JP2023530004A - ウイルス感染症の処置のための化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、ＣＯＶＩＤ－１９を包含するコロナウイルス感染症の処置における、単独でまたは１以上の追加の治療剤と組み合わせての使用のためのＡＴＭインヒビターを網羅する。

Description

本発明の技術分野
本発明は、ＣＯＶＩＤ－１９などのＳＡＲＳ－ＣｏＶ感染症を包含する、コロナウイルス感染症の処置におけるＡＴＭ（毛細血管拡張性運動失調症突然変異）インヒビターの使用を提供する。

本発明の背景
ＡＴＭインヒビター
セリン／トレオニンタンパク質キナーゼＡＴＭ（毛細血管拡張性運動失調症突然変異キナーゼ）は、ホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ、ＰＩ３Ｋ）と相同である触媒ドメインを有するＰＩＫＫファミリーのキナーゼに属する。これらのキナーゼは、細胞成長、細胞増殖、遊走、分化、生存および細胞接着などの多様な鍵となる細胞機能に関連する。とりわけ、これらのキナーゼは、ＤＮＡ損傷に対して、細胞周期停止およびＤＮＡ修復プログラム（ＤＤＲ：ＤＮＡ損傷応答）の活性化によって反応する。ＡＴＭは、ＡＴＭ遺伝子の産物であり、およびＤＮＡ二本鎖に対する損傷（ＤＳＢ：二本鎖切断）の修復において中心的役割を担う。このタイプの二本鎖損傷は、殊更細胞傷害性である。ＡＴＭインヒビターは、がんの処置、とりわけ放射線治療と組み合わせて、または他の抗がん剤と組み合わせての処置のために開発されている。

コロナウイルス
コロナウイルス（ＣｏＶ）は、ニドウイルス目、コロナウイルス科のポジティブセンス、一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）ウイルスである。ヒトを包含するほとんどの哺乳動物に感染するアルファコロナウイルスおよびベータコロナウイルスを含む、４つのサブタイプのコロナウイルス（アルファ、ベータ、ガンマおよびデルタ）がある。ここ２０年にわたって、非ヒト哺乳動物宿主から跳び越えてヒトに感染する３つの意義深い新規コロナウイルスが現れている：２００２年に出現した重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１）、２０１２年に出現した中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、および２０１９年後期に出現したＣＯＶＩＤ－１９（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）。２０２０年の６月中旬までに、７８０万人を超える人々が感染したことが知られており、および４３２，０００人を超える人々が亡くなった。両方の数字はおそらく、疾患によって生じた惨状の著しく少なめの見積もりを表している。

ＣＯＶＩＤ－１９
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、２００２年～０３年のＳＡＲＳの流行の原因物質である、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１と酷似している（Fung, et al, Annu. Rev. Microbiol. 2019. 73:529-57）。重症疾患は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した患者のおよそ１５％と報告されており、そのうち３分の１が重篤な疾患（例として、呼吸不全、ショック、または多臓器機能障害に進行する（Siddiqi., et al, J. Heart and Lung Trans. (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.healun.2020.03.012、Zhou, et al, Lancet 2020; 395: 1054-62. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3）。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によってトリガーされるウイルスの病因および免疫応答の機序を完全に理解することは、抗ウイルス処置および対症療法を越えた治療的介入の合理的設計において極めて重要であろう。ＣＯＶＩＤ－１９がそれを発症する人々の健康状態に影響を与える様々な方法について発見されるべきことがいまだに多くある。

コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）についての病原体である、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）－コロナウイルス－２（ＣｏＶ－２）は、世界中でほぼ八百万人に影響を及ぼし、２０２０年６月現在で２～４％の症例死亡率を有するパンデミックを引き起こした。ウイルスは、おそらく初期の高いウイルス負荷および既存の免疫の欠如と関連して、高い伝播速度を有する（He, et. al, Nat Med 2020 https://doi.org/10.1038/s41591-020-0869-5）。それは、とくに高齢者および併存疾患を有する個人において重度の疾患を引き起こす。ＣＯＶＩＤ－１９の世界的な負担は計り知れず、および疾患に取り組むための治療的アプローチは、益々必要となっている。ＨＩＶ－１（ロピナビルプラスリトナビル）およびエボラウイルス（レムデシビル）のようなエンベロープＲＮＡウイルスのために開発されたそれらを包含する直感的な抗ウイルスのアプローチが、治験薬として試験が実施されている（Grein et al, NEJM 2020 https://doi.org/10.1056/NEJMoa2007016; Cao,et al, NEJM 2020 DOI: 10.1056/NEJMoa2001282）。しかし、重度の疾患を有する多くの患者が免疫病理を呈することを考慮すると、宿主指向型の免疫調節アプローチもまた、段階的なアプローチかまたは抗ウイルス剤と同時のいずれかで検討されつつある（Metha, et al, The Lancet 2020; 395(10229) DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30628-0、Stebbing, et al, Lancet Infect Dis 2020. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30132-8）。

ＣＯＶＩＤ－１９の処置に使用するための多くの治療が検討されつつある一方で、今のところ疾患を処置する承認薬はなく、および入手可能なワクチンはない。今日まで、処置は、典型的には、呼吸不全を有する患者のための機械的換気を伴う対症的な管理、酸素治療といった利用可能な臨床の頼みの綱のみからなる。よって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染サイクルの種々のステージを扱う新規治療について差し迫った必要性がある（Siddiqi, et al.）。

図面の簡単な記載
図１は、非感染細胞および治療剤への曝露なしの感染した細胞と比較した、４～２７μＭの濃度の本発明の第１のＡＴＭインヒビター（「ＮＣＥ４」）で処置したときのＣａｌｕ－３細胞のコンフルエンスを描くグラフを示す。

図２は、非感染細胞および治療剤への曝露なしの感染した細胞と比較した、１６～８１μＭの濃度の本発明の第２のＡＴＭインヒビター（「ＮＣＥ１６」）で処置したときのＣａｌｕ－３細胞のコンフルエンスを描くグラフを示す。

本発明の概要
第１の態様において、本発明は、ウイルス感染症の処置を、これを必要とする対象においてする使用のための本発明のＡＴＭインヒビターを提供する。この態様の一側面において、ウイルス感染症は、単一鎖ＲＮＡウイルス感染症である。この態様の別の側面において、ウイルス感染症は、コロナウイルス感染症である。この態様のさらなる側面において、ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ１、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症である。この態様の最終的な側面において、ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症である。

第２の態様は、コロナウイルス感染症の処置を、これを必要とする対象においてする方法であって、有効量のＡＴＭインヒビター、またはその薬学的に許容し得る塩を対象に投与することを含む方法である。この態様の一側面において、ＡＴＭインヒビターの投与は、対象におけるウイルス負荷を低減する。この態様の一側面において、ＡＴＭインヒビターは、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎の発症前に投与される。この態様の別の側面において、ＡＴＭインヒビターは、対象が重度のサイトカインストームを発症する前に投与される。この態様のさらなる側面において、対象は、軽度から中程度のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する。この態様の追加の側面において、対象は、投与レジメンの開始時に無症候性である。

