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JP2023544140A - 新規の抗クローディン１８抗体 - Google Patents

新規の抗クローディン１８抗体 Download PDF

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Abstract

抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体またはその抗原結合性断片、これらをコードする単離されたポリヌクレオチド、これらを含む医薬組成物、およびこれらの使用が提供される。

Description

[001]本開示は一般に、新規の抗クローディン１８（特に抗クローディン１８．２）抗体およびその抗体断片に関する。
[002]クローディン（ＣＬＤＮ）タンパク質は、上皮と内皮の堅固な接合部の中に位置する内在性膜タンパク質であり、イオンおよび溶質に対する傍細胞浸透性を制御するために有用である。ＣＬＤＮ１８をノックオフしたマウスは、溶質浸透性および肺胞液クリアランスの増大を呈した。ＣＬＤＮ１８タンパク質は種々のがんの型で幅広く発現され、少なくとも２つのアイソフォーム、即ちＣＬＤＮ１８．１およびＣＬＤＮ１８．２を有している。ＣＬＤＮ１８．１スプライスバリアントは肺で発現され、ＣＬＤＮ１８．２スプライスバリアントは胃粘膜で発現されるが他の健常な組織では発現されない（Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ＆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（２０１７）１０：１０５）。ＣＬＤＮ１８．２は、短命な分化した上皮細胞に限定され、胃腺の幹細胞ゾーンには存在しない発現パターンを有する高度に選択的な胃リニエージ（たとえば胃細胞特異的）マーカーを提供する（Ｓａｈｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １４（２３）７６２４－７６３４，２００８）。Ｓａｈｉｎらはまた、ＣＬＤＮ１８．２が、膵、胃、食道、肺、および卵巣のがんを含むいくつかの異なる型のがんにおいてしばしば過発現されることを報告した。したがって、公開された報告は、ＣＬＤＮ１８．２が上皮細胞由来の腫瘍に関連する疾患のがん免疫療法の開発のための診断ツールおよび魅力的な目標になり得ることを示唆している。特に、ＣＬＤＮ１８．２に対して生成したモノクローナル抗体であるゾルベツキシマブ（ＩＭＡＢ３６２としても知られている）が進行胃がんに有用であることを示唆する予備的な結果が臨床試験によって得られた。
[003]新規の抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体へのニーズが依然としてある。
[004]本開示を通して、冠詞「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、本明細書において、その冠詞の文法的目的物の１つまたはそれ超（即ち、少なくとも１つ）を意味するために用いられる。例として、「抗体」は１つの抗体または２つ以上の抗体を意味する。
[005]１つの観点では、本開示は、ＣＬＤＮ１８に特異的に結合することができる抗体またはその抗原結合性断片であって、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域ならびに／またはＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含み、
ａ）ＨＣＤＲ１が、配列番号１～２８、２０１、２０２、３３２～３３７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、または
ｂ）ＨＣＤＲ２が、配列番号２９～６７、２０３、３３８～３４３、３６７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、または
ｃ）ＨＣＤＲ３が、配列番号６８～９４、３４４～３４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、または
ｄ）ＬＣＤＲ１が、配列番号９５～１１３、２０５、３４７、３４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、または
ｅ）ＬＣＤＲ２が、配列番号１１４～１２３、３４９、３５０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、または
ｆ）ＬＣＤＲ３が、配列番号１２４～１５５、２０４、３５１～３５４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、抗体またはその抗原結合性断片を提供する。
[006]一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片は、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域ならびに／またはＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含み、
ａ）ＨＣＤＲ１は配列番号１、４、１１、１５～２０、２０１、２０２、３３２～３３７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ／または
ｂ）ＨＣＤＲ２は配列番号２９、３２、４３、４６～５１、５３、２０３、３３８～３４３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ／または
ｃ）ＨＣＤＲ３は配列番号６８、６９、７１、７９、８０～８５、３４４～３４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ／または
ｄ）ＬＣＤＲ１は配列番号９５、９６、１０１～１０４、１０６、２０５、３４７、３４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ／または
ｅ）ＬＣＤＲ２は配列番号１１４、１１５、１１７～１２２、３４９、３５０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ／または
ｆ）ＬＣＤＲ３は配列番号１２４、１２７、１３５、１３７～１４２、１４４、２０４、３５１～３５４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
[007]一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片は、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域ならびに／またはＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含み、
ａ）ＨＣＤＲ１は配列番号１、４、１１、１５～２０、２０１、２０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ／または
ｂ）ＨＣＤＲ２は配列番号２９、３２、４３、４６～５１、５３、２０３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ／または
ｃ）ＨＣＤＲ３は配列番号６８、６９、７１、７９、８０～８５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ／または
ｄ）ＬＣＤＲ１は配列番号９５、９６、１０１～１０４、１０６、２０５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ／または
ｅ）ＬＣＤＲ２は配列番号１１４、１１５、１１７～１２２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ／または
ｆ）ＬＣＤＲ３は配列番号１２４、１２７、１３５、１３７～１４２、１４４、２０４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
[008]一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片は、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域ならびに／またはＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含み、
ａ）ＨＣＤＲ１は配列番号１６、１９、２０１、２０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ／または
ｂ）ＨＣＤＲ２は配列番号４７、５０、２０３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ／または
ｃ）ＨＣＤＲ３は配列番号８０、８３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ／または
ｄ）ＬＣＤＲ１は配列番号９６、１０３、２０５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ／または
ｅ）ＬＣＤＲ２は配列番号１１８、１２０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ／または
ｆ）ＬＣＤＲ３は配列番号１３８、１４１、２０４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
[009]一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片は、
（１）配列番号１の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２９の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号６８の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（２）配列番号２の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３０の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号６９の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（３）配列番号３の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３１の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号７０の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（４）配列番号４の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３２の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号６９の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（５）配列番号５の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３３の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号７１の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（６）配列番号４の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３４の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号６９の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（７）配列番号６の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３２の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号６９の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（８）配列番号７の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３５の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号７２の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（９）配列番号８の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３６の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号７２の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（１０）配列番号６の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３７の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号６９の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（１１）配列番号５の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３８の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号７３の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（１２）配列番号８の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３５の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号７４の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（１３）配列番号２の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３９の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号６９の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（１４）配列番号９の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４０の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号７５の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（１５）配列番号９の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４１の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号７６の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（１６）配列番号１０の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４２の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号７７の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（１７）配列番号１１の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４３の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号７１の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（１８）配列番号１２の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４４の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号７５の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（１９）配列番号１３の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４０の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号７５の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（２０）配列番号１４の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４５の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号７８の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（２１）配列番号８の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３５の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号７２の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（２２）配列番号１５の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４６の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号７９の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（２３）配列番号１６の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４７の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８０の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（２４）配列番号２０１の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４７の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８０の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（２５）配列番号１７の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４８の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８１の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（２６）配列番号１８の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４９の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８２の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（２７）配列番号１９の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号５０の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８３の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（２８）配列番号２０２の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号５０の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８３の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（２９）配列番号２０２の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２０３の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８３の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（３０）配列番号１７の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号５１の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８４の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（３１）配列番号２の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号５２の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号６９の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（３２）配列番号２０の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号５３の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８５の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（３３）配列番号２１の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号５４の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８６の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（３４）配列番号２２の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号５５の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８７の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（３５）配列番号２の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号５６の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号６９の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（３６）配列番号１の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号５７の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号６９の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（３７）配列番号１１の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４３の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８８の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（３８）配列番号２３の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号５８の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８９の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（３９）配列番号２４の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号５９の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号９０の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（４０）配列番号２５の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号６０の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号９０の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（４１）配列番号２６の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号６１の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号９１の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（４２）配列番号２６の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号６２の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号９２の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（４３）配列番号２７の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３６７の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号９３の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（４４）配列番号２６の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号６３の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号９２の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（４５）配列番号２６の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号６４の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号９２の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（４６）配列番号２８の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号６５の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８５の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（４７）配列番号２８の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号６６の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号９４の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（４８）配列番号２８の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号６６の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号８５の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（４９）配列番号２６の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号６７の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号９２の配列を含むＨＣＤＲ３、または
（５０）配列番号１１の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号６１の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号９１の配列を含むＨＣＤＲ３
を含む重鎖可変領域を含む。
[0010]一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片は、
（１）配列番号９５の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１４の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１２４の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（２）配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１４の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１２５の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（３）配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１２６の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（４）配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１２７の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（５）配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１６の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１２８の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（６）配列番号９７の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１２９の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（７）配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１３０の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（８）配列番号９８の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１２７の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（９）配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１２８の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（１０）配列番号９９の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１３１の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（１１）配列番号９９の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１３２の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（１２）配列番号９９の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１３３の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（１３）配列番号１００の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１３４の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（１４）配列番号１０１の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１３５の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（１５）配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１３６の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（１６）配列番号１０２の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１７の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１３７の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（１７）配列番号１０３の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１８の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１３８の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（１８）配列番号１０３の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１８の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号２０４の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（１９）配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１９の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１３９の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（２０）配列番号１０４の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１８の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４０の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（２１）配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１２０の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４１の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（２２）配列番号２０５の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１２０の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４１の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（２３）配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１２１の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４２の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（２４）配列番号１０５の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４３の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（２５）配列番号１０６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１２２の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４４の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（２６）配列番号９５の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１２８の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（２７）配列番号９８の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４５の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（２８）配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４６の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（２９）配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４７の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（３０）配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４８の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（３１）配列番号１０７の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４９の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（３２）配列番号１０８の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１５０の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（３３）配列番号１０８の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１５０の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（３４）配列番号１０７の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４９の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（３５）配列番号１０９の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１２３の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１５１の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（３６）配列番号１１０の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１５０の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（３７）配列番号１１１の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１５０の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（３８）配列番号１０１の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１２０の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１５２の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（３９）配列番号１０１の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１２０の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１５３の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（４０）配列番号１１２の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１２０の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１５２の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（４１）配列番号１０１の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１２０の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１５３の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（４２）配列番号１０７の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４９の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（４３）配列番号１０１の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１２０の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１５２の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（４４）配列番号１０１の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１２０の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１５４の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（４５）配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１５５の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（４６）配列番号１０８の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１５０の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（４７）配列番号１０７の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４９の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（４８）配列番号１１３の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４９の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（４９）配列番号１０８の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１５０の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（５０）配列番号１０７の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４９の配列を含むＬＣＤＲ３、または
（５１）配列番号１０１の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１２０の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１５３の配列を含むＬＣＤＲ３
を含む軽鎖可変領域を含む。
[0011]一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片は、重鎖ＨＦＲ１、ＨＦＲ２、ＨＦＲ３、およびＨＦＲ４のうち１つもしくは複数、ならびに／または軽鎖ＬＦＲ１、ＬＦＲ２、ＬＦＲ３、およびＬＦＲ４のうち１つもしくは複数をさらに含み、
ａ）ＨＦＲ１は配列番号３５５もしくは３５６の配列、またはその少なくとも８０％の配列同一性のある相同配列を含み、
ｂ）ＨＦＲ２は配列番号３５７もしくは３５８の配列、またはその少なくとも８０％の配列同一性のある相同配列を含み、
ｃ）ＨＦＲ３は配列番号３５９もしくは３６０の配列、またはその少なくとも８０％の配列同一性のある相同配列を含み、
ｄ）ＨＦＲ４は配列番号３６１もしくは３６２の配列、またはその少なくとも８０％の配列同一性のある相同配列を含み、
ｅ）ＬＦＲ１は配列番号３６３の配列、またはその少なくとも８０％の配列同一性のある相同配列を含み、
ｆ）ＬＦＲ２は配列番号３６４の配列、またはその少なくとも８０％の配列同一性のある相同配列を含み、
ｇ）ＬＦＲ３は配列番号３６５の配列、またはその少なくとも８０％の配列同一性のある相同配列を含み、
ｈ）ＬＦＲ４は配列番号３６６の配列、またはその少なくとも８０％の配列同一性のある相同配列を含む。
[0012]一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号２０６～２５９、３１１～３１３、３１８～３２１からなる群から選択される配列、および少なくとも８０％の配列同一性を有ししかもＣＬＤＮ１８に対する特異的結合親和性を保持しているその相同配列を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号２６０～３１０、３１４～３１７、３２２～３２４からなる群から選択される配列、および少なくとも８０％の配列同一性を有ししかもＣＬＤＮ１８に対する特異的結合親和性を保持しているその相同配列を含む軽鎖可変領域を含む。
[0013]一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号２１０、２４６からなる群から選択される配列、および少なくとも８０％の配列同一性を有ししかもＣＬＤＮ１８に対する特異的結合親和性を保持しているその相同配列を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号２７３、３０７からなる群から選択される配列、および少なくとも８０％の配列同一性を有ししかもＣＬＤＮ１８に対する特異的結合親和性を保持しているその相同配列を含む軽鎖可変領域を含む。
[0014]一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片は、１つまたは複数のアミノ酸残基の置換または修飾をさらに含み、しかもＣＬＤＮ１８に対する特異的結合親和性を保持している。一部の実施形態では、置換または修飾のうち少なくとも１つは、重鎖可変領域または軽鎖可変領域のＣＤＲ配列の１つもしくは複数の中、および／または非ＣＤＲ配列の１つもしくは複数の中にある。
[0015]一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、Ｆｃ領域、任意選択でヒト免疫グロブリン（Ｉｇ）のＦｃ領域、または任意選択でヒトＩｇＧのＦｃ領域をさらに含む。一部の実施形態では、Ｆｃ領域はヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、またはＩｇＭに由来する。一部の実施形態では、ヒトＩｇＧ１に由来するＦｃ領域は、Ｌ２３５Ｖ、Ｇ２３６Ａ、Ｓ２３９Ｄ、Ｆ２４３Ｌ、Ｈ２６８Ｆ、Ｒ２９２Ｐ、Ｙ３００Ｌ、Ｖ３０５Ｉ、Ｓ３２４Ｔ、Ａ３３０Ｌ、Ｉ３３２Ｅ、およびＰ３９６Ｌからなる群から選択される１つまたは複数の変異を含む。一部の実施形態では、ヒトＩｇＧ１に由来するＦｃ領域は、（１）Ｇ２３６Ａ、Ｓ２３９Ｄ、およびＩ３３２Ｅ、（２）Ｓ２３９Ｄ、Ａ３３０Ｌ、およびＩ３３２Ｅ、（３）Ｓ２３９ＤおよびＩ３３２Ｅ、（４）Ｓ２３９Ｄ、Ｈ２６８Ｆ、Ｓ３２４Ｔ、およびＩ３３２Ｅ、（５）Ｆ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ、Ｙ３００Ｌ、Ｖ３０５Ｉ、およびＰ３９６Ｌ、（６）Ｌ２３５Ｖ、Ｆ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ、Ｙ３００Ｌ、およびＰ３９６Ｌからなる群から選択される変異を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号３２６～３３１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＦｃ領域を含む。
[0016]一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片は、ヒト化されている。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、モノクローナル抗体、二重特異的抗体、多重特異的抗体、組換え抗体、キメラ抗体、標識抗体、二価抗体、抗イディオタイプ抗体、または融合タンパク質である。
[0017]一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片は、ダイアボディ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ断片、ジスルフィド安定化Ｆｖ断片（ｄｓＦｖ）、（ｄｓＦｖ）２、二重特異的ｄｓＦｖ（ｄｓＦｖ－ｄｓＦｖ’）、ジスルフィド安定化ダイアボディ（ｄｓダイアボディ）、単鎖抗体分子（ｓｃＦｖ）、ｓｃＦｖダイマー（二価ダイアボディ）、多重特異的抗体、ラクダ化単鎖ドメイン抗体、ナノボディ、ドメイン抗体、または二価ドメイン抗体である。
[0018]一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片は、ヒトＣＬＤＮ１８に特異的に結合することができる。一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片は、ヒトＣＬＤＮ１８．２に特異的に結合することができる。一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片は、ヒトＣＬＤＮ１８．１とヒトＣＬＤＮ１８．２の両方に結合することができる。一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片は、ＦＡＣＳアッセイによって測定して２ｎＭ以下のＥＣ５０でヒトＣＬＤＮ１８．２に特異的に結合することができる。
[0019]一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片は、
ａ）ＦＡＣＳアッセイによって測定してヒトＣＬＤＮ１８．２に特異的に結合するが、ヒトＣＬＤＮ１８．１に特異的に結合しない、
ｂ）ＦＡＣＳアッセイによって測定してヒトＣＬＤＮ１８．２とマウスＣＬＤＮ１８．２の両方に特異的に結合する、
ｃ）ＦＡＣＳアッセイによって測定して４ｎＭ以下のＥＣ５０でマウスＣＬＤＮ１８．２に特異的に結合する、
ｄ）Ｂｉａｃｏｒｅアッセイによって測定して１０－８Ｍ以下のＫＤ値でヒトＣＬＤＮ１８．２に特異的に結合する、
ｅ）Ｏｃｔｅｔアッセイによって測定して１０－８Ｍ以下のＫＤ値でヒトＣＬＤＮ１８．２に特異的に結合する、
からなる群から選択される１つまたは複数の特性を有する。
[0020]別の態様では、本開示は、ヒトＣＬＤＮ１８との結合について本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片と競合する抗ＣＬＤＮ１８抗体またはその抗原結合性断片を提供する。
[0021]一部の実施形態では、本開示のＣＬＤＮ１８は、配列番号４０１のアミノ酸配列を含むヒトＣＬＤＮ１８．２である。
[0022]一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号３９７の配列を含む重鎖可変領域および配列番号３９８の配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体ＩＭＡＢ３６２ではない。
[0023]一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片は、二重特異的である。
[0024]一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片は、ＣＬＤＮ１８以外の第２の抗原またはＣＬＤＮ１８の上の第２のエピトープと特異的に結合することができる。
[0025]一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片は、１つまたは複数のコンジュゲート部分に連結されている。一部の実施形態では、コンジュゲート部分はクリアランス修飾剤、化学療法剤、毒素、放射性同位体、ランタニド、発光標識、蛍光標識、酵素基質標識、ＤＮＡアルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、チューブリンバインダー、精製部分、またはその他の抗がん薬物を含む。
[0026]別の態様では、本開示は、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片および１つまたは複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
[0027]別の態様では、本開示は、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片、膜貫通領域、および細胞内シグナル領域を含むキメラ抗原受容体を提供する。一部の実施形態では、キメラ抗原受容体の抗原結合性断片はｓｃＦｖである。一部の実施形態では、キメラ抗原受容体の膜貫通領域はＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、またはＣＤ２８の膜貫通領域を含む。一部の実施形態では、キメラ抗原受容体の細胞内シグナル領域はＣＤ３、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ１３７、ＣＤ１３４、ＭｙＤ８８、ＣＤ４０、ＣＤ２７８、ＴＬＲの細胞内シグナル領域配列またはそれらの組合せからなる群から選択される。
[0028]別の態様では、本開示は、本明細書で提供される抗体もしくはその抗原結合性断片、および／または本明細書で提供されるキメラ抗原受容体をコードする単離されたポリヌクレオチドを提供する。
[0029]別の態様では、本開示は、本開示の単離されたポリヌクレオチドを含むベクターを提供する。
[0030]別の態様では、本開示は、本開示のベクターを含む宿主細胞を提供する。
[0031]別の態様では、本開示は、本開示の抗体もしくはその抗原結合性断片、および／または本開示の医薬組成物、および／または本開示のキメラ抗原受容体、ならびに第２の治療剤を含むキットを提供する。
[0032]別の態様では、本開示は、本開示のベクターが発現される条件下で本開示の宿主細胞を培養するステップを含む、本開示の抗体もしくはその抗原結合性断片または本開示のキメラ抗原受容体を発現する方法を提供する。
[0033]別の態様では、本開示は、治療有効量の本開示の抗体もしくはその抗原結合性断片、および／または本開示の医薬組成物、および／または本開示のキメラ抗原受容体を対象に投与するステップを含む、対象におけるＣＬＤＮ１８関連の疾患、障害、または状態を処置し、防止し、または軽減する方法を提供する。
[0034]一部の実施形態では、疾患、障害、または状態はがんである。一部の実施形態では、がんは上皮細胞由来のがんである。一部の実施形態では、がんは肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、基底細胞癌、胆嚢がん、胃がん、肺がん、気管支がん、骨がん、肝胆管がん、膵がん、乳がん、肝がん、卵巣がん、精巣がん、腎がん、腎盂尿管がん、唾液腺がん、小腸がん、尿道がん、膀胱がん、頭頚部がん、脊椎がん、脳がん、頸がん、子宮がん、子宮内膜がん、結腸がん、結腸直腸がん、直腸がん、食道がん、胃腸管がん、皮膚がん、前立腺がん、下垂体がん、膣がん、甲状腺がん、咽喉がん、膠芽細胞腫、黒色腫、骨髄異形成症候群、肉腫、奇形腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ＴもしくはＢ細胞リンパ腫、ＧＩ器官間質腫、軟組織腫瘍、肝細胞癌、または腺癌、またはこれらの転移である。一部の実施形態では、がんは胃がん、膵がん、食道がん、卵巣がん、またはこれらの転移である。
