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JP2024507140A - 抗菌性化合物 - Google Patents

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JP2024507140A
JP2024507140A JP2023548568A JP2023548568A JP2024507140A JP 2024507140 A JP2024507140 A JP 2024507140A JP 2023548568 A JP2023548568 A JP 2023548568A JP 2023548568 A JP2023548568 A JP 2023548568A JP 2024507140 A JP2024507140 A JP 2024507140A
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JP
Japan
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cycloalkyl
substituted
hydroxyethyl
biphenyl
hydrogen
Prior art date
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Application number
JP2023548568A
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English (en)
Inventor
テン，ミン
ナムマルワール，バスカー
リ，シャオミィン
ペレス，クリスチャン
ティー． プエルタ，デイビッド
Original Assignee
ブラックスミス メディシンズ，インク．
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ブラックスミス メディシンズ，インク． filed Critical ブラックスミス メディシンズ，インク．
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

【解決手段】要約書グラム陰性菌の成長を阻害するのに役立つ、複素環化合物と上記化合物を含む医薬組成物とが本明細書で提供される。主題の化合物と組成物は、肺炎などの細菌感染の処置に役立つ。【選択図】なし

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０２１年２月１１日に出願された米国仮特許出願第６３／１４８，２５９号の利益を主張するものであり、当該文献は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
連邦政府が支援する研究に関する陳述
本発明は、アメリカ合衆国保健福祉省によって与えられたＩＤＳＥＰ１６００３０の下、政府の支援でなされた。政府は本発明において一定の権利を有している。
細菌感染によって引き起こされた病気の有効な処置に対するニーズが医薬分野にある。
グラム陰性菌の成長を阻害するのに役立つ複素環化合物と上記化合物を含む医薬組成物とが本明細書で提供される。主題の化合物および組成物は、肺炎などの細菌感染の処置に役立つ。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ＵＤＰ－｛３－Ｏ－［（Ｒ）－３－ヒドロキシミリストイル］｝－Ｎ－アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）モジュレーター化合物である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ＵＤＰ－｛３－Ｏ－［（Ｒ）－３－ヒドロキシミリストイル］｝－Ｎ－アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ＵＤＰ－｛３－Ｏ－［（Ｒ）－３－ヒドロキシミリストイル］｝－Ｎ－アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）阻害剤である。
１つの態様では、式（Ｉ）の化合物、
または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が本明細書に記載されており、
Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は水素または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ＯＨであり、
Ｒ４は水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５は水素またはハロゲンであり、
Ｒ６は水素またはハロゲンであり、
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＯＣＯＲ１０、フェニル、単環式のヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および置換されていないか、１つ、２つ、または３つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、４～６員のヘテロシクロアルキル、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、上記Ｃ１－Ｃ４アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、－ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、オキサゾリジノン、ならびに置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、および－ＳＯ２ＣＨ３から選択された１つまたは２つの基によって置換されている単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換され、
あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ１０は一体となって、置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、および－ＳＯ２ＣＨ３から独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
ｓは１または２であり、
ｔは１または２である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩａ）の化合物、
または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、
Ｒ３は水素または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ＯＨであり、
Ｒ６は水素またはフルオロであり、
Ｒ７は水素またはフルオロであり、
Ｒ８は水素またはフルオロであり、
Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＯＣＯＲ１０、フェニル、単環式のヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および置換されていないか、１つ、２つ、または３つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、４～６員のヘテロシクロアルキル、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、上記Ｃ１－Ｃ４アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、－ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、オキサゾリジノン、ならびに置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、および－ＳＯ２ＣＨ３から選択された１つまたは２つの基によって置換されている単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換され、
あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ１０は一体となって、置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、および－ＳＯ２ＣＨ３から独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩａ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）の化合物、
または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、
Ｒ６は水素またはフルオロであり、
Ｒ７は水素またはフルオロであり、
Ｒ８は水素またはフルオロであり、
Ｒ３は－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ＯＨであり、
Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＯＣＯＲ１０、フェニル、単環式のヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および置換されていないか、１つ、２つ、または３つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、４～６員のヘテロシクロアルキル、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、上記Ｃ１－Ｃ４アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、－ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、オキサゾリジノン、ならびに置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、および－ＳＯ２ＣＨ３から選択された１つまたは２つの基によって置換されている単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換され、
あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ１０は一体となって、置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、および－ＳＯ２ＣＨ３から独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩＩａ）の化合物は、式（ＩＶａ）の化合物
または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、
Ｒ６は水素またはフルオロであり、
Ｒ７は水素またはフルオロであり、
Ｒ８は水素またはフルオロであり、
Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＯＣＯＲ１０、フェニル、単環式のヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および置換されていないか、１つ、２つ、または３つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、４～６員のヘテロシクロアルキル、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、上記Ｃ１－Ｃ４アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、－ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、オキサゾリジノン、ならびに置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、および－ＳＯ２ＣＨ３から選択された１つまたは２つの基によって置換されている単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換され、
あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ１０は一体となって、置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、および－ＳＯ２ＣＨ３から独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物、
または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、
Ｒ３は水素または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ＯＨであり、
Ｒ６は水素またはフルオロであり、
Ｒ８は水素またはフルオロであり、
Ｒ９はＣ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＯＣＯＲ１０、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、および、置換されていないか、１つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されており、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、４～６員のヘテロシクロアルキル、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、上記Ｃ１－Ｃ４アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＯ２ＣＨ３、オキサゾリジノン、および置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ２基によって置換されている単環式ヘテロアリールから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、
あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ１０は一体となって、置換されていないか、１つの－ＳＯ２ＣＨ３基によって置換されているアゼチジニルを形成する。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＶＩ）の化合物、
または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、
Ｒ６は水素またはフルオロであり、
Ｒ９はＣ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＯＣＯＲ１０、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、および、置換されていないか、１つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されており、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、４～６員のヘテロシクロアルキル、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、上記Ｃ１－Ｃ４アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＯ２ＣＨ３、オキサゾリジノン、および置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ２基によって置換されている単環式ヘテロアリールから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、
あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ１０は一体となって、置換されていないか、１つの－ＳＯ２ＣＨ３基によって置換されているアゼチジニルを形成する。
様々な変数について上記の基の任意の組み合わせが本明細書において企図される。明細書全体にわたって、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
同様に、本明細書には、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物が記載される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、皮膚投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は経口投与による哺乳動物への投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁液、ゲル、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローションの形態である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、錠剤、丸剤、またはカプセルの形態である。
他の態様において、患者のグラム陰性菌感染を処置または予防する方法が本明細書で提供され、上記方法は、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、グラム陰性菌感染は緑膿菌と関連する。いくつかの実施形態において、グラム陰性菌感染は呼吸器感染症である。いくつかの実施形態において、グラム陰性菌感染は肺炎である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される。グラム陰性菌感染は、市中肺炎（ＣＡＰ）、医療ケア関連肺炎（ＨＣＡＰ）、院内肺炎（ＨＡＰ）、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、患者は肺疾患を患っていると同定された。いくつかの実施形態において、肺疾患は構造的な肺疾患である。いくつかの実施形態において、肺疾患は、嚢胞性線維症、気管支拡張症、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性的な荒蕪肺疾患、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、投与は既存の感染症を処置するためのものである。いくつかの実施形態において、投与は予防法として提供される。いくつかの実施形態において、化合物または薬学的に許容可能な塩もしくはその溶媒和物、または本明細書に記載される医薬組成物は、吸入、静脈内注射、または腹腔内注入によって溶液中で投与される。
他の態様において、ＵＤＰ－｛３－Ｏ－［（Ｒ）－３－ヒドロキシミリストイル］｝－Ｎ－アセチルグルコサミンデアセチラーゼ酵素を阻害する方法が本明細書で提供され、上記方法は、本明細書に記載された化合物に上記酵素を接触させる工程を含む。
他の態様において、患者の細菌感染を処置するための方法が本明細書で提供され、上記方法は、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む組成物を患者に投与する工程を含む。
前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態が提供され、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、（ａ）哺乳動物に全身的に投与され、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口で投与され、および／または、（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され、および／または、（ｄ）吸入によって投与され、および／または、（ｅ）経鼻投与によって投与され、あるいは、および／または、（ｆ）哺乳動物へ注入によって投与され、および／または、（ｇ）哺乳動物に局所的に投与され、および／または、（ｈ）点眼によって投与され、および／または、（ｉ）哺乳動物に直腸で投与され、および／または、（ｊ）哺乳動物に非全身的にあるいは局所的に投与される。
前述の態様のいずれかにおいて、有効量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態は、化合物が哺乳動物へ一日に一度投与されるか、または化合物が１日のスパンにわたって哺乳動物に複数回投与されるさらなる実施形態を含んでいる。いくつかの実施形態において、化合物は連続的な投薬スケジュールで投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、連続的な毎日の投薬スケジュールで投与される。
本明細書に開示された実施形態のいずれかにおいて、哺乳動物はヒトである。
包装材料と、包装材料内の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩と、化合物または組成物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、薬学的に許容可能なＮ－オキシド、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物が、ＵＤＰ－｛３－Ｏ－［（Ｒ）－３－ヒドロキシミリストイル］｝－Ｎ－アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）を調節するために、または、ＵＤＰ－｛３－Ｏ－［（Ｒ）－３－ヒドロキシミリストイル］｝－Ｎ－アセチルグルコサミン］デアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）の調節から利益を得る疾患または状態の１つ以上の症状の治療、予防、または改善のために使用されることを示すラベルとを含むキットが提供される。
本明細書に記載される化合物、方法、および組成物の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、本開示の精神と範囲内の様々な変更と修正がこの詳細な説明から当業者に明らかとなるため、詳細な説明および具体的な実施例は特定の実施形態を示しつつも、一例としてのみ与えられるものに過ぎないことが理解されよう。
引用による組み込み
本明細書において言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、本明細書において特定される特定の目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
ＬｐｘＣ、リピドＡ、およびグラム陰性菌
金属タンパク質は、生物系、生物学的プロセス、および疾患の広範な多様性に影響を及ぼす。例えば、ＵＤＰ－｛３－Ｏ－［（Ｒ）－３－ヒドロキシミリストイル］｝－Ｎ－アセチルグルコサミン］デアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）は、グラム陰性菌のリピドＡ生合成における第１の決定的な工程に関与する必須な酵素である。リピドＡはグラム陰性菌の外膜の必須成分である。ＬｐｘＣは、２つのヒスチジンおよびアスパラギン酸残基が亜鉛（ＩＩ）イオンに結合した、亜鉛（ＩＩ）依存性金属酵素である。ＬｐｘＣの構造は、亜鉛（ＩＩ）イオンが２つの水分子に結合していることを示し、これらは両方とも酵素の機構に関与している。ＬｐｘＣは、グラム陰性菌の株にわたって高度に保存されており、ＬｐｘＣを、グラム陰性感染症を処置するための魅力的な標的としている。逆に、ＬｐｘＣは、黄色ブドウ球菌などのグラム陽性菌の成分ではない。
近年、細菌の耐性株および多剤耐性株が増加している。したがって、特に新しい作用機序を有する新しい抗生物質が必要とされている。治療、診断、および研究の分野において有用なＬｐｘＣの金属タンパク質モジュレーターが依然として必要とされている。
いくつかの実施形態は、ＵＤＰ－｛３－Ｏ－［（Ｒ）－３－ヒドロキシミリストイル］｝－Ｎ－アセチルグルコサミン］デアセチラーゼ酵素を阻害する方法であって、酵素を式（Ｉ）の化合物と接触させる工程を含む方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本明細書には、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
使用の方法
細菌増殖の阻害が示される疾患を処置する方法が本明細書で開示される。そのような疾患はグラム陰性菌感染を含む。いくつかの実施形態において、グラム陰性菌感染は緑膿菌と関連する。いくつかの実施形態において、グラム陰性菌感染の処置を必要とする患者においてグラム陰性菌感染を処置する方法は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、緑膿菌感染症の処置を必要とする患者において緑膿菌感染症を処置する方法は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む。
いくつかの実施形態において、グラム陰性菌感染は緑膿菌と関連する。いくつかの実施形態において、グラム陰性菌感染は呼吸器感染症である。いくつかの実施形態において、グラム陰性菌感染は肺炎である。いくつかの実施形態において、グラム陰性菌感染は、市中肺炎（ＣＡＰ）、医療ケア関連肺炎（ＨＣＡＰ）、院内肺炎（ＨＡＰ）、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、グラム陰性菌感染は、市中肺炎（ＣＡＰ）である。いくつかの実施形態において、グラム陰性菌感染は、医療ケア関連肺炎（ＨＣＡＰ）である。いくつかの実施形態において、グラム陰性菌感染は、院内肺炎（ＨＡＰ）である。いくつかの実施形態において、グラム陰性菌感染は、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）である。
いくつかの実施形態において、患者は肺疾患を患っていると同定された。いくつかの実施形態において、肺疾患は構造的な肺疾患である。いくつかの実施形態において、肺疾患は、嚢胞性線維症、気管支拡張症、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性的な荒蕪肺疾患、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、患者は嚢胞性線維症を患っている。いくつかの実施形態において、患者は気管支拡張症を患っている。いくつかの実施形態において、患者は肺気腫を患っている。いくつかの実施形態において、患者は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を患っている。いくつかの実施形態において、患者は慢性的な荒蕪肺疾患を患っている。
いくつかの実施形態において、投与は既存の感染症を処置するためのものである。
いくつかの実施形態において、投与は予防法として提供される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＬｐｘＣ阻害化合物は、エンドトキシンの細菌産生によって、特にグラム陰性菌、およびリポ多糖（ＬＰＳ）またはエンドトキシンの生合成においてＬｐｘＣを使用する細菌によって引き起こされる状態を処置または予防するために使用される。いくつかの実施形態において、患者においてエンドトキシンまたはＬＰＳによって引き起こされる状態を処置または予防する方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む。別の実施形態において、本明細書に記載される複素環式ＬｐｘＣ阻害化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および慢性気管支炎の急性増悪（ＡＥＣＢ）などの、リピドＡおよびＬＰＳまたはエンドトキシンの細菌産生によって引き起こされるかまたは悪化する状態の処置において有用である。いくつかの実施形態において、患者においてエンドトキシンまたはＬＰＳによって引き起こされる状態を処置または予防する方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を患者に投与する工程を含み、ここで、エンドトキシンまたはＬＰＳによって引き起こされる状態は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および慢性気管支炎の急性増悪（ＡＥＣＢ）から選択される。
他の実施形態において、本開示の化合物は、重篤な肺感染症および院内感染症を含む重篤なまたは慢性の気道感染症、例えば、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）、クライベラ・アスコルバタ（Ｋｕｙｖｅｒａ ａｓｃｏｒｂａｔａ）、クライベラ・クリオクレッセンス（Ｋｕｙｖｅｒａ ｃｒｙｏｃｒｅｓｃｅｎｓｅ）、シゲラ・ソネイ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、セラチア・マルセセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、セパシア菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アルカリゲネス・キシロソキシダンス（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｘｙｌｏｓｏｘｉｄａｎｓ）、フラボバクテリウム・メニンゴセプチカム（Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｍｅｎｉｎｇｏｓｅｐｔｉｃｕｍ）、および、シトロバクター・フロインデイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、クライベラ属（Ｋｌｕｙｖｅｒａ ｓｐｅｃｉｅｓ）、レジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｓｐｅｃｉｅｓ）、カタル球菌（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、エンテロバクター属（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｅｃｉｅｓ）、アシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｅｃｉｅｓ）、クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｓｐｅｃｉｅｓ）、バークホルデリア属（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｓｐｅｃｉｅｓ）、およびプロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｓｐｅｃｉｅｓ）によって引き起こされる感染症、ならびに、他の細菌種、例えば、ナイセリア属（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｓｐｅｃｉｅｓ）、赤痢菌属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｐｅｃｉｅｓ）、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｓｐｅｃｉｅｓ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｌｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、ビブリオ科（Ｖｉｂｒｉｏｎａｃｅａｅ）、およびボルデテラ属（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｓｐｅｃｉｅｓ）によって引き起こされる感染症、 さらに、ブルセラ属（Ｂｒｕｃｅｌｌａ ｓｐｅｃｉｅｓ）、フランシセラ・ツラレンシス（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、および／またはペスト菌によって引き起こされる感染症の処置に使用することができる。いくつかの実施形態において、感染症はシュードモナス属に関連する。いくつかの実施形態において、感染症は緑膿菌に関連する。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、黄色ブドウ球菌などのグラム陽性菌の増殖を阻害しない。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＬｐｘＣ阻害化合物は、シュードモナス属の増殖を予防する方法において使用される。いくつかの実施形態において、シュードモナス属は緑膿菌である。
いくつかの例において、抗生物質は、肺感染の治療的失敗をもたらす肺において最適以下の濃度を有する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の複素環式ＬｐｘＣ阻害化合物は、肺におけるグラム陰性菌感染を処置または予防するために、肺において最適な濃度を有する。いくつかの実施形態において、化合物は、投与後に治療有効量で肺に存在する。
いくつかの実施形態において、本明細書には、治療上活性な物質として使用するための、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が開示される。
いくつかの実施形態において、グラム陰性菌感染症の処置または予防に使用するための、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩が本明細書に開示される。いくつかの実施形態において、グラム陰性菌感染は緑膿菌と関連する。いくつかの実施形態において、グラム陰性菌感染は呼吸器感染症である。いくつかの実施形態において、呼吸器感染症は肺炎である。
いくつかの実施形態において、グラム陰性菌感染を処置または予防するための薬剤の調製のための、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用が本明細書に開示される。いくつかの実施形態において、グラム陰性菌感染は緑膿菌と関連する。いくつかの実施形態において、グラム陰性菌感染は呼吸器感染症である。いくつかの実施形態において、呼吸器感染症は肺炎である。
ＬｐｘＣ阻害化合物
本明細書では、いくつかの実施形態において、複素環式ＬｐｘＣ阻害化合物と、上記化合物を含む医薬組成物とが提供される。主題の化合物および組成物は、ＵＤＰ－｛３－Ｏ－［（Ｒ）－３－ヒドロキシミリストイル］｝－Ｎ－アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）を阻害するために、および細菌感染の処置に役立つ。
いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性な代謝産物、および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む式（Ｉ）の化合物は、ＵＤＰ－｛３－Ｏ－［（Ｒ）－３－ヒドロキシミリストイル］｝－Ｎ－アセチルグルコサミン｝デアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）モジュレーターである。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性な代謝産物、および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む式（Ｉ）の化合物は、ＵＤＰ－｛３－Ｏ－［（Ｒ）－３－ヒドロキシミリストイル］｝－Ｎ－アセチルグルコサミン｝デアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性な代謝産物、および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む式（Ｉ）の化合物は、ＵＤＰ－｛３－Ｏ－［（Ｒ）－３－ヒドロキシミリストイル］｝－Ｎ－アセチルグルコサミン］デアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）阻害剤である。
本開示の１つの態様は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、
または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を提供し、
Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は水素または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ＯＨであり、
Ｒ４は水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５は水素またはハロゲンであり、
Ｒ６は水素またはハロゲンであり、
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＯＣＯＲ１０、フェニル、単環式のヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および置換されていないか、１つ、２つ、または３つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、４～６員のヘテロシクロアルキル、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、上記Ｃ１－Ｃ４アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、－ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、オキサゾリジノン、ならびに置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、および－ＳＯ２ＣＨ３から選択された１つまたは２つの基によって置換されている単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換され、
あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ１０は一体となって、置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、および－ＳＯ２ＣＨ３から独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
ｓは１または２であり、
ｔは１または２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は水素または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ＯＨであり、
Ｒ４は水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５は水素またはハロゲンであり、
Ｒ６は水素またはハロゲンであり、
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、フェニル、単環式のヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および置換されていないか、１つ、２つ、または３つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、４～６員のヘテロシクロアルキル、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、上記Ｃ１－Ｃ４アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、－ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、オキサゾリジノン、ならびに置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、および－ＳＯ２ＣＨ３から選択された１つまたは２つの基によって置換されている単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換され、
あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ１０は一体となって、置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、および－ＳＯ２ＣＨ３から独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
ｓは１または２であり、
ｔは１または２である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を有する。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
実施形態のいずれかまたはすべてについて、置換基は列挙された代替物の部分集合の中から選択される。例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は非置換のＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＣ１－Ｃ２アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ３である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または非置換のＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、または－Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、または－ＣＨ（ＣＨ３）２である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２ａは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２ｂは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ水素である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ３であり、Ｒ２ａは水素であり、および、Ｒ２ｂは水素である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ４は水素または非置換のＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はＣ１－Ｃ２アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は水素、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は水素または－ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－ＣＨ３である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５は水素、フルオロ、クロロ、またはブロモである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は水素、フルオロ、またはクロロである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は水素またはフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ５はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はフルオロ、クロロ、またはブロモである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はフルオロまたはクロロである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はフルオロである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は水素、フルオロ、クロロ、またはブロモである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は水素、フルオロ、またはクロロである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は水素またはフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ６はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はフルオロ、クロロ、またはブロモである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はフルオロまたはクロロである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はフルオロである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は水素であり、および、Ｒ６は水素またはフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は水素であり、および、Ｒ６は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は水素であり、および、Ｒ６はフルオロである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または非置換のＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、または－Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態において、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、または－ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、または－ＣＨ３である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または非置換のＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、または－Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態において、Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、または－ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、または－ＣＨ３である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または非置換のＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、または－Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態において、Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、または－ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、または－ＣＨ３である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、または－Ｃ（ＣＨ３）３であり、および、Ｒ８はそれぞれ水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、または－ＣＨ（ＣＨ３）２であり、および、Ｒ８はそれぞれ水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、または－ＣＨ３であり、および、Ｒ８はそれぞれ水素である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ７はそれぞれ水素であり、および、Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、または－Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態において、Ｒ７はそれぞれ水素であり、および、Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、または－ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７はそれぞれ水素であり、および、Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、または－ＣＨ３である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｓは１である。いくつかの実施形態において、ｓは２である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｔは１である。いくつかの実施形態において、ｔは２である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｓは１または２であり、および、ｔは１である。いくつかの実施形態において、ｓは１または２であり、および、ｔは２である。いくつかの実施形態において、ｓは１であり、およびｔは１である。いくつかの実施形態において、ｓは２であり、およびｔは１である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｔは１または２であり、および、ｓは１である。いくつかの実施形態において、ｔは１または２であり、および、ｓは２である。いくつかの実施形態において、ｔは１であり、およびｓは１である。いくつかの実施形態において、ｔは２であり、およびｓは１である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、または－ＣＨ３であり、ｓは１であり、および、ｔは１である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物、
