JP2023526332A

JP2023526332A - 特定の化学組成物およびその使用方法

Info

Publication number: JP2023526332A
Application number: JP2022569528A
Authority: JP
Inventors: ダブリュー．コンラーディ，アンドレイ; ヒュアン，チュン－ハオ; リー，コー－チュアン
Original assignee: アルゲンバイオテクノロジーズ，インク．
Priority date: 2020-05-15
Filing date: 2021-05-14
Publication date: 2023-06-21
Also published as: WO2021231892A1; US20220289725A1; IL298219A; US20230295135A1; CA3178813A1; KR20230051127A; US11591322B2; EP4149941A1; BR112022023199A2; AU2021273072A1; CN116261561A; MX2022014356A

Abstract

本開示は、ＣＤＫ９阻害剤を提供する。また、疾患または障害を治療する方法であって、本明細書において開示されるＣＤＫ９阻害剤のうちの１種を、治療を必要とする対象に投与することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、治療されるべき疾患または障害は、がんである。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、肝臓がんである。【選択図】図なし

Description

相互参照
本出願は、２０２０年５月１５日に出願された米国仮特許出願第６３／０２５，４７４号の利益を主張し、この仮出願は参照により本明細書に援用される。

進歩したとはいえ、がんの治療は依然として比較的困難なままである。化学療法などの全身的治療は、毒性があり、患者に有害な副作用をもたらす場合がある。ＣＤＫ９阻害剤は、低分子がん治療薬として有望視されているが、がん組織への標的化が不十分であり、結果として周辺曝露をもたらすため、それらの潜在的有用性は限定されてきた。

したがって、標的化が改善された低分子がん治療薬としてのＣＤＫ９阻害剤の開発に対するニーズが存在する。

一態様において、式（Ｉ）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩が、本明細書において提供され、
式中、
環Ａは、Ｃ_３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、および６～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｘ^１は、ＮおよびＣＲ^１１から選択され、
Ｘ^２は、ＮおよびＣＲ^１２から選択され、
Ｘ^３は、ＮおよびＣＲ^１３から選択され、
Ｘ^４は、ＮおよびＣＲ^１４から選択され、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１－_６アルキル、Ｃ_１－６ヘテロアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、６～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、オキソ、ハロ、－ＯＲ^１８、Ｃ_１－_４アルキル、Ｃ_１－_４アルコキシ、Ｃ_１－４ヘテロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、－ＣＮ、および－ＮＲ^２０Ｒ^２１から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^２は、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^１８、－ＳＯＲ^１５、－ＳＯ_２Ｒ^１５、－ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＮＲ^１９ＳＯ_２Ｒ^１５、－ＮＲ^１９ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７、Ｃ_１－_６アルキル、Ｃ_２－_６アルケニル、Ｃ_２－_６アルキニル、Ｃ_１－６ヘテロアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、および６～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、オキソ、ハロ、－ＯＲ^１８、Ｃ_１－_４アルキル、Ｃ_１－_４アルコキシ、Ｃ_１－４ヘテロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、－ＣＮ、および－ＮＲ^２０Ｒ^２１から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^３は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^１８、－ＳＯＲ^１５、－ＳＯ_２Ｒ^１５、－ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＮＲ^１９ＳＯ_２Ｒ^１５、－ＮＲ^１９ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７、Ｃ_１－_６アルキル、Ｃ_２－_６アルケニル、Ｃ_２－_６アルキニル、Ｃ_１－６ヘテロアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、および６～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、オキソ、ハロ、－ＯＲ^１８、Ｃ_１－_４アルキル、Ｃ_１－_４アルコキシ、Ｃ_１－４ヘテロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、－ＣＮ、および－ＮＲ^２０Ｒ^２１から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^４は、Ｃ_１－_６アルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、６～１０員ヘテロアリール、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）Ｃ_６－１０アリール、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）（６～１０員ヘテロアリール）、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１９ＳＯ_２Ｒ^１５、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）ＳＯ_２ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－Ｏ（Ｃ_３－６シクロアルキル）Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ_３－６シクロアルキル）（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ_３－６シクロアルキル）Ｃ_６－１０アリール、－Ｏ（Ｃ_３－６シクロアルキル）（６～１０員ヘテロアリール）、－Ｏ（Ｃ_３－６シクロアルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－（Ｃ_１－４アルキル）Ｃ_３－６シクロアルキル、－（Ｃ_１－４アルキル）（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ_１－４アルキル）Ｃ_６－１０アリール、－（Ｃ_１－４アルキル）（６～１０員ヘテロアリール）、および－（Ｃ_１－４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、Ｃ_１－４アルキル、オキソ、ハロ、－ＯＲ^１８、－ＣＮ、－ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－（Ｃ_１－４アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１－４アルキル）、－（Ｃ_１－４アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＮＲ^１９ＳＯ_２Ｒ^１５、および－ＮＲ^１９ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^４’およびＲ^４”は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１－_６アルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、６～１０員ヘテロアリール、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）Ｃ_６－１０アリール、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）（６～１０員ヘテロアリール）、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１９ＳＯ_２Ｒ^１５、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）ＳＯ_２ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－Ｏ（Ｃ_３－６シクロアルキル）Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ_３－６シクロアルキル）（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ_３－６シクロアルキル）Ｃ_６－１０アリール、－Ｏ（Ｃ_３－６シクロアルキル）（６～１０員ヘテロアリール）、－Ｏ（Ｃ_３－６シクロアルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－（Ｃ_１－４アルキル）Ｃ_３－６シクロアルキル、－（Ｃ_１－４アルキル）（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ_１－４アルキル）Ｃ_６－１０アリール、および－（Ｃ_１－４アルキル）（６～１０員ヘテロアリール）から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、オキソ、ハロ、－ＯＲ^１８、－ＣＮ、－ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－（Ｃ_１－４アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１－４アルキル）、－（Ｃ_１－４アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＮＲ^１９ＳＯ_２Ｒ^１５、および－ＮＲ^１９ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、あるいは
Ｒ^３は、Ｈであり、
Ｒ^４、Ｒ^４’、およびＲ^４”は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８または６～１０員ヘテロアリールを形成しており、
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１－_６アルキル、Ｃ_１－６ヘテロアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、および６～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、オキソ、ハロ、－ＯＲ^１８、Ｃ_１－_４アルキル、Ｃ_１－_４アルコキシ、Ｃ_１－４ヘテロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、－ＣＮ、および－ＮＲ^２０Ｒ^２１から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１－_６アルキル、Ｃ_１－６ヘテロアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、６～１０員ヘテロアリール、－（Ｃ_１－４アルキル）Ｃ_３－６シクロアルキル、－（Ｃ_１－４アルキル）（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ_１－４アルキル）Ｃ_６－１０アリール、および－（Ｃ_１－４アルキル）（６～１０員ヘテロアリール）から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、オキソ、ハロ、－ＯＲ^１８、Ｃ_１－_４アルキル、Ｃ_１－_４アルコキシ、Ｃ_１－４ヘテロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、－ＣＮ、および－ＮＲ^２０Ｒ^２１から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、あるいは
Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、オキソ、ハロ、－ＯＲ^１８、Ｃ_１－_４アルキル、Ｃ_１－_４アルコキシ、Ｃ_１－４ヘテロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、－ＣＮ、および－ＮＲ^２０Ｒ^２１から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される３～１０員ヘテロシクロアルキルを形成しており、
Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^１８、－ＳＯＲ^１５、－ＳＯ_２Ｒ^１５、－ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＮＲ^１９ＳＯ_２Ｒ^１５、－ＮＲ^１９ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７、Ｃ_１－_６アルキル、Ｃ_２－_６アルケニル、Ｃ_２－_６アルキニル、Ｃ_１－６ヘテロアルキル、およびＣ_１－６ハロアルキルから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、独立して、オキソ、ハロ、－ＯＲ^１８、Ｃ_１－_４アルキル、Ｃ_１－_４アルコキシ、Ｃ_１－４ヘテロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、－ＣＮ、および－ＮＲ^２０Ｒ^２１から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
各Ｒ^１０は、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^１８、－ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、Ｃ_１－_６アルキル、Ｃ_１－６ヘテロアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、独立して、オキソ、ハロ、－ＯＲ^１８、Ｃ_１－_４アルキル、Ｃ_１－_４アルコキシ、Ｃ_１－４ヘテロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、－ＣＮ、および－ＮＲ^２０Ｒ^２１から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、およびＲ^１４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^１８、－ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、Ｃ_１－_６アルキル、Ｃ_１－６ヘテロアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、独立して、オキソ、ハロ、－ＯＲ^１８、Ｃ_１－_４アルキル、Ｃ_１－_４アルコキシ、Ｃ_１－４ヘテロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、－ＣＮ、および－ＮＲ^２０Ｒ^２１から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
各Ｒ^１５は、独立して、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、および６～１０員ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ^１６およびＲ^１７は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－_４アルキル、Ｃ_１－４ヘテロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、６～１０員ヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ^１６およびＲ^１７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～１０員ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、
各Ｒ^１８は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－_４アルキル、Ｃ_１－４ヘテロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、およびＣ_３－６シクロアルキルから選択され、
各Ｒ^１９は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－_４アルキル、Ｃ_１－４ヘテロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、およびＣ_３－６シクロアルキルから選択され、
各Ｒ^２０およびＲ^２１は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－_４アルキル、Ｃ_１－４ヘテロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、６～１０員ヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ^２０およびＲ^２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～１０員ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、
ｎは、０、１、２、３、または４である。

いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｃ_３－６シクロアルキルおよび３～１０員ヘテロシクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｃ_３－６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、

からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、環Ａは、

からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、環Ａは、

からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、環Ａは、

からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４のうちの１つは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４のいずれもＮではない。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、およびＲ^１４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^１８、－ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、Ｃ_１－_６アルキル、およびＣ_１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、およびＲ^１４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^１８、－ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、および－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、およびＲ^１４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^１８、および－ＮＲ^１６Ｒ^１７から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１はクロロであり、Ｒ^１２、Ｒ^１３、およびＲ^１４はそれぞれＨである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１－_６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、およびＣ_３－６シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｍｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｈである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^１８、－ＳＯＲ^１５、－ＳＯ_２Ｒ^１５、－ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＮＲ^１９ＳＯ_２Ｒ^１５、－ＮＲ^１９ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７、Ｃ_１－_６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、およびＣ_３－６シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＮＨ_２、－ＮＨＭｅ、－ＮＭｅ_２、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ－Ｐｒ、ｉ－Ｐｒ、－ＣＦ_３、およびシクロプロピルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｍｅである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１－_６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、および３～１０員ヘテロシクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、－ＣＦ_３、およびシクロプロピルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、Ｈである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２はＭｅであり、Ｒ^３はＨである。

いくつかの実施形態では、
Ｒ^４は、Ｃ_６－１０アリール、６～１０員ヘテロアリール、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）Ｃ_６－１０アリール、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）（６～１０員ヘテロアリール）、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１９ＳＯ_２Ｒ^１５、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）ＳＯ_２ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－Ｏ（Ｃ_３－６シクロアルキル）Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ_３－６シクロアルキル）（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ_３－６シクロアルキル）Ｃ_６－１０アリール、－Ｏ（Ｃ_３－６シクロアルキル）（６～１０員ヘテロアリール）、－Ｏ（Ｃ_３－６シクロアルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－（Ｃ_１－４アルキル）Ｃ_３－６シクロアルキル、－（Ｃ_１－４アルキル）（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ_１－４アルキル）Ｃ_６－１０アリール、－（Ｃ_１－４アルキル）（６～１０員ヘテロアリール）、および－（Ｃ_１－４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８から選択され、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、Ｃ_１－４アルキル、オキソ、ハロ、－ＯＲ^１８、－ＣＮ、－ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－（Ｃ_１－４アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１－４アルキル）、－（Ｃ_１－４アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＮＲ^１９ＳＯ_２Ｒ^１５、および－ＮＲ^１９ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^４’およびＲ^４”は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１－_６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、およびＣ_３－６シクロアルキルから選択され、ここで、各アルキルおよびシクロアルキルは、独立して、ハロ、－ＯＲ^１８、－ＣＮ、および－ＮＲ^１６Ｒ^１７から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、あるいは
Ｒ^３は、Ｈであり、
Ｒ^４、Ｒ^４’、およびＲ^４”は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８または６～１０員ヘテロアリールを形成している。

いくつかの実施形態では、
Ｒ^４は、６～１０員ヘテロアリール、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）Ｃ_６－１０アリール、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）（６～１０員ヘテロアリール）、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１９ＳＯ_２Ｒ^１５、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）ＳＯ_２ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－Ｏ（Ｃ_３－６シクロアルキル）（６～１０員ヘテロアリール）、－Ｏ（Ｃ_３－６シクロアルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－（Ｃ_１－４アルキル）（６～１０員ヘテロアリール）、および－（Ｃ_１－４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、Ｃ_１－４アルキル、オキソ、ハロ、－ＯＲ^１８、－ＣＮ、－ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７，－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－（Ｃ_１－４アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１－４アルキル）、－（Ｃ_１－４アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＮＲ^１９ＳＯ_２Ｒ^１５、および－ＮＲ^１９ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^４’およびＲ^４”は、両方ともＨであり、あるいは
Ｒ^３は、Ｈであり、
Ｒ^４、Ｒ^４’、およびＲ^４”は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８または６～１０員ヘテロアリールを形成している。

いくつかの実施形態では、
Ｒ^４は、６～１０員ヘテロアリール、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）Ｃ_６－１０アリール、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）（６～１０員ヘテロアリール）、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１９ＳＯ_２Ｒ^１５、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）ＳＯ_２ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－Ｏ（Ｃ_３－６シクロアルキル）（６～１０員ヘテロアリール）、－Ｏ（Ｃ_３－６シクロアルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－（Ｃ_１－４アルキル）（６～１０員ヘテロアリール）、および－（Ｃ_１－４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、Ｃ_１－４アルキル、オキソ、ハロ、－ＯＲ^１８、－ＣＮ、－ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７，－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－（Ｃ_１－４アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１－４アルキル）、－（Ｃ_１－４アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＮＲ^１９ＳＯ_２Ｒ^１５、および－ＮＲ^１９ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^４’およびＲ^４”は、両方ともＨである。

いくつかの実施形態では、
Ｒ^３は、Ｈであり、
Ｒ^４、Ｒ^４’、およびＲ^４”は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８または６～１０員ヘテロアリールを形成している。

いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１－_６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、およびＣ_３－６シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｍｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｈである。

いくつかの実施形態では、
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立して、Ｈ、－（Ｃ_１－４アルキル）Ｃ_３－６シクロアルキル、－（Ｃ_１－４アルキル）（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ_１－４アルキル）Ｃ_６－１０アリール、および－（Ｃ_１－４アルキル）（６～１０員ヘテロアリール）から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、オキソ、ハロ、－ＯＲ^１８、Ｃ_１－_４アルキル、Ｃ_１－_４アルコキシ、Ｃ_１－４ヘテロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、－ＣＮ、および－ＮＲ^２０Ｒ^２１から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、あるいは
Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、オキソ、ハロ、－ＯＲ^１８、Ｃ_１－_４アルキル、Ｃ_１－_４アルコキシ、Ｃ_１－４ヘテロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、－ＣＮ、および－ＮＲ^２０Ｒ^２１から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される３～１０員ヘテロシクロアルキルを形成している。

いくつかの実施形態では、Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立して、Ｈおよび－（Ｃ_１－４アルキル）（３～１０員ヘテロシクロアルキル）から選択され、ここで、各アルキルおよびヘテロシクロアルキルは、独立して、ハロ、－ＯＲ^１８、－ＣＮ、および－ＮＲ^２０Ｒ^２１から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。

いくつかの実施形態では、Ｒ^６およびＲ^７のうちの一方はＨであり、他方は

である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^１８、－ＳＯ_２Ｒ^１５、－ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－ＮＲ^１９ＳＯ_２Ｒ^１５から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^１８、および－ＮＲ^１６Ｒ^１７から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^８およびＲ^９は、両方ともＨである。

いくつかの実施形態では、ｎは、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｎは、０である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ａ）：

によって表される。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｂ）：

によって表される。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｃ）、式（Ｉ－Ｄ）、式（Ｉ－Ｅ）、または式（Ｉ－Ｆ）：

によって表される。

いくつかの実施形態では、化合物は、

からなる群から選択される。

別の態様において、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物が、本明細書において提供される。

別の態様において、それを必要とする患者において疾患または障害を治療する方法であって、本明細書に記載される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載される医薬組成物の治療有効量を対象に投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。

いくつかの実施形態では、疾患または障害は、がんである。いくつかの実施形態では、がんは、白血病、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、結腸がん、子宮頸がん、肺がん、リンパ腫、および肝臓がんから選択される。いくつかの実施形態では、がんは、肝臓がんである。

参照による援用
本明細書において言及されたすべての刊行物、特許、および特許出願は、それぞれ個別の刊行物、特許、または特許出願について参照により援用されるように具体的かつ個別に示したのと同じ程度に、参照により本明細書に援用される。

本発明の新規な特色は、添付の特許請求の範囲において詳細に示されている。本発明の特色および利点は、本発明の原理が利用される例示的な実施形態を示す以下の詳細な説明および添付の図面を参照することによって、よりよく理解されるであろう。

５ｍｇ／ｋｇの化合物懸濁液を単回経口投与した後のＣＤ－１マウスにおける肝臓および血液中の化合物濃度の比率を示すグラフである。５ｍｇ／ｋｇの化合物懸濁液を単回経口投与した後のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットにおける頸静脈および門脈から採取した血液中の化合物濃度の比率を示すグラフである。ビヒクルおよび化合物で処置したＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの平均体重変化（１日目に対する相対値）を示すグラフである。

定義
別途定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野における当業者が一般的に理解するものと同じ意味を有する。

本明細書において使用される場合、文脈が別途明確に規定しない限り、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」という単数形は、複数の指示対象を包含する。

アルキル、アルケニル、またはアルキニルなどの化学部分と組み合わせて使用される場合の「Ｃ_ｘ－ｙ」という用語は、鎖中にｘ～ｙ個の炭素を含有する基を包含することが意図される。たとえば、「Ｃ_１－６アルキル」という用語は、１～６個の炭素を含有する直鎖アルキル基および分岐鎖アルキル基を含む、置換または非置換の飽和炭化水素基を指す。－Ｃ_ｘ－ｙアルキレン－という用語は、アルキレン鎖中にｘ～ｙ個の炭素を有する置換または非置換のアルキレン鎖を指す。たとえば、－Ｃ_１－６アルキレン－は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、およびヘキシレンから選択されてもよく、これらのうちのいずれもが、置換されていてもよい。

「アルキル」は、直鎖アルキル基および分岐鎖アルキル基を含む、置換または非置換の飽和炭化水素基を指す。アルキル基は、１～１２個の炭素原子（たとえば、Ｃ_１－１２アルキル）、たとえば、１～８個の炭素原子（Ｃ_１－８アルキル）または１～６個の炭素原子（Ｃ_１－６アルキル）を含有してもよい。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、セプチル、オクチル、ノニル、およびデシルが挙げられる。アルキル基は、分子の残りの部分と単結合によって結合している。本明細書において別途具体的に言及されない限り、アルキル基は、本明細書に記載される置換基などの１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。

「ハロアルキル」は、１つまたは複数のハロゲンによって置換されているアルキル基を指す。例示的なハロアルキル基としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、および１，２－ジブロモエチルが挙げられる。

「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含有する直鎖または分岐鎖アルケニル基を含む、置換または非置換の炭化水素基を指す。アルケニル基は、２～１２個の炭素原子を含有してもよい（たとえば、Ｃ_２－１２アルケニル）。例示的なアルケニル基としては、エテニル（すなわち、ビニル）、プロパ－１－エニル、ブタ－１－エニル、ペンタ－１－エニル、ペンタ－１，４－ジエニル、および同類のものが挙げられる。本明細書において別途具体的に言及されない限り、アルケニル基は、本明細書に記載される置換基などの１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。

「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含有する直鎖または分岐鎖アルキニル基を含む、置換または非置換の炭化水素基を指す。アルキニル基は、２～１２個の炭素原子を含有してもよい（たとえば、Ｃ_２－１２アルキニル）。例示的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、および同類のものが挙げられる。本明細書において別途具体的に言及されない限り、アルキニル基は、本明細書に記載される置換基などの１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。

「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、および「ヘテロアルキニル」は、炭素以外の原子から選択される１つまたは複数の骨格鎖原子をそれぞれ有する、置換または非置換のアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基を指す。炭素以外の原子から選択される例示的な骨格鎖原子としては、たとえば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、Ｓ、またはそれらの組み合わせが挙げられ、ここで、窒素原子、リン原子、および硫黄原子は任意選択的に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。数値範囲が与えられている場合、全体の鎖長を指す。たとえば、３～８員ヘテロアルキルは、３～８個の原子の鎖長を有する。分子の残りの部分に対しては、ヘテロアルキル鎖、ヘテロアルケニル鎖、またはヘテロアルキニル鎖中の、ヘテロ原子または炭素のどちらを通じて接続されていてもよい。本明細書において別途具体的に言及されない限り、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、またはヘテロアルキニル基は、本明細書に記載される置換基などの１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。

「アリール」は、環を形成する原子のそれぞれが炭素原子である芳香環を指す。アリール基は、置換されていてもよい。アリール基の例としては、限定されるものではないが、フェニルおよびナフチルが挙げられる。いくつかの実施形態では、アリールは、フェニルである。構造に応じて、アリール基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アリーレン基）であり得る。本明細書において別途具体的に言及されない限り、「アリール」という用語または接頭辞「アラ－（ａｒ－）」（たとえば「アラルキル」におけるものなど）は、置換されていてもよいアリールラジカルを包含することが意図される。

「ヘテロアリール」は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～１２員芳香環を指し、ここで、各ヘテロ原子は独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されてもよい。本明細書において使用される場合、ヘテロアリール環は、単環式または二環式の、縮合または橋かけ環系から選択されてもよく、ここで、環系中の環の少なくとも１つは、芳香族、すなわち、ヒュッケル理論に従って、環状の、非局在的な（４ｎ＋２）個のπ電子系を含有する。ヘテロアリール中のヘテロ原子は、任意選択的に酸化される。存在する場合、１つまたは複数の窒素原子は、四級化されていてもよい。ヘテロアリールは、価数の許す限り、ヘテロアリールの炭素原子または窒素原子など、へテロアリールの任意の原子を通じて分子の残りの部分に結合していてもよい。ヘテロアリールの例としては、限定されるものではないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾインドリル、１，３－ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８－メタノ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６－ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８－テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，５－ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３－ｃ］プリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書において別途具体的に言及されない限り、ヘテロアリールは、本明細書に記載される置換基などの１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。

「シクロアルキル」という用語は、環を形成する原子（すなわち、骨格原子）のそれぞれが炭素原子である、単環式または多環式の非芳香族ラジカルを指す。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、飽和または部分不飽和である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、スピロ環状化合物または橋かけ化合物である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、芳香環と縮合している（この場合、シクロアルキルは、非芳香環炭素原子を通じて結合している）。シクロアルキル基としては、３～１０個の環原子を有する基が挙げられる。代表的なシクロアルキルとしては、限定されるものではないが、３～１０個の炭素原子、３～８個の炭素原子、３～６個の炭素原子、または３～５個の炭素原子を有するシクロアルキルが挙げられる。単環式シクロアルキルラジカルとしては、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。多環式ラジカルとしては、たとえば、アダマンチル、１，２－ジヒドロナフタレニル、１，４－ジヒドロナフタレニル、テトラリニル、デカリニル、３，４－ジヒドロナフタレニル－１（２Ｈ）－オン、スピロ［２．２］ペンチル、ノルボルニル、およびビシクロ［１．１．１］ペンチルが挙げられる。本明細書において別途具体的に言及されない限り、シクロアルキル基は、任意に置換されていてもよい。

「ヘテロシクロアルキル」という用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。本明細書において別途具体的に言及されない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、単環式または二環式環系であってもよく、これは縮合環系（アリールもしくはヘテロアリール環と縮合している場合、ヘテロシクロアルキルは、非芳香環原子を通じて結合している）または橋掛け環系を包含し得る。ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素、または硫黄原子は、任意選択的に酸化されていてもよい。窒素原子は、任意に四級化されていてもよい。ヘテロシクロアルキルラジカルは、部分飽和であっても完全飽和であってもよい。ヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、限定されるものではないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリニルが挙げられる。また、ヘテロシクロアルキルという用語は、すべての環形の炭水化物も包含し、限定されるものではないが、単糖、二糖、およびオリゴ糖が挙げられる。別途注記されない限り、ヘテロシクロアルキルは、環中に２～１２個の炭素を有する。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数に言及する場合、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキルを構成する原子（ヘテロ原子を含む）の総数（すなわち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）と同じではないことが理解される。本明細書において別途具体的に言及されない限り、ヘテロシクロアルキル基は、任意に置換されていてもよい。

