JP2023521382A - 自家および異種グラフト不全を防ぐためのシステム、デバイス、および方法 - Google Patents

Abstract

適応的なグラフトアセンブリ、ならびに製造および埋植の方法を本明細書に提供する。特に、そうしたグラフトは3D印刷されてもよく、かつ、標準的な設計として、または、低侵襲／非侵襲的な静脈マッピングと計算モデリングとに従った特異的な静脈グラフト寸法になるようにカスタム化された患者特異的な外部シースとして、画定されてもよい。外部シースは、カスタム化されたバイオメカニカル特性をもたらすために、さまざまな生体材料の1つまたは複数の層を含んでもよい。外部シースは、特定の生体活性薬剤を溶出するように作られてもよく、それは機械的支持に加えて有害リモデリングの薬理学的予防も可能にする。これらのカスタム化可能な特徴は、高血圧、糖尿病、喫煙歴、解剖学的構造、または関連する任意の患者属性を含む特定の医療履歴に応じて、各患者について個別にテーラー化されてもよい。これらの方法は、有害リモデリングおよびグラフト不全を誘発する可能性がある動脈圧への直接的な曝露から、脈管グラフト、特に静脈グラフトを保護し、それによって心血管バイパス手術に対する精密医療ソリューションを提供する。TIFF2023521382000002.tif96128

Description

関連出願の相互参照
本出願は、その全開示内容が参照により本明細書に組み入れられる、2020年4月8日に提出された米国特許仮出願第63/006,816号の優先権の恩典を主張する。

政府支援の記載
本発明は米国国立衛生研究所によって授与された契約HL123689の下で政府の支援によりなされた。米国政府は本発明における一定の権利を有する。

発明の分野
本開示はグラフトに関し、特に、手術後の不適応および不全を軽減するように設計された強化グラフトに関する。

背景
毎年、米国内だけでも約400,000件の冠動脈バイパス術（CABG）の手術、55,000件の動静脈瘻作製手技、および20,000件の末梢動脈バイパス手術が行われている。静脈グラフト不全の率は高く、CABG静脈グラフトについては10年時点で50%、膝関節以下のバイパスグラフトについては5年時点で25～55%であり、動静脈瘻の一次不全率は1年が終わる時点で約40%である。瘻不全のコストだけでも年12億ドルと推定されており、CABG静脈グラフト不全のコストはさらに高いと推定されている。手技の繰り返しは合併症発生率および死亡率の上昇につながり、ヘルスケアシステムにさらに数十億ドルのコストをもたらすとともに、患者の生活の質も低下させる。グラフト不全はヘルスケアシステムに1年あたり数十億ドルのコストをもたらす。米国特許公報第9,265,632号（特許文献1）；第9,579,224号（特許文献2）；第2014/0303715号（特許文献3）；第2012/0330437号（特許文献4）；第8,361,101号（特許文献5）；および第9,517,121号（特許文献6）に記載のものを含めて、グラフトを改善するためのさまざまなアプローチが提唱されているが、現在のところ、これらの改善はグラフト不全の顕著な問題点を存分に解決するには至っていない。したがって、手術後の不適応を軽減し、それによってグラフト不全を低減または回避する、向上したグラフト構造に対するニーズが存在する。

米国特許公報第9,265,632号 米国特許公報第9,579,224号 米国特許公報第2014/0303715号 米国特許公報第2012/0330437号 米国特許公報第8,361,101号 米国特許公報第9,517,121号

概要
本開示は、グラフトアセンブリおよび関連する方法に関し、特に、手術後の自家脈管グラフトおよび異種グラフトの不適応と不全とを軽減する、カスタム化されかつ／または適応的な強化を伴うグラフトに関する。1つの局面において、本明細書に説明するグラフトシステムおよび方法は、さまざまな臨床用途、特に冠動脈バイパス手術、末梢動脈疾患、および動静脈瘻に対して有利である。ただし、これらシステムおよび方法は、本明細書に説明する概念に基づき、任意のグラフト用途に適用されうることを認識されたい。

