JP2023550798A

JP2023550798A - 抗コリン剤

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Publication number: JP2023550798A
Application number: JP2023532105A
Authority: JP
Inventors: ウィションシュン; ホンピングァン
Original assignee: Rezubio Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Rezubio Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 2020-11-26
Filing date: 2021-11-24
Publication date: 2023-12-05
Also published as: AU2021387573A1; KR20230112683A; EP4251608A1; US20240002372A1; AU2021387573A9; CN116669721A; CN116669721B; WO2022111500A1; IL303128A; CA3199724A1; EP4251608A4

Abstract

ムスカリン性アセチルコリン受容体に関する、式（Ｉ）で示される化合物、医薬組成物、及び使用方法が提供される。本明細書の化合物は、典型的には、多汗症などの様々な障害、状態又は疾患を治療するために使用することができるＭ３拮抗剤などのムスカリン性アセチルコリン受容体拮抗剤である。JPEG2023550798000065.jpg47170

Description

本開示は一般に、様々な実施形態において、抗コリン作用を提供等するための、新規化合物、医薬組成物、それらの調製方法及び使用方法に関する。

ムスカリン性アセチルコリン受容体又はｍＡＣｈＲｓは、細胞膜でＧタンパク質共役型受容体複合体を形成するアセチルコリン受容体である。ムスカリン性受容体の５つのサブタイプが決定されており、Ｍ_１－Ｍ_５と名付けられている。Ｍ_１、Ｍ_３、Ｍ_５受容体は、Ｇ_ｑタンパク質と結合し、Ｍ_２及びＭ_４受容体は、Ｇ_ｉ／ｏタンパク質と結合する。ｍＡＣｈＲｓは、異なる組織や細胞で広く発現し、中枢神経系及び末梢神経系の多くの重要な機能を調節する。膀胱では、Ｍ_２及びＭ_３受容体が、様々な種の排尿筋で主に発現する。Ｍ_１受容体及びＭ_３受容体は両方とも、唾液腺、汗腺、アポクリン腺、舌下腺、及び涙腺で発現するが、Ｍ_３受容体は、耳下腺で主に発現する。消化管では、Ｍ_２受容体及びＭ_３受容体は両方とも平滑筋で発現し、Ｍ_３受容体は、胃腸運動のコリン作動性刺激において重要な役割を果たしていると考えられている。脳では、Ｍ_３受容体は低いのに対し、Ｍ_１、Ｍ_２、Ｍ_４、及びＭ_５受容体は異なる領域で豊富に発現する。Ｍ_１及びＭ_４受容体は人間の目に発現する。Ｍ_２及びＭ_３受容体は、人間の心臓で発現し、心拍数と心臓機能を調節する。ムスカリン性抗コリン剤は、下痢、アレルギ－、喘息、徐脈を伴う心房細動、乗り物酔い、不安、多汗症、低心拍数、過活動膀胱、喘息やＣＯＰＤなどの呼吸器系の疾患、パ－キンソン病やアルツハイマ－病などの神経系の疾患などの様々な疾患又は障害を治療するために使用されている。

天然に存在するアトロピンやスコポラミン、及びホマトロピンやユ－カトロピンなどの様々な合成薬剤など、様々なムスカリン性アセチルコリン受容体拮抗剤が報告されている。しかしながら、様々な適応症に対して新しいムスカリン性拮抗剤が依然として必要とされている。

本開示は、様々な実施形態において、抗コリン作用、より具体的には、ムスカリン性アセチルコリン受容体拮抗剤としての作用を提供し得る新規な化合物／塩に基づく。

本開示の幾つかの実施形態は、式Ｉの塩を対象とし、
式中、変数Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｌ^１、Ｘ^－、及びｊは本明細書で定義される。幾つかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の式Ｉ－１、Ｉ－１－Ｅ１、Ｉ－１－Ｅ２、Ｉ－１－Ｅ３、Ｉ－１－Ｅ４、Ｉ－２、Ｉ－２－Ｅ１、Ｉ－２－Ｅ２、Ｉ－２－Ｅ３、Ｉ－２－Ｅ４、Ｉ－３、Ｉ－３－Ｅ１、Ｉ－３－Ｅ２、Ｉ－３－Ｅ３、Ｉ－３－Ｅ４、Ｉ－４、Ｉ－４－Ｅ１、Ｉ－４－Ｅ２、Ｉ－４－Ｅ３、Ｉ－４－Ｅ４、Ｉ－５、又はＩ－６などの式Ｉのサブ式の塩を提供する。本明細書の式Ｉの塩は、典型的には、ムスカリン性受容体拮抗剤である。式Ｉの塩は、典型的には、対応する式ＩＩの化合物から調製することができ、
式中、変数Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｌ^１、及びｊは本明細書で定義される。幾つかの実施形態では、本開示はまた、式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－１又はＩＩ－２）の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。

本開示の特定の実施形態は、本開示の１つ以上の化合物／塩（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－１－Ｅ１、Ｉ－１－Ｅ２、Ｉ－１－Ｅ３、Ｉ－１－Ｅ４、Ｉ－２、Ｉ－２－Ｅ１、Ｉ－２－Ｅ２、Ｉ－２－Ｅ３、Ｉ－２－Ｅ４、Ｉ－３、Ｉ－３－Ｅ１、Ｉ－３－Ｅ２、Ｉ－３－Ｅ３、Ｉ－３－Ｅ４、Ｉ－４、Ｉ－４－Ｅ１、Ｉ－４－Ｅ２、Ｉ－４－Ｅ３、Ｉ－４－Ｅ４、Ｉ－５、若しくはＩ－６）の化合物／塩、実施例１～１２のいずれか、又は本明細書の表１若しくは２に示される塩のいずれか、又はその薬学的に許容される塩）、及び場合により薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。本明細書に記載の医薬組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、吸入、点眼薬等の異なる投入経路のために調剤することができる。例えば、幾つかの実施形態では、医薬組成物は、局所用溶液、クリ－ム、軟膏、ム－ス、ゲル、ロ－ション、又は粉末の形態などで、局所投与のために調剤することができる。

本開示の幾つかの実施形態は、それを必要とする対象におけるＭ_３受容体などのｍＡＣｈＲｓの拮抗に応答し得る障害、状態又は疾患を治療又は予防する方法を対象とする。幾つかの実施形態では、方法は、有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－１－Ｅ１、Ｉ－１－Ｅ２、Ｉ－１－Ｅ３、Ｉ－１－Ｅ４、Ｉ－２、Ｉ－２－Ｅ１、Ｉ－２－Ｅ２、Ｉ－２－Ｅ３、Ｉ－２－Ｅ４、Ｉ－３、Ｉ－３－Ｅ１、Ｉ－３－Ｅ２、Ｉ－３－Ｅ３、Ｉ－３－Ｅ４、Ｉ－４、Ｉ－４－Ｅ１、Ｉ－４－Ｅ２、Ｉ－４－Ｅ３、Ｉ－４－Ｅ４、Ｉ－５、若しくはＩ－６）の化合物／塩、実施例１～１２のいずれか、又は本明細書の表１若しくは２に示される塩のいずれか、又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む。

本開示の幾つかの実施形態は、対象又は生体サンプルにおけるＭ_３受容体などのｍＡＣｈＲｓの活性を阻害する方法を対象とする。幾つかの実施形態では、この方法は、Ｍ_３受容体などのｍＡＣｈＲｓを、有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－１－Ｅ１、Ｉ－１－Ｅ２、Ｉ－１－Ｅ３、Ｉ－１－Ｅ４、Ｉ－２、Ｉ－２－Ｅ１、Ｉ－２－Ｅ２、Ｉ－２－Ｅ３、Ｉ－２－Ｅ４、Ｉ－３、Ｉ－３－Ｅ１、Ｉ－３－Ｅ２、Ｉ－３－Ｅ３、Ｉ－３－Ｅ４、Ｉ－４、Ｉ－４－Ｅ１、Ｉ－４－Ｅ２、Ｉ－４－Ｅ３、Ｉ－４－Ｅ４、Ｉ－５、若しくはＩ－６）の化合物／塩、実施例１～１２のいずれか、又は本明細書の表１若しくは２に示される塩のいずれか、又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の医薬組成物と接触させることを含む。

幾つかの特定の実施形態では、本開示は、それを必要とする対象における多汗症を治療する方法を提供する。幾つかの実施形態では、この方法は、治療有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－１－Ｅ１、Ｉ－１－Ｅ２、Ｉ－１－Ｅ３、Ｉ－１－Ｅ４、Ｉ－２、Ｉ－２－Ｅ１、Ｉ－２－Ｅ２、Ｉ－２－Ｅ３、Ｉ－２－Ｅ４、Ｉ－３、Ｉ－３－Ｅ１、Ｉ－３－Ｅ２、Ｉ－３－Ｅ３、Ｉ－３－Ｅ４、Ｉ－４、Ｉ－４－Ｅ１、Ｉ－４－Ｅ２、Ｉ－４－Ｅ３、Ｉ－４－Ｅ４、Ｉ－５、若しくはＩ－６）の化合物／塩、実施例１～１２のいずれか、又は本明細書の表１若しくは２に示される塩のいずれか、又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む。典型的には、投与は、局所経路を介して行われる。幾つかの実施形態では、１つ以上の本開示の化合物／塩は、唯一の活性成分として投与することができる。幾つかの実施形態では、１つ以上の本開示の化合物は、追加の療法、例えば、多汗症の治療に有効な追加の療法と組み合わせて使用することができる。

上記の発明の概要及び以下の詳細な説明は、いずれも例示的且つ説明的なものに過ぎず、本明細書の発明を限定するものではないことを理解されたい。

本開示は一般に、ムスカリン性抗コリン薬として有用な化合物に関する。本明細書の化合物は、典型的には、Ｍ_３受容体によって媒介されるものなど、本明細書に記載のそのようなムスカリン性コリン受容体によって媒介される様々な疾患又は障害を治療又は予防するために使用することができる。

化合物
式Ｉ
幾つかの実施形態では、本開示は、式Ｉの塩を提供し、
式中、
Ｘ^－は、対イオンであり、
Ｒ^１は、水素、又は任意に置換されたＣ_３－８カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）であり、
Ｌ^１は、空（ｎｕｌｌ、ヌル）、Ｃ_１－４アルキレン、又はＣ_１－４ヘテロアルキレンであり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－８カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）、４～８員環のヘテロシクリル、フェニル、又は５～１０員環のヘテロアリ－ルであり、それぞれは任意に置換され、
Ｒ^３とＲ^４は、それぞれ独立して、水素又はＣ_１－６アルキルであり、
ｊは、０、１又は２である。

幾つかの実施形態では、式Ｉ（本明細書に記載の適用可能なサブ式のいずれかを含む）の塩は、１つ以上の非対称中心及び／又は軸性キラリティ－を含むことができ、したがって、様々な立体異性体形態、例えば、エナンチオマ－及び／又はジアステレオマ－で存在することができる。幾つかの実施形態では、式Ｉの塩は、適用可能な場合、個々のエナンチオマ－及び／又はジアステレオマ－、あるいは、ラセミ混合物及び１つ以上の立体異性体が豊富な混合物を含む立体異性体の混合物の形態で存在することができる。幾つかの実施形態では、適用可能な場合、式Ｉ（本明細書に記載の適用可能なサブ式のいずれかを含む）の塩は、他のエナンチオマ－を（例えば、重量で、ＨＰＬＣ面積で、又はその両方で、２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満の量、又は検出不可能な量で）実質的に含まない単離された個々のエナンチオマ－として存在することができる。幾つかの実施形態では、適用可能な場合、式Ｉ（本明細書に記載の適用可能なサブ式のいずれかを含む）の塩は、他のジアステレオマ－を（例えば、重量で、ＨＰＬＣ面積で、又はその両方で、２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満の量、又は検出不可能な量で）実質的に含まない単離された個々のジアステレオマ－として存在することができる。幾つかの実施形態では、適用可能な場合、式Ｉ（本明細書に記載の適用可能なサブ式のいずれかを含む）の塩は、ラセミ混合物などの任意の比率の立体異性体の混合物として存在することもできる。

幾つかの実施形態では、式Ｉの塩は、式Ｉ－１を有することができ：
式中、変数は、本明細書に記載されるもののいずれかを任意の組み合わせで含む。

幾つかの実施形態では、式Ｉ－１の塩は、式Ｉ－１－Ｅ１又は式Ｉ－１－Ｅ２を有することができる。

幾つかの実施形態では、式Ｉ－１の塩は、式Ｉ－１－Ｅ３又は式Ｉ－１－Ｅ４を有することができる。

幾つかの実施形態では、式Ｉ－１の塩は、式Ｉ－１－Ｅ１を有する実質的に純粋な立体異性体であってもよく、対応する異性体形態式Ｉ－１－Ｅ２、式Ｉ－１－Ｅ３、及び式Ｉ－１－Ｅ４のいずれも実質的に含まなくてもよい。例えば、幾つかの実施形態では、４つの可能な立体異性体のうち、存在する可能性がある式Ｉ－１－Ｅ２、式Ｉ－１－Ｅ３、及び式Ｉ－１－Ｅ４の合計量は、重量で、ＨＰＬＣ面積で、又はその両方で、２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満であり、あるいは、式Ｉ－１－Ｅ２、式Ｉ－１－Ｅ３、及び式Ｉ－１－Ｅ４のいずれも検出できない。幾つかの実施形態では、式Ｉ－１の塩は、式Ｉ－１－Ｅ２を有する実質的に純粋な立体異性体であってもよく、対応する異性体形態式Ｉ－１－Ｅ１、式Ｉ－１－Ｅ３、及び式Ｉ－１－Ｅ４のいずれも実質的に含まなくてもよい。例えば、幾つかの実施形態では、４つの可能な立体異性体のうち、存在する可能性がある式Ｉ－１－Ｅ１、式Ｉ－１－Ｅ３、及び式Ｉ－１－Ｅ４の合計量は、重量で、ＨＰＬＣ面積で、又はその両方で、２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満であり、あるいは、式Ｉ－１－Ｅ１、式Ｉ－１－Ｅ３、及び式Ｉ－１－Ｅ４のいずれも検出できない。幾つかの実施形態では、式Ｉ－１の塩は、式Ｉ－１－Ｅ３を有する実質的に純粋な立体異性体であってもよく、対応する異性体形態式Ｉ－１－Ｅ１、式Ｉ－１－Ｅ２、及び式Ｉ－１－Ｅ４のいずれも実質的に含まなくてもよい。例えば、幾つかの実施形態では、４つの可能な立体異性体のうち、存在する可能性がある式Ｉ－１－Ｅ１、式Ｉ－１－Ｅ２、及び式Ｉ－１－Ｅ４の合計量は、重量で、ＨＰＬＣ面積で、又はその両方で、２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満であり、あるいは、式Ｉ－１－Ｅ１、式Ｉ－１－Ｅ２、及び式Ｉ－１－Ｅ４のいずれも検出できない。幾つかの実施形態では、式Ｉ－１の塩は、式Ｉ－１－Ｅ４を有する実質的に純粋な立体異性体であってもよく、対応する異性体形態式Ｉ－１－Ｅ１、式Ｉ－１－Ｅ２、及び式Ｉ－１－Ｅ３のいずれも実質的に含まなくてもよい。例えば、幾つかの実施形態では、４つの可能な立体異性体のうち、存在する可能性がある式Ｉ－１－Ｅ１、式Ｉ－１－Ｅ２、及び式Ｉ－１－Ｅ３の合計量は、重量で、ＨＰＬＣ面積で、又はその両方で、２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満であり、あるいは、式Ｉ－１－Ｅ１、式Ｉ－１－Ｅ２、及び式Ｉ－１－Ｅ３のいずれも検出できない。幾つかの実施形態では、式Ｉ－１の所定の塩は、４つの可能な立体異性体、式Ｉ－１－Ｅ１、Ｉ－１－Ｅ２、Ｉ－１－Ｅ３、及びＩ－１－Ｅ４のうちの任意の２つ以上の任意の比率の混合物の形態で存在することができる。

幾つかの実施形態では、式Ｉの塩は、式Ｉ－２を有することができ：
式中、変数は、本明細書に記載されるもののいずれかを任意の組み合わせで含む。

幾つかの実施形態では、式Ｉ－２の塩は、式Ｉ－２－Ｅ１又は式Ｉ－２－Ｅ２を有することができる。

幾つかの実施形態では、式Ｉ－２の塩は、式Ｉ－２－Ｅ３又は式Ｉ－２－Ｅ４を有することができる。

幾つかの実施形態では、式Ｉ－２の塩は、式Ｉ－２－Ｅ１を有する実質的に純粋な立体異性体であってもよく、対応する異性体形態式Ｉ－２－Ｅ２、式Ｉ－２－Ｅ３、及び式Ｉ－２－Ｅ４のいずれも実質的に含まなくてもよい。例えば、幾つかの実施形態では、４つの可能な立体異性体のうち、存在する可能性がある式Ｉ－２－Ｅ２、式Ｉ－２－Ｅ３、及び式Ｉ－２－Ｅ４の合計量は、重量で、ＨＰＬＣ面積で、又はその両方で、２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満であり、あるいは、式Ｉ－２－Ｅ２、式Ｉ－２－Ｅ３、及び式Ｉ－２－Ｅ４のいずれも検出できない。幾つかの実施形態では、式Ｉ－２の塩は、式Ｉ－２－Ｅ２を有する実質的に純粋な立体異性体であってもよく、対応する異性体形態式Ｉ－２－Ｅ１、式Ｉ－２－Ｅ３、及び式Ｉ－２－Ｅ４のいずれも実質的に含まなくてもよい。例えば、幾つかの実施形態では、４つの可能な立体異性体のうち、存在する可能性がある式Ｉ－２－Ｅ１、式Ｉ－２－Ｅ３、及び式Ｉ－２－Ｅ４の合計量は、重量で、ＨＰＬＣ面積で、又はその両方で、２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満であり、あるいは、式Ｉ－２－Ｅ１、式Ｉ－２－Ｅ３、及び式Ｉ－２－Ｅ４のいずれも検出できない。幾つかの実施形態では、式Ｉ－２の塩は、式Ｉ－２－Ｅ３を有する実質的に純粋な立体異性体であってもよく、対応する異性体形態式Ｉ－２－Ｅ１、式Ｉ－２－Ｅ２、及び式Ｉ－２－Ｅ４のいずれも実質的に含まなくてもよい。例えば、幾つかの実施形態では、４つの可能な立体異性体のうち、存在する可能性がある式Ｉ－２－Ｅ１、式Ｉ－２－Ｅ２、及び式Ｉ－２－Ｅ４の合計量は、重量で、ＨＰＬＣ面積で、又はその両方で、２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満であり、あるいは、式Ｉ－２－Ｅ１、式Ｉ－２－Ｅ２、及び式Ｉ－２－Ｅ４のいずれも検出できない。幾つかの実施形態では、式Ｉ－２の塩は、式Ｉ－２－Ｅ４を有する実質的に純粋な立体異性体であってもよく、対応する異性体形態式Ｉ－２－Ｅ１、式Ｉ－２－Ｅ２、及び式Ｉ－２－Ｅ３のいずれも実質的に含まなくてもよい。例えば、幾つかの実施形態では、４つの可能な立体異性体のうち、存在する可能性がある式Ｉ－２－Ｅ１、式Ｉ－２－Ｅ２、及び式Ｉ－２－Ｅ３の合計量は、重量で、ＨＰＬＣ面積で、又はその両方で、２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満であり、あるいは、式Ｉ－２－Ｅ１、式Ｉ－２－Ｅ２、及び式Ｉ－２－Ｅ３のいずれも検出できない。幾つかの実施形態では、式Ｉ－２の塩は、４つの可能な立体異性体、式Ｉ－２－Ｅ１、Ｉ－２－Ｅ２、Ｉ－２－Ｅ３、及びＩ－２－Ｅ４のうちの任意の２つ以上の任意の比率の混合物の形態で存在することができる。

