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JP2023545552A - 置換６，７－ジヒドロ－５ｈ－ベンゾ［７］アヌレン化合物およびそれらの誘導体、それらの製造のための方法ならびにそれらの治療的使用 - Google Patents

置換６，７－ジヒドロ－５ｈ－ベンゾ［７］アヌレン化合物およびそれらの誘導体、それらの製造のための方法ならびにそれらの治療的使用 Download PDF

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JP2023545552A JP2023523536A JP2023523536A JP2023545552A JP 2023545552 A JP2023545552 A JP 2023545552A JP 2023523536 A JP2023523536 A JP 2023523536A JP 2023523536 A JP2023523536 A JP 2023523536A JP 2023545552 A JP2023545552 A JP 2023545552A
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マルク・ビアンシオット
ヨーゼフ・エル・アーマッド
フランク・アレー
パトリック・ムージュノ
フレデリク・プチ
フランク・スロウィンスキー
コリンヌ・テリエ
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Sanofi SA
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Abstract

Figure 2023545552000001
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
Figure 2023545552000386
［式中、Ｒ１およびＲ２は、水素原子または重水素原子を表し；Ｒ３は、水素原子、－ＣＯＯＨ基または－ＯＨ基を表し；Ｒ３’およびＲ３’’は、水素、メチル、メトキシ、塩素、フッ素、またはシアノを表し；Ｒ４およびＲ４’は、水素またはフッ素を表し；Ｒ５は、水素、フッ素または（Ｃ１～Ｃ３）アルキルを表し；Ｒ６は、フェニル、縮合フェニル、５～１２個の炭素原子を含む二環式基、２～９個の炭素原子を含み、１～３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基、３～７個の炭素原子を含むシクロアルキル基、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１～Ｃ３）アルキル基、１または２個のヘテロ原子を含む３～８員のヘテロシクロアルキル基、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、およびフェニル（Ｃ１～Ｃ２）アルキル基を表し；Ｘは、－ＣＨ２－、－Ｏ－または－Ｓ－を表し；Ｙは、－ＣＨ＝、－Ｎ＝または－ＣＲ’’＝を表し、Ｒ’’は、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ハロゲン、シアノ、または（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルキルを表し；Ｒ７は、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、ハロゲン原子、シアノ、または（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルキルを表し；Ｒ８は、水素またはフッ素を表し；Ｒ９は、水素、（Ｃ１～Ｃ３）アルキルまたはシクロプロピルを表し；ｎは、０、１または２であり；ｍは、０または１である］の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。それを製造するための方法、それらを含む医薬組成物ならびに特に、排卵異常、がん、子宮内膜症、骨粗鬆症、前立腺肥大症または炎症の治療における、エストロゲン受容体の阻害剤および分解薬としての使用のための、前記式（Ｉ）の化合物がさらに開示される。

Description

特に、エストロゲン受容体の選択的アンタゴニズムおよび分解を介した抗がん剤としての新規な置換６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン誘導体、それらの製造のための方法、ならびにそれらの治療的使用が本明細書に開示される。
エストロゲン受容体（ＥＲ）は、真核生物の遺伝子発現の調節、標的組織における細胞増殖および分化に関与するステロイド／核内受容体スーパーファミリーに属する。ＥＲは、２つの形態：ＥＳＲ１遺伝子およびＥＳＲ２遺伝子によってそれぞれコードされるエストロゲン受容体α（ＥＲα）およびエストロゲン受容体β（ＥＲβ）がある。ＥＲαおよびＥＲβは、ホルモンエストロゲン（体内で産生される最も強力なエストロゲンは、１７β－エストラジオールである）により活性化されるリガンド－活性化転写因子である。ホルモンの非存在下で、ＥＲは、細胞のサイトゾルに主として位置している。ホルモンエストロゲンが、ＥＲに結合する場合、ＥＲは、サイトゾルから細胞の核に移動し、二量体を形成し、次いで、エストロゲン応答エレメント（ＥＲＥ）と呼ばれる特異的なゲノム配列に結合する。ＤＮＡ／ＥＲ複合体は、共調節因子と相互作用して、標的遺伝子の転写を調節する。
ＥＲαは、子宮、卵巣、乳房、骨および白色脂肪組織のような生殖組織に主として発現する。異常なＥＲαシグナル伝達によって、がん、代謝疾患および循環器疾患、神経変性疾患、炎症疾患および骨粗鬆症のような様々な疾患が発症する。
ＥＲαは、正常な乳房上皮での発現は１０％以下であるが、乳房腫瘍での発現はおよそ５０～８０％である。ＥＲαが高レベルであるかかる乳房腫瘍は、ＥＲα－陽性乳房腫瘍に分類される。乳がんにおけるエストロゲンの病原学的役割は、十分に確立されており、ＥＲαシグナル伝達の調節は、依然として大部分のＥＲα－陽性乳房腫瘍に対する乳がん治療の頼みの綱である。現在、乳がんにおけるエストロゲン系を阻害するためのいくつかの戦略が存在し、１ － 早期および進行性ＥＲα－陽性乳がん患者を治療するために用いられるアロマターゼ阻害薬によるエストロゲン合成を遮断すること；２ － 閉経セッティング前後のＥＲα－陽性乳がん患者を治療するために用いられるタモキシフェンによりＥＲαへのエストロゲンリガンド結合をアンタゴナイズすること；３ － タモキシフェンまたはアロマターゼ阻害薬のような内分泌療法を行っているにもかかわらず進行している患者において乳がんを治療するために用いられるフルベストラントにより、ＥＲαレベルをアンタゴナイズしダウンレギュレートすることが含まれる。
これらの内分泌療法が、乳がんの発症の低下に大いに寄与しているが、ＥＲα－陽性患者のおよそ３分の１を超える患者は、新規の抵抗性を示し、またはかかる既存の療法に対する経時的な抵抗性を発現する。いくつかのメカニズムが、かかるホルモン療法に対する抵抗性を説明するために記載されている。例えば、アロマターゼ阻害薬による治療における低エストロゲンレベルに対するＥＲαの過感受性、タモキシフェン治療または複数の成長因子受容体シグナル伝達経路における、アンタゴニストからアゴニストへのタモキシフェン効果の切り替えの影響。ホルモン療法の開始後に生じるＥＲαにおける後天性の突然変異は、治療の失敗およびがんの進行においても役割を果たし得る。ＥＲαの一部の突然変異、特に、リガンド結合領域（ＬＢＤ）において同定されるものによって、リガンドの非存在下でＤＮＡに結合する能力がもたらされ、かかる変異受容体を有する細胞におけるホルモン非依存性が付与される。
同定された内分泌療法抵抗性メカニズムの大部分は、ＥＲα－依存性活性に利用される。かかる抵抗性に対して対抗する（ｃｏｕｎｔｅｒｆｏｒｃｅ）新たな戦略の１つは、選択的エストロゲン受容体分解薬（ＳＥＲＤ）を用いて、腫瘍細胞からＥＲαを除去することによりＥＲαシグナル伝達を停止させることである。臨床および前臨床データによって、有意な数の抵抗性経路が、ＳＥＲＤの使用により回避することができるということが示された。
優れた分解有効性を持つＳＥＲＤを提供することが依然として必要である。
特許文献１および特許文献２では、ＳＥＲＤとして有用ないくつかの置換６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン化合物および置換Ｎ－（３－フルオロプロピル）－ピロリジン誘導体が開示されている。
ＷＯ２０１７／１４０６６９ ＷＯ２０１８／０９１１５３
本発明者らは、がん治療における使用のために、エストロゲン受容体（ＳＥＲＤｓ化合物）を選択的にアンタゴナイズし分解することが可能な新規な化合物を今や見出した。
式（Ｉ）：
Figure 2023545552000002
 ［式中：
－ Ｒ１およびＲ２は、水素原子または重水素原子を独立に表し；
－ Ｒ３は、水素原子、－ＣＯＯＨ基または－ＯＨ基を表し；
－ Ｒ３’およびＲ３’’は、水素原子、メチル基、メトキシ基、塩素原子、フッ素原子またはシアノ基を独立に表し；
－ Ｒ４およびＲ４’は、水素原子またはフッ素原子を独立に表し；
－ Ｒ５は、水素原子、フッ素原子または（Ｃ１～Ｃ３）アルキル基を表し；
－ Ｒ６は、
・ フェニル基（前記フェニル基は、ハロゲン原子；シアノ基または－ＯＨ基で場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基；（Ｃ１～Ｃ６）フルオロアルキル基；（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル基；（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ基；（Ｃ１～Ｃ６）フルオロアルコキシ基；シアノ基；トリフルオロメチルスルホニル基；（Ｃ１～Ｃ４）アルキルチオ基；（Ｃ１～Ｃ４）フルオロアルキルチオ基；（Ｃ１～Ｃ４）アルキルスルホニル基および－ＯＨ基から独立に選択される１～３個の置換基により場合により置換されている）；
・ （Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルで縮合されたフェニル基から選択される縮合フェニル基（前記（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルは、不飽和を場合により含み、縮合フェニル基は、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、（Ｃ１～Ｃ６）フルオロアルキル基および（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ基から独立に選択される１～３個の置換基で場合により置換されている）；
・ ５～１２個の炭素原子を含み、１または２個の不飽和を場合により含み；フッ素原子、－ＯＨ基、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル基、（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルキル基、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ基、（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルコキシ基およびオキソ基から独立に選択される１～４つの置換基で場合により置換されている二環式基；
・ ピリジル基のような、２～９個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１～３個のヘテロ原子、ならびに炭素原子およびヘテロ原子を含む少なくとも５個の原子を含むヘテロアリール基（前記ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１～Ｃ６）フルオロアルキル基、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１～Ｃ６）フルオロアルコキシ基、シアノ基、カルバモイル基および－ＯＨ基から独立に選択される１～３個の置換基で場合により置換されている）；
・ ３～７個の炭素原子を含むシクロアルキル基（前記シクロアルキル基は、飽和または部分的に飽和であり、
○ フッ素原子、－ＯＨ基、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル基、（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルキル基、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ基、（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルコキシ基、オキソ基、
○ （Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル基およびフェニル基（前記（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル基またはフェニル基は、１個もしくは２個のハロゲン原子または（Ｃ１～Ｃ３）アルキル基で場合により置換されている）
から独立に選択される１～４つの置換基で場合により置換されている）；
・ フッ素原子、－ＯＨ基、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルキル基、（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルコキシ基およびオキソ基から独立に選択される１～４つの置換基でシクロアルキルにおいて場合により置換されている（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１～Ｃ３）アルキル基；
・ テトラヒドロピラニル基のような、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、３～８員の－ヘテロシクロアルキル基（前記ヘテロシクロアルキル基は、飽和または部分的に飽和であり、フッ素原子、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル基、（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルキル基、（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルコキシ基、オキソ基、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ基および－ＯＨ基から独立に選択される１～３個の置換基で場合により置換されている）；
・ イソブチル基、メチル基またはエチル基のような、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基（前記アルキル基は、フッ素原子、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ基、（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルコキシ基および－ＯＨ基から独立に選択される１～４つの置換基で場合により置換されている）；および
・ フェニル（Ｃ１～Ｃ２）アルキル基（前記フェニル基は、ハロゲン原子；（Ｃ１～Ｃ３）アルキル基；（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルキル基；（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ基；（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルコキシ基；シアノ基；および－ＯＨ基から独立に選択される１～３個の置換基で場合により置換されている）
から選択される基を表し；
－ Ｘは、－ＣＨ２－、－Ｏ－または－Ｓ－を表し；
－ Ｙは、－ＣＨ＝、－Ｎ＝または－ＣＲ’’＝［式中、Ｒ’’は、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル基またはフッ素原子もしくは塩素原子のようなハロゲン原子、シアノ基、またはトリフルオロメチルのような（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルキル基を表す］を表し；
－ Ｒ７は、メチル基のような（Ｃ１～Ｃ３）アルキル基、フッ素原子のようなハロゲン原子、シアノ基、またはトリフルオロメチルのような（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルキル基を独立に表し；
－ Ｒ８は、水素原子またはフッ素原子を表し；
－ Ｒ９は、水素原子、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル基またはシクロプロピルを表し；
－ ｎは、０、１または２であり；
－ ｍは、０または１である］の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩が本明細書に開示される。
式（Ｉ）の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有することができる。したがって、これらは、鏡像異性体の形態で存在し得る。
式（Ｉ）の化合物は、互変異性体の形態下で同様に存在し得る。
式（Ｉ）の化合物は、塩基、酸、双性イオンの形態でまたは酸もしくは塩基との付加塩の形態で存在し得る。したがって、本明細書中において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩が提供される。
例えば、式（Ｉ）の化合物を精製するまたは単離するために、有用な他の酸または塩基の塩がやはり提供されるが、これらの塩は、薬学的に許容される酸または塩基と共に製造することができる。
式（Ｉ）の化合物の適当な塩の中でもとりわけ、塩酸塩が引用され得る。
本明細書で使用される場合、以下の用語は、別段言及されない限り、本明細書を通して、次の定義を有する。
－ ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、特に、フッ素および塩素原子；
－ オキソ：「＝Ｏ」基；
－ アルキル基：別段言及されない限り、１～６個の炭素原子を含む直鎖または分枝の飽和炭化水素－系脂肪族基（「（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル」と表記される）。例として、それだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルおよびイソヘキシル基などを挙げることができ；
－ シクロアルキル基：別段言及されない限り、３～７個の炭素原子を含む、飽和または部分的に不飽和および非置換または置換の、単環式アルキル基。例として、それだけに限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル基など、特に、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘキセニルを挙げることができ；
－ シクロアルキルアルキル基：上記で定義される環式アルキル基で置換されているアルキル基。それだけに限らないが、シクロブチルメチルを挙げることができ；
－ ヘテロシクロアルキル基：酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む、特に、酸素または窒素である、飽和または部分的に不飽和の（ｓａｔｕｒａｔｅｄ ｏｆ ｐａｒｔｉａｌｌｙ ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ）３～８－員のシクロアルキル基。例として、それだけに限らないが、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アジリジニル、オキサニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、オキセパニル、ジアゼパニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルを挙げることができる。ヘテロシクロアルキルは、有利には、テトラヒドロピラニルである。
－ フルオロアルキル基：先に定義されたアルキル基（アルキル基は、少なくとも１個のフッ素原子で置換されている）。言い換えると、アルキル基の少なくとも１個の水素原子は、フッ素原子により置き換えられる。例として、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆなどを挙げることができる。アルキル基に属するすべての水素原子が、フッ素原子により置き換えられる場合、フルオロアルキル基は、ペルフルオロアルキル基と名付けることができる。例として、トリフルオロメチル基またはトリフルオロエチル基など、特に、トリフルオロメチル基を挙げることができ；
－ アルコキシ基：－Ｏ－アルキル基（アルキル基は、先に定義された通りである）。例として、それだけに限らないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、直鎖、第二級もしくは第三級ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシまたはヘキソキシ基などを挙げることができ；
－ フルオロアルコキシ基：－Ｏ－アルキル基（アルキル基は、先に定義された通りであり、アルキル基は、少なくとも１個のフッ素原子で置換されている）。言い換えると、アルキル基の少なくとも１個の水素原子は、フッ素原子により置き換えられる。例として、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆなどを挙げることができる。アルキル基に属するすべての水素原子が、フッ素原子により置き換えられる場合、フルオロアルコキシ基は、ペルフルオロアルコキシ基と名付けることができる。例として、トリフルオロメトキシ基などを挙げることができ；
－ （Ｃ１～Ｃ４）アルキルスルファニルとも名付けられた（Ｃ１～Ｃ４）アルキルチオ基：－Ｓ－アルキル基（アルキル基は先に定義された通りである）。例として、それだけに限らないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、直鎖、第二級または第三級ブチルチオ、イソブチルチオなどを挙げることができ；
－ （Ｃ１～Ｃ４）アルキルスルホニル基：－ＳＯ２－アルキル基（アルキル基は、先に定義された通りである）。例として、それだけに限らないが、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３などを挙げることができ；
－ （Ｃ１～Ｃ４）フルオロアルキルスルファニル基とも名付けられた（Ｃ１～Ｃ４）フルオロアルキルチオ基：－Ｓ－フルオロアルキル基（フルオロアルキル基は、先に定義された通りである）。例として、それだけに限らないが、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオなどを挙げることができ；
－ 縮合フェニル：８から１０個の炭素原子を含み、フェニル部分を含有する二環式基。前記フェニル部分は、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル基に縮合することができ、すなわち、フェニル部分は、前記（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル基との結合を共有することができる。縮合フェニル基は、そのフェニル部分により分子の残りに結合することができる。これは、置換することができる。例は、それだけに限らないが、インダニル、ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエニル、テトラヒドロナフタレニルなどであり；
－ ヘテロアリール基：２～９個の炭素原子を含有するおよび窒素、酸素または硫黄のような、１～３個のヘテロ原子を含有する、５から１０員の環式芳香族基。かかる窒素原子は、－Ｎ－Ｏ結合を形成するために酸素原子で置換することができる。かかる－Ｎ－Ｏ結合は、Ｎ－オキシド（－Ｎ＋－Ｏ－）の形態であり得る。前記ヘテロアリール基は、単環式でも二環式でもよい。ヘテロアリール基の例として、それだけに限らないが、チオフェン、フラン、チアジアゾール、チアゾール、イミダゾール、ピリダジン、トリアジン、ピラジン、オキサジアゾール、ピラゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、インドール、イソキノリン、インダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドン基などを挙げることができる。ヘテロアリールは、有利には、ピリジン、ピロール、イミダゾール、ピラジン、フラン、チアゾール、ピラゾール、チアジアゾール、ピリダジン、ピリドンおよびピリミジンであり、より詳細には、ピリジンであり；
－ ５～１２個の炭素原子を一般に含む、二環式基は、
・ 単一の共通原子：「スピロ二環式環」によって接続される２つの環を含む基から選択される炭化水素基である。かかるスピロ二環式アルキルは、５～１１個の炭素原子を一般的に含み、「スピロ（Ｃ５～Ｃ１１）二環式環」を指す。これらの環は、飽和でも部分的に不飽和でもよい。かかるスピロ二環式環は、非置換でもよく、メチルまたはフッ素のような、特に、少なくとも１つの（Ｃ１～Ｃ３）アルキル基により置換されてもよい。Ｒ６の定義に関してスピロ（Ｃ５～Ｃ１１）二環式環の例として、それだけに限らないが、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［３．３］ヘプタン、スピロ［３．３］ヘプテン、スピロ［２．５］オクタンおよび７－アザスピロ［３．５］ノナンを挙げることができる。スピロ（Ｃ５～Ｃ１１）二環式環は、さらにＲ６基の場合、有利には、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［３．３］ヘプタンまたはスピロ［３．３］ヘプテンであり；
・ ２つの共通原子。その場合、二環式基は、７～１２個の炭素原子を含み、場合により、１または２個の不飽和を含む。かかる二環式基の例として、それだけに限らないが、ｃｉｓ－１，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロペンタレニル基、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルおよびオクタヒドロペンタレニルを挙げることができる。
・ ３個またはそれ以上の共通原子。その場合、二環式基は、６～１０個の炭素原子を含み、かかる二環式基は、「架橋（Ｃ６～Ｃ１０）シクロアルキル」基と称することができ、これらの環は、３個またはそれ以上の原子を共有し、架橋は、少なくとも１個の原子、例えば、１、２または３個の原子、優先的には、１個の原子を含有する。かかる架橋シクロアルキル基の例として、それだけに限らないが、ビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルおよびビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルを挙げることができる。
－ 双性イオンは、正電荷および負電荷を有し、酸性基および塩基性基を有する、全体的に中性の分子を意味する。
別の実施形態では、上記で定義される式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２は、水素原子である。
別の実施形態では、上記で定義される式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は、－ＣＯＯＨである。
別の実施形態では、上記で定義される式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３’およびＲ３’’は、水素原子を表す。
別の実施形態では、上記で定義される式（Ｉ）の化合物において、Ｘは、－ＣＨ２－を表す。
別の実施形態では、上記で定義される式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４およびＲ４’は、水素原子を表す。
別の実施形態では、上記で定義される式（Ｉ）の化合物において、Ｒ５は、水素原子を表す。
別の実施形態では、上記で定義される式（Ｉ）の化合物において、Ｒ５は、水素原子、－ＮＨ２基、メチル基、メトキシ基、エトキシ基を表す。
別の実施形態では、上記で定義される式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６は、フェニル基を表し、前記フェニル基は、塩素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、メトキシ基およびシアノ基から独立に選択される１～３個の置換基で場合により置換されている。
別の実施形態では、上記で定義される式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６は、１個または２個のフッ素原子で場合により置換されているビシクロ［４．２．０］オクタ－トリエニル基、インダニル基またはテトラヒドロナフタレニル基から選択される縮合フェニル基を表す。
別の実施形態では、上記で定義される式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６は、フッ素原子、－ＯＨ基、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル基、（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルキル基、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ基、（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルコキシ基およびオキソ基から独立に選択される、１～４つの置換基で場合により置換されているビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、スピロ［２．３］ヘキサニルおよびビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルから選択される二環式基を表し；有利には、前記二環式基は、非置換である。
別の実施形態では、上記で定義される式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６は、ピリジル基を表し、前記ピリジル基は、ハロゲン原子、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１～Ｃ６）フルオロアルキル基および（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ基から独立に選択され、より詳細には、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基およびメトキシ基から選択される、１～３個の置換基により場合により置換されている。
別の実施形態では、上記で定義される式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６は、シクロヘキシルまたはシクロプロピル基から選ばれるシクロアルキルを表し、前記シクロアルキルは、
○ フッ素原子、－ＯＨ基、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル基、（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルキル基、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ基、（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルコキシ基、オキソ基、
○ （Ｃ１～Ｃ６）シクロアルキル基およびフェニル基（前記（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルまたはフェニル基は、１個もしくは２個のハロゲン原子または（Ｃ１～Ｃ３）アルキル基で場合により置換されている）
から独立に選択される１～４つの置換基で場合により置換され、
前記シクロアルキルは、
○ メチル基、フェニル基および
○ ２個のハロゲン原子、特に、フッ素原子（ｆｌｕｏｒ ａｔｏｍ）により置換されているシクロヘキシル基
から独立に選択される１～２個の置換基で有利には置換されている。
別の実施形態では、上記で定義される式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６は、フッ素原子、－ＯＨ基、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルキル基、（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルコキシ基およびオキソ基から独立に選択される１～４つの置換基でシクロアルキルにおいて場合により置換されているシクロブチルメチルを表し；有利には、前記シクロブチルメチルは、非置換である。
別の実施形態では、上記で定義される式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６は、テトラヒドロピラニル基を表し、前記テトラヒドロピラニル基は、フッ素原子、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ基、（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルキル基、（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルコキシ基および－ＯＨ基から独立に選択される１～３個の置換基により場合により置換され；有利には、前記テトラヒドロピラニル基は、非置換である。
別の実施形態では、上記で定義される式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６は、イソブチル基を表し、前記イソブチル基は、フッ素原子、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ基、（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルコキシ基および－ＯＨ基から独立に選択される１～４つの置換基で場合により置換され、特に、１または３個のフッ素原子で場合により置換され；有利には、前記イソブチル基は、非置換である。
別の実施形態では、上記で定義される式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６は、特に、フェニルメチルまたはフェニルエチルから選ばれるフェニル（Ｃ１～Ｃ２）アルキル基を表す。
別の実施形態では、上記で定義される式（Ｉ）の化合物において、Ｒ７は、メチル基、シアノ基、トリフルオロメチル基またはフッ素原子を独立に表し、ｎは、０、１または２である。
別の実施形態では、上記で定義される式（Ｉ）の化合物において、Ｙは、－ＣＨ＝、－Ｎ＝または－ＣＲ’’＝を表し、Ｒ’’は、フッ素原子、シアノ基、またはトリフルオロメチル基を表す。
別の実施形態では、上記で定義される式（Ｉ）の化合物において、ｍは、１である。
別の実施形態では、上記で定義される式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は、ＣＯＯＨ基であり、Ｒ６は、塩素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル基およびメチル基から独立に選択される、２つの置換を含むフェニル基であり、置換の少なくとも１つは、ハロゲン原子を含む。かかる実施形態では、Ｒ３’およびＲ３’’は、特に、水素原子である。さらにかかる実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ８およびＲ９は、水素原子である。かかる実施形態では、Ｙは、－ＣＨ＝基であり、ｍは、１に等しく、ｎは、０に等しい。さらにかかる実施形態では、Ｘは、－ＣＨ２－基である。
前記実施形態に加えて、さらなる実施形態は、本明細書中で提供される。
さらなる実施形態は、式（Ｉ’）：
Figure 2023545552000003
 ［式中：
－
Figure 2023545552000004
 は、二重結合または単結合を表し、二重結合である場合、その場合、Ｒ４ｂおよびＲ７ｂは、存在せず；
－ Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、独立に、水素原子または重水素原子を表し；
－ Ｒ３ｂは、水素原子、－ＣＯＯＨ基または－ＯＨ基を表し；
－ Ｒ３’ｂおよびＲ３’’ｂは、水素原子、メチル、塩素またはフッ素原子を独立に表し；
－ Ｒ４ｂおよびＲ５ｂは、独立に、水素原子、ハロゲン原子、－ＮＨ２基、メチル基または－ＯＨ基を表し；またはＲ４およびＲ５は一緒になって、オキソ基を形成し；
－ Ｒ６ｂは、
・ フェニル基（前記フェニル基は、ハロゲン原子、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル基、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ基および－ＯＨ基から独立に選択される１～３個の置換基で場合により置換されている）；
・ ピリジル基のような、２～９個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１～３個のヘテロ原子、ならびに炭素原子およびヘテロ原子を含む少なくとも５個の原子を含むヘテロアリール基（前記ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル基、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ基および－ＯＨ基から独立に選択される１～３個の置換基により場合により置換されている）；
・ ３～９個の炭素原子を含む、シクロアルキル基（前記シクロアルキル基は、飽和または部分的に飽和であり、フッ素原子、－ＯＨ基、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基およびオキソ基から独立に選択される１～４つの置換基で場合により置換されている）；
・ テトラヒドロピラン基のような、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、４から７員のヘテロシクロアルキル基（前記ヘテロシクロアルキル基は、フッ素原子、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ基および－ＯＨ基から独立に選択される１～３個の置換基で場合により置換されている）；
・ スピロ［３．３］ヘプタンまたはスピロ［３．３］ヘプタン）のような、スピロ（Ｃ５～Ｃ１１）二環式環（前記スピロ（Ｃ５～Ｃ１１）二環式環は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基、フッ素原子、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ基および－ＯＨ基から独立に選択される１～４つの置換基で場合により置換されている）；
・ イソブチルのような、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基（前記アルキル基は、フッ素原子、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ基および－ＯＨ基から独立に選択される１～４つの置換基で場合により置換されている）
から選択される基を表し；
－ Ｒ７ｂは、水素原子またはハロゲン原子を表し；
－ Ｘｂは、－ＣＨ２－、－Ｏ－または－Ｓ－を表し；
－ Ｙｂは、－ＣＨ－、－Ｎ－または－ＣＲ’’ｂ－を表し、Ｒ’’ｂは、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基またはフッ素原子もしくは塩素原子のようなハロゲン原子を表し；
－ Ｒ８ｂは、メチルのような（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基またはフッ素のようなハロゲン原子を独立に表し；
ｎｂは、０、１または２である］の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
式（Ｉ’）の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有することができる。したがって、これらは、鏡像異性体の形態で存在し得る。
式（Ｉ’）の化合物は、互変異性体の形態下で同様に存在し得る。
式（Ｉ’）の化合物は、塩基、酸、双性イオンの形態でまたは酸もしくは塩基との付加塩の形態で存在し得る。したがって、本明細書中において、式（Ｉ’）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩が提供される。
例えば、式（Ｉ’）の化合物を精製するまたは単離するために、有用な他の酸または塩基の塩がやはり提供されるが、これらの塩は、薬学的に許容される酸または塩基と共に製造することができる。
式（Ｉ’）の化合物の適当な塩の中でもとりわけ、塩酸塩が引用され得る。
一実施形態では、上記で定義される式（Ｉ’）の化合物において、
Figure 2023545552000005
 は、単結合を表す。
別の実施形態では、上記で定義される式（Ｉ’）の化合物において、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、水素原子である。
別の実施形態では、上記で定義される式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３ｂは、－ＣＯＯＨである。
別の実施形態では、上記で定義される式（Ｉ’）の化合物において、Ｘｂは、－ＣＨ２－を表す。
別の実施形態では、上記で定義される式（Ｉ’）の化合物において、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂは、独立に、水素原子、フッ素原子、－ＮＨ２基、メチル基または－ＯＨ基を表し、特に、独立に、水素原子、フッ素原子または－ＯＨ基を表し；またはＲ４ｂおよびＲ５ｂは、一緒になって、オキソ基を形成し、特に、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂの両方は、水素原子もしくはフッ素原子を表し、またはＲ４ｂおよびＲ５ｂのうち１つは、水素原子を表し、もう１つは、フッ素原子または－ＯＨ基を表し、より詳細には、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂは、水素原子を表す。
別の実施形態では、上記で定義される式（Ｉ’）の化合物において、Ｒ７ｂは、水素原子またはフッ素原子を表し、より詳細には、水素原子を表す。
別の実施形態では、上記で定義される式（Ｉ’）の化合物において、Ｒ６ｂは、フェニル基を表し、前記フェニル基は、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基およびジフルオロメトキシ基から独立に選択される１～３個の置換基で場合により置換されている。
別の実施形態では、上記で定義される式（Ｉ’）の化合物において、Ｒ６ｂは、ピリジル基を表し、前記ピリジル基は、ハロゲン原子、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル基、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ基および－ＯＨ基から独立に選択される１～３個の置換基により場合により置換され、より詳細には、メトキシ基から選択される。
別の実施形態では、上記で定義される式（Ｉ’）の化合物において、Ｒ６ｂは、シクロヘキシル基、シクロペンチル基およびシクロヘキセニル基から選択されるシクロアルキル基を表し、前記シクロアルキル基は、フッ素原子およびメチル基から独立に選択される１～４つの置換基で場合により置換されている。
別の実施形態では、上記で定義される式（Ｉ’）の化合物において、Ｒ６ｂは、テトラヒドロピラン基を表し、前記テトラヒドロピラン基は、フッ素原子、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ基および－ＯＨ基から独立に選択される１～３個の置換基で場合により置換されている。
別の実施形態では、上記で定義される式（Ｉ’）の化合物において、Ｒ６ｂは、スピロ［３．３］ヘプタ－１－エンまたはスピロ［３．３］ヘプタ－２－アン基を表し、前記スピロ［３．３］ヘプタ－１－エンまたはスピロ［３．３］ヘプタ－２－アン基は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基、フッ素原子、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ基および－ＯＨ基から独立に選択される１～４つの置換基で場合により置換され、特に、１個または２個のフッ素原子で場合により置換されている。
別の実施形態では、上記で定義される式（Ｉ’）の化合物において、Ｒ６ｂは、イソブチル基を表し、前記イソブチル基は、フッ素原子、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ基および－ＯＨ基から独立に選択される１～４つの置換基で場合により置換され、特に、１～３個のフッ素原子で場合により置換されている。
別の実施形態では、上記で定義される式（Ｉ’）の化合物において、Ｒ８ｂは、メチル基またはフッ素原子を独立に表し、ｎは、０、１または２である。
別の実施形態では、上記で定義される式（Ｉ’）の化合物において、Ｙｂは、－ＣＨ－、－Ｃ（ＣＨ３）－、－ＣＦ－または－Ｎ－を表し、特に、－ＣＨ－または－Ｎ－を表す。
本明細書中に記載される式（Ｉ）の化合物の中でもとりわけ、特に、次の化合物または薬学的に許容されるその塩、特に、その塩酸塩：
－ ８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１）
－ ８－（３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（２）
－ ９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（３）
－ ８－（６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（４）
－ ８－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（５）
－ ８－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（６）
－ ８－（４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（７）
－ ８－（ビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエン－３－イル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（８）
－ ８－（１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（９）
－ ８－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１０）
－ ８－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－９－（２－フルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１１）
－ ８－（７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１２）
－ ８－（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１３）
－ ９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（３－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１４）
－ ８－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（５－フルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－２－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸塩酸塩（１５）
－ ８－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１６）
－ ８－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（３－フルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－２－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸塩酸塩、（１７）
－ ８－（５－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１８）
－ ９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１９）
－ ８－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（２０）
－ ８－（２，６－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（２１）
－ ８－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（２２）
－ ８－（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（２３）
－ ８－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（２４）
－ ９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（２５）
－ ９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（２６）
－ ８－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（３－フルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－５－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（２７）
－ ８－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－９－（３－フルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－５－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（２８）
－ ８－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（２９）