[0035]一部の実施形態では、対象は、任意選択で非がん細胞において通常見られるレベルより有意に高いレベルで、ＣＬＤＮ１８を発現しているがん細胞または腫瘍浸潤性免疫細胞を有すると同定されている。一部の実施形態では、対象はヒトである。
[0036]一部の実施形態では、投与は経口、経鼻、静脈内、皮下、舌下、または筋肉内の投与である。
[0037]一部の実施形態では、対象におけるＣＬＤＮ１８関連の疾患、障害、または状態を処置し、防止し、または軽減する方法は、治療有効量の第２の治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、第２の治療剤は化学療法剤、抗がん薬、放射線療法剤、免疫療法剤、抗血管新生剤、標的療法剤、細胞療法剤、遺伝子療法剤、ホルモン療法剤、抗ウイルス剤、抗生剤、鎮痛剤、抗酸化剤、金属キレート剤、およびサイトカインからなる群から選択される。
[0038]別の態様では、本開示は、ＣＬＤＮ１８陽性細胞を本開示の抗体もしくはその抗原結合性断片および／または本開示の医薬組成物および／または本開示のキメラ抗原受容体に曝露するステップを含む、ＣＬＤＮ１８陽性細胞におけるＣＬＤＮ１８の活性を調節する方法を提供する。
[0039]別の態様では、本開示は、試料を本開示の抗体もしくはその抗原結合性断片および／または本開示の医薬組成物および／または本開示のキメラ抗原受容体と接触させるステップ、ならびに試料中におけるＣＬＤＮ１８の存在または量を決定するステップを含む、試料中におけるＣＬＤＮ１８の存在または量を検出する方法を提供する。
[0040]別の態様では、本開示は、ａ）対象から得た試料を本開示の抗体もしくはその抗原結合性断片および／または本開示の医薬組成物および／または本開示のキメラ抗原受容体と接触させるステップ、ｂ）試料中のＣＬＤＮ１８の存在または量を決定するステップ、ならびにｃ）ＣＬＤＮ１８の存在または量を対象におけるＣＬＤＮ１８関連の疾患、障害、または状態の存在またはステータスと相関させるステップを含む、対象におけるＣＬＤＮ１８関連の疾患、障害、または状態を診断する方法を提供する。
[0041]別の態様では、本開示は、治療有効量の本開示の抗体もしくはその抗原結合性断片および／または本開示の医薬組成物および／または本開示のキメラ抗原受容体を対象に投与するステップを含む、ＣＬＤＮ１８活性の調節によって恩恵を受ける対象における疾患、障害、または状態を処置し、防止し、または軽減する方法を提供する。
[0042]別の態様では、本開示は、対象におけるＣＬＤＮ１８関連の疾患、障害、または状態を処置し、防止し、または軽減するための医薬の製造における、本開示の抗体もしくはその抗原結合性断片および／または本開示の医薬組成物および／または本開示のキメラ抗原受容体の使用を提供する。
[0043]別の態様では、本開示は、対象におけるＣＬＤＮ１８関連の疾患、障害、または状態を診断するための診断試薬の製造における、本開示の抗体もしくはその抗原結合性断片および／または本開示の医薬組成物および／または本開示のキメラ抗原受容体の使用を提供する。
[0044]別の態様では、本開示は、ＣＬＤＮ１８の検出に有用な、本開示の抗体もしくはその抗原結合性断片および／または本開示の医薬組成物および／または本開示のキメラ抗原受容体を含むキットを提供する。
[0045]一部の実施形態では、本開示のＣＬＤＮ１８は、ヒトＣＬＤＮ１８．２である。
[0046]図１は、参照抗体ＩＭＡＢ３６２によるｈＣＬＤＮ１８．２安定化タンパク質に対するＥＬＩＳＡアッセイの結果を示す。 [0047]図２は、免疫したマウスの血清によるｈＣＬＤＮ１８．２安定化タンパク質に対するＥＬＩＳＡアッセイの結果を示す。 [0048]図３は、免疫したマウスの血清によるＣＨＯ－Ｋ１－ｈＣＬＤＮ１８．２安定細胞株に対するＦＡＣＳアッセイの結果を示す。 [0049]図４は、ハイブリドーマスクリーニングの代表的な図を示す。 [0050]図５は、精製されたハイブリドーマ抗体の、ＨＥＫ２９３－ｈＣＬＤＮ１８．２細胞（図５Ａ）、ＨＥＫ２９３－ｈＣＬＤＮ１８．１細胞（図５Ｂ）、ＨＥＫ２９３－ｍＣＬＤＮ１８．２細胞（図５Ｃ）、及びＳＮＵ６２０細胞（図５Ｄ）に対する結合親和性を示す。 同上。 [0051]図６は、６種のキメラ抗体（即ち、ｃｈ９９Ｈ８、ｃｈ９７Ａ９、ｃｈ６０Ｆ１１、ｃｈ３５Ｂ４、ｃｈ２２Ｅ１２、ｃｈ３３Ｇ１２）の標的細胞としてのＨＥＫ２９３／ｈＣＬＤＮ１８．２細胞とのＡＤＣＣ研究の結果を示す。 [0052]図７は、６種のキメラ抗体（即ちｃｈ９９Ｈ８、ｃｈ９７Ａ９、ｃｈ６０Ｆ１１、ｃｈ３５Ｂ４、ｃｈ２２Ｅ１２、ｃｈ３３Ｇ１２）の標的細胞としてのＮＵＧＣ－４／ｈＣＬＤＮ１８．２細胞とのＡＤＣＣ研究における用量応答性を示す。 [0053]図８は、６種のキメラ抗体（即ちｃｈ９９Ｈ８、ｃｈ９７Ａ９、ｃｈ６０Ｆ１１、ｃｈ３５Ｂ４、ｃｈ２２Ｅ１２、ｃｈ３３Ｇ１２）の標的細胞としてのＨＥＫ２９３／ｈＣＬＤＮ１８．１細胞とのＡＤＣＣ研究における用量応答性の結果を示す。 [0054]図９は、６種のキメラ抗体（即ちｃｈ９９Ｈ８、ｃｈ９７Ａ９、ｃｈ６０Ｆ１１、ｃｈ３５Ｂ４、ｃｈ２２Ｅ１２、ｃｈ３３Ｇ１２）の標的細胞としてのＨＥＫ２９３／ｈＣＬＤＮ１８．１細胞とのＣＤＣ研究の結果を示す。 [0055]図１０Ａおよび図１０Ｂは、ＭＦＣ／ｈＣＬＤＮ１８．２細胞に対するヒト化２２Ｅ１２抗体の結合親和性を示す。 [0056]図１１Ａおよび図１１Ｂは、ＳＮＵ６２０／ｈＣＬＤＮ１８．２細胞に対するヒト化３５Ｂ４抗体の結合親和性を示す。 [0057]図１２Ａおよび図１２Ｂは、ＮＫ９２－ＣＤ１６ａおよびＨＥＫ２９３／ｈＣＬＤＮ１８．２細胞（図１２Ａ）またはＮＵＧＣ４細胞（図１２Ｂ）に対するヒト化２２Ｅ１２または３５Ｂ４抗体のＡＤＣＣ研究の結果を示す。 [0058]図１３は、ＮＫ９２－ＣＤ１６ａおよびＨＥＫ２９３／ｈＣＬＤＮ１８．２細胞に対するＦｃ操作されたヒト化３５Ｂ４（図１３Ａ）および２２Ｅ１２（図１３Ｂ）抗体のＡＤＣＣ研究の結果を示す。 [0059]図１４は、本明細書で提供される抗体の免疫組織化学（ＩＨＣ）染色の代表的な画像を示す。 [0060]図１５Ａ～１５Ｅは、抗体ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ１Ｌ２（図１５Ａ）、抗体ｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ１Ｌ２（図１５Ｂ）、抗体ｃｈ９９Ｈ８（図１５Ｃ）、抗体ｃｈ９７Ａ９（図１５Ｄ）、及び参照抗体ＩＭＡＢ３６２（図１５Ｅ）についての表面プラスモン共鳴（ＳＰＲ）による速度論研究の結果を示す。 同上。 [0061]図１６は、ＳＮＵ６２０細胞における例示的な抗体の内在化率を示す。 [0062]図１７Ａおよび図１７Ｂは、ビヒクル、ヒトＩｇＧ１アイソタイプ、ｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ１Ｌ２単独、抗ＳＩＲＰα抗体単独、およびｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ１Ｌ２＋抗ＳＩＲＰα抗体の組合せによる処理後の数日にわたるマウスにおける腫瘍体積の変化（図１７Ａ、＊はｐ＜０．０５を示し、＊＊＊はｐ＜０．００１を示す）および体重変化（図１７Ｂ）を示す。
[0063]以下の本開示の記述は、本開示の種々の実施形態を説明することを意図しているのみである。したがって、議論する特定の改変は本開示の範囲を限定するものと解釈すべきではない。本開示の範囲から逸脱することなしに種々の等価物、変更、および改変ができることは、当業者には明らかであり、そのような等価の実施形態が本明細書に含まれるべきことが理解される。出版物、特許、および特許出願を含む本明細書で引用した全ての参照文献は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
定義
[0064]本明細書で用いる用語「抗体」は、特定の抗原に結合する任意の免疫グロブリン、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多価抗体、二価抗体、一価抗体、多重特異的抗体、または二重特異的抗体を含む。天然のインタクトな抗体は２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖を含む。哺乳動物の重鎖はアルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、およびミューに分類され、それぞれの重鎖は可変領域（ＶＨ）ならびに第１、第２、第３、および任意選択で第４の定常領域（それぞれＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ４）を含む。哺乳動物の軽鎖はλまたはκと分類され、それぞれの軽鎖は可変領域（ＶＬ）および定常領域を含む。抗体は「Ｙ」の形状を有し、Ｙの軸はジスルフィド結合を介して互いに結合した２つの重鎖の第２および第３の定常領域からなる。Ｙのそれぞれのアームは、１本の軽鎖の可変および定常領域に結合した１本の重鎖の可変領域および第１の定常領域を含む。軽鎖および重鎖の可変領域は抗原の結合に関与している。両方の鎖の可変領域は一般に、相補性決定領域（ＣＤＲ）（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む軽鎖ＣＤＲ、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３を含む重鎖ＣＤＲ）と呼ばれる３つの高度に可変性のループを含む。本明細書で開示する抗体および抗原結合性断片のＣＤＲの境界は、Ｋａｂａｔ、ＩＭＧＴ、Ｃｈｏｔｈｉａ、またはＡｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉの規則によって定義され、または同定されてよい（Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ，Ｂ．，Ｃｈｏｔｈｉａ，Ｃ．，Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２７３（４），９２７（１９９７）；Ｃｈｏｔｈｉａ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．Ｄｅｃ ５；１８６（３）：６５１－６３（１９８５）；Ｃｈｏｔｈｉａ，Ｃ．ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９６，９０１（１９８７）；Ｃｈｏｔｈｉａ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．Ｄｅｃ ２１－２８；３４２（６２５２）：８７７－８３（１９８９）；Ｋａｂａｔ Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１）；Ｍａｒｉｅ－Ｐａｕｌｅ Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２７：５５－７７（２００３）；Ｍａｒｉｅ－Ｐａｕｌｅ Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１（３），（２００５）；Ｍａｒｉｅ－Ｐａｕｌｅ Ｌｅｆｒａｎｃ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｂ ｃｅｌｌｓ（ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ），ｃｈａｐｔｅｒ ２６，４８１－５１４，（２０１５））。３つのＣＤＲは、ＣＤＲよりも高度に保存され、高度に可変性のループを支持するスキャフォールドを形成するフレームワーク領域（ＦＲ）（ＬＦＲ１、ＬＦＲ２、ＬＦＲ３、およびＬＦＲ４を含む軽鎖ＦＲ、ならびにＨＦＲ１、ＨＦＲ２、ＨＦＲ３、およびＨＦＲ４を含む重鎖ＦＲ）として知られる隣接する区間の間に挿入されている。重鎖および軽鎖の定常領域は抗原結合には関与しないが、種々のエフェクター機能を呈する。抗体は、その重鎖の定常領域のアミノ酸配列に基づいてクラスに割り付けられる。抗体の５つの主なクラスまたはアイソタイプはＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭであり、これらはそれぞれアルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、およびミュー重鎖の存在によって特徴付けられる。主な抗体クラスのいくつかは、ＩｇＧ１（ガンマ１重鎖）、ＩｇＧ２（ガンマ２重鎖）、ＩｇＧ３（ガンマ３重鎖）、ＩｇＧ４（ガンマ４重鎖）、ＩｇＡ１（アルファ１重鎖）、またはＩｇＡ２（アルファ２重鎖）等のサブクラスに分割される。
[0065]ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体はその任意の抗原結合性断片を包含する。本明細書で用いる用語「抗原結合性断片」は、１つまたは複数のＣＤＲを含む抗体の一部から形成された抗体断片、または抗原に結合するが、インタクトな天然の抗体構造を含まない任意の他の抗体断片を意味する。抗原結合性断片の例には、限定なく、ダイアボディ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ断片、ジスルフィド安定化Ｆｖ断片（ｄｓＦｖ）、（ｄｓＦｖ）２、二重特異的ｄｓＦｖ（ｄｓＦｖ－ｄｓＦｖ’）、ジスルフィド安定化ダイアボディ（ｄｓダイアボディ）、単鎖抗体分子（ｓｃＦｖ）、ｓｃＦｖダイマー（二価ダイアボディ）、二重特異的抗体、多重特異的抗体、ラクダ化単鎖ドメイン抗体、ナノボディ、ドメイン抗体、または二価ドメイン抗体が含まれる。抗原結合性断片は、親抗体が結合する同じ抗原に結合することができる。
[0066]「Ｆａｂ」は、抗体に関して、ジスルフィド結合によって単一の重鎖の可変領域および第１の定常領域に結合した単一の軽鎖（可変領域と定常領域の両方）からなる抗体の部分を意味する。
[0067]「Ｆａｂ’」は、ヒンジ領域の一部を含むＦａｂ断片を意味する。
[0068]「Ｆ（ａｂ’）２」は、Ｆａｂ’のダイマーを意味する。
[0069]「Ｆｃ」は、抗体（たとえばＩｇＧ、ＩｇＡ、またはＩｇＤアイソタイプ）に関して、ジスルフィド結合を介して第２の重鎖の第２および第３の定常ドメインに結合した第１の重鎖の第２および第３の定常ドメインからなる抗体の部分を意味する。ＩｇＭおよびＩｇＥアイソタイプの抗体に関するＦｃは、第４の定常ドメインをさらに含む。抗体のＦｃ部分は、抗体依存性細胞媒介細胞毒性（ＡＤＣＣ）および補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）等の種々のエフェクター機能に関与しているが、抗原結合には機能しない。
[0070]「Ｆｖ」は、抗体に関して、完全な抗原結合部位を担う抗体の最小断片を意味する。Ｆｖ断片は、単一の重鎖の可変領域に結合した単一の軽鎖の可変領域からなる。
[0071]「単鎖Ｆｖ抗体」または「ｓｃＦｖ」は、直接またはペプチドリンカー配列を介して相互に連結された軽鎖可変領域および重鎖可変領域からなる操作された抗体を意味する（Ｈｕｓｔｏｎ ＪＳ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，８５：５８７９（１９８８））。
[0072]「単鎖Ｆｖ－Ｆｃ抗体」または「ｓｃＦｖ－Ｆｃ」は、抗体のＦｃ領域に連結されたｓｃＦｖからなる操作された抗体を意味する。
[0073]「ラクダ化単鎖ドメイン抗体」、「重鎖抗体」、または「ＨＣＡｂ」は、２つのＶＨドメインを含み、軽鎖を含まない抗体を意味する（Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ Ｌ．ａｎｄ Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎｓ Ｓ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ．Ｄｅｃ １０；２３１（１－２）：２５－３８（１９９９）；Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎｓ Ｓ．，Ｊ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｊｕｎ；７４（４）：２７７－３０２（２００１）；ＷＯ９４／０４６７８；ＷＯ９４／２５５９１；米国特許第６，００５，０７９号）。重鎖抗体はもともとラクダ科（ラクダ、ヒトコブラクダ、およびリャマ）に由来する。ラクダ化抗体は軽鎖を有しないが、真正の抗原結合能力を有する（Ｈａｍｅｒｓ－Ｃａｓｔｅｒｍａｎ Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．Ｊｕｎ ３；３６３（６４２８）：４４６－８（１９９３）；Ｎｇｕｙｅｎ ＶＫ．ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ．Ａｐｒ；５４（１）：３９－４７（２００２）；Ｎｇｕｙｅｎ ＶＫ．ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．Ｍａｙ；１０９（１）：９３－１０１（２００３））。重鎖抗体の可変ドメイン（ＶＨＨドメイン）は、適応免疫応答によって生成される既知の最小の抗原結合単位を表す（Ｋｏｃｈ－Ｎｏｌｔｅ Ｆ．ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．Ｎｏｖ；２１（１３）：３４９０－８．Ｅｐｕｂ ２００７ Ｊｕｎ １５（２００７））。
[0074]「ナノボディ」は、重鎖抗体のＶＨＨドメインおよび２つの定常ドメイン、ＣＨ２およびＣＨ３からなる抗体断片を意味する。
[0075]「ダイアボディ」または「ｄＡｂ」には、２つの抗原結合部位を有する小さな抗体断片が含まれ、断片は同じポリペプチド鎖の中でＶＬドメインに連結されたＶＨドメインを含む（ＶＨ－ＶＬまたはＶＬ－ＶＨ）（たとえばＨｏｌｌｉｇｅｒ Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．Ｊｕｌ １５；９０（１４）：６４４４－８（１９９３）；ＥＰ４０４０９７；ＷＯ９３／１１１６１を参照）。同じ鎖の中の２つのドメインの間での対形成を可能にするには短すぎるリンカーを用いることによって、ドメインは別の鎖の相補的なドメインと対を形成することを強制され、それにより２つの抗原結合部位が創出される。抗原結合部位は同じまたは異なる抗原（またはエピトープ）を標的とし得る。ある特定の実施形態では、「二重特異的ｄｓダイアボディ」は、２つの異なる抗原（またはエピトープ）を標的とするダイアボディである。
[0076]「ドメイン抗体」は、重鎖の可変領域または軽鎖の可変領域のみを含む抗体断片を意味する。ある例では、２つ以上のＶＨドメインがペプチドリンカーと共有結合的に接合されて、二価または多価のドメイン抗体が創出される。二価ドメイン抗体の２つのＶＨドメインは、同じまたは異なる抗原を標的とし得る。
[0077]本明細書で用いる用語「価」は、所与の分子の中の特定した数の抗原結合部位の存在を意味する。用語「一価」は、ただ一つの単一の抗原結合部位を有する抗体または抗原結合性断片を意味し、用語「多価」は、複数の抗原結合部位を有する抗体または抗原結合性断片を意味する。したがって、用語「二価」、「四価」、および「六価」は、抗原結合性分子の中のそれぞれ２つの結合部位、４つの結合部位、および６つの結合部位の存在を示す。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は二価である。
[0078]本明細書で用いる場合、「二重特異的」抗体は、２つの異なるモノクローナル抗体に由来する断片を有し、２つの異なるエピトープに結合することができる人工の抗体を意味する。２つのエピトープは同じ抗原の上に存在してもよく、または２つの異なる抗原の上に存在してもよい。
[0079]ある特定の実施形態では、「ｓｃＦｖダイマー」は、別のＶＨ－ＶＬ部分と二量化した（ペプチドリンカーによって二量化された）ＶＨ－ＶＬを含む二価ダイアボディまたは二重特異的ｓｃＦｖ（ＢｓＦｖ）であり、それにより１つの部分のＶＨが他の部分のＶＬと協調して、同じ抗原（またはエピトープ）または異なる抗原（またはエピトープ）を標的とすることができる２つの結合部位を形成する。他の実施形態では、「ｓｃＦｖダイマー」は、（ペプチドリンカーによって連結された）ＶＬ１－ＶＨ２と会合した（これもペプチドリンカーによって連結した）ＶＨ１－ＶＬ２を含む二重特異的ダイアボディであり、それによりＶＨ１とＶＬ１が協調し、ＶＨ２とＶＬ２が協調して、それぞれの協調した対が異なる抗原特異性を有する。
[0080]「ｄｓＦｖ」は、単一の軽鎖の可変領域と単一の重鎖の可変領域との間の連結がジスルフィド結合であるジスルフィド安定化Ｆｖ断片を意味する。一部の実施形態では、「（ｄｓＦｖ）２」または「（ｄｓＦｖ－ｄｓＦｖ’）」は、３つのペプチド鎖、即ちペプチドリンカー（たとえば長い可撓性リンカー）によって連結され、ジスルフィド架橋を介してそれぞれ２つのＶＬ部分に結合した２つのＶＨ部分を含む。一部の実施形態では、ｄｓＦｖ－ｄｓＦｖ’は、ジスルフィドで対を形成したそれぞれの重鎖および軽鎖が異なる抗原特異性を有する二重特異的である。
[0081]本明細書で用いる用語「キメラ」は、１つの種に由来する重鎖および／または軽鎖の一部と、異なる種に由来する重鎖および／または軽鎖の残りとを有する抗体または抗原結合性断片を意味する。説明的な例では、キメラ抗体はヒトに由来する定常領域と、マウス等の非ヒト動物に由来する可変領域とを含んでよい。一部の実施形態では、非ヒト動物は哺乳動物、たとえばマウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、モルモット、またはハムスターである。
[0082]本明細書で用いる用語「ヒト化」は、抗体または抗原結合性断片が非ヒト動物に由来するＣＤＲ、ヒトに由来するＦＲ領域、および適用される場合にはヒトに由来する定常領域を含むことを意味する。本開示で提供されるヒト化抗体のＣＤＲは、それらの親抗体のＣＤＲと比較して変異を含んでもよい。
[0083]本明細書で用いる用語「親和性」は、免疫グロブリン分子（即ち抗体）またはその断片と抗原との間の非共有結合相互作用の強さを意味する。
[0084]本明細書で用いる用語「特異的結合」または「特異的に結合する」は、たとえば抗体と抗原のような２つの分子の間の非ランダム結合反応を意味する。特異的結合は、たとえば抗原と抗原結合性分子との間の結合が平衡に達したときのＫＤ値、即ち解離速度と会合速度との比（ｋｏｆｆ／ｋｏｎ）によって表される結合親和性において特徴付けることができる。ＫＤは、それだけに限らないが、表面プラスモン共鳴法、Ｏｃｔｅｔ法、ミクロスケールサーモフォレーシス法、ＨＰＬＣ－ＭＳ法、および蛍光活性化細胞ソーティング（ＦＡＣＳ）アッセイ法を含む当技術分野で既知の任意の従来法を用いて決定してよい。１０－６Ｍ以下（たとえば５×１０－７Ｍ以下、２×１０－７Ｍ以下、１０－７Ｍ以下、５×１０－８Ｍ以下、２×１０－８Ｍ以下、１０－８Ｍ以下、５×１０－９Ｍ以下、４×１０－９Ｍ以下、３×１０－９Ｍ以下、２×１０－９Ｍ以下、１０－９Ｍ以下、５×１０－１０Ｍ以下、４×１０－１０Ｍ以下、３×１０－１０Ｍ以下、２×１０－１０Ｍ以下、１０－１０Ｍ以下）のＫＤ値は、抗体またはその抗原結合性断片とＣＬＤＮ１８．２（たとえばヒトＣＬＤＮ１８．２）との間の特異的結合を示し得る。
[0085]本明細書で用いる「ＣＬＤＮ１８．２との結合について競合する」能力は、第１の抗体または抗原結合性断片の、ＣＬＤＮ１８．２と第２の抗ＣＬＤＮ１８．２抗体との間の結合相互作用を何らかの検出可能な程度で阻害する能力を意味する。ある特定の実施形態では、ＣＬＤＮ１８．２との結合について競合する抗体または抗原結合性断片は、ＣＬＤＮ１８．２と第２のＣＬＤＮ１８．２抗体との間の結合相互作用を少なくとも８５％、または少なくとも９０％阻害する。ある特定の実施形態では、この阻害は９５％より大きく、または９９％より大きくてよい。
[0086]本明細書で用いる用語「エピトープ」は、それに抗体が結合する抗原の上の特定の原子またはアミノ酸の群を意味する。２つの抗体が抗原に対して競合的結合を示せば、それらは抗原の中の同じまたは密接に関連したエピトープに結合し得る。エピトープは線状またはコンフォメーション状（即ち、隔たれたアミノ酸残基を含む）であってよい。たとえば、抗体または抗原結合性断片が参照抗体の抗原への結合を少なくとも８５％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％ブロックすれば、その抗体または抗原結合性断片は、参照抗体と同じ／密接に関連したエピトープと結合するとみなしてよい。
[0087]本明細書で用いる用語「アミノ酸」は、それぞれのアミノ酸に特有の側鎖とともにアミン（－ＮＨ２）およびカルボキシル（－ＣＯＯＨ）官能基を含む有機化合物を意味する。本開示においてアミノ酸の名称は標準的な１文字または３文字のコードとして表すこともでき、それらを以下に要約する。
Figure 2023544140000001
[0088]アミノ酸配列に関する「保存的置換」は、アミノ酸残基を、同様の物理化学的特性を有する側鎖を有する異なるアミノ酸残基で置き換えることを意味する。たとえば、保存的置換は、疎水性側鎖を有するアミノ酸残基（たとえばＭｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、およびＩｌｅ）の間で、中性親水性側鎖を有するアミノ酸残基（たとえばＣｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、およびＧｌｎ）の間で、酸性側鎖を有するアミノ酸残基（たとえばＡｓｐ、Ｇｌｕ）の間で、塩基性側鎖を有するアミノ酸残基（たとえばＨｉｓ、Ｌｙｓ、およびＡｒｇ）の間で、または芳香族側鎖を有するアミノ酸残基（たとえばＴｒｐ、Ｔｙｒ、およびＰｈｅ）の間で行なうことができる。当技術分野で既知のように、保存的置換は通常、タンパク質のコンフォメーション構造において顕著な変化を生じず、したがってタンパク質の生物学的活性を保持することができる。
[0089]本明細書で用いる用語「相同」は、最適に整列させたときに別の配列と少なくとも６０％（たとえば少なくとも６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％）の配列同一性を有する核酸配列（またはその相補的ストランド）またはアミノ酸配列を意味する。
[0090]アミノ酸配列（または核酸配列）に関する「配列同一性パーセント（％）」は、配列を整列させ、必要な場合には同一のアミノ酸（または核酸）の数が最大になるようにギャップを導入した後の、参照配列におけるアミノ酸（または核酸）残基と同一である候補配列におけるアミノ酸（または核酸）残基のパーセンテージとして定義される。換言すれば、アミノ酸配列（または核酸配列）の配列同一性パーセント（％）は、比較する参照配列に関して同一であるアミノ酸残基（または塩基）の数を、候補配列または参照配列のどちらか短い方におけるアミノ酸残基（または塩基）の全数で除することによって計算することができる。アミノ酸残基の保存的置換は、同一の残基とみなしてもよく、みなさなくてもよい。アミノ酸（または核酸）の配列同一性パーセントを計算するための整列は、たとえばＢＬＡＳＴＮ、ＢＬＡＳＴｐ（Ｕ．Ｓ．Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）のウェブサイトから入手可能、Ａｌｔｓｃｈｕｌ Ｓ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２１５：４０３－４１０（１９９０）；Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，２５：３３８９－３４０２（１９９７）も参照されたい）、ＣｌｕｓｔａｌＷ２（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅのウェブサイトから入手可能、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｄ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，２６６：３８３－４０２（１９９６）；Ｌａｒｋｉｎ Ｍ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ（Ｏｘｆｏｒｄ，Ｅｎｇｌａｎｄ），２３（２１）：２９４７－８（２００７）も参照されたい）、およびＡＬＩＧＮまたはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェア等の公衆利用可能なツールを用いて達成することができる。当業者であれば、ツールによって提供されるデフォルトパラメーターを用いてもよく、またはたとえば好適なアルゴリズムを選択することによって整列のために適切なパラメーターをカスタマイズしてもよい。
[0091]本明細書で用いる「エフェクター機能」は、抗体のＦｃ領域の、Ｃ１複合体およびＦｃ受容体等のそのエフェクターへの結合に帰せられる生物学的活性を意味する。例示的なエフェクター機能には、抗体とＣ１複合体上のＣ１ｑとの相互作用によって媒介される補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）、抗体のＦｃ領域のエフェクター細胞上のＦｃ受容体への結合によって媒介される抗体依存性細胞媒介細胞毒性（ＡＤＣＣ）、およびファゴサイトーシスが含まれる。エフェクター機能は、Ｆｃ受容体結合アッセイ、Ｃ１ｑ結合アッセイ、および細胞溶解アッセイ等の種々のアッセイを用いて評価することができる。
[0092]本明細書で用いる「抗体依存性細胞媒介細胞毒性」または「ＡＤＣＣ」は、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）を発現するエフェクター細胞が標的細胞上の結合した抗体または抗原結合性断片を認識し、引き続いて標的細胞の溶解を惹起する細胞媒介反応を意味する。「ＡＤＣＣ活性」または「ＡＤＣＣ効果」は、標的細胞上に結合した抗体または抗原結合性断片が上記のＡＤＣＣ反応を誘発する能力を意味する。
[0093]本明細書で用いる「補体依存性細胞毒性」または「ＣＤＣ」は、抗体が生命体の補体系の活性化によって特定の標的細胞の溶解を媒介することができる機構を意味する。ＣＤＣにおいてＣ１ｑが抗体に結合し、この結合が補体カスケードを誘発して、古典的経路の補体活性化の結果として標的細胞の表面における膜侵襲複合体（ＭＡＣ）（Ｃ５ｂ～Ｃ９）の形成がもたらされる。「ＣＤＣ活性」または「ＣＤＣ効果」は、標的細胞上に結合した抗体または抗原結合性断片が上記のＣＤＣ反応を誘発する能力を意味する。
[0094]本明細書で用いる「標的細胞」は、Ｆｃ領域を含む抗体が一般にはＦｃ領域のＣ末端であるタンパク質部分を介して特異的に結合する細胞を意味する。「エフェクター細胞」は、１つまたは複数のＦｃ受容体を発現してエフェクター機能を果たす白血球である。ＡＤＣＣを媒介するヒト白血球の例には、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、単球、細胞傷害性Ｔ細胞、および好中球が含まれ、ＰＢＭＣおよびＮＫ細胞が好ましい。エフェクター細胞はその自然の供給源から、たとえば当技術分野で既知の血液またはＰＢＭＣから単離してよい。
[0095]「単離された」物質は、天然の状態から人の手によって改変されている。「単離された」組成物または物質が天然に生じるならば、それはその元の環境から変化しもしくは除去されているか、またはその両方である。たとえば、生きている動物の中に天然に存在するポリヌクレオチドまたはポリペプチドは「単離されて」いないが、同じポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、その天然の状態において共存する物質から十分に分離されて実質的に純粋な状態で存在するならば、「単離されて」いる。「単離された核酸配列」は、単離された核酸分子の配列を意味する。ある特定の実施形態では、「単離された抗体またはその抗原結合性断片」は、電気泳動法（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、等電点電気泳動、キャピラリ電気泳動等）またはクロマトグラフィー法（イオン交換クロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣ）によって決定して少なくとも６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の純度を有する抗体またはその抗原結合性断片を意味する。
[0096]本明細書で用いる用語「ベクター」は、その中に遺伝要素が作動可能に挿入され、その遺伝要素の発現が生じて、それにより、その遺伝要素によってコードされるタンパク質、ＲＮＡ、またはＤＮＡが産生され、またはその遺伝要素が複製されるビヒクルを意味する。ベクターは、宿主細胞をトランスフォーム、トランスデュース、またはトランスフェクトして、それが宿主細胞の中に運搬する遺伝要素の発現を生じさせるために用い得る。ベクターの例には、プラスミド、ファージミド、コスミド、酵母人工染色体（ＹＡＣ）、細菌人工染色体（ＢＡＣ）、またはＰ１由来人工染色体（ＰＡＣ）等の人工染色体、ラムダファージまたはＭ１３ファージ等のバクテリオファージ、および動物ウイルスが含まれる。ベクターは、プロモーター配列、転写開始配列、エンハンサー配列、選択可能な要素、およびレポーター遺伝子等の発現を制御するための種々の要素を含んでよい。さらに、ベクターは複製の起点を含んでよい。ベクターは、ウイルス粒子、リポソーム、またはタンパク質コーティングを含むがこれらに限定されない、ベクターの細胞内への進入を補助する物質を含んでもよい。ベクターは発現ベクターまたはクローニングベクターであってよい。本開示は、抗体またはその抗原結合性断片をコードする本明細書で提供される核酸配列、核酸配列に作動可能に連結された少なくとも１つのプロモーター（たとえばＳＶ４０、ＣＭＶ、ＥＦ－１α）、および少なくとも１つの選択マーカーを含むベクター（たとえば発現ベクター）を提供する。
[0097]本明細書で用いる語句「宿主細胞」は、その中に外来のポリヌクレオチドおよび／またはベクターを導入することができ、またはこれらが導入された細胞を意味する。
[0098]用語「対象」は、ヒトおよび非ヒト動物を含む。非ヒト動物は、全ての脊椎動物、たとえば哺乳動物および非ヒト霊長類、マウス、ラット、ネコ、ウサギ、ヒツジ、イヌ、雌ウシ、ニワトリ、両生類、および爬虫類等の非哺乳動物を含む。注記した場合を除いて、用語「患者」、「対象」、または「個体」は、本明細書では相互交換可能に用いられる。
[0099]用語「抗腫瘍活性」は、腫瘍細胞の増殖、生存性、または転移活性の低減を意味する。たとえば、抗腫瘍活性は、治療のない対照と比較して、治療中に生じる異常な細胞の増殖速度の低下、または腫瘍のサイズの安定性もしくは低減、あるいは治療による長期生存によって示すことができる。そのような活性は、異種移植モデル、同種移植モデル、マウス乳腺腫瘍ウイルス（ＭＭＴＶ）モデル、および抗腫瘍活性を検討するための当技術分野で既知のその他のモデルを含むがこれらに限らない許容されたｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏの腫瘍モデルを用いて評価することができる。
[00100]本明細書で用いる疾患、障害、もしくは状態を「処置すること」またはそれらの「処置」は、疾患、障害、もしくは状態を防止しまたは軽減すること、疾患、障害、もしくは状態の発症または発生速度を遅くすること、疾患、障害、もしくは状態を発生させるリスクを低減すること、疾患、障害、もしくは状態に関連する症状の発生を防止しまたは遅延させること、疾患、障害、もしくは状態に関連する症状を低減しまたは終止させること、疾患、障害、もしくは状態を完全にまたは部分的に寛解させること、疾患、障害、もしくは状態を治癒させること、またはそれらのいくつかの組合せを含む。
[00101]用語「診断」、「診断する」、または「診断すること」は、ＣＬＤＮ１８（特にＣＬＤＮ１８．２）関連疾患の同定のような、病的な状態、疾患、または状態の同定を意味し、または特定の処置レジメンによって恩恵を受ける可能性のあるＣＬＤＮ１８（特にＣＬＤＮ１８．２）関連疾患を有する対象の同定を意味する。一部の実施形態では、診断はＣＬＤＮ１８．２の異常な量または活性の同定を含む。一部の実施形態では、診断は対象におけるがんの同定を意味する。
[00102]本明細書で用いる場合、用語「生物学的試料」または「試料」は、目的の対象から得られまたは由来し、たとえば物理的、生化学的、化学的、および／または生理学的特徴に基づいて特徴付けおよび／または同定される、細胞および／またはその他の分子実体を含む生物学的組成物を意味する。生物学的試料は、当業者には既知の任意の方法によって得られる対象の細胞、組織、臓器、および／または生物学的流体を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態では、生物学的試料は流体試料である。一部の実施形態では、流体試料は全血、血漿、血清、粘液（鼻漏および痰を含む）、腹水、胸膜液、胸水、唾液、尿、滑液、脳脊髄液（ＣＳＦ）、胸腔穿刺液、腹部の液、腹水、または心嚢液である。一部の実施形態では、生物学的試料は、対象の胃、心臓、肝臓、脾臓、肺、腎臓、皮膚、または血管から得られた組織または細胞である。
[00103]本明細書で用いる「ＣＬＤＮ１８」はクローディン１８を意味し、細胞によって天然に発現されまたはＣＬＤＮ１８遺伝子がトランスフェクトされた細胞によって発現されるＣＬＤＮ１８のＣＬＤＮ１８．１およびＣＬＤＮ１８．２を含むその任意のバリアント、コンフォメーション、アイソフォーム、および種ホモログを含む。ある特定の実施形態では、ＣＬＤＮ１８はヒトＣＬＤＮ１８である。本明細書で用いるＣＬＤＮ１８は他の動物種、たとえばとりわけヒト、マウス、およびカニクイザル由来のものであってよい。用語「ＣＬＤＮ１８」、「ＣＬＤＮ－１８」、「ＣＬＤＮ １８」、「クローディン１８」、「クローディン－１８」、または「クローディン １８」は本開示では相互交換可能に用いられる。
[00104]「ＣＬＤＮ１８．１」はＣＬＤＮ１８のスプライスバリアントであり、細胞によって天然に発現されまたはＣＬＤＮ１８．１遺伝子がトランスフェクトされた細胞において発現されるＣＬＤＮ１８．１の翻訳後改変バリアント、アイソフォーム、および種ホモログを含む。用語「ＣＬＤＮ１８．１」、「ＣＬＤＮ－１８．１」、「ＣＬＤＮ １８．１」、「クローディン１８．１」、「クローディン－１８．１」、または「クローディン １８．１」は本開示では相互交換可能に用いられる。ヒトＣＬＤＮ１８．１タンパク質の例示的な配列は、ＮＣＢＩ Ｒｅｆ Ｓｅｑ Ｎｏ．ＮＰ＿０５７４５３．１．に開示されている。
[00105]「ＣＬＤＮ１８．２」はＣＬＤＮ１８のスプライスバリアントであり、細胞によって天然に発現されまたはＣＬＤＮ１８．２遺伝子がトランスフェクトされた細胞において発現されるＣＬＤＮ１８．２の翻訳後改変バリアント、アイソフォーム、および種ホモログを含む。用語「ＣＬＤＮ１８．２」、「ＣＬＤＮ－１８．２」、「ＣＬＤＮ １８．２」、「クローディン１８．２」、「クローディン－１８．２」、または「クローディン １８．２」は本開示では相互交換可能に用いられる。ヒトＣＬＤＮ１８．２タンパク質の例示的な配列は、ＮＣＢＩ Ｒｅｆ Ｓｅｑ Ｎｏ．ＮＰ＿００１００２０２６．１．に開示されている。
[00106]用語「抗ＣＬＤＮ１８抗体」は、ＣＬＤＮ１８（たとえばヒトＣＬＤＮ１８）に特異的に結合することができる抗体を意味する。用語「抗ヒトＣＬＤＮ１８抗体」は、ヒトＣＬＤＮ１８に特異的に結合することができる抗体を意味する。一部の実施形態では、本明細書で提供される抗ＣＬＤＮ１８抗体は、ＣＬＤＮ１８．１とＣＬＤＮ１８．２の両方に結合することができる。一部の実施形態では、本明細書で提供される抗ＣＬＤＮ１８抗体は、ＣＬＤＮ１８．２に特異的に結合することができるが、ＣＬＤＮ１８．１には結合することができないか、ＣＬＤＮ１８．１により少なく結合することができる（たとえば、ＣＬＤＮ１８．１への結合親和性はＣＬＤＮ１８．２への結合親和性の１０分の１以下、またはＣＬＤＮ１８．２への結合親和性の５０分の１以下、または１００分の１以下、または２００分の１以下である）。一部の実施形態では、本明細書で提供される抗ＣＬＤＮ１８抗体は、ＣＬＤＮ１８．１に対して検出可能な結合親和性を有しない。一部の実施形態では、結合親和性はＦＡＣＳアッセイによって決定される。一部の実施形態では、結合親和性はＦＡＣＳアッセイによって検出される平均蛍光強度（ＭＦＩ）によって決定される。
[00107]本明細書で用いる「ＣＬＤＮ１８関連」の疾患、障害、または状態は、ＣＬＤＮ１８の増加したまたは減少した発現または活性によって惹起され、悪化され、またはその他に関連する任意の疾患または状態を意味する。一部の実施形態では、ＣＬＤＮ１８関連の疾患、障害、または状態は、たとえばがん等の過剰な細胞の増殖に関連する障害である。ある特定の実施形態では、ＣＬＤＮ１８関連の疾患または状態は、ＣＬＤＮ１８および／またはＣＬＤＮ１８．１遺伝子もしくはＣＬＤＮ１８．２遺伝子等のＣＬＤＮ１８関連遺伝子の発現または過発現において特徴付けられる。
[00108]用語「薬学的に許容される」は、指定した担体、ビヒクル、希釈剤、賦形剤、および／または塩が一般に、その製剤を構成する他の成分と化学的におよび／または物理的に適合性があり、その受容者に生理学的に適合性があることを示す。
[00109]本明細書で用いる用語「ＣＬＤＮ１８陽性細胞」は、細胞の表面にＣＬＤＮ１８を発現する細胞（たとえば上皮細胞）を意味する。
抗ＣＬＤＮ１８抗体
[00110]本開示は、抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。本明細書で提供される抗ＣＬＤＮ１８抗体および抗原結合性断片は、ＣＬＤＮ１８（特にＣＬＤＮ１８．２）に特異的に結合することができる。
[00111]ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体およびその抗原結合性断片は、ヒトＣＬＤＮ１８（特にヒトＣＬＤＮ１８．２）に特異的に結合する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体およびその抗原結合性断片は、ヒトＣＬＤＮ１８．１とヒトＣＬＤＮ１８．２の両方に結合することができる。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体およびその抗原結合性断片は、Ｂｉａｃｏｒｅアッセイによって測定して、１０－７Ｍ以下、８×１０－８Ｍ以下、５×１０－８Ｍ以下、２×１０－８Ｍ以下、１０－８Ｍ以下、８×１０－９Ｍ以下、５×１０－９Ｍ以下、２×１０－９Ｍ以下、１０－９Ｍ以下、８×１０－１０Ｍ以下、７×１０－１０Ｍ以下、６×１０－１０Ｍ以下、５×１０－１０Ｍ以下、４×１０－１０Ｍ以下、３×１０－１０Ｍ以下、２×１０－１０Ｍ以下のＫＤ値で、ヒトＣＬＤＮ１８．２に特異的に結合する。Ｂｉａｃｏｒｅアッセイは表面プラスモン共鳴技術に基づいている。たとえばＭｕｒｐｈｙ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｃｈａｐｔｅｒ １９，ｕｎｉｔ １９．１４，２００６を参照されたい。
[00112]ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体およびその抗原結合性断片は、Ｏｃｔｅｔアッセイによって測定して、１０－８Ｍ以下、８×１０－９Ｍ以下、５×１０－９Ｍ以下、１×１０－９Ｍ以下、８×１０－１０Ｍ以下、５×１０－１０Ｍ以下、１×１０－１０Ｍ以下、８×１０－１１Ｍ以下、５×１０－１１Ｍ以下、１×１０－１１Ｍ以下、８×１０－１２Ｍ以下、５×１０－１２Ｍ以下、１×１０－１２Ｍ以下のＫＤ値で、ヒトＣＬＤＮ１８（特にＣＬＤＮ１８．２）に特異的に結合する。Ｏｃｔｅｔアッセイは、生物層干渉分光技術に基づいている。たとえばＡｂｄｉｃｈｅ，Ｙａｓｍｉｎａ Ｎ．，ｅｔ ａｌ．Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３８６．２（２００９）：１７２－１８０およびＳｕｎ Ｙ Ｓ．，Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０１４，４２（２）：１０９－１２７を参照されたい。
[00113]本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片のＣＬＤＮ１８への結合は、「５０％効果濃度」（ＥＣ５０）値によっても表すことができる。ＥＣ５０値は、その最大の結合の５０％が観察される抗体の濃度を意味する。ＥＣ５０値は当技術分野で既知の結合アッセイ、たとえば酵素連結免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）等の直接または間接結合アッセイ、ＦＡＣＳアッセイ、およびその他の結合アッセイによって測定することができる。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体およびその抗原結合性断片は、ＦＡＣＳアッセイによって、１０－９Ｍ以下、８×１０－１０Ｍ以下、７×１０－１０Ｍ以下、６×１０－１０Ｍ以下、５×１０－１０Ｍ以下、４×１０－１０Ｍ以下、３×１０－１０Ｍ以下、２×１０－１０Ｍ以下のＥＣ５０（即ち５０％結合濃度）で、ヒトまたはマウスのＣＬＤＮ１８（特にヒトまたはマウスのＣＬＤＮ１８．２）に特異的に結合する。ある特定の実施形態では、結合はＥＬＩＳＡまたはＦＡＣＳアッセイによって測定される。ある特定の実施形態では、ＥＣ５０値は本開示の実施例２．３に記載された方法によって測定される。
[00114]一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片は、ＣＬＤＮ１８．２に特異的に結合する。一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片は、ヒトＣＬＤＮ１８．２に特異的に結合する。一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片は、ＣＬＤＮファミリーの他のメンバー（たとえばＣＬＤＮ１８．１）には結合しない。一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片は、たとえばＦＡＣＳアッセイによって測定してヒトＣＬＤＮ１８．２に特異的に結合するが、ヒトＣＬＤＮ１８．１には特異的に結合しない。
[00115]ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体およびその抗原結合性断片は、ＦＡＣＳアッセイによって、１０－８Ｍ以下、８×１０－９Ｍ以下、５×１０－９Ｍ以下、２×１０－９Ｍ以下、１０－９Ｍ以下、８×１０－１０Ｍ以下、７×１０－１０Ｍ以下、６×１０－１０Ｍ以下、５×１０－１０Ｍ以下、または４×１０－１０Ｍ以下のＥＣ５０値で、マウスのＣＬＤＮ１８．２に特異的に結合する。
実例となる抗ＣＬＤＮ１８抗体
[00116]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号１～１５５、２０１～２０５、３３２～３５４、および３６７からなる群から選択される配列を含む１つまたは複数の（たとえば１、２、３、４、５、または６つの）のＣＤＲを含む抗ＣＬＤＮ１８抗体（たとえば抗ＣＬＤＮ１８．２抗体）およびその抗原結合性断片を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号１～１５５、２０１～２０５、３３２～３５４、および３６７のいずれかの１つ、２つ、もしくは３つ以下のアミノ酸残基の置換を有する抗体およびその抗原結合性断片をさらに包含する。上記のそれぞれのＣＤＲの特定のアミノ酸配列を下の表２に示す。
[00117]本明細書で用いる抗体「９９Ｈ８」は、配列番号２５４の配列を有する重鎖可変領域および配列番号３０２の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00118]本明細書で用いる抗体「９９Ｇ８」は、配列番号２２９の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２８２の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00119]本明細書で用いる抗体「９９Ａ７」は、配列番号２３５の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２８８の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00120]本明細書で用いる抗体「９７Ａ９」は、配列番号２５０の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２９０の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00121]本明細書で用いる抗体「８４Ｅ８」は、配列番号２３６の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２９３の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00122]本明細書で用いる抗体「８３Ｈ３」は、配列番号２５６の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２６８の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00123]本明細書で用いる抗体「８０Ｆ１０」は、配列番号２５１の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２９１の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00124]本明細書で用いる抗体「７９Ｃ３」は、配列番号２２０の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２８４の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00125]本明細書で用いる抗体「７８Ｈ６」は、配列番号２２２の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２６０の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00126]本明細書で用いる抗体「７３Ｅ４」は、配列番号２５３の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２７０の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00127]本明細書で用いる抗体「６９Ｂ２」は、配列番号２３２の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２８７の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00128]本明細書で用いる抗体「６８Ｅ９」は、配列番号２２３の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２８５の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00129]本明細書で用いる抗体「６８Ｄ１」は、配列番号２５２の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２７２の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00130]本明細書で用いる抗体「６６Ｅ６」は、配列番号２５５の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２９９の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00131]本明細書で用いる抗体「６６Ｅ１２」は、配列番号２３３の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２９２の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00132]本明細書で用いる抗体「６４Ｃ１」は、配列番号２１７の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２６２の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00133]本明細書で用いる抗体「６４Ｃ１０」は、配列番号２１９の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２６４の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00134]本明細書で用いる抗体「６１Ａ５」は、配列番号２１１の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２６１の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00135]本明細書で用いる抗体「６０Ｆ１１」は、配列番号２３４の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２７４の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00136]本明細書で用いる抗体「５９Ｇ１２」は、配列番号２１６の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２６３の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00137]本明細書で用いる抗体「５９Ｆ５」は、配列番号２１８の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２６２の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00138]本明細書で用いる抗体「５９Ｅ７」は、配列番号２１５の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２６３の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00139]本明細書で用いる抗体「５６Ｂ２」は、配列番号２２７の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２８６の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00140]本明細書で用いる抗体「５４Ｆ５」は、配列番号２２１の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２８１の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00141]本明細書で用いる抗体「３８Ｂ９」は、配列番号２１３の配列を有する重鎖可変領域および配列番号３０８の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00142]本明細書で用いる抗体「３５Ｂ４」は、配列番号２１０の配列を有する重鎖可変領域および配列番号３０７の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00143]本明細書で用いる抗体「３５Ａ１０」は、配列番号２０７の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２８０の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00144]本明細書で用いる抗体「３３Ｇ１２」は、配列番号２１２の配列を有する重鎖可変領域および配列番号３０９の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00145]本明細書で用いる抗体「２２Ｅ１２」は、配列番号２４６の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２７３の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00146]本明細書で用いる抗体「１５Ｅ１０」は、配列番号２０８の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２７８の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00147]本明細書で用いる抗体「１００Ｆ４」は、配列番号２４９の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２９４の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00148]本明細書で用いる抗体「４０Ｃ１」は、配列番号２１４の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２６９の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00149]本明細書で用いる抗体「４１Ｂ３」は、配列番号２０６の配列を有する重鎖可変領域および配列番号３０５の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00150]本明細書で用いる抗体「６６Ｄ７－１」は、配列番号２３０の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２７９の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00151]本明細書で用いる抗体「６６Ｄ７－２」は、配列番号２５７の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２７１の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00152]本明細書で用いる抗体「５１Ｇ１０」は、配列番号２５９の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２７１の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00153]本明細書で用いる抗体「３６５Ｆ６」は、配列番号２４１の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２８３の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00154]本明細書で用いる抗体「３６０Ｃ２」は、配列番号２３１の配列を有する重鎖可変領域および配列番号３０６の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00155]本明細書で用いる抗体「３１９Ｆ２」は、配列番号２３０の配列を有する重鎖可変領域および配列番号３０３の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00156]本明細書で用いる抗体「３１７Ａ７」は、配列番号２４８の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２８９の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00157]本明細書で用いる抗体「３１５Ｆ１０」は、配列番号２５８の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２８９の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00158]本明細書で用いる抗体「３１４Ｄ７」は、配列番号２４５の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２６６の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00159]本明細書で用いる抗体「３１０Ｈ５」は、配列番号２２８の配列を有する重鎖可変領域および配列番号３００の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00160]本明細書で用いる抗体「３０８Ｅ８」は、配列番号２４７の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２８９の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00161]本明細書で用いる抗体「３０５Ｇ８」は、配列番号２４４の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２６６の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00162]本明細書で用いる抗体「２５６Ｃ１０－１」は、配列番号２５８の配列を有する重鎖可変領域および配列番号３０１の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00163]本明細書で用いる抗体「２５６Ｃ１０－２」は、配列番号２０９の配列を有する重鎖可変領域および配列番号３０１の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00164]本明細書で用いる抗体「２４８Ｄ９」は、配列番号２３８の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２７５の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00165]本明細書で用いる抗体「２４６Ｂ８」は、配列番号２４０の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２７６の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00166]本明細書で用いる抗体「２４３Ａ８」は、配列番号２２６の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２９７の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00167]本明細書で用いる抗体「２４２Ｇ５」は、配列番号２２４の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２９６の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00168]本明細書で用いる抗体「２３７Ｅ３」は、配列番号２２６の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２９８の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00169]本明細書で用いる抗体「２２６Ｅ９」は、配列番号２２５の配列を有する重鎖可変領域および配列番号３１０の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00170]本明細書で用いる抗体「２２６Ｄ５」は、配列番号２３９の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２７７の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00171]本明細書で用いる抗体「２１７Ｂ５」は、配列番号２３７の配列を有する重鎖可変領域および配列番号３０４の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00172]本明細書で用いる抗体「２１４Ｅ４」は、配列番号２４３の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２６７の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00173]本明細書で用いる抗体「２１３Ａ９」は、配列番号２４２の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２９５の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00174]本明細書で用いる抗体「２０６Ｃ７」は、配列番号２４４の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２６５の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00175]本明細書で用いる抗体「２０３Ｄ１２」は、配列番号２４２の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２８９の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00176]本明細書で用いる抗体「２０３Ａ５」は、配列番号２２５の配列を有する重鎖可変領域および配列番号２９６の配列を有する軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体を意味する。