静脈グラフトは、冠動脈バイパス、末梢動脈バイパス、および動静脈瘻を含む臨床用途において広く用いられる。しかし、静脈グラフトは非常に高い不全率を有し、それがヘルスケア支出を1年あたり数十億ドル増大させている。本明細書に提唱するデバイスおよび方法は、脈管グラフト全般、特に静脈グラフト不全を防ぐように設計されている。いくつかの態様において、本方法は、静脈マッピングおよび／または計算モデリングの使用によって静脈グラフトの特異的寸法に合わせてカスタム作製される、患者特異的かつ3D印刷された外部シースの生産を可能にする。いくつかの態様において、本デバイスは複数のサイズ（例えば直径および／または長さ）で製造され、したがって患者特異的でないかまたは個人に対するカスタムなものではない可能性もある。いくつかの態様において、シースは単層である。他の態様において、シースは複層である。シースは3D印刷によって形成されてもよい。いくつかの態様において、シースは、エラストマー性かつ／または生分解性であってもよいポリマーで形成される。いくつかの態様において、本デバイスは、（例えば細孔または開口部を伴う）格子設計、典型的には3D印刷できる格子設計に形成される。いくつかの態様において、外部シースは、所与の患者に好適なバイオメカニカル特性をもたらすように選択またはカスタム化された1種または複数種の生体材料の、1つまたは複数の層を含む。いくつかの態様において、外部シースは編組構造を有する。いくつかの態様において、外部シースは、強化された機械的支持に加えて、有害リモデリングの薬理学的予防を可能にするために特定の生体活性薬剤を溶出する、1つまたは複数の層を含んでいてもよい。カスタム化可能なこれらの特徴は、高血圧、糖尿病、喫煙歴、または関連がある任意の患者属性を含む、患者特異的な医療履歴に応じて、各患者について個別にテーラー化されてもよい。1つの局面において、本明細書に説明する方法は、有害リモデリングおよびグラフト不全を誘発する可能性がある動脈圧への直接的な曝露中に、脈管グラフト、特に静脈グラフトを保護する。外側シースは、埋植後に動脈圧にさらされた時に、過膨張と、損傷に由来する有害な結果とから、静脈グラフトを保護する。本明細書に説明するアプローチは、心血管バイパス手術に対する精密医療ソリューションを支援するグラフト設計を可能にする。

現在の外科手技は、脈管グラフト（通常は静脈グラフト）を埋植後の不適応から保護するにはほとんど助けとならない。事実、埋植前にグラフトを膨張させる一般的な術中手技は、不適応的な反応を悪化させる可能性すらある。米国では毎年、多血管性またはびまん性の冠動脈疾患がある患者50万人近くに対して冠動脈バイパス術（CABG）の手術が行われる。外科医は動脈または静脈グラフトという選択を有し、動脈グラフトは、優れた性能を提供する一方で、利用可能性が限られている。したがって、CABGを受ける患者の約95%において静脈グラフトが使用される。しかし、静脈グラフトは手術後5～10年以内に50%の率で閉塞および不全が生じ、グラフト不全から5年以内に患者の30%において血行再建手技の再施行、心筋梗塞、または死亡につながる。有害リモデリングが静脈グラフト閉塞における主要な役割を果たすことが周知である。これは、静脈がバイパスグラフトとして動脈循環内に移されてじかに動脈血圧に接した時の、バイオメカニカル負荷の急激な変化に部分的に起因する。本発明者らのチームによる最近のモデリングおよび実験の取り組みが示したところによれば、静脈グラフトに対する機械的負荷を徐々に変化させると、動脈圧に対するより好ましい適応が可能になって、ゆえに長期的なグラフト不全のリスクが最小になる可能性がある。ゆえに、本明細書に説明する向上したグラフト設計の目的は、手術後の自家脈管グラフトおよび異種グラフトの不適応と不全とを軽減することである。いくつかの態様において、本グラフト設計は、生分解性または生体吸収性の材料から作られた、カスタムフィットかつ血液非接触型のデバイスを利用することによって、グラフト不適応を軽減する。

このことを実際に実現するために、本グラフトアセンブリは、静脈グラフト不全を防ぐための外部支持体として働くための、生体適合性、生分解性、エラストマー性、かつ／または薬剤溶出性の生体材料で組成された、単層または複層であり患者特異的でありかつ3D印刷されたシースを利用してもよい。シースは、患者に対してカスタム化されてもよく、または、さまざまなサイズおよび形状で作られてから特定の患者に対して選択されてもよい。典型的に、外部支持体は血液非接触型である。本明細書に説明するように、グラフト脈管を覆って置かれる外部支持体またはシースをグラフトアセンブリまたはグラフトシステムという。本明細書に説明するグラフトシステムは、ヒドロゲルを含むさまざまな生体材料で構築されてもよく、その組成は、脈管グラフトのサイズ、位置、血行動態的負荷、幾何学形状、および細胞組成に応じて異なるバイオメカニカル特性をもたらすように注意深くチューニングされてもよい。いくつかの態様において、シースは、少なくとも手術後の短期間（例えば1～6週間）にわたって構造完全性を維持するように設計された生分解性材料で形成される。いくつかの態様において、複層シースの各層は、段階的な分解をもたらすために異なる生体材料を使用して構築されてもよい。いくつかの態様において、外部支持体は、内皮の健康を促進する、有害リモデリングのプロセスを阻害する、過増殖性の細胞増殖およびマトリックス生産を低減する、局所組織における血管新生を刺激する、または分子的および細胞的な他の利点を実現する、特定の薬剤を溶出するように作られてもよい。

いくつかの態様において、外部支持体は、異なる管腔直径におけるシース層の生分解性がさまざまであり、それにより、過拡張からの異なるステージの制限と、グラフト経路のねじれおよびプロフィルに対する順応性と、シース設計および術前撮像に基づき各個々の静脈グラフト用のシースを特異的にサイズ決定できる能力とがもたらされる。加えて、薬剤、免疫モジュレーター、または炎症モジュレーターの組込みが、静脈コンジットの最適な動脈化をさらに助ける可能性がある。

