JP2023552864A - Ｉｌ－１７モジュレータとしてのイミダゾピリダジン誘導体 - Google Patents

Abstract

したがって、ヒトＩＬ－１７活性の強力なモジュレータである本明細書で定義される一連の置換されたイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン誘導体は、炎症性障害および自己免疫障害を含む様々なヒト疾患の処置および／または予防に有益である。

Description

本発明は、複素環式化合物、および治療におけるそれらの使用に関する。より詳細には、本発明は、薬理学的に活性な置換されたイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン誘導体に関する。これらの化合物は、ＩＬ－１７活性のモジュレータとして作用し、したがって、有害な炎症性障害および自己免疫障害を含む病的状態を処置および／または予防するための医薬品として有益である。

ＩＬ－１７Ａ（最初にＣＴＬＡ－８と命名され、ＩＬ－１７としても既知である）は、炎症促進性サイトカインであり、ＩＬ－１７ファミリーの初期メンバーである（Ｒｏｕｖｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９３，１５０，５４４５－５４５６）。続いて、最も密接に関連するＩＬ－１７Ｆ（ＭＬ－１）を含むファミリーの５つのさらなるメンバー（ＩＬ－１７ＢからＩＬ－１７Ｆ）が同定され、これはＩＬ－１７Ａと約５５％のアミノ酸配列相同性を共有する（Ｍｏｓｅｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ．，２００３，１４，１５５－１７４）。ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆは、ＩＬ－２１およびＩＬ－２２シグネチャサイトカインも発現する、最近定義されたＴヘルパー細胞の自己免疫関連サブセットＴｈ１７によって発現される（Ｋｏｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００９，２７，４８５－５１７）。ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆはホモ二量体として発現されるが、ＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロ二量体としても発現され得る（Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００８，１８１，２７９９－２８０５）。ＩＬ－１７ＡおよびＦは、受容体ＩＬ－１７Ｒ、ＩＬ－１７ＲＣ、またはＩＬ－１７ＲＡ／ＲＣ受容体複合体を介してシグナル伝達する（Ｇａｆｆｅｎ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，２００８，４３，４０２－４０７）。ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆの両方は、いくつかの自己免疫疾患に関連している。

したがって、ヒトＩＬ－１７活性の強力なモジュレータである本発明による化合物は、炎症性障害および自己免疫障害を含む様々なヒト疾患の処置および／または予防に有益である。

さらに、本発明による化合物は、新しい生物学的試験の開発および新しい薬理学的薬剤の探索に使用するための薬理学的基準として有益であり得る。したがって、本発明の化合物は、薬理学的に活性な化合物を検出するためのアッセイにおける放射性リガンドとして有用であり得る。

国際公開第２０１３／１１６６８２号および国際公開第２０１４／０６６７２６号は、ＩＬ－１７の活性をモジュレートし、炎症性疾患を含む医学的状態の処置に有用であると述べられている別々のクラスの化学化合物に関する。

国際公開第２０１８／２２９０７９号および国際公開第２０２０／０１１７３１号は、ＩＬ－１７活性のモジュレータとして作用し、したがって有害な炎症性障害および自己免疫障害を含む病的状態の処置に有益であると述べられているスピロ環式分子を記載している。

国際公開第２０１９／１３８０１７号は、ＩＬ－１７活性のモジュレータとして作用し、したがって有害な炎症性障害および自己免疫障害を含む病的状態の処置に有益であると述べられている、ベンズイミダゾール誘導体およびその類似体を含む融合二環式イミダゾール誘導体のクラスを記載している。

国際公開第２０１９／２２３７１８号は、ＩＬ－１７Ａを阻害し、免疫調節剤として有用であると述べられている複素環式化合物（ベンズイミダゾール誘導体が含まれる）を記載している。

ＩＬ－１７活性を調節することができると述べられている複素環式化合物はまた、国際公開第２０２０／１２７６８５号、国際公開第２０２０／１４６１９４号、および国際公開第２０２０／１８２６６６号に記載されている。

国際公開第２０２０／１２０１４０号および国際公開第２０２０／１２０１４１号、ならびに同時係属中の国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０２０／０５５９７０号、ＰＣＴ／ＥＰ２０２０／０６７７５８号、およびＰＣＴ／ＥＰ２０２０／０６７７５９号（国際公開第２０２０／２６１１４１号、国際公開第２０２０／２６０４２５号、および国際公開第２０２０／２６０４２６号として、いずれも２０２０年１２月３０日に公開された）は、ＩＬ－１７活性のモジュレータとして作用し、したがって有害な炎症性障害および自己免疫障害を含む病的状態の処置に有益であると述べられている別個のクラスの化学化合物を記載している。

しかしながら、これまでに利用可能な先行技術のいずれも、本発明によって提供される置換されたイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン誘導体の正確な構造クラスを開示も示唆もしていない。

ヒトＩＬ－１７活性の強力なモジュレータであるだけでなく、本発明による化合物は、他の顕著な利点を有する。特に、本発明の化合物は、ミクロソームまたは肝細胞インキュベーションのいずれかで決定されるように、貴重な代謝安定性を示す。本発明の化合物はまた、標準的なアッセイ、例えば、Ｃａｃｏ－２透過性アッセイによって決定される有用な透過性を示す。

本発明は、式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩であって：

式中、
Ｅは、式（Ｅａ）、（Ｅｂ）、（Ｅｃ）、（Ｅｄ）、または（Ｅｅ）の基を表し：

式中、アスタリスク（＊）は、分子の残りの部分との結合点を表し；
Ａは、式（Ａａ）、（Ａｂ）、（Ａｃ）、（Ａｄ）、または（Ａｅ）の基を表し：

式中、アスタリスク（＊）は、分子の残りの部分との結合点を表し；
Ｙは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^７）－、－Ｃ（Ｒ^５ａ）（Ｒ^５ｂ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、または－Ｓ（Ｏ）（Ｎ－Ｒ^８）－を表し；
Ｚは、ヘテロアリールを表し、この基は、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ^１ａは、水素、フルオロ、クロロ、メチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ^１ｂは、水素、フルオロ、クロロ、メチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ^２は、－ＯＲ^２ａを表し；またはＲ^２は、Ｃ_３－９シクロアルキル、Ｃ_４－１２ビシクロアルキル、Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキル、もしくはＣ_４－９ヘテロビシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、１つもしくは複数の置換基によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ^２ａは、Ｃ_１－６アルキルを表し；またはＲ^２ａは、Ｃ_３－９シクロアルキルを表し、この基は、１つもしくは複数の置換基によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ^３は、－ＮＲ^３ａＲ^３ｂを表し；またはＲ^３は、式（Ｗａ）の基を表し：

式中、アスタリスク（＊）は、分子の残りの部分との結合点を表し；
Ｗは、３から６個の炭素原子、１個の窒素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０、１、２、もしくは３個のさらなるヘテロ原子を含有するが、１個以下のＯもしくはＳ原子を含有する、場合により置換された飽和単環式環の残基を表し；または
Ｗは、４から１０個の炭素原子、１個の窒素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０、１、２、もしくは３個のさらなるヘテロ原子を含有するが、１個以下のＯもしくはＳ原子を含有する、場合により置換された飽和二環式環系の残基を表し；または
Ｗは、５から１０個の炭素原子、１個の窒素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０、１、２、もしくは３個のさらなるヘテロ原子を含有するが、１個以下のＯもしくはＳ原子を含有する、場合により置換された飽和スピロ環式環系の残基を表し；
Ｒ^３ａは、水素またはＣ_１－６アルキルを表し；
Ｒ^３ｂは、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル（Ｃ_１－６）アルキル、Ｃ_４－１２ビシクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ_１－６）アルキル、Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１－６）アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（Ｃ_１－６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つもしくは複数の置換基によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ^４ａは、水素、フルオロ、もしくはヒドロキシを表し；またはＲ^４ａは、Ｃ_１－６アルキルを表し、この基は、１つもしくは複数の置換基によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ^４ｂは、水素もしくはフルオロを表し；またはＲ^４ｂは、Ｃ_１－６アルキルを表し、この基は、１つもしくは複数の置換基によって場合により置換されていてもよく；または
Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３－９シクロアルキルもしくはＣ_３－７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれかは、１つもしくは複数の置換基によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ^５ａは、水素、フルオロ、メチル、ジフルオロメチル、もしくはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ^５ｂは、水素、フルオロ、メチル、もしくはヒドロキシを表し；または
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを表し；
Ｒ^６は、－ＯＲ^６ａもしくは－ＮＲ^６ｂＲ^６ｃを表し；またはＲ^６は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－９シクロアルキル、Ｃ_３－９シクロアルキル（Ｃ_１－６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１－６）アルキル、Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキル－（Ｃ_１－６）アルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリール（Ｃ_１－６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つもしくは複数の置換基によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ^６ａは、Ｃ_１－６アルキルを表し；またはＲ^６ａは、Ｃ_３－９シクロアルキルもしくはＣ_３－７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれかは、１つもしくは複数の置換基によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ^６ｂは、水素もしくはＣ_１－６アルキルを表し；
Ｒ^６ｃは、水素もしくはＣ_１－６アルキルを表し；または
Ｒ^６ｂおよびＲ^６ｃは、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、オキサゾリジン－３－イル、イソオキサゾリジン－２－イル、チアゾリジン－３－イル、イソチアゾリジン－２－イル、ピペリジン－１－イル、モルホリン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、ピペラジン－１－イル、ホモピペリジン－１－イル、ホモモルホリン－４－イル、もしくはホモピペラジン－１－イルを表し、これらの基のいずれも、１つもしくは複数の置換基によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ^７は、－ＣＯＲ^７ａ、－ＣＯ_２Ｒ^７ａもしくは－ＳＯ_２Ｒ^７ｂを表し；またはＲ^７は、水素を表し；またはＲ^７は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－９シクロアルキル、もしくはＣ_３－７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、１つもしくは複数のフッ素原子によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ^７ａは、１つまたは複数のフッ素原子によって場合により置換されたＣ_１－６アルキルを表し；
Ｒ^７ｂは、Ｃ_１－６アルキルを表し；
Ｒ^８は、Ｃ_１－６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

本発明はまた、上で定義された式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

本発明はまた、治療に使用するための、上で定義された式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

本発明はまた、ＩＬ－１７機能のモジュレータの投与が示される障害の処置および／または予防に使用するための、上で定義された式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

本発明はまた、ＩＬ－１７機能のモジュレータの投与が示される障害の処置および／または予防のための医薬品を製造するための、上で定義された式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。

本発明はまた、ＩＬ－１７機能のモジュレータの投与が示される障害の処置および／または予防のための方法であって、有効量の上で定義された式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩を、このような処置を必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。

上記の式（Ｉ）の化合物中の基のいずれかが場合により置換されていると述べられている場合、この基は、非置換であってもよく、または１つもしくは複数の置換基によって置換されていてもよい。一般に、そのような基は、非置換である、または１、２、３、もしくは４個の置換基で置換される。典型的には、そのような基は、非置換である、または１、２、もしくは３個の置換基で置換される。好適には、そのような基は、非置換である、または１もしくは２個の置換基で置換される。

医薬に使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩は薬学的に許容され得る塩である。しかしながら、他の塩は、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩の調製において有用であり得る。薬学的に許容され得る塩の選択および調製の基礎となる標準的な原理は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，編集Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００２年に記載されている。式（Ｉ）の化合物の好適な薬学的に許容され得る塩としては、例えば、式（Ｉ）の化合物の溶液を薬学的に許容され得る酸の溶液と混合することによって形成され得る酸付加塩が挙げられる。

本発明はまた、その範囲内に上記式（Ｉ）の化合物の共結晶を含む。「共結晶」という技術用語は、中性分子成分が一定の化学量論比で結晶性化合物内に存在する状況を説明するために使用される。薬学的共結晶の調製は、活性薬学的成分の結晶形態に修飾を行うことを可能にし、これにより、意図された生物学的活性を損なうことなく、その物理化学的特性を変化させることができる（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ ａｎｄ Ｃｏ－ｃｒｙｓｔａｌｓ，ｅｄ．Ｊ．Ｗｏｕｔｅｒｓ＆Ｌ．Ｑｕｅｒｅ，ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，２０１２参照）。

本発明で使用される化合物に存在し得る好適なアルキル基としては、直鎖および分岐Ｃ_１－６アルキル基、例えば、Ｃ_１－４アルキル基が挙げられる。典型的な例としては、メチル基およびエチル基、ならびに直鎖または分岐プロピル基、ブチル基、およびペンチル基が挙げられる。特定のアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２，２－ジメチルプロピルおよび３－メチルブチルが挙げられる。「Ｃ_１－６アルコキシ」、「Ｃ_１－６アルキルチオ」、「Ｃ_１－６アルキルスルホニル」、および「Ｃ_１－６アルキルアミノ」などの派生表現は、それに応じて解釈されるべきである。

本明細書で使用される「Ｃ_３－９シクロアルキル」という用語は、飽和単環式炭化水素に由来する３～９個の炭素原子の一価基を指し、そのベンゾ縮合類似体を含み得る。好適なＣ_３－９シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、およびシクロノナニルが挙げられる。

本明細書で使用される「Ｃ_４－１２ビシクロアルキル」という用語は、飽和二環式炭化水素に由来する４～１２個の炭素原子の一価基を指す。典型的なビシクロアルキル基としては、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、およびビシクロ［２．２．２］オクタニルが挙げられる。

本明細書で使用される「アリール」という用語は、単一の芳香環または複数の縮合芳香環に由来する一価の炭素環式芳香族基を指す。好適なアリール基としては、フェニルおよびナフチル、好ましくはフェニルが挙げられる。

好適なアリール（Ｃ_１－６）アルキル基としては、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、およびナフチルメチルが挙げられる。

本明細書で使用される「Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキル」という用語は、３から７個の炭素原子と、酸素、硫黄、および窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子とを含む飽和単環式環を指し、そのベンゾ縮合類似体を含み得る。好適なヘテロシクロアルキル基としては、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾ－フラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ピロリジニル、インドリニル、イソインドリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、テトラヒドロ－チオピラニル、ピペリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリニル、ヘキサヒドロ－［１，２，５］チアジアゾロ［２，３－ａ］－ピラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ベンゾオキサジニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニル、およびアゾカニルが挙げられる。

本明細書で使用される「Ｃ_４－９ヘテロビシクロアルキル」という用語は、炭素原子の１つまたは複数が酸素、硫黄、および窒素から選択される１つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられているＣ_４－９ビシクロアルキルに対応する。典型的なヘテロビシクロアルキル基としては、６－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］－ヘプタニル、６－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、６－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［３．１．１］－ヘプタニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、キヌクリジニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタニル、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］－オクタニル、３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、３－オキサ－７－アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、および３，９－ジアザビシクロ［４．２．１］ノナニルが挙げられる。

本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、単環または複数の縮合環に由来する少なくとも５個の原子を含有する一価芳香族基を指し、１つまたは複数の炭素原子は、酸素、硫黄、および窒素から選択される１つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられている。好適なヘテロアリール基としては、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チエノ［２，３－ｃ］ピラゾリル、チエノ［３，４－ｂ］－［１，４］ジオキシニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｃ］－ピリジニル、ピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］－ピラジニル、インダゾリル、４，５，６，７－テトラヒドロインダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［２，１－ｂ］－チアゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ－［４，５－ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル、プリニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル、イミダゾ－［１，２－ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、［１，２，４］－トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、５，６，７，８－テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル、６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニル、およびクロメニル基が挙げられる。

本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子、典型的にはフッ素、塩素、または臭素を含むことを意図している。

式（Ｉ）の化合物が１つまたは複数の不斉中心を有する場合、それに応じてエナンチオマーとして存在し得る。本発明による化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、すべてのそのようなエナンチオマーおよびジアステレオマーの使用、ならびにラセミ体を含む任意の割合のそれらの混合物に及ぶと理解されるべきである。式（Ｉ）および以下に示される式は、特に明記または示されない限り、すべての個々の立体異性体およびそれらのすべての可能な混合物を表すことが意図される。加えて、式（Ｉ）の化合物は、互変異性体、例えば、ケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）?エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体またはアミド（ＮＨＣ＝Ｏ）?ヒドロキシイミン（Ｎ＝ＣＯＨ）互変異性体として存在し得る。式（Ｉ）および以下に示される式は、特に明記または示されない限り、すべての個々の互変異性体およびそれらのすべての可能な混合物を表すことが意図される。

式（Ｉ）または以下に示される式に存在する各々の個々の原子は、実際には、その天然に存在する同位体のいずれかの形態で存在してもよく、最も豊富な同位体が好ましいことを理解されたい。したがって、例として、式（Ｉ）または以下に示される式に存在する各々の個々の水素原子は、^１Ｈ、^２Ｈ（重水素）、または^３Ｈ（トリチウム）原子、好ましくは^１Ｈとして存在し得る。同様に、例として、式（Ｉ）または以下に示される式に存在する各々の個々の炭素原子は、^１２Ｃ、^１３Ｃ、または^１４Ｃ原子、好ましくは^１２Ｃとして存在し得る。

第１の実施形態では、Ｅは式（Ｅａ）の基を表す。第２の実施形態では、Ｅは式（Ｅｂ）の基を表す。第３の実施形態では、Ｅは式（Ｅｃ）の基を表す。第４の実施形態では、Ｅは式（Ｅｄ）の基を表す。第５の実施形態では、Ｅは式（Ｅｅ）の基を表す。

好適には、Ｅは式（Ｅａ）または（Ｅｄ）の基を表す。

一般に、本発明は、式（ＩＡ－１）、（ＩＡ－２）、（ＩＡ－３）、（ＩＡ－４）、もしくは（ＩＡ－５）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する：

式中、Ａ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^６は、上で定義された通りである。

好適には、本発明は、上で定義された式（ＩＡ－１）もしくは（ＩＡ－４）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一般に、Ａは式（Ａａ）、（Ａｂ）、（Ａｃ）、または（Ａｄ）の基を表す。

第１の実施形態では、Ａは式（Ａａ）の基を表す。第２の実施形態では、Ａは式（Ａｂ）の基を表す。第３の実施形態では、Ａは式（Ａｃ）の基を表す。第４の実施形態では、Ａは式（Ａｄ）の基を表す。第５の実施形態では、Ａは式（Ａｅ）の基を表す。

典型的には、Ａは式（Ａａ）、（Ａｃ）、（Ａｄ）、または（Ａｅ）の基を表す。

好適には、Ａは式（Ａｃ）の基を表す。

一般に、本発明は、式（ＩＢ－１）、（ＩＢ－２）、（ＩＢ－３）、（ＩＢ－４）、もしくは（ＩＢ－５）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する：

式中、Ｅ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、およびＲ^６は、上で定義された通りである。

より詳細には、本発明は、上で定義された式（ＩＢ－１）、（ＩＢ－２）、（ＩＢ－３）、または（ＩＢ－４）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

典型的には、本発明は、上で定義された式（ＩＢ－１）、（ＩＢ－３）、（ＩＢ－４）、または（ＩＢ－５）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好適には、本発明は、上で定義された式（ＩＢ－３）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

第１の実施形態では、Ｙは－Ｏ－を表す。第２の実施形態では、Ｙは－Ｎ（Ｒ^７）－を表す。第３の実施形態では、Ｙは－Ｃ（Ｒ^５ａ）（Ｒ^５ｂ）－を表す。第４の実施形態では、Ｙは－Ｓ－を表す。第５の実施形態では、Ｙは－Ｓ（Ｏ）－を表す。第６の実施形態では、Ｙは－Ｓ（Ｏ）_２－を表す。第７の実施形態では、Ｙは－Ｓ（Ｏ）（Ｎ－Ｒ^８）－を表す。

典型的には、Ｙは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^７）－、－Ｃ（Ｒ^５ａ）（Ｒ^５ｂ）－、または－Ｓ（Ｏ）_２－を表し、式中、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、およびＲ^７は、上で定義された通りである。

適切には、Ｙは、－Ｎ（Ｒ^７）－または－Ｃ（Ｒ^５ａ）（Ｒ^５ｂ）－を表し、式中、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、およびＲ^７は、上で定義された通りである。

好適には、Ｙは、－Ｃ（Ｒ^５ａ）（Ｒ^５ｂ）－を表し、式中、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、上で定義された通りである。

一般に、Ｚは、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チエノ［２，３－ｃ］ピラゾリル、チエノ［３，４－ｂ］［１，４］ジオキシニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｄ］－ピリミジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル、インダゾリル、４，５，６，７－テトラヒドロインダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル、プリニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］－ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、５，６，７，８－テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］－ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル、６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］－ピラジニル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニル、またはクロメニルを表し、これらの基のいずれも、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

適切には、Ｚは、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルを表し、これらの基のいずれも、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

典型的には、Ｚは、イミダゾリル、トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、またはテトラゾリルを表し、これらの基のいずれも、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

より詳細には、Ｚは、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニルまたはテトラゾリルを表し、これらの基のいずれかは、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

好適には、Ｚは、トリアゾリルを表し、この基は、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

Ｚ上の任意選択の置換基の典型的な例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１－６アルキル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロ（Ｃ_１－６）アルキル、シクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロブチル、シクロプロピルメチル、ジフルオロシクロプロピルメチル、フルオロビシクロ［１．１．１］－ペンタニル、シアノビシクロ［１．１．１］ペンタニル、スピロ［２．２］ペンタニル、メチルスピロ［２．２］ペンタニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１－６）アルキル、オキソ、Ｃ_１－６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フェノキシ、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、Ｃ_１－６アルキルチオ、Ｃ_１－６アルキルスルフィニル、Ｃ_１－６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－６）アルキル－アミノ、アミノ（Ｃ_１－６）アルキル、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノ（Ｃ_１－６）アルキル、Ｃ_２－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１－６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２－６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２－６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１－６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１－６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノスルホニルおよびジ（Ｃ_１－６）アルキル－スルホキシイミノから独立して選択される１、２、または（可能な場合）３つの置換基が挙げられる。

Ｚ上の任意選択の置換基の適切な例としては、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロ（Ｃ_１－６）アルキル、シクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロブチル、シクロプロピルメチル、ジフルオロシクロプロピルメチル、シアノビシクロ［１．１．１］－ペンタニル、およびＣ_１－６アルキルアミノから独立して選択される１、２、または（可能な場合）３つの置換基が挙げられる。

Ｚ上の任意選択の置換基の例示的な例としては、ハロゲンおよびトリフルオロ（Ｃ_１－６）アルキルから独立して選択される１、２、または（可能な場合）３つの置換基が挙げられる。

Ｚ上の任意選択の置換基の好適な例としては、トリフルオロ（Ｃ_１－６）アルキルから独立して選択される１、２、または（可能な場合）３つの置換基が挙げられる。

Ｚ上の特定の置換基の典型的な例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、２－メチル－３，３，３－トリフルオロプロピル、シクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロブチル、シクロプロピルメチル、ジフルオロ－シクロプロピルメチル、フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタニル、シアノビシクロ［１．１．１］ペンタニル、スピロ－［２．２］ペンタニル、メチルスピロ［２．２］ペンタニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、オキソ、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フェノキシ、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、ジメチルアミノメチル、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチル－スルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノ－カルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノ－スルホニル、ジメチルアミノスルホニル、およびジメチルスルホキシイミノから独立して選択される１、２、または（可能な場合）３つの置換基が挙げられる。

Ｚ上の特定の置換基の適切な例としては、フルオロ、シアノ、メチル、ジフルオロ－メチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、２－メチル－３，３，３－トリフルオロプロピル、シクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロブチル、シクロプロピルメチル、ジフルオロ－シクロプロピルメチル、シアノビシクロ［１．１．１］ペンタニルおよびメチルアミノから独立して選択される１、２、または（可能な場合）３つの置換基が挙げられる。