または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は水素またはフルオロであり、Ｒ７は水素またはフルオロであり、および、Ｒ８は水素またはフルオロである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ＯＨであり、Ｒ６は水素またはフルオロであり、Ｒ７は水素またはフルオロであり、Ｒ８は水素またはフルオロであり、Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＯＣＯＲ１０、フェニル、単環式のヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および置換されていないか、１つ、２つ、または３つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、４～６員のヘテロシクロアルキル、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、上記Ｃ１－Ｃ４アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、－ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、オキサゾリジノン、ならびに置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、および－ＳＯ２ＣＨ３から選択された１つまたは２つの基によって置換されている単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換され、あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ１０は一体となって、置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、および－ＳＯ２ＣＨ３から独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ＯＨであり、Ｒ６は水素またはフルオロであり、Ｒ７は水素またはフルオロであり、Ｒ８は水素またはフルオロであり、Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、フェニル、単環式のヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および置換されていないか、１つ、２つ、または３つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、４～６員のヘテロシクロアルキル、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、上記Ｃ１－Ｃ４アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、－ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、オキサゾリジノン、ならびに置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、および－ＳＯ２ＣＨ３から選択された１つまたは２つの基によって置換されている単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換され、あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ１０は一体となって、置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、および－ＳＯ２ＣＨ３から独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）もしくは式（ＩＩｂ）の化合物
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を有する。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は水素またはフルオロであり、Ｒ７は水素またはフルオロであり、および、Ｒ８は水素またはフルオロである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ＯＨであり、Ｒ６は水素またはフルオロであり、Ｒ７は水素またはフルオロであり、Ｒ８は水素またはフルオロであり、Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＯＣＯＲ１０、フェニル、単環式のヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および置換されていないか、１つ、２つ、または３つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、４～６員のヘテロシクロアルキル、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、上記Ｃ１－Ｃ４アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、－ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、オキサゾリジノン、ならびに置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、および－ＳＯ２ＣＨ３から選択された１つまたは２つの基によって置換されている単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換され、
あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ１０は一体となって、置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、および－ＳＯ２ＣＨ３から独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ＯＨであり、Ｒ６は水素またはフルオロであり、Ｒ７は水素またはフルオロであり、Ｒ８は水素またはフルオロであり、Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、フェニル、単環式のヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および置換されていないか、１つ、２つ、または３つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、４～６員のヘテロシクロアルキル、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、上記Ｃ１－Ｃ４アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、－ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、オキサゾリジノン、ならびに置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、および－ＳＯ２ＣＨ３から選択された１つまたは２つの基によって置換されている単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換され、あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ１０は一体となって、置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、および－ＳＯ２ＣＨ３から独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ６はフルオロである。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ７は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ７はフルオロである。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ８は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ８はフルオロである。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は水素であり、Ｒ７は水素であり、および、Ｒ８は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ６はフルオロであり、Ｒ７は水素であり、および、Ｒ８は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は水素であり、Ｒ７はフルオロであり、および、Ｒ８は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は水素であり、Ｒ７は水素であり、および、Ｒ８はフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はフルオロであり、Ｒ７はフルオロであり、および、Ｒ８は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ６はフルオロであり、Ｒ７は水素であり、および、Ｒ８はフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は水素であり、Ｒ７はフルオロであり、および、Ｒ８はフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はフルオロであり、Ｒ７はフルオロであり、および、Ｒ８はフルオロである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素または－（Ｃ１－Ｃ２アルキレン）－ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ、または－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素、－ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素または－ＣＨ２ＯＨである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３は水素である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３は－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－（Ｃ１－Ｃ２アルキレン）－ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ、または－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＣＨ２ＯＨまたは－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、もしくは式（ＩＩＩｄ）の化合物
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ＯＨであり、Ｒ６は水素またはフルオロであり、Ｒ７は水素またはフルオロであり、および、Ｒ８は水素またはフルオロである。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は水素またはフルオロであり、Ｒ７は水素またはフルオロであり、Ｒ８は水素またはフルオロであり、Ｒ３は－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ＯＨであり、Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＯＣＯＲ１０、フェニル、単環式のヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および置換されていないか、１つ、２つ、または３つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、４～６員のヘテロシクロアルキル、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、上記Ｃ１－Ｃ４アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、－ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、オキサゾリジノン、ならびに置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、および－ＳＯ２ＣＨ３から選択された１つまたは２つの基によって置換されている単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換され、あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ１０は一体となって、置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、および－ＳＯ２ＣＨ３から独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は水素またはフルオロであり、Ｒ７は水素またはフルオロであり、Ｒ８は水素またはフルオロであり、Ｒ３は－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ＯＨであり、Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、フェニル、単環式のヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および置換されていないか、１つ、２つ、または３つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、４～６員のヘテロシクロアルキル、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、上記Ｃ１－Ｃ４アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、－ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、オキサゾリジノン、ならびに置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、および－ＳＯ２ＣＨ３から選択された１つまたは２つの基によって置換されている単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換され、あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ１０は一体となって、置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、および－ＳＯ２ＣＨ３から独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ６はフルオロである。
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ７は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ７はフルオロである。
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ８は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ８はフルオロである。
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は水素であり、Ｒ７は水素であり、および、Ｒ８は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ６はフルオロであり、Ｒ７は水素であり、および、Ｒ８は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は水素であり、Ｒ７はフルオロであり、および、Ｒ８は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は水素であり、Ｒ７は水素であり、および、Ｒ８はフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はフルオロであり、Ｒ７はフルオロであり、および、Ｒ８は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ６はフルオロであり、Ｒ７は水素であり、および、Ｒ８はフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は水素であり、Ｒ７はフルオロであり、および、Ｒ８はフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はフルオロであり、Ｒ７はフルオロであり、および、Ｒ８はフルオロである。
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３は－（Ｃ１－Ｃ２アルキレン）－ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ、または－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＣＨ２ＯＨまたは－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物、
または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は水素またはフルオロであり、Ｒ７は水素またはフルオロであり、および、Ｒ８は水素またはフルオロである。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は水素またはフルオロであり、Ｒ７は水素またはフルオロであり、Ｒ８は水素またはフルオロであり、Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＯＣＯＲ１０、フェニル、単環式のヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および置換されていないか、１つ、２つ、または３つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、４～６員のヘテロシクロアルキル、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、上記Ｃ１－Ｃ４アルキルは置換されていないか、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、－ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、オキサゾリジノン、ならびに置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、および－ＳＯ２ＣＨ３から選択された１つまたは２つの基によって置換されている単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換され、あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ１０は一体となって、置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、および－ＳＯ２ＣＨ３から独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は水素またはフルオロであり、Ｒ７は水素またはフルオロであり、Ｒ８は水素またはフルオロであり、Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、フェニル、単環式のヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および置換されていないか、１つ、２つ、または３つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、４～６員のヘテロシクロアルキル、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、上記Ｃ１－Ｃ４アルキルは置換されていないか、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、－ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、オキサゾリジノン、ならびに置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、および－ＳＯ２ＣＨ３から選択された１つまたは２つの基によって置換されている単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換され、あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ１０は一体となって、置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、および－ＳＯ２ＣＨ３から独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（ＩＶｃ）、または式（ＩＶｄ）の化合物
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は水素またはフルオロであり、Ｒ７は水素またはフルオロであり、および、Ｒ８は水素またはフルオロである。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は水素またはフルオロであり、Ｒ７は水素またはフルオロであり、Ｒ８は水素またはフルオロであり、Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＯＣＯＲ１０、フェニル、単環式のヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および置換されていないか、１つ、２つ、または３つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、４～６員のヘテロシクロアルキル、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、上記Ｃ１－Ｃ４アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、－ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、オキサゾリジノン、ならびに置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、および－ＳＯ２ＣＨ３から選択された１つまたは２つの基によって置換されている単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換され、あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ１０は一体となって、置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、および－ＳＯ２ＣＨ３から独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は水素またはフルオロであり、Ｒ７は水素またはフルオロであり、Ｒ８は水素またはフルオロであり、Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、フェニル、単環式のヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および置換されていないか、１つ、２つ、または３つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、４～６員のヘテロシクロアルキル、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、上記Ｃ１－Ｃ４アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、－ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、オキサゾリジノン、ならびに置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、および－ＳＯ２ＣＨ３から選択された１つまたは２つの基によって置換されている単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換され、あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ１０は一体となって、置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、および－ＳＯ２ＣＨ３から独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ６はフルオロである。
式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ７は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ７はフルオロである。
式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ８は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ８はフルオロである。
式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は水素であり、Ｒ７は水素であり、および、Ｒ８は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ６はフルオロであり、Ｒ７は水素であり、および、Ｒ８は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は水素であり、Ｒ７はフルオロであり、および、Ｒ８は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は水素であり、Ｒ７は水素であり、および、Ｒ８はフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はフルオロであり、Ｒ７はフルオロであり、および、Ｒ８は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ６はフルオロであり、Ｒ７は水素であり、および、Ｒ８はフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は水素であり、Ｒ７はフルオロであり、および、Ｒ８はフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はフルオロであり、Ｒ７はフルオロであり、および、Ｒ８はフルオロである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、および、置換されていないか、１つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＯＣＯＲ１０、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、および、置換されていないか、１つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、および、置換されていないか、１つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＯＣＯＲ１０、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、および、置換されていないか、１つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、および、置換されていないか、１つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、または－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および１つの－ＯＨ基によって置換されているアゼチジニルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、または－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および１つの－ＯＨ基によって置換されているアゼチジニルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、４～６員のヘテロシクロアルキル、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、上記Ｃ１－Ｃ４アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＯ２ＣＨ３、オキサゾリジノン、および置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ２基によって置換されている単環式ヘテロアリールから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ１０は一体となって、置換されていないか、１つの－ＳＯ２ＣＨ３基によって置換されているアゼチジニルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ２アルキルであり、Ｃ１－Ｃ２アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＯ２ＣＨ３、オキサゾリジノン、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ２基によって置換されている単環式の５員のヘテロアリールから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ２アルキルであり、Ｃ１－Ｃ２アルキルは置換されていないか、－ＣＮ、－ＯＨ、オキサゾリル、もしくはイミダゾリル基によって置換されている。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＯＣＯＲ１０、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、および、置換されていないか、１つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されており、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、４～６員のヘテロシクロアルキル、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、上記Ｃ１－Ｃ４アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＯ２ＣＨ３、オキサゾリジノン、および置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ２基によって置換されている単環式ヘテロアリールから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ１０は一体となって、置換されていないか、１つの－ＳＯ２ＣＨ３基によって置換されているアゼチジニルを形成する。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、および、置換されていないか、１つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換され、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、４～６員のヘテロシクロアルキル、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、上記Ｃ１－Ｃ４アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＯ２ＣＨ３、オキサゾリジノン、および置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ２基によって置換されている単環式ヘテロアリールから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ１０は一体となって、置換されていないか、１つの－ＳＯ２ＣＨ３基によって置換されているアゼチジニルを形成する。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＯＣＯＲ１０、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、および、置換されていないか、１つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換され、ならびに、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ２アルキルであり、Ｃ１－Ｃ２アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＯ２ＣＨ３、オキサゾリジノン、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ２基によって置換されている単環式の５員のヘテロアリールから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換されている。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、および、置換されていないか、１つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換され、ならびに、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ２アルキルであり、Ｃ１－Ｃ２アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＯ２ＣＨ３、オキサゾリジノン、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ２基によって置換されている単環式の５員のヘテロアリールから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換されている。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、または－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および１つの－ＯＨ基によって置換されているアゼチジニルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換され、ならびに、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ２アルキルであり、Ｃ１－Ｃ２アルキルは置換されていないか、－ＣＮ、－ＯＨ、オキサゾリル、もしくはイミダゾリル基によって置換されている。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、または－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および１つの－ＯＨ基によって置換されているアゼチジニルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換され、ならびに、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ２アルキルであり、Ｃ１－Ｃ２アルキルは置換されていないか、－ＣＮ、－ＯＨ、オキサゾリル、もしくはイミダゾリル基によって置換されている。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ１－Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ１－Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ１－Ｃ３アルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ２－Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ３－Ｃ４アルコキシである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、アルコキシは置換されていないか、－ＯＲ１０および－Ｎ（Ｒ１０）２から独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、ならびに、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、アルコキシは－ＯＲ１０および－Ｎ（Ｒ１０）２から独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、ならびに、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、アルコキシは置換されていないか、－ＯＲ１０および－Ｎ（Ｒ１０）２から独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、ならびに、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、または－Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、アルコキシは－ＯＲ１０および－Ｎ（Ｒ１０）２から独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、ならびに、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、または－Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、アルコキシは置換されていないか、－ＯＲ１０および－Ｎ（Ｒ１０）２から独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、および、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、または－ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、アルコキシは－ＯＲ１０および－Ｎ（Ｒ１０）２から独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、および、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、または－ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、アルコキシは置換されていないか、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、および－ＣＨ２ＯＨから独立して選択される１つ、２つ、もしくは３つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、アルコキシは置換されていないか、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、および－Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、アルコキシは－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、および－ＣＨ２ＯＨから独立して選択される１つ、２つ、もしくは３つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、アルコキシは－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、および－Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、アルコキシは置換されていないか、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、および－ＣＨ２ＯＨから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、アルコキシは置換されていないか、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、および－Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、アルコキシは－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、および－ＣＨ２ＯＨから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、アルコキシは－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、および－Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ１－Ｃ４アルコキシであり、アルコキシは置換されていないか、－ＯＲ１０および－Ｎ（Ｒ１０）２から独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、および、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、または－ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ１－Ｃ４アルコキシであり、アルコキシは－ＯＲ１０および－Ｎ（Ｒ１０）２から独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、および、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、または－ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ１－Ｃ４アルコキシであり、アルコキシは置換されていないか、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、および－Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ１－Ｃ４アルコキシであり、アルコキシは－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、および－Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ１－Ｃ４アルコキシであり、アルコキシは置換されていないか、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、および－Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ１－Ｃ４アルコキシであり、アルコキシは－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、および－Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ１－Ｃ４アルコキシであり、アルコキシは２つの－ＯＨ基によって置換されている。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ３－Ｃ４アルコキシであり、アルコキシは置換されていないか、－ＯＲ１０および－Ｎ（Ｒ１０）２から独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、および、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、または－ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ３－Ｃ４アルコキシであり、アルコキシは－ＯＲ１０および－Ｎ（Ｒ１０）２から独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、および、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、または－ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ３－Ｃ４アルコキシであり、アルコキシは置換されていないか、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、および－Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ３－Ｃ４アルコキシであり、アルコキシは－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、および－Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ３－Ｃ４アルコキシであり、アルコキシは置換されていないか、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、および－Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ３－Ｃ４アルコキシであり、アルコキシは－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、および－Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ３－Ｃ４アルコキシであり、アルコキシは２つの－ＯＨ基によって置換されている。