図1A～1Bは、本発明のいくつかの態様に基づく単層および複層グラフトアセンブリの側断面図を示す。 いくつかの態様に基づく、臨床撮像法を利用して外部支持体を形成する製造方法を示す。 いくつかの態様に基づく、編組式の外部支持体を有する例示的な外部支持体を製造する方法を示す。 いくつかの態様に基づく、編組式の外部支持体を有するグラフトアセンブリを埋植する方法を示す。 図5A～5Bは、いくつかの態様に基づく、格子設計を有する外部グラフト支持体を示す。 いくつかの態様に基づく、格子設計の外部支持体を有するグラフトアセンブリを埋植する方法を示す。 いくつかの態様に基づく、格子設計の外部支持体を有するグラフトアセンブリを埋植する方法を示す。 いくつかの態様に基づく、格子設計の外部支持体を有するグラフトアセンブリを埋植する方法を示す。 いくつかの態様に基づく、格子設計の外部支持体を有するグラフトアセンブリを埋植する方法を示す。 いくつかの態様に基づく、格子設計の外部支持体を有するグラフトアセンブリを埋植する方法を示す。

本発明の説明
米国では毎年、多血管性またはびまん性の冠動脈疾患がある患者50万人近くに対して冠動脈バイパス術（CABG）の手術が行われる。外科医は動脈または静脈グラフトという選択を有し、動脈グラフトは、優れた性能を提供する一方で、利用可能性が限られている。したがって、CABGを受ける患者の約95%において静脈グラフトが使用される。しかし、静脈グラフトは手術後5～10年以内に50%の率で閉塞および不全が生じ、グラフト不全から5年以内に患者の30%において血行再建手技の再施行、心筋梗塞、または死亡につながる。有害リモデリングが静脈グラフト閉塞における主要な役割を果たすことが周知である。これは、静脈がバイパスグラフトとして動脈循環内に移されてじかに動脈血圧に接した時の、バイオメカニカル負荷の急激な変化に部分的に起因すると考えられている。本発明者らのチームおよび他者らによる最近のモデリングおよび実験の取り組みが示したところによれば、静脈グラフトに印加される機械的負荷を徐々に変化させると、動脈の圧力およびフローに対するより好ましい適応が可能になって、ゆえに長期的なグラフト不全のリスクが最小になる可能性がある。このことを実際に実現するために、本明細書に説明するグラフトアセンブリは、上述の問題点を軽減してグラフト不全を回避するために手術後の適応的な反応を提供する外部支持体を利用する。他の態様において、外部支持体はさまざまなサイズ、形状、および特性で作られて、特定の患者の解剖学的構造とニーズとに基づいて選択されてもよい。いくつかの態様において、グラフトアセンブリは、静脈グラフト不全を防ぐための外部の外膜支持体（external adventitial support）として働く単層シースを利用する；単層シースはラップとして3D印刷または設計されてもよく、生体適合性、生分解性、かつ／または生体吸収性エラストマー性の生体材料で組成され、可能性として薬剤溶出性の能力を備えうる。代替的な技法には、ディップコーティング、エレクトロスピニング、押出し成形、シートラッピング、およびソルトリーチングが含まれうる。いくつかの態様において、外部支持体は患者特異的になるようにカスタム化または設計される。いくつかの態様において、さまざまな寸法（例えば直径、長さ、形状）および／またはさまざまな特質（例えば強度、耐久性、生分解性、薬剤溶出）を有する複数の外部シースが提供され、そこから臨床医が、患者の解剖学的構造または所与の手技で必要とされるニーズに基づいて、所与の患者におけるグラフトアセンブリ用の好適な外部支持体を選択できる。

I. グラフトアセンブリ
1つの局面において、本明細書に説明するアプローチは、費用対効果が高く、患者特異的で、生分解性である、静脈グラフト支持用の外部シースを構築するための、新規の経路を提示する。心血管バイパス手術の前に患者に対してルーチンに行われる低侵襲／非侵襲的なマッピングを用いて、静脈の幾何学形状が決定されてもよい。バイパス手術において使用されるグラフトの設計サイズと幾何学形状とに正確にマッチした外部シースのバーチャルコンピューターモデルを構築するために、撮像データが、画像セグメンテーションおよび解剖学的モデル構築の方法とともに用いられてもよい。望ましいグラフトのサイズおよび幾何学形状は、グラフトが装着される静脈のそれとは異なる可能性があり、例えばオーバーサイズのグラフトが用いられる可能性があることを理解されたい。いくつかの態様において、このプロセスにおいて構築される各グラフトは、その患者用にカスタム設計される。いくつかの態様において、シースは手術時に利用可能になるように3D印刷される。任意で、3D印刷が通常の臨床ワークフローに統合されてもよい。

