JP2023548368A - 複素環式メタノン化合物及びそのアザビシクロ中間体の製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、複素環式メタノン化合物、特に３'－置換３－ヒドロキシ－（８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）－［５－（１ｈ－ピラゾール－４－イル）－チオフェン－３－イル］－メタノン化合物及びそのアザビシクロ中間体の合成方法に関する。特に、本開示は、また、ザナメム（Ｘａｎａｍｅｍ）の合成方法に関する。本開示は、また、任意に保護されたアザビシクロ中間体化合物の合成方法に関する。本発明は、また、３'－置換３－ヒドロキシ－（８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）－［５－（１ｈ－ピラゾール－４－イル）－チオフェン－３－イル］－メタノン化合物及びそのアザビシクロ中間体化合物に関する。【選択図】図１

Description

本開示は、一般に、複素環式メタノン化合物、特に３'－置換３－ヒドロキシ－（８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）－［５－（１ｈ－ピラゾール－４－イル）－チオフェン－３－イル］－メタノン化合物及びそのアザビシクロ中間体の合成方法に関する。特に、本開示は、また、ザナメムの合成方法に関する。本開示は、また、任意に保護されたアザビシクロ中間体化合物の合成方法に関する。本開示は、また、本開示のいずれかの方法によって製造された３'－置換３－ヒドロキシ－（８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）－［５－（１ｈ－ピラゾール－４－イル）－チオフェン－３－イル］－メタノン化合物及びそのアザビシクロ中間体化合物に関する。本開示は、また、３'－置換、３－ヒドロキシ－（８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）－［５－（１ｈ－ピラゾール－４－イル）－チオフェン－３－イル］－メタノン化合物、特にザナメムを含む医薬組成物に関する。

ＵＥ２３４３として知られているザナメムは、１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β－ＨＳＤ１）の有効な阻害剤である。ザナメムの阻害作用と関連するコルチゾールレベルの低下により、ザナメムはアルツハイマー病の治療薬として提案されている。

これまでに報告されているザナメムを製造するための唯一の報告された方法は、国際ＰＣＴ公開ＷＯ２０１１１３５２７６に基づいている。報告された製造方法によれば、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）カップリング試薬を用いてジクロロメタン中で最終的なアミドカップリング反応を行う前に、分子のカルボン酸誘導体（左側）とアミン二環式誘導体（右側）をそれぞれ合成し、ザナメムを得た。

本発明者らが特定した報告された方法の特に欠点の１つは、ザナメムの右側部分の合成、特にピリミジン部分とノルトロピノン部分とのカップリングである。この反応には、高活性自己発火試薬であるｎ－ブチルリチウムが使用される。したがって、反応は、極低温、特に－９５℃で慎重に維持する必要がある。反応混合物にｎ－ブチルリチウムを添加して発熱反応させることにより、添加時の反応混合物の温度が上昇する。したがって、この反応にはｎ－ブチルリチウムをゆっくりと添加し、ｎ－ブチルリチウムの添加中にわたって反応温度を注意深く監視する必要がある。この反応は小規模合成には適しているかもしれないが、大量のザナメムを製造するためのスケールアッププロセスには適さない。

報告された方法に関して本発明者らが特定した別の特定の欠点は、チオフェンカルボン酸とノルトロピノンアミンとの最終アミドカップリング反応である。この反応では、ＨＡＴＵカップリング試薬の反応を利用して副生するテトラメチルウレア（ＴＭＵ）は、それ自体が潜在的な遺伝毒性化合物である。さらに、このＴＭＵ副生成物は、精製中にザナメムと分離しにくい。同様に、この反応及び関連する反応後精製ステップは、ザナメムの小規模合成には適しているかもしれないが、大量のザナメムを製造するためのスケールアッププロセスには適さない。

したがって、望ましくない副生成物の生成が大幅に減少又は回避される高純度の、ザナメム及び関連類似体の安全、効率的かつ拡張性のある合成の必要性が依然として存在する。

本開示の主題は、反応系におけるグリニャール反応条件の使用が、アザビシクロ中間体化合物の製造における低温反応条件の必要性を回避することができ、及び／又はヘテロ環式メタノン化合物を製造するための特定のアミドカップリング反応条件が、遺伝毒性のあるテトラメチルウレア（ＴＭＵ）副生成物を回避することができ、また、ザナメムの効率的かつ拡張可能な合成をもたらすという驚くべき発見に基づいている。

本発明は、また、ノルトロピノン化合物とハロゲン化化合物とのグリニャール反応を含む、アザビシクロ化合物の製造方法に関する。本発明は、また、複素環式カルボン酸化合物とアザビシクロ化合物とのアミドカップリング反応を含む複素環式メタノン化合物の製造方法であって、１種又は２種の化合物は、カップリング反応の出発材料として塩の形態で提供され得る、複素環式メタノン化合物の製造方法に関する。本開示は、また、本明細書に記載のいずれかの方法によって製造された化合物、及びこれらの化合物を含むいずれかの組成物に関する。

したがって、一態様では、式５のノルトロピノン化合物と式６のハロゲン化化合物とのグリニャール反応を含む、保護された式４のアザビシクロ化合物の製造方法が提供される。

（式中、
Ｒ^１は、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され、カルボシクリル及びヘテロシクリルの各々は、それぞれ置換されていないか、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＣＯＲ^３、－ＣＯ_２Ｒ^３からなる群選択される置換基で置換された単環式基又は二環式基であり、Ｒ^３、及びＲ^４は、それぞれ独立して、水素及び－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^２は、アミン保護基であり、
Ｘは、ハロゲンである。）

他の態様では、式２のカルボン酸化合物又はその塩を、オキシムカップリング試薬及びカルボジイミドカップリング試薬から選択される少なくとも１種のカップリング試薬の存在下、式３のアミン化合物又はその塩と反応させることを含む、式１の複素環式メタノン化合物の製造方法が提供される。

（式中、
Ｒ^１は、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され、カルボシクリル及びヘテロシクリルの各々は、が単環式基又は二環式基であり、それぞれ置換されていないか、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＣＯＲ^３、－ＣＯ_２Ｒ^３からなる群から選択される置換基で置換された単環式基又は二環式基であり、Ｒ^３、及びＲ^４は、それぞれ独立して、水素及びＣ_１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^５は、水素又はアミン保護基である。）

別の態様では、式２のカルボン酸化合物又はその塩を、少なくとも１種のアミドカップリング試薬の存在下、式３のアミン化合物の単塩又は複塩と反応させることを含む式１の複素環式メタノン化合物の製造方法が提供される。

（式中、
Ｒ^１は、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され、カルボシクリル及びヘテロシクリルの各々は、が単環式基又は二環式基であり、それぞれ置換されていないか、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＣＯＲ^３、－ＣＯ_２Ｒ^３からなる群から選択される置換基で置換された単環式基又は二環式基であり、Ｒ^３、及びＲ^４は、それぞれ独立して、水素及びＣ_１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^５は、水素又はアミン保護基である。）

本発明の範囲は、例示の目的のためだけに本明細書に記載された具体的な実施形態によって限定されるものではない。本明細書に記載されているように、機能的に同等な製品、組成物及び方法は明らかに本発明の範囲内にある。

本明細書全体を通じて、個々のステップ、物質組成、一連のステップ又は一連の物質組成への引用は、別段の特定の記載又は文脈上別段の必要がない限り、これらのステップ、物質組成、一連のステップ又は一連の物質組成のうちの１又は複数を含むものとみなす。

本開示の様々な実施形態が利用可能であることが理解されるが、以下、図面を参照して、本開示の複数の例を説明する。
図１は、ＴＨＦ中でｉ－ＰｒＭｇＢｒ、Ｂｏｃ－ノルトロピノン及びＬａＣｌ_３を用いたグリニャール反応後の１．５時間における粗化合物Ａ８反応混合物のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。 図２は、ＴＨＦ中でｉ－ＰｒＭｇＢｒ、Ｂｏｃ－ノルトロピノン及びＬａＣｌ_３のグリニャール反応後の粗化合物Ａ８のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。 図３は、ＴＨＦ中でｉ－ＰｒＭｇＢｒ、Ｂｏｃ－ノルトロピノン及びＬａＣｌ_３のグリニャール反応後の精製化合物Ａ８のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。 図４は、過剰量のｉ－ＰｒＭｇＢｒ（１．７当量）を用いたスケールアップグリニャール反応後の粗化合物Ａ８のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。 図５は、過剰量のｉ－ＰｒＭｇＢｒ（１．７当量）を用いたスケールアップグリニャール反応後の粗化合物Ａ８の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 図６は、不足のｉ－ＰｒＭｇＢｒ（１．３当量）を用いたスケールアップグリニャール反応後の粗化合物Ａ８のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。 図７は、不足のｉ－ＰｒＭｇＢｒ（１．３当量）を用いたスケールアップグリニャール反応後の粗化合物Ａ８の^１ＨＮＭＲスペクトルを示す。 図８は、スケールアップ（３０ｇ～５０ｇ）テレスコープ反応後のＡ９化合物のｐ－ＴＳＡ塩のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。 図９は、塩のスクリーニング後の化合物Ａ９の安息香酸塩の^１ＨＮＭＲスペクトルを示す。 図１０は、塩のスクリーニング後の化合物Ａ９のｐ－ＴＳＡ塩の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 図１１は、生成化合物Ａ９が抽出された混合成分の^１ＨＮＭＲスペクトルを示し、ＴｓＯＨの残存を示している。 図１２は、ｐ－ＴＳＡにおける化合物Ａ９とのアミドカップリング反応後の精製化合物１のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。 図１３は、ＴＨＦにおけるオキシマピュアとＥＤＣとのアミドカップリング反応後の精製化合物１のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。 図１４は、ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ １：１から再結晶した精製化合物１のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。

一般定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、当業者が通常理解するものと同一の意味を有するものとみなされる（例えば、化学、生化学、医薬化学、微生物学等）。

本明細書で使用されているように、用語「及び／又は」、例えば「Ｘ及び／又はＹ」は、「Ｘ及びＹ」又は「Ｘ又はＹ」を表すものとして理解され、例えば、Ａ及び／又はＢが、任意のｉ）Ａ、ｉｉ）Ｂ、又はｉｉｉ）Ａ及びＢを含むなど、２つの意味又はいずれかの意味を明確に支持するものとして理解されるべきである。

本明細書で使用されるように、「約」という用語は、別段の記載がない限り、指定値の＋／－２０％、典型的には＋／－１０％、典型的には＋／－５％を意味する。
本明細書で使用されるように、「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」、及び「前記（ｔｈｅ）」という用語は、文脈で明示的に別段の指示がない限り、単数及び複素数の両方の態様を含む。

本開示の化合物は、キラル（不斉）中心を含んでもよく、又は分子全体がキラルであってもよい。個々の立体異性体（エナンチオマー及びジアステレオマー）及びそれらの混合物は、本発明の範囲内である。

本明細書で使用されるように、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。

本明細書で使用されるように、「アルキル」という用語は、直鎖（すなわち、線状）及び分岐炭化水素基の両方を含む。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ペンチル、ヘキシルが含まれる。一例では、アルキルは、１～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１～６アルキル）である。

本明細書で使用されるように、「カルボシクリル」という用語は、炭素原子の芳香族又は非芳香族環基を意味する。カルボシクリルは、例えば、単環式又は多環（すなわち、二環、三環）であってもよい。多環式カルボシクリルは縮合環を含んでいてもよい。一例では、カルボシクリルは、３～１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_３～１０カルボシクリル）である。単環式非芳香族カルボシクリルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが含まれる。芳香族カルボシクリルには、フェニル及びナフタレニルが含まれる。

本明細書で使用されるように、「ヘテロシクリル」という用語は、カルボシクリルに類似した芳香族又は非芳香族環基を意味するが、１ないし３個の炭素原子が窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１つ又は複数のヘテロ原子で置換されている。ヘテロシクリルは、例えば、単環式又は多環（例えば、二環）であってもよい。多環式ヘテロシクリルは、例えば縮合環を含んでもよい。二環式ヘテロシクリルでは、各環に１つ又は複数のヘテロ原子が存在してもよいし、１つの環にのみヘテロ原子が存在してもよい。ヘテロ原子は、窒素、酸素又は硫黄であってもよい。適切な窒素原子を含むヘテロシクリルは、対応するＮ－オキシドを含む。一例では、ヘテロシクリルは３～１０個の原子（すなわち、３～１０員ヘテロシクリル）である。単環式非芳香族ヘテロシクリルの例としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びアゼパニルが含まれる。一方の環が非芳香族である二環式ヘテロシクリルとしては、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリル、及びベンゾアゼパニルが含まれる。単環式芳香族ヘテロシクリル（単環式ヘテロアリールとも呼ばれる）の例としては、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、及びピリミジンが含まれる。二環式芳香族ヘテロシクリル（二環式ヘテロアリールとも呼ばれる）の例としては、キノキサリニル、キナゾリヌル、ピリドピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ナフチリジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル［４，５－ｂ］ピリジル、ピリドピリミジニル、イソキノリニル、及びベンゾヒドロキサゾールが含まれる。

本明細書で使用されるように、「アニオン」という用語は負の電荷を持つイオンを意味する。同様に、本明細書で使用されるように、「カチオン」という用語は、正の電荷を持つイオンを意味する。

本開示は、式１の化合物及びその塩に関する。式１の化合物の実施形態の場合、適切な酸性基又は塩基性基を含む塩を形成することができる。式１の化合物の好適な塩としては、有機酸又は無機酸又は塩基と生成した塩が含まれる。本明細書で使用されるように、「薬学的に許容される塩」という語句は、薬学的に許容される有機塩又は無機塩を意味する。例示的な酸付加塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（すなわち、１，１´－メチレンビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸））塩が含まれるが、これらに限定されない。塩基付加塩の例としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばカリウム及びナトリウムの塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム及びマグネシウムの塩、及び有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルコミン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ－、ジ－もしくはトリ－低級アルキルアミン、例えばエチル－、ｔ－ブチル－、ジエチル－、ジイソプロピル－、トリエチル－、トリブチル－もしくはジメチル－プロピルアミン、又はモノ－、ジ－もしくはトリ－低級アルキルアミン トリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えばモノ、ジ、又はトリエタノールアミンなどが含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン又は他の対イオンのような他の分子を含んでもよい。対イオンは、親化合物上の電荷を安定化させる任意の有機又は無機部分であってもよい。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造中に１つ又は複数の荷電原子を有していてもよい。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である場合は、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容される塩は、１つ又は複数の荷電原子及び／又は１つ又は複数の対イオンを有することができる。また、非薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される塩を製造するための中間体として、又は貯蔵又は輸送のために使用され得るので、本開示の範囲内に含まれることが理解されるべきである。

