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JP2023550612A - 大環状ｍｃｌ１阻害剤を調製するための方法及び中間体 - Google Patents

大環状ｍｃｌ１阻害剤を調製するための方法及び中間体 Download PDF

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ダリル ディー． ディクソン，
マイケル エー． イスカイ，
トレヴァー シー． ジョンソン，
ジェフリー イー． メリット，
クリストファー エス． リージェンス，
エリック エー． スタンドリー，
ディートリッヒ ピー． シュタインヒューベル，
Original Assignee
ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド
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Abstract

Figure 2023550612000001
本発明は、特に、ＭＣＬ１を阻害し、がんの治療に有用である化合物１の合成のための方法及び中間体に関する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１１月１９日に出願された米国仮出願第６３／１１５７２３号の米国特許法１１９条（ｅ）の下での利益を主張し、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、がんの治療に使用するための、ＭＣＬ１を阻害する特定の化合物の合成のための方法及び中間体に関する。
アポトーシス（プログラム細胞死）は、望ましくない又は潜在的に危険な細胞を生物から除去するためのプロセスである。アポトーシスの回避は、腫瘍の発現及び持続的成長に重要である。骨髄細胞白血病１タンパク質（ＭＣＬ１）は、タンパク質のＢｃｌ－２ファミリーの抗アポトーシスメンバーである。ＭＣＬ１は、多くのがんで過剰発現する。ＭＣＬ１の過剰発現は、がん細胞がアポトーシスを遂げることを防止する。いくつかの研究は、がんの治療にＭＣＬ１阻害剤が使用され得ることを示している。ＭＣＬ１を阻害する化合物が開示されているが、そのような化合物を製造規模で調製するための合成方法が依然として必要とされている。
ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０３２０５３号（国際公開第２０１９／２２２１１２号）は、ＭＣＬ１阻害剤として有用な新規化合物を開示している。この特許公報は、式（Ｉ）の化合物：
及び薬学的に許容されるその塩が、ＭＣＬ１の阻害剤として有効であり、がんの治療に有用であることを開示している。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ１２の各々は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０３２０５３で定義されている。
現在、式（Ｉ）の化合物及びその塩を調製するために使用することができる合成方法及び中間体が必要とされている。式Ｉの化合物及びその塩を調製するために使用することができる中間体化合物を調製するための方法も必要とされている。
国際公開第２０１９／２２２１１２号
一実施形態では、本開示は、化合物１：
又はその塩を調製する方法を提供し、式９－Ａの化合物：
を、式１－Ｋの対応する化合物：
と、式６－Ｌの対応する化合物：
とを反応させることによって調製して、式９－Ａの化合物又はその塩を提供し、式１－Ｋの化合物は、式１－Ｑの対応する化合物：
を、式１－Ｋの化合物又はその塩に変換することによって調製され、
式中、Ｒｘ及びＲｙは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３及びＲ５は、それぞれＣＨ３であり、Ｒｚは、ハロゲン又はＣＮであり、Ｒｐは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ６～１０アリール、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０アリール、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ６～１０アリールから選択され、各アリールは、Ｃ１～３アルキル及び－ＯＣ１～３アルキルから独立して選択される１～４個の基で任意選択的に置換される。
一実施形態では、本開示は、式１－Ｑの化合物：
又はその塩を、式１－Ｐの対応する化合物：
と式１－Ｉの対応する化合物：
とを反応させることによって調製して、式１－Ｐの化合物を提供する方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、式１－Ｐの化合物：
を、式１－Ｎの対応する化合物：
を式１－Ｐの化合物に変換することによって調製する方法を提供し、式１－Ｎの化合物は、
式１－Ｍの対応する化合物：
を式１－Ｎの化合物に変換することによって調製され、式中、各Ｒｎは、独立してＣ１～６アルキルであるか、又は２つのＲｎ部分は一緒に結合して、Ｃ２～４アルキル架橋を形成し、架橋は、Ｃ１～３アルキル及びフェニルから独立して選択される１～４個の基で任意選択的に置換される。
一実施形態では、本開示は、化合物１：
又はその塩を調製する方法を提供し、式１－Ｋの化合物：
を、式２－Ｌの対応する化合物：
を式１－Ｋの化合物又はその塩に変換することによって調製することを含み、
式中、ＲＸは、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、Ｒ５は、－ＣＨ３であり、Ｒ６は、Ｃｌであり、Ｒａは、Ｃ１～６アルキルである。
一実施形態では、本開示は、化合物１：
又はその塩を調製する方法を提供し、式１－Ｋの化合物：
を、式３－Ｈの対応する化合物：
を式１－Ｋの化合物又はその塩に変換することによって調製することを含み、
式中、ＲＸは、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、Ｒ５は、ＣＨ３であり、Ｒ６は、Ｃｌである。
一実施形態では、本開示は、式３－Ｈの化合物：
を、式２－Ｌの対応する化合物：
を変換することによって調製して、式３－Ｈの化合物を提供する方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、式２－Ｌの化合物：
を、式２－Ｋの対応する化合物：
と式５－Ｉ：の化合物：
とを反応させることによって調製して、式２－Ｌの化合物を提供する方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、式２－Ｋの化合物：
を、式２－Ｈの対応する化合物：
を式２－Ｋの化合物に変換することによって調製する方法であって、式２－Ｈの化合物が、式２－Ｇの対応する化合物：
を式２－Ｈの化合物に変換することによって調製され、式２－Ｇの化合物が、式２－Ｆの対応する化合物：
を式２－Ｇの化合物に変換することによって調製され、
式中、ＰＧは、トリ－Ｃ１～６アルキルシリル基、ジ－Ｃ１～６アルキル－フェニルシリル基、Ｃ１～６アルキル－ジ－フェニルシリル基、及びトリ－フェニルシリル基から選択される、方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、式２－Ｌの化合物：
を、式３－Ｇの対応する化合物：
を式２－Ｌの化合物に変換することによって調製する方法であって、式３－Ｇの化合物が、式３－Ｅの対応する化合物：
と化合物：
とを反応させることによって調製されて、式３－Ｅの化合物を提供し、
式中、Ｒａは、Ｃ１～６アルキルである、方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、化合物１：
又はその塩を調製する方法であって、式４－Ｎの対応する化合物：
又はその塩と化合物：
とを反応させることによって化合物１又はその塩を提供することを含み、式４－Ｎの化合物は、対応する式４－Ｍの化合物：
を式４－Ｎの化合物又はその塩に変換することによって調製され、
式中、ＲｃはＣ１～６アルキルである、方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、式４－Ｍの化合物：
又はその塩を、式４－Ｌの対応する化合物：
又はその塩を式４－Ｍの化合物又はその塩に変換することによって調製する方法であって、式４－Ｌの対応する化合物が、式４－Ｋの対応する化合物：
と式４－Ｊの対応する化合物：
又はその塩とを反応させることによって調製されて式４－Ｌの化合物を提供し、式４－Ｊの化合物が、式４－Ｉの対応する化合物：
又はその塩を式４－Ｊの化合物又はその塩に変換することによって調製され、
式中、Ｒ４は、ハロゲン又はボロン酸塩であり、Ｒｂは、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒｃは、Ｃ１～６アルキルであり、及びＲｐは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ６～１０アリール、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０アリール、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ６～１０アリールから選択され、各アリールは、Ｃ１～３アルキル及び－ＯＣ１～３から独立して選択される１～４個の基で任意選択的に置換され、Ｘは、ハロゲン、
Ｃ（Ｏ）２Ｒ１、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２、又は－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ２）２であり、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、各Ｒ２は、Ｃ１～６アルキル又はＣ６～１０アリールであり、各Ｒ７は独立して、Ｈ又はＣ１～３であり、各アルキル又はアリールは、１～４個のハロゲン又はＣ１～３アルキルで任意選択的に置換され、ｍは、１、２、又は３であり、ｎは、０又は１である、方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、式４－Ｉの化合物：
又はその塩を、式４－Ｈの対応する化合物：
を式４－Ｉの化合物に変換することによって調製する方法であって、式４－Ｈの化合物が、式４－Ｇの対応する化合物：
又はその塩を式４－Ｈの化合物又はその塩に変換することによって調製される、方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、式４－Ｇの化合物：
又はその塩を、式４－Ｆの対応する化合物：
又はその塩を式４－Ｇの化合物又はその塩に変換することによって調製される、方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、化合物１：
又はその塩を、式９－Ｊの対応する化合物：
又はその塩を化合物１又はその塩に変換することによって調製する方法であって、式９－Ｊの対応する化合物又はその塩が、式９－Ｌの対応する化合物：
又はその塩と式９－Ｉの対応する化合物：
又はその塩とを反応させることによって調製されて式９－Ｊの化合物を提供し、式中、Ｒｕ及びＲｗは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル又はＣ６～１０アリールであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３及びＲ５は、各々独立して、ＣＨ３であり、Ｒ１２は、
である、方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、式９－Ｉの化合物：
又はその塩を、式９－Ｈの対応する化合物：
又はその塩を式９－Ｉの対応する化合物に変換することによって調製する方法であって、式９－Ｈの対応する化合物又はその塩が、式９－Ｇの対応する化合物：
又はその塩と式９－Ｋの対応する化合物：
又はその塩とを反応させることによって調製して、式９－Ｈの化合物又はその塩を提供する、方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、式９－Ｊの化合物：
又はその塩を、式９－Ｌの対応する化合物：
又はその塩と式９－Ｉの対応する化合物：
又はその塩とを反応させることによって調製して、式９－Ｊの化合物又はその塩を提供する、方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、式９－Ｉの化合物：
又はその塩を、式９－Ｈの対応する化合物：
又はその塩を式９－Ｉの対応する化合物に変換することによって調製する方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、式９－Ｈの化合物：
又はその塩を、式９－Ｇの対応する化合物：
又はその塩と式９－Ｋの対応する化合物：
又はその塩とを反応させることによって調製して、式９－Ｈの化合物又はその塩を提供する、方法を提供する。
Ｉ．概論
本開示は、化合物１又はその塩を調製するための方法を提供する。本開示はまた、式１－Ｍ、１－Ｎ、１－Ｏ、１－Ｐ、１－Ｑ、１－Ｒ、１－Ｓ、２－Ｇ、２－Ｈ、２－Ｉ、２－Ｊ、２－Ｋ、２－Ｌ、１－Ｊ、１－Ｋ、３－Ｆ、３－Ｇ、２－Ｌ、３－Ｈ、４－Ｇ、４－Ｈ、４－Ｉ、４－Ｊ、４－Ｌ、４－Ｍ、４－Ｎ、５－Ｋ、５－Ｌ、５－Ｍ、５－Ｎ、５－Ｐ、５－Ｑ、６－Ｍ、６－Ｎ、７－Ｃ、７－Ｄ、７－Ｅ、７－Ｆ、８－Ｂ、８－Ｃ、８－Ｄ、８－Ｅ、８－Ｆ、９－Ａの化合物を調製するための方法を提供する。本開示はまた、式１－Ｉ、５－Ｄ、５－Ｅ、９－Ｈ、９－Ｉ、９－Ｊ、１０－Ｂ、１０－Ｃ、１０－Ｄ、１０－Ｅ、１０－Ｆ、及び１０－Ｇの化合物を調製するための方法を提供する。
ＩＩ．定義
本明細書で使用される略語は、化学及び生物学分野におけるそれらの従来の意味を有する。
本明細書に記載される説明は、請求項に記載した主題の例示として考慮されるべきであり、添付の特許請求の範囲を、例示される特定の実施形態に限定することを意図したものではない、との理解のもとに行われる。本開示全体を通して使用される見出しは便宜上のものであり、決して特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。いずれかの見出しの下に例示される実施形態を、他のいずれかの見出しの下で例示される実施形態と組み合わせることができる。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
本明細書では商品名が使用される場合、商品名製品及び商品名製品の活性医薬成分（複数可）を独立して含むことが意図されている。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という単数形は、別途文脈で明確に示されない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「化合物」への言及は、複数のこのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、１つ以上のアッセイへの言及を含む、などである。
２つの化学基の間にある曲がりくねった線「
」は、この時点で異性体の混合物を示すために使用される。
「異性体」は、同一分子式を有する異なる化合物である。異性体には、立体異性体、鏡像異性体、及びジアステレオマーが含まれる。
「立体異性体」とは、空間における原子の配置という点でのみ異なる異性体である。
「鏡像異性体」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像である、一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。１：１以外の比の鏡像異性体の混合物は、「スカレミック」混合物である。
「ジアステレマー異性体」又は「ジアステレオマー」とは、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない、立体異性体である。
絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグＲ－Ｓシステムに従って指定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素での立体化学はＲ又はＳのいずれかによって指定され得る。絶対配置が未知である分割化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性又は左旋性）に応じて、（＋）又は（－）と呼称され得る。本明細書に記載のある特定の化合物は、結合軸を中心とする１個以上の不斉中心及び／又は制約回転を含み、したがって、絶対立体化学に関して（Ｒ）－又は（Ｓ）－として定義され得る、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体形態を生じさせることがある。本開示は、ラセミ混合物、スケールミック混合物、ジアステレオ混合物、光学的に純粋な形態及び中間体混合物を含む、そのような可能な異性体の全てを含むことを意図する。光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を用いて調製され得るか、又は従来の技術を用いて分割され得る。
明示的に別段の定義がある場合を除き、本開示は、１つの互変異性体のみが明示的に表されている場合であっても、本明細書に詳述される化合物の全ての互変異性体を含む（例えば、２つの互変異性体の対が存在し得る場合、両方の互変異性体形態が１つの互変異性体形態の提示によって意図され、記載される）。例えば、（例えば、構造名又は化学名によって）アミドを含有する化合物に言及する場合、対応するイミド酸互変異体が本開示に含まれ、アミドが単独で又はイミド酸と一緒に明示的に記載されているかのように同じように記載されることが理解される。２つを超える互変異性体が存在し得る場合、本開示は、単一の互変異性形態のみが化学名及び／又は構造によって示されている場合であっても、全てのそのような互変異性体を含む。
本明細書に記載される化合物は、キラル中心及び
／又は幾何異性体中心（Ｅ及びＺ異性体）を有してもよく、全てのそのような光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び幾何異性体が包含されることが理解されるべきである。化合物がそれらのキラル形態で表される場合、実施形態は、特定のジアステレオマー的又は鏡像異性的に濃縮された形態を包含するが、これらに限定されないことが理解される。キラリティが特定されていないが存在する場合、実施形態は、特定のジアステレオマー的若しくは鏡像異性的に濃縮された形態、又はそのような化合物のラセミ若しくはスカレミック混合物のうちのいずれかを対象とすることが理解される。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態では、反応に使用される触媒は、「非対称」又は触媒であり得る。本明細書で使用される「不斉触媒」という用語は、アキラル中心又は分子のそれぞれキラル中心又は分子へのエナンチオ選択的及び／又はジアステレオ選択的変換を促進する触媒を指す。例えば、不斉触媒は、生成物の鏡像異性体過剰率を生成し得る。例示的な不斉触媒は、遷移金属及びキラルリガンドを含む。キラルリガンドの非限定的な例としては、ＢＩＮＡＰ／ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）、サレン、ビスオキサゾリン、酒石酸塩リガンド、キナアルカロイド、ＤｕＰｈｏｓホスホラン、ＢＰＥホスホラン、ＤＳＭホスホラミダイト、Ｓｏｌｖｉａｓ（登録商標）Ｊｏｓｉｐｈｏｓファミリー、ホスフィン－オキサゾリン、Ｒｅｅｔｚ及びトロストリガンド、並びにＣｈｉｒａｌＱｕｅｓｔホスフィンが挙げられる。
本明細書ではまた、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される水和物、溶媒和物、共結晶、互変異性体、多形体、及びプロドラッグも提供される。
「水和物」という用語は、式Ｉ又は本明細書に開示される任意の式の化合物と水とを組み合わせることによって形成される複合体を指す。
「溶媒和物」という用語は、式Ｉ又は本明細書に開示される任意の他の式の化合物と、結晶構造内に組み込まれた量の溶媒を含有する溶媒又は結晶性固体とを組み合わせることによって形成される複合体を指す。本明細書中で使用される場合、用語「溶媒和物」は、水和物を含む。
本明細書で与えられる任意の式若しくは構造又は本明細書に記載される任意の式はまた、化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表すことも意図している。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子によって交換されていることを除き、本明細書で与えられる式によって示される構造を有する。本開示の化合物へと組み込むことができる同位体の例としては、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体があるが、これらに限定されない。本開示の様々な同位体標識化合物は、例えば、３Ｈ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものである。このような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、ポジトロン断層撮影法（positron emission tomography、ＰＥＴ）又は薬物若しくは基質の組織分布アッセイを含む単光子放射型コンピュータ断層撮影法（single-photon emission computed tomography、ＳＰＥＣＴ）などの検出技術又は撮像技術において、又は患者の放射線治療において有用であり得る。
本開示はまた、炭素原子に結合した１～ｎ個の水素が重水素によって交換され、ｎが分子中の水素の数である、式Ａ又は式Ｉ又は式Ｉ（ａ）、又は本明細書に開示される任意の式の化合物を含む。このような化合物は、代謝に対する増加した抵抗性を呈し得、したがって、哺乳動物に投与されるとき、式（Ｉ）の任意の化合物の半減期を増加させるのに有用であり得る。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．５（１２）： ５２４－５２７（１９８４）を参照されたい。かかる化合物は、当該技術分野において周知の手段により、例えば、１個以上の水素原子が重水素で置き換えられた出発物質を用いることにより合成される。
本開示の重水素標識又は重水素置換治療用化合物は、分布、代謝、及び排泄（distribution, metabolism and excretion、ＡＤＭＥ）に関する改善されたＤＭＰＫ（drug metabolism and pharmacokinetics）（薬物代謝及び薬物動態）特性を有し得る。重水素などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボでの半減期の増加、投薬必要量の低減及び／又は治療指数の改善に起因するある特定の治療上の利点をもたらし得る。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴの試験において有用であり得る。本開示の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、概して、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬と置換することによって、スキーム又は以下に説明される例及び調製において開示される手順を実施することによって調製することができる。更に、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２Ｈ又はＤ）による置換は、より大きな代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の延長、又は薬用量必要条件の低減、又は治療指数の改善をもたらし得る。この文脈における重水素は、式Ｉ又は本明細書に開示される任意の式の化合物における置換基とみなされることが理解される。
このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本開示の化合物において、特定の同位体として特に指定されない任意の原子は、その原子の任意の安定的な同位体を表すことを意味する。別段に記載がない限り、位置が「Ｈ」又は「水素」として具体的に指定されているとき、その位置は、水素の自然存在比の同位体組成でその水素を有すると理解される。これ故に、本開示の化合物では、重水素（Ｄ）として具体的に指定されるいかなる原子も、重水素を表すことを意味する。
量に関連して使用される「約」という修飾語は、記載された値を含み、文脈によって決定される意味を有する（例えば、特定の量の測定に関連する誤差の程度を含む）。任意の他の定義又はそれとは反対の任意の文脈がない場合、約という用語は、±１０％、±５％、又は±３％、又は±２％、又は±１％として解釈され得る。
「キラル」という用語は、それらの鏡像パートナーの非重ね合わせ性（non-superimposability）の特性を有する分子を指し、「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーに対して重ね合わせることができる分子を指す。
「Ｃｕ～ｖ」、すなわち（Ｃｕ～Ｃｖ）などのプレフィックスは、それに続く基がｕ～ｖ個の炭素原子を有することを示し、ｕ及びｖは整数である。例えば、「Ｃ１～６アルキル」は、アルキル基が１～６個の炭素原子を有することを示す。
２つの文字又は記号の間にはないダッシュ（「－」又は「－」）は、置換基についての結合点を示すために使用される。例えば、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２は、炭素原子を介して結合している。化学基の前部又は末端のダッシュは、便宜上のものであり、化学基は、それらの通常の意味を失うことなく、１つ以上のダッシュを伴うか又は伴わずに示され得る。化学的又は構造的に必要とされない限り、化学基が書かれている又は呼称されている順序によって、方向性が示されている又は含意されているものではない。
以下に示すような化学基上の波線、例えば、
は、結合点を示し、すなわち、これは、基が別の記載された基に結合する切断された結合を示す。
「置換された」又は「任意選択的に置換される」という用語は、炭化水素上の１個以上の水素原子（脂肪族又は芳香族のいずれか）が水素以外の１個以上の原子又は基で置換されていることを意味し、指定された炭素原子の正常な原子価は超えないことを条件とする。「置換基」は、「置換されている」ときに炭素上の水素原子を置換する原子又は基である。別段の指定がない限り、基が任意選択的に置換されたものとして説明されている場合、基のいかなる置換基もそれ自体が非置換である。「任意選択的に置換される」という用語は、他に修飾されていない場合、少なくとも以下の任意の置換基を含む：ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、チオール、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、３～１２員ヘテロシクロアルキル、及び５～１０員ヘテロアリール、－ＯＣ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）－、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～６アルキル）、ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）（１又は２）（Ｃ１～６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ－Ｎ３、－ＣＮ、及び－ＮＯ２。
本明細書で使用する場合、「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖の飽和一価炭化水素である。アルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル（Ｍｅ、－ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、－ＣＨ２ＣＨ３）、１－プロピル（ｎ－Ｐｒ、ｎ－プロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－プロピル（ｉ－Ｐｒ、ｉ－プロピル、－ＣＨ（ＣＨ３）２）、１－ブチル（ｎ－Ｂｕ、ｎ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－１－プロピル（ｉ－Ｂｕ、ｉ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－ブチル（ｓ－Ｂｕ、ｓ－ブチル、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－２－プロピル（ｔ－Ｂｕ、ｔ－ブチル、－Ｃ（ＣＨ３）３）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１－ヘキシル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２－メチル－２－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－３－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３－ジメチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、及び３，３－ジメチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３）が挙げられる。任意のアルキル基が２つ以上の異性体形態（例えば、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチル）で存在し得る場合はいつでも、接頭辞を欠く本明細書中の任意の言及（例えば、「ブチル」）は、通常の異性体（例えば、「ｎ－ブチル」）として解釈されるべきである。したがって、「プロピル」は「ｎ－プロピル」を意味し、「ブチル」は「ｎ－ブチル」を意味する。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有する脂肪族基を指す。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブタジエニル（１，２－ブタジエニル及び１，３－ブタジエニルなど）が挙げられる。
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」は、式－ＯＲＡのラジカルを指し、式中、ＲＡは、上記で定義されたようにアルキルラジカルである。アルコキシの非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシが挙げられる。
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含有する脂肪族基を指す。
「アリール」は、１つ以上の縮合環が完全に又は部分的に不飽和である縮合環系など、単一の環（例えば、単環式）又は複数の環（例えば、多環式）を有するモノラジカル又はジラジカル芳香族炭素環式基を指す。本明細書で使用するアリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロインダニル、及びアントリルが挙げられる。しかしながら、アリールは、以下に定義されるヘテロアリールを、いかようにも包含せず、かつこのヘテロアリールと重複しない。１個以上のアリール基がヘテロアリール環と縮合している場合、結果として生じる環系はヘテロアリールである。モノ又はジラジカルの分類は、アリール基で鎖が終結するか（モノラジカル）、又はアリール基が鎖内にあるか（ジラジカル）を示す。上記の定義は、アリール基上の追加の置換基を排除しない。例えば、本明細書で使用する場合、「Ａ－アリール－Ｂ」中のアリール基はジラジカルであり、「Ａ－Ｂ－アリール」中のアリール基はモノラジカルであるが、追加の置換基が各アリール基に存在し得る。