各患者に対するシースのさらなるカスタム化には、（例えば高血圧患者用に対して非高血圧患者用など）最適なバイオメカニカル特性をもたらすために、単層もしくは複層シース設計において異なる生体材料を使用すること；または、（例えば糖尿病の喫煙者に対して非糖尿病の非喫煙者、もしくは併存疾患の任意の組み合わせなど）患者の医療履歴に応じて、溶出させるための特定の薬剤をシースにロードすること；が含まれうる。次に、カスタムシースは、CABG手術中に静脈に適用かつ固定される（例えば、クリップ、組織用接着剤、縫合糸、自然な並置、「タイトフィット」、または任意の好適な固定手段によって固定されるなど）。静脈のカスタム3Dモデルを使用すると、患者特異的なモデルにおいて、CABG血行動態のバーチャル手術、またはバーチャルなリモデリングおよび適応を行うこともまた可能になると考えられる。これら新規の特徴は心血管バイパス手術に対する精密医療ソリューションを支援する。

1つの局面において、外部支持体は、グラフトが装着される脈管構造の特性にマッチするように選択または設計される。いくつかの態様において、外部支持体の構造的剛性（材料剛性と厚さとの積）は、隣接する脈管構造の構造的剛性にマッチすべきである。材料の材料剛性は1 MPa（メガパスカル）～10 GPa（ギガパスカル）の範囲であってもよく、この範囲には、PPF（ポリ(プロピレンフムレート)（poly(propylene fumurate)））、PGS（ポリ(グリセロールセバケート)）、PCLA（ポリカプロラクトン-co-ラクチド）、PLA（ポリラクチド）、PLLA（ポリ(l-乳酸)）、PCL（ポリカプロラクトン）、およびPGA（ポリグリコリド）、ポリフッ化ビニリデン（PVDF）、ポリウレタン（PU）、ポリプロピレン（PP）、およびPP、ポリ(ε-カプロラクトン)（PεCL）、またはこれら材料の任意の組み合わせなどの、生体吸収性ポリマーの剛性が含まれる。これらはグラフトにおいて用いられる一般的なポリマー材料であり、本明細書に説明するグラフトのいくつかの態様がこれらポリマーから形成されてもよい。いくつかの態様において、外部支持体は概して管状であり、長さが2 cm～60 cm、典型的には5 cm～20 cm、例えば10～12 cm以内などであり、直径が0.1 cm～3 cm、典型的には0.1 cm～2 cm、例えば0.2～1 cmまたは0.2～0.5 cm以内などである。いくつかの態様において、外部支持体の厚さは0.1～10 mm、典型的には約0.2～1 mmの範囲であってもよい。外部支持体は、患者の脈管構造または特定の手技の要件に合うように選択された任意の好適な寸法であってよいことを認識されたい。外部支持体は、好ましい血行動態を可能にするために、均一な直径を維持しかつグラフトの静脈セグメント内の乱流を低減させるようなサイズとモジュラスとを有してもよい。

別の局面において、例えば図1A～1Bにおける態様に示すように、グラフトアセンブリは1つまたは複数の層を備えた外部支持体を含む。図1Aに、グラフトが装着される脈管構造の特性に対応した設計仕様にマッチするように設計または選択された単層で構成された外部支持体20を伴う脈管グラフト10を有するグラフトアセンブリ100を示す。外部コンポーネント20は、自然の脈管構造の特性または設計仕様にマッチするように個別または組み合わせで選択またはカスタム化された材料で形成されてもよい。いくつかの態様において、外部支持体は、手術直後およびその後の短期間（例えば術後1～6週間）にわたってさらなる強化を提供し、かつ後に追加的な強化が必要でなくなった時には溶解して、それにより既存の脈管構造に近い特性を提供するように、生分解性材料を具備する。いくつかの態様において、この術後の短期間は、手術から1、2、3、4、5、または6週間後のいずれかであってもよい。いくつかの態様において、外部支持体は、生分解性のワイヤ、シート、またはメッシュなどの材料を、グラフトチューブを覆って編組することによって形成される。

図1Bに、2つの層20、30で構成されたグラフトチューブ外部支持体10を有するグラフトアセンブリ101を示す。層は、同じ材料で形成されてもよく、または異なる特性を有する異なる材料で形成されてもよい。いくつかの態様において、層は、例えば増大した剛性および薬剤溶出など、異なる機能を提供する。例えば、層20が膨張に対する強化を提供してもよく、層30が薬剤溶出を提供してもよい。いくつかの態様において、特性におけるばらつきを提供するために、層のうち1つまたは複数は生分解性であり、他は生分解性でない。いくつかの態様において、経時的に変化または適応する設計特性を提供して、それにより手術後の不適応および不全を軽減するために、異なる生分解性速度を有する複層が使用される。層とそれらに関連する機能とは、任意の数の方式でアレンジされうることを認識されたい。さらに、複層グラフトアセンブリは2つの層に限定されるわけではなく、望ましい任意の数の層を包含しうることを認識されたい。