有機及び／又は医薬化学の当業者は、多くの有機化合物が溶媒と複合体を形成し、溶媒中で反応したり、析出したり、結晶化したりすることができることを理解する。これらの複合体は「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は「水和物」として知られている。本明細書で使用されるように、「薬学的に許容される溶媒和物」又は「溶媒和物」という語句は、１つ又は複数の溶媒分子と本開示の化合物との会合を意味する。薬学的に許容される溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンが含まれるが、これらに限定されない。本開示は、式１の化合物及びその塩の水和物を含む溶媒和形態を含むことが理解されるべきである。

有機及び／又は医薬化学の当業者は、式１の化合物及びその塩が非晶質形態又は結晶形態で存在し得ることを理解する。本開示は、式１の化合物及びその塩のすべての形態及び多形体を含むことが理解されるべきである。

明確にするために、本明細書で個別の実施形態の文脈で説明された、いくつかの特徴も、単一の実施形態では組み合わせて提供されてもよいことを理解されたい。対照的に、単一の実施形態の文脈で説明された様々な特徴は、簡潔さのために、単独で提供されてもよいし、任意のサブ組合せで提供されてもよい。

本明細書全体を通じて、本発明の様々な態様及び構成要素は、範囲形式で表されてもよい。範囲形式トは便宜のために含まれるものであり、本発明の範囲に対する柔軟性のない制限と解釈すべきではない。したがって、特に指摘されない限り、範囲の記述は、可能なすべてのサブ範囲及びその範囲内の個々の数値を具体的に開示しているものとみなされるべきである。例えば、１～５のような範囲の記述は、１～３、１～４、１～５、２～４、２～５、３～５などの特別に開示されたサブ範囲を有するものとみなすべきである。整数が必要であるか、文脈から暗示されている場合を除いて、１、２、３、４、５、５．５、６のように、列挙された範囲内の個々の数字と部分的な数字が含まれている。これは、開示された範囲の広さに関係なく適用される。特定の値が必要な場合は、明細書にその旨が記載される。

本明細書全体を通じて、語句「～を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「～を含み（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「～を含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変化形は、明記される要素、整数もしくはステップ、又は要素、整数もしくはステップのグループを含むことを示唆するものとして理解されるが、他の要素、整数もしくはステップ、又は他の要素、整数もしくはステップのグループを除外することを示唆するものではない。

多くの先行技術刊行物がここに引用されているにも関わらず、この引用は、これらの文献の何れかがオーストラリア又は他の国において当該分野の公知技術の一部を構成することを認めるものではないことを明確に理解されるべきである。

別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明の当業者が一般に理解するものと同じ意味を有する。本発明の実施又は試験において、本明細書に記載された方法及び材料と類似又は同等の方法及び材料を使用することができるが、以下に適切な方法及び材料を記載する。矛盾が発生した場合は、この仕様（定義を含む）が優先される。加えて、材料、方法及び実施例は単に例示的なものであって、限定的なものではない。
ザナメムの製造方法

本開示の主題は、ザナメムを製造する効率的で拡張可能な方法に関する驚くべき発見に基づいている。次のスキーム１は、ザナメム及び関連化合物（式１の化合物）を製造するための有効かつ拡張可能な方法の非限定的な例を提供する。

上記のプロセスについては、各ステップに関連して以下にさらに説明する。各ステップは、中間体又は化合物自体を製造するためのそれ自体の独立した方法態様、実施形態又は実施例を提供することができ、又は本明細書に記載された別の方法の態様又は実施形態の別の実施形態又は実施例を提供することができる。各ステップの各中間体又は製造された化合物は、それらの化合物、組成物及び／又は方法に関連する、それ自体独立した態様、実施形態又は実施例を提供することもできる。

化合物Ａ３の合成
いくつかの実施形態では、化合物 Ａ３は、化合物Ａ１と化合物Ａ２との反応によって製造される。

本明細書で使用されるように、「ＬＧ」という用語は「脱離基」を意味し、ヘテロリティック結合開裂において一対の電子を伴って脱離する任意の分子フラグメントであり得る。いくつかの実施形態では、脱離基（ＬＧ）はアニオンである。いくつかの実施形態では、脱離基（ＬＧ）はカチオンである。いくつかの実施形態では、脱離基（ＬＧ）は中性分子フラグメントである。アニオン性脱離基（ＬＧ）の例としては、ハロゲン化物が含まれるが、これに限定されない。いくつかの実施形態では、脱離基（ＬＧ）はハロゲン化物である。いくつかの実施形態では、脱離基（ＬＧ）はハロゲン化物であり、塩素（Ｃｌ^－）、臭素（Ｂｒ^－）及びヨウ素（Ｉ^－）からなる群から選択される。一例では、ＬＧは塩素（Ｃｌ^－）である。一例では、ＬＧは臭素（Ｂｒ^－）である。一例では、ＬＧはヨウ素である（Ｉ^－）。いくつかの実施形態では、ＬＧはボロン酸エステル誘導体である。ボロン酸エステル誘導体の導入は、宮浦ホウ素化反応により実現することができる。一例では、ＬＧは、以下の構造を有するボロン酸エステル誘導体である。

Ｒ^５は、水素又はアミン保護基であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５はアミン保護基である。本明細書で使用されるように、「保護基」という用語は、その後の化学反応において化学選択性を得るために官能基を化学的に修飾する分子フラグメントを意味する。「アミン保護基」という用語は、具体的には、その後の化学反応において化学選択性を得るためにアミン官能基を化学的に修飾する保護基を指す。アミン保護基の例としては、ウレタン、アミド、ベンジル、ベンジリデン、トシル、トリチル保護基が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、ウレタン、アミド、ベンジル、ベンジリデン、トシル及びトリチル保護基からなる群から選択されるアミノ保護基である。ウレタン保護基の例としては、メチル及びエチル、９－フルオロエニルメチル、９－フルオロエニルメチルオキシカルボニル （Ｆｍｏｃ）、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルカルバメート （Ｃｂｚ）、及び ｐ－メトキシベンジルカルボニル （ＭｅＯＺ）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基である。アミド保護基の例としては、アセチル（Ａｃ）、ベンズアミド、トリフルオロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、フェニルアセトアミド、ピコリンアミド、及びフタルイミドが含まれるが、これらに限定されない。アミノ保護基の他の例としては、ベンゾイル、ベンジル、ベンジリデン、ｐ－メトキシベンジル （ＰＭＢ）、３，４－ジメトキシベンジル （ＤＭＰＭ）、ｐ－メトキシフェニル （ＰＭＰ）、トシル （Ｔｓ）、クロロギ酸トリクロロエチル （Ｔｒｏｃ）、トルエンスルホニル、トリチル、トリフェニルメチルが含まれるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、以下のようなテトラヒドロピラン（ＴＨＰ）部分である。

いくつかの実施形態では、化合物Ａ１は以下のとおりである。

Ｘは、化合物Ａ１の脱離基（ＬＧ）と反応して炭素－炭素単結合を形成することができる官能基であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘはハロゲン化物である。いくつかの実施形態では、Ｘは、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選択される。一例では、Ｘは塩素である。一例において、Ｘは臭素である。一例では、Ｘはヨウ素である。

Ｒ^６は、水素保護基又はエステル保護基であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６はエステル保護基である。本明細書で使用されるように、「エステル保護基」という用語は、その後の化学反応において化学選択性を得るためにエステル官能基を化学的に修飾する分子フラグメントを意味する。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は線状又は分岐アルキル鎖である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、線状又は分岐鎖のＣ_１～６アルキル鎖である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１～６アルキルアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、メチル （ＣＨ_３）、エチル （ＣＨ_２ＣＨ_３）、プロピル （ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、ベンジル、及びｔ－ブチル （Ｃ（ＣＨ_３）_３）からなる群選択される。一例では、Ｒ^６はメチルである。一例では、Ｒ^６はエチルである。一例では、Ｒ^６はベンジルである。

いくつかの実施形態では、化合物Ａ２は以下のとおりである。

当業者に理解される適切な条件下では、化合物Ａ１と化合物Ａ２とを反応させて化合物Ａ３を形成する。いくつかの実施形態では、化合物Ａ１と化合物 Ａ２とをスズキ反応条件下で反応させることにより、化合物Ａ３を得る。スズキ反応条件は、スズキ－宮浦反応条件、又はスズキカップリングとも呼ばれる。当業者に理解されるように、ススキ反応は、クロスカップリング反応であり、カップリング相手はホウ酸／エステル誘導体と有機ハロゲン化物であり、この反応は、塩基の存在下で金属触媒により触媒される。

金属触媒は通常パラジウム触媒であるが、ニッケル触媒であってもよい。いくつかの実施形態では、反応はパラジウム触媒によって触媒される。いくつかの実施形態では、反応はニッケル触媒によって触媒される。いくつかの実施形態では、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、Ｎｉ（ｃｏｄ）_２、ＮｉＣｌ_２－グライム、ＮｉＣｌ_２（ＰＣｙ_３）_２、ＮｉＣｌ_２（ｄｐｐｐ）、及び ＮｉＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２からなる群から選択される触媒によって触媒される。一例では、金属触媒は、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）_２Ｃｌ_２である。いくつかの実施形態では、化合物Ａ２に関して、約０．０１～０．１当量、約０．０１～０．０５当量、又は約０．０２～０．０２５当量の金属触媒が反応に使用される。

この反応は、ホスフィン配位子誘導体によってさらに触媒されていてもよい。このようなリガンドの例としては、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ＡｄＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ＲｕＰｈｏｓ、ＣＰｈｏｓ、ＡｌＰｈｏｓ、ＳＰｈｏｓ、ＸＰｈｏｓ、ＭｅＰｈｏｓ、ＪｏｈｎＰｈｏｓ、ＣｙＪｏｈｎＰｈｏｓ、ＸａｎｔＰｈｏｓ、及びＤａｖｅＰｈｏｓが含まれるが、これらに限定されない。

塩基は、一般に水溶性塩基である。いくつかの実施形態では、塩基は、炭酸カリウム （Ｋ_２ＣＯ_３）、カリウムｔ－ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）、炭酸セシウム（Ｃｓ_２ＣＯ_３）、リン酸三カリウム （Ｋ_３ＰＯ_４）、水酸化ナトリウム （ＮａＯＨ）及びトリエチルアミン （ＮＥｔ_３）からなる群から選択される。一例では、塩基は炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３） いくつかの実施形態では、化合物Ａ２に関して、約１～５当量、約１～２当量、又は約１～１．５当量の塩基が反応に使用される。

当業者に理解されるように、反応は、種々の適切な溶媒系で行われ得る。いくつかの実施形態では、溶媒は、水を含む混合物のような水性溶媒である。いくつかの実施形態では、溶媒は水を含む二相混合物である。いくつかの実施形態では、溶媒は、水と１つ又は複数のエーテル溶媒とを含む二相混合物である。水性溶媒又は二相混合物は、水、極性エーテル溶媒、非極性エーテル溶媒、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒を含むか、又はこれ等からなり得る。二相混合物を使用することは、パラジウムのような触媒のような微量不純物をさらに低減するなど、予想外にさらなる利点をもたらす。

いくつかの実施形態では、反応は極性プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、又はそれらの組み合わせなどの極性溶媒中で行われる。いくつかの実施形態では、反応は、非極性溶媒、例えば非極性非プロトン性溶媒中で行われる。極性プロトン性溶媒の例としては、水、アルコール、グリコールが含まれるが、これらに限定されない。アルコールの例としては、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、１－プロパノール、イソプロパノール（２－プロパノール、ｉＰｒＯＨ又はＩＰＡ）、１－ブタノール、２－ブタノール、ｔ－ブタノール（ｔ－ＢｕＯＨ）、１－ペンタノール、３－メチル－１－ブタノール、及び２－メチル－１－プロパノールが含まれるが、これらに限定されない。グリコールの例としては、エチレングリコールが含まれるが、これに限定されない。極性非プロトン性溶媒の例としては、ハロゲン化炭化水素、ケトン、ニトリル、エステル、炭酸エステル、エーテル、スルホキシド、スルホン、アミド、ニトロアルカン、ピロリジンが含まれるが、これらに限定されない。ケトンの例としては、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルブチルケトン（ＭＢＫ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、及びメチルイソプロピルケトンが含まれるが、これらに限定されない。ニトリルの例としては、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）が含まれるが、これらに限定されない。エステルの例としては、ギ酸エチル、酢酸メチル（ＭｅＯＡｃ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル（ｉＰＡＣ）、酢酸ｎ－ブチル及び酢酸イソブチルが含まれるが、これらに限定されない。炭酸エステルの例としては、ジメチルカーボネート（ＤＭＣ）及びプロピレンカーボネート（ＰＣ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。極性及び非極性エーテルの例としては、メチル－ｔ＞－ブチルエーテル （ＭＴＢＥ）、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、２－メトキシエタノール、２－エトキシエタノール、ジメトキシエタン （ＤＭＥ 又はモノグライム）、１，１－ジメトキシメタン、２，２－ジメトキシプロパン、１，１－ジエトキシプロパン、イソプロピルエーテル、石油エーテル、シクロペンチルメチルエーテル （ＣＰＭＥ）、アニソール （メトキシベンゼン）、メチルテトラヒドロフラン （ＭｅＴＨＦ）、及びテトラヒドロフラン （ＴＨＦ）が含まれるが、これらに限定されない。スルホキシドの例としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が含まれるが、これに限定されるものではない。スルホンの例としては、スルホランが含まれるが、これに限定されない。アミドの例としては、カルボキサミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、及びＮ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド（ＤＭＦ）が含まれるが、これらに限定されない。ニトロアルカンの例としては、ニトロメタンが含まれるが、これに限定されるものではない。ピロリジンの例としては、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）が含まれるが、これらに限定されない。極性及び非極性のハロゲン化炭化水素、例えば塩素化炭化水素の例としては、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、１，１，１－トリクロロエタン、１，１－ジクロロエチレン、及び１，２－ジクロロエチレンが含まれるが、これらに限定されない。一例では、反応は、ＣＰＭＥ及びＭｅＴＨＦのようなエーテル中で行われる。