－ ８－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－９－（３－フルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－２－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（３０）
－ ８－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－フルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－６－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（３１）
－ ８－（５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（３２）
－ ９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（２，４，６－トリフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（３３）
－ ８－（４－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（３４）
－ ８－（５－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（３５）
－ ９－（３，５－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（３６）
－ ８－（４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（３７）
－ ８－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（３８）
－ ８－（４－シクロプロピル－２－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（３９）
－ ８－（２－シクロプロピル－４－フルオロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（４０）
－ ８－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（４１）
－ ８－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（４２）
－ ９－（２，３－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（４３）
－ ８－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－３－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸塩酸塩、（４４）
－ ８－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－２，５－ジメチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（４５）
－ ９－（３－シアノ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（４６）
－ ８－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（４７）
－ ８－（２－フルオロ－３－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（４８）
－ ８－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（４９）
－ ８－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（５０）
－ ８－（２，６－ジフルオロ－４－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（５１）
－ ９－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（５２）
－ ８－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（３－フルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（５３）
－ ８－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（５４）
－ ８－（２，３－ジフルオロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（５５）
－ ８－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（５６）
－ ８－（２－フルオロ－４－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（５７）
－ ８－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（５８）
－ ９－（３，５－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（５９）
－ ９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（６０）
－ ８－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－９－（５－フルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－２－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸塩酸塩、（６１）
－ ８－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－９－（２－フルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－６－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸塩酸塩、（６２）
－ ８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（３－フルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－２－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（６３）
－ ８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－３－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（６４）
－ ９－（２，５－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸塩酸塩、（６５）
－ ８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（２－フルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－６－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸塩酸塩、（６６）
－ ８－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－９－（２－フルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－３－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（６７）
－ ９－（３－フルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（２－フルオロ－４－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（６８）
－ ９－（３－フルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（２－フルオロ－４－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（６９）
－ ９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（４－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（７０）
－ ８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（３－フルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－５－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸塩酸塩、（７１）
－ ８－（３－クロロ－２－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（７２）
－ ８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（７３）
－ ８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（２－フルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－３－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸塩酸塩、（７４）
－ ８－（２－クロロ－４－メトキシフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（７５）
－ ８－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（７６）
－ ８－（２，４－ジメチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（７７）
－ ８－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（７８）
－ ８－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（７９）
－ ８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（２，３－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸塩酸塩、（８０）
－ ８－（４－クロロ－３－フルオロ－２－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（８１）
－ ８－（４－クロロ－２，３－ジメチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（８２）
－ ８－（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（８３）
－ ８－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（８４）
－ ８－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（８５）
－ ８－（２－エチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（８６）
－ ８－（４－フルオロ－２，３－ジメチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（８７）
－ ８－（２－シアノ－３－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（８８）
－ ８－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（８９）
－ ８－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（９０）
－ ８－（３－シアノ－２－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（９１）
－ ８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（２，５－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸塩酸塩、（９２）
－ ８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－２－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸塩酸塩、（９３）
－ ８－（２，３－ジメチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（９４）
－ ８－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（９５）
－ ８－（２－エチル－４－フルオロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（９６）
－ ８－（２，６－ジメチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（９７）
－ ８－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（９８）
－ ９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（ｏ－トリル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（９９）
－ ９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－イソブチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１００）
－ ８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（２－フルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸塩酸塩、（１０１）
－ ８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（１－（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）エチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１０２）
－ ８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（３－フルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸塩酸塩、（１０３）
－ ８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－３，５－ジメチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸塩酸塩、（１０４）
－ ８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（３，５－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１０５）
－ ６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－７，８－ジヒドロナフタレン－２－カルボン酸塩酸塩、（１０６）
－ ８－（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１０７）
－ ８－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１０８）
－ ８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（（１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１０９）
－ ８－（３－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１１０）
－ ８－（４－クロロ－３－フルオロ－２－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１１１）
－ ８－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１１２）
－ ８－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１１３）
－ ４－（２，４－ジクロロフェニル）－５－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－８－カルボン酸塩酸塩、（１１４）
－ ４－（２，４－ジクロロフェニル）－５－［４－［［１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン］メチル］フェニル］－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾチエピン－８－カルボン酸；塩酸塩、（１１５）
－ ９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（３－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１１６）
－ ８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル－１，１－ｄ２）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１１７）
－ ９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（３－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１１８）
－ ９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（５－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１１９）
－ ３－（４－（８－（２－クロロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－９－イル）ベンジリデン）－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン、（１２０）
－ ８－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１２１）
－ ８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル－１，１－ｄ２）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１２２）
－ ８－（２－クロロ－５－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１２３）
－ ８－（２，４－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１２４）
－ ８－（５－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１２５）
－ ８－（３－クロロ－２－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１２６）
－ ８－（４－クロロ－３－フルオロ－２－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１２７）
－ ８－（４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１２８）
－ ９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１２９）
－ ９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（４－フルオロ－２，３－ジメチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１３０）
－ ８－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１３１）
－ ８－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１３２）
－ ８－（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１３３）
－ ９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（２－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１３４）
－ ９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１３５）
－ ９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１３６）
－ ９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１３７）
－ ８－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１３８）
－ ９－（２－シアノ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１３９）
－ ８－（２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１４０）
－ ８－（４－シクロプロピル－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１４１）
－ ナトリウム８－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－フルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート、（１４２）
－ ８－（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１４３）
－ ９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１４４）
－ ９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１４５）
－ ８－（３，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１４６）
－ ８－（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１４７）
－ ９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１４８）
－ ８－（４－エトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１４９）
－ ９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（３－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１５０）
－ ８－（２，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１５１）
－ ９－（２，３－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１５２）
－ ８－（５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１５３）
－ ８－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１５４）
－ ８－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１５５）
－ ８－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１５６）
－ ８－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１５７）
－ ８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（３－フルオロ－５－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１５８）
－ ８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（５－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、トリフルオロ酢酸、（１５９）
－ ９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１６０）
－ ９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１６１）
－ ９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１６２）
－ ９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１６３）
－ ８－（１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１６４）
－ ９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１６５）
－ ８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、ラセミ混合物（１６６）
－ ８－ベンジル－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１６７）
－ ９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－フェネチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１６８）
－ ８－（シクロブチルメチル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１６９）
－ ８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－オール（１７０）
－ ８－（３，３－ジメチルシクロヘキシル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、異性体１（１７１）
－ ８－（３，３－ジメチルシクロヘキシル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、異性体２（１７２）
－ ９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（（ｔｒａｎｓ）－２－フェニルシクロプロピル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、ラセミ混合物（１７３）
－ ８－（（１Ｒ，６Ｓ，７ｒ）－ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－７－イル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１７４）
－ ８－（ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１７５）
－ ９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（スピロ［２．３］ヘキサン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１７６）
－ ９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１７７）
－ ８－（ビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１７８）
－ ８－（４－クロロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、異性体１（１７９）
－ ８－（３－クロロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１８０）
－ ８－（４－クロロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１８１）
－ ９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸塩酸塩（１８２）
－ ９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸塩酸塩（１８３）
－ ８－（４－クロロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、異性体２（１８４）
－ ９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸塩酸塩（１８５）
－ ８－（３，３－ジメチルシクロヘキシル）－９－（３－フルオロ－５－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１８６）
－ ８－（ｔｒａｎｓ－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）シクロプロピル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、ラセミ混合物（１８７）
－ ９－（３－フルオロ－５－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）ピリジン－２－イル）－８－（４－メチルシクロヘキシル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、異性体の混合物（１８８）
を挙げることができる。
別の実施形態は、療法における、特に、エストロゲン受容体の阻害剤および分解薬としての使用のための、上記リストから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
別の実施形態は、がん、特に、乳がんの治療における使用のための、上記リストから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
別の実施形態は、上記リストから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、それを必要とする対象、特に、ヒトに投与する工程を含む、エストロゲン受容体を阻害するおよび分解する方法である。
別の実施形態は、上記リストから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、それを必要とする対象、特に、ヒトに投与する工程を含む、排卵異常（ｏｖｕｌａｔｏｒｙ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）、がん、子宮内膜症、骨粗鬆症、前立腺肥大症または炎症を治療する方法である。
別の実施形態は、上記リストから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、それを必要とする対象、特に、ヒトに投与する工程を含む、がんを治療する方法である。
別の実施形態は、有効成分として、上記リストから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、また、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤の有効な投与量を含む医薬組成物である。
式（Ｉ）の化合物は、以下の方法により製造することができる。
式（Ｉ）の化合物、および異なる置換基を有する他の関連化合物は、以下に記載の、またはそうでなければ当業者に公知の技術および材料を使用して合成される。加えて、以下に提示される溶媒、温度および他の反応条件は、当業者にとって適切と思われるように変更してもよい。
式（Ｉ）の化合物の製造のための以下の一般的な方法は、以下に記載するような式（Ｉ）に見られる様々な部分の導入のための適切な試薬および条件の使用により場合により改変される。
以下の略語および実験式が使用される：
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＮＨ４Ｃｌ 塩化アンモニウム
ＢｕＬｉ ブチルリチウム
ＣＯ 一酸化炭素
Ｃｓ２ＣＯ３ 炭酸セシウム
ＤＢＵ １，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｄｐｐｆ １，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥｔＯＨ エタノール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｈ 時間
Ｈ２ 水素
ＨＣｌ 塩酸
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬｉＯＨ 水酸化リチウム
ＬｉＨＭＤＳ ヘキサメチルジシラザンリチウム
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＭｅＴＨＦ ２－メチルテトラヒドロフラン
ｍｉｎ 分
ｎ－ＢｕＬｉ ｎ－ブチルリチウム
Ｐｄ／Ｃ パラジウム炭素
ＫＯＡｃ 酢酸カリウム
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
ＫＨＭＤＳ ヘキサメチルジシラザンカリウム
ＫＯＨ 水酸化カリウム
ＮａＢＨ４ 水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 重炭酸ナトリウム
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮａＨＳＯ３ 重硫酸ナトリウム
ＳＣＸ 強カチオン交換
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２ ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰｈＯＫ カリウムフェノレート
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＰＰｈ３ トリフェニルホスフィン
ＲＴ 室温
Ａｒ アルゴン
ＤＡＢＣＯ １，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
スキーム１ａ－パート－１：式（Ｉ）の化合物の製造－一般的方法
Figure 2023545552000006
スキーム１ａ－パート－２
Figure 2023545552000007
Ｒ３ａが、Ｈもしくはカルボン酸エステル、例えばＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、または例えばＯ－ピバロイルを有する保護されたＯＨであり、Ｒ９が、水素原子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、ｍ、ｎおよびＹが、上記のように定義される、スキーム１ａ－パート－１およびパート－２に従って、化合物１Ａは、工程１において、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３のような塩基の存在下、溶媒を還流まで加熱することによる、トルエンに溶解したパラジウム触媒、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０） Ｐｄ２（ｄｂａ）３、およびホスフィン、例えば（９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４，５－ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（キサントホス）の存在下、臭化またはヨウ化アリールによる処理により、化合物１Ｂに変換することができる。
化合物１Ｂは、工程２において、ＭｅＴＨＦのような溶媒中、－５０℃での、ＤＢＵもしくはＮａＨ、またはＫＨＭＤＳのような塩基の存在下、Ｎ，Ｎ－ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリンによる処理により、化合物１Ｃに変換することができる。
化合物１Ｃは、工程４において、ＫＯＰｈのような塩基の存在下、溶媒を還流まで加熱することによる、例えばビス（ピナコラト）ジボロンによる処理、ならびにトルエンに溶解したパラジウム触媒、例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、およびホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンによる処理により、化合物１Ｅに変換することができる。
化合物１Ｋは、溶媒を還流まで加熱することによる、ジオキサンおよび水の混合物中、塩基、例えば炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）の存在下、例えば［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）、ＤＣＭとの錯体を触媒として使用する、工程３における化合物１Ｃと１Ｄとの間の、または工程５における化合物１Ｅと１Ｆとの間の鈴木カップリング反応において製造することができる。
代替的に、化合物１Ｅは、工程６において、溶媒を還流まで加熱することによる、ジオキサンおよび水の混合物中、塩基、例えば炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）の存在下、例えば［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）、ＤＣＭとの錯体を触媒として使用する、化合物１Ｇとの鈴木カップリング反応において、化合物１Ｈに変換することができる。化合物１Ｈは、工程７において、ＤＣＭに溶解したＴＦＡ、またはジオキサンに溶解したＨＣｌによる処理により、化合物１Ｉに変換することができる。化合物１Ｉは、工程８において、７０℃でＤＭＦ中の炭酸カリウムのような塩基の存在下、または室温でＴＨＦ中の水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下、または室温でＤＣＭ中の水酸化ナトリウム水溶液の存在下、ＷがＢｒ、ＩまたはＯＳＯ２Ｒであり、Ｒ＝ＣＨ３、ＰｈＭｅ、ＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３である化合物１Ｊによる処理により、化合物１Ｋに変換することができる。
Ｒ３ａがＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、または保護されたＯＨ、例えばＯ－ピバロイルである場合、化合物１Ｋは、工程９において、ＭｅＯＨ中、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）または水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）の水溶液で処理することにより、化合物Ｉに脱保護することができる。Ｒ３がＣＯＯＨである場合、化合物の抽出により、化合物Ｉのナトリウム塩を得ることができる。ＨＣｌ ２Ｎの水溶液によるｐＨ６～７への酸性化により、中性形態を得ることができる。ＨＣｌ ２Ｎの水溶液によるｐＨ１～２への酸性化により、塩酸塩を得ることができる。ＨＰＬＣを使用する精製により、ギ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩を得ることができる。
スキーム１ｂ－パート１：式（Ｉ）の化合物の製造－一般的方法
Figure 2023545552000008
スキーム１ｂ－パート２
Figure 2023545552000009
Ｒ３ａが、Ｈ、カルボン酸エステル、例えばＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、または例えばＯ－ピバロイルを有する保護されたＯＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ、ｎ、ｍおよびＹが、上記のように定義される、スキーム１ｂ－パート－１およびパート－２に従って、化合物１Ｌは、工程１において、溶媒を還流まで加熱することによる、ジオキサンおよび水の混合物中、塩基、例えば炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）の存在下、例えば［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）、ＤＣＭとの錯体を触媒として使用する、化合物１Ｍとの鈴木カップリング反応において、化合物１Ｎに変換することができる。
化合物１Ｎは、工程２において、水およびアセトニトリルの混合物のような溶媒中、亜硝酸ナトリウムによる処理、続いてヨウ化ナトリウムによる処理により、化合物１Ｏに変換することができる。
化合物１Ｏは、工程３において、例えば、室温でのＤＣＭまたはＴＨＦ中ピリジニウムトリブロミドによる処理により、化合物１Ｐに変換することができる。化合物１Ｐは、工程４において、ＤＭＦのような溶媒中、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）を触媒として使用する、化合物１Ｑとのヘックカップリング反応において、化合物１Ｒに変換することができる。
化合物１Ｒは、工程５において、ＤＣＭに溶解したＴＦＡ、またはジオキサンに溶解したＨＣｌによる処理により、化合物１Ｓに変換することができる。
化合物１Ｓは、工程６において、７０℃でＤＭＦ中の炭酸カリウムのような塩基の存在下、または室温でＴＨＦ中の水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下、または室温でＤＣＭ中の水酸化ナトリウム水溶液の存在下、ＷがＣｌ、ＢｒもしくはＩまたはＯＳＯ２Ｒであり、Ｒ＝ＣＨ３、ＰｈＭｅ、ＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３である化合物１Ｊによる処理により、化合物１Ｔに変換することができる。
化合物１Ｔは、工程７において、ＫＯＰｈのような塩基の存在下、溶媒を還流まで加熱することによる、例えばビス（ピナコラト）ジボロンによる処理、ならびにトルエンに溶解したパラジウム触媒、例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、およびホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンによる処理により、化合物１Ｕに変換することができる。
化合物１Ｋは、溶媒を還流まで加熱することによる、ジオキサンおよび水の混合物中、塩基、例えば炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）の存在下、例えば［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）、ＤＣＭとの錯体を触媒として使用する、工程８における化合物１ＴとＲ６Ｂ（ＯＲ’）２もしくはＲ６ＢＦ３Ｋとの間の、または工程９における化合物１ＵとＲ６ＢｒもしくはＲ６Ｉとの間の鈴木カップリング反応において製造することができる。
化合物１Ｋは、工程１２において、メタノール（ＭｅＯＨ）に溶解したＮａＯＨのような水酸化物イオン源の存在下、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
中間体１Ｔは、工程１０において、メタノール（ＭｅＯＨ）に溶解したＮａＯＨのような水酸化物イオン源の存在下、化合物１Ｔａに変換することができる。
この化合物１Ｔａは、工程１１において、室温での、または溶媒を還流まで加熱することによる、溶媒としてのジオキサンおよび水の混合物中、塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３の存在下、例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＤＣＭとの錯体を触媒として使用し、好適なボロン試薬（ｂｏｒｏｎｉｃ ｒｅａｇｅｎｔ）Ｒ６Ｂ（ＯＲ’）２またはＲ６ＢＦ３Ｋ［式中、－Ｂ（ＯＲ’）２はボロン酸またはピナコレートエステルであり、Ｒ６は上記で定義された通りである］を使用する鈴木条件によって、化合物Ｉに変換することができる。
Ｒ３ａがＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、または保護されたＯＨ、例えばＯ－ピバロイルである場合、化合物１Ｋは、工程１２において、ＭｅＯＨ中、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）または水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）の水溶液で処理することにより、化合物Ｉに脱保護することができる。Ｒ３がＣＯＯＨである場合、化合物の抽出により、化合物Ｉのナトリウム塩を得ることができる。ＨＣｌ ２Ｎの水溶液によるｐＨ６～７への酸性化により、中性形態を得ることができる。ＨＣｌ ２Ｎの水溶液によるｐＨ１～２への酸性化により、塩酸塩を得ることができる。ＨＰＬＣを使用する精製により、ギ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩を得ることができる。
スキーム１ｃ－パート－１：中間体１Ｔを製造するための代替的方法
Figure 2023545552000010
スキーム１ｃ－パート－２
Figure 2023545552000011
Ｒ３ａが、Ｈ、カルボン酸エステル、例えばＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、または例えばＯ－ピバロイルを有する保護されたＯＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ、ｎ、ｍおよびＹが、上記のように定義される、スキーム１ｃ－パート－１およびパート－２に従って、化合物１Ｖは、工程１において、溶媒を還流まで加熱することによる、ジオキサンおよび水の混合物中、塩基、例えば炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）の存在下、例えば［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）、ＤＣＭとの錯体を触媒として使用する、化合物１Ｗとの鈴木カップリング反応において、化合物１Ｘに変換することができる。
化合物１Ｘは、工程２において、例えば、室温でのＤＣＭまたはＴＨＦ中ピリジニウムトリブロミドによる処理により、化合物１Ｙに変換することができる。
化合物１Ｙは、工程３において、ＤＣＭに溶解したＴＦＡ、またはジオキサンに溶解したＨＣｌによる処理により、化合物１Ｚに変換することができる。
化合物１Ｚは、工程４において、７０℃でＤＭＦ中の炭酸カリウムのような塩基の存在下、または室温でＴＨＦ中の水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下、ＷがＣｌ、ＢｒもしくはＩまたはＯＳＯ２Ｒであり、Ｒ＝ＣＨ３、ＰｈＭｅ、ＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３である化合物１Ｊによる処理により、化合物１ＡＡに変換することができる。
化合物１ＡＡは、工程５において、ＭｅＯＨに溶解した水素化ホウ素ナトリウムによる処理により、化合物１ＡＢに変換することができる。
化合物１ＡＢはまた、化合物１Ｖから、溶媒を還流まで加熱することによる、ジオキサンおよび水の混合物中、塩基、例えば炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）の存在下、例えば［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）、ＤＣＭとの錯体を触媒として使用する、工程６における化合物１ＡＣとの鈴木カップリング反応を使用し、続いて、例えば、室温でのＤＣＭまたはＴＨＦ中のピリジニウムトリブロミドによる処理による、工程７における得られた化合物１ＡＤの臭素化を使用して、製造することもできる。
化合物１ＡＢは、工程８において、ＤＣＭ中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物およびピリジンによる処理により、化合物１Ｔに変換することができる。
スキーム１ｄ：式（Ｉ）の化合物の製造－一般的方法
Figure 2023545552000012
Ｒ３ａが、Ｈ、カルボン酸エステル、例えばＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、または例えばＯ－ピバロイルを有する保護されたＯＨであり、Ｒ９が、水素原子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、ｎ、ｍおよびＹが、上記のように定義される、スキーム１ｄに従って、化合物１Ｅは、工程１において、溶媒を還流まで加熱することによる、ジオキサンおよび水の混合物中、塩基、例えば炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）の存在下、例えば［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）、ＤＣＭとの錯体を触媒として使用する、化合物１ＡＥによる処理による鈴木カップリング反応において、化合物１ＡＦに変換することができる。
化合物１ＡＦは、工程２において、ＴＨＦのような溶媒中のアルキルマグネシウムブロミドによる処理により、化合物１ＡＧに変換することができる。
化合物１ＡＧは、工程３において、水中の硫酸による処理により、化合物１Ｋに変換することができる。
Ｒ３ａがＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、または保護されたＯＨ、例えばＯ－ピバロイルである場合、化合物１Ｋは、工程４において、ＭｅＯＨ中、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）または水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）の水溶液で処理することにより、化合物Ｉに脱保護することができる。Ｒ３がＣＯＯＨである場合、化合物の抽出により、化合物Ｉのナトリウム塩を得ることができる。ＨＣｌ ２Ｎの水溶液によるｐＨ６～７への酸性化により、中性形態を得ることができる。ＨＣｌ ２Ｎの水溶液によるｐＨ１～２への酸性化により、塩酸塩を得ることができる。ＨＰＬＣを使用する精製により、ギ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩を得ることができる。
