JP2023517393A - タンパク質分解調整剤およびその使用方法 - Google Patents

Abstract

タンパク質分解誘導キメラ分子(PROTAC)および関連疾患を治療するための医薬の製造におけるその用途。特に、式(I)で示される化合物およびその医薬的に許容される塩が開示されている。TIFF2023517393000488.tif17160

Description

(関連出願の参照)
本出願は以下に基づく優先権を主張するものである。
2020年3月17日出願のCN202010187846.6;
2020年12月1日出願のCN202011400367.4;
2020年12月28日出願のCN202011583584.1;および
2021年2月9日出願のCN202110182231.9

(技術分野)
本発明は、タンパク質分解誘導キメラ分子(PROTAC)群、および関連疾患を治療するための医薬の製造におけるその使用に関する。具体的には、本発明は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。

タンパク質分解誘導キメラ分子(PROTAC)とは、ユビキチン-プロテアソーム系を利用して、細胞内の特定の標的タンパク質の量を減少させる分子である。ユビキチン-プロテアソーム系は細胞内のタンパク質を減少させる代表的な経路であり、その通常の生理学的機能は、主に細胞から変性タンパク質、突然変異タンパク質または有害なタンパク質を除去することである。細胞内タンパク質の80%以上の分解がユビキチン-プロテアソーム系によるものである。PROTACは、細胞自体のタンパク質分解メカニズムを利用して、特定の標的タンパク質を細胞から除去する。

PROTAC分子は、3つの部分(標的タンパク質に結合するリガンド、E3ユビキチンリガーゼに結合するリガンド、および2つのリガンドを連結させるリンカー)からなるヘテロ2機能性低分子である。PROTACは標的タンパク質およびE3ユビキチンリガーゼの両方を結合させ、3つからなる複合体を形成することが出来る。標的タンパク質およびE3リガーゼを、標的タンパク質と結合することにより十分に接近させる作用があり、そのメカニズムによりE3リガーゼが標的タンパク質をユビキチン化および標識化し、次いでプロテアソームが標識タンパク質を分解することができる。

従来の低分子薬と比較して、PROTAC分子は多くの有望な利点がある。1)最も重要な点として、標的が「創薬不可能」から「創薬可能」となる; 多くの低分子医薬または高分子抗体が機能するためには、標的プロテアーゼの活性部位に長時間、強く結合することが重要である。しかしながら、80%以上のタンパク質は、その表面に明確な創薬可能性部分が欠如しており、現状の薬理学的戦略ではこれらのタンパク質を標的とすることが困難となっている。しかしながら、PROTAC分子は異なる。理論上、タンパク質の表面上に一定の溝や空間が存在する限りは、PROTAC分子はタンパク質を捕らえ、除去することができる。2)タンパク質蓄積の解消; 医薬が標的タンパク質に結合することにより、標的タンパク質が蓄積され得る。しかしながら、PROTAC分子は、直接タンパク質を分解できるため、体内のタンパク質の蓄積を解消できる。3)薬剤抵抗性の克服; 標的タンパク質の特定の部分の変異は、通常、低分子薬がタンパク質に結合することを阻止し、薬剤抵抗性の原因となる。しかしながら、PROTAC分子は、ユビキチン-プロテアソーム経路を介してタンパク質を分解するため、薬剤抵抗性とならない。4)毒性の軽減; PROTAC分子は触媒量でその効力を発揮するため、体内の医薬の蓄積を軽減し、標的以外への有毒性を大幅に抑制し得る。5)「占拠駆動型」ではなく「イベント駆動型」である; 低分子阻害剤や高分子抗体では、両者とも機能を阻害するために標的タンパク質の活性部位を継続して占拠する必要がある。一方、PROTAC分子は「イベント駆動型」であるので、標的タンパク質への結合によってのみタンパク質を分解でき、次いでユビキチンでタグ付けされる。PROTAC分子は開放され得るため、医薬の効果が長時間継続して発揮される。

これまで、PROTACの技術は転写因子、主鎖タンパク質、酵素および調節タンパク質などのタンパク質の様々な範囲を標的とするために用いられてきた。その結果、PROTAC技術は医薬分野において幅広い適用可能性を有し、疾患(例えば腫瘍、循環器疾患、変性疾患およびウイルス感染症)を治療できる可能性がある。

(本発明の要約)
本発明は、式(I)

［式中、
PTMは、標的タンパク質またはその誘導体に結合する医薬から選択され;
Lは、PTMおよびULMを結合する鎖であり;
ULMは、式(III-1)および(III-2)

で示される構造から選択され;
Eは、結合、-CH₂-、-NR₁-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)₂-、-C(=O)および-C(=O)NR₂-から選択され;
R₁およびR₂は、それぞれ独立して、HおよびC_1-3アルキルから選択され;
環X、環Yおよび環Zは、それぞれ独立して、フェニル、チエニル、フリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリルおよびピリジルから選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。

本発明の一部の実施態様において、ULMは、式(II-11)、(II-12)、(II-13)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(III-21)、(III-22)、(III-23)および(III-24)

で示される構造から選択され;
T₁、T₂およびT₃は、それぞれ独立して、CHおよびNから選択され;
E₁、E₂およびE₃は、それぞれ独立して、結合、-CH₂-、-NR₁-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)₂-、-C(=O)および-C(=O)NR₂-から選択され;
R₁およびR₂は、それぞれ独立して、HおよびC_1-3アルキルから選択され;
環A、環Bおよび環Cは、それぞれ独立して、フェニル、チエニル、フリル、ピロリルおよびピリジルから選択される。

本発明の一部の実施態様において、環Aは、フェニルおよびチエニルから選択され、その他の可変部は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、ULMは、式(II-11-1)、(II-11-2)、(II-1-1)および(II-2-1)

で示される構造から選択され、式中、T₁およびE₁は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、環Bは、フェニルから選択され、その他の可変部は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、ULMは、式(II-12-1)および(III-21-1)

で示される構造から選択され、式中、T₂およびE₂は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、環Cは、フェニルから選択され、その他の可変部は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、ULMは、式(II-13-1)、(II-3-1)、(II-4-2)、(III-22-1)、(III-23-1)および(III-24-1)

で示される構造から選択され、式中、T₃およびE₃は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、ULMは、

から選択され、その他の可変部は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、PTMは、ALK、BET、CDK、PARP、EGFR、γ-セクレターゼ、CBFβ-SMMHC、WEE1、MEK、BCR-ABL、MET、RAS、BTK、VEGFR、JAK、HER2、HDAC、Akt、PI3K、mTOR、AR、ER、PDEδ、SRC、MDM2、RAF、IRAK4、STAT3およびc-Mycに作用する医薬、またはその誘導体から選択され、その他の可変部は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、PTMは、ALK、BRD4、CDK4/6、CDK8、CDK9、PARP、EGFR、γ-セクレターゼ、CBFβ-SMMHC、WEE1、MEK、BCR-ABL、MET、KRAS、BTK、VEGFR、HER2、HDAC、Akt、PI3K、mTOR、AR、ER、PDEδ、SRC、JAK、MDM2、RAF、IRAK4、STAT3およびc-Mycに作用する医薬、またはその誘導体から選択され、その他の可変部は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、PTMは、ALK、BRD4、CDK4/6、PARP、EGFR、γ-セクレターゼ、CBFβ-SMMHC、WEE1、MEK、BCR-ABL、MET、KRAS、EGFR、BTK、AR、ER、PDEδ、JAK、MDM2およびRAFに作用する医薬、またはその誘導体から選択され、その他の可変部は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、PTMは、

から選択され、式中、

は、単結合および二重結合から選択され;
T₁₀、T₁₁、T₁₂およびT₁₃は、それぞれ独立して、NおよびCR_cccから選択され、最大2つのT₁₀、T₁₁、T₁₂およびT₁₃がNから選択され;
R_aは、H、

およびNH₂から選択され;
R_bは、HおよびCH₃から選択され;
R_cは、Hおよび

から選択され;
R_dは、H、NH₂および

から選択され;
R_eは、Hおよび

から選択され;
R_fは、HおよびOHから選択され;
R_gは、HおよびOHから選択され;
R_hは、Hおよび

から選択され;
R_iは、HおよびCH₃から選択され;
R_jは、HおよびCH₃から選択され;
R_kは、H、NH₂、NHCH₃および

から選択され;
R_lは、H、

から選択され;
R_mは、Hおよび

から選択され;
R_nは、H、NH₂、NHCH₂CH₃および

から選択され;
R_oは、HおよびCH₃から選択され;
R_pは、HおよびCH₃から選択され;
R_qは、H、

から選択され;
R_rは、Hおよび

から選択され;
R_sは、H、FおよびClから選択され;
R_tは、HおよびBrから選択され;
R_aaは、Hおよびフェニルから選択され;
R_bbおよびR_ccは、それぞれ独立して、HおよびCNから選択され;
R_dd、R_ff、R_hh、R_iiおよびR_jjは、それぞれ独立して、H、OCH₃、

から選択され;
R_eeは、HおよびFから選択され;
R_ggは、HおよびClから選択され;
R_kkは、H、OHおよび

から選択され;
R_llおよびR_mmは、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OHおよびOCH₃から選択され;
R_nnは、H、OHおよび

から選択され;
R_ooは、HおよびOHから選択され;
R_ppは、H、OHおよび

から選択され;
R_qqおよびR_ssは、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OHおよびOCH₃から選択され;
R_ttは、H、OHおよび

から選択され;
R_uuは、H、F、Cl、Br、I、OHおよびOCH₃から選択され;
R_vvは、Hおよび

から選択され;
R_wwは、Hおよび

から選択され;
R_xxは、HおよびOHから選択され;
R_yy、R_zzおよびR_aaaは、それぞれ独立して、Hおよび

から選択され;
R_bbbは、Hおよび

から選択され;
R_cccは、H、F、Cl、BrおよびIから選択され;
R_dddは、HおよびNH₂から選択される。

本発明の一部の実施態様において、PTMは、

から選択され、その他の可変部は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、L上の1、2または3個のCH₂がシクロプロピルで置換され; L上の1、2、3、4、5または6個のCH₂が-NH-、=N-、-O-、-S-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-NHC(=O)-、-NHC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-S(=O)-、-S(=O)₂-、-S(=O)₂NH-、=NO-、-P(=O)(OH)-、-P(=O)(R)-、-P(=O)(NHR)-、-P(=O)(NR₂)-、-P(=O)(R)NH-、C_2-4アルケニル、C_2-4アルキニル、C_6-12アリール、5～12員ヘテロアリール、C_3-14シクロアルキルおよび3～14員ヘテロシクロアルキルから選択される原子または基で適宜置換され; Lは適宜1、2、3、4、5または6個のRで置換されていてもよく、ここでRは、H、F、Cl、Br、I、OH、NH、CN、C_1-3アルキル、C_6-12アリールおよびC_5-10ヘテロアリールから選択され;その他の可変部は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、Lは、式(II-5)、(II-6)および(IV-1)