いくつかの実施形態では、溶媒は、水及びＣＰＭＥ及びＭｅＴＨＦのような１つ又は複数の極性非プロトン性エーテル溶媒を含むか、又はこれらからなる。

一例では、反応条件は、触媒としてＰｄ（Ａｍｐｈｏｓ）_２Ｃｌ_２を用い、塩基として炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）を用い、溶媒としてジエチルエーテル／水を用いる。本明細書に記載のいずれかの例によれば、エーテルは、ＣＰＭＥ及び／又はＭｅＴＨＦのような極性エーテルであってもよい。

この反応により化合物Ａ３が形成され、ここで、Ｒ^５とＲ^６は本明細書に記載の通りである。一例では、化合物 Ａ３は、以下の通りである。

ザナメム及びその類似体の合成において、化合物 Ａ３は、精製せずに（すなわち、粗反応生成物として得られて反応させて）、又は最初に分離及び／又は精製されて、連続的な合成ステップで使用されてもよい。当業者は、適切な分離及び／又は精製技術を理解する。

化合物Ａ４の合成
いくつかの実施形態では、化合物 Ａ４は、化合物Ａ３からＲ^５を脱保護することによって製造される。

Ｒ^５及びＲ^６は、本明細書に記載されているとおりである。当業者に理解されるように、化合物Ａ３を適切な反応条件下で反応させると、化合物Ａ４を形成する。Ｒ^５の脱保護により、化合物Ａ４の遊離第２級アミン（－Ｎ（Ｈ）－）が得られる。
いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、以下のとおりである。

また、Ｒ^５が結合したアミンを脱保護するためには、酸性反応条件が必要である。一例では、酸性反応条件は塩酸（ＨＣｌ）を含む。過剰量の塩酸が必要な場合がある。いくつかの実施形態では、化合物Ａ３に対して少なくとも約１．５、２、３、４又は５当量の塩酸（ＨＣｌ）が反応に使用される。一例では、化合物Ａ３に対して約４当量の塩酸（ＨＣｌ）が反応に使用される。

当業者であれば、反応には複数の適切な溶媒を用いることができることを理解する。化合物 Ａ３の製造について前述した前記溶媒のいずれか１つ又は複数は、化合物 Ａ４を製造する反応に使用することができる。一例では、溶媒は、本明細書に記載のいずれかの実施例による二相溶媒である。一例では、溶媒は、エステル及び／又はエーテルを含む。別の例では、溶媒は、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）及び２－メチルトリヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）のようなエーテルを含む。
当業者は、反応を促進するために加熱が必要な場合があることを理解する。いくつかの実施形態では、反応は、約３０℃～８０℃、約４０℃～７０℃、又は約４５℃～５５℃に加熱される一例では、反応は約５０℃に加熱される

精製は、再結晶によって行うことができ、いくつかの例では、エステル及び／又はエーテル溶媒から選択される溶媒を使用して達成することができる。

化合物Ａ５の合成
いくつかの実施形態では、化合物 Ａ５は、化合物Ａ４からのＲ^６を加水分解することにより製造される。

Ｒ^６は本明細書に記載のとおりである。当業者に理解されるように、化合物Ａ４を適切な反応条件下で反応させて、Ｒ^６を加水分解して化合物Ａ５を得る。いくつかの実施形態では、この反応はエステル加水分解反応である。Ｒ^６基の加水分解により、化合物Ａ５上にカルボン酸基が得られる。

加水分解反応は、酸又は塩基触媒であってもよい。いくつかの実施形態では、加水分解反応は酸触媒である。いくつかの実施形態では、加水分解反応は塩基触媒である。好適な酸の例としては、塩酸（ＨＣｌ）が含まれるが、これに限定されるものではない。好適な塩基の例としては、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、加水分解反応は水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）塩基によって触媒される。一例では、塩基は水酸化リチウム一水和物（ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ）の形態である。

当業者であれば、反応には複数の適切な溶媒を用いることができることを理解する。化合物Ａ３又は化合物Ａ４の製造について前述した前記溶媒のいずれか１種又は複数種は、化合物Ａ５を製造する反応に使用することができる。一例では、溶媒は、本明細書に記載のいずれかの例による二相溶媒である。一例では、溶媒はエステル及び／又はエーテルを含む。別の例では、溶媒は、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）及び２－メチルトリヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）のようなエーテルを含む。

当業者は、反応を促進するために加熱が必要な場合があることを理解する。いくつかの実施形態では、反応は、約３０℃～７０℃、約３０℃～５０℃、又は約３０℃～４０℃に加熱される一例では、反応は約３５℃に加熱される

化合物Ａ８の合成
いくつかの実施形態では、化合物Ａ８は、化合物 Ａ６ と化合物 Ａ７との反応によって製造される。

いくつかの実施形態では、式４の保護されたアミン化合物Ａ８の製造方法が提供される。

この製造方法は、式５のノルトロピノン化合物Ａ７と

式６のハロゲン化化合物Ａ６とのグリニャール反応を含む。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１はカルボシクリル又はヘテロシクリルである。一例では、Ｒ^１はカルボシクリルである。一例では、Ｒ^１はヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、カルボシクリル又はヘテロシクリルの各々は、単環式基又は二環式基である。一例では、カルボシクリルは単環式基である。一例では、カルボシクリルは二環式基である。一例では、ヘテロシクリルは単環式基である。一例では、ヘテロシクリルは二環式基である。いくつかの実施形態では、カルボシクリル及びヘテロシクリルの各々は、それぞれ置換されていないか、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＣＯＲ^３、－ＣＯ_２Ｒ^３からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換された単環式基又は二環式基である。いくつかの実施形態では、カルボシクリル及びヘテロシクリルの各々は、それぞれ非置換の単環式基又は二環式基である。いくつかの実施形態では、カルボシクリル及びヘテロシクリルの各々は、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＣＯＲ^３、－ＣＯ_２Ｒ^３からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換された単環式基又は二環式基である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、それぞれ置換されていないか、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６ハロアルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換された単環式又は二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、置換されていないか、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６ハロアルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されたピリミジンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は非置換ピリミジンである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、本明細書に記載のアミン保護基である。一例では、Ｒ^２は、ウレタン（例えば、ｔ－ブチルオキシカルボニル （ＢＯＣ）、ｔ－ブチルカルバメート ＢＯＣ、９－フルオレニルメチルカルバメート ＦＭＯＣ、ベンジルカルバメート ＣＢＺ）、アミド（例えば、アセトアミド Ａｃ、トリフルオロアセトアミド、フタルイミド）、ベンジル、ベンジリデン、トシル （例えば、トルエンスルホニル）、及びトリチル（例えば、トリフェニルメチル）からなる群から選択されるアミン保護基である。一例では、Ｒ^２は、ｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３及びＲ^４は、独立して、水素及びＣ_１～６アルキルからなる群から選択される。一例では、Ｒ^３は水素である。一例ではでは、Ｒ^３は、Ｃ_１～６アルキルである。一例では、Ｒ^４は水素である。一例ではでは、Ｒ^４は、Ｃ_１～６アルキルである。

いくつかの実施形態では、Ｘはハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｘは、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘは塩素である。いくつかの実施形態では、Ｘは臭素である。いくつかの実施形態では、Ｘはヨウ素である。

いくつかの実施形態では、グリニャール反応は、：ｉ）グリニャール試薬を含むハロゲン－金属交換反応のステップと、ｉｉ）ＬａＣｌ_３を含むカップリング反応のステップとを含む。

いくつかの実施形態では、グリニャール試薬は、ｉ－ＰｒＭｇＢｒ、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ （「Ｔｕｒｂｏ Ｇｒｉｇｎａｒｄ」試薬）、及び ｓｅｃ－ＢｕＭｇＣｌ．ＬｉＣｌからなる群から選択される。一例では、グリニャール試薬は、ｉ－ＰｒＭｇＢｒである。

いくつかの実施形態では、ハロゲン－金属交換反応は、極低温冷却条件の必要性を有利に回避する。いくつかの実施形態では、ｉ－ＰｒＭｇＢｒを含むハロゲン－金属交換反応は、約－４０℃～約２０℃、約－３０℃～約１０℃、又は約－２０℃～約０℃の間で行われる。一例では、ｉ－ＰｒＭｇＢｒを含むハロゲン－金属交換反応は、約－２０℃～０℃の間で行われる一例では、ｉ－ＰｒＭｇＢｒを含むハロゲン－金属交換反応は、約－２０℃～－１５℃の間で行われるいくつかの実施形態では、ｉ－ＰｒＭｇＢｒは、約－２０℃～－１５℃の間で反応混合物に添加される。

いくつかの実施形態では、ｉ－ＰｒＭｇＢｒを含むハロゲン－金属交換反応は、約１～３当量のｉ－ＰｒＭｇＢｒ、約１～２当量のｉ－ＰｒＭｇＢｒ、又は約１．１～１．５当量のｉ－ＰｒＭｇＢｒを用いて行われる。いくつかの実施形態では、ｉ－ＰｒＭｇＢｒを含むハロゲン－金属交換反応は、ｉ－ＰｒＭｇＢｒの少なくとも約１、１．１、１．２、１．３、１．４又は１．５当量を用いて行われる。いくつかの実施形態では、ｉ－ＰｒＭｇＢｒを含むハロゲン－金属交換反応は、ｉ－ＰｒＭｇＢｒの当量を用いて約３、２．５、２、１．９、１．８、１．７、１．６、１．５、１．４、１．３又は１．２未満の時間で行われる。いくつかの実施形態では、ｉ－ＰｒＭｇＢｒを含むハロゲン－金属交換反応は、ｉ－ＰｒＭｇＢｒの当量を用いて、先の上限及び／又は下限のいずれか２つの間の量で行われる。

いくつかの実施形態では、ｉ－ＰｒＭｇＢｒを完全に添加した後、約０℃まで昇温させる前に、反応混合物をｔ分撹拌するいくつかの実施形態では、ｔは、約５分～約６０分、約１０分～約４５分、又は約２０分～約４０分の間である。いくつかの実施形態では、ｔは、約５分、約１０分、約２０分、約３０分、約４５分、又は約６０分である。一例では、ｔは約３０分である。すなわち、一例では、ハロゲン－金属交換反応の持続時間は約３０分である。

反応混合物を約０℃まで昇温した後、ＬａＣｌ_３を含むカップリング反応を行う。いくつかの実施形態では、カップリング反応は、約０℃、約１℃、約２℃、約３℃、約４℃又は約５℃で起こる。いくつかの実施形態では、カップリング反応は、約０℃～２０℃、約０℃～１０℃、又は約０℃～５℃の間で起こる一例では、カップリング反応は約０℃～約５℃の間で起こる。

いくつかの実施形態では、反応に使用されるＬａＣｌ_３の量は、約１～３当量、約１．１～２当量、約１．２～１．８当量、又は約１．４～１．６当量の間である。一例では、反応に使用されるＬａＣｌ_３の量は、約１．５当量である。

一例では、ＬａＣｌ_３はＬａＣｌ_３．２ＬｉＣｌである。

当業者は、複数の適切な溶媒を反応に用いることができることを理解する。化合物Ａ３、化合物Ａ４又は化合物Ａ５について前述したいずれか１つ又は複数の前記溶媒は、化合物Ａ８を製造する反応に使用することができる。一例では、溶媒はエステル及び／又はエーテルを含む。別の例では、溶媒は、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）及び２－メチルトリヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）のようなエーテルを含む。溶媒は、反応を実現するために任意の適切な量で反応中に存在することができる。いくつかの例では、溶媒は無水であってもよい。例えば、溶媒中の水の量は、約（ｐｐｍ）５００、４００、３００、２００、１００、７５、５０、２５、１０、５又は１未満であってもよい。

いくつかの実施形態では、反応は、化合物Ａ８に完全に転化される前に、例えば、転化率が少なくとも５０％、７５％、９０％、又は９５％となるようにある量のグリニャール試薬が添加されたときに、グリニャール反応をクエンチするように監視されてもよい。反応混合物は、クエン酸を含む水溶液などの酸に注いでクエンチしてもよい。

いくつかの実施形態では、式４の化合物Ａ８は式４ａの化合物である。

その方法は、式５ａの化合物 Ａ７を式６ａの化合物Ａ６と反応させることを含む。

ザナメム及びその類似体の合成において、式４の化合物Ａ８は、次の合成ステップ又は反応を経る前に精製されてもよいし、精製されなくてもよい。一例では、式４の化合物Ａ８は精製される。従来のカラムクロマトグラフィーによる精製は、式４の化合物Ａ８を良好な純度で分離するのに適している。一例では、化合物 Ａ８は、カラムクロマトグラフィーにより精製される。一例では、化合物Ａ８は、後続の合成反応によって進行する前に精製されない。すなわち、式３の化合物Ａ９の合成において、粗製原料を直接反応させる。このような粗製原料のキャリースルーは、当分野では、粗製原料をその後の化学反応に「テレスコープ」することと呼ばれている。

化合物Ａ９の合成
いくつかの実施形態では、化合物Ａ９は、化合物 Ａ８からＲ^２を脱保護し、場合によっては化合物 Ａ９の塩を形成することによって製造される。塩は、例えば、以下のように、単塩又は複塩として形成され得る。

本明細書で説明するように、Ｒ^１及びＲ^２は、いずれかの実施形態又は実施例に従って提供されてもよい。

いくつかの実施形態では、式３のアザビシクロ化合物 Ａ９又はその塩の製造方法が提供される。

この製造方法は、式４の化合物Ａ８からアミン保護基を除去し、必要に応じて塩化することを含む。

化合物 Ａ８は、記載されているように、その前の反応からの粗生成物として使用することができ、例えば、式３の化合物Ａ９を製造する際の出発原料として直接テレスコープすることができる。

