－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）エタン－１－オールの合成

ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中の５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中に３Ｍ、０．３２ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を－７８℃でＮ_２下で添加した。混合物を－７８℃で２時間撹拌した。反応物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して１－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）エタン－１－オール（３２ｍｇ、３０％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：２２５．０。

１－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）エチル（４－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリジン－２－イル）カルバメートの合成

ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のＮ^４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピリジン－２，４－ジアミン（２０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（２３ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（０．０５ｍＬ、３６ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を４５℃で２時間撹拌した。次いで、１－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）エタン－１－オール（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して１－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）エチル（４－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリジン－２－イル）カルバメート（５．９ｍｇ、１６％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５３０．２。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．９１ （ｓ， １Ｈ）， ９．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０－７．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７－６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２－１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９２－０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８－０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例２２
５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル（２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）カルバメート（Ｉ－２２）の合成

５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル（２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）カルバメートの合成

ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン（１０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びＥｔ_３Ｎ（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を４５℃で１６時間撹拌撹拌した。（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタノール（３５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃でさらに２時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル（２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）カルバメート（１．６ｍｇ、９％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５４１．１。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．５７ （ｓ， １Ｈ）， ９．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１－７．７３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０－６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， １．９５－１．８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４－０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９－０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例２３
５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）カルバメート（Ｉ－２３）の合成

５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）カルバメートの合成。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－アミン（４９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（１６２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を４５℃で１６時間撹拌した。（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタノール（２１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５℃でさらに２時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）カルバメート（１０ｍｇ、１２％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４１．２。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ＝ １０．３０ （ｓ， １Ｈ）， ９．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝９．４， １Ｈ）， ６．９９－６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， １．９４－１．８５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３－０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７－０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例２４
１－（３－クロロベンジル）－３－（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ウレア（Ｉ－２４）の合成
６－クロロ－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピリミジン－４－アミンの合成

ｉＰｒＯＨ（４８ｍＬ）中の（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩（４．６ｇ、２１ｍｍｏｌ）及び４，６－ジクロロピリミジン（４．６ｇ、３１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（８．０ｇ、６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（０～５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する）によって精製して６－クロロ－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピリミジン－４－アミン（４．２ｇ、６７％）を青白い固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：３００．２。

Ｎ^４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ６－（２，４－ジメトキシベンジル）ピリミジン－４，６－ジアミンの合成

ｉ－ＰｒＯＨ（５．０ｍＬ）及び１－メチルピロリジン－２－オン（５．０ｍＬ）中の６－クロロ－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピリミジン－４－アミン（１．４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（１．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液を密閉チューブ内で撹拌した。Ｎ_２で１分間脱気した後、得られた混合物をマイクロ波反応器内で１６０℃で８時間照射した。次いで反応混合物を真空中で濃縮して粗製物を得、これを０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製してＮ^４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ６－（２，４－ジメトキシベンジル）ピリミジン－４，６－ジアミン（０．７９ｇ、３９％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４３１．２。

Ｎ^４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピリミジン－４，６－ジアミンの合成
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＮ^４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ６－（２，４－ジメトキシベンジル）ピリミジン－４，６－ジアミン（０．７９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物にＴＦＡ（８．２ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、得られた混合物を真空中で濃縮して粗製物を得た。ＮＨ_３（ＭｅＯＨ中に７．０Ｎ）を添加してｐＨを１２に調整した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣を０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製してＮ^４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピリミジン－４，６－ジアミン（０．３５ｇ、７０％）を青白い固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：２８１．１。

１－（３－クロロベンジル）－３－（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ウレアの合成
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中のＮ^４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピリミジン－４，６－ジアミン（０．１０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．２９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ_３Ｎ（０．３６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。４０℃で２時間撹拌した後、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の（３－クロロフェニル）メタンアミン（０．２５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して１－（３－クロロベンジル）－３－（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ウレア（１１ｍｇ、６．８％）を青白い固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４４８．１、^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８－８．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４－７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９３－１．８７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２－０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７－０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例２５
３－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－１－カルボキサミド（Ｉ－２５）の合成

ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－クロロフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成

ＩＰＡ（２０ｍＬ）中の３－クロロフェニル）ボロン酸（９３６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－ヨードアゼチジン－１－カルボキシレート（１．７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮｉＩ_２（３７３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮してｔｅｒｔ－ブチル３－（３－クロロフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３６０ｍｇ）を薄黄色の固体として得、これをさらなる精製をせずに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６８．１。

３－（３－クロロフェニル）アゼチジンの合成

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（３－クロロフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３６０ｍｇ）の溶液にＨＣｌ（ＥｔＯＨ中の２．０Ｍの溶液、２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して３－（３－クロロフェニル）アゼチジンを塩酸塩（２５０ｍｇ）として白色の固体として得、これをさらなる精製をせずに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：１６８．２。

３－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－１－カルボキサミドの合成

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－（３－クロロフェニル）アゼチジン塩酸塩（５０ｍｇ、粗製）、Ｎ^４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピリミジン－４，６－ジアミン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（５５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液にトリホスゲン（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。２５℃に冷却した後、水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬＸ３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して３－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－１－カルボキサミド（１５ｍｇ、収率：１８％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４７４．２。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２－７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， ５Ｈ）， ６．３６ （ｓ， １Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５－１．９４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９－０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７５－０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例２６
（４－クロロピリジン－２－イル）メチル（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）カルバメート（Ｉ－２６）の合成