[00177]上記のそれぞれの例示的な抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域の特定のアミノ酸配列を下の表３に示す。
[00178]ある特定の実施形態では、本開示は、抗体９９Ｈ８、９９Ｇ８、９９Ａ７、９７Ａ９、８４Ｅ８、８３Ｈ３、８０Ｆ１０、７９Ｃ３、７８Ｈ６、７３Ｅ４、６９Ｂ２、６８Ｅ９、６８Ｄ１、６６Ｅ６、６６Ｅ１２、６４Ｃ１、６４Ｃ１０、６１Ａ５、６０Ｆ１１、５９Ｇ１２、５９Ｆ５、５９Ｅ７、５６Ｂ２、５４Ｆ５、３８Ｂ９、３５Ｂ４、３５Ａ１０、３３Ｇ１２、２２Ｅ１２、１５Ｅ１０、１００Ｆ４、４０Ｃ１、４１Ｂ３、６６Ｄ７－１、６６Ｄ７－２、５１Ｇ１０、３６５Ｆ６、３６０Ｃ２、３１９Ｆ２、３１７Ａ７、３１５Ｆ１０、３１４Ｄ７、３１０Ｈ５、３０８Ｅ８、３０５Ｇ８、２５６Ｃ１０－１、２５６Ｃ１０－２、２４８Ｄ９、２４６Ｂ８、２４３Ａ８、２４２Ｇ５、２３７Ｅ３、２２６Ｅ９、２２６Ｄ５、２１７Ｂ５、２１４Ｅ４、２１３Ａ９、２０６Ｃ７、２０３Ｄ１２、または２０３Ａ５の１つまたは複数の（たとえば１、２、３、４、５、または６つの）ＣＤＲ配列を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00179]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号１～２８、２０１、２０２、３３２～３３７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２９～６７、２０３、３３８～３４３、３６７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号６８～９４、３４４～３４６から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号９５～１１３、２０５、３４７、３４８から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１４～１２３、３４９、３５０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１２４～１５５、２０４、３５１～３５４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00180]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号１、４、１１、１５～２０、２０１、２０２、３３２～３３７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２９、３２、４３、４６～５１、５３、２０３、３３８～３４３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号６８、６９、７１、７９、８０～８５、３４４～３４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号９５、９６、１０１～１０４、１０６、２０５、３４７、３４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１４、１１５、１１７～１２２、３４９、３５０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１２４、１２７、１３５、１３７～１４２、１４４、２０４、３５１～３５４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00181]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号１、４、１１、１５～２０、２０１、２０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２９、３２、４３、４６～５１、５３、２０３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号６８、６９、７１、７９、８０～８５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号９５、９６、１０１～１０４、１０６、２０５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１４、１１５、１１７～１２２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１２４、１２７、１３５、１３７～１４２、１４４、２０４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00182]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号１６、１９、２０１、２０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４７、５０、２０３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号８０、８３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号９６、１０３、２０５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１８、１２０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１３８、１４１、２０４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00183]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号１の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２９の配列を含むＨＣＤＲ２、および配列番号６８の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号９５の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１４の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１２４の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00184]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号２の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３０の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号６９の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１４の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１２５の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00185]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号３の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３１の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号７０の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１２６の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00186]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号４の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３２の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号６９の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１２７の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00187]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号５の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３３の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号７１の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１６の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１２８の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00188]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号４の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３４の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号６９の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号９７の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１２９の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00189]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号６の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３２の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号６９の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１２７の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00190]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号７の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３５の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号７２の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１３０の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00191]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号８の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３６の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号７２の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１３０の配列を含むＬＣＤＲ３を含む、抗ＣＬＤＮ１８（特に、抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00192]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号６の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３７の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号６９の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号９８の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１２７の配列を含むＬＣＤＲ３を含む、抗ＣＬＤＮ１８（特に、抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00193]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号５の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３８の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号７３の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１２８の配列を含むＬＣＤＲ３を含む、抗ＣＬＤＮ１８（特に、抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00194]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号８の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３５の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号７４の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１３０の配列を含むＬＣＤＲ３を含む、抗ＣＬＤＮ１８（特に、抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00195]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号６の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３２の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号６９の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１２７の配列を含むＬＣＤＲ３を含む、抗ＣＬＤＮ１８（特に、抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00196]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号２の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３９の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号６９の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号９９の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１３１の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00197]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号５の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３３の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号７１の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１２８の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00198]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号９の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４０の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号７５の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号９９の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１３２の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00199]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号９の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４１の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号７６の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号９９の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１３３の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00200]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号１０の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４２の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号７７の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号１００の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１３４の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00201]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号１１の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４３の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号７１の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号１０１の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１３５の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00202]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号１２の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４４の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号７５の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号９９の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１３２の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00203]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号１３の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４０の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号７５の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号９９の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１３２の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00204]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号１２の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４４の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号７５の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号９９の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１３２の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00205]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号１４の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４５の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号７８の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１３６の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00206]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号８の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３５の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号７２の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１３０の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00207]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号１５の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４６の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号７９の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号１０２の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１７の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１３７の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00208]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号１６の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４７の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号８０の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号１０３の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１８の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１３８の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00209]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号１７の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４８の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号８１の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１９の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１３９の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00210]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号１８の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４９の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号８２の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号１０４の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１８の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４０の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00211]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号１９の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号５０の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号８３の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１２０の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４１の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00212]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号１７の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号５１の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号８４の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１２１の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４２の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00213]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号２の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号５２の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号６９の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号１０５の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４３の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00214]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号２０の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号５３の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号８５の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号１０６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１２２の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４４の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00215]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号２１の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号５４の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号８６の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号９５の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１２８の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00216]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号２２の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号５５の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号８７の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号９８の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４５の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00217]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号２の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号５６の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号６９の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号９８の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１２７の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00218]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号１の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号５７の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号６９の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号９８の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１２７の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00219]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号１１の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４３の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号８８の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４６の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00220]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号２３の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号５８の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号８９の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４７の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00221]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号２２の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号５５の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号８７の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１３０の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00222]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号２４の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号５９の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号９０の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４８の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00223]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号２５の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号６０の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号９０の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４８の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00224]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号２６の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号６１の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号９１の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号１０７の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４９の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00225]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号２６の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号６２の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号９２の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号１０８の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１５０の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00226]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号２４の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号５９の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号９０の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４８の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00227]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号２６の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号６１の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号９１の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号１０７の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４９の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00228]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号２５の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号６０の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号９０の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号１０９の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１２３の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１５１の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00229]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号２７の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３６７の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号９３の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号１０９の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１２３の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１５１の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00230]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号２６の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号６３の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号９２の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号１１０の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１５０の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00231]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号２６の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号６４の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号９２の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号１１１の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１５０の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00232]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号２８の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号６５の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号８５の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号１０１の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１２０の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１５２の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00233]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号２８の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号６６の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号９４の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号１０１の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１２０の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１５３の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00234]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号２８の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号６５の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号８５の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号１１２の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１２０の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１５２の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00235]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号２８の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号６６の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号８５の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号１０１の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１２０の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１５４の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00236]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号２６の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号６７の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号９２の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１５５の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00237]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号２６の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号６３の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号９２の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号１０８の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１５０の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00238]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号２６の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号６１の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号９１の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号１０７の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４９の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00239]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号１１の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号６１の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号９１の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号１１３の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４９の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00240]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号２６の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号６１の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号９１の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号１０７の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４９の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00241]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号１１の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号６１の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号９１の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４８の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00242]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号２８の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号６６の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号８５の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号１０１の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１２０の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１５３の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00243]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号１６の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４７の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号８０の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号１０３の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１８の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号２０４の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00244]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号２０１の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４７の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号８０の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号１０３の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１８の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１３８の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00245]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号２０１の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４７の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号８０の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号１０３の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１８の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号２０４の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00246]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号２０２の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２０３の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号８３の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１２０の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４１の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00247]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号２０２の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２０３の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号８３の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号２０５の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１２０の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４１の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00248]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号１９の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号５０の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号８３の配列を含むＨＣＤＲ３、ならびに／または配列番号２０５の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１２０の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４１の配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片を提供する。