アミン保護基は、保護基の性質に応じて、当業者に知られている任意の適切な方法によって除去され得ることが理解されるべきである。いくつかの実施形態では、アミン保護基は、塩酸、酢酸又はスルホン酸を含む酸のような酸性条件下で除去される。一例では、保護基はＢＯＣ保護基であり、酸性条件下で除去される。一例では、保護基はＢＯＣ保護基であり、塩酸（ＨＣｌ）水溶液条件下で除去される。一例では、保護基はＢＯＣ保護基であり、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）条件下で除去される。一例では、酸性条件はスルホン酸を含む。スルホン酸は、ｐ－トルエンスルホン酸（トルエンスルホン酸ＴｓＯＨとも呼ばれる）のように、置換されていてもよいアルキル又は芳香族スルホン酸であってもよい。一例では、保護基はＢＯＣ保護基であり、トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）などのスルホン酸条件下で除去される。スルホン酸の使用は、反応生成物が迅速に沈殿して単一又は二重トルエンスルホン酸塩を形成するなどの更なる利点を提供することができる。

式３の化合物Ａ９は必要に応じて塩析してもよい。本明細書で使用されるように、「塩化」という用語は、化学物質をその塩の形態に転化することを意味する。いくつかの実施形態では、式３の化合物 Ａ９は、その後の化学反応において、その塩の形態で反応する。式３の化合物 Ａ９をその塩に転化することにより、より安定な（例えば、分解しにくい）中間体を製造することができる。当業者は、多くの適切な塩を使用することができることを理解する。一例では、ｐ－トルエンスルホン酸（ｐ－ＴＳＡ又はＴｓＯＨ）などのスルホン酸を用いて塩化物を製造し、式３の化合物 Ａ９のトルエンスルホン酸塩を形成する。スルホン酸は、アミン保護基の脱保護と、得られた脱保護化合物の塩化の両方の機能を効果的に提供することが判明した。塩化により、ビストルエンスルホン酸塩（例えば、１：１～２：１の範囲のｐＴＳＡ：ノルトロピノン）のような、単塩又は複塩が提供され得る。塩の形成は、特に複塩として調製される場合、その後のアミドカップリング反応で直接（例えばさらなる精製なしで）使用できる安定な塩化合物を提供するために、溶液からの迅速な結晶化及び沈殿による精製においてさらなる利点を提供することが見出されている。

当業者であれば、反応には複数の適切な溶媒を使用できることを理解する。化合物Ａ３、化合物 Ａ４、化合物Ａ５、化合物Ａ８のいずれか１つ又は複数の前記溶媒は、化合物Ａ９を製造する反応に使用することができる。一例では、溶媒は、水、アルコール、エステル、エーテル又はこれらの組み合わせからなる群から選択される。溶媒は水性溶媒であってもよい。溶媒は、上記のいずれかの例による酸を含んでいてもよい。一例では、溶媒は、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）及び２－メチルトリヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）のようなエーテルを含む。別の例では、溶媒はアルコール、例えばイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）を含む。溶媒は、反応を実現するために任意の適切な量で反応中に存在することができる。反応中の酸の存在量（モル／リットル換算）は、約０．１～２、０．２～１又は０．３～０．７である。酸は、式３の化合物 Ａ９のモル当量で、少なくとも１、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、又は５、及び／又は約５．５、５．０、４．５、４．０、３．５、３．０、２．５、２．０、又は１．５未満の量、又はこれらの上限値及び／又は下限値のうちの任意の２つによって提供される範囲、例えば２と５の間又は２．５と４．５の間の量で反応中に存在し得る。

化合物 １の合成
いくつかの実施形態では、複素環式メタノン化合物 １は、カルボン酸化合物Ａ５又はその塩とアザビシクロ化合物 Ａ９ 又はその塩とのアミドカップリング反応により製造される。

いくつかの実施形態では、式１の複素環式メタノン化合物 １の製造方法が提供される。

（式中、Ｒ^１は、本明細書で定義されるような、その任意の実施形態又は実施例である。）

この製造方法は、式２のカルボン酸化合物又はその塩を、ここで製造された式３のアザビシクロ化合物又はその塩と反応させることを含む。

いくつかの実施形態では、カルボン酸化合物Ａ５は、ハロゲン化物塩（例えば、塩化物）のような塩の形態で提供される。

いくつかの実施形態では、アザビシクロ化合物Ａ９は、以下のような塩の形態、例えば、単塩、複塩、又はそれらの組み合わせで提供される。

いくつかの例では、アザビシクロ化合物Ａ９ の単塩又は複塩は、本明細書に記載のいずれかの実施例によるトルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩である。

いくつかの実施例では、式３の化合物Ａ９は式３ａのダブルスルホン酸塩である。

（式中、Ｒはアルキル、それぞれ任意に置換されていてもよいアリール及びアルキルアリールから選択される。）

スルホン酸塩の例としては、メシル酸塩（メタンルホン酸塩）、トリフラート（トリフルオロメタンスルホン酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、トルエンスルホン酸塩（ｐ－トルエンスルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、クロシル酸塩（クロシル酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩）、カンファースルホン酸塩（カンシル酸塩）、ピプシル酸塩（ｐ－ヨードベンゼンスルホン酸塩）、又はノシル酸塩が含まれる。一例では、スルホン酸塩はトルエンスルホン酸塩である。

いくつかの実施形態では、アザビシクロ化合物 Ａ５又はその塩に対して、等モル又は過剰モル当量のカルボン酸化合物 Ａ９又はその塩が使用される。例えば、カルボン酸化合物Ａ９又はその塩は、アザビシクロ化合物 Ａ５又はその塩に対するモル当量が少なくとも１、１．０５、１．１、１．１５、１．２、１．２５、１．３、１．３５、１．４、１．４５又は１．５である。

いくつかの実施形態では、式１の複素環式メタノン化合物の製造方法が提供される。

この製造方法は、式２のカルボン酸化合物又はその塩を、オキシムカップリング試薬及びカルボジイミドカップリング試薬からなる群より選択される少なくとも１種のカップリング試薬の存在下、式３のアミン化合物又はその塩と反応させることを含む。

式中のＲ^１は、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択されてもよく、カルボシクリル及びヘテロシクリルの各々は、それぞれ置換されていないか、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＣＯＲ^３、－ＣＯ_２Ｒ^３１つ又は複数の置換基で置換された単環式基又は二環式基であり、Ｒ^３、及びＲ^４は、それぞれ独立して、水素及びＣ_１～６アルキルからなる群から選択される。Ｒ^５は、本明細書に記載された任意の実施形態又は実施例によれば、水素又はアミン保護基であってもよい。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１はカルボシクリル又はヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、カルボシクリル又はヘテロシクリルの各々は単環式基又は二環式基である。一例では、カルボシクリルは単環式基である。一例では、カルボシクリルは二環式基である。一例では、ヘテロシクリルは単環式基である。一例では、ヘテロシクリルは二環式基である。いくつかの実施形態では、カルボシクリル及びヘテロシクリルの各々は、それぞれ置換されていないか、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＣＯＲ^３、－ＣＯ_２Ｒ^３からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換された単環式基又は二環式基である。いくつかの実施形態では、カルボシクリル及びヘテロシクリルの各々は、それぞれ非置換の単環式基又は二環式基である。いくつかの実施形態では、カルボシクリル及びヘテロシクリルの各々は、それぞれ、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＣＯＲ^３、－ＣＯ_２Ｒ^３からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換された単環式基又は二環式基である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、それぞれ置換されていないか、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６ハロアルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換された単環式又は二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、置換されていないか、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６ハロアルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されたピリミジンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、非置換のピリミジンである。

本明細書で使用されるように、「カップリング試薬」という用語は、２つの化学部分の間に化学結合を生じ得る化合物を意味する。一例では、カップリング試薬は「アミドカップリング試薬」であり、カルボン酸部分とアミン部分との間に化学結合を設けてアミド結合を形成する。カップリング試薬は、カップリング反応を促進するために、１つ又は複数の添加剤又は１つ又は複数の塩基化合物の使用を随伴してもよい。

いくつかの実施形態では、アミドカップリング試薬は、カルボジイミドカップリング試薬及びオキシムカップリング試薬からなる群から選択される少なくとも１種のカップリング試薬である。いくつかの実施形態では、アミドカップリング試薬はカルボジイミドカップリング試薬である。いくつかの実施形態では、カルボジイミドカップリング試薬は、ＤＣＣ （ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＩＣ （ジイソプロピルカルボジイミド）、ＥＤＡＣ．ＨＣｌ （Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ'－エチルカルボジイミド・ＨＣｌ）、ＥＤＣ （１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。一例では、カルボジイミドカップリング試薬は、ＥＤＣ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）である。一例では、カルボジイミドカップリング試薬は、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）である。

いくつかの実施形態では、カップリング試薬はオキシムカップリング試薬である。いくつかの実施形態では、オキシムカップリング試薬は、オキシマピュア（２－シアノ－２－（ヒドロキシイミノ）アセテート）、Ｋ－Ｏｘｙｍａ （２－シアノ－２－（ヒドロキシイミノ）酢酸）カリウム、ＣＯＭＵ（１－［（１－（シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチル－アミノモルフ－オリノメチレン）］メタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＰｙＯｘｙｍ－Ｍ、ＰｙＯｘｉｍ （Ｏ－［（シアノ（エトキシカルボニル）－メチリデン）アミノ］イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＯＮＭ （イソニトロソメルドラム酸）、Ｏｃｙｍａ－Ｂ、Ｏｘｙｍａ－ Ｔ、Ａｍｏｘ、ＨＭＭＵ、Ｆｍｏｃ－Ａｍｏｘ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。一例では、オキシムカップリング試薬は、オキシマピュア（２－シアノ－２－（ヒドロキシイミノ）アセテート）である。

いくつかの実施形態では、アミドカップリング試薬は、化合物Ａ５に対して、少なくとも１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、又は３．５当量で反応に使用される。いくつかの実施形態では、アミドカップリング試薬は、化合物Ａ５ 又は式２に関して、５、４．５、４、３．５、３、２．９、２．８、２．７、２．６、２．５、２．４、２．３、２．２、２．１、２、１．９、１．８、１．６、又は１．５当量未満で反応に使用される。化合物Ａ５ 又は式２に関して、反応に使用するアミドカップリング試薬の当量は、これらの上限値及び／又は下限値のうちの任意の２つの間、例えば約１～３、１．２～２、又は１．３～１．７の間の範囲内で提供され得る。一実施形態では、アミドカップリング試薬はカルボジイミドカップリング試薬（例えば、ＤＩＣ）であり、本明細書に記載のいずれかの実施形態によれば、この方法は、任意に１つ又は複数の添加剤（例えば、ＨＯＰＯ及び／又はＤＩＰＥＡ）をさらに含むことが理解されるべきである。

添加剤は、アミドカップリング試薬と共に使用することができる。添加剤は、アミドカップリング反応を促進／触媒する任意の試薬であってもよい。一例では、添加剤はＮ－オキシド試薬、例えば２－ヒドロキシピリジン－Ｎ－オキシド（ＨＯＰＯ）である。Ｎ－オキシド試薬は Ｎ^＋－Ｏ^－ 結合を有し、例えばＨＯＰＯなどの任意に置換されていてもよいピリジンＮ－オキシドのようなものであることが理解されるべきである。例えば、試薬は、カルボジイミドカップリング試薬及び任意の添加剤を含むか、又はカルボジイミドカップリング試薬及び任意の添加剤からなり得る。

いくつかの実施形態では添加剤（例えば、ＨＯＰＯ）は、化合物Ａ５に関して、少なくとも１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、又は３．５当量で反応に使用される。いくつかの実施形態では、添加剤は、化合物Ａ５に関して、５、４．５、４、３．５、３、２．９、２．８、２．７、２．６、２．５、２．４、２．３、２．２、２．１、２、１．９、１．８、１．６、又は１．５当量未満で反応に使用される。化合物Ａ５に関して、反応に使用される添加剤の当量は、これらの上限値及び／又は下限値のうちの任意の２つの間、例えば約１～４、１．１～３、又は１．２～２の間の範囲内で提供され得る。

いくつかの実施形態では、塩基の存在量は、化合物Ａ５の化合物のモル量に対して約１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、０．５又は０．１当量未満である。いくつかの実施形態では、塩基は、化合物 Ａ５のモル量に対して約０．１、０．３、０．５、０．７、１、１．５、２、２．５、３又は３．５当量よりも多い量で存在する。いくつかの実施形態では、塩基の存在範囲は、添加剤の上記の上限値及び／又は下限値のうちのいずれか２つ、例えば、１～７、２～６、又は２．５～４．５によって提供される。

別の例では、試薬は、カルボジイミドカップリング試薬及び任意に１つ又は複数の添加剤を含むか、又はカルボジイミドカップリング試薬及び任意に１つ又は複数の添加剤からなり得る。一例では、添加剤は、Ｎ－オキシド試薬、例えば２－ヒドロキシピリジン－Ｎ－オキシド（ＨＯＰＯ）である。一例では、添加剤は、アミン（例えば、ＤＩＰＥＡ）のような塩基である。一例では、試薬は、カルボジイミドカップリング試薬（例えば、ジイソプロピルカルボジイミド）、Ｎ－オキシド添加剤（例えば、２－ヒドロキシピリジン－Ｎ－オキシド）、及び塩基添加剤（例えば、ＤＩＰＥＡ）を含むか、又はそれらからなる。

いくつかの実施形態では、カップリング試薬は、少なくとも１つのオキシムカップリング試薬及び少なくとも１つのカルボジイミドカップリング試薬からなる群から選択され、それらは、本明細書に記載されたいずれかの実施形態又は実施例に従って提供され得る。一例では、カップリング試薬は、オキシマピュア（２－シアノ－２－（ヒドロキシイミノ）アセテート）、ＥＤＣ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、及び２－ヒドロキシピリジン－Ｎ－オキシド（ＨＯＰＯ）からなる群から選択される。本明細書に記載されたいずれかの実施例によれば、１つ又は複数の任意の添加剤が使用されてもよいことが理解されるべきである。