詳細な記載
最近の論文は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスの負荷、症状の重症度およびウイルス排出の間の関係を示唆している（He, et al; Liu, et al, Lancet Infect Dis 2020. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30232-2）。コロナウイルスの複製を鈍くするために症状の発病時に投与されるいくつかの抗ウイルス薬が、試験段階にある（Grein, et al; Taccone, et al）が、今のところいずれもほとんど有望性を示せていない。感染症の早期でウイルスの複製を遅らせることを可能にすることは、対象が重度の疾患を回避することを可能とするであろう。

コロナウイルスは、いくつかのヒトの疾患、最も注目すべきことに、２００３年に発生した重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）の原因であるエンベローププラス鎖ＲＮＡウイルスの多様なグループを含む。宿主の細胞周期調節の撹乱が、コロナウイルス、伝染性気管支炎ウイルス（ＩＢＶ）を包含する、多くのＤＮＡおよびＲＮＡウイルスによる感染症の特徴的な特色である（Xu L.H. et al.: Coronavirus Infection Induces DNA Replication Stress Partly through Interaction of Its Nonstructural Protein 13 with the p125 Subunit of DNA Polymerase J Biol Chem 286: 39546-39559, 2011）。ＩＢＶ感染症は、ウイルスの複製および子孫の産生の増強のためにＳ期およびＧ２／Ｍ期の両方で細胞周期停止を誘導することが示された。Xuらは、細胞のＤＮＡ損傷応答の活性化が、細胞周期停止を誘導するのにコロナウイルスによって利用される鍵となる機構の１つであることを示した。

ＤＮＡ損傷応答は、ＡＴＭ（毛細血管拡張性運動失調症突然変異）、ＡＴＲ（毛細血管拡張性運動失調症およびＲａｄ３関連）、およびＤＮＡ－ＰＫ（ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ）を包含するセリン／トレオニンキナーゼのＰＩＫＫ（ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ様タンパク質キナーゼ）ファミリーのメンバーによって媒介される（Luftig et al., Annu. Rev. Vir. 2014. 1:605-25）。ＡＴＭおよびＡＴＲの両方が、ＤＮＡ損傷およびＤＮＡ複製ストレスによって活性化されるが、ＤＮＡ損傷応答におけるそれらの役割は異なっており、重複していない。ＡＴＭおよびＡＴＲは、しばしば一緒に働き、ＤＮＡ損傷をシグナル伝達し、および下流プロセスを調節する。ＡＴＭが主に二本鎖ＤＮＡ切断（ＤＳＢ）によって活性化される一方で、ＡＴＲは細胞周期のＳ期の間の一本鎖ＤＮＡによって活性化される。

Xuらは（同書にて）、ＡＴＲシグナル伝達が、ＩＢＶに感染したＨ１２９９ならびにＶｅｒｏ細胞において活性化されることを示した。化学インヒビターによるＡＴＲキナーゼ活性の抑制およびｓｉＲＮＡ媒介性のＡＴＲのノックダウンは、ＩＢＶに誘導されるＡＴＲシグナル伝達を低減し、およびＩＢＶの複製を阻害した。それとは反対に、ＡＴＭ経路の活性化は観察されず、およびＡＴＭインヒビターはＩＢＶの複製を低減しなかった。

Luftigらは（同書にて）、コロナウイルスへの具体的な言及はないが、ＤＮＡ損傷応答とウイルスとの間の一般的な関係性をレビューしており、ウイルスに誘導されたＤＮＡ損傷応答の活性化は広範囲であり、ＡＴＭ、ＤＮＡ－ＰＫおよびＡＴＲタンパク質キナーゼの活性化を包含し得ることを指摘した。

本明細書に示されるような強力かつ選択的なＡＴＭインヒビターで観察される抗ウイルス活性に照らして、本発明の化合物がＤＮＡ損傷応答およびウイルス複製を有利に妨げることが仮定される。ＡＴＭインヒビターが、ウイルスによって誘導される細胞のＤＮＡ損傷応答の活性化を阻害することによって、コロナウイルスが誘導する細胞停止、および／または宿主細胞におけるコロナウイルスの複製を阻害することが考えられる。本発明の化合物の抗ウイルス特性について正確な作用機序が何であれ、その投与が本明細書にさらに記載されるとおり１以上の臨床的有用性を有するであろうことが提案される。

「ＣＯＶＩＤ－１９」は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染によって引き起こされる疾患の名称である。感染および疾患の両方を間違いのない専門用語を用いて記載するよう注意が払われた一方で、「ＣＯＶＩＤ－１９」および「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症」は、等価な用語であることを意味する。

本出願の執筆の時点で、ＣＯＶＩＤ－１９の患者／症状の重症度の決定および特徴は、決定的に確立されていない。しかしながら、本発明の文脈において、「軽度から中程度の」ＣＯＶＩＤ－１９は、対象が無症候性と提示されるかまたは肺炎の証拠のない、それほど重度でない臨床症状（例として、低悪性度の発熱かまたは発熱がなく（＜３９．１℃）、咳、軽度から中程度の不快感）を提示するときに生じ、および一般に医療の注意を要さない。「中程度から重度の」感染症と称するとき、患者は一般に、より重度の臨床症状（例として、発熱＞３９．１℃、息切れ、持続する咳、肺炎等）を示す。本明細書に使用されるとき、「中程度から重度の」感染症は、典型的には、入院を包含する医療介入を必要とする。疾患の進行の間に、対象は、感染症の１回の発作で「軽度から中程度」から「中程度から重度」まで推移し得、および再び戻り得る。

本発明の方法を使用するＣＯＶＩＤ－１９の処置は、感染症のいずれかのステージで有効量の本発明のＡＴＭインヒビターを投与し、それに関連する症状を予防又は低減することを包含する。典型的には、対象は、最も信頼の置ける診断およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ２感染症と一致する症状の提示後に有効量の本発明のＡＴＭインヒビターを投与され、および投与が、感染症の重症度を低減する、および／またはより重度の状態への感染症の進行を予防するであろう。かかる投与の際の臨床的有用性は、以下のセクションにてより詳細に記載される。

１．化合物および定義
一態様は、以下の式に従った、ＡＴＭインヒビターである第１の化合物：

またはその薬学的に許容し得る塩のウイルス感染症の処置のための使用である。

夫々ＡＴＭインヒビターである第１の化合物はまた、８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（３－フルオロ－５－メトキシ－ピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンと称されてもよい。それはＷＯ２０１６／１５５８４４において例４として開示され、さらに特徴付けられている。例示の態様において、この第１の化合物またはその薬学的に許容し得る塩のアキシャルなキラル形態が使用され、それは８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシ－ピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンと称されており、および以下の式で例証される（以下において「ＮＣＥ４」とも称される）：

以下において第１の化合物または第１のＡＴＭインヒビターへのいずれの言及も、８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシ－ピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンへの言及を包含するものとして読むべきである。