Ｚ上の特定の置換基の例示的な例としては、フルオロおよびトリフルオロエチルから独立して選択される１、２、または（可能な場合）３つの置換基が挙げられる。

Ｚ上の特定の置換基の好適な例としては、トリフルオロエチルから独立して選択される１、２、または（可能な場合）３つの置換基が挙げられる。

Ｚの典型的な値としては、トリフルオロエチルピラゾリル、（メチル）（トリフルオロエチル）－ピラゾリル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、メチルインダゾリル、トリフルオロエチルイソオキサゾリル、（メチル）－（トリフルオロエチル）イソオキサゾリル、トリフルオロエチルイソチアゾリル、トリフルオロエチルイミダゾリル、シクロプロピルメチルイミダゾリル、（メチル）（トリフルオロエチル）イミダゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］－ピリジニル、ジフルオロエチルトリアゾリル、トリフルオロエチルトリアゾリル、ジフルオロシクロプロピルトリアゾリル、ジフルオロシクロブチルトリアゾリル、シクロプロピルメチルトリアゾリル、シアノビシクロ［１．１．１］ペンタニル－トリアゾリル、（フルオロ）（トリフルオロエチル）トリアゾリル、（メチル）（トリフルオロエチル）トリアゾリル、（ジフルオロ－メチル）（トリフルオロエチル）トリアゾリル、（シクロプロピルメチル）（ジフルオロメチル）トリアゾリル、（メチル－アミノ）（トリフルオロエチル）トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、シアノ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、トリフルオロエチルテトラゾリル、トリフルオロエチルピリジニル、トリフルオロエチルピリダジニル、トリフルオロエチルピリミジニル、およびトリフルオロエチルピラジニルが挙げられる。

Ｚの例示的な値としては、シクロプロピルメチルイミダゾリル、ジフルオロエチル－トリアゾリル、トリフルオロエチルトリアゾリル、ジフルオロシクロブチルトリアゾリル、シクロプロピルメチルトリアゾリル、シアノビシクロ［１．１．１］ペンタニルトリアゾリル、フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、シアノ［１，２，４］－トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニルおよびトリフルオロエチルテトラゾリルが挙げられる。

Ｚの適切な値としては、フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニルおよびトリフルオロエチルテトラゾリルが挙げられる。

Ｚの好適な値としては、トリフルオロエチルトリアゾリルが挙げられる。

好適には、Ｚは、式（Ｚａ）、（Ｚｂ）、（Ｚｃ）、（Ｚｄ）、（Ｚｅ）、（Ｚｆ）、（Ｚｇ）、（Ｚｈ）、（Ｚｊ）、（Ｚｋ）、（Ｚｌ）、（Ｚｍ）、（Ｚｎ）、（Ｚｐ）、（Ｚｑ）、（Ｚｒ）、（Ｚｓ）、（Ｚｔ）、（Ｚｕ）、（Ｚｖ）、（Ｚｗ）、（Ｚｘ）、（Ｚｙ）、（Ｚｚ）、（Ｚａａ）、または（Ｚａｂ）の基を表し：


式中、
アスタリスク（＊）は、分子の残りの部分との結合点を表し；
Ｒ^１ｚは、水素、Ｃ_１－６アルキル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロ（Ｃ_１－６）－アルキル、シクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロブチル、シクロプロピルメチル、ジフルオロ－シクロプロピルメチル、フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタニル、シアノビシクロ［１．１．１］ペンタニル、スピロ［２．２］ペンタニル、メチルスピロ［２．２］ペンタニル、ヒドロキシ（Ｃ_２－６）アルキル、Ｃ_１－６アルキルスルホニル、アミノ（Ｃ_２－６）アルキル、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノ（Ｃ_１－６）アルキル、Ｃ_２－６アルキルカルボニル、Ｃ_２－６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１－６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１－６アルキルアミノスルホニル、またはジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノスルホニルを表し；および
Ｒ^２ｚは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１－６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロ（Ｃ_１－６）アルキル、シクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロブチル、シクロプロピル－メチル、ジフルオロシクロプロピルメチル、フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタニル、シアノビシクロ［１．１．１］－ペンタニル、スピロ［２．２］ペンタニル、メチルスピロ［２．２］ペンタニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１－６）アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フェノキシ、Ｃ_１－６アルキルチオ、Ｃ_１－６アルキルスルフィニル、Ｃ_１－６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－６）アルキル－アミノ、アミノ（Ｃ_１－６）アルキル、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノ（Ｃ_１－６）アルキル、Ｃ_２－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１－６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２－６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２－６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１－６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１－６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノスルホニル、またはジ（Ｃ_１－６）アルキル－スルホキシイミノを表す。

Ｚの特定の値は、上で定義された式（Ｚｋ）、（Ｚｍ）、（Ｚｐ）、（Ｚｑ）、（Ｚｔ）、（Ｚｕ）、（Ｚｖ）、（Ｚｗ）、および（Ｚｘ）の基を含む。

Ｚの好適な値は、上で定義された式（Ｚｕ）および（Ｚｗ）の基を含む。

適切には、Ｚは、上で定義された式（Ｚｑ）の基を表す。

典型的には、Ｒ^１ｚは、水素、Ｃ_１－６アルキル、ジフルオロエチル、トリフルオロ（Ｃ_１－６）アルキル、ジフルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロブチル、シクロプロピルメチル、ジフルオロシクロプロピルメチル、またはシアノビシクロ［１．１．１］ペンタニルを表す。

Ｒ^１ｚの適切な値としては、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、２－メチル－３，３，３－トリフルオロプロピル、シクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロブチル、シクロプロピルメチル、ジフルオロシクロプロピルメチル、フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタニル、シアノ－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、スピロ［２．２］ペンタニル、メチルスピロ［２．２］ペンタニル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、メチルスルホニル、アミノエチル、ジメチルアミノメチル、アセチル、メトキシ－カルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノ－カルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、およびジメチルアミノスルホニルが挙げられる。

Ｒ^１ｚの典型的な値としては、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、２－メチル－３，３，３－トリフルオロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロブチル、シクロプロピルメチル、ジフルオロシクロプロピルメチル、およびシアノビシクロ［１．１．１］ペンタニルが挙げられる。

Ｒ^１ｚの例示的な値としては、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロシクロブチル、シクロプロピルメチル、およびシアノビシクロ［１．１．１］ペンタニルが挙げられる。

好適には、Ｒ^１ｚはトリフルオロエチルを表す。

典型的には、Ｒ^２ｚは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、トリフルオロ（Ｃ_１－６）アルキル、シクロプロピルメチル、ジフルオロシクロプロピルメチル、またはＣ_１－６アルキルアミノを表す。

好適には、Ｒ^２ｚは、水素、ハロゲン、またはシアノを表す。第１の実施形態では、Ｒ^２ｚは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^２ｚは、ハロゲン、特にフルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ^２ｚはシアノを表す。

Ｒ^２ｚの適切な値としては、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロ－エチル、トリフルオロプロピル、２－メチル－３，３，３－トリフルオロプロピル、シクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロブチル、シクロプロピルメチル、ジフルオロシクロプロピルメチル、フルオロビシクロ［１．１．１］－ペンタニル、シアノビシクロ［１．１．１］ペンタニル、スピロ［２．２］ペンタニル、メチルスピロ［２．２］ペンタニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フェノキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノ－メチル、ジメチルアミノメチル、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニル－アミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、およびジメチルスルホキシイミノが挙げられる。

Ｒ^２ｚの典型的な値としては、水素、フルオロ、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、２－メチル－３，３，３－トリフルオロプロピル、シクロプロピルメチル、ジフルオロシクロプロピルメチル、およびメチルアミノが挙げられる。

Ｒ^２ｚの好適な値としては、水素、フルオロ、およびシアノが挙げられる。

Ｒ^２ｚの特定の値は、フルオロである。

第１の実施形態では、Ｒ^１ａは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^１ａはフルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ^１ａはクロロを表す。第４の実施形態では、Ｒ^１ａはメチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ^１ａはジフルオロメチルを表す。第６の実施形態では、Ｒ^１ａはトリフルオロメチルを表す。

典型的には、Ｒ^１ａは、水素、フルオロ、クロロ、またはメチルを表す。

一般に、Ｒ^１ａは、水素またはフルオロを表す。

好適には、Ｒ^１ａは水素を表す。

第１の実施形態では、Ｒ^１ｂは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^１ｂはフルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ^１ｂはクロロを表す。第４の実施形態では、Ｒ^１ｂはメチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ^１ｂはジフルオロメチルを表す。第６の実施形態では、Ｒ^１ｂはトリフルオロメチルを表す。

典型的には、Ｒ^１ｂは、水素、フルオロ、クロロ、またはメチルを表す。

一般に、Ｒ^１ｂは、水素またはフルオロを表す。

好適には、Ｒ^１ｂは水素を表す。

好適には、Ｒ^２は、Ｃ_３－９シクロアルキル、Ｃ_４－１２ビシクロアルキル、またはＣ_３－７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

適切には、Ｒ^２は、Ｃ_３－９シクロアルキルまたはＣ_４－１２ビシクロアルキルを表し、これらの基のいずれかは、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

Ｒ^２の典型的な例としては、シクロブチル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、およびモルホリニルが挙げられ、これらの基のいずれも、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

Ｒ^２の適切な例としては、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルおよびピロリジニルが挙げられ、これらの基のいずれかは、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

Ｒ^２の好適な例としては、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルが挙げられ、この基は、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

Ｒ^２上の任意選択の置換基の典型的な例としては、ハロゲンから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基が挙げられる。

Ｒ^２上の特定の置換基の典型的な例としては、フルオロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基が挙げられる。

Ｒ^２の典型的な値としては、ジフルオロシクロブチル、フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ジフルオロアゼチジニル、ジフルオロピロリジニル、テトラフルオロピロリジニル、ジフルオロテトラヒドロピラニル、およびテトラフルオロモルホリニルが挙げられる。

Ｒ^２の適切な値としては、フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタニルおよびテトラフルオロ－ピロリジニルが挙げられる。

Ｒ^２の好適な値としては、フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタニルが挙げられる。

第１の実施形態では、Ｒ^２ａはＣ_１－６アルキルを表す。第２の実施形態では、Ｒ^２ａは、場合により置換されたＣ_３－９シクロアルキルを表す。

典型的には、Ｒ^２ａはＣ_１－６アルキルを表し、またはＲ^２ａはシクロブチルを表し、この基は、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

Ｒ^２ａ上の任意選択の置換基の典型的な例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１－６アルキル、トリフルオロ－メチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１－６）アルキル、オキソ、Ｃ_１－６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロ－メトキシ、Ｃ_１－６アルキルチオ、Ｃ_１－６アルキルスルフィニル、Ｃ_１－６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ_１－６）アルキル、Ｃ_１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノ、Ｃ_２－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１－６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２－６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２－６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１－６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１－６アルキルアミノスルホニル、およびジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１、２、または３つの置換基が挙げられる。

Ｒ^２ａ上の任意選択の置換基の好適な例としては、ハロゲンから独立して選択される１、２、または３つの置換基が挙げられる。

Ｒ^２ａ上の特定の置換基の典型的な例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチルヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソ、メトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、メチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノ－カルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、およびジメチル－アミノスルホニルから独立して選択される１、２、または３つの置換基が挙げられる。

Ｒ^２ａ上の特定の置換基の好適な例としては、フルオロから独立して選択される１、２、または３つの置換基が挙げられる。

Ｒ^２ａの特定の値の例示的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロブチル、およびジフルオロシクロブチルが挙げられる。

第１の実施形態では、Ｒ^３は－ＮＲ^３ａＲ^３ｂを表す。第２の実施形態では、Ｒ^３は、上で定義された式（Ｗａ）の基を表す。

第１の実施形態では、Ｒ^３ａは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^３ａは、Ｃ_１－６アルキル，特にメチルまたはエチルを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ^３ａはメチルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ^３ａはエチルを表す。

典型的には、Ｒ^３ｂは、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_３－７シクロアルキル（Ｃ_１－６）アルキルを表し、これらの基のいずれかは、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

好適には、Ｒ^３ｂは、Ｃ_１－６アルキルを表し、この基は、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

第１の実施形態では、Ｒ^３ｂは、場合により置換されたＣ_１－６アルキルを表す。第２の実施形態では、Ｒ^３ｂは、場合により置換されたＣ_３－７シクロアルキルを表す。第３の実施形態では、Ｒ^３ｂは、場合により置換されたＣ_３－７シクロアルキル（Ｃ_１－６）アルキルを表す。第４の実施形態では、Ｒ^３ｂは、場合により置換されたＣ_４－１２ビシクロアルキルを表す。第５の実施形態では、Ｒ^３ｂは、場合により置換されたアリールを表す。第６の実施形態では、Ｒ^３ｂは、場合により置換されたアリール（Ｃ_１－６）アルキルを表す。第７の実施形態では、Ｒ^３ｂは、場合により置換されたＣ_３－７ヘテロシクロアルキルを表す。第８の実施形態では、Ｒ^３ｂは、場合により置換されたＣ_３－７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１－６）アルキルを表す。第９の実施形態では、Ｒ^３ｂは、場合により置換されたヘテロアリールを表す。第１０の実施形態では、Ｒ^３ｂは、場合により置換されたヘテロアリール（Ｃ_１－６）アルキルを表す。

Ｒ^３ｂの適切な例としては、エチル、プロピル、イソプロピル、２－メチルプロピル、およびシクロプロピルメチルが挙げられ、これらの基のいずれも、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

Ｒ^３ｂの典型的な例としては、エチル、イソプロピル、２－メチルプロピル、およびシクロプロピルメチルが挙げられ、これらの基のいずれも、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

Ｒ^３ｂの好適な例としては、エチルが挙げられ、この基は、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

Ｒ^３ｂ上の任意選択の置換基の典型的な例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１－６アルキル、トリフルオロ－メチル、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ_１－６アルキルチオ、Ｃ_１－６アルキルスルフィニル、Ｃ_１－６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_１－６アルキル－アミノ、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノ、Ｃ_２－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１－６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２－６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２－６アルコキシカルボニル、アミノ－カルボニル、Ｃ_１－６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１－６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノスルホニル、およびジ（Ｃ_１－６）アルキルスルホキシイミノから独立して選択される１、２、または３つの置換基が挙げられる。

Ｒ^３ｂ上の任意選択の置換基の適切な例としては、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびＣ_１－６アルキルアミノ－カルボニルから独立して選択される１、２、または３つの置換基が挙げられる。

Ｒ^３ｂ上の任意選択の置換基の好適な例としては、ハロゲンから独立して選択される１、２、または３つの置換基が挙げられる。

Ｒ^３ｂ上の特定の置換基の典型的な例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチル－スルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、およびジメチルスルホキシイミノから独立して選択される１、２、または３つの置換基が挙げられる。

Ｒ^３ｂ上の特定の置換基の適切な例としては、フルオロ、トリフルオロメチル、およびメチルアミノ－カルボニルから独立して選択される１、２、または３つの置換基が挙げられる。

Ｒ^３ｂ上の特定の置換基の好適な例としては、フルオロから独立して選択される１、２、または３つの置換基が挙げられる。

Ｒ^３ｂの典型的な値としては、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロイソプロピル、メチルアミノカルボニル－２－メチルプロピル、（シクロプロピル）（トリフルオロメチル）メチル、およびジフルオロシクロプロピルメチルが挙げられる。さらなる値としては、ジフルオロプロピルが挙げられる。

Ｒ^３ｂの代表的な値としては、トリフルオロエチル、ジフルオロプロピル、トリフルオロ－イソプロピル、メチルアミノカルボニル－２－メチルプロピル、および（シクロプロピル）（トリフルオロメチル）－メチルが挙げられる。

Ｒ^３ｂの適切な値としては、トリフルオロエチル、トリフルオロイソプロピル、メチルアミノカルボニル－２－メチルプロピル、および（シクロプロピル）（トリフルオロメチル）メチルが挙げられる。

Ｒ^３ｂの好適な値としては、トリフルオロエチルが挙げられる。

第１の実施形態では、Ｗは、３から６個の炭素原子、１個の窒素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０、１、２、または３個のさらなるヘテロ原子を含有するが、１個以下のＯまたはＳ原子を含有する、場合により置換された飽和単環式環の残基を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｗは、３または４個の炭素原子、１個の窒素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０、１、２、または３個のさらなるヘテロ原子を含有するが、１個以下のＯまたはＳ原子を含有する、場合により置換された飽和単環式環の残基を表す。

第２の実施形態では、Ｗは、４から１０個の炭素原子、１個の窒素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０、１、２、または３個のさらなるヘテロ原子を含有するが、１個以下のＯまたはＳ原子を含有する、場合により置換された飽和二環式環系の残基を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｗは、５、６、または７個の炭素原子、１個の窒素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０、１、２、または３個のさらなるヘテロ原子を含有するが、１個以下のＯまたはＳ原子を含有する、場合により置換された飽和二環式環系の残基を表す。

第３の実施形態では、Ｗは、５から１０個の炭素原子、１個の窒素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０、１、２、または３個のさらなるヘテロ原子を含有するが、１個以下のＯまたはＳ原子を含有する、場合により置換された飽和スピロ環式環系の残基を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｗは、５、６、または７個の炭素原子、１個の窒素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０、１、２、または３個のさらなるヘテロ原子を含有するが、１個以下のＯまたはＳ原子を含有する、場合により置換された飽和スピロ環式環系の残基を表す。

好適には、Ｗは、３または４個の炭素原子、１個の窒素原子、および０または１個の酸素原子を含有する、場合により置換された飽和単環式環の残基を表す。第１の実施形態では、Ｗは、３または４個の炭素原子および１個の窒素原子を含有する、場合により置換された飽和単環式環の残基を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｗは、３個の炭素原子および１個の窒素原子を含有する、場合により置換された飽和単環式環の残基を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｗは、４個の炭素原子および１個の窒素原子を含有する、場合により置換された飽和単環式環の残基を表す。第２の実施形態では、Ｗは、４個の炭素原子、１個の窒素原子、および１個の酸素原子を含有する、場合により置換された飽和単環式環の残基を表す。

第１の実施形態では、式（Ｗａ）の基は、１個の窒素原子を含有し、さらなるヘテロ原子を含有しない飽和単環式環を表す（すなわち、場合により置換されたアゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、ピペリジン－１－イル、またはヘキサヒドロアゼピン－１－イル環である）。第２の実施形態では、式（Ｗａ）の基は、１個の窒素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有する飽和単環式環を表す。その実施形態の第１の態様では、式（Ｗａ）の基は、場合により置換されたモルホリン－４－イル部分である。第３の実施形態では、式（Ｗａ）の基は、１個の窒素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される２個のさらなるヘテロ原子を含有し、そのうちの１個以下がＯまたはＳである飽和単環式環を表す。第４の実施形態では、式（Ｗａ）の基は、１個の窒素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される３個のさらなるヘテロ原子を含有し、そのうちの１個以下がＯまたはＳである飽和単環式環を表す。

式（Ｗａ）の基の典型的な値としては、アゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、オキサゾリジン－３－イル、チアゾリジン－３－イル、イソチアゾリジン－２－イル、イミダゾリジン－１－イル、ピペリジン－１－イル、ピペラジン－１－イル、ホモピペラジン－１－イル、モルホリン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、アゼパン－１－イル、［１，４］オキサゼパン－４－イル、［１，４］ジアゼパン－１－イル、［１，４］チアジアゼパン－４－イル、アゾカン－１－イル、３－アザビシクロ－［３．１．０］ヘキサン－３－イル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル、６－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル、３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル、３－アザビシクロ－［４．１．０］ヘプタン－３－イル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－５－イル、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル、３，８－ジアザビシクロ－［３．２．１］オクタン－３－イル、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル、３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－３－イル、３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－６－イル、３－オキサ－７－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル、３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル、３，９－ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン－３－イル、３，９－ジアザビシクロ［４．２．１］－ノナン－９－イル、５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル、５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、３－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、６－チア－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－イル、７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル、２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル、２，４，８－トリアザスピロ［４．５］－デカン－２－イル、２，４，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－４－イル、および２，４，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－イルが挙げられ、これらの基のいずれも、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

第１の実施形態では、式（Ｗａ）の基は非置換である。第２の実施形態では、式（Ｗａ）の基は、１つまたは複数の置換基、典型的には１から６個の置換基、好適には２から４個の置換基によって置換される。その実施形態の第１の態様では、式（Ｗａ）の基は、１個の置換基によって置換される。その実施形態の第２の態様では、式（Ｗａ）の基は、２個の置換基によって置換される。その実施形態の第３の態様では、式（Ｗａ）の基は、３個の置換基によって置換される。その実施形態の第４の態様では、式（Ｗａ）の基は、４個の置換基によって置換される。その実施形態の第５の態様では、式（Ｗａ）の基は、５個の置換基によって置換される。その実施形態の第６の態様では、式（Ｗａ）の基は、６個の置換基によって置換される。

式（Ｗａ）の基上の任意選択の置換基の典型的な例としては、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１－６）アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ジフルオロ－メトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１－６アルコキシ（Ｃ_１－６）アルキル、Ｃ_１－６アルキルチオ、Ｃ_１－６アルキルスルホニル、シアノ、オキソ、ホルミル、Ｃ_２－６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１－６）アルキル、Ｃ_２－６アルコキシカルボニル、Ｃ_２－６アルコキシカルボニル（Ｃ_１－６）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ_１－６）アルキル、Ｃ_１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－６）アルキル－アミノ、Ｃ_２－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１－６アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ_１－６アルキルアミノカルボニル、およびジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノカルボニルが挙げられる。

式（Ｗａ）の基上の任意選択の置換基の好適な例としては、ハロゲンが挙げられる。

式（Ｗａ）の基上の特定の置換基の典型的な例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルホニル、シアノ、オキソ、ホルミル、アセチル、エチルカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル、カルボキシ、カルボキシメチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、アミノ、アミノメチル、メチル－アミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ、メチル－スルホニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、およびジメチルアミノカルボニルが挙げられる。

式（Ｗａ）の基上の特定の置換基の好適な例としては、フルオロが挙げられる。

一般に、Ｒ^４ａは水素もしくはフルオロを表し、またはＲ^４ａはＣ_１－６アルキルを表し、この基は、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

典型的には、Ｒ^４ａは水素を表し、またはＲ^４ａはＣ_１－６アルキルを表し、この基は、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

好適には、Ｒ^４ａは、Ｃ_１－６アルキルを表し、この基は、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

第１の実施形態では、Ｒ^４ａは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^４ａはフルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ^４ａはヒドロキシを表す。第４の実施形態では、Ｒ^４ａは、Ｃ_１－６アルキル、特にメチルまたはエチルを表し、この基は、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。その実施形態の第１の態様では、Ｒ^４ａは、場合により置換されたメチルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ^４ａは、場合により置換されたエチルを表す。

Ｒ^４ａ上の任意選択の置換基の典型的な例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ_１－６アルキルチオ、Ｃ_１－６アルキルスルフィニル、Ｃ_１－６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノ、Ｃ_２－６アルキル－カルボニルアミノ、Ｃ_２－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１－６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２－６アルキル－カルボニル、カルボキシ、Ｃ_２－６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１－６アルキルアミノカルボニル、ジ－（Ｃ_１－６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１－６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノ－スルホニル、およびジ（Ｃ_１－６）アルキルスルホキシイミノから独立して選択される１、２、または３つの置換基が挙げられる。

Ｒ^４ａ上の任意選択の置換基の好適な例としては、ハロゲンから独立して選択される１、２、または３つの置換基が挙げられる。

Ｒ^４ａ上の特定の置換基の典型的な例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロ－エトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノ－カルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノ－スルホニル、およびジメチルスルホキシイミノから独立して選択される１、２、または３つの置換基が挙げられる。