スキーム１ｅ：式（１Ｂ）の化合物の代替的製造－一般的方法
Figure 2023545552000013
 Ｒ３ａが、Ｈ、カルボン酸エステル、例えばＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、または例えばＯ－ピバロイルを有する保護されたＯＨであり、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ９、Ｘおよびｍが、上記のように定義される、スキーム１ｅに従って、化合物１Ｂは、代替的に以下のように製造することができる：化合物１Ａは、工程１において、例えば室温でのＤＣＭまたはＴＨＦ中ピリジニウムトリブロミドによる処理により、化合物１Ａａに変換することができる。
化合物１Ａａは、工程２において、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳのような塩基による脱プロトン化、続いて無水酢酸による処理により、化合物１Ａｂに変換することができる。
化合物１Ａｃは、工程３において、溶媒を還流まで加熱することによる、トルエンおよび水の混合物中、塩基、例えば炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）の存在下、例えば［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）、ＤＣＭとの錯体を触媒として使用する、化合物１ＡｂとＲ６Ｂ（ＯＲ’）２またはＲ６ＢＦ３Ｋとの間の鈴木カップリング反応において製造することができる。Ｒ６が置換シクロアルケン、ヘテロシクロアルケンまたは脂肪族エチレンである場合、これを、例えば７０℃までの温度で約５ｂａｒの水素圧（Ｈ２）下、Ｐｄ／Ｃのような触媒による水素化により還元して、対応する飽和化合物１Ａｃを得てもよい。
化合物１Ａｃは、工程４において、例えばメタノールおよびＤＣＭ中で加熱することによる、ＨＣｌ水溶液による加水分解により、化合物１Ｂに変換することができる。
上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、式１Ｋの化合物
Figure 2023545552000014
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｍ、ｎ、ＸおよびＹは、上記で定義された通りであり、Ｒ３ａは、カルボン酸エステル、例えばＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、または例えばＯ－ピバロイルを有する保護されたＯＨである］
が、メタノールに溶解したＮａＯＨのような水酸化物イオン源の存在下、式（Ｉ）の化合物に変換され、化合物１Ｋを得るための工程が、場合により前記工程に先行し、式１Ｔの化合物
Figure 2023545552000015
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｍ、ｎ、ＸおよびＹは、上記の通りであり、Ｒ３ａは、上記で定義された通りである］
が、ボロン試薬Ｒ６Ｂ（ＯＲ’）２またはＲ６ＢＦ３Ｋ［式中、－Ｂ（ＯＲ’）２はボロン酸またはピナコレートエステルであり、Ｒ６は上記で定義された通りである］との鈴木カップリングに供される、方法もまた本明細書において提供される。
上記の通りの式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、式１Ｔａの化合物
Figure 2023545552000016
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｍ、ｎ、ＸおよびＹは、上記の通りである］
が、ボロン試薬Ｒ６Ｂ（ＯＲ’）２またはＲ６ＢＦ３Ｋ［式中、－Ｂ（ＯＲ’）２はボロン酸またはピナコレートエステルであり、Ｒ６は上記で定義される］との鈴木カップリングに供され、化合物１Ｔａを得るための工程が、場合により前記工程に先行し、式１Ｔの化合物
Figure 2023545552000017
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｍ、ｎ、ＸおよびＹは、上記の通りであり、Ｒ３ａは、上記で定義された通りである］
が、メタノールに溶解したＮａＯＨのような水酸化物イオン源の存在下、化合物１Ｔａに変換される、方法もまた本明細書において提供される。
式１Ｔ、１Ｋおよび１Ｔａの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩のいずれか
Figure 2023545552000018
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｍ、ｎ、ＸおよびＹは、上記で定義された通りであり、Ｒ３ａは、カルボン酸エステル、例えばＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、またはＯ－ピバロイルを有する保護されたＯＨである］
から選択される中間体化合物もまた本明細書において提供される。
式１Ｆの中間体化合物、またはその薬学的に許容される塩のいずれか
Figure 2023545552000019
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｙおよびｎは、上記の通りである］
が本明細書においてさらに提供される。
本出願はまた、式１Ｅの中間体化合物、またはその薬学的に許容される塩のいずれか
Figure 2023545552000020
 ［式中、Ｒ３ａ、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｘ、ｍ、Ｒ６およびＲ９は、上記の通り原子である］
についても記載する。
別の態様において、Ｒ３が－ＣＯＯＨ基である式（Ｉ）の化合物の製造のための方法であって、上記で定義された通りの式ＩＧの化合物の脱保護工程、場合により、続いて精製工程を含む方法もまた本明細書において提供される。
前記精製工程は、例えば、後述の実施例１の工程６に例示されるように、例えば塩酸の水溶液による酸性化工程からなっていてもよい。
４００および５００ＭＨｚにおける１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、それぞれＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ－４００およびＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＰＸ－５００分光計で実施し、溶媒ジメチルスルホキシド－ｄ６（ｄ６－ＤＭＳＯ）中の化学シフト（ｐｐｍ単位のδ）は、３０３Ｋの温度で２．５ｐｐｍを基準とした。結合定数（Ｊ）はヘルツで示す。
液体クロマトグラフィー／質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）は、ＵＶ検出ＤＡＤ ２１０～４００ｎｍおよびフラッシュＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８ １．７μｍ、寸法２．１×３０ｍｍ、移動相Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ／ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈを使用して、ＵＰＬＣ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｗａｔｅｒｓ機器、光散乱検出器ＳｅｄｅｒｅおよびＳＱＤ Ｗａｔｅｒｓ質量分析計で取得した。
以下の表１ａおよび１ｂはそれぞれ、本開示による具体的な式（Ｉ）の化合物（名称および構造）、ならびにそれらの特性決定（１Ｈ ＮＭＲおよび液体クロマトグラフィー／質量）を含む。
Figure 2023545552000021
Figure 2023545552000022
Figure 2023545552000023
Figure 2023545552000024
Figure 2023545552000025
Figure 2023545552000026
Figure 2023545552000027
Figure 2023545552000028
Figure 2023545552000029
Figure 2023545552000030
Figure 2023545552000031
Figure 2023545552000032
Figure 2023545552000033
Figure 2023545552000034
Figure 2023545552000035
Figure 2023545552000036
Figure 2023545552000037
Figure 2023545552000038
Figure 2023545552000039
Figure 2023545552000040
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Figure 2023545552000113
Figure 2023545552000114
以下の実施例は、本明細書に記載のいくつかの式（Ｉ）の化合物の製造について記載する。以下に例示する化合物の番号は、上記の表１ａおよび１ｂに示したものと一致する。すべての反応は、別段の記載がない限り、不活性雰囲気下で行われる。
以下の実施例において、出発生成物の供給源が指定されていない場合、前記生成物は公知の化合物であると理解されるべきである。
中間体：
中間体１：３－（４－ブロモベンジリデン）－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン
Figure 2023545552000115
工程１：Ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモベンジリデン）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2023545552000116
方法１：
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の（４－ブロモベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド（７９．２ｇ、１５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６．１８ｇ、１５５ｍｍｏｌ、純度６０重量％）を０℃で添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌した。この反応混合物に、ＤＭＦ（１６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（２４．１ｇ、１４１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を２０℃で９時間撹拌した。反応混合物を、０℃のＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１００ｍＬ）の添加によりクエンチした。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモベンジリデン）アゼチジン－１－カルボキシレート６０．０ｇ（粗製）を黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３２４
方法２：
ＤＭＦ（１２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メチレンアゼチジン－１－カルボキシレート（１２．５ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－４－ヨードベンゼン（２３ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０．４ｇ、１４８ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（２３．８ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．６６ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）および水（５００ｍＬ）を添加した。デカンテーション後、有機相を水（５００ｍｌ）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモベンジリデン）アゼチジン－１－カルボキシレート２０．７ｇ（８６％）をベージュ色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３２４
工程２：３－（４－ブロモベンジリデン）アゼチジン、トリフルオロ酢酸
Figure 2023545552000117
 ＤＣＭ（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモベンジリデン）アゼチジン－１－カルボキシレート（６０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１９２ｍＬ、２．５９ｍｏｌ）の混合物を、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で摩砕し、濾過して、３－（４－ブロモベンジリデン）アゼチジン、トリフルオロ酢酸２８ｇ（４５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２２４
工程３：３－（４－ブロモベンジリデン）－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン
Figure 2023545552000118
 ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の１－フルオロ－３－ヨードプロパン（１１．５ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）、３－［（４－ブロモフェニル）メチレン］－アゼチジン、トリフルオロ酢酸（２３．０ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（５．７２ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。デカンテーション後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配：１００／００～９５／０５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３－（４－ブロモベンジリデン）－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン８．９ｇ（収率４７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２８４
中間体２：１－（３－フルオロプロピル）－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジリデン）アゼチジン
Figure 2023545552000119
 ジオキサン（４０ｍＬ）中の３－（４－ブロモベンジリデン）－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン（２ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．５ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．７３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、アルゴンでパージし、次いで混合物を２．５時間還流させた。室温に冷却した後、撹拌下でＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）を添加した。デカンテーション後、有機相をブライン３０ｍＬで２回洗浄し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残留物を、１００／０～０／１００のシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔの勾配、次いで９９／０１～９５／０５のＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１－（３－フルオロプロピル）－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジリデン）アゼチジン１．２ｇ（収率５１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３３２
中間体３：メチル９－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000120
 トルエン（１５０ｍｌ）中のメチル９－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート（１５ｇ、４２．８２ｍｍｏｌ）（ＷＯ２０１７１４０６６９に従って製造した）の混合物、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．５３ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（６７３．８７ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１４４．０８ｇ、５２．６７ｍｍｏｌ）およびＰｈＯＫ（８．０４ｇ、６０．８０ｍｍｏｌ）を、７５℃に１．５時間加熱した。黄色懸濁液は橙色、次いで褐色になった。室温に冷却した後、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）を添加し、デカンテーションを疎水性カラムにより行った。有機相を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ヘプタン／ＤＣＭの勾配：８５／１５～２０／８０で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル９－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート１０．１ｇ（７２％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３２９
中間体４：メチル８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000121
 中間体４を、メチル８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート（ＷＯ２０２０／０４９１５３に従って製造した）から、中間体３の手順と同様の手順に従って製造して、メチル８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート３．９ｇ（８２％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４７３
中間体５：メチル８－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000122
工程１：メチル６－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボキシレート
Figure 2023545552000123
 アルゴンを、トルエン（４０ｍＬ）中の１－ブロモ－２，４－ジフルオロ－ベンゼン（６．６３ｇ、３４．３７ｍｍｏｌ）、メチル５－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボキシレート（５ｇ、２２．９１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２．６７ｇ、９１．６６ｍｍｏｌ）の混合物中に１０分間バブリングした。４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１．３２ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．０５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を７２時間加熱還流した。室温に冷却した後、水（４０ｍＬ）およびＤＣＭ（４０ｍＬ）を添加した。デカンテーション後、水相をＤＣＭ４０ｍｌで３回洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、１００／００～９０／１０のヘプタン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル６－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボキシレート２．５５ｇ（３４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３３１
工程２：メチル８－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000124
 ５℃に冷却したＭｅ－ＴＨＦ（２２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（５４５ｍｇ、１３．６２ｍｍｏｌ、純度６０重量％）の懸濁液に、ＤＢＵ（２７７ｍｇ、０．２７ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）、続いてＴＨＦ中のメチル６－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［７］アヌレン－２－カルボキシレート（３ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（４．２ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。冷却浴を取り外して、温度を室温まで昇温させた。酢酸（０．４ｍＬ）および水（３２ｍＬ）の混合物、続いて水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を滴下添加した。デカンテーション後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＤＣＭ／ヘプタン ５０／５０で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル８－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート２．７７ｇ（６６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４６３
工程３：メチル８－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000125
 中間体５の工程３を、８－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレートから、中間体３の手順と同様の手順に従って製造して、メチル８－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート１．８９ｇ（７２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４４１
中間体６：メチル８－（２－メチル－４－フルオロフェニル）－９－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000126
工程１：メチル６－（２－メチル－４－フルオロフェニル）－５－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボキシレート
Figure 2023545552000127
 中間体６の工程１を、１－ブロモ－２－メチル－４－フルオロ－ベンゼンから、中間体５の工程１の手順と同様の手順に従って製造して、メチル６－（２－メチル－４－フルオロフェニル）－５－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボキシレート７００ｍｇ（４７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３２７
工程２：メチル８－（２－メチル－４－フルオロフェニル）－９－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000128
 中間体６の工程２を、メチル６－（２－メチル－４－フルオロフェニル）－５－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［７］アヌレン－２－カルボキシレートから、中間体５の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、メチル８－（２－メチル－４－フルオロフェニル）－９－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート７．８６ｇ（８２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４５９
工程３：メチル８－（２－メチル－４－フルオロフェニル）－９－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000129
 中間体６の工程３を、メチル８－（２－メチル－４－フルオロフェニル）－９－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレートから、中間体３の手順と同様の手順に従って製造して、メチル８－（２－メチル－４－フルオロフェニル）－９－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート３．９３ｇ（４３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４３７
中間体７：メチル８－ブロモ－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000130
方法１
工程１：メチル９－（４－アミノフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000131
 ジオキサン（１６０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中のメチル９－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート（２０ｇ、５７．０９ｍｍｏｌ）（ＷＯ２０１７１４０６６９に従って製造した）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（１３．１３ｇ、５９．９５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３７．２１ｇ、１１４．２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＤＣＭとの錯体（１．２５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃に１時間加熱した。水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を添加した。デカンテーション後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残留物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：８５／１５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル９－（４－アミノフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート１４．５ｇ（８７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２９４
工程２：メチル９－（４－ヨードフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000132
 ０℃に冷却したＭｅＣＮ（２７０ｍＬ）および４Ｎ ＨＣｌ（３００ｍＬ、１２００ｍｍｏｌ）中のメチル９－（４－アミノフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート（１４．５ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）の混合物に、水（２０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（３．５８ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、水（４０ｍＬ）中のヨウ化ナトリウム（１４．８ｇ、９８．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。冷却浴を取り外して、温度を室温まで昇温させた。室温で４時間撹拌した後、Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）およびＮａＨＳＯ３の２Ｎ溶液（２００ｍＬ）を添加した。デカンテーション後、有機相を水（１００ｍＬ）で、次いでブライン（１００ｍＬ）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残留物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：９５／０５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル９－（４－ヨードフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート１４．８ｇ（７４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４０５
工程３：メチル８－ブロモ－９－（４－ヨードフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000133
 ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のメチル９－（４－ヨードフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート（１４．８ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ピリジニウムトリブロミド（１２．９ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）およびペンタン（５００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＳＯ３の０．２Ｎ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、水（２００ｍＬ）で２回洗浄した。デカンテーション後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル８－ブロモ－９－（４－ヨードフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート１７．７ｇ（１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４８４
工程４：Ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（８－ブロモ－３－（メトキシカルボニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－９－イル）ベンジリデン）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2023545552000134
 ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メチレンアゼチジン－１－カルボキシレート（７．４４ｇ、４４ｍｍｏｌ）およびメチル８－ブロモ－９－（４－ヨードフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート（１７．７ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、Ａｒで５分間パージした。撹拌下のこの溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０．１ｇ、７３．３ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（１１．８ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．８３ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃に３０時間加熱し、次いで室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏ（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）を添加した。デカンテーション後、水相をさらなるＥｔ２Ｏ３００ｍＬで抽出し、合わせた有機相を水（２００ｍＬ）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配（９５／０５～８０／２０）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（８－ブロモ－３－（メトキシカルボニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－９－イル）ベンジリデン）アゼチジン－１－カルボキシレート１４．７ｇ（７６．５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５２５
工程５：メチル９－（４－（アゼチジン－３－イリデンメチル）フェニル）－８－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート、トリフルオロ酢酸
Figure 2023545552000135
 中間体７の工程５を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（８－ブロモ－３－（メトキシカルボニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－９－イル）ベンジリデン）アゼチジン－１－カルボキシレートから、中間体１の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、メチル９－（４－（アゼチジン－３－イリデンメチル）フェニル）－８－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート、トリフルオロ酢酸９．６６ｇ（９４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４２５
工程６：メチル８－ブロモ－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000136
 ＮａＯＨ １Ｎ（４６ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（７０ｍＬ）の混合物中の１－フルオロ－３－ヨードプロパン（２．８８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）およびメチル９－（４－（アゼチジン－３－イリデンメチル）フェニル）－８－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート、トリフルオロ酢酸（８．２４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４８時間撹拌した。ＤＣＭ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を添加した。デカンテーション後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。得られた残留物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配：１００／００～００／１００で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル８－ブロモ－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート４．４１ｇ（収率５９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４８５
方法２
工程１：Ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモベンゾイル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2023545552000137
 ＴＨＦ（１０５０ｍＬ）中の１，４－ジブロモベンゼン（２９０ｇ、１．２３ｍｏｌ、１５７ｍＬ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、４９１ｍＬ）を－７０℃で添加した。混合物を３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（４２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（メトキシ（メチル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２００ｇ、８１９ｍｍｏｌ）を－７０℃で添加した。反応混合物を１．５時間撹拌した。溶液を－２５℃まで加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌの水溶液（２０００ｍＬ）によりゆっくりとクエンチした。混合物をＭＴＢＥ（８００ｍＬ）で２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、１０／１～０／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモベンゾイル）アゼチジン－１－カルボキシレート１８０ｇ（６５％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３４０
工程２：Ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（３－（メトキシカルボニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－９－イル）ベンゾイル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2023545552000138
 中間体７（方法２）の工程２を、メチル９－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート（中間体３）およびｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモベンゾイル）アゼチジン－１－カルボキシレートから、中間体７（方法１）の工程１の手順と同様の手順に従って製造して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（３－（メトキシカルボニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－９－イル）ベンゾイル）アゼチジン－１－カルボキシレート８．５ｇ（９９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４６２
工程３：Ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（８－ブロモ－３－（メトキシカルボニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－９－イル）ベンゾイル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2023545552000139
 中間体７（方法２）の工程３を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（３－（メトキシカルボニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－９－イル）ベンゾイル）アゼチジン－１－カルボキシレートから、中間体７（方法１）の工程３の手順と同様の手順に従って製造して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（８－ブロモ－３－（メトキシカルボニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－９－イル）ベンゾイル）アゼチジン－１－カルボキシレート６．１ｇ（８８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５４０
工程４：メチル９－（４－（アゼチジン－３－カルボニル）フェニル）－８－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート、トリフルオロ酢酸
Figure 2023545552000140
 中間体７（方法２）の工程４を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（８－ブロモ－３－（メトキシカルボニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－９－イル）ベンゾイル）アゼチジン－１－カルボキシレートから、中間体１の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、メチル９－（４－（アゼチジン－３－カルボニル）フェニル）－８－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート、トリフルオロ酢酸５ｇ（１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４４０
工程５：メチル８－ブロモ－９－（４－（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－カルボニル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000141
 ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の１－フルオロ－３－ヨードプロパン（４．２７ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、メチル９－（４－（アゼチジン－３－カルボニル）フェニル）－８－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート、トリフルオロ酢酸（５ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．７１ｇ、３４ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃に１時間加熱した。反応混合物を水（２００ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。デカンテーション後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残留物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配：１００／００～００／１００で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル８－ブロモ－９－（４－（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－カルボニル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート３ｇ（５３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５００
工程６：メチル８－ブロモ－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000142
 ０℃に冷却したメタノール（５ｍＬ）中のメチル８－ブロモ－９－（４－（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－カルボニル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート（３ｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ４（３４０ｍｇ、９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。１０％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２５０ｍＬ）を添加した。デカンテーション後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配：１００／００～０５／９５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル８－ブロモ－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート３ｇ（９９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５０２
工程７：メチル８－ブロモ－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000143
 ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のメチル８－ブロモ－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート（３ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の混合物に、ピリジン（９４５ｍｇ、１１．９４ｍｍｏｌ、０．９６ｍＬ）およびトリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホネート（３．３７ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＤＣＭ（４００ｍＬ）および炭酸水素塩の飽和水溶液（３００ｍＬ）を添加した。デカンテーション後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。得られた残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配：１００／００～０５／９５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル８－ブロモ－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート１．９ｇ（６６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４８４
中間体７（方法２）の工程６の製造のための代替的方法
工程１：３－アゼチジニル（４－ブロモフェニル）－メタノン、トリフルオロ酢酸
Figure 2023545552000144
 工程１を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモベンゾイル）アゼチジン－１－カルボキシレートから、中間体１の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、３－アゼチジニル（４－ブロモフェニル）－メタノン、トリフルオロ酢酸４１．６ｇ（１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２４０
工程２：（４－ブロモフェニル）（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イルメタノン
Figure 2023545552000145
 工程２を、３－アゼチジニル（４－ブロモフェニル）－メタノン、トリフルオロ酢酸から、中間体１の工程３の手順と同様の手順に従って製造して、（４－ブロモフェニル）（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イルメタノン２０ｇ（５４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３００
工程３：（４－ブロモフェニル）（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）メタノール
Figure 2023545552000146
 ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の（４－ブロモフェニル）（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イルメタノン（２０．０ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（５．０４ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）によりゆっくりとクエンチし、減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去した。水相をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で３回抽出した。デカンテーション後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残留物を、９８／０２～９０／１０のＤＣＭ：ＭｅＯＨの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（４－ブロモフェニル）（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）メタノール１６ｇ（７７％）を２つの異性体の混合物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３０２
工程４：メチル９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000147