驚くべきことに、望ましくない副生成物（例えば、テトラメチルウレア、ＴＭＵ）を明らかに形成することなく、少なくとも１つのカルボジイミドカップリング試薬を使用してアミドカップリング反応を起こすことができることが見いだされた。いくつかの実施形態では、この方法は、少なくとも１つのカルボジイミドカップリング試薬、任意に少なくとも１つの添加剤（例えば、Ｎ－オキシド、例えば、ＨＯＰＯ）、及び任意に少なくとも１つの塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）の特定の組み合わせを使用することを含み、ここで、望ましくない副生成物（例えば、テトラメチルウレア、ＴＭＵ）の存在は著しく削減又は回避される。いくつかの実施形態では、この方法は、場合によってＨＯＰＯ及び／又はＤＩＰＥＡとともにＤＩＣを使用することを含む。

当業者は、複数の適切な溶媒を反応に用いることができることを理解する。化合物Ａ３、化合物 Ａ４、化合物Ａ５、化合物 Ａ８、又は化合物 Ａ９のいずれか１種又は複数種の前記溶媒は、式１の化合物を製造する反応に使用することができる。一例では、溶媒は、水、アルコール、エステル、エーテル、ニトリル又はこれらの組み合わせからなる群から選択される。溶媒は水性溶媒であってもよい。一例では、溶媒は、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）及び２－メチルトリヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）のようなエーテルを含む。別の例では、溶媒は、アルコール、例えばイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）を含む。別の例では、溶媒は、アセトニトリルなどのニトリルを含む。別の例では、溶媒はアセトニトリルを含む。溶媒は、反応を実現するために任意の適切な量で反応中に存在することができる。一例では、水性溶媒中の溶媒は、水と、本明細書に記載の任意の例による１つ以上の有機溶媒（例えば、アセトニトリルなどのニトリル溶媒）とを含む。

いくつかの実施形態では、反応は、極性プロトン性又は非プロトン性溶媒である有機溶媒を含む。極性非プロトン性溶媒の例としては、アセトニトリル（ＡＣＮ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトン、ヘキサメチルホスフェートトリアミド（ＨＭＰＴ）、ジメチルケトン及びメチルエチルケトンが含まれるが、これらに限定されない。一例では、有機溶媒は、極性非プロトン性溶媒、すなわちアセトニトリル（ＡＣＮ）である。有機溶媒はＭｅ－ＴＨＦである。

いくつかの実施形態では、反応は、水及びアセトニトリルなどの水混和性溶媒のような水性溶媒中で行われる。好適な水混和性溶媒の例としては、アルコール、エーテル及びニトリルが含まれる。一例では、水性溶媒は、例えば、約１：３～約３：１又は約１：１の割合の水とアセトニトリルとの混合物である。

いくつかの実施形態では、実質的に反応が完了した後に、アルコール（例えば、エタノール）のような他の溶媒を反応混合物に添加して、式１の化合物の沈殿を促進する。

いくつかの例では、化合物 Ａ９を添加する前に、化合物Ａ５ＥＡから選択される添加剤を含む反応混合物を約１０分、約２０分、約３０分、約１時間、又は約６時間撹拌する。いくつかの実施形態では、反応混合物は、約３０℃～９０℃、４０℃～８０℃、又は５０℃～７０℃の間の温度に加熱される溶媒の例としては、水及びアセトニトリル（例えば、約１：１）のような水性溶媒が含まれる。

いくつかの実施形態では、式３の化合物Ａ９は、本明細書に記載のいずれかの実施例による２級アミン塩である。一例では、式３の化合物Ａ９は、ｐ－トルエンスルホン酸 （ｐ－ＴＳＡ） 塩などの２級アミンスルホン酸塩である。

いくつかの実施形態では、式１の化合物が式１ａの化合物の製造方法が提供される。

この製造方法は、式２ａのカルボン酸化合物又はその塩を、

カルボジイミドカップリング試薬及び任意に１つ又は複数の添加剤の存在下、式３ａのスルホン酸塩（例えば、ｐ－ＴＳＡ）化合物と反応させることを含む。

（式中、Ｒは、いずれも任意に置換されていてもよいアルキル、アリール及びアルキルアリールから選択される。）

いくつかの実施形態では、式２のカルボン酸化合物は、式７のエステル化合物と塩基とをケン化することにより製造される。

（式中、Ｒ^５は水素又はアミン保護基であり、Ｒ^６はエステル保護基である。）

Ｒ^６は、塩基触媒加水分解により、式７の化合物から開裂し得ることが理解されるべきである。いくつかの実施形態では、塩基は、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）及び水酸化カリウム（ＫＯＨ）からなる群から選択される。一例では、塩基は水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）である。あるいは、Ｒ^６は酸触媒加水分解により、式７の化合物から開裂し得ることが理解されるべきである。
いくつかの実施形態では、式２のカルボン酸化合物を製造する前に、式７の化合物中Ｒ^５アミン保護基を除去する。

スケールアップ
本明細書に記載の方法は、式１の化合物の拡張可能な合成経路及び製造を可能にする。国際特許出願ＷＯ２０１１１３５２７６に記載された方法と比較した場合、本明細書に記載の方法は、化合物１の総収率の増加、拡張可能な反応条件を提供し、潜在的な毒性副生成物の生成を回避する。

いくつかの実施形態では、この方法は、研究開発目的に適した小規模（例えば、２０ｍｇから１ｇの規模）で実施される。しかし、いくつかの他の実施形態では、この方法は、大規模に実施され（例えば、１グラムを超える規模、特に５０グラムを超える規模）、これは製造目的に適する。合成又はその１つ又は複数のステップは、バッチ式の方法として実行することができる。

いくつかの実施形態では、式４の化合物の製造方法は、式５の化合物又は式６の化合物の出発原料量を少なくとも１ｇ、少なくとも１０ｇ、少なくとも５０ｇ、少なくとも１００ｇ、少なくとも５００ｇ、少なくとも１ｋｇ、又は少なくとも１０ｋｇで行う。すなわち、式４の化合物の製造方法は、少なくとも１ｇ、少なくとも１０ｇ、少なくとも５０ｇ、少なくとも１００ｇ、少なくとも５００ｇ、少なくとも１ｋｇ、又は少なくとも１０ｋｇの規模で行われる。一例では、化合物 Ａ８の製造方法は、化合物 Ａ７又は化合物 Ａ６の出発原料量を少なくとも１ｇ、少なくとも１０ｇ、少なくとも５０ｇ、少なくとも１００ｇ、少なくとも５００ｇ、少なくとも１ｋｇ、又は少なくとも１０ｋｇで行われる。すなわち、化合物Ａ８の製造方法は、少なくとも１ｇ、少なくとも１０ｇ、少なくとも５０ｇ、少なくとも１００ｇ、少なくとも５００ｇ、少なくとも１ｋｇ、又は少なくとも１０ｋｇの規模で行われる。

いくつかの実施形態では、この方法は、ＨＰＬＣによって測定された、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、又は少なくとも８０％の式５の化合物から式４の化合物への転化率を提供する。反応の転化率は、ＴＬＣ又はＨＰＬＣのような任意の適切な技術によって、反応中の任意の時点で測定され得ることが理解されるべきである。通常、反応混合物のアリコートについて、関連成分のピークを特定し、互いに統合するＨＰＬＣを行う。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のグリニャール反応は、ＨＰＬＣによって測定された、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、又は少なくとも８０％の式５の化合物から式４の化合物への転化率を提供する。

本明細書で使用されるように、「収率」という用語は、当業者に理解されるように、反応から得られる粗化合物又は精製化合物の量であって、当該反応における化合物の理論的収率の割合として測定されるものを意味するものとする。

いくつかの実施形態では、この方法は、式５及び式６の化合物の出発原料から測定されるように、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、又は少なくとも８０％の式４の化合物の収率を提供する。すなわち、いくつかの実施形態では、本明細書に記載のグリニャール反応は、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、又は少なくとも８０％の式４の化合物の収率を提供する。いくつかの実施形態では、グリニャール反応は、約２０％～８０％、約３０％～７０％、又は約５０％～７０％の式４の化合物の収率を提供する。一例では、グリニャール反応は、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、又は少なくとも８０％の化合物Ａ８の収率を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のグリニャール反応は、約２０％～８０％、約３０％～７０％、又は約５０％～７０％の化合物 Ａ８の収率を提供する。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、高純度の式４の化合物を提供する。当業者に理解されるように、純度は収率に関係のない尺度である。すなわち、化合物は、収率が低いにもかかわらず、高純度である可能性がある。本明細書で使用されるように、「高純度」という用語は、例えばＨＰＬＣ法によって測定され得る、最終的に得られる材料の少なくとも８０％が、所望の化合物（例えば、式４）であることを意味する。化合物の純度は、粗反応混合物、該反応混合物から分離された生成物（即ち、反応後処理）、又は精製生成物（即ち、クロマトグラフィー、再結晶化後等）に基づいて測定することができる。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載のグリニャール反応は、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、又は９５％の純度で式４の化合物を提供する。一例では、本明細書に記載のグリニャール反応は、粗反応混合物中の生成物の少なくとも３０％、４０％又は５０％の純度で式４の化合物を提供する。一例では、本明細書に記載のグリニャール反応は、（すなわち、反応後処理後）反応混合物から分離された生成物の少なくとも５０％の純度で式４の化合物を提供する。一例では、本明細書に記載のグリニャール反応は、精製後に少なくとも９５％の純度を有する式４の化合物を提供する。一例では、本明細書に記載のグリニャール反応は、再結晶後に少なくとも９５％の純度で式４の化合物を提供する。一例では、本明細書に記載のグリニャール反応は、カラムクロマトグラフィー後に少なくとも９５％の純度で式４の化合物を提供する。

いくつかの実施形態では、式４のアザビシクロ化合物の製造方法が提供される。

この製造方法は、式５のノルトロピノン化合物と式６のハロゲン化化合物とのグリニャール反応を含む。

（式中、Ｒ^１はカルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され、カルボシクリル及びヘテロシクリルの各々は、それぞれ置換されていないか、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＣＯＲ^３、－ＣＯ_２Ｒ^３からなる群選択される１つ又は複数の置換基で置換された単環式基又は二環式基であり、Ｒ^３、及びＲ^４は、それぞれ独立して、水素及び－Ｃ＞_１～６アルキルからなる群から選択され、Ｒ^２はアミン保護基であり、Ｘはハロゲンであり、式４の化合物の収率は、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、又は少なくとも８０％である。）

いくつかの実施形態では、式１の化合物の製造方法は、式２の化合物又は式３の化合物の出発原料量を少なくとも１ｇ、少なくとも１０ｇ、少なくとも５０ｇ、少なくとも１００ｇ、少なくとも５００ｇ、少なくとも１ｋｇ、又は少なくとも１０ｋｇで行う。すなわち、式１の化合物の製造方法は、少なくとも１ｇ、少なくとも１０ｇ、少なくとも５０ｇ、少なくとも１００ｇ、少なくとも５００ｇ、少なくとも１ｋｇ、又は少なくとも１０ｋｇの規模で行われる。一例では、化合物 １の製造方法は、化合物 Ａ５又は化合物 Ａ９の出発原料量を少なくとも１ｇ、少なくとも１０ｇ、少なくとも５０ｇ、少なくとも１００ｇ、少なくとも５００ｇ、少なくとも１ｋｇ、又は少なくとも１０ｋｇで行う。すなわち、化合物１ の製造方法は、少なくとも１ｇ、少なくとも１０ｇ、少なくとも５０ｇ、少なくとも１００ｇ、少なくとも５００ｇ、少なくとも１ｋｇ、又は少なくとも１０ｋｇの規模で行われる。

いくつかの実施形態では、この方法は、ＨＰＬＣによって測定された、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、又は少なくとも８０％の、式２の化合物から式１の化合物への転化率を提供する。いくつかの実施形態では、この方法は、ＨＰＬＣによって測定された、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、又は少なくとも８０％の式３の化合物から式１の化合物への転化率を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のアミドカップリング反応は、ＨＰＬＣによって測定された、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、又は少なくとも８０％の式２の化合物から式１の化合物への転化率を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のアミドカップリング反応は、ＨＰＬＣによって測定された、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、又は少なくとも８０％の式３の化合物から式１の化合物への転化率を提供する。

いくつかの実施形態では、この方法は、式２の化合物及び式３の化合物の出発原料から測定された、式１の化合物の少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、又は少なくとも８０％の収率を提供する。すなわち、いくつかの実施形態では、本明細書に記載のアミドカップリング反応は、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、又は少なくとも８０％の式１の化合物の収率を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のアミドカップリング反応は、約２０％～８０％、約３０％～７０％、又は約５０％～７０％の間の式１の化合物の収率を提供する。一例では、本明細書に記載のアミドカップリング反応は、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、又は少なくとも８０％の化合物１の収率を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のアミドカップリング反応は、約２０％～８０％、約３０％～７０％、又は約５０％～７０％の間の化合物 １収率を提供する。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、高純度の式１の化合物を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のアミドカップリング反応は、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の純度で式１の化合物を提供する。一例では、本明細書に記載のアミドカップリング反応は、粗反応混合物中の生成物純度が少なくとも８０％である式１の化合物を提供する。一例では、本明細書に記載のアミドカップリング反応は、反応混合物から分離された生成物の少なくとも８０％の純度で式１の化合物を提供する（すなわち、反応後処理後）。一例では、本明細書に記載のアミドカップリング反応は、精製後に少なくとも９５％の純度で式１の化合物を提供する。一例では、本明細書に記載のアミドカップリング反応は、再結晶後に少なくとも９５％の純度で式１の化合物を提供する。一例では、本明細書に記載のアミドカップリング反応は、カラムクロマトグラフィー後に少なくとも９５％の純度で式１の化合物を提供する。

いくつかの実施形態では、式１の複素環式メタノン化合物の製造方法が提供される。

この製造方法は、式２のカルボン酸化合物又はその塩を、少なくとも１種のカップリング試薬の存在下、式３のアミン二環式化合物又はその塩と反応させることを含む。

（式中、Ｒ^１は、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され、カルボシクリル及びヘテロシクリルの各々は、それぞれ置換されていないか、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＣＯＲ^３、－ＣＯ_２Ｒ^３からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換された単環式基又は二環式基であり、Ｒ^３、及びＲ^４は、それぞれ独立して、水素及びＣ_１～６アルキルから選択され、Ｒ^５は水素又はアミン保護基であり、式１の化合物の収率は、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、又は少なくとも８０％である。）