「置換されている」という用語は、構造の１つまたは複数の炭素またはヘテロ原子上の水素を置き換える置換基を有する部分を指す。「置換」または「で置換されている」は、そのような置換が、置換された原子および置換基の許容される価数に従っていること、ならびにその置換が、たとえば転位、環化、脱離などによって自発的に変形しない安定な化合物をもたらすことを暗黙の前提として含むことが理解されるであろう。本明細書において使用される場合、「置換されている」という用語は、有機化合物のすべての許容される置換基を包含することが企図される。広い側面において、許容される置換基としては、有機化合物の非環状および環状、分岐および非分岐、炭素環状および複素環状、芳香族および非芳香族の置換基が挙げられる。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して、１つまたは複数であってもよく、同一または異なっていてもよい。本開示の目的のため、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテロ原子の価数を満たす本明細書に記載される有機化合物の任意の許容される置換基を有していてもよい。置換基としては、本明細書に記載される任意の置換基、たとえばハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（たとえばカルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（たとえばチオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、炭素環、複素環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香族および複素芳香族部分を挙げることができる。

当業者であれば、置換基は、適切であれば、それら自体が置換されてもよいことが理解されるであろう。具体的に「非置換」と言及されない限り、本明細書における化学部分に対する言及は、置換されている変形体を包含すると理解される。たとえば、「ヘテロアリール」基または部分に対する言及は、置換および非置換の変形体を暗黙のうちに含む。

置換基がそれらの従来の化学式によって明記され、左から右に書かれている場合、それらは、右から左に構造を書くことによって生じる化学的に同一の置換基を同等に包含し、たとえば－ＣＨ_２Ｏ－は－ＯＣＨ_２－と同等である。

「任意の」または「任意に」は、その後に記載される状況の事象が発生してもしなくてもよく、その記載は事象または状況が発生する事例とそれが発生しない事例とを包含することを意味する。たとえば、「任意に置換されているアリール」は、アリール基が置換されていてもいなくてもよく、その記載は置換されているアリール基および置換を有しないアリール基を両方とも包含することを意味する。

本開示の化合物はまた、それらの化合物の結晶形態および非晶質形態、薬学的に許容される塩、ならびに同じ種類の活性を有するそれらの化合物の活性代謝物も包含し、たとえば化合物の多形体、擬多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水和物を含む）、立体配座多形体、および非晶質形態、ならびにそれらの混合物が挙げられる。

本明細書に記載される化合物は、それらの天然の同位体存在度を示してもよく、あるいは原子のうちの１つまたは複数が、同じ原子番号を有するが、天然で主として見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体で人為的に富化されていてもよい。本開示の化合物のすべての同位体的変形形態が、放射性であるか否かにかかわらず、本開示の範囲内に包含される。たとえば、水素は、^１Ｈ（プロチウム）、^２Ｈ（重水素）、および^３Ｈ（トリチウム）と呼ばれる３つの天然に存在する同位体を有する。プロチウムが、天然で最も豊富な水素の同位体である。重水素について富化することで、インビボでの半減期および／または曝露の増加といった、ある特定の治療上の利点が得られる場合があり、あるいはインビボでの薬物の排泄および代謝経路の調査にとって有用な化合物を提供し得る。同位体的に富化された化合物は、当業者に周知の従来技術によって調製され得る。

「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。「立体異性体」は、原子が空間的にどのように配置されているかだけが異なる異性体である。「エナンチオマー」は、互いに重ね合わさることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。「（±）」という用語は、適切な場合、ラセミ混合物を示すために使用される。「ジアステレオ異性体」または「ジアステレオマー」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグＲ－Ｓシステムに従って特定される。化合物が純粋なエナンチオマーの場合、各キラル炭素の立体化学は、ＲまたはＳのいずれかで特定することができる。絶対配置が不明である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長の平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて、（＋）または（－）として示すことができる。本明細書に記載されるある特定の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有し、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体をもたらし、これらの不斉中心は、絶対立体化学の点から、（Ｒ）－または（Ｓ）－として定義することができる。本化学成分、医薬組成物、および方法は、すべてのそのような可能な立体異性体を包含することが意図され、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、ジアステレオマーの混合物、および中間体の混合物が含まれる。光学活性の（Ｒ）－および（Ｓ）－異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製することができ、あるいは従来技術を使用して分割することができる。化合物の光学活性は、限定されるものではないが、キラルクロマトグラフィーおよび偏光分析を含む任意の好適な方法で分析することができ、一方の立体異性体の他方の異性体に対する優位性の度合いを判定することができる。

炭素－炭素二重結合または炭素－窒素二重結合を有する化学成分は、Ｚ体またはＥ体（あるいはシス型またはトランス型）で存在する場合がある。さらに、いくつかの化学成分は、様々な互変異性型で存在する場合がある。別途特定されない限り、本明細書に記載される化学成分は、すべてのＺ体、Ｅ体、および互変異性型も包含することが意図される。

本明細書に記載される化学成分および中間体の単離および精製は、所望される場合、たとえば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、もしくは厚層クロマトグラフィー、またはこれらの手順の組み合わせなどの任意の好適な分離または精製手順によって成し遂げることができる。好適な分離および単離手順の具体的な例示は、本明細書後述の実施例を参照することによってもたらされ得る。しかしながら、他の同等の分離または単離手順を使用することもできる。

立体化学が特定されていない場合、本明細書に記載されるある特定の小分子は、可能である場合、当業者が通常の実験によって作製できる範囲で、限定されるものではないが、エナンチオマーおよびジアステレオマーなどのそれらの異性体、ラセミ体を含む、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、ならびにそれらの他の混合物を包含する。それらの状況において、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマー、すなわち光学活性体は、不斉合成によって、あるいはラセミ体またはジアステレオマーの混合物の分割によって得ることができる。ラセミ体またはジアステレオマーの混合物の分割は、可能である場合、たとえば分割剤の存在下での結晶化などの従来の方法、またはたとえばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを使用するクロマトグラフィーによって達成することができる。さらに、２種のうちの一方が富化された、該２種のエナンチオマーの混合物を精製して、再結晶および／またはトリチュレーションによって主要なエナンチオマーのさらに光学的に富化された形態を提供することができる。加えて、そのようなある特定の小分子は、炭素－炭素二重結合または炭素－窒素二重結合を有するある特定の小分子のＺ体およびＥ体（またはシス型およびトランス型）も包含する。本明細書に記載されるある特定の小分子が様々な互変異性型で存在する場合、「ある特定の小分子」という用語は、ある特定の小分子のすべての互変異性型を包含することが意図される。

「塩」または「薬学的に許容される塩」という用語は、当該技術分野において周知の様々な有機および無機の対イオンに由来する塩を指す。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸で形成することができる。塩を誘導することができる無機酸としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、および同類のものが挙げられる。塩を誘導することができる有機酸としては、たとえば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、および同類のものが挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基で形成することができる。塩を誘導することができる無機塩基としては、たとえばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム、および同類のものが挙げられる。塩を誘導することができる有機塩基としては、たとえば一級、二級、および三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂、ならびに同類のもの、具体的にはたとえばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩から選ばれる。

本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」または「薬学的に許容される担体」という語句は、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクル、たとえば液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料など意味する。各担体は、製剤のその他の成分と適合し、かつ患者に対して有害ではないという意味において、「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として働くことができる材料のいくつかの例としては、（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；（２）コーンスターチおよびバレイショデンプンなどのデンプン；（３）ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；（４）トラガカント末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤；（９）ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、およびダイズ油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンフリー水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；ならびに（２１）医薬製剤において採用される、他の無毒性の適合性物質が挙げられる。

「有効量」または「治療有効量」という用語は、下に定義されるように、意図される用途（疾患の治療を含むがこれに限定されない）に影響を及ぼすのに十分な、本明細書に記載される化合物の量を意味する。治療有効量は、意図される治療用途（インビボ）、または治療される対象および疾患状態、たとえば対象の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与の様式、ならびに同類のものに応じて変わり得るが、これは当業者によって容易に決定され得る。この用語はまた、標的細胞において特定の応答、たとえば血小板の接着および／または細胞移動の低減を誘発する用量にも当てはまる。具体的な用量は、選ばれた特定の化合物、従うべき投与レジメン、他の化合物との併用投与であるかどうか、投与のタイミング、投与される組織、および運搬される物理的送達システムに応じて変わることになる。

本明細書において使用される場合、「治療」または「治療する」は、限定されるものではないが、治療的な利益および／または予防的な利益などの、疾患、障害、または医学的状態に関して有益なまたは所望される結果を得るための手法を指す。治療的な利益としては、たとえば治療される基礎障害の根絶または寛解を挙げることができる。また、治療的な利益としては、たとえば対象が依然として基礎障害を患っていたとしても、対象において改善が観察されるような、基礎障害と関連する生理学的症状のうちの１つまたは複数の根絶または寛解も挙げることができる。ある特定の実施形態において、予防的な利益のため、本組成物は、特定の疾患を発症する危険性のある対象、または疾患の診断がなされていない場合であっても、この疾患の生理学的症状のうちの１つまたは複数を報告している対象に投与される。

「治療効果」は、本明細書においてこの用語が使用される場合、上に記載されたような治療的な利益および／または予防的な利益を包含する。予防効果としては、疾患もしくは状態の出現を遅延もしくは除去すること、疾患もしくは状態の症状の発現を遅延もしくは除去すること、疾患もしくは状態の進行を遅延、停止、もしくは逆行させること、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。

本明細書において使用される場合、「共投与」という用語、「と併用投与する」、およびそれらの文法的同等物は、２つ以上の薬剤をヒトを含む動物に投与することで、両方の薬剤および／またはそれらの代謝物が対象中に同時に存在することを包含する。共投与は、別々の組成物としての同時投与、別々の組成物としての異なる時間での投与、または両方の薬剤が存在する組成物としての投与を包含する。

「拮抗薬」および「阻害剤」という用語は交換可能に使用され、それらは標的タンパク質または酵素の生物学的機能（たとえば活性、発現、結合、タンパク質－タンパク質相互作用）を阻害する能力を有する化合物を指す。したがって、「拮抗薬」および「阻害剤」という用語は、標的タンパク質の生物学的役割の文脈において定義される。本明細書における好ましい拮抗薬は、標的と特異的に相互作用（たとえば結合）するが、標的タンパク質がメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーと相互作用することによって標的タンパク質の生物学的活性を阻害する化合物も、この定義に具体的に包含される。拮抗薬によって阻害される好ましい生物学的活性は、腫瘍の発生、成長、または拡散と関連する。

化合物
一態様において、式（Ｉ）：

いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｃ_３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、および６～１０員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｃ_３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、およびＣ_６－１０アリールから選択される。いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｃ_３－６シクロアルキルおよび３～１０員ヘテロシクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、環Ａは、３～１０員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｃ_６－１０アリールである。いくつかの実施形態では、環Ａは、６～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｃ_３－６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、

からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、環Ａは、

である。いくつかの実施形態では、環Ａは、

である。

いくつかの実施形態では、環Ａは、

からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、環Ａは、

からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、環Ａは、

からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、環Ａは、

である。いくつかの実施形態では、環Ａは、

である。

いくつかの実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４のいずれもＮではない。いくつかの実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４のうちの１つがＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４のうちの２つがＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４のうちの３つがＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４はすべてＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１がＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ^２がＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ^３がＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ^４がＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１およびＸ^２がＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１およびＸ^３がＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１およびＸ^４がＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ^２およびＸ^３がＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ^２およびＸ^４がＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ^３およびＸ^４がＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３がＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^４がＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^３、およびＸ^４がＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４がＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４がＮである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、およびＲ^１４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^１８、－ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、Ｃ_１－_６アルキル、およびＣ_１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、およびＲ^１４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^１８、－ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、および－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、およびＲ^１４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^１８、および－ＮＲ^１６Ｒ^１７から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、およびＲ^１４のうちの１つはハロであり、その他はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１はクロロであり、Ｒ^１２、Ｒ^１３、およびＲ^１４はそれぞれＨである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１－_６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、およびＣ_３－６シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１－_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１－６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_３－６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ－Ｐｒ、ｉ－Ｐｒ、－ＣＦ_３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｈ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ－Ｐｒ、およびｉ－Ｐｒから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｍｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｈである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^１８、－ＳＯＲ^１５、－ＳＯ_２Ｒ^１５、－ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＮＲ^１９ＳＯ_２Ｒ^１５、－ＮＲ^１９ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７、Ｃ_１－_６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、およびＣ_３－６シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＮＨ_２、－ＮＨＭｅ、－ＮＭｅ_２、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ－Ｐｒ、ｉ－Ｐｒ、－ＣＦ_３、およびシクロプロピルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ－Ｐｒ、およびｉ－Ｐｒから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｍｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＦ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、シクロプロピルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１－_６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、および３～１０員ヘテロシクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_１－_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_１－６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_３－６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、３～１０員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、－ＣＦ_３、およびシクロプロピルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、Ｍｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、－ＣＦ_３である。

いくつかの実施形態では、
Ｒ^４は、６～１０員ヘテロアリール、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）Ｃ_６－１０アリール、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）（６～１０員ヘテロアリール）、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１９ＳＯ_２Ｒ^１５、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）ＳＯ_２ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－Ｏ（Ｃ_３－６シクロアルキル）（６～１０員ヘテロアリール）、－Ｏ（Ｃ_３－６シクロアルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－（Ｃ_１－４アルキル）（６～１０員ヘテロアリール）、および－（Ｃ_１－４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、Ｃ_１－４アルキル、オキソ、ハロ、－ＯＲ^１８、－ＣＮ、－ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－（Ｃ_１－４アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１－４アルキル）、－（Ｃ_１－４アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＮＲ^１９ＳＯ_２Ｒ^１５、および－ＮＲ^１９ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^４’およびＲ^４”は、両方ともＨであり、あるいは
Ｒ^３は、Ｈであり、
Ｒ^４、Ｒ^４’、およびＲ^４”は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８または６～１０員ヘテロアリールを形成している。

いくつかの実施形態では、
Ｒ^４は、６～１０員ヘテロアリール、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）Ｃ_６－１０アリール、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）（６～１０員ヘテロアリール）、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１９ＳＯ_２Ｒ^１５、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）ＳＯ_２ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－Ｏ（Ｃ_３－６シクロアルキル）（６～１０員ヘテロアリール）、－Ｏ（Ｃ_３－６シクロアルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－（Ｃ_１－４アルキル）（６～１０員ヘテロアリール）、および－（Ｃ_１－４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、Ｃ_１－４アルキル、オキソ、ハロ、－ＯＲ^１８、－ＣＮ、－ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－（Ｃ_１－４アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１－４アルキル）、－（Ｃ_１－４アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＮＲ^１９ＳＯ_２Ｒ^１５、および－ＮＲ^１９ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^４’およびＲ^４”は、両方ともＨである。

いくつかの実施形態では、
Ｒ^３は、Ｈであり、
Ｒ^４、Ｒ^４’、およびＲ^４”は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、６～１０員ヘテロアリールを形成している。

いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１－_６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、およびＣ_３－６シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｃ_１－６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｃ_３－６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｃ_１－_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ－Ｐｒ、またはｉ－Ｐｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｍｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｈである。

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６はＨであり、Ｒ^７は

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^７はＨであり、Ｒ^６は

である。

いくつかの実施形態では、ｎは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｎは、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｎは、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｎは、０または１である。いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、ｎは、４である。

によって表される。

によって表される。

によって表される。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｃ）：

によって表される。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｄ）：

によって表される。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｅ）：

によって表される。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｆ）：

によって表される。

いくつかの実施形態では、化合物は、

からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、化合物は、

である。いくつかの実施形態では、化合物は、

である。いくつかの実施形態では、化合物は、

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である。

いくつかの実施形態では、疾患または障害は、がんである。いくつかの実施形態では、がんは、白血病、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、結腸がん、子宮頸がん、肺がん、リンパ腫、および肝臓がんから選択される。いくつかの実施形態では、がんは、白血病である。いくつかの実施形態では、がんは、乳がんである。いくつかの実施形態では、がんは、前立腺がんである。いくつかの実施形態では、がんは、卵巣がんである。いくつかの実施形態では、がんは、結腸がんである。いくつかの実施形態では、がんは、子宮頸がんである。いくつかの実施形態では、がんは、肺がんである。いくつかの実施形態では、がんは、リンパ腫である。いくつかの実施形態では、がんは、肝臓がんである。

使用方法
一態様において、本発明は、それを必要とする対象における増殖性障害を治療するための方法であって、本明細書においてさらに開示されるように、式（Ｉ）を有する化合物を前記対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、増殖性障害を治療するための方法は、前記対象にＣＤＫ９阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）を有する化合物は、ＣＤＫ９阻害剤である。いくつかの実施形態では、増殖性障害は、がん状態である。いくつかのさらなる実施形態において、前記がん状態は、白血病、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、結腸がん、子宮頸がん、肺がん、リンパ腫、および肝臓がんからなる群から選択されるがんである。いくつかの実施形態では、前記がん状態は、肝臓がんである。

いくつかの実施形態では、本明細書において開示されるＣＤＫ９阻害剤は、肝臓に対して高度に標的化されている。いくつかの実施形態では、本明細書において開示されるＣＤＫ９阻害剤は、既知のＣＤＫ９阻害剤と比較して、肝臓への標的化が優れている。いくつかの実施形態では、本明細書において開示されるＣＤＫ９阻害剤は、近傍組織への周辺曝露を回避しながら、肝臓に蓄積する。いくつかの実施形態では、本明細書において開示されるＣＤＫ９阻害剤は、既知のＣＤＫ９阻害剤と比較して、近傍組織への周辺曝露が低減されている。いくつかの実施形態では、本明細書において開示されるＣＤＫ９阻害剤は、公知のＣＤＫ９阻害剤と比較して、低減された毒性を有している。

さらなる実施形態において、本発明は、がん状態を治療する方法であって、式（Ｉ）を有する化合物（たとえば、ＣＤＫ９阻害剤）が、１つまたは複数の、がん細胞の増殖を阻害する方法、がん細胞の転移を阻害する方法、がん細胞の存在と関連する症状の重症度または発生率を低減する方法、および腫瘍細胞に対する免疫応答を促進する方法において有効である、方法を提供する。いくつかの実施形態では、前記方法は、治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物をがん細胞に投与することを含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）を有する化合物は、ＣＤＫ９阻害剤である。いくつかの実施形態では、投与は、インビトロで行われる。他の実施形態において、投与は、インビボで行われる。

本明細書において使用される場合、治療有効量のＣＤＫ９阻害剤は、本明細書において定義されるように、疾患治療を含むがこれに限定されない、意図される用途を成し遂げるのに十分な量を指す。また、意図される疾患状態を治療するための、治療量以下のＣＤＫ９阻害剤の使用も、主題の方法において企図される。

ＣＤＫ９阻害剤の投与量は、意図される用途（インビトロもしくはインビボ）、または治療される対象および疾患状態、たとえば対象の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与の様式、ならびに同類のものに応じて変わり得るが、これは当業者によって容易に決定され得る。

ＣＤＫ９の生物学的効果の阻害を測定することは、生体試料、たとえば対象に由来する試料に対してアッセイを実施することを含み得る。アッセイに応じて、様々な試料のうちのいずれかが選択され得る。試料の例としては、限定されるものではないが、血液試料（たとえば血漿または血清）、呼気凝縮液試料、気管支肺胞洗浄液、喀痰試料、尿試料、および組織試料が挙げられる。

ＣＤＫ９阻害剤で治療されている対象は、治療の効果を判定するためにモニタリングされてもよく、治療レジメンは、治療に対する対象の生理学的応答に基づいて調整されてもよい。たとえば、ＣＤＫ９分解の生物学的効果の阻害が閾値超または閾値未満である場合、投与量または投与頻度を、それぞれ、減少または増加させてもよい。本方法は、治療が有効であると判定された場合、治療を継続することをさらに含み得る。本方法は、治療が有効であると判定された場合、治療における化合物の投与量を維持、漸減、低減、または停止することを含み得る。本方法は、治療が有効でないと判定された場合、治療における化合物の投与量を増加させることを含み得る。あるいは、本方法は、治療が有効でないと判定された場合、治療を停止することを含み得る。いくつかの実施形態では、生物学的効果の阻害が閾値超または閾値未満である、たとえば応答の欠如または有害反応である場合、ＣＤＫ９阻害剤での治療は中止される。生物学的効果は、様々な生理学的指標のうちのいずれかにおける変化であってもよい。

一般に、ＣＤＫ９阻害剤は、ＣＤＫ９の１つまたは複数の生物学的効果を阻害する化合物である。そのような生物学的効果は、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、もしくはそれ以上、またはそれを超えて阻害され得る。

いくつかの他の実施形態において、主題の方法は、ＣＤＫ９と関連する疾患状態を治療することにとって有用である。ＣＤＫ９の異常な活性または発現レベルに直接的または間接的に起因する任意の疾患状態が、意図される疾患状態であり得る。いくつかの実施形態では、疾患状態は、がんを含むがこれに限定されない、たとえば本明細書に記載されているものなどの増殖性障害である。いくつかの実施形態では、疾患状態は、がんである。腫瘍形成および腫瘍の進行におけるＣＤＫ９の役割は、多くのヒトのがんにおいて関係づけられている。結果的に、ＣＤＫ９を標的とする薬剤が、治療的価値を有する。

本明細書後述の実施例において提示されるデータは、ＣＤＫ９阻害剤の抗がん効果を実証している。したがって、主題の方法は、増殖性障害、たとえば新生物状態などを治療することにとって特に有用である。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＣＤＫ９阻害剤を投与する方法は、血液、乳房、前立腺、卵巣、結腸、子宮頸部、肺、リンパ節、肝臓、またはそれらの任意の組み合わせのがんの治療に応用される。

治療有効性
いくつかの実施形態では、治療有効性は、がんなどの増殖性疾患を治療する効果に基づいて測定される。一般に、増殖性障害（たとえば良性または悪性に関わらないがん）の治療に関して、本発明の方法および組成物の治療有効性は、本方法および組成物が、腫瘍細胞の増殖の阻害、腫瘍血管新生の阻害、腫瘍細胞の根絶、腫瘍の成長速度の低減、および／または少なくとも１つの腫瘍の大きさの低減を促進する度合いによって測定され得る。治療有効性の判定において考慮すべきいくつかのパラメータについて、本明細書において考察する。特定の状況にとって適正なパラメータの組み合わせは、臨床医によって確立され得る。がんの治療における本発明的方法の進行度（たとえば、腫瘍の大きさを低減することまたはがん細胞を根絶すること）は、腫瘍の大きさやがんの進行度を追跡するために現在臨床において使用されているような方法など、任意の好適な方法を使用して確認することができる。本発明的方法および組成物によるがんの治療を評価するために使用される主要な有効性パラメータは、好ましくは、腫瘍の大きさの低減である。腫瘍の大きさは、寸法の測定などの任意の好適な技法を使用することで、あるいは入手可能なコンピューターソフトウェア、たとえば腫瘍の体積の正確な推定を可能にする、ＷａｋｅＦｏｒｅｓｔＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙで開発されたＦｒｅｅＦｌｉｇｈｔソフトウェアなどを使用する腫瘍の体積の推定で把握することができる。腫瘍の大きさは、たとえばＣＴ、超音波、ＳＰＥＣＴ、スパイラルＣＴ、ＭＲＩ、写真、および同類のものを使用して腫瘍を可視化することによって決定することができる。腫瘍が治療期間終了後に外科的に切除される実施形態において、腫瘍組織の存在および腫瘍の大きさは、切除される組織の肉眼での分析、および／または切除された組織の病理学的分析によって決定することができる。

いくつかの望ましい実施形態において、本発明的方法および組成物の結果として、腫瘍の成長が安定化する（すなわち、１つまたは複数の腫瘍が、大きさにおいて１％、５％、１０％、１５％、または２０％を超えて増加しない、かつ／または転移しない）。いくつかの実施形態では、腫瘍は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、またはそれ以上の週間、安定化される。いくつかの実施形態では、腫瘍は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、またはそれ以上の月間、安定化される。いくつかの実施形態では、腫瘍は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上の年間、安定化される。好ましくは、本発明的方法は、腫瘍の大きさを少なくとも約５％（たとえば、少なくとも約１０％、１５％、２０％、または２５％）低減する。より好ましくは、腫瘍の大きさは、少なくとも約３０％（たとえば、少なくとも約３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、または６５％）低減される。さらにより好ましくは、腫瘍の大きさは、少なくとも約７０％（たとえば、少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）低減される。最も好ましくは、腫瘍は完全に除去され、あるいは検出レベル未満にまで低減される。いくつかの実施形態では、対象は、治療後少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、またはそれ以上の週間、腫瘍を有しないまま（たとえば、緩解状態）である。いくつかの実施形態では、対象は、治療後少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、またはそれ以上の月間、腫瘍を有しないままである。いくつかの実施形態では、対象は、治療後少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上の年間、腫瘍を有しないままである。