[00249]上記の６０種のモノクローナル抗体のそれぞれの重鎖（「Ｈ」と表す）可変領域、軽鎖（「Ｌ」と表す）可変領域、ＨＣＤＲ、およびＬＣＤＲの配列番号を下の表１に示す。他に指示しなければ、ＣＤＲの境界はＫａｂａｔの規則によって定義し、または同定した。６０種の例示的なモノクローナル抗体のそれぞれのＣＤＲのアミノ酸配列を下の表２に示す。６０種の例示的なモノクローナル抗体のそれぞれのＶＨおよびＶＬのアミノ酸配列を下の表３に示す。
Figure 2023544140000002
Figure 2023544140000003
Figure 2023544140000004
Figure 2023544140000005
Figure 2023544140000006
Figure 2023544140000007
Figure 2023544140000008
Figure 2023544140000009
Figure 2023544140000010
Figure 2023544140000011
Figure 2023544140000012
Figure 2023544140000013
Figure 2023544140000014
Figure 2023544140000015
Figure 2023544140000016
Figure 2023544140000017
Figure 2023544140000018
Figure 2023544140000019
Figure 2023544140000020
[00250]６０種の例示的なモノクローナル抗体のそれぞれがＣＬＤＮ１８（特にＣＬＤＮ１８．２）に結合することができ、抗原結合特異性が一次的にＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３領域によって提供されることを考えれば、６０種の例示的なモノクローナル抗体のそれぞれのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３の配列、ならびにＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３の配列は「混合および整合されて」（即ち異なる抗体のＣＤＲは混合および整合されるが、それぞれの抗体はＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３、ならびにＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含まなければならない）、本開示の抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）結合分子を創出することができる。そのような「混合および整合された」抗体のＣＬＤＮ１８（特にＣＬＤＮ１８．２）結合は、上記および実施例に記載した結合アッセイを用いて試験することができる。好ましくは、ＶＨ ＣＤＲ配列が混合および整合される場合には、特定のＶＨ配列からのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、および／またはＨＣＤＲ３配列は、構造的に同様のＣＤＲ配列で置き換えられる。同様に、ＶＬ ＣＤＲ配列が混合および整合される場合には、特定のＶＬ配列からのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、および／またはＬＣＤＲ３配列は、好ましくは構造的に同様のＣＤＲ配列で置き換えられる。たとえば、抗体９９Ｈ８および９９Ｇ８のＨＣＤＲ１はいくつかの構造的同様性を共有しており、したがって混合および整合させやすい。６０種の例示的なモノクローナル抗体について１つまたは複数のＶＨおよび／またはＶＬ ＣＤＲ配列を本明細書で開示したＣＤＲ配列からの構造的に同様の配列で置換することによって新規のＶＨおよびＶＬ配列が創出され得ることは、当業者には容易に明白になる。
[00251]ＣＤＲは抗原結合に関与していることが知られている。しかし、６つのＣＤＲの全てが不可欠または不変ではないことが見出されている。換言すれば、ＣＬＤＮ１８（特にＣＬＤＮ１８．２）への特異的な結合親和性を実質的に保持しながら６０種の例示的なモノクローナル抗体のそれぞれにおける１つまたは複数のＣＤＲを置き換え、変更、または修飾することが可能である。
[00252]ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体およびその抗原結合性断片は、その抗体およびその抗原結合性断片がＣＬＤＮ１８（特に、抗ＣＬＤＮ１８．２）に特異的に結合することができる限り、好適なフレームワーク領域（ＦＲ）配列を含む。上の表２で提供したＣＤＲ配列はマウス抗体から得られるが、これらは組換え手法等の当技術分野で既知の好適な方法を用いてとりわけマウス、ヒト、ラット、ウサギ等の任意の好適な種の任意の好適なＦＲ配列にグラフトすることができる。一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１５６の配列を含むＨＦＲ１、配列番号１６２の配列を含むＨＦＲ２、配列番号１６９の配列を含むＨＦＲ３、配列番号１７７の配列を含むＨＦＲ４、配列番号１７９の配列を含むＬＦＲ１、配列番号１８５の配列を含むＬＦＲ２、配列番号１９０の配列を含むＬＦＲ３、配列番号１９８の配列を含むＬＦＲ４を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１５８の配列を含むＨＦＲ１、配列番号１６５の配列を含むＨＦＲ２、配列番号１７２の配列を含むＨＦＲ３、配列番号１７７の配列を含むＨＦＲ４、配列番号１８２の配列を含むＬＦＲ１、配列番号１８９の配列を含むＬＦＲ２、配列番号１９４の配列を含むＬＦＲ３、配列番号１９８の配列を含むＬＦＲ４を含む。上記のＦＲのアミノ酸配列を下の表４に示す。
Figure 2023544140000021
[00253]ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体およびその抗原結合性断片は、ヒト化される。ヒト化抗体またはその抗原結合性断片は、ヒトにおけるその低減した免疫原性において望ましい。ヒト化抗体は、非ヒトＣＤＲ配列がヒトまたは実質的にヒトのＦＲ配列にグラフトされているので、その可変領域においてキメラである。抗体または抗原結合性断片のヒト化は本質的に、非ヒト（マウス等）ＣＤＲ遺伝子をヒト免疫グロブリン遺伝子中の対応するヒトＣＤＲ遺伝子で置換することによって実施することができる（たとえばＪｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２７；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４－１５３６）を参照されたい）。
[00254]この目的を達成するために、当技術分野で既知の方法を用いて好適なヒト重鎖および軽鎖の可変ドメインを選択することができる。説明的な例では、「ベストフィット」アプローチを用いることができ、ここでは非ヒト（たとえばげっ歯類）抗体の可変ドメイン配列が既知のヒト可変ドメイン配列に対してスクリーニングまたはＢＬＡＳＴ処理され、非ヒトクエリー配列に最も近いヒト配列が同定され、非ヒトＣＤＲ配列をグラフトするためのヒトスキャフォールドとして用いられる（たとえばＳｉｍｓ ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６；Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｊ．Ｍｏｔ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１を参照されたい）。あるいは、非ヒトＣＤＲのグラフト化のために、全てのヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワークを用いてもよい（たとえばＣａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５；Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３を参照されたい）。
[00255]一部の実施形態では、本開示は３５Ｂ４の１５種のヒト化抗体を提供し、これらはそれぞれ、ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ１Ｌ１、ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ１Ｌ２、ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ１Ｌ３、ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ１Ｌ４、ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ１Ｌ１Ｓ９２Ａ、ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ２Ｌ１、ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ２Ｌ２、ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ２Ｌ３、ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ２Ｌ４、ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ２Ｌ１Ｓ９２Ａ、ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ３Ｌ１、ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ３Ｌ２、ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ３Ｌ３、ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ３Ｌ４、ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ３Ｌ１Ｓ９２Ａと表記する。３５Ｂ４のそれぞれのヒト化抗体の重鎖および軽鎖の可変領域の配列番号および特定のアミノ酸配列を下の表５および表６に示す。３５Ｂ４のそれぞれのヒト化抗体のＦＲの配列番号および特定のアミノ酸配列を下の表７および表８に示す。ヒト化抗体ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ１Ｌ１、ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ１Ｌ２、ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ１Ｌ３、ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ１Ｌ４、ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ２Ｌ１、ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ２Ｌ２、ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ２Ｌ３、ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ２Ｌ４、ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ３Ｌ１、ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ３Ｌ２、ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ３Ｌ３、ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ３Ｌ４のそれぞれは、配列番号２０１の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４７の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号８０の配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号１０３の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１８の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１３８の配列を含むＬＣＤＲ３を含み、ヒト化抗体ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ１Ｌ１Ｓ９２Ａ、ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ２Ｌ１Ｓ９２Ａ、ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ３Ｌ１Ｓ９２Ａのそれぞれは、配列番号２０１の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４７の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号８０の配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号１０３の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１８の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号２０４の配列を含むＬＣＤＲ３を含む。上記の３５Ｂ４の１５種のヒト化抗体のＣＤＲ境界はＩＭＧＴの規則によって定義し、または同定した。
Figure 2023544140000022
Figure 2023544140000023
Figure 2023544140000024
Figure 2023544140000025
[00256]一部の実施形態では、本開示は２２Ｅ１２の１２種のヒト化抗体を提供し、これらはそれぞれ、ｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ１Ｌ１、ｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ１Ｌ２、ｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ１Ｌ３、ｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ２Ｌ１、ｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ２Ｌ２、ｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ２Ｌ３、ｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ３Ｌ１、ｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ３Ｌ２、ｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ３Ｌ３、ｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ４Ｌ１、ｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ４Ｌ２、ｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ４Ｌ３と表記する。２２Ｅ１２のそれぞれのヒト化抗体の重鎖および軽鎖の可変領域の配列番号および特定のアミノ酸配列を下の表９および表１０に示す。２２Ｅ１２のそれぞれのヒト化抗体のＦＲの配列番号および特定のアミノ酸配列を下の表１１および表１２に示す。上記の２２Ｅ１２についての１２種のヒト化抗体のそれぞれは、配列番号２０２の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２０３の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号８３の配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２０５の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１２０の配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４１の配列を含むＬＣＤＲ３を含む。上記の２２Ｅ１２の１２種のヒト化抗体のＣＤＲ境界はＩＭＧＴの規則によって定義し、または同定した。
Figure 2023544140000026
Figure 2023544140000027
Figure 2023544140000028
Figure 2023544140000029
[00257]ある特定の実施形態では、本明細書で提供されるヒト化抗体またはその抗原結合性断片は、非ヒトであるＣＤＲ配列を除いて、実質的に全てのヒト配列からなっている。一部の実施形態では、可変領域ＦＲおよび存在する場合には定常領域は、完全にまたは実質的にヒト免疫グロブリン配列からのものである。ヒトＦＲ配列およびヒト定常領域配列は異なるヒト免疫グロブリン遺伝子由来でよく、たとえばＦＲ配列は１つのヒト抗体由来であり、定常領域は別のヒト抗体に由来する。一部の実施形態では、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片は、ヒト重鎖ＨＦＲ１～４、および／または軽鎖ＬＦＲ１～４を含む。
[00258]一部の実施形態では、ヒトに由来するＦＲ領域は、それが由来する元のヒト免疫グロブリンと同じアミノ酸配列を含んでよい。一部の実施形態では、ヒトＦＲの１つまたは複数のアミノ酸残基は、親の非ヒト抗体からの対応する残基で置換される。これは、ある特定の実施形態ではヒト化抗体またはその断片を非ヒト親抗体の構造に密接に近似させ、それによって結合特性を最適化（たとえば結合親和性を増大）させるために望ましい。ある特定の実施形態では、本明細書で提供されるヒト化抗体またはその抗原結合性断片は、ヒトＦＲ配列のそれぞれにおいて１０、９、８、７、６、５、４、３、２、もしくは１個以下のアミノ酸残基の置換、または重鎖もしくは軽鎖の可変ドメインの全てのＦＲ配列において１０、９、８、７、６、５、４、３、２、もしくは１個以下のアミノ酸残基の置換を含む。一部の実施形態では、アミノ酸残基におけるそのような変化は、重鎖ＦＲ領域にのみ、軽鎖ＦＲ領域にのみ、または両方の鎖に存在し得る。ある特定の実施形態では、ヒトＦＲ配列の１つまたは複数のアミノ酸はランダムに変異して結合親和性を増大させる。ある特定の実施形態では、ヒトＦＲ配列の１つまたは複数のアミノ酸は親の非ヒト抗体の対応するアミノ酸に復帰変異して結合親和性を増大させる。
[00259]ある特定の実施形態では、本開示は、ＥＸ６２Ｘ６３ＬＸ６４ＥＳＧＧＸ６５Ｘ６６Ｘ６７ＱＰＧＧＳＬＸ６８ＬＳＣＡＡ（配列番号３５５）もしくはＱＶＱＬＸ６９ＱＸ７０ＧＸ７１ＥＸ７２Ｘ７３ＫＸ７４ＧＸ７５ＳＶＫＸ７６ＳＣＫＡＳ（配列番号３５６）の配列またはその少なくとも８０％の配列同一性のある相同配列を含む重鎖ＨＦＲ１、ＷＶＲＱＸ７７ＰＸ７８ＫＸ７９ＬＥＷＶＸ８０（配列番号３５７）もしくはＷＶＸ８１ＱＸ８２ＰＧＱＧＬＥＷＸ８３Ｇ（配列番号３５８）の配列またはその少なくとも８０％の配列同一性のある相同配列を含む重鎖ＨＦＲ２、ＲＦＴＩＳＲＤＮＸ８４Ｘ８５ＮＴＬＸ８６ＬＱＭＸ８７ＳＬＸ８８Ｘ８９ＥＤＴＡＸ９０ＹＹＣＡＸ９１（配列番号３５９）もしくはＸ９３Ｘ９４ＴＸ９５ＴＸ９６ＤＸ９７ＳＸ９８Ｘ９９ＴＸ１００ＹＭＸ１０１ＬＳＳＬＸ１０２ＳＥＤＸ１０３ＡＶＹＸ１０４ＣＡＸ１０５（配列番号３６０）の配列またはその少なくとも８０％の配列同一性のある相同配列を含む重鎖ＨＦＲ３、およびＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＸ９２（配列番号３６１）もしくはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＸ１０６（配列番号３６２）の配列またはその少なくとも８０％の配列同一性ある相同配列を含む重鎖ＨＦＲ４を含む、ヒト化抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片をも提供し、ここでＸ６２＝ＡまたはＶ、Ｘ６３＝ＫまたはＱ、Ｘ６４＝ＶまたはＬ、Ｘ６５＝ＤまたはＧ、Ｘ６６＝ＦまたはＬ、Ｘ６７＝ＭまたはＶ、Ｘ６８＝ＫまたはＲ、Ｘ６９＝ＱまたはＶ、Ｘ７０＝ＰまたはＳ、Ｘ７１＝ＴまたはＡ、Ｘ７２＝ＬまたはＶ、Ｘ７３＝ＶまたはＫ、Ｘ７４＝ＴまたはＰ、Ｘ７５＝ＴまたはＡ、Ｘ７６＝ＬまたはＶ、Ｘ７７＝ＴまたはＡ、Ｘ７８＝ＥまたはＧ、Ｘ７９＝ＲまたはＧ、Ｘ８０＝ＡまたはＳ、Ｘ８１＝ＩまたはＲ、Ｘ８２＝ＲまたはＡ、Ｘ８３＝ＩまたはＭ、Ｘ８４＝ＡまたはＳ、Ｘ８５＝ＲまたはＫ、Ｘ８６＝ＦまたはＹ、Ｘ８７＝ＳまたはＮ、Ｘ８８＝ＱまたはＲ、Ｘ８９＝ＳまたはＡ、Ｘ９０＝ＩまたはＶ、Ｘ９１＝ＴまたはＫ、Ｘ９３＝ＫまたはＲ、Ｘ９４＝ＡまたはＶ、Ｘ９５＝ＬまたはＭ、Ｘ９６＝ＬまたはＲ、Ｘ９７＝ＲまたはＴ、Ｘ９８＝ＳまたはＴ、Ｘ９９＝ＴまたはＳ、Ｘ１００＝ＡまたはＶ、Ｘ１０１＝ＱまたはＥ、Ｘ１０２＝ＴまたはＲ、Ｘ１０３＝ＳまたはＴ、Ｘ１０４＝ＦまたはＹ、Ｘ１０５＝ＧまたはＲ、Ｘ９２＝ＡまたはＳ、Ｘ１０６＝ＡまたはＳである。
[00260]ある特定の実施形態では、本開示は、Ｘ１０７ＩＸ１０８Ｘ１０９Ｘ１１０ＱＳＰＸ１１１Ｘ１１２ＬＸ１１３Ｘ１１４Ｘ１１５Ｘ１１６ＧＸ１１７Ｘ１１８Ｘ１１９ＴＸ１２０Ｘ１２１Ｃ（配列番号３６３）の配列またはその少なくとも８０％の配列同一性のある相同配列を含む軽鎖ＬＦＲ１、ＷＹＱＱＫＰＧＸ１２２Ｘ１２３ＰＫＸ１２４Ｘ１２５ＩＹ（配列番号３６４）の配列またはその少なくとも８０％の配列同一性のある相同配列を含む軽鎖ＬＦＲ２、ＧＶＰＸ１２６ＲＦＸ１２７ＧＳＧＳＧＴＸ１２８Ｘ１２９Ｘ１３０ＬＴＩＸ１３１Ｘ１３２Ｘ１３３Ｘ１３４Ｘ１３５ＥＤＸ１３６ＡＸ１３７ＹＸ１３８Ｃ（配列番号３６５）の配列またはその少なくとも８０％の配列同一性のある相同配列を含む軽鎖ＬＦＲ３、およびＦＧＸ１３９ＧＴＫＬＥＸ１４０Ｋ（配列番号３６６）の配列またはその少なくとも８０％の配列同一性のある相同配列を含む軽鎖ＬＦＲ４を含む、ヒト化抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）およびその抗原結合性断片も提供し、ここでＸ１０７＝ＱまたはＤ、Ｘ１０８＝ＶまたはＱ、Ｘ１０９＝ＬまたはＭ、Ｘ１１０＝ＳまたはＴ、Ｘ１１１＝ＡまたはＳまたはＤ、Ｘ１１２＝ＩまたはＦまたはＳ、Ｘ１１３＝ＳまたはＴまたはＡ、Ｘ１１４＝ＡまたはＶ、Ｘ１１５＝ＳまたはＴ、Ｘ１１６＝ＰまたはＶまたはＡまたはＬ、Ｘ１１７＝ＥまたはＤ、Ｘ１１８＝ＫまたはＲ、Ｘ１１９＝ＶまたはＡ、Ｘ１２０＝ＭまたはＩまたはＬ、Ｘ１２１＝ＴまたはＳまたはＮ、Ｘ１２２＝ＳまたはＫまたはＱ、Ｘ１２３＝ＳまたはＡまたはＰ、Ｘ１２４＝ＡまたはＬ、Ｘ１２５＝ＷまたはＬ、Ｘ１２６＝ＴまたはＳまたはＤ、Ｘ１２７＝ＳまたはＴ、Ｘ１２８＝ＳまたはＥまたはＤ、Ｘ１２９＝ＹまたはＦ、Ｘ１３０＝ＳまたはＴ、Ｘ１３１＝ＤまたはＳ、Ｘ１３２＝ＲまたはＳ、Ｘ１３３＝ＶまたはＬ、Ｘ１３４＝ＥまたはＱ、Ｘ１３５＝ＡまたはＰ、Ｘ１３６＝ＡまたはＦまたはＬまたはＶ、Ｘ１３７＝ＴまたはＶ、Ｘ１３８＝ＹまたはＨ、Ｘ１３９＝ＡまたはＱまたはＡまたはＧ、Ｘ１４０＝ＬまたはＩである。
[00261]ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号１５７～１６１の配列からなる群から選択される配列を含む重鎖ＨＦＲ１、配列番号１６３～１６８の配列を含む重鎖ＨＦＲ２、配列番号１７０～１７６からなる群から選択される配列を含む重鎖ＨＦＲ３、および配列番号１７８の配列を含む重鎖ＨＦＲ４、ならびに／または配列番号１８０～１８４からなる群からの配列を含む軽鎖ＬＦＲ１、配列番号１８６～１８９からなる群から選択される配列を含む軽鎖ＬＦＲ２、配列番号１９１～１９７からなる群から選択される配列を含む軽鎖ＬＦＲ３、および配列番号１９９～２００からなる群から選択される配列を含む軽鎖ＬＦＲ４を含む、ヒト化抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片をも提供する。
[00262]ある特定の実施形態では、本明細書で提供されるヒト化抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片は、配列番号３１１～３１３、３１８～３２１からなる群から選択される配列、および少なくとも８０％の配列同一性を有ししかもＣＬＤＮ１８に対する特異的結合親和性を保持しているその相同配列を含む重鎖可変ドメイン配列、ならびに／または配列番号３１４～３１７、３２２～３２４からなる群から選択される配列、および少なくとも８０％の配列同一性を有ししかもＣＬＤＮ１８に対する特異的結合親和性を保持しているその相同配列を含む軽鎖可変ドメイン配列を含む。
[00263]本開示は、
１）ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ１（配列番号３１１）の重鎖可変領域およびｈｕ３５Ｂ４．Ｌ１（配列番号３１４）の軽鎖可変領域を含む「ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ１Ｌ１」、
２）ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ１（配列番号３１１）の重鎖可変領域およびｈｕ３５Ｂ４．Ｌ２（配列番号３１５）の軽鎖可変領域を含む「ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ１Ｌ２」、
３）ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ１（配列番号３１１）の重鎖可変領域およびｈｕ３５Ｂ４．Ｌ３（配列番号３１６）の軽鎖可変領域を含む「ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ１Ｌ３」、
４）ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ１（配列番号３１１）の重鎖可変領域およびｈｕ３５Ｂ４．Ｌ４（配列番号３１７）の軽鎖可変領域を含む「ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ１Ｌ４」、
５）ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ１（配列番号３１１）の重鎖可変領域およびｈｕ３５Ｂ４．Ｌ１Ｓ９２Ａ（配列番号４０２）の軽鎖可変領域を含む「ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ１Ｌ１Ｓ９２Ａ」、
６）ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ２（配列番号３１２）の重鎖可変領域およびｈｕ３５Ｂ４．Ｌ１（配列番号３１４）の軽鎖可変領域を含む「ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ２Ｌ１」、
７）ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ２（配列番号３１２）の重鎖可変領域およびｈｕ３５Ｂ４．Ｌ２（配列番号３１５）の軽鎖可変領域を含む「ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ２Ｌ２」、
８）ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ２（配列番号３１２）の重鎖可変領域およびｈｕ３５Ｂ４．Ｌ３（配列番号３１６）の軽鎖可変領域を含む「ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ２Ｌ３」、
９）ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ２（配列番号３１２）の重鎖可変領域およびｈｕ３５Ｂ４．Ｌ４（配列番号３１７）の軽鎖可変領域を含む「ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ２Ｌ４」、
１０）ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ２（配列番号３１２）の重鎖可変領域およびｈｕ３５Ｂ４．Ｌ１Ｓ９２Ａ（配列番号４０２）の軽鎖可変領域を含む「ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ２Ｌ１Ｓ９２Ａ」、
１１）ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ３（配列番号３１３）の重鎖可変領域およびｈｕ３５Ｂ４．Ｌ１（配列番号３１４）の軽鎖可変領域を含む「ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ３Ｌ１」、
１２）ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ３（配列番号３１３）の重鎖可変領域およびｈｕ３５Ｂ４．Ｌ２（配列番号３１５）の軽鎖可変領域を含む「ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ３Ｌ２」、
１３）ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ３（配列番号３１３）の重鎖可変領域およびｈｕ３５Ｂ４．Ｌ３（配列番号３１６）の軽鎖可変領域を含む「ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ３Ｌ３」、
１４）ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ３（配列番号３１３）の重鎖可変領域およびｈｕ３５Ｂ４．Ｌ４（配列番号３１７）の軽鎖可変領域を含む「ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ３Ｌ４」、
１５）ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ３（配列番号３１３）の重鎖可変領域およびｈｕ３５Ｂ４．Ｌ１Ｓ９２Ａ（配列番号４０２）の軽鎖可変領域を含む「ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ３Ｌ１Ｓ９２Ａ」
を含む、３５Ｂ４の１５種の例示的なヒト化抗体をも提供する。
[00264]本開示は、
１）ｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ１（配列番号３１８）の重鎖可変領域およびｈｕ２２Ｅ１２．Ｌ１（配列番号３２２）の軽鎖可変領域を含む「ｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ１Ｌ１」、
２）ｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ１（配列番号３１８）の重鎖可変領域およびｈｕ２２Ｅ１２．Ｌ２（配列番号３２３）の軽鎖可変領域を含む「ｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ１Ｌ２」、
３）ｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ１（配列番号３１８）の重鎖可変領域およびｈｕ２２Ｅ１２．Ｌ３（配列番号３２４）の軽鎖可変領域を含む「ｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ１Ｌ３」、
４）ｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ２（配列番号３１９）の重鎖可変領域およびｈｕ２２Ｅ１２．Ｌ１（配列番号３２２）の軽鎖可変領域を含む「ｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ２Ｌ１」、
５）ｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ２（配列番号３１９）の重鎖可変領域およびｈｕ２２Ｅ１２．Ｌ２（配列番号３２３）の軽鎖可変領域を含む「ｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ２Ｌ２」、
６）ｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ２（配列番号３１９）の重鎖可変領域およびｈｕ２２Ｅ１２．Ｌ３（配列番号３２４）の軽鎖可変領域を含む「ｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ２Ｌ３」、
７）ｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ３（配列番号３２０）の重鎖可変領域およびｈｕ２２Ｅ１２．Ｌ１（配列番号３２２）の軽鎖可変領域を含む「ｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ３Ｌ１」、
８）ｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ３（配列番号３２０）の重鎖可変領域およびｈｕ２２Ｅ１２．Ｌ２（配列番号３２３）の軽鎖可変領域を含む「ｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ３Ｌ２」、
９）ｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ３（配列番号３２０）の重鎖可変領域およびｈｕ２２Ｅ１２．Ｌ３（配列番号３２４）の軽鎖可変領域を含む「ｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ３Ｌ３」、
１０）ｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ４（配列番号３２１）の重鎖可変領域およびｈｕ２２Ｅ１２．Ｌ１（配列番号３２２）の軽鎖可変領域を含む「ｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ４Ｌ１」、
１１）ｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ４（配列番号３２１）の重鎖可変領域およびｈｕ２２Ｅ１２．Ｌ２（配列番号３２３）の軽鎖可変領域を含む「ｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ４Ｌ２」、
１２）ｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ４（配列番号３２１）の重鎖可変領域およびｈｕ２２Ｅ１２．Ｌ３（配列番号３２４）の軽鎖可変領域を含む「ｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ４Ｌ３」
を含む、２２Ｅ１２の１２種の例示的なヒト化抗体をも提供する。
[00265]これらの例示的なヒト化抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体はＣＬＤＮ１８（特にＣＬＤＮ１８．２）に対する特異的な結合能力または親和性を保持しており、その観点において親のマウス抗体３５Ｂ４または２２Ｅ１２と少なくとも同程度またはそれより優れている。
[00266]一部の実施形態では、本明細書で提供される抗ＣＬＤＮ１８（特に、抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体および抗原結合性断片は、重鎖可変ドメインの全てもしくは一部、および／または軽鎖可変ドメインの全てもしくは一部を含む。一実施形態では、本明細書で提供される抗ＣＬＤＮ１８（特に、抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体またはその抗原結合性断片は、本明細書で提供される重鎖可変ドメインの全てまたは一部からなる単鎖ドメイン抗体である。そのような単鎖ドメイン抗体のさらなる情報は当技術分野で利用可能である（たとえば米国特許第６，２４８，５１６号を参照されたい）。
[00267]ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗ＣＬＤＮ１８（特に、抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体またはその抗原結合性断片は、免疫グロブリン（Ｉｇ）の定常領域をさらに含み、これは任意選択で重鎖および／または軽鎖の定常領域をさらに含む。ある特定の実施形態では、重鎖定常領域はＣＨ１、ヒンジ、および／またはＣＨ２－ＣＨ３領域（または任意選択でＣＨ２－ＣＨ３－ＣＨ４領域）を含む。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗ＣＬＤＮ１８（特に、抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体またはその抗原結合性断片は、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、またはＩｇＭの重鎖定常領域を含む。ある特定の実施形態では、軽鎖定常領域はＣκまたはＣλを含む。本明細書で提供される抗ＣＬＤＮ１８（特に、抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体またはその抗原結合性断片の定常領域は、野生型の定常領域の配列と同一であってもよく、１つまたは複数の変異において異なってもよい。
[00268]ある特定の実施形態では、重鎖定常領域はＦｃ領域を含む。Ｆｃ領域は、抗体依存性細胞性細胞毒性（ＡＤＣＣ）および抗体の補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）等のエフェクター機能を媒介することが知られている。異なるＩｇアイソタイプのＦｃ領域はエフェクター機能を誘導する異なる能力を有する。たとえば、ＩｇＧ１およびＩｇＧ３のＦｃ領域は、ＩｇＧ２およびＩｇＧ４のＦｃ領域より効果的にＡＤＣＣとＣＤＣの両方を誘導することが認識されている。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗ＣＬＤＮ１８（特に、抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体およびその抗原結合性断片は、ＡＤＣＣまたはＣＤＣを誘導することができるＩｇＧ１またはＩｇＧ３アイソタイプのＦｃ領域を含み、あるいはエフェクター機能が低減しまたは枯渇したＩｇＧ４もしくはＩｇＧ２アイソタイプの定常領域を含む。一部の実施形態では、ヒトＩｇＧ１に由来するＦｃ領域は増強されたエフェクター機能を有する。一部の実施形態では、ヒトＩｇＧ１に由来するＦｃ領域は、Ｌ２３５Ｖ、Ｇ２３６Ａ、Ｓ２３９Ｄ、Ｆ２４３Ｌ、Ｈ２６８Ｆ、Ｒ２９２Ｐ、Ｙ３００Ｌ、Ｖ３０５Ｉ、Ｓ３２４Ｔ、Ａ３３０Ｌ、Ｉ３３２Ｅ、およびＰ３９６Ｌからなる群から選択される１つまたは複数の変異を含む。ある特定の実施形態では、ヒトＩｇＧ１に由来するＦｃ領域は、（１）Ｇ２３６Ａ、Ｓ２３９Ｄ、およびＩ３３２Ｅ、（２）Ｓ２３９Ｄ、Ａ３３０Ｌ、およびＩ３３２Ｅ、（３）Ｓ２３９ＤおよびＩ３３２Ｅ、（４）Ｓ２３９Ｄ、Ｈ２６８Ｆ、Ｓ３２４Ｔ、およびＩ３３２Ｅ、（５）Ｆ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ、Ｙ３００Ｌ、Ｖ３０５Ｉ、およびＰ３９６Ｌ、（６）Ｌ２３５Ｖ、Ｆ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ、Ｙ３００Ｌ、およびＰ３９６Ｌからなる群から選択される変異を含む。ある特定の実施形態では、野生型ヒトＩｇＧ１のアミノ酸配列は配列番号３２５で説明される。ある特定の実施形態では、Ｆｃ領域は、配列番号３２６～３３１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。配列番号３２５～３３１のアミノ酸配列を下の表１３に示し、それぞれのＦｃ領域の変異部位に下線を付している。
Figure 2023544140000030
Figure 2023544140000031
[00269]ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片は、診断用および／または治療用に提供するために十分なヒト抗ＣＬＤＮ１８．２に対する特異的結合親和性を有する。
[00270]本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、組換え抗体、二重特異的抗体、多重特異的抗体、標識抗体、二価抗体、抗イディオタイプ抗体、または融合タンパク質であってよい。組換え抗体は、動物体内でなくｉｎ ｖｉｔｒｏで組換え法を用いて調製された抗体である。
[00271]ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＬＤＮ１８（特にＣＬＤＮ１８．２）との結合について本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片と競合する抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体またはその抗原結合性断片を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ヒトＣＬＤＮ１８（特にＣＬＤＮ１８．２）との結合について抗体９９Ｈ８、９９Ｇ８、９９Ａ７、９７Ａ９、８４Ｅ８、８３Ｈ３、８０Ｆ１０、７９Ｃ３、７８Ｈ６、７３Ｅ４、６９Ｂ２、６８Ｅ９、６８Ｄ１、６６Ｅ６、６６Ｅ１２、６４Ｃ１、６４Ｃ１０、６１Ａ５、６０Ｆ１１、５９Ｇ１２、５９Ｆ５、５９Ｅ７、５６Ｂ２、５４Ｆ５、３８Ｂ９、３５Ｂ４、３５Ａ１０、３３Ｇ１２、２２Ｅ１２、１５Ｅ１０、１００Ｆ４、４０Ｃ１、４１Ｂ３、６６Ｄ７－１、６６Ｄ７－２、５１Ｇ１０、３６５Ｆ６、３６０Ｃ２、３１９Ｆ２、３１７Ａ７、３１５Ｆ１０、３１４Ｄ７、３１０Ｈ５、３０８Ｅ８、３０５Ｇ８、２５６Ｃ１０－１、２５６Ｃ１０－２、２４８Ｄ９、２４６Ｂ８、２４３Ａ８、２４２Ｇ５、２３７Ｅ３、２２６Ｅ９、２２６Ｄ５、２１７Ｂ５、２１４Ｅ４、２１３Ａ９、２０６Ｃ７、２０３Ｄ１２、または２０３Ａ５のいずれか１つと競合する抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体またはその抗原結合性断片を提供する。
[00272]一部の実施形態では、本明細書で提供されるＣＬＤＮ１８はヒトＣＬＤＮ１８．２である。一部の実施形態では、ＣＬＤＮ１８は下の表１４に示す配列番号４０１のアミノ酸配列を含むヒトＣＬＤＮ１８．２である。
[00273]ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体またはその抗原結合性断片は、ＩＭＡＢ３６２ではない。
[00274]本明細書で用いる「ＩＭＡＢ３６２」は、配列番号３９７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および配列番号３９８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む抗体またはその抗原結合性断片を意味する。ＩＭＡＢ３６２の全長の重鎖および全長の軽鎖のアミノ酸配列は、それぞれ配列番号３９９および４００で説明される。配列番号３９７～４００のアミノ酸配列を、下の表１４に示す。
Figure 2023544140000032
抗体バリアント
[00275]本明細書で提供される抗体およびその抗原結合性断片は、本明細書で提供される抗体配列の種々のバリアントをも包含する。
[00276]ある特定の実施形態では、抗体バリアントは、上の表２で提供したＣＤＲ配列の１つもしくは複数、上の表３で提供した重鎖可変領域もしくは軽鎖可変領域の非ＣＤＲ配列の１つもしくは複数、ならびに／または定常領域（たとえばＦｃ領域）における１つまたは複数の修飾または置換を含む。そのようなバリアントはＣＬＤＮ１８（特に、抗ＣＬＤＮ１８．２）に対するそれらの親抗体の結合特異性を保持しているが、修飾または置換によって与えられる１つまたは複数の望ましい特性を有する。たとえば、抗体バリアントは、改善された抗原結合親和性、改善されたグリコシル化パターン、低減されたグリコシル化のリスク、低減された脱アミノ化、増強されたエフェクター機能、改善されたＦｃＲｎ受容体結合、増大した薬物動態学的半減期、ｐＨ感受性、および／またはコンジュゲート化に対する適合性（たとえば導入された１つまたは複数のシステイン残基）を有し得る。
[00277]当技術分野で既知の方法、たとえば「アラニンスキャニング変異生成」を用いて親抗体配列をスクリーニングして、修飾しまたは置換するために好適なまたは好ましい残基を同定してよい（たとえばＣｕｎｎｉｎｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｅｌｌｓ （１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：１０８１－１０８５を参照されたい）。簡単には、標的の残基（たとえばＡｒｇ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、およびＧｌｕ等の荷電残基）を同定し、中性または陰荷電のアミノ酸（たとえばアラニンまたはポリアラニン）で置き換えることができ、修飾された抗体を産生して目的の特性についてスクリーニングする。特定のアミノ酸の位置における置換によって目的の機能の変化が実証されれば、その位置を修飾または置換のための可能性のある残基として同定することができる。可能性のある残基は、異なる種類の残基（たとえばシステイン残基、陽荷電残基等）で置換することによってさらに評価してよい。
親和性バリアント
[00278]抗体の親和性バリアントは、上の表２で提供した１つもしくは複数のＣＤＲ配列、上の表４、表８、および表１２で提供した１つもしくは複数のＦＲ配列、または上の表３、表６、および表１０で提供した重鎖または軽鎖の可変領域配列における修飾または置換を含んでよい。ＣＤＲ領域は可変領域において２つのＦＲ領域に隣接していることが当技術分野で公知であるので、ＦＲ配列は、上の表２におけるＣＤＲ配列および上の表３、表６、および表１０における可変領域配列に基づいて当業者によって容易に同定することができる。親和性バリアントはＣＬＤＮ１８（特に、抗ＣＬＤＮ１８．２）に対する親抗体の特異的結合親和性を保持し、または親抗体よりも改善されたＣＬＤＮ１８特異的結合親和性さえも有する。ある特定の実施形態では、ＣＤＲ配列、ＦＲ配列、または可変領域配列における置換の少なくとも１つ（または全て）は、保存的置換を含む。
[00279]当業者であれば、上の表２で提供したＣＤＲ配列、ならびに上の表３、表６、および表１０で提供した可変領域配列において、１つまたは複数のアミノ酸残基が置換され、しかも得られる抗体もしくは抗原結合性断片がまだＣＬＤＮ１８（特に、抗ＣＬＤＮ１８．２）に対する結合親和性もしくは結合容量を保持し、または改善された結合親和性もしくは容量さえも有することが理解される。この目的を達成するために、当技術分野で既知の種々の方法を用いることができる。たとえば、ファージディスプレイ技術を用いて抗体バリアント（ＦａｂまたはｓｃＦｖバリアント等）のライブラリーを生成して発現させ、次いでヒトＣＬＤＮ１８（特に、抗ＣＬＤＮ１８．２）への結合親和性についてスクリーニングすることができる。別の例として、コンピューターソフトウェアを用いて抗体のヒトＣＬＤＮ１８（特に、抗ＣＬＤＮ１８．２）への結合を仮想的に模擬し、結合界面を形成する抗体上のアミノ酸残基を同定することができる。そのような残基は、結合親和性の低減を防止するために置換において避けるか、またはより強い結合を提供するために置換の標的としてもよい。
[00280]ある特定の実施形態では、本明細書で提供されるヒト化抗体またはその抗原結合性断片は、ＣＤＲ配列の１つもしくは複数において、および／またはＦＲ配列の１つもしくは複数において、１つまたは複数のアミノ酸残基の置換を含む。ある特定の実施形態では、親和性バリアントは、ＣＤＲ配列中および／またはＦＲ配列中、合計で２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１以下の置換を含む。
[00281]ある特定の実施形態では、抗ＣＬＤＮ１８（特に、抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体またはその抗原結合性断片は、上の表２に列挙したＣＤＲと少なくとも８０％（たとえば少なくとも８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％）の配列同一性を有する１つ、２つ、または３つのＣＤＲ配列を含み、しかもその親抗体と同様またはそれより高いレベルでさえＣＬＤＮ１８（特に、抗ＣＬＤＮ１８．２）に対する特異的結合親和性を保持している。
[00282]ある特定の実施形態では、抗ＣＬＤＮ１８（特に、抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体またはその抗原結合性断片は、上の表３、表６、および表１０に列挙した可変領域配列と少なくとも８０％（たとえば少なくとも８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％）の配列同一性を有する１つまたは複数の可変領域配列を含み、しかもその親抗体と同様またはそれより高いレベルでさえＣＬＤＮ１８（特に、抗ＣＬＤＮ１８．２）に対する特異的結合親和性を保持している。一部の実施形態では、上の表３、表６、および表１０に列挙した可変領域配列において全部で１～１０個のアミノ酸が置換され、挿入され、または欠失している。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＣＤＲの外（たとえばＦＲの中）の領域で起こる。
グリコシル化バリアント
[00283]本明細書で提供される抗ＣＬＤＮ１８（特に、抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体またはその抗原結合性断片は、抗体またはその抗原結合性断片のグリコシル化の程度を増加しまたは減少することによって得られるグリコシル化バリアントをも包含する。
[00284]抗体またはその抗原結合性断片は、グリコシル化部位を導入しまたは除去する１つまたは複数の修飾を含んでよい。グリコシル化部位は、炭水化物部分（たとえばオリゴ糖構造）を結合することができる側鎖を有するアミノ酸残基である。抗体のグリコシル化は、典型的にはＮ連結またはＯ連結である。Ｎ連結は、アスパラギン残基、たとえばアスパラギン－Ｘ－セリンおよびアスパラギン－Ｘ－スレオニン等のトリペプチド配列においてＸがプロリンを除く任意のアミノ酸である、アスパラギン残基の側鎖への炭水化物部分の結合を意味する。Ｏ連結グリコシル化は、糖、Ｎ－アセチルガラクトサミン、ガラクトース、またはキシロースのうちの１つの、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリンまたはスレオニンへの結合を意味する。天然のグリコシル化部位の除去は、たとえば配列中に存在する上記のトリペプチド配列（Ｎ連結グリコシル化部位について）またはセリンもしくはスレオニン残基（Ｏ連結グリコシル化部位について）の１つが置換されるようにアミノ酸配列を改変することによって、便利に達成することができる。そのようなトリペプチド配列またはセリンもしくはスレオニン残基を導入することによって、新たなグリコシル化部位を同様に創出することができる。
