JP2024502097A - 三環式化合物とその用途 - Google Patents

Abstract

本願は、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、その医薬組成物やその調製方法、及びＭＡＴ２Ａ阻害剤としてのその用途を提供する。式（Ｉ）中、環Ａ、環Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ及びＲ１は明細書に定義される通りである。【化１】JPEG2024502097000169.jpg5150

Description

＜関連出願の相互参照＞
本願は、２０２０年１２月３１日に中国国家知識産権局に提出された、出願番号が２０２０１１６３７１９３．３であり、発明名称が「三環式化合物とその用途」である中国特許出願、２０２１年２月２６日に中国国家知識産権局に提出された、出願番号が２０２１１０２１３６０７．８であり、発明名称が「三環式化合物とその用途」である中国特許出願、２０２１年４月２９日に中国国家知識産権局に提出された、出願番号が２０２１１０４７７１３６．１であり、発明名称が「三環式化合物とその用途」である中国特許出願、２０２１年７月９日に中国国家知識産権局に提出された、出願番号が２０２１１０７８０１３０．１であり、発明名称が「三環式化合物とその用途」である中国特許出願、及び２０２１年８月２７日に中国国家知識産権局に提出された、出願番号が２０２１１０９９８２４２．４であり、発明名称が「三環式化合物とその用途」である中国特許出願の優先権及び権利を主張する。上記の特許出願は、全文が引用により本明細書に組み込まれる。

本願は医薬分野に属し、具体的には、新規な三環式化合物又はその薬学的に許容される塩、それらを含む医薬組成物、及びＭＡＴ２Ａ阻害剤としてのその用途に関する。

Ｓ－アデノシルメチオニン合成酵素とも呼ばれるメチオニンアデノシルトランスフェラーゼ（ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ ａｄｅｎｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ、ＭＡＴ）は、メチオニン（ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ、Ｍｅｔ）とＡＴＰとの反応を触媒してＳ－アデノシルメチオニン（Ｓ－Ａｄｅｎｏｓｙｌ－Ｌ－ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ、ＳＡＭ）を生成する酵素の一種である。ＳＡＭは体内のメチルトランスフェラーゼの主要なメチル供与体として、メチル基転移反応を通じて遺伝子の発現、転写、翻訳を調節し、更に細胞の成長、死滅、分化に重要な影響を与えることができる。タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（ｐｒｏｔｅｉｎ ａｒｇｉｎｉｎｅ Ｎ－ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ５、ＰＲＭＴ５）は、ＳＡＭを基質とするメチルトランスフェラーゼであり、腫瘍細胞の増殖などにおいて重要な調節役割を果たす。

ＭＡＴ酵素には主にＭＡＴ１Ａ、ＭＡＴ２Ａ、ＭＡＴ２Ｂの３つのサブタイプがある。ＭＡＴ１Ａは主に正常な肝細胞に存在するが、ＭＡＴ２Ａは肝外細胞に広く分布している。これら２つのサブタイプは、触媒効率と調節様式に違いがある。ＭＡＴ２ＢはＳＡＭの合成を触媒する能力がなく、ＭＡＴ２Ａの調節サブユニットとして、ＭＡＴ２Ａと複合体を形成した後、ＭＡＴ２Ａの触媒活性を調節する。

研究によれば、メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｓｅ、ＭＴＡＰ）が欠損した癌細胞株はＭＡＴ２Ａ阻害に感受性があることが分かる（Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ １５（３）（２０１６）５７４－５８７）。ＭＴＡＰは正常な組織細胞で広く発現している。この酵素は、メチルチオアデノシン（５’ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏａｄｅｎｏｓｉｎｅ、ＭＴＡ）の５－メチルチオリボース－１－リン酸とアデニンへの変換を触媒することができる。このプロセスは、人体内のメチオニンの重要な代償経路でもある。ＭＴＡＰが欠損すると、ＭＴＡの代謝経路が阻害され、体内にＭＴＡが大量に蓄積する。ＭＴＡの大量蓄積はＰＲＭＴ５の活性を部分的に阻害し、その結果、体内のＳＡＭレベルの変化に対するＰＲＭＴ５の感受性が高まり、従って、ＭＴＡＰ欠損腫瘍では、ＭＡＴ２Ａを阻害して体内のＳＡＭレベルを低下させると、ＰＲＭＴ５活性が更に阻害され、合成致死効果が生じる。

ヒトＭＴＡＰをコードする遺伝子は染色体９ｐ２１領域（ｃｈｒ９ｐ２１）に位置し、すべての腫瘍におけるそのホモ接合性欠失の頻度は約１５％であり、且つ欠失頻度は腫瘍によって異なる。欠失頻度が比較的高い腫瘍の種類には、神経膠腫、中皮腫、黒色腫、胃癌、食道癌、膀胱癌、膵臓癌、非小細胞肺癌、星状細胞腫、骨肉腫、頭頸部癌、粘液性軟骨肉腫、卵巣癌、子宮内膜癌、乳癌、軟部組織肉腫、非ホジキンリンパ腫などが含まれる。

ヒト染色体９ｐ２１領域には、ＭＴＡＰをコードする遺伝子だけでなく、腫瘍抑制遺伝子ｐ１６ＩＮＫ４Ａ（ＣＤＫＮ２Ａとも呼ばれる）及びｐ１５ＩＮＫ４Ｂも含まれている。ＣＤＫＮ２Ａ欠損腫瘍の８０％～９０％では、ＭＴＡＰも同様に欠損状態にある。

胃癌、結腸癌、肝臓癌、膵臓癌などの多くの種類の腫瘍でＭＡＴ２Ａの発現レベルが異常に増加していること、且つＭＡＴ２Ａを選択的に阻害することによりＭＴＡＰ欠損癌細胞の増殖活性を低下させることができることを考慮する。従って、ＭＡＴ２Ａを選択的に阻害することは、有効な腫瘍治療手段の一種として使用できる。

ＷＯ２０１８０３９９７２ ＷＯ２０１８０４５０７１ ＷＯ２０１９１９１４７０ ＷＯ２０２０１２３３９５

特許文献１、特許文献２、特許文献３及び特許文献４などの特許文献は、腫瘍の治療のための複素環式ＭＡＴ２Ａ阻害剤を開示している。

本願は、一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
そのうち、
Ｌは化学結合、ＮＨ又はＯから選ばれ、
Ｒ^１は、ハロゲン又は任意にＲ^１ａによって置換されたＣ_１～Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクリル基から選ばれ、
Ｘ_１、Ｘ_２は、それぞれ独立してＮ又はＣＨから選ばれ、
環Ａは、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記Ｃ_６～Ｃ_１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基又は４～７員ヘテロシクリル基は任意にＲ^２によって置換され、

Ｘ、Ｙは環Ａの環原子であり、Ｘ、Ｙはそれぞれ独立してＣ原子又はＮ原子から選ばれ、且つＸ、Ｙの少なくとも１つがＮ原子から選ばれる場合、ＸとＹは単結合で連結され、Ｘ、Ｙが両方ともＣ原子から選ばれる場合、ＸとＹは単結合で連結されてもよく、二重結合で連結されてもよく、

Ｒ^２はハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＣＮ、又は任意にＲ^２ａによって置換されたＮＨ_２、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクリル基、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ基、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルオキシ基、３～１０員ヘテロシクリルオキシ基から選ばれ、

環Ｑは、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール基、又は５～１０員ヘテロアリール基から選ばれ、前記Ｃ_６～Ｃ_１０アリール基、又は５～１０員ヘテロアリール基は任意にＲ^３によって置換され、

Ｒ^３はハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２又は任意にＲ^３ａによって置換されたＳＨ、ＮＨ_２、Ｃ_２～Ｃ_１０アルケニル基、Ｃ_２～Ｃ_１０アルキニル基、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクリル基、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ基、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルオキシ基、３～１０員ヘテロシクリルオキシ基から選ばれ、

各Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａは独立して重水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、＝Ｏ、又は任意にＲ^ｂによって置換されたＮＨ_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル基、４～７員ヘテロシクリル基、５～６員ヘテロアリール基、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルオキシ基、４～７員ヘテロシクリルオキシ基から選ばれ、

各Ｒ^ｂは独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、＝Ｏ、ＮＨ_２、ＳＨ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれる。

幾つかの実施形態において、Ｒ^３はハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＣＮ、又は任意にＲ^３ａによって置換されたＮＨ_２、Ｃ_２～Ｃ_１０アルケニル基、Ｃ_２～Ｃ_１０アルキニル基、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクリル基、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ基、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルオキシ基、３～１０員ヘテロシクリルオキシ基から選ばれ、各Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａは独立して重水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、＝Ｏ、又は任意にＲ^ｂによって置換されたＮＨ_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル基、４～７員ヘテロシクリル基、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルオキシ基、４～７員ヘテロシクリルオキシ基から選ばれ、各Ｒ^ｂは独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、＝Ｏ、ＮＨ_２、ＳＨ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれる。

幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉａ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
そのうち、
Ｌは化学結合、ＮＨ又はＯから選ばれ、
Ｒ^１は、ハロゲン又は任意にＲ^１ａによって置換されたＣ_１～Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクリル基から選ばれ、
Ｘ_１、Ｘ_２は、それぞれ独立してＮ又はＣＨから選ばれ、

環Ａは、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記Ｃ_６～Ｃ_１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基又は４～７員ヘテロシクリル基は任意にＲ^２によって置換され、

Ｒ^２はハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＣＮ、又は任意にＲ^２ａによって置換されたＮＨ_２、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクリル基、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ基、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルオキシ基、３～１０員ヘテロシクリルオキシ基から選ばれ、

環Ｑは、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール基、又は５～１０員ヘテロアリール基から選ばれ、前記Ｃ_６～Ｃ_１０アリール基、又は５～１０員ヘテロアリール基は任意にＲ^３によって置換され、

Ｒ^３はハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＣＮ、又は任意にＲ^３ａによって置換されたＮＨ_２、Ｃ_２～Ｃ_１０アルケニル基、Ｃ_２～Ｃ_１０アルキニル基、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクリル基、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ基、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルオキシ基、３～１０員ヘテロシクリルオキシ基から選ばれ、

各Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａは独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、＝Ｏ、又は任意にＲ^ｂによって置換されたＮＨ_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル基、４～７員ヘテロシクリル基、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルオキシ基、４～７員ヘテロシクリルオキシ基から選ばれ、

各Ｒ^ｂは独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、＝Ｏ、ＮＨ_２、ＳＨ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれる。

幾つかの実施形態において、３～１０員ヘテロシクリル基は、１～３個又は１～５個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含み、前記ヘテロ原子又はヘテロ原子団は、独立してＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）_２－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｐ（＝Ｏ）_２－、－Ｐ（＝Ｏ）－、－ＮＨ－、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－又は－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－から選ばれる。

幾つかの実施形態において、３～１０員ヘテロシクリル基は、１～３個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含み、前記ヘテロ原子又はヘテロ原子団は、独立してＮ、Ｏ、Ｓ、－Ｓ（＝Ｏ）_２－又は－ＮＨ－から選ばれる。幾つかの実施形態において、４～７員ヘテロシクリル基は、１～３個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含み、前記ヘテロ原子又はヘテロ原子団は、独立してＮ、Ｏ、Ｓ、－Ｓ（＝Ｏ）_２－又は－ＮＨ－から選ばれる。幾つかの実施形態において、４～７員ヘテロシクリル基は、１、２又は３個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、独立してＮ、Ｏ又はＳから選ばれる。

幾つかの実施形態において、５～１０員ヘテロアリール基は、１～３個又は１～５個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、独立してＮ、Ｏ及びＳから選ばれる。幾つかの実施形態において、５～６員ヘテロアリール基は、１～３個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、独立してＮ、Ｏ及びＳから選ばれる。

幾つかの実施形態において、ＸとＹは環原子であり、且つＸとＹは両方ともＣであり、ＸとＹは単結合又は二重結合で連結され、或いはＸとＹの一方がＣであり、他方がＮであり、ＸとＹは単結合で連結される。

幾つかの実施形態において、ＸとＹは両方ともＣであり、ＸとＹは単結合又は二重結合で連結され、Ｘ_１はＮであり、且つＸ_２はＣＨ又はＮであり、或いはＸ_１とＸ_２は両方ともＣＨである。幾つかの実施形態において、ＸとＹは両方ともＣであり、ＸとＹは二重結合で連結され、Ｘ_１はＮであり、且つＸ_２はＣＨであり、或いはＸ_１とＸ_２は両方ともＣＨであり、或いはＸ_１とＸ_２は両方ともＮである。

幾つかの実施形態において、ＬはＮＨから選ばれ、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は、任意にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、＝Ｏ、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル基）、Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル基）_２、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル基又はＣ_１～Ｃ_３アルコキシ基によって置換される。

幾つかの実施形態において、ＬはＮＨから選ばれ、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基から選ばれる。
幾つかの実施形態において、ＬはＮＨから選ばれ、Ｘ_１はＮから選ばれ、Ｘ_２はＣＨから選ばれる。

幾つかの実施形態において、Ｌは化学結合又はＯから選ばれる。
幾つかの実施形態において、Ｌは化学結合から選ばれる。
幾つかの実施形態において、ＬはＯから選ばれる。

幾つかの実施形態において、Ｒ^１は、ハロゲン又は任意にＲ^１ａによって置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル基、４～７員ヘテロシクリル基から選ばれる。

幾つかの実施形態において、Ｒ^１は、ハロゲン又は任意にＲ^１ａによって置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル基、４～７員ヘテロシクリル基から選ばれる。
幾つかの実施形態において、Ｒ^１は、ハロゲン又は任意にＲ^１ａによって置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル基から選ばれる。
幾つかの実施形態において、Ｒ^１は、ハロゲン又は任意にＲ^１ａによって置換されたメチル基、エチル基、オキセタニル基から選ばれる。

幾つかの実施形態において、Ｒ^１は、ハロゲン又は任意にＲ^１ａによって置換されたメチル基、エチル基から選ばれる。
幾つかの実施形態において、Ｒ^１は、任意にＲ^１ａによって置換されたメチル基から選ばれる。

幾つかの実施形態において、各Ｒ^１ａは独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、＝Ｏ、又は任意にＲ^ｂによって置換されたＮＨ_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル基、４～７員ヘテロシクリル基、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ基から選ばれる。

幾つかの実施形態において、各Ｒ^１ａは独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれる。
幾つかの実施形態において、各Ｒ^１ａは独立してＦから選ばれる。

幾つかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、エチル基、又はオキセタニル基から選ばれる。
幾つかの実施形態において、Ｒ^１は、ＣＦ_３、エチル基、又はオキセタニル基から選ばれる。
幾つかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、又はエチル基から選ばれる。
幾つかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｃｌ、ＣＦ_３、又はエチル基から選ばれる。

幾つかの実施形態において、Ｒ^１は、ＣＦ_３、又はエチル基から選ばれる。
幾つかの実施形態において、Ｒ^１は、ＣＦ_３から選ばれる。
幾つかの実施形態において、Ｌは化学結合であり、Ｒ^１は、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は、任意にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、＝Ｏ、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル基）、Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル基）_２、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル基及びＣ_１～Ｃ_３アルコキシ基によって置換される。

幾つかの実施形態において、Ｌは化学結合であり、Ｒ^１は、ハロゲン又は任意にＲ^１ａによって置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル基から選ばれ、各Ｒ^１ａは独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれる。

幾つかの実施形態において、ＬはＯであり、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は、任意にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、＝Ｏ、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル基）、Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル基）_２、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル基及びＣ_１～Ｃ_３アルコキシ基によって置換される。

幾つかの実施形態において、ＬはＯであり、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれる。

幾つかの実施形態において、Ｘ_１はＮから選ばれる。
幾つかの実施形態において、Ｘ_１はＣＨから選ばれる。
幾つかの実施形態において、Ｘ_２はＣＨから選ばれる。
幾つかの実施形態において、Ｘ_１はＮであり、Ｘ_２はＣＨである。幾つかの実施形態において、Ｘ_１とＸ_２は両方ともＣＨである。幾つかの実施形態において、Ｘ_１とＸ_２は両方ともＮである。

幾つかの実施形態において、Ｘ_１はＮ又はＣＨから選ばれ、Ｘ_２はＣＨから選ばれる。
幾つかの実施形態において、環Ａは、５～６員ヘテロアリール基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記５～６員ヘテロアリール基又は４～７員ヘテロシクリル基は任意にＲ^２によって置換される。

幾つかの実施形態において、環Ａは、５～６員ヘテロアリール基又は５～７員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記５～６員ヘテロアリール基又は５～７員ヘテロシクリル基の環原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_２から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含み、前記５～６員ヘテロアリール基又は５～７員ヘテロシクリル基は、任意にＲ^２によって置換される。

幾つかの実施形態において、環Ａは、任意にＲ^２によって置換されたピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、

幾つかの実施形態において、環Ａは、任意にＲ^２によって置換されたピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、

幾つかの実施形態において、環Ａは、任意にＲ^２によって置換された

幾つかの実施形態において、環Ａは、イミダゾリル基、オキサゾリル基、

幾つかの実施形態において、環Ａは、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、
任意にＲ^２によって置換される。

幾つかの実施形態において、環Ａは、任意にＲ^２によって置換された

幾つかの実施形態において、環Ａは、イミダゾリル基又はピラゾリル基から選ばれ、前記イミダゾリル基又はピラゾリル基は、任意にＲ^２によって置換される。
幾つかの実施形態において、Ｒ^２は、＝Ｏ、又は任意にＲ^２ａによって置換されたＮＨ_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル基、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ基から選ばれる。

幾つかの実施形態において、Ｒ^２は、＝Ｏ、又は任意にＲ^２ａによって置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル基、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ基から選ばれる。
幾つかの実施形態において、Ｒ^２は、＝Ｏ、又は任意にＲ^２ａによって置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル基から選ばれる。

幾つかの実施形態において、Ｒ^２ａは、重水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル基、任意にＣ_１～Ｃ_３アルキル基によって置換されたＮＨ_２、又は任意にＣ_１～Ｃ_３アルキル基によって置換された５～６員ヘテロアリール基から選ばれる。

幾つかの実施形態において、Ｒ^２ａは、重水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル基、任意にＣ_１～Ｃ_３アルキル基によって置換されたＮＨ_２、又は任意にＣ_１～Ｃ_３アルキル基によって置換されたピラゾリル基から選ばれる。

幾つかの実施形態において、Ｒ^２ａは、重水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル基、又は任意にＣ_１～Ｃ_３アルキル基によって置換されたＮＨ_２から選ばれる。
幾つかの実施形態において、Ｒ^２ａは、任意にＣ_１～Ｃ_３アルキル基によって置換されたＮＨ_２から選ばれる。

幾つかの実施形態において、Ｒ^２ａは、重水素原子、メチル基、Ｆ又はＮ（ＣＨ_３）_２から選ばれる。
幾つかの実施形態において、Ｒ^２ａは、Ｎ（ＣＨ_３）_２から選ばれる。

幾つかの実施形態において、Ｒ^２は、＝Ｏ、メチル基、エチル基、ＣＤ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_３）、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、シクロプロピル基又は

幾つかの実施形態において、Ｒ^２は、＝Ｏ、メチル基、ＣＤ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３、ＣＦ_３又はシクロプロピル基から選ばれる。
幾つかの実施形態において、Ｒ^２は、＝Ｏ、メチル基、ＣＤ_３、又はＯＣＨ_３から選ばれる。

幾つかの実施形態において、Ｒ^２は、＝Ｏ、メチル基又はＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２から選ばれる。
幾つかの実施形態において、Ｒ^２は、＝Ｏ、メチル基又はメトキシ基から選ばれる。

幾つかの実施形態において、環Ａは、任意にＲ^２によって置換された
から選ばれ、Ｒ^２は、＝Ｏ、メチル基、ＣＤ_３、ＯＣＨ_３又はＣＦ_３から選ばれる。

幾つかの実施形態において、環Ａは、任意にＲ^２によって置換された
から選ばれ、Ｒ^２は、＝Ｏ、メチル基、エチル基、ＣＤ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_３）、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、シクロプロピル基又は

幾つかの実施形態において、環Ａは、

幾つかの実施形態において、環Ａは、

幾つかの実施形態において、環Ａは、

幾つかの実施形態において、環Ａは、

幾つかの実施形態において、環Ａは、

幾つかの実施形態において、環Ａは
幾つかの実施形態において、環Ａは

幾つかの実施形態において、環Ａは、

幾つかの実施形態において、環Ａは、

幾つかの実施形態において、環Ａは、

幾つかの実施形態において、環Ｑは、フェニル基又は５～６員ヘテロアリール基から選ばれ、前記フェニル基又は５～６員ヘテロアリール基は任意にＲ^３によって置換される。

幾つかの実施形態において、環Ｑは、フェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基又はピラジニル基から選ばれ、前記フェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基又はピラジニル基は、任意にＲ^３によって置換される。

幾つかの実施形態において、環Ｑは、フェニル基又はピリジル基から選ばれ、前記フェニル基又はピリジル基は、任意にＲ^３によって置換される。
幾つかの実施形態において、環Ｑはフェニル基から選ばれ、前記フェニル基は任意にＲ^３によって置換される。

幾つかの実施形態において、Ｒ^３は、ハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＣＮ、又は任意にＲ^３ａによって置換されたＳＨ、Ｃ_２～Ｃ_３アルキニル基、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル基、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルオキシ基から選ばれる。

幾つかの実施形態において、Ｒ^３は、ハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＣＮ、又は任意にＲ^３ａによって置換されたＣ_２～Ｃ_３アルキニル基、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル基、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ基から選ばれる。

幾つかの実施形態において、Ｒ^３は、ハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＣＮ、又は任意にＲ^３ａによって置換されたエチニル基、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル基、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルオキシ基から選ばれる。

幾つかの実施形態において、Ｒ^３は、ハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＣＮ、又は任意にＲ^３ａによって置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル基、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルオキシ基から選ばれる。
幾つかの実施形態において、Ｒ^３ａは、ハロゲン、ＣＮ、又はＣ_１～Ｃ_３アルキル基から選ばれる。

幾つかの実施形態において、Ｒ^３ａは、Ｆなどのハロゲンから選ばれる。
幾つかの実施形態において、Ｒ^３ａは、Ｆから選ばれる。
幾つかの実施形態において、Ｒ^３は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル基、Ｃ_２～Ｃ_３アルキニル基、任意にハロゲンによって置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル基、又は任意にハロゲンによって置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ基から選ばれる。

幾つかの実施形態において、Ｒ^３は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル基、任意にハロゲンによって置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル基、又は任意にハロゲンによって置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ基から選ばれる。
幾つかの実施形態において、Ｒ^３は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、又は任意にハロゲンによって置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ基から選ばれる。

幾つかの実施形態において、Ｒ^３は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル基、又は任意にハロゲンによって置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシ基から選ばれる。
幾つかの実施形態において、Ｒ^３は、ハロゲン又は任意にハロゲンによって置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ基から選ばれる。
幾つかの実施形態において、Ｒ^３は、ハロゲン、ＣＮ、イソプロピル基、シクロプロピル基、任意にハロゲンによって置換されたメチル基、又は任意にハロゲンによって置換されたメトキシ基から選ばれる。

幾つかの実施形態において、Ｒ^３は、ハロゲン、ＣＮ、メチル基、イソプロピル基、又は任意にハロゲンによって置換されたメトキシ基から選ばれる。
幾つかの実施形態において、Ｒ^３は、ハロゲン、ＣＮ、メチル基、又は任意にハロゲンによって置換されたメトキシ基から選ばれる。
幾つかの実施形態において、Ｒ^３は、ハロゲン又は任意にハロゲンによって置換されたメトキシ基から選ばれる。

幾つかの実施形態において、Ｒ^３は、ハロゲン、ＣＮ、イソプロピル基、シクロプロピル基、任意にＦによって置換されたメチル基、又は任意にＦによって置換されたメトキシ基から選ばれる。
幾つかの実施形態において、Ｒ^３は、ハロゲン、ＣＮ、メチル基、又は任意にＦによって置換されたメトキシ基から選ばれる。

幾つかの実施形態において、Ｒ^３は、ハロゲン又は任意にＦによって置換されたメトキシ基から選ばれる。
幾つかの実施形態において、Ｒ^３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＳＨ、イソプロピル基、シクロプロピル基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、エチニル基、ＯＣＨＦ_２、メトキシ基又はメチルチオ基から選ばれる。

幾つかの実施形態において、Ｒ^３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、イソプロピル基、シクロプロピル基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、エチニル基、ＯＣＨＦ_２又はメトキシ基から選ばれる。
幾つかの実施形態において、Ｒ^３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、イソプロピル基、シクロプロピル基、メチル基、トリフルオロメチル基、ＯＣＨＦ_２又はメトキシ基から選ばれる。

幾つかの実施形態において、Ｒ^３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メチル基、イソプロピル基、ＯＣＨＦ_２又はメトキシ基から選ばれる。
幾つかの実施形態において、Ｒ^３は、Ｆ、Ｃｌ、メチル基、イソプロピル基、ＯＣＨＦ_２又はメトキシ基から選ばれる。

幾つかの実施形態において、Ｒ^３は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メチル基、ＯＣＨＦ_２又はメトキシ基から選ばれる。
幾つかの実施形態において、Ｒ^３は、Ｃｌ又はＯＣＨＦ_２から選ばれる。

幾つかの実施形態において、環Ｑはフェニル基又はピリジル基から選ばれ、前記フェニル基又はピリジル基は、任意にＲ^３によって置換され、各Ｒ^３は、独立してハロゲン、ＣＮ、イソプロピル基、シクロプロピル基、任意にハロゲン（例えば、Ｆ）によって置換されたメチル基、又は任意にハロゲン（例えば、Ｆ）によって置換されたメトキシ基から選ばれる。

幾つかの実施形態において、環Ｑはフェニル基又はピリジル基から選ばれ、前記フェニル基又はピリジル基は、任意にＲ^３によって置換され、各Ｒ^３は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、イソプロピル基、シクロプロピル基、メチル基、トリフルオロメチル基、ＯＣＨＦ_２又はメトキシ基から選ばれる。

幾つかの実施形態において、環Ｑは、フェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基又はピラジニル基から選ばれ、前記フェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基又はピラジニル基は、任意にＲ^３によって置換され、各Ｒ^３は、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル基、Ｃ_２～Ｃ_３アルキニル基、任意にハロゲン（例えば、Ｆ）によって置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル基、又は任意にハロゲン（例えば、Ｆ）によって置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ基から選ばれる。

幾つかの実施形態において、環Ｑは、フェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基又はピラジニル基から選ばれ、前記フェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基又はピラジニル基は、任意にＲ^３によって置換され、各Ｒ^３は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、イソプロピル基、シクロプロピル基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、エチニル基、ＯＣＨＦ_２又はメトキシ基から選ばれる。

幾つかの実施形態において、環Ｑは、

幾つかの実施形態において、環Ｑは、

幾つかの実施形態において、環Ｑは、

幾つかの実施形態において、環Ｑは、

幾つかの実施形態において、環Ｑは、

幾つかの実施形態において、前記一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記の化合物又はその薬学的に許容される塩から選ばれる：

本願はまた、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物を提供する。
更に、本願は、抗腫瘍薬の調製における一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物の用途に関する。

更に、本願は、ＭＴＡＰ活性が低下しているか又はＭＴＡＰが欠損した腫瘍を予防又は治療する薬物の調製における一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物の用途に関する。
更に、本願は、抗腫瘍における一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物の用途に関する。

更に、本願は、ＭＴＡＰ活性が低下しているか又はＭＴＡＰが欠損した腫瘍の予防又は治療における一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物の用途に関する。
更に、本願は、抗腫瘍の一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物に関する。

更に、本願は、ＭＴＡＰ活性が低下しているか又はＭＴＡＰが欠損した腫瘍を予防又は治療する、一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物に関する。

本願はまた、腫瘍を治療する方法に関し、当該方法は、治療有効用量の本願に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む薬物製剤を患者に投与することを含む。

本願はまた、ＭＴＡＰ活性が低下しているか又はＭＴＡＰが欠損した腫瘍を治療する方法に関し、当該方法は、治療有効用量の本願に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む薬物製剤を患者に投与することを含む。

本願はまた、腫瘍を治療する方法に関し、当該方法は、治療有効用量の本願に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物を患者に投与することを含む。

本願はまた、ＭＴＡＰ活性が低下しているか又はＭＴＡＰが欠損した腫瘍を治療する方法に関し、当該方法は、治療有効用量の本願に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物を患者に投与することを含む。

幾つかの実施形態において、前記腫瘍は、胃癌、結腸癌、肝臓癌又は膵臓癌である。

用語の定義及び説明
特に説明のない限り、本願の明細書及び特許請求の範囲に記載される基と用語の定義は、実例としての定義、例示的な定義、好ましい定義、表に記載される定義、実施例における具体的な化合物の定義などを含み、互いに任意に組み合わせたり、結合したりすることができる。このように組み合わせた後及び結合した後の基の定義及び化合物の構造は、本願の明細書に記載される範囲に属すべきである。本明細書に商品名が現れる場合、その対応する商品又はその活性成分を指すことを意図する。

本明細書において、実線及び破線で描かれた結合

本明細書におけるラセミ体又はエナンチオマー的に純粋な化合物のグラフ表示は、Ｍａｅｈｒ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．１９８５，６２：１１４－１２０からのものである。特に説明のない限り、くさび形結合と破線のくさび形結合
で立体中心の相対配置を表す（例えば、脂環式化合物のシス－トランス配置）。

用語「互変異性体」は、分子内のある原子が２つの位置で急速に移動することによって生じられた官能基異性体を指す。本願の化合物は、互変異性を示すことができる。互変異性化合物は、２種又は複数種の相互変換可能な種類があり得る。互変異性体は一般的に平衡状態で存在し、単一の互変異性体を分離してみる場合に、通常、物理化学的特性が化合物の混合物に一致する混合物が生成される。平衡の位置は、分子内の化学的特性によって決められる。例えば、多くの脂肪族アルデヒド及びケトン、例えばアセトアルデヒドでは、ケト型が優勢であるが、フェノールでは、エノール型が優勢である。本願は、化合物の全ての互変異性形態を含む。

用語「立体異性体」は、分子内の原子の空間内の異なる配置により生じる異性体を指し、シス－トランス異性体、エナンチオマー及びジアステレオマーを含む。

本願の化合物は、炭素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子又は不斉二重結合などの不斉原子を有することができるので、本願の化合物は特定の幾何異性体又は立体異性体の形態で存在することができる。特定の幾何異性体又は立体異性体は、シス・トランス異性体、Ｅ型とＺ型幾何異性体、（－）－と（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－と（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、アトロプ異性体、及びそのラセミ混合物又は他の混合物、例えば、エナンチオマーやジアステレオマーに富む混合物であってもよく、上記の異性体及びそれらの混合物のすべては、本願の化合物の定義の範囲内に入る。アルキル基などの置換基には、他の不斉炭素原子、不斉硫黄原子、不斉窒素原子又は不斉リン原子が存在してもよく、すべての置換基に係わるこれらの異性体及びそれらの混合物も本願の化合物の定義の範囲内に入る。本願の不斉原子を含む化合物は、光学活性的に純粋な形態又はラセミ体の形態で単離されることができ、光学活性的に純粋な形態は、ラセミ混合物から分割され、或いはキラル原料又はキラル試薬を使用することで合成されてもよい。

本願の化合物は、アトロプ異性体の形態で存在することができ、アトロプ異性体は、分子内の単結合の回転が妨げられるか、又は大きく遅くなる場合に生じる立体異性体である。単結合の周りの回転障壁が十分に高く、且つ異性体間の相互変換が十分に遅い場合、結晶化又はキラルクロマトグラフィーなどの当技術分野で知られている方法によって単一の異性体を分離することで得られる。本願の化合物のアトロプ異性体は、「Ｐ」又は「Ｍ」配置で表すことができ、当技術分野で周知の他の一般的な方法で標識することもできる。アトロプ異性体の詳細な情報は、Ａｎｄｒｅｗ Ｃｌａｒｋ，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１４７－１４８（２０２０，初版）という文献を参照する。