化合物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているいずれかの方法によって製造される式１の化合物が提供される。

（式中、Ｒ^１は、本明細書に記載されている通りである。）

いくつかの実施形態では、本明細書に記載のいずれかの方法によって製造される式１ａの化合物が提供される。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているいずれかの方法によって製造される式４の化合物が提供される。

（式中、Ｒ^１は、本明細書に記載されている通りである。）

いくつかの実施形態では、本明細書に記載のいずれかの方法によって製造される式４ａの化合物が提供される。

いくつかの実施形態又は実施例では、本明細書に記載された１つ又は複数の中間体化合物は、本方法の任意のステップにおいて提供されてもよい。

組成物
式１の化合物又はその塩は、いくつかの実施形態では単独で投与することができるが、より典型的には、医薬組成物又は製剤の一部として投与することができる。したがって、本開示は、また、式１の化合物又はその塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、１つ又は複数の薬学的に許容される希釈剤、担体、又は賦形剤（本明細書では総称して「賦形剤」物質と称する）を含む。

本開示は、また、本開示の式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、１つ又は複数の薬学的に許容される担体、及び任意の他の治療成分、安定化剤などを含む、獣医学的及びヒト医療的使用のための医薬製剤又は組成物を提供する。担体は、薬学的に許容され、すなわち、製剤の他の成分と適合性であり、その受容体に対して過度に有害ではないものでなければならない。

医薬製剤の例としては、例えば被験者の状態及び障害に依存することがあるが、最も適切な経路は、経口投与、胃腸外投与（皮下、皮内、筋内、静脈内及び関節内を含む）、吸入投与（種々の計量量の加圧エアゾールによって生成され得る微粒子の粉塵又は霧を含む）、噴霧器又は吹込み器、直腸内、腹膜内及び局所投与（皮膚、口腔、舌下及び眼内を含む）に適した製剤が含まれる。

医薬製剤は、単位剤形で都合よく提供することができ、医薬分野で公知のいずれの方法でも製造することができる。いずれの方法も、式（Ｉ）の化合物又はその塩を、１つ又は複数の必須成分を構成する賦形剤と組み合わせるステップを含む。一般的に、製剤は、活性成分を液体担体又は微粉固体担体又はその両方と均一かつ緊密に会合させ、次いで必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することによって製造される。

いくつかの実施形態では、この組成物は経口送達のために配合される。例えば、経口投与に適した本発明の医薬製剤は、粉末又は顆粒として、水性液体又は非水性液体中の溶液又は懸濁液として、例えばエリキシル剤、チンキ剤、懸濁液又はシロップとして、又は、水中油型液体エマルジョン又は油中水型液体エマルジョンとして所定量の有効成分を含むカプセル、カシェ剤、丸剤又は錠剤のような個別の単位として提供され得る。式１の化合物は、丸剤、錠剤、ペースト剤として提供されてもよい。

錠剤は、例えば、圧縮又は成形によって、場合によって１つ又は複数の補助成分を用いて製造することができる。圧縮錠剤は、任意に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤又は分散剤と混合された粉末又は粒子のような活性成分を、適当な機械内で自由流動形態にて圧縮することによって製造することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を適当な機械で成形することによって製造することができる。錠剤は、任意にコーティング又は刻みを施してもよく、式１の化合物の徐放性又は制御放出を提供するように配合されてもよい。例えば、式１の化合物は、即時放出又は持続放出の形態で投与するのに適していてもよい。即時放出又は持続放出は、式１の化合物を含む適切な医薬組成物を使用することによって、又は特に持続放出の場合には皮下インプラント又は浸透ポンプのような装置を使用することによって達成することができる。式１の化合物をリポソーム投与することもできる。

経口投与のための例示的な組成物は、例えば、嵩を付与するための微結晶セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸又はアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、及び当分野で公知のような甘味料又は香味料を含むことができる懸濁液；例えば、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、ソルビトール、グルコース及び／又はラクトース、及び／又は他の賦形剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、希釈剤、及び当分野で公知のような潤滑剤を含む即時放出錠を含んでもよい。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβ－ラクトースのような天然糖、コーン甘味料、アカシア、フラノコガム又はアルギン酸ナトリウムのような天然及び合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が含まれるが、これらに限定されない。式１の化合物は、舌下及び／又は頬側投与により、口腔を介して送達することもできる。成形錠剤、圧縮錠剤又は凍結乾燥錠剤が使用され得る例示的な形態である。例示的な組成物は、マンニトール、ラクトース、スクロース及び／又はシクロデキストリンなどの速溶解性希釈剤を用いて式１の化合物を配合した組成物を含む。この製剤には、セルロース（ａｖｉｃｅｌ）やポリエチレングリコール（ＰＥＧｓ）などの高分子量賦形剤も含まれる。このような製剤は、また、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸コポリマーなどの粘膜接着を助けるための賦形剤、及びポリアクリル酸コポリマーなどの放出制御剤を含むことができる。製造及び使用を容易にするために、潤滑剤、流動促進剤、香料、着色剤及び安定剤を添加することもできる。これらの剤形に使用される潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。液体形態の経口投与のために、経口医薬成分は、エタノール、グリセリン、水などの経口投与された無毒で薬学的に許容される任意の不活性担体と組み合わせることができる。

いくつかの実施形態では、この組成物は、胃腸外送達のために配合される。胃腸外投与用製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び意図された被験者の血液と等張する溶質を含み得る水性及び非水性の無菌注射液と、懸濁剤及び増粘剤を含むことができる水性及び非水性の無菌懸濁液と、を含む。製剤は、密封されたアンプル及びバイアルのような単位用量又は複数回用量の容器に充填されてもよく、使用直前に塩水又は注射用水のような無菌の液体担体を添加するだけでよい凍結乾燥状態で保存されてもよい。即時注射溶液及び懸濁液は、上記した種類の無菌粉末、顆粒及び錠剤から製造することができる。胃腸外投与用の例示的な組成物は、例えばマンニトール、１．３－ブタンジオール、水、リンガー溶液、等張塩化ナトリウム溶液など、適切な非毒性であって胃腸外で許容可能な希釈剤又は溶媒、又は、合成されたモノグリセリン又はジグリセリンエステル、及びオレイン酸又はクレマホールを含む脂肪酸を含む他の適切な分散剤又は湿潤・懸濁剤を含み得る、注射可能な溶液又は懸濁液を含む。

例えば、一実施形態では、製剤は、注射前に水性担体中で再溶解するのに適した無菌凍結乾燥組成物であってもよい。一実施形態では、胃腸外投与に適した製剤は、例えば受容体の血液等浸透性に配合され得る式１の化合物の無菌水性製剤を便宜的に含む。

本開示の式１の化合物は、例えば、エアゾール又は胃腸外投与（腹膜内、静脈内、皮下又は筋肉内注射を含む）によって肺に吸入するのに適した組成物を含む組成物に配合することができる。組成物は、単位剤形で都合よく提供することができ、薬学分野で公知の任意の方法で製造することができる。いずれの方法も、１つ又は複数の補助成分を構成する担体に式１の化合物を結合させるステップを含む。一般に、組成物は、式１の化合物を液体ビヒクルと組み合わせて溶液又は懸濁液を形成することによって製造されるか、あるいは、式１の化合物を、固体（任意選択で粒子状生成物）を形成するのに適した製剤成分と組み合わせて、必要に応じて所望の送達形態に成形することによって製造される。本開示の固形製剤は、粒子状である場合には、一般に、約１ｎｍ～約５００μｍの範囲の大きさを有する粒子を含む。一般に、静脈内投与用の固形製剤では、粒子の直径は一般に約１ｎｍ～約１０μｍの間である。組成物は、１０００ｎｍ未満、例えば５～１０００ｎｍ、特に５～５００ｎｍ、より具体的には５～４００ｎｍ、例えば５～５０ｎｍ、特に５～２０ｎｍの粒子径を有するナノ粒子である、本開示の式１の化合物を含んでもよい。一例では、組成物は、５～２０ｎｍの間の平均寸法を有する式１の化合物を含む。いくつかの実施形態では、式１の化合物は組成物中に多く分散しており、ＰＤＩは１．０１～１．８の間、特に１．０１～１．５の間、さらに特に１．０１～１．２の間にある。一例では、式１の化合物は、組成物中に単分散している。

なお、特に上述した成分に加えて、当該製剤の種類を考慮すると、当該分野で従来から使用されている他の製剤を含むことができ、例えば、経口投与に適した製剤には香味剤を含むことができることが理解されるべきである。

本開示の組成物は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの誘導体化セルロース、フィコール（高分子糖）、ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）、デキストランエステル（例えば、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン及びスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンのようなシクロデキストリン）、ポリエチレングリコール及びペクチンなどのポリマー賦形剤／添加剤又は担体をさらに含むことができる。組成物は、また、希釈剤、緩衝剤、クエン酸塩、トレハロース、結合剤、崩壊剤、増粘剤、潤滑剤、防腐剤（酸化防止剤を含む）、無機塩（例えば、塩化ナトリウム）、抗菌剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）、甘味料、帯電防止剤、ソルビタンエステル、脂質（例えば、レシチン及び他のホスファチジルコリンのようなリン脂質、ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸及び脂肪エステル、ステロイド（例えば、コレステロール））、及びキレート剤（例えば、ＥＤＴＡ、亜鉛、及び他のこのような適切なカチオン）を含むことができる。本開示に基づく組成物に適用可能な他の医薬賦形剤及び／又は添加物は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、１９．ｓｕｐ．ｔｈ ｅｄ．、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｌｉａｍｓ、（１９９５）、及び「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ'ｓ ＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅ」、５２．ｓｕｐ．ｎｄ ｅｄ．、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ、Ｍｏｎｔｖａｌｅ、Ｎ．Ｊ． （１９９８）」、ならびに「医薬品賦形剤ハンドブック」第３版， Ａ． Ｈ． Ｋｉｂｂｅ、製薬出版社，２０００．に記載されている。
いくつかの実施形態では、純度が少なくとも約９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、９９．５又は９９．９（式１ａの化合物を含む全組成物の重量％に基づく）である式１ａの化合物が提供される。

式１ａの化合物については、高純度は、不純物が存在する場合、その量（組成物の全重量に対する重量％）が約５、４、３、２、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．０５、０．００１、０．００５又は０．０００１未満であり得る。この化合物は、実質的に不純物を含まなくてもよい。不純物は、ＴＭＵ、ＴＨＰ及び／又はヨードピリミジンなど、本明細書に記載の方法で使用されるいずれか１つ又は複数の副生成物又は試薬から選択され得る。一例では、不純物（存在する場合）はＴＭＵである。高純度化合物は、式１ａの化合物を製造する際のアミドカップリング反応ステップの粗反応組成物から得ることができる。化合物は、粗反応組成物から精製されたもの（例えば、洗浄及び／又は溶媒抽出物）であってもよい。本明細書に記載のように、式１ａの高純度化合物は、１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物において提供され得る。これらの医薬組成物は、それらの任意の実施形態又は実施例に従って提供される。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載のいずれかの実施形態又は実施例に係る式１ａの化合物及び１つ又は複数の賦形剤を含む組成物が提供される。

これらの不純物（存在する場合）の量（組成物の全重量に対する重量％）は、約５、４、３、２、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１、０．０００５又は０．０００１未満である。組成物は、不純物を実質的に含まなくてもよい。不純物は、ＴＭＵ、ＴＨＰ、ＤＩＰＵ、及び／又はヨードピリミジンなど、本明細書に記載の方法で使用されるいずれか１つ又は複数の副生成物又は試薬から選択され得る。一例では、不純物（存在する場合）はＴＭＵである。この組成物は、式１ａの化合物を製造する際のアミドカップリング反応ステップの粗反応組成物であり得る。該組成物は、粗反応組成物の精製物（例えば、洗浄及び／又は溶媒抽出物）であってもよい。組成物は、本明細書に記載された任意の実施形態又は実施例に従って、１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であってもよい。

本開示は、本開示のいくつかの特定の態様を示す以下の例を参照して、これから説明される。しかしながら、本開示の以下の説明の特殊性は、本開示の前述の説明の一般性に取って代わるものではないことを理解されたい。

概要：材料と方法
特に明記されていない限り、すべての溶媒及び試薬は市販品から入手している。

実施例１：化合物Ａ３の合成

Ａ１ （４３．３ ｇ） とビス（ジ－ｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９３３ｍｇ）を反応器に投入した。ジオキサン（５８２ｍｌ）、５－ブロモチオフェン－３－カルボン酸エチル（３１ｇ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４２．８ｇ）の水溶液（９５．９ｍｌ）を加えた。反応混合物を８５℃に加熱した。４時間後のＩＰＣは完全な転化を示し（ＨＰＬＣは残留Ａ１、Ａ３なし：８９面積％）、反応混合物を２５℃（ＩＴ）まで冷却した。食塩水（１１０ｍＬ）を加え、混合物を濾過して透明にし、相分離し、減圧下で有機相を蒸発させた。水相を２－ＭｅＴＨＦ（３１ｍＬ）で抽出した。ジオキサン相を減圧下で蒸発させ、２－ＭｅＴＨＦ（１６７ｍＬ）を加え、２－ＭｅＴＨＦ抽出相と組み合わせた。併せた有機相をＮａＨＣＯ_３（１１５ｍｌ）と食塩水（１１０ｍｌ）で洗浄した。生成物溶液を２～８℃で貯蔵し、以下のステップに使用した。収率を測定するために、アリコートを採取し、蒸発させて分析した。算出された粗 Ａ３収率を決定した結果、５８．９ｇ（１４６％）であった。核磁気共鳴分析の修正収率は９３％であった。純度を測定した結果、８５．５面積％であった。