[00285]ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体および抗原結合性断片は、１つまたは複数の脱アミド化部位を除去するために、軽鎖の９２位および／もしくは３２位に変異、ならびに／または重鎖の５５位に変異を含む。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体および抗原結合性断片は、１つまたは複数の脱アミド化部位を除去するために、Ｓ９２に変異（たとえばＳ９２Ａ）、および／またはＳ３２に変異（たとえばＳ３２Ａ）、および／またはＧ５５（たとえばＧ５５Ａ）に変異を含む。これらの変異を試験し、本明細書で提供される抗体の結合親和性に悪影響を与えないと考えられる。
システイン操作されたバリアント
[00286]本明細書で提供される抗ＣＬＤＮ１８抗体またはその抗原結合性断片は、導入された１つまたは複数の遊離のシステインアミノ酸残基を含む、システイン操作されたバリアントをも包含する。
[00287]遊離のシステイン残基は、ジスルフィド架橋の部分ではない残基である。システイン操作されたバリアントは、操作されたシステインの部位で、たとえばマレイミドまたはハロアセチルによって、たとえば細胞毒性および／またはイメージング化合物、標識、またはとりわけ放射性同位体とコンジュゲートするために有用である。抗体またはその抗原結合性断片を操作して遊離のシステイン残基を導入する方法は当技術分野で既知であり、たとえばＷＯ２００６／０３４４８８を参照されたい。
Ｆｃバリアント
[00288]本明細書で提供される抗ＣＬＤＮ１８抗体またはその抗原結合性断片は、たとえばＡＤＣＣおよびＣＤＣ等の改変されたエフェクター機能を提供するために、Ｆｃ領域および／またはヒンジ領域に１つまたは複数のアミノ酸残基の修飾または置換を含むＦｃバリアントをも包含する。抗体操作によってＡＤＣＣ活性を改変する方法は当技術分野において記載されており、たとえばＳｈｉｅｌｄｓ ＲＬ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２００１．２７６（９）：６５９１－６０４；Ｉｄｕｓｏｇｉｅ ＥＥ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００．１６４（８）：４１７８－８４；Ｓｔｅｕｒｅｒ Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９５，１５５（３）：１１６５－ ７４；Ｉｄｕｓｏｇｉｅ ＥＥ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１，１６６（４）：２５７１－５；Ｌａｚａｒ ＧＡ．ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，２００６，１０３（１１）：４００５－４０１０；Ｒｙａｎ ＭＣ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．，２００７，６：３００９－３０１８；Ｒｉｃｈａｒｄｓ ＪＯ，．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２００８，７（８）：２５１７－２７；Ｓｈｉｅｌｄｓ Ｒ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，２００２，２７７：２６７３３－２６７４０；Ｓｈｉｎｋａｗａ Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，２００３，２７８：３４６６－３４７３を参照されたい。
[00289]本明細書で提供される抗体または抗原結合性断片のＣＤＣ活性は、たとえばＣ１ｑ結合および／またはＣＤＣを改善しまたは減退させることによって改変することもできる（たとえばＷＯ９９／５１６４２；Ｄｕｎｃａｎ ＆ Ｗｉｎｔｅｒ Ｎａｔｕｒｅ ３２２：７３８－４０（１９８８）；米国特許第５，６４８，２６０号；米国特許第５，６２４，８２１号；ならびにＦｃ領域バリアントの他の例に関してはＷＯ９４／２９３５１を参照されたい）。Ｆｃ領域のアミノ酸残基３２９、３３１、および３２２から選択される１つまたは複数のアミノ酸を異なるアミノ酸残基で置き換えて、Ｃ１ｑの結合を改変し、および／または補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）を増強することができる（Ｉｄｕｓｏｇｉｅらによる米国特許第６，１９４，５５１号を参照されたい）。１つまたは複数のアミノ酸置換を導入して、抗体の補体を固定する能力を改変することもできる（ＢｏｄｍｅｒらによるＰＣＴ公開ＷＯ ９４／２９３５１を参照されたい）。
[00290]ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体またはその抗原結合性断片は、増強されたエフェクター機能（たとえば増強されたＡＤＣＣ活性）を有しており、ヒトＩｇＧ１において２３５、２３６、２３９、２４３、２６８、２９２、３００、３０５、３２４、３３０、３３２、および３９６（ＩＭＧＴ番号付けによる）からなる群から選択される位置に１つまたは複数のアミノ酸置換を含む。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体またはその抗原結合性断片はＩｇＧ１アイソタイプのものであり、Ｌ２３５Ｖ、Ｇ２３６Ａ、Ｓ２３９Ｄ、Ｆ２４３Ｌ、Ｈ２６８Ｆ、Ｒ２９２Ｐ、Ｙ３００Ｌ、Ｖ３０５Ｉ、Ｓ３２４Ｔ、Ａ３３０Ｌ、Ｉ３３２Ｅ、およびＰ３９６Ｌ（ＩＭＧＴ番号付けによる）からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換およびそれらの任意の組合せを含む。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体またはその抗原結合性断片はＩｇＧ１アイソタイプのものであり、（１）Ｇ２３６Ａ、Ｓ２３９Ｄ、およびＩ３３２Ｅ、（２）Ｓ２３９Ｄ、Ａ３３０Ｌ、およびＩ３３２Ｅ、（３）Ｓ２３９ＤおよびＩ３３２Ｅ、（４）Ｓ２３９Ｄ、Ｈ２６８Ｆ、Ｓ３２４Ｔ、およびＩ３３２Ｅ、（５）Ｆ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ、Ｙ３００Ｌ、Ｖ３０５Ｉ、およびＰ３９６Ｌ、（６）Ｌ２３５Ｖ、Ｆ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ、Ｙ３００Ｌ、およびＰ３９６Ｌからなる群から選択される変異（ＩＭＧＴ番号付けによる）を含む。
[00291]ある特定の実施形態では、抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体またはその抗原結合性断片は、胎児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）へのｐＨ依存性結合を改善する１つまたは複数のアミノ酸置換を含む。そのようなバリアントは酸性ｐＨでＦｃＲｎに結合してこれをリソソーム内での分解から逃れさせ、次いで転座して細胞外に放出されることを可能にするので、延長された薬物動態学的半減期を有することができる。抗体またはその抗原結合性断片を操作してＦｃＲｎとの結合親和性を改善する方法は当技術分野で公知であり、たとえばＶａｕｇｈｎ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，６（１）：６３－７３，１９９８；Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｖｏｌｕｍｅ １，Ｃｈａｐｔｅｒ ２７：Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｃ ｒｅｇｉｏｎ ｆｏｒ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ＰＫ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，２０１０；Ｙｅｕｎｇ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７０：３２６９－３２７７（２０１０）；ａｎｄ Ｈｉｎｔｏｎ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１７６：３４６－３５６（２００６）を参照されたい。
[00292]ある特定の実施形態では、抗ＣＬＤＮ１８（特に、抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体またはその抗原結合性断片は、Ｆｃ領域の界面においてヘテロ二量化を容易にしおよび／または促進する１つまたは複数のアミノ酸の置換を含む。これらの修飾は、第１のＦｃポリペプチドへの突出部の導入および第２のＦｃポリペプチドへの空洞の導入を含み、突出部が空洞の中に位置して第１および第２のＦｃポリペプチドの相互作用が促進され、ヘテロ二量体または複合体が形成される。これらの修飾を有する抗体を生成する方法は、たとえば米国特許第５，７３１，１６８号に記載されているように当技術分野で既知である。
抗原結合性断片
[00293]抗ＣＬＤＮ１８（特に、抗ＣＬＤＮ１８．２）抗原結合性断片も、本明細書で提供される。種々の型の抗原結合性断片が当技術分野で既知であり、たとえばそのＣＤＲが上の表２に示され、可変配列が表３、表６、および表１０に示される、例示的な抗体ならびにその種々のバリアント（親和性バリアント、グリコシル化バリアント、Ｆｃバリアント、システイン操作されたバリアント、その他）を含む本明細書で提供される抗ＣＬＤＮ１８（特に、抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体に基づいて開発することができる。
[00294]ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗ＣＬＤＮ１８（特に、抗ＣＬＤＮ１８．２）抗原結合性断片は、ダイアボディ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ断片、ジスルフィド安定化Ｆｖ断片（ｄｓＦｖ）、（ｄｓＦｖ）２、二重特異的ｄｓＦｖ（ｄｓＦｖ－ｄｓＦｖ’）、ジスルフィド安定化ダイアボディ（ｄｓダイアボディ）、単鎖抗体分子（ｓｃＦｖ）、ｓｃＦｖダイマー（二価ダイアボディ）、多重特異的抗体、ラクダ化単鎖ドメイン抗体、ナノボディ、ドメイン抗体、および二価ドメイン抗体である。
[00295]そのような抗原結合性断片の産生のために種々の手法を用いることができる。実例的な方法には、インタクトな抗体の酵素消化（たとえばＭｏｒｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２４：１０７－１１７（１９９２）；およびＢｒｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９：８１（１９８５）を参照されたい）、Ｅ．ｃｏｌｉ等の宿主細胞による組換え発現（たとえばＦａｂ、Ｆｖ、およびＳｃＦｖ抗体断片のため）、上で論じたファージディスプレイライブラリーからのスクリーニング（たとえばＳｃＦｖのため）、およびＦ（ａｂ’）２断片を形成するための２つのＦａｂ’－ＳＨ断片の化学的カップリング（Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：１６３－１６７（１９９２））が含まれる。抗体断片の産生のためのその他の手法は、当業者には明らかになる。
[00296]ある特定の実施形態では、抗原結合性断片はｓｃＦｖである。ｓｃＦｖの生成は、たとえばＷＯ ９３／１６１８５；米国特許第５，５７１，８９４号および第５，５８７，４５８号に記載されている。ＳｃＦｖはアミノまたはカルボキシル末端でエフェクタータンパク質と融合して、融合タンパク質を提供することができる（たとえばＡｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ編を参照されたい）。
[00297]ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗ＣＬＤＮ１８（特に、抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体またはその抗原結合性断片は、二価、四価、六価、または多価である。二価を超えるいずれの分子も多価と考えられ、たとえば三価、四価、六価等を包含する。
[00298]二価分子は、２つの結合部位がいずれも同じ抗原または同じエピトープへの結合について特異的であれば、単一特異的である。これは、ある特定の実施形態では、抗原またはエピトープに対して一価の対応物よりも強い結合を提供する。同様に、多価分子も単一特異的であり得る。ある特定の実施形態では、二価または多価の抗原結合性部分において、結合部位の第１の価および結合部位の第２の価は構造的に同一である（即ち、同じ配列を有する）か、または構造的に異なる（即ち、同じ特異性であるが異なる配列を有する）。
[00299]二価も、２つの結合部位が異なる抗原またはエピトープに特異的であれば、二重特異的であり得る。これは多価分子にもあてはまる。たとえば、三価分子は、２つの結合部位が第１の抗原（またはエピトープ）に対して単一特異的で、第３の結合部位が第２の抗原（またはエピトープ）に対して特異的であれば、二重特異的であり得る。
二重特異的抗体
[00300]ある特定の実施形態では、抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体またはその抗原結合性断片は二重特異的である。ある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、前記ＣＬＤＮ１８（特に、抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体またはその抗原結合性断片とは異なる結合特異性を有する第２の機能性部分にさらに連結されている。
[00301]ある特定の実施形態では、本明細書で提供される二重特異的抗体またはその抗原結合性断片は、ＣＬＤＮ１８（特に、抗ＣＬＤＮ１８．２）以外の第２の抗原、またはＣＬＤＮ１８（特に、抗ＣＬＤＮ１８．２）の上の第２のエピトープに特異的に結合することができる。ある特定の実施形態では、第２の抗原は、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＶＥＧＦ、ＯＸ４０、ＣＤ３、ＣＤ３７、ｃ－ＭＥＴ、Ｈｅｒ２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ３９、ＳＩＲＰα、ＴＧＦベータ、ＣＤ７３、ＰＤ１、ＰＤＬ１、４－１ＢＢ、ＣＴＬＡ４、ＴＩＧＩＴ、ＧＩＴＡ、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＧＩＴ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５、ＣＤ１１２Ｒ、Ｓｉｇｌｅｃ－１５、ＬＡＧ３、およびＴＩＭ－３からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される二重特異的抗体またはその抗原結合性断片は、ＣＬＤＮ１８（特にＣＬＤＮ１８．２）およびＳＩＲＰαに特異的に結合することができる。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される二重特異的抗体またはその抗原結合性断片は、ＣＬＤＮ１８（特にＣＬＤＮ１８．２）およびＣＤ３９に特異的に結合することができる。
コンジュゲート
[00302]一部の実施形態では、抗ＣＬＤＮ１８（特に、抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体またはその抗原結合性断片は、１つまたは複数のコンジュゲート部分をさらに含む。コンジュゲート部分は、抗体またはその抗原結合性断片に連結することができる。コンジュゲート部分は、抗体またはその抗原結合性断片に結合することができる部分である。種々のコンジュゲート部分が本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片に連結され得ることが意図されている（たとえば「Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｖａｃｃｉｎｅｓ」，Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ ｔｏ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊ．Ｍ．Ｃｒｕｓｅ ａｎｄ Ｒ．Ｅ．Ｌｅｗｉｓ，Ｊｒ．（ｅｄｓ．），Ｃａｒｇｅｒ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，（１９８９）を参照されたい）。これらのコンジュゲート部分は、とりわけ共有結合（たとえばジスルフィド結合）、親和性結合、インターカレーション、配位結合、複合体化、会合、ブレンド、または付加によって、抗体またはその抗原結合性断片に連結され得る。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、リンカーまたは架橋剤を介して１つまたは複数のコンジュゲートに連結することができる。リンカーまたは架橋剤は、抗ＣＬＤＮ１８抗体またはその抗原結合性断片と反応することができる反応性化学基を含む。反応性化学基は、Ｎ－スクシンイミジルエステルおよびＮ－スルホスクシンイミジルエステルであってよい。さらにリンカーは、薬物と反応してジスルフィド結合を形成することができるジチオピリジル基であってよい反応性化学基を含む。リンカー分子には、たとえばＮ－スクシンイミジル４－（マレイミドメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（ＳＭＣＣ）、Ｎ－スクシンイミジル３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）（たとえばＣａｒｌｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，１７３：７２３－７３７（１９７８）を参照）、Ｎ－スクシンイミジル４－（２－ピリジルジチオ）ブタノエート（ＳＰＤＢ）（たとえば米国特許第４，５６３，３０４号を参照）、Ｎ－スクシンイミジル４－（２－ピリジルジチオ）２－スルホブタノエート（スルホＳＰＤＢ）（米国特許公開第２００９０２７４７１３号）、Ｎ－スクシンイミジル４－（２－ピリジルジチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）（たとえば ＣＡＳ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ ｎｕｍｂｅｒ ３４１４９８－０８－６）、２－イミノチオラン、またはアセチルスクシン酸無水物が含まれる。たとえば、抗体または細胞結合剤を架橋剤によって改変することができ、このようにして誘導された遊離のまたは保護されたチオール基を含む抗体または細胞結合剤を次にジスルフィドまたはチオールを含むマイタンシノイドと反応させてコンジュゲートを産生することができる。コンジュゲートは、ＨＰＬＣ、サイズ排除、吸着、イオン交換、および親和性捕捉を含むがそれらに限定されないクロマトグラフィー、透析、または接線流濾過によって精製することができる。
[00303]ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片は、エピトープ結合部分の外に、１つまたは複数のコンジュゲート部分への結合に利用できる特定の部位を含むように操作してよい。たとえば、そのような部位は、コンジュゲート部分への共有結合リンケージを容易にする１つまたは複数の反応性アミノ酸残基、たとえばシステインまたはヒスチジン残基を含んでよい。
[00304]ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片は、コンジュゲート部分に間接的に、または他のコンジュゲート部分を通して連結されてもよい。たとえば、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片をビオチンにコンジュゲートさせ、次いでアビジンにコンジュゲートした第２のコンジュゲートに間接的にコンジュゲートしてよい。一部の実施形態では、コンジュゲート部分は、クリアランス修飾剤（たとえば半減期を延長させるＰＥＧ等のポリマー）、化学療法剤、毒素、放射性同位体、ランタニド、検出可能な標識（たとえば発光標識、蛍光標識、酵素基質標識）、ＤＮＡアルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、チューブリンバインダー、精製部分、またはその他の抗がん薬物を含む（たとえば、トール様受容体７（ＴＬＲ－７）、ＴＬＲ－８、および／またはＴＬＲ－９のアゴニスト、ｓｉＲＮＡ、抗体またはその抗原結合性断片、ペプチド（たとえば短いペプチド）、その他）。
[00305]「毒素」は、細胞に有害なまたは細胞に損傷を与えもしくはこれを殺す任意の薬剤であり得る。毒素の例には、タキソール、タキソイド、ＣＣ－１０６５およびＣＣ－１０６５アナログ、デュオカマイシンおよびデュオカマイシンアナログ、カリケアマイシン等のエンジイン、アウリスタチンを含むドラスタチンおよびドラスタチンアナログ、トマイマイシン誘導体、レプトマイシン誘導体、シスプラチン、カルボプラチン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、メルファラン、マイトマイシンＣ、クロラムブシルおよびモルホリノドキソルビシン、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、エチジウムブロミド、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ＭＭＡＥ、ＭＭＡＦ、ＤＭ１、ＤＭ４、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアンスラシンジオン、ミトキサントロン、ミスラマイシン、アクチノマイシンＤ、１－デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、プロマイシンおよびそのアナログ、抗代謝物（たとえばメトトレキサート、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、シタラビン、５－フルオロウラシルデカルバジン）、アルキル化剤（たとえばメクロレタミン、チオエパクロラムブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）およびロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、およびｃｉｓ－ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン、アンスラサイクリン類（たとえばダウノルビシン（以前はダウノマイシン）およびドキソルビシン）、抗生剤（たとえばダクチノマイシン（以前はアクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミスラマイシンおよびアンスラマイシン（ＡＭＣ））、抗有糸分裂剤（たとえばビンクリスチンおよびビンブラスチン）、トポイソメラーゼ阻害剤、ならびにチューブリンバインダーが限定なく含まれる。
[00306]検出可能な標識の例には、蛍光標識（たとえばフルオレセイン、ローダミン、ダンシル、フィコエリスリン、またはテキサスレッド）、酵素基質標識（たとえばセイヨウワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ルセリフェラーゼ類、グルコアミラーゼ、リゾチーム、サッカライドオキシダーゼ類、またはβ－Ｄ－ガラクトシダーゼ）、放射性同位体（たとえば１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓ、３Ｈ、１１１Ｉｎ、１１２Ｉｎ、１４Ｃ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、８６Ｙ、８８Ｙ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、２１１Ａｔ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１５３Ｓｍ、２１２Ｂｉ、および３２Ｐ、その他のランタニド）、発光標識、色素体部分、ジゴキシゲニン、ビオチン／アビジン、ＤＮＡ分子、または検出用の金が含まれてよい。
[00307]ある特定の実施形態では、コンジュゲート部分は、抗体の半減期を延長することを補助するクリアランス修飾剤であり得る。説明的な例には、水溶性ポリマー、たとえばＰＥＧ、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、その他が含まれる。ポリマーは任意の分子量のものであってよく、分枝しても分枝しなくてもよい。抗体に結合されるポリマーの数は変動し、２つ以上のポリマーが結合される場合にはこれらは同じ分子または異なる分子であり得る。
[00308]ある特定の実施形態では、コンジュゲート部分は磁気ビーズ等の精製部分であり得る。
[00309]ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片は、コンジュゲートのための基礎として用いられる。
[00310]ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片は、シグナルペプチドにコンジュゲートされる。シグナルペプチド（シグナル配列、リーダー配列、またはリーダーペプチドと称されることもある）は、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片の分泌および単離を容易にするために用いることができる。シグナルペプチドは、典型的には一般に１つまたは複数の切断事象において分泌の間に成熟タンパク質から切断される疎水性アミノ酸のコアによって特徴付けられる。そのようなシグナルペプチドは、成熟タンパク質が分泌経路を通過するとともに成熟タンパク質からのシグナル配列の切断を可能にするプロセッシング部位を含む。即ち、本発明は、シグナル配列を有する記載したポリペプチド、ならびにシグナル配列がそれからタンパク質分解的に切断されたポリペプチド（即ち切断産物）に関する。一実施形態では、シグナル配列をコードする核酸配列は、発現ベクターにおいて目的のタンパク質、たとえば通常は分泌されないか、さもなければ単離が困難なタンパク質に作動可能に連結されていてよい。シグナル配列は、たとえばその中で発現ベクターが形質転換される真核生物宿主からのタンパク質の分泌を指令し、引き続いてまたは同時に、シグナル配列が切断される。タンパク質は、次いで当技術によって認知される方法によって細胞外培地から容易に精製される。あるいは、精製を容易にする配列を用いて、たとえばＧＳＴドメインによって、シグナル配列を目的のタンパク質に連結することができる。一部の実施形態では、本開示で用いるシグナルペプチドは配列番号３６８～３９６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有し、それらの配列を下の表１５に示す。
Figure 2023544140000033
[00311]一部の実施形態では、シグナルペプチドにコンジュゲートした本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号４０３～４５７からなる群から選択される配列を含む重鎖可変領域および配列番号４５８～５０８からなる群から選択される配列を含む軽鎖可変領域を有する。得られる抗体を本明細書でｓｇ１００Ｆ４、ｓｇ１５Ｅ１０等と称し、ここで接頭辞「ｓｇ」は「シグナルペプチド」を示し、接尾辞はモノクローナル抗体を示す。たとえば、「１００Ｆ４」はこれがモノクローナル抗体１００Ｆ４由来であることを示し、ここで抗体１００Ｆ４のＶＨおよびＶＬのＮ末端はそれぞれシグナルペプチドにコンジュゲートしている。配列番号４０３～５０８のアミノ酸配列を下の表１６に示し、シグナルペプチドに下線を付している。
Figure 2023544140000034
Figure 2023544140000035
Figure 2023544140000036
Figure 2023544140000037
Figure 2023544140000038
Figure 2023544140000039
Figure 2023544140000040
Figure 2023544140000041
Figure 2023544140000042
Figure 2023544140000043
Figure 2023544140000044
Figure 2023544140000045
Figure 2023544140000046
Figure 2023544140000047
Figure 2023544140000048
ポリヌクレオチドおよび組換え方法
[00312]本開示は、本明細書で提供される抗ＣＬＤＮ１８（特に、抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体またはその抗原結合性断片をコードする単離されたポリヌクレオチドを提供する。本明細書で用いる用語「核酸」または「ポリヌクレオチド」は、一本鎖または二本鎖の形態のデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）またはリボ核酸（ＲＮＡ）およびそのポリマーを意味する。他に指示しなければ、特定のポリヌクレオチド配列は、その保存的に修飾されたバリアント（たとえば縮重コドン置換）、対立遺伝子、オルソログ、ＳＮＰ、および相補的配列をも黙示的に包含し、ならびに明白に示された配列を包含する。具体的には、縮重コドン置換は、その中の１つまたは複数の選択された（または全ての）コドンの第３の位置が混合された塩基および／またはデオキシイノシン残基で置換された配列を生成することによって達成され得る（Ｂａｔｚｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓ．１９：５０８１（１９９１）；Ｏｈｔｓｕｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０：２６０５－２６０８（１９８５）；およびＲｏｓｓｏｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｐｒｏｂｅｓ ８：９１－９８（１９９４）を参照されたい）。
[00313]モノクローナル抗体をコードするＤＮＡは、従来の手順を用いて（たとえば抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを用いることによって）容易に単離され、シーケンシングされる。コードするＤＮＡは、合成法によって得てもよい。
[00314]本明細書で提供される抗ＣＬＤＮ１８（特に抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体またはその抗原結合性断片をコードする単離されたポリヌクレオチドは、当技術分野で既知の組換え手法を用いて、さらなるクローニング（ＤＮＡの増幅）または発現のために、ベクターに挿入することができる。多くのベクターが利用可能である。ベクター成分には一般に、それだけに限らないが、以下の１つまたは複数が含まれる。シグナル配列、複製の起源、１つまたは複数のマーカー遺伝子、エンハンサー要素、プロモーター（たとえばＳＶ４０、ＣＭＶ、ＥＦ－１α）、および転写終止配列。
[00315]本開示は、本明細書で提供される単離されたポリヌクレオチドを含むベクターを提供する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供されるポリヌクレオチドは、抗体またはその抗原結合性断片、核酸配列に作動可能に連結された少なくとも１つのプロモーター（たとえばＳＶ４０、ＣＭＶ、ＥＦ－１α）、および少なくとも１つの選択マーカーをコードする。ベクターの例には、それだけに限らないが、レトロウイルス（レンチウイルスを含む）、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス（たとえばヘルペスシンプレックスウイルス）、ポックスウイルス、バキュロウイルス、パピローマウイルス、パポバウイルス（たとえばＳＶ４０）、ラムダファージ、およびＭ１３ファージ、プラスミドｐｃＤＮＡ３．３、ｐＭＤ１８－Ｔ、ｐＯｐｔｉｖｅｃ、ｐＣＭＶ、ｐＥＧＦＰ、ｐＩＲＥＳ、ｐＱＤ－Ｈｙｇ－ＧＳｅｕ、ｐＡＬＴＥＲ、ｐＢＡＤ、ｐｃＤＮＡ、ｐＣａｌ、ｐＬ、ｐＥＴ、ｐＧＥＭＥＸ、ｐＧＥＸ、ｐＣＩ、ｐＥＧＦＴ、ｐＳＶ２、ｐＦＵＳＥ、ｐＶＩＴＲＯ、ｐＶＩＶＯ、ｐＭＡＬ、ｐＭＯＮＯ、ｐＳＥＬＥＣＴ、ｐＵＮＯ、ｐＤＵＯ、Ｐｓｇ５Ｌ、ｐＢＡＢＥ、ｐＷＰＸＬ、ｐＢＩ、ｐ１５ＴＶ－Ｌ、ｐＰｒｏ１８、ｐＴＤ、ｐＲＳ１０、ｐＬｅｘＡ、ｐＡＣＴ２．２、ｐＣＭＶ－ＳＣＲＩＰＴ．ＲＴＭ．、ｐＣＤＭ８、ｐＣＤＮＡ１．１／ａｍｐ、ｐｃＤＮＡ３．１、ｐＲｃ／ＲＳＶ、ＰＣＲ２．１、ｐＥＦ－１、ｐＦＢ、ｐＳＧ５、ｐＸＴ１、ｐＣＤＥＦ３、ｐＳＶＳＰＯＲＴ、ｐＥＦ－Ｂｏｓ等が含まれる。
[00316]抗体またはその抗原結合性断片をコードするポリヌクレオチド配列を含むベクターを、クローニングまたは遺伝子発現のために宿主細胞に導入することができる。本明細書におけるベクター中でのクローニングまたはＤＮＡ発現に適した宿主細胞は、原核細胞、酵母、または上述の高等な真核細胞である。この目的に適した原核細胞には、グラム陰性またはグラム陽性の生命体等の真正細菌、たとえばエシェリキア属、たとえば大腸菌等の腸内細菌科、エンテロバクター属、エルウィニア属、クレブシエラ属、プロテウス属、サルモネラ属、たとえばＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、セラチア属、たとえばＳｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃａｎｓ、およびシゲラ属、ならびにＢ．ｓｕｂｔｉｌｉｓおよびＢ．ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ等のバチルス属、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ等のシュードモナス属、ならびにストレプトミセス属が含まれる。
[00317]原核細胞に加えて、糸状菌または酵母等の真核微生物は、抗ＣＬＤＮ１８（特に、抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体コーディングベクターのための好適なクローニングまたは発現用の宿主である。低級真核宿主微生物の中で、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅまたは一般的な製パン用酵母が最も一般に使用されている。しかし、Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｐｏｍｂｅ、たとえばＫ．ｌａｃｔｉｓ、Ｋ．ｆｒａｇｉｌｉｓ（ＡＴＣＣ １２，４２４）、Ｋ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ（ＡＴＣＣ １６，０４５）、Ｋ．ｗｉｃｋｅｒａｍｉｉ（ＡＴＣＣ ２４，１７８）、Ｋ．ｗａｌｔｉｉ（ＡＴＣＣ ５６，５００）、Ｋ．ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａｒｕｍ（ＡＴＣＣ ３６，９０６）、Ｋ．ｔｈｅｒｍｏｔｏｌｅｒａｎｓ、およびＫ．ｍａｒｘｉａｎｕｓ等のクルイベロミセス宿主、ヤロウィア（ＥＰ ４０２，２２６）、Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ（ＥＰ １８３，０７０）、カンジダ、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｒｅｅｓｉａ（ＥＰ ２４４，２３４）、Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ ｃｒａｓｓａ、Ｓｃｈｗａｎｎｉｏｍｙｃｅｓ ｏｃｃｉｄｅｎｔａｌｉｓ等のシュワニオミセス、およびたとえばＮｅｕｒｏｓｐｏｒａ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ、Ｔｏｌｙｐｏｃｌａｄｉｕｍ等の糸状菌、ならびにＡ．ｎｉｄｕｌａｎｓおよびＡ．ｎｉｇｅｒ等のアスペルギルス属の宿主等の他の多数の属、種、および株が一般に利用可能であり、本明細書で有用である。
[00318]本明細書で提供されるグリコシル化抗体またはその抗原結合性断片の発現のために好適な宿主細胞は、多細胞生命体に由来する。無脊椎動物の細胞の例には、植物および昆虫の細胞が含まれる。多数のバキュロウイルス株およびバリアント、ならびにＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ（毛虫）、Ａｅｄｅｓ ａｅｇｙｐｔｉ（蚊）、Ａｅｄｅｓ ａｌｂｏｐｉｃｔｕｓ（蚊）、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ（ミバエ）、およびＢｏｍｂｙｘ ｍｏｒｉ等の宿主からの対応する許容される昆虫宿主細胞が同定されている。トランスフェクションのための種々のウイルス株、たとえばＡｕｔｏｇｒａｐｈａ ｃａｌｉｆｏｒｎｉｃａ ＮＰＶのＬ－１バリアントおよびＢｏｍｂｙｘ ｍｏｒｉ ＮＰＶのＢｍ－５株は公に利用可能であり、そのようなウイルスは本発明に従って本明細書のウイルスとして、特にＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ細胞のトランスフェクションのために用いてよい。木綿、トウモロコシ、ジャガイモ、大豆、ペチュニア、トマト、およびタバコの植物細胞培養も宿主として利用することができる。
[00319]しかし、関心は脊椎動物細胞において最大であり、培養における脊椎動物細胞の増殖（組織培養）が通常の手順になっている。有用な哺乳動物宿主細胞株の例には、ＳＶ４０でトランスフォームされたサル腎ＣＶ１株（ＣＯＳ－７、ＡＴＣＣ ＣＲＬ １６５１）、ヒト胚腎株（懸濁培養における増殖のためにサブクローニングされた２９３または２９３細胞、Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ．３６：５９（１９７７））、ベビーハムスター腎細胞（ＢＨＫ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ １０）、チャイニーズハムスター卵巣細胞／－ＤＨＦＲ（ＣＨＯ、Ｕｒｌａｕｂ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４２１６（１９８０））、マウスセルトリ細胞（ＴＭ４、Ｍａｔｈｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．２３：２４３－２５１（１９８０））、サル腎細胞（ＣＶ１ ＡＴＣＣ ＣＣＬ ７０）、アフリカミドリザル腎細胞（ＶＥＲＯ－７６、ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１５８７）、ヒト子宮頚癌細胞（ＨＥＬＡ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ ２）、イヌ腎細胞（ＭＤＣＫ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ ３４）、バッファローラット肝細胞（ＢＲＬ ３Ａ、ＡＴＣＣ ＣＲＬ １４４２）、ヒト肺細胞（Ｗ１３８、ＡＴＣＣ ＣＣＬ ７５）、ヒト肝細胞（Ｈｅｐ Ｇ２、ＨＢ ８０６５）、マウス乳腺腫瘍（ＭＭＴ ０６０５６２、ＡＴＣＣ ＣＣＬ５１）、ＴＲＩ細胞（Ｍａｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．３８３：４４－６８（１９８２））、ＭＲＣ５細胞、ＦＳ４細胞、マウス前胃癌細胞（ＭＦＣ）、ＳＮＵ６２０細胞、ならびにヒト肝細胞がん株（Ｈｅｐ Ｇ２）がある。一部の実施形態では、宿主細胞は、ＣＨＯ、ＢＨＫ、ＮＳ０、２９３、ＭＦＣ、ＳＮＵ６２０等の哺乳動物培養細胞株、およびそれらの誘導体である。
[00320]宿主細胞は、抗ＣＬＤＮ１８（特に、抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体の産生のための上記の発現またはクローニング用のベクターによってトランスフォームされ、プロモーターの誘導、トランスフォーマントの選択、または所望の配列をコードする遺伝子の増幅のために適するように修飾された従来の栄養培地中で培養される。別の実施形態では、抗体は当技術分野で既知の相同組換えによって産生してよい。ある特定の実施形態では、宿主細胞は、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片を産生することができる。
[00321]本開示はまた、本開示のベクターが発現される条件下で、本開示で提供される宿主細胞を培養するステップを含む、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片を発現する方法を提供する。本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片を産生するために用いる宿主細胞は、種々の培地中で培養してよい。ＨａｍのＦ１０（Ｓｉｇｍａ）、Ｍｉｎｉｍａｌ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｕｍ（ＭＥＭ）（Ｓｉｇｍａ）、ＲＰＭＩ－１６４０（Ｓｉｇｍａ）、およびＤｕｌｂｅｃｃｏのＭｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）（Ｓｉｇｍａ）等の市販の培地は、宿主細胞を培養するために好適である。さらに、Ｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚ．５８：４４（１９７９）、Ｂａｒｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０２：２５５（１９８０）、米国特許第４，７６７，７０４号、第４，６５７，８６６号、第４，９２７，７６２号、第４，５６０，６５５号、もしくは第５，１２２，４６９号、ＷＯ ９０／０３４３０、ＷＯ ８７／００１９５、または米国特許Ｒｅ．３０，９８５に記載された培地のいずれも、宿主細胞の培養培地として用いてよい。これらの培地のいずれにも、ホルモンおよび／またはその他の成長因子（インスリン、トランスフェリン、または上皮細胞成長増殖因子等）、塩（塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、およびリン酸塩）、緩衝剤（ＨＥＰＥＳ等）、ヌクレオチド（アデノシンおよびチミジン等）、抗生剤（ＧＥＮＴＡＭＹＣＩＮ（商標）薬物等）、微量元素（通常マイクロモル範囲の最終濃度で存在する無機化合物として定義される）、およびグルコースもしくは当量のエネルギー源を必要に応じて補ってよい。当業者に既知の他の任意の必要な補助物も、適切な濃度で含んでよい。温度、ｐＨ、その他の培養条件は、発現のために選択した宿主細胞とともに既に用いられたものであり、当業者には明白になる。
[00322]組換え手法を用いる場合には、抗体は細胞内で、細胞膜周辺腔で、産生され、または培地中に直接分泌することができる。抗体が細胞内で産生される場合には、第１のステップとして、宿主細胞または溶解した断片の粒子状のデブリは、たとえば遠心分離または限外濾過によって除去される。Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：１６３－１６７（１９９２）は、大腸菌の細胞膜周辺腔に分泌される抗体を単離する手順を記載している。簡単には、酢酸ナトリウム（ｐＨ３．５）、ＥＤＴＡ、およびフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）の存在下に約３０分かけて細胞ペーストを解凍する。細胞デブリは遠心分離によって除去することができる。抗体が培地中に分泌される場合には、そのような発現システムからの上清を、一般に市販のタンパク質濃縮フィルター、たとえばＡｍｉｃｏｎまたはＭｉｌｌｉｐｏｒｅのＰｅｌｌｉｃｏｎ限外濾過ユニットを用いてまず濃縮する。タンパク質分解を阻害するためにＰＭＳＦ等のプロテアーゼ阻害剤を前記ステップのいずれにも含ませ、外来の夾雑物の増殖を防止するために抗生剤を含ませてよい。
[00323]細胞から調製した抗ＣＬＤＮ１８（特に、抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体またはその抗原結合性断片は、たとえばヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、ＤＥＡＥセルロースイオン交換クロマトグラフィー、硫酸アンモニウム沈降、塩析、およびアフィニティクロマトグラフィーを用いて精製することができ、アフィニティクロマトグラフィーが好ましい精製手法である。
[00324]ある特定の実施形態では、固相に固定化されたプロテインＡが、抗体およびその抗原結合性断片の免疫アフィニティ精製のために用いられる。アフィニティリガンドとしてのプロテインＡの好適性は、抗体中に存在する任意の免疫グロブリンのＦｃドメインの種およびアイソタイプによる。プロテインＡは、ヒトガンマ１、ガンマ２、またはガンマ４の重鎖に基づく抗体を精製するために用いることができる（Ｌｉｎｄｍａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．６２：１－１３（１９８３））。全てのマウスアイソタイプおよびヒトガンマ３についてはプロテインＧが推奨される（Ｇｕｓｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．５：１５６７ １５７５（１９８６））。アフィニティリガンドが結合するマトリックスはアガロースであることが最も多いが、他のマトリックスも利用可能である。制御された細孔ガラスまたはポリ（スチレンジビニル）ベンゼン等の機械的に安定なマトリックスは、アガロースによって達成されるよりも速い流量および短い処理時間を可能にする。抗体がＣＨ３ドメインを含む場合には、Ｂａｋｅｒｂｏｎｄ ＡＢＸ（商標）樹脂（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，Ｎ．Ｊ．）が精製に有用である。イオン交換カラム上の分別、エタノール沈降、逆相ＨＰＬＣ、シリカ上のクロマトグラフィー、ヘパリンＳＥＰＨＡＲＯＳＥ（商標）上のクロマトグラフィー、アニオンまたはカチオン交換樹脂（ポリアスパラギン酸カラム等）上のクロマトグラフィー、クロマトフォーカシング、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、および硫酸アンモニウム沈降等のタンパク質精製のための他の手法も、回収すべき抗体に応じて利用可能である。
[00325]任意の予備的な精製ステップに続いて、目的の抗体および夾雑物を含む混合物を、約２．５～４．５のｐＨで溶出緩衝液を用い、好ましくは低い塩濃度（たとえば約０～０．２５Ｍの塩）で実施する低ｐＨ疎水性相互作用クロマトグラフィーに供してよい。
医薬組成物
[00326]本開示は、抗ＣＬＤＮ１８（特に、抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体またはその抗原結合性断片および１つもしくは複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物をさらに提供する。
[00327]本明細書で開示する医薬組成物における使用のための薬学的に許容される担体には、たとえば薬学的に許容される液体、ゲル、もしくは固体の担体、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗微生物剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、麻酔剤、懸濁／分散剤、隔離剤もしくはキレート化剤、希釈剤、アジュバント、賦形剤、または非毒性補助物質、当技術分野で既知の他の成分、またはそれらの種々の組合せが含まれ得る。
[00328]好適な成分には、たとえば抗酸化剤、充填材、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、保存剤、滑剤、香味剤、増粘剤、着色剤、乳化剤、または糖およびシクロデキストリン等の安定剤が含まれ得る。好適な抗酸化剤には、たとえばメチオニン、アスコルビン酸、ＥＤＴＡ、チオ硫酸ナトリウム、白金、カタラーゼ、クエン酸、システイン、チオグリセロール、チオグリコール酸、チオソルビトール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、および／またはプロピルガレートが含まれ得る。本明細書で開示したように、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片およびコンジュゲートを含む組成物におけるメチオニン等の１つもしくは複数の抗酸化剤の含有により、抗体またはその抗原結合性断片の酸化が低減される。この酸化の低減によって結合親和性の喪失が防止されまたは低減され、それにより抗体の安定性が改善され、保存期間が最大化される。したがって、ある特定の実施形態では、本明細書で開示した１つもしくは複数の抗体またはその抗原結合性断片およびメチオニン等の１つもしくは複数の抗酸化剤を含む医薬組成物が提供される。抗体または抗原結合性断片をメチオニン等の１つもしくは複数の抗酸化剤と混合することによって、本明細書で提供される抗体または抗原結合性断片の酸化を防止し、保存期間を延長し、および／または有効性を改善する方法がさらに提供される。
[00329]さらに説明すると、薬学的に許容される担体には、たとえば注射用塩化ナトリウム、リンゲル注射液、等張デキストロース注射液、注射用滅菌水、もしくはデキストロースおよびラクテート化リンゲル注射液等の水性ビヒクル、植物由来の固定化油、綿実油、コーン油、ゴマ油、またはピーナツ油等の非水性ビヒクル、静細菌性または静真菌性の濃度の抗微生物剤、塩化ナトリウムもしくはデキストロース等の等張剤、リン酸塩もしくはクエン酸塩等の緩衝剤、重硫酸ナトリウム等の抗酸化剤、プロカイン塩酸塩等の局所麻酔剤、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしくはポリビニルピロリドン等の懸濁分散剤、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）－８０）等の乳化剤、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）もしくはＥＧＴＡ（エチレングリコール四酢酸）等の隔離剤もしくはキレート化剤、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、または乳酸が含まれ得る。多数回投与用容器中の医薬組成物には、フェノール類もしくはクレゾール類、水銀化合物、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルｐ－ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、および塩化ベンゼトニウムを含む、担体として利用される抗微生物剤を添加してよい。好適な賦形剤には、たとえば水、食塩液、デキストロース、グリセロール、またはエタノールが含まれ得る。好適な非毒性補助物質には、たとえば湿潤もしくは乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解促進剤、または酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、もしくはシクロデキストリン等の薬剤が含まれ得る。
[00330]医薬組成物は、液体溶液、懸濁液、エマルジョン、ピル、カプセル、錠剤、持続放出製剤、または粉末であり得る。経口製剤には、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等の標準的な担体が含まれ得る。
[00331]ある特定の実施形態では、医薬組成物は注射可能な組成物に製剤化される。注射可能な医薬組成物は、たとえば液体溶液、懸濁液、エマルジョン、を生成するために好適な液体溶液、懸濁液、エマルジョン、または固体形態等の任意の従来の形態で調製してよい。注射用の調製物には、即時注射可能な無菌かつ／または非発熱性の溶液、皮下注射用錠剤を含む使用直前に溶媒と即時混合できる凍結乾燥粉末等の無菌の乾燥した可溶性製品、即時注射可能な無菌の懸濁液、使用直前にビヒクルと即時混合できる無菌の乾燥した不溶性製品、ならびに無菌かつ／または非発熱性のエマルジョンが含まれ得る。溶液は水性または非水性であってよい。
[00332]ある特定の実施形態では、単位用量の調製物がアンプル、バイアル、または針付きシリンジの中に包装される。非経口投与のための全ての調製物は、当技術分野で知られており実践されているように、無菌かつ非発熱性であるべきである。
[00333]ある特定の実施形態では、無菌の凍結乾燥された粉末は、本明細書で開示した抗体または抗原結合性断片を好適な溶媒に溶解することによって調製される。溶媒は、粉末または粉末から調製される再構成された溶液の安定性またはその他の薬理学的要素を改善する賦形剤を含んでよい。用い得る賦形剤には、それだけに限らないが、水、デキストロース、ソルビタール、フルクトース、コーンシラップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース、またはその他の好適な薬剤が含まれる。溶媒は、一実施形態ではほぼ中性のｐＨで、クエン酸塩、リン酸ナトリウムもしくはカリウム、またはその他の当業者には既知のそのような緩衝剤等の緩衝剤を含んでよい。引き続く溶液の無菌濾過およびそれに続く当業者には既知の標準的条件下における凍結乾燥によって、望ましい製剤が提供される。一実施形態では、得られる溶液は凍結乾燥のためのバイアルに分注される。各バイアルは、抗ＣＬＤＮ１８（特に、抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体もしくはその抗原結合性断片、またはその組成物の単一用量または多回用量を含み得る。用量または用量の組に必要な量より少量（たとえば約１０％）多くバイアルを過剰充填することは、正確な試料取り出しおよび正確な投与を容易にするために許容される。凍結乾燥された粉末は、約４℃～室温等の適切な条件下で保存することができる。
[00334]凍結乾燥された粉末を注射用水で再構成することによって、非経口投与における使用のための製剤が提供される。一実施形態では、再構成のために、無菌かつ／もしくは非発熱性の水またはその他の好適な液体担体を、凍結乾燥された粉末に添加する。正確な量は与えられる選択した療法に依存し、実験的に決定することができる。
キメラ抗原受容体
[00335]ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片、膜貫通領域、および細胞内シグナル領域を含むキメラ抗原受容体を提供する。
[00336]本明細書で用いる用語「キメラ抗原受容体」または「ＣＡＲ」または「ＣＡＲｓ」は、抗原特異性を細胞（たとえばナイーブＴ細胞、セントラルメモリーＴ細胞、エフェクターメモリーＴ細胞、制御性Ｔ細胞、またはそれらの組合せ等のＴ細胞）にグラフトする操作された受容体を意味する。ＣＡＲは、人工Ｔ細胞受容体、キメラＴ細胞受容体、またはキメラ免疫受容体としても知られている。一部の実施形態では、ＣＡＲは、抗原特異的標的領域（たとえば本明細書で提供される抗ＣＬＤＮ１８抗体の抗原結合性断片）、細胞外領域、膜貫通領域、１つまたは複数の共刺激領域、および細胞内シグナル領域を含む。
[00337]一部の実施形態では、抗原特異的標的領域はｓｃＦｖである。一部の実施形態では、膜貫通領域は、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、またはＣＤ２８の膜貫通領域を含む。一部の実施形態では、共刺激領域は、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＣＤ２７、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、およびＣＤ４０Ｌの共刺激領域を含む。一部の実施形態では、細胞内シグナル領域は、ＣＤ３、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ１３７、ＣＤ１３４、ＭｙＤ８８、ＣＤ４０、ＣＤ２７８、ＴＬＲの細胞内シグナル領域配列またはそれらの組合せからなる群から選択される。
キット
[00338]ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書で提供される抗体もしくはその抗原結合性断片および／または本明細書で提供される医薬組成物および／または本明細書で提供されるキメラ抗原受容体を含むキットを提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書で提供される抗体もしくはその抗原結合性断片および／または本明細書で提供される医薬組成物および／または本明細書で提供されるキメラ抗原受容体、ならびに第２の治療剤を含むキットを提供する。ある特定の実施形態では、第２の治療剤は、化学療法剤、抗がん薬物、放射線療法、免疫療法剤、抗血管形成剤、標的療法、細胞療法、遺伝子療法、ホルモン療法、抗ウイルス剤、抗生剤、鎮痛剤、抗酸化剤、金属キレート化剤、およびサイトカインからなる群から選択される。