いくつかの実施形態では、腫瘍の大きさの低減における本発明的方法の有効性は、治療期間終了後に外科的に切除された腫瘍の壊死（すなわち、死んだ）組織の百分率を測定することによって判定することができる。いくつかのさらなる実施形態において、切除された組織の壊死率が約２０％超（たとえば、少なくとも約３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％）である場合、より好ましくは約９０％またはそれ超（たとえば、約９０％、９５％、または１００％）である場合、治療的に有効である。最も好ましくは、切除された組織の壊死率は１００％であり、すなわち、腫瘍組織が存在しないまたは検出不能である。

本発明的方法の有効性は、多くの副次的パラメータによって判定することができる。副次的パラメータの例としては、限定されるものではないが、新しい腫瘍の検出、腫瘍抗原またはマーカー（たとえばＣＥＡ、ＰＳＡ、またはＣＡ－１２５）の検出、生検、外科的ダウンステージ（すなわち、切除不能から切除可能への外科的病期の変換）、ＰＥＴスキャン、生存期間、無増悪生存期間、疾患進行までの期間、ＣｌｉｎｉｃａｌＢｅｎｅｆｉｔＲｅｓｐｏｎｓｅＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔなどのクオリティ・オブ・ライフ評価、および同類のものが挙げられ、これらはすべてヒトにおけるがんの全体的な進行（または退縮）を指し示すことができる。生検は、組織内のがん細胞の根絶を検出するのに特に有効である。放射免疫検出法（ＲＡＩＤ）は、腫瘍によって産生され、かつ／または腫瘍と関連するマーカー（抗原）（「腫瘍マーカー」または「腫瘍関連抗原」）の血清レベルを使用して腫瘍の位置および病期を特定するために使用され、治療前の診断予測、治療後の再発の診断指標、および治療後の治療有効性の指標として有用であり得る。治療有効性の指標として評価することができる腫瘍マーカーまたは腫瘍関連抗原の例としては、限定されるものではないが、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、ＣＡ－１２５、ＣＡ１９－９、ガングリオシド分子（たとえばＧＭ２、ＧＤ２、およびＧＤ３）、ＭＡＲＴ－１、熱ショックタンパク質（たとえばｇｐ９６）、シアリルＴｎ（ＳＴｎ）、チロシナーゼ、ＭＵＣ－１、ＨＥＲ－２／ｎｅｕ、ｃ－ｅｒｂ－Ｂ２、ＫＳＡ、ＰＳＭＡ、ｐ５３、ＲＡＳ、ＥＧＦ－Ｒ、ＶＥＧＦ、ＭＡＧＥ、ならびにｇｐ１００が挙げられる。他の腫瘍関連抗原が、当該技術分野において既知である。また、ＲＡＩＤ技術を内視鏡検出システムと組み合わせることで、小さな腫瘍と周辺組織を効率的に区別することができる（たとえば、米国特許第４，９３２，４１２号参照）。

追加的な望ましい実施形態において、本発明的方法に従うヒト患者におけるがんの治療は、以下の結果のうちの１つまたは複数によって証明される：（ａ）腫瘍が完全に消失すること（すなわち、完全奏効）、（ｂ）治療期間終了後から少なくとも４週間、治療前の腫瘍の大きさと比較して約２５％～約５０％、腫瘍の大きさが低減すること、（ｃ）治療期間終了後から少なくとも４週間、治療期間前の腫瘍の大きさと比較して少なくとも約５０％、腫瘍の大きさが低減すること、および（ｄ）治療期間終了から約４～１２週後に、特定の腫瘍関連抗原レベルが、治療期間前の腫瘍関連抗原レベルと比較して、少なくとも約２％減少（たとえば約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％減少）すること。腫瘍関連抗原レベルが少なくとも２％減少することが好ましいが、腫瘍関連抗原レベルのあらゆる減少が、本発明的方法による患者におけるがんの治療の証拠となる。たとえば、切除不能な局所進行膵臓がんの場合、治療期間終了から４～１２週後のＣＡ１９－９腫瘍関連抗原レベルが、治療期間前のＣＡ１９－９レベルと比較して少なくとも１０％減少することによって、治療が証明され得る。同様に、局所進行直腸がんの場合、治療期間終了から４～１２週後のＣＥＡ腫瘍関連抗原レベルが、治療期間前のＣＥＡレベルと比較して少なくとも１０％減少することによって、治療が証明され得る。

ＣｌｉｎｉｃａｌＢｅｎｅｆｉｔＲｅｓｐｏｎｓｅＣｒｉｔｅｒｉａなどのクオリティ・オブ・ライフ評価に関して、本発明に従う治療の治療的な利益は、疼痛強度、鎮痛剤消費量、および／またはＫａｒｎｏｆｓｋｙＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅＳｃａｌｅスコアの点から証明され得る。あるいはまたは加えて、ヒト患者におけるがんの治療は、（ａ）治療終了後１２週間内の任意の連続した４週間などにおいて、患者によって報告される疼痛強度が、治療前に患者によって報告された疼痛強度と比較して、少なくとも５０％減少（たとえば、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、もしくは１００％減少）すること、（ｂ）治療終了後１２週間内の任意の連続した４週間などにおいて、患者によって報告される鎮痛剤消費量が、治療前に患者によって報告された鎮痛剤消費量と比較して、少なくとも５０％減少（たとえば、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、もしくは１００％減少）すること、および／または（ｃ）治療期間終了後１２週間内の任意の連続した４週間などにおいて、患者によって報告されるＫａｒｎｏｆｓｋｙＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅＳｃａｌｅスコアが、治療期間前に患者によって報告されたＫａｒｎｏｆｓｋｙＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅＳｃａｌｅスコアと比較して、少なくとも２０ポイント増加（たとえば、少なくとも３０ポイント、５０ポイント、７０ポイント、もしくは９０ポイント増加）することによって証明される。

代替的または追加的な参照試験および／または他の試験の結果も、治療の有効性を証明することができるが、ヒト患者における増殖性疾患（たとえば良性または悪性に関わらないがん）の治療は、望ましくは、前述の結果のうちの１つまたは複数（任意の組み合わせ）によって証明される。

いくつかの実施形態では、腫瘍の大きさは、本発明的方法の結果として、好ましくは、対象における有意な有害事象を伴わずに低減される。有害事象は、米国国立がん研究所（ＮＣＩ）のＣａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｙＥｖａｌｕａｔｉｏｎＰｒｏｇｒａｍ（ＣＴＥＰ）によって分類または「グレード付け」され、グレード０は有害な副作用が最小限であることを、グレード４は有害事象が最も深刻であることを表す。望ましくは、本発明的方法は、ＣＴＥＰ／ＮＣＩによってグレード付けされた最小限の有害事象、たとえばグレード０、グレード１、またはグレード２の有害事象と関連する。しかしながら、本明細書において考察されるように、腫瘍の大きさの低減は好ましいが、腫瘍細胞の根絶にもかかわらず腫瘍の実際の大きさが縮小しない場合があるため、必須ではない。がん細胞の根絶は、治療効果を認識するのに十分である。同様に、腫瘍の大きさにおけるあらゆる低減は、治療効果を認識するのに十分である。

ヒトにおける様々ながんの検出、モニタリング、および格付けについては、ＣａｎｃｅｒＦａｃｔｓａｎｄＦｉｇｕｒｅｓ２００１、ＡｍｅｒｉｃａｎＣａｎｃｅｒＳｏｃｉｅｔｙ、ＮｅｗＹｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．および国際特許出願第ＷＯ０１／２４６８４号にさらに記載されている。したがって、臨床医は、標準的な試験を使用して、がんの治療における本発明的方法の様々な実施形態の有効性を判定することができる。しかしながら、腫瘍の大きさおよび拡散に加えて、臨床医はまた、治療の有効性を評価する上で、患者のクオリティ・オブ・ライフおよび生存期間を考慮してもよい。

いくつかの実施形態では、ＣＤＫ９阻害剤の投与が、改善された治療有効性を提供する。改善された有効性は、当該技術分野において既知の任意の方法（本明細書に記載されている方法を含むが、それらに限定されない）を使用して測定されてもよい。いくつかの実施形態では、改善された治療有効性は、適切な尺度（たとえば腫瘍の大きさの低減、腫瘍の大きさの安定期間、転移事象のない期間、無病生存期間）を使用した、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１５０％、２００％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、１０００％、またはそれ超の改善である。改善された有効性はまた、適切な尺度（たとえば腫瘍の大きさの低減、腫瘍の大きさの安定期間、転移事象のない期間、無病生存期間）を使用した、少なくとも約２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、１０００倍、１００００倍、またはそれ超などの倍数改善として表されてもよい。

医薬組成物
本開示の組成物は、任意の好適な医薬製剤に製剤化されてもよい。本開示の医薬組成物は、典型的には、活性成分（たとえば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは配位錯体）と、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤または担体（不活性固体希釈剤および充填剤、希釈剤、滅菌水溶液および様々な有機溶媒、透過促進剤、可溶化剤、ならびにアジュバントを含むが、これらに限定されない）とを含有する。本開示の組成物は、任意の好適な医薬製剤に製剤化されてもよい。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体または賦形剤は、水、アルコール、グリセロール、キトサン、アルギネート、コンドロイチン、ビタミンＥ、鉱油、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）から選択される。

医薬製剤は、任意の好適な形態で提供され得るが、これは投与経路に依存し得る。いくつかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、対象に投与するための剤形に製剤化することができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与、静脈内投与、動脈内投与、エアロゾル投与、非経口投与、口腔投与、局所投与、経皮投与、直腸投与、筋肉内投与、皮下投与、骨内投与、鼻腔内投与、肺内投与、経粘膜投与、吸入投与、および／または腹腔内投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、剤形は、経口投与用に製剤化される。たとえば、医薬組成物は、丸剤、錠剤、カプセル剤、吸入製剤、液体懸濁剤、液体乳剤、ゲル剤、または散剤の形態で製剤化することができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、液体、ゲル、半液体、半固体、または固体の形態の単位投与量として製剤化することができる。

各化合物の投与量は、治療される哺乳動物、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の生体内分布、および処方医の裁量に依存することになる。しかしながら、有効投与量は、単回用量または分割用量で、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．００１～約１００ｍｇの範囲であり得る。いくつかの事例では、前記範囲の下限値未満の投与量レベルで充分過ぎるほどである場合もあり、一方で、他の場合では、いかなる有害な副作用も引き起こすことなく、さらに大きい用量を、たとえば１日を通じて投与するためそのような大きい用量をいくつかの小さい用量に分割することによって、採用することもできる。いくつかの実施形態では、有効投与量は、パルス投与（すなわち、化合物を連続した日数投与した後、投与を連続した日数休むこと）で提供されてもよい。

いくつかの実施形態では、組成物は、１つまたは複数の単位用量で提供される。たとえば、組成物は、１、２、３、４、５、６、７、１４、３０、６０、またはそれ超の用量で投与することができる。そのような量は、毎日、たとえば１日１回、２回、もしくは３回、またはそれ以上投与される個別の用量で投与することができる。しかしながら、投与量が１日当たりのものとして本明細書において言及されていることが、日用量を毎日投与する必要があると解釈されるべきではない。たとえば、薬剤のうちの１種が好適な徐放性形態で提供される場合、２回以上の１日投与量をより低い頻度で、たとえば、２日毎から月またはそれより長い期間に１回、デポ注射剤または経口プロドラッグとして投与することが可能である。最も典型的かつ対象にとって便利なことには、ＣＤＫ９阻害剤は、たとえば朝、夕方、または日中に、１日１回投与することができる。

単位用量は、同時または連続的に投与することができる。本組成物は、長い治療期間投与することができる。例示的に、治療期間は、少なくとも約１カ月、たとえば少なくとも約３カ月、少なくとも約６カ月、または少なくとも約１年であってもよい。いくつかの場合において、実質的に対象の生命の残りの期間、投与を継続することができる。

いくつかの実施形態では、ＣＤＫ９阻害剤は、１種または複数の第２の薬剤（たとえば、１、２、３、４、５、またはそれ超の第２の薬剤）をＣＤＫ９阻害剤と同時または連続的に投与することを含む治療レジメンの一部として投与することができる。連続的に投与される場合、ＣＤＫ９阻害剤は、１種または複数の第２の薬剤の前に投与してもよいし、後に投与してもよい。同時に投与される場合、ＣＤＫ９阻害剤および１種または複数の第２の薬剤は、同一経路で投与されてもよいし（たとえば、同一箇所への注射、同時に経口摂取される錠剤）、異なる経路で投与されてもよいし（たとえば、静脈内注入を受けながら経口摂取される錠剤）、あるいは同一の組み合わせの一部として投与されてもよい（たとえば、ＣＤＫ９阻害剤および１種または複数の第２の薬剤を含む溶液）。

本発明に従う併用治療は、広い投与量範囲にわたって有効であり得る。たとえば、成人の治療の場合、０．０１～１０００ｍｇ、０．５～１００ｍｇ、１日当たり１～５０ｍｇ、および１日当たり５～４０ｍｇの投与量が、使用され得る投与量の例である。正確な投与量は、選択される薬剤、投与経路、化合物が投与される形態、治療される対象、治療される対象の体重、ならびに主治医の好みおよび経験に依存することになる。

経口投与用の医薬組成物
いくつかの実施形態では、本開示は、本開示の少なくとも１種の化合物と、経口投与にとって好適な医薬賦形剤とを含有する、経口投与用の医薬組成物を提供する。組成物は、固体、液体、ゲル、半液体、または半固体の形態であってもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、第２の薬剤をさらに含む。

いくつかの実施形態では、本発明は、（ｉ）ＣＤＫ９阻害剤と、（ｉｉ）経口投与にとって好適な医薬賦形剤とを含有する、経口投与用の固形医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物はさらに、（ｉｉｉ）第３の薬剤または第４の薬剤すら含む。いくつかの実施形態では、各化合物または薬剤は、治療有効量で存在する。他の実施形態において、１種または複数の化合物または薬剤が治療量以下の量で存在し、該化合物または薬剤が相乗的に作用して、治療的に有効な医薬組成物を提供する。

経口投与にとって好適な本開示の医薬組成物は、個別の剤形として、たとえば、各々が所定量の活性成分を粉末としてもしくは顆粒、溶液、もしくは水性もしくは非水性液体中の懸濁液、水中油型エマルション、もしくは油中水型液体エマルション中に含有する、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、カシェ剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、もしくは錠剤、もしくは液剤もしくはエアロゾルスプレー剤、または分散可能な散剤もしくは顆粒剤、またはシロップ剤、またはエリキシル剤などとして提示することができる。そのような剤形は、薬学の方法のいずれかによって調製することができ、その方法は、典型的には、活性成分を担体と結合させるステップを含む。一般に、組成物は、活性成分を液体担体もしくは細かく分割された固体担体、またはその両方と均一かつ緊密に混和した後、必要に応じて、生成物を所望される体裁へと付形することによって調製される。たとえば、錠剤は、任意に１つまたは複数の副成分と共に、圧縮または成形することによって調製することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を、任意に賦形剤（たとえば、限定されるものではないが、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、および／または界面活性剤もしくは分散剤など）と混合して、好適な機械において圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状の化合物の混合物を、好適な機械において成形することによって作製することができる。

水は一部の化合物の分解を促進する可能性があるため、本開示は、活性成分を含む無水医薬組成物および剤形をさらに包含する。たとえば、製薬技術分野では、貯蔵寿命または製剤の経時安定性などの特性を判定するために、長期保存をシミュレートする手段として水が添加（たとえば５％）される場合がある。本開示の無水医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用することで調製することができる。ラクトースを含有する本開示の医薬組成物および剤形は、製造、包装、および／または保存中に水分および／または湿度との実質的な接触が予想される場合、無水化することができる。無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製され、保存され得る。したがって、無水組成物は、それらが好適な処方集キットに含まれ得るように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を使用することで包装され得る。好適な包装の例としては、限定されるものではないが、ハーメチックシールされたホイル、プラスチックまたは同類のもの、単位用量容器、ブリスターパック、ならびにストリップパックが挙げられる。

活性成分は、従来の医薬配合技術に従って、医薬担体と緊密に混和して組み合わせることができる。担体は、投与にとって所望される製剤の形態に応じて、多種多様な形態をとることができる。経口剤形用の組成物を調製する際、たとえば経口液状製剤（たとえば懸濁剤、溶液剤、およびエリキシル剤など）またはエアロゾル剤の場合、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤、および同類のものなどの、通常の医薬媒体のうちのいずれかを担体として採用することができ、あるいは、経口固形製剤の場合、ラクトースの使用を採用しないいくつかの実施形態では、デンプン、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤などの担体を使用することができる。たとえば、固形経口製剤での好適な担体としては、散剤、カプセル剤、および錠剤が挙げられる。所望される場合、錠剤は、標準的な水性または非水性技術でコーティングすることができる。

医薬組成物および剤形における使用にとって好適な結合剤としては、限定されるものではないが、コーンスターチ、バレイショデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然および合成ガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート、トラガカント末、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（たとえばエチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、およびそれらの混合物が挙げられる。

本明細書において開示される医薬組成物および剤形における使用にとって好適な充填剤の例としては、限定されるものではないが、タルク、炭酸カルシウム（たとえば、顆粒または粉末）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物が挙げられる。

水性環境に曝露されたときに崩壊する錠剤を提供するために、崩壊剤が、本開示の組成物において使用されてもよい。崩壊剤が多過ぎると、瓶中で崩壊し得る錠剤が製造される場合がある。崩壊剤が少な過ぎると、崩壊が起こるには不十分である場合があり、剤形から有効成分が放出される速度および程度が変化する場合がある。本明細書において開示される化合物の剤形を形成するために、活性成分の放出を有害な形で変化させるように少な過ぎたり多過ぎたりしない、十分な量の崩壊剤が使用され得る。崩壊剤の使用量は、製剤の種類や投与の様式に基づいて異なる場合があり、当業者であれば容易に判別することができるであろう。医薬組成物には、約０．５～約１５重量パーセントの崩壊剤または約１～約５重量パーセントの崩壊剤が使用されてもよい。本開示の医薬組成物および剤形を形成するために使用することができる崩壊剤としては、限定されるものではないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ポテトもしくはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、クレー、他のアルギン、他のセルロース、ガム、またはそれらの混合物が挙げられる。

本開示の医薬組成物および剤形を形成するために使用することができる滑沢剤としては、限定されるものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水添植物油（たとえばピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、およびダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、またはそれらの混合物が挙げられる。追加的な滑沢剤としては、たとえば、サイロイドシリカゲル、合成シリカの凝固エアロゾル、またはそれらの混合物が挙げられる。滑沢剤は、医薬組成物の約１重量パーセント未満の量で、任意に添加することができる。

経口投与のために水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が所望される場合、その中の活性成分は、様々な甘味剤または香味剤、着色剤または染料、ならびに、もしそのように所望される場合、乳化剤および／または懸濁剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびそれらの様々な組み合わせなどの希釈剤と共に組み合わされてもよい。

錠剤は、コーティングされていなくてもよく、あるいは既知の技術によってコーティングされて、胃腸管における消化および吸収を遅延させることで、より長い期間にわたって持続作用を提供してもよい。たとえば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を採用することができる。経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、あるいは活性成分が水または油媒体、たとえばピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提示することもできる。

本開示の医薬組成物および剤形を形成するために使用することができる界面活性剤としては、限定されるものではないが、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、およびそれらの混合物が挙げられる。すなわち、親水性界面活性剤の混合物が採用されてもよく、親油性界面活性剤の混合物が採用されてもよく、あるいは少なくとも１種の親水性界面活性剤と少なくとも１種の親油性界面活性剤との混合物が採用されてもよい。

好適な親水性界面活性剤は、少なくとも１０のＨＬＢ値を一般的に有する場合があるのに対し、好適な親油性界面活性剤は、約１０またはそれ未満のＨＬＢ値を一般的に有する場合がある。非イオン性の両親媒性化合物の相対的な親水性および疎水性を特徴付けるために使用される経験的パラメータは、親水性－親油性バランスである（「ＨＬＢ」値）。より低いＨＬＢ値を有する界面活性剤は、より親油性または疎水性であり、油中でより大きい溶解性を有するのに対し、より高いＨＬＢ値を有する界面活性剤は、より親水性であり、水溶液中でより大きい溶解性を有する。親水性界面活性剤は、約１０より大きいＨＬＢ値を有するような化合物、またＨＬＢスケールが一般的には適用できないアニオン性、カチオン性、または双性イオン性化合物であると一般的に考えられている。同様に、親油性（すなわち、疎水性）界面活性剤は、約１０以下のＨＬＢ値を有する化合物である。しかしながら、界面活性剤のＨＬＢ値は、工業用、薬学的、および化粧品用エマルションの製剤化を可能にするために一般的に使用される大まかな指針に過ぎない。

親水性界面活性剤は、イオン性または非イオンのいずれかであり得る。好適なイオン性界面活性剤としては、限定されるものではないが、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチンおよび水添レシチン；リゾレシチンおよび水添リゾレシチン；リン脂質およびそれらの誘導体；リゾリン脂質およびそれらの誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸塩；脂肪酸塩；ナトリウムドクセート；アシルラクチレート；モノ－およびジ－グリセリドのモノ－およびジ－アセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノ－およびジ－グリセリド；モノ－およびジ－グリセリドのクエン酸エステル；ならびにそれらの混合物が挙げられる。

前記の群のうち、イオン性界面活性剤としては、例として、レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質およびそれらの誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸塩；脂肪酸塩；ナトリウムドクセート；アシルラクチレート；モノ－およびジ－グリセリドのモノ－およびジ－アセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノ－およびジ－グリセリド；モノ－およびジ－グリセリドのクエン酸エステル；ならびにそれらの混合物が挙げられる。

イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ－ホスファチジエタノールアミン、ＰＶＰ－ホスファチジエタノールアミン、脂肪酸のラクチルエステル、ステアロイル－２－ラクチレート、ステアロイルラクテート、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロエート、カプリレート、カプレート、ラウレート、ミリステート、パルミテート、オレエート、リシノレエート、リノレエート、リノレネート、ステアレート、ラウリルサルフェート、テラセシルサルフェート、ドクセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、ならびにそれらの塩および混合物のイオン化形であってもよい。

親水性非イオン性界面活性剤としては、限定されるものではないが、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴルグリセリド；ポリエチレングリコールアルキルエーテルなどのポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ポリエチレングリコールアルキルフェノールなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール；ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルなどのポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル；グリセリド、植物油、水添植物油、脂肪酸、およびステロールの群のうちの少なくとも一種の部材とポリオールとの親水性エステル交換体；ポリオキシエチレンステロール、その誘導体および類似体；ポリオキシエチル化ビタミンおよびその誘導体；ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；ならびにそれらの混合物；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ならびにトリグリセリド、植物油、および水添植物油の群のうちの少なくとも一種の部材とポリオールとの親水性エステル交換体を挙げることができる。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトール、または糖類であってもよい。

他の親水性非イオン性界面活性剤としては、限定されるものではないが、ラウリン酸ＰＥＧ－１０、ラウリン酸ＰＥＧ－１２、ラウリン酸ＰＥＧ－２０、ラウリン酸ＰＥＧ－３２、ジラウリン酸ＰＥＧ－３２、オレイン酸ＰＥＧ－１２、オレイン酸ＰＥＧ－１５、オレイン酸ＰＥＧ－２０、ジオレイン酸ＰＥＧ－２０、オレイン酸ＰＥＧ－３２、オレイン酸ＰＥＧ－２００、オレイン酸ＰＥＧ－４００、ステアリン酸ＰＥＧ－１５、ジステアリン酸ＰＥＧ－３２、ステアリン酸ＰＥＧ－４０、ステアリン酸ＰＥＧ－１００、ジラウリン酸ＰＥＧ－２０、トリオレイン酸ＰＥＧ－２５グリセリル、ジオレイン酸ＰＥＧ－３２、ラウリン酸ＰＥＧ－２０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ－３０グリセリル、ステアリン酸ＰＥＧ－２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ－２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ－３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ－３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ－４０グリセリル、ＰＥＧ－４０パーム核油、ＰＥＧ－５０水添ヒマシ油、ＰＥＧ－４０ヒマシ油、ＰＥＧ－３５ヒマシ油、ＰＥＧ－６０ヒマシ油、ＰＥＧ－４０水添ヒマシ油、ＰＥＧ－６０水添ヒマシ油、ＰＥＧ－６０コーン油、ＰＥＧ－６（カプリル酸／カプリン酸）グリセリズ、ＰＥＧ－８（カプリル酸／カプリン酸）グリセリズ、ラウリン酸ポリグリセリル－１０、ＰＥＧ－３０コレステロール、ＰＥＧ－２５フィトステロール、ＰＥＧ－３０ダイズステロール、トリオレイン酸ＰＥＧ－２０、オレイン酸ＰＥＧ－４０ソルビタン、ラウリン酸ＰＥＧ－８０ソルビタン、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ－９ラウリルエーテル、ＰＯＥ－２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ－１０オレイルエーテル、ＰＯＥ－２０オレイルエーテル、ＰＯＥ－２０ステアリルエーテル、コハク酸トコフェリルＰＥＧ－１００、ＰＥＧ－２４コレステロール、オレイン酸ポリグリセリル－１０、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０、モノステアリン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、モノパルミチン酸スクロース、ＰＥＧ１０～１００ノニルフェノールシリーズ、ＰＥＧ１５～１００オクチルフェノールシリーズ、およびポロクサマーが挙げられる。