いくつかの態様において、外部支持体上の層の数は、1つまたは複数の層、典型的には1つ～3つの層の範囲にわたる。しかし、任意の数の複層が使用されてよく、マイクロスケールおよびナノスケールの製造方法を伴う場合は特にそうであることを認識されたい。構造的な強化を提供することに加えて、層のうち1つまたは複数が、例えば以下のうち任意の機能またはそれらの任意の組み合わせなど、特定の機能を提供するように構成されてもよい。
・例えば任意の時間数、日数、週数、月数など（例えば、典型的には手術後1～6週間以内などの短期間を下回らない）、設定された期間にわたって、経時的に生分解しかつ機械的完全性を維持すること。
・過剰な炎症を防ぎかつ新生組織の発達を可能にするために、マクロファージおよびTGFβ阻害剤、他の抗炎症性モジュレーターおよび免疫モジュレーターを含む薬剤を組み込むこと。薬剤は、新生内膜病変、炎症性コラーゲン、およびアテローム硬化病変の形成を防ぐ。薬剤放出能力は最長12カ月間まで持続してもよい。
・在来組織または新生組織に対する圧迫ストレスを防ぐために、所与の圧力（例えば10 mmHg）において脈管直径に対してオーバーサイズの層であること。
・望ましい構造的剛性にマッチするように複層設計を構築すること。
・シース設計は次のように構成されてもよい：シースもしくは在来組織壁の損傷を最小にしながら外科的な取り扱いやすさを提供する（例えば、取り扱いを容易にする弾力的な格子設計など）；かつ／または、CABG手術における臨床ワークフローに、混乱を伴うことなく統合できる容易さを提供する（例えば、シースの広範な改変もしくは臨床ワークフローの広範な改変を必要とすることなく、ワークフローに挿入できる状態で提供されるなど）。

さらに別の局面において、外部支持体の1つまたは複数の層は、さまざまな製造アプローチによって構築されてもよい。いくつかの態様において、外部支持体は、後述の実施例において説明するように、編組またはラップされる設計によって形成される。いくつかの態様において、1つまたは複数の層は、3D印刷などの付加製造法によって構築される。公知でありかつ例えばHullの米国特許第5,236,637号、Lawtonの米国特許第5,391,072号および同第5,529,473号、Johnの米国特許第7,438,846号、Shkolnikの米国特許第7,892,474号、El-Siblaniの米国特許第8,110,135号、Joyceの米国特許出願公開第2013/0292862号、ならびにChenらの米国特許出願公開第2013/0295212号に記述されているように、物体を製作できる好適な付加製造の装置および方法には、ボトムアップおよびトップダウンの付加製造の方法と装置とが含まれる。いくつかの態様において、付加製造の段階は、時として連続液界面製造（CLIP）と呼ばれる、ボトムアップ法の一群のうちの1つによって行われる。CLIPは公知であり、例えば米国特許第9,211,678号、同第9,205,601号、同第9,216,546号ほか；J. Tumbleston et al., Continuous liquid interface production of 3D Objects, Science 347, 1349-1352 (2015)；および、R. Janusziewcz et al., Layerless fabrication with continuous liquid interface production, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 113, 11703-11708 (2016)に記載されている。他の技法にはステレオリソグラフィー（SLA）およびデジタルライトプロセッシング（DLP）が含まれる。両方とも、依然として最速の3D印刷法である光重合または光架橋のプロセスに基づいており、プリンターの光源およびピクシレーション（分解能）によってのみ限定されるので、他の技法と比較して高い分解能を呈する。これらおよび他のそうした技法は、米国特許第10,465,044号、欧州特許第3063205B1号、およびPCT公報第WO2020/014699A1号を参照することによってさらに理解されうる。ただし、これらは使用されてもよい製造技術の例であり、外部支持体およびグラフトアセンブリの形成がこれら方法に限定されるわけではないことが認識される。

II. 方法
A. カスタム化したグラフトアセンブリを製造する方法
いくつかの態様において、外部支持体の設計は、画像ベースのモデリングによって個々の患者用にカスタム化されてもよい。図2に、臨床撮像法を利用することによって外部支持体を形成する例示的な製造方法200を示す。方法200は以下の段階を含んでいてもよい。

（段階201）手術前に、診察室環境または手術室において行われうる非侵襲的な臨床撮像法を使用して、末梢静脈を撮像する。いくつかの態様において、撮像モダリティは超音波である。代替的な撮像モダリティには、CTスキャン（コンピューター断層撮影スキャン）およびMRI（磁気共鳴撮像）が含まれうる。

（段階202）医用画像を計算ソフトウェアフレームワークにインポートする。いくつかの態様において、画像の強度が調整されてもよく、かつ画像がフィルターで処理されてもよい。

（段階203）管腔をセグメント化し、セグメンテーションをロフトすることによって、3D幾何学形状を構築する。計算フレームワークは、ロフトを伴う2Dセグメンテーション、3Dセグメンテーション、または機械学習の方法を使用して管腔のセグメンテーションを可能にし、その結果として脈管幾何学形状の3Dモデルを構築する。フレームワークは3Dモデルの操作もまた可能にする。

（段階204）法線を静脈壁表面まで押し出すことによって外部支持体の幾何学形状が構築される。コンピューター支援設計または形式最適化の方法による、3D外部支持体モデルの操作または最適化は、外部支持体の設計仕様が満たされるように行われる。設計仕様には、グラフトにおけるサイズ、厚さ、長さ、および層、ならびに、吻合を可能にしまたは助けるための端部の追加的材料が含まれうる。