[00339]そのようなキットは、当業者には容易に明白になるように、所望であればたとえば１つもしくは複数の薬学的に許容される担体を含む容器、追加の容器、その他の種々の従来の医薬キット成分の１つまた複数をさらに含み得る。投与すべき成分の量を示す、挿入物またはラベルとしての説明書、投与のためのガイドライン、および／または成分を混合するためのガイドラインも、キットに含ませることができる。
使用の方法
[00340]本開示は、治療有効量の本明細書で提供される抗体もしくはその抗原結合性断片および／または本明細書で提供される医薬組成物および／または本明細書で提供されるキメラ抗原受容体を対象に投与するステップを含む、対象におけるＣＬＤＮ１８関連の疾患、障害、もしくは状態を処置し、防止し、または軽減する方法をも提供する。ある特定の実施形態では、ＣＬＤＮ１８関連の疾患、障害、または状態は、ＣＬＤＮ１８．２関連の疾患、障害、または状態である。ある特定の実施形態では、対象はヒトである。
[00341]一部の実施形態では、ＣＬＤＮ１８関連の疾患、障害、または状態は、ＣＬＤＮ１８（特に、抗ＣＬＤＮ１８．２）の発現または過発現によって特徴付けられる。
[00342]ある特定の実施形態では、ＣＬＤＮ１８関連の疾患、障害、または状態は、がんである。ある特定の実施形態では、がんはＣＬＤＮ１８を発現しているがんである。本明細書で用いる「ＣＬＤＮ１８を発現している」がんは、がん細胞、腫瘍浸潤性免疫細胞の中でＣＬＤＮ１８（特に、抗ＣＬＤＮ１８．２）タンパク質を発現していること、またはがん細胞、腫瘍浸潤性免疫細胞の中で正常細胞において予想されるよりも有意に高いレベルでＣＬＤＮ１８（特に、抗ＣＬＤＮ１８．２）を発現していることにおいて特徴付けられるがんを意味する。対象からの試験生物学的試料の中のＣＬＤＮ１８の存在および／または量を決定するために、種々の方法を用いることができる。たとえば、試験生物学的試料を、発現されたＣＬＤＮ１８（特に、抗ＣＬＤＮ１８．２）タンパク質に結合し、これを検出する抗ＣＬＤＮ１８（特に、抗ＣＬＤＮ１８．２）抗体またはその抗原結合性断片に曝露することができる。あるいは、ｑＰＣＲ、逆転写酵素ＰＣＲ、マイクロアレイ、ＳＡＧＥ、ＦＩＳＨ、その他の方法を用いて、核酸発現レベルでＣＬＤＮ１８（特に、抗ＣＬＤＮ１８．２）を検出することもできる。一部の実施形態では、試験試料はがん細胞もしくは組織、または腫瘍浸潤性免疫細胞に由来する。参照試料は、健常もしくは非疾患個体から得られた対照試料、または試験試料を得た同じ個体からの健常もしくは非疾患試料であり得る。たとえば、参照試料は、試験試料（たとえば腫瘍）に隣接したまたはその付近の非疾患試料であり得る。
[00343]ある特定の実施形態では、がんは上皮細胞由来のがんである。「上皮細胞由来のがん」は、上皮細胞、たとえば肺胞上皮細胞、胃粘膜の上皮細胞、皮膚、血管、尿管等の上皮細胞に起源するがんを意味する。
[00344]ある特定の実施形態では、がんは、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、基底細胞癌、胆嚢がん、胃がん、肺がん、気管支がん、骨がん、肝胆管がん、膵がん、乳がん、肝がん、卵巣がん、精巣がん、腎がん、腎盂尿管がん、唾液腺がん、小腸がん、尿道がん、膀胱がん、頭頚部がん、脊椎がん、脳がん、頸がん、子宮がん、子宮内膜がん、結腸がん、結腸直腸がん、直腸がん、食道がん、胃腸管がん、皮膚がん、前立腺がん、下垂体がん、膣がん、甲状腺がん、咽喉がん、膠芽細胞腫、黒色腫、骨髄異形成症候群、肉腫、奇形腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ＴもしくはＢ細胞リンパ腫、ＧＩ器官間質腫、軟組織腫瘍、肝細胞癌、または腺癌、またはこれらの転移からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、がんは、胃がん、膵がん、食道がん、卵巣がん、またはこれらの転移である。
[00345]一部の実施形態では、対象は、任意選択で非がん細胞において通常見られるレベルより有意に高いレベルで、ＣＬＤＮ１８（特にＣＬＤＮ１８．２）を発現しているがん細胞または腫瘍浸潤性免疫細胞を有すると同定されている。
[00346]別の態様では、治療有効量の本明細書で提供される抗体もしくはその抗原結合性断片および／または本明細書で提供される医薬組成物および／または本明細書で提供されるキメラ抗原受容体を対象に投与するステップを含む、ＣＬＤＮ１８（特にＣＬＤＮ１８．２）の活性の調節によって恩恵を受ける対象における疾患、障害、または状態を処置し、防止し、または軽減する方法が提供される。ある特定の実施形態では、疾患、障害、または状態は、上で定義したＣＬＤＮ１８（特に、抗ＣＬＤＮ１８．２）に関連する疾患、障害、または状態である。
[00347]本明細書で提供される抗体または抗原結合性断片の治療有効量は、たとえば体重、年齢、過去の病歴、現在の投薬、対象の健康状態および交差反応の可能性、アレルギー、感受性、および有害な副反応、ならびに投与経路および疾患発生の程度等の当技術分野で既知の種々の因子に依存する。用量は、これらのおよびその他の状況または要求によって指示されるように、当事者（たとえば医師または獣医師）によって比例的に低減されまたは増加されてよい。
[00348]ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合性断片は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの治療有効用量で投与してよい。ある特定の実施形態では、投与用量は処置の経過にわたって変化してよい。たとえばある特定の実施形態では、初期の投与用量は引き続く投与用量より高くてよい。ある特定の実施形態では、投与用量は対象の反応に応じて処置の経過にわたって変動してよい。
[00349]投薬レジメンは、最適の所望の応答（たとえば治療応答）が提供されるように調整してよい。たとえば、単一用量を投与してもよく、いくつかに分割した用量を経時的に投与してもよい。
[00350]本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片は、当技術分野で既知の任意の経路、たとえば非経口（たとえば皮下、腹腔内、静脈内注入を含む静脈内、筋肉内、または皮内注射）または非－非経口（たとえば経口、経鼻、眼内、舌下腺、直腸、または局所）経路によって投与してよい。
[00351]一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片は、単独で、または治療有効量の第２の治療剤と組み合わせて、投与してよい。たとえば、本明細書で開示する抗体またはその抗原結合性断片は、第２の治療剤、たとえば化学療法剤、抗がん薬、放射線療法剤、免疫療法剤、抗血管新生剤、標的療法剤、細胞療法剤、遺伝子療法剤、ホルモン療法剤、抗ウイルス剤、抗生剤、鎮痛剤、抗酸化剤、金属キレート剤、またはサイトカインと組み合わせて投与してよい。
[00352]本明細書で用いる用語「免疫療法」は、免疫系を刺激してがん等の疾患と闘わせるか、一般的な方法で免疫系を強化する療法の型を意味する。免疫療法の例には、チェックポイント調節剤、養子細胞移植、サイトカイン、腫瘍溶解性ウイルス、および治療用ワクチンが限定なく含まれる。
[00353]「標的療法」は、がんに関連する特定の分子、たとえばがん細胞には存在するが正常な細胞には存在しない、もしくはがん細胞でより豊富に存在する特定のタンパク質、またはがんの成長および生存に寄与するがん微小環境における標的分子に作用する療法の型である。標的療法は治療剤を腫瘍に標的させ、それにより正常組織を治療剤の影響から救う。
[00354]これらの実施形態のあるものでは、１つもしくは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与される本明細書で提供される抗体もしくはその抗原結合性断片は、その１つもしくは複数の追加の治療剤と同時に投与してよく、またこれらの実施形態のあるものでは、抗体もしくはその抗原結合性断片および追加の治療剤は、同じ医薬組成物の部分として投与してよい。しかし、別の治療剤と「組み合わせて」投与される抗体もしくはその抗原結合性断片は、その薬剤と同時にもしくは同じ組成物中で投与されなくてもよい。別の薬剤の前にもしくはその後に投与される抗体もしくはその抗原結合性断片は、その抗体もしくは抗原結合性断片および第２の薬剤が異なる経路を介して投与されたとしても、その語句が本明細書で使用されれば、その薬剤と「組み合わせて」投与されたと考えられる。可能な場合には、本明細書で開示した抗体もしくはその抗原結合性断片と組み合わせて投与された追加の治療剤は、その追加の治療剤の製品情報シートに列挙されたスケジュールに従って、またはＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ２００３（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５７版；Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ；ＩＳＢＮ：１５６３６３４４５７；５７版（２００２年１１月）もしくは当技術分野で公知のプロトコルに従って、投与される。
[00355]本開示は、ＣＬＤＮ１８陽性細胞を本明細書で提供される抗体もしくはその抗原結合性断片および／または本明細書で提供される医薬組成物および／または本明細書で提供されるキメラ抗原受容体に曝露するステップを含む、ＣＬＤＮ１８陽性細胞におけるＣＬＤＮ１８（特にＣＬＤＮ１８．２）の活性を調節する方法をさらに提供する。一部の実施形態では、ＣＬＤＮ１８陽性細胞は上皮細胞である。
[00356]別の態様では、本開示は、試料を本明細書で提供される抗体もしくはその抗原結合性断片および／または本明細書で提供される医薬組成物および／または本明細書で提供されるキメラ抗原受容体と接触させるステップ、ならびに試料中のＣＬＤＮ１８（特にＣＬＤＮ１８．２）の存在または量を決定するステップを含む、試料中のＣＬＤＮ１８（特にＣＬＤＮ１８．２）の存在または量を検出する方法を提供する。
[00357]別の態様では、本開示は、ａ）対象から得た試料を本明細書で提供される抗体もしくはその抗原結合性断片および／または本明細書で提供される医薬組成物および／または本明細書で提供されるキメラ抗原受容体と接触させるステップ、ｂ）試料中のＣＬＤＮ１８（特にＣＬＤＮ１８．２）の存在または量を決定するステップ、ならびにｃ）ＣＬＤＮ１８（特にＣＬＤＮ１８．２）の存在または量を対象におけるＣＬＤＮ１８（特にＣＬＤＮ１８．２）関連の疾患、障害、または状態の存在またはステータスと相関させるステップを含む、対象におけるＣＬＤＮ１８（特にＣＬＤＮ１８．２）関連の疾患、障害、または状態を診断する方法を提供する。
[00358]別の態様では、本開示は、ＣＬＤＮ１８（特にＣＬＤＮ１８．２）の検出に有用な、任意選択で検出可能な部分とコンジュゲートした、本明細書で提供される抗体もしくはその抗原結合性断片および／または本明細書で提供される医薬組成物および／または本明細書で提供されるキメラ抗原受容体を含むキットを提供する。キットは、使用説明書をさらに含んでよい。
[00359]別の態様では、本開示は、対象におけるＣＬＤＮ１８（特にＣＬＤＮ１８．２）関連の疾患、障害、または状態を処置し、防止し、または軽減するための医薬の製造における、ならびにＣＬＤＮ１８（特にＣＬＤＮ１８．２）関連の疾患、障害、または状態を診断するための診断試薬の製造における、本明細書で提供される抗体もしくはその抗原結合性断片および／または本明細書で提供される医薬組成物および／または本明細書で提供されるキメラ抗原受容体の使用をも提供する。
[00360]以下の実施例は、特許請求する発明をより良く説明するために提供され、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。以下に記載する全ての特定の組成物、材料、および方法は全体としてまたは部分的に、本発明の範囲に含まれる。これらの特定の組成物、材料、および方法は本発明を限定することを意図しておらず、本発明の範囲に含まれる特定の実施形態を説明するのみである。当業者であれば、発明の能力を行使することなく、また本発明の範囲から逸脱せずに、等価の組成物、材料、および方法を開発することができる。本発明の境界内に留まりつつ、本明細書に記載した手順の中で多くの変形を行なうことができることが理解されよう。そのような変形が本発明の範囲に含まれることは、本発明者らの意図である。
実施例１．抗体の生成
１．１．免疫
[00361]ＣＬＤＮ１８．２に対する抗体を生成するため、ヒトＣＬＤＮ１８．２（ｈＣＬＤＮ１８．２）安定化タンパク質を用いるタンパク質免疫法、ｈＣＬＤＮ１８．２発現プラスミドを用いる遺伝子免疫法、およびＣＨＯ－Ｋ１－ｈＣＬＤＮ１８．２安定細胞株を用いる細胞免疫法の３つの異なる戦略を適用した。実施例で用いた免疫原、即ちｈＣＬＤＮ１８．２発現プラスミド、ＣＨＯ－Ｋ１－ｈＣＬＤＮ１８．２安定細胞株、ｈＣＬＤＮ１８．２安定化タンパク質は市販で入手可能であり、ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ社から購入した。ヒト化抗ＣＬＤＮ１８．２抗体であるＩＭＡＢ３６２（ゾルベツキシマブ）は実施例における参照抗体として用い、ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ社から購入した。それぞれの免疫原の説明を下の表１７に提供した。
Figure 2023544140000049
[00362]具体的には、５匹のＳＪＬマウスをｈＣＬＤＮ１８．２安定化タンパク質で免疫し、５匹のＢＡＬＢ／Ｃマウス、５匹のＣ５７マウス、および５匹のＳＪＬマウスをそれぞれｈＣＬＤＮ１８．２発現プラスミドおよびＣＨＯ－Ｋ１－ｈＣＬＤＮ１８．２安定細胞株による最終ブーストによって免疫した。免疫プロトコルを、下の表１８、表１９、表２０、および表２１にまとめた。一次免疫に続いて、動物がハイブリドーマの開発に好適な満足すべき血清力価を生じるまで、数回のブーストを行なった。免疫したマウスの血清力価を検出するため、参照抗体ＩＭＡＢ３６２を用いるｈＣＬＤＮ１８．２安定化タンパク質に対するＥＬＩＳＡアッセイ（図１参照）、ｈＣＬＤＮ１８．２安定化タンパク質を用いるＥＬＩＳＡアッセイ（図２参照）、およびＣＨＯ－Ｋ１－ｈＣＬＤＮ１８．２安定細胞株を用いるＦＡＣＳアッセイ（図３参照）を用いた。抗ＣＬＤＮ１８．２抗体の十分な力価を有するマウスを細胞融合に用いた。
Figure 2023544140000050
Figure 2023544140000051
Figure 2023544140000052
Figure 2023544140000053
１．２．ハイブリドーマの生成およびスクリーニング
[00363]それぞれの免疫についての最終のブーストの４日後に細胞融合を実施した。免疫したマウスの脾細胞および／またはリンパ節細胞を単離し、マウスミエローマ細胞株（ＳＰ２／０）に融合させた。ＨＥＫ２９３－ｈＣＬＤＮ１８．２細胞に対するＦＡＣＳアッセイを一次スクリーニングに用いた（図３参照）。ｈＣＬＤＮ１８．２に特異的なハイブリドーマクローンを、ＨＥＫ２９３－ｈＣＬＤＮ１８．２細胞を用いるカウンタースクリーニングを行なうために選択した。これらのｈＣＬＤＮ１８．２に対して特異的なクローンを２４ウェルに移し、次いで上清を収集してＦＡＣＳによる確認のために用い、ｈＣＬＤＮ１８．２に特異的なハイブリドーマクローンをサブクローニングして安定なハイブリドーマクローンを得た。１～２回のサブクローニングの後、抗体の産生のためにハイブリドーマモノクローンを増殖させ、ストックとして凍結した。
[00364]約１０日間の培養の後、ハイブリドーマ細胞培養培地を収集してプロテインＡアフィニティクロマトグラフィーカラム（ＧＥ）によって精製した。全部で７６種の精製された抗体が、約１ｎＭのＥＣ５０値を有する強力なＨＥＫ２９３－ｈＣＬＤＮ１８．２細胞結合を示した。その中で、６０種の抗体が特有の配列を示し、４種の抗体（即ちクローン３５Ｂ４、３３Ｇ１２、１５Ｅ１０、４０Ｃ１）がＨＥＫ２９３－ｈＣＬＤＮ１８．２細胞の死を誘導し、２種の抗体（即ちクローン２２Ｅ１２および３５Ａ１０）がＯｃｔｅｔアッセイによってｐＭ未満の強力なＫＤ値を有すると同定され、１２種を超える抗体が強力なＫＤ値および良好なＮＫ細胞ＡＤＣＣ活性化を示した。ハイブリドーマスクリーニングの代表的な図を図４に示した。図４に示すように、３３Ｇ１２を除いて、左側の試験した抗体（即ちクローン１５Ｅ１０、２２Ｅ１２、３５Ａ１０、３５Ｂ４、３８Ｂ９）の全てが、ＨＥＫ－ｈＣＬＤＮ１８．２細胞に対する特異的な結合を示した。
実施例２．抗体の特徴付け
２．１．抗体
[00365]ハイブリドーマ抗体クローン１５Ｅ１０、２２Ｅ１２、３３Ｇ１２、３５Ａ１０、３５Ｂ４、３８Ｂ９、６０Ｆ１１、９７Ａ９、および９９Ｈ８を、以下に記載するように一連の結合および機能性のアッセイにおいて特徴付けた。
２．２．ハイブリドーマのスクリーニング
[00366]ＴＲＩｚｏｌ（登録商標）試薬の技術マニュアルに従って、ハイブリドーマ細胞から全ＲＮＡを単離した。次いでＰｒｉｍｅＳｃｒｉｐｔ（商標）１ｓｔ Ｓｔｒａｎｄ ｃＤＮＡ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｋｉｔの技術マニュアルに従い、アイソタイプ特異的アンチセンスプライマーまたはユニバーサルプライマーを用いて、全ＲＮＡをｃＤＮＡに逆転写した。ＧｅｎＳｃｒｉｐｔのｃＤＮＡ末端の迅速増幅（ＲＡＣＥ）の標準操作手順書（ＳＯＰ）に従って、ＶＨおよびＶＬの抗体断片を増幅した。増幅した抗体断片を標準クローニングベクターに個別にクローニングした。正しいサイズのインサートを有するクローンをスクリーニングするために、コロニーＰＣＲを実施した。正しいサイズのインサートを有する５個以上のクローンを各断片についてシーケンシングした。異なるクローンの配列を整列させ、これらのクローンのコンセンサス配列を準備した。
[00367]ハイブリドーマ抗体の可変領域配列を本明細書の上の表３に提供する。
２．３．抗体の結合親和性、交差反応性、および選択性の研究
[00368]ＦＡＣＳアッセイを用いて、ナイーブなＣＬＤＮ１８．２を発現するＨＥＫ２９３－ｈＣＬＤＮ１８．２細胞およびＳＮＵ６２０細胞に対する抗体の結合親和性、ＨＥＫ２９３－ｈＣＬＤＮ１８．１細胞における選択性、およびＨＥＫ２９３－マウスＣＬＤＮ１８．２細胞における交差反応性を決定した。ＨＥＫ２９３－ｈＣＬＤＮ１８．２細胞、ＨＥＫ２９３－ｈＣＬＤＮ１８．１細胞、およびＨＥＫ２９３－マウスＣＬＤＮ１８．２（ＨＥＫ２９３－ｍＣＬＤＮ１８．２）細胞は、ＡＴＣＣの手順に従ってピューロマイシンを含む培養培地中で維持した。ＳＮＵ６２０細胞は、記載されたＫＣＬＢ手順のように培養培地中で維持した。細胞を収集し、細胞密度１×１０６個／ｍｌでブロッキング緩衝液中に再懸濁した。細胞を１００μｌ／ウェル（１×１０５個／ウェル）で９６ウェルのＦＡＣＳプレートに移し、プレートを遠心分離し、ＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ、１％ ＦＢＳ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）－２０）で２回洗浄した。抗抗ＣＬＤＮ１８．２抗体の３倍段階希釈をＦＡＣＳ緩衝液中で１５μｇ／ｍｌから始めて調製した。参照抗体ＩＭＡＢ３６２およびマウス／ヒト対照ＩｇＧを、それぞれ陽性および陰性の対照として用いた。細胞を１００μＬ／ウェル希釈抗体中で再懸濁し、プレートを４℃で６０分インキュベートした。プレートをＦＡＣＳ緩衝液で洗浄し、Ａｌｅｘａ－Ｆｌｕｏｒ（登録商標）４８８ラベル二次抗体（ＦＡＣＳ緩衝液中１：１０００）を各ウェルに加えて、４℃で３０分インキュベートした。プレートをＦＡＣＳ緩衝液で洗浄し、細胞を１００μＬ／ウェルのＰＢＳで再懸濁した。次いで細胞をＦＡＣＳＣａｌｉｂｅｒ（商標）で解析し、平均蛍光強度を決定した。抗体濃度の範囲を試験することによって、ｈＣＬＤＮ１８．２発現細胞について完全結合曲線を生成した。Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて、各抗体について見かけの親和性を決定した。
[00369]精製したハイブリドーマ抗体のＨＥＫ２９３－ｈＣＬＤＮ１８．２細胞、ＨＥＫ２９３－ｈＣＬＤＮ１８．１細胞、ＨＥＫ２９３－ｍＣＬＤＮ１８．２細胞、およびＳＮＵ６２０細胞に対する結合親和性を、それぞれ図５Ａ、図５Ｂ、図５Ｃ、および図５Ｄに示した。図５Ａ～図５Ｄに示すように、試験したハイブリドーマ抗体は全て用量依存的にヒトおよびマウスのＣＬＤＮ１８．２に結合し、クローン３３Ｇ１２だけがヒトＣＬＤＮ１８．１に結合した。
[00370]精製したハイブリドーマ抗体のｈＣＬＤＮ１８．２、ｍＣＬＤＮ１８．２、およびｈＣＬＤＮ１８．１に対する交差反応性および選択性を、ＣＬＤＮ１８．１またはＣＬＤＮ１８．２タンパク質を安定に発現しているＨＥＫ２９３－ｈＣＬＤＮ１８．２細胞、ＨＥＫ２９３－ｍＣＬＤＮ１８．２細胞、およびＨＥＫ２９３－ｈＣＬＤＮ１８．１細胞を用いるＦＡＣＳアッセイによって決定した。簡単には、抗体を標的細胞とともに４℃で１時間インキュベートした。洗浄後、蛍光標識抗マウスまたは抗ヒトＩｇＧ二次抗体（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を加え、４℃で１時間インキュベートした。幾何メディアン蛍光強度を検出し、ＥＣ５０を計算した。６種の機能性抗体の交差反応特性を下の表２２にまとめた。特に、同じ実験で試験した他の抗体とは対照的に、３３Ｇ１２がｈＣＬＤＮ１８．１とｈＣＬＤＮ１８．２の両方を認識したことが注目される。
２．４．エピトープビニング
[00371]参照抗体とのエピトープビニングのために競合ＥＬＩＳＡアッセイを用いた。簡単には、過剰の競合抗体とビオチン標識ｈＣＬＤＮ１８．２を、参照抗体をコートしたＥＬＩＳＡマイクロプレートで共インキュベートした。洗浄後、ＨＲＰ－ＳＡを加え、３７℃で１時間インキュベートした。次いで１００μｌ／ウェルのＴＭＢ溶液（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を加えた。室温で１５分インキュベートした後、５０μｌの１Ｎ ＨＣｌを加えて反応を停止させた。ＯＤ４５０ｎｍを読み取った。競合比を計算した。ｈＣＬＤＮ１８．２との結合について参照抗体と競合することができる抗体は、同様の結合エピトープを有している。
[00372]下の表２２に示すように、全部で６種の抗体が３つの異なるエピトープ群に属している。クローン９７Ａ９、３５Ｂ４、および３３Ｇ１２は、参照抗体ＩＭＡＢ３６２と同じエピトープ群に属している。６０Ｆ１１および２２Ｅ１２は、参照抗体ＩＭＡＢ３６２とは異なる同じエピトープ群に属している。
[00373]具体的には、抗体９７Ａ９、３５Ｂ４、および３３Ｇ１２、ならびに参照抗体ＩＭＡＢ３６２はｈＣＬＤＮ１８．２との結合について相互に競合し、これらが表２２に示すように群Ｉに分類される同一のまたは緊密に関連したエピトープに結合し得ることを示している。抗体６０Ｆ１１および２２Ｅ１２は参照抗体ＩＭＡＢ３６２によって完全に競合することができず、これらが表２２に示すように群ＩＩに分類される異なるエピトープに結合し得ることを示している。
実施例３．キメラ抗体の生成および特徴付け
３．１．キメラ抗体の生成および産生
[00374]選択した６種のハイブリドーマ抗体（即ちクローン９９Ｈ８、９７Ａ９、６０Ｆ１１、３５Ｂ４、２２Ｅ１２、３３Ｇ１２）の可変領域をコードするＤＮＡを合成し、前もってヒトＩｇＧ定常遺伝子を含ませた発現ベクターにサブクローニングした。組換えタンパク質の発現のためにベクターを哺乳動物細胞にトランスフェクトし、発現させた抗体をプロテインＡアフィニティクロマトグラフィーカラムで精製した。得られたキメラ抗体を本明細書ではｃｈ９９Ｈ８、ｃｈ９７Ａ９、ｃｈ６０Ｆ１１、ｃｈ３５Ｂ４、ｃｈ２２Ｅ１２、ｃｈ３３Ｇ１２と称し、ここで接頭辞「ｃｈ」は「キメラ」を示し、接尾辞はハイブリドーマ抗体のクローンを示す。たとえば「９９Ｈ８」はこれがハイブリドーマ抗体クローン９９Ｈ８に由来することを示す。
３．２．キメラ抗体の特徴付け：抗体依存性細胞性細胞毒性（ＡＤＣＣ）の研究
[00375]精製された６種のキメラ抗体を、抗体依存性細胞性細胞毒性（ＡＤＣＣ）活性について試験した。簡単には、標的細胞、即ちＨＥＫ２９３／ｈＣＬＤＮ１８．２細胞を上記のように培養し、収集して研究の前に加温したＰＢＳで２回洗浄した。単離した細胞をＰＢＳで再懸濁し、ＣｅｌｌＴｒａｃｅ（商標）Ｖｉｏｌｅｔで標識して、細胞密度を４×１０５細胞／ｍｌに調節し、１ウェルあたり２５μｌを９６ウェルプレートに加えた。抗体濃度を４０μｇ／ｍｌに希釈し、１ウェルあたり２５μｌを加えて最終濃度１０μｇ／ｍｌとした。次いで細胞を３７℃で１５分インキュベートして光から保護した。エフェクター細胞、即ちヒトＰＢＭＣを５×１０６／ｍｌで準備し、１ウェルあたり５０μｌを加えてＥ／Ｔ＝２５：１とした。細胞混合物を３７℃で２時間インキュベートし、次いでＰＩで染色して、生／死細胞をＦＡＣＳで解析した。
[00376]ＡＤＣＣの研究結果を上の表２２および図６に示した。図６に示すように、試験したキメラ抗体の全ては良好なＡＤＣＣ効果を示した。
[00377]標的細胞としてＮＵＧＣ－４細胞を用いるＡＤＣＣにおける６種のキメラ抗体（即ちｃｈ９９Ｈ８、ｃｈ９７Ａ９、ｃｈ６０Ｆ１１、ｃｈ３５Ｂ４、ｃｈ２２Ｅ１２、ｃｈ３３Ｇ１２）の用量応答を上記と同様の手順で実施し、結果を図７に示した。図７に示すように、試験した６種のキメラ抗体の全てはＮＵＧＣ－４細胞の死滅を誘導する活性を示した。
[00378]標的細胞としてＨＥＫ２９３－ｈＣＬＤＮ１８．１細胞を用いるＡＤＣＣにおける６種のキメラ抗体（即ちｃｈ９９Ｈ８、ｃｈ９７Ａ９、ｃｈ６０Ｆ１１、ｃｈ３５Ｂ４、ｃｈ２２Ｅ１２、ｃｈ３３Ｇ１２）の用量応答を上記と同様の手順（標的細胞がＨＥＫ２９３－ｈＣＬＤＮ１８．１細胞、Ｅ／Ｔ＝１２．５：１、インキュベーション時間が３時間であることを除いて）で実施し、結果を図８に示した。図８に示すように、ｃｈ３３Ｇ１２を除いて、試験した他のキメラ抗体の全ては、参照抗体ＩＭＡＢ３６２と比較して有意に増大したＨＥＫ２９３細胞の死滅を誘導しなかった。
３．３．キメラ抗体の特徴付け：補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）の研究
[00379]６種のキメラ抗体（即ちｃｈ９９Ｈ８、ｃｈ９７Ａ９、ｃｈ６０Ｆ１１、ｃｈ３５Ｂ４、ｃｈ２２Ｅ１２、ｃｈ３３Ｇ１２）のＣＤＣ活性を誘導する能力を、ｈＣＬＤＮ１８．２を過発現するＨＥＫ２９３細胞を用いて評価した。標的細胞、即ちＨＥＫ２９３－ｈＣＬＤＮ１８．２細胞を抗体ありおよび抗体なしで、正常ヒト血清（２５％）とともに２時間、共培養し、次いで細胞を収集して、ＰＩによって生／死を染色し、ＦＡＣＳによって解析した。
[00380]ＣＤＣ研究の結果を上の表２２および図９に示した。図９に示すように、試験したキメラ抗体の全ては良好なＣＤＣ効果を示し、これは参照抗体ＩＭＡＢ３６２と同程度である。
実施例４．抗体のヒト化および親和性成熟
４．１．ヒト化
[00381]抗体２２Ｅ１２および３５Ｂ４をヒト化のためのクローンとして選択した。抗体配列を、配列整合を用いるプロファイリングに供して、最もよく一致した生殖細胞系列を同定し、次いで最適フィットモデルを用いてこれらの復帰変異部位を同定した。最適化された変異体を合成し、ＦＣＭによって決定される結合親和性のために組換え抗体を産生した。グラフトおよび復帰変異の後で、いくつかの３５Ｂ４および２２Ｅ１２ヒト化抗体の親和性は保持されていた。最良の性能をＡＤＣＣおよび／またはＣＤＣアッセイによる機能性評価に供した。
[00382]クローン３５Ｂ４について全部で１５種のヒト化抗体クローンが得られ、ヒト化３５Ｂ４重鎖可変領域の３種のバリアント（即ちｈｕ３５Ｂ４．Ｈ１、ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ２、およびｈｕ３５Ｂ４．Ｈ３）ならびにヒト化３５Ｂ４軽鎖可変領域の５種のバリアント（即ちｈｕ３５Ｂ４．Ｌ１、ｈｕ３５Ｂ４．Ｌ２、ｈｕ３５Ｂ４．Ｌ３、ｈｕ３５Ｂ４．Ｌ４、およびｈｕ３５Ｂ４．Ｌ１Ｓ９２Ａ）を混合し、整合させた。１５種のヒト化抗体クローンを下の表２３に示すようにｈｕ３５Ｂ４．Ｈ１Ｌ１、ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ１Ｌ２等と表記した。ここで接頭辞「ｈｕ」は「ヒト化」を示し、接尾辞、たとえば「Ｈ１Ｌ１」はｈｕ３５Ｂ４．Ｈ１バリアントおよびｈｕ３５Ｂ４．Ｌ１バリアントの可変領域を有するヒト化３５Ｂ４抗体クローンの一連番号を表す。
Figure 2023544140000055
[00383]同様に、クローン２２Ｅ１２について全部で１２種のヒト化抗体が得られ、ヒト化２２Ｅ１２重鎖可変領域の４つのバリアント（即ちｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ１、ｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ２、ｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ３、およびｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ４）ならびにヒト化２２Ｅ１２軽鎖可変領域の３つのバリアント（即ちｈｕ２２Ｅ１２．Ｌ１、ｈｕ２２Ｅ１２．Ｌ２、およびｈｕ２２Ｅ２２．Ｌ３）を混合し、整合させた。１２種のヒト化抗体クローンを同じ表象によって下の表２４に示すようにｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ１Ｌ１、ｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ１Ｌ２等と表記した。
Figure 2023544140000056
４．２．ヒト化抗体の特徴付け：結合親和性
[00384]表２３および表２４のヒト化抗体を組換えで産生して結合親和性について試験し、これらがｈＣＬＤＮ１８．２への特異的結合を保持できることが示された。２２Ｅ１２についてのヒト化抗体および参照抗体ＩＭＡＢ３６２を、ｈＣＬＤＮ１８．２を過発現するＭＦＣ細胞を用いるＦＡＣＳアッセイによって、ｈＣＬＤＮ１８．２に対する結合親和性について特徴付けした。３５Ｂ４についてのヒト化抗体および参照抗体ＩＭＡＢ３６２を、ｈＣＬＤＮ１８．２を過発現するＳＮＵ６２０細胞を用いるＦＡＣＳアッセイによって、ｈＣＬＤＮ１８．２に対する結合親和性について特徴付けした。簡単には、ヒト化抗体のそれぞれおよび参照抗体を２％ＦＢＳ中で最大濃度（２００ｎＭ）に希釈し、次いで２％ＦＢＳで３倍段階希釈を実施した。４００ｇ、５分の遠心分離によって細胞を収集した。次いで細胞を２％ＦＢＳ中に再懸濁し、１×１０５細胞／ｍｌ、１００μｌ／ウェルで９６ウェルプレートに播種した。２００μｌの２％ＦＢＳを加え、４００ｇで５分、遠心分離し、次いでもう一度洗浄した。試験抗体を含む２％ＦＢＳ、１００μｌ／ウェルに細胞を再懸濁した。細胞を２％ＦＢＳで２回洗浄し、４００ｇで５分、遠心分離し、次いで上清を廃棄した。二次抗体を含む２％ＦＢＳ、１００μｌ／ウェルに細胞を再懸濁し、４℃で６０分インキュベートした。細胞を２％ＦＢＳで２回洗浄し、１０００ｒｐｍで５分、遠心分離し、次いで上清を廃棄した。最後に、１００μｌの２％ＦＢＳに細胞を再懸濁し、ＦＡＣＳによって解析した。
[00385]良好な結合親和性を示すヒト化抗体を下の表２５～２６に示し、図１０Ａ、図１０Ｂ、図１１Ａ、および図１１Ｂにも示した。ＥＣ５０値は、このアッセイにおいてシグナルの５０％に達する表示した抗体の濃度である。
Figure 2023544140000057
Figure 2023544140000058
４．３．ヒト化抗体の特徴付け：ＡＤＣＣ研究
[00386]比較的高い親和性を有するヒト化抗体（たとえばｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ１Ｌ２、ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ１Ｌ２）を、ＡＤＣＣ研究を含む機能性アッセイでさらに評価した。ＡＤＣＣ研究は、上の実施例３．２に記載したものと同様の方法（エフェクター細胞がＮＫ－ＣＤ１６ａ細胞であることを除いて）によってＨＥＫ２９３／ｈＣＬＤＮ１８．２細胞またはＮＵＧＣ４細胞で実施した。
[00387]ＡＤＣＣ研究の結果を、それぞれ図１２Ａ（ＨＥＫ２９３／ｈＣＬＤＮ１８．２細胞）および図１２Ｂ（ＮＵＧＣ４細胞）に示した。図１２Ａおよび図１２Ｂに示すように、試験したヒト化抗体の両方（即ちｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ１Ｌ２、ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ１Ｌ２）は、親のキメラ抗体と同様の良好なＡＤＣＣ効果および参照抗体ＩＭＡＢ３６２と比較してより良い有効性を示した。
実施例５．Ｆｃの操作によるＡＤＣＣの増強
５．１．Ｆｃの操作
[00388]ヒトＩｇＧ１（ｈＩｇＧ１）Ｆｃ領域を、そのＦｃガンマ受容体および／または補体への結合を調節するための点変異を起こさせる鋳型として設定した。全部で６種の操作されたＦｃ領域を開発し、下の表２７に示した。これらの操作されたＦｃ領域を有する組換え抗体ｃｈ９９Ｈ８、ｃｈ２２Ｅ１２、ヒト化２２Ｅ１２、およびヒト化３５Ｂ４を上記のように産生した。これらを、ＡＤＣＣ誘導活性評価に供した。
Figure 2023544140000059
５．２．Ｆｃ操作された抗体のＡＤＣＣ活性
[00389]Ｆｃ操作された抗体のＡＤＣＣ活性を誘導する能力を、ｈＣＬＤＮ１８．２を過発現するＨＥＫ２９３細胞を用いて評価した。Ｆｃ操作された抗体についてのＡＤＣＣ研究は、上の実施例３．２に記載したのと同様の方法によって行なった（エフェクター細胞がＮＫ－ＣＤ１６ａ細胞であることを除いて）。ＡＤＣＣ研究の結果を図１３Ａおよび図１３Ｂに示し、ＥＣ５０値を下の表２８および表２９に示した。表２８、表２９、図１３Ａ、および図１３Ｂに示すように、試験したＦｃ操作された抗体の全ては、Ｆｃ操作がない抗体と比較して増強されたＡＤＣＣ効果を示した。
Figure 2023544140000060
Figure 2023544140000061
実施例６．免疫組織化学（ＩＨＣ）染色
[00390]いくつかの例示的な抗体についてＩＨＣ染色を実施した。ＧＡ００６は胃がんの患者由来の腫瘍異種移植（ＰＤＸ）（ＣＬＤＮ１８．２高発現）モデルであり、ＰＡ６２６２は膵がんのＰＤＸモデル（ＣＬＤＮ１８．２低発現）であり、ＬＹ６９３３はリンパ腫のＰＤＸモデル（クローディン１８．２の発現なし）である。ＰＤＸ腫瘍試料を収集し、パラフィン包埋切片を調製した。次いで抗ＣＬＤＮ１８．２抗体である６０Ｆ１１、４０Ｃ１、３５Ｂ４、３５Ａ１０、２２Ｅ１２、３３Ｇ１２、１５Ｅ１０、９７Ａ９、８４Ｆ２、３８Ｂ９、７３Ｅ４、および９９Ｈ８を染色し、ＨＲＰ標識抗マウスＩｇＧ抗体を用いてその結合を検出した。ＤＡＢ基質によって発色させた後、組織切片中の抗体染色の色を顕微鏡下で観察した。ＩＨＣの代表的な画像を図１４に示した。図１４に示すように、抗体１５Ｅ１０はＧＡ００６に最大のスコアで結合し、ＬＹ６９３３に最小のスコアで結合する。これは、抗体１５Ｅ１０がＣＬＤＮ１８（特にＣＬＤＮ１８．２）関連疾患の診断に有用であることを示唆した。試験した他の抗体の結果も同様であり、ここでは示さなかった。
実施例７．表面プラスモン共鳴（ＳＰＲ）を用いる速度論的研究
[00391]いくつかの例示的な抗体について速度論的研究を実施した。特に、ヒト化抗体ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ１Ｌ２およびｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ１Ｌ２、キメラ抗体ｃｈ９９Ｈ８およびｃｈ９７Ａ９、ならびに参照抗体ＩＭＡＢ３６２を、Ｂｉａｃｏｒｅ（ＧＥ）を用いてＣＬＤＮ１８．２に対する結合親和性について特徴付けした。簡単には、アミンカップリングキット（ＧＥ）を用いて組換えＣＬＤＮ１８．２タンパク質をＣＭ５チップ（ＧＥ）に固定化した。６×Ｈｉｓタグ付けしたヒトＣＬＤＮ１８．２の抗原を固定化のために１０μｇ／ｍｌに希釈した（固定化時間：１２０秒）。試験すべき抗体を多重用量のため段階希釈し、最大濃度をそれぞれ２００ｎＭ（ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ１Ｌ２）、２５ｎＭ（ｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ１Ｌ２）、１００ｎＭ（ｃｈ９９Ｈ８）、５０ｎＭ（ｃｈ９７Ａ９）、および１００ｎＭ（ＩＭＡＢ３６２）とした。試験した全ての抗体についての会合時間は１２０秒である。解離時間は６００秒（ｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ１Ｌ２について）または１８０秒（その他の試験した抗体について）である。速度論解析はＢｉａｃｏｒｅ Ｔ２００ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｖ１０を用い、１：１のグローバルフィッティングによって実施した。それぞれの抗体についてＫａ／Ｋｄ／ＫＤ値を計算した。試験した抗体の親和性データを下の表３０にまとめ、図１５Ａ～図１５Ｅに示す。表３０および図１５Ａ～図１５Ｅに示すように、試験したヒト化抗体およびキメラ抗体は参照抗体ＩＭＡＢ３６２と比較して良好な親和性を示し、これらはｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ１Ｌ２＞ｈｕ３５Ｂ４．Ｈ１Ｌ２、ｃｈ９９Ｈ８、ｃｈ９７Ａ９＞ＩＭＡＢ３６２と順位付けされる。
Figure 2023544140000062
実施例８．ＳＮＵ６２０細胞に対する抗体誘導標的内在化
[00392]いくつかの例示的な抗体の内在化率をアッセイして、抗体－薬物コンジュゲート区域におけるそれらの能力を評価した。簡単には、試験した抗体を２００ｎＭに希釈し、２つのプレートに５０μｌ／Ａｂ／ウェルで二連で分注した。ＳＮＵ６２０細胞を培養して単核細胞として収集し、次いで５０μｌのＦＡＣＳ緩衝液中の２×１０５細胞を抗体プレートに加えた。抗体結合のため、細胞プレートを４℃で３０分インキュベートし、次いで数サイクルの遠心分離およびＦＡＣＳ緩衝液を用いる再懸濁によって未結合の抗体を除去した。１００μｌの細胞培養培地を加えて細胞を懸濁し、一方のプレートを４℃で２時間インキュベートし、もう一方のプレートを３７℃で２時間インキュベートした。数回の洗浄の後、洗浄ステップを３回繰り返した後で、蛍光標識抗ｈＩｇＧ抗体を用いて４℃、１時間で全ての細胞を染色し、次いでＦＡＣＳを用いて読み出した。以下の式を用いて内在化率を計算し、結果を図１６に示した。
内在化（％）＝（ＭＦＩ（４℃）－ＭＦＩ（３７℃））／ＭＦＩ（４℃）
[00393]図１６に示すように、試験したいくつかの抗ＣＬＤＮ１８．２キメラ抗体、たとえばｃｈ３１９Ｆ２、ｃｈ３１７Ａ７、ｃｈ３１５Ｆ１０、ｃｈ２５６Ｃ１０－１、ｃｈ２２６Ｄ５等は、ＣＬＤＮ１８．２への結合に際して効率的に内在化され、これらが抗体薬物コンジュゲートとしてのさらなる評価に適していることを示唆している。
実施例９．抗ＣＬＤＮ１８．２抗体と抗ＳＩＲＰα抗体との組合せ処置
[00394]本発明の抗ＣＬＤＮ１８．２抗体と抗ＳＩＲＰα抗体との組合せ処置のｉｎ ｖｉｖｏ有効性を本実施例において評価した。簡単には、ｈＣＤ４７／ｈＣＬＤＮ１８．２を過発現するＭＣ３８細胞をｈＣＤ４７／ｈＳＩＲＰαダブルノックインＣ５７ＢＬ／６マウスに接種した。Ｄ０（即ち０日目）における腫瘍サイズはほぼ１００ｍｍ３であった。マウスを５群（各群７匹）に分け、各群におけるマウスをそれぞれビヒクル、ヒトＩｇＧ１アイソタイプ、ｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ１Ｌ２単独、抗ＳＩＲＰα抗体（社内で調製）単独、およびｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ１Ｌ２＋抗ＳＩＲＰα抗体コンボで週に２回、腹腔内（ｉ．ｐ．）処理した。それぞれのマウスの腫瘍サイズおよび体重を週に２回、測定した。処置後の経日的なマウスの腫瘍体積変化および体重変化を図１７Ａおよび図１７Ｂに示した。図１７Ａおよび図１７Ｂに示すように、ヒト化抗体ｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ１Ｌ２は、ＣＬＤＮ１８．２を発現する腫瘍細胞を有意に阻害し、抗ＳＩＲＰα抗体はｈｕ２２Ｅ１２．Ｈ１Ｌ２のｉｎ ｖｉｖｏ有効性を有意に改善した。

Claims (65)

  1. ＣＬＤＮ１８に特異的に結合することができる抗体又はその抗原結合性断片であって、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域並びに／又はＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含み、
    ａ）ＨＣＤＲ１が、配列番号１～２８、２０１、２０２、３３２～３３７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、又は
    ｂ）ＨＣＤＲ２が、配列番号２９～６７、２０３、３３８～３４３、３６７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、又は
    ｃ）ＨＣＤＲ３が、配列番号６８～９４、３４４～３４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、又は
    ｄ）ＬＣＤＲ１が、配列番号９５～１１３、２０５、３４７、３４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、又は
    ｅ）ＬＣＤＲ２が、配列番号１１４～１２３、３４９、３５０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、又は
    ｆ）ＬＣＤＲ３が、配列番号１２４～１５５、２０４、３５１～３５４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、
    上記抗体又はその抗原結合性断片。
  2. ａ）ＨＣＤＲ１が配列番号１、４、１１、１５～２０、２０１、２０２、３３２～３３７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ／又は
    ｂ）ＨＣＤＲ２が配列番号２９、３２、４３、４６～５１、５３、２０３、３３８～３４３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ／又は
    ｃ）ＨＣＤＲ３が配列番号６８、６９、７１、７９、８０～８５、３４４～３４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ／又は
    ｄ）ＬＣＤＲ１が配列番号９５、９６、１０１～１０４、１０６、２０５、３４７、３４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ／又は
    ｅ）ＬＣＤＲ２が配列番号１１４、１１５、１１７～１２２、３４９、３５０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ／又は
    ｆ）ＬＣＤＲ３が配列番号１２４、１２７、１３５、１３７～１４２、１４４、２０４、３５１～３５４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、
    請求項１に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
  3. ａ）ＨＣＤＲ１が配列番号１、４、１１、１５～２０、２０１、２０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ／又は
    ｂ）ＨＣＤＲ２が配列番号２９、３２、４３、４６～５１、５３、２０３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ／又は
    ｃ）ＨＣＤＲ３が配列番号６８、６９、７１、７９、８０～８５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ／又は
    ｄ）ＬＣＤＲ１が配列番号９５、９６、１０１～１０４、１０６、２０５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ／又は
    ｅ）ＬＣＤＲ２が配列番号１１４、１１５、１１７～１２２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ／又は
    ｆ）ＬＣＤＲ３が配列番号１２４、１２７、１３５、１３７～１４２、１４４、２０４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、
    請求項２に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
  4. ａ）ＨＣＤＲ１が配列番号１６、１９、２０１、２０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ／又は
    ｂ）ＨＣＤＲ２が配列番号４７、５０、２０３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ／又は
    ｃ）ＨＣＤＲ３が配列番号８０、８３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ／又は
    ｄ）ＬＣＤＲ１が配列番号９６、１０３、２０５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ／又は
    ｅ）ＬＣＤＲ２が配列番号１１８、１２０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ／又は
    ｆ）ＬＣＤＲ３が配列番号１３８、１４１、２０４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、
    請求項１に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
  5. 重鎖可変領域が、
    （１）配列番号１の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２９の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号６８の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （２）配列番号２の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３０の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号６９の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （３）配列番号３の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３１の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号７０の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （４）配列番号４の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３２の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号６９の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （５）配列番号５の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３３の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号７１の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （６）配列番号４の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３４の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号６９の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （７）配列番号６の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３２の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号６９の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （８）配列番号７の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３５の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号７２の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （９）配列番号８の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３６の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号７２の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （１０）配列番号６の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３７の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号６９の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （１１）配列番号５の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３８の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号７３の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （１２）配列番号８の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３５の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号７４の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （１３）配列番号２の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３９の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号６９の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （１４）配列番号９の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４０の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号７５の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （１５）配列番号９の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４１の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号７６の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （１６）配列番号１０の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４２の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号７７の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （１７）配列番号１１の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４３の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号７１の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （１８）配列番号１２の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４４の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号７５の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （１９）配列番号１３の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４０の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号７５の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （２０）配列番号１４の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４５の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号７８の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （２１）配列番号８の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３５の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号７２の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （２２）配列番号１５の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４６の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号７９の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （２３）配列番号１６の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４７の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号８０の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （２４）配列番号２０１の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４７の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号８０の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （２５）配列番号１７の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４８の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号８１の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （２６）配列番号１８の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４９の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号８２の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （２７）配列番号１９の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号５０の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号８３の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （２８）配列番号２０２の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号５０の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号８３の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （２９）配列番号２０２の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２０３の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号８３の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （３０）配列番号１７の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号５１の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号８４の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （３１）配列番号２の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号５２の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号６９の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （３２）配列番号２０の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号５３の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号８５の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （３３）配列番号２１の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号５４の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号８６の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （３４）配列番号２２の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号５５の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号８７の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （３５）配列番号２の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号５６の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号６９の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （３６）配列番号１の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号５７の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号６９の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （３７）配列番号１１の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４３の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号８８の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （３８）配列番号２３の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号５８の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号８９の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （３９）配列番号２４の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号５９の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号９０の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （４０）配列番号２５の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号６０の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号９０の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （４１）配列番号２６の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号６１の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号９１の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （４２）配列番号２６の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号６２の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号９２の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （４３）配列番号２７の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３６７の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号９３の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （４４）配列番号２６の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号６３の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号９２の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （４５）配列番号２６の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号６４の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号９２の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （４６）配列番号２８の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号６５の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号８５の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （４７）配列番号２８の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号６６の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号９４の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （４８）配列番号２８の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号６６の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号８５の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （４９）配列番号２６の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号６７の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号９２の配列を含むＨＣＤＲ３、又は