「アリールオキシ」という用語は、Ｏ－アリール基を指す。
「シクロアルキル」は、縮合した環系、架橋した環系、及びスピロ環系を含む単環又は多環を有する飽和又は部分飽和環状アルキル基を指す。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれる。「シクロアルキル」は、環内にヘテロ原子を含むいかなる環も含まない。
本明細書で使用する場合、「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ（－Ｆ）、クロロ（－Ｃｌ）、ブロモ（－Ｂｒ）、及びヨード（－Ｉ）を指す。
接頭辞「ハロ」が別の用語に付加される場合、それは、その用語に関連する水素の１つ以上がハロゲン原子によって独立して置換されていることを指す。よって、本明細書で使用する場合、「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義されるようにアルキルを指し、アルキルの１個以上の水素原子は、同一であり得る、又は異なり得るハロゲン置換基で独立して置換される。例えば、Ｃ１～６ハロアルキル（又はハロＣ１～６アルキル）はＣ１～６アルキルであり、Ｃ１～６アルキルの水素原子のうちの１個以上は、ハロ置換基で置換されている。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、フルオロクロロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１－トリフルオロエチル、及びペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。関連する用語の最大で全ての水素原子は、ハロゲンによって置換されて、それにより、過フッ素化置換基（例えば、ペルフルオロアルキル）をもたしてもよい。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上の環ヘテロ原子を有する、単環、多環、又は縮合多環を有するラジカル又はジラジカル芳香族基を指す。「ヘテロアリール」内のヘテロ原子は、酸化され得、例えば、－Ｎ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－であり得る。この用語は、１個以上の縮合環が、完全に又は部分的に不飽和である縮合環系を含む。モノ又はジラジカルの分類は、ヘテロアリール基で鎖が終結するか（モノラジカル）、又はヘテロアリール基が鎖内にあるか（ジラジカル）を示す。上記の定義は、ヘテロアリール基上の追加の置換基を排除しない。例えば、「Ａ－ヘテロアリール－Ｂ」中のヘテロアリール基はジラジカルであり、「Ａ－Ｂ－ヘテロアリール」中のヘテロアリール基はモノラジカルであるが、追加の置換基が各ヘテロアリール基に存在し得る。ヘテロアリールは、先に定義したようにアリールを包含せず、かつアリールと重複しない。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイルドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾオキシピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１－オキシドピリジニル、１－オキシドピリミジニル、１－オキシドピラニジル、１－オキシドピリダジニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、及びチオフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、Ｏ－ヘテロアリール基を指す。
「ヘテロシクリル」、「複素環」、又は「複素環式」又は「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環内に窒素、硫黄、リン、及び／又は酸素から選択される１個以上のヘテロ原子を有する単環又は複数の縮合環を有するモノラジカル又はジラジカル飽和又は不飽和基を指す。「ヘテロシクリル」内のヘテロ原子は、酸化され得、例えば、－Ｎ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－であり得る。ヘテロシクリルは、単環又は多環であってもよく、多環は、縮合、架橋、又はスピロであってもよい。少なくとも１つのヘテロ原子を含有するいずれかの非芳香環は、結合に関係なく、ヘテロシクリルと見なされる（すなわち、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合することができる）。例示的な複素環基としては、アゼチジニル、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、チエタニル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、及び１，１－ジオキソ－チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「シアノ」という用語は、－ＣＮ基を指す。
「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を指す。
「カルボキシ」という用語は、－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ基を指す。
「ジオキサン」という用語は、「１，４－ジオキサン」を指す。
本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容される塩として調製及び／又は製剤化され得る。薬学的に許容される塩は、遊離塩基の所望の薬理活性を有する化合物の遊離塩基形態の非毒性塩である。これらの塩は、無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基から誘導され得る。例えば、塩基性窒素を含有する化合物は、当該化合物を無機酸又は有機酸と接触させることによって、薬学的に許容される塩として調製され得る。薬学的に許容される塩の非限定的な例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、ホスフェート、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－二酸塩、ヘキシン－１，６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、及びマンデル酸塩が挙げられる。他の好適な薬学的に許容される塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，２００６に見出される。
本明細書に開示の化合物の「薬学的に許容される塩」の非限定的な例はまた、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム、及びＮＹ４ ＋（式中、ＹはＣ１～Ｃ４アルキルである）など適切な塩基に由来する塩を含む。ナトリウム塩又はカリウム塩などの塩基付加塩も挙げられる。
「非極性」、「極性非プロトン性」、及び「極性プロトン性」という用語は、溶媒を指すために本明細書で使用される場合、本明細書に記載される様々な方法及び工程において使用するための溶媒を分類する手段として意図される。本明細書における分類の目的のために、用語「非極性溶媒」は、任意のエーテル性溶媒、炭化水素溶媒又はハロゲン化溶媒、二酸化炭素、及び二硫化炭素、並びに非極性溶媒として伝統的に分類される他の溶媒を意味する。エーテル系溶媒としては、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、メチルｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、アニソールなどが挙げられる。炭化水素溶媒としては、石油エーテル、ペンタン（又は混合ペンタン）、ヘプタン（又は混合ヘプタン）、ヘキサン（又は混合ヘキサン）、オクタン、イソオクタン、デカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、ピリジン、クロロベンゼン、１，２－ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン、フェノール、アニソール、トリフルオロトルエン、ヘキサクロロベンゼン、ヘキサフルオロベンゼン、ヘキサフルオロベンゼンおよびベンゾニトリルが挙げられる。ハロゲン化溶媒としては、ジクロロメタン、テトラクロロメタン、クロロホルム、１，１－ジクロロエタン、１，１，１－トリクロロエタン、塩化ビニル、二塩化ビニリデン、トリクロロエチレン、ペルクロロエチレン、クロロベンゼン、１，２－ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン、トリフルオロトルエン、ヘキサクロロベンゼン、及びヘキサフルオロベンゼンが含まれる。本明細書における分類の目的のために、用語「極性非プロトン性溶媒」は、任意のエステル、ニトリル、又はケトン溶媒、並びにＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレン尿素、Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピレン尿素、ヘキサメチルリン酸トリアミド、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸エチレン、炭酸プロピレン、及びニトロメタン、並びに伝統的に極性プロトン性溶媒として分類される他の溶媒を意味する。エステル系溶剤としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ－ブチル、酢酸ビニル、酢酸２，２，２－トリクロロエチル、酢酸２－エトキシエチルなどが挙げられる。ニトリル溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニトリル、及びベンゾニトリルが挙げられる。ケトン系溶剤としては、アセトン、メチルエチルケトン、メチルｎ－ブチルケトン、メチルｔ－ブチルケトン、３－ペンタノン、シクロペンタノン、シクロへキサノン、２，５－ヘキサンジオンなどが挙げられる。本明細書における分類の目的のために、用語「極性プロトン性溶媒」は、任意のアルコール若しくは酸溶媒、又は水、又はアンモニア、並びに極性プロトン性溶媒として伝統的に分類される他の溶媒を意味する。アルコール溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ペンタノール、３－メチル－１－ブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、フェノール、２－メトキシエタノール、２－エトキシエタノール、エチレングリコール、１，２－プロピレングリコール、１，３－プロピレングリコール、グリセロール、１，４－ブタンジオール、及び１，４－シクロヘキサンジオールが挙げられる。酸性溶媒としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、及びトリフルオロ酢酸が挙げられる。
「塩」とは、本開示の方法において使用される化合物の酸性又は塩基性塩を指す。本開示において有用な塩として、ヘミ硫酸塩、硫酸塩、塩化物、臭化物、炭酸塩、硝酸塩、及び酢酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。ヘミ硫酸塩とは、２つの塩基性基のうちの１つのみが硫酸と塩を形成している化合物を指す。炭酸塩には、炭酸水素（又は重炭酸）塩を含む。薬学的に許容される塩の例示的な例は、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）塩、第四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）塩である。薬学的に許容される塩は非毒性であることが理解される。好適な薬学的に許容される塩に関する追加の情報は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １７ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．， １９８５に見出すことができる。
ＩＩＩ．化合物を調製する方法
本開示は、化合物１を調製するいくつかの方法を含む。
Ａ．式１－Ｌ及び式５－Ｅから化合物１を調製する方法
一実施形態では、本開示は、スキーム１に示されるように、１－Ｍ、１－Ｎ、１－Ｏ、１－Ｐ、１－Ｑ、１－Ｒ、１－Ｓ、１－Ｋ、９－Ａから選択される化合物及び化合物１を作製する方法を提供し、Ｒｘ及びＲｙは独立してＨ、Ｃ１～６アルキル又はＣ６～１０アリールであり、アルキルは、Ｃ６～１０アリールで任意選択的に置換され、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ５は、メチルであり、Ｒｚは、ハロ又はＣＮであり、各Ｒｎは独立して、Ｃ１～６アルキルであるか、又は２つのＲｎ部分が一緒に結合してＣ２～４アルキル架橋を形成し、架橋は、Ｃ１～３アルキル及びフェニルから独立して選択される１～４個の基で任意選択的に置換され、Ｒｐは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０から選択され、各アリール又はヘテロアリールは、Ｃ１～３アルキル及び－ＯＣ１～３アルキルから独立して選択される１～４個の基で任意選択的に置換され、各ヘテロアリールは１～４個のヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択され、各ヘテロアリールは、５～１０環員を有する。一実施形態では、ＲｚはＢｒである。一実施形態では、ＲｚはＣＮである。一実施形態では、Ｒｎは、メチルである。一実施形態では、ＲｚはＢｒであり、Ｒｎはメチルである。一実施形態では、ＲｘはＣＮであり、Ｒｎはメチルである。一実施形態では、Ｒ５は、メチルである。一実施形態では、ＲｘはＨである。一実施形態では、２つのＲｎ部分は一緒に結合して環状アセタールを形成する。一実施形態では、２つのＲｎ部分が一緒に結合して、ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）－、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＢｒ２ＣＨ２－、－ＣＨ２（Ｃ＝ＣＨ）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）、－ＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ２－、及び－（ｏ－Ｃ６Ｈ４）－から選択される架橋を形成する。一実施形態では、２つのＲｎ部分は一緒に結合して、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２－を形成する。
一実施形態では、本開示は、化合物１－Ｌ及び化合物５－Ｅから化合物１－Ｍを調製する方法を提供する。
一実施形態では、本方法は、化合物１－Ｍを形成するのに有効な時間及び条件下で、適切な溶媒中で化合物１－Ｌを化合物５－Ｅ及び塩基と反応させる工程を含む。一実施形態では、促進剤が存在する。
一実施形態では、塩基は、無機塩基（炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸カルシウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム）、ナトリウム及びカリウムなどの金属水素化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、又はリチウムｔｅｒｔ－ブトキシド、又はｔｅｒｔ－ペントキシド類似体などのアルコキシド、リチウム、ナトリウム及びカリウムヘキサメチルジシラザン及びリチウムジイソプロピルアミドなどのアルカリアミド塩基から選択される。一実施形態では、塩基は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。
一実施形態では、促進剤は、ＮａＩ及びヨウ化テトラブチルアンモニウムから選択される。
一実施形態では、溶媒は、エーテル（例えば、２－メチルテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ））、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ヘプタン（ｎ－ヘプタン、ヘプタン類）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）、アルコール（例えば、２－プロパノール）から選択される。一実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。
一実施形態では、反応の温度は、約－５０～１００℃である。一実施形態では、反応の温度は、約０～１００℃である。一実施形態では、反応の温度は、約－５０～－３５℃である。一実施形態では、反応の温度は、約０～２０℃である。
一実施形態では、本開示は、化合物１－Ｍから化合物１－Ｎを調製する方法を提供する。
一実施形態では、この方法は、化合物１－Ｎを形成するのに有効な時間及び条件下で、適切な溶媒中で化合物１－Ｍを酸で処理する工程を含む。
一実施形態では、酸は、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ピリジニウムｐ－トルエンスルホネート、硫酸、塩酸、臭化水素酸、酢酸、ギ酸、リン酸、シュウ酸、クエン酸、エルビウム（ＩＩＩ）トリフレートなどのルイス酸から選択される。一実施形態では、酸は、メタンスルホン酸である。
一実施形態では、溶媒は、エーテル（例えば、２－メチルテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、炭化水素（例えば、トルエン、ｎ－ヘプタン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）、アルコール（例えば、２－プロパノール）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ケトン（例えば、アセトン、２－ブタノン、４－メチル－２－ペンタノン）、水、又はそれらの組み合わせから選択される。一実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と水の組み合わせである。
一実施形態では、反応の温度は、約０～１００℃である。一実施形態では、反応の温度は、約４０～６０℃である。
一実施形態では、本開示は、化合物１－Ｎから化合物１－Ｏを調製する方法を提供する。
一実施形態では、本方法は、化合物１－Ｏを形成するのに有効な時間及び条件下で、適切な溶媒中で化合物１－Ｎを還元剤で処理する工程を含む。
一実施形態では、還元剤は、塩酸、酢酸、塩化アンモニウムなどの酸と組み合わせたスズ又は亜鉛、Ｈ２又はギ酸塩と組み合わせたＰｄ、Ｐｄ（ＯＨ）２、Ｐｔ、ＰｔＯ２又はＲｈなどの遷移金属、Ｐｔ／Ｓ／Ｃなどの被毒された不均一触媒、及び鉄粉から選択される。一実施形態では、還元剤は、鉄粉である。
一実施形態では、溶媒は、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、炭化水素（例えば、トルエン、ｎ－ヘプタン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）、アルコール（例えば、２－プロパノール）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）を含む他の溶媒と組み合わせた酸（例えば、酢酸、塩化水素）の混合物から選択される。一実施形態では、溶媒は、酢酸である。
一実施形態では、反応の温度は、約０～１００℃である。一実施形態では、反応の温度は、約４０～６０℃である。
一実施形態では、本開示は、化合物１－Ｏから化合物１－Ｐを調製する方法を提供する。
一実施形態では、本方法は、化合物１－Ｐを形成するのに有効な時間及び条件下で、適切な溶媒中で化合物１－Ｏを還元剤で処理する工程を含む。一実施形態では、添加剤が存在する。一実施形態では、中間体１－Ｒが形成される。一実施形態では、中間体１－Ｓが形成される。
一実施形態では、還元剤は、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム及び水素化ホウ素リチウム、添加剤と組み合わせたトリアルキルシラン（例えば、トリエチルシラン）、被毒不均一触媒（例えば、Ｐｔ／Ｓ／Ｃ）、Ｈ２又は添加剤を有するギ酸塩と組み合わせた遷移金属（例えば、Ｐｄ又はＲｈ）、Ｐｄ及びＰｔ触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＰｔＯ２）、並びにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムから選択される。一実施形態では、還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。
一実施形態では、添加剤は、トリフルオロ酢酸、ピバル酸、Ｂ（ＯＲ）３、Ｔｉ（ＯＥｔ）４、及びＴｉ（Ｏ－ｉ－Ｐｒ）４から選択され、式中、ＲはＣ１～６アルキルである。
一実施形態では、溶媒は、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、炭化水素（例えば、トルエン、ｎ－ヘプタン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）、アルコール（例えば、２－プロパノール）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、及び酸（例えば、酢酸）から選択される。一実施形態では、溶媒は、酢酸である。
一実施形態では、反応の温度は、約０～８０℃である。一実施形態では、反応の温度は、約１０～３０℃である。
一実施形態では、本開示は、化合物１－Ｐから化合物１－Ｑを調製する方法を提供する。
一実施形態では、本方法は、化合物１－Ｑを形成するのに有効な時間及び条件下で、適切な溶媒中で化合物１－Ｐを化合物１－Ｉ、還元剤及び酸で処理する工程を含む。
一実施形態では、還元剤は、シラン（例えば、トリイソプロピルシラン、トリフェニルシラン、トリエチルシラン、ジエチルシラン）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム／酢酸、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、チタンイソプロポキシド／シアノ水素化ホウ素ナトリウム、亜鉛／酢酸、水素化ホウ素ナトリウム／過塩素酸マグネシウム、水素化ホウ素亜鉛／塩化亜鉛、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウムから選択される。一実施形態では、還元剤は、トリエチルシランである。
一実施形態では、酸は、酢酸、クエン酸、ピバル酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、塩酸、及びトリフルオロ酢酸から選択される。一実施形態では、酸は、トリフルオロ酢酸である。
一実施形態では、溶媒は、エーテル（例えば、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘプタン）、ハロゲン化溶媒（例えば、１，２－ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド）から選択される。一実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンである。
一実施形態では、反応の温度は、約－３０～５０℃である。一実施形態では、反応の温度は、約１０～３０℃である。
一実施形態では、本開示は、化合物１－Ｑから化合物１－Ｋを調製する方法を提供する。
一実施形態では、本方法は、化合物１－Ｋを形成するのに有効な時間及び条件下で、適切な溶媒中、触媒の存在下で、化合物１－Ｑをリガンド、添加剤、及び塩基で処理する工程を含む。一実施形態では、酸が存在する。一実施形態では、Ｒｚは、Ｂｒである。
一実施形態では、本方法は、化合物１－Ｋを形成するのに有効な時間及び条件下で、適切な溶媒中で化合物１－Ｑを酸及び塩基で処理する工程を含む。一実施形態では、添加剤が存在する。一実施形態では、Ｒｚは、ＣＮである。
一実施形態では、該触媒は、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、ジヨードビス（３－メチル－２（３Ｈ）－ベンゾチアゾリリデン）パラジウム、ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム、ジクロロ（１，５－シクロオクタジエン）パラジウム、ジコバルトヘキサカルボニル、及び酢酸パラジウムから選択される。一実施形態では、触媒は酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）である。
一実施形態では、リガンドは、トリフェニルホスフィン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）及び４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（ＸａｎｔＰｈｏｓ）から選択される。一実施形態では、リガンドは、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）である。
一実施形態では、添加剤は、シュウ酸エチル、フッ化カリウム、一酸化炭素、臭化テトラブチルアンモニウム、酸化プロピレン、無水酢酸、及びジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）から選択される。一実施形態では、添加剤はジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）である。
一実施形態では、酸はギ酸である。
一実施形態では、酸は、酢酸、クエン酸、ピバル酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、塩酸、及びトリフルオロ酢酸から選択される。一実施形態では、酸は、トリフルオロ酢酸である。
一実施形態では、酸は、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、及び塩酸から選択される。一実施形態では、酸は、塩酸である。
一実施形態では、塩基は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、及びトリエタノールアミンから選択される。一実施形態では、塩基は、トリエチルアミンである。
一実施形態では、塩基は、アルコキシド塩基（例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化リチウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、水酸化カリウム）、炭酸塩塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム）、ピリジン、トリエチルアミン、安息香酸カリウムから選択される。一実施形態では、塩基は、水酸化カリウムである。
一実施形態では、溶媒は、ベンゼン、トルエン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルミド、アルコール（例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ブタノール）、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、水、及びそれらの組み合わせから選択される。一実施形態では、溶媒は、ジメチルホルミドである。一実施形態では、溶媒は、メタノールと水の組み合わせである。
一実施形態では、反応の温度は、約－３０～１５５℃である。一実施形態では、温度は、約８０～１１０℃である。一実施形態では、温度は、約８０～１００℃である。
一実施形態では、本開示は、化合物１－Ｋ及び化合物６－Ｌから化合物９－Ａを調製する方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、化合物９－Ａから化合物１を調製する方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、スキーム１に示されるように、１－Ｌ、５－Ｅ、１－Ｍ、１－Ｎ、１－Ｏ、１－Ｐ、１－Ｑ、１－Ｋ、又は９－Ａから選択される化合物から化合物１を作製する方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、１－Ｌ、５－Ｅ、１－Ｍ、１－Ｎ、１－Ｏ、１－Ｐ、１－Ｑ、又は１－Ｋから選択される化合物から化合物９－Ａを作製する方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、１－Ｌ、５－Ｅ、１－Ｍ、１－Ｎ、１－Ｏ、１－Ｐ、又は１－Ｑから選択される化合物から化合物１－Ｋを作製する方法を提供する。
Ｂ．式２－Ｆから化合物１を調製する方法
一実施形態では、本開示は、スキーム２に示されるように、２－Ｇ、２－Ｈ、２－Ｉ、２－Ｊ、２－Ｋ、２－Ｌ、１－Ｊ、１－Ｋ、９－Ａ及び化合物１から選択される化合物を作製する方法を提供し、式中、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、メチルであり、Ｒｘ及びＲｙは独立してＨ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ６～１０アリールであり、アルキルは、Ｃ６～１０アリールで任意選択的に置換され、ＲａはＣ１～６アルキルであり、ＰＧはトリ－Ｃ１～６アルキルシリル基、ジ－Ｃ１～６アルキル－フェニルシリル基、Ｃ１～６アルキル－ジ－フェニルシリル基、及びトリ－フェニルシリル基から選択され、Ｒｐは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０から選択され、各アリール又はヘテロアリールは、Ｃ１～３アルキル及び－ＯＣ１～３アルキルから独立して選択される１～４個の基で任意選択的に置換され、各ヘテロアリールは１～４個のヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択され、各ヘテロアリールは、５～１０環員を有する。一実施形態では、ＰＧは、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルである。一実施形態では、Ｒａは、メチルである。一実施形態では、Ｒｘは、メチルである。
一実施形態では、本開示は、化合物２－Ｆから化合物２－Ｇを調製する方法を提供する。
一実施形態では、本方法は、化合物２－Ｇを形成するのに有効な時間及び条件下で、適切な溶媒中で化合物２－Ｆを触媒、酸化剤、及び添加剤と反応させる工程を含む。
一実施形態では、触媒は、塩化ルテニウム、オスミウム酸カリウム、タングストリン酸、及び四酸化オスミウム（ＯｓＯ４）から選択される。一実施形態では、触媒は、四酸化オスミウム（ＯｓＯ４）である。