実施例２：化合物Ａ４の合成

Ａ３を含む２－メチルテトラヒドロフラン溶液を反応容器に入れた。溶液を５０℃に加熱し、塩酸４当量を徐々に加えた。加えた後、懸濁液を０℃に冷却し、冷却しながら３０分間撹拌した。次いで、懸濁液を濾過し、減圧下で固体を乾燥させた。１体積当量の２－メチルテトラヒドロフラン中に薄茶色の固体を懸濁させ、ｐＨが１０～１２になるまで炭酸カリウム溶液を滴下した。二相溶液から各層を分離した。減圧下で有機層から溶媒を除去した。茶色の固体を酢酸イソプロピル５体積当量中に懸濁させ、加熱して還流し、ろ過して透明にした。透明溶液を０℃まで徐々に冷却し、一晩撹拌した。薄茶色の懸濁液を濾過し、固体を乾燥させて、Ａ４を得た。
ＴＨＰ保護基の開裂
テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）基を、どの酸が、どの量で、どの温度で開裂することが好ましいかを決定するためにスクリーニングを行った。その結果、過剰の塩酸を水中又はイソプロピルアルコール中にて約５５℃で約２４時間持続させることにより、ＴＨＰ基を良好に開裂させることができた。また、Ｈ_２ＳＯ_４とエタノール、約８０℃、約４８時間でも、良好なＴＨＰ基の開裂を達成したが、エステルのケン化も観察された。最終的には、ＴＨＰ基の開裂剤として塩酸が好ましい。さらに、Ａ４ 塩が溶液中に入らず、きれいに濾別され、バランスがとれないようにするために、有機塩酸溶液を使用するようにした。
再結晶化
以下の条件で、イソプロピルアルコール及び酢酸イソプロピル中で小規模な試験結晶化を行った。２本のバイアルに４８ｍｇのＡ４を加え、それぞれイソプロピルアルコールと酢酸イソプロピル０．７３ｍｌ（１５体積当量）で希釈した。両方を加熱して還流し（両方とも透明な茶色の溶液になった）、室温まで徐々に冷却した。両方とも室温でろ過し、ＨＰＬＣで分析し、収率を測定した。

収率が高く、新たな不純物が発生しないので、酢酸イソプロピル中で再結晶することにした。
残りの粗Ａ４を酢酸イソプロピル１０体積当量に希釈し、加熱して還流した。基質を、還流前に約１０℃で溶解した。溶液を２０℃まで徐々に冷却した後、固体を濾過し、５０℃の減圧下で乾燥させた。比較的大規模な再結晶の収率は７７％であった。
既に精製された材料を用いることにより、再結晶をさらに最適化させた。Ａ４を酢酸イソプロピル５体積当量で溶解して、還流した。その後、混合物を濾過して透明にし、冷却した。９８％を超える純度を有する固体を得た。

実施例３：化合物Ａ５の合成

水酸化リチウム一水和物によるけん化
２－メチルトリヒドロフラン（２－Ｍｅ－ＴＨＦ）中のＡ４溶液を、水酸化リチウム１水和物（３当量）溶液とともに、水中（５体積当量）で反応容器に投入した。混合物を３５℃で一晩撹拌した。Ａ５への完全な転化が観察された。後処理や精製は一切行われていない。
水酸化ナトリウム溶液によるけん化
溶解度試験において、Ａ５はｐＨ４の水に可溶であることが示された。Ａ４を水性条件下でケン化した。
Ａ４を、水（７．３体積当量）、及び３体積当量の水に溶解した１．３当量の水酸化ナトリウムからなる水酸化ナトリウム水溶液に懸濁させた。その後、混合物を６５℃に加熱した。１時間後に完全な転化が観察された。混合物を４５℃に冷却し、ＨＣｌを滴下してｐＨ５とした。得られた懸濁液を１０℃に冷却し、ろ過した。固体を乾燥させ、ＨＰＬＣで分析した（９７．８６％）。収率：８６．９１％

実施例４：化合物Ａ８の合成

ハロゲン－金属交換反応
次のグリニャール試薬を含むハロゲン－金属交換反応試薬のスクリーニングを行った。
ｉ－ＰｒＭｇ．ＬｉＣｌ （「ターボ グリニャール」）
ｉ－ＰｒＭｇＢｒ、及び
ｓｅｃ－ＢｕＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ．
スクリーニングに基づいて、上記グリニャール試薬のすべては、約０℃で０．５時間から１時間後に、ＨＰＬＣ－ＵＶにより、化合物Ａ６が完全に消費された（すなわち、残留出発材料が検出されなかった）ことを示し、好ましくは約１．０５～１．１１当量のグリニャール試薬である。
カップリング反応
ｐ－トリルマグネシウムブロマイドを含むＢｏｃ－ノルトロピノンとの結合に関する研究のためのスクリーニングを実施した。次に、室温で、次の７つの異なる添加剤（試薬及び同等物）を用いた反応のスクリーニングを行った。
添加剤：ＣｅＣｌ_３、ＬａＣｌ_３．２ＬｉＣｌ、ＭｎＣｌ_２
等価物：１．５、２．０
ＬａＣｌ_３は、使用される等価物から独立した転化を示す。
要約
化合物Ａ６のハロゲン－金属交換反応は、異なるグリニャール試薬と良好に反応した。ＬａＣｌ_３．２ＬｉＣｌ を用いたＢｏｃ－ノルトロピノンとのカップリングは、良好な化合物Ａ８転化率を提供する。
次のステップは、この２つのステップを組み合わせて、Ｂｏｃ－ノルトロピノンと化合物Ａ６とのカップリングを、異なるグリニャール試薬／添加剤の組み合わせを用いて研究することである。
グリニャール試薬／添加剤の組み合わせのスクリーニング
次の表に、スクリーニング条件の概要を示す。

＊比較例
総合的な成果
実験に基づき、化合物Ａ８の合成には、ｉ－ＰｒＭｇＢｒとＬａＣｌ_３の組み合わせが好ましいことが判明した。ジオキサンとＭｅ－ＴＨＦも、誤った反応結果を示した。
添加順序、添加時間及び撹拌時間のスクリーニング
試薬の添加順序が反応に与える影響を評価するために、次のように、さらなるスクリーニングを行った。
室温での異なる試薬／試薬混合物の添加順序（添加時間１時間）。次に、混合物に最後に加えられた試薬を示す。
ノルトロピノン（既に存在する他のすべての試薬）を添加する。
化合物Ａ６ ＋ ｉ－ＰｒＭｇＢｒ ＋ ＬａＣｌ_３を添加する。
ノルトロピノン＋ ＬａＣｌ_３を添加する。
化合物 Ａ６ ＋ ｉ－ＰｒＭｇＢｒを添加する。
ＲＴ及び－７８℃での３つの追加の添加順序：
化合物 Ａ６ －＞ ＬａＣｌ_３ －＞ ｉ－ＰｒＭｇＢｒ －＞ノルトロピノン；
ｉ－ＰｒＭｇＢｒ －＞ ＬａＣｌ_３ －＞化合物 Ａ６＞－ノルトロピノン、及び
ワンポット反応（室温）
化合物Ａ６ ＋ ｉ－ＰｒＭｇＢｒ（ＬａＣｌ_３を含む場合と含まない場合）の反応時間：
３０分、及び
１６時間
添加時間が１時間のスクリーニングでは、有意差は示されず、Ａ８の転化率は５４％～６４％の間であった。最初の２つのテストされる添加順序では、発熱は強く、転化率はわずか３０～３５％であり、室温でのＩＰＣ ＨＰＬＣ純度は１１．６％と２４．０％と非常に低かった。－７８℃では反応は起こらなかった。ＲＴまで昇温した場合にのみ、反応が起こり、転化率は６１％～７３％であった。この転換は有望に見えるが、蓄積されているため、セキュリティリスクが高すぎて大規模には進められないと考えられている。ワンポット反応（最後の試薬として ｉ－ＰｒＭｇＢｒを添加）には、種々の副生成物が含まれていた。
化合物Ａ６にグリニャール試薬ｉ－ＰｒＭｇＢｒを添加した後の反応時間を調べた。Ｂｏｃ－ノルトロピノンに添加する前の反応時間が３０分の反応は、反応時間が１６時間の反応よりも良好な転化率を示した。ＬａＣｌ_３も転化率と純度に影響を与えた。ＬａＣｌ_３が反応混合物中に最初から存在する反応は、ＬａＣｌ_３が、ノルトロピノンと同時に又は直前に添加される反応よりも起こった。従って、ＬａＣｌ_３は、ノルトロピノンの直前に又は同時に添加する必要がある。
当量と温度のスクリーニング
まず、予備スクリーニングを行い、異なる当量の ＬａＣｌ_３（０．２／１．５／２．０／２．５）のＲＴでの影響を調べた。１．５当量の ＬａＣｌ_３を使用すると、転化率と純度に関して最良の結果が得られた。それ以外の場合、２．０当量のＬａＣｌ_３はやや良好な転化率を示すが、純度は劣った。
次のステップでは、最良の条件を決定するために、それぞれ３つの異なる設定値を持つ４つの異なるパラメータをスクリーニングし、結果として全体で９つの反応が行われた。
ｉ－ＰｒＭｇＢｒの当量：１．２／１．５／１．８；
ＬａＣｌ_３の当量：０．５／１．０／１．５；
ハロゲン－金属交換の温度：－２０℃／０℃／ＲＴ；及び
温度反応：－２０℃／０℃／ＲＴ
その結果、次のパラメータが最適な条件を表していることがわかった。
ｉ－ＰｒＭｇＢｒ： １．５ ｅｑ．；
ＬａＣｌ_３： １．５ ｅｑ．；
熱交換温度：－２０℃、及び
温度反応：０℃
検証反応：最適化された条件を使用して、２．０ｇのＢＯＣ－ノルトロピノンを用いて検証を実行した。
化合物 Ａ６を加え、２－Ｍｅ－ＴＨＦで希釈し、－２０℃に冷却した。ｉ－ＰｒＭｇＢｒを－２０～－１５℃で添加して、黄色懸濁液を得た。３０分撹拌した後、混合物を０℃に加熱した。Ｂｏｃ－ノルトロピノンと ＬａＣｌ_３のＴＨＦ溶液を０～５℃で３０分間滴下した。１．５時間後のＩＰＣは、３５％Ｂｏｃ－ノルホルトロピン／６５％化合物 Ａ８、及び５１．２％のＩＰＣ ＨＰＬＣ純度を示した（図１を参照）。反応をクエン酸水溶液（５％）でクエンチングし、２－Ｍｅ－ＴＨＦで抽出し、有機相を塩化ナトリウム水溶液（５％）で洗浄した。有機相を蒸発させて乾固させ、ＨＰＬＣ－アッセイが３１．０％、ＨＰＬＣ純度が１９．４面積％（残りは９．７面積％のノルトロピノンと６８．１％の化合物Ａ６）の粗生成物を４．１ｇ得た（図２参照）。ヘプタンからの結晶化により、ＨＰＬＣ純度が９９．３面積％（図３を参照、精製生成物のＨＰＬＣクロマトグラム）の精製生成物０．５５ｇ（収率：２０．１％）を得た。
スケールアップ反応のスクリーニング
これまでのほとんどの試験では、２．０当量の化合物Ａ６ を使用して、利用可能な（脱プロトン化されていない）Ｂｏｃ－ノルトロピノンの完全な転化を確保していた。化合物 Ａ６は高価な出発材料であるため、より低い量の化合物 Ａ６（１．５当量）で反応を試験することにした。さらに、ｉ－ＰｒＭｇＢｒ（化合物 Ａ６に対して）の過不足がスケールアップ反応に適しているかどうかを調べた。２．０ｇの規模で２回の実験を行った。反応条件は上記反応と同様であった（ノルトロピノン１．０当量／１．５当量ＬａＣｌ_３／－２０℃～０℃）。ｉ－ＰｒＭｇＢｒ（それぞれ２．０当量ではなく１．７当量及び１．３当量）及び化合物 Ａ６（２．０当量～１．５当量）の当量は異なった。
最初の実験では、過剰量のｉ－ＰｒＭｇＢｒ（１．７ｅｑ．）が使用された。ＩＰＣでは、０℃で一晩撹拌した後、化合物 Ａ６のノルトロピノンに対する比率は６２．４％～３７．６％であり、ＨＰＬＣ純度は３７．３面積％であることを示した（２時間後、純度は４３．３％＝＞残留ｉ－ＰｒＭｇＢｒとの副反応により一晩分解）。後処理後、アッセイ（ｑＮＭＲによる）が２０．９％、ＨＰＬＣ純度が６０．７面積％の化合物 Ａ８（３２．７％ノルトロピノン及び３．２％化合物Ａ６）の粗生成物を５．８６ｇ得た。計算されたアッセイ補正最大収率は４５．４％であった（図４：ＨＰＬＣクロマトグラフィー粗製、及び図５：定量的核磁気共鳴を参照）。
２番目の実験では、不織のｉ－ＰｒＭｇＢｒ（１．３ｅｑ．）を用いた。ＩＰＣでは、０℃で一晩撹拌した後、化合物Ａ６のノルトロピノンに対する比率は６０％～４０％であり、ＨＰＬＣ純度は４４．９面積％であることを示した（化合物Ａ６は過剰のため統合されていない）。アッセイが２４．０％（ＮＭＲによる）、ＨＰＬＣ純度が２５．２面積％の化合物 Ａ８ （１４．６％ノルトロピノン及び５２．１％化合物Ａ６）の粗生成物を５．４７ｇ得た。計算されたアッセイ補正最大収率は４８．３％であった（図６： ＨＰＬＣクロマトグラム粗製、及び図７： ＮＭＲ 粗製を参照）。
これらの結果に基づき、「完全」転化後の劣化を防ぐために、約１．３当量のｉ－ＰｒＭｇＢｒを用いてスケールアップを行った。化合物 Ａ６の当量を下げることは、転化率にマイナスの影響はないが、製造価格にプラスの影響があった（化合物Ａ６の必要量が少ない）ため、この措置も実施した。
スケールアップ条件の実装
化合物 Ａ６を投入し、２－Ｍｅ－ＴＨＦで希釈し、－２０℃に冷却した。ｉ－ＰｒＭｇＢｒを－２０～－１５℃で添加して、黄色懸濁液を得た。３０分撹拌した後、混合物を０℃に加熱した。Ｂｏｃ－ノルトロピノンとＬａＣｌ_３のＴＨＦ溶液を０～５℃で３０分以内滴下した。２．５時間後のＩＰＣは４７％Ｂｏｃ－ノルトロピノン／５３％化合物Ａ８、及び４２．９のＩＰＣ ＨＰＬＣ純度を示した。反応をクエン酸水溶液（５％）でクエンチングし、２－Ｍｅ－ＴＨＦで抽出し、有機相を塩化ナトリウム水溶液（５％）で洗浄した。有機相を、同様のサイズの２つの部分に分けた。有機相を蒸発して乾固させ、ＮＭＲアッセイがそれぞれ３５．９％と３４．６％（アッセイ補正収率：４３．２％／４２．６％）、ＨＰＬＣ純度が２４．６面積％（残りは２１．２面積％ノルトロピノンと５２．３％ Ａ６）の２４．５ｇと２５．０ｇの粗生成物をそれぞれ得た。
化合物Ａ８の精製：化合物Ａ８を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配を用いたクロマトグラフィーにより精製し（収率：３３％、純度：９３．８面積％）、ヘプタンから結晶化させた（総収率：２８％、純度９７．２％）。
グリニャール経路発展の概要
代替のグリニャール経路を開発するために、合計１００回を超える反応が行われた。最後に、文献のＢｕＬｉ法とよく似た反応曲線と収率を示すが、極低温を必要としない反応条件を開発した。
スケールアップの場合、クロマトグラフィーを用いない方法（すなわち、化合物Ａ８を、化合物Ａ９の合成にスケールアップする方法）が好ましい。スケールアップ中に新たな不純物の生成を回避するために、抽出又は誘導体化により、ヨードピリミジンを除去した。
精製の困難を回避するために、粗化合物Ａ８を化合物Ａ９にテレスコープし、このステップの後に精製を行うようにした。