一態様は、以下の式に従った、ＡＴＭインヒビターである第２の化合物：

またはその薬学的に許容し得る塩のウイルス感染症の処置のための使用である。

第２の化合物はまた、３－フルオロ－４－［７－メトキシ－３－メチル－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－ベンゾニトリルとも呼ばれてもよく、およびその合成を包含して、ＷＯ２０１２／０２８２３３に開示される。それはまた、以下において「ＮＣＥ１６」と称されてもよい。第１および第２の化合物の両方が、高度に選択的かつ強力なＡＴＭのインヒビターである。

上記の化合物は、それらの遊離形態で、または薬学的に許容し得る塩としてのいずれかで使用されてもよい。遊離化合物は、酸との反応、例えば、等価な量の塩基および酸を、例えば、エタノールなどの不活性溶媒中で反応させ、およびこれに続いて蒸発させることによって、関連する酸付加塩に変換されてもよい。この反応のための好適な酸は、とりわけ、例えば、ハロゲン化水素（例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素）、他の鉱酸およびその対応する塩（例えば、スルファート、ニトラートまたはホスファート等）、アルキル－およびモノアリールスルホナート（例えば、エタンジスルホナート（エジシレート）、トルエンスルホナート、ナフタレン－２－スルホナート（ナプシレート）、ベンゼンスルホナート）ならびに他の有機酸およびその対応する塩（例えば、フマラート、オキサラート、アセタート、トリフルオロアセタート、タートラート、マレアート、スクシナート、シトラート、ベンゾアート、サリチラート、アスコルバート）等の生理学的に許容し得る塩を与えるそれらである。

第１の化合物またはそのアトロプ異性体（単数または複数）の薬学的に許容し得る塩の例示の態様は、エジシレート、フマラートおよびナプシレートの塩を含む。第２の化合物の薬学的に許容し得る塩の例示の態様は、ほんの数例の名前を挙げるに、スルファート、マレアートおよびオキサラートを含む。

別様に述べられない限り、本明細書に描かれる構造はまた、１以上の同位体が濃縮された原子が存在していることのみ異なる化合物を包含することも意味する。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の置き換え、または^１３Ｃまたは^１４Ｃが濃縮された炭素による炭素の置き換えを包含する本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。いくつかの態様において、化合物は、１以上の重水素原子を含む。

２．使用、製剤化および投与
本明細書に使用されるとき、用語「患者」または「対象」は、動物、好ましくはヒトを意味する。しかしながら、「対象」は、イヌおよびネコなどの伴侶動物を包含し得る。一態様において、対象は、成人ヒト患者である。別の態様において、対象は、小児科の患者である。小児科の患者は、処置の開始時で１８歳を下回るいずれかのヒトを包含する。成人患者は、処置の開始時で１８歳以上であるいずれかのヒトを包含する。一態様において、対象は、６５歳を超える存在、いずれかの年齢の免疫無防備状態のヒト、慢性肺疾病（喘息、ＣＯＰＤ、嚢胞性線維症等）を有するヒト、および他の併存疾患を有するヒトなどのハイリスクグループの一員である。この態様の一側面において、他の併存疾患は、肥満、糖尿病および／または高血圧症である。

本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、口腔内に、経膣的に、または移植されたリザーバを介して投与される。好ましくは、組成物は、経口的に投与される。一態様において、本発明の化合物の経口製剤（組成物）は、錠剤またはカプセル形態である。別の態様において、経口製剤は、口または経鼻胃管を介してこれを必要とする対象に与えられるであろう溶液または懸濁液である。本発明のいずれかの経口製剤は、食品の有無にかかわらず投与されてもよい。いくつかの態様において、本発明の薬学的に許容し得る組成物は、食品とは別に投与される。他の態様において、本発明の薬学的に許容し得る組成物は、食品と共に投与される。

本発明の薬学的に許容し得る組成物は、いずれかの経口的に許容し得る剤形で経口的に投与される。例示の経口剤形は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液である。経口使用のための錠剤のケースにおいて、一般的に使用される担体は、ラクトースおよびコーンスターチを包含する。ステアリン酸マグネシウムなどの平滑剤もまた、典型的に添加される。カプセル形態での経口投与について、有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを包含する。水性懸濁液が経口使用に要求されるとき、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わせられる。所望される場合、ある甘味料、フレーバー剤または着色剤もまた、任意に添加される。

任意に担体材料と組み合わせて単一の剤形で組成物を産生する本発明の化合物の量は、処置される宿主、具体的な投与のモードに応じて変化するであろう。好ましくは、提供される組成物は、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の化合物の投薬量が、これらの組成物を受ける患者に投与され得るように処方されるべきである。

一態様において、ＡＴＭインヒビターの、これを必要とする対象に投与される総量は、１日あたり約５ｍｇ～約１０００ｍｇの間である。

一態様において、ＡＴＭインヒビターは、１日あたり５ｍｇ～１ｇの総量、実例として、１日あたり２０と５００ｍｇとの間の総量または１日あたり５０と５００ｍｇとの間の総量などの１日あたり１０と７５０ｍｇとの間の総量で投与される。一態様において、第１の化合物のアトロプ異性体（「ＮＣＥ４」）は、１日あたり２５～３５０ｍｇの総量で投与される。一態様において、第２の化合物は、１日あたり１５０～４８０ｍｇの総量で投与される。

別の態様において、ＡＴＭインヒビターは、１日に１回投与される。この態様の別の側面において、ＡＴＭインヒビターは、１日に２回投与される。

上記の態様のいずれかにおいて、ＡＴＭインヒビターは、約７日～約２８日の期間投与される。上記の態様のいずれかの一側面において、ＡＴＭインヒビターは、約１４日間投与される。

本発明の一態様において、対象は、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎を患う。本発明の一態様において、対象は、胸部鬱血、咳、９４％を下回る血液酸素飽和（ＳｐＯ_２）レベル、息切れ、呼吸困難、発熱、寒気、寒気を伴う繰り返す震え、筋肉疼痛および／または衰弱、頭痛、咽喉痛および／または味覚または臭覚の新たな喪失から選択される１以上の症状を患う。

一態様において、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に対する高炎症性の宿主免疫応答を患う。この態様の一側面において、高炎症性の宿主免疫応答は、以下から選択される１以上の臨床適応症に関連する；１）リンパ球、とくに末梢血中のナチュラルキラー（ＮＫ）細胞のレベルの低減；２）高レベルの炎症性パラメータ（例として、Ｃ反応性タンパク質［ＣＲＰ］、フェリチン、ｄ－ダイマー）、および炎症促進性のサイトカイン（例として、ＩＬ－６、ＴＮＦアルファ、ＩＬ－８および／またはＩＬ－１ベータ）；３）リンパ器官におけるリンパ球の低減とともに、リンパ球減少症および／または脾臓およびリンパ節の萎縮によって実証される免疫系の増悪；４）単球、マクロファージおよび／または好中球が肺病変に浸潤するが、血液の酸素化の低下をもたらすリンパ球浸潤が最小限であることによって表される肺生理機能の機能障害；５）急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；６）血管炎；７）脳炎、ギラン・バレー症候群、および他の神経学的障害；８）腎機能障害および腎不全；９）動脈血栓症などの高い凝固能；および１０）または上記のいずれかの組み合わせがもたらす末端器官障害および死亡。

