JP2023537066A - トランス－シクロオクテン生体直交型薬剤並びに癌及び免疫療法における使用 - Google Patents
トランス－シクロオクテン生体直交型薬剤並びに癌及び免疫療法における使用 Download PDFInfo
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Abstract
免疫調節剤のトランス－シクロオクテンコンジュゲートは、被験者の標的位置への生体直交型送達のために使用され得る。本組成物及び方法は、癌、腫瘍成長、及び免疫療法の処置に用途を有する。
Description
関連出願
本出願は、２０２０年８月７日に出願された米国仮特許出願第６３／０６２，８１４号に対する優先権を主張し、この仮特許出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年８月７日に出願された米国仮特許出願第６３／０６２，８１４号に対する優先権を主張し、この仮特許出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、トランス－シクロオクテン誘導体並びに癌及び／又は免疫療法のための被験者への生体直交型送達を目的とする使用を提供する。
腫瘍成長及び癌の播種性転移に対する免疫系の働きを高めるための免疫療法は、臨床的に検証されている。免疫療法戦略は、免疫細胞を利用するものであり、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、免疫チェックポイント阻害剤、ワクチン接種、養子免疫細胞療法（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）及びサイトカイン投与を含む。
生体直交型の共役反応又はクリック反応は、生物系に見出される選択性且つ直交型（非相互作用性）機能性であり、化学、化学生物学、分子診断、及び医学の分野において多様な用途に有用であり、そうした分野で、分子、細胞、粒子及び表面の選択的操作、並びにインビトロ及びインビボでの生体分子のタグ付け及び追跡を容易にするために、それらを使用することができる。これらの反応として、シュタウディンガー（Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ）ライゲーション、アジド－シクロオクチン環化付加、及び逆電子需要ディールス・アルダー（Ｄｉｅｌｓ－Ａｌｄｅｒ）反応が挙げられる。
本開示は、１つ又は複数の生体直交型部分に結合された、免疫調節剤ペイロード、モノクローナル抗体ペイロード、又は治療用タンパク質ペイロードを含むコンジュゲートであって、免疫調節剤ペイロードが、サイトカイン、ケモカイン、ケモカインアンタゴニスト、及び免疫チェックポイント阻害剤ペイロードからなる群から選択される、コンジュゲート；又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩
（式中、
Ｇは、生体直交型部分であり、Ｇは、出現する毎に、独立して、
であり；
Ｌ１は、出現する毎に、独立して、リンカーであり；
ｍは、１～１５０の整数であり；
Ｄ１は、免疫調節剤ペイロード、モノクローナル抗体ペイロード、又は治療用タンパク質ペイロードであり；
Ｒ１Ａは、出現する毎に、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ１～４アルコキシからなる群から独立して選択され；
ｑは、０、１又は２であり；
ｑ１は、０又は１であり；
Ｒ１Ｂは、出現する毎に、Ｇ１、ＯＨ、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～４アルキレン－Ｇ１、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～４アルキレン－Ｎ（Ｒ１ｄ）２、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）３ ＋、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒ１ｆ）－Ｃ２～４アルキレン－（Ｎ（Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ）－Ｃ２～４アルキレン）ｎ－Ｎ（Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒ１ｆ）－Ｃ２～４アルキレン－（Ｎ（Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル）－Ｃ２～４アルキレン）ｎ－Ｎ（Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－ＳＯ３Ｈ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～３－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～３－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯ２Ｈ）２、及び－Ｎ（Ｒ１ｃ）－ＣＨ（ＣＨ２Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０～２－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯ２Ｈ）２からなる群から独立して選択され；
Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、出現する毎に、独立して、水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ１ｅは、出現する毎に、独立して、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯＮＨ２、又は－Ｃ１～４アルキレン－ＯＨであり；
Ｒ１ｆは、出現する毎に、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈであり；
ｎは、出現する毎に、独立して、０、１、２、又は３であり；
Ｌ２は、出現する毎に、－Ｃ（Ｏ）－及びＣ１～３アルキレンからなる群から独立して選択され；
Ｇ１は、出現する毎に、独立して、任意選択で置換されたヘテロシクリルである）
を提供する。
Ｇは、生体直交型部分であり、Ｇは、出現する毎に、独立して、
Ｌ１は、出現する毎に、独立して、リンカーであり；
ｍは、１～１５０の整数であり；
Ｄ１は、免疫調節剤ペイロード、モノクローナル抗体ペイロード、又は治療用タンパク質ペイロードであり；
Ｒ１Ａは、出現する毎に、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ１～４アルコキシからなる群から独立して選択され；
ｑは、０、１又は２であり；
ｑ１は、０又は１であり；
Ｒ１Ｂは、出現する毎に、Ｇ１、ＯＨ、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～４アルキレン－Ｇ１、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～４アルキレン－Ｎ（Ｒ１ｄ）２、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）３ ＋、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒ１ｆ）－Ｃ２～４アルキレン－（Ｎ（Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ）－Ｃ２～４アルキレン）ｎ－Ｎ（Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒ１ｆ）－Ｃ２～４アルキレン－（Ｎ（Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル）－Ｃ２～４アルキレン）ｎ－Ｎ（Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－ＳＯ３Ｈ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～３－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～３－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯ２Ｈ）２、及び－Ｎ（Ｒ１ｃ）－ＣＨ（ＣＨ２Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０～２－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯ２Ｈ）２からなる群から独立して選択され；
Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、出現する毎に、独立して、水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ１ｅは、出現する毎に、独立して、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯＮＨ２、又は－Ｃ１～４アルキレン－ＯＨであり；
Ｒ１ｆは、出現する毎に、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈであり；
ｎは、出現する毎に、独立して、０、１、２、又は３であり；
Ｌ２は、出現する毎に、－Ｃ（Ｏ）－及びＣ１～３アルキレンからなる群から独立して選択され；
Ｇ１は、出現する毎に、独立して、任意選択で置換されたヘテロシクリルである）
を提供する。
別の態様では、本発明は、コンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、癌を治療する、又は免疫応答を増強若しくは誘発する方法を提供し、この方法は、それを必要とする被験者に、治療有効量のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩若しくは組成物と、治療支持体組成物を投与するステップを含み、治療支持体組成物は、生体適合性支持体と、式
（式中、
Ｒ２０は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、ＣＦ３、ＣＦ２－Ｒ’、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｏ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｓ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ’’、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’、及びＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’’Ｒ’’からなる群から選択され；
Ｒ’及びＲ’’は、出現する毎に、水素、アリール及びアルキルから独立して選択され；
Ｒ’’’は、出現する毎に、アリール及びアルキルから独立して選択され；
Ｒ３０は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル；アルケニル、アルキニル、アルコキシ；ハロアルコキシ；ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、又はシクロアルケニルであり；
Ｒａ、Ｒ３１ａ及びＲ３１ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；
ｔは、０、１、３、又は４である）
のテトラジン含有基を含む。
Ｒ２０は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、ＣＦ３、ＣＦ２－Ｒ’、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｏ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｓ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ’’、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’、及びＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’’Ｒ’’からなる群から選択され；
Ｒ’及びＲ’’は、出現する毎に、水素、アリール及びアルキルから独立して選択され；
Ｒ’’’は、出現する毎に、アリール及びアルキルから独立して選択され；
Ｒ３０は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル；アルケニル、アルキニル、アルコキシ；ハロアルコキシ；ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、又はシクロアルケニルであり；
Ｒａ、Ｒ３１ａ及びＲ３１ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；
ｔは、０、１、３、又は４である）
のテトラジン含有基を含む。
別の態様では、本発明は、癌を処置するか又は免疫応答を増強若しくは誘発するのに使用するための、コンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩若しくは組成物と；治療支持体組成物とを含む医薬組合せを提供し、上記治療支持体組成物は、本明細書に定義される通り、生体適合性支持体と、式
のテトラジン含有基を含む。
別の態様では、本発明は、癌を処置するか又は免疫応答を増強若しくは誘発するための薬剤の製造における、コンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩若しくは組成物と；治療支持体組成物とを含む組合せの使用を提供し、上記治療支持体組成物は、本明細書に定義される通り、生体適合性支持体と、式
のテトラジン含有基を含む。
本開示の態様は、有効量の免疫調節剤を被験者の標的部位に送達する方法を含み、この方法は、被験者に、本明細書に定義される治療支持体組成物及びコンジュゲートを投与するステップを含む。
本開示の態様はまた、コンジュゲートと、本明細書に定義される治療支持体組成物と、任意選択で、本明細書に定義される式（ＩＩＩ）の化合物と、を含むキットも包含する。
個別の実施形態に関連して、明瞭化のために記載される本発明の特定の特徴が、単一の実施形態で組み合わせて提供される場合もあることは理解されたい。反対に、単一の実施形態に関連して、簡略化のために記載される本発明の様々な特徴が個別に、又はいずれかの好適な部分的組合せで提供される場合もある。本発明に関する実施形態のあらゆる組合せは、本発明に具体的に包含され、そうした組合せが、例えば、安定した化合物（即ち、作製、単離、特性決定、及び生体活性について試験することができる化合物）である主題を包含する範囲まで、各及び全ての組合せが個別且つ明示的に開示されているのと全く同様に、本明細書に開示される。加えて、様々な実施形態及びその要素（例えば、そのような変形を説明する実施形態に列記される化学基の要素）のあらゆる部分組合せもまた、本発明に具体的に包含され、そうした部分組合せの各々及び全てが、本明細書に個別且つ明示的に開示されているのと全く同様に、本明細書に開示される。
Ａ．定義
別に定義されない限り、本明細書で使用される技術及び科学用語は全て、当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。矛盾が生じた場合、定義を含め、本明細書が優先するものとする。好ましい方法及び材料について以下に記載するが、本明細書に記載されるものと類似又は同等の方法及び材料を本発明の実施又は試験に使用することができる。本明細書で述べる全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参照文献は、その全体を参照により本明細書に組み込むものとする。本明細書に開示される材料、方法、及び実施例は、例示的に過ぎず、限定を意図するものではない。
別に定義されない限り、本明細書で使用される技術及び科学用語は全て、当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。矛盾が生じた場合、定義を含め、本明細書が優先するものとする。好ましい方法及び材料について以下に記載するが、本明細書に記載されるものと類似又は同等の方法及び材料を本発明の実施又は試験に使用することができる。本明細書で述べる全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参照文献は、その全体を参照により本明細書に組み込むものとする。本明細書に開示される材料、方法、及び実施例は、例示的に過ぎず、限定を意図するものではない。
本明細書で使用される場合、「含む」、「包含する」、「有する（こと）」、「有する」、「することができる（ｃａｎ）」、「含有する」、及びそれらの変形は、追加の行為又は構造の可能性を排除しないオープンエンドの移行句であることが意図される。単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」は、文脈から明らかに別の解釈が要求されるのでない限り、複数の指示対象を含む。本開示は、明示的に記載されているか否かにかかわらず、本明細書に提示される実施形態又は要素を「含む」、「から構成される」及び「から本質的に構成される」他の実施形態も考慮する。
量に関連して使用される修飾語「約」は、記載される値を含み、且つ、文脈により要求される意味を有する（例えば、それは、少なくとも特定の量の測定値に関連する誤差の程度を含む）。修飾語「約」はまた、２つの端点の絶対値により画定される範囲を開示するものとしても考慮すべきである。例えば、「約２～約４」という表現は、「２～４」の範囲も開示する。「約」という用語は、表示される数のプラス又はマイナス１０％を指し得る。例えば、「約１０％」は、９％～１１％の範囲を示し得ると共に、「約１」は、０．９～１．１を意味し得る。「約」の他の意味は、文脈、例えば、四捨五入などから明らかになる場合もあり、例えば、「約１」は、０．５～１．４も意味し得る。
接続詞「又は（若しくは）」は、この接続詞が連結する１つ又は複数の列記された要素のあらゆる組合せを包含する。例えば、「Ａ又はＢを含む装置」というフレーズは、Ａを含み、Ｂが存在しない装置、Ｂを含み、Ａが存在しない装置、又はＡとＢの両方が存在する装置を指すことができる。「Ａ、Ｂ、・・・及びＮの少なくとも１つ」又は「Ａ、Ｂ、・・・Ｎ、若しくはそれらの組合せの少なくとも１つ」というフレーズは、Ａ、Ｂ、・・・及びＮを含む群から選択される１つ若しくは複数の要素を意味するように広義に定義され、換言すれば、任意の１つの要素のみの場合、又は列記されていない別の要素も組み合わせて含み得る他の要素の１つ若しくは複数と組み合わせる場合を含め、要素Ａ、Ｂ、・・・若しくはＮの１つ若しくは複数の任意の組合せを意味するように定義される。
具体的な官能基及び化学用語の定義については、以下により詳しく説明する。本開示の目的のために、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳバージョン、化学・物理学ハンドブック第７５版（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、７５ｔｈ Ｅｄ．）、内表紙に従って同定され、また、具体的な官能基は、概して、そこに記載される通りに定義される。さらに、有機化学の一般的原理並びに具体的な官能基及び反応性は、以下：Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９； Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９；Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されており；これら各々は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加されたアルキル基（本明細書に定義される通り）を指す。アルコキシの代表的な例として、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２－プロポキシ、ブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、１～３０個の炭素原子を含む直鎖の又は分岐した飽和炭化水素鎖を意味する。「低級アルキル」又は「Ｃ１～Ｃ６－アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖炭化水素を意味する。「Ｃ１～Ｃ３－アルキル」という用語は、１～３個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表的な例として、限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－へキシル、３－メチルへキシル、２，２－ジメチルペンチル、２，３－ジメチルペンチル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、及びｎ－デシルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、２～３０個の炭素原子を含み、且つ少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する炭化水素鎖を意味する。アルケニル基は、置換されていてもよいし、又は置換されていなくてもよい。例えば、アルケニル基は、アリール基、例えば、フェニルなどのアリール基で置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、２～３０個の炭素原子、例えば、２～２０個、又は２～１０個の炭素原子を含み、且つ少なくとも１つの三重結合不飽和の部位を有する直鎖又は分岐一価ヒドロカルボニル基を指す。「アルキン」という用語は、単一又は複数の環を有し、且つ少なくとも１つの三重結合を備える、５～２０個の炭素原子、例えば、５～１０個の炭素原子の非芳香族シクロアルキル基も包含する。こうしたアルキニル基の例として、限定されないが、アセチレニル（－Ｃ≡ＣＨ）、及びプロパルギル（－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、並びにシクロアルキニル部分、例えば、限定されないが、置換又は非置換シクロオクチン部分が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルコキシアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に付加されたアルコキシ基（本明細書に定義される通り）を指す。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、１～３０個の炭素原子、例えば、２～１０個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖炭化水素から誘導された二価の基を指す。アルキレンの代表的な例として、限定されないが、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－が挙げられる。
「アミノ酸」という用語は、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸の両方、保護された天然アミノ酸及び非天然アミノ酸、並びに天然アミノ酸と同様に機能するアミノ酸類似体及びアミノ酸模倣体を指す。天然にコードされたアミノ酸は、２０の一般的なアミノ酸（アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン及びバリン）及びピロリジン及びセレノシステインを含む。アミノ酸類似体は、天然アミノ酸と同じ基本的化学構造、即ち、あくまでも例として、水素、カルボキシル基、アミノ基、及びＲ基に結合されたα－炭素を有する化合物を指す。このような類似体は、修飾Ｒ基（例えば、例としてノルロイシン）を有するか、又は天然アミノ酸と同じ基本的化学構造を保持しながら修飾ペプチド骨格を保持し得る。アミノ酸類似体の非限定的な例として、シトルリン、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、フェニル基、又は二環式アリール若しくは三環式アリール縮合環系を指す。二環式縮合系の例としては、親分子部分に付加され、且つ１つのフェニル基と縮合したフェニル基が挙げられる。三環式縮合環系の例としては、親分子部分に付加され、且つ２つの他のフェニル基と縮合したフェニル基が挙げられる。二環式アリールの代表的な例として、限定されないが、ナフチルが挙げられる。三環式アリールの代表的な例として、限定されないが、アントラセニルが挙げられる。単環式、二環式、及び三環式アリールは、それらの環内に含まれる任意の炭素原子を介して親分子部分と連結されており、非置換又は置換のいずれであってもよい。
本明細書で使用される場合、「アジド」という用語は、官能基－Ｎ３を指す。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、３～１０個の炭素原子、０個のヘテロ原子及び０個の二重結合を含む炭素環式環系を指す。シクロアルキルの代表的な例として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル及びシクロデシルが挙げられる。「シクロアルキル」はまた、シクロアルキルが、親分子部分に付加され、且つ本明細書に定義されるアリール基、本明細書に定義されるヘテロアリール基、又は本明細書に定義される複素環と縮合した炭素環式環系も包含する。
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含み、好ましくは環当たり５～１０個の炭素原子を有する非芳香族単環式又は多環式環系を意味する。例示的な単環式シクロアルケニル環としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「シクロオクテン」という用語は、二重結合を備えた単環を有する、８炭素原子の置換又は非置換非芳香族環状アルキル基を指す。こうしたシクロオクテン基の例として、限定されないが、置換又は非置換トランス－シクロオクテン（ＴＣＯ）が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「フルオロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５、６、７又は８個の水素原子がフッ素で置換されている、アルキル基（本明細書に定義される通り）を意味する。フルオロアルキルの代表的な例として、限定されないが、２－フルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、及びトリフルオロプロピル、例えば、３，３，３－トリフルオロプロピルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルコキシフルオロアルキル」という用語は、フルオロアルキル基（本明細書に定義される通り）を介して親分子部分に付加されたアルコキシ基（本明細書に定義される通り）を指す。
本明細書で使用される場合、「フルオロアルコキシ」という用語は、少なくとも１つのフルオロアルキル基（本明細書に定義される通り）が、酸素原子を介して親分子部分に付加されていることを意味する。フルオロアルコキシの代表的な例として、限定されないが、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及び２，２，２－トリフルオロエトキシが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＦを意味する。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５、６、７又は８個の水素原子が、ハロゲンにより置換されているアルキル基（本明細書に定義される通り）を意味する。
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」という用語は、少なくとも１つのハロアルキル基（本明細書に定義される通り）が、酸素原子を介して親分子部分に付加されていることを意味する。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、１つ又は複数の炭素原子が、Ｓ、Ｓｉ、Ｏ、Ｐ及びＮから選択されるヘテロ原子により置換されているアルキル基（本明細書に定義される通り）を意味する。ヘテロ原子は、酸化されていてもよい。ヘテロアルキルの代表的な例として、限定されないが、アルキルエーテル、２級及び３級アルキルアミン、及びアルキルスルフィドが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、芳香族単環式環又は芳香族二環式環系又は芳香族三環式環系を指す。芳香族単環式環は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子）を含む５又は６員環である。５員芳香族単環式環は、２つの二重結合を有し、６員６員芳香族単環式環は、３つの二重結合を有する。二環式ヘテロアリール基の例としては、親分子部分に付加され、且つ本明細書に定義される単環式シクロアルキル基、本明細書に定義される単環式アリール基、本明細書に定義される単環式ヘテロアリール基、又は本明細書に定義される単環式複素環と縮合した単環式ヘテロアリール環が挙げられる。三環式ヘテロアリール基の例としては、親分子部分に付加され、且つ本明細書に定義される単環式シクロアルキル基、本明細書に定義される単環式アリール基、本明細書に定義される単環式ヘテロアリール基、又は本明細書に定義される単環式複素環のうちの２つと縮合した単環式ヘテロアリール環が挙げられる。単環式ヘテロアリールの代表的な例として、限定されないが、ピリジニル（ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イルを含む）、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、及び２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリールの代表的な例として、限定されないが、クロメチル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、チエノピロリル、チエノチエニル、イミダゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イミダゾピリジン、ベンゾオキサジアゾリル、及びベンゾピラゾリルが挙げられる。三環式ヘテロアリールの代表的な例として、限定されないが、ジベンゾフラニル及びジベンゾチエニルが挙げられる。単環式、二環式、及び三環式ヘテロアリールは、これらの環内に含まれるいずれかの炭素原子又はいずれかの窒素原子を介して親分子部分と連結しており、非置換又は置換のいずれであってもよい。
本明細書で使用される場合、「複素環」という用語は、単環式複素環、二環式複素環、及び三環式複素環を意味する。単環式複素環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３、４、５、６、７、又は８員環である。３員又は４員環は、０又は１つの二重結合と、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む。５員環は、０又は１つの二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む。６員環は、０、１つ又は２つの二重結合と、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む。７及び８員環は、０、１つ、２つ又は３つの二重結合と、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む。単環式複素環の代表的な例として、限定されないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、１，３－ジチオラニル、１，３－ジチアニル、１，３－ジメチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、１，２－チアジナニル、１，３－チアジナニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、及びトリチアニルが挙げられる。二環式複素環は、フェニル基と縮合した単環式複素環、又は単環式シクロアルキルと縮合した単環式複素環、又は単環式シクロアルケニルと縮合した単環式複素環、又は単環式複素環と縮合した単環式複素環、又はスピロ複素環基、或いは環の２つの非隣接原子が、１、２、３、若しくは４個の炭素原子のアルキレン架橋により、又は２、３、若しくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結されている架橋単環式複素環の環系である。二環式複素環の代表的な例として、限定されないが、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロマニニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、２，３－ジヒドロベンゾチエニル、２，３－ジヒドロイソキノリン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イルを含む）、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドリル、イソインドリニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロピリジニル、及びテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。三環式複素環の例として、フェニル基に縮合した二環式複素環、又は単環式シクロアルキルと縮合した二環式複素環、又は単環式シクロアルケニルと縮合した二環式複素環、又は単環式複素環と縮合した二環式複素環、或いは二環式環の２つの非隣接原子が、１、２、３、若しくは４個の炭素原子のアルキレン架橋、又は２、３、若しくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結されている二環式複素環が挙げられる。三環式複素環の例として、限定されないが、オクタヒドロ－２，５－エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ－２Ｈ－２，５－メタノシクロペンタ［ｂ］フラン、ヘキサヒドロ－１Ｈ－１，４－メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、アザ－アダマンタン（１－アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）、及びオキサ－アダマンタン（２－オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）が挙げられる。単環式、二環式、及び三環式複素環は、これらの環内に含まれる任意の炭素原子又は任意の窒素原子を介して親分子部分と連結しており、非置換又は置換のいずれであってもよい。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨ基を意味する。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、１、２、３、４、５、６、７又は８個の水素原子が、ヒドロキシル基により置換されている、本明細書に定義される通りのアルキル基を意味する。
いくつかの事例では、ヒドロカルビル置換基（例えば、アルキル又はシクロアルキル）中の炭素原子の数は、接頭辞「Ｃｘ～Ｃｙ－」若しくは「Ｃｘ～ｙ」（ｘは、置換基中の炭素原子の最小数であり、ｙは、その最大数である）により表示される。従って、例えば、「Ｃ１～Ｃ３－アルキル」及び「Ｃ１～３アルキル」は、１～３個の炭素原子を含むアルキル置換基を指す。この２つの慣例的用法（ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎｓ）「Ｃｘ～Ｃｙ－」及び「Ｃｘ～ｙ」は、互換可能に使用され、同じ意味を有する。
「置換（された）」という用語は、１つ又は複数の非水素置換基でさらに置換され得る基を指す。置換基として、限定されないが、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、－ＣＯＯＨ、ケトン、アミド、カルバミン酸塩、及びアシルが挙げられる。
「テトラジン」という用語は、３つの二重結合を備える単環を有する、２炭素原子と４窒素原子の置換又は非置換芳香族環状基を指す。テトラジン基の例として、１，２，３，４－テトラジン及び１，２，４，５－テトラジンが挙げられる。本明細書で使用される場合、１，２，４，５－テトラジンは、「Ｔｚ」基を指す。
「選択的に送達する（こと）」という用語は、他の非標的器官若しくは組織（又はその部分）に有意に結合することなく、処置又は診断が必要な器官若しくは組織（又はその部分）に薬剤（例えば、ペイロード）を送達することを指す。
「ペイロード」という用語は、被験者の標的部位に送達するための薬剤を指す。ペイロードは、治療薬を含む。
本明細書で使用される場合、「ペイロード部分」は、ペイロードＤ又はＤ１から、リンカーに結合されたＮＨ、ＮＣ１～４アルキル、Ｏ、若しくはＳなどのペイロードの求核基を引いたもの、又はリンカーに結合されたＣ（Ｏ）などのペイロードの求電子基を引いたもの、即ちペイロードの残りの部分を指す。
「治療薬」という用語は、被験者の病状若しくは疾患、又はその１つ若しくは複数の症状を処置及び／又は改善することができる薬剤を指す。本開示の治療薬はまた、治療薬のプロドラッグ形態も含む。
「診断薬」という用語は、病状又は疾患の診断を補助する薬剤を指す。代表的な診断薬として、常磁性薬剤、光学プローブ、放射性核種などの造影剤が挙げられる。常磁性薬剤は、外的に適用された場の下で磁性を有する造影剤である。常磁性薬剤の例として、限定されないが、鉄ナノ粒子及び鉄マイクロ粒子をはじめとする鉄粒子が挙げられる。光学プローブは、１波長の放射での励起、及び第２の異なる波長の放射での検出によって検出することができる蛍光化合物である。本開示の光学プローブとして、限定されないが、Ｃｙ５．５、Ａｌｅｘａ６８０、Ｃｙ５、ＤｉＤ（１，１’－ジオクタデシル－３，３，３’，３’－テトラメチルインドジカルボシアニン過塩素酸塩）及びＤｉＲ（１，１’－ジオクタデシル－３，３，３’，３’－テトラメチルインドトリカルボシアニンヨウ化物）が挙げられる。他の光学プローブとして、量子ドットがある。放射性核種は、検出可能な放射性崩壊を受ける元素である。本開示の実施形態で有用な放射性核種として、限定されないが、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｎ、１８Ｆ、１９Ｆ、６０Ｃｏ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６８Ｇａ、８２Ｒｂ、９０Ｓｒ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１２９Ｉ、１３１Ｉ、１３７Ｃｓ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２１１Ａｔ、Ｒｎ、Ｒａ、Ｔｈ、Ｕ、Ｐｕ及び２４１Ａｍが挙げられる。
「ターゲティング剤」という用語は、標的（例えば、標的とされる器官又は組織）に特異的に結合し、それにより、ターゲティング剤と特定の標的との間に安定した会合を形成する化学薬剤又は生物薬剤を指す。「安定に会合した」又は「安定した会合」とは、ある部分が、標準的な生理学的条件下で、別の部分又は構造に結合するか、又はそうでなければ、それと会合することを意味する。結合として、共有結合及び非共有結合性相互作用を挙げることができ、そうしたものとして、限定されないが、イオン結合、疎水性相互作用、水素結合、ファンデルワールス力（例えば、ロンドン分散力）、双極子－双極子力相互作用などが挙げられる。ターゲティング剤は、特異的結合ペアのメンバーであってもよく、そうしたものとして、限定されないが、以下：受容体／リガンドペアのメンバー；受容体のリガンド結合部分；抗体／抗原ペアのメンバー；抗体の抗原結合断片；ハプテン；レクチン／炭水化物ペアのメンバー；酵素／基質ペアのメンバー；ビオチン／アビジン；ビオチン／ストレプトアビジン；ジゴキシン／抗ジゴキシン；ＤＮＡ又はＲＮＡアプタマー結合ペアのメンバー；ペプチドアプタマー結合ペアのメンバーなどが挙げられる。ターゲティング剤は、特定の臨床的に関連する標的受容体若しくは細胞表面標的に特異的に結合する（又は実質的に特異的に結合する）リガンドを含む。リガンドは、抗体、ペプチド、核酸、ファージ、細菌、ウイルス、又は標的受容体若しくは細胞表面標的に対して特異的な親和性を有する他の分子であってよい。受容体及び細胞表面標的の例として、限定されないが、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ－４、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＥＲ１／ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＢＣＲ－ＡＢＬ、ＳＲＣ、ＪＡＫ２、ＭＡＰ２Ｋ、ＥＭＬ４－ＡＬＫ、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ、４－１ＢＢ、ＧＩＴＲ、ＧＳＫ３β、阻害性免疫チェックポイント受容体免疫グロブリン様転写物４（ＩＬＴ４）に対するＬＴ４－ヒトｍＡｂ；白血球免疫グロブリン様受容体スーパーファミリーＢメンバー２、ＬＩＬＲＢ２、リンパ球免疫グロブリン様受容体２、ＬＩＲ２、単球／マクロファージ免疫グロブリン様受容体１０、ＭＩＲ－１０、ＣＤ８５ｄ、又は他の細胞受容体若しくは細胞表面標的が挙げられる。
「標的（とされる）器官又は組織」という用語は、ペイロードの送達のためにターゲティングされる器官又は組織を指す。ターゲティング対象の代表的な器官及び組織は、化学又は生物学的ターゲティング剤によりターゲティングすることができるもの、並びに化学又は生物学的ターゲティング剤によりターゲティングすることができない器官及び組織を含む。
「移植する（こと）」という用語は、被験者の体内への外科的移植を指す。
「接触させる（こと）」又は「接触」という用語は、少なくとも２つの異なる種と接触させて、それにより、それらが、例えば、非共有結合性若しくは共有結合性相互作用又は結合反応で、互いに相互作用し得るようにするプロセスを指す。しかし、得られる複合体又は反応生成物が、添加された試薬同士の相互作用若しくは反応から直接、又は添加された試薬若しくは部分の１つ若しくは複数に由来する中間体（接触混合物中に生成され得る）から生成され得ることは理解すべきである。
「結合剤」という用語は、生物学的環境において別の結合剤の相補的官能基と共有結合を形成することができる官能基を有する薬剤を指す。生物学的環境における結合剤同士の結合は、生体共役反応と呼ばれることもある。結合剤は、生体直交型結合剤を含み、これらは、生体直交型官能基を有する結合剤である。生体直交型結合剤の生体直交型官能基は、別の生体直交型結合パートナーの相補的生体直交型官能基と選択的に反応する。生体直交型結合パートナー同士の選択的反応により、他の結合剤、生体化合物、又は他の非相補的生体直交型結合剤若しくは非相補的生体直交型官能基との副反応を最小限に抑えることができる。生体直交型結合剤の生体直交型部分又は官能基として、限定されないが、クリック化学反応によるトリアゾール形成のためのアジド及びアルキン、トランス－シクロオクテン（ＴＣＯ）及びテトラジン（Ｔｚ）（例えば、１，２，４，５－テトラジン）などが挙げられる。本開示で有用な結合剤は、反応が迅速であるように、対応する結合剤と高い反応性を有し得る。
「官能化（された）」という用語は、官能基が付着している部分、例えば、結合剤官能基（例えば、生体直交型官能基）が付着している部分を指す。
「投与する（こと）」という用語は、被験者に対する任意の好適な投与の経路、例えば、限定されないが、被験者に対する、経口投与、座薬としての投与、局所接触、非経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、病変内、鼻腔内若しくは皮下投与、髄腔内投与、又は徐放性デバイス、例えば、ミニ浸透圧ポンプの移植を指す。
本明細書で使用される場合、「非経口」は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下及び関節内注射並びに注入を含む投与方法を指す。
「脱離基」という用語は、安定な種として置換されて、それにより結合電子を受け取ることができる電子吸引能力を備える原子（又は原子の基）を指す。好適な脱離基の例として、ハロゲン化物（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、スルホン酸エステル（例えば、トリフレート、メシレート、トシレート、及びブロシレート）、並びにニトロフェノールが挙げられる。
「薬学的に有効な量」及び「治療（に）有効量」という用語は、指定される障害若しくは疾患又は１つ若しくは複数のその症状を処置する、並びに／或いは障害若しくは疾患又は１つ若しくは複数のその症状の発症又は再発のリスクを予防若しくは低減するのに十分な化合物の量を指す。腫瘍形成性の増殖性障害に関して、薬学的に有効な、又は治療に有効量は、とりわけ、腫瘍を収縮させるか、又は腫瘍の増殖速度を低下させる上で十分な量を含む。
本明細書で使用される場合、「被験者」、「患者」、又は「生物」は、ヒト及び哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ブタ、ネコ、イヌ、及びウマ）を含む。本開示の薬剤を投与することができる典型的な被験者は、哺乳動物、特に霊長類、とりわけヒトを含み得る。獣医学用途の場合、好適な被験者として、例えば、畜牛、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ブタなどの家畜；ニワトリ、アヒル、ガチョウ、七面鳥などの家禽；並びにイヌ及びネコなどのペットを挙げることができる。診断又は研究用途の場合、好適な被験者として、哺乳動物、例えば、げっ歯類（例えば、マウス、ラット、ハムスター）、ウサギ、霊長類、並びに同系交配ブタなどのブタを挙げることができる。
本明細書で使用される「処置する（こと）」又は「処置」という用語は、哺乳動物（特にヒト）などの患者の疾患若しくは病状又はその症状を処置すること、又は処置を意味し、これは、以下：（ａ）疾患若しくは病状又はその症状を改善する、例えば、患者の疾患若しくは病状又はその症状を排除するか、又はその退行をもたらすこと；（ｂ）例えば、疾患若しくは病状又はその症状の発生を遅らせるか、又はそれを停止することにより、患者の疾患若しくは病状又はその症状を抑制すること；或いは（ｃ）患者の疾患若しくは病状又はその症状を緩和することを含む。
「生理学的条件」という用語は、生存細胞と適合性の条件、例えば、生存細胞と適合性の温度、ｐＨ、塩分濃度などの主に水性の条件を包含することを意味する。
本明細書に記載の化合物の場合、その基及び置換基を、この原子及び置換基の許容される原子価に従って選択することができ、その結果、この選択及び置換により、安定した化合物、例えば、転位、環化、排除などによる形態変換を自発的に被らない化合物が得られる。
値の範囲が記載される場合、当該範囲の上限と下限の間の介在値（ｉｎｔｅｒｖｅｎｉｎｇ ｖａｌｕｅ）（文脈から明らかに別の解釈が要求されない限り、下限の単位の１／１０まで）、及びこの記載の範囲内の他の記載される値又は介在値の全てが本発明の範囲に包含されることは理解されたい。これらのより小さい範囲の上限及び下限は独立して、このより小さい範囲に含まれ得ると共に、この記載される範囲内の任意の具体的に排除された限界を条件として本発明に包含され得る。記載される範囲が、一方又は両方の限界を含む場合は、これらの含まれる限界のいずれか一方又は両方を排除する範囲も、本開示に含まれる。
本明細書における数値範囲の記載の場合、同程度の正確さを有するその間の介在値の各々が明示的に考慮される。例えば、６～９の範囲の場合、７と８の数が、６と９に加えて考慮され、６．０～７．０の範囲の場合、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、及び７．０の数が明示的に考慮される。
本化合物は、不斉中心又はキラル中心が存在する立体異性体として存在するものであってもよい。この立体異性体は、キラル炭素原子の周りの置換基の立体配置に応じて「Ｒ」又は「Ｓ」である。本明細書で使用される「Ｒ」及び「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｉｎ Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３－３０で定義されている立体配置である。本開示は様々な立体異性体及びその混合物を考慮しており、これらは、明示的に本発明の範囲に含まれる。立体異性体には、エナンチオマー及びジアステレオマー、並びにエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物が含まれる。不斉中心若しくはキラル中心を含む市販の出発材料から、又はラセミ混合物の調製及びそれに続く当業者には周知の分割方法によって、化合物の個々の立体異性体を合成により調製することができる。こうした分割方法としては、以下のものが挙げられる：（１）Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ｓｍｉｔｈ，ａｎｄ Ｔａｔｃｈｅｌｌ，“Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９），Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＆Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，Ｅｓｓｅｘ ＣＭ２０ ２ＪＥ，Ｅｎｇｌａｎｄで説明されているような、エナンチオマーの混合物のキラル補助剤との結合、再結晶若しくはクロマトグラフィーによる、得られたジアステレオマーの混合物の分離、及び光学的に純粋な生成物の補助剤からの光学的遊離、又は（２）キラルカラムクロマトグラフィーカラムでの光学エナンチオマーの混合物の直接分離、又は（３）分別再結晶法。
本化合物は、互変異性型及び幾何異性体を有し得ること、並びに、これらも本発明の態様を構成することを理解すべきである。
本開示はまた、同位体標識化合物も含み、これらの化合物は、１つ若しくは複数の原子が、自然界で通常見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換されているということ以外は、本明細書に記載される化合物と同一である。本発明の化合物への含有に適した同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素であり、例えば、限定されないが、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌである。重水素（即ち、２Ｈ）など、より重い同位体による置換によって、より大きな代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増大又は投与量の要求の低減）から、特定の治療上の利点がもたらされ得るため、いくつかの状況では好ましい場合がある。この化合物は、受容体の分布を決定するための医用画像及び陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）試験のために、陽電子放出同位体を組み込むことができる。式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物に組み込むことができる適切な陽電子放出同位体は、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、及び１８Ｆである。本明細書で開示されている同位体標識化合物は、概して、非同位体標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて、当業者には周知の従来の技術により、又は添付の実施例で説明されているものと類似の方法により調製することができる。
