JP2023525555A - 新規なil10アゴニストおよびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
本開示は、改善された抗腫瘍治療効力を有するIL10アゴニストに関する。
Description
本発明は、新規なIL10アゴニストおよびその使用方法に関する。
サイトカインであるインターロイキン-10(IL-10またはIL10)は、ヒトサイトカイン合成阻害因子(CSIF)としても知られ、T細胞、B細胞、マクロファージ、および抗原提示細胞(APC)に対する作用を通して複数の免疫応答を調節する多面的なサイトカインである。IL10は主としてマクロファージで発現されるが、活性化されたT細胞、B細胞、マスト細胞、および単球でも発現が検出されている。IL10は、その抗原提示抑制(主要組織適合複合体II型(MHC-II)および共刺激リガンドCD80/CD86の発現を低下させることによる)、骨髄細胞による炎症性サイトカイン放出の抑制、T細胞プライミングの阻害(CD28シグナル伝達の抑制を介する)に起因して、免疫応答を阻害するものとして最初に報告された。しかし、より近年の研究では、B細胞の共刺激、NK細胞の細胞溶解活性の増強、ならびに細胞溶解性T細胞の増殖、サイトカイン放出および細胞溶解活性の増強を通してのIL10の免疫刺激の役割も記載されている(非特許文献1による総説がある)。
ヒトIL10は非共有結合性に連結されたホモ二量体であり、その受容体は、2つのIL10Rα(IL10R1とも称される)分子および2つのIL10Rβ(IL10R2とも称される)分子で構成されるヘテロ四量体複合体である。IL10RαはすべてのIL10応答性細胞上で発現され、一方、IL10Rβはほとんどの細胞型で恒常的に発現される。IL10RαはIL10に結合するとIL10Rβのコンフォメーション変化を誘導し、IL10RβもIL10に結合することを可能にする。ひとたびIL10/IL10Rα/IL10Rβ複合体が構築されると、チロシンキナーゼJak1およびTyk2が活性化されて、IL10Rαの細胞内ドメインの特定のチロシン残基をリン酸化し、IL10の下流のシグナル伝達を媒介するシグナル伝達性転写因子3(STAT3)の動員を招く。IL10に固有であるIL10Rαとは異なり、IL10Rβサブユニットは、IL22、IL26、INFλを含む他のII型サイトカインの受容体にも共有されている(非特許文献2による総説がある)。
IL10は、その多面的な活性の結果として、炎症状態、免疫関連障害、線維性障害、がんを含む、幅広い疾患、障害および状態と関連付けられている。
IL-10、特にあらゆる形態の組換えIL-10を治療法に使用する際の欠点の1つは、血清半減期が短いことである。in vivoでのIL10活性の消失は、腎クリアランスおよびタンパク質分解を含むいくつかの要因によると考えられる。
IL-10、特にあらゆる形態の組換えIL-10を治療法に使用する際の欠点の1つは、血清半減期が短いことである。in vivoでのIL10活性の消失は、腎クリアランスおよびタンパク質分解を含むいくつかの要因によると考えられる。
モッサー(Mosser)およびチャン(Zhang),2008,Immunol Rev.226:205-18
ショウヴァル(Shouval)ら,2014,Adv.Immunol.122:177-210
IL10の循環血中寿命を増強すること(クリアランスの遅延)、その溶解性および安定性を増強することによって、治療中の全身曝露に耐え得るIL10アゴニストを有することは、有利であると考えられる。本開示は、当技術分野におけるこの需要および他の関連する需要に対処する。
本開示は、in vivoでの治療効力、特に抗腫瘍活性が驚くほど改善しているIL10アゴニストの発見に端を発する。
本開示のIL10アゴニストに使用し得るIL10部分は、セクション6.3に記載されている。
本開示のIL10アゴニストに使用し得るIL10部分は、セクション6.3に記載されている。
本開示のIL10アゴニストに使用し得るFcドメインは、セクション6.4に記載されている。
本開示のIL10アゴニストに使用し得る標的化部分は、セクション6.5に記載されている。
本開示のIL10アゴニストに使用し得る標的化部分は、セクション6.5に記載されている。
本開示のIL10アゴニストに使用し得る安定化部分は、セクション6.6に記載されている。
本開示のIL10アゴニストの様々な例示的構成は、下記の具体的な実施形態60~77に記載されている。
本開示のIL10アゴニストの様々な例示的構成は、下記の具体的な実施形態60~77に記載されている。
本開示のIL10アゴニストの複数の異なる構成要素を接続するために使用し得るリンカーは、セクション6.7に記載されている。
本開示はさらに、本開示のIL10アゴニストをコードする核酸を提供する。IL10アゴニストをコードする核酸は、単一の核酸(例えば、IL10アゴニストのすべてのポリペプチド鎖をコードするベクター)であってもよく、または複数の核酸(例えば、IL10アゴニストの複数の異なるポリペプチド鎖をコードする2つ以上のベクター)であってもよい。本開示はさらに、本開示の核酸およびIL10アゴニストを発現するように操作された宿主細胞および細胞株を提供する。本開示はさらに、本開示のIL10アゴニストを生産する方法を提供する。例示的な核酸、宿主細胞、細胞株、およびIL10アゴニストの生産方法は、下記のセクション6.8および具体的な実施形態199~204に記載されている。
本開示はさらに、本開示のIL10アゴニストをコードする核酸を提供する。IL10アゴニストをコードする核酸は、単一の核酸(例えば、IL10アゴニストのすべてのポリペプチド鎖をコードするベクター)であってもよく、または複数の核酸(例えば、IL10アゴニストの複数の異なるポリペプチド鎖をコードする2つ以上のベクター)であってもよい。本開示はさらに、本開示の核酸およびIL10アゴニストを発現するように操作された宿主細胞および細胞株を提供する。本開示はさらに、本開示のIL10アゴニストを生産する方法を提供する。例示的な核酸、宿主細胞、細胞株、およびIL10アゴニストの生産方法は、下記のセクション6.8および具体的な実施形態199~204に記載されている。
本開示はさらに、本開示のIL10アゴニストを含む医薬組成物を提供する。例示的な医薬組成物は、以下のセクション6.8.3および具体的な実施形態211~223に記載されている。
本願明細書ではさらに、例えば、がんおよび免疫障害を治療するために、本開示のIL10アゴニストおよび医薬組成物を使用する方法が提供される。例示的な方法はセクション6.10に記載されている。本開示のIL10アゴニストは、例えば、CART療法の補助剤として、併用療法に有用である。例示的な併用療法の方法は、6.11に開示されている。本開示の治療方法の具体的な実施形態は、以下の具体的な実施形態224~304に記載されている。
6.1.定義
関連する:IL10アゴニストまたはその構成要素(例えば、抗体などの標的化部分)の文脈における「関連する」という用語は、2つ以上のポリペプチド鎖間の機能的関係を指す。特に、「関連する(associated)」という用語は、2つ以上のポリペプチドが相互に、例えば、分子相互作用を介して非共有結合性に、または1つ以上のジスルフィド架橋もしくは化学的架橋を介して共有結合性に関連して、機能的なIL10アゴニストを生成していることを意味する。本開示のIL10アゴニストに存在する可能性のある関連の例としては、Fc領域におけるホモ二量体またはヘテロ二量体Fcドメイン間の関連、FabまたはscFvにおけるVH領域とVL領域との間の関連、FabにおけるCH1とCLとの間の関連、およびドメイン置換FabにおけるCH3とCH3との間の関連が挙げられる(ただし、これらに限定されない)。
関連する:IL10アゴニストまたはその構成要素(例えば、抗体などの標的化部分)の文脈における「関連する」という用語は、2つ以上のポリペプチド鎖間の機能的関係を指す。特に、「関連する(associated)」という用語は、2つ以上のポリペプチドが相互に、例えば、分子相互作用を介して非共有結合性に、または1つ以上のジスルフィド架橋もしくは化学的架橋を介して共有結合性に関連して、機能的なIL10アゴニストを生成していることを意味する。本開示のIL10アゴニストに存在する可能性のある関連の例としては、Fc領域におけるホモ二量体またはヘテロ二量体Fcドメイン間の関連、FabまたはscFvにおけるVH領域とVL領域との間の関連、FabにおけるCH1とCLとの間の関連、およびドメイン置換FabにおけるCH3とCH3との間の関連が挙げられる(ただし、これらに限定されない)。
がん:「がん」という用語は、異常な細胞の制御されない(しばしば急速な)増殖によって特徴付けられる疾患を指す。がん細胞は局所的に広がることもあれば、または血流およびリンパ系を介して身体の他の部分に広がることもある。様々ながんの例が本願明細書に記載されており、これには、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頸がん、皮膚がん、膵臓がん、結腸直腸がん、腎臓がん、肝臓がん、脳悪性腫瘍、副腎がん、自律神経節がん、胆道がん、骨がん、子宮内膜がん、眼のがん、卵管がん、生殖器がん、大腸がん、髄膜がん、食道がん、腹膜がん、下垂体がん、陰茎がん、胎盤がん、胸膜がん、唾液腺がん、小腸がん、胃がん、精巣がん、胸腺がん、甲状腺がん、上気道消化器がん、尿路がん、膣がん、外陰部がん、リンパ腫、白血病、肺がんなどが含まれるが、これらに限定されない。
相補性決定領域またはCDR:「相補性決定領域」または「CDR」という用語は、本願明細書で使用される場合、抗原特異性および結合親和性を付与する抗体可変領域内のアミノ酸の配列を指す。一般に、各重鎖可変領域には3つのCDRがあり(CDR-H1、CDR-H2、HCDR-H3)、各軽鎖可変領域には3つのCDRがある(CDR1-L1、CDR-L2、CDR-L3)。CDRの境界を特定するために使用し得る例示的な慣習の例としては、例えば、Kabatの定義、Chothiaの定義、ABMの定義、IMGTの定義が挙げられる。例えば、カバット(Kabat),1991,「免疫学的に関心が持たれるタンパク質の配列(Sequences of Proteins of Immunological Interest)」,米国国立衛生研究所(National Institutes of Health)[米国メリーランド州ベセスダ(Bethesda)所在](Kabatの番号付けスキーム);アル-ラジカニ(Al-Lazikani)ら,1997,J.Mol.Biol.273:927-948(Chothiaの番号付けスキーム);マーティン(Martin)ら,1989,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:9268-9272(ABMの番号付けスキーム);およびレフランク(Lefranc)ら,2003,Dev.Comp.Immunol.27:55-77(IMGTの番号付けスキーム)を参照のこと。公的データベースも、抗体内部のCDR配列を同定するためにも利用することができる。
EC50:「EC50」という用語は、指定された曝露時間の後にベースラインと最大値の中間の応答を誘導する分子(例えば、IL10アゴニスト)の最大半量有効濃度を指す。EC50は本質的には、その最大効果の50%が観察される抗体またはIL10アゴニストの濃度を表す。ある特定の実施形態では、EC50値は、セクション7.1.2に記載されるように、アッセイにおいてSTAT3の最大半量(half-maximal)の活性化をもたらすIL10アゴニストの濃度に等しい。
エピトープ:エピトープまたは抗原決定基は、本願明細書に記載されるような抗体または他の抗原結合部分によって認識される抗原(例えば、標的分子)の一部である。エピトープは直鎖状または立体構造性である。
Fab:本開示の標的化部分の文脈における「Fab」という用語は、第1のポリペプチド鎖が、第1の定常ドメイン(本願明細書ではC1と称する)の抗体N末端側にある重鎖可変(VH)ドメインを含み、第2のポリペプチド鎖が、第1の定常ドメインと対を形成し得る第2の定常ドメイン(本願明細書ではC2と称する)の抗体N末端側にある軽鎖可変(VL)ドメインを含む、一対のポリペプチド鎖を指す。ネイティブ抗体では、VHは重鎖の第1の定常ドメイン(CH1)のN末端側にあり、VLは軽鎖の定常ドメイン(CL)のN末端側にある。本開示のFabは、ネイティブな向きに従って配置することもでき、または正しいVHとVLの対形成を容易にするドメイン置換もしくはスワップを含むこともできる。例えば、FabにおけるCH1ドメインとCLドメインの対をCH3ドメインの対に置き換えることで、ヘテロ二量体分子の改変されたFab鎖の正しい対形成を容易にすることができる。また、CH1とCLを逆にして、CH1をVLに、CLをVHに結び付けることも可能であり、この構成は一般にクロスマブ(Crossmab)として知られる。
FcドメインおよびFc領域:「Fcドメイン」という用語は、別の重鎖の対応する部分と対を形成する重鎖の部分を指す。「Fc領域」という用語は、2つの重鎖Fcドメインの会合によって形成される抗体ベースの結合分子の領域を指す。Fc領域内の2つのFcドメインは、互いに同じであっても異なっていてもよい。ネイティブ抗体では、Fcドメインは典型的には同一であるが、一方または両方のFcドメインを、例えば、ノブ・イン・ホール(knob-in-hole)相互作用を介した、ヘテロ二量体化が可能になるように有利なように改変してもよい。さらに、Fcドメインが、複数の免疫グロブリンアイソタイプ由来のキメラ配列を含むこともできる。
宿主細胞:本願明細書で使用する「宿主細胞」という用語は、本開示の核酸が導入された細胞を指す。「宿主細胞」および「組換え宿主細胞」という用語は、本願明細書では互換的に使用される。そのような用語は、特定の対象細胞およびそのような細胞の子孫もしくは潜在的な子孫を指すと理解される。変異または環境影響のいずれかによって、ある特定の変更が後続の世代で発生する可能性があるため、そのような子孫は実際には親細胞と同一ではない可能性があるが、それでもなお、本願明細書で使用される場合、この用語の範囲内に含まれる。典型的な宿主細胞は、真核生物宿主細胞、例えば、哺乳動物宿主細胞である。例示的な真核生物宿主細胞には、酵母細胞および哺乳動物細胞、例えば、マウス、ラット、サルまたはヒトの細胞株などの脊椎動物細胞、例えば、HKB11細胞、PER.C6細胞、HEK細胞またはCHO細胞が含まれる。
IL10ムテイン:IL10活性を有するバリアントIL10分子である。このバリアントは、IL10融合タンパク質(例えば、IL-2Rαに融合したIL10)および/または変異型IL10、例えば、野生型IL10と比較して1つ以上のアミノ酸置換を有するものであり得る。IL10ムテインは、野生型IL10と比較して、機能の変化(例えば、受容体結合、親和性、サイトカイン活性)および/または薬物動態の変化を有し得る。本開示のIL10アゴニストの文脈において、「IL10ムテイン」という用語は、IL10分子(および付随するリンカー部分)の非標的化性構成要素を指すことがあり、文脈において別様に指示されない限り、「IL10ムテイン」という用語は、標的化部分の有無および多量体化部分の有無にかかわらず、IL10分子を範囲に含むと理解されるべきである。
主要組織適合性複合体およびMHC:これらの用語は、天然に存在するMHC分子、MHC分子の個々の鎖(例:MHCクラスIα(重鎖)、β2ミクログロブリン、MHCクラスIIα鎖、およびMHCクラスIIβ鎖)、MHC分子のそのような鎖の個々のサブユニット(例えば、MHCクラスIα鎖のα1、α2、および/またはα3サブユニット、MHCクラスIIα鎖のα1~α2サブユニット、MHCクラスIIβ鎖のβ1~β2サブユニット)のほか、それらの部分(例えば、ペプチド結合部分、例えば、ペプチド結合溝)、変異体および様々な誘導体(融合タンパク質を含む)を指し、そのような部分、変異体および誘導体は、T細胞受容体(TCR)、例えば、抗原特異的TCRによる認識のために抗原ペプチドを提示する能力を保持している。MHCクラスI分子は、8~10アミノ酸前後のペプチドを収容し得る、重鎖のα1およびα2ドメインによって形成されるペプチド結合溝を含む。いずれのクラスのMHCもペプチド内の9アミノ酸前後(例えば、5~17アミノ酸)のコアに結合するという事実にもかかわらず、MHCクラスIIペプチド結合溝(クラスII MHCβポリペプチドのβ1ドメインと会合したクラスII MHCポリペプチドのα1ドメイン)の拡張可能な性質により、より広い範囲のペプチド長も可能である。MHCクラスIIに結合するペプチドは通常13から17アミノ酸の間の長さであるが、それよりも短いまたは長い長さも稀ではない。その結果、ペプチドはMHCクラスIIペプチド結合溝内で移動して、どの9量体が溝内に直接位置するかが任意の時点で変化する可能性がある。本願明細書では、特定のMHCバリアントの従来通りの同定を使用する。これらの用語は、「ヒト白血球抗原」または「HLA」を範囲に含む。
作動可能に連結されている:本願明細書で使用される「作動可能に連結された(operably linked)」という用語は、2つ以上の領域が連結されて機能的なポリペプチドを生成する、ポリペプチド鎖の2つ以上の領域の間の機能的関係、または2つ以上の核酸配列が連結されて、例えば、2つのポリペプチド構成要素のフレーム内融合物を生成する、もしくは調節配列がコード配列に連結される機能的関係を指す。
単鎖FvまたはscFv:本願明細書で使用される「単鎖Fv」または「scFv」という用語は、抗体のVHおよびVLドメインを含むポリペプチド鎖であって、これらのドメインが単一のポリペプチド鎖に存在するものを指す。
特異的(または選択的)に結合する:本願明細書で使用される「特異的(または選択的)に結合する」という用語は、標的化部分、例えば、抗体、またはその抗原結合ドメイン(「ABD」)が、生理的条件下で比較的安定な標的分子と複合体を形成することを意味する。特異的結合は、KDが約5×10-2M以下であることによって特徴づけることができる(例えば、5×10-2M未満、10-2M未満、5×10-3M未満、10-3M未満、5×10-4M未満、10-4M未満、5×10-5M未満、10-5M未満、5×10-6M未満、10-6M未満、5×10-7M未満、10-7M未満、5×10-8M未満、10-8M未満、5×10-9M未満、10-9M未満、または10-10M未満)。抗体または抗体断片、例えば、IL10アゴニストまたは構成要素標的化部分の、標的分子への結合親和性を決定する方法は当技術分野で公知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴(例えば、Biacore(商標)アッセイ)、蛍光活性化細胞選別(FACS)結合アッセイなどが含まれる。しかしながら、1つの種由来の標的分子に特異的に結合する標的化部分またはそのABDを含む本開示のIL10アゴニストは、1つ以上の他の種由来の標的分子に対して交差反応性を有し得る。
対象:「対象」には、ヒトおよび非ヒト動物が含まれる。非ヒト動物には、すべての脊椎動物、例えば、哺乳動物および非哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ、両生類、および爬虫類が含まれる。注記がない限り、「患者」または「対象」という用語は本願明細書で互換的に使用される。
標的分子:本願明細書で使用される場合、「標的分子」という用語は、細胞表面上または細胞外マトリックス中に発現され、本開示のIL10アゴニスト中の標的化部分によって特異的に結合され得る任意の生体分子(例えば、タンパク質、炭水化物、脂質またはそれらの組合せ)を指す。
標的化部分:本願明細書で使用される「標的化部分(targeting moiety)」という用語は、本開示のIL10アゴニストを局在させようとする部位、例えば、腫瘍細胞上または腫瘍微小環境内のリンパ球上で、細胞表面または細胞外マトリックス分子に結合することができる任意の分子またはその結合部分(例えば、免疫グロブリンまたは抗原結合断片)を指す。標的化部分は、IL10アゴニストを特定の部位に局在させることに加えて、機能的活性を有することもできる。例えば、抗PD1抗体またはその抗原結合部分である標的化部分は、PD1シグナル伝達を阻害することによって、抗腫瘍活性を示すこと、またはIL10ムテインによる抗腫瘍活性を増強することもできる。
治療する、治療、治療すること:本願明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」および「治療すること」は、本開示の1つ以上のIL10アゴニストの投与によって起こる、増殖性障害の進行、重症度および/もしくは持続期間の軽減もしくは改善、または増殖性障害の1つ以上の症状(好ましくは、1つ以上の識別可能な症状)の改善を指す。特定の実施形態では、「治療する」、「治療する」および「治療すること」という用語は、必ずしも患者によって識別可能ではない、増殖性障害の少なくとも1つの測定可能な物理的パラメーター、例えば、腫瘍の増殖を指す。他の実施形態では、「治療する」、「治療」および「治療すること」という用語は、物理的に、例えば、識別可能な症状の安定化によって、生理的に、例えば、物理的パラメーターの安定化によって、またはその両方によって、増殖性障害の進行を阻害することを指す。他の実施形態では、「治療する」、「治療」および「治療すること」という用語は、腫瘍サイズまたはがん細胞数の減少または安定化を指す。
腫瘍:「腫瘍」という用語は、本願明細書では「がん」という用語と互換的に使用され、例えば、どちらの用語も、固体および液性、例えば、びまん性または循環性の腫瘍を範囲に含む。本願明細書で使用される場合、「がん」または「腫瘍」という用語には、悪性のがんおよび腫瘍のほかに、前がん性のものも含まれる。
腫瘍関連抗原:「腫瘍関連抗原」または「TAA」という用語は、がん細胞の表面に、全体または断片(例えば、MHC/ペプチド)として発現され、薬理作用物質のがん細胞への選好的な標的化のために有用な分子(典型的には、タンパク質、炭水化物、脂質またはそれらの何らかの組合せ)を指す。一部の実施形態では、TAAは、正常細胞およびがん細胞の両方によって発現されるマーカー、例えば、系統マーカー、例えば、B細胞上のCD19である。一部の実施形態では、TAAは、正常細胞と比較してがん細胞において過剰発現される細胞表面分子であり、例えば、正常細胞と比較して1倍上回る過剰発現、2倍上回る過剰発現、3倍上回る過剰発現またはそれ以上である。一部の実施形態では、TAAは、がん細胞において不適切に合成される細胞表面分子、例えば、正常細胞上に発現される分子と比較して欠失、付加または変異を含有する分子である。一部の実施形態では、TAAは、がん細胞の細胞表面上でのみ、全体または断片(例えば、MHC/ペプチド)として発現され、正常細胞では合成されないか、またはその表面に発現されない。したがって、「TAA」という用語は、腫瘍特異的抗原(「TSA」)として当技術分野で知られることもある、がん細胞に特異的な抗原を範囲に含む。
普遍的軽鎖:標的化部分の文脈において本願明細書で使用される「普遍的軽鎖」という用語は、標的化部分の重鎖領域と対形成することができ、他の重鎖領域とも対形成することができる軽鎖ポリペプチドを指す。普遍的軽鎖は、「共通軽鎖」としても知られる。
VH:「VH」という用語は、scFvまたはFabの重鎖を含む、抗体の免疫グロブリン重鎖の可変領域を指す。
VL:「VL」という用語は、scFvまたはFabの軽鎖を含む、免疫グロブリン軽鎖の可変領域を指す。
VL:「VL」という用語は、scFvまたはFabの軽鎖を含む、免疫グロブリン軽鎖の可変領域を指す。
6.2.IL10アゴニスト
本開示は、IL10部分と、任意選択的な多量体化部分と、任意選択的な標的化部分とを含むIL10アゴニストを提供する。
本開示は、IL10部分と、任意選択的な多量体化部分と、任意選択的な標的化部分とを含むIL10アゴニストを提供する。
IL10は、ヒトサイトカイン合成阻害因子(CSIF)としても知られ、IL19、IL20、IL22、IL24(Mda-7)およびIL26、インターフェロン(例えば、IFNγ、IFNβ、IFNγ)、ならびにインターフェロン様分子(例えば、リミチン、IL-28A、IL-28B)を含む1組のサイトカインである、タイプ(クラス)-2サイトカインに分類される。
IL10は、免疫調節および炎症において多面的な効果を有するサイトカインである。これはマスト細胞によって産生され、これらの細胞がアレルギー反応の部位で及ぼす炎症効果を打ち消す。IL-10は、IFNγ、IL2、IL3、TNFα、GM-CSFなどの炎症誘発性サイトカインの合成を阻害することができる一方で、ある特定のT細胞およびマスト細胞に対しても刺激性であり、B細胞の成熟、増殖および抗体産生を刺激する。IL10はNFκB活性を遮断することができ、JAK-STATシグナル伝達経路の調節に関与する。これはまた、CD8+ T細胞の細胞傷害活性およびB細胞による抗体産生を誘導し、マクロファージの活性や腫瘍促進性の炎症を抑制する。CD8+ T細胞の調節は用量依存的であり、高用量ではより強い細胞傷害性反応が誘導される。
ヒトIL10はホモ二量体である。各単量体は178アミノ酸の未熟分子として産生され、アミノ酸の最初の18個はシグナルペプチドであり、分泌時に切断されて160アミノ酸を含有する成熟IL10が生成される。二量体の内部のIL10単量体は非共有結合性に会合しているが、各サブユニットは残基12と108との間、および残基62と114との間に2つの鎖内ジスルフィド結合を含有する。単量体は非共有結合性に二量体化してV字型構造を形成し、それぞれの各半分は6つのαヘリックスからなり、そのうち4つは一方のサブユニットに、2つは他方に由来する。本開示のIL10アゴニストは、単量体または多量体の形態、例えば、二量体(ホモ二量体またはヘテロ二量体)または高次複合体であり得る。便宜上、ホモ二量体(または同じポリペプチドの高次多量体)であるIL10アゴニストは、構成成分の単量体によって記載される;しかしながら、好適な細胞株で構成成分の単量体を組換え発現させると、ホモ二量体(または高次多量体)分子を産生することができる。
本開示のIL10アゴニストにおける使用のために好適な例示的なIL10部分は、セクション6.2に記載されている。
IL10アゴニストは、それぞれがIL10部分、Fc部分(例えば、CH2ドメインおよびCH3ドメインからなるFcドメイン)、任意選択的なヒンジ部分、任意選択的なリンカー部分、および任意選択的な標的化部分を含む単量体または2つのポリペプチド鎖のホモ二量体であり得る。
IL10アゴニストは、それぞれがIL10部分、Fc部分(例えば、CH2ドメインおよびCH3ドメインからなるFcドメイン)、任意選択的なヒンジ部分、任意選択的なリンカー部分、および任意選択的な標的化部分を含む単量体または2つのポリペプチド鎖のホモ二量体であり得る。
したがって、IL10アゴニストは単量体でもよく、または2つのポリペプチド単量体のホモ二量体またはヘテロ二量体でもよい。単量体、または二量体における各単量体は、アミノ末端からカルボキシ末端へと、以下のものを含み得る:
i)任意選択的な標的化部分
ii)任意選択的なヒンジドメイン
iii)Fcドメイン、例えば、CH2ドメインおよびCH3ドメインからなるFcドメイン;
iv)リンカー部分;ならびに
v)IL10部分。
i)任意選択的な標的化部分
ii)任意選択的なヒンジドメイン
iii)Fcドメイン、例えば、CH2ドメインおよびCH3ドメインからなるFcドメイン;
iv)リンカー部分;ならびに
v)IL10部分。
IL10アゴニストの二量体化は、2つの単量体のヒンジドメイン間のジスルフィド結合、2つの単量体のFcドメイン間のジスルフィド結合、2つの単量体のIL10部分間の非共有結合、または上記の2つもしくは3つすべての組合せを介して起こり得る。単量体形態のIL10アゴニストが望まれる場合には、IL10部分についてはセクション6.3に、Fcドメインについてはセクション6.4に記載されたように、単量体が二量体化する能力を、IL10部分およびFcドメインを改変することによってそれらの二量体化能力を低下させる。
例示的なFc部分はセクション6.4に記載されており、これにはIL10アゴニストに二量体化能力を付与するFcドメインが含まれる。活性型IL10は二量体分子であり、in vivoでのIL10の薬物動態は非常に不良であるが、その一部は血流中での単量化が原因である。理論には拘束されるものではないが、Fcドメインおよび任意選択的なヒンジドメインを含めることは、とりわけIL10の二量体構造を安定化することによって、IL10アゴニストの血清中の安定性および薬物動態プロファイルを改善すると考えられている。
便宜的に、IL10部分およびFcドメイン部分ならびにそれらの間の任意選択的なリンカーは、本願明細書でIL10ムテインと称されることもあるが、「ムテイン」という用語は、標的化部分を有する分子も範囲に含む。例示的な標的化部分はセクション6.5に記載されており、これには、腫瘍関連抗原に結合するか、腫瘍微小環境抗原に結合するか、腫瘍リンパ球に結合するか、またはMHCペプチド複合体に結合する抗原結合ドメイン(例えば、scFvまたはFab)が含まれる。
IL10部分がFcドメインのN末端に位置する場合には、結果的に得られる組換えIL10アゴニストはN末端および/またはC末端で短縮されることが見出された。例えば、N末端IL10部分の場合には、結果的に得られる組換えIL10アゴニストはC末端リジンを欠くか、またはN末端およびC末端の両方で短縮されており、403アミノ酸の完全長構築物の残基3~402のみを有していた。これは、FcドメインのC末端にIL10部分を有するIL10アゴニストでは観察されなかった。したがって、一部の実施形態では、IL10部分はFcドメインのC末端に位置する。
様々な実施形態では、IL10アゴニストは、(a)安定化部分、例えば、ポリエチレングリコールおよび/またはアルブミン、(b)抗体可変領域(例えば、フィブロネクチンおよびテネイシン-Cのスプライス型アイソフォームに向けられたL19、F16、G11もしくはF8の可変領域;または抗CD86抗体の可変領域);(c)非標的化性抗体可変領域;(d)非結合性抗体可変領域;(e)抗体CDR;(f)抗体CH1ドメイン;(g)抗体CLドメイン;(h)別のサイトカイン(例えば、IL4)、(i)IL10部分のC末端側にあるFcドメイン;または(j)上記の2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つもしくはすべての組合せを含まない。IL10アゴニストは、例えば、分子の様々な構成要素、例えば、融合タンパク質に存在する複数の異なるドメインを接続する1つ以上のリンカー配列を含み得る。例示的なリンカーの例は、セクション6.7に記載されている。
他の実施形態では、IL10アゴニストは、(a)安定化部分、例えば、親水性ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール)、アルブミン、XTEN、PAS、炭水化物コンジュゲート(例えば、ヒドロキシエチルデンプン)、グリカン(例えば、N-およびO-結合型グリカン)、ポリシアル酸、および/または脂肪酸、(b)抗体可変領域(例えば、フィブロネクチンおよびテネイシン-Cのスプライス型アイソフォームに向けられたL19、F16、G11もしくはF8の可変領域;抗CD86抗体の可変領域;または抗PD-1抗体の可変領域);(c)非標的化性抗体可変領域;(d)非結合性抗体可変領域;(e)抗体CDR;(f)抗体CH1ドメイン;(g)抗体CLドメイン;(h)別のサイトカイン(例えば、IL4);(i)IL10部分のC末端側にあるFcドメイン;(j)ヒト血清アルブミン結合剤もしくは結合ドメイン;または(k)上記の2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、またはすべての組合せを含まない。
ある特定の態様では、本開示のIL10アゴニストは、対象(例えば、がん患者または腫瘍担持マウス)への投与の後に、腫瘍におけるCD8+ T細胞のTreg細胞に対する比を増加させる。一部の実施形態では、本開示のIL10アゴニストによる治療は、腫瘍におけるCD8 T細胞密度の増加を引き起こす。この増加は、例えば、腫瘍におけるCD8 T細胞密度の少なくとも2倍の増加、少なくとも3倍の増加、または少なくとも4倍の増加であり得る。
ある特定の態様では、本開示のIL10アゴニストによる治療は、腫瘍におけるCD45+免疫細胞浸潤の増加を引き起こす。腫瘍におけるCD45+免疫細胞浸潤の増加は、例えば、少なくとも10%の増加であり得る。CD45+免疫細胞の例としては、例えば、CD4 T細胞および骨髄系細胞(例えば、CD45+白血球)が挙げられる。
一部の態様では、本開示のIL10アゴニストによる治療は、IL10アゴニストもしくはIL10アゴニストを含む医薬組成物による治療を受けていない好適な対照に比して、またはIL10アゴニストもしくは医薬組成物による治療の前の対象自身の血清IL12レベルに比して、血清IL12レベルをアップレギュレートさせる。好適な対照または治療の前の対象自身の血清IL-12値に比して、本開示のIL10アゴニストは、血清IL-12値を、例えば、少なくとも2倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも15倍、少なくとも20倍、少なくとも25倍、または少なくとも30倍にアップレギュレートさせることができる。
一部の態様では、本開示のIL10アゴニストによる治療は、IL10アゴニストもしくはIL10アゴニストを含む医薬組成物による治療を受けていない好適な対照に比して、またはIL10アゴニストもしくは医薬組成物による治療の前の対象自身の血清IL4レベルに比して、血清IL12レベルをアップレギュレートさせる。好適な対照または治療の前の対象自身の血清IL4値に比して、本開示のIL10アゴニストは、血清IL4値を、例えば、少なくとも2倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも15倍、少なくとも20倍、少なくとも25倍、または少なくとも30倍にアップレギュレートさせることができる。
本開示のIL10アゴニストにおいて、標的化部分が抗体の抗原結合ドメイン(「ABD」)である場合、二量体IL10アゴニストの一方または両方の単量体は、ABDを、例えば、FabまたはscFvの形態で担持することができる。
Fcドメインは、例えば、IgG1またはIgG4のFcドメインであってもよく、セクション6.4.1およびそのサブセクションに記載されているように、グリコシル化および/またはエフェクター機能を低下させる置換を有しても有しなくてもよい。
ある特定の態様では、IL10アゴニストは、IL10M1、IL10M2、IL10M3、IL10M4、IL10M5、IL10M6、IL10M7、IL10M8、IL10M9、またはIL10M10のアミノ酸配列、またはそれらと少なくとも90%もしくは少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むIL10ムテインであって、任意選択的な標的化部分を有するものを含む。
本開示のIL10アゴニストの構成要素のさらなる詳細について以下に提示する。
6.3.IL10部分
本開示のIL10アンタゴニストのIL10部分は、野生型またはバリアントIL10ドメインを含む。
6.3.IL10部分
本開示のIL10アンタゴニストのIL10部分は、野生型またはバリアントIL10ドメインを含む。
IL10部分は、そのホモログ、バリアント、および断片を含む、成熟ヒトおよび非ヒト(例えば、マウス、ラット、ブタ、非ヒト霊長類)IL10ポリペプチド、さらには、例えば、リーダー配列(例えば、シグナルペプチド)を有するIL10ポリペプチド、ならびに上記のものの改変型を範囲に含む。
真核細胞において、ヒトIL10は178アミノ酸の前駆体ポリペプチドとして合成され、そこから18アミノ酸が除去されて、成熟した分泌型IL10が生成される。
したがって、一部の実施形態では、本開示のIL10部分には、178アミノ酸の前駆体配列のS19~N178位置に対応する成熟ヒトIL10、例えば、以下のアミノ酸配列またはセクション7.1.1に示されるアミノ酸配列を有する成熟ヒトIL10が含まれる。
したがって、一部の実施形態では、本開示のIL10部分には、178アミノ酸の前駆体配列のS19~N178位置に対応する成熟ヒトIL10、例えば、以下のアミノ酸配列またはセクション7.1.1に示されるアミノ酸配列を有する成熟ヒトIL10が含まれる。
成熟したマウス、ブタ、およびラットIL10の配列は、ズダノフ(Zdanov)ら、1995、Structure 3(6):591-601の図5に開示されており、これはその全体が本願明細書に援用される。
それ故に、「IL10部分」は、成熟した野生型ヒト、マウス、ブタまたはラットIL10と実質的に類似した配列を有するタンパク質を範囲に含み、より好ましくは、成熟した野生型ヒトIL10と実質的に類似した配列を持つタンパク質を含む。様々な実施形態では、IL10部分は、ヒト、マウス、ブタまたはラットIL10、例えば、ヒトIIL10前駆体のアミノ酸残基S19~N178を含む成熟ヒトIIL10配列、と少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、本開示のIL10アゴニストは、野生型IL10と比較して、IL10部分に1つ以上のアミノ酸改変、例えば、置換、欠失または挿入を有する。1つ以上のアミノ酸改変は、IL10の1つ以上の特性、例えば、その安定性を変更するために導入することができる。N116とK117の間(すなわち、IL10のヘリカルドメインDとEとの間)にヒンジとして機能するリンカー配列が挿入された、単量体形態での安定性が向上している特定の改変ヒトIL10分子が、ジョセフソン(Josephson)ら、2000、J Biol Chem、275:13552-13557に記載されている。一実施形態では、N116とK117(または非ヒト種のIL10における同等の位置)の間に挿入される配列は6アミノ酸であり、および/または配列GGGSGG(配列番号2)を含む。一実施形態では、IL10部分はN116とK117との間(すなわち、IL10のヘリカルドメインDとEの間)にリンカー配列の挿入を備えていない。一部の実施形態では、IL10部分は、野生型IL10と比較して、IL10部分にいかなるアミノ酸改変も、例えば、置換、欠失または挿入も備えていない。
ヒトIL10は、分子の表面に位置するN116に潜在的なN結合型グリコシル化部位を含有し、これは非ヒト種において保存されている。ズダノフ(Zdanov)ら、1995、Structure3(6):591-601。したがって、本開示は、N116または他の種のIL10における同等の位置にN結合型グリカンを有するかまたは有しないIL10分子を含む。この潜在的なN結合型グリコシル化部位は、ラット、マウス、およびブタのIL10で保存されている。マウスおよびラットのIL10は、N末端付近に第2の潜在的なN結合型グリコシル化部位(mIL10ではN8、ラットIL10ではN1)を含有する。本開示は、マウスまたはラットIL10部分であって、この追加のN結合型グリカンを有するもの、および有しないものを範囲に含む。
6.4.Fcドメイン
本開示のIL10アゴニストは、任意の好適な種に由来するFc領域を含むことができる。一実施形態では、Fc領域は、ヒトのFcドメインに由来する。好ましい実施形態では、IL10ドメインはIgG Fc領域(例えば、IgG1またはIgG4Fc領域)に融合される。
本開示のIL10アゴニストは、任意の好適な種に由来するFc領域を含むことができる。一実施形態では、Fc領域は、ヒトのFcドメインに由来する。好ましい実施形態では、IL10ドメインはIgG Fc領域(例えば、IgG1またはIgG4Fc領域)に融合される。
IL10ドメインは、IgG Fc領域のN末端またはC末端に融合され得る。実施例に示されているように、IgG Fc領域のC末端への融合は、IgG FcのN末端に融合した場合よりも、IL10ドメインの活性をより多くの程度維持する。
本開示の一実施形態は、IL10ドメインを抗体のFc領域と融合させることによって作成された2つのFc融合ポリペプチドを含む二量体を対象とする。この二量体は、例えば、融合タンパク質をコードする遺伝子融合物を適切な発現ベクター中に挿入し、組換え発現ベクターによって形質転換された宿主細胞において遺伝子融合物を発現させ、発現された融合タンパク質を抗体分子と同じように集合させて、Fc部分の間に鎖間結合が形成されて二量体を生じることによって、作製され得る。
Fcドメインは、IgA(サブクラスIgA1およびIgA2を含む)、IgD、IgE、IgG(サブクラスlgG1、lgG2、lgG3およびlgG4を含む)、およびIgMを含む、任意の好適なクラスの抗体に由来し得る。一実施形態では、FcドメインはIgGに由来する。一実施形態では、FcドメインはlgG1、lgG2、lgG3またはlgG4に由来する。一実施形態では、FcドメインはlgG1に由来する。一実施形態では、FcドメインはlgG4に由来する。
Fc領域内の2つのFcドメインは、互いに同じでも異なっていてもよい。ネイティブ抗体では、Fcドメインは典型的には同一であるが、例えば、本開示のIL10アゴニストのような多重特異性結合分子を生産する目的では、以下のセクション6.4.1に記載されているように、ヘテロ二量体化を可能にするためにFcドメインが異なることが有利である可能性がある。
ネイティブ抗体では、IgA、IgDおよびIgGの重鎖Fcドメインは2つの重鎖定常ドメイン(CH2およびCH3)から構成され、IgEおよびIgMの重鎖Fcドメインは3つの重鎖定常ドメイン(CH2、CH3およびCH4)から構成される。これらは二量体化してFc領域を作成する。
本開示のIL10アゴニストにおいて、Fc領域および/またはその中のFcドメインは、複数の免疫グロブリンアイソタイプに由来する配列を組み合わせたキメラであってもよい。したがって、Fc領域、および/またはその中のFcドメインは、1つ以上の異なるクラスの抗体、例えば、1つ、2つまたは3つの異なるクラスの重鎖定常ドメインを含み得る。
一実施形態では、Fc領域は、lgG1に由来するCH2およびCH3ドメインを含む。
一実施形態では、Fc領域は、lgG2に由来するCH2およびCH3ドメインを含む。
一実施形態では、Fc領域は、lgG2に由来するCH2およびCH3ドメインを含む。
一実施形態では、Fc領域は、lgG3に由来するCH2およびCH3ドメインを含む。
一実施形態では、Fc領域は、lgG4に由来するCH2およびCH3ドメインを含む。
一実施形態では、Fc領域は、lgG4に由来するCH2およびCH3ドメインを含む。
一実施形態では、Fc領域は、IgM由来のCH4ドメインを含む。IgM CH4ドメインは、典型的にはCH3ドメインのC末端に位置する。
一実施形態では、Fc領域は、IgGに由来するCH2およびCH3ドメイン、ならびにIgMに由来するCH4ドメインから構成される。
一実施形態では、Fc領域は、IgGに由来するCH2およびCH3ドメイン、ならびにIgMに由来するCH4ドメインから構成される。
さらなる一実施形態では、キメラ性Fcドメインは、ヒトIgG1、ヒトIgG2またはヒトIgG4のCH2領域に由来するCH2配列の一部または全体、およびヒトIgG1、ヒトIgG2またはヒトIgG4に由来するCH3配列の一部または全体を含み得る。セクション6.7.1.1に記載されているように、キメラ性Fcドメインはキメラ性ヒンジ領域を含有することもできる。例えば、キメラ性ヒンジは、ヒトIgG1、ヒトIgG2またはヒトIgG4のヒンジ領域に由来する「上部ヒンジ」配列が、ヒトIgG1、ヒトIgG2またはヒトIgG4のヒンジ領域に由来する「下部ヒンジ」配列と組み合わされたものを含むことができる。本願明細書に示されるIL10ムテインのいずれかに含めることができるキメラ性Fcドメインの特定の例は、N末端からC末端へと、以下を含む:[IgG4 CH1]-[IgG4上部ヒンジ]-[IgG2下部ヒンジ]-[IgG4 CH2]-[IgG4 CH3]。本願明細書に示される抗原結合分子のいずれかに含めることができるキメラ性Fcドメインの別の例は、N末端からC末端へと、以下を含む:[IgG1 CH1]-[IgG1上部ヒンジ]-[IgG2下部ヒンジ]-[IgG4 CH2]-[IgG1 CH3]。本発明の抗原結合分子のいずれかに含めることができるキメラ性Fcドメインのこれらおよび他の例は、WO 2014/121087に記載されている。これらの一般的な構造配置を有するキメラ性Fc領域およびそのバリアントは、Fc受容体結合の変化を有することができ、それはひいてはFcエフェクター機能に影響を与える。
本開示のIL10アゴニストのためのFc領域を作製するのに使用するための重鎖定常ドメインには、天然に存在する定常ドメインのバリアントが含まれ得ることが理解されるであろう。そのようなバリアントは、野生型の定常ドメインと比較して、1つ以上のアミノ酸の変更(variations)を含んでもよい。1つの例では、本開示のFc領域は、野生型定常ドメインとは配列の異なる少なくとも1つの定常ドメインを含む。バリアント定常ドメインは、野生型の定常ドメインよりも長い場合も短い場合もあることが理解されるであろう。好ましくは、バリアント定常ドメインは、野生型定常ドメインと少なくとも60%の同一性または類似性を有する。別の例では、バリアント定常ドメインは少なくとも70%の同一性または類似性を有する。別の例では、バリアント定常ドメインは少なくとも80%の同一性または類似性を有する。別の例では、バリアント定常ドメインは少なくとも90%の同一性または類似性を有する。別の例では、バリアント定常ドメインは少なくとも95%の同一性または類似性を有する。