Ｒ^４ａ上の特定の置換基の好適な例としては、フルオロから独立して選択される１、２、または３つの置換基が挙げられる。

Ｒ^４ａの例示的な値としては、水素、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、ジフルオロエチル、およびトリフルオロエチルが挙げられる。

Ｒ^４ａの典型的な値としては、メチル、ジフルオロエチル、およびトリフルオロエチルが挙げられる。

Ｒ^４ａの好適な値としては、ジフルオロエチルが挙げられる。

一般に、Ｒ^４ｂは、水素、フルオロ、またはＣ_１－６アルキルを表す。

第１の実施形態では、Ｒ^４ｂは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^４ｂはフルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ^４ｂは、Ｃ_１－６アルキル、特にメチルまたはエチルを表し、この基は、非置換であってもよく、または１つもしくは複数の置換基によって置換されていてもよい。その実施形態の第１の態様では、Ｒ^４ｂは、非置換メチルまたは置換されたメチルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ^４ｂは、非置換エチルまたは置換されたエチルを表す。

Ｒ^４ｂ上の任意選択の置換基の典型的な例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ_１－６アルキルチオ、Ｃ_１－６アルキルスルフィニル、Ｃ_１－６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノ、Ｃ_２－６アルキル－カルボニルアミノ、Ｃ_２－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１－６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２－６アルキル－カルボニル、カルボキシ、Ｃ_２－６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１－６アルキルアミノカルボニル、ジ－（Ｃ_１－６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１－６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノ－スルホニル、およびジ（Ｃ_１－６）アルキルスルホキシイミノから独立して選択される１、２、または３つの置換基が挙げられる。

Ｒ^４ｂ上の特定の置換基の典型的な例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロ－エトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノ－カルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノ－スルホニル、およびジメチルスルホキシイミノから独立して選択される１、２、または３つの置換基が挙げられる。

Ｒ^４ｂの典型的な値としては、水素およびフルオロが挙げられる。

あるいは、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、一緒になって、場合により置換された環状部分を形成してもよい。したがって、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３－７シクロアルキルまたはＣ_３－７ヘテロシクロアルキルを表してもよく、これらの基のいずれかは、非置換であってもよく、または１つもしくは複数の置換基、典型的には１つもしくは２つの置換基によって置換されていてもよい。

第１の実施形態では、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３－７シクロアルキルを好適に表すことができ、この基は、非置換であってもよく、または１つもしくは複数の置換基、典型的には１つもしくは２つの置換基によって置換されていてもよい。その実施形態の一般的な例示として、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを好適に表すことができ、これらの基のいずれも、非置換であってもよく、または１つもしくは複数の置換基、典型的には１つもしくは２つの置換基によって置換されていてもよい。その実施形態の特定の例示として、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂ、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、シクロブチルまたはシクロヘキシルを好適に表すことができ、これらの基のいずれかは、非置換であってもよく、または１つもしくは複数の置換基、典型的には１つもしくは２つの置換基によって置換されていてもよい。その実施形態の第１の態様では、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を好適に表すことができ、これは、非置換であってもよく、または１つもしくは複数の置換基、典型的には１つもしくは２つの置換基によって置換されていてもよい。その実施形態の第２の態様では、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、シクロブチル環を好適に表すことができ、これは、非置換であってもよく、または１つもしくは複数の置換基、典型的には１つもしくは２つの置換基によって置換されていてもよい。その実施形態の第３の態様では、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル環を好適に表すことができ、これは、非置換であってもよく、または１つもしくは複数の置換基、典型的には１つもしくは２つの置換基によって置換されていてもよい。その実施形態の第４の態様では、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、シクロヘキシル環を好適に表すことができ、これは、非置換であってもよく、または１つもしくは複数の置換基、典型的には１つもしくは２つの置換基によって置換されていてもよい。

第２の実施形態では、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキルを好適に表すことができ、この基は、非置換であってもよく、または１つもしくは複数の置換基、典型的には１つもしくは２つの置換基によって置換されていてもよい。その実施形態の一般的な例示として、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、またはピペリジニルを好適に表すことができ、これらの基のいずれも、非置換であってもよく、または１つもしくは複数の置換基、典型的には１つもしくは２つの置換基によって置換されていてもよい。その実施形態の特定の例示として、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂ、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、またはピペリジニルを好適に表すことができ、これらの基のいずれも、非置換であってもよく、または１つもしくは複数の置換基、典型的には１つもしくは２つの置換基によって置換されていてもよい。その実施形態の第１の態様では、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、オキセタニル環を好適に表すことができ、これは、非置換であってもよく、または１つもしくは複数の置換基、典型的には１つもしくは２つの置換基によって置換されていてもよい。その実施形態の第２の態様では、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、ピロリジニル環を好適に表すことができ、これは、非置換であってもよく、または１つもしくは複数の置換基、典型的には１つもしくは２つの置換基によって置換されていてもよい。その実施形態の第３の態様では、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、テトラヒドロピラニル環を好適に表すことができ、これは、非置換であってもよく、または１つもしくは複数の置換基、典型的には１つもしくは２つの置換基によって置換されていてもよい。その実施形態の第４の態様では、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、ピペリジニル環を好適に表すことができ、これは、非置換であってもよく、または１つもしくは複数の置換基、典型的には１つもしくは２つの置換基によって置換されていてもよい。

典型的には、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、またはピペリジニルを表してもよく、これらの基のいずれも、非置換であってもよく、または１つもしくは複数の置換基、典型的には１つもしくは２つの置換基によって置換されていてもよい。

適切には、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニルを表してもよく、これらの基のいずれかは、非置換であってもよく、または１つもしくは複数の置換基、典型的には１つもしくは２つの置換基によって置換されていてもよい。

好適には、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、シクロヘキシルを表してもよく、この基は、非置換であってもよく、または１つもしくは複数の置換基、典型的には１つもしくは２つの置換基によって置換されていてもよい。

Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂによって形成された環状部分上の任意選択の置換基の典型的な例としては、Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルチオ、Ｃ_１－６アルキル－スルフィニル、Ｃ_１－６アルキルスルホニル、Ｃ_２－６アルキルカルボニル、Ｃ_２－６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１－６アルキル－アミノ、およびジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノから独立して選択される１、２、または３つの置換基が挙げられる。

Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂによって形成された環状部分上の任意選択の置換基の好適な例としては、ハロゲンから独立して選択される１、２、または３つの置換基が挙げられる。

Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂによって形成された環状部分上の特定の置換基の典型的な例としては、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノ、メチル－アミノ、およびジメチルアミノから独立して選択される１、２、または３つの置換基が挙げられる。

Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂによって形成された環状部分上の特定の置換基の好適な例としては、フルオロから独立して選択される１、２、または３つの置換基が挙げられる。

Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂによって形成された環状部分の典型的な例としては、シクロプロピル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロシクロヘキシル、オキセタニル、メトキシカルボニル－ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およびメトキシカルボニルピペリジニルが挙げられる。

Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂによって形成された環状部分の代表的な例としては、ジフルオロシクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニルが挙げられる。

Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂによって形成された環状部分の好適な例としては、ジフルオロ－シクロヘキシルが挙げられる。

第１の実施形態では、Ｒ^５ａは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^５ａはフルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ^５ａはメチルを表す。第４の実施形態では、Ｒ^５ａはジフルオロメチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ^５ａはトリフルオロメチルを表す。

典型的には、Ｒ^５ａは、水素、フルオロ、またはトリフルオロメチルを表す。

好適には、Ｒ^５ａは、フルオロまたはトリフルオロメチルを表す。

適切には、Ｒ^５ａはフルオロを表す。

第１の実施形態では、Ｒ^５ｂは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^５ｂはフルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ^５ｂはメチルを表す。第４の実施形態では、Ｒ^５ｂはヒドロキシを表す。

典型的には、Ｒ^５ｂは、水素、フルオロ、またはヒドロキシを表す。

好適には、Ｒ^５ｂは、フルオロまたはヒドロキシを表す。

適切には、Ｒ^５ｂはフルオロを表す。

あるいは、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、一緒になって、スピロ結合を形成してもよい。したがって、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを表してもよい。

典型的には、Ｒ^６は－ＯＲ^６ａもしくは－ＮＲ^６ｂＲ^６ｃを表し、またはＲ^６は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－９シクロアルキル、Ｃ_３－９シクロアルキル（Ｃ_１－６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１－６）アルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリール－（Ｃ_１－６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

適切には、Ｒ^６は－ＯＲ^６ａもしくは－ＮＲ^６ｂＲ^６ｃを表し、またはＲ^６は、アリールもしくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかは、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

好適には、Ｒ^６は－ＯＲ^６ａを表し、またはＲ^６はヘテロアリールを表し、この基は、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

第１の実施形態では、Ｒ^６は、場合により置換されたＣ_１－６アルキルを表す。第２の実施形態では、Ｒ^６は、場合により置換されたＣ_３－９シクロアルキルを表す。第３の実施形態では、Ｒ^６は、場合により置換されたＣ_３－９シクロアルキル（Ｃ_１－６）アルキルを表す。第４の実施形態では、Ｒ^６は、場合により置換されたアリールを表す。第５の実施形態では、Ｒ^６は、場合により置換されたアリール（Ｃ_１－６）アルキルを表す。第６の実施形態では、Ｒ^６は、場合により置換されたＣ_３－７ヘテロシクロアルキルを表す。第７の実施形態では、Ｒ^６は、場合により置換されたＣ_３－７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１－６）アルキルを表す。第８の実施形態では、Ｒ^６は、場合により置換されたヘテロアリールを表す。第９の実施形態では、Ｒ^６は、場合により置換されたヘテロアリール（Ｃ_１－６）アルキルを表す。第１０の実施形態では、Ｒ^６は－ＯＲ^６ａを表す。第１１の実施形態では、Ｒ^６は－ＮＲ^６ａＲ^６ｂを表す。

Ｒ^６の典型的な例としては、－ＯＲ^６ａまたは－ＮＲ^６ａＲ^６ｂ、およびメチル、エチル、プロピル、２－メチルプロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、トリアゾリル－メチル、ベンゾトリアゾリルメチル、またはピリジニルメチルが挙げられ、これらの基のいずれも、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

Ｒ^６の代表的な例としては、－ＯＲ^６ａまたは－ＮＲ^６ａＲ^６ｂ；およびフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、またはトリアゾリルが挙げられ、これらの基のいずれも、１つもしくは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

Ｒ^６の例示的な例としては、－ＯＲ^６ａ、およびピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、またはトリアゾリルが挙げられ、これらの基のいずれも、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

Ｒ^６の好適な例としては、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、およびトリアゾリルが挙げられ、これらの基のいずれも、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

Ｒ^６の適切な例としては、ピラゾリルおよびオキサジアゾリルが挙げられ、これらの基のいずれかは、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

Ｒ^６の特定の例としては、オキサジアゾリルが挙げられ、この基は、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

Ｒ^６上の任意選択の置換基の典型的な例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１－６アルキル、トリフルオロ－メチル、シクロプロピル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１－６）アルキル、オキソ、Ｃ_１－６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１－６アルキルチオ、Ｃ_１－６アルキルスルフィニル、Ｃ_１－６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ_１－６）アルキル、Ｃ_１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノ、ピロリジニル、テトラヒドロ－ピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｃ_２－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２－６アルキルカルボニルアミノ－（Ｃ_１－６）アルキル、Ｃ_２－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１－６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２－６アルキル－カルボニル、カルボキシ、Ｃ_２－６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１－６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１－６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノ－スルホニル、およびジ（Ｃ_１－６）アルキルスルホキシイミニルから独立して選択される１、２、または３つの置換基が挙げられる。

Ｒ^６上の任意選択の置換基の適切な例としては、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、およびシクロプロピルから独立して選択される１、２、または３つの置換基が挙げられる。

Ｒ^６上の任意選択の置換基の好適な例としては、Ｃ_１－６アルキルおよびシクロプロピルから独立して選択される１、２、または３つの置換基が挙げられる。

Ｒ^６上の特定の置換基の典型的な例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソ、メトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、メチル－アミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、アセチルアミノ、アセチルアミノエチル、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニル－アミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、およびジメチルスルホキシイミニルから独立して選択される１、２、または３つの置換基が挙げられる。

Ｒ^６上の特定の置換基の適切な例としては、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、およびシクロプロピルから独立して選択される１、２、または３つの置換基が挙げられる。

Ｒ^６上の特定の置換基の好適な例としては、メチル、エチル、イソプロピル、およびシクロプロピルから独立して選択される１、２、または３つの置換基が挙げられる。

Ｒ^６上の特定の値の例示的な例としては、メチル、ジフルオロメチル、メチルスルホニルメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジフルオロエチル、カルボキシエチル、ジフルオロプロピル、２－メチルプロピル、ブチル、シアノシクロプロピル、メチルシクロプロピル、エチル－シクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、トリフルオロメチルシクロプロピル、フェニルシクロプロピル、フルオロフェニルシクロプロピル、ヒドロキシシクロプロピル、アミノシクロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチルシクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロ－フェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、ヒドロキシフェニル、メチルスルホニルフェニル、ジメチル－スルホキシイミニルフェニル、ベンジル、フルオロベンジル、ジフルオロベンジル、クロロベンジル、（クロロ）（フルオロ）－ベンジル、ジクロロベンジル、（クロロ）（ジフルオロ）ベンジル、ブロモベンジル、シアノベンジル、メチル－ベンジル、ジメチルベンジル、トリフルオロメチルベンジル、フェニルベンジル、ヒドロキシベンジル、ヒドロキシメチルベンジル、ベンゾイル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、トリフルオロメトキシ－ベンジル、メチルスルホニルベンジル、アミノメチルベンジル、アミノエチルベンジル、ジメチルアミノ－ベンジル、ピロリジニルベンジル、（ジメチル）（ピロリジニル）ベンジル、モルホリニルベンジル、（ジメチル）（モルホリニル）ベンジル、ピペラジニルベンジル、アセチルアミノエチルベンジル、フェニルエチル、クロロフェニルエチル、メチルピラゾリル、エチルピラゾリル、イソプロピルピラゾリル、（メチル）－（テトラヒドロピラニル）ピラゾリル、メチルイソオキサゾリル、エチルイソオキサゾリル、メチルオキサジアゾリル、エチルオキサジアゾリル、シクロプロピルオキサジアゾリル、イソプロピルトリアゾリル、ピリジニル、トリアゾリルメチル、ベンゾトリアゾリルメチル、ピリジニルメチル、およびアミノピリジニルメチルが挙げられる。

Ｒ^６の好ましい値としては、メチルピラゾリル、エチルピラゾリル、イソプロピル－ピラゾリル、メチルイソオキサゾリル、エチルイソオキサゾリル、メチルオキサジアゾリル、エチルオキサジアゾリル、シクロプロピルオキサジアゾリル、およびイソプロピルトリアゾリルが挙げられる。

Ｒ^６の典型的な値としては、イソプロピルピラゾリル、エチルイソオキサゾリル、メチル－オキサジアゾリル、エチルオキサジアゾリル、シクロプロピルオキサジアゾリル、およびイソプロピルトリアゾリルが挙げられる。

Ｒ^６の選択された値としては、メチルピラゾリル、エチルピラゾリル、メチルオキサジアゾリル、およびエチルオキサジアゾリルが挙げられる。

Ｒ^６の選択された値の特定の例としては、メチルオキサジアゾリルおよびエチルオキサジアゾリルが挙げられる。第１の実施形態では、Ｒ^６はメチルオキサジアゾリルを表す。第２の実施形態では、Ｒ^６は、場合により置換されたエチルオキサジアゾリルを表す。

一般に、Ｒ^６ａはＣ_１－６アルキルを表し、またはＲ^６ａはＣ_３－９シクロアルキルを表し、この基は、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

第１の実施形態では、Ｒ^６ａはＣ_１－６アルキルを表す。第２の実施形態では、Ｒ^６ａは、場合により置換されたＣ_３－９シクロアルキルを表す。第３の実施形態では、Ｒ^６ａは、場合により置換されたＣ_３－７ヘテロシクロアルキルを表す。

適切には、Ｒ^６ａはＣ_１－６アルキルを表し、またはＲ^６ａはシクロブチルもしくはオキセタニルを表し、これらの基のいずれかは、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

典型的には、Ｒ^６ａはＣ_１－６アルキルを表し、またはＲ^６ａはシクロブチルを表し、この基は、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

Ｒ^６ａ上の任意選択の置換基の典型的な例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１－６アルキル、トリフルオロ－メチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１－６）アルキル、オキソ、Ｃ_１－６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロ－メトキシ、Ｃ_１－６アルキルチオ、Ｃ_１－６アルキルスルフィニル、Ｃ_１－６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ_１－６）アルキル、Ｃ_１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノ、Ｃ_２－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１－６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２－６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２－６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１－６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１－６アルキルアミノスルホニル、およびジ（Ｃ_１－６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１、２、または３つの置換基が挙げられる。

Ｒ^６ａ上の任意選択の置換基の好適な例としては、ハロゲンから独立して選択される１、２、または３つの置換基が挙げられる。

Ｒ^６ａ上の特定の置換基の典型的な例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチルヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソ、メトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、メチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノ－カルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、およびジメチル－アミノスルホニルから独立して選択される１、２、または３つの置換基が挙げられる。

Ｒ^６ａ上の特定の置換基の好適な例としては、フルオロから独立して選択される１、２、または３つの置換基が挙げられる。

Ｒ^６ａの特定の値の代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、およびオキセタニルが挙げられる。

Ｒ^６ａの特定の値の例示的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロブチル、およびジフルオロシクロブチルが挙げられる。

典型的には、Ｒ^６ａはシクロブチルを表す。

典型的には、Ｒ^６ｂは、水素またはメチルを表す。

第１の実施形態では、Ｒ^６ｂは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^６ｂは、Ｃ_１－６アルキル、特にメチルを表す。

典型的には、Ｒ^６ｃは、水素またはメチルを表す。

第１の実施形態では、Ｒ^６ｃは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^６ｃは、Ｃ_１－６アルキル、特にメチルを表す。

あるいは、部分－ＮＲ^６ｂＲ^６ｃは、アゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、オキサゾリジン－３－イル、イソキサゾリジン－２－イル、チアゾリジン－３－イル、イソチアゾリジン－２－イル、ピペリジン－１－イル、モルホリン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、ピペラジン－１－イル、ホモピペリジン－１－イル、ホモモルホリン－４－イル、またはホモピペラジン－１－イルを好適に表すことができ、これらの基のいずれも、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

複素環式部分－ＮＲ^６ｂＲ^６ｃ上の好適な置換基の選択された例としては、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１－６）アルキル、アミノ（Ｃ_１－６）アルキル、シアノ、オキソ、Ｃ_２－６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２－６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_２－６アルキルカルボニル－アミノ、Ｃ_２－６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１－６）アルキル、Ｃ_２－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１－６アルキルスルホニル－アミノ、およびアミノカルボニルが挙げられる。

複素環式部分－ＮＲ^６ｂＲ^６ｃ上の特定の置換基の選択された例としては、メチル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、シアノ、オキソ、アセチル、カルボキシ、エトキシカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、アセチルアミノメチル、ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、およびアミノカルボニルが挙げられる。

一般に、Ｒ^７は、－ＣＯＲ^７ａ、－ＣＯ_２Ｒ^７ａ、もしくは－ＳＯ_２Ｒ^７ｂを表し、またはＲ^７は水素を表し、またはＲ^７はＣ_１－６アルキルもしくはＣ_３－９シクロアルキルを表し、これらの基のいずれかは、１つまたは複数のフッ素原子によって場合により置換されていてもよい。

より詳細には、Ｒ^７は、－ＣＯＲ^７ａ、－ＣＯ_２Ｒ^７ａ、もしくは－ＳＯ_２Ｒ^７ｂを表し、またはＲ^７は水素を表し、またはＲ^７はＣ_１－６アルキルを表し、この基は、１個または複数のフッ素原子、一般に１個、２個、または３個のフッ素原子、典型的には２個のフッ素原子によって場合により置換されていてもよい。

典型的には、Ｒ^７はＣ_３－７ヘテロシクロアルキルを表し、この基は、１つまたは複数のフッ素原子によって場合により置換されていてもよい。

好適には、Ｒ^７は－ＣＯ_２Ｒ^７ａを表す。

第１の実施形態では、Ｒ^７は－ＣＯＲ^７ａを表す。第２の実施形態では、Ｒ^７は－ＣＯ_２Ｒ^７ａを表す。第３の実施形態では、Ｒ^７は－ＣＯ_２Ｒ^７ａを表す。第４の実施形態では、Ｒ^７は水素を表す。第５の実施形態では、Ｒ^７は、１個または複数のフッ素原子、典型的には１個、２個、または３個のフッ素原子によって場合により置換された、Ｃ_１－６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^７は、非置換Ｃ_１－６アルキル、特にメチルまたはエチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ^７は、１、２、または３個のフッ素原子、典型的には２個のフッ素原子によって置換されたＣ_１－６アルキルを表す。その態様の例としては、ジフルオロエチルが挙げられる。第６の実施形態では、Ｒ^７は、１個または複数のフッ素原子、典型的には１個、２個、または３個のフッ素原子によって場合により置換された、Ｃ_３－９シクロアルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^７は、非置換Ｃ_３－９シクロアルキル、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ^７は、１、２、または３個のフッ素原子、典型的には２個のフッ素原子によって置換されたＣ_３－９シクロアルキルを表す。その態様の例としては、ジフルオロシクロブチルが挙げられる。第７の実施形態では、Ｒ^７は、１個または複数のフッ素原子、典型的には１個、２個、または３個のフッ素原子によって場合により置換された、Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ^７は、非置換Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキル、特にオキセタニルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ^７は、１個、２個、または３個のフッ素原子、典型的には２個のフッ素原子によって置換された、Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキルを表す。

Ｒ^７の特定の値としては、オキセタニルが挙げられる。

典型的には、Ｒ^７ａは、１個、２個、または３個のフッ素原子によって場合により置換された、Ｃ_１－６アルキルを表す。

好適には、Ｒ^７ａは、Ｃ_１－６アルキルまたはジフルオロ（Ｃ_１－６）アルキルを表す。

第１の実施形態では、Ｒ^７ａは、Ｃ_１－６アルキル，特にメチルまたはエチルを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ^７ａはメチルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ^７ａはエチルを表す。第２の実施形態では、Ｒ^７ａは、ジフルオロ（Ｃ_１－６）－アルキル、特にジフルオロエチルを表す。

Ｒ^７ａの特定の値としては、メチルおよびジフルオロエチルが挙げられる。

好適には、Ｒ^７ｂは、メチルまたはエチルを表す。第１の実施形態では、Ｒ^７ｂはメチルを表す。第２の実施形態では、Ｒ^７ｂはエチルを表す。

好適には、Ｒ^８は、メチルまたはエチルを表す。第１の実施形態では、Ｒ^８はメチルを表す。第２の実施形態では、Ｒ^８はエチルを表す。

本発明による化合物の様々なサブクラスは、式（ＩＩＡ－１）、（ＩＩＡ－２）、（ＩＩＢ－１）、および（ＩＩＢ－２）の化合物およびそのＮ－オキシド、ならびにその薬学的に許容され得る塩によって表され：


式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒ^１６は、メチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルを表し；および
Ａは、上で定義された通りである。

第１の実施形態では、ＸはＣＨを表す。第２の実施形態では、ＸはＮを表す。

第１の実施形態では、Ｒ^１６はメチルを表す。第２の実施形態では、Ｒ^１６はエチルを表す。第３の実施形態では、Ｒ^１６はイソプロピルを表す。第４の実施形態では、Ｒ^１６はシクロプロピルを表す。