一実施形態では、酸化剤は、オキソン、過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸カリウム、四酢酸鉛、次亜塩素酸ナトリウム、過酸化水素、Ｎ－メチルモルホリンＮ－オキシド（ＮＭＯ）、過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）、及びそれらの組み合わせから選択される。
一実施形態では、酸化剤は、Ｎ－メチルモルホリンＮ－オキシド（ＮＭＯ）と過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）との組み合わせである。
一実施形態では、添加剤は、酸化アルミニウム、三塩化セリウム、トリメチルアミン、トリフェニルホスフィン、ビス（ジフェニルホスファニル）エタン、ピリジン、２，６－ルチジン、ジメチルスルフィド、ジンク、酢酸炭酸カリウム、トリメトキシホスフィン、及びヨウ化カリウムから選択される。一実施形態では、添加剤は、２，６－ルチジンである。
一実施形態では、溶媒は、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、ｔｅｒｔ－ブタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、水、及びそれらの組み合わせから選択される。一実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と水の組み合わせである。
一実施形態では、反応の温度は、約－８０～３５℃である。一実施形態では、温度は、約２０～３５℃である。
一実施形態では、本開示は、化合物２－Ｇから化合物２－Ｈを調製する方法を提供する。
一実施形態では、本方法は、化合物２－Ｈを形成するのに有効な時間及び条件下で、適切な溶媒中で化合物２－Ｇを促進剤及び塩基と反応させる工程を含む。一実施形態では、添加剤が存在する。
一実施形態では、促進剤は、（ジクロロメチル）ジエトキシホスフィンオキシド、リチウム（トリメチルシリル）ジアゾメタン、（トリメチルシリル）ジアゾメタン、イミダゾールスルホニルアジドヒドロクロリド、（２－オキソプロピル）ホスホン酸ジメチルエステル、ｐ－トルエンスルホニルアジド、アジドトリス（ジエチルアミノ）ホスホニウムブロミド、アセトアミドベンゼンスルホニルアジド、ジエチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート、カーボンテトラブロミド、カーボンテトラクロリド、トリヨードメタン、トリフェニルホスフィン、ジブロモメチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミド、（ヨードメチル）トリフェニルホスホニウムヨージド、イソプロピルホスファイト、塩化クロム、及びジメチル（アセチルジアゾメチル）ホスホネートから選択される。一実施形態では、促進剤は、ジメチル（アセチルジアゾメチル）ホスホネートである。
一実施形態では、塩基は、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミン、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、ジアザビシクロウンデセン、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム、及び炭酸カリウムから選択される。一実施形態では、塩基は、炭酸カリウムである。
一実施形態では、添加剤は、フッ化テトラブチルアンモニウムである。
一実施形態では、溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、エタノール、及びメタノールから選択される。一実施形態では、溶媒は、メタノールである。
一実施形態では、反応の温度は、約－８０～４０℃である。一実施形態では、温度は、約２０～３０℃である。
一実施形態では、本開示は、化合物２－Ｈから化合物２－Ｉを調製する方法を提供する。
一実施形態では、本方法は、化合物２－Ｉを形成するのに有効な時間及び条件下で、適切な溶媒中で化合物２－Ｈを塩基及びアルキル化剤で処理する工程を含む。一実施形態では、促進剤が存在する。
一実施形態では、促進剤は、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（４－メトキシフェニル）ホスフィン、及びヨウ化銅から選択される。
一実施形態では、塩基は、リチウムジイソプロピルアミン、ヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムアミド、リチウムアミド、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、水素化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、及びｎ－ブチルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ）から選択される。一実施形態では、塩基は、ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ）である。
一実施形態では、アルキル化試薬は、硫酸ジメチル、メチルトリフレート、メチルトシレート、ブロモメタン、トリメチルトリフルオロメタンスルホナートベンズアミニウム、及びヨウ化メチルから選択される。一実施形態では、アルキル化剤は、ヨウ化メチルである。
一実施形態では、溶媒は、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ジエチルエーテル、ＤＭＰＵヘキサメチルホスホルアミド、ヘキサン、ヘプタン、ピリジン、及びテトラヒドロフランから選択される。一実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランである。
一実施形態では、反応の温度は、約－８０～１００℃である。一実施形態では、温度は、約－８０～２０℃である。
一実施形態では、本開示は、化合物２－Ｉから化合物２－Ｊを調製する方法を提供する。
一実施形態では、本方法は、化合物２－Ｊを形成するのに有効な時間及び条件下で、適切な溶媒中で化合物２－Ｉを試薬で処理する工程を含む。
一実施形態では、試薬は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、硫酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、塩酸、フッ化水素酸、フッ化水素ピリジン、フッ化水素トリエチルアミン、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、フッ化リチウム、フッ化テトラメチルアンモニウム、及びフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）から選択される。一実施形態では、試薬は、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）である。
一実施形態では、溶媒は、エーテル（例えば、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘプタン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド）、及び水から選択される。一実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランである。
一実施形態では、反応の温度は、約－２０～５０℃である。一実施形態では、反応の温度は、約２０～３０℃である。
一実施形態では、本開示は、化合物２－Ｊから化合物２－Ｋを調製する方法を提供する。
一実施形態では、この方法は、化合物２－Ｋを形成するのに有効な時間及び条件下で、適切な溶媒中、触媒の存在下で、化合物２－Ｊを酸化剤で処理する工程を含む。一実施形態では、添加剤が存在する。
一実施形態では、酸化剤は、次亜塩素酸ナトリウム／ＴＥＭＰＯ、三酸化硫黄ピリジン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）／塩化オキサリル、ＤＭＳＯ／無水酢酸、ジアセトキシヨードベンゼン／ＴＥＭＰＯ、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム／Ｎ－メチルモルホリンＮ－オキシド、及びジアセトキシヨードベンゼン（ＤＡＩＢ）から選択される。一実施形態では、酸化剤は、ジアセトキシヨードベンゼン（ＤＡＩＢ）である。
一実施形態では、触媒は、２－アザアダマンタンＮ－オキシル、９－アザビシクロ［３．３．１］ノナンＮ－オキシル、９－アザノルアダマンタンＮ－オキシル、及び（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル（ＴＥＭＰＯ）から選択される。一実施形態では、触媒は、（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル（ＴＥＭＰＯ）である。
一実施形態では、添加剤は、臭化ナトリウム、臭化リチウム、及び臭化カリウムから選択される。
一実施形態では、溶媒は、エーテル（例えば、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘプタン）、ハロゲン化溶媒（例えば、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、クロロベンゼン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド）、及び水から選択される。一実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランである。
一実施形態では、反応の温度は、約－８０～５０℃である。一実施形態では、温度は、約２０～３０℃である。
一実施形態では、本開示は、化合物２－Ｋ及び化合物５－Ｉから化合物２－Ｌを調製する方法を提供する。
一実施形態では、本方法は、化合物２－Ｌを形成するのに有効な時間及び条件下で、適切な溶媒中、触媒の存在下で、化合物２－Ｋを化合物５－Ｉ、還元剤、及び酸で処理する工程を含む。一実施形態では、添加剤が存在する。
一実施形態では、還元剤は、シラン（例えば、トリイソプロピルシラン、トリフェニルシラン、ジエチルシラン、トリエチルシラン）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム／酢酸、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、チタンイソプロポキシド／シアノ水素化ホウ素ナトリウム、亜鉛／酢酸、水素化ホウ素ナトリウム／過塩素酸マグネシウム、水素化ホウ素亜鉛／塩化亜鉛、及びトリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウムから選択される。一実施形態では、還元剤は、トリエチルシランである。
一実施形態では、酸は、酢酸、クエン酸、ピバル酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、塩酸、及びトリフルオロ酢酸から選択される。一実施形態では、酸は、トリフルオロ酢酸である。
一実施形態では、溶媒は、エーテル（例えば、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘプタン）、ハロゲン化溶媒（例えば、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド）、及びアセトニトリルから選択される。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリルである。
一実施形態では、反応の温度は、約－３０～５０℃である。一実施形態では、温度は、約１０～３０℃である。
一実施形態では、本開示は、化合物２－Ｌから化合物１－Ｊを調製する方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、化合物１－Ｊから化合物１－Ｋを調製する方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、化合物１－Ｋ及び化合物６－Ｌから化合物９－Ａを調製する方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、化合物９－Ａから化合物１を調製する方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、スキーム２に示されるように、２－Ｆ、２－Ｇ、２－Ｈ、２－Ｉ、２－Ｊ、２－Ｋ、２－Ｌ、１－Ｊ、１－Ｋ、及び９－Ａから選択される化合物から化合物１を作製する方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、２－Ｇ、２－Ｈ、２－Ｉ、２－Ｊ、２－Ｋ、２－Ｌ、１－Ｊ、及び１－Ｋから選択される化合物から化合物９－Ａを作製する方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、２－Ｇ、２－Ｈ、２－Ｉ、２－Ｊ、２－Ｋ、２－Ｌ、及び１－Ｊから選択される化合物から化合物１－Ｋを作製する方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、２－Ｇ、２－Ｈ、２－Ｉ、２－Ｊ、２－Ｋ、及び２－Ｌから選択される化合物から化合物１－Ｊを作製する方法を提供する。
Ｃ．式３－Ｅから化合物１を調製する方法
一実施形態では、本開示は、スキーム３に示されるように、３－Ｆ、３－Ｇ、２－Ｌ、３－Ｈ、１－Ｋ、９－Ａ及び化合物１から選択される化合物を作製する方法を提供し、式中、Ｒ２は、Ｈ、Ｒ３メチルであり、Ｒｘ及びＲｙは独立してＨ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ６～１０アリールであり、Ｃ１～６アルキルは、Ｃ６～１０アリールで任意選択的に置換され、Ｒａは、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒｐは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０アリールから選択され、各Ｃ６～１０アリール又はヘテロアリールは、Ｃ１～３アルキル及び－ＯＣ１～３アルキルから独立して選択される１～４個の基で任意選択的に置換され、各ヘテロアリールは１～４個のヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択され、各ヘテロアリールは、５～１０環員を有する。一実施形態では、ＰＧは、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルである。一実施形態では、Ｒａは、メチルである。一実施形態では、Ｒｘは、メチルである。
一実施形態では、本開示は、化合物３－Ｅから化合物３－Ｆ及び３－Ｇを調製する方法を提供する。
一実施形態では、本方法は、化合物３－Ｆ及び３－Ｇを形成するのに有効な時間及び条件下で、適切な溶媒中で化合物３－Ｅを求核剤で処理する工程を含む。一実施形態では、促進剤が存在する。
一実施形態では、求核剤は、プロピン、プロピニルリチウム、塩化プロピニルマグネシウム、ジプロピニル亜鉛、プロピル亜鉛クロリド、臭化プロピニルマグネシウム、及び３－ブロモプロピンから選択される。一実施形態では、求核剤は、臭化プロピニルマグネシウムである。
一実施形態では、促進剤は、アルキルリチウム（例えば、ｎ－ブチルリチウム、ｓ－ブチルリチウム、ｔ－ブチルリチウム、メチルリチウム）、グリニャール（例えば、臭化エチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム、臭化ブチルマグネシウム）リチウムジイソプロピルアミン、ヨウ化銅、過塩素酸リチウム、臭化リチウム、塩化ランタン塩化リチウム錯体、三塩化セリウム、三フッ化ホウ素、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド、亜鉛トリフラート、ジエチル亜鉛、Ｎ－メチルエフェドリン、Ｌ－酒石酸、Ｒ－２，２－ビナフトール、トリメチルアミン、テトラメチルエチレンジアミン、ジイソプロピルアミン、及び亜鉛から選択される。
一実施形態では、溶媒は、エーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン）、炭化水素溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン）、ジメチルスルフィド、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、及び芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン）から選択される。一実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランである。
一実施形態では、反応の温度は、約－８０～３０℃である。一実施形態では、温度は、約－８０～２０℃である。
一実施形態では、本開示は、化合物３－Ｇから化合物２－Ｌを調製する方法を提供する。
一実施形態では、本方法は、化合物２－Ｌを形成するのに有効な時間及び条件下で、適切な溶媒中で化合物３－Ｇをアルキル化試薬及び塩基で処理する工程を含む。
一実施形態では、アルキル化試薬は、ヨードメタンである。
一実施形態では、塩基はナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。
一実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランである。
一実施形態では、反応の温度は、約０～３０℃である。
一実施形態では、本開示は、化合物２－Ｌから化合物３－Ｈを調製する方法を提供する。
一実施形態では、この方法は、化合物３－Ｈを形成するのに有効な時間及び条件下で、適切な溶媒中で化合物２－Ｌを添加剤で処理する工程を含む。
一実施形態では、添加剤は、水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アンモニウム、水酸化テトラメチルアンモニウム）、アルコキシド（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムメトキシド、エトキシド、イソプロポキシド、ｔ－ブトキシド、又はｔ－ペントキシド）、トリメチルスズヒドロキシド、ナトリウムトリメチルシラノレート、及びカリウムトリメチルシラノレートから選択される塩基である。一実施形態では、添加剤は、水酸化リチウムである。
一実施形態では、添加剤は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸）、及び有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸）から選択される酸である。
一実施形態では、溶媒は、エーテル（例えば、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル）、アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ－ブタノール、ｔ－アミルアルコールなど）、水、ハロゲン化溶媒（例えば、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）、及びそれらの組み合わせから選択される。一実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランと水との組み合わせである。
一実施形態では、反応の温度は、約２０～１００℃である。一実施形態では、温度は、約４０～６０℃である。
一実施形態では、本開示は、化合物３－Ｈから化合物１－Ｋを調製する方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、スキーム３に示されるように、３－Ｅ、３－Ｇ、２－Ｌ、３－Ｈ、１－Ｋ、及び９－Ａから選択される化合物から化合物１を作製する方法を提供する。
Ｄ．式４－Ｆから化合物１を調製する方法
一実施形態では、本開示は、スキーム４に示されるように、４－Ｇ、４－Ｈ、４－Ｉ、４－Ｊ、４－Ｌ、４－Ｍ、４－Ｎ、及び化合物１から選択される化合物を作製する方法を提供し、式中、Ｒ４は、ハロ又はボロン酸エステルであり、ＲｂはＣ１～６アルキルであり、Ｒｃは、Ｃ１～６アルキルであり、Ｘはハロゲン、ボロン酸塩、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２、又は－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ２）２であり、Ｒ２はＣ１～６アルキル又はＣ６～１０であり、各アルキル又はアリールは、１～４個のハロゲン又はＣ１～３アルキルで任意選択的に置換され、Ｒｐは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０から選択され、各アリール又はヘテロアリールは、Ｃ１～３アルキル及び－ＯＣ１～３アルキルから独立して選択される１～４個の基で任意選択的に置換され、各ヘテロアリールは１～４個のヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択され、各ヘテロアリールは、５～１０環員を有する。一実施形態では、Ｒｂは、メチルである。一実施形態では、Ｒｃは、メチルである。一実施形態では、Ｒｐは、１－フェニルエトキシカルボニルである。一実施形態では、Ｘは、
である。式中、各Ｒ７は独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、ｍは、１、２、又は３であり、ｎは、０又は１である。一実施形態では、Ｘは、
である。
一実施形態では、本開示は、化合物４－Ｆから化合物４－Ｇを調製する方法を提供する。
一実施形態では、本方法は、化合物４－Ｇを形成するのに有効な時間及び条件下で、適切な溶媒中で化合物４－Ｆを促進剤及び酸化剤で処理する工程を含む。
一実施形態では、促進剤は、塩化ルテニウム、オスミウム酸カリウム、タングストリン酸から選択される。一実施形態では、促進剤は、塩化ルテニウムである。
一実施形態では、酸化剤は、オキソン、過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸カリウム、四酢酸鉛、次亜塩素酸ナトリウム、過酸化水素、及び過ヨウ素酸ナトリウムから選択される。一実施形態では、酸化剤は、過ヨウ素酸ナトリウムである。
一実施形態では、溶媒は、エーテル（例えば、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘプタン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）、アルコール（例えば、メタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド）、アセトニトリル、及びそれらの組み合わせから選択される。一実施形態では、溶媒はアセトニトリルと水の組み合わせである。
一実施形態では、反応の温度は、約－８０～８０℃である。一実施形態では、温度は、１０～３０℃である。
一実施形態では、本開示は、化合物４－Ｇから化合物４－Ｈを調製する方法を提供する。
一実施形態では、この方法は、化合物４－Ｈを形成するのに有効な時間及び条件下で、適切な溶媒中で化合物４－ＧをＮ－ヒドロキシフタルイミド及び酸活性化剤で処理する工程を含む。
一実施形態では、酸活性化剤は、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）、塩化チオニル、塩化オキサリル、（クロロメチレン）－ジメチルイミニウムクロリド、イソブチルクロロホルメート、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルクロロホスフェート、２，４，６－トリクロロベンゾイルクロリド、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）から選択される。一実施形態では、酸活性化剤は、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）である。
一実施形態では、溶媒は、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される。一実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンである。
一実施形態では、反応の温度は、約－５０～５０℃である。一実施形態では、温度は、１０～３０℃である。
一実施形態では、本開示は、化合物４－Ｈから化合物４－Ｉを調製する方法を提供する。
一実施形態では、本方法は、化合物４－Ｉを形成するのに有効な時間及び条件下で、適切な溶媒中で化合物４－Ｈをジボロン試薬、促進剤、及び添加剤で処理する工程を含む。
一実施形態では、促進剤は、可視光（３８０～７００ｎｍ）、ＵＶ光（１０～４００ｎｍ）、青色ＬＥＤ（４２０ｎｍ）から選択される。一実施形態では、促進剤は、青色ＬＥＤ（４２０ｎｍ）である。
一実施形態では、ジボロン反応剤は、ビス（ピナコラト）ジボロン、ビス（ネオペンチルグリコラト）二ホウ素、ビス（ヘキシレングリコラト）ジボロン、２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボリナン、及びビス（カテコラト）ジボロンから選択される。一実施形態では、ジボロン試薬は、ビス（カテコラト）ジボロンである。
一実施形態では、添加剤は、ピナコール、ジエタノールアミン、メチルイミノ二酢酸、及びアルコール（例えば、メタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール）から選択される。一実施形態では、添加剤は、メチルイミノ二酢酸である。
一実施形態では、溶媒は、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される。一実施形態では、溶媒は、ジメチルアセトアミドである。
一実施形態では、反応の温度は、約－８０～１２０℃である。一実施形態では、温度は、１０～３０℃である。
一実施形態では、本開示は、化合物４－Ｉから化合物４－Ｊを調製する方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、化合物４－Ｊ及び化合物４－Ｋから化合物４－Ｌを調製する方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、化合物４－Ｌから化合物４－Ｍを調製する方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、化合物４－Ｍから化合物４－Ｎを調製する方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、スキーム４に示されるように、４－Ｆ、４－Ｇ、４－Ｈ、４－Ｉ、４－Ｊ、４－Ｌ、４－Ｍ、及び４－Ｎから選択される化合物から化合物１を作製する方法を提供する。
Ｅ．式５－Ｊから化合物１を調製する方法
一実施形態では、本開示は、スキーム５に示されるように、５－Ｋ、５－Ｌ、５－Ｍ、５－Ｎ、５－Ｐ、５－Ｑ、及び化合物１から選択される化合物を作製する方法を提供し、Ｒ４はハロ又はボロン酸エステルであり、Ｘはハロゲン、ボロン酸塩、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２、又は－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ２）２であり、Ｒ２は、Ｃ１～６アルキル又はＣ６～１０アリールであり、各アルキル又はアリールは、１～４個のハロゲン又はＣ１～３アルキルで任意選択的に置換され、各Ｒｎは、独立してＣ１～６アルキルであり、又は２つのＲｎ部分が一緒に結合して、Ｃ２～４アルキル架橋を形成し、架橋は、Ｃ１～３アルキル及びフェニルから独立して選択される１～４個の基によって任意選択的に置換され、Ｒｐは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０から選択され、各アリール又はヘテロアリールは、Ｃ１～３アルキル及び－ＯＣ１～３アルキルから独立して選択される１～４個の基で任意選択的に置換され、各ヘテロアリールは１～４個のヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択され、各ヘテロアリールは、５～１０環員を有する。一実施形態では、Ｒｐは、１－フェニルエトキシカルボニルである。一実施形態では、Ｒｎは、メチルである。一実施形態では、Ｘは、
であり、式中、各Ｒ７は独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、ｍは、１、２、又は３であり、ｎは、０又は１である。一実施形態では、Ｘは、
である。
一実施形態では、Ｙは、
である。
一実施形態では、本開示は、化合物５－Ｊから化合物５－Ｋを調製する方法を提供する。
一実施形態では、本方法は、化合物５－Ｋを形成するのに有効な時間及び条件下で、適切な溶媒中で化合物５－Ｊを促進剤及び酸化剤で処理する工程を含む。
一実施形態では、促進剤は、塩化ルテニウム、オスミウム酸カリウム、タングストリン酸から選択される。一実施形態では、促進剤は、塩化ルテニウムである。
一実施形態では、酸化剤は、オキソン、過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸カリウム、四酢酸鉛、次亜塩素酸ナトリウム、過酸化水素、及び過ヨウ素酸ナトリウムから選択される。一実施形態では、酸化剤は、過ヨウ素酸ナトリウムである。
一実施形態では、溶媒は、エーテル（例えば、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘプタン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）、アルコール（例えば、メタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド）、アセトニトリル、及びそれらの組み合わせから選択される。一実施形態では、溶媒はアセトニトリルと水の組み合わせである。
一実施形態では、反応の温度は、約－８０～８０℃である。一実施形態では、温度は、約－１０～１０℃である。
一実施形態では、本開示は、化合物５－Ｋから化合物５－Ｌを調製する方法を提供する。
一実施形態では、本方法は、化合物５－Ｌを形成するのに有効な時間及び条件下で、適切な溶媒中で化合物５－Ｋを酸で処理する工程を含む。
一実施形態では、酸は、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ＨＣｌ、ＨＢｒなどの酸、又はエルビウム（ＩＩＩ）トリフレートなどのルイス酸から選択される。一実施形態では、酸はメタンスルホン酸である。
一実施形態では、溶媒は、エーテル（例えば、２－メチルテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、炭化水素（例えば、トルエン、ｎ－ヘプタン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）、アルコール（例えば、２－プロパノール）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ケトン（例えば、アセトン、２－ブタノン、４－メチル－２－ペンタノン）、水、及びそれらの組み合わせから選択される。一実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランと水との組み合わせである。
一実施形態では、反応の温度は、約０～１００℃である。一実施形態では、温度は、約６０～７０℃である。
一実施形態では、本開示は、化合物５－Ｌから化合物５－Ｍを調製する方法を提供する。