一態様において、ＣＯＶＩＤ－１９を有する対象は、川崎病（すなわち、川崎症候群）および川崎病様疾患（Kawasaki-like disease）を包含する、血管炎を患う小児科の患者である。

本発明の一態様において、対象は、入院中の患者に処置されるものである。別の態様において、対象は、外来診療の患者に処置されるものである。先行する態様の一側面において、対象は、入院中の患者に処置されるものから外来診療の患者に処置されるものまで推移した後に、ＡＴＭインヒビターの投与を継続してもよい。

一態様において、ＡＴＭインヒビターの投与は、１以上の臨床的有用性をもたらす。この態様の一側面において、１以上の臨床的有用性は、以下を含む群から選択される：入院期間の低減、集中治療室（ＩＣＵ）にいる期間の低減、対象がＩＣＵへ入室する可能性の低減、死亡率の低減、透析を要する腎不全の可能性の低減、非侵襲性または侵襲侵襲性の機械的換気を身に着ける可能性の低減、回復までの時間の低減、必要とされるであろう酸素供給の可能性の低減、機械的な介入なしでの末梢毛細血管の酸素飽和度（ＳｐＯ_２レベル）の改善または正常化、胸部のイメージング（例として、ＣＴまたは胸部Ｘ線）によって決定されるとおりの肺炎の重症度の低減、サイトカイン産生の低減、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の重症度の低減、ＡＲＤＳを発症する可能性の低減、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎の臨床的消散、およびＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比率の改善。

別の態様において、１以上の臨床的有用性は、機械的換気または体外式膜型人工肺なしでの対象における末梢毛細血管の酸素飽和度（ＳｐＯ_２レベル）の改善または正常化を包含する。

さらなる態様において、１以上の臨床的有用性は、入院する可能性の低減、ＩＣＵへの入室の可能性の低減、挿管する（侵襲的な機械的換気）可能性の低減、必要とされるであろう酸素供給の可能性の低減、入院の長さの低減、死亡の可能性の低減および／または再入院の可能性を包含する再発の可能性の低減である。

本発明はまた、ウイルス感染症の処置を、これを必要とする対象においてする方法を提供し、それは有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む。ウイルス感染症を処置または阻害する有効量は、非処置のコントロール対象と比較して、ウイルスの病変、ウイルス負荷、ウイルス産生速度、および死亡率などのウイルス感染症の兆候の１以上の低減を引き起こすであろう量である。

本発明の一態様は、コロナウイルス感染症の処置を、これを必要とする対象においてする方法であって、有効量のＡＴＭインヒビター、またはその薬学的に許容し得る塩を対象に投与することを含む。この態様の一側面において、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している。この態様の別の側面において、ＡＴＭインヒビターの投与は、対象におけるウイルス負荷の低減をもたらす。

一態様において、ＡＴＭインヒビターは、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎の発症前に投与される。別の態様において、対象は、軽度から中程度のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する。さらなる態様において、対象は、投与レジメンの開始時に無症候性である。別の態様において、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染と診断されている患者との既知の接触を有している。追加の態様において、対象は、ＣＯＶＩＤ－１９を有すると正式に診断される前にＡＴＭインヒビターの投与を始める。

一態様は、ＣＯＶＩＤ－１９を有する対象を処置する方法であって、それは有効量のＡＴＭインヒビターを対象に投与することを含む。この態様の一側面において、対象は、これまでにＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンでワクチン接種されたことがあり、およびワクチンに関する感染の増悪、例えば、抗体依存性の増強または関連する抗体媒介性の機構のワクチン／抗体に関する増悪を発症する。

上記の態様のいずれかにおいて、ＡＴＭインヒビターの投与は、１以上の臨床的有用性を対象にもたらす。この態様の一側面において、１以上の臨床的有用性は、感染期間を短くすること、入院の可能性の低減、死亡の可能性の低減、ＩＣＵへの入室の可能性の低減、機械的換気をはめる可能性の低減、必要とされるであろう酸素供給の可能性の低減および／または入院の長さの低減である。この態様の別の側面において、１以上の臨床的有用性は、有意な炎症促進反応の回避である。この態様のさらなる側面において、１以上の臨床的有用性は、対象がＣＯＶＩＤ－１９の有意な症状を発症しないことである。

本発明の化合物（単数または複数）は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の発病前もしくはそれに続いて、または対象において急性感染症が診断された後に投与され得る。本発明の使用の先述の化合物および医薬産物は、具体的には治療処置のために使用される。治療的に関係のある効果は、障害の１以上の症状をある程度和らげるか、または疾患または病態に関連するかまたはそれを引き起こす１以上の生理学的または生化学的パラメータを部分的または完全のいずれかで常態に戻す。モニタリングは、化合物が、例として、応答をブーストし、および病原体および／または疾患の症状を根絶するために、別個の間隔で投与される場合は、処置の一種として考えられる。本発明の方法はまた、障害を発症する可能性の低減する、または軽度から中程度の疾患の兆候に先立ってＣＯＶＩＤ－１９に関連する障害の開始を予防までもする、または急性感染症の発生した、およびそれの継続する症状を処置するためにも使用され得る。

軽度から中程度のＣＯＶＩＤ－１９の処置は、典型的には外来診療の患者になされる。中程度から重度のＣＯＶＩＤ－１９の処置は、典型的には入院中の患者になされる。加えて、処置は、対象が退院した後に外来診療の患者に継続され得る。

本発明はさらにまた、本発明に従う少なくとも１の化合物またはそれらの薬学的な塩を含む医薬に関する。

本発明の意味における「医薬」は、本発明の１以上の化合物またはその調製（例として、医薬組成物または医薬製剤）を含み、および予防法、治療、経過観察において、またはＣＯＶＩＤ－１９の臨床症状および／またはそれへの既知の曝露を患う患者のケアの後に使用され得る、薬学分野におけるいずれかの剤である。

組み合わせ処置
様々な態様において、ＡＴＭインヒビターは、単独でまたは１以上の追加の治療剤と組み合わせて投与されてもよい。相乗的または増加した効果は、医薬組成物中の１より多い活性成分を使用して達成されてもよい。ＡＴＭインヒビターおよび１以上の追加の治療剤は、同時にかまたは連続してのいずれかで使用され得る。

一態様において、ＡＴＭインヒビターは、１以上の追加の治療剤と組み合わせて投与される。この態様の一側面において、１以上の追加の治療剤は、抗炎症薬、抗生物質、抗凝固薬、抗寄生虫薬、抗血小板薬および２剤併用抗血小板療法、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、ベータ遮断薬、スタチンおよび他の複合コレステロール低下薬、特異的なサイトカインインヒビター、補体インヒビター、抗ＶＥＧＦ処置、ＪＡＫインヒビター、免疫調節薬、抗インフラマソーム治療、スフィンゴシン－１リン酸受容体結合剤、Ｎ－メチル－ｄ－アスパルタート（ＮＤＭＡ）受容体グルタミン酸受容体アンタゴニスト、コルチコステロイド、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、抗ＧＭ－ＣＳＦ、インターフェロン、アンジオテンシン受容体ネプリライシンインヒビター、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張薬、利尿薬、筋弛緩薬、および抗ウイルス薬から選択される。