用語「置換される」は、特定の原子における何れか１つ又は複数の水素原子が置換基で置換されることを意味し、特定の原子の原子価が正常であり、且つ置換された化合物が安定であれば、置換基は重水素と水素の変異体であってもよい。置換基がオキソ（即ち、＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されることを意味し、芳香族基にはオキソが発生しない。

用語「任意」又は「任意に」は、その後に説明されるイベント又は状況が起こり得る、又は起こり得ないことを意味し、当該説明には、記載されるイベント又は状況が発生する場合と、発生しない場合とを含む。例えば、エチル基は「任意に」ハロゲンによって置換されることは、エチル基が非置換（ＣＨ_２ＣＨ_３）、一置換（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌなど）、多置換（ＣＨＦＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、ＣＨＦＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨ_２ＣＨＣｌ_２など）又は完全置換（ＣＦ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＣｌ_３、ＣＣｌ_２ＣＣｌ_３など）であり得ることを意味する。当業者は、１つ又は複数の置換基を含む任意の基について、立体的に存在できない及び／又は合成できない任意の置換又は置換パターンが導入されないことが理解できる。

何れかの変量（例えば、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ）は、化合物の組成又は構造において１回以上出る場合、何れの場合のその定義も独立している。例えば、１つの基が２つのＲ^ｂによって置換されると、各Ｒ^ｂは独立したオプションがある。

１つの連結基の数が０、例えば－（ＣＨ_２）_０－である場合、当該連結基が結合であることを示す。
そのうちの１つの変量が化学結合から選ばれるか、又は存在しない場合、その連結される２つの基が直接連結されることを示し、例えば、Ａ－Ｌ－ＺにおいてＬが結合を示す場合、当該構造は実際にＡ－Ｚであることを示す。

本明細書に係わる連結基がその連結方向を明示していない場合、その連結方向は任意である。例えば、構造単位
中のＬ^１が「Ｃ_１～Ｃ_３アルキレン基－Ｏ」から選ばれる場合、この時Ｌ^１は左から右の方向に環ＱとＲ^１を連結して「環Ｑ－Ｃ_１～Ｃ_３アルキレン基－Ｏ－Ｒ^１」を形成することができ、また右から左の方向に環ＱとＲ^１を連結して「環Ｑ－Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_３アルキレン基－Ｒ^１」を形成することもできる。

１つの置換基の結合が１つの環における２つの原子に架橋する場合、このような置換基は、当該環における任意の原子に結合することができる。例えば、構造単位
は、Ｒ^５がベンゼン環における任意の位置で置換することができることを示す。

本明細書において、Ｃ_ｍ～Ｃ_ｎは、ｍ～ｎの範囲内の整数個の炭素原子を有することを意味する。例えば、「Ｃ_１～Ｃ_１０」は、その基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、６個の炭素原子、７個の炭素原子、８個の炭素原子、９個の炭素原子又は１０個の炭素原子を有することができることを意味する。

用語「アルキル基」は、一般式がＣ_ｎＨ_２ｎ＋１である炭化水素基を指し、当該アルキル基は直鎖又は分岐鎖であってもよい。用語「Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル基」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を意味すると理解すべきであり、前記アルキル基の具体的な例は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、イソペンチル基、２－メチルブチル基、１－メチルブチル基、１－エチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、ネオペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、４－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、１－メチルペンチル基、２－エチルブチル基、１－エチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，１－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基又は１，２－ジメチルブチル基などを含むが、これらに限定されない。用語「Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基」は、１～６個の炭素原子を有するアルキル基を意味すると理解されてもよく、具体的な例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、２－メチルペンチル基などを含むが、これらに限定されない。用語「Ｃ_１～Ｃ_３アルキル基」は、１～３個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和アルキル基を意味すると理解されてもよい。前記「Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル基」には「Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基」又は「Ｃ_１～Ｃ_３アルキル基」などの範囲が含まれてもよく、前記「Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基」には更に「Ｃ_１～Ｃ_３アルキル基」が含まれてもよい。

用語「アルコキシ基」は、直鎖又は分岐鎖アルコールからヒドロキシル基上の水素原子を失った基を指し、「アルキルオキシ基」又は「アルキル基－Ｏ－」と理解されてもよい。用語「Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ基」は、「Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルオキシ基」又は「Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル基－Ｏ－」と理解されてもよく、用語「Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ基」は、「Ｃ_１～Ｃ_６アルキルオキシ基」又は「Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基－Ｏ－」と理解されてもよい。前記「Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ基」には「Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ基」及び「Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ基」などの範囲が含まれてもよく、前記「Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ基」には更に「Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ基」が含まれてもよい。

用語「アルケニル基」は、炭素原子及び水素原子からなる、少なくとも１つの二重結合を有する直鎖又は分岐鎖の不飽和脂肪族炭化水素基を指す。用語「Ｃ_２～Ｃ_１０アルケニル基」は、１つ又は複数の二重結合を含み、且つ２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の不飽和炭化水素基を意味すると理解されてもよく、「Ｃ_２～Ｃ_１０アルケニル基」は、好ましくは「Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル基」、より好ましくは「Ｃ_２～Ｃ_４アルケニル基」、更に好ましくはＣ_２又はＣ_３アルケニル基である。

前記アルケニル基が１つより多い二重結合を含む場合、前記二重結合は互いに分離又は共役してもよいと理解すべきである。前記アルケニル基は、ビニル基、アリル基、（Ｅ）－２－メチルビニル基、（Ｚ）－２－メチルビニル基、（Ｅ）－ブト－２－エニル基、（Ｚ）－ブト－２－エニル基、（Ｅ）－ブト－１－エニル基、（Ｚ）－ブト－１－エニル基、イソプロペニル基、２－メチルプロプ－２－エニル基、１－メチルプロプ－２－エニル基、２－メチルプロプ－１－エニル基、（Ｅ）－１－メチルプロプ－１－エニル基、（Ｚ）－１－メチルプロプ－１－エニル基を含むが、これらに限定されない。

用語「アルキニル基」は、炭素原子及び水素原子からなる、少なくとも１つの三重結合を有する直鎖又は分岐鎖の不飽和脂肪族炭化水素基を指す。用語「Ｃ_２～Ｃ_１０アルキニル基」は、１つ又は複数の三重結合を含み、且つ２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の不飽和炭化水素基を意味すると理解されてもよい。「Ｃ_２～Ｃ_１０アルキニル基」の例は、

用語「シクロアルキル基」は、単環、縮合環、架橋環又はスピロ環などの形態で存在する完全飽和の炭素環基を指す。特に断りのない限り、当該炭素環は通常に３～１０員環である。例えば、用語「Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル基」は、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を指し、前記シクロアルキル基の具体的な例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、ノルボルナニル基（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基）、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、アダマンチル基、スピロ［４．５］デカンなどを含むが、これらに限定されない。用語「Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル基」には、「Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル基」が含まれてもよく、用語「Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル基」は、３、４、５又は６個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を指し、具体的な例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを含むが、これらに限定されない。

用語「シクロアルキルオキシ基」は、「シクロアルキル基－Ｏ－」と理解されてもよい。好ましくは、「Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルオキシ基」には、「Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルオキシ基」が含まれてもよい。

用語「ヘテロシクリル基」は、その環原子中に１～５個のヘテロ原子又はヘテロ原子団（即ち、ヘテロ原子を含む原子団）を含む、完全飽和又は部分飽和の単環、縮合環、スピロ環又は架橋環基を指し、前記「ヘテロ原子又はヘテロ原子団」は、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、硫黄原子（Ｓ）、リン原子（Ｐ）、ホウ素原子（Ｂ）、－Ｓ（＝Ｏ）_２－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｐ（＝Ｏ）_２－、－Ｐ（＝Ｏ）－、－ＮＨ－、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－又は－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－などを含むが、これらに限定されない。

用語「３～１０員ヘテロシクリル基」は、環原子数が３、４、５、６、７、８、９又は１０であるヘテロシクリル基を意味し、その環原子には上記から独立して選ばれる１～５個のヘテロ原子又はヘテロ原子団が含まれる。「ヘテロシクリル基」は全体的に非芳香族性である。用語「３～１０員ヘテロシクリル基」は、１個、２個又は３個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含むことができる。例えば、ヘテロ原子は、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、硫黄原子（Ｓ）、リン原子（Ｐ）、又はホウ素原子（Ｂ）から選ばれてもよく、ヘテロ原子団は、－Ｓ（＝Ｏ）_２－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｐ（＝Ｏ）_２－、－Ｐ（＝Ｏ）－、－ＮＨ－、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－又は－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－から選ばれてもよい。

「４～７員ヘテロシクリル基」と「５～７員ヘテロシクリル基」は、それぞれ１個、２個又は３個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含むことができる。好ましくは、「３～１０員ヘテロシクリル基」には、「４～１０員ヘテロシクリル基」、「４～７員ヘテロシクリル基」、「５～７員ヘテロシクリル基」などの範囲が含まれ、そのうち、４員ヘテロシクリル基の例は、アゼチジニル基、オキセタニル基を含むが、これらに限定されなく、５員ヘテロシクリル基の例は、テトラヒドロフラニル基、ジオキソリル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリニル基、４，５－ジヒドロオキサゾール基、又は２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル基を含むが、これらに限定されなく、６員ヘテロシクリル基の例は、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ジチアニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、トリチアニル基、テトラヒドロピリジル基又は４Ｈ－［１，３，４］チアジアジニル基を含むが、これらに限定されなく、７員ヘテロシクリル基の例は、ジアゼパニル基を含むが、これらに限定されない。

前記ヘテロシクリル基は、二環基であってもよく、そのうち、５，５員二環基の具体的な例は、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロロ－２（１Ｈ）－イルを含むが、これに限定されなく、５，６員二環基の具体的な例は、ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル基又は５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル基を含むが、これらに限定されない。

好ましくは、前記ヘテロシクリル基は上記の４～７員ヘテロシクリル基のベンゾ縮合環基であってもよく、その例は、ジヒドロイソキノリニル基などを含むが、これらに限定されない。好ましくは、「３～１０員ヘテロシクリル基」には、「４～７員ヘテロシクリル基」、「５～７員ヘテロシクリル基」、「５～６員ヘテロシクリル基」、「４～７員ヘテロシクロアルキル基」、「５～７員ヘテロシクロアルキル基」、「５～６員ヘテロシクロアルキル基」などの範囲が含まれてもよく、「４～７員ヘテロシクリル基」には、「５～７員ヘテロシクリル基」、「５～６員ヘテロシクリル基」、「５～７員ヘテロシクロアルキル基」、「５～６員ヘテロシクロアルキル基」などの範囲が更に含まれてもよい。本願において、幾つかの二環式ヘテロシクリル基は部分的に１つのベンゼン環又は１つのヘテロアリール環を含むが、前記ヘテロシクリル基は全体的に依然として非芳香族性である。

用語「ヘテロシクリルオキシ基」は「ヘテロシクリル基－Ｏ－」と理解されてもよく、用語「３～１０員ヘテロシクリルオキシ基」は「３～１０員ヘテロシクリル基－Ｏ－」と理解されてもよい。

用語「ヘテロシクロアルキル基」は、その環の環原子中に１～５個のヘテロ原子又はヘテロ原子団（即ち、ヘテロ原子を含む原子団）を含む、単環、縮合環、架橋環又はスピロ環などの形態で存在する完全飽和の環状基を指し、前記「ヘテロ原子又はヘテロ原子団」は、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、硫黄原子（Ｓ）、リン原子（Ｐ）、ホウ素原子（Ｂ）、－Ｓ（＝Ｏ）_２－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＮＨ－、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－又は－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－などを含むが、これらに限定されない。

用語「３～１０員ヘテロシクロアルキル基」は、１個、２個又は３個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含むことができる。例えば、ヘテロ原子は、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、硫黄原子（Ｓ）、リン原子（Ｐ）、又はホウ素原子（Ｂ）から選ばれてもよく、ヘテロ原子団は、－Ｓ（＝Ｏ）_２－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｐ（＝Ｏ）_２－、－Ｐ（＝Ｏ）－、－ＮＨ－、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－又は－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－から選ばれてもよい。「４～７員ヘテロシクロアルキル基」と「５～７員ヘテロシクロアルキル基」は、それぞれ１個、２個又は３個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含むことができる。

用語「３～１０員ヘテロシクロアルキル基」は、環原子数が３、４、５、６、７、８、９又は１０であるヘテロシクロアルキル基を意味し、その環原子には上記から独立して選ばれる１～５個のヘテロ原子又はヘテロ原子団が含まれる。好ましくは、「３～１０員ヘテロシクロアルキル基」は「４～７員ヘテロシクロアルキル基」を含み、そのうち、４員ヘテロシクロアルキル基の例は、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエチジニル基を含むが、これらに限定されなく、５員ヘテロシクロアルキル基の例は、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、ピロリジニル基、イソオキサゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、チアゾリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロピラゾリル基を含むが、これらに限定されなく、６員ヘテロシクロアルキル基の例は、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、１，４－チオキサニル基、１，４－ジオキサニル基、チオモルホリニル基、１，３－ジチアニル基、１，４－ジチアニル基を含むが、これらに限定されなく、７員ヘテロシクロアルキル基の例は、アゼパニル基、オキセパニル基、チエパニル基を含むが、これらに限定されない。

用語「ヘテロシクロアルキルオキシ基」は、「ヘテロシクロアルキル基－Ｏ－」と理解されてもよい。
用語「ヘテロアリール基」は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれる少なくとも１つの環原子を含み、残りの環原子がＣである芳香族環基である、芳香族性を有する単環又は縮合多環系を指す。用語「５～１０員ヘテロアリール基」は、以下のような一価単環式又は二環式芳香族環系を意味すると理解すべきである：５、６、７、８、９又は１０個の環原子、特に、５又は６又は９又は１０個の環原子を有すると共に、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１～５個、好ましくは１～３個のヘテロ原子を含み、また、それぞれの場合にベンゾ縮合式のものであってもよい。特に、「５～１０員ヘテロアリール基」は、チエニル基、フラニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、チアジアゾリル基など及びそれらのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、インダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基など、又はピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基など、及びそれらのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル基、キナゾリニル基、イソキノリニル基などから選ばれる。

用語「５～６員ヘテロアリール基」は、５又は６個の環原子を有する一価芳香族環系であると理解すべきであり、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１～３個のヘテロ原子を含む。特に、チエニル基、フラニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基などから選ばれる。

用語「ヘテロアリールオキシ基」は、「ヘテロアリール基－Ｏ－」と理解されてもよい。
用語「アリール基」は、共役したπ電子系を有する全炭素単環式又は縮合多環式芳香環基を指す。用語「Ｃ_６～Ｃ_１０アリール基」は、好ましくは、６～１０個の炭素原子を有する一価芳香族性又は一部芳香族性の炭化水素環を示すと理解すべきである。特に、フェニル基などの６個の炭素原子を有する環（「Ｃ_６アリール基」）、又はインダニル基又はインデニル基などの９個の炭素原子を有する環（「Ｃ_９アリール基」）、又はテトラヒドロナフチル基、ジヒドロナフチル基又はナフチル基などの１０個の炭素原子を有する環（「Ｃ_１０アリール基」）である。

用語「アリールオキシ基」は、「アリール基－Ｏ－」と理解されてもよい。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
用語「予防」は、哺乳動物における疾患又は疾患状態の出現を予防すること、特にそのような哺乳動物がその疾患状態に罹患しやすいが、まだその疾患状態に罹患したと診断されていない場合に予防することを意味する。

用語「治療」は、疾患又は前記疾患に関連する１つ又は複数の症状を改善又は排除するために、本願に記載の化合物又は製剤を投与することを意味し、以下を含む：
（i）疾患又は疾患状態を抑制し、つまり、その進行を阻止し、
（ii）たとえ疾患又は疾患状態が回復したとしても、疾患又は疾患状態を緩和する。

用語「治療有効量」は、（i）特定の疾患、病態又は障害を治療する、（ii）特定の疾患、病態又は障害の１つ又は複数の症状を軽減、改善又は排除する、或いは（iii）本願に記載の特定の疾患、病態又は障害の１つ又は複数の症状の発症を遅らせる本願の化合物の用量を意味する。「治療有効量」を構成する本願の化合物の量は、当該化合物、疾患状態及びその重症度、投与方法、並びに治療される哺乳動物の年齢に応じて変化するが、当業者が自らの知識及び本開示の内容に従って日常的に決定することができる。

用語「薬学的に許容される添加物」は、有機体に対して明らかな刺激効果を持たず、且つ当該活性化合物の生物学的活性及び性能を損なわない添加物を指す。適切な添加物は当業者に周知のものであり、例えば炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は水膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などである。

単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含有する（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及びその英語の変形、例えばｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、又はｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇは、開放的かつ非排他的な意味、即ち「含むがこれに限定されない」と理解すべきである。

本願に係る化合物は、当業者によく知られている複数種の合成方法により調製することができ、以下に挙げられる具体的な実施形態、それと他の化学合成方法との組み合わせで形成される実施形態及び当業者によく知られている同等置換形態を含み、好ましい実施形態は本願の実施例を含むが、これらに限定されない。

本願は更に、本明細書に記載されるものと同じであるが、１つ又は複数の原子が、自然界で通常に見られる原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有する原子で置換された同位体標識の本願の化合物を含む。本願の化合物に結合可能な同位体の実例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体を含み、例えば、それぞれ^２Ｈ（即ち、Ｄ）、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ及び^３６Ｃｌなどである。

幾つかの同位体標識の本願の化合物（例えば、^３Ｈと^１４Ｃで標識されるもの）は、化合物及び／又は基質組織分布の分析に使用されることができる。トリチウム化（即ち、^３Ｈ）と炭素－１４（即ち、^１４Ｃ）同位体は、調製の容易さと検出可能性で、特に好ましい。^１５Ｏ、^１３Ｎ、^１１Ｃ、^１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究で基質の占有率を測定するために使用することができる。同位体標識の本願の化合物は、一般に以下のスキーム及び／又は実施例に開示される手順と同様の手順で、非同位体標識試薬を同位体標識試薬に置き換えることにより調製することができる。

なお、比較的重い同位体（例えば、重水素（即ち^２Ｈ、Ｄ））による置換は、より高い代謝安定性により発生される幾つかの治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増加又は必要な投与量の減少）を提供することができるため、且つ場合により好ましいである可能性があり、そのうち、重水素置換は、部分的又は完全的であってもよく、部分的重水素置換は、少なくとも１つの水素が少なくとも１つの重水素で置換されることを意味する。

本願の医薬組成物は、本願の化合物を適切な薬学的に許容される添加物と組み合わせることによって調製することができ、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、軟膏、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、マイクロスフェア、及びエアロゾルなどの固体、半固体、液体又は気体の製剤に調製することができる。

本願の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の代表的な投与経路は、経口、直腸、局所、吸入、非経口、舌下、膣内、鼻内、眼内、腹膜内、筋肉内、皮下、静脈内投与を含むが、これらに限定されない。

本願の医薬組成物は、例えば通常の混合法、溶解法、造粒法、糖衣錠製造法、磨砕法、乳化法、凍結乾燥法などの当該技術分野で周知の方法により調製することができる。

幾つかの実施形態において、医薬組成物は経口剤形である。経口投与の場合、医薬組成物は、活性化合物を当該技術分野で周知の薬学的に許容される添加物と混合することにより調製することができる。これらの添加物により、本願の化合物を、患者に経口投与するための錠剤、丸剤、トローチ剤、糖衣錠、カプセル剤、液体、ゲル剤、スラリー剤、懸濁剤などに調製することができる。

固体経口組成物は、通常の混合、充填又は錠剤化の方法によって調製することができる。例えば、前記活性化合物を固体添加物と混合し、任意に得られた混合物を粉砕し、必要に応じて他の適切な添加物を添加し、その後、混合物を顆粒に加工して錠剤又は糖衣錠のコアを得ることによって得られる。適切な添加物は、接着剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、甘味剤又は矯味剤などを含むが、これらに限定されない。

医薬組成物はまた、好適な単位剤形の滅菌溶液剤、懸濁剤、又は凍結乾燥製品などの非経口投与にも適用可能である。
本明細書に記載の一般式（Ｉ）の化合物のすべての投与方法において、１日当たりに投与される投与量は、個別又は分割投与の形態で０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５～５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１～３０ｍｇ／ｋｇ体重である。

本願の具体的な実施形態の化学反応は適当な溶媒において完成され、前記溶媒は、本願の化学変化及びその必要な試薬と材料に適しなければならない。本願の化合物を得るために、当業者は、既存の実施形態に基づいて合成工程又は反応プロセスを修正し又は選択する必要がある場合がある。

以下、実施例により発明を詳細に説明するが、本願への何らかの不利な制限ではない。本明細書は既に本願を詳細に説明し、その具体的な実施例形態も開示されているが、当業者にとっては、本願の精神と範囲から逸脱することなく、本願の具体的な実施形態に対して様々な変化や改良を行うことが明らかである。本願に用いられる全ての試薬は市販されるものであり、更に精製する必要がなく使用することができる。

特に断りのない限り、混合溶媒の比率は体積混合比である。
特に断りのない限り、％はｗｔ％を指す。
化合物は人工又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアで命名され、市販化合物はメーカー目録の名称を用いる。

化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び／又は質量分析（ＭＳ）によって決定された。ＮＭＲシフトの単位は１０^－６（ｐｐｍ）である。ＮＭＲ測定に使用した溶媒は、重水素化ジメチルスルホキシド、重水素化クロロホルム、重水素化メタノールなどであり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）であり、「ＩＣ_５０」は半数阻害濃度を指し、最大阻害効果の半分が達成される濃度を指す。

用語又は略語の説明：
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
Ｐｈ：フェニル基
ｔ－Ｂｕ：ｔｅｒｔ－ブチル基
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＬＣＭＳ／ＬＣ－ＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析

ＤＣＥ：１，２－ジクロロエタン
ｔ－ＢｕＯＮＯ：亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＤＰＰＡ：ジフェニルリン酸アジド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ｔｏｌｕｅｎｅ：トルエン
ＤＣＭ：ジクロロメタン

ＳＥＭＣｌ：２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ＳＥＭ：２－（トリメチルシリル）エトキシメチル
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２／ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）：［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム
ｄｉｏｘａｎｅ：ジオキサン

Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２：１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＸａｎｔＰｈｏｓ：４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
Ｐｉｎ_２Ｂ_２：ビス（ピナコラート）ジボロン

ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ：ジシクロヘキシル（２，４，６－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシ－［１，１－ビフェニル］－２－イル）ホスフィン
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３：（２－ジ－シクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）パラジウム（II）メタンスルホナートメタンスルホン酸塩

ｔ－ＡｍｙｌＯＨ：ｔｅｒｔ－アミルアルコール
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ｘｙｌｅｎｅ：キシレン
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＣＤ_３Ｉ：重水素化ヨードメタン

Ｍｅｔｈａｎｏｌ：メタノール
－ＯＴＢＳ：（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ
ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロリド
ＮＣＳ：Ｎ－クロロスクシンイミド
ＥｔＩ：ヨードエタン
Ｏ（Ｔｆ）_２：トリフルオロメタンスルホン酸無水物
Ｌｕｔｉｄｉｎｅ：２，６－ジメチルピリジン
Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ：クロロホルム
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム

ＳＯＣｌ_２：塩化チオニル
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
Ｒｕｐｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，６－ジイソプロポキシ－１，１－ビフェニル
Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３：（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，６－ジイソプロポキシ－１，１－ビフェニル）（２－アミノ－１，１－ビフェニル－２－イル）パラジウム（II）メタンスルホナート
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＴＭＡＦ：フッ化テトラメチルアンモニウム
ＢＴＭＰＯ：Ｎ，Ｎ’－ビス（２，４，６－トリメトキシフェニル）エタンジアミド
ａｃｅｔｏｎｅ：アセトン

実施例１、５－（２－クロロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物１）

ステップ１：２－（（２－クロロフェニル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）－３－シアノピリジン（中間体１－２）の合成
ｏ－クロロアニリン（７．２０ｇ、５６．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、０℃で水素化ナトリウム（９．６８ｇ、２４２．０７ｍｍｏｌ、有効含有量６０％）を加え、０℃で１時間保持し、反応物１－１（１０ｇ、４８．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した溶液を０℃で反応系に滴下し、２５℃で１６時間撹拌しながら反応させた。ＬＣＭＳで反応が完了したことを検出した。反応混合物を０℃で水２００ｍＬでクエンチし、次いで酢酸エチル２００ｍＬで希釈し、酢酸エチルで３回抽出し（２００ｍＬ×３）、有機相を食塩水で３回洗浄し（４００ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィーにより分離し（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）フラッシュシリカゲルカラム、溶離剤 ０～２％ 酢酸エチル／石油エーテル、勾配＠１００ｍＬ／分）、表題化合物（５．１６ｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２９７．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：４－アミノ－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸メチル（中間体１－３）の合成
中間体１－２（５．１６ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）及び四塩化スズ（１８．０６ｇ、６９．３４ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（１００ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、２５℃でマロン酸ジメチル（６．８７ｇ、５２．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を７０℃まで昇温し、７０℃で１６時間撹拌しながら反応させた。

次いで、窒素保護下、２５℃で四塩化スズ（２．２３ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）及びマロン酸ジメチル（１．１５ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）を追加し、反応液を７０℃まで昇温し、７０℃で４時間撹拌しながら反応させた。ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことを示した。反応液を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で３回抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。濃縮液をカラムクロマトグラフィーにより分離し（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）フラッシュシリカゲルカラム、溶離剤 ０～１００％ 酢酸エチル／石油エーテル、勾配＠１００ｍＬ／分；溶離剤 ０～２０％ メタノール／酢酸エチル、勾配＠１００ｍＬ／分）、表題化合物の粗製品（１１．６４ｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：４－アミノ－１－（２－クロロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（中間体１－４）の合成
中間体１－３（１１．６４ｇ、２９．２７ｍｍｏｌ）をメタノール（１１５ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ、８７．８０ｍＬ）を０℃で滴下した。反応系を２５℃まで昇温し、２５℃で１６時間撹拌しながら反応させた。続いて、反応系を５０℃まで昇温し、５０℃で７０時間撹拌しながら反応させた。ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことを示した。反応液を減圧濃縮してメタノールを除去し、濃縮液を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×４）で４回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）フラッシュシリカゲルカラム、溶離剤 ０～４％ メタノール／ジクロロメタン、勾配＠１００ｍＬ／分）により分離して、表題化合物（４．５ｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：４－アミノ－１－（２－クロロ－４－ニトロフェニル）－３－ニトロ－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（中間体１－５）の合成
中間体１－４（１００ｍｇ、２９４．３８μｍｏｌ）を硫酸（５５２．００ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）に溶解し、０℃で発煙硝酸（９２．７５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で０．５時間撹拌しながら反応させた。ＬＣ－ＭＳですべての原料が完全に反応し、目標製品が形成したことを監視した。反応液を０℃で水（２０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝８に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を減圧下で濃縮乾固した。表題化合物の粗製品（１３５ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４３０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：３，４－ジアミノ－１－（４－アミノ－２－クロロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（中間体１－６）の合成
中間体１－５（１１０ｍｇ、２５６．００μｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、鉄粉（２２０．００ｍｇ）、塩化アンモニウム（１０９．５５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）を加えた。反応液を９０℃で１６時間撹拌しながら反応させた。ＬＣ－ＭＳですべての原料が完全に反応し、目標製品が形成したことを監視した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を減圧下で濃縮乾固した。表題化合物の粗製品（９４ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ６：５－（４－アミノ－２－クロロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（中間体１－７）の合成
中間体１－６（９０ｍｇ、２４３．４２μｍｏｌ）をオルトギ酸トリエチル（２．４５ｇ、１６．５６ｍｍｏｌ）に溶解した。窒素保護下、反応液を１２０℃で４時間攪拌しながら反応させた。ＬＣ－ＭＳですべての原料が完全に反応し、目標製品が形成したことを監視した。反応液を減圧濃縮してオルトギ酸トリエチルを除去し、表題化合物の粗製品（９２ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７９．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ７：５－（２－クロロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物１）の合成
中間体１－７（９０ｍｇ、２３７．０１μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、２５℃で亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６．６６ｍｇ、３５５．５２μｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で１時間撹拌しながら反応させた。ＬＣ－ＭＳですべての原料が完全に反応し、目標製品が形成したことを監視した。反応液を減圧濃縮してテトラヒドロフランを除去し、残留物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：０．０５％アンモニア水（ｖ／ｖ）、Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：３０％～５０％、１１分）、表題化合物（７．２ｍｇ）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ １４．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５－７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９－７．５０ （ｍ， ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３６５．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２、５－（２－クロロフェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物２）

ステップ１：４－アミノ－３－ブロモ－１－（２－クロロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（中間体２－１）の合成
中間体１－４（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）に溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２０９．５８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、反応液を２５℃で０．１時間撹拌しながら反応させた。ＬＣ－ＭＳですべての原料が完全に反応し、目標製品が形成したことを監視した。反応液を減圧下で濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝４８％～１００％）、表題化合物（４８８．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：１－（２－クロロフェニル）－４－（メチルアミノ）－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（中間体２－２）の合成
中間体２－１（４８８．０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、０℃で水素化ナトリウム（９３．５９ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、有効含有量６０％）を加え、０℃で０．５時間反応させ、０℃でヨードメタン（１６６．０７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２０℃で１６時間撹拌しながら反応させた。ＬＣ－ＭＳですべての原料が完全に反応し、目標製品が形成したことを監視した。反応液を０℃で水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（カラム：ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）移動相：酢酸エチル／石油エーテル；酢酸エチル％：０～７４％）、表題化合物（１０９ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３５３．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：１－（２－クロロ－４－ニトロフェニル）－４－（メチルアミノ）－３－ニトロ－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（中間体２－３）の合成
中間体２－２（１０９ｍｇ、３０８．１５μｍｏｌ）を硫酸（０．３ｍＬ）に溶解し、０℃で硝酸（３８．８３ｍｇ、６１６．３０μｍｏｌ）を滴下し、０℃で１時間反応させた。ＬＣ－ＭＳですべての原料が完全に反応し、目標製品が形成したことを監視した。反応液を０℃で水（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝８に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、表題化合物（１２９ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４４４．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：３－アミノ－１－（４－アミノ－２－クロロフェニル）－４－（メチルアミノ）－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（中間体２－４）の合成
中間体２－３（１２９ｍｇ、２９０．７２μｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、２５℃で鉄粉（２４３．５３ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１２４．４１ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、反応液を９０℃で１６時間反応させた。ＬＣ－ＭＳですべての原料が完全に反応し、目標製品が形成したことを監視した。反応液を濾過し、減圧濃縮してメタノールを除去し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して表題化合物（９７ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８４．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：５－（４－アミノ－２－クロロフェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（中間体２－５）の合成
中間体２－４（９７ｍｇ、２５２．７７μｍｏｌ）をオルトギ酸トリエチル（８６４．２７ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ、９７０．００μＬ）に溶解し、反応液を１２０℃で４時間反応させた。ＬＣ－ＭＳですべての原料が完全に反応し、目標製品が形成したことを監視した。反応液を減圧下で濃縮乾固し、表題化合物（１１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３９３．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ６：５－（２－クロロフェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物２）の合成
中間体２－５（１１０ｍｇ、２７９．３７μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、２５℃で亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２９．６４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２．０４ｍｇ、２７．９４μｍｏｌ）を加え、反応液を７０℃で１時間反応させた。ＬＣ－ＭＳですべての原料が完全に反応し、目標製品が形成したことを監視した。反応液を減圧下で濃縮乾固し、残留物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％アンモニア水ｖ／ｖ含有）、Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：３８％～５８％、１１分）、表題化合物（３．１ｍｇ）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ_４） δ ８．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５－８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１－７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０－７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８－７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３、５－（２－クロロフェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物３）