一実施形態では、本方法は、化合物５－Ｍを形成するのに有効な時間及び条件下で、適切な溶媒中で化合物５－Ｌを還元剤で処理する工程を含む。
一実施形態では、還元剤は、塩酸、酢酸、塩化アンモニウムなどの酸と組み合わせたスズ又は亜鉛などの還元剤、Ｈ２又はギ酸塩と組み合わせたＰｄ又はＲｈなどの遷移金属、Ｐｔ／Ｓ／Ｃなどの被毒された不均一触媒、及び鉄粉から選択される。一実施形態では、還元剤は、鉄粉である。
一実施形態では、溶媒は、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、炭化水素（例えば、トルエン、ｎ－ヘプタン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）、アルコール（例えば、２－プロパノール）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、及びそれらの組み合わせを含む他の溶媒と組み合わせた酸（例えば、酢酸、塩化水素）から選択される。一実施形態では、溶媒は酢酸である。
一実施形態では、反応の温度は、約０～１００℃である。一実施形態では、温度は、約６５～８５℃である。
一実施形態では、本開示は、化合物５－Ｍから化合物５－Ｎを調製する方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、化合物５－Ｎ及び化合物５－Ｏから化合物５－Ｐを調製する方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、化合物５－Ｐから化合物５－Ｑを調製する方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、スキーム５に示されるように、５－Ｋ、５－Ｌ、５－Ｍ、５－Ｎ、５－Ｐ、及び５－Ｑから選択される化合物から化合物１を作製する方法を提供する。
Ｆ．式１０－Ｅから化合物１を調製する方法
一実施形態では、本開示は、スキーム６に示されるように、６－Ｍ、６－Ｎ、４－Ｎ、及び化合物１から選択される化合物を作製する方法を提供し、ここで、式中、Ｒｘ及びＲｙは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ６～１０アリールであり、アルキルは、Ｃ６～１０アリールで任意選択的に置換され、Ｒｐは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０アリールから選択され、各アリール又はヘテロアリールは、Ｃ１～３アルキル及び－ＯＣ１～３アルキルから独立して選択される１～４個の基で任意選択的に置換され、各ヘテロアリールは、１～４個のヘテロ原子を有する。ここで、各ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択され、各ヘテロアリールは、５～１０環員を有する。
一実施形態では、本方法は、化合物６－Ｍを形成するのに有効な時間及び条件下で、適切な溶媒中で適切な触媒を使用して、化合物１０－Ｅと化合物１－Ｉとの間のクロスメタセシス反応を行う工程を含む。
一実施形態では、Ｒｘ及びＲｙは、両方とも水素である。
一実施形態では、Ｒｐは、１－フェニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４－メトキシフェノキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボニルから選択される。
一実施形態では、Ｒｐは、任意選択的に（Ｒ）又は（Ｓ）形態である１－フェニルエトキシカルボニルである。
一実施形態では、触媒は、ルテニウム触媒又はモリブデン触媒である。
一実施形態において、触媒は、［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン］（２－イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム（ＩＩ）、（ベンジリデン）ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン］（ベンジリデン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、（ｏ－イソプロポキシフェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン］（２－イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム（ＩＩ）、［１，３－ビス（２－メチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン］（ベンジリデン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン］［３－（２－ピリジニル）プロピリデン］ルテニウム（ＩＩ）、［１，３－ジメシチル－２－イミダゾリジニリデン］（フェニルメチレン）ビス（３－ブロモピリジン）ルテニウム（ＩＩ）、［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン］（３－メチル－２－ブテニリジン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、［１，３－ビス（２－メチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン］（２－イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム（ＩＩ）、［１，３－ジメシチル－２－イミダゾリジニリデン］、［３－（２－ピリジニル）プロピリデン］－ルテニウム（ＩＩ）、（１，３－ジメシチルイミダゾジリン－２－イリデン）（２－イソプロポキシ－５－ニトロベンジリデン）ルテニウム（ＩＩ）、トリシクロヘキシルホスフィン［４，５－ジメチル－１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］［２－チエニルメチレン］ルテニウム（ＩＩ）ジクロリド、トリシクロヘキシルホスフィン［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］［２－チエニルメチレン］ルテニウム（ＩＩ）ジクロリド、トリシクロヘキシルホスフィン［２，４－ジヒドロ－２，４，５－トリフェニル－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イリデン］［２－チエニルメチレン］ルテニウム（ＩＩ）ジクロリド、トリシクロヘキシルホスフィン［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］［３－フェニル－１Ｈ－インデン－１－イリデン］ルテニウム（ＩＩ）ジクロリド、及びビス（トリシクロヘキシルホスフィン）－３－フェニル－１Ｈ－インデン－１－イリデンルテニウム（ＩＩ）ジクロリドから選択される。
一実施形態では、触媒は、２，６－ジイソプロピル－フェニルイミド－ネオフィリデン［（Ｓ）－（－）－ＢＩＰＨＥＮ］モリブデン（ＶＩ）、ジクロロビス［（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミド］（１，２－ジメトキシエタン）モリブデン（ＶＩ）、及び（Ｔ－４）－クロロ（２，２－ジメチルプロピリデン）［２，２’，４，４’，６，６’－ヘキサキス（１－メチルエチル）［１，１’：３’，１－ターフェニル］－２’－オラト］［２－メチル－２－プロパンアミノアト（２－）］モリブデン（ＶＩ）から選択される。
一実施形態では、適切な触媒は、Ｈｏｖｅｙｄａ－Ｇｒｕｂｂｓ ＩＩ触媒（ジクロロ［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン］（２－イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム（ＩＩ））である。
一実施形態では、溶媒は、非極性溶媒又は極性非プロトン性溶媒である。
一実施形態では、溶媒は、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、アニソール、トリフルオロトルエン、ヘキサフルオロベンゼン、フルオロベンゼン、キシレン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される。
一実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２－ペンタノン）、及び炭酸塩（例えば、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸ジイソプロピル）から選択される。
一実施形態では、反応の温度は、約０～１５０℃である。
一実施形態では、反応の温度は、約２０～９０℃である。
一実施形態では、反応の温度は、約４０～９０℃である。
一実施形態では、反応の温度は、約２０～６０℃である。
一実施形態では、反応の温度は、約４０～８０℃である。
一実施形態では、反応の温度は、約８０℃である。
一実施形態では、この方法は、第三級アミン化合物６－Ｎを形成するのに有効な時間及び条件下で、適切な溶媒中の化合物６－Ｍを還元剤で処理する工程を含む。
一実施形態では、還元剤は、水素化物還元剤、シラン還元剤、又は水素化から選択される。
一実施形態では、還元剤は、水素化物還元剤である。
一実施形態では、水素化物還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、及びトリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウムから選択される。
一実施形態では、水素化物還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムである。
一実施形態では、水素化物還元剤は、水素化物還元活性を調節するための試薬（例えば、チタンイソプロポキシド、チタンエトキシド、ホウ酸塩、過塩素酸マグネシウム、又は塩化亜鉛）と組み合わされる。
一実施形態では、シラン還元剤は、トリエチルシランである。
一実施形態では、反応は、酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ピバル酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、及び塩酸から選択される）を更に含む。
一実施形態では、適切な溶媒は、非極性溶媒、極性プロトン性溶媒、又は極性非プロトン性溶媒である。
一実施形態では、非極性溶媒は、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される。
一実施形態では、極性プロトン性溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）及び酸（例えば、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸）から選択される。
一実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、エステル（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、及びニトリル（例えば、アセトニトリル）から選択される。
一実施形態では、適切な溶媒は、ジクロロメタンである。
一実施形態では、反応の温度は、－３０～８０℃、例えば、０～８０℃、又は１０～３０℃である。
一実施形態では、本開示は、化合物６－Ｎから化合物４－Ｎを調製する方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、スキーム６に示されるように、１０－Ｅ、６－Ｍ、６－Ｎ、及び４－Ｎから選択される化合物から化合物１を作製する方法を提供する。
Ｇ．式７－Ａから化合物１を調製する方法
一実施形態では、本開示は、スキーム７に示されるように、７－Ｃ、７－Ｄ、７－Ｅ、７－Ｆ、４－Ｎ、及び化合物１から選択される化合物を作製する方法を提供し、式中、Ｒｘ及びＲｙは独立してＨ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ６～１０アリールであり、アルキルは、Ｃ６～１０アリールで任意選択的に置換され、Ｒｖは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロから独立して選択され、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６アルコキシは、アリール、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ及びハロから選択される１～３個の置換基で選択的に置換され、Ｒｑは、シリル基、アルキルカルボニル基（例えば、アセチル、イソブチリル、ピバロイルなどの－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、又は２－フェニルエチルカルボニル又は１－フェニルエチルカルボニルなどの－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル（アリール））、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル）、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル若しくはベンジルオキシカルボニルなどの－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、又は２－フェニルエトキシカルボニル又は１－フェニルエトキシカルボニルなどの－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル（アリール）、アリールオキシカルボニル基（例えば、フェノキシカルボニル）、第三級アルキル基（例えば、ｔ－ブチル又はトリチル）、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル基（例えば、メトキシメチル又はエトキシメチルなどのＣ１～６アルコキシメチル）、Ｃ１～６アルキルアリール基（例えば、ベンジル、３，５－ジメトキシベンジル、１－メチルベンジル）、ジアリールアルキル基（例えば、ジフェニルメチルなどのＣ１～６アルキル（アリール）（アリール）、アルキルスルホニル基（例えば、メタンスルホニル又はイソプロピルスルホニルなどのＳＯ２Ｃ１～６アルキル）、及びアリールスルホニル基（例えば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニルなどのＳＯ２－アリール）から選択され、各フェニル又はヘテロアリールは、Ｃ１～３アルキル及び－ＯＣ１～３アルキルから独立して選択される１～４個の基で任意選択的に置換され、各ヘテロアリールは１～４個のヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子は独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択され、各ヘテロアリールは５～１０個の環員を有する。
一実施形態では、本方法は、第三級アミン化合物７－Ｃを形成するのに有効な時間及び条件下で、適切な溶媒中で還元剤を使用して、第二級アミン化合物７－Ａをアルデヒド化合物７－Ｂで処理する工程を含む。
一実施形態では、Ｒｘ及びＲｙが、各々、Ｈである。
一実施形態では、Ｒｑは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル（例えば、アセチル、イソブチリル、ピバロイル）、－Ｃ（＝Ｏ）－アリール（例えば、ベンゾイル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル（アリール）（例えば、２－フェニルエトキシカルボニル又は１－フェニルエトキシカルボニル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－アリール（例えば、フェノキシカルボニル）から選択される。
一実施形態では、Ｒｑは、１－フェニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４－メトキシフェノキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボニルから選択される。
一実施形態では、Ｒｑは、任意選択で（Ｒ）又は（Ｓ）形態の１－フェニルエトキシカルボニルである。
一実施形態では、Ｒｑは、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル）、ジアルキルアリールシリル基（例えば、ジメチルフェニルシリル）、アルキルジアリールシリル基（例えば、ｔ－ブチルジフェニルシリル）、及びトリアリールシリル基（例えば、トリフェニルシリル）から選択される。
一実施形態では、Ｒｑは、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基から選択される。
一実施形態では、還元剤は、水素化物還元剤、シラン還元剤、又は水素化剤から選択される。
一実施形態では、還元剤は、水素化物還元剤である。
一実施形態では、水素化物還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、及びトリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウムから選択される。
一実施形態では、水素化物還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムである。
一実施形態では、水素化物還元剤は、水素化物還元活性を調節するための試薬（例えば、チタンイソプロポキシド、チタンエトキシド、ホウ酸塩、過塩素酸マグネシウム、又は塩化亜鉛）と組み合わされる。
一実施形態では、シラン還元剤は、トリエチルシランである。
一実施形態では、反応は、酸を更に含む。酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ピバル酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、及び塩酸から選択される。
一実施形態では、適切な溶媒は、非極性溶媒、極性プロトン性溶媒、又は極性非プロトン性溶媒である。
一実施形態では、非極性溶媒は、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される。
一実施形態では、極性プロトン性溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）及び酸（例えば、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸）から選択される。
一実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、エステル（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、及びニトリル（例えば、アセトニトリル）から選択される。
一実施形態では、適切な溶媒は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、又はアセトニトリルである。
一実施形態では、反応の温度は、－３０～８０℃、例えば、０～８０℃、又は１０～３０℃である。
一実施形態では、本方法は、化合物７－Ｄを形成するのに有効な時間及び条件下で、適切な溶媒中で適切な触媒を使用して、化合物７－Ｃに対して閉環アルキンメタセシスを行う工程を含む。
一実施形態では、触媒は、ルテニウム触媒又はモリブデン触媒である。
一実施形態において、触媒は、（ＳＰ－５－３２）－ニトリド（ピリジン）トリス（１，１，１－トリフェニルシラノラート）モリブデン（ＶＩ）、［アミドトリス（２，３，４，５，６ペンタフルオロフェニル）ボラト（３－）κＮ］ビス（１，１，１トリメチルシラノラート）［１，１，１－トリメチルシリル）シランアミナト］モリブデン（ＶＩ）、（Ｔ－４）－トリス（２－メチル－２－プロパノラト）ニトリドモリブデン（ＶＩ）、（Ｔ－４）－ニトリドビス（１，１，１－トリメチルシラノラート）［１，１，１－トリメチル－Ｎ－（トリメチルシリル）シランアミナト］モリブデン（ＶＩ）、［アミドトリス（２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェニル）ボラト（３－）－κＮ］トリス（１，１，１－トリフェニルシラノラート）モリブデン（ＩＶ）、及びモリブデンヘキサカルボニルから選択される。
一実施形態では、反応は、添加剤、例えば、５Åモレキュラーシーブ又は４－（トリフルオロメチル）フェノールを更に含む。
一実施形態では、溶媒は、非極性溶媒もしくは極性非プロトン性溶媒、又はそれらの任意の組み合わせである。
一実施形態では、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、アニソール、トリフルオロトルエン、ヘキサフルオロベンゼン、フルオロベンゼン、キシレン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン、ブロモベンゼン）から溶媒が選択される。
一実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２－ペンタノン）、及び炭酸塩（例えば、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸ジイソプロピル）から選択される。
一実施形態では、反応の温度は、約０～１５０℃である。
一実施形態では、反応の温度は、約２０～９０℃である。
一実施形態では、反応の温度は４０℃～９０℃である。
一実施形態では、反応の温度は２０℃～６０℃である。
一実施形態では、反応の温度は４０℃～８０℃である。
一実施形態では、反応の温度は、約８０℃である。
一実施形態では、この方法は、ビニルシラン化合物７－Ｅを形成するのに有効な時間及び条件下で、適切な溶媒中でシラン試薬及び触媒を用いて化合物７－Ｄをヒドロシリル化する工程を含む。
一実施形態では、各Ｒｖは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル）、Ｃ１～６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ）から選択され、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６アルコキシは、アリール（例えば、フェニル）、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、及びハロから選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換される。
一実施形態では、Ｒｖは、独立してメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ベンジル、及びクロロから選択される。
一実施形態では、基Ｓｉ（Ｒｖ）３は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリメトキシシリル、トリエトキシシリル、ベンジルジメチルシリル、クロロジメチルシリル、及びエトキシジメチルシリルから選択される。
一実施形態では、シラン試薬は、式Ｈ－Ｓｉ（Ｒｖ）３を有する試薬である。
一実施形態では、シラン反応剤は、１，１，３，３－テトラメチルジシロキサン、トリメトキシヒドロシラン、トリエトキシシラン、トリメチルヒドロシラン、ベンジルジメチルシラン、ジメチルクロロシラン、エトキシ（ジメチル）シラン、及びトリエチルシランから選択される。
一実施形態では、触媒は、ルテニウム、ロジウム、又は白金触媒である。
一実施形態では、該触媒は、（トリス（アセトニトリル）（η５－ペンタメチルシクロペンタジエニル）ルテニウム（ＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート、ベンゼンジクロロルテニウム（ＩＩ）ダイマー、ジクロロジパラシメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー、（ビス（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（ＩＩ）テトラフルオロボレート水和物、（ビスシクロ［２．２．２１］ヘプタ－２，５－ジエン）ロジウム（Ｉ）クロリドダイマー、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド、クロロ白金酸水和物、及び白金（０）－１，３－ジビニル－１，１，３，３－テトラメチルジシロキサン錯体から選択される。
一実施形態では、溶媒は、非極性溶媒、極性プロトン性溶媒、もしくは極性非プロトン性溶媒、又はそれらの任意の組合せであるか、又は溶媒が純シラン試薬である。
一実施形態では、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、又はジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、アニソール、トリフルオロトルエン、ヘキサフルオロベンゼン、フルオロベンゼン、又はキシレン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、又はクロロベンゼン）から溶媒が選択される。
一実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、スルホラン、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、又は酢酸イソブチル）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、又は２－ペンタノン）、及び炭酸塩（例えば、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、又は炭酸ジイソプロピル）から選択される。
一実施形態では、極性プロトン性溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、又はイソプロパノール）である。
一実施形態では、反応の温度は、０～１００℃、例えば、２０～８０℃、又は４０℃～８０℃、又は２０℃～６０℃、又は５０℃～９０℃である。
一実施形態では、本方法は、適切な溶媒中で適切な脱保護剤を用いて化合物７－Ｅを脱保護して、化合物７－Ｆ又は化合物４－Ｎのいずれかを得る工程を含む。
一実施形態では、脱保護剤は、フッ化物剤である。
一実施形態では、フッ化物剤は、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化水素カリウム、フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム、トリエチルアミントリヒドロフルオリド、及びフッ化水素酸から選択される。
一実施形態では、保護基Ｒｑはシリル保護基であり、脱保護の生成物は化合物４－Ｎである。
一実施形態では、脱保護剤は、有機酸である。
一実施形態では、有機酸は、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、酢酸、４－トルエンスルホン酸、及びトリフルオロメタンスルホン酸から選択される。
一実施形態では、保護基Ｒｑは、シリル保護基又はカルバメート保護基であり、脱保護の生成物は化合物４－Ｎである。
一実施形態では、溶媒は、非極性溶媒、極性プロトン性溶媒、もしくは極性非プロトン性溶媒、又はそれらの任意の組合せであるか、あるいは溶媒は、ニート脱保護試薬（例えば、有機酸）である。
一実施形態では、溶媒は、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、アニソール、トリフルオロトルエン、ヘキサフルオロベンゼン、フルオロベンゼン、キシレン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される。
一実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、スルホラン、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２－ペンタノン）、及びニトリル（例えば、アセトニトリル）から選択される。
一実施形態では、極性プロトン性溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）、水、又はそれらの組み合わせである。
一実施形態では、反応の温度は、０～１００℃、例えば、２０～８０℃、又は４０℃～８０℃、又は２０℃～６０℃、又は５０℃～９０℃である。
一実施形態では、本方法は、化合物７－Ｆを化合物４－Ｎに変換する工程を含む。
一実施形態では、本方法は、化合物４－Ｎを化合物１に変換する工程を含む。
一実施形態では、本開示は、スキーム７に示されるように、７－Ａ、７－Ｂ、７－Ｃ、７－Ｄ、７－Ｅ、７－Ｆ、及び４－Ｎから選択される化合物から化合物１を作製する方法を提供する。
Ｈ．式８－Ａから化合物１を調製する方法
一実施形態では、本開示は、スキーム８に示されるように、８－Ｂ、８－Ｃ、８－Ｄ、８－Ｅ、８－Ｆ、６－Ｎ、及び化合物１から選択される化合物を作製する方法を提供し、式中、Ｒｘ及びＲｙは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ６～１０アリールであり、アルキルは、Ｃ６～１０アリールで任意選択的に置換され、ＰＧは、シリル基、アルキルカルボニル、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、シリルアルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル、又はＣ１～６アルキルアリール基から選択され、Ｒｐは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０アリールから選択され、各アリール又はヘテロアリールは、Ｃ１～３アルキル及び－ＯＣ１～３アルキルから独立して選択される１～４個の基で任意選択的に置換され、各ヘテロアリールは、１～４個のヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択され、各ヘテロアリールは、５～１０環員を有する。
一実施形態では、本方法は、化合物８－Ｂを形成するのに有効な時間及び条件下で、適切な溶媒中で適切な触媒を使用して、クロスメタセシス反応で化合物６－Ｌを化合物８－Ａと反応させる工程を含む。
一実施形態では、ＰＧは、シリル基、アルキルカルボニル基（例えば、アセチル、イソブチリル、ピバロイルなどの－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル）、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニルなどの－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル）、シリルアルコキシカルボニル基（例えば、２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニルなどの－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－Ｓｉ（Ｃ１～６アルキル）３）、アリールオキシカルボニル基（例えば、フェノキシカルボニル）、又はＣ１～６アルキルアリール基（例えば、ベンジル、４－メトキシベンジル、３，５－ジメトキシベンジル）から選択される。