典型的には、Ｒ^１６は、メチル、エチル、またはシクロプロピルを表す。

好適には、Ｒ^１６は、メチルまたはエチルを表す。

本発明による特定の新規化合物としては、その調製が添付の例に記載されている化合物の各々、ならびにその薬学的に許容され得る塩および溶媒和物が挙げられる。

本発明による化合物は、炎症性障害および自己免疫障害を含む様々なヒト疾患の処置および／または予防に有益である。

本発明による化合物は、炎症促進性ＩＬ－１７サイトカインによって媒介される、または炎症促進性ＩＬ－１７サイトカインのレベルの増加に関連する病的障害の処置および／または予防に有用である。一般に、病的状態は、感染症（ウイルス、細菌、真菌、および寄生虫）、感染症に関連する内毒素ショック、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、喘息、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺損傷、骨盤炎症性疾患、アルツハイマー病、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、キャッスルマン病、軸性脊椎関節炎、強直性脊椎炎および他の脊椎関節症、皮膚筋炎、心筋炎、ブドウ膜炎、眼球突出、自己免疫性甲状腺炎、ペロニー病、セリアック病、胆嚢疾患、毛嚢炎、腹膜炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、化膿性汗腺炎、血管炎、外科的癒着、脳卒中、自己免疫性糖尿病、Ｉ型糖尿病、ライム関節炎、髄膜脳炎、中枢神経系および末梢神経系の免疫介在性炎症性疾患、例えば、多発性硬化症およびギラン・バレー症候群、他の自己免疫障害、膵炎、外傷（手術）、移植片対宿主病、移植拒絶反応、線維化障害、例えば、肺線維症、肝線維症、腎線維症、強皮症、または全身性硬化症、癌（黒色腫、肝芽腫、肉腫、扁平上皮癌、移行上皮癌、卵巣癌などの固形腫瘍、および血液悪性腫瘍の両方、特に急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、胃癌、および結腸癌）、心筋梗塞などの虚血性疾患およびアテローム性動脈硬化症を含む心臓病、血管内凝固、骨吸収、骨粗鬆症、歯周炎、低塩酸症、ならびに痛み（特に炎症に伴う痛み）からなる群から選択される。

国際公開第２００９／０８９０３６号は、眼炎症性障害、特にドライアイ症候群（ＤＥＳ）を含む眼表面炎症性障害の重症度を阻害または軽減するためにＩＬ－１７活性のモジュレータを投与し得ることを明らかにしている。その結果、本発明による化合物は、ＩＬ－１７媒介性眼炎症性障害、特にドライアイ症候群を含むＩＬ－１７媒介性眼表面炎症性障害の処置および／または予防に有用である。眼表面炎症性障害としては、ドライアイ症候群、全層角膜移植術、角膜移植、層状または部分厚移植、選択的内皮移植、角膜血管新生、人工角膜手術、角膜眼表面炎症状態、結膜瘢痕性障害、眼の自己免疫状態、類天疱瘡症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、眼アレルギー、重度のアレルギー性（アトピー性）眼疾患、結膜炎、および微生物性角膜炎が挙げられる。ドライアイ症候群の特定のカテゴリーとしては、乾性角結膜炎（ＫＣＳ）、シェーグレン症候群、シェーグレン症候群関連乾性角結膜炎、非シェーグレン症候群関連乾性角結膜炎、乾性角膜炎、乾性症候群、眼球乾燥症、涙液層障害、涙液量の減少、涙液減少症（ＡＴＤ）、マイボーム腺の機能不全、および蒸発損失が挙げられる。

例示的には、本発明の化合物は、関節炎、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、全身性若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、喘息、慢性閉塞性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、アトピー性皮膚炎、化膿性汗腺炎、強皮症、全身性硬化症、肺線維症、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、軸性脊椎関節炎、強直性脊椎炎、および他の脊椎関節症、癌、ならびに痛み（特に炎症に伴う痛み）からなる群から選択される病的障害の処置および／または予防に有用であり得る。

好適には、本発明の化合物は、乾癬、乾癬性関節炎、化膿性汗腺炎、軸性脊椎関節炎、または強直性脊椎炎の処置および／または予防に有用である。

本発明はまた、上記の本発明による化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、１つまたは複数の薬学的に許容され得る担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。

本発明による医薬組成物は、経口、頬側、非経口、経鼻、局所、眼、もしくは直腸投与に適した形態、または吸入もしくは吹送による投与に適した形態をとることができる。

経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、乳糖、微結晶セルロース、またはリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはグリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容され得る賦形剤を用いて従来の手段により調製された錠剤、トローチ剤、またはカプセルの形態をとることができる。錠剤は、当技術分野で周知の方法によってコーティングされ得る。経口投与用の液体製剤は、例えば、溶液、シロップ、もしくは懸濁液の形態をとることができ、または使用前に水もしくは他の好適なビヒクルで構成するための乾燥製品として提供することができる。そのような液体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル、または保存剤などの薬学的に許容され得る添加剤を用いて従来の手段によって調製することができる。調製物はまた、必要に応じて、緩衝塩、香味剤、着色剤、または甘味剤を含有し得る。

経口投与のための調製物は、活性化合物の制御放出を与えるように好適に製剤化され得る。

頬側投与の場合、組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤またはトローチ剤の形態をとることができる。

本発明による化合物は、注射による、例えば、ボーラス注射または注入による非経口投与のために製剤化され得る。注射用製剤は、単位剤形、例えば、ガラスアンプル、または複数回投与容器、例えば、ガラスバイアルで提供され得る。注射用組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤、保存剤、および／または分散剤などの製剤化剤を含有することができる。あるいは、活性成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば、滅菌パイロジェンフリー水で構成するための粉末形態であってもよい。

上記の製剤に加えて、本発明による化合物は、デポー製剤として製剤化することもできる。そのような長時間作用性製剤は、埋め込みまたは筋肉内注射によって投与され得る。

経鼻投与または吸入による投与の場合、本発明による化合物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガスもしくはガスの混合物を使用して、加圧パックまたはネブライザー用のエアロゾルスプレーの形態で都合よく送達することができる。

組成物は、所望であれば、活性成分を含有する１つまたは複数の単位剤形を含有し得るパックまたはディスペンサーデバイスで提供され得る。パックまたはディスペンサーデバイスは、投与のための指示書を伴うことができる。

局所投与の場合、本発明による化合物は、１つまたは複数の薬学的に許容され得る担体に懸濁または溶解された活性成分を含有する好適な軟膏に都合よく製剤化され得る。特定の担体としては、例えば、鉱油、液体石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス、および水が挙げられる。あるいは、本発明による化合物は、１つまたは複数の薬学的に許容され得る担体に懸濁または溶解された活性成分を含有する好適なローションに製剤化され得る。特定の担体としては、例えば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、ベンジルアルコール、２－オクチルドデカノール、および水が挙げられる。

眼投与の場合、本発明による化合物は、殺菌剤または殺真菌剤、例えば、硝酸フェニル水銀、塩化ベンジルアルコニウム、または酢酸クロルヘキシジンなどの防腐剤を含むまたは含まない、等張ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微粒子化懸濁液として都合よく製剤化され得る。あるいは、眼投与のために、本発明による化合物をワセリンなどの軟膏に製剤化され得る。

直腸投与の場合、本発明による化合物は、坐剤として都合よく製剤化され得る。これらは、活性成分を、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融解して活性成分を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような物質としては、例えば、ココアバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが挙げられる。

特定の状態の予防または処置に必要な本発明による化合物の量は、選択される化合物および処置される患者の状態に応じて変化する。しかしながら、一般に、１日投与量は、経口投与または頬側投与の場合、約１０ｎｇ／ｋｇから１０００ｍｇ／ｋｇ、典型的には１００ｎｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇから４０ｍｇ／ｋｇ体重、非経口投与の場合、約１０ｎｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇ体重、および経鼻投与または吸入もしくは吹送による投与の場合、約０．０５ｍｇから約１０００ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇから約１０００ｍｇの範囲であり得る。

所望であれば、本発明による化合物は、別の薬学的に活性な薬剤、例えば、抗炎症性分子と同時投与され得る。

上記の式（Ｉ）の化合物は、式Ｒ^６－ＣＯ_２Ｈのカルボン酸を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることを含む方法によって調製することができ：

式中、Ａ、Ｅ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂおよびＲ^６は、上で定義された通りである。

反応は、カップリング剤および塩基の存在下で都合よく達成される。好適なカップリング剤としては、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）；および２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシドが挙げられる。好適な塩基としては、有機アミン、例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン；またはピリジンが挙げられる。反応は、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフランなどの環状エーテル；またはＮ，Ｎ－ジメチル－ホルムアミドもしくはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどの双極性非プロトン性溶媒；またはジクロロメタンなどの塩素化溶媒；または酢酸エチルなどの有機エステル溶媒中、周囲温度または高温で都合よく行われる。

あるいは、反応は、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）などのカップリング剤の存在下で都合よく達成され得る。反応は、好適な溶媒、例えば、アセトニトリルなどの有機ニトリル溶媒中、適切な温度、例えば、０℃の領域の温度で好適に行われる。

Ｒ^６がＣ_１－６アルキル、例えば、メチルを表す場合、上記の式（Ｉ）の化合物は、式Ｒ^６－ＣＯＣｌの化合物、例えば、塩化アセチルを、上で定義された式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることを含む方法によって調製することができる。反応は、塩基の存在下で都合よく達成される。好適な塩基としては、有機アミン、例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミンが挙げられる。反応は、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフランなどの環状エーテル中、周囲温度で都合よく行われる。

Ｒ^６が－ＯＲ^６ａを表す場合、上記の式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）式Ｒ^６ａ－ＯＨの化合物を、理想的には塩基、例えば、トリエチルアミンなどの有機アミンの存在下で、Ｎ，Ｎ’－ジスクシンイミジルカーボネートと反応させるステップと、（ｉｉ）得られた物質を上で定義された式（ＩＩＩ）の化合物と反応させるステップと、を含む、２ステップ法によって調製することができる。ステップ（ｉ）および（ｉｉ）は、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンなどの塩素化溶媒またはアセトニトリルなどの有機ニトリル溶媒中、周囲温度で都合よく行われる。

上記の式（ＩＩＩ）の中間体は、式（ＩＶ）の化合物からのＮ－保護基Ｒ^Ｐの除去によって調製することができ：

式中、Ａ、Ｅ、Ｒ^１ａ、およびＲ^１ｂは、上で定義された通りであり、Ｒ^Ｐは、Ｎ－保護基を表す。

Ｎ－保護基Ｒ^Ｐは、好適にはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）であり、この場合、その除去は、酸、例えば、塩酸などの鉱酸またはトリフルオロ酢酸などの有機酸での処置によって都合よく引き起こされ得る。

あるいは、Ｎ－保護基Ｒ^Ｐは、ベンジルオキシカルボニルであってもよく、この場合、その除去は、接触水素化によって、典型的には水素化触媒、例えば、パラジウム炭素または水酸化パラジウム炭素の存在下での水素ガスまたはギ酸アンモニウムでの処置によって都合よく引き起こされ得る。Ｎ－保護基Ｒ^Ｐがベンジルオキシカルボニルである変形方法では、その除去は、三臭化ホウ素での処置によって引き起こされ得る。

別の手順では、Ａが式（Ａｃ）の基を表す上記の式（Ｉ）の化合物は、
（ｉ）式（Ｖ）の化合物を鹸化するステップと：

式中、Ｅ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、およびＲ^６は、上で定義された通りであり、Ａｌｋ^１は、Ｃ_１－４アルキル、例えば、メチル、エチル、またはｔｅｒｔ－ブチルを表し；
（ｉｉ）化合物（ＩＩＩ）と式Ｒ^６－ＣＯ_２Ｈのカルボン酸との間の反応について上記のものと同様の条件下での、それによって得られたカルボン酸誘導体と式Ｒ^３－Ｈの化合物との反応と、を含む、２ステップ法によって調製することができる。

同様に、Ａが式（Ａｃ）の基を表す上記の式（ＩＶ）の中間体は、
（ｉ）式（ＶＩ）の化合物を鹸化するステップと：

式中、Ｅ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^Ｐ、およびＡｌｋ^１は、上で定義された通りであり；
（ｉｉ）化合物（ＩＩＩ）と式Ｒ^６－ＣＯ_２Ｈのカルボン酸との間の反応について上記のものと同様の条件下での、それによって得られたカルボン酸誘導体と式Ｒ^３－Ｈの化合物との反応と、を含む、２ステップ法によって調製することができる。

Ａｌｋ^１がメチルまたはエチルを表す場合、ステップ（ｉ）における鹸化反応は、一般に塩基での処置によって引き起こされる。好適な塩基としては、無機水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物が挙げられる。反応は、水および好適な有機溶媒、例えば、テトラヒドロフランなどの環状エーテルまたはメタノールなどのＣ_１－４アルカノール中、周囲温度または高温で都合よく行われる。

あるいは、Ａｌｋ^１がｔｅｒｔ－ブチルを表す場合、ステップ（ｉ）における鹸化反応は、一般に、酸、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸での処置によって引き起こされ得る。反応は、好適な有機溶媒、例えば、ジクロロメタンなどの塩素化溶媒中、周囲温度で都合よく行われる。

ステップ（ｉｉ）において有用に使用されてもよい代替のカップリング剤としては、２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨージドが挙げられる。

上記の式（Ｖ）の中間体は、化合物（ＩＩＩ）と式Ｒ^６－ＣＯ_２Ｈのカルボン酸との間の反応について上記のものと同様の条件下で、式Ｒ^６－ＣＯ_２Ｈのカルボン酸を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させることによって調製することができ：

式中、Ｅ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^６およびＡｌｋ^１は、上で定義された通りである。

上記の式（ＶＩＩ）の中間体は、式（ＩＶ）の化合物からのＮ－保護基Ｒ^Ｐの除去について上記のものと同様の条件下で、上で定義される式（ＶＩ）の化合物からＮ－保護基Ｒ^Ｐを除去することによって調製することができる。

上記の式（ＶＩ）の中間体は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と反応させることによって調製することができ：

式中、Ｅ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ａｌｋ^１、およびＲ^Ｐは、上で定義された通りであり、Ｌ^１は、好適な脱離基を表す。

脱離基Ｌ^１は、典型的にはハロゲン原子、例えば、ブロモである。

反応は、塩基の存在下で典型的には達成される。好適には、塩基は、無機塩基、例えば、重炭酸ナトリウムなどの重炭酸塩、またはピリジンなどの有機塩基であってもよい。反応は、好適な溶媒、例えば、イソプロパノールなどのＣ_１－４アルカノール、または１，４－ジオキサンなどの環状エーテル中、高温で都合よく引き起こされる。

別の手順では、Ａが式（Ａａ）または（Ａｂ）の基を表す上記の式（Ｉ）の化合物は、化合物（ＩＩＩ）と式Ｒ^６－ＣＯ_２Ｈのカルボン酸との間の反応について上記のものと同様の条件下で、
式Ｒ^２－ＣＯ_２Ｈのカルボン酸を式（Ｘ）の化合物と反応させるステップを含む方法によって調製することができ：

式中、
Ａ^１は、式（Ａａ－１）または（Ａｂ－１）の基を表し：

式中、アスタリスク（＊）は、分子の残りの部分との結合点を表し；
Ｅ、Ｙ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２、およびＲ^６は、上で定義された通りである。

上記の式（Ｘ）の中間体は、式（ＸＩ）の化合物からのＮ－保護基Ｒ^ｚの除去によって調製することができ：

式中、
Ａ^２は、式（Ａａ－２）または（Ａｂ－２）の基を表し：

式中、アスタリスク（＊）は、分子の残りの部分との結合点を表し；
Ｒ^ｚは、Ｎ－保護基を表し；
Ｅ、Ｙ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^６は、上で定義された通りである。

Ｎ－保護基Ｒ^ｚは、好適にはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）であり、この場合、その除去は、酸、例えば、塩酸などの鉱酸またはトリフルオロ酢酸などの有機酸での処置によって都合よく引き起こされ得る。

上記の式（ＸＩ）の中間体は、以下のステップ：
（ｉ）上記のものと同様の条件下での、式（ＸＩＩ）の化合物からのＮ－保護基Ｒ^Ｐの除去：

式中、Ｅ、Ａ^２、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^Ｐは、上で定義された通りであり；
（ｉｉ）化合物（ＩＩＩ）と式Ｒ^６－ＣＯ_２Ｈのカルボン酸との間の反応について上記のものと同様の条件下での、それによって得られた物質と、式Ｒ^６－ＣＯ_２Ｈのカルボン酸との反応
を含む、２ステップ手順によって調製することができる。

上記の式（ＸＩＩ）の中間体は、遷移金属触媒の存在下で、式Ａ^２－ＣＯ_２Ｈの化合物を式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させることによって調製することができ：

式中、Ｅ、Ａ^２、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^Ｐは、上で定義された通りであり、Ｌ^２は、好適な脱離基を表す。

脱離基Ｌ^２は、好適にはハロゲン原子、例えば、クロロまたはブロモである。

反応に使用される好適な遷移金属触媒としては、［４，４’－ビス（１，１－ジメチルエチル）－２，２’－ビピリジン－Ｎ１，Ｎ１’］ビス－｛３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル－Ｎ］フェニル－Ｃ｝イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェートが挙げられる。反応は、一般に、塩化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコールジメチルエーテル錯体および４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジルの存在下で行われる。反応は、塩基、例えば、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンなどの有機塩基、または炭酸セシウムなどの無機塩基の存在下で、好適に引き起こされ、反応物は、典型的には、明るい光源に曝露される。好適な明るい光源は、典型的には、ＡＣＳ Ｃｅｎｔ．Ｓｃｉ．，２０１７，３，６４７－６５３に記載される「一体型光反応器」を備える。反応は、好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒中、周囲温度で都合よく実行される。

上記の式（ＸＩＩＩ）の中間体は、化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＩＸ）との反応について上記のものと同様の条件下で、上で定義された式（ＩＸ）の化合物を式（ＸＩＶ）の化合物と反応させることによって調製することができ：

式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＬ^２は、上で定義された通りである。

あるいは、上記の式（ＸＩＩ）の中間体は、化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＩＸ）との反応について上記のものと同様の条件下で、上で定義された式（ＩＸ）の化合物を式（ＶＩＩＩＡ）の化合物と反応させることによって調製することができ：

式中、Ａ^２、Ｒ^１ａ、およびＲ^１ｂは、上で定義された通りである。

上記の式（ＶＩＩＩＡ）の中間体は、化合物（ＸＩＩＩ）と式Ａ^２－ＣＯ_２Ｈの化合物との反応について上記のものと同様の条件下で、式Ａ^２－ＣＯ_２Ｈの化合物を上で定義された式（ＸＩＶ）の化合物と反応させることによって調製することができる。

別の手順では、上で定義された通り、Ａが式（Ａｄ）の基を表し、およびＺが、式（Ｚｔ）の基を表す（式中、Ｒ^２ｚが水素を表す）、式（Ｉ）の化合物は、式Ｒ^１ｚ－ＮＨ_２の化合物およびオルトギ酸トリアルキルＨＣ（Ｏ－Ａｌｋ^１）_３を、式（ＸＶ）の化合物と反応させるステップを含む方法によって調製することができ：

式中、Ｅ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^６、Ｒ^１ｚ、およびＡｌｋ^１は、上で定義された通りである。

反応は、酢酸の存在下で、高温で都合よく行われる。反応は、典型的には、好適な溶媒、例えば、１，４－ジオキサンなどの環状エーテル中で実行することができる。

上記の式（ＸＶ）の中間体は、上で定義された式（Ｖ）の化合物をヒドラジン水和物と反応させることによって調製することができる。

反応は、好適な溶媒、例えば、エタノールなどのＣ_１－４アルカノール中、高温で都合よく行われる。

上で定義された通り、Ａが式（Ａｄ）の基を表し、およびＺが式（Ｚｕ）の基を表す、上記の式（ＩＶ）の中間体は、以下のステップ：
（ｉ）塩基での処置による、上で定義された式（ＶＩ）の化合物の鹸化と、
（ｉｉ）化合物（ＩＩＩ）と式Ｒ^６－ＣＯ_２Ｈのカルボン酸との間の反応について上記のものと同様の条件下での、それによって得られたカルボン酸誘導体と式（ＸＶＩ）の化合物との反応と、

式中、Ｒ^２ｚは、上で定義された通りであり、
（ｉｉｉ）塩基の存在下でトリフェニルホスフィンで処置することによる、得られた物質の環化と、を含む、３ステップ手順によって調製することができる。

ステップ（ｉ）における鹸化反応は、一般に塩基での処置によって引き起こされる。好適な塩基としては、無機水酸化物、例えば、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物が挙げられる。

ステップ（ｉｉｉ）で使用される好適な塩基としては、有機アミン、例えば、トリエチルアミンなどのトリアルキルアミンが挙げられる。反応は、ヘキサクロロエタンおよび好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフランなどの環状エーテルの存在下で、周囲温度で都合よく行われる。

別の手順では、Ａが式（Ａｄ）の基を表し、およびＺが、上で定義された式（Ｚｗ）または（Ｚｘ）の基を表す（式中、Ｒ^１ｚが水素以外である）、式（Ｉ）の化合物は、以下のステップ：
（ｉ）アルカリ金属アジドを式（ＸＶＩＩ）の化合物と反応させるステップと、

式中、Ｅ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、およびＲ^６は、上で定義された通りであり；
（ｉｉ）得られた物質を式Ｒ^１ｚ－Ｌ^３の化合物と反応させるステップと、式中、Ｒ^１ｚは、上で定義された通りであり（および水素以外である）、Ｌ^３は、好適な脱離基を表す、を含む、２ステップ手順によって調製することができる。

ステップ（ｉ）において、アルカリ金属アジドは、好適にはアジ化ナトリウムである。反応は、塩化アンモニウムおよび好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で、高温で都合よく行われる。

脱離基Ｌ^３は、好適にはスルホニルオキシ誘導体、例えば、トリフルオロ－メタンスルホニルオキシであってもよい。

ステップ（ｉｉ）は、一般に、塩基の存在下で達成される。好適な塩基としては、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸カリウムが挙げられる。反応は、好適な溶媒、例えば、アセトンなどのカルボニル含有溶媒中、高温で都合よく引き起こされる。

上記の式（ＸＶＩＩ）の中間体は、以下のステップ：
（ｉ）上で定義された式（ＸＩＩＩ）の化合物をアンモニアと反応させるステップと、
（ｉｉ）ピリジンの存在下で、それによって得られた物質を無水トリフルオロ酢酸と反応させるステップと、を含む、２ステップ手順によって調製することができる。

ステップ（ｉ）は、好適な溶媒、例えば、メタノールなどのＣ_１－４アルカノール中、高温で都合よく行われる。

ステップ（ｉｉ）は、好適な溶媒、例えば、１，４－ジオキサンなどの環状エーテル中、周囲温度で都合よく実行される。

Ａが式（Ａｄ）の基を表し、およびＺが、上で定義された式（Ｚｑ）の基を表す（式中、Ｒ^２ｚが水素である）、上記の式（ＩＶ）の中間体は、遷移金属触媒の存在下で、式Ｒ^１ｚ－Ｎ_３のアジド誘導体を式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と反応させることによって調製することができ、

式中、Ｅ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^１ｚ、およびＲ^Ｐは、上で定義された通りである。

上記の反応に使用される好適な遷移金属触媒としては、クロロ－（ペンタメチルシクロペンタジエニル）（シクロオクタジエン）ルテニウム（ＩＩ）が挙げられる。

反応は、好適な溶媒または溶媒の混合物中、高温で都合よく実行される。典型的な溶媒としては、アルキルエーテル、例えば、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、または１，２－ジメトキシエタン；および環状エーテル、例えば、テトラヒドロフランが挙げられる。

上記の式（ＸＶＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＩＸ）の化合物をジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネートと反応させることによって調製することができ、