IgMおよびIgAは、ヒトでは一般的なH2L2抗体単位の共有結合性多量体として天然に存在する。IgMは、J鎖を組み込んでいる場合は五量体として、J鎖を欠く場合は六量体として存在する。IgAは単量体および二量体の形態で存在する。IgMおよびIgAの重鎖は、テイルピースとして知られるC末端定常ドメインまでの18アミノ酸伸長を有する。このテイルピースは、重合体中の重鎖間にジスルフィド結合を形成するシステイン残基を含み、重合において重要な役割を果たすと考えられている。テイルピースはグリコシル化部位も含有する。ある特定の実施形態では、本開示のIL10アゴニストはテイルピースを含まない。
本開示のIL10アゴニストに組み込まれるFcドメインは、タンパク質の機能的特性を変化させる1つ以上の改変、例えば、FcRnまたは白血球受容体などのFc受容体への結合、補体への結合、ジスルフィド結合構造の改変、またはグリコシル化パターンの変化を含むことができる。エフェクター機能を変化させる例示的なFc改変については、セクション6.4.1に記載される。
また、Fcドメインを、例えば、同一のFcドメインを上回る非同一なFcドメインの選好的な対形成であるヘテロ二量体化を可能にすることによって、非対称IL10アゴニストの製造性を改善する改変を含むように変更することもできる。ヘテロ二量体化により、異なるポリペプチド構成要素が、配列の異なるFcドメインを含有するFc領域によって互いに接続されているIL10アゴニストの生産が可能になる。ヘテロ二量体化戦略の例は、セクション6.4.1.1に例示されている。
あるいは、Fcドメインは、自己会合する能力が低下した可溶性単量体Fcドメインであってもよい。例えば、ヘルム(Helm)ら、1996、J.Biol.Chem.、271:7494-7500およびイン(Ying)ら、2012、J Biol Chem.、287(23):19399-19408を参照。IL10アゴニストはさらに、IL10部分を介して二量体化することができる。可溶性単量体Fcドメインの1例は、米国特許出願公開第2019/0367611号明細書に記載されているように、CH3におけるT366および/またはY407に対応する位置のアミノ酸置換を含む。一部の実施形態では、IL10アゴニストは、CH3におけるT366および/またはY407に対応する位置で置換されていない。単量体Fcドメインは、任意のIgサブタイプのものであってよく、セクション6.4.1に記載されているように、エフェクター機能を低下させる追加の置換を含むことができる。
本願明細書で使用される場合、「Fc領域」という用語は、ヒンジ配列の有無にかかわらずFcドメインを含むことができる。Fc領域がヒンジドメインを含む重鎖定常領域を含む様々な実施形態では、ヒンジドメイン内の位置233~236は、G、G、Gおよび非占有;G、G、非占有および非占有;G、非占有、非占有および非占有;またはすべてが非占有であってよく、位置にはEU番号付けによって番号が付けられている。任意選択で、重鎖定常領域は、N末端からC末端へと、ヒンジドメイン、CH2ドメインおよびCH3ドメインを含む。任意選択で、重鎖定常領域は、N末端からC末端へと、CH1ドメイン、ヒンジドメイン、CH2ドメインおよびCH3ドメインを含む。任意選択で、存在する場合のCH1領域、あるならばヒンジ領域の残りの部分、CH2領域およびCH3領域は、同じヒトアイソタイプである。任意選択で、存在する場合のCH1領域、あるならばヒンジ領域の残り、CH2領域およびCH3領域は、ヒトIgG1である。任意選択で、存在する場合のCH1領域、あるならばヒンジ領域の残り、CH2領域およびCH3領域は、ヒトIgG2である。任意選択で、存在する場合のCH1領域、あるならばヒンジ領域の残り、CH2領域およびCH3領域は、ヒトIgG4である。
任意選択で、定常領域は、プロテインAへの結合が低下するように改変されたCH3ドメインを有する。
本開示のIL10バリアントのいずれかに含めることができるFc領域のこれらおよび他の例は、国際公開第WO2016/161010号に記載されている。例示的なヒンジ配列は、セクション6.7.1およびそのサブセクションに示されている。
本開示のIL10バリアントのいずれかに含めることができるFc領域のこれらおよび他の例は、国際公開第WO2016/161010号に記載されている。例示的なヒンジ配列は、セクション6.7.1およびそのサブセクションに示されている。
上述の改変のいずれも、所望の機能的特性を達成するために任意の好適な様式で組み合わせることができ、および/またはIL10アゴニストの特性を変更するために他の改変と組み合わせることができることは理解されるであろう。
6.4.1.エフェクター機能の変化を有するFcドメイン
一部の実施形態では、Fcドメインは、Fc受容体への結合および/またはエフェクター機能を低下させる1つ以上のアミノ酸置換を含む。
一部の実施形態では、Fcドメインは、Fc受容体への結合および/またはエフェクター機能を低下させる1つ以上のアミノ酸置換を含む。
特定の一実施形態では、Fc受容体はFcγ受容体である。一実施形態では、Fc受容体はヒトFc受容体である。一実施形態では、Fc受容体は活性化Fc受容体である。特定の一実施形態では、Fc受容体は活性化ヒトFcγ受容体、より詳細にはヒトFcγRIIIa、FcγRIまたはFcγRlla、最も詳細にはヒトFcγRlllaである。一実施形態では、エフェクター機能は、補体依存性細胞傷害(CDC)、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)、抗体依存性細胞食作用(ADCP)、およびサイトカイン分泌からなる群より選択される1つ以上である。特定の一実施形態では、エフェクター機能はADCCである。
一実施形態では、Fc領域は、E233、L234、L235、N297、P331およびP329(Kabat EUインデックスによる番号付け)からなる群より選択される位置にアミノ酸置換を含む。より詳細な一実施形態では、Fc領域は、L234、L235およびP329(Kabat EUインデックスによる番号付け)からなる群より選択される位置にアミノ酸置換を含む。一部の実施形態では、Fc領域は、アミノ酸置換L234AおよびL235A(Kabat EUインデックスによる番号付け)を含む。そのような一実施形態では、Fc領域はIgd Fc領域であり、特にヒトIgd Fc領域である。一実施形態では、Fc領域は位置P329にアミノ酸置換を含む。より詳細な一実施形態では、アミノ酸置換はP329またはP329G、特にP329G(Kabat EUインデックスによる番号付け)である。一実施形態では、Fc領域は、位置P329でのアミノ酸置換と、E233、L234、L235、N297およびP331(Kabat EUインデックスによる番号付け)から選択される位置でのさらなるアミノ酸置換を含む。より詳細な一実施形態では、さらなるアミノ酸置換は、E233P、L234A、L235A、L235E、N297A、N297DまたはP331Sである。特定の実施形態では、Fc領域は、位置P329、L234およびL235(Kabat EUインデックスによる番号付け)にアミノ酸置換を含む。より特定の実施形態では、Fc領域はアミノ酸変異L234A、L235AおよびP329G(「P329G LALA」、「PGLALA」または「LALAPG」)を含む。
典型的には、同一の1つ以上のアミノ酸置換が、Fc領域の2つのFcドメインのそれぞれに存在する。したがって、特定の一実施形態では、Fc領域の各Fcドメインはアミノ酸置換L234A、L235AおよびP329G(Kabat EUインデックス番号付け)を含み、すなわち、Fc領域の第1および第2のFcドメインのそれぞれにおいて、位置234のロイシン残基はアラニン残基に置き換えられ(L234A)、位置235のロイシン残基はアラニン残基に置き換えられ(L235A)、位置329のプロリン残基はグリシン残基に置き換えられている(P329G)(Kabat EUインデックスによる番号付け)。
一実施形態では、FcドメインはIgG1Fcドメインであり、特にヒトIgG1Fcである。
別の実施形態では、Fcドメインは、Fc受容体への結合性が低下したIgG4Fcドメインである。Fc受容体への結合性が低下している例示的なIgG4Fcドメインは、以下の表1から選択されるアミノ酸配列を含むことができる。一部の実施形態では、Fcドメインは、以下に示される配列の太字部分のみを含む。
別の実施形態では、Fcドメインは、Fc受容体への結合性が低下したIgG4Fcドメインである。Fc受容体への結合性が低下している例示的なIgG4Fcドメインは、以下の表1から選択されるアミノ酸配列を含むことができる。一部の実施形態では、Fcドメインは、以下に示される配列の太字部分のみを含む。
特定の一実施形態では、エフェクター機能が低下したIgG4は、上記に転載された国際公開第WO2014/121087号の配列番号31のアミノ酸配列の太字部分(配列番号6のアミノ酸99から326、または配列番号31;前記太字配列は本願明細書でIgG4と称することもある)、またはそれと少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、エフェクター機能が低下したIgG4は、国際公開第WO2014/121087号の配列番号31(配列番号6)と少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
ヘテロ二量体である本開示のIL10アゴニストについては、国際公開第WO2014/121087号のそれぞれの場合において、上記に示されたバリアントIgG4 Fc配列の組合せ、例えば、配列番号30(またはその太字部分)と配列番号37(またはその太字部分)の組合せを含むFc領域、あるいは配列番号31(またはその太字部分)と配列番号38(またはその太字部分)の組合せを含むFc領域を組み込むことができる。
特定の一実施形態では、Fcドメインは、セクション7.1.1でhIgG4s(配列番号31)と指定されているアミノ酸配列、またはそれと少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、もしくは100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
別の特定の一実施形態では、Fcドメインは、セクション7.1.1でhIgG1(配列番号32)と指定されているアミノ酸配列、またはそれと少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、もしくは100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。hIgG1(配列番号32)は、エフェクター機能を低下させるためのD265A、N297A変異(EU番号付け)を含む、バリアントIgG1を基にしたFc配列である。
6.4.1.1.Fcヘテロ二量体化バリアント
ある特定のIL10アゴニストは、ネイティブ免疫グロブリンとは異なり、例えば、一方のFcドメインがFabに接続され、他方のFcドメインがIL10部分に接続されるというように、非同一なN末端領域に作動可能に連結された2つのFcドメイン間の二量体化を必要とする。Fcドメインを形成するための2つのFc領域の不適切なヘテロ二量体化は、所望のヘテロ二量体分子の収率を高めるための障害となる可能性があり、精製のための課題となっている。当技術分野で利用可能な種々のアプローチを、例えば、欧州特許出願公開第1870459A1号明細書;米国特許第5,582,996号明細書;米国特許第5,731,168号明細書;米国特許第5,910,573号明細書;米国特許第5,932,448号明細書;米国特許第6,833,441号明細書;米国特許第7,183,076号明細書;米国特許出願公開第2006204493A1号明細書;国際出願第WO2009/089004A1号に開示されているように、本開示のIL10アゴニストに存在する可能性のあるFcドメインの二量体化を増強するために使用することができる。
ある特定のIL10アゴニストは、ネイティブ免疫グロブリンとは異なり、例えば、一方のFcドメインがFabに接続され、他方のFcドメインがIL10部分に接続されるというように、非同一なN末端領域に作動可能に連結された2つのFcドメイン間の二量体化を必要とする。Fcドメインを形成するための2つのFc領域の不適切なヘテロ二量体化は、所望のヘテロ二量体分子の収率を高めるための障害となる可能性があり、精製のための課題となっている。当技術分野で利用可能な種々のアプローチを、例えば、欧州特許出願公開第1870459A1号明細書;米国特許第5,582,996号明細書;米国特許第5,731,168号明細書;米国特許第5,910,573号明細書;米国特許第5,932,448号明細書;米国特許第6,833,441号明細書;米国特許第7,183,076号明細書;米国特許出願公開第2006204493A1号明細書;国際出願第WO2009/089004A1号に開示されているように、本開示のIL10アゴニストに存在する可能性のあるFcドメインの二量体化を増強するために使用することができる。
本開示は、Fcヘテロ二量体、すなわち、異種性で非同一なFcドメインを含むFc領域を含むIL10アゴニストを提供する。典型的には、Fcヘテロ二量体における各Fcドメインは、抗体のCH3ドメインを含む。CH3ドメインは、前のセクションに記載されているように、任意のアイソタイプ、クラスまたはサブクラス、好ましくはIgG(lgG1、lgG2、lgG3およびlgG4)クラスの抗体の定常領域に由来する。
CH3ドメインでの2つの異なる重鎖のヘテロ二量体化は、所望のIL10アゴニストを生じさせるが、一方、同一の重鎖のホモ二量体化は、所望のIL10アゴニストの収率を低下させる。したがって、好ましい一実施形態では、会合して本開示のIL10アゴニストを形成するポリペプチドは、非改変Fcドメインに比してヘテロ二量体会合に有利な改変を有するCH3ドメインを含有すると考えられる。
特定の一実施形態では、Fcヘテロ二量体の形成を促進する前記改変は、Fcドメインの1つにおける「ノブ」改変および他のFcドメインにおける「ホール」改変を含む、いわゆる「ノブ・イントゥ・ホール(knob-into-hole)」または「ノブ・イン・ホール(knob-in-hole)」改変である。ノブ・イン・ホール技術は、例えば、米国特許第5,731,168号明細書、米国特許第7,695,936号明細書;リッジウェイ(Ridgway)ら、1996、Prot Eng、9:617-621、およびカーター(Carter)、2001、Immunol Meth、248:7-15に記載されている。一般に、この方法は、突出部(「ノブ」)を空洞(「ホール」)の中に配置させてヘテロ二量体形成を促進し、ホモ二量体形成を妨害することができるように、第1のポリペプチドの境界面に突出部および第2のポリペプチドの境界面に対応する空洞を導入することを伴う。突出部は、第1のポリペプチドの境界面に由来する小さなアミノ酸側鎖を大きな側鎖(例えば、チロシンまたはトリプトファン)と置き換えることによって構築される。大きなアミノ酸側鎖を小さなアミノ酸側鎖(例えば、アラニンまたはトレオニン)と置き換えることによって、突出部と同一または類似のサイズの代償性の空洞が、第2のポリペプチドの境界面に作成される。
したがって、一部の実施形態では、Fcドメインの第1のサブユニットのCH3ドメイン内のアミノ酸残基をより大きい側鎖体積を有するアミノ酸残基に置き換え、それによって、第2のサブユニットのCH3ドメイン内の空洞に配置可能な突出部が第1のサブユニットのCH3ドメイン内に生じ、Fcドメインの第2のサブユニットのCH3ドメイン内のアミノ酸残基をより小さい側鎖体積を有するアミノ酸残基に置き換え、それによって、第1のサブユニットのCH3ドメイン内の突出部を配置可能な空洞が、第2のサブユニットのCH3ドメイン内に生じる。好ましくは、より大きい側鎖体積を有する前記アミノ酸残基は、アルギニン(R)、フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W)からなる群から選択される。好ましくは、より小さい側鎖体積を有する前記アミノ酸残基は、アラニン(A)、セリン(S)、トレオニン(T)、バリン(V)からなる群から選択される。突出部および空洞は、ポリペプチドをコードする核酸を変更することによって、例えば、部位特異的変異誘発によって、またはペプチド合成によって作ることができる。例示的な置換はY470Tである。
そのような詳細な一実施形態では、第1のFcドメインにおいて位置366のトレオニン残基がトリプトファン残基に置き換えられ(T366W)、Fcドメインにおいて位置407のチロシン残基がバリン残基に置き換えられ(Y407V)、および任意選択で、位置366のトレオニン残基がセリン残基に置き換えられ(T366S)、位置368のロイシン残基がアラニン残基に置き換えられる(L368A)(Kabat EUインデックスによる番号付け)。さらなる一実施形態では、第1のFcドメインにおいて、さらに位置354のセリン残基がシステイン残基に置き換えられ(S354C)、位置356のグルタミン酸残基がシステイン残基に置き換えられ(E356C)(特に位置354のセリン残基がシステイン残基に置き換えられる)、第2のFcドメインにおいて、さらに位置349のチロシン残基がシステイン残基に置き換えられる(Y349C)(Kabat EUインデックスによる番号付け)。特定の一実施形態では、第1のFcドメインはアミノ酸置換354CおよびT366Wを含み、第2のFcドメインはアミノ酸置換Y349C、T366S、L368AおよびY407Vを含む(Kabat EUインデックスによる番号付け)。
一部の実施形態では、静電ステアリング(例えば、グナセカラン(Gunasekaran)ら、2010、J Biol Chem、285(25):19637-46に記載されている)を使用して、Fc領域の第1および第2のFcドメインの会合を促進することができる。
ヘテロ二量体化を促進するように改変されたFcドメインを使用する代わりに、またはそれに追加して、Fcドメインを改変して、Fcヘテロ二量体の選択を可能にする精製戦略を可能にすることができる。そのような一実施形態では、1つのポリペプチドは、プロテインAへのその結合を抑止する改変Fcドメインを含み、そうすることでヘテロ二量体タンパク質が生じる精製方法を可能にする。例えば、米国特許第8,586,713号明細書を参照。そのため、IL10アゴニストは、第1のCH3ドメインおよび第2のIg CH3ドメインを含み、第1および第2のIg CH3ドメインは少なくとも1つのアミノ酸が互いに異なり、アミノ酸の違いがない対応するIL10アゴニストと比較して、少なくとも1つのアミノ酸の違いにより、IL10アゴニストのプロテインAへの結合性が低下する。一実施形態では、第1のCH3ドメインはプロテインAに結合し、第2のCH3ドメインは、プロテインA結合を低下させるかまたは抑止する、H95R改変などの変異/改変を含む(IMGTエクソン番号付けによる;H435RはEU番号付けによる)。第2のCH3は、Y96F改変をさらに含むことができる(IMGTによる;Y436FはEUによる)。このクラスの改変を、本願明細書では「星型(star)」変異と称する。
6.5.標的化部分
本開示のIL10アゴニストへの標的化部分の組込みにより、腫瘍微小環境内または腫瘍反応性リンパ球、特にCD8+ Tリンパ球への高濃度のIL10の送達が可能となり、そこでそれらに局所的効果を発揮させることができる。
本開示のIL10アゴニストへの標的化部分の組込みにより、腫瘍微小環境内または腫瘍反応性リンパ球、特にCD8+ Tリンパ球への高濃度のIL10の送達が可能となり、そこでそれらに局所的効果を発揮させることができる。
好適な標的化部分の形式は、セクション6.5.2に記載されている。標的化部分は、好ましくは、抗原結合部分、例えば、抗体または抗体の抗原結合部分、例えば、セクション6.5.2.1に記載されているscFv、またはセクション6.5.2.2に記載されているFabである。
抗体および抗原結合部分は、一般に特異的な抗原決定基に結合し、IL10アゴニストを標的部位、例えば、その抗原決定基を担持する種類の腫瘍細胞または腫瘍間質へと導くことができる。本開示の標的化部分によって認識される例示的な標的分子は、セクション6.5.1に記載されている。
6.5.1.標的分子
本開示のIL10アゴニストの標的化部分によって認識される標的分子は、一般に、例えば、活性化T細胞の表面上、腫瘍細胞の表面上、ウイルス感染細胞の表面上、他の罹患細胞の表面上に、血清中に遊離して、細胞外マトリックス(ECM)中に、または標的化部分に存在する免疫細胞、例えば、腫瘍反応性リンパ球に、またはペプチド-MHC複合体中のペプチドに見出される。免疫細胞(例えば、キメラ抗原受容体(「CAR」)を発現するT細胞)が外因性に投与される場合、標的化部分はCAR T細胞の表面に見出されるキメラ抗原受容体または別の分子を認識することができる。
本開示のIL10アゴニストの標的化部分によって認識される標的分子は、一般に、例えば、活性化T細胞の表面上、腫瘍細胞の表面上、ウイルス感染細胞の表面上、他の罹患細胞の表面上に、血清中に遊離して、細胞外マトリックス(ECM)中に、または標的化部分に存在する免疫細胞、例えば、腫瘍反応性リンパ球に、またはペプチド-MHC複合体中のペプチドに見出される。免疫細胞(例えば、キメラ抗原受容体(「CAR」)を発現するT細胞)が外因性に投与される場合、標的化部分はCAR T細胞の表面に見出されるキメラ抗原受容体または別の分子を認識することができる。
例示的な標的分子には、線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)、テネイシン-CのA1ドメイン(TNC A1)、テネイシン-CのA2ドメイン(TNC A2)、フィブロネクチンのエキストラドメインB(EDB)、黒色腫関連コンドロイチン硫酸プロテオグリカン(MCSP)、MART-1/メランA、gp100、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質(ADAbp)、シクロフィリンb、結腸直腸関連抗原(CRC)-C017-1A/GA733、がん胎児性抗原(CEA)ならびにその免疫原性エピトープCAP-1およびCAP-2、etv6、aml1、前立腺特異抗原(PSA)ならびにその免疫原性エピトープPSA-1、PSA-2およびPSA-3、前立腺特異膜抗原(PSMA)、T細胞受容体/CD3ζ鎖、MAGEファミリーの腫瘍抗原(例えば、MAGE-A1、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A5、MAGE-A6、MAGE-A7、MAGE-A8、MAGE-A9、MAGE-A10、MAGE-A11、MAGE-A12、MAGE-Xp2(MAGE-B2)、MAGE-Xp3(MAGE-B3)、MAGE-Xp4(MAGE-B4)、MAGE-C1、MAGE-C2、MAGE-C3、MAGE-C4、MAGE-C5)、GAGEファミリーの腫瘍抗原(例えば、GAGE-1、GAGE-2、GAGE-3、GAGE-4、GAGE-5、GAGE-6、GAGE-7、GAGE-8、GAGE-9)、BAGE、RAGE、LAGE-1、NAG、GnT-V、MUM-1、CDK4、チロシナーゼ、p53、MUCファミリー、HER2/neu、p21ras、RCAS1、α-フェトプロテイン、E-カドヘリン、α-カテニン、β-カテニンおよびγ-カテニン、p120ctn、gp100 Pmel117、PRAME、NY-ESO-1、cdc27、腺腫性大腸ポリポーシスタンパク質(APC)、フォドリン、コネキシン37、Ig-イディオタイプ、p15、gp75、GM2およびGD2ガングリオシド、ウイルス産物、例えば、ヒト乳頭腫ウイルスタンパク質、Smadファミリーの腫瘍抗原、Imp-1、P1A、EBVによりコードされる核抗原(EBNA)-1、脳グリコーゲンホスホリラーゼ、SSX-1、SSX-2(HOM-MEL-40)、SSX-1、SSX-4、SSX-5、SCP-1およびCT-7、c-erbB-2、Her2、EGFR、IGF-1R、CD2(T細胞表面抗原)、CD3(TCRに関連するヘテロ多量体)、CD22(B細胞受容体)、CD23(低親和性IgE受容体)、CD30(サイトカイン受容体)、CD33(骨髄細胞表面抗原)、CD40(腫瘍壊死因子受容体)、IL-6R-(IL-6受容体)、CD20、MCSP、PDGFβR(β血小板由来増殖因子受容体)、ErbB2上皮細胞接着分子(EpCAM)、EGFRバリアントIII(EGFR vIII)、CD19、ジシアロガングリオシドGD2、導管上皮ムチン(mucine)、gp36、TAG-72、神経膠腫関連抗原、β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン、αフェトプロテイン(AFP)、レクチン反応性AFP、サイログロブリン、MN-CA IX、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、RU1、RU2(AS)、腸カルボキシルエステラーゼ、mut hsp70-2、M-CSF、プロスターゼ、プロスターゼ特異抗原(PSA)、PAP、LAGA-1、p53、プロステイン、PSMA、サバイビン(surviving)およびテロメラーゼ、前立腺がん腫瘍抗原-1(PCTA-1)、ELF2M、好中球エラスターゼ、エフリンB2、インスリン増殖因子(IGF-1)-I、IGF-II、IGFI受容体、5T4、ROR1、Nkp30、NKG2D、腫瘍間質抗原、フィブロネクチンのエキストラドメインA(EDA)およびエキストラドメインB(EDB)、ならびにテネイシン-CのA1ドメイン(TnC A1)がある。
一部の実施形態では、標的化部分はMHCペプチド複合体またはMHCペプチド複合体中のペプチド、例えば、腫瘍ネオ抗原に結合する。一部の腫瘍ネオ抗原はウイルス抗原である。
ウイルス抗原の非限定的な例としては、EBV抗原(例えば、エプスタイン・バー(Epstein-Barr)ウイルスLMP-1)、C型肝炎ウイルス抗原(例えば、C型肝炎ウイルスE2糖タンパク質)、HIV抗原(例えば、HIV gp160、HIV gp120);CMV抗原;HPV特異抗原、またはインフルエンザウイルス抗原(例えば、インフルエンザウイルス赤血球凝集素)が挙げられる。本開示の標的化部分によって結合され得る腫瘍ネオ抗原の特定の実施形態は、LCMV由来ペプチドgp33-41、APF(126~134)、BALF(276-284)、CEA(571-579)、CMV pp65(495-503)、FLU-M1(58-66)、gp100(154-162)、gp100(209-217)、HBVコア(18-27)、Her2/neu(369-377;V2v9);HPV E7(11-20)、KLK4(11-19)、LMP1(125-133)、MAG-A3(112-120)、NYESO1(157-165、C165A)、NYESO1(157-165、C165V)、p54WT(264-272)、PAP-3(136-143)、PSMA(4-12)、PSMA(135-145)、サバイビン(96-014)、チロシナーゼ(369-377、371D)、WT1(126-134)である。
ECM抗原の非限定的な例としては、シンデカン、ヘパラナーゼ、インテグリン、オステオポンチン、リンク、カドヘリン、ラミニン、ラミニンEGF型、レクチン、フィブロネクチン、ノッチ、テネイシン、コラーゲン、およびマトリキシンが挙げられる。
他の標的分子には、腫瘍またはウイルス性リンパ球の細胞表面分子、例えば、CD27、CD28、4-1BB(CD137)、OX40、CD30、CD40、ICOS、リンパ球機能関連抗原-1(LFA-1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、およびB7-H3などのT細胞共刺激タンパク質がある。
特定の実施形態では、標的分子はチェックポイント阻害剤、例えば、CTLA-4、PD1、PDL1、PDL2、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK1、CHK2である。
一部の実施形態では、IL10アゴニストは、標的化部分、例えば、限定はされないが、腫瘍関連抗原に結合する、腫瘍微小環境抗原に結合する、腫瘍反応性リンパ球の細胞表面分子に結合する、またはチェックポイント阻害剤に結合する標的化部分を含まない。
様々な実施形態では、IL10アゴニストは、PD1結合性標的化ドメインを含まない。
6.5.2.標的化部位の形式
ある特定の態様では、標的化部分は、抗原決定基への特異的結合を保持する任意の種類の抗体またはその断片であり得る。一実施形態では、抗原結合部分は完全長抗体である。一実施形態では、抗原結合部分は免疫グロブリン分子、特にIgGクラス免疫グロブリン分子、より特定的にはIgG1またはIgG4免疫グロブリン分子である。抗体断片には、VH(またはVH)断片、VL(またはVL)断片、Fab断片、F(ab’)2断片、scFv断片、Fv断片、ミニボディ、ダイアボディ、トライアボディ、およびテトラボディが含まれるが、これらに限定されない。抗体断片は、本開示のIL10アゴニストにおいて、FcドメインのN末端側に組み込まれることが有利であり得る。
6.5.2.標的化部位の形式
ある特定の態様では、標的化部分は、抗原決定基への特異的結合を保持する任意の種類の抗体またはその断片であり得る。一実施形態では、抗原結合部分は完全長抗体である。一実施形態では、抗原結合部分は免疫グロブリン分子、特にIgGクラス免疫グロブリン分子、より特定的にはIgG1またはIgG4免疫グロブリン分子である。抗体断片には、VH(またはVH)断片、VL(またはVL)断片、Fab断片、F(ab’)2断片、scFv断片、Fv断片、ミニボディ、ダイアボディ、トライアボディ、およびテトラボディが含まれるが、これらに限定されない。抗体断片は、本開示のIL10アゴニストにおいて、FcドメインのN末端側に組み込まれることが有利であり得る。
6.5.2.1.scFv
単鎖Fvまたは「scFv」抗体断片は、単一のポリペプチド鎖の中に抗体のVHおよびVLドメインを含み、単鎖ポリペプチドとして発現されることが可能であり、それらの由来となったインタクト抗体の特異性を保持している。一般に、scFvポリペプチドは、VHドメインとVLドメインの間にポリペプチドリンカーをさらに含み、これにより、scFvが標的結合のための望ましい構造を形成することが可能になる。scFvのVH鎖とVL鎖を接続するために好適なリンカーの例は、セクション6.7で特定されているリンカーである。
単鎖Fvまたは「scFv」抗体断片は、単一のポリペプチド鎖の中に抗体のVHおよびVLドメインを含み、単鎖ポリペプチドとして発現されることが可能であり、それらの由来となったインタクト抗体の特異性を保持している。一般に、scFvポリペプチドは、VHドメインとVLドメインの間にポリペプチドリンカーをさらに含み、これにより、scFvが標的結合のための望ましい構造を形成することが可能になる。scFvのVH鎖とVL鎖を接続するために好適なリンカーの例は、セクション6.7で特定されているリンカーである。
特に指定のない限り、本願明細書で使用される場合、scFvはVLおよびVH可変領域を、例えば、ポリペプチドのN末端とC末端に対していずれの順序で有してもよく、scFvはVL-リンカー-VHを含んでもよく、またはVH-リンカー-VLを含んでもよい。
scFvは、任意の好適な種に由来するVHおよびVL配列、例えば、マウス、ヒトまたはヒト化VHおよびVL配列を含むことができる。
scFvをコードする核酸を作成するために、VHおよびVLをコードするDNA断片は、リンカーをコードする、例えば、セクション6.7に記載されているリンカーのいずれかをコードする別の断片に作動可能に連結される(典型的には、VHおよびVL配列が連続した単鎖タンパク質として発現され、VLおよびVH領域が可動性リンカーによって接合されるような、アミノ酸グリシンおよびセリンを含む配列、例えば、アミノ酸配列(Gly4~Ser)3(配列番号53)の反復)(例えば、バード(Bird)ら、1988、Science、242:423-426;ヒューストン(Huston)ら、1988、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、85:5879-5883;マッカファティ(McCafferty)ら、1990、Nature、348:552-554を参照)。
scFvをコードする核酸を作成するために、VHおよびVLをコードするDNA断片は、リンカーをコードする、例えば、セクション6.7に記載されているリンカーのいずれかをコードする別の断片に作動可能に連結される(典型的には、VHおよびVL配列が連続した単鎖タンパク質として発現され、VLおよびVH領域が可動性リンカーによって接合されるような、アミノ酸グリシンおよびセリンを含む配列、例えば、アミノ酸配列(Gly4~Ser)3(配列番号53)の反復)(例えば、バード(Bird)ら、1988、Science、242:423-426;ヒューストン(Huston)ら、1988、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、85:5879-5883;マッカファティ(McCafferty)ら、1990、Nature、348:552-554を参照)。
6.5.2.2.Fab
Fabドメインは伝統的に、パパインなどの酵素を使用する免疫グロブリン分子のタンパク質分解切断によって生産されてきた。本開示のIL10アゴニストにおいて、Fabドメインは、典型的には、IL10アゴニストの一部として組換え発現される。
Fabドメインは伝統的に、パパインなどの酵素を使用する免疫グロブリン分子のタンパク質分解切断によって生産されてきた。本開示のIL10アゴニストにおいて、Fabドメインは、典型的には、IL10アゴニストの一部として組換え発現される。
Fabドメインは、任意の好適な種に由来する定常ドメインおよび可変領域配列を含むことができ、それ故に、マウス、キメラ、ヒトのもの、またはヒト化されたものであり得る。
Fabドメインは典型的には、VHドメインに結び付いたCH1ドメインを含み、これはVLドメインに結び付いたCLドメインと対を形成する。野生型免疫グロブリンでは、VHドメインはVLドメインと対を形成してFv領域を構成し、CH1ドメインはCLドメインと対を形成して結合モジュールをさらに安定化する。2つの定常ドメイン間のジスルフィド結合は、Fabドメインをさらに安定化させることができる。
本開示のIL10アゴニストについては、特にIL10が2つの異なるFabドメインを含有し、軽鎖が共通軽鎖または普遍的軽鎖でない場合、同じFabに属するFabドメインの正しい会合を可能にし、異なるFabに属するFabドメインの異常な対形成を最小限に抑えるために、Fabヘテロ二量体化戦略を使用することが有利である。例えば、以下の表2に示すFabヘテロ二量体化戦略を使用することができる。
したがって、特定の一実施形態では、例えば、国際公開第WO2009/080251号に記載されているように、FabのVLドメインとVHドメインを互いに交換すること、またはCH1ドメインとCLドメインを互いに交換することによって、Fabの2つのポリペプチド間の正しい会合が促進される。
また、1つ以上のアミノ酸改変をFabのCH1ドメインに導入し、1つ以上のアミノ酸改変をCLドメインに導入すること、ならびに/または1つ以上のアミノ酸改変をVHドメインに導入し、1つ以上のアミノ酸改変をVLドメインに導入することによって、正しいFab対形成を促進することもできる。改変されるアミノ酸は、典型的には、Fabの構成要素が他のFabの構成要素よりも互いに選好的に対形成するように、VH:VLおよびCH1:CL境界面の一部である。
一実施形態では、1つ以上のアミノ酸改変は、残基のKabat番号付けによって示されるような、可変(VH、VL)および定常(CH1、CL)ドメインの保存されたフレームワーク残基に限定される。アルマグロ(Almagro)、2008、Frontiers In Bioscience、13:1619-1633は、Kabat、Chothia、およびIMGTの番号付けスキームに基づくフレームワーク残基の定義を提供している。
一実施形態では、VHおよびCH1ならびに/またはVLおよびCLドメインに導入される改変は、互いに相補的である。重鎖と軽鎖の境界面での相補性は、立体性および疎水性接触、静電/電荷相互作用、または種々の相互作用の組合せに基づいて達成することができる。タンパク質表面間の相補性は、鍵と鍵穴の適合(lock and key fit)、ノブ・イントゥ・ホール、突出部および空洞、供与体および受容体などの観点から広く文献に記載されており、これらはすべて、相互作用する2つの表面間の構造的および化学的な適合の性質を意味している。
一実施形態では、導入される1つ以上の改変により、Fab構成要素の境界面にわたって新たな水素結合が導入される。一実施形態では、導入される1つ以上の改変により、Fabコンポーネントの境界面にわたって新たな塩橋が導入される。例示的な置換は、国際公開第WO2014/150973号および国際公開第WO2014/082179号に記載されており、その内容は本願明細書に援用される。
一部の実施形態では、FabドメインはCH1ドメインにおける192E置換およびCLドメインにおける114Aおよび137K置換を含み、これはCH1ドメインとCLドメインの間に塩橋を導入する(例えば、ゴレイ(Golay)ら、2016、J Immunol、196:3199-211を参照)。
一部の実施形態では、Fabドメインは、CH1ドメインにおける143Qおよび188Vの置換ならびにCLドメインにおける113Tおよび176Vの置換を含み、これはCH1ドメインとCLドメインの間で疎水領域と極性領域の接触を交換する役割を果たす(例えば、ゴレイ(Golay)ら、2016、 J Immunol、196:3199-211を参照)。
一部の実施形態では、Fabドメインは、Fabドメインの正しい集合を促進するオルソゴナルFab境界面を導入するために、VH、CH1、VL、CLドメインの一部または全体における改変を含むことができる(ルイス(Lewis)ら、2014、Nature Biotechnology、32:191-198)。一実施形態では、39K、62E改変をVHドメインに導入し、H172A、F174G改変をCH1ドメインに導入し、1 R、38D、(36F)改変をVLドメインに導入し、L135Y、S176W改変をCLドメインに導入する。別の実施形態では、39Y改変をVHドメインに導入し、38R改変をVLドメインに導入する。
また、Fabドメインを、ネイティブCH1:CLジスルフィド結合を操作されたジスルフィド結合に置き換え、それによってFab構成要素の対形成の効率を高めるように変更することもできる。例えば、126CをCH1ドメインに、121CをCLドメインに導入することによって、操作されたジスルフィド結合を導入することができる(例えば、マッツォ(Mazor)ら、2015、MAbs、7:377-89を参照)。
また、CH1ドメインおよびCLドメインを、正しい集合を促進する代替ドメインに置き換えることによってFabドメインを改変することもできる。例えば、ウー(Wu)ら、2015、MAbs、7:364-76は、CH1ドメインをT細胞受容体の定常ドメインで置換し、CLドメインをT細胞受容体のbドメインで置換して、これらのドメイン置換を、38D改変をVLドメインに導入し、39K改変をVHドメインに導入することによるVLドメインとVHドメインの間の追加の電荷-電荷相互作用と対にすることを記載している。
正しいVH-VL対形成を促進するためのFabヘテロ二量体化戦略の使用の代わりに、またはそれに加えて、本開示のIL10アゴニストの各Fab VL領域について共通軽鎖(普遍的軽鎖とも称される)のVLを使用することができる。様々な実施形態では、本願明細書に記載されるような共通軽鎖を採用することにより、元のコグネイトVLを採用することと比較して、IL10アゴニストの不適切な種の数が減少する。様々な実施形態では、IL10アゴニストのVLドメインは、共通軽鎖を含む単一特異性抗体から同定される。様々な実施形態では、IL10アゴニストのVH領域は、限定されたヒト軽鎖レパートリーまたは単一のヒト軽鎖を発現するように事前に操作されたマウスB細胞内でin vivoで再編成されたヒト重鎖可変遺伝子セグメントを含み、ヒト重鎖とコグネイトであり、目的の抗原への曝露に応答して、可能性のある1つのヒトVLまたは2つのうち1つとコグネイトである複数のヒトVHを含有する抗体レパートリーを生じ、この抗体レパートリーは目的の抗原に対して特異的である。一般的な軽鎖は、再編成されたヒトVκ1-39Jκ5配列または再編成されたヒトVκ3-20Jκ1配列に由来するものであり、体細胞変異した(例えば、親和力が成熟した)型を含む。例えば、米国特許第10,412,940号明細書を参照。
6.6.安定化部分
本開示のIL10アゴニストは、in vivoで分子の血清半減期を延長することができる安定化部分を含み得る。血清中半減期はしばしばα相とβ相に分けられる。いずれかまたは両方の相は、適切な安定化部分の付加によって大幅に改善される可能性がある。例えば、安定化部分は、安定化部分を含有しない対応するIL10アゴニストに比して、IL-10アゴニストの血清中半減期を、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、120、150、200、400、600、800、1000%またはそれ以上延長することができる。本開示の目的において、血清中半減期は、ヒトまたは他の哺乳動物(例えば、マウスまたは非ヒト霊長類)における半減期を指す。さらに、IL10アゴニストにFcドメインを含めることにより、IL10部分の半減期が延長することが認識されている;本開示の文脈において、「安定化部分」という用語は、Fcドメイン/Fc領域以外の部分を指す。
本開示のIL10アゴニストは、in vivoで分子の血清半減期を延長することができる安定化部分を含み得る。血清中半減期はしばしばα相とβ相に分けられる。いずれかまたは両方の相は、適切な安定化部分の付加によって大幅に改善される可能性がある。例えば、安定化部分は、安定化部分を含有しない対応するIL10アゴニストに比して、IL-10アゴニストの血清中半減期を、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、120、150、200、400、600、800、1000%またはそれ以上延長することができる。本開示の目的において、血清中半減期は、ヒトまたは他の哺乳動物(例えば、マウスまたは非ヒト霊長類)における半減期を指す。さらに、IL10アゴニストにFcドメインを含めることにより、IL10部分の半減期が延長することが認識されている;本開示の文脈において、「安定化部分」という用語は、Fcドメイン/Fc領域以外の部分を指す。
野生型IL10の血清中半減期は30分未満である。本開示のIL10アゴニストは、好ましくは、ヒトおよび/またはマウスにおいて、少なくとも約2時間、少なくとも約4時間、少なくとも約6時間、または少なくとも約8時間の血清中半減期を有する。一部の実施形態では、本開示のIL10アゴニストは、少なくとも10時間、少なくとも12時間、少なくとも15時間、少なくとも18時間、少なくとも24時間、少なくとも36時間、少なくとも48時間、少なくとも60時間、または少なくとも72時間の血清中半減期を有する。
安定化部分には、ポリオキシアルキレン部分(例えば、ポリエチレングリコール)、糖(例えば、シアル酸)、および忍容性の高いタンパク質部分(例えば、Fcならびにその断片およびバリアント、トランスフェリン、または血清アルブミン)が含まれる。
本開示のIL10アゴニストに使用し得る他の安定化部分には、コンターマン(Kontermann)ら、2011、Current Opinion in Biotechnology、22:868-76に記載されているものが含まれる。そのような安定化部分には、ヒト血清アルブミン融合体、ヒト血清アルブミンコンジュゲート、ヒト血清アルブミン結合剤(例えば、アドネクチンPKE、AlbudAb、ABD)、XTEN融合体、PAS融合体(すなわち、プロリン、アラニン、セリンの3つのアミノ酸に基づく組換えPEG模倣体)、炭水化物コンジュゲート(例えば、ヒドロキシエチルデンプン(HES))、グリコシル化、ポリシアル酸コンジュゲート、脂肪酸コンジュゲートが含まれるが、これらに限定されない。
したがって、一部の実施形態では、本開示は、高分子糖である安定化部分を含むIL10アゴニストを提供する。
また、血清アルブミンを、アルブミンと非共有結合性に相互作用する能力を有するモジュールを介して半減期延長に関与させることもできる。したがって、本開示のIL10アゴニストは、安定化部分としてアルブミン結合タンパク質を含むことができる。アルブミン結合タンパク質は、本開示のIL10アゴニストの1つ以上の他の構成要素にコンジュゲートさせるか、または遺伝的に融合させることができる。アルブミン結合活性を有するタンパク質は、ある特定の細菌由来のものが知られている。例えば、連鎖球菌のプロテインGは、およそ50アミノ酸残基(6kDa)で構成されるいくつかの小さなアルブミン結合ドメインを含有する。血清アルブミン結合タンパク質のそのほかの例、例えば、米国特許出願公開第2007/0178082号明細書および同2007/0269422号明細書に記載されているもの。アルブミン結合ドメインとタンパク質との融合により、半減期が大きく延長される(コンターマン(Kontermann)ら、2011、Current Opinion in Biotechnology、22:868-76を参照)。