一実施形態では、ＰＧは、シリル基、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニルなどの－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル）、シリルアルコキシカルボニル基（例えば、２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニルなどの－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－Ｓｉ（Ｃ１～６アルキル）３）、又はＣ１～６アルキルアリール基（例えば、ベンジル、４－メトキシベンジル、３，５－ジメトキシベンジル）から選択される。
一実施形態では、置換基ＰＧは、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル）、ジアルキルアリールシリル基（例えば、ジメチルフェニルシリル）、アルキルジアリールシリル基（例えば、ｔ－ブチルジフェニルシリル）、及びトリアリールシリル基（例えば、トリフェニルシリル）から選択される。
一実施形態では、Ｒｘ及びＲｙは、両方とも、水素である。
一実施形態では、Ｒｐは、１－フェニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４－メトキシフェノキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボニルから選択される。
一実施形態では、Ｒｐは、任意選択的に（Ｒ）又は（Ｓ）形態である１－フェニルエトキシカルボニルである。
一実施形態では、好適な触媒は、ルテニウム触媒又はモリブデン触媒である。
一実施形態では、適切な触媒は、［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン］（２－イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム（ＩＩ）、（ベンジリデン）ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン］（ベンジリデン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、（ｏ－イソプロポキシフェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン］（２－イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム（ＩＩ）、［１，３－ビス（２－メチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン］（ベンジリデン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン］［３－（２－ピリジニル）プロピリデン］ルテニウム（ＩＩ）、［１，３－ジメシチル－２－イミダゾリジニリデン］（フェニルメチレン）ビス（３－ブロモピリジン）ルテニウム（ＩＩ）、［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン］（３－メチル－２－ブテニリジン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、［１，３－ビス（２－メチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン］（２－イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム（ＩＩ）、［１，３－ジメシチル－２－イミダゾリジニリデン］、［３－（２－ピリジニル）プロピリデン］－ルテニウム（ＩＩ）、（１，３－ジメシチルイミダゾジリン－２－イリデン）（２－イソプロポキシ－５－ニトロベンジリデン）ルテニウム（ＩＩ）、トリシクロヘキシルホスフィン［４，５－ジメチル－１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］［２－チエニルメチレン］ルテニウム（ＩＩ）ジクロリド、トリシクロヘキシルホスフィン［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］［２－チエニルメチレン］ルテニウム（ＩＩ）ジクロリド、トリシクロヘキシルホスフィン［２，４－ジヒドロ－２，４，５－トリフェニル－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イリデン］［２－チエニルメチレン］ルテニウム（ＩＩ）ジクロリド、トリシクロヘキシルホスフィン［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］［３－フェニル－１Ｈ－インデン－１－イリデン］ルテニウム（ＩＩ）ジクロリド、及びビス（トリシクロヘキシルホスフィン）－３－フェニル－１Ｈ－インデン－１－イリデンルテニウム（ＩＩ）ジクロリドから選択される。
一実施形態では、触媒は、２，６－ジイソプロピル－フェニルイミド－ネオフィリデン［（Ｓ）－（－）－ＢＩＰＨＥＮ］モリブデン（ＶＩ）、ジクロロビス［（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミド］（１，２－ジメトキシエタン）モリブデン（ＶＩ）、及び（Ｔ－４）－クロロ（２，２－ジメチルプロピリデン）［２，２’，４，４’，６，６’－ヘキサキス（１－メチルエチル）［１，１’：３’，１－ターフェニル］－２’－オラト］［２－メチル－２－プロパンアミノアト（２－）］モリブデン（ＶＩ）から選択される。
一実施形態では、適切な触媒は、Ｈｏｖｅｙｄａ－Ｇｒｕｂｂｓ ＩＩ触媒（ジクロロ［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン］（２－イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム（ＩＩ））である。
一実施形態では、適切な溶媒は、非極性溶媒又は極性非プロトン性溶媒である。
一実施形態では、溶媒は、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、アニソール、トリフルオロトルエン、ヘキサフルオロベンゼン、フルオロベンゼン、キシレン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される。
一実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２－ペンタノン）、及び炭酸塩（例えば、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸ジイソプロピル）から選択される。
一実施形態では、反応の温度は、０～１５０℃、例えば、０～１２０℃、例えば、２０～９０℃、又は４０～９０℃、又は２０～６０℃、又は４０～８０℃、又は約８０℃である。
一実施形態では、本方法は、エーテル付加化合物８－Ｃを形成するのに有効な時間及び条件下で、化合物８－Ｇを、４－フルオロ－５－Ｘ－安息香酸で処理する工程を含み、式中、Ｘは、ブロモ、クロロ、ヨード、スルホネート（例えば、トリフルオロメタンスルホネート、メチルスルホネート、ｐ－トルエンスルホネート、イミダゾリルスルホネート）及びホスフィネート（例えば、ジフェニルホスフィネート）から選択され、各Ｒｎは、独立して、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル又はイソプロピル）であるか、又は２つのＲｎ部分が一緒に結合して、Ｃ２～１０アルキル又はＣ２～１０アルケニル架橋（すなわち、環状アセタール）を形成し、架橋は、１～４個のＣ１～６アルキル、ハロ、又はアリールで任意選択的に置換され、又は、２つのＲｎ部分は一緒に結合して、任意選択的に置換された１，２－ヒドロキシアリール架橋（例えば、カテコール架橋）を形成する。
一実施形態では、Ｒｎ化合物８－Ｇの２つのＲｎ化合物８－Ｇの部分が一緒に結合して、ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）－、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＣＨ２ＣＢｒ２ＣＨ２－ＣＨ２（Ｃ＝ＣＨ）ＣＨ２－ＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ２－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）、－ＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ２－、及び－（ｏ－Ｃ６Ｈ４）－から選択される架橋を形成する。
一実施形態では、化合物８－Ｇを適切な溶媒に溶解又は懸濁させ、強塩基及び任意選択的に促進剤（例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム）で処理する。
一実施形態では、塩基は、無機水素化物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム）、アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ－ブトキシド、リチウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ペントキシド、ナトリウムｔ－ペントキシド、リチウムｔ－ペントキシド）、無機水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム）、アミド塩基（ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド）、オルガノリチウム塩基（例えば、メチルリチウム、エチルリチウム、ブチルリチウム、ｓ－ブチルリチウム、ｔ－ブチルリチウム）、グリニャール試薬（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はブチル塩化又は臭化マグネシウム）、及び無機塩基（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム（一塩基性、二塩基性、又は三塩基性）、リン酸ナトリウム（一塩基性、二塩基性、又は三塩基性））から選択される。
一実施形態では、適切な溶媒は、非極性溶媒又は極性非プロトン性溶媒である。
一実施形態では、非極性溶媒は、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、ベンゼン、トリフルオロトルエン、ベンゾニトリル、キシレン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される。
一実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、スルホラン、エステル（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、ｎ－酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトン、２－プロパノン、３－ペンタノン）、及びニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル）から選択される。
一実施形態では、反応の温度は、－８０～１２０℃、例えば、－４５～１０℃、又は－３０～１０℃、又は－１０～５℃、又は約０℃、又は－１０～５０℃、又は－１０～３０℃、又は１０～３０℃、又は２５～１２０℃、又は５０～８０℃である。
一実施形態では、本方法は、化合物８－Ｄを形成するのに有効な時間及び条件下で、適切な溶媒中で酸活性化剤及び塩基を用いて化合物８－Ｂを安息香酸化合物８－Ｃでアシル化する工程を含む。
一実施形態では、酸活性化剤は、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ－ＨＣｌ）、（ＰｈＯ）２ＰＯＣｌ、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化スルフリル、イソブチルクロロホルメート、Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート、２，４，６－トリクロロベンゾイルクロリド、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド、及びＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミドから選択される。
一実施形態では、酸活性化剤は、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ－ＨＣｌ）である。
一実施形態では、塩基は、第三級アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－エチルモルホリン、トリプロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、Ｎ－メチルピロリジン）、芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６－ルチジン、ピコリン、コリジン、イミダゾール、１－メチルイミダゾール、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、４－ジメチルアミノピリジン）、水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化テトラブチルアンモニウム）、及び無機塩基（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、リン酸カリウム（一塩基性、二塩基性又は三塩基性）、及びリン酸ナトリウム（一塩基性、二塩基性又は三塩基性））から選択される。
一実施形態では、反応は、ジクロロメチレン－ジメチルイミニウムクロリド、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ－メチルイミダゾール、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）から選択される促進剤を更に含む。
一実施形態では、酸活性化剤はＥＤＣ－ＨＣｌであり、塩基は１－メチルイミダゾールであり、促進剤はＤＭＡＰである。
一実施形態では、適切な溶媒は、任意選択的に水又は二相反応を含む、非極性溶媒もしくは極性非プロトン性溶媒、又はそれらの組合せである。
一実施形態では、非極性溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、ベンゼン、キシレン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される。
一実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル）、炭酸塩（例えば、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル）、及びニトリル（例えば、アセトニトリル）から選択される。
一実施形態では、反応の温度は、－５０～６０℃、例えば、０～６０℃、又は１０～４０℃、又は２０～４０℃である。
一実施形態では、本方法は、化合物８－Ｅを形成するのに有効な時間及び条件下で、適切な溶媒中で化合物８－Ｄを脱保護剤で処理する工程を含む。
一実施形態では、ＰＧは、シリル基、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニルなどの－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル）、シリルアルコキシカルボニル基（例えば、２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニルなどの－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－Ｓｉ（Ｃ１～６アルキル）３）、又はＣ１～６アルキルアリール基（例えば、ベンジル、４－メトキシベンジル、３，５－ジメトキシベンジル）から選択される。
一実施形態では、置換基ＰＧは、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル）、ジアルキルアリールシリル基（例えば、ジメチルフェニルシリル）、アルキルジアリールシリル基（例えば、ｔ－ブチルジフェニルシリル）、及びトリアリールシリル基（例えば、トリフェニルシリル）から選択される。
一実施形態では、Ｒｐは、１－フェニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４－メトキシフェノキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボニルから選択される。
一実施形態では、Ｒｐは、任意選択的に（Ｒ）又は（Ｓ）形態である１－フェニルエトキシカルボニルである。
一実施形態では、脱保護試薬は、無機塩基（例えば、その水溶液）、酸（例えば、その水溶液又は有機溶媒中の溶液）、フッ化物剤（例えば、有機溶媒中）、水素化剤（例えば、不均一触媒（例えば、遷移金属触媒）若しくは均一触媒（例えば、可溶性遷移金属錯体）と組み合わせた水素、又は相間移動水素化系）から選択され、任意選択的に相間移動剤を更に含んでいてもよい。
一実施形態では、脱保護剤は、フッ化物剤又は酸である。
一実施形態では、脱保護試薬は、塩酸（例えば、ＨＣｌ水溶液、エーテル中のＨＣｌ、メタノール中のＨＣｌ、イソプロパノール中のＨＣｌ）、臭化水素酸（例えば、ＨＢｒ水溶液）、硫酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、メタンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、フッ化水素酸、フッ化水素ピリジン、フッ化水素トリエチルアミン、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、フッ化リチウム、フッ化セシウム、重フッ化カリウム、フッ化テトラメチルアンモニウム、フッ化テトラエチルアンモニウム、及びフッ化テトラブチルアンモニウムから選択される。
一実施形態では、適切な溶媒は、非極性溶媒、極性プロトン性溶媒、もしくは極性非プロトン性溶媒、又はそれらの混合物であり、任意選択的に二相反応として水を含む。
一実施形態では、非極性溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、ベンゼン、キシレン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される。
一実施形態では、極性プロトン性溶媒は、任意選択的に水と組み合わせたアルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｔｅｒｔ－アミルアルコール）であるか、又は極性プロトン性溶媒は水である。
一実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、及びジメチルスルホキシド、スルホラン、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル）、及びエステル（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、炭酸ジメチル）から選択される。
一実施形態では、反応の温度は、－１５～６０℃、例えば、０℃～６０℃、又は－５～４０℃、又は０℃～３０℃、又は１０℃～３０℃である。
一実施形態では、本方法は、化合物８－Ｆを形成するのに有効な時間及び条件下で、適切な溶媒中で化合物８－Ｅを還元剤で処理する工程を含む。
一実施形態では、還元剤は、水素化物還元剤、シラン還元剤、又は水素化から選択される。
一実施形態では、還元剤は、水素化物還元剤である。
一実施形態では、水素化物還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、及びトリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウムから選択される。
一実施形態では、水素化物還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムである。
一実施形態では、水素化物還元剤は、水素化物還元活性を調節するための試薬（例えば、チタンイソプロポキシド、チタンエトキシド、ホウ酸塩、過塩素酸マグネシウム、又は塩化亜鉛）と組み合わされる。
一実施形態では、シラン還元剤は、トリエチルシランである。
一実施形態では、反応は、酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ピバル酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、及び塩酸から選択される）を更に含む。
一実施形態では、適切な溶媒は、非極性溶媒、極性プロトン性溶媒、又は極性非プロトン性溶媒である。
一実施形態では、非極性溶媒は、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される。
一実施形態では、極性プロトン性溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）及び酸（例えば、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸）から選択される。
一実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、エステル（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、及びニトリル（例えば、アセトニトリル）から選択される。
一実施形態では、適切な溶媒は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、又はアセトニトリルである。
一実施形態では、反応の温度は、－３０～８０℃、例えば、－３０～５０℃、又は０～５０℃、又は１０～３０℃である。
一実施形態では、本方法は、化合物６－Ｎを形成するのに有効な時間及び条件下で、適切な溶媒中で化合物８－Ｆを塩基及び任意選択で触媒及び任意選択でリガンドで処理する工程を含む。
一実施形態では、塩基は、無機塩基（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウム、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム（各々が一塩基性、二塩基性または三塩基性の形態））、有機塩基（例えば、アルカリ金属カルボキシレート、例えば酢酸ナトリウム又は酢酸カリウム、ピバレート、又はプロピオン酸塩）、水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化タートラブチルアンモニウム）およびアルコキシド（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔ－ペントキシド）から選択される。
一実施形態では、反応は、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ピバル酸パラジウム（ＩＩ）、プロピオン酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、（ＳＰ－４－３）－［（２Ｒ）－１－［（１Ｒ）－１－［ビス（１，１－ジメチルエチル）ホスフィノ－κＰ］エチル］－２－（ジシクロヘキシルホスフィノ－κＰ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’、４’、６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’、４’、６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’、６’－ジメトキシビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、［ジ（１－アダマンチル）－ブチルホスフィン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル））］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、［（２－ジ－シクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、［（１，３，５，７－テトラメチル－６－フェニル－２，４，６－トリオキサ－６－ホスファアダマンタン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、［（２－｛ビス［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィン｝－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ビス（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン）－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３－メトキシ－６－メチル－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、［２－（ジ－１－アダマンチルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシビフェニル］［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、［（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルネオペンチルホスフィン）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、メシル（２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メタンスルホナト（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル）メチルホスフィノ（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）、メタンスルホナト２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）から選択される触媒を更に含む。
一実施形態では、反応は、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ－オルト－トリルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－（メチル）ホスフィン、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（フェニル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ－イソプロピルホスフィン、ｎ－ブチルジアダマンチルホスフィン、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン、ビス［（２－ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、（２Ｒ）－１－［（１Ｒ）－１－［ビス（１，１－ジメチルエチル）ホスフィノ］エチル］－２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、５－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１’，３’，５’－トリフェニル－１’Ｈ－［１，４’］ビピラゾール、ジ（１－アダマンチル）－２－モルホリノフェニルホスフィン、Ｎ，Ｎ’－（２，６－ジイソプロピルフェニル）ジヒドロイミダゾリウムクロリド、（２－ビフェニル）ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、（２－ビフェニリル）ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル、（２－ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，４，５，６－テトラメチル－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニルから選択されるリガンドを更に含む。
一実施形態では、適切な溶媒は、非極性溶媒、極性プロトン性溶媒、又は極性非プロトン性溶媒である。
一実施形態では、非極性溶媒は、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、ベンゼン、トリフルオロトルエン、キシレン）、及びハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）から選択される。
一実施形態では、極性プロトン性溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、２－メチル－２－ブタノール）である。
一実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、及びニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル）から選択される。
一実施形態では、適切な溶媒は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、又はアセトニトリルである。
一実施形態では、反応の温度は、２５～１２０℃、例えば、４０～１００℃、又は６０～８０℃である。
一実施形態では、本方法は、化合物８－Ｂ、８－Ｃ、８－Ｄ、８－Ｅ、８－Ｆ、又は６－Ｎのうちの１つ以上による化合物を生成する。
一実施形態では、生成物化合物６－Ｎは、化合物４－Ｎ又は化合物１に更に合成される。
一実施形態では、本開示は、スキーム８に示されるように、８－Ａ、６－Ｌ、８－Ｂ、８－Ｃ、８－Ｄ、８－Ｅ、８－Ｆ、８－Ｇ、及び６－Ｎから選択される化合物から化合物１を作製する方法を提供する。
Ｉ．式９－Ｇから化合物１を調製する方法
一実施形態では、本開示は、スキーム９に示されるように、９－Ｈ、９－Ｉ、９－Ｊ、及び化合物１から選択される化合物を作製する方法を提供し、式中、Ｒ２はＨであり、Ｒ３及びＲ５はそれぞれ独立してＣＨ３であり、Ｒ１２は
であり、Ｒｕ及びＲｗは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ６～１０アリールであり、アルキルは、Ｃ６～１０アリールで任意選択的に置換され、Ｒｐは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０アリールから選択され、各アリール又はヘテロアリールは、Ｃ１～３アルキル及び－ＯＣ１～３アルキルから独立して選択される１～４個の基で任意選択的に置換され、各ヘテロアリールは、１～４個のヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択され、各ヘテロアリールは、５～１０個の環員を有する。一実施形態では、ＲｕはＨである。一実施形態では、ＲｗはＨである。一実施形態では、Ｒｐは、１－フェニルエトキシカルボニルである。一実施形態では、Ｒｐは、
である。
一実施形態では、本開示は、化合物９－Ｇ及び化合物９－Ｋから化合物９－Ｈを調製する方法を提供する。
１つの実施形態では、本方法は、化合物９－Ｈを形成するのに有効な時間及び条件下で、適切な溶媒中で化合物９－Ｇを、化合物９－Ｋ、酸活性化剤、促進剤、及び塩基と反応させる工程を含む。