式中、Ｅ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、およびＲ^Ｐは、上で定義された通りである。

反応は、一般に、塩基の存在下で行われる。好適には、塩基は、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸カリウムであってもよい。反応は、好適な溶媒または溶媒の混合物中、周囲温度で都合よく引き起こされる。典型的な溶媒としては、Ｃ_１－４アルカノール、例えば、メタノール；および塩素化溶媒、例えば、ジクロロ－メタンが挙げられる。

上記の式（ＸＩＸ）の中間体は、以下のステップ：
（ｉ）式（ＸＸ）の化合物からのＯ－保護基Ｒ^ｓの除去：

式中、Ｅ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、およびＲ^Ｐは、上で定義された通りであり、Ｒ^ｓは、Ｏ－保護基を表し；
（ｉｉ）それによって得られた化合物の、酸化剤での処置と、を含む、２ステップ手順によって調製することができる。

Ｏ－保護基Ｒ^ｓは、好適にはアセチルである。

Ｒ^ｓがアセチルを表す場合、上記のステップ（ｉ）におけるその除去は、塩基での処置によって都合よく引き起こされ得る。好適には、塩基は、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸カリウムであってもよい。反応は、好適な溶媒、例えば、メタノールなどのＣ_１－４アルカノール中、周囲温度で都合よく引き起こされる。

上記のステップ（ｉｉ）で使用される好適な酸化剤としては、１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンジオドキソール－３－（１Ｈ）－オン（デス・マーチンペルヨージナン）が挙げられる。反応は、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンなどの塩素化溶媒中、周囲温度で都合よく引き起こされる。

あるいは、上記のステップ（ｉｉ）で使用される酸化剤は、三酸化硫黄ピリジン錯体を含んでもよく、この場合、反応は、塩基の存在下で都合よく達成され得る。好適には、塩基は、有機アミン、例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンであってもよい。

上記の式（ＸＸ）の中間体は、化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＩＸ）との反応について上記のものと同様の条件下で、上で定義された式（ＩＸ）の化合物を式（ＸＸＩ）の化合物と反応させることによって調製することができ：

式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂおよびＲ^ｓは、上で定義された通りである。

Ａが式（Ａｄ）の基を表し、およびＺが、上で定義された式（Ｚｗ）の基を表す、上記の式（ＩＶ）の中間体は、アジドトリメチルシランを式（ＸＸＩＩ）の化合物と反応させることによって調製することができ：

式中、Ｅ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^１ｚ、およびＲ^Ｐは、上で定義された通りである。

反応は、一般に、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボキシレートエステル、例えば、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）の存在下で達成される。反応は、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフランなどの環状エーテル中、周囲温度で都合よく引き起こされる。

上記の式（ＸＸＩＩ）の中間体は、
（ｉ）塩基での処置による、上で定義された式（ＶＩ）の化合物の鹸化と、
（ｉｉ）化合物（ＩＩＩ）と式Ｒ^６－ＣＯ_２Ｈのカルボン酸との間の反応について上記のものと同様の条件下での、それによって得られたカルボン酸誘導体と式Ｒ^１ｚ－ＮＨ_２の化合物との反応と、
（ｉｉｉ）それによって得られたカルボキサミド誘導体の、ローソン試薬（２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３－ジチア－２，４－ジホスフェタン２，４－ジスルフィド）での処置と、を含む、３ステップ法によって調製することができる。

ステップ（ｉ）における鹸化反応は、一般に塩基での処置によって引き起こされる。好適な塩基としては、無機水酸化物、例えば、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物が挙げられる。

ステップ（ｉｉｉ）は、好適な溶媒、例えば、１，４－ジオキサンなどの環状エーテル中、高温で都合よく行われる。

別の手順では、Ａが式（Ａｅ）の基を表す（式中、ＹがＮ－Ｒ^７を表し、およびＲ^７が－ＣＯＲ^７ａを表す）、上記の式（Ｉ）の化合物は、化合物（ＩＩＩ）と式Ｒ^６－ＣＯ_２Ｈのカルボン酸との間の反応について上記のものと同様の条件下で、
式Ｒ^７ａ－ＣＯ_２Ｈのカルボン酸を式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と反応させるステップを含む方法によって調製することができ：

式中、
Ａ^１１は、式（Ａｅ－１）の基を表し：

式中、アスタリスク（＊）は、分子の残りの部分との結合点を表し；
Ｅ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２、およびＲ^６は、上で定義された通りである。

同様に、Ａが式（Ａｅ）の基を表す（式中、ＹがＮ－Ｒ^７を表し、およびＲ^７が－ＣＯＲ^７ａを表す）、上記の式（ＩＶ）の中間体は、化合物（ＩＩＩ）と式Ｒ^６－ＣＯ_２Ｈのカルボン酸との間の反応について上記のものと同様の条件下で、式Ｒ^７ａ－ＣＯ_２Ｈのカルボン酸を式（ＸＸＩＶ）の化合物と反応させることによって調製することができ：

式中、Ｅ、Ａ^１１、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^Ｐは、上で定義された通りである。

Ａが式（Ａｅ）の基を表す（式中、ＹがＮ－Ｒ^７を表し、およびＲ^７が－ＣＯ_２Ｒ^７ａを表す）、上記の式（Ｉ）の化合物は、上で定義された式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を式Ｌ^４ａ－ＣＯ_２Ｒ^７ａの化合物と反応させるステップを含む方法によって調製することができ、式中、Ｌ^４ａは、好適な脱離基を表し、Ｒ^７ａは、上で定義された通りである。

同様に、Ａが式（Ａｅ）の基を表す（式中、ＹがＮ－Ｒ^７を表し、およびＲ^７が－ＣＯ_２Ｒ^７ａを表す）、上記の式（ＩＶ）の中間体は、上で定義された式（ＸＸＩＶ）の化合物を式Ｌ^４ａ－ＣＯ_２Ｒ^７ａの化合物と反応させることによって調製することができ、式中、Ｌ^４ａおよびＲ^７ａは、上で定義された通りである。

脱離基Ｌ^４ａは、好適にはハロゲン原子、例えば、クロロである。あるいは、脱離基Ｌ^４ａは、好適には２，５－ジオキソピロリジン－１－イルオキシであってもよい。

反応は、塩基の存在下で都合よく達成される。好適な塩基としては、有機アミン、例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどのトリアルキルアミンが挙げられる。反応は、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンなどの塩素化溶媒中、周囲温度で都合よく行われる。

Ａが式（Ａｅ）の基を表す（式中、ＹがＮ－Ｒ^７を表し、およびＲ^７が－ＳＯ_２Ｒ^７ｂを表す）、上記の式（Ｉ）の化合物は、上で定義された式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を式Ｌ^４ｂ－ＳＯ_２Ｒ^７ｂの化合物と反応させるステップを含む方法によって調製することができ、式中、Ｌ^４ｂは、好適な脱離基を表し、Ｒ^７ｂは、上で定義された通りである。

同様に、Ａが式（Ａｅ）の基を表す（式中、ＹがＮ－Ｒ^７を表し、およびＲ^７が－ＳＯ_２Ｒ^７ｂを表す）、上記の式（ＩＶ）の中間体は、上で定義された式（ＸＸＩＶ）の化合物を式Ｌ^４ｂ－ＳＯ_２Ｒ^７ｂの化合物と反応させることによって調製することができ、式中、Ｌ^４ｂおよびＲ^７ｂは、上で定義された通りである。

脱離基Ｌ^４ｂは、好適にはハロゲン原子、例えば、クロロである。

反応は、塩基の存在下で都合よく達成される。好適な塩基としては、有機アミン、例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどのトリアルキルアミンが挙げられる。反応は、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンなどの塩素化溶媒中、周囲温度で都合よく行われる。

Ａが式（Ａｅ）の基を表す（式中、ＹがＮ－Ｒ^７を表し、およびＲ^７が、１つまたは複数のフッ素原子によって場合により置換された、Ｃ_１－６アルキルを表す）、上記の式（Ｉ）の化合物は、上で定義された式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を式Ｌ^５－Ｒ^７ｃの化合物と反応させるステップを含む方法によって調製することができ、式中、Ｌ^５は、好適な脱離基を表し、およびＲ^７ｃは、１つまたは複数のフッ素原子によって場合により置換された、Ｃ_１－６アルキルを表す。

同様に、Ａが式（Ａｅ）の基を表す（式中、ＹがＮ－Ｒ^７を表し、およびＲ^７が、１つまたは複数のフッ素原子によって場合により置換された、Ｃ_１－６アルキルを表す）、上記の式（ＩＶ）の中間体は、上で定義された式（ＸＸＩＶ）の化合物を式Ｌ^５－Ｒ^７ｃの化合物と反応させることによって調製することができ、式中、Ｌ^５およびＲ^７ｃは、上で定義された通りである。

脱離基Ｌ^５は、好適にはスルホニルオキシ誘導体、例えば、トリフルオロ－メタンスルホニルオキシであってもよい。

反応は、塩基の存在下で都合よく達成される。好適な塩基としては、有機アミン、例えば、トリエチルアミンなどのトリアルキルアミンが挙げられる。反応は、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンなどの塩素化溶媒中、周囲温度で都合よく行われる。

Ａが式（Ａｅ）の基を表す（式中、ＹがＮ－Ｒ^７を表し、およびＲ^７が、１つまたは複数のフッ素原子によって場合により置換された、Ｃ_３－９シクロアルキルまたはＣ結合Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキル（例えば、３，３－ジフルオロ－シクロブチルまたはオキセタン－３－イル）を表す）、上記の式（Ｉ）の化合物は、還元剤の存在下で、上で定義された式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、１つまたは複数のフッ素原子によって場合により置換された、適切なシクロアルカノンまたはヘテロシクロアルカノン（例えば、３，３－ジフルオロシクロブタノンまたはオキセタン－３－オン）と反応させるステップを含む方法によって調製することができる。

同様に、Ａが式（Ａｅ）の基を表す（式中、ＹがＮ－Ｒ^７を表し、およびＲ^７が、１つまたは複数のフッ素原子によって場合により置換された、Ｃ_３－９シクロアルキルまたはＣ結合Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキル（例えば、３，３－ジフルオロ－シクロブチルまたはオキセタン－３－イル）を表す）、上記の式（ＩＶ）の中間体は、還元剤の存在下で、上で定義された式（ＸＸＩＶ）の化合物を、１つまたは複数のフッ素原子によって場合により置換された、適切なシクロアルカノンまたはヘテロシクロアルカノン（例えば、３，３－ジフルオロシクロブタノンまたはオキセタン－３－オン）と反応させることによって調製することができる。

還元剤は、好適にはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。反応は、酢酸の存在下で都合よく行われる。

理解されるように、上記の式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、それ自体が、上で定義された式（Ｉ）の化合物に相当し、式中、Ａは、式（Ａｅ）の基を表す（式中、Ｙは、Ｎ－Ｒ^７を表し、およびＲ^７は、水素を表す）。

上記の式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の対応する化合物を、酸、例えば、塩酸などの鉱酸、またはトリフルオロ酢酸などの有機酸と反応させることによって都合よく調製することができ、式中、Ａは、式（Ａｅ）の基を表し、およびＹは、Ｎ－Ｒ^７を表す（式中、Ｒ^７は、－ＣＯ_２Ｒ^７ａを表し、およびＲ^７ａは、ｔｅｒｔ－ブチルを表す）。

同様に、上記の式（ＸＸＩＶ）の中間体は、式（ＩＶ）の対応する化合物を、酸、例えば、塩酸などの鉱酸、またはトリフルオロ酢酸などの有機酸と反応させることによって都合よく調製することができ、式中、Ａは、式（Ａｅ）の基を表し、およびＹは、Ｎ－Ｒ^７を表す（式中、Ｒ^７は、－ＣＯ_２Ｒ^７ａを表し、およびＲ^７ａは、ｔｅｒｔ－ブチルを表す）。

Ａが式（Ａｅ）の基を表す、上記の式（ＩＶ）の中間体は、以下のステップ：
（ｉ）式（ＸＸＶ）の化合物を鹸化するステップと：

式中、
Ａ^１２は、式（Ａｅ－２）の基を表し：

式中、アスタリスク（＊）は、分子の残りの部分との結合点を表し；
Ｅ、Ｙ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^Ｐ、およびＡｌｋ^１は、上で定義された通りであり；
（ｉｉ）化合物（ＩＩＩ）と式Ｒ^６－ＣＯ_２Ｈのカルボン酸との間の反応について上記のものと同様の条件下での、それによって得られたカルボキサミド誘導体と式Ｒ^２－Ｈの化合物との反応と、
（ｉｉｉ）Ｙ含有環のＣ＝Ｃ二重結合を還元するステップと、を含む、３ステップ手順によって調製することができる。

ステップ（ｉ）における鹸化反応は、一般に塩基での処置によって引き起こされる。好適な塩基としては、無機水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物が挙げられる。ステップ（ｉ）は、水および／または好適な有機溶媒、例えば、テトラヒドロフランなどの環状エーテルまたはメタノールもしくはエタノールなどのＣ_１－４アルカノール中、周囲温度または高温で都合よく引き起こされる。

ステップ（ｉｉ）において有用に使用されてもよい代替のカップリング剤としては、２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨージドが挙げられる。

ステップ（ｉｉｉ）におけるＣ＝Ｃ二重結合の還元は、接触水素化によって、典型的には水素化触媒、例えば、パラジウム炭素または水酸化パラジウム炭素の存在下での水素ガスまたはギ酸アンモニウムでの処置によって都合よく引き起こされ得る。

上記の式（ＸＸＶ）の中間体は、遷移金属触媒の存在下で、式Ａ^１２－Ｌ^６の化合物を式（ＸＸＶＩ）の化合物と反応させることによって調製することができ：

式中、Ｍ^１は、－Ｂ（ＯＨ）_２、または有機ジオール、例えば、ピナコール、１，３－プロパンジオール、もしくはネオペンチルグリコールで形成されたその環状エステルを表し、Ｌ^６は、好適な脱離基を表し、Ｅ、Ａ^１２、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、およびＲ^Ｐは、上で定義された通りである。

脱離基Ｌ^６は、好適にはハロゲン原子、例えば、クロロまたはブロモである。あるいは、脱離基Ｌ^６は、好適にはスルホニルオキシ誘導体、例えば、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシであってもよい。

遷移金属触媒は、好適にはトリス（ジベンジリデンアセトン）－パラジウム（０）であってもよく、これは典型的には、２－ジシクロヘキシル－ホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）と併せて使用されてもよい。典型的には、反応は、リン酸カリウムの存在下で、高温で行われる。

あるいは、遷移金属触媒は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）であってもよい。反応は、炭酸カリウムの存在下で、高温で都合よく行うことができる。

あるいは、上記の式（ＸＸＶ）の中間体は、遷移金属触媒の存在下で、化合物（ＸＸＶＩ）と式Ａ^１２－Ｌ^６の化合物との間の反応について上記のものと同様の条件下で、式Ａ^１２－Ｍ^１の化合物を上で定義された式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させることによって調製することができる。

例として、Ｍ^１がピナコールで形成された－Ｂ（ＯＨ）_２の環状エステルを表す、上記の式（ＸＸＶＩ）の中間体は、遷移金属触媒の存在下で、ビス（ピナコラト）ジボロンを上で定義された式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させることによって調製することができる。

同様に、Ｍ^１がピナコールで形成された－Ｂ（ＯＨ）_２の環状エステルを表す、式Ａ^１２－Ｍ^１の中間体は、遷移金属触媒の存在下で、ビス（ピナコラト）ジボロンを上で定義された式Ａ^１２－Ｌ^６の化合物と反応させることによって調製することができる。

遷移金属触媒は、好適にはトリス（ジベンジリデンアセトン）－パラジウム（０）であってもよく、これは典型的には、２－ジシクロヘキシル－ホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）と併せて使用されてもよい。典型的には、反応は、酢酸カリウムの存在下で、高温で行われる。

それらが市販されていない場合、式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶＩ）、および（ＸＸＩ）の出発物質は、添付の例に記載されているものと同様の方法によって、または当技術分野で周知の標準的な方法によって調製することができる。

上記プロセスのいずれかから最初に得られた式（Ｉ）の任意の化合物は、適切な場合には、その後、当技術分野で既知の技術によって式（Ｉ）のさらなる化合物に作られ得ることが理解されよう。例として、Ｎ－ＢＯＣ部分を含む化合物（ＢＯＣはｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニルの略語である）は、酸、例えば、塩酸などの鉱酸、またはトリフルオロ酢酸などの有機酸での処置によってＮ－Ｈ部分を含む対応する化合物に変換され得る。

Ｎ－Ｈ官能基を含む化合物は、典型的には、塩基、例えば、炭酸ナトリウムなどの無機炭酸塩の存在下で、好適なハロゲン化アルキル、例えば、ヨードメタンでの処置によってアルキル化、例えば、メチル化することができる。

Ｎ－Ｈ官能基を含む化合物は、典型的には、塩基、例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、好適なハロゲン化アシル、例えば、塩化アセチルでの処置によってアシル化、例えば、アセチル化することができる。同様に、Ｎ－Ｈ官能基を含む化合物は、典型的には、塩基、例えば、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、好適なアシル無水物、例えば、無水酢酸での処置によってアシル化、例えば、アセチル化することができる。

同様に、Ｎ－Ｈ官能基を含む化合物は、典型的には、塩基、例えば、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、適切なＣ_１－４アルキルスルホニルクロリド試薬、例えば、メチルスルホニルクロリドでの処置によって、Ｎ－Ｓ（Ｏ）_２Ａｌｋ^１官能基（式中、Ａｌｋ^１は、上で定義された通りである）を含む対応する化合物に変換され得る。

同様に、Ｎ－Ｈ官能基を含む化合物は、典型的には、塩基、例えば、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチル－アミンなどの有機塩基の存在下で、適切なクロロギ酸またはカルバモイルクロリド試薬での処置によって、それぞれカルバメートまたは尿素部分を含む対応する化合物に変換され得る。あるいは、Ｎ－Ｈ官能基を含む化合物は、典型的には、塩基、例えば、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、適切なアミン－置換された（３－メチルイミダゾール－３－イウム－１－イル）メタノンヨージド誘導体での処置によって、尿素部分を含む対応する化合物に変換され得る。あるいは、Ｎ－Ｈ官能基を含む化合物は、典型的には、塩基、例えば、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、適切なイソシアネート誘導体Ａｌｋ^１－Ｎ＝Ｃ＝Ｏでの処置によって、尿素部分Ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ａｌｋ^１（式中、Ａｌｋ^１は、上で定義された通りである）を含む対応する化合物に変換され得る。

Ｎ－Ｈ官能基を含む化合物は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で、適切なアルデヒドまたはケトンでの処置によって、Ｎ－Ｃ（Ｈ）官能基を含む対応する化合物に変換され得る。

Ｃ_１－４アルコキシカルボニル部分－ＣＯ_２Ａｌｋ^１（式中、Ａｌｋ^１は、上で定義された通りである）を含む化合物は、塩基、例えば、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物塩での処置によって、カルボン酸（－ＣＯ_２Ｈ）部分を含む対応する化合物に変換され得る。あるいは、ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル部分を含む化合物は、トリフルオロ酢酸での処置によって、カルボン酸（－ＣＯ_２Ｈ）部分を含む対応する化合物に変換され得る。

カルボン酸（－ＣＯ_２Ｈ）部分を含む化合物は、化合物（ＩＩＩ）と式Ｒ^６－ＣＯ_２Ｈのカルボン酸との間の反応について上記のものと同様の条件下で、適切なアミンでの処置によって、アミド部分を含む対応する化合物に変換され得る。

Ｃ_１－４アルコキシカルボニル部分－ＣＯ_２Ａｌｋ^１（式中、Ａｌｋ^１は、上で定義された通りである）を含む化合物は、水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤での処置によって、ヒドロキシメチル（－ＣＨ_２ＯＨ）部分を含む対応する化合物に変換され得る。

Ｃ_１－４アルキルカルボニルオキシ部分－ＯＣ（Ｏ）Ａｌｋ^１（式中、Ａｌｋ^１は、上で定義された通りである）を含む化合物、例えば、アセトキシは、塩基、例えば、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物塩での処置によって、ヒドロキシ（－ＯＨ）部分を含む対応する化合物に変換され得る。

ハロゲン原子を含む化合物、例えば、ブロモは、有機ジオール、例えば、ピナコール、１，３－プロパンジオールまたはネオペンチルグリコールで形成された、適切に置換されたアリール、ヘテロシクロアルケニル、またはヘテロアリールボロン酸、またはその環状エステルでの処置によって、場合により置換されたアリール、ヘテロシクロアルケニル、またはヘテロアリール部分を含む対応する化合物に変換され得る。反応は、典型的には、遷移金属触媒および塩基の存在下で引き起こされる。遷移金属触媒は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）であってもよい。あるいは、遷移金属触媒は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であってもよく、これは、２－ジシクロヘキシル－ホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）と併せて有利に使用されてもよい。好適には、塩基は、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの無機塩基であってよい。

ハロゲン原子を含む化合物、例えば、ブロモは、（ｉ）ビス（ピナコラト）ジボロンとの反応と、（ｉｉ）それによって得られた化合物と適切に置換されたブロモアリールまたはブロモヘテロアリール誘導体との反応と、を含む２ステップ手順によって、場合により置換されたアリールまたはヘテロアリール部分を含む対応する化合物に変換され得る。ステップ（ｉ）は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）、および酢酸カリウムなどの遷移金属触媒の存在下で都合よく引き起こされる。ステップ（ｉｉ）は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの遷移金属触媒、および塩基、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で都合よく引き起こされる。

シアノ（－ＣＮ）部分を含む化合物は、（ｉ）理想的にはチタン（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下での、塩化メチルマグネシウムとの反応と、（ｉｉ）得られた物質の、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤での処置と、を含む２ステップ法によって、１－アミノエチル部分を含む対応する化合物に変換され得る。過剰の塩化メチルマグネシウムがステップ（ｉ）において使用される場合、１－アミノ－１－メチルエチル部分を含む対応する化合物を得ることができる。

部分－Ｓ－に含む化合物は、（ジアセトキシヨード）ベンゼンおよびアンモニウムカルバメートでの処置によって、部分－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）－を含む対応する化合物に変換され得る。

Ｃ＝Ｃ二重結合を含む化合物は、水素化触媒、例えば、パラジウム炭素の存在下でのガス状水素での処置によって、ＣＨ－ＣＨ単結合を含む対応する化合物に変換され得る。

芳香族窒素原子を含む化合物は、好適な酸化剤、例えば、３－クロロ過安息香酸での処置によって、Ｎ－オキシド部分を含む対応する化合物に変換され得る。

生成物の混合物が本発明による化合物の調製のための上記の方法のいずれかから得られる場合、所望の生成物は、分取ＨＰＬＣ、または例えば、適切な溶媒系と組み合わせてシリカおよび／もしくはアルミナを利用するカラムクロマトグラフィなどの従来の方法によって適切な段階でそこから分離することができる。

本発明による化合物を調製するための上記の方法が立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は従来の技術によって分離することができる。特に、式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーを得ることが所望される場合、これは、エナンチオマーを分割するための任意の好適な従来の手順を使用して、エナンチオマーの対応する混合物から生成され得る。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体、例えば、塩は、式（Ｉ）のエナンチオマー、例えば、ラセミ体と、適切なキラル化合物、例えば、キラル塩基との混合物の反応によって生成され得る。次いで、ジアステレオマーを、任意の好都合な手段によって、例えば、結晶化によって分離してもよく、所望のエナンチオマーを、例えば、ジアステレオマーが塩である場合には酸での処置によって回収してもよい。別の分割プロセスにおいて、式（Ｉ）のラセミ体をキラルＨＰＬＣを用いて分離することができる。さらに、所望であれば、特定のエナンチオマーは、上記の方法のうちの１つにおいて適切なキラル中間体を使用することによって得ることができる。あるいは、特定のエナンチオマーは、エナンチオマー特異的酵素生体内変換、例えば、エステラーゼを用いたエステル加水分解を行い、次いで、エナンチオマー的に純粋な加水分解された酸のみを未反応のエステル対掌体から精製することによって得ることができる。クロマトグラフィ、再結晶、および他の従来の分離手順は、本発明の特定の幾何異性体を得ることが望ましい中間体または最終生成物と共に使用することもできる。