実施例５：化合物Ａ９の合成

スケールアップテレスコープ反応
粗化合物Ａ８をＢｏｃ開裂反応にテレスコープした。スルホン酸はＢｏｃの脱保護にも使用され、安定な脱保護塩化合物を生成した。粗化合物Ａ８（５０ｇ）を４－トルエンスルホン酸（ｐ－ＴＳＡ又はＴｓＯＨ）一水和物（０．５Ｍ、３．５当量）の水溶液に溶解した。この混合物を５０℃に加熱し、１～２時間撹拌した。ＩＰＣで上清中の化合物Ａ８が完全に消費されたことが示された後、濁った混合物を室温まで放冷した。得られた沈殿物を濾別し、ＭｅＴＨＦですすぎした。室温で真空乾燥した後、化合物Ａ９のｐＴＳＡ塩を、無色から灰白色の固体として得た（純度９９％超で収率３６．９％、図９を参照照）。また、ｐＴＳＡ：化合物Ａ９の２：１組成を明らかにするために、この塩を同定した。この塩のＮＭＲアッセイでは、９９．６％の純度であった。

実施例６：化合物１の合成

化合物Ａ５ａ（１．００当量）、化合物Ａ９（ＥＵ１Ｈ２＊２ｐＴＳＡ（１．１０当量）、ＨＯＰＯ（１．５０当量）のアセトニトリル／水（１：１ｖ／ｖ、３１．０ｖ／ｗ）の懸濁液にＤＩＰＥＡ（３．５当量）を加え、得られた混合物を５分間撹拌した。ＤＩＣ（１．５０当量）混合物を６０℃に加熱し、ＥＵ１Ｄ２が完全に消費されるまで撹拌した（６～１９時間）。アセトニトリルを蒸留し、混合物を室温まで放冷した。２Ｍ ＨＣｌ（１．０当量）及びＮａＨＣＯ ３ 水溶液をゆっくり加えることによって、それを酸性化した。層をｉＰｒＯＡｃ （３ ｘ ２１．３ ｖ／ｗ）で洗浄した。水性層にＥｔＯＨ （７．５ ｖ／ｗ）を加え、混合物を４５℃に加熱した。ＮａＯＨ（３０％、１．００当量）をｐＨ１２まで滴下した。溶媒を除去するために乾燥する前に、生成物の精製に種子を使用した。減圧下で蒸発させると、純度９９．７面積％の灰白色固体（２０．１ｇ、８２．４％）として化合物１を得た（図１２を参照）。
アミドカップリング反応にはオキシマピュアとＥＤＣも用いられた。６．５ｇの化合物Ａ５をアセトニトリル１３体積当量に溶解した。オキシマピュアを加え、懸濁液を－１０℃に冷却した。ＥＤＣ ｘ ＨＣｌを加え、混合物を３０分間撹拌した。その後、ＤＩＰＥＡと化合物Ａ９を加えた。混合物を室温まで昇温した。時間の経過とともに、混合物は溶液になった。反応完了後、反応混合物の半分を取り、提案された水性後処理を試験した。後処理：反応混合物をアセトニトリルの３倍量の水に滴下し、軽い懸濁液を得た。固形炭酸ナトリウムをｐＨ９～１２になるまで加えた。その後、減圧下で溶媒を除去し、２体積当量の水で２回補充した。固体を水中に懸濁させ、ｐＨが０になるまで６０％Ｈ_２ＳＯ_４を加えた。その後、この溶液をＭｅ－ＴＨＦで２回洗浄し、カップリング試薬を除去した。濃厚水酸化ナトリウム溶液をｐＨ１１になるまで加えた。混合物を５０℃に加熱し、Ｎａ_２ＳＯ_４で飽和させた。その後、Ｍｅ－ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（３／１）混合物を用いて２回抽出した。その後、減圧下で有機層を乾燥させて、粗生成物としてオレンジ色の固体を得た。高速液体クロマトグラフィー：９７．７１％面積。核磁気共鳴：４１．４７％。ＮＭＲによる反応混合物の分析では、理論量の７９％の化合物１がアセトニトリル溶液中に存在することが示された。粗化合物１をＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ １／１ １／１６体積当量中に懸濁させ、８２℃に加熱した。次いで、混合物を０℃まで冷却して濾過した。次に固体を水２体積当量とともに０℃で３０分撹拌し、再びろ過した。この固体を５０℃、減圧下で乾燥させて、純粋な化合物１を灰色固体として３．２４ｇ得た。ＨＰＬＣ面積％：９８．５３％。ｑＮＭＲ：９７．６７％（図１４を参照）。

Claims (38)

1. 式５のノルトロピノン化合物と式６のハロゲン化化合物とのグリニャール反応を含む、式４のアザビシクロ化合物の製造方法。
   

   

   （式中、
   前記Ｒ^１は、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され、前記カルボシクリル及びヘテロシクリルの各々は、それぞれ置換されていないか、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＣＯＲ^３、－ＣＯ_２Ｒ^３からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換された単環式基又は二環式基であり、前記Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立して、水素及び－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択され、
   前記Ｒ^２はアミン保護基であり、
   前記Ｘはハロゲンである。）
2. 前記Ｒ^１は、それぞれ置換されていないか、ハロゲン、ＯＨ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、及び－Ｏ－Ｃ_１～６ハロアルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換された単環式又は二環式ヘテロアリールである、請求項１に記載の方法。
3. 前記Ｒ^１はピリミジンである、請求項１又は２に記載の方法。
4. 前記Ｒ^２は、ウレタン、アミド、ベンジル、ベンジリデン、トシル及びトリチルからなる群から選択されるアミン保護基である、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
5. 前記Ｒ^２はｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
6. 前記Ｘはヨウ素である、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
7. 前記グリニャール反応は、ｉ）ｉＰｒＭｇＢｒを含むハロゲン－金属交換反応のステップと、ｉｉ）ＬａＣｌ_３を含むカップリング反応のステップと、を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
8. 前記グリニャール反応は、約－３０℃～約１０℃の温度で起こる、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
9. 前記式４のアザビシクロ化合物は、式４ａの保護されたアミン化合物であり、式５ａのトロピノン化合物を式６ａのハロゲン化化合物と反応させることを含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
   

   

   
10. 請求項１～９のいずれか１項に記載の方法によって製造される式４のアザ二環式化合物からスルホン酸を用いてアミン保護基を除去し、そのスルホン酸塩を形成することを含む、式３のアミン二環式化合物の塩の製造方法。
    

    
11. 前記塩化は、式３のｐ－ＴＳＡ塩を製造するために、４－トルエンスルホン酸（ｐ－ＴＳＡ）を含む、請求項１０に記載の方法。
12. 前記式３のｐ－ＴＳＡ塩は、式３のダブルｐ－ＴＳＡ塩である、請求項１０に記載の方法。
13. 式２のカルボン酸化合物又はその塩を、オキシムカップリング試薬及びカルボジイミドカップリング試薬から選択される少なくとも１種のカップリング試薬の存在下、式３のアミン二環式化合物又はその塩と反応させることを含む、式１の複素環式メタノン化合物の製造方法。
    

    

    

    （式中、
    Ｒ^１は、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され、カルボシクリル及びヘテロシクリルの各々は、が単環式基又は二環式基であり、それぞれ置換されていないか、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＣＯＲ^３、－ＣＯ_２Ｒ^３からなる群から選択される置換基で置換された単環式基又は二環式基であり、Ｒ^３、及びＲ^４は、それぞれ独立して、水素及びＣ_１～６アルキルからなる群から選択され、
    前記Ｒ^５は、水素又はアミン保護基である。）
14. 式２のカルボン酸化合物又はその塩を、少なくとも１種のカップリング試薬の存在下、式３のアミン二環式化合物の塩と反応させることを含む、式１の複素環式メタノン化合物の製造方法。
    

    

    

    （式中、
    Ｒ^１は、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され、カルボシクリル及びヘテロシクリルの各々は、が単環式基又は二環式基であり、それぞれ置換されていないか、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＣＯＲ^３、－ＣＯ_２Ｒ^３からなる群から選択される置換基で置換された単環式基又は二環式基であり、Ｒ^３、及びＲ^４は、それぞれ独立して、水素及びＣ_１～６アルキルからなる群から選択され、
    前記Ｒ^５は、水素又はアミン保護基である。）
15. 前記カップリング試薬は、オキシマピュア（２－シアノ－２－（ヒドロキシイミノ）アセテート）、Ｋ－Ｏｘｙｍａ （２－シアノ－２－（ヒドロキシイミノ）酢酸）カリウム、ＣＯＭＵ（１－［（１－（シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチル－アミノモルフ－オリノメチレン）］メタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＰｙＯｘｙｍ－Ｍ、ＰｙＯｘｉｍ （Ｏ－［（シアノ（エトキシカルボニル）－メチリデン）アミノ］イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＯＮＭ （イソニトロソメルドラム酸）、Ｏｃｙｍａ－Ｂ、Ｏｘｙｍａ－ Ｔ、Ａｍｏｘ、ＨＭＭＵ、及びＦｍｏｃ－Ａｍｏｘからなる群から選択されるオキシムカップリング試薬を含む、請求項１３又は１４に記載の方法。
16. 前記カップリング試薬は、ＤＣＣ （ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＩＣ （ジイソプロピルカルボジイミド）、ＥＤＡＣ．ＨＣｌ （Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ'－エチルカルボジイミド・ＨＣｌ）、及び ＥＤＣ （１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル） カルボジイミド）からなる群から選択されるカルボジイミドカップリング試薬を含む、請求項１３～１５のいずれか１項に記載の方法。
17. 前記カップリング試薬は、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）から選択されるカルボジイミドカップリング試薬である、請求項１３～１６のいずれか１項に記載の方法。
18. １種又は複数種の添加剤をさらに含む、請求項１３～１７のいずれか１項に記載の方法。
19. 前記添加剤は、Ｎ－オキシド試薬及び塩基から選択される、請求項１８に記載の方法。
20. 前記Ｎ－オキシド試薬は２－ヒドロキシピリジン－Ｎ－オキシド（ＨＯＰＯ）である、請求項１９に記載の方法。
21. 前記塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）である、請求項１９に記載の方法。
22. 前記反応を水性溶媒中で行う、請求項１３～２１のいずれか１項に記載の方法。
23. 前記Ｒ^１は、それぞれ置換されていないか、ハロゲン、ＯＨ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、及び－Ｏ－Ｃ_１～６ハロアルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換された単環式又は二環式ヘテロアリールである、請求項１３～２２のいずれか１項に記載の方法。
24. 前記Ｒ^１はピリミジンである、請求項１３～２３のいずれか１項に記載の方法。
25. 前記Ｒ^５はアミン保護基ＴＨＰである、請求項１３～２４のいずれか１項に記載の方法。
26. 前記Ｒ^５は水素である、請求項１３～２５のいずれか１項に記載の方法。
27. 前記式３の化合物はスルホン酸塩である、請求項１３～２６のいずれか１項に記載の方法。
28. 前記式３の化合物は、ダブルスルホン酸塩である、請求項１３～２７のいずれか１項に記載の方法。
29. 前記式３の化合物は、式３の４－トルエンスルホン酸塩である、請求項１３～２８のいずれか１項に記載の方法。
30. 前記式３の化合物は請求項１０～１２のいずれか１項に記載の方法によって製造される、請求項１３～２９のいずれか１項に記載の方法。
31. 前記式１の複素環式メタノン化合物は、式１ａの化合物であり、式２ａのカルボン酸化合物又はその塩を、カルボジイミドカップリング試薬の存在下、式３ａのスルホン酸塩と反応させることを含む、請求項１３～３０のいずれか１項に記載の方法。
    

    

    

    （式中、前記Ｒは、いずれも任意により置換されていてもよいアルキル、アリール及びアルキルアリールから選択される。）
32. 前記式２のカルボン酸化合物は式７のエステル化合物の塩基と鹸化することにより製造される、請求項１３～３１のいずれか１項に記載の方法。
    

    

    （式中、前記Ｒ^５は、水素又はアミン保護基であり、前記Ｒ^６はエステル保護基である。）
33. 前記式７のエステル化合物中のＲ^６はＣ_１～１０アルキルである、請求項３２に記載の方法。
34. 前記式２のカルボン酸化合物を製造する前に、前記式７の化合物中のＲ^５アミン保護基を除去する、請求項３２又は３３に記載の方法。
35. 前記式１の複素環式メタノン化合物の反応バッチ当たりの製造量が少なくとも５０ｇである、請求項１３～３４のいずれか１項に記載の方法。
36. 請求項１３～３５のいずれか１項に記載の方法によって製造される、式１の化合物。
    

    
37. 請求項１３～３５のいずれか１項に記載の方法によって製造される、式１ａの化合物。
    

    
38. 不純物（存在する場合）の量（組成物全体の重量％）は約１重量％未満である、式１ａの化合物を含む組成物。
    

    

    

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