（４－クロロピリジン－２－イル）メチルカルバメートの合成

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（４－クロロピリジン－２－イル）メタノール（０．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の混合物に２，２，２－トリクロロアセチルイソシアネート（０．７９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。次いでそれを真空中で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に再溶解した。Ｋ_２ＣＯ_３（１．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０～５０％）によって精製して（４－メチルピリミジン－２－イル）メチルカルバメート（０．４６ｇ、収率７１％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８７．１。

（４－クロロピリジン－２－イル）メチル（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）カルバメートの合成

１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の（４－クロロピリジン－２－イル）メチルカルバメート（７５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、６－クロロ－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピリミジン－４－アミン（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、キサントホス（２９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（０．１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で６時間Ｎ_２下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８／１）によって精製して（４－クロロピリジン－２－イル）メチル（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）カルバメート（４．３ｍｇ、収率２．４％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５０．２、^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， １．９４ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３－０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７－０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例２７
１－（（４－クロロピリジン－２－イル）メチル）－３－（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ウレア（Ｉ－２７）の合成

１－（（４－クロロピリジン－２－イル）メチル）－３－（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ウレアの合成。ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中のＮ^４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピリミジン－４，６－ジアミン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にジ（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（８７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（０．１１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で５時間撹拌した後、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の（４－クロロピリジン－２－イル）メタンアミン（７６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して１－（（４－クロロピリジン－２－イル）メチル）－３－（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ウレア（４．２ｍｇ、５．２％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４４９．２。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ＝ ９．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８－７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ － ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４－１．８７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３－０．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９－０．６０ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例２８
（４－クロロピリジン－２－イル）メチル（６－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）カルバメート（Ｉ－２８）の合成

２－（（２Ｒ，４Ｓ）－１－（６－ブロモピリミジン－４－イル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－２－イル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成

ｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の２－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－２－イル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（７１４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び４，６－ジブロモピリミジン（５６９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（７７５ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラム精製（０～５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する）によって精製して２－（（２Ｒ，４Ｓ）－１－（６－ブロモピリミジン－４－イル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－２－イル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（６１７ｍｇ、６０％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５１５．２。

（４－クロロピリジン－２－イル）メチル（６－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）カルバメートの合成

１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）中の２－（（２Ｒ，４Ｓ）－１－（６－ブロモピリミジン－４－イル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－２－イル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（０．１５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（４－クロロピリジン－２－イル）メチルカルバメート（６５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（０．２８ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ_２（ｄｂａ）_３（２６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及びキサントホス（１６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間窒素下で撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して粗製物を得、これを２０～１００％のＥＡ／ＰＥで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して（４－クロロピリジン－２－イル）メチル（６－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）カルバメート（８０ｍｇ、４４％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：６２０．２。

（４－クロロピリジン－２－イル）メチル（６－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）カルバメートの合成

１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）中の（４－クロロピリジン－２－イル）メチル（６－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）カルバメート（０．２５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物にＨＣｌ（１．０ｍＬ、１，４－ジオキサン中に４Ｎ）を室温で添加した。室温で１時間撹拌した後、得られた混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して（４－クロロピリジン－２－イル）メチル（６－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）カルバメート（３０ｍｇ、収率：１５％）を青白い固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５０６．１、^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ ） δ ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４－８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２－７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６１－４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９－３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６－２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５－１．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８－０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１－０．６７ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例２９
１－（（４－クロロピリミジン－２－イル）メチル）－３－（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ウレア（Ｉ－２９）の合成

ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロピリミジン－４－イル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメートの合成

ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６－クロロ－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピリミジン－４－アミン（１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（８７０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して生成物（１ｇ、７４．４％の収率）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４００．３。

ｔｅｒｔ－ブチル（６－アジドピリミジン－４－イル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメートの合成

ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロピリミジン－４－イル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（８００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＮａＮ_３（３９０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で３時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濃縮して粗生成物（７００ｍｇ、粗製物）を得、これをさらなる精製をせずに次の工程において使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０７．２。

ｔｅｒｔ－ブチル（６－アミノピリミジン－４－イル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメートの合成

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（６－アジドピリミジン－４－イル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（７００ｍｇ、粗製物）及びＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％）の混合物を室温で１０分間Ｈ_２下で撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して粗生成物（６００ｍｇ、粗製物）を白色の固体として得、これをさらなる精製をせずに次の工程において使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８１．２。

ｔｅｒｔ－ブチル（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（６－（（フェノキシカルボニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）カルバメートの合成

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（６－アミノピリミジン－４－イル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（１００ｍｇ、粗製物）及びＤＩＰＥＡ（１７０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の混合物にフェニルカルボノクロリデート（８２ｍｇ、０．５２５ｍｏｌ）を－７８℃で添加した。混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して粗残渣を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して生成物（１００ｍｇ、６０％（３工程について））を白色の固体として得た。

ｔｅｒｔ－ブチル（６－（３－（（４－クロロピリミジン－２－イル）メチル）ウレイド）ピリミジン－４－イル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメートの合成

１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（６－（（フェノキシカルボニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２８．７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の混合物に（４－クロロピリミジン－２－イル）メタンアミン（２８．７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して生成物（３０ｍｇ、５４．５％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５０．２。

１－（（４－クロロピリミジン－２－イル）メチル）－３－（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ウレアの合成

ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（６－（３－（（４－クロロピリミジン－２－イル）メチル）ウレイド）ピリミジン－４－イル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（２５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して生成物（１２．３ｍｇ、６０％の収率）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４５０．１。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．４５－９．３９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７９－７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４－７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３－２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．０９－０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１－０．７２ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例３０
１－（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－（（４－メトキシピリミジン－２－イル）メチル）ウレア（Ｉ－３０）の合成