化合物１（１１７ｍｇ、３２０．８０μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（２５．６６ｍｇ、６４１．６１μｍｏｌ、有効含有量６０％）を加え、反応液を０℃で０．１時間反応させた。０℃で反応系にヨードメタン（４５．５３ｍｇ、３２０．８０μｍｏｌ）を滴下し、反応液を０℃で０．９時間反応させた。ＬＣ－ＭＳで目標製品が形成したことを監視した。反応液を水でクエンチし、メタノール（１．５ｍＬ）で希釈し、高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％アンモニア水ｖ／ｖ）、Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：４０％～６０％、１１分）、表題化合物（５．２ｍｇ）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ８．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１－７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０－７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０－７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４、５－（２－クロロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－２，４－ジオン（化合物４）

ステップ１：中間体４－１の合成
中間体１－３（１ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ）を加え、反応液を２５℃で１６時間撹拌しながら反応させた。ＬＣ－ＭＳですべての原料が完全に反応し、目標製品が形成したことを監視した。反応液に塩酸（６Ｍ）を加えてｐＨ＝７に調整し、反応液を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を減圧下で濃縮乾固して表題化合物の粗製品（５９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８４．０［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。

ステップ２：５－（２－クロロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－２，４－ジオン（化合物４）の合成
中間体４－１（５０ｍｇ、１３０．３１μｍｏｌ）をトルエンに溶解し、トリエチルアミン（１９．７８ｍｇ、１９５．４６μｍｏｌ）及びジフェニルリン酸アジド（３９．４５ｍｇ、１４３．３４μｍｏｌ）を加え、反応液を１００℃で１６時間撹拌しながら反応させた。ＬＣ－ＭＳですべての原料が完全に反応し、目標製品が形成したことを監視した。有機層を減圧下で濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカ、石油エーテル：（酢酸エチル／エタノール＝３／１）＝１：１）、更に高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％アンモニア水ｖ／ｖ）、Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２０％～４０％、１１分）、表題化合物（３．４ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８１．１［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８－７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７－７．４１ （ｍ， １Ｈ）。

実施例５、５－（２－クロロフェニル）－２－メトキシ－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物５）

化合物４（６０ｍｇ、１５７．６０μｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（４６．６２ｍｇ、３１５．２０μｍｏｌ）を加え、反応液を４０℃で１６時間撹拌しながら反応させた。ＬＣ－ＭＳですべての原料が完全に反応し、目標製品が形成したことを監視した。有機層を減圧下で濃縮乾固し、高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ギ酸ｖ／ｖ）、Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２５％～５５％、１２分）、表題化合物（３．７ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３９５．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ１３．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６－７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ３Ｈ）。

実施例６、５－（２－クロロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物６）

ステップ１：４－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（中間体６－２）の合成
中間体６－１（１ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、反応液を０℃まで降温し、水素化ナトリウム（３００ｍｇ、７．５１ｍｍｏｌ、有効含有量６０％）を加え、反応液を２５℃で０．５ｈ攪拌し、氷水浴下、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（９３６ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。窒素保護下、反応液を２５℃で１５ｈ攪拌した。ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことを検出した。反応物を室温まで冷却した後、氷水（１０ｍＬ）でゆっくりクエンチし、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して減圧濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：３）により表題化合物（７００ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３９７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（中間体６－３）の合成
中間体６－２（７００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（８９７ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解し、その中に酢酸カリウム（３４５ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）と［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２）（１２８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下、反応液を１００℃で１５ｈ撹拌した。ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことを検出した。反応物を室温まで冷却した後、水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（４０ｍＬ）を順次に加え、有機相を水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥した。分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により表題化合物（５００ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３９７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：４－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（中間体６－５）の合成
中間体６－３（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及び中間体６－４（４８９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解し、その中にリン酸カリウム（５３４ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２（８１．９８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下、反応液を１００℃で１６ｈ撹拌した。ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことを検出した。反応物を室温まで冷却した後、水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（４０ｍＬ）を順次に加え、有機相を水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥した。分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝５：１）により表題化合物（３００ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：５－（２－クロロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（中間体６－７）の合成
中間体６－５（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び中間体６－６（８５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（４ｍＬ）に溶解し、その中にナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６３．５６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（ＸａｎｔＰｈｏｓ）（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）（３０．５１ｍｇ、３３．３３μｍｏｌ）を加え、窒素保護下、反応液を１００℃で１５ｈ攪拌した。ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことを検出した。反応物を室温まで冷却した後、水（１５ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を順次に加え、有機相を水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して表題化合物の粗製品（１６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４９５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：５－（２－クロロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物６）の合成
中間体６－７（１６０ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した。その中にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、反応液を２５℃で０．５ｈ攪拌した。ＴＬＣで反応が完了したことを監視した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えてｐＨ＝８に調整し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固し、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（クロマトグラフィーカラム：Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８ ５μｍ×１０×１５０ｍｍ；移動相：Ａ：０．０５％ＴＦＡ ｖ／ｖ、Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：４０％～４５％、１２ｍｉｎ）、表題化合物（２．３ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３６５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １４．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ - ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ - ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）．

実施例７、５－（２－クロロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物７）

ステップ１：５－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（中間体７－２）の合成
中間体７－１（４．０ｇ、１５．０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（有効含有量６０％）（８２０ｍｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を０～５℃で加え、反応液を５℃で０．５ｈ撹拌し、反応液に２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（ＳＥＭＣｌ）（４．５６ｇ、２６．３４ｍｍｏｌ）を加え、添加後室温で１２ｈ撹拌した。ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことを検出した後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）にゆっくり注ぎ、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下で濃縮乾固し、残留物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製し（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、表題化合物（２．７ｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３９７．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：５－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（中間体７－４）の合成
中間体７－２（１．４ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）及び中間体７－３（２．１７ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、その中に水（４ｍＬ）、リン酸カリウム（１．９３ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２（２９７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下、反応液を８０℃で２ｈ撹拌した。ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことを検出した。反応物を室温まで冷却した後、水（１５ｍＬ）及び酢酸エチル（１５ｍＬ）を順次に加え、有機相を水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下で濃縮乾固し、残留物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製し（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、表題化合物（８００ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５０．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：５－（２－クロロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物７）の合成
中間体７－４（２５０．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン溶液（３ｍＬ）に溶解し、中間体７－５（１４１．８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１０６．８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（ＸａｎｔＰｈｏｓ）（６４．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（５０．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下、反応液を１００℃で１２ｈ攪拌した。ＬＣ－ＭＳで反応が終了したことを検出した。反応液を濾過し、減圧下で濃縮乾固し、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し［ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８カラム ５μｍシリカ、直径３０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ；水（０．０５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３を含む）とアセトニトリルとの極性が減少する混合物を溶離液として使用し、アセトニトリルの勾配比は５５％～８０％であり、溶出時間は１３分である］、表題化合物（２ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３６５．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ８．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ - ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ - ７． ４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ - ７．４１ （ｍ， １Ｈ）．

実施例８、５－（２－クロロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４（５Ｈ）－オン（化合物８）

ステップ１：２－（（２－クロロフェニル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－ギ酸（中間体８－３）の合成
中間体８－１（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、その中にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）のＴＨＦ溶液（１Ｍ、９．７６ｍＬ、９．７６ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下し、滴下完了後－７８℃で１ｈ反応させ、次いで反応液に中間体８－２（８４０．６６ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温まで昇温し、３ｈ反応させた。反応液に飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ×３）を順次に加え、有機相を水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（クロマトグラフィーカラム：Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８ ５μｍ×１０×１５０ｍｍ；移動相：Ａ：水（０．２２５％ギ酸ｖ／ｖ）、Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：３０％～５０％、１１分）、表題化合物（４００ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３１７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：５－（２－（（２－クロロフェニル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキサゾール－４－カルボン酸エチル（中間体８－５）の合成
中間体８－３（２００ｍｇ、６３１．５９μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４１２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、０℃でその中にジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）（３４７．６３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、添加後室温で１ｈ反応させ、０℃で中間体８－４（７１．４ｍｇ、６３１．５９μｍｏｌ）を加え、添加後反応液を２５℃で２ｈ撹拌した。反応液に水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ×３）を順次に加え、分液し、有機相を飽和食塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥し、分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）により表題化合物（９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１１．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：５－（２－クロロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４（５Ｈ）－オン（化合物８）の合成
中間体８－５（８０ｍｇ、１９４．２９μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１９０ｍｇ、５８２．８６μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、６０℃で３ｈ反応させ、反応液を濾過し、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（クロマトグラフィーカラム：Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８ ５μｍ×１０×１５０ｍｍ；移動相：Ａ：水（０．２２５％ギ酸ｖ／ｖ）、Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：３０％～５０％、１１分）、表題化合物（３０ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３６６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ - ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ - ７．５５ （ｍ， ３Ｈ）．

実施例９、５－（２－クロロフェニル）－２，７－ビス（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物９）

ステップ１：５－（４－アミノ－２－クロロフェニル）－２，７－ビス（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（中間体９－１）の合成
中間体１－６（５８ｍｇ、１５６．８７μｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸に加え、反応液を７０℃で１６時間撹拌しながら反応させた。ＬＣＭＳで目標製品が形成したことを示した。反応液を減圧下で濃縮乾固し、表題化合物（６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４４８．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：５－（２－クロロフェニル）－２，７－ビス（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物９）の合成
中間体９－１（６０ｍｇ、１３４．０１μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアミド及びテトラヒドロフランに溶解し、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（６２．１９ｍｇ、６０３．０５μｍｏｌ）を加え、反応液を７０℃で１時間撹拌しながら反応させた。ＬＣＭＳで目標製品が形成したことを示した。反応液を減圧下で濃縮乾固し、分取液体クロマトグラフィーにより精製し（クロマトグラフィーカラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ギ酸）、Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：３９％～５９％、１２分）、表題化合物（１３．９ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４３３．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ＝ ８．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１－７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９－７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１－７．４６ （ｍ， １Ｈ）

実施例１０、５－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－７－エトキシ－３，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－２，４－ジオン（化合物１０）

ステップ１：２－クロロ－６－エトキシ－３－シアノピリジン（中間体１０－２）の合成
２５℃で、中間体１０－１（１０ｇ、５７．８０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に溶解し、次いでナトリウムエトキシド（３．９３ｇ、５７．８０ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下、反応液を２５℃で１６時間撹拌しながら反応させた。ＬＣＭＳで目標製品が既に形成したことを示した。反応終了後、反応液に酢酸エチル（２００ｍＬ）、水（４００ｍＬ）を加え、塩化リチウム水溶液（５００ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去した。表題化合物（９．７ｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １８３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：２－（（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）－６－エトキシ－３－シアノピリジン（中間体１０－３）の合成
２０℃で、中間体１０－２（７．７ｇ、４２．１７ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－アミルアルコール（１２０ｍＬ）に溶解し、反応液に炭酸カリウム（１７．４８ｇ、１２６．５０ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２，４，６－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシ－［１，１－ビフェニル］－２－イル）ホスフィン（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）（１．１３ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、（２－ジ－シクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）パラジウム（II）メタンスルホナートメタンスルホン酸塩（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）（１．９１ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、及びｐ－ジフルオロメトキシアニリン（８．０５ｇ、５０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素保護下、反応液を１００℃で１６時間攪拌しながら反応させた。ＬＣＭＳで目標製品が生成したことを示し、反応終了後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、その中に酢酸エチル（５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）を加え、水（１００ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～９／１）、表題化合物（６ｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３０５．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：４－アミノ－１－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－７－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－ギ酸エチル（中間体１０－４）の合成
２０℃で、中間体１０－３（５．２ｇ、１７．０３ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍＬ）に溶解し、反応液にナトリウムエトキシド（４．６４ｇ、６８．１３ｍｍｏｌ）及びマロン酸ジエチル（８．１８ｇ、５１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素保護下、反応液を９０℃で１６時間攪拌しながら反応させた。ＬＣＭＳで目標製品が生成したことを示した。反応終了後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去した。その中に酢酸エチル（１００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）を加え、水（２００ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）、表題化合物（４．５ｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：４－アミノ－１－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－７－エトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（中間体１０－５）の合成
２０℃で、中間体１０－４（２ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）をメタノール（３２ｍＬ）に溶解し、反応液に水酸化リチウム一水和物（４．００ｇ、９５．３８ｍｍｏｌ）を加えた。窒素保護下、反応液を５０℃で１６時間攪拌しながら反応させた。ＬＣＭＳで目標製品が生成したことを示した。反応終了後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去した。その中に酢酸エチル（３０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）を加え、水（６０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去した。表題化合物（１．８ｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３９２．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：５－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－７－エトキシ－３，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－２，４－ジオン（化合物１０）の合成
２０℃で、中間体１０－５（９００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）に溶解し、反応液にジフェニルリン酸アジド（１．２７ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３４９．０８ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１００℃で１６時間攪拌しながら反応させた。ＬＣＭＳで目標製品が生成したことを示した。反応終了後、反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）を加え、水（４０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して（０．０１ＭＰａ）溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／テトラヒドロフラン＝１／０～０／１）、表題化合物（７００ｍｇ）を得た。表題化合物（５０ｍｇ）を取り、高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：Ａ：水（０．０５％アンモニア水）、Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：２５％～４５％、１１分）、表題化合物（６．５ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ＝ ８．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８－７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１８－１．１３ （ｍ， ３Ｈ）．

実施例１１、５－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－７－エトキシ－２－メトキシ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物１１）

２０℃で、化合物１０（１００ｍｇ、２５７．５２μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に溶解し、反応液にトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（７６．１８ｍｇ、５１５．０３μｍｏｌ）を加えた。反応液を４０℃で１６時間攪拌しながら反応させた。ＬＣＭＳで目標製品が生成したことを示した。反応終了後、反応液にジクロロメタン（５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）を加え、水（１０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：Ａ：水（０．２２５％ギ酸）、Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：２５％～５５％、１２分）、表題化合物（７．９ｍｇ）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ＝ ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， ４Ｈ）， ６．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４０３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１２、５－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－２，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物１２）

ステップ１：４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（中間体１２－２）の合成
中間体１２－１（５ｇ、１８．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、反応液に炭酸セシウム（１２ｇ、３７．５９ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（５．３ｇ、３７．５９ｍｍｏｌ）を加えた。窒素保護下、反応液を２５℃で１８ｈ攪拌した。水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を順次に加え、有機相を水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して減圧濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：３）により、表題化合物（２ｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２８１．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（中間体１２－３）の合成
中間体１２－２（１．５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（２．７ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解し、その中に酢酸カリウム（１．０４ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３８７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下、反応液を１００℃で１５ｈ撹拌した。反応物を室温まで冷却した後、水（６０ｍＬ）及び酢酸エチル（８０ｍＬ）を順次に加え、有機相を水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥した。分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により表題化合物（７５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２８１．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：４－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（中間体１２－４）の合成
中間体１２－３（３５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（４８３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解し、その中にリン酸カリウム（５３４ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２（８１．９８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下、反応液を１００℃で１６ｈ撹拌した。反応物を室温まで冷却した後、水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（４０ｍＬ）を順次に加え、有機相を水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥した。分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝５：１）により表題化合物（３００ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３３４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：５－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－メチル－７－（トリフルオロメチル）－２，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物１２）の合成
中間体１２－４（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び中間体１２－５（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（２ｍＬ）に溶解し、その中にナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下、反応液を１００℃で１５ｈ攪拌した。反応物を室温まで冷却した後、水（１５ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）を順次に加え、有機相を水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（クロマトグラフィーカラム：Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８ ５μｍ×１０×１５０ｍｍ；移動相：Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸ｖ／ｖ、Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：４０％～４５％、１２分）、表題化合物（２．５ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１１．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８－７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６－６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ３Ｈ）．

実施例１３、５－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－７－エトキシ－２－メチル－２，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物１３）

ステップ１：４－（６－エトキシ－２－フルオロピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（中間体１３－２）の合成
中間体１２－３（３５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及び中間体１３－１（４０９ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解し、その中にリン酸カリウム（５３４ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２（８１．９８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下、反応液を１００℃で１６ｈ撹拌した。反応物を室温まで冷却した後、水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（４０ｍＬ）を順次に加え、有機相を水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥した。分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝５：１）により表題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２９４．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：５－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－７－エトキシ－２－メチル－２，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物１３）の合成
中間体１３－２（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び中間体１２－５（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（２ｍＬ）に溶解し、その中にナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下、反応液を１００℃で１５ｈ攪拌した。反応物を室温まで冷却した後、水（１５ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）を順次に加え、有機相を水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（クロマトグラフィーカラム：Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８ ５μｍ×１０×１５０ｍｍ；移動相：Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸ｖ／ｖ、Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：４０％～４８％、１２分）、表題化合物（５．２ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８７．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ - ７．００ （ｍ， ５Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．

実施例１４、５－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－７－エトキシ－１－メチル－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物１４）

ステップ１：３－ブロモ－６－エトキシ－２－フルオロピリジン（中間体１４－２）の合成
中間体１４－１（０．９ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、炭酸銀（１．５５ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（１．４６ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）を順次に加え、１００℃まで昇温して１６時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、減圧下で濃縮乾固し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムにより精製し（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルカラム、溶離剤勾配０～１２％酢酸エチル／石油エーテル、３０ｍＬ／分）、表題化合物（６００ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２１９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：６－エトキシ－２－フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（中間体１４－３）の合成
中間体１４－２（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（３８０．８４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（４０１．４１ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（４９．８８ｍｇ、６８．１７μｍｏｌ）を加え、反応液を９０℃で２時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を濃縮して表題化合物（３６４ｍｇ）を得た。

ステップ３：５－（６－エトキシ－２－フルオロピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－ギ酸メチル（中間体１４－４）の合成
中間体１４－３（３６０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチル（２０６．６５ｍｇ、９４３．４５μｍｏｌ、特許文献ＷＯ２０１７２１８９６０に報告された方法に従って合成できる）をジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２（８７．８４ｍｇ、１３４．７８μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２８６．１０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１６時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、２０℃まで降温し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を減圧下で濃縮乾固し、残留物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製した（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）。表題化合物（０．５ｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２８０．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：５－（６－エトキシ－２－フルオロピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－ギ酸（中間体１４－５）の合成
中間体１４－４（１７０ｍｇ、６０８．７４μｍｏｌ）を水（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（８０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で２時間撹拌した。反応終了後、減圧下で濃縮乾固した。表題化合物（１６１ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２６５．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：５－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－７－エトキシ－１－メチル－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物１４）の合成
中間体１４－５（１６１ｍｇ、６０７．００μｍｏｌ）及び４－（ジフルオロメトキシ）アニリン（１９３．１９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（３４６．２０ｍｇ、９１０．５０μｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１５６．９０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を順次に加え、２０℃で１６時間撹拌しながら反応させ、反応液を中間体に変換した後、水酸化リチウム一水和物（７６．４２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で５時間撹拌しながら反応させた。

反応終了後、濾過して濾液を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％アンモニア水＋１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：３６％～６６％、１０分）、残留物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し（ギ酸条件、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ギ酸）、Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２０％～５０％、１２分）、表題化合物（１４．８ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８７．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ＝ ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９－７．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．

実施例１５、５－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４（５Ｈ）－オン（化合物１５）

ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（中間体１５－２）の合成
ｐ－ジフルオロメトキシアニリン（６１１．０２ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（有効含有量６０％、２３０．３８ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を０℃で２時間撹拌しながら反応させた。中間体１５－１（１ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、反応液に滴下した。反応液を０℃で１２時間攪拌しながら反応させた。反応液を水（５ｍＬ）でクエンチした後、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を減圧下で濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、表題化合物（３００ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８４．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：Ｎ－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（中間体１５－３）の合成
中間体１５－２（１００ｍｇ、２６１．０２μｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、ビス（ピナコラート）ジボロン（７９．５４ｍｇ、３１３．２３μｍｏｌ）、酢酸カリウム（７６．８５ｍｇ、７８３．０６μｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９．５５ｍｇ、１３．０５μｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃まで昇温し、窒素保護下、２時間攪拌しながら反応させた。得られた表題化合物を次のステップに直接に使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４３１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：５－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物１５）の合成
中間体１５－３（１００ｍｇ、２３２．４６μｍｏｌ）を含有するジオキサン溶液に水（１ｍＬ）を加え、中間体１５－４（１５２．７５ｍｇ、特許文献ＷＯ２０１７２１８９６０に報告された方法に従って合成できる）、炭酸カリウム（４８．２１ｍｇ、６９７．３９μｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２（１５．１５ｍｇ、２３．２５μｍｏｌ）を加えた。窒素保護下、反応液を１００℃で１時間攪拌しながら反応させた。反応液を減圧下で濃縮乾固し、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍ）；移動相：（Ａ：水（０．０５％アンモニア水＋１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、Ｂ：アセトニトリル）；Ｂ％：３７％～６７％、１０分）、表題化合物（１３．１ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ＝ ８．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， ４Ｈ）， ６．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ３Ｈ）

実施例１６、５－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－７－（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４（５Ｈ）－オン（化合物１６）

ステップ１：２－（（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－ギ酸（中間体１６－１）の合成
中間体８－１（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、その中にリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（１Ｍ、９．７６ｍＬ、９．７６ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下し、滴下完了後－７８℃で１ｈ反応させ、次いで反応液に中間体１２－５（８４２．７ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温まで昇温して３ｈ反応させ、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ×３）を順次に加え、有機相を水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（クロマトグラフィーカラム：Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８ ５μｍ×１０×１５０ｍｍ；移動相：Ａ：水（０．２２５％ギ酸ｖ／ｖ）、Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：３０％～５０％）、表題化合物（９００．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：５－（２－（（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキサゾール－４－カルボン酸エチル（中間体１６－２）の合成
中間体１６－１（１５０ｍｇ、４３０．７６μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２８１ｍｇ、８６１．５１μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、０℃でその中にジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）（２０９．５２ｍｇ、８６１．５１ｍｍｏｌ）を加え、添加後室温で１ｈ反応させ、０℃で中間体８－４（４８．７２ｍｇ、４３０．７６μｍｏｌ）を加え、添加後反応液を２５℃で２ｈ撹拌した。反応液に水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ×３）を順次に加え、分液し、有機相を飽和食塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥し、分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）により表題化合物（９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：５－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－７－（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４（５Ｈ）－オン（化合物１６）の合成
中間体１６－２（１００ｍｇ、２２５．５７μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２２０．４７ｍｇ、６７６．７１μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、６０℃で３ｈ反応させ、反応液を濾過し、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（クロマトグラフィーカラム：Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８ ５μｍ×１０×１５０ｍｍ；移動相：Ａ：水（０．２２５％ギ酸ｖ／ｖ）、Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：３０％～５０％、１１分）、表題化合物（２４．０ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３９８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ - ７．２０ （ｍ， ５Ｈ）．

実施例１７、５－（２－クロロフェニル）－７－エトキシ－１－メチル－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物１７

中間体１４－４（１３０ｍｇ、４６５．５１μｍｏｌ）及び２－クロロアニリン（５９．３９ｍｇ、４６５．５１μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１３４．２１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃で１時間攪拌した。反応終了後、濾過して濾液を得て、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ギ酸）、Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１９％～４９％、１２分）、表題化合物（６．４ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３５５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ＝ ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３－７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９－７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９９－３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）

実施例１８、５－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－７－（トリフルオロメチル）オキサゾロ［５，４－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４（５Ｈ）オン（化合物１８）

ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（中間体１８－１）の合成
中間体１５－１（２．０ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、その中にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）（１Ｍ、９．２６ｍＬ、９．２６ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下し、滴下完了後－７８℃で１ｈ反応させ、次いで反応液に中間体１２－５（１．２３ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）を加えた。室温まで昇温して３ｈ反応させ、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ×３）を順次に加え、有機相を水（２０ｍＬ）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）により、表題化合物（９００ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：５－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－７－（トリフルオロメチル）オキサゾロ［５，４－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４（５Ｈ）オン（化合物１８）の合成
中間体１８－１（３５０ｍｇ、９１６．２３μｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（３４８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、その中に酢酸カリウム（１７９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６６．８５ｍｇ、９１．３６μｍｏｌ）を加え、窒素保護下、反応液を９０℃で１ｈ撹拌した。反応液を室温まで冷却し、その中に中間体１８－２（２３９．３７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５９１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２（５９．０ｍｇ、９０．６６μｍｏｌ）を加え、窒素保護下、反応液を９０℃で５ｈ撹拌した。反応液を濾過し、減圧下で濃縮乾固し、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（クロマトグラフィーカラム：Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８ ５μｍ×１０×１５０ｍｍ；移動相：Ａ：水（０．２２５％ギ酸ｖ／ｖ）、Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：３０％～５０％、１１分）、表題化合物（５０．０ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３９８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ - ７．２１ （ｍ， ５Ｈ）．

実施例１９、５－（４－クロロフェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物１９）

ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－（４－クロロフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（中間体１９－１）の合成
４－クロロアニリン（２４４．９２ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（有効含有量６０％、１１５．１８ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で３０分間撹拌し、中間体１５－１（５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液を加え、反応液を２０℃で１６時間撹拌しながら反応させ、再び水素化ナトリウム（有効含有量６０％、７６．７９ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で３０分間撹拌した。０℃まで冷却し、水（５ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、有機相を減圧下で濃縮乾固し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムにより精製し（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルカラム、０～１５％ 酢酸エチル／石油エーテル勾配溶出＠２０ｍＬ／分）、表題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３５２．７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：Ｎ－（４－クロロフェニル）－６－（トリフルオロメチル）－３－（トリメチルスタンニル）ピリジン－２－アミン（中間体１９－２）の合成
中間体１９－１（２５０ｍｇ、７１１．１４μｍｏｌ）、ヘキサメチルジスタンナン（４６５．９７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８２．１８ｍｇ、７１．１１μｍｏｌ）をキシレン（５ｍＬ）に順次に溶解し、窒素保護下、１４０℃で５時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、２０℃まで冷却して濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムにより精製し（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルカラム、０～１０％ 酢酸エチル／石油エーテル勾配溶出＠３０ｍＬ／分）、表題化合物（２４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４３６．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：５－（４－クロロフェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物１９）の合成
中間体１９－２（２４０ｍｇ、５５１．１４μｍｏｌ）、中間体１５－４（１２０．７２ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６３．６９ｍｇ、５５．１１μｍｏｌ）をキシレン（４ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、１４０℃で１６時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ギ酸）、Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２６％～４６％、１２分）、表題化合物（４７．１ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ＝ ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ３Ｈ）。

実施例２０、１－メチル－５－（２－メチルピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物２０）

ステップ１：１－メチル－５－（トリメチルスタンニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－ギ酸メチル（中間体２０－１）の合成
中間体１５－４（１ｇ）をキシレン（６ｍＬ）に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１．４４ｍｇ、９．９０μｍｏｌ）及びヘキサメチルジスタンナン（２．９９ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１４０℃まで昇温し、窒素保護下、４ｈ攪拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を飽和フッ化カリウム水溶液（１０ｍＬ）に滴下し、２ｈ撹拌した後、水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機層を減圧下で濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１～０：１）、表題化合物（４７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３０４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：３－ブロモ－Ｎ－（２－メチルピリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（中間体２０－３）の合成
窒素保護下、中間体２０－２（２０７．６１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、０℃まで降温した後、反応液に水素化ナトリウム（有効含有量６０％、１５３．５７ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃で３０分間撹拌した。その後、中間体１５－１（５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下、反応液を２０℃で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５０：１）、表題化合物（３２０ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３３１．７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４－８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５－７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）．

ステップ３：１－メチル－５－（２－メチルピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物２０）の合成
窒素保護下、中間体２０－３（３８．３７ｍｇ、１１５．５３μｍｏｌ）を無水キシレン（１ｍＬ）に加え、反応液にＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１３．３５ｍｇ、１１．５５μｍｏｌ）と中間体２０－１（３５ｍｇ、１１５．５３μｍｏｌ）を加えた。その後、窒素保護下、反応液を１４０℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応物を濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ギ酸）、Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：０％～３０％、１２分）、表題化合物（１０ｍｇ、ラセミ体）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ８．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．４， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．４， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５－７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物２０（８０ｍｇ）を超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：Ａ：二酸化炭素；Ｂ：３５％エタノール（０．１％アンモニア水）；流速：８０ｍＬ／分）により調製分離し、化合物２０－Ｐ１（１０．９ｍｇ、ＲＴ：１．３４９ｍｉｎ）及び化合物２０－Ｐ２（１０．７ｍｇ、ＲＴ：１．５８６ｍｉｎ）を得た。

化合物２０－Ｐ１：
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ８．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．４， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．４， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物２０－Ｐ２：
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ８．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．４， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．４， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２１、１－メチル－５－フェニル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物２１）

化合物１９（５０ｍｇ、１３２．０２μｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、湿ったパラジウム炭素（７．０２ｍｇ、６．６０μｍｏｌ、純度１０％）を加え、水素ガスを通し、反応液を５０℃で２４時間撹拌した。反応終了後、珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ギ酸）、Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２２％～４２％、１２分）、表題化合物（１０．２ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４５．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ＝ ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１－７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３－７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ３Ｈ）。

実施例２２、５－（３－クロロフェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物２２）

ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－（３－クロロフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（中間体２２－２）の合成
中間体２２－１（２４４．９２ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（有効含有量６０％、１５３．５７ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で３０分間撹拌し、中間体１５－１（５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液を加え、反応液を２０℃で１６時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、０℃まで降温し、水（５ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機相を減圧下で濃縮乾固し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムにより精製し（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルカラム、０～５％ 酢酸エチル／石油エーテル勾配溶出＠２０ｍＬ／分）、表題化合物（４２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３５２．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：Ｎ－（３－クロロフェニル）－６－（トリフルオロメチル）－３－（トリメチルスタンニル）ピリジン－２－アミン（中間体２２－３）の合成
中間体２２－２（２９０ｍｇ、８２４．９２μｍｏｌ）、ヘキサメチルジスタンナン（５４０．５４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８２．１８ｍｇ、７１．１１μｍｏｌ）をキシレン（５ｍＬ）に順次に溶解し、窒素ガスで３回置換し、１４０℃で５時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、２０℃まで冷却し、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムにより精製し（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルカラム、０～１０％ 酢酸エチル／石油エーテル勾配溶出＠３０ｍＬ／分）、表題化合物（２７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４３６．７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：５－（３－クロロフェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物２２）の合成
中間体２２－３（２７０ｍｇ、６２０．０４μｍｏｌ）、中間体１５－４（１３５．８１ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７１．６５ｍｇ、６２．００μｍｏｌ）をキシレン（４ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、１４０℃で１６時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を濾過して濾液を減圧下で濃縮乾固し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ギ酸）、Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２６％～４６％、１２分）、表題化合物（７８．２ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ＝ ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０－７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１－７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８－７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ３Ｈ）。

実施例２３、５－（２－フルオロフェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物２３）

ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－（２－フルオロフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（中間体２３－２）の合成
反応物２３－１（２１３．３３ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１８５．５０μＬ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。窒素保護下、０℃で反応液に水素化ナトリウム（有効含有量６０％、１５３．５７ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。０℃で反応液に中間体１５－１（５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を加え、反応液を２０℃で１６時間撹拌しながら反応させた。反応液を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈクロマトグラフィーカラム、勾配 ０～１００％ 酢酸エチル／石油エーテル＠４０ｍＬ／分）、表題化合物（４４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３３４．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：Ｎ－（２－フルオロフェニル）－６－（トリフルオロメチル）－３－（トリメチルスタンニル）ピリジン－２－アミン（中間体２３－３）の合成
中間体２３－２（１５０ｍｇ、４４７．６３μｍｏｌ）をキシレン（２ｍＬ）に溶解し、２０℃でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５１．７３ｍｇ、４４．７６μｍｏｌ）及びヘキサメチルジスタンナン（５８６．６３ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、３７１．２８μＬ）を加えた。窒素保護下、反応液を１４０℃で１時間攪拌しながら反応させた。反応液をフッ化セシウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を減圧濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製し（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、表題化合物（１７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：５－（２－フルオロフェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物２３）の合成
中間体２３－３（１７０ｍｇ、４０５．７２μｍｏｌ）及び中間体１５－４（１３３．３０ｍｇ）をキシレン（２ｍＬ）に溶解し、２０℃でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（７０．３３ｍｇ、６０．８６μｍｏｌ）を加え、窒素保護下、反応液を１４０℃で１６時間攪拌しながら反応させた。反応液を水で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を減圧濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製した（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）。次に、更に高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％アンモニア水ｖ／ｖ）、Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：４２％～６２％、１１分）、表題化合物（２５．５ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３６３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１－７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３－７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ３Ｈ）