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ３－Ｃ４シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－４シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ３－Ｃ４シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）であり、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＯＣＯＲ１０、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、および、置換されていないか、１つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換され、ならびに、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ２アルキルであり、Ｃ１－Ｃ２アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＯ２ＣＨ３、オキサゾリジノン、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ２基によって置換されている単環式の５員のヘテロアリールから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ１０は一体となって、置換されていないか、１つの－ＳＯ２ＣＨ３基によって置換されているアゼチジニルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ３－Ｃ４シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）であり、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、および、置換されていないか、１つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換され、ならびに、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ２アルキルであり、Ｃ１－Ｃ２アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＯ２ＣＨ３、オキサゾリジノン、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ２基によって置換されている単環式の５員のヘテロアリールから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ１０は一体となって、置換されていないか、１つの－ＳＯ２ＣＨ３基によって置換されているアゼチジニルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ３－Ｃ４シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、または－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、および、置換されていないか、１つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換され、ならびに、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ２アルキルであり、Ｃ１－Ｃ２アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＯ２ＣＨ３、オキサゾリジノン、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ２基によって置換されている単環式の５員のヘテロアリールから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ１０は一体となって、置換されていないか、１つの－ＳＯ２ＣＨ３基によって置換されているアゼチジニルを形成する。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）または－Ｏ－（３員～６員のヘテロシクロアルキル）であり、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１－Ｃ４アルキル、およびＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）または－Ｏ－（３員～６員のヘテロシクロアルキル）であり、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、および－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）または－Ｏ－（３員～６員のヘテロシクロアルキル）であり、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ３、および－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）または－Ｏ－（３員～６員のヘテロシクロアルキル）であり、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ３、および－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９は－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ９は－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、シクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１－Ｃ４アルキル、およびＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９は－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、シクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ１０および－Ｎ（Ｒ１０）２から独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、いくつかの実施形態において、Ｒ９は－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、シクロアルキルは置換されていないか、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、および－Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ９は－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、シクロアルキルは置換されていないか、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、および－Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９は－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、シクロアルキルは置換されていないか、－ＯＨおよび－ＮＨ２から独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９は－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）であり、シクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１－Ｃ４アルキル、およびＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９は－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）であり、シクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ１０および－Ｎ（Ｒ１０）２から独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、いくつかの実施形態において、Ｒ９は－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）であり、シクロアルキルは置換されていないか、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、および－Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ９は－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）であり、シクロアルキルは置換されていないか、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、および－Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９は－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）であり、シクロアルキルは置換されていないか、－ＯＨおよび－ＮＨ２から独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９は－Ｏ－（シクロプロピル）であり、式中、シクロプロピルは置換されていないか、－ＯＨおよび－ＮＨ２から独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９は－Ｏ－（シクロプロピル）であり、式中、シクロプロピルは－ＯＨおよび－ＮＨ２から選択される１つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９は－Ｏ－（シクロプロピル）であり、式中、シクロプロピルは１つの－ＯＨ基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９は－Ｏ－（シクロプロピル）であり、式中、シクロプロピルは１つの－ＮＨ２基によって置換されている。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９は－Ｏ－（４員～６員のヘテロシクロアルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ９は－Ｏ－（４員～６員のヘテロシクロアルキル）であり、ヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１－Ｃ４アルキル、およびＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９は－Ｏ－（４員～６員のヘテロシクロアルキル）であり、ヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、および－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９は－Ｏ－（４員～６員のヘテロシクロアルキル）であり、ヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、および－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから独立して選択される１つ、２つ、もしくは３つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９は－Ｏ－（４員～６員のヘテロシクロアルキル）であり、ヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、および－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９は－Ｏ－（４員～６員のヘテロシクロアルキル）であり、ヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、および－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９は－Ｏ－（アゼチジニル）であり、アゼチジニルは置換されていないか、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、および－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９は－Ｏ－（アゼチジニル）であり、アゼチジニルは－ＯＨおよび－ＮＨ２から選択される１つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９は－Ｏ－（アゼチジニル）であり、アゼチジニルは１つの－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ基によって置換されている。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ３－Ｃ４シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ３－Ｃ４シクロアルキルであり、シクロアルキルは、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＯＣＯＲ１０、および、置換されていないか、１つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ３－Ｃ４シクロアルキルであり、シクロアルキルは、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、および、置換されていないか、１つの－ＯＨ基によって置換されている４員～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ３－Ｃ４シクロアルキルであり、シクロアルキルは、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＯＣＯＲ１０、および、置換されていないか、１つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから選択される１つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ３－Ｃ４シクロアルキルであり、シクロアルキルは、－Ｎ（Ｒ１０）２、ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、および、置換されていないか、１つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから選択される１つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ３－Ｃ４シクロアルキルであり、シクロアルキルは１つの－Ｎ（Ｒ１０）２基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ３－Ｃ４シクロアルキルであり、
シクロアルキルは１つの－ＣＯ２Ｒ１０基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ３－Ｃ４シクロアルキルであり、シクロアルキルは１つの－ＣＯＮ（Ｒ１０）２基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ３－Ｃ４シクロアルキルであり、シクロアルキルは１つの－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ３－Ｃ４シクロアルキルであり、シクロアルキルは１つの－ＮＨＣＯＲ１０基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ３－Ｃ４シクロアルキルであり、シクロアルキルは１つの－ＮＨＳＯ２Ｒ１０基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ３－Ｃ４シクロアルキルであり、シクロアルキルは１つの－ＯＣＯＲ１０基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ３－Ｃ４シクロアルキルであり、シクロアルキルは、置換されていないか、１つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルによって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９はシクロブチルであり、式中、シクロブチルは、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、および、１つの－ＯＨ基によって置換されているアゼチジニルから選択される１つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９はシクロブチルであり、式中、シクロブチルは、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、および－ＮＨＳＯ２Ｒ１０から選択される１つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、４～６員のヘテロシクロアルキル、または、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、Ｃ１－Ｃ４アルキルは、置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、ーＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＯ２ＣＨ３、オキサゾリジノン、フェニル、および置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ２基によって置換されている単環式のヘテロアリールから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ１０は一体となって、置換されていないか、１つの－ＳＯ２ＣＨ３基によって置換されているアゼチジニルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、Ｃ１－Ｃ４アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＯ２ＣＨ３、オキサゾリジノン、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ２基によって置換されている単環式のヘテロアリールから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換され、あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ１０は一体となって、置換されていないか、１つの－ＳＯ２ＣＨ３基によって置換されているアゼチジニルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ２アルキルであり、Ｃ１－Ｃ２アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＯ２ＣＨ３、オキサゾリジノン、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ２基によって置換されている単環式の５員のヘテロアリールから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ２アルキルであり、Ｃ１－Ｃ２アルキルは置換されていないか、－ＣＮ、－ＯＨ、オキサゾリル、もしくはイミダゾリル基によって置換されている。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９は
である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９は
である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９は
である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９は
である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９は
である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９は
である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ１は－ＣＨ３であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ水素であり、
Ｒ３は水素または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ＯＨであり、
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は水素またはフルオロであり、
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素またはフルオロであり、
Ｒ９はＣ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＯＣＯＲ１０、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、および、置換されていないか、１つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されており、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、４～６員のヘテロシクロアルキル、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、上記Ｃ１－Ｃ４アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＯ２ＣＨ３、オキサゾリジノン、および置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ２基によって置換されている単環式ヘテロアリールから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、
あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ１０は一体となって、置換されていないか、１つの－ＳＯ２ＣＨ３基によって置換されているアゼチジニルを形成し、
ｓは１であり、および、
ｔは１である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ１は－ＣＨ３であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ水素であり、
Ｒ３は水素または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ＯＨであり、
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は水素またはフルオロであり、
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素またはフルオロであり、
Ｒ９はＣ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、および、置換されていないか、１つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換され、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、４～６員のヘテロシクロアルキル、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、上記Ｃ１－Ｃ４アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＯ２ＣＨ３、オキサゾリジノン、および置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ２基によって置換されている単環式ヘテロアリールから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、
あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ１０は一体となって、置換されていないか、１つの－ＳＯ２ＣＨ３基によって置換されているアゼチジニルを形成し、
ｓは１であり、および、
ｔは１である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ１は－ＣＨ３であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ水素であり、
Ｒ３は水素または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ＯＨであり、
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は水素またはフルオロであり、
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素またはフルオロであり、
Ｒ９はＣ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＯＣＯＲ１０、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、および、置換されていないか、１つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換され、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ２アルキルであり、Ｃ１－Ｃ２アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＯ２ＣＨ３、オキサゾリジノン、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ２基によって置換されている単環式の５員のヘテロアリールから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、
ｓは１であり、および、
ｔは１である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ１は－ＣＨ３であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ水素であり、
Ｒ３は水素または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ＯＨであり、
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は水素またはフルオロであり、
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素またはフルオロであり、
Ｒ９はＣ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、および、置換されていないか、１つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換され、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ２アルキルであり、Ｃ１－Ｃ２アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＯ２ＣＨ３、オキサゾリジノン、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ２基によって置換されている単環式の５員のヘテロアリールから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、
ｓは１であり、および、
ｔは１である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ１は－ＣＨ３であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ水素であり、
Ｒ３は－ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は水素またはフルオロであり、
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素またはフルオロであり、
Ｒ９はＣ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、または－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および１つの－ＯＨ基によって置換されているアゼチジニルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換され、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ２アルキルであり、Ｃ１－Ｃ２アルキルは置換されていないか、－ＣＮ、－ＯＨ、オキサゾリル、またはイミダゾリル基によって置換され、
ｓは１であり、および、
ｔは１である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ１は－ＣＨ３であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ水素であり、
Ｒ３は－ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は水素またはフルオロであり、
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素またはフルオロであり、
Ｒ９はＣ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、または－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および１つの－ＯＨ基によって置換されているアゼチジニルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換され、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ２アルキルであり、Ｃ１－Ｃ２アルキルは置換されていないか、－ＣＮ、－ＯＨ、オキサゾリル、またはイミダゾリル基によって置換され、
ｓは１であり、および、
ｔは１である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、
Ｒ３は水素または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ＯＨであり、
Ｒ６は水素またはフルオロであり、
Ｒ８は水素またはフルオロであり、
Ｒ９はＣ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＯＣＯＲ１０、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、および、置換されていないか、１つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されており、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、４～６員のヘテロシクロアルキル、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、上記Ｃ１－Ｃ４アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＯ２ＣＨ３、オキサゾリジノン、および置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ２基によって置換されている単環式ヘテロアリールから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、
あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ１０は一体となって、置換されていないか、１つの－ＳＯ２ＣＨ３基によって置換されているアゼチジニルを形成する。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、
Ｒ３は水素または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ＯＨであり、
Ｒ６は水素またはフルオロであり、
Ｒ８は水素またはフルオロであり、
Ｒ９はＣ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、および、置換されていないか、１つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換され、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、４～６員のヘテロシクロアルキル、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、上記Ｃ１－Ｃ４アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＯ２ＣＨ３、オキサゾリジノン、および置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ２基によって置換されている単環式ヘテロアリールから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、
あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ１０は一体となって、置換されていないか、１つの－ＳＯ２ＣＨ３基によって置換されているアゼチジニルを形成する。
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ６は水素またはフルオロであり、
Ｒ８は水素またはフルオロであり、
Ｒ９はＣ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＯＣＯＲ１０、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、および、置換されていないか、１つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換され、ならびに、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ２アルキルであり、Ｃ１－Ｃ２アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＯ２ＣＨ３、オキサゾリジノン、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ２基によって置換されている単環式の５員のヘテロアリールから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換されている。
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ６は水素またはフルオロであり、
Ｒ８は水素またはフルオロであり、
Ｒ９はＣ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、および、置換されていないか、１つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換され、ならびに、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ２アルキルであり、Ｃ１－Ｃ２アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＯ２ＣＨ３、オキサゾリジノン、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ２基によって置換されている単環式の５員のヘテロアリールから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換されている。
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ３は－ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ６は水素またはフルオロであり、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９はＣ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、または－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および１つの－ＯＨ基によって置換されているアゼチジニルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換され、ならびに、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ２アルキルであり、Ｃ１－Ｃ２アルキルは置換されていないか、－ＣＮ、－ＯＨ、オキサゾリル、またはイミダゾリル基によって置換されている。
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ３は－ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ６は水素またはフルオロであり、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９はＣ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、または－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および１つの－ＯＨ基によって置換されているアゼチジニルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換され、ならびに、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ２アルキルであり、Ｃ１－Ｃ２アルキルは置換されていないか、－ＣＮ、－ＯＨ、オキサゾリル、またはイミダゾリル基によって置換されている。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、
Ｒ６は水素またはフルオロであり、
Ｒ９はＣ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＯＣＯＲ１０、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、および、置換されていないか、１つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されており、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、４～６員のヘテロシクロアルキル、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、上記Ｃ１－Ｃ４アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＯ２ＣＨ３、オキサゾリジノン、および置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ２基によって置換されている単環式ヘテロアリールから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、
あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ１０は一体となって、置換されていないか、１つの－ＳＯ２ＣＨ３基によって置換されているアゼチジニルを形成する。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、
Ｒ６は水素またはフルオロであり、
Ｒ９はＣ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、および、置換されていないか、１つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換され、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、４～６員のヘテロシクロアルキル、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、上記Ｃ１－Ｃ４アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＯ２ＣＨ３、オキサゾリジノン、および置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ２基によって置換されている単環式ヘテロアリールから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、
あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ１０は一体となって、置換されていないか、１つの－ＳＯ２ＣＨ３基によって置換されているアゼチジニルを形成する。
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ９はＣ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＯＣＯＲ１０、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、および、置換されていないか、１つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換され、ならびに、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ２アルキルであり、Ｃ１－Ｃ２アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＯ２ＣＨ３、オキサゾリジノン、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ２基によって置換されている単環式の５員のヘテロアリールから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換されている。
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ９はＣ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、および、置換されていないか、１つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換され、ならびに、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ２アルキルであり、Ｃ１－Ｃ２アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＯ２ＣＨ３、オキサゾリジノン、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ２基によって置換されている単環式の５員のヘテロアリールから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換されている。
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ９はＣ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、または－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および１つの－ＯＨ基によって置換されているアゼチジニルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換され、ならびに、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ２アルキルであり、Ｃ１－Ｃ２アルキルは置換されていないか、－ＣＮ、－ＯＨ、オキサゾリル、またはイミダゾリル基によって置換されている。
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ９はＣ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、または－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および１つの－ＯＨ基によって置換されているアゼチジニルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換され、ならびに、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ２アルキルであり、Ｃ１－Ｃ２アルキルは置換されていないか、－ＣＮ、－ＯＨ、オキサゾリル、またはイミダゾリル基によって置換されている。
式（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９は
である。
式（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９は
である。
式（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９は
である。
式（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９は
である。
式（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９は
である。
式（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９は
である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は以下の構造を有し、
式中、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９は表１に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は水素またはＦである。
いくつかの実施形態において、Ｒ８は水素またはＦである。
いくつかの実施形態において、Ｒ９は
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ９は
である。
様々な変数について上記の基の任意の組み合わせが本明細書において企図される。明細書全体にわたって、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
本明細書に記載される例示的な化合物は、以下の表に記載される化合物を含む。
いくつかの実施形態において、化合物は、表１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、化合物は、表１の化合物のジアステレオマー、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
表１の化合物の構造および名前は、表１ａで見られる。
１つの態様では、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態である。同様に、同じタイプの活性を有するこうした化合物の活性代謝物は、本開示の範囲内に含まれている。加えて、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態だけでなく、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を含む溶媒和形態で存在することができる。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態は、同様に本明細書で開示されるものとみなされる。
「薬学的に許容可能な」とは、本明細書で使用されるように、担体または希釈剤などの材料を指し、これは、化合物の生物学的活性または特性を抑制せず、使用される濃度または量で比較的無毒であり、つまり、この材料は望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、またはそれが含まれている組成物の成分のいずれにも有害に相互作用することなく、個体に投与される。