ｔｅｒｔ－ブチル（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（６－（（フェノキシカルボニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）カルバメートの合成

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（６－アミノピリミジン－４－イル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、フェニルカルボノクロリデート（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及びピリジン（２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して粗製ｔｅｒｔ－ブチル（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（６－（（フェノキシカルボニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）カルバメート（６０ｍｇ、粗製物）を無色の油として得、これをさらなる精製をせずに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５０１．２。

ｔｅｒｔ－ブチル（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（６－（３－（（４－メトキシピリミジン－２－イル）メチル）ウレイド）ピリミジン－４－イル）カルバメートの合成

１，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（６－（（フェノキシカルボニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）カルバメート（６０ｍｇ、先の工程からの粗製物）の溶液に１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）中の（４－メトキシピリミジン－２－イル）メタンアミン（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。７０℃で１６時間撹拌した後、得られた混合物を真空中で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（６－（３－（（４－メトキシピリミジン－２－イル）メチル）ウレイド）ピリミジン－４－イル）カルバメート（１０ｍｇ、３７％、２工程）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５４６．２。

１－（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－（（４－メトキシピリミジン－２－イル）メチル）ウレアの合成

１，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（６－（３－（（４－メトキシピリミジン－２－イル）メチル）ウレイド）ピリミジン－４－イル）カルバメート（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の混合物にＨＣｌ（１．０ｍＬ、１，４－ジオキサン中に４Ｎ）を０℃で添加した。２５℃で２時間撹拌した後、得られた混合物を真空中で濃縮して粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して１－（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－（（４－メトキシピリミジン－２－イル）メチル）ウレア（１．３ｍｇ、収率：１６％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４４６．２。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５－７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６－６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６－４．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４－１．８５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３－０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８－０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例３１
Ｎ－（６－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－３－フェニルアゼチジン－１－カルボキサミド（Ｉ－３１）の合成

２－（アゼチジン－３－イル）ピリミジン塩酸塩の合成

ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中の４Ｍ溶液、３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（ピリミジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して２－（アゼチジン－３－イル）ピリミジン塩酸塩（１５０ｍｇ、粗製物）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：１３６．２。

４－ニトロフェニル３－（ピリミジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－（アゼチジン－３－イル）ピリミジン塩酸塩（１５０ｍｇ、粗製）、４－ニトロフェニルカルボノクロリデート（１７７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５６８ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって精製して４－ニトロフェニル３－（ピリミジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、７６％）を無色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：３０１．２。

６－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－アミンの合成

ｉ－ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の２－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－２－イル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、６－クロロピリミジン－４－アミン（７２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３６１ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物を密閉チューブ内で撹拌した。Ｎ_２で１分間脱気した後、反応物をマイクロ波反応器内で１４０℃で８時間照射した。反応物を真空中で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して６－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－アミン（１６０ｍｇ、６３％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４５１．２。

Ｎ－（６－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－３－フェニルアゼチジン－１－カルボキサミドの合成

乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－アミン（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（１２ｍｇ、鉱油中の６０％分散液、０．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－ニトロフェニル３－フェニルアゼチジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製してＮ－（６－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－３－フェニルアゼチジン－１－カルボキサミド（２０ｍｇ、３３％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：６１０．２。

Ｎ－（６－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－３－フェニルアゼチジン－１－カルボキサミドの合成

ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中の４Ｍ溶液、２ｍＬ）中のＮ－（６－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－３－フェニルアゼチジン－１－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製してＮ－（６－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－３－フェニルアゼチジン－１－カルボキサミド（５ｍｇ、３１％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４９６．２。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４－７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２７ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２－７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１９ （ｓ， １Ｈ）， ４．８７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６５－４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６－４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２－３．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８４－３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０－２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００－１．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．０２－０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９－０．５６ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例３２
１－（４－クロロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）－３－（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ウレア（Ｉ－３２）の合成

２－カルボキシ－５－クロロベンゼンジアゾニウムクロリドの合成

ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）及びＭＴＢＥ（５０ｍＬ）中の２－アミノ－４－クロロ安息香酸（５．０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）の混合物に濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）を０℃で添加した。次いで亜硝酸イソアミル（３．４ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を室温に温め、濾過した。沈殿物を真空中で乾燥させて生成物２－カルボキシ－５－クロロベンゼンジアゾニウムクロリド（４．０ｇ、６３％）を白色の固体として得た。

エチル４－クロロビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエン－７－カルボキシレートの合成

１，２－ジクロロエタン（５０．０ｍＬ）中の４－クロロ－２－（クロロジアゼニル）安息香酸（４．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、メチルアクリレート（７．９ｇ、９１．５ｍｍｏｌ）、及びプロピレン（３．８ｇ、９１．５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）によって精製してエチル４－クロロビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエン－７－カルボキシレート（１．１ｇ、２８％）を無色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：２１１．２。

４－クロロビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエン－７－カルボキサミドの合成

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル４－クロロビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエン－７－カルボキシレート（１．０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の混合物にＮＨ_４ＯＨ（２０ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して４－クロロビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエン－７－カルボキサミド（７００ｍｇ、粗製物）を黄色の固体として得、これをさらなる精製をせずに次の工程において使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：１８２．２。

４－クロロビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエン－７－アミンの合成

ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ／５ｍＬ）中の４－クロロビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエン－７－カルボキサミド（３５０ｍｇ、粗製物）の混合物に（ＣＦ_３ＣＯ_２）２ＰｈＩ（１．６３ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して４－クロロビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエン－７－アミン（１００ｍｇ、２７％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：１５４．２。