実施例２４、５－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物２４）

ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（中間体２４－２）の合成
２５℃で中間体２４－１（５５８．９６ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、０℃まで降温した後、反応液に水素化ナトリウム（有効含有量６０％、２３０．３８ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下、反応液を０℃で３０分間撹拌し、反応液に中間体１５－１（１ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。窒素保護下、反応液を２０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳで反応が完了したことを検出した。０℃まで降温した後、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（移動相：石油エーテル：酢酸エチル＝０～５％、流速：４０ｍＬ／分）、表題化合物（１ｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３６８．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：Ｎ－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－６－（トリフルオロメチル）－３－（トリメチルスタンニル）ピリジン－２－アミン（中間体２４－３）の合成
２５℃で中間体２４－２（５０ｍｇ、１３５．３０μｍｏｌ）を無水キシレン（１ｍＬ）溶液に溶解し、反応液にＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１５．６４ｍｇ、１３．５３μｍｏｌ）及びヘキサメチルジスタンナン（４４．３３ｍｇ、１３５．３０μｍｏｌ）を加えた。窒素保護下、反応液を１４０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳで目標製品が形成したことを示した。反応終了後、反応液にフッ化セシウム（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製し（移動相：石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、流速：４０ｍＬ／分）、表題化合物（３５ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５５．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：５－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物２４）の合成
２５℃で中間体２４－３（３５．００ｍｇ、７７．１９μｍｏｌ）を無水キシレン（１ｍＬ）に加え、反応液にＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（８．９２ｍｇ、７．７２μｍｏｌ）及び中間体１５－４（２５．３６ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、反応液を１４０℃で１６時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過してから、減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ギ酸）、Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：３０％～４０％、１２分）、表題化合物（２．２ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３９７．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ＝ ８．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９－７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ３Ｈ）．

実施例２５、５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物２５）

ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（中間体２５－２）の合成
反応物２５－１（２７９．４５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。窒素保護下、０℃で反応液に水素化ナトリウム（有効含有量６０％、１５３．５７ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。次に、反応物１５－１（５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、反応液に滴下し、２０℃で１６時間撹拌しながら反応させた。反応液を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルを加えて抽出し（２０ｍＬ×３）、有機相を合わせて乾燥してから、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈクロマトグラフィーカラム、勾配０～１００％ 酢酸エチル／石油エーテル＠４０ｍＬ／分）、表題化合物（５８０ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３６８．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８－７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３－７．００ （ｍ， １Ｈ）．

ステップ２：Ｎ－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（トリフルオロメチル）－３－（トリメチルスタンニル）ピリジン－２－アミン（中間体２５－３）の合成
中間体２５－２（１５０ｍｇ、４０５．９１μｍｏｌ）をキシレン（２ｍＬ）に溶解し、２０℃でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（４６．９１ｍｇ、４０．５９μｍｏｌ）及びヘキサメチルジスタンナン（５３１．９５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下、１４０℃で１時間攪拌しながら反応させた。反応液を飽和フッ化セシウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えて抽出し（２０ｍＬ×３回）、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、表題化合物（１６５ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物２５）の合成
中間体２５－３（１６０ｍｇ、３５２．８５μｍｏｌ）及び中間体１５－４（１１５．９３ｍｇ）をキシレン（２ｍＬ）に溶解し、２０℃でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（６１．１６ｍｇ、５２．９３μｍｏｌ）を加え、窒素保護下、反応液を１４０℃で１６時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルを加えて抽出し（２０ｍＬ×３回）、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、次に、更に高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％アンモニア水ｖ／ｖ）、Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：４０％～６０％、１１分）、表題化合物（２４．７ｍｇ、ラセミ体）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３９７．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５－７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３－７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ３Ｈ）。

化合物２５（２６ｍｇ）を超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：Ａ：二酸化炭素；Ｂ：イソプロパノール（０．１％アンモニア水）；Ｂ％：５０％；流速：８０ｍＬ／分）により調製分離し、化合物２５－Ｐ１（７．７ｍｇ、ＲＴ：１．６８８ｍｉｎ）及び化合物２５－Ｐ２（３．９ｍｇ、ＲＴ：２．３４９ｍｉｎ）を得た。

化合物２５－Ｐ１：
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５－７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３－７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３９７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物２５－Ｐ２：
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６－７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５－７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３９７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２６、５－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物２６）

ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（中間体２６－２）の合成
反応物２６－１（２７９．４８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（有効含有量６０％、１１５．２０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を０℃で２時間攪拌しながら反応させた。中間体１５－１（５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、反応液に滴下した。反応液を０℃で１２時間攪拌しながら反応させた。反応液を水（５ｍＬ）でクエンチした後、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を減圧下で濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、表題化合物（４７３ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３６８．７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：５－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物２６）の合成
中間体２６－２（３６．５９ｍｇ、９９．０３μｍｏｌ）をキシレン（２ｍＬ）に溶解し、中間体２０－１（３０ｍｇ、９９．０３μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１．４４ｍｇ、９．９０μｍｏｌ）を加えた。反応液を１４０℃まで昇温し、窒素保護下、１２時間攪拌しながら反応させた。反応液を減圧下で濃縮乾固し、分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ギ酸）、Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２５％～４５％、１２分）により、表題化合物（２．５ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３９７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ＝ ８．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３－７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１－７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ３Ｈ）

実施例２７、１－メチル－５－（３－メチルピリジン－４－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物２７）

ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－（３－メチルピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（中間体２７－２）の合成
２５℃で中間体２７－１（２０７．６１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に溶解し、温度を０℃まで下げ、その中に水素化ナトリウム（有効含有量６０％、１５３．５７ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。３０分間撹拌した後、中間体１５－１（５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に溶解し、反応系に加え、窒素保護下、反応液を２５℃で１６時間撹拌しながら反応させた。ＬＣＭＳで目標製品が既に形成したことを示した。反応終了後、温度を０℃まで下げ、水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）を加え、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で２回洗浄し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（酢酸エチル／石油エーテル：０～７０％、４０ｍＬ／分）、表題化合物（３００ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３３１．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：１－メチル－５－（３－メチルピリジン－４－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物２７）の合成
２０℃で、中間体２７－２（４３．８５ｍｇ、１３２．０４μｍｏｌ）を無水キシレン（１ｍＬ）溶液に溶解し、反応液にＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１５．２６ｍｇ、１３．２０μｍｏｌ）及び中間体２０－１（４０ｍｇ、１３２．０４μｍｏｌ）を加えた。窒素保護下、反応液を１４０℃で１６時間攪拌しながら反応させた。ＬＣＭＳで目標製品が生成したことを示した。反応終了後、反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）を加え、水（２０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：Ａ：水（０．０５％アンモニア水＋１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：２５％～５５％、１０分）、表題化合物（９．２ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ＝ ８．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）．

実施例２８、１－メチル－５－（４－メチルピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物２８）

ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（中間体２８－２）の合成
２５℃で中間体２８－１（２０７．６１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に溶解し、温度を０℃まで下げ、その中に水素化ナトリウム（有効含有量６０％、１５３．５７ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。３０分間撹拌した後、中間体１５－１（５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に溶解し、反応系に加え、窒素保護下、反応液を２５℃で１６時間撹拌しながら反応させた。ＬＣＭＳで目標製品が既に形成したことを示した。反応終了後、温度を０℃まで下げ、水素化ナトリウムを水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）を加え、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で２回洗浄し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（酢酸エチル／石油エーテル：０～５０％、４０ｍＬ／分）、表題化合物（３５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３３１．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：１－メチル－５－（４－メチルピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物２８）の合成
２０℃で、中間体２８－２（４３．８５ｍｇ、１３２．０４μｍｏｌ）を無水キシレン（１ｍＬ）溶液に溶解し、反応液にＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１５．２６ｍｇ、１３．２０μｍｏｌ）及び中間体２０－１（４０ｍｇ、１３２．０４μｍｏｌ）を加えた。窒素保護下、反応液を１４０℃で１６時間攪拌しながら反応させた。ＬＣＭＳで目標製品が生成したことを示した。反応終了後、反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）を加え、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で２回洗浄し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：Ａ：水（０．０５％アンモニア水＋１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：２５％～５５％、１０分）、表題化合物（７．５ｍｇ）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ＝ ８．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２９、１－メチル－５－（３－メチルピリジン－２－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物２９）

ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－（３－メチルピリジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（中間体２９－２）の合成
２５℃で中間体２９－１（２０７．６１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に溶解し、温度を０℃まで下げ、その中に水素化ナトリウム（有効含有量６０％、１５３．５７ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。３０分間撹拌した後、中間体１５－１（５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に溶解し、反応系に加え、窒素保護下、反応液を２５℃で１６時間撹拌しながら反応させた。ＬＣＭＳで目標製品が既に形成したことを示した。反応終了後、温度を０℃まで下げ、水素化ナトリウムを水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）を加え、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で２回洗浄し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（酢酸エチル／石油エーテル：０～５％、４０ｍＬ／分）、表題化合物（２００ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３３１．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：１－メチル－５－（３－メチルピリジン－２－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物２９）の合成
２０℃で、中間体２９－２（４３．８５ｍｇ、１３２．０４μｍｏｌ）を無水キシレン（１ｍＬ）溶液に溶解し、反応液にＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１５．２６ｍｇ、１３．２０μｍｏｌ）及び中間体２０－２（４０ｍｇ、１３２．０４μｍｏｌ）を加えた。窒素保護下、反応液を１４０℃で１６時間攪拌しながら反応させた。ＬＣＭＳで目標製品が生成したことを示した。反応終了後、反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）を加え、水溶液（２０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：Ａ：水（０．２２５％ギ酸）、Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：３７％～４７％、１２分）、表題化合物（１．７ｍｇ）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ＝ ８．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｍ， Ｊ ＝ ５．０， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３０、５－（２－クロロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物３０）

ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－（２－クロロフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（中間体３０－２）の合成
反応物３０－１（４８９．８３ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（有効含有量６０％、２３０．３８ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を０℃で２時間撹拌しながら反応させた。中間体１５－１（１ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、反応液に滴下した。反応液を０℃で１２時間攪拌しながら反応させた。反応液を水（５ｍＬ）でクエンチした後、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で３回抽出し、有機層を減圧下で濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、表題化合物（５００ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３５０．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：Ｎ－（２－クロロフェニル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（中間体３０－３）の合成
中間体３０－２（４５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、ビス（ピナコラート）ジボロン（３９０．０６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３７６．８７ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４６．８３ｍｇ、６４．００μｍｏｌ）を加えた。反応液を９０℃まで昇温し、窒素保護下、１時間攪拌しながら反応させた。反応液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で３回抽出し、有機層を減圧下で濃縮乾固し、分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により、表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３９９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：５－（２－クロロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物３０）の合成
中間体３０－３（９５ｍｇ、２３８．３３μｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解し、中間体３０－４（１４５．８７ｍｇ、７１４．９８μｍｏｌ）、炭酸カリウム（９８．８２ｍｇ、７１４．９８μｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２（１５．５３ｍｇ、２３．８３μｍｏｌ）を加えた。窒素保護下、反応液を１００℃で２ｈ攪拌しながら反応させた。反応液を減圧下で濃縮乾固し、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ギ酸）、Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：３５％～５５％、１２分）、表題化合物（１３．９ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３６４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ＝ ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６－７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８－７．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７－７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）。

実施例３１、１－メチル－５－（２－メチルフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物３１）

ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－（２－メチルフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（中間体３１－２）の合成
中間体３１－１（２０５．７２ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（有効含有量６０％、１９１．９７ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で３０分間撹拌し、中間体１５－１（５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液を加え、反応液を２０℃で１６時間撹拌しながら反応させ、再び水素化ナトリウム（７６．７９ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、有効含有量６０％）を加え、４０℃で３０分間撹拌した。反応液を０℃まで降温し、水（５ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機相を減圧下で濃縮乾固し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムにより精製し（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルカラム、０～１０％ 酢酸エチル／石油エーテル勾配溶出＠２０ｍＬ／分）、表題化合物（１４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３３０．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：Ｎ－（２－メチルフェニル）－６－（トリフルオロメチル）－３－（トリメチルスタンニル）ピリジン－２－アミン（中間体３１－３）の合成
中間体３１－２（１１０ｍｇ、３３２．２０μｍｏｌ）、ヘキサメチルジスタンナン（２１７．６７ｍｇ、６６４．３９μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３８．３９ｍｇ、３３．２２μｍｏｌ）をキシレン（５ｍＬ）に順次に溶解し、窒素保護下、１４０℃で５時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、２０℃まで冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムにより精製し（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルカラム、０～１０％ 酢酸エチル／石油エーテル勾配溶出＠３０ｍＬ／分）、表題化合物（１３７ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１４．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：１－メチル－５－（２－メチルフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物３１）の合成
中間体３１－３（１３７ｍｇ、３３０．０９μｍｏｌ）、中間体１５－４（７２．３０ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３８．１４ｍｇ、３３．０１μｍｏｌ）をキシレン（４ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、１４０℃で１６時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ギ酸）、Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：３０％～６０％、１２分）、表題化合物（５．１ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３５９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ＝ ８．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６－７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０－７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ （ｓ， ３Ｈ）。

実施例３２、５－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物３２）

ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（中間体３２－２）の合成
反応物３２－１（２７９．４５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（有効含有量６０％、１１５．１９ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を０℃で２時間攪拌しながら反応させた。中間体１５－１（５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、反応液に滴下した。反応液を０℃で１２時間攪拌しながら反応させた。反応液を水（５ｍＬ）でクエンチした後、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で３回抽出し、有機層を減圧下で濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、表題化合物（４７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３６８．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

テップ２：Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－（トリフルオロメチル）－３－（トリメチルスタンニル）ピリジン－２－アミン（中間体３２－３）の合成
中間体３２－２（２００ｍｇ、５４１．２１μｍｏｌ）をキシレン（３ｍＬ）に溶解し、ヘキサメチルジスタンナン（７０９．２７ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６２．５４ｍｇ、５４．１２μｍｏｌ）を加えた。反応液を１４０℃まで昇温し、窒素保護下、２ｈ攪拌しながら反応させた。反応液に飽和フッ化カリウム溶液（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で３回抽出し、有機層を減圧下で濃縮乾固し、分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により表題化合物（１９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。

ステップ３：５－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物３２）の合成
中間体３２－３（１９０ｍｇ、４１９．０１μｍｏｌ）をキシレン（２ｍＬ）に溶解し、中間体１５－４（９１．７８ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４８．４２ｍｇ、４１．９０μｍｏｌ）を加えた。窒素保護下、反応液を１４０℃で１２ｈ攪拌しながら反応させた。反応液を減圧下で濃縮乾固し、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ギ酸）、Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：３０％～５０％、１２分）、表題化合物（４．１ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３９７．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ＝ ８．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５－７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６－７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ３Ｈ）

実施例３３、５－（２－メトキシフェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物３３）

ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－（２－メトキシフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（中間体３３－２）の合成
窒素雰囲気下、２５℃で中間体３３－１（２３６．４３ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液に溶解し、０℃まで降温した後、反応液に水素化ナトリウム（有効含有量６０％、１５３．５７ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃で３０分間撹拌した。その中に中間体１５－１（５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。窒素保護下、反応液を２０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳで目標製品が形成したことを示した。反応終了後、反応液に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５０：１）により、表題化合物（１８５ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４６．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：５－（２－メトキシフェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物３３）の合成
窒素雰囲気下、２５℃で中間体３３－２（４０．１０ｍｇ、１１５．５３μｍｏｌ）を無水キシレン（１ｍＬ）に加え、反応液にＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１３．３５ｍｇ、１１．５５μｍｏｌ）及び中間体２０－１（３５ｍｇ、１１５．５３μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、反応液を１４０℃で１６時間反応させた。反応終了後、反応物を濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：２４％～４４％、１２分）、表題化合物（１．７ｍｇ）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ＝ ８．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２－７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７－７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５－７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７５．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３４、５－（２－イソプロピルフェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物３４）

ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－（２－イソプロピルフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（中間体３４－２）の合成
中間体３４－１（２５９．５７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（有効含有量６０％、２３０．３６ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で３０分間撹拌し、中間体１５－１（５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液を加え、反応液を２０℃で１６時間撹拌しながら反応させた。０℃まで降温し、水（５ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機相を減圧下で濃縮乾固し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムにより精製し（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルカラム、０～１０％ 酢酸エチル／石油エーテル勾配溶出＠４０ｍＬ／分）、表題化合物（１６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３５８．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ２：５－（２－イソプロピルフェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物３４）の合成
中間体３４－２（１６０ｍｇ、３５６．３６μｍｏｌ）、中間体２０－１（１０７．９６ｍｇ、３５６．３６μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４１．１８ｍｇ、３５．６４μｍｏｌ）をキシレン（５ｍＬ）に順次に溶解し、窒素保護下、１４０℃で５時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、２０℃まで降温し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ：アセトニトリル、Ｂ％：３５％～４５％、１２分）、また残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％アンモニア水＋１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：４０％～７０％、１０分）、表題化合物（５．３ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ＝ ８．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８－７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６－７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３－７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８－２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．

実施例３５、５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４（５Ｈ）－オン（化合物３５）

ステップ１：２－（（２－クロロ－３－フルオロフェニル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－ギ酸（中間体３５－２）の合成
中間体３５－１（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、その中にＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、９．７６ｍＬ、９．７６ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下し、滴下完了後－７８℃で１時間攪拌し、次いで反応液に中間体２５－１（７６８ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。ゆっくりと室温まで昇温し、３時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ×３）を順次に加え、有機相を水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８ ５μｍ×１０×１５０ｍｍ；移動相：Ａ：水（０．２２５％ギ酸ｖ／ｖ）、Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：３０％～５０％）により精製し、表題化合物（４６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３３５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：５－（２－（（２－クロロ－３－フルオロフェニル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキサゾール－４－カルボン酸エチル（中間体３５－４）の合成
中間体３５－２（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、０℃でその中にジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）（４１２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌し、０℃で中間体３５－３（８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で２時間攪拌した。反応液に水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ×３）を順次に加え、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）、表題化合物（１６９ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４２９．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４（５Ｈ）－オン（化合物３５）の合成
中間体３５－４（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１８２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、６０℃で３時間攪拌した。反応液を濾過し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８ ５μｍ×１０×１５０ｍｍ；移動相：Ａ：水（０．２２５％ギ酸ｖ／ｖ）、Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：３０％～５０％、１１ｍｉｎ）、表題化合物（２９ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８３．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ - ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ - ７．４７ （ｍ， １Ｈ）．

実施例３６、５－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物３６）

ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（中間体３６－２）の合成
中間体３６－１（２７１．８７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（１１５．１９ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、有効含有量６０％）を０℃で加えた。反応液を０℃で２時間撹拌した。中間体１５－１（５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、反応液に滴下し、０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、表題化合物（４００ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３６４．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：Ｎ－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－６－（トリフルオロメチル）－３－（トリメチルスタンニル）ピリジン－２－アミン（中間体３６－３）の合成
中間体３６－２（４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をキシレン（４ｍＬ）に溶解し、ヘキサメチルジスタンナン（７１６．９６ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２６．４４ｍｇ、１０９．４２μｍｏｌ）を加えた。反応液を１４０℃まで昇温し、窒素保護下、２時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、反応液に飽和フッ化カリウム溶液（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）、表題化合物（３２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：５－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物３６）の合成
中間体３６－３（３２０ｍｇ、７１１．９３μｍｏｌ）をキシレン（３ｍＬ）に溶解し、中間体１５－４（１５５．９４ｍｇ、７１１．９３μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８２．２７ｍｇ、７１．１９μｍｏｌ）を加えた。窒素保護下、反応液を１４０℃で１２時間攪拌しながら反応させた。反応液を減圧下で濃縮乾固し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：３５％～５５％、１２分）、表題化合物（２９．９ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３９３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ＝ ８．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２－７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）

実施例３７、５－（２，３－ジクロロフェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物３７）

ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－（２，３－ジクロロフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（中間体３７－２）の合成
中間体３７－１（２７３．７２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解した。窒素保護下、０℃で反応液にＮａＨ（１２２．８６ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、有効含有量６０％）を加え、３０分間撹拌した。０℃で反応液に中間体１５－１（４００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、２０℃で１６時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（カラム：ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）；移動相：１００％石油エーテル＠４０ｍＬ／ｍｉｎ）、表題化合物（５００ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ＝ ３８４．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：Ｎ－（２，３－ジクロロフェニル）－６－（トリフルオロメチル）－３－（トリメチルスタンニル）ピリジン－２－アミン（中間体３７－３）の合成
中間体３７－２（３００ｍｇ、７７７．２１μｍｏｌ）をキシレン（３ｍＬ）に溶解し、２０℃でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（８９．８１ｍｇ、７７．７２μｍｏｌ）及びヘキサメチルジスタンナン（１．０２ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、６４４．６５μＬ）を加えた。窒素保護下、反応液を１４０℃で１時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、反応液をフッ化セシウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（カラム：ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）１００％石油エーテル＠４０ｍＬ／ｍｉｎ）、表題化合物（２８３ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７０．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：５－（２，３－ジクロロフェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物３７）の合成
中間体３７－３（１５０ｍｇ、３１９．２１μｍｏｌ）及び中間体１５－４（１０４．８８ｍｇ、４７８．８２μｍｏｌ）をキシレン（２ｍＬ）に溶解し、２０℃でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５５．３３ｍｇ、４７．８８μｍｏｌ）を加え、窒素保護下、反応液を１４０℃で１６時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／テトラヒドロフラン＝１０：１）、次に、更に高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×７μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％アンモニア水ｖ／ｖ）、Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：４２％～６２％、１１分）、表題化合物（３３．２ｍｇ）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ ８．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２－７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１２．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３８、５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，７－ジメチル－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物３８）

ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－メチルピリジン－２－アミン（中間体３８－２）の合成
中間体２５－１（２ｇ、１３．７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、反応液を０℃まで降温し、ＮａＨ（１．１ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、有効含有量６０％）を加え、反応液を２５℃で０．５時間攪拌した。反応溶液を０℃まで降温し、中間体３８－１（２．８ｇ、１３．７９ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。室温で４ｈ撹拌した。その後、反応液を０℃まで降温し、氷水（１０ｍＬ）でゆっくりクエンチし、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過してから、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：３）により精製し、表題化合物（９００ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３１５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：Ｎ－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン（中間体３８－３）の合成
中間体３８－２（９００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（１．４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、その中に酢酸カリウム（５６０ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２０９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下、反応液を１００℃で１５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水（６０ｍＬ）及び酢酸エチル（８０ｍＬ）を順次に加え、有機相を水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）、表題化合物（２００ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３６３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：５－（２－（（２－クロロ－３－フルオロフェニル）アミノ）－６－メチルピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチル（中間体３８－４）の合成
中間体３８－３（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び中間体１５－４（１８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解し、その中にフッ化セシウム（２４９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下、反応液を１００℃で１６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した後、水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（４０ｍＬ）を順次に加え、有機相を水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン：メタノール＝５：１）、表題化合物（５５ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７５．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，７－ジメチル－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物３８）の合成
中間体３８－４（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、その中に１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）（１１２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で１５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８ ５μｍ×１０×１５０ｍｍ；移動相：Ａ：０．０５％ＴＦＡ ｖ／ｖ、Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：４０％～４５％、１２ｍｉｎ）、表題化合物（１５ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ - ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ - ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）．

実施例３９、７－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－１－メチル－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－オン（化合物３９）

ステップ１：５－クロロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（中間体３９－２）の合成
中間体３９－１（５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を無水１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、その中にビス（ピナコラート）ジボロン（７．４ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（４．８ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下、反応液を１００℃で１２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した後、水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を順次に加え、有機相を水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）、表題化合物（５ｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２５４．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：５－（２－アミノ－４－クロロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチル（中間体３９－３）の合成
中間体３９－２（２５ｍｇ、９８．６μｍｏｌ）及び中間体１５－４（２１．６ｍｇ、９８．６μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解し、その中にＰｄ（ｄｔｐｆ）Ｃｌ_２（６．４ｍｇ、９．８μｍｏｌ）及びＫ_３ＰＯ_４（６２．７ｍｇ、２９５．８μｍｏｌ）を加え、窒素保護下、反応液を１００℃で１２時間攪拌した。反応物を室温まで冷却した後、水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を順次に加え、有機相を水（５ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製し、表題化合物（１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２６６．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：７－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－１－メチル－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－オン（化合物３９）の合成
中間体３９－３（１０ｍｇ、３７．６μｍｏｌ）及び中間体３９－４（１１ｍｇ、５６．４μｍｏｌ）を無水１，４－ジオキサン溶液（５ｍＬ）に溶解し、その中にＰｄ_２（ｄｂａ）_３（３．４５ｍｇ、３．７μｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２４ｍｇ、７５μｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（２．１８ｍｇ、３．７６μｍｏｌ）を加え、窒素保護下、反応液を１００℃で１２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した後、反応液を濾過し、減圧下で濃縮乾固し、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し［ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８カラム ５μｍシリカ、直径３０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ；水（０．０５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３を含む）とアセトニトリルとの極性が減少する混合物を溶離液として使用し、アセトニトリルの勾配比は４０％～７０％であり、溶出時間は１５分である］、表題化合物（５．０ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３６２．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ - ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ - ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ - ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ - ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ３Ｈ）．

実施例４０、５－（２－メチルピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４（５Ｈ）－オン（化合物４０）

ステップ１：２－（（２－メチルピリジン）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－ギ酸（中間体４０－１）の合成
中間体３５－１（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、その中にＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１Ｍ、１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下し、滴下完了後－７８℃で１時間攪拌し、次いで反応液に３－アミノ－２－メチルピリジン（１１５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温まで自然に昇温し、３時間反応させた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（８ｍＬ）及び酢酸エチル（８ｍＬ×３）を順次に加え、有機相を水（８ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８ ５μｍ×１０×１５０ｍｍ；移動相：Ａ：水（０．２２５％ギ酸ｖ／ｖ）、Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：３０％～５０％）により精製し、表題化合物（１０５ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２９８．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：５－（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキサゾール－４－カルボン酸エチル（中間体４０－２）の合成
中間体４０－１（１０５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２２８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、０℃でその中にジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）（１９２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、添加後室温で１時間反応させ、０℃で中間体３５－３（４０ｍｇ、０．３５μｍｏｌ）を加え、添加後反応液を２５℃で２時間攪拌した。反応液に水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ×３）を順次に加え、有機相を飽和食塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）により精製し、表題化合物（７５ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：５－（２－メチルピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４（５Ｈ）－オン（化合物４０）の合成
中間体４０－２（５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、６０℃で３時間攪拌した。反応液を濾過し、分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８ ５μｍ×１０×１５０ｍｍ；移動相：Ａ：水（０．２２５％ギ酸ｖ／ｖ）、Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：３０％～５０％、１１ｍｉｎ）により精製し、表題化合物（１４ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）．

実施例４１、１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－５－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物４１）

ステップ１：３－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体４１－２）の合成
窒素保護下、中間体１５－１（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及び中間体４１－１（１８６．７４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、反応液にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３２３．１４ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２０℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を薄層クロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、表題化合物（２４７．９ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８７．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－５－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物４１）の合成
窒素保護下、中間体４１－２（１２７．４５ｍｇ、３３０．０９μｍｏｌ）を無水キシレン（６ｍＬ）に加え、反応液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３８．１４ｍｇ、３３．０１μｍｏｌ）及び中間体２０－１（１００ｍｇ、３３０．０９μｍｏｌ）を加えた。その後、窒素保護下、反応液を１４０℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応物を濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ギ酸）、Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２７％～４７％、１４分）、表題化合物（１５．３ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１４．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ８．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５－８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ３Ｈ）。

化合物４１（１３．６ｍｇ）を超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：Ａ：二酸化炭素；Ｂ：エタノール（０．１％アンモニア水）；Ｂ％：２５％；流速：７５ｍＬ／分）により調製分離し、化合物４１－Ｐ１（２．３ｍｇ、ＲＴ：３．５４７ｍｉｎ）及び化合物４１－Ｐ２（２．３ｍｇ、ＲＴ：３．９５４ｍｉｎ）を得た。

化合物４１－Ｐ１：
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ＝ ８．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１４．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物４１－Ｐ２：
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ＝ ８．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１４．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４２、５－（２－シクロプロピルピリジン－３－イル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物４２）

ステップ１：２－シクロプロピル－３－ニトロピリジン（中間体４２－３）の合成
窒素保護下、中間体４２－１（２．５ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ）及び中間体４２－２（４．６７ｇ、３１．５４ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）及び水（１７ｍＬ）に溶解し、反応液に炭酸セシウム（１０．２８ｇ、３１．５４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５７６．９０ｍｇ、７８８．４３μｍｏｌ）を加えた。窒素保護下、反応液を９０℃で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液に水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をｆｌａｓｈにより精製し（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈクロマトグラフィーカラム、勾配 ０～１２％ 酢酸エチル／石油エーテル＠８０ｍＬ／分）、表題化合物（２．０ｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １６４．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：２－シクロプロピルピリジン－３－アミン（中間体４２－４）の合成
窒素保護下、中間体４２－３（２．００ｇ、１２．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）に溶解し、反応液に鉄粉（３．３９ｇ、６０．７６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（６．５０ｇ、１２１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。窒素保護下、反応液を２５℃で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液に水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈクロマトグラフィーカラム、勾配 ０～１５％ 酢酸エチル／石油エーテル＠４０ｍＬ／分）、表題化合物（２５４．７ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １３４．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：３－ブロモ－Ｎ－（２－シクロプロピルピリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（中間体４２－５）の合成
窒素保護下、中間体４２－４（１５４．５６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、０℃まで降温した後、反応液にＮａＨ（６９．１１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、有効含有量６０％）を加え、反応液を０℃で３０分間撹拌した。また、中間体１５－１（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下、反応液を２０℃で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈクロマトグラフィーカラム、勾配 ０～１３％ 酢酸エチル／石油エーテル＠４０ｍＬ／分）、表題化合物（６０．９ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３５７．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：５－（２－シクロプロピルピリジン－３－イル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物４２）の合成
窒素保護下、中間体４２－５（５８．１４ｍｇ、１６２．３３μｍｏｌ）を無水キシレン（２ｍＬ）に加え、反応液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４１．９６ｍｇ、３６．３１μｍｏｌ）及び中間体２０－１（１１０．００ｍｇ、３６３．１０μｍｏｌ）を加えた。窒素保護下、反応液を１４０℃で１６時間攪拌した。反応終了後、反応物を濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ギ酸）、Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１６％～３６％、１２分）、表題化合物（１９．１ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ８．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．３， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．４， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０－１．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．１５－１．０７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９０－０．８２ （ｍ， １Ｈ）， ０．７９－０．７０ （ｍ， １Ｈ）， ０．６５－０．５５ （ｍ， １Ｈ）

化合物４２（１７．０ｍｇ）を超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：Ａ：二酸化炭素；Ｂ：エタノール（０．１％アンモニア水）；Ｂ％：３０％；流速：７０ｍＬ／分）により調製分離し、化合物４２－Ｐ１（３．３ｍｇ、ＲＴ：４．３５０ｍｉｎ）及び化合物４２－Ｐ２（３．４ｍｇ、ＲＴ：４．０７３ｍｉｎ）を得た。

化合物４２－Ｐ１：
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ＝ ８．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０－１．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．１６－１．０９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９１－０．８３ （ｍ， １Ｈ）， ０．８０－０．７２ （ｍ， １Ｈ）， ０．６４－０．５６ （ｍ， １Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物４２－Ｐ２：
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ＝ ８．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０－１．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．１６－１．０９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９１－０．８４ （ｍ， １Ｈ）， ０．８０－０．７１ （ｍ， １Ｈ）， ０．６４－０．５６ （ｍ， １Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４３、５－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物４３）

ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（中間体４３－２）の合成
窒素保護下、中間体１５－１（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及び中間体４３－１（１４３．９１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、反応液にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３２２．６０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２０℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を薄層クロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、表題化合物（１２６．３ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４８．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：５－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物４３）の合成
窒素保護下、中間体４３－２（１１５．２４ｍｇ、３３０．０９μｍｏｌ）を無水キシレン（６ｍＬ）に加え、反応液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３８．１４ｍｇ、３３．０１μｍｏｌ）及び中間体２０－１（１００ｍｇ、３３０．０９μｍｏｌ）を加えた。その後、窒素保護下、反応液を１４０℃で１６時間攪拌した。反応終了後、反応物を濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ギ酸）、Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２５％～４５％、１４分）、その後、分取超臨界流体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［Ａ：二酸化炭素、Ｂ：エタノール；Ｂ％：２０％）、化合物４３－Ｐ１（１．０ｍｇ、ＲＴ：３．４３２ｍｉｎ）及び化合物４３－Ｐ２（１．５ｍｇ、ＲＴ：３．６４３ｍｉｎ）を得た。

化合物４３－Ｐ１：
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ８．９１ ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１－７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８ （ｓ， ３Ｈ）。

化合物４３－Ｐ２：
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ８．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７６ （ｓ， ３Ｈ）。

実施例４４、５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－１－（メチル－ｄ_３）－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物４４）

ステップ１：５－ブロモ－１－（メチル－ｄ_３）－１Ｈ－イミダゾール－４－ギ酸メチル（中間体４４－２）の合成
０℃で、中間体４４－１（３００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）にＮａＨ（１１７．０６ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、有効含有量６０％）を加え、３０ｍｉｎ撹拌しながら反応させ、重水素化ヨードメタン（４１５．４１ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を加え、添加後２０℃で１６時間撹拌した。反応終了後、メタノール（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、反応液を減圧下で濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムにより精製し（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルカラム、溶離剤：１５～７０％ 酢酸エチル／石油エーテル勾配溶出＠４０ｍＬ／ｍｉｎ）、表題化合物（２７０ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２２２．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ＝ ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ４．０３－３．８２ （ｓ， ３Ｈ）。

ステップ２：５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－１－（メチル－ｄ_３）－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物４４）の合成
中間体４４－２（８０ｍｇ、３６０．２７μｍｏｌ）、中間体２５－３（１６３．３７ｍｇ、３６０．２７μｍｏｌ）をキシレン（８ｍＬ）に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４１．６３ｍｇ、３６．０３μｍｏｌ）を加え、窒素保護下、１４０℃で１６時間撹拌した。反応終了後、２０℃まで冷却し、減圧下で濃縮乾固し、残留物を薄層クロマトグラフィーにより精製し（テトラヒドロフラン：ジクロロメタン＝１：１）、その後、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（ギ酸条件；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ギ酸）、Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：３０％～５０％、１４ｍｉｎ）、表題化合物（４１．６ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４００．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ＝ ８．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８－７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８－７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６－７．２７ （ｍ， １Ｈ）。

実施例４５、１－メチル－５－（２－メチルピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－オン（化合物４５）の合成

ステップ１：２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン（中間体４５－２）の合成
中間体４５－１（５ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（６．３５ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、その中に酢酸カリウム（４．０９ｇ、４１．６６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．５２ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下、反応液を８０℃で４時間撹拌し、反応物を室温まで冷却した後、水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を順次に加え、有機相を水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、表題化合物（５．２２ｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２８８．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：５－（２－アミノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチル（中間体４５－３）の合成
中間体４５－２（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及び中間体１５－４（３１８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、その中にリン酸カリウム（６１６ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２（９５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下、反応液を１００℃で４時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した後、水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を順次に加え、有機相を水（５ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を分取薄層クロマトグラフィーにより分離精製し（ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）、表題化合物（２００ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３００．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：１－メチル－５－（２－メチルピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－オン（化合物４５）の合成
中間体４５－３（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び中間体４５－４（６９ｍ、０．４ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、その中に炭酸セシウム（１９６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下、反応液を１００℃で１２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した後、反応液を濾過し、減圧下で濃縮乾固し、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し［ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８カラム ５μｍシリカ、直径３０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ；水（０．０５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３を含む）とアセトニトリルとの極性が減少する混合物を溶離液として使用し、アセトニトリルの勾配比は５５％～７５％であり、溶出時間は１２分である］、表題化合物（８ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３５９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．７１ - ８．６９ （ｍ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ - ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ - ７．７０ （ｍ， １Ｈ），７．５７ - ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）．

実施例４６、７－クロロ－１－メチル－５－（２－メチルピリジン－３－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－オン（化合物４６）

ステップ１：５－クロロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（中間体４６－２）の合成
反応物４６－１（５ｇ、２４．２２ｍｍｏｌ）を無水１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、その中にビス（ピナコラート）ジボロン（（ＢＰｉｎ）_２）（７．３８ｇ、２９．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．７７ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（４．７５ｇ、４８．４３ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下、反応液を１００℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応物を室温まで冷却した後、水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を順次に加え、有機相を水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）、表題化合物（５ｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２５４．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：５－（２－アミノ－４－クロロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチル（中間体４６－３）の合成
中間体４６－２（１．７５ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）及び中間体１５－４（１ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解し、その中にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．１ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）及びＫ_３ＰＯ_４（１．９ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下、反応液を１００℃で１２時間攪拌した。反応終了後、反応物を室温まで冷却した後、水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を順次に加え、静置して分層した後に有機相を分離し、有機相を水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）、表題化合物（０．８ｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２６６．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ３：７－クロロ－１－メチル－５－（２－メチルピリジン－３－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－オン（化合物４６）の合成
中間体４６－３（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び２－メチル－３－ブロモ－ピリジン（１４４．５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を無水トルエン（５ｍＬ）に溶解し、その中にＰｄ_２（ｄｂａ）_３（５１ｍｇ、５６μｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３６０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及び４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（３２．７ｍｇ、５６μｍｏｌ）を加えた。窒素保護下、反応液を１００℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応物を室温まで冷却した後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、粗製品を得て、また分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し［ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８カラム、５μｍ、シリカ、直径３０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ；水（０．０５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３を含む）とアセトニトリルとの極性が減少する混合物を溶離液として使用し、アセトニトリルの勾配比は４０％～７０％であり、溶出時間は１５分である］、表題化合物（２１．４ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３２５．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．６９ － ８．６７ （ｍ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ － ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）．

化合物４６（２１ｍｇ）を超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ；移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：エタノール（０．１％アンモニア水）Ｂ％：４０％）により調製し、化合物４６－Ｐ１（５．２ｍｇ、ＲＴ：１．５１９ｍｉｎ）及び化合物４６－Ｐ２（５．８ｍｇ、ＲＴ：２．０２５ｍｉｎ）を得た。

化合物４６－Ｐ１：
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ＝ ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．９， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３２５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物４６－Ｐ２：
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ＝ ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３２５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４７、７－クロロ－１－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－オン（化合物４７）

ステップ１：７－クロロ－１－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－オン（化合物４７）の合成
中間体４６－３（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び２－トリフルオロメチル－３－ブロモ－ピリジン（１８９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を無水トルエン（５ｍＬ）に溶解し、その中にＰｄ_２（ｄｂａ）_３（５１ｍｇ、５６μｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３６０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及び４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（３２．７ｍｇ、５６μｍｏｌ）を加えた。窒素保護下、反応液を１００℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応物を室温まで冷却した後、反応液を濾過し、減圧下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、粗製品を得て、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し［ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８カラム、５μｍ、シリカ、直径３０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ；水（０．０５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３を含む）とアセトニトリルとの極性が減少する混合物を溶離液として使用し、アセトニトリルの勾配比は４０％～７０％であり、溶出時間は１５分である］、表題化合物（３７．７ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．００ － ８．９８ （ｍ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ３Ｈ）．

化合物４７（３５ｍｇ）を超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：イソプロパノール（０．１％アンモニア水）；Ｂ％：３５％；流速：７０ｍＬ／分）により調製し、化合物４７－Ｐ１（７．６ｍｇ、ＲＴ：１．３８５ｍｉｎ）及び化合物４７－Ｐ２（１０．６ｍｇ、ＲＴ：１．７８６ｍｉｎ）を得た。

化合物４７－Ｐ１：
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ＝ ８．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０－８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４－７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物４７－Ｐ２：
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ＝ ８．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０－８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４－７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．９， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４８、５－（２－シクロプロピルピリジン－３－イル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－オン（化合物４８）

中間体４５－３（２５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－２－シクロプロピルピリジン（１８１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を無水トルエン溶液（３ｍＬ）に溶解し、その中に炭酸セシウム（５４１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（９６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（７６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下、反応液を１００℃で４ｈ撹拌した。反応終了後、反応物を室温まで冷却した後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し［ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８カラム、５μｍ、シリカ、直径３０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ；水（０．０５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３を含む）とアセトニトリルとの極性が減少する混合物を溶離液として使用し、アセトニトリルの勾配比は５５％～７５％であり、溶出時間は１２分である］、表題化合物（９０ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．６７ - ８．６４ （ｍ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ - ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ - ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ - ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ - １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ - １．０９ （ｍ， １Ｈ）， ０．７８ - ０．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６２ - ０．５３ （ｍ， １Ｈ）．

化合物４８（９０ｍｇ）を超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：エタノール（０．１％アンモニア水）；Ｂ％：２０％；流速：７０ｍＬ／分）により調製し、化合物４８－Ｐ１（３１．３ｍｇ、ＲＴ：３．２５７ｍｉｎ）及び化合物４８－Ｐ２（３３．２ｍｇ、ＲＴ：３．５６４ｍｉｎ）を得た。

化合物４８－Ｐ１：
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ＝ ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６－７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０－７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０－１．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．２５－１．２０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５－０．９０ （ｍ， １Ｈ）， ０．８４－０．８０ （ｍ， １Ｈ）， ０．７５－０．６０ （ｍ， １Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物４８－Ｐ２：
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ＝ ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７－７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０－１．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．２６－１．１８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５－０．８７ （ｍ， １Ｈ）， ０．８７－０．７９ （ｍ， １Ｈ）， ０．７２－０．６３ （ｍ， １Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４９、７－クロロ－５－（２－シクロプロピルピリジン－３－イル）－１－メチル－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－オン（化合物４９）

中間体４６－３（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－２－シクロプロピルピリジン（１４４．５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を無水トルエン（５ｍＬ）に溶解し、その中にＰｄ_２（ｄｂａ）_３（５１ｍｇ、５６μｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３６０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及び４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（３２．７ｍｇ、５６μｍｏｌ）を加えた。

窒素保護下、反応液を１００℃で１２時間攪拌した。反応物を室温まで冷却した後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、粗製品を得て、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し［ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８カラム、５μｍ、シリカ、直径３０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ；水（０．０５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３を含む）とアセトニトリルとの極性が減少する混合物を溶離液として使用し、アセトニトリルの勾配比は４０％～７０％であり、溶出時間は１５分である］、表題化合物（７３．３ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３５１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．６４－８．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３－１．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ - ０．９８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９０－０．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９－０．６２ （ｍ， １Ｈ）．

化合物４９（７３ｍｇ）を超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：（Ｓ，Ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：メタノール（０．１％アンモニア水）、Ｂ％：５５％）により調製し、化合物４９－Ｐ１（１７ｍｇ、ＲＴ：２．３８５ｍｉｎ）及び化合物４９－Ｐ２（２１．２ｍｇ、ＲＴ：３．８５５ｍｉｎ）を得た。

化合物４９－Ｐ１：
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ＝ ８．６５－８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０－７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０－１．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．２５－１．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．０５－０．９０ （ｍ， １Ｈ）， ０．８８－０．８０ （ｍ， １Ｈ）， ０．７５－０．７０ （ｍ， １Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３５１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物４９－Ｐ２：
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ＝ ８．６５－８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０－７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０－１．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．２０－１．１０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９－０．８４ （ｍ， １Ｈ）， ０．８３－０．７５ （ｍ， １Ｈ）， ０．７４－０．６８ （ｍ， １Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３５１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５０、５－（２－クロロフェニル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物５０）

ステップ１：１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－ギ酸メチル（中間体５０－３）の合成
２５℃で、中間体５０－１（５ｇ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）溶液に溶解し、その中に炭酸カリウム（１６．４４ｇ）及び中間体５０－２（１１．３８ｇ）を加え、窒素保護下、反応液を２５℃で１６時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液に水（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を順次に加え、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（０～５０％テトラヒドロフラン／石油エーテル、４０ｍＬ／分）、表題化合物（６．５ｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ＝ ２８４．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：５－ブロモ－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－ギ酸メチル（中間体５０－４）の合成
２５℃で、中間体５０－３（６．５ｇ）を酢酸（１３０ｍＬ）に溶解し、その中にＮ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（４．０７ｇ）を加え、窒素保護下、反応液を６０℃で１６時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝７に調整し、水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）を順次に加え、有機相を水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、減圧下で濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィーにより精製し（０～３０％テトラヒドロフラン／石油エーテル、６０ｍＬ／分）、表題化合物（１ｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ＝ ３６２．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：３－ブロモ－Ｎ－（２－クロロフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（中間体５０－５）の合成
ｏ－クロロアニリン（２．９４ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（５０ｍＬ）に溶解し、０～５℃で水素化ナトリウム（６０％）（１．１５ｇ）を加え、反応液を０℃で０．５ｈ撹拌し、反応液に中間体１５－１（５ｇ）を加え、添加後室温で１２時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）にゆっくり注ぎ、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧下で濃縮乾固し、残留物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製し（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、表題化合物（３．５ｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３５１．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：Ｎ－（２－クロロフェニル）－６－（トリフルオロメチル）－３－（トリメチルスタンニル）ピリジン－２－アミン（中間体５０－６）の合成
中間体５０－５（５００ｍｇ）及びヘキサメチルジスズ（７００ｍｇ）を無水キシレン溶液（５ｍＬ）に溶解し、その中にＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１６４ｍｇ）を加え、窒素保護下、反応液を１２０℃で１時間攪拌した。反応物を室温まで冷却した後、水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を順次に加え、有機相を水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥した。分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）により、表題化合物（３００ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４３７．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ５：１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－５－（２－クロロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（中間体５０－７）の合成
２５℃で、中間体５０－６（６０ｍｇ）をキシレン（１ｍＬ）溶液に溶解し、その中に触媒Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１９．０８ｍｇ）及び中間体５０－４（７１．９１ｍｇ）を加え、窒素保護下、反応液を１４０℃で１６時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応物を室温まで冷却した後、水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を順次に加え、有機相を水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下で濃縮乾固し、分取薄層クロマトグラフィーにより精製し（シリカ、石油エーテル／テトラヒドロフラン＝５／１）、表題化合物（６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ＝ ５２３．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ６：５－（２－クロロフェニル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物５０）の合成
２０℃で、中間体５０－７（５０ｍｇ）を無水メタノール（１ｍＬ）溶液に溶解し、反応液にフッ化セシウム（１４５．２２ｍｇ）を加え、窒素保護下、反応液を２０℃で１５ｈ撹拌した。反応終了後、減圧下で濃縮乾固した。水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を順次に加え、有機相を水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下で濃縮乾固し、高速液体クロマトグラフィーにより精製し（酸性条件、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：Ａ：水（０．２２５％ギ酸）、Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：２４％～４４％、１２分）、表題化合物（８．１ｍｇ）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ ８．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７－７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２－７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３－３．８５ （ｍ， ２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ＝ ４０９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５１、５－（２－クロロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）オキサゾール［５，４－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４（５Ｈ）－オン（化合物５１）

ステップ１：４－（２－（（２－クロロフェニル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキサゾール－５－カルボン酸エチル（中間体５１－２）の合成
中間体５０－６（５００ｍｇ）及び中間体５１－１（７００ｍｇ）を無水キシレン溶液（５ｍＬ）に溶解し、その中にＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５３．０５ｍｇ）を加え、窒素保護下、反応液を１４０℃で４時間攪拌した。反応物を室温まで冷却した後、水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を順次に加え、有機相を水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥した。分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により、表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１２．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：５－（２－クロロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）オキサゾール［５，４－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４（５Ｈ）－オン（化合物５１）の合成
中間体５１－２（１００ｍｇ）を無水アセトニトリル溶液（２ｍＬ）に溶解し、その中にＫ_３ＰＯ_４（２５７ｍｇ）を加え、窒素保護下、反応液を２５℃で２時間攪拌した。反応物を室温まで冷却した後、反応液を濾過し、減圧下で濃縮乾固し、高圧分取クロマトグラフィーにより精製し［ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８カラム ５μｍシリカ、直径３０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ；水（０．０５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３を含む）とアセトニトリルとの極性が減少する混合物を溶離液として使用し、アセトニトリルの勾配比は５０％～８０％であり、溶出時間は１５分である］、表題化合物（２０．０ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３６６．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ - ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ - ７．５８ （ｍ， ３Ｈ）．

実施例５２、３－（１－メチル－４－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，４－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－５－イル）ベンゾニトリル（化合物５２）

ステップ１：３－（（３－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ベンゾニトリル（中間体５２－２）の合成
反応物５２－１（１１３．４０ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、反応物１５－１（２５０ｍｇ）を加えた。反応液を６０℃で１２時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、反応液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ×３回）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）、表題化合物（１９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ＝ ３４１．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：３－（１－メチル－４－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，４－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－５－イル）ベンゾニトリル（化合物５２）の合成
中間体５２－２（１９０ｍｇ）をキシレン（３ｍＬ）に溶解し、中間体２０－１（１６８．２５ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６４．１８ｍｇ）を加えた。反応液を１４０℃まで昇温し、窒素保護下、１２ｈ攪拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：２６％～４６％、１２分）、表題化合物（６．１ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ＝ ３７０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ_４） δ ＝ ８．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２－７．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ３Ｈ）

実施例５３、５－（２－クロロフェニル）－１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物５３）

ステップ１：２－（５－（２－クロロフェニル）－４－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－１－イル）エチルメタンスルホナート（中間体５３－１）の合成
２５℃で、化合物５０（１００ｍｇ）を無水ジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に溶解し、その中にトリエチルアミン（４９．５１ｍｇ）を加え、反応系の温度を０℃に下げ、メタンスルホニルクロリド（５６．０５ｍｇ）を無水ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、反応液にゆっくり加え、窒素保護下、反応液を２５℃で３時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、有機相を減圧下で濃縮乾固し、表題化合物（１０８ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ＝ ４８７．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：５－（２－クロロフェニル）－１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物５３）の合成
２０℃で、中間体５３－１（３６ｍｇ）を無水ジオキサン（１ｍＬ）溶液に溶解し、反応液にジメチルアミン水溶液（４１６．７１ｍｇ）を加えた。窒素保護下、反応液を１００℃で４時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、有機相を減圧下で濃縮乾固し、残留物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し（酸性条件、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：Ａ：水（０．２２５％ギ酸）、Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：１２％～３２％、１２分）、表題化合物（８．８ｍｇ）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ_４） δ ＝ ８．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝１．６， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９－７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝１．８， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６－４．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ＝ ４３６．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５４、５－（２－クロロフェニル）－１－（２－（メチルアミノ）エチル）－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物５４）

２０℃で、中間体５３－１（３６ｍｇ）を無水ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、反応液にメチルアミン水溶液（１１４．８２ｍｇ）を加えた。窒素保護下、１００℃で４時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、有機相を減圧下で濃縮乾固し、残留物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し（酸性条件、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：Ａ：水（０．２２５％ギ酸）、Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：７％～２７％、１２分）、表題化合物（５．３ｍｇ）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ_４） δ ＝ ８．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３－７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．４， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｔ， Ｊ ＝１．３， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９－６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２－３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ＝ ４２２．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５５、１－（２－アミノエチル）－５－（２－クロロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物５５）

２０℃で、中間体５３－１（３６ｍｇ）を無水ジオキサン（１ｍＬ）溶液に溶解し、反応液にアンモニア水溶液（３９２．６４ｍｇ）を加えた。窒素保護下、反応液を１００℃で４時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、有機相を減圧下で濃縮乾固し、残留物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し（酸性条件、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：Ａ：水（０．２２５％ギ酸）、Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：１７％～３７％、１２分）、表題化合物（５．３ｍｇ）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ_４） δ ＝ ８．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５－７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．３， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．０， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９－４．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ＝ ４０８．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５６、５－（２－クロロフェニル）－１，７－ジメチル－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物５６）

ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－（２－クロロフェニル）－６－メチルピリジン－２－アミン（中間体５６－３）の合成
反応物５６－２（３．７ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、０℃で反応液に水素化ナトリウム（１．９ｇ）を加え、室温で３０ｍｉｎ撹拌した。反応液を０℃まで冷却し、反応物５６－１（５ｇ）を加えた。窒素保護下、反応液を２５℃で６時間攪拌した。反応終了後、反応物を０℃まで冷却した後、水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）を順次に加え、有機相を水（６０ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）、表題化合物（６ｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２９７．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

ステップ２：Ｎ－（２－クロロフェニル）－６－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン（中間体５６－４）の合成
中間体５６－３（３ｇ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（５．１ｇ）を１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解し、その中に酢酸カリウム（２．９ｇ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７３８ｍｇ）を加えた。窒素保護下、反応液を１００℃で１５時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却した後、水（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（９０ｍＬ）を順次に加え、有機相を水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８ ５μｍ×１０×１５０ｍｍ；移動相：Ａ：０．０５％ＴＦＡ ｖ／ｖ、Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：４０％～４５％、１５ｍｉｎ）、表題化合物（８００ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

ステップ３：５－（２－（（２－クロロフェニル）アミノ）－６－メチルピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチル（中間体５６－５）の合成
中間体５６－４（２００ｍｇ）及び中間体１５－４（１９５ｍｇ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解し、その中にフッ化セシウム（２６７ｍｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（３９ｍｇ）を加え、窒素保護下、反応液を１００℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応物を室温まで冷却した後、水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（４０ｍＬ）を順次に加え、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）、表題化合物（７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３５７．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

ステップ４：５－（２－クロロフェニル）－１，７－ジメチル－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物５６）の合成
中間体５６－５（７０ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、その中に１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）（８９ｍｇ）を加え、窒素保護下、反応液を２５℃で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液に水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（４０ｍＬ）を順次に加え、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し［ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８カラム ５μｍシリカ、直径３０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ；水（０．０５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３を含む）とアセトニトリルとの極性が減少する混合物を溶離液として使用し、アセトニトリルの勾配比は４０％～７５％であり、溶出時間は１３分である］、表題化合物（４ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３２５．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）．

実施例５７、１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物５７）

ステップ１：３－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン－２－アミン（中間体５７－２）の合成
中間体１５－１（２００ｍｇ）及び反応物５７－１（１２３．７３ｍｇ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、その中にナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１８４．５０ｍｇ）を加え、反応液を２５℃で１６ｈ撹拌した。反応終了後、反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機層を減圧下で濃縮乾固し、残留物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、表題化合物（６１．６ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８４．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物５７）の合成
中間体５７－２（６０ｍｇ）及び中間体２０－１（４７．２ｍｇ）をキシレン（１ｍＬ）に溶解し、その中にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８．０ｍｇ）を加え、窒素保護下、反応液を１４０℃で１６ｈ攪拌した。反応終了後、反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

濾過後、有機層を減圧下で濃縮乾固し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製した（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：Ａ：水（０．２２５％ギ酸ｖ／ｖ）、Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：２３％～５３％、１２ｍｉｎ）。また、超臨界流体クロマトグラフィーにより分離し（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［Ａ：二酸化炭素、Ｂ：０．１％アンモニア水／エタノール］；Ｂ％：３５％）、化合物５７－Ｐ１（１．９ｍｇ、ＲＴ：３．８０５ｍｉｎ）及び化合物５７－Ｐ２（１．９ｍｇ、ＲＴ：４．１１２ｍｉｎ）を得た。

化合物５７－Ｐ１：
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１３．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ８．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９－７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０－７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ３Ｈ）。

化合物５７－Ｐ２：
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１３．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ８．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７－７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８－７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ３Ｈ）。

実施例５８、５－（２－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物５８）

ステップ１：２－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）アニリン（中間体５８－２）の合成
２５℃で、反応物５８－１（１ｇ）を無水アセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に溶解し、その中にＮ－クロロスクシンイミド（８３９．１３ｍｇ）を加え、窒素保護下、反応液を８０℃で１６時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）を加え、飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ×２回）で洗浄し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧下で濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（０～５％ 酢酸エチル／石油エーテル、６０ｍＬ／分）、表題化合物（８３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ＝ １９３．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：３－ブロモ－Ｎ－（２－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（中間体５８－３）の合成
２５℃で、中間体５８－２（７３０ｍｇ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）溶液に溶解し、温度を０℃まで下げ、その中に水素化ナトリウム（３０１．６６ｍｇ）をゆっくり加え、３０分間撹拌した後、中間体１５－１（９８２．１４ｍｇ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に溶解し、反応系に加え、窒素保護下、反応液を２５℃で１６時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、温度を０℃まで下げ、水（５ｍＬ）を加え、また反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）を加え、飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ×２回）で洗浄し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧下で濃縮乾固し、表題化合物（１．５ｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ＝ ４１７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：Ｎ－（２－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）－３－（トリメチルスタンニル）ピリジン－２－アミン（中間体５８－４）の合成
２０℃で、中間体５８－３（３００ｍｇ）を無水キシレン（３ｍＬ）溶液に溶解し、反応液にＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（８３．０２ｍｇ）及びヘキサメチルジスタンナン（４７０．７８ｍｇ）を加えた。窒素保護下、反応液を１４０℃で１６時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、反応液に飽和フッ化セシウム溶液（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、また酢酸エチル（１０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２回）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧下で濃縮乾固し、残留物を薄層クロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、表題化合物（８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ＝ ５０３．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：５－（２－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物５８）の合成
２０℃で、中間体５８－４（８０ｍｇ）を無水キシレン（１ｍＬ）溶液に溶解し、反応液にＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１８．４３ｍｇ）及び中間体１５－４（３４．９４ｍｇ、１５９．５３μｍｏｌ）を加えた。窒素保護下、１４０℃で１６時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２回）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧下で濃縮乾固し、残留物を高速液体クロマトグラフィーにより精製した（酸性条件、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：Ａ：水（０．２２５％ギ酸）、Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：３２％～５２％、１２分）。また、超臨界流体クロマトグラフィーにより更に精製し（塩基性条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％アンモニア水］、Ｂ：エタノール；Ｂ％：４０％～４０％）、化合物５８－Ｐ１（１．５ｍｇ、ＲＴ：２．４９５ｍｉｎ）及び化合物５８－Ｐ２（１．９ｍｇ、ＲＴ：３．１７６ｍｉｎ）を得た。

化合物５８－Ｐ１
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ_４） δ ＝ ８．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３－７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４－６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ＝ ４４５．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物５８－Ｐ２
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ_４） δ ＝ ８．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３－７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４－６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ＝ ４４５．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５９、５－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物５９）

ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（中間体５９－２）の合成
２５℃で、中間体５９－１（２３．６４ｍｇ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホ ムアミド（０．５ｍＬ）溶液に溶解し、温度を０℃まで下げ、その中に水素化ナトリウム（１５．３６ｍｇ）をゆっくり加え、３０分間撹拌した後、中間体１５－１（５００ｍｇ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液に溶解し、反応系に加え、窒素保護下、反応液を２５℃で１６時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、温度を０℃まで下げ、水素化ナトリウムを水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）を加え、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機層を減圧下で濃縮乾固し、残留物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／テトラヒドロフラン＝１０／１）、表題化合物（４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ＝ ３４６．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：５－（４－（メトキシフェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物５９）の合成
２０℃で、中間体５９－２（４０ｍｇ）を無水キシレン（１ｍＬ）に溶解し、反応液にＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１３．３２ｍｇ）及び中間体２０－１（３４．９１ｍｇ）を加えた。窒素保護下、１４０℃で１６時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２回）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を高速液体クロマトグラフィーにより精製し（酸性条件、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：Ａ：水（０．２２５％ギ酸）、Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：２１％～４１％、１２分）、表題化合物（２．２ｍｇ）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ_４） δ ＝ ８．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４－７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５－７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ＝ ３７５．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６０、１－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４（５Ｈ）－オン（化合物６０）。

ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（中間体６０－２）の合成
２５℃で中間体６０－１（１８．６５ｍｇ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、０℃まで降温した後、反応液に水素化ナトリウム（２３．０４ｍｇ）を加え、窒素保護下、反応液を０℃で３０分間撹拌し、反応液に中間体１５－１（５０ｍｇ）を加えた。窒素保護下、２０℃で１６時間撹拌した。反応終了後、温度を０℃まで下げ、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２回）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機層を減圧下で濃縮乾固し、残留物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：テトラヒドロフラン＝１：１）、表題化合物（４５ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ＝ ３２０．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３－（トリメチルスタンニル）ピリジン－２－アミン（中間体６０－３）の合成
２５℃で、中間体６０－２（４５ｍｇ）を無水キシレン（１ｍＬ）に溶解し、反応液にＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１６．１９ｍｇ）及びヘキサメチルジスタンナン（９１．８３ｍｇ）を加えた。窒素保護下、１４０℃で１６時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液に飽和フッ化セシウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２回）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧下で濃縮乾固し、残留物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：テトラヒドロフラン＝１：１）、表題化合物（４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ＝ ４０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：１－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４（５Ｈ）－オン（化合物６０）の合成
２５℃で、中間体６０－３（２８ｍｇ）を無水キシレン（１ｍＬ）に加え、反応液にＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（７．９９ｍｇ）及び中間体１５－４（２２．７１ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、反応液を１４０℃で１６時間反応させた。反応終了後、反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ギ酸）、Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１７％～２７％、１２分）、表題化合物（１．１ｍｇ）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ_４） δ ＝ ８．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ＝ ３４９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６１、５－（２－クロロフェニル）－１－エチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物６１）

ステップ１：５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－ギ酸メチル（中間体６１－２）の合成
中間体６１－１（３００ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（６０６．７５ｍｇ）を２０℃で加え、０．５ｈ撹拌しながら反応させ、ヨードエタン（２７３．８９ｍｇ）を加え、反応液を５０℃で１６ｈ撹拌した。反応終了後、濾過して濾液を得て、減圧下で濃縮乾固し、残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）でパルプ化スラリー化させ、再び濾過して濾液を得て、減圧下で濃縮乾固した。残留物を薄層クロマトグラフィーにより精製し（テトラヒドロフラン：石油エーテル＝２：１）、表題化合物（１３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２３３．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ２：５－（２－クロロフェニル）－１－エチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物６１）の合成
中間体６１－２（５６ｍｇ）及び中間体５０－６（１０４．６３ｍｇ）をキシレン（５ｍＬ）に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２７．７７ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、１４０℃で１６時間攪拌しながら反応させた。その後、反応液を２０℃まで降温し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４０．４４ｍｇ）を加え、９０℃で１６時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固し、残留物を薄層クロマトグラフィーにより精製し（テトラヒドロフラン：石油エーテル＝３：１）、その後、高速液体クロマトグラフィーにより精製し（ギ酸条件；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ギ酸）、Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２８％～４８％、１２ｍｉｎ）、表題化合物（１．６ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３９３．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ_４） δ ＝ ８．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９－７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８－７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６－７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例６２、５－（２，４－ジクロロフェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物６２）

ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－（２，４－ジクロロフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（中間体６２－２）の合成
反応物６２－１（２７３．７２ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解した。窒素保護下、０℃で反応液に水素化ナトリウム（１２２．８６ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。０℃で反応液に中間体１５－１（４００ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を加え、２０℃で１６時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧下で濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈカラム、勾配 ０％ 酢酸エチル／石油エーテル＠４０ｍＬ／ｍｉｎ）、表題化合物（５００ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８４．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：Ｎ－（２，４－ジクロロフェニル）－６－（トリフルオロメチル）－３－（トリメチルスタンニル）ピリジン－２－アミン（中間体６２－３）の合成
中間体６２－２（３００ｍｇ）をキシレン（３ｍＬ）に溶解し、２０℃でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（８９．８１ｍｇ）及びヘキサメチルジスタンナン（１．０２ｇ）を加えた。窒素保護下、反応液を１４０℃で１時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を飽和フッ化セシウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈカラム、石油エーテル＠４０ｍＬ／ｍｉｎ）、表題化合物（１９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７０．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：５－（２，４－ジクロロフェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物６２）の合成
中間体６２－３（１５０ｍｇ）及び中間体１５－４（１０４．８８ｍｇ）をキシレン（２ｍＬ）に溶解し、２０℃でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５５．３３ｍｇ）を加え、窒素保護下、反応液を１４０℃で１６時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製した（石油エーテル：テトラヒドロフラン＝１０：１）。更に高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％アンモニア水ｖ／ｖ）、Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：４５％～６５％、１１分）、表題化合物（１０．２ｍｇ）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８－７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１－７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１２．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６３、５－（３－フルオロフェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物６３）

ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（中間体６３－２）の合成
反応物６３－１（１２８．００ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解した。窒素保護下、０℃で反応液に水素化ナトリウム（６９．１１ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。０℃で反応液に中間体１５－１（３００ｍｇ）を加え、２０℃で１６時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈカラム、石油エーテル＠６０ｍＬ／ｍｉｎ）、表題化合物（１１７ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３３４．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：５－（３－フルオロフェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物６３）の合成
中間体６３－２（１００ｍｇ）及び中間体２０－１（１２０．５４ｍｇ）をキシレン（８ｍＬ）に溶解し、２０℃でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３４．４８ｍｇ）を加え、窒素保護下、１４０℃で１６時間攪拌しながら反応させた。反応液を減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィーにより精製した（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）。また、更に高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ギ酸ｖ／ｖ）、Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：３８％～５８％、１１分）、表題化合物（８．７ｍｇ）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．５， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．８， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ２．１， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．９， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３６３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６４、１－メチル－５－（ピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物６４）

ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（中間体６４－２）の合成
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５３８．６１ｍｇ）を中間体１５－１（５００ｍｇ）と中間体６４－１（１８０．７ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応液を２５℃で１６ｈ撹拌した。反応終了後、反応液に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）、表題化合物（３８０．７ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ＝３１７．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：Ｎ－（ピリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３－（トリメチルスタンニル）ピリジン－２－アミン（中間体６４－３）の合成
中間体６４－２（３８０ｍｇ）をキシレン（４ｍＬ）に溶解し、ヘキサメチルジスタンナン（７８２．７９ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３８．０５ｍｇ）を加えた。窒素保護下、１４０℃で４ｈ攪拌しながら反応させた。反応終了後、反応液に飽和フッ化カリウム溶液（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を減圧下で濃縮乾固し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製し、表題化合物（５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ＝ ４０３．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：１－メチル－５－（ピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物６４）の合成
中間体６４－３（５０ｍｇ）をキシレン（２ｍＬ）に溶解し、中間体１５－４（２７．２４ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４．３７ｍｇ）を加えた。窒素保護下、１４０℃で１２ｈ攪拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ギ酸）、Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：９％～２９％、１２分）、表題化合物（１６．６ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ＝ ３４６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ_４） δ ＝ ８．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４－７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３－７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ３Ｈ）。

実施例６５、５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４’，５’：４，５］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン（化合物６５）

ステップ１：５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（中間体６５－２）の合成
中間体６５－１（５ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、そして、反応液にＮ－ブロモスクシンイミド（６．５ｇ）を加えた。反応液を５０℃で１８ｈ攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水（６０ｍＬ）及び酢酸エチル（８０ｍＬ）を順次に加え、有機相を水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、表題化合物（５ｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２４３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ２：５－ブロモ－Ｎ－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－アミン（中間体６５－４）の合成
中間体６５－２（５００ｍｇ）及び２，６－ジメチルピリジン（３３０ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、その中にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（６９７ｍｇ）を－７８℃で滴下し、０℃で２ｈ攪拌し、次いで反応液に中間体６５－３（８９６ｍｇ）を加えた。反応液を７０℃で３ｈ撹拌した。反応液にＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ×３）を順次に加え、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥し、分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）により、表題化合物（２７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ３：（４－（（２－クロロ－３－フルオロフェニル）アミノ）－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（中間体６５－５）の合成
中間体６５－４（３００ｍｇ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（２７８ｍｇ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、その中に酢酸カリウム（２１１ｍｇ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４６ｍｇ）を加え、窒素保護下、反応液を１００℃で１５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水（４０ｍＬ）及び酢酸エチル（８０ｍＬ）を順次に加え、有機相を水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）、表題化合物（２００ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３３６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ４：５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４’，５’：４，５］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン（化合物６５）の合成
中間体６５－５（２００ｍｇ）及び中間体１５－４（１９５ｍｇ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解し、その中にフッ化セシウム（２６７ｍｇ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２（３９ｍｇ）を加え、窒素保護下、反応液を１００℃で１６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した後、水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（４０ｍＬ）を順次に加え、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８ ５μｍ×１０×１５０ｍｍ；移動相：Ａ：０．０５％ＴＦＡ ｖ／ｖ、Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：４０％～４５％、１２ｍｉｎ）、表題化合物（１３ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３９８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ - ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ３Ｈ）。

実施例６６、５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－オン（化合物６６）

中間体４５－３（５０ｍｇ）及び中間体６６－１（７０ｍｇ）を無水ジオキサン溶液（１ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１６３ｍｇ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１９ｍｇ）及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１０ｍｇ）を加えた。窒素保護下、反応液を１００℃で１２ｈ攪拌した。反応物を室温まで冷却した後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固し、濃縮した残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し［ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８カラム ５μｍシリカ、直径３０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ；水（０．０５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３を含む）とアセトニトリルとの極性が減少する混合物を溶離液として使用し、アセトニトリルの勾配比は５５％～７５％であり、溶出時間は１２分である］、表題化合物（２ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３９６．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ - ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ - ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ - ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ３Ｈ）。

実施例６７、５－（２－エチルピリジン－３－イル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物６７）

ステップ１：３－ニトロ－２－ビニル－ピリジン（中間体６７－３）の合成
窒素保護下、中間体６７－１（２．５ｇ）をジオキサン（５０ｍＬ）及び水（１６ｍＬ）に加え、反応液に中間体６７－２（４．２２ｇ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１０．６２ｍｇ）及び炭酸セシウム（１０．２８ｇ）を加えた。窒素保護下、反応液を９０℃で１６時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、反応液に水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をｆｌａｓｈにより精製し（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈクロマトグラフィーカラム、勾配 ０～１２％ 酢酸エチル／石油エーテル＠８０ｍＬ／分）、表題化合物（１．９８ｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １５０．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：２－エチルピリジン－３－アミン（中間体６７－４）の合成
窒素保護下、中間体６７－３（１４０．４９ｍｇ）を無水メタノール（５０ｍＬ）に溶解し、反応液に湿ったパラジウム炭素（３００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、反応液を４５℃で１６時間撹拌した。反応終了後、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去し、表題化合物（１．２２ｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １２３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：３－ブロモ－Ｎ－（２－エチルピリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（中間体６７－５）の合成
窒素保護下、中間体６７－４（１４０．４９ｍｇ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、０℃まで降温した後、反応液に水素化ナトリウム（６９．００ｍｇ）を加え、反応液を０℃で３０分間撹拌した。中間体１５－１（３００ｍｇ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、反応液に加えた。窒素保護下、反応液を２５℃で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムにより精製し（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈクロマトグラフィーカラム、勾配 ０～１３％ 酢酸エチル／石油エーテル＠４０ｍＬ／分）、表題化合物（３１．８ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４５．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：５－（２－エチルピリジン－３－イル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物６７）の合成
窒素保護下、中間体６７－５（３１．８ｍｇ）を無水キシレン（１ｍＬ）に加え、反応液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０．６２ｍｇ）及び中間体２０－１（２７．８３ｍｇ）を加えた。その後、窒素保護下、反応液を１４０℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ギ酸）、Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：１１％～４１％、１２分）、表題化合物（７ｍｇ）を得た。凍結乾燥して溶媒を除去し、残留物を分取超臨界流体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：エタノール（０．１％アンモニア水）］；Ｂ％：２５％～２５％）、化合物６７－Ｐ１（２．０３ｍｇ、ＲＴ：４．３５ｍｉｎ）及び化合物６７－Ｐ２（２．０２ｍｇ、ＲＴ：５．０１ｍｉｎ）を得た。

化合物６７－Ｐ１
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ_４） δ ８．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。

化合物６７－Ｐ２
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ_４） δ ８．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例６８、５－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物６８）

ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－（２－メトキシピリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（中間体６８－２）の合成
窒素保護下、中間体６８－１（２３８．３３ｍｇ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、０℃まで降温した後、反応液に水素化ナトリウム（１１５．１９ｍｇ）を加え、反応液を０℃で３０分間撹拌した。中間体１５－１（５００ｍｇ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、反応液に加え、窒素保護下、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムにより精製し（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈクロマトグラフィーカラム、勾配 ０～５％ 酢酸エチル／石油エーテル＠４０ｍＬ／分）、表題化合物（２３１．４ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４７．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：５－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物６８）の合成
窒素保護下、中間体６８－２（２３１．４ｍｇ）を無水キシレン（７ｍＬ）に加え、反応液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７６．８１ｍｇ）及び中間体２０－１（２０１．３７ｍｇ）を加えた。窒素保護下、反応液を１４０℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物を薄層クロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、粗製品（２０ｍｇ）を得た。粗製品を無水キシレン（７ｍＬ）に加え、反応液にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３０ｍｇ）を加え、反応液を１００℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応物を濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ギ酸）、Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２３％～４３％、１２分）、表題化合物（６．３ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ_４） δ ８．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）．

実施例６９、５－（５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物６９）

ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－（５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（中間体６９－２）の合成
反応物６９－１（２４５．９３ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（９２．１４ｍｇ）を加えて３０分間撹拌し、０℃で中間体１５－１（４００ｍｇ）を加えた。窒素保護下、反応液を２０℃で１６時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈカラム、勾配 ０～５％ 酢酸エチル／石油エーテル＠４０ｍＬ／ｍｉｎ）、表題化合物（４００ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８３．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：５－（５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物６９）の合成
中間体６９－２（１００ｍｇ）及び中間体２０－１（１１９．５０ｍｇ）をキシレン（５ｍＬ）に溶解し、２０℃でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３０．０８ｍｇ）を加え、窒素保護下、反応液を１４０℃で１６時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィーにより精製した（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）。また、更に高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（アンモニア水＋炭酸水素アンモニウム）、Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：３５％～５５％、２分）、表題化合物（４６．３ｍｇ）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ７３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７０、５－（３－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物７０）

ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－（３－フルオロ－２－メトキシフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（中間体７０－２）の合成
窒素保護下、中間体７０－１（２７０．９７ｍｇ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、０℃まで降温した後、反応液に水素化ナトリウム（１１５．１９ｍｇ、有効含有量６０％）を加え、反応液を０℃で３０分間撹拌した。中間体１５－１（５００ｍｇ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、反応液に加え、窒素保護下、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムにより精製し（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈクロマトグラフィーカラム、勾配 ０～５％ 酢酸エチル／石油エーテル＠４０ｍＬ／分）、表題化合物（２３１．４ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３６５．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。

ステップ２：５－（３－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物７０）の合成
窒素保護下、中間体７０－２（１００ｍｇ）を無水キシレン（７ｍＬ）に加え、反応液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４１．９６ｍｇ）及び中間体２０－１（１１０．００ｍｇ）を加えた。窒素保護下、反応液を１４０℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ギ酸）、Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２４％～４４％、１２分）、また、分取超臨界流体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：エタノール（０．１％アンモニア水）］；Ｂ％：４０％～４０％）、化合物７０－Ｐ１（３．５ｍｇ、ＲＴ：５．８８３ｍｉｎ）及び化合物７０－Ｐ２（３．８ｍｇ、ＲＴ：６．２９８ｍｉｎ）を得た。

化合物７０－Ｐ１
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ_４） δ ８．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７－７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．５， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。

化合物７０－Ｐ２
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ_４） δ ８．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０－７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．３， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例７１、５－［（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロフェニル］－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物７１）

ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－［（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロフェニル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（中間体７１－２）の合成
中間体１５－１（３００ｍｇ）及び中間体７１－１（２０３．６９ｍｇ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、反応液にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３２２．６０ｍｇ）を加えた。反応液を２５℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムにより精製し（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈクロマトグラフィーカラム、勾配 ０～１０％ 酢酸エチル／石油エーテル＠４０ｍＬ／分）、表題化合物（２１８．９ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４０１．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：５－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロフェニル］－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物７１）の合成
窒素保護下、中間体７１－２（１００ｍｇ）を無水キシレン（４ｍＬ）に加え、反応液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２８．８１ｍｇ）及び中間体２０－１（７５．５３ｍｇ）を加えた。その後、窒素保護下、反応液を１４０℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ギ酸）、Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：３１％～５１％、１４分）、表題化合物（２５．８ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４２９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ_４） δ ８．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ３Ｈ）。

実施例７２、１－（メチル－ｄ_３）－５－（２－メチルピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物７２）

ステップ１：Ｎ－（２－メチルピリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）－３－（トリメチルスタンニル）ピリジン－２－アミンの合成
中間体２０－３（３００ｍｇ）をキシレン（８ｍＬ）に溶解し、ヘキサメチルジスタンナン（５９１．８８ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０４．３８ｍｇ）を加えた。窒素保護下、密閉して１４０℃まで加熱して１ｈ反応させ、反応終了後２０℃まで冷却し、フッ化カリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、有機相を減圧下で濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムにより精製し（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルカラム、溶離剤：１０～３５％ 酢酸エチル／石油エーテル勾配＠３０ｍＬ／ｍｉｎ）、表題化合物（１３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１７．９ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。

ステップ２：１－（メチル－ｄ_３）－５－（２－メチルピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物７２）の合成
中間体７２－１（１３０ｍｇ）及び中間体４４－２（６９．３９ｍｇ）をキシレン（５ｍＬ）に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３６．１１ｍｇ）を加え、窒素保護下、１４０℃で１６ｈ攪拌しながら反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮乾固し、残留物を薄層クロマトグラフィーにより精製し（テトラヒドロフラン：ジクロロメタン＝１：１）、また、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（ギ酸条件；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ギ酸）、Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：４％～３４％、１２ｍｉｎ）、表題化合物（２２．３ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３６３．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ_４） δ ＝ ８．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６－７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）。

実施例７３、２－クロロ－３－（１－メチル－４－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，４－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－５－イル）ベンゾニトリル（化合物７３）

ステップ１：３－アミノ－２－クロロベンゾニトリル（中間体７３－２）の合成
２５℃で、中間体７３－１（５００ｍｇ）を無水エタノール（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解し、反応液に鉄粉（４５８．８４ｍｇ）及び塩化アンモニウム（７３２．５０ｍｇ）を加えた。窒素保護下、反応液を７０℃で１６時間攪拌した。反応終了後、温度を２５℃まで下げ、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２回）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、表題化合物（３７５ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ＝ １５３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：３－（（３－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－２－クロロベンゾニトリル（中間体７３－３）の合成
２５℃で、中間体７３－２（２５６．０３ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に溶解し、０℃まで降温した後、反応物に水素化ナトリウム（１１７．９６ｍｇ、有効含有量６０％）を加えた。窒素保護下、反応液を０℃で０．５時間攪拌し、反応物に中間体１５－１（１５０ｍｇ）を加えた。反応終了後、反応液に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２回）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、表題化合物（１２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ＝ ３７５．７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：２－クロロ－３－（１－メチル－４－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，４－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－５－イル）ベンゾニトリル（化合物７３）の合成
２５℃で、中間体７３－３（１２０ｍｇ）を無水キシレン（５ｍＬ）に加え、反応液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３６．８２ｍｇ）及び中間体２０－１（１４４．８１ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、反応液を１４０℃で１６時間反応させた。反応終了後、反応物を濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ％：２５％～４５％、１２分）、表題化合物（６５ｍｇ）を得た。

また、化合物７３を分取超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：エタノール（０．１％アンモニア水））により精製し、化合物７３－Ｐ１（１３．３ｍｇ、ＲＴ：３．１０５ｍｉｎ）及び化合物７３－Ｐ２（１１ｍｇ、ＲＴ：３．５５７ｍｉｎ）を得た。

化合物７３－Ｐ１
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ＝ ４０４．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ_４） δ ＝ ８．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６－７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７－７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ＝ ４０４．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物７３－Ｐ２
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ_４） δ ＝ ８．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５－７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７－７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ３Ｈ）．

実施例７４、１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－５－（２－メチルピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物７４）

ステップ１：４－（クロロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（中間体７４－２）の合成
反応物７４－１（２ｇ）をジクロロメタン（２３ｍＬ）に溶解し、０℃で塩化チオニル（３．１８ｇ）を加え、窒素保護下、反応液を２５℃で１６時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮して、表題化合物の粗製品（３．０２ｇ）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）

ステップ２：５－ブロモ－１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－ギ酸メチル（中間体７４－４）の合成
中間体７４－２（３００ｍｇ）及び中間体７４－３（４７１．０１ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（３４４．３９ｍｇ）及び炭酸カリウム（９５２．６０ｍｇ）を２５℃で加え、反応液を８０℃で２４時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を減圧濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）、表題化合物（２０１ｍｇ）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－４８ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ） ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ＝ ２９９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－５－（２－メチルピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物７４）の合成
中間体７４－４（１００ｍｇ）及び中間体７２－１（１３９．０８ｍｇ）をキシレン（５ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３８．６３ｍｇ）を２５℃で加えた。窒素保護下、１４０℃で１６時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）、また、更に高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｃ１８－１ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（アンモニア水＋炭酸水素アンモニウム）、Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２５％～４５％、２分）、表題化合物（２９．４ｍｇ）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ ８．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ Ｊ ＝ １．４， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．４， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ＝ ４４０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７５、１－メチル－５－（２－メチルピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４’，５’：４，５］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン（化合物７５）

ステップ１：５－ブロモ－Ｎ－（２－メチルピリジン－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－アミン（中間体７５－２）の合成
中間体６５－２（５００ｍｇ）及び２，６－ジメチルピリジン（３３０ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、その中にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（６９７ｍｇ）を－７８℃で滴下し、０℃で２ｈ反応させ、次いで反応液に中間体７５－１（６６７ｍｇ）を加えた。反応液を７０℃で３ｈ攪拌した。反応液にＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ×３）を順次に加え、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥し、分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）により、表題化合物（２３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３３３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：（４－（（２－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（中間体７５－３）の合成
中間体７５－２（２２０ｍｇ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（２５２ｍｇ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、その中に酢酸カリウム（１９４ｍｇ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４２ｍｇ）を加えた。窒素保護下、反応液を１００℃で１５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水（４０ｍＬ）及び酢酸エチル（８０ｍＬ）を順次に加え、有機相を水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）、表題化合物（１６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２９９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：１－メチル－５－（２－メチルピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４’，５’：４，５］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン（化合物７５）の合成
中間体７５－３（１６０ｍｇ）及び中間体１５－４（１７５ｍｇ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解し、その中にフッ化セシウム（１５６ｍｇ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２（３９ｍｇ）を加え、窒素保護下、反応液を１００℃で１６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した後、水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（４０ｍＬ）を順次に加え、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８ ５μｍ×１０×１５０ｍｍ；移動相：Ａ：０．０５％ＴＦＡ ｖ／ｖ、Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：４０％～４５％、１２ｍｉｎ）、表題化合物（１５ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３６１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ - ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）．

実施例７６、１－メチル－５－（ピリミジン－５－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物７６）

ステップ１：２－フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（中間体７６－３）の合成
中間体７６－１（１００ｇ）をＴＨＦ（１０００ｍＬ）に溶解し、反応液に中間体７６－２（１２４ｇ）を加えた。窒素保護下、反応液を－７８℃で１０ｍｉｎ撹拌し、リチウムジイソプロピルアミド（３１８ｍＬ）を数回に分けて加え、反応液を２５℃で４ｈ撹拌した。反応液を０℃まで降温し、ＨＣｌ水溶液を加えて反応液のｐＨ＝４に調整した。そして、酢酸エチル（１５００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を食塩水（３００ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して減圧濃縮し、減圧蒸留（９０℃）して表題化合物（１３０ｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２９２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：５－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチル（中間体７６－４）の合成
中間体１５－４（２９．０ｇ）及び中間体７６－３（５８ｇ）を１，４－ジオキサン（２５０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）に溶解し、フッ化セシウム（６０．２５ｇ）、Ｒｕｐｈｏｓ（６．２ｇ）及びＲｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ_３（１１．１０ｇ）を加え、窒素保護下、反応液を１００℃で４ｈ撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、２９０ｍＬの６Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３水溶液を加え、２５℃で０．５ｈ攪拌し、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を食塩水（３００ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して減圧濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により、表題化合物（２２．３ｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３０４．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：１－メチル－５－（ピリミジン－５－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物７６）の合成
中間体７６－４（１００ｍｇ）及び中間体７６－５（３１ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、その中にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）（１ｍＬ、１．０Ｎ）を０℃で滴下し、滴下完了後２５℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（８ｍＬ）及び酢酸エチル（８ｍＬ×３）を順次に加え、有機相を水（８ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８ ５μｍ×１０×１５０ｍｍ；移動相：Ａ：水（０．２２５％ギ酸ｖ／ｖ）、Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：３０％～５０％）により精製し、表題化合物（６ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４７．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ３Ｈ）．

実施例７７、１－メチル－５－（ピラジン－２－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物７７）の合成

ステップ１：１－メチル－５－（２－（ピラジン－２－イルアミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチル（中間体７７－１）の合成
中間体７６－４（１００ｍｇ）及び２－アミノピラジン（３１ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、その中にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下完了後２５℃で１時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（８ｍＬ）及び酢酸エチル（８ｍＬ×３）を順次に加え、有機相を水（８ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物をｆｌａｓｈにより精製し（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈクロマトグラフィーカラム、勾配 ０～５％ メタノール／ジクロロメタン、８０ｍＬ／分）、表題化合物（６０．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ２：１－メチル－５－（ピラジン－２－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物７７）の合成
中間体７７－２（１００ｍｇ）を無水アセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、リン酸カリウム（１００ｍｇ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（８ｍＬ）及び酢酸エチル（８ｍＬ×３）を順次に加え、有機相を水（８ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ギ酸）、Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：３３％～５０％、１２分）、表題化合物（２３．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４７．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．９３ - ８．８１ （ｍ， ４Ｈ）８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ３Ｈ）．

実施例７８、５－（２，３－ジフルオロフェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物７８）

中間体７６－４（５０ｍｇ）及び中間体７８－１（２２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、反応液を０℃で１０ｍｉｎ攪拌した。反応液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．３４ｍＬ）を加えた。反応液を２４℃で２ｈ攪拌した。反応液の温度を０℃に下げ、Ｈ_２Ｏ ５ｍＬを加えて反応をクエンチした。水（１５ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）を順次に加え、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗製品５０ｍｇを得た。粗製品を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８ ５μｍ×１０×１５０ｍｍ；移動相：Ａ：０．０５％ＴＦＡ ｖ／ｖ、Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：４０％～４５％、１２ｍｉｎ）、表題化合物（５ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８１．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ - ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ - ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ３Ｈ）．

実施例７９、１－メチル－５－（４－メチルピリミジン－５－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物７９）

ステップ１：１－メチル－５－（４－メチルピリミジン－５－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物７９）の合成
中間体７６－４（８０ｍｇ）及び中間体７９－１（２９ｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、その中にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ｍｏｌ／Ｌ ｉｎ ＴＨＦ、０．４ｍＬ）を０℃で滴下し、反応液を０℃で３ｈ攪拌しながら反応させた。反応液を減圧濃縮して溶媒を除去し、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８ ５μｍ×１０×１５０ｍｍ；移動相：Ａ：水（０．２２５％ギ酸ｖ／ｖ）、Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：４０％～６０％、１２ｍｉｎ）、表題化合物（３１ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３６１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）．

実施例８０、５－（２－クロロ－３－エチニルフェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物８０）

ステップ１：２－クロロ－３－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）アニリン（中間体８０－３）の合成
中間体８０－１（３１６ｍｇ）、中間体８０－２（５６２ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７０７ｍｇ）及び炭酸セシウム（９９８ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、６０℃で１０ｈ反応させた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ×２）を順次に加え、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により精製し、表題化合物（１７４ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：５－（２－クロロ－３－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）フェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（中間体８０－４）の合成
中間体８０－３（１２５ｍｇ）及び中間体７６－４（１５２ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、その中にリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、０．８ｍＬ）を０℃で滴下し、反応液を０℃で２ｈ撹拌しながら反応させた。反応液を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製し、表題化合物（１６５ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５８．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：５－（２－クロロ－３－エチニルフェニル）－１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４－オン（化合物８０）の合成
中間体８０－４（１６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びフッ化テトラメチルアンモニウム（５６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、２５℃で５ｈ反応させた。反応液を水（１５ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して溶媒を除去し、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８ ５μｍ×１０×１５０ｍｍ；移動相：Ａ：水（０．２２５％ギ酸ｖ／ｖ）、Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：３０％～５０％、１１ｍｉｎ）、表題化合物（３２ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４０３．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８－７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３－７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ３Ｈ）．

化合物８０（４６．５ｍｇ）を超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：エタノール（０．１％アンモニア水）；Ｂ％：４５％；流速：７０ｍＬ／分）により分離調製し、化合物８０－Ｐ１（６．４ｍｇ、ＲＴ：１．４９９ｍｉｎ）及び化合物８０－Ｐ２（９．１ｍｇ、ＲＴ：１．８９３ｍｉｎ）を得た。

化合物８０－Ｐ１：
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ_４） δ ＝ ８．９３－８．８７ （ｍ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６－７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５－７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８－７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９４ （ｓ， １Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４０３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物８０－Ｐ２：
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ_４） δ ＝ ８．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６－７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９－７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９４ （ｓ， １Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４０３．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８１、５－（２－シクロプロピルピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４（５Ｈ）－オン（化合物８１）

ステップ１：２－（（２－シクロプロピルピリジン－３－イル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－ギ酸（中間体８１－１）の合成
中間体３５－１（３００ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、その中にＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、５．０ｍＬ）を－７８℃で滴下し、滴下完了後－７８℃で１ｈ反応させ、次いで反応液に中間体４２－４（３２３ｍｇ）を加えた。室温まで自然に昇温し、３ｈ反応させた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ×３）を順次に加え、有機相を水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮して表題化合物（２２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３２４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：５－（２－（（２－シクロプロピルピリジン－３－イル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキサゾール－４－カルボン酸エチル（中間体８１－２）の合成
中間体８１－１（１００ｍｇ）及び炭酸セシウム（２２８ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、０℃でその中にジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）（１９２ｍｇ）を加え、添加後室温で１ｈ反応させ、０℃で中間体３５－３（４０ｍｇ）を加え、添加後反応液を２５℃で２ｈ攪拌した。反応液に水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ×３）を順次に加え、有機相を飽和食塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮乾固し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）により精製し、表題化合物（７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１９．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：５－（２－シクロプロピルピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４（５Ｈ）－オン（化合物８１）の合成
中間体８１－２（７０ｍｇ）及び炭酸セシウム（１４９ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、７０℃で２ｈ反応させた。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８ ５μｍ×１０×１５０ｍｍ；移動相：Ａ：水（０．２２５％ギ酸ｖ／ｖ）、Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：３０％～５０％、１１ｍｉｎ）、表題化合物（１５ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６－８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３－７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．６１－１．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．０３－０．９２ （ｍ， １Ｈ）， ０．７５－０．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５５－０．４３ （ｍ， １Ｈ）．

化合物８１（１３ｍｇ）を超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ－０１（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：エタノール（０．１％アンモニア水）；Ｂ％：５０％；流速：７０ｍＬ／分）により分離調製し、化合物８１－Ｐ１（３．２ｍｇ、ＲＴ：１．５７０ｍｉｎ）及び化合物８１－Ｐ２（４．９ｍｇ、ＲＴ：２．６７５ｍｉｎ）を得た。

化合物８１－Ｐ１
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ_４） δ ＝ ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６－１．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．１７－１．０９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４－０．８６ （ｍ， １Ｈ）， ０．８３－０．７５ （ｍ， １Ｈ）， ０．６８－０．５９ （ｍ， １Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７３．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。

化合物８１－Ｐ２
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ_４） δ ＝ ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６－１．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．１８－１．０９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３－０．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．８３－０．７５ （ｍ， １Ｈ）， ０．６８－０．６０ （ｍ， １Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７３．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。

実施例８２、５－（２－メチルピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物８２）

ステップ１：２－（（２－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）安息香酸（中間体８２－２）の合成
中間体８２－１（６ｇ）及び２－メチルピリジン－３－アミン（３．６２ｇ）を無水ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）に溶解し、その中にヨウ化第一銅（１．７０ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン（８１１ｍｇ）及び炭酸カリウム（６．１６ｇ）を加え、添加後１００℃で１２時間撹拌した。反応終了後、濾過して、有機相を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ギ酸）、Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２３％～６６％、２５分）、表題化合物（２ｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２９７．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。

ステップ２：５－（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－４（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－４－カルボン酸エチル（中間体８２－３）の合成
中間体８２－２（２００ｍｇ、６７５．１２μｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、０℃で炭酸セシウム（６５８ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）及びジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）（３７１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃で０．５時間撹拌した。反応液に中間体３５－３（１５２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。反応終了後、水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を順次に加え、有機相を水（５ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ギ酸）、Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２３％～５０％、１２分）、表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３９２． ０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。

ステップ３：５－（２－メチルピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物８２）の合成
中間体８２－３（９０ｍｇ、２３０μｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、その中に炭酸セシウム（２２８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で２時間撹拌した。反応終了後、水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を順次に加え、有機相を水（５ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ギ酸）、Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２３％～５０％、１２分）、表題化合物（１０ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４６．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ - ８．７１ （ｍ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ - ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１ - ７．７８ （ｍ，１Ｈ）， ７．５８ - ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ２．１６（ｓ， ３Ｈ）．

化合物８２（６４．６ｍｇ）を超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：エタノール（０．１％アンモニア水）；Ｂ％：２５％～２５％；流速：７０ｍＬ／分）により分離調製し、化合物８２－Ｐ１（２０．８ｍｇ、ＲＴ：３．２０６ｍｉｎ）及び化合物８２－Ｐ２（１８．７ｍｇ、ＲＴ：４．２７４ｍｉｎ）を得た。

化合物８２－Ｐ１
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ_４） δ ＝ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．４， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．３， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。

化合物８２－Ｐ２
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ_４） δ ＝ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．４， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２－７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。

実施例８３、７－クロロ－５－（２－メチルピリジン－３－イル）オキサゾロ［４，５－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物８３）

ステップ１：５－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）オキサゾール－４－カルボン酸エチル（中間体８３－２）の合成
中間体８３－１（５．０ｇ）及び炭酸セシウム（１３．８ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４２ｍＬ）に溶解し、０℃でその中にＤＰＰＡ（１０．３ｇ）を加え、室温で１ｈ反応させ、また、０℃で中間体３５－３（２．４ｇ）を加え、反応液を２５℃で２ｈ攪拌した。反応液に水（６０ｍＬ）及び酢酸エチル（７０ｍＬ×３）を順次に加え、有機相を飽和食塩水（６０ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥し、分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により表題化合物（１．８ｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３２９．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：５－（４－クロロ－２－（（２－メチルピリジン－３－イル）アミノ）フェニル）オキサゾール－４－カルボン酸エチル（中間体８３－４）の合成
中間体８３－２（２００．０ｍｇ）及び中間体８３－３（７８．５ｍｇ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、その中にＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（５０．７ｍｇ）、ＲｕＰｈｏｓ（２８．２ｍｇ）及びフッ化セシウム（１８３．８ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で１５ｈ反応させた。反応液を減圧濃縮して溶媒を除去し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により、表題化合物（１５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３５８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：７－クロロ－５－（２－メチルピリジン－３－イル）オキサゾロ［４，５－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物８３）の合成
中間体８３－３（１５０ｍｇ）及び炭酸セシウム（４１０ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、６０℃で３ｈ反応させた。反応液を濾過し、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８ ５μｍ×１０×１５０ｍｍ；移動相：Ａ：水（０．２２５％ギ酸ｖ／ｖ）、Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：３０％～５０％、１１ｍｉｎ）、表題化合物（３３ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３１２．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ - ８．７０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ - ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ - ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｓ， １Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）．