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、適切なアニオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のカチオン形態、または代替的な実施形態において、適切なカチオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のアニオンの形態からなる、治療上活性な薬剤の形態を指す。Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ． Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ２００２． Ｓ．Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， Ｌ．Ｄ． Ｂｉｇｈｌｅｙ， Ｄ．Ｃ． Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９７７， ６６， １－１９． Ｐ． Ｈ． Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ． Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ， ｅｄｉｔｏｒｓ， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ／ＶＨＣＡ， ２００２．薬学的な塩は、典型的には非イオン種よりも溶けやすく、胃液および腸液中では急速に溶けやすく、ゆえに、固体剤形に有用である。さらに、その溶解度がしばしばｐＨに影響されるため、消化管の１つの部分または別の部分における選択溶解が可能であり、この能力は、遅延放出性および徐放性の挙動の一態様として操作することができる。さらに、塩形成分子が中性の形態と平衡状態にあり得るため、生体膜の通過を調節することができる。
いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、式（Ｉ）の化合物を酸と反応させることにより得られる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（つまり、遊離塩基形態）は塩基性であり、有機酸または無機酸と反応させられる。無機酸としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、およびメタリン酸が挙げられる。有機酸は、限定されないが、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、２，２－ジクロロ酢酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、２－オキソグルタル酸、４－アセトアミド安息香酸、４－アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸（Ｌ）、アスパラギン酸（Ｌ）、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳酸（＋）、カンフル－１０－スルホン酸（＋）、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸（Ｄ）、グルコン酸（Ｄ）、グルクロン酸（Ｄ）、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸（ＤＬ）、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸（－Ｌ）、マロン酸、マンデル酸（ＤＬ）、メタンスルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸（－Ｌ）、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸（＋Ｌ）、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（ｐ）、および、ウンデシレン酸を含む。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、塩化物塩、硫酸塩、臭化物塩、メシレート塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩として調製される。
いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、式（Ｉ）の化合物を塩基と反応させることにより得られる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は酸性であり、塩基と反応させる。こうした状況では、式（Ｉ）の化合物の酸性プロトンは、金属イオン、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、またはアルミニウムのイオンと取り替えられる。場合によっては、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メグルミン、Ｎ－メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基と協働する。他の場合では、本明細書に記載される化合物は、アルギニン、リジンなどのアミノ酸とともに塩を形成する。酸性プロトンを含む化合物とともに塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどを含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される化合物は、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、またはアンモニウム塩として調製される。
薬学的に許容可能な塩に対する言及は、溶媒付加形態を含むことを理解されたい。いくつかの実施形態において、溶媒和物は溶媒の化学量論または非化学量論のいずれかを含み、水、エタノールなどのような薬学的に許容可能な溶媒を用いる結晶化のプロセスの間に形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成され、または、アルコラートは溶媒がアルコールである場合に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に都合よく調製されるか、または形成される。加えて、本明細書で提供される化合物は任意選択で、溶媒和形態と同様に非溶媒和形態で存在する。
本明細書で記載される方法および製剤は、式（Ｉ）の構造を有する化合物のＮ－オキシド（適切である場合）または薬学的に許容可能な塩と、同様に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用も含む。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の有機ラジカル（例えば、アルキル基、芳香環）の部位は様々な代謝反応の影響を受けやすい。有機ラジカルでの適切な置換基の取り込みにより、この代謝経路は減らされ、最小限に抑えられ、または除去される。特定の実施形態において、代謝反応に対する芳香環の感受性を減らすか、または取り除くための適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲン、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、または重水素化アルキル基である。
別の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、同位体で（例えば、放射性同位体で）、あるいは、限定されないが、発色団または蛍光性部分、生物発光標識、もしくは化学発光標識の使用を含む他の手段によって、標識される。
本明細書で記載される化合物は同位体標識された化合物を含み、これは、１つ以上の原子が自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と取り替えられるという事実を除けば、本明細書で提示される様々な式と構造において詳述されるものと同一である。本化合物に組み込むことが出来る同位体の例としては、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３２Ｐ、および３３Ｐなどの、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、塩素、ヨウ素、リンなどの同位体が挙げられる。１つの態様では、本明細書に記載される同位体標識された化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物および／または基質組織の分布アッセイに有用である。１つの態様では、重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボでの半減期の延長または必要用量の減少などの、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点をもたらす。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は１つ以上の立体中心を有し、各立体中心はＲまたはＳの配置のいずれかで独立して存在する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ配置で存在する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｓ配置で存在する。本明細書で提示される化合物は、すべてのジアステレオマー形態、個々のエナンチオマー形態、アトロプ異性体形態、およびエピマー形態と、これらの適切な混合物を含む。本明細書で提供される化合物と方法は、すべてのシス（ｃｉｓ）、トランス（ｔｒａｎｓ）、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）の異性体と、これらの適切な混合物を含む。
個々の立体異性体は、立体選択的な合成および／もしくはキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離、または、非キラルもしくはキラルクロマトグラフィーカラムによるジアステレオマーの分離、または、適切な溶媒もしくは溶媒の混合物中での結晶化および再結晶化などの方法によって、必要に応じて得られる。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、一対のジアステレオマー異性体化合物／塩を形成するために光学的に活性な分割剤に化合物のラセミ混合物を反応させ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋な個々のエナンチオマーを回収することにより、その個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態において、個々のエナンチオマーの分割は、本明細書に記載される化合物の共有結合のジアステレオマー誘導体を用いて実行される。別の実施形態において、ジアステレオマーは溶解度の差に基づいて分離／分割技術によって分離される。他の実施形態において、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、またはジアステレオマー塩の形成と再結晶化による分離とによって、またはクロマトグラフィーによって、またはこれらの任意の組み合わせによって行われる。Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１．いくつかの実施形態において、立体異性体は立体選択的な合成によって得られる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はプロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、状況によっては、親薬物よりも投与が容易であるため、しばしば有用である。プロドラッグは、例えば、経口投与により生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。さらにまたは代替的に、プロドラッグは親薬物よりも医薬組成物中での溶解度が改善されている。いくつかの実施形態において、プロドラッグの設計は有効な水溶性を増加させる。プロドラッグの一例は、限定されないが、本明細書に記載される化合物であり、これはエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、代謝的に加水分解されることで活性な実体をもたらす。プロドラッグのさらなる例は、酸性基に結合される短ペプチド（ポリアミノ酸）であり、このペプチドは代謝されることで活性な部分を暴露する。特定の実施形態において、インビボ投与後、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態に化学変換される。特定の実施形態において、プロドラッグは、１つ以上の工程またはプロセスによって、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態へと酵素で代謝される。
本明細書に記載される化合物のプロドラッグとしては、限定されないが、エステル、エーテル、カーボネート、チオカーボネート、Ｎ－アシル誘導体、Ｎ－アシルオキシアルキル誘導体、Ｎ－アルキルオキシアシル誘導体、３級アミンの４級誘導体、Ｎ－マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸コンジュゲート、リン酸エステル、およびスルホン酸エステルが挙げられる。例えば、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ａ． Ｅｄ．， Ｅｌｓｅｖｉｅｗ， １９８５ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， Ｗｉｄｄｅｒ， Ｋ． ｅｔ ａｌ．， Ｅｄ．； Ａｃａｄｅｍｉｃ， １９８５， ｖｏｌ． ４２， ｐ． ３０９－３９６； Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｈ． ”Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ” ｉｎ Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， Ｋｒｏｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｄ．， １９９１， Ｃｈａｐｔｅｒ ５， ｐ． １１３－１９１、およびＢｕｎｄｇａａｒｄ， Ｈ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗ， １９９２， ８， １－３８を参照。これらの文献はそれぞれ引用により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物のヒドロキシル基はプロドラッグを形成するために使用され、ヒドロキシル基はアシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテルなどに組み入れられる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物中のヒドロキシル基はプロドラッグであり、ヒドロキシルがインビボで代謝されることでカルボン酸基が提供される。いくつかの実施形態において、カルボキシル基を用いてエステルまたはアミド（つまり、プロドラッグ）を提供し、これはその後インビボで代謝されることでカルボン酸基が提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、アルキルエステルプロドラッグとして調製される。
本明細書に記載される化合物のプロドラッグ形態（プロドラッグは本明細書で説明されるような式（Ｉ）の化合物を生成するためにインビボで代謝される）は、請求項の範囲内に含まれる。場合によっては、本明細書に記載される化合物のいくつかは、別の誘導体または活性化合物のプロドラッグである。
いくつかの実施形態において、ヒドロキシル基、アミノ基、および／またはカルボン酸基のいずれか１つは、適切なやり方で官能化されすることで、プロドラッグ部分を提供する。いくつかの実施形態において、プロドラッグ部分は上記のとおりである。
追加の実施形態またはさらなる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、それを必要としている生物への投与時に代謝されることで代謝物が生成され、これを用いて望ましい治療効果を含む所望の効果が生み出される。
本明細書で開示される化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝される際に形成されるその化合物の誘導体である。「活性代謝物」という用語は、化合物が代謝されるときに形成される化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。「代謝される（ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ）」という用語は、本明細書で使用されるように、有機体によって特定の物質が変化するプロセス（限定されないが、加水分解反応および酵素によって触媒される反応を含む）の合計を指す。したがって、酵素は、化合物への具体的な構造的変化をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の移動を触媒する。本明細書で開示される化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与と宿主からの組織サンプルの解析、または肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーションとその結果生じる化合物の解析のいずれかによって任意選択で特定される。
いくつかの例では、複素環は互変異性体に存在し得る。そのような状況では、前記化合物の構造が１つの互変異性体で例証または命名されるが、代替的な互変異性体で例証または命名され得ることが理解される。代替的な互変異性体は、例えば、以下に例証される構造など、本開示に明確に含まれている。例えば、ベンゾイミダゾールまたはイミダゾールは以下の互変異性体中に存在することができる。
化合物の調製
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載される方法と組み合わせて、標準的な合成技術を用いて、または当該技術分野で知られている方法を用いて、合成される。
特段の定めのない限り、質量分析法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣの従来の方法が採用される。
化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃに記載されるような標準的な有機化学技術を用いて調製される。溶媒、反応温度、反応時間のバリエーション、および様々な化学試薬や他の反応条件などの本明細書に記載される合成形質転換の代替的な反応条件が利用されることもある。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、スキームＡで示されるように調製される。
中間体Ａと適切なアリールボロン酸またはそのエステルまたはオルガノトリフルオロボレート（ＢＦ３Ｋ）Ｂとの間の、鈴木・宮浦カップリングなどの有機金属のカップリング反応により、中間体Ｃが得られた。適切な脱保護方法を使用して保護基を除去することにより、最終的な化合物Ｄが生成された。
いくつかの他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、スキームＢに記載されるとおりに調製される。
中間体Ａと適切なアリールボロン酸またはそのエステルまたはオルガノトリフルオロボレート（ＢＦ３Ｋ）との間の、鈴木・宮浦カップリングなどの有機金属のカップリング反応により、中間体Ｅが得られた。適切な臭化アルキル（Ｒ’－Ｂｒ）を用いる置換反応により、中間体Ｆが得られた。代替的に、光延反応条件下で適切なアルコール（Ｒ’－ＯＨ）により中間体Ｅを処理することで、中間体Ｆを得ることができる。適切な脱保護方法を使用して保護基を除去することにより、最終的な化合物Ｇが生成された。
いくつかの実施形態において、中間体のさらなる生成は、脱保護工程の前または後に行われる。
例えば、いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、スキームＣに記載されるように調製される。
適切な脱保護条件を用いて、遊離アミン（ＮＨ２）含有中間体Ｈを脱保護することで最終化合物Ｊが得られる。適切な還元的アミノ化条件（水素化ホウ素試薬、例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＣＮＢＨ３、またはＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈによる処理など）下で、遊離アミン（ＪＮＨ２）含有化合物Ｊを、適切なアルデヒド（Ｒ’’－ＣＨＯ）とさらに反応させることで、最終化合物Ｋを得ることができる。代替的に、還元的アミノ化条件下で中間体Ｈを処理することで中間体Ｌを得ることができ、これを適切な脱保護方法を使用して脱保護することで最終化合物Ｋが得られる。
いくつかの実施形態において、中間体のさらなる生成は最終的な脱保護の前に行われる。
いくつかの他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、スキームＤに記載されるとおりに調製される。
適切な還元的アミノ化条件（水素化ホウ素試薬、例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＣＮＢＨ３、またはＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈによる処理など）下で、ケトン含有中間体Ｍを、適切なアミン（Ｒ’’’－ＮＨ２）と反応させることで、中間体Ｎが得られる。適切な脱保護方法を使用して保護基を除去することにより、最終的な化合物Ｏが生成された。
いくつかの実施形態において、実施例に記載されるように化合物は調製される。
特定の用語
本明細書および添付の請求項において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他に指定していない限り、複数の指示対象を含む。ゆえに、例えば、「薬剤（ａｎ ａｇｅｎｔ）」への言及は複数のこのような薬剤を含み、「細胞」への言及は１以上の細胞（または複数の細胞）、および当業者に知られている同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されているとき、範囲のすべての組み合わせと部分的な組み合わせ、および範囲内の具体的な実施形態は包含されるように意図されている。「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、数または数の範囲を指すとき、参照される数または数の範囲が、実験のばらつきの範囲内（または統計学的な実験誤差内）の近似値であり、したがって、数または数の範囲が、例によっては、記載される数または数の範囲の１％～１５％で変動することを意味する。「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）もしくは（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、または「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」もしくは「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連する用語）という用語は、他の特定の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の物質の組成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載される特徴「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」ことを排除することを意図するものではない。
別段の定めのない限り、本出願で使用される以下の用語の定義を下に示す。「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語に加えて、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定的なものではない。本明細書に使用される段落の見出しは、組織化するためのものに過ぎず、記載される主題を制限するものと解釈されてはならない。
本明細書で使用されるように、Ｃ１－Ｃｘは、Ｃ１－Ｃ２、Ｃ１－Ｃ３．．．Ｃ１－Ｃｘを含んでいる。ほんの一例として、「Ｃ１－Ｃ６」として指定された基は、その部分に１～４つの炭素原子があることを示し、すなわち、基は、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、または４つの炭素原子を含有する。したがって、ほんの一例として、「Ｃ１－Ｃ４アルキル」は、アルキル基に１～４つの炭素原子があることを示し、すなわち、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔ－ブチルから選択される。
「アルキル」基とは脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は分岐鎖または直鎖である。いくつかの実施形態において、「アルキル」基は、１～１０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１－Ｃ１０アルキル）。「１～１０」などの数の範囲は、本明細書で出てくるときは常に所定の範囲内の各々の整数を指す。例えば、「１～１０個の炭素原子」とは、アルキル基が、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子などから最大で１０個の炭素原子までからなることを意味するが、本定義はさらに、数の範囲が指定されていない「アルキル」という用語の登場も包含するものである。いくつかの実施形態において、アルキルはＣ１－Ｃ６アルキルである。１つの態様では、アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔ－ブチルである。典型的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルが挙げられる。いくつかの実施形態において、アルキルはメチルである。
「アルキレン」基は、二価アルキルラジカルを指す。上記の一価アルキル基のいずれかがアルキルからの第２の水素原子の除去によるアルキレンであってもよい。いくつかの実施形態において、アルキレンは、Ｃ１－Ｃ６アルキレンである。他の実施形態において、アルキレンはＣ１－Ｃ４アルキレンである。典型的なアルキレン基としては、限定されないが、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－などが挙げられる。いくつかの実施形態において、アルキレンは－ＣＨ２－である。
「アルコキシ」基は－Ｏ（アルキル）基を指し、アルキルは本明細書で定義されるとおりである。
「アルキルアミン」という用語は、－Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ｘは０であり、かつｙは２であるか、または、ｘは１であり、かつｙは１であるか、または、ｘは２であり、かつｙは０である。
「ヒドロキシアルキル」は、１つの水素原子がヒドロキシルと取り替えられるアルキルを指す。いくつかの実施形態において、ヒドロキシアルキルはＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキルである。典型的なヒドロキシアルキル基としては、限定されないが、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、ヒドロキシアルキルは－ＣＨ２ＯＨまたは－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態において、ヒドロキシアルキルは－ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態において、ヒドロキシアルキルはＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
「アミノアルキル」とは、１つの水素原子がアミノと取り替えられるアルキルを指す。いくつかの実施形態において、アミノアルキルはＣ１－Ｃ４アミノアルキルである。典型的なアミノアルキル基としては、限定されないが、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２などが挙げられる。
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合が存在するアルキル基の一種を指す。１つの実施形態において、アルケニル基は、式－Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ２を有し、Ｒはアルケニル基の残りの部分を指し、それは同じこともあれば、異なることもある。いくつかの実施形態において、ＲはＨまたはアルキルである。いくつかの実施形態において、アルケニルは、エテニル（すなわち、ビニル）、プロペニル（すなわち、アリル）、ブテニル、ペンテニル、ペンタジエニルなどから選択される。アルケニル基の非限定的な例としては、－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３、および－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２が挙げられる。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素炭素三重結合が存在するアルキル基の一種を指す。１つの実施形態において、アルキニル基は式－Ｃ≡Ｃ－Ｒを有し、Ｒはアルキニル基の残りの部分を指す。いくつかの実施形態において、ＲはＨまたはアルキルである。いくつかの実施形態において、アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどから選択される。アルキニル基の非限定的な例としては、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ３、－Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨが挙げられる。
「ヘテロアルキル」という用語は、アルキルの１つ以上の骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、－ＮＨ－、－Ｎ（アルキル）－、硫黄、またはこれらの組み合わせ）から選択されるアルキル基を指す。ヘテロアルキルはヘテロアルキルの炭素原子で分子の残りに結合される。１つの態様では、ヘテロアルキルはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキルは、１つまたは２つの原子がＯ、ＮＨ、およびＳから独立して選択されるＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。
「芳香族」という用語は、４ｎ＋２π電子（ｎは整数である）を含有する、非局在化されたπ－電子系を有する平面環を指す。「芳香族」という用語は、炭素環式アリール（「アリール」、例えば、フェニル）と複素環式アリール（または「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」）基（例えば、ピリジン）の両方を含んでいる。この用語は単環式または縮合環の多環式（つまり、隣接する炭素原子対を共有する環）基を含んでいる。
「炭素環式」または「炭素環」という用語は、環の骨格を形成する原子がすべて炭素原子である、環または環系を指す。したがって、上記用語は、環骨格が炭素とは異なる少なくとも１つの原子を含有している「複素環式」環または「複素環」と、炭素環式とを区別している。いくつかの実施形態において、二環式の炭素環の２つの環の少なくとも１つは、芳香族である。いくつかの実施形態において、二環式の炭素環の両方の環は、芳香族である。炭素環はアリールおよびシクロアルキルを含む。
本明細書で使用されるように、「アリール」という用語は、環を形成する原子の各々が炭素原子である、芳香族環を指す。１つの態様では、アリールは、フェニルまたはナフチルである。いくつかの実施形態において、アリールはフェニルである。いくつかの実施形態において、アリールは、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、またはテトラヒドロナフチルである。いくつかの実施形態において、アリールはフェニルである。いくつかの実施形態において、アリールはＣ６－Ｃ１０アリールである。構造によっては、アリール基はモノラジカルまたはジラジカル（つまり、アリーレン基）である。
「シクロアルキル」という用語は、単環式または多環式の脂肪族の非芳香族ラジカルを指し、環を形成する原子（つまり、骨格原子）の各々は炭素原子である。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、スピロ環状化合物または架橋化合物である。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、任意選択で芳香環で縮合され、結合点は、芳香環炭素原子ではない炭素にある。シクロアルキル基は、３～１０個の環原子を有する基を含む。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［２．２］ペンチル、ノルボルニル、およびビシクロ［１．１．１］ペンチルの中から選択される。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、シクロプロピルである。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、シクロブチルである。
「ハロ」という用語または代替的に「ハロゲン」もしくは「ハロゲン化物」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。いくつかの実施形態において、ハロはフルオロ、クロロ、またはブロモである。
「フルオロアルキル」という用語は、１つ以上の水素原子がフッ素原子と取り替えられるアルキルを指す。１つの態様では、フルオロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態において、フルオロアルキルは－ＣＦ３である。
「複素環」または「複素環式」という用語は、環に１～４個のヘテロ原子を含有している芳香族複素環（ヘテロアリールとしても知られている）およびヘテロシクロアルキル環を指し、ここで、環の各ヘテロ原子はＯ、Ｓ、およびＮから選択され、各複素環式基は、その環系中に３～１０個の原子を有し、ただし、どの環も２つの隣接するＯまたはＳ原子を含有していないものとする。非芳香族複素環式基（ヘテロシクロアルキルとしても知られている）は、その環系に３～１０個の原子を有する環を含み、芳香族複素環式基は、その環系に５～１０個の原子を有する環を含む。複素環式基はベンゾ縮合環系を含む。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、ピロリン（ｐｙｒｒｏｌｉｎ）－２－イル、ピロリン（ｐｙｒｒｏｌｉｎ）－３－イル、インドリニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ－インドリル、インドリン－２－オニル（ｏｎｙｌ）、イソインドリン－１－オニル、イソインドリン－１，３－ジオニル、３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オニル、３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オニル、イソインドリン－１，３－ジチオニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オニル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オニル、および、キノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。前述の基は、可能であれば、Ｃ結合される（もしくはＣ連結される）か、またはＮ結合される。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール－１－イル（Ｎ結合された）またはピロール－３－イル（Ｃ結合された）を含む。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール－１－イルもしくはイミダゾール－３－イル（両方ともＮ結合された）、または、イミダゾール－２－イル、イミダゾール－４－イル、もしくはイミダゾール－５－イル（すべてＣ結合された）を含む。複素環式基はベンゾ縮合環系を含む。非芳香族複素環は、１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）部分、例えば、ピロリジン－２－オンで任意選択で置換される。いくつかの実施形態において、二環式の複素環の２つの環の少なくとも１つは芳香族である。いくつかの実施形態において、二環式の複素環の両方の環は芳香族である。
「ヘテロアリール」または代替的に「ヘテロ芳香族」という用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択された１つ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。ヘテロアリール基の例示的な例は、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールを含む。単環式ヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルを含む。単環式ヘテロアリールは、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８－ナフチリジン、およびプテリジンを含む。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは環に０～４個のＮ原子を含有している。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは環に１～４個のＮ原子を含有している。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは環に０～４個のＮ原子、０～１個のＯ原子、および０～１個のＳ原子を含有している。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは環に１～４個のＮ原子、０～１個のＯ原子、および０～１個のＳ原子を含有している。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールはＣ１－Ｃ９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、単環式のヘテロアリールはＣ１－Ｃ５ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、単環式のヘテロアリールは５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、二環式のヘテロアリールはＣ６－Ｃ９ヘテロアリールである。
「ヘテロシクロアルキル」基は、窒素、酸素、および硫黄から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルはアリールまたはヘテロアリールで縮合される。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジン－２－オニル、ピロリジン－２，５－ジチオニル、ピロリジン－２，５－ジオニル、ピロリジノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン－２－オニル、またはチアゾリジン－２－オニルである。１つの態様では、ヘテロシクロアルキルはＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。別の態様では、ヘテロシクロアルキルはＣ４－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは単環式または二環式である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは単環式であり、３、４、５、６、７、または８員の環である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは単環式であり、３、４、５、または６員の環である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは単環式であり、３または４員の環である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、環に０～２個のＮ原子を含有している。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、環に０～２個のＮ原子、０～２個のＯ原子、および０～１個のＳ原子を含有している。
「結合」または「単結合」という用語は、結合によって結合された原子がより大きな下部構造の一部であると考えられるときの２つの原子間または２つの部分間の化学結合を指す。１つの態様では、本明細書に記載される基が単結合であるとき、参照された基は存在せず、それによって、残りの特定された基の間での結合の形成が可能になる。
「部分」という用語は、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学部分は、分子に埋め込まれた、または分子に付加された化学物質と認識されることが多い。
「任意選択で置換された」または「置換された」という用語は、参照された基がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（アルキル）２、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから個々にかつ独立して選択される１つ以上の追加の基によって任意選択で置換されることを意味する。他のいくつかの実施形態において、任意選択の置換基は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、および－Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１－Ｃ４アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、任意選択の置換基は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、および－ＯＣＦ３から独立して選択される。いくつかの実施形態において、置換された基は、前述の基の１つまたは２つで置換される。いくつかの実施形態において、脂肪族炭素原子（非環式または環式）上の任意選択の置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。
いくつかの実施形態において、それぞれの置換されたアルキル、置換されたフルオロアルキル、置換されたヘテロアルキル、および置換された炭素環、および置換された複素環は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、単環式の炭素環、単環式の複素環、－ＣＮ、－ＯＲ２１、－ＣＯ２Ｒ２１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、－Ｎ（Ｒ２１）２、－ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、－ＳＲ２１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、－ＳＯ２Ｒ２２、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）２からなる群から独立して選択された１つ以上のＲ基によって置換され、Ｒ２１はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員のヘテロアリール、および６員のヘテロアリールから選択され、または、２つのＲ２１基は、それらが結合するＮ原子と一体となって、Ｎ含有複素環を形成し、Ｒ２２はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員のヘテロアリール、および６員のヘテロアリールから選択される。
本明細書で使用されるように、製剤、組成物、または成分に対して「許容可能な」という用語は、処置されている対象の健康状態に対して持続的な有害効果がないことを意味する。
本明細書で使用されるような「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」という用語は、ほんの一例として、標的の活性を増強する、標的の活性を阻害する、標的の活性を制限する、または標的の活性を拡大することを含んで、標的の活性を変更するように、直接的または間接的に標的と相互作用することを意味する。
本明細書で使用されるような「モジュレーター」という用語は、直接的または間接的に標的と相互作用する分子を指す。相互作用は、限定されないが、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、分解剤（ｄｅｇｒａｄｅｒ）、またはそれらの組み合わせの相互作用を含む。いくつかの実施形態において、モジュレーターはアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、モジュレーターは阻害剤である。
本明細書で使用されるように、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などの用語は、生物学的作用の望ましい部位への化合物または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法は、限定されないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または点滴を含む）、局所投与、および直腸投与を含む。当業者は、本明細書に記載される化合物および方法を用いて使用され得る投与技術に精通している。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物および組成物は、経口で投与される。
「同時投与」などの用語は、本明細書で使用されるように、一人の患者に対する選択された治療剤の投与を包含することを意味しており、同じまたは異なる投与経路によって、あるいは同じまたは異なる時間に、治療剤が投与される治療レジメンを含むことを意図している。
「有効量」または「治療有効量」という用語は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患または疾病の症状の１つ以上をある程度まで軽減する、投与されている薬剤または化合物の十分な量を指す。結果は、疾患の徴候、症状、もしくは原因の減少および／または緩和、もしくは生体系の他の所望の変化を含む。例えば、治療用途のための「有効量」は、疾患症状を臨床的に有意に減少させるために必要とされる、本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。個々のケースでの適切な「有効」量は、用量漸増試験などの技術を使用して任意選択で決定される。
「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」または「増強すること（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」という用語は、本明細書で使用されるように、効力または持続時間のいずれかにおいて所望の効果を増加または延長させることを意味する。したがって、治療剤の効果を増強することに関して、「増強する」という用語は、効力または持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療剤の効果を増加または延長させる能力を指す。本明細書で使用されるような「増強有効量」は、望ましい系において別の治療剤の効果を増強するのに十分な量を指す。
本明細書で使用されるような「薬学的な組み合わせ（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」という用語は、１つを超える有効成分の混合または併用に起因し、かつ、有効成分の固定されたおよび固定されていない組み合わせを含む生成物を意味する。「固定した組み合わせ」という用語は、有効成分、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、単一の実体または用量の形態で同時に患者に両方とも投与されることを意味する。「固定していない組み合わせ」という用語は、有効成分、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、具体的な干渉する時間制限なしで、同時に、同時発生的に、または連続して、別々の実体として患者に投与され、ここで、そのような投与は、患者の身体に有効レベルの２つの化合物を提供する。後者の用語はカクテル療法、例えば、３つ以上の有効成分の投与にも当てはまる。