また、血清アルブミンを、アルブミンと非共有結合性に相互作用する能力を有するモジュールを介して半減期延長に関与させることもできる。したがって、本開示のIL10アゴニストは、安定化部分としてアルブミン結合タンパク質を含むことができる。アルブミン結合タンパク質は、本開示のIL10アゴニストの1つ以上の他の構成要素にコンジュゲートさせるか、または遺伝的に融合させることができる。アルブミン結合活性を有するタンパク質は、ある特定の細菌由来のものが知られている。例えば、連鎖球菌のプロテインGは、およそ50アミノ酸残基(6kDa)で構成されるいくつかの小さなアルブミン結合ドメインを含有する。血清アルブミン結合タンパク質のそのほかの例、例えば、米国特許出願公開第2007/0178082号明細書および同2007/0269422号明細書に記載されているもの。アルブミン結合ドメインとタンパク質との融合により、半減期が大きく延長される(コンターマン(Kontermann)ら、2011、Current Opinion in Biotechnology、22:868-76を参照)。
他の実施形態では、安定化部分はヒト血清アルブミンである。他の実施形態では、安定化部分はトランスフェリンである。
さらに他の実施形態では、安定化部分は、以下のセクション6.6.1に記載されているように、ポリエチレングリコール部分または別のポリマーである。
さらに他の実施形態では、安定化部分は、以下のセクション6.6.1に記載されているように、ポリエチレングリコール部分または別のポリマーである。
安定化部分は、例えば、以下のセクション6.7に記載されているように、リンカーを介して、本開示のIL10アゴニストの1つ以上の他の構成要素に接続することができる。
ある特定の実施形態では、IL10アゴニストは、ポリエチレングリコール、他の親水性ポリマー、アルブミン、ヒト血清アルブミン結合剤、XTEN、PAS、ポリシアル酸、および/またはヒドロキシエチルデンプンにコンジュゲートされていない。一部の実施形態では、IL10アゴニストは、N結合型グリカンおよび/またはO結合グリカンを含まない。特定の一実施形態では、IL10アゴニストは安定化部分を欠いている。
6.6.1.ポリエチレングリコール
一部の実施形態では、IL10アゴニストは、安定化部分としてポリエチレングリコール(PEG)または別の親水性ポリマー、例えば、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミン酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか)、デキストランまたはポリ(n-ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロピレングリコール(propropylene)ホモポリマー、プロプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、およびそれらの混合物を含む。ポリマーは任意の分子量であってよく、分枝状であっても非分枝状であってもよい。
一部の実施形態では、IL10アゴニストは、安定化部分としてポリエチレングリコール(PEG)または別の親水性ポリマー、例えば、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミン酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか)、デキストランまたはポリ(n-ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロピレングリコール(propropylene)ホモポリマー、プロプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、およびそれらの混合物を含む。ポリマーは任意の分子量であってよく、分枝状であっても非分枝状であってもよい。
PEGはよく知られた水溶性ポリマーであり、市販されているか、または当技術分野で公知の方法(サンドラー(Sandler)およびカロ(Karo)、Polymer Synthesis、Academic Press、New York、Vol.3、138-161)に従ってエチレングリコールの開環重合によって調製することができる。「PEG」という用語は、サイズまたはPEG末端の改変にかかわらず、あらゆるポリエチレングリコール分子を範囲に含むために広く使用され、式:X-O(CH2CH2O)n-1CH2CH2OHによって表すことができ、式中、nは20から2300であり、XはHまたは末端改変、例えば、C1-4アルキルである。PEGは結合反応のために必要な化学基をさらに含有することができ、それは分子の化学合成によって生じるか;または分子の部分の最適な距離のためのスペーサーとして機能する。さらに、そのようなPEGは、互いに連結された1つ以上のPEG側鎖からなっていてよい。複数のPEG鎖を有するPEGはマルチアームPEGまたは分枝状PEGと呼ばれる。分枝状PEGは、例えば、欧州特許出願公開第473084A号明細書および米国特許第5,932,462号明細書に記載されている。
1つ以上のPEG分子をIL10アゴニストの異なる位置に結び付けることができ、そのような結合は、アミン、チオールまたは他の好適な反応性基との反応によって達成される。アミン部分は、例えば、IL10アゴニスト(またはその構成要素)のN末端に見られる第1級アミンであってもよく、またはアミノ酸に存在するアミン基、例えば、リジンもしくはアルギニンであってもよい。
PEG化は、好適な反応基をタンパク質に導入して、PEG化が選好的に起こる部位を作成する部位特異的PEG化によって達成することができる。一部の実施形態では、IL10アゴニストは、所望の位置にシステイン残基を導入するように改変されて、システインでの部位特異的PEG化が可能になる。変異を本開示のIL10アゴニストのコード配列に導入して、システイン残基を生じさせることができる。これは例えば、1つ以上のアミノ酸残基をシステインに変異させることによって達成され得る。システイン残基に変異させるために好ましいアミノ酸には、セリン、トレオニン、アラニンおよび他の親水性残基が含まれる。システインに変異させる残基は、表面に露出した残基であることが好ましい。一次配列または三次元構造に基づいて残基の表面接近可能性を予測するためのアルゴリズムが、当技術分野で周知である。IL10の三次元構造は、例えば、ワン(Wang)ら、2005、Science、310(5751):1159-63に記載されており、システインに変異させることのできる表面に露出した残基を同定するために使用することができる。変異は、IL10と1つ以上の受容体との相互作用を妨害しないように選択することができる。システイン残基のPEG化は、例えば、PEG-マレイミド、PEG-ビニルスルホン、PEG-ヨードアセトアミド、またはPEG-オルトピリジルジスルフィドを使用して行うことができる。
PEGは典型的には、ポリペプチド上の所望の部位へのカップリングのために好適な活性化基によって活性化される。PEG化の方法は当技術分野で公知であり、さらに、ザリプスキー(Zalipsky)ら、「ポリペプチドの改変のための官能化ポリ(エチレングリコール)の使用(Use of Functionalized Poly(Ethylene Glycols) for Modification of Polypeptides)」、「ポリエチレングリコール化学:バイオ技術および生物医学への応用(Polyethylene Glycol Chemistry:Biotechnical and Biomedical Applications)」、J.M.ハリス(J.M.Harris)、Plenus Press、New York(1992)、およびザリプスキー(Zalipsky)、1995、Advanced Drug Reviews、16:157-182に記載されている。
PEG部分は分子量に大きな違いがあり、分枝状のことも直鎖状のこともある。典型的には、PEGの重量平均分子量は約100ダルトンから約150,000ダルトンである。PEGの例示的な重量平均分子量としては、約20,000ダルトン、約40,000ダルトン、約60,000ダルトン、約80,000ダルトンが挙げられる。ある特定の実施形態では、PEGの分子量は40,000ダルトンである。上記のいずれかの総分子量を有する分枝状PEGを使用することもできる。一部の実施形態では、PEGは2つの分枝を有する。他の実施形態では、PEGは4つの分枝を有する。別の実施形態では、PEGは、2つのIL10含有ポリペプチド鎖がコンジュゲートされたビス-PEG(NOF社(NOF Corporation)、DE-200MA)である。
当技術分野で公知の従来の分離精製手法、例えば、サイズ排除(例えば、ゲル濾過)およびイオン交換クロマトグラフィーを使用して、PEG化IL10アゴニストを精製することができる。産物をSDS-PAGEを使用して分離することもできる。分離し得る産物には、遊離PEGのほかに、モノ-、ジ-、トリ-、ポリ-、および非PEG化IL10アゴニストがある。モノPEGコンジュゲートの比率は、組成中のモノPEGの比率を高めるために溶出ピーク前後のより広い画分をプールすることによって制御し得る。約90%のモノPEGコンジュゲートは収率と活性のバランスが良い。
一部の実施形態では、PEG化IL10アゴニストは、非改変IL10アゴニストに関連する生物活性の少なくとも約25%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%または100%を保持することが好ましい。一部の実施形態では、生物活性は、KD、kon、またはkoffによって評価される、それがIL10R1に結合する能力を指す。
6.7.リンカー
ある特定の態様では、本開示は、IL10アゴニストの2つ以上の構成要素がペプチドリンカーによって互いに接続されたIL10アゴニストを提供する。限定ではなく一例ではあるが、リンカーを使用して、(a)IL10部分とFcドメイン;(b)IL10部分と標的化部分;(c)Fcドメインと標的化部分(例えば、FabドメインまたはscFv);(d)標的化部分内部の複数の異なるドメイン(例えば、scFv内のVHドメインとVLドメイン)を連結することができる。
ある特定の態様では、本開示は、IL10アゴニストの2つ以上の構成要素がペプチドリンカーによって互いに接続されたIL10アゴニストを提供する。限定ではなく一例ではあるが、リンカーを使用して、(a)IL10部分とFcドメイン;(b)IL10部分と標的化部分;(c)Fcドメインと標的化部分(例えば、FabドメインまたはscFv);(d)標的化部分内部の複数の異なるドメイン(例えば、scFv内のVHドメインとVLドメイン)を連結することができる。
ペプチドリンカーは、2アミノ酸から60アミノ酸以上までの範囲であってよく、ある特定の態様では、ペプチドリンカーは、3アミノ酸から50アミノ酸、4アミノ酸から30アミノ酸、5アミノ酸から25アミノ酸、10アミノ酸から25アミノ酸、10アミノ酸から60アミノ酸、12アミノ酸から20アミノ酸、20アミノ酸から50アミノ酸、または25アミノ酸から35アミノ酸までの範囲の長さである。
荷電性(例えば、荷電親水性リンカー)および/または可動性リンカーが特に好ましい。
本開示のIL10アゴニストに使用し得る可動性リンカーの例には、チェン(Chen)ら、2013、Adv Drug Deliv、Rev.65(10):1357-1369およびクライン(Klein)ら、2014、Protein Engineering、Design & Selection、27(10):325-330によって開示されたものが含まれる。特に有用な可動性リンカーは、グリシンおよびセリンの反復、例えば、GnS(配列番号9)またはSGn(配列番号10)の単量体または多量体であり、ここでnは1から10までの整数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である。一実施形態では、リンカーはG4S(配列番号51)、例えば(GGGGS)n(配列番号11)の反復の単量体または多量体である。
本開示のIL10アゴニストに使用し得る可動性リンカーの例には、チェン(Chen)ら、2013、Adv Drug Deliv、Rev.65(10):1357-1369およびクライン(Klein)ら、2014、Protein Engineering、Design & Selection、27(10):325-330によって開示されたものが含まれる。特に有用な可動性リンカーは、グリシンおよびセリンの反復、例えば、GnS(配列番号9)またはSGn(配列番号10)の単量体または多量体であり、ここでnは1から10までの整数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である。一実施形態では、リンカーはG4S(配列番号51)、例えば(GGGGS)n(配列番号11)の反復の単量体または多量体である。
6.7.1.ヒンジ配列
他の実施形態では、本開示のIL10アゴニストは、ヒンジ領域であるリンカーを含む。特に、IL10アゴニストが免疫グロブリンに基づく標的化部分を含有する場合、ヒンジを使用して、標的化部分、例えば、Fabドメインを、多量体化ドメイン、例えば、Fcドメインに接続することができる。標的化部分がない場合でも、ヒンジ配列を利用してIL10アゴニスト二量体を安定化することができる。
他の実施形態では、本開示のIL10アゴニストは、ヒンジ領域であるリンカーを含む。特に、IL10アゴニストが免疫グロブリンに基づく標的化部分を含有する場合、ヒンジを使用して、標的化部分、例えば、Fabドメインを、多量体化ドメイン、例えば、Fcドメインに接続することができる。標的化部分がない場合でも、ヒンジ配列を利用してIL10アゴニスト二量体を安定化することができる。
ヒンジ領域は、ネイティブ性または改変されたヒンジ領域であり得る。ヒンジ領域は、典型的にはFc領域のN末端に見られる。
ネイティブ性ヒンジ領域は、天然に存在する抗体中のFabドメインとFcドメインの間に通常見出されると考えられるヒンジ領域である。改変されたヒンジ領域は、ネイティブ性ヒンジ領域と長さおよび/または組成が異なる任意のヒンジである。そのようなヒンジには、他の種、例えば、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、サメ、ブタ、ハムスター、ラクダ、ラマ、ヤギに由来するヒンジ領域が含まれ得る。他の改変されたヒンジ領域には、重鎖Fc領域のものとは異なるクラスまたはサブクラスの抗体に由来する完全なヒンジ領域が含まれ得る。あるいは、改変されたヒンジ領域は、天然のヒンジの一部、または反復における各単位が天然のヒンジ領域に由来する反復単位を含んでもよい。さらなる代替として、1つ以上のシステインまたは他の残基をセリンもしくはアラニンなどの中性残基に変換すること、または好適に配置された残基をシステイン残基に変換することによって、天然のヒンジ領域を変更することができる。そのような手段により、ヒンジ領域内のシステイン残基の数を増減することができる。他の改変されたヒンジ領域は、完全に合成性であってもよく、所望の特性、例えば、長さ、システイン組成および可動性を有するように設計されていてよい。
ネイティブ性ヒンジ領域は、天然に存在する抗体中のFabドメインとFcドメインの間に通常見出されると考えられるヒンジ領域である。改変されたヒンジ領域は、ネイティブ性ヒンジ領域と長さおよび/または組成が異なる任意のヒンジである。そのようなヒンジには、他の種、例えば、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、サメ、ブタ、ハムスター、ラクダ、ラマ、ヤギに由来するヒンジ領域が含まれ得る。他の改変されたヒンジ領域には、重鎖Fc領域のものとは異なるクラスまたはサブクラスの抗体に由来する完全なヒンジ領域が含まれ得る。あるいは、改変されたヒンジ領域は、天然のヒンジの一部、または反復における各単位が天然のヒンジ領域に由来する反復単位を含んでもよい。さらなる代替として、1つ以上のシステインまたは他の残基をセリンもしくはアラニンなどの中性残基に変換すること、または好適に配置された残基をシステイン残基に変換することによって、天然のヒンジ領域を変更することができる。そのような手段により、ヒンジ領域内のシステイン残基の数を増減することができる。他の改変されたヒンジ領域は、完全に合成性であってもよく、所望の特性、例えば、長さ、システイン組成および可動性を有するように設計されていてよい。
いくつかの改変されたヒンジ領域が、例えば、米国特許第5,677,425号明細書、国際公開第WO99/15549号、国際公開第WO2005/003170号、国際公開第WO2005/003169号、国際公開第WO2005/003170号、国際公開第WO98/25971号および国際公開第WO2005/003171号に既に記載されており、これらは本願明細書に援用される。
様々な実施形態では、ヒンジドメイン内の位置233~236は、G、G、Gおよび非占有;G、G、非占有および非占有;G、非占有、非占有および非占有;またはすべて非占有であってよく、位置にはEU番号付けによって番号が付けられている。
一部の実施形態では、本開示のIL10ムテインは、同じアイソタイプ(例えば、ヒトIgG1またはヒトIgG4)の野生型ヒンジドメインに比して、Fcγ受容体に対する結合親和性を低下させる、改変されたヒンジドメインを含む。
一実施形態では、本開示の二量体IL10アゴニストの一方または両方の鎖のFc領域は、そのN末端にインタクトの(intact)ヒンジ領域を有する。
一実施形態では、本開示の二量体IL10アゴニストの一方または両方の鎖のFc領域およびヒンジ領域はlgG4に由来し、ヒンジ領域は改変配列CPPCを含む。ヒトlgG4のコアヒンジ領域は、lgG1が配列CPPCを含有するのに対して、配列CPSCを含む。lgG4配列に存在するセリン残基は、この領域の可動性の増加を招き、それ故に、分子の一定割合は、IgG分子内の他の重鎖に架橋して鎖間ジスルフィドを形成するのではなく、同じタンパク質鎖内でジスルフィド結合(鎖内ジスルフィド)を形成する(エンジェル(Angel)ら、1993、Mol Immunol、30(1):105-108)。セリン残基をプロリンに変化させてlgG1と同じコア配列を得ることにより、lgG4ヒンジ領域内での鎖間ジスルフィドの完全な形成が可能になり、精製産物の不均一性が減少する。この変更されたアイソタイプはlgG4Pと呼ばれる。
一実施形態では、本開示の二量体IL10アゴニストの一方または両方の鎖のFc領域およびヒンジ領域はlgG4に由来し、ヒンジ領域は改変配列CPPCを含む。ヒトlgG4のコアヒンジ領域は、lgG1が配列CPPCを含有するのに対して、配列CPSCを含む。lgG4配列に存在するセリン残基は、この領域の可動性の増加を招き、それ故に、分子の一定割合は、IgG分子内の他の重鎖に架橋して鎖間ジスルフィドを形成するのではなく、同じタンパク質鎖内でジスルフィド結合(鎖内ジスルフィド)を形成する(エンジェル(Angel)ら、1993、Mol Immunol、30(1):105-108)。セリン残基をプロリンに変化させてlgG1と同じコア配列を得ることにより、lgG4ヒンジ領域内での鎖間ジスルフィドの完全な形成が可能になり、精製産物の不均一性が減少する。この変更されたアイソタイプはlgG4Pと呼ばれる。
6.7.1.1.キメラ性ヒンジ配列
ヒンジ領域は、キメラ性ヒンジ領域であり得る。
例えば、キメラ性ヒンジは、ヒトIgG1、ヒトIgG2またはヒトIgG4のヒンジ領域に由来する「上部ヒンジ」配列が、ヒトIgG1、ヒトIgG2またはヒトIgG4のヒンジ領域に由来する「下部ヒンジ」配列と組み合わされたものを含むことができる。
ヒンジ領域は、キメラ性ヒンジ領域であり得る。
例えば、キメラ性ヒンジは、ヒトIgG1、ヒトIgG2またはヒトIgG4のヒンジ領域に由来する「上部ヒンジ」配列が、ヒトIgG1、ヒトIgG2またはヒトIgG4のヒンジ領域に由来する「下部ヒンジ」配列と組み合わされたものを含むことができる。
特定の実施形態では、キメラ性ヒンジ領域は、アミノ酸配列EPKSCDKTHTCPPCPPAPPVA(配列番号12)(国際公開第WO2014/121087号(その全体が本願明細書において援用される)の配列番号8)またはESKYGPPCPCPCPPAPPVA(配列番号13)(国際公開第WO2014/121087号の配列番号9)を含む。そのようなキメラ性ヒンジ配列は、IgG4 CH2領域に好適に連結させることができる(例えば、ヒトまたはマウスのFcドメインをIgG4 Fcドメインに組み込むことによって、例えば、セクション6.4.1に記載されているように、これをCH2および/またはCH3ドメインにおいてさらに改変して、エフェクター機能を低下させることができる)。
6.7.1.2.エフェクター機能が低下したヒンジ配列
さらなる実施形態では、例えば、国際公開第WO2016161010A2号(その全体が本願明細書において援用される)に記載されているように、ヒンジ領域を改変してエフェクター機能を低下させることができる。様々な実施形態では、改変されたヒンジ領域の位置233~236は、G、G、G、および非占有;G、G、非占有および非占有;G、非占有、非占有および非占有;またはすべて非占有であり、位置にはEU番号付けによって番号が付けられている(国際公開第WO2016161010A2号の図1に示されるように)。これらのセグメントは、GGG-、GG--、G---または----として表すことができ、「-」は非占有位置を表す。
さらなる実施形態では、例えば、国際公開第WO2016161010A2号(その全体が本願明細書において援用される)に記載されているように、ヒンジ領域を改変してエフェクター機能を低下させることができる。様々な実施形態では、改変されたヒンジ領域の位置233~236は、G、G、G、および非占有;G、G、非占有および非占有;G、非占有、非占有および非占有;またはすべて非占有であり、位置にはEU番号付けによって番号が付けられている(国際公開第WO2016161010A2号の図1に示されるように)。これらのセグメントは、GGG-、GG--、G---または----として表すことができ、「-」は非占有位置を表す。
位置236は、標準的なヒトIgG2では非占有であるが、他の標準的なヒトIgGアイソタイプでは占有されている。位置233~235は、ヒトの4つのアイソタイプのすべてでG以外の残基によって占有されている(国際公開第WO2016161010A2号の図1に示されるように)。
位置233~236内のヒンジ改変を、Pによって占有された位置228と組み合わせることができる。位置228は、ヒトIgG1およびIgG2では天然にはPによって占有されるが、ヒトIgG4ではSによって、ヒトIgG3ではRによって占有される。IgG4抗体におけるS228P変異は、IgG4抗体を安定化するため、および外因性抗体と内因性抗体の間の重鎖軽鎖対の交換を減少させるために有利である。好ましくは、位置226~229はそれぞれC、P、PおよびCによって占有される。
例示的なヒンジ領域は、残基226~236を有し、これは中間(またはコア)ヒンジおよび下部ヒンジと呼ばれることもあり、GGG-(233~236)、GG--(233~236)、G---(233~236)およびGなし(233~236)として指定される改変ヒンジ配列によって占有される。任意選択で、ヒンジドメインのアミノ酸配列は、CPPCPAPGGG-GPSVF(配列番号14)(国際公開第WO2016161010A2号の配列番号1)、CPPCPAPGG--GPSVF(配列番号15)(国際公開第WO2016161010A2号の配列番号2)、CPPCPAPG---GPSVF(配列番号16)(国際公開第WO2016161010A2号の配列番号3)、またはCPPCPAP----GPSVF(配列番号17)(国際公開第WO2016161010A2号の配列番号4)を含む。
上記の改変されたヒンジ領域を、典型的にはCH2およびCH3ドメインを含み、指定された領域に隣接して追加のヒンジセグメント(例えば、上部ヒンジ)を有してもよい重鎖定常領域に組み込むことができる。存在するそのような追加の定常領域セグメントは、典型的には同じアイソタイプ、好ましくはヒトアイソタイプのものであるが、複数の異なるアイソタイプのハイブリッドであってもよい。そのような追加のヒト定常領域セグメントのアイソタイプは、ヒトIgG4であることが好ましいが、ヒトIgG1、IgG2もしくはIgG3、またはドメインが異なるアイソタイプのものであるハイブリッドであることもできる。ヒトIgG1、IgG2およびIgG4の例示的な配列は、国際公開第WO2016161010A2号の図2~4に示されている。
詳細な実施形態では、改変されたヒンジ配列を、IgG4 CH2領域に連結させることができる(例えば、ヒトまたはマウスのFcドメインをIgG4 Fcドメインに組み込むことによって。例えば、セクション6.4.1に記載されているように、これをCH2および/またはCH3ドメインにおいてさらに改変して、エフェクター機能を低下させることができる)。
6.8.核酸および宿主細胞
別の態様では、本開示は、本開示のIL10アゴニストをコードする核酸を提供する。一部の実施形態では、IL10アゴニストは単一の核酸によってコードされる。他の実施形態では、例えば、ヘテロ二量体分子または複数のポリペプチド鎖から構成される標的化部分を含む分子の場合には、IL10アゴニストは複数(例えば、2つ、3つ、4つまたはそれ以上)の核酸によってコードされ得る。
別の態様では、本開示は、本開示のIL10アゴニストをコードする核酸を提供する。一部の実施形態では、IL10アゴニストは単一の核酸によってコードされる。他の実施形態では、例えば、ヘテロ二量体分子または複数のポリペプチド鎖から構成される標的化部分を含む分子の場合には、IL10アゴニストは複数(例えば、2つ、3つ、4つまたはそれ以上)の核酸によってコードされ得る。
単一の核酸が、単一のポリペプチド鎖を含むIL10アゴニスト、2つ以上のポリペプチド鎖を含むIL10アゴニスト、または2つを上回るポリペプチド鎖を含むIL10アゴニストの一部をコードすることができる(例えば、単一の核酸が、3つ、4つもしくはそれ以上のポリペプチド鎖を含むIL10アゴニストの2つのポリペプチド鎖、または4つ以上のポリペプチド鎖を含むIL10アゴニストの3つのポリペプチド鎖をコードすることができる)。発現を別々に制御するために、2つ以上のポリペプチド鎖をコードするオープンリーディングフレームを別々の転写調節エレメント(例えば、プロモーターおよび/またはエンハンサー)の制御下に置く。また、2つ以上のポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームを、同一の転写調節エレメントによって制御することもでき、配列内リボソーム進入部位(IRES)配列によって分離することで、別々のポリペプチドへの翻訳が可能になる。
一部の実施形態では、2つ以上のポリペプチド鎖を含むIL10アゴニストは、2つ以上の核酸によってコードされる。IL10アゴニストをコードする核酸の数は、IL10アゴニストにおけるポリペプチド鎖の数と等しいか、またはそれ未満である(例えば、複数のポリペプチド鎖が単一の核酸によってコードされる場合)。
本開示の核酸は、DNAまたはRNA(例えば、mRNA)であり得る。
別の態様では、本開示は、本開示の核酸を含有する宿主細胞およびベクターを提供する。これらの核酸は、以下にさらに詳細に記載されるように、同一の宿主細胞または別々の宿主細胞内に存在する単一のベクターまたは別々のベクター中に存在することができる。
別の態様では、本開示は、本開示の核酸を含有する宿主細胞およびベクターを提供する。これらの核酸は、以下にさらに詳細に記載されるように、同一の宿主細胞または別々の宿主細胞内に存在する単一のベクターまたは別々のベクター中に存在することができる。
6.8.1.ベクター
本開示は、本願明細書に記載されるIL10アゴニストまたはIL10アゴニスト構成要素をコードするヌクレオチド配列、例えば、二量体IL10アゴニストのポリペプチド鎖のうちの1つまたは2つを含むベクターを提供する。ベクターには、ウイルス、プラスミド、コスミド、λファージ、または酵母人工染色体(YAC)が含まれるが、これらに限定されない。
本開示は、本願明細書に記載されるIL10アゴニストまたはIL10アゴニスト構成要素をコードするヌクレオチド配列、例えば、二量体IL10アゴニストのポリペプチド鎖のうちの1つまたは2つを含むベクターを提供する。ベクターには、ウイルス、プラスミド、コスミド、λファージ、または酵母人工染色体(YAC)が含まれるが、これらに限定されない。
数多くのベクター系を採用することができる。例えば、あるクラスのベクターは、動物ウイルス、例えば、ウシ乳頭腫ウイルス、ポリオーマウイルス、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、バキュロウイルス、レトロウイルス(ラウス肉腫ウイルス、MMTVまたはMOMLV)またはSV40ウイルスに由来するDNAエレメントを利用する。別のクラスのベクターは、RNAウイルス、例えば、セムリキ森林ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、フラビウイルスに由来するRNAエレメントを利用する。
さらに、トランスフェクトされた宿主細胞の選択を可能にする1つ以上のマーカーを導入することによって、DNAが染色体に安定に組み込まれた細胞を選択することができる。マーカーは、例えば、栄養要求性宿主に対する原栄養性(prototropy)、殺生物剤耐性(例えば、抗生物質)、または銅などの重金属に対する耐性を与えることができる。選択マーカー遺伝子は、発現させようとするDNA配列に直接連結されてもよく、または同時形質転換によって同じ細胞に導入されてもよい。mRNAの最適な合成のために、追加のエレメントが必要にあることもある。これらのエレメントには、スプライスシグナルのほか、転写プロモーター、エンハンサー、および終結シグナルが含まれ得る。
構築物を含有する発現ベクターまたはDNA配列が発現のために調製されれば、その発現ベクターを適切な宿主細胞にトランスフェクトするかまたは導入することができる。これを達成するために、例えば、プロトプラスト融合、リン酸カルシウム沈殿、エレクトロポレーション、レトロウイルス導入、ウイルストランスフェクション、遺伝子銃、脂質ベースのトランスフェクションまたは他の従来の手法などの様々な手法を採用することができる。結果的に得られたトランスフェクト細胞を培養するため、および発現されたポリペプチドを回収するための方法および条件は当業者に公知であり、本記載に基づき、採用される具体的な発現ベクターおよび哺乳動物宿主細胞に応じて変更すること、または最適化することができる。
6.8.2.細胞
本開示は、本開示の核酸を含む宿主細胞も提供する。
一実施形態では、宿主細胞は、本願明細書に記載される1つ以上の核酸を含むように遺伝子操作される。
本開示は、本開示の核酸を含む宿主細胞も提供する。
一実施形態では、宿主細胞は、本願明細書に記載される1つ以上の核酸を含むように遺伝子操作される。
一実施形態では、宿主細胞は、発現カセットを使用することによって遺伝子操作される。「発現カセット」という語句は、ヌクレオチド配列であって、そのような配列に適合する宿主における遺伝子の発現に影響を及ぼすことができるものを指す。そのようなカセットは、プロモーター、イントロンを有するかまたは有しないオープンリーディングフレーム、および終結シグナルを含み得る。発現に影響を及ぼすために必要であるかまたは役立つ追加の因子、例えば、誘導性プロモーターを使用することもできる。
本開示はまた、本願明細書に記載されるベクターを含む宿主細胞も提供する。
また、哺乳動物細胞における組換え細胞発現の産物であるIL10アゴニストも提供される。
また、哺乳動物細胞における組換え細胞発現の産物であるIL10アゴニストも提供される。
細胞は、真核細胞、細菌細胞、昆虫細胞、またはヒト細胞であってよいが、これらに限定されない。好適な真核細胞には、ベロ(Vero)細胞、ヒーラ(HeLa)細胞、COS細胞、CHO細胞、HEK293細胞、BHK細胞およびMDCKII細胞が含まれるが、これらに限定されない。好適な昆虫細胞には、Sf9細胞が含まれるが、これに限定されない。
6.8.3.生産方法
本開示はまた、本開示のIL10アゴニストを生産する方法も提供する。
一部の実施形態では、IL10アゴニストは、セクション6.8.2に記載された宿主細胞を培養して、宿主細胞によって発現されたIL10を回収することによって生産される。ある特定の実施形態では、この方法は、a)回収されたIL10アゴニストを、IL10アゴニストを捕捉するように構成されたアフィニティーカラムと接触させる工程、b)アフィニティーカラムから溶出させて溶出物を生じさせる工程、c)溶出物に対してサイズ排除クロマトグラフィーを実行する工程も含む。
本開示はまた、本開示のIL10アゴニストを生産する方法も提供する。
一部の実施形態では、IL10アゴニストは、セクション6.8.2に記載された宿主細胞を培養して、宿主細胞によって発現されたIL10を回収することによって生産される。ある特定の実施形態では、この方法は、a)回収されたIL10アゴニストを、IL10アゴニストを捕捉するように構成されたアフィニティーカラムと接触させる工程、b)アフィニティーカラムから溶出させて溶出物を生じさせる工程、c)溶出物に対してサイズ排除クロマトグラフィーを実行する工程も含む。
アフィニティーカラムは、IL10アゴニストを捕捉するように構成された任意のアフィニティーカラムであってよい。例えば、アフィニティーカラムには、IL10アゴニストのFcドメインまたはIL10部分に特異的に結合する結合分子(例えば、抗体またはアフィニティーリガンド)を含めることができる。一実施形態では、アフィニティーカラムはプロテインAアフィニティーカラムである。プロテインAは、IgGのFc領域に結合する5つの領域を含むアフィニティーリガンドである。これらの領域は、しばしばセファロース(登録商標)とカップリングされており、自由にIgG Fcと結合することができ、カップリングされたプロテインAの1分子が、IgGの少なくとも2分子と結合することができる。別の実施形態では、アフィニティーカラムは、IL10アゴニストのIL10部分に特異的および可逆的に結合し得るIL10抗体を含む。
ひとたびアフィニティーカラムに結合すると、捕捉されたIL10アゴニストは溶出緩衝液で溶出されて、IL10アゴニストを含む溶出液が生じる。多くの溶出緩衝液が当技術分野で公知であり、適切な緩衝液を当業者が選択することができる。一部の実施形態では、溶出緩衝液は、Pierce(商標)Gentle溶出緩衝液(pH6.6)である。
次いで、IL10アゴニストを含む溶出液をサイズ排除クロマトグラフィーに供して、凝集物を形成しないIL10アゴニストを単離して精製する。多くのサイズ排除クロマトグラフィー法およびカラムが当技術分野で公知である。当業者は、適切なサイズ排除クロマトグラフィー法および/またはカラムを選択することができる。一部の実施形態では、サイズ排除超高性能液体クロマトグラフィーが使用される。特定の一実施形態では、Superdex(登録商標)200、26/600pgカラム(ミリポアシグマ社(MilliporeSigma)[米国ミズーリ州セントルイス(St.Louis)所在])が使用される。
一部の実施形態では、アフィニティークロマトグラフィー後のIL10を含む溶出緩衝液を、溶出したIL10アゴニストをサイズ排除クロマトグラフィーに通す前に、別の緩衝液と交換する。これは、当技術分野で公知の方法、例えば、透析によって達成することができる。サイズ排除クロマトグラフィーのカラムが特定の緩衝液の使用を必要とする場合、緩衝液の交換が必要となることがある。一実施形態では、サイズ排除クロマトグラフィーを実行する前に、溶出緩衝液(例えば、Pierce(商標)Gentle)をPBS+5%グリセロールに交換する。
本開示の恩恵により、当業者は、ある定位(すなわち、IL10部分がN末端にあるかC末端にあるか)、リンカー長、および精製方法を有するIL10アゴニスト構築物を選択することで、所望のIL10アゴニストを実現することができる。一部の実施形態では、所望のIL10アゴニストは凝集が最小限であり、構築物のN末端および/またはC末端で短縮されていない。ある特定の実施形態では、IL10アゴニストは、FcドメインのC末端にあるIL10部分、G4S(配列番号51)の1回、2回または3回の反復であるリンカーを含み、サイズ排除クロマトグラフィーを含む工程を使用して精製される。
生産の後に、本開示のIL10アゴニストは、例えば、セクション6.9に記載されているように、医薬組成物として製剤化することができる。
6.9.医薬組成物
6.9.1.IL10アゴニストポリペプチドを含む医薬組成物
本開示のIL10アゴニスト、例えば、セクション6.8.3に記載されている方法によって生産されたIL10アゴニストは、IL10アゴニストと1つ以上の担体、賦形剤および/または希釈剤とを含む組成物の形態で提供することができる。これらの組成物は、特定の用途、例えば、獣医学的用途またはヒトにおける医薬用途のために製剤化することができる。組成物の形態(例えば、乾燥粉末、液体製剤など)ならびに使用される賦形剤、希釈剤および/または担体は、IL10アゴニストの意図する用途、および治療用途の場合は投与方法に応じて決まると考えられる。
6.9.医薬組成物
6.9.1.IL10アゴニストポリペプチドを含む医薬組成物
本開示のIL10アゴニスト、例えば、セクション6.8.3に記載されている方法によって生産されたIL10アゴニストは、IL10アゴニストと1つ以上の担体、賦形剤および/または希釈剤とを含む組成物の形態で提供することができる。これらの組成物は、特定の用途、例えば、獣医学的用途またはヒトにおける医薬用途のために製剤化することができる。組成物の形態(例えば、乾燥粉末、液体製剤など)ならびに使用される賦形剤、希釈剤および/または担体は、IL10アゴニストの意図する用途、および治療用途の場合は投与方法に応じて決まると考えられる。
治療用途のためには、組成物は、薬学的に許容される担体を含む無菌の医薬組成物の一部として供給されてもよい。この組成物は、(それが患者に投与される所望の方法に応じて)任意の好適な形態であり得る。医薬組成物は、経口、経皮、皮下、鼻腔内、静脈内、筋肉内、腫瘍内、髄腔内、局所または局部などの様々な経路で患者に投与することができる。いかなる場合にも、投与の最も好適な経路は、特定の抗体、対象、疾患の性質および重症度、対象の身体状態に依存すると考えられる。典型的には、医薬組成物は静脈内または皮下に投与されると考えられる。
医薬組成物は、1回の投与あたりの本開示のIL10アゴニストの所定の量を含有する単位剤形で提示されることが好都合であり得る。単位用量に含まれるIL10アゴニストの量は、治療される疾患のほか、当技術分野で公知の他の要因に依存すると考えられる。そのような単位用量は、単回投与に好適な量のIL10アゴニストを含有する凍結乾燥粉末の形態であってもよく、または液体の形態にあってもよい。乾燥粉末単位剤形は、シリンジ、適量の希釈剤および/または投与に有用な他の成分とともにキットにパッケージ化されてもよい。液体の形態にある単位投与量は、単回投与に好適な量のIL10アゴニストをあらかじめ充填したシリンジの形態で好都合に供給することができる。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、少なくとも5mg、少なくとも10mg、少なくとも20mg、または少なくとも50mgのIL10アゴニストを含む。
特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、完全長IL10アゴニストのみ、またはほとんど完全長IL10アゴニストのみを含む。例えば、一部の実施形態では、医薬組成物は、検出可能な量のIL10アゴニストのC末端短縮バリアントおよび/または検出可能な量のIL10アゴニストのN末端短縮バリアントを含まない。本願明細書に規定されるように、IL10部分をFcドメインのN末端に配置すると、組換え発現されたIL10アゴニストのN末端および/またはC末端の短縮がもたらされるおそれがある。
特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、完全長IL10アゴニストのみ、またはほとんど完全長IL10アゴニストのみを含む。例えば、一部の実施形態では、医薬組成物は、検出可能な量のIL10アゴニストのC末端短縮バリアントおよび/または検出可能な量のIL10アゴニストのN末端短縮バリアントを含まない。本願明細書に規定されるように、IL10部分をFcドメインのN末端に配置すると、組換え発現されたIL10アゴニストのN末端および/またはC末端の短縮がもたらされるおそれがある。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、IL10アゴニスト凝集物を最小限しか、または全く含まない。本願明細書に規定されるように、サイズ排除クロマトグラフィーを使用して、非凝集性のIL10アゴニストを生産することができる。一部の実施形態では、医薬組成物は、サイズ排除超高性能液体クロマトグラフィー(SE-UPLC)による決定で、凝集物の形態で存在するIL10アゴニストを30%未満、25%未満、20%未満、15%未満、10%未満、または5%未満しか含まない。一部の実施形態では、医薬組成物は、サイズ排除超高性能液体クロマトグラフィー(SE-UPLC)による決定で、検出可能な量のIL10アゴニストの凝集物を含まない。
また、複数回の投与に好適な量のIL10アゴニストを含有する医薬組成物を一括して供給することもできる。
医薬組成物は、所望の純度を有するIL10アゴニストを、当技術分野で典型的に使用される任意選択的な薬学的に許容される担体、賦形剤または安定化剤(これらはすべて、本願明細書では「担体」と称される)、すなわち、緩衝剤、安定化剤、保存剤、等張化剤、非イオン性界面活性剤、抗酸化剤、および他の様々な添加剤と混合することによって、凍結乾燥製剤または水溶液として貯蔵用に調製することができる。レミントン薬学(Remington’ Pharmaceutical Sciences)、第16版(オソル(Osol)編、1980)を参照。そのような添加剤は、使用される用量および濃度でレシピエントに対して無毒性であるべきである。
医薬組成物は、所望の純度を有するIL10アゴニストを、当技術分野で典型的に使用される任意選択的な薬学的に許容される担体、賦形剤または安定化剤(これらはすべて、本願明細書では「担体」と称される)、すなわち、緩衝剤、安定化剤、保存剤、等張化剤、非イオン性界面活性剤、抗酸化剤、および他の様々な添加剤と混合することによって、凍結乾燥製剤または水溶液として貯蔵用に調製することができる。レミントン薬学(Remington’ Pharmaceutical Sciences)、第16版(オソル(Osol)編、1980)を参照。そのような添加剤は、使用される用量および濃度でレシピエントに対して無毒性であるべきである。
緩衝剤は、pHを生理的条件に近い範囲に維持するのに役立つ。それらは多種多様な濃度で存在し得るが、典型的には約2mMから約50mMの範囲の濃度で存在する。本開示とともに使用するのに好適な緩衝剤には、有機酸および無機酸の両方とそれらの塩、例えば、クエン酸緩衝液(例えば、クエン酸一ナトリウム-クエン酸二ナトリウム混合物、クエン酸-クエン酸三ナトリウム混合物、クエン酸-クエン酸一ナトリウム混合物など)、コハク酸緩衝液(例えば、コハク酸-コハク酸一ナトリウム混合物、コハク酸-水酸化ナトリウム混合物、コハク酸-コハク酸二ナトリウム混合物など)、酒石酸緩衝液(例えば、酒石酸-酒石酸ナトリウム混合物、酒石酸-酒石酸カリウム混合物、酒石酸-水酸化ナトリウム混合物など)、フマル酸緩衝液(例えば、フマル酸-フマル酸一ナトリウム混合物、フマル酸-フマル酸二ナトリウム混合物、フマル酸一ナトリウム-フマル酸二ナトリウム混合物など)、グルコン酸緩衝液(例えば、グルコン酸-グリコン酸ナトリウム混合物、グルコン酸-水酸化ナトリウム混合物、グルコン酸-グルコン酸カリウム混合物など)、シュウ酸緩衝液(例えば、シュウ酸-シュウ酸ナトリウム混合物、シュウ酸-水酸化ナトリウム混合物、シュウ酸-シュウ酸カリウム混合物など)、乳酸緩衝液(例えば、乳酸-乳酸ナトリウム混合物、乳酸-水酸化ナトリウム混合物、乳酸-乳酸カリウム混合物など)、酢酸緩衝液(例えば、酢酸-酢酸ナトリウム混合物、酢酸-水酸化ナトリウム混合物など)が含まれる。さらに、リン酸緩衝液、ヒスチジン緩衝液、およびトリメチルアミン塩、例えば、トリス(Tris)も使用し得る。
微生物の増殖を遅らせるために保存剤を添加してもよく、約0.2%~1%(w/v)の範囲で添加することができる。本開示とともに使用するのに好適な保存剤には、フェノール、ベンジルアルコール、メタクレゾール、メチルパラベン、プロピルパラベン、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム塩化物、ベンザルコニウムハライド(例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物など)、ヘキサメトニウム塩化物、およびアルキルパラベン、例えば、メチルまたはプロピルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、ならびに3-ペンタノールが含まれる。「安定化剤」として知られることもある等張化剤は、本開示の液体組成物の等張性を確保するために加えることができ、これには多価糖アルコール、例えば、グリセリン、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、ソルビトールおよびマンニトールなどの3価以上の糖アルコールが含まれる。安定化剤は、増量剤から、治療薬を可溶化する添加剤、または変性もしくは容器壁への付着を防ぐのに役立つ添加剤まで、機能の点で様々であり得る賦形剤の幅広いカテゴリーを指す。典型的な安定化剤は、多価糖アルコール(上記に列挙されている);アミノ酸、例えば、アルギニン、リジン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アラニン、オルニチン、L-ロイシン、2-フェニルアラニン、グルタミン酸、トレオニンなど;有機糖または糖アルコール、例えば、ラクトース、トレハロース、スタキオース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、リビトール、myo-イニシトール、ガラクチトール、グリセロールなど。イノシトールなどのシクリトールも含まれる;ポリエチレングリコール;アミノ酸ポリマー;硫黄含有還元剤、例えば、尿素、グルタチオン、チオクト酸、チオグリコール酸ナトリウム、チオグリセロール、α-モノチオグリセロールおよび硫酸チオ硫酸ナトリウム;低分子量ポリペプチド(例えば、10残基以下のペプチド);タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリン;親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、キシロース、マンノース、フルクトース、グルコースなどの単糖類、ラクトース、マルトース、スクロースおよびトレハロースなどの二糖類、ラフィノースなどの三糖類;ならびに多糖類、例えば、デキストランであってもよい。安定化剤は、IL10アゴニストの重量あたり0.5~10%重量の範囲にわたる量で存在してよい。