一実施形態では、酸活性化剤は、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）、塩化チオニル、塩化オキサリル、（クロロメチレン）－ジメチルイミニウムクロリド、イソブチルクロロホルメート、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルクロロホスフェート、２，４，６－トリクロロベンゾイルクロリド、及び２クロロ４，６ジメトキシ１，３，５トリアジン（ＣＤＭＴ）から選択される。一実施形態では、酸活性化剤は、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩である。
一実施形態では、促進剤は、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルイミダゾール、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、及びＮ－メチルイミダゾールから選択される。一実施形態では、促進剤は、４－ジメチルアミノピリジンである。
一実施形態では、塩基は、第三級アミン（例えば、Ｎ－メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ＤＡＢＣＯ）、芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６－ルチジン、コリジン、１－メチルイミダゾール）、無機塩基（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム及び炭酸水素誘導体、一塩基性、二塩基性及び三塩基性リン酸カリウム及びリン酸ナトリウム）から選択される。一実施形態では、塩基は、１－メチルイミダゾールである。
一実施形態では、溶媒は、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）、及びそれらの組合せから選択される。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリルである。
一実施形態では、反応の温度は、約－５０～５０℃である。一実施形態では、温度は、約１０～３０℃である。
一実施形態では、本開示は、化合物９－Ｈから化合物９－Ｉを調製する方法を提供する。
一実施形態では、この方法は、化合物９－Ｉを形成するのに有効な時間及び条件下で、適切な溶媒中で化合物９－Ｈを酸と反応させる工程を含む。
一実施形態では、酸は、クエン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ピリジニウムｐ－トルエンスルホネート、硫酸、塩酸、臭化水素酸、酢酸、ギ酸、リン酸、シュウ酸から選択される。一実施形態では、酸はクエン酸である。
一実施形態では、溶媒は、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）、２－メチルテトラヒドロフラン、水、及びそれらの組み合わせから選択される。一実施形態において、溶媒は、２－メチルテトラヒドロフランと水との組み合わせである。
一実施形態では、反応の温度は、約－５０～７０℃である。一実施形態では、温度は、約５０～７０℃である。
一実施形態では、本開示は、化合物９－Ｉ及び化合物９－Ｌから化合物９－Ｊを調製する方法を提供する。
一実施形態では、本方法は、化合物９－Ｊを形成するのに有効な時間及び条件下で、適切な溶媒中で化合物９－Ｉを化合物９－Ｌ、酸活性化剤、促進剤、及び塩基と反応させる工程を含む。
一実施形態では、酸活性化剤は、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）、塩化チオニル、塩化オキサリル、（クロロメチレン）－ジメチルイミニウムクロリド、イソブチルクロロホルメート、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルクロロホスフェート、２，４，６－トリクロロベンゾイルクロリド、２クロロ４，６ジメトキシ１，３，５トリアジン（ＣＤＭＴ）から選択される。一実施形態では、酸活性化剤は、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩である。
一実施形態では、促進剤は、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルイミダゾール、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルイミダゾールから選択される。一実施形態では、促進剤は、４－ジメチルアミノピリジンである。
一実施形態では、塩基は、第三級アミン（例えば、Ｎ－メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ＤＡＢＣＯ）、芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６－ルチジン、コリジン、１－メチルイミダゾール）、無機塩基（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム及び炭酸水素誘導体、一塩基性、二塩基性及び三塩基性リン酸カリウム及びリン酸ナトリウム）から選択される。一実施形態では、塩基は、１－メチルイミダゾールである。
一実施形態では、溶媒は、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド）、他のニトリル（例えば、アセトニトリル）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）、及びそれらの組合せから選択される。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリルである。
一実施形態では、反応の温度は、約－５０～５０℃である。一実施形態では、温度は、約１０～３０℃である。
一実施形態では、本方法は、化合物９－Ｇを化合物９－Ｈに変換する工程を含む。
一実施形態では、本方法は、化合物９－Ｈを９－Ｉに変換する工程を含む。
一実施形態では、本方法は、化合物９－Ｉを９－Ｊに変換する工程を含む。
一実施形態では、本開示は、９－Ｈ、９－Ｉ、及び９－Ｊから選択される化合物を作製する方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、スキーム９に示されるように、９－Ｇ、９－Ｈ、９－Ｉ、９－Ｌ、及び９－Ｊから選択される化合物から化合物１を作製する方法を提供する。
Ｊ．１０－Ａから式１－Ｉを調製する方法
一実施形態では、本開示は、スキーム１０に示されるように、１０－Ｂ、１０－Ｃ、１０－Ｄ、１０－Ｅ、１０－Ｆ、１０－Ｇ、及び１－Ｉから選択される化合物を作製する方法を提供し、式中、Ｒ５はメチルであり、Ｒ８はＣ１～６アルキルであり、アルキルはＣ６～１０アリールで任意選択的に置換され、ＲｘはＨ又はＣ１～６アルキルである。一実施形態では、Ｒ８は、イソプロピル、ｎ－ブチル、又はベンジルである。一実施形態では、Ｒ８は、メチルである。一実施形態では、Ｒ８は、エチルである。一実施形態では、Ｒｘは、Ｈである。
一実施形態では、ＰＧは、シリル（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ））、アルキルカルボニル（例えば、ＣＯＭｅ）、アリールカルボニル（例えば、ＣＯＰｈ）、アルコキシカルボニル（例えば、ＣＯ２ｔＢｕ）、アリールオキシカルボニル（ＣＯ２Ｐｈ）、アルキル（例えば、トリチル）、アルコキシメチル（例えば、ＭＯＭ）から選択される。一実施形態では、ＰＧは、トリ－Ｃ１～６アルキルシリル基、ジ－Ｃ１～６アルキル－フェニルシリル基、Ｃ１～６アルキル－ジ－フェニルシリル基、及びトリ－フェニルシリル基から選択される。一実施形態では、ＰＧは、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）である。
一実施形態では、本開示は、化合物１０－Ａから化合物１０－Ｂを調製する方法を提供する。
一実施形態では、この方法は、化合物１０－Ｂを形成するのに有効な時間及び条件下で、適切な溶媒中で化合物１０－Ａを保護試薬及び塩基で処理する工程を含む。
一実施形態では、保護試薬は、塩化シリル（例えば、クロロトリメチルシラン、クロロトリエチルシラン、クロロトリプロピルシラン、塩化トリイソプロピルシリル、例えば、クロロトリエチルシラン）から選択される。ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルクロリド、クロロジメチルフェニルシラン、クロロトリフェニルシランｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジメチルシラン）、シリルトリフルオロメタンスルホネート（例えば、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート、ｔｅｒｔブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、ジメチルフェニルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリフェニルシリルトリフルオロメタンスルホネート）、臭化シリル（例えば、ブロモトリメチルシラン、ブロモトリエチルシラン、ブロモトリプロピルシラン、臭化トリイソプロピルシリルｔｅｒｔ－臭化ブチルジメチルシリル、ブロモジメチルフェニルシラン、ブロモトリフェニルシラン）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、Ｎ－メチル－Ｎ（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、ハロゲン化ベンジル（例えば、３，５－ジメトキシベンジルクロリド、３，５－ジメトキシベンジルブロミド）、炭酸ジベンジル、酸塩化物（例えば、ピバロイルクロリド、１－アダマンタンカルボニルクロリド）、無水物（例えば、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルカーボネート）、クロロホルメート（例えば、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ベンジル、クロロギ酸フェニル）、塩化アルキル（例えば、塩化トリチル）、塩化アルコキシメチル（例えば、塩化メトキシメチル）から選択される。一実施形態では、保護試薬は、ｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジメチルシランである。
一実施形態では、塩基は、第三級アミン（例えば、Ｎ－メチルモルホリン、トリプロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、芳香族アミン類（例えば、ピリジン、２，６－ルチジン、コリジン、１－メチルイミダゾール、イミダゾール）、無機塩基類（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム）から選択される。一実施形態では、塩基は、イミダゾールである。
一実施形態では、適切な溶媒は、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、Ｎ－ヘプタン）、ハロゲン化溶媒（例えば、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、クロロベンゼン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、及びそれらの組み合わせから選択される。一実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンである。
一実施形態では、反応の温度は、約－３０～６０℃である。一実施形態では、反応の温度は、約１０～３０℃である。
一実施形態では、本開示は、化合物１０－Ｂから化合物１０－Ｃを調製する方法を提供する。
一実施形態では、この方法は、化合物１０－Ｃを形成するのに有効な時間及び条件下で、適切な溶媒中で化合物１０－Ｂをグリニャール試薬及び促進剤で処理する工程を含む。
一実施形態では、グリニャール試薬は、他のエーテル性溶媒（例えば、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジオキサン）中の臭化エチルマグネシウム、エーテル性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジオキサン）中の塩化エチルマグネシウム、臭化ｎ－プロピルマグネシウム、臭化２－フェニルエチルマグネシウムから選択される。一実施形態では、グリニャール試薬は、臭化エチルマグネシウムである。
一実施形態では、チタン（ＩＶ）アルコキシド（例えば、チタン（ＩＶ）メトキシド、チタン（ＩＶ）エトキシド、チタン（ＩＶ）プロポキシド、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド、チタン（ＩＶ）ブトキシド）から選択される。一実施形態では、促進剤は、チタン（ＩＶ）イソプロポキシドである。
一実施形態では、適切な溶媒は、エーテル（例えば、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル）、炭化水素（例えば、トルエン、Ｎ－ヘプタン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、及びそれらの組み合わせから選択される。一実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランである。
一実施形態では、反応の温度は、約－２０～３０℃である。一実施形態では、反応の温度は、約－５～１５℃である。
一実施形態では、本開示は、化合物１０－Ｃから化合物１０－Ｄを調製する方法を提供する。
一実施形態では、この方法は、化合物１０－Ｄを形成するのに有効な時間及び条件下で、適切な溶媒中で化合物１０－Ｃをハロゲン化試薬及び塩基で処理する工程を含む。
一実施形態では、ハロゲン化試薬は、Ｎ－ブロモフタルイミド、臭素、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン、Ｎ－ブロモサッカリン、次亜臭素酸、Ｎ－クロロフタルイミド、Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－クロロサッカリン、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン、Ｎ－ヨードスクシニド、Ｎ－ヨードフタルイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、ヨウ素から選択される。一実施形態では、ハロゲン化試薬は、Ｎ－ブロモスクシンイミドである。
一実施形態では、塩基は、第三級アミン（例えば、Ｎ－メチルモルホリン、トリプロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、トリエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ＤＡＢＣＯ）、芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６－ルチジン、コリジン、１－メチルイミダゾール）から選択される。一実施形態では、塩基は、トリエチルアミンである。
一実施形態では、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルが選択される）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ｎ－ヘプタン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化溶媒（例えば、１，２－ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン）、及びそれらの組み合わせから選択される。一実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンである。
一実施形態では、反応の温度は、約－２０～３０℃である。一実施形態では、反応の温度は、約－５～２０℃である。
一実施形態では、本開示は、化合物１０－Ｄから化合物１０－Ｅを調製する方法を提供する。
一実施形態では、この方法は、化合物１０－Ｅを形成するのに有効な時間及び条件下で、適切な溶媒中、適切なｐＨで、酵素、補助因子、リサイクル系、及び緩衝液で化合物１０－Ｄを処理する工程を含む。
一実施形態では、酵素は、選択されたケトレダクターゼである。一実施形態では、ハロゲン化試薬は、ＣＲＥＤ－Ａ１５１である。
一実施形態では、補助因子は、ＮＡＤＰである。一実施形態では、補助因子は、ＮＡＤである。
一実施形態では、リサイクル系は、イソプロパノール、亜リン酸デヒドロゲナーゼ（ＰＤＨ）及び亜リン酸、ギ酸デヒドロゲナーゼ（ＦＤＨ）及びギ酸アンモニウム、グルコースデヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ）、及びグルコース一水和物から選択される。一実施形態では、リサイクル系は、グルコースデヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ）及びグルコース一水和物である。
一実施形態では、緩衝液は、水性緩衝液（例えば、リン酸ナトリウム）である。一実施形態では、緩衝液は、０．１Ｍクエン酸緩衝水溶液である。
一実施形態では、ｐＨ値は、４～９である。一実施形態では、ｐＨ値は、６．２である。
一実施形態では、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ＤＭＳＯ）、及びそれらの組み合わせから選択される。一実施形態では、溶媒は、ＤＭＳＯである。
一実施形態では、反応の温度は、約２０～４０℃である。一実施形態では、反応の温度は、約２５～３５℃である。
一実施形態では、本開示は、化合物１０－Ｅから化合物１０－Ｆを調製する方法を提供する。
一実施形態では、本方法は、化合物１０－Ｆを形成するのに有効な時間及び条件下で、適切な溶媒中で化合物１０－Ｅを塩基及びメチル化試薬で処理する工程を含む。
一実施形態では、メチル化試薬は、硫酸ジメチル、ヨードメタン、メチルトリフレート、メチルトシレートから選択される。一実施形態では、メチル化試薬は、ヨードメタンである。
一実施形態では、塩基は、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、リチウムｔｅｒｔ－ペントキシド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロイルアミド、ナトリウムジイソプロイルアミド、カリウムジイソプロイルアミド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドから選択される。一実施形態では、塩基は、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。
一実施形態では、適切な溶媒は、エーテル（例えば、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、Ｎ－ヘプタン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）、アルコール（例えば、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｔｅｒｔ－アミルアルコール）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド）、水、及びそれらの組み合わせから選択される。一実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランである。
一実施形態では、反応の温度は、約－７８～５０℃である。一実施形態では、反応の温度は、約－１０～１０℃である。
一実施形態では、本開示は、化合物１０－Ｆから化合物１０－Ｇを調製する方法を提供する。
一実施形態では、本方法は、化合物１０－Ｇを形成するのに有効な時間及び条件下で、適切な溶媒中で化合物１０－Ｆを脱保護試薬で処理する工程を含む。
一実施形態では、脱保護試薬は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、硫酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、フッ化水素酸、塩酸（濃）、フッ化水素ピリジン、フッ化水素トリエチルアミン、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、フッ化リチウム、フッ化セシウム、フッ化テトラメチルアンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウムから選択される。一実施形態では、脱保護試薬は塩酸（濃）である。
一実施形態では、適切な溶媒は、エーテル（例えば、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、Ｎ－ヘプタン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）、アルコール（例えば、エタノール、Ｎ－プロパノール、イソプロパノール、メタノール）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド）、水、及びそれらの組み合わせから選択される。一実施形態では、溶媒は、メタノールである。
一実施形態では、反応の温度は、約－１５～５０℃である。一実施形態では、反応の温度は、約１０～３０℃である。
一実施形態では、本開示は、スキーム１０に示されるように、１０－Ａ、１０－Ｂ、１０－Ｃ、１０－Ｃ、１０－Ｄ、１０－Ｅ、１０－Ｆ、及び１０－Ｇから選択される化合物から化合物１－Ｉを作製する方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、スキーム１及びスキーム１０に示されるように、１－Ｉ、１０－Ａ、１０－Ｂ、１０－Ｃ、１０－Ｃ、１０－Ｄ、１０－Ｅ、１０－Ｆ、及び１０－Ｇから選択される化合物から化合物１を作製する方法を提供する。
Ｋ．５－Ｃから式５－Ｅを調製する方法
一実施形態では、本開示は、スキーム１１に示されるように、５－Ｃから５－Ｅの化合物を作製する方法を提供し、式中、ＲｍはＣ１～６アルキルであり、２つのＲｎ部分は一緒に結合して、Ｃ２～４アルキル架橋を形成し、架橋はＣ１～３アルキル及びフェニルから独立して選択される１～４個の基で任意選択的に置換される。一実施形態では、Ｒｍは、メチルである。一実施形態では、２つのＲｎ部分が一緒に結合して、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）－、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＢｒ２ＣＨ２－、－ＣＨ２（Ｃ＝ＣＨ）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）、－ＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ２－、及び－（ｏ－Ｃ６Ｈ４）－から選択される架橋を形成する。一実施形態では、２つのＲｎ部分は一緒に結合して、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２－を形成する。
一実施形態では、本開示は、化合物５－Ｃから化合物５－Ｄを調製する方法を提供する。
一実施形態では、本方法は、化合物５－Ｄを形成するのに有効な時間及び条件下で、適切な溶媒中で化合物５－Ｃを酸で処理する工程を含む。
一実施形態では、酸は、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、ピリジニウムｐ－トルエンスルホネート、硫酸、塩酸、臭化水素酸、酢酸、ギ酸、リン酸、及びシュウ酸から選択される。一実施形態では、酸は、ｐ－トルエンスルホン酸である。
一実施形態では、適切な溶媒は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トリフルオロトルエン、キシレン、トルエン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド）、炭化水素溶媒（例えば、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン）、及びそれらの組合せから選択される。一実施形態では、溶媒は、トルエンである。
一実施形態では、反応の温度は、約０～６０℃である。一実施形態では、反応の温度は、約４５℃である。
一実施形態では、本開示は、化合物５－Ｄから化合物５－Ｅを調製する方法を提供する。
一実施形態では、本方法は、化合物５－Ｅを形成するのに有効な時間及び条件下で、適切な溶媒中で化合物５－Ｄを塩基で処理する工程を含む。
一実施形態では、塩基は、水酸化物塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム）、炭酸塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム）、リン酸塩基、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムメトキシド、及びナトリウムメトキシドから選択される。一実施形態では、塩基は、水酸化ナトリウムである。
一実施形態では、適切な溶媒は、２－メチルテトラヒドロフラン、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル）、アルコール（例えば、エタノール、メタノール、Ｎ－プロパノール、イソプロパノール）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トリフルオロトルエン、キシレン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド）、炭化水素溶媒（例えば、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン）、及びそれらの組み合わせから選択される。一実施形態では、溶媒は、２－メチルテトラヒドロフランとエタノールとの組み合わせである。
一実施形態では、反応の温度は、約０～６０℃である。一実施形態では、反応の温度は、約２０℃である。
一実施形態では、本開示は、スキーム１及びスキーム１１に示されるように、５－Ｃ、５－Ｄ、及び５－Ｅから選択される化合物から化合物１を作製する方法を提供する。
ＩＶ．化合物
一実施形態では、本開示は、
から選択される化合物を提供し、
式中、
各Ｒｎは独立して、Ｃ１～６アルキルであるか、又は２つのＲｎ部分が一緒に結合して、Ｃ２～４アルキル架橋を形成し、前記架橋は、Ｃ１～３アルキル及びフェニルから独立して選択される１～４個の基で任意選択的に置換され、Ｒｚは、ハロゲン又はＣＮである。
一実施形態では、Ｒｎは、メチルである。
一実施形態では、２つのＲｎ部分が一緒に結合して、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）－、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＢｒ２ＣＨ２－、－ＣＨ２（Ｃ＝ＣＨ）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）、－ＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ２－、及び－（ｏ－Ｃ６Ｈ４）－から選択される架橋を形成する。
一実施形態では、２つのＲｎ部分は一緒に結合して、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２－を形成する。
一実施形態では、本開示は、
から選択される化合物を提供する。
一実施形態では、本開示は、
から選択される化合物を提供する。
一実施形態では、本開示は、
から選択される化合物を提供する。
一実施形態では、本開示は、
から選択される化合物を提供し、
式中、
Ｘは、ハロゲン、
Ｃ（Ｏ）２Ｒ１、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２、又は－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ２）２であり、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、各Ｒ２は、Ｃ１～６アルキル又はＣ６～１０アリールであり、各Ｒ７は独立して、Ｈ又はＣ１～３であり、各アルキル又はアリールは、１～４個のハロゲン又はＣ１～３アルキルで任意選択的に置換され、ｍは、１、２、又は３であり、ｎは、０又は１であり、
Ｒ４は、ハロゲンであり、Ｒｃは、Ｃ１～６アルキルである。
一実施形態では、Ｘは、ハロゲン、ＣＯＯＨ、
から選択される。
一実施形態では、本開示は、
から選択される化合物を提供する。
一実施形態では、本開示は、
から選択される化合物を提供する。
Ｖ．実施例
ＥＸ－５２のＥＸ－１０９への酸化開裂：
ＥＸ－５２（１．０当量、換算係数）、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（０．１当量）、過ヨウ素酸ナトリウム（６．０当量）、及び１：１ ｖ／ｖアセトニトリル：水（２０体積）を反応器に投入した。反応混合物を約２０℃で約１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０体積）及び５重量％酢酸水溶液（５０体積）で希釈した。水層を酢酸エチル（５０体積）で２回抽出し、合わせた有機層を１０重量％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１５体積）及び水（１５体積）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＥＸ－１０９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０－７．２６（ｍ，５Ｈ），５．７８（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－１０９のＥＸ－１１０へのエステル化：
反応器に、ＥＸ－１０９（１．０当量、換算係数）、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（２．０当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２．０当量）、及びジクロロメタン（１０体積）を投入した。反応混合物を約２０℃で約２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０体積）で希釈し、有機層を５重量％酢酸水溶液（２０体積）、３Ｍ炭酸カリウム水溶液（２０体積）、及び水（２０体積）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル、ヘプタン、及び酢酸を使用するクロマトグラフィによって精製して、ＥＸ－１１０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｄｔ，Ｊ＝７．３，３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄｑ，Ｊ＝６．７，４．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３９－７．２５（ｍ，４Ｈ），５．７６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｑｄ，Ｊ＝１４．６，６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄｔ，Ｊ＝２２．５，１５．３，６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－１１０のＥＸ－１１１へのホウ素化：