    （５０）配列番号１１の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号６１の配列を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号９１の配列を含むＨＣＤＲ３
    を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
  6. 軽鎖可変領域が、
    （１）配列番号９５の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１４の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１２４の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （２）配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１４の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１２５の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （３）配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１２６の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （４）配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１２７の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （５）配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１６の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１２８の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （６）配列番号９７の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１２９の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （７）配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１３０の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （８）配列番号９８の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１２７の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （９）配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１２８の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （１０）配列番号９９の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１３１の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （１１）配列番号９９の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１３２の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （１２）配列番号９９の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１３３の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （１３）配列番号１００の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１３４の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （１４）配列番号１０１の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１３５の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （１５）配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１３６の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （１６）配列番号１０２の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１７の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１３７の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （１７）配列番号１０３の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１８の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１３８の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （１８）配列番号１０３の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１８の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号２０４の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （１９）配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１９の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１３９の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （２０）配列番号１０４の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１８の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１４０の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （２１）配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１２０の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１４１の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （２２）配列番号２０５の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１２０の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１４１の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （２３）配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１２１の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１４２の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （２４）配列番号１０５の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１４３の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （２５）配列番号１０６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１２２の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１４４の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （２６）配列番号９５の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１２８の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （２７）配列番号９８の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１４５の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （２８）配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１４６の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （２９）配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１４７の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （３０）配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１４８の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （３１）配列番号１０７の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１４９の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （３２）配列番号１０８の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１５０の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （３３）配列番号１０８の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１５０の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （３４）配列番号１０７の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１４９の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （３５）配列番号１０９の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１２３の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１５１の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （３６）配列番号１１０の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１５０の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （３７）配列番号１１１の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１５０の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （３８）配列番号１０１の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１２０の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１５２の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （３９）配列番号１０１の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１２０の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１５３の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （４０）配列番号１１２の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１２０の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１５２の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （４１）配列番号１０１の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１２０の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１５３の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （４２）配列番号１０７の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１４９の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （４３）配列番号１０１の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１２０の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１５２の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （４４）配列番号１０１の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１２０の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１５４の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （４５）配列番号９６の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１５５の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （４６）配列番号１０８の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１５０の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （４７）配列番号１０７の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１４９の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （４８）配列番号１１３の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１４９の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （４９）配列番号１０８の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１５０の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （５０）配列番号１０７の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１１５の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１４９の配列を含むＬＣＤＲ３、又は
    （５１）配列番号１０１の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１２０の配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号１５３の配列を含むＬＣＤＲ３
    を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
  7. （１）ＨＣＤＲ１が配列番号１の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号２９の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号６８の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号９５の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１４の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１２４の配列を含むか、又は
    （２）ＨＣＤＲ１が配列番号２の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号３０の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号６９の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号９６の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１４の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１２５の配列を含むか、又は
    （３）ＨＣＤＲ１が配列番号３の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号３１の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号７０の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号９６の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１５の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１２６の配列を含むか、又は
    （４）ＨＣＤＲ１が配列番号４の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号３２の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号６９の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号９６の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１５の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１２７の配列を含むか、又は
    （５）ＨＣＤＲ１が配列番号５の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号３３の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号７１の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号９６の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１６の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１２８の配列を含むか、又は
    （６）ＨＣＤＲ１が配列番号４の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号３４の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号６９の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号９７の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１５の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１２９の配列を含むか、又は
    （７）ＨＣＤＲ１が配列番号６の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号３２の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号６９の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号９６の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１５の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１２７の配列を含むか、又は
    （８）ＨＣＤＲ１が配列番号７の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号３５の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号７２の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号９６の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１５の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１３０の配列を含むか、又は
    （９）ＨＣＤＲ１が配列番号８の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号３６の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号７２の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号９６の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１５の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１３０の配列を含むか、又は
    （１０）ＨＣＤＲ１が配列番号６の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号３７の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号６９の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号９８の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１５の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１２７の配列を含むか、又は
    （１１）ＨＣＤＲ１が配列番号５の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号３８の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号７３の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号９６の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１５の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１２８の配列を含むか、又は
    （１２）ＨＣＤＲ１が配列番号８の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号３５の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号７４の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号９６の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１５の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１３０の配列を含むか、又は
    （１３）ＨＣＤＲ１が配列番号６の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号３２の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号６９の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号９６の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１５の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１２７の配列を含むか、又は
    （１４）ＨＣＤＲ１が配列番号２の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号３９の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号６９の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号９９の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１５の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１３１の配列を含むか、又は
    （１５）ＨＣＤＲ１が配列番号５の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号３３の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号７１の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号９６の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１５の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１２８の配列を含むか、又は
    （１６）ＨＣＤＲ１が配列番号９の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号４０の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号７５の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号９９の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１５の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１３２の配列を含むか、又は
    （１７）ＨＣＤＲ１が配列番号９の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号４１の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号７６の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号９９の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１５の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１３３の配列を含むか、又は
    （１８）ＨＣＤＲ１が配列番号１０の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号４２の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号７７の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号１００の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１５の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１３４の配列を含むか、又は
    （１９）ＨＣＤＲ１が配列番号１１の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号４３の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号７１の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号１０１の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１５の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１３５の配列を含むか、又は
    （２０）ＨＣＤＲ１が配列番号１２の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号４４の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号７５の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号９９の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１５の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１３２の配列を含むか、又は
    （２１）ＨＣＤＲ１が配列番号１３の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号４０の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号７５の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号９９の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１５の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１３２の配列を含むか、又は
    （２２）ＨＣＤＲ１が配列番号１２の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号４４の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号７５の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号９９の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１５の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１３２の配列を含むか、又は
    （２３）ＨＣＤＲ１が配列番号１４の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号４５の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号７８の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号９６の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１５の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１３６の配列を含むか、又は
    （２４）ＨＣＤＲ１が配列番号８の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号３５の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号７２の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号９６の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１５の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１３０の配列を含むか、又は
    （２５）ＨＣＤＲ１が配列番号１５の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号４６の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号７９の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号１０２の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１７の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１３７の配列を含むか、又は
    （２６）ＨＣＤＲ１が配列番号１６の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号４７の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号８０の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号１０３の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１８の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１３８の配列を含むか、又は
    （２７）ＨＣＤＲ１が配列番号１７の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号４８の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号８１の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号９６の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１９の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１３９の配列を含むか、又は
    （２８）ＨＣＤＲ１が配列番号１８の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号４９の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号８２の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号１０４の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１８の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１４０の配列を含むか、又は
    （２９）ＨＣＤＲ１が配列番号１９の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号５０の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号８３の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号９６の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１２０の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１４１の配列を含むか、又は
    （３０）ＨＣＤＲ１が配列番号１７の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号５１の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号８４の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号９６の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１２１の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１４２の配列を含むか、又は
    （３１）ＨＣＤＲ１が配列番号２の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号５２の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号６９の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号１０５の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１５の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１４３の配列を含むか、又は
    （３２）ＨＣＤＲ１が配列番号２０の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号５３の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号８５の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号１０６の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１２２の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１４４の配列を含むか、又は
    （３３）ＨＣＤＲ１が配列番号２１の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号５４の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号８６の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号９５の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１５の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１２８の配列を含むか、又は
    （３４）ＨＣＤＲ１が配列番号２２の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号５５の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号８７の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号９８の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１５の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１４５の配列を含むか、又は
    （３５）ＨＣＤＲ１が配列番号２の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号５６の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号６９の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号９８の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１５の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１２７の配列を含むか、又は
    （３６）ＨＣＤＲ１が配列番号１の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号５７の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号６９の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号９８の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１５の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１２７の配列を含むか、又は
    （３７）ＨＣＤＲ１が配列番号１１の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号４３の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号８８の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号９６の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１５の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１４６の配列を含むか、又は
    （３８）ＨＣＤＲ１が配列番号２３の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号５８の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号８９の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号９６の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１５の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１４７の配列を含むか、又は
    （３９）ＨＣＤＲ１が配列番号２２の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号５５の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号８７の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号９６の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１５の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１３０の配列を含むか、又は
    （４０）ＨＣＤＲ１が配列番号２４の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号５９の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号９０の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号９６の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１５の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１４８の配列を含むか、又は
    （４１）ＨＣＤＲ１が配列番号２５の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号６０の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号９０の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号９６の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１５の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１４８の配列を含むか、又は
    （４２）ＨＣＤＲ１が配列番号２６の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号６１の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号９１の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号１０７の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１５の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１４９の配列を含むか、又は
    （４３）ＨＣＤＲ１が配列番号２６の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号６２の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号９２の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号１０８の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１５の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１５０の配列を含むか、又は
    （４４）ＨＣＤＲ１が配列番号２４の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号５９の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号９０の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号９６の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１５の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１４８の配列を含むか、又は
    （４５）ＨＣＤＲ１が配列番号２６の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号６１の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号９１の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号１０７の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１５の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１４９の配列を含むか、又は
    （４６）ＨＣＤＲ１が配列番号２５の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号６０の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号９０の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号１０９の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１２３の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１５１の配列を含むか、又は
    （４７）ＨＣＤＲ１が配列番号２７の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号３６７の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号９３の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号１０９の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１２３の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１５１の配列を含むか、又は
    （４８）ＨＣＤＲ１が配列番号２６の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号６３の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号９２の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号１１０の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１５の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１５０の配列を含むか、又は