上記の合成配列のいずれかの間、関係する分子のいずれかの感受性基または反応性基を保護することが必要および／または望ましい場合がある。これは、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，編集Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，第５編，２０１４年に記載されているような従来の保護基によって達成され得る。保護基は、当技術分野で既知の方法を利用して、任意の好都合な後続の段階で除去することができる。

本発明による化合物は、ヒト真皮線維芽細胞からのＩＬ－１７誘導性ＩＬ－６放出を強力に阻害する。したがって、下記のＨＤＦ細胞株アッセイで試験した場合、本発明の化合物は、５．０以上、一般に６．０以上、通常は７．０以上、典型的には７．２以上、好適には７．５以上、理想的には７．８以上、好ましくは８．０以上のｐＩＣ_５０値を示す（ｐＩＣ_５０は－ｌｏｇ_１０［ＩＣ_５０］に等しく、ＩＣ_５０はモル濃度として表されるので、当業者は、より高いｐＩＣ_５０の数値がより活性な化合物を示すことを理解するであろう）。

真皮線維芽細胞株からのＩＬ－１７Ａ誘導性ＩＬ－６放出の阻害
このアッセイの目的は、ヒト初代細胞系におけるＩＬ－１７タンパク質に対する中和能を試験することである。ＩＬ－１７単独での正常ヒト真皮線維芽細胞（ＨＤＦ）の刺激は非常に弱いシグナルしかもたらさないが、ＴＮＦαなどの特定の他のサイトカインと組み合わせて、炎症性サイトカイン、すなわち、ＩＬ－６の産生において相乗効果を認めることができる。

ＨＤＦを、ＴＮＦ－α（２５ｐＭ）と組み合わせたＩＬ－１７Ａ（５０ｐＭ）で刺激した。次いで、得られたＩＬ－６応答を、Ｃｉｓｂｉｏ製の均一時間分解ＦＲＥＴキットを使用して測定した。キットは、２つのモノクローナル抗体を利用し、一方はＥｕクリプテート（ドナー）で標識され、他方はｄ２またはＸＬ６６５（アクセプタ）で標識される。シグナルの強度は、サンプル中に存在するＩＬ－６の濃度に比例する（比は６６５／６２０×１０４によって計算される）。

このアッセイでは、ヒト真皮線維芽細胞からのＩＬ－１７誘導性ＩＬ－６放出を阻害する化合物の能力を測定する。

ＨＤＦ細胞（Ｓｉｇｍａ＃１０６－０５ｎ）を完全培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ＋２ｍＭのＬ－グルタミン）中で培養し、標準的な技術を使用して組織培養フラスコ中で維持した。細胞を、ＴｒｙｐＬＥ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃１２６０５０３６）を使用してアッセイ当日の朝に組織培養フラスコから回収した。完全培地（４５ｍＬ）を使用してＴｒｙｐＬＥを中和し、細胞を３００×ｇで３分間遠心分離した。細胞を完全培地（５ｍＬ）に再懸濁して計数し、３．１２５×１０^４細胞／ｍＬの濃度に調整した後、４０μＬ／ウェルで３８４ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３７０１）に添加した。細胞を３７℃／５％ＣＯ_２で最低３時間放置して、プレートに接着させた。

化合物をＤＭＳＯで段階希釈した後、水性希釈液を３８４ウェル希釈プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１２８１）に入れ、滴定プレートからの５μＬを４５μＬの完全培地に移し、混合して１０％ＤＭＳＯを含有する溶液を得た。

ＴＮＦαおよびＩＬ－１７サイトカインの混合物を完全培地中で最終濃度がＴＮＦα ２５ｐＭ／ＩＬ－１７Ａ ５０ｐＭに調製し、次いで、３０μＬの溶液を３８４ウェル試薬プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１２８１）に添加した。

水性希釈プレートからの１０μＬを、３０μＬの希釈サイトカインを含有する試薬プレートに移して、２．５％ＤＭＳＯ溶液を得た。化合物をサイトカイン混合物と共に３７℃で５時間インキュベートした。インキュベーション後、１０μＬをアッセイプレートに移して、０．５％ＤＭＳＯ溶液を得、次いで、３７℃／５％ＣＯ_２で１８～２０時間インキュベートした。

Ｃｉｓｂｉｏ ＩＬ－６ ＦＲＥＴキット（Ｃｉｓｂｉｏ＃６２ＩＬ６ＰＥＢ）から、ユウロピウムクリプテートおよびＡｌｅｘａ ６６５を再構成緩衝液で希釈し、キットインサートに従って１：１で混合した。白色低容量３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８４０７５）にＦＲＥＴ試薬（１０μＬ）を添加し、次いで、上清（１０μＬ）をアッセイプレートからＧｒｅｉｎｅｒ試薬プレートに移した。混合物を穏やかに振盪しながら（＜４００ｒｐｍ）室温で３時間インキュベートした後、Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｎｅｏ ２プレートリーダー（励起：３３０ｎｍ；発光：６１５／６４５ｎｍ）で読み取った。

上記のＨＤＦ細胞株アッセイで試験した場合、添付の例の化合物は以下のｐＩＣ_５０値を示すことが分かった。

以下の例は、本発明による化合物の調製を例示する。

例
略語
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ＤＭＡＰ：４－（ジメチルアミノ）ピリジン
ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
Ｔ３Ｐ（登録商標）：無水プロピルホスホン酸溶液
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
｛Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ_３）ｐｐｙ］_２（ｄｔｂｐｙ）｝ＰＦ_６：［４，４’－ビス（１，１－ジメチルエチル）－２，２’－ビピリジン－Ｎ１，Ｎ１’］ビス－｛３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル－Ｎ］フェニル－Ｃ｝イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロ－ホスフェート
ローソン試薬：２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３－ジチア－２，４－ジホスフェタン２，４－ジスルフィド
ｈ：時間
ｒ．ｔ．：室温
Ｍ：質量；モル
ＲＴ：保持時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィ
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィ質量分析
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィ
ＦＣＣ：フラッシュカラムクロマトグラフィ

分析および分離方法
方法１
Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×２０ｍｍ、２．５μｍカラム
カラム温度：４０℃
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
グラジエントプログラム：流速１ｍＬ／分
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
４．００ ５．００ ９５．００
５．００ ５．００ ９５．００
５．１０ ９５．００ ５．００

方法２
Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ（商標）Ｃ１８，部品番号１８６００２３５２、２．１×１００ｍｍ、１．７μｍカラム
カラム温度：４０℃
移動相Ａ：ｐＨ１０に緩衝した２ｍＭ重炭酸アンモニウム
移動相Ｂ：アセトニトリル
グラジエントプログラム流速０．６ｍＬ／分
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
５．３０ ０ １００
５．８０ ０ １００
５．８２ ９５．００ ５．００
７．００ ９５．００ ５．００

方法３
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｋｉｎｅｔｅｘ－ＸＢ Ｃ１８、２．１ｍｍ×１００ｍｍ、１．７μｍカラム
カラム温度：４０℃
移動相Ａ：水中０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
グラジエントプログラム：流速０．６ｍＬ／分；注入量１μＬ
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５ ５
５．３０ ０ １００
５．８０ ０ １００
５．８２ ９５ ５
７．００ ９５ ５
ＵＶ２１５ｎｍ、ＰＤＡスペクトル２００～４００ｎｍ、ステップ１ｎｍ
ＭＳＤスキャンポジティブ１５０－８５０

方法４
Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×２０ｍｍ、２．５μｍカラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
グラジエントプログラム：流速１ｍＬ／分
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
１．５０ ５．００ ９５．００
２．２５ ５．００ ９５．００
２．５０ ９５．００ ５．００

方法５
Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×２０ｍｍ、２．５μｍカラム
カラム温度：４０℃
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸
グラジエントプログラム：流速１ｍＬ／分
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
１．５０ ５．００ ９５．００
２．２５ ５．００ ９５．００
２．５０ ９５．００ ５．００

方法６
Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×２０ｍｍ、２．５μｍカラム
カラム温度：４０℃
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸
グラジエントプログラム：流速１ｍＬ／分
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
４．００ ５．００ ９５．００
５．００ ５．００ ９５．００
５．１０ ９５．００ ５．００

方法７
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８ ２×２０ｍｍ、３μｍカラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
グラジエントプログラム：流速１ｍＬ／分
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
４．００ ５．００ ９５．００
５．００ ５．００ ９５．００
５．１０ ９５．００ ５．００

方法８
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ、１．７μｍカラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
グラジエントプログラム：流速１．５ｍＬ／分
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
０．１０ ９５．００ ５．００
３．５０ ５．００ ９５．００
４．００ ５．００ ９５．００
４．０５ ９５．００ ５．００

方法９
Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍ、１０μｍカラム
カラム温度：室温
移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
グラジエントプログラム：流速４０ｍＬ／分
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ７０ ３０
０．５５ ７０ ３０
１１．０ ５ ９５
１３．１ ５ ９５
１３．３１ ７０ ３０

方法１０
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ、１．７μｍカラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸
グラジエントプログラム：流速１．５ｍＬ／分
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
０．１０ ９５．００ ５．００
３．５０ ５．００ ９５．００
４．００ ５．００ ９５．００
４．０５ ９５．００ ５．００

方法１１
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８ ２×２０ｍｍ、３μｍカラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
グラジエントプログラム：流速１ｍＬ／分
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
１．５０ ５．００ ９５．００
２．２５ ５．００ ９５．００
２．５０ ９５．００ ５．００

中間体１
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－クロロ－５－メチルピリダジン－３－イル）カルバメート
ＤＭＦ（４５ｍＬ）中６－クロロ－５－メチルピリダジン－３－アミン（４．２１ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２０ｍＬ、０．１１７ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１４．５５ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３５８ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で３ｈ撹拌し、次いで、高真空下で濃縮乾固した。得られた褐色固体をメタノール（４５ｍＬ）に溶解し、および炭酸二カリウム（４．０５ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で１６ｈ撹拌し、次いで、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に再溶解し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。得られた懸濁液を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄しながら、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた褐色固体を、ヘプタン中０～５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（６．８７ｇ、７９％）を白色固体として得た。

中間体２
２－［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－クロロピリダジン－４－イル］酢酸
－５０℃の中間体１（５．０２ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ／ｎ－ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ ＬＤＡ（３１ｍＬ、６１．８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を－５０℃で５分間撹拌し、次いで、－３０℃までゆっくり昇温させ、２０分間撹拌した。ガス状ＣＯ_２を反応混合物にバブリングした（添加時に内部温度が－１０℃に達した）。反応混合物を－５０℃に再冷却し、さらに４０分間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を廃棄した。水層のｐＨを２Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ３～４に調整した。得られた水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物（４．７ｇ、６２％）を橙色油として得た。

中間体３
２－［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－クロロピリダジン－４－イル］酢酸メチル
中間体２（７９％、４．７０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）中溶液に、１、４－ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４ｈ撹拌した。反応物のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を使用してｐＨ７に調整し、次いで、水（１００ｍＬ）を添加した。得られた固体沈殿物を真空濾過によって回収し、最小量の水で洗浄し、次いで、真空オーブン中４０℃で１６ｈ乾燥させて、標記化合物（３．８３ｇ、９３％）を白色固体として得た。

中間体４
メチル２－［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－クロロピリダジン－４－イル］－４，４－ジフルオロブタ－２－エノエート
中間体３（１．２２ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２４ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１１２７μＬ、８．０９ｍｍｏｌ）および１－エトキシ－２，２－ジフルオロエタノール（６３７ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０２℃で３ｈ加熱した。さらなる分のトリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）および１－エトキシ－２，２－ジフルオロエタノール（０．５６ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０２℃でさらに３ｈ加熱し、次いで、真空下で濃縮した。得られた褐色油を、ヘプタン中０～４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（９６５ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。

中間体５
メチル２－（６－アミノ－３－クロロピリダジン－４－イル）－４，４－ジフルオロブタ－２－エノエート
中間体４（９０％、５２８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、ｒ．ｔ．で２ｈ、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）およびＴＦＡ（１．５ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）中で撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物（純度９０％）（３５７ｍｇ、９３％）を黄色油として得た。

中間体６
メチル２－｛２－［（Ｓ）－ベンジルオキシカルボニルアミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－６－クロロ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４，４－ジフルオロブタ－２－エノエート
中間体５（９０％、３５７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびベンジルＮ－［（１Ｓ）－３－ブロモ－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２－オキソプロピル］カルバメート（６４０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中で撹拌し、２，６－ジメチルピリジン（３６９μＬ、３．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封し、８０℃で３．５ｈ加熱した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。物質を、ヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（純度９０％）（６７３ｍｇ、８７％）を黄色／橙色泡として得た。

中間体７
メチル２－｛２－［（Ｓ）－アミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４，４－ジフルオロブタノエート
中間体６（９０％、６００ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５．０ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤）（５．０％、２０２ｍｇ、０．０９４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１気圧のＨ_２下で２．５ｈ撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、真空下で濃縮して、メタノールの大部分を除去した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）でさらに抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～９０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（純度９５％）（２６０ｍｇ、６５％）を橙色油として得た。

中間体８
メチル２－｛２－［（Ｓ）－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］イミダゾ－［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４，４－ジフルオロブタノエート
中間体７（９５％、５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（３０９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で２．５ｈ撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物（純度９０％）（６６０ｍｇ、１００％）を褐色泡として得た。

中間体９
２－｛２－［（Ｓ）－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］イミダゾ［１，２－ｂ］－ピリダジン－７－イル｝－４，４－ジフルオロブタン酸
中間体８（９０％、６６０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、およびＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム水和物（１：１：１）（１９８ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４５分間撹拌し、次いで、真空下で濃縮して、有機溶媒の大部分を除去した。残りの混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、水性部分を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を使用してｐＨ５に調整した。混合物を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物（純度９５％）（６１０ｍｇ、１００％）を黄色泡として得た。

中間体１０
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛７－［３，３－ジフルオロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル－カルバモイル）プロピル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル｝メチル］カルバメート
中間体９（９５％、６１０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解した。２，２，２－トリフルオロエタンアミン（０．１０ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４１ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いてＨＡＴＵ（５４１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で７０分間撹拌し、次いで、さらに２，２，２－トリフルオロエタンアミン（０．１０ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈し、超音波処理した。混合物を濾過し、粘着性固体を少量の水で洗浄した。固体を酢酸エチルに溶解し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物（純度９０％）（７５３ｍｇ、１００％）を橙色泡として得た。

中間体１１
２－｛２－［（Ｓ）－アミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４，４－ジフルオロ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ブタンアミド
中間体１０（９０％、７５３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７．５ｍＬ）およびＴＦＡ（２．５ｍＬ）中で４５分間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、および真空下で濃縮した。物質を、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（３６４ｍｇ、６５％）を淡褐色固体として得た。

中間体１２
エチル２－（２－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］－メチル｝イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）－４，４－ジフルオロブタノエート
ＨＡＴＵ（１６１ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸（５４ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１２３μＬ、０．７０５ｍｍｏｌ）との混合物にｒ．ｔ．で添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で５分間撹拌し、次いで、中間体２１（１２８ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２３μＬ、０．７０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で１６ｈ撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×６０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。粗残渣物を、ヘプタン中１０～６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（１１２ｍｇ、５５％）を黄褐色ゴムとして得た。

中間体１３
２－（２－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］－メチル｝イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）－４，４－ジフルオロブタン酸
水酸化リチウム一水和物（２０ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）と、中間体１２（１１２ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（２．５ｍＬ）、水（０．４ｍＬ）、およびメタノール（１ｍＬ）中混合物をｒ．ｔ．で１６ｈ撹拌した。反応混合物を真空下で低体積に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、ｐＨ３に達するまで０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮乾固して、標記化合物（９０ｍｇ、８２％）を黄色固体として得た。

中間体１４
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－２－メチル－１－（メチルカルバモイル）プロピル］カルバメート
Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｄ－バリン（１２００ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．２ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）および（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）［トリス－（ジメチルアミノ）］ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２４４３ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を添加した。メチル－アミン（２Ｍ、４．４ｍＬ、８．８４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１８ｈ撹拌した。ＤＣＭ（２５ｍＬ）を添加し、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去した。得られた固体を、ヘプタン中０～５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィによって精製すると、標記化合物（１．３２ｇ、９８％）が白色固体として得られた。

中間体１５
（２Ｒ）－２－アミノ－Ｎ，３－ジメチルブタンアミドトリフルオロ酢酸塩
中間体１４（３００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を１ｈ撹拌した。溶媒を除去し、過剰のＴＦＡを１：１ ＤＣＭ／ヘプタンと共沸させて、標記化合物（５０％ＴＦＡを含有する）（４７４ｍｇ、１４９％）を淡黄色油として得た。

中間体１６
２－［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－クロロピリダジン－４－イル］酢酸エチル
１，４－ジオキサン（４Ｍ，４．６ｍＬ，１８．６ｍｍｏｌ）中ＨＣｌを、中間体２（３．５６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のエタノール（４４．５ｍＬ）中溶液にｒ．ｔ．で添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で２２ｈ撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、ヘプタン中１０～３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（３．１７ｇ、８１％）をオフホワイト固体として得た。

中間体１７
エチル２－［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－クロロピリダジン－４－イル］－４，４－ジフルオロブタ－２－エノエート
１－エトキシ－２，２－ジフルオロエタノール（９０％、３．０ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）を、中間体１６（１．５５ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．７ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液にｒ．ｔ．で添加した。反応混合物を圧力丸底フラスコ中１００℃で１６ｈ撹拌し、次いで、濃縮乾固した。残渣を、ヘプタン中１０～２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（１．３９ｇ、６２％）を黄色ゴムとして得た。

中間体１８
エチル２－［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－クロロピリダジン－４－イル］－４，４－ジフルオロブタノエート
水素化ホウ素ナトリウム（２７ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）を、中間体１７（２５５ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．５ｍＬ）中溶液に－４℃で添加し、次いで、エタノール（３．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を撹拌しながら－４℃で１５分間維持した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を添加し、反応混合物を－４℃で１５分間撹拌し、次いで、水（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を相分離フィルタで濾過し、次いで、真空下で濃縮乾固して、標記化合物（２６１ｍｇ、８３％）を淡黄色ゴムとして得た。

中間体１９
エチル２－（６－アミノ－３－クロロピリダジン－４－イル）－４，４－ジフルオロブタノエート
ＴＦＡ（１．１ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を、中間体１８（２８１ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．１ｍＬ）中溶液にｒ．ｔ．で添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で３ｈ撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で再抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮乾固して、標記化合物（２０７ｍｇ、８６％）を黄褐色ゴムとして得た。

中間体２０
エチル２－｛２－［（Ｓ）－ベンジルオキシカルボニルアミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－６－クロロ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４，４－ジフルオロブタノエート
２，６－ジメチルピリジン（２２０μＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を、中間体１９（２０３ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）およびベンジルＮ－［（１Ｓ）－３－ブロモ－１－（４，４－ジフルオロ－シクロヘキシル）－２－オキソプロピル］カルバメート（３８１ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２．９ｍＬ）中撹拌混合物に添加した。反応混合物を圧力バイアル中８０℃で４ｈ撹拌した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。粗残渣物を、ヘプタン中１０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（３５５ｍｇ、８４％）を黄褐色ゴムとして得た。

中間体２１
エチル２－｛２－［（Ｓ）－アミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４，４－ジフルオロブタノエート塩酸塩
中間体２０（１６５ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）をエタノール（７ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１．４ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）に溶解した。反応混合物を真空と窒素との間で３回循環させ、次いで、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、１２０ｍｇ、０．０５６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下、ｒ．ｔ．で３ｈ撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。固体をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固し、真空下でトルエン（３×３ｍＬ）と共沸して、標記化合物（１６ｍｇ、１００％）を黄褐色固体として得た。

中間体２２
エチル１－（３，６－ジクロロピリダジン－４－イル）－４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート
ヘキサン中ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、７．２ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（２４ｍＬ）中ジシクロヘキシルアミン（３．６ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下で０℃で滴加した。得られた白色懸濁液を０℃で２０分間、次いで、２０℃で３０分間撹拌した後、０℃に冷却した。エチル４，４－ジフルオロシクロヘキサン－カルボキシレート（２．１９ｍＬ、１２．５３ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた黄橙色の濁った懸濁液を、０℃で１５分間、次いで、２０℃で１５分間撹拌し、次いで、４－ブロモ－３，６－ジクロロピリダジン（９５％、２．５０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホナト（トリ－ｔ－ブチルホスフィノ）（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）－パラジウム（ＩＩ）［Ｐ（ｔ－Ｂｕ）３パラダサイクル第四世代］（ＣＡＳ番号１６２１２７４－１１－０）（６２０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を入れた乾燥フラスコに窒素下で添加した。混合物を２０℃で窒素下で１８ｈ撹拌し、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ塩酸水溶液（５０ｍＬ）でクエンチする。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を０．５Ｍ塩酸水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（純度７６％）（８５９ｍｇ、１９％）を橙色ワックス状固体として得た。

中間体２３
エチル１－［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－クロロピリダジン－４－イル］－４，４－ジフルオロ－シクロヘキサンカルボキシレート
中間体２２（７９％、９００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（２９６．５ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（９７２ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を、無水１，４－ジオキサン（１０．６ｍＬ）に懸濁し、５分間超音波処理しながら窒素でパージした。トリス－（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７７．４ｍｇ、８４．５μｍｏｌ）、およびＸａｎｔｐｈｏｓ（９７．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間超音波処理しながら窒素でパージし、次いで、窒素下で密封し、９０℃で１８ｈ加熱し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。固体をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で洗浄することによって除去した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（純度９１％）（５９７ｍｇ、６２％）を黄褐色粉末として得た。

中間体２４
エチル１－（６－アミノ－３－クロロピリダジン－４－イル）－４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート
ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）を、中間体２３（９１％、６１５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応混合物を２０℃で４ｈ撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。二相混合物を２０℃で５分間撹拌し、次いで、有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性洗浄液をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、真空中で濃縮して、標記化合物（純度９０％）（４７４ｍｇ、１００％）を橙黄色粉末として得た。

中間体２５
エチル１－｛２－［（Ｓ）－ベンジルオキシカルボニルアミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－６－クロロ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート
中間体２４（９０％、４７４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ベンジルＮ－［（１Ｓ）－３－ブロモ－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２－オキソプロピル］カルバメート（６３９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（２４７ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（７．３ｍＬ）中懸濁液を窒素下で密封し、６５℃で１８ｈ加熱した。冷却後、混合物を水（３０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中５～６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（純度９０％）（７８８ｍｇ、８５％）を橙色粘性油として得た。

中間体２６
エチル１－｛２－［（Ｓ）－アミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩
中間体２５（９０％、７８８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（５０％水湿潤、１８８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の４：１ ＥｔＯＨ／水（１７．５ｍＬ）中懸濁液を水素雰囲気下に置き、２０℃で１８ｈ撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＨ（５×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空中で濃縮して、標記化合物（純度９５％）（５３６ｍｇ、９１％）を黄褐色粉末として得た。

中間体２７
エチル１－（２－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］－メチル｝イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）－４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート
ＨＡＴＵ（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、中間体２６（９５％、４００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸（１２４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応混合物を２０℃で窒素下で１８ｈ撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水（１０ｍＬ）で希釈した。物質をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を０．５Ｍ塩酸／ブライン水溶液（１：１、２０ｍＬ）および水／ブライン（１：１、３×２０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（純度９３％）（３２１ｍｇ、６８％）をオフホワイト粉末として得た。