Ｂ．コンジュゲート
以下に、本発明の実施形態が開示される。第１の実施形態は、Ｅ１と示され、その後の実施形態は、Ｅ１．１、Ｅ１．１Ａ、Ｅ１．２などと示される。
以下に、本発明の実施形態が開示される。第１の実施形態は、Ｅ１と示され、その後の実施形態は、Ｅ１．１、Ｅ１．１Ａ、Ｅ１．２などと示される。
Ｅ１．１つ又は複数の生体直交型部分に結合された免疫調節剤ペイロードを含むコンジュゲートであって、免疫調節剤ペイロードが、サイトカイン、ケモカイン、ケモカインアンタゴニスト、治療用モノクローナル抗体、及び免疫チェックポイント阻害剤ペイロードからなる群から選択される、コンジュゲート；又は薬学的に許容されるその塩。生体直交型部分は、トランス－シクロオクテン、テトラジン、アジド、又はアルキンなどの生体直交型官能基を含む。生体直交型官能基は、Ｒａｎｄｏｎ，２０２０，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，３１（２）：１５９～１７３）に記載されるように、当技術分野において周知である。
Ｅ１．１．１つ又は複数の生体直交型部分に結合された免疫調節剤ペイロードを含むコンジュゲートであって、免疫調節剤ペイロードが、サイトカインペイロードの阻害剤である、コンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１．１Ａ．サイトカインペイロードの阻害剤が、ＴＮＦ－α、インフリキシマブ、セルトリズマブ、ＴＧＦ－β、ガルニセルチブ、フレソリムマブ、Ｍ７８２４、ＣＳＦ－１、ペキシダルチニブ、又はカビラリズマブの阻害剤のペイロードである、Ｅ１．１に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１．２．１つ又は複数の生体直交型部分に結合されたモノクローナル抗体ペイロードを含むコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１．３．１つ又は複数の生体直交型部分に結合された治療用タンパク質ペイロードを含むコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１．３Ａ．治療用タンパク質ペイロードが、抗体ベースの薬物、Ｆｃ融合タンパク質、抗凝固剤、血液因子、骨形成タンパク質、操作タンパク質足場、酵素、成長因子、ホルモン、インターフェロン、インターロイキン、又は血栓溶解剤のペイロードである、Ｅ１．３に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１．３Ｂ．治療用タンパク質ペイロードが、サイトカイン、ケモカイン、成長因子、ホルモン、抗体、又は抗原のペイロードである、Ｅ１．３に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１．３Ｃ．治療用タンパク質ペイロードが、エリスロポエチン（ＥＰＯ、例えば、天然ＥＰＯ若しくは合成ＥＰＯ（例えば、米国特許出願公開第２００３／０１９１２９１号明細書を参照）、例えば、限定されないが、例えば、ＰＲＯＣＲＩＴ（登録商標）、ＥＰＲＥＸ（登録商標）、若しくはＥＰＯＧＥＮ（登録商標）（エポエチン－α）、ＡＲＡＮＥＳＰ（登録商標）（ダルベポエチン－α）、ＮＥＯＲＥＣＯＲＭＯＮ（登録商標）、ＥＰＯＧＩＮ（登録商標）（エポエチン－β）など）；成長ホルモン（例えば、ソマトトロピン、例えば、ＧＥＮＯＴＲＯＰＩＮ（登録商標）、ＮＵＴＲＯＰＩＮ（登録商標）、ＮＯＲＤＩＴＲＯＰＩＮ（登録商標）、ＳＡＩＺＥＮ（登録商標）、ＳＥＲＯＳＴＩＭ（登録商標）、ＨＵＭＡＴＲＯＰＥ（登録商標）など）；治療用モノクローナル抗体（例えば、アテゾリズマブ、アベルマブ、ベバシズマブ、セミプリマブ、セツキシマブ、ダラツマブ、ジヌツキシマブ、デュルバルマブ、エロツズマブ、イピリムマブ、イサツキシマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、パニツムマブ、ペムブロリズマブ、パーツズマブ、ラムシルマブ、リツキシマブ、トラスツズマブなど）；ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）；ウシ成長ホルモン（ｂＧＨ）；卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）；インターフェロン（例えば、ＩＦＮ－γ、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－ω；ＩＦＮ－τ、コンセンサスインターフェロンなど）；インスリン（例えば、Ｎｏｖｏｌｉｎ、Ｈｕｍｕｌｉｎ、Ｈｕｍａｌｏｇ、Ｌａｎｔｕｓ、Ｕｌｔｒａｌｅｎｔｅなど）、インスリン様成長因子（例えば、ＩＧＦ－Ｉ、ＩＧＦ－ＩＩ）；血液因子（例えば、第Ｘ因子、組織プラスミノゲン活性化因子（ＴＰＡ）など、例えば、限定されないが、例えば、ＡＣＴＩＶＡＳＥ（登録商標）（アルテプラーゼ）組織プラスミノゲン活性化因子、ＮＯＶＯＳＥＶＥＮ（登録商標）（組み換えヒト第Ｖｉｌａ因子）、第Ｖｉｌａ因子、第ＶＩＩＩ因子（例えば、ＫＯＧＥＮＡＴＥ（登録商標））、第ＩＸ因子、β－グロビン、ヘモグロビンなど）；コロニー刺激因子（例えば、顆粒球－ＣＳＦ（Ｇ－ＣＳＦ、例えば、ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標）（フィルグラスチム））、マクロファージ－ＣＳＦ（Ｍ－ＣＳＦ）、顆粒球－マクロファージ－ＣＳＦ（ＧＭ－ＣＳＦ）、Ｎｅｕｌａｓｔａ（ペグフィルグラスチム）、顆粒球－単球コロニー刺激因子、巨核球コロニー刺激因子など）、形質転換成長因子（例えば、ＴＧＦ－β、ＴＧＦ－α）；インターロイキン（例えば、ＩＬ－１、ＩＬ－２（例えば、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＥ－１２など）；成長因子（例えば、上皮成長因子（ＥＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ、例えば、ＲＥＧＲＡＮＥＸ（登録商標）（ベカプレルミン））、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ、例えば、ａＦＧＦ、ｂＦＧＦ、例えば、ＦＩＢ ＬＡＳＴ（登録商標）（トラフェルミン））、グリア細胞株由来成長因子（ＧＤＮＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、幹細胞因子（例えば、ＳＴＥＭＧＥＮ（登録商標）（アンセスチム））、ケラチノサイト成長因子、肝細胞成長因子など）；可溶性受容体（例えば、ＴＮＦ－α－結合可溶性受容体、例えば、ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）（エタネルセプト）、可溶性ＶＥＧＦ受容体、可溶性インターロイキン受容体、可溶性γ／δ Ｔ細胞受容体など）；酵素（例えば、α－グルコシダーゼ、ＣＥＲＡＺＹＭＥ（登録商標）（イミグルセラーゼ、β－グルコセレブロシダーゼ、ＣＥＲＥＤＡＳＥ（登録商標）（アルグルセラーゼ）；酵素活性化剤（例えば、組織プラスミノゲン活性化因子）；ケモカイン（例えば、ＩＰ－１０、Ｍｉｇ、Ｇｒｏα／ＩＬ－８、調節性正常Ｔ細胞発現分泌タンパク質（ＲＡＮＴＥＳ）、ＭＩＰ－１α、ＭＩＰ－１ρ、ＭＣＰ－１、ＰＦ－４など）；血管新生薬（例えば、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）；抗血管新生薬（例えば、可溶性ＶＥＧＦ受容体）；タンパク質ワクチン；神経活性ペプチド、例えば、ブラジキニン、コレシストキニン、ガスチン、セクレチン、オキシトシン、ゴナドトロピン放出ホルモン、β－エンドルフィン、エンケファリン、サブスタンスＰ、ソマトスタチン、ガラニン、成長ホルモン放出ホルモン、ボンベシン、ワルファリン、ダイノルフィン、ニューロテンシン、モチリン、サイロトロピン、神経ペプチドＹ、黄体形成ホルモン、カルシトニン、インスリン、グルカゴン、バソプレシン、アンジオテンシンＩＩ、サイロトロピン放出ホルモン、血管活性腸管ペプチド、睡眠ペプチドなど；他のタンパク質、例えば、血栓溶解剤、心房性ナトリウム利尿ペプチド、骨形態形成タンパク質、トロンボポエチン、レラキシン、グリア線維性酸性タンパク質、卵胞刺激ホルモン、ヒトα－１アンチトリプシン、白血病抑制因子、形質転換成長因子、組織因子、インスリン様成長因子、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン、マクロファージ活性化因子、腫瘍壊死因子、好中球走化因子、神経成長因子、メタロプロテアーゼの組織阻害因子；血管活性腸管ペプチド、アンギオゲニン、アンギオトロピン、フィブリン；ヒルジン；白血病抑制因子；又はＩＬ－１受容体アンタゴニスト（例えば、Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標）（アナキンラ））などのペイロードである、Ｅ１．３に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ２．各生体直交型部分が、独立して、トランス－シクロオクテン又はテトラジンを含む、Ｅ１～Ｅ１．３Ｃのいずれかに記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ３．式（Ｉ）のＥ１～Ｅ２のいずれかに記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩
（式中、
Ｇは、生体直交型部分であり、Ｇは、出現する毎に、独立して、
であり；
Ｌ１は、出現する毎に、独立して、リンカーであり；
ｍは、１～１５０の整数であり；
Ｄ１は、免疫調節剤ペイロード、モノクローナル抗体ペイロード、又は治療用タンパク質ペイロードであり；
Ｒ１Ａは、出現する毎に、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ１～４アルコキシからなる群から独立して選択され；
ｑは、０、１又は２であり；
ｑ１は、０又は１であり；
Ｒ１Ｂは、出現する毎に、Ｇ１、ＯＨ、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～４アルキレン－Ｇ１、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～４アルキレン－Ｎ（Ｒ１ｄ）２、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）３ ＋、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒ１ｆ）－Ｃ２～４アルキレン－（Ｎ（Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ）－Ｃ２～４アルキレン）ｎ－Ｎ（Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒ１ｆ）－Ｃ２～４アルキレン－（Ｎ（Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル）－Ｃ２～４アルキレン）ｎ－Ｎ（Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－ＳＯ３Ｈ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～３－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～３－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯ２Ｈ）２、及び－Ｎ（Ｒ１ｃ）－ＣＨ（ＣＨ２Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０～２－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯ２Ｈ）２からなる群から独立して選択され；
Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、出現する毎に、独立して、水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ１ｅは、出現する毎に、独立して、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯＮＨ２、又は－Ｃ１～４アルキレン－ＯＨであり；
Ｒ１ｆは、出現する毎に、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈであり；
ｎは、出現する毎に、独立して、０、１、２、又は３であり；
Ｌ２は、出現する毎に、－Ｃ（Ｏ）－及びＣ１～３アルキレンからなる群から独立して選択され；
Ｇ１は、出現する毎に、独立して、任意選択で置換されたヘテロシクリルである）。
Ｇは、生体直交型部分であり、Ｇは、出現する毎に、独立して、
Ｌ１は、出現する毎に、独立して、リンカーであり；
ｍは、１～１５０の整数であり；
Ｄ１は、免疫調節剤ペイロード、モノクローナル抗体ペイロード、又は治療用タンパク質ペイロードであり；
Ｒ１Ａは、出現する毎に、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ１～４アルコキシからなる群から独立して選択され；
ｑは、０、１又は２であり；
ｑ１は、０又は１であり；
Ｒ１Ｂは、出現する毎に、Ｇ１、ＯＨ、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～４アルキレン－Ｇ１、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～４アルキレン－Ｎ（Ｒ１ｄ）２、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）３ ＋、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒ１ｆ）－Ｃ２～４アルキレン－（Ｎ（Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ）－Ｃ２～４アルキレン）ｎ－Ｎ（Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒ１ｆ）－Ｃ２～４アルキレン－（Ｎ（Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル）－Ｃ２～４アルキレン）ｎ－Ｎ（Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－ＳＯ３Ｈ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～３－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～３－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯ２Ｈ）２、及び－Ｎ（Ｒ１ｃ）－ＣＨ（ＣＨ２Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０～２－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯ２Ｈ）２からなる群から独立して選択され；
Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、出現する毎に、独立して、水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ１ｅは、出現する毎に、独立して、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯＮＨ２、又は－Ｃ１～４アルキレン－ＯＨであり；
Ｒ１ｆは、出現する毎に、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈであり；
ｎは、出現する毎に、独立して、０、１、２、又は３であり；
Ｌ２は、出現する毎に、－Ｃ（Ｏ）－及びＣ１～３アルキレンからなる群から独立して選択され；
Ｇ１は、出現する毎に、独立して、任意選択で置換されたヘテロシクリルである）。
Ｅ３．１．式（Ｉ）のＥ３に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩
（式中、
Ｇは、生体直交型部分であり、Ｇは、出現する毎に、独立して、
であり；
Ｌ１は、出現する毎に、独立して、リンカーであり；
ｍは、１～１５０の整数であり；
Ｄ１は、免疫調節剤ペイロードであり；
Ｒ１Ａは、出現する毎に、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ１～４アルコキシからなる群から独立して選択され；
ｑは、０又は１であり；
Ｒ１Ｂは、出現する毎に、Ｇ１、ＯＨ、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～４アルキレン－Ｇ１、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～４アルキレン－Ｎ（Ｒ１ｄ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒ１ｆ）－Ｃ２～４アルキレン－（Ｎ（Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ）－Ｃ２～４アルキレン）ｎ－Ｎ（Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、及び－Ｎ（Ｒ１ｆ）－Ｃ２～４アルキレン－（Ｎ（Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル）－Ｃ２～４アルキレン）ｎ－Ｎ（Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル）２からなる群から独立して選択され；
Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、出現する毎に、独立して、水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ１ｅは、出現する毎に、独立して、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯＮＨ２、又は－Ｃ１～４アルキレン－ＯＨであり；
Ｒ１ｆは、出現する毎に、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈであり；
ｎは、出現する毎に、独立して、０、１、２、又は３であり；
Ｌ２は、出現する毎に、－Ｃ（Ｏ）－及びＣ１～３アルキレンからなる群から独立して選択され；
Ｇ１は、出現する毎に、独立して、任意選択で置換されたヘテロシクリルである）。
Ｇは、生体直交型部分であり、Ｇは、出現する毎に、独立して、
Ｌ１は、出現する毎に、独立して、リンカーであり；
ｍは、１～１５０の整数であり；
Ｄ１は、免疫調節剤ペイロードであり；
Ｒ１Ａは、出現する毎に、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ１～４アルコキシからなる群から独立して選択され；
ｑは、０又は１であり；
Ｒ１Ｂは、出現する毎に、Ｇ１、ＯＨ、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～４アルキレン－Ｇ１、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～４アルキレン－Ｎ（Ｒ１ｄ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒ１ｆ）－Ｃ２～４アルキレン－（Ｎ（Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ）－Ｃ２～４アルキレン）ｎ－Ｎ（Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、及び－Ｎ（Ｒ１ｆ）－Ｃ２～４アルキレン－（Ｎ（Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル）－Ｃ２～４アルキレン）ｎ－Ｎ（Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル）２からなる群から独立して選択され；
Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、出現する毎に、独立して、水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ１ｅは、出現する毎に、独立して、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯＮＨ２、又は－Ｃ１～４アルキレン－ＯＨであり；
Ｒ１ｆは、出現する毎に、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈであり；
ｎは、出現する毎に、独立して、０、１、２、又は３であり；
Ｌ２は、出現する毎に、－Ｃ（Ｏ）－及びＣ１～３アルキレンからなる群から独立して選択され；
Ｇ１は、出現する毎に、独立して、任意選択で置換されたヘテロシクリルである）。
Ｅ３．１Ａ．Ｇは、出現する毎に、独立して、
である、Ｅ３若しくはＥ３．１に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ３．１Ｂ．Ｇは、出現する毎に、独立して、
である、Ｅ３．１Ａに記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ３．２．免疫調節剤ペイロードが、抗体ペイロードである、Ｅ１若しくはＥ２～Ｅ３．１Ｂのいずれかに記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ４．免疫調節剤ペイロードが、免疫チェックポイント阻害剤ペイロードである、Ｅ１若しくはＥ２～Ｅ３．２のいずれかに記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ４．１．免疫チェックポイント阻害剤ペイロードが、ピディリズマブ、シンチリマブ、ＡＭＰ－２２４、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、トレメリムマブ、インドキシモド、エパカドスタット、ＴＩＧＩＴ阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体などのＬＡＧ－３；抗ＴＩＭ－３抗体などのＴＩＭ－３）、Ｂ７分子、又はＢＴＬＡ経路アンタゴニストのペイロードである、Ｅ４に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ５．免疫チェックポイント阻害剤ペイロードが、免疫チェックポイント阻害剤抗体ペイロードである、Ｅ４に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ６．免疫チェックポイント阻害剤抗体ペイロードが、ＰＤ－１阻害剤ペイロードである、Ｅ５に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ７．ＰＤ－１阻害剤ペイロードが、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、シンチリマブ、又はＡＭＰ－２２４ペイロードである、Ｅ６に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ８．免疫チェックポイント阻害剤抗体ペイロードが、ＰＤ－Ｌ１阻害剤ペイロードである、Ｅ５に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ９．ＰＤ－Ｌ１阻害剤ペイロードが、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、又はＢＭＳ－９３６５５９ペイロードである、Ｅ８に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１０．免疫チェックポイント阻害剤抗体ペイロードが、ＣＴＬＡ４阻害剤ペイロードである、Ｅ５に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１１．ＣＴＬＡ４阻害剤ペイロードが、イピリムマブ又はトレメリムマブペイロードである、Ｅ１０に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１２．免疫チェックポイント阻害剤ペイロードが、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤ペイロードである、Ｅ４に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１３．ＩＤＯ阻害剤ペイロードが、インドキシモド又はエパカドスタットペイロードである、Ｅ１２に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１４．免疫調節剤ペイロードが、サイトカインペイロードである、Ｅ１若しくはＥ２～Ｅ３．２のいずれかに記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１５．サイトカインペイロードが、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子、エリスロポエチン、ＭＩＰ３ａ、ＩＣＡＭ、マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）、又は顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子ペイロードである、Ｅ１４に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１５．１．インターロイキンペイロードが、ＩＬ－１～ＩＬ－４０から選択される、Ｅ１４に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１５．２．インターロイキンペイロードが、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、又はＩＬ－２１である、Ｅ１４に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１５．３．免疫調節剤ペイロードが、１型サイトカイン（ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＴＮＦ－Ｂ、ＩＦＮ－ｇ）である、Ｅ１４に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１５．４．サイトカインペイロードが、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－γ、ペグ化ＩＦＮ－α、及びＩＦＮ－αとのアポリポタンパク質Ａ－Ｉ融合タンパク質、インターロイキン、ＩＬ－２、免疫グロブリンに共有結合されたＩＬ－２（例えば、セルグツズマブアムナロイキン（ｃｅｒｇｕｔｕｚｕｍａｂ ａｍｕｎａｌｅｕｋｉｎ）、ＲＯ６８７４２８１）、ＰＥＧ分子に共有結合されたＩＬ－２（例えば、ＮＫＴＲ－２１４）、ＩＬ－１０、ペグ化ＩＬ－１０（例えば、ペギロデカキン）、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、組み換えアグリコシル化ＩＬ－１５、ＩＬ－１５Ｒα（例えば、ＲＬＩ）の結合ドメインとのＩＬ－１５の融合タンパク質、ヒトＩＬ－１５を含むトリプル融合タンパク質、ＩＬ－１５Ｒα及びアポリポタンパク質Ａ－Ｉの結合ドメイン、ＡＬＴ－８０３（ＩｇＧ１ Ｆｃドメインに融合されたＩＬ－１５）、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、腫瘍壊死因子、ＴＮＦ－α、ＴＮＦ－β）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、ＭＩＰ３ａ、ＩＣＡＭ、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）、顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、ＧＭ－ＣＳＦ、及びタリモジンラヘルパレプベクからなる群から選択される、Ｅ１４に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１６．免疫調節剤ペイロードが、ケモカインペイロードである、Ｅ１若しくはＥ２～Ｅ３．２のいずれかに記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１７．ケモカインペイロードが、ＣＣＬ２７、ＣＣＬ２８、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ５、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１２、又はＣＸＣＬ１４ペイロードである、Ｅ１６に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１８．免疫調節剤ペイロードが、ケモカインアンタゴニストペイロードである、Ｅ１若しくはＥ２～Ｅ３．２のいずれかに記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１９．ケモカインアンタゴニストペイロードが、プレリキサフォルペイロードである、Ｅ１８に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１９．１．免疫調節剤が、サイトカイン又はサイトカイン受容体に特異的なモノクローナル抗体である、Ｅ１若しくはＥ２～Ｅ３．２のいずれかに記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ２０．免疫調節剤ペイロードが、ポリペプチドを含む、Ｅ１、Ｅ２～Ｅ１８、若しくはＥ１９．１のいずれかに記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ２１．ポリペプチドが、１つ又は複数のリシン残基を含む、Ｅ２０に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ２１．１．ポリペプチドが、１つ又は複数のリシン、セリン、トレオニン、又はチロシン残基を含む、Ｅ２０に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ２２．生体直交型部分が、出現する毎に、１つ又は複数のリシン残基のうちの１つに結合される、Ｅ２１に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ２２．１．生体直交型部分が、出現する毎に、独立して、１つ又は複数のリシン、セリン、トレオニン、又はチロシン残基に結合される、Ｅ２１．１に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ２２．２．ポリペプチドが、Ｎ末端アミノ酸を含み、生体直交型部分の１つの出現が、Ｎ末端アミノ酸に結合される、Ｅ２０～Ｅ２２．１のいずれかに記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ２３．ｍが、１～２０である、Ｅ３～Ｅ２２．２のいずれかに記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
本明細書に記載のコンジュゲートにおいて、リンカーＬは、１～１００個の連結原子を有するものでよく、エチレン－オキシ基、アミン、エステル、アミド、カルバミン酸塩、炭酸塩、及びケトン官能基を含み得る。例えば、リンカーは、１～５０個の連結原子、又は５～５０個の連結原子、又は１０～５０個の連結原子、又は１～４０個の連結原子、又は１～３０個の連結原子、又は１～２０個の連結原子、又は１～１０個の連結原子、又は１～５個の連結原子、又は５～３０個の連結原子、又は１０～３０個の連結原子、又は５～４０個の連結原子、又は５～５０個の連結原子、又は１０～５０個の連結原子を有し得る。
式（Ｉ）中のリンカーは、１つ又は複数の（例えば、１～１０又は１～５個の）鎖ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ）及び１つ又は複数の（例えば、１～１０又は１～５個の）アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレン部分を含んでもよく；ここで、各アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレン部分は、独立して、オキソ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ１～４ハロアルキルから独立して選択される１～５つの置換基により任意選択で置換され得る。
式（Ｉ）において、リンカーは、式：
－Ｙ１０－（ＣＨ２）ｎ’－Ｙ２０－（ＣＨ２）ｍ’’－Ｙ３０－
（式中、
Ｙ１０、Ｙ２０、及びＹ３０は、各々独立して、結合、－ＮＲ１１０－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０～２－、－ＮＲ１１０Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１０－、－ＣＲ１２０＝Ｎ－ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０－Ｎ＝ＣＲ１２０－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンであり；ここで、各アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンは、独立して、オキソ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ１～４ハロアルキルから独立して選択される１～５つの置換基により任意選択で置換され；
各Ｒ１１０は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり；
各Ｒ１２０は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり；
ｎ’及びｍ’’は、各々独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、又は８である）
のものであり得る。
－Ｙ１０－（ＣＨ２）ｎ’－Ｙ２０－（ＣＨ２）ｍ’’－Ｙ３０－
（式中、
Ｙ１０、Ｙ２０、及びＹ３０は、各々独立して、結合、－ＮＲ１１０－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０～２－、－ＮＲ１１０Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１０－、－ＣＲ１２０＝Ｎ－ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０－Ｎ＝ＣＲ１２０－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンであり；ここで、各アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンは、独立して、オキソ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ１～４ハロアルキルから独立して選択される１～５つの置換基により任意選択で置換され；
各Ｒ１１０は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり；
各Ｒ１２０は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり；
ｎ’及びｍ’’は、各々独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、又は８である）
のものであり得る。
特定の実施形態では、リンカーは、結合でない。特定の実施形態では、各Ｒ１１０は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり；各Ｒ１２０は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルである。
代表的なリンカーとして、限定されないが、以下に示されるもの：
が挙げられる。
代表的なリンカーとして、限定されないが、以下に示されるもの：
が挙げられる。
式（Ｉ）中のリンカーは、ポリエチレングリコール（例えば、３００ｇ／ｍｏｌ～１０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するＰＥＧ）、エチレン－１，２－ジイルビス（メチルカルバメート、アリーレン（例えば、フェニレン）、エチレン－オキシ、アミン、エステル、アミド、カルバメート、ケトン（即ち、ホルミル）、又は炭酸塩のうちの１つ又は複数を含み得る。式（Ｉ）中のリンカーは、
を含み得る。
式（Ｉ）において、リンカーは、ペプチドリンカーと呼ばれ得る、１つ又は複数の天然又は非天然アミノ酸を含み得る。薬物（Ｄ１）が、アミノ部分を含む場合、リンカーは、カルボン酸アシル単位で構成されるペプチドリンカー、及びタンパク質又はペプチド配列を構成する１つ又は複数のアミノ酸を用いて、それに結合され得る。リンカーは、薬物及びタンパク質ペプチド配列を隔てる自己犠牲スペーサーも含有し得る。
式Ｉにおいて、リンカーＬは、「Ａ－Ｙ－Ｚ－Ｘ－Ｗ」によって表されるペプチドリンカーであり得、ここで、「Ａ」は、カルボン酸アシル単位であり、「Ｙ」及び「Ｚ」はそれぞれ、１つ又は複数の天然又は非天然アミノ酸であり、一緒に、ペプチド配列を形成し、「Ｘ」及び「Ｗ」は、ペプチド及び薬物、Ｄ１、又は生体直交型部分を隔てる１～５０個の連結原子、又は５～１０個の連結原子、又は１～１０個の連結原子を有する任意選択の追加のリンカーである。特定の実施形態では、ペプチドリンカー中のアミノ酸の１つ又は複数は、Ｎ－メチル化される。
式（Ｉ）において、Ｙは、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン及びプロリンからなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸であり得る。Ｙは、フェニルアラニン、アラニン、及びバリンからなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸であり得る。
式（Ｉ）において、Ｚは、アラニン、リシン、アセチル又はホルミルで保護されたリシン、アルギニン、トシル又はニトロ基で保護されたアルギニン、ヒスチジン、オルニチン、アセチル又はホルミルで保護されたオルニチン、及びシトルリンからなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸であり得る。Ｚは、アラニン、リシン及びシトルリンからなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸であり得る。
好ましいＹ－Ｚ組合せとして、バリン－シトルリン；バリン－アラニン；及びアラニン－アラニンが挙げられる。
特定の実施形態では、Ａは、－ＯＣ（Ｏ）－である。
特定の実施形態では、Ｘは、－ＯＣ（Ｏ）－である。
特定の実施形態では、Ｗは、－ＯＣ（Ｏ）－である。特定の実施形態では、Ｘは、存在せず、Ｗは、－ＯＣ（Ｏ）－である。
特定の実施形態では、－Ｘ－Ｗは、
である。
特定の実施形態では、－Ｘ－Ｗは、
である。
特定の実施形態では、ペプチドリンカーは、それが腫瘍関連プロテアーゼの１つ又は複数などによって選択的に切断されて（例えば、酵素的に切断されて）、薬物を放出するように、特別に調整される。
特定の実施形態では、ペプチドリンカーは、２～４つのアミノ酸残基（即ち、ジ－、トリ－、又はテトラ－ペプチド）の鎖長を有する。しかしながら、最大で５、６、７、又は８つのアミノ酸残基のペプチドリンカーも、好適に用いられ得ることが理解されるであろう。
特定の実施形態では、ペプチドリンカーは、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ａｌａ、Ａｌａ－Ａｌａ、Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｄ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ｃｉｔ、Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｉｌｅ－Ｃｉｔ、Ｔｒｐ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ａｌａ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ［配列番号１］、Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕ［配列番号２］、Ｐｈｅ－Ｎ９－トシル－Ａｒｇ、又はＰｈｅ－Ｎ９－ニトロ－Ａｒｇである。特定の実施形態では、ペプチドリンカーは、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ａｌａ、Ａｌａ－Ａｌａ、Ｖａｌ－Ｖａｌ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、又はＤ－Ｐｈｅ－Ｌ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓである。特定の実施形態では、ペプチドリンカーは、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｖａｌ－Ａｌａ、又はＡｌａ－Ａｌａである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）中のリンカーＬは、
（例えば、
）、
である。上記のリンカーは、Ｄ１のアミノ酸側鎖の右側において、このようなリシン又はシステイン（例えば、
）に結合し得る。
Ｅ２４．
Ｌ１は、－ＯＣ（Ｏ）Ｌ４－又は－ＯＣ１～６アルキレンＣ（Ｏ）Ｌ４－であり；
Ｌ４は、結合、－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ２～３アルキレン－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４）Ｃ１～４アルキレン－Ｓ－Ｓ－Ｃ１～４アルキレン－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～６アルキレン－ＣＨ（Ｇｘ）ＯＣ（Ｏ）－、
であり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１９は、各々独立して、水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ１６は、水素、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１～４アルキレン－ＯＣ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ、又は－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯＮＨ２であり；
Ｇｘは、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、シアノ、及びニトロからなる群から独立して選択される１～５つの置換基により任意選択で置換されたフェニルである、Ｅ３～Ｅ２３のいずれかに記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｌ１は、－ＯＣ（Ｏ）Ｌ４－又は－ＯＣ１～６アルキレンＣ（Ｏ）Ｌ４－であり；
Ｌ４は、結合、－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ２～３アルキレン－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４）Ｃ１～４アルキレン－Ｓ－Ｓ－Ｃ１～４アルキレン－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～６アルキレン－ＣＨ（Ｇｘ）ＯＣ（Ｏ）－、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１９は、各々独立して、水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ１６は、水素、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１～４アルキレン－ＯＣ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ、又は－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯＮＨ２であり；
Ｇｘは、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、シアノ、及びニトロからなる群から独立して選択される１～５つの置換基により任意選択で置換されたフェニルである、Ｅ３～Ｅ２３のいずれかに記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ２５．Ｇ－Ｌ１が、出現する毎に、独立して、
である、請求項Ｅ２４に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ２６．Ｇ－Ｌ１が、出現する毎に、独立して、
である、Ｅ２５に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。リシン残基に結合される場合、コンジュゲートは、式
で表され得、ここで、ＰＰＭは、リシン残基及びリシン側鎖を有するポリペプチド部分であり、ＰＰＭはまた、基
にコンジュゲートされた、追加のリシン、又は他のアミノ酸側鎖を有し得る。
Ｅ２７．
Ｒ１Ｂは、Ｇ１、ＯＨ、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～４アルキレン－Ｇ１、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～４アルキレン－Ｎ（Ｒ１ｄ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、及び－Ｎ（Ｒ１ｆ）－ＣＨ２ＣＨ２－（Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２）ｎ－Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）２からなる群から選択され；
Ｒ１ｅは、－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＯＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、－ＣＨ２ＯＨ、又は－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨであり；
Ｒ１ｆは、水素又はＣＨ２ＣＯ２Ｈである、Ｅ３～Ｅ２６のいずれかに記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｒ１Ｂは、Ｇ１、ＯＨ、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～４アルキレン－Ｇ１、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～４アルキレン－Ｎ（Ｒ１ｄ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、及び－Ｎ（Ｒ１ｆ）－ＣＨ２ＣＨ２－（Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２）ｎ－Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）２からなる群から選択され；
Ｒ１ｅは、－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＯＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、－ＣＨ２ＯＨ、又は－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨであり；
Ｒ１ｆは、水素又はＣＨ２ＣＯ２Ｈである、Ｅ３～Ｅ２６のいずれかに記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ２７．１．
Ｒ１Ｂは、－ＮＲ１ｃ－Ｃ２～４アルキレン－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）３ ＋、－Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－ＳＯ３Ｈ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～３－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～３－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯ２Ｈ）２、及び－Ｎ（Ｒ１ｃ）－ＣＨ（ＣＨ２Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０～２－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯ２Ｈ）２からなる群から選択される、Ｅ３～Ｅ２６のいずれかに記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｒ１Ｂは、－ＮＲ１ｃ－Ｃ２～４アルキレン－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）３ ＋、－Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－ＳＯ３Ｈ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～３－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～３－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯ２Ｈ）２、及び－Ｎ（Ｒ１ｃ）－ＣＨ（ＣＨ２Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０～２－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯ２Ｈ）２からなる群から選択される、Ｅ３～Ｅ２６のいずれかに記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ２７．２．