好適な親油性界面活性剤としては、単に例として、脂肪族アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロールおよびステロール誘導体；ポリオキシエチル化ステロールおよびステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノ－およびジ－グリセリドの乳酸誘導体；グリセリド、植物油、水添植物油、脂肪酸、およびステロールの群のうちの少なくとも一種の部材とポリオールとの疎水性エステル交換体；油溶性ビタミン／ビタミン誘導体；ならびにそれらの混合物が挙げられる。この群のうち、好ましい親油性界面活性剤としては、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、およびそれらの混合物が挙げられ、あるいは植物油、水添植物油、およびトリグリセリドの群のうちの少なくとも一種の部材とポリオールとの親水性エステル交換体である。

一実施形態において、組成物は、本開示の化合物の良好な可溶化および／または溶解を確実にし、本開示の化合物の沈降を最小限にするために、可溶化剤を含んでもよい。これは、非経口使用のための組成物、たとえば注射用の組成物にとって特に重要であり得る。可溶化剤は、親水性の薬物および／または界面活性剤などの他の成分の溶解性を増加させるため、あるいは組成物を安定なまたは均質な溶液または分散液として維持するために添加されてもよい。

好適な可溶化剤の例としては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる：エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオールおよびそれらの異性体、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体などのアルコールおよびポリオール；テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール）またはメトキシＰＥＧなどの約２００～約６０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル；２－ピロリドン、２－ピペリドン、ε－カプロラクタム、Ｎ－アルキルピロリドン、Ｎ－ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ－アルキルピペリドン、Ｎ－アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド、およびポリビニルピロリドンなどのアミドおよび他の窒素含有化合物；エチルプロピオネート、トリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、トリエチルシトレート、エチルオレエート、エチルカプリレート、エチルブチレート、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールジアセテート、ε－カプロラクトンおよびその異性体、δ－バレロラクトンおよびその異性体、β－ブチルラクトンおよびその異性体などのエステル；ならびに、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ－メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、および水などの当該技術分野において既知の他の可溶化剤。

可溶化剤の混合物が用いられてもよい。例としては、限定されるものではないが、トリアセチン、トリエチルシトレート、エチルオレエート、エチルカプリレート、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ－ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００－１００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、およびジメチルイソソルビドが挙げられる。特に好ましい可溶化剤としては、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ－４００、グリコフロール、およびプロピレングリコールが挙げられる。

含まれ得る可溶化剤の量は、特に限定されない。所与の可溶化剤の量は、生物学的許容量に限定される場合があり、この量は、当業者によって容易に判定され得る。いくつかの状況において、たとえば薬物の濃度を最大限にするため、生物学的許容量をはるかに超える量の可溶化剤を含むことが有利な場合があり、過剰な可溶化剤は、組成物を患者に提供する前に、蒸留または蒸発などの従来技術を使用して除去される。存在する場合、可溶化剤は、薬物および他の賦形剤の合わせた重量に基づいて、１０重量％、２５重量％、５０重量％、１００重量％、または最大約２００重量％の重量比であり得る。所望される場合、５％、２％、１％、またはそれ未満などの非常に少量の可溶化剤が使用されてもよい。典型的には、可溶化剤は、約１重量％～約１００重量％、より典型的には約５重量％～約２５重量％の量で存在し得る。

組成物は、１種または複数の薬学的に許容される添加剤および賦形剤をさらに含むことができる。そのような添加剤および賦形剤としては、限定されるものではないが、粘着防止剤、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、酸化防止剤、保存剤、キレート剤、粘度調整剤、等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）、香味剤、着色剤、着臭剤、不透明剤、懸濁剤、結合剤、充填剤、可塑剤、滑沢剤、およびそれらの混合物が挙げられる。

加えて、処理を容易にするため、安定性を向上させるため、または他の理由により、酸または塩基が組成物に組み込まれてもよい。薬学的に許容される塩基の例としては、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ハイドロカルサイト、水酸化アルミニウムマグネシウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、および同類のものが挙げられる。また、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸塩、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、蟻酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノンスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ－ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸、および同類のものなどの薬学的に許容される酸の塩である塩基も好適である。また、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、およびリン酸二水素ナトリウムなどの多塩基酸の塩も使用することができる。塩基が塩である場合、カチオンは、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属、および同類のものなどの任意の便利かつ薬学的に許容されるカチオンであり得る。例としては、限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、およびアンモニウムが挙げられる。

好適な酸は、薬学的に許容される有機または無機酸である。好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸、および同類のものが挙げられる。好適な有機酸の例としては、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸塩、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、蟻酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノンスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ－ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸、および同類のものが挙げられる。

実施例において、以下の略語が使用される。ＡＴＰ＝アデノシン三リン酸、ＤＢＵ＝１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ＤＣＥ＝１，２－ジクロロエタン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＥＡ＝ジエチルアミン、ＤＨＰ＝ジヒドロピラン、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＥ＝ジメトキシエタン、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＤＴＴ＝ジチオスレイトール、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＰＭＢ＝パラ－メトキシベンジル、ＰＰＴＳ＝ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム、ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー、ＴＢＭＥ＝ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＨＰ＝テトラヒドロピラン。

すべての化学物質、試薬、および溶媒は、入手可能な場合は商業的供給源から購入し、さらなる精製を伴わずに使用した。

実施例１
４－（（（２’－（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－５’－クロロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（中間体１）の合成

ステップ１：テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４，４－ジカルボニトリル（ＩＮＴ－２）の調製

１－ブロモ－２－（２－ブロモエトキシ）エタン（ＩＮＴ－１、２０ｇ、８６．２４ｍｍｏｌ）およびプロパンジニトリル（６．２７ｇ、９４．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（２６．２６ｇ、１７２．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で３時間撹拌し、周囲温度まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４，４－ジカルボニトリル（ＩＮＴ－２、１２．６１ｇ、粗製）を褐色の固体として得た。粗生成物は、さらなる精製を伴わずに、次のステップにおいて直接使用した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ = 3.86-3.77 (m, 4H), 2.32-2.21 (m, 4H).

ステップ２：４－（アミノメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（ＩＮＴ－３）の調製

テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４，４－ジカルボニトリル（ＩＮＴ－２、９．０ｇ、６６．１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２７０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ_４（７．５０ｇ、１９８．３１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を２０℃で４時間撹拌し、水（２００ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、４－（アミノメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（ＩＮＴ－３、７．２３ｇ、収率７８％）を褐色の油として得た。粗生成物は、さらなる精製を伴わずに、次のステップにおいて直接使用した。

ステップ３：４－（（（６－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（ＩＮＴ－４）の調製

４－（アミノメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（ＩＮＴ－３、７．２３ｇ、５１．５８ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－６－フルオロ－ピリジン（７．７２ｇ、４３．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１３．０５ｇ、１２８．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃で１８時間撹拌し、周囲温度まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２０ｇＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈＣｏｌｕｍｎ；酢酸エチル中０～２５％の石油エーテル＠４０ｍＬ／分）によって精製して、４－（（（６－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（ＩＮＴ－４、３．８ｇ、収率１８．３５％）を淡緑色の固体として得た。MS (ESI) m/z = 296.1 [M+H]⁺.

ステップ４：４－（（（５’－クロロ－２’－フルオロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（ＩＮＴ－５）の調製

４－（（（６－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（ＩＮＴ－４、３．８ｇ、１２．８３ｍｍｏｌ）、（５－クロロ－２－フルオロ－４－ピリジル）ボロン酸（３．３７ｇ、１９．２５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９３８．８４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４０ｍＬ）中溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｍ、１６．０４ｍＬ）を添加した。反応混合物を密封し、Ｎ_２下１１０℃で４時間撹拌し、周囲温度まで冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０ｇＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈＣｏｌｕｍｎ；酢酸エチル中２０～２６％の石油エーテル＠８０ｍＬ／分）によって精製して、４－（（（５’－クロロ－２’－フルオロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（ＩＮＴ－５、３．６ｇ、収率７３％）を黄色の油として得た。MS (ESI) m/z = 347.1 [M+H]⁺.

ステップ５：４－（（（２’－（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－５’－クロロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（中間体１）の調製

４－（（（５’－クロロ－２’－フルオロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（ＩＮＴ－５、４．３３ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサン－１，４－ジアミン（２．１４ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（２．５３ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣を、酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、塩酸／ジオキサン（５０ｍＬ）に滴下添加し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。結果として得られた固体を、水（１５０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ_３でｐＨ９まで塩基性化し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、４－（（（２’－（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－５’－クロロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（中間体１、４．１ｇ、収率６１．１１％）を褐色の固体として得た。MS (ESI) m/z = 441.3 [M+H]⁺.

実施例２
１－（（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）プロパン－２－オン（中間体２）の合成

ステップ１：５－（クロロメチル）－２Ｈ－テトラゾール（ＩＮＴ－７）の調製

ＡｌＣｌ_３（３．６７ｇ、２７．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ_３（４．８７ｇ、７４．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、２０℃まで冷却した。２－クロロアセトニトリル（ＩＮＴ－６、２．０ｇ、２６．４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃まで加熱し、２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、結果として得られた残渣を塩酸水溶液（３７％）でｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５－（クロロメチル）－２Ｈ－テトラゾール（ＩＮＴ－７、３．０ｇ、粗製）を白色の固体として得た。粗生成物は、さらなる精製を伴わずに、次のステップにおいて直接使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.08 (s, 2H).

ステップ２：５－（クロロメチル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－テトラゾール（ＩＮＴ－８）の調製

５－（クロロメチル）－２Ｈ－テトラゾール（ＩＮＴ－７、３．０ｇ、２５．３１ｍｍｏｌ）およびＤＨＰ（４．２６ｇ、５０．６２ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）中溶液に、ＰＰＴＳ（２０３．５４ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃で３時間撹拌し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２０ｇＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈＣｏｌｕｍｎ；酢酸エチル中０～１０％の石油エーテル＠４０ｍＬ／分）によって精製して、５－（クロロメチル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－テトラゾール（ＩＮＴ－８、４．６ｇ、収率８９％）を無色の油として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 6.18 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.81-3.76 (m, 2H), 2.51-2.26 (m, 1H), 2.25-2.13 (m, 1H), 2.12-1.98 (m, 1H), 1.64-1.62 (m, 1H), 1.61-1.601 (m, 2 H).

ステップ３：５－（（（２－メチルアリル）オキシ）メチル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－テトラゾール（ＩＮＴ－９）の調製

２－メチルプロパ－２－エン－１－オール（１．０７ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ、１．２５ｍＬ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（７８９ｍｇ、１９．７４ｍｍｏｌ、純度６０％）を添加し、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。５－（クロロメチル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－テトラゾール（ＩＮＴ－８、２．０ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、ブライン（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×７）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５－（（（２－メチルアリル）オキシ）メチル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－テトラゾール（ＩＮＴ－９、２．３ｇ、収率９７％）を白色の固体として得た。粗生成物は、さらなる精製を伴わずに、次のステップにおいて直接使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 6.15 (dd, J = 8.0, 3.2 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.82-3.75 (m, 2H), 2.26-2.25 (m, 1H), 2.25-2.24 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.67-1.66 (m, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.62-1.58 (m, 2H).

ステップ４：１－（（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）プロパン－２－オン（中間体２）の調製

５－（（（２－メチルアリル）オキシ）メチル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－テトラゾール（ＩＮＴ－９、１．０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（１５．４６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（３．６ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＮａＩＯ_４（２．０６ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（８ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１－（（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）プロパン－２－オン（中間体２、８００ｍｇ、収率７９％）を黄色の油として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 6.17 (dd, J = 8.0, 3.6 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.84-3.73 (m, 3H), 2.24-2.15 (m, 1H), 2.15-2.13 (m, 1H), 1.99-1.75 (m, 1H), 1.74-1.72 (m, 4H), 1.64-1.59 (m, 3H). MS (ESI) m/z = 263.3 [M+Na]⁺.

実施例３
エチル２－（２－オキソプロポキシ）アセテート（中間体３）の合成

ステップ１：エチル２－（（２－メチルアリル）オキシ）アセテート（ＩＮＴ－１１）の調製

２－メチルプロパ－２－エン－１－オール（１．０ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（６１０ｍｇ、１５．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、エチル２－ブロモアセテート（ＩＮＴ－１０、２．３２ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、水（５ｍＬ）で０℃でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２０％の酢酸エチル）で精製して、エチル２－（（２－メチルアリル）オキシ）アセテート（ＩＮＴ－１１、７８０ｍｇ、収率３６％）を無色の液体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 4.89-4.86 (m, 1H), 4.57-4.45 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 4.09-4.06 (m, 2H), 3.92-3.90 (m, 2H), 1.68-1.67 (m, 3H), 1.23-1.16 (m, 3H). MS (ESI) m/z = 159.3 [M+H]⁺.

ステップ２：エチル２－（２－オキソプロポキシ）アセテート（中間体３）の調製

エチル２－（（２－メチルアリル）オキシ）アセテート（ＩＮＴ－１１、１．５ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（９ｍＬ）の混合物中のＫ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（３４．９４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ならびにＨ_２Ｏ（１２ｍＬ）中のＮａＩＯ_４（４．６６ｇ、２１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１１時間撹拌し、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２０ｇＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈＣｏｌｕｍｎ；酢酸エチル中０～１０％の石油エーテル＠４０ｍＬ／分）によって精製して、エチル２－（２－オキソプロポキシ）アセテート（中間体３、８５０ｍｇ、収率５６％）を無色の液体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 4.24-4.14 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

実施例４
１－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－オン（中間体４）の合成

ステップ１：４－ヒドラジン－６－メチルピリミジン（ＩＮＴ－１３）の調製

４－クロロ－６－メチル－ピリミジン（ＩＮＴ－１２、２．５ｇ、１９．４５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ_２ＮＨ_２・Ｈ_２Ｏ（１．６７ｇ、３３．４５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２．７４ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で６時間撹拌し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、４－ヒドラジン－６－メチルピリミジン（ＩＮＴ－１３、２ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ、収率８２．８５％）を黄色の固体として得た。粗生成物は、さらなる精製を伴わずに、次のステップにおいて直接使用した。

ステップ２：（Ｚ）－Ｎ－（１－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパ－１－エン－２－イル）ホルムアミド（ＩＮＴ－１４）の調製

４－ヒドラジン－６－メチルピリミジン（ＩＮＴ－１３、０．９ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（２Ｍ、３．６２ｍＬ）およびＮａＮＯ_２（５００．１９ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で８時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを減圧下で濃縮して、（Ｚ）－Ｎ－（１－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパ－１－エン－２－イル）ホルムアミド（ＩＮＴ－１４、０．６ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、収率５４．０４％）を褐色の固体として得た。粗生成物は、さらなる精製を伴わずに、次のステップにおいて直接使用した。MS (ESI) m/z = 296.1 [M+H]⁺.

ステップ３：５－（２－オキソプロピル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イウムクロリド（ＩＮＴ－１５）の調製

（Ｚ）－Ｎ－（１－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパ－１－エン－２－イル）ホルムアミド（ＩＮＴ－１４、０．８ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の中Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、５－（２－オキソプロピル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イウムクロリド（ＩＮＴ－１５、０．７ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、収率８２．４２％）を黄色の固体として得た。粗生成物は、さらなる精製を伴わずに、次のステップにおいて直接使用した。

ステップ５：１－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－オン（中間体４）の調製

５－（２－オキソプロピル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イウムクロリド（ＩＮＴ－１５、６００ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ、１当量）および１－（クロロメチル）－４－メトキシ－ベンゼン（１．１２ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、９７１．８３ｕＬ、１．５当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．０７ｇ、２３．７９ｍｍｏｌ、４．１４ｍＬ、５当量）を添加した。反応混合物を４５℃で１６時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として得られた残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）ＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈＣｏｌｕｍｎ、０～６％メタノール／ジクロロメタン＠３５ｍＬ／分）によって精製して、１－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－オン（中間体４、４４０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、収率２４．０４％、純度６４％）を淡黄色の油として得た。MS (ESI) m/z = 247.2 [M+H]⁺.

実施例５
４－（（（２’－（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（（Ｒ）－１－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－５’－クロロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物２）および４－（（（２’－（（（１Ｓ，４Ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－５’－クロロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物３）の合成

４－（（（２’－（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－５’－クロロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（中間体１、５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および１－（（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）プロパン－２－オン（中間体２、３５４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０４ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（１５ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３３６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。結果として得られた残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８７５×３０ｍｍ（粒径３μｍ）；０～３５％アセトニトリル／水（０．２２５％ＦＡ）；３５分；２５ｍＬ／分）によって精製して、４－（（（２’－（（４－（（１－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－５’－クロロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物１、１４０ｍｇ、収率２１％）を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z = 581.5 [M+H]⁺.

４－（（（２’－（（４－（（１－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－５’－クロロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物１）を、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＯＤ－３１００×４．６ｍｍ（粒径３μｍ）；５～４０％ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２；８分；２．８ｍＬ／分）によって分離して、４－（（（２’－（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（（Ｒ）－１－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－５’－クロロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物２、３５ｍｇ、収率３５％、純度９７％、ｅｅ＞９９％）および４－（（（２’－（（（１Ｓ，４Ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－５’－クロロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物３、３５ｍｇ、収率３５％、純度９９％、ｅｅ９７％）を得た。

化合物２：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.04 (s, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.09-5.05 (m, 1H), 4.87-4.83 (m, 2H), 4.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.97-3.95 (m, 2H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.74-3.63 (m, 6H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.22-3.21 (m, 1H). 2.41-2.40 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.91-1.77 (m, 4H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.50-1.48 (m, 3H), 1.29-1.26 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 581.5 [M+H]⁺.

化合物３：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.05 (s, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.08-5.05 (m, 1H), 4.89-4.83 (m, 2H), 4.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.97-3.95 (m, 2H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.74-3.63 (m, 6H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.22-3.21 (m, 1H). 2.41-2.40 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.91-1.77 (m, 4H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.50-1.48 (m, 3H), 1.29-1.26 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 581.5 [M+H]⁺.

実施例６
エチル２－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４］－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）アセテート（化合物５）およびエチル２－（（Ｓ）－２－（（（１Ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４］－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）アセテート（化合物６）の合成

４－（（（２’－（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－５’－クロロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（中間体１、２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、エチル２－（２－オキソプロポキシ）アセテート（中間体３、８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（８２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１３４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２０℃で２０時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で０℃でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８１００×３０ｍｍ（粒径５μｍ）；１０～４０％アセトニトリル／水（０．２２５％ＦＡ）；１０分；２５ｍＬ／分）によって精製して、エチル２－（２－（（４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）アセテート（化合物４）を白色の固体として得た。

エチル２－（２－（（４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）アセテート（化合物４）を、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ－３１００×４．６ｍｍ（粒径３μｍ）；５～４０％ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２；８分；２．８ｍＬ／分）によってさらに分離して、エチル２－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４］－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）アセテート（化合物５、１８．８ｍｇ、収率７％、純度＞９９％、ｅｅ＞９９％）およびエチル２－（（Ｓ）－２－（（（１Ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４］－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）アセテート（化合物６、２１．８ｍｇ、収率８％、純度９９％、ｅｅ９０％）を白色の固体として得た。

化合物５：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.11 (s, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.30-4.17 (m, 2H), 4.11(s, 2H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.81-3.76 (m, 2H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.61-3.49 (m, 2H), 3.47-3.34 (m, 1H), 3.19-3.01 (m, 1H), 2.82-2.47 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 2H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.32-1.20 (m, 7H), 1.15-1.06 (m, 3H). MS (ESI) m/z = 585.4 [M+H]⁺.

化合物６：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.44 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.28-4.20 (m, 2H), 4.17-4.11 (m, 2H), 4.03-3.97 (m, 2H), 3.81-3.64 (m, 7H), 3.31-3.27 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.28-2.11 (m, 4H), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.67-1.46 (m, 2H), 1.33-1.25 (m, 8H). MS (ESI) m/z = 585.4 [M+H]⁺.

実施例７
２－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）酢酸（化合物８）および２－（（Ｓ）－２－（（（１Ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）酢酸（化合物９）の合成

エチル２－（２－（（４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）アセテート（化合物４、２１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（１４３ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。水性相を、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ４まで酸性化し、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣を、ＤＭＦに溶解させ、濾過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８１００×４０ｍｍ（粒径３μｍ）；１５～４５％アセトニトリル／水（０．２２５％ＦＡ）；１０分；２５ｍＬ／分）によって精製して、２－（２－（（４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）酢酸（化合物７）を得た。

２－（２－（（４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）酢酸（化合物７）を、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ－３１００×４．６ｍｍ（粒径３μｍ）；５～４０％ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２；８分；２．８ｍＬ／分）によってさらに分離して、２－（（Ｒ）－２－（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）酢酸（化合物８、３２．５ｍｇ、収率１６％、純度９８％、ｅｅ＞９９％）および２－（（Ｓ）－２－（（（１Ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）酢酸（化合物９、３４．８ｍｇ、収率１７％、純度９９％、ｅｅ＞９９％）を黄色の固体として得た。

化合物８：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.16 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.54-7.45 (m, 1H), 7.12-7.05 (m, 1H), 6.79-6.70 (m, 2H), 6.68-6.60 (m, 2H), 3.92-3.86 (m, 2H), 3.71-3.62 (m, 7H), 3.49-3.46 (m, 2H), 3.04-2.92 (m, 2H), 2.13-2.00 (m, 4H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.54-1.44 (m, 2H), 1.30-1.21 (m, 2H), 1.17-1.11 (m, 3H). MS (ESI) m/z = 557.3 [M+H]⁺.

化合物９：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.54-7.45 (m, 1H), 7.13-7.04 (m, 1H), 6.78-6.71 (m, 2H), 6.69-6.64 (m, 1H), 6.63-6.60 (m, 1H), 3.92-3.86 (m, 2H), 3.70-3.61 (m, 7H), 3.50-3.46 (m, 2H), 3.04-2.90 (m, 2H), 2.14-2.02 (m, 4H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.54-1.43 (m, 2H), 1.33-1.21 (m, 2H), 1.18-1.10 (m, 3H). MS (ESI) m/z = 557.3 [M+H]⁺.

実施例８
４－（（（２’－（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（（Ｒ）－１－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－５’－クロロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物１２）および４－（（（２’－（（（１Ｓ，４Ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－５’－クロロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物１３）の合成

ステップ１：４－（（（５’－クロロ－２’－（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（１－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物１０）の調製

４－（（（２’－（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－５’－クロロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（中間体１、５０４．２４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１当量）および１－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－オン（中間体４、４４０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、純度６４％、１当量）のＤＣＥ（２０ｍＬ）中溶液に、ＡｃＯＨ（１３７．３４ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１３０．８０ｕＬ、２当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（７２７．０５ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌し、水（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３でｐＨ７～８まで塩基性化し、ＤＣＭ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として得られた残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）ＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈＣｏｌｕｍｎ、０～８％メタノール／ジクロロメタン、３５ｍＬ／分）によって精製して、４－（（（５’－クロロ－２’－（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（１－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物１０、１５０ｍｇ、２０７．８３ｕｍｏｌ、収率１８．１７％、純度９３％）を褐色の油として得た。MS (ESI) m/z = 671.2 [M+H]⁺.

ステップ２：４－（（（２’－（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（（Ｒ）－１－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－５’－クロロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物１２）および４－（（（２’－（（（１Ｓ，４Ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－５’－クロロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物１３）の調製

４－（（（５’－クロロ－２’－（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（１－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物１０、１４０ｍｇ、２０８．５７ｕｍｏｌ、１当量）のＴＦＡ（３８．５０ｇ、３３７．６５ｍｍｏｌ、２５．００ｍＬ、１６１８．８８当量）中溶液を、４０℃で１２時間撹拌し、真空中で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＴＢＭＥ（２０ｍＬ×２）で抽出した。水性層を飽和ＮａＨＣＯ_３でｐＨ８まで塩基性化し、ＤＣＭ（４０ｍＬ×５）で抽出した。合わせたＤＣＭ層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４－（（（２’－（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（１－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－５’－クロロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（１１０ｍｇ、粗製）（化合物１１）を黄色の油として得た。MS (ESI) m/z = 551.4 [M+H]⁺.