（段階205）設計仕様にマッチするように、3D外部支持体の幾何学形状をサイズ変更する。

（段階206）望ましい製造技法または技法のハイブリッドを用いて外部支持体を製造する。いくつかの態様において、外部支持体は3D印刷によって形成される。

（段階207）任意で、設計仕様にマッチするように他の製造技法および処理と連結させる。設計仕様にマッチするように、3D印刷が、代替的な製造技法および追加的な処理とさらに連結されてもよい。代替的な技法には、ディップコーティング、エレクトロスピニング、押出し成形、シートラッピング、およびソルトリーチングが含まれうる。追加的な処理には、薬理学的シード添加およびナノ粒子包埋が含まれうる。

（段階208）手術室内での使用のために、外部支持体を滅菌および包装する。

（段階209）製造された外部支持体が、手術中にグラフト脈管上に装着され、埋植される。この段階の例を図6A～6Bに示す。

上述の方法は例示的なものであり、所望に応じて、上述した1つまたは複数の段階を除外または改変するように、または追加的な段階を含むように、改変されてもよいことを認識されたい。この方法は特定のモデリングアプローチを示しているが、3D幾何学は任意の好適なモデリングアプローチによって行われてよいことを認識されたい。加えて、他のさまざまな製造プロセスおよび技法が、上述したものに対する代替または追加として用いられてもよいことを認識されたい。

B. 編組式の外部支持体を製造する方法
いくつかの態様は、上述した3D印刷に加えて、複層を含む編組設計を含む。図3に、以下の段階を含み得る、編組式の外部支持体を製造する方法を示す：段階Aは、無菌のバイス（vice）と、マンドレル301と、生分解性メッシュのストリップ302とを含むカスタム化ジグを示している。段階Bにおいて、メッシュのストリップが、設計仕様にマッチするためのピッチおよび層を伴ってマンドレル上で編組される。次に、段階CおよびDにおいて、編組された支持体は、形態と構造完全性とを維持するため、長さに沿った複数の位置で縫合303される。これは、カスタムのまたは適応的なグラフト外部支持体を作るために外部支持体を形成する1つのアプローチにすぎず、代替的および／または追加的なプロセスが利用されてもよいことを認識されたい。

C. グラフトアセンブリを静脈に装備および適用する方法
本発明は、適応的なグラフトを静脈上に装備および適用する方法もまた含む。例えば、3D印刷された設計または編組された設計を用いて、シースが静脈上に装備される。本方法は以下の事項もまた含み得る：
A. 損傷を伴わずに静脈上にシースを装備することを可能にするために、一方の端部が細くなった検鏡または硬質チューブなどの支持デバイスを用いてシース直径を拡張する。
B. 代替的に、または追加的に、静脈をシース内に装填することを容易にするために、可能性として使い捨てであってもよい一時的なコンジットがシース内に挿入されてもよい。
C. シースの端部に追加された、スカートまたはフレア部などの延長部が、在来組織へのフレキシブルな吻合を可能にする。
D. 目標サイズを維持するようにシースのサイズ選択を行うために、静脈の加圧（例えば生理学的な値である5～10 mmHgまでの加圧）が用いられてもよい。
E. シースを軸方向に圧迫すると、装填を容易にするために内径をより大きくすることができる。
F. シースを軸方向に伸ばすと、適切なフィットになるように内径が調整される。

D. 編組式の外部支持体を埋植する方法
グラフトアセンブリは従来の様式で脈管構造に装着されてもよく、または専用の埋植方法に従って埋植されてもよい。図4に、編組式の外部支持体を埋植する例示的な方法が示され、本方法は以下の段階を含む。

段階Aにおいて、事前にまたは手術室内で、内部チューブ401上に外部支持体400を形成する。この実施例において、支持体400は、上述したように生分解性の編組（例えば編組されたワイヤ、シート、またはストリップなど）によって形成されてもよい。外部支持体は、構造完全性を向上させ形態を維持するために、その長さに沿って断続的にスティッチ、縫合、接着、またはステープルされている。内部チューブは段階Fまでデバイス内部に保たれる。いくつかの態様において、このプロセスは、手作業で行っても約10～20分間の構築時間を要するのみである。

段階Bにおいて、編組式の外部支持体は、10 mmHgにおいて、切り出された静脈と比較して、円周方向および軸方向の両方向に沿ってややオーバーサイズになるようにサイズ決定される。

段階Cにおいて、近位側の吻合部を作製し、止血を確認する。静脈周囲組織の遠位端にガイド用縫合糸（白い矢印）を縫合し、外部支持体を装着する。

段階DおよびEにおいて、外部支持体をガイド用縫合糸上にスライドさせ、近位側の吻合部を過ぎるように動かす。

段階Fにおいて、内部チューブ401を引き出し、外部支持体のサイズを予備的に検証する。

段階Gにおいて、遠位側の吻合部を作製し、システムを脱気し、止血を確認する。外部支持体を、遠位側の吻合部をカバーする最終的なコンフォメーションになるように伸ばす；クランプを解放して、覆われた静脈グラフトを満たす。外部支持体と静脈グラフトとの並置をアセスメントし、静脈の全長と表面積とをカバーするように外部支持体の強化層（例えば編組）を調整する。必要ならば外部支持体の近位端および遠位端を周囲組織に確実固定する。