「製品」および「キット」という用語は、同義語として使用される。
「対象」または「患者」という用語は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定されないが、以下の哺乳動物のクラス：ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、ならびに他の類人猿およびサル種、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物、ラット、マウス、およびモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物のメンバーを含む。１つの態様では、哺乳動物はヒトである。
「処置する」、「処置すること」、または「処置」という用語は、本明細書で使用されるように、疾患もしくは疾病の少なくとも１つの症状を緩和するか、軽減するか、もしくは改善すること、追加の症状を防ぐこと、疾患もしくは疾病を阻害すること、例えば、疾患もしくは疾病の進行もしくは悪化を抑えること、疾患もしくは疾病を軽減すること、疾患もしくは疾病の退行を引き起こすこと、疾患もしくは疾病によって引き起こされた二次的な状態を軽減すること、または疾患もしくは疾病の症状を予防的におよび／もしくは治療的に止めることを含む。
医薬組成物
特定の実施形態において、本明細書に記載されるような複素環式のＬｐｘＣ阻害化合物は、純粋な化学薬品として投与される。他の実施形態において、本明細書に記載される複素環式のＬｐｘＣ阻害化合物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ Ｅｄ． Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））に記載されるような選択された投与経路および標準の薬務に基づいて選択される、薬学的に適切または許容可能な担体（本明細書では薬学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、または生理学的に適切な（または許容可能な）担体とも呼ばれる）と組み合わされる。
本明細書では、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とともに、本明細書に記載される少なくとも１つの複素環式のＬｐｘＣ阻害化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくはＮ－オキシドを含む、医薬組成物が提供される。担体（または賦形剤）は、組成物の他の成分と適合性があり、組成物のレシピエント（すなわち、対象または患者）に対して有害でない場合に、許容可能であるか、または適切である。
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態において、式（Ｉ）によって記載されるような複素環式のＬｐｘＣ阻害化合物は、例えば、合成方法の工程の１つ以上で生成される未反応の中間体または合成副産物などの他の有機小分子の約５％未満、または約１％未満、または約０．１％未満を含有しているという点で、ほぼ純粋である。
適切な経口剤形としては、例えば、錠剤、丸剤、サシェ剤、または硬ゼラチンもしくは軟ゼラチン、メチルセルロース、または消化管で容易に溶解する別の適切な材料のカプセル剤が挙げられる。いくつかの実施形態において、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどを含む適切な無毒の固体担体が使用される。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５）を参照）。
本明細書に記載されるような少なくとも１つの複素環式のＬｐｘＣ阻害化合物を含む組成物の用量は、患者の状態、すなわち、疾患のステージ、一般的な健康状態、年齢、および他の因子に依存して異なる。
医薬組成物は、処置される（または予防される）疾患に適切なやり方で投与される。適切な用量および投与の適切な持続時間と頻度は、患者の疾病、患者の疾患のタイプおよび重症度、有効成分の特定の形態、および投与の方法などの因子によって決定される。一般的に、適切な投与と処置の処置レジメンは、治療的および／もしくは予防的な利点（例えば、臨床転帰の改善）または症状の重症度の低下をもたらすのに十分な量の組成物を提供する。最適な用量は一般に実験モデルおよび／または臨床試験を使用して決定される。最適な用量は患者の体型、体重、または血液量によって変わる。
経口投与量は典型的には１日当たり１～４回またはそれ以上、約１．０ｍｇ～約１０００ｍｇまでの範囲である。
併用療法
特定の例では、１つ以上の他の治療剤と組み合わせて、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することが適切である。
１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物の１つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強される（つまり、アジュバントはそれ自体では最小限の治療的利点しか有していないが、別の治療剤と組み合わせると、患者への全体的な治療的利点が増強される）。あるいは、いくつかの実施形態において、患者が受ける効果は、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療効果を有する別の薬剤（これは治療レジメンも含む）とともに投与することによって増加する。
１つの特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、第２の治療剤と同時投与され、ここで、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および第２の治療剤は、処置されている疾患、障害、または疾病の様々な態様を調整し、それによって、いずれかの治療剤単独の投与よりも大きな全体的な効果を提供する。
どんな場合でも、処置されている疾患、障害、または疾病にかかわらず、患者が受ける全体的な効果は、単に２つの治療剤の相加的なものであるか、あるいは患者は相乗的な効果を経験する。
本明細書に記載される併用療法に関して、同時投与された化合物の投与量は、使用される共薬の種類、使用された特定の薬物、処置されている疾患または疾病などによって変わる。追加の実施形態において、１つ以上の他の治療剤と同時投与されたときに、本明細書に提供される化合物は、１つ以上の他の治療剤と同時に、または連続して投与される。
併用療法では、複数の治療剤（その１つは本明細書に記載される化合物の１つである）は、任意の順序で、または同時でも投与される。投与が同時である場合、複数の治療剤は、ほんの一例として、単一の統一した形態で、または複数の形態で（例えば、単一の丸剤、または２つの別個の丸剤として）提供される。
併用療法とともに、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、疾患または疾病の発症の前、最中、または後に投与され、化合物を含有している組成物を投与するタイミングは様々である。したがって、１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症を防ぐために、予防薬として使用され、かつ、疾患または疾病にかかる傾向のある対象に継続的に投与される。別の実施形態において、化合物および組成物は、症状の発症の間に、またはその後できるだけ早く対象に投与される。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症が検出されたまたは疑われた後に実行可能となってすぐに、かつ、疾患の処置に必要な期間にわたって、投与される。いくつかの実施形態において、処置に必要な期間は様々であり、処置期間は各対象の具体的なニーズに合わせて調整される。
他の実施形態および使用は、本開示に照らして当業者には明らかとなるであろう。以下の実施例は、様々な実施形態の例証となるものとしてのみ提供され、いかなる方法でも本発明を制限するようには解釈されないものとする。
上で使用されたように、および、本発明の記載全体にわたって、別段の定めのない限り、以下の略語は次の意味を有すると理解されるものとする。
（略語）
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ：アセトニトリル、
ａｑ：水性、
ＢｏｃまたはＢＯＣ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、
ＤＣＭ：ジクロロメタン、
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシラート、
ＤＩＢＡＬ（－Ｈ）：水素化ジイソブチルアルミニウム、
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン、
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、
ＤＭＰ：デス－マーチンペルヨージナン
ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド、
ｅｑ．またはｅｑｕｉｖ：当量、
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、
ｇ：グラム、
ｈまたはｈｒ（ｓ）：時間（ｓ）
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、
ＬＣ－ＭＳ、ＬＣ ＭＳ、またはＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー－質量分析、
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド、
Ｍ：モル、
ＭｅＯＨ：メタノール、
ｍｇ：ミリグラム、
ｍｉｎ：分、
ｍＬ：ミリリットル、
ｍｍｏｌ：ミリモル、
ＭｓＣｌ：メタンスルホニル（メシル）塩化物、
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、
Ｎ：正常、
ＮＭＲ：核磁気共鳴、
Ｐｅｔ ｅｔｈｅｒ：石油エーテル、
ｐ－ＴＳＡ：パラ－トルエンスルホン酸、
ｒｔ：室温、
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー、
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー、
ＴｓＣｌ：パラ－トルエンスルホニル（トシル）塩化物。
以下の実施例は、例示目的のためのみに提供され、本明細書で提供される請求項の範囲を制限するものではない。
Ｉ．化学合成
別段の定めのない限り、市販の供給元から入手されるような試薬と溶媒を使用した。無水溶媒および炉乾燥したガラス製品を、湿気および／または酸素に感度の高い合成変換に使用した。収量は最適化しなかった。反応時間はおおよそのものであり、最適化したものではない。別段の定めのない限り、カラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲル上で実行した。スペクトルはｐｐｍ（δ）で与えられ、結合定数Ｊはヘルツで報告した。プロトンスペクトルについては、溶媒ピークを参照ピークとして使用した。
実施例１：２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール（Ｉｎｔ－５）の調製
工程１：ピリジニウムｐ－トルエンスルホン酸塩（０．４０８ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５６６ｍＬ、１１ｖ／ｗ）中のエチル（Ｓ）－（－）－乳酸塩（Ｉｎｔ－１、５０ｇ、０．４２３２ｍｏｌ）および３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（４６．２ｇ、０．５４９ｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を４時間室温で攪拌した。反応完了後、ＴＬＣによってモニタリングされるように、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。層を分離させ、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮することで、ジアステレオマーの混合物として無色の液体としての純粋なＩｎｔ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲデータはＪ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２００９， ７４， ８１５４．で報告されたものに従った。収量：８０ｇ、９３％。
工程２：ＭｅＯＨ（７５０ｍＬ、１５ｖ／ｗ）中のＩｎｔ－２（５０ｇ、０．２４７２ｍｏｌ）の０℃に冷やした溶液に、ＮａＢＨ４（３７．４０ｇ、０．９８８ｍｏｌ、４当量）を１時間かけて少量ずつ添加した。反応混合物を３時間かけて室温まで温めた。反応完了後、ＴＬＣによってモニタリングされるように、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭ（５００ｍＬ×３）で抽出した。層を分離させ、組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（６０～１２０メッシュ、３０～５０％ＥｔＯＡｃおよび石油エーテルで溶出した）によって精製することで、純粋なＩｎｔ－３を無色の液体として得た。収量：２５ｇ、６３％。
工程３：ＤＣＭ（８００ｍＬ、２０ｖ／ｗ）中のＩｎｔ－３（４０ｇ、０．２４９６ｍｏｌ）の０℃に冷やした溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１５８．８ｇ、０．３７４４ｍｏｌ）を３０分かけて少量ずつ添加した。反応混合物を３時間かけて室温まで温めた。反応完了後、ＴＬＣによってモニタリングされるように、反応混合物をセライト床で濾過し、床をＤＣＭ（１０００ｍＬ）でさらに洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、その後、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、３０℃で減圧下で濃縮した。いくらかの白色固形物が粗製生成物中に観察された。この不純物を除去するために、粗製生成物をジエチルエーテルに溶解し、１０％ＮａＯＨ溶液（５００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、粗塊を得た。白色固形物の形成がさらに観察されたため、粗塊をジエチルエーテル（５００ｍＬ）に溶解し、セライト床で濾過し、ジエチルエーテル（７５０ｍＬ）で洗浄することで、不要な不純物を完全に除去した。濾液を減圧下で３０℃で濃縮して、Ｉｎｔ－４をジアステレオマーの混合物として無色液体として得て、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲは、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００９，１１，１１０３において報告されたすべての特徴的な共鳴を示した。収量：３９ｇ、９８％。
工程４：ＭｅＯＨ（３９０ｍＬ、１０ｖ／ｗ）中のＩｎｔ－４（３９ｇ、２４６．５ｍｏｌ）の溶液に、グリオキサール（水中４０％、９７．５ｍＬ、２．５ｖ／ｗ）を添加した。１０℃に冷却した上記混合物に、２８％のアンモニア水溶液（１２０ｍＬ、３ｖ／ｗ）を添加した。氷浴槽を除去し、反応混合物の温度を４時間室温にした。反応の完了後、ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによってモニタリングされたように、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０～１２０メッシュ 石油エーテル中８０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製することで、２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール（Ｉｎｔ－５）をジアステレオマーの混合物としてオフホワイトの固形物として得た。ＤＭＳＯ－ｄ６に記録した１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣＭＳは、構造を支持するものであった。ＣＤＣｌ３で記録された１Ｈ ＮＭＲ値については、ＷＯ２０１８２１６８２２Ａ１を参照されたい。収量：２７ｇ、５６％。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２Ｏ２の計算値１９６．２５、実測値１９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２：１－（（Ｅ）－３－（４－ヨードフェニル）アリル）－２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール（Ｉｎｔ－８）の調製
工程１：ジエチルエーテル（３０ｍＬ）中の４－ヨードシンナイルアルコール Ｉｎｔ－６（２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。この冷却した溶液に、ＰＢｒ３（１．２４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間、暗所で撹拌した。出発物質が消費された後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、冷却した飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぐことによってクエンチし、ジエチルエーテルで２回抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、純粋な生成物Ｉｎｔ－７を得た。収量：２．０１ｇ、８４％。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ９Ｈ８Ｂｒｌの計算値は３２２．９７であり、イオン化されていない。
工程２：ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のＩｎｔ－７（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ、パートＩＩを参照）の溶液を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（５．１ｍｍｏｌ）のスラリーに添加し、反応混合物を５０℃に３０分間加熱した。予熱した反応混合物に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の７（１．６４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、加熱を８０℃で３時間続けた。出発材料が消費された後、反応混合物を室温に冷却して、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。組み合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、ＤＣＭ中１～２％メタノールで溶出することによりシリカゲル（２３０～４００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物Ｉｎｔ－８を得た。収量：１．０５ｇ、４８％。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１９Ｈ２３ＩＮ２Ｏ２の計算値は４３８．３１、実測値：４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３：（２Ｓ，Ｅ）－４－（４－ヨードフェニル）－２－（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－エン－１－オール（Ｉｎｔ－１６ａ）および（３Ｒ，Ｅ）－５－（４－ヨードフェニル）－３－（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ペンタ－４－エン－１－オール（Ｉｎｔ－１６ｂ）の調製
工程１：４－ヨードベンジルブロミド（Ｉｎｔ－９）（１３０ｇ、４３８ｍｍｏｌ）および亜リン酸トリエチル（１１６ｇ、７００ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で一晩加熱した。過剰な亜リン酸トリエチルを分留により除去した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １００～２００メッシュサイズ、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、ホスホネートＩｎｔ－１０を黄色油として得た。収量：１４８ｇ（９５％）。ＬＣ ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１４ＩＯ３Ｐの計算値３５４．１２、実測値：３５４．８［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：アセトン（１０００ｍｌ）中のメチル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｄ－セリネート（Ｉｎｔ－１１）（１００ｇ、４５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，２－ジメトキシプロパン（３３７ｍｌ、２７３７ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２．６０ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで追跡した。揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣に水（５００ｍＬ）を加えた。これをＥｔＯＡｃ（８００ｍｌ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １００～２００メッシュサイズ、ヘキサン中２０～３０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、淡黄色液体としてＩｎｔ－１２を得た。収量：１００ｇ（８４％）。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ５の計算値２５９．３０、実測値：いかなるイオン化も観察されなかった。
工程３：乾燥トルエン（５００ｍｌ）中のＩｎｔ－１２（５０ｇ、１９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（トルエン中１．２Ｍ、２４１ｍＬ、２８９ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。反応混合物を－７８℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応物を－７８℃でＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）でクエンチし、得られたエマルジョンを氷冷した１ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ）溶液にゆっくりと注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、アルデヒドＩｎｔ－１３ａを無色の油として得た。粗製生成物を次の工程に使用した。収量：４４ｇ。
工程４：ホスホネートＩｎｔ－１０（４５．９ｇ、１３０ｍｍｏｌ）乾燥ＴＨＦ（３５０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（８８ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ）中の２．０ＭのＬＤＡを－７８℃で添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。この反応混合物に、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のアルデヒドＩｎｔ－１３ａ（２７ｇ、１１８ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で添加した。反応混合物をゆっくりと室温にし、５時間撹拌した。反応の完了後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２３０－４００メッシュ、石油エーテル中５～６％ＥｔＯＡｃ）によって精製することで、エピマーの混合物を得た。さらに、エピマーをＳＦＣ精製によって分離することで、Ｉｎｔ－１４をオフホワイト固形物として得た。収量：２１ｇ（４１％）。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２４ＩＮＯ３の計算値４２９．３０、実測値：３７３．９［Ｍ－５６＋Ｈ］＋
工程５：ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中のＩｎｔ－１４（１５ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（水中の１．５ＭのＨＣｌ、５８．２ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応をＴＬＣで追跡した。揮発物を減圧下で蒸発させた。得られた生成物をトルエンと共沸させた。得られた粗製生成物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で粉砕した。得られた懸濁液をブフナー漏斗で濾過し、減圧下で乾燥させることで、Ｉｎｔ－１５ａを白色固形物として得た。収量：１０．４ｇ（９１％）。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＩＮＯの計算値３２５．５７、Ｃ１０Ｈ１２ＩＮＯ（親化合物用）の計算値２８９．１２、実測値：２７３．２［Ｍ－ＮＨ２＋Ｈ］＋．
工程６：ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のＩｎｔ－１５ａ（１０．５ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に酢酸アンモニウム（４．９７ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌した。この反応混合物に、アルデヒドＩｎｔ－４（２０．４１ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌を継続した。最後に、グリオキサール（水中４０％、５．５５ｍｌ、４８．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに１０分間撹拌した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。過剰な溶媒を留去し、水（５００ｍＬ）で希釈し、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２３０－４００メッシュ、石油エーテル中１０～１００％ＥｔＯＡｃ、その後、ＤＣＭ中０～５％メタノール）により精製することで、Ｉｎｔ－１６ａを褐色のゴム状固形物として得た。収量：２１ｇ（６０％）（組み合わせたバッチの収量）。ＬＣ ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２５ＩＮ３Ｏ３の計算値４６８．３４、実測値：４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
同様の方法を、Ｉｎｔ－１３ｂおよびＩｎｔ－１０から出発して１６ｂの合成に採用した。
実施例４：４－（（４－ブロモフェノキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン（Ｉｎｔ－２０ａ）の調製
工程１：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（１，２－Ｏ－イソプロピリデングリセロール）（Ｉｎｔ－１７ａ、１．０ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．１６ｍＬ、２２．７０ｍｍｏｌ）、塩化トシル（１．８７５ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（９２ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２３０～４００メッシュ、石油エーテル中１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｉｎｔ－１８ａを白色固形物として得た。収量：１．５ｇ（６８％）。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１８Ｏ５Ｓの計算値は２８６．３４、実測値：２８７．１［Ｍ＋１］＋．
工程２：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＩｎｔ－１８ａ（３８４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（５６９ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を２５℃で窒素雰囲気下で添加し、２０分間撹拌した。この反応混合物にＩｎｔ－１９（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で４時間加熱した。反応をＴＬＣでモニタリングし、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（３０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物（６００ｍｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２３０～４００メッシュ、石油エーテル中の１０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、Ｉｎｔ－２０ａを得た。収量：２５０ｍｇ（２９％）。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２７ＢＯ５の計算値３３４．２１、実測値：３３５．２［Ｍ＋１］＋（ＬＣＭＳにより６４％）．
同様の戦略を実施して、適切なキラル出発物質から（Ｒ）および（Ｓ）異性体誘導体を合成し、Ｉｎｔ－２０ｂおよびＩｎｔ－２０ｃを得た。
同様の戦略を実施することで、出発物質として４－ブロモ－２－フルオロフェノールおよび（Ｓ）－キラル異性体を使用してＩｎｔ－２０ｄを合成した。
実施例５：５－（（４－ブロモフェノキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン（Ｉｎｔ－２３）の調製
工程１：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メタノール（Ｉｎｔ－２１）（５．０ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（９．５３ｍＬ、６８．４ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホニルクロリド（７．１７ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。１６時間撹拌した後、ＴＬＣで追跡した。反応混合物は出発物質の完全な消費を示した。反応物を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２３０～４００メッシュ、ヘキサン中８～１０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、淡黄色液体としてＩｎｔ－２２を得た。収量：８．０ｇ（７８％）。ＬＣＭＳ：Ｃ１４Ｈ２０Ｏ５Ｓの計算値３００．３７、実測値：３０１．２［Ｍ＋１］＋．
工程２：ＤＭＦ（８０ｍＬ）中のＩｎｔ－２２（８．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（８．１ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）および４－ブロモフェノール（Ｉｎｔ－１９）（５．０７ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。その後、反応混合物を６０℃で５時間加熱した。反応をＴＬＣで追跡し、出発物質の完全な消費を示した。水（１００ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２３０～４００メッシュ、ヘキサン中８％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、Ｉｎｔ－２３を得た。収量：５．０ｇ（６２％）。ＬＣ ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＯ３の計算値３０１．１８、実測値：３０１．２［Ｍ］＋および３０３．２［Ｍ＋２］＋．
実施例６：（２Ｓ，Ｚ）－４－（４－ブロモフェニル）－４－フルオロ－２－（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－エン－１－オール）（１ｎｔ－２７）の調製
工程１：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．４Ｍ、２０．３５ｍＬ、４８．８４ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジエチル（４－ブロモベンジル）ホスホネート（Ｉｎｔ－１０、５ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加し、その後、ヘキサメチルジシラザン（８．９３ｇ、５５．３３ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。この混合物を同じ温度で１０分間撹拌し、その後、ドライアイス－アセトンバッチを水浴に交換し、室温で１時間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解したＴＭＳ－Ｃｌ（１．９４ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間撹拌した。反応塊を再び－７８℃に冷却し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解したＮＦＳＩ（６．６７ｇ、２１．１６ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、１５分間撹拌し、その後、０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を１ＭのＬｉＯＨ（１００ｍＬ）でクエンチし、０℃で１５分間撹拌した。層を分離し、有機層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、１．５ＭのＨＣｌ（５００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、粗製生成物を得た。粗製生成物を、石油エーテル中９～１４％酢酸エチルで溶出することにより、シリカゲル（２３０～４００メッシュ）を用いるカラムクロマトグラフィーにより、精製することで、（ｒａｃ）－ジエチル（（４－ブロモフェニル）フルオロメチル）ホスホネート）（Ｉｎｔ－２４、５０％純度）を液体として得た。これをそのまま次の工程に用いた。収量：５ｇ（９４％）。ＬＣ ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＦＯ３Ｐの計算値３２５．１１、実測値：３２５［Ｍ］＋および３２７．１［Ｍ＋２］＋．
工程２：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＩｎｔ－２４（１．７ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、３．２７ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ、１．５当量）を－７８℃で添加し、反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。上記の反応塊に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解したＩｎｔ－１３ａ（１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、反応混合物を－７８℃で１時間および室温で一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬＸ２）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、石油エーテル中３～６％酢酸エチルで溶出することによってシリカゲル（２３０～４００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製することで、Ｉｎｔ－２５を得た。キラルＳＦＣによる混合物の分析は、４９：２：４７：１のジアステレオマー比を示した。これをそのまま進めた。収量：３７８ｍｇ（２２％）。ＬＣ ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２３ＢｒＦＮＯ３の計算値４００．２９、実測値：３００［Ｍ－１００］＋および３０２［Ｍ－１００］＋．
工程３：ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中のＩｎｔ－２５（６ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（１．５Ｎ、６０ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で濃縮して粗製生成物を得て、これを石油エーテルで粉砕し、デカントし、減圧下で乾燥させることで、Ｉｎｔ－２６をオフホワイト固形物として得た。キラルＳＦＣによる混合物の分析は、４４：５４の比を示した。
２ｇのＩｎｔ－２６をＳＦＣにより分離することで、２３０ｍｇのＩｎｔ－２６ａが得られ、これを次の工程に使用した。異性体Ｉｎｔ－２６ａは、１Ｈ ＮＭＲ（ＪＨＦ＝３７．６Ｈｚ）、および１９Ｆ ＮＭＲにおけるフッ素の化学シフト値（ＤＭＳＯ中の（Ｚ）－異性体の－１１４ｐｐｍ対（Ｅ）－異性体の－９１．４７ｐｐｍ）によって、（Ｚ）－配置を有することが同定された。キラルＳＦＣによるＩｎｔ－２６ａの分析は、それが単一であることを示し、これをさらなる工程で使用した。収量：４．６ｇ（Ｉｎｔ－２６）．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＦＮＯの計算値２６０．１１、実測値：２４３．１［Ｍ－ＯＨ］＋および２４５．１［Ｍ－ＯＨ＋２］＋．
工程４：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＩｎｔ－２６ａ（２３０ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（１３６．１７ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパナール（５５９．１ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。その後、グリオキサール（Ｈ２Ｏ中４０％、０．２ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮することで、粗製生成物（ＬＣＭＳによる生成物の形成は２８％程度に過ぎなかった）を得た。粗製生成物を、Ｈ２Ｏおよびアセトニトリル中の０．１％ＨＣＯＯＨを使用するＲＰ－ＨＰＬＣにより精製することで、生成物Ｉｎｔ－２７を褐色のゴム状物として得た。収量：１７０ｍｇ（４３％）。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２４ＢｒＦＮ２Ｏ３の計算値４３９．３３、実測値：４［Ｍ］＋および４４１［Ｍ＋２］＋．
実施例７：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（（４－ブロモベンジル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（Ｉｎｔ－３０ａ）の調製
工程１：乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＩｎｔ－２８ａ（１．５ｇ、０．００６４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液）（０．３８ｇ、０．００９７ｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。その後、４－ブロモフェノール（Ｉｎｔ－１９）（２．１ｇ、０．００８４ｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、反応混合物にゆっくりと添加し、０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、氷冷水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、石油エーテル中６～１０％酢酸エチルで溶出することによるシリカゲル（２３０～４００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製することで、生成物Ｉｎｔ－３０ａを得た。収量：１．４９ｇ（５７．３２％）。ＬＣ ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２６ＢｒＮＯ４の計算値４００．３１０、実測値：３４４［Ｍ－５６］および３４６［Ｍ－５６］＋２．
同様の戦略を実施して、適切なキラル出発物質から（Ｒ）および（Ｓ）異性体誘導体を合成し、Ｉｎｔ－３０ｂおよびＩｎｔ－３０ｃを得た。
実施例７ａ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（（４－ブロモベンジル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１０１ａ）の調製
工程１：乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＩｎｔ－１００ａ（１．５ｇ、０．００６４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液）（０．３８ｇ、０．００９７ｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、４－ブロモベンジルブロミド（Ｉｎｔ－２９）（２．１ｇ、０．００８４ｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、反応混合物にゆっくりと添加し、０℃で３０分間撹拌した。その後、反応混合物を２時間室温で撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、氷冷水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、石油エーテル中６～１０％酢酸エチルで溶出することによるシリカゲル（２３０～４００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製することで、生成物Ｉｎｔ－１０１ａを得た。収量：１．４９ｇ（５７．３２％）。ＬＣ ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２６ＢｒＮＯ４の計算値４００．３１０、実測値：３４４［Ｍ－５６］および３４６［Ｍ－５６］＋２．
同様の戦略を実施して、適切なキラル出発物質から（Ｒ）および（Ｓ）異性体誘導体を合成し、Ｉｎｔ－１０１ｂおよびＩｎｔ－１０１ｃを得た。
実施例８：３－（４－ブロモフェノキシ）－１－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）アゼチジン（Ｉｎｔ－３４）の調製
工程１：ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－３３ａ、１０．０ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１２．０９ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．７０５ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を、その後、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（１３．２１ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１６時間室温で撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングすると、出発物質の完全な消費を示した。反応物を水（１５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせたＤＣＭ層を冷水（５０ｍＬ）で、その後、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、粗製物質を得た。得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １００～２００メッシュサイズ、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで溶出）により精製することで、Ｉｎｔ－３３ｂを淡黄色液体として得た。収量＝１７．０５ｇ（９０％）。ＬＣ ＭＳ：Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ５Ｓの計算値３２７．３９、実測値：２７２［Ｍ－ｔＢｕ＋１］＋および２２８．４［Ｍ－Ｂｏｃ＋１］＋．
工程２：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４－ブロモフェノール（Ｉｎｔ－１９、７．６１ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（１４．３３ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、３０分間撹拌した。次いで、Ｉｎｔ－３３ｂ（１２．０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を室温に冷却し、冷水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせたＭＴＢＥ層を冷水（５０ｍＬ）で、その後、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、粗製物質を得た。得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １００～２００メッシュサイズ、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、Ｉｎｔ－３３ｃを白色固形物として得た。収量：１０．０ｇ（８１％）。ＬＣ ＭＳ：Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮＯ３の計算値３２８．２、実測値：２２８．０［Ｍ－Ｂｏｃ］＋および２３０．０［Ｍ－Ｂｏｃ＋２］＋．
工程３：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＩｎｔ－３３ｃ（１０．０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、２２．８５ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで追跡し、ＴＬＣは出発物質の完全な消費を示した。ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）を添加し、撹拌を１５分間続けた。沈殿した白色固形物をブフナー漏斗に通して濾過した。固形物をヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させることで、Ｉｎｔ－３３を白色固形物として得た。収量：６．５ｇ（８０％）。ＬＣ ＭＳ：Ｃ９Ｈ１１ＢｒＮＯの計算値は２２９．１０である（アンモニウムイオンについて）、実測値：２２８．８［Ｍ］＋および２２９．８［Ｍ＋２］＋．