一態様において、ＡＴＭインヒビターは、抗ウイルス剤と組み合わせて投与される。この態様の一側面において、抗ウイルス剤は、レムデシビルである。この態様の別の側面において、抗ウイルス剤は、ロピナビル－リトナビル単独またはリバビリンおよびインターフェロン－ベータと組み合わせたものである。

一態様において、ＡＴＭインヒビターは、広域抗生物質と組み合わせて投与される。

一態様において、ＡＴＭインヒビターは、クロロキンまたはヒドロキシクロロキンと組み合わせて投与される。この態様の一側面において、ＡＴＭインヒビターは、さらにアジスロマイシンと組み合わされる。

一態様において、ＡＴＭインヒビターは、インターフェロン－１－ベータ（Rebif（登録商標））と組み合わせて投与される。

一態様において、ＡＴＭインヒビターは、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、イベルメクチン、トラネキサム酸、ナファモスタット、ビラゾール、リバビリン、ロピナビル／リトナビル、ファビピラビル、アルビドール、レロンリマブ、インターフェロンベータ－１ａ、インターフェロンベータ－１ｂ、ベータ－インターフェロン、アジスロマイシン、ニタゾキサニド（nitrazoxamide）、ロバスタチン、クラザキズマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、サリルマブ、トシリズマブ、アナキンラ、エマパルマブ、ピルフェニドン、ベリムマブ、リツキシマブ、オクレリズマブ、アニフロルマブ、ラブリズマブ－ｃｗｖｚ、エクリズマブ、ベバシズマブ、ヘパリン、エノキサパリン、アプレミラスト、クマジン、バリシチニブ、ルキソリチニブ、ダパグリフロジン、メトトレキサート、レフルノミド、アザチオプリン、スルファサラジン、ミコフェノール酸モフェチル、コルヒチン、フィンゴリモド、イフェンプロジル、プレドニゾン、コルチゾール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、メラトニン、オチリマブ、ＡＴＲ－００２、ＡＰＮ－０１、カモスタットメシル酸塩、ブリラシジン、ＩＦＸ－１、ＰＡＸ－１－００１、ＢＸＴ－２５、ＮＰ－１２０、免疫グロブリン静注（ＩＶＩＧ）、およびソルナチド（solnatide）から選択される１以上の追加の治療剤と組み合わせて投与される。

一態様において、ＡＴＭインヒビターは、１以上の抗炎症剤と組み合わせて投与される。この態様の一側面において、抗炎症剤は、コルチコステロイド、ステロイド、ＣＯＸ－２インヒビター、および非ステロイド系の抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）から選択される。この態様の一側面において、抗炎症剤は、ジクロフェナク、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン（flurbirprofen）、イブロプロフェン、インドメタシン、メクロフェナム酸、ムフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、セレコキシブ、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、フルドコルチゾン、ベタメタゾン（bethamethasone）、プレドニゾロン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾン、デキサメタゾン、フルチカゾン、およびブデソニド（単独またはホルモテノール、サルメテロール、またはビランテロールと組み合わせて）である。

一態様において、ＡＴＭインヒビターは、１以上の免疫調節薬と組み合わせて投与される。この態様の一側面において、免疫調節薬は、カルシニューリンインヒビター、抗代謝体、またはアルキル化剤である。この態様の別の側面において、免疫調節薬は、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、ダプソン（dapson）、シクロスポリン、シクロホスファミド等から選択される。

一態様において、ＡＴＭインヒビターは、１以上の抗生物質と組み合わせて投与される。この態様の一側面において、抗生物質は、広域抗生物質である。この態様の別の側面において、抗生物質は、ペニシリン、抗ブドウ球菌（antistraphylococcal）ペニシリン、セファロスポリン、アミノペニシリン（一般的にベータラクタマーゼインヒビターと共に投与される）、モノバクタム、キノリン、アミノグリコシド、リンコサミド、マクロライド、テトラサイクリン、グリコペプチド、抗代謝体またはニトロイミダゾールである。この態様のさらなる側面において、抗生物質は、ペニシリンＧ、オキサシリン、アモキシシリン、セファゾリン、セファレキシン、セフォテタン（cephotetan）、セフォキシチン、セフトリアキソン（ceftriazone）、オーグメンチン、アモキシシリン、アンピシリン（＋スルバクタム）、ピペラシリン（＋タゾバクタム）、エルタペネム、シプロフロキサシン、イミペネム、メロペネム、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、アミカシン、クリンダマイシン、アジスロマイシン、ドキシサイクリン、バンコマイシン、バクトリム、およびメトロニダゾールから選択される。

一態様において、ＡＴＭインヒビターは、１以上の抗凝固薬と組み合わせて投与される。この態様の一側面において、抗凝固薬は、アピキサバン、ダビガトラン、エドキサバン、ヘパリン、リバーロキサバン、およびワルファリンから選択される。

一態様において、ＡＴＭインヒビターは、１以上の抗血小板薬および／または２剤併用抗血小板療法と組み合わせて投与される。この態様の一側面において、抗血小板薬および／または２剤併用抗血小板療法は、アスピリン、クロピドグレル、ジピリダモール、プラスグレル、およびチカグレロルから選択される。

一態様において、ＡＴＭインヒビターは、１以上のＡＣＥインヒビターと組み合わせて投与される。この態様の一側面において、ＡＣＥインヒビターは、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルから選択される。

一態様において、ＡＴＭインヒビターは、１以上のアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬と組み合わせて投与される。この態様の一側面において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬は、アジルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、およびバルサルタンから選択される。

一態様において、ＡＴＭインヒビターは、１以上のベータ遮断薬と組み合わせて投与される。この態様の一側面において、ベータ遮断薬は、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール／ヒドロクロロチアジド、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、およびソタロールから選択される。

別の態様において、ＡＴＭインヒビターは、１以上のアルファおよびベータ－遮断薬と組み合わせて投与される。この態様の一側面において、アルファおよびベータ遮断薬は、カルベジロールまたはラベタロール塩酸塩である。

一態様において、ＡＴＭインヒビターは、１以上のインターフェロンと組み合わせて投与される。

一態様において、ＡＴＭインヒビターは、１以上のアンジオテンシン受容体－ネプリライシンインヒビターと組み合わせて投与される。この態様の一側面において、アンジオテンシン受容体ネプリライシンインヒビターは、サクビトリル／バルサルタンである。

一態様において、ＡＴＭインヒビターは、１以上のカルシウムチャネル遮断薬と組み合わせて投与される。この態様の一側面において、カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、およびベラパミルから選択される。