Ｒ１Ｂは、－ＮＲ１ｃ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）３ ＋、－Ｎ（Ｒ１ｃ）－ＣＨ２ＣＨ２－ＳＯ３Ｈ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３－ＣＨ２ＣＨ２－ＣＯ２Ｈ）２、及び－Ｎ（Ｒ１ｃ）－ＣＨ（ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－ＣＯ２Ｈ）２からなる群から選択される、Ｅ２７．１に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｒ１Ｂは、－ＮＲ１ｃ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）３ ＋、－Ｎ（Ｒ１ｃ）－ＣＨ２ＣＨ２－ＳＯ３Ｈ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３－ＣＨ２ＣＨ２－ＣＯ２Ｈ）２、及び－Ｎ（Ｒ１ｃ）－ＣＨ（ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－ＣＯ２Ｈ）２からなる群から選択される、Ｅ２７．１に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ２７．３．Ｒ１ＡがＣ１～４アルキルである、Ｅ２７～Ｅ２７．２のいずれかに記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ２７．４．Ｒ１ＡがＣＨ３である、Ｅ２７．３に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ２７．５．Ｒ１ｃが水素である、Ｅ２７～Ｅ２７．４のいずれかに記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ２８．
Ｒ１Ａは、Ｃ１～４アルキルであり；
Ｒ１Ｂは、Ｇ１、ＯＨ、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～４アルキレン－Ｇ１、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～４アルキレン－Ｎ（Ｒ１ｄ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、及び－Ｎ（Ｒ１ｆ）－ＣＨ２ＣＨ２－（Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２）ｎ－Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）２からなる群から選択され；
Ｒ１ｅは、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ１ｆは、水素又はＣ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈであり；
Ｇ１は、第１の窒素と、任意選択で、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の追加のヘテロ原子を含む４～８員単環式ヘテロシクリルであり、Ｇ１は、第１の窒素に結合し、任意選択で、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ＯＨ、－ＯＣ１～４アルキル、及びオキソからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により置換されており；
ｎは、０、１、又は２である、Ｅ３～Ｅ２６のいずれかに記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｒ１Ａは、Ｃ１～４アルキルであり；
Ｒ１Ｂは、Ｇ１、ＯＨ、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～４アルキレン－Ｇ１、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～４アルキレン－Ｎ（Ｒ１ｄ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、及び－Ｎ（Ｒ１ｆ）－ＣＨ２ＣＨ２－（Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２）ｎ－Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）２からなる群から選択され；
Ｒ１ｅは、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ１ｆは、水素又はＣ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈであり；
Ｇ１は、第１の窒素と、任意選択で、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の追加のヘテロ原子を含む４～８員単環式ヘテロシクリルであり、Ｇ１は、第１の窒素に結合し、任意選択で、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ＯＨ、－ＯＣ１～４アルキル、及びオキソからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により置換されており；
ｎは、０、１、又は２である、Ｅ３～Ｅ２６のいずれかに記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ２９．
Ｒ１Ａは、ＣＨ３であり；
Ｒ１ｅは、－ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ１ｆは、水素又はＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；
Ｇ１は、環窒素原子を介して結合され、任意選択で、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ＯＨ、－ＯＣ１～４アルキル、及びオキソからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により置換されている、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、アゼパニル、又はピロリジニルである、Ｅ２８に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｒ１Ａは、ＣＨ３であり；
Ｒ１ｅは、－ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ１ｆは、水素又はＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；
Ｇ１は、環窒素原子を介して結合され、任意選択で、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ＯＨ、－ＯＣ１～４アルキル、及びオキソからなる群から独立して選択される１～４つの置換基により置換されている、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、アゼパニル、又はピロリジニルである、Ｅ２８に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ３０．Ｌ２が、－Ｃ（Ｏ）－である、Ｅ３～Ｅ２９のいずれかに記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ３１．
Ｒ１Ｂは、ＯＨ、Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｈ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｈ）－ＣＨ２ＣＨ２－（Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２）ｎ－Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）２、及び－Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）２からなる群から選択され；
Ｒ１ｅは、－ＣＨ２ＣＯ２Ｈである、Ｅ３０に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｒ１Ｂは、ＯＨ、Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｈ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｈ）－ＣＨ２ＣＨ２－（Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２）ｎ－Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）２、及び－Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）２からなる群から選択され；
Ｒ１ｅは、－ＣＨ２ＣＯ２Ｈである、Ｅ３０に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ３２．生体直交型部分が、
である、Ｅ１～Ｅ３１のいずれかに記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ３２．１．生体直交型部分が、
である、Ｅ１～Ｅ３１のいずれかに記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ３２．２．生体直交型部分が、
である、Ｅ１～Ｅ３１のいずれかに記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ３２．３．生体直交型部分が、
である、Ｅ１～Ｅ３１のいずれかに記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ３２．４．生体直交型部分が、
である、Ｅ１～Ｅ３１のいずれかに記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ３２．５．生体直交型部分が、
である、Ｅ１～Ｅ３１のいずれかに記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ３２．６．生体直交型部分が、
である、Ｅ１～Ｅ３１のいずれかに記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ３２．７．生体直交型部分が、
である、Ｅ１～Ｅ３１のいずれかに記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ３２．８．生体直交型部分が、
である、Ｅ１～Ｅ３１のいずれかに記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ３２．９．生体直交型部分が、
（即ち、式（Ｉ）中、ｑは０であり、ｑ１は０である）である、Ｅ１～Ｅ３１のいずれかに記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ３３．Ｅ１～３２．９のいずれかに記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
Ｅ３４．癌を処置するか又は免疫応答を増強若しくは誘発する方法であって、この方法は、それが必要な被験者に、治療有効量の、Ｅ１～Ｅ３２．９のいずれかに記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩、又はＥ３３に記載の医薬組成物と、治療支持体組成物とを投与することを含み、治療支持体組成物は、生体適合性支持体と、式
（式中、
Ｒ２０は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、ＣＦ３、ＣＦ２－Ｒ’、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”’、ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ’”、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ”’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ”’、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ”’、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｏ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｓ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｒ”、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ”、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ”、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ”Ｒ”、及びＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ”Ｒ’’からなる群から選択され；
Ｒ’及びＲ”は、出現する毎に、水素、アリール及びアルキルから独立して選択され；
Ｒ’’’は、出現する毎に、アリール及びアルキルから独立して選択され；
Ｒ３０は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル；アルケニル、アルキニル、アルコキシ；ハロアルコキシ；ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、又はシクロアルケニルであり；
Ｒａ、Ｒ３１ａ及びＲ３１ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；
ｔは、０、１、２、３、又は４である）
のテトラジン含有基を含む、方法。
Ｒ２０は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、ＣＦ３、ＣＦ２－Ｒ’、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”’、ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ’”、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ”’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ”’、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ”’、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｏ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｓ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｒ”、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ”、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ”、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ”Ｒ”、及びＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ”Ｒ’’からなる群から選択され；
Ｒ’及びＲ”は、出現する毎に、水素、アリール及びアルキルから独立して選択され；
Ｒ’’’は、出現する毎に、アリール及びアルキルから独立して選択され；
Ｒ３０は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル；アルケニル、アルキニル、アルコキシ；ハロアルコキシ；ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、又はシクロアルケニルであり；
Ｒａ、Ｒ３１ａ及びＲ３１ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；
ｔは、０、１、２、３、又は４である）
のテトラジン含有基を含む、方法。
Ｅ３５．テトラジン含有基が、ヒアルロン酸生体適合性支持体と連結しているか、又は直接結合している、Ｅ３４に記載の方法。
Ｅ３６．治療支持体組成物が、式（ＩＩ）
（式中、Ｇ２は、
であり；
Ｒ２２は、１～１００個の連結原子のリンカーである）
の置換ヒアルロン酸単位を含む、Ｅ３４又はＥ３５に記載の方法。
Ｒ２２は、１～１００個の連結原子のリンカーである）
の置換ヒアルロン酸単位を含む、Ｅ３４又はＥ３５に記載の方法。
Ｅ３７．Ｇ２は、
である、Ｅ３６に記載の方法。
Ｅ３８．Ｇ２は、
であり；
Ｒ２０は、水素又はＣ１～４アルキルである、Ｅ３７に記載の方法。
Ｒ２０は、水素又はＣ１～４アルキルである、Ｅ３７に記載の方法。
Ｅ３９．方法が、癌を処置する方法である、Ｅ３４～Ｅ３８のいずれかに記載の方法。
Ｅ３９．１．癌が、転移性である、Ｅ３９に記載の方法。
Ｅ４０．癌が、黒色腫、腎臓癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、乳癌、膠芽細胞腫、肺癌、軟部組織肉腫、線維肉腫、骨肉腫、膵臓癌、胃癌、頭頸部の扁平上皮細胞癌、肛門／外陰癌、食道癌、膵臓腺癌、子宮頸癌、肝細胞癌、カポジ肉腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、ウィルムス腫瘍／神経芽細胞腫、膀胱癌、甲状腺癌、膵神経内分泌腫瘍、前立腺腺癌、鼻咽頭癌、又は皮膚Ｔ細胞リンパ腫である、Ｅ３９又はＥ３９．１に記載の方法。
Ｅ４０．１．癌が、黒色腫、腎臓癌、前立腺癌、卵巣癌、乳癌、神経膠腫、肺癌、軟部組織癌、軟部組織肉腫、骨肉腫、又は膵臓癌である、Ｅ３９又はＥ３９．１に記載の方法。
Ｅ４１．癌が、固形腫瘍である、Ｅ３９～Ｅ４０．１のいずれかに記載の方法。
Ｅ４２．癌が、軟部組織肉腫である、Ｅ３９～Ｅ４０．１のいずれかに記載の方法。
Ｅ４３．軟部組織肉腫が、線維肉腫、横紋筋肉腫、又はユーイング肉腫である、Ｅ４２に記載の方法。
Ｅ４４．方法が、免疫応答を増強又は誘発する方法である、Ｅ３４～Ｅ３８のいずれかに記載の方法。
Ｅ４５．免疫応答が、白血球、リンパ球、単球、及び好酸球の１つ又は複数の増加である、Ｅ４４に記載の方法。
Ｅ４６．治療有効量の、抗癌剤、免疫調節剤、又はそのトランス－シクロオクテンプロドラッグからなる群から選択される追加の治療薬を投与することをさらに含む、Ｅ３４～Ｅ４５のいずれかに記載の方法。抗癌剤、免疫調節剤、及びそれらのトランス－シクロオクテンプロドラッグは、本明細書において後述され、Ｅ４６において参照により組み込まれるように、当技術分野で公知である。
Ｅ４７．Ｅ１～Ｅ３２．９のいずれかに記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩、又はＥ３３に記載の医薬組成物と、その使用説明書とを含む、キット。
Ｅ４８．Ｅ３４～Ｅ３８のいずれかに記載の治療支持体組成物をさらに含む、Ｅ４５に記載のキット。
Ｅ４９．有効量の、Ｅ１～Ｅ２２．２のいずれかに記載の免疫調節剤ペイロードを被験者の標的部位に送達する方法であって、この方法は、Ｅ３４～Ｅ３８のいずれかに記載の治療支持体組成物を、標的部位において被験者に投与すること、及びＥ１～Ｅ３３のいずれかに記載の、コンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩若しくは組成物を被験者に投与することを含む、方法。
１．治療用タンパク質
本明細書に開示されるコンジュゲートに使用するための治療用タンパク質は、一般に、３次元形状へと折り畳まれるアミノ酸の長鎖から構成される大型分子であることが意図される。一般に、治療用タンパク質は、それらの薬理学的活性に基づいて分類され得、それらは、５つのグループ：（ａ）欠損した又は異常なタンパク質を置き換えること；（ｂ）既存の経路を増強すること；（ｃ）新規な機能又は活性を提供すること；（ｄ）分子又は生物に干渉すること；及び（ｅ）放射性核種、細胞毒性薬、又はエフェクタータンパク質などの、他の化合物又はタンパク質を送達することに分けられ得る。治療用タンパク質はまた、それらの分子型に基づいて分類され得、ここで、例示的な型として、抗体ベースの薬物、Ｆｃ融合タンパク質、抗凝固剤、血液因子、骨形成タンパク質、操作タンパク質足場、酵素、成長因子、ホルモン、インターフェロン、インターロイキン、又は血栓溶解剤が挙げられる。治療用タンパク質はまた、（ａ）標的に非共有結合すること（例えば、ｍＡｂ）；（ｂ）共有結合に影響を与えること（例えば、酵素）；又は（ｃ）特異的相互作用を伴わずに活性を発揮すること（例えば、血清アルブミン）などのそれらの活性の分子機構に基づいて分類され得る。
本明細書に開示されるコンジュゲートに使用するための治療用タンパク質は、一般に、３次元形状へと折り畳まれるアミノ酸の長鎖から構成される大型分子であることが意図される。一般に、治療用タンパク質は、それらの薬理学的活性に基づいて分類され得、それらは、５つのグループ：（ａ）欠損した又は異常なタンパク質を置き換えること；（ｂ）既存の経路を増強すること；（ｃ）新規な機能又は活性を提供すること；（ｄ）分子又は生物に干渉すること；及び（ｅ）放射性核種、細胞毒性薬、又はエフェクタータンパク質などの、他の化合物又はタンパク質を送達することに分けられ得る。治療用タンパク質はまた、それらの分子型に基づいて分類され得、ここで、例示的な型として、抗体ベースの薬物、Ｆｃ融合タンパク質、抗凝固剤、血液因子、骨形成タンパク質、操作タンパク質足場、酵素、成長因子、ホルモン、インターフェロン、インターロイキン、又は血栓溶解剤が挙げられる。治療用タンパク質はまた、（ａ）標的に非共有結合すること（例えば、ｍＡｂ）；（ｂ）共有結合に影響を与えること（例えば、酵素）；又は（ｃ）特異的相互作用を伴わずに活性を発揮すること（例えば、血清アルブミン）などのそれらの活性の分子機構に基づいて分類され得る。
治療用タンパク質のクラスの例として、サイトカイン、ケモカイン、成長因子、ホルモン、抗体、及び抗原であるものが挙げられる。さらなる例として、限定されないが、以下のもの：エリスロポエチン（ＥＰＯ、例えば、天然ＥＰＯ若しくは合成ＥＰＯ（例えば、米国特許出願公開第２００３／０１９１２９１号明細書を参照）、例えば、限定されないが、例えば、ＰＲＯＣＲＩＴ（登録商標）、ＥＰＲＥＸ（登録商標）、若しくはＥＰＯＧＥＮ（登録商標）（エポエチン－α）、ＡＲＡＮＥＳＰ（登録商標）（ダルベポエチン－α）、ＮＥＯＲＥＣＯＲＭＯＮ（登録商標）、ＥＰＯＧＩＮ（登録商標）（エポエチン－β）など）；成長ホルモン（例えば、ソマトトロピン、例えば、ＧＥＮＯＴＲＯＰＩＮ（登録商標）、ＮＵＴＲＯＰＩＮ（登録商標）、ＮＯＲＤＩＴＲＯＰＩＮ（登録商標）、ＳＡＩＺＥＮ（登録商標）、ＳＥＲＯＳＴＩＭ（登録商標）、ＨＵＭＡＴＲＯＰＥ（登録商標）など）；治療用モノクローナル抗体（例えば、アテゾリズマブ、アベルマブ、ベバシズマブ、セミプリマブ、セツキシマブ、ダラツマブ、ジヌツキシマブ、デュルバルマブ、エロツズマブ、イピリムマブ、イサツキシマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、パニツムマブ、ペムブロリズマブ、パーツズマブ、ラムシルマブ、リツキシマブ、トラスツズマブなど）；ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）；ウシ成長ホルモン（ｂＧＨ）；卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）；インターフェロン（例えば、ＩＦＮ－γ、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－ω；ＩＦＮ－τ、コンセンサスインターフェロンなど）；インスリン（例えば、Ｎｏｖｏｌｉｎ、Ｈｕｍｕｌｉｎ、Ｈｕｍａｌｏｇ、Ｌａｎｔｕｓ、Ｕｌｔｒａｌｅｎｔｅなど）、インスリン様成長因子（例えば、ＩＧＦ－Ｉ、ＩＧＦ－ＩＩ）；血液因子（例えば、第Ｘ因子、組織プラスミノゲン活性化因子（ＴＰＡ）など、例えば、限定されないが、例えば、ＡＣＴＩＶＡＳＥ（登録商標）（アルテプラーゼ）組織プラスミノゲン活性化因子、ＮＯＶＯＳＥＶＥＮ（登録商標）（組み換えヒト第Ｖｉｌａ因子）、第Ｖｉｌａ因子、第ＶＩＩＩ因子（例えば、ＫＯＧＥＮＡＴＥ（登録商標））、第ＩＸ因子、β－グロビン、ヘモグロビンなど）；コロニー刺激因子（例えば、顆粒球－ＣＳＦ（Ｇ－ＣＳＦ、例えば、ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標）（フィルグラスチム））、マクロファージ－ＣＳＦ（Ｍ－ＣＳＦ）、顆粒球－マクロファージ－ＣＳＦ（ＧＭ－ＣＳＦ）、Ｎｅｕｌａｓｔａ（ペグフィルグラスチム）、顆粒球－単球コロニー刺激因子、巨核球コロニー刺激因子など）、形質転換成長因子（例えば、ＴＧＦ－β、ＴＧＦ－α）；インターロイキン（例えば、ＩＬ－１、ＩＬ－２（例えば、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＥ－１２など）；成長因子（例えば、上皮成長因子（ＥＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ、例えば、ＲＥＧＲＡＮＥＸ（登録商標）（ベカプレルミン））、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ、例えば、ａＦＧＦ、ｂＦＧＦ、例えば、ＦＩＢ ＬＡＳＴ（登録商標）（トラフェルミン））、グリア細胞株由来成長因子（ＧＤＮＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、幹細胞因子（例えば、ＳＴＥＭＧＥＮ（登録商標）（アンセスチム））、ケラチノサイト成長因子、肝細胞成長因子など）；可溶性受容体（例えば、ＴＮＦ－α－結合可溶性受容体、例えば、ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）（エタネルセプト）、可溶性ＶＥＧＦ受容体、可溶性インターロイキン受容体、可溶性γ／δ Ｔ細胞受容体など）；酵素（例えば、α－グルコシダーゼ、ＣＥＲＡＺＹＭＥ（登録商標）（イミグルセラーゼ、β－グルコセレブロシダーゼ、ＣＥＲＥＤＡＳＥ（登録商標）（アルグルセラーゼ）；酵素活性化剤（例えば、組織プラスミノゲン活性化因子）；ケモカイン（例えば、ＩＰ－１０、Ｍｉｇ、Ｇｒｏα／ＩＬ－８、調節性正常Ｔ細胞発現分泌タンパク質（ＲＡＮＴＥＳ）、ＭＩＰ－１α、ＭＩＰ－１ρ、ＭＣＰ－１、ＰＦ－４など）；血管新生薬（例えば、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）；抗血管新生薬（例えば、可溶性ＶＥＧＦ受容体）；タンパク質ワクチン；神経活性ペプチド、例えば、ブラジキニン、コレシストキニン、ガスチン、セクレチン、オキシトシン、ゴナドトロピン放出ホルモン、β－エンドルフィン、エンケファリン、サブスタンスＰ、ソマトスタチン、ガラニン、成長ホルモン放出ホルモン、ボンベシン、ワルファリン、ダイノルフィン、ニューロテンシン、モチリン、サイロトロピン、神経ペプチドＹ、黄体形成ホルモン、カルシトニン、インスリン、グルカゴン、バソプレシン、アンジオテンシンＩＩ、サイロトロピン放出ホルモン、血管活性腸管ペプチド、睡眠ペプチドなど；他のタンパク質、例えば、血栓溶解剤、心房性ナトリウム利尿ペプチド、骨形態形成タンパク質、トロンボポエチン、レラキシン、グリア線維性酸性タンパク質、卵胞刺激ホルモン、ヒトα－１アンチトリプシン、白血病抑制因子、形質転換成長因子、組織因子、インスリン様成長因子、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン、マクロファージ活性化因子、腫瘍壊死因子、好中球走化因子、神経成長因子、メタロプロテアーゼの組織阻害因子；血管活性腸管ペプチド、アンギオゲニン、アンギオトロピン、フィブリン；ヒルジン；白血病抑制因子；ＩＬ－１受容体アンタゴニスト（例えば、Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標）（アナキンラ））などが挙げられる。上記の治療用タンパク質の天然形態も、本開示におけるペイロードとして対象のものであることが容易に理解されるであろう。
２．サイトカイン
サイトカインは、直接抗増殖性若しくはアポトーシス促進活性により、又は腫瘍細胞に対する免疫細胞の細胞傷害活性を刺激することにより間接的に、腫瘍細胞増殖を制限し得る。サイトカインは、Ｌｕｃｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｒｅｖ．１９９６；９（４）：５３２－６２に記載されているように、１型又は２型として分類されることがある。この命名法において、１型応答が、ＩＬ－２、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－β、及び／又はＩＬ－１２の正常な又は増加したレベルを伴う強い細胞免疫応答として定義される一方、２型応答は、１つ又は複数のＢ細胞活性の増加（例えば、高ガンマグロブリン血症、自己抗体産生、又は高ＩｇＥ）並びにＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、及び／又はＩＬ－１３のレベルの増加を伴う細胞応答の障害として定義される。一般に、１型サイトカインは、抗腫瘍応答を媒介することが示されている。免疫調節剤として使用され得るサイトカインとして、限定されないが、米国特許出願公開第２００８／００１４２２２号明細書に記載されているように、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、及びＩＦＮ－γ、インターロイキン（例えば、ＩＬ－１～ＩＬ－４０、特に、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、及びＩＬ－２１）、腫瘍壊死因子（例えば、ＴＮＦ－α及びＴＮＦ－β）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、ＭＩＰ３ａ、ＩＣＡＭ、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）及び顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）が挙げられる。本発明の実施形態では、サイトカインは、ＩＬ－２、免疫グロブリンに共有結合されたＩＬ－２（例えば、セルグツズマブアムナロイキン、ＲＯ６８７４２８１）又はＰＥＧ分子（例えば、ＮＫＴＲ－２１４）、ＩＬ－１０、ペグ化ＩＬ－１０（例えば、ペギロデカキン）、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、組み換えアグリコシル化ＩＬ－１５、ＩＬ－１５Ｒα（例えば、ＲＬＩ）の結合ドメインとのＩＬ－１５の融合タンパク質、ヒトＩＬ－１５を含むトリプル融合タンパク質、ＩＬ－１５Ｒα及びアポリポタンパク質Ａ－Ｉの結合ドメイン、ＡＬＴ－８０３（ＩｇＧ１ Ｆｃドメインに融合されたｉｌ－１５）、ＩＬ－２１、ＧＭ－ＣＳＦ、タリモジンラヘルパレプベク、ＩＦＮ－α、ペグ化ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－αとのアポリポタンパク質Ａ－Ｉ融合タンパク質である。
サイトカインは、直接抗増殖性若しくはアポトーシス促進活性により、又は腫瘍細胞に対する免疫細胞の細胞傷害活性を刺激することにより間接的に、腫瘍細胞増殖を制限し得る。サイトカインは、Ｌｕｃｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｒｅｖ．１９９６；９（４）：５３２－６２に記載されているように、１型又は２型として分類されることがある。この命名法において、１型応答が、ＩＬ－２、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－β、及び／又はＩＬ－１２の正常な又は増加したレベルを伴う強い細胞免疫応答として定義される一方、２型応答は、１つ又は複数のＢ細胞活性の増加（例えば、高ガンマグロブリン血症、自己抗体産生、又は高ＩｇＥ）並びにＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、及び／又はＩＬ－１３のレベルの増加を伴う細胞応答の障害として定義される。一般に、１型サイトカインは、抗腫瘍応答を媒介することが示されている。免疫調節剤として使用され得るサイトカインとして、限定されないが、米国特許出願公開第２００８／００１４２２２号明細書に記載されているように、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、及びＩＦＮ－γ、インターロイキン（例えば、ＩＬ－１～ＩＬ－４０、特に、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、及びＩＬ－２１）、腫瘍壊死因子（例えば、ＴＮＦ－α及びＴＮＦ－β）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、ＭＩＰ３ａ、ＩＣＡＭ、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）及び顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）が挙げられる。本発明の実施形態では、サイトカインは、ＩＬ－２、免疫グロブリンに共有結合されたＩＬ－２（例えば、セルグツズマブアムナロイキン、ＲＯ６８７４２８１）又はＰＥＧ分子（例えば、ＮＫＴＲ－２１４）、ＩＬ－１０、ペグ化ＩＬ－１０（例えば、ペギロデカキン）、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、組み換えアグリコシル化ＩＬ－１５、ＩＬ－１５Ｒα（例えば、ＲＬＩ）の結合ドメインとのＩＬ－１５の融合タンパク質、ヒトＩＬ－１５を含むトリプル融合タンパク質、ＩＬ－１５Ｒα及びアポリポタンパク質Ａ－Ｉの結合ドメイン、ＡＬＴ－８０３（ＩｇＧ１ Ｆｃドメインに融合されたｉｌ－１５）、ＩＬ－２１、ＧＭ－ＣＳＦ、タリモジンラヘルパレプベク、ＩＦＮ－α、ペグ化ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－αとのアポリポタンパク質Ａ－Ｉ融合タンパク質である。
また、特定のサイトカインの阻害剤、それらの同種受容体アゴニスト及び／又はアンタゴニストを癌療法として使用してもよい。サイトカインは、免疫系のホメオスタシスを調節するための細胞内シグナル伝達の媒介物質として作用する分泌又は膜結合タンパク質である。これらは、微生物、自己抗原及び腫瘍抗原に応答して、自然及び適応免疫の細胞により産生される。ＴＮＦ－αの阻害剤（例えば、インフリキシマブ、セルトリズマブ）は、とりわけＰＤ－１経路遮断に関して、ＴＧＦ－β（例えば、ガルニセルチブ、フレソリムマブ、Ｍ７８２４）、及びＣＳＦ－１（例えば、ペキシダルチニブ、カビラリズマブ）を本発明の方法に用いることができる。
サイトカイン及びサイトカイン阻害剤を用いる免疫療法は、Ｂｅｒｒａｏｎｄｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ（２０１９）１２０，６－１５（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
３．ケモカイン
ケモカイン及び／又はケモカイン受容体阻害剤を免疫調節剤として使用してもよく；これらは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、及び他の細胞を炎症、感染及び／又は腫瘍成長の部位に誘引する可能性を有する走化性タンパク質である。これらのタンパク質は、通常、低分子量（７～９ｋＤ）のものである。ケモカインは、その１級アミノ酸構造により分類される４つの主な構造サブクラス（Ｃ、ＣＣ、ＣＸＣ、及びＣＸ３Ｃ）を形成し、これらは、保存システイン残基の様々な組合せを含有する。
ケモカイン及び／又はケモカイン受容体阻害剤を免疫調節剤として使用してもよく；これらは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、及び他の細胞を炎症、感染及び／又は腫瘍成長の部位に誘引する可能性を有する走化性タンパク質である。これらのタンパク質は、通常、低分子量（７～９ｋＤ）のものである。ケモカインは、その１級アミノ酸構造により分類される４つの主な構造サブクラス（Ｃ、ＣＣ、ＣＸＣ、及びＣＸ３Ｃ）を形成し、これらは、保存システイン残基の様々な組合せを含有する。
好適となり得る免疫調節ケモカインは、ＣＣＬ２７及びＣＣＬ２８、ＣＣ（ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ５）及びＣＸＣ（ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＬ１２）である。
ＩＬ－８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ－２、及びＥＮＡ－７８（Ｓｔｒｉｅｔｅｒ，１９９５，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２７０：２７３４８－５７）を含むＥＬＲＣＸＣケモカインは、腫瘍血管新生（新たな血管成長）の誘導にも関与しているとされている。血管新生活性は、周辺血管における血管内皮細胞（ＥＣ）の表面に発現される、ＣＸＣＲ２、及びＩＬ－８の場合、恐らくＣＸＣＲ１と、ＥＬＲＣＸＣ－ケモカインの結合、並びにそれらの活性化に起因する。多くの異なるタイプの腫瘍が、ＥＬＲＣＸＣケモカインを産生することが示されている。ケモカイン産生は、より攻撃的な表現型（Ｉｎｏｕｅ，２０００，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，６：２１０４－２１１９）及び予後の不良（Ｙｏｎｅｄａ，１９９８，Ｊ Ｎａｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ，９０：４４７－５４）と相関している。ケモカインは、強力な走化因子であり、とりわけ、ＥＬＲＣＸＣケモカインは、ＥＣ走化性を誘導することが示されている。従って、これらのケモカインは、腫瘍中のそれらの産生部位に向けて内皮細胞の走化性を誘導すると考えられる。これは、腫瘍による血管新生の誘導における重要なステップであり得る。ＣＸＣＲ２の阻害剤又はＣＸＣＲ２及びＣＸＣＲ１の二重阻害剤は、ＥＬＲＣＸＣケモカインの血管新生活性を阻害し、従って、腫瘍の増殖を阻止するであろう。この抗腫瘍活性は、ＩＬ－８（Ａｒｅｎｂｅｒｇ，１９９６，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，９７：２７９２－８０２）、ＥＮＡ－７８（Ａｒｅｎｂｅｒｇ，１９９８，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，１０２：４６５－７２）、及びＧＲＯα（Ｈａｇｈｎｅｇａｎｄａｒ，２０００，Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌｏｇｙ，６７：５３－６２）に対する抗体について実証されている。ＣＸＣケモカイン阻害剤は、米国特許第１０，０４６，００２号明細書（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているように、以下
を含む。
４．ケモカインアンタゴニスト
本発明の方法で使用するのに好適な免疫調節剤として、腫瘍微小環境中への抑制免疫細胞の動員を阻害するケモカイン又はケモカイン受容体アンタゴニストが挙げられる。例えば、限定されないが、本発明の方法は、骨髄系サプレッサー細胞及び調節Ｔ細胞の浸潤を低減するＣＣＲ１、ＣＣＲ２又はＣＣＲ５アンタゴニストを使用してもよい。
本発明の方法で使用するのに好適な免疫調節剤として、腫瘍微小環境中への抑制免疫細胞の動員を阻害するケモカイン又はケモカイン受容体アンタゴニストが挙げられる。例えば、限定されないが、本発明の方法は、骨髄系サプレッサー細胞及び調節Ｔ細胞の浸潤を低減するＣＣＲ１、ＣＣＲ２又はＣＣＲ５アンタゴニストを使用してもよい。
好適なＣＣＲ、ＣＸＣＲ、及びＣＣＬ阻害剤としては、Ｐｏｅｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１９），Ａｒｔｉｃｌｅ ３７９，ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｉｍｍｕ．２０１９．００３７９；Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．（２００８）７：１０３７－４３；及びＣｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｐａｔｈｏｌ．（２０１５）８：１２５３３－４０に記載されているように、ＣＣＲ１（例えば、ＣＣＸ７２１、ＢＬ５９２３）、ＣＣＲ２（例えば、ＣＣＸ９５８８、ＰＦ－０４１３６３０９、ＣＣＸ８７２、ＲＤＣ０１８、７４７、ｉＣＣＲ２）、ＣＣＬ２（例えば、ＣＮＴＯ ８８８）、ＣＣＲ４（例えば、Ａｆｆｉ ５、ＡＦ３９９／４２０／１８０２）、ＣＣＲ５（例えばＭａｒａｖｉｒｏｃ）、ＣＣＲ７（例えば、ｓｉＲＮＡ、ＭＳＭ Ｒ７０７）、ＣＸＣＲ２（例えば、Ｎａｖａｒｉｘｉｎ、ＳＢ２２５００２、Ｒｅｐａｒｉｘｉｎ、ＳＢ２６５６１０、ＡＺＤ５０６９）、ＣＸＣＲ４（例えば、ＡＭＤ３１００、ＡＭＤ３４６５、ＬＹ２５１０９２４、ＢＫＴ１４０、ＢＭＳ－９３６５６４、ＰＦ－０６７４７１４３、ＰＲＸ１７７５６１、ＰＯＬ５５５１、ＵＳＬ３１１、ＣＴＣＥ－９９０８）の阻害剤が挙げられる。
５．免疫チェックポイント阻害剤
免疫チェックポイント阻害剤として、限定されないが、ＰＤ－１阻害剤（例えばニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、シンチリマブ、ＡＭＰ－２２４）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えばアテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９）、ＣＴＬＡ４阻害剤（例えばイピリムマブ、トレメリムマブ）ＩＤＯ阻害剤（例えばインドキシモド、エパカドスタット）、ＴＩＧＩＴ阻害剤（例えば、ＬＡＧ－３、例えば参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書に記載の抗ＬＡＧ－３抗体；ＴＩＭ－３、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書に記載の抗ＴＩＭ－３抗体）、及びＢＴＬＡ経路アンタゴニストが挙げられる。
免疫チェックポイント阻害剤として、限定されないが、ＰＤ－１阻害剤（例えばニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、シンチリマブ、ＡＭＰ－２２４）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えばアテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９）、ＣＴＬＡ４阻害剤（例えばイピリムマブ、トレメリムマブ）ＩＤＯ阻害剤（例えばインドキシモド、エパカドスタット）、ＴＩＧＩＴ阻害剤（例えば、ＬＡＧ－３、例えば参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書に記載の抗ＬＡＧ－３抗体；ＴＩＭ－３、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書に記載の抗ＴＩＭ－３抗体）、及びＢＴＬＡ経路アンタゴニストが挙げられる。
６．サイトカイン阻害剤
サイトカイン阻害剤は、１）サイトカインの合成を低減する；２）遊離活性形態でそれらの濃度を低下させる：３）特定の受容体とのそれらの相互作用を阻止する、又は４）サイトカイン受容体のシグナル伝達を妨げる薬物の不均質なグループである。サイトカイン阻害剤として、アンタゴニスト、可溶性受容体、サイトカイン結合タンパク質、及び他のサイトカインを阻止するサイトカインが挙げられる。これらの薬剤として、限定されないが、小分子、ペプチド、及びｍＡｂなどのより大型のタンパク質が挙げられる。
サイトカイン阻害剤は、１）サイトカインの合成を低減する；２）遊離活性形態でそれらの濃度を低下させる：３）特定の受容体とのそれらの相互作用を阻止する、又は４）サイトカイン受容体のシグナル伝達を妨げる薬物の不均質なグループである。サイトカイン阻害剤として、アンタゴニスト、可溶性受容体、サイトカイン結合タンパク質、及び他のサイトカインを阻止するサイトカインが挙げられる。これらの薬剤として、限定されないが、小分子、ペプチド、及びｍＡｂなどのより大型のタンパク質が挙げられる。
一部の実施形態では、免疫応答は、生体異物剤（ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、生物剤、天然若しくは人工的に得られたアジュバント、細胞療法及び／又は限定されないが、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、Ｂ７分子、ＴＩＧＩＴ、Ｔｉｍ－３及び／若しくはＬａｇ－３、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の阻害剤を含むチェックポイント阻害剤を用いて調節される。
追加の治療薬は、免疫チェックポイント阻害剤であり得る。免疫チェックポイント阻害剤として、ＰＤ－１阻害剤（例えばニボルマブ、ピディリズマブ、シンチリマブ）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えばアテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９）、ＣＴＬＡ４阻害剤（例えばイピリムマブ、トレメリムマブ）又はＩＤＯ阻害剤（例えばインドキシモド、エパカドスタット）が挙げられる。
Ｃ．治療支持体組成物
治療支持体組成物は、支持体を含む。支持体は、生体適合性の支持体組成物、即ち、被験者の身体に適合性のものであり得る。いくつかの事例では、支持体は、被験者に対して非毒性であり、被験者における組織又は生体化合物と実質的に反応しない。例えば、支持体は、中でも、ヒドロゲルであってよい。支持体は、被験者の身体内に移植が可能であり、結合剤（例えば、テトラジン含有基）、並びに結合剤コンジュゲート後のペイロードを支持することができる。代表的な支持体として、限定されないが、ポリマー、粘性若しくは非粘性液体材料、ゲル、ヒドロゲル、多糖ヒドロゲル、架橋ポリマーマトリックス、金属、セラミック、プラスチック、骨移植材料、アルギン酸塩、セルロース、キトサン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリンなどが挙げられる。また、支持体には、ナノ粒子、微粒子などの粒子も含まれる。
治療支持体組成物は、支持体を含む。支持体は、生体適合性の支持体組成物、即ち、被験者の身体に適合性のものであり得る。いくつかの事例では、支持体は、被験者に対して非毒性であり、被験者における組織又は生体化合物と実質的に反応しない。例えば、支持体は、中でも、ヒドロゲルであってよい。支持体は、被験者の身体内に移植が可能であり、結合剤（例えば、テトラジン含有基）、並びに結合剤コンジュゲート後のペイロードを支持することができる。代表的な支持体として、限定されないが、ポリマー、粘性若しくは非粘性液体材料、ゲル、ヒドロゲル、多糖ヒドロゲル、架橋ポリマーマトリックス、金属、セラミック、プラスチック、骨移植材料、アルギン酸塩、セルロース、キトサン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリンなどが挙げられる。また、支持体には、ナノ粒子、微粒子などの粒子も含まれる。
ヒドロゲルは、多糖ヒドロゲル、アルギン酸塩、セルロース、ヒアルロン酸、キトサン、キトシン（ｃｈｉｔｏｓｉｎ）、キチン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリンなどであってよい。他の好適な糖ベースの生体材料として、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０１４，２５，４４８－４６０に記載されているものが挙げられる。支持体として使用され得るポリマーとして、限定されないが、ポリホスファゼン、ポリ無水物、ポリアセタール、ポリ（オルトエステル）、ポリホスホエステル、ポリカプロラクトン、ポリウレタン、ポリラクチド、ポリカーボネート、ポリアミド、及びポリエーテル、並びにこれらのブレンド／複合体／コポリマーを挙げることができる。代表的なポリエーテルとして、限定されないが、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール）（ＰＰＧ）、トリブロックプルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）（［ＰＥＧ］ｎ－［ＰＰＧ］ｍ－［ＰＥＧ］ｎ）、ＰＥＧジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）、及びＰＥＧジメタクリレート（ＰＥＧＤＭＡ）が挙げられる。支持体には、タンパク質及び他のポリ（アミノ酸）、例えばコラーゲン、ゼラチン、エラスチン及びエラスチン様ポリペプチド、アルブミン、フィブリン、ポリ（γ－グルタミン酸）、（Ｌ－リシン）、ポリ（Ｌ－グルタミン酸）、ポリ（アスパラギン酸）なども含まれ得る。
一部の実施形態では、支持体は、ヒドロゲルである。一部の実施形態では、支持体は、アルギン酸塩である。一部の実施形態では、支持体は、キチンである。一部の実施形態では、支持体は、ヒアルロン酸（例えば、実質的に架橋を含まない非ヒドロゲルヒアルロン酸）である。一部の実施形態では、支持体はキトシンである。
特定の実施形態では、支持体は粒子である。本開示の粒子は、２ｃｍ以下の直径、例えば、１．５ｃｍ以下、又は１ｃｍ以下、又は０．５ｃｍ以下の直径を有し得る。例えば、粒子は、ナノ粒子又はマイクロ粒子であってよい。ナノ粒子としては、ナノメートルスケールの平均寸法（例えば、１０００ｎｍ以下）を有する粒子がある。マイクロ粒子は、マイクロメートルスケールの平均寸法（例えば、１０００μｍ以下）を有する粒子である。「平均」とは、算術平均を意味する。一部の実施形態では、ナノ粒子は、１ｎｍ～１μｍの範囲、例えば、１０ｎｍ～１μｍ、又は２５ｎｍ～１μｍ、又は５０ｎｍ～１μｍ、又は７５ｎｍ～１μｍ、又は１００ｎｍ～１μｍ、又は１５０ｎｍ～１μｍ、又は２００ｎｍ～１μｍ、又は２５０ｎｍ～１μｍ、又は３００ｎｍ～１μｍ、又は３５０ｎｍ～１μｍ、又は４００ｎｍ～１μｍ、又は４５０ｎｍ～１μｍ、又は５００ｎｍ～１μｍの範囲の直径を有する。他の実施形態では、マイクロ粒子は、１μｍ～１ｍｍの範囲、例えば、１０μｍ～１ｍｍ、又は２５μｍ～１ｍｍ、又は５０μｍ～１ｍｍ、又は７５μｍ～１ｍｍ、又は１００μｍ～１ｍｍ、又は１５０μｍ～１ｍｍ、又は２００μｍ～１ｍｍ、又は２５０μｍ～１ｍｍ、又は３００μｍ～１ｍｍ、又は３５０μｍ～１ｍｍ、又は４００μｍ～１ｍｍ、又は４５０μｍ～１ｍｍ、又は５００μｍ～１ｍｍの範囲の直径を有する。別の実施形態では、直径が１０～１００ｎｍほどの小粒子を集めて、より大きい複合体（例えば、１～１０μｍほどのクラスター又は集合体）を形成することができる。本開示の粒子は、実質的に球状であってよく、その結果、これらの粒子は、実質的に円形の断面を有する。他の粒子形状を使用してもよく、例えば、限定されないが、楕円体、立方体、円柱形、円錐形、針状、又は他の不規則な形状を使用してもよい。