化合物８３（２１ｍｇ）を超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：エタノール（０．１％アンモニア水）；Ｂ％：３５％～３５％；流速：７０ｍＬ／分）により分離調製し、化合物８３－Ｐ１（５．９ｍｇ、ＲＴ：４．６０９ｍｉｎ）及び化合物８３－Ｐ２（５．５ｍｇ、ＲＴ：６．０１４ｍｉｎ）を得た。

化合物８３－Ｐ１
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ_４） δ ＝ ８．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．４， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．３， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３１２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物８３－Ｐ２
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ_４） δ ＝ ８．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．３， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．３， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３１２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８４、１－メチル－７－（トリフルオロメチル）－５－（２－トリフルオロメチルピリジン－３－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－オン（化合物８４）

中間体４５－３（１５０ｍｇ）及び２－トリフルオロメチル－３－ブロモピリジン（１３６ｍｇ）を無水ジオキサン溶液（２ｍＬ）に溶解し、その中に炭酸セシウム（３２７ｍｇ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（５８ｍｇ）及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（４６ｍｇ）を加え、窒素保護下、反応液を１００℃で１２ｈ撹拌した。反応物を室温まで冷却した後、反応液を濾過し、減圧下で濃縮乾固し、残留物を分取液体クロマトグラフィーにより精製し［ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８カラム ５μｍシリカ、直径３０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ；水（０．０５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３を含む）とアセトニトリルとの極性が減少する混合物を溶離液として使用し、アセトニトリルの勾配比は５５％～７５％であり、溶出時間は１２分である］、表題化合物（７ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１３．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．０４－９．０２ （ｍ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１－８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３－７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ３Ｈ）．

実施例８５、５－（２－シクロプロピルピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物８５）

ステップ１：２－（（２－シクロプロピルピリジン－３－イル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）安息香酸（中間体８５－２）の合成
中間体８５－１（１．３ｇ）及び中間体４２－２（５１８ｍｇ）を無水ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化第一銅（３６８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’－ビス（２，４，６－トリメトキシフェニル）エタンジアミド（ＢＴＭＰＯ）（８１１ｍｇ）及び炭酸カリウム（２．０ｇ）を加え、１００℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ギ酸）、Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２３％～６６％、２５分）、表題化合物（５００ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３２３．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。

ステップ２：５－（２－（（２－シクロプロピルピリジン－３－イル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－４－カルボン酸エチル（中間体８５－３）の合成
中間体８５－２（５０ｍｇ、１５５．１４μｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、０℃で炭酸セシウム（１５１ｍｇ）及びジフェニルリン酸アジド（７５ｍｇ）を加えた。反応液を０℃で０．５時間撹拌した。反応液に中間体３５－３（３５．１０ｍｇ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。反応終了後、水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を順次に加え、有機相を水（５ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ギ酸）、Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２３％～５０％、１２分）、表題化合物（３８ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１８． ０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。

ステップ３：５－（２－シクロプロピルピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物８５）の合成
中間体８５－３（２０ｍｇ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（４６ｍｇ）を加え、反応液を６０℃で２時間撹拌した。反応終了後、水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を順次に加え、有機相を水（５ｍＬ×２）で洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ギ酸）、Ｂ：アセトニトリル］；Ｂ％：２３％～５０％、１２分）、表題化合物（１０ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７２． ０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ - ８．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０－７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８－７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， １．６４－１．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．１５－１．１０ （ｍ， １Ｈ）， ０．８０－０．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７７－０．７５ （ｍ， １Ｈ）．

化合物８５（１３３．８ｍｇ）を超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：エタノール（０．１％アンモニア水）；Ｂ％：２０％～２０％；流速：７０ｍＬ／分）により分離調製し、化合物８５－Ｐ１（４６．８ｍｇ、ＲＴ：１．８７０ｍｉｎ）及び化合物８５－Ｐ２（４９ｍｇ、ＲＴ：２．０９４ｍｉｎ）を得た。

化合物８５－Ｐ１：
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ_４） δ ＝ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１－８．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， １．６６－１．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．２７－１．１９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８－０．９１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９０－０．８２ （ｍ， １Ｈ）， ０．７６－０．６７ （ｍ， １Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７２． １ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。

化合物８５－Ｐ２：
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ_４） δ ＝ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１－８．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， １．６５－１．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．２７－１．１９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８－０．９１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９０－０．８３ （ｍ， １Ｈ）， ０．７５－０．６７ （ｍ， １Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７２． １ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。

実施例８６、７－トリフルオロメチル－５－（２－トリフルオロメチルピリジン－３－イル）オキサゾロ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４（５Ｈ）－オン（化合物８６）

ステップ１：２－クロロ－６－トリフルオロメチルピリジン－３－ギ酸メチル（中間体８６－１）の合成
中間体３５－１（２ｇ）及び炭酸カリウム（３．６８ｇ）をアセトン（１５ｍＬ）に加え、窒素保護下、ヨードメタン（１．８９ｇ）を滴下し、３５℃で１６ｈ反応させた。反応液を水１０ｍＬに注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、表題化合物（２ｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２４０．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：６－トリフルオロメチル－２－（（２－トリフルオロメチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－ギ酸メチル（中間体８６－３）の合成
中間体８６－１（２．０６ｇ）、中間体８６－２（２．０９ｇ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（７８７．３７ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４９７．５３ｍｇ）及びフッ化セシウム（２．６１ｇ）をＮ－メチルピロリドン（１５ｍＬ）に加えた。窒素雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した後、反応液を冷却してから水に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、表題化合物（２．８２ｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３６６．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：６－トリフルオロメチル－２－（（２－トリフルオロメチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－ギ酸（中間体８６－４）の合成
中間体８６－３（２ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（６５５．７５ｍｇ）の水溶液（１５ｍＬ）を加えた。室温で１時間反応させた。反応液を水に注ぎ、６Ｍの塩酸でｐＨ＝５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残留物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し（アセトニトリル：水＝１：４）、表題化合物（０．９８ｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３５２．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：５－（６－トリフルオロメチル－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）オキサゾール－４－カルボン酸エチル（中間体８６－５）の合成
中間体８６－４（５００ｍｇ）、炭酸セシウム（９２７．７２ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下、ＤＰＰＡ（７８３．５９ｍｇ）を０℃で滴下した。室温で１時間反応させた後、中間体３５－３（１６１．０４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６ｈ反応させた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、表題化合物（４９３ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４４７．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。

ステップ５：７－トリフルオロメチル－５－（２－トリフルオロメチルピリジン－３－イル）オキサゾロ［４，５－ｃ］［１，８］ナフチリジン－４（５Ｈ）－オン（化合物８６）の合成
中間体８６－５（３００ｍｇ）、炭酸セシウム（６５７．０４ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に加え、室温で２時間反応させた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８ ３．５μｍ×４．６×１００ｍｍ；移動相：Ａ：０．０５％ＴＦＡ ｖ／ｖ、Ｂ：アセトニトリル；Ｂ％：４０％～４５％、８ｍｉｎ）、表題化合物（１６０ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４０１．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．１５ （１Ｈ， ｓ）， ８．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ）， ８．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ８．１９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ８．０４ - ８．０１ （１Ｈ， ｍ）， ７．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）。

化合物８６（１６０ｍｇ）を超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ－０１（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：エタノール（０．１％アンモニア水）；Ｂ％：３５％～３５％；流速：８０ｍＬ／分）により分離調製し、化合物８６－Ｐ１（６４．２ｍｇ、ＲＴ：３．３４５ｍｉｎ）及び化合物８６－Ｐ２（６２．９ｍｇ、ＲＴ：４．１４９ｍｉｎ）を得た。

化合物８６－Ｐ１：
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ_４） δ ＝ ８．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４０１．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。

化合物８６－Ｐ２：
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ_４） δ ＝ ８．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４０１．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。

実施例８７、７－クロロ－５－（２－シクロプロピルピリジン－３－イル）－１－ジフルオロメチル－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－オン（化合物８７）

ステップ１：５－ブロモ－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチル（中間体８７－３）の合成
窒素雰囲気下、反応物８７－１（１ｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（２３４．１４ｍｇ）を加え、室温で１０ｍｉｎ撹拌し、次いで反応物８７－２（１．１７ｇ）を加え、室温で１６ｈ撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液２０ｍＬにゆっくり加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水５０ｍＬで洗浄し、洗浄した有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してからカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）、表題化合物（６００ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２５４．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：５－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチル（中間体８７－５）の合成
中間体８７－３（２５０ｍｇ）、中間体８７－４（３０１．７５ｍｇ）、Ｋ_３ＰＯ_４（６２４．２７ｍｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（６８．８１ｍｇ）を反応フラスコに加え、１，４－ジオキサン（１．２５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．２５ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、８０℃で４ｈ反応させた。反応物を室温まで冷却した後、水１０ｍＬを加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮してからカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）、表題化合物（２００ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３０５．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：７－クロロ－５－（２－シクロプロピルピリジン－３－イル）－１－ジフルオロメチル－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－オン（化合物８７）の合成
窒素保護下、中間体８７－５（１００ｍｇ）、中間体４２－２（４１．８４ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に加え、－４０℃まで降温し、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、８２０．６１μＬ）をゆっくり滴下し、３０分間攪拌し、ゆっくりと２５℃まで昇温し、１０ｈ撹拌し続けた。系に１０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、分液し、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、分液し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮してからカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）、表題化合物（３８．８ｍｇ）を得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ５８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ６．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ８．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．５４ （ｄ， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２ － １．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ －１．００ （ｍ， １Ｈ）， ０．９０ － ０．８２ （ｍ， １Ｈ）， ０．８２ － ０．７３ （ｍ， １Ｈ）， ０．７２ － ０．６３ （ｍ， １Ｈ）．

化合物８７（３８．８ｍｇ）を超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ－０１（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：エタノール（０．１％アンモニア水）；Ｂ％：４０％～４０％；流速：８０ｍＬ／分）により分離調製し、化合物８７－Ｐ１（１２．１ｍｇ、ＲＴ：１．７８３ｍｉｎ）及び化合物８７－Ｐ２（１０．１ｍｇ、ＲＴ：２．６０４ｍｉｎ）を得た。

化合物８７－Ｐ１：
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ_４） δ ＝ ８．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ５８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７４－６．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．６４－１．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．２２－１．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．０４－０．９６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９１－０．８２ （ｍ， １Ｈ）， ０．８０－０．７１ （ｍ， １Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８７．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物８７－Ｐ２：
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ_４） δ ＝ ８．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ５８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７４－６．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．６４－１．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．２２－１．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．０４－０．９６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９０－０．８２ （ｍ， １Ｈ）， ０．７９－０．７１ （ｍ， １Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８７．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

生物学的活性及び関連性質試験例
試験例１、生化学的試験
試験原理の簡単な紹介：Ｌ－メチオニンとＡＴＰは、ＭＡＴ２Ａ酵素触媒の条件下でＳＡＭ、無機リン酸塩、及び無機二リン酸塩に変換することができる。モリブデン酸アンモニウムなどの発色剤を酵素反応混合物に加えることで、サンプル中の無機リン酸塩の含有量を定量的に検出することができ、更にＭＡＴ２Ａの酵素活性を反映することができる。

参考文献：本実験は、特許ＷＯ２０１８０４５０７１に開示されている方法を参照している。
材料：ＭＡＴ２ＡスクリーニングキットはＢＰＳ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社（米国）から購入し、３８４ウェルプレートはＣｏｒｉｎｇ社（米国）から購入した。

１．ＭＡＴ２Ａタンパク質（康龍化成（北京）新薬技術股ふん有限公司）
２．Ｌ－メチオニン（Ｓｉｇｍａ＃ Ｍ９６２５－５Ｇ）
３．ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ＃ Ａ７６９９－１Ｇ）
４．ＫＣｌ（Ｓｉｇｍａ＃ ６０１４２－５００ＭＬ－Ｆ）
５．Ｔｒｉｓ（Ｓｉｇｍａ＃ Ｔ２６６３－１Ｌ）
６．ＭｇＣｌ_２（Ｓｉｇｍａ＃ Ｍ１０２８）
７．ＥＤＴＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃ ＡＭ９２６０Ｇ）
８．ＢＳＡ（Ｓａｎｇｏｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ＃ Ａ５０００２３－０１００）
９．ＰｉＣｏｌｏｒＬｏｃｋ（ａｂｃａｍ＃ ａｂ２７０００４）

検出方法：実験群では、被験化合物をＤＭＳＯで溶解し、Ｅｃｈｏを用いて化合物を最終濃度１０μＭになるように希釈し、３倍希釈し、８０ｎＬを３８４ウェルプレートに移した。

実験用バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、５０ｍＭ ＫＣｌ、１５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１００μＭ ＥＤＴＡ、０．００５％ＢＳＡ）を調製した。ＭＡＴ２Ａタンパク質を実験用バッファーで希釈した（最終濃度は４μｇ／ｍＬである）。３８４ウェルプレートに２ＸのＭＡＴ２Ａ溶液４０μＬを加え、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、室温で１２０分間インキュベートした。

Ｌ－メチオニンとＡＴＰを実験用バッファーで希釈した（Ｌ－メチオニンの最終濃度は２００μＭであり、ＡＴＰの最終濃度は４００μＭである）。４０μＬの２ＸのＬ－メチオニンとＡＴＰ溶液を加えて反応を開始し、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、室温で９０分間インキュベートした。

説明書に従って、ＰｉＣｏｌｏｒＬｏｃｋ（登録商標）反応触媒とＰｉＣｏｌｏｒＬｏｃｋ（登録商標）バッファーを１：１００で均一に混合し、各ウェルに２０μＬを加えてから、３０秒間振盪した。安定化試薬８μＬを加え、３０秒間振盪した。室温で３０分間インキュベートした後、シグナル値を検出した。

また、陰性対照群及び陽性対照群は、それぞれＢｏｔｔｏｍ及びＴｏｐとして設定した。陰性対照群はＭＡＴ２Ａタンパク質を添加せず、その他の操作は実験群と一致し、陽性対照群は被験化合物を添加せず、同量のＤＭＳＯのみを添加し、その他の操作は実験群と一致した。

データ分析：
％化合物阻害（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を計算し、フィッティングして化合物のＩＣ_５０を求めた。

化合物阻害パーセント（％Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）＝１－１００％×（Ｓｉｇｎａｌ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）。
Ｓｉｇｎａｌは実験群のシグナル値を指し、Ｂｏｔｔｏｍは陰性対照群の平均シグナル値を指し、Ｔｏｐは陽性対照群の平均シグナル値を指す。

実験の結果：
本実験の条件下では、ＭＡＴ２Ａに対する被験化合物の阻害作用は、酵素反応中のリン酸生成レベルの阻害に対するＩＣ_５０値で表すことができる。被験化合物のＭＡＴ２Ａ阻害活性については、表１を参照する。

上の表において、阻害活性を示すために使用される記号の意味は次のとおりである。
「＋＋＋＋」は、被験化合物の酵素阻害活性に対するＩＣ_５０範囲が１００ｎＭ未満であることを示す。
「＋＋＋」は、被験化合物の酵素阻害活性に対するＩＣ_５０範囲が１００～５００ｎＭであることを示す。
「＋＋」は、被験化合物の酵素阻害活性に対するＩＣ_５０範囲が５００～１０００ｎＭであることを示す。

試験例２、細胞内ＳＡＭレベルの検出
試験原理の簡単な紹介：試験対象のＭＡＴ２Ａ阻害剤を癌細胞と共に一定期間インキュベートした後、細胞を停止試薬で溶解し、ＭＡＴ２Ａ酵素活性をクエンチした。細胞溶解液中のＭＡＴ２Ａ触媒生成物ＳＡＭをＬＣ－ＭＳ／ＭＳで定量的に測定し、それによって細胞内のＭＡＴ２Ａ活性を反映させた。
参考文献：本実験は、特許ＷＯ２０１８０４５０７１に開示されている方法を参照している。

材料及び細胞：ＨＣＴ１１６ ＭＴＡＰ^－／－細胞は康源博創から購入し、ウシ胎児血清、ＭｃＣｏｙ’ｓ ５ａ培地及びペニシリン－ストレプトマイシンはＧｉｂｃｏ社（米国）から購入し、９６ウェルプレートはＣｏｒｉｎｇ社（米国）から購入した。

細胞培養：ＨＣＴ１１６ ＭＴＡＰ^－／－細胞を、１０％ウシ胎児血清＋１％ペニシリン－ストレプトマイシンを含むＭｃＣｏｙ’ｓ ５ａ培養液で３７℃、５％ＣＯ_２の条件下で培養した。対数増殖期の細胞を実験に使用できる。

ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ検出：ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを用いて、ＨＣＴ１１６ ＭＴＡＰ^－／－細胞株におけるＳＡＭ産生レベルに対する化合物の影響を検出した。細胞濃度を１ウェルあたり５０，０００個に調整し、９６ウェルプレートに接種し、３７℃、５％ＣＯ_２の条件下で一晩培養した。実験群では、被験化合物をＤＭＳＯで溶解し、化合物をＤＭＳＯ及び培地で順次に希釈し、最終濃度１０μＭになるように３倍希釈して細胞プレートに移した。３７℃、５％ＣＯ_２の条件下で６時間培養し続けた。上清を吸引し、ＰＢＳで１回洗浄した後、氷酢酸を加えて細胞を溶解した。溶解液を処理した後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより分析してＳＡＭの濃度を測定した。

また、陰性対照群及び陽性対照群は、それぞれＢｏｔｔｏｍ及びＴｏｐとして設定した。陰性対照群は同量の１０μＭ陽性化合物（特許ＷＯ２０２１１３９７７５Ａ１の実施例５１の化合物０７２）を添加し、その他の操作は実験群と一致し、陽性対照群は被験化合物を添加せず、同量のＤＭＳＯのみを添加し、その他の操作は実験群と一致した。

データ分析：
％Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎを計算し、フィッティングして化合物のＩＣ_５０を求めた。
％ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ＝１－１００％ ＊ （Ｓｉｇｎａｌ－Ｂｏｔｔｏｍ） ／ （Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）
Ｓｉｇｎａｌは実験群のシグナル値を指し、Ｂｏｔｔｏｍは陰性対照群の平均シグナル値を指し、Ｔｏｐは陽性対照群の平均シグナル値を指す。

実験の結果：
表２の実験結果から、本願化合物の細胞内ＳＡＭ産生に対する阻害はナノモルレベルに達し、本願化合物は強いＭＡＴ２Ａ阻害活性を示すことが分かった。

試験例３、ヒト結腸癌ＨＣＴ１１６ ＷＴ細胞及びＨＣＴ１１６ ＭＴＡＰ^－／－細胞の増殖抑制試験
試験原理の簡単な紹介：試験対象のＭＡＴ２Ａ阻害剤を癌細胞と共に一定期間インキュベートした後、ＡＴＰ含有量に基づく細胞増殖計数法により、細胞増殖に対する被験化合物の影響を測定した。
参考文献：本実験は、特許ＷＯ２０１８０４５０７１に開示されている方法を参照している。

材料及び細胞：ＨＣＴ１１６ ＷＴ細胞とＨＣＴ１１６ ＭＴＡＰ^－／－細胞は康源博創から購入し、ウシ胎児血清、ＭｃＣｏｙ’ｓ ５ａ培地及びペニシリン－ストレプトマイシンはＧｉｂｃｏ社（米国）から購入し、９６ウェルプレートはＣｏｒｉｎｇ社（米国）から購入し、Ｃｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬はＰｒｏｍｅｇａ社（米国）から購入した。

細胞培養：ＨＣＴ１１６ ＷＴ細胞とＨＣＴ１１６ ＭＴＡＰ^－／－細胞は両方とも、１０％ウシ胎児血清＋１％ペニシリン－ストレプトマイシンを含むＭｃＣｏｙ’ｓ ５ａ培養液で３７℃、５％ＣＯ_２の条件下で培養した。対数増殖期の細胞を実験に使用できる。

細胞増殖活性の検出：Ｃｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬を使用して、ＨＣＴ１１６ ＷＴとＨＣＴ１１６ ＭＴＡＰ^－／－細胞株の増殖に対する化合物の阻害活性を検出した。細胞濃度を１ウェルあたり４００個に調整し、９６ウェルプレートに接種し、３７℃、５％ＣＯ_２の条件下で一晩培養した。

実験群では、被験化合物をＤＭＳＯ及び培地で順次に希釈し、最終濃度１０μＭになるように３倍希釈して細胞プレートに移した。３７℃、５％ＣＯ_２の条件下で６日間培養し続けた。Ｃｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬を加え、細胞活性を検出した。

また、陰性対照群及び陽性対照群は、それぞれＢｏｔｔｏｍ及びＴｏｐとして設定した。陰性対照群は細胞を添加せず、同量の培地のみを添加し、その他の操作は実験群と一致し、陽性対照群は被験化合物を添加せず、同量のＤＭＳＯのみを添加し、その他の操作は実験群と一致した。

データ分析：
％Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎを計算し、フィッティングして化合物のＩＣ_５０を求めた。
％ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ＝１－１００％ ＊ （Ｓｉｇｎａｌ－Ｂｏｔｔｏｍ） ／ （Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）。
Ｓｉｇｎａｌは実験群のシグナル値を指し、Ｂｏｔｔｏｍは陰性対照群の平均シグナル値を指し、Ｔｏｐは陽性対照群の平均シグナル値を指す。

ＨＣＴ１１６ ＭＴＡＰ^－／－細胞は、野生型ＨＣＴ１１６（ＨＣＴ１１６ ＷＴ）細胞を遺伝子ノックアウトにより部位特異的にノックアウトすることによって得られるＭＴＡＰタンパク質を発現しない細胞である。ＭＡＴ２Ａ阻害とＭＴＡＰの欠失による合成致死効果は腫瘍細胞死をもたらす。ＭＡＴ２Ａ阻害剤の活性及び選択性は、ヒト結腸癌ＨＣＴ１１６ ＭＴＡＰ^－／－細胞及びヒト結腸癌ＨＣＴ１１６ ＷＴに対するＭＡＴ２Ａ阻害剤の抗増殖活性を測定することによって評価することができる。

実験の結果：
本実験の条件下では、被験化合物はヒト結腸癌ＨＣＴ１１６ ＭＴＡＰ^－／－細胞に対して比較的強い増殖阻害活性を示し、且つヒト結腸癌ＨＣＴ１１６ ＷＴ細胞と比較して比較的優れた選択性を示した。被験化合物の対応する抗細胞増殖活性については、表３を参照する。

試験例４、肝ミクロソームにおける本願化合物の代謝安定性の測定
肝ミクロソームにおける本願化合物の代謝安定性は、以下のような試験方法によって測定された。

一、試験の材料と機器
１．ヒト肝ミクロソーム（Ｃｏｒｎｉｎｇ ４５２１１７）、ビーグル犬肝ミクロソーム（ＸＥＮＯＴＥＣＨ Ｄ１０００）、ＳＤラット肝ミクロソーム（ＸＥＮＯＴＥＣＨ Ｒ１０００）及びＣＤ－１マウス肝ミクロソーム（ＸＥＮＯＴＥＣＨ Ｍ１０００）
２．Ｎａ_２ＨＰＯ_４（天津市光復精細化工研究所 ２０１８０１３０）
３．ＫＨ_２ＰＯ_４（天津市光復精細化工研究所 ２０１８０９２０）

４．ＭｇＣｌ_２（天津市光復精細化工研究所 ２０１９１２１６）
５．ＮＡＤＰＨ（Ｓｏｌａｒｂｉｏ １２１６Ｃ０２２）
６．陽性対照化合物ベラパミル（Ｓｉｇｍａ ＭＫＢＶ４９９３Ｖ）
７．ＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ４０００液体クロマトグラフ質量分析計

二、試験の手順
１．１００ｍＭのリン酸緩衝液（ＰＢＳ）の調製：７．０９８ｇのＮａ_２ＨＰＯ_４を秤量し、純水５００ｍＬを加え、超音波溶解して溶液Ａとした。３．４００ｇのＫＨ_２ＰＯ_４を秤量し、純水２５０ｍＬを加え、超音波溶解して溶液Ｂとした。Ａ溶液をミキサーに置き、ｐＨ値が７．４に達するまでＢ溶液をゆっくり加え、１００ｍＭのＰＢＳ緩衝液を調製した。

２．反応系の調製
反応系を下表のように調製した。

３．反応系を３７℃の水浴中で１０分間プレインキュベートした。反応系に１０ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液（ＮＡＤＰＨを１００ｍＭのリン酸緩衝液で溶解した）４０μＬを加え、ＮＡＤＰＨの最終濃度は１ｍＭとした。ＮＡＤＰＨ溶液の代わりに、リン酸緩衝液４０μＬを陰性対照として使用した。陰性対照の役割は、化合物自体の化学的安定性の影響を排除することである。

４．反応系に１００μＭの本願化合物と陽性対照化合物ベラパミルを４μＬ添加して反応を開始し、化合物の最終濃度は１μＭとした。

５．ボルテックスシェーカーで十分に混合した後、０．５、１５、３０、４５、６０分の時点でそれぞれ５０μＬのインキュベートしたサンプルを取り出し、内部標準を含む２００μＬの氷アセトニトリルで反応を停止させた。サンプルを３２２０ｇの回転速度で４５分間遠心分離した。遠心分離後、上清液９０μＬをサンプルプレートに移し、超純水９０μＬを加えて均一に混合し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に使用した。

すべてのデータはＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌソフトウェアによって計算された。イオンスペクトルを抽出してピーク面積を検出し、化合物の消失パーセントの自然対数を時間に対して線形フィッティングさせることで、化合物のインビトロ半減期（ｔ_１／２）を測定した。

インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）半減期（ｔ_１／２）は斜率によって計算された。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｔ_１／２ ＝ ０．６９３ ／ ｋ
インビトロ固有クリアランス（単位：μＬ／ｍｉｎ／ｍｇ タンパク質（ｐｒｏｔｅｉｎ））は、次の式で計算された。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＣＬ_ｉｎｔ ＝ ｋ × ｖｏｌｕｍｅ ｏｆ ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ （μＬ）／ａｍｏｕｎｔ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ （ｍｇ）

ＣＬ_ｉｎｔは固有クリアランスであり、ｋは消失速度定数であり、ｖｏｌｕｍｅ ｏｆ ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎはインキュベーション容量（μＬ）であり、ａｍｏｕｎｔ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓはタンパク質量（ｍｇ）である

本願化合物はいずれも良好な肝ミクロソーム代謝安定性を示し、被験化合物の対応する肝ミクロソーム安定性については表４を参照する。

試験例５、本願化合物の膜透過性及び輸送特性の測定
本願化合物の膜透過性及び輸送特性は、以下のような試験方法によって測定された。

一、試験の材料と機器
１．Ｃａｃｏ－２細胞（ＡＴＣＣ）
２．ＨＥＰＥＳ（Ｓｏｌａｒｂｉｏ ８０４Ｄ０４９）、ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｓｏｌａｒｂｉｏ ２０２００１０９）及びＰＢＳ（Ｓｏｌａｒｂｉｏ ２０２００６２０）
３．ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｓｉｇｍａ ＷＸＢＤ００５５Ｖ）、蛍光イエロー（Ｓｉｇｍａ ＭＫＣＪ３７３８）及びＮａＨＣＯ_３（Ｓｉｇｍａ ＳＬＢＺ４６４７）

４．Ｈａｎｋ’ｓ平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）（Ｇｉｂｃｏ ２０８５５２８）、非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）（Ｇｉｂｃｏ ２２１１５４８）及びＴｒｙｐｓｉｎ／ＥＤＴＡ（Ｇｉｂｃｏ ２１２０７３２）
５．高糖ＤＭＥＭ（Ｃｏｒｎｉｎｇ ２０３１９０１４）
６．ＨＴＳ Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ－９６ Ｗｅｌｌ Ｐｅｒｍｅａｂｌｅ（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３３９１）

７．抵抗測定器（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｍｉｌｌｉｃｅｌｌ（登録商標） ＥＲＳ－２）
８．Ｃｅｌｌｏｍｅｔｅｒ（登録商標） Ｖｉｓｉｏｎ（Ｎｅｘｃｅｌｏｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）
９．Ｉｎｆｉｎｉｔｅ ２００ ＰＲＯマイクロプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ、Ｉｎｆｉｎｉｔｅ Ｍ２００ＰＲＯ）
１０．陽性対照化合物メトプロロール（Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ １０００８４－２０１４０３）、エリスロマイシン（ＭＣＥ ８４５５０）及びシメチジン（Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ １００１５８－２０１４０６）
１１．ＡＢＩ ＱＴｒａｐ ５５００液体クロマトグラフ質量分析計

二、試験の手順
１．Ｃａｃｏ－２細胞培養
１）輸送バッファー（２５ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）の調製：５．９５８ｇのＨＥＰＥＳと０．３５ｇのＮａＨＣＯ_３を正確に秤量し、純水９００ｍＬを加えて溶解させ、１００ｍＬの１０×ＨＢＳＳを加えて均一に撹拌し、ｐＨを７．４に調整し、濾過した。

２）Ｃａｃｏ－２細胞培地の調製：ＦＢＳ、ペニシリン／ストレプトマイシン、カナマイシン及びＮＥＡＡを高糖ＤＭＥＭ（Ｌ－グルタミンを含む）培地に加え、１０％ＦＢＳ、１００単位のペニシリン／０．１ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシン、０．６μｇ／ｍＬのカナマイシン及び１×ＮＥＡＡを含む細胞培地を調製した。

３）３７℃、５％ＣＯ_２インキュベーターの中でＴ－７５培養フラスコで細胞を培養し、細胞が８０～９０％の密度に成長したら培地を廃棄した。５ｍＬのＰＢＳで細胞を洗浄し、１．５ｍＬのＴｒｙｐｓｉｎ／ＥＤＴＡを加え、そして細胞が流砂のように落ちるまで３７℃のインキュベーターで５～１０分間インキュベートし、最後にＦＢＳ含有培地でＴｒｙｐｓｉｎ／ＥＤＴＡを中和した。

４）細胞懸濁液を１２０ｇで１０分間遠心分離し、上清液を捨てた。
５）細胞培地を加えて細胞を再懸濁し、密度が６．８６×１０^５ ｃｅｌｌｓ／ｍＬである細胞懸濁液に調整した。

２．Ｃａｃｏ－２細胞接種
１）Ｔｒａｎｓｗｅｌｌチャンバーの各ウェルに５０μＬの培地を加え、下層に２５ｍＬの培地を加え、３７℃、５％ＣＯ_２インキュベーターに入れて１時間予熱した。
２）予熱したＴｒａｎｓｗｅｌｌチャンバーの各ウェルに５０μＬの細胞懸濁液を加え、最終的な接種密度を２．４×１０^５ｃｅｌｌｓ／ｃｍ^２とした。
３）１４～１８日間培養し、１日おきに培地を交換し、最初の接種から４８時間以内に培地を交換した。培地は実験の前日に交換する必要がある。

３．単層細胞膜の完全性の評価
１）細胞は１４日間の培養後に融合・分化し、輸送実験に備えることができた。
２）単層膜の抵抗を抵抗計で測定し、各ウェルの抵抗値を記録した。
３）測定終了後、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌプレートを再インキュベートした。
４）ＴＥＥＲ値を計算した。
ＴＥＥＲ値＝ＴＥＥＲ測定値（Ω）×膜面積（ｃｍ^２）
単層細胞膜の抵抗は２３０Ω・ｃｍ^２未満であり、単層細胞膜は緻密性が悪く、試験に使用できないことを示した。

４．輸送実験
１）１０ｍＭの本願化合物又は陽性対照化合物の原液をＤＭＳＯで希釈して２ｍＭの原液を得た後、２ｍＭの原液を輸送バッファーで希釈して１０μＭの本願化合物又は陽性対照化合物の作動液を得た。
２）Ｃａｃｏ－２細胞プレートをインキュベーターから取り出し、次に予熱した輸送バッファーでＴｒａｎｓｗｅｌｌプレートを２回洗浄し、３７℃のインキュベーターに入れて３０分間インキュベートした。