で示される構造から選択され、式中、
E₈は、3～8員モノヘテロシクロアルキル、5～14員架橋ヘテロシクロアルキルおよび5～14員スピロヘテロシクロアルキルから選択され;
E₉およびE₁₀は、それぞれ独立して、OおよびNHから選択され;
T₄、T₇、T₈およびT₉は、それぞれ独立して、CHおよびNから選択され;
R₇、R₈およびR₉は、それぞれ独立して、HおよびC_1-3アルキルから選択され;
m2、m3、m5、m6、m7、m8およびm9は、それぞれ独立して、0または1から選択され;
m1、m4およびm10は、それぞれ独立して、0～15から選択され; および
m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9およびm10の少なくとも1つが0ではなく; および
m3およびm6の少なくとも1つが1であり;
m12およびm13は、それぞれ独立して、0または1から選択され;
m11、m14およびm15は、それぞれ独立して、0～15から選択され; および
m11、m12、m13、m14およびm15の少なくとも1つが0ではなく;
m17、m20およびm23は、それぞれ独立して、0～15から選択され;
m16、m18、m19、m21、m22およびm24が、それぞれ独立して、0または1から選択され; および
m16、m17、m18、m19、m20、m21、m22、m23およびm24の少なくとも1つが0ではなく; および
m18およびm19の少なくとも1つが1である。

本発明の一部の実施態様において、Lは、式(IV-1-1)

で示される構造から選択され、式中、
E₉およびE₁₀は、それぞれ独立して、OおよびNHから選択され;
R₉は、HおよびCH₃から選択され;
m16は、0または1から選択され;
m17は、0、1、2、または3から選択され;
m20は、0、1、2、または3から選択され;
m21およびm22は、それぞれ独立して、0または1から選択され;
m24は、0または1から選択される。

本発明の一部の実施態様において、Lは、式(I-4)、(I-5)、(I-6)、(II-7)、(II-8)、(IV-2)、(P-1)および(P-2)

で示される構造から選択され、式中、
R₃、R₄、R₅およびR₆は、それぞれ独立して、HおよびC_1-3アルキルから選択され;
n1、n4およびn5は、それぞれ独立して、0～15から選択され、n2およびn3は、それぞれ独立して、0または1から選択され、n1、n2、n3、n4およびn5の少なくとも1つが0ではなく;
n6、n7、n10およびn11は、それぞれ独立して、0～15から選択され、n8およびn9は、それぞれ独立して、0または1から選択され、n6、n7、n8、n9、n10およびn11の少なくとも1つが0ではなく;
n12、n13、n16およびn17は、それぞれ独立して、0～15から選択され、n14およびn15は、それぞれ独立して、0または1から選択され、n12、n13、n14、n15、n16およびn17の少なくとも1つが0ではなく;
n19およびn22は、それぞれ独立して、0～15から選択され、n18、n20およびn21は、それぞれ独立して、0または1から選択され、n18、n19、n20、n21およびn22の少なくとも1つが0ではなく;
E₄およびE₅は、それぞれ独立して、結合、O、NHおよびS(=O)₂から選択され;
E₆およびE₇は、それぞれ独立して、OおよびNHから選択され;
E₈は、OおよびNHから選択され;
環Dは、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、1,2,3-トリアゾリル、シクロブチルおよびアゼチジニルから選択され;
E₁₁は、OおよびNHから選択され;
n23は、0または1から選択され、n24は、0～15から選択され、n23およびn24の少なくとも1つが0ではなく;
環Fおよび環Gは、それぞれ独立して、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択され;
n25は、1～15から選択され;
n26は、0および1から選択される。

本発明の一部の実施態様において、Lは、式(I-4-1)、(I-4-3)、(I-4-4)、(I-4-5)、(I-4-6)、(II-I-4-7)、(IV-2-1)、(P-1-4-1)、(P-II-8-1)、(P-II-8-2)、(P-II-8-3)、(P-2-1)、(P-1-4-2)、(P-2-2)および(P-2-3)

で示される構造から選択され、式中、
R₃は、H、CH₃、CH₂CH₃およびCH(CH₃)₂から選択され;
R₆は、HおよびCH₃から選択され;
n1は、0、1、2、3、4、5、6、7および8から選択され;
n3は、0および1から選択され;
n4は、0、1、2、3および4から選択され;
n5は、0、1、2、3、4、5、6、7および8から選択され;
n18は、0および1から選択され;
n19は、0、1、2、3、4、5、6、7および8から選択され;
n20は、0および1から選択され;
n21は、0および1から選択され;
n22は、0、1、2、3、4、5、6、7および8から選択され;
n24は、0、1、2、3および4から選択される。

本発明の一部の実施態様において、Lは、式(I-5-1)、(I-5-2)、(I-5-3)および(I-5-4)

で示される構造から選択され、式中、n6、n7、n10およびn11は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、Lは、式(I-6-1)、(I-6-2)、(I-6-3)、(I-6-4)、(I-6-5)、(I-6-6)、(I-6-7)、(I-6-8)、(II-7-1)、(IV-II-7-1)および(P-1-1)

で示される構造から選択され、式中、
T₄およびT₅は、それぞれ独立して、CHおよびNから選択され、そのうちの1つはNでなければならず;
T₆およびT₇は、それぞれ独立して、CHおよびNから選択され、そのうちの1つはCでなければならず;
E₄、E₅、n12、n13、n15、n16およびn17は本開示にて定義される通りであり;
n12aは、1、2および3から選択され;
n12bは、0、1、2、3および4から選択され;
n25は、1、2、4および5から選択される。

本発明の一部の実施態様において、Lは、NH、

から選択され、その他の可変部は本開示にて定義される通りである。

本発明は、式(I)

［式中、
PTMは、標的タンパク質またはその誘導体に結合する医薬から選択され;
Lは、PTMおよびULMを結合する鎖であり;
ULMは、式(III-1)および(III-2)

で示される構造から選択され;
Eは、結合、-CH₂-、-NR₁-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)₂-、-C(=O)および-C(=O)NR₂-から選択され;
R₁およびR₂は、それぞれ独立して、HおよびC_1-3アルキルから選択され;
環X、環Yおよび環Zは、それぞれ独立して、フェニル、チエニル、フリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリルおよびピリジルから選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。

本発明の一部の実施態様において、化合物またはその医薬的に許容される塩中のULMは、式(II-11)、(II-12)、(II-13)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(III-21)、(III-22)、(III-23)および(III-24)

で示される構造から選択され;
T₁、T₂およびT₃は、それぞれ独立して、CHおよびNから選択され;
E₁、E₂およびE₃は、それぞれ独立して、結合、-CH₂-、-NR₁-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)₂-、-C(=O)および-C(=O)NR₂-から選択され;
R₁およびR₂は、それぞれ独立して、HおよびC_1-3アルキルから選択され;
環A、環Bおよび環Cは、それぞれ独立して、フェニル、チエニル、フリル、ピロリルおよびピリジルから選択される。

本発明の一部の実施態様において、環Aは、フェニルおよびチエニルから選択され、その他の可変部は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、ULMは、式(II-11-1)、(II-11-2)、(II-1-1)および(II-2-1)

で示される構造から選択され、式中、T₁およびE₁は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、環Bは、フェニルから選択され、その他の可変部は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、ULMは、式(II-12-1)および(III-21-1)

で示される構造から選択され、式中、T₂およびE₂は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、環Cは、フェニルから選択され、その他の可変部は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、ULMは、式(II-13-1)、(II-3-1)、(II-3-2)、(III-22-1)、(III-23-1)および(III-24-1)

で示される構造から選択され、式中、T₃およびE₃は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、ULMは、

から選択される。

本発明の一部の実施態様において、PTMは、ALK、BET、CDK、PARP、EGFR、γ-セクレターゼ、CBFβ-SMMHC、WEE1、MEK、BCR-ABL、MET、RAS、BTK、VEGFR、JAK、HER2、HDAC、Akt、PI3K、mTOR、AR、ER、SRC、MDM2、RAF、IRAK4、STAT3およびc-Mycに作用する医薬、またはその誘導体から選択され、その他の可変部は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、PTMは、ALK、BRD4、CDK4/6、CDK8、CDK9、PARP、EGFR、γ-セクレターゼ、CBFβ-SMMHC、WEE1、MEK、BCR-ABL、MET、KRAS、BTK、VEGFR、HER2、HDAC、Akt、PI3K、mTOR、AR、ER、SRC、JAK、MDM2およびRAFに作用する医薬またはその誘導体から選択され、その他の可変部は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、PTMは、ALK、BRD4、CDK4/6、PARP、EGFR、γ-セクレターゼ、CBFβ-SMMHC、WEE1、MEK、BCR-ABL、MET、KRAS、EGFR、BTK、AR、ER、JAK、MDM2およびRAFに作用する医薬またはその誘導体から選択され、その他の可変部は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、PTMは、

から選択され、式中、

は、単結合および二重結合から選択され;
T₁₀、T₁₁、T₁₂およびT₁₃は、それぞれ独立して、NおよびCR_cccから選択され、最大2つのT₁₀、T₁₁、T₁₂およびT₁₃がNから選択され;
R_aは、Hおよび

から選択され;
R_bは、HおよびCH₃から選択され;
R_cは、Hおよび

から選択され;
R_dは、H、NH₂および

から選択され;
R_eは、Hおよび

から選択され;
R_fは、HおよびOHから選択され;
R_gは、HおよびOHから選択され;
R_hは、Hおよび

から選択され;
R_iは、HおよびCH₃から選択され;
R_jは、HおよびCH₃から選択され;
R_kは、H、NH₂、NHCH₃および

から選択され;
R_lは、H、

から選択され;
R_mは、Hおよび

から選択され;
R_nは、H、NH₂、NHCH₂CH₃および

から選択され;
R_oは、HおよびCH₃から選択され;
R_pは、HおよびCH₃から選択され;
R_qは、H、

から選択され;
R_rは、Hおよび

から選択され;
R_sは、H、FおよびClから選択され;
R_tは、HおよびBrから選択され;
R_aaは、Hおよびフェニルから選択され;
R_bbおよびR_ccは、それぞれ独立して、HおよびCNから選択され;
R_dd、R_ff、R_hh、R_iiおよびR_jjは、それぞれ独立して、H、OCH₃、

から選択され;
R_eeは、HおよびFから選択され;
R_ggは、HおよびClから選択され;
R_kkは、H、OHおよび

から選択され;
R_llおよびR_mmは、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OHおよびOCH₃から選択され;
R_nnは、H、OHおよび