 工程４を、メチル９－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート（中間体３）および（４－ブロモフェニル）（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）メタノールから、中間体７（方法１）の工程１の手順と同様の手順に従って製造して、メチル９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート１．３９ｇ（７９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４２４
工程５：メチル８－ブロモ－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000148
 工程５を、メチル９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレートから、中間体７（方法１）の工程３の手順と同様の手順に従って製造して、メチル８－ブロモ－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート１．５９ｇ（１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５０２
中間体８：メチル９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000149
 トルエン（３０ｍＬ）中のメチル８－ブロモ－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート（中間体７）（６０５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３５ｍｇ、５０μｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２６ｍｇ、１００μｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７９３ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＰｈＯＫ（４１３ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を脱気し、Ａｒで５分間パージし、次いで７５℃に６時間加熱した。室温に冷却した後、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３の５％溶液（５０ｍＬ）を添加した。デカンテーション後、有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残留物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配：１００／００～００／１００で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート５００ｍｇ（７５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５３２
中間体９：メチル８－ブロモ－９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000150
工程１：３，３－ジフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2023545552000151
 ０℃に冷却したＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３，３－ジフルオロプロパン－１－オール（１ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）および２，６－ルチジン（２．６６ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．９３ｍＬ、１１．４５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。Ｅｔ２Ｏおよび水を添加した。水相を分離し、エーテルで３回抽出した。合わせた有機相をクエン酸の１０％水溶液、次いで水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３，３－ジフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネート２．０６ｇ（８６％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程２：メチル８－ブロモ－９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000152
 ＤＣＭ（７０ｍＬ）中のメチル９－（４－（アゼチジン－３－イリデンメチル）フェニル）－８－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート、トリフルオロ酢酸（中間体７、方法１、工程５）（３ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）、３，３－ジフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネート（１．２７ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＨ １Ｎ（２２．２９ｍＬ、２２．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加した。水相を分離し、Ｅｔ２Ｏ１５０ｍＬおよびＥｔＯＡｃ１５０ｍＬの混合物で抽出した。合わせた有機相を水１００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配：１００／０～８０／２０で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル８－ブロモ－９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート１．０２ｇ（３６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５０２
中間体１０：メチル９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000153
 中間体１０を、メチル８－ブロモ－９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレートから、中間体８の手順と同様の手順に従って製造して、メチル９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート１１８ｍｇ（５０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５５０
中間体１１：３－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロベンジリデン）－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン
Figure 2023545552000154
 アセトニトリル（３０ｍＬ）中の１－フルオロ－３－ヨードプロパン（５０１ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、３－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロベンジリデン）アゼチジン、トリフルオロ酢酸（９５０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、市販の粉末ＮａＯＨ（３０４．７ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。デカンテーション後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残留物を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃの勾配：１００／００～００／１００で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロベンジリデン）－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン０．６５ｇ（３４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３２０
中間体１２：３－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンジリデン）－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン
Figure 2023545552000155
工程１：（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）メタノール
Figure 2023545552000156
 ０℃のＤＣＭ（４０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンズアルデヒド（２ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（３７７ｍｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでＨＣｌの１Ｎ水溶液で０℃にてゆっくりとクエンチした。０℃で３０分間撹拌した後、水を添加し、混合物を分液漏斗内に移し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、ペンタンで摩砕し、濾過して、（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）メタノール１．８３ｇ（９１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２２３
工程２：５－ブロモ－２－（ブロモメチル）－１，３－ジフルオロベンゼン
Figure 2023545552000157
 ０℃のＥｔ２Ｏ（６０ｍＬ）中の（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）メタノール（２．６７ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブロモホスファン（０．５７ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで撹拌下でＮａＨＣＯ３の飽和水溶液上にゆっくりと注いだ。３０分間撹拌した後、混合物を分液漏斗内に移し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、５－ブロモ－２－（ブロモメチル）－１，３－ジフルオロベンゼン３．０４ｇ（８８％）を無色油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２８５
工程３：ジエチル（４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンジル）ホスホネート
Figure 2023545552000158
 ５－ブロモ－２－（ブロモメチル）－１，３－ジフルオロベンゼン（２．５ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）および亜リン酸トリエチル（２．２５ｍＬ、１３．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管内で１３０℃に４時間加熱した。得られた混合物を、１００／０～８０／２０のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル（４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンジル）ホスホネート２．９５ｇ（９８％）を無色油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３４３
工程４：Ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンジリデン）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2023545552000159
 アルゴン雰囲気下、－７８℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．３５ｍＬ、９．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中ｎ－ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（３．５ｍＬ、８．７４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を５分間撹拌し、次いでＴＨＦ（１５ｍＬ）中のジエチル（４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンジル）ホスホネート（３ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。４５分間撹拌した後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（１．６５ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を、室温まで温度を昇温させながら完了まで撹拌した。次いで、これを、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を含有する分液漏斗内に移し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。次いで、得られた残留物を、１００／０～５０／５０のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンジリデン）アゼチジン－１－カルボキシレート１．６７ｇ（５３％）を無色粘性油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３６０
工程５：３－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンジリデン）アゼチジン、トリフルオロ酢酸
Figure 2023545552000160
 中間体１２の工程５を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンジリデン）アゼチジン－１－カルボキシレートから、中間体１の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、３－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンジリデン）アゼチジン、トリフルオロ酢酸１．６５ｇ（９８％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２６０
工程６：３－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンジリデン）－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン
Figure 2023545552000161
 中間体１２の工程６を、３－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンジリデン）アゼチジントリフルオロ酢酸から、中間体１１の手順と同様の手順に従って製造して、３－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンジリデン）－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン７９ｍｇ（１８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３２０
中間体１３：３－（４－ブロモ－２，６－ジメチルベンジリデン）－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン
Figure 2023545552000162
工程１：（４－ブロモ－２，６－ジメチルフェニル）メタノール
Figure 2023545552000163
 中間体１３の工程１を、４－ブロモ－２，６－ジメチルベンズアルデヒドから、中間体１２の工程１の手順と同様の手順に従って製造して、（４－ブロモ－２，６－ジメチルフェニル）メタノール１．８６ｇ（９２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２１５
工程２：５－ブロモ－２－（ブロモメチル）－１，３－ジメチルベンゼン
Figure 2023545552000164
 中間体１３の工程２を、（４－ブロモ－２，６－ジメチルフェニル）メタノールから、中間体１２の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、５－ブロモ－２－（ブロモメチル）－１，３－ジメチルベンゼン１．２７ｇ（９８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２７７
工程３：ジエチル（４－ブロモ－２，６－ジメチルベンジル）ホスホネート
Figure 2023545552000165
 中間体１３の工程３を、５－ブロモ－２－（ブロモメチル）－１，３－ジメチルベンゼンから、中間体１２の工程３の手順と同様の手順に従って製造して、ジエチル（４－ブロモ－２，６－ジメチルベンジル）ホスホネート１．１６ｇ（８６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３３５
工程４：Ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモ－２，６－ジメチルベンジリデン）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2023545552000166
 中間体１３の工程４を、ジエチル（４－ブロモ－２，６－ジメチルベンジル）ホスホネートから、中間体１２の工程４の手順と同様の手順に従って製造して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモ－２，６－ジメチルベンジリデン）アゼチジン－１－カルボキシレート０．８６ｇ（２７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３５２
工程５：３－（４－ブロモ－２，６－ジメチルベンジリデン）アゼチジン、トリフルオロ酢酸
Figure 2023545552000167
 中間体１３の工程５を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモ－２，６－ジメチルベンジリデン）アゼチジン－１－カルボキシレートから、中間体１の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、３－（４－ブロモ－２，６－ジメチルベンジリデン）アゼチジン、トリフルオロ酢酸０．７７ｇ（８６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２５２
工程６：３－（４－ブロモ－２，６－ジメチルベンジリデン）－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン
Figure 2023545552000168
 中間体１３の工程６を、３－（４－ブロモ－２，６－ジメチルベンジリデン）アゼチジントリフルオロ酢酸から、中間体１１の手順と同様の手順に従って製造して、３－（４－ブロモ－２，６－ジメチルベンジリデン）－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン０．７ｇ（５０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３１２
中間体１４：３－（４－ブロモ－２，５－ジフルオロベンジリデン）－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン
Figure 2023545552000169
工程１：ジエチル（４－ブロモ－２，５－ジフルオロベンジル）ホスホネート
Figure 2023545552000170
 中間体１４の工程１を、市販の１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２，５－ジフルオロベンゼンから、中間体１２の工程３の手順と同様の手順に従って製造して、ジエチル（４－ブロモ－２，５－ジフルオロベンジル）ホスホネート６．４８ｇ（８７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３４３
工程２：Ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモ－２，５－ジフルオロベンジリデン）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2023545552000171
 中間体１４の工程２を、ジエチル（４－ブロモ－２，５－ジフルオロベンジル）ホスホネートから、中間体１２の工程４の手順と同様の手順に従って製造して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモ－２，５－ジフルオロベンジリデン）アゼチジン－１－カルボキシレート１．１６ｇ（７３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３６０
工程３：３－（４－ブロモ－２，５－ジフルオロベンジリデン）アゼチジン、トリフルオロ酢酸
Figure 2023545552000172
 中間体１４の工程３を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモ－２，５－ジフルオロベンジリデン）アゼチジン－１－カルボキシレートから、中間体１の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、３－（４－ブロモ－２，５－ジフルオロベンジリデン）アゼチジン、トリフルオロ酢酸１．０７ｇ（８９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２６０
工程４：３－（４－ブロモ－２，５－ジフルオロベンジリデン）－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン
Figure 2023545552000173
 中間体１４の工程４を、３－（４－ブロモ－２，５－ジフルオロベンジリデン）アゼチジン、トリフルオロ酢酸から、中間体１１の手順と同様の手順に従って製造して、３－（４－ブロモ－２，５－ジフルオロベンジリデン）－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン０．７ｇ（７６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３２０
中間体１５：３－［（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）メチレン］－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン
Figure 2023545552000174
工程１：（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）メタノール
Figure 2023545552000175
 中間体１５の工程１を、４－ブロモ－３－フルオロ－ベンズアルデヒドから、中間体１２の工程１の手順と同様の手順に従って製造して、（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）メタノール５ｇ（９９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２０５
工程２：１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－フルオロ－ベンゼン
Figure 2023545552000176
 中間体１５の工程２を、（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）メタノールから、中間体１２の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－フルオロ－ベンゼン５．１ｇ（７７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２６７
工程３：１－ブロモ－４－（ジエトキシホスホリルメチル）－２－フルオロ－ベンゼン
Figure 2023545552000177
 中間体１５の工程３を、１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－フルオロ－ベンゼンから、中間体１２の工程３の手順と同様の手順に従って製造して、１－ブロモ－４－（ジエトキシホスホリルメチル）－２－フルオロ－ベンゼン３ｇ（９９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３２５
工程４：Ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2023545552000178
 中間体１５の工程４を、１－ブロモ－４－（ジエトキシホスホリルメチル）－２－フルオロ－ベンゼンから、中間体１２の工程４の手順と同様の手順に従って製造して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレート３．７５ｇ（８５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３４２
工程５：３－［（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）メチレン］アゼチジン、トリフルオロ酢酸
Figure 2023545552000179
 中間体１５の工程５を、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレートから、中間体１の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、３－［（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）メチレン］アゼチジン、トリフルオロ酢酸２．６６ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２４２
工程６：３－［（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）メチレン］－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン
Figure 2023545552000180
 中間体１５の工程６を、３－［（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）メチレン］アゼチジン、トリフルオロ酢酸から、中間体１１の手順と同様の手順に従って製造して、３－［（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）メチレン］－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン２．１ｇ（９５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３０２
中間体１６：３－［（４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチル－フェニル）メチレン］－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン
Figure 2023545552000181
工程１：（４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチル－フェニル）メタノール
Figure 2023545552000182
 中間体１６の工程１を、４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチル－ベンズアルデヒドから、中間体１２の工程１の手順と同様の手順に従って製造して、（４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチル－フェニル）メタノール２ｇ（９９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２１９
工程２：１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－５－フルオロ－２－メチル－ベンゼン
Figure 2023545552000183
 中間体１６の工程２を、（４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチル－フェニル）メタノールから、中間体１２の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－５－フルオロ－２－メチル－ベンゼン２．７ｇ（９１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２８１
工程３：１－ブロモ－４－（ジエトキシホスホリルメチル）－５－フルオロ－２－メチル－ベンゼン
Figure 2023545552000184
 中間体１６の工程３を、１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－５－フルオロ－２－メチル－ベンゼンから、中間体１２の工程３の手順と同様の手順に従って製造して、１－ブロモ－４－（ジエトキシホスホリルメチル）－５－フルオロ－２－メチル－ベンゼン３．２ｇ（１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３３９
工程４：Ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチル－フェニル）メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2023545552000185
 中間体１６の工程４を、１－ブロモ－４－（ジエトキシホスホリルメチル）－５－フルオロ－２－メチル－ベンゼンから、中間体１２の工程４の手順と同様の手順に従って製造して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチル－フェニル）メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレート２．７５ｇ（８０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３５６
工程５：３－［（４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチル－フェニル）メチレン］アゼチジン、トリフルオロ酢酸
Figure 2023545552000186
 中間体１６の工程５を、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチル－フェニル）メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレートから、中間体１の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、３－［（４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチル－フェニル）メチレン］アゼチジン、トリフルオロ酢酸３．６ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２５６
工程６：３－［（４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチル－フェニル）メチレン］－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン
Figure 2023545552000187
 中間体１６の工程６を、３－［（４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチル－フェニル）メチレン］アゼチジン、トリフルオロ酢酸から、中間体１１の手順と同様の手順に従って製造して、３－［（４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチル－フェニル）メチレン］－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン１４５ｍｇ（４８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３１６
中間体１７：３－［（４－ブロモ－２－フルオロ－３－メチル－フェニル）メチレン］－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン
Figure 2023545552000188
工程１：（４－ブロモ－２－フルオロ－３－メチル－フェニル）メタノール
Figure 2023545552000189
 中間体１７の工程１を、４－ブロモ－２－フルオロ－３－メチル－ベンズアルデヒドから、中間体１２の工程１の手順と同様の手順に従って製造して、（４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチル－フェニル）メタノール５．１ｇ（１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２１９
工程２：１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－３－フルオロ－２－メチル－ベンゼン
Figure 2023545552000190
 中間体１７の工程２を、（４－ブロモ－２－フルオロ－３－メチル－フェニル）メタノールから、中間体１２の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－３－フルオロ－２－メチル－ベンゼン２．３３ｇ（９１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２８１
工程３：１－ブロモ－４－（ジエトキシホスホリルメチル）－３－フルオロ－２－メチル－ベンゼン
Figure 2023545552000191
 中間体１７の工程３を、１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－３－フルオロ－２－メチル－ベンゼンから、中間体１２の工程３の手順と同様の手順に従って製造して、１－ブロモ－４－（ジエトキシホスホリルメチル）－３－フルオロ－２－メチル－ベンゼン２．８ｇ（１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３３９
工程４：Ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル－フェニル）メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2023545552000192
 中間体１７の工程４を、１－ブロモ－４－（ジエトキシホスホリルメチル）－３－フルオロ－２－メチル－ベンゼンから、中間体１２の工程４の手順と同様の手順に従って製造して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－ブロモ－２－フルオロ－３－メチル－フェニル）メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレート２．３ｇ（７７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３５６
工程５：３－［（４－ブロモ－２－フルオロ－３－メチル－フェニル）メチレン］アゼチジン、トリフルオロ酢酸
Figure 2023545552000193
 中間体１７の工程５を、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－ブロモ－２－フルオロ－３－メチル－フェニル）メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレートから、中間体１の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、３－［（４－ブロモ－２－フルオロ－３－メチル－フェニル）メチレン］アゼチジン、トリフルオロ酢酸２．８６ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２５６
工程６：３－［（４－ブロモ－２－フルオロ－３－メチル－フェニル）メチレン］－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン
Figure 2023545552000194
 中間体１７の工程６を、３－［（４－ブロモ－２－フルオロ－３－メチル－フェニル）メチレン］アゼチジン、トリフルオロ酢酸から、中間体１１の手順と同様の手順に従って製造して、３－［（４－ブロモ－２－フルオロ－３－メチル－フェニル）メチレン］－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン２０３ｍｇ（６８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３１６
中間体１８：３－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンジリデン）－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン
Figure 2023545552000195
工程１：５－ブロモ－２－（ブロモメチル）－１，３－ジフルオロベンゼン
Figure 2023545552000196
 中間体１８の工程１を、市販の（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）メタノールから、中間体１２の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、５－ブロモ－２－（ブロモメチル）－１，３－ジフルオロベンゼン６ｇ（９４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２８５
工程２：ジエチル（４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンジル）ホスホネート
Figure 2023545552000197
 中間体１８の工程２を、５－ブロモ－２－（ブロモメチル）－１，３－ジフルオロベンゼンから、中間体１２の工程３の手順と同様の手順に従って製造して、ジエチル（４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンジル）ホスホネート６．５ｇ（８８％）を無色油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３４３
工程３：Ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンジリデン）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2023545552000198
 中間体１８の工程３を、ジエチル（４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンジル）ホスホネートから、中間体１２の工程４の手順と同様の手順に従って製造して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンジリデン）アゼチジン－１－カルボキシレート７ｇ（８６％）を無色粘性油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３６０
工程４：３－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンジリデン）アゼチジン、トリフルオロ酢酸
Figure 2023545552000199
 中間体１８の工程４を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンジリデン）アゼチジン－１－カルボキシレートから、中間体１の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、３－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンジリデン）アゼチジン、トリフルオロ酢酸１２ｇを白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２６０
工程５：３－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンジリデン）－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン
Figure 2023545552000200
 中間体１８の工程５を、３－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンジリデン）アゼチジン、トリフルオロ酢酸から、中間体１１の手順と同様の手順に従って製造して、３－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンジリデン）－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン６００ｍｇ（５２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３２０
中間体１９：３－［（４－ブロモ－２－フルオロ－６－メチル－フェニル）メチレン］－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン
Figure 2023545552000201
工程１：（４－ブロモ－２－フルオロ－６－メチル－フェニル）メタノール
Figure 2023545552000202
 中間体１９の工程１を、４－ブロモ－２－フルオロ－６－メチル－ベンズアルデヒドから、中間体１２の工程１の手順と同様の手順に従って製造して、（４－ブロモ－２－フルオロ－６－メチル－フェニル）メタノール２．３ｇ（７３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２１９
工程２：１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－３－フルオロ－５－メチル－ベンゼン
Figure 2023545552000203
 中間体１９の工程２を、（４－ブロモ－２－フルオロ－６－メチル－フェニル）メタノールから、中間体１２の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－３－フルオロ－５－メチル－ベンゼン５．８ｇ（１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２８１
工程３：１－ブロモ－４－（ジエトキシホスホリルメチル）－３－フルオロ－５－メチル－ベンゼン
Figure 2023545552000204
 中間体１９の工程３を、１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－３－フルオロ－５－メチル－ベンゼンから、中間体１２の工程３の手順と同様の手順に従って製造して、１－ブロモ－４－（ジエトキシホスホリルメチル）－３－フルオロ－５－メチル－ベンゼン３ｇ（１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３３９
工程４：Ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－ブロモ－２－フルオロ－６－メチル－フェニル）メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2023545552000205
 中間体１９の工程４を、１－ブロモ－４－（ジエトキシホスホリルメチル）－３－フルオロ－５－メチル－ベンゼンから、中間体１２の工程４の手順と同様の手順に従って製造して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－ブロモ－２－フルオロ－６－メチル－フェニル）メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレート３．５ｇ（７８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３５６
工程５：３－［（４－ブロモ－２－フルオロ－６－メチル－フェニル）メチレン］アゼチジン、トリフルオロ酢酸
Figure 2023545552000206
 中間体１９の工程５を、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－ブロモ－２－フルオロ－６－メチル－フェニル）メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレートから、中間体１の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、３－［（４－ブロモ－２－フルオロ－６－メチル－フェニル）メチレン］アゼチジン、トリフルオロ酢酸５．４ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２５６
工程６：３－［（４－ブロモ－２－フルオロ－６－メチル－フェニル）メチレン］－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン
Figure 2023545552000207
 中間体１９の工程６を、３－［（４－ブロモ－２－フルオロ－６－メチル－フェニル）メチレン］アゼチジン、トリフルオロ酢酸から、中間体１１の手順と同様の手順に従って製造して、３－［（４－ブロモ－２－フルオロ－６－メチル－フェニル）メチレン］－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン２０３ｍｇ（６８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３１６
中間体２０：３－［（４－ブロモ－３－フルオロ－５－メチル－フェニル）メチレン］－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン
Figure 2023545552000208
工程１：（４－ブロモ－３－フルオロ－５－メチル－フェニル）メタノール
Figure 2023545552000209
 中間体２０の工程１を、４－ブロモ－３－フルオロ－５－メチル－ベンズアルデヒドから、中間体１２の工程１の手順と同様の手順に従って製造して、（４－ブロモ－３－フルオロ－５－メチル－フェニル）メタノール４．９７ｇ（９９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２１９
工程２：２－ブロモ－５－（ブロモメチル）－１－フルオロ－３－メチル－ベンゼン
Figure 2023545552000210
 中間体２０の工程２を、（４－ブロモ－３－フルオロ－５－メチル－フェニル）メタノールから、中間体１２の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、２－ブロモ－５－（ブロモメチル）－１－フルオロ－３－メチル－ベンゼン５．３ｇ（８３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２８１
工程３：２－ブロモ－５－（ジエトキシホスホリルメチル）－１－フルオロ－３－メチル－ベンゼン
Figure 2023545552000211
 中間体２０の工程３を、２－ブロモ－５－（ブロモメチル）－１－フルオロ－３－メチル－ベンゼンから、中間体１２の工程３の手順と同様の手順に従って製造して、２－ブロモ－５－（ジエトキシホスホリルメチル）－１－フルオロ－３－メチル－ベンゼン５．７ｇ（８８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３３９
工程４：Ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－ブロモ－３－フルオロ－５－メチル－フェニル）メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2023545552000212
 中間体２０の工程４を、２－ブロモ－５－（ジエトキシホスホリルメチル）－１－フルオロ－３－メチル－ベンゼンから、中間体１２の工程４の手順と同様の手順に従って製造して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－ブロモ－３－フルオロ－５－メチル－フェニル）メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレート４．１６ｇ（７０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３５６
工程５：３－［（４－ブロモ－３－フルオロ－５－メチル－フェニル）メチレン］アゼチジン、トリフルオロ酢酸
Figure 2023545552000213
 中間体２０の工程５を、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－ブロモ－３－フルオロ－５－メチル－フェニル）メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレートから、中間体１の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、３－［（４－ブロモ－３－フルオロ－５－メチル－フェニル）メチレン］アゼチジン、トリフルオロ酢酸２．３３ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２５６
工程６：３－［（４－ブロモ－３－フルオロ－５－メチル－フェニル）メチレン］－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン
Figure 2023545552000214
 中間体２０の工程６を、３－［（４－ブロモ－３－フルオロ－５－メチル－フェニル）メチレン］アゼチジン、トリフルオロ酢酸から、中間体１１の手順と同様の手順に従って製造して、３－［（４－ブロモ－３－フルオロ－５－メチル－フェニル）メチレン］－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン８５０ｍｇ（５１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３１６
中間体２１：３－［（４－ブロモ－２－メチル－フェニル）メチレン］－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン
Figure 2023545552000215
工程１：４－ブロモ－１－（ジエトキシホスホリルメチル）－２－メチル－ベンゼン
Figure 2023545552000216
 中間体２１の工程１を、市販の４－ブロモ－１－（ブロモメチル）－２－メチルベンゼンから、中間体１２の工程３の手順と同様の手順に従って製造して、４－ブロモ－１－（ジエトキシホスホリルメチル）－２－メチル－ベンゼン１．４６ｇ（６０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３２１
工程２：Ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－ブロモ－２－メチル－フェニル）メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2023545552000217
 中間体２１の工程２を、４－ブロモ－１－（ジエトキシホスホリルメチル）－２－メチル－ベンゼンから、中間体１２の工程４の手順と同様の手順に従って製造して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－ブロモ－２－メチル－フェニル）メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレート０．８２ｇ（４３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３３８
工程３：３－［（４－ブロモ－２－メチル－フェニル）メチレン］アゼチジン、トリフルオロ酢酸
Figure 2023545552000218
 中間体２１の工程３を、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－ブロモ－２－メチル－フェニル）メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレートから、中間体１の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、３－［（４－ブロモ－２－メチル－フェニル）メチレン］アゼチジン、トリフルオロ酢酸０．６５ｇ（７８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２３８
工程４：３－［（４－ブロモ－２－メチル－フェニル）メチレン］－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン
Figure 2023545552000219
 中間体２１の工程４を、３－［（４－ブロモ－２－メチル－フェニル）メチレン］アゼチジン、トリフルオロ酢酸から、中間体１１の手順と同様の手順に従って製造して、３－［（４－ブロモ－２－メチル－フェニル）メチレン］－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン１６０ｍｇ（４９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２９８
中間体２２：３－［（４－ブロモ－２，５－ジメチル－フェニル）メチレン］－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン
Figure 2023545552000220
工程１：１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２，５－ジメチル－ベンゼン
Figure 2023545552000221
 中間体２２の工程１を、市販の（４－ブロモ－２，５－ジメチル－フェニル）メタノールから、中間体１２の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２，５－ジメチル－ベンゼン３．７５ｇ（９７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２７７
工程２：１－ブロモ－４－（ジエトキシホスホリルメチル）－２，５－ジメチル－ベンゼン
Figure 2023545552000222
 中間体２２の工程２を、１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２，５－ジメチル－ベンゼンから、中間体１２の工程３の手順と同様の手順に従って製造して、１－ブロモ－４－（ジエトキシホスホリルメチル）－２，５－ジメチル－ベンゼン３ｇ（６７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３３５
工程３：Ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－ブロモ－２，５－ジメチル－フェニル）メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2023545552000223
 中間体２２の工程３を、１－ブロモ－４－（ジエトキシホスホリルメチル）－２，５－ジメチル－ベンゼンから、中間体１２の工程４の手順と同様の手順に従って製造して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－ブロモ－２，５－ジメチル－フェニル）メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレート０．９０ｇ（２８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３５２
工程４：３－［（４－ブロモ－２，５－ジメチル－フェニル）メチレン］アゼチジン、トリフルオロ酢酸
Figure 2023545552000224
 中間体２２の工程４を、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－ブロモ－２，５－ジメチル－フェニル）メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレートから、中間体１の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、３－［（４－ブロモ－２，５－ジメチル－フェニル）メチレン］アゼチジン、トリフルオロ酢酸０．８１ｇ（８６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２５２
工程５：３－［（４－ブロモ－２，５－ジメチル－フェニル）メチレン］－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン
Figure 2023545552000225
 中間体２２の工程５を、３－［（４－ブロモ－２，５－ジメチル－フェニル）メチレン］アゼチジン、トリフルオロ酢酸から、中間体１１の手順と同様の手順に従って製造して、３－［（４－ブロモ－２，５－ジメチル－フェニル）メチレン］－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン０．４８ｇ（６９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３１２
中間体２３：３－［（４－ブロモ－３，５－ジフルオロ－フェニル）メチレン］－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン
Figure 2023545552000226
工程１：（４－ブロモ－３，５－ジフルオロ－フェニル）メタノール
Figure 2023545552000227
 中間体２３の工程１を、４－ブロモ－３，５－ジフルオロ－ベンズアルデヒドから、中間体１２の工程１の手順と同様の手順に従って製造して、（４－ブロモ－３，５－ジフルオロ－フェニル）メタノール３ｇ（９９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２２３
工程２：２－ブロモ－５－（ブロモメチル）－１，３－ジフルオロ－ベンゼン
Figure 2023545552000228
 中間体２３の工程２を、（４－ブロモ－３，５－ジフルオロ－フェニル）メタノールから、中間体１２の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、２－ブロモ－５－（ブロモメチル）－１，３－ジフルオロ－ベンゼン３．７ｇ（９６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２８５
工程３：２－ブロモ－５－（ジエトキシホスホリルメチル）－１，３－ジフルオロ－ベンゼン
Figure 2023545552000229
 中間体２３の工程３を、２－ブロモ－５－（ブロモメチル）－１，３－ジフルオロ－ベンゼンから、中間体１２の工程３の手順と同様の手順に従って製造して、２－ブロモ－５－（ジエトキシホスホリルメチル）－１，３－ジフルオロ－ベンゼン４．２７ｇ（９６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３４３
工程４：Ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－ブロモ－３，５－ジフルオロ－フェニル）メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2023545552000230
 中間体２３の工程４を、２－ブロモ－５－（ジエトキシホスホリルメチル）－１，３－ジフルオロ－ベンゼンから、中間体１２の工程４の手順と同様の手順に従って製造して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－ブロモ－３，５－ジフルオロ－フェニル）メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレート２．５４ｇ（５７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３６０
工程５：３－［（４－ブロモ－３，５－ジフルオロ－フェニル）メチレン］アゼチジン、トリフルオロ酢酸
Figure 2023545552000231
 中間体２３の工程５を、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－ブロモ－３，５－ジフルオロ－フェニル）メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレートから、中間体１の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、３－［（４－ブロモ－３，５－ジフルオロ－フェニル）メチレン］アゼチジン、トリフルオロ酢酸２．４５ｇ（９３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２６０
工程６：３－［（４－ブロモ－３，５－ジフルオロ－フェニル）メチレン］－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン
Figure 2023545552000232
 中間体２３の工程６を、３－［（４－ブロモ－３，５－ジフルオロ－フェニル）メチレン］アゼチジン、トリフルオロ酢酸から、中間体１１の手順と同様の手順に従って製造して、３－［（４－ブロモ－３，５－ジフルオロ－フェニル）メチレン］－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン１９１ｍｇ（４５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３２０
中間体２４：３－［（４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル－フェニル）メチレン］－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン
Figure 2023545552000233
工程１：（４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル－フェニル）メタノール
Figure 2023545552000234
 中間体２４の工程１を、４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル－ベンズアルデヒドから、中間体１２の工程１の手順と同様の手順に従って製造して、（４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル－フェニル）メタノール２．８７ｇ（９７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２１９
工程２：１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－フルオロ－３－メチル－ベンゼン
Figure 2023545552000235
 中間体２４の工程２を、（４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル－フェニル）メタノールから、中間体１２の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－フルオロ－３－メチル－ベンゼン３．６３ｇ（９８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２８１
工程３：１－ブロモ－４－（ジエトキシホスホリルメチル）－２－フルオロ－３－メチル－ベンゼン
Figure 2023545552000236
 中間体２４の工程３を、１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－フルオロ－３－メチル－ベンゼンから、中間体１２の工程３の手順と同様の手順に従って製造して、１－ブロモ－４－（ジエトキシホスホリルメチル）－２－フルオロ－３－メチル－ベンゼン４．３ｇ（１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３３９
工程４：Ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル－フェニル）メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2023545552000237
 中間体２４の工程４を、１－ブロモ－４－（ジエトキシホスホリルメチル）－２－フルオロ－３－メチル－ベンゼンから、中間体１２の工程４の手順と同様の手順に従って製造して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル－フェニル）メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレート１．８ｇ（４０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３５６
工程５：３－［（４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル－フェニル）メチレン］アゼチジン、トリフルオロ酢酸
Figure 2023545552000238
 中間体２４の工程５を、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル－フェニル）メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレートから、中間体１の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、３－［（４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル－フェニル）メチレン］アゼチジン、トリフルオロ酢酸９７９ｍｇ（６６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２５６
工程６：３－［（４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル－フェニル）メチレン］－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン
Figure 2023545552000239
 中間体２４の工程６を、３－［（４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル－フェニル）メチレン］アゼチジン、トリフルオロ酢酸から、中間体１１の手順と同様の手順に従って製造して、３－［（４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル－フェニル）メチレン］－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン２１９ｍｇ（５１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３１６
中間体２５：３－［（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）メチレン］－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン
Figure 2023545552000240
 中間体２５を、市販の３－［（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）メチレン］アゼチジン塩酸塩から、中間体１１の手順と同様の手順に従って製造して、３－［（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）メチレン］－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン７３０ｍｇ（５８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３０２
中間体２６：３－［（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェニル）メチレン］－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン
Figure 2023545552000241
 中間体２６を、市販の３－［（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェニル）メチレン］アゼチジン塩酸塩から、中間体１１の手順と同様の手順に従って製造して、３－［（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェニル）メチレン］－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン９５２ｍｇ（７７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３２０
中間体２７：５－ブロモ－２－［［１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン］メチル］ベンゾニトリル
Figure 2023545552000242
工程１：５－ブロモ－２－（ジエトキシホスホリルメチル）ベンゾニトリル
Figure 2023545552000243
 中間体２７の工程１を、市販の５－ブロモ－２－（ブロモメチル）ベンゾニトリルから、中間体１２の工程３の手順と同様の手順に従って製造して、５－ブロモ－２－（ジエトキシホスホリルメチル）ベンゾニトリル２．９３ｇ（９７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３３２
工程２：Ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－ブロモ－２－シアノ－フェニル）メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2023545552000244
 中間体２７の工程２を、５－ブロモ－２－（ジエトキシホスホリルメチル）ベンゾニトリルから、中間体１２の工程４の手順と同様の手順に従って製造して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－ブロモ－２－シアノ－フェニル）メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレート２．１９ｇ（７１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３４９
工程３：２－（アゼチジン－３－イリデンメチル）－５－ブロモ－ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸
Figure 2023545552000245
 中間体２７の工程３を、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－ブロモ－２－シアノ－フェニル）メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレートから、中間体１の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、２－（アゼチジン－３－イリデンメチル）－５－ブロモ－ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸２．１８ｇ（９６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２４９
工程４：５－ブロモ－２－［［１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン］メチル］ベンゾニトリル
Figure 2023545552000246
 中間体２７の工程４を、２－（アゼチジン－３－イリデンメチル）－５－ブロモ－ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸から、中間体１１の手順と同様の手順に従って製造して、５－ブロモ－２－［［１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン］メチル］ベンゾニトリル１．３５ｇ（７３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３０９
中間体２８：３－［［４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン
Figure 2023545552000247
工程１：４－ブロモ－１－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン
Figure 2023545552000248
 中間体２８の工程１を、市販の［４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メタノールから、中間体１２の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、４－ブロモ－１－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン２．８７ｇ（９２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３１７
工程２：４－ブロモ－１－（ジエトキシホスホリルメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン
Figure 2023545552000249
 中間体２８の工程２を、４－ブロモ－１－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンから、中間体１２の工程３の手順と同様の手順に従って製造して、４－ブロモ－１－（ジエトキシホスホリルメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン３．１３ｇ（９３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３７５
工程３：Ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2023545552000250
 中間体２８の工程３を、４－ブロモ－１－（ジエトキシホスホリルメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンから、中間体１２の工程４の手順と同様の手順に従って製造して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレート２．４２ｇ（７４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３９２
工程４：３－［［４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］アゼチジン、トリフルオロ酢酸
Figure 2023545552000251
 中間体２８の工程４を、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレートから、中間体１の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、３－［［４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］アゼチジン、トリフルオロ酢酸３．０７ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２９１
工程５：３－［［４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン
Figure 2023545552000252
 中間体２８の工程５を、３－［［４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］アゼチジン、トリフルオロ酢酸から、中間体１１の手順と同様の手順に従って製造して、３－［［４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン１．２９ｇ（６０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３５２
中間体２９：３－［（４－ブロモ－２－メチル－フェニル）メチレン］－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン
Figure 2023545552000253
工程１：４－ブロモ－１－（ジエトキシホスホリルメチル）－２－メチル－ベンゼン
Figure 2023545552000254
 中間体２９の工程１を、市販の４－ブロモ－１－（ブロモメチル）－２－メチルベンゼンから、中間体１２の工程３の手順と同様の手順に従って製造して、４－ブロモ－１－（ジエトキシホスホリルメチル）－２－メチル－ベンゼン１．４６ｇ（６０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３２１
工程２：Ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－ブロモ－２－メチル－フェニル）メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2023545552000255
 中間体２９の工程２を、４－ブロモ－１－（ジエトキシホスホリルメチル）－２－メチル－ベンゼンから、中間体１２の工程４の手順と同様の手順に従って製造して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－ブロモ－２－メチル－フェニル）メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレート０．８２ｇ（５３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３３８
工程３：３－［（４－ブロモ－２－メチル－フェニル）メチレン］アゼチジン、トリフルオロ酢酸
Figure 2023545552000256
 中間体２９の工程３を、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－ブロモ－２－メチル－フェニル）メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレートから、中間体１の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、３－［（４－ブロモ－２－メチル－フェニル）メチレン］アゼチジン、トリフルオロ酢酸０．６５ｇ（７８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２３８
工程４：３－［（４－ブロモ－２－メチル－フェニル）メチレン］－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン
Figure 2023545552000257
 中間体２９の工程４を、３－［（４－ブロモ－２－メチル－フェニル）メチレン］アゼチジン、トリフルオロ酢酸から、中間体１１の手順と同様の手順に従って製造して、３－［（４－ブロモ－２－メチル－フェニル）メチレン］－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン１７０ｍｇ（５７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２９８
中間体３０：３－［［４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン
Figure 2023545552000258
工程１：１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン
Figure 2023545552000259
 中間体３０の工程１を、市販の［４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メタノールから、中間体１２の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン２．３５ｇ（９４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３１７
工程２：１－ブロモ－４－（ジエトキシホスホリルメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン
Figure 2023545552000260
 中間体３０の工程２を、１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンから、中間体１２の工程３の手順と同様の手順に従って製造して、１－ブロモ－４－（ジエトキシホスホリルメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン２．８６ｇ（１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３７５
工程３：Ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2023545552000261
 中間体３０の工程３を、１－ブロモ－４－（ジエトキシホスホリルメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンから、中間体１２の工程４の手順と同様の手順に従って製造して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレート２．２４ｇ（７５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３９２
工程４：３－［［４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］アゼチジン、トリフルオロ酢酸
Figure 2023545552000262
 中間体３０の工程４を、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレートから、中間体１の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、３－［［４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］アゼチジン、トリフルオロ酢酸２．１３ｇ（９２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２９１
工程５：３－［［４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン
Figure 2023545552000263
 中間体３０の工程５を、３－［［４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］アゼチジン、トリフルオロ酢酸から、中間体１１の手順と同様の手順に従って製造して、３－［［４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン１．８３ｇ（９９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３５２
中間体３１：２－ブロモ－５－［［１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン］メチル］ベンゾニトリル
Figure 2023545552000264
工程１：２－ブロモ－５－（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
Figure 2023545552000265
 中間体３１の工程１を、２－ブロモ－５－ホルミルベンゾニトリルから、中間体１２の工程１の手順と同様の手順に従って製造して、２－ブロモ－５－（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル２．０６ｇ（１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２１２
工程２：２－ブロモ－５－（ブロモメチル）ベンゾニトリル
Figure 2023545552000266
 中間体３１の工程２を、２－ブロモ－５－（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルから、中間体１２の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、２－ブロモ－５－（ブロモメチル）ベンゾニトリル２．３ｇ（９７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２７４
工程３：２－ブロモ－５－（ジエトキシホスホリルメチル）ベンゾニトリル
Figure 2023545552000267
 中間体３１の工程３を、２－ブロモ－５－（ブロモメチル）ベンゾニトリルから、中間体１２の工程３の手順と同様の手順に従って製造して、２－ブロモ－５－（ジエトキシホスホリルメチル）ベンゾニトリル３．１８ｇ（９３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３３２
工程４：Ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－ブロモ－３－シアノ－フェニル）メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2023545552000268
 中間体３１の工程４を、２－ブロモ－５－（ジエトキシホスホリルメチル）ベンゾニトリルから、中間体１２の工程４の手順と同様の手順に従って製造して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－ブロモ－３－シアノ－フェニル）メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレート２．５６ｇ（８０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３４９
工程５：５－（アゼチジン－３－イリデンメチル）－２－ブロモ－ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸
Figure 2023545552000269
 中間体３１の工程５を、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－ブロモ－３－シアノ－フェニル）メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレートから、中間体１の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、５－（アゼチジン－３－イリデンメチル）－２－ブロモ－ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸２．１ｇ（８１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２４９
工程６：２－ブロモ－５－［［１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン］メチル］ベンゾニトリル
Figure 2023545552000270
 中間体３１の工程６を、５－（アゼチジン－３－イリデンメチル）－２－ブロモ－ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸から、中間体１１の手順と同様の手順に従って製造して、２－ブロモ－５－［［１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン］メチル］ベンゾニトリル９００ｍｇ（９６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３０９
中間体３２：８－（２－クロロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－９－イルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2023545552000271
工程１：６－（２－クロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［７］アヌレン－５－オン
Figure 2023545552000272
 中間体３２の工程１を、メチル５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－８－カルボキシレートから、中間体５の工程１の手順と同様の手順に従って製造して、６－（２－クロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［７］アヌレン－５－オン５８０ｍｇ（１６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２７１
工程２：８－（２－クロロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－９－イルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2023545552000273
 ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の６－（２－クロロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［７］アヌレン－５－オン（５８０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（１Ｍ、２．５７ｍｌ、２．５７ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下、－５０℃で添加した。混合物を３０分間撹拌し、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（７６５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を、得られた混合物に添加した。反応混合物を２０℃までゆっくりと加温し、９０分間撹拌した。反応混合物を飽和クエン酸水溶液でクエンチし、次いでＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサン中酢酸エチルの０～５０％勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８－（２－クロロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－９－イルトリフルオロメタンスルホネート６０８ｍｇ（７１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４０３
中間体３３：メチル４－（２，４－ジクロロフェニル）－５－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－８－カルボキシレート
Figure 2023545552000274
工程１：５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－８－イルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2023545552000275
 －２０℃に冷却したＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の８－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５（２Ｈ）－オン（４．２ｇ、２３．５７ｍｍｏｌ）（ＷＯ２０１８０９１１５３に従って製造した）およびピリジン（２．８２ｇ、２．８９ｍＬ、３５．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（８．１４ｇ、６ｍＬ、２８．２８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－８－イルトリフルオロメタンスルホネート７．３０ｇ（１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３１１
工程２：メチル５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－８－カルボキシレート
Figure 2023545552000276
 ＤＭＦ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－８－イルトリフルオロメタンスルホネート（７．４ｇ、２３．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３．１５ｇ、４．１６ｍＬ、２３．８５ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭとのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２錯体（１．１０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を脱気し、ＣＯで３回パージした。混合物をＣＯ（５ｂａｒ）下、７５℃で２時間撹拌した。反応物をセライトに通して濾過した。濾液を水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残留物を、ヘプタン／酢酸エチルの勾配：８５／１５～８０／２０で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－８－カルボキシレート４．６ｇ（８８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２２１
工程３：メチル４－（２，４－ジクロロフェニル）－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－８－カルボキシレート
Figure 2023545552000277
 中間体３３の工程３を、メチル５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－８－カルボキシレートから、中間体５の工程１の手順と同様の手順に従って製造して、メチル４－（２，４－ジクロロフェニル）－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－８－カルボキシレート１．１３ｇ（６７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３６５
工程４：メチル４－（２，４－ジクロロフェニル）－５－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－８－カルボキシレート
Figure 2023545552000278
 中間体３３の工程４を、メチル４－（２，４－ジクロロフェニル）－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－８－カルボキシレートから、中間体５の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、メチル４－（２，４－ジクロロフェニル）－５－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－８－カルボキシレート０．４８ｇ（３１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４９６
中間体３４：メチル４－（２，４－ジクロロフェニル）－５－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チエピン－８－カルボキシレート
Figure 2023545552000279
工程１：５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエピン－８－イルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2023545552000280
 中間体３４の工程１を、８－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｂ］チエピン－５（２Ｈ）－オン（ＷＯ２０１８０９１１５３に従って製造した）から、中間体３３の工程１の手順と同様の手順に従って製造して、５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエピン－８－イルトリフルオロメタンスルホネート６．３ｇ（４８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３２７
工程２：メチル５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエピン－８－カルボキシレート
Figure 2023545552000281
 中間体３４の工程２を、５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエピン－８－イルトリフルオロメタンスルホネートから、中間体３３工程２の手順と同様の手順に従って製造して、メチル５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエピン－８－カルボキシレート６．３６ｇ（９４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２３７
工程３：メチル４－（２，４－ジクロロフェニル）－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエピン－８－カルボキシレート
Figure 2023545552000282
 中間体３４の工程３を、メチル５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエピン－８－カルボキシレートから、中間体５の工程１の手順と同様の手順に従って製造して、メチル４－（２，４－ジクロロフェニル）－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエピン－８－カルボキシレート０．９ｇ（６０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３８１
工程４：メチル４－（２，４－ジクロロフェニル）－５－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チエピン－８－カルボキシレート
Figure 2023545552000283
 中間体３４の工程４を、メチル４－（２，４－ジクロロフェニル）－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエピン－８－カルボキシレートから、中間体５の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、メチル４－（２，４－ジクロロフェニル）－５－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チエピン－８－カルボキシレート１．３１ｇ（４４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５１２
中間体３５：メチル６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－７，８－ジヒドロナフタレン－２－カルボキシレート
Figure 2023545552000284
工程１：メチル２－（２，４－ジクロロフェニル）－１－オキソ－テトラリン－６－カルボキシレート
Figure 2023545552000285
 中間体３５の工程１を、メチル１－オキソテトラリン－６－カルボキシレートから、中間体５の工程１の手順と同様の手順に従って製造して、メチル４－（２，４－ジクロロフェニル）－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－８－カルボキシレート４５９ｍｇ（１９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３４９
工程２：メチル６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－７，８－ジヒドロナフタレン－２－カルボキシレート
Figure 2023545552000286
 中間体３５の工程２を、メチル２－（２，４－ジクロロフェニル）－１－オキソ－テトラリン－６－カルボキシレートから、中間体３２の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、メチル６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－７，８－ジヒドロナフタレン－２－カルボキシレート０．４８ｇ（３１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４８１
中間体３６：メチル８－ブロモ－９－（４－（（１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000287