工程４：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メタノール（Ｉｎｔ－３１、２．０ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（３．１７ｍＬ、２２．７０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１８５ｇ、１．５１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その後、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（３．４６ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。反応を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせたＤＣＭ層を冷水（５０ｍＬ）で、その後、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、粗製物質を得た。得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １００～２００メッシュサイズ、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、Ｉｎｔ－３２を白色ゴムとして得た。収量：３．６ｇ（８３％）。ＬＣ ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１８Ｏ５Ｓの計算値は２８６．３４、実測値：２８７．４［Ｍ＋１］＋
工程５：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－（４－ブロモフェノキシ）アゼチジン塩酸塩（Ｉｎｔ－３３、０．８ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．５０７ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．９７１ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１０分間撹拌した。この反応混合物に、Ｉｎｔ－３２（１．０３９ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。反応を大気温度に冷却し、水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ層を冷水（２０ｍＬ）で、その後、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、粗製物質を得た。得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １００～２００メッシュサイズ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、Ｉｎｔ－３４を無色の液体として得た。収量：０．６ｇ（５２％）。ＬＣ ＭＳ：Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮＯ３の計算値３４２．２３、実測値：３４２［Ｍ］＋および３４４．３［Ｍ＋２］＋．
同様の戦略を実施して、Ｉｎｔ－３３および２－ブロモエタノールから２－（３－（４－ブロモフェノキシ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オール（Ｉｎｔ－３４ａ）を合成した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－（４－ブロモフェノキシ）アゼチジン塩酸塩（Ｉｎｔ－３３、３．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（３．６３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１０分間撹拌した。この反応混合物に２－ブロモエタノール（３．６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。反応を大気温度に冷却し、水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ層を冷水（２０ｍＬ）で、その後、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、粗製物質を得た。得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １００～２００メッシュサイズ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、Ｉｎｔ－３４ａを淡黄色固形物として得た。収量：０．６０ｇ（３０％）。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１２Ｈ１６ＢｒＮＯ３についての計算値３０２．１６、実測値：３０２．２［Ｍ］＋および３０４．２［Ｍ＋２］＋．
実施例９：２－（３－（４－ブロモフェノキシ）アゼチジン－１－イル）プロパン－１，３－ジオール（Ｉｎｔ－４０）の調製
工程１：ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－３５、１０．０ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１２．０９ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．７０５ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を、その後、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（１３．２１ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１６時間室温で撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングすると、出発物質の完全な消費を示した。反応物を水（１５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせたＤＣＭ層を冷水（５０ｍＬ）で、その後、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、粗製物質を得た。得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １００～２００メッシュサイズ、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで溶出）により精製することで、Ｉｎｔ－３６を淡黄色液体として得た。収量＝１７．０５ｇ（９０％）。ＬＣ ＭＳ：Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ５Ｓの計算値は３２７．３９、実測値：２７２［Ｍ－ｔＢｕ＋１］＋および２２８．４［Ｍ－Ｂｏｃ＋１］＋．
工程２：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４－ブロモフェノール（Ｉｎｔ－１９、７．６１ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（１４．３３ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、３０分間撹拌した。次いで、Ｉｎｔ－３６（１２．０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られた反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を室温に冷却し、冷水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせたＭＴＢＥ層を冷水（５０ｍＬ）で、その後、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、粗製物質を得た。得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １００～２００メッシュサイズ、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、Ｉｎｔ－３７を白色固形物として得た。収量：１０．０ｇ（８１％）。ＬＣ ＭＳ：Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮＯ３の計算値３２８．２、実測値：２２８．０［Ｍ－Ｂｏｃ］＋および２３０．０［Ｍ－Ｂｏｃ＋２］＋．
工程３：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＩｎｔ－３７（１０．０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、２２．８５ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで追跡し、ＴＬＣは出発物質の完全な消費を示した。ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）を添加し、撹拌を１５分間続けた。沈殿した白色固形物をブフナー漏斗に通して濾過した。固形物をヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させることで、Ｉｎｔ－３８を白色固形物として得た。収量：６．５ｇ（８０％）。ＬＣ ＭＳ：Ｃ９Ｈ１１ＢｒＮＯの計算値は２２９．１０（アンモニウムイオンについて）、実測値：２２８．８［Ｍ］＋および２２９．８［Ｍ＋２］＋．
工程４：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１、３０ｍＬ）中の３－（４－ブロモフェノキシ）アゼチジン塩酸塩（Ｉｎｔ－３８、１．５０ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジヒドロキシアセトン（Ｉｎｔ－３９，０．８８９ｇ，９．８６ｍｍｏｌ）、その後、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム（２．７９ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１６時間、２５℃で撹拌した。反応の完了後、反応混合物を１０％飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化した。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １００～２００メッシュサイズ、ＤＣＭ中０～５％メタノール）により精製することで、Ｉｎｔ－４０を淡黄色固形物として得た。収量：０．６０ｇ（３０％）。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１２Ｈ１６ＢｒＮＯ３の計算値３０２．１６、実測値：３０２．２［Ｍ］＋および３０４．２［Ｍ＋２］＋．
実施例１０：２－（４－（４－ブロモフェノキシ）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オール（Ｉｎｔ－４５ａ）の調製
工程１：ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ４－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－４１、５７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（８７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５．７７ｍｍｏｌ）を、その後、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（６９．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１６時間室温で撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングすると、出発物質の完全な消費を示した。反応物を水（１５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせたＤＣＭ層を冷水（５０ｍＬ）で、その後、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、粗製物質を得た。得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １００～２００メッシュサイズ、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで溶出）により精製することで、Ｉｎｔ－４２を淡黄色液体として得た。収量：８８％
工程２：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４－ブロモフェノール（Ｉｎｔ－４２、４４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（４４．０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、３０分間撹拌した。次いで、Ｉｎｔ－１９（３６．７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られた反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を室温に冷却し、冷水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせたＭＴＢＥ層を冷水（５０ｍＬ）で、その後、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、粗製物質を得た。得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １００～２００メッシュサイズ、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、Ｉｎｔ－４３を白色固形物として得た。収量：７６％
工程３：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＩｎｔ－４３（３０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、２２．８５ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで追跡し、出発物質の完全な消費を示した。ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）を添加し、撹拌を１５分間続けた。沈殿した白色固形物をブフナー漏斗に通して濾過した。固形物をヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させることで、４－（４－ブロモフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（Ｉｎｔ－４４）を白色固形物として得た。収量：７１％
工程４：ＤＭＦ（７ｍＬ）中の４－（４－ブロモフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（Ｉｎｔ－４４、１．５０ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、続いてＫ２ＣＯ３を添加する。反応混合物を３０分間撹拌した。これに、それぞれのハロゲン化アルキルＩｎｔ－３９ａ（６．５８ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で８時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）でさらに抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １００～２００メッシュサイズ、ＤＣＭ中０～５％メタノール）により精製することで、Ｉｎｔ－４５ａを淡黄色固形物として得た。収量：３０％。
同様の戦略を実施して、Ｉｎｔ－４４およびＩｎｔ－３２から３－（４－（４－ブロモフェノキシ）ピペリジン－１－イル）プロパン－１，２－ジオール（Ｉｎｔ－４５ｂ）を合成した。
実施例１１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－ヨードフェノキシ）シクロプロピル）カルバメート（Ｉｎｔ－５１ａ）の調製
工程１：水（２００ｍＬ）中の４－ヨードフェノール（Ｉｎｔ－４６、３８ｇ、１７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（１４．５ｇ、３６２ｍｍｏｌ）およびジブロモエタン（１６２．２ｇ、８６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃に一晩加熱した。反応の完了後、反応塊をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、石油エーテル中の酢酸エチルで溶出することによるシリカゲル（６０～１２０メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製することで、純粋な生成物Ｉｎｔ－４７をオフホワイト固形物として得た。収量：５３ｇ（９４％）。
工程２：ＴＨＦ（６７０ｍＬ）中のＩｎｔ－４７（６７ｇ、２０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｔ－ＢｕＯＫ（３４．４ｇ、３０７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応塊を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、石油エーテル中の酢酸エチルで溶出することによるシリカゲル（６０～１２０メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製することで、純粋な生成物Ｉｎｔ－４８を無色の液体として得た。収量：４９ｇ（９７％）。
工程３：ＤＣＭ（２００ｍＬ）および銅（ＩＩ）アセチルアセトネート（２．１２ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）中のＩｎｔ－４８（２０ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジアゾ酢酸エチル（５０．２７ｇ、４４０ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプを通して、０℃で０．２ｍＬ／分の速度で添加した。添加の完了後、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応の完了後、ＤＣＭを減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解し、水およびブライン溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、石油エーテル中２～５％の酢酸エチルで溶出することによるシリカゲル（２３０～４００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製することで、Ｉｎｔ－４９ａ（トランス、非極性）およびＩｎｔ－４９ｂ（シス、極性）を液体として得た。収量：化合物Ｉｎｔ－４９ａ－１１．７ｇ、（２２％）および化合物Ｉｎｔ－４９ｂ－２８ｇ（ジアゾ酢酸エチルで汚染）。
工程４：水（２００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のＩｎｔ－４９ａ（３８ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（２２．８ｇ、５７０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬｘ２）で洗浄し、希塩酸で水層を酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬｘ２）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物Ｉｎｔ－５０ａをそれ以上精製することなく使用した。収量：３０ｇ（８８％）。ＬＣ ＭＳ：Ｃ１０Ｈ９ＩＯ３のｍ／ｚ計算値は３０４．０８、実測値：３０２．９［Ｍ－Ｈ］＋．
工程５：乾燥ｔ－ＢｕＯＨ（３００ｍＬ）中のＩｎｔ－５０ａ（３０ｇ、９８．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１５．１ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（２９．９ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３および水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、粗製生成物を得た。粗製生成物を、石油エーテル中５～６％酢酸エチルで溶出することによるシリカゲル（６０～１２０メッシュおよび２３０～４００メッシュの比が１：１）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製することで、純粋な生成物Ｉｎｔ－５１ａをオフホワイト固形物として得た。収量：２６．６ｇ（７０％）。ＬＣ ＭＳ：Ｃ１４Ｈ１８ＩＮＯ３についてｍ／ｚ計算値３７５．２１、実測値２７６［Ｍ－１００＋Ｈ］＋。
同様の戦略を実施して、Ｉｎｔ－４９ｂからシス誘導体Ｉｎｔ－５１ｂを調製した。
実施例１２：（トランス）－４－（４－ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン－３－オール（Ｉｎｔ－５３）の調製
工程１：１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中の４－ブロモフェノール（Ｉｎｔ－１９）（４ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３，６－ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｉｎｔ－５２、１．９８ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１．３ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ）、およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１．０５ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物を石油エーテルで粉砕し、乾燥させることでＩｎｔ－５３を得た。収量：５ｇ（８４％）。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＯ３の計算値２５９．１０、実測値：いかなるイオン化も観察されなかった。
実施例１３：ｔｅｒｔ－ブチル （（トランス）－４－（４－ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン－３－イル）カルバメート（Ｉｎｔ－５９）の調製
工程１：１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中の４－ブロモフェノール（Ｉｎｔ－１９）（４ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３，６－ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｉｎｔ－５４、１．９８ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１．３ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ）、およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１．０５ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物を石油エーテルで粉砕し、乾燥させることでＩｎｔ－５５を得た。収量：５ｇ（８４％）。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＯ３の計算値２５９．１０、実測値：いかなるイオン化も観察されなかった。
工程２：ＤＣＭ（６ｍＬ）中のＩｎｔ－５５（０．６００ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）および塩化メシル（０．２ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応塊をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗メシレートＩｎｔ－５６をそれ以上精製することなく次の工程で使用した。収量：０．７５ｇ（粗製）。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＯ５Ｓの計算値は３３７．１８、実測値：質量はイオン化されなかった。
工程３：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメシレート（Ｉｎｔ－５６、０．７５０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（０．４３３ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１２０℃で１８時間加熱した。反応の完了後、反応塊を水に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物Ｉｎｔ－５７をそれ以上精製することなく次の工程で使用した。収量：０．６００ｇ（粗製）。
工程４：ＴＨＦ（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）中のＩｎｔ－５７（０．６００ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＰｈ３（０．６６３ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を１．５ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を１０％ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、粗製生成物Ｉｎｔ－５８を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。収量：０．２２ｇ（４０％）。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮＯ２の計算値２５８．１２、実測値：２５８［Ｍ］および２６０．０［Ｍ＋２］＋．
工程５：乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＩｎｔ－５８（０．２２０ｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．３５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．３ｍＬ、１．２７９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、粗製生成物Ｉｎｔ－５９を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。収量：０．２５０ｇ（粗製）。
実施例１３ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（（トランス）－４－（４－ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン－３－イル）カルバメート（Ｉｎｔ－９８）の調製
工程１：４－ブロモフェノール（Ｉｎｔ－１９、３ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．８７ｇ、２０．８０ｍｍｏｌ）の混合物に室温でエピクロロヒドリン（８．０２ｇ、８６．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で４時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた水に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、石油エーテル中１７％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲル（６０～１２０メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な生成物Ｉｎｔ－９６を得た。収量：３．０ｇ（７６％）。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ９Ｈ９ＢｒＯ２についての計算値２２９．０７、実測値：いかなるイオン化も観察されなかった。
工程２：イソプロピルアルコール（２０ｍＬ）中のＩｎｔ－９６（１．５ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フタルイミド（１．１５ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）およびピリジン（約０．７５ｍＬ）を室温で添加し、反応混合物を９０℃で３時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水に溶解し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をジエチルエーテルで粉砕し、乾燥させて純粋な生成物Ｉｎｔ－９７を得た。収量：１．４ｇ（５６％）。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１４ＢｒＮＯ４の計算値３７６．２１、実測値：３７５．９［Ｍ］＋および３７８［Ｍ＋２］＋．
工程３：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＩｎｔ－９７（１．３ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｇ２Ｏ（２．４ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．４ｍＬ、６．９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を密閉圧力管中５０℃で暗所にて１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮することで粗製生成物を得た。粗製生成物を、石油エーテル中１５～２０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲル（６０～１２０メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な生成物Ｉｎｔ－９８を得た。収量：１ｇ（７４％）。ＬＣ ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１６ＢｒＮＯ４の計算値３９０．２３、実測値：３９０．２［Ｍ］＋， ３９２．２［Ｍ＋２］＋．
実施例１４：（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－ブロモフェニル）シクロプロピルアセテート（Ｉｎｔ－１１５）の調製
工程１：ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のＩｎｔ－１１０（４．０ｇ、１６．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＭＡＰ（０．０２０ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．４３ｇ、２４．８９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３．８２ｇ、１９．９１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２．９８ｍＬ、１６．５９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１６時間、２５℃で撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １００～２００メッシュサイズ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、Ｉｎｔ－１１１をオフホワイトの固形物として得た。収量：３．８ｇ（８１％）。
工程２：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＩｎｔ－１１１（３．６５ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３．０Ｍ）（８．５６ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を徐々に室温に温め、３時間撹拌した。反応をＴＬＣで追跡した。完了後、反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することで、Ｉｎｔ－１１２を無色の液体として得た。収量：２．７ｇ（８８％）。
工程３：ＥｔＯＡｃ（２７ｍＬ）中のＩｎｔ－１１２（２．７ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、尿素過酸化水素（４．２５ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡＡ（６．２８ｍＬ、４５．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１６時間室温で撹拌した。反応をＴＬＣで追跡した。この反応混合物に、尿素過酸化水素（４．２５ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡＡ（９．４９ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）を０℃で再度添加した。反応混合物を１６時間室温で撹拌した。反応をＴＬＣで追跡した。反応を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２３０～４００メッシュサイズ、ヘキサン中５～１０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、Ｉｎｔ－１１３を淡黄色液体として得た。収量：０．５ｇ（１７％）。
工程４：ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（６：２：３）の混合物（１０ｍｌ）中のＩｎｔ－１１３（０．６００ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０．１８９ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。反応混合物をＴＬＣで追跡した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）で希釈し、３ＭのＨＣｌで酸性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×３５ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物（Ｉｎｔ－１１４）（収量：０．４９０ｇ、９８％）を、それ以上精製することなく次の工程にさらに使用した。
工程５：０℃のＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮａＨ（０．１１２ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、Ｉｎｔ－１１４をＤＭＦに溶解し、反応混合物に２０分間滴下した。これに１－ブロモ－２－（メトキシメトキシ）エタン（１．１当量）を添加し、１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）および３ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２３０～４００メッシュサイズ、ヘキサン中２５～３０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、Ｉｎｔ－１１５を茶色の液体として得た。収量（０．４００ｇ、６８％）。
実施例１５：２－（（１Ｒ，２Ｓ））－２－（４－ブロモフェニル）シクロプロポキシ）プロパン－１，３－ジオール（Ｉｎｔ－１１８）の調製
工程１：ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中のシス－１，３－Ｏ－ベンジリデングリセロール（１ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（０．６２３ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）および１８－クラウン－６（０．２９３ｇ、１．１１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を同じ温度で１５分間撹拌し、次いで室温まで温めた。その後、Ｉｎｔ－１１６（０．７６６ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間７０℃で撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し（２０ｍＬ）、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００～２００メッシュ、溶出剤：ｎ－ヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、Ｉｎｔ－１１７を褐色のゴム状物として得た。収量：５００ｍｇ（２４．０１％）。ＵＰＬＣ： Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＯ３の計算値３７５．２６、実測値：３７５．０［Ｍ］＋， ３７７．０［Ｍ＋２］＋．
工程２：０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のＩｎｔ－１１７（０．５ｇ、１．３３２ｍｍｏｌ）の溶液に、６ＮのＨＣｌ水溶液（１．１ｍＬ、６．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、トルエン（２×１０ｍＬ）と共蒸留した。次いで、これをｎ－ヘキサン（１０ｍＬ）中の１０％ＥｔＯＡｃで粉砕し、乾燥させることで、Ｉｎｔ－１１８を褐色ゴム状物として得た。収量：３５０ｍｇ（９１％）。ＵＰＬＣ： Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＯ３の計算値：２８７．１５、実測値：２８４．９［Ｍ－２］－， ２８６．９［Ｍ］－．
実施例１６：（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－ブロモフェノキシ）シクロペンタン－１－オール）（Ｉｎｔ－１１９）の調製
工程１：１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中の４－ブロモフェノール（Ｉｎｔ－１９）（４ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１．９８ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１．３ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ）、およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１．０５ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物を石油エーテルで粉砕し、乾燥させることでＩｎｔ－１１９を得た。収量：５ｇ、（８４％）。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＯ２の計算値２５６．１０、実測値：いかなるイオン化も観察されなかった。
実施例１７：（３－（（４－ブロモフェノキシ）メチル）オキセタン－３－イル）メタノール（Ｉｎｔ－１２０）の調製
工程１：４－ブロモフェノール（Ｉｎｔ－１９、５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃でＤＭＦ（７５ｍｌ）に溶解した。ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、１．２７１ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を同じ温度で少量ずつ添加し、溶液を１５分間撹拌した。ＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解した（３－（ブロモメチル）オキセタン－３－イル）メタノール（３．２７ｍｌ、２８．９ｍｍｏｌ）を０℃で上記反応混合物に滴下し、４時間かけて室温までゆっくりと温め、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによるモニタリングされる反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、粗製生成物を得た。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １００～２００メッシュ、ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、Ｉｎｔ－１２０を無色のゴム状化合物として得た。単離された生成物はＤＭＦを含有し、それ以上精製することなく次の工程に使用した。収量：３．６ｇ（４６％）。
実施例１８：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－ブロモフェニル）シクロプロポキシ）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）カルバメート）（Ｉｎｔ－１２５）の調製
工程１：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のベンゾニトリル（Ｉｎｔ－１２１、３ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－アミノプロパン－１，３－ジオール（１５．９０ｇ、１７５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３．０８ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してメタノールを除去した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、粗製生成物を得た。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０～１２０メッシュ、ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製することで、２－フェニル－４－ヒドロキシメチルオキサゾリン（Ｉｎｔ－１２２）を白色固形物として得た。収量：２．８ｇ（５４％）。ＬＣ ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ２の計算値１７７．２、実測値：１７８．２［Ｍ＋１］＋．
工程２：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＩｎｔ－１２２（１．５ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＯｔＢｕ（０．９５０ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）および１８－クラウン－６（０．４４７ｇ、１．６９３ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２雰囲気下にて添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、１－ブロモ－４－（（１ｒ，２ｒ）－２－ブロモシクロプロピル）ベンゼン（Ｉｎｔ－１１６、１．１６８ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物をＴＬＣによりモニタリングした。ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃは、未反応の出発物質のうちのいくらかを示した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、粗製生成物を得た。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １００～２００メッシュ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）を使用することにより精製して、Ｉｎｔ－１２３を赤色のゴム状化合物として、ＵＰＬＣにより判断された５２％の純度で得た。収量：４２０ｍｇ（１３％）。
工程３：ＴＨＦ（４ｍＬ）および水（４．００ｍＬ）中のＩｎｔ－１２３（０．４２ｇ、１．１２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（６Ｍの水溶液、０．９４ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を８０℃で４８時間撹拌した。粗製反応混合物のＬＣＭＳは、未反応のＩｎｔ－１２３と共に５％の所望の生成物のみを示した。ＨＣｌ（６Ｍの水溶液、０．９４ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）を再度添加し、８０℃で１６時間撹拌を続けた。粗製反応混合物のＬＣＭＳは、４６％の所望の生成物の形成を示した。さらに、変換を改善するために、ＨＣｌ（６Ｍの水溶液、０．９４ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）を２回添加し、８０℃でさらに１６時間撹拌を続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をトルエン、ＥｔＯＡｃ、およびヘキサンで連続的に共蒸留して減圧下で濃縮することで、Ｉｎｔ－１２４を赤色ゴム状化合物として得た。収量：収量：０．５９ｇ（ＬＣＭＳにより５３％純粋であり、生成物をそれ以上精製することなく次の工程にそのまま使用した）。ＬＣ ＭＳ：Ｃ１２Ｈ１６ＢｒＮＯ２の計算値２８６．１７、実測値：２８６．１［Ｍ］＋および２８８．１［Ｍ＋２］＋．
工程４：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＩｎｔ－１２４（０．３５ｇ、１．０８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．７５６ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）、続いてＢｏｃ２Ｏ（０．５０４ｍＬ、２．１７０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１６時間室温で撹拌した。反応混合物をＴＬＣによってモニタリングすると、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １００～２００メッシュ、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、Ｉｎｔ－１２５を赤色のゴム状化合物として得た。収量：１７０ｍｇ（ＬＣＭＳによると５１％純粋であり、生成物をそれ以上精製することなく次の工程にそのまま使用した）。ＬＣ ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２４ＢｒＮＯ４の計算値３８６．２９、実測値：２８６．１［Ｍ－Ｂｏｃ］＋および２８８．１［Ｍ－Ｂｏｃ＋２］＋．