から選択され;
R_ooは、HおよびOHから選択され;
R_ppは、H、OHおよび

から選択され;
R_qqおよびR_ssは、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OHおよびOCH₃から選択され;
R_ttは、H、OHおよび

から選択され;
R_uuは、H、F、Cl、Br、I、OHおよびOCH₃から選択され;
R_vvは、Hおよび

から選択され;
R_wwは、Hおよび

から選択され;
R_xxは、HおよびOHから選択され;
R_yy、R_zzおよびR_aaaは、それぞれ独立して、Hおよび

から選択され;
R_bbbは、Hおよび

から選択され;
R_cccは、H、F、Cl、BrおよびIから選択され;
その他の可変部は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、PTMは、

から選択される。

本発明の一部の実施態様において、Lは、C_1-20アルキルから選択され; L上の1、2または3個のCH₂がシクロプロピルで置換され; L上の1、2、3、4、5または6個のCH₂が、-NH-、=N-、-O-、-S-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-NHC(=O)-、-NHC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-S(=O)-、-S(=O)₂-、-S(=O)₂NH-、=NO-、-P(=O)(OH)-、-P(=O)(R)-、-P(=O)(NHR)-、-P(=O)(NR₂)-、-P(=O)(R)NH-、C_2-4アルケニル、C_2-4アルキニル、C_6-12アリール、5～12員ヘテロアリール、C_3-14シクロアルキルおよび3～14員ヘテロシクロアルキルから選択される原子または基で適宜置換され; Lは適宜1、2、3、4、5または6個のRで置換されていてもよく、ここでRは、H、F、Cl、Br、I、OH、NH、CN、C_1-3アルキル、C_6-12アリールおよびC_5-10ヘテロアリールから選択され;その他の可変部は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、Lは、式(II-5)、(II-6)および(IV-1)

で示される構造から選択され、式中、
E₈は、3～8員モノヘテロシクロアルキル、5～14員架橋シクロアルキルおよび5～14員スピロシクロアルキルから選択され;
E₉およびE₁₀は、それぞれ独立して、OおよびNHから選択され;
T₄、T₇、T₈およびT₉は、それぞれ独立して、CHおよびNから選択され;
R₇、R₈およびR₉は、それぞれ独立して、HおよびC_1-3アルキルから選択され;
m2、m3、m5、m6、m7、m8およびm9は、それぞれ独立して、0または1から選択され;
m1、m4およびm10は、それぞれ独立して、0～15から選択され;および
m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9およびm10の少なくとも1つが0ではなく;および
m3およびm6の少なくとも1つが1であり;
m12およびm13は、それぞれ独立して、0または1から選択され;
m11、m14およびm15は、それぞれ独立して、0～15から選択され;および
m11、m12、m13、m14およびm15の少なくとも1つが0ではなく;
m17、m20およびm23は、それぞれ独立して、0～15から選択され;
m16、m18、m19、m21、m22およびm24は、それぞれ独立して、0または1から選択され;および
m16、m17、m18、m19、m20、m21、m22、m23およびm24の少なくとも1つが0ではない。

本発明の一部の実施態様において、Lは、式(IV-1-1)

で示される構造から選択され、式中、
E₉およびE₁₀は、それぞれ独立して、OおよびNHから選択され;
R₉は、HおよびCH₃から選択され;
m16は、0または1から選択され;
m17は、0、1、2、または3から選択され;
m20は、0、1、2、または3から選択され;
m21およびm22は、それぞれ独立して、0または1から選択され;
m24は、0または1から選択される。

本発明の一部の実施態様において、Lは、式(I-4)、(I-5)、(I-6)、(II-7)、(II-8)および(IV-2)

で示される構造から選択され、式中、
R₃、R₄、R₅およびR₆は、それぞれ独立して、HおよびC_1-3アルキルから選択され;
n1、n4およびn5は、それぞれ独立して、0～15から選択され、n2およびn3は、それぞれ独立して、0または1から選択され、n1、n2、n3、n4およびn5の少なくとも1つが0ではなく;
n6、n7、n10およびn11は、それぞれ独立して、0～15から選択され、n8およびn9は、それぞれ独立して、0または1から選択され、n6、n7、n8、n9、n10およびn11の少なくとも1つが0ではなく;
n12、n13、n16およびn17は、それぞれ独立して、0～15から選択され、n14およびn15は、それぞれ独立して、0または1から選択され、n12、n13、n14、n15、n16およびn17の少なくとも1つが0ではなく;
n19およびn22は、それぞれ独立して、0～15から選択され、n18、n20およびn21は、それぞれ独立して、0または1から選択され、n18、n19、n20、n21およびn22の少なくとも1つが0ではなく;
E₄およびE₅は、それぞれ独立して、結合、O、NHおよびS(=O)₂から選択され;
E₆およびE₇は、それぞれ独立して、OおよびNHから選択され;
環Dは、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、1,2,3-トリアゾリル、シクロブチルおよびアゼチジニルから選択され;
E₁₁は、OおよびNHから選択され;
n23は、0または1から選択され、n24は、0～15から選択され、n23およびn24の少なくとも1つが0ではない。

本発明の一部の実施態様において、Lは、式(I-4-1)、(I-4-2)、(I-4-3)、(I-4-4)、(I-4-5)、(I-4-6)、(II-I-4-7)、(II-8-1)および(IV-2-1)

で示される構造から選択され、式中、
R₃は、H、CH₃、CH₂CH₃およびCH(CH₃)₂から選択され;
n1は、0、1、2、3、4、5、6、7および8から選択され;
n3は、0および1から選択され;
n4は、0、1、2、3および4から選択され;
n5は、0、1、2、3、4、5、6、7および8から選択され;
n18は、0および1から選択され;
n19は、0、1、2、3および4から選択され;
n20は、0および1から選択され;
n21は、0および1から選択され;
n24は、0、1、2、3および4から選択される。

本発明の一部の実施態様において、Lは、式(I-5-1)、(I-5-2)、(I-5-3)および(I-5-4)

で示される構造から選択され、式中、n6、n7、n10およびn11は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、Lは、式(I-6-1)、(I-6-2)、(I-6-3)、(I-6-4)、(I-6-5)、(I-6-6)、(I-6-7)、(I-6-8)、(II-7-1)および(IV-II-7-1)

で示される構造から選択され、式中、
T₄およびT₅は、それぞれ独立して、CHおよびNから選択され、そのうちの1つはNでなければならず;
T₆およびT₇は、それぞれ独立して、CHおよびNから選択され、そのうちの1つはCでなければならず;
E₄、E₅、n12、n13、n15、n16およびn17は本開示にて定義される通りであり;
n12aは、1、2および3から選択され;
n12bは、0、1、2、3および4から選択される。

本発明の一部の実施態様において、Lは、NH、

から選択される。

本発明は、式(I)

［式中、
PTMは、標的タンパク質またはその誘導体に結合する医薬から選択され;
Lは、PTMおよびULMを結合する鎖であり;
ULMは、式(III-1)および(III-2)

で示される構造から選択され;
Eは、結合、-CH₂-、-NR₁-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)₂-、-C(=O)および-C(=O)NR₂-から選択され;
R₁およびR₂は、それぞれ独立して、HおよびC_1-3アルキルから選択され;
環X、環Yおよび環Zは、それぞれ独立して、フェニル、チエニル、フリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリルおよびピリジルから選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。

本発明の一部の実施態様において、化合物またはその医薬的に許容される塩中のULMは、式(II-11)、(II-12)、(II-13)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(III-21)、(III-22)、(III-23)および(III-24)

で示される構造から選択され、
T₁、T₂およびT₃は、それぞれ独立して、CHおよびNから選択され;
E₁、E₂およびE₃は、それぞれ独立して、-CH₂-、-NR₁-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)₂-、-C(=O)および-C(=O)NR₂-から選択され;
R₁およびR₂は、それぞれ独立して、HおよびC_1-3アルキルから選択され;
環A、環Bおよび環Cは、それぞれ独立して、フェニル、チエニル、フリル、ピロリルおよびピリジルから選択される。

本発明の一部の実施態様において、環Aは、フェニルおよびチエニルから選択され、その他の可変部は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、ULMは、式(II-11-1)、(II-11-2)、(II-1-1)および(II-2-1)

で示される構造から選択され、式中、T₁およびE₁は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、環Bは、フェニルから選択され、その他の可変部は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、ULMは、式(II-12-1)および(III-21-1)

で示される構造から選択され、式中、T₂およびE₂は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、環Cは、フェニルから選択され、その他の可変部は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、ULMは、式(II-13-1)、(II-3-1)、(II-3-2)、(III-22-1)、(III-23-1)および(III-24-1)

で示される構造から選択され、式中、T₃およびE₃は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、ULMは、

から選択される。

本発明の一部の実施態様において、PTMは、ALK、BET、CDK、PARP、EGFR、γ-セクレターゼ、CBFβ-SMMHC、WEE1、MEK、BCR-ABL、MET、RAS、BTK、VEGFR、JAK、HER2、HDAC、Akt、PI3K、mTOR、AR、ER、SRC、MDM2およびRAFに作用する医薬、またはその誘導体から選択され、その他の可変部は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、PTMは、ALK、BRD4、CDK4/6、CDK8、CDK9、PARP、EGFR、γ-セクレターゼ、CBFβ-SMMHC、WEE1、MEK、BCR-ABL、MET、KRAS、BTK、VEGFR、HER2、HDAC、Akt、PI3K、mTOR、AR、ER、SRC、JAK、MDM2およびRAFに作用する医薬、またはその誘導体から選択され、その他の可変部は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、PTMは、ALK、BRD4、CDK4/6、PARP、EGFR、γ-セクレターゼ、CBFβ-SMMHC、WEE1、MEK、BCR-ABL、MET、KRAS、EGFR、BTK、AR、JAK、MDM2およびRAFに作用する医薬、またはその誘導体から選択され、その他の可変部は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、PTMは、

から選択され、式中、
R_aは、Hおよび

から選択され;
R_bは、HおよびCH₃から選択され;
R_cは、Hおよび

から選択され;
R_dは、H、NH₂および

から選択され;
R_eは、Hおよび

から選択され;
R_fは、HおよびOHから選択され;
R_gは、HおよびOHから選択され;
R_hは、Hおよび

から選択され;
R_iは、HおよびCH₃から選択され;
R_jは、HおよびCH₃から選択され;
R_kは、H、NH₂、NHCH₃および

から選択され;
R_lは、H、

から選択され;
R_mは、Hおよび

から選択され;
R_nは、H、NH₂、NHCH₂CH₃および

から選択され;
R_oは、HおよびCH₃から選択され;
R_pは、HおよびCH₃から選択され;
R_qは、H、

から選択され;
R_rは、Hおよび

から選択され;
R_sは、H、FおよびClから選択され;
R_tは、HおよびBrから選択され;
R_aaは、Hおよびフェニルから選択され;
R_bbおよびR_ccは、それぞれ独立して、HおよびCNから選択され;
R_dd、R_ff、R_hh、R_iiおよびR_jjは、それぞれ独立して、H、OCH₃、