４－（（（２’－（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（１－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－５’－クロロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物１１）を、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＣ２５０×３０ｍｍ（粒径１０μｍ）；６０％ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ）／ＣＯ_２）によってさらに精製して、４－（（（２’－（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（（Ｒ）－１－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－５’－クロロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物１２、３０ｍｇ、純度７６．７％）および４－（（（２’－（（（１Ｓ，４Ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－５’－クロロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物１３、５０ｍｇ、純度９３．６％）を得た。化合物１２を、分取ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８８０×４０ｍｍ（粒径３μｍ）；０～３０％アセトニトリル／水（０．０５％ＨＣｌ）；１１分）によってさらに精製して、化合物１２の塩酸塩（２１ｍｇ、３５．７４ｕｍｏｌ、収率１７．９１％、純度＞９９％）を黄色の固体として得た。化合物１３を、分取ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８８０×４０ｍｍ（粒径３μｍ）；０～３０％アセトニトリル／水（０．０５％ＨＣｌ）；１１分）によってさらに精製して、化合物１３の塩酸塩（２６ｍｇ、４４．２５ｕｍｏｌ、収率２２．１７％、純度＞９９％）を黄色の固体として得た。

化合物１２：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ = 8.15 (s, 1H), 7.93 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.99 (dd, J=3.2, 11.2 Hz, 3H), 3.88 - 3.78 (m, 3H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 3.57 - 3.45 (m, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 2.29 (t, J=14.4 Hz, 4H), 1.98 (d, J=13.6 Hz, 2H), 1.83 - 1.71 (m, 4H), 1.68 - 1.54 (m, 2H), 1.39 (d, J=6.4 Hz, 3H). MS (ESI) m/z = 551.2 [M+H]⁺.

化合物１３：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ = 8.17 (s, 1H), 8.03 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.13 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.00 (dd, J=3.2, 11.6 Hz, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 2H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 2.30 (br t, J=14.4 Hz, 4H), 2.01 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 4H), 1.69 - 1.56 (m, 2H), 1.40 (d, J=6.4 Hz, 3H). MS (ESI) m/z = 551.2 [M+H]⁺.

実施例９
イソプロピル２－（２－オキソプロポキシ）アセテート（中間体５）の合成

ステップ１：イソプロピル２－（（２－メチルアリル）オキシ）アセテート（ＩＮＴ－１７）の調製

２－メチルプロパ－２－エン－１－オール（１．９９ｇ、２７．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（１．６６ｇ、４１．４３ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で１５分かけて添加した後、イソプロピル２－ブロモアセテート（ＩＮＴ－１６、５ｇ、２７．６２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水（２５ｍＬ）によって０℃でクエンチした後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した後、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０％～３％の酢酸エチル）によって精製して、イソプロピル２－（２－メチルアリルオキシ）アセテート（ＩＮＴ－１７、２．２２ｇ、収率４６％）を無色の液体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.05-4.8 (m, 3H), 4.03 (s, 2H), 4.0-3.85 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.19 (s, 3H).

ステップ２：エチル２－（２－オキソプロポキシ）アセテート（中間体５）の調製

イソプロピル２－（２－メチルアリルオキシ）アセテート（ＩＮＴ－１７、２．２２ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２４ｍＬ）中溶液に、Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（４８ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）およびＮａＩＯ_４（６．０７ｇ、２８．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル中１０～１５％の酢酸エチル）によって精製して、イソプロピル２－アセトニルオキシアセテート（中間体５、１．０６ｇ、収率４７％）を淡黄色の液体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.13-5.04 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).

実施例１０
イソプロピル２－（（Ｒ）－２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）アセテート（化合物１５）およびイソプロピル２－（（Ｓ）－２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）アセテート（化合物１６）の合成

４－［［［６－［２－［（４－アミノシクロヘキシル）アミノ］－５－クロロ－４－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］メチル］テトラヒドロピラン－４－カルボニトリル（中間体１、１００ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、イソプロピル２－アセトニルオキシアセテート（中間体５、４３ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（４１ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（６７ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２０℃で２０時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチした。結果として得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１５～２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、イソプロピル２－［２－［［４－［［５－クロロ－４－［６－［（４－シアノテトラヒドロピラン－４－イル）メチルアミノ］－２－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］シクロヘキシル］アミノ］プロポキシ］アセテート（化合物１４、５０ｍｇ、収率１２％）を黒褐色の固体として得た。

ラセミのイソプロピル２－［２－［［４－［［５－クロロ－４－［６－［（４－シアノテトラヒドロピラン－４－イル）メチルアミノ］－２－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］シクロヘキシル］アミノ］プロポキシ］アセテート（化合物１４、５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ２５０×３０ｍｍ（粒径１０μｍ）；７０％ＥｔＯＨ／ＣＯ_２）によって分離し、分取ＨＰＬＣ（ＨＣＯＯＨ条件）によってさらに精製して、イソプロピル２－［（２Ｒ）－２－［［４－［［５－クロロ－４－［６－［（４－シアノテトラヒドロピラン－４－イル）メチルアミノ］－２－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］シクロヘキシル］アミノ］プロポキシ］アセテート（化合物１５、３．９ｍｇ、収率８％）を白色の固体として、またイソプロピル２－［（２Ｓ）－２－［［４－［［５－クロロ－４－［６－［（４－シアノテトラヒドロピラン－４－イル）メチルアミノ］－２－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］シクロヘキシル］アミノ］プロポキシ］アセテート（化合物１６、１１．２ｍｇ、収率２１％）を褐色の固体として得た。

化合物１５：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.49 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.6-6.5 (m, 2H), 5.15-5.0 (m, 1H), 4.86 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.15-4.0 (m, 2H), 4.0-3.9 (m, 2H), 3.78 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.75-3.7 (m, 2H), 3.7-3.5 (m, 3H). 3.4-3.25 (m, 1H), 3.05-2.9 (m, 1H), 2.3-2.1 (m, 4H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.8-1.7 (m, 2H), 1.65-1.45 (m, 2H), 1.3-1.2 (m, 11H).

化合物１６：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.1 (s, 1H), 7.51-7.5 (m, 1H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.51-6.5 (m, 2H), 5.2-5.0 (m, 1H), 4.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.77 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.6-3.45 (m, 2H), 3.4-3.3 (m, 1H), 3.15-3.0 (m, 1H), 2.65-2.5 (m, 1H), 2.2-2.1 (m, 2H), 2.1-1.95 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.8-1.75 (m, 2H), 1.3-1.25 (m, 8H), 1.25-1.15 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

実施例１１
ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－オキソプロポキシ）アセテート（中間体６）の合成

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－メチルアリル）オキシ）アセテート（ＩＮＴ－１９）の調製

２－メチルプロパ－２－エン－１－オール（２９６ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）のトルエン（１８ｍＬ）中溶液に、５０％ＮａＯＨ水溶液（１８ｍＬ）、その後ＮＢｕ_４ＨＳＯ_４（１．１３ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５～２０℃で３０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（ＩＮＴ－１８、５００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を１５～２０℃で１．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した後、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル中３％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－メチルアリルオキシ）アセテート（ＩＮＴ－１９、０．３５ｇ、収率７２％）を無色の液体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 4.98 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－オキソプロポキシ）アセテート（中間体６）の調製

ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－メチルアリルオキシ）アセテート（ＩＮＴ－１９、４．５ｇ、２４．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（８９ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）およびＮａＩＯ_４（１１．３７ｇ、５３．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル中６～１０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－アセトニルオキシアセテート（中間体６、２．９９ｇ、収率６６％）を淡黄色の液体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 4.17 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).

実施例１２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（Ｒ）－２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）アセテート（化合物１８）およびｔｅｒｔ－ブチル２－（（Ｓ）－２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）アセテート（化合物１９）の合成

４－［［［６－［２－［（４－アミノシクロヘキシル）アミノ］－５－クロロ－４－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］メチル］テトラヒドロピラン－４－カルボニトリル（中間体１、２００ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－アセトニルオキシアセテート（９４ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（８２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（中間体６、１３５ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２０℃で２０時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチした。結果として得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１５～２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［２－［［４－［［５－クロロ－４－［６－［（４－シアノテトラヒドロピラン－４－イル）メチルアミノ］－２－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］シクロヘキシル］アミノ］プロポキシ］アセテート（化合物１７、１１０ｍｇ、収率２５％）を黒褐色の固体として得た。

ラセミのｔｅｒｔ－ブチル２－［２－［［４－［［５－クロロ－４－［６－［（４－シアノテトラヒドロピラン－４－イル）メチルアミノ］－２－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］シクロヘキシル］アミノ］プロポキシ］アセテート（化合物１７、９２ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ２５０×３０ｍｍ（粒径１０μｍ）；７５％ＥｔＯＨ／ＣＯ_２）によって分離し、分取ＨＰＬＣ（ＨＣＯＯＨ条件）によってさらに精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［（２Ｒ）－２－［［４－［［５－クロロ－４－［６－［（４－シアノテトラヒドロピラン－４－イル）メチルアミノ］－２－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］シクロヘキシル］アミノ］プロポキシ］アセテート（化合物１８、２０．３ｍｇ、収率２２％）を白色の固体として、またｔｅｒｔ－ブチル２－［（２Ｓ）－２－［［４－［［５－クロロ－４－［６－［（４－シアノテトラヒドロピラン－４－イル）メチルアミノ］－２－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］シクロヘキシル］アミノ］プロポキシ］アセテート（化合物１９、２６．２ｍｇ、収率２８％）を白色の固体として得た。

化合物１８：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.47 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.52 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.6-6.5 (m, 2H), 5.0-4.8 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.1-3.9 (m, 4H), 3.8-3.75 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 4H), 3.65-3.55 (m, 1H). 3.4-3.3 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.3-2.1 (m, 4H), 1.97-1.87 (m 2H), 1.8-1.7 (m, 2H), 1.7-1.5 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.32-1.22 (m, 5H).

化合物１９：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.1 (s, 1H), 7.51 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.6-6.4 (m, 2H), 4.81 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.1-4.0 (m, 4H), 3.77 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.7 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 3.6-3.45 (m, 2H), 3.4-3.3 (m, 1H), 3.15-3.0 (m, 1H), 2.7-2.45 (m, 1H), 2.2-2.1 (m, 2H), 2.1-1.95 (m, 2H), 1.95-1.9 (m, 2H), 1.8-1.75 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.3-1.25 (m, 2H), 1.25-1.2 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

実施例１３
エチル（１－（５－（（（２－メチルアリル）オキシ）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）エチル）カーボネート（ＩＮＴ－２１）およびエチル（１－（５－（（（２－メチルアリル）オキシ）メチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）エチル）カーボネート（ＩＮＴ－２２）の合成

ステップ１：５－（（（２－メチルアリル）オキシ）メチル）－２Ｈ－テトラゾール（ＩＮＴ－２０）の調製

５－（２－メチルアリルオキシメチル）－２－テトラヒドロピラン－２－イル－テトラゾール（ＩＮＴ－９、５．０９ｇ、２１．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸（３．６８ｇ、２１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％の酢酸エチル）によって精製して、５－（２－メチルアリルオキシメチル）－２Ｈ－テトラゾール（ＩＮＴ－２０、６００ｍｇ、収率１８％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 5.02 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.91 (s, 2 H), 4.07 (s, 2 H), 1.77 (s, 3 H).

ステップ２：エチル（１－（５－（（（２－メチルアリル）オキシ）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）エチル）カーボネート（ＩＮＴ－２１）およびエチル（１－（５－（（（２－メチルアリル）オキシ）メチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）エチル）カーボネート（ＩＮＴ－２２）の調製

５－（２－メチルアリルオキシメチル）－２Ｈ－テトラゾール（ＩＮＴ－２０、６００ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（５．０３ｇ、３８．９２ｍｍｏｌ）および１－クロロエチルエチルカーボネート（５．９４ｇ、３８．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、これをブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）によって精製して、エチル１－［５－（２－メチルアリルオキシメチル）テトラゾール－１－イル］エチルカーボネート（ＩＮＴ－２１、３２６ｍｇ、収率３１％）を黄色の油として、またエチル１－［５－（２－メチルアリオキシメチル）テトラゾール－２－イル］エチルカーボネート（ＩＮＴ－２２、４６４ｍｇ、収率４４％）を黄色の油として得た。

ＩＮＴ－２１：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.00 (q, J = 6.4 Hz, 1 H), 5.06-4.88 (m, 4 H), 4.254.14 (m, 2 H), 3.96 (q, J = 12.4 Hz, 2 H), 1.98 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 1.74 (s, 3 H), 1.31-1.27 (m, 3 H).

ＩＮＴ－２２：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.19 (q, J = 6.4 Hz, 1 H), 5.00 (d, J = 27.2 Hz, 2 H), 4.76 (s, 2 H), 4.29-4.19 (m, 2 H), 4.05 (s, 2 H), 2.04-2.01 (m, 3 H), 1.77 (s, 3 H), 1.31-1.28 (m, 3 H).

実施例１４
（Ｒ）－エチル（１－（５－（（２－オキソプロポキシ）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）エチル）カーボネート（中間体７）および（Ｓ）－エチル（１－（５－（（２－オキソプロポキシ）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）エチル）カーボネート（中間体８）の合成

エチル１－［５－（２－メチルアリルオキシメチル）テトラゾール－２－イル］エチルカーボネート（ＩＮＴ－２１、４６４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（３２ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）およびＮａＩＯ_４（８４５ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で４時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、これを酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～２０％の酢酸エチル）によって精製して、１－［５－（アセトニルオキシメチル）テトラゾール－２－イル］エチルエチルカーボネート（ＩＮＴ－２３、４００ｍｇ、収率８６％）を黄色の油として得た。

１－［５－（アセトニルオキシメチル）テトラゾール－２－イル］エチルエチルカーボネート（ＩＮＴ－２３、４００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣによって分離して、［（１Ｒ）－１－［５－（アセトニルオキシメチル）テトラゾール－２－イル］エチル］エチルカーボネート（中間体７、１４３ｍｇ、収率３６％、純度９０％）を黄色の油として、また［（１Ｓ）－１－［５－（アセトニルオキシメチル）テトラゾール－２－イル］エチル］エチルカーボネート（中間体８、２９０ｍｇ、収率７３％）を黄色の油として得た。

中間体７：¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ = 7.23 (q, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.87 (s, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 4.26-4.18(m, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 1.96 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).

中間体８：¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ = 7.23 (q, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.87 (s, 2 H), 4.30 (s, 2 H), 4.25 - 4.17(m, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 1.96 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.27 (t, J = 6.8 Hz, 3 H).

実施例１５
（Ｒ）－エチル（１－（５－（（２－オキソプロポキシ）メチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）エチル）カーボネート（中間体９）および（Ｓ）－エチル（１－（５－（（２－オキソプロポキシ）メチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）エチル）カーボネート（中間体１０）の合成

エチル１－［５－（２－メチルアリルオキシメチル）テトラゾール－１－イル］エチルカーボネート（ＩＮＴ－２２、３２６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（７ｍＬ）中溶液に、Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（２２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびＮａＩＯ_４（５９３ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、これを酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～２５％の酢酸エチル）、その後キラルＳＦＣによって精製して、［（１Ｒ）－１－［５－（アセトニルオキシメチル）テトラゾール－１－イル］エチル］エチルカーボネート（中間体９、１４２ｍｇ、収率４３％）を黄色の油として、また［（１Ｓ）－１－［５－（アセトニルオキシメチル）テトラゾール－１－イル］エチル］エチルカーボネート（中間体１０、１９５ｍｇ、収率５９％）を黄色の油として得た。

中間体９：¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ = 7.16 (q, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.16-4.97 (m, 2 H), 4.35 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 4.22-4.14 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 1.95 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 3 H).

中間体１０：¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ = 7.16 (q, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.17-4.96 (m, 2 H), 4.35 (d, J = 2.8 Hz, 2 H), 4.23-4.12 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 1.95 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).

実施例１６
（Ｒ）－１－（５－（（（Ｒ）－２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）エチルエチルカーボネート（化合物２１）および（Ｒ）－１－（５－（（（Ｓ）－２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）エチルエチルカーボネート（化合物２２）の合成

［（１Ｒ）－１－［５－（アセトニルオキシメチル）テトラゾール－２－イル］エチル］エチルカーボネート（中間体７、１２３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および４－［［［６－［２－［（４－アミノシクロヘキシル）アミノ］－５－クロロ－４－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］メチル］テトラヒドロピラン－４－カルボニトリル（中間体１、１６６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）中溶液に、ＨＯＡｃ（６８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１１２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）によって０℃でクエンチし、これをＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得、これをＲＰ－ＨＰＬＣ（水中１６～４６％のアセトニトリルおよび０．２２５％のギ酸）によって精製して、［（１Ｒ）－１－［５－［２－［［４－［［５－クロロ－４－［６－［（４－シアノテトラヒドロピラン－４－イル）メチルアミノ］－２－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］シクロヘキシル］アミノ］プロポキシメチル］テトラゾール－２－イル］エチル］エチルカーボネート（化合物２０、１６８ｍｇ、収率６３％）を黄色の油として得た。

［（１Ｒ）－１－［５－［２－［［４－［［５－クロロ－４－［６－［（４－シアノテトラヒドロピラン－４－イル）メチルアミノ］－２－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］シクロヘキシル］アミノ］プロポキシメチル］テトラゾール－２－イル］エチル］エチルカーボネート（化合物２０、１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣによって分離して、［（１Ｒ）－１－［５－［［（２Ｒ）－２－［［４－［［５－クロロ－４－［６－［（４－シアノテトラヒドロピラン－４－イル）メチルアミノ］－２－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］シクロヘキシル］アミノ］プロポキシ］メチル］テトラゾール－２－イル］エチル］エチルカーボネート（化合物２１、１１．６ｍｇ、収率１１％）を白色の固体として、また［（１Ｒ）－１－［５－［［（２Ｓ）－２－［［４－［［５－クロロ－４－［６－［（４－シアノテトラヒドロピラン－４－イル）メチルアミノ］－２－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］シクロヘキシル］アミノ］プロポキシ］メチル］テトラゾール－２－イル］エチル］エチルカーボネート（化合物２２、２２．４ｍｇ、収率２０％）を白色の固体として得た。

化合物２１：¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ = 8.54 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.53 - 7.40 (m, 1 H), 7.25 (q, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.98 - 4.92 (m, 2 H), 4.28 - 4.13 (m, 2 H), 4.00 - 3.83 (m, 3 H), 3.75 (s, 2 H), 3.73 - 3.55 (m, 6 H), 2.25 - 2.11 (m, 4 H), 1.96 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 1.93 - 1.85 (m, 2 H), 1.82 - 1.71 (m, 2 H), 1.60 - 1.46 (m, 2 H), 1.38 - 1.21 (m, 8 H).

化合物２２：¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ = 8.55 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.53 - 7.45 (m, 1 H), 7.25 (q, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.87 (s, 2 H), 4.26 - 4.15 (m, 2 H), 3.99 - 3.92 (m, 2 H), 3.82 - 3.74 (m, 3 H), 3.69 - 3.59 (m, 4 H), 3.51 - 3.42 (m, 1 H), 3.15 - 2.99 (m, 1 H), 2.21 - 2.07 (m, 4 H), 1.96 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.93 - 1.86 (m, 2 H), 1.82 - 1.72 (m, 2 H), 1.50 - 1.23 (m, 10 H).

実施例１７
（Ｓ）－１－（５－（（（Ｒ）－２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）エチルエチルカーボネート（化合物２４）および（Ｓ）－１－（５－（（（Ｓ）－２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）エチルエチルカーボネート（化合物２５）の合成

［（１Ｓ）－１－［５－（アセトニルオキシメチル）テトラゾール－２－イル］エチル］エチルカーボネート（中間体８、２７０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および４－［［［６－［２－［（４－アミノシクロヘキシル）アミノ］－５－クロロ－４－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］メチル］テトラヒドロピラン－４－カルボニトリル（中間体１、３６４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍＬ）中溶液に、ＨＯＡｃ（１４９ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２４５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）によって０℃でクエンチし、これをＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得、これをＲＰ－ＨＰＬＣ（水中１６～４６％のアセトニトリルおよび０．２２５％のギ酸）によって精製して、［（１Ｓ）－１－［５－［２－［［４－［［５－クロロ－４－［６－［（４－シアノテトラヒドロピラン－４－イル）メチルアミノ］－２－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］シクロヘキシル］アミノ］プロポキシメチル］テトラゾール－２－イル］エチル］エチルカーボネート（化合物２３、２６０ｍｇ、収率４４％）を黄色の油として得た。

［（１Ｓ）－１－［５－［２－［［４－［［５－クロロ－４－［６－［（４－シアノテトラヒドロピラン－４－イル）メチルアミノ］－２－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］シクロヘキシル］アミノ］プロポキシメチル］テトラゾール－２－イル］エチル］エチルカーボネート（化合物２３、１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣによって分離して、［（１Ｓ）－１－［５－［［（２Ｒ）－２－［［４－［［５－クロロ－４－［６－［（４－シアノテトラヒドロピラン－４－イル）メチルアミノ］－２－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］シクロヘキシル］アミノ］プロポキシ］メチル］テトラゾール－２－イル］エチル］エチルカーボネート（化合物２４、１７．３ｍｇ、収率１６％）を白色の固体として、また［（１Ｓ）－１－［５－［［（２Ｓ）－２－［［４－［［５－クロロ－４－［６－［（４－シアノテトラヒドロピラン－４－イル）メチルアミノ］－２－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］シクロヘキシル］アミノ］プロポキシ］メチル］テトラゾール－２－イル］エチル］エチルカーボネート（化合物２５、２８．５ｍｇ、収率２６％）を白色の固体として得た。

化合物２４：¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ = 8.53 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.53 - 7.45 (m, 1 H), 7.25 (q, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.92 (s, 2 H), 4.26 - 4.14 (m, 2 H), 3.99 - 3.86 (m, 3 H), 3.75 (s, 2 H), 3.72 - 3.60 (m, 5 H), 3.28 - 3.20 (m, 1 H), 2.25 - 2.12 (m, 4 H), 1.97 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 1.93 - 1.86 (m, 2 H), 1.83 - 1.72 (m, 2 H), 1.61 - 1.47 (m, 2 H), 1.40 - 1.31 (m, 5 H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).

化合物２５：¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ = 8.55 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.53 - 7.44 (m, 1 H), 7.25 (q, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 4.26 - 4.14 (m, 2 H), 3.99 - 3.92 (m, 2 H), 3.82 - 3.74 (m, 3 H), 3.70 - 3.59 (m, 4 H), 3.52 - 3.42 (m, 1 H), 3.12 - 3.00 (m, 1 H), 2.20 - 2.07 (m, 4 H), 1.96 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.93 - 1.86 (m, 2 H), 1.82 - 1.71 (m, 2 H), 1.54 - 1.25 (m, 10 H)

実施例１８
（Ｒ）－１－（５－（（（Ｒ）－２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）メチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）エチルエチルカーボネート（化合物２７）および（Ｒ）－１－（５－（（（Ｓ）－２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）メチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）エチルエチルカーボネート（化合物２８）の合成

［（１Ｒ）－１－［５－（アセトニルオキシメチル）テトラゾール－１－イル］エチル］エチルカーボネート（中間体９、１２２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および４－［［［６－［２－［（４－アミノシクロヘキシル）アミノ］－５－クロロ－４－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］メチル］テトラヒドロピラン－４－カルボニトリル（中間体１、１６５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）中溶液に、ＨＯＡｃ（６７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１１１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物をＮ_２下２０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）によって０℃でクエンチし、これをＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（水中４５～７５％のアセトニトリルおよび０．２２５％のギ酸）によって精製して、［（１Ｒ）－１－［５－［２－［［４－［［５－クロロ－４－［６－［（４－シアノテトラヒドロピラン－４－イル）メチルアミノ］－２－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］シクロヘキシル］アミノ］プロポキシメチル］テトラゾール－１－イル］エチル］エチルカーボネート（化合物２６、７３ｍｇ、収率２７％）を黄色の油として得た。

［（１Ｒ）－１－［５－［２－［［４－［［５－クロロ－４－［６－［（４－シアノテトラヒドロピラン－４－イル）メチルアミノ］－２－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］シクロヘキシル］アミノ］プロポキシメチル］テトラゾール－１－イル］エチル］エチルカーボネート（化合物２６、７３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣによって分離して、［（１Ｒ）－１－［５－［［（２Ｒ）－２－［［４－［［５－クロロ－４－［６－［（４－シアノテトラヒドロピラン－４－イル）メチルアミノ］－２－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］シクロヘキシル］アミノ］プロポキシ］メチル］テトラゾール－１－イル］エチル］エチルカーボネート（化合物２７、１４．５ｍｇ、収率１９％）を白色の固体として、また［（１Ｒ）－１－［５－［［（２Ｓ）－２－［［４－［［５－クロロ－４－［６－［（４－シアノテトラヒドロピラン－４－イル）メチルアミノ］－２－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］シクロヘキシル］アミノ］プロポキシ］メチル］テトラゾール－１－イル］エチル］エチルカーボネート（化合物２８、１７．１ｍｇ、収率２１％）を白色の固体として得た。

化合物２７：¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ = 7.95 (s, 1 H), 7.52-7.46 (m, 1 H), 7.02 (q, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.12-5.00 (m, 2 H), 4.26-4.14 (m, 2 H), 3.99-3.92 (m, 2 H), 3.75 (s, 2 H), 3.69-3.59 (m, 4 H), 3.51-3.45 (m, 1 H), 3.29-3.27 (m, 1 H), 3.18-3.12 (m, 1 H), 2.16-1.99 (m, 4 H), 1.95 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 1.92 - 1.90 (m, 1 H), 1.89 - 1.85 (m, 1 H), 1.82 - 1.72 (m, 2 H), 1.35 - 1.24 (m, 7 H), 1.16 - 1.06 (m, 3 H).