典型的には、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－１－Ｅ１、Ｉ－１－Ｅ２、Ｉ－１－Ｅ３、Ｉ－１－Ｅ４、Ｉ－２、Ｉ－２－Ｅ１、Ｉ－２－Ｅ２、Ｉ－２－Ｅ３、Ｉ－２－Ｅ４）中のｊは０、１、又は２である。好ましくは、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－１－Ｅ１、Ｉ－１－Ｅ２、Ｉ－１－Ｅ３、Ｉ－１－Ｅ４、Ｉ－２、Ｉ－２－Ｅ１、Ｉ－２－Ｅ２、Ｉ－２－Ｅ３、Ｉ－２－Ｅ４）中のｊは、１である。例えば、幾つかの実施形態では、式Ｉの塩は、式Ｉ－３又はＩ－４を有することを特徴とすることができる。

幾つかの実施形態では、式Ｉ－３の塩は、式Ｉ－３－Ｅ１又は式Ｉ－１３－Ｅ２を有することができる。

幾つかの実施形態では、式Ｉ－３の塩は、式Ｉ－３－Ｅ３又は式Ｉ－３－Ｅ４を有することができる。

幾つかの実施形態では、式Ｉ－３の塩は、式Ｉ－３－Ｅ１を有する実質的に純粋な立体異性体であってもよく、対応する異性体形態式Ｉ－３－Ｅ２、式Ｉ－３－Ｅ３、及び式Ｉ－３－Ｅ４のいずれも実質的に含まなくてもよい。例えば、幾つかの実施形態では、４つの可能な立体異性体のうち、存在する可能性がある式Ｉ－３－Ｅ２、式Ｉ－３－Ｅ３、及び式Ｉ－３－Ｅ４の合計量は、重量で、ＨＰＬＣ面積で、又はその両方で、２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満であり、あるいは、式Ｉ－３－Ｅ２、式Ｉ－３－Ｅ３、及び式Ｉ－３－Ｅ４のいずれも検出できない。幾つかの実施形態では、式Ｉ－３の塩は、式Ｉ－３－Ｅ２を有する実質的に純粋な立体異性体であってもよく、対応する異性体形態式Ｉ－３－Ｅ１、式Ｉ－３－Ｅ３、及び式Ｉ－３－Ｅ４のいずれも実質的に含まなくてもよい。例えば、幾つかの実施形態では、４つの可能な立体異性体のうち、存在する可能性がある式Ｉ－３－Ｅ１、式Ｉ－３－Ｅ３、及び式Ｉ－３－Ｅ４の合計量は、重量で、ＨＰＬＣ面積で、又はその両方で、２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満であり、あるいは、式Ｉ－３－Ｅ１、式Ｉ－３－Ｅ３、及び式Ｉ－３－Ｅ４のいずれも検出できない。幾つかの実施形態では、式Ｉ－３の塩は、式Ｉ－３－Ｅ３を有する実質的に純粋な立体異性体であってもよく、対応する異性体形態式Ｉ－３－Ｅ１、式Ｉ－３－Ｅ２、及び式Ｉ－３－Ｅ４のいずれも実質的に含まなくてもよい。例えば、幾つかの実施形態では、４つの可能な立体異性体のうち、存在する可能性がある式Ｉ－３－Ｅ１、式Ｉ－３－Ｅ２、及び式Ｉ－３－Ｅ４の合計量は、重量で、ＨＰＬＣ面積で、又はその両方で、２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満であり、あるいは、式Ｉ－３－Ｅ１、式Ｉ－３－Ｅ２、及び式Ｉ－３－Ｅ４のいずれも検出できない。幾つかの実施形態では、式Ｉ－３の塩は、式Ｉ－３－Ｅ４を有する実質的に純粋な立体異性体であってもよく、対応する異性体形態式Ｉ－３－Ｅ１、式Ｉ－３－Ｅ２、及び式Ｉ－３－Ｅ３のいずれも実質的に含まなくてもよい。例えば、幾つかの実施形態では、４つの可能な立体異性体のうち、存在する可能性がある式Ｉ－３－Ｅ１、式Ｉ－３－Ｅ２、及び式Ｉ－３－Ｅ３の合計量は、重量で、ＨＰＬＣ面積で、又はその両方で、２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満であり、あるいは、式Ｉ－３－Ｅ１、式Ｉ－３－Ｅ２、及び式Ｉ－３－Ｅ３のいずれも検出できない。幾つかの実施形態では、式Ｉ－３の塩は、４つの可能な立体異性体、式Ｉ－３－Ｅ１、Ｉ－３－Ｅ２、Ｉ－３－Ｅ３、及びＩ－３－Ｅ４のうちの任意の２つ以上の任意の比率の混合物の形態で存在することができる。

幾つかの実施形態では、式Ｉ－４の塩は、式Ｉ－４－Ｅ１又は式Ｉ－４－Ｅ２を有することができる。

幾つかの実施形態では、式Ｉ－４の塩は、式Ｉ－４－Ｅ３又は式Ｉ－４－Ｅ４を有することができる。

幾つかの実施形態では、式Ｉ－４の塩は、式Ｉ－４－Ｅ１を有する実質的に純粋な立体異性体であってもよく、対応する異性体形態式Ｉ－４－Ｅ２、式Ｉ－４－Ｅ３、及び式Ｉ－４－Ｅ４のいずれも実質的に含まなくてもよい。例えば、幾つかの実施形態では、４つの可能な立体異性体のうち、存在する可能性がある式Ｉ－４－Ｅ２、式Ｉ－４－Ｅ３、及び式Ｉ－４－Ｅ４の合計量は、重量で、ＨＰＬＣ面積で、又はその両方で、２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満であり、あるいは、式Ｉ－４－Ｅ２、式Ｉ－４－Ｅ３、及び式Ｉ－４－Ｅ４のいずれも検出できない。幾つかの実施形態では、式Ｉ－４の塩は、式Ｉ－４－Ｅ２を有する実質的に純粋な立体異性体であってもよく、対応する異性体形態式Ｉ－４－Ｅ１、式Ｉ－４－Ｅ３、及び式Ｉ－４－Ｅ４のいずれも実質的に含まなくてもよい。例えば、幾つかの実施形態では、４つの可能な立体異性体のうち、存在する可能性がある式Ｉ－４－Ｅ１、式Ｉ－４－Ｅ３、及び式Ｉ－４－Ｅ４の合計量は、重量で、ＨＰＬＣ面積で、又はその両方で、２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満であり、あるいは、式Ｉ－４－Ｅ１、式Ｉ－４－Ｅ３、及び式Ｉ－４－Ｅ４のいずれも検出できない。幾つかの実施形態では、式Ｉ－４の塩は、式Ｉ－４－Ｅ３を有する実質的に純粋な立体異性体であってもよく、対応する異性体形態式Ｉ－４－Ｅ１、式Ｉ－４－Ｅ２、及び式Ｉ－４－Ｅ４のいずれも実質的に含まなくてもよい。例えば、幾つかの実施形態では、４つの可能な立体異性体のうち、存在する可能性がある式Ｉ－４－Ｅ１、式Ｉ－４－Ｅ２、及び式Ｉ－４－Ｅ４の合計量は、重量で、ＨＰＬＣ面積で、又はその両方で、２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満であり、あるいは、式Ｉ－４－Ｅ１、式Ｉ－４－Ｅ２、及び式Ｉ－４－Ｅ４のいずれも検出できない。幾つかの実施形態では、式Ｉ－４の塩は、式Ｉ－４－Ｅ４を有する実質的に純粋な立体異性体であってもよく、対応する異性体形態式Ｉ－４－Ｅ１、式Ｉ－４－Ｅ２、及び式Ｉ－４－Ｅ３のいずれも実質的に含まなくてもよい。例えば、幾つかの実施形態では、４つの可能な立体異性体のうち、存在する可能性がある式Ｉ－４－Ｅ１、式Ｉ－４－Ｅ２、及び式Ｉ－４－Ｅ３の合計量は、重量で、ＨＰＬＣ面積で、又はその両方で、２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満であり、あるいは、式Ｉ－４－Ｅ１、式Ｉ－４－Ｅ２、及び式Ｉ－４－Ｅ３のいずれも検出できない。幾つかの実施形態では、式Ｉ－４の塩は、４つの可能な立体異性体、式Ｉ－４－Ｅ１、Ｉ－４－Ｅ２、Ｉ－４－Ｅ３、及びＩ－４－Ｅ４のうちの任意の２つ以上の任意の比率の混合物の形態で存在することができる。

幾つかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－１－Ｅ１、Ｉ－１－Ｅ２、Ｉ－１－Ｅ３、Ｉ－１－Ｅ４、Ｉ－２、Ｉ－２－Ｅ１、Ｉ－２－Ｅ２、Ｉ－２－Ｅ３、Ｉ－２－Ｅ４、Ｉ－３、Ｉ－３－Ｅ１、Ｉ－３－Ｅ２、Ｉ－３－Ｅ３、Ｉ－３－Ｅ４、Ｉ－４、Ｉ－４－Ｅ１、Ｉ－４－Ｅ２、Ｉ－４－Ｅ３、Ｉ－４－Ｅ４）中のＬ^１は空であってもよく、その場合、式Ｉ中のＣ（Ｏ）－Ｏ基は、式Ｉの窒素含有環に直接結合する。

幾つかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－１－Ｅ１、Ｉ－１－Ｅ２、Ｉ－１－Ｅ３、Ｉ－１－Ｅ４、Ｉ－２、Ｉ－２－Ｅ１、Ｉ－２－Ｅ２、Ｉ－２－Ｅ３、Ｉ－２－Ｅ４、Ｉ－３、Ｉ－３－Ｅ１、Ｉ－３－Ｅ２、Ｉ－３－Ｅ３、Ｉ－３－Ｅ４、Ｉ－４、Ｉ－４－Ｅ１、Ｉ－４－Ｅ２、Ｉ－４－Ｅ３、Ｉ－４－Ｅ４）中のＬ^１は、ＣＨ_２などのＣ_１－４アルキレンであってもよい。

幾つかの好ましい実施形態では、式Ｉ－１、Ｉ－１－Ｅ１、Ｉ－１－Ｅ２、Ｉ－１－Ｅ３、Ｉ－１－Ｅ４、Ｉ－３、Ｉ－３－Ｅ１、Ｉ－３－Ｅ２、Ｉ－３－Ｅ３、又はＩ－３－Ｅ４中のＬ^１は、ＣＨ_２である。例えば、幾つかの実施形態では、式Ｉ－１、Ｉ－１－Ｅ１、Ｉ－１－Ｅ２、Ｉ－１－Ｅ３、Ｉ－１－Ｅ４、Ｉ－３、Ｉ－３－Ｅ１、Ｉ－３－Ｅ２、Ｉ－３－Ｅ３、又はＩ－３－Ｅ４の塩は、式Ｉ－５を有することを特徴とすることができる。

幾つかの好ましい実施形態では、式Ｉ－２、Ｉ－２－Ｅ１、Ｉ－２－Ｅ２、Ｉ－２－Ｅ３、Ｉ－２－Ｅ４、Ｉ－４、Ｉ－４－Ｅ１、Ｉ－４－Ｅ２、Ｉ－４－Ｅ３、又はＩ－４－Ｅ４中のＬ^１は空であり、Ｒ^１は水素である。例えば、幾つかの実施形態では、式Ｉ－２、Ｉ－２－Ｅ１、Ｉ－２－Ｅ２、Ｉ－２－Ｅ３、Ｉ－２－Ｅ４、Ｉ－４、Ｉ－４－Ｅ１、Ｉ－４－Ｅ２、Ｉ－４－Ｅ３、又はＩ－４－Ｅ４の塩は、式Ｉ－６を有することを特徴とすることができる。

典型的には、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－１－Ｅ１、Ｉ－１－Ｅ２、Ｉ－１－Ｅ３、Ｉ－１－Ｅ４、Ｉ－２、Ｉ－２－Ｅ１、Ｉ－２－Ｅ２、Ｉ－２－Ｅ３、Ｉ－２－Ｅ４、Ｉ－３、Ｉ－３－Ｅ１、Ｉ－３－Ｅ２、Ｉ－３－Ｅ３、Ｉ－３－Ｅ４、Ｉ－４、Ｉ－４－Ｅ１、Ｉ－４－Ｅ２、Ｉ－４－Ｅ３、Ｉ－４－Ｅ４、Ｉ－５）中のＲ^１は、水素である。

幾つかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－１－Ｅ１、Ｉ－１－Ｅ２、Ｉ－１－Ｅ３、Ｉ－１－Ｅ４、Ｉ－２、Ｉ－２－Ｅ１、Ｉ－２－Ｅ２、Ｉ－２－Ｅ３、Ｉ－２－Ｅ４、Ｉ－３、Ｉ－３－Ｅ１、Ｉ－３－Ｅ２、Ｉ－３－Ｅ３、Ｉ－３－Ｅ４、Ｉ－４、Ｉ－４－Ｅ１、Ｉ－４－Ｅ２、Ｉ－４－Ｅ３、Ｉ－４－Ｅ４、Ｉ－５）中のＲ^１はまた、シクロペンチルなどの任意に置換されるＣ_３－８カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）であってもよい。

式ＩのＲ^２として、様々な基が適している。典型的には、式Ｉ中のＲ^２は水素ではない。しかしながら、幾つかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－１－Ｅ１、Ｉ－１－Ｅ２、Ｉ－１－Ｅ３、Ｉ－１－Ｅ４、Ｉ－２、Ｉ－２－Ｅ１、Ｉ－２－Ｅ２、Ｉ－２－Ｅ３、Ｉ－２－Ｅ４、Ｉ－３、Ｉ－３－Ｅ１、Ｉ－３－Ｅ２、Ｉ－３－Ｅ３、Ｉ－３－Ｅ４、Ｉ－４、Ｉ－４－Ｅ１、Ｉ－４－Ｅ２、Ｉ－４－Ｅ３、Ｉ－４－Ｅ４、Ｉ－５、Ｉ－６）中のＲ^２はまた、水素であってもよい。式Ｉ中のＲ^２が水素である場合、Ｒ^１は、典型的には、水素ではない。

幾つかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－１－Ｅ１、Ｉ－１－Ｅ２、Ｉ－１－Ｅ３、Ｉ－１－Ｅ４、Ｉ－２、Ｉ－２－Ｅ１、Ｉ－２－Ｅ２、Ｉ－２－Ｅ３、Ｉ－２－Ｅ４、Ｉ－３、Ｉ－３－Ｅ１、Ｉ－３－Ｅ２、Ｉ－３－Ｅ３、Ｉ－３－Ｅ４、Ｉ－４、Ｉ－４－Ｅ１、Ｉ－４－Ｅ２、Ｉ－４－Ｅ３、Ｉ－４－Ｅ４、Ｉ－５、Ｉ－６）中のＲ^２は、任意に置換されるＣ_１－６アルキルであってもよい。例えば、幾つかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｆ、ＯＨ、Ｒ^Ａ、ＯＲ^Ａ、及びフェニルから独立して選択される１つ以上の（例えば、１、２、又は３個の）置換基で任意に置換されるＣ_１－６アルキルであってもよい。ここで、フェニルは、ハロゲン（例えば、Ｆ又はＣｌ）、ＯＨ、Ｃ_１－４アルキル、フッ素置換Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、及びフッ素置換Ｃ_１－４アルコキシから独立して選択される１つ以上の（例えば、１、２、又は３個の）置換基で任意に置換される。各出現におけるＲ^Ａは独立して、Ｆ、ＯＨ、Ｃ_１－４アルキル、フッ素置換Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、及びフッ素置換Ｃ_１－４アルコキシから独立して選択される１つ以上の（例えば、１、２、又は３個の）置換基で任意に置換されるＣ_１－４アルキル又はＣ_３－６シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_３－６アルキル、例えば、イソプロピルなどの分岐のＣ_３－６アルキルであってもよい。

幾つかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－１－Ｅ１、Ｉ－１－Ｅ２、Ｉ－１－Ｅ３、Ｉ－１－Ｅ４、Ｉ－２、Ｉ－２－Ｅ１、Ｉ－２－Ｅ２、Ｉ－２－Ｅ３、Ｉ－２－Ｅ４、Ｉ－３、Ｉ－３－Ｅ１、Ｉ－３－Ｅ２、Ｉ－３－Ｅ３、Ｉ－３－Ｅ４、Ｉ－４、Ｉ－４－Ｅ１、Ｉ－４－Ｅ２、Ｉ－４－Ｅ３、Ｉ－４－Ｅ４、Ｉ－５、Ｉ－６）中のＲ^２は、任意に置換されるＣ_３－８カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）であってもよい。

幾つかの好ましい実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－１－Ｅ１、Ｉ－１－Ｅ２、Ｉ－１－Ｅ３、Ｉ－１－Ｅ４、Ｉ－２、Ｉ－２－Ｅ１、Ｉ－２－Ｅ２、Ｉ－２－Ｅ３、Ｉ－２－Ｅ４、Ｉ－３、Ｉ－３－Ｅ１、Ｉ－３－Ｅ２、Ｉ－３－Ｅ３、Ｉ－３－Ｅ４、Ｉ－４、Ｉ－４－Ｅ１、Ｉ－４－Ｅ２、Ｉ－４－Ｅ３、Ｉ－４－Ｅ４、Ｉ－５、Ｉ－６）中のＲ^２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルなどの任意に置換されるＣ_３－６シクロアルキルであってもよい。例えば、幾つかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｆ、ＯＨ、Ｒ^Ａ、及びＯＲ^Ａから独立して選択される１つ以上の（例えば、１、２、又は３個の）置換基で任意に置換されるＣ_３－６シクロアルキルであってもよい。各出現におけるＲ^Ａは独立して、Ｆ、ＯＨ、Ｃ_１－４アルキル、フッ素置換Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、及びフッ素置換Ｃ_１－４アルコキシから独立して選択される１つ以上の（例えば、１、２、又は３個の）置換基で任意に置換されるＣ_１－４アルキル又はＣ_３－６シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－１－Ｅ１、Ｉ－１－Ｅ２、Ｉ－１－Ｅ３、Ｉ－１－Ｅ４、Ｉ－２、Ｉ－２－Ｅ１、Ｉ－２－Ｅ２、Ｉ－２－Ｅ３、Ｉ－２－Ｅ４、Ｉ－３、Ｉ－３－Ｅ１、Ｉ－３－Ｅ２、Ｉ－３－Ｅ３、Ｉ－３－Ｅ４、Ｉ－４、Ｉ－４－Ｅ１、Ｉ－４－Ｅ２、Ｉ－４－Ｅ３、Ｉ－４－Ｅ４、Ｉ－５、Ｉ－６）中のＲ^２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであってもよく、より好ましくは、シクロペンチルであってもよい。