１－（４－クロロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）－３－（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ウレアの合成

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－クロロビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエン－７－アミン（３１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ^４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピリミジン－４，６－ジアミン（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びＣＤＩ（６５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して１－（４－クロロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）－３－（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ウレア（５ｍｇ、５％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４６０．２。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２－８．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１２－８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４－７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８－７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９７－６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ５．２５－５．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４－３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２－２．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９４－１．８７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３－０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８－０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例３３
Ｎ－（６－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－３－（ピリミジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボキサミド（Ｉ－３３）の合成

２－（アゼチジン－３－イル）ピリミジン塩酸塩の合成

ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中の４Ｍ溶液、５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（ピリミジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して２－（アゼチジン－３－イル）ピリミジンを塩酸塩（２００ｍｇ、粗製物）として黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：１３６．２。

４－ニトロフェニル３－（ピリミジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成

ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の２－（アゼチジン－３－イル）ピリミジン塩酸塩（２００ｍｇ、粗製物）及びＤＩＰＥＡ（４５３ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の混合物にＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の４－ニトロフェニルカルボノクロリデート（３５３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって精製して４－ニトロフェニル３－（ピリミジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、５２％（２工程について））を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：３０１．２。

Ｎ－（６－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－３－（ピリミジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボキサミドの合成

乾燥ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の６－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－アミン（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１Ｍ、０．３ｍＬ）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４－ニトロフェニル３－（ピリミジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、室温でさらに１時間撹拌した。反応物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製してＮ－（６－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－３－（ピリミジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボキサミド（３０ｍｇ、４９％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：６１２．２。

Ｎ－（６－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－３－（ピリミジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボキサミドの合成

ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中の４Ｍ溶液、２ｍＬ）中のＮ－（６－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－３－（ピリミジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製してＮ－（６－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－３－（ピリミジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボキサミド（１２ｍｇ、４８％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４９８．２。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７－７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７－６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９－４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４－４．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２０－３．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４４－２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９－１．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．０５－０．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７８－０．５１ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例３４
（４－メチルピリミジン－２－イル）メチル（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）カルバメート（Ｉ－３４）の合成

６－ブロモ－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピリミジン－４－アミンの合成

ｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩（４４６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び４，６－ジブロモピリミジン（５６９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（７７５ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（０～５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する）によって精製して６－ブロモ－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピリミジン－４－アミン（４７５ｍｇ、６９％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４５．２。

（４－メチルピリミジン－２－イル）メチルカルバメートの合成

ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（４－メチルピリミジン－２－イル）メタノール（５００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に２，２，２－トリクロロアセチルイソシアネート（１．５ｇ、８ｍｍｏ）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで混合物を真空中で濃縮し、次いでＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に再溶解した。Ｋ_２ＣＯ_３（１．６７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して（４－メチルピリミジン－２－イル）メチルカルバメート（１５０ｍｇ、２２．５％の収率）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１６８．１。

（４－メチルピリミジン－２－イル）メチル（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）カルバメートの合成

１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の（４－メチルピリミジン－２－イル）メチルカルバメート（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピリミジン－４－アミン（１６２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、キサントホス（１３９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（５８７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１６時間Ｎ_２下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して（４－メチルピリミジン－２－イル）メチル（６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）カルバメート（２９ｍｇ、１４％の収率）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３１．２、^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２－８．２６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８－７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９－６．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）１．９６ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５－０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９－０．６１ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例３５
血漿カリクレインに対する例示的な化合物の阻害活性。
蛍光性ペプチド基質を用いた２つの形式のアッセイにおいてヒト活性化カリクレイン酵素の阻害について化合物を評価した。一方のアッセイ形式では、試薬の濃度は以下のとおりであった：２０ｍＭのトリスｐＨ７．５、１ｍＭのＥＤＴＡ、１５０ｍＭの塩化ナトリウム、０．１％のＰＥＧ－４００、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、５００ｐＭの活性化カリクレイン酵素、３００ｕＭのＰｒｏ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－７－アミド－４－メチルクマリン（ＰＦＲ－ＡＭＣ）基質。基質との反応開始前に、酵素及び阻害剤を３０分間室温でプレインキュベートした。基質での開始後、反応物を１０分間室温でインキュベートし、３８０ｎｍ励起からの４６０ｎｍでの蛍光放出をマイクロプレートリーダーで測定した。別のアッセイ形式では、試薬の濃度は以下のとおりであった：２０ｍＭのトリスｐＨ７．５、１ｍＭのＥＤＴＡ、１５０ｍＭの塩化ナトリウム、０．１％のＰＥＧ－４００、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、５ｐＭの活性化カリクレイン酵素、３００ｕＭのＰＦＲ－ＡＭＣ基質。基質との反応開始前に、酵素及び阻害剤を３０分間室温でプレインキュベートした。基質での開始後、反応物を１８時間室温でインキュベートし、３８０ｎｍ励起からの４６０ｎｍでの蛍光放出をマイクロプレートリーダーで測定した。

表２は、５００ｐＭの活性化カリクレインアッセイを用いた形式でのアッセイの結果を提供する。表２に列挙される化合物について、ＥＣ_５０値は、以下の範囲に従って報告される：Ａ≦５．０ｎＭ；５．０ｎＭ＜Ｂ≦５０ｎＭ；５０ｎＭ＜Ｃ≦５００ｎＭ；５００ｎＭ＜Ｄ≦９０００ｎＭ；９０００ｎＭ＜Ｅ。