一態様において、ＡＴＭインヒビターは、１以上の血管拡張薬と組み合わせて投与される。この態様の一側面において、１以上の血管拡張薬は、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、およびミノキシジルから選択される。

一態様において、ＡＴＭインヒビターは、１以上の利尿薬と組み合わせて投与される。この態様の一側面において、１以上の利尿薬は、アセタゾラミド、アミロライド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メトラゾン、スピロノラクトン、およびトルセミドから選択される。

一態様において、ＡＴＭインヒビターは、１以上の筋弛緩薬と組み合わせて投与される。この態様の一側面において、筋弛緩薬は、鎮痙薬（antispasmodic）または鎮痙薬（antispastic）である。この態様の別の側面において、１以上の筋弛緩薬は、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メタキサロン、メトカルバモール、オルフェナドリン、チザニジン、バクロフェン、ダントロレン、およびジアゼパムから選択される。

一態様において、ＡＴＭインヒビターは、１以上の抗ウイルス薬と組み合わせて投与される。この態様の一側面において、抗ウイルス薬は、レムデシビルである。

一態様において、ＡＴＭインヒビターは、抗寄生虫薬（これらに限定されないが、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、イベルメクチンを包含する）、抗ウイルス薬（これらに限定されないが、トラネキサム酸、ナファモスタット、ビラゾール［リバビリン］、ロピナビル／リトナビル、ファビピラビル、レロンリマブ、インターフェロンベータ－１ａ、インターフェロンベータ－１ｂ、ベータ－インターフェロンを包含する）、細胞内活性を有する抗生物質（これらに限定されないが、アジスロマイシン、ニタゾキサニドを包含する）、スタチンおよび他の複合コレステロール低下薬および抗炎症薬（これらに限定されないが、ロバスタチンを包含する）、特異的なサイトカインインヒビター（これらに限定されないが、クラザキズマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、サリルマブ、トシリズマブ、アナキンラ、エマパルマブ、ピルフェニドンを包含する）、補体インヒビター（これらに限定されないが、ラブリズマブ－ｃｗｖｚ、エクリズマブを包含する）、抗ＶＥＧＦ処置（これらに限定されないが、ベバシズマブを包含する）、抗凝固薬（これらに限定されないが、ヘパリン、エノキサパリン、アプレミラスト、クマジンを包含する）、ＪＡＫインヒビター（これらに限定されないが、バリシチニブ、ルキソリチニブ、ダパグリフロジンを包含する）、抗インフラマソーム治療（これらに限定されないが、コルヒチンを包含する）、スフィンゴシン－１リン酸受容体結合剤（これらに限定されないが、フィンゴリモドを包含する）、Ｎ－メチル－ｄ－アスパルタート（ＮＤＭＡ）受容体グルタミン酸受容体アンタゴニスト（これらに限定されないが、イフェンプロジルを包含する）、コルチコステロイド（これらに限定されないが、プレドニゾン、コルチゾール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロンを包含する）、ＧＭ－ＣＳＦ、抗ＧＭ－ＣＳＦ（オチリマブ）、ＡＴＲ－００２、ＡＰＮ－０１、カモスタットメシル酸塩、アルビドール、ブリラシジン、ＩＦＸ－１、ＰＡＸ－１－００１、ＢＸＴ－２５、ＮＰ－１２０、免疫グロブリン静注（ＩＶＩＧ）、およびソルナチドから選択される１以上の追加の治療剤と組み合わせて投与される。

いくつかの態様において、ＡＴＭインヒビターと１以上の追加の治療剤との組み合わせは、ＡＴＭインヒビターまたは追加の治療剤が、単独で投与されるときの投与される有効量と比較して、同じ結果を達成する投与されるＡＴＭインヒビターおよび／または１以上の追加の治療剤の有効量（これらに限定されないが、投薬量の体積、投薬量の濃度、および／または投与される合計薬物用量を包含する）を低減する。いくつかの態様において、ＡＴＭインヒビターと追加の治療剤との組み合わせは、追加の治療剤単独での投与と比較して合計処置期間を低減する。いくつかの態様において、ＡＴＭインヒビターと追加の治療剤との組み合わせは、追加の治療剤単独での投与に関連する副作用を低減する。いくつかの態様において、有効量のＡＴＭインヒビターと追加の治療剤との組み合わせは、有効量のＡＴＭインヒビターまたは追加の治療剤単独と比較して、より効果的である。一態様において、有効量のＡＴＭインヒビターと１以上の追加の治療剤との組み合わせは、いずれかの剤の単独での投与よりも、１以上の追懐の臨床的有用性をもたらす。

本明細書に使用されるとき、用語「処置」、「処置する」および「処置すること」は、本明細書に記載のとおりのウイルス感染症、またはその１以上の症状を、回復すること（reversing）、緩和すること、その発現を遅延させること、またはその進行を阻害することを指す。いくつかの態様において、処置は、１以上の症状が発症した後に施される。他の態様において、処置は、症状の非存在下で施される。例えば、処置は、症状の発現前に感染しやすい個人（例として、感染した人への既知の曝露の観点から、および／または重度の疾患、または他の感染しやすい因子についての予測因子である併存疾患の観点から）へ施される。

例証
以下の例に記載されるとおり、ある例示の態様において、化合物は、以下の手順に従って調製される。

例１：
第１の化合物を、ＷＯ２０１６／１５５８４４に開示された手順に従って調製し、これに続き以下の反応スキームに例証されるとおりアトロプ異性体を分離させる：

ａ．６－ブロモ－Ｎ－（３－フルオロ－５－メトキシ－４－ピリジル）－７－メトキシ－３－ニトロ－キノリン－４－アミンの合成：
乾燥窒素雰囲気下で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解された３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－アミン（４４７ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の溶液を提供した。次いで、水素化ナトリウム（５０４ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ、６０％）を溶液に添加し、および室温にて５分間継続して攪拌した。次いで６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシ－３－ニトロ－キノリン（８００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これに続き１５分の室温での攪拌、次いで氷水（１００ｍＬ）の添加を通してクエンチした。沈殿物を濾過し、氷水で洗浄し、および乾燥させて、黄色固体として１．００ｇ（９４％）の６－ブロモ－Ｎ－（３－フルオロ－５－メトキシ－４－ピリジル）－７－メトキシ－３－ニトロ－キノリン－４－アミンを与えた。

ｂ．６－ブロモ－Ｎ^４－（３－フルオロ－５－メトキシ－４－ピリジル）－７－メトキシ－キノリン－３，４－ジアミンの合成：
メタノール（１００ｍＬ）中に溶解した６－ブロモ－Ｎ－（３－フルオロ－５－メトキシ－４－ピリジル）－７－メトキシ－３－ニトロ－キノリン－４－アミン（９９０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を、保護的な窒素雰囲気下で提供した。次いで、ラネーＮｉ（１００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、および反応混合物を常圧の水素雰囲気化で３０分間攪拌した。窒素を導入した後に、懸濁液を濾過し、および濾過物を真空下で乾燥させた。濾過物を、真空下で蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル／石油エーテルの混合物から結晶化させて、黄色固体として０．８６ｇ（９９％）の６－ブロモ－Ｎ^４－（３－フルオロ－５－メトキシ－４－ピリジル）－７－メトキシ－キノリン－３，４－ジアミンを生産した。