幾つかの好ましい実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－１－Ｅ１、Ｉ－１－Ｅ２、Ｉ－１－Ｅ３、Ｉ－１－Ｅ４、Ｉ－２、Ｉ－２－Ｅ１、Ｉ－２－Ｅ２、Ｉ－２－Ｅ３、Ｉ－２－Ｅ４、Ｉ－３、Ｉ－３－Ｅ１、Ｉ－３－Ｅ２、Ｉ－３－Ｅ３、Ｉ－３－Ｅ４、Ｉ－４、Ｉ－４－Ｅ１、Ｉ－４－Ｅ２、Ｉ－４－Ｅ３、Ｉ－４－Ｅ４、Ｉ－５、Ｉ－６）中のＲ^２は、例えば、環内に炭素－炭素二重結合を１つ有する、任意に置換され得るＣ_４－７シクロアルケニルであってもよい。例えば、幾つかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｆ、ＯＨ、Ｒ^Ａ、及びＯＲ^Ａから独立して選択される１つ以上の（例えば、１、２、又は３個の）置換基で任意に置換することができるＣ_４－７シクロアルケニルであってもよい。ここで、各出現におけるＲ^Ａは独立して、Ｆ、ＯＨ、Ｃ_１－４アルキル、フッ素置換Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、及びフッ素置換Ｃ_１－４アルコキシから独立して選択される１つ以上の（例えば、１、２、又は３個の）置換基で任意に置換されるＣ_１－４アルキル又はＣ_３－６シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－１－Ｅ１、Ｉ－１－Ｅ２、Ｉ－１－Ｅ３、Ｉ－１－Ｅ４、Ｉ－２、Ｉ－２－Ｅ１、Ｉ－２－Ｅ２、Ｉ－２－Ｅ３、Ｉ－２－Ｅ４、Ｉ－３、Ｉ－３－Ｅ１、Ｉ－３－Ｅ２、Ｉ－３－Ｅ３、Ｉ－３－Ｅ４、Ｉ－４、Ｉ－４－Ｅ１、Ｉ－４－Ｅ２、Ｉ－４－Ｅ３、Ｉ－４－Ｅ４、Ｉ－５、Ｉ－６）中のＲ^２は、シクロペンテニルであってもよく、

幾つかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－１－Ｅ１、Ｉ－１－Ｅ２、Ｉ－１－Ｅ３、Ｉ－１－Ｅ４、Ｉ－２、Ｉ－２－Ｅ１、Ｉ－２－Ｅ２、Ｉ－２－Ｅ３、Ｉ－２－Ｅ４、Ｉ－３、Ｉ－３－Ｅ１、Ｉ－３－Ｅ２、Ｉ－３－Ｅ３、Ｉ－３－Ｅ４、Ｉ－４、Ｉ－４－Ｅ１、Ｉ－４－Ｅ２、Ｉ－４－Ｅ３、Ｉ－４－Ｅ４、Ｉ－５、Ｉ－６）中のＲ^２は、任意に置換されるフェニルであってもよい。例えば、幾つかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ_１－４アルキル、フッ素置換Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、及びフッ素置換Ｃ_１－４アルコキシから独立して選択される１つ以上の（例えば、１、２、又は３個の）置換基で任意に置換されるフェニルであってもよい。幾つかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－１－Ｅ１、Ｉ－１－Ｅ２、Ｉ－１－Ｅ３、Ｉ－１－Ｅ４、Ｉ－２、Ｉ－２－Ｅ１、Ｉ－２－Ｅ２、Ｉ－２－Ｅ３、Ｉ－２－Ｅ４、Ｉ－３、Ｉ－３－Ｅ１、Ｉ－３－Ｅ２、Ｉ－３－Ｅ３、Ｉ－３－Ｅ４、Ｉ－４、Ｉ－４－Ｅ１、Ｉ－４－Ｅ２、Ｉ－４－Ｅ３、Ｉ－４－Ｅ４、Ｉ－５、Ｉ－６）中のＲ^２は、フェニルであってもよい。

幾つかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－１－Ｅ１、Ｉ－１－Ｅ２、Ｉ－１－Ｅ３、Ｉ－１－Ｅ４、Ｉ－２、Ｉ－２－Ｅ１、Ｉ－２－Ｅ２、Ｉ－２－Ｅ３、Ｉ－２－Ｅ４、Ｉ－３、Ｉ－３－Ｅ１、Ｉ－３－Ｅ２、Ｉ－３－Ｅ３、Ｉ－３－Ｅ４、Ｉ－４、Ｉ－４－Ｅ１、Ｉ－４－Ｅ２、Ｉ－４－Ｅ３、Ｉ－４－Ｅ４、Ｉ－５、Ｉ－６）中のＲ^２は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する任意に置換された５又は６員環のヘテロアリ－ル、例えば、本明細書に記載されるものであってもよい。幾つかの実施形態では、式Ｉ中のＲ^２は、オキサゾリル、チアゾリルなどの、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する任意に置換され得る５員環のヘテロアリ－ルであってもよい。幾つかの実施形態では、５員環のヘテロアリ－ルは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ_１－４アルキル、フッ素置換Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、及びフッ素置換Ｃ_１－４アルコキシから独立して選択される１つ以上の（例えば、１、２又は３個の）置換基で任意に置換することができる。幾つかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－１－Ｅ１、Ｉ－１－Ｅ２、Ｉ－１－Ｅ３、Ｉ－１－Ｅ４、Ｉ－２、Ｉ－２－Ｅ１、Ｉ－２－Ｅ２、Ｉ－２－Ｅ３、Ｉ－２－Ｅ４、Ｉ－３、Ｉ－３－Ｅ１、Ｉ－３－Ｅ２、Ｉ－３－Ｅ３、Ｉ－３－Ｅ４、Ｉ－４、Ｉ－４－Ｅ１、Ｉ－４－Ｅ２、Ｉ－４－Ｅ３、Ｉ－４－Ｅ４、Ｉ－５、Ｉ－６）中のＲ^２は、
などのオキサゾリルであってもよい。

幾つかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－１－Ｅ１、Ｉ－１－Ｅ２、Ｉ－１－Ｅ３、Ｉ－１－Ｅ４、Ｉ－２、Ｉ－２－Ｅ１、Ｉ－２－Ｅ２、Ｉ－２－Ｅ３、Ｉ－２－Ｅ４、Ｉ－３、Ｉ－３－Ｅ１、Ｉ－３－Ｅ２、Ｉ－３－Ｅ３、Ｉ－３－Ｅ４、Ｉ－４、Ｉ－４－Ｅ１、Ｉ－４－Ｅ２、Ｉ－４－Ｅ３、Ｉ－４－Ｅ４、Ｉ－５、Ｉ－６）中のＲ^２は、例えば、本明細書に開示されるような、ピリジル又はピリミジニルなどの、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する任意に置換され得る６員環のヘテロアリ－ルであってもよい。幾つかの実施形態では、６員環のヘテロアリ－ルは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ_１－４アルキル、フッ素置換Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、及びフッ素置換Ｃ_１－４アルコキシから独立して選択される１つ以上の（例えば、１、２又は３個の）置換基で任意に置換することができる。

典型的には、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－１－Ｅ１、Ｉ－１－Ｅ２、Ｉ－１－Ｅ３、Ｉ－１－Ｅ４、Ｉ－２、Ｉ－２－Ｅ１、Ｉ－２－Ｅ２、Ｉ－２－Ｅ３、Ｉ－２－Ｅ４、Ｉ－３、Ｉ－３－Ｅ１、Ｉ－３－Ｅ２、Ｉ－３－Ｅ３、Ｉ－３－Ｅ４、Ｉ－４、Ｉ－４－Ｅ１、Ｉ－４－Ｅ２、Ｉ－４－Ｅ３、Ｉ－４－Ｅ４、Ｉ－５、Ｉ－６）中のＲ^３は、Ｃ_１－６アルキル、より好ましくは、メチルである。

典型的には、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－１－Ｅ１、Ｉ－１－Ｅ２、Ｉ－１－Ｅ３、Ｉ－１－Ｅ４、Ｉ－２、Ｉ－２－Ｅ１、Ｉ－２－Ｅ２、Ｉ－２－Ｅ３、Ｉ－２－Ｅ４、Ｉ－３、Ｉ－３－Ｅ１、Ｉ－３－Ｅ２、Ｉ－３－Ｅ３、Ｉ－３－Ｅ４、Ｉ－４、Ｉ－４－Ｅ１、Ｉ－４－Ｅ２、Ｉ－４－Ｅ３、Ｉ－４－Ｅ４、Ｉ－５、Ｉ－６）中のＲ^４は、Ｃ_１－６アルキルであり、より好ましくは、メチルである。

式Ｉの塩の抗コリン活性はＸ^－の性質に依存しないため、式Ｉ中の対イオンＸ^－は、特に限定されない。典型的には、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－１－Ｅ１、Ｉ－１－Ｅ２、Ｉ－１－Ｅ３、Ｉ－１－Ｅ４、Ｉ－２、Ｉ－２－Ｅ１、Ｉ－２－Ｅ２、Ｉ－２－Ｅ３、Ｉ－２－Ｅ４、Ｉ－３、Ｉ－３－Ｅ１、Ｉ－３－Ｅ２、Ｉ－３－Ｅ３、Ｉ－３－Ｅ４、Ｉ－４、Ｉ－４－Ｅ１、Ｉ－４－Ｅ２、Ｉ－４－Ｅ３、Ｉ－４－Ｅ４、Ｉ－５、Ｉ－６）中のＸ^－は、薬学的に許容される対イオン、例えば、ハロゲン化物（例えば、Ｆ^－、Ｃｌ^－、Ｂｒ^－、又はＩ^－）である。他の適切な対イオンは、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコ－ル酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などの様々な無機酸又は有機酸に由来するものを含む。幾つかの実施形態では、Ｘ^－は、Ｘの全体の電荷がマイナス１となるように、式Ｉで示されるカチオン構造と相殺する多価アニオンに由来することもできることを理解されたい。

幾つかの実施形態では、本開示はまた、以下の表１に示されるものから選択される塩を提供する：
Ｘ^－は、薬学的に許容される対イオンである。

幾つかの実施形態では、本開示はまた、以下の表２に示されるものから選択される塩を提供する：
Ｘ^－は、薬学的に許容される対イオンである。

幾つかの実施形態では、適用可能な範囲で、本明細書に記載の化合物の属は、本開示以前に特に知られていたあらゆる化合物又は塩も除外する。幾つかの実施形態では、適用可能な範囲で、本明細書に記載の化合物の属に完全に含まれる、本開示以前の化合物又は塩の種の任意の下位属も、本明細書の属から除外することができる。例えば、適用可能な範囲で、グリコピロレ－ト又はその前駆体は、式Ｉ又はＩＩに関連して本明細書に記載される化合物／塩の属から除外される。

式ＩＩ
本明細書の式Ｉの塩は、典型的には、式ＩＩを有する対応するアミンを、Ｒ^４－Ｌｇ^１などのＲ^４基供与体を用いて、反応させることにより得ることができ：
Ｌｇ^１は、ハロゲン化物（例えば、Ｉ）などの脱離基であり、
変数Ｌ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、及びｊは、式Ｉ（そのサブ式を含む）に関連して本明細書に記載されるそれぞれの定義のいずれかを任意の組み合わせで有することができる。

幾つかの実施形態では、本開示はまた、式ＩＩの化合物、又はその塩を提供し、
式中、Ｒ^１は、水素、又は任意に置換されるＣ_３－８カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）であり、
Ｌ^１は、空、Ｃ_１－４アルキレン、又はＣ_１－４ヘテロアルキレンであり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－８カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）、４～８員環のヘテロシクリル、フェニル、又は５～１０員環のヘテロアリ－ルであり、それぞれは任意に置換され、
Ｒ^３は、水素又はＣ_１－６アルキルであり、
ｊは、０、１又は２である。

幾つかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ－１による式を有することができる。

幾つかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ－２による式を有することができる。

式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－１又はＩＩ－２）中のＬ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びｊの定義は、式Ｉ（そのサブ式を含む）に関連して本明細書に記載されるそれぞれの定義のいずれかを含む。例えば、幾つかの実施形態では、式ＩＩ中のＬ^１は空であってもよい。幾つかの実施形態では、式ＩＩ中のＬ^１は、ＣＨ_２などのＣ_１－４アルキレンであってもよい。幾つかの実施形態では、式ＩＩ中のＲ^１は、水素であってもよい。幾つかの実施形態では、式ＩＩ中のＲ^１は、シクロペンチルであってもよい。幾つかの実施形態では、式ＩＩ中のＲ^２は、水素であってもよい。幾つかの実施形態では、式ＩＩ中のＲ^２は、例えば、本明細書に記載されているように任意に置換することができる、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルなどのＣ_３－６シクロアルキルであってもよい。幾つかの実施形態では、式ＩＩ中のＲ^２は、例えば、本明細書に記載されているように任意に置換することができる、シクロペンテニルなどのＣ_４－７シクロアルケニルであってもよい。幾つかの実施形態では、式ＩＩ中のｊは１である。幾つかの実施形態では、式ＩＩ中のＲ^３はメチルである。式ＩＩ中のＬ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びｊの他の適切な基又は定義は、式Ｉ（そのサブ式を含む）に関連して本明細書で論じるものの任意の組み合わせを含む。

幾つかの実施形態では、式ＩＩ－２の化合物はまた、式Ｉを有するもののような酸付加塩又は四級塩などの薬学的に許容される塩を調製するために使用することができる。

式ＩＩの化合物は、本開示を考慮して当業者によって容易に調製することができ、ひいては本明細書で論じる式Ｉの塩の調製のために使用することができる。例示的な手順は、実施例セクションにも示されている。

例えば、式ＩＩの化合物は、以下に示すスキ－ムＡに従って調製することができる。従って、化合物Ａを、エステル形成条件下で化合物Ｂとカップリングさせて、化合物Ｃを得ることができ、次に、化合物Ｃは、脱保護し、任意にＧをＲ^２に変換することによって、式ＩＩの化合物に変換することができる。当業者には明らかなように、Ｒ^２基は合成の早い段階で導入することもできる。従って、幾つかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｇ基と同じであってもよい。Ｇ基がＲ^２と同じではない実施形態では、それは典型的には、パラジウム触媒クロスカップリング条件下などで、Ｒ^２供与体と反応できる脱離基（例えば、Ｏ－Ｔｓ、Ｏ－Ｍｓ、Ｏ－Ｔｆ）などを含有するハロゲン化物又はスルホネ－トなどの脱離基である。化合物Ａ及びＣ中のＰｇ^１は、典型的には、例えば、本明細書に記載される酸素保護基である。Ｐｇ^１に適した保護基は特に限定されない。スキ－ムＡに示される化合物中のＬ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びｊの定義は、式ＩＩ（そのサブ式を含む）に関連して本明細書に記載されるそれぞれの定義のいずれかを任意の組み合わせで含む。

当業者には明らかなように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防止するために、従来の保護基が必要な場合がある。様々な官能基に適した保護基、ならびに特定の官能基を保護及び脱保護するのに適した条件は、当技術分野で周知である。例えば、多数の保護基が、「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」，４^ｔｈｅｄ．Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ，２００７、及びそこで引用されている参考文献に記載されている。本明細書に記載の反応のための試薬は、一般に知られている化合物であるか、又は既知の手順若しくはその明らかな変更によって調製することができる。例えば、試薬の多くは、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ），Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ）などの商業サプライヤ－から入手できる。他のものは、ＦｉｅｓｅｒａｎｄＦｉｅｓｅｒ’ｓＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１－１５（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，１９９１），Ｒｏｄｄ’ｓＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＣａｒｂｏｎＣｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１－５ａｎｄＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ（ＥｌｓｅｖｉｅｒＳｃｉｅｎｃｅＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９），ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１－４０（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，１９９１），Ｍａｒｃｈ’ｓＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｗｉｌｅｙ，７^ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ）、及びＬａｒｏｃｋ’ｓＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，１９９９）などの標準的な参考文献テキストに記載されている手順又はその明らかな変更、及びこの出願の時点で利用可能な更新のいずれかによって調製することができる。

医薬組成物
特定の実施形態は、本開示の１つ以上の化合物／塩を含む医薬組成物を対象とする。

医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤を任意に含有することができる。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、本開示の化合物／塩（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－１－Ｅ１、Ｉ－１－Ｅ２、Ｉ－１－Ｅ３、Ｉ－１－Ｅ４、Ｉ－２、Ｉ－２－Ｅ１、Ｉ－２－Ｅ２、Ｉ－２－Ｅ３、Ｉ－２－Ｅ４、Ｉ－３、Ｉ－３－Ｅ１、Ｉ－３－Ｅ２、Ｉ－３－Ｅ３、Ｉ－３－Ｅ４、Ｉ－４、Ｉ－４－Ｅ１、Ｉ－４－Ｅ２、Ｉ－４－Ｅ３、Ｉ－４－Ｅ４、Ｉ－５、若しくはＩ－６）の化合物／塩、実施例１～１２のいずれか、又は本明細書の表１若しくは２に示される塩のいずれか、又はその薬学的に許容される塩）と、薬学的に許容される賦形剤とを含む。薬学的に許容される賦形剤は、当該分野において周知である。非限定的な適切な賦形剤は、例えば、封入材料、又は、抗酸化剤、結合剤、緩衝剤、担体、コ－ティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、香味剤、湿潤剤、潤滑剤、芳香剤、防腐剤、噴射剤、放出剤、滅菌剤、甘味料、可溶化剤、湿潤剤、及びそれらの混合物などの添加剤を含む。医薬組成物を調剤するのに使用される様々な賦形剤及びその調製のための既知の技術を開示しているＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔＥｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．，２００５；参照により本明細書に組み込まれる）も参照されたい。

医薬組成物は、本開示の化合物の任意の１つ以上を含むことができる。例えば、幾つかの実施形態では、医薬組成物は、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－１－Ｅ１、Ｉ－１－Ｅ２、Ｉ－１－Ｅ３、Ｉ－１－Ｅ４、Ｉ－２、Ｉ－２－Ｅ１、Ｉ－２－Ｅ２、Ｉ－２－Ｅ３、Ｉ－２－Ｅ４、Ｉ－３、Ｉ－３－Ｅ１、Ｉ－３－Ｅ２、Ｉ－３－Ｅ３、Ｉ－３－Ｅ４、Ｉ－４、Ｉ－４－Ｅ１、Ｉ－４－Ｅ２、Ｉ－４－Ｅ３、Ｉ－４－Ｅ４、Ｉ－５、若しくはＩ－６）の化合物／塩、実施例１～１２のいずれか、又は本明細書の表１若しくは２に示される塩のいずれか、又はその薬学的に許容される塩を、例えば、多汗症を治療するための治療有効量で含む。本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、医薬組成物は、実施例１～１２のいずれか、又は本明細書の表１若しくは２に示される塩のいずれか、又はその薬学的に許容される塩から選択される化合物／塩を含むことができる。

本明細書の医薬組成物は、経口で、経鼻で、経皮的に、肺に、吸入で、口腔に、舌下で、腹腔内に、皮下に、筋肉注射で、静脈注射で、直腸に、胸膜内に、くも膜下腔内に又は非経口で投与することを含むがこれらに限定されない、既知の送達経路のいずれかを介して送達するために製剤することができる。例えば、幾つかの実施形態では、本明細書の医薬組成物は、局所的送達のために調剤することができる。幾つかの実施形態では、本明細書の医薬組成物は、経口投与のために調剤することができる。幾つかの実施形態では、本明細書の医薬組成物は、非経口投与のために調剤することができる。幾つかの実施形態では、本明細書の医薬組成物は、エアロゾルスプレ－、乾燥粉末などの吸入用に製剤することができる。幾つかの実施形態では、本明細書の医薬組成物は、点眼薬として製剤することができる。