から選択され;および
R_eeは、HおよびFから選択され;
R_ggは、HおよびClから選択され;

は、単結合および二重結合から選択され、その他の可変部は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、PTMは、

から選択される。

本発明の一部の実施態様において、Lは、C_1-20アルキルから選択され; L上の1、2または3個のCH₂がシクロプロピルで置換され; L上の1、2、3、4、5または6個のCH₂が-NH-、=N-、-O-、-S-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-NHC(=O)-、-NHC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-S(=O)-、-S(=O)₂-、-S(=O)₂NH-、=NO-、-P(=O)(OH)-、-P(=O)(R)-、-P(=O)(NHR)-、-P(=O)(NR₂)-、-P(=O)(R)NH-、C_2-4アルケニル、C_2-4アルキニル、C_6-12アリール、5～12員ヘテロアリール、C_3-14シクロアルキルおよび3～14員ヘテロシクロアルキルから選択される原子または基で適宜置換され; Lは適宜1、2、3、4、5または6個のRで置換されていてもよく、ここでRはH、F、Cl、Br、I、OH、NH、CN、C_1-3アルキル、C_6-12アリールおよびC_5-10ヘテロアリールから選択され;およびその他の可変部は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、Lは、式(II-5)、(II-6)

で示される構造から選択され、式中、
E₈は、3～8員モノヘテロシクロアルキル、5～14員架橋シクロアルキル、5～14員スピロシクロアルキルから選択され;
T₄、T₇、T₈およびT₉は、それぞれ独立して、CHおよびNから選択され;
R₇およびR₈は、それぞれ独立して、HおよびC_1-3アルキルから選択され;
m2、m3、m5、m6、m7、m8およびm9は、それぞれ独立して、0または1から選択され;
m1、m4およびm10は、それぞれ独立して、0～15から選択され;および
m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9およびm10の少なくとも1つが0ではなく;および
m3およびm6の少なくとも1つが1であり;
m12およびm13は、それぞれ独立して、0または1から選択され;
m11、m14およびm15は、それぞれ独立して、0～15から選択され;および
m11、m12、m13、m14およびm15の少なくとも1つが0ではない。

本発明の一部の実施態様において、Lは、式(I-4)、(I-5)、(I-6)、(II-7)および(II-8)

で示される構造から選択され、式中、
R₃、R₄、R₅およびR₆は、それぞれ独立して、HおよびC_1-3アルキルから選択され;
n1、n4およびn5は、それぞれ独立して、0～15から選択され、n2およびn3は、それぞれ独立して、0または1から選択され、n1、n2、n3、n4およびn5の少なくとも1つが0ではなく;
n6、n7、n10およびn11は、それぞれ独立して、0～15から選択され、n8およびn9は、それぞれ独立して、0または1から選択され、n6、n7、n8、n9、n10およびn11の少なくとも1つが0ではなく;
n12、n13、n16およびn17は、それぞれ独立して、0～15から選択され、n14およびn15は、それぞれ独立して、0または1から選択され、n12、n13、n14、n15、n16およびn17の少なくとも1つが0ではなく;
n19およびn22は、それぞれ独立して、0～15から選択され、n18、n20およびn21は、それぞれ独立して、0または1から選択され、n18、n19、n20、n21およびn22の少なくとも1つが0ではなく;
E₄およびE₅は、それぞれ独立して、結合、O、NHおよびS(=O)₂から選択され;
E₆およびE₇は、それぞれ独立して、OおよびNHから選択され;
環Dは、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、1,2,3-トリアゾリル、シクロブチルおよびアゼチジニルから選択される。

本発明の一部の実施態様において、Lは、式(I-4-1)、(I-4-2)、(I-4-3)、(I-4-4)、(I-4-5)、(I-4-6)、(II-I-4-7)および(II-8-1)

で示される構造から選択され、式中、
R₃は、H、CH₃、CH₂CH₃およびCH(CH₃)₂から選択され;
n1は、0、1、2、3、4、5、6、7および8から選択され;
n3は、0および1から選択され;
n4は、0、1、2、3および4から選択され;
n5は、0、1、2、3、4、5、6、7および8から選択され;
n18は、0および1から選択され;
n19は、0、1、2、3および4から選択され;
n20は、0および1から選択され;
n21は、0および1から選択される。

本発明の一部の実施態様において、Lは、式(I-5-1)、(I-5-2)、(I-5-3)および(I-5-4)

で示される構造から選択され、式中、n6、n7、n10およびn11は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、Lは、式(I-6-1)、(I-6-2)、(I-6-3)、(I-6-4)、(I-6-5)、(I-6-6)、(I-6-7)、(I-6-8)および(II-7-1)

で示される構造から選択され、式中、
T₄およびT₅は、それぞれ独立して、CHおよびNから選択され、そのうちの1つはNでなければならず;
T₆およびT₇は、それぞれ独立して、CHおよびNから選択され、そのうちの1つはCでなければならず;
E₄、E₅、n12、n13、n15、n16およびn17は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、Lは、NH、

から選択される。

本発明は、式(I)

［式中、
PTMは、標的タンパク質、またはその誘導体に作用する医薬から選択され;
Lは、PTMおよびULMを結合する鎖であり;
ULMは、式(II-11)、(II-12)、(II-13)、(II-1)、(II-2)、(II-3)および(II-4)

で示される構造から選択され;
T₁、T₂およびT₃は、それぞれ独立して、CHおよびNから選択され;
E₁、E₂およびE₃は、それぞれ独立して、-CH₂-、-NR₁-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)₂-、-C(=O)および-C(=O)NR₂-から選択され;
R₁およびR₂は、それぞれ独立して、HおよびC_1-3アルキルから選択され;
環A、環Bおよび環Cは、それぞれ独立して、フェニル、チエニル、フリル、ピロリルおよびピリジルから選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。

本発明の一部の実施態様において、環Aは、フェニルおよびチエニルから選択され、その他の可変部は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、ULMは、式(II-11-1)、(II-11-2)、(II-1-1)および(II-2-1)

で示される構造から選択され、式中、T₁およびE₁は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、環Bは、フェニルから選択され、その他の可変部は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、ULMは、式(II-12-1)

で示される構造から選択され、式中、T₂およびE₂は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、環Cは、フェニルから選択され、その他の可変部は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、ULMは、式(II-13-1)、(II-3-1)および(II-3-2)

で示される構造から選択され、式中、T₃およびE₃は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、ULMは、

から選択される。

本発明の一部の実施態様において、PTMは、ALK、BET、CDK、PARP、EGFR、γ-セクレターゼ、CBFβ-SMMHC、WEE1、MEK、BCR-ABL、MET、RAS、BTK、VEGFR、JAK、HER2、HDAC、Akt、PI3K、mTOR、AR、ER、SRC、MDM2およびRAFに作用する医薬、またはその誘導体から選択され、その他の可変部は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、PTMは、ALK、BRD4、CDK4/6、CDK8、CDK9、PARP、EGFR、γ-セクレターゼ、CBFβ-SMMHC、WEE1、MEK、BCR-ABL、MET、KRAS、BTK、VEGFR、HER2、HDAC、Akt、PI3K、mTOR、AR、ER、SRC、JAK、MDM2およびRAFに作用する医薬、またはその誘導体から選択され、その他の可変部は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、PTMは、ALK、BRD4、CDK4/6、PARP、EGFR、γ-セクレターゼ、CBFβ-SMMHC、WEE1、MEK、BCR-ABL、MET、KRAS、EGFR、BTK、AR、JAK、MDM2およびRAFに作用する医薬、またはその誘導体から選択され、その他の可変部は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、PTMは、

から選択され、式中、
R_aは、Hおよび

から選択され;
R_bは、HおよびCH₃から選択され;
R_cは、Hおよび

から選択され;
R_dは、H、NH₂および

から選択され;
R_eは、Hおよび

から選択され;
R_fは、HおよびOHから選択され;
R_gは、HおよびOHから選択され;
R_hは、Hおよび

から選択され;
R_iは、HおよびCH₃から選択され;
R_jは、HおよびCH₃から選択され;
R_kは、H、NH₂、NHCH₃および

から選択され;
R_lは、H、

から選択され;
R_mは、Hおよび

から選択され;
R_nは、H、NH₂、NHCH₂CH₃および

から選択され;
R_oは、HおよびCH₃から選択され;
R_pは、HおよびCH₃から選択され;
R_qは、H、

から選択され;
R_rは、Hおよび

から選択され;
R_sは、H、FおよびClから選択され;
R_tは、HおよびBrから選択され;
R_aaは、Hおよびフェニルから選択され;
R_bbおよびR_ccは、それぞれ独立して、HおよびCNから選択され;
R_dd、R_ff、R_hh、R_iiおよびR_jjは、それぞれ独立して、H、OCH₃、

から選択され;
R_eeは、HおよびFから選択され;
R_ggは、HおよびClから選択され;

は、単結合および二重結合から選択され、その他の可変部は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、PTMは、

から選択される。

本発明の一部の実施態様において、Lは、C_1-20アルキルから選択され; L上のCH₂は、1、2または3個のシクロプロピルで置換され; L上の1、2または3個のCH₂がシクロプロピルで置換され; L上の1、2、3、4、5または6個のCH₂が、-NH-、=N-、-O-、-S-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-NHC(=O)-、-NHC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-S(=O)-、-S(=O)₂-、-S(=O)₂NH-、=NO-、-P(=O)(OH)-、-P(=O)(R)-、-P(=O)(NHR)-、-P(=O)(NR₂)-、-P(=O)(R)NH-、C_2-4アルケニル、C_2-4アルキニル、C_6-12アリール、5～12員ヘテロアリール、C_3-14シクロアルキルおよび3～14員ヘテロシクロアルキルから選択される原子または基で適宜置換され; Lは適宜1、2、3、4、5または6個のRで置換されていてもよく、ここでRは、H、F、Cl、Br、I、OH、NH、CN、C_1-3アルキル、C_6-12アリールおよびC_5-10ヘテロアリールから選択され;およびその他の可変部は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、Lは、式(II-5)、(II-6)

で示される構造から選択され、式中、
E₈は、3～8員モノヘテロシクロアルキル、5～14員架橋シクロアルキル、5～14員スピロシクロアルキルから選択され;
T₄、T₇、T₈およびT₉は、それぞれ独立して、CHおよびNから選択され;
R₇およびR₈は、それぞれ独立して、HおよびC_1-3アルキルから選択され;
m2、m3、m5、m6、m7、m8およびm9は、それぞれ独立して、0または1から選択され;
m1、m4およびm10は、それぞれ独立して、0～15から選択され;および
m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9およびm10の少なくとも1つが0ではなく;および
m3およびm6の少なくとも1つが1であり;
m12およびm13は、それぞれ独立して、0または1から選択され;
m11およびm14は、それぞれ独立して、0～15から選択される。