反応容器に、ＥＸ－１１０（１．０当量、換算係数）、ビス（カテコラト）ジボロン（１．３当量）、及びジメチルアセトアミド（２０体積）を投入した。反応混合物を約２０℃で約３時間、３４Ｗ青色ＬＥＤランプで照射した。メチルイミノ二酢酸（５．０当量）を加え、反応混合物を約５０～６０℃まで約１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００体積）及び水（５０体積）で希釈した。水層を酢酸エチル（７５体積）で２回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０体積）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン及びメタノールを使用してクロマトグラフィによって精製して、ＥＸ－１１１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．３Ｈｚ，４Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７３－３．５４（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．６２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
ＥＸ－８４の酸化開裂及びＥＸ－１１２への脱保護：
反応器に、ＥＸ－８４（１．０当量、換算係数）、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（０．３当量）、過ヨウ素酸ナトリウム（６．０当量）、及び１：１ ｖ／ｖアセトニトリル：メタノール（２０体積）を投入した。反応混合物を約０℃で約２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（８０体積）及び５重量％酢酸水溶液（４０体積）で希釈した。混合物をセライトで濾過し、濾液を酢酸エチル（４０体積）で２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物にテトラヒドロフラン中の１５ｖ／ｖ％水（１０体積）を投入した。溶液にメタンスルホン酸（２体積）を投入し、約６５℃で約１８時間撹拌した。反応混合物を約２０℃まで冷却し、次いで混合物を酢酸エチル（２０体積）及び水（２０体積）で希釈した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル及びヘプタンを使用してクロマトグラフィによって精製して、ＥＸ－１１２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１２（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．４５（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４９－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄｔ，Ｊ＝９．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－１１２のＥＸ－１１３への還元的環化：
反応器に、ＥＸ－１１２（１．０当量、換算係数）、鉄（１０．０当量）、及び酢酸（１０体積）を充填した。混合物を約７０℃で約２時間撹拌した。反応混合物を約２０℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．０体積）を充填した。混合物を約２０℃で約３０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０体積）で希釈し、セライトで濾過した。有機層を水（４０体積）で２回に分けて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。粗生成物を、酢酸エチル、ヘプタン、及び酢酸を使用するクロマトグラフィによって精製して、ＥＸ－１１３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９６－５．８５（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｑ，Ｊ＝６．７，５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝２４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－９のＥＸ－１１４への酸化開裂：
反応器に、ＥＸ－９（１．０当量、換算係数）、メチルモルホリンＮ－オキシド（１．５当量）、テトラヒドロフラン（１０体積）、及び水（１体積）を投入し、攪拌した。均一になったら、２，６－ルチジン（２．０当量）及び四酸化オスミウム（０．０５当量、水中４重量％）を添加し、反応物を約２０℃で約３日間撹拌した。その時点で、過ヨウ素酸ナトリウム（２．５当量）を加え、約６時間撹拌した。その後、反応物を酢酸エチル（６０体積）及び水（３０体積）で希釈した後、それを分液漏斗に投入し、得られた層を分離した。水層を酢酸エチル（２回、合計１００体積）で抽出し、有機層をクエン酸の３０重量％水溶液（１回、３０体積）、水（１回、３０体積）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１回、３０体積）で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、乾燥させた有機層を濾過し、濃縮して、ＥＸ－１１４を得た。粗物質をＥＸ－１１５の調製に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．５８（ｍ，５Ｈ），７．３９－７．２７（ｍ，８Ｈ），３．６１－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．５５－２．４３（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．０１（ｓ，１２Ｈ）。
ＥＸ－１１４からＥＸ－１１５へのＳｅｙｆｅｒｔｈ－Ｇｉｌｂｅｒｔ同族体化：
攪拌前に、反応器にＥＸ－１１４（１．０当量、換算係数）、炭酸カリウム（３．５当量）、及びメタノール（１００体積）を投入した。均一になったら、ジメチル（１－アゾアセトニル）ホスホネート（１．５当量、アセトニトリル中１０重量％溶液）を投入し、次いで、約２０℃で約１４時間撹拌した。その時点で、反応物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００体積）で希釈した後、混合物を分液漏斗に移した。有機層を重炭酸ナトリウムの２．５重量％水溶液（２回、合計２００体積）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１回、１００体積）で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、乾燥させた有機層を濾過し、濃縮し、酢酸エチル及びヘプタンを使用してカラムクロマトグラフィによって精製して、ＥＸ－１１５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．１Ｈｚ，４Ｈ），７．５０－７．３６（ｍ，６Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．６６－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．７４（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ）。
ＥＸ－１１５のＥＸ－１１６へのメチル化：
反応器に、ＥＸ－１１５（１．０当量、換算係数）及びテトラヒドロフラン（３．０体積）を投入した後、フラスコを約－８０℃に冷却した。得られた溶液にｎ－ブチルリチウム（２．０当量、ヘキサン中２．５Ｍ）を投入し、約－８０℃で約１時間エージングさせた後、ヨウ化メチル（２．０当量）を投入し、約２０℃まで一晩加温した。この時点で、トリエチルアミン（１．５当量）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０体積）及び水（５０体積）を添加した後、粗反応物を分液漏斗に移し、得られた相を分離した。水層をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出し（２回、合計１５０体積）、有機層を０．１Ｍ塩酸水溶液（５０体積）、水（５０体積）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５０体積）で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、乾燥させた有機層を濾過し、濃縮して、ＥＸ－１１６を得た。粗物質をＥＸ－１１７の調製に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｄｄｔ，Ｊ＝６．６，２．６，１．６Ｈｚ，５Ｈ），７．４８－７．３４（ｍ，５Ｈ），３．９０（ｄｑ，Ｊ＝６．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．５７－２．３９（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．５Ｈｚ，４Ｈ）１．０８（ｓ，９Ｈ）。
ＥＸ－１１６のＥＸ－１１７への脱シリル化：
反応器に、ＥＸ－１１６（１．０当量、換算係数）及びテトラヒドロフラン（１０体積）を約２５℃で投入した。次いでフッ化テトラブチルアンモニウム（３．０当量、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を添加し、約２０時間撹拌した。この時点で、水（５０体積）を添加した後、分液漏斗に移し、得られた相を分離した。水層を酢酸エチル（２回、合計２００体積）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１回、１００体積）で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、乾燥させた有機層を濾過し、濃縮し、酢酸エチル及びヘプタンを使用してカラムクロマトグラフィによって精製して、ＥＸ－１１７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．３５（ｍ，４Ｈ），２．３７－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．７９（ｍ，６Ｈ），１．７１（ｄｑ，Ｊ＝１０．５，９．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６４－１．４７（ｍ，１Ｈ）。
ＥＸ－１１７のＥＸ－１１８への酸化：
反応器に、約２０℃で、ＥＸ－１１７（１．０当量、換算係数）、アセトニトリル（１８体積）、ヨードベンゼンジアセテート（１．１当量）及びテトラメチルピペリジニルオキシル（０．０７５当量）を投入した後、約２０時間撹拌した。その後、得られた溶液はＥＸ－１１８を含有し、ＥＸ－１１９の調製に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９１－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．８８（ｍ，６Ｈ）。
ＥＸ－１１８のＥＸ－１１９への還元的アミノ化：
反応器に、アセトニトリルに溶解したＥＸ－１２（１．１当量）、ＥＸ－１１８（１当量、換算係数）、アセトニトリル（４０体積）、硫酸マグネシウム（２００重量％）、トリエチルシラン（２．０当量）、及びＴＦＡ（２当量）を投入し、約２０℃で約３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２５０体積）で希釈し、セライトを通じて濾過した。有機層を２Ｍ炭酸カリウム水溶液（４００体積）及び水（４００体積）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、酢酸エチル及びヘプタンを使用するクロマトグラフィによって精製して、ＥＸ－１１９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８６－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｐｄ，Ｊ＝８．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｐ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１０－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８０（ｍ，７Ｈ），１．８３－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）。
ＥＸ－１２０のＥＸ－１２１及びＥＸ－１２２への臭化プロピニルマグネシウム付加：
反応器に、ＥＸ－１２０（１．０当量、換算係数）及びテトラヒドロフラン（１８Ｖ）を投入した後、溶液を撹拌し、約－８０℃に冷却した。内容物に臭化プロピニルマグネシウム（１．５当量、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ溶液）を投入し、約－８０℃で約１時間撹拌した後、約２０℃に加温した。その後、反応物を塩化アンモニウムの２５重量％水溶液（３０体積）で処理し、次いで分液漏斗に移した。得られた層を分離した。水層を酢酸エチル（２回、合計３０体積）で抽出した後、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１回、１０体積）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、乾燥させた有機層を濾過し、濃縮し、酢酸エチル及びヘプタンを使用するカラムクロマトグラフィによって精製して、ＥＸ－１２１及びＥＸ－１２２を得た。ＥＸ－１２１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｔｔ，Ｊ＝４．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８５－２．６７（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｑｄ，Ｊ＝８．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１３－１．９７（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．２６（ｍ，４Ｈ）。ＥＸ－１２２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｑ，Ｊ＝６．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６５－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｐ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０６－１．４６（ｍ，１２Ｈ）。
ＥＸ１２２のＥＸ１１９へのメチル化：
反応器に、ＥＸ１２２（１当量、換算係数）、続いてテトラヒドロフラン（１０体積）、ヨードメタン（５．０当量）を投入し、約０℃に冷却した。ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．５当量、テトラヒドロフラン中２Ｍ）を投入し、混合物を約０℃で約４時間撹拌した。この時点で、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの追加部分（０．２５当量、テトラヒドロフラン中２Ｍ）を約０℃で投入し、約４時間撹拌した。トリエチルアミン（４．１当量）を投入し、混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３０体積）及び水（２０体積）で希釈した。層を分離し、水層をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで逆抽出した（２回、合計３５体積）。合わせた有機層を水（１０体積）中のメタ重亜硫酸ナトリウム（５当量）の溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（２０体積）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル及びヘキサンを使用してクロマトグラフィによって精製して、ＥＸ－１１９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７７－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．６３（ｍ，１Ｈ），，３．４０－３．２４（ｍ，５Ｈ），２．８０－２．７６（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｔｑ，Ｊ＝８．７，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０６－１．７１（ｍ，１０Ｈ），１．５３－１．４２（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）。
ＥＸ－１１９のＥＸ－１２３への鹸化：
反応器に、ＥＸ－１１９（１．０当量、換算係数）、テトラヒドロフラン（２０体積）、水（２０体積）、及び水酸化リチウム（１０当量）を投入した後、反応物を約５日間加熱した（５０℃）。その時点で、反応物を２０℃に冷却した後、１Ｍ塩酸水溶液（６０体積）を投入し、反応物を分液漏斗に移し、得られた層を分離した。水層を酢酸エチル（３回、合計６０体積）で抽出した後、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、乾燥させた有機層を濾過し、濃縮し、酢酸エチル及びヘプタンを使用するカラムクロマトグラフィによって精製して、ＥＸ－１２３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．１８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｑ，Ｊ＝６．３，５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝８．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８８－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．４８（ｍ，１Ｈ）。
ＥＸ－１２４を得るためのＥＸ－１１と４－ブロモ－１－フルオロ－２－ニトロベンゼンのＳＮＡｒ：
反応器に、ＥＸ－１１（１．０当量、換算係数）、４－ブロモ－１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（１．０５当量）、及びテトラヒドロフラン（１０体積）を投入した。反応混合物に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（２．４当量）を約１０分間かけて加えた。反応混合物を約２０℃で約１時間撹拌した。反応混合物を水（１０体積）でクエンチし、酢酸エチル（４０体積）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０体積）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル及びヘプタンを使用してクロマトグラフィによって精製して、ＥＸ－１２４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．８７－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６４（ｍ，１Ｈ）。
ＥＸ－１２４のＥＸ－１２６へのアセタール加水分解及び還元的環化：
バイアルに、ＥＸ－１２４（１．０当量、換算係数）、水（２体積）及びテトラヒドロフラン（１０体積）を投入した。溶液にメタンスルホン酸（４当量）を投入し、約５０℃で約４８時間撹拌した。反応混合物を約２０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０体積）を投入した後、粗反応混合物を酢酸エチル（３０体積）で抽出した。有機層を水（１５体積）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物（ＥＸ－１２５）を次の工程で直接使用した。バイアルに、ＥＸ－１２５（１．０当量、換算係数）、鉄（１０当量）、及び酢酸（１０体積）を投入した。混合物を約５０℃で約１８時間撹拌した。反応混合物を約２０℃に冷却し、ジクロロメタン（２０体積）で希釈した後、セライトのパッドを介して反応混合物を濾過した。次いで、溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２当量）を加え、約２０℃で約３時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０体積）でクエンチした後、得られた溶液をジクロロメタン（１００体積）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、酢酸エチル及びヘプタンを使用してクロマトグラフィによって精製して、ＥＸ－１２６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６－６．７４（ｍ，３Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９３－１．５３（ｍ，４Ｈ）。
ＥＸ－１１でのＥＸ－１２６のＥＸ－１２７への還元的アミノ化：
バイアルに、ＥＸ－１２６（１当量、換算係数）、ＥＸ－１１（１．２当量、アセトニトリル中６．５重量％溶液）、トリフルオロ酢酸（０．５当量）、トリエチルシラン（２．０当量）、及びアセトニトリル（１０体積）を投入した後、約２０℃で約２４時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮乾固させ、酢酸エチル及びヘプタンを使用するクロマトグラフィによって直接精製して、ＥＸ－１２７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），５．６４－５．５０（ｍ，１Ｈ），５．２９－５．１９（ｍ，２Ｈ），４．１０－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８２－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－１．５７（ｍ，８Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
ＥＸ－１２７のＥＸ－６０へのカルボキシル化：
ＥＸ－１２７（１．０当量、換算係数）、酢酸パラジウム（０．１当量）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．１当量）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．２当量の１．０Ｍジクロロメタン溶液）、ジメチルホルムアミド（２０体積）、蟻酸（３．５当量）、及びトリメチルアミン（２．０当量）をバイアルに投入した後、バイアルを密封し、約９０℃で約１８時間加熱した。反応物を約２０℃に冷却した後、濃縮乾固させ、酢酸エチル及びヘプタンを使用するクロマトグラフィーによって直接精製して、ＥＸ－６０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６４－５．５１（ｍ，１Ｈ），５．２６－５．１５（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．２７（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８７－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｔｑ，Ｊ＝１１．８，４．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１７－１．９６（ｍ，３Ｈ），１．９７－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．７３－１．４１（ｍ，３Ｈ）。
ＥＸ－１２８を得るためのＥＸ－１１と４－フルオロ－３－ニトロベンゾニトリルのＳＮＡｒ：
バイアルに、ＥＸ－１１（１．０当量、換算係数）、４－フルオロ－３－ニトロベンゾニトリル（１．２当量）、及びテトラヒドロフラン（１０体積）を添加した後、バイアルを約－４０℃に冷却した。反応混合物に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１．２当量）を約１０分間かけて投入した。反応混合物を約－４０℃で約１時間撹拌した。反応混合物を約２０℃に加温した後、水（１０体積）でクエンチし、酢酸エチル（４０体積）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０体積）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル及びヘプタンを使用してクロマトグラフィによって精製して、ＥＸ－１２８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０１（ｍ，３Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．２４－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｔｄ，Ｊ＝１５．８，１４．２，７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，１Ｈ）。
ＥＸ－１２８のＥＸ－１３０へのアセタール加水分解及び還元環化：
バイアルに、ＥＸ－１２８（１．０当量、換算係数）、水（２体積）及びテトラヒドロフラン（１０体積）を投入した。溶液にメタンスルホン酸（４当量）を投入し、約５０℃で約４８時間撹拌した。反応混合物を約２０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０体積）を投入した後、粗反応混合物を酢酸エチル（３０体積）で抽出した。有機層を水（１５体積）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物（ＥＸ－１２９）を次の工程で直接使用した。
バイアルに、ＥＸ－１２９（１．０当量、換算係数）、鉄（１０当量）、及び酢酸（１０体積）を投入した。混合物を約５０℃で約１８時間撹拌した。反応混合物を約２０℃に冷却し、ジクロロメタン（２０体積）で希釈した後、セライトのパッドを介して反応混合物を濾過した。次いで、溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２当量）を投入し、約２０℃で約３時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０体積）でクエンチした後、得られた溶液をジクロロメタン（１００体積）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、酢酸エチル及びヘプタンを使用してクロマトグラフィによって精製して、ＥＸ－１３０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．８８（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９７－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，９．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３４－１．２１（ｍ，２Ｈ）。
ＥＸ－１１でのＥＸ－１３０のＥＸ－１３１への還元的アミノ化：
バイアルに、ＥＸ－１３０（１当量、換算係数）、ＥＸ－１１（１．２当量、アセトニトリル中６．５重量％溶液）、トリフルオロ酢酸（０．５当量）、トリエチルシラン（２．０当量）、及びアセトニトリル（１０体積）を投入した後、約２０℃で約２４時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮乾固させ、酢酸エチル及びヘプタンを使用してクロマトグラフィによって直接精製して、ＥＸ－１３１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９３－６．８０（ｍ，２Ｈ），５．５７－５．４０（ｍ，１Ｈ），５．２５－５．０７（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．７９－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．０７（ｍ，５Ｈ），３．０６－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．２８（ｍ，８Ｈ），０．８６－０．７４（ｍ，１Ｈ）。
ＥＸ－１３１のＥＸ－６０のニトリル加水分解：
バイアルに、ＥＸ－１３１（１当量、換算係数）、メタノール（４０体積）、水（４体積）、及び水酸化カリウム（１０当量）を添加した後、約１１０℃で約４８時間撹拌した。次いで、反応混合物にＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、２０体積）を投入し、約１００℃に約２時間加熱した後、約２０℃に冷却した。次いで、反応物を濃縮し、酢酸エチル及びヘプタンを使用してクロマトグラフィによって直接精製して、ＥＸ－６０を得た。
ＥＸ－１３２のＥＸ－１３３へのアセタール形成及びアセテート加水分解：
Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ装置を取り付けた反応器に、ＥＸ－１３２（１．０当量、換算係数）、ピナコール（２．０当量）、ｐ－トルエンスルホン酸（０．０５当量）、及びトルエン（１５体積）を投入した。反応混合物を約４５℃に加熱し、部分真空を適用した。混合物を約２４時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、粗物質をＭｅＴＨＦ（１０体積）で希釈した。１ＮのＮａＯＨ水溶液（３当量）及びＥｔＯＨ（４体積）を投入し、得られた二相混合物を約５時間撹拌した。層を分離し、有機層をＮａＣｌ水溶液（１５体積）で洗浄した。次いで、有機層を濃縮乾固し、得られた残渣をＥｔＯＨ（２１体積）に溶解した。水（３７体積）を滴下方式で添加した。得られたスラリーを濾過し、水（１０体積）ですすぎ、乾燥させてＥＸ－１３３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｑ，Ｊ＝７．１，６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０２－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．８２－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．２８－１．１０（ｍ，１２Ｈ）。