幾つかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与のために調剤することができる。経口製剤は、それぞれが所定量の活性化合物を含有するカプセル、丸薬、オブラ－ト、トロ－チなどの個別の単位で、粉末又は顆粒剤として、水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁液として、あるいは、水中油又は油中水型乳濁液として現すことができる。経口投与用の組成物を調製するための賦形剤は、当技術分野で知られている。非限定的な適切な賦形剤は、例えば、寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコ－ル、安息香酸ベンジル、１，３－ブチレングリコ－ル、カルボマ－、ひまし油、セルロ－ス、酢酸セルロ－ス、カカオバタ－、コ－ンスタ－チ、コ－ンオイル、綿実油、クロスポビドン、ジグリセリド、エタノ－ル、エチルセルロ－ス、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、ゼラチン、はい芽油、ぶどう糖、グリセリン、落花生油、ヒドロキシプロピルメチルセルロ－ス、イソプロパノ－ル、等張食塩水、乳糖、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、マンニト－ル、モノグリセリド、オリ－ブ油、ピ－ナッツ油、リン酸カリウム塩、馬鈴薯澱粉、ポビドン、プロピレングリコ－ル、リンゲル溶液、ベニバナ油、ゴマ油、カルボキシメチルセルロ－スナトリウム、リン酸ナトリウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビト－ルナトリウム（ｓｏｄｉｕｍｓｏｒｂｉｔｏｌ）、大豆油、ステアリン酸、フマル酸ステアリル、スクロ－ス、界面活性剤、タルク、トラガント、テトラヒドロフルフリルアルコ－ル、トリグリセリド、水、及びそれらの混合物を含む。

幾つかの実施形態では、医薬組成物は、非経口投与（静脈内注射又は点滴、皮下注射又は筋肉内注射など）のために製剤される。非経口製剤は、例えば、水溶液、懸濁液、又は乳濁液であってもよい。非経口製剤を調製するための賦形剤は当技術分野で知られている。非限定的な適切な賦形剤は、例えば、１，３－ブタンジオ－ル、ひまし油、トウモロコシ油、綿実油、デキストロース、はい芽油、落花生油、リポソ－ム、オレイン酸、オリ－ブ油、ピ－ナツオイル、リンゲル液、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、Ｕ．Ｓ．Ｐ．又は等張食塩水、水及びそれらの混合物を含む。

幾つかの実施形態では、医薬組成物は、局所投与のために調剤することができる。本開示の１つ以上の塩を含む局所用製剤は、１つ以上の塩を、様々な担体材料又は薬学的に許容される賦形剤と混合して調製することができる。局所用製剤の調製に適切な賦形剤は、当技術分野で知られている。適切な賦形剤の幾つかの例は、アルコ－ル、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡ及びＥオイル、鉱油、ＰＰＧ２、プロピオン酸ミリスチルラクト－ス、デキストロース、スクロ－ス、ソルビト－ル、マンニト－ル、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロ－ス、ポリビニルピロリドン、セルロ－ス、滅菌水、シロップ、及びメチルセルロ－スを含む。局所用製剤は、さらに任意に、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油などの潤滑剤と、湿潤剤と、乳化剤及び懸濁化剤と、安息香酸メチルやヒドロキシ安息香酸プロピル（ｐｒｏｐｙｌｈｙｄｒｏｘｙ－ｂｅｎｚｏａｔｅ）などの保存剤と、甘味剤と、着色剤と、香料と、着香剤と、を含むことができる。賦形剤が希釈剤として機能する場合、賦形剤は、塩のビヒクル、担体、又は媒体として機能する固体、半固体、又は液体であってもよい。幾つかの実施形態では、本明細書の局所用製剤は、粉末、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、アルコ－ル溶液、軟膏、局所クレンザ－、クレンジングクリ－ム、スキンジェル、スキンロ－ション、ム－ス、ロ－ルオン、エアゾ－ル又はクリ－ム若しくはゲル製剤の非エアゾ－ルスプレ－、及びソフトゼラチンカプセルの形態であってもよい。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、局所用溶液、クリ－ム、軟膏、ム－ス、ゲル、ロ－ション、又は粉末の形態で製剤することができる。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、水、プロピレングリコ－ル、クエン酸、クエン酸ナトリウム、トロメタミン、アルコ－ル（例えば、エタノ－ル）、防腐剤などの賦形剤を含むことができる。例えば、本開示の１つ以上の塩を含む例示的な局所用製剤は、水、プロピレングリコ－ル、クエン酸、クエン酸ナトリウム、トロメタミン、アルコ－ル（例えば、エタノ－ル）、防腐剤、ポリマ－及び他の賦形剤のうちの１つ以上を含むものなどの、水性ビヒクル、アルコ－ル性ビヒクル、水性アルコ－ル性ビヒクルなどを有するものなどの局所用溶液の形態であってもよい。幾つかの実施形態では、局部溶液は、例えば、線状低密度ポリエチレン（ＬＬＤＰＥ）の内張りを備えた耐漏れ性のポ－チに収納可能なワイプとして製剤することができる。１つ以上の本開示の塩を含む例示的な局所用製剤は、米国特許番号６，４３３，００３、８，６１８，１６０、９，７４４，１０５、１０，０５２，２６７、８，８５９，６１０、９，２５９，４１４、１０，００４，７１７、１０，５４３，１９２、及び１０，５４８，８７５に記載されている方法と同様に調製することができる。

本開示の化合物／塩は、単独で、互いに組み合わせて、あるいは、１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて使用することができる。１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて使用する場合、本開示の化合物又は本明細書の医薬組成物は、そのような追加の治療剤と同時に、又は任意の順序で逐次的に対象に投与することができる。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、１つ以上の本開示の化合物及び１つ以上の追加の治療剤を単一の組成物に含むことができる。幾つかの実施形態では、１つ以上の本開示の化合物を含む医薬組成物は、１つ以上の追加の治療剤を含む別個の医薬組成物も含むキットに含めることができる。

医薬組成物は、化合物の意図する用途及び有効性及び選択性などの様々な要因に応じて、様々な量の本開示の化合物を含むことができる。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、多汗症を治療するための治療有効量の本開示の化合物／塩を含む。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の（例えば、多汗症のための）本開示の化合物／塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む。本明細書で使用される場合、本開示の化合物／塩の治療有効量は、多汗症などの本明細書に記載の障害、状態又は疾患を治療するのに有効な量であり、治療を受ける人、治療される障害、状態又は疾患及びその重症度、化合物を含有する組成物、投与時間、投与経路、治療期間、化合物の有効性、そのクリアランス率、及び別の薬物が同時投与されているか否かに依存し得る。

治療／使用の方法
本開示の化合物／塩は、様々な効用を有する。例えば、本開示の化合物は、Ｍ_３受容体などのｍＡＣｈＲ受容体に関連する障害、状態又は疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用することができる。それに応じて、本開示の幾つかの実施形態はまた、それを必要とする対象におけるＭ_３受容体などのｍＡＣｈＲｓの拮抗に応答し得る障害、状態又は疾患を治療又は予防するために、例えば、それを必要とする対象における多汗症を治療するために、１つ以上の本開示の化合物又は本明細書の医薬組成物を使用する方法を対象とする。

幾つかの実施形態では、本開示は、それを必要とする対象におけるＭ_３の拮抗に応答し得る障害、状態又は疾患を治療又は予防する方法を提供する。幾つかの実施形態では、この方法は、有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－１－Ｅ１、Ｉ－１－Ｅ２、Ｉ－１－Ｅ３、Ｉ－１－Ｅ４、Ｉ－２、Ｉ－２－Ｅ１、Ｉ－２－Ｅ２、Ｉ－２－Ｅ３、Ｉ－２－Ｅ４、Ｉ－３、Ｉ－３－Ｅ１、Ｉ－３－Ｅ２、Ｉ－３－Ｅ３、Ｉ－３－Ｅ４、Ｉ－４、Ｉ－４－Ｅ１、Ｉ－４－Ｅ２、Ｉ－４－Ｅ３、Ｉ－４－Ｅ４、Ｉ－５、若しくはＩ－６）の化合物／塩、実施例１～１２のいずれか、又は本明細書の表１若しくは２に示される塩のいずれか、又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む。Ｍ_３の拮抗に応答し得る障害、状態又は疾患は、多汗症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、瞳孔拡張、腹痛など、本明細書に記載されるもののいずれか、及び当技術分野で知られているもののいずれかを含むことができる。

幾つかの実施形態では、本開示は、対象又は生体サンプルにおけるＭ_３受容体などのｍＡＣｈＲｓの活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態では、この方法は、Ｍ_３受容体などのｍＡｃｈＲｓを、有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－１－Ｅ１、Ｉ－１－Ｅ２、Ｉ－１－Ｅ３、Ｉ－１－Ｅ４、Ｉ－２、Ｉ－２－Ｅ１、Ｉ－２－Ｅ２、Ｉ－２－Ｅ３、Ｉ－２－Ｅ４、Ｉ－３、Ｉ－３－Ｅ１、Ｉ－３－Ｅ２、Ｉ－３－Ｅ３、Ｉ－３－Ｅ４、Ｉ－４、Ｉ－４－Ｅ１、Ｉ－４－Ｅ２、Ｉ－４－Ｅ３、Ｉ－４－Ｅ４、Ｉ－５、若しくはＩ－６）の化合物／塩、実施例１～１２のいずれか、又は本明細書の表１若しくは２に示される塩のいずれか、又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の医薬組成物と接触させることを含む。

多汗症は、過度の発汗、つまり体温の調節に必要な量を超える発汗を特徴とする障害で、人口の最大１％に発生し、この状態の影響を受ける主なグル－プは女性である。多汗症と関連する過度の発汗は、手（手掌多汗症）、脇の下（腋窩多汗症）、又は足（足底多汗症）に発生することがある。多汗症は、米国だけでも８８０万人に影響を与え、そのうち５０．８％が腋窩多汗症、２５～３４％が手掌多汗症又は足底多汗症であると推定されている。原発性多汗症、即ち特発性多汗症の根本原因は完全には理解されていないが、一般に発汗は交感神経系の制御下にあることが知られているため、交感神経系の過剰な活動が関与していると広く考えられている。続発性多汗症は、甲状腺又は下垂体の障害、真性糖尿病、腫瘍、痛風、更年期、又は特定の薬物によるものとして、原発性多汗症と区別することができる。

ユ－カトロピン誘導体、オキシブチニン、プロパンテリン、ベンズトロピン、及び様々なグリコピロレ－ト製剤などの様々な抗コリン剤が多汗症の治療に有用であると記載されている。例えば、Ｕ．Ｓ．ＰａｔｅｎｔＮｏｓ．４，７２０，４９４、６，４３３，００３、８，６１８，１６０、９，７４４，１０５、１０，０５２，２６７、８，８５９，６１０、９，２５９，４１４、１０，００４，７１７、１０，５４３，１９２、及び１０，５４８，８７５、並びに２０１８年６月に改訂されたＱｂｒｅｘｚａの処方情報も参照されたい。例えば、実施例セクションを参照すると、本開示の化合物又は塩は、これらの薬剤と比較して、同様又はより良好な抗コリン作用を有することができ、多汗症の治療にも有用である。

幾つかの実施形態では、本開示は、それを必要とする対象における多汗症を治療する方法を提供する。幾つかの実施形態では、方法は、治療有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－１－Ｅ１、Ｉ－１－Ｅ２、Ｉ－１－Ｅ３、Ｉ－１－Ｅ４、Ｉ－２、Ｉ－２－Ｅ１、Ｉ－２－Ｅ２、Ｉ－２－Ｅ３、Ｉ－２－Ｅ４、Ｉ－３、Ｉ－３－Ｅ１、Ｉ－３－Ｅ２、Ｉ－３－Ｅ３、Ｉ－３－Ｅ４、Ｉ－４、Ｉ－４－Ｅ１、Ｉ－４－Ｅ２、Ｉ－４－Ｅ３、Ｉ－４－Ｅ４、Ｉ－５、若しくはＩ－６）の化合物／塩、実施例１～１２のいずれか、又は本明細書の表１若しくは２に示される塩のいずれか、又はその薬学的に許容される塩）、又は治療有効量の本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む。多汗症の治療について、投与は、典型的には、局所経路によって行われる。幾つかの実施形態では、多汗症は、原発性多汗症である。幾つかの実施形態では、多汗症は、続発性多汗症である。幾つかの実施形態では、多汗症は、原発性腋窩多汗症である。幾つかの実施形態では、多汗症は、原発性手掌多汗症である。幾つかの実施形態では、多汗症は、原発性足底多汗症である。典型的には、対象は成人対象又は９歳以上の小児患者である。

本明細書の治療方法は、多汗症に限定されない。例えば、幾つかの実施形態では、本開示はまた、それを必要とする対象における過剰な胃酸の産生を伴う消化性潰瘍を治療する方法を提供する幾つかの実施形態では、この方法は、有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－１－Ｅ１、Ｉ－１－Ｅ２、Ｉ－１－Ｅ３、Ｉ－１－Ｅ４、Ｉ－２、Ｉ－２－Ｅ１、Ｉ－２－Ｅ２、Ｉ－２－Ｅ３、Ｉ－２－Ｅ４、Ｉ－３、Ｉ－３－Ｅ１、Ｉ－３－Ｅ２、Ｉ－３－Ｅ３、Ｉ－３－Ｅ４、Ｉ－４、Ｉ－４－Ｅ１、Ｉ－４－Ｅ２、Ｉ－４－Ｅ３、Ｉ－４－Ｅ４、Ｉ－５、若しくはＩ－６）の化合物／塩、実施例１～１２のいずれか、又は本明細書の表１若しくは２に示される塩のいずれか、又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む。

幾つかの実施形態では、本開示はまた、それを必要とする対象、例えば、３～１６歳の子供におけるよだれを減少させる方法を提供する。幾つかの実施形態では、この方法は、有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－１－Ｅ１、Ｉ－１－Ｅ２、Ｉ－１－Ｅ３、Ｉ－１－Ｅ４、Ｉ－２、Ｉ－２－Ｅ１、Ｉ－２－Ｅ２、Ｉ－２－Ｅ３、Ｉ－２－Ｅ４、Ｉ－３、Ｉ－３－Ｅ１、Ｉ－３－Ｅ２、Ｉ－３－Ｅ３、Ｉ－３－Ｅ４、Ｉ－４、Ｉ－４－Ｅ１、Ｉ－４－Ｅ２、Ｉ－４－Ｅ３、Ｉ－４－Ｅ４、Ｉ－５、若しくはＩ－６）の化合物／塩、実施例１～１２のいずれか、又は本明細書の表１若しくは２に示される塩のいずれか、又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む。

幾つかの実施形態では、本開示はまた、それを必要とする対象における胃又は気道の分泌物を減少させる方法を提供する。幾つかの実施形態では、この方法は、有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－１－Ｅ１、Ｉ－１－Ｅ２、Ｉ－１－Ｅ３、Ｉ－１－Ｅ４、Ｉ－２、Ｉ－２－Ｅ１、Ｉ－２－Ｅ２、Ｉ－２－Ｅ３、Ｉ－２－Ｅ４、Ｉ－３、Ｉ－３－Ｅ１、Ｉ－３－Ｅ２、Ｉ－３－Ｅ３、Ｉ－３－Ｅ４、Ｉ－４、Ｉ－４－Ｅ１、Ｉ－４－Ｅ２、Ｉ－４－Ｅ３、Ｉ－４－Ｅ４、Ｉ－５、若しくはＩ－６）の化合物／塩、実施例１～１２のいずれか、又は本明細書の表１若しくは２に示される塩のいずれか、又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む。

幾つかの実施形態では、本開示はまた、それを必要とする対象、例えば、全身麻酔下の患者における心臓及び神経系を保護する方法を提供する。幾つかの実施形態では、この方法は、有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－１－Ｅ１、Ｉ－１－Ｅ２、Ｉ－１－Ｅ３、Ｉ－１－Ｅ４、Ｉ－２、Ｉ－２－Ｅ１、Ｉ－２－Ｅ２、Ｉ－２－Ｅ３、Ｉ－２－Ｅ４、Ｉ－３、Ｉ－３－Ｅ１、Ｉ－３－Ｅ２、Ｉ－３－Ｅ３、Ｉ－３－Ｅ４、Ｉ－４、Ｉ－４－Ｅ１、Ｉ－４－Ｅ２、Ｉ－４－Ｅ３、Ｉ－４－Ｅ４、Ｉ－５、若しくはＩ－６）の化合物／塩、実施例１～１２のいずれか、又は本明細書の表１若しくは２に示される塩のいずれか、又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む。

幾つかの実施形態では、本開示はまた、それを必要とする対象における慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療する方法を提供する。幾つかの実施形態では、この方法は、治療有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－１－Ｅ１、Ｉ－１－Ｅ２、Ｉ－１－Ｅ３、Ｉ－１－Ｅ４、Ｉ－２、Ｉ－２－Ｅ１、Ｉ－２－Ｅ２、Ｉ－２－Ｅ３、Ｉ－２－Ｅ４、Ｉ－３、Ｉ－３－Ｅ１、Ｉ－３－Ｅ２、Ｉ－３－Ｅ３、Ｉ－３－Ｅ４、Ｉ－４、Ｉ－４－Ｅ１、Ｉ－４－Ｅ２、Ｉ－４－Ｅ３、Ｉ－４－Ｅ４、Ｉ－５、若しくはＩ－６）の化合物／塩、実施例１～１２のいずれか、又は本明細書の表１若しくは２に示される塩のいずれか、又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む。幾つかの実施形態では、本明細書のＣＯＰＤを治療する方法は、対象にＣＯＰＤの治療に有効な１つ以上の追加の治療薬を投与することを含むことができる。前記追加の治療薬は、気管支拡張薬、β－アドレナリン受容体刺激薬、及び、吸入ステロイド、経口ステロイド、ホスホジエステラ－ゼ－４阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＮＬＲＰ３阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＩＲＡＫ１及び／又はＩＲＡＫ４阻害剤、テオフィリン、抗生物質などを含むがこれらに限定されない抗炎症薬などの、本分野で知られているものを含む。

幾つかの実施形態では、本開示はまた、それを必要とする対象に瞳孔拡張を誘導する方法を提供する。幾つかの実施形態では、この方法は、有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－１－Ｅ１、Ｉ－１－Ｅ２、Ｉ－１－Ｅ３、Ｉ－１－Ｅ４、Ｉ－２、Ｉ－２－Ｅ１、Ｉ－２－Ｅ２、Ｉ－２－Ｅ３、Ｉ－２－Ｅ４、Ｉ－３、Ｉ－３－Ｅ１、Ｉ－３－Ｅ２、Ｉ－３－Ｅ３、Ｉ－３－Ｅ４、Ｉ－４、Ｉ－４－Ｅ１、Ｉ－４－Ｅ２、Ｉ－４－Ｅ３、Ｉ－４－Ｅ４、Ｉ－５、若しくはＩ－６）の化合物／塩、実施例１～１２のいずれか、又は本明細書の表１若しくは２に示される塩のいずれか、又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む。典型的には、瞳孔拡張を誘導する方法は、点眼薬として製剤化された本開示の化合物を投与することを含む。