非イオン性表面活性物質または界面活性剤(「湿潤剤」としても知られる)を添加して、治療剤の可溶化を助けるとともに、撹拌により誘発される凝集から糖タンパク質を保護することができ、これにより、タンパク質の変性を引き起こすことなく、応力が加えられた剪断表面に製剤を曝露させることができる。好適な非イオン性表面活性物質としては、ポリソルベート(20、80など)、ポリオキサマー(184、188など)、およびプルロニック(登録商標)ポリオールが挙げられる。非イオン性表面活性物質は、約0.05mg/mL~約1.0mg/mLの範囲で、または約0.07mg/mL~約0.2mg/mLの範囲で存在することができる。
そのほかの各種の賦形剤としては、増量剤(例えば、デンプン)、キレート剤(例えば、EDTA)、酸化防止剤(例えば、アスコルビン酸、メチオニン、ビタミンE)、および共溶媒が挙げられる。
6.9.2.IL10アゴニストをコードする核酸の送達のための医薬組成物
本開示のIL10アゴニストは、遺伝子治療のために有用な任意の方法によって、例えば、mRNAとして、または好適なプロモーターの制御下でIL10アゴニストをコードするウイルスベクターを介して送達することができる。
本開示のIL10アゴニストは、遺伝子治療のために有用な任意の方法によって、例えば、mRNAとして、または好適なプロモーターの制御下でIL10アゴニストをコードするウイルスベクターを介して送達することができる。
例示的な遺伝子治療ベクターとしては、アデノウイルスまたはAAVを基にした治療薬が含まれる。本願明細書における方法、使用または組成物に使用するための、アデノウイルスを基にした、またはAAVを基にした治療薬の非限定的な例としては、例えば、以下のものが挙げられる:rAd-p53、これは野生型ヒト腫瘍抑制タンパク質p53をコードする組換えアデノウイルスベクターであり、例えば、がんの治療に使用される(Gendicine(登録商標)、Genkaxin(登録商標)としても知られる。キ(Qi)ら、2006、Modern Oncology、14:1295-1297);Ad5_d11520、これは宿主p53を不活性化するE1B遺伝子を欠くアデノウイルスである(H101またはONYX-015とも称される;例えば、ラッセル(Russell)ら、2012、Nature Biotechnology、30:658-670を参照);AD5-D24-GM-CSF、これはサイトカインGM-CSFを含むアデノウイルスであり、がんの治療に使用される(セルロー(Cerullo)ら、2010、Cancer Res.、70:4297);rAd-HSVtk、これはHSVチミジンキナーゼ遺伝子を有する複製欠損アデノウイルスであり、例えば、がんの治療用である(Cerepro(登録商標)として開発、アーク・セラピューティクス社(Ark Therapeutics)。例えば、米国特許第6,579,855号明細書を参照;アドバンタジーン社(Advantagene)によりProstAtak(商標)として開発;国際公開第WO2005/049094号);rAd-TNFα、これは化学放射線誘導性EGR-1プロモーターの制御下でヒト腫瘍壊死因子α(TNFα)を発現する複製欠損アデノウイルスベクターであり、例えば、がん治療用である(TNFerade(商標)、ジェンベク社(GenVec);ラスムッセン(Rasmussen)ら、2002、Cancer Gene Ther.、9:951-7;Ad-IFNβ、これはサイトメガロウイルス(CMV)の前初期プロモーターの指令下でヒトインターフェロンβ遺伝子を発現する、E1およびE3遺伝子が欠失したアデノウイルス血清型5ベクターであり、例えば、がん治療用である(BG00001およびH5.110CMVhIFN-β、バイオジェン社(Biogen);ステルマン(Sterman)ら、2010、Mol.Ther.、18:852-860)。
核酸分子(例えば、mRNA)またはウイルスは、医薬組成物の唯一の医薬活性成分として製剤化することも、または治療される特定の障害のための他の活性薬剤と組み合わせることもできる。任意選択で、他の薬剤、医薬品、担体、アジュバント、希釈剤を、本願明細書に提供される組成物に含めることができる。例えば、湿潤剤、乳化剤および潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味料および芳香剤、保存剤、酸化防止剤、キレート剤ならびに不活性ガスのうちのいずれか1つ以上を組成物中に含めることができる。組成物に含めることができる例示的な他の薬剤および賦形剤としては、例えば、水溶性酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム;油溶性酸化防止剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、α-トコフェロール;金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸が挙げられる。
養子細胞移植療法、例えば、セクション6.11.1に記載されているCAR発現細胞療法に対するアジュバント療法として使用される場合、細胞療法、例えば、CAR発現細胞を、本開示のIL10アゴニストを発現するように操作することができる。IL10アゴニストを、特定のゲノム座位、例えば、内因性IL10座位、または活性化性もしくは機能不全のリンパ球で活性である別の座位、例えば、PD-1座位、または非特異的なゲノム座位に挿入された別の座位に標的化することができる。特定のゲノム座位への標的化は、例えば、ジンクフィンガータンパク質、CRISPR/Cas9システムなどを使用する遺伝子編集によって達成することができる。
6.10.治療適応および治療方法
本開示のIL10アゴニストは、IL10によって治療可能な状態、例えば、炎症関連および免疫関連障害、線維性障害、がんおよびがん関連障害、または心血管障害(例えば、アテローム性動脈硬化症)の治療に有用である。
本開示のIL10アゴニストは、IL10によって治療可能な状態、例えば、炎症関連および免疫関連障害、線維性障害、がんおよびがん関連障害、または心血管障害(例えば、アテローム性動脈硬化症)の治療に有用である。
特定の実施形態では、本開示のIL10アゴニストによって治療される状態は、自己免疫、移植拒絶反応、外傷後免疫応答、感染症、または移植片対宿主病である。特定の実施形態では、これらの状態は、自己免疫疾患、臓器または骨髄移植の拒絶反応、移植片対宿主病、寄生虫感染、肉芽腫、クローン病、大腸炎、膵炎、炎症性肺、アレルギー状態、喘息、アトピー性皮膚炎、または鼻炎である。
他の実施形態では、治療しようとする疾患は、増殖性障害、好ましくはがん、例えば、固形腫瘍である。がんの非限定的な例としては、膀胱がん、脳悪性腫瘍、頭頸部がん、膵臓がん、肺がん、乳がん、卵巣がん、子宮体がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、食道がん、結腸がん、結腸直腸がん、直腸がん、胃がん、前立腺がん、血液がん、皮膚がん、扁平上皮がん、骨がん、および腎臓がんが挙げられる。本開示のIL10アゴニストを使用して治療できる他の細胞増殖性障害には、腹部、骨、乳房、消化器系、肝臓、膵臓、腹膜、内分泌腺(副腎、副甲状腺、下垂体、精巣、卵巣、胸腺、甲状腺)、眼、頭頸部、神経系(中枢および末梢)、リンパ系、骨盤、皮膚、軟部組織、脾臓、胸部領域、および尿生殖器系に位置する腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。前がん状態または病変、およびがん転移も含まれる。ある特定の実施形態では、がんは、腎細胞がん、皮膚がん、肺がん、大腸がん、乳がん、脳悪性腫瘍、頭頸部がんからなる群から選択される。同様に、他の細胞増殖性障害を本開示のIL10アゴニストによって治療することもできる。そのような細胞増殖性障害の例としては、高ガンマグロブリン血症、リンパ増殖性障害、パラプロテイン血症、紫斑病、サルコイドーシス、セザリー症候群、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(Waldenstron’s macroglobulinemia)、ゴーシェ病、組織球症、および上記に挙げた臓器系に位置する腫瘍のほかのあらゆる細胞増殖性障害が挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、治療しようとする疾患は、抗PD1抗体による治療に抵抗性である。一部の実施形態では、治療しようとする疾患は、抗PD1抗体による単剤療法による治療に抵抗性である。PD1/PD-L1チェックポイントの遮断は、いくつかの悪性腫瘍の有効な治療法であることが証明されているが、患者のかなりの割合では有効でなく、一部の初期反応者では抵抗性が生じ、疾患の再発を伴う(ノヴィッキ(Nowicki)ら、2018、Cancer J.、24(1):47-53)。抗PD1抗体による治療に対する抵抗性は、原発性または獲得性であり得る。PD1阻害に対する原発性抵抗性および獲得性抵抗性を招く機序はいずれも当技術分野で公知であり、PD1阻害に抵抗性である悪性腫瘍を同定する方法についても同様である。例えば、上記のノヴィッキ(Nowicki)ら;シャーゴールド(Shergold)ら、2019、Pharmacological Research、145:204258;およびファレス(Fares)ら、2019、American Society of Clinical Oncology Educational Book、39:147-164を参照。
本開示のIL10アゴニストは、一般に、意図した目的を達成するために有効な量で使用されると考えられる。疾病状態を治療または予防するために使用される場合、本開示のIL10アゴニスト、またはその医薬組成物は、治療有効量で投与または適用される。治療有効量の決定は、特に本願明細書に提供される詳細な開示に照らせば、十分に当業者の能力の範囲内にある。多くの場合に、IL10アゴニストによる治療が、治癒をもたらすわけではなく、部分的な利益を与えるに過ぎないと考えられることを、当業者は容易に認識し得る。一部の実施形態では、何らかの利益を有する生理的変化も、治療的に有益であると見なされる。したがって、「有効量」または「治療有効量」という用語は、部分的な利益を与える投与量または投薬レジメンを範囲に含む。
一部の実施形態では、本開示のIL10アゴニスト、またはその医薬組成物は、好適な対照に比して、固形腫瘍のCD8 T細胞の密度を増加させるのに十分な量で投与または適用される(セクション7.7および図18A~図18Bを参照)。本開示のIL10アゴニスト、またはその医薬組成物は、固形腫瘍におけるCD45+免疫細胞浸潤を増加させる量で投与または適用することができる。CD45+免疫細胞には、例えば、CD4 T細胞および骨髄系細胞が含まれる。さらに、本開示のIL10アゴニスト、またはその医薬組成物は、好適な対照に比して、血清IL12および/またはIL4の発現をアップレギュレートさせるのに十分な量で投与または適用することができる(セクション7.7および図21A~図21Bを参照)。ある特定の態様では、本開示のIL10アゴニスト、またはその医薬組成物は、対照に比して、IL-12血清レベルを少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも15倍、少なくとも20倍、少なくとも25倍、または少なくとも30倍にアップレギュレートさせることができる(図21A)。さらなる態様では、本開示のIL10アゴニスト、またはその医薬組成物は、対照に比して、IL-4血清レベルを少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも15倍、または少なくとも20倍にアップレギュレートさせることができる(図21A)。
IL12および/またはIL4の基準値またはベースライン値の決定のための好適な対照試料は、本開示のIL10アゴニストまたはその医薬組成物によって治療される個体と同じ疾病状態を有する個人に由来し得る。対照試料は、本開示のIL10アゴニストまたはその医薬組成物による治療を受けている対象と一致する年齢であり得る。基準値またはベースライン値は、好適な個体または好適な個体の集団から得て、複数の分析のための一般的な基準値として使用することができる。あるいは、対照試料はIL10アゴニスト療法の開始前の対象自身の値に基づくこともできる。好適な対照を同定および選択することは、当業者の通常の技能の範囲内である。
治療を必要とする対象、患者、または個体は、典型的には哺乳動物、より詳細にはヒトである。疾患の予防または治療のための、本開示のIL10アゴニストの適切な用量(単独で、または1つ以上の他の追加の治療薬と組み合わせて使用される場合)は、治療しようとする疾患の種類、投与経路、患者の体重、特定のIL10アゴニスト、疾患の重症度および経過、抗体が予防目的で投与されるかまたは治療目的で投与されるか、以前または同時の治療介入、患者の病歴およびIL10アゴニストに対する応答、ならびに主治医の裁量に依存すると考えられる。投与を担当する医師は、いかなる場合でも、組成物中の活性成分の濃度および個々の対象に適切な用量を決定すると考えられる。単回投与または様々な時点にわたる複数回の投与、ボーラス投与、およびパルス注入を含むがこれらに限定されない、様々な投薬スケジュールを、本願明細書では想定している。
非コンジュゲート型IL10の単回投与は、約50,000 IU/kgから約1,000,000IU/kgまたはそれ以上、より典型的には約600,000 IU/kgまでのIL10の範囲にわたり得る。これを1日に数回(例えば、2~3回)、数日間(例えば、連続約3~5日間)繰り返した後、休息期間(例えば、約7~14日間)の後に、1回以上繰り返してもよい。したがって、治療有効量は、単回投与のみの場合もあれば、一定期間にわたる多数の投与で構成される場合もある(例えば、約600,000 IU/kgのIL10の約10~20日の期間にわたる約20~30回の個々の投与)。
同様に、IL10アゴニストは、患者に一度に、または一連の治療にわたって好適に投与される。疾患の種類および重症度に応じて、例えば、1回以上の別々の投与によるか、または持続注入によるかにかかわらず、約1μg/kg~15mg/kg(例えば、0.1mg/kg~10mg/kg)のIL10アゴニストが、患者への投与の初期候補用量となり得る。1つの典型的な1日投与量は、上記に言及した要因に応じて、約1μg/kg~100mg/kgまたはそれ以上の範囲にわたり得る。数日以上にわたる反復投与については、状態に応じて、治療は一般に、疾患症状の所望の抑制が得られるまで継続されると考えられる。IL10アゴニストの1つの例示的な投与量は、約0.005mg/kg~約10mg/kgの範囲内であると考えられる。他の非限定的な例では、1回の用量は、約1μg/kg/体重、約5μg/kg/体重、約10μg/kg/体重、約50μg/kg/体重、約100μg/kg/体重、約200μg/kg/体重、約350μg/kg/体重、約500μg/kg/体重、約1mg/kg/体重、約5mg/kg/体重、約10mg/kg/体重、約50mg/kg/体重、約100mg/kg/体重、約200mg/kg/体重、約350mg/kg/体重、約500mg/kg/体重から、約1000mg/kg/体重またはそれ以上まで、およびその中に導き出せる任意の範囲で構成されると考えられる。本願明細書に挙げた数値から導き出せる範囲の非限定的な例では、上記の数値に基づき、約5mg/kg/体重~約100mg/kg/体重、約5μg/kg/体重~約500mg/kg/体重などの範囲を投与することができる。したがって、約0.5mg/kg、2.0mg/kg、5.0mg/kgまたは10mg/kg(またはそれらの任意の組合せ)の1回以上の用量を患者に投与することができる。そのような用量は、例えば、1週間ごとまたは3週間ごとに間欠的に投与することができる(例えば、患者は約2回から約20回、または例えば、約6回のIL-10アゴニストの用量を受ける)。初期の高負荷用量の後に、1回以上のより低用量が投与され得る。しかし、他の投薬レジメンも有用であり得る。この治療法の進行は、従来技術およびアッセイによって容易にモニターされる。
全身投与の場合、治療有効量は、細胞培養アッセイなどのin vitroアッセイから最初に推定することができる。次いで、動物モデルにおいて、細胞培養で決定されたEC50を含む循環濃度範囲を達成するための用量を設定することができる。そのような情報を使用することで、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定することができる。
初期投与量を、当技術分野で公知の技術を使用して、in vivoデータ、例えば、動物モデルから推定することもできる。当業者は、動物データに基づいてヒトへの投与を容易に最適化し得ると考えられる。
投与量および投与間隔は、治療効果を維持するのに十分なIL10アゴニストの血漿中濃度を得るために、個別に調整され得る。注射による投与のための通常の患者への投与量は、約0.1から50mg/kg/日、典型的には約0.5から1mg/kg/日の範囲である。治療上有効な血漿レベルは、複数用量を毎日投与することによって達成され得る。血漿中のレベルは、例えば、ELISA HPLCによって測定することができる。
局所投与または選択的取込みの場合、IL10アゴニストの有効な局所濃度は血漿中濃度と関連しない場合がある。当業者は、過度の実験を行うことなく、治療上有効な局所投与量を最適化し得ると考えられる。
本願明細書に記載されるIL10アゴニストの治療有効用量は一般に、実質的な毒性を引き起こすことなく治療上の利益を提供すると考えられる。IL10アゴニストの毒性および治療効力は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定することができる(例えば、実施例8および実施例9を参照)。細胞培養アッセイおよび動物試験を使用して、LD50(集団の50%で致死性である用量)およびED50(集団の50%で治療上有効である用量)を決定することができる。毒性作用と治療効果との間の用量比は治療指数であり、これは比LD50/ED50として表すことができる。高い治療指数を示すIL10アゴニストが好ましい。一実施形態では、本開示によるIL10アゴニストは高い治療指数を示す。細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータを、ヒトにおける使用に好適な投与量の範囲の設定に使用することができる。投与量は、毒性がほとんどまたは全くないED50を含む循環濃度の範囲内であることが好ましい。投与量は、様々な要因、例えば、採用される剤形、利用される投与経路、対象の状態などに応じて、この範囲内で変わり得る。正確な製剤、投与経路および投与量は、患者の状態を考慮して個々の医師によって選択され得る。(例えば、フィングル(Fingl)ら、1975、「治療薬の薬理学的基盤(The Pharmacological Basis of Therapeutics)」中、第1章、p.1を参照。これはその全体が本願明細書に援用される)。
本開示のIL10アゴニストによって治療される患者の主治医は、毒性、臓器機能不全などの場合に、投与をどのようにおよびいつ終了、中断、または調整すべきかを知っているであろう。逆に、主治医はまた、臨床反応が十分でない場合に(毒性を除く)、治療をより高レベルに調整することも知っているであろう。目的の障害の管理における投与量の程度は、治療しようとする状態の重症度および投与経路などによって異なると考えられる。状態の重症度は、例えば、標準的な予後評価法によって一部には評価され得る。さらに、用量およびおそらくは投与頻度は、個々の患者の年齢、体重および反応によっても様々であると考えられる。
6.11.併用療法
本開示によるIL10アゴニストを、治療法において1つ以上の他の追加薬剤と組み合わせて投与してもよい。例えば、本開示のIL10アゴニストを、少なくとも1つの追加の治療薬と同時投与することができる。「治療薬」という用語は、そのような治療を必要とする対象の症状または疾患を治療するために投与される任意の薬剤を範囲に含む。そのような追加の治療薬は、治療される特定の適応症に好適な任意の有効成分、好ましくは互いに悪影響を及ぼさない補完的な活性を有するものを含み得る。
本開示によるIL10アゴニストを、治療法において1つ以上の他の追加薬剤と組み合わせて投与してもよい。例えば、本開示のIL10アゴニストを、少なくとも1つの追加の治療薬と同時投与することができる。「治療薬」という用語は、そのような治療を必要とする対象の症状または疾患を治療するために投与される任意の薬剤を範囲に含む。そのような追加の治療薬は、治療される特定の適応症に好適な任意の有効成分、好ましくは互いに悪影響を及ぼさない補完的な活性を有するものを含み得る。
がんの治療の場合、本開示のIL10アゴニストは、1つ以上の抗悪性腫瘍薬(例えば、化学療法剤)または抗悪性腫瘍治療様式(modalities)(例えば、放射線照射)と組み合わせて投与することができる。追加の薬剤の実体は、治療される基礎的状態の性質(例えば、膀胱がんの治療には、シスプラチンなどのアルキル化剤の追加が適切な場合がある)に大きく依存する。IL10アゴニストと併せて投与される1つ以上の追加の薬剤(例えば、化学療法剤)は、意図した目的に有効な量で投与される。そのような追加の薬剤の有効量は、使用されるIL10アゴニストの量、障害または治療の種類、および上記に考察した他の要因に応じて決まる。
本IL10アゴニストは一般に、本願明細書に記載されるものと同じ投与量および投与経路で、または本願明細書に記載される投与料の約1から99%で、または経験的/臨床的に適切であると判断された任意の投与量および任意の経路で使用される。
本開示のIL10アゴニストと組み合わせて使用される化学療法剤の例としては、アルキル化剤、例えば、チオテパおよびシクロホスファミド;アルキルスルホン酸塩、例えば、ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン;アジリジン、例えば、ベンゾドーパ(benzodopa)、カルボコン、メツレドーパ(meturedopa)、およびウレドーパ(uredopa);エチレンイミンおよびメチラメラミン、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチロールメラミン(trimethylolomelamime);ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル(chiorambucil)、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベンビシン、フェネステリン(phenesterine)、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード;ニトロソウレア(nitrosureas)、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムスチン;抗生物質、例えば、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアミシン、カラビシン、カミノマイシン(caminomycin)、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、クエラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン(rodorubicin)、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;抗代謝産物、例えば、メトトレキサートおよび5-フルオロウラシル(5-FU);葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート;プリン類似体、例えば、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン;ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、5-FU;アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン;抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;葉酸補充物リプレニッシャー、例えば、フロリン酸(frolinic acid);アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキサート(edatraxate);デフォファミン(defofamine);デメコルチン;ジアジコン;エルフォミチン(elformithine);酢酸エリプチニウム;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシウレア;レンチナン;ロニダミン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ポドフィリン酸;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;ラゾキサン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2”-トリクロロトリエチルアミン;ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン(gacytosine);アラビノシド(「Ara-C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル;クロラムブシル;ゲムシタビン;6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;白金および白金配位錯体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン;ビンブラスチン;エトポシド(VP-16);イホスファミド;マイトマイシンC;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ナベルビン;ノバントロン(novantrone);テニポシド;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼローダ;イバンドロネート;CPT11;トポイソメラーゼ阻害剤;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイン酸;エスペラミシン;カペシタビン;ならびに上述のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。また、「化学療法剤」という用語としては、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、4(5)-イミダゾールを阻害するアロマターゼ、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、オナプリストン、およびトレミフェンを含む、抗エストロゲン剤などの腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害する作用を有する抗ホルモン剤;および抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン;ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体も挙げられる。一部の実施形態では、追加の薬剤は、IL12、INFαなどのサイトカインもしくはサイトカインアンタゴニスト、または抗上皮増殖因子受容体、放射線療法、腫瘍抗原に対する抗体、モノクローナル抗体と毒素の複合体、T細胞アジュバント、骨髄移植、または抗原提示細胞(例えば、樹状細胞療法)、抗腫瘍ワクチン、複製可能ウイルス、および例えば、セクション6.11.1に記載されているCART細胞を含むが、これらに限定されない、腫瘍性疾患の治療に有用であると当技術分野で特定されている1つ以上の化学的または生物学的薬剤であってもよい。
免疫性および炎症性状態の治療のために、本開示のIL10アゴニストを、免疫抑制療法または免疫調節療法と組み合わせて使用することができる。免疫抑制療法の非限定的な例としては、免疫抑制性化合物、例えば、シクロスポリンA、シクロホスファミド、FK506、タクロリムス、コルチコステロイド、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、シロリムス、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、デオキシスパガリン、プレドニゾンが挙げられる。
一部の実施形態では、本開示のIL10アゴニストを、抗PD1抗体と組み合わせて使用することができる。本開示のIL10アゴニストと組み合わせて使用するための抗PD-1抗体の例としては、MDX-1106(ニボルマブ)、MK-3475(ペムブロリズマブ)、MEDI-0680(AMP-514)、PDR001、REGN2810、またはBGB-108が挙げられるが、これらに限定されない。
上記のそのような併用療法は、併用投与(2つ以上の治療剤が同一または別々の組成物に含まれる場合)、および別々の投与を範囲に含み、後者の場合、本開示のIL10アゴニストの投与は、追加の治療剤および/またはアジュバントの投与の前、同時、および/または後に行うことができる。
6.11.1.IL10アゴニスト療法および免疫療法を使用する併用療法
本開示のIL10アゴニストを、がんまたは自己免疫疾患の治療において、キメラ抗原受容体(「CAR」)発現細胞、例えば、CAR発現T(「CAR-T」)細胞、例えば、CAR-Tと組み合わせて、有利に使用することができる。
本開示のIL10アゴニストを、がんまたは自己免疫疾患の治療において、キメラ抗原受容体(「CAR」)発現細胞、例えば、CAR発現T(「CAR-T」)細胞、例えば、CAR-Tと組み合わせて、有利に使用することができる。
前処置(conditioning)またはリンパ球枯渇療法(lymphodepletion therapy)、例えば、シクロホスファミドおよびフルダラビンのレジメンは、CARおよびIL10アゴニスト療法を受けている対象にも投与することができる。そのような治療は通常、CAR発現細胞の対象への投与の数日前に行われる。例えば、シクロホスファミドを、CAR発現細胞の注入前に2日間、例えば、第-8日および第-7日に投与することができ(注入日をゼロとする)、フルダラビンは第-6日から第-2日まで5日間連続して投与することができる。一実施形態では、60mg/kgのシクロホスファミドが対象に投与される。一実施形態では、25mg/m2のフルダラビンが対象に投与される。一実施形態では、CAR発現細胞が対象に注入される直前の日である第-1日に無治療の日がある。
CAR発現細胞は、104から109個/kg体重、好ましくは105から106個/kg体重の範囲にわたり、そのような範囲内のすべての整数値を含む量で投与することができる。T細胞組成物を、これらの投与量で複数回投与することもできる。一部の実施形態では、CAR発現細胞は、1×106から1×1011個または1×107から1×108個の用量で投与される。
ヒト対象への投与の前に、CAR発現細胞を、IL10の増大と協調して抗CD3および/または抗CD28抗体によって活性化することができる。
CAR発現細胞、例えば、T細胞は、対象に対して自己由来であることが好ましいが、同種由来であってもよい。
CAR発現細胞、例えば、T細胞は、対象に対して自己由来であることが好ましいが、同種由来であってもよい。
一実施形態では、IL10アゴニストは、CAR発現細胞の集団の投与日から4日間連続してボーラス注入によってヒト対象に投与される。
一実施形態では、IL10アゴニストは、CAR発現細胞の集団の投与日から少なくとも5日間連続してボーラスによってヒト対象に投与される。
一実施形態では、IL10アゴニストは、CAR発現細胞の集団の投与日から少なくとも5日間連続してボーラスによってヒト対象に投与される。
IL10アゴニストを、より長期間、例えば、1週間、2週間、1か月間またはそれ以上にわたって投与することができる。投薬頻度は、例えば、CAR発現細胞の消耗後に減らすことができる。例えば、IL10アゴニストを最初は毎日投与し、その後に投薬頻度を週1回に減らすことができる。
IL10療法の開始は、CAR発現細胞の投与と同じ日であることもでき、または投与の1、2、3、4、5、6日後もしくは1週後に開始することもできる。
一実施形態では、細胞の集団は、CARを組換え発現するように操作された対象から得られたT細胞を含む。
一実施形態では、細胞の集団は、CARを組換え発現するように操作された対象から得られたT細胞を含む。
一実施形態では、IL10アゴニストの血漿レベルは、対象への細胞集団の投与後、1週間から2週間にわたって維持される。
一実施形態では、IL10アゴニストの血漿レベルは、対象への細胞集団の投与後、1か月間にわたって維持される。
一実施形態では、IL10アゴニストの血漿レベルは、対象への細胞集団の投与後、1か月間にわたって維持される。
6.11.1.1.CARの構成要素
典型的なCARは、抗原結合ドメイン、例えば、抗体の抗原結合ドメインを含む細胞外領域が、抗原結合後にT細胞の活性化を誘導するCD3シグナル伝達ドメイン(例えば、T細胞受容体のCD3ζシグナル伝達領域)を含む細胞内シグナル伝達ブロックと連結されたものを含む。抗原結合ドメインは、セクション6.5.2.1に記載されているように、scFvの形態であり得る。
典型的なCARは、抗原結合ドメイン、例えば、抗体の抗原結合ドメインを含む細胞外領域が、抗原結合後にT細胞の活性化を誘導するCD3シグナル伝達ドメイン(例えば、T細胞受容体のCD3ζシグナル伝達領域)を含む細胞内シグナル伝達ブロックと連結されたものを含む。抗原結合ドメインは、セクション6.5.2.1に記載されているように、scFvの形態であり得る。
抗原結合ドメインは、典型的には、リンカー(例えば、セクション6.7に記載されているリンカー)、任意選択的なスペーサー(例えば、セクションに6.11.1.1.1に記載されている通り)、任意選択的なヒンジ(例えば、6.11.1.1.2セクションに記載されている通り)、膜貫通ドメイン(例えば、6.11.1.1.3に記載されている通り)、および細胞内シグナル伝達ブロック(例えば、セクション6.11.1.1.4に記載されている通り)である。
6.11.1.1.1.スペーサードメイン
特定の実施形態では、CARの抗原結合ドメイン(任意選択的なリンカーが後に続く)の後には、1つ以上の「スペーサードメイン」が続き、これは抗原結合ドメインをエフェクター細胞表面から離れるように移動させて、適切な細胞/細胞接触、抗原結合および活性化を可能にする領域を指す(パテル(Patel)ら、1999、Gene Therapy 6:412-419)。スペーサードメインは、天然、合成、半合成、または組換え供給源のいずれかに由来してよい。ある特定の実施形態では、スペーサードメインは免疫グロブリンの一部分であり、これには1つ以上の重鎖定常領域、例えば、CH2およびCH3が含まれるが、これらに限定されない。スペーサードメインは、天然に存在する免疫グロブリンヒンジ領域または変更された免疫グロブリンヒンジ領域のアミノ酸配列を含むことができる。
特定の実施形態では、CARの抗原結合ドメイン(任意選択的なリンカーが後に続く)の後には、1つ以上の「スペーサードメイン」が続き、これは抗原結合ドメインをエフェクター細胞表面から離れるように移動させて、適切な細胞/細胞接触、抗原結合および活性化を可能にする領域を指す(パテル(Patel)ら、1999、Gene Therapy 6:412-419)。スペーサードメインは、天然、合成、半合成、または組換え供給源のいずれかに由来してよい。ある特定の実施形態では、スペーサードメインは免疫グロブリンの一部分であり、これには1つ以上の重鎖定常領域、例えば、CH2およびCH3が含まれるが、これらに限定されない。スペーサードメインは、天然に存在する免疫グロブリンヒンジ領域または変更された免疫グロブリンヒンジ領域のアミノ酸配列を含むことができる。
一実施形態では、スペーサードメインは、IgG1またはIgG4のCH2およびCH3ドメインを含む。
6.11.1.1.2.ヒンジドメイン
CARの抗原結合ドメインの後には、一般に、1つ以上の「ヒンジドメイン」が続き(任意選択的なリンカーおよび/またはスペーサーの下流)、これは抗原結合ドメインをエフェクター細胞表面から遠ざけて配置して、適切な細胞/細胞接触、抗原結合および活性化を可能にする役割を果たす。CARは一般に、結合ドメインと膜貫通ドメイン(TM)との間に1つ以上のヒンジドメインを含む。ヒンジドメインは、天然、合成、半合成、または組換え供給源のいずれかに由来してよい。ヒンジドメインは、天然に存在する免疫グロブリンヒンジ領域または変更された免疫グロブリンヒンジ領域のアミノ酸配列を含むことができる。
6.11.1.1.2.ヒンジドメイン
CARの抗原結合ドメインの後には、一般に、1つ以上の「ヒンジドメイン」が続き(任意選択的なリンカーおよび/またはスペーサーの下流)、これは抗原結合ドメインをエフェクター細胞表面から遠ざけて配置して、適切な細胞/細胞接触、抗原結合および活性化を可能にする役割を果たす。CARは一般に、結合ドメインと膜貫通ドメイン(TM)との間に1つ以上のヒンジドメインを含む。ヒンジドメインは、天然、合成、半合成、または組換え供給源のいずれかに由来してよい。ヒンジドメインは、天然に存在する免疫グロブリンヒンジ領域または変更された免疫グロブリンヒンジ領域のアミノ酸配列を含むことができる。
「変更されたヒンジ領域」は、(a)最大30%のアミノ酸変化(例えば、最大25%、20%、15%、10%、または5%のアミノ酸置換または欠失)を伴う天然に存在するヒンジ領域、(b)最大30%のアミノ酸変化(例えば、最大25%、20%、15%、10%、または5%のアミノ酸置換または欠失)を伴う、長さが少なくとも10アミノ酸(例えば、少なくとも12、13、14または15アミノ酸)である天然に存在するヒンジ領域の一部分、または(c)コアヒンジ領域を含む天然に存在するヒンジ領域の一部分(長さが4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14もしくは15アミノ酸であってよく、または少なくとも4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14もしくは15アミノ酸であってよい)を指す。ある特定の実施形態では、天然に存在する免疫グロブリンヒンジ領域における1つ以上のシステイン残基が、1つ以上の他のアミノ酸残基(例えば、1つ以上のセリン残基)によって置換されていてもよい。変更された免疫グロブリンヒンジ領域は、代替的または追加的に、別のアミノ酸残基(例えば、セリン残基)によって置換された野生型免疫グロブリンヒンジ領域のプロリン残基を有してもよい。
本願明細書に記載されるCARにおける使用に好適な他の例示的なヒンジドメインは、1型膜タンパク質、例えば、CD8α、CD4、CD28およびCD7の細胞外領域に由来するヒンジ領域を含み、それはこれらの分子由来の野生型ヒンジ領域であってもよく、または変更されていてもよい。別の実施形態では、ヒンジドメインはCD8αヒンジ領域を含む。
6.11.1.1.3.膜貫通(TM)ドメイン
「膜貫通ドメイン」は、細胞外結合部分と細胞内シグナル伝達ドメインを融合し、CARを免疫エフェクター細胞の原形質膜に固定するCARの部分である。本願明細書で使用される場合、「膜貫通ドメイン」という用語は、細胞膜、好ましくは真核生物の細胞膜(例えば、哺乳動物の細胞膜)において熱力学的に安定である任意のポリペプチド構造を指す。
「膜貫通ドメイン」は、細胞外結合部分と細胞内シグナル伝達ドメインを融合し、CARを免疫エフェクター細胞の原形質膜に固定するCARの部分である。本願明細書で使用される場合、「膜貫通ドメイン」という用語は、細胞膜、好ましくは真核生物の細胞膜(例えば、哺乳動物の細胞膜)において熱力学的に安定である任意のポリペプチド構造を指す。
TMドメインは、天然、合成、半合成、または組換え供給源のいずれかに由来してよい。TMドメインは、T細胞受容体のα、βまたはζ鎖、CD3ε、CD3ζ、CD4、CD5、CD8α、CD9、CD16、CD22、CD27、CD28、CD33、CD37、CD45、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD152、CD154、またはPD1に由来し得る(例えば、少なくともこれらの膜貫通領域を含む)。特定の一実施形態では、TMドメインは合成性であり、主としてロイシンおよびバリンなどの疎水性残基から構成される。
ある特定の実施形態では、CARは、CD3ζ膜貫通ドメイン(例えば、LCYLLDGILFIYGVILTALFL(配列番号18)またはLDPKLCYLLDGILFIYGVILTALFLRVK(配列番号19)のアミノ酸配列を含む膜貫通ドメイン)、CD28膜貫通ドメイン(例えば、アミノ酸配列FWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWV(配列番号20)を含む膜貫通ドメイン)またはCD8α膜貫通ドメイン(例えば、アミノ酸配列KPTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFA(配列番号21)を含む膜貫通ドメイン)を含む。
TMの後には、CARのTMドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとを連結する、好ましくは長さが1、2、3、4、5、6、7、8、9または10アミノ酸である短いリンカーが続くことができる。グリシン-セリンを基にしたリンカー(例えば、セクション6.7によるリンカー)は、特に好適なリンカーとなる。
6.11.1.1.4.細胞内シグナル伝達ドメイン
CARは典型的には、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。「細胞内シグナル伝達ドメイン」は、免疫エフェクター細胞の内部に有効な抗原結合のメッセージを伝達して、エフェクター細胞機能、例えば、CARが結合した標的細胞への細胞傷害性因子の放出を含む活性化、サイトカイン産生、増殖および細胞傷害活性、または細胞外CARドメインへの抗原結合によって誘発される他の細胞応答を誘発することに関与する、CARの一部を指す。
CARは典型的には、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。「細胞内シグナル伝達ドメイン」は、免疫エフェクター細胞の内部に有効な抗原結合のメッセージを伝達して、エフェクター細胞機能、例えば、CARが結合した標的細胞への細胞傷害性因子の放出を含む活性化、サイトカイン産生、増殖および細胞傷害活性、または細胞外CARドメインへの抗原結合によって誘発される他の細胞応答を誘発することに関与する、CARの一部を指す。
「エフェクター機能」という用語は、免疫エフェクター細胞の特化した機能を指す。T細胞のエフェクター機能は、例えば、細胞溶解活性、またはサイトカインの分泌を含む援助もしくは活性である。したがって、「細胞内シグナル伝達ドメイン」という用語は、エフェクター機能シグナルを伝達し、細胞に特化した機能を実行するように指示するタンパク質の部分を指す。通常は細胞内シグナル伝達ドメイン全体を採用することができるが、多くの場合、ドメイン全体を使用する必要はない。細胞内シグナル伝達ドメインの短縮された部分が使用される範囲において、そのような短縮された部分を、それがエフェクター機能シグナルを伝達する限り、ドメイン全体の代わりに使用してもよい。細胞内シグナル伝達ドメインという用語は、エフェクター機能シグナルを伝達するのに十分な、細胞内シグナル伝達ドメインの任意の短縮された部分を含むことを意味する。
TCR単独を介して生成されるシグナルだけでは、T細胞の完全な活性化には不十分であり、二次シグナルまたは共刺激シグナルも必要であることが知られている。したがって、T細胞活性化は、細胞内シグナル伝達ドメインの以下の2つの異なるクラスである、TCR(例えば、TCR/CD3複合体)を介して抗原依存的な一次活性化を惹起する一次シグナル伝達ドメインと、抗原非依存的に作用して二次シグナルまたは共刺激シグナルを与える共刺激シグナル伝達ドメインと、によって媒介されると言うことができる。好ましい実施形態では、本願明細書で想定されるCARは、1つ以上の「共刺激シグナル伝達ドメイン」および「一次シグナル伝達ドメイン」を含む細胞内シグナル伝達ドメインを含む。