実施例１９：４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（Ｉｎｔ－６１）の調製
工程１：１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のＩｎｔ－６０（２．０ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．４６ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．２ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を窒素ガスを用いて１０分間脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６６５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加し、脱気を２分間続けた。次いで、反応混合物を９０℃で４時間加熱した。反応をＴＬＣでモニタリングし、出発物質の完全な消費を示した。反応物をセライト床で濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物（２．５ｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２３０～４００メッシュ、石油エーテル中５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｉｎｔ－６１を白色固形物として得た。収量＝１．８ｇ（８２％）。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１２Ｈ１７ＢＯ３の計算値２２０．０８、実測値： ２１８．９［Ｍ－１］＋．
以下の化合物を、適切な出発物質を使用して実施例１９に従って調製した。４－フェニルシクロブタノンボロン酸誘導体（Ｉｎｔ－７３）。４－フェニル－２－フルオロシクロブタノンボロン酸（Ｉｎｔ－７３ａ）および４－メチル ３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）シクロブタン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－７４）は、それぞれ市販されている４－ブロモフェニルシクロブタノン、４－ブロモ－２－フルオロフェニルシクロブタノン、およびメチル ３－（４－ブロモフェニル）シクロブタン－１－カルボキシレートから調製した。
実施例２０：鈴木反応による式（Ｉ）の特定の化合物の調製
工程１：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の適切なヨウ化アリール（Ｉｎｔ－８、Ｉｎｔ－１６ａ、またはＩｎｔ－１６ｂ）（０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、適切なアリールボロン酸エステル中間体（実施例１４参照）（０．３２ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（０．９６ｍｍｏｌ）、および水（０．５ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を窒素ガスで５分間脱気した。この反応混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、脱気を２分間続けた。その後、反応混合物を１００℃で３時間マイクロ波照射に供した。反応の完了後、無機固形物をセライトパッドに通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２３０～４００メッシュ、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）によって精製して、中間体Ｉｎｔ－７６、Ｉｎｔ－７７、およびＩｎｔ－７８の化合物を得た。
Ｉｎｔ－７６、Ｉｎｔ－７７、およびＩｎｔ－７８の化合物のいくつかを脱保護して、所望の最終化合物を得た。
工程２：ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＩｎｔ－７６、Ｉｎｔ－７７、またはＩｎｔ－７８の化合物（０．２１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中の４．０ＭのＨＣｌを０℃で添加した。その後、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングし、ＴＬＣは出発物質の完全な消費を示した。揮発物を減圧下で蒸発させた。得られた粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（水およびアセトニトリル中の１０ｍＭの重炭酸アンモニウム）により精製することで、式（Ｉ）の特定の化合物を白色固形物として得た。収量は２８～４５％の範囲であった。
以下の化合物を実施例２０に従って調製した。
いくつかの化合物について、最終誘導体化を脱保護前に行って、所望の最終標的を得た。
実施例２１：Ｏ－アルキル化による式（Ｉ）の特定の化合物の調製
工程１：ＤＭＦ（７ｍＬ）中のＩｎｔ－７９（実施例２２における手順を介して調製された）（１．５０ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。これに、対応するハロゲン化アルキルＩｎｔ－８２（６．５８ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で８時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）でさらに抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １００～２００メッシュサイズ、ＤＣＭ中０～５％メタノール）により精製することで、中間体化合物Ｉｎｔ－８３を固形物として得た。収量３０～４５％。
工程２：乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＩｎｔ－８３（０．２４７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を１時間０℃～室温で撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、Ｈ２ＯおよびＡＣＮ中の０．１％ＨＣＯＯＨを使用することによって精製して、オフホワイトの半固形物として式（Ｉ）の所望の特定の化合物を得た。収量は２３．５～５０％の範囲であった。
以下の化合物を実施例２１に従って調製した。
実施例２２：２，２’－（（２－（（４’－（（Ｓ，Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－エン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）エチル）アザンジイル）ビス（エタン－１－オール）（化合物２８）の調製
工程１：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のトリエタノールアミン（３０９ｍｇ、２．０７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＰｈ３（５４３ｍｇ、２．０７０ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に冷却した。この冷却した溶液に、ＤＥＡＤ（３６１ｍｇ、２．０７０ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ－７９（実施例２２の手順を介して調製）（１５０ｍｇ、０．３４５１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、０℃で３０分間撹拌した。次いで、温度を８５℃まで徐々に上昇させ、１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、粗製生成物を得た。粗製生成物を、ＤＣＭ中７％～１０％ＭｅＯＨで溶出することによるシリカゲル（６０～１２０メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ－８５を得た。収量：７２％。ＬＣ ＭＳ：Ｃ３２Ｈ４２Ｎ３Ｏ６の計算値５６５．３２、実測値：５６６．２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＩｎｔ－８５（１２０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中の４．０ＭのＨＣｌを０℃で添加した。その後、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングし、ＴＬＣは出発物質の完全な消費を示した。揮発物を減圧下で蒸発させた。得られた粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（水およびアセトニトリル中の１０ｍＭの重炭酸アンモニウム）により精製することで、化合物２８を白色固形物として得た。収量：１２ｍｇ（２８％）。ＬＣ ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ５の計算値４２４．４９、実測値：４２５．３［Ｍ＋１］＋．
実施例２３：（２Ｓ，Ｅ）－４－（４’－（２－（ジメチルアミノ）－３－ヒドロキシプロポキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－エン－１－オール（化合物１２）の調製
工程１：乾燥ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の化合物８（２５ｍｇ、０．０５９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７重量％、０．０３ｍＬ、０．２９２２ｍｍｏｌ）および酢酸（３．５ｍｇ、０．０５９１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。その後、ＭＰ－シアノボロヒドリド（２．２２ｍｍｏｌ／ｇ、５３．２ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１６時間室温で撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、Ｈ２ＯおよびＡＣＮ中の０．１％ＨＣＯＯＨを使用する逆相分取ＨＰＬＣ精製によって精製して、化合物１２をオフホワイト固形物として得た。収量：６ｍｇ（２２．５％）。ＬＣ ＭＳ：Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ４の計算値４５１．２５、実測値：４５２．１。
実施例２４：シクロブタノン中間体（Ｉｎｔ－８０）の還元的アミノ化による式（Ｉ）の特定の化合物の調製
工程１：メタノール（１０ｍＬ）中のＩｎｔ－８０（実施例１５の手順によって、Ｉｎｔ－７３から調製した）（６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、適切なそれぞれのアミンＩｎｔ－８８を添加し（７８ｍｍｏｌ、１．３当量）、その後、酢酸を滴下した。反応物を４５分間撹拌した。これにナトリウムシアノボロヒドリド（６６ｍｏｌ、１．１当量）を添加し、反応物を４時間撹拌した。４時間後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、Ｉｎｔ－８９の粗製生成物を得た。収量は７５～９０％の範囲であった。反応混合物を、それ以上精製することなく次の工程に使用する。
工程２：メタノール（５ｍＬ）中のＩｎｔ－８９（５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（１．０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを０℃で３０分間添加した。反応をＴＬＣでモニタリングし、出発物質の完全な消費を示した。反応の完了後、揮発物を減圧下で蒸発させた。得られた粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭの重炭酸アンモニウム緩衝液およびアセトニトリル）によって精製して、式（Ｉ）の所望の特定の化合物を得た。収量は５７～８９％の範囲であった。
以下の化合物を実施例２４に従って調製した。
実施例２５：酸中間体（Ｉｎｔ－９１）からのアミド形成による式（Ｉ）の特定の化合物の調製
工程１：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＩｎｔ－９０（実施例２２の手順によってＩｎｔ－７４から調製）（６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水に溶解したＮａＯＨ（１．２当量）を添加し、３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは完全な変換を示した。反応混合物を、６ＭのＨＣＬを用いてｐＨ＝２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、所望の酸Ｉｎｔ－９１を得る。収量は８７～９０％の範囲であった。反応混合物を、それ以上精製することなく次の工程に使用する。
工程２：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＩｎｔ－９１の撹拌溶液に、アミン（１．２当量）をＨＡＴＵ（１．１当量）およびトリエチルアミン（１．５当量）と共に添加し、９０分間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、ＤＣＭ（２×２５ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗製混合物Ｉｎｔ－９２ａ－ｇを、それ以上精製することなく次の工程に使用し、収量は５８～７２％の範囲であった。
工程３：メタノール（５ｍＬ）中のＩｎｔ－９２ａ－ｇ（５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（１．０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを０℃で３０分間添加した。反応をＴＬＣでモニタリングし、出発物質の完全な消費を示した。反応の完了後、揮発物を減圧下で蒸発させた。得られた粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭの重炭酸アンモニウム緩衝液およびアセトニトリル）によって精製して、式（Ｉ）の所望の特定の化合物を得た。収量は５７～８９％の範囲であった。化合物５１（ｍ／ｚ：４３３．２５）および６７（ｍ／ｚ：４４７．５０）を、Ｉｎｔ－９１の同様の反応から直接調製した。
以下の化合物を実施例２５に従って調製した。
実施例２６：アルデヒド中間体（Ｉｎｔ－９３）からの還元的アミノ化による式（Ｉ）の特定の化合物の調製
工程１：メタノール（１０ｍＬ）中のＩｎｔ－９３（実施例１４および１５の手順によって、３－（４－ブロモフェニル）シクロブタン－１－カルボアルデヒドから調製）（６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、適切なそれぞれのアミンＩｎｔ－８８を添加し（７８ｍｍｏｌ、１．３当量）、その後、酢酸を滴下した。反応物を４５分間撹拌した。これにナトリウムシアノボロヒドリド（６６ｍｏｌ、１．１当量）を添加し、反応物を４時間撹拌した。４時間後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、Ｉｎｔ－９４の粗製生成物を得た。収量は７５～９０％の範囲であった。反応混合物を、それ以上精製することなく次の工程に使用する。
工程２：メタノール（５ｍＬ）中のＩｎｔ－９４（５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（１．０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを０℃で３０分間添加した。反応をＴＬＣでモニタリングし、出発物質の完全な消費を示した。反応の完了後、揮発物を減圧下で蒸発させた。得られた粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭの重炭酸アンモニウム緩衝液およびアセトニトリル）によって精製して、式（Ｉ）の所望の特定の化合物を得た。収量は６５～７９％の範囲であった。
以下の化合物を実施例２６に従って調製した。
実施例２７：アミン中間体（Ｉｎｔ－６０）からのアミド形成による式（Ｉ）の特定の化合物の調製
工程１：ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のＩｎｔ－６０（３００ｍｇ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２．５当量）を添加し、その後、酸塩化物／塩化スルホニル（１．２当量）を添加し、４５分間撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。反応混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾固させた。粗製のＩｎｔ－６１ａ－ｅを、それ以上精製することなく次の工程に使用した。収量は９０～９５％の範囲である。
工程２：１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中のＩｎｔ－６１ａ－ｅ（０．３００ｇ）の撹拌溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．２当量）および酢酸カリウム（２当量）を室温で添加した。反応混合物を窒素ガスを用いて１０分間脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ）を加え、脱気を２分間続けた。次いで、反応混合物を１２０℃で４時間加熱した。反応をＴＬＣでモニタリングし、出発物質の完全な消費を示した。反応物をセライト床で濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物Ｉｎｔ－７５ａ－ｅを、それ以上精製することなく次の工程に使用した。
工程３：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の適切なヨウ化アリール（Ｉｎｔ－７５ａ－ｅ（０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、適切なアリールボロン酸エステル中間体（実施例１４参照）（０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．９６ｍｍｏｌ）、および水（０．５ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を窒素ガスで５分間脱気した。この反応混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、脱気を２分間続けた。その後、反応混合物を１００℃で３時間マイクロ波照射に供した。反応の完了後、無機固形物をセライトパッドに通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２３０～４００メッシュ、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）によって精製して、中間体Ｉｎｔ－９５ａ－ｅを得た。
工程４：メタノール（５ｍＬ）中のＩｎｔ－９５ａ－ｅ（５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（１．０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを０℃で３０分間添加した。反応をＴＬＣでモニタリングし、出発物質の完全な消費を示した。反応の完了後、揮発物を減圧下で蒸発させた。得られた粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭの重炭酸アンモニウム緩衝液およびアセトニトリル）によって精製して、式（Ｉ）の所望の特定の化合物を得た。収量は６５～７９％の範囲であった。
以下の化合物を実施例２７に従って調製した。
実施例２８：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（（４’－（（Ｓ，Ｚ）－１－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－エン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（化合物１１）の調製
工程１：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＩｎｔ－２７（１７０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（３ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを添加し、０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で濃縮して粗製生成物を得て、これを石油エーテルで粉砕し、デカントし、減圧下で乾燥させることで、Ｉｎｔ－１０３を得た。キラルＳＦＣによるＩｎｔ－１０３の分析は、９５％の純度を示し、これをさらなる工程で使用した。収量：１４０ｍｇ。ＬＣ ＭＳ：Ｃ１５Ｈ１６ＢｒＦＮ２Ｏ２の計算値３５５．２１、実測値：３５５［Ｍ］＋および３５７［Ｍ＋２］＋．
工程２：ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＩｎｔ－１０３（１４０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｉｎｔ－６５ａ（１８７．９８ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２５１ｍｇ、１．１８３ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を窒素で５分間脱気した。その後、ＣａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（登録商標）Ｐｄ Ｇ３（１４．３６ｍｇ、０．０１９７ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を添加し、再び窒素下で５分間脱気した。次いで、反応混合物を１００℃、１５ｐｓｉで２時間マイクロ波照射に供した。反応の完了後、反応塊をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、粗製生成物を得た。粗製生成物を、Ｈ２Ｏおよびアセトニトリル中の０．１％ギ酸を使用するＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、生成物Ｉｎｔ－１０４（２０ｍｇのテールピーク＋５０ｍｇのメインピーク）を得た。キラルＳＦＣによるＩｎｔ－１０４メインピークの分析は、４８：４９％の純度を示し、テールピークは５１：４５の純度を示した。テール画分を次の工程に使用した。収量：７０ｍｇ。ＬＣ ＭＳ：Ｃ３２Ｈ４０ＦＮ３Ｏの計算値５８１．６９、実測値：５８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＩｎｔ－１０４（２０ｍｇ、３４．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｎ、１ｍＬ）を添加し、反応混合物を０℃～室温で１時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で濃縮して、粗製生成物を得て、これを、Ｈ２Ｏおよびアセトニトリル中の０．１％ギ酸を使用するＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、化合物１１を得た。収量：４．１ｍｇ（２７％）。ＬＣ ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２８ＦＮ３Ｏの計算値４４１．５、実測値：４４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２９：（２Ｓ，Ｅ）－４－（４’－（３－（ジメチルアミノ）－２－ヒドロキシプロポキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－エン－１－オール（化合物２１）の調製
工程１：乾燥ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の化合物２２（２５ｍｇ、０．０５９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７重量％、０．０３ｍＬ、０．２９２２ｍｍｏｌ）および酢酸（３．５ｍｇ、０．０５９１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。その後、ＭＰ－シアノボロヒドリド（２．２２ｍｍｏｌ／ｇ、５３．２ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１６時間室温で撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、Ｈ２ＯおよびＡＣＮ中の０．１％ＨＣＯＯＨを使用する逆相分取ＨＰＬＣ精製によって精製して、化合物２１をオフホワイト固形物として得た。収量：６ｍｇ（２２．５％）。ＬＣ ＭＳ：Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ４の計算値４５１．２５、実測値：４５２．１。
化合物２２誘導体のキラル（Ｓ）異性体を使用するために同じ手順を繰り返して、化合物２６を生成した。
実施例３０：（２Ｓ，Ｅ）－４－（４’－（３－アミノ－２－メトキシプロポキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－エン－１－オール（化合物２７）の調製
工程１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＩｎｔ－１６ａ（２．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｉｎｔ－９９（３．４６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．９２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を窒素で５分間脱気した。これにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１８８ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、再び窒素で２分間脱気した。その後、反応混合物を１００℃で４時間マイクロ波照射に供した。反応の完了後、無機固形物をセライトパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、粗製生成物を得た。粗製生成物を、ＤＣＭ中１０％メタノールで溶出することによりシリカゲル（６０～１２０メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ－１０５を得た。収量：７６％。
工程２および３：メタノール（１０ｍＬ）中のＩｎｔ－１０５（０．６００ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４０％メチルアミン水溶液（０．７ｍＬ、９．２０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１８時間１００℃で加熱した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製残渣を得た。粗製残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中１０％ＭｅＯＨで希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、粗製生成物を得た。粗製生成物を乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｎ、１０ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕することで、粗製生成物を得た。粗製生成物を、Ｈ２ＯおよびＡＣＮ中の０．１％酢酸アンモニウムを使用することによって精製して、オフホワイトの固形物として化合物２７を得た。収量：０．０２０ｇ（１０％）。
実施例３１：（２Ｓ，Ｅ）－４－（４’－（２－アミノ－３－メトキシプロポキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－エン－１－オール（化合物３１）の調製
工程１：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＩｎｔ－１０６（実施例１５に記載されるように、Ｉｎｔ－１６ａおよびＩｎｔ－６５ａから調製）（２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３ｍｍｏｌ）を、その後トリエチルアミン（４ｍｍｏｌ）を添加し、２５分間撹拌した。ＴＬＣは完全な変換を示した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮することで、粗製Ｉｎｔ－１０７を得て、これは９９％近くをもたらし、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。
工程２：ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮａＨ（１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｉｎｔ－１０７（１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で５分間かけて滴下した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、続いてヨウ化メチル（１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。約５６％を産生する粗製混合物Ｉｎｔ－１０８を、それ以上精製することなく次の工程に使用した。
工程３：ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＩｎｔ－１０８（０．２１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中の４．０ＭのＨＣｌを０℃で添加した。その後、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングし、ＴＬＣは出発物質の完全な消費を示した。揮発物を減圧下で蒸発させた。得られた粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（水およびアセトニトリル中の１０ｍＭの重炭酸アンモニウム）により精製することで、化合物３１を白色固形物として得た。収量：１２ｍｇ（２８％）。ＬＣ ＭＳ：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ４の計算値４３７．５、実測値：４３８．５［Ｍ＋１］＋．
実施例３２：（２Ｓ，Ｅ）－４－（４’－（３－エトキシ－２－ヒドロキシプロポキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－エン－１－オール（化合物３６）
工程１：Ｉｎｔ－７９（５．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０．００ｍｍｏｌ）の混合物に、エピクロロヒドリン（３５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１２０℃で４時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、ＤＣＭ中１０％メタノールで溶出することによりシリカゲル（６０～１２０メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物Ｉｎｔ－１０９を得た。収量：７６％。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ３１Ｈ４０Ｎ２Ｏ６の計算値５３６．６７、実測値：５３７．５５［Ｍ＋１］＋．
工程２：ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＩｎｔ－１０９（０．２１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中の４．０ＭのＨＣｌを０℃で添加した。その後、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングし、ＴＬＣは出発物質の完全な消費を示した。揮発物を減圧下で蒸発させた。得られた粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（水およびアセトニトリル中の１０ｍＭの重炭酸アンモニウム）により精製することで、化合物３６を白色固形物として得た。収量：１２ｍｇ（２８％）。ＬＣ ＭＳ：Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ５の計算値４５２．５５、実測値：４５３．５［Ｍ＋１］＋．
化合物４３を、出発物質としてＩｎｔ－７９および４－（２－ブロモエチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソランを使用して同じ手順で調製した。
実施例Ａ－１：非経口医薬組成物
注入（皮下、静脈内）による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、１～１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の水溶性塩、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を、滅菌水中に溶解させ、その後、０．９％の滅菌食塩水１０ｍＬと混合する。適切な緩衝液を、任意選択の酸または塩基とともに任意選択で加えて、ｐＨを調整した。混合物を、注入による投与に適した投与量単位形態に組み込む。
実施例Ａ－２：経口溶液
経口送達用の医薬組成物を調製するために、十分な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、（任意選択の可溶化剤、任意選択の緩衝液、および矯味賦形剤（ｔａｓｔｅ ｍａｓｋｉｎｇ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）と共に）水に加え、２０ｍｇ／ｍＬの溶液を得る。
実施例Ａ－３：経口錠剤
２０～５０重量％の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、２０～５０重量％の微結晶性セルロース、１～１０重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および１～１０重量％のステアリン酸マグネシウム、もしくは他の適切な賦形剤を混合することによって、錠剤を調製する。錠剤は直接の圧縮によって調製される。圧縮錠剤の全重量を１００～５００ｍｇで維持する。
実施例Ａ－４：経口カプセル
経口送達用の医薬組成物を調製するために、１０～５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、デンプンまたは他の適切な粉末混合物と混合する。混合物を、経口投与に適した硬ゼラチンカプセルなどの経口剤形に組み込む。
別の実施形態において、１０～５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、サイズ４のカプセル、またはサイズ１のカプセル（ヒプロメロースまたは硬ゼラチン）に入れ、カプセルを閉じる。
ＩＩ．生物学的評価
実施例Ｂ－１：化合物および金属タンパク質モジュレーターをスクリーニングするためのインビトロアッセイ
細菌感受性試験
最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、臨床・検査標準協会（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）（ＣＬＳＩ）ガイドラインに従って微量液体希釈法（ｂｒｏｔｈ ｍｉｃｒｏｄｉｌｕｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）により決定した。手短に言えば、生物懸濁液を３×１０５～７×１０５コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬの最終接種材料に調整した。薬物希釈および接種は、無菌のカチオン調整ミューラー・ヒントン寒天培地（Ｂｅｃｋｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）中で行った。ウェルにおいて、１００μＬの接種体積を、２倍連続希釈の薬物とともに２μＬのＤＭＳＯと混合した。すべての接種された微量希釈トレイを周囲空気中３５℃で１８～２４時間インキュベートした。インキュベーション後、目に見える増殖を妨げる薬物の最低濃度（ＯＤ６００ｎｍ＜０．０５）をＭＩＣとして記録した。アッセイの性能は、ＣＬＳＩガイドラインに従って、定義されたＭＩＣスペクトルを有する実験室品質管理株および化合物の使用によってモニタリングした。
本開示の実施形態における化合物についての選択細菌に対する例示的なインビトロアッセイデータを表Ａに提供する。本開示の化合物は黄色ブドウ球菌を阻害しない。
ＬｐｘＣ結合アッセイ
大腸菌と緑膿菌ＬｐｘＣに対するＩＣ５０値は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，１６６２－１６７０にあらかじめ記載されたＲａｐｉｄ Ｆｉｒｅ ＭＳアッセイを用いて決定される。
本開示の実施形態における化合物についての選択細菌に対する例示的なインビトロアッセイデータを表Ｂに提供する。
本明細書に記載される実施例と実施形態は説明目的のためのものに過ぎず、当業者に示唆される様々な修正や変更は、本出願の精神と範囲、および添付の請求項の範囲内に含まれるものとする。

Claims (67)

  1. 式（Ｉ）の化合物、
    またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、式中、
    Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ３は水素または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ＯＨであり、
    Ｒ４は水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ５は水素またはハロゲンであり、
    Ｒ６は水素またはハロゲンであり、
    Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＯＣＯＲ１０、フェニル、単環式のヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および置換されていないか、または１つ、２つ、もしくは３つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、
    Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、４～６員のヘテロシクロアルキル、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、Ｃ１－Ｃ４アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、－ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、オキサゾリジノン、ならびに置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、および－ＳＯ２ＣＨ３から選択された１つまたは２つの基によって置換されている単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換され、
    あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ１０は一体となって、置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＭｅ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ２、および－ＳＯ２ＣＨ３から独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    ｓは１または２であり、
    ｔは１または２である、
    化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  2. 前記Ｒ１は－ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  3. 前記Ｒ２ａは水素であり、および、
    前記Ｒ２ｂは水素である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  4. 前記Ｒ４は水素である、請求項１～３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  5. 前記Ｒ５は水素である、請求項１～４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  6. 前記Ｒ６は水素またはフルオロである、請求項１～５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  7. 前記Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、または－ＣＨ３である、請求項１～６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  8. 前記ｓは１である、請求項１～７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  9. 前記Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、または－ＣＨ３である、請求項１～８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  10. 前記ｔは１である、請求項１～９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  11. 前記化合物は式（ＩＩａ）の化合物、
    または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、
    式中、
    Ｒ６は水素またはフルオロであり、
    Ｒ７は水素またはフルオロであり、および、
    Ｒ８は水素またはフルオロである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  12. 前記Ｒ３は水素である、請求項１～１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  13. 前記Ｒ３は－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ＯＨである、請求項１～１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  14. 前記化合物は式（ＩＩＩａ）の化合物、
    または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、
    式中、
    Ｒ３は－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ＯＨであり、
    Ｒ６は水素またはフルオロであり、
    Ｒ７は水素またはフルオロであり、および、
    Ｒ８は水素またはフルオロである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  15. 前記Ｒ３は水素、－ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、請求項１～１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  16. 前記Ｒ３は－ＣＨ２ＯＨである、請求項１～１１または１３～１５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  17. 前記化合物は式（ＩＶａ）の化合物、
    またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、
    式中、
    Ｒ６は水素またはフルオロであり、
    Ｒ７は水素またはフルオロであり、および、
    Ｒ８は水素またはフルオロである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  18. 前記Ｒ９はＣ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＯＣＯＲ１０、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、および、置換されていないか、１つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されており、
    前記Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、４～６員のヘテロシクロアルキル、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、Ｃ１－Ｃ４アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＯ２ＣＨ３、オキサゾリジノン、および置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ２基によって置換されている単環式ヘテロアリールから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、
    あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ１０は一体となって、置換されていないか、１つの－ＳＯ２ＣＨ３基によって置換されているアゼチジニルを形成する、請求項１～１７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  19. 前記Ｒ９はＣ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＯＣＯＲ１０、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、および、置換されていないか、１つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換され、ならびに、
    前記Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ２アルキルであり、Ｃ１－Ｃ２アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＯ２ＣＨ３、オキサゾリジノン、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ２基によって置換されている単環式の５員のヘテロアリールから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換されている、請求項１～１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  20. 前記Ｒ９はＣ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、または－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および１つの－ＯＨ基によって置換されているアゼチジニルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換され、ならびに、