化合物２８：¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ = 8.54 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.52 - 7.46 (m, 1 H), 6.93 (q, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.18 - 5.06 (m, 2 H), 4.25 - 4.13 (m, 2 H), 3.99 - 3.91 (m, 2 H), 3.86 - 3.77 (m, 1 H), 3.75 (s, 2 H), 3.73 - 3.46 (m, 5 H), 3.21 - 3.10 (m, 1 H), 2.25 - 2.08 (m, 4 H), 1.96 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 1.92 - 1.86 (m, 2 H), 1.82 - 1.71 (m, 2 H), 1.60 - 1.42 (m, 2 H), 1.38 - 1.24 (m, 8 H).

実施例１９
（Ｓ）－１－（５－（（（Ｒ）－２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）メチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）エチルエチルカーボネート（化合物３０）および（Ｓ）－１－（５－（（（Ｓ）－２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）メチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）エチルエチルカーボネート（化合物３１）の合成

［（１Ｓ）－１－［５－（アセトニルオキシメチル）テトラゾール－１－イル］エチル］エチルカーボネート（中間体１０、１７５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および４－［［［６－［２－［（４－アミノシクロヘキシル）アミノ］－５－クロロ－４－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］メチル］テトラヒドロピラン－４－カルボニトリル（中間体１、２３６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）中溶液に、ＨＯＡｃ（９７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１５９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物をＮ_２下２０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）によって０℃でクエンチし、これをＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得、これをＲＰ－ＨＰＬＣ（水中１５～４５％のアセトニトリルおよび０．２２５％のギ酸）によって精製して、［（１Ｓ）－１－［５－［２－［［４－［［５－クロロ－４－［６－［（４－シアノテトラヒドロピラン－４－イル）メチルアミノ］－２－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］シクロヘキシル］アミノ］プロポキシメチル］テトラゾール－１－イル］エチル］エチルカーボネート（化合物２９、２０４ｍｇ、収率５４％）を黄色の油として得た。

［（１Ｓ）－１－［５－［２－［［４－［［５－クロロ－４－［６－［（４－シアノテトラヒドロピラン－４－イル）メチルアミノ］－２－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］シクロヘキシル］アミノ］プロポキシメチル］テトラゾール－１－イル］エチル］エチルカーボネート（化合物２９、１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣによって分離して、［（１Ｓ）－１－［５－［［（２Ｒ）－２－［［４－［［５－クロロ－４－［６－［（４－シアノテトラヒドロピラン－４－イル）メチルアミノ］－２－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］シクロヘキシル］アミノ］プロポキシ］メチル］テトラゾール－１－イル］エチル］エチルカーボネート（化合物３０、２５．４ｍｇ、収率２５％）を白色の固体として、また［（１Ｓ）－１－［５－［［（２Ｓ）－２－［［４－［［５－クロロ－４－［６－［（４－シアノテトラヒドロピラン－４－イル）メチルアミノ］－２－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］シクロヘキシル］アミノ］プロポキシ］メチル］テトラゾール－１－イル］エチル］エチルカーボネート（化合物３１、２７．１ｍｇ、収率２４％）を白色の固体として得た。

化合物３０：¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ = 7.95 (s, 1 H), 7.52 - 7.45 (m, 1 H), 7.06 - 6.98 (m, 1 H), 6.89 - 6.81 (m, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.11 - 4.95 (m, 2 H), 4.26 - 4.14 (m, 2 H), 3.99 - 3.92 (m, 2 H), 3.75 (s, 2 H), 3.70 - 3.44 (m, 6 H), 3.16 - 3.10 (m, 1 H), 2.14 - 1.98 (m, 4 H), 1.95 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.92 - 1.85 (m, 2 H), 1.81 - 1.72 (m, 2 H), 1.34 - 1.21 (m, 7 H), 1.15 - 1.04 (m, 3 H).

化合物３１：¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ = 8.54 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.52 - 7.45 (m, 1 H), 6.94 (q, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.21 - 5.06 (m, 2 H), 4.28 - 4.12 (m, 2 H), 3.99 - 3.92 (m, 2 H), 3.88 - 3.83 (m, 1 H), 3.75 (s, 2 H), 3.70 - 3.52 (m, 5 H), 3.26 - 3.12 (m, 1 H), 2.23 - 2.10 (m, 4 H), 1.96 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 1.92 - 1.85 (m, 2 H), 1.81 - 1.72 (m, 2 H), 1.59 - 1.44 (m, 2 H), 1.43 - 1.23 (m, 8 H).

実施例２０
２－メチル－５－（（（２－メチルアリル）オキシ）メチル）－２Ｈ－テトラゾール（ＩＮＴ－２６）および１－メチル－５－（（（２－メチルアリル）オキシ）メチル）－１Ｈ－テトラゾール（ＩＮＴ－２７）の合成

ステップ１：１－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）プロパン－２－オン（ＩＮＴ－２５）の調製

５－（２－メチルアリルオキシメチル）－２－テトラヒドロピラン－２－イル－テトラゾール（中間体２、３．０ｇ、１２．５９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸（２．２ｇ、１２．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～４０％の酢酸エチル）によって精製して、５－（２－メチルアリルオキシメチル）－２Ｈ－テトラゾール（ＩＮＴ－２５、２．１ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ、収率５４％）を無色の油として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 5.00 - 4.85 (m, 4 H), 3.95 (s, 2 H), 1.62 (s, 3 H).

ステップ２：２－メチル－５－（（（２－メチルアリル）オキシ）メチル）－２Ｈ－テトラゾール（ＩＮＴ－２６）および１－メチル－５－（（（２－メチルアリル）オキシ）メチル）－１Ｈ－テトラゾール（ＩＮＴ－２７）の調製

５－（２－メチルアリルオキシメチル）－２Ｈ－テトラゾール（ＩＮＴ－２５、１．０ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ジアゾメチル（トリメチル）シラン（２Ｍ、９．７３ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中１０～３０％の酢酸エチル）によって精製して、２－メチル－５－（２－メチルアリルオキシメチル）テトラゾール（ＩＮＴ－２６、４７０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、収率４３％）を無色の油として、また１－メチル－５－（２－メチルアリルオキシメチル）テトラゾール（ＩＮＴ－２７、３３０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、収率３０％）を無色の油として得た。

ＩＮＴ－２６：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.00 (d, J = 24.0 Hz, 2 H), 4.74 (s, 2 H), 4.36 (s, 3 H), 4.05 (s, 2 H), 1.77 (s, 3 H).

ＩＮＴ－２７：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.99 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.83 (s, 2 H), 4.14 (s, 3 H), 3.95 (s, 2 H), 1.75 (s, 3 H).

実施例２１
１－（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）プロパン－２－オン（中間体１１）の合成

２－メチル－５－（２－メチルアリルオキシメチル）テトラゾール（ＩＮＴ－２６、４５０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３ｍＬ）中溶液に、Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮａＩＯ_４（１．３２ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、これをブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、ジクロロメタン中０～５％のメタノール）によって精製して、１－［（２－メチルテトラゾール－５－イル）メトキシ］プロパン－２－オン（中間体１１、３１０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、収率６８％）を無色の油として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.87(s, 2 H), 4.37(s, 3 H), 4.22 (s, 2H), 2.18(s, 2 H).

実施例２２
１－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）プロパン－２－オン（中間体１２）の合成

１－メチル－５－（２－メチルアリルオキシメチル）テトラゾール（ＩＮＴ－２７、３１０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中溶液に、Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＮａＩＯ_４（９０７ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、これをブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、ジクロロメタン中０～８０％のメタノール）によって精製して、１－［（１－メチルテトラゾール－５－イル）メトキシ］プロパン－２－オン（中間体１２、２１０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、収率６７％）を黒色の油として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.86 (s, 2 H), 4.16 (s, 3 H), 4.15 (s, 2 H), 2.05 (s, 2H).

実施例２３
４－（（（５’－クロロ－２’－（（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（（Ｒ）－１－（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物３３）および４－（（（５’－クロロ－２’－（（（１Ｓ，４ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物３４）の合成

４－［［［６－［２－［（４－アミノシクロヘキシル）アミノ］－５－クロロ－４－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］メチル］テトラヒドロピラン－４－カルボニトリル（中間体１、６００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）および１－［（２－メチルテトラゾール－５－イル）メトキシ］プロパン－２－オン（中間体１１、２７８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＯＡｃ（２４５ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４０４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で３６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）によって０℃でクエンチし、これをＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０^＊４０ｍｍ^＊１０ｕｍ；展開相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１０分）によって精製して、４－［［［６－［５－クロロ－２－［［４－［［１－メチル－２－［（２－メチルテトラゾール－５－イル）メトキシ］エチル］アミノ］シクロヘキシル］アミノ］－４－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］メチル］テトラヒドロピラン－４－カルボニトリル（化合物３２、６００ｍｇ、７３６ｕｍｏｌ、収率５４％）を黄色の油として得た。

４－（（（５’－クロロ－２’－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（１－（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物３２、１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣによって分離して、４－（（（５’－クロロ－２’－（（（１Ｓ，４ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物３３、１１．２ｍｇ、収率１０．５％、純度９４％）および４－（（（５’－クロロ－２’－（（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（（Ｒ）－１－（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物３４、２２ｍｇ、収率２１．６％、純度９８％）を白色の固体として得た。

化合物３３：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.95 (s, 1 H), 7.50 - 7.46 (m, 1 H), 6.85 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 4.37 (s, 3 H), 3.97 - 3.93 (m, 2 H), 3.75 (s, 2 H), 3.66 - 3.55 (m, 4H), 3.45 - 3.41 (m, 1 H), 3.12 - 3.08 (m, 1 H), 2.64 - 2.63 (m, 1 H). 2.11 - 1.97 (m, 4 H), 1.90 - 1.87 (m, 2 H), 1.80 - 1.72 (m, 2 H), 1.32 - 1.22 (m, 4 H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3 H).

化合物３４：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.54 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.51 - 7.47 (m, 1 H), 6.83 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 4.39 (s, 3 H), 3.97 - 3.94 (m, 2 H), 3.90 - 3.80 (m, 1 H), 3.75 (s, 2 H), 3.67 - 3.61 (m, 5 H), 3.23 - 3.17 (m, 1 H), 2.21 - 2.12 (m, 5 H), 1.91 - 1.87 (m, 2 H), 1.80 - 1.73 (m, 2 H), 1.54 - 1.51 (m, 2 H), 1.39 - 1.36 (m, 1 H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3 H).

実施例２４
４－（（（５’－クロロ－２’－（（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（（Ｒ）－１－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物３６）および４－（（（５’－クロロ－２’－（（（１Ｓ，４ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物３７）の合成

４－［［［６－［２－［（４－アミノシクロヘキシル）アミノ］－５－クロロ－４－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］メチル］テトラヒドロピラン－４－カルボニトリル（中間体１、４１０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）および１－［（１－メチルテトラゾール－５－イル）メトキシ］プロパン－２－オン（中間体１２、１９０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＯＡｃ（１６８ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２７６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で３６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）によって０℃でクエンチし、これをＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０^＊４０ｍｍ^＊１０ｕｍ；展開相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１０分）によって精製して、４－［［［６－［５－クロロ－２－［［４－［［１－メチル－２－［（１－メチルテトラゾール－５－イル）メトキシ］エチル］アミノ］シクロヘキシル］アミノ］－４－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］メチル］テトラヒドロピラン－４－カルボニトリル（化合物３５、３００ｍｇ、３６７．９８ｕｍｏｌ、収率４０％）を黄色の油として得た。

４－［［［６－［５－クロロ－２－［［４－［［１－メチル－２－［（１－メチルテトラゾール－５－イル）メトキシ］エチル］アミノ］シクロヘキシル］アミノ］－４－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］メチル］テトラヒドロピラン－４－カルボニトリル（化合物３５、１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣによって分離して、４－［［［６－［５－クロロ－２－［［４－［［（１Ｓ）－１－メチル－２－［（１－メチルテトラゾール－５－イル）メトキシ］エチル］アミノ］シクロヘキシル］アミノ］－４－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］メチル］テトラヒドロピラン－４－カルボニトリル（化合物３６、１８．７ｍｇ、収率１８．２％、純度９７％）および４－［［［６－［５－クロロ－２－［［４－［［（１Ｒ）－１－メチル－２－［（１－メチルテトラゾール－５－イル）メトキシ］エチル］アミノ］シクロヘキシル］アミノ］－４－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］メチル］テトラヒドロピラン－４－カルボニトリル（化合物３７、２１．６ｍｇ、収率２１．６％、純度９８％）を白色の固体として得た。

化合物３６：¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ = 7.95 (s, 1 H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 6.85 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.90 (s, 2 H), 4.13 (s, 3 H), 3.97 - 3.93 (m, 2 H), 3.75 (s, 2 H), 3.66 - 3.61 (m, 3 H), 3.56 - 3.52 (m, 1 H), 3.48 - 3.44 (m, 1 H), 3.17 - 3.13 (m, 1 H). 2.66 (s, 1 H), 2.11 - 2.09 (m, 2H), 2.03 - 1.98 (m, 2 H), 1.90 - 1.87 (m, 2 H), 1.80 - 1.73 (m, 2 H), 1.31 - 1.24 (m, 4 H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3 H).

化合物３７：¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ = 7.96 (s, 1 H), 7.51 - 7.47 (m, 1 H), 6.84 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.93 (s, 2 H), 4.13 (s, 3 H), 3.97 - 3.93 (m, 2 H), 3.75 (s, 2 H), 3.67 - 3.61 (m, 4 H), 3.56 - 3.52 (m, 1 H), 2.87 - 2.84 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 5 H), 1.90 - 1.87 (m, 2 H), 1.80 - 1.72 (m, 2 H), 1.39 - 1.29 (m, 4 H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3 H).

実施例２５
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－オキソプロポキシ）エチル）カルバメート（中間体１３）の合成

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（２－メチルアリル）オキシ）エチル）カルバメート（ＩＮＴ－２９）の調製

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ヒドロキシエチル）カルバメート（ＩＮＴ－２８、１．０ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中溶液に、３－ブロモ－２－メチル－プロパ－１－エン（９２１ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（１．４０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＨ水溶液（１０Ｍ、６ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４ｇＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈＣｏｌｕｍｎ；酢酸エチル中勾配０～１０％の石油エーテルの溶離液＠４０ｍＬ／分）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－メチルアリルオキシ）エチル］カルバメート（ＩＮＴ－２９、８８０ｍｇ、収率６６％）を無色の油として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 4.96 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.49-3.46 (m, 2H), 3.35-3.32 (m, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－オキソプロポキシ）エチル）カルバメート（中間体１３）の調製

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－メチルアリルオキシ）エチル］カルバメート（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３ｍＬ）中溶液に、Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮａＩＯ_４（４５７ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で４時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４ｇＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈＣｏｌｕｍｎ；酢酸エチル中勾配０～５０％の石油エーテルの溶離液＠４０ｍＬ／分）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アセトニルオキシエチル）カルバメート（中間体１３、２００ｍｇ、収率９９％）を淡黄色の油として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 4.10 (s, 2H), 3.58-3.56 (m, 2H), 3.37-3.35 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).

実施例２６
Ｎ－（２－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）エチル）－１，１，１－トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物４０）の調製

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）エチル）カルバメート（化合物３８）の調製

４－［［［６－［２－［（４－アミノシクロヘキシル）アミノ］－５－クロロ－４－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］メチル］テトラヒドロピラン－４－カルボニトリル（中間体１、３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アセトニルオキシエチル）カルバメート（中間体１３、１６３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（１２３ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２０２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を窒素下２０℃で４時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）によって０℃でクエンチした後、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４ｇＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈＣｏｌｕｍｎ；ジクロロメタン中勾配０～１５％のメタノールの溶離液＠４０ｍＬ／分）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［［４－［［５－クロロ－４－［６－［（４－シアノテトラヒドロピラン－４－イル）メチルアミノ］－２－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］シクロヘキシル］アミノ］プロポキシ］エチル］カルバメート（化合物３８、２５０ｍｇ、収率５８％）を黄色の油として得た。

ステップ２：４－（（（２’－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（１－（２－アミノエトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－５’－クロロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物３９）の調製

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［［４－［［５－クロロ－４－［６－［（４－シアノテトラヒドロピラン－４－イル）メチルアミノ］－２－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］シクロヘキシル］アミノ］プロポキシ］エチル］カルバメート（化合物３８、２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（７１０．１７ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮した後、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４－［［［６－［２－［［４－［［２－（２－アミノエトキシ）－１－メチル－エチル］アミノ］シクロヘキシル］アミノ］－５－クロロ－４－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］メチル］テトラヒドロピラン－４－カルボニトリル（化合物３９、２１０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。

ステップ３：Ｎ－（２－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）エチル）－１，１，１－トリフルオロメタンスルホンアミド（化合物４０）の調製

４－［［［６－［２－［［４－［［２－（２－アミノエトキシ）－１－メチル－エチル］アミノ］シクロヘキシル］アミノ］－５－クロロ－４－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］メチル］テトラヒドロピラン－４－カルボニトリル（化合物３９、１６５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（７７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＴｆ_２Ｏ（９４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）によってクエンチした後、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。反応物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒ_ｆ＝０．２４）によって精製して粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣ（機器：ＰＲＥＰ－ＨＰＬＣ－ＷＩカラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８１００^＊３０ｍｍ^＊３ｕｍ；展開相：水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ；Ｂ開始：６％、Ｂ終了：５６％、勾配時間（８分））によってさらに精製して、Ｎ－［２－［２－［［４－［［５－クロロ－４－［６－［（４－シアノテトラヒドロピラン－４－イル）メチルアミノ］－２－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］シクロヘキシル］アミノ］プロポキシ］エチル］－１，１，１－トリフルオロ－メタンスルホンアミド（化合物４０、８３ｍｇ、収率６０％、ＦＡ塩）を淡黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ =8.37 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.01-4.97 (m, 1H), 4.00-3.96 (m, 2H), 3.77-3.55 (m, 9H), 3.46 (brs, 3H), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.28-2.13 (m, 4H), 1.90 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.80-1.63(m, 4H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.35-1.26 (m, 2H).

実施例２７
Ｎ－（２－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）エチル）－１，１－ジフルオロメタンスルホンアミド（化合物４１）の合成

４－［［［６－［２－［［４－［［２－（２－アミノエトキシ）－１－メチル－エチル］アミノ］シクロヘキシル］アミノ］－５－クロロ－４－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］メチル］テトラヒドロピラン－４－カルボニトリル（化合物３９、２４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびジフルオロメタンスルホニルクロリド（６７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を水（８ｍＬ）によってクエンチした後、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。反応物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒ_ｆ＝０．１３）によって精製して粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣ（機器：ＰＲＥＰ－ＨＰＬＣ－ＷＩカラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８１００^＊３０ｍｍ^＊３ｕｍ；展開相：水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ；Ｂ開始：６％、Ｂ終了：５６％、勾配時間（８分））によってさらに精製して、Ｎ－［２－［２－［［４－［［５－クロロ－４－［６－［（４－シアノテトラヒドロピラン－４－イル）メチルアミノ］－２－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］シクロヘキシル］アミノ］プロポキシ］エチル］－１，１－ジフルオロ－メタンスルホンアミド（化合物４１、５０．５ｍｇ、収率６２％、ＦＡ塩）を淡黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ =8.37 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.53 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.20 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 4.92-4.90 (m, 1H), 4.00-3.96 (m, 2H), 3.77-3.61 (m, 10H), 3.46 (brs, 3H), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.29-2.21 (m, 4H), 1.90 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.80-1.63(m, 4H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.35-1.26 (m, 2H).

実施例２８
１－（２－オキソプロポキシ）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）メタンスルホンアミド（中間体１４）の合成

クロロメタンスルホニルクロリド（ＩＮＴ－３０）を、５つの合成ステップで、１－（２－オキソプロポキシ）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）メタンスルホンアミド（中間体１４）へと変換する。

実施例２９
１－（（Ｒ）－２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）メタンスルホンアミド（化合物４３）および１－（（Ｓ）－２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）メタンスルホンアミド（化合物４４）の合成

４－［［［６－［２－［（４－アミノシクロヘキシル）アミノ］－５－クロロ－４－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］メチル］テトラヒドロピラン－４－カルボニトリル（中間体１）および１－（２－オキソプロポキシ）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）メタンスルホンアミド（中間体１４）のＤＣＥ中溶液に、ＨＯＡｃおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を添加する。混合物を２０℃で３６時間撹拌する。混合物を水によって０℃でクエンチし、これをＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、１－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）メタンスルホンアミド（化合物４２）を得る。

１－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）メタンスルホンアミド（化合物４２）をキラルＳＦＣによって分離して、１－（（Ｒ）－２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）メタンスルホンアミド（化合物４３）および１－（（Ｓ）－２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）メタンスルホンアミド（化合物４４）を得る。

実施例３０
エチル１－（２－オキソプロポキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（中間体１５）の合成

ステップ１：エチル１－（（２－メチルアリル）オキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（ＩＮＴ－３２）の調製

エチル１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシレート（ＩＮＴ－３１）のＤＭＦ中溶液にＮａＨを添加し、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌する。１－ブロモ－２－メチル－２－プロペンを添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、ブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、エチル１－（（２－メチルアリル）オキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（ＩＮＴ－３２）を得る。粗生成物は、さらなる精製を伴わずに、次のステップにおいて直接使用する。

ステップ２：エチル１－（２－オキソプロポキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（中間体１５）の調製

エチル１－（（２－メチルアリル）オキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（ＩＮＴ－３２）のＴＨＦおよびＨ_２Ｏ中溶液に、Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２ＯおよびＮａＩＯ_４を添加する。混合物を１５℃で４時間撹拌する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、エチル１－（２－オキソプロポキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（中間体１５）を得る。

実施例３１
エチル１－（（Ｒ）－２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（化合物４６）およびエチル１－（（Ｓ）－２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（化合物４７）の合成

４－［［［６－［２－［（４－アミノシクロヘキシル）アミノ］－５－クロロ－４－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］メチル］テトラヒドロピラン－４－カルボニトリル（中間体１）およびエチル１－（２－オキソプロポキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（中間体１５）のＤＣＥ中溶液に、ＨＯＡｃおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を添加する。混合物を２０℃で３６時間撹拌する。混合物を水によって０℃でクエンチし、これをＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、エチル１－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（化合物４５）を得る。

エチル１－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（化合物４５）をキラルＳＦＣによって分離して、エチル１－（（Ｒ）－２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（化合物４６）およびエチル１－（（Ｓ）－２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（化合物４７）を得る。

実施例３２
エチル２－メチル－２－（２－オキソプロポキシ）プロパノエート（中間体１６）の合成

ステップ１：エチル２－メチル－２－（（２－メチルアリル）オキシ）プロパノエート（ＩＮＴ－３４）の調製

エチル２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノエート（ＩＮＴ－３３）のＤＭＦ中溶液にＮａＨを添加し、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌する。１－ブロモ－２－メチル－２－プロペンを添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、ブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、エチル２－メチル－２－（（２－メチルアリル）オキシ）プロパノエート（ＩＮＴ－３４）を得る。粗生成物は、さらなる精製を伴わずに、次のステップにおいて直接使用する。

ステップ２：エチル２－メチル－２－（２－オキソプロポキシ）プロパノエート（中間体１６）の調製

エチル２－メチル－２－（（２－メチルアリル）オキシ）プロパノエート（ＩＮＴ－３４）のＴＨＦおよびＨ_２Ｏ中溶液に、Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２ＯおよびＮａＩＯ_４を添加する。混合物を１５℃で４時間撹拌する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、エチル２－メチル－２－（２－オキソプロポキシ）プロパノエート（中間体１６）を得る。

実施例３３
エチル２－（（Ｒ）－２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）－２－メチルプロパノエート（化合物４９）およびエチル２－（（Ｓ）－２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）－２－メチルプロパノエート（化合物５０）の合成

４－［［［６－［２－［（４－アミノシクロヘキシル）アミノ］－５－クロロ－４－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］メチル］テトラヒドロピラン－４－カルボニトリル（中間体１）およびエチル２－メチル－２－（２－オキソプロポキシ）プロパノエート（中間体１６）のＤＣＥ中溶液に、ＨＯＡｃおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を添加する。混合物を２０℃で３６時間撹拌する。混合物を水によって０℃でクエンチし、これをＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、エチル２－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）－２－メチルプロパノエート（化合物４８）を得る。

エチル２－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）－２－メチルプロパノエート（化合物４８）をキラルＳＦＣによって分離して、エチル２－（（Ｒ）－２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）－２－メチルプロパノエート（化合物４９）およびエチル２－（（Ｓ）－２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）－２－メチルプロパノエート（化合物５０）を得る。