幾つかの実施形態では、本開示はまた、それを必要とする対象における腹痛を治療する方法を提供する。幾つかの実施形態では、この方法は、有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－１－Ｅ１、Ｉ－１－Ｅ２、Ｉ－１－Ｅ３、Ｉ－１－Ｅ４、Ｉ－２、Ｉ－２－Ｅ１、Ｉ－２－Ｅ２、Ｉ－２－Ｅ３、Ｉ－２－Ｅ４、Ｉ－３、Ｉ－３－Ｅ１、Ｉ－３－Ｅ２、Ｉ－３－Ｅ３、Ｉ－３－Ｅ４、Ｉ－４、Ｉ－４－Ｅ１、Ｉ－４－Ｅ２、Ｉ－４－Ｅ３、Ｉ－４－Ｅ４、Ｉ－５、若しくはＩ－６）の化合物／塩、実施例１～１２のいずれか、又は本明細書の表１若しくは２に示される塩のいずれか、又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む。典型的には、腹痛を治療する方法は、本開示の化合物を経口投与することを含む。

本明細書の方法における投与は、いかなる特定の投与経路にも限定されない。例えば、幾つかの実施形態では、投与は、経口で、経鼻で、局所的に、経皮的に、肺に、吸入で、頬に、舌下で、腹腔内に、皮下に、筋肉注射で、静脈注射で、直腸に、胸膜内に、くも膜下腔内に、及び非経口で行うことができる。幾つかの実施形態では、投与は局所的に行われる。幾つかの実施形態では、投与は経口で行われる。幾つかの実施形態では、投与は非経口で行われる。

本明細書で論じるように、本開示の化合物は、単剤療法として、又は併用療法において使用することができる。本明細書に記載の方法による幾つかの実施形態では、本開示の化合物は、唯一の活性成分として投与することができる。幾つかの実施形態では、１つ以上の本開示の化合物は、追加の療法、例えば、多汗症の治療に有効な追加の療法と組み合わせて使用することができる。本明細書に記載の方法に係る幾つかの実施形態では、本開示の１つ以上の化合物はまた、追加の治療薬、例えば、多汗症の治療に有効な薬剤と、同時に又は任意の順序で逐次的に、それを必要とする対象に同時投与することができる。

本明細書に記載の方法のための用量を含む投薬レジメンは、変更し、調整することができ、これは、治療を受ける人、治療される障害、状態又は疾患及びその重症度、化合物を含有する組成物、投与時間、投与経路、治療期間、化合物の有効性、そのクリアランス率、及び別の薬物が同時投与されているか否かに依存し得る。

定義
すべての部分及びそれらの組み合わせについて適切な原子価が維持されることが理解されることを意味する。

本明細書における可変部分の特定の実施形態は、同じ識別子を有する別の特定の実施形態と同じであっても異なっていてもよいことも理解されることを意味する。

式Ｉ及びＩＩ、又はそれらのサブ式の化合物における適切な基は、適用可能な場合、独立して選択される。本開示の記載された実施形態は組み合わせることができる。このような組み合わせは意図され、本開示の範囲内にある。例えば、式ＩのＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｌ^１、Ｘ^－、及びｊのうちの任意の１つ以上の定義は、適用可能な場合、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｌ^１、Ｘ^－、及びｊのうちの他の任意の１つ以上の定義と組み合わせることができ、組み合わせから得られる化合物は、本開示の範囲内にあることが意図される。他の式の他の変数の組み合わせも同様に理解されたい。

なく、表示された部分が分子の残りの部分に結合されている点を示す。当業者には理解されるよう
ことに留意されたい。

特定の官能基及び化学用語の定義は、以下に、より詳細に記載される。化学元素は、元素の周期表、ＣＡＳバ－ジョン、ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＰｈｙｓｉｃｓ，７５^ｔｈＥｄ．，表紙裏に従って識別され、特定の官能基は一般にそこに記載されているように定義される。さらに、有機化学の一般原理、ならびに特定の官能基および反応性は、ＴｈｏｍａｓＳｏｒｒｅｌｌ，ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｃｉｅｎｃｅＢｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；ＳｍｉｔｈａｎｄＭａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，５^ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９８９；及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，ＳｏｍｅＭｏｄｅｒｎＭｅｔｈｏｄｓｏｆＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，３^ｒｄＥｄｉｔｉｏｎ，ＣａｍｂｒｉｄｇｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。本開示は、本明細書に記載の置換基の例示的なリストによって決して限定されることを意図するものではない。

本明細書に記載の化合物は、１つ以上の不斉中心を含むことができ、従って、様々な異性体形態、例えば、エナンチオマ－及び／又はジアステレオマ－で存在することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々のエナンチオマ－、ジアステレオマ－若しくは幾何異性体の形態であってもよく、又はラセミ混合物及び１つ以上の立体異性体に富んだ混合物を含む立体異性体の混合物の形態であってもよい。異性体は、キラル高速液体クロマトグラフィ－（ＨＰＬＣ）及びキラル塩の形成及び結晶化を含む、当業者に知られている方法によって混合物から単離することができる。又は、好ましい異性体は、不斉合成によって調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓｅｔａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，ＲａｃｅｍａｔｅｓａｎｄＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎｅｔａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，ＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＣａｒｂｏｎＣｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；及びＷｉｌｅｎ，ＴａｂｌｅｓｏｆＲｅｓｏｌｖｉｎｇＡｇｅｎｔｓａｎｄＯｐｔｉｃａｌＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆＮｏｔｒｅＤａｍｅＰｒｅｓｓ，ＮｏｔｒｅＤａｍｅ，ＩＮ１９７２）を参照されたい。本開示はさらに、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、あるいはラセミ混合物を含む様々な異性体の混合物として、本明細書に記載の化合物を包含する。立体化学が具体的に描かれている場合、文脈から矛盾しない限り、その特定のキラル中心又は軸キラリティ－に関して、化合物は、重量で、ＨＰＬＣ面積で、又はその両方で、２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満など、又は検出不可能な量の他の立体異性体とともに、描かれたままの立体異性体として主に存在することができる。立体異性体の存在及び／又は量は、キラルＨＰＬＣの使用によるものを含め、本開示を考慮して当業者によって決定することができる。

値の範囲が記載されている場合、範囲内の各値及びサブ範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ_１－６」は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_１－６、Ｃ_１－５、Ｃ_１－４、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－６、Ｃ_２－５、Ｃ_２－４、Ｃ_２－３、Ｃ_３－６、Ｃ_３－５、Ｃ_３－４、Ｃ_４－６、Ｃ_４－５、及びＣ_５－６を含むことを意図している。

本明細書で使用される場合、「本開示の化合物」という用語、又は適用可能な場合、「本開示の塩」は、式Ｉ（例えば、Ｉ－１、Ｉ－１－Ｅ１、Ｉ－１－Ｅ２、Ｉ－１－Ｅ３、Ｉ－１－Ｅ４、Ｉ－２、Ｉ－２－Ｅ１、Ｉ－２－Ｅ２、Ｉ－２－Ｅ３、Ｉ－２－Ｅ４、Ｉ－３、Ｉ－３－Ｅ１、Ｉ－３－Ｅ２、Ｉ－３－Ｅ３、Ｉ－３－Ｅ４、Ｉ－４、Ｉ－４－Ｅ１、Ｉ－４－Ｅ２、Ｉ－４－Ｅ３、Ｉ－４－Ｅ４、Ｉ－５、若しくはＩ－６）、式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－１若しくはＩＩ－２）に従って本明細書に記載の化合物／塩のいずれか、実施例１～１２のいずれか、又は本明細書の表１又は２に示される塩のいずれか、その同位体的に標識された化合物（１つ以上の水素原子が、その天然存在比を超える存在比で重水素原子により置換されている重水素化類似体など）、可能な位置異性体、その可能な立体異性体（ジアステレオ異性体、エナンチオマ－、及びラセミ混合物を含む）、その互変異性体、その配座異性体、及び／又はその可能な薬学的に許容される塩（例えば、ＨＣｌ塩などの酸付加塩又はＮａ塩などの塩基付加塩）を指す。本開示の化合物の水和物及び溶媒和物は、本開示の組成物とみなされ、ここで化合物は、水又は溶媒とそれぞれ結合している。

本開示の化合物は、自然界で最も豊富に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する１つ以上の原子を含有する同位体標識又は同位体濃縮形態で存在することができる。同位体は、放射性又は非放射性同位体であってもよい。水素、炭素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素などの原子の同位体は、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、及び^１２５Ｉを含むが、それらに限定されない。これら及び／又は他の原子の他の同位体を含有する化合物は、本発明の範囲にある。

本明細書で使用される場合、化合物又は塩の「投与」、化合物又は塩又はその他の変形「を投与している」という語句は、治療を必要とする個体に化合物又は塩あるいは化合物又は塩のプロドラッグを提供することを意味する。

本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、それ自体で又は別の基の一部として使用される場合、直鎖又は分岐鎖脂肪族飽和炭化水素を指す。幾つかの実施形態では、アルキルは、１～１２個の炭素原子（即ち、Ｃ_１－１２アルキル）又は指定された数の炭素原子を含むことができる。一実施形態では、アルキル基は、直鎖Ｃ_１－１０アルキル基である。別の実施形態では、アルキル基は、分岐鎖Ｃ_３－１０アルキル基である。別の実施形態では、アルキル基は、直鎖Ｃ_１－６アルキル基である。別の実施形態では、アルキル基は、分岐鎖Ｃ_３－６アルキル基である。別の実施形態では、アルキル基は、直鎖Ｃ_１－４アルキル基である。例えば、Ｃ_１－４アルキル基は、メチル、エチル、プロピル（ｎ－プロピル）、イソプロピル、ブチル（ｎ－ブチル）、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及びイソ－ブチルを含む。本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、それ自体で又は別の基の一部として使用される場合、アルキル基から誘導される二価のラジカルを指す。例えば、非限定的な直鎖アルキレン基は、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－などを含む。

本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、それ自体で又は別の基の一部として使用される場合、１つ以上、例えば、１つ、２つ又は３つの炭素－炭素二重結合を含有する直鎖又は分岐鎖脂肪族の炭化水素を指す。一実施形態では、アルケニル基は、Ｃ_２－６アルケニル基である。別の実施形態では、アルケニル基は、Ｃ_２－４アルケニル基である。非限定的な例示的なアルケニル基は、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ｓｅｃ－ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルを含む。

本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、それ自体で又は別の基の一部として使用される場合、１つ以上、例えば、１つ～３つの炭素－炭素三重結合を含有する直鎖又は分岐鎖脂肪族の炭化水素を指す。一実施形態では、アルキニルは、１つの炭素－炭素三重結合を有する。一実施形態では、アルキニル基は、Ｃ_２－６アルキニル基である。別の実施形態では、アルキニル基は、Ｃ_２－４アルキニル基である。非限定的な例示的なアルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、２－ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニル基を含む。

本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、それ自体で又は別の基の一部として使用される場合、式ＯＲ^ａ１のラジカルを指し、Ｒ^ａ１はアルキルである。

本明細書で使用される場合、「シクロアルコキシ」という用語は、それ自体で又は別の基の一部として使用される場合、式ＯＲ^ａ１のラジカルを指し、Ｒ^ａ１はシクロアルキルである。

本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、それ自体で又は別の基の一部として使用される場合、１つ以上のフッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素原子で置換されたアルキルを指す。好ましい実施形態では、ハロアルキルは、１、２、又は３個のフッ素原子で置換されたアルキル基である。一実施形態では、ハロアルキル基は、Ｃ_１－１０ハロアルキル基である。一実施形態では、ハロアルキル基は、Ｃ_１－６ハロアルキル基である。一実施形態では、ハロアルキル基は、Ｃ_１－４ハロアルキル基である。

本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体で又は別の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、安定な直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味し、例えば、鎖中に２～１０個の炭素など、２～１４個の炭素を有し、炭素のうちの１つ以上は、Ｓ、Ｏ、Ｐ及びＮから選択されるヘテロ原子で置換されており、窒素、ホスフィン、及び硫黄原子は、任意に酸化することができ、窒素ヘテロ原子は、任意に四級化することができる。ヘテロ原子Ｓ、Ｏ、Ｐ及びＮは、ヘテロアルキル基の内部の任意の位置、又はアルキル基が分子の残りの部分に結合された位置に置くことができる。ヘテロアルキルが置換されと言われる場合、置換基は、ヘテロアルキル炭素原子及び／又はヘテロ原子に結合した１つ以上の水素を置き換えることができる。幾つかの実施形態では、ヘテロアルキルは、１～４個の炭素原子を有する本明細書で定義されるヘテロアルキルを指すＣ_１－４ヘテロアルキルである。Ｃ_１－４ヘテロアルキルの例は、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）－ＣＨ_３などのＣ_４ヘテロアルキル、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＨ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｓ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ_３、ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ（Ｏ）_２－ＣＨ_３などのＣ_３ヘテロアルキル、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＯＨ、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＨ_２、－ＣＨ_２－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３などのＣ_２ヘテロアルキル、及び－ＣＨ_２－ＯＨ、－ＣＨ_２－ＮＨ_２、－Ｏ－ＣＨ_３などのＣ_１ヘテロアルキルを含むが、これらに限定されない。同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体で又は別の置換基の一部として、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２－及び－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＨ－ＣＨ_２－によって例示されるがこれらに限定されない、ヘテロアルキルから誘導される二価のラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子は、鎖末端（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）のいずれか又は両方を占有することもできる。なおさらに、アルキレン及びヘテロアルキレン連結器（ｌｉｎｋｉｎｇｇｒｏｕｐ）については、連結器の式が書かれている方向によって、連結器の配向が暗示されることはない。「ヘテロアルキル」が列挙され、その後に－ＮＲ’Ｒ^’’などの特定のヘテロアルキル基が列挙される場合、ヘテロアルキル及び－ＮＲ’Ｒ’’という用語は重複又は相互排他的ではないことが理解されよう。むしろ、明確にするために特定のヘテロアルキル基が列挙されている。よって、「ヘテロアルキル」という用語は、－ＮＲ’Ｒ^’’又はなどの特定のヘテロアルキル基を除外すると解釈されるべきではない。

「カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」又は「炭素環式」は、それ自体で又は別の基の一部として使用される場合、非芳香族環系に少なくとも３個の炭素原子、例えば、３～１０個の環炭素原子（「Ｃ_３－１０カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」）、及び０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルを指す。カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）基は、単環式（「単環式カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」）であるか、又は二環系（「二環式カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」）などの縮合、架橋又はスピロ環系を含有することができ、飽和であってもよく、又は部分不飽和であってもよい。非限定的な例示的なカルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチル、シクロペンテニル、及びシクロヘキセニルを含む。本明細書で使用される場合、「カルボシクリレン（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌｅｎｅ）」という用語は、それ自体で又は別の基の一部として使用される場合、本明細書で定義されるカルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）基から誘導される二価のラジカルを指す。

幾つかの実施形態では、「カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」は完全に飽和しており、シクロアルキルとも呼ばれる。幾つかの実施形態では、シクロアルキルは、３～１０個の環炭素原子を有することができる（「Ｃ_３－１０シクロアルキル」）。好ましい実施形態では、シクロアルキルは、単環式の環である。本明細書で使用される場合、「シクロアルキレン」という用語は、それ自体で又は別の基の一部として使用される場合、シクロアルキレン基、例えば、
などから誘導される二価のラジカルを指す。

「ヘテロシクリル」又は「複素環式」は、それ自体で又は別の基の一部として使用される場合、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子などの少なくとも１つの環ヘテロ原子を有する３員環～１４員環の非芳香族環系などの３員環以上のラジカルを指し、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から独立して選択される。１つ以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基では、結合点は、原子価が許す限り、炭素又は窒素原子であってもよい。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）、又は二環系（「二環式ヘテロシクリル」）などの縮合、架橋、又はスピロ環系のいずれであってもよく、飽和又は部分不飽和であってもよい。ヘテロシクリル二環式の環系は、一方又は両方の環に１個以上のヘテロ原子を含むことができ、結合点は、どちらの環上にあってもよい。本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリレン（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌｅｎｅ）」という用語は、それ自体で又は別の基の一部として使用される場合、本明細書で定義されるヘテロシクリル基から誘導される二価のラジカルを指す。ヘテロシクリル又はヘテロシリレン（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌｅｎｅ）は、炭素又は窒素原子を介して分子の残りの部分に任意にリンクすることができる。

１個のヘテロ原子を含有する例示的な３員環ヘテロシクリル基は、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル（ｔｈｉｉｒａｎｙｌ）を非限定的に含む。１個のヘテロ原子を含有する例示的な４員環ヘテロシクリル基は、アゼチジニル、オキセタニル及びチエタニルを非限定的に含む。１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員環ヘテロシクリル基は、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、及びピロリル－２，５－ジオンを非限定的に含む。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員環ヘテロシクリル基は、ジオキソラニル、オキサスルフラニル（ｏｘａｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、ジスルフラニル（ｄｉｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、及びオキサゾリジン－２－オンを非限定的に含む。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員環ヘテロシクリル基は、トリアゾリニル（ｔｒｉａｚｏｌｉｎｙｌ）、オキサジアゾリニル（ｏｘａｄｉａｚｏｌｉｎｙｌ）、及びチアジアゾリニル（ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｉｎｙｌ）を非限定的に含む。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員環ヘテロシクリル基は、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニル（ｔｈｉａｎｙｌ）を非限定的に含む。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員環ヘテロシクリル基は、ピペラジニル、モルフォリニル、ジチアニル（ｄｉｔｈｉａｎｙｌ）、及びジオキサニルを非限定的に含む。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員環ヘテロシクリル基は、トリアジナニル（ｔｒｉａｚｉｎａｎｙｌ）を非限定的に含む。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員環ヘテロシクリル基は、アゼパニル（ａｚｅｐａｎｙｌ）、オキセパニル（ｏｘｅｐａｎｙｌ）及びチエパニル（ｔｈｉｅｐａｎｙｌ）を非限定的に含む。１個のヘテロ原子を含有する例示的な８員環ヘテロシクリル基は、アゾカニル（ａｚｏｃａｎｙｌ）、オキセカニル（ｏｘｅｃａｎｙｌ）及びチオカニル（ｔｈｉｏｃａｎｙｌ）を非限定的に含む。Ｃ_６アリ－ル環（本明細書では５，６－二環式複素環とも呼ばれる）と縮合した例示的な５員環ヘテロシクリル基は、インドリル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｉｎｏｎｙｌ）などを非限定的に含む。アリ－ル環（本明細書では６，６－二環式複素環とも呼ばれる）と縮合した例示的な６員環ヘテロシクリル基は、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどを非限定的に含む。

「アリ－ル」は、それ自体で又は別の基の一部として使用される場合、芳香族環系中で提供される６～１４個の環炭素原子及び０個のヘテロ原子有する単環式又は多環式（例えば、二環式又は三環式）の４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状配列中で共有される６個、１０個、又は１４個のπ電子を有する）のラジカルを指す（「Ｃ_６－１４アリ－ル」）。幾つかの実施形態では、アリ－ル基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_６アリ－ル」、例えば、フェニル）。幾つかの実施形態では、アリ－ル基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ_１０アリ－ル」、例えば、１－ナフチル及び２－ナフチルなどのナフチル）。幾つかの実施形態では、アリ－ル基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ_１４アリ－ル」、例えば、アントラシル（ａｎｔｈｒａｃｙｌ））。本明細書で使用される場合、「アリ－レン」という用語は、それ自体で又は別の基の一部として使用される場合、本明細書で定義されるアリ－ル基から誘導される二価のラジカルを指す。