一次シグナル伝達ドメインは、TCR複合体の一次活性化を、刺激するように、または抑制するように調節する。刺激様式で作用する一次シグナル伝達ドメインは、免疫受容体チロシン系活性化モチーフまたはITAMとして知られるシグナル伝達モチーフを含有していてもよい。
本開示の方法において特に使用される一次シグナル伝達ドメインを含有するITAMの具体例としては、TCRζ、FcRγ、FcRβ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD3ζ、CD22、CD79a、CD79b、およびCD66dに由来するものが挙げられる。特定の好ましい実施形態では、CARは、CD3ζ一次シグナル伝達ドメインおよび1つ以上の共刺激シグナル伝達ドメインを含む。細胞内の一次シグナル伝達ドメインおよび共刺激シグナル伝達ドメインは、膜貫通ドメインのカルボキシル末端に任意の順で一列に連結されていてもよい。
本願明細書で想定されるCARは、CAR受容体を発現するT細胞の効力および増大を増強するための1つ以上の共刺激シグナル伝達ドメインを含む。本願明細書で使用される場合、「共刺激シグナル伝達ドメイン」または「共刺激ドメイン」という用語は、共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインを指す。共刺激分子は、抗原受容体またはFc受容体以外の細胞表面分子であり、抗原と結合した際にTリンパ球の効率的な活性化および機能のために必要な第2のシグナルを提供する。そのような共刺激分子の具体例としては、CARD11、CD2、CD7、CD27、CD28、CD30、CD40、CD54(ICAM)、CD83、CD134(OX40)、CD137(4-1BB)、CD150(SLAMF1)、CD152(CTLA4)、CD223(LAG3)、CD270(HVEM)、CD273(PD-L2)、CD274(PD-L1)、CD278(ICOS)、DAP10、LAT、NKD2C SLP76、TRIM、およびZAP70が挙げられる。
一部の実施形態では、CD3シグナル伝達領域は、CD28、4-1BB(CD137としても知られる)、CD70、もしくはOX40(CD134としても知られる)の共刺激性エンドドメイン、またはそれらの組合せに連結されているか、または一列になったCD3ζの2つのシグナル伝達ドメインを有する。これらのエンドドメインは、抗原提示細胞(APC)によるTCR認識時に強固なT細胞活性化を可能にし、CAR-T細胞のサイトカイン産生および増殖を改善する。
別の実施形態では、CARは、CD28およびCD137共刺激シグナル伝達ドメイン、ならびにCD3ζ一次シグナル伝達ドメインを含む。
さらに別の実施形態では、CARは、CD28およびCD134共刺激シグナル伝達ドメイン、ならびにCD3ζ一次シグナル伝達ドメインを含む。
さらに別の実施形態では、CARは、CD28およびCD134共刺激シグナル伝達ドメイン、ならびにCD3ζ一次シグナル伝達ドメインを含む。
一実施形態では、CARは、CD137およびCD134共刺激シグナル伝達ドメイン、ならびにCD3ζ一次シグナル伝達ドメインを含む。
例示的なCD3ζシグナル伝達領域は、以下のアミノ酸配列のうちのいずれかを含むことができる:
例示的なCD3ζシグナル伝達領域は、以下のアミノ酸配列のうちのいずれかを含むことができる:
例示的なCD28シグナル伝達領域は、以下のアミノ酸配列のうちのいずれかを含むことができる:
例示的なCD137(41BB)シグナル伝達領域は、以下のアミノ酸配列を含むことができる:
6.11.1.1.5.タグ
一部の実施形態では、CARは、CARの同定に使用されるタグを含み、例えば、V5エピトープタグは、パラミクソウイルスであるシミアンウイルス5(SV5)のPおよびVタンパク質上に存在する小さなエピトープ(Pk)に由来する。V5タグは通常、14アミノ酸のすべて(GKPIPNPLLGLDST(配列番号28))とともに使用されるが、より短い9アミノ酸の配列(IPNPLLGLD(配列番号29))とともに使用されることもある。
一部の実施形態では、CARは、CARの同定に使用されるタグを含み、例えば、V5エピトープタグは、パラミクソウイルスであるシミアンウイルス5(SV5)のPおよびVタンパク質上に存在する小さなエピトープ(Pk)に由来する。V5タグは通常、14アミノ酸のすべて(GKPIPNPLLGLDST(配列番号28))とともに使用されるが、より短い9アミノ酸の配列(IPNPLLGLD(配列番号29))とともに使用されることもある。
6.11.1.1.6.シグナルペプチド
一部の実施形態では、CARはシグナルペプチドを含む。シグナルペプチドは、細胞表面でのCARの発現を促進する。本願明細書に記載されるCARにおける使用に適合する、天然に存在するタンパク質のシグナルペプチドまたは合成性の非天然のシグナルペプチドを含むシグナルペプチドは、当業者には明らかであると考えられる。一部の実施形態では、シグナルペプチドは、CARの抗原結合部分のN末端に配置される。T細胞などの細胞内でCARが発現およびプロセシングを受けると、シグナルペプチドは切断されるため、これは典型的には成熟分子には存在しない。
一部の実施形態では、CARはシグナルペプチドを含む。シグナルペプチドは、細胞表面でのCARの発現を促進する。本願明細書に記載されるCARにおける使用に適合する、天然に存在するタンパク質のシグナルペプチドまたは合成性の非天然のシグナルペプチドを含むシグナルペプチドは、当業者には明らかであると考えられる。一部の実施形態では、シグナルペプチドは、CARの抗原結合部分のN末端に配置される。T細胞などの細胞内でCARが発現およびプロセシングを受けると、シグナルペプチドは切断されるため、これは典型的には成熟分子には存在しない。
6.11.1.2.CART細胞の調製
ex vivoでCART細胞を作製するためには、例えば、ウイルス導入によって、細胞内にCARをコードする核酸を導入する前および/または後に、PBMC、末梢血リンパ球、またはそこから濃縮されたT細胞を増大させる(expanded)ことができる。
ex vivoでCART細胞を作製するためには、例えば、ウイルス導入によって、細胞内にCARをコードする核酸を導入する前および/または後に、PBMC、末梢血リンパ球、またはそこから濃縮されたT細胞を増大させる(expanded)ことができる。
CART細胞を作製するために有用なT細胞は、例えば、PERCOLL(商標)勾配を介した遠心分離によって、または向流遠心溶出法によって、赤血球を溶解させて単球を枯渇させることによって、末梢血リンパ球から単離することができる。T細胞の特定の部分集団、例えば、CD3+、CD28+、CD4+、CD8+、CD45RA+、およびCD45RO+ T細胞を、陽性または陰性選択手法によってさらに分離することができる。例えば、一実施形態では、T細胞は、所望のT細胞の陽性選択に十分な時間にわたる、抗CD3/抗CD28(例えば、3x28)がコンジュゲートされたビーズ、例えば、DYNABEADS(登録商標)M-450 CD3/CD28 Tとのインキュベーションによって単離される。一実施形態では、その期間は約30分間である。さらなる一実施形態では、その期間は30分間から36時間またはそれ以上までの範囲、およびその間のすべての整数値である。さらなる一実施形態では、その期間は少なくとも1、2、3、4、5、または6時間である。さらに別の好ましい実施形態では、その期間は10時間から24時間である。好ましい一実施形態では、インキュベーション期間は24時間である。白血病患者からのT細胞の単離のためには、比較的長いインキュベーション時間、例えば24時間を使用することにより、細胞の収量を増加させることができる。腫瘍組織または免疫不全個体から腫瘍浸潤リンパ球(TIL)を単離する場合のように、他の細胞型と比較してT細胞がわずかしかないあらゆる状況では、T細胞を単離するために、より長いインキュベーション時間を使用することができる。さらに、より長いインキュベーション時間を使用することにより、CD8+ T細胞の捕捉効率を高めることができる。したがって、T細胞をCD3/CD28ビーズに結合させる時間を単に短くすることもしくは長くすることによって、および/またはT細胞に対するビーズの比率を増加もしくは減少させることによって、培養開始時またはプロセス中の他の時点で、T細胞の部分集団を選好的に選択することまたは除外することができる。加えて、ビーズまたは他の表面に対する抗CD3および/または抗CD28抗体の比率を増加または減少させることによって、培養開始時または他の所望の時点で、T細胞の部分集団を選好的に選択することまたは除外することができる。当業者は、本開示の文脈において複数回(multiple rounds)の選択を使用し得ることを認識しているであろう。ある特定の実施形態では、選択手順を実行し、活性化および増大のプロセスで「選択されていない」細胞を使用することが望ましいことがある。「選択されていない」細胞をさらなる回数の選択に供することもできる。
陰性選択によるT細胞集団の濃縮は、陰性選択された細胞に固有の表面マーカーに向けられた抗体の組合せによって達成することができる。1つの方法は、陰性選択された細胞上に存在する細胞表面マーカーに向けられたモノクローナル抗体のカクテルを使用する負性磁気免疫接着またはフローサイトメトリーを介した細胞の選別および/または選択である。例えば、陰性選択によってCD4+細胞を濃縮するためには、モノクローナル抗体カクテルは、典型的にはCD14、CD20、CD11b、CD16、HLA-DRおよびCD8に対する抗体を含む。T reg細胞を、抗C25がコンジュゲートされたビーズまたは他の類似の選択方法によって枯渇させることもできる。
ある特定の実施形態では、例えば、セクション6.11.1.4に記載されている自己免疫疾患の治療に関連する用途の場合、典型的にはCD4+、CD25+、CD62Lhi、GITR+、およびFoxP3+を発現する制御性T細胞を濃縮するかまたは陽性選択することが好ましい場合がある。T regを、FoxP3の組換え発現によって誘導することもできる。
所望のCARを発現させるためのT細胞の遺伝子改変の前であれ後であれ、T細胞を、当技術分野で公知の方法を使用して、例えば、米国特許第7,144,575号明細書;同第7,067,318号明細書;同第7,172,869号明細書;同第7,232,566号明細書;または同第7,175,843号明細書に記載されているように、活性化して増大させることができる。
一般に、本開示の方法において有用なT細胞は、CD3/TCR複合体関連シグナルを刺激する薬剤と、T細胞の表面上の共刺激分子を刺激するリガンドとを付着させた表面との接触によって増大される。特に、T細胞集団は、表面上に固定化された抗CD3抗体もしくはその抗原結合断片もしくは抗CD2抗体と接触させることによって、またはカルシウムイオノフォアとともにプロテインキナーゼC活性化剤(例えば、ブリオスタチン)と接触させることによって刺激することができる。T細胞表面のアクセサリー分子の共刺激には、アクセサリー分子に結合するリガンドが使用される。例えば、T細胞の増殖を刺激するのに適切な条件下で、T細胞の集団を、例えば、抗CD3および抗CD28ビーズ上で、抗CD3抗体および任意選択で抗CD28抗体と接触させることができる。
ヒト対象への投与の前に、CAR発現細胞を、IL12によって前処置することもできる(例えば、本願明細書に援用される、エムタージ(Emtage)ら、2003、J.Immunother.、16(2):97-106を参照)。
6.11.1.3.がん免疫療法
したがって、本開示は、がんの治療を必要とするヒト対象におけるがんを治療する方法であって、本開示のIL10アゴニストの有効量を対象に投与する工程、およびCAR発現細胞、例えば、CAR発現T細胞(または「CART細胞」)を投与する工程を含む方法を提供する。がんの治療のために特に有用なT細胞サブタイプは、強固なCAR媒介細胞傷害性を有するT細胞、例えば、CD3+CD8+ T細胞であり、これは上記の6.11.1.2に記載されているように調製することができる。
したがって、本開示は、がんの治療を必要とするヒト対象におけるがんを治療する方法であって、本開示のIL10アゴニストの有効量を対象に投与する工程、およびCAR発現細胞、例えば、CAR発現T細胞(または「CART細胞」)を投与する工程を含む方法を提供する。がんの治療のために特に有用なT細胞サブタイプは、強固なCAR媒介細胞傷害性を有するT細胞、例えば、CD3+CD8+ T細胞であり、これは上記の6.11.1.2に記載されているように調製することができる。
がんの治療のために、CARの細胞外ドメインを、例えば、セクション6.5.1に記載されているように、腫瘍関連抗原に標的化させることができる。ある特定の実施形態では、腫瘍関連抗原は、CD20、EGFR、FITC、CD19、CD22、CD33、PSMA、GD2、EGFRバリアント、ROR1、c-Met、HER2、CEA、メソテリン、GM2、CD7、CD10、CD30、CD34、CD38、CD41、CD44、CD74、CD123、CD133、CD171、MUC16、MUC1、CS1(CD319)、IL-13Ra2、BCMA、Lewis Y、IgGκ鎖、葉酸受容体α、PSCA、またはEpCAMである。特定の実施形態では:
・CARは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫を治療するためにCD22を標的とするように設計される。
・CARは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫を治療するためにCD22を標的とするように設計される。
・CARは、中皮腫、膵がん、卵巣がんなどを治療するためにメソテリンを標的とするように設計される。
・CARは、急性骨髄性白血病などを治療するためにCD33/IL3Raを標的とするように設計される。
・CARは、急性骨髄性白血病などを治療するためにCD33/IL3Raを標的とするように設計される。
・CARは、トリプルネガティブ乳がん、非小細胞肺がんなどを治療するためにc-Metを標的とするように設計される。
・CARは、前立腺がんなどを治療するためにPSMAを標的とするように設計される。
・CARは、前立腺がんなどを治療するためにPSMAを標的とするように設計される。
・CARは、前立腺がんなどを治療するために糖脂質F77を標的とするように設計される。
・CARは、膠芽腫などを治療するためにEGFRvIIIを標的とするように設計される。
・CARは、膠芽腫などを治療するためにEGFRvIIIを標的とするように設計される。
・CARは、神経芽腫、黒色腫などを治療するためにGD-2を標的とするように設計される。
・CARは、骨髄腫、肉腫、黒色腫などを治療するためにNY-ESO-1 TCRを標的とするように設計される。
・CARは、骨髄腫、肉腫、黒色腫などを治療するためにNY-ESO-1 TCRを標的とするように設計される。
・CARは、骨髄腫、肉腫、黒色腫などを治療するためにMAGE A3 TCRを標的として設計される。
CAR-IL10アゴニスト併用療法のために特に有用なのは、CARを発現するリンパ球細胞の表面に存在する細胞表面抗原を認識する標的化部分を含むIL10アゴニストである。
CAR-IL10アゴニスト併用療法のために特に有用なのは、CARを発現するリンパ球細胞の表面に存在する細胞表面抗原を認識する標的化部分を含むIL10アゴニストである。
6.11.1.4.自己免疫疾患の免疫療法
キメラ抗原受容体(CAR)T細胞は、血液がんの強力な治療選択肢となっている。罹患細胞を効率的に標的とするようにT細胞を改変するという同じアイデアを使用することにより、科学者らは、キメラ抗原受容体(CAR)をコードするウイルスベクターのトランスフェクションを介して、所定の抗原特異性を有するT細胞を効率的に作り出した。MHC非拘束的な様式で操作されたCAR改変T細胞には、特に移植および自己免疫に広く応用し得るという利点がある。
キメラ抗原受容体(CAR)T細胞は、血液がんの強力な治療選択肢となっている。罹患細胞を効率的に標的とするようにT細胞を改変するという同じアイデアを使用することにより、科学者らは、キメラ抗原受容体(CAR)をコードするウイルスベクターのトランスフェクションを介して、所定の抗原特異性を有するT細胞を効率的に作り出した。MHC非拘束的な様式で操作されたCAR改変T細胞には、特に移植および自己免疫に広く応用し得るという利点がある。
自己免疫疾患の治療に使用する場合、CARの細胞外ドメインは、自己免疫応答に関連する標的抗原またはリガンドに特異的であることが好ましい。そのような改変により、再方向付けされたTregの炎症部位での活性化が引き起こされ、炎症性エフェクター型免疫応答が抑制される。CAR Treg療法の標的となる自己免疫疾患の例としては、多発性硬化症、炎症性腸疾患(IBD)、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、クローン病、乾癬、I型糖尿病、シェーグレン病、重症筋無力症(MG)、橋本甲状腺炎;バセドウ病、およびぶどう膜炎が挙げられる。
特定の実施形態では、CART細胞は、以下のものに特異的な抗原もしくはリガンドを標的とするCARを発現するように操作される:
・炎症性腸疾患(IBD)、ここで抗原もしくはリガンドは、罹患した結腸もしくは回腸で発現されるものである;
・関節リウマチ、ここで抗原もしくはリガンドは、コラーゲンのエピトープもしくは関節に存在する抗原である;
・I型糖尿病もしくは自己免疫性膵島炎、ここで抗原もしくはリガンドは膵β細胞抗原である;
・多発性硬化症、ここで抗原もしくはリガンドは、例えば、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)抗原、もしくはMOG-1もしくはMOG2-2、もしくは神経抗原である;
・自己免疫性甲状腺炎、ここで抗原もしくはリガンドは甲状腺抗原である;
・自己免疫性胃炎、ここで抗原もしくはリガンドは胃抗原である;
・自己免疫性ぶどう膜炎もしくはぶどう膜網膜炎、ここで抗原もしくはリガンドは、S-抗原もしくは別のブドウ膜抗原もしくは網膜抗原である;
・自己免疫性精巣炎、ここで抗原もしくはリガンドは精巣抗原である;
・自己免疫性卵巣炎、ここで抗原もしくはリガンドは卵巣抗原である;
・乾癬、ここで抗原もしくはリガンドは、ケラチノサイト抗原もしくは真皮もしくは表皮に存在する別の抗原である;
・白斑、ここで抗原もしくはリガンドは、メラニンもしくはチロシナーゼなどのメラノサイト抗原である;
・自己免疫性前立腺炎、ここで抗原もしくはリガンドは前立腺抗原である;
・望ましくないあらゆる免疫応答、ここで抗原もしくはリガンドは、望ましくない応答の部位に存在するTエフェクター細胞上に発現される活性化抗原もしくは他の抗原である;
・組織拒絶反応、ここで抗原もしくはリガンドは、移植組織に特異的なMHCである;または
・炎症性状態、ここで抗原もしくはリガンドは、炎症に関与する造血系列の非リンパ系細胞上で発現されるものである。
・炎症性腸疾患(IBD)、ここで抗原もしくはリガンドは、罹患した結腸もしくは回腸で発現されるものである;
・関節リウマチ、ここで抗原もしくはリガンドは、コラーゲンのエピトープもしくは関節に存在する抗原である;
・I型糖尿病もしくは自己免疫性膵島炎、ここで抗原もしくはリガンドは膵β細胞抗原である;
・多発性硬化症、ここで抗原もしくはリガンドは、例えば、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)抗原、もしくはMOG-1もしくはMOG2-2、もしくは神経抗原である;
・自己免疫性甲状腺炎、ここで抗原もしくはリガンドは甲状腺抗原である;
・自己免疫性胃炎、ここで抗原もしくはリガンドは胃抗原である;
・自己免疫性ぶどう膜炎もしくはぶどう膜網膜炎、ここで抗原もしくはリガンドは、S-抗原もしくは別のブドウ膜抗原もしくは網膜抗原である;
・自己免疫性精巣炎、ここで抗原もしくはリガンドは精巣抗原である;
・自己免疫性卵巣炎、ここで抗原もしくはリガンドは卵巣抗原である;
・乾癬、ここで抗原もしくはリガンドは、ケラチノサイト抗原もしくは真皮もしくは表皮に存在する別の抗原である;
・白斑、ここで抗原もしくはリガンドは、メラニンもしくはチロシナーゼなどのメラノサイト抗原である;
・自己免疫性前立腺炎、ここで抗原もしくはリガンドは前立腺抗原である;
・望ましくないあらゆる免疫応答、ここで抗原もしくはリガンドは、望ましくない応答の部位に存在するTエフェクター細胞上に発現される活性化抗原もしくは他の抗原である;
・組織拒絶反応、ここで抗原もしくはリガンドは、移植組織に特異的なMHCである;または
・炎症性状態、ここで抗原もしくはリガンドは、炎症に関与する造血系列の非リンパ系細胞上で発現されるものである。
一実施形態では、自己免疫疾患の原因となるB細胞を特異的に排除するために、キメラ自己抗原受容体(CAAR)T細胞を発現するようにT細胞を改変することができる。したがって、文脈によって別に指示されない限り、CAR発現T細胞への言及はCAAR発現への言及を含む。
7.実施例
7.1.材料および方法
7.1.1.IL10アゴニストの生産
以下の表3に列挙したIL10およびIL10ムテイン(IL10M_によって同定される)をコードする構築物、ならびにFc対照を作製した。IL10ムテイン構築物には、種々の構成のマウスまたはヒトIL10、IgG1またはIgG4 Fcドメイン、およびG4S(配列番号51)の種々の反復による種々の長さのリンカーが含まれた。
7.1.材料および方法
7.1.1.IL10アゴニストの生産
以下の表3に列挙したIL10およびIL10ムテイン(IL10M_によって同定される)をコードする構築物、ならびにFc対照を作製した。IL10ムテイン構築物には、種々の構成のマウスまたはヒトIL10、IgG1またはIgG4 Fcドメイン、およびG4S(配列番号51)の種々の反復による種々の長さのリンカーが含まれた。
これらの構築物を哺乳動物細胞株において組換え発現させて、精製した。
7.1.2.STAT3レポーターアッセイ
IL10受容体を発現することが以前に報告されている2つの細胞株であるTF-1およびRamosにおいて(タン(Tan)ら、1993、J Biol Chem.、268(28):21053-9)、IL10およびIL10ムテインがSTAT3を介した転写を活性化する能力を評価するために、STAT3駆動型のルシフェラーゼに基づくレポーターアッセイを開発した。
IL10受容体を発現することが以前に報告されている2つの細胞株であるTF-1およびRamosにおいて(タン(Tan)ら、1993、J Biol Chem.、268(28):21053-9)、IL10およびIL10ムテインがSTAT3を介した転写を活性化する能力を評価するために、STAT3駆動型のルシフェラーゼに基づくレポーターアッセイを開発した。
7.1.2.1.レポーターTF-1細胞の操作
TF-1細胞(ATCC,# CRL-2003)に対して、STAT3ルシフェラーゼレポーター構築物(Cignal STAT3-Lucレンチレポーター、SAバイオサイエンシズ社(SA Biosciences)、CLS-6028L-8)を保有するレンチウイルス粒子による形質導入を、5μg/mLポリブレンの存在下で行った。ピューロマイシン耐性細胞(TF-1/STAT3-Luc)を選択し、RPMI+10% FBS+P/S/G+2ng/mL GM-CSF+1μg/mLピューロマイシン中にて維持した。
TF-1細胞(ATCC,# CRL-2003)に対して、STAT3ルシフェラーゼレポーター構築物(Cignal STAT3-Lucレンチレポーター、SAバイオサイエンシズ社(SA Biosciences)、CLS-6028L-8)を保有するレンチウイルス粒子による形質導入を、5μg/mLポリブレンの存在下で行った。ピューロマイシン耐性細胞(TF-1/STAT3-Luc)を選択し、RPMI+10% FBS+P/S/G+2ng/mL GM-CSF+1μg/mLピューロマイシン中にて維持した。
7.1.2.2.レポーターRamos細胞の操作
Ramos.2G6.4C10細胞(ATCC,# CRL-1923(ATCC,# CRL-1923))に対して、STAT3ルシフェラーゼレポーター構築物(Cignal STAT3-Lucレンチレポーター、SAバイオサイエンシズ社(SA Biosciences)、CLS-6028L-8)を保有するレンチウイルス粒子による形質導入を、5μg/mLポリブレンの存在下で行った。ピューロマイシン耐性細胞(Ramos/STAT3-Luc)を選択し、RPMI+10% FBS+P/S/G+1μg/mLのピューロマイシン中で維持した。
Ramos.2G6.4C10細胞(ATCC,# CRL-1923(ATCC,# CRL-1923))に対して、STAT3ルシフェラーゼレポーター構築物(Cignal STAT3-Lucレンチレポーター、SAバイオサイエンシズ社(SA Biosciences)、CLS-6028L-8)を保有するレンチウイルス粒子による形質導入を、5μg/mLポリブレンの存在下で行った。ピューロマイシン耐性細胞(Ramos/STAT3-Luc)を選択し、RPMI+10% FBS+P/S/G+1μg/mLのピューロマイシン中で維持した。
7.1.2.3.レポーター細胞のIL10刺激
この実験では、操作されたレポーター細胞を、組換えIL10またはIL10ムテインのいずれかを介して刺激する。このサイトカインは、IL10受容体サブユニットα(IL10Ra)への結合を介してβサブユニット(IL10Rb)を動員し、シグナル伝達複合体の集合を可能にし、STAT3リン酸化を誘導する(ユーン(Yoon)ら、2006、J Biol Chem.、281(46):35088-96)。STAT3のリン酸化はSTAT3応答エレメントの転写活性の増強を招き、レポーター遺伝子であるルシフェラーゼの産生を駆動する。
この実験では、操作されたレポーター細胞を、組換えIL10またはIL10ムテインのいずれかを介して刺激する。このサイトカインは、IL10受容体サブユニットα(IL10Ra)への結合を介してβサブユニット(IL10Rb)を動員し、シグナル伝達複合体の集合を可能にし、STAT3リン酸化を誘導する(ユーン(Yoon)ら、2006、J Biol Chem.、281(46):35088-96)。STAT3のリン酸化はSTAT3応答エレメントの転写活性の増強を招き、レポーター遺伝子であるルシフェラーゼの産生を駆動する。
7.1.2.4.ルシフェラーゼアッセイの設定
10% FBSおよびP/S/Gを添加したRPMI1640を、細胞懸濁液および抗体希釈液を調製するためのアッセイ用培地として使用した。
10% FBSおよびP/S/Gを添加したRPMI1640を、細胞懸濁液および抗体希釈液を調製するためのアッセイ用培地として使用した。
スクリーニングの1日前に、操作されたレポーター細胞を1:3に希釈した。アッセイ当日に細胞を遠心沈殿させ、アッセイ培地中に1×106個/mLとして再懸濁させた。IL10、IL10ムテインおよび対照を1:5に希釈した上で、100nMから10fMの範囲で11段階に希釈し、段階12は組換えタンパク質を含有しないものとした。5×104個のレポーター細胞を96ウェルの白色平底プレートに添加し、連続希釈したIL10、IL10ムテイン、または対照タンパク質とともにインキュベートした。プレートを37℃/5%CO2下で5時間30分間インキュベートした後、100μLのONE-Glo(商標)(プロメガ社(Promega))試薬を添加して細胞を溶解させ、ルシフェラーゼ活性を検出した。放射光をマルチラベルプレートリーダーEnvision(登録商標)(パーキンエルマー社(PerkinElmer))で相対光単位(RLU)として取得した。連続希釈物はすべて2回ずつ試験した。
EC50値の決定について、タンパク質の濃度が最大シグナルより高い場合に用量依存的にシグナルが減少するフック効果を招く箇所は除外した。抗体のEC50値は、GraphPad Prism(商標)ソフトウェアを使用して、12番目の希釈段階が組換えタンパク質を含有しない12段階用量反応曲線に対する4パラメーターのロジスティック方程式から決定した。誘導倍数(Fold induction)は、以下の式を使用して計算した:
7.1.3.初代ヒト免疫細胞を使用する細胞ベースアッセイにおけるヒトIL10ムテインの特性決定
T細胞活性化の際のIL2、TNFαおよびIFNγの放出に対するIL10刺激の影響を評価するために、初代混合型T細胞/同種PBMCの機能アッセイを開発した。
T細胞活性化の際のIL2、TNFαおよびIFNγの放出に対するIL10刺激の影響を評価するために、初代混合型T細胞/同種PBMCの機能アッセイを開発した。
7.1.3.1.ヒト初代PBMCの単離
健康ドナーのロイコパック(ドナー123)から、ヒト末梢血単核細胞(PBMC)を単離した。PBMCの単離は、製造元の推奨プロトコールに従い、50mLのSepMate(商標)チューブを使用した密度勾配遠心によって達成した。手短に述べると、ロイコパックをD-PBSで1:2に希釈した上で、その30mlの層を、50mLのSepMate(商標)チューブに添加した15mLのFicoll(登録商標)の上に重ねた。その後の手順は、SepMate(商標)の製造元のプロトコールに従って行った。単離されたPBMCは、10%DMSOを添加したFBS中で凍結させた。
健康ドナーのロイコパック(ドナー123)から、ヒト末梢血単核細胞(PBMC)を単離した。PBMCの単離は、製造元の推奨プロトコールに従い、50mLのSepMate(商標)チューブを使用した密度勾配遠心によって達成した。手短に述べると、ロイコパックをD-PBSで1:2に希釈した上で、その30mlの層を、50mLのSepMate(商標)チューブに添加した15mLのFicoll(登録商標)の上に重ねた。その後の手順は、SepMate(商標)の製造元のプロトコールに従って行った。単離されたPBMCは、10%DMSOを添加したFBS中で凍結させた。
7.1.3.2.ヒト初代T細胞の単離
2人の健康ドナーのロイコパック(ドナー5500Yおよび6900M)からT細胞を単離した。T細胞の単離は、RosetteSep(登録商標)ヒトT細胞濃縮用カクテル(RosetteSep Human T cell enrichment cocktail)(ステムセル社(StemCell))を、製造元のプロトコールを順守して使用して達成した。T細胞は、50mLのSepMate(商標)チューブを、製造元の推奨プロトコールに従って使用する密度勾配遠心単離によって単離した。単離されたT細胞は、10%DMSOを添加したFBS中に入れた。
2人の健康ドナーのロイコパック(ドナー5500Yおよび6900M)からT細胞を単離した。T細胞の単離は、RosetteSep(登録商標)ヒトT細胞濃縮用カクテル(RosetteSep Human T cell enrichment cocktail)(ステムセル社(StemCell))を、製造元のプロトコールを順守して使用して達成した。T細胞は、50mLのSepMate(商標)チューブを、製造元の推奨プロトコールに従って使用する密度勾配遠心単離によって単離した。単離されたT細胞は、10%DMSOを添加したFBS中に入れた。
7.1.3.3.IL10および同種PBMCと共培養した初代T細胞からのサイトカイン放出
この実験では、PBMCの増殖を停止させるためにマイトマイシンC処理した同種PBMCとの3日間の共培養を介して初代T細胞を刺激する。共培養中にIL10またはIL10ムテインのタイトレーション(titration)を添加し、それらがT細胞活性に及ぼす影響を、均質なノーウォッシュ(no wash)AlphaLISA(登録商標)キット(パーキンエルマー社(Perkin Elmer)、AL208F AL217S AL221F)を使用して、細胞培養上清中のIL2、TNFαおよびIFNγの放出を測定することによって決定した。
この実験では、PBMCの増殖を停止させるためにマイトマイシンC処理した同種PBMCとの3日間の共培養を介して初代T細胞を刺激する。共培養中にIL10またはIL10ムテインのタイトレーション(titration)を添加し、それらがT細胞活性に及ぼす影響を、均質なノーウォッシュ(no wash)AlphaLISA(登録商標)キット(パーキンエルマー社(Perkin Elmer)、AL208F AL217S AL221F)を使用して、細胞培養上清中のIL2、TNFαおよびIFNγの放出を測定することによって決定した。
ドナー5500Yおよび6900Mから以前に単離して凍結させたヒトT細胞を、分析当日に、50 U/mLのベンゾナーゼヌクレアーゼを含有する刺激培地(10% FBS、HEPES、NaPyr、NEAA、0.01mM BMEを添加したX-VIVO(商標)15細胞培地)中で解凍させた。細胞を1200rpmで10分間遠心分離し、刺激培地に再懸濁させて、1×105個/ウェルの濃度で96ウェル丸底プレートにプレーティングした。ドナー123から以前に単離して凍結させたヒトPBMCは、分析当日に、50 U/mLのベンゾナーゼヌクレアーゼを含有する刺激培地中で解凍させた。細胞を1200rpmで10分間遠心分離し、50μg/mLのマイトマイシンCを含有する刺激培地中に1×107個/mLの濃度で再懸濁させた。37℃での1時間のインキュベーションの後に、PBMCを2% FBSを含有するD-PBSで3回洗浄し、刺激培地中に再懸濁させて、T細胞をウェルあたり1.5×105個の最終濃度で含有するウェルに添加した。その後に、IL10、IL10ムテインおよび対照を1:5に希釈した上で9段階に希釈し、IL10については500nMから1.28pMまで、IL10ムテインまたは対照抗体については100nMから0.256pMまでの範囲とし、段階10の希釈物は組換えタンパク質を含有しないものとした。連続希釈したタンパク質をウェルに添加し、プレートを37℃/5%CO2下で72時間インキュベートした。次いで、プレートを遠心分離して細胞をペレット化し、上清50μLを収集した。ここから5μLの上清を採取し、ヒトIL-2、TNFαおよびIFNγのAlphaLISA(登録商標)アッセイを製造業者のプロトコールに従って使用して試験した。測定値はマルチラベルプレートリーダーEnvision(登録商標)で取得した。アッセイウェル中に放出された各サイトカインのpg/mLを外挿するために、既知の濃度のIL-2、TNFαおよびIFNγの標準曲線を作成した。連続希釈物はすべて2回ずつ試験した。
サイトカインのIC50値は、GraphPad Prism(商標)ソフトウェアを使用して、10番目の希釈段階が組換えタンパク質を含有しない10段階用量反応曲線に対する4パラメーターのロジスティック方程式から決定した。阻害率は以下の式を使用して計算した。
7.1.4.同系腫瘍同種移植モデルにおけるIL10ムテインの活性
7.1.4.1.腫瘍の移植および投与群の割り付け
雌性BALB/cマウス(ジャクソン・ラボラトリー社(the Jackson Laboratory)[米国メイン州バーハーバー(Bar Harbor)所在])の皮下に腫瘍細胞を移植した。6週齢から8週齢の雌性BALB/cマウス(ジャクソン・ラボラトリー社(the Jackson Laboratory)[米国メイン州バーハーバー(Bar Harbor)所在])の右脇腹に1×106個の腫瘍細胞を皮下移植した。
7.1.4.1.腫瘍の移植および投与群の割り付け
雌性BALB/cマウス(ジャクソン・ラボラトリー社(the Jackson Laboratory)[米国メイン州バーハーバー(Bar Harbor)所在])の皮下に腫瘍細胞を移植した。6週齢から8週齢の雌性BALB/cマウス(ジャクソン・ラボラトリー社(the Jackson Laboratory)[米国メイン州バーハーバー(Bar Harbor)所在])の右脇腹に1×106個の腫瘍細胞を皮下移植した。
治療的介入またはアイソタイプ対照の投与を腹腔内に3週間行った。マウスに試験物質を週2回、3週間にわたり腹腔内注射し、腫瘍体積および体重を試験期間を通じて週2回モニタリングした。
7.1.4.2.腫瘍サイズおよび増殖阻害の計算
各群について、平均腫瘍サイズおよび腫瘍サイズの中央値、ならびに対照処置群と比較した腫瘍増殖阻害率を算出した。腫瘍の長さおよび幅をキャリパーで週2回測定し、腫瘍体積を式(長さ×幅2)/2を使用して算出した。測定は、対照群の平均腫瘍サイズが4000mm3に達するまで、またはいずれかの群のマウスが潰瘍または20%を超える体重減少のために安楽死を必要とするまで行った。腫瘍増殖阻害は、以下の式に従って計算した:[1-(Tfinal-Tinitial)/(Cfinal-Cinitial)]*100、式中、T(処置群)およびC(対照群)は、すべてのマウスが生存していた日の平均腫瘍量(tumor mass)を表す。観察は第54日(最終投与の3週間後)まで延長し、無腫瘍マウスの頻度を決定した。
各群について、平均腫瘍サイズおよび腫瘍サイズの中央値、ならびに対照処置群と比較した腫瘍増殖阻害率を算出した。腫瘍の長さおよび幅をキャリパーで週2回測定し、腫瘍体積を式(長さ×幅2)/2を使用して算出した。測定は、対照群の平均腫瘍サイズが4000mm3に達するまで、またはいずれかの群のマウスが潰瘍または20%を超える体重減少のために安楽死を必要とするまで行った。腫瘍増殖阻害は、以下の式に従って計算した:[1-(Tfinal-Tinitial)/(Cfinal-Cinitial)]*100、式中、T(処置群)およびC(対照群)は、すべてのマウスが生存していた日の平均腫瘍量(tumor mass)を表す。観察は第54日(最終投与の3週間後)まで延長し、無腫瘍マウスの頻度を決定した。
7.2.実施例1:STAT3レポーターアッセイにおけるIL10ムテインの活性
組換えIL10ムテインがIL10受容体を刺激する能力を、セクション7.1.2に記載されているSTAT3レポーター細胞に基づくバイオアッセイで評価した。
組換えIL10ムテインがIL10受容体を刺激する能力を、セクション7.1.2に記載されているSTAT3レポーター細胞に基づくバイオアッセイで評価した。
組換えヒトIL10、IL10ムテイン、ヒトIgG4sアイソタイプ対照またはマウスIgG1アイソタイプ対照とインキュベートした、操作されたレポーター細胞、Ramos/STAT3-LucまたはTF-1/STAT3-Luc細胞について、活性化曲線を図3に示し、EC50および誘導倍数(fold induction)の値を表4にまとめている。
レポーター細胞を対照タンパク質で処理した場合、ルシフェラーゼ活性の増加は検出されなかった。対照的に、レポーター細胞Ramos/STAT3-LucおよびTF-1/STAT3-LucとヒトIL10とのインキュベーションにより、ルシフェラーゼ活性が誘導された(それぞれ4.5倍および5.9倍)。また、Ramos/STAT3-LucおよびTF-1/STAT3-LucとIL10ムテインとのインキュベーションによっても、ルシフェラーゼ活性が誘導され(Ramos/STAT3:IL10M1:3.7倍、IL10M2:3.6倍、IL10M3:3.2倍;TF-1/STAT3-Luc、IL10M1:4.8倍、IL10M2:4.1倍、IL10M3:3.4倍)、表4および図3に示されているようにEC50値はナノモル以下であった。
7.3.実施例2:初代ヒトT細胞におけるサイトカイン放出に対するIL10ムテインの活性
IL10がT細胞刺激を阻害する能力を、IL2、TNFαおよびIFNγサイトカイン産生を測定する機能的な初代T細胞アッセイで評価した。
IL10がT細胞刺激を阻害する能力を、IL2、TNFαおよびIFNγサイトカイン産生を測定する機能的な初代T細胞アッセイで評価した。
H4sH10154P3(ヒトIgG4ステルス性アイソタイプ対照)、mIgG1(マウスIgG1アイソタイプ対照)、ヒトIL10またはIL10ムテインのいずれかのタイトレーション(titration)とともに、マイトマイシンC処理した同種PBMCとコインキュベートしたT細胞について、サイトカイン放出に関するデータを図4および図5(それぞれドナー5500Yおよび6900Mについて)に示し、IC50および阻害率の値を表5および表6(それぞれドナー5500Yおよびドナー6900Mについて)にまとめた。
2人のドナー(図4:ドナー5500Yおよび図5:ドナー6900M)由来のT細胞と、マイトマイシンC処理した同種PBMCのコインキュベーションは、測定可能なIL2(A)TNFα(B)およびIFNγ放出(C)をもたらした。T細胞/PBMCのコインキュベーション中のヒトIL10またはIL10 Fcムテインのタイトレーションの添加により、IL2、TNFα、およびIFNγの放出が用量依存的な様式で減少した(ドナー5500Y:表5および図4;ドナー6900M:表6および図5)。
7.4.実施例3:IL10ムテインの抗腫瘍活性
同系腫瘍同種移植モデルにおけるIL10ムテインの活性を評価した。セクション7.1.4に記載されているように、Colon 26腫瘍細胞をBALB-Cマウスに移植した。第11日に腫瘍が平均体積110mm3(80mm3から140mm3の範囲)に達した時点で、マウスを各群(n=7匹/群)にランダム化し、hIgG4sアイソタイプ対照、IL10M1またはIL10M2のいずれかを、等モル量のアイソタイプ対照(0.167mg/kg)またはIL10ムテイン(0.1mg/kg)にて、投与した。
同系腫瘍同種移植モデルにおけるIL10ムテインの活性を評価した。セクション7.1.4に記載されているように、Colon 26腫瘍細胞をBALB-Cマウスに移植した。第11日に腫瘍が平均体積110mm3(80mm3から140mm3の範囲)に達した時点で、マウスを各群(n=7匹/群)にランダム化し、hIgG4sアイソタイプ対照、IL10M1またはIL10M2のいずれかを、等モル量のアイソタイプ対照(0.167mg/kg)またはIL10ムテイン(0.1mg/kg)にて、投与した。
結果を表7にまとめ、図6に示している。
すべてのマウスが生存していた第32日の時点で、IL10M1の6回の投与は約90%の腫瘍増殖阻害をもたらしたが、IL10M2の投与は、アイソタイプ対照処置群と比較して、わずかな効果(約7%の腫瘍増殖阻害)であった。観察を延長したところ、IL10M1処置群では7匹中4匹が無腫瘍になったのに対し、IL10M2処置群では7匹中2匹のみが無腫瘍となり、対照群では無腫瘍マウスはいなかった。これらのデータは、Colon26 in vivo腫瘍モデルにおいて、hIgG4s-FcのC末端に融合させたIL10(IL10M1)が、N末端のFc-IL-10融合タンパク質(IL10M2)と比較して優れた効力を示すという結論を裏付けるものである。
7.5.実施例4:IL10ムテイン活性に対するリンカー長の影響
異なるリンカー長を有するIL10ムテイン(IL10M1とIL10M2のそれぞれの2つの異なるロットを含み、それぞれロット1およびロット2またはL1およびL2と称する)の活性を、セクション7.1.2に記載されているように、Ramos/STAT3-LucおよびTF-1/STAT3-Lucアッセイで評価した。細胞を収集し、遠心分離して、アッセイ培地(Jurkat培地)中に再懸濁させた上で、底面/側面が白色の平底培養皿に、50μl容量で5×105個/ウェルをプレーティングし、次いで、IL10またはIL10ムテインのタイトレーションを含有する50μlの培地を添加した。
異なるリンカー長を有するIL10ムテイン(IL10M1とIL10M2のそれぞれの2つの異なるロットを含み、それぞれロット1およびロット2またはL1およびL2と称する)の活性を、セクション7.1.2に記載されているように、Ramos/STAT3-LucおよびTF-1/STAT3-Lucアッセイで評価した。細胞を収集し、遠心分離して、アッセイ培地(Jurkat培地)中に再懸濁させた上で、底面/側面が白色の平底培養皿に、50μl容量で5×105個/ウェルをプレーティングし、次いで、IL10またはIL10ムテインのタイトレーションを含有する50μlの培地を添加した。
細胞を5.5時間インキュベートし、その後に100μLのONE-Glo(商標)ルシフェラーゼ剤(プロメガ社(Promega Corporation)[米国ウィスコンシン州マディソン(Madison)所在])を添加した。このプレートをONE-Glo(商標)の存在下で3分間インキュベートし、Envision(商標)蛍光プレートリーダー(パーキンエルマー社(Perkin Elmer)[米国マサチューセッツ州ウォルサム(Waltham)所在])で活性を読み取った。
誘導倍数およびEC50は、セクション7.1.2.4に記載されているように決定した。結果を表8-1および表8-2にまとめ、図7A~図7Fに示している。
これらの結果は、IL10部分がFc部分のC末端側にあるIL10ムテインは、IL10部分がFc部分のN末端側にあるIL10ムテインよりも活性が高く、EC50が低値であることを示している。さらに、G4S(配列番号51)リンカー長が誘導倍数およびEC50に与える影響はわずかに過ぎないものの、IL10部分がFc部分のC末端側にあるIL10ムテインからリンカーが完全に失われると、活性のより大きな低下がもたらされる。
7.6.実施例5:IL10抗腫瘍活性の作用機序
同系腫瘍同種移植モデルを使用して、マウスFc(IL10M11)に融合させたマウスIL10のin vivoでの抗腫瘍効力を、予防的または治療的な設定のいずれかで評価した。
同系腫瘍同種移植モデルを使用して、マウスFc(IL10M11)に融合させたマウスIL10のin vivoでの抗腫瘍効力を、予防的または治療的な設定のいずれかで評価した。
手短に述べると、雌性マウス(ジャクソン・ラボラトリー社(the Jackson Laboratory)[米国メイン州バーハーバー(Bar Harbor)所在])に対して、系統を一致させた腫瘍細胞(Tissue Culture Core,リジェネロン・ファーマシューティカルズ社(Regeneron Pharmaceuticals,Inc.)):C57BL/6同系腫瘍細胞MC38-cOVA(ニワトリ卵白アルブミンを過剰発現するように操作されたMC38結腸がん細胞);BALB/c同系腫瘍細胞Colon26(結腸がん)、A20(B細胞リンパ腫)、4T1(乳がん)、またはRENCA(腎細胞がん)を皮下移植した。