実施例３４
エチル（Ｒ）－２－（２－オキソプロポキシ）プロパノエート（中間体１７）の合成

ステップ１：エチル（Ｒ）－２－（（２－メチルアリル）オキシ）プロパノエート（ＩＮＴ－３６）の調製

エチル（Ｒ）－２－ヒドロキシプロパノエート（ＩＮＴ－３５）のＤＭＦ中溶液にＮａＨを添加し、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌する。１－ブロモ－２－メチル－２－プロペンを添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、ブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、エチル（Ｒ）－２－（（２－メチルアリル）オキシ）プロパノエート（ＩＮＴ－３６）を得る。粗生成物は、さらなる精製を伴わずに、次のステップにおいて直接使用する。

ステップ２：エチル（Ｒ）－２－（２－オキソプロポキシ）プロパノエート（中間体１７）の調製

エチル（Ｒ）－２－（（２－メチルアリル）オキシ）プロパノエート（ＩＮＴ－３６）のＴＨＦおよびＨ_２Ｏ中溶液に、Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２ＯおよびＮａＩＯ_４を添加する。混合物を１５℃で４時間撹拌する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、エチル（Ｒ）－２－（２－オキソプロポキシ）プロパノエート（中間体１７）を得る。

実施例３５
エチル（Ｒ）－２－（（Ｒ）－２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）プロパノエート（化合物５２）およびエチル（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）プロパノエート（化合物５３）の合成

４－［［［６－［２－［（４－アミノシクロヘキシル）アミノ］－５－クロロ－４－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］メチル］テトラヒドロピラン－４－カルボニトリル（中間体１）およびエチル（Ｒ）－２－（２－オキソプロポキシ）プロパノエート（中間体１７）のＤＣＥ中溶液に、ＨＯＡｃおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を添加する。混合物を２０℃で３６時間撹拌する。混合物を水によって０℃でクエンチし、これをＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、エチル（２Ｒ）－２－（２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）プロパノエート（化合物５１）を得る。

エチル（２Ｒ）－２－（２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）プロパノエート（化合物５１）をキラルＳＦＣによって分離して、エチル（Ｒ）－２－（（Ｒ）－２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）プロパノエート（化合物５２）およびエチル（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）プロパノエート（化合物５３）を得る。

実施例３６
エチル（Ｓ）－２－（２－オキソプロポキシ）プロパノエート（中間体１８）の合成

ステップ１：エチル（Ｓ）－２－（（２－メチルアリル）オキシ）プロパノエート（ＩＮＴ－３８）の調製

エチル（Ｓ）－２－ヒドロキシプロパノエート（ＩＮＴ－３７）のＤＭＦ中溶液にＮａＨを添加し、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌する。１－ブロモ－２－メチル－２－プロペンを添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、ブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、エチル（Ｓ）－２－（（２－メチルアリル）オキシ）プロパノエート（ＩＮＴ－３８）を得る。粗生成物は、さらなる精製を伴わずに、次のステップにおいて直接使用する。

ステップ２：エチル（Ｓ）－２－（２－オキソプロポキシ）プロパノエート（中間体１８）の調製

エチル（Ｓ）－２－（（２－メチルアリル）オキシ）プロパノエート（ＩＮＴ－３８）のＴＨＦおよびＨ_２Ｏ中溶液に、Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２ＯおよびＮａＩＯ_４を添加する。混合物を１５℃で４時間撹拌する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、エチル（Ｓ）－２－（２－オキソプロポキシ）プロパノエート（中間体１８）を得る。

実施例３７
エチル（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）プロパノエート（化合物５５）およびエチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）プロパノエート（化合物５６）の合成

４－［［［６－［２－［（４－アミノシクロヘキシル）アミノ］－５－クロロ－４－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］メチル］テトラヒドロピラン－４－カルボニトリル（中間体１）およびエチル（Ｓ）－２－（２－オキソプロポキシ）プロパノエート（中間体１８）のＤＣＥ中溶液に、ＨＯＡｃおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を添加する。混合物を２０℃で３６時間撹拌する。混合物を水によって０℃でクエンチし、これをＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、エチル（２Ｓ）－２－（２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）プロパノエート（化合物５４）を得る。

エチル（２Ｓ）－２－（２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）プロパノエート（化合物５４）をキラルＳＦＣによって分離して、エチル（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）プロパノエート（化合物５５）およびエチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）プロパノエート（化合物５６）を得る。

実施例３８
１－（（６－ニトロピリジン－２－イル）メトキシ）プロパン－２－オン（中間体１９）の合成

ステップ１：２－（（（２－メチルアリル）オキシ）メチル）－６－ニトロピリジン（ＩＮＴ－４０）の調製

（６－ニトロピリジン－２－イル）メタノール（ＩＮＴ－３９）のＤＭＦ中溶液にＮａＨを添加し、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌する。１－ブロモ－２－メチル－２－プロペンを添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、ブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－（（（２－メチルアリル）オキシ）メチル）－６－ニトロピリジン（ＩＮＴ－４０）を得る。粗生成物は、さらなる精製を伴わずに、次のステップにおいて直接使用する。

ステップ２：エチル（Ｓ）－２－（２－オキソプロポキシ）プロパノエート（中間体１９）の調製

２－（（（２－メチルアリル）オキシ）メチル）－６－ニトロピリジン（ＩＮＴ－４０）のＴＨＦおよびＨ_２Ｏ中溶液に、Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２ＯおよびＮａＩＯ_４を添加する。混合物を１５℃で４時間撹拌する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、エチル（Ｓ）－２－（２－オキソプロポキシ）プロパノエート（中間体１９）を得る。

実施例３９
Ｎ－（６－（（（Ｒ）－２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メタンスルホンアミド（化合物５８）およびＮ－（６－（（（Ｓ）－２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メタンスルホンアミド（化合物５９）の合成

４－［［［６－［２－［（４－アミノシクロヘキシル）アミノ］－５－クロロ－４－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］メチル］テトラヒドロピラン－４－カルボニトリル（中間体１）およびエチル（Ｓ）－２－（２－オキソプロポキシ）プロパノエート（中間体１９）のＤＣＥ中溶液に、ＨＯＡｃおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を添加する。混合物を２０℃で３６時間撹拌する。混合物を水によって０℃でクエンチし、これをＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、鉄および酢酸で還元し、メタンスルホニルクロリドおよびトリエチルアミンでメシル化して、Ｎ－（６－（（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メタンスルホンアミド（化合物５７）を得る。

Ｎ－（６－（（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メタンスルホンアミド（化合物５７）をキラルＳＦＣによって分離して、Ｎ－（６－（（（Ｒ）－２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メタンスルホンアミド（化合物５８）およびＮ－（６－（（（Ｓ）－２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メタンスルホンアミド（化合物５９）を得る。

実施例４０
エチル（Ｒ）－３－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ブタノエート（化合物６１）およびエチル（Ｓ）－３－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ブタノエート（化合物６２）の合成

４－［［［６－［２－［（４－アミノシクロヘキシル）アミノ］－５－クロロ－４－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］メチル］テトラヒドロピラン－４－カルボニトリル（中間体１）をエチル２－ブテノエートで処理して、エチル３－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ブタノエート（化合物６０）を得る。

エチル３－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ブタノエート（化合物６０）をキラルＳＦＣによって分離して、エチル（Ｒ）－３－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ブタノエート（化合物６１）およびエチル（Ｓ）－３－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ブタノエート（化合物６２）を得る。

実施例４１
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ブタノエート（化合物６４）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ブタノエート（化合物６５）の合成

４－［［［６－［２－［（４－アミノシクロヘキシル）アミノ］－５－クロロ－４－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］メチル］テトラヒドロピラン－４－カルボニトリル（中間体１）をｔｅｒｔ－ブチル２－ブテノエートで処理して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ブタノエート（化合物６３）を得る。

ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ブタノエート（化合物６３）をキラルＳＦＣによって分離して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ブタノエート（化合物６４）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ブタノエート（化合物６５）を得る。

実施例４２
（Ｒ）－３－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ブタン酸（化合物６６）の合成

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ブタノエート（化合物６４）をトリフルオロ酢酸で処理して、（Ｒ）－３－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ブタン酸（化合物６６）を得る。

実施例４３
（Ｓ）－３－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ブタン酸（化合物６７）の合成

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ブタノエート（化合物６５）をトリフルオロ酢酸で処理して、（Ｓ）－３－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ブタン酸（化合物６７）を得る。

実施例４４
（Ｒ）－１－（５－（（（Ｒ）－２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）－２－メチルプロピルピバレート（化合物６８）、（Ｓ）－１－（５－（（（Ｒ）－２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）－２－メチルプロピルピバレート（化合物６９）、４－（（（５’－クロロ－２’－（（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（（Ｒ）－１－（（１－（（Ｒ）－１－（（３，３－ジメチルブタ－１－エン－２－イル）オキシ）－２－メチルプロピル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物７０）、および（Ｓ）－１－（５－（（（Ｒ）－２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）メチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）－２－メチルプロピルピバレート（化合物７１）の合成

４－（（（２’－（（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（（Ｒ）－１－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－５’－クロロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物２）を、（Ｓ）－１－クロロ－２－メチルプロピルピバレートおよびＡｇ_２Ｏで処理し、キラルＳＦＣによって分離して、（Ｒ）－１－（５－（（（Ｒ）－２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）－２－メチルプロピルピバレート（化合物６８）、（Ｓ）－１－（５－（（（Ｒ）－２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）－２－メチルプロピルピバレート（化合物６９）、４－（（（５’－クロロ－２’－（（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（（Ｒ）－１－（（１－（（Ｒ）－１－（（３，３－ジメチルブタ－１－エン－２－イル）オキシ）－２－メチルプロピル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物７０）、および（Ｓ）－１－（５－（（（Ｒ）－２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）メチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）－２－メチルプロピルピバレート（化合物７１）を得る。

実施例４５
（Ｒ）－１－（５－（（（Ｓ）－２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）－２－メチルプロピルピバレート（化合物７２）、（Ｓ）－１－（５－（（（Ｓ）－２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）－２－メチルプロピルピバレート（化合物７３）、４－（（（５’－クロロ－２’－（（（１Ｓ，４ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－（（１－（（Ｒ）－１－（（３，３－ジメチルブタ－１－エン－２－イル）オキシ）－２－メチルプロピル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物７４）、および（Ｓ）－１－（５－（（（Ｓ）－２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）メチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）－２－メチルプロピルピバレート（化合物７５）の合成

４－（（（２’－（（（１Ｓ，４ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－５’－クロロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物３）を、（Ｓ）－１－クロロ－２－メチルプロピルピバレートおよびＡｇ_２Ｏで処理し、キラルＳＦＣによって分離して、（Ｒ）－１－（５－（（（Ｓ）－２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）－２－メチルプロピルピバレート（化合物７２）、（Ｓ）－１－（５－（（（Ｓ）－２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）－２－メチルプロピルピバレート（化合物７３）、４－（（（５’－クロロ－２’－（（（１Ｓ，４ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－（（１－（（Ｒ）－１－（（３，３－ジメチルブタ－１－エン－２－イル）オキシ）－２－メチルプロピル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物７４）、および（Ｓ）－１－（５－（（（Ｓ）－２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）メチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）－２－メチルプロピルピバレート（化合物７５）を得る。

実施例４６
１－（（４－メトキシピリミジン－２－イル）メトキシ）プロパン－２－オン（中間体２０）の合成

ステップ１：４－メトキシ－２－（（（２－メチルアリル）オキシ）メチル）ピリミジン（ＩＮＴ－４２）の調製

（４－メトキシピリミジン－２－イル）メタノール（ＩＮＴ－４１）のＤＭＦ中溶液にＮａＨを添加し、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌する。１－ブロモ－２－メチル－２－プロペンを添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、ブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４－メトキシ－２－（（（２－メチルアリル）オキシ）メチル）ピリミジン（ＩＮＴ－４２）を得る。粗生成物は、さらなる精製を伴わずに、次のステップにおいて直接使用する。

ステップ２：１－（（４－メトキシピリミジン－２－イル）メトキシ）プロパン－２－オン（中間体２０）の調製

４－メトキシ－２－（（（２－メチルアリル）オキシ）メチル）ピリミジン（ＩＮＴ－４２）のＴＨＦおよびＨ_２Ｏ中溶液に、Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２ＯおよびＮａＩＯ_４を添加する。混合物を１５℃で４時間撹拌する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１－（（４－メトキシピリミジン－２－イル）メトキシ）プロパン－２－オン（中間体２０）を得る。

実施例４７
４－（（（５’－クロロ－２’－（（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（（Ｒ）－１－（（５－フルオロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物７７）および４－（（（５’－クロロ－２’－（（（１Ｓ，４ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－（（５－フルオロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物７８）の合成

４－［［［６－［２－［（４－アミノシクロヘキシル）アミノ］－５－クロロ－４－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］メチル］テトラヒドロピラン－４－カルボニトリル（中間体１）および１－（（４－メトキシピリミジン－２－イル）メトキシ）プロパン－２－オン（中間体２０）のＤＣＥ中溶液に、ＨＯＡｃおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を添加する。混合物を２０℃で３６時間撹拌する。混合物を水によって０℃でクエンチし、これをＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、ＴＭＳＩでシリル化し、ＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒでフッ素化して、４－（（（５’－クロロ－２’－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（１－（（５－フルオロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物７６）を得る。

４－（（（５’－クロロ－２’－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（１－（（５－フルオロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物７６）をキラルＳＦＣによって分離して、４－（（（５’－クロロ－２’－（（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（（Ｒ）－１－（（５－フルオロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物７７）および４－（（（５’－クロロ－２’－（（（１Ｓ，４ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－（（５－フルオロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物７８）を得る。

実施例４８
ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－オキソプロポキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（中間体２１）の合成

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル１－（（２－メチルアリル）オキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（ＩＮＴ－４４）の調製

ｔｅｒｔ－ブチル１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシレート（ＩＮＴ－４３）のＤＭＦ中溶液にＮａＨを添加し、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌する。１－ブロモ－２－メチル－２－プロペンを添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、ブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（（２－メチルアリル）オキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（ＩＮＴ－４４）を得る。粗生成物は、さらなる精製を伴わずに、次のステップにおいて直接使用する。

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－オキソプロポキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（中間体２１）の調製

ｔｅｒｔ－ブチル１－（（２－メチルアリル）オキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（ＩＮＴ－４４）のＴＨＦおよびＨ_２Ｏ中溶液に、Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２ＯおよびＮａＩＯ_４を添加する。混合物を１５℃で４時間撹拌する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－オキソプロポキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（中間体２１）を得る。

実施例４９
ｔｅｒｔ－ブチル１－（（Ｒ）－２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（化合物８０）およびｔｅｒｔ－ブチル１－（（Ｓ）－２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（化合物８１）の合成

４－［［［６－［２－［（４－アミノシクロヘキシル）アミノ］－５－クロロ－４－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］メチル］テトラヒドロピラン－４－カルボニトリル（中間体１）およびｔｅｒｔ－ブチル１－（２－オキソプロポキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（中間体２１）のＤＣＥ中溶液に、ＨＯＡｃおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を添加する。混合物を２０℃で３６時間撹拌する。混合物を水によって０℃でクエンチし、これをＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（化合物７９）を得る。

ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（化合物７９）をキラルＳＦＣによって分離して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（（Ｒ）－２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（化合物８０）およびｔｅｒｔ－ブチル１－（（Ｓ）－２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（化合物８１）を得る。

実施例５０
（Ｒ）－３－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ブタン酸（化合物６６）の合成

ｔｅｒｔ－ブチル１－（（Ｒ）－２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（化合物８０）をトリフルオロ酢酸で処理して、１－（（Ｒ）－２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（化合物８２）を得る。

実施例５１
（Ｓ）－３－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ブタン酸（化合物６７）の合成

ｔｅｒｔ－ブチル１－（（Ｓ）－２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（化合物８１）をトリフルオロ酢酸で処理して、１－（（Ｓ）－２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（化合物８３）を得る。

実施例５２
ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－２－（２－オキソプロポキシ）プロパノエート（中間体２２）の合成

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－２－（（２－メチルアリル）オキシ）プロパノエート（ＩＮＴ－４６）の調製

ｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノエート（ＩＮＴ－４５）のＤＭＦ中溶液にＮａＨを添加し、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌する。１－ブロモ－２－メチル－２－プロペンを添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、ブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－２－（（２－メチルアリル）オキシ）プロパノエート（ＩＮＴ－４６）を得る。粗生成物は、さらなる精製を伴わずに、次のステップにおいて直接使用する。

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－２－（２－オキソプロポキシ）プロパノエート（中間体２２）の調製

ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－２－（（２－メチルアリル）オキシ）プロパノエート（ＩＮＴ－４６）のＴＨＦおよびＨ_２Ｏ中溶液に、Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２ＯおよびＮａＩＯ_４を添加する。混合物を１５℃で４時間撹拌する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－２－（２－オキソプロポキシ）プロパノエート（中間体２２）を得る。

実施例５３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（Ｒ）－２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）－２－メチルプロパノエート（化合物８５）およびｔｅｒｔ－ブチル２－（（Ｓ）－２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）－２－メチルプロパノエート（化合物８６）の合成

４－［［［６－［２－［（４－アミノシクロヘキシル）アミノ］－５－クロロ－４－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］メチル］テトラヒドロピラン－４－カルボニトリル（中間体１）およびｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－２－（２－オキソプロポキシ）プロパノエート（中間体２２）のＤＣＥ中溶液に、ＨＯＡｃおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を添加する。混合物を２０℃で３６時間撹拌する。混合物を水によって０℃でクエンチし、これをＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）－２－メチルプロパノエート（化合物８４）を得る。

ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）－２－メチルプロパノエート（化合物８４）をキラルＳＦＣによって分離して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（Ｒ）－２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）－２－メチルプロパノエート（化合物８５）およびｔｅｒｔ－ブチル２－（（Ｓ）－２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）－２－メチルプロパノエート（化合物８６）を得る。

実施例５４
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（Ｒ）－２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）－２－メチルプロパン酸（化合物８７）の合成

ｔｅｒｔ－ブチル２－（（Ｒ）－２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）－２－メチルプロパノエート（化合物８５）をトリフルオロ酢酸で処理して、２－（（Ｒ）－２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）－２－メチルプロパン酸（化合物８７）を得る。

実施例５５
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（Ｓ）－２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）－２－メチルプロパン酸（化合物８８）の合成

ｔｅｒｔ－ブチル２－（（Ｓ）－２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）－２－メチルプロパノエート（化合物８６）をトリフルオロ酢酸で処理して、２－（（Ｓ）－２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）－２－メチルプロパン酸（化合物８８）を得る。

実施例５６
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（２－オキソプロポキシ）プロパノエート（中間体２３）の合成

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（２－メチルアリル）オキシ）プロパノエート（ＩＮＴ－４８）の調製

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－ヒドロキシプロパノエート（ＩＮＴ－４７）のＤＭＦ中溶液にＮａＨを添加し、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌する。１－ブロモ－２－メチル－２－プロペンを添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、ブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（２－メチルアリル）オキシ）プロパノエート（ＩＮＴ－４８）を得る。粗生成物は、さらなる精製を伴わずに、次のステップにおいて直接使用する。

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（２－オキソプロポキシ）プロパノエート（中間体２３）の調製

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（２－メチルアリル）オキシ）プロパノエート（ＩＮＴ－４８）のＴＨＦおよびＨ_２Ｏ中溶液に、Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２ＯおよびＮａＩＯ_４を添加する。混合物を１５℃で４時間撹拌する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（２－オキソプロポキシ）プロパノエート（中間体２３）を得る。

実施例５７
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（Ｒ）－２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）プロパノエート（化合物９０）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）プロパノエート（化合物９１）の合成

４－［［［６－［２－［（４－アミノシクロヘキシル）アミノ］－５－クロロ－４－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］メチル］テトラヒドロピラン－４－カルボニトリル（中間体１）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（２－オキソプロポキシ）プロパノエート（中間体２３）のＤＣＥ中溶液に、ＨＯＡｃおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を添加する。混合物を２０℃で３６時間撹拌する。混合物を水によって０℃でクエンチし、これをＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）プロパノエート（化合物８９）を得る。

ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）プロパノエート（化合物８９）をキラルＳＦＣによって分離して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（Ｒ）－２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）プロパノエート（化合物９０）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）プロパノエート（化合物９１）を得る。

実施例５８
（Ｒ）－２－（（Ｒ）－２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）プロパン酸（化合物９２）の合成

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（Ｒ）－２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）プロパノエート（化合物９０）をトリフルオロ酢酸で処理して、（Ｒ）－２－（（Ｒ）－２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）プロパン酸（化合物９２）を得る。

実施例５９
（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）プロパン酸（化合物９３）の合成

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）プロパノエート（化合物９１）をトリフルオロ酢酸で処理して、（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）プロパン酸（化合物９３）を得る。

実施例６０
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（２－オキソプロポキシ）プロパノエート（中間体２４）の合成

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（２－メチルアリル）オキシ）プロパノエート（ＩＮＴ－５０）の調製

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－ヒドロキシプロパノエート（ＩＮＴ－４９）のＤＭＦ中溶液にＮａＨを添加し、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌する。１－ブロモ－２－メチル－２－プロペンを添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、ブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（２－メチルアリル）オキシ）プロパノエート（ＩＮＴ－５０）を得る。粗生成物は、さらなる精製を伴わずに、次のステップにおいて直接使用する。

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（２－オキソプロポキシ）プロパノエート（中間体２４）の調製

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（２－メチルアリル）オキシ）プロパノエート（ＩＮＴ－５０）のＴＨＦおよびＨ_２Ｏ中溶液に、Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２ＯおよびＮａＩＯ_４を添加する。混合物を１５℃で４時間撹拌する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（２－オキソプロポキシ）プロパノエート（中間体２４）を得る。

実施例６１
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）プロパノエート（化合物９５）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）プロパノエート（化合物９６）の合成

４－［［［６－［２－［（４－アミノシクロヘキシル）アミノ］－５－クロロ－４－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］メチル］テトラヒドロピラン－４－カルボニトリル（中間体１）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（２－オキソプロポキシ）プロパノエート（中間体２４）のＤＣＥ中溶液に、ＨＯＡｃおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を添加する。混合物を２０℃で３６時間撹拌する。混合物を水によって０℃でクエンチし、これをＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）プロパノエート（化合物９４）を得る。

ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）プロパノエート（化合物９４）をキラルＳＦＣによって分離して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）プロパノエート（化合物９５）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）プロパノエート（化合物９６）を得る。

実施例６２
（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）プロパン酸（化合物９７）の合成

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）プロパノエート（化合物９５）をトリフルオロ酢酸で処理して、（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）プロパン酸（化合物９７）を得る。

実施例６３
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）プロパン酸（化合物９８）の合成

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）プロパノエート（化合物９６）をトリフルオロ酢酸で処理して、（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（５’－クロロ－６－（（（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）プロパン酸（化合物９８）を得る。

実施例６４
１－（１－（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）シクロプロポキシ）プロパン－２－オン（中間体２５）の合成

ステップ１：５－（１－（（２－メチルアリル）オキシ）シクロプロピル）－２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール（ＩＮＴ－５２）の調製

１－（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）シクロプロパン－１－オール（ＩＮＴ－５１）のＤＭＦ中溶液にＮａＨを添加し、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌する。１－ブロモ－２－メチル－２－プロペンを添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、ブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５－（１－（（２－メチルアリル）オキシ）シクロプロピル）－２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール（ＩＮＴ－５２）を得る。粗生成物は、さらなる精製を伴わずに、次のステップにおいて直接使用する。

ステップ２：１－（１－（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）シクロプロポキシ）プロパン－２－オン（中間体２５）の調製

５－（１－（（２－メチルアリル）オキシ）シクロプロピル）－２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール（ＩＮＴ－５２）のＴＨＦおよびＨ_２Ｏ中溶液に、Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２ＯおよびＮａＩＯ_４を添加する。混合物を１５℃で４時間撹拌する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１－（１－（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）シクロプロポキシ）プロパン－２－オン（中間体２５）を得る。

実施例６５
４－（（（２’－（（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（（Ｒ）－１－（１－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）シクロプロポキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－５’－クロロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物１００）および４－（（（２’－（（（１Ｓ，４ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－（１－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）シクロプロポキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－５’－クロロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物１０１）の合成

４－［［［６－［２－［（４－アミノシクロヘキシル）アミノ］－５－クロロ－４－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］メチル］テトラヒドロピラン－４－カルボニトリル（中間体１）および１－（１－（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）シクロプロポキシ）プロパン－２－オン（中間体２５）のＤＣＥ中溶液に、ＨＯＡｃおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を添加する。混合物を２０℃で３６時間撹拌する。混合物を水によって０℃でクエンチし、これをＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、ＨＣｌで脱保護して、４－（（（２’－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（１－（１－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）シクロプロポキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－５’－クロロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物９９）を得る。