ＥＸ－１３４を得るためのＥＸ－１３３と４－ブロモ－１－フルオロ－２－ニトロベンゼンのＳＮＡｒ：
反応器にＥＸ－１３３及びテトラヒドロフラン（１０体積）を投入し、約０℃に冷却した。テトラヒドロフラン中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．５当量）を約２０分かけて添加し、続いて４－ブロモ－１－フルオロ－２－ニトロベンゼンを約２０分かけて添加した。反応混合物を０℃で約２時間撹拌し、次いで水（５体積）でクエンチした。混合物を濃縮し、次いで、酢酸エチル（１０体積）で溶解した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（５体積）で洗浄した。相を分離し、次いで、水層を酢酸エチル（１０体積）で２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル及びヘプタンを使用してシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、ＥＸ－１３４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．３８－４．１７（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２６－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．４０－０．８５（ｍ，１２Ｈ）。
ＥＸ－１３４のＥＸ－１２５へのピナコール加水分解：
反応器にＥＸ－１３４及びテトラヒドロフラン（１０体積）、続いて水（２体積）及びＭＳＡ（４当量）を投入した。反応混合物を還流下で約１７時間撹拌し、次いで２０℃で水中の飽和ＮａＨＣＯ３（７体積）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（１０体積）で抽出した。相を分離し、水層を酢酸エチル（１０体積）で抽出した。合わせた有機層を水（１０体積）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル及びヘプタンを使用してシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、ＥＸ－１２５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ９．５６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－６．９８（ｍ，４Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｔｄ，Ｊ＝７．１，６．５，３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３８－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．８８（ｍ，２Ｈ）。
ＥＸ－１３５を得るためのＥＸ－１３３と４－フルオロ－３－ニトロベンゾニトリルのＳＮＡｒ：
反応器にＥＸ－１３３及びテトラヒドロフラン（１０体積）を投入し、約－２０℃に冷却した。テトラヒドロフラン（２．５当量）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを約４０分かけて添加し、続いて４－フルオロ－３－ニトロベンゾニトリルを約１０分かけて添加した。反応混合物を０℃で約２時間撹拌し、次いで水（５体積）でクエンチした。混合物を濃縮し、次いで、酢酸エチル（１０体積）で溶解した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（５体積）で洗浄した。相を分離し、次いで、水層を酢酸エチル（１０体積）で２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル及びヘプタンを使用してシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、ＥＸ－１３５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．８９（ｍ，３Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．２４－４．１１（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１０－１．５２（ｍ，４Ｈ），１．２０－０．６８（ｍ，１２Ｈ）。
ＥＸ－１３５のＥＸ－１２９へのピナコール加水分解：
反応器にＥＸ－１３５及びテトラヒドロフラン（１０体積）、続いて水（２体積）及びＭＳＡ（４当量）を投入した。反応混合物を還流下で約１７時間撹拌し、次いで２０℃で水中の飽和ＮａＨＣＯ３（７体積）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（１０体積）で抽出した。相を分離し、水層を酢酸エチル（１０体積）で抽出した。合わせた有機層を水（１０体積）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル及びヘプタンを使用してシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、ＥＸ－１２９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ９．５３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．０４（ｍ，４Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．４０－１．８８（ｍ，４Ｈ）。
ＥＸ－５１及びＥＸ－７２のアミドカップリング及びＥＸ－１３６への脱保護：
不活性反応容器に、ＥＸ－５１（１．０当量、換算係数）、ＥＸ－７２（１．０６当量）、４－ジメチルアミノピリジン（１．０当量）、及びアセトニトリル（１５体積）を投入した。この混合物に、１－メチルイミダゾール（３．０当量）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．３当量）を投入し、内容物を約２０℃で約２０時間撹拌した。ジクロロメタン（１５体積）及び１０％（ｗ／ｗ）クエン酸水溶液（１２体積）を容器に投入し、層を分離した。水層をジクロロメタン（１５体積）で洗浄し、層を分離した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、次いで、２－メチルテトラヒドロフラン（２０体積）を投入した。内容物を約６０℃で撹拌し、次いで１０％（ｗ／ｗ）クエン酸水溶液（１２体積）を投入した。内容物を約６０℃で約４８時間撹拌し、次いで層を分離した。水層を２－メチルテトラヒドロフラン（１０体積）で洗浄し、層を分離した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル及びヘキサンを使用してクロマトグラフィによって精製して、ＥＸ－１３６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７２（ｓ，１Ｈ），５．８０－５．６０（ｍ，１Ｈ），５．１５－４．９９（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３８－２．０７（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－６０及びＥＸ－１３６のＥＸ－７３へのアミドカップリング：
不活性反応容器に、ＥＸ－６０（１．０当量、換算係数）、ＥＸ－１３６（１．０６当量）、４－ジメチルアミノピリジン（１．０当量）、及びアセトニトリル（１０体積）を投入した。この混合物に、１－メチルイミダゾール（３．０当量）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．３当量）を投入し、内容物を約２０℃で約２４時間撹拌した。酢酸エチル（１０体積）及び１０％（ｗ／ｗ）クエン酸水溶液（１０体積）を容器に投入し、層を分離した。粗生成物を、化合物１へのＥＸ－７３の閉環メタセシスを利用して化合物１に進め、真正物質と一致させた。
ＥＸ－１３７のＥＸ－１３８へのエステル化：
不活性反応容器に、ＥＸ－１３７（１．０当量、換算係数）、エタノール（５体積）、及び硫酸（０．０２体積）を投入した。次いで、反応混合物を約８０℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固させた。次いで、残留物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２体積）で希釈し、続いて重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２体積）を添加した。層を分離し、水層をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２体積）で逆抽出し、合わせた有機層を１５重量％塩化ナトリウム水溶液（２体積）で洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウム上に置いた。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液を濃縮して、ＥＸ－１３８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ４．２０－４．０９（ｍ，４Ｈ），３．４１－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．１６（ｍ，４Ｈ），１．５９－１．１８（ｍ，６Ｈ）
ＥＸ－１３８からＥＸ－１３９の酵素加水分解：
反応器に、ＥＸ－１３８（１．０当量、換算係数）、アセトン（４体積）、０．１ＭのｐＨ７リン酸緩衝液（２０体積）、及びＬｉｐｏｚｙｍｅ ＣＡＬＢ Ｌ（０．０５体積）を投入した。反応混合物を約３０℃に加温し、１ＮのＮａＯＨの添加によりｐＨを７．０～７．５の間に維持した。約４時間後、反応混合物をジクロロメタン（１０体積）で希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液（５体積）で酸性化した。層を分離させ、水層をジクロロメタン（１０体積）で逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、次いで濾液を真空下で濃縮乾固させて、ＥＸ－１３９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３１（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３０－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．１５－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－１３９からＥＸ－１４０の還元：
２－メチルテトラヒドロフラン（１０体積）に、ボランジメチルスルフィド錯体（１．５当量）を添加し、得られた溶液を約０℃に冷却し、続いて、内部温度を約１０℃未満に維持するような速度で、２－メチルテトラヒドロフラン（５体積）中のＥＸ－１３９（１．０当量、換算係数）の溶液を添加した。添加が完了したら、反応混合物をほぼ室温に加温し、約２時間撹拌した。メタノール（１０体積）をゆっくり添加することにより反応混合物をクエンチした。得られた溶液を濃縮乾固させ、得られた物質をメタノール（１０体積）で希釈した。溶液を濃縮乾固させ、メタノール（１０体積）で希釈した。溶液を濃縮乾固させて、ＥＸ－１４０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ４．１４（ｑｄ，Ｊ＝７．１，０．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｑｄ，Ｊ＝１０．９，６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９５－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０２（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．１，１０．１，９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＸ－１４０のＥＸ－１４１へのシリル保護：
不活性反応容器に、ＥＸ－１４０（１．０当量、換算係数）及びジクロロメタン（１０体積）を投入し、混合物を約０℃に冷却した。この混合物に、イミダゾール（２．５当量）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（１．２当量）を投入し、内容物を約２０℃に加温しながら約１７時間撹拌した。ジクロロメタン（１０体積）及び水（１０体積）を容器に投入し、層を分離した。水（１０体積）を有機層に加え、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、ＥＸ－１４１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６５－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｑｄ，Ｊ＝８．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７８－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２１－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）。
ＥＸ－１４１のＥＸ－１４２へのクリンコビッチシクロプロパン化：
不活性反応容器に、ＥＸ－１４１（１．０当量、換算係数）及びＴＨＦ（１０体積）を投入し、混合物を約０℃に冷却した。この混合物に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．０当量）、続いて２－ＭｅＴＨＦ中の臭化エチルマグネシウムの４０重量％溶液（３．０当量）を投入し、内容物を約２０℃に加温しながら約１７時間撹拌した。クエン酸の２０重量％水溶液（６．５体積）及び塩化アンモニウムの２５重量％水溶液（６．５体積）を合わせ、容器に投入し、層を分離した。ＭＴＢＥ（２２体積）を水層に投入し、層を分離した。１５重量％塩化ナトリウム水溶液（６．５体積）を合わせた有機層に投入し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＥＸ－１４２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ３．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６１－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｑｄ，Ｊ＝１０．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．６６－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．０９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，６Ｈ）。
ＥＸ－１４３のＥＸ－１４４への保護：
反応器に、ＥＸ－１４３（１．０当量、換算係数）及びジクロロメタン（８体積）を投入した。得られた混合物を約０℃に冷却し、イミダゾール（２．５当量）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（１．２当量）を投入した。反応混合物を約１２時間撹拌し、次いで、水（１０体積）及びジクロロメタン（８体積）を投入した。層を分離し、有機層を水（１０体積）で洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮してＥＸ－１４４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．１６（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７１（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，６Ｈ）
ＥＸ－１４４のＥＸ－１４２へのクリンコビッチシクロプロパン化：
反応器に、ＥＸ－１４４（１．０当量、換算係数）及びテトラヒドロフラン（１１体積）を投入し、約０℃に冷却した。チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．０当量）を混合物に投入し、続いて２－メチルテトラヒドロフラン中の４０重量％臭化エチルマグネシウム（３．０当量）を約０℃で約１時間かけて添加した。混合物を約２２℃に加温し、２５重量％塩化アンモニウム水溶液（６体積）、続いて２０重量％クエン酸溶液（６体積）でクエンチした。水層を除去し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２２体積）で逆抽出した。有機層を合わせ、１５重量％塩化ナトリウム水溶液（７体積）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＥＸ－１４２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ３．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６１－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｑｄ，Ｊ＝１０．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．６６－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．０９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，６Ｈ）。
ＥＸ－１４２からのＥＸ－１４５の合成：
反応器に、ジクロロメタン（８体積）中ＥＸ－１４２（１．０当量、換算係数）を投入し、約０℃に冷却した。Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．０５当量）を一度に投入し、約０℃で約１．５時間撹拌した。トリエチルアミン（２．０当量）を０℃で投入し、約０℃で約２．５時間撹拌した。反応混合物を２０重量％塩化アンモニウム溶液（６体積）でクエンチし、次いで約２０℃に調整した。層を分離し、有機層を５重量％重炭酸ナトリウム溶液（８体積）、続いて１５重量％塩化ナトリウム水溶液（１５体積）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、ＥＸ－１４５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．２７－６．３６（ｍ，１Ｈ），６．２２－６．１３（ｍ，１Ｈ），５．７５－５．７０（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７６（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，６Ｈ）。
ＥＸ－１４５のＥＸ－１４６へのケトレダクターゼ還元：
反応容器に、ＮＡＤ（１．０重量％）、ＧＤＨ（２．０重量％）、グルコース一水和物（１．２当量）、ｐＨ６．２の０．１Ｍクエン酸緩衝液水溶液（１７体積）、及びＤＭＳＯ（２体積）中のＥＸ－１４５の溶液（１．０当量）を投入した。この混合物にＣＲＥＤ－Ａ１５１（５０重量％）を投入し、内容物を約３０℃で約１４時間撹拌した。追加のＮＡＤ（０．２重量％）、ＧＤＨ（０．４重量％）、及びＣＲＥＤ－Ａ１５１（１０重量％）を容器に投入し、内容物を約９時間撹拌した。１Ｍクエン酸緩衝液（ｐＨ３．６）を容器に投入して、内容物のｐＨを約４．５に調整し、次いで内容物を約４℃に冷却した。飽和塩化ナトリウム水溶液（２０体積）及びＭＴＢＥ（１２０体積）を容器に投入し、層を分離した。有機層をセライトを通じて濾過した。飽和塩化ナトリウム水溶液（２０体積）を有機層に加え、層を分離した。これをもう一度繰り返した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ＥＸ－１４６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ５．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３９－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．４１（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ）。
ＥＸ－１４６からＥＸ－１４７へのメチル化：
不活性反応容器に、ＥＸ－１４６（１．０当量、換算係数）及びＴＨＦ（１０体積）を投入し、混合物を約０℃に冷却した。この混合物に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３．０当量）及びヨードメタン（６．０当量）を投入し、内容物を約０℃で約２時間撹拌した。トリエチルアミン（７．６当量）を容器に投入し、内容物を約０℃で約１時間撹拌した。ＭＴＢＥ（２０体積）及び水（２０体積）を容器に投入し、層を分離した。ＭＴＢＥ（２０体積）を水層に投入し、層を分離した。１５重量％塩化ナトリウム水溶液（２０体積）を合わせた有機層に投入し、層を分離した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ＥＸ－１４７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ５．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６，１０．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２３－５．１３（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．５８（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，６Ｈ）。
ＥＸ－１４７のＥＸ－１４８への脱保護：
不活性反応容器に、ＥＸ－１４７（１．０当量、換算係数）及びメタノール（１０体積）を投入した。この混合物に濃ＨＣｌ（３．０当量）を投入し、内容物を約２２℃で約３時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１２体積）及びジクロロメタン（１２体積）を容器に投入し、層を分離した。ジクロロメタン（１２体積）を水層に投入し、層を分離した。これをもう一度繰り返した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮してＥＸ－１４８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ５．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．４，１１．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３５－５．２１（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４４－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｑｄ，Ｊ＝１２．６，１２．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．４８（ｍ，２Ｈ）。
上述の開示は、理解の明確さのために説明及び例示としてある程度詳細に記載されているが、添付の特許請求の範囲内で、特定の変更及び改変が実施され得ることが当業者に理解されるであろう。加えて、本明細書において提供される各参考文献は、各参考文献が参照により個別に組み込まれているかのような程度まで、その全体が参照により組み込まれる。本出願と、本明細書に提供される参照文献との間に矛盾が存在する場合、本出願が優先するものとする。

Claims (23)

  1. 以下から選択される化合物であって、
    式中、
    各Ｒｎは独立して、Ｃ１～６アルキルであるか、又は２つのＲｎ部分が一緒に結合して、Ｃ２～４アルキル架橋を形成し、前記架橋は、Ｃ１～３アルキル及びフェニルから独立して選択される１～４個の基で任意選択的に置換され、
    Ｒｚは、ハロゲン又はＣＮである、化合物。
  2. から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. から選択される化合物。
  4. から選択される化合物。
  5. から選択される化合物であって、
    式中、
    Ｘは、ハロゲン、
    Ｃ（Ｏ）２Ｒ１、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２、又は－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ２）２であり、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、各Ｒ２は、Ｃ１～６アルキル又はＣ６～１０アリールであり、各Ｒ７は独立して、Ｈ又はＣ１～３であり、各アルキル又はアリールは、１～４個のハロゲン又はＣ１～３アルキルで任意選択的に置換され、ｍは、１、２、又は３であり、ｎは、０又は１であり、
    Ｒ４は、ハロゲンであり、Ｒｃは、水素又はＣ１～６アルキルである、化合物。
  6. Ｘは、ＣＯＯＨ、
    である、請求項５に記載の化合物。
  7. から選択される、請求項５に記載の化合物。
  8. から選択される化合物。
  9. 化合物１：
    又はその塩を調製する方法であって、式９－Ａの化合物：
    を、式１－Ｋの対応する化合物：
    と式６－Ｌの対応する化合物：
    とを反応させることによって調製して、前記式９－Ａの化合物又はその塩を提供することを含み、前記式１－Ｋの化合物は、式１－Ｑの対応する化合物：
    を前記式１－Ｋの化合物又はその塩に変換することによって調製され、
    式中、Ｒｘ及びＲｙは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３及びＲ５は、それぞれＣＨ３であり、Ｒｚは、ハロゲン又はＣＮであり、Ｒｐは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ６～１０アリール、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０アリール、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ６～１０アリールから選択され、各アリールは、Ｃ１～３アルキル及び－ＯＣ１～３アルキルから独立して選択される１～４個の基で任意選択的に置換される、方法。
  10. 前記式１－Ｑの化合物：
    又はその塩を、式１－Ｐの対応する化合物：
    と式１－Ｉの対応する化合物：
    とを反応させることによって調整して、前記式１－Ｑの化合物を提供することを更に含む、請求項９に記載の方法。
  11. 前記式１－Ｐの化合物：
    を、式１－Ｎの対応する化合物：
    を前記式１－Ｐの化合物に変換することによって調製することを更に含み、前記式１－Ｎの化合物が、式１－Ｍの対応する化合物：
    を前記式１－Ｎの化合物に変換することによって調製され、式中、各Ｒｎは、独立してＣ１～６アルキルであるか、又は２つのＲｎ部分は一緒に結合して、Ｃ２～４アルキル架橋を形成し、前記架橋は、Ｃ１～３アルキル及びフェニルから独立して選択される１～４個の基で任意選択的に置換される、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記式１－Ｍの化合物：
    を、式５－Ｅの対応する化合物：
    と式１－Ｌの対応する化合物：
    とを反応させることによって調製して、前記式１－Ｍの化合物を提供することを更に含み、
    式中、
    各Ｒｎは独立して、Ｃ１～６アルキルであるか、又は２つのＲｎ部分が一緒に結合して、Ｃ２～４アルキル架橋を形成し、前記架橋は、Ｃ１～３アルキル及びフェニルから独立して選択される１～４個の基で任意選択的に置換され、
    Ｒｚは、ハロゲン又はＣＮである、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記式１－Ｌの化合物が、
    から選択される、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記式５－Ｅの化合物が、
    である、請求項１２に記載の方法。
  15. 前記式５－Ｅの化合物が、
    である、請求項１２に記載の方法。
  16. 前記式１－Ｉの化合物が、
    である、請求項１０に記載の方法。
  17. 化合物１：
    又はその塩を、式９－Ｊの対応する化合物：
    又はその塩を前記化合物１又はその塩に変換することによって調製する方法であって、前記式９－Ｊの化合物又はその塩が、式９－Ｌの対応する化合物：
    又はその塩と式９－Ｉの対応する化合物：
    又はその塩とを反応させることによって調製されて、前記式９－Ｊの化合物又はその塩を提供し、
    式中、Ｒｕ及びＲｗは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル又はＣ６～１０アリールであり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３及びＲ５は、各々独立して、ＣＨ３であり、Ｒ１２は、
    である、方法。
  18. 前記式９－Ｉの化合物：
    又はその塩を、式９－Ｈの対応する化合物：
    又はその塩を前記式９－Ｉの対応する化合物に変換することによって調製することを更に含み、前記式９－Ｈの対応する化合物又はその塩が、式９－Ｇの対応する化合物：
    又はその塩と式９－Ｋの対応する化合物：
    又はその塩とを反応させることによって調製されて、前記式９－Ｈの化合物又はその塩を提供する、請求項１７に記載の方法。
  19. 式９－Ｊの化合物：
    又はその塩を、式９－Ｌの対応する化合物：
    又はその塩と式９－Ｉの対応する化合物：
    又はその塩とを反応させることによって調製して、前記式９－Ｊの化合物又はその塩を提供する、方法。
  20. 式９－Ｉの化合物：
    又はその塩を、式９－Ｈの対応する化合物：
    又はその塩を前記式９－Ｉの対応する化合物に変換することによって調製する方法。
  21. 式９－Ｈの化合物：
    又はその塩を、式９－Ｇの対応する化合物：
    又はその塩と式９－Ｋの対応する化合物：
    又はその塩とを反応させることによって調製して、前記式９－Ｈの化合物又はその塩を提供する、方法。
  22. 前記式９－Ｉの化合物が、
    である、請求項１７～請求項２０のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記式９－Ｇの化合物が、
    である、請求項１８または請求項２１に記載の方法。
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