予防的な設定では、MC38-cOVA腫瘍移植の2日前に処置を開始し、週2回で継続した。治療的な設定では、平均腫瘍体積(典型的には60~120mm3)に基づいてマウスを処置群(n=7~9匹)にランダムに割り付けた。処置は腫瘍のランダム化の後に開始し、週2回で継続した。
IL10M11またはアイソタイプ対照を、同じモル用量で腹腔内投与した(マウスあたり6~9回の投与)。IL10M11の用量設定試験(titration studies)では、アイソタイプ対照の用量はIL10M11の最大のモル用量に等しかった。
腫瘍サイズおよびマウスの体重を週2回測定した。IL10の抗腫瘍活性の作用機序を検討するために、IL10M11を腫瘍同種移植モデルで予防的および治療的に評価した。セクション7.1.4に記載されているように、BALB-CまたはC57BL/6マウスに腫瘍細胞を移植し、マウスにIL10M11を予防的(腫瘍移植前)または治療的(腫瘍移植後の7日間)に投与した。結果は図8A~図8Dに示している。
7.6.1.材料および方法
腫瘍の移植および投与群の割り当て:MC38-cOVA、Colon26およびRENCA同系腫瘍モデルについては、6~8週齢の雌C57BL/6またはBALB/cマウス(ジャクソン・ラボラトリー社(the Jackson Laboratory)[米国メイン州バーハーバー(Bar Harbor)所在])の右脇腹に1×106個の腫瘍細胞(Tissue Culture Core,リジェネロン・ファーマシューティカルズ社(Regeneron Pharmaceuticals,Inc.))をそれぞれ皮下移植した。A20および4T1同系腫瘍モデルについては、1×107個または1×105個の腫瘍細胞(Tissue Culture Core,リジェネロン・ファーマシューティカルズ社(Regeneron Pharmaceuticals,Inc.)を、6~8週齢の雌BALB/cマウス(ジャクソン・ラボラトリー社(the Jackson Laboratory)[米国メイン州バーハーバー(Bar Harbor)所在])の右脇腹にそれぞれ皮下移植した。腫瘍が平均体積60~120mm3(それぞれの固有の腫瘍モデルによる)に達した時点で、マウスを各群(n=7~9匹/群)にランダム化し、IL10M11、CD40、PD-1、対照試薬、または場合によってはそれらの組合せを投与した。マウスに試験物質を週2回、6~9回にわたり腹腔内注射し、試験期間を通じて腫瘍体積および体重を週2回モニタリングした。抗腫瘍記憶応答を試験したところ、一次的なColon26腫瘍負荷を拒絶したマウスには5×106個のColon26腫瘍細胞の投与を受けられたのに対し、ナイーブマウスは1×106個のColon26腫瘍細胞の投与しか受けられなかった。
腫瘍の移植および投与群の割り当て:MC38-cOVA、Colon26およびRENCA同系腫瘍モデルについては、6~8週齢の雌C57BL/6またはBALB/cマウス(ジャクソン・ラボラトリー社(the Jackson Laboratory)[米国メイン州バーハーバー(Bar Harbor)所在])の右脇腹に1×106個の腫瘍細胞(Tissue Culture Core,リジェネロン・ファーマシューティカルズ社(Regeneron Pharmaceuticals,Inc.))をそれぞれ皮下移植した。A20および4T1同系腫瘍モデルについては、1×107個または1×105個の腫瘍細胞(Tissue Culture Core,リジェネロン・ファーマシューティカルズ社(Regeneron Pharmaceuticals,Inc.)を、6~8週齢の雌BALB/cマウス(ジャクソン・ラボラトリー社(the Jackson Laboratory)[米国メイン州バーハーバー(Bar Harbor)所在])の右脇腹にそれぞれ皮下移植した。腫瘍が平均体積60~120mm3(それぞれの固有の腫瘍モデルによる)に達した時点で、マウスを各群(n=7~9匹/群)にランダム化し、IL10M11、CD40、PD-1、対照試薬、または場合によってはそれらの組合せを投与した。マウスに試験物質を週2回、6~9回にわたり腹腔内注射し、試験期間を通じて腫瘍体積および体重を週2回モニタリングした。抗腫瘍記憶応答を試験したところ、一次的なColon26腫瘍負荷を拒絶したマウスには5×106個のColon26腫瘍細胞の投与を受けられたのに対し、ナイーブマウスは1×106個のColon26腫瘍細胞の投与しか受けられなかった。
腫瘍サイズおよび増殖阻害の計算:各群について、腫瘍サイズの平均および中央値、ならびに対照処置群に比しての腫瘍増殖阻害率を計算した。腫瘍の長さおよび幅はキャリパーで週2回測定し、腫瘍体積は式(長さ×幅2)/2を使用して算出した。測定は、対照群の平均腫瘍サイズが4000mm3に達するまで、またはいずれかの群のマウスが潰瘍または20%を超える体重減少のために安楽死を必要とするまで行った。腫瘍増殖阻害率は、以下の式:[1-(Tfinal-Tinitial)/(Cfinal-Cinitial)]*100%に従って計算し、式中、T(処置群)およびC(対照群)は、すべてのマウスが生存していた日の平均腫瘍量(mean tumor mass)を表す。
7.6.2.結果
最大試験用量のIL10M11(0.1mg/kg)によるMC38-cOVA腫瘍の予防的処置は、腫瘍増殖阻害(TGI)が約30%であり、無腫瘍マウスが8匹中1匹であった(図8A)というわずかな抗腫瘍効果を示した。低用量(0.005または0.0003mg/kg)では抗腫瘍効果はなかった。対照的に、確立されたMC38-cOVA腫瘍のIL10M11(0.1mg/kg)による治療では、TGIは約65%であり、無腫瘍マウスは7匹中4匹であった(図8B)。
最大試験用量のIL10M11(0.1mg/kg)によるMC38-cOVA腫瘍の予防的処置は、腫瘍増殖阻害(TGI)が約30%であり、無腫瘍マウスが8匹中1匹であった(図8A)というわずかな抗腫瘍効果を示した。低用量(0.005または0.0003mg/kg)では抗腫瘍効果はなかった。対照的に、確立されたMC38-cOVA腫瘍のIL10M11(0.1mg/kg)による治療では、TGIは約65%であり、無腫瘍マウスは7匹中4匹であった(図8B)。
IL10M11の治療効果を、Colon26、A20および4T1腫瘍モデルでさらに試験した。この治療により、Colon26モデルおよびA20モデルの両方で100%の全奏効率(ORR)、100%のTGI、ほぼ100%の無腫瘍生存率が得られた(図8Cおよび図8D)。4T1の腫瘍モデルでも有意なTGIが認められ、これには100mm3を超える大きな確立腫瘍(established tumors)の増殖抑止が含まれる;しかしながら、無腫瘍生存は達成されなかった(図8E)。
試験終了時に採取した4T1腫瘍を解離させ、免疫細胞の組成および機能のフローサイトメトリー分析に供した。IL10M11処置マウス由来の腫瘍浸潤リンパ球の分析により、IFNγ/TNFαを産生するCD4およびCD8 T細胞(図8Fおよび図8G)の頻度、密度、および平均蛍光強度(MFI)の増加が明らかになった。
一次的なColon26またはA20腫瘍負荷で生存したマウスに対して、Colon26とRENCA(図8H)、またはA20とColon26(図8I)の腫瘍のいずれかの対のそれぞれの両側移植による再負荷試験を行った。陽性対照であるColon26とRENCA、またはA20とColon26の両側性腫瘍はいずれも、ナイーブマウスに移植すると激しく増殖した。しかしながら、IL10M11療法で一次腫瘍を完全に拒絶したマウスでは、長期の抗腫瘍記憶反応が誘発され、同じものによる二次負荷を拒絶したが、無関係な種類の腫瘍(図8Hおよび8I)は拒絶しなかった。
最後に、IL10M11と、CD40アゴニストAbまたはPD-1アンタゴニストAbとの組合せの抗腫瘍効果を決定した。L10M11、CD40Ab、およびPD-1Abはそれぞれ単剤で抗腫瘍応答を示した(図9A)。いずれか2つの治療様式の組合せは、その抗腫瘍効力をさらに高め(図9A)、無腫瘍生存率を上昇させた(図9B)。
7.7.実施例6:抗PD-1抗体感受性および応答性の腫瘍におけるIL10の抗腫瘍活性
複数の同系腫瘍同種移植モデルを使用して、治療前の腫瘍微小環境における免疫浸潤をベースラインとして評価し、また、これを使用して、マウスIgG1に融合させたマウスIL-10(IL10M11)と抗PD-1アンタゴニストAb(マウスIgG1)の治療的な設定におけるin vivo抗腫瘍効力についても比較した。
複数の同系腫瘍同種移植モデルを使用して、治療前の腫瘍微小環境における免疫浸潤をベースラインとして評価し、また、これを使用して、マウスIgG1に融合させたマウスIL-10(IL10M11)と抗PD-1アンタゴニストAb(マウスIgG1)の治療的な設定におけるin vivo抗腫瘍効力についても比較した。
手短に述べると、雌性マウス(ジャクソン・ラボラトリー社(the Jackson Laboratory)[米国メイン州バーハーバー(Bar Harbor)所在])に、系統を一致させた腫瘍細胞を皮下移植した:MC38結腸がん細胞およびB16F10黒色腫細胞を有するC57BL/6マウス、またはColon26結腸がん細胞およびA20 B細胞リンパ腫細胞を有するBALB/cマウス(細胞はすべて、リジェネロン・ファーマシューティカルズ社(Regeneron Pharmaceuticals,Inc.)のTissue Culture Coreによる)。腫瘍サイズが約100mm3に達した時点で腫瘍を取り出し、CD45+免疫細胞およびCD45ゲート内のリスト化されたサブセットの免疫プロファイリングのための標準プロトコールに供した。一部の例では、腫瘍とともに、脾臓および流入領域リンパ節を、免疫細胞/腫瘍細胞上のIL10R1、PD1またはPD-L1の表面発現の分析に供した。治療的な設定では、治療は腫瘍移植の数日後、典型的には腫瘍サイズが平均体積75~150mm3(腫瘍の種類による)に達した時点で行い、マウスを複数の異なる処置群(n=7~8匹/群)にランダムに割り付けた。マウスに対して、mIgG1アイソタイプ対照、IL10M11、または抗マウスPD1抗体を投与した。治療ならびに腫瘍サイズおよび体重の測定は週2回行った。
7.7.1.材料および方法
腫瘍の移植および投与群の割り付け:B16F10、MC38、MC38-cOVA、Colon26、およびA20の同系腫瘍(syngeneic tumor)モデルについては、0.5~10×106個の腫瘍細胞(リジェネロン・ファーマシューティカルズ社(Regeneron Pharmaceuticals,Inc.)のTissue Culture Core)を、6週齢から8週齢の雌C57BL/6またはBALB/cマウス(ジャクソン・ラボラトリー社(the Jackson Laboratory)[米国メイン州バーハーバー(Bar Harbor)所在])の右脇腹にそれぞれ皮下移植した。腫瘍が平均体積75~150mm3(それぞれの固有の腫瘍モデルによる)に達した時点で、マウスを各群(n=7~8匹/群)にランダム化し、IL10M11、PD1 Ab、PD1-IL10、対照試薬、または場合によってはそれらの組合せを投与した。マウスに試験物質を週2回、6~9回にわたり腹腔内注射し、試験期間を通じて腫瘍体積および体重を週2回モニタリングした。
腫瘍の移植および投与群の割り付け:B16F10、MC38、MC38-cOVA、Colon26、およびA20の同系腫瘍(syngeneic tumor)モデルについては、0.5~10×106個の腫瘍細胞(リジェネロン・ファーマシューティカルズ社(Regeneron Pharmaceuticals,Inc.)のTissue Culture Core)を、6週齢から8週齢の雌C57BL/6またはBALB/cマウス(ジャクソン・ラボラトリー社(the Jackson Laboratory)[米国メイン州バーハーバー(Bar Harbor)所在])の右脇腹にそれぞれ皮下移植した。腫瘍が平均体積75~150mm3(それぞれの固有の腫瘍モデルによる)に達した時点で、マウスを各群(n=7~8匹/群)にランダム化し、IL10M11、PD1 Ab、PD1-IL10、対照試薬、または場合によってはそれらの組合せを投与した。マウスに試験物質を週2回、6~9回にわたり腹腔内注射し、試験期間を通じて腫瘍体積および体重を週2回モニタリングした。
腫瘍サイズおよび増殖阻害の計算:各群について、腫瘍サイズの平均および中央値、ならびに対照処置群に比しての腫瘍増殖阻害率を計算した。腫瘍の長さおよび幅は週2回キャリパーで測定し、腫瘍体積は式(長さ×幅2)/2を使用して算出した。測定は、対照群の平均腫瘍サイズが4000mm3に達するまで、またはいずれかの群のマウスが潰瘍または20%を超える体重減少のために安楽死を必要とするまで行った。腫瘍増殖阻害は、以下の式:[1-(Tfinal-Tinitial)/(Cfinal-Cinitial)]*100に従って計算した(式中、T(投与群)およびC(対照群)は、すべてのマウスが生存していた日の平均腫瘍量を表す)。第54日(最終処置の3週間後)まで観察を延長し、無腫瘍マウスの頻度を決定した。
血清中のサイトカインのMSD多重化は、MSD(メソ・スケール・ダイアグノスティクス社(Meso Scale Diagnostics)[米国メリーランド州ロックビル(Rockville)所在])の標準プロトコールに従って行った。
7.7.2.結果
図10A~図10Eに示されているように、CD45+免疫細胞全体、ならびにA20、Colon26、およびMC38腫瘍において分析されたすべての免疫細胞サブセットの密度は、B16F10腫瘍における対応物よりもはるかに高かった。さらなる解析により、B16F10腫瘍は、Ki67増殖性CD4およびCD8 T細胞がより少なく、メモリー表現型であることも示された。
図10A~図10Eに示されているように、CD45+免疫細胞全体、ならびにA20、Colon26、およびMC38腫瘍において分析されたすべての免疫細胞サブセットの密度は、B16F10腫瘍における対応物よりもはるかに高かった。さらなる解析により、B16F10腫瘍は、Ki67増殖性CD4およびCD8 T細胞がより少なく、メモリー表現型であることも示された。
予想された通り、IL10R1は脾臓および腫瘍の両方で、多種多様な骨髄細胞によって恒常的および広範に発現されていた。驚いたことに、T細胞、特にCD8 T細胞上でのIL10R1の発現は、腫瘍浸潤性CD8 T細胞に非常に限定されており、二次リンパ組織のT細胞上、例えば、MC38-cOVAおよびColon26の脾臓および流入領域LNではほとんど発現が見られなかった(図11A~図11I参照)。本試験により、IL10R1+ CD8 T細胞のほぼすべてがPD1分子を発現することがさらに明らかになった。このデータから、以下のことが示唆された:1)これらのIL10R1+PD1+ CD8 T細胞が腫瘍抗原特異的である可能性が考えられること;2)腫瘍におけるT細胞のサブセット上でのIL10R1の高度に限定された発現パターンは、マウスにおけるIL10M11の良好な安全性プロファイルの背後にある生物学的理由を表している可能性があること;および3)IL10-FcとPD-1アンタゴニストAbとの組合せは、抗腫瘍応答を強化するために想定し得る戦略であること。
PD-L1の発現には、試験した4種類の腫瘍の間で違いがあった(図12A~図12G)。次に、PD1アンタゴニストAbとIL10M11とを比較して、治療に対する各種類の腫瘍の応答を決定した。図13A~図13Cに示されているように、150mm3のA20 B細胞リンパ腫はPD-1Ab治療に非常によく反応し、腫瘍増殖の有意な遅延および約50%の無腫瘍生存率が示された。しかしながら、IL10M11はA20に対してさらに高度で広範な免疫応答を誘発し、無腫瘍生存率は約85%であった。Colon26腫瘍モデルにおいて(図14A~図14C)、100mm3の腫瘍はPD1 Ab治療に対して完全に抵抗性であった。対照的に、IL10M11は再び約85%の無腫瘍生存率を示した。B16F10は免疫原性が低く、免疫細胞の浸潤がはるかに少ないことが知られており、このことは本発明者らの研究で確認された(図10A~図10E)。100mm3のB16F10腫瘍はPD1 Abにほとんど反応しなかった。しかしながら、IL10M11は腫瘍の増殖を有意に遅延させ、腫瘍の大部分を反応性にした(図15A~図15C)。90~100mm3のMC38腫瘍はPD1 Ab(図22A~図22B参照)にほとんど反応しないという観察結果を得た上で、75mm3のMC38結腸がんについて試験した。この試験では、PD1 AbおよびIL10-Fcの両方が単剤で同程度の抗腫瘍効果を示したのに対し、両者を併用すると、腫瘍の増殖が遅延し、無腫瘍生存率(図16A~図16C)が高くなることによって、抗腫瘍応答が劇的に増加した。
IL10-Fc(例えば、IL10M11)による関連する作用機序を解明するために、治療法の後の腫瘍微小環境の免疫プロファイリングを行った。IL10治療は、免疫原性MC38腫瘍モデル(図17A)および免疫原性の低い4T1腫瘍モデル(図17B)の両方でCD8 T細胞密度を有意に増加させ、いずれの場合にもより良好な予後と相関していた。さらなる試験により、IL10がPD1+ CD8 T細胞の密度を増加させることが示され、これらのCD8 T細胞はいったん活性化された腫瘍特異的CD8 T細胞(図18A~図18B)である可能性が高いことが示唆された。IL10M11は、4T1腫瘍モデルにおけるCD8 T細胞に加えて、CD4 T細胞および骨髄系細胞を含むCD45免疫浸潤全体を増加させる傾向があり(図17A~図17Bおよび図18A~図18B)、このことは、IL10が4T1およびB16F10などの免疫原性の低い腫瘍モデルで機能した理由の妥当な説明になる。
IL10-Fcの薬力学(PD)マーカーである可能性のあるものを同定するために、市販のマルチプレックスMSDプラットフォームを使用して、様々なサイトカインの血清レベルを分析した。ナイーブ非腫瘍担持マウス(図19)およびB16F10腫瘍担持マウス(図20)の両方で、サイトカインのシグネチャーパネル(IL12、IL1b、IL2、IL4、およびIL5)はIL10によって特有の形でアップレギュレートされたが、PD1 Abによってはアップレギュレートされなかった。アイソタイプ対照処置マウスの平均値に対して正規化したところ、IL12およびIL4が複数倍にアップレギュレートされるという非常に明確な傾向が、A20、MC38、MC38-cOVA、B16F10およびColon26などの複数の腫瘍モデルにわたって観察された(図21A~図21B)。一部の試料は、異なる時点(MC38およびColon26)で同じ腫瘍モデルから収集したが、依然として一貫した傾向を示した。
PD1とIL10R1の共発現、およびIL10-FcとPD-1アンタゴニストAbの組合せによる抗腫瘍効力の増強というこれまでの知見に基づき、PD1に標的化されたIL10の治療薬としての可能性を調べた。臨床試験において、高用量のパギロデカキン(PEG化IL10)にある程度の毒性が認められたという報告がある。PD1モル量ではなく、IL10のモル量を、異なる治療様式(IL10-Fc、対照Ab-IL10、PD1-IL10、およびPD1 Ab)の間で正規化するのが妥当である。図22A~図22Bに示されているように、PD1 AbおよびIL10-Fcはそれぞれ、期待される抗腫瘍効果を単剤で示した(PD1 Abでは非常にわずかな効果であり、IL10-Fcでは中程度の効果)。IL10-FcとPD-1Abの組合せは効力を有意に改善したが、PD1-IL10-Fcは対照Ab-IL10またはIL10-Fcと効力の点で差を示さなかった。
7.8.実施例8:IL10アゴニストの精製
IL10アゴニストの複数の後続物(iterations)(すなわち、IL10M1~IL10M11)について、それらが組換え発現されて回収される能力を決定するために評価した。FcドメインのN末端またはC末端に位置するIL10部分を有するIL10アゴニストは回収可能であったが、いずれの構成もかなりの量の凝集性IL10アゴニストをもたらした。非凝集性IL10アゴニストを生産するために精製法を開発した。
IL10アゴニストの複数の後続物(iterations)(すなわち、IL10M1~IL10M11)について、それらが組換え発現されて回収される能力を決定するために評価した。FcドメインのN末端またはC末端に位置するIL10部分を有するIL10アゴニストは回収可能であったが、いずれの構成もかなりの量の凝集性IL10アゴニストをもたらした。非凝集性IL10アゴニストを生産するために精製法を開発した。
7.8.1.材料および方法
セクション7.1に記載されているように、IL10ムテインをコードする構築物を作製し、哺乳動物細胞株において組換え発現させて精製した。細胞を溶解させ、PBS緩衝液中にある細胞溶解液を、PrismA(商標)プロテインAアフィニティーカラムに0.4ml/分の流速でかけた。pH 6.6のPierce(商標)Gentle溶出緩衝液により、アフィニティーカラムから溶出させた。次いで、1×TBS+5%グリセロール、次に2xPBS+5%グリセロールに対する透析によって緩衝液を交換した。次いで、交換された緩衝溶出液を、Superdex(登録商標)200、26/600pgカラム(ミリポアシグマ社(MilliporeSigma)[米国ミズーリ州セントルイス(St. Louis)所在])を使用するサイズ排除クロマトグラフィーに供した。非凝集性IL10アゴニストを含む画分を収集した。
セクション7.1に記載されているように、IL10ムテインをコードする構築物を作製し、哺乳動物細胞株において組換え発現させて精製した。細胞を溶解させ、PBS緩衝液中にある細胞溶解液を、PrismA(商標)プロテインAアフィニティーカラムに0.4ml/分の流速でかけた。pH 6.6のPierce(商標)Gentle溶出緩衝液により、アフィニティーカラムから溶出させた。次いで、1×TBS+5%グリセロール、次に2xPBS+5%グリセロールに対する透析によって緩衝液を交換した。次いで、交換された緩衝溶出液を、Superdex(登録商標)200、26/600pgカラム(ミリポアシグマ社(MilliporeSigma)[米国ミズーリ州セントルイス(St. Louis)所在])を使用するサイズ排除クロマトグラフィーに供した。非凝集性IL10アゴニストを含む画分を収集した。
7.8.2.結果
IL10アゴニストは、FcドメインのC末端にIL10部分を有することから、この精製プロトコールにより、サイズ排除超高性能液体クロマトグラフィーで観察される異常なピークを有しないインタクトな非凝集性IL10アゴニストが生産された。FcドメインのN末端にIL10部分を有するIL10アゴニストも回収されたが、これはインタクトではなく、C末端リジンを欠いているか、または完全長構築物が残基1~403を有するのに対して、アミノ酸3~402を有する断片として回収された。
IL10アゴニストは、FcドメインのC末端にIL10部分を有することから、この精製プロトコールにより、サイズ排除超高性能液体クロマトグラフィーで観察される異常なピークを有しないインタクトな非凝集性IL10アゴニストが生産された。FcドメインのN末端にIL10部分を有するIL10アゴニストも回収されたが、これはインタクトではなく、C末端リジンを欠いているか、または完全長構築物が残基1~403を有するのに対して、アミノ酸3~402を有する断片として回収された。
精製された非凝集性IL10アゴニストは、賦形剤とともに医薬組成物として製剤化することができ、製剤化された医薬組成物はIL10アゴニストの凝集物を最小限にしか有していない。
8.具体的な実施形態、参考文献の引用
様々な具体的な実施形態を説明し、記載してきたが、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更を加え得ることは理解されるであろう。本開示は、以下に示す番号付きの実施形態によって例示される。
様々な具体的な実施形態を説明し、記載してきたが、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更を加え得ることは理解されるであろう。本開示は、以下に示す番号付きの実施形態によって例示される。
下記の番号付きの実施形態およびそれに続く特許請求の範囲の好ましい態様において、IL10ドメイン、Fcドメイン、およびそれらのバリアントは、好ましくは、ヒトIL10、ヒトFcドメイン、およびそれらのバリアントの、例えば、そのようなヒト配列と少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%の配列同一性を有するバリアントのアミノ酸配列を含む。
1.(a)Fcドメイン;
(b)リンカー;および
(c)IL10部分
を含む、IL10アゴニスト。
(b)リンカー;および
(c)IL10部分
を含む、IL10アゴニスト。
2.前記FcドメインのN末端側にヒンジドメインをさらに含む、実施形態1に記載のIL10アゴニスト。
3.前記FcドメインがIgG Fcドメインである、実施形態1または実施形態2に記載のIL10アゴニスト。
3.前記FcドメインがIgG Fcドメインである、実施形態1または実施形態2に記載のIL10アゴニスト。
4.前記Fcドメインが、IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4 Fcドメインである、実施形態1~3のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
5.前記Fcドメインが、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、またはそれらの組合せ由来のCH2およびCh3ドメインを含む、実施形態1~4のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
5.前記Fcドメインが、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、またはそれらの組合せ由来のCH2およびCh3ドメインを含む、実施形態1~4のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
6.前記FcドメインがIgG1である、実施形態1~5のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
7.前記IgG1がヒトIgG1である、実施形態1~6のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
7.前記IgG1がヒトIgG1である、実施形態1~6のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
8.前記IgG1がマウスIgG1である、実施形態1~6のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
9.前記FcドメインがIgG4である、実施形態1~5のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
9.前記FcドメインがIgG4である、実施形態1~5のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
10.前記IgG1がヒトIgG4である、実施形態9に記載のIL10アゴニスト。
11.前記IgG1がマウスIgG4である、実施形態9に記載のIL10アゴニスト。
11.前記IgG1がマウスIgG4である、実施形態9に記載のIL10アゴニスト。
12.前記Fcドメインが、配列番号31と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態1~4および9のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
13.前記Fcドメインが、配列番号31と少なくとも96%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態1~4、9および12のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
14.前記Fcドメインが、配列番号31と少なくとも97%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態1~4、9、12および13のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
15.前記Fcドメインが、配列番号31と少なくとも98%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態1~4、9および12~14のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
16.前記Fcドメインが、配列番号31と少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態1~4、9および12~15のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
17.前記Fcドメインが、配列番号31のアミノ酸配列を含む、実施形態1~4、9および12~16のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
18.前記Fcドメインが、配列番号33と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態1~7のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
18.前記Fcドメインが、配列番号33と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態1~7のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
19.前記Fcドメインが、配列番号33と少なくとも96%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態1~7および18のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
20.前記Fcドメインが、配列番号33と少なくとも97%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態1~7、18および19のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
21.前記Fcドメインが、配列番号33と少なくとも98%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態1~7および18~20のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
22.前記Fcドメインが、配列番号33と少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態1~7および18~21のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
23.前記Fcドメインが、配列番号33のアミノ酸配列を含む、実施形態1~7および18~22のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
24.前記Fcドメインのエフェクター機能が低下している、実施形態1~17のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
24.前記Fcドメインのエフェクター機能が低下している、実施形態1~17のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
25.前記ヒンジドメインが、CH2および/またはCH3ドメインと同じIgGに由来する、実施形態5~24のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
26.前記ヒンジドメインが、CH2および/またはCH3ドメインとは異なるIgGに由来する、実施形態5~24のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
26.前記ヒンジドメインが、CH2および/またはCH3ドメインとは異なるIgGに由来する、実施形態5~24のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
27.前記ヒンジドメインがキメラ性ヒンジ配列を含む、実施形態2~26のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
28.前記ヒンジドメインが配列番号12のアミノ酸配列を含む、実施形態2~27のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
28.前記ヒンジドメインが配列番号12のアミノ酸配列を含む、実施形態2~27のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
29.前記ヒンジドメインが配列番号13のアミノ酸配列を含む、実施形態2~27のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
30.前記リンカーが10アミノ酸から60アミノ酸残基の長さである、実施形態1~18のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
30.前記リンカーが10アミノ酸から60アミノ酸残基の長さである、実施形態1~18のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
31.前記リンカーが15アミノ酸から25アミノ酸残基の長さである、実施形態1~18のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
32.前記リンカーが15から20アミノ酸残基の長さである、実施形態1~18のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
32.前記リンカーが15から20アミノ酸残基の長さである、実施形態1~18のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
33.前記リンカーが、GnSまたはSGnの単量体または多量体を含み、任意選択で、nが1から7までの整数である、実施形態1~32のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
34.前記リンカーが、G4Sの単量体または多量体を含む、実施形態33に記載のIL10アゴニスト。
35.前記リンカーが、G4Sの1回から6回の反復を含む、実施形態34に記載のIL10アゴニスト。
35.前記リンカーが、G4Sの1回から6回の反復を含む、実施形態34に記載のIL10アゴニスト。
36.前記リンカーが(G4S)1を含む、実施形態35に記載のIL10アゴニスト。
37.前記リンカーが(G4S)2を含む、実施形態35に記載のIL10アゴニスト。
37.前記リンカーが(G4S)2を含む、実施形態35に記載のIL10アゴニスト。
38.前記リンカーが(G4S)3を含む、実施形態35に記載のIL10アゴニスト。
39.前記リンカーが(G4S)4を含む、実施形態35に記載のIL10アゴニスト。
39.前記リンカーが(G4S)4を含む、実施形態35に記載のIL10アゴニスト。
40.前記リンカーが(G4S)5を含む、実施形態35に記載のIL10アゴニスト。
41.前記リンカーが(G4S)6を含む、実施形態35に記載のIL10アゴニスト。
41.前記リンカーが(G4S)6を含む、実施形態35に記載のIL10アゴニスト。
42.前記リンカーがFcドメインと前記IL10部分とを接続する、実施形態1~41のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
43.前記IL10部分が、前記FcドメインのC末端側にある、実施形態1~41のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
43.前記IL10部分が、前記FcドメインのC末端側にある、実施形態1~41のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
44.前記IL10部分が、前記FcドメインのN末端側にある、実施形態1~41のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
45.前記IL10部分が、成熟ヒトIL10(例えば、配列番号1のアミノ酸配列を有するIL10)の配列と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態1~41のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
45.前記IL10部分が、成熟ヒトIL10(例えば、配列番号1のアミノ酸配列を有するIL10)の配列と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態1~41のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
46.前記IL10部分が、成熟ヒトIL10(例えば、配列番号1のアミノ酸配列を有するIL10)の配列と少なくとも96%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態1~42のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
47.前記IL10部分が、成熟ヒトIL10(例えば、配列番号1のアミノ酸配列を有するIL10)の配列と少なくとも97%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態1~43のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
48.前記IL10部分が、成熟ヒトIL10(例えば、配列番号1のアミノ酸配列を有するIL10)の配列と少なくとも98%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態1~44のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
49.前記IL10部分が、成熟ヒトIL10(例えば、配列番号1のアミノ酸配列を有するIL10)の配列と少なくとも99%の配列を有するアミノ酸配列を含む、実施形態1~45のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
50.前記IL10部分が、成熟ヒトIL10(例えば、配列番号1のアミノ酸配列を有するIL10)のアミノ酸配列を含む、実施形態1~49のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
51.前記IL10部分が、成熟マウスIL10(例えば、配列番号30のアミノ酸配列を有するIL10)の配列と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態1~41のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
52.前記IL10部分が、成熟マウスIL10(例えば、配列番号30のアミノ酸配列を有するIL10)の配列と少なくとも96%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態1~41および51のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
53.前記IL10部分が、成熟マウスIL10(例えば、配列番号30のアミノ酸配列を有するIL10)の配列と少なくとも97%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態1~41、51および52のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
54.前記IL10部分が、成熟マウスIL10(例えば、配列番号30のアミノ酸配列を有するIL10)の配列と少なくとも98%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態1~41および51~53のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
55.前記IL10部分が、成熟マウスIL10(例えば、配列番号30のアミノ酸配列を有するIL10)の配列と少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態1~41および51~54のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
56.前記IL10部分が、成熟マウスIL10(例えば、配列番号30のアミノ酸配列を有するIL10)のアミノ酸配列を含む、実施形態1~41および51~55のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
57.単量体であり、任意選択で、該単量体が、前記IL10部分のN116とK117との間にリンカー配列の挿入を有し、ならびに/または前記Fcが自己会合する能力が、例えば、CH3におけるT366および/もしくはY407に対応する位置での1つまたは複数の置換のために低下している、実施形態1~56のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
58.単量体であり、該単量体が前記IL10部分のN116とK117との間にリンカー配列の挿入を欠く、実施形態1~56のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
59.単量体であり、該単量体がCH3におけるT366および/またはY407に対応する位置で置換されていない、実施形態1~56および58のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
59.単量体であり、該単量体がCH3におけるT366および/またはY407に対応する位置で置換されていない、実施形態1~56および58のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
60.ホモ二量体である、実施形態1~56のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
61.2つの前記Fcドメインを含む、実施形態58に記載のIL10アゴニスト。
61.2つの前記Fcドメインを含む、実施形態58に記載のIL10アゴニスト。
62.前記Fcドメインを介して二量体化している、実施形態61に記載のIL10アゴニスト。
63.前記Fcドメインが、hIgG4-Fc(例えば、配列番号31のアミノ酸18~228のアミノ酸配列を有するFc)と名付けられるアミノ酸配列を含む、実施形態62に記載のIL10アゴニスト。
63.前記Fcドメインが、hIgG4-Fc(例えば、配列番号31のアミノ酸18~228のアミノ酸配列を有するFc)と名付けられるアミノ酸配列を含む、実施形態62に記載のIL10アゴニスト。
64.前記Fcドメインが、hIgG4s-Fc(例えば、配列番号31のアミノ酸配列を有するFc)と名付けられるアミノ酸配列を含む、実施形態62に記載のIL10アゴニスト。
65.前記Fcドメインが、mIgG1-Fc(例えば、配列番号33のアミノ酸配列を有するFc)と名付けられるアミノ酸配列を含む、実施形態62に記載のIL10アゴニスト。
66.前記Fcドメインが非二量体化性である、実施形態61に記載のIL10アゴニスト。
67.2つのIL10部分を含む、実施形態58~67のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
67.2つのIL10部分を含む、実施形態58~67のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
68.前記IL10部分を介して二量体化している、実施形態67に記載のIL10アゴニスト。
69.前記IL10部分が非二量体化性である、実施形態67に記載のIL10アゴニスト。
69.前記IL10部分が非二量体化性である、実施形態67に記載のIL10アゴニスト。
70.ヘテロ二量体である、実施形態1~56のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
71.2つの前記Fcドメインを含む、実施形態70に記載のIL10アゴニスト。
71.2つの前記Fcドメインを含む、実施形態70に記載のIL10アゴニスト。
72.前記Fcドメインを介して二量体化している、実施形態71に記載のIL10アゴニスト。
73.前記Fcドメインが非二量体化性である、実施形態71に記載のIL10アゴニスト。
73.前記Fcドメインが非二量体化性である、実施形態71に記載のIL10アゴニスト。
74.2つのIL10部分を含む、実施形態70~73のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