本発明の一部の実施態様において、Lは、式(I-4)、(I-5)、(I-6)、(II-7)および(II-8)

で示される構造から選択され、式中、
R₃、R₄、R₅およびR₆は、それぞれ独立して、HおよびC_1-3アルキルから選択され;
n1、n4およびn5は、それぞれ独立して、0～15から選択され、n2およびn3は、それぞれ独立して、0または1から選択され、n1、n2、n3、n4およびn5の少なくとも1つが0ではなく;
n6、n7、n10およびn11は、それぞれ独立して、0～15から選択され、n8およびn9は、それぞれ独立して、0または1から選択され、n6、n7、n8、n9、n10およびn11の少なくとも1つが0ではなく;
n12、n13、n16およびn17は、それぞれ独立して、0～15から選択され、n14およびn15は、それぞれ独立して、0または1から選択され、n12、n13、n14、n15、n16およびn17の少なくとも1つが0ではなく;
n19およびn22は、それぞれ独立して、0～15から選択され、n18、n20およびn21は、それぞれ独立して、0または1から選択され、n18、n19、n20、n21およびn22の少なくとも1つが0ではなく;
E₄およびE₅は、それぞれ独立して、結合、O、NHおよびS(=O)₂から選択され;
E₆およびE₇は、それぞれ独立して、OおよびNHから選択され;
環Dは、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、1,2,3-トリアゾリル、シクロブチルおよびアゼチジニルから選択される。

本発明の一部の実施態様において、Lは、式(I-4-1)、(I-4-2)、(I-4-3)、(I-4-4)、(I-4-5)、(I-4-6)、(II-I-4-7)および(II-8-1)

で示される構造から選択され、式中、
R₃は、H、CH₃、CH₂CH₃およびCH(CH₃)₂から選択され;
n1は、0、1、2、3、4、5、6、7および8から選択され;
n3は、0および1から選択され;
n4は、0、1、2、3および4から選択され;
n5は、0、1、2、3、4、5、6、7および8から選択され;
n18は、0および1から選択され;
n19は、0、1、2、3および4から選択され;
n20は、0および1から選択され;
n21は、0および1から選択される。

本発明の一部の実施態様において、Lは、式(I-5-1)、(I-5-2)、(I-5-3)および(I-5-4)

で示される構造から選択され、式中、n6、n7、n10およびn11は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、Lは、式(I-6-1)、(I-6-2)、(I-6-3)、(I-6-4)、(I-6-5)、(I-6-6)、(I-6-7)、(I-6-8)および(II-7-1)

で示される構造から選択され、式中、
T₄およびT₅は、それぞれ独立して、CHおよびNから選択され、そのうちの1つはNでなければならず;
T₆およびT₇は、それぞれ独立して、CHおよびNから選択され、そのうちの1つはCでなければならず;
E₄、E₅、n12、n13、n15、n16およびn17は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、Lは、NH、

から選択される。

本発明は、式(I)

［式中、
PTMは、標的タンパク質、またはその誘導体に作用する医薬から選択され;
Lは、PTMおよびULMを結合する鎖であり;
ULMは、式(I-1)、(I-2)および(I-3)

で示される構造から選択され;
T₁、T₂およびT₃は、それぞれ独立して、CHおよびNから選択され;
E₁、E₂およびE₃は、それぞれ独立して、-CH₂-、-NR₁-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)₂-、-C(=O)および-C(=O)NR₂-から選択され;
R₁およびR₂は、それぞれ独立して、HおよびC_1-3アルキルから選択され;
環A、環Bおよび環Cは、それぞれ独立して、フェニル、チエニル、フリルおよびピロリルから選択され;
"*"の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、単一の(R)または(S)エナンチオマーの形態またはエナンチオマーリッチな形態で存在する］
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。

本発明の一部の実施態様において、環Aは、フェニルおよびチエニルから選択され、その他の可変部は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、ULMは、式(I-1-1)および(I-1-2)

で示される構造から選択され、式中、T₁およびE₁は本開示にて定義される通りであり;
"*"の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、単一の(R)または(S)エナンチオマーの形態またはエナンチオマーリッチな形態で存在する。

本発明の一部の実施態様において、環Bは、フェニルから選択され、その他の可変部は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、ULMは、式(I-2-1)

で示される構造から選択され、式中、T₂およびE₂は本開示にて定義される通りであり;
"*"の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、単一の(R)または(S)エナンチオマーの形態またはエナンチオマーリッチな形態で存在する。

本発明の一部の実施態様において、環Cは、フェニルから選択され、その他の可変部は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、ULMは、式(I-3-1)

で示される構造から選択され、式中、T₃およびE₃は本開示にて定義される通りであり;
"*"の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、単一の(R)または(S)エナンチオマーの形態またはエナンチオマーリッチな形態で存在する。

本発明の一部の実施態様において、ULMは、

から選択される。

本発明の一部の実施態様において、PTMは、ALK、BET、CDK、PARP、EGFR、γ-セクレターゼ、CBFβ-SMMHC、WEE1、MEK、BCR-ABL、MET、RAS、BTK、VEGFR、JAK、HER2、HDAC、Akt、PI3K、mTOR、AR、ERおよびSRCに作用する医薬、またはその誘導体から選択され、その他の可変部は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、PTMは、ALK、BRD4、CDK4/6、CDK8、CDK9、PARP、EGFR、γ-セクレターゼ、CBFβ-SMMHC、WEE1、MEK、BCR-ABL、MET、KRAS、BTK、VEGFR、HER2、HDAC、Akt、PI3K、mTOR、AR、ER、SRCおよびJAKに作用する医薬、またはその誘導体から選択され、その他の可変部は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、PTMは、ALK、BRD4、CDK4/6、PARP、EGFR、γ-セクレターゼ、CBFβ-SMMHC、WEE1、MEK、BCR-ABL、MET、KRAS、EGFR、BTKおよびJAKに作用する医薬、またはその誘導体から選択され、その他の可変部は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、PTMは、

から選択され、式中、
R_aは、Hおよび

から選択され;
R_bは、HおよびCH₃から選択され;
R_cは、Hおよび

から選択され;
R_dは、H、NH₂および

から選択され;
R_eは、Hおよび

から選択され;
R_fは、HおよびOHから選択され;
R_gは、HおよびOHから選択され;
R_hは、Hおよび

から選択され;
R_iは、HおよびCH₃から選択され;
R_jは、HおよびCH₃から選択され;
R_kは、H、NH₂、NHCH₃および

から選択され;
R_lは、H、

から選択され;
R_mは、Hおよび

から選択され;
R_nは、H、NH₂、NHCH₂CH₃および

から選択され;
R_oは、HおよびCH₃から選択され;
R_pは、HおよびCH₃から選択され;
R_qは、H、

から選択され;
R_rは、Hおよび

から選択され、その他の可変部は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、PTMは、

から選択される。

本発明の一部の実施態様において、Lは、式(I-4)、(I-5)、(I-6)

で示される構造から選択され、式中、
R₃、R₄およびR₅は、それぞれ独立して、HおよびC_1-3アルキルから選択され;
n1、n4およびn5は、それぞれ独立して、0～15から選択され、n2およびn3は、それぞれ独立して、0または1から選択され、n1、n2、n3、n4およびn5の少なくとも1つが0ではなく;
n6、n7、n10およびn11は、それぞれ独立して、0～15から選択され、n8およびn9は、それぞれ独立して、0または1から選択され、n6、n7、n8、n9、n10およびn11の少なくとも1つが0ではなく;
n12、n13、n16およびn17は、それぞれ独立して、0～15から選択され、n14およびn15は、それぞれ独立して、0または1から選択され、n12、n13、n14、n15、n16およびn17の少なくとも1つが0ではなく;
E₄およびE₅は、それぞれ独立して、結合、O、NHおよびS(=O)₂から選択され;
環Dは、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、1,2,3-トリアゾリル、シクロブチルおよびアゼチジニルから選択され、その他の可変部は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、Lは、式(I-4-1)、(I-4-2)、(I-4-3)、(I-4-4)、(I-4-5)および(I-4-6)

で示される構造から選択され、式中、R₃、n1、n4およびn5は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、Lは、式(I-5-1)、(I-5-2)、(I-5-3)および(I-5-4)

で示される構造から選択され、式中、n6、n7、n10およびn11は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、Lは、式(I-6-1)、(I-6-2)、(I-6-3)、(I-6-4)、(I-6-5)、(I-6-6)、(I-6-7)および(I-6-8)

で示される構造から選択され、式中、
T₄およびT₅は、それぞれ独立して、CHおよびNから選択され、そのうちの1つはNでなければならず;
T₆およびT₇は、それぞれ独立して、CHおよびNから選択され、そのうちの1つはCでなければならず;
E₄、E₅、n12、n13、n15、n16およびn17は本開示にて定義される通りである。

本発明の一部の実施態様において、Lは、

から選択される。

また、本発明は、上記可変部の任意の組み合わせから得られる実施態様の一部を含む。

また、本発明は、次の式

で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。

また、本発明は、ALK、BET、CDK、PARP、EGFR、γ-セクレターゼ、CBFβ-SMMHC、WEE1、MEK、BCR-ABL、MET、RAS、BTK、VEGFR、JAK、HER2、HDAC、Akt、PI3K、mTOR、AR、ER、PDEδ、SRC、MDM2、RAF、IRAK4、STAT3およびc-Mycに関連する疾患を治療するための、医薬の製造における本化合物またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。

(技術的効果)
本発明の化合物は、優れたタンパク質分解効果、細胞増殖阻害効果および腫瘍縮小効果、ならびに望ましい医薬動力学的特性を有する。

(定義)
特に断りが無い限り、本明細書で用いる用語およびフレーズは、以下の意味を示す。特定の用語またはフレーズに特定の定義が無い場合、曖昧あるいは不明確であると解釈されず、従来の意味で理解されるべきである。本明細書で用いる商標は、それに対応する商品またはその活性成分を指すことを意図する。

本明細書で化合物、物質、組成物、および/または製剤について用いる用語「医薬的に許容される」とは、信頼できる医学的判断の範囲内において、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題、もしくは合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織と接触させるのに適しており、合理的なベネフィット/リスク比をもたらすことを意味する。