「粒子」は、任意の製造された材料、分子、クリプトファン、ウイルス、ファージなどの形態を取ることができる。粒子は、限定されないが、金属、セラミック、プラスチック、ガラス、複合材、ポリマー、ヒドロゲルなどの材料で構成され得る。例えば、粒子を、アルギン酸塩又は酸化鉄などの不活性材料で作製することができる。一部の例では、粒子は、磁性であることができ、常磁性材料、超常磁性材料若しくは強磁性材料、又は磁場に応答する他の材料から形成することができる。さらに、粒子は、任意の形状、例えば、球体、ロッド、非対称形状などのものであってよい。粒子、又は複合体中のいくつかの粒子の一群は、臨床的に関連する基質に結合するか、又はそれと相互作用する特異的親和性を有する受容体で官能化してもよい。受容体は、粒子自体に固有であってもよい。例えば、粒子自体は、特定の基質に対して固有の親和性を有するウイルス又はファージであってもよい。加えて、又はこれに代わり、臨床的に関連する基質に特異的に結合するか、又はそうでなければそれを認識する受容体と共有結合させるか、又はそれに付着若しくは会合させることにより、粒子を官能化することもできる。官能化受容体は、標的基質に対して規定の親和性を有する抗体、ペプチド、核酸、ファージ、細菌、ウイルス、又はいずれかの他の分子であってよい。「粒子」及び／又は「支持体」に使用することができる材料の例として、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ＰＬＧＡポリマー、アルギン酸塩及びアルギン酸塩誘導体、ゼラチン、コラーゲン、フィブリン、ヒアルロン酸、ラミニンリッチゲル、アガロース、天然及び合成多糖類、ポリアミノ酸、ポリペプチド、ポリエステル、ポリ無水物、ポリホスファジン、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（アルキレンオキシド）、ポリ（アリルアミン）（ＰＡＭ）、ポリ（アクリレート）、修飾スチレンポリマー、プルロニックポリオール、ポリオキサマー、ポリ（ウロン酸）、ポリ（ビニルピロリドン）、並びにこれらのいずれかのコポリマー又はグラフトコポリマーが挙げられる。これらの例は、その濃度、別の薬剤とのその架橋、その投与方法、その設計分解プロフィール及び当業者には周知の他の特徴を限定するものではない。
粒子、又は複合体中のいくつかの粒子の一群を、標的（例えば、標的受容体又は細胞表面標的、例えば、臨床的に関連する受容体若しくは細胞表面標的（例えば、抗原））に特異的に結合する（又は実質的に特異的に結合する）ターゲティング剤（例えば、リガンド又は抗体）で官能化してもよい。ターゲティング剤は、粒子自体に直接付着させてもよい。ターゲティング剤は、標的受容体又は細胞表面標的に対する特異的親和性を有する抗体、ペプチド、核酸、ファージ、細菌、ウイルス、又はいずれかの他の分子であってよい。いくつかの事例では、受容体又は細胞表面標的は、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ－４、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＥＲ１／ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＢＣＲ－ＡＢＬ、ＳＲＣ、ＪＡＫ２、ＭＡＰ２Ｋ、ＥＭＬ４－ＡＬＫ、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ、４－１ＢＢ、ＧＩＴＲ、ＧＳＫ３β、又は他の細胞受容体若しくは細胞表面標的である。これらの粒子に、粒子の検出（例えば、インビボ検出）に役立ち得る他の化合物又は分子（例えば、蛍光色素若しくは自家蛍光マーカ若しくは発光マーカ）を付着させてもよい。これらの粒子に、リガンド及び／又は検出可能な標識を直接付着させてもよく、又は本明細書に記載される生体直交型官能基を介して付着させてもよい。
特定の実施形態では、支持体は、骨移植材料、例えば、骨移植代替材料である。骨移植代替材料は、構造が骨と類似する材料である。いくつかの事例では、骨移植代替材料は、生体再吸収性であり、それにより、骨移植代替材料は、時間の経過とともに体内で溶解するか、又は吸収され得る。骨移植代替材料は、骨伝導性であってもよく、それにより、骨移植代替材料中への血管及び新たな骨の形成が促進される。いくつかの事例では、骨移植代替材料は、骨誘導性であり、それにより、周囲組織からの間葉幹細胞の能動的動員を介して新たな骨の形成が促進される。例えば、骨移植代替材料に、骨形成タンパク質などの成長因子を含有させることができる。骨移植代替材料として、限定されないが、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、脱塩骨マトリックス、ウシコラーゲン、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、海綿骨細片など、並びにこれらの組合せが挙げられる。
本開示の治療支持体組成物は、支持体と、支持体に共有結合した第１の結合剤とを含む。支持体の表面、例えば、支持体の溶媒接触可能表面（例えば、周囲の溶媒と接触した支持体の表面）で、支持体に結合剤を付着させてもよい。場合によっては、結合剤は、支持体に直接付着させる。例えば、結合剤は、例えば、アミド、アミン、エステル、カルバメート、尿素、チオエーテル、チオカルバミン酸塩、チオ炭酸塩、チオ尿素などの共有結合を介して、支持体の表面と共有結合させることができる。いくつかの事例では、アミド結合を介して結合剤を支持体に共有結合させる。他の事例では、リンカーを介して結合剤を支持体と連結させてもよい。任意の好適なリンカーを使用して、結合剤を支持体と連結させることができる。代表的なリンカーは、１～１００個の連結原子を有してよく、これらとして、エチレン－オキシ基、アミン、エステル、アミド、カルバミン酸塩、炭酸塩、及びケトン官能基を挙げることができる。例えば、リンカーは、１～５０個の連結原子、又は５～５０個の連結原子、又は１０～５０個の連結原子を有し得る。代表的なリンカーとして、限定されないが、以下に示されるものが挙げられる：
特定の実施形態では、治療支持体組成物は、支持体と、式：
（式中、Ｒ２０は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、ＣＦ３、ＣＦ２－Ｒ’、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”’、ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ’”、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ”’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ”’、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ”’、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｏ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｓ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｒ”、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ”、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ”、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ”Ｒ”、及びＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ”Ｒ’’からなる群から選択され；Ｒ’及びＲ”は、出現する毎に、水素、アリール及びアルキルから独立して選択され；Ｒ’’’は、出現する毎に、アリール及びアルキルから独立して選択され；Ｒ３０は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル；アルケニル、アルキニル、アルコキシ；ハロアルコキシ；ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、又はシクロアルケニルであり；Ｒａ、Ｒ３１ａ及びＲ３１ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；ｔは、０、１、２、３、又は４である）
のテトラジン含有基を含む。
のテトラジン含有基を含む。
特定の実施形態では、治療支持体組成物は、式：
（式中、
Ｒ２０は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、ＣＦ３、ＣＦ２－Ｒ’、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”’、ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ’”、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ”’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ”’、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ”’、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｏ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｓ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｒ”、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ”、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ”、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ”Ｒ”、及びＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ”Ｒ’’からなる群から選択され；Ｒ’及びＲ”は、出現する毎に、水素、アリール及びアルキルから独立して選択され；Ｒ’’’は、出現する毎に、アリール及びアルキルから独立して選択され；Ｒ２２は、１～１００個の連結原子のリンカーであり、エチレン－オキシ基、アミン、エステル、アミド、カルバミン酸塩、炭酸塩、及びケトン官能基を含み得る）
を有する。例えば、リンカーは、１～５０個の連結原子、又は５～５０個の連結原子、又は１０～５０個の連結原子を有し得る。
Ｒ２０は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、ＣＦ３、ＣＦ２－Ｒ’、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”’、ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ’”、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ”’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ”’、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ”’、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｏ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｓ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｒ”、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ”、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ”、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ”Ｒ”、及びＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ”Ｒ’’からなる群から選択され；Ｒ’及びＲ”は、出現する毎に、水素、アリール及びアルキルから独立して選択され；Ｒ’’’は、出現する毎に、アリール及びアルキルから独立して選択され；Ｒ２２は、１～１００個の連結原子のリンカーであり、エチレン－オキシ基、アミン、エステル、アミド、カルバミン酸塩、炭酸塩、及びケトン官能基を含み得る）
を有する。例えば、リンカーは、１～５０個の連結原子、又は５～５０個の連結原子、又は１０～５０個の連結原子を有し得る。
特定の実施形態では、治療支持体組成物は、式：
（式中、
Ｒ２０は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、ＣＦ３、ＣＦ２－Ｒ’、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”’、ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ’”、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ”’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ”’、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ”’、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｏ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｓ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｒ”、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ”、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ”、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ”Ｒ”、及びＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ”Ｒ’’からなる群から選択され；Ｒ’及びＲ”は、出現する毎に、水素、アリール及びアルキルから独立して選択され；Ｒ’’’は、出現する毎に、アリール及びアルキルから独立して選択され；Ｒ３０は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル；アルケニル、アルキニル、アルコキシ；ハロアルコキシ；ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、又はシクロアルケニルであり；Ｒａ、Ｒ３１ａ及びＲ３１ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；ｔは、０、１、２、３、又は４である）
を有する。
Ｒ２０は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、ＣＦ３、ＣＦ２－Ｒ’、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”’、ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ’”、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ”’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ”’、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ”’、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｏ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｓ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｒ”、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ”、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ”、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ”Ｒ”、及びＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ”Ｒ’’からなる群から選択され；Ｒ’及びＲ”は、出現する毎に、水素、アリール及びアルキルから独立して選択され；Ｒ’’’は、出現する毎に、アリール及びアルキルから独立して選択され；Ｒ３０は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル；アルケニル、アルキニル、アルコキシ；ハロアルコキシ；ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、又はシクロアルケニルであり；Ｒａ、Ｒ３１ａ及びＲ３１ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；ｔは、０、１、２、３、又は４である）
を有する。
特定の実施形態では、治療支持体組成物は、式：
（式中、Ｒ２０は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、ＣＦ３、ＣＦ２－Ｒ’、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”’、ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ’”、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ”’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ”’、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ”’、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｏ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｓ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｒ”、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ”、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ”、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ”Ｒ”、及びＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ”Ｒ’’からなる群から選択され；Ｒ’及びＲ”は、出現する毎に、水素、アリール及びアルキルから独立して選択され；Ｒ’’’は、出現する毎に、アリール及びアルキルから独立して選択される）
の単位を有する置換アルギン酸塩、又はその塩
を含む。
の単位を有する置換アルギン酸塩、又はその塩
を含む。
特定の実施形態では、治療支持体組成物は、式：
の単位を含む。
一部の実施形態では、治療支持体組成物は、式：
の単位を含む。
一部の実施形態では、治療支持体組成物は、式：
の単位を含む。
一部の実施形態では、治療支持体組成物は、式（ＩＩ）：
（式中、Ｇ２は、
であり；Ｒ２２は、１～１００個の連結原子のリンカーであり；Ｒ２０は、本明細書で定義される通りである）
の単位を有する置換ヒアルロン酸を含む。
の単位を有する置換ヒアルロン酸を含む。
別の実施形態では、Ｇ２は、
である。
また別の実施形態では、Ｇ２は、
であり；Ｒ２０は、水素又はＣ１～４アルキルである。
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－Ａ）：
（式中、Ｒ２０は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、ＣＦ３、ＣＦ２－Ｒ’、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”’、ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ’”、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ”’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ”’、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ”’、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｏ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｓ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｒ”、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ”、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ”、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ”Ｒ”、及びＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ”Ｒ’’からなる群から選択され；Ｒ’及びＲ”は、出現する毎に、水素、アリール及びアルキルから独立して選択され；Ｒ’’’は、出現する毎に、アリール及びアルキルから独立して選択される）
の化合物を含む。式（ＩＩ－Ａ）に従う別の実施形態では、Ｒ２０は、水素又はＣ１～４アルキルである。
の化合物を含む。式（ＩＩ－Ａ）に従う別の実施形態では、Ｒ２０は、水素又はＣ１～４アルキルである。
一部の実施形態では、治療支持体組成物は、
の単位を含む。
別の治療支持体組成物は、国際公開第２０１７／０４４９８３号パンフレット、国際公開第２０１５／１３９０２５Ａ１号パンフレット、及び国際公開第２０１４／２０５１２６Ａ１号パンフレットに例示されており、これらの各々の全内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ヒアルロン酸誘導体は、複数のグルクロン酸単位を有するヒアルロン酸、及びヒアルロン酸のグルクロン酸単位と連結又は直接結合したテトラジン含有基を含む。ヒアルロン酸はまた、複数のＮ－アセチルグルコサミン単位を有してもよい。特定の実施形態では、ヒアルロン酸のＮ－アセチルグルコサミン単位は、テトラジン含有基に連結又は共役されていない。
テトラジン含有基は、グルクロン酸単位のカルボン酸を介して連結又は直接結合され得る。テトラジン含有基は、テトラジン含有基と連結又は共役しているカルボン酸の％により測定して、約０．１％～約８０％のヒアルロン酸、例えば、テトラジン含有基と連結又は共役しているカルボン酸の％により測定して、約１％～約７５％、約５％～約７５％、約１０％～約５０％、又は約４０％～約７５％のヒアルロン酸に組み込むことができる。
Ｄ．処置方法
本開示の態様は、ペイロードを被験者の標的部位に送達する方法を含む。特定の実施形態では、本方法は、ペイロードを被験者の標的部位に選択的に送達することを含む。ペイロードの選択的送達は、ペイロードの投与を必要としない被験者の他の部位（例えば、他の器官若しくは組織、又はその部分）をターゲティングすることなく、ペイロードを標的部位（例えば、器官若しくは組織、又はその部分）に送達することを含む。ペイロードの選択的送達は、本明細書に記載される支持体組成物及び官能化ペイロードを使用して達成され得る。
本開示の態様は、ペイロードを被験者の標的部位に送達する方法を含む。特定の実施形態では、本方法は、ペイロードを被験者の標的部位に選択的に送達することを含む。ペイロードの選択的送達は、ペイロードの投与を必要としない被験者の他の部位（例えば、他の器官若しくは組織、又はその部分）をターゲティングすることなく、ペイロードを標的部位（例えば、器官若しくは組織、又はその部分）に送達することを含む。ペイロードの選択的送達は、本明細書に記載される支持体組成物及び官能化ペイロードを使用して達成され得る。
いくつかの事例では、本開示の支持体組成物は、被験者における所望の標的部位に局在化され得る。例えば、本開示の方法は、本明細書に記載される支持体組成物を被験者に投与することを含み得る。支持体組成物は、被験者における所望の標的部位で、被験者に投与され得る。いくつかの事例では、支持体組成物は、被験者における所望の標的部位で、被験者に移植してもよい。一部の実施形態では、支持体組成物は、本明細書に記載されるターゲティング剤と結合させてもよく、本方法は、支持体組成物を被験者に投与する（例えば、全身投与する）ことを含んでもよい。これらの実施形態では、ターゲティング剤と結合した支持体組成物は、ターゲティング剤とその標的の特異的結合（例えば、抗体－抗原相互作用など）によって、被験者における所望の標的部位で局在化させてもよく、又はターゲティング剤とその標的の特異的結合（例えば、抗体－抗原相互作用など）によって、所望の標的の表面（例えば、細胞表面）上に局在化させてもよい。
本明細書に記載されるように、生体直交型結合パートナー同士の（例えば、支持体組成物のテトラジン結合剤と、その官能化ペイロードの相補的トランス－シクロオクテン結合剤との間の）選択的結合が起こり得る。前述したように、被験者の所望の部位への支持体組成物の局在化された投与により、支持体組成物の結合剤と、その官能化ペイロードの相補的結合剤との間の選択的結合が、ペイロードを所望の標的部位に局在化させることになる。従って、特定の実施形態では、本方法は、官能化ペイロードが、支持体組成物と結合して、支持体複合体を形成するように、官能化ペイロードを被験者に投与することを含む。例えば、官能化ペイロードは、被験者に全身投与され得る。官能化ペイロードを被験者に投与すると、支持体組成物の結合剤と、官能化ペイロードの相補的結合剤との間に接触が起こり、結合剤とその相補的結合剤が互いに結合して、支持体複合体を形成し、それにより、ペイロードが被験者の標的部位に選択的に送達され得る。一部の実施形態では、官能化ペイロードの選択的送達によって、標的部位において、被験者の他の箇所（例えば、被験者における非標的部位）でのペイロードの濃度より高い濃度のペイロードが達成される。
このアプローチの適応症は、血液系及び固形癌両方の癌を含む。特定の実施形態では、本アプローチは、軟部組織肉腫：横紋筋肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、並びに軟部組織肉腫及び骨肉腫のあらゆるサブタイプの処置及び／又は診断に使用することができる。本組成物は、色素性絨毛結節性滑膜炎の処置及び／又は診断に使用することができる。
本開示の組成物は、ペイロード（例えば、親薬物（即ち、組成物との共役前の薬物））の投与による処置又は診断に適している被験者の病状若しくは疾患の処置及び／又は診断に有用である。「処置」とは、被験者が患う病状に関連する症状の少なくとも改善が達成されることを意味し、この場合、改善は、広義に使用され、少なくとも、処置される病状に関連するパラメータ（例えば、症状）の程度の低下を指す。従って、処置は、病的状態、又は少なくとも、それに関する症状が完全に阻害され、例えば、発生が予防されるか、又は停止、例えば、終結して、被験者が病状、又は少なくとも、病状を特徴付ける症状にもはや苛まされない状態も含む。処置は、阻害、即ち、臨床的症状の発生又はさらなる発生の停止、例えば、活動性疾患の緩和若しくは完全な阻害を含み得る。処置は、軽減、即ち、臨床的症状の退行をもたらすことを含み得る。例えば、癌に関連して、「処置する」という用語は、以下：固形腫瘍の増殖の低減、癌細胞の複製の阻害、腫瘍負荷全体の低下、生存期間の増加、及び癌に関連する１つ若しくは複数の症状の改善のいずれか又は全部を含む。
処置を受ける被験者は、治療法を必要とする者であり、その際、処置を受ける被験者は、親薬物を用いた処置に適した者である。従って、様々な被験者が、本明細書に開示される組成物を用いた処置に適すると考えられる。一般に、こうした被験者は、「哺乳動物」であり、ヒトも対象とされる。他の被験者として、ペット（例えば、イヌ及びネコ）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ヤギ、ウマなど）、げっ歯類（例えば、マウス、モルモット、及びラット、例えば、疾患の動物モデルとして）、並びにヒト以外の霊長類（例えば、チンパンジー及びサル）が挙げられる。
特定の実施形態では、官能化ペイロード、治療支持体組成物、追加の治療薬、及び方法は、固形腫瘍の処置、予防、及び／又は診断に使用することができ、そうした固形腫瘍として、限定されないが、中でも、黒色腫（例えば、切除不能、転移性黒色腫）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌）、前立腺癌（例えば、転移性去勢抵抗性前立腺癌）、卵巣癌（例えば、転移性上皮性卵巣癌などの上皮性卵巣癌）、子宮内膜癌、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）、膠芽細胞腫（例えば、多形性膠芽腫）、及び肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、軟部組織肉腫、線維肉腫、骨肉腫、膵臓癌、胃癌、頭頸部の扁平上皮細胞癌、肛門／外陰癌、食道癌、膵臓腺癌、子宮頸癌、肝細胞癌、カポジ肉腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、ウィルムス腫瘍／神経芽細胞腫、膀胱癌、甲状腺癌、膵神経内分泌腫瘍、前立腺腺癌、鼻咽頭癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫が挙げられる。開示されるアプローチは、アジュバント／ネオアジュバント系として適している。例えば、生検中に、本明細書に開示される粒子を配置することができ、試験の結果が戻ってきたら、医師は、適切なカクテルを身体の所望の部位に送達することができる。これは、特に、外科的に切除可能な腫瘍に関して、腫瘍のサイズを最小限にし得る。次に、手術の終了時に、外科医は、切除空洞の周囲に、より多くの粒子を配置し、患者をさらに別の治療薬（例えば、開示されるアプローチの化学療法薬）の投与で処置することにより、切除縁で見落とした可能性のあるあらゆる癌細胞のリスクを最小限にすることができる。
特定の実施形態では、開示される方法は、生検の時点で、本明細書に開示される粒子を配置することを可能にする。結果が戻ってきたら、医師は、生検部位を介して、より少ない副作用で免疫系を増強するための免疫調節剤、例えば、ＴＬＲアゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ケモカイン（癌細胞及び／又は免疫細胞を誘引する薬剤）及びアジュバント、並びに免疫療法薬と組み合わせた化学療法薬を送達することができる。この併用アプローチは、患者に有益となり得る。化学療法薬が、固形腫瘍又は特定の部位を処置すると同時に、免疫療法の応答増強が、遠位の転移部位に役立ち得る。例えば、特定の実施形態では、開示される組成物及び方法は、アントラサイクリン、タキサン、ゲムシタビン及び他の薬剤を使用するか、又はそれらと一緒に用いられて、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アベルマブ（別名：ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；Ｐｆｉｚｅｒ）などの１種若しくは複数種の免疫調節剤の効果を高めることができる。
１．癌
開示される方法は、転移性癌を含む癌を処置又は予防するために使用することができる。癌は、持続的な増殖シグナル伝達、増殖抑制因子の回避、細胞死に対する耐性、複製性不死の実現、血管新生の誘導、並びに浸潤及び転移の活性化を含み得る関連疾患の１群である。開示される方法は、被験者の癌に対する免疫応答を増強又は誘発することができる。免疫応答は、白血球、リンパ球、単球、及び好酸球の１つ又は複数の増加を招き得る。
開示される方法は、転移性癌を含む癌を処置又は予防するために使用することができる。癌は、持続的な増殖シグナル伝達、増殖抑制因子の回避、細胞死に対する耐性、複製性不死の実現、血管新生の誘導、並びに浸潤及び転移の活性化を含み得る関連疾患の１群である。開示される方法は、被験者の癌に対する免疫応答を増強又は誘発することができる。免疫応答は、白血球、リンパ球、単球、及び好酸球の１つ又は複数の増加を招き得る。
開示される方法により治療され得る癌として、限定されないが、以下：星細胞腫、副腎皮質癌、虫垂癌、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、脳幹癌、脳幹神経膠腫、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、大腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、びまん性橋膠腫、乳管癌、子宮内膜癌、上衣腫、ユーイング肉腫、食道癌、眼の癌、線維肉腫、膀胱癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、胃腸癌、胚細胞腫瘍、神経膠腫、肝細胞癌、組織球症、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭癌（ｌａｒｙｎｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ）、白血病、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、マクログロブリン血症、黒色腫、中皮腫、口腔癌、多発性骨髄腫、鼻咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、副甲状腺癌、陰茎癌、喉頭癌（ｐｈａｒｙｎｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ）、下垂体癌、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織癌、軟部組織肉腫、固形腫瘍、扁平上皮癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫、甲状腺癌、絨毛性腫瘍、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌及びウィルムス腫瘍が挙げられる。
一部の実施形態では、開示される方法により処置され得る癌は、黒色腫、腎臓癌、前立腺癌、卵巣癌、乳癌、神経膠腫、肺癌、軟部組織癌、軟部組織肉腫、骨肉腫、又は膵臓癌である。一部の実施形態では、癌は、固形腫瘍である。一部の実施形態では、癌は、軟部組織癌である。一部の実施形態では、癌は、線維肉腫である。一部の実施形態では、癌は、びまん性橋膠腫である。一部の実施形態では、癌は、転移性癌である。
特定の理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物及び方法を用いる特定の抗癌薬の局所放出は、免疫原性細胞死（ＩＣＤ）を引き起こし得るか、又はそれに寄与し得る。例えば、特定の抗癌薬（例えば、アントラサイクリン、シクロホスファミド、オキサリプラチン）は、ＩＣＤを誘導することが報告されている。Ｋｒｏｅｍｅｒ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３（３１），５１－７２。癌細胞の免疫原性アポトーシスは、樹状細胞（ＤＣ）の活性化及びその結果としての特異的Ｔ細胞応答の活性化によって、有効な抗腫瘍免疫応答を誘導することができる。ＩＣＤは、損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）の分泌を特徴とする。ＩＣＤの最中に、３つの重要なＤＡＭＰが、細胞表面に露出する。ＤＡＭＰ分子の１つであるカルレチクリン（ＣＲＴ）は、通常、小胞体（ＥＲ）の管腔内にあるが、免疫原性アポトーシスの誘導後に死滅細胞の表面に転位し、そこで、それは、プロフェッショナル食細胞に対する「イートミー（ｅａｔ ｍｅ）」シグナルとして機能する。他の重要な表面露出ＤＡＭＰは、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）、即ち、ＨＳＰ７０及びＨＳＰ９０であり、それらも、ストレス条件下で、原形質膜に転位する。細胞表面上で、それらは、ＣＤ９１及びＣＤ４０のようないくつかの抗原提示細胞（ＡＰＣ）表面受容体との相互作用に応じて免疫刺激作用を有すると共に、ＭＨＣクラスＩ分子上の腫瘍細胞に由来する抗原の交差提示も促進し、続いて、これが、ＣＤ８＋Ｔ細胞応答を招く。ＩＣＤに特有の他の重要なＤＡＭＰは、分泌されるアンホテリン（ＨＭＧＢ１）及びＡＴＰである。ＨＭＧＢ１は、後期アポトーシスマーカと考えられ、細胞外空間へのその放出は、樹状細胞に対する腫瘍抗原の最適な放出及び提示に必要であるようだ。これは、ＡＰＣ上に発現されるＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）２及び４などのいくつかのパターン認識受容体（ＰＲＲ）に結合する。免疫原性細胞死中に放出されるＤＡＭＰとして最近認められたのは、ＡＴＰであり、これは、分泌されると、単球に対する「ファインドミー（ｆｉｎｄ－ｍｅ）」シグナルとして機能し、アポトーシスの部位へのそれらの誘引を誘導する。Ｋｒｏｅｍｅｒ ｅｔ．ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８（２０），５０４－５１１。
従って、本発明の化合物及び方法を用いたＩＣＤ誘導因子の局所放出は、１種又は複数種の免疫調節剤と組み合わせれば、有益となり得る。
特定の実施形態では、官能化ペイロード、治療支持体組成物、及び方法は、固形腫瘍の処置、予防、及び／又は診断に使用することができ、そうした固形腫瘍として、限定されないが、中でも、黒色腫（例えば、切除不能、転移性黒色腫）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌）、前立腺癌（例えば、転移性去勢抵抗性前立腺癌）、卵巣癌（例えば、転移性上皮性卵巣癌などの上皮性卵巣癌）、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）、膠芽細胞腫（例えば、多形性膠芽腫）、及び肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、軟部組織肉腫、線維肉腫、骨肉腫、膵臓癌が挙げられる。
開示されるアプローチは、アジュバント／ネオアジュバント系として適している。例えば、生検中に、本明細書に開示される治療支持体組成物を配置することができ、試験の結果が戻ってきたら、医師は、適切なカクテルを投与して、身体の所望の部位に治療薬を送達することができる（式（Ｉ）の化合物と、任意選択で別の治療薬）。生検の結果は、腫瘍の部位に送達すべき治療薬の量及び種類を示し得る。例えば、ケモカイン（癌細胞及び／又は免疫細胞を誘引する薬剤）と、より少ない副作用で免疫系を増強するアジュバント、さらには化学療法薬を送達することができ、免疫療法薬と組み合わせることができる。
開示される化合物及び組成物は、外科的切除の前に投与してもよい。開示される方法は、外科的切除の前に腫瘍のサイズを最小限にし得る。これは、特に、外科的に切除可能な腫瘍に関して、腫瘍のサイズを最小限にし得る。開示されるコンジュゲート、化合物及び組成物は、外科的切除の最中に投与してもよい。開示されるコンジュゲート、化合物及び組成物は、外科的切除後に投与してもよい。外科的切除の終了時に、治療支持体組成物を切除空洞の周囲に配置してもよく、続いて、被験者をさらに別の治療薬の投与で処置することにより、切除縁で見落とした可能性のあるあらゆる癌細胞のリスクを最小限にすることができる。
開示される方法は、１つの位置に集中する官能化ペイロードの複数用量の全身投与を含み得る。開示される方法を用いて、第２ペイロードを送達してもよい。腫瘍が第１ペイロードに対して耐性である場合には、開示される方法を用いて、第２官能化ペイロードを投与してもよい。第２ペイロードは、ゲムシタビン又はドセタキセルのＴＣＯ標識ペイロードであってよい。ゲムシタビン又はドセタキセルのＴＣＯ標識ペイロードは、ドキソルビシンと組み合わせて投与してもよい。第２官能化ペイロードは、第１プロドラッグに使用される治療支持体組成物により活性化してもよい。
本明細書に開示される官能化ペイロードは、アジュバントとして機能し得る。この併用アプローチは、患者にとって有益となり得る。化学療法薬は、固形腫瘍又は特定の位置を処置し、免疫応答を増強若しくは誘発することができ、また、官能化ペイロード及び／又は別の薬剤の免疫療法の応答の増強は、遠位転移部位に役立ち得る。例えば、特定の実施形態では、開示される組成物及び方法は、アントラサイクリン、タキサン、ゲムシタビン及び他の薬剤を使用するか、又はそれらと一緒に用いられて、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アベルマブ（別名：ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；Ｐｆｉｚｅｒ）の効果を高めることができる。
開示される方法は、びまん性橋膠腫を処置するために使用され得る。びまん性橋膠腫（ＤＩＰＧ）は、小児性脳幹腫瘍であり、極めて悪性となる可能性があり、治療が困難であり得る。ＤＩＰＧのための公知の治療処置法はなく、生存の可能性は、過去４０年にわたり依然として惨憺たるものである。ＤＩＰＧ患者は、全生存期間の中央値がわずか１１ヶ月で、２年生存率は１０％未満である。ＤＩＰＧは、小児の脳幹腫瘍の７５～８０％を占め、米国で毎年推定２００～３００人の小児が罹患している。この悲惨な疾患が希少であり、また、過去の実験モデル系がないために、研究が阻まれ、過去４０年にわたり生存の可能性は同じままである。ＤＩＰＧの診断は、臨床的症状で開始され、ＭＲＩで確認され得る。この疾患は、数ヶ月にわたる一般化症状で始まり得るが、そうした症状として、学校での挙動の変化及び困難、複視、眼球運動の異常又は制限、非対称の笑顔、平衡感覚障害、及び虚弱が挙げられる。或いは、重度の神経機能低下が急速に起こることもあり、症状は、診断前の１ヶ月未満に存在する。臨床検査によって、多発性脳神経障害、反射亢進及びクローヌスなどの長索路症状、並びに運動失調の３組が明らかになり得る。脳幹の橋区間の伸長は、閉塞性水頭症及び頭蓋内圧の増加を引き起こし得る。
呼吸及び心拍など、生命を維持する機能に極めて重要な神経核は、脳橋にあり、処置しなければ、呼吸及び心拍は、ＤＩＰＧにより損傷され得る。
開示される方法は、分子ペイロードをＤＩＰＧの部位に送達するために使用され得る。開示される方法は、腫瘍部位でしか活性化されない薬物を全身投与するステップを含み得る。開示される方法は、ネオアジュバント又はアジュバント療法として使用され得る。生検中に、生体材料を配置してもよい。生検の結果は、腫瘍の部位に送達すべき治療薬の量及び種類を示し得る。開示される化合物及び組成物は、外科的切除の前に投与してもよい。開示される方法は、外科的切除の前に腫瘍のサイズを最小限にし得る。開示される化合物及び組成物は、外科的切除の最中に投与してもよい。開示される化合物及び組成物は、外科的切除後に投与してもよい。外科的切除の終了時に、生体材料を切除空洞の周囲に配置してもよく、続いて、被験者をさらに別の治療薬の投与で処置してもよい。生検又は手術時に、開示される生分解性ゲルを移植してもよい。開示される方法は、開示される化合物及び組成物の追加用量を送達するために別の侵襲的処置を必要としない。
開示される方法は、１つの位置に集中する官能化ペイロードの複数用量の全身投与を含み得る。開示される方法を用いて、第２ペイロードを送達してもよい。腫瘍が第１ペイロードに対して耐性である場合には、開示される方法を用いて、第２官能化ペイロードを投与してもよい。第２ペイロードは、ゲムシタビン又はドセタキセルのＴＣＯ標識ペイロードであってよい。ゲムシタビン又はドセタキセルのＴＣＯ標識ペイロードは、ドキソルビシンと組み合わせて投与してもよい。第２官能化ペイロードは、第１プロドラッグに使用される治療支持体組成物により活性化してもよい。
２．投与方法
処置方法は、開示されるコンジュゲート、化合物又は組成物を投与する任意の数の方法を含み得る。投与方法は、錠剤、丸薬、糖衣錠、硬質及び軟質ゲルカプセル、顆粒剤、ペレット、皮膚用パッチ、皮膚用クリーム、皮膚用ゲル、水性、脂質、油性若しくは他の溶液、水中油形エマルジョンなどのエマルジョン、リポソーム、水性若しくは油性懸濁液、シロップ、エリクシル、固体エマルジョン、固体分散体又は分散性粉末を含み得る。経口投与用の医薬組成物の調製の目的で、本明細書に開示されるコンジュゲート、化合物又は組成物を、アジュバント及び賦形剤、例えば、アラビアゴム、タルカム、デンプン、糖（例えば、マンニトース、メチルセルロース、ラクトース）、ゼラチン、界面活性剤、ステアリン酸マグネシウム、水性若しくは非水性溶媒、パラフィン誘導体、架橋剤、分散剤、乳化剤、潤滑剤、保存料、香味料（例えば、エーテル油）、溶解性増強剤（例えば、安息香酸ベンジル、又はベンジルアルコール）又はバイオアビリティ増強剤（例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標））と混合してもよい。医薬組成物において、本明細書に開示されるコンジュゲート、化合物又は組成物をマイクロ粒子、例えば、ナノ粒子組成物中に分散させてもよい。
処置方法は、開示されるコンジュゲート、化合物又は組成物を投与する任意の数の方法を含み得る。投与方法は、錠剤、丸薬、糖衣錠、硬質及び軟質ゲルカプセル、顆粒剤、ペレット、皮膚用パッチ、皮膚用クリーム、皮膚用ゲル、水性、脂質、油性若しくは他の溶液、水中油形エマルジョンなどのエマルジョン、リポソーム、水性若しくは油性懸濁液、シロップ、エリクシル、固体エマルジョン、固体分散体又は分散性粉末を含み得る。経口投与用の医薬組成物の調製の目的で、本明細書に開示されるコンジュゲート、化合物又は組成物を、アジュバント及び賦形剤、例えば、アラビアゴム、タルカム、デンプン、糖（例えば、マンニトース、メチルセルロース、ラクトース）、ゼラチン、界面活性剤、ステアリン酸マグネシウム、水性若しくは非水性溶媒、パラフィン誘導体、架橋剤、分散剤、乳化剤、潤滑剤、保存料、香味料（例えば、エーテル油）、溶解性増強剤（例えば、安息香酸ベンジル、又はベンジルアルコール）又はバイオアビリティ増強剤（例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標））と混合してもよい。医薬組成物において、本明細書に開示されるコンジュゲート、化合物又は組成物をマイクロ粒子、例えば、ナノ粒子組成物中に分散させてもよい。
非経口投与の場合、本明細書に開示されるコンジュゲート、化合物又は組成物は、生理学的に許容される希釈剤、例えば、水、緩衝剤、可溶化剤を含む若しくは含まない油、界面活性剤、分散剤又は乳化剤に溶解若しくは懸濁させてもよい。好適な油として、例えば、オリーブ油、ピーナッツ油、綿実油、ダイズ油、ヒマシ油及びゴマ油を挙げることができる。非経口投与の場合、本明細書に開示されるコンジュゲート、化合物又は組成物は、水性、脂質、油性若しくは他の種類の溶液又は懸濁液の形態で投与してもよく、或いは、リポソーム又はナノ－懸濁液の形態で投与してもよい。
本明細書で使用される「非経口（で）」という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下及び関節内注射並びに注入を含む投与方法を指す。
治療支持体組成物を、注射又は移植などにより、腫瘍の部位に局所投与するのが好ましい。式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）のコンジュゲート又は化合物などの官能化ペイロードは、被験者の状態及び医療専門家の判断を考慮して、任意の好都合な経路により投与してよい。非経口投与は、式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）のコンジュゲート又は化合物の好適な投与手段である。
被験者に投与される組成物の量は、初め、親薬物の用量及び／又は投薬レジメンのガイダンスに基づいて決定することができる。概して、組成物は、結合した薬物の標的化送達及び／又はその血清半減期の増大を可能にすることができ、従って、投薬レジメンにおける用量の減少又は投与の減少の少なくとも１つを可能にする。従って、本組成物は、本開示の組成物中に共役させる前の親薬物と比較して、投薬レジメンにおける用量の減少及び／又は投与の減少を可能にする。
本開示の組成物は、任意の好適な手段により送達することができ、そうしたものとして、経口、非経口及び局所方法が挙げられる。例えば、局所経路による経皮投与方法は、アプリケータスティック、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗薬、粉末、及びエアゾールとして製剤化することができる。
医薬製剤は、単位剤形として提供することができる。このような剤形の場合、医薬製剤は、適切な量の本開示の組成物を含有する単位用量に分割され得る。単位剤形は、パッケージされた製剤であってよく、このパッケージは、個別量の製剤、例えば、パウチ、バイアル又はアンプル中にパックされた錠剤、カプセル、及び粉末を含有する。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、糖衣錠、カシェット、若しくはロゼンジであってもよく、又はそれらのいずれかを適切な数でパッケージ形態に含むものであってもよい。
本開示の組成物は、任意の好適な量で存在してよく、それは、限定されないが、被験者の体重及び年齢、疾患の状態などを含む様々な要因に応じて変動し得る。本開示の組成物の好適な用量としては、０．１ｍｇ～１０，０００ｍｇ、又は１ｍｇ～１０００ｍｇ、又は１０ｍｇ～７５０ｍｇ、又は２５ｍｇ～５００ｍｇ、又は５０ｍｇ～２５０ｍｇが挙げられる。例えば、本開示の組成物の好適な用量としては、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、又は１０００ｍｇが挙げられる。
一部の実施形態では、複数用量の組成物が投与される。組成物の投与頻度は、様々な要因、例えば、症状の重症度、被験者の状態などのいずれかに応じて変動し得る。例えば、一部の実施形態では、組成物は、１ヶ月に１回、１ヶ月に２回、１ヶ月に３回、隔週（ｑｏｗ）、週１回（ｑｗ）、週２回（ｂｉｗ）、週３回（ｔｉｗ）、週４回、週５回、週６回、隔日（ｑｏｄ）、毎日（ｑｄ）、１日２回（ｑｉｄ）、又は１日３回（ｔｉｄ）投与される。
本開示の組成物は、任意の好適な頻度、間隔及び期間で投与することができる。例えば、本開示の組成物は、被験者の所望の投薬レベルを達成するように、１時間に１回、若しくは１時間に２、３回以上、１日１回、若しくは１日２、３回以上、又は２日、３日、４日、５日、６日、若しくは７日毎に１回投与することができる。本開示の組成物が、１日２回以上投与される場合、代表的な間隔として、５分、１０分、１５分、２０分、３０分、４５分及び６０分、並びに１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、２０時間、及び２４時間が挙げられる。本開示の組成物は、１時間、１～６時間、１～１２時間、１～２４時間、６～１２時間、１２～２４時間、１日、１～７日、１週間、１～４週間、１ヶ月、１～１２ヶ月、１年以上、又は無期限に、１回、２回、又は３回以上投与することができる。