中間体２８
１－（２－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］－メチル｝イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）－４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸
水酸化リチウム水溶液（１Ｍ、２．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を、中間体２７（９３％、３２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１１ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。混合物を５０℃で２４ｈ加熱した。冷却後、揮発性物質を真空中で除去し、水性残渣を水（３０ｍＬ）で希釈した。ｐＨを１Ｍ 塩酸水溶液でｐＨ１に調整し、物質をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物（９２％純度）（３３０ｍｇ、定量的）をオフホワイト粉末として得た。

中間体２９
メチル２－［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ピリダジン－４－イル］－４，４－ジフルオロブタノエート
Ｎ_２下で中間体４（２．２０ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）中溶液に、１０％パラジウム炭素（２２０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコをＨ_２雰囲気下に置き、反応混合物をｒ．ｔ．で２０ｈ撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、イソヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（２７８ｍｇ、１４％）を無色アモルファス固体として得た。

中間体３０
メチル２－（６－アミノピリダジン－４－イル）－４，４－ジフルオロブタノエート
中間体２９（３４５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（４．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を４０℃で３０分間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に溶解した。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器に通し、次いで、真空中で濃縮して、標記化合物（１５７ｍｇ、６５％）をオフホワイトアモルファス固体として得た。

中間体３１
メチル２－｛２－［（Ｓ）－ベンジルオキシカルボニルアミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４，４－ジフルオロブタノエート
中間体３０（１５０ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）およびベンジルＮ－［（１Ｓ）－３－ブロモ－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２－オキソプロピル］カルバメート（３１５ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（３．２ｍＬ）中溶液に、重炭酸ナトリウム（８２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解した。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器に通し、真空中で濃縮した。粗物質を、イソヘキサン中０～８０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（１５１ｍｇ、４３％）をオフホワイトアモルファス固体として得た。

中間体３２
２－｛２－［（Ｓ）－ベンジルオキシカルボニルアミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］イミダゾ［１，２－ｂ］－ピリダジン－７－イル｝－４，４－ジフルオロブタン酸
中間体３１（１５１ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（２４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で１ｈ撹拌し、次いで、２Ｍ塩酸水溶液（０．２８ｍＬ）で中和し、真空中で濃縮して、標記化合物（１４６ｍｇ、９９％）を黄色アモルファス固体として得た。

中間体３３
ベンジルＮ－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［７－（３，３－ジフルオロ－１－｛［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］カルバモイル｝プロピル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル］メチル｝カルバメート
中間体３２（１４６ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－アミノ－１，１，１－トリフルオロプロパン塩酸塩（５３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．８ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１３１ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で１０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を相分離器に通し、真空中で濃縮した。粗物質を、イソヘキサン中０～６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（１７６ｍｇ、９８％）をオフホワイトアモルファス固体として得た。

中間体３４
２－｛２－［（Ｓ）－アミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４，４－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ブタンアミド
Ｎ_２下で中間体３３（１７６ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）のエタノール（２．７ｍＬ）中溶液に、１０％パラジウム炭素（８８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコをＨ_２雰囲気下に置き、反応混合物をｒ．ｔ．で３ｈ撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物（１０９ｍｇ、８２％）を緑色油として得た。

中間体３５
５－（ジシクロプロピルメチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン
炭酸ジアンモニウム（４７．１０ｇ、０．５０１ｍｏｌ）、２，２－ジシクロプロピルアセトアルデヒド（９５％、２６．１０ｇ、０．２００ｍｏｌ）、およびシアン化カリウム（１３．０９ｇ、０．２０１ｍｏｌ）のエタノール（１４０ｍＬ）および水（１４０ｍＬ）の混合物中撹拌混合物を６０℃で１８ｈ加熱した。冷却した反応混合物に、２Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）、次いで、６Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を少しずつ添加した。さらなる２Ｎ ＨＣｌ（６０ｍＬ）を添加し、混合物をｒ．ｔ．で１ｈ撹拌する。さらなる２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を混合物に添加し、固体を濾別し、次いで、水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、標記化合物（純度９５％）（３２．８１ｇ、８０％）が白色固体として得られた。

中間体３６
２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３，３－ジシクロプロピルプロパン酸
中間体３５（９５％、１．００ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中撹拌溶液に、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１８ｈ加熱し、次いで、１，４－ジオキサン（６ｍＬ）および水（６ｍＬ）を添加し、混合物を１２０℃で２日間加熱した。冷却した反応混合物に、ＴＢＭＥ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加した。二相混合物を濾過した。濾液に、６Ｎ ＨＣｌ（６ｍＬ）およびＴＢＭＥ（１０ｍＬ）を添加した。未溶解の固体を濾別した。濾液にＴＢＭＥ（１０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をＴＢＭＥ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。水層に５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を添加し、溶液のｐＨを６Ｎ ＨＣｌ／５Ｎ ＮａＯＨ水溶液を使用してｐＨ７に調整した。水溶液（約４０ｍＬ）に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、次いで、ＮａＨＣＯ_３（１．０１ｇ）、次いで、炭酸二ナトリウム（１．０１ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）、次いで、１－（ベンジルオキシカルボニルオキシ）ピロリジン－２，５－ジオン（０．９０ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．で添加する。混合物をｒ．ｔ．で２．５日間撹拌し、次いで、ＴＢＭＥ（２０ｍＬ）、引き続いて水（３０ｍＬ）を添加した。有機層を分離した。水層に水（１０ｍＬ）を添加した。水層をＴＢＭＥ（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、濾過し、ＴＢＭＥ（１０ｍＬ）で洗浄した。水層のｐＨを６Ｎ ＨＣｌ（約４ｍＬ）を使用してｐＨ３に調整した。前のバッチからの結晶を播種し、次いで、フラスコを外部から冷却し、２ｈ放置した。内容物を濾別し、次いで、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、標記化合物（７１９ｍｇ、４９％）が白色固体として得られた。

中間体３７
ｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－５，５－ジシクロプロピル－３－オキソペンタノエート
中間体３６（１．００ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を窒素下で無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（６５０μＬ、３．７２ｍｍｏｌ）、引き続いてＨＡＴＵ（１．４０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下で１．５ｈ撹拌した。別のフラスコに、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン（２Ｍ、７．０ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中ＬＤＡの溶液を窒素下に置き、－７８℃に冷却した。酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を約５分間にわたって滴加した。得られた溶液を窒素下で－７８℃で１ｈ撹拌し、次いで、内部温度を－６０℃未満に維持しながら、活性化酸の別個の溶液を滴加した。得られた混合物を窒素下で－７８℃で１ｈ撹拌し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）の添加によって－７８℃でクエンチした。混合物をｒ．ｔ．に加温し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮乾固した。残渣を、ヘプタン中０～２０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（純度８５％）（１．１５ｇ、７４％）を淡黄色油として得た。

中間体３８
ベンジルＮ－［３－ブロモ－１－（ジシクロプロピルメチル）－２－オキソプロピル］カルバメート
中間体３７（８５％、１．１５ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２，６－ジメチルピリジン（３０μＬ、０．２５８ｍｍｏｌ）、引き続いてＮＢＳ（４４０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で１８ｈ撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインの５０％混合物（２×４０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮乾固した。残渣をトルエン（１１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１．４ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で８０℃で２．５ｈ撹拌し、次いで、ｒ．ｔ．に冷却し、真空下で濃縮乾固した。残渣を、ヘプタン中３０～１００％ＤＣＭ、引き続いてＤＣＭ中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（純度８７％）（７８０ｍｇ、７３％）を無色固体として得た。

中間体３９
エチル２－｛２－［１－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２，２－ジシクロプロピルエチル］－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４，４－ジフルオロブタノエート
中間体１９（３６５ｍｇ、１．３０５ｍｍｏｌ）および中間体３８（９０％、６０６．６ｍｇ、１．４３５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（３２８．９ｍｇ、３．９１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌しながら７０℃で１８ｈ加熱し、次いで、ｒ．ｔ．に冷却した。得られた固体を濾別し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。物質を、ヘプタン中０～４０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（５６６ｍｇ、７７％）を黄色／橙色泡として得た。

中間体４０
エチル２－｛２－［（１Ｓ）－１－アミノ－２，２－ジシクロプロピルエチル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４，４－ジフルオロブタノエート塩酸塩
中間体３９（２７５ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２．４５ｍＬ、２．４５０ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤）（５．０％、５２．１６ｍｇ、０．０２４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１気圧のＨ_２下で３ｈ撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、真空下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、真空下でトルエン（３×３ｍＬ）と共沸して、標記化合物（１９０ｍｇ、９０％）を黄色固体として得た。

中間体４１
エチル２－（２－｛（１Ｓ）－２，２－ジシクロプロピル－１－［（４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］－エチル｝イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）－４，４－ジフルオロブタノエート
中間体４０（１９０ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）および４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸（６８ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中で撹拌した。ＤＩＰＥＡ（２３２μＬ、１．３２９ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いてＨＡＴＵ（２０２ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．で３ｈ撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濾過し、真空下で濃縮乾固した。粗残渣物を、ヘプタン中０～４０％酢酸エチルの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（１５６ｍｇ、７１％）を黄色固体として得た。

中間体４２
２－（２－｛（１Ｓ）－２，２－ジシクロプロピル－１－［（４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］エチル｝－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）－４，４－ジフルオロブタン酸
水酸化リチウム一水和物（２９ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）と、中間体４１（１５５ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（４ｍＬ）、水（０．６ｍＬ）、およびメタノール（１．５ｍＬ）中混合物をｒ．ｔ．で１６ｈ撹拌した。反応混合物を真空下で低体積に濃縮し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。ＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ）をｐＨ３に達するまで添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濾過し、真空下で濃縮乾固して、標記化合物（１４２ｍｇ、９７％）を黄色固体として得た。

中間体４３
リチウム２－｛２－［（Ｓ）－ベンジルオキシカルボニルアミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４，４－ジフルオロブタノエート
水酸化リチウム一水和物（５６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）と、中間体５８（３２４ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（７ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）、およびメタノール（３ｍＬ）中混合物をｒ．ｔ．で２ｈ撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮乾固し、トルエン（５ｍＬ）に再溶解し、真空中で再濃縮した。残渣をトルエン（５ｍＬ）に再溶解し、真空中でさらに２回再濃縮して乾固して、標記化合物（３１１ｍｇ、９５％）を黄色固体として得た。

中間体４４
ベンジルＮ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛７－［３，３－ジフルオロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル－カルバモイル）プロピル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル｝メチル］カルバメート
ＨＡＴＵ（６７１ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を、中間体４３（３１１ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３０８μＬ、１．７７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中混合物にｒ．ｔ．で添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で５分間撹拌し、次いで、２，２，２－トリフルオロエタンアミン（１３９μＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で１６ｈ撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×６０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濾過し、濃縮乾固した。得られた粗物質を、ＦＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ_２、勾配溶出１０～６０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製して、標記化合物（２４６ｍｇ、６８％）を黄色ゴムとして得た。

中間体４５
ベンジルＮ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛７－［３，３－ジフルオロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル－カルバモチオイル）プロピル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル｝メチル］カルバメート
ローソン試薬（８５ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を窒素下で、中間体４４（２１１ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を９０℃で２２ｈ撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮乾固した。得られた粗物質を、ＦＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配溶出１０～６０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製して、標記化合物（１５４ｍｇ、７１％）を黄褐色ゴムとして得た。

中間体４６
ベンジルＮ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（７－｛３，３－ジフルオロ－１－［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－テトラゾール－５－イル］プロピル｝イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル］カルバメート
トリフェニルホスフィン（９８ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を、中間体４５（１５４ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（７３μＬ、０．３７３ｍｍｏｌ）、およびアジド（トリメチル）シラン（９８μＬ、０．７４６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中溶液にｒ．ｔ．で添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で３日間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で再抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮乾固した。得られた粗物質を、ＦＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ_２、勾配溶出１０～５０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製して、標記化合物（１２２ｍｇ、６２％）を黄褐色ゴムとして得た。

中間体４７
（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（７－｛３，３－ジフルオロ－１－［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）テトラゾール－５－イル］－プロピル｝イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メタンアミン
中間体４６（１２２ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１４ｍＬ）および水（１．４ｍＬ）に溶解した。反応混合物を真空と窒素との間で３回循環させ、次いで、パラジウム炭素（１０％充填、５０％水）（５．０％、８３ｍｇ、０．０３８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を真空と水素との間で３回循環させ、次いで、水素雰囲気下、ｒ．ｔ．で２２ｈ撹拌した。反応容器を、真空と窒素との間で３回循環させることによって水素をパージした。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、固体をＥｔＯＨ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固し、次いで、真空下でトルエン（３×３ｍＬ）と共沸して、標記化合物（９６ｍｇ、１００％）を淡黄褐色ゴムとして得た。

中間体４８
ベンジルＮ－［（Ｓ）－（７－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－カルバメート
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－３－ブロモ－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２－オキソプロピル］－カルバメート（１．６５ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、５－クロロピリダジン－３－アミントリフルオロ酢酸塩（９００ｍｇ、３．６７０ｍｍｏｌ）、および重炭酸ナトリウム（６５０ｍｇ、７．７４ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（４０ｍＬ）中溶液を、８０℃で１８ｈ撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、イソヘキサン中０～３５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、次いで、水／アセトニトリルから凍結乾燥させて、標記化合物（７５８ｍｇ、４７％）を淡色粉末として得た。

中間体４９
Ｏ^１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ^３－エチル４－｛２－［（Ｓ）－ベンジルオキシカルボニルアミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－メチル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－２，５－ジヒドロピロール－１，３－ジカルボキシレート
ビス（ピナコラト）ジボロン（３７０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３２５ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアクテオン）ジパラジウム（０）（１２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、およびＯ^１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ^３－エチル４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－２，５－ジヒドロ－ピロール－１，３－ジカルボキシレート（国際公開第２０２０／２６１１４１、中間体４）（５１３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をバイアルに入れ、引き続いて無水１，４－ジオキサン（２．６ｍＬ）を入れた。反応混合物を完全に脱気し、次いで、１００℃で２ｈ加熱した。中間体４８（４６０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて三塩基性リン酸カリウム（４２５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の水（１．１ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を再び脱気し、９０℃で１ｈ加熱し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、真空中で濃縮した。残渣を、イソヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、次いで、水／アセトニトリルから凍結乾燥させて、標記化合物（４８６ｍｇ、７２％）を淡黄色固体として得た。

中間体５０
リチウム４－｛２－［（Ｓ）－ベンジルオキシカルボニルアミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，５－ジヒドロピロール－３－カルボキシレート
中間体４９のＥｔＯＨ（９ｍＬ）中撹拌溶液に、水（３ｍＬ）中水酸化リチウム一水和物（６７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。５ｈ後、反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、水／アセトニトリルから凍結乾燥させて、標記化合物（４８９ｍｇ、定量的）を黄色固体として得た。

中間体５１
ｔｅｒｔ－ブチル３－｛２－［（Ｓ）－ベンジルオキシカルボニルアミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］イミダゾ－［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４－（３，３，４，４－テトラフルオロピロリジン－１－カルボニル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート
中間体５０（４７３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．６０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．５３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）中溶液に、３，３，４，４－テトラフルオロピロリジン塩酸塩（１６７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、引き続いてＨＡＴＵ（３２８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２ｈ撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣を、イソヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、次いで、水／アセトニトリルから凍結乾燥させて、標記化合物（４７５ｍｇ、８４％）を淡黄色固体として得た。

中間体５２
ｔｅｒｔ－ブチル（３ＲＳ，４ＲＳ）－３－｛２－［（Ｓ）－アミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］イミダゾ［１，２－ｂ］－ピリダジン－７－イル｝－４－（３，３，４，４－テトラフルオロピロリジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート
中間体５１（２８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化パラジウム炭素（３０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（４８１ｍｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を完全に脱気し、次いで、水素雰囲気下に１８ｈ置いた。さらなる分の水酸化パラジウム炭素（２６ｍｇ）を添加した。反応混合物を脱気し、水素雰囲気下に３６ｈ置き、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、１．５Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器に通し、次いで、真空中で濃縮して、標記化合物（ピロリジンシス異性体の混合物）（２３０ｍｇ、定量的）を黒色泡として得た。

中間体５３
ｔｅｒｔ－ブチル（３ＲＳ，４ＲＳ）－３－（２－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）－４－（３，３，４，４－テトラフルオロピロリジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート
中間体５２（２３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）中溶液に、４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸（６５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、引き続いてＨＡＴＵ（１８９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１．５ｈ撹拌し、次いで、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器に通し、真空中で濃縮した。残渣を、イソヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、次いで、水／アセトニトリルから凍結乾燥させて、標記化合物（ピロリジンシス異性体の混合物）（１７１ｍｇ、４４％）をオフホワイト固体として得た。

中間体５４
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛７－［（３ＲＳ，４ＲＳ）－４－（３，３，４，４－テトラフルオロピロリジン－１－カルボニル）ピロリジン－３－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
中間体５３（７５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌを添加した。反応混合物を１．５ｈ撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）とに分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空中で濃縮し、次いで、水／アセトニトリルから凍結乾燥させて、標記化合物（ピロリジンシス異性体の混合物）（６３．３ｍｇ、９８％）をオフホワイト固体として得た。

中間体５５
ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－アミノピリダジン－４－イル）－４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート
５－クロロピリダジン－３－アミン（３００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４，４－ジフルオロピペリジン－２－カルボン酸（９２０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、｛Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ_３）ｐｐｙ］_２（ｄｔｂｐｙ）｝ＰＦ_６（５０．０ｍｇ、４４．６μｍｏｌ）、塩化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコールジメチルエーテル錯体（５０．０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（９３．０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．１３ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液を５分間窒素ガスでパージし、次いで、４５０ｎｍのＬＥＤ下で７２ｈ照射した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ中０～２０％ＭｅＯＨで溶出するシリカカラムクロマトグラフィによって精製し、粗標記化合物（４４０ｍｇ、６０％）を橙色固体として得、これをさらに精製することなく利用した。

中間体５６
ｔｅｒｔ－ブチル２－｛２－［（Ｓ）－ベンジルオキシカルボニルアミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］イミダゾ－［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート
中間体５５（４３０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ベンジルＮ－［（１Ｓ）－３－ブロモ－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２－オキソプロピル］カルバメート（６６０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、および重炭酸ナトリウム（１４０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（１５ｍＬ）中溶液を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、ヘキサン中０～４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィによって精製し、標記化合物（８６ｍｇ、７％）を橙色固体として得た。

中間体５７
ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）－アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）－４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート
中間体５６（８７．０ｍｇ、９８μｍｏｌ）、１，４－ジオキサン中塩化水素（４．０Ｍ、７０．０μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびパラジウム炭素（１０重量／重量％充填、２０．０ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気下、ｒ．ｔ．で５ｈ撹拌した。反応混合物を濾過し、エタノール（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮した。残渣を、ＨＡＴＵ（４７．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸（１６．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）と合わせ、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に懸濁した。混合物をｒ．ｔ．で２ｈ撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘキサン中０～４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（４６ｍｇ、７８％）を黄色油として得た。

中間体５８
エチル２－｛２－［（Ｓ）－ベンジルオキシカルボニルアミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］イミダゾ［１，２－ｂ］－ピリダジン－７－イル｝－４，４－ジフルオロブタノエート
中間体２１（２．８０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５８ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６２ｍＬ）中溶液に、Ｎ－（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（１．９０ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で１０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で希釈し、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離器に通し、真空中で濃縮した。粗物質を、イソヘキサン中０～６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（３．１３ｇ、９２％）をオフホワイトアモルファス固体として得た。

中間体５９
２－｛２－［（Ｓ）－ベンジルオキシカルボニルアミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］イミダゾ［１，２－ｂ］－ピリダジン－７－イル｝－４，４－ジフルオロブタン酸
中間体５８（１．２０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．８ｍＬ）および水（２．２ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（１８６ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃に加温し、３．５ｈ撹拌し、次いで、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、２．２ｍＬ）で中和し、真空中で濃縮して、標記化合物（１．３２ｇ、１１６％）を黄色アモルファス固体として得た。

中間体６０
ベンジルＮ－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［７－（３，３－ジフルオロ－１－｛［（５－フルオロピリジン－２－イル）－アミノ］カルバモイル｝プロピル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル］メチル｝カルバメート
中間体５９（１．１４ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２１．８ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０．８８ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）、引き続いてＴ３Ｐ（登録商標）溶液（ＥｔＯＡｃ、３．２４ｍＬ中１．６８ｍｏｌ／Ｌ、５．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、次いで、（５－フルオロピリジン－２－イル）－ヒドラジン（３３９ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃に加温し、５分間撹拌し、次いで、ｒ．ｔ．に冷却した。少量の氷片を添加し、混合物をさらに５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器に通し、真空中で濃縮した。粗物質を、イソヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（７５５ｍｇ、５５％）を橙色アモルファス固体として得た。

中間体６１
ベンジルＮ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛７－［３，３－ジフルオロ－１－（６－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］－ピリジン－３－イル）プロピル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル｝メチル］カルバメート
０℃の中間体６０（７５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．６６ｍＬ、４．７５ｍｍｏｌ）、引き続いてトリフェニルホスフィン（６２３ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびヘキサクロロエタン（５６８ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃に加温し、１．５ｈ撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離器に通し、真空中で濃縮した。粗物質を、イソヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（７０６ｍｇ、９７％）をオフホワイトアモルファス固体として得た。

中間体６２
（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛７－［３，３－ジフルオロ－１－（６－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イル）プロピル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル｝メタンアミン
０℃の中間体６１（７００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１．４ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素溶液（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（２．２８ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物をｒ．ｔ．に加温し、１．５ｈ撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器に通し、真空中で濃縮した。粗物質を、ＤＣＭ中０～２０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（３６１ｍｇ、６６％）を無色アモルファス固体として得た。

中間体６３
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－クロロピリダジン－３－イル）カルバメート
３，５－ジクロロピリダジン（６０．００ｇ、０．４０３ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（４８．６３ｇ、０．４１５ｍｏｌ）、炭酸セシウム（２６６ｇ、０．８１９ｍｏｌ）、およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２３．５１ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）の乾燥１，４－ジオキサン（０．６Ｌ）中窒素脱気混合物に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．６０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに脱気し、次いで、８０℃で１８ｈ加熱した。冷却した反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、１，４－ジオキサン（４×１５０ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空中で濃縮し、次いで、ＤＣＭ（０．２５Ｌ）、水（０．２５Ｌ）、およびブライン（０．２５Ｌ）を添加した。二相系をガラス繊維紙で濾過し、有機層を保持した。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で再抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、ヘプタン中０～３０％ＥｔＯＡｃで溶出する乾燥フラッシュクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（３７．８ｇ、４１％）をオフホワイト固体として得た。

中間体６４
メチル４－［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ピリダジン－４－イル］テトラヒドロピラン－４－カルボキシレート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中メチルテトラヒドロピラン－４－カルボキシレート（０．５１ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）および中間体６３（０．４４ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中１．０Ｍ）（５．８ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）に窒素下０℃で滴加した。反応混合物を０℃で３ｈ、次いで、ｒ．ｔ．でさらに２ｈ撹拌し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（４０ｍＬ）の添加によってクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離器に通し、真空中で濃縮した。粗残渣物を、ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（３５０ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。

中間体６５
メチル４－（６－アミノピリダジン－４－イル）テトラヒドロピラン－４－カルボキシレート
中間体６４（３４１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で１ｈ撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、水層をＭｅＯＨのＤＣＭ中混合物（２％、２×２０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器に通し、次いで、真空中で濃縮して、標記化合物（２５０ｍｇ）を無色アモルファス固体として得、これをさらに精製することなく利用した。