用語「医薬的に許容される塩」は、本開示の特定の置換基を有する化合物を比較的毒性の低い酸または塩基と反応することで製造される、本開示の化合物の塩を意味する。本開示の化合物が相対的に酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、純粋な溶媒または適切な不活性溶媒中で、化合物を十分な量の塩基と反応することで得られうる。医薬的に許容される塩基付加塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミンまたはマグネシウムの塩または類似の塩が挙げられる。本開示の化合物が相対的に塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、純粋な溶媒または適切な不活性溶媒中で、化合物を十分な量の酸と反応することで得られうる。医薬的に許容される酸付加塩の例には無機酸塩(ここで無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸水素、ヨウ化水素酸、リン酸などが挙げられる);および有機酸塩(ここで有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸およびメタンスルホン酸などが挙げられる);およびアミノ酸(例えばアルギニンなど)の塩および有機酸(例えばグルクロン酸など)の塩が挙げられる。本開示の特定の化合物は、塩基性および酸性官能基の両方を含み、任意の塩基または酸付加塩に変換され得る。

用語「標的タンパク質」は、本発明の化合物に結合し、分解されるタンパク質またはポリペプチドを意味する。

用語「薬剤またはその誘導体」には、標的タンパク質に結合し得る、既に開発された薬剤またはその誘導体、および将来的に標的タンパク質に結合し得るように開発されている薬剤またはその誘導体を含む。

本開示の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法により酸性または塩基性部分を含む親化合物から製造され得る。一般に、そのような塩は、水または有機溶媒またはその混合溶媒中、化合物の遊離酸または遊離塩基形態と化学量論量の適当な塩基または酸が反応することにより製造され得る。

本開示の化学物は、特定の幾何異性体または立体異性体の形態で示されうる。本発明は、そのような全ての化合物(シスおよびトランス異性体、(-)および(+)エナンチオマー、(R)および(S)エナンチオマー、ジアステレオ異性体、(D)異性体、(L)異性体およびラセミ混合物およびその他の混合物(例えばエナンチオマーリッチまたはジアステレオマーリッチの混合物)など)を想定し、これらは全て本開示の範囲内に含まれる。置換基(例えばアルキル)はさらに非対称の炭素原子を有し得る。これらの全ての異性体およびその混合物は本開示の範囲内に含まれる。

本開示の化学物は、化合物を構成する1以上の原子に、天然には存在しない割合の原子の同位体を含み得る。例えば、化合物は、放射性同位体(例えばトリチウム(³H)、ヨウ素125(¹²⁵I)またはC-14(¹⁴C))で標識化され得る。その他の例として、重水素化医薬を形成するために、水素は重水素で置換され得る。重水素と炭素間の結合は通常の水素と炭素間の結合よりも強力である。非重水素化医薬と比較して、重水素化医薬は有害な副作用を減少させ、医薬の安定性が増し、有効性を高め、医薬の生物学的半減期が延長される利点がある。同位体の活性にかかわらず、本開示の化学物の同位体組成物における全ての変更は、本発明の範囲内に含まれる。

用語「適宜」は、その後の事象または状況が起こり得るが、必須ではないことを意味し、当該用語にはその事象または状況が起こる例、およびその事象または状況が起こらない例が含まれる。

用語「置換」は、特定の原子の原子価が通常であり、置換化合物が安定である限り、特定の1以上の水素原子が、重水素および水素のバリアントを含む置換基で置換されることを意味する。置換基がオキソ(すなわち=O)である場合、2つの水素原子が置換される。なお、芳香環基でオキソ基の置換は起こらない。用語「適宜置換されていてもよい」とは、原子が1つの置換基で置換されても、されなくてもよく、特に断りが無い限り、化学的に可能であれば、置換基の種類および数は任意でよいことを意味する。

用語「置換」は特定の原子または基が、他の特定の原子または基で置換されてもよいことを意味する。例えば、CH₃CH₂CH₃のCH₂はO、SおよびNHで置換され、CH₃OCH₃、CH₃SCH₃およびCH₃NHCH₃が得られうる。

化合物の構成または構造において任意の可変基(例えばR)が1個以上存在する場合、その可変基の定義はそれぞれ独立している。そのため、例えば、基が0～2個のRで置換される場合、基は2個までのRで適宜置換されていてもよく、ここでRの定義はそれぞれ独立している。さらに、置換基および/またはそのバリアントの組み合わせは、組み合わせた結果、安定な化合物となるものに限られる。

リンカー基の数が0である場合(例えば-(CRR)₀-)、リンカー基は単結合であることを意味する。

可変基の1つが単結合である場合、2つの基が単結合で直接結合することを意味する。例えば、A-L-ZのLが単結合を示す場合、A-L-Zの構造は、実質的にはA-Zである。

列記したリンカー基が連結の順番を明記していない場合、その順番は任意である。例えば、

のリンカー基Lが-M-W-である場合、-M-W-は左から右へ読む順番と同じ順で環Aおよび環Bを連結し、

を構成し得るか、または読む順番と逆の順で環Aおよび環Bを連結し、

を構成し得る。リンカー基、置換基および/またはそのバリアントの組み合わせは、組み合わせた結果、安定な化合物となるものに限られる。

特に断りが無い限り、結合可能な部分を1以上有する場合、基の任意の1以上の部分は化学結合を介して他の基に結合し得る。化学結合の結合部位が可変であり、結合可能部位にH原子が存在する場合、H原子を有する結合可能部位が化学結合に用いられると、この部位のH原子の数は、結合する化学結合の数が増加するに従って減少し、当該基は対応する原子価の基となる。基が縮合環構造であり、当該縮合環構造が可変の化学結合を介して他の基と結合する場合、縮合環の任意の1以上の位置が他の基と化学結合を介して結合し得る。その部分と他の基の間の化学結合は、直線形の実線結合(

)、直線形の破線結合(

)、または波線(

)で示され得る。例えば、-OCH₃の直線形の実線結合は、基の酸素原子を介して他の基に結合することを示す。

の直線形の破線結合は、この基のうちの窒素原子の両端を介して基が他の基に結合することを示す。

の波線は、この基がフェニル基の1および2の位置の炭素原子を介して他の基に結合することを示す。

は、ピペリジニル基における任意の結合可能部位、すなわち

を含む、少なくとも4タイプの結合部位を介して、1つの化学結合で他の基に結合し得ることを示す。H原子が-N-に表記されている場合でも、

には、

の結合タイプが含まれるが、ここに結合した場合、当該部位のHはそれに伴って減少し、対応する1価のピペリジルとなる。

は、このナフト[2,3-d]イソオキサゾリルにおける任意の結合可能部位、すなわち

を含む、少なくとも7つのタイプの結合部位を介して、1つの化学結合で他の基に結合し得ることを示す。

特に断りが無い限り、

は、

内の基の任意の部位の水素原子が置換され得ることを示すために用いられる。

特に断りが無い限り、C_n-n+mまたはC_n-C_n+mは、任意の具体的なn～n+m個の炭素(例えばC_1-12は、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁およびC₁₂)を含み、n～n+m個の任意の範囲(例えばC_1-12は、C_1-3、C_1-6、C_1-9、C_3-6、C_3-9、C_3-12、C_6-9、C_6-12およびC_9-12など)も含む。同様に、n員～n+m員とは、環の原子がn～n+m個であることを示し、例えば、3～12員環は、3員環、4員環、5員環、6員環、7員環、8員環、9員環、10員環、11員環および12員環を含み、また、n～n+m個の任意の範囲(例えば、3～12員環には、3～6員環、3～9員環、5～6員環、5～7員環、6～7員環、6～8員環および6～10員環など)も含む。

特に断りが無い限り、用語「C_1-20アルキル」は、1～20個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を示すために用いられる。C_1-20アルキルには、C_1-19、C_1-18、C_1-17、C_1-16、C_1-15、C_1-14、C_1-13、C_1-12、C_1-11、C_1-10、C_1-9、C_1-8、C_1-7、C_1-6、C_1-5、C_1-4、C_1-3、C_1-2、C₁₈、C₁₇、C₁₆、C₁₅、C₁₄、C₁₃、C₁₂、C₁₁、C₁₀、C_1-9、C₈、C₇、C₆およびC₅アルキルなどを含む。1価(例えばメチル)、2価(例えばメチレン)または多価(例えばメテニル)であってもよい。C_1-8アルキルの例として、以下に限らないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(n-プロピルおよびイソプロピルを含む)、ブチル(n-ブチル、イソブチル、s-ブチルおよびt-ブチルを含む)、ペンチル(n-ペンチル、イソペンチルおよびネオペンチル)、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを含む)が挙げられる。

特に断りが無い限り、用語「C_1-6アルキル」は、1～6個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を示すために用いられる。C_1-6アルキルは、C_1-5、C_1-4、C_1-3、C_1-2、C_2-6、C_2-4、C₆およびC₅アルキルなどを含む。1価(例えばメチル)、2価(例えばメチレン)または多価(例えばメテニル)であってもよい。C_1-6アルキルの例として、以下に限らないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(n-プロピルおよびイソプロピルを含む)、ブチル(n-ブチル、イソブチル、s-ブチルおよびt-ブチルを含む)、ペンチル(n-ペンチル、イソペンチルおよびネオペンチルを含む)、ヘキシルなどが挙げられる。

特に断りが無い限り、用語「C_1-3アルキル」は、1～3個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を示すために用いられる。C_1-3アルキルには、C_1-2アルキル、C_2-3アルキルなどを含む。1価(例えばメチル)、2価(例えばメチレン)または多価(例えばメテニル)であってもよい。C_1-3アルキルの例として、以下に限らないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(n-プロピルおよびイソプロピルを含む)などが挙げられる。

特に断りが無い限り、「C_2-4アルケニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む、2～4個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖炭化水素基を示すために用いられ、ここで炭素-炭素二重結合は基の任意の位置に存在し得る。C_2-4アルケニルにはC_2-3、C₄、C₃およびC₂アルケニルなどが含まれ、1価、2価または多価であってもよい。C_2-4アルケニルの例として、以下に限らないが、ビニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニルなどが挙げられる。

特に断りが無い限り、「C_2-4アルキニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む、2～4個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖炭化水素基を示すために用いられ、炭素-炭素三重結合は基の任意の位置に存在し得る。C_2-4アルキニルには、C_2-3、C₄、C₃およびC₂アルキニルなどが含まれる。1価、2価または多価であってもよい。C_2-4アルキニルの例には、以下に限らないが、エチニル、プロピニル、ブチニルなどが挙げられる。

特に断りが無い限り、「C_3-14シクロアルキル」は、3～14個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を示し、それらには単環、二環および三環式環システムが含まれる。ここで、二環および三環式環システムにはスピロ環、縮合間および架橋環が含まれる。C_3-14シクロアルキルは、C_3-12、C_3-10、C_3-8、C_3-6、C_3-5、C_4-10、C_4-8、C_4-6、C_4-5、C_5-8およびC_5-6シクロアルキルなどを含み、1価、2価または多価であってもよい。C_3-14シクロアルキルの例として、以下に限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、[2.2.2]ビシクロオクタン、[4.4.0]ビシクロデカンなどが挙げられる。