 中間体３６を、メチル９－（４－（アゼチジン－３－イリデンメチル）フェニル）－８－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート、トリフルオロ酢酸（中間体７、方法１、工程５）および１，１，１－トリフルオロ－３－ヨード－プロパンから、中間体９の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、メチル８－ブロモ－９－（４－（（１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート３３２ｍｇ（２７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５２０
中間体３７：メチル８－ブロモ－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル－１，１－ｄ２）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000288
工程１：１，１－ジジュウテリオ－３－フルオロ－プロパン－１－オール
Figure 2023545552000289
 ０℃に冷却したＥｔ２Ｏ（５０ｍｌ）中の重水素化リチウムアルミニウム（９１１ｍｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍｌ）中の３－フルオロプロパン酸（１ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を２０℃までゆっくりと加温し、４８時間撹拌した。反応混合物を氷、ＨＣｌ ２ＮおよびＥｔ２Ｏの混合物に注いだ。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１，１－ジジュウテリオ－３－フルオロ－プロパン－１－オール４００ｍｇ（３８％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程２：（１，１－ジジュウテリオ－３－フルオロ－プロピル）トリフルオロメタンスルホネート
Figure 2023545552000290
 中間体３７の工程２を、１，１－ジジュウテリオ－３－フルオロ－プロパン－１－オールから、中間体９の工程１の手順と同様の手順に従って製造して、（１，１－ジジュウテリオ－３－フルオロ－プロピル）トリフルオロメタンスルホネート６００ｍｇ（３７％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程３：メチル８－ブロモ－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル－１，１－ｄ２）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000291
 中間体３７の工程３を、メチル９－（４－（アゼチジン－３－イリデンメチル）フェニル）－８－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート、トリフルオロ酢酸（中間体７、方法１、工程５）および（１，１－ジジュウテリオ－３－フルオロ－プロピル）トリフルオロメタンスルホネートから、中間体９の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、メチル８－ブロモ－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル－１，１－ｄ２）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート２７０ｍｇ（６７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４８７
中間体３８：メチル８－ブロモ－９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル－１，１－ｄ２）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000292
工程１：１，１－ジジュウテリオ－３，３－ジフルオロ－プロパン－１－オール
Figure 2023545552000293
 中間体３８の工程１を、３，３－ジフルオロプロパン酸から、中間体３７の工程１の手順と同様の手順に従って製造して、１，１－ジジュウテリオ－３，３－ジフルオロ－プロパン－１－オール８１０ｍｇ（４７％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程２：（１，１－ジジュウテリオ－３，３－ジフルオロ－プロピル）トリフルオロメタンスルホネート
Figure 2023545552000294
 中間体３８の工程２を、１，１－ジジュウテリオ－３，３－ジフルオロ－プロパン－１－オールから、中間体９の工程１の手順と同様の手順に従って製造して、（１，１－ジジュウテリオ－３，３－ジフルオロ－プロピル）トリフルオロメタンスルホネート１．１ｇ（７９％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程３：メチル８－ブロモ－９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル－１，１－ｄ２）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000295
 中間体３８の工程３を、メチル９－（４－（アゼチジン－３－イリデンメチル）フェニル）－８－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート、トリフルオロ酢酸（中間体７、方法１、工程５）および（１，１－ジジュウテリオ－３，３－ジフルオロ－プロピル）トリフルオロメタンスルホネートから、中間体９の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、メチル８－ブロモ－９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル－１，１－ｄ２）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート２４３ｍｇ（５１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５０５
中間体３９：メチル８－（３，３－ジメチルシクロヘキシル）－９－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000296
工程１：メチル６－ブロモ－５－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボキシレート
Figure 2023545552000297
 ＤＣＭ（４００ｍＬ）中のメチル５－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボキシレート（９．４２ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ピリジニウムトリブロミド（１６．１２ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水（５００ｍｌ）およびエーテル（１Ｌ）を添加した。有機相を分離し、水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル６－ブロモ－５－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボキシレート１４．４ｇ（９０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２９７
工程２：メチル９－アセトキシ－８－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000298
 Ａｒ雰囲気下、－７８℃のＴＨＦ（８０ｍＬ）中のメチル６－ブロモ－５－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボキシレート（７．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、２７ｍＬ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで０℃まで温度を昇温させながら無水酢酸（８．８ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）で処理した。ジイソプロピルエーテルおよび水上に注いだ後、水層を分離し、ジイソプロピルエーテルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサン中酢酸エチルの０～５０％勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル９－アセトキシ－８－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート６．９７ｇ（８３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３３９
工程３：メチル９－アセトキシ－８－（３，３－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000299
 中間体３９の工程３を、メチル９－アセトキシ－８－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレートおよび２－（３，３－ジメチルシクロヘキセン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランから、実施例７９の工程１の手順と同様の手順に従って製造して、メチル９－アセトキシ－８－（３，３－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート２．９ｇ（８９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３６９
工程４：メチル９－アセトキシ－８－（３，３－ジメチルシクロヘキシル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000300
 中間体３９の工程４を、メチル９－アセトキシ－８－（３，３－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレートから、実施例１００の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、メチル９－アセトキシ－８－（３，３－ジメチルシクロヘキシル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート１．１９ｇ（５４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３７１
工程５：メチル６－ベンジル－５－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボキシレート
Figure 2023545552000301
 メタノール（８ｍＬ）およびＤＣＭ（４ｍＬ）中のメチル９－アセトキシ－８－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート（２８５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌの１２Ｎ溶液（０．４４ｍＬ、５．２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を７時間加熱還流し、次いで室温で終夜撹拌した。ジイソプロピルエーテルおよび水上に注いだ後、水層を分離し、ジイソプロピルエーテルで抽出した。合わせた有機層を水、Ｎａ２ＣＯ３の５％水溶液および水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル６－ベンジル－５－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボキシレート２２０ｍｇ（８８％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３０９
工程６：メチル８－（３，３－ジメチルシクロヘキシル）－９－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000302
 中間体３９の工程６を、メチル６－ベンジル－５－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボキシレートから、中間体３２の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、メチル８－（３，３－ジメチルシクロヘキシル）－９－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート７６０ｍｇ（７７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４６１
中間体４０：メチル８－（ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）－９－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000303
工程１：メチル９－アセトキシ－８－（ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000304
 トルエン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のメチル９－アセトキシ－８－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート（０．４ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、カリウムビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イルトリフルオロボレート（２６６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＤＣＭとの錯体（９１ｍｇ、１２０μｍｏｌ）の混合物を、密封管内で９０℃に６時間加熱した。室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加した。分離後、有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサン中酢酸エチルの０～２０％勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル９－アセトキシ－８－（ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート０．４５ｇ（４０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３４１
工程２：メチル６－（ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）－５－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボキシレート
Figure 2023545552000305
 中間体４０の工程２を、メチル９－アセトキシ－８－（ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレートから、中間体３９の工程５の手順と同様の手順に従って製造して、メチル６－（ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）－５－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボキシレート０．３ｇ（１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２９９
工程３：メチル８－（ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）－９－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000306
 中間体４０の工程３を、メチル６－（ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）－５－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボキシレートから、中間体３２の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、メチル８－（ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）－９－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート２４７ｍｇ（５６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４３１
中間体４１：メチル８－（ビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－９－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000307
工程１：メチル９－アセトキシ－８－（ビシクロ［３．２．１］オクタ－２－エン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000308
 中間体４１の工程１を、メチル９－アセトキシ－８－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレートおよび２－（３－ビシクロ［３．２．１］オクタ－２－エニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランから、実施例７９の工程１の手順と同様の手順に従って製造して、メチル９－アセトキシ－８－（ビシクロ［３．２．１］オクタ－２－エン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート１．０７ｇ（９９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３６７
工程２：メチル９－アセトキシ－８－（ビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000309
 中間体４１の工程２を、メチル９－アセトキシ－８－（ビシクロ［３．２．１］オクタ－２－エン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレートから、実施例１００の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、メチル９－アセトキシ－８－（ビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート０．５８ｇ（５４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３６９
工程３：メチル６－（ビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－５－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボキシレート
Figure 2023545552000310
 中間体４１の工程３を、メチル９－アセトキシ－８－（ビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレートから、中間体３９の工程５の手順と同様の手順に従って製造して、メチル６－（ビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－５－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボキシレート０．５１ｍｇ（９９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３２７
工程４：メチル８－（ビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－９－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000311
 中間体４１の工程４を、メチル６－（ビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－５－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボキシレートから、中間体３２の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、メチル８－（ビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－９－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート０．４８ｇ（６７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４５９
中間体４２：８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－イルピバレート
Figure 2023545552000312
工程１：６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イルピバレート
Figure 2023545552000313
 中間体４２の工程１を、５－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イルピバレート（ＷＯ２０１８０９１１５３に従って製造した）から、中間体５の工程１の手順と同様の手順に従って製造して、６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イルピバレート７９５ｍｇ（３０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４０５
工程２：８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－イルピバレート
Figure 2023545552000314
 中間体４２の工程２を、６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イルピバレートから、中間体３２の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－イルピバレート０．３３ｇ（６９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５３７
中間体４３：Ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（８－ブロモ－３－（メトキシカルボニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－９－イル）ベンジリデン）アゼチジン－１－カルボキシレート、異性体１および異性体２
Figure 2023545552000315
工程１：メチル６－ブロモ－５－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボキシレート
Figure 2023545552000316
 ＤＣＭ（４００ｍＬ）中のメチル５－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボキシレート（９．４２ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ピリジニウムトリブロミド（１６．１２ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水（５００ｍｌ）およびエーテル（１Ｌ）を添加した。有機相を分離し、水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル６－ブロモ－５－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボキシレート１４．４ｇ（９０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２９７
工程２：メチル５－オキソ－８，９－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボキシレート
Figure 2023545552000317
 アセトニトリル（１００ｍＬ）中のメチル６－ブロモ－５－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボキシレート（１０ｇ、３３．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＢＣＯ（７．４ｍＬ、６７．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＡｒ下、５５℃に２．５時間加熱した。エーテルおよび１Ｎ ＨＣｌを添加した。有機相を分離し、水、ブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、得られた残留物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８５／１５の混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル５－オキソ－８，９－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボキシレート１．８８ｇ（２６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２１７
工程３：メチル７－メチル－５－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボキシレート、ラセミ混合物
Figure 2023545552000318
 Ａｒ下、０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメチル５－オキソ－８，９－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボキシレート（１．８８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒ下、０℃のエーテル２５ｍＬ中のＣｕＩ２．５ｇ（１３ｍｍｏｌ）の懸濁液へのエーテル中メチルリチウムの１．６Ｎ溶液１５ｍＬの添加により製造した０．３２８Ｍ銅酸塩溶液（３５ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。エーテル（２００ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水相をエーテルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、得られた残留物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９５／５の混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル７－メチル－５－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボキシレート１．９５ｇ（８６％）をラセミ混合物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２３３
工程４：メチル７－メチル－９－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート、ラセミ混合物
Figure 2023545552000319
 中間体４３の工程４を、メチル７－メチル－５－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボキシレートから、中間体３２の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、メチル７－メチル－９－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート２．５ｇ（８６％）をラセミ混合物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３６５
工程５：メチル９－（４－アミノフェニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート、ラセミ混合物
Figure 2023545552000320
 中間体４３の工程５を、メチル７－メチル－９－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレートから、中間体７の工程１（方法１）の手順と同様の手順に従って製造して、メチル９－（４－アミノフェニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート０．８７ｇ（１００％）をラセミ混合物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３０８
工程６：メチル９－（４－ヨードフェニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート、ラセミ混合物
Figure 2023545552000321
 中間体４３の工程６を、メチル９－（４－アミノフェニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレートから、中間体７の工程２（方法１）の手順と同様の手順に従って製造して、メチル９－（４－ヨードフェニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート０．９６ｇ（８０％）をラセミ混合物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４１９
工程７：メチル８－ブロモ－９－（４－ヨードフェニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート、ラセミ混合物
Figure 2023545552000322
 中間体４３の工程７を、メチル９－（４－ヨードフェニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレートから、中間体７の工程３（方法１）の手順と同様の手順に従って製造して、メチル８－ブロモ－９－（４－ヨードフェニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート１．０９ｇ（９５％）をラセミ混合物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４９７
工程８：Ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（８－ブロモ－３－（メトキシカルボニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－９－イル）ベンジリデン）アゼチジン－１－カルボキシレート、異性体１および異性体２
Figure 2023545552000323
 中間体４３の工程８を、メチル８－ブロモ－９－（４－ヨードフェニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレートから、中間体７の工程４（方法１）の手順と同様の手順に従って製造して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（８－ブロモ－３－（メトキシカルボニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－９－イル）ベンジリデン）アゼチジン－１－カルボキシレート０．７３ｇ（６２％）を異性体１および異性体２のラセミ混合物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５３８
（４－ブロモフェニル）（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）メタノールのラセミ混合物を、キラルクロマトグラフィー（条件：フラッシュＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ２０μｍ（３５０×７６．５ｍｍ）；ヘプタン７％／ＥｔＯＨ３０％）により分離して、異性体１ ０．１８８ｇおよび異性体２ ０．２０１ｇを得た。
方法Ａ：
実施例１
８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸
Figure 2023545552000324
工程１：メチル８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000325
 ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中のメチル８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート（中間体４）（１００ｍｇ、２１１μｍｏｌ）、３－（４－ブロモベンジリデン）－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン（中間体１）（６０ｍｇ、２１１μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７８ｍｇ、５３４．５μｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＤＣＭとの錯体（１１ｍｇ、１３μｍｏｌ）の混合物を、１時間加熱還流した。水（２ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）を添加した。疎水性カラムデカンテーション後、有機相を減圧下で濃縮し、残留物をＳＣＸカラム上で処理した。得られた残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配（１００／０～９５／０５、ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート１０１ｍｇ（８６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５５０
工程２：８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸
Figure 2023545552000326
 ＭｅＯＨ（０．５０ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中のメチル８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート（１０１ｍｇ、１８３．６μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ １Ｎの溶液（０．５５ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間加熱還流した。冷却した後、水（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）を添加し、ｐＨをＨＣｌ １Ｎで２に調整した。疎水性カラムデカンテーション後、有機相を減圧下で濃縮し、残留物をＳＦＣ（フラッシュＤＣＰＡＫ Ｂ ５μｍ；２５０×３０ｍｍ；１２０ｍＬ／分で超臨界ＣＯ２７０％／ＭｅＯＨ３０％／ＴＥＡ０．１％）により精製して、８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸４７．５ｍｇ（４５％）を得た。
方法Ｂ：
実施例７９
８－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸
Figure 2023545552000327
工程１：メチル８－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000328
 ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のメチル８－ブロモ－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート（中間体７）（１００ｍｇ、２０６μｍｏｌ）、（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）ボロン酸（５４ｍｇ、３１０μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４１ｍｇ、４３３μｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＤＣＭとの錯体（１５ｍｇ、２１μｍｏｌ）の混合物を、３０分間加熱還流した。室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加した。デカンテーション後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル８－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート６５ｍｇ（５９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５３４
工程２：８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸
Figure 2023545552000329
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のメチル８－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート（６５ｍｇ、１２１．７μｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１５ｍｇ、６０８μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃に２時間加熱した。冷却した後、水（５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、ｐＨをＨＣｌ ０．１Ｎで７に調整した。デカンテーション後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配（１００／０～９０／１０、ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸４３ｍｇ（６８％）を得た。
方法Ｃ：
実施例８
８－（ビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエン－３－イル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸
Figure 2023545552000330
工程１：メチル８－（ビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエン－３－イル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000331
 ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のメチル９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート（中間体８）（２００ｍｇ、３７６μｍｏｌ）、３－ブロモビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン（１３７ｍｇ、７５２μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２４５ｍｇ、７５２μｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＤＣＭとの錯体（１４ｍｇ、１９μｍｏｌ）の混合物を、９５℃に３時間加熱した。室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加した。デカンテーション後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残留物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配（１００／０～１００／０、ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル８－（ビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエン－３－イル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート５５ｍｇ（２９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５０８
工程２：８－（ビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエン－３－イル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸
Figure 2023545552000332
 実施例８の工程２を、メチル８－（ビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエン－３－イル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレートから、実施例７９の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、８－（ビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエン－３－イル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸１６ｍｇ（３０％）を得た。
方法Ｄ：
実施例１１４
４－（２，４－ジクロロフェニル）－５－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－８－カルボン酸塩酸塩
Figure 2023545552000333
工程１：メチル４－（２，４－ジクロロフェニル）－５－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－８－カルボキシレート
Figure 2023545552000334
 ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）中のメチル４－（２，４－ジクロロフェニル）－５－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－８－カルボキシレート（中間体３０）（２５０ｍｇ、５０４μｍｏｌ）、１－（３－フルオロプロピル）－３－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチレン］アゼチジン（中間体２）（１５８ｍｇ、４７８μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４４７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＤＣＭとの錯体（３３ｍｇ、４１μｍｏｌ）の混合物を、８５℃に２時間加熱した。室温に冷却した後、ＤＣＭ（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）を添加した。疎水性カラムにおけるデカンテーション後、有機相を減圧下で濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル４－（２，４－ジクロロフェニル）－５－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－８－カルボキシレート６９ｍｇ（２６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５５２
工程２：４－（２，４－ジクロロフェニル）－５－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－８－カルボン酸
Figure 2023545552000335
 実施例１１５の工程２を、メチル４－（２，４－ジクロロフェニル）－５－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－８－カルボキシレートから、実施例７９の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、４－（２，４－ジクロロフェニル）－５－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－８－カルボン酸塩酸塩４６ｍｇ（６５％）を得た。
方法Ｅ：
実施例６０
９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸
Figure 2023545552000336
工程１：メチル９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000337
 脱気し、アルゴンで５分間パージしたＤＭＦ（４ｍＬ）中のメチル８－ブロモ－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート（中間体７）（１００ｍｇ、２０６μｍｏｌ）、トリ－ｏ－トリルホスフィン（１０ｍｇ、３３μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９．５ｍｇ、１６．５μｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロピラン－４－イル亜鉛ヨージドの０．５Ｍ溶液（０．６ｍＬ、３０９．７μｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）を添加した。デカンテーション後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残留物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＥｔの勾配（１００／０～００／１００、ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート６０ｍｇ（５９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４９０
工程２：９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸
Figure 2023545552000338
 実施例６０の工程２を、メチル９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレートから、実施例７９の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸１０ｍｇ（１７％）を得た。
方法Ｆ：
実施例１００
９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－イソブチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸
Figure 2023545552000339
工程１：メチル９－（４－（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－カルボニル）フェニル）－８－（２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000340
 実施例１００の工程１を、メチル８－ブロモ－９－（４－（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－カルボニル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート（中間体７工程５（方法２））および４，４，５，５，－テトラメチル－２－（２－メチルプロポ－１－エン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロランから、実施例７９の工程１の手順と同様の手順に従って製造して、メチル９－（４－（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－カルボニル）フェニル）－８－（２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート２２４ｍｇ（６２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４７６
工程２：メチル５－［４－［１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－カルボニル］フェニル］－６－イソブチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボキシレート
Figure 2023545552000341
 ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中のメチル９－（４－（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－カルボニル）フェニル）－８－（２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート（２２４ｍｇ、４７１μｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ１０％（９０ｍｇ、８５μｍｏｌ）の混合物を、５０℃およびＨ２５ｂａｒで２０時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配（１００／０～９５／０５、ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル８－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート１５０ｍｇ（６６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４７８
工程３：メチル５－［４－［［１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル］－ヒドロキシ－メチル］フェニル］－６－イソブチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボキシレート
Figure 2023545552000342