中間体６６
メチル４－｛２－［（Ｓ）－ベンジルオキシカルボニルアミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝テトラヒドロピラン－４－カルボキシレート
中間体６５（２４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ベンジルＮ－［（１Ｓ）－３－ブロモ－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２－オキソプロピル］カルバメート（６１３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、および重炭酸ナトリウム（１７０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、２－プロパノール（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器に通し、真空中で濃縮した。粗物質を、イソヘキサン中０～８０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＦＡＲ ＨＣ ＤＵＯ、２５ｇ、Ｉｓｏｌｅｒａ）によって精製して、標記化合物（３０４ｍｇ、５３％）を橙色固体として得た。

中間体６７
リチウム４－｛２－［（Ｓ）－ベンジルオキシカルボニルアミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝テトラヒドロピラン－４－カルボキシレート
中間体６６（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、水（１ｍＬ）に溶解した水酸化リチウム一水和物（５３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）で処理した。溶解を助けるためにＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、次いで、真空中で蒸発させて、標記化合物（３０４ｍｇ、９２％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく利用した。

中間体６８
ベンジルＮ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛７－［４－（２，２－ジフルオロプロピルカルバモイル）－テトラヒドロピラン－４－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル｝メチル］カルバメート
中間体６７（３０２ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）および２，２－ジフルオロプロピルアミン塩酸塩（８２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に懸濁し、ＤＩＰＥＡ（３ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１分間撹拌し、次いで、ＨＡＴＵ（２１８ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）を添加した。溶解を助けるためにＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。混合物を一晩撹拌したままにし、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）とを分離した。有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、疎水性フリットに通し、真空中で蒸発させた。褐色ゴムを、ＤＣＭ中０～１００％勾配のＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（２５０ｍｇ、７３％）を得た。

中間体６９
４－｛２－［（Ｓ）－アミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル｝－Ｎ－（２，２－ジフルオロプロピル）テトラヒドロピラン－４－カルボキサミド
中間体６８（２４５ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、窒素で脱気した。パラジウム炭素（５０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素ガス雰囲気下に置き、ｒ．ｔ．で２４ｈ撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＤＣＭで洗浄し、真空中で蒸発させ、標記化合物（２００ｍｇ、９７％）を淡灰色固体として得た。

例１

Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛７－［３，３－ジフルオロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチルカルバモイル）－プロピル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨージド（２１ｍｇ、０．０８０９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（０．２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０５５ｍＬ、０．３１１ｍｍｏｌ）および２，２，２－トリフルオロ－エタンアミン（０．００７４ｍＬ、０．０９３３ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＡ中の中間体１３（３１ｍｇ、０．０６２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１８ｈ加熱し、次いで、冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。得られた褐色油を、ヘプタン中０～５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（１９ｍｇ、５３％）を淡褐色ゴムとして得た。

例２

Ｎ－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［７－（３，３－ジフルオロ－１－｛［（１Ｒ）－２－メチル－１－（メチルカルバモイル）－プロピル］カルバモイル｝プロピル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル］メチル｝－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
中間体１３（４０ｍｇ、０．０８０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（７０μＬ、０．４０１ｍｍｏｌ）、中間体１５（８９ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３７ｍｇ、０．０９６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８ｈ撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、溶媒を除去した。得られた油を、ヘプタン中０～７０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（３０ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。

例３Ａおよび３Ｂ

Ｎ－［（Ｓ）－｛７－［（１Ｒ）－１－｛［（１Ｓ）－１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロエチル］カルバモイル｝－３，３－ジフルオロ－プロピル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル｝（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Ｎ－［（Ｓ）－｛７－［（１Ｓ）－１－｛［（１Ｓ）－１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロエチル］カルバモイル｝－３，３－ジフルオロ－プロピル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル｝（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
ＤＭＡ（１ｍＬ）中の中間体１３（９４ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を、２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨージド（６３ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、（１Ｓ）－１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロエタンアミン（３１ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１６４μＬ、０．９３９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を密閉管中５０℃で１ｈ加熱し、次いで、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィ、次いで、０．１％ギ酸を含む５～１００％アセトニトリル水溶液で溶出する逆相カラムクロマトグラフィ、次いで、分取ＨＰＬＣ（方法９）によって精製した。立体異性体をキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ、９５％ヘプタンおよび５％ＩＰＡで１８ｍＬ／分で溶出する）によって分離して、標記化合物（ピーク１、１３ｍｇ、１１％；およびピーク２、２２ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。
ピーク１：

キラルＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ、９５％ヘプタンおよび５％ＩＰＡで１ｍＬ／分で溶出する、４５分間）ＲＴ２１．５５分。
ピーク２：

キラルＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ、９５％ヘプタンおよび５％ＩＰＡで１ｍＬ／分で溶出する、４５分間）ＲＴ３２．８８分。

一般方法１
中間体１１（７２ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）および特定のカルボン酸誘導体（０．１６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．０５５ｍＬ、０．３０７ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いてＨＡＴＵ（７０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０分間撹拌し、次いで、酢酸エチル（３ｍＬ）で希釈した。得られた物質を水（２ｍＬ）、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）、およびブライン（２ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を、０．１％ギ酸を含む５～１００％アセトニトリル水溶液の勾配で溶出する逆相カラムクロマトグラフィ、引き続いて分取ＨＰＬＣ（方法９）によって精製した。

例４Ａおよび４Ｂ

４－シクロプロピル－Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛７－［（１Ｒ）－３，３－ジフルオロ－１－（２，２，２－トリフルオロ－エチルカルバモイル）プロピル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル｝メチル］－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
４－シクロプロピル－Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛７－［（１Ｒ）－３，３－ジフルオロ－１－（２，２，２－トリフルオロ－エチルカルバモイル）プロピル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル｝メチル］－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
一般方法１にしたがって４－シクロプロピル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸（２６ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）から調製し、引き続いてキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ、５μｍ、５％ＭｅＯＨおよび９５％ＣＯ_２で１５ｍＬ／分で溶出する）によって立体異性体を分離して、標記化合物（ピーク１、１０ｍｇ、１１％；およびピーク２、１０ｍｇ、１１％）を白色固体として得た。
ピーク１：

キラルＳＦＣ（Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－３、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ、５％ＭｅＯＨおよび９５％ＣＯ_２で４ｍＬ／分で溶出する、１８分間）ＲＴ６．４０分。
ピーク２：

キラルＳＦＣ（Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－３、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ、５％ＭｅＯＨおよび９５％ＣＯ_２で４ｍＬ／分で溶出する、１８分間）ＲＴ１１．１６分。

例５

Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛７－［３，３－ジフルオロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチルカルバモイル）－プロピル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル｝メチル］－４－エチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
一般方法１にしたがって４－エチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸（２４ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）から調製して、標記化合物（５０ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。

例６Ａおよび６Ｂ

Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛７－［（１Ｒ）－３，３－ジフルオロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチルカルバモイル）－プロピル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル｝メチル］－４－エチルイソキサゾール－３－カルボキサミド
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛７－［（１Ｓ）－３，３－ジフルオロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチルカルバモイル）－プロピル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル｝メチル］－４－エチルイソキサゾール－３－カルボキサミド
一般方法１にしたがって４－エチルイソキサゾール－３－カルボン酸（２４ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）から調製し、引き続いてキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ、５μｍ、５％ＩＰＡおよび９５％ＣＯ_２で１５ｍＬ／分で溶出する）によって立体異性体を分離して、標記化合物（ピーク１、１０ｍｇ、１１％；およびピーク２、８ｍｇ、９％）を白色固体として得た。
ピーク１：

キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ、１０％ＩＰＡおよび９０％ＣＯ_２で４ｍＬ／分で溶出する、６分間）ＲＴ２．８８分。
ピーク２：

キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ、１０％ＩＰＡおよび９０％ＣＯ_２で４ｍＬ／分で溶出する、６分間）ＲＴ４．１５分。

例７

Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛７－［３，３－ジフルオロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチルカルバモイル）－プロピル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル｝メチル］－２－イソプロピルピラゾール－３－カルボキサミド
一般方法１にしたがって１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（２６ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）から調製して、標記化合物（５３ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。

例８

Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛７－［３，３－ジフルオロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチルカルバモイル）－プロピル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル｝メチル］－２－イソプロピル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
一般方法１にしたがって２－イソプロピル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸（２６ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）から調製して、標記化合物（４８ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。

例９

Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛７－［４，４－ジフルオロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチルカルバモイル）－シクロヘキシル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
ＨＡＴＵ（１３１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、中間体２８（９２％、１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロエタンアミン（４２μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（９２μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２．６ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応混合物を２０℃で窒素下で１８ｈ撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた物質をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を０．５Ｍ塩酸／ブライン水溶液（１：１、２０ｍＬ）および水／ブライン（１：１、３×２０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、塩基性分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（純度９８％）（１１８ｍｇ、７３％）を白色粉末として得た。

例１０Ａおよび１０Ｂ

４－シクロプロピル－Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛７－［（１Ｓ）－３，３－ジフルオロ－１－｛［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］カルバモイル｝プロピル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル｝メチル］－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
４－シクロプロピル－Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛７－［（１Ｒ）－３，３－ジフルオロ－１－｛［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］カルバモイル｝プロピル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル｝メチル］－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
中間体３４（１０９ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、４－シクロプロピル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸（３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（８８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．３ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１０６ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で５分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を相分離器に通し、真空中で濃縮した。粗物質を、イソヘキサン中０～８０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィによって精製した。得られたジアステレオマー混合物（１：１）を、ＣＯ_２中３％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ）で溶出するキラルＳＦＣ精製（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ２５０×２０ｍｍ、５μｍカラム、流速１００ｍＬ／分、６０バール、カラム温度４０℃）に供して、凍結乾燥後、標記化合物（ピーク１、２０ｍｇ、２０％；およびピーク２、２３ｍｇ、２３％）を得た。
ピーク１：

キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ １５０×４．６ｍｍ、３μｍカラム、流速３ｍＬ／分、３～４０％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ）法で溶出する、６．５分ランタイムを使用する）ＲＴ１．６７分（＞９９％）。
ピーク２：

キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ １５０×４．６ｍｍ、３μｍカラム、流速３ｍＬ／分、３～４０％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ）法で溶出する、６．５分ランタイムを使用する）ＲＴ１．８５分（９８％）。

例１１

Ｎ－（２，２－ジシクロプロピル－１－｛７－［３，３－ジフルオロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチルカルバモイル）プロピル］－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル｝エチル）－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
ＤＭＡ（１ｍＬ）中の中間体４２（１４０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を、２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨージド（９８ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロエタンアミン（５２．６ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１５４．６μＬ、０．８８５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を密閉管中５０℃で２ｈ加熱し、次いで、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～５０％酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（１３１ｍｇ、８０％）をオフホワイト固体として得た。

例１２

Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛７－［（１Ｓ）－３，３－ジフルオロ－１－（６－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］－ピリジン－３－イル）プロピル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛７－［（１Ｒ）－３，３－ジフルオロ－１－（６－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］－ピリジン－３－イル）プロピル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
中間体６２（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５２ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で１０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器に通し、真空中で濃縮した。粗物質を、イソヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィ、引き続いて分取ＨＰＬＣによって精製して、２つの立体異性体の混合物を得た。所望の立体異性体を、第２の溶出ピーク、ＲＴ７．２９分として、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ２５０×２０ｍｍ、５μｍ、３～４０％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ）で１００ｍＬ／分で溶出する）によって単離して、標記化合物（３．５ｍｇ、２７％）を無色アモルファス固体として得た。望ましくない第１の溶出ピークはＲＴ６．９１分を有する。ジフルオロエチル基に隣接する炭素原子の絶対立体化学は不明である。

キラルＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ １５０×４．６ｍｍ、３μｍ、３～４０％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ）で３ｍＬ／分で溶出する、６．５分間）：ＲＴ４．５４分。

例１３

Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛７－［１－（オキセタン－３－イル）－４－（３，３，４，４－テトラフルオロピロリジン－１－カルボニル）ピロリジン－３－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
中間体５４（６３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、オキセタン－３－オン（７．３μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）および酢酸（６．４８μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８ｈ撹拌し、次いで、さらなる分のオキセタン－３－オン（７．３μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で５ｈ撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）とに分配した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器に通し、真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ中０～４０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。得られた物質（ピロリジンシス異性体の１：１混合物）を、キラルＳＦＣ精製（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ２５０×２０ｍｍ、５μｍカラム、流速１００ｍＬ／分、カラム温度４０℃、３～４０％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ）法で溶出する）に供して、標記化合物（９ｍｇ、１３％）を第１の溶出ピークとして得た。ピロリジン環の絶対立体化学は不明である。

キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ １５０×４．６ｍｍ、３μｍカラム、流速３ｍＬ／分、３～４０％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ）法で溶出する、６．５分ランタイムを使用する）：ＲＴ３．９９分。

例１４

Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛７－［４－（２，２－ジフルオロプロピルカルバモイル）テトラヒドロピラン－４－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
中間体６９（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）、および４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、次いで、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットに通し、蒸発させた。残渣をＭｅＯＨに溶解し、次いで、分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（１０ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。

例１５

Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（７－｛（１Ｓ＊）－３，３－ジフルオロ－１－［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）テトラゾール－５－イル］プロピル｝イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
ＨＡＴＵ（１１１ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を、４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸（３７ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８１ｍＬ、０．４６６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物にｒ．ｔ．で添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で５分間撹拌し、次いで、中間体４７（９６ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で１６ｈ撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮乾固した。得られた物質を、ＦＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳｉＯ_２、１０～５０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンでの勾配溶出）、引き続いてキラル分取ＳＦＣ ＬＣＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ ２９９８ ＰＤＡ検出器に接続されたＷａｔｅｒｓ Ｔｈａｒ ３１００ ＳＦＣシステム、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ、５μｍを使用し、８％アセトニトリル：９２％ＣＯ_２で１５ｍＬ／分で溶出する）によって精製して、標記化合物（所望の異性体）（５．７ｍｇ）を得た。テトラゾール炭素に隣接する立体化学は任意に割り当てられている。第２の異性体（望ましくない）も単離した。

キラルＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ２９９８ ＰＤＡ検出器に接続されたＷａｔｅｒｓ Ｔｈａｒ ３１００ ＳＦＣシステム、Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－３、４．６×２５０ｍｍ、５μｍを使用し、１５％アセトニトリル：８５％ＣＯ_２で４ｍＬ／分で溶出する、６分間）：ＲＴ１．７７分（望ましくない異性体：ＲＴ３．２９分）。

例１６

Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛７－［４，４－ジフルオロ－１－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニル）ピペリジン－２－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
中間体５７（４６ｍｇ、７６μｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．０ｍＬ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中溶液をｒ．ｔ．で２ｈ撹拌し、次いで、反応混合物を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解した。溶液をＳＣＸカラムに充填し、ＭｅＯＨ、次いで、７Ｎメタノール性アンモニアで溶出した。塩基性溶離液を濃縮した。残渣を、３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（３２．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９４．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）と混合した。混合物をｒ．ｔ．で１ｈ撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。得られた黄色固体（３０ｍｇ）のジアステレオマー分離を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ １５０×４．６ｍｍ、３μｍカラム（流速３ｍＬ／分、７．５分ランタイムで、３～４０％メタノール（＋０．１％アンモニア溶液）で溶出する）を備えたＳＦＣ Ｐｒｅｐ １００で行い、標記化合物（第１の溶出ピーク）（９ｍｇ、２０％）を反対側のジアステレオマーと共に得た。ピペリジン環の２位における絶対立体化学は不明である。

キラルＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２－Ｑｄａシステム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、１５０×４．６ｍｍ、３μｍ、３～４０％メタノール（＋０．１％アンモニア溶液）で３ｍＬ／分で溶出する、６．５分ラン）：ＲＴ２．９３分．

例１７

４－シクロプロピル－Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛７－［４－（２，２－ジフルオロプロピルカルバモイル）－テトラヒドロピラン－４－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル｝メチル］－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
中間体６９（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）、および４－シクロプロピル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、次いで、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットに通し、真空中で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨに溶解し、次いで、塩基性Ｃ１８、分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（２６ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。

Claims (18)

1. 式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩であって：
   
   式中、
   Ｅは、式（Ｅａ）、（Ｅｂ）、（Ｅｃ）、（Ｅｄ）、または（Ｅｅ）の基を表し：
   
   式中、アスタリスク（＊）は、分子の残りの部分との結合点を表し；
   Ａは、式（Ａａ）、（Ａｂ）、（Ａｃ）、（Ａｄ）、または（Ａｅ）の基を表し：
   
   式中、アスタリスク（＊）は、分子の残りの部分との結合点を表し；
   Ｙは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^７）－、－Ｃ（Ｒ^５ａ）（Ｒ^５ｂ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、または－Ｓ（Ｏ）（Ｎ－Ｒ^８）－を表し；
   Ｚは、ヘテロアリールを表し、この基は、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよく；
   Ｒ^１ａは、水素、フルオロ、クロロ、メチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルを表し；
   Ｒ^１ｂは、水素、フルオロ、クロロ、メチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルを表し；
   Ｒ^２は、－ＯＲ^２ａを表し；またはＲ^２は、Ｃ_３－９シクロアルキル、Ｃ_４－１２ビシクロアルキル、Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキル、もしくはＣ_４－９ヘテロビシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、１つもしくは複数の置換基によって場合により置換されていてもよく；
   Ｒ^２ａは、Ｃ_１－６アルキルを表し；またはＲ^２ａは、Ｃ_３－９シクロアルキルを表し、この基は、１つもしくは複数の置換基によって場合により置換されていてもよく；
   Ｒ^３は、－ＮＲ^３ａＲ^３ｂを表し；またはＲ^３は、式（Ｗａ）の基を表し：
   
   式中、アスタリスク（＊）は、分子の残りの部分との結合点を表し；
   Ｗは、３から６個の炭素原子、１個の窒素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０、１、２、もしくは３個のさらなるヘテロ原子を含有するが、１個以下のＯもしくはＳ原子を含有する、場合により置換された飽和単環式環の残基を表し；または
   Ｗは、４から１０個の炭素原子、１個の窒素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０、１、２、もしくは３個のさらなるヘテロ原子を含有するが、１個以下のＯもしくはＳ原子を含有する、場合により置換された飽和二環式環系の残基を表し；または
   Ｗは、５から１０個の炭素原子、１個の窒素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０、１、２、もしくは３個のさらなるヘテロ原子を含有するが、１個以下のＯもしくはＳ原子を含有する、場合により置換された飽和スピロ環式環系の残基を表し；
   Ｒ^３ａは、水素またはＣ_１－６アルキルを表し；
   Ｒ^３ｂは、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル（Ｃ_１－６）アルキル、Ｃ_４－１２ビシクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ_１－６）アルキル、Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１－６）アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（Ｃ_１－６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つもしくは複数の置換基によって場合により置換されていてもよく；
   Ｒ^４ａは、水素、フルオロ、もしくはヒドロキシを表し；またはＲ^４ａは、Ｃ_１－６アルキルを表し、この基は、１つもしくは複数の置換基によって場合により置換されていてもよく；
   Ｒ^４ｂは、水素もしくはフルオロを表し；またはＲ^４ｂは、Ｃ_１－６アルキルを表し、この基は、１つもしくは複数の置換基によって場合により置換されていてもよく；または
   Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３－９シクロアルキルもしくはＣ_３－７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれかは、１つもしくは複数の置換基によって場合により置換されていてもよく；
   Ｒ^５ａは、水素、フルオロ、メチル、ジフルオロメチル、もしくはトリフルオロメチルを表し；
   Ｒ^５ｂは、水素、フルオロ、メチル、もしくはヒドロキシを表し；または
   Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを表し；
   Ｒ^６は、－ＯＲ^６ａもしくは－ＮＲ^６ｂＲ^６ｃを表し；またはＲ^６は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－９シクロアルキル、Ｃ_３－９シクロアルキル（Ｃ_１－６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１－６）アルキル、Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキル－（Ｃ_１－６）アルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリール（Ｃ_１－６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つもしくは複数の置換基によって場合により置換されていてもよく；
   Ｒ^６ａは、Ｃ_１－６アルキルを表し；またはＲ^６ａは、Ｃ_３－９シクロアルキルもしくはＣ_３－７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれかは、１つもしくは複数の置換基によって場合により置換されていてもよく；
   Ｒ^６ｂは、水素もしくはＣ_１－６アルキルを表し；
   Ｒ^６ｃは、水素もしくはＣ_１－６アルキルを表し；または
   Ｒ^６ｂおよびＲ^６ｃは、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、オキサゾリジン－３－イル、イソオキサゾリジン－２－イル、チアゾリジン－３－イル、イソチアゾリジン－２－イル、ピペリジン－１－イル、モルホリン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、ピペラジン－１－イル、ホモピペリジン－１－イル、ホモモルホリン－４－イル、もしくはホモピペラジン－１－イルを表し、これらの基のいずれも、１つもしくは複数の置換基によって場合により置換されていてもよく；
   Ｒ^７は、－ＣＯＲ^７ａ、－ＣＯ_２Ｒ^７ａもしくは－ＳＯ_２Ｒ^７ｂを表し；またはＲ^７は、水素を表し；またはＲ^７は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－９シクロアルキル、もしくはＣ_３－７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、１つもしくは複数のフッ素原子によって場合により置換されていてもよく；
   Ｒ^７ａは、１つまたは複数のフッ素原子によって場合により置換されたＣ_１－６アルキルを表し；
   Ｒ^７ｂは、Ｃ_１－６アルキルを表し；
   Ｒ^８は、Ｃ_１－６アルキルを表す、
   式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩。
2. Ｅが、請求項１に定義される式（Ｅａ）または（Ｅｄ）の基を表す、請求項１に記載の化合物。
3. Ａが、請求項１に定義される式（Ａａ）、（Ａｃ）、（Ａｄ）、または（Ａｅ）の基を表す、請求項１または２に記載の化合物。
4. Ｒ^６が、ヘテロアリールを表し、この基は、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
5. 式（ＩＩＡ－１）によって表される請求項１に記載の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩であって：
   
   式中、
   Ｘは、ＣＨまたはＮを表し；
   Ｒ^１６は、メチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルを表し；
   Ａは、請求項１に定義される通りである、
   式（ＩＩＡ－１）によって表される請求項１に記載の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩。
6. 式（ＩＩＡ－２）によって表される請求項１に記載の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩であって：
   
   式中、
   Ａは、請求項１に定義される通りであり、
   ＸおよびＲ^１６は、請求項５に定義される通りである、
   式（ＩＩＡ－２）によって表される請求項１に記載の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩。
7. 式（ＩＩＢ－１）によって表される請求項１に記載の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩であって：
   
   式中、
   Ａは、請求項１に定義される通りであり、
   ＸおよびＲ^１６は、請求項５に定義される通りである、
   式（ＩＩＢ－１）によって表される請求項１に記載の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩。
8. 式（ＩＩＢ－２）によって表される請求項１に記載の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩であって：
   
   式中、
   Ａは、請求項１に定義される通りであり、
   ＸおよびＲ^１６は、請求項５に定義される通りである、
   式（ＩＩＢ－２）によって表される請求項１に記載の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩。
9. 本明細書において例のいずれか１つに具体的に開示されている、請求項１に記載の化合物。
10. 治療に使用するための、請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩。
11. ＩＬ－１７機能のモジュレータの投与が示される障害の処置および／または予防に使用するための、請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩。
12. 炎症性障害または自己免疫障害の処置および／または予防に使用するための、請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩。
13. 薬学的に許容され得る担体と会合した、請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩を含む、医薬組成物。
14. さらなる薬学的活性成分をさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
15. ＩＬ－１７機能のモジュレータの投与が示される障害の処置および／または予防のための医薬品を製造するための、請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
16. 炎症性障害または自己免疫障害の処置および／または予防のための医薬品を製造するための、請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
17. ＩＬ－１７機能のモジュレータの投与が示される障害の処置および／または予防のための方法であって、有効量の請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩を、このような処置を必要とする患者に投与することを含む、方法。
18. 炎症性障害または自己免疫障害の処置および／または予防のための方法であって、有効量の請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩を、このような処置を必要とする患者に投与することを含む、方法。