75.前記IL10部分を介して二量体化している、実施形態74に記載のIL10アゴニスト。
75.前記IL10部分を介して二量体化している、実施形態74に記載のIL10アゴニスト。
76.前記IL10部分が非二量体化性である、実施形態74に記載のIL10アゴニスト。
77.単一のIL10部分を含む、実施形態70~73のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
77.単一のIL10部分を含む、実施形態70~73のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
78.IL10M1(すなわち、配列番号34のアミノ酸配列を有するIL10アゴニスト)のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、IL10アゴニスト。
79.IL10M1のアミノ酸配列と少なくとも96%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態78に記載のIL10アゴニスト。
80.IL10M1のアミノ酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態78または実施形態79に記載のIL10アゴニスト。
80.IL10M1のアミノ酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態78または実施形態79に記載のIL10アゴニスト。
81.IL10M1のアミノ酸配列と少なくとも98%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態78~80のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
82.IL10M1のアミノ酸配列と少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態78~81のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
82.IL10M1のアミノ酸配列と少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態78~81のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
83.IL10M1のアミノ酸配列を含む、実施形態78~82のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
84.IL10M2(すなわち、配列番号35のアミノ酸配列を有するIL10アゴニスト)のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、IL10アゴニスト。
84.IL10M2(すなわち、配列番号35のアミノ酸配列を有するIL10アゴニスト)のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、IL10アゴニスト。
85.IL10M2のアミノ酸配列と少なくとも96%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態84に記載のIL10アゴニスト。
86.IL10M2のアミノ酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態84または実施形態85に記載のIL10アゴニスト。
86.IL10M2のアミノ酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態84または実施形態85に記載のIL10アゴニスト。
87.IL10M2のアミノ酸配列と少なくとも98%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態84~86のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
88.IL10M2のアミノ酸配列と少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態84~87のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
88.IL10M2のアミノ酸配列と少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態84~87のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
89.IL10M2のアミノ酸配列を含む、実施形態84~88のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
90.IL10M3(すなわち、配列番号36のアミノ酸配列を有するIL10アゴニスト)のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、IL10アゴニスト。
90.IL10M3(すなわち、配列番号36のアミノ酸配列を有するIL10アゴニスト)のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、IL10アゴニスト。
91.IL10M3のアミノ酸配列と少なくとも96%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態90に記載のIL10アゴニスト。
92.IL10M3のアミノ酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態90または実施形態91に記載のIL10アゴニスト。
92.IL10M3のアミノ酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態90または実施形態91に記載のIL10アゴニスト。
93.IL10M3のアミノ酸配列と少なくとも98%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態90~92のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
94.IL10M3のアミノ酸配列と少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態90~93のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
94.IL10M3のアミノ酸配列と少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態90~93のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
95.IL10M3のアミノ酸配列を含む、実施形態90~94のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
96.IL10M4(すなわち、配列番号37のアミノ酸配列を有するIL10アゴニスト)のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、IL10アゴニスト。
96.IL10M4(すなわち、配列番号37のアミノ酸配列を有するIL10アゴニスト)のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、IL10アゴニスト。
97.IL10M4のアミノ酸配列と少なくとも96%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態96に記載のIL10アゴニスト。
98.IL10M4のアミノ酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態96または実施形態97に記載のIL10アゴニスト。
98.IL10M4のアミノ酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態96または実施形態97に記載のIL10アゴニスト。
99.IL10M4のアミノ酸配列と少なくとも98%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態96~98のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
100.IL10M4のアミノ酸配列と少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態96~99のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
100.IL10M4のアミノ酸配列と少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態96~99のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
101.IL10M4のアミノ酸配列を含む、実施形態96~100のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
102.IL10M5(すなわち、配列番号38のアミノ酸配列を有するIL10アゴニスト)のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、IL10アゴニスト。
102.IL10M5(すなわち、配列番号38のアミノ酸配列を有するIL10アゴニスト)のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、IL10アゴニスト。
103.IL10M5のアミノ酸配列と少なくとも96%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態102に記載のIL10アゴニスト。
104.IL10M5のアミノ酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態102または実施形態103に記載のIL10アゴニスト。
104.IL10M5のアミノ酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態102または実施形態103に記載のIL10アゴニスト。
105.IL10M5のアミノ酸配列と少なくとも98%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態102~104のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
106.IL10M5のアミノ酸配列と少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態102~105のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
106.IL10M5のアミノ酸配列と少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態102~105のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
107.IL10M5のアミノ酸配列を含む、実施形態102~106のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
108.IL10M6(すなわち、配列番号39のアミノ酸配列を有するIL10アゴニスト)のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、IL10アゴニスト。
108.IL10M6(すなわち、配列番号39のアミノ酸配列を有するIL10アゴニスト)のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、IL10アゴニスト。
109.IL10M6のアミノ酸配列と少なくとも96%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態108に記載のIL10アゴニスト。
110.IL10M6のアミノ酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態108または実施形態109に記載のIL10アゴニスト。
110.IL10M6のアミノ酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態108または実施形態109に記載のIL10アゴニスト。
111.IL10M6のアミノ酸配列と少なくとも98%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態108~110のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
112.IL10M6のアミノ酸配列と少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態108~111のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
112.IL10M6のアミノ酸配列と少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態108~111のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
113.IL10M6のアミノ酸配列を含む、実施形態108~112のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
114.IL10M7(すなわち、配列番号40のアミノ酸配列を有するIL10アゴニスト)のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、IL10アゴニスト。
114.IL10M7(すなわち、配列番号40のアミノ酸配列を有するIL10アゴニスト)のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、IL10アゴニスト。
115.IL10M7のアミノ酸配列と少なくとも96%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態114に記載のIL10アゴニスト。
116.IL10M7のアミノ酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態114または実施形態115に記載のIL10アゴニスト。
116.IL10M7のアミノ酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態114または実施形態115に記載のIL10アゴニスト。
117.IL10M7のアミノ酸配列と少なくとも98%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態114~116のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
118.IL10M7のアミノ酸配列と少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態114~117のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
118.IL10M7のアミノ酸配列と少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態114~117のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
119.IL10M7のアミノ酸配列を含む、実施形態114~118のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
120.IL10M8(すなわち、配列番号41のアミノ酸配列を有するIL10アゴニスト)のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、ILアゴニスト。
120.IL10M8(すなわち、配列番号41のアミノ酸配列を有するIL10アゴニスト)のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、ILアゴニスト。
121.IL10M8のアミノ酸配列と少なくとも96%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態120に記載のIL10アゴニスト。
122.IL10M8のアミノ酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態120または実施形態121に記載のIL10アゴニスト。
122.IL10M8のアミノ酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態120または実施形態121に記載のIL10アゴニスト。
123.IL10M8のアミノ酸配列と少なくとも98%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態120~122のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
124.IL10M8のアミノ酸配列と少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態120~123のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
124.IL10M8のアミノ酸配列と少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態120~123のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
125.IL10M8のアミノ酸配列を含む、実施形態120~124のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
126.IL10M9(すなわち、配列番号42のアミノ酸配列を有するIL10アゴニスト)のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、IL10アゴニスト。
126.IL10M9(すなわち、配列番号42のアミノ酸配列を有するIL10アゴニスト)のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、IL10アゴニスト。
127.IL10M9のアミノ酸配列と少なくとも96%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態126に記載のIL10アゴニスト。
128.IL10M9のアミノ酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態126または実施形態127に記載のIL10アゴニスト。
128.IL10M9のアミノ酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態126または実施形態127に記載のIL10アゴニスト。
129.IL10M9のアミノ酸配列と少なくとも98%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態126~128のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
130.IL10M9のアミノ酸配列と少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態126~129のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
130.IL10M9のアミノ酸配列と少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態126~129のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
131.IL10M9のアミノ酸配列を含む、実施形態126~130のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
132.IL10M10(すなわち、配列番号43のアミノ酸配列を有するIL10アゴニスト)のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、IL10アゴニスト。
132.IL10M10(すなわち、配列番号43のアミノ酸配列を有するIL10アゴニスト)のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、IL10アゴニスト。
133.IL10M10のアミノ酸配列と少なくとも96%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態132に記載のIL10アゴニスト。
134.IL10M10のアミノ酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態132または実施形態133に記載のIL10アゴニスト。
134.IL10M10のアミノ酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態132または実施形態133に記載のIL10アゴニスト。
135.IL10M10のアミノ酸配列と少なくとも98%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態132~134のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
136.IL10M10のアミノ酸配列と少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態132~135のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
136.IL10M10のアミノ酸配列と少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態132~135のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
137.IL10M10のアミノ酸配列を含む、実施形態132~136のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
138.IL10M11(すなわち、配列番号44のアミノ酸配列を有するIL10アゴニスト)のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、IL10アゴニスト。
138.IL10M11(すなわち、配列番号44のアミノ酸配列を有するIL10アゴニスト)のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、IL10アゴニスト。
139.IL10M11のアミノ酸配列と少なくとも96%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態138に記載のIL10アゴニスト。
140.IL10M11のアミノ酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態138または実施形態139に記載のIL10アゴニスト。
140.IL10M11のアミノ酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態138または実施形態139に記載のIL10アゴニスト。
141.IL10M11のアミノ酸配列と少なくとも98%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態138~140のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
142.IL10M11のアミノ酸配列と少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態138~141のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
142.IL10M11のアミノ酸配列と少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態138~141のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
143.IL10M11のアミノ酸配列を含む、実施形態138~142のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
144.標的化部分をさらに含む、実施形態1~143のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
144.標的化部分をさらに含む、実施形態1~143のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
145.前記標的化部分がFcドメインのN末端側にあり、ヒンジドメインが存在するならば、該ヒンジドメインのN末端側にある、実施形態144に記載のIL10アゴニスト。
146.前記標的化部分が、
(a)腫瘍関連抗原に結合し;
(b)腫瘍微小環境抗原に結合し;
(c)腫瘍反応性リンパ球の細胞表面分子に結合し;または
(d)チェックポイント阻害剤に結合する、
実施形態144または実施形態145に記載のIL10アゴニスト。
(a)腫瘍関連抗原に結合し;
(b)腫瘍微小環境抗原に結合し;
(c)腫瘍反応性リンパ球の細胞表面分子に結合し;または
(d)チェックポイント阻害剤に結合する、
実施形態144または実施形態145に記載のIL10アゴニスト。
147.前記標的化部分が腫瘍関連抗原に結合する、実施形態146に記載のIL10アゴニスト。
148.前記腫瘍関連抗原が、線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)、テネイシン-CのA1ドメイン(TNC A1)、テネイシン-CのA2ドメイン(TNC A2)、フィブロネクチンのエキストラドメインB(EDB)、黒色腫関連コンドロイチン硫酸プロテオグリカン(MCSP)、MART-1/メランA、gp100、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質(ADAbp)、シクロフィリンb、結腸直腸関連抗原(CRC)-C017-1A/GA733、がん胎児性抗原(CEA)ならびにその免疫原性エピトープCAP-1およびCAP-2、etv6、aml1、前立腺特異抗原(PSA)もしくはその免疫原性エピトープPSA-1、PSA-2およびPSA-3、前立腺特異膜抗原(PSMA)、T細胞受容体/CD3ζ鎖、MAGEファミリーの腫瘍抗原(例えば、MAGE-A1、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A5、MAGE-A6、MAGE-A7、MAGE-A8、MAGE-A9、MAGE-A10、MAGE-A11、MAGE-A12、MAGE-Xp2(MAGE-B2)、MAGE-Xp3(MAGE-B3)、MAGE-Xp4(MAGE-B4)、MAGE-C1、MAGE-C2、MAGE-C3、MAGE-C4、MAGE-C5)、GAGEファミリーの腫瘍抗原(例えば、GAGE-1、GAGE-2、GAGE-3、GAGE-4、GAGE-5、GAGE-6、GAGE-7、GAGE-8、GAGE-9)、BAGE、RAGE、LAGE-1、NAG、GnT-V、MUM-1、CDK4、チロシナーゼ、p53、MUCファミリー、HER2/neu、p21ras、RCAS1、α-フェトプロテイン、E-カドヘリン、α-カテニン、β-カテニンおよびγ-カテニン、p120ctn、gp100 Pmel117、PRAME、NY-ESO-1、cdc27、大腸腺腫性ポリポーシスタンパク質(APC)、フォドリン、コネキシン37、Igイディオタイプ、p15、gp75、GM2およびGD2ガングリオシド、ウイルス産物、例えば、ヒト乳頭腫ウイルスタンパク質、Smadファミリーの腫瘍抗原、Imp-1、P1A、EBVによりコードされる核抗原(EBNA)-1、脳グリコーゲンホスホリラーゼ、SSX-1、SSX-2(HOM-MEL-40)、SSX-1、SSX-4、SSX-5、SCP-1およびCT-7、c-erbB-2、Her2、EGFR、IGF-1R、CD2(T細胞表面抗原)、CD3(TCRに関連するヘテロ多量体)、CD22(B細胞受容体)、CD23(低結合親和性IgE受容体)、CD30(サイトカイン受容体)、CD33(骨髄系細胞表面抗原)、CD40(腫瘍壊死因子受容体)、IL-6R(IL6受容体)、CD20、MCSP、PDGFβR(β-血小板由来増殖因子受容体)、ErbB2上皮細胞接着分子(EpCAM)、EGFRバリアントIII(EGFRvIII)、CD19、ジシアロガングリオシドGD2、導管上皮ムチン、gp36、TAG-72、神経膠腫関連抗原、β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン、αフェトプロテイン(AFP)、レクチン反応性AFP、サイログロブリン、MN-CA IX、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、RU1、RU2(AS)、腸カルボキシルエステラーゼ、mut hsp70-2、M-CSF、プロスターゼ(prostase)、プロスターゼ特異抗原(prostase specific antigen)(PSA)、PAP、LAGA-1a、p53、プロステイン(prostein)、PSMA、サバイビンおよびテロメラーゼ、前立腺がん腫瘍抗原-1(PCTA-1)、ELF2M、好中球エラスターゼ、エフリンB2、インスリン増殖因子(IGF1)-I、IGF-II、IGFI受容体、5T4、ROR1、Nkp30、NKG2D、腫瘍間質抗原、フィブロネクチンのエキストラドメインA(EDA)もしくはエキストラドメインB(EDB)、またはテネイシン-CのA1ドメイン(TnC A1)である、実施形態147に記載のIL10アゴニスト。
148.前記腫瘍関連抗原が、線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)、テネイシン-CのA1ドメイン(TNC A1)、テネイシン-CのA2ドメイン(TNC A2)、フィブロネクチンのエキストラドメインB(EDB)、黒色腫関連コンドロイチン硫酸プロテオグリカン(MCSP)、MART-1/メランA、gp100、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質(ADAbp)、シクロフィリンb、結腸直腸関連抗原(CRC)-C017-1A/GA733、がん胎児性抗原(CEA)ならびにその免疫原性エピトープCAP-1およびCAP-2、etv6、aml1、前立腺特異抗原(PSA)もしくはその免疫原性エピトープPSA-1、PSA-2およびPSA-3、前立腺特異膜抗原(PSMA)、T細胞受容体/CD3ζ鎖、MAGEファミリーの腫瘍抗原(例えば、MAGE-A1、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A5、MAGE-A6、MAGE-A7、MAGE-A8、MAGE-A9、MAGE-A10、MAGE-A11、MAGE-A12、MAGE-Xp2(MAGE-B2)、MAGE-Xp3(MAGE-B3)、MAGE-Xp4(MAGE-B4)、MAGE-C1、MAGE-C2、MAGE-C3、MAGE-C4、MAGE-C5)、GAGEファミリーの腫瘍抗原(例えば、GAGE-1、GAGE-2、GAGE-3、GAGE-4、GAGE-5、GAGE-6、GAGE-7、GAGE-8、GAGE-9)、BAGE、RAGE、LAGE-1、NAG、GnT-V、MUM-1、CDK4、チロシナーゼ、p53、MUCファミリー、HER2/neu、p21ras、RCAS1、α-フェトプロテイン、E-カドヘリン、α-カテニン、β-カテニンおよびγ-カテニン、p120ctn、gp100 Pmel117、PRAME、NY-ESO-1、cdc27、大腸腺腫性ポリポーシスタンパク質(APC)、フォドリン、コネキシン37、Igイディオタイプ、p15、gp75、GM2およびGD2ガングリオシド、ウイルス産物、例えば、ヒト乳頭腫ウイルスタンパク質、Smadファミリーの腫瘍抗原、Imp-1、P1A、EBVによりコードされる核抗原(EBNA)-1、脳グリコーゲンホスホリラーゼ、SSX-1、SSX-2(HOM-MEL-40)、SSX-1、SSX-4、SSX-5、SCP-1およびCT-7、c-erbB-2、Her2、EGFR、IGF-1R、CD2(T細胞表面抗原)、CD3(TCRに関連するヘテロ多量体)、CD22(B細胞受容体)、CD23(低結合親和性IgE受容体)、CD30(サイトカイン受容体)、CD33(骨髄系細胞表面抗原)、CD40(腫瘍壊死因子受容体)、IL-6R(IL6受容体)、CD20、MCSP、PDGFβR(β-血小板由来増殖因子受容体)、ErbB2上皮細胞接着分子(EpCAM)、EGFRバリアントIII(EGFRvIII)、CD19、ジシアロガングリオシドGD2、導管上皮ムチン、gp36、TAG-72、神経膠腫関連抗原、β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン、αフェトプロテイン(AFP)、レクチン反応性AFP、サイログロブリン、MN-CA IX、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、RU1、RU2(AS)、腸カルボキシルエステラーゼ、mut hsp70-2、M-CSF、プロスターゼ(prostase)、プロスターゼ特異抗原(prostase specific antigen)(PSA)、PAP、LAGA-1a、p53、プロステイン(prostein)、PSMA、サバイビンおよびテロメラーゼ、前立腺がん腫瘍抗原-1(PCTA-1)、ELF2M、好中球エラスターゼ、エフリンB2、インスリン増殖因子(IGF1)-I、IGF-II、IGFI受容体、5T4、ROR1、Nkp30、NKG2D、腫瘍間質抗原、フィブロネクチンのエキストラドメインA(EDA)もしくはエキストラドメインB(EDB)、またはテネイシン-CのA1ドメイン(TnC A1)である、実施形態147に記載のIL10アゴニスト。
149.前記腫瘍関連抗原がウイルス抗原である、実施形態147に記載のIL10アゴニスト。
150.前記ウイルス抗原が、エプスタイン・バー(Epstein-Barr)ウイルスLMP-1、C型肝炎ウイルスE2糖タンパク質、HIV gp160、もしくはHIV gp120、HPV E6m、HPV E7、CMV初期膜抗原(EMA)またはCMV後期膜抗原(LMA)である、実施形態149に記載のIL10アゴニスト。
150.前記ウイルス抗原が、エプスタイン・バー(Epstein-Barr)ウイルスLMP-1、C型肝炎ウイルスE2糖タンパク質、HIV gp160、もしくはHIV gp120、HPV E6m、HPV E7、CMV初期膜抗原(EMA)またはCMV後期膜抗原(LMA)である、実施形態149に記載のIL10アゴニスト。
151.前記標的化部分が腫瘍微小環境抗原に結合する、実施形態146に記載のIL10アゴニスト。
152.前記腫瘍微小環境抗原が細胞外マトリックスタンパク質である、実施形態151に記載のIL10アゴニスト。
152.前記腫瘍微小環境抗原が細胞外マトリックスタンパク質である、実施形態151に記載のIL10アゴニスト。
153.前記細胞外マトリックスタンパク質が、シンデカン、ヘパラナーゼ、インテグリン、オステオポンチン、リンク(link)、カドヘリン、ラミニン、ラミニンEGF型、レクチン、フィブロネクチン、ノッチ、テネイシン、コラーゲン、またはマトリキシンである、実施形態152に記載のIL10アゴニスト。
154.前記標的化部分が腫瘍反応性リンパ球の細胞表面分子に結合する、実施形態146に記載のIL10アゴニスト。
155.前記細胞表面分子が、CD27、CD28、4-1BB(CD137)、OX40、CD30、CD40、PD1、ICOS、リンパ球機能関連抗原-1(LFA-1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、LAG3、TIM3、またはB7-H3である、実施形態154に記載のIL10アゴニスト。
155.前記細胞表面分子が、CD27、CD28、4-1BB(CD137)、OX40、CD30、CD40、PD1、ICOS、リンパ球機能関連抗原-1(LFA-1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、LAG3、TIM3、またはB7-H3である、実施形態154に記載のIL10アゴニスト。
156.前記標的化部分がチェックポイント阻害剤に結合する、実施形態146に記載のIL10アゴニスト。
157.前記チェックポイント阻害剤が、CTLA-4、PD1、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK1、VISTA、PSGL1、またはCHK2である、実施形態156に記載のIL10アゴニスト。
157.前記チェックポイント阻害剤が、CTLA-4、PD1、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK1、VISTA、PSGL1、またはCHK2である、実施形態156に記載のIL10アゴニスト。
158.前記チェックポイント阻害剤がPD1である、実施形態157に記載のIL10アゴニスト。
159.前記標的化部分がMHC-ペプチド複合体に結合する、実施形態144または実施形態145に記載のIL10アゴニスト。
159.前記標的化部分がMHC-ペプチド複合体に結合する、実施形態144または実施形態145に記載のIL10アゴニスト。
160.前記ペプチド-MHC複合体におけるペプチドが腫瘍ネオ抗原を含む、実施形態159に記載のIL10アゴニスト。
161.前記腫瘍ネオ抗原が、LCMV由来ペプチドgp33-41、APF(126-134)、BALF(276-284)、CEA(571-579)、CMV pp65(495-503)、FLU-M1(58-66)、gp100(154-162)、gp100(209-217)、HBV Core(18-27)、Her2/neu(369-377;V2v9);HPV E7(11-20)、KLK4(11-19)、LMP1(125-133)、MAG-A3(112-120)、NYESO1(157-165、C165A)、NYESO1(157-165、C165V)、p54 WT(264-272)、PAP-3(136-143)、PSMA(4-12)、PSMA(135-145)、サバイビン(96-014)、チロシナーゼ(369-377、371D)、またはWT1(126-134)である、実施形態160に記載のIL10アゴニスト。
161.前記腫瘍ネオ抗原が、LCMV由来ペプチドgp33-41、APF(126-134)、BALF(276-284)、CEA(571-579)、CMV pp65(495-503)、FLU-M1(58-66)、gp100(154-162)、gp100(209-217)、HBV Core(18-27)、Her2/neu(369-377;V2v9);HPV E7(11-20)、KLK4(11-19)、LMP1(125-133)、MAG-A3(112-120)、NYESO1(157-165、C165A)、NYESO1(157-165、C165V)、p54 WT(264-272)、PAP-3(136-143)、PSMA(4-12)、PSMA(135-145)、サバイビン(96-014)、チロシナーゼ(369-377、371D)、またはWT1(126-134)である、実施形態160に記載のIL10アゴニスト。
162.前記標的化部分が抗体またはその抗原結合断片である、実施形態144~161のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
163.前記標的化部分がFabである、実施形態162に記載のIL10アゴニスト。
163.前記標的化部分がFabである、実施形態162に記載のIL10アゴニスト。
164.前記標的化部分がscFvである、実施形態162に記載のIL10アゴニスト。
165.前記標的化部分がチェックポイント阻害剤に結合せず、任意選択で、該チェックポイント阻害剤がPD1である、実施形態144~164のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
165.前記標的化部分がチェックポイント阻害剤に結合せず、任意選択で、該チェックポイント阻害剤がPD1である、実施形態144~164のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
166.チェックポイント阻害剤に結合する標的化ドメインを欠き、任意選択で、該チェックポイント阻害剤がPD1である、実施形態1~164のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
167.標的化部分を欠く、実施形態1~139のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
168.標的化部分、例えば、限定はされないが、
(a)腫瘍関連抗原に結合する;
(b)腫瘍微小環境抗原に結合する;
(c)腫瘍反応性リンパ球の細胞表面分子に結合する;または
(d)チェックポイント阻害剤に結合する
標的化部分を欠く、実施形態1~99および167のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
168.標的化部分、例えば、限定はされないが、
(a)腫瘍関連抗原に結合する;
(b)腫瘍微小環境抗原に結合する;
(c)腫瘍反応性リンパ球の細胞表面分子に結合する;または
(d)チェックポイント阻害剤に結合する
標的化部分を欠く、実施形態1~99および167のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
169.PD1に結合する標的化部分を欠く、実施形態168に記載のILアゴニスト。
170.CH1ドメインを欠く、実施形態1~139および165のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
170.CH1ドメインを欠く、実施形態1~139および165のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
171.CLドメインを欠く、実施形態1~139、165および168のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
172.抗体可変領域を欠く、実施形態1~139および165~171のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
172.抗体可変領域を欠く、実施形態1~139および165~171のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
173.親水性ポリマーをさらに含む、実施形態1~172のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
174.前記親水性ポリマーがポリエチレングリコール(「PEG」)である、実施形態173に記載のIL10アゴニスト。
174.前記親水性ポリマーがポリエチレングリコール(「PEG」)である、実施形態173に記載のIL10アゴニスト。
175.前記PEGが、約7.5kDaから約80kDaまでの範囲の分子量を有する、実施形態174に記載のIL10アゴニスト。
176.前記PEGが、約30kDaから約60kDaまでの範囲の分子量を有し、任意選択で、前記分子量が約50kDaである、実施形態175に記載のIL10アゴニスト。
176.前記PEGが、約30kDaから約60kDaまでの範囲の分子量を有し、任意選択で、前記分子量が約50kDaである、実施形態175に記載のIL10アゴニスト。
177.安定化部分を含む、実施形態1~172のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
178.前記安定化部分が、アルブミン、ヒト血清アルブミン結合剤、XTEN、PAS、親水性ポリマー、ポリシアル酸または脂肪酸である、実施形態177に記載のIL10アゴニスト。
178.前記安定化部分が、アルブミン、ヒト血清アルブミン結合剤、XTEN、PAS、親水性ポリマー、ポリシアル酸または脂肪酸である、実施形態177に記載のIL10アゴニスト。
179.ポリエチレングリコールとコンジュゲートしていない、実施形態1~172のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
180.アルブミンとコンジュゲートしていない、実施形態1~172および179のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