本開示の組成物は、別の活性薬剤と一緒に併用投与することができる。併用投与は、本開示の組成物と活性薬剤を互いに０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、２０時間、又は２４時間以内の間隔で投与することを含む。併用投与はまた、本開示の組成物と活性薬剤を同時に若しくはほぼ同時に（例えば、互いに約１分、５分、１０分、１５分、２０分、又は３０分以内の間隔で）、又は任意の順に連続して投与することも含む。加えて、本開示の組成物と活性薬剤は、各々、１日当たりの所望の投薬レベルを達成するように、１日１回、又は１日２、３回、若しくはそれ以上投与することができる。
併用投与は、併用移植又は併用注射を伴ってもよい。
一部の実施形態では、併用投与は、共製剤化、例えば、本開示の組成物と活性薬剤の両方を含む単一の医薬製剤の調製を伴うこともできる。他の実施形態では、本開示の組成物と活性薬剤を個別に製剤化し、被験者に併用投与することができる。
本開示の組成物と活性薬剤は、任意の好適な重量比、例えば、１：１００～１００：１（ｗ／ｗ）、又は１：５０～５０：１、若しくは１：２５～２５：１、若しくは１：１０～１０：１、若しくは１：５～５：１（ｗ／ｗ）で製剤中に存在し得る。本開示の組成物と他の活性薬剤は、任意の好適な重量比、例えば、１：１００（ｗ／ｗ）、１：７５、１：５０、１：２５、１：１０、１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、１０：１、２５：１、５０：１、７５：１、又は１００：１（ｗ／ｗ）で存在し得る。本明細書に記載される製剤及び方法において、本開示の組成物と活性薬剤の他の用量及び用量比も好適である。
３．併用療法
一態様では、本発明は、癌を処置するか又は免疫応答を増強若しくは誘発する方法を提供し、この方法は、それが必要な被験者に、治療有効量の、本発明（例えば、式（Ｉ））のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩若しくは組成物と；本明細書に記載の治療支持体組成物と；治療有効量の、抗癌剤、免疫調節剤、又はそのトランス－シクロオクテンプロドラッグからなる群から選択される追加の治療薬とを投与することを含む。
一態様では、本発明は、癌を処置するか又は免疫応答を増強若しくは誘発する方法を提供し、この方法は、それが必要な被験者に、治療有効量の、本発明（例えば、式（Ｉ））のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩若しくは組成物と；本明細書に記載の治療支持体組成物と；治療有効量の、抗癌剤、免疫調節剤、又はそのトランス－シクロオクテンプロドラッグからなる群から選択される追加の治療薬とを投与することを含む。
本発明はまた、癌の処置若しくは予防に使用するための、又は免疫応答を増強若しくは誘発するのに使用するための、本明細書に記載されるコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩若しくは組成物と；本明細書に記載の治療支持体組成物と；抗癌剤、免疫調節剤、又はそのトランス－シクロオクテンプロドラッグからなる群から選択される追加の治療薬とを含む医薬組合せを提供する。
本発明はまた、癌の処置若しくは予防のための、又は免疫応答を増強若しくは誘発するのに使用するための、本明細書に記載されるコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩若しくは組成物と；治療支持体組成物と；治療有効量の、抗癌剤、免疫調節剤、又はそのトランス－シクロオクテンプロドラッグからなる群から選択される追加の治療薬とを含む医薬組合せの使用を提供する。
本明細書に記載される方法及び使用において、医薬組合せの成分は、同時に、個別に、又は順次、及び任意の順で投与／使用してもよく、また、成分を個別に、又は固定組合せとして投与してもよい。例えば、本発明に従い疾患の進行を遅らせること、又は疾患の処置は、同時に又は任意の順で順次、合わせて治療有効量若しくは有効量で、例えば、本明細書に記載の量に相当する１日用量で、遊離又は薬学的に許容される塩形態での第１有効成分の投与、及び遊離又は薬学的に許容される塩形態での第２有効成分の投与を含み得る。組合せの個々の有効成分は、治療期間中の様々な時点で個別に、又は分割剤形若しくは単一剤形で同時に投与することができる。本発明は、従って、そうした同時又は交互の処置のレジームを全て包含するものとして理解すべきであり、「投与する」という用語は、それに応じて解釈すべきである。このように、医薬組合せは、本明細書で使用される場合、組合せ投与のための１つの単位剤形又は個別の剤形中のどちらの固定組合せも定義し、その場合、組合せ投与は、同時又は異なる時点で独立に投与され得る。別の例として、治療支持体組成物及びコンジュゲートは、同時に（例えば、併用注射若しくは併用移植により）、個別に、又は順次投与／使用した後、抗癌剤、免疫調節剤、又はそのトランス－シクロオクテンプロドラッグからなる群から選択される追加の治療薬を投与してもよい。
癌の処置における方法及び使用は、治療支持体組成物を腫瘍に投与／局在化することを含む。本明細書に開示される方法及び使用において、コンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは組成物；治療支持体組成物；及び追加の治療薬の投与は、腫瘍の増殖を阻害し得る。
別の治療薬は、開示されるコンジュゲート及び組成物と同時に又は連続的に投与してもよい。連続的投与は、開示されるコンジュゲート及び組成物の前又は後の投与を含む。別の治療薬は、開示されるコンジュゲート及び組成物の前に投与してもよい。別の治療薬は、開示されるコンジュゲート及び組成物の後に投与してもよい。別の治療薬は、開示されるコンジュゲート及び組成物と同時に投与してもよい。一部の実施形態では、別の治療薬を、開示されるコンジュゲートと同じ組成物中で投与してもよい。他の実施形態では、別の治療薬の投与と開示されるコンジュゲート又は組成物の投与の間に時間的間隔を置いてもよい。一部の実施形態では、別の治療薬と開示されるコンジュゲート又は組成物の投与は、より低用量の他の治療薬及び／又はより低頻度の間隔での投与を可能にし得る。１種又は複数種の他の有効成分と組み合わせて使用すると、本発明のコンジュゲート又は組成物及び他の有効成分は、各々を単独で使用した場合よりも低用量で使用され得る。従って、本発明の医薬組成物は、本開示のコンジュゲートに加えて、１種又は複数種の有効成分を含有するものを含む。
ａ．抗癌剤
例示的な抗癌剤として、限定されないが、以下のものが挙げられる：酢酸アビラテロン、アビトレキサート（Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ）（メトトレキサート）、アブラキサン（パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、ＡＢＶＤ、ＡＢＶＥ、ＡＢＶＥ－ＰＣ、ＡＣ、ＡＣ－Ｔ、アドセトリス（ブレンツキシマブ・ベドチン）、ＡＤＥ、Ａｄｏ－トラスツズマブ・エムタンシン、アドリアマイシン（ドキソルビシン塩酸塩）、アドルシル（フルオロウラシル）、ジマレイン酸アファチニブ、アフィニトール（エベロリムス）、アルダラ（イミキモド）、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリムタ（ペメトレキセド二ナトリウム）、アロキシ（パロノセトロン塩酸塩）、アンボクロリン（Ａｍｂｏｃｈｌｏｒｉｎ）（クロラムブシル）、アンボクロリン（Ａｍｂｏｃｌｏｒｉｎ）（クロラムブシル）、アミノレブリン酸、アナストロゾール、アプレピタント、アレディア（パミドロン酸二ナトリウム）、アリミデックス（アナストロゾール）、アロマシン（エキセメスタン）、アラノン（ネララビン）、三酸化ヒ素、アルゼラ（オファツムマブ）、アスパラギナーゼ・エルウィニア・クリサンセミ（Ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ Ｅｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ）、アバスチン（ベバシズマブ）、アキシチニブ、アザシチジン、ＢＥＡＣＯＰＰ、ベンダムスチン塩酸塩、ＢＥＰ、ベバシズマブ、ベキサロテン、ベキサー（トシツモマブ及びＩ１３１ヨウ素トシツモマブ）、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ボシュリフ（ボスチニブ）、ボスチニブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、ブスルファン、ブスルフェクス（ブスルファン）、カバジタキセル、カボザンチニブ－Ｓ－マレート、ＣＡＦ、キャンパス（アレムツズマブ）、カンプトサール（イリノテカン塩酸塩）、カペシタビン、ＣＡＰＯＸ、カルボプラチン、カルボプラチン－タキソール、カルフィルゾミブ、カソデックス（ビカルタミド）、ＣｅｅＮＵ（ロムスチン）、セルビジン（ダウノルビシン塩酸塩）、セルバリックス（組換えＨＰＶ二価ワクチン）、セツキシマブ、クロラムブシル、クロラムブシル－プレドニゾン、ＣＨＯＰ、シスプラチン、クラフェン（シクロホスファミド）、クロファラビン、クロファレックス（クロファラビン）、クロラール（クロファラビン）、ＣＭＦ、コメトリク（カボザンチニブ－Ｓ－マレート）、ＣＯＰＰ、ＣＯＰＰ－ＡＢＶ、コスメゲン（ダクチノマイシン）、クリゾチニブ、ＣＶＰ、シクロホスファミド、Ｃｙｆｏｓ（イホスファミド）、シタラビン、シタラビン、リポソーム、シトサール－Ｕ（シタラビン）、シトキサン（シクロホスファミド）、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダコゲン（デシタビン）、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダウノルビシン塩酸塩、デシタビン、デガレリクス、デニロイキン・ジフチトクス、デノスマブ、ＤｅｐｏＣｙｔ（リポソームシタラビン）、ＤｅｐｏＦｏａｍ（リポソームシタラビン）、デクスラゾキサン塩酸塩、ドセタキセル、ドキシル（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ドキソルビシン塩酸塩、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム、Ｄｏｘ－ＳＬ（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（ダカルバジン）、エフデックス（フルオロウラシル）、エリテック（ラスブリカーゼ）、エレンス（エピルビシン塩酸塩）、エロキサチン（オキサリプラチン）、エルトロンボパグ・オラミン（Ｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ Ｏｌａｍｉｎｅ）、イメンド（アプレピタント）、エンザルタミド、エピルビシン塩酸塩、ＥＰＯＣＨ、アービタックス（セツキシマブ）、メシル酸エリブリン、エリベッジ（ビスモデギブ）、エルロチニブ塩酸塩、エルウィナーゼ（アスパラギナーゼ・エルウィニア・クリサンセミ）、エトポフォス（リン酸エトポシド）、エトポシド、リン酸エトポシド、エバセット（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、エベロリムス、エビスタ（ラロキシフェン塩酸塩）、エキセメスタン、ファレストン（トレミフェン）、ファスロデックス（フルベストラント）、ＦＥＣ、フェマーラ（レトロゾール）、フィルグラスチム、フルダラ（リン酸フルダラビン）、リン酸フルダラビン、フルオロプレックス（フルオロウラシル）、フルオロウラシル、フォレックス（メトトレキサート）、フォレックスＰＦＳ（メトトレキサート）、フォルフィリ、フォルフィリ－ベバシズマブ、フォルフィリ－セツキシマブ、フォルフィリノクス、フォルフォックス（ロイコボリン、フルオロウラシル、オキサリプラチン）、フォロチン（プララトレキサート）、ＦＵ－ＬＶ、フルベストラント、ガルダシル（組換えＨＰＶ四価ワクチン）、ガザイバ（Ｇａｚｙｖａ）（オビヌツズマブ）、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、ゲムシタビン－シスプラチン、ゲムシタビン－オキサリプラチン、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、ジェムザール（Ｇｅｍｚａｒ）（ゲムシタビン塩酸塩）、ジオトリフ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ）（アファチニブ二マレイン酸塩）、グリベック（イマチニブメシル酸塩）、グルカルピダーゼ、ゴセレリン酢酸塩、ハラベン（エリブリンメシル酸塩）、ハーセプチン（トラスツズマブ）、ＨＰＶ二価ワクチン（組換え体）、ＨＰＶ四価ワクチン（組換え体）、ハイカムチン（トポテカン塩酸塩）、ハイパーＣＶＡＤ、イブリツモマブ・チウキセタン、イブルチニブ、ＩＣＥ、イクルシグ（ポナチニブ塩酸塩）、アイフェックス（イホスファミド）、イホスファミド、イホスファミダム（イホスファミド）、メシル酸イマチニブ、イムブルビカ（イブルチニブ）、イミキモド、インライタ（アキシチニブ）、イントロンＡ（組換えインターフェロンα－２ｂ）、ヨウ素１３１トシツモマブ及びトシツモマブ、イピリムマブ、イレッサ（ゲフィチニブ）、イリノテカン塩酸塩、イストダックス（ロミデプシン）、イキサベピロン、イクゼンプラ（イキサベピロン）、ジャカフィ（ルキソリチニブリン酸塩）、ジェブタナ（カバジタキセル）、カドサイラ（Ａｄｏ－トラスツズマブ・エムタンシン）、ケオキシフェン（ラロキシフェン塩酸塩）、ケピバンス（パリフェルミン）、キプロリス（カルフィルゾミブ）、二トシル酸ラパチニブ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、ロイケラン（クロラムブシル）、酢酸リュープロリド、レブラン（アミノレブリン酸）、リンフォリジン（クロラムブシル）、リポドックス（ＬｉｐｏＤｏｘ）（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、リポソームシタラビン、ロムスチン、リュープロン（ロイプロリド酢酸塩）、リュープロンデポット（ロイプロリド酢酸塩）、リュープロンデポット－Ｐｅｄ（ロイプロリド酢酸塩）、リュープロンデポット－３ヶ月（ロイプロリド酢酸塩）、リュープロンデポット－４ヶ月（ロイプロリド酢酸塩）、マルキボ（ビンクリスチン硫酸塩リポソーム）、マチュレーン（Ｍａｔｕｌａｎｅ）（プロカルバジン塩酸塩）、メクロレタミン塩酸塩、メゲース（Ｍｅｇａｃｅ）（酢酸メゲストロール）、酢酸メゲストロール、メキニスト（トラメチニブ）、メルカプトプリン、メスナ、メスネックス（メスナ）、メタゾラストン（テモゾロミド）、メトトレキサート、メトトレキサートＬＰＦ（メトトレキサート）、メキセート（メトトレキサート）、メキセート－ＡＱ（メトトレキサート）、ミトマイシンＣ、ミトジトレックス（ミトマイシンＣ）、ＭＯＰＰ、モゾビル（プレリキサフォル）、ムスタルゲン（メクロレタミン塩酸塩）、ムタマイシン（ミトマイシンＣ）、ミレラン（ブスルファン）、ミロサール（アザシチジン）、ミロタルグ（ゲムツズマブ・オゾガマイシン）、ナノ粒子パクリタキセル（パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、ナベルビン（ビノレルビン酒石酸塩）、ネララビン、ネオサール（シクロホスファミド）、ニューポジェン（フィルグラスチム）、ネキサバール（トシル酸ソラフェニブ）、ニロチニブ、ノルバデックス（クエン酸タモキシフェン）、Ｎｐｌａｔｅ（ロミプロスチム）、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オマセタキシン・メペスクシネート、オンキャスパー（ペグアスパラガーゼ）、オンタック（デニロイキン・ジフチトクス）、ＯＥＰＡ、ＯＰＰＡ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤、パリフェルミン、パロノセトロン塩酸塩、パミドロン酸二ナトリウム、パニツムマブ、パラプラット（カルボプラチン）、パラプラチン（カルボプラチン）、パゾパニブ塩酸塩、ペグアスパラガーゼ、ペグインターフェロンα－２ｂ、ＰＥＧ－イントロン（ペグインターフェロンα－２ｂ）、ペメトレキセド二ナトリウム、パージェタ（ペルツズマブ）、ペルツムマブ、プラチノール（シスプラスチン）、プラチノール－ＡＱ（シスプラスチン）、プレリキサフォル、ポマリドミド、ポマリスト（ポマリドミド）、ポナチニブ塩酸塩、プララトレキサート、プレドニゾン、プロカルバジン塩酸塩、プロロイキン（アルデスロイキン）、プロリア（デノスマブ）、プロマクタ（エルトロンボパグ・オラミン）、プロベンジ（シプロイセル－Ｔ）、プリネトール（メルカプトプリン）、ラジウム２２３、二塩化物、ラロキシフェン塩酸塩、ラスブリカーゼ、Ｒ－ＣＨＯＰ、Ｒ－ＣＶＰ、組換えＨＰＶ二価ワクチン、組換えＨＰＶ四価ワクチン、組換えインターフェロンα－２ｂ、レゴラフェニブ、レブリミド（レナリドミド）、リウマトレックス（メトトレキサート）、リツキサン（リツキシマブ）、リツキシマブ、ロミデスピン、ロミプロスチム、ルビドマイシン（ダウノルビシン塩酸塩）、リン酸ルキソリチニブ、スクレロソール・イントラプルーラル・アエロゾル（タルク）、シプロイセル－Ｔ、トシル酸ソラフェニブ、スプリセル（ダサチニブ）、スタンフォードＶ、滅菌タルク粉末（タルク）、ステリタルク（タルク）、スチバーガ（レゴラフェニブ）、リンゴ酸スニチニブ、ステント（リンゴ酸スニチニブ）、サイラトロン（Ｓｙｌａｔｒｏｎ）（ペグインターフェロンα－２ｂ）、シノビール（Ｓｙｎｏｖｉｒ）（サリドマイド）、シンリボ（オマセタキシン・メペスクシネート）、タフィンラー（ダブラフェニブ）、タルク、クエン酸タモキシフェン、タラビンＰＦＳ（シタラビン）、タルセバ（エルロチニブ塩酸塩）、タルグレチン（ベキサロテン）、タシグナ（ニロチニブ）、タキソール（パクリタキセル）、タキソテール（ドセタキセル）、テモダール（テモゾロミド）、テモゾロミド、テムシロリムス、サリドマイド、サロミド（サリドマイド）、トポサール（エトポシド）、トポテカン塩酸塩、トレミフェン、トリセル（テミロリムス）、トシツモマブ及びＩ１３１ヨウ素トシツモマブ、トテクト（デクスラゾキサン塩酸塩）、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレアンダ（ベンダムスチン塩酸塩）、トリセノックス（三酸化ヒ素）、タイケルブ（二トシル酸ラパチニブ）、バンデタニブ、ＶＡＭＰ、ベクティビックス（パニツムマブ）、ＶｅｌＰ、ベルバン（ビンブラスチン硫酸塩）、ベルケイド（ボルテゾミブ）、ベルサール（ビンブラスチン硫酸塩）、ベムラフェニブ、ベプシド（エトポシド）、ビアジュール（ロイプロリド酢酸塩）、ビダーザ（アザシチジン）、ビンブラスチン硫酸塩、ビンカサーＰＦＳ（ビンクリスチン硫酸塩）、ビンクリスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩リポソーム、ビノレルビン酒石酸塩、ビスモデギブ、ボラキサーゼ（グルカルピダーゼ）、ボリノスタット、ボトリエント（パゾパニブ塩酸塩）、ウェルコボリン（ロイコボリンカルシウム）、ザーコリ（Ｘａｌｋｏｒｉ）（クリゾチニブ）、ゼローダ（Ｘｅｌｏｄａ）（カペシタビン）、Ｘｅｌｏｘ、Ｘｇｅｖａ（デノスマブ）、Ｘｏｆｉｇｏ（ラジウム２２３ジクロリド）、Ｘｔａｎｄｉ（エンザルタミド）、ヤーボイ（イピリムマブ）、ザルトラップ（Ｚｉｖ－アフリベルセプト）、ゼルボラフ（ベムラフェニブ）、ゼバリン（イブリツモマブ・チウキセタン）、ジンカード（Ｚｉｎｅｃａｒｄ）（デクスラゾキサン塩酸塩）、Ｚｉｖ－アフリベルセプト、ゾラデックス（ゴセレリン酢酸塩）、ゾレドロン酸、ゾリンザ（ボリノスタット）、ゾメタ（ゾレドロン酸）、並びにザイティガ（酢酸アビラテロン）。
例示的な抗癌剤として、限定されないが、以下のものが挙げられる：酢酸アビラテロン、アビトレキサート（Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ）（メトトレキサート）、アブラキサン（パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、ＡＢＶＤ、ＡＢＶＥ、ＡＢＶＥ－ＰＣ、ＡＣ、ＡＣ－Ｔ、アドセトリス（ブレンツキシマブ・ベドチン）、ＡＤＥ、Ａｄｏ－トラスツズマブ・エムタンシン、アドリアマイシン（ドキソルビシン塩酸塩）、アドルシル（フルオロウラシル）、ジマレイン酸アファチニブ、アフィニトール（エベロリムス）、アルダラ（イミキモド）、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリムタ（ペメトレキセド二ナトリウム）、アロキシ（パロノセトロン塩酸塩）、アンボクロリン（Ａｍｂｏｃｈｌｏｒｉｎ）（クロラムブシル）、アンボクロリン（Ａｍｂｏｃｌｏｒｉｎ）（クロラムブシル）、アミノレブリン酸、アナストロゾール、アプレピタント、アレディア（パミドロン酸二ナトリウム）、アリミデックス（アナストロゾール）、アロマシン（エキセメスタン）、アラノン（ネララビン）、三酸化ヒ素、アルゼラ（オファツムマブ）、アスパラギナーゼ・エルウィニア・クリサンセミ（Ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ Ｅｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ）、アバスチン（ベバシズマブ）、アキシチニブ、アザシチジン、ＢＥＡＣＯＰＰ、ベンダムスチン塩酸塩、ＢＥＰ、ベバシズマブ、ベキサロテン、ベキサー（トシツモマブ及びＩ１３１ヨウ素トシツモマブ）、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ボシュリフ（ボスチニブ）、ボスチニブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、ブスルファン、ブスルフェクス（ブスルファン）、カバジタキセル、カボザンチニブ－Ｓ－マレート、ＣＡＦ、キャンパス（アレムツズマブ）、カンプトサール（イリノテカン塩酸塩）、カペシタビン、ＣＡＰＯＸ、カルボプラチン、カルボプラチン－タキソール、カルフィルゾミブ、カソデックス（ビカルタミド）、ＣｅｅＮＵ（ロムスチン）、セルビジン（ダウノルビシン塩酸塩）、セルバリックス（組換えＨＰＶ二価ワクチン）、セツキシマブ、クロラムブシル、クロラムブシル－プレドニゾン、ＣＨＯＰ、シスプラチン、クラフェン（シクロホスファミド）、クロファラビン、クロファレックス（クロファラビン）、クロラール（クロファラビン）、ＣＭＦ、コメトリク（カボザンチニブ－Ｓ－マレート）、ＣＯＰＰ、ＣＯＰＰ－ＡＢＶ、コスメゲン（ダクチノマイシン）、クリゾチニブ、ＣＶＰ、シクロホスファミド、Ｃｙｆｏｓ（イホスファミド）、シタラビン、シタラビン、リポソーム、シトサール－Ｕ（シタラビン）、シトキサン（シクロホスファミド）、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダコゲン（デシタビン）、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダウノルビシン塩酸塩、デシタビン、デガレリクス、デニロイキン・ジフチトクス、デノスマブ、ＤｅｐｏＣｙｔ（リポソームシタラビン）、ＤｅｐｏＦｏａｍ（リポソームシタラビン）、デクスラゾキサン塩酸塩、ドセタキセル、ドキシル（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ドキソルビシン塩酸塩、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム、Ｄｏｘ－ＳＬ（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（ダカルバジン）、エフデックス（フルオロウラシル）、エリテック（ラスブリカーゼ）、エレンス（エピルビシン塩酸塩）、エロキサチン（オキサリプラチン）、エルトロンボパグ・オラミン（Ｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ Ｏｌａｍｉｎｅ）、イメンド（アプレピタント）、エンザルタミド、エピルビシン塩酸塩、ＥＰＯＣＨ、アービタックス（セツキシマブ）、メシル酸エリブリン、エリベッジ（ビスモデギブ）、エルロチニブ塩酸塩、エルウィナーゼ（アスパラギナーゼ・エルウィニア・クリサンセミ）、エトポフォス（リン酸エトポシド）、エトポシド、リン酸エトポシド、エバセット（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、エベロリムス、エビスタ（ラロキシフェン塩酸塩）、エキセメスタン、ファレストン（トレミフェン）、ファスロデックス（フルベストラント）、ＦＥＣ、フェマーラ（レトロゾール）、フィルグラスチム、フルダラ（リン酸フルダラビン）、リン酸フルダラビン、フルオロプレックス（フルオロウラシル）、フルオロウラシル、フォレックス（メトトレキサート）、フォレックスＰＦＳ（メトトレキサート）、フォルフィリ、フォルフィリ－ベバシズマブ、フォルフィリ－セツキシマブ、フォルフィリノクス、フォルフォックス（ロイコボリン、フルオロウラシル、オキサリプラチン）、フォロチン（プララトレキサート）、ＦＵ－ＬＶ、フルベストラント、ガルダシル（組換えＨＰＶ四価ワクチン）、ガザイバ（Ｇａｚｙｖａ）（オビヌツズマブ）、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、ゲムシタビン－シスプラチン、ゲムシタビン－オキサリプラチン、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、ジェムザール（Ｇｅｍｚａｒ）（ゲムシタビン塩酸塩）、ジオトリフ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ）（アファチニブ二マレイン酸塩）、グリベック（イマチニブメシル酸塩）、グルカルピダーゼ、ゴセレリン酢酸塩、ハラベン（エリブリンメシル酸塩）、ハーセプチン（トラスツズマブ）、ＨＰＶ二価ワクチン（組換え体）、ＨＰＶ四価ワクチン（組換え体）、ハイカムチン（トポテカン塩酸塩）、ハイパーＣＶＡＤ、イブリツモマブ・チウキセタン、イブルチニブ、ＩＣＥ、イクルシグ（ポナチニブ塩酸塩）、アイフェックス（イホスファミド）、イホスファミド、イホスファミダム（イホスファミド）、メシル酸イマチニブ、イムブルビカ（イブルチニブ）、イミキモド、インライタ（アキシチニブ）、イントロンＡ（組換えインターフェロンα－２ｂ）、ヨウ素１３１トシツモマブ及びトシツモマブ、イピリムマブ、イレッサ（ゲフィチニブ）、イリノテカン塩酸塩、イストダックス（ロミデプシン）、イキサベピロン、イクゼンプラ（イキサベピロン）、ジャカフィ（ルキソリチニブリン酸塩）、ジェブタナ（カバジタキセル）、カドサイラ（Ａｄｏ－トラスツズマブ・エムタンシン）、ケオキシフェン（ラロキシフェン塩酸塩）、ケピバンス（パリフェルミン）、キプロリス（カルフィルゾミブ）、二トシル酸ラパチニブ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、ロイケラン（クロラムブシル）、酢酸リュープロリド、レブラン（アミノレブリン酸）、リンフォリジン（クロラムブシル）、リポドックス（ＬｉｐｏＤｏｘ）（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、リポソームシタラビン、ロムスチン、リュープロン（ロイプロリド酢酸塩）、リュープロンデポット（ロイプロリド酢酸塩）、リュープロンデポット－Ｐｅｄ（ロイプロリド酢酸塩）、リュープロンデポット－３ヶ月（ロイプロリド酢酸塩）、リュープロンデポット－４ヶ月（ロイプロリド酢酸塩）、マルキボ（ビンクリスチン硫酸塩リポソーム）、マチュレーン（Ｍａｔｕｌａｎｅ）（プロカルバジン塩酸塩）、メクロレタミン塩酸塩、メゲース（Ｍｅｇａｃｅ）（酢酸メゲストロール）、酢酸メゲストロール、メキニスト（トラメチニブ）、メルカプトプリン、メスナ、メスネックス（メスナ）、メタゾラストン（テモゾロミド）、メトトレキサート、メトトレキサートＬＰＦ（メトトレキサート）、メキセート（メトトレキサート）、メキセート－ＡＱ（メトトレキサート）、ミトマイシンＣ、ミトジトレックス（ミトマイシンＣ）、ＭＯＰＰ、モゾビル（プレリキサフォル）、ムスタルゲン（メクロレタミン塩酸塩）、ムタマイシン（ミトマイシンＣ）、ミレラン（ブスルファン）、ミロサール（アザシチジン）、ミロタルグ（ゲムツズマブ・オゾガマイシン）、ナノ粒子パクリタキセル（パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、ナベルビン（ビノレルビン酒石酸塩）、ネララビン、ネオサール（シクロホスファミド）、ニューポジェン（フィルグラスチム）、ネキサバール（トシル酸ソラフェニブ）、ニロチニブ、ノルバデックス（クエン酸タモキシフェン）、Ｎｐｌａｔｅ（ロミプロスチム）、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オマセタキシン・メペスクシネート、オンキャスパー（ペグアスパラガーゼ）、オンタック（デニロイキン・ジフチトクス）、ＯＥＰＡ、ＯＰＰＡ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤、パリフェルミン、パロノセトロン塩酸塩、パミドロン酸二ナトリウム、パニツムマブ、パラプラット（カルボプラチン）、パラプラチン（カルボプラチン）、パゾパニブ塩酸塩、ペグアスパラガーゼ、ペグインターフェロンα－２ｂ、ＰＥＧ－イントロン（ペグインターフェロンα－２ｂ）、ペメトレキセド二ナトリウム、パージェタ（ペルツズマブ）、ペルツムマブ、プラチノール（シスプラスチン）、プラチノール－ＡＱ（シスプラスチン）、プレリキサフォル、ポマリドミド、ポマリスト（ポマリドミド）、ポナチニブ塩酸塩、プララトレキサート、プレドニゾン、プロカルバジン塩酸塩、プロロイキン（アルデスロイキン）、プロリア（デノスマブ）、プロマクタ（エルトロンボパグ・オラミン）、プロベンジ（シプロイセル－Ｔ）、プリネトール（メルカプトプリン）、ラジウム２２３、二塩化物、ラロキシフェン塩酸塩、ラスブリカーゼ、Ｒ－ＣＨＯＰ、Ｒ－ＣＶＰ、組換えＨＰＶ二価ワクチン、組換えＨＰＶ四価ワクチン、組換えインターフェロンα－２ｂ、レゴラフェニブ、レブリミド（レナリドミド）、リウマトレックス（メトトレキサート）、リツキサン（リツキシマブ）、リツキシマブ、ロミデスピン、ロミプロスチム、ルビドマイシン（ダウノルビシン塩酸塩）、リン酸ルキソリチニブ、スクレロソール・イントラプルーラル・アエロゾル（タルク）、シプロイセル－Ｔ、トシル酸ソラフェニブ、スプリセル（ダサチニブ）、スタンフォードＶ、滅菌タルク粉末（タルク）、ステリタルク（タルク）、スチバーガ（レゴラフェニブ）、リンゴ酸スニチニブ、ステント（リンゴ酸スニチニブ）、サイラトロン（Ｓｙｌａｔｒｏｎ）（ペグインターフェロンα－２ｂ）、シノビール（Ｓｙｎｏｖｉｒ）（サリドマイド）、シンリボ（オマセタキシン・メペスクシネート）、タフィンラー（ダブラフェニブ）、タルク、クエン酸タモキシフェン、タラビンＰＦＳ（シタラビン）、タルセバ（エルロチニブ塩酸塩）、タルグレチン（ベキサロテン）、タシグナ（ニロチニブ）、タキソール（パクリタキセル）、タキソテール（ドセタキセル）、テモダール（テモゾロミド）、テモゾロミド、テムシロリムス、サリドマイド、サロミド（サリドマイド）、トポサール（エトポシド）、トポテカン塩酸塩、トレミフェン、トリセル（テミロリムス）、トシツモマブ及びＩ１３１ヨウ素トシツモマブ、トテクト（デクスラゾキサン塩酸塩）、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレアンダ（ベンダムスチン塩酸塩）、トリセノックス（三酸化ヒ素）、タイケルブ（二トシル酸ラパチニブ）、バンデタニブ、ＶＡＭＰ、ベクティビックス（パニツムマブ）、ＶｅｌＰ、ベルバン（ビンブラスチン硫酸塩）、ベルケイド（ボルテゾミブ）、ベルサール（ビンブラスチン硫酸塩）、ベムラフェニブ、ベプシド（エトポシド）、ビアジュール（ロイプロリド酢酸塩）、ビダーザ（アザシチジン）、ビンブラスチン硫酸塩、ビンカサーＰＦＳ（ビンクリスチン硫酸塩）、ビンクリスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩リポソーム、ビノレルビン酒石酸塩、ビスモデギブ、ボラキサーゼ（グルカルピダーゼ）、ボリノスタット、ボトリエント（パゾパニブ塩酸塩）、ウェルコボリン（ロイコボリンカルシウム）、ザーコリ（Ｘａｌｋｏｒｉ）（クリゾチニブ）、ゼローダ（Ｘｅｌｏｄａ）（カペシタビン）、Ｘｅｌｏｘ、Ｘｇｅｖａ（デノスマブ）、Ｘｏｆｉｇｏ（ラジウム２２３ジクロリド）、Ｘｔａｎｄｉ（エンザルタミド）、ヤーボイ（イピリムマブ）、ザルトラップ（Ｚｉｖ－アフリベルセプト）、ゼルボラフ（ベムラフェニブ）、ゼバリン（イブリツモマブ・チウキセタン）、ジンカード（Ｚｉｎｅｃａｒｄ）（デクスラゾキサン塩酸塩）、Ｚｉｖ－アフリベルセプト、ゾラデックス（ゴセレリン酢酸塩）、ゾレドロン酸、ゾリンザ（ボリノスタット）、ゾメタ（ゾレドロン酸）、並びにザイティガ（酢酸アビラテロン）。
抗癌剤は、ＰＢＤ二量体、カリチアマイシン、スペロマイシン（ｓｐｅｒｏｍｙｃｉｎ）、チューブリシンＢ、リゾキシン、ドラスタチン、ジデムニンＢ、カンプトテシン、ＣＢＩ、テムシロリムス、アクチノマイシンＤ、エポチロンＢ、タキソール、クリプトフィシン、ＳＮ３８、ベルケイド、ブルセアンチン、ＤＡＶＬＢＨ、ＤＭ１、フィラントシド（Ｐｈｙｌｌａｎｔｈｏｓｉｄｅ）、アリムタ、Ｔ２毒素、ＭＭＣ、バンタラニブ（ｖａｎｔａｌａｎｉｂ）、ビノレルビン、ブレフェルジン、スニチニブ、ダウノマイシン、セマキサニブ、タルセバ、イレッサ、イリノテカン、ＬＹ－５４１５０３、ゲルダノマイシン（ｇｅｌｄａｎｏｍｙｃｉｎ）、ゲムシタビン、メトトレキサート、グリベック（ｇｌｅｅｖｅｃ）、トポテカン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シスプラチン、Ｎ－マスタード（Ｎ－ｍｕｓｔａｒｄｓ）、エトポシド、又は５－ＦＵであり得る。
特定の実施形態では、抗癌剤は、アントラサイクリンである。特定の実施形態では、抗癌剤は、タキサンである。特定の実施形態では、抗癌剤は、ゲムシタビンである。特定の実施形態では、抗癌剤は、ドキソルビシンである。特定の実施形態では、抗癌剤は、ドセタキセルである。特定の実施形態では抗癌剤は、ＳＮ３８である。特定の実施形態では、抗癌剤は、モノメチルアウリスタチンＥである。
ｂ．免疫調節剤
別の治療薬は、ＴＬＲ又はＳＴＩＮＧであってもよい。他の免疫調節剤として、サイトカイン、ケモカイン、ケモカインアンタゴニスト、及び免疫チェックポイント阻害剤が挙げられる。
別の治療薬は、ＴＬＲ又はＳＴＩＮＧであってもよい。他の免疫調節剤として、サイトカイン、ケモカイン、ケモカインアンタゴニスト、及び免疫チェックポイント阻害剤が挙げられる。
ｉ．ＴＬＲアゴニスト
ＴＬＲアゴニストは、免疫調節剤である。病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）に応答するＴＬＲ媒介シグナル伝達は、転写調節事象の連続的カスケードであり、それらの事象は、ＴＬＲアゴニスト、関連する細胞型及び抗原の病原性に応じて変動する。個別の遺伝子（特に、炎症性サイトカイン、例えば、ＩＬ－１（α及びβ）、ＩＬ－６、ＩＬ－１８、ＴＮＦ－Ｃ）は一過性誘導されるが、これは、自然免疫系が、分割を促進しながら、感染を解釈して、適切な応答を指示する能力を表している（Ｔ．Ｒａｖａｓｉ，Ｃ．Ａ．Ｗｅｌｌｓ，Ｄ．Ａ．Ｈｕｍｅ，Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ ２９，１２１５（Ｎｏｖ．１５，２００７）；Ｊ．Ｃ．Ｒｏａｃｈｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０４，１６２４５（Ｏｃｔ．９，２００７）；Ｍ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ４４１，１７３（Ｍａｙ １１，２００６））。
ＴＬＲアゴニストは、免疫調節剤である。病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）に応答するＴＬＲ媒介シグナル伝達は、転写調節事象の連続的カスケードであり、それらの事象は、ＴＬＲアゴニスト、関連する細胞型及び抗原の病原性に応じて変動する。個別の遺伝子（特に、炎症性サイトカイン、例えば、ＩＬ－１（α及びβ）、ＩＬ－６、ＩＬ－１８、ＴＮＦ－Ｃ）は一過性誘導されるが、これは、自然免疫系が、分割を促進しながら、感染を解釈して、適切な応答を指示する能力を表している（Ｔ．Ｒａｖａｓｉ，Ｃ．Ａ．Ｗｅｌｌｓ，Ｄ．Ａ．Ｈｕｍｅ，Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ ２９，１２１５（Ｎｏｖ．１５，２００７）；Ｊ．Ｃ．Ｒｏａｃｈｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０４，１６２４５（Ｏｃｔ．９，２００７）；Ｍ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ４４１，１７３（Ｍａｙ １１，２００６））。
ＴＬＲアゴニストとして、限定されないが、以下のものが挙げられる：ＴＬＲ１／２ヘテロ二量体（例えば、Ｐａｍ３ＣＳＫ４、即ち、トリスパルミトイルＣｙｓＳｅｒＬｙｓＬｙｓＬｙｓＬｙｓ）、ＴＬＲ３（例えば、ポリＩ：Ｃ、ポリＩＣＬＣ）、ＴＬＲ４（例えば、モノホスホリルリピドＡ、リポ多糖、ＧＬＡ－ＳＥ、Ｇ１００）、ＴＬＲ５（例えば、フラゲリン）、ＴＬＲ２／６ヘテロ二量体（例えば、グラム陽性菌のジアシルリポペプチド、マイコプラズマ及び真菌）、ＴＬＲ７（例えば、イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、例えば、イミキモド、及び本明細書に参照により組み込まれる米国特許第４，６８９，３３８号明細書に記載のもの、並びにポリリボイノシン酸－ポリリボシチジル酸（ポリＩ：Ｃ）など）、ＴＬＲ３（ポリアデニル酸－ポリウリジル酸（ポリＡ：Ｕ））、ＴＬＲ２（ペプチドグリカン）、ＴＬＲ２及びＴＬＲ４（例えば、バチルス・カルメット・ゲラン（Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ）（ＢＣＧ））、
ＴＬＲ７／８（例えば、ロキソリビン、イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、例えば、レシキモド（Ｒ８４８）及びＭＥＤＩ９１９７）、
並びにＴＬＲ９（例えば、ＣｐＧ ＯＤＮ、例えば、ＯＤＮ Ｄ－ＳＬ０１、ＭＧＮ１７０３、ＣＰＧ７９０９、ＳＤ－１０１、ＥＭＤ １２０１０８１）。ＣｐＧ ＯＤＮは、特定の配列関係（ＣｐＧモチーフ）において非メチル化ＣｐＧジヌクレオチドを含む短い合成一本鎖ＤＮＡ分子である。ＣｐＧ ＯＤＮは、ゲノム細菌ＤＮＡに存在する天然のホスホジエステル（ＰＯ）骨格とは対照的に、部分的又は完全にホスホロチオエート化した（ＰＳ）骨格を有する。構造的特徴、並びにヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、特にＢ細胞及び形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）に対する活性に基づいて、３つの主なクラスの刺激ＣｐＧ ＯＤＮが同定されている。ＣｐＧ－Ａ ＯＤＮは、ＰＯ中心ＣｐＧ含有回文配列モチーフと、ＰＳ修飾３’ポリ－Ｇ鎖を特徴とする。これらは、ｐＤＣからの高いＩＦＮ－α産生を誘導するが、ＴＬＲ９－依存性ＮＦ－κＢシグナル伝達及び炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ－６）産生の弱い刺激因子である。ＣｐＧ－Ｂ ＯＤＮは、１つ又は複数のＣｐＧジヌクレオチドを有する全ＰＳ骨格を含む。これらは、Ｂ細胞及びＴＬＲ－依存性ＮＦ－κＢシグナル伝達を強力に活性化するが、ＩＦＮ－α分泌を刺激するのは弱い。ＣｐＧ－Ｃ ＯＤＮは、クラスＡ及びＢの両方の特徴を兼ね備える。これらは、完全なＰＳ骨格と、ＣｐＧ含有回文配列モチーフとを含む。ＣクラスのＣｐＧ ＯＤＮは、ｐＤＣからの強度のＩＦＮ－α産生と共にＢ細胞刺激も誘導する。
さらに別のＴＬＲ９アゴニストは、国際公開第２０１９／１１５４０２号パンフレット、欧州特許第２０１７２８１号明細書、米国特許第２０１９／０１６０１７３号明細書、米国特許第２０１９／０１５１３４５号明細書、米国特許第２０１１／０３１１５１８号明細書、米国特許第２０１１／０２９３５６５号明細書に記載されており、その各々は、本明細書に参照により組み込まれる。
一本鎖及び二本鎖ＲＮＡは、Ｒｏｅｒｓ ｅｔ ａｌ．のＩｍｍｕｎｉｔｙ （２０１６）４４，７３９－７５４（本明細書に参照により組み込まれる）に記載されているように、ＴＬＲアゴニストとして機能し得る。
ｉｉ．ＳＴＩＮＧアゴニスト
ＳＴＩＮＧアゴニストは、細胞の細胞質ゾル中の環状ジヌクレオチドを認識後に、Ｉ型インターフェロン、及び炎症性サイトカインをはじめとする多くの炎症性サイトカイン宿主防御遺伝子の制御を担う免疫調節剤である。次に、これらのシグナルは、抗原の交差提示及びＴ細胞プライミングを介し、他の機構と一緒に適応免疫系を刺激することができる（Ｂａｒｂｅｒ ＧＮ．ＳＴＩＮＧ：ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５；１５（１２）：７６０－７０）。ＴＬＲ及びＳＴＩＮＧアゴニストはまた、免疫療法で処置される固形腫瘍及び癌において、抗腫瘍免疫応答を促進することもできる（Ｂｅｒｇｅｒ Ｇ，Ｍａｒｌｏｙｅ Ｍ，Ｌａｗｌｅｒ ＳＥ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．２０１９；２５（５）：４１２－４２７）。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、細胞の細胞質ゾル中の環状ジヌクレオチドを認識後に、Ｉ型インターフェロン、及び炎症性サイトカインをはじめとする多くの炎症性サイトカイン宿主防御遺伝子の制御を担う免疫調節剤である。次に、これらのシグナルは、抗原の交差提示及びＴ細胞プライミングを介し、他の機構と一緒に適応免疫系を刺激することができる（Ｂａｒｂｅｒ ＧＮ．ＳＴＩＮＧ：ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５；１５（１２）：７６０－７０）。ＴＬＲ及びＳＴＩＮＧアゴニストはまた、免疫療法で処置される固形腫瘍及び癌において、抗腫瘍免疫応答を促進することもできる（Ｂｅｒｇｅｒ Ｇ，Ｍａｒｌｏｙｅ Ｍ，Ｌａｗｌｅｒ ＳＥ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．２０１９；２５（５）：４１２－４２７）。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、ＡＤＵ－Ｓ１００及び２’３’－ｃＧＳＡＳＭＰを含む。ＳＴＩＮＧアゴニストは、以下を含む：環状ジヌクレオチド及びその類似体、例えば、
。
ＳＴＩＮＧアゴニストはさらに、修飾環状ジヌクレオチドも含む。一部の実施形態では、修飾環状ジヌクレオチドは、天然に存在しないか、又は化学的に合成してもよい。一部の実施形態では、修飾環状ジヌクレオチドは、式：
の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、９－プリン、９－アデニン、９－グアニン、９－ヒポキサンチン、９－キサンチン、９－尿酸、又は９－イソグアニンであってよく、その構造は、以下：
の通りである。Ｒ１及びＲ２は、同じでも異なってもよい。一部の実施形態では、米国特許第２０１６／０２８７６２３号明細書（本明細書に参照により組み込まれる）に記載されているように、主にＲｐ．Ｒｐ又はＲｐ．Ｓｐ．の立体異性体、又はプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩の形態で提供され得る。一部の実施形態では、化合物は、主にＲｐ．Ｒｐの立体異性体の形態で提供され得る。特定の実施形態では、化合物は、以下の式又はその主にＲｐ．Ｒｐの立体異性体の形態であってもよい：
ＳＴＩＮＧアゴニストは、米国特許第２０１７／０３３３５５２号明細書（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、米国特許第２０１８／００６４７４５号明細書（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、米国特許第２０１９／０１８５５１１号明細書（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、国際公開第２０１４／１８９８０６号パンフレット（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、米国特許第２０１９／００６２３６５号明細書（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、国際公開第２０１８／１９８０７６号パンフレット（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、米国特許第２０１８／００９２９３７号明細書（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、米国特許第２０１８／０２７３５７８号明細書（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、米国特許第２０１９／０１８３９１７号明細書（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、米国特許第２０１９／０１８５５０９号明細書（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、米国特許第２０１９／０１８５５１０号明細書（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、米国特許第２０１７／０２３３４３０号明細書（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、米国特許第２０１８／０００２３６９号明細書（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、米国特許第２０１８／０１８６８２８号明細書（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、米国特許第２０１９／００１６７５０号明細書（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、米国特許第２０１８／０１６２８９９号明細書（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、国際公開第２０１８／１３８６８４号パンフレット（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、国際公開第２０１８／１３８６８５号パンフレット（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、国際公開第２０１９／１１８８３９号パンフレット（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、米国特許第２０１７／００４４２０６号明細書（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、国際公開第２０１８／１１８６６５号パンフレット（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、国際公開第２０１８／２０８６６７号パンフレット（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、国際公開第２０１９／１２５９７４号パンフレット（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、国際公開第２０１８／００９６４８号パンフレット（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、国際公開第２０１８／００９６５２号パンフレット（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、国際公開第２０１８／０１３８８７号パンフレット（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、国際公開第２０１８／０１３９０８号パンフレット（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、国際公開第２０１９／０４６５１１号パンフレット（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、国際公開第２０１９／０５１４８８号パンフレット（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、国際公開第２０１９／０５１４８９号パンフレット（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、米国特許第２０１９／０１９２５４９号明細書（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、国際公開第２０１８／１００５５８号パンフレット（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、国際公開第２０１９／０９２６６０号パンフレット（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、国際公開第２０１９／０２７８５８号パンフレット（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、米国特許第２０１８／００９３９６４号明細書（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、式
（式中、Ｘ、Ｘ１～Ｘ３、Ｌ、Ｑ、Ｚ、Ｙ、ｎ、及びＲ６～Ｒ８は、国際公開第２０１８／２３４８０５号パンフレット（本明細書に参照により組み込まれる）に記載の通りである）の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、式
（式中、Ｘ、Ｘ１～Ｘ３、Ｌ、Ｑ、Ｙ、及びＲ６～Ｒ８は、国際公開第２０１８／２３４８０７号明細書（本明細書に参照により組み込まれる）に記載の通りである）の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、式
（式中、Ｘ、Ｘ１～Ｘ３、Ｌ、Ｑ、Ｙ、及びＲ６～Ｒ１１は、国際公開第２０１８／２３４８０８号パンフレット（本明細書に参照により組み込まれる）に記載の通りである）の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、例えば、化合物ＤＭＸＡＡ：
を含む。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、ジ－アミドベニミダゾール、例えば、
を含む。
ｃ．トランス－シクロオクテン官能化プロドラッグ
トランス－シクロオクテン官能化プロドラッグは、当技術分野で公知であり、国際公開第２０１８／１８７７４０号パンフレット、国際公開第２０１４／２０５１２６号パンフレット、国際公開第２０１５／１３９０２５号パンフレット、及び国際公開第２０１７／０４４９８３号パンフレット（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているように、抗癌剤のプロドラッグを含む。トランス－シクロオクテン官能化プロドラッグを用いる別の実施形態が後述される。