４－（（（２’－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（１－（１－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）シクロプロポキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－５’－クロロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物９９）をキラルＳＦＣによって分離して、４－（（（２’－（（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（（Ｒ）－１－（１－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）シクロプロポキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－５’－クロロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物１００）および４－（（（２’－（（（１Ｓ，４ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－（１－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）シクロプロポキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－５’－クロロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物１０１）を得る。

実施例６６
１－（（２－（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）オキシ）プロパン－２－オン（中間体２６）の合成

ステップ１：５－（２－（（２－メチルアリル）オキシ）プロパン－２－イル）－２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール（ＩＮＴ－５４）の調製

２－（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－オール（ＩＮＴ－５３）のＤＭＦ中溶液にＮａＨを添加し、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌する。１－ブロモ－２－メチル－２－プロペンを添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、ブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５－（２－（（２－メチルアリル）オキシ）プロパン－２－イル）－２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール（ＩＮＴ－５４）を得る。粗生成物は、さらなる精製を伴わずに、次のステップにおいて直接使用する。

ステップ２：１－（（２－（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）オキシ）プロパン－２－オン（中間体２６）の調製

５－（２－（（２－メチルアリル）オキシ）プロパン－２－イル）－２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール（ＩＮＴ－５４）のＴＨＦおよびＨ_２Ｏ中溶液に、Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２ＯおよびＮａＩＯ_４を添加する。混合物を１５℃で４時間撹拌する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１－（（２－（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）オキシ）プロパン－２－オン（中間体２６）を得る。

実施例６７
４－（（（２’－（（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（（Ｒ）－１－（（２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－５’－クロロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物１０３）および４－（（（２’－（（（１Ｓ，４ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－（（２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－５’－クロロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物１０４）の合成

４－［［［６－［２－［（４－アミノシクロヘキシル）アミノ］－５－クロロ－４－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］メチル］テトラヒドロピラン－４－カルボニトリル（中間体１）および１－（（２－（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）オキシ）プロパン－２－オン（中間体２６）のＤＣＥ中溶液に、ＨＯＡｃおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を添加する。混合物を２０℃で３６時間撹拌する。混合物を水によって０℃でクエンチし、これをＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、ＨＣｌで脱保護して、４－（（（２’－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（１－（（２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－５’－クロロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物１０２）を得る。

４－（（（２’－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（１－（（２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－５’－クロロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物１０２）をキラルＳＦＣによって分離して、４－（（（２’－（（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（（Ｒ）－１－（（２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－５’－クロロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物１０３）および４－（（（２’－（（（１Ｓ，４ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－（（２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－５’－クロロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物１０４）を得る。

実施例６８
１－（１－（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エトキシ）プロパン－２－オン（中間体２７）の合成

ステップ１：５－（１－（（２－メチルアリル）オキシ）エチル）－２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール（ＩＮＴ－５６）の調製

１－（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エタン－１－オール（ＩＮＴ－５５）のＤＭＦ中溶液にＮａＨを添加し、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌する。１－ブロモ－２－メチル－２－プロペンを添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、ブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５－（１－（（２－メチルアリル）オキシ）エチル）－２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール（ＩＮＴ－５６）を得る。粗生成物は、さらなる精製を伴わずに、次のステップにおいて直接使用する。

ステップ２：１－（１－（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エトキシ）プロパン－２－オン（中間体２７）の調製

５－（１－（（２－メチルアリル）オキシ）エチル）－２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール（ＩＮＴ－５６）のＴＨＦおよびＨ_２Ｏ中溶液に、Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２ＯおよびＮａＩＯ_４を添加する。混合物を１５℃で４時間撹拌する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１－（１－（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エトキシ）プロパン－２－オン（中間体２７）を得る。

実施例６９
４－（（（２’－（（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）ブタン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－５’－クロロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物１０６）、４－（（（２’－（（（１Ｓ，４ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－５’－クロロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物１０７）、４－（（（２’－（（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）ブタン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－５’－クロロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物１０８）、および４－（（（２’－（（（１Ｓ，４ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－５’－クロロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物１０９）の合成

４－［［［６－［２－［（４－アミノシクロヘキシル）アミノ］－５－クロロ－４－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］メチル］テトラヒドロピラン－４－カルボニトリル（中間体１）および１－（１－（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エトキシ）プロパン－２－オン（中間体２７）のＤＣＥ中溶液に、ＨＯＡｃおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を添加する。混合物を２０℃で３６時間撹拌する。混合物を水によって０℃でクエンチし、これをＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、ＨＣｌで脱保護して、４－（（（２’－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（１－（（２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－５’－クロロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物１０２）を得る。

４－（（（２’－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（１－（（２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－５’－クロロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物１０２）をキラルＳＦＣによって分離して、４－（（（２’－（（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）ブタン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－５’－クロロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物１０６）、４－（（（２’－（（（１Ｓ，４ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－５’－クロロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物１０７）、４－（（（２’－（（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）ブタン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－５’－クロロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物１０８）、および４－（（（２’－（（（１Ｓ，４ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－５’－クロロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物１０９）を得る。

実施例７０
５－（（２－オキソプロポキシ）メチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体２８）の合成

ステップ１：５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（ＩＮＴ－５８）の調製

ヒドラジンカルボキサミド塩酸塩（ＩＮＴ－５７）を、３つの合成ステップで、５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（ＩＮＴ－５８）へと変換する。

ステップ２：５－（（２－オキソプロポキシ）メチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体２８）の調製

５－ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（ＩＮＴ－５８）を、４つの合成ステップで、５－（（２－オキソプロポキシ）メチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体２８）へと変換する。

実施例７１
４－（（（５’－クロロ－２’－（（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（（Ｒ）－１－（（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物１１１）および４－（（（５’－クロロ－２’－（（（１Ｓ，４ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－（（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物１１２）の合成

４－［［［６－［２－［（４－アミノシクロヘキシル）アミノ］－５－クロロ－４－ピリジル］－２－ピリジル］アミノ］メチル］テトラヒドロピラン－４－カルボニトリル（中間体１）および５－（（２－オキソプロポキシ）メチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（中間体２８）のＤＣＥ中溶液に、ＨＯＡｃおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を添加する。混合物を２０℃で３６時間撹拌する。混合物を水によって０℃でクエンチし、これをＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、４－（（（５’－クロロ－２’－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（１－（（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物１１０）を得る。

４－（（（５’－クロロ－２’－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（１－（（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物１１０）をキラルＳＦＣによって分離して、４－（（（５’－クロロ－２’－（（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（（Ｒ）－１－（（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物１１１）および４－（（（５’－クロロ－２’－（（（１Ｓ，４ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－（（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）プロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（化合物１１２）を得る。

実施例７２
ＣＤＫ９生化学的アッセイ
９６ウェルプレートの各ウェルに、１０ｍＭＤＴＴを含む５ｘキナーゼアッセイバッファー（６μＬ）、５００μＭＡＴＰ（１μＬ）、５ｘＣＤＫ基質（１０μＬ）、および水（８μＬ）を添加した。試験群および陽性対照群には５μＬの化合物を添加し、ブランク群には５μＬの溶媒を添加した。試験群および陽性対照群には、１００ｎｇのＣＤＫ９／ＣｙｃｌｉｎＴを２０μＬの水に溶解したものを添加し、ブランク群には２０μＬの１ｘキナーゼアッセイバッファーを添加した。反応混合物を３０℃で４５分間インキュベートし、５０μＬのＫｉｎａｓｅ－Ｇｌｏ（登録商標）Ｍａｘを各ウェルに添加し、プレートを遮光して室温で１５分間インキュベートした。発光はマイクロプレートリーダーで測定し、ＩＣ_５０値はＰｒｉｓｍ９ソフトウェアを使用して算出した。

上記の手順に従って得られたＩＣ_５０値が、表１にまとめられている。

実施例７３
がん細胞生存率アッセイ
ヒト肝臓がん細胞株ＨｅｐＧ２、Ｈｅｐ３Ｂ、Ｈｕｈ７、およびＳＫ－ＨＥＰ－１細胞を洗浄し、３７℃のインキュベーター内で０．２５％トリプシン（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃２５－０５３－ＣＩ）で剥離するまでトリプシン処理を施した。これらの細胞を再懸濁し、９６ウェルプレートに５，０００細胞／ウェルの密度で播種した。細胞接着後、化合物を２倍希釈の最終濃度で添加した。化合物による処置の７２時間後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０を、培地／ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０の比率が２：１となるようにウェルに添加した。プレートを遮光し、２分間振盪し、１０分間インキュベートした。発光はマイクロプレートリーダーで測定し、ＥＣ_５０値はＰｒｉｓｍ９ソフトウェアを使用して算出した。

上記の手順に従って得られたＥＣ_５０値が、表２にまとめられている。

実施例７４
薬物動態および組織分布試験。
マウス実験では、ＣＤ－１マウスに５ｍｇ／ｋｇの化合物懸濁液を単回経口投与し、化合物の肝臓および血液の薬物動態を分析した。化合物濃度を決定するための肝臓および血液試料は、化合物の投与から２時間後に得た（各化合物についてｎ＝３）。５ｍｇ／ｋｇの化合物懸濁液を単回経口投与した後のＣＤ－１マウスにおける肝臓および血液中の化合物濃度の比率が、図１にまとめられている。図１のデータから、化合物１８、４０、および３３が、ＮＶＰ－２よりも肝臓／血液比率が高いことが示され、これらの化合物が改善された肝臓選択性を有することが実証される。

ラット実験では、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットに５ｍｇ／ｋｇの化合物懸濁液を単回経口投与し、頸静脈および門脈から採取した血液中の化合物の薬物動態を分析した。化合物濃度を決定するための血液試料は、化合物の投与から０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、および２４時間後に頸静脈および門脈から得た（各化合物についてｎ＝３）。採取した肝臓および血液試料をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して分析して、化合物濃度を定量した。５ｍｇ／ｋｇの化合物懸濁液を単回経口投与した後のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットにおける頸静脈および門脈から採取した血液中の化合物濃度の比率が、図２にまとめられている。図２のデータから、化合物６および１８が、ＮＶＰ－２よりも肝臓の流出／流入比率が低いことが示され、これらの化合物が改善された肝臓選択性を有することが実証される。

実施例７５
耐容性および安全性評価試験
ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを、体重に基づいて、コンピュータによる無作為化手順で各群に無作為に割り当てた。全動物の体重を毎日測定し、ビヒクルおよび化合物で処置したＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの体重変化（１日目に対する相対値）を記録した。通常のモニタリングでは、すべての試験動物を、移動性などの挙動、食物および水の消費量、体重、目／毛のつやの消失、ならびに任意の他の異常な効果についてモニタリングした。死亡率および／または異常な臨床徴候はすべて記録した。動物は、それらが著しく体重を失った（痩せ細った、２０％超の明らかな体重減少）時点で安楽死させた。ビヒクルおよび化合物で処置したＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの平均体重変化（１日目に対する相対値）が、図３にまとめられている。図３のデータから、化合物１８が、ＮＶＰ－２よりも毒性が低いことが示される。

本発明の好ましい実施形態が、本明細書において示され、説明されてきたが、そのような実施形態は単に例として提供されていることが当業者には明らかであろう。多数の変形、変更、および代替が、本発明を逸脱することなく当業者に今や想起されるであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態に取って代わる様々な代案が、本発明を実践する際に採用され得ることが理解されるべきである。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義し、この特許請求の範囲に入る方法および構造、ならびにそれらの均等物が、それによって網羅されることが意図される。

Claims

式（Ｉ）：

の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
式中、
環Ａは、Ｃ_３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、および６～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｘ^１は、ＮおよびＣＲ^１１から選択され、
Ｘ^２は、ＮおよびＣＲ^１２から選択され、
Ｘ^３は、ＮおよびＣＲ^１３から選択され、
Ｘ^４は、ＮおよびＣＲ^１４から選択され、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ヘテロアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、６～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、オキソ、ハロ、－ＯＲ^１８、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ヘテロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、－ＣＮ、および－ＮＲ^２０Ｒ^２１から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^２は、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^１８、－ＳＯＲ^１５、－ＳＯ_２Ｒ^１５、－ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＮＲ^１９ＳＯ_２Ｒ^１５、－ＮＲ^１９ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ヘテロアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、および６～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、オキソ、ハロ、－ＯＲ^１８、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ヘテロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、－ＣＮ、および－ＮＲ^２０Ｒ^２１から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^３は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^１８、－ＳＯＲ^１５、－ＳＯ_２Ｒ^１５、－ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＮＲ^１９ＳＯ_２Ｒ^１５、－ＮＲ^１９ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ヘテロアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、および６～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、オキソ、ハロ、－ＯＲ^１８、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ヘテロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、－ＣＮ、および－ＮＲ^２０Ｒ^２１から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^４は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、６～１０員ヘテロアリール、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）Ｃ_６－１０アリール、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）（６～１０員ヘテロアリール）、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１９ＳＯ_２Ｒ^１５、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）ＳＯ_２ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－Ｏ（Ｃ_３－６シクロアルキル）Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ_３－６シクロアルキル）（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ_３－６シクロアルキル）Ｃ_６－１０アリール、－Ｏ（Ｃ_３－６シクロアルキル）（６～１０員ヘテロアリール）、－Ｏ（Ｃ_３－６シクロアルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－（Ｃ_１－４アルキル）Ｃ_３－６シクロアルキル、－（Ｃ_１－４アルキル）（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ_１－４アルキル）Ｃ_６－１０アリール、－（Ｃ_１－４アルキル）（６～１０員ヘテロアリール）、および－（Ｃ_１－４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、Ｃ_１－４アルキル、オキソ、ハロ、－ＯＲ^１８、－ＣＮ、－ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－（Ｃ_１－４アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１－４アルキル）、－（Ｃ_１－４アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＮＲ^１９ＳＯ_２Ｒ^１５、および－ＮＲ^１９ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^４’およびＲ^４”は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、６～１０員ヘテロアリール、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）Ｃ_６－１０アリール、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）（６～１０員ヘテロアリール）、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１９ＳＯ_２Ｒ^１５、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）ＳＯ_２ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－Ｏ（Ｃ_３－６シクロアルキル）Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ_３－６シクロアルキル）（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ_３－６シクロアルキル）Ｃ_６－１０アリール、－Ｏ（Ｃ_３－６シクロアルキル）（６～１０員ヘテロアリール）、－Ｏ（Ｃ_３－６シクロアルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－（Ｃ_１－４アルキル）Ｃ_３－６シクロアルキル、－（Ｃ_１－４アルキル）（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ_１－４アルキル）Ｃ_６－１０アリール、および－（Ｃ_１－４アルキル）（６～１０員ヘテロアリール）から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、オキソ、ハロ、－ＯＲ^１８、－ＣＮ、－ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－（Ｃ_１－４アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１－４アルキル）、－（Ｃ_１－４アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＮＲ^１９ＳＯ_２Ｒ^１５、および－ＮＲ^１９ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、あるいは
Ｒ^３は、Ｈであり、
Ｒ^４、Ｒ^４’、およびＲ^４”は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８または６～１０員ヘテロアリールを形成しており、
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ヘテロアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、および６～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、オキソ、ハロ、－ＯＲ^１８、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ヘテロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、－ＣＮ、および－ＮＲ^２０Ｒ^２１から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ヘテロアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、６～１０員ヘテロアリール、－（Ｃ_１－４アルキル）Ｃ_３－６シクロアルキル、－（Ｃ_１－４アルキル）（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ_１－４アルキル）Ｃ_６－１０アリール、および－（Ｃ_１－４アルキル）（６～１０員ヘテロアリール）から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、オキソ、ハロ、－ＯＲ^１８、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ヘテロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、－ＣＮ、および－ＮＲ^２０Ｒ^２１から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、あるいは
Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、オキソ、ハロ、－ＯＲ^１８、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ヘテロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、－ＣＮ、および－ＮＲ^２０Ｒ^２１から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい３～１０員ヘテロシクロアルキルを形成しており、
Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^１８、－ＳＯＲ^１５、－ＳＯ_２Ｒ^１５、－ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＮＲ^１９ＳＯ_２Ｒ^１５、－ＮＲ^１９ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ヘテロアルキル、およびＣ_１－６ハロアルキルから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、独立して、オキソ、ハロ、－ＯＲ^１８、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ヘテロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、－ＣＮ、および－ＮＲ^２０Ｒ^２１から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
各Ｒ^１０は、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^１８、－ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ヘテロアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、独立して、オキソ、ハロ、－ＯＲ^１８、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ヘテロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、－ＣＮ、および－ＮＲ^２０Ｒ^２１から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、およびＲ^１４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^１８、－ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ヘテロアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、独立して、オキソ、ハロ、－ＯＲ^１８、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ヘテロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、－ＣＮ、および－ＮＲ^２０Ｒ^２１から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
各Ｒ^１５は、独立して、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、および６～１０員ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ^１６およびＲ^１７は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ヘテロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、６～１０員ヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ^１６およびＲ^１７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～１０員ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、
各Ｒ^１８は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ヘテロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、およびＣ_３－６シクロアルキルから選択され、
各Ｒ^１９は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ヘテロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、およびＣ_３－６シクロアルキルから選択され、
各Ｒ^２０およびＲ^２１は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ヘテロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、６～１０員ヘテロアリールから選択され、あるいは
Ｒ^２０およびＲ^２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～１０員ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、
ｎは、０、１、２、３、または４である］
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
環Ａが、Ｃ_３－６シクロアルキルおよび３～１０員ヘテロシクロアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
環Ａが、Ｃ_３－６シクロアルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
環Ａが、

からなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
環Ａが、

からなる群から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
環Ａが、

からなる群から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
環Ａが、

からなる群から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４のうちの１つがＮである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４のいずれもＮではない、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、およびＲ^１４が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^１８、－ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６ハロアルキルから選択される、請求項１から７、または９の、いずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、およびＲ^１４が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^１８、－ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、および－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８から選択される、請求項１から７、９、または１０の、いずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、およびＲ^１４が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^１８、および－ＮＲ^１６Ｒ^１７から選択される、請求項１から７、または９から１１の、いずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１１がクロロであり、Ｒ^１２、Ｒ^１３、およびＲ^１４がそれぞれＨである、請求項１から７、または９から１２の、いずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１が、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、およびＣ_３－６シクロアルキルから選択される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１が、Ｍｅである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１が、Ｈである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２が、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^１８、－ＳＯＲ^１５、－ＳＯ_２Ｒ^１５、－ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＮＲ^１９ＳＯ_２Ｒ^１５、－ＮＲ^１９ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、およびＣ_３－６シクロアルキルから選択される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２が、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＮＨ_２、－ＮＨＭｅ、－ＮＭｅ_２、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ－Ｐｒ、ｉ－Ｐｒ、－ＣＦ_３、およびシクロプロピルから選択される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２が、Ｍｅである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^３が、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、および３から１０員ヘテロシクロアルキルから選択される、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^３が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、－ＣＦ_３、およびシクロプロピルから選択される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^３が、Ｈである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２がＭｅであり、Ｒ^３がＨである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^４が、Ｃ_６－１０アリール、６～１０員ヘテロアリール、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）Ｃ_６－１０アリール、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）（６～１０員ヘテロアリール）、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１９ＳＯ_２Ｒ^１５、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）ＳＯ_２ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－Ｏ（Ｃ_３－６シクロアルキル）Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ_３－６シクロアルキル）（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ_３－６シクロアルキル）Ｃ_６－１０アリール、－Ｏ（Ｃ_３－６シクロアルキル）（６～１０員ヘテロアリール）、－Ｏ（Ｃ_３－６シクロアルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－（Ｃ_１－４アルキル）Ｃ_３－６シクロアルキル、－（Ｃ_１－４アルキル）（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ_１－４アルキル）Ｃ_６－１０アリール、－（Ｃ_１－４アルキル）（６～１０員ヘテロアリール）、および－（Ｃ_１－４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、Ｃ_１－４アルキル、オキソ、ハロ、－ＯＲ^１８、－ＣＮ、－ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－（Ｃ_１－４アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１－４アルキル）、－（Ｃ_１－４アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＮＲ^１９ＳＯ_２Ｒ^１５、および－ＮＲ^１９ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^４’およびＲ^４”が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、およびＣ_３－６シクロアルキルから選択され、ここで、各アルキルおよびシクロアルキルが、独立して、ハロ、－ＯＲ^１８、－ＣＮ、および－ＮＲ^１６Ｒ^１７から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、あるいは
Ｒ^３が、Ｈであり、
Ｒ^４、Ｒ^４’、およびＲ^４”が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８または６～１０員ヘテロアリールを形成している、
請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^４が、６～１０員ヘテロアリール、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）Ｃ_６－１０アリール、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）（６～１０員ヘテロアリール）、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１９ＳＯ_２Ｒ^１５、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）ＳＯ_２ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－Ｏ（Ｃ_３－６シクロアルキル）（６～１０員ヘテロアリール）、－Ｏ（Ｃ_３－６シクロアルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－（Ｃ_１－４アルキル）（６～１０員ヘテロアリール）、および－（Ｃ_１－４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、Ｃ_１－４アルキル、オキソ、ハロ、－ＯＲ^１８、－ＣＮ、－ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－（Ｃ_１－４アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１－４アルキル）、－（Ｃ_１－４アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＮＲ^１９ＳＯ_２Ｒ^１５、および－ＮＲ^１９ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^４’およびＲ^４”が、両方ともＨであり、あるいは
Ｒ^３が、Ｈであり、
Ｒ^４、Ｒ^４’、およびＲ^４”が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８または６～１０員ヘテロアリールを形成している、
請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^４が、６～１０員ヘテロアリール、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）Ｃ_６－１０アリール、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）（６～１０員ヘテロアリール）、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１９ＳＯ_２Ｒ^１５、－Ｏ（Ｃ_０－４アルキル）ＳＯ_２ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－Ｏ（Ｃ_３－６シクロアルキル）（６～１０員ヘテロアリール）、－Ｏ（Ｃ_３－６シクロアルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－（Ｃ_１－４アルキル）（６～１０員ヘテロアリール）、および－（Ｃ_１－４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、Ｃ_１－４アルキル、オキソ、ハロ、－ＯＲ^１８、－ＣＮ、－ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－（Ｃ_１－４アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１－４アルキル）、－（Ｃ_１－４アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＮＲ^１９ＳＯ_２Ｒ^１５、および－ＮＲ^１９ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^４’およびＲ^４”が、両方ともＨである、
請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^３が、Ｈであり、
Ｒ^４、Ｒ^４’、およびＲ^４”が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８または６～１０員ヘテロアリールを形成している、
請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^５が、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、およびＣ_３－６シクロアルキルから選択される、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^５が、Ｍｅである、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^５が、Ｈである、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^６およびＲ^７が、それぞれ独立して、Ｈ、－（Ｃ_１－４アルキル）Ｃ_３－６シクロアルキル、－（Ｃ_１－４アルキル）（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ_１－４アルキル）Ｃ_６－１０アリール、および－（Ｃ_１－４アルキル）（６～１０員ヘテロアリール）から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、オキソ、ハロ、－ＯＲ^１８、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ヘテロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、－ＣＮ、および－ＮＲ^２０Ｒ^２１から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、あるいは
Ｒ^６およびＲ^７が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、オキソ、ハロ、－ＯＲ^１８、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ヘテロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、－ＣＮ、および－ＮＲ^２０Ｒ^２１から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される３～１０員ヘテロシクロアルキルを形成している、
請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^６およびＲ^７が、それぞれ独立して、Ｈおよび－（Ｃ_１－４アルキル）（３～１０員ヘテロシクロアルキル）から選択され、ここで、各アルキルおよびヘテロシクロアルキルが、独立して、ハロ、－ＯＲ^１８、－ＣＮ、および－ＮＲ^２０Ｒ^２１から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^６およびＲ^７のうちの一方がＨであり、他方が

である、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^８およびＲ^９が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^１８、－ＳＯ_２Ｒ^１５、－ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７、－ＳＯ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、－ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、－ＮＲ^１９ＳＯ_２Ｒ^１５から選択される、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^８およびＲ^９が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^１８、および－ＮＲ^１６Ｒ^１７から選択される、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^８およびＲ^９が、両方ともＨである、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物。
ｎが、０、１、または２である、請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物。
ｎが、０である、請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物。
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－Ａ）：

によって表される、請求項１から３８のいずれか一項に記載の化合物。
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－Ｂ）：

によって表される、請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物。
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－Ｃ）、式（Ｉ－Ｄ）、式（Ｉ－Ｅ）、または式（Ｉ－Ｆ）：

によって表される、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
からなる群から選択される、請求項１から４１のいずれか一項に記載の化合物。
請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
それを必要とする患者において疾患または障害を治療する方法であって、請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４３に記載の医薬組成物の治療有効量を対象に投与することを含む、方法。
前記疾患または障害が、がんである、請求項４４に記載の方法。
前記がんが、白血病、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、結腸がん、子宮頸がん、肺がん、リンパ腫、および肝臓がんから選択される、請求項４５に記載の方法。
前記がんが、肝臓がんである、請求項４６に記載の方法。