実施例３６
正味ヒト及びラット血漿アッセイ
ｅｘ ｖｉｖｏ環境における血漿カリクレインの阻害を分析するために、化合物の効力を接触経路活性化血漿アッセイにおいて測定した。蛍光性ペプチド基質アッセイにおいて、ＤＭＳＯに溶解した試験化合物を９６ウェルマイクロプレートにおいてクエン酸ナトリウム採取ヒトまたはラット血漿に添加した。代替的には、クエン酸処理血漿を化合物が経口またはＩＶによって投与されたラットから採取した。ＰＫａ緩衝液（２０ｍＭのトリス－ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％のＰＥＧ－８０００、及び０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００）に希釈された１０ｎＭのヒトＦＸＩＩａ（Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を血漿に添加し、続いて１００μＭの前蛍光（ｐｒｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ）合成血漿カリクレイン基質ＰＦＲ－ＡＭＣ（これもＰＫａ緩衝液に希釈した）を添加した。反応における最終血漿濃度は７８％であった。蛍光をマイクロプレートリーダーにおいて５分の時間にわたってそれぞれ３６０ｎｍ／４８０ｎｍの励起／放出波長によって直ちにモニタリングした。得られた蛍光放出（ＰＦＲ－ＡＭＣ基質のＰＫａタンパク質分解を反映する）の線状増加をフィッティングしてタンパク質分解速度（経時的な蛍光単位）を抽出し、その後この速度を化合物阻害剤濃度に対してプロットした。得られたプロットを標準４－パラメータＩＣ５０／ＩＣ９０式にフィッティングして最小／最大値、ＩＣ５０／９０、及び傾きを決定した。すべての実験工程を室温で実施した。表３は、アッセイの結果を提供する。

表３に列挙される化合物について、ＩＣ_９０値は、以下の範囲に従って報告される：Ａ≦２５００ｎＭ；２５００ｎＭ＜Ｂ≦７５００ｎＭ；７５００ｎＭ＜Ｃ≦１５０００ｎＭ。

本発明の多数の実施形態を記載しているが、基本的な例は、本発明の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供するために変更され得ることは明らかである。そのため、本発明の範囲は、例として示される特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきことが理解される。

例示的な列挙される実施形態
１．式Ｉの化合物：

またはその薬学的に許容可能な塩（式中、
Ｃｙ^Ａは、フェニレンまたは酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリーレン、または酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員二環式ヘテロアリーレンであり、Ｃｙ^Ａは、０～４個の－Ｒ^Ａ基で置換されており；
各Ｒ^Ａは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＮＯ_２、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、あるいはＣ_１－６脂肪族、フェニル、３～７員飽和もしくは部分的不飽和単環式カルボシクリル、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和または部分的不飽和単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基から独立して選択され；
各Ｒは、独立して、水素または任意に置換されたＣ_１－６脂肪族基であり；
Ｃｙ^Ｂは、フェニル、８～１０員二環式アリール、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール、または酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員ヘテロアリールから選択され、Ｃｙ^Ｂは、０～５個の－Ｒ^Ｂ基で置換されており；
各Ｒ^Ｂは、オキソ、ハロゲン、ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＮＯ_２、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、あるいはＣ_１－６脂肪族、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和もしくは部分的不飽和単環式ヘテロシクリル、または酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基から独立して選択され；
Ｌは、任意に置換されたＣ_１－３炭化水素鎖であり、１～３個のメチレン単位は、任意に及び独立して、－Ｏ－、－ＮＲ^ｚ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、または－ＳＯ_２－で置き換えられており；またはＬは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員飽和または部分的不飽和ヘテロシクレンであり；
各Ｒ^ｚは、水素、－（ＣＨ_２）_０－３ＯＲ、－（ＣＨ_２）_０－３Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または任意に置換されたＣ_１－６脂肪族基から独立して選択され；
Ｘは、－Ｏ－または－ＮＲ^ｙ－であり；
Ｒ^ｙは、水素または任意に置換されたＣ_１－６脂肪族基であり；
Ｌ’は、共有結合または任意に置換されたＣ_１－３炭化水素鎖であり、Ｌ’の炭素は任意に、Ｒ^ｙと一緒になって３～７員複素環式環を形成し得；
各Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、水素または－Ｌ^Ｃ－Ｒ^Ｃから独立して選択され、
各Ｌ^Ｃは、共有結合または任意に置換されたＣ_１－６炭化水素鎖から独立して選択され、１～３個のメチレン単位は、任意に及び独立して、－Ｏ－または－ＮＲ－で置き換えられており；
各Ｒ^Ｃは、ハロゲン、ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＮＯ_２、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、Ｃｙ^Ｃ、またはＣ_１－６脂肪族から選択される任意に置換された基から独立して選択され；
各Ｃｙ^Ｃは、３～７員飽和または部分的不飽和単環式カルボシクリル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和または部分的不飽和単環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール、酸素、窒素、または硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６～１２員飽和または部分的不飽和縮合二環式ヘテロシクリル、架橋二環、あるいは酸素、窒素、または硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６～１２員飽和または部分的不飽和二環式スピロヘテロシクリルから独立して選択され、Ｃｙ^Ｃは、０～４個の－Ｌ^Ｄ－Ｒ^Ｄ基で置換されており；
各Ｌ^Ｄは、共有結合または任意に置換されたＣ_１－６炭化水素鎖から独立して選択され、１～３個のメチレン単位は、任意に及び独立して、－Ｏ－または－ＮＲ－で置き換えられており；
各Ｒ^Ｄは、オキソ、ハロゲン、ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＮＯ_２、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、あるいはＣ_１－６脂肪族、フェニル、３～７員飽和もしくは部分的不飽和単環式カルボシクリル、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和もしくは部分的不飽和単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基から独立して選択され；
Ｒ^８は、水素、－ＯＲ、または任意に置換されたＣ_１－６脂肪族基から選択される）。