    前記Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ２アルキルであり、Ｃ１－Ｃ２アルキルは置換されていないか、－ＣＮ、－ＯＨ、オキサゾリル、もしくはイミダゾリル基によって置換されている、請求項１～１９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  21. 前記Ｒ９はＣ１－Ｃ６アルコキシであり、アルコキシは－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、および－ＣＨ２ＯＨから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換されている、請求項１～１７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  22. 前記Ｒ９はＣ１－Ｃ４アルコキシであり、アルコキシは２つの－ＯＨ基によって置換されている、請求項２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  23. 前記Ｒ９はＣ３－Ｃ４シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－４シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）であり、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＯＣＯＲ１０、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、および、置換されていないか、１つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換され、ならびに、
    前記Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ２アルキルであり、Ｃ１－Ｃ２アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＯ２ＣＨ３、オキサゾリジノン、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ２基によって置換されている単環式の５員のヘテロアリールから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、
    あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ１０は一体となって、置換されていないか、１つの－ＳＯ２ＣＨ３基によって置換されているアゼチジニルを形成する、請求項１～１７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  24. 前記Ｒ９は－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）であり、シクロアルキルは－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、および－Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  25. 前記Ｒ９は－Ｏ－（シクロプロピル）であり、シクロプロピルは１つの－ＮＨ２基によって置換されている、請求項２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  26. 前記Ｒ９は－Ｏ－（４員～６員のヘテロシクロアルキル）であり、ヘテロシクロアルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、および－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  27. 前記Ｒ９は－Ｏ－（アゼチジニル）であり、アゼチジニルは１つの－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ基によって置換されている、請求項２６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  28. 前記Ｒ９はＣ３－Ｃ４シクロアルキルであり、シクロアルキルは、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＯＣＯＲ１０、および、置換されていないか、１つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  29. 前記Ｒ９はシクロブチルであり、前記シクロブチルは、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、および、１つの－ＯＨ基によって置換されているアゼチジニルから選択される１つの基によって置換されている、請求項２８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  30. 前記Ｒ９は
    である、請求項１～１７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  31. 前記Ｒ９は
    である、請求項１～１７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  32. 前記Ｒ９は
    である、請求項１～１７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  33. 前記Ｒ１は－ＣＨ３であり、
    前記Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ水素であり、
    前記Ｒ３は水素または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ＯＨであり、
    前記Ｒ４は水素であり、
    前記Ｒ５は水素であり、
    前記Ｒ６は水素またはフルオロであり、
    前記Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素またはフルオロであり、
    前記Ｒ９はＣ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＯＣＯＲ１０、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、および、置換されていないか、１つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されており、
    前記Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、４～６員のヘテロシクロアルキル、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、Ｃ１－Ｃ４アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＯ２ＣＨ３、オキサゾリジノン、および置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ２基によって置換されている単環式ヘテロアリールから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、
    あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ１０は一体となって、置換されていないか、１つの－ＳＯ２ＣＨ３基によって置換されているアゼチジニルを形成し、
    前記ｓは１であり、および、
    前記ｔは１である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  34. 前記Ｒ３は水素または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ＯＨであり、
    前記Ｒ９はＣ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＯＣＯＲ１０、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、および、置換されていないか、１つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換され、ならびに、
    Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ２アルキルであり、Ｃ１－Ｃ２アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＯ２ＣＨ３、オキサゾリジノン、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ２基によって置換されている単環式の５員のヘテロアリールから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換されている、請求項３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  35. 前記Ｒ３は－ＣＨ２ＯＨであり、
    前記Ｒ９はＣ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、または－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および１つの－ＯＨ基によって置換されているアゼチジニルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換され、ならびに、
    前記Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ２アルキルであり、Ｃ１－Ｃ２アルキルは置換されていないか、－ＣＮ、－ＯＨ、オキサゾリル、もしくはイミダゾリル基によって置換されている、請求項３３または３４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  36. 前記化合物は式（Ｖ）の化合物、
    またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、
    式中、
    Ｒ３は水素または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ＯＨであり、
    Ｒ６は水素またはフルオロであり、
    Ｒ８は水素またはフルオロであり、
    Ｒ９はＣ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＯＣＯＲ１０、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、および、置換されていないか、１つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されており、
    Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、４～６員のヘテロシクロアルキル、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、Ｃ１－Ｃ４アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＯ２ＣＨ３、オキサゾリジノン、および置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ２基によって置換されている単環式ヘテロアリールから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、
    あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ１０は一体となって、置換されていないか、１つの－ＳＯ２ＣＨ３基によって置換されているアゼチジニルを形成する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  37. 前記Ｒ６は水素またはフルオロであり、
    前記Ｒ８は水素またはフルオロであり、
    前記Ｒ９はＣ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＯＣＯＲ１０、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、および、置換されていないか、１つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換され、ならびに、
    Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ２アルキルであり、Ｃ１－Ｃ２アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＯ２ＣＨ３、オキサゾリジノン、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ２基によって置換されている単環式の５員のヘテロアリールから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換されている、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  38. 前記Ｒ３は－ＣＨ２ＯＨであり、
    前記Ｒ６は水素またはフルオロであり、
    前記Ｒ８は水素であり、
    前記Ｒ９はＣ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、または－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および１つの－ＯＨ基によって置換されているアゼチジニルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換され、ならびに、
    前記Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ２アルキルであり、Ｃ１－Ｃ２アルキルは置換されていないか、－ＣＮ、－ＯＨ、オキサゾリル、もしくはイミダゾリル基によって置換されている、請求項３６または３７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  39. 前記化合物は式（ＶＩ）の化合物、
    またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、式中、
    Ｒ６は水素またはフルオロであり、
    Ｒ９はＣ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＯＣＯＲ１０、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル、および、置換されていないか、１つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されており、
    Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、４～６員のヘテロシクロアルキル、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、Ｃ１－Ｃ４アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＯ２ＣＨ３、オキサゾリジノン、および置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ２基によって置換されている単環式ヘテロアリールから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、
    あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ１０は一体となって、置換されていないか、１つの－ＳＯ２ＣＨ３基によって置換されているアゼチジニルを形成する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  40. 前記Ｒ９はＣ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＯＣＯＲ１０、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、および、置換されていないか、１つの－ＯＨ基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換され、ならびに、
    前記Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ２アルキルであり、Ｃ１－Ｃ２アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＯ２ＣＨ３、オキサゾリジノン、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ２基によって置換されている単環式の５員のヘテロアリールから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換されている、請求項３９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  41. 前記Ｒ９はＣ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、または－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＯＮ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣＯＲ１０、－ＮＨＳＯ２Ｒ１０、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および１つの－ＯＨ基によって置換されているアゼチジニルから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換され、ならびに、
    前記Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ２アルキルであり、Ｃ１－Ｃ２アルキルは置換されていないか、－ＣＮ、－ＯＨ、オキサゾリル、もしくはイミダゾリル基によって置換されている、請求項３９または４０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  42. 前記Ｒ９は
    である、請求項３６または３９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  43. １：（Ｓ，Ｅ）－２－（４－（（４’－（３－（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロプ－１－エン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オール、
    ２：３－（４－（（４’－（（Ｅ）－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロプ－１－エン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）プロパン－１，２－ジオール、
    ３：（Ｒ）－２－アミノ－３－（（４’－（（Ｅ）－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロプ－１－エン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）プロパン－１－オール、
    ４：（Ｓ）－１－（１－（（Ｅ）－３－（４’－（（トランス）－２－アミノシクロプロポキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アリル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、
    ５：（Ｓ，Ｅ）－１－（１－（３－（４’－（２－（４－（２－アミノエチル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アリル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、
    ６：（Ｓ，Ｅ）－１－（１－（３－（４’－（２－（３－（アミノメチル）アゼチジン－１－イル）エトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アリル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、
    ７：（Ｓ，Ｅ）－１－（１－（３－（４’－（（１－アミノシクロプロピル）メトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アリル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、
    ８：（２Ｓ，Ｅ）－４－（４’－（２－アミノ－３－ヒドロキシプロポキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－エン－１－オール、
    ９：（Ｓ，Ｅ）－４－（４’－（（Ｒ）－２－アミノ－３－ヒドロキシプロポキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－エン－１－オール、
    １０：（Ｓ，Ｅ）－４－（４’－（（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシプロポキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－エン－１－オール、
    １１：（２Ｓ，Ｚ）－４－（４’－（２－アミノ－３－ヒドロキシプロポキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フルオロ－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－エン－１－オール、
    １２：（２Ｓ，Ｅ）－４－（４’－（２－（ジメチルアミノ）－３－ヒドロキシプロポキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－エン－１－オール、
    １３：（Ｓ，Ｅ）－４－（４’－（（トランス）－２－アミノシクロプロポキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－エン－１－オール、
    １４：（Ｓ，Ｅ）－４－（４’－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノシクロプロポキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－エン－１－オール、
    １５：（Ｓ，Ｅ）－４－（４’－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノシクロプロポキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－エン－１－オール、
    １６：（Ｓ，Ｅ）－４－（４’－（（（シス）－２－アミノシクロプロポキシ）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－エン－１－オール、
    １７：（Ｓ，Ｅ）－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－（４’－（（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ブタ－３－エン－１－オール、
    １８：（Ｒ，Ｅ）－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（４’－（（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ペンタ－４－エン－１－オール、
    １９：（３Ｒ，Ｅ）－５－（４’－（２－アミノ－３－ヒドロキシプロポキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ペンタ－４－エン－１－オール、
    ２０：（Ｓ，Ｅ）－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－（４’－（（１－（２－ヒドロキシエチル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ブタ－３－エン－１－オール、
    ２１：（２Ｓ，Ｅ）－４－（４’－（３－（ジメチルアミノ）－２－ヒドロキシプロポキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－エン－１－オール、
    ２２：（２Ｓ，Ｅ）－４－（４’－（３－アミノ－２－ヒドロキシプロポキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－エン－１－オール、
    ２３：（Ｒ）－３－（（４’－（（Ｓ，Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－エン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）プロパン－１，２－ジオール、
    ２４：（Ｓ）－３－（（４’－（（Ｓ，Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－エン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）プロパン－１，２－ジオール、
    ２５：（２Ｓ，Ｅ）－４－（４’－（２－アミノ－３－ヒドロキシプロポキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－エン－１－オール、
    ２６：（Ｓ，Ｅ）－４－（４’－（（Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）－２－ヒドロキシプロポキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－エン－１－オール、
    ２７：（２Ｓ，Ｅ）－４－（４’－（３－アミノ－２－メトキシプロポキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－エン－１－オール、
    ２８：２，２’－（（２－（（４’－（（Ｓ，Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－エン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）エチル）アザンジイル）ビス（エタン－１－オール）、
    ２９：（Ｓ，Ｅ）－４－（４’－（（Ｒ）－３－アミノ－２－ヒドロキシプロポキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－エン－１－オール、
    ３０：（Ｓ，Ｚ）－４－（４’－（（Ｒ）－３－アミノ－２－ヒドロキシプロポキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フルオロ－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－エン－１－オール、 （Ｓ，Ｚ）－４－（４’－（（Ｓ）－３－アミノ－２－ヒドロキシプロポキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－フルオロ－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－エン－１－オール、
    ３１：（Ｓ，Ｅ）－４－（４’－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メトキシプロポキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－エン－１－オール、
    ３２：（Ｓ）－３－（（２－フルオロ－４’－（（Ｓ，Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－エン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）プロパン－１，２－ジオール、
    ３３：２－（（（４’－（（Ｓ，Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－エン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）メチル）プロパン－１，３－ジオール、
    ３４：（Ｓ，Ｅ）－４－（４’－（（（トランス）－４－アミノテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－エン－１－オール、
    ３５：（トランス）－４－（（４’－（（Ｓ，Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－エン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）テトラヒドロフラン－３－オール、
    ３６：（２Ｓ，Ｅ）－４－（４’－（３－エトキシ－２－ヒドロキシプロポキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－エン－１－オール、
    ３７：３－（（３－（４’－（（Ｓ，Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－エン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）シクロブチル）アミノ）プロパンニトリル、
    ３８：１－（３－（４’－（（Ｓ，Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－エン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）シクロブチル）アゼチジン－３－オール、
    ３９：３－（４’－（（Ｓ，Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－エン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）シクロブタン－１－オール、
    ４０：（Ｓ，Ｅ）－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－（４’－（３－（（オキサゾール－４－イルメチル）アミノ）シクロブチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ブタ－３－エン－１－オール、
    ４１：３－ヒドロキシ－２－（（３－（４’－（（Ｓ，Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－エン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）シクロブチル）アミノ）プロパンニトリル、
    ４２：（Ｓ，Ｅ）－４－（４’－（３－（（（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アミノ）シクロブチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－エン－１－オール、
    ４３：４－（（４’－（（Ｓ，Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－エン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）ブタン－１，２－ジオール、
    ４４：（３－（４’－（（Ｓ，Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－エン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）シクロブチル）グリシン、
    ４５：（Ｓ，Ｅ）－４－（４’－（３－（（２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロピル）アミノ）シクロブチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－エン－１－オール、
    ４６：（Ｒ）－５－（（（３－（４’－（（Ｓ，Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－エン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）シクロブチル）アミノ）メチル）オキサゾリジン－２－オン、
    ４７：３－（（（３－（４’－（（Ｓ，Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－エン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）シクロブチル）アミノ）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
    ４８：（Ｓ，Ｅ）－４－（４’－（３－アミノシクロブチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－エン－１－オール、
    ４９：３－（４’－（（Ｓ，Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－エン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）シクロブタン－１－カルボキサミド、
    ５０：Ｎ－（シアノメチル）－３－（４’－（（Ｓ，Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－エン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド、
    ５１：３－（４’－（（Ｓ，Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－エン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）シクロブタン－１－カルボン酸、
    ５２：Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－３－（４’－（（Ｓ，Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－エン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド、
    ５３：Ｎ－（（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）－３－（４’－（（Ｓ，Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－エン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド、
    ５４：３－（４’－（（Ｓ，Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－エン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－Ｎ－（オキサゾール－４－イルメチル）シクロブタン－１－カルボキサミド、
    ５５：Ｎ－（（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－３－（４’－（（Ｓ，Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－エン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド、
    ５６：２－（（（３－（４’－（（Ｓ，Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－エン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）アセトニトリル、
    ５７：３－（（（（３－（４’－（（Ｓ，Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－エン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
    ５８：（Ｓ，Ｅ）－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－（４’－（３－（（３－（メチルスルホニル）アゼチジン－１－イル）メチル）シクロブチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ブタ－３－エン－１－オール、
    ５９：３－ヒドロキシ－２－（（（３－（４’－（（Ｓ，Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－エン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）プロパンニトリル、
    ６０：３－（（（３－（４’－（（Ｓ，Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－エン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）プロパン－１，２－ジオール、
    ６１：（Ｓ，Ｅ）－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－（４’－（３－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）シクロブチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ブタ－３－エン－１－オール、
    ６２：Ｎ－（（１Ｓ，３ｒ）－３－（４’－（（Ｓ，Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－エン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）シクロブチル）メタンスルホンアミド、
    ６３：Ｎ－（（１Ｓ，３ｒ）－３－（４’－（（Ｓ，Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－エン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）シクロブチル）－２－（メチルスルホニル）アセトアミド、
    ６４：２－ヒドロキシ－Ｎ－（（１Ｓ，３ｒ）－３－（４’－（（Ｓ，Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－エン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）シクロブチル）アセトアミド、
    ６５：２－シアノ－Ｎ－（（１Ｓ，３ｒ）－３－（４’－（（Ｓ，Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－エン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）シクロブチル）アセトアミド、
    ６６：２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（（１Ｓ，３ｒ）－３－（４’－（（Ｓ，Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－エン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）シクロブチル）アセトアミド、および、
    ６７：メチル ３－（４’－（（Ｓ，Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－エン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）シクロブタン－１－カルボキシレート、
    ６８：（Ｓ，Ｅ）－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－（４’－（（３－（ヒドロキシメチル）オキセタン－３－イル）メトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ブタ－３－エン－１－オール、
    ６９：（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４’－（（Ｓ，Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－エン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）シクロプロピルアセテート、
    ７０：２－（２－（４’－（（Ｓ，Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－エン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）シクロプロポキシ）プロパン－１，３－ジオール、
    ７１：（Ｓ，Ｅ）－４－（４’－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロプロピル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－エン－１－オール、
    ７２：（２Ｓ，Ｅ）－４－（４’－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（２－アミノ－３－ヒドロキシプロポキシ）シクロプロピル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－エン－１－オール、
    ７３：（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（４’－（（Ｓ，Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－エン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）シクロペンタン－１－オール、
    ７４：２－アミノ－２－（（（４’－（（Ｓ，Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－エン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）メチル）プロパン－１，３－ジオール、
    ７５：２－（（３－（２－フルオロ－４’－（（Ｓ，Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－エン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）シクロブチル）アミノ）アセトニトリル、
    またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  44. 請求項１～４３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
  45. 患者のグラム陰性菌感染を処置または予防する方法であって、請求項１～４３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは、請求項４４に記載の医薬組成物を患者に投与する工程を含む、方法。
  46. 前記グラム陰性菌感染は緑膿菌と関連する、請求項４５に記載の方法。
  47. 前記グラム陰性菌感染は呼吸器感染症である、請求項４５に記載の方法。
  48. 前記呼吸器感染症は肺炎である、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記肺炎は、市中肺炎（ＣＡＰ）、医療ケア関連肺炎（ＨＣＡＰ）、院内肺炎（ＨＡＰ）、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）、またはこれらの組み合わせである、請求項４８に記載の方法。
  50. 患者の緑膿菌感染症を処置または予防する方法であって、請求項１～４３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項４４に記載の医薬組成物を前記患者に投与する工程を含む、方法。
  51. 前記患者は肺疾患を患っていると同定された、請求項４５～５０のいずれか１つに記載の方法。
  52. 前記肺疾患は構造的な肺疾患である、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記肺疾患は、嚢胞性線維症、気管支拡張症、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性的な荒蕪肺疾患、またはこれらの組み合わせである、請求項５１または５２に記載の方法。
  54. 投与は既存の感染症を処置するためのものである、請求項４５～５３のいずれか１つに記載の方法。
  55. 投与は予防法として提供される、請求項４５～５３のいずれか１つに記載の方法。
  56. 請求項１～４３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは、請求項４４に記載の医薬組成物は、吸入、静脈内注射、または腹腔内注入によって溶液中で投与される、請求項４５～５５のいずれか１つに記載の方法。
  57. 治療上活性な物質として使用するための、請求項１～４３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  58. グラム陰性菌感染症の処置または予防に使用するための、請求項１～４３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  59. 前記グラム陰性菌感染は緑膿菌と関連する、請求項５８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  60. 前記グラム陰性菌感染は呼吸器感染症である、請求項５８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  61. 前記呼吸器感染症は肺炎である、請求項６０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  62. 前記肺炎は、市中肺炎（ＣＡＰ）、医療ケア関連肺炎（ＨＣＡＰ）、院内肺炎（ＨＡＰ）、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）、またはこれらの組み合わせである、請求項６０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  63. 緑膿菌感染症の処置または予防際に使用するための、請求項１～４３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  64. 前記患者は肺疾患を患っていると同定された、請求項５８～６３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  65. 前記肺疾患は構造的な肺疾患である、請求項６４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  66. 前記肺疾患は、嚢胞性線維症、気管支拡張症、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性的な荒蕪肺疾患、またはこれらの組み合わせである、請求項６４または６５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  67. グラム陰性菌感染を処置または予防するための薬剤の調製のための、請求項１～４３のいずれか１つに記載の化合物の使用。
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