「アラルキル」は、それ自体で又は別の基の一部として使用される場合、１つ以上のアリ－ル基で置換された、好ましくは、１つのアリ－ル基で置換されたアルキルを指す。アラルキルの例は、ベンジル、フェネチルなどを含む。アラルキルが任意に置換されると言う場合、アラルキルのアルキル部分又はアリ－ル部分のいずれかは、任意に置換することができる。

「ヘテロアリ－ル」は、それ自体で又は別の基の一部として使用される場合、芳香族環系中で提供される環炭素原子及び少なくとも１個、好ましくは、１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１４員環の単環式、二環式、又は三環式の４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状配列中で共有される６個又は１０個のπ電子を有する）のラジカルを指し、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される（「５～１４員環のヘテロアリ－ル」）。１つ以上の窒素原子を含有するヘテロアリ－ル基では、結合点は、原子価が許す限り、炭素又は窒素原子であってもよい。ヘテロアリ－ル二環式環系は、一方又は両方の環に１個以上のヘテロ原子を含むことができる。１つの環がヘテロ原子を含んでいない二環式ヘテロアリ－ル基（例えば、インドリル、キノリニルなど）について、結合点は、どちらの環、即ち、ヘテロ原子を持つ環（例えば、２－インドリル）又はヘテロ原子を含んでいない環（例えば、５－インドリル）上にあってもよい。本明細書で使用される場合、「ヘテロアリ－レン」という用語は、それ自体で又は別の基の一部として使用される場合、本明細書で定義されるヘテロアリ－ル基から誘導される二価のラジカルを指す。

１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員環ヘテロアリ－ル基は、ピロリル、フラニル、及びチオフェニルを非限定的に含む。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員環ヘテロアリ－ル基は、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルを非限定的に含む。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員環ヘテロアリ－ル基は、トリアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルを非限定的に含む。４個のヘテロ原子を含有する例示的な５員環ヘテロアリ－ル基は、テトラゾリルを非限定的に含む。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員環ヘテロアリ－ル基は、ピリジニルを非限定的に含む。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員環ヘテロアリ－ル基は、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルを非限定的に含む。３個又は４個のヘテロ原子を含有する例示的な６員環ヘテロアリ－ル基は、それぞれトリアジニル及びテトラジニルを非限定的に含む。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員環ヘテロアリ－ル基は、アゼピニル（ａｚｅｐｉｎｙｌ）、オキセピニル（ｏｘｅｐｉｎｙｌ）、及びチエピニル（ｔｈｉｅｐｉｎｙｌ）を非限定的に含む。例示的な５，６－二環式ヘテロアリ－ル基は、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル（ｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ）、イソベンゾチオフェニル（ｉｓｏｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル（ｂｅｎｚｏｉｓｏｆｕｒａｎｙｌ）、ベンズイミダゾリル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、ベンゾオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンズイソオキサゾリル（ｂｅｎｚｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンゾオキサジアゾリル（ｂｅｎｚｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾチアゾリル（ｂｅｎｚｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、ベンズイソチアゾリル（ｂｅｎｚｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、ベンズチアジアゾリル（ｂｅｎｚｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ）、インドリジニル（ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｙｌ）、及びプリニルを非限定的に含む。例示的な６，６－二環式ヘテロアリ－ル基は、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルを非限定的に含む。

「ヘテロアラルキル」は、それ自体で又は別の基の一部として使用される場合、１つ以上のヘテロアリ－ル基で置換された、好ましくは、１つのヘテロアリ－ル基で置換されたアルキルを指す。ヘテロアラルキルが任意に置換されると言う場合、ヘテロアラルキルのアルキル部分又はヘテロアリ－ル部分のいずれかは、任意に置換することができる。

任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリ－ル、及び任意に置換されたヘテロアリ－ル基などの「任意に置換された」基は、非置換又は置換されたそれぞれの基を指す。一般に、「置換された」という用語は、用語「任意に」が先行するかどうかにかかわらず、基（例えば、炭素又は窒素原子）上に存在する少なくとも１つの水素が、許容される置換基、例えば、置換により安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離、又は他の反応などにより自発的に変換されない化合物をもたらす置換基で置換されることを意味する。特に明記しない限り、「置換された」基は、基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の構造中の１つより多くの位置が置換された場合、置換基は各位置で同じであっても異なってもよい。典型的には、置換される場合、本明細書の任意に置換された基は、１～５個の置換基で置換することができる。置換基は、適用可能な場合、炭素原子置換基、窒素原子置換基、酸素原子置換基又は硫黄原子置換基であってもよい。任意の置換基のうちの２つが結合して、カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）（例えば、シクロアルキル）、ヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、アリ－ル、又はヘテロアリ－ル環など、任意に置換された環構造を形成することができる。置換は、任意の利用可能な炭素、酸素、又は窒素原子で発生することができ、スピロ環を形成することができる。典型的には、本明細書の置換は、Ｏ－ＳＯ_２－Ｏ、Ｏ－ＳＯ_２－Ｎ、及びＮ－ＳＯ_２－Ｎを除いて、Ｏ－Ｏ、Ｏ－Ｎ、Ｓ－Ｓ、Ｓ－Ｎ（ＳＯ_２－Ｎ結合を除く）、ヘテロ原子－ハロゲン、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｓ結合、又は３個以上の連続するヘテロ原子をもたらさない。ただし、安定した芳香族系では、そのような結合又は連結の一部が許容される場合がある。

広い観点において、本明細書の許容される置換基は、有機化合物の非環式及び環式、分岐及び非分岐、炭素環式及びヘテロ環式、芳香族及び非芳香族置換基を含む。許容される置換基は、適切な有機化合物について、１つ又は複数であり、同じであっても異なってもよい。本開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基及び／又はヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の有機化合物の任意の許容される置換基を有し得る。置換基は、本明細書に記載の任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、又はアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセタ－ト、又はチオホルマ－トなど）、アルコキシ、シクロアルコキシ、ホスホリル、ホスファ－ト、ホスホナ－ト、ホスフィナ－ト、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルファ－ト、スルホナ－ト、スルファモイル、スルファモイル、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリ－ル、又はヘテロアリ－ルを含むことができ、これらのそれぞれは、適切であれば置換することができる。

例示的な置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ－ル、ヘテロアリ－ル、－アルキレン－アリ－ル、－アリ－レン－アルキル、－アルキレン－ヘテロアリ－ル、－アルケニレン－ヘテロアリ－ル、－アルキニレン－ヘテロアリ－ル、－ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、－Ｏ－アルキル、－Ｏ－ハロアルキル、－アルキレン－Ｏ－アルキル、－Ｏ－アリ－ル、－Ｏ－アルキレン－アリ－ル、アシル、－Ｃ（Ｏ）－アリ－ル、ハロ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリ－ル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキレン－アリ－ル、－Ｓ（Ｏ）－アルキル、－Ｓ（Ｏ）_２－アルキル、－Ｓ（Ｏ）－アリ－ル、－Ｓ（Ｏ）_２－アリ－ル、－Ｓ（Ｏ）－ヘテロアリ－ル、－Ｓ（Ｏ）_２－ヘテロアリ－ル、－Ｓ－アルキル、－Ｓ－アリ－ル、－Ｓ－ヘテロアリ－ル、－Ｓ－アルキレン－アリ－ル、－Ｓ－アルキレン－ヘテロアリ－ル、－Ｓ（Ｏ）_２－アルキレン－アリ－ル、－Ｓ（Ｏ）_２－アルキレン－ヘテロアリ－ル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－アリ－ル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（Ｙ_１）（Ｙ_２）、－アルキレン－Ｎ（Ｙ_１）（Ｙ_２）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｙ_１）（Ｙ_２）及び－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｙ_１）（Ｙ_２）を含むがこれらに限定されない。ここで、Ｙ_１及びＹ_２は、同じであっても異なってもよく、水素、アルキル、アリ－ル、シクロアルキル、及び－アルキレン－アリ－ルからなる群から独立して選択される。

適切な置換基の幾つかの例は、（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル基、（Ｃ_２－Ｃ_８）アルケニル基、（Ｃ_２－Ｃ_８）アルキニル基、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル基、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、ハロゲン化（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル基（例えば、限定されないが、－ＣＦ_３）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル基、－ＯＨ、－Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル基、－ＳＨ、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル基、－Ｎ（（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル）_２基、－ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル基、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_３－Ｃ_８）シクロアルキル基、－Ｎ（（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｎ（（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル基、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル基、－Ｎ（（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２基、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル）_２基、－Ｎ（（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル）_２基、－Ｎ（（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル基、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル基、－Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル基、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル）_２基、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル基、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_３－Ｃ_８）シクロアルキル基、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２基、－ＮＨＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル基、－Ｎ（（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル）Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル基、－（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル基、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル基、ＮＨＯＨ、ＮＨＯ（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル基、－Ｏ－ハロゲン化（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル基（例えば、限定されないが、－ＯＣＦ_３）、－Ｓ（Ｏ）_２－ハロゲン化（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル基（例えば、限定されないが、－Ｓ（Ｏ）_２ＣＦ_３）、－Ｓ－ハロゲン化（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル基（例えば、限定されないが、－ＳＣＦ_３）、－（Ｃ_１－Ｃ_６）ヘテロ環（例えば、限定されないが、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピラン又はモルホリン）、－（Ｃ_１－Ｃ_６）ヘテロアリ－ル（例えば、限定されないが、テトラゾ－ル、イミダゾ－ル、フラン、ピラジン又はピラゾ－ル）、－フェニル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基、－Ｎ（（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基、－Ｃ（＝ＮＨ）－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基、－Ｃ（＝ＮＯＨ）－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基、又は－Ｃ（＝Ｎ－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル）－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を含むが、これらに限定されない。

例示的な炭素原子置換基は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリ－ルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、スルホンアミド、チオ－ル、アシル、カルボン酸、エステル、スルホン、スルホキシド、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ_３－１０カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）、Ｃ_６－１０アリ－ル、３～１０員環のヘテロシクリル、５～１０員環のヘテロアリ－ルなどを含むが、これらに限定されない。例えば、例示的な炭素原子置換基は、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＳＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣ_１－６アルキル、－ＮＨ_２、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、－ＳＨ、－ＳＣ_１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６アルキル）、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２（Ｃ_１－６アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６アルキル）、－ＯＣＯ_２（Ｃ_１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６アルキル）、－ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１－６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１－６アルキル）、－ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＳＯ_２Ｃ_１－６アルキル、－ＳＯ_２ＯＣ_１－６アルキル、－ＯＳＯ_２Ｃ_１－６アルキル、－ＳＯＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）、Ｃ_６－１０アリ－ル、３～１０員環のヘテロシクリル、５～１０員環のヘテロアリ－ルを含むことができる。あるいは、２つのジェミナルな置換基は結合されて＝Ｏを形成することができる。

窒素原子は、原子価が許す限り、置換されていても置換されていなくてもよく、第一級、第二級、第三級、及び第四級窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基は、水素、アシル基、エステル、スルホン、スルホキシド、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_１－１０ハロアルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニル、Ｃ_３－１０カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）、３～１４員環のヘテロシクリル、Ｃ_６－１４アリ－ル、及び５～１４員環のヘテロアリ－ルを含むがこれらに限定されない。あるいは、窒素原子に結合されている２つの置換基は結合されて３～１４員環のヘテロシクリル又は５～１４員環のヘテロアリ－ル環を形成する。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）、ヘテロシクリル、アリ－ル、及びヘテロアリ－ルは、本明細書で定義されるようにさらに置換することができる。特定の実施形態では、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基（アミノ保護基とも呼ばれる）である。窒素保護基は、当分野でよく知られており、参照により本明細書に組み込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄｅｄｉｔｉｏｎ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものを含む。例示的な窒素保護基は、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）基、ｐ－メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ又はＭｅＯＺ）基、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）基、Ｔｒｏｃ、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基などのカルバメ－トを形成するもの、アセチル、ベンゾイルなどのアミドを形成するもの、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジルなどのベンジルアミンを形成するもの、トシル、ノシルなどのスルホンアミドを形成するもの、及び、ｐ－メトキシフェニルなどの他のものを含むが、これらに限定されない。

例示的な酸素原子置換基は、アシル基、エステル、スルホナ－ト、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_１－１０ハロアルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニル、Ｃ_３－１０カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）、３～１４員環のヘテロシクリル、Ｃ_６－１４アリ－ル、及び５～１４員環のヘテロアリ－ルを含むが、これらに限定されない。ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）、ヘテロシクリル、アリ－ル、及びヘテロアリ－ルは、本明細書で定義されるようにさらに置換することができる。特定の実施形態では、酸素原子上に存在する酸素原子置換基は、酸素保護基（ヒドロキシル保護基とも呼ばれる）である。酸素保護基は、当分野でよく知られており、参照により本明細書に組み込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄｅｄｉｔｉｏｎ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものを含む。例示的な酸素保護基は、メチル、アリル、ベンジル、置換ベンジル（４－メトキシベンジル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、２－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）など）などのアルキルエ－テル又は置換アルキルエ－テルを形成するもの、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などのシリルエ－テルを形成するもの、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）などのアセタ－ル又はケタ－ルを形成するもの、ホルマ－ト、アセタ－ト、クロロアセタ－ト、ジクロロアセタ－ト、トリクロロアセタ－ト、トリフルオロアセタ－ト、メトキシアセタ－トなどのエステルを形成するもの、メタンスルホナ－ト（メシラ－ト）、ベンジルスルホナ－ト、及びトシラ－ト（Ｔｓ）などのカ－ボネ－ト又はスルホナ－トを形成するものを含むが、これらに限定されない。

反対のことが明確に述べられていない限り、置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような組み合わせが化学的に許容され、安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定な」化合物は、調製及び単離することができ、その構造及び特性が、本明細書に記載の目的のために化合物を使用する（例えば、対象への治療的投与）のに十分な期間、本質的に変化しないままであるか、又は本質的に変化しないままにすることができる化合物である。

幾つかの実施形態では、本明細書の「任意に置換された」アルキル、アルキレン、ヘテロアルキル、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルキニル、炭素環、カルボシクリレン（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌｅｎｅ）、シクロアルキル、シクロアルキレン、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリレン（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌｅｎｅ）は、それぞれ独立して、非置換であるか、あるいは、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、保護されたヒドロキシル、オキソ（適用可能な場合）、ＮＨ_２、保護されたアミノ、ＮＨ（Ｃ_１－４アルキル）又はその保護された誘導体、Ｎ（Ｃ_１－４アルキル（（Ｃ_１－４アルキル）、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_２－４アルケニル、Ｃ_２－４アルキニル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルコキシ、フェニル、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含有する５又は６員環のヘテロアリ－ル、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１又は２個の環ヘテロ原子を含有する３～７員環のヘテロシクリルから独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で置換することができる。ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシフェニル、ヘテロアリ－ル、及びヘテロシクリルのそれぞれは、Ｆ、－ＯＨ、オキソ（適用可能な場合）、Ｃ_１－４アルキル、フルオロ置換Ｃ_１－４アルキル（例えば、ＣＦ_３）、Ｃ_１－４アルコキシ及びフルオロ置換Ｃ_１－４アルコキシから独立して選択される１、２、又は３個の置換基で任意に置換される。幾つかの実施形態では、本明細書における「任意に置換された」アリ－ル、アリ－レン、ヘテロアリ－ル又はヘテロアリ－レン基は、それぞれ独立して、非置換であるか、あるいは、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、ＮＨ_２、保護されたアミノ、ＮＨ（Ｃ_１－４アルキル）又はその保護された誘導体、Ｎ（Ｃ_１－４アルキル（（Ｃ_１－４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ_１－４アルキル）、－ＳＯ_２（Ｃ_１－４アルキル）、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_２－４アルケニル、Ｃ_２－４アルキニル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルコキシ、フェニル、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有する５又は６員環のヘテロアリ－ル、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１又は２個の環ヘテロ原子を含有する３～７員環のヘテロシクリルから独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で置換することができる。ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、フェニル、ヘテロアリ－ル、及びヘテロシクリルのそれぞれは、Ｆ、－ＯＨ、オキソ（適用可能な場合）、Ｃ_１－４アルキル、フルオロ置換Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ及びフルオロ置換Ｃ_１－４アルコキシから独立して選択される１、２、又は３個の置換基で任意に置換される。

「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、－Ｆ）、塩素（クロロ、－Ｃｌ）、臭素（ブロモ、－Ｂｒ）、又はヨウ素（ヨ－ド、－Ｉ）を指す。

「脱離基」という用語は、有機合成化学の分野における通常の意味が与えられ、求核剤によって置換されることができる原子又は基を指す。例えば、Ｓｍｉｔｈ，ＭａｒｃｈＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ６ｔｈｅｄ．（５０１－５０２）を参照されたい。適切な脱離基の例は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ（ヨウ素）など）、アルコキシカルボニルオキシ、アリ－ルオキシカルボニルオキシ、アルカンスルホニルオキシ（ａｌｋａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｏｘｙ）、アレ－ンスルホニルオキシ（ａｒｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｏｘｙ）、アルキル－カルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリ－ルカルボニルオキシ、アリ－ルオキシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミノ、ピクシル（ｐｉｘｙｌ）、及びハロホルマ－ト（ｈａｌｏｆｏｒｍａｔｅ）を含むが、これらに限定されない。

「薬学的に許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギ－反応などを伴わずにヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適し、合理的な利益／リスク比に見合った塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該分野において周知である。

「互変異性体」又は「互変異性の」という用語は、互変異性化により生じる２つ以上の相互変換可能な化合物を指す。互変異性体の正確な比率は、例えば、温度、溶媒、ｐＨなどの幾つかの要因によって異なる。互変異性化は当業者に知られている。例示的な互変異性化は、ケトからエノ－ルへ、アミドからイミドへ、ラクタムからラクチムへ、エナミンからイミンへ、およびエナミンから（異なるエナミン）への互変異性化を含む。

本明細書で使用される用語「対象」（本明細書では「患者」とも呼ばれる）は、治療、観察又は実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。

本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療している」、「治療」などの用語は、疾患又は状態、及び／又はそれに関連する症状を解除、軽減、又は改善することを指す。除外されるわけではないが、疾患又は状態を治療することは、疾患、状態、又はそれに関連する症状を完全に排除することを必要としない。本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療している」、「治療」などの用語は、疾患若しくは状態の再発症の可能性、あるいは、以前に制御された疾患又は状態の再発の可能性を、持っていないが、疾患若しくは状態の再発症又は疾患若しくは状態の再発の危険性があるか、又は疾患若しくは状態の再発症又は疾患若しくは状態の再発の影響を受けやすい対象において、低減することを指す「予防的治療」を含み得る。「治療する」という用語及び同義語は、治療有効量の本明細書に記載の化合物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを意図する。

「有効量」又は「治療有効量」という用語は、疾患の予防又は治療を含むがこれらに限定されない、意図された用途を達成するのに十分な、本明細書に記載の化合物又は化合物の組み合わせの量を指す。治療有効量は、意図する用途（インビトロ又はインビボ）、又は治療される対象及び疾患状態（例えば、対象の体重、年齢及び性別）、疾患状態の重症度、投与の仕方などに応じて変化し得、当業者であれば容易に決定することができる。この用語は、標的細胞及び／又は組織において特定の反応を誘導する用量にも適用される。具体的な用量は、選択した特定の化合物、従うべき投薬計画、その化合物が他の化合物と組み合わせて投与されるか否か、投与のタイミング、投与される組織、及び化合物が運ばれる物理的送達システムに応じて変化するであろう。