特に断りが無い限り、用語「3～14員ヘテロシクロアルキル」は、単体でまたは他の用語との組み合わせにおいて、それぞれ3～14個の環原子からなる飽和環状基を示す。ここで1、2、3または4個の環原子は、O、SおよびNから独立して選択されるヘテロ原子であり、その他は炭素原子であり、窒素原子は適宜四級化されていてもよく、窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化されていてもよい(すなわち、NOおよびS(O)_p、pは1または2)。環は、単環、二環および三環式環システムからなり、ここで二環および三環式環システムはスピロ環、縮合環および架橋環からなる。さらに、「3～14員ヘテロシクロアルキル」に関しては、ヘテロ原子が、ヘテロシクロアルキル基から他の分子の部分に結合する位置に存在し得る。3～14員ヘテロシクロアルキルには、3～12員、3～10員、3～8員、3～6員、3～5員、4～6員、5～6員、4員、5員および6員ヘテロシクロアルキルなどを含む。3～14員ヘテロシクロアルキルの例として、以下に限らないが、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル(テトラヒドロチエン-2-イルおよびテトラヒドロチエン-3-イルなどを含む)、テトラヒドロフラニル(テトラヒドロフラン-2-イルなどを含む)、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル(1-ピペリジニル、2-ピペリジニルおよび3-ピペリジニルなどを含む)、ピペラジニル(1-ピペラジニルおよび2-ピペラジニルなどを含む)、モルホリニル(3-モルホリニルおよび4-モルホリニルなどを含む)、ジオキサニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、1,2-オキサジニル、1,2-チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニルまたはジオキセパニルなどが挙げられる。

特に断りが無い限り、用語「3～8員のモノヘテロシクロアルキル」は、単体でまたは他の用語との組み合わせにおいて、それぞれ3～8個の環原子からなる飽和環状基を示す。ここで1、2、3または4個の環原子は、O、SおよびNから独立して選択されるヘテロ原子であり、その他は炭素原子であり、ここで窒素原子は適宜四級化されていてもよく、窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化されていてもよい(すなわち、NOおよびS(O)_p、pは1または2)。環は単環の環構造である。さらに、「3～8員モノヘテロシクロアルキル」に関しては、ヘテロ原子が、ヘテロシクロアルキル基から分子の他の部分に結合する位置に存在し得る。3～8員モノヘテロシクロアルキルには、3～6員、3～5員、4～6員、5～6員、4員、5員および6員ヘテロシクロアルキルなどを含む。3～8員モノヘテロシクロアルキルの例として、以下に限らないが、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル(テトラヒドロチエン-2-イルおよびテトラヒドロチエン-3-イルなどを含む)、テトラヒドロフラニル(テトラヒドロフラン-2-イルなどを含む)、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル(1-ピペリジニル、2-ピペリジニルおよび3-ピペリジニルなどを含む)、ピペラジニル(1-ピペラジニルおよび2-ピペラジニルなどを含む)、モルホリニル(3-モルホリニルおよび4-モルホリニルなどを含む)、ジオキサニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、1,2-オキサジニル、1,2-チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニルまたはジオキセパニルなどが挙げられる。

特に断りが無い限り、用語「5～14員架橋ヘテロシクロアルキル」は、単体でまたは他の用語との組み合わせにおいて、それぞれ5～14個の環原子からなる飽和環状基を示す。ここで1、2、3または4個の環原子は、独立してO、SおよびNから独立して選択されるヘテロ原子であり、その他は炭素原子であり、ここで窒素原子は適宜四級化されていてもよく、窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化されていてもよい(すなわち、NOおよびS(O)_p、pは1または2)。環は、二環および三環式環の架橋環および縮合環からなる。さらに、「5～14員架橋ヘテロシクロアルキル」に関しては、ヘテロ原子が、ヘテロシクロアルキル基から分子の他の部分に結合する位置に存在し得る。5～14員ヘテロシクロアルキルには、5～12員、5～10員、5～8員、5～6員、5員および6員ヘテロシクロアルキルなどを含む。

特に断りが無い限り、用語「5～14員スピロヘテロシクロアルキル」は、単体でまたは他の用語との組み合わせにおいて、それぞれ5～14個の環原子からなる飽和環状基を示す。ここで1、2、3または4個の環原子は、独立してO、SおよびNから独立して選択されるヘテロ原子であり、その他は炭素原子であり、ここで窒素原子は適宜四級化されていてもよく、窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化されていてもよい(すなわち、NOおよびS(O)_p、pは1または2)。環は、二環および三環式環のスピロ環からなる。さらに、「5～14員スピロヘテロシクロアルキル」に関しては、ヘテロ原子が、ヘテロシクロアルキル基から分子の他の部分に結合する位置に存在し得る。5～14員ヘテロシクロアルキルには、5～12員、5～10員、5～8員、5～6員、5員および6員ヘテロシクロアルキルなどを含む。特に断りが無い限り、用語「C_6-12芳香環」および「C_6-12アリール」は、本開示において同義で用いられてもよい。用語「C_6-12芳香環」または「C_6-12アリール」は、π電子共役系を有し、6～12個の環原子からなる環状炭化水素基を意味する。環は、それぞれ芳香族である単環、縮合二環または縮合三環式環であってもよく、1価、2価または多価であってもよい。C_6-12アリールにはC_6-10、C_6-9、C_6-8、C₁₂、C₁₀およびC₆アリールなどが含まれ、C_6-12アリールの例には、以下に限らないが、フェニル、ナフチル(1-ナフチルおよび2-ナフチルなどを含む)が挙げられる。

特に断りが無い限り、用語「5～12員ヘテロ芳香環」および「5～12員ヘテロアリール」は同義で用いられてもよい。用語「5～12員ヘテロアリール」は、π電子共役系を含み、5～12個の環原子からなる環状基を意味し、ここで1、2、3または4個の環原子は、O、SおよびNから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子である。環は、それぞれ芳香族である単環、縮合二環または縮合三環式環であってもよく、ここで窒素原子は適宜四級化されていてもよく、窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化されていてもよい(すなわち、NOおよびS(O)_p、pは1または2)。5～12員ヘテロアリールは、ヘテロ原子または炭素原子を介して分子の他の部分に結合し得る。5～12員ヘテロアリール基には、5～10員、5～8員、5～7員、5～6員、5員および6員ヘテロアリール基を含む。5～12員ヘテロアリールの例には、以下に限らないが、ピロリル(N-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリルなどを含む)、ピラゾリル(2-ピラゾリルおよび3-ピラゾリルなどを含む)、イミダゾリル(N-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリルおよび5-イミダゾリルなどを含む)、オキサゾリル(2-オキサゾリル、4-オキサゾリルおよび5-オキサゾリルなどを含む)、トリアゾリル(1H-1,2,3-トリアゾリル、2H-1,2,3-トリアゾリル、1H-1,2,4-トリアゾリルおよび4H-1,2,4-トリアゾリルなど)、テトラゾリル、イソオキサゾリル(3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリルおよび5-イソオキサゾリルなど)、チアゾリル(2-チアゾリル、4-チアゾリルおよび5-チアゾリルなどを含む)、フリル(2-フリルおよび3-フリルなどを含む)、チエニル(2-チエニルおよび3-チエニルなどを含む)、ピリジル(2-ピリジル、3-ピリジルおよび4-ピリジルなどを含む)、ピラジニルまたはピリミジニル(2-ピリミジニルおよび4-ピリミジニルなどを含む)、ベンゾチアゾリル(5-ベンゾチアゾリルなどを含む)、プリニル、ベンゾイミダゾリル(2-ベンゾイミダゾリルなどを含む)、ベンゾオキサゾリル、インドリル(5-インドリルなどを含む)、イソキノリル(1-イソキノリル、5-イソキノリルなどを含む)、キノキサリニル(2-キノキサリニル、5-キノキサリニルなどを含む)またはキノリル(3-キノリル、6-キノリルなどを含む)が挙げられる。

用語「脱離基」とは、置換反応(例えば求核性置換反応)により別の官能基または原子に置換され得る官能基または原子をいう。例えば、代表的な脱離基には、トリフラート; 塩素、臭素およびヨウ素; スルホン酸類(例えばメシラート、トシラート、p-ブロモベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸など); アシルオキシ(例えばアセトキシ、トリフルオロアセトキシ)などが挙げられる。

用語「保護基」には、以下に限らないが、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」または「チオ保護基」が挙げられる。用語「アミノ保護基」とは、アミノ基の窒素位置における副反応の阻止に適した保護基をいう。代表的なアミノ保護基には、以下に限らないが、ホルミル; アシル、例えばアルカノイル(例えばアセチル、トリクロロアセチルまたはトリフルオロアセチル);アルコキシカルボニル(例えばtert-ブトキシカルボニル(Boc));アリールメトキシカルボニル(例えばベンジルオキシカルボニル(Cbz)および9-フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc));アリールメチル(例えばベンジル(Bn)、トリチル(Tr)、1,1-ビス-(4'-メトキシフェニル)メチル); シリル(例えばトリメチルシリル(TMS)およびtert-ブチルジメチルシリル(TBS))などが挙げられる。用語「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ基での副反応の阻止に適した保護基をいう。代表的なヒドロキシ保護基には、以下に限らないが、アルキル(例えばメチル、エチルおよびtert-ブチル); アシル、例えばアルカノイル(例えばアセチル);アリールメチル(例えばベンジル(Bn)、p-メトキシベンジル(PMB)、9-フルオレニルメチル(Fm)およびジフェニルメチル(ベンズヒドリル、DPM)); シリル(例えばトリメチルシリル(TMS)およびtert-ブチルジメチルシリル(TBS))などが挙げられる。

本開示の化学物は、以下に列挙する実施態様、それらを他の化学合成方法と組み合わせた実施態様、および当業者に周知の同等の置換など、当業者に周知の様々な合成方法によって製造され得る。好ましい実施態様には、以下に限らないが、本開示の実施態様が挙げられる。

本開示の化学物の構造は、当業者に周知の従来の方法によって確認され得る。本発明が化合物の絶対配置と関係する場合、その絶対配置は、当技術分野の従来技術(例えば単結晶X線解析(SXRD))によって確認され得る。単結晶X線解析(SXRD)において、育成した単結晶の回折強度データをBruker D8 venture回折計(スキャンモード: φ/ωスキャン、光源: CuKα線)を用いて収集し、関連データを収集した後、結晶構造を直接法(Shelxs97)によりさらに分析し、絶対配置を決定した。

本開示で使用した溶媒は市販で入手可能なものである。

化合物は当該技術分野において一般的な命名法に従って、あるいはChemDraw(登録商標)ソフトウェアによって命名され、市販の化合物は販売会社のカタログ名を使用した。