ｃ．８－ブロモ－１－（３－フルオロ－５－メトキシ－４－ピリジル）－７－メトキシ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンの合成
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解した６－ブロモ－Ｎ^４－（３－フルオロ－５－メトキシ－４－ピリジル）－７－メトキシ－キノリン－３，４－ジアミン（０．８５ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を提供した。次いで、１，１’－カルボニルジイミダゾール（１．８４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１．４６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃まで加熱し、および１６時間攪拌した。次いで、反応物を氷水（２００ｍＬ）の添加によりクエンチした。沈殿物を濾過し、氷水で洗浄し、および乾燥させて、淡黄色固体として０．８７ｇ（９４％）の８－ブロモ－１－（３－フルオロ－５－メトキシ－４－ピリジル）－７－メトキシ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンを与えた。

ｄ．８－ブロモ－１－（３－フルオロ－５－メトキシ－４－ピリジル）－７－メトキシ－３－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンの合成：
乾燥した保護的な窒素ガス雰囲気において、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解した８－ブロモ－１－（３－フルオロ－５－メトキシ－４－ピリジル）－７－メトキシ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（０．８６ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を提供した。次いで、水素化ナトリウム（３８８ｍｇ、９．７１ｍｍｏｌ、６０％）およびヨウ化メチル（２．７６ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１０分間攪拌した。次いで、反応物を氷水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチした。その結果得られる沈殿物を濾過し、および真空下で乾燥させて、淡黄色固体として０．７０ｇ（８０％）の８－ブロモ－１－（３－フルオロ－５－メトキシ－４－ピリジル）－７－メトキシ－３－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンを与えた。

ｅ．１－（３－フルオロ－５－メトキシ－４－ピリジル）－７－メトキシ－３－メチル－８－（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンの合成：
アルゴン不活性ガス雰囲気下で、密閉した機器中で、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中８－ブロモ－１－（３－フルオロ－５－メトキシ－４－ピリジル）－７－メトキシ－３－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１－３－ジメチル－４－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（８８．４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（７６．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９１．６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を提供した。反応混合物を２時間の攪拌と共に８０℃まで加熱した。これに続き、これを室温まで冷却し、および反応混合物を還元し、真空下で乾燥させた。残渣を、シリカを使用してクロマトグラフィーで精製した（酢酸エチル／メタノール＝９７：３、体積部）。溶出液を還元し、乾燥させて、およびその結果得られる未加工の生成物を、分取ＲＰ－ＨＰＬＣを用いて精製した（水／アセトニトリル）。生成物画分を還元した後、１－（３－フルオロ－５－メトキシ－４－ピリジル）－７－メトキシ－３－メチル－８－（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（７０ｍｇ、４７％）を、無色固体として得た。

ｆ．８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｒａ）－（３－フルオロ－５－メトキシ－ピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンおよび８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシ－ピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンの分離：
上記で得られたとおりの１－（３－フルオロ－５－メトキシ－４－ピリジル）－７－メトキシ－３－メチル－８－（１，３－メチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（５０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣを使用したキラルＨＰＬＣを介して分離した。物質をキラルカラムLux Cellulose-2に適用し、および溶媒としてＣＯ_２／２－プロパノール＋０．５％ジエチルアミン（７５：２５）を用いて５ｍＬ／ｍｉｎの流量および２４０ｎｍの波長での検出を使用して分離した。生成物画分を減圧下で還元することで、８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｒａ）－（３－フルオロ－５－メトキシ－ピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（２５．０ｍｇ、５０％）および８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシ－ピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン）（２２．１ｍｇ、４４％）を、両方とも無色固体として生産した。

上の反応のための開始化合物は、実例として下に示されるとおり、容易に入手可能である：

第１の化合物のアトロプ異性体は、キラル固定相上のクロマトグラフィーを使用して単離され得る（例として、Chiral Liquid Chromatography; W. J. Lough, Ed. Chapman and Hall, New York, (1989)；Okamoto, "Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by high-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase", J. of Chromatogr. 513:375-378, (1990)を参照）。アトロプ異性体は、キラル固定相、例えば、Chiralpak ICカラム（５ｍｍ、１５０ｘ４．６ｍｍＩ．Ｄ．）上のクロマトグラフィーによって、例として、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ ５０／５０ｖ／ｖ（ＡＣＮ：アセトニトリル；ｖ：体積）を含有する移動相を用いたアイソクラティック溶離を使用して単離され得る。好適なクロマトグラムを、以下の条件を使用して得てもよい：上に言及したとおりのカラムおよび溶離、流量１．００ｍｌ／ｍｉｎ；ＵＶ＠２６０ｎｍ；ＴｃおよびＴＳ：２５±５℃、Ｓ_ｃｏｎｃ０．２０ｍｇ／ｍｌ；注入体積１０ｍｌ。

上に言及されたＳＦＣ条件の代替として、分取超臨界流体クロマトグラフィーを、実例として、以下に関して使用してもよい：Chiralpak AS-H（２０ｍｍ ｘ ２５０ｍｍ、５μｍ）カラム；アイソクラティック溶離（２０：８０エタノール：０．１％ｖ／ｖ ＮＨ_３を含むＣＯ_２）、ＢＰＲ（背圧レギュレーター）：大気圧を上回る約１００バール；４０℃のカラム温度、５０ｍｌ／ｍｉｎの流速、２５００μｌ（１２５ｍｇ）の注入体積および２６５ｎｍの検出波長、（Ｓａ）アトロプ異性体が（（Ｒａ）アトロプ異性体の後の）第２に溶離することを伴う）。

夫々のアトロプ異性体の純度の分析のためにまた、ＳＦＣを、実例として、以下の設定を使用して適用してもよい：Chiralpak AS-H（４．６ｍｍ ｘ ２５０ｍｍ、５μｍ）カラム；アイソクラティック溶離（２０：８０エタノール：０．１％ｖ／ｖ ＮＨ_３を含むＣＯ_２）、ＢＰＲ（背圧レギュレーター）：大気圧を上回る約１２５バール；４０℃のカラム温度、４ｍｌ／ｍｉｎの流速、１μｌの注入体積および２６０ｎｍの検出波長。

第１の化合物のアトロプ異性体はまた、実例として、以下のスキームに例証されるとおりジベンゾイル－Ｌ－酒石酸を使用して、キラル塩の調製を通して単離されてもよい：

第２の化合物、またはその塩は、ＷＯ２０１２／０２８２３３の開示に従って調製される。

例２：化合物の抗ウイルス試験
Ｃａｌｕ－３細胞を、２つの３８４ウェルプレートに蒔いた。プレート１は、化合物プラスウイルスＳＡＲＳ－ＣｏＶ２／ＺＧ／２９７－２０継代６感染多重度０．０５を含有し、およびプレート２は、化合物のみを含有した。各ウェルについて、１５，０００Ｃａｌｕ－３細胞を、完全成長培地（ＥＭＥＭ、１０％ＦＣＳ、１％Ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ）において５０μＬ／ウェルに蒔いた。細胞を、３７℃および５％ＣＯ_２で４８時間成長させた。この時間の後に、両方のプレートにおいて培地を交換し、および新鮮な培地を各ウェルに添加した。