本明細書で使用されるとき、単数形「一（ａ）」、「一（ａｎ）」、及び「前記（ｔｈｅ）」は、明示的に述べられていないか、又は意図されていないことが文脈から明確に明らかでない限り、複数の参照を含む。

本明細書の「Ａ及び／又はＢ」などの語句で使用される「及び／又は」という用語は、ＡとＢの両方、Ａ又はＢ、Ａ（単独）、及びＢ（単独）を含むことを意図している。同様に、「Ａ、Ｂ、及び／又はＣ」などの語句で使用される「及び／又は」という用語は、以下の実施形態のそれぞれを包含することを意図している：Ａ、Ｂ、及びＣ；Ａ、Ｂ、又はＣ；Ａ又はＣ；Ａ又はＢ；Ｂ又はＣ；ＡとＣ；ＡとＢ；ＢとＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；及びＣ（単独）。

見出し及び小見出しは、便宜上及び／又は正式なコンプライアンスのためにのみ使用され、対象技術を限定するものではなく、対象技術の説明の解釈に関連して参照されるものではない。本開示の１つの見出し又は１つの小見出しの下で説明される特徴は、さまざまな実施形態において、他の見出し又は小見出しの下で説明される特徴と組み合わせることができる。さらに、実施形態において、単一の見出し又は単一の小見出しの下のすべての特徴が一緒に使用されるとは限らない。

実施例
本明細書の実施形態の様々な出発物質、中間体、及び化合物は、沈殿、濾過、結晶化、蒸発、蒸留、及びクロマトグラフィ－などの従来の技術を適宜使用して、単離及び精製することができる。これらの化合物の結晶化は、融点、質量スペクトル、核磁気共鳴、及びその他の様々な分光学的分析などの従来の方法を使用して行うことができる。本明細書に記載の生成物の合成を行うためのステップの例示的な実施形態は、以下に、より詳細に記載される。

〈実施例１〉トリフルオロ酢酸（３Ｒ）－３－（２－ヒドロキシ－２－（２－（オキサゾ－ル－２－イル）フェニル）アセトキシ）－１，１－ジメチルピロリジン－１－イウムの合成

ステップ１：２－（２－ブロモフェニル）酢酸（Ｓ－１）（１０ｇ、０．０４７ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、濃Ｈ_２ＳＯ_４（１５．２ｍＬ、０．２８ｍｏｌ）を滴下した。添加後、得られた混合物を１６時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷水（１００ｍＬ）に注いだ。混合物をＥＡ（５０ｍＬｘ２）で抽出し、乾燥し、濃縮して、粗生成物２－（２－ブロモフェニル）酢酸メチル（Ｓ－２）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２９．１。

ステップ２：ＣＣｌ_４（１００ｍＬ）中の２－（２－ブロモフェニル）酢酸メチル（Ｓ－２）（１０ｇ、粗生成物、０．０４６７ｍｏｌ）、ＮＢＳ（９ｇ、０．０５１ｍｏｌ）、及びＡＩＢＮ（３．８３ｇ、０．０２３ｍｏｌ）の混合物をＮ_２下、８０℃で１６時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、２－ブロモ－２－（２－ブロモフェニル）酢酸メチル（Ｓ－３）を得た。

ステップ３：乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の４－メトキシフェノ－ル（Ｓ－４）（４．４５ｇ、０．０３５９ｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（２．１５４ｇ、０．０５４ｍｏｌ）をＮ_２下で少量ずつ加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて、２－ブロモ－２－（２－ブロモフェニル）酢酸メチル（Ｓ－３）（１５ｇ、粗生成物、０．０４７ｍｏｌ）及びＴＢＡＩ（７７６ｍｇ、０．００７ｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応をＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で、０℃でクエンチし、次に、ＥＡ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（ＰＥ／ＥＡ＝９５：５～９０：１０）によって精製して、２－（２－ブロモフェニル）－２－（４－メトキシフェノキシ）酢酸メチル（Ｓ－５）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７２－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８８－６．８４（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）。

ステップ４：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中のメチル２－（２－ブロモフェニル）－２－（４－メトキシフェノキシ）アセテ－ト（Ｓ－５）（１．０ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１６０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えて、得られた反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨ及びＴＨＦを真空下で除去し、残留物をＨＣｌ（１Ｎ、２０ｍＬ）で希釈した。それをＥＡ（３０ｍＬｘ３）で抽出し、乾燥し、濃縮して、２－（２－ブロモフェニル）－２－（４－メトキシフェノキシ）酢酸（Ｓ－６）を得た。

ステップ５：乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－（２－ブロモフェニル）－２－（４－メトキシフェノキシ）酢酸（Ｓ－６）（２．０ｇ、５．９３１ｍｍｏｌ）の溶液に、（ＣＯＣｌ）_２（０．７５ｍＬ、８．８９７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１滴）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮して、２－（２－ブロモフェニル）－２－（４－メトキシフェノキシ）アセチルクロリド（Ｓ－７）（２．１ｇ、粗生成物）を得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。

ステップ６：乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－（２－ブロモフェニル）－２－（４－メトキシフェノキシ）アセチルクロリド（Ｓ－７）（２．１ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－オ－ル（Ｓ－８）（７１７ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．８ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０－５％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ－によって精製して、（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル２－（２－ブロモフェニル）－２－（４－メトキシフェノキシ）アセテ－ト（Ｓ－９）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ７：ジオキサン（１５ｍＬ）中の（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル２－（２－ブロモフェニル）－２－（４－メトキシフェノキシ）アセテ－ト（Ｓ－９）（５０９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２－（トリブチルスタンニル）オキサゾ－ル（Ｓ－１０）（８６２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２７７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物、をＮ_２下、１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル２－（４－メトキシフェノキシ）－２－（２－（オキサゾ－ル－２－イル）フェニル）アセテ－ト（Ｓ－１１）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ８：ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中の（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル２－（４－メトキシフェノキシ）－２－（２－（オキサゾ－ル－２－イル）フェニル）アセテ－ト（Ｓ－１１）（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸アンモニアセリウム（ＣｅｒｉｕｍＡｍｍｏｎｉａＮｉｔｒａｔｅ、ＣＡＮ）（５５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥＡ（１５ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル２－ヒドロキシ－２－（２－（オキサゾ－ル－２－イル）フェニル）アセテ－ト（Ｓ－１２）を得た。

ステップ９：（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル２－ヒドロキシ－２－（２－（オキサゾ－ル－２－イル）フェニル）アセテ－ト（Ｓ－１２）（９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の２－ブタノン（３ｍＬ）溶液に、ＣＨ_３Ｉ（４３ｍｇ、０．３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封管にロ－ドし、７５℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、トリフルオロ酢酸（３Ｒ）－３－（２－ヒドロキシ－２－（２－（オキサゾ－ル－２－イル）フェニル）アセトキシ）－１，１－ジメチルピロリジン－１－イウムを得た（実施例１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：７．９４－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２１４（ｍ，１Ｈ），６．０１－５．９５（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｂｒ，１Ｈ），３．７６－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．７７－２．６９（ｍ３Ｈ），２．６６－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．７９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

〈実施例２及び３〉トリフルオロ酢酸（３Ｒ）－３－（２－（２－（シクロペント－１－エン－１－イル）フェニル）－２－ヒドロキシアセトキシ）－１，１－ジメチルピロリジン－１－イウムの合成

ステップ１：乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－（２－ブロモフェニル）－２－（４－メトキシフェノキシ）アセチルクロリド（Ｓ－７）（２．１ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－オ－ル（Ｓ－８）（７１７ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．８ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ）を氷浴で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０－５％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ－によって精製して、（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル２－（２－ブロモフェニル）－２－（４－メトキシフェノキシ）アセテ－ト（Ｓ－１３）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル２－（２－ブロモフェニル）－２－（４－メトキシフェノキシ）アセテ－ト（Ｓ－１３）（１．５７ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ／６ｍＬ）溶液に、ＣＡＮ（６．１４ｇ、１１．２０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層をＨＣｌ（０．５Ｍ、２０ｍＬｘ２）で洗浄した。水層をＮａ_２ＣＯ_３水溶液でｐＨ＝９まで塩基化した。混合物をＥＡ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して、（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル２－（２－ブロモフェニル）－２－ヒドロキシアセテ－ト（Ｓ－１４）（６００ｍｇ、粗生成物）を得、それをさらに精製することなく次のステップでそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル２－（２－ブロモフェニル）－２－ヒドロキシアセテ－ト（Ｓ－１４）（４８０ｍｇ、１．５２９ｍｍｏｌ）、シクロペント－１－エン－１－イルボロン酸（Ｓ－１５）（２５７ｍｇ、２．２９３ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（９７２ｍｇ、４．５８７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１１２ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で１６時間加熱した。混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０～１０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ－によって精製して、（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル２－（２－（シクロペント－１－エン－１－イル）フェニル）－２－ヒドロキシアセテ－トのジアステレオマ－混合物を得た。これを、ＤａｉｃｅｌのカラムＩＨを用いて、Ｈｅｘ－ＥｔＯＨ（９：１）で溶出して、溶出の速い異性体であるＳ－１６ａと、溶出の遅い異性体であるＳ－１６ｂにさらに分離した。

ステップ４：Ｓ－１６ａ（７０．０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の２－ブタノン（３ｍＬ）溶液に、ＣＨ_３Ｉ（３滴）を加えた。混合物を７５℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、トリフルオロ酢酸（Ｒ）－３－（－２－（２－（シクロペント－１－エン－１－イル）フェニル）－２－ヒドロキシアセトキシ）－１，１－ジメチルピロリジン－１－イウム（実施例２）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ＝７．４７－７．３９（ｍ，４Ｈ），５．８９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．７９－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．００（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３は、実施例２と同じ方法でＳ－１６ｂから調製した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ＝７．４６－７．３７（ｍ，４Ｈ），５．８９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｂｒ，１Ｈ），３．８２－３．７８（ｄｄ，１Ｈ），３．７１－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．８１－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．７３－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

〈実施例４及び５〉トリフルオロ酢酸（３Ｓ）－３－（２－（２－（シクロペント－１－エン－１－イル）フェニル）－２－ヒドロキシアセトキシ）－１，１－ジメチルピロリジン－１－イウムの合成

実施例４、５は、実施例２、３について記載したのと同じ方法で（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－オ－ルから出発して合成した。ここで、実施例４は、（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル２－（２－（シクロペント－１－エン－１－イル）フェニル）－２－ヒドロキシアセテ－トの溶出の速い異性体から誘導されたものであり、実施例５は、対応する溶出の遅い異性体から誘導されたものである。実施例４の^１ＨＮＭＲは、実施例３と同じように見え、そして、実施例５の^１ＨＮＭＲは、実施例２と同じように見える。

〈実施例６及び７〉トリフルオロ酢酸（Ｒ）－２－（（２－（２－（シクロペント－１－エン－１－イル）フェニル）－２－ヒドロキシアセトキシ）メチル）－１，１－ジメチルピロリジン－１－イウムの合成

ステップ１：（Ｒ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノ－ル（０．６８ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．１９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－（２－ブロモフェニル）－２－（４－メトキシフェノキシ）アセチルクロリド（Ｓ－７）（２．１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を０℃で２０分間かけて加えた。得られた反応混合物を４５℃で２時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ－（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メチル２－（２－ブロモフェニル）－２－（４－メトキシフェノキシ）アセテ－ト（Ｓ－１７）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３３．９［Ｍ＋Ｈ］^＋．

ステップ２：（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メチル２－（２－ブロモフェニル）－２－（４－メトキシフェノキシ）アセテ－ト（Ｓ－１７）（２．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）溶液に、ＣＡＮ（８．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。Ｎａ_２ＣＯ_３溶液を使用して、水溶液をｐＨ＝９に調整した。得られた混合物をＥＡ（１００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、粗生成物（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メチル２－（２－ブロモフェニル）－２－ヒドロキシアセテ－ト（Ｓ－１８）（０．９ｇ、収率：５６．６％）を得、それをさらに精製することなく次のステップでそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２７．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ／１ｍＬ）中の（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メチル２－（２－ブロモフェニル）－２－ヒドロキシアセテ－ト（Ｓ－１８）（０．８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、シクロペント－１－エン－１－イルボロン酸（Ｓ－１５）（０．４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１．０１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．１８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２下、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メチル２－（２－（シクロペント－１－エン－１－イル）フェニル）－２－ヒドロキシアセテ－ト（Ｓ－１９）（０．２５ｇ、収率：３２．５％）のジアステレオマ－混合物を茶色の油状物質として得た。ヘキサン：ＥｔＯＨ（９：１、０．３％のＤＥＡを含む）で溶出するＤａｉｃｅｌのキラルカラムＩＨでさらに分離して、Ｓ－１９ａを溶出の速い異性体として、Ｓ－１９ｂを溶出の遅い異性体として得た。

ステップ４：Ｓ－１９ａ（３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の２－ブタノン（１ｍＬ）溶液に、ＣＨ_３Ｉ（１ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を密封管にロ－ドし、６５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（添加物として０．１％ＴＦＡ）によって精製して、実施例６のトリフルオロ酢酸（Ｒ）－２－（（２－（２－（シクロペント－１－エン－１－イル）フェニル）－２－ヒドロキシアセトキシ）メチル）－１，１－ジメチルピロリジン－１－イウムの１つのエナンチオマ－を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：７．３６－７．２６（ｍ，４Ｈ）５．７９－５．７８（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），４．６８－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．６４－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．８２（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７は、Ｓ－１９ｂから調製した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：７．３８－７．３１（ｍ，４Ｈ）５．８０－５．７９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６３－２．５８（ｍ，５Ｈ），２．５１－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．７１－１．６６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

〈実施例８及び９〉トリフルオロ酢酸（Ｓ）－２－（（２－（２－（シクロペント－１－エン－１－イル）フェニル）－２－ヒドロキシアセトキシ）メチル）－１，１－ジメチルピロリジン－１－イウムの合成

実施例８及び９は、実施例６及び７について記載したのと同じ方法で（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノ－ルから出発して合成した。ここで、実施例８は、（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メチル２－（２－（シクロペント－１－エン－１－イル）フェニル）－２－ヒドロキシアセテ－トの溶出の速い異性体から誘導されたものであり、実施例９は、対応する溶出の遅い異性体から誘導されたものである。実施例８の^１ＨＮＭＲは、実施例６と同じように見え、そして、実施例９の^１ＨＮＭＲは、実施例７と同じように見える。

〈実施例１０〉３－［２－（２－シクロペンチル－フェニル）－２－ヒドロキシ－アセトキシ］－１，１－ジメチル－ピロリジニウムクロリドの合成

ステップ１：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１－メチルピロリジン－３－オ－ル（３００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４００ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（２－ブロモフェニル）－２－（４－メトキシフェノキシ）アセチルクロリド（Ｓ－７）（７１０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間かけて加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ－（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、１－メチルピロリジン－３－イル２－（２－ブロモフェニル）－２－（４－メトキシフェノキシ）アセテ－ト（Ｓ－２０）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ／５ｍＬ）中の１－メチルピロリジン－３－イル２－（２－ブロモフェニル）－２－（４－メトキシフェノキシ）アセテ－ト（Ｓ－２０）（７１０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の混合物に、シクロペント－１－エン－１－イルボロン酸（Ｓ－５）（４９１ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（６９９ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１２３ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を脱気し、Ｎ_２を充填した。次に、反応混合物を１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ－（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、１－メチルピロリジン－３－イル（２－シクロペント－１－エニルフェニル）－（４－メトキシフェノキシ）アセテ－ト（Ｓ－２１）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：１－メチルピロリジン－３－イル（２－シクロペント－１－エニルフェニル）－（４－メトキシフェノキシ）アセテ－ト（Ｓ－２１）（３３０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の２－ブタノン（５ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）及びＣＨ_３Ｉ（５７１ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を密封管にロ－ドし、７５℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、トリフルオロ酢酸３－［２－（２－シクロペント－１－エニルフェニル）－２－（４－メトキシフェノキシ）アセトキシ］－１，１－ジメチル－ピロリジニウム（Ｓ－２２）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２２．３［Ｍ］^＋。

ステップ４：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸３－［２－（２－シクロペント－１－エニル－フェニル）－２－（４－メトキシ－フェノキシ）－アセトキシ］－１，１－ジメチル－ピロリジニウム（Ｓ－２２）（８１ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（～２０ｍｇ、２０重量％）の混合物を脱気し、バル－ンを使用して水素を充填した。次に、得られた混合物を室温で１６時間水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、粗生成物トリフルオロ酢酸３－［２－（２－シクロペンチル－フェニル）－２－（４－メトキシ－フェノキシ）－アセトキシ］－１，１－ジメチル－ピロリジニウム（Ｓ－２３）を得、それを次のステップでそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２４．３［Ｍ］^＋。

ステップ５：ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ）中の粗生成物トリフルオロ酢酸３－［２－（２－シクロペンチル－フェニル）－２－（４－メトキシ－フェノキシ）－アセトキシ］－１，１－ジメチル－ピロリジニウム（Ｓ－２３）（８０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＡＮ（６２５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を室温で２分割して加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬｘ２）で抽出した。Ｎａ_２ＣＯ_３溶液を使用して水溶液をｐＨ＝９に調整し、ＥＡ（１０ｍＬｘ２）で再度抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して、濃縮した。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（添加物として０．１％ＴＦＡ）によって精製して、生成物を数滴のＨＣｌで処理し、凍結乾燥して、３－［２－（２－シクロペンチル－フェニル）－２－ヒドロキシ－アセトキシ］－１，１－ジメチル－ピロリジニウムクロリド（実施例１０）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、２つのジアステレオマ－の混合物）：７．４４－７．４２（ｍ、２Ｈ、両方のジアステレオマ－）、７．３６－７．３３（ｍ、２Ｈ、両方のジアステレオマ－）、７．２７－７．２０（ｍ、２Ｈ、両方のジアステレオマ－）、５．７２（ｓ、１Ｈ、ジアステレオマ－１）、５．７０（ｓ、１Ｈ、ジアステレオマ－２）、５．５４（ｂｒ、２Ｈ、両方のジアステレオマ－）、３．８１－３．６８（ｍ、３Ｈ、両方のジアステレオマ－）、３．６３－３．４１（ｍ、５Ｈ、両方のジアステレオマ－）、３．１２（ｓ、３Ｈ、ジアステレオマ－１）、３．０８（３、３Ｈ、ジアステレオマ－２）、２．８６（ｓ、３Ｈ、ジアステレオマ－１）、２．７３－２．６４（ｍ、５Ｈ、両方のジアステレオマ－）、２．３２－２．２９（ｍ、１Ｈ、ジアステレオマ－１）、２．０８－１．９２（ｍ、５Ｈ、両方のジアステレオマ－）、１．７７－１．５１（ｍ、１２Ｈ、両方のジアステレオマ－）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１８．２［Ｍ］^＋。

〈実施例１１〉３－（２－（［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－２－ヒドロキシアセトキシ）－１，１－ジメチルピロリジン－１－イウムクロリドの合成

ステップ１：ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（７５ｍＬ／１６ｍＬ）中のメチル２－（２－ブロモフェニル）－２－（４－メトキシフェノキシ）アセテ－ト（Ｓ－５）（１．０６ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（５５３ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４４４ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ_２で充填した。次に、得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮して、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ－（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、２－（［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－２－（４－メトキシフェノキシ）酢酸メチル（Ｓ－２４）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６６．２［Ｍ＋１８］^＋。