２．Ｃｙ^Ａは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリーレンであり、Ｃｙ^Ａは、０～４個の－Ｒ^Ａ基で置換されている、実施形態１に記載の化合物。

３．Ｃｙ^Ａは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６員単環式ヘテロアリーレンであり、Ｃｙ^Ａは、０～４個の－Ｒ^Ａ基で置換されている、実施形態１または２に記載の化合物。

４．Ｃｙ^Ａは、

（式中、＊は、Ｌへの結合点を表す）からなる群から選択される、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物。

５．Ｃｙ^Ａは、０～１個のＲ^Ａ基で置換されたピリジンジイルである、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物。

６．Ｃｙ^Ａは、０～１個のＲ^Ａ基で置換されたピリミジンジイルである、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物。

７．Ｃｙ^Ａは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員二環式ヘテロアリーレンであり、Ｃｙ^Ａは、０～４個の－Ｒ^Ａ基で置換されている、実施形態１に記載の化合物。

８．Ｃｙ^Ａは、トリアゾロピリジンジイル、イミダゾピリジンジイル、またはトリアゾロピラジンジイルであり、Ｃｙ^Ａは、０～１個の－Ｒ^Ａ基で置換されている、実施形態７に記載の化合物。

９．Ｃｙ^Ｂは、フェニルならびに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールから選択され、Ｃｙ^Ｂは、０～４個の－Ｒ^Ｂ基で置換されている、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

１０．Ｃｙ^Ｂは、フェニルであり、Ｃｙ^Ｂは、０～３個の－Ｒ^Ｂ基で置換されている、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

１１．Ｃｙ^Ｂは、１～３個の窒素を有する６員ヘテロアリールであり、Ｃｙ^Ｂは、０～４個の－Ｒ^Ｂ基で置換されている、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物。

１２．Ｃｙ^Ｂは、０～２個の－Ｒ^Ｂ基で置換されたピリミジニル基である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。いくつかの実施形態では、Ｃｙ^Ｂは、０～２個の－Ｒ^Ｂ基で置換されたピリジニル基である。

１３．Ｃｙ^Ｂは、

からなる群から選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

１４．各Ｒ^Ｂは、ハロゲン、－ＯＲ、もしくはＣ_１－６脂肪族から選択される任意に置換された基、または酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから独立して選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

１５．Ｌは、任意に置換されたＣ_１－３炭化水素鎖であり、１個のメチレン単位は、－Ｏ－または－ＮＲ^ｚ－で任意に置き換えられている、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

１６．Ｌは、任意に置換されたＣ_２炭化水素鎖であり、１個のメチレン単位は、－ＮＲ^ｚ－または－Ｏ－で任意に置き換えられている、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

１７．Ｌは、任意に置換されたＣ_２炭化水素鎖であり、Ｃｙ^Ａに接続されたメチレン単位は、－ＮＲ^ｚ－または－Ｏ－で置き換えられている、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

１８．Ｌは、任意に置換されたＣ_２炭化水素鎖であり、Ｃｙ^Ａに接続されたメチレン単位は、－ＮＲ^ｚ－で置き換えられている、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

１９．Ｌは、任意に置換されたＣ_２炭化水素鎖であり、Ｃｙ^Ａに接続されたメチレン単位は、－Ｏ－で置き換えられている、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の化合物。

２０．Ｌは、＊－ＮＨＣＨ_２－（式中、＊は、Ｃｙ^Ａへの結合点を表す）である、実施形態１８に記載の化合物。

２１．Ｌは、＊－ＯＣＨ_２－（式中、＊は、Ｃｙ^Ａへの結合点を表す）である、実施形態１９に記載の化合物。

２２．Ｌは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する、任意に置換された５員飽和または部分的不飽和ヘテロシクレンである、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の化合物。いくつかの実施形態では、Ｌは、任意に置換されたピロリジンジイル基である。

２３．Ｌは、
（式中、＊は、Ｃｙ^Ａへの結合点を表す）である、実施形態１～１４または２２のいずれか１つに記載の化合物。

２４．Ｌは、Ｃｙ^Ａと

との間に２原子スペーサーを含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

２５．Ｘは、－Ｏ－である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

２６．Ｘは、－ＮＲ^ｙ－である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

２７．Ｒ^ｙは、水素である、実施形態２６に記載の化合物。

２８．Ｒ^ｙは、任意に置換されたＣ_１－６脂肪族基である、実施形態２６に記載の化合物。

２９．Ｌ’は、任意に置換されたＣ_１－３炭化水素鎖である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

３０．Ｌ’は、－ＣＨ（ＣＨ_３）－である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

３１．Ｌ’は、

（式中、＊は、Ｃｙ^Ｂへの結合点を表す）である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

３２．Ｌ’は、－（ＣＨ_２）_０－４Ｒ°または－（ＣＨ_２）_０－４ＯＲ°で任意に置換されたメチレン単位であり、Ｒ°は、水素またはＣ_１－６脂肪族である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

３３．Ｌ’は、ＣＨ_２である、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の化合物。

３４．Ｌ’の炭素は任意に、Ｒ^ｚと一緒になって３～７員複素環式環を形成し得る、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の化合物。