プレート１について：夫々の濃度で５μＬの各化合物を、デュプリケートにて、指定したウェルに１時間で添加し、およびその後０．０５のＭＯＩにおいてＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２で感染させた。各ウェルの最終的な体積は、５μＬの化合物、５μＬのウイルス（０．０５ＭＯＩに希釈し、および量を調整した）、および４０μＬのＥＭＥＭ完全培地のウェルあたり合計５０μＬを含有した。プレートを、ウイルス添加後、２ｈ間隔で、１２０時間の合計観察時間、Incucyte顕微鏡でモニタリングした。

Cell Glo試薬（Promega）を用いて細胞の生存率を決定した；５０μＬの試薬を各ウェルに添加し、ｒｔにて暗中１０ｍｉｎの間インキュベートし、次いで、ルミネセンスを、Biotekプレートリーダーを用いて測定した。

図１および２から明白であるように、第１の化合物（より具体的に言うとその（Ｓａ）アトロプ異性体、「ＮＣＥ４」）および第２の化合物（「ＮＣＥ１６」）の両方は、感染した細胞と比較して細胞のコンフルエンスの有意な保持または改善に繋がり、コンフルエンスのレベルは非感染細胞のレベルとほぼ等しくなる。図１および図２に示された結果は、再現性のあるものであった。

Claims (30)

1. コロナウイルス感染症の処置を、これを必要とする対象においてする方法であって、有効量のＡＴＭインヒビター、またはその薬学的に許容し得る塩を対象に投与することを含む、前記方法。
2. コロナウイルスが、ＳＡＲＳまたはＭＥＲＳ感染症を引き起こす、請求項１に記載の方法。
3. コロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２またはＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染症を引き起こす、請求項１または２に記載の方法。
4. コロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
5. ＡＴＭインヒビターが、８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシ－ピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン、８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（３－フルオロ－５－メトキシ－ピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン、３－フルオロ－４－［７－メトキシ－３－メチル－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－ベンゾニトリルおよびそれらの薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
6. ＡＴＭインヒビターの投与が、対象におけるウイルス負荷の低減をもたらす、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
7. ＡＴＭインヒビターが、感染した細胞におけるＤＮＡ損傷応答のウイルス誘導活性化を低減または阻害する、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
8. ＡＴＭインヒビターが、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎の発症前に投与される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
9. 対象が、軽度から中程度のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
10. 対象が、これまでにＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンでワクチン接種され、かつワクチンに関する感染の増悪、例えば、抗体依存性の増強または関連する抗体媒介性機構のワクチン／抗体に関する増悪を発症する、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
11. 対象が、処置の開始時に無症候性である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 対象が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有すると診断されている患者と既知の接触を有したことのある、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
13. 対象が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有すると正式に診断される前に、ＡＴＭインヒビターの投与をし始める、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
14. ＡＴＭインヒビターの投与が、１以上の臨床的有用性をもたらす、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
15. １以上の臨床的有用性が、感染期間を短くすること、入院の可能性の低減、死亡の可能性の低減、ＩＣＵへの入室の可能性の低減、機械的換気をはめられる可能性の低減、必要とされるであろう酸素補給の可能性の低減および／または入院の長さの低減から選択される、請求項１４に記載の方法。
16. 対象が、外来患者処置を受けている、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
17. １以上の追加の治療剤の投与をさらに含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
18. １以上の追加の治療剤が、抗炎症薬、抗生物質、抗凝固薬、抗寄生虫薬、抗血小板薬および２剤併用抗血小板療法、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、ベータ遮断薬、スタチンおよび他の複合コレステロール低下薬、特異的なサイトカインインヒビター、補体インヒビター、抗ＶＥＧＦ処置、ＪＡＫインヒビター、免疫調節薬、抗インフラマソーム治療、スフィンゴシン－１リン酸受容体結合剤、Ｎ－メチル－ｄ－アスパルタート（ＮＤＭＡ）受容体グルタミン酸受容体アンタゴニスト、コルチコステロイド、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、抗ＧＭ－ＣＳＦ、インターフェロン、アンジオテンシン受容体ネプリライシンインヒビター、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張薬、利尿薬、筋弛緩薬、ならびに抗ウイルス薬から選択される、請求項１７に記載の方法。
19. １以上の追加の治療剤が、抗ウイルス薬である、請求項１７に記載の方法。
20. １以上の追加の治療剤が、レムデシビルである、請求項１７に記載の方法。
21. １以上の追加の治療剤が、ロピナビル－リトナビルである、請求項１７に記載の方法。
22. １以上の追加の治療剤が、リバビリンおよびインターフェロン－ベータをさらに包含する、請求項１７に記載の方法。
23. １以上の追加の治療剤が、クロロキンまたはヒドロキシクロロキンである、請求項１７に記載の方法。
24. １以上の追加の治療剤が、アジスロマイシンをさらに包含する、請求項１７に記載の方法。
25. １以上の追加の治療剤が、インターフェロン－１－ベータ（Rebif（登録商標））である、請求項１７に記載の方法。
26. １以上の追加の治療剤が、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、イベルメクチン、トラネキサム酸、ナファモスタット、ビラゾール［リバビリン］、ロピナビル／リトナビル、ファビピラビル、レロンリマブ、インターフェロンベータ－１ａ、インターフェロンベータ－１ｂ、ベータ－インターフェロン、アジスロマイシン、ニタゾキサニド（nitrazoxamide）、ロバスタチン、クラザキズマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、サリルマブ、トシリズマブ、アナキンラ、エマパルマブ、ピルフェニドン、ラブリズマブ－ｃｗｖｚ、エクリズマブ、ベバシズマブ、ヘパリン、エノキサパリン、アプレミラスト、クマジン、バリシチニブ、ルキソリチニブ、ダパグリフロジン、コルヒチン、フィンゴリモド、イフェンプロジル、プレドニゾン、コルチゾール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、ＧＭ－ＣＳＦ、オチリマブ、ＡＴＲ－００２、ＡＰＮ－０１、カモスタットメシル酸塩、アルビドール、ブリラシジン、ＩＦＸ－１、ＰＡＸ－１－００１、ＢＸＴ－２５、ＮＰ－１２０、免疫グロブリン静注（ＩＶＩＧ）、およびソルナチド（solnatide）から選択される、請求項１７に記載の方法。
27. ＡＴＭインヒビターが、毎日投与される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
28. 投与されるＡＴＭインヒビターの総量が、１日あたり約２０ｍｇと約５００ｍｇとの間である、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
29. ＡＴＭインヒビターが、約７日～約２１日間投与される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
30. ＡＴＭインヒビターが、経口投与を介して投与される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
    

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