トランス－シクロオクテン官能化プロドラッグは、当技術分野で公知であり、国際公開第２０１８／１８７７４０号パンフレット、国際公開第２０１４／２０５１２６号パンフレット、国際公開第２０１５／１３９０２５号パンフレット、及び国際公開第２０１７／０４４９８３号パンフレット（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているように、抗癌剤のプロドラッグを含む。トランス－シクロオクテン官能化プロドラッグを用いる別の実施形態が後述される。
Ｅ４６．１Ａ．トランス－シクロオクテン官能化プロドラッグが、式（ＩＩＩ）
（式中、
Ｒ１ａは、出現する毎に、水素、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１ｂは、出現する毎に、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯ２Ｈ、及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１ｃは、出現する毎に、独立して、水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ１ｅは、出現する毎に、独立して、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯＮＨ２、又は－Ｃ１～４アルキレン－ＯＨであり；
Ｄは、出現する毎に、独立して、抗癌剤ペイロード、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストペイロード及びインターフェロン遺伝子（ＳＴＩＮＧ）アゴニストペイロードの刺激因子からなる群から選択されるペイロードであり；
Ｌは、出現する毎に、独立して、リンカーであり；
ｔは、出現する毎に、独立して、１、２、又は３であり；
ｐは、出現する毎に、独立して、０、１、又は２である）
で表されるか、又は薬学的に許容されるその塩である、Ｅ４６に記載の方法。
Ｒ１ａは、出現する毎に、水素、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１ｂは、出現する毎に、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯ２Ｈ、及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１ｃは、出現する毎に、独立して、水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ１ｅは、出現する毎に、独立して、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯＮＨ２、又は－Ｃ１～４アルキレン－ＯＨであり；
Ｄは、出現する毎に、独立して、抗癌剤ペイロード、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストペイロード及びインターフェロン遺伝子（ＳＴＩＮＧ）アゴニストペイロードの刺激因子からなる群から選択されるペイロードであり；
Ｌは、出現する毎に、独立して、リンカーであり；
ｔは、出現する毎に、独立して、１、２、又は３であり；
ｐは、出現する毎に、独立して、０、１、又は２である）
で表されるか、又は薬学的に許容されるその塩である、Ｅ４６に記載の方法。
Ｅ４６．１Ｂ．トランス－シクロオクテン官能化プロドラッグが、式（ＩＩＩ）
（式中、
Ｒ１ａは、出現する毎に、水素、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１ｂは、出現する毎に、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－ＳＯ３Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ２～６アルキレン－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）３ ＋、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～３－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～３－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯ２Ｈ）２、及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）－ＣＨ（ＣＨ２Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０～２－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯ２Ｈ）２からなる群から独立して選択され；
Ｒ１ｃは、出現する毎に、独立して、水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｄは、出現する毎に、独立して、抗癌剤ペイロード、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストペイロード及びインターフェロン遺伝子（ＳＴＩＮＧ）アゴニストペイロードの刺激因子からなる群から選択されるペイロードであり；
Ｌは、出現する毎に、独立して、リンカーであり；
ｔは、出現する毎に、独立して、１、２、又は３であり；
ｐは、出現する毎に、独立して、０、１、又は２である）
で表されるか、又は薬学的に許容されるその塩である、式（ＩＩＩ）の化合物又はＥ４６に記載の方法に使用するための式（ＩＩＩ）の化合物。
Ｒ１ａは、出現する毎に、水素、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１ｂは、出現する毎に、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－ＳＯ３Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ２～６アルキレン－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）３ ＋、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～３－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～３－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯ２Ｈ）２、及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）－ＣＨ（ＣＨ２Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０～２－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯ２Ｈ）２からなる群から独立して選択され；
Ｒ１ｃは、出現する毎に、独立して、水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｄは、出現する毎に、独立して、抗癌剤ペイロード、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストペイロード及びインターフェロン遺伝子（ＳＴＩＮＧ）アゴニストペイロードの刺激因子からなる群から選択されるペイロードであり；
Ｌは、出現する毎に、独立して、リンカーであり；
ｔは、出現する毎に、独立して、１、２、又は３であり；
ｐは、出現する毎に、独立して、０、１、又は２である）
で表されるか、又は薬学的に許容されるその塩である、式（ＩＩＩ）の化合物又はＥ４６に記載の方法に使用するための式（ＩＩＩ）の化合物。
Ｅ４６．２．Ｒ１ａが水素である、Ｅ４６．１Ａに記載の方法、Ｅ４６．１Ｂに記載の化合物、若しくは薬学的に許容される塩、又はＥ４６．１Ｂに記載の方法に使用するための、化合物、若しくは薬学的に許容される塩。
Ｅ４６．３．Ｒ１ａがＣ１～４アルキルである、Ｅ４６．１Ａに記載の方法、Ｅ４６．１Ｂに記載の化合物、若しくは薬学的に許容される塩、又はＥ４６．１Ｂに記載の方法に使用するための、化合物、若しくは薬学的に許容される塩。
Ｅ４６．４．Ｒ１ａがＣＨ３である、Ｅ４６．１Ａに記載の方法、Ｅ４６．１Ｂに記載の化合物、若しくは薬学的に許容される塩、又はＥ４６．１Ｂに記載の方法に使用するための、化合物、若しくは薬学的に許容される塩。
Ｅ４６．５．Ｒ１ｂが、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯ２Ｈ、及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキルからなる群から選択される、Ｅ４６．１Ａ又はＥ４６．２～Ｅ４６．４のいずれかに記載の方法。
Ｅ４６．６Ａ．Ｒ１ｂが、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択される、Ｅ４６．１Ａ又はＥ４６．２～Ｅ４６．４のいずれかに記載の方法。
Ｅ４６．６Ｂ．Ｒ１ｂが、－ＮＲ１ｃ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）３
＋、－Ｎ（Ｒ１ｃ）－ＣＨ２ＣＨ２－ＳＯ３Ｈ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３－ＣＨ２ＣＨ２－ＣＯ２Ｈ）２、及び－Ｎ（Ｒ１ｃ）－ＣＨ（ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－ＣＯ２Ｈ）２からなる群から選択される、Ｅ４６．１Ｂ～Ｅ４６．４のいずれかに記載の化合物、若しくは薬学的に許容される塩、又はＥ４６．１Ｂ～Ｅ４６．４のいずれかに記載の方法に使用するための、化合物、若しくは薬学的に許容される塩。
Ｅ４６．６Ｃ．
が、
である、Ｅ４６．１Ｂに記載の化合物、若しくは薬学的に許容される塩、又はＥ４６．１Ｂに記載の方法に使用するための、化合物、若しくは薬学的に許容される塩。
Ｅ４６．６Ｄ．
が、
である、Ｅ４６．１Ｂに記載の化合物、若しくは薬学的に許容される塩、又はＥ４６．１Ｂに記載の方法に使用するための、化合物、若しくは薬学的に許容される塩。
Ｅ４６．６Ｅ．
が、
である、Ｅ４６．１Ｂに記載の化合物、若しくは薬学的に許容される塩、又はＥ４６．１Ｂに記載の方法に使用するための、化合物、若しくは薬学的に許容される塩。
Ｅ４６．６Ｆ．
が、
である、Ｅ４６．１Ｂに記載の化合物、若しくは薬学的に許容される塩、又はＥ４６．１Ｂに記載の方法に使用するための、化合物、若しくは薬学的に許容される塩。
Ｅ４６．７．Ｒ１ｅが、－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＯＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、－ＣＨ２ＯＨ、又は－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨである、Ｅ４６．５又はＥ４６．６Ａに記載の方法。
Ｅ４６．８．Ｒ１ｅが、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈである、Ｅ４６．５又はＥ４６．６Ａに記載の方法。
Ｅ４６．９．Ｒ１ｅが、－ＣＨ２ＣＯ２Ｈである、Ｅ４６．５又はＥ４６．６Ａに記載の方法。
Ｅ４６．１０．Ｒ１ｂが、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯ２Ｈである、Ｅ４６．１Ａ又はＥ４６．２～Ｅ４６．４のいずれかに記載の方法。
Ｅ４６．１１．Ｒ１ｂが、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈである、Ｅ４６．１Ａ又はＥ４６．２～Ｅ４６．４のいずれかに記載の方法。
Ｅ４６．１２．Ｒ１ｃが水素である、Ｅ４６．１Ａ～Ｅ４６．１１のいずれかに記載の方法。
Ｅ４６．１３．Ｒ１ｂが水素である、Ｅ４６．１Ａ又はＥ４６．２～Ｅ４６．４のいずれかに記載の方法。
Ｅ４６．１４．Ｒ１ｂがＣ（Ｏ）ＯＨである、Ｅ４６．１Ａ又はＥ４６．２～Ｅ４６．４のいずれかに記載の方法。
本明細書に記載の化合物において、リンカーＬは、１～１００個の連結原子を有するものでよく、エチレン－オキシ基、アミン、エステル、アミド、カルバミン酸塩、炭酸塩、及びケトン官能基を含み得る。例えば、リンカーは、１～５０個の連結原子、又は５～５０個の連結原子、又は１０～５０個の連結原子、又は１～４０個の連結原子、又は１～３０個の連結原子、又は１～２０個の連結原子、又は１～１０個の連結原子、又は１～５個の連結原子、又は５～３０個の連結原子、又は１０～３０個の連結原子、又は５～４０個の連結原子、又は５～５０個の連結原子、又は１０～５０個の連結原子を有し得る。
式（ＩＩＩ）中のリンカーは、１つ又は複数の（例えば、１～１０又は１～５個の）鎖ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ）及び１つ又は複数の（例えば、１～１０又は１～５個の）アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレン部分を含んでもよく；ここで、各アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレン部分は、独立して、オキソ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ１～４ハロアルキルから独立して選択される１～５つの置換基により任意選択で置換され得る。
式（ＩＩＩ）において、リンカーは、式：
－Ｙ１０－（ＣＨ２）ｎ’－Ｙ２０－（ＣＨ２）ｍ’’－Ｙ３０－
（式中、
Ｙ１０、Ｙ２０、及びＹ３０は、各々独立して、結合、－ＮＲ１１０－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０～２－、－ＮＲ１１０Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１０－、－ＣＲ１２０＝Ｎ－ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０－Ｎ＝ＣＲ１２０－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンであり；ここで、各アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンは、独立して、オキソ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ１～４ハロアルキルから独立して選択される１～５つの置換基により任意選択で置換され；
各Ｒ１１０は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり；
各Ｒ１２０は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり；
ｎ’及びｍ’’は、各々独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、又は８である）
のものであり得る。
－Ｙ１０－（ＣＨ２）ｎ’－Ｙ２０－（ＣＨ２）ｍ’’－Ｙ３０－
（式中、
Ｙ１０、Ｙ２０、及びＹ３０は、各々独立して、結合、－ＮＲ１１０－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０～２－、－ＮＲ１１０Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１０－、－ＣＲ１２０＝Ｎ－ＮＲ１１０－、－ＮＲ１１０－Ｎ＝ＣＲ１２０－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンであり；ここで、各アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンは、独立して、オキソ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ１～４ハロアルキルから独立して選択される１～５つの置換基により任意選択で置換され；
各Ｒ１１０は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり；
各Ｒ１２０は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり；
ｎ’及びｍ’’は、各々独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、又は８である）
のものであり得る。
特定の実施形態では、リンカーは、結合でない。特定の実施形態では、各Ｒ１１０は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり；各Ｒ１２０は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルである。
代表的なリンカーとして、限定されないが、以下に示されるもの：
が挙げられる。
代表的なリンカーとして、限定されないが、以下に示されるもの：
が挙げられる。
式（ＩＩＩ）中のリンカーは、ポリエチレングリコール（例えば、３００ｇ／ｍｏｌ～１０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するＰＥＧ）、エチレン－１，２－ジイルビス（メチルカルバメート、アリーレン（例えば、フェニレン）、エチレン－オキシ、アミン、エステル、アミド、カルバメート、ケトン（即ち、ホルミル）、又は炭酸塩のうちの１つ又は複数を含み得る。式（ＩＩＩ）中のリンカーは、
を含み得る。
式（ＩＩＩ）において、リンカーは、ペプチドリンカーと呼ばれ得る、１つ又は複数の天然又は非天然アミノ酸を含み得る。薬物（Ｄ）が、アミノ部分を含む場合、リンカーは、カルボン酸アシル単位で構成されるペプチドリンカー、及びタンパク質又はペプチド配列を構成する１つ又は複数のアミノ酸を用いて、それに結合され得る。リンカーは、薬物及びタンパク質ペプチド配列を隔てる自己犠牲スペーサーも含有し得る。
式ＩＩＩにおいて、リンカーＬは、「Ａ－Ｙ－Ｚ－Ｘ－Ｗ」によって表されるペプチドリンカーであり得、ここで、「Ａ」は、カルボン酸アシル単位であり、「Ｙ」及び「Ｚ」はそれぞれ、１つ又は複数の天然又は非天然アミノ酸であり、一緒に、ペプチド配列を形成し、「Ｘ」及び「Ｗ」は、ペプチド及び薬物、Ｄ、又は生体直交型部分を隔てる１～５０個の連結原子、又は５～１０個の連結原子、又は１～１０個の連結原子を有する任意選択の追加のリンカーである。特定の実施形態では、ペプチドリンカー中のアミノ酸の１つ又は複数は、Ｎ－メチル化される。
式（ＩＩＩ）において、Ｙは、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン及びプロリンからなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸であり得る。Ｙは、フェニルアラニン、アラニン、及びバリンからなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸であり得る。
式（ＩＩＩ）において、Ｚは、アラニン、リシン、アセチル又はホルミルで保護されたリシン、アルギニン、トシル又はニトロ基で保護されたアルギニン、ヒスチジン、オルニチン、アセチル又はホルミルで保護されたオルニチン、及びシトルリンからなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸であり得る。Ｚは、アラニン、リシン及びシトルリンからなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸であり得る。
好ましいＹ－Ｚ組合せとして、バリン－シトルリン；バリン－アラニン；及びアラニン－アラニンが挙げられる。
特定の実施形態では、Ａは、－ＯＣ（Ｏ）－である。
特定の実施形態では、Ｘは、－ＯＣ（Ｏ）－である。
特定の実施形態では、Ｗは、－ＯＣ（Ｏ）－である。特定の実施形態では、Ｘは、存在せず、Ｗは、－ＯＣ（Ｏ）－である。
特定の実施形態では、－Ｘ－Ｗは、
である。
特定の実施形態では、－Ｘ－Ｗは、
である。
特定の実施形態では、ペプチドリンカーは、それが腫瘍関連プロテアーゼの１つ又は複数などによって選択的に切断されて（例えば、酵素的に切断されて）、薬物を放出するように、特別に調整される。
特定の実施形態では、ペプチドリンカーは、２～４つのアミノ酸残基（即ち、ジ－、トリ－、又はテトラ－ペプチド）の鎖長を有する。しかしながら、最大で５、６、７、又は８つのアミノ酸残基のペプチドリンカーも、好適に用いられ得ることが理解されるであろう。
特定の実施形態では、ペプチドリンカーは、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ａｌａ、Ａｌａ－Ａｌａ、Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｄ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ｃｉｔ、Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｉｌｅ－Ｃｉｔ、Ｔｒｐ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ａｌａ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ［配列番号１］、Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕ［配列番号２］、Ｐｈｅ－Ｎ９－トシル－Ａｒｇ、又はＰｈｅ－Ｎ９－ニトロ－Ａｒｇである。特定の実施形態では、ペプチドリンカーは、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ａｌａ、Ａｌａ－Ａｌａ、Ｖａｌ－Ｖａｌ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、又はＤ－Ｐｈｅ－Ｌ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓである。特定の実施形態では、ペプチドリンカーは、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｖａｌ－Ａｌａ、又はＡｌａ－Ａｌａである。
特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）中のリンカーＬは、
である。上記のリンカーは、Ｄのアミノ酸側鎖の右側において、このようなリシン又はシステイン（例えば、
）に結合し得る。
いくつかの事例では、治療薬は、アミド結合を介してリンカーと共有結合しており；例えば、治療薬は、治療薬とリンカーのカルボニル基を結合させるためにアミン含有治療薬であってもよく、又は他の事例では、治療薬は、治療薬とリンカーのアミン基を結合させるためにカルボキシル含有治療薬であってもよい。いくつかの事例では、治療薬とリンカーは、一緒にカルバミン酸塩基を形成し；例えば、治療薬は、治療薬とリンカーのアシルオキシ基を結合させるためにアミン含有治療薬であってもよい。いくつかの事例では、治療薬とリンカーは、一緒に炭酸塩基を形成し；例えば、治療薬は、治療薬とリンカーのアシルオキシ基を結合させるためにヒドロキシ含有治療薬であってもよい。
Ｅ４６．１５Ａ．
Ｌは、
又は－Ｏ－であり；
Ｌ３ａは、結合又はＣ１～６アルキレンであり；
Ｌ４ａは、結合、－ＮＨＮ：、－Ｎ（Ｒ１０）－Ｃ２～６アルキレン－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ２～３アルキレン－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ１０）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＨＮ：、－ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＨＮ：、－ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４）Ｃ１～４アルキレン－Ｓ－Ｓ－Ｃ１～４アルキレン－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～６アルキレン－ＣＨ（Ｇｘ）ＯＣ（Ｏ）－、
であり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１９は、各々独立して、水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ１６は、水素、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１～４アルキレン－ＯＣ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ、又は－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯＮＨ２であり；
Ｒ１７は、出現する毎に、独立して、水素又は－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）－であり；
Ｇｘは、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、シアノ、及びニトロからなる群から独立して選択される１～５つの置換基により任意選択で置換されたフェニルである、Ｅ４６．１Ａ、Ｅ４６．２～Ｅ４６．６、又はＥ４６．７～Ｅ４６．１４のいずれかに記載の方法、Ｅ４６．１Ｂ～Ｅ４６．４若しくはＥ４６．６Ｂ～Ｅ４６．６Ｆのいずれかに記載の化合物、若しくは薬学的に許容される塩、又はＥ４６．１Ｂ～Ｅ４６．４若しくはＥ４６．６Ｂ～Ｅ４６．６Ｆのいずれかに記載の方法に使用するための、化合物、若しくは薬学的に許容される塩。
Ｌは、
Ｌ３ａは、結合又はＣ１～６アルキレンであり；
Ｌ４ａは、結合、－ＮＨＮ：、－Ｎ（Ｒ１０）－Ｃ２～６アルキレン－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ２～３アルキレン－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ１０）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＨＮ：、－ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＨＮ：、－ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４）Ｃ１～４アルキレン－Ｓ－Ｓ－Ｃ１～４アルキレン－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～６アルキレン－ＣＨ（Ｇｘ）ＯＣ（Ｏ）－、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１９は、各々独立して、水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ１６は、水素、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１～４アルキレン－ＯＣ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ、又は－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯＮＨ２であり；
Ｒ１７は、出現する毎に、独立して、水素又は－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）－であり；
Ｇｘは、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、シアノ、及びニトロからなる群から独立して選択される１～５つの置換基により任意選択で置換されたフェニルである、Ｅ４６．１Ａ、Ｅ４６．２～Ｅ４６．６、又はＥ４６．７～Ｅ４６．１４のいずれかに記載の方法、Ｅ４６．１Ｂ～Ｅ４６．４若しくはＥ４６．６Ｂ～Ｅ４６．６Ｆのいずれかに記載の化合物、若しくは薬学的に許容される塩、又はＥ４６．１Ｂ～Ｅ４６．４若しくはＥ４６．６Ｂ～Ｅ４６．６Ｆのいずれかに記載の方法に使用するための、化合物、若しくは薬学的に許容される塩。
Ｅ４６．１５Ｂ．
Ｌは、
であり；
Ｌ３ａは、結合であり；
Ｌ４ａは、
であり；
Ｒ１２及びＲ１３は、各々独立して、水素又はＣ１～４アルキルである、Ｅ４６．１Ａ、Ｅ４６．２～Ｅ４６．６、又はＥ４６．７～Ｅ４６．１４のいずれかに記載の方法、Ｅ４６．１Ｂ～Ｅ４６．４若しくはＥ４６．６Ｂ～Ｅ４６．６Ｆのいずれかに記載の化合物、若しくは薬学的に許容される塩、又はＥ４６．１Ｂ～Ｅ４６．４若しくはＥ４６．６Ｂ～Ｅ４６．６Ｆのいずれかに記載の方法に使用するための、化合物、若しくは薬学的に許容される塩。
Ｌは、
Ｌ３ａは、結合であり；
Ｌ４ａは、
Ｒ１２及びＲ１３は、各々独立して、水素又はＣ１～４アルキルである、Ｅ４６．１Ａ、Ｅ４６．２～Ｅ４６．６、又はＥ４６．７～Ｅ４６．１４のいずれかに記載の方法、Ｅ４６．１Ｂ～Ｅ４６．４若しくはＥ４６．６Ｂ～Ｅ４６．６Ｆのいずれかに記載の化合物、若しくは薬学的に許容される塩、又はＥ４６．１Ｂ～Ｅ４６．４若しくはＥ４６．６Ｂ～Ｅ４６．６Ｆのいずれかに記載の方法に使用するための、化合物、若しくは薬学的に許容される塩。
Ｅ４６．１６．ｔが１である、Ｅ４６．１Ａ、Ｅ４６．２～Ｅ４６．６、若しくはＥ４６．７～Ｅ４６．１５Ｂのいずれかに記載の方法、Ｅ４６．１Ｂ～Ｅ４６．４、Ｅ４６．６Ｂ～Ｅ４６．６Ｆ、若しくはＥ４６．１５Ａ～Ｅ４６．１５Ｂのいずれかに記載の化合物、若しくは薬学的に許容される塩、又はＥ４６．１Ｂ～Ｅ４６．４、Ｅ４６．６Ｂ～Ｅ４６．６Ｆ、若しくはＥ４６．１５Ａ～Ｅ４６．１５Ｂのいずれかに記載の方法に使用するための、化合物、若しくは薬学的に許容される塩。
Ｅ４６．１７Ａ．
は、
であり；
Ｒ１８は、出現する毎に、独立して、水素又は－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＤ’であり；
ＲＤは、ペイロードの窒素原子上の水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｄ’は、ペイロード部分（例えば、環状ジヌクレオチドペイロード部分、イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミンペイロード部分、ＴＬＲアゴニストペイロード部分、ＳＴＩＮＧアゴニストペイロード部分、抗癌剤ペイロード部分）である、Ｅ４６．１６に記載の方法、Ｅ４６．１６に記載の化合物、若しくは薬学的に許容される塩、又はＥ４６．１６に記載の方法に使用するための、化合物、若しくは薬学的に許容される塩。
Ｒ１８は、出現する毎に、独立して、水素又は－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＤ’であり；
ＲＤは、ペイロードの窒素原子上の水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｄ’は、ペイロード部分（例えば、環状ジヌクレオチドペイロード部分、イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミンペイロード部分、ＴＬＲアゴニストペイロード部分、ＳＴＩＮＧアゴニストペイロード部分、抗癌剤ペイロード部分）である、Ｅ４６．１６に記載の方法、Ｅ４６．１６に記載の化合物、若しくは薬学的に許容される塩、又はＥ４６．１６に記載の方法に使用するための、化合物、若しくは薬学的に許容される塩。
Ｅ４６．１７Ｂ．
は、
であり；
Ｒ１２及びＲ１３は、各々独立して、水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｄ’は、ペイロード部分（例えば、抗癌剤ペイロード部分）である、Ｅ４６．１６に記載の方法、Ｅ４６．１６に記載の化合物、若しくは薬学的に許容される塩、又はＥ４６．１６に記載の方法に使用するための、化合物、若しくは薬学的に許容される塩。
Ｒ１２及びＲ１３は、各々独立して、水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｄ’は、ペイロード部分（例えば、抗癌剤ペイロード部分）である、Ｅ４６．１６に記載の方法、Ｅ４６．１６に記載の化合物、若しくは薬学的に許容される塩、又はＥ４６．１６に記載の方法に使用するための、化合物、若しくは薬学的に許容される塩。
Ｅ４６．１８．ｐが０である、Ｅ４６．１Ａ、Ｅ４６．２～Ｅ４６．６Ａ、若しくはＥ４６．７～Ｅ４６．１７Ｂのいずれかに記載の方法、Ｅ４６．１Ｂ～Ｅ４６．４、Ｅ４６．６Ｂ～Ｅ４６．６Ｆ、若しくはＥ４６．１５Ａ～Ｅ４６．１７Ｂのいずれかに記載の化合物、若しくは薬学的に許容される塩、又はＥ４６．１Ｂ～Ｅ４６．４、Ｅ４６．６Ｂ～Ｅ４６．６Ｆ、若しくはＥ４６．１５Ａ～Ｅ４６．１７Ｂのいずれかに記載の方法に使用するための、化合物、若しくは薬学的に許容される塩。
Ｅ４６．１９．ｔが、２又は３である、Ｅ４６．１８に記載の方法、Ｅ４６．１８に記載の化合物、若しくは薬学的に許容される塩、又はＥ４６．１８に記載の方法に使用するための、化合物、若しくは薬学的に許容される塩。
Ｅ４６．２０．ｔが２であり、
が、
である、Ｅ４６．１９に記載の方法、Ｅ４６．１９に記載の化合物、若しくは薬学的に許容される塩、又はＥ４６．１９に記載の方法に使用するための、化合物、若しくは薬学的に許容される塩。
当業者であれば、リンカーに結合したペイロードＤは、ペイロード分子自体を指すのではなく、リンカーに結合したペイロード分子の部分を指すことを認識されよう。プロドラッグからのペイロードＤの放出によって、ペイロード自体が放出される。
Ｄは、本明細書に記載される抗癌剤のいずれかの抗癌剤ペイロードであり得る。
Ｄは、本明細書に記載されるＴＬＲアゴニストのいずれかのＴＬＲアゴニストペイロードであり得る。好ましくは、Ｄは、イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、例えば、
、
である。
Ｄは、本明細書に記載されるＳＴＩＮＧアゴニストのいずれかのＳＴＩＮＧアゴニストペイロードであり得る。Ｄは、環状ジヌクレオチドペイロード、例えば、
であってよく、式中、Ｙは、核酸塩基であり、Ｘは、Ｏ又はＳであり、以下に示される通りである。核酸塩基としては、天然に存在するプリン及びピリミジン塩基、並びに修飾プリン及びピリミジン塩基、及び修飾された他の複素環式塩基が挙げられる。こうした修飾物としては、メチル化プリン又はピリミジン、アシル化プリン又はピリミジンなどがある。核酸塩基修飾物としては、例えば、デアザプリン、Ｎ－１－メチルグアノシン、イソグアニン、２－アミノプリン、１，３－ジアザ－２－オキソフェノチアジン、１，３－ジアザ－２－オキソフェノキサジン、７－ニトロ－１，３－ジアザ－２－オキソフェノキサジン、２，６－ジアミノプリン、プリン、６－チオグアニン、ヒポキサンチン、２－ピリミジノン、２－ピリドン、４－チオウリジン、イミダゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－置換５－（カルボキシアミド）ウリジン、例えば、５－（Ｎ－ベンジルカルボキシアミド）－ウリジン、又は５－フルオロ－デオキシウリジンを挙げることができる。ペイロードＤは、
であり得る。
Ｅ４６．２１Ａ．
が、
である、Ｅ４６．１Ａ、Ｅ４６．２～Ｅ４６．６、若しくはＥ４６．７～Ｅ４６．１５Ｂのいずれかに記載の方法、Ｅ４６．１Ｂ～Ｅ４６．４、Ｅ４６．６Ｂ～Ｅ４６．６Ｆ、若しくはＥ４６．１５Ａ～Ｅ４６．１５Ｂのいずれかに記載の化合物、若しくは薬学的に許容される塩、又はＥ４６．１Ｂ～Ｅ４６．４、Ｅ４６．６Ｂ～Ｅ４６．６Ｆ、若しくはＥ４６．１５Ａ～Ｅ４６．１５Ｂのいずれかに記載の方法に使用するための、化合物、若しくは薬学的に許容される塩。
Ｅ４６．２１Ｂ．
が、
である、Ｅ４６．１Ａ、Ｅ４６．２～Ｅ４６．６、若しくはＥ４６．７～Ｅ４６．１５Ｂのいずれかに記載の方法、Ｅ４６．１Ｂ～Ｅ４６．４、Ｅ４６．６Ｂ～Ｅ４６．６Ｆ、若しくはＥ４６．１５Ａ～Ｅ４６．１５Ｂのいずれかに記載の化合物、若しくは薬学的に許容される塩、又はＥ４６．１Ｂ～Ｅ４６．４、Ｅ４６．６Ｂ～Ｅ４６．６Ｆ、若しくはＥ４６．１５Ａ～Ｅ４６．１５Ｂのいずれかに記載の方法に使用するための、化合物、若しくは薬学的に許容される塩。
Ｅ４６．２２．
が、
である、Ｅ４６．１Ａ、Ｅ４６．２～Ｅ４６．６、若しくはＥ４６．７～Ｅ４６．１５Ｂのいずれかに記載の方法、Ｅ４６．１Ｂ～Ｅ４６．４、Ｅ４６．６Ｂ～Ｅ４６．６Ｆ、若しくはＥ４６．１５Ａ～Ｅ４６．１５Ｂのいずれかに記載の化合物、若しくは薬学的に許容される塩、又はＥ４６．１Ｂ～Ｅ４６．４、Ｅ４６．６Ｂ～Ｅ４６．６Ｆ、若しくはＥ４６．１５Ａ～Ｅ４６．１５Ｂのいずれかに記載の方法に使用するための、化合物、若しくは薬学的に許容される塩。
Ｅ４６．２３．
が、
である、Ｅ４６．１Ａ、Ｅ４６．２～Ｅ４６．６、若しくはＥ４６．７～Ｅ４６．１５Ｂのいずれかに記載の方法、Ｅ４６．１Ｂ～Ｅ４６．４、Ｅ４６．６Ｂ～Ｅ４６．６Ｆ、若しくはＥ４６．１５Ａ～Ｅ４６．１５Ｂのいずれかに記載の化合物、若しくは薬学的に許容される塩、又はＥ４６．１Ｂ～Ｅ４６．４、Ｅ４６．６Ｂ～Ｅ４６．６Ｆ、若しくはＥ４６．１５Ａ～Ｅ４６．１５Ｂのいずれかに記載の方法に使用するための、化合物、若しくは薬学的に許容される塩。Ｅ４６．２３において、ｐが０であり、Ｌが、－ＯＣ（Ｏ）－である。
Ｅ４６．２４．
が、
である、Ｅ４６．１Ａ、Ｅ４６．２～Ｅ４６．６、若しくはＥ４６．７～Ｅ４６．１５Ｂのいずれかに記載の方法、Ｅ４６．１Ｂ～Ｅ４６．４、Ｅ４６．６Ｂ～Ｅ４６．６Ｆ、若しくはＥ４６．１５Ａ～Ｅ４６．１５Ｂのいずれかに記載の化合物、若しくは薬学的に許容される塩、又はＥ４６．１Ｂ～Ｅ４６．４、Ｅ４６．６Ｂ～Ｅ４６．６Ｆ、若しくはＥ４６．１５Ａ～Ｅ４６．１５Ｂのいずれかに記載の方法に使用するための、化合物、若しくは薬学的に許容される塩。Ｅ４６．２４において、ｐが０であり、Ｌが、－ＯＣ（Ｏ）－である。
Ｅ．４６．２５．ｔが１であり；Ｌが、
であり；Ｄがドキソルビシンである、Ｅ４６．１８に記載の方法、Ｅ４６．１８に記載の化合物、若しくは薬学的に許容される塩、又はＥ４６．１８に記載の方法に使用するための、化合物、若しくは薬学的に許容される塩。
「ペイロード部分」の定義によれば、ペイロード部分Ｄ’は、ペイロードＤ又はＤ１からリンカーに結合されたＮＨ、ＮＣ１～４アルキル、Ｏ、又はＳなどのその求核基を引いたもの、又はリンカーに結合されたＣ（Ｏ）などのその求電子基を引いたもの、即ち、ペイロードの残りの部分を指す。例えば、式
の化合物は、化合物、例えば、
を含み；化合物
は、化合物、例えば、
は、化合物、例えば、
を含み、式
の化合物は、化合物、例えば、
を含む。ＤＨ、ＮＨ２－Ｄ’、ＨＯＯＣ－Ｄ’、又はＨＯ－Ｄ’の放出によって、ペイロード分子自体が放出される。前述したペイロード部分の定義によれば、「環状ジヌクレオチドペイロード部分」は、リンカーに結合するその求核基（典型的にＯ）を除いた環状ジヌクレオチドペイロードである。例えば、
が、
であるとき、環状ジヌクレオチドペイロード部分は、
であり得る。本明細書に記載される化合物において、
は、
であってよく、式中、Ｄ’は、環状ジヌクレオチドペイロード部分である。前述したペイロード部分の定義によれば、「イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミンペイロード部分」は、リンカーに結合するその求核基（典型的にＯ又はＮ）を除いたイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミンである。例えば、
が、
であるとき、イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミンペイロード部分Ｄ’は、
であり得る。例えば、
が、
であるとき、イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミンペイロード部分Ｄ’は、
であり得る。
式（ＩＩＩ）の好ましい化合物は、式
の化合物、例えば、
を含む。
式（ＩＩＩ）の好ましい化合物は、式
の化合物、例えば、
例えば、
を含む。
式（ＩＩＩ）の化合物は、
を含む。
式（ＩＩＩ）の化合物は、
を含む。
式（ＩＩＩ）の化合物は、
を含む。
Ｅ．合成方法
開示の化合物及びコンジュゲートは、本化合物を調製することができる手段を説明する以下の合成スキーム及び方法に関連して、よりよく理解することができる。
開示の化合物及びコンジュゲートは、本化合物を調製することができる手段を説明する以下の合成スキーム及び方法に関連して、よりよく理解することができる。
概して、式（Ｉ）のコンジュゲート又は式（ＩＩＩ）の化合物は、好適に活性化されたリンカーと、１級アミン、２級アミン、又はヒドロキシル基と反応させることにより調製することができる。リンカー上の反応基（例えば、エステル、炭酸塩、塩化アシル、カルボン酸）は、リンカー基の任意の選択された部位に配置することができることは理解されたい。反対に、リンカーは、好適な基と反応し得る求核アミン又はヒドロキシ基、例えば、アルデヒド、ケトン、エステル、炭酸塩、カルボン酸、又は塩化アシルを含み得る。
特定の実施形態では、以下で示すように、求核付加のために活性化されたトランス－シクロオクテンを、塩基の存在下で、適切なペイロード（Ｄ／Ｄ１）、又はリンカーに付着したペイロードと反応させて、官能化ペイロードを得ることができる。このペイロード又はリンカーは、活性化ＴＣＯと反応する１級アミン、２級アミン、又はヒドロキシル基を含み得る。特定の実施形態では、脱離基（ＬＧ）は、クロロ脱離基、ｐ－ニトロフェノール脱離基、又はＮ－ヒドロキシスクシンイミド脱離基である。この反応に使用される例示的な塩基としては、有機塩基及び無機塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、及び重炭酸ナトリウムが挙げられる。
アルコール含有側鎖及び（ポリ）ペプチドＮ末端アミノ基は、スキーム１Ａ及び１Ｂと同様に反応して、トランス－シクロオクテンコンジュゲートが得られる。
開示されている化合物を、立体特異的合成又は分割のいずれかにより、ラセミ体で又は個別のエナンチオマー若しくはジアステレオマーとして調製することができる。この化合物を、例えば、標準的な技術（例えば、光学的に活性な塩基との塩形成による立体異性体対の形成、続いて分別結晶化及び遊離酸の再生）により、この化合物の成分エナンチオマー又はジアステレオマーへと分割することができる。また、この化合物を、立体異性体エステル又はアミドの形成、続いてクロマトグラフィー分離及びキラル補助剤の除去により分割することもできる。或いは、この化合物を、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割することもできる。エナンチオマーを、リパーゼ酵素を用いた、対応するエステルのラセミ体の速度論的光学分割から得ることもできる。
本明細書で説明されている化合物は塩の形態であってよく、例えば、薬学的に許容される塩の形態であり得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で説明されている化合物に存在する特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸又は塩基を用いて調製される活性化合物の塩が含まれる。従来の方法で、この塩と塩基又は酸を接触させた後、親化合物を単離することにより、中性型の化合物を再生することができる。親形態の化合物は、極性溶媒への溶解性等の特定の物理的特性が、様々な塩形態とは異なるが、それ以外では、この塩は、本開示の目的に関して親形態の化合物と同等である。薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ，１９７７，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ｓａｌｔｓ．”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１－１９に論じられている。
例えば、本化合物が、アニオン性である場合、又はアニオン性であり得る官能基（例えば－ＣＯＯＨは、－ＣＯＯ－であり得る）を有する場合には、好適なカチオンで塩を形成することができる。好適な無機カチオンの例として、限定されないが、アルカリ金属イオン（例えば、Ｎａ＋及びＫ＋）、アルカリ土類カチオン（例えば、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋）、並びに他のカチオンが挙げられる。好適な有機カチオンの例として、限定されないが、アンモニウムイオン（即ち、ＮＨ４
＋）及び置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ１
＋、ＮＨ２Ｒ２
＋、ＮＨＲ３
＋、ＮＲ４
＋）が挙げられる。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例は、以下に由来するものである：エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、並びにアミノ酸（例えばリジン及びアルギニン）。
本化合物がカチオン性である場合、又はカチオン性であり得る官能基（例えば、－ＮＨ２は、－ＮＨ３
＋であり得る）を有する場合には、好適なアニオンで塩を形成することができる。好適な無機アニオンの例として、限定されないが、以下の無機酸から誘導されるものが挙げられる：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、及び亜リン酸。
好適な有機アニオンの例として、限定されないが、以下の有機酸から誘導されるものが挙げられる：２－アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン（ｇｌｕｃｈｅｐ ｔｏｎｉｃ）酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸及び吉草酸。好適な高分子有機アニオンの例として、限定されないが、以下の高分子酸から誘導されるものが挙げられる：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース。
活性化合物を化学的に保護された形態で調製すること、精製すること及び／又は取り扱うことが好都合であるか、又は望ましい場合がある。「化学的に保護された形態」という用語は、本明細書において従来の化学的意味で使用され、１つ又は複数の反応性官能基が指定条件（例えば、ｐＨ、温度、放射線、溶媒など）下で、望ましくない化学反応から保護される化合物に関する。実際には、公知の化学的方法を使用して、指定条件下で、そうでなければ反応性となる官能基を可逆的に非反応性にする。化学的に保護された形態では、１つ又は複数の反応性官能基は、保護された（ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）基又は保護（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ）基（マスク（された）基若しくはマスキング基又はブロック（された）基若しくはブロッキング基としても知られている）の形態である。反応性官能基を保護することにより、他の保護されていない反応性官能基が関与する反応を、保護された基に影響を及ぼすことなく実施することができ；保護基は、通常、後の工程で、分子の残りの部分に実質的に影響を及ぼすことなく除去することができる。例えば、以下を参照されたい：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｔ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｗｕｔｓ；３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９）；Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７３；“Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”；Ｖｏｌｕｍｅ ３（ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｅ．Ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８１；“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ”，Ｈｏｕｂｅｎ－Ｗｅｙｌ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１５／ｌ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４；Ｈ．－Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ ａｎｄ Ｈ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ，“Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ”，Ｖｅｒｌａｇ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ Ｂａｓｅｌ １９８２；Ｊｏｃｈｅｎ Ｌｅｈｍａｎｎ，“Ｃｈｅｍｉｅ ｄｅｒ Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ａｎｄ Ｄｅｒｉｖａｔｅ”，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４。
有機合成において、多種多様なそのような「保護」、「ブロッキング」又は「マスキング」方法が広く使用されており、よく知られている。例えば、２つの非等価の反応性官能基（これらはいずれも、指定条件下では反応性となり得る）を有する化合物を誘導体化して、指定条件下で、官能基のうちの一方を「保護」し、従って非反応性にし；そのように保護して、この化合物を、事実上１つの反応性官能基だけを有する反応体として使用することができる。（他の官能基が関与する）所望の反応が完了した後、この保護された基を「脱保護」してその本来の官能性に戻すことができる。
ヒドロキシ基は、エーテル（－ＯＲ）又はエステル（－ＯＣ（Ｏ）Ｒ）として保護することができ、例えば、ｔ－ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）、又はトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリル又はｔ－ブチルジメチルシリルエーテル；又はアセチルエステル（－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＯＡｃ）として保護することができる。
アルデヒド基又はケトン基はそれぞれ、例えば、１級アルコールとの反応により、カルボニル基（Ｒ２Ｃ＝Ｏ）がジエーテル（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）に変換されているアセタール（ＲＣＨ（ＯＲ）２）又はケタール（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）として保護することができる。このアルデヒド基又はケトン基は、酸の存在下、大過剰量の水を用いる加水分解により容易に再生される。