３５．Ｌ’の炭素は、Ｒ^ｙと一緒になって４員複素環式環を形成する、実施形態３４に記載の化合物。

３６．Ｒ^３は、水素である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

３７．Ｒ^４は、水素である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

３８．Ｒ^５は、水素である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

３９．Ｒ^６は、水素またはＬ^Ｃ－Ｒ^Ｃから選択され、Ｌ^Ｃは、共有結合であり、Ｒ^Ｃは、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ）_２、－ＯＲ、Ｃｙ^Ｃ、または任意に置換されたＣ_１－６脂肪族基から選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

４０．Ｃｙ^Ｃは、０～４個のＬ^Ｄ－Ｒ^Ｄ基で置換された３～７員飽和または部分的不飽和単環式カルボシクリルである、実施形態３７に記載の化合物。

４１．Ｃｙ^Ｃは、０～４個のＬ^Ｄ－Ｒ^Ｄ基で置換されたシクロプロピル基である、実施形態３８に記載の化合物。

４２．Ｃｙ^Ｃは、非置換シクロプロピル基である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

４３．Ｒ^７は、水素である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

４４．Ｒ^８は、水素である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

４５．前記化合物は、式ＩＩ－ａまたはＩＩ－ｂ：

のものまたはその薬学的に許容可能な塩である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

４６．前記化合物は、式ＩＩＩ－ａ－１、ＩＩＩ－ｂ－１、ＩＩＩ－ａ－２、ＩＩＩ－ｂ－２、ＩＩＩ－ａ－３、またはＩＩＩ－ｂ－３：

のものまたはその薬学的に許容可能な塩である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

４７．前記化合物は、式ＩＶ－ａ－１、ＩＶ－ｂ－１、ＩＶ－ａ－２、またはＩＶ－ｂ－２

のものまたはその薬学的に許容可能な塩である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

４８．前記化合物は、式Ｖ：

のものまたはその薬学的に許容可能な塩である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

４９．前記化合物は、式ＶＩ－ａ、ＶＩ－ｂ、またはＶＩ－ｃ：

のものまたはその薬学的に許容可能な塩である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

５０．前記化合物は、化合物Ｉ－１～Ｉ－３４、またはその薬学的に許容可能な塩から選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

５１．先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物を含む薬学的組成物。

５２．薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物を含む薬学的組成物

５３．前記組成物は、経口投与のために好適である、実施形態５１または５２に記載の組成物。

５４．先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物または組成物を使用して血漿カリクレイン媒介疾患または障害を処置する方法。

５５．前記疾患または障害は、遺伝性血管性浮腫である、実施形態５４に記載の方法。

５６．前記疾患または障害は、糖尿病黄斑浮腫である、実施形態５４に記載の方法。

５７．遺伝性血管性浮腫を処置する方法であって、それを必要とする患者に先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物または組成物を投与することを含む、前記方法。

５８．糖尿病黄斑浮腫を処置する方法であって、それを必要とする患者に先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物または組成物を投与することを含む、前記方法。

５９．前記化合物の投与は、遺伝性血管性浮腫の１つ以上の症状、特徴、及び／または原因を部分的または完全に阻害し、その発症を遅延させ、その重症度を低減し、及び／またはその発生率を低減する、実施形態５５または５７のいずれか１つに記載の方法。

６０．前記化合物は、経口で投与される、実施形態５９に記載の方法。

Claims (30)

1. 式Ｉの化合物：
   

   

   またはその薬学的に許容可能な塩（式中、
   Ｃｙ^Ａは、フェニレンまたは酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリーレン、または酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員二環式ヘテロアリーレンであり、Ｃｙ^Ａは、０～４個の－Ｒ^Ａ基で置換されており；
   各Ｒ^Ａは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＮＯ_２、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、あるいはＣ_１－６脂肪族、フェニル、３～７員飽和もしくは部分的不飽和単環式カルボシクリル、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和もしくは部分的不飽和単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基から独立して選択され；
   各Ｒは、独立して、水素または任意に置換されたＣ_１－６脂肪族基であり；
   Ｃｙ^Ｂは、フェニル、８～１０員二環式アリール、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール、または酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員ヘテロアリールから選択され、Ｃｙ^Ｂは、０～５個の－Ｒ^Ｂ基で置換されており；
   各Ｒ^Ｂは、オキソ、ハロゲン、ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＮＯ_２、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、あるいはＣ_１－６脂肪族、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和もしくは部分的不飽和単環式ヘテロシクリル、または酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基から独立して選択され；
   Ｌは、任意に置換されたＣ_１－３炭化水素鎖であり、１～３個のメチレン単位は、任意に及び独立して、－Ｏ－、－ＮＲ^ｚ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、または－ＳＯ_２－で置き換えられており；またはＬは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員飽和または部分的不飽和ヘテロシクレンであり；
   各Ｒ^ｚは、水素、－（ＣＨ_２）_０－３ＯＲ、－（ＣＨ_２）_０－３Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または任意に置換されたＣ_１－６脂肪族基から独立して選択され；
   Ｘは、－Ｏ－または－ＮＲ^ｙ－であり；
   Ｒ^ｙは、水素または任意に置換されたＣ_１－６脂肪族基であり；
   Ｌ’は、共有結合または任意に置換されたＣ_１－３炭化水素鎖であり、Ｌ’の炭素は任意に、Ｒ^ｙと一緒になって３～７員複素環式環を形成し得；
   各Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、水素または－Ｌ^Ｃ－Ｒ^Ｃから独立して選択され、
   各Ｌ^Ｃは、共有結合または任意に置換されたＣ_１－６炭化水素鎖から独立して選択され、１～３個のメチレン単位は、任意に及び独立して、－Ｏ－または－ＮＲ－で置き換えられており；
   各Ｒ^Ｃは、ハロゲン、ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＮＯ_２、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、Ｃｙ^Ｃ、またはＣ_１－６脂肪族から選択される任意に置換された基から独立して選択され；
   各Ｃｙ^Ｃは、３～７員飽和または部分的不飽和単環式カルボシクリル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和または部分的不飽和単環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール、酸素、窒素、または硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６～１２員飽和または部分的不飽和縮合二環式ヘテロシクリル、架橋二環、あるいは酸素、窒素、または硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６～１２員飽和または部分的不飽和二環式スピロヘテロシクリルから独立して選択され、Ｃｙ^Ｃは、０～４個の－Ｌ^Ｄ－Ｒ^Ｄ基で置換されており；
   各Ｌ^Ｄは、共有結合または任意に置換されたＣ_１－６炭化水素鎖から独立して選択され、１～３個のメチレン単位は、任意に及び独立して、－Ｏ－または－ＮＲ－で置き換えられており；
   各Ｒ^Ｄは、オキソ、ハロゲン、ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＮＯ_２、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、あるいはＣ_１－６脂肪族、フェニル、３～７員飽和もしくは部分的不飽和単環式カルボシクリル、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和または部分的不飽和単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基から独立して選択され；
   Ｒ^８は、水素、－ＯＲ、または任意に置換されたＣ_１－６脂肪族基から選択される）。
2. Ｃｙ^Ａは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリーレンであり、Ｃｙ^Ａは、０～４個の－Ｒ^Ａ基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
3. Ｃｙ^Ａは、
   