ステップ２：２－（［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－２－（４－メトキシフェノキシ）酢酸メチル（Ｓ－２４）（９０８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ／１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（１３１ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ｐＨが２になるまで希ＨＣｌで酸性化し、ＥＡ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、２－（［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－２－（４－メトキシフェノキシ）酢酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３３．２［Ｍ－Ｈ］^－。

ステップ３：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２－（［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－２－（４－メトキシフェノキシ）酢酸（８９０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（１滴）及び二塩化オキサリル（５００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。次に、混合物を濃縮して、ビフェニル－２－イル－（４－メトキシ－フェノキシ）－アセチルクロリド（Ｓ－２５）を得、それを次のステップでそのまま使用した。

ステップ４：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１－メチルピロリジン－３－オ－ル（２４０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２９０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－（［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－２－（４－メトキシフェノキシ）アセチルクロリド（Ｓ－２５）（９００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の混合物を２０分間かけて滴下した。添加後、混合物をさらに２時間撹拌し、温度をゆっくりと室温まで温めた。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して、濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ－（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、１－メチルピロリジン－３－イル２－（［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－２－（４－メトキシフェノキシ）アセテ－ト（Ｓ－２６）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：２－ブタノン（１０ｍＬ）中の１－メチルピロリジン－３－イル２－（［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－２－（４－メトキシフェノキシ）アセテ－ト（Ｓ－２６）（８４０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（１．１５ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を充填した圧力管を密封し、７５℃で１６時間加熱した。冷却した反応混合物を濃縮し、残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（添加物として０．１％ＴＦＡ）によって精製し、生成物の画分をＨＣｌで処理し、凍結乾燥して、３－（２－（［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－２－ヒドロキシアセトキシ）－１，１－ジメチルピロリジン－１－イウムクロリド（Ｓ－２７）を黄色の油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２．２［Ｍ］^＋。

ステップ６：ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸３－［２－ビフェニル－２－イル－２－（４－メトキシ－フェノキシ）－アセトキシ］－１，１－ジメチル－ピロリジニウム（Ｓ－２７）（３１４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＡＮ（８００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（添加物として０．１％ＴＦＡ）によって精製して、トリフルオロ酢酸３－（２－ビフェニル－２－イル－２－ヒドロキシ－アセトキシ）－１，１－ジメチル－ピロリジニウム（実施例１１）を得た。 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：７．５０－７．３９（ｍ，６Ｈ），７．３８－７．３５（ｍ，３Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｂｒ，１Ｈ），３．７３－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．４１（ｍ，３Ｈ），３．２３－３．１２（ｍ，３Ｈ），２．８３－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．６４－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２０－１．９８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２６．２［Ｍ］^＋。

〈実施例１２〉３－（２－ヒドロキシ－２－（２－イソプロピルフェニル）アセトキシ）－１，１－ジメチルピロリジン－１－イウムクロリドの合成

ステップ１：ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ／１ｍＬ）中の１－メチルピロリジン－３－イル２－（２－ブロモフェニル）－２－（４－メトキシフェノキシ）アセテ－ト（Ｓ－２０）（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２４０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３２８ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１３７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２下、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ－によって精製して、１－メチルピロリジン－３－イル２－（４－メトキシフェノキシ）－２－（２－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニル）アセテ－ト（Ｓ－２８）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：１－メチルピロリジン－３－イル２－（４－メトキシフェノキシ）－２－（２－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニル）アセテ－ト（Ｓ－２８）（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）を加えた。混合物をＨ_２下、室温で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、１－メチルピロリジン－３－イル２－（２－イソプロピルフェニル）－２－（４－メトキシフェノキシ）アセテ－ト（Ｓ－２９）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ）中の１－メチルピロリジン－３－イル２－（２－イソプロピルフェニル）－２－（４－メトキシフェノキシ）アセテ－ト（Ｓ－２９）（２７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＡＮ（１．１６ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。次に、残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。Ｎａ_２ＣＯ_３溶液を使用して、水溶液をｐＨ９に調整した。得られた混合物をＥＡ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して、１－メチルピロリジン－３－イル２－ヒドロキシ－２－（２－イソプロピルフェニル）アセテ－ト（Ｓ－３０）を茶色の固体として得、それをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：２－ブタノン（２ｍＬ）中の１－メチルピロリジン－３－イル２－ヒドロキシ－２－（２－イソプロピルフェニル）アセテ－ト（Ｓ－３０）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物にＣＨ_３Ｉ（１ｍＬ）を加えた。混合物を６５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（添加物として０．１％ＴＦＡ）により精製した。生成物をＨＣｌで処理し、凍結乾燥して、３－（２－ヒドロキシ－２－（２－イソプロピルフェニル）アセトキシ）－１，１－ジメチルピロリジン－１－イウムクロリド、実施例１２を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：７．４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２２（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｂｒ，１Ｈ），３．８３－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１３，３．０８（ｓ，３Ｈ），２．９０，２．７３（ｓ，３Ｈ），２．７１－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．１３（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９２．２［Ｍ］^＋。

〈生物学的実施例１〉ＩＣ５０を決定するためのインビトロアッセイ
ＦＬＩＰＲアッセイを使用して、化合物の有効性を評価した。Ｍ３受容体を安定して発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞を、３７℃で、培地（９０％ハムのＦ－１２栄養混合物、Ｇｉｂｃｏ；１０％ウシ胎児血清、Ｂｉｏｓｅｒａ；２００μｇ／ｍＬのハイグロマイシン、及びペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）／ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）において、細胞培養インキュベーター（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、５％ＣＯ_２）中で１００％培養密度になるまで培養した。０．２５％トリプシン／ＥＤＴＡを使用して細胞を採取し、３００×ｇで５分間遠沈し、５×１０^５ｃｅｌｌｓ／ｍＬの細胞密度で培地に再懸濁した。２０マイクロリットルの細胞懸濁液（１０，０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）を３８４ウェルプレ－トに移し、アッセイ前に２４時間培養した。ＤＭＳＯをブランク対照として使用し、スコポラミン（ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）を拮抗剤の陽性対照として使用した。化合物をＤＭＳＯで調製し（ストック濃度：１ｍＭ）、３８４－ＬＤＶプレ－ト（Ｌａｂｃｙｔｅ）で３×段階希釈した（１０濃度）。９０ｎＬの段階希釈した化合物をＥｃｈｏ５５０（Ｌａｂｃｙｔｅ）によって３８４－ＬＤＶプレ－トから化合物プレ－ト（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に移し、３０ｕＬのアッセイ緩衝剤（２０ｍＭＨＥＰＥＳを有する１×ＨＢＳＳ、ｐＨ７．４、Ｓｉｇｍａ）を各ウェルに添加した。ＦＬＩＰＲアッセイについて、培地を除去し、２０ｕＬの１ｘロ－ディングダイ（２μＭＦｌｕｏ－８ＡＭを有するアッセイ緩衝剤、ＡＡＴＢｉｏｑｕｅｓｔ；１ｍＭプロベネシド及び０．００２５％プルロニック（登録商標）Ｆ－１２７、Ｓｉｇｍａ）を各ウェルに加えた。プレ－トを３７℃で１時間培養した（光への暴露を回避した）。ＦＬＩＰＲアッセイについて、励起波長を４７０／４９５ｎｍに設定し、発光波長を５１５／５７５ｎｍに設定した（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ）。アッセイは、アゴニストモ－ド及びアンタゴニストモ－ドの両方で実施した。アゴニストモ－ドの場合、１０μＬの希釈化合物を細胞培養ウェルに移し、室温で１０分間培養した。アンタゴニストモ－ドの場合、８ｎＭのアセチルコリン（ＥＣ８０、ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）で希釈した化合物１０μＬを各ウェルに加え、室温で１０分間培養した。ＲＦＵ値は、ＦＬＩＰＲシグナルの最大値から最小値を引くことによって計算した。アセチルコリン－誘発カルシウム流動に対する化合物の阻害効果は、％効果＝（ＲＦＵ_サンプル－ＲＦＵ_ＤＭＳＯ）／（ＲＦＵ_{スコポラミン}－ＲＦＵ_ＤＭＳＯ）×１００によって計算した。ＸＬＦｉｔを使用して、各化合物の用量反応曲線フィッティング及びＩＣ_５０値を計算した。以下の表にＩＣ５０を列挙する。＊は、ＩＣ５０＞１０００ｎＭを意味し、＊＊は１０－１００ｎＭを意味し、＊＊＊＜１０ｎＭである。

概要及び要約のセクションは、発明者によって企図されるように、本発明のすべてではないが１つ又は複数の例示的な実施形態を記載する場合があり、したがって、本発明及び添付の特許請求の範囲を決して限定することを意図するものではない。

本発明は、特定の機能及びそれらの関係の実施を示す機能ビルディングブロックの助けを借りて上で説明した。これらの機能ビルディングブロックの境界は、説明の便宜上、本明細書において任意に定義されている。特定の機能とその関係が適切に実行される限り、別の境界を定義することができる。

属として記載される本発明の態様に関して、すべての個々の種は個別に本発明の別個の態様と見なされる。本発明の態様が特徴を「含む」と記載されている場合、実施形態も該特徴「からなる」又は「本質的に、からなる」と考えられる。

特定の実施形態の前述の説明は、本発明の一般的な性質を十分に明らかにするので、他の人は、当技術の技能の範囲内の知識を適用することによって、不要な実験をすることなく、本発明の一般的な概念から逸脱することなく、そのような特定の実施形態を様々な用途に容易に修正及び／又は適合化することができる。従って、そのような適合化及び修正は、本明細書で提示される教示及びガイダンスに基づいて、開示された実施形態の均等物の意味及び範囲内にあることが意図される。本明細書の表現又は用語は、本明細書の用語又は表現が教示及びガイダンスに照らして当業者によって解釈されるように、限定ではなく説明を目的としていることが理解されるべきである。

本発明の広さ及び範囲は、上記の例示的な実施形態のいずれによっても限定されるべきではない。

本明細書に記載された様々な態様、実施形態、及びオプションのすべては、あらゆるバリエ－ションで組み合わせることができる。

本明細書で言及されたすべての出版物、特許、及び特許出願は、あたかも個々の出版物、特許、又は特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているのと同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。このドキュメント内の用語の意味又は定義が、参照により組み込まれるドキュメント内の同じ用語の意味又は定義と矛盾する場合、このドキュメント内のその用語に割り当てられた意味又は定義が優先されるものとする。

Claims

式Ｉを有する塩であって、
式中、Ｘ^－は、対イオンであり、
Ｒ^１は、水素、又は任意に置換されたＣ_３－８カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）であり、
Ｌ^１は、空、Ｃ_１－４アルキレン、又はＣ_１－４ヘテロアルキレンであり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－８カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）、４～８員環のヘテロシクリル、フェニル、又は５～１０員環のヘテロアリ－ルであり、それぞれは任意に置換され、
Ｒ^３とＲ^４は、それぞれ独立して、水素又はＣ_１－６アルキルであり、
ｊは、０、１又は２である、ことを特徴とする塩。
式Ｉ－１による式を有する、ことを特徴とする請求項１に記載の塩。
式Ｉ－２による式を有する、ことを特徴とする請求項１に記載の塩。
Ｌ^１は空である、ことを特徴とする請求項１～３のいずれか一項に記載の塩。
Ｌ^１はＣ_１－４アルキレンである、ことを特徴とする請求項１～３のいずれか一項に記載の塩。
Ｌ^１はＣＨ_２である、ことを特徴とする請求項１～３のいずれか一項に記載の塩。
Ｒ^１は水素である、ことを特徴とする請求項１～６のいずれか一項に記載の塩。
Ｒ^１はシクロペンチルである、ことを特徴とする請求項１～６のいずれか一項に記載の塩。
Ｒ^２は、Ｆ、ＯＨ、Ｒ^Ａ、ＯＲ^Ａ、及びフェニルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるＣ_１－６アルキルであり、フェニルは、ハロゲン（例えば、Ｆ又はＣｌ）、ＯＨ、Ｃ_１－４アルキル、フッ素置換Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、及びフッ素置換Ｃ_１－４アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、各出現におけるＲ^Ａは独立して、Ｆ、ＯＨ、Ｃ_１－４アルキル、フッ素置換Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、及びフッ素置換Ｃ_１－４アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるＣ_１－４アルキル又はＣ_３－６シクロアルキルである、ことを特徴とする請求項１～８のいずれか一項に記載塩。
Ｒ^２は、Ｃ_３－６アルキル、例えば、分岐のＣ_３－６アルキルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の塩
Ｒ^２は、Ｆ、ＯＨ、Ｒ^Ａ、及びＯＲ^Ａから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルなどのＣ_３－６シクロアルキルであり、各出現におけるＲ^Ａは独立して、Ｆ、ＯＨ、Ｃ_１－４アルキル、フッ素置換Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、及びフッ素置換Ｃ_１－４アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるＣ_１－４アルキル又はＣ_３－６シクロアルキルである、ことを特徴とする請求項１～８のいずれか一項に記載塩。
Ｒ^２は、Ｆ、ＯＨ、Ｒ^Ａ、及びＯＲ^Ａから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるシクロペンテニルなどのＣ_４－７シクロアルケニルであり、各出現におけるＲ^Ａは独立して、Ｆ、ＯＨ、Ｃ_１－４アルキル、フッ素置換Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、及びフッ素置換Ｃ_１－４アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるＣ_１－４アルキル又はＣ_３－６シクロアルキルである、ことを特徴とする請求項１～８のいずれか一項に記載塩。
Ｒ^２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ_１－４アルキル、フッ素置換Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、及びフッ素置換Ｃ_１－４アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルである、ことを特徴とする請求項１～８のいずれか一項に記載塩。
Ｒ^２は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換される５又は６員環のヘテロアリ－ルである、ことを特徴とする請求項１～８のいずれか一項に記載塩。
Ｒ^２は、オキサゾリル、チアゾリルなどの、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５員環のヘテロアリ－ルであり、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ_１－４アルキル、フッ素置換Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、及びフッ素置換Ｃ_１－４アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、ことを特徴とする請求項１～８のいずれか一項に記載塩。
Ｒ^２は、ピリジル又はピリミジニルなどの、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する６員環のヘテロアリ－ルであり、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ_１－４アルキル、フッ素置換Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、及びフッ素置換Ｃ_１－４アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、ことを特徴とする請求項１～８のいずれか一項に記載の塩。
Ｒ^３はメチルである、ことを特徴とする請求項１～１６のいずれか一項に記載の塩。
Ｒ^４はメチルである、ことを特徴とする請求項１～１７のいずれか一項に記載の塩。
ｊは１である、ことを特徴とする請求項１～１８のいずれか一項に記載の塩。
Ｘ^－は、薬学的に許容される対イオンである、ことを特徴とする請求項１～１９のいずれか一項に記載の塩。
以下から選択される塩であって、
Ｘ^－は、薬学的に許容される対イオンである、ことを特徴とする塩。
表１又は２に示されるものから選択される塩であって、Ｘ^－は、薬学的に許容される対イオンである、ことを特徴とする塩。
請求項２０～２２のいずれか一項に記載の塩と、任意に、局所的に許容される担体などの薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物。
局所投与のために調剤される、ことを特徴とする請求項２３に記載の医薬組成物。
局所用溶液、クリ－ム、軟膏、ム－ス、ジェル、ロ－ション、又は粉末の形態である、ことを特徴とする請求項２３に記載の医薬組成物。
それを必要とする対象における多汗症を治療する方法であって、治療有効量の請求項２０～２２のいずれか一項に記載の塩又は請求項２３～２５のいずれか一項に記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、ことを特徴とする方法。
前記投与は局所投与である、ことを特徴とする請求項２６に記載の方法。
式ＩＩを有する化合物又はその塩であって、
式中、Ｒ^１は、水素、又は任意に置換されたＣ_３－８カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）であり、
Ｌ^１は、空、Ｃ_１－４アルキレン、又はＣ_１－４ヘテロアルキレンであり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－８カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）、４～８員環のヘテロシクリル、フェニル、又は５～１０員環のヘテロアリ－ルであり、それぞれは任意に置換され、
Ｒ^３は、水素又はＣ_１－６アルキルであり、
ｊは、０、１又は２である、ことを特徴とする化合物又はその塩。
式ＩＩ－１による式を有する、ことを特徴とする請求項２８に記載の化合物又はその塩。
式ＩＩ－２による式を有する、ことを特徴とする請求項２８に記載の化合物又はその塩。
Ｌ^１は空である、ことを特徴とする請求項２８～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
Ｌ^１はＣ_１－４アルキレンである、ことを特徴とする請求項２８～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
Ｌ^１はＣＨ_２である、ことを特徴とする請求項２８～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
Ｒ^１は水素である、ことを特徴とする請求項２８～３３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
Ｒ^１はシクロペンチルである、ことを特徴とする請求項２８～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
Ｒ^２は、Ｆ、ＯＨ、Ｒ^Ａ、ＯＲ^Ａ、及びフェニルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるＣ_１－６アルキルであり、フェニルは、ハロゲン（例えば、Ｆ又はＣｌ）、ＯＨ、Ｃ_１－４アルキル、フッ素置換Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、及びフッ素置換Ｃ_１－４アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、各出現におけるＲ^Ａは独立して、Ｆ、ＯＨ、Ｃ_１－４アルキル、フッ素置換Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、及びフッ素置換Ｃ_１－４アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるＣ_１－４アルキル又はＣ_３－６シクロアルキルである、ことを特徴とする請求項２８～３５のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
Ｒ^２はＣ_３－６アルキル、例えば、分岐のＣ_３－６アルキルである、ことを特徴とする請求項２８～３５のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
Ｒ^２は、Ｆ、ＯＨ、Ｒ^Ａ、及びＯＲ^Ａから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルなどのＣ_３－６シクロアルキルであり、各出現におけるＲ^Ａは独立して、Ｆ、ＯＨ、Ｃ_１－４アルキル、フッ素置換Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、及びフッ素置換Ｃ_１－４アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるＣ_１－４アルキル又はＣ_３－６シクロアルキルである、ことを特徴とする請求項２８～３５のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
Ｒ^２は、Ｆ、ＯＨ、Ｒ^Ａ、及びＯＲ^Ａから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるシクロペンテニルなどのＣ_４－７シクロアルケニルであり、各出現におけるＲ^Ａは独立して、Ｆ、ＯＨ、Ｃ_１－４アルキル、フッ素置換Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、及びフッ素置換Ｃ_１－４アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるＣ_１－４アルキル又はＣ_３－６シクロアルキルである、ことを特徴とする請求項２８～３５のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
Ｒ^２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ_１－４アルキル、フッ素置換Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、及びフッ素置換Ｃ_１－４アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルである、ことを特徴とする請求項２８～３５のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
Ｒ^２は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換される５又は６員環のヘテロアリ－ルである、ことを特徴とする請求項２８～３５のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
Ｒ^２は、オキサゾリル、チアゾリルなどの、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５員環のヘテロアリ－ルであり、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ_１－４アルキル、フッ素置換Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、及びフッ素置換Ｃ_１－４アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、ことを特徴とする請求項２８～３５のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
Ｒ^２は、ピリジル又はピリミジニルなどの、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する６員環のヘテロアリ－ルであり、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ_１－４アルキル、フッ素置換Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、及びフッ素置換Ｃ_１－４アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、ことを特徴とする請求項２８～３５のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
Ｒ^３はメチルである、ことを特徴とする請求項２８～４３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
ｊは１である、ことを特徴とする請求項２８～４４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
請求項２８～４５のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
請求項４６に記載の薬学的に許容される塩と、任意に薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。