アミン基は、例えば、アミド（－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ）又はウレタン（－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ）として保護することができ、例えば、メチルアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）；ベンジルオキシアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、－ＮＨ－Ｃｂｚ）として；ｔ－ブトキシアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、－ＮＨ－Ｂｏｃ）；２－ビフェニル－２－プロポキシアミド（－ＮＨＣＯ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、－ＮＨ－Ｂｐｏｃ）として、９－フルオレニルメトキシアミド（－ＮＨ－Ｆｍｏｃ）として、６－ニトロベラトリルオキシアミド（－ＮＨ－Ｎｖｏｃ）として、２－トリメチルシリルエチルオキシアミド（－ＮＨ－Ｔｅｏｃ）として、２，２，２－トリクロロエチルオキシアミド（－ＮＨ－Ｔｒｏｃ）として、アリルオキシアミド（－ＮＨ－Ａｌｌｏｃ）として、２（－フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（－ＮＨ－Ｐｓｅｃ）として；又は、適切な場合（例えば環状アミン）では、ニトロキシドラジカル（＞Ｎ－Ｏ≪）として保護することができる。
カルボン酸基は、エステルとして保護することができ、例えば、アルキルエステル（例えば、メチルエステル；ｔ－ブチルエステル）；ハロアルキルエステル（例えば、ハロアルキルエステル）；トリアルキルシリルアルキルエステル；若しくはアリールアルキルエステル（例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル）として；又はアミドとして、例えば、メチルアミドとして保護することができる。
チオール基は、チオエーテル（－ＳＲ）として保護することができ、例えば、ベンジルチオエーテル；アセトアミドメチルエーテル（－Ｓ－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）として保護することができる。
本明細書で説明されている化合物を、適切な官能性を付加することにより修飾して、選択的な生物学的特性を増強させることもできる。そのような修飾は、当技術分野で公知であり、そうしたものとして、所与の生物系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増加させるもの、経口利用性を増加させるもの、溶解性を増加させて注射による投与を可能にするもの、代謝を改変するもの、及び／又は排出率を改変するものが挙げられる。これらの修飾の例として、限定されないが、以下のものが挙げられる：ポリエチレングリコールによるエステル化、ピボレート（ｐｉｖｏｌａｔｅ）又は脂肪酸置換基による誘導体化、カルバミン酸塩への変換、芳香環のヒドロキシル化、及び芳香環中でのヘテロ原子置換。
特定の実施形態では、生成物を、例えば、置換基の操作によりさらに修飾してもよい。こうした操作として、限定されないが、還元、酸化、有機金属クロスカップリング、アルキル化、アシル化、及び加水分解反応が挙げられ、これらは、当業者には周知である。いくつかのケースでは、反応を促進するために、又は不要な反応産物を回避するために、前述した反応スキームを実施する順序を変更してもよい。
本明細書に記載される化合物は、ＨＰＬＣ、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィー及びイオン交換クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーを含む、当技術分野で公知の任意の精製プロトコルにより精製することができる。任意の好適な定常相を使用することができ、そうしたものとして、順相及び逆相並びにイオン性樹脂が挙げられる。特定の実施形態では、開示される化合物は、シリカゲル及び／又はアルミナクロマトグラフィーを介して精製される。例えば、以下を参照されたい：Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｍｏｄｅｒｎ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ｌ．Ｒ．Ｓｎｙｄｅｒ ａｎｄ Ｊ．Ｊ．Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９７９；及びＴｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，ｅｄ Ｅ．Ｓｔａｈｌ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６９。
Ｆ．製剤
組成物（例えば、支持体組成物、コンジュゲート、トランス－シクロオクテンプロドラッグ）は、任意の好適な形態、例えば、薬学的に許容される製剤の形態で提供することができ、任意の好適な投与経路、例えば、経口、局所又は非経口投与経路用に製剤化することができる。組成物を注射液として提供する場合（例えば、それらが、静脈内又は組織に直接投与される実施形態において）、組成物は、すぐに使用できる剤形、又は薬学的に許容される担体及び賦形剤を含有し得る再構成可能な貯蔵安定性粉末若しくは液体として提供することができる。
組成物（例えば、支持体組成物、コンジュゲート、トランス－シクロオクテンプロドラッグ）は、任意の好適な形態、例えば、薬学的に許容される製剤の形態で提供することができ、任意の好適な投与経路、例えば、経口、局所又は非経口投与経路用に製剤化することができる。組成物を注射液として提供する場合（例えば、それらが、静脈内又は組織に直接投与される実施形態において）、組成物は、すぐに使用できる剤形、又は薬学的に許容される担体及び賦形剤を含有し得る再構成可能な貯蔵安定性粉末若しくは液体として提供することができる。
「薬学的に許容される賦形剤」、「薬学的に許容される希釈剤」、「薬学的に許容される担体」、又は「薬学的に許容されるアジュバント」は、医薬組成物を調製する上で有用な賦形剤、希釈剤、担体、及び／又はアジュバントであり、それらは、概して、安全、非毒性であり、且つ生物学的に若しくはそれ以外でも有害ではなく、獣医学的用途及び／又はヒトの製薬用途に許容される賦形剤、希釈剤、担体、及びアジュバントを含む。本明細書で使用される「薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、担体、及び／又はアジュバント」は、１種又は複数種の賦形剤、希釈剤、担体、及びアジュバントを含む。
組成物を製剤化する方法は、容易に利用可能なものから改変することができる。例えば、組成物は、治療有効量の組成物と、薬学的に許容される担体（例えば、食塩水）を含む医薬製剤として提供することができる。医薬製剤は、任意選択で、他の添加物（例えば、緩衝剤、安定剤、保存料など）を含有してもよい。一部の実施形態では、製剤は、哺乳動物への投与に好適であり、例えば、ヒトへの投与に好適なものである。
本開示の組成物は、様々な経口、非経口及び局所剤形に調製することができる。経口製剤としては、被験者による摂取に好適な錠剤、丸薬、粉末、糖衣錠、カプセル、液剤、ロゼンジ、カシェット、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などが挙げられる。
本開示の組成物はまた、注射によっても投与することができ、それは、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、又は腹腔内注射である。非経口投与用の医薬製剤として、水溶性形態の活性化合物の水溶液が挙げられる。さらに、活性化合物の懸濁液が、適切な油性懸濁注射液として調製され得る。好適な親油性溶媒又はビヒクルとして、脂肪油、例えば、ゴマ油、又は合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチル又はトリグリセリド、若しくはリポソームが挙げられる。水性懸濁注射液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、又はデキストランなどの、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有し得る。任意選択で、懸濁液は、高濃縮の溶液の調製を可能にするために、化合物の溶解度を高める、好適な安定剤又は薬剤も含有してもよい。注射の場合、本発明の薬剤は、水溶液、好ましくは、ハンクス液、リンゲル液、又は緩衝生理食塩水などの生理学的に相溶性の緩衝液中で製剤化され得る。
いくつかの事例では、本明細書に記載の組成物は、吸入により、例えば、鼻内投与することができる。
いくつかの事例では、本開示の組成物は、経皮投与することができる。
いくつかの事例では、組成物は、眼内、膣内、及び直腸内経路により投与することができ、そうしたものとして、座薬、送気、粉末及びエアゾール製剤（例えば、ステロイド吸入剤、Ｒｏｈａｔａｇｉ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５：１１８７－１１９３，１９９５；Ｔｊｗａ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｕｎｏｌ．７５：１０７－１１１，１９９５を参照）が挙げられる。
従って、本開示はまた、本明細書に記載の組成物と、薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬製剤も提供する。
本開示の組成物から医薬製剤を調製するために、薬学的に許容される担体は固体又は液体であってよい。固体の製剤は、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェット、座薬、及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、１つ若しくは複数の物質であってよく、これは、希釈剤、香味料、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又はカプセル化物質としても作用し得る。製剤化及び投与のための技術に関する詳細は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ”）に見出される。
一部の実施形態では、本発明の医薬組成物は、コンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、及び任意選択で抗原を含むワクチンである。本明細書に提供される免疫原性組成物に使用される抗原は、有効量（例えば、治療又は予防方法での使用に有効な量）で提供され得る。例えば、感染症及び癌などの疾患若しくは病状を処置又は予防するために、本発明の免疫原性組成物を用いることができる。例示的な抗原として、限定されないが、腫瘍抗原及び感染症抗原が挙げられる。本明細書に提供される免疫原性組成物に使用される抗原は、典型的に、宿主に対して外性の高分子（例えば、ポリペプチド、多糖、ポリヌクレオチド）である。抗原は、任意の標的エピトープ、分子（生体分子を含む）、分子複合体（生体分子を含有する分子複合体を含む）、細胞内集合体、被験者の免疫反応性の誘発若しくは増強が所望される細胞又は組織であってよい。往々にして、抗原という用語は、目的のポリペプチド抗原を指し得る。しかし、抗原は、本明細書で使用される場合、目的のポリペプチド抗原をコードする組換え構築物（例えば、発現構築物）を指す場合もある。特定の好ましい実施形態では、抗原は、感染症、癌、自己免疫疾患、アレルギー、喘息、又は抗原特異的免疫応答が望ましいか、若しくは有益となり得るいずれか他の病状に関連する、感染性病原体及び／若しくはエピトープ、生体分子、細胞若しくは組織であり得るか、又はそれに由来し得るか、又はそれと免疫学的に交差反応性であり得る。
特定の実施形態では、腫瘍抗原又は癌抗原を、本明細書に提供される免疫原性組成物と一緒に使用する。特定の実施形態では、腫瘍抗原は、ペプチド含有腫瘍抗原、例えば、ポリペプチド腫瘍抗原又は糖タンパク質腫瘍抗原である。特定の実施形態では、腫瘍抗原は、糖含有腫瘍抗原、例えば、糖脂質腫瘍抗原又はガングリオシド腫瘍抗原である。特定の実施形態では、腫瘍抗原は、ポリペプチド含有腫瘍抗原を発現するポリヌクレオチド含有腫瘍抗原、例えば、ＲＮＡベクター構築物又はプラスミドＤＮＡなどのＤＮＡベクター構築物である。特定の実施形態では、腫瘍抗原は、生存若しくは死滅又は透過性癌細胞全体である。本明細書に提供される免疫原性組成物と一緒に使用されるのに適した腫瘍抗原は、多種多様な分子、例えば、（ａ）ポリペプチド含有腫瘍抗原、例えば、ポリペプチド（例えば、８～２０アミノ酸長であり得るが、この範囲外の長さも一般的である）、リポポリペプチド及び糖タンパク質など、（ｂ）糖含有腫瘍抗原、例えば、多糖、ムチン、ガングリオシド、糖脂質及び糖タンパク質など、並びに（ｃ）抗原性ポリペプチドを発現するポリヌクレオチドを包含する。
特定の実施形態では、腫瘍抗原は、例えば、（ａ）癌細胞に関連する完全長分子、（ｂ）相同体及びその修飾された形態、例えば、欠失、付加及び／又は置換された部分を含む分子、並びに（ｃ）それらの断片である。特定の実施形態では、腫瘍抗原は、組換え形態で提供される。特定の実施形態では、腫瘍抗原は、例えば、ＣＤ８＋リンパ球により認識されるクラスＩ－制限抗原又はＣＤ４＋リンパ球により認識されるクラスＩＩ－制限抗原を含む。
特定の実施形態では、腫瘍抗原は、限定されないが、以下を含む：（ａ）癌／精巣抗原、例えば、ＮＹＥＳＯ－１、ＳＳＸ２、ＳＣＰ１、並びにＲＡＧＥ、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ及びＭＡＧＥファミリーポリペプチド、例えば、ＧＡＧＥ－１、ＧＡＧＥ－２、ＭＡＧＥ－１、ＭＡＧＥ－２、ＭＡＧＥ－３、ＭＡＧＥ－４、ＭＡＧＥ－５、ＭＡＧＥ－６、及びＭＡＧＥ－１２（例えば、黒色腫、肺、頭部及び頸部、ＮＳＣＬＣ、乳房、胃腸、及び膀胱腫瘍に対処するために使用することができる）、（ｂ）変異抗原、例えば、ｐ５３（様々な固形腫瘍、例えば、大腸、肺、頭部及び頸部癌に関連する）、ｐ２１／Ｒａｓ（例えば、黒色腫、膵臓癌及び大腸癌に関連する）、ＣＤＫ４（例えば、黒色腫に関連する）、ＭＵＭ１（例えば、黒色腫に関連する）、カスパーゼ－８（例えば、頭部及び頸部癌に関連する）、ＣＩＡ ０２０５（例えば、膀胱癌に関連する）、ＨＬＡ－Ａ２－Ｒｌ ７０１、βカテニン（例えば、黒色腫に関連する）、ＴＣＲ（例えば、Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫に関連する）、ＢＣＲ－ａｂｌ（例えば、慢性骨髄性白血病に関連する）、トリオースリン酸イソメラーゼ、ＫＩＡ ０２０５、ＣＤＣ－２７、及びＬＤＬＲ－ＦＵＴ、（ｃ）過剰発現抗原、例えば、ガレクチン４（例えば、大腸癌に関連する）、ガレクチン９（例えば、ホジキン病に関連する）、プロテイナーゼ３（例えば、慢性骨髄性白血病に関連する）、ＷＴ １（例えば、様々な白血病に関連する）、炭酸脱酵素（例えば、腎臓癌に関連する）、アルドラーゼＡ（例えば、肺癌に関連する）、ＰＲＡＭＥ（例えば、黒色腫に関連する）、ＨＥＲ－２／ｎｅｕ（例えば、乳癌、結腸癌、肺癌及び卵巣癌に関連する）、α－フェトプロテイン（例えば、肝細胞癌に関連する）、ＫＳＡ（例えば、大腸癌に関連する）、ガストリン（例えば、膵臓及び胃癌に関連する）、テロメラーゼ触媒タンパク質、ＭＵＣ－１（例えば、乳癌及び卵巣癌に関連する）、Ｇ－２５０（例えば、腎細胞癌に関連する）、ｐ５３（例えば、乳癌、結腸癌に関連する）、及び癌胎児性抗原（例えば、乳癌、肺癌、及び大腸癌などの消化管の癌に関連する）、（ｄ）共通抗原、例えば、メラノーマメラノサイト分化抗原、例えば、ＭＡＲＴ－１／Ｍｅｌａｎ Ａ、ｇｐ １００、ＭＣ１ Ｒ、メラノサイト刺激ホルモン受容体、チロシナーゼ、チロシナーゼ関連タンパク質－１／ＴＲＰ１及びチロシナーゼ関連タンパク質－２／ＴＲＰ２（例えば、黒色腫に関連する）、（ｅ）例えば、前立腺癌に関連する前立腺関連抗原、例えば、ＰＡＰ、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＰＳＨＰ１、ＰＳＭ－Ｐ１、ＰＳＭ－Ｐ２、（ｆ）免疫グロブリンイディオタイプ（例えば、黒色腫及びＢ細胞リンパ腫に関連する）、並びに（ｇ）下記を含むポリペプチド及び糖含有抗原などの他の腫瘍抗原：（ｉ）糖タンパク質、例えば、シアリルＴｎ及びシアリルＬｅｘ（例えば、乳癌及び大腸癌に関連する）、さらには様々なムチンを含み；糖タンパク質は、キャリアタンパク質に結合している（例えば、ＭＵＣ－１は、ＫＬＨに結合している）；（ｉｉ）リポポリペプチド（例えば、脂質部分に連結したＭＵＣ－１）；（ｉｉｉ）キャリアタンパク質（例えば、ＫＬＨ）に結合した、多糖（例えば、グロボＨ合成六糖）、（ｉｖ）やはりキャリアタンパク質（例えば、ＫＬＨ）に結合した、ＧＭ２、ＧＭ１２、ＧＤ２、ＧＤ３（例えば、脳腫瘍、肺癌、黒色腫に関連する）などのガングリオシド。
特定の実施形態では、腫瘍抗原として、限定されないが、以下のものが挙げられる：ｐ１５、Ｈｏｍ／ＭｅＩ－４０、Ｈ－Ｒａｓ、Ｅ２Ａ－ＰＲＬ、Ｈ４－ＲＥＴ、ＩＧＨ－ＩＧＫ、ＭＹＬ－ＲＡＲ、エプスタイン・バーウイルス抗原、ＥＢＮＡ、Ｅ６及びＥ７を含むヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）抗原、Ｂ型及びＣ型肝炎ウイルス抗原、ヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス抗原、ＴＳＰ－１８０、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ－３、ｃ－ｍｅｔ、ｎｍ－２３Ｈ１、ＴＡＧ－７２－４、ＣＡ １９－９、ＣＡ ７２－４、ＣＡＭ １７．１、ＮｕＭａ、Ｋ－ｒａｓ、ｐ１６、ＴＡＧＥ、ＰＳＣＡ、ＣＴ７、４３－９Ｆ、５Ｔ４、７９１ Ｔｇｐ７２、β－ＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＡ １２５、ＣＡ １５－３（ＣＡ ２７．２９＼ＢＣＡＡ）、ＣＡ １９５、ＣＡ ２４２、ＣＡ－５０、ＣＡＭ４３、ＣＤ６８＼ＫＰ１、Ｃ０－０２９、ＦＧＦ－５、Ｇａ７３３（ＥｐＣＡＭ）、ＨＴｇｐ－１７５、Ｍ３４４、ＭＡ－５０、ＭＧ７－Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ／７０Ｋ、ＮＹ－ＣＯ－１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ－９０（Ｍａｃ－２結合タンパク質＼シクロフィリンＣ－関連タンパク質）、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰ、ＴＰＳなど。
Ｇ．キット
本開示の態様は、本明細書に記載される組成物を有するキットを含む。
本開示の態様は、本明細書に記載される組成物を有するキットを含む。
キットは、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは組成物、及び治療支持体組成物を含み得る。キットは、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは組成物と、式（ＩＩ）、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは組成物を含み得る。
キットは、式（ＩＩ）若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは組成物と、１種若しくは複数種の免疫調節剤、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは組成物と、任意選択で、治療支持体組成物と、を含み得る。キットは、本明細書に記載の治療支持体組成物と、１種若しくは複数種の免疫調節剤、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは組成物を含み得る。
治療支持体組成物、１種又は複数種の免疫調節剤、及び式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／又は式（ＩＩＩ）の化合物は、パッケージング内の個別の容器中に入っていてもよい。キットには、１種又は複数種の治療支持体組成物が提供され得る。
本明細書に記載のキットは、組成物（例えば、治療支持体組成物及び／又は１種若しくは複数種の免疫調節剤）を含有するように構成されたパッケージングを含み得る。同様に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／又は式（ＩＩＩ）のうちの１つ若しくは複数の化合物がキットに提供され得る。パッケージングは、滅菌密封パッケージングなどの密封パッケージングであってよい。「滅菌」とは、微生物（例えば、真菌、細菌、ウイルス、胞子形態など）が実質的に存在しないことを意味する。いくつかの事例では、パッケージングは、密封されるように構成されていてもよく、例えば、任意に気密及び／又は真空封入下での、耐湿性パッケージングであってもよい。
特定の実施形態では、キットは、本明細書に記載される放出可能なリンカー用の放出剤として使用され得る試薬を含む。放出試薬は、本明細書に記載される放出剤のいずれであってもよく、例えば、限定されないが、化学放出剤（例えば、酸、塩基、酸化剤、還元剤）、溶媒などがある。キット内の放出試薬は、任意の好都合な形態で提供することができ、例えば、ガス、溶液、固体、顆粒、粉末、懸濁液などがある。放出試薬は、キット内の組成物とは別の容器内にパッケージングしてもよい。
上記成分に加えて、主題のキットは、主題の方法を実施するための説明書をさらに含んでもよい。これらの説明書は、多様な形態で主題のキット内に存在してよく、それらの１つ又は複数がキット内に存在し得る。これらの説明書が存在し得る１つの形態は、好適な媒体又は支持体、例えば、キットのパッケージング内、パッケージ挿入片などにおいて、情報が印刷された１枚若しくは複数枚の紙に印刷された情報としてのものである。説明書の別の形態は、情報が記録又は保存されたコンピュータ可読媒体、例えば、ＣＤ、ＤＶＤ、ブルーレイ、コンピュータ可読メモリー（例えば、フラッシュメモリー）などであり得る。存在し得る説明書のまた別の形態は、ウェブサイトアドレスであり、これは、インターネットを介して、削除されたサイトで情報を閲覧することができる。任意の好都合な手段がキットに存在し得る。
Ｈ．実施例
本開示は、以下の非限定的な実施例によって例示される多数の態様を有する。以下の実施例は、通常の当業者に、本発明をいかにして作製及び使用するかの完全な開示及び説明を提供するために記載されるものであり、本発明者らが自身の発明としてみなすものの範囲を限定することは意図されず、以下の実験が、実施された全ての実験であると表明することも意図されない。
本開示は、以下の非限定的な実施例によって例示される多数の態様を有する。以下の実施例は、通常の当業者に、本発明をいかにして作製及び使用するかの完全な開示及び説明を提供するために記載されるものであり、本発明者らが自身の発明としてみなすものの範囲を限定することは意図されず、以下の実験が、実施された全ての実験であると表明することも意図されない。
略語：
ＡＣＮ アセトニトリル
ダプト（ｄａｐｔｏ） ダプトマイシン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ドキソ ドキソルビシン
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＦＣＣ フラッシュカラムクロマトグラフィー
ｈ又はｈｒ 時間
ＨＡ ヒアルロン酸
ＨＡＴ テトラジンで修飾されたヒアルロン酸
ＨＭＴ ヒドロゲル修飾テトラジン
ＨＯＡｔ １－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー－質量分析法
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｅＴｚ メチルテトラジン
ｍｉｎ 分
ＭＴＤ 最大耐用量
ＮＨＳ Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水
Ｐｈ フェニル
ｐｐｍ 百万分率
ｒｔ／ＲＴ 室温
ＳＥＭ 標本平均の標準誤差
ＴＡＧ テトラジン－修飾活性化ゲル
ＴＣＯ トランス－シクロオクテン
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＡＣＮ アセトニトリル
ダプト（ｄａｐｔｏ） ダプトマイシン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ドキソ ドキソルビシン
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＦＣＣ フラッシュカラムクロマトグラフィー
ｈ又はｈｒ 時間
ＨＡ ヒアルロン酸
ＨＡＴ テトラジンで修飾されたヒアルロン酸
ＨＭＴ ヒドロゲル修飾テトラジン
ＨＯＡｔ １－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー－質量分析法
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｅＴｚ メチルテトラジン
ｍｉｎ 分
ＭＴＤ 最大耐用量
ＮＨＳ Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水
Ｐｈ フェニル
ｐｐｍ 百万分率
ｒｔ／ＲＴ 室温
ＳＥＭ 標本平均の標準誤差
ＴＡＧ テトラジン－修飾活性化ゲル
ＴＣＯ トランス－シクロオクテン
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
実施例１
トランス－シクロオクテン－抗体コンジュゲート（データの裏づけのない実施例（ｐｒｏｐｈｅｔｉｃ ｅｘａｍｐｌｅ））
水性緩衝液（５０ｍＭのリン酸カリウム、５０ｍＭの塩化ナトリウム、２ｍＭのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩）、ｐＨ６．５中の抗体（２．５ｍｇ／ｍＬ）の溶液を、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）中のモル過剰のトランス－シクロオクテン誘導体化カーボネートと共にインキュベートする。反応を、周囲温度で進行させ、完了後に、ゲルろ過カラムによって精製する。コンジュゲートの濃度を、抗体の公知の吸光係数を用いて分光光度法で決定する。
トランス－シクロオクテン－抗体コンジュゲート（データの裏づけのない実施例（ｐｒｏｐｈｅｔｉｃ ｅｘａｍｐｌｅ））
水性緩衝液（５０ｍＭのリン酸カリウム、５０ｍＭの塩化ナトリウム、２ｍＭのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩）、ｐＨ６．５中の抗体（２．５ｍｇ／ｍＬ）の溶液を、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）中のモル過剰のトランス－シクロオクテン誘導体化カーボネートと共にインキュベートする。反応を、周囲温度で進行させ、完了後に、ゲルろ過カラムによって精製する。コンジュゲートの濃度を、抗体の公知の吸光係数を用いて分光光度法で決定する。
実施例２
ＴＣＯ－モノメチルアウリスタチンＥ（ＴＣＯ－ＭＭＡＥ）コンジュゲートの合成
ＴＣＯ－ＭＭＡＥコンジュゲートの調製
ｒｔのＤＭＦ（２ｍＬ）中のモノメチルアウリスタチンＥ（１７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に、ＴＣＯ－ビス－ＮＨＳ（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をｒｔで２０ｈ攪拌し、アセトニトリル（ＡＣＮ、８ｍＬ）を添加し、混合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水０～１００％、ギ酸０．１％）により精製して、ＴＣＯ－ＮＨＳ－ＭＭＡＥ（８８ｍｇ、３６％）を取得した。ｒｔのＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のＴＣＯ－ＮＨＳ－ＭＭＡＥ（７８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（９．２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をｒｔで２０ｈ攪拌した。溶媒を除去した後、ＨＣｌ（ａｑ、０．５Ｎ）をｐＨ約３まで添加した。混合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水０～１００％、ギ酸０．１％）により精製して、ＴＣＯ－酸－ＭＭＡＥ（５４ｍｇ、７６％、２つの異性体）を取得した。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ＋）９２８［Ｍ＋Ｈ］。
ＴＣＯ－モノメチルアウリスタチンＥ（ＴＣＯ－ＭＭＡＥ）コンジュゲートの合成
ｒｔのＤＭＦ（２ｍＬ）中のモノメチルアウリスタチンＥ（１７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に、ＴＣＯ－ビス－ＮＨＳ（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をｒｔで２０ｈ攪拌し、アセトニトリル（ＡＣＮ、８ｍＬ）を添加し、混合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水０～１００％、ギ酸０．１％）により精製して、ＴＣＯ－ＮＨＳ－ＭＭＡＥ（８８ｍｇ、３６％）を取得した。ｒｔのＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のＴＣＯ－ＮＨＳ－ＭＭＡＥ（７８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（９．２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をｒｔで２０ｈ攪拌した。溶媒を除去した後、ＨＣｌ（ａｑ、０．５Ｎ）をｐＨ約３まで添加した。混合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水０～１００％、ギ酸０．１％）により精製して、ＴＣＯ－酸－ＭＭＡＥ（５４ｍｇ、７６％、２つの異性体）を取得した。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ＋）９２８［Ｍ＋Ｈ］。
ＴＣＯ－酸－ＭＭＡＥの合成は、ポリペプチドのＮ末端アミノ基の官能化を代表するものである。
実施例３
ダプト－ＴＣＯ－アミノ酸合成
プロトコル例：ＤＭＳＯに、ダプトマイシン（１００ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ＴＣＯ－ビス－ＮＨＳ（６２．５ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（６２．５μＬ、４５．３ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで一晩攪拌して、ダプト－ＴＣＯ－ＮＨＳを生成する。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ－）１９２６．８ ［Ｍ－Ｈ］。ダプト－ＴＣＯ－ＮＨＳ（１２６．１ｍｇ、０．０６５４ｍｍｏｌ）に、アスパラギン酸（１０４．５ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（１５０．９ｍｇ、１．２３５ｍｍｏｌ）を添加し、３７℃で１８ｈ攪拌する。ＨＰＬＣにより精製して、ダプト－ＴＣＯ－アスパラギン酸を取得する。収率：１００ｍｇ、０．０５１４ｍｍｏｌ。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ－）１９４４．８［Ｍ－Ｈ］。
ダプト－ＴＣＯ－アミノ酸合成
このアプローチを用いて、グリシン及びアスパラギン酸修飾ＴＣＯ－プロドラッグが生成され、これは、一般に、他のアミノ酸カーゴの組込みにも適用することができる。
実施例４
ダプトマイシン－ＴＣＯ－グリシンコンジュゲート
ＤＭＳＯ（１１ｍＬ）中のダプトマイシン（５３７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＴＣＯ－ビス－ＮＨＳ（３５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．３５０ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）。ＲＴで一晩攪拌する。次に、３７℃に加熱する。グリシン（３００ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、１８ｈ攪拌する。８ｍＬの水を添加し、ＨＰＬＣにより精製する。収率：ダプト－ＴＣＯ－グリシン－３７３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、５９．６％。
ダプトマイシン－ＴＣＯ－グリシンコンジュゲート
ダプト－ＴＣＯ－グリシン及びダプト－ＴＣＯ－アスパラギン酸の合成は、ポリペプチドのリシン側鎖の誘導体化を代表するものである。
実施例５
ＭＭＡＥ－ＴＣＯ－Ａｓｐコンジュゲート
ビス（２－（トリメチルシリル）エチル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アスパルテート（１．１）。ステップ１：氷浴中で冷却されたＤＣＭ（２００．０ｍＬ）中のＢｏｃ－Ａｓｐ－ＯＨ（１０．０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ、１．０当量、Ｃｏｍｂｉ－ｂｌｏｃｋｓ ＱＡ－１３４８）、ＤＩＥＡ（３７．３ｍＬ、２１４．０ｍｍｏｌ、５．０当量）、２－（トリメチルシリル）エタン－１－オール（１２．２ｇ、１０３．０ｍｍｏｌ、２．４当量）、及びＤＭＡＰ（１．１ｇ、８．６ｍｍｏｌ、０．２当量）の混合物に、ＥＤＣ（２３．０ｇ、１２０．０ｍｍｏｌ、２．８当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、ＤＣＭ（１００．０ｍＬ）で希釈し、有機層におけるｐＨが中性になるまでＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ）で洗浄した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０～３０％）の勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯカラム、２２０ｇ）によって精製して、１３．０ｇ（７０％）のビス（２－（トリメチルシリル）エチル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アスパルテートを無色油として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：５．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１－４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．３０－４．１４（ｍ，４Ｈ）、３．０４－２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．８３－２．７３（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．０６－０．９４（ｍ，４Ｈ）、０．００４（ｓ，９Ｈ）、０．０３（ｓ，９Ｈ）．
ＭＭＡＥ－ＴＣＯ－Ａｓｐコンジュゲート
ビス（２－（トリメチルシリル）エチル）Ｌ－アスパルテート塩酸塩（１．２）。ステップ２：氷浴中で冷却された乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物－１．１（１０．４ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１００ｍＬ、エーテル中２．０ＭのＨＣｌ）を添加した。この混合物に、室温で９０分間撹拌した後、さらなるＨＣｌ（１００ｍＬ、ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ）を添加した。完了後、反応をＬＣＭＳによって監視し、混合物を濃縮乾固させた。ＥｔＯＡｃ中で懸濁させ、再度濃縮した。１１．４ｇ（約２０重量％の溶媒）の２－（トリメチルシリル）エタン－１－オールをタール状の残渣として得た。（＋ｅｓｉ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４。
ビス（２－（トリメチルシリル）エチル）（（１Ｒ，６Ｒ，Ｅ）－６－ヒドロキシ－１－メチルシクロオクタ－４－エン－１－カルボニル）－Ｌ－アスパルテート（１．４）。ステップ３：ＤＭＦ（１００．０ｍＬ）中の化合物－１．２（１１．０ｇ、８０％の純度、２３．９ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１．０ｍＬ、６２．７ｍｍｏｌ、５．３当量）、（１Ｒ，６Ｒ，Ｅ）－６－ヒドロキシ－１－メチルシクロオクタ－４－エン－１－カルボン酸（１．３）、（２．２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びＨＡＴＵ（９．１ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を連続して添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）及び水（４００ｍＬ）で希釈した。水性層をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で１回抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０～７０％）の勾配で、ヘキサン中７０％のＥｔＯＡｃにおいて定組成で溶離するフラッシュクロマトグラフィー（２２０ｇ、ＩＳＣＯカラム）によって精製して、３．９６ｇ（７５％の純度、５０％の収率）のビス（２－（トリメチルシリル）エチル）（（１Ｒ，６Ｒ，Ｅ）－６－ヒドロキシ－１－メチルシクロオクタ－４－エン－１－カルボニル）－Ｌ－アスパルテートを粘着性の油として得た。（＋ｅｓｉ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．４。
ビス（２－（トリメチルシリル）エチル）（（１Ｒ，６Ｒ，Ｅ）－１－メチル－６－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）シクロオクタ－４－エン－１－カルボニル）－Ｌ－アスパルテート（１．５）。ステップ４：無水ＤＣＭ（１１３ｍＬ）中の化合物１．４（４．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ピリジン（１．８８ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。氷浴中で冷却されたこの混合物に、ＤＣＭ（２８ｍＬ）中のクロロギ酸ｐ－ニトロフェニル（２．１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液をゆっくりと添加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ及び水で分けた。有機相を、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を最小量のＤＣＭに溶解させ、溶離剤としてヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～４０％）の段階的な勾配で、２２０ｇのシリカゲルカラム（ＩＳＣＯ）におけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２．９１ｇ（４４％の収率、所望の生成物が、約３０％のＥｔＯＡｃで溶離し、ｐ－ニトロフェノールと共溶出する）の粘性の油を得た。
ビス（２－（トリメチルシリル）エチル）（（１Ｒ，６Ｒ，Ｅ）－６－（（（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－１－（（（４Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－３－（（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－１－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソプロピル）ピロリジン－１－イル）－３－メトキシ－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）オキシ）－１－メチルシクロオクタ－４－エン－１－カルボニル）－Ｌ－アスパルテート（１．６）。ステップ５：０℃に冷却されたビス（２－（トリメチルシリル）エチル）（（１Ｒ，６Ｒ，Ｅ）－１－メチル－６－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）シクロオクタ－４－エン－１－カルボニル）－Ｌ－アスパルテート（１．５、２９６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）に、（２Ｓ）－Ｎ－（（４Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－３－（（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－１－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソプロピル）ピロリジン－１－イル）－３－メトキシ－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｓ）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（３５２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．１当量、モノメチルアウリスタチンＥ、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＢｌｏｃｋ）、ＤＩＰＥＡ（１７３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、３．０当量）、及びＨＯＢｔ（１７３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を、水で２回及びＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、アセトニトリル及び水（０～１００％）の勾配を用いてＣ１８フラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、ＩＳＣＯ ｇｏｌｄキャップＣ１８フラッシュカラム）によって精製して、４９９ｍｇ（９０％）のビス（２－（トリメチルシリル）エチル）（（１Ｒ，６Ｒ，Ｅ）－６－（（（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－１－（（（４Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－３－（（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－１－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソプロピル）ピロリジン－１－イル）－３－メトキシ－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）オキシ）－１－メチルシクロオクタ－４－エン－１－カルボニル）－Ｌ－アスパルテートを油として得た。（＋ｅｓｉ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２４４．３。
（（１Ｒ，６Ｒ，Ｅ）－６－（（（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－１－（（（４Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－３－（（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－１－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソプロピル）ピロリジン－１－イル）－３－メトキシ－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）オキシ）－１－メチルシクロオクタ－４－エン－１－カルボニル）－Ｌ－アスパラギン酸（ＴＣＯ（ａｓｐ）－ＭＭＡＥ）。ステップ６：ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のビス（２－（トリメチルシリル）エチル）（（１Ｒ，６Ｒ，Ｅ）－６－（（（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－１－（（（４Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－３－（（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－１－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソプロピル）ピロリジン－１－イル）－３－メトキシ－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）オキシ）－１－メチルシクロオクタ－４－エン－１－カルボニル）－Ｌ－アスパルテート（１．６、５００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、アセトニトリル及び水（０～１００％）の勾配を用いてＣ１８フラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、ＩＳＣＯ ｇｏｌｄキャップＣ１８フラッシュカラム）によって直接精製して、約４モル当量のテトラブチルアンモニウム種を含有する３００ｍｇの固体を得た。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解させ、水（希ＨＣｌでｐＨを３～５に調整した）で６回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮して、ガラス状の固体を得て、それを、エーテルで処理し、濃縮して、テトラブチルアンモニウム副生成物を含まない粉末状の固体を得た。（－ｅｓｉ）［Ｍ－Ｈ］－＝１０４２．１。
実施例６
ＴＣＯ（ａｓｐ）－ｓｐａｃｅｌｉｎｋ－エトポシド
４－（（５Ｒ，５ａＲ，８ａＲ）－９－（（（２Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）－７，８－ジヒドロキシ－２－メチルヘキサヒドロピラノ［３，２－ｄ］［１，３］ジオキシン－６－イル）オキシ）－６－オキソ－５，５ａ，６，８，８ａ，９－ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－２，６－ジメトキシフェニル（４－ニトロフェニル）カーボネート（３．１）。ステップ１：エトポシド（１．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量、エトポシド、Ｃｏｍｂｉ－ｂｌｏｃｋｓ ＱＡ－７６６８）を、乾燥ＴＨＦに溶解させた。トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＤＭＡＰ（３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応物を０℃に冷却した。クロロギ酸ＰＮＰ（０．６２ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を、ＴＨＦに溶解させ、滴下して添加した。反応物を室温で撹拌した。ＴＬＣによって評価した際の完了後、１ｍＬの酢酸を添加し、反応物を２分間撹拌した。沈殿物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡＣの勾配を用いて、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって精製して、未反応エトポシドでまだ汚染された（１Ｈ ＮＭＲによって評価した際に約３０％）所望の生成物（２．２５ｇ、８２％の収率、７０％の純度）を得た。
ＴＣＯ（ａｓｐ）－ｓｐａｃｅｌｉｎｋ－エトポシド
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（５Ｒ，５ａＲ，８ａＲ）－９－（（（２Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）－７，８－ジヒドロキシ－２－メチルヘキサヒドロピラノ［３，２－ｄ］［１，３］ジオキシン－６－イル）オキシ）－６－オキソ－５，５ａ，６，８，８ａ，９－ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－２，６－ジメトキシフェニル）エタン－１，２－ジイルビス（メチルカルバメート）（３．２）。ステップ２：化合物３．１を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、モノ－Ｂｏｃ保護Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレン－ジアミン（５３２ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応物を３０分間撹拌した。完了後、ＤＭＦを減圧下で除去し、粗生成物を、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡＣの勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１．１ｇ、５３％の収率）を得た。（＋ｅｓｉ）Ｍ＋ＮＨ３＋Ｈ＋＝８２０．８。
４－（（５Ｒ，５ａＲ，８ａＲ）－９－（（（２Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）－７，８－ジヒドロキシ－２－メチルヘキサヒドロピラノ［３，２－ｄ］［１，３］ジオキシン－６－イル）オキシ）－６－オキソ－５，５ａ，６，８，８ａ，９－ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－２，６－ジメトキシフェニルメチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバメート２，２，２－トリフルオロアセテート（３．３）。ステップ２：上記のステップからの化合物３．２（４６０ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌し、濃縮乾固させた。材料を、さらに精製せずに次のステップに直接使用した。