   

   （式中、＊は、Ｌへの結合点を表す）からなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
4. Ｃｙ^Ａは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員二環式ヘテロアリーレンであり、Ｃｙ^Ａは、０～４個の－Ｒ^Ａ基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
5. Ｃｙ^Ａは、トリアゾロピリジンジイル、イミダゾピリジンジイル、またはトリアゾロピラジンジイルであり、Ｃｙ^Ａは、０～１個の－Ｒ^Ａ基で置換されている、請求項１または４に記載の化合物。
6. Ｃｙ^Ｂは、フェニルならびに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールから選択され、Ｃｙ^Ｂは、０～４個の－Ｒ^Ｂ基で置換されている、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
7. Ｃｙ^Ｂは、
   

   

   からなる群から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
8. 各Ｒ^Ｂは、ハロゲン、－ＯＲ、もしくはＣ_１－６脂肪族から選択される任意に置換された基、または酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから独立して選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
9. Ｌは、任意に置換されたＣ_１－３炭化水素鎖であり、１個のメチレン単位は、－Ｏ－または－ＮＲ^ｚ－で任意に置き換えられている、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
10. Ｌは、＊－ＮＨＣＨ_２－または＊－ＯＣＨ_２－（式中、＊は、Ｃｙ^Ａへの結合点を表す）である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
11. Ｌは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する、任意に置換された５員飽和または部分的不飽和ヘテロシクレンである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
12. Ｌ’は、任意に置換されたＣ_１－３炭化水素鎖である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
13. Ｌ’は、－ＣＨ（ＣＨ_３）－、ＣＨ_２、
    

    

    （式中、＊は、Ｃｙ^Ｂへの結合点を表す）である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
14. Ｌ’の炭素は任意に、Ｒ^ｚと一緒になって３～７員複素環式環を形成し得る、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
15. Ｌ’の炭素は、Ｒ^ｙと一緒になって４員複素環式環を形成する、請求項１６に記載の化合物。
16. Ｒ^３は、水素である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
17. Ｒ^４は、水素である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
18. Ｒ^５は、水素である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
19. Ｒ^６は、水素またはＬ^Ｃ－Ｒ^Ｃから選択され、Ｌ^Ｃは、共有結合であり、Ｒ^Ｃは、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ）_２、－ＯＲ、Ｃｙ^Ｃ、または任意に置換されたＣ_１－６脂肪族基から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
20. Ｃｙ^Ｃは、非置換シクロプロピル基である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
21. Ｒ^７は、水素である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
22. 前記化合物は、式ＩＩ－ａまたはＩＩ－ｂ：
    

    

    のものまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
23. 前記化合物は、式ＩＩＩ－ａ－１、ＩＩＩ－ｂ－１、ＩＩＩ－ａ－２、ＩＩＩ－ｂ－２、ＩＩＩ－ａ－３、またはＩＩＩ－ｂ－３：
    

    

    のものまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
24. 前記化合物は、式ＩＶ－ａ－１、ＩＶ－ｂ－１、ＩＶ－ａ－２、またはＩＶ－ｂ－２
    

    

    のものまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
25. 前記化合物は、式Ｖ：
    

    

    のものまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
26. 前記化合物は、式ＶＩ－ａ、ＶＩ－ｂ、またはＶＩ－ｃ：
    

    

    のものまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
27. 前記化合物は、化合物Ｉ－１～Ｉ－３４、またはその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
28. 先行請求項のいずれか１項に記載の化合物を含む薬学的組成物。
29. 先行請求項のいずれか１項に記載の化合物または組成物を使用して血漿カリクレイン媒介疾患または障害を処置する方法。
30. 前記疾患または障害は、遺伝性血管性浮腫または糖尿病黄斑浮腫である、請求項２９に記載の方法。