図5A～5Bに、前述したような、グラフトシステム用の別の態様の外部支持体500を図示する。図5Aは外部支持体500の側面図を示し、図5Bは斜視図を示している。この実施例において、外部支持体500は、好適な材料（例えばポリマー、生分解性材料）で形成された単層の管状支持体510であり、格子設計内部に開口部520（例えば細孔または間隙空間）を有する格子造りとして規定される。いくつかの態様において、この設計は、除去可能な内部支持チューブを伴わずに外科手技中に外部支持体を配置できるように充分な強度を有し、それにより、支持体壁または在来組織の損傷を伴うことなく取り扱いやすさが高まるとともに、臨床ワークフローへの統合もより良好になる。

図6A～6Dに、図5A～5Bのものと同じ設計の外部支持体600の埋植を示す。図6Aに示すように、外部支持体600は最初に、その中を通って延在する支持ロッド601によって、外科手技中に取り扱われてもよい。ガイド用縫合糸602を心臓Hの心血管C（例えば吻合した静脈）に取り付ける。ガイド用縫合糸602は、例えば、支持体600を通って引き戻される内部ロッド601を使用することによって、外部支持体600を通って送り込まれてもよい。図6Bに示すように、次に臨床医は、ガイドワイヤ602を通して心血管Cの上まで、外部支持体600を前進させてもよい。図6Cに示すように、臨床医は、心血管上の望ましい位置に完全にポジショニングされるまで、引き続き外部支持体600を前進させる。図6Dに示すように、ガイド用縫合糸602が取り除かれ／引き戻されてもよい。図6Eに示すように、本明細書に説明するように外科手技後の少なくとも短期間にわたって外部支持体600が所定の位置に留まって、心血管の強化を提供するように、外部支持体600を例えば溶解可能な縫合糸などによって所定の位置に確実固定してもよい。

上記の明細において、本発明をその特定の態様を参照しながら説明したが、本発明がそれらに限定されるわけではないことが当業者に認識されるであろう。上述した本発明のさまざまな特徴、態様、および局面は、個別にまたは共同で用いられうる。さらに、本発明は、本明細書のより広い趣旨および範囲から逸脱することなく、本明細書に説明されるものにとどまらない任意の数の環境および用途において利用されうる。したがって、本明細書および添付の図面は、限定的ではなく例示的なものとみなされるべきである。本明細書において用いる「具備する、含む（comprising、including）」、および「有する（having）」という用語は、オープンエンドの専門用語として読まれることが具体的に意図されていることを認識されたい。本明細書において引用する参照物の各々は、すべての目的について参照により本明細書に組み入れられる。

Claims (30)