 実施例１００の工程３を、メチル５－［４－［１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－カルボニル］フェニル］－６－イソブチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボキシレートから、中間体７の工程６（方法２）の手順と同様の手順に従って製造して、メチル５－［４－［［１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル］－ヒドロキシ－メチル］フェニル］－６－イソブチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボキシレート７５ｍｇ（５０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４８０
工程４：メチル９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－イソブチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000343
 実施例１００の工程４を、メチル５－［４－［［１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル］－ヒドロキシ－メチル］フェニル］－６－イソブチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボキシレートから、中間体７の工程７（方法２）の手順と同様の手順に従って製造して、メチル９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－イソブチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート７１ｍｇ（６６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４６２
工程５：９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－イソブチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸
Figure 2023545552000344
 実施例１００の工程５を、メチル９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－イソブチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレートから、実施例７９の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－イソブチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸４４ｍｇ（４０％）を得た。
方法Ｇ：
実施例１０２
８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（１－（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）エチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸
Figure 2023545552000345
工程１：メチル８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－カルボニル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000346
 実施例１０２の工程１を、（４－ブロモフェニル）（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）メタノンおよびメチル８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレートから、実施例１の工程１の手順と同様の手順に従って製造して、メチル８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－カルボニル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート２７０ｍｇ（３４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５６６
工程２：メチル８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（１－（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000347
 －２０℃に冷却したＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－カルボニル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート（４３０ｍｇ、７５９μｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍのメチルマグネシウムブロミド（７５９μＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加した。－１０℃で４５分間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加した。デカンテーション後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（１－（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート４４２ｍｇ（１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５８２
工程３：メチル８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（１－（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）エチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000348
 水（０．５ｍＬ）および硫酸（１ｍＬ、１８．７６ｍｍｏｌ）中のメチル８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（１－（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート（５０ｍｇ、８５．８３μｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。氷およびＥｔＯＡｃを添加し、ｐＨを、ＮａＨＣＯ３およびＮａ２ＣＯ３の飽和水溶液の添加により９に調整した。デカンテーション後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配（１００／０～９５／０５、ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（１－（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）エチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート２４ｍｇ（４９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５６４
工程４：８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（１－（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）エチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸
Figure 2023545552000349
 実施例１０２の工程４を、メチル８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（１－（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）エチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレートから、実施例７９の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（１－（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）エチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸６ｍｇ（２６％）を得た。
方法Ｈ：
実施例１５９
８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（５－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸
Figure 2023545552000350
工程１：メチル９－（５－ブロモピリジン－２－イル）－８－（２，４－ジクロロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000351
 実施例１５９の工程１を、メチル９－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレートおよび５－ブロモ－２－ヨードピリジンから、中間体７の工程１（方法１）の手順と同様の手順に従って製造して、メチル９－（５－ブロモピリジン－２－イル）－８－（２，４－ジクロロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート１０８ｍｇ（１０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５０２
工程２：Ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（８－（２，４－ジクロロフェニル）－３－（メトキシカルボニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－９－イル）ピリジン－３－イル）メチレン）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2023545552000352
 実施例１５９の工程２を、メチル９－（５－ブロモピリジン－２－イル）－８－（２，４－ジクロロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレートから、中間体１の工程１（方法２）の手順と同様の手順に従って製造して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（８－（２，４－ジクロロフェニル）－３－（メトキシカルボニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－９－イル）ピリジン－３－イル）メチレン）アゼチジン－１－カルボキシレート８７ｍｇ（６８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５９０
工程３：メチル９－（５－（アゼチジン－３－イリデンメチル）ピリジン－２－イル）－８－（２，４－ジクロロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート、トリフルオロ酢酸
Figure 2023545552000353
 実施例１５９の工程３を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（８－（２，４－ジクロロフェニル）－３－（メトキシカルボニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－９－イル）ピリジン－３－イル）メチレン）アゼチジン－１－カルボキシレートから、中間体１の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、メチル９－（５－（アゼチジン－３－イリデンメチル）ピリジン－２－イル）－８－（２，４－ジクロロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート、トリフルオロ酢酸を得、これをさらに精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４９１
工程４：メチル８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（５－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000354
 実施例１５９の工程４を、メチル９－（５－（アゼチジン－３－イリデンメチル）ピリジン－２－イル）－８－（２，４－ジクロロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート、トリフルオロ酢酸から、中間体７の工程５（方法２）の手順と同様の手順に従って製造して、メチル８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（５－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート４０ｍｇ（工程３および４で４９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５５１
工程５：８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（５－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、トリフルオロ酢酸
Figure 2023545552000355
 実施例１５９の工程４を、メチル８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（５－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレートから、実施例７９の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（５－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、トリフルオロ酢酸３４ｍｇ（７２％）を得た。
方法Ｉ：
実施例１５８
８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（３－フルオロ－５－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸
Figure 2023545552000356
工程１：Ｔｅｒｔ－ブチル３－［（６－ブロモ－５－フルオロ－３－ピリジル）メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2023545552000357
 実施例１５８の工程１を、２－ブロモ－３－フルオロ－５－ヨード－ピリジンから、中間体１の工程１（方法２）の手順と同様の手順に従って製造して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（６－ブロモ－５－フルオロ－３－ピリジル）メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレート５８７ｍｇ（６１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３４３
工程２：９－（５－（（１－（Ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－３－フルオロピリジン－２－イル）－８－（２，４－ジクロロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸
Figure 2023545552000358
 実施例１５８の工程２を、メチル９－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル３－［（６－ブロモ－５－フルオロ－３－ピリジル）メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレートから、実施例１（方法Ａ）の工程１の手順と同様の手順に従って製造して、９－（５－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－３－フルオロピリジン－２－イル）－８－（２，４－ジクロロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸５８５ｍｇ（８１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５９５
工程３：Ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（８－（２，４－ジクロロフェニル）－３－（メトキシカルボニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－９－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル）メチレン）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2023545552000359
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の９－（５－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－３－フルオロピリジン－２－イル）－８－（２，４－ジクロロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（５８５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７１ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（２０９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、０．０９ｍＬ）の混合物を、室温で２０分間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（７０ｍＬ）の混合物で抽出した。デカンテーション後、有機相を水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配：１００／００～７５／２５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（８－（２，４－ジクロロフェニル）－３－（メトキシカルボニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－９－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル）メチレン）アゼチジン－１－カルボキシレート３２７ｍｇ（５５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：６０９
工程４：メチル９－（５－（アゼチジン－３－イリデンメチル）－３－フルオロピリジン－２－イル）－８－（２，４－ジクロロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート、トリフルオロ酢酸
Figure 2023545552000360
 実施例１５８の工程４を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（８－（２，４－ジクロロフェニル）－３－（メトキシカルボニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－９－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル）メチレン）アゼチジン－１－カルボキシレートから、中間体１の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、メチル９－（５－（アゼチジン－３－イリデンメチル）－３－フルオロピリジン－２－イル）－８－（２，４－ジクロロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート、トリフルオロ酢酸２８７ｍｇ（９８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５０９
工程５：メチル８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（３－フルオロ－５－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート
Figure 2023545552000361
 実施例１５８の工程５を、メチル９－（５－（アゼチジン－３－イリデンメチル）－３－フルオロピリジン－２－イル）－８－（２，４－ジクロロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート、トリフルオロ酢酸から、中間体７の工程５（方法２）の手順と同様の手順に従って製造して、メチル８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（３－フルオロ－５－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート９０ｍｇ（４１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５６９
工程６：８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（３－フルオロ－５－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸
Figure 2023545552000362
 実施例１５８の工程６を、メチル８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（３－フルオロ－５－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレートから、実施例７９の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（３－フルオロ－５－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸７ｍｇ（１４％）を得た。
方法Ｊ：
実施例１６６
８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、ラセミ混合物
Figure 2023545552000363
工程１：９－（４－（（１－（Ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（２，４－ジクロロフェニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、ラセミ混合物
Figure 2023545552000364
 実施例１６６の工程１を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（８－ブロモ－３－（メトキシカルボニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－９－イル）ベンジリデン）アゼチジン－１－カルボキシレート（中間体４３）から、実施例７９の工程１の手順と同様の手順に従って製造して、９－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（２，４－ジクロロフェニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸２１７ｍｇ（８８％）をラセミ混合物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５９０
工程２：メチル９－（４－（アゼチジン－３－イリデンメチル）フェニル）－８－（２，４－ジクロロフェニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート、トリフルオロ酢酸（ラセミ混合物）
Figure 2023545552000365
 実施例１６６の工程２を、９－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（２，４－ジクロロフェニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸から、中間体１の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、メチル９－（４－（アゼチジン－３－イリデンメチル）フェニル）－８－（２，４－ジクロロフェニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート、トリフルオロ酢酸２５２ｍｇ（１００％）をラセミ混合物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５０４
工程３：メチル８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート、ラセミ混合物
Figure 2023545552000366
 実施例１６６の工程３を、メチル９－（４－（アゼチジン－３－イリデンメチル）フェニル）－８－（２，４－ジクロロフェニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート、トリフルオロ酢酸から、中間体７の工程６（方法１）の手順と同様の手順に従って製造して、メチル８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート７０ｍｇ（３０％）をラセミ混合物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５６４
工程４：８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、ラセミ混合物
Figure 2023545552000367
 実施例１６６の工程４を、メチル８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレートから、実施例７９の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸３８ｍｇ（５５％）をラセミ混合物として得た。
方法Ｋ：
実施例１８６
８－（３，３－ジメチルシクロヘキシル）－９－（３－フルオロ－５－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、ラセミ混合物
Figure 2023545552000368
工程１：Ｔｅｒｔ－ブチル３－（（５－フルオロ－６－（トリブチルスタンニル）ピリジン－３－イル）メチレン）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2023545552000369
 トルエン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［（６－ブロモ－５－フルオロ－３－ピリジル）メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレート（４ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．８２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、１，１，１，２，２，２－ヘキサブチルジスタンナン（１７．６４ｍＬ、３４．９７ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ａｒで５分間パージし、次いで密封管内で１１０℃に１７時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配：１００／００～５０／５０で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（５－フルオロ－６－（トリブチルスタンニル）ピリジン－３－イル）メチレン）アゼチジン－１－カルボキシレート２ｇ（３１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５５５
工程２：Ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（８－（３，３－ジメチルシクロヘキシル）－３－（メトキシカルボニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－９－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル）メチレン）アゼチジン－１－カルボキシレート、ラセミ混合物
Figure 2023545552000370
 トルエン（２０ｍＬ）中のメチル８－（３，３－ジメチルシクロヘキシル）－９－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート（中間体３９）（０．４６ｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３１ｍｇ、２００μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（５－フルオロ－６－（トリブチルスタンニル）ピリジン－３－イル）メチレン）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．１１ｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ａｒで５分間パージし、次いで密封管内で８０℃に２．５時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、新しい管内に移し、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、４７μｍｏｌ）を添加し、混合物を脱気した。管を密封し、８０℃に３時間加熱した。室温に冷却した後、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＫＦの１０％水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。デカンテーション後、有機相を洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残留物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配：１００／００～００／１００で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（８－（３，３－ジメチルシクロヘキシル）－３－（メトキシカルボニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－９－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル）メチレン）アゼチジン－１－カルボキシレート６７ｍｇ（１０％）をラセミ混合物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５７５
工程３：メチル９－（５－（アゼチジン－３－イリデンメチル）－３－フルオロピリジン－２－イル）－８－（３，３－ジメチルシクロヘキシル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート、トリフルオロ酢酸（ラセミ混合物）
Figure 2023545552000371
 実施例１８６の工程３を、９－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（２，４－ジクロロフェニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸から、中間体１の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、メチル９－（５－（アゼチジン－３－イリデンメチル）－３－フルオロピリジン－２－イル）－８－（３，３－ジメチルシクロヘキシル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート、トリフルオロ酢酸をラセミ混合物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４７５
工程４：メチル８－（３，３－ジメチルシクロヘキシル）－９－（３－フルオロ－５－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート、ラセミ混合物
Figure 2023545552000372
 実施例１８６の工程４を、メチル９－（４－（アゼチジン－３－イリデンメチル）フェニル）－８－（２，４－ジクロロフェニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート、トリフルオロ酢酸から、中間体７の工程６（方法１）の手順と同様の手順に従って製造して、メチル８－（３，３－ジメチルシクロヘキシル）－９－（３－フルオロ－５－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート３５ｍｇ（３３％）をラセミ混合物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５３５
工程５：８－（３，３－ジメチルシクロヘキシル）－９－（３－フルオロ－５－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、ラセミ混合物
Figure 2023545552000373
 実施例１８６の工程５を、メチル８－（３，３－ジメチルシクロヘキシル）－９－（３－フルオロ－５－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレートから、実施例７９の工程２の手順と同様の手順に従って製造して、８－（３，３－ジメチルシクロヘキシル）－９－（３－フルオロ－５－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸２５ｍｇ（７３％）をラセミ混合物として得た。
上記表１ａによる化合物を、エストロゲン受容体に対するそれらの分解作用を決定するための薬理学的試験に供した。
試験：エストロゲン受容体分解活性
前記試験は、表１ａの化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ分解活性を測定するものである。
分解活性の測定を、以下に記載される乳がん細胞ＥＲα ｉｎ ｃｅｌｌ ｗｅｓｔｅｒｎアッセイを用いて行った。
ＭＣＦ７細胞（ＡＴＣＣ）を、３８４穴マイクロプレート（コラーゲンでコーティングした）に、５％チャコールデキストランストライプドＦＢＳを含有するレッドフェノールを含まないＭＥＭα培地（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）中にウェル当たり１００００細胞／３０μＬの濃度で播種した。翌日、各化合物の９点連続１：５希釈を、０．３～０．０００００１８μＭ（表２中）または（陽性対照として用いた）フルベストラントの場合０．１μＭの最終濃度で２．５μＬ中の細胞に加えた。化合物を加えてから４時間後に、細胞を、室温で１０分間ホルマリン２５μＬ（０．１％トリトンを含有する最終濃度５％ホルマリン）を加えることにより固定し、次いで、ＰＢＳで２回洗浄した。次いで、０．１％トリトンを含有するＬＩ－ＣＯＲブロッキングバッファー５０μＬを、プレートに室温で加え３０分間おいた。ＬＩ－ＣＯＲブロッキングバッファーを除去し、細胞を、０．１％ｔｗｅｅｎ－２０を含有するＬＩ－ＣＯＲブロッキングバッファー中で、１：１０００で希釈した抗－ＥＲウサギモノクローナル抗体５０μＬ（Ｔｈｅｒｍｏ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＭＡ１－３９５４０）と共に低温室で終夜インキュベートした。ブロッキングバッファーで処理したが抗体で処理しなかったウェルを、バックグラウンド対照として用いた。ウェルを、ＰＢＳ（０．１％ｔｗｅｅｎ－２０）で２回洗浄し、ヤギ抗－ウサギ抗体Ａｌｅｘａ４８８（１：１０００）およびＳｙｔｏ－６４ ａ ＤＮＡ色素（２μＭ最終濃度）を含有するＬＩ－ＣＯＲ（０．１％ｔｗｅｅｎ－２０）中で３７℃で６０分間インキュベートした。次いで、細胞を、ＰＢＳ中で３回洗浄し、ＡＣＵＭＥＮ ｅｘｐｌｏｒｅｒ（ＴＴＰ－Ｌａｂｔｅｃｈ社）においてスキャンした。緑色蛍光および赤色蛍光における積分強度を測定し、それぞれＥＲαおよびＤＮＡのレベルを判定した。
本試験におけるエストロゲン受容体に関する分解活性は、エストロゲン受容体（またはＩＣ５０）（ｎＭ）を５０％分解する濃度により得られる。
ＥＲαレベルの低下％を次の通り判定した：阻害％＝１００＊（１－（サンプル－フルベストラント：ＤＭＳＯ－フルベストラント））。
以下の表２では、０．３μＭで試験した表１ａの化合物に関するエストロゲン受容体分解活性の結果が示され、前記化合物が、エストロゲン受容体に対して有意な分解活性を有することが実証されている。
Figure 2023545552000374
Figure 2023545552000375
Figure 2023545552000376
Figure 2023545552000377
Figure 2023545552000378
したがって、被験化合物が、ＩＣ５０が１μＭ未満であり、分解レベルが５０％を超えるエストロゲン受容体に関する分解活性を有することが明らかである。したがって、式（Ｉ）の化合物は、医薬品、特に、エストロゲン受容体の分解薬である医薬品を製造するために用いることができる。
したがって、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬品もやはり本明細書で提供される。
本明細書中で、医薬としての使用のための、上記で定義した式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩もやはり提供される。
本明細書中で、特に、エストロゲン受容体の阻害剤および分解薬として療法における使用のための、上記で定義した式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もやはり提供される。
本明細書中で、排卵異常、がん、子宮内膜症、骨粗鬆症、前立腺肥大症または炎症の治療における使用のための、上記で定義した式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩もやはり提供される。
詳細な態様は、がんの治療における使用のための、上記で定義した式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
一実施形態では、がんは、ホルモン依存性がんである。
別の実施形態では、がんは、エストロゲン受容体依存性がんであり、特に、がんは、エストロゲン受容体α依存性がんである。
別の実施形態では、がんは、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、子宮がん、子宮頚部がんおよび肺がん、またはその転移から選択される。
別の実施形態では、転移は、脳転移である。
別の実施形態では、がんは、乳がんである。特に、乳がんは、エストロゲン受容体陽性乳がん（ＥＲα陽性乳がん）である。
別の実施形態では、がんは、抗－ホルモン治療に抵抗性である。
さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、単剤として、または他の薬剤、例えば、ＣＤＫ４／６、ｍＴＯＲもしくはＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わせて用いられる。
別の態様によれば、本明細書中で、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、上記で示した病理的症状を治療する方法が提供される。治療の本方法の実施形態では、対象はヒトである。
本明細書中で、上記で示した病理的症状のうちいずれかを治療するのに有用な、より詳細には、がんを治療するのに有用な医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用がやはり提供される。
本明細書中で、有効成分として式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物もやはり提供される。これらの医薬組成物は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、また、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤の有効な投与量を含む。
前記添加剤は、当業者に公知である通例の添加剤から医薬の形態および所望の投与の方法に従って選択される。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮または直腸投与用の医薬組成物では、上記式（Ｉ）の有効成分、またはその塩基、酸、双性イオンまたは塩は、上記障害または疾患の治療のために、単位投与形態で、従来の医薬添加剤との混合物中に、動物におよびヒトに投与することができる。
適切な単位投与形態には、錠剤、軟質もしくは硬質ゲルカプセル、散剤、顆粒剤および経口溶液のような経口形態または懸濁液、舌下、口腔、気管内、眼内および鼻腔内投与の形態、吸入、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与用の形態、直腸投与の形態および植え込みが含まれる。局所適用の場合、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤またはローション剤の形態で式（Ｉ）の化合物を用いることが可能である。
一例として、錠剤中の式（Ｉ）の化合物の単位投与形態は、次の構成成分：
式（Ｉ）の化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
を含むことができる。
より高い投与量またはより低い投与量が適切である特殊なケースがあり得る。通常の実行に従って、各患者に適切である投与量は、投与のモードならびに前記患者の体重および応答に従って医師により判断される。

Claims (29)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2023545552000379
     ［式中：
    － Ｒ１およびＲ２は、水素原子または重水素原子を独立に表し；
    － Ｒ３は、水素原子、－ＣＯＯＨ基または－ＯＨ基を表し；
    － Ｒ３’およびＲ３’’は、水素原子、メチル基、メトキシ基、塩素原子、フッ素原子またはシアノ基を独立に表し；
    － Ｒ４およびＲ４’は、水素原子またはフッ素原子を独立に表し；
    － Ｒ５は、水素原子、フッ素原子または（Ｃ１～Ｃ３）アルキル基を表し；
    － Ｒ６は、
    ・ フェニル基（前記フェニル基は、ハロゲン原子；シアノ基または－ＯＨ基で場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基；（Ｃ１～Ｃ６）フルオロアルキル基；（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル基；（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ基；（Ｃ１～Ｃ６）フルオロアルコキシ基；シアノ基；トリフルオロメチルスルホニル基；（Ｃ１～Ｃ４）アルキルチオ基；（Ｃ１～Ｃ４）フルオロアルキルチオ基；（Ｃ１～Ｃ４）アルキルスルホニル基および－ＯＨ基から独立に選択される１～３個の置換基により場合により置換されている）；
    ・ （Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルで縮合されたフェニル基から選択される縮合フェニル基（前記（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルは、不飽和を場合により含み、縮合フェニル基は、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、（Ｃ１～Ｃ６）フルオロアルキル基および（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ基から独立に選択される１～３個の置換基で場合により置換されている）；
    ・ ５～１２個の炭素原子を含み、１または２個の不飽和を場合により含み；フッ素原子、－ＯＨ基、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル基、（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルキル基、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ基、（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルコキシ基およびオキソ基から独立に選択される１～４つの置換基で場合により置換されている二環式基；
    ・ ピリジル基のような、２～９個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１～３個のヘテロ原子、ならびに炭素原子およびヘテロ原子を含む少なくとも５個の原子を含むヘテロアリール基（前記ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１～Ｃ６）フルオロアルキル基、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１～Ｃ６）フルオロアルコキシ基、シアノ基、カルバモイル基および－ＯＨ基から独立に選択される１～３個の置換基で場合により置換されている）；
    ・ ３～７個の炭素原子を含むシクロアルキル基（前記シクロアルキル基は、飽和または部分的に飽和であり、
    ○ フッ素原子、－ＯＨ基、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル基、（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルキル基、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ基、（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルコキシ基、オキソ基、
    ○ （Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル基およびフェニル基（前記（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル基またはフェニル基は、１個もしくは２個のハロゲン原子または（Ｃ１～Ｃ３）アルキル基で場合により置換されている）
    から独立に選択される１～４つの置換基で場合により置換されている）；
    ・ フッ素原子、－ＯＨ基、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルキル基、（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルコキシ基およびオキソ基から独立に選択される１～４つの置換基でシクロアルキルにおいて場合により置換されている（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１～Ｃ３）アルキル基；
    ・ テトラヒドロピラニル基のような、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、３～８員のヘテロシクロアルキル基（前記ヘテロシクロアルキル基は、飽和または部分的に飽和であり、フッ素原子、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル基、（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルキル基、（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルコキシ基、オキソ基、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ基および－ＯＨ基から独立に選択される１～３個の置換基で場合により置換されている）；
    ・ イソブチル基、メチル基またはエチル基のような、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基（前記アルキル基は、フッ素原子、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ基、（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルコキシ基および－ＯＨ基から独立に選択される１～４つの置換基で場合により置換されている）；および
    ・ フェニル（Ｃ１～Ｃ２）アルキル基（前記フェニル基は、ハロゲン原子；（Ｃ１～Ｃ３）アルキル基；（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルキル基；（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ基；（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルコキシ基；シアノ基；および－ＯＨ基から独立に選択される１～３個の置換基で場合により置換されている）
    から選択される基を表し；
    － Ｘは、－ＣＨ２－、－Ｏ－または－Ｓ－を表し；
    － Ｙは、－ＣＨ＝、－Ｎ＝または－ＣＲ’’＝［式中、Ｒ’’は、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル基またはフッ素原子もしくは塩素原子のようなハロゲン原子、シアノ基、またはトリフルオロメチルのような（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルキル基を表す］を表し；
    － Ｒ７は、メチル基のような（Ｃ１～Ｃ３）アルキル基、フッ素原子のようなハロゲン原子、シアノ基、またはトリフルオロメチルのような（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルキル基を独立に表し；
    － Ｒ８は、水素原子またはフッ素原子を表し；
    － Ｒ９は、水素原子、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル基またはシクロプロピルを表し；
    － ｎは、０、１または２であり；
    － ｍは、０または１である］の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩。