180.アルブミンとコンジュゲートしていない、実施形態1~172および179のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
181.ヒト血清アルブミン結合剤とコンジュゲートしていない、実施形態1~172、179および180のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
182.XTENとコンジュゲートしていない、実施形態1~172および179~181のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
182.XTENとコンジュゲートしていない、実施形態1~172および179~181のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
183.PASとコンジュゲートしていない、実施形態1~172および179~182のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
184.親水性ポリマーとコンジュゲートしていない、実施形態1~172および179~183のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
184.親水性ポリマーとコンジュゲートしていない、実施形態1~172および179~183のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
185.ポリシアル酸とコンジュゲートしていない、実施形態1~172および179~184のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
186.ヒドロキシエチルデンプンとコンジュゲートしていない、実施形態1~172および179~185のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
186.ヒドロキシエチルデンプンとコンジュゲートしていない、実施形態1~172および179~185のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
187.脂肪酸とコンジュゲートしていない、実施形態1~172および179~186のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
188.N連結グリカンを含まない、実施形態1~172および179~187のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
188.N連結グリカンを含まない、実施形態1~172および179~187のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
189.O連結グリカンを含まない、実施形態1~172および179~187のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
190.安定化部分を欠く、実施形態1~172および179~189のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
190.安定化部分を欠く、実施形態1~172および179~189のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
191.IL4を含有しない、実施形態1~180のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
192.IL10以外のいかなるサイトカインも含有しない、実施形態1~191のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
192.IL10以外のいかなるサイトカインも含有しない、実施形態1~191のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
193.IL10部分のC末端側にFcドメインを含有しない、実施形態1~192のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
194.哺乳動物細胞における組換え細胞発現の産物である、実施形態1~193のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
194.哺乳動物細胞における組換え細胞発現の産物である、実施形態1~193のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト。
195.前記哺乳動物細胞がマウス細胞株のものである、実施形態194に記載のIL10アゴニスト。
196.前記哺乳動物細胞がラット細胞株のものである、実施形態194に記載のIL10アゴニスト。
196.前記哺乳動物細胞がラット細胞株のものである、実施形態194に記載のIL10アゴニスト。
197.前記哺乳動物細胞がサル細胞株のものである、実施形態194に記載のIL10アゴニスト。
198.前記哺乳動物細胞がヒト細胞株のものである、実施形態194に記載のIL10アゴニスト。
198.前記哺乳動物細胞がヒト細胞株のものである、実施形態194に記載のIL10アゴニスト。
199.実施形態1~198のいずれか1つに記載のIL10アゴニストをコードする、1つの核酸または複数の核酸。
200.実施形態1~198のいずれか1つに記載のIL10アゴニストまたは実施形態194に記載の核酸を発現するように操作された宿主細胞。
200.実施形態1~198のいずれか1つに記載のIL10アゴニストまたは実施形態194に記載の核酸を発現するように操作された宿主細胞。
201.前記宿主細胞がマウス細胞株のものである、実施形態200に記載の宿主細胞。
202.前記哺乳動物細胞がラット細胞株のものである、実施形態200に記載のIL10アゴニスト。
202.前記哺乳動物細胞がラット細胞株のものである、実施形態200に記載のIL10アゴニスト。
203.前記哺乳動物細胞がサル細胞株のものである、実施形態200に記載のIL10アゴニスト。
204.前記哺乳動物細胞がヒト細胞株のものである、実施形態200に記載のIL10アゴニスト。
204.前記哺乳動物細胞がヒト細胞株のものである、実施形態200に記載のIL10アゴニスト。
205.実施形態200~204のいずれか1つに記載の宿主細胞を培養する工程およびそれによって発現された前記IL10アゴニストを回収する工程を含む、実施形態1~198のいずれか1つに記載のIL10アゴニストを生産する方法。
206.(a)前記回収されたIL10アゴニストを、前記IL10アゴニストを捕捉するように構成されたアフィニティーカラムと接触させる工程;
(b)前記アフィニティーカラムから溶出させて溶出液を生じさせる工程;および
(c)前記溶出液に対してサイズ排除クロマトグラフィーを実行する工程
をさらに含む、実施形態205に記載の方法。
(b)前記アフィニティーカラムから溶出させて溶出液を生じさせる工程;および
(c)前記溶出液に対してサイズ排除クロマトグラフィーを実行する工程
をさらに含む、実施形態205に記載の方法。
207.前記アフィニティーカラムがプロテインAアフィニティーカラムである、実施形態206に記載の方法。
208.(a)実施形態200~204のいずれか1つに記載の宿主細胞を培養する工程;および
(b)それによって発現されたIL10アゴニストを回収する工程
を含む方法によって生産されるIL10アゴニスト。
208.(a)実施形態200~204のいずれか1つに記載の宿主細胞を培養する工程;および
(b)それによって発現されたIL10アゴニストを回収する工程
を含む方法によって生産されるIL10アゴニスト。
209.前記方法が、
(a)前記回収されたIL10アゴニストを、前記IL10アゴニストを捕捉するように構成されたアフィニティーカラムと接触させる工程;
(b)前記アフィニティーカラムから溶出させて溶出液を生じさせる工程;および
(c)前記溶出液に対してサイズ排除クロマトグラフィーを実行する工程
をさらに含む、実施形態208に記載のIL10アゴニスト。
(a)前記回収されたIL10アゴニストを、前記IL10アゴニストを捕捉するように構成されたアフィニティーカラムと接触させる工程;
(b)前記アフィニティーカラムから溶出させて溶出液を生じさせる工程;および
(c)前記溶出液に対してサイズ排除クロマトグラフィーを実行する工程
をさらに含む、実施形態208に記載のIL10アゴニスト。
210.実施形態205~207のいずれか1つの方法によって調製されたIL10アゴニストを、賦形剤とともに製剤化する工程を含む、医薬組成物を調製する方法。
21一実施形態1~198のいずれか1つのIL10アゴニストと賦形剤とを含む医薬組成物。
21一実施形態1~198のいずれか1つのIL10アゴニストと賦形剤とを含む医薬組成物。
212.実施形態210に記載の方法によって得られる医薬組成物。
213.少なくとも10mgの前記IL10アゴニストを含む、実施形態210または実施形態211に記載の医薬組成物。
213.少なくとも10mgの前記IL10アゴニストを含む、実施形態210または実施形態211に記載の医薬組成物。
214.少なくとも20mgの前記IL10アゴニストを含む、実施形態210または実施形態211に記載の医薬組成物。
215.少なくとも50mgの前記IL10アゴニストを含む、実施形態210または実施形態211に記載の医薬組成物。
215.少なくとも50mgの前記IL10アゴニストを含む、実施形態210または実施形態211に記載の医薬組成物。
216.サイズ排除超高性能液体クロマトグラフィー(SE-UPLC)による決定で、前記IL10アゴニストの30%未満が凝集体形態で存在する、実施形態211~215のいずれか1つに記載の医薬組成物。
217.サイズ排除超高性能液体クロマトグラフィー(SE-UPLC)による決定で、前記IL10アゴニストの25%未満が凝集体形態で存在する、実施形態211~216のいずれか1つに記載の医薬組成物。
218.サイズ排除超高性能液体クロマトグラフィー(SE-UPLC)による決定で、前記IL10アゴニストの20%未満が凝集体形態で存在する、実施形態211~217のいずれか1つに記載の医薬組成物。
219.サイズ排除超高性能液体クロマトグラフィー(SE-UPLC)による決定で、前記IL10アゴニストの15%未満が凝集体形態で存在する、実施形態211~218のいずれか1つに記載の医薬組成物。
220.サイズ排除超高性能液体クロマトグラフィー(SE-UPLC)による決定で、前記IL10アゴニストの10%未満が凝集体形態で存在する、実施形態211~219のいずれか1つに記載の医薬組成物。
221.サイズ排除超高性能液体クロマトグラフィー(SE-UPLC)による決定で、前記IL10アゴニストの5%未満が凝集体形態で存在する、実施形態211~220のいずれか1つに記載の医薬組成物。
222.サイズ排除超高性能液体クロマトグラフィー(SE-UPLC)による決定で、検出可能な量の前記IL10アゴニストの凝集物を含有しない、実施形態211~215のいずれか1つに記載の医薬組成物。
223.検出可能な量の前記IL10アゴニストのC末端短縮バリアントを含有しない、実施形態211~222のいずれか1つに記載の医薬組成物。
224.炎症状態、免疫関連障害、線維性障害またはがんを治療する方法であって、それを必要とする対象に、実施形態1~198のいずれか1つに記載のIL10アゴニストまたは実施形態211~223のいずれか1つに記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
224.炎症状態、免疫関連障害、線維性障害またはがんを治療する方法であって、それを必要とする対象に、実施形態1~198のいずれか1つに記載のIL10アゴニストまたは実施形態211~223のいずれか1つに記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
225.がんを治療する方法であり、該がんが固形腫瘍である、実施形態224に記載の方法。
226.前記固形腫瘍が結腸がんである、実施形態225に記載の方法。
226.前記固形腫瘍が結腸がんである、実施形態225に記載の方法。
227.前記固形腫瘍が黒色腫である、実施形態225に記載の方法。
228.前記固形腫瘍が扁平上皮がんである、実施形態225に記載の方法。
229.前記固形腫瘍がリンパ腫である、実施形態225に記載の方法。
228.前記固形腫瘍が扁平上皮がんである、実施形態225に記載の方法。
229.前記固形腫瘍がリンパ腫である、実施形態225に記載の方法。
230.前記固形腫瘍が膵臓の腫瘍である、実施形態225に記載の方法。
231.前記固形腫瘍が肺の腫瘍である、実施形態225に記載の方法。
232.前記IL10アゴニストまたは医薬組成物が、5-フルオロウラシル、フォリン酸、および白金配位錯体と組み合わせて投与される、実施形態224~231のいずれか1つに記載の方法。
231.前記固形腫瘍が肺の腫瘍である、実施形態225に記載の方法。
232.前記IL10アゴニストまたは医薬組成物が、5-フルオロウラシル、フォリン酸、および白金配位錯体と組み合わせて投与される、実施形態224~231のいずれか1つに記載の方法。
233.前記IL10アゴニストまたは医薬組成物が皮下投与される、実施形態224~231のいずれか1つに記載の方法。
234.前記IL10アゴニストまたは医薬組成物が静脈内投与される、実施形態224~231のいずれか1つに記載の方法。
234.前記IL10アゴニストまたは医薬組成物が静脈内投与される、実施形態224~231のいずれか1つに記載の方法。
235.前記固形腫瘍が、抗PD1抗体による治療に抵抗性である、実施形態224~234のいずれか1つに記載の方法。
236.前記固形腫瘍が、抗PD1抗体単剤療法による治療に抵抗性である、実施形態224~235のいずれか1つに記載の方法。
236.前記固形腫瘍が、抗PD1抗体単剤療法による治療に抵抗性である、実施形態224~235のいずれか1つに記載の方法。
237.抗PD1抗体を対象に投与する工程をさらに含む、実施形態224~236のいずれか1つに記載の方法。
238.前記抗PD1抗体が、MDX-1106(ニボルマブ)、MK-3475(ペムブロリズマブ)、MEDI-0680(AMP-514)、PDR001、REGN2810、またはBGB-108である、実施形態235~237のいずれか1つに記載の方法。
238.前記抗PD1抗体が、MDX-1106(ニボルマブ)、MK-3475(ペムブロリズマブ)、MEDI-0680(AMP-514)、PDR001、REGN2810、またはBGB-108である、実施形態235~237のいずれか1つに記載の方法。
239.前記固形腫瘍におけるCD8 T細胞密度の増加をもたらす、実施形態225~238のいずれか1つに記載の方法。
240.前記固形腫瘍におけるCD8 T細胞密度の前記増加が、少なくとも2倍の増加である、実施形態239に記載の方法。
240.前記固形腫瘍におけるCD8 T細胞密度の前記増加が、少なくとも2倍の増加である、実施形態239に記載の方法。
241.前記固形腫瘍におけるCD8 T細胞密度の前記増加が、少なくとも3倍の増加である、実施形態239に記載の方法。
242.前記固形腫瘍におけるCD8 T細胞密度の前記増加が、少なくとも4倍の増加である、実施形態239に記載の方法。
242.前記固形腫瘍におけるCD8 T細胞密度の前記増加が、少なくとも4倍の増加である、実施形態239に記載の方法。
243.前記固形腫瘍におけるCD45+免疫細胞浸潤の増加をもたらす、実施形態225~242のいずれか1つに記載の方法。
244.前記固形腫瘍におけるCD45+免疫細胞浸潤の前記増加が5%の増加である、実施形態243に記載の方法。
244.前記固形腫瘍におけるCD45+免疫細胞浸潤の前記増加が5%の増加である、実施形態243に記載の方法。
245.前記固形腫瘍におけるCD45+免疫細胞浸潤の前記増加が10%の増加である、実施形態243に記載の方法。
246.前記固形腫瘍におけるCD45+免疫細胞浸潤の前記増加が15%の増加である、実施形態243に記載の方法。
246.前記固形腫瘍におけるCD45+免疫細胞浸潤の前記増加が15%の増加である、実施形態243に記載の方法。
247.前記固形腫瘍におけるCD45+免疫細胞浸潤の前記増加が20%の増加である、実施形態243に記載の方法。
248.前記CD45+免疫細胞が、CD4 T細胞、骨髄系細胞、またはCD4 T細胞と骨髄系細胞の両方を含む、実施形態243~247のいずれか1つに記載の方法。
248.前記CD45+免疫細胞が、CD4 T細胞、骨髄系細胞、またはCD4 T細胞と骨髄系細胞の両方を含む、実施形態243~247のいずれか1つに記載の方法。
249.前記方法が、前記IL10アゴニストもしくは医薬組成物による治療を受けていない好適な対照に比して、または前記IL10アゴニストもしくは医薬組成物による治療の前の前記対象自身の血清IL12レベルに比して、血清IL12をアップレギュレートさせる、実施形態225~248のいずれか1つに記載の方法。
250.前記方法が、前記対照に比して、または前記IL10アゴニストもしくは医薬組成物による治療の前の前記対象自身の血清IL12レベルに比して、血清IL12レベルを少なくとも2倍にアップレギュレートさせる、実施形態249に記載の方法。
251.前記方法が、前記対照に比して、または前記IL10アゴニストもしくは医薬組成物による治療の前の前記対象自身の血清IL12レベルに比して、血清IL12レベルを少なくとも5倍にアップレギュレートさせる、実施形態249に記載の方法。
252.前記方法が、前記対照に比して、または前記IL10アゴニストもしくは医薬組成物による治療の前の前記対象自身の血清IL12レベルに比して、血清IL12レベルを少なくとも10倍にアップレギュレートさせる、実施形態249に記載の方法。
253.前記方法が、前記対照に比して、または前記IL10アゴニストもしくは医薬組成物による治療の前の前記対象自身の血清IL12レベルに比して、血清IL12レベルを少なくとも15倍にアップレギュレートさせる、実施形態249に記載の方法。
254.前記方法が、前記対照に比して、または前記IL10アゴニストもしくは医薬組成物による治療の前の前記対象自身の血清IL12レベルに比して、血清IL12レベルを少なくとも20倍にアップレギュレートさせる、実施形態249に記載の方法。
255.前記方法が、前記対照に比して、または前記IL10アゴニストもしくは医薬組成物による治療の前の前記対象自身の血清IL12レベルに比して、血清IL12レベルを少なくとも25倍にアップレギュレートさせる、実施形態249に記載の方法。
256.前記方法が、前記対照に比して、または前記IL10アゴニストもしくは医薬組成物による治療の前の前記対象自身の血清IL12レベルに比して、血清IL12レベルを少なくとも30倍にアップレギュレートさせる、実施形態249に記載の方法。
257.前記方法が、前記IL10アゴニストもしくは医薬組成物による治療を受けていない好適な対照に比して、または前記IL10アゴニストもしくは医薬組成物による治療の前の前記対象自身の血清IL4レベルに比して、血清IL4レベルをアップレギュレートさせる、実施形態225~256のいずれか1つに記載の方法。
258.前記方法が、前記対照に比して、または前記IL10アゴニストもしくは医薬組成物による治療の前の対象自身の血清IL4レベルに比して、血清IL4レベルを少なくとも2倍にアップレギュレートさせる、実施形態257に記載の方法。
259.前記方法が、前記対照に比して、または前記IL10アゴニストもしくは医薬組成物による治療の前の対象自身の血清IL4レベルに比して、血清IL4レベルを少なくとも5倍にアップレギュレートさせる、実施形態257に記載の方法。
260.前記方法が、前記対照に比して、または前記IL10アゴニストもしくは医薬組成物による治療の前の対象自身の血清IL4レベルに比して、血清IL4レベルを少なくとも10倍にアップレギュレートさせる、実施形態257に記載の方法。
261.前記方法が、前記対照に比して、または前記IL10アゴニストもしくは医薬組成物による治療の前の対象自身の血清IL4レベルに比して、血清IL4レベルを少なくとも15倍にアップレギュレートさせる、実施形態257に記載の方法。
262.前記方法が、前記対照に比して、または前記IL10アゴニストもしくは医薬組成物による治療の前の対象自身の血清IL4レベルに比して、血清IL4レベルを少なくとも20倍にアップレギュレートさせる、実施形態257に記載の方法。
263.がんの治療を必要とする対象に対して:
(a)キメラ抗原受容体(「CAR」)を発現するCD8+ T細胞(「CART細胞」);および
(b)実施形態1~198のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト、
を投与する工程を含む、がんを治療する方法。
(a)キメラ抗原受容体(「CAR」)を発現するCD8+ T細胞(「CART細胞」);および
(b)実施形態1~198のいずれか1つに記載のIL10アゴニスト、
を投与する工程を含む、がんを治療する方法。
264.前記IL10アゴニストが、前記CART細胞の投与から1週間以内に前記対象に投与される、実施形態263に記載の方法。
265.前記IL10アゴニストが、前記CART細胞の投与と同じ日に前記対象に投与される、実施形態264に記載の方法。
265.前記IL10アゴニストが、前記CART細胞の投与と同じ日に前記対象に投与される、実施形態264に記載の方法。
266.少なくとも2週間の期間にわたって前記対象に前記IL10アゴニストによる投薬を行う工程を含む、実施形態263~265のいずれか1つに記載の方法。
267.前記IL10アゴニストが連続注入によって投薬される、実施形態266に記載の方法。
267.前記IL10アゴニストが連続注入によって投薬される、実施形態266に記載の方法。
268.前記IL10アゴニストが、前記少なくとも2週間の期間の少なくとも一部分については毎日の投与によって投薬される、実施形態266に記載の方法。
269.前記IL10アゴニストが、
(a)前記IL10アゴニストを、前記少なくとも2週間の期間の最初の部分では第1の投薬頻度で投与する工程;および
(b)前記IL10アゴニストを、前記少なくとも2週間の期間の後続の部分では第2の投薬頻度で投与する工程
を含む分割投薬レジメンに従って投薬される、実施形態266に記載の方法。
269.前記IL10アゴニストが、
(a)前記IL10アゴニストを、前記少なくとも2週間の期間の最初の部分では第1の投薬頻度で投与する工程;および
(b)前記IL10アゴニストを、前記少なくとも2週間の期間の後続の部分では第2の投薬頻度で投与する工程
を含む分割投薬レジメンに従って投薬される、実施形態266に記載の方法。
270.前記第1の投薬頻度が毎日である、実施形態269に記載の方法。
271.前記第2の投薬頻度が第1の投薬頻度よりも低い、実施形態269または実施形態270に記載の方法。
271.前記第2の投薬頻度が第1の投薬頻度よりも低い、実施形態269または実施形態270に記載の方法。
272.前記第2の投薬頻度が毎週である、実施形態271に記載の方法。
273.前記CART細胞の枯渇と同時またはその後に、前記対象が第1の投薬頻度から第2の投薬頻度に移行する、実施形態269~272のいずれか1つに記載の方法。
273.前記CART細胞の枯渇と同時またはその後に、前記対象が第1の投薬頻度から第2の投薬頻度に移行する、実施形態269~272のいずれか1つに記載の方法。
274.前記がんが抗PD1抗体による治療に抵抗性である、実施形態263~273のいずれか1つに記載の方法。
275.前記がんが抗PD1抗体単剤療法による治療に抵抗性である、実施形態263~274のいずれか1つに記載の方法。
275.前記がんが抗PD1抗体単剤療法による治療に抵抗性である、実施形態263~274のいずれか1つに記載の方法。
276.抗PD1抗体を対象に投与する工程をさらに含む、実施形態263~275のいずれか1つに記載の方法。
277.前記抗PD1抗体が、MDX-1106(ニボルマブ)、MK-3475(ペムブロリズマブ)、MEDI-0680(AMP-514)、PDR001、REGN2810、またはBGB-108である、実施形態274~276のいずれか1つに記載の方法。
277.前記抗PD1抗体が、MDX-1106(ニボルマブ)、MK-3475(ペムブロリズマブ)、MEDI-0680(AMP-514)、PDR001、REGN2810、またはBGB-108である、実施形態274~276のいずれか1つに記載の方法。
278.前記CARが、5T4、αフェトプロテイン、B細胞成熟抗原(BCMA)、CA-125、がん胎児性抗原、CD19、CD20、CD22、CD23、CD30、CD33、CD56、CD123、CD138、c-Met、CSPG4、C型レクチン様分子1(CLL-1)、EGFRvIII、上皮腫瘍抗原、ERBB2、FLT3、葉酸結合タンパク質、GD2、GD3、HER1-HER2の組合せ、HER2-HER3の組合せ、HER2/Neu、HERV-K、HIV-1エンベロープ糖タンパク質gp41、HIV-1エンベロープ糖タンパク質gp120、IL-IIRα、κ鎖、λ鎖、黒色腫関連抗原、メソテリン、MUC-1、変異型p53、変異型ras、前立腺特異抗原、ROR1、もしくはVEGFR2、またはそれらの組合せを標的とするように設計されている、実施形態263~277のいずれか1つに記載の方法。
279.前記CARが、セクション6.11.1およびそのサブセクションに従って構成される、実施形態263~278のいずれか1つに記載の方法。
280.前記IL10アゴニストが、実施形態211~223のいずれか1つに記載の医薬組成物の形態にある、実施形態263~279のいずれか1つに記載の方法。
280.前記IL10アゴニストが、実施形態211~223のいずれか1つに記載の医薬組成物の形態にある、実施形態263~279のいずれか1つに記載の方法。
281.前記固形腫瘍におけるCD8 T細胞密度の増加をもたらす、実施形態263~280のいずれか1つに記載の方法。
282.前記固形腫瘍におけるCD8 T細胞密度の前記増加が、少なくとも2倍の増加である、実施形態281に記載の方法。
282.前記固形腫瘍におけるCD8 T細胞密度の前記増加が、少なくとも2倍の増加である、実施形態281に記載の方法。
283.前記固形腫瘍におけるCD8 T細胞密度の前記増加が、少なくとも3倍の増加である、実施形態281に記載の方法。
284.前記固形腫瘍におけるCD8 T細胞密度の前記増加が、少なくとも4倍の増加である、実施形態281に記載の方法。
284.前記固形腫瘍におけるCD8 T細胞密度の前記増加が、少なくとも4倍の増加である、実施形態281に記載の方法。
285.前記固形腫瘍におけるCD45+免疫細胞浸潤の増加をもたらし、任意選択で、該増加が少なくとも10%の増加である、実施形態263~281のいずれか1つに記載の方法。
286.前記固形腫瘍におけるCD45+免疫細胞浸潤の前記増加が5%の増加である、実施形態285に記載の方法。
287.前記固形腫瘍におけるCD45+免疫細胞浸潤の前記増加が10%の増加である、実施形態285に記載の方法。
287.前記固形腫瘍におけるCD45+免疫細胞浸潤の前記増加が10%の増加である、実施形態285に記載の方法。
288.前記固形腫瘍におけるCD45+免疫細胞浸潤の前記増加が15%の増加である、実施形態285に記載の方法。
289.前記固形腫瘍におけるCD45+免疫細胞浸潤の前記増加が20%の増加である、実施形態285に記載の方法。
289.前記固形腫瘍におけるCD45+免疫細胞浸潤の前記増加が20%の増加である、実施形態285に記載の方法。
290.前記CD45+免疫細胞がCD4 T細胞および骨髄系細胞を含む、実施形態285~289のいずれか1つに記載の方法。
291.前記方法が、前記IL10または医薬組成物による治療を受けていない好適な対照に比して、血清IL12レベルをアップレギュレートさせる、実施形態263~286のいずれか1つに記載の方法。
291.前記方法が、前記IL10または医薬組成物による治療を受けていない好適な対照に比して、血清IL12レベルをアップレギュレートさせる、実施形態263~286のいずれか1つに記載の方法。
292.前記方法が、前記対照に比して、または前記IL10アゴニストもしくは医薬組成物による治療の前の前記対象自身の血清IL12レベルに比して、血清IL12レベルを少なくとも2倍にアップレギュレートさせる、実施形態291に記載の方法。
293.前記方法が、前記対照に比して、または前記IL10アゴニストもしくは医薬組成物による治療の前の前記対象自身の血清IL12レベルに比して、血清IL12レベルを少なくとも5倍にアップレギュレートさせる、実施形態291に記載の方法。
294.前記方法が、前記対照に比して、または前記IL10アゴニストもしくは医薬組成物による治療の前の前記対象自身の血清IL12レベルに比して、血清IL12レベルを少なくとも10倍にアップレギュレートさせる、実施形態291に記載の方法。
295.前記方法が、前記対照に比して、または前記IL10アゴニストもしくは医薬組成物による治療の前の前記対象自身の血清IL12レベルに比して、血清IL12レベルを少なくとも15倍にアップレギュレートさせる、実施形態291に記載の方法。
296.前記方法が、前記対照に比して、または前記IL10アゴニストもしくは医薬組成物による治療の前の前記対象自身の血清IL12レベルに比して、血清IL12レベルを少なくとも20倍にアップレギュレートさせる、実施形態291に記載の方法。
297.前記方法が、前記対照に比して、または前記IL10アゴニストもしくは医薬組成物による治療の前の前記対象自身の血清IL12レベルに比して、血清IL12レベルを少なくとも25倍にアップレギュレートさせる、実施形態291に記載の方法。
298.前記方法が、前記対照に比して、または前記IL10アゴニストもしくは医薬組成物による治療の前の前記対象自身の血清IL12レベルに比して、血清IL12レベルを少なくとも30倍にアップレギュレートさせる、実施形態291に記載の方法。
299.前記方法が、前記IL10または医薬組成物による治療を受けていない好適な対照に比して、血清IL4レベルをアップレギュレートさせる、実施形態263~298のいずれか1つに記載の方法。
300.前記方法が、前記対照に比して、または前記IL10アゴニストもしくは医薬組成物による治療の前の対象自身の血清IL4レベルに比して、血清IL4レベルを少なくとも2倍にアップレギュレートさせる、実施形態299に記載の方法。
301.前記方法が、前記対照に比して、または前記IL10アゴニストもしくは医薬組成物による治療の前の対象自身の血清IL4レベルに比して、血清IL4レベルを少なくとも5倍にアップレギュレートさせる、実施形態299に記載の方法。
302.前記方法が、前記対照に比して、または前記IL10アゴニストもしくは医薬組成物による治療の前の対象自身の血清IL4レベルに比して、血清IL4レベルを少なくとも10倍にアップレギュレートさせる、実施形態299に記載の方法。
303.前記方法が、前記対照に比して、または前記IL10アゴニストもしくは医薬組成物による治療の前の対象自身の血清IL4レベルに比して、血清IL4レベルを少なくとも15倍にアップレギュレートさせる、実施形態299に記載の方法。
304.前記方法が、前記対照に比して、または前記IL10アゴニストもしくは医薬組成物による治療の前の対象自身の血清IL4レベルに比して、血清IL4レベルを少なくとも20倍にアップレギュレートさせる、実施形態299に記載の方法。
本出願に引用されるすべての刊行物、特許、特許出願および他の文書は、それぞれ個々の刊行物、特許、特許出願または他の文書があらゆる目的のために参照により援用されるように個々に指示されているのと同じ程度に、あらゆる目的のためにそれらの全体が参照により本願明細書に援用される。本願明細書に援用される1つ以上の参考文献の教示と本開示との間に矛盾がある場合には、本願明細書の教示が意図される。
Claims (64)
- アミノ末端からカルボキシ末端へと、
(a)IgG Fcドメイン;
(b)リンカー部分;および
(c)IL10部分
を含む、IL10アゴニスト。 - 前記IgG Fcドメインが、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4またはそれらの組合せ由来のCH2およびCH3ドメインを含む、請求項1に記載のIL10アゴニスト。
- 前記CH2およびCH3ドメインがIgG1由来である、請求項1または請求項2に記載のIL10アゴニスト。
- 前記Fcドメインが、配列番号32と、または配列番号33と、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、請求項3に記載のIL10アゴニスト。
- 前記CH2およびCH3ドメインがIgG4由来である、請求項1または請求項2に記載のIL10アゴニスト。
- 前記Fcドメインが、配列番号31と、または配列番号31のアミノ酸18から228までと少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、請求項5に記載のIL10アゴニスト。
- 前記Fcドメインのエフェクター機能が低下している、請求項1~6のいずれか1項に記載のIL10アゴニスト。
- 前記FcドメインのN末端にヒンジドメインを含む、請求項1~7のいずれか1項に記載のIL10アゴニスト。
- 前記ヒンジドメインが、CH2および/またはCH3ドメインと同じIgGに由来する、請求項8に記載のIL10アゴニスト。
- 前記ヒンジドメインが、CH2および/またはCH3ドメインとは異なるIgGに由来する、請求項8に記載のIL10アゴニスト。
- 前記ヒンジドメインがキメラ性ヒンジ配列を含み、任意選択で、該キメラ性ヒンジ配列が配列番号12または配列番号13のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、請求項8~10のいずれか1項に記載のIL10アゴニスト。
- 前記リンカー部分が、GnSまたはSGnの単量体または多量体を含むかまたはそれからなり、nが1から7までの整数である、請求項1~11のいずれか1項に記載のIL10アゴニスト。
- 前記リンカーが、アミノ酸配列G4S(配列番号51)の単量体または多量体を含む、請求項1~12のいずれか1項に記載のIL10アゴニスト。
- 前記リンカーが、アミノ酸配列G4S(配列番号51)の1回、2回または3回の反復を含む、請求項1~13のいずれか1項に記載のIL10アゴニスト。
- 前記リンカーが前記Fcドメインと前記IL10部分とを接続する、請求項1~14のいずれか1項に記載のIL10アゴニスト。
- 前記IL10部分が、成熟ヒトIL10(配列番号1)と少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、請求項1~15のいずれか1項に記載のIL10アゴニスト。
- 前記IL10部分が、成熟マウスIL10(配列番号30)と少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、請求項1~15のいずれか1項に記載のIL10アゴニスト。
- ホモ二量体である、請求項1から17のいずれか1項に記載のIL10アゴニスト。
- ヘテロ二量体である、請求項1~17のいずれか1項に記載のIL10アゴニスト。
- 2つのFcドメインを含み、任意選択で、前記IL10アゴニストは該Fcドメインを介して二量体化している、請求項18または請求項19に記載のIL10アゴニスト。
- 前記IL10部分が、IL10部分ドメイン間領域のヘリックスDとヘリックスEとの間に配置されたアミノ酸スペーサーを欠く、請求項1~20のいずれか1項に記載のIL10アゴニスト。
- ポリエチレングリコールとコンジュゲートしていない、請求項1~21のいずれか1項に記載のIL10アゴニスト。
- アルブミンとコンジュゲートしていない、請求項1~22のいずれか1項に記載のIL10アゴニスト。
- ヒト血清アルブミン結合剤とコンジュゲートしていない、請求項1~23のいずれか1項に記載のIL10アゴニスト。
- XTEN、PAS、親水性ポリマー、ポリシアル酸、脂肪酸、またはヒドロキシエチルデンプンとコンジュゲートしていない、請求項1~24のいずれか1項に記載のIL10アゴニスト。
- いかなる安定化部分ともコンジュゲートしていない、請求項1~25のいずれか1項に記載のIL10アゴニスト。
- 前記IL10部分が、N連結グリカン、O連結グリカン、またはN連結グリカンとO連結グリカンのいずれも含まない、請求項1~26のいずれか1項に記載のIL10アゴニスト。
- 前記IL10アゴニストは:
(a)腫瘍関連抗原に結合する;
(b)腫瘍微小環境抗原に結合する;
(c)腫瘍反応性リンパ球の細胞表面分子に結合する;または
(d)チェックポイント阻害剤に結合する
標的化部分を欠く、請求項1~27のいずれか1項に記載のIL10アゴニスト。 - 前記IL10アゴニストは、PD-1に結合する標的化部分を欠く、請求項1~28のいずれか1項に記載のIL10アゴニスト。
- IL10以外のいかなるサイトカインも含有しない、請求項1~29のいずれか1項に記載のIL10アゴニスト。
- IL10M1(配列番号34)の配列と少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるIL10アゴニスト。
- IL10M1のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、請求項31に記載のIL10アゴニスト。
- IL10M4(配列番号37)の配列と少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるIL10アゴニスト。
- IL10M4のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、請求項33に記載のIL10アゴニスト。
- IL10M5(配列番号38)の配列と少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるIL10アゴニスト。
- IL10M5のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、請求項35に記載のIL10アゴニスト。
- IL10M11(配列番号44)の配列と少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるIL10アゴニスト。
- IL10M11のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、請求項37に記載のIL10アゴニスト。
- 哺乳動物細胞における組換え発現の産物である、請求項1~37のいずれか1項に記載のIL10アゴニスト。
- 請求項1~39のいずれか1項に記載のIL10アゴニストをコードする1つの核酸または複数の核酸。
- 請求項1~38のいずれか1項に記載のIL10アゴニストまたは請求項40に記載の1つの核酸もしくは複数の核酸を発現するように操作された宿主細胞。
- 哺乳動物細胞である、請求項41に記載の宿主細胞。
- 請求項41または請求項42に記載の宿主細胞を培養する工程およびそれによって発現された前記IL10アゴニストを回収する工程を含む、請求項1~38のいずれか1項に記載のIL10アゴニストを生産する方法。
- (a)前記回収されたIL10アゴニストを、前記IL10アゴニストを捕捉するように構成されたアフィニティーカラムと接触させる工程であって、任意選択で、該アフィニティーカラムがプロテインAアフィニティーカラムである、工程;
(b)該アフィニティーカラムから溶出させて溶出液を生じさせる工程;および
(c)該溶出液に対してサイズ排除クロマトグラフィーを実行する工程
をさらに含む、請求項42に記載の方法。 - (a)請求項41または請求項42に記載の宿主細胞を培養する工程、および(b)それによって発現された前記IL10アゴニストを回収する工程を含む方法によって生産されたIL10アゴニスト。
- 前記方法が、
(a)前記回収されたIL10アゴニストを、前記IL10アゴニストを捕捉するように構成されたアフィニティーカラムと接触させる工程;
(b)該アフィニティーカラムから溶出させて溶出液を生じさせる工程;および
(c)該溶出液に対してサイズ排除クロマトグラフィーを実行する工程
をさらに含む、請求項45に記載のIL10アゴニスト。 - (a)請求項43もしくは請求項44に記載の方法によって調製されたIL10アゴニスト、または(b)請求項45もしくは請求項46に記載のIL10アゴニストを、賦形剤とともに製剤化する工程を含む、医薬組成物を調製する方法。
- (a)請求項1~39、45および46のいずれか1項に記載のIL10アゴニスト、ならびに賦形剤、(b)請求項43もしくは請求項44に記載の方法によって得られたIL10アゴニスト、または(c)請求項47に記載の方法によって得られたIL10アゴニストを含む、医薬組成物。
- 少なくとも10mg、少なくとも20mgまたは少なくとも50mgの前記IL10アゴニストを含む、請求項48に記載の医薬組成物。
- サイズ排除超高性能液体クロマトグラフィー(SE-UPLC)による決定で、前記IL10アゴニストの30%未満、25%未満、20%未満、15%未満、10%未満、または5%未満が凝集体形態で存在する、請求項48または請求項49に記載の医薬組成物。
- サイズ排除超高性能液体クロマトグラフィー(SE-UPLC)による決定で、検出可能な量の前記IL10アゴニストの凝集物を含有しない、請求項48または請求項49に記載の医薬組成物。
- (a)検出可能な量の前記IL10アゴニストのC末端短縮バリアントおよび/または(b)検出可能な量の前記IL10アゴニストのN末端短縮バリアントを含有しない、請求項48~51のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項1~39、45もしくは46のいずれか1項に記載のIL10アゴニストまたは請求項48~52のいずれか1項に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、がんを治療する方法に使用するための請求項1~39、45もしくは46のいずれか1項に記載のIL10アゴニストまたは請求項48~52のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- がんが固形腫瘍である、請求項53に記載のIL10アゴニストまたは医薬組成物。
- 前記固形腫瘍が、結腸がん、黒色腫、扁平上皮がん、リンパ腫、膵臓の腫瘍、または肺の腫瘍である、請求項54に記載のIL10アゴニストまたは医薬組成物。
- 前記固形腫瘍が、抗PD1抗体による治療に抵抗性である、請求項54または請求項55に記載のIL10アゴニストまたは医薬組成物。
- 前記固形腫瘍が、抗PD1抗体単剤療法による治療に抵抗性である、請求項54~56のいずれか1項に記載のIL10アゴニストまたは医薬組成物。
- 抗PD1抗体を前記対象に投与する工程をさらに含む、請求項53~57のいずれか1項に記載のIL10アゴニストまたは医薬組成物。
- 前記抗PD1抗体が、MDX-1106(ニボルマブ)、MK-3475(ペムブロリズマブ)、MEDI-0680(AMP-514)、PDR001、REGN2810、またはBGB-108である、請求項53~58のいずれか1項に記載のIL10アゴニストまたは医薬組成物。
- 前記固形腫瘍におけるCD8 T細胞密度の増加をもたらし、任意選択で、該増加が少なくとも2倍の増加、少なくとも3倍の増加、または少なくとも4倍の増加である、請求項54~59のいずれか1項に記載のIL10アゴニストまたは医薬組成物。
- 前記固形腫瘍におけるCD45+免疫細胞浸潤の増加をもたらし、任意選択で、前記増加が少なくとも10%の増加である、請求項54~60のいずれか1項に記載のIL10アゴニストまたは医薬組成物。
- 前記CD45+免疫細胞が、CD4 T細胞、骨髄系細胞、またはCD4 T細胞と骨髄系細胞の両方である、請求項61に記載のIL10アゴニストまたは医薬組成物。
- 前記方法が、前記IL10アゴニストもしくは医薬組成物による治療を受けていない好適な対照に比して、または前記IL10アゴニストもしくは医薬組成物による治療の前の前記対象自身の血清IL12レベルに比して、血清IL12をアップレギュレートさせ、任意選択で、前記方法が、血清IL12を、前記好適な対照に比して、またはIL10アゴニストもしくは医薬組成物による治療の前の前記対象自身の血清IL12レベルに比して少なくとも2倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも15倍、少なくとも20倍、少なくとも25倍、または少なくとも30倍にアップレギュレートさせる、請求項54~62のいずれか1項に記載のIL10アゴニストまたは医薬組成物。
- 前記方法が、前記IL10アゴニストもしくは医薬組成物による治療を受けていない好適な対照に比して、またはIL10アゴニストもしくは医薬組成物による治療の前の対象自身の血清IL4レベルに比して、血清IL4をアップレギュレートさせ、任意選択で、前記方法が、血清IL4を、前記好適な対照に比して、または前記IL10アゴニストもしくは医薬組成物による治療の前の対象自身の血清IL4レベルに比して少なくとも2倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも15倍、または少なくとも20倍にアップレギュレートさせる、請求項54~63のいずれか1項に記載のIL10アゴニストまたは医薬組成物。
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