ビス（２－（トリメチルシリル）エチル）（（１Ｒ，６Ｒ，Ｅ）－６－（（（２－（（（４－（（５Ｒ，５ａＲ，８ａＲ）－９－（（（２Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）－７，８－ジヒドロキシ－２－メチルヘキサヒドロピラノ［３，２－ｄ］［１，３］ジオキシン－６－イル）オキシ）－６－オキソ－５，５ａ，６，８，８ａ，９－ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）－１－メチルシクロオクタ－４－エン－１－カルボニル）－Ｌ－アスパルテート（３．４）。ステップ４：化合物３．３（４６４ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ、１．１当量）を、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶解させた。ＨＯＢＴ（２０２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、２当量）及びＤＩＰＥＡ（０．２７５ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。化合物１．５（３５０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＣＭ（２．０ｍｌ）に溶解させ、上記の溶液に添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌させた。反応物を、ＥｔＯＡｃ及び塩化アンモニウム水溶液で分けた。有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。材料を、４回、まず、ヘキサン：アセトン勾配、次に、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ勾配、次に、ＤＣＭ：ＥｔＯＡＣ勾配及び最後にＤＣＭ：ＡＣＮ勾配でクロマトグラフにかけた。最後のクロマトグラフィーにより、近接して溶出する不純物を除去し、所望の化合物が、約７０％のＡＣＮ：３０％のＤＣＭで溶離した。画分をプールし、濃縮して、所望の目標物（９４ｍｇ、１７％の収率）を得た。（＋ｅｓｉ）Ｍ＋Ｈ＋＝１２２８．１。
実施例７
ラニビズマブ－Ｃｙ５．５－ＴＣＯコンジュゲート
ＰＢＳ中のラニビズマブ溶液のｐＨを、重炭酸塩緩衝液（１Ｍ）を用いてｐＨ８．５に調整した。蛍光色素スルホン酸化－Ｃｙ５．５－ビスクシンイミジルエステル（ＢｉｓＳＥ）（ＡＡＴ ＢｉｏＱｕｅｓｔ Ｃａｔ＃ １５８）を、１０ｍＭになるまでＤＭＳＯに溶解させ、タンパク質溶液（タンパク質ｍｇ当たり７５μｇの色素、合計７５０μｇ、約２．５当量）に添加した。反応混合物を、室温で１時間回転させた。製造業者の指示に従って、生成物を、ＰＤ－１０脱塩カラムを用いた緩衝液交換によって精製し、ＰＢＳで平衡化した。生成物を収集し、タンパク質濃度及び標識比を、ＵＶ吸光度を測定し、Ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ Ｌａｂｅｌｉｎｇ Ｃａｌｃｕｌａｔｏｒ（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａａｔｂｉｏ．ｃｏｍ／ｔｏｏｌｓ／ｄｅｇｒｅｅ－ｏｆ－ｌａｂｅｌｉｎｇ－ｃａｌｃｕｌａｔｏｒ）を用いることによって計算した。標識の比率は、１．５であった。１ｍｇが保持され、ＰＢＳにより３．１ｍｇ／ｍＬに希釈された後、０．２２μｍのシリンジフィルタによってろ過して、生成物を滅菌した。エンドトキシンが、３．８ＥＵ／ｍＬで測定された。残っている材料を、ＴＣＯコンジュゲートを調製するのに使用した。
ラニビズマブ－Ｃｙ５．５－ＴＣＯコンジュゲート
ＰＢＳ中のラニビズマブ－Ｃｙ５．５コンジュゲート溶液（８．５ｍｇ／ｍＬで０．７１ｍＬ）のｐＨを、重炭酸塩緩衝液（１Ｍ）を用いてｐＨ８．５に調整した。トランス－シクロオクテン－ＰＥＧ３－ＮＨＳ（ＳｉＣｈｅｍ ＃ＳＣ－８４０６）（ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）を、溶液（タンパク質ｍｇ当たり約３８μｇの試薬、合計約２２５μｇ、約３．８当量）に添加した。反応混合物を、室温で１時間回転させた。製造業者の指示に従って、生成物を、ＰＤ－１０脱塩カラムを用いた緩衝液交換によって精製し、ＰＢＳで平衡化した。生成物を収集した。コンジュゲートの試料を、Ｃｙ３－テトラジン（ＡＡＴ Ｂｉｏｑｕｅｓｔ Ｃａｔ＃ ９１０）で処理し、タンパク質濃度及び標識比を、ＵＶ吸光度を測定し、Ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ Ｌａｂｅｌｉｎｇ Ｃａｌｃｕｌａｔｏｒ（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａａｔｂｉｏ．ｃｏｍ／ｔｏｏｌｓ／ｄｅｇｒｅｅ－ｏｆ－ｌａｂｅｌｉｎｇ－ｃａｌｃｕｌａｔｏｒ）を用いることによって計算した。標識の比率は、１．８であった。溶液を、０．２２μｍのシリンジフィルタによるろ過によって滅菌した。最終生成物は、５．４ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度を有する０．７１ｍＬの溶液を生じた。エンドトキシンが、６．５ＥＵ／ｍＬで測定された。
実施例８
トランス－シクロオクテン－トラスツズマブコンジュゲート
水性緩衝液（５０ｍＭのリン酸カリウム、５０ｍＭの塩化ナトリウム、２ｍＭのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩ＰＢＳ）、ｐＨ７．４６．５中の抗体、例えばトラスツズマブ、（２．５１ｍｇ／ｍＬ）の溶液を、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）中の５倍モル過剰のトランス－シクロオクテン－ＮＨＳエステル誘導体化カーボネートと共にインキュベートする。反応を、１時間にわたって周囲温度で進行させる。次に、反応混合物をＮＡＰ－１０カラムに適用し、ＰＢＳで平衡化し、次に、新鮮なＰＢＳ、ｐＨ７．４で溶離し、完了後に、ゲルろ過カラムによって精製した。コンジュゲートの濃度を、抗体の公知の吸光係数を用いて分光光度法で決定する。ＴＣＯの有効濃度の定量が、適切なテトラジン官能化蛍光色素によるコンジュゲートの試料の処理、続いて、ＳＤＳ－ＰＡＧＥによる分離及びタンパク質バンドに関連する蛍光シグナルの測定によって測定され得る。
トランス－シクロオクテン－トラスツズマブコンジュゲート
実施例９
ＴＣＯ－ｓｐａｃｅｌｉｎｋ－ＳＮ－３８
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（４，１１－ジエチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）エタン－１，２－ジイルビス（メチルカルバメート）。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の７－エチル－１０－ヒドロキシカンプトテシン（ＳＮ－３８、６６０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸４－ニトロフェニル（３３６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（７０８μＬ、５０４ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物に、Ｅｔ３Ｎ（７０８μＬ、５０４ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸４－ニトロフェニル（３３６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、さらに２０分間撹拌し、ＤＭＦ（１０．６８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルメチル［２－（メチルアミノ）エチル］カルバメート（９４８ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４＊５０ｍｌ）で抽出した。有機相を水（３＊２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（３４３ｍｇ、収率：４１％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ、Ｃ４Ｈ９Ｎ４Ｏ８）＝６０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＣＯ－ｓｐａｃｅｌｉｎｋ－ＳＮ－３８
実施例１０
ＴＣＯ（ａｓｐ）－ｓｐａｃｅｌｉｎｋ－ＳＮ－３８
（Ｓ）－４，１１－ジエチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル（４－ニトロフェニル）カーボネート（２．１）。ステップ１：クロロギ酸４－ニトロフェニル（７７１ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＳＮ－３８（１．２５ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＢｌｏｃｋｓ Ｃａｔ＃１０２５０、Ｌｏｔ １０６０２）及びＤＩＰＥＡ（１．２５ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）の混合物中に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡＣの勾配を用いてシリカゲルによって精製して、所望の生成物を得た。
ＴＣＯ（ａｓｐ）－ｓｐａｃｅｌｉｎｋ－ＳＮ－３８
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（４，１１－ジエチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）エタン－１，２－ジイルビス（メチルカルバメート）（２．２）。ステップ２：上記（２．１）からの化合物を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、モノ－Ｂｏｃ保護Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレン－ジアミン（１．７６ｇ、９．３７ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。反応物を３０分間撹拌した。完了後、ＤＭＦを減圧下で除去し、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル１００％）によって精製して、所望の生成物（１．３ｇ、２ステップで５７％の収率）を得た。（＋ｅｓｉ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０７．５。
（Ｓ）－４，１１－ジエチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イルメチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバメート２，２，２－トリフルオロアセテート（２．３）。ステップ３：上記からの化合物２．２（５１４ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加し、混合物を２０分間撹拌し、次に、１時間にわたって室温にした。反応混合物を濃縮乾固させ、ジクロロエタンに再度溶解させ、再度濃縮した。粗材料を、さらに精製せずにその後のステップに使用した。
ビス（２－（トリメチルシリル）エチル）（（１Ｒ，６Ｒ，Ｅ）－６－（（（２－（（（（（Ｓ）－４，１１－ジエチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）－１－メチルシクロオクタ－４－エン－１－カルボニル）－Ｌ－アスパルテート（２．４）。ステップ４：化合物２．３（５１３ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ、１．１当量）を、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（０．３９３μＬ、２．２６ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＯＢＴ（２８８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。次に、中間体１．５（５００ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、最小量のＤＣＭ中の溶液として添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に、ＥｔＯＡｃ及び塩化アンモニウム水溶液で分けた。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、最小量のＤＣＭに溶解させ、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製のために、４０ｇのシリカゲルカラム（ＩＳＣＯ）に充填した。所望の画分が、ジアミンスペーサーを欠いた近接して溶出する不純物（Ｍ＋Ｈ＋＝９１８．５、１５６ｍｇ、２３％の収率）の直後に、１００％のＥｔＯＡｃで溶離した。最も遅く溶出するピーク及び目標化合物を含む画分を組み合わせて、濃縮して、生成物（４０６ｍｇ、５２．３％の収率）を得た。（＋ｅｓｉ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０３２．４。
実施例１１
ＡＢ２５４０９
化合物２の調製のための一般的手順。化合物２を、文献の手順（Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，２０２１，１２，１２５９）に従って調製した。
ＡＢ２５４０９
化合物３の調製のための一般的手順。火炎乾燥した丸底フラスコに、水素化ナトリウム（６０％、３９９ｍｇ、９．９６ｍｍｏｌ、３．０当量）及び乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）を充填した。混合物を０℃に冷却し、ＴＭＳ－エタノール（３．３３ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ、７．０当量）を、０℃で滴下して添加した。混合物を３０分間撹拌し、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物２（９３４ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、窒素雰囲気下で、０℃でシリンジを介してゆっくりと添加した。反応物を室温に温め、撹拌を８時間にわたって続けた。反応を、出発材料の消費についてＴＬＣによって監視した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぐことによって、反応物をクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた抽出物を、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮後、残渣を、ヘキサン中の酢酸エチル（０～２０％）の勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物３を得て、それをＴＭＳ－エタノールと混合した。次に、化合物を、３０分間にわたって４０℃で、高真空下に保持して、化合物３（４０５ｍｇ、２６％）を得た。ＴＬＣ：ＰＥ／ＥＡ＝１／４。Ｒｆ（化合物２）＝０．２。Ｒｆ（生成物、３）＝０．５
化合物７の調製のための一般的手順。乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物４（１０９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、化合物５（６３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物のＬＣＭＳ分析は、ｍ／ｚ＝３８１．９０でピークを示し、それにより、中間化合物６の形成が確認される。上記の反応混合物に、ＤＭＡＰ（９３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いて、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物３（１０８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加した。得られた反応混合物を、５０℃で２４時間加熱した。反応を、ＨＰＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得て、それを、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０～５％）の勾配を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物７（４７ｍｇ、２１％）を得た。ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０．０５／１。Ｒｆ（化合物４）＝０．２。Ｒｆ（化合物６）＝０．３。Ｒｆ（生成物、７）＝０．４。化合物６のＬＣＭＳ：３８１．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物７のＬＣＭＳ：５９６．９０［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物ＡＢ２５４０９の調製のための一般的手順。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物７（４７ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、１５当量）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応を、ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣによって監視した。溶媒を除去した。粗混合物を、０．１％のＴＦＡを含む水中の５～１００％のＡＣＮを用いて分取ＨＰＬＣによって精製した。凍結乾燥後、所望の化合物ＡＢ２５４０９（２１ｍｇ、５４％）を、淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：４９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ９．８５（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９－６．１４（ｍ，１Ｈ）、５．７１－５．７７（ｍ，１Ｈ）、５．２９（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０～３．３５（ｍ，４Ｈ）、２．２７－２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．０５－２．２３（ｍ，３Ｈ）、１．７０－２．０２（ｍ，３Ｈ）、１．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
実施例１２
ＴＣＯ－ｓｐａｃｅｌｉｎｋ－エトポシド
４－（（５Ｒ，５ａＲ，８ａＲ，９Ｓ）－９－（（（２Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）－７，８－ジヒドロキシ－２－メチルヘキサヒドロピラノ［３，２－ｄ］［１，３］ジオキシン－６－イル）オキシ）－６－オキソ－５，５ａ，６，８，８ａ，９－ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－２，６－ジメトキシフェニル（４－ニトロフェニル）カーボネート。無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のエトポシド（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のクロロギ酸４－ニトロフェニル（０．３９ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＣＨ３ＣＮ ２／１）によって精製して、化合物１（０．７８ｇ、６０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ、Ｃ３６Ｈ３５ＮＯ１７）＝７５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値７５４．１。
ＴＣＯ－ｓｐａｃｅｌｉｎｋ－エトポシド
実施例１３
ＴＣＯ（ａｓｐ）－エキサテカン
ビス（２－（トリメチルシリル）エチル）（（６Ｒ，Ｅ）－６－（（（（１Ｓ，９Ｓ）－９－エチル－５－フルオロ－９－ヒドロキシ－４－メチル－１０，１３－ジオキソ－２，３，９，１０，１３，１５－ヘキサヒドロ－１Ｈ，１２Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－１－メチルシクロオクタ－４－エン－１－カルボニル）－Ｌ－アスパルテート（４．１）。ステップ１：化合物１．５（２５０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＦ（約５ｍＬ）に溶解させ、氷水浴中で０℃に冷却した。溶液に、メシル酸エキサテカン（２２０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ、１．１当量、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｂｌｏｃｋｓ Ｃａｔ＃１０４８４、Ｌｏｔ １００９８１）、ＤＩＰＥＡ（２００μＬ、１．１ｍｍｏｌ、３当量）、及び湿潤ＨＯＢｔ（１４４ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ、２当量、約８０％の純度）を添加した。得られたスラリーを、周囲条件下で室温に温めた。２０時間後、ＬＣＭＳによる反応の分析により、出発材料のほぼ完全な消費が示された。反応物を、ＥｔＯＡｃ及び水で分けた。有機相を、水（２回）、塩化アンモニウム水溶液（１回）及び塩水で洗浄した。いくらかの不溶性固体があり、それを、ろ過によって除去した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた暗褐色／黒色の油状の残渣を、最小量のＤＣＭに溶解させ、ヘキサンでフラッシュしたシリカゲルカラム（２４ｇ、金キャップＩＳＣＯ）に充填し、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃで溶離させて、所望の化合物を粘着性の灰色がかった緑色の固体（２４０ｍｇ、６６％の収率）として得た。（＋ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝９６２．２。
ＴＣＯ（ａｓｐ）－エキサテカン
実施例１４
ＴＣＯ－エキサテカン。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（１７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、（１Ｒ，６Ｒ，Ｅ）－６－ヒドロキシ－１－メチルシクロオクタ－４－エン－１－カルボン酸（２２０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２９２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１（７００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５１０ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（ＦＡ））０％～７０％）によって精製して、所望の生成物（１１０ｍｇ、収率１４％）を得た。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ、Ｃ３５Ｈ３６ＦＮ３Ｏ８）＝６４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ｃ１
ＳＱＬ７０標的化Ｆａｂ－ＴＣＯコンジュゲートのインビボイメージング。
モノクローナル抗体及び抗体薬物コンジュゲートは、様々なタイプの癌の治療のために広く処方されている。これらの薬物の治療可能性は、それらの全身毒性によって制限される。本明細書において、本発明者らは、ＴＣＯ－Ｆａｂと呼ばれる生物学的製剤の標的化形態を評価し、これは、静脈内（ＩＶ）投与され、皮下（ＳＣ）注射される標的化バイオポリマーと反応すると局所的に保持される。
ＳＱＬ７０標的化Ｆａｂ－ＴＣＯコンジュゲートのインビボイメージング。
モノクローナル抗体及び抗体薬物コンジュゲートは、様々なタイプの癌の治療のために広く処方されている。これらの薬物の治療可能性は、それらの全身毒性によって制限される。本明細書において、本発明者らは、ＴＣＯ－Ｆａｂと呼ばれる生物学的製剤の標的化形態を評価し、これは、静脈内（ＩＶ）投与され、皮下（ＳＣ）注射される標的化バイオポリマーと反応すると局所的に保持される。
試験の目的
この試験の目的は、適切に官能化された生物学的製剤と組み合わせてバイオポリマー－ターゲティング剤を使用するためのプルーフ・オブ・コンセプトを提供することである。生物学的製剤は、インビボイメージングを用いてバイオポリマーの注射部位まで追跡されるであろう。
この試験の目的は、適切に官能化された生物学的製剤と組み合わせてバイオポリマー－ターゲティング剤を使用するためのプルーフ・オブ・コンセプトを提供することである。生物学的製剤は、インビボイメージングを用いてバイオポリマーの注射部位まで追跡されるであろう。
試験設計
６週齢、雌ｎｕ／ｎｕマウスの右脇腹に、１００μＬのＳＱＬ７０バイオポリマー（群１及び群２）又は対照バイオポリマー（群３、陰性対照として使用される）を皮下（ＳＣ）注射した。
６週齢、雌ｎｕ／ｎｕマウスの右脇腹に、１００μＬのＳＱＬ７０バイオポリマー（群１及び群２）又は対照バイオポリマー（群３、陰性対照として使用される）を皮下（ＳＣ）注射した。
ＳＱＬ７０バイオポリマー注射の１時間後、動物に、１０ｍｇ／ｋｇのＴＣＯ－Ｆａｂ－Ｃｙ５．５（群１）、又は１０ｍｇ／ｋｇのＦａｂ－Ｃｙ５．５（群２、陰性対照として）を尾静脈注射（ＴＶＩ）によって静脈内（ＩＶ）投与した。
対照バイオポリマーの１時間後、動物に、陰性対照として１０ｍｇ／ｋｇのＴＣＯ－Ｆａｂ－Ｃｙ５．５（群３）をＴＶＩによって投与した。３つの治療群が、表１に詳述される。
被験物質
ａ．ＴＣＯ－Ｆａｂ－Ｃｙ５．５－（ラニビズマブ－Ｃｙ５．５－ＴＣＯコンジュゲート）
供給業者：｜貯蔵：４℃、光から保護された
説明：赤色の透明な溶液。
製剤：２５ｍＭのクエン酸ナトリウム、１００ｍＭの塩化ナトリウム、ｐＨ５．５中で示されるタンパク質濃度；滅菌；注射の準備ができている。
ａ．ＴＣＯ－Ｆａｂ－Ｃｙ５．５－（ラニビズマブ－Ｃｙ５．５－ＴＣＯコンジュゲート）
供給業者：｜貯蔵：４℃、光から保護された
説明：赤色の透明な溶液。
製剤：２５ｍＭのクエン酸ナトリウム、１００ｍＭの塩化ナトリウム、ｐＨ５．５中で示されるタンパク質濃度；滅菌；注射の準備ができている。
ｂ．Ｆａｂ－Ｃｙ５．５－（ラニビズマブ－Ｃｙ５．５コンジュゲート）
供給業者：｜貯蔵：４℃、光から保護された
説明：青色の透明な溶液。
製剤：２５ｍＭのクエン酸ナトリウム、１００ｍＭの塩化ナトリウム、ｐＨ５．５中で示されるタンパク質濃度；滅菌；注射の準備ができている。
供給業者：｜貯蔵：４℃、光から保護された
説明：青色の透明な溶液。
製剤：２５ｍＭのクエン酸ナトリウム、１００ｍＭの塩化ナトリウム、ｐＨ５．５中で示されるタンパク質濃度；滅菌；注射の準備ができている。
ｃ．ＳＱＬ７０バイオポリマー
約１０～１５ｋＤのＭＷ及び約３０％の修飾を有する、式
にあるように修飾されたテトラジン－修飾ヒアルロン酸ナトリウム。
供給業者：｜貯蔵：４℃、光から保護された
説明：濃いピンク色の注射可能な液体
製剤：滅菌され、塩化ナトリウム／ナトリウムリン酸緩衝液６３．２ｍｇ／ｍＬ中で予め製剤化された。
約１０～１５ｋＤのＭＷ及び約３０％の修飾を有する、式
供給業者：｜貯蔵：４℃、光から保護された
説明：濃いピンク色の注射可能な液体
製剤：滅菌され、塩化ナトリウム／ナトリウムリン酸緩衝液６３．２ｍｇ／ｍＬ中で予め製剤化された。
ｄ．対照バイオポリマー（ヒアルロン酸）
供給業者：｜貯蔵：４℃
説明：白色の吸湿性固体。
製剤：ｐＨ７．４の生理食塩水中の一度での製剤化（６３．２ｍｇ／ｍＬの濃度）が必要とされるであろう。生成物が、バイオハザードフード内部／無菌条件下で、０．２μｍのシリンジフィルタに通してろ過されることになる。製剤化後、対照バイオポリマーは、４℃で安定している。新たに又は使用の１日前までに調製すること。
供給業者：｜貯蔵：４℃
説明：白色の吸湿性固体。
製剤：ｐＨ７．４の生理食塩水中の一度での製剤化（６３．２ｍｇ／ｍＬの濃度）が必要とされるであろう。生成物が、バイオハザードフード内部／無菌条件下で、０．２μｍのシリンジフィルタに通してろ過されることになる。製剤化後、対照バイオポリマーは、４℃で安定している。新たに又は使用の１日前までに調製すること。
投与
被験物質及びビヒクル溶液を、表１に記載されるように、示される用量、経路及び時間で投与した。投与体積を、過去の測定日における個々のマウスの実際の体重に基づいて決定した。
被験物質及びビヒクル溶液を、表１に記載されるように、示される用量、経路及び時間で投与した。投与体積を、過去の測定日における個々のマウスの実際の体重に基づいて決定した。
ライブイメージング
マウスを、ベースライン値を決定するために、バイオポリマーの注射後にイメージングした。マウスを、ＩＶ注射の１時間、４時間、２４時間及び７２時間後にイメージングした。（注記：タイミングは、バイオポリマーのＳＣ注射ではなく、様々な被験物質のＩＶ注射に基づいている）。
マウスを、ベースライン値を決定するために、バイオポリマーの注射後にイメージングした。マウスを、ＩＶ注射の１時間、４時間、２４時間及び７２時間後にイメージングした。（注記：タイミングは、バイオポリマーのＳＣ注射ではなく、様々な被験物質のＩＶ注射に基づいている）。
使用される蛍光フィルタは、Ｃｙ５．５について、６８０ｎｍの励起及び７２０ｎｍの発光であった。
ＩＶ注射の７２時間後（最後のライブイメージング時点が完了した後）、組織を、エクスビボイメージングのために注射部位から取り出した。バイオポリマーの注射部位は、各動物についての対象とする領域として定義される。
使用される蛍光フィルタは、Ｃｙ５．５について、６８０ｎｍの励起及び７２０ｎｍの発光であろう。
マウスは、治療に有害な反応を有さなかった。全てのマウスは、試験を通して健康で活発であった。群１（１０ｍｇ／ｋｇのＴＣＯ－Ｆａｂ－Ｃｙ５．５）中１匹のマウスが、群２及び群３の被験体と比べて、ＳＱＬ７０注射の部位においてシグナルを示した（図１）。蛍光シグナルは、薬物が身体から除去されるにつれて、肝臓、腎臓及び膀胱において見られる。
Claims (48)
- １つ又は複数の生体直交型部分に結合された免疫調節剤ペイロードを含むコンジュゲートであって、前記免疫調節剤ペイロードが、治療用モノクローナル抗体、サイトカイン、ケモカイン、ケモカインアンタゴニスト、及び免疫チェックポイント阻害剤ペイロードからなる群から選択される、コンジュゲート；又は薬学的に許容されるその塩。
- 各生体直交型部分が、独立して、トランス－シクロオクテン又はテトラジンを含む、請求項１に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
- 式（Ｉ）の請求項１又は２に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩
Ｇは、生体直交型部分であり、Ｇは、出現する毎に、独立して、
Ｌ１は、出現する毎に、独立して、リンカーであり；
ｍは、１～１５０の整数であり；
Ｄ１は、免疫調節剤ペイロードであり；
Ｒ１Ａは、出現する毎に、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ１～４アルコキシからなる群から独立して選択され；
ｑは、０、１、又は２であり；
ｑ１は、０又は１であり；
Ｒ１Ｂは、出現する毎に、Ｇ１、ＯＨ、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～４アルキレン－Ｇ１、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～４アルキレン－Ｎ（Ｒ１ｄ）２、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）３ ＋、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒ１ｆ）－Ｃ２～４アルキレン－（Ｎ（Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ）－Ｃ２～４アルキレン）ｎ－Ｎ（Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒ１ｆ）－Ｃ２～４アルキレン－（Ｎ（Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル）－Ｃ２～４アルキレン）ｎ－Ｎ（Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－ＳＯ３Ｈ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～３－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～３－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯ２Ｈ）２、及び－Ｎ（Ｒ１ｃ）－ＣＨ（ＣＨ２Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０～２－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯ２Ｈ）２からなる群から独立して選択され；
Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、出現する毎に、独立して、水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ１ｅは、出現する毎に、独立して、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯＮＨ２、又は－Ｃ１～４アルキレン－ＯＨであり；
Ｒ１ｆは、出現する毎に、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈであり；
ｎは、出現する毎に、独立して、０、１、２、又は３であり；
Ｌ２は、出現する毎に、－Ｃ（Ｏ）－及びＣ１～３アルキレンからなる群から独立して選択され；
Ｇ１は、出現する毎に、独立して、任意選択で置換されたヘテロシクリルである）。 - 前記免疫調節剤ペイロードが、免疫チェックポイント阻害剤ペイロードである、請求項１～３のいずれか１項に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤ペイロードが、免疫チェックポイント阻害剤抗体ペイロードである、請求項４に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤抗体ペイロードが、ＰＤ－１阻害剤ペイロードである、請求項５に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
- 前記ＰＤ－１阻害剤ペイロードが、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、シンチリマブ、又はＡＭＰ－２２４ペイロードである、請求項６に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤抗体ペイロードが、ＰＤ－Ｌ１阻害剤ペイロードである、請求項５に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
- 前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤ペイロードが、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、又はＢＭＳ－９３６５５９ペイロードである、請求項８に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤抗体ペイロードが、ＣＴＬＡ４阻害剤ペイロードである、請求項５に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
- 前記ＣＴＬＡ４阻害剤ペイロードが、イピリムマブ又はトレメリムマブペイロードである、請求項１０に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤ペイロードが、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤ペイロードである、請求項４に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
- 前記ＩＤＯ阻害剤ペイロードが、インドキシモド又はエパカドスタットペイロードである、請求項１２に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
- 前記免疫調節剤ペイロードが、サイトカインペイロードである、請求項１～３のいずれか１項に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
- 前記サイトカインペイロードが、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子、エリスロポエチン、ＭＩＰ３ａ、ＩＣＡＭ、マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）、又は顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子ペイロードである、請求項１４に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
- 前記免疫調節剤ペイロードが、ケモカインペイロードである、請求項１～３のいずれか１項に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
- 前記ケモカインペイロードが、ＣＣＬ２７、ＣＣＬ２８、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ５、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１２、又はＣＸＣＬ１４ペイロードである、請求項１６に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
- 前記免疫調節剤ペイロードが、ケモカインアンタゴニストペイロードである、請求項１～３のいずれか１項に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
- 前記ケモカインアンタゴニストペイロードが、プレリキサフォルペイロードである、請求項１８に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
- 前記免疫調節剤ペイロードが、ポリペプチドを含む、請求項１～１８のいずれか１項に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
- 前記ポリペプチドが、１つ又は複数のリシン残基を含む、請求項２０に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
- 前記生体直交型部分が、出現する毎に、前記１つ又は複数のリシン残基のうちの１つに結合される、請求項２１に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
- ｍが、１～２０である、請求項３～２２のいずれか１項に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
- Ｌ１は、－ＯＣ（Ｏ）Ｌ４－又は－ＯＣ１～６アルキレンＣ（Ｏ）Ｌ４－であり；
Ｌ４は、結合、－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ２～３アルキレン－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４）Ｃ１～４アルキレン－Ｓ－Ｓ－Ｃ１～４アルキレン－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～６アルキレン－ＣＨ（Ｇｘ）ＯＣ（Ｏ）－、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１９は、各々独立して、水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ１６は、水素、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１～４アルキレン－ＯＣ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ、又は－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯＮＨ２であり；
Ｇｘは、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、シアノ、及びニトロからなる群から独立して選択される１～５つの置換基により任意選択で置換されたフェニルである、請求項３～２３のいずれか１項に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。 - Ｇ－Ｌ１は、出現する毎に、独立して、
- Ｇ－Ｌ１は、出現する毎に、独立して、
- Ｒ１Ｂは、Ｇ１、ＯＨ、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～４アルキレン－Ｇ１、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～４アルキレン－Ｎ（Ｒ１ｄ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、及び－Ｎ（Ｒ１ｆ）－ＣＨ２ＣＨ２－（Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２）ｎ－Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）２からなる群から選択され；
Ｒ１ｅは、－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＯＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、－ＣＨ２ＯＨ、又は－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨであり；
Ｒ１ｆは、水素又はＣＨ２ＣＯ２Ｈである、請求項３～２６のいずれか１項に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。 - Ｒ１Ａは、Ｃ１～４アルキルであり；
Ｒ１Ｂは、Ｇ１、ＯＨ、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～４アルキレン－Ｇ１、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～４アルキレン－Ｎ（Ｒ１ｄ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、及び－Ｎ（Ｒ１ｆ）－ＣＨ２ＣＨ２－（Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２）ｎ－Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）２からなる群から選択され；
Ｒ１ｅは、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ１ｆは、水素又はＣ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈであり；
Ｇ１は、第１の窒素と、任意選択で、窒素、酸素、及びイオウから選択される１個の別のヘテロ原子を含む４～８員単環式ヘテロシクリルであり、Ｇ１は、前記第１の窒素に結合し、任意選択で、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ＯＨ、－ＯＣ１～４アルキル、及びオキソからなる群から独立に選択される１～４つの置換基により置換されており；
ｎは、０、１、又は２である、請求項３～２６のいずれか１項に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。 - Ｒ１Ａは、ＣＨ３であり；
Ｒ１ｅは、－ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ１ｆは、水素又はＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；
Ｇ１は、環窒素原子を介して結合され、任意選択で、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ＯＨ、－ＯＣ１～４アルキル、及びオキソからなる群から独立に選択される１～４つの置換基により置換されている、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、アゼパニル、又はピロリジニルである、請求項２８に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。 - Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）－である、請求項３～２９のいずれか１項に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。
- Ｒ１Ｂは、ＯＨ、Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｈ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｈ）－ＣＨ２ＣＨ２－（Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２）ｎ－Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）２、及び－Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）２からなる群から選択され；
Ｒ１ｅは、－ＣＨ２ＣＯ２Ｈである、請求項３０に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩。 - 前記生体直交型部分が、
- 請求項１～３２のいずれか１項に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 癌を処置するか又は免疫応答を増強若しくは誘発する方法であって、それが必要な被験者に、治療有効量の、請求項１～３２のいずれか１項に記載のコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその塩、又は請求項３３に記載の医薬組成物と、治療支持体組成物とを投与することを含み、前記治療支持体組成物は、生体適合性支持体と、式
Ｒ２０は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、ＣＦ３、ＣＦ２－Ｒ’、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”’、ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ’”、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ”’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ”’、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ”’、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｏ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｓ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｒ”、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ”、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ”、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ”Ｒ”、及びＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ”Ｒ’’からなる群から選択され；
Ｒ’及びＲ”は、出現する毎に、水素、アリール及びアルキルから独立して選択され；
Ｒ’’’は、出現する毎に、アリール及びアルキルから独立して選択され；
Ｒ３０は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル；アルケニル、アルキニル、アルコキシ；ハロアルコキシ；ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、又はシクロアルケニルであり；
Ｒａ、Ｒ３１ａ及びＲ３１ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；
ｔは、０、１、２、３、又は４である）
のテトラジン含有基を含む、方法。 - 前記テトラジン含有基が、ヒアルロン酸生体適合性支持体と連結しているか、又は直接結合している、請求項３４に記載の方法。
- 前記治療支持体組成物が、式（ＩＩ）
Ｒ２２は、１～１００個の連結原子のリンカーである）
の置換ヒアルロン酸単位を含む、請求項３４又は３５に記載の方法。 - Ｇ２は、
- Ｇ２は、
Ｒ２０は、水素又はＣ１～４アルキルである、請求項３７に記載の方法。 - 前記方法が、癌を処置する方法である、請求項３４～３８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記癌が、黒色腫、腎臓癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、乳癌、膠芽細胞腫、肺癌、軟部組織肉腫、線維肉腫、骨肉腫、膵臓癌、胃癌、頭頸部の扁平上皮細胞癌、肛門／外陰癌、食道癌、膵臓腺癌、子宮頸癌、肝細胞癌、カポジ肉腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、ウィルムス腫瘍／神経芽細胞腫、膀胱癌、甲状腺癌、膵神経内分泌腫瘍、前立腺腺癌、鼻咽頭癌、又は皮膚Ｔ細胞リンパ腫である、請求項３９に記載の方法。
- 前記癌が、固形腫瘍である、請求項３９又は４０に記載の方法。
- 前記癌が、軟部組織肉腫である、請求項３９又は４０に記載の方法。
- 前記軟部組織肉腫が、線維肉腫、横紋筋肉腫、又はユーイング肉腫である、請求項４２に記載の方法。
- 前記方法が、免疫応答を増強又は誘発する方法である、請求項３４～３８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記免疫応答が、白血球、リンパ球、単球、及び好酸球のうちの１つ又は複数の増加である、請求項４４に記載の方法。
- 治療有効量の、抗癌剤、免疫調節剤、又はそのトランス－シクロオクテンプロドラッグからなる群から選択される追加の治療薬を投与することをさらに含む、請求項３４～４５のいずれか１項に記載の方法。
- 請求項１～３２のいずれか１項に記載のコンジュゲート、若しくは薬学的に許容されるその塩、又は請求項３３に記載の医薬組成物、及びその使用のための説明書を含む、キット。
- 請求項３４～３８のいずれか１項に記載の治療支持体組成物をさらに含む、請求項４５に記載のキット。
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