    （４９）ＨＣＤＲ１が配列番号２６の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号６４の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号９２の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号１１１の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１５の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１５０の配列を含むか、又は
    （５０）ＨＣＤＲ１が配列番号２８の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号６５の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号８５の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号１０１の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１２０の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１５２の配列を含むか、又は
    （５１）ＨＣＤＲ１が配列番号２８の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号６６の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号９４の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号１０１の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１２０の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１５３の配列を含むか、又は
    （５２）ＨＣＤＲ１が配列番号２８の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号６５の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号８５の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号１１２の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１２０の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１５２の配列を含むか、又は
    （５３）ＨＣＤＲ１が配列番号２８の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号６６の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号８５の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号１０１の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１２０の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１５４の配列を含むか、又は
    （５４）ＨＣＤＲ１が配列番号２６の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号６７の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号９２の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号９６の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１５の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１５５の配列を含むか、又は
    （５５）ＨＣＤＲ１が配列番号２６の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号６３の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号９２の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号１０８の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１５の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１５０の配列を含むか、又は
    （５６）ＨＣＤＲ１が配列番号２６の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号６１の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号９１の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号１０７の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１５の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１４９の配列を含むか、又は
    （５７）ＨＣＤＲ１が配列番号１１の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号６１の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号９１の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号１１３の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１５の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１４９の配列を含むか、又は
    （５８）ＨＣＤＲ１が配列番号２６の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号６１の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号９１の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号１０７の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１５の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１４９の配列を含むか、又は
    （５９）ＨＣＤＲ１が配列番号１１の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号６１の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号９１の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号９６の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１５の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１４８の配列を含むか、又は
    （６０）ＨＣＤＲ１が配列番号２８の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号６６の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号８５の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号１０１の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１２０の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１５３の配列を含むか、又は
    （６１）ＨＣＤＲ１が配列番号１６の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号４７の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号８０の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号１０３の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１８の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号２０４の配列を含むか、又は
    （６２）ＨＣＤＲ１が配列番号２０１の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号４７の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号８０の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号１０３の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１８の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１３８の配列を含むか、又は
    （６３）ＨＣＤＲ１が配列番号２０１の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号４７の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号８０の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号１０３の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１１８の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号２０４の配列を含むか、又は
    （６４）ＨＣＤＲ１が配列番号２０２の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号２０３の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号８３の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号９６の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１２０の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１４１の配列を含むか、又は
    （６５）ＨＣＤＲ１が配列番号２０２の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号２０３の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号８３の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号２０５の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１２０の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１４１の配列を含むか、又は
    （６６）ＨＣＤＲ１が配列番号１９の配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号５０の配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号８３の配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号２０５の配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号１２０の配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号１４１の配列を含む、
    請求項１～６のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
  8. 重鎖ＨＦＲ１、ＨＦＲ２、ＨＦＲ３、及びＨＦＲ４のうち１つもしくは複数、並びに／又は軽鎖ＬＦＲ１、ＬＦＲ２、ＬＦＲ３、及びＬＦＲ４のうち１つもしくは複数をさらに含み、
    ａ）ＨＦＲ１が配列番号３５５もしくは３５６の配列、又はその少なくとも８０％の配列同一性のある相同配列を含み、
    ｂ）ＨＦＲ２が配列番号３５７もしくは３５８の配列、又はその少なくとも８０％の配列同一性のある相同配列を含み、
    ｃ）ＨＦＲ３が配列番号３５９もしくは３６０の配列、又はその少なくとも８０％の配列同一性のある相同配列を含み、
    ｄ）ＨＦＲ４が配列番号３６１もしくは３６２の配列、又はその少なくとも８０％の配列同一性のある相同配列を含み、
    ｅ）ＬＦＲ１が配列番号３６３の配列、又はその少なくとも８０％の配列同一性のある相同配列を含み、
    ｆ）ＬＦＲ２が配列番号３６４の配列、又はその少なくとも８０％の配列同一性のある相同配列を含み、
    ｇ）ＬＦＲ３が配列番号３６５の配列、又はその少なくとも８０％の配列同一性のある相同配列を含み、
    ｈ）ＬＦＲ４が配列番号３６６の配列、又はその少なくとも８０％の配列同一性のある相同配列を含む、
    請求項１～７のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
  9. ａ）ＨＦＲ１が配列番号３５５の配列、又はその少なくとも８０％の配列同一性のある相同配列を含み、
    ｂ）ＨＦＲ２が配列番号３５７の配列、又はその少なくとも８０％の配列同一性のある相同配列を含み、
    ｃ）ＨＦＲ３が配列番号３５９の配列、又はその少なくとも８０％の配列同一性のある相同配列を含み、
    ｄ）ＨＦＲ４が配列番号３６１の配列、又はその少なくとも８０％の配列同一性のある相同配列を含み、
    ｅ）ＬＦＲ１が配列番号３６３の配列、又はその少なくとも８０％の配列同一性のある相同配列を含み、
    ｆ）ＬＦＲ２が配列番号３６４の配列、又はその少なくとも８０％の配列同一性のある相同配列を含み、
    ｇ）ＬＦＲ３が配列番号３６５の配列、又はその少なくとも８０％の配列同一性のある相同配列を含み、
    ｈ）ＬＦＲ４が配列番号３６６の配列、又はその少なくとも８０％の配列同一性のある相同配列を含む、
    請求項８に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
  10. ａ）ＨＦＲ１が配列番号３５６の配列、又はその少なくとも８０％の配列同一性のある相同配列を含み、
    ｂ）ＨＦＲ２が配列番号３５８の配列、又はその少なくとも８０％の配列同一性のある相同配列を含み、
    ｃ）ＨＦＲ３が配列番号３６０の配列、又はその少なくとも８０％の配列同一性のある相同配列を含み、
    ｄ）ＨＦＲ４が配列番号３６２の配列、又はその少なくとも８０％の配列同一性のある相同配列を含み、
    ｅ）ＬＦＲ１が配列番号３６３の配列、又はその少なくとも８０％の配列同一性のある相同配列を含み、
    ｆ）ＬＦＲ２が配列番号３６４の配列、又はその少なくとも８０％の配列同一性のある相同配列を含み、
    ｇ）ＬＦＲ３が配列番号３６５の配列、又はその少なくとも８０％の配列同一性のある相同配列を含み、
    ｈ）ＬＦＲ４が配列番号３６６の配列、又はその少なくとも８０％の配列同一性のある相同配列を含む、
    請求項８に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
  11. ＨＦＲ１が配列番号１５６～１６１からなる群から選択される配列を含み、
    ＨＦＲ２が配列番号１６２～１６８からなる群から選択される配列を含み、
    ＨＦＲ３が配列番号１６９～１７６からなる群から選択される配列を含み、
    ＨＦＲ４が配列番号１７７～１７８からなる群から選択される配列を含み、
    ＬＦＲ１が配列番号１７９～１８４からなる群から選択される配列を含み、
    ＬＦＲ２が配列番号１８５～１８９からなる群から選択される配列を含み、
    ＬＦＲ３が配列番号１９０～１９７からなる群から選択される配列を含み、
    ＬＦＲ４が配列番号１９８～２００からなる群から選択される配列を含む、
    請求項８～１０のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
  12. 配列番号２０６～２５９、３１１～３１３、３１８～３２１からなる群から選択される配列、及び少なくとも８０％の配列同一性を有ししかもＣＬＤＮ１８に対する特異的結合親和性を保持しているその相同配列を含む重鎖可変領域、並びに
    配列番号２６０～３１０、３１４～３１７、３２２～３２４からなる群から選択される配列、及び少なくとも８０％の配列同一性を有ししかもＣＬＤＮ１８に対する特異的結合親和性を保持しているその相同配列を含む軽鎖可変領域
    を含む、請求項１～１１のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
  13. 配列番号２１０、２４６からなる群から選択される配列、及び少なくとも８０％の配列同一性を有ししかもＣＬＤＮ１８に対する特異的結合親和性を保持しているその相同配列を含む重鎖可変領域、並びに
    配列番号２７３、３０７からなる群から選択される配列、及び少なくとも８０％の配列同一性を有ししかもＣＬＤＮ１８に対する特異的結合親和性を保持しているその相同配列を含む軽鎖可変領域
    を含む、請求項１～１１のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
  14. （１）配列番号２４９の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９４の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （２）配列番号２０８の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２７８の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （３）配列番号２２５の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９６の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （４）配列番号２４２の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２８９の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （５）配列番号２４４の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２６５の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （６）配列番号２４２の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９５の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （７）配列番号２４３の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２６７の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （８）配列番号２３７の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０４の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （９）配列番号２３９の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２７７の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （１０）配列番号２２５の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１０の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （１１）配列番号２４６の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２７３の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （１２）配列番号２２６の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９８の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （１３）配列番号２２４の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９６の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （１４）配列番号２２６の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９７の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （１５）配列番号２４０の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２７６の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （１６）配列番号２３８の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２７５の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （１７）配列番号２５８の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０１の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （１８）配列番号２０９の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０１の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （１９）配列番号２４４の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２６６の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （２０）配列番号２４７の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２８９の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （２１）配列番号２２８の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３００の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （２２）配列番号２４５の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２６６の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （２３）配列番号２５８の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２８９の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （２４）配列番号２４８の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２８９の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （２５）配列番号２３０の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０３の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （２６）配列番号２１２の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０９の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （２７）配列番号２０７の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２８０の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （２８）配列番号２１０の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０７の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （２９）配列番号２３１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０６の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （３０）配列番号２４１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２８３の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （３１）配列番号２１３の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０８の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （３２）配列番号２１４の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２６９の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （３３）配列番号２０６の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０５の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （３４）配列番号２５９の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２７１の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （３５）配列番号２２１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２８１の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （３６）配列番号２２７の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２８６の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （３７）配列番号２１５の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２６３の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （３８）配列番号２１８の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２６２の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （３９）配列番号２１６の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２６３の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （４０）配列番号２３４の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２７４の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （４１）配列番号２１１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２６１の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （４２）配列番号２１７の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２６２の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （４３）配列番号２１９の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２６４の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （４４）配列番号２３０の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２７９の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （４５）配列番号２５７の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２７１の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （４６）配列番号２３３の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９２の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （４７）配列番号２５５の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９９の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （４８）配列番号２５２の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２７２の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （４９）配列番号２２３の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２８５の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （５０）配列番号２３２の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２８７の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （５１）配列番号２５３の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２７０の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （５２）配列番号２２２の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２６０の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （５３）配列番号２２０の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２８４の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （５４）配列番号２５１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９１の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （５５）配列番号２５６の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２６８の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （５６）配列番号２３６の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９３の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （５７）配列番号２５０の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９０の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （５８）配列番号２３５の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２８８の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （５９）配列番号２２９の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２８２の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （６０）配列番号２５４の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０２の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （６１）配列番号３１１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１４の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （６２）配列番号３１１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１５の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （６３）配列番号３１１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１６の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （６４）配列番号３１１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１７の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （６５）配列番号３１１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４０２の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （６６）配列番号３１２の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１４の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （６７）配列番号３１２の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１５の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （６８）配列番号３１２の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１６の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （６９）配列番号３１２の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１７の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （７０）配列番号３１２の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４０２の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （７１）配列番号３１３の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１４の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （７２）配列番号３１３の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１５の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （７３）配列番号３１３の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１６の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （７４）配列番号３１３の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１７の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （７５）配列番号３１３の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号４０２の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （７６）配列番号３１８の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２２の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （７７）配列番号３１８の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２３の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （７８）配列番号３１８の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２４の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （７９）配列番号３１９の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２２の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （８０）配列番号３１９の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２３の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （８１）配列番号３１９の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２４の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （８２）配列番号３２０の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２２の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （８３）配列番号３２０の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２３の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （８４）配列番号３２０の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２４の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （８５）配列番号３２１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２２の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （８６）配列番号３２１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２３の配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （８７）配列番号３２１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２４の配列を含む軽鎖可変領域
    を含む、請求項１～１３のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
  15. １つ又は複数のアミノ酸残基の置換又は修飾をさらに含み、しかもヒトＣＬＤＮ１８に対する特異的結合親和性を保持している、請求項１～１４のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
  16. 置換又は修飾のうち少なくとも１つが重鎖可変領域又は軽鎖可変領域のＣＤＲ配列の１つもしくは複数の中、及び／又は非ＣＤＲ配列の１つもしくは複数の中にある、請求項１５に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
  17. Ｆｃ領域、任意選択でヒト免疫グロブリン（Ｉｇ）のＦｃ領域、又は任意選択でヒトＩｇＧのＦｃ領域をさらに含む、請求項１～１６のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
  18. Ｆｃ領域がヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、又はＩｇＭに由来する、請求項１７に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
  19. ヒトＩｇＧ１に由来するＦｃ領域が、Ｌ２３５Ｖ、Ｇ２３６Ａ、Ｓ２３９Ｄ、Ｆ２４３Ｌ、Ｈ２６８Ｆ、Ｒ２９２Ｐ、Ｙ３００Ｌ、Ｖ３０５Ｉ、Ｓ３２４Ｔ、Ａ３３０Ｌ、Ｉ３３２Ｅ、及びＰ３９６Ｌからなる群から選択される１つ又は複数の変異を含む、請求項１８に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
  20. ヒトＩｇＧ１に由来するＦｃ領域が、（１）Ｇ２３６Ａ、Ｓ２３９Ｄ、及びＩ３３２Ｅ、（２）Ｓ２３９Ｄ、Ａ３３０Ｌ、及びＩ３３２Ｅ、（３）Ｓ２３９Ｄ及びＩ３３２Ｅ、（４）Ｓ２３９Ｄ、Ｈ２６８Ｆ、Ｓ３２４Ｔ、及びＩ３３２Ｅ、（５）Ｆ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ、Ｙ３００Ｌ、Ｖ３０５Ｉ、及びＰ３９６Ｌ、（６）Ｌ２３５Ｖ、Ｆ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ、Ｙ３００Ｌ、及びＰ３９６Ｌからなる群から選択される変異を含む、請求項１９に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
  21. Ｆｃ領域が、配列番号３２６～３３１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項２０に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
  22. ヒト化されている、請求項１～２１のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
  23. モノクローナル抗体、二重特異的抗体、多重特異的抗体、組換え抗体、キメラ抗体、標識抗体、二価抗体、抗イディオタイプ抗体、又は融合タンパク質である、請求項１～２２のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
  24. ダイアボディ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ断片、ジスルフィド安定化Ｆｖ断片（ｄｓＦｖ）、（ｄｓＦｖ）２、二重特異的ｄｓＦｖ（ｄｓＦｖ－ｄｓＦｖ’）、ジスルフィド安定化ダイアボディ（ｄｓダイアボディ）、単鎖抗体分子（ｓｃＦｖ）、ｓｃＦｖダイマー（二価ダイアボディ）、多重特異的抗体、ラクダ化単一ドメイン抗体、ナノボディ、ドメイン抗体、又は二価ドメイン抗体である、請求項１～２３のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
  25. ヒトＣＬＤＮ１８に特異的に結合することができる、請求項１～２４のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
  26. ヒトＣＬＤＮ１８．２に特異的に結合することができる、請求項２５に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
  27. ヒトＣＬＤＮ１８．１とヒトＣＬＤＮ１８．２の両方に結合することができる、請求項２５に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
  28. ＦＡＣＳアッセイによって測定して２ｎＭ以下のＥＣ５０でヒトＣＬＤＮ１８．２に特異的に結合することができる、請求項１～２７のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
  29. ａ）ＦＡＣＳアッセイによって測定してヒトＣＬＤＮ１８．２に特異的に結合するが、ヒトＣＬＤＮ１８．１に特異的に結合しない、
    ｂ）ＦＡＣＳアッセイによって測定してヒトＣＬＤＮ１８．２とマウスＣＬＤＮ１８．２の両方に特異的に結合する、
    ｃ）ＦＡＣＳアッセイによって測定して４ｎＭ以下のＥＣ５０でマウスＣＬＤＮ１８．２に特異的に結合する、
    ｄ）Ｂｉａｃｏｒｅアッセイによって測定して１０－８Ｍ以下のＫＤ値でヒトＣＬＤＮ１８．２に特異的に結合する、
    ｅ）Ｏｃｔｅｔアッセイによって測定して１０－８Ｍ以下のＫＤ値でヒトＣＬＤＮ１８．２に特異的に結合する、
    からなる群から選択される１つ又は複数の特性を有する、請求項１～２８のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
  30. ヒトＣＬＤＮ１８との結合について請求項１～２８のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合性断片と競合する、抗ＣＬＤＮ１８抗体又はその抗原結合性断片。
  31. ＣＬＤＮ１８が、配列番号４０１のアミノ酸配列を含むヒトＣＬＤＮ１８．２である、請求項１～３０のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
  32. 配列番号３９７の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３９８の配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体ＩＭＡＢ３６２ではない、請求項２９～３１のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
  33. 二重特異的である、請求項１～３２のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
  34. ＣＬＤＮ１８以外の第２の抗原又はＣＬＤＮ１８上の第２のエピトープと特異的に結合することができる、請求項３３に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
  35. １つ又は複数のコンジュゲート部分に連結された、請求項１～３４のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
  36. コンジュゲート部分が、クリアランス修飾剤、化学療法剤、毒素、放射性同位体、ランタニド、発光標識、蛍光標識、酵素基質標識、ＤＮＡアルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、チューブリンバインダー、精製部分、又はその他の抗がん薬物を含む、請求項３５に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
  37. コンジュゲート部分が、ＴＬＲ－７アゴニスト、ＴＬＲ－８アゴニスト、又はＴＬＲ－９アゴニストである、請求項３５に記載の抗体又はその抗原結合性断片。
  38. 請求項１～３７のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合性断片及び１つ又は複数の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  39. 請求項１～３７のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合性断片、膜貫通領域、及び細胞内シグナル領域を含む、キメラ抗原受容体。
  40. 抗原結合性断片がｓｃＦｖである、請求項３９に記載のキメラ抗原受容体。
  41. 膜貫通領域が、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、又はＣＤ２８の膜貫通領域を含む、請求項４０に記載のキメラ抗原受容体。
  42. 細胞内シグナル領域が、ＣＤ３、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ１３７、ＣＤ１３４、ＭｙＤ８８、ＣＤ４０、ＣＤ２７８、ＴＬＲの細胞内シグナル領域配列又はそれらの組合せからなる群から選択される、請求項４０又は４１に記載のキメラ抗原受容体。
  43. 請求項１～３７のいずれか１項に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片、及び／又は請求項３９～４２のいずれか１項に記載のキメラ抗原受容体をコードする、単離されたポリヌクレオチド。
  44. 請求項４３に記載の単離されたポリヌクレオチドを含む、ベクター。
  45. 請求項４４に記載のベクターを含む、宿主細胞。
  46. 請求項１～３７のいずれか１項に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片、及び／又は請求項３８に記載の医薬組成物、及び／又は請求項３９～４２のいずれか１項に記載のキメラ抗原受容体、並びに第２の治療剤を含む、キット。
  47. 請求項４４に記載のベクターが発現される条件下で請求項４４に記載の宿主細胞を培養するステップを含む、請求項１～３７のいずれか１項に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片又は請求項３９～４２のいずれか１項に記載のキメラ抗原受容体を発現する方法。
  48. 治療有効量の請求項１～３７のいずれか１項に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片、及び／又は請求項３８に記載の医薬組成物、及び／又は請求項３９～４２のいずれか１項に記載のキメラ抗原受容体を対象に投与するステップを含む、対象におけるＣＬＤＮ１８関連の疾患、障害、又は状態を処置し、防止し、又は軽減する方法。
  49. 疾患、障害、又は状態ががんである、請求項４８に記載の方法。
  50. がんが上皮細胞由来のがんである、請求項４９に記載の方法。
  51. がんが、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、基底細胞癌、胆嚢がん、胃がん、肺がん、気管支がん、骨がん、肝胆管がん、膵がん、乳がん、肝がん、卵巣がん、精巣がん、腎がん、腎盂尿管がん、唾液腺がん、小腸がん、尿道がん、膀胱がん、頭頚部がん、脊椎がん、脳がん、頸がん、子宮がん、子宮内膜がん、結腸がん、結腸直腸がん、直腸がん、食道がん、胃腸管がん、皮膚がん、前立腺がん、下垂体がん、膣がん、甲状腺がん、咽喉がん、膠芽細胞腫、黒色腫、骨髄異形成症候群、肉腫、奇形腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ＴもしくはＢ細胞リンパ腫、ＧＩ器官間質腫、軟組織腫瘍、肝細胞癌、又は腺癌、又はこれらの転移である、請求項４９に記載の方法。
  52. がんが、胃がん、膵がん、食道がん、卵巣がん、又はこれらの転移である、請求項５１に記載の方法。
  53. 対象が、任意選択で非がん細胞において通常見られるレベルより有意に高いレベルで、ＣＬＤＮ１８を発現しているがん細胞又は腫瘍浸潤性免疫細胞を有すると同定されている、請求項４８～５２のいずれか１項に記載の方法。
  54. 対象がヒトである、請求項４８～５３のいずれか１項に記載の方法。
  55. 投与が経口、経鼻、静脈内、皮下、舌下、又は筋肉内の投与を介する、請求項４８～５４のいずれか１項に記載の方法。
  56. 治療有効量の第２の治療剤を投与するステップをさらに含む、請求項４８～５５のいずれか１項に記載の方法。
  57. 第２の治療剤が、化学療法剤、抗がん薬、放射線療法剤、免疫療法剤、抗血管新生剤、標的療法剤、細胞療法剤、遺伝子療法剤、ホルモン療法剤、抗ウイルス剤、抗生剤、鎮痛剤、抗酸化剤、金属キレート剤、及びサイトカインからなる群から選択される、請求項５６に記載の方法。
  58. ＣＬＤＮ１８陽性細胞を請求項１～３７のいずれか１項に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片及び／又は請求項３８に記載の医薬組成物及び／又は請求項３９～４２のいずれか１項に記載のキメラ抗原受容体に曝露するステップを含む、ＣＬＤＮ１８陽性細胞におけるＣＬＤＮ１８活性を調節する方法。
  59. 試料を請求項１～３７のいずれか１項に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片及び／又は請求項３８に記載の医薬組成物及び／又は請求項３９～４２のいずれか１項に記載のキメラ抗原受容体と接触させるステップ、並びに試料中におけるＣＬＤＮ１８の存在又は量を決定するステップを含む、試料中におけるＣＬＤＮ１８の存在又は量を検出する方法。
  60. ａ）対象から得た試料を請求項１～３７のいずれか１項に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片及び／又は請求項３８に記載の医薬組成物及び／又は請求項３９～４２のいずれか１項に記載のキメラ抗原受容体と接触させるステップ、ｂ）試料中のＣＬＤＮ１８の存在又は量を決定するステップ、並びにｃ）ＣＬＤＮ１８の存在又は量を対象におけるＣＬＤＮ１８関連の疾患、障害、又は状態の存在又はステータスと相関させるステップを含む、対象におけるＣＬＤＮ１８関連の疾患、障害、又は状態を診断する方法。
  61. 治療有効量の請求項１～３７のいずれか１項に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片及び／又は請求項３８に記載の医薬組成物及び／又は請求項３９～４２のいずれか１項に記載のキメラ抗原受容体を対象に投与するステップを含む、ＣＬＤＮ１８活性の調節によって恩恵を受ける対象における疾患、障害、又は状態を処置し、防止し、又は軽減する方法。
  62. 対象におけるＣＬＤＮ１８関連の疾患、障害、又は状態を処置し、防止し、又は軽減するための医薬の製造における、請求項１～３７のいずれか１項に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片及び／又は請求項３８に記載の医薬組成物及び／又は請求項３９～４２のいずれか１項に記載のキメラ抗原受容体の使用。
  63. 対象におけるＣＬＤＮ１８関連の疾患、障害、又は状態を診断するための診断試薬の製造における、請求項１～３７のいずれか１項に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片及び／又は請求項３８に記載の医薬組成物及び／又は請求項３９～４２のいずれか１項に記載のキメラ抗原受容体の使用。
  64. ＣＬＤＮ１８の検出に有用な、請求項１～３７のいずれか１項に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片及び／又は請求項３８に記載の医薬組成物及び／又は請求項３９～４２のいずれか１項に記載のキメラ抗原受容体を含む、キット。
  65. ＣＬＤＮ１８がヒトＣＬＤＮ１８．２である、請求項４８～６１のいずれか１項に記載の方法、請求項６２～６３のいずれか１項に記載の使用、請求項６４に記載のキット。
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