1. その中を通る血液の通過を可能にしながらグラフトの外側に沿って延在するように構成された、外部支持体チューブと；
   該グラフトを覆って該外部支持体チューブを置くことを容易にするようにサイズ決定される、該外部支持体を通って延在する管腔と
   を具備し、
   外科手技後の少なくともある期間にわたって該グラフトを機械的に強化するために、該グラフトに、または該グラフトが装着される特定の脈管構造に、マッチし対応するように選択または設計された寸法と特質とを、該外部支持体のボディが有する、
   グラフトアセンブリ用の外部支持体。
2. 3D印刷された設計の単層を具備する、請求項1記載の外部支持体。
3. 3D印刷された設計が、複数の開口部をその中に有する格子設計である、請求項2記載の外部支持体。
4. 内部管状支持体が中に配されていなくても外科手技中に取り扱うのに充分な強度である、請求項1～3のいずれか一項記載の外部支持体。
5. 外科手技後の少なくとも前記期間にわたって構造完全性を維持する生分解性材料で形成されている、請求項1～4のいずれか一項記載の外部支持体。
6. 外科手技後の前記期間が、1～6週間である、請求項1～5のいずれか一項記載の外部支持体。
7. 異なる特性の1つまたは複数の層を具備し、
   該異なる特性が、生分解性、生体吸収性、バイオインテグレーション、多孔性、剛性、またはそれらの任意の組み合わせのいずれかを含む、
   請求項1記載の外部支持体。
8. 生分解性材料の編組ピースを具備する、請求項1記載の外部支持体。
9. 前記グラフトが装着される特定の脈管構造にマッチするかまたはそれを上回る構造的剛性を伴って設計されている、前記請求項のいずれか一項記載の外部支持体。
10. グラフトアセンブリを形成する方法であって、以下の段階を含む、方法：
    該グラフトアセンブリの埋植先となるエリアにおいて非侵襲的な／最小限の撮像法を用いて候補末梢静脈を撮像する段階であって、該グラフトアセンブリが、グラフトと外部支持体とを具備する、段階；
    埋植される該グラフトアセンブリの該グラフトおよび該外部支持体の管腔の3Dモデルを構築する段階；
    末梢静脈の該撮像から事前に画定されるかまたは決定されるかのいずれかである設計仕様にマッチするように、該3Dモデルを適応させる段階；ならびに
    該適応された3Dモデルに基づいて該グラフトアセンブリの該外部支持体を形成する段階。
11. 外部支持体を形成する段階が、設計仕様にマッチするように生分解性材料のピースを編組することを含む、請求項10記載の方法。
12. 設計仕様が、構造的剛性、外部支持体の厚さ、直径、またはそれらの任意の組み合わせのうちのいずれかを含む、請求項10または11記載の方法。
13. 外部支持体が、1つまたは複数の層を具備する、請求項10～12のいずれか一項記載の方法。
14. グラフトアセンブリを形成することが、3D印刷を含む、請求項10～13のいずれか一項記載の方法。
15. グラフトアセンブリを形成することが、該グラフトアセンブリを設計仕様にマッチさせるために1つまたは複数の製造プロセスを利用し；
    追加的な該プロセスが、ディップコーティング、エレクトロスピニング、押出し成形、シートラッピング、ソルトリーチング、またはそれらの任意の組み合わせのうちのいずれかを含む、
    請求項10～14のいずれか一項記載の方法。
16. グラフト脈管の強化を提供するためにグラフトアセンブリ用の外部支持体を形成する方法であって、以下の段階を含む、方法：
    該グラフト脈管を覆って置くのに好適な寸法を有する管状形状を有する外部支持体のための3D設計を提供する段階であって、該設計が標準的であるかまたは特定の患者用にカスタム化される、段階；および
    該グラフト脈管の強化に好適な特質を有する材料で3D印刷によって該外部支持体を形成する段階であって、該材料が、グラフト手技後の少なくともある期間にわたって構造完全性を維持するように選択またはカスタム化される、段階。
17. 3D設計が、複数の開口部をその中に有する格子である、請求項16記載の方法。
18. 3D設計が単層である、請求項16または17記載の方法。
19. 前記材料が生分解性であり、前記期間が1～6週間以内である、請求項16～18のいずれか一項記載の方法。
20. グラフトアセンブリを埋植する方法であって、以下の段階を含む、方法：
    脈管構造に対応した設計仕様にマッチするかまたはそれを上回るようにカスタム化された該グラフトアセンブリを提供する段階であって、
    該脈管構造が、近位側吻合部と遠位側吻合部との間で、切り出された静脈の位置に沿って該グラフトアセンブリが装着される脈管構造であり、
    該グラフトアセンブリが、グラフトと外部支持体とを具備し、
    該グラフトアセンブリが、円周方向および軸方向の両方向に沿って、該切り出された静脈と比較してややオーバーサイズになるようにサイズ決定される、段階；
    該近位側吻合部を作製し、次に、静脈周囲組織の遠位端にガイド用縫合糸を固定して該外部支持体を該脈管構造に装着する、段階；
    該外部支持体を該ガイド用縫合糸上にスライドさせ、該近位側吻合部を過ぎるように該外部支持体を動かす段階；
    該遠位側吻合部を作製し、該遠位側吻合部をカバーする最終的なコンフォメーションポジションになるように該外部支持体をポジショニングし、血流を制限しているクランプがあればこれを解放し、該外部支持体の並置についてチェックする段階。
21. 外部支持体によって、動脈圧にじかに曝露されることからグラフトを保護し、それによって埋植後の有害リモデリングとグラフト不全とを阻害する段階
    をさらに含む、請求項20記載の方法。
22. グラフトアセンブリが患者用にカスタム化され、かつ前記方法が心血管バイパス手術内で行われる、請求項20または21記載の方法。
23. 外部支持体が、1つまたは複数の層を具備する、請求項20～22のいずれか一項記載の方法。
24. グラフトアセンブリが、少なくとも部分的に3D印刷によって形成される、請求項20～23のいずれか一項記載の方法。
25. グラフトアセンブリを埋植する方法であって、以下の段階を含む、方法：
    外部支持体がそれを覆って装着されるグラフト脈管にマッチまたは対応するように選択またはカスタム化された寸法と特質とを備えた、外部グラフト支持体、を提供する段階；
    ガイド用縫合糸を該グラフト脈管に取り付ける段階；
    該外部グラフト支持体の少なくとも一部分を通って該ガイド用縫合糸を送り込む段階；
    該外部支持体を、該ガイド用縫合糸を通して望ましい位置まで該グラフト脈管上に前進させる段階；
    該ガイド用縫合糸を取り除く段階；および
    該グラフト脈管の該望ましい位置上に該外部支持体を確実固定し、それによって、グラフト手技後の少なくともある期間にわたって、該外部支持体で該グラフト脈管を強化する段階。
26. 外部支持体によって、動脈圧にじかに曝露されることからグラフトを保護し、それによって埋植後の有害リモデリングとグラフト不全とを阻害する段階
    をさらに含む、請求項25記載の方法。
27. 外部支持体が、単層を具備する、請求項25または26記載の方法。
28. 外部支持体が3D印刷されることを含む、請求項25～27のいずれか一項記載の方法。
29. 外部支持体が格子設計である、請求項25～28のいずれか一項記載の方法。
30. 外部支持体が、少なくともグラフト手技後1～6週間内のある期間にわたって構造完全性を維持する生分解性材料で形成されている、請求項25～29のいずれか一項記載の方法。

Images