３）頂端から基底端（Ａ→Ｂ）までの化合物の輸送速度を測定するために、化合物の作動液１０８μＬをＴｒａｎｓｗｅｌｌチャンバー（頂端）に加え、同時にすぐに頂端から８μＬのサンプルを取り出して７２μＬの輸送バッファーに加え、最初の頂端サンプルとして、内部標準を含む２４０μＬの停止液を加え、輸送を停止させた。同時に、輸送バッファー３００μＬを受取端（基底端）に加えた。試験は２サンプルを設定した。

４）基底端から頂端（Ｂ→Ａ）までの化合物の輸送速度を測定するために、化合物の作動液３０８μＬを基底端に加え、同時にすぐに基底端から８μＬのサンプルを取り出して７２μＬの輸送バッファーに加え、最初の基底端サンプルとして、内部標準を含む２４０μＬの停止液を加え、輸送を停止させた。同時に、輸送バッファー１００μＬをＴｒａｎｓｗｅｌｌチャンバー（頂端）に加えた。試験は２サンプルを設定した。

５）細胞培養プレートを３７℃のＣＯ_２インキュベーターに入れて２時間インキュベートした。
６）輸送実験終了後、投与端（即ち、Ａ→Ｂ方向の頂端とＢ→Ａ方向の基底端）から８μＬのサンプルを取り出して７２μＬの輸送バッファーに加え、そして、内部標準を含む２４０μＬの停止液を加え、輸送を停止させた。受取端（即ち、Ａ→Ｂ方向の基底端とＢ→Ａ方向の頂端）から８０μＬのサンプルを取り出して、内部標準を含む２４０μＬの停止液に加え、１０００ｒｐｍで１０分間ボルテックスし、３２２０ｇで３０分間遠心分離した。上清液１００μＬをサンプルプレートに移し、超純水１００μＬを加えて均一混合し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に使用した。

７）輸送実験終了後、蛍光値を測定し、１０ｍＭの蛍光イエロー原液を水で調製し、そして、輸送バッファーで１００μＭに希釈した。１００μＬの蛍光イエロー溶液をＴｒａｎｓｗｅｌｌチャンバー（頂端）に加え、３００μＬの輸送バッファーを基底端に加え、３７℃のＣＯ_２インキュベーターに入れて３０分間インキュベートした。頂端及び基底端から溶液８０μＬを取り出して９６ウェルプレートに加え、マイクロプレートリーダーを使用して、励起波長４８５ｎｍ及び発光波長５３０ｎｍで細胞の蛍光値を測定した（膜の完全性を検出する）。
Ｃａｃｏ－２細胞単層膜の蛍光値を次の式で計算した。

ＬＹ Ｌｅａｋａｇｅ ＝ ｛Ｉ_{ａｃｃｅｐｔｏｒ}×０．３／（Ｉ_{ａｃｃｅｐｔｏｒ}×０．３＋Ｉ_{ｄｏｎｏｒ}×０．１）｝ × １００％
Ｉ_{ａｃｃｅｐｔｏｒ}は受取側（０．３ｍＬ）の蛍光密度を指し、Ｉ_{ｄｏｎｏｒ}は投与側（０．１ｍＬ）の蛍光密度を指す。ＬＹ＞１．０％は単層細胞膜の緻密性が悪いことを示し、対応する結果は評価から除外された。

投与側と受取側の化合物のピーク面積を測定し、化合物の見かけの透過係数（Ｐ_ａｐｐ、単位：ｃｍ／ｓ）と排出比（Ｅｆｆｌｕｘ ｒａｔｉｏ）を算出した。
Ｐ_ａｐｐ＝｛Ｖ_Ａ×［ｄｒｕｇ］_{ａｃｃｅｐｔｏｒ}／（Ａｒｅａ×ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ ｔｉｍｅ×［ｄｒｕｇ］_{ｉｎｉｔｉａｌ ｄｏｎｏｒ}｝

Ｖ_Ａは受取端の溶液の体積（Ａ→Ｂは０．３ｍＬ、Ｂ→Ａは０．１ｍＬ）であり、ＡｒｅａはＴｒａｎｓｗｅｌｌ－９６ウェルプレートの膜面積（０．１４３ｃｍ^２）であり、ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ ｔｉｍｅはインキュベーション時間（単位：ｓ）であり、［ｄｒｕｇ］_{ａｃｃｅｐｔｏｒ}は受取端の薬物濃度であり、［ｄｒｕｇ］_{ｉｎｉｔｉａｌ ｄｏｎｏｒ}は投与側の初期薬物濃度である。

Ｐ_{ａｐｐ（Ｂ－Ａ）}は基底端から頂端までの見掛けの透過係数であり、Ｐ_{ａｐｐ（Ａ－Ｂ）}は頂端から基底端までの見掛けの透過係数である。

試験例６、本願化合物の血漿タンパク結合率の測定
５種（ヒト、サル、イヌ、ラット、マウス）の血漿における本願化合物のタンパク結合率は、以下のような試験方法によって測定された。

一、試験の材料と機器
１．ヒト血漿（ＢｉｏＩＶＴ）、サル血漿（ＡＤＭＥ－ｐｌａｓｍａ－ｐｏｏｌｅｄ ｍｏｎｋｅｙ－０５２１２０２０）、ビーグル犬血漿（ＢｉｏＩＶＴ）、ＳＤラット血漿（ＢｉｏＩＶＴ）、ＣＤ－１マウス血漿（ＢｉｏＩＶＴ）
２．Ｎａ_２ＨＰＯ_４（Ｓｉｇｍａ Ｓ５１３６－５００Ｇ）
３．ＮａＨ_２ＰＯ_４（Ｓｉｇｍａ Ｓ３１３９－５００Ｇ）
４．ＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ Ｓ５８８６－ＩＫＧ）
５．９６ウェル平衡透析プレート（ＨＴＤｉａｌｙｓｉｓ ＬＬＣ、Ｇａｌｅｓ Ｆｅｒｒｙ、ＣＴ、ＨＴＤ９６Ｂ）及び平衡透析膜（ＭＷＣＯ １２－１４Ｋ、１１０１）
６．陽性対照化合物ワルファリン
７．ＡＢＩ ＱＴｒａｐ ５５００液体クロマトグラフ質量分析計

二、試験の手順
１．１００ｍＭのリン酸ナトリウム塩と１５０ｍＭのＮａＣｌの濃度のバッファーの調製：超純水で１４．２ｇ／ＬのＮａ_２ＨＰＯ_４と８．７７ｇ／ＬのＮａＣｌの濃度の塩基性溶液を調製し、超純水で１２．０ｇ／ＬのＮａＨ_２ＰＯ_４と８．７７ｇ／ＬのＮａＣｌの濃度の酸性溶液を調製し、そして、塩基性溶液を酸性溶液でｐＨ７．４まで滴定し、１００ｍＭのリン酸ナトリウム塩と１５０ｍＭのＮａＣｌの濃度のバッファーを調製した。

２．透析膜の準備：膜を２枚に分離するために、透析膜を超純水に６０分間浸漬し、その後２０％エタノールに２０分間浸漬し、最後に透析用バッファーに２０分間浸漬した。
３．血漿の準備：凍結血漿を室温で急速解凍し、４℃、３２２０ｇで１０分間遠心分離して血栓を除去し、上清を新しい遠心分離管に集めた。血漿のｐＨ値を測定・記録してｐＨ７～８の血漿を使用した。

４．化合物含有血漿サンプルの調製：１０ｍＭの本願化合物又は陽性対照化合物の原液をＤＭＳＯで希釈して、２００μＭの作動液を得た。２００μＭの化合物作動液３μＬをヒト、サル、イヌ、ラット又はマウスの血漿５９７μＬに加え、最終濃度１μＭの血漿サンプルを得た。

５．平衡透析の手順：取扱説明書に従って透析装置を組み立てた。１μＭの化合物を含む血漿サンプル１２０μＬを透析膜の片側に加え、等量の透析液（リン酸塩緩衝液）をもう片側に加えた。試験は２サンプルを設定した。透析プレートを密閉し、インキュベーション装置に置き、３７℃、５％ＣＯ_２、約１００ｒｐｍで６時間インキュベートした。インキュベーション終了後、シール膜を取り除き、各ウェルのバッファー側と血漿側から５０μＬのサンプルを吸引して新しいプレートの異なるウェルに移した。リン酸塩緩衝液サンプルにブランク血漿５０μＬを加え、血漿サンプルに等量のブランクリン酸塩緩衝液を加え、そして、内部標準を含むアセトニトリル３００μＬを加えてタンパク質を沈殿させた。５分間ボルテックスし、４℃、３２２０ｇで３０分間遠心分離した。上清液１００μＬをサンプルプレートに移し、超純水１００μＬを加えて均一混合し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に使用した。

緩衝液側と血漿側の化合物のピーク面積を測定した。化合物の血漿タンパク結合率を計算する式は次のとおりである。
％遊離率＝（化合物ピーク面積対内部標準ピーク面積の比_緩衝液側／化合物ピーク面積対内部標準ピーク面積の比_血漿側）×１００％
％結合率＝１００％－％遊離率

試験例７、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４酵素活性に対する本願化合物の阻害作用
ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４酵素活性に対する本願化合物の阻害は、以下のような実験方法によって測定された。

一、試験の材料と機器
１．ヒト肝ミクロソーム（Ｃｏｒｎｉｎｇ ４５２１１７）
２．ＮＡＤＰＨ（Ｓｏｌａｒｂｉｏ ７０５Ｙ０２１）
３．陽性基質ジクロフェナク（Ｓｉｇｍａ ＳＬＢＶ３４３８）、デキストロメトルファン（ＴＲＣ ３－ＥＤＯ－１７５－１）及びミダゾラム（Ｃｅｒｉｌｌｉａｎｔ ＦＥ０１１６１７０４）
４．陽性阻害剤スルファフェナゾール（Ｄ．Ｅｈｒｅｎｓｔｏｒｆｅｒ ＧｍｂＨ １０９０１２）、キニジン（ＴＣＩ ＷＥＯＤＬ－ＲＥ）及びケトコナゾール（Ｓｉｇｍａ １００Ｍ１０９１Ｖ）
５．ＡＢ Ｓｃｉｅｘ Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄ ５５００液体クロマトグラフ質量分析計

二、試験の手順
１．１００ｍＭのリン酸緩衝液（ＰＢＳ）の調製：７．０９８ｇのＮａ_２ＨＰＯ_４を秤量し、純水５００ｍＬを加え、超音波溶解して溶液Ａとした。３．４００ｇのＫＨ_２ＰＯ_４を秤量し、純水２５０ｍＬを加え、超音波溶解して溶液Ｂとした。Ａ溶液をミキサーに置き、ｐＨ値が７．４に達するまでＢ溶液をゆっくり加え、１００ｍＭのＰＢＳ緩衝液を調製した。

２．１００ｍＭのＰＢＳ緩衝液を使用して１０ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液を調製した。１０ｍＭの本願化合物原液をＤＭＳＯで希釈し、濃度２００×の化合物作動液（６０００、２０００、６００、２００、６０、２０、０μＭ）を得た。陽性阻害剤原液をＤＭＳＯで希釈し、濃度２００×の陽性阻害剤作動液（スルファフェナゾール：１０００、３００、１００、３０、１０、３、０μＭ、キニジン／ケトコナゾール：１００、３０、１０、３、１、０．３、０μＭ）を得た。水、アセトニトリル、又はアセトニトリル／メタノールで濃度２００×の基質作動液（１２０μＭのジクロフェナク、４００μＭのデキストロメトルファン及び２００μＭのミダゾラム）を調製した。

３．２０ｍｇ／ｍＬの肝ミクロソーム溶液２μＬ、基質作動液１μＬ、化合物作動液１μＬ及びＰＢＳ緩衝液１７６μＬを取り、均一に混合し、３７℃の水浴で１５分間プレインキュベートした。陽性対照群では、化合物作動液の代わりに、スルファフェナゾール、キニジン又はケトコナゾール作動液１μＬを添加した。同時に、１０ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液を一緒に３７℃の水浴中で１５分間プレインキュベートした。１５分後、２０μＬのＮＡＤＰＨを各ウェルに加えて反応を開始し、３７℃で５分間（ＣＹＰ２Ｃ９）、２０分間（ＣＹＰ２Ｄ６）又は５分間（ＣＹＰ３Ａ４）インキュベートした。全てのインキュベートサンプルに２つずつのサンプルを設定した。対応する時間インキュベートした後、内部標準を含む４００μＬの氷メタノールをすべてのサンプルに加えて反応を停止させた。ボルテックスして均一に混合し、３２２０ｇ、４℃で４０分間遠心分離した。遠心分離後、上清液１００μＬをサンプルプレートに移し、超純水１００μＬを加えて均一混合し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に使用した。

対照群と比較した薬物投与群における代謝物生成量の減少を、内部標準に対するサンプルのピーク面積の比によって比較し、Ｅｘｃｅｌ ＸＬｆｉｔ ５．３．１．３を使用してＩＣ_５０値を計算した。

以下の式により、残存活性パーセントを算出した。
残存活性パーセント＝代謝物ピーク面積対内部標準ピーク面積の比_試験物／代謝物ピーク面積対内部標準ピーク面積の比_{ブランク溶媒}×１００％。

薬物間相互作用（ｄｒｕｇ－ｄｒｕｇｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ、ＤＤＩ）とは、２種以上の薬物によって引き起こされる物理的又は化学的変化、及びこれらの変化によって引き起こされる薬効の変化を指す。薬物間相互作用を理解することで、患者により良い薬学的サービスを提供し、合理的な薬物使用を促進し、副作用を最大限に回避することができる。薬物間相互作用は主に代謝性相互作用であり、代謝性相互作用は主に薬物代謝に関与するＣＹＰ４５０酵素に関連する。表７の実験結果から、本願化合物はＣＹＰ４５０に対する阻害能力が弱く、本願化合物の潜在的なＤＤＩリスクが比較的低いことを示した。

試験例８、本願化合物のｈＥＲＧ阻害活性の測定
ｈＥＲＧ活性に対する本願化合物の阻害は、以下のような実験方法によって測定された。

一、試験の材料と機器
１．透析ウシ胎児血清 上海博はん生物科技有限公司（ＢＳ－０００５－５００）
２．ＤＭＥＭ培地 サーモフィッシャーサイエンティフィック（中国）有限公司（１０５６９）
３．ＨＥＰＥＳ サーモフィッシャーサイエンティフィック（中国）有限公司（１５６３００８０）
４．トリプシン サーモフィッシャーサイエンティフィック（中国）有限公司（２１９２５０９）
５．ペニシリン－ストレプトマイシン溶液 サーモフィッシャーサイエンティフィック（中国）有限公司（１５１４０－１２２）

６．ＭＥＭ非必須アミノ酸溶液 サーモフィッシャーサイエンティフィック（中国）有限公司（１１１４０）
７．ジェネティシン（Ｇ４１８） サーモフィッシャーサイエンティフィック（中国）有限公司（１１８１１０３１）
８．ブラストサイジン サーモフィッシャーサイエンティフィック（中国）有限公司（Ｒ２１００１）
９．ポリリジン サーモフィッシャーサイエンティフィック（中国）有限公司（Ｐ４８３２）
１０．ドフェチリド 北京ＥＸＰＲＥＳＳ技術開発有限公司（Ｄ５２５７００）

１１．ドキシサイクリン シグマアルドリッチ（上海）貿易有限公司（Ｄ９８９１）
１２．二酸化炭素インキュベーター サーモフィッシャーサイエンティフィック（中国）有限公司（３７１）
１３．プーラー アメリカＳｕｔｔｅｒ社（Ｐ－９７）
１４．マイクロマニピュレーター アメリカＳｉｓｋｉｙｏｕ社（ＭＣ１０００ｅ）
１５．マイクロマニピュレーター アメリカＳｕｔｔｅｒ社（ＲＯＥ－２００；ＭＰ２８５）
１６．アンプ ドイツＨＥＫＡ社（ＥＰＣ１０）
１７．顕微鏡 オリンパス中国有限公司（ＩＸ５１／７１／７３）
１８．灌流システム アメリカＡＬＡ社（ＶＭ８型重力ドラッグデリバリーシステム）

二、細胞株及び細胞培養
ｈＥＲＧイオンチャネルを安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞株（製品番号：Ｋ１２３６）はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社から購入した。細胞株を、８５％ＤＭＥＭ、１０％透析ウシ胎児血清、０．１ｍＭの非必須アミノ酸溶液、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン－ストレプトマイシン溶液、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、５μｇ／ｍＬのブラストサイジン及び４００μｇ／ｍＬのジェネティシンを含む培地で培養した。細胞密度が培養皿の底面積の４０％～８０％に増加した時点で、トリプシンを用いて消化及び継代を行い、継代を週に３回行った。実験前に、細胞を６ｃｍ培養皿で５×１０^５の密度で培養し、１μｇ／ｍＬのドキシサイクリンを加えて４８時間誘導し、そして、細胞を消化し、その後の手動パッチクランプ実験のために、スライドガラスに接種した。

三、溶液の調製
１）細胞外液（単位：ｍＭ）：１３２塩化ナトリウム、４塩化カリウム、３塩化カルシウム、０．５塩化マグネシウム、１１．１グルコース及び１０ ＨＥＰＥＳ（水酸化ナトリウムでｐＨを７．３５に調整する）。

２）細胞内液（単位：ｍＭ）：１４０塩化カリウム、２塩化マグネシウム、１０ ＥＧＴＡ、５ ＡＴＰ－マグネシウム塩及び１０ ＨＥＰＥＳ（水酸化カリウムでｐＨを７．３５に調整する）。
注：溶液の浸透圧は２８０～３００ ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの間に制御される。溶液は使用前に濾過し、４℃で保存する必要がある。ＡＴＰ－マグネシウム塩は、最初に１００ｍＭの原液に調製し、小分けにして－２０℃の冷蔵庫に保管する。実験当日、一定量を取って細胞内液に加え、調製した後にすぐに使用する。

四、実験の手順
１）培養皿中のＨＥＫ２９３細胞をロードした小さなスライドガラスを顕微鏡ステージの灌流槽に設置した。
２）Ｏｌｙｍｐｕｓ ＩＸ５１、ＩＸ７１又はＩＸ７３倒立顕微鏡の下で適切な細胞を視野の中心に置き、×１０倍の対物レンズを使用してガラス電極の先端を見つけ、それを視野の中心に置いた。そして、マイクロマニピュレーターを使用して電極を下に移動しながら粗焦点ノブを調整し、電極がゆっくりと細胞に近づくようにした。

３）細胞に近づいたら、×４０倍の対物レンズに切り替えて観察し、マイクロマニピュレーターでギアを微調整し、電極が徐々に細胞表面に近づくようにした。
４）負圧を加えて電極先端と細胞膜の間に１ＧΩより高い抵抗のシールを形成した。

５）電圧クランプモードで瞬時容量性電流Ｃｆａｓｔを補償した。その後、短時間の負圧を繰り返し与えて膜を破り、最終的に全細胞記録パターンを形成した。
６）膜電位を－６０ｍＶにクランプした条件下で、低速容量性電流Ｃｓｌｏｗ、細胞膜容量（Ｃｍ）及び入力膜抵抗（Ｒａ）を個別に補償した。

７）細胞が安定したら、クランプ電圧を－９０ｍＶに変更し、サンプリング周波数を２０ｋＨｚに、フィルター周波数を１０ｋＨｚに設定した。リーク電流の検出条件は、クランプ電圧を－８０ｍＶに変更し、継続時間を５００ｍｓとした。

８）ｈＥＲＧ電流測定方法は次のとおりである。即ち、４．８秒の脱分極指令電圧を印加して膜電位を－８０ｍＶから＋３０ｍＶに脱分極し、次に、瞬間的に再分極電圧を５．２秒印加して膜電位を－５０ｍＶに低下させ、チャネルの不活性化を解除してｈＥＲＧテール電流を観察できるようにした。テール電流のピーク値は、ｈＥＲＧ電流の大きさであった。

９）被験化合物を検出するために使用されるｈＥＲＧ電流は、被験細胞によって生成されるｈＥＲＧ電流の安定性を評価するために、いずれも投与前に１２０秒間継続的に記録された。評価基準の許容範囲内にある安定した細胞のみが、その後の化合物検出に利用できた。

ｈＥＲＧ電流に対する被験化合物の阻害作用の測定：先ず、０．１％ＤＭＳＯを含む細胞外液中で測定されたｈＥＲＧ電流を検出のベースラインとした。ｈＥＲＧ電流が少なくとも５分間安定した後、被験化合物を含む溶液を、細胞の周囲に低濃度から高濃度まで順次に灌流した。各灌流後、化合物が細胞に完全に作用するように約５分間待ち、同時にｈＥＲＧ電流を記録した。記録された電流が安定傾向になったら、最後の５つのｈＥＲＧ電流値を記録し、その平均値を特定の濃度での最終電流値として採用した。化合物を試験した後、同じ細胞に１５０ｎＭのドフェチリドを加え、その細胞の陽性対照として電流を完全に阻害した。同時に、検出システム全体の信頼性と感度を確保するために、被験化合物の実験終了前後に、陽性化合物ドフェチリドを同じパッチクランプシステムで同期的に検出した。

五、データ分析
データはＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒソフトウェアによって出力され、次の手順に従って分析された。
１）ブランク溶媒又は化合物グラジエント溶液を灌流した後、得られた５つの連続電流値を安定させ、平均値を計算し、それぞれ「テール電流の大きさ_ブランク」と「テール電流の大きさ_化合物」とした。
２）電流抑制率は、以下の式で計算された。

３）用量反応曲線をＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ８．０ソフトウェアによってフィッティングし、ＩＣ_５０値を計算した。

本願化合物はいずれもｈＥＲＧカリウムイオンチャネルを有意に阻害せず、化合物はｈＥＲＧカリウムイオンチャネルの阻害による心毒性のリスクが低いことを示した。被験化合物の対応するｈＥＲＧカリウムイオンチャネル阻害活性については、表８を参照する。

試験例９、本願化合物の薬物動態学的特性の測定
本願化合物のマウスに対する薬物動態学的特性は、以下のような試験方法によって測定された。

一、実験の材料：
Ｂａｌｂ／ｃ Ｎｕｄｅマウスは北京維通利華実験動物技術有限公司から購入した。
ＮＭＰ（Ｎ－メチルピロリドン）、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標） ＨＳ １５（ポリオキシエチル化１２－ヒドロキシステアリン酸）、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳ（Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸塩）はＳｉｇｍａから購入した。
アセトニトリルはＭｅｒｃｋ（ＵＳＡ）から購入した。

二、溶媒の調製方法：
１０％ＶＥ ＴＰＧＳ水溶液：１ｇのＶＥ ＴＰＧＳを秤量し、精製水を加えて１０ｍＬに定容した。
５％ＮＭＰ＋１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標） ＨＳ １５＋８５％水：ピペットガンで０．５ｍＬのＮＭＰを取り、１ｇのＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標） ＨＳ１５を秤量し、水を加えて１０ｍＬに定容した。

三、実験方法：
６匹の雌Ｂａｌｂ／ｃ Ｎｕｄｅマウス（２０～３０ｇ、４～６週齢）を、３匹ずつの２群にランダムに分けた。第１群では尾静脈注射（IV）により、５％ＮＭＰ＋１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標） ＨＳ １５＋８５％水の溶媒で、１ｍｐｋ（１ｍｇ／ｋｇ）の被験化合物を投与し、第２群では、５％ＮＭＰ＋１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ １５＋８５％水又は１０％Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳ水溶液の溶媒で、１又は３ｍｐｋの被験化合物を経口投与（ＰＯ）した（具体的な用量は下表を参照）。実験前に、動物には通常通りに餌を与え、水を与えた。投与前、投与後０．０８３（静脈注射群のみ）、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４ｈに各群のマウスから静脈血を採取した。採取した全血サンプルをＫ_２ＥＤＴＡ抗凝固チューブに入れ、５ｍｉｎ遠心分離し（４０００ｒｐｍ、４℃）、検査のために血漿を採取した。

マウス血漿サンプル１０μＬを取り、アセトニトリル溶媒（内部標準化合物を含む）１５０μＬを加えてタンパク質を沈殿させ、０．５ｍｉｎボルテックスしてから、５ｍｉｎ遠心分離（１４０００ｒｐｍ）し、上清液を０．１％（ｖ／ｖ）ＦＡを含む水で２倍希釈し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステム（ＡＢ Ｓｃｉｅｘ Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄ ６５００＋）で定量的に検出した。サンプル濃度を測定する際には、Ｂａｌｂ／ｃ Ｎｕｄｅマウス血漿標準曲線と品質管理サンプルを添付した。１０倍希釈サンプルの場合、２μＬのサンプルを１８μＬのブランク血漿に加え、０．５ｍｉｎボルテックスしてから、３００μＬのアセトニトリル溶媒（内部標準化合物を含む）を加えてタンパク質を沈殿させ、その他の処理ステップは未希釈のサンプルと同様とした。

本願化合物は、マウスの体内で安定的に代謝され、良好な吸収性と高い経口バイオアベイラビリティを有し、いずれも良好な薬物動態学的特性を有する。本願化合物の対応するマウス薬物動態学的特性については、表９－１及び表９－２を参照する。

Claims (15)

1. 式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
   そのうち、
   Ｌは化学結合、ＮＨ又はＯから選ばれ、
   Ｒ^１は、ハロゲン又は任意にＲ^１ａによって置換されたＣ_１～Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクリル基から選ばれ、
   Ｘ_１、Ｘ_２は、それぞれ独立してＮ又はＣＨから選ばれ、
   環Ａは、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記Ｃ_６～Ｃ_１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基又は４～７員ヘテロシクリル基は任意にＲ^２によって置換され、
   Ｘ、Ｙは環Ａの環原子であり、Ｘ、Ｙはそれぞれ独立してＣ原子又はＮ原子から選ばれ、且つＸ、Ｙの少なくとも１つがＮ原子から選ばれる場合、ＸとＹは単結合で連結され、Ｘ、Ｙが両方ともＣ原子から選ばれる場合、ＸとＹは単結合又は二重結合で連結され、
   Ｒ^２はハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＣＮ、又は任意にＲ^２ａによって置換されたＮＨ_２、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクリル基、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ基、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルオキシ基、３～１０員ヘテロシクリルオキシ基から選ばれ、
   環Ｑは、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール基、又は５～１０員ヘテロアリール基から選ばれ、前記Ｃ_６～Ｃ_１０アリール基、又は５～１０員ヘテロアリール基は任意にＲ^３によって置換され、
   Ｒ^３はハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２又は任意にＲ^３ａによって置換されたＳＨ、ＮＨ_２、Ｃ_２～Ｃ_１０アルケニル基、Ｃ_２～Ｃ_１０アルキニル基、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクリル基、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ基、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルオキシ基、３～１０員ヘテロシクリルオキシ基から選ばれ、
   各Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａは独立して重水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、＝Ｏ、又は任意にＲ^ｂによって置換されたＮＨ_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル基、４～７員ヘテロシクリル基、５～６員ヘテロアリール基、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルオキシ基、４～７員ヘテロシクリルオキシ基から選ばれ、
   各Ｒ^ｂは独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、＝Ｏ、ＮＨ_２、ＳＨ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれる、
   式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
2. Ｒ^１は、ハロゲン又は任意にＲ^１ａによって置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル基、４～７員ヘテロシクリル基から選ばれ、及び／又は各Ｒ^１ａは独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、＝Ｏ、又は任意にＲ^ｂによって置換されたＮＨ_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル基、４～７員ヘテロシクリル基、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ基から選ばれ、或いは
   Ｒ^１は、ハロゲン又は任意にＲ^１ａによって置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル基、４～７員ヘテロシクリル基から選ばれ、及び／又は各Ｒ^１ａは独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、或いは
   Ｒ^１は、ハロゲン又は任意にＲ^１ａによって置換されたメチル基、エチル基、オキセタニル基から選ばれ、及び／又は各Ｒ^１ａは独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれる、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
3. Ｃｌ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３から選ばれる、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
4. Ｘ_１はＮであり、Ｘ_２はＣＨであり、或いはＸ_１とＸ_２は両方ともＣＨであり、或いはＸ_１とＸ_２は両方ともＮである、請求項１～３の何れか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
5. ＸとＹは両方ともＣであり、ＸとＹは単結合又は二重結合で連結され、或いはＸとＹの一方がＣであり、他方がＮであり、ＸとＹは単結合で連結される、請求項１～４の何れか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
6. 環Ａは、５～６員ヘテロアリール基又は５～７員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記５～６員ヘテロアリール基又は５～７員ヘテロシクリル基の環原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_２から選ばれるヘテロ原子又はヘテロ原子団を少なくとも１つ含み、前記５～６員ヘテロアリール基又は５～７員ヘテロシクリル基は、任意にＲ^２によって置換され、或いは
   環Ａは、任意にＲ^２によって置換されたピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、
   から選ばれ、或いは
   環Ａは、任意にＲ^２によって置換された
   から選ばれる、請求項１～５の何れか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
7. Ｒ^２は、＝Ｏ、又は任意にＲ^２ａによって置換されたＮＨ_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル基、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ基から選ばれ、前記Ｒ^２ａは、重水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル基、任意にＣ_１～Ｃ_３アルキル基によって置換されたＮＨ_２、又は任意にＣ_１～Ｃ_３アルキル基によって置換された５～６員ヘテロアリール基から選ばれ、或いは
   Ｒ^２は、＝Ｏ、メチル基、エチル基、ＣＤ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_３）、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、シクロプロピル基又は
   から選ばれる、請求項１～６の何れか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
8. 環Ａは、
   から選ばれる、請求項１～７の何れか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
9. 環Ｑは、フェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基又はピラジニル基から選ばれ、前記フェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基又はピラジニル基は、任意にＲ^３によって置換される、請求項１～８の何れか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
10. Ｒ^３は、ハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＣＮ、又は任意にＲ^３ａによって置換されたＳＨ、Ｃ_２～Ｃ_３アルキニル基、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル基、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルオキシ基から選ばれ、且つＲ^３ａは、ハロゲン、ＣＮ、又はＣ_１～Ｃ_３アルキル基から選ばれ、或いは
    Ｒ^３は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル基、Ｃ_２～Ｃ_３アルキニル基、任意にハロゲンによって置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル基、又は任意にハロゲンによって置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ基から選ばれ、或いは
    Ｒ^３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＳＨ、イソプロピル基、シクロプロピル基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、エチニル基、ＯＣＨＦ_２、メトキシ基又はメチルチオ基から選ばれる、請求項１～９の何れか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
11. 環Ｑは、フェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基又はピラジニル基から選ばれ、前記フェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基又はピラジニル基は、任意にＲ^３によって置換され、各Ｒ^３は、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル基、Ｃ_２～Ｃ_３アルキニル基、任意にハロゲンによって置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル基、又は任意にハロゲンによって置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ基から選ばれ、或いは
    環Ｑは、フェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基又はピラジニル基から選ばれ、前記フェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基又はピラジニル基は、任意にＲ^３によって置換され、各Ｒ^３は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、イソプロピル基、シクロプロピル基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、エチニル基、ＯＣＨＦ_２又はメトキシ基から選ばれ、或いは
    環Ｑは、
    から選ばれる、請求項１～１０の何れか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
12. 前記式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉａ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
    そのうち、環Ａ、環Ｑ、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｌ、Ｒ^１は請求項１に定義される通りである、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
13. 前記化合物は下記の構造の１つから選ばれる、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩：
    
14. 請求項１～１３の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。
15. ＭＴＡＰ活性が低下しているか又はＭＴＡＰが欠損した腫瘍の予防又は治療のための請求項１～１３の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは請求項１４に記載の医薬組成物。