  2. Ｒ１およびＲ２は、水素原子であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  3. Ｒ３は、－ＣＯＯＨであることを特徴とする、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  4. Ｒ３’およびＲ３’’は、水素原子を表す、請求項１～３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  5. Ｒ４およびＲ４’は、水素原子を表すことを特徴とする、請求項１～４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  6. Ｘは、－ＣＨ２－を表すことを特徴とする、請求項１～５のうちいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  7. Ｒ５は、水素原子を表すことを特徴とする、請求項１～６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  8. Ｒ６は、フェニル基を表し、前記フェニル基は、塩素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、メトキシ基およびシアノ基から独立に選択される１～３個の置換基により場合により置換されていることを特徴とする、請求項１～７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. Ｒ６は、１個または２個のフッ素原子で場合により置換されているビシクロ［４．２．０］オクタトリエニル基、インダニル基またはテトラヒドロナフタレニル基から選択される縮合フェニル基を表すことを特徴とする、請求項１～７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  10. Ｒ６は、フッ素原子、－ＯＨ基、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル基、（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルキル基、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ基、（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルコキシ基およびオキソ基から独立に選択される、１～４つの置換基で場合により置換されているビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、スピロ［２．３］ヘキサニルおよびビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルから選択される二環式基を表し；有利には、前記二環式基は、非置換であることを特徴とする、請求項１～７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  11. Ｒ６は、ピリジル基を表し、前記ピリジル基は、ハロゲン原子、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１～Ｃ６）フルオロアルキル基および（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ基から独立に選択される、より詳細には、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基およびメトキシ基から選択される１～３個の置換基により場合により置換されていることを特徴とする、請求項１～７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  12. Ｒ６は、シクロヘキシルまたはシクロプロピル基から選ばれるシクロアルキルを表し、前記シクロアルキルは、
    ○ フッ素原子、－ＯＨ基、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル基、（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルキル基、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ基、（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルコキシ基、オキソ基、
    ○ （Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル基およびフェニル基（前記（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルまたはフェニル基は、１個もしくは２個のハロゲン原子または（Ｃ１～Ｃ３）アルキル基で場合により置換されている）
    から独立に選択される１～４つの置換基で場合により置換され、
    前記シクロアルキルは、
    ○ メチル基、フェニル基および
    ○ ２個のハロゲン原子、特に、フッ素原子により置換されているシクロヘキシル基
    から独立に選択される１～２個の置換基で有利には置換されていることを特徴とする、請求項１～７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  13. Ｒ６は、フッ素原子、ＯＨ基、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルキル基、（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルコキシ基およびオキソ基から独立に選択される１～４つの置換基でシクロアルキルにおいて場合により置換されているシクロブチルメチルを表し、前記シクロブチルメチルは、有利には非置換であることを特徴とする、請求項１～７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  14. Ｒ６は、テトラヒドロピラニル基を表し、前記テトラヒドロピラニル基は、フッ素原子、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ基、（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルキル基、（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルコキシ基および－ＯＨ基から独立に選択される１～３個の置換基により場合により置換され、前記テトラヒドロピラニル基は、有利には非置換であることを特徴とする、請求項１～７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  15. Ｒ６は、イソブチル基を表し、前記イソブチル基は、フッ素原子、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ基、（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルコキシ基および－ＯＨ基から独立に選択される１～４つの置換基で場合により置換され、特に、１～３個のフッ素原子で場合により置換され；前記イソブチル基は、有利には、非置換であることを特徴とする、請求項１～７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  16. Ｒ６は、特に、フェニルメチルまたはフェニルエチルから選ばれるフェニル（Ｃ１～Ｃ２）アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１～７のうちいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  17. Ｒ７は、メチル基、シアノ基、トリフルオロメチル基またはフッ素原子を独立に表し、ｎは、０、１または２であることを特徴とする、請求項１～１６のうちいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  18. Ｙは、－ＣＨ＝、－Ｎ＝または－ＣＲ’’＝を表し、Ｒ’’は、フッ素原子、シアノ基、またはトリフルオロメチル基を表すことを特徴とする、請求項１～１７のうちいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  19. ｍは、１である、請求項１～１８のうちいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  20. 前記化合物は、
    次の化合物：
    － ８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１）
    － ８－（３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（２）
    － ９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（３）
    － ８－（６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（４）
    － ８－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（５）
    － ８－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（６）
    － ８－（４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（７）
    － ８－（ビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエン－３－イル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（８）
    － ８－（１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（９）
    － ８－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１０）
    － ８－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－９－（２－フルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１１）
    － ８－（７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１２）
    － ８－（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１３）
    － ９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（３－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１４）
    － ８－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（５－フルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－２－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸塩酸塩、（１５）
    － ８－（２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１６）
    － ８－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（３－フルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－２－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸塩酸塩、（１７）
    － ８－（５－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１８）
    － ９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１９）
    － ８－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（２０）
    － ８－（２，６－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（２１）
    － ８－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（２２）
    － ８－（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（２３）
    － ８－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（２４）
    － ９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（２５）
    － ９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（２６）
    － ８－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（３－フルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－５－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（２７）
    － ８－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－９－（３－フルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－５－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（２８）
    － ８－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（２９）
    － ８－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－９－（３－フルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－２－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（３０）
    － ８－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－フルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－６－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（３１）
    － ８－（５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（３２）
    － ９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（２，４，６－トリフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（３３）
    － ８－（４－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（３４）
    － ８－（５－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（３５）
    － ９－（３，５－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（３６）
    － ８－（４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（３７）
    － ８－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（３８）
    － ８－（４－シクロプロピル－２－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（３９）
    － ８－（２－シクロプロピル－４－フルオロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（４０）
    － ８－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（４１）
    － ８－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（４２）
    － ９－（２，３－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（４３）
    － ８－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－３－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸塩酸塩、（４４）
    － ８－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－２，５－ジメチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（４５）
    － ９－（３－シアノ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（４６）
    － ８－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（４７）
    － ８－（２－フルオロ－３－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（４８）
    － ８－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（４９）
    － ８－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（５０）
    － ８－（２，６－ジフルオロ－４－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（５１）
    － ９－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（５２）
    － ８－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（３－フルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（５３）
    － ８－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（５４）
    － ８－（２，３－ジフルオロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（５５）
    － ８－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（５６）
    － ８－（２－フルオロ－４－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（５７）
    － ８－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（５８）
    － ９－（３，５－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（５９）
    － ９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（６０）
    － ８－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－９－（５－フルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－２－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸塩酸塩、（６１）
    － ８－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－９－（２－フルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－６－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸塩酸塩、（６２）
    － ８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（３－フルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－２－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（６３）
    － ８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－３－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（６４）
    － ９－（２，５－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸塩酸塩、（６５）
    － ８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（２－フルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－６－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸塩酸塩、（６６）
    － ８－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－９－（２－フルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－３－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（６７）
    － ９－（３－フルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（２－フルオロ－４－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（６８）
    － ９－（３－フルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（２－フルオロ－４－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（６９）
    － ９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（４－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（７０）
    － ８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（３－フルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－５－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸塩酸塩、（７１）
    － ８－（３－クロロ－２－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（７２）
    － ８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（７３）
    － ８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（２－フルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－３－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸塩酸塩、（７４）
    － ８－（２－クロロ－４－メトキシフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（７５）
    － ８－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（７６）
    － ８－（２，４－ジメチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（７７）
    － ８－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（７８）
    － ８－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（７９）
    － ８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（２，３－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸塩酸塩（８０）
    － ８－（４－クロロ－３－フルオロ－２－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（８１）
    － ８－（４－クロロ－２，３－ジメチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（８２）
    － ８－（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（８３）
    － ８－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（８４）
    － ８－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（８５）
    － ８－（２－エチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（８６）
    － ８－（４－フルオロ－２，３－ジメチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（８７）
    － ８－（２－シアノ－３－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（８８）
    － ８－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（８９）
    － ８－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（９０）
    － ８－（３－シアノ－２－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（９１）
    － ８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（２，５－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸塩酸塩、（９２）
    － ８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－２－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸塩酸塩、（９３）
    － ８－（２，３－ジメチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（９４）
    － ８－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（９５）
    － ８－（２－エチル－４－フルオロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（９６）
    － ８－（２，６－ジメチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（９７）
    － ８－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（９８）
    － ９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（ｏ－トリル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（９９）
    － ９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－イソブチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１００）
    － ８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（２－フルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸塩酸塩、（１０１）
    － ８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（１－（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）エチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１０２）
    － ８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（３－フルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸塩酸塩、（１０３）
    － ８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－３，５－ジメチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸塩酸塩、（１０４）
    － ８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（３，５－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１０５）
    － ６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－７，８－ジヒドロナフタレン－２－カルボン酸塩酸塩、（１０６）
    － ８－（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１０７）
    － ８－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１０８）
    － ８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（（１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１０９）
    － ８－（３－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１１０）
    － ８－（４－クロロ－３－フルオロ－２－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１１１）
    － ８－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１１２）
    － ８－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１１３）
    － ４－（２，４－ジクロロフェニル）－５－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－８－カルボン酸塩酸塩（１１４）
    － ４－（２，４－ジクロロフェニル）－５－［４－［［１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン］メチル］フェニル］－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾチエピン－８－カルボン酸；塩酸塩（１１５）
    － ９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（３－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１１６）
    － ８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル－１，１－ｄ２）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１１７）
    － ９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（３－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１１８）
    － ９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（５－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１１９）
    － ３－（４－（８－（２－クロロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－９－イル）ベンジリデン）－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン（１２０）
    － ８－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１２１）
    － ８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル－１，１－ｄ２）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１２２）
    － ８－（２－クロロ－５－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１２３）
    － ８－（２，４－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１２４）
    － ８－（５－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１２５）
    － ８－（３－クロロ－２－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１２６）
    － ８－（４－クロロ－３－フルオロ－２－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１２７）
    － ８－（４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１２８）
    － ９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１２９）
    － ９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（４－フルオロ－２，３－ジメチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１３０）
    － ８－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１３１）
    － ８－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１３２）
    － ８－（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１３３）
    － ９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（２－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１３４）
    － ９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１３５）
    － ９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１３６）
    － ９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１３７）
    － ８－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１３８）
    － ９－（２－シアノ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１３９）
    － ８－（２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１４０）
    － ８－（４－シクロプロピル－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１４１）
    － ナトリウム８－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－フルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボキシレート（１４２）
    － ８－（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１４３）
    － ９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１４４）
    － ９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１４５）
    － ８－（３，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１４６）
    － ８－（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１４７）
    － ９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１４８）
    － ８－（４－エトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１４９）
    － ９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（３－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１５０）
    － ８－（２，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１５１）
    － ９－（２，３－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１５２）
    － ８－（５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１５３）
    － ８－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１５４）
    － ８－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１５５）
    － ８－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１５６）
    － ８－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１５７）
    － ８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（３－フルオロ－５－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、（１５８）
    － ８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（５－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、トリフルオロ酢酸、（１５９）
    － ９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１６０）
    － ９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１６１）
    － ９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１６２）
    － ９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１６３）
    － ８－（１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１６４）
    － ９－（４－（（１－（３，３－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１６５）
    － ８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、ラセミ混合物（１６６）
    － ８－ベンジル－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１６７）
    － ９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－フェネチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１６８）
    － ８－（シクロブチルメチル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１６９）
    － ８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－オール（１７０）
    － ８－（３，３－ジメチルシクロヘキシル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、異性体１（１７１）
    － ８－（３，３－ジメチルシクロヘキシル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、異性体２（１７２）
    － ９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（（ｔｒａｎｓ）－２－フェニルシクロプロピル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、ラセミ混合物（１７３）
    － ８－（（１Ｒ，６Ｓ，７ｒ）－ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－７－イル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１７４）
    － ８－（ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１７５）
    － ９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（スピロ［２．３］ヘキサン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１７６）
    － ９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１７７），
    － ８－（ビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１７８）
    － ８－（４－クロロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、異性体１（１７９）
    － ８－（３－クロロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１８０）
    － ８－（４－クロロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１８１）
    － ９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸塩酸塩（１８２）
    － ９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸塩酸塩（１８３）
    － ８－（４－クロロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、異性体２（１８４）
    － ９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸塩酸塩（１８５）
    － ８－（３，３－ジメチルシクロヘキシル）－９－（３－フルオロ－５－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（１８６）
    － ８－（ｔｒａｎｓ－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）シクロプロピル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、ラセミ混合物（１８７）
    － ９－（３－フルオロ－５－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）ピリジン－２－イル）－８－（４－メチルシクロヘキシル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸、異性体の混合物（１８８）
    から選択されることを特徴とする、請求項１～１９のうちいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、特にその塩酸塩。
  21. 請求項１～２０のうちいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、式１Ｋの化合物
    Figure 2023545552000380
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｍ、ｎ、ＸおよびＹは、請求項１～１９のうちいずれか１項に記載した通りであり、Ｒ３ａは、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔのようなカルボン酸エステルであり、または例えばＯ－ピバロイルを有する保護されたＯＨである］は、メタノールに溶解したＮａＯＨのような、水酸化物イオン源の存在下で、式（Ｉ）の化合物に転換され、化合物１Ｋを得るための工程が、場合により前記工程に先行し、式１Ｔの化合物
    Figure 2023545552000381
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｍ、ｎ、ＸおよびＹは、請求項１～１９のうちいずれか１項に記載した通りであり、Ｒ３ａは、上記で定義される通りである］
    は、ボロン試薬Ｒ６Ｂ（ＯＲ’）２またはＲ６ＢＦ３Ｋ［式中、－Ｂ（ＯＲ’）２は、ボロン酸またはピナコレートエステルであり、Ｒ６は、請求項１または請求項８～１６のうちいずれか１項に記載した通りである］との鈴木カップリングに供される、方法。
  22. 請求項１～２０のうちいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、式１Ｔａの化合物
    Figure 2023545552000382
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｍ、ｎ、ＸおよびＹは、請求項１～１９のうちいずれか１項に記載した通りであり、Ｒ３ａは、請求項１～２１のうちいずれか１項に記載した通りである］は、ボロン試薬Ｒ６Ｂ（ＯＲ’）２またはＲ６ＢＦ３Ｋ［式中、－Ｂ（ＯＲ’）２は、ボロン酸またはピナコレートエステルであり、Ｒ６は、請求項１または請求項８～１６のうちいずれか１項に記載した通りである］との鈴木カップリングに供され、化合物１Ｔａを得るための工程が、場合により前記工程に先行し、式１Ｔの化合物
    Figure 2023545552000383
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｍ、ｎ、ＸおよびＹは、請求項１～１９のうちいずれか１項に記載した通りであり、Ｒ３ａは、上記で定義される通りである］は、
    メタノールに溶解したＮａＯＨのような、水酸化物イオン源の存在下で、化合物１Ｔａに転換される、方法。
  23. 式１Ｔ、１Ｋおよび１Ｔａから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩のうちいずれか
    Figure 2023545552000384
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ４、Ｒ４’ Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｍ、ｎ、ＸおよびＹは、請求項１～１９のうちいずれか１項に記載した通りであり、Ｒ３ａは、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔのようなカルボン酸エステル、またはＯ－ピバロイルを有する保護されたＯＨである］。
  24. 式１Ｆの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩のうちのいずれか
    Figure 2023545552000385
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｙおよびｎは、請求項１～１９のうちいずれか１項に記載した通りである］。
  25. 請求項１～２０のうちいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含むことを特徴とする医薬品。
  26. 請求項１～２０のうちいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
  27. エストロゲン受容体の阻害剤および分解薬としての使用のための、請求項１～２０のうちいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  28. 排卵異常、がん、子宮内膜症、骨粗鬆症、前立腺肥大症または炎症の治療における使用のための、請求項１～２０のうちいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  29. がんの治療における使用のための、請求項２８に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
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