図1は、ヒト肺がんNCI-H2228細胞におけるインビトロアッセイのALKタンパク質レベルおよびそのリン酸化レベルのグラフである。 図2は、ヒト急性骨髄白血病MV4-11細胞におけるインビトロアッセイのBRD4タンパク質レベルおよび下流のc-Mycレベルのグラフである。 図3は、ヒト肺がんH358細胞におけるインビトロアッセイのPDEδタンパク質レベルのグラフである。

本発明を実施例によって以下に詳述する。しかしながら、これらの実施例は、本発明にとって不利な制約とはならないことを意図する。本発明は明細書にて詳述され、また、実施態様も明細書にて開示される。本開示の実施態様は、本発明の本質および範囲から離れることなく、様々な変更および修正がなされ得ることが、当業者に自明である。

参考例1

合成経路:

ステップ1:中間体BB-1-2の合成
化合物BB-1-1(100g、465.02mmol)を室温でトリクロロメタン(500mL)および酢酸エチル(500mL)の混合溶媒に溶解し、臭化銅(207.73g、930.04mmol)を次いで加え、100℃で加熱し、14時間撹拌した。反応完了後、この混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣を水(200mL)に加え、ジクロロメタン(200mL×3)で抽出した。有機相を合わせて食塩水(300mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。得られた中間体BB-1-2をジクロロメタン(600mL)中で保管し、次の反応ステップにそのまま用いた。

ステップ2:中間体BB-1-3の合成
中間体BB-1-2/ジクロロメタン(465.02mmol、600mL)の上記溶液に、トリエチルアミン(47.06g、465.02mmol、64.73mL)を0℃で加え、この混合物を室温に加温し、0.5時間撹拌した。反応完了後、水(300mL)を反応溶液に加え、層を分離した。水相をジクロロメタン(200mL×3)で抽出し、全ての有機相を合わせて食塩水(400mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。得られた中間体BB-1-3をジクロロメタン(1200mL)中で保管し、次の反応ステップにそのまま用いた。

ステップ3:中間体BB-1-4の合成
中間体BB-1-3/ジクロロメタン(465.02mmol、1200mL)の上記溶液に、窒素雰囲気下、室温でトルエン(2000mL)、続いてエチル(トリフェニルホスホニウム)アセテート(194.40g、558.02mmol)を加えた。この反応混合物を130℃で加熱し、60時間撹拌した。反応完了後、この混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～70/1、v/v)により分離し、中間体BB-1-4を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃) δ: 7.72 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 4.21 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.66 (d, J=0.8Hz, 2H), 1.29 (t, J=7.2Hz, 3H)

ステップ4:中間体BB-1-5の合成
中間体BB-1-4(5.01g、17.70mmol)およびtert-ブチルN-(2-ヒドロキシエチル)カルバメート(2.85g、17.70mmol)を窒素雰囲気下、室温でトルエン(60mL)に加え、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(751.44mg、1.77mmol)、炭酸セシウム(11.53g、35.39mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(1.62g、1.77mmol)を次いで連続して加えた。この混合物を110℃で加熱し、14時間撹拌した。反応完了後、この混合物を室温に冷却した。水(80mL)を加え、混合物を酢酸エチル(60mL×3)で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水(150mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=20/1～10/1、v/v)により分離し、中間体BB-1-5を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 7.61 (s, 1H), 7.50 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.02 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.91 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 4.20 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.66 (d, J=0.8Hz, 2H), 3.60-3.53 (m, 2H), 3.43-3.36 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.29 (t, J=6.8Hz, 3H)

ステップ5:中間体BB-1-6の合成
中間体BB-1-5(1.37g、3.76mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)に加え、続いて窒素雰囲気下、0℃でカリウムtert-ブトキシド(421.48mg、3.76mmol)を加え、0℃で0.5時間撹拌した。次に、アクリルアミド(266.98mg、3.76mmol)を加え、0℃でさらに1時間撹拌した。反応完了後、この混合物を室温に加温し、水(50mL)を加え、混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣をカラム(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=3/1～2/3、v/v)により分離し、中間体BB-1-6を得た。MS-ESI m/z: 411.0 [M+Na]⁺

ステップ6:中間体BB-1塩酸塩の合成
中間体BB-1-6(227mg、533.93μmol)を窒素雰囲気下、室温で塩酸/酢酸エチル(20mL、4M)の溶液に加え、室温で14時間撹拌した。反応完了後、溶媒を反応溶液からそのまま減圧除去し、中間体BB-1塩酸塩を得た。

参考例2

合成経路:

ステップ1:中間体BB-2-2の合成
化合物BB-2-1(121.00g、974.73mmol)および4-クロロアセト酢酸エチル(160.43g、974.73mmol)の混合物に、濃硫酸(300mL、純度: 98%)をゆっくりと0℃で滴下して加え、室温に加温し、14時間撹拌した。反応完了後、この溶液を氷冷水(1L)に注ぎ、室温で1時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾過ケーキを水(200mL)で洗浄した。濾過ケーキを回収し、真空乾燥し、中間体BB-2-2を得た。MS-ESI m/z: 224.8 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 7.30 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.16 (dd, J=2.8, 9.2Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.8Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.66 (d, J=0.8Hz, 2H), 3.89 (s, 3H)

ステップ2:中間体BB-2-3の合成
水酸化ナトリウム(50.33g、1.26 mol)を室温で水(500mL)に溶解し、中間体BB-2-2(45.66g、139.80mmol)を次いで加え、80℃で加熱し、14時間撹拌した。反応完了後、この溶液を室温に冷却し、反応溶液をジクロロメタン(200mL×3)で抽出し、層を分離した。有機層を除去し、水相を回収した。水相を、4Mに希釈した塩酸でpH2～3に調整し、ジクロロメタン(500mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(1000mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、中間体BB-2-3を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 7.61 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.00 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.92 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (d, J=1.2Hz, 2H)

ステップ3:中間体BB-2-4の合成
中間体BB-2-3(28.90g、136.07mmol)を無水エタノール(200mL)に室温で溶解し、濃硫酸(27.24g、272.13mmol、14.8mL、純度: 98%)を次いで加え、80℃で加熱し、14時間撹拌した。反応完了後、この混合物を室温に冷却し、反応溶液をゆっくりと氷冷水(300mL)に加え、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(300mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣を分取カラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=50/1～30/1、v/v)により分離し、中間体BB-2-4を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 7.61 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.02 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.91 (dd, J=2.8, 8.8Hz, 1H), 4.20 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.67 (d, J=0.8Hz, 2H), 1.28 (t, J=7.2Hz, 3H)

ステップ4:中間体BB-2-5の合成
中間体BB-2-4(25.63g、107.69mmol)を室温で無水ジクロロメタン(300mL)に溶解し、-78℃に冷却した。次に、三臭化ホウ素(80.95g、323.06mmol、31.13mL)を加え、この混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。反応完了後、反応溶液をゆっくりと氷冷水(500mL)に加え、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(300mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣を分取カラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=10/1～4/1、v/v)により分離し、中間体BB-2-5を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 7.59 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.98 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.81 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.20 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.64 (d, J=0.8Hz, 2H), 1.27 (t, J=7.0Hz, 3H)

ステップ5:中間体BB-2-6の合成
中間体BB-2-5(2.07g、9.08mmol)を室温でアセトニトリル(100mL)に溶解し、ブロモ酢酸tert-ブチル(2.66g、13.62mmol)および炭酸カリウム(2.51g、18.16mmol)を連続して加えた。この混合物を65℃で加熱し、14時間撹拌した。反応完了後、この混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧濃縮により除去し、得られた残渣に水(60mL)を加えた。この混合物を酢酸エチル(60mL×3)で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=10/1～5/1、v/v)により分離し、中間体BB-2-6を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 7.61 (s, 1H), 7.37 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.01 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.96 (dd, J=2.8, 8.8Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.19 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.64 (d, J=0.4Hz, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.27 (t, J=7.2Hz, 3H)

ステップ6:中間体BB-2-7の合成
中間体BB-2-6(2.70g、8.08mmol)を窒素雰囲気下、0℃でジメチルホルムアミド(15mL)に溶解した。カリウムtert-ブトキシド(996.73mg、8.88mmol)およびアクリルアミド(573.96mg、8.08mmol)を連続して加え、0℃で1時間を撹拌した。反応完了後、水(50mL)を反応溶液に加え、得られた混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～2/1、v/v)により分離し、中間体BB-2-7を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 8.06 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.99-6.95 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.96 (t, J=7.2Hz, 1H), 2.84-2.67 (m, 2H), 2.38-2.32 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)

ステップ7:中間体BB-2の合成
中間体BB-2-7(198.00mg、550.96μmol)を室温でジクロロメタン(15mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(4.02g、35.26mmol)を次いで加え、室温で2時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧除去し、得られた残渣に水(50mL)を加え、この混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、中間体BB-2を得た。

参考例3

合成経路:

中間体BB-2-5(2.07g、9.08mmol)を室温でトルエン(100mL)に溶解し、1,2-ジブロモエタン(8.53g、45.41mmol)、炭酸カリウム(3.77g、27.25mmol)および18-クラウン-6(24.00g、90.82mmol)を連続して加え、110℃で加熱し、14時間撹拌した。反応完了後、この混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去し、得られた残渣に水(60mL)を加えた。この混合物を酢酸エチル(60mL×3)で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～20/1、v/v)により分離し、中間体BB-3を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 7.62 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.94 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 4.34 (t, J=6.4Hz, 2H), 4.20 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.68-3.65 (m, 4H), 1.29 (t, J=7.2Hz, 3H)

参考例4

合成経路:

ステップ1:中間体BB-4-2の合成
窒素雰囲気下、室温で濃硫酸(220.80g、2.21mol、120mL、純度: 98%)を滴下して氷冷水(40mL)に加え、化合物BB-4-1(10g、44.83mmol)を次いで加え、5～10℃に冷却した。4-クロロアセト酢酸エチル(7.38g、44.83mmol)をゆっくりと滴下して加え、この混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。この反応混合物を次いで50℃に加熱し、さらに16時間撹拌した。反応完了後、この混合物を室温に冷却し、氷水(1L)に注ぐと大量の固体が沈殿した。この混合物を濾過し、濾過ケーキを回収した。トルエン(400mL)を得られた固体に加え、溶媒を減圧除去した。トルエン(400mL)を再度加え、溶媒を減圧除去し、中間体BB-4-2を得た。

ステップ2:中間体BB-4-3の合成
窒素雰囲気下、室温で中間体BB-4-2(14.5g、44.81mmol)を水酸化ナトリウム(8.70g、217.52mmol)/水(150mL)溶液に溶解し、80℃で加熱し、5時間撹拌した。反応完了後、この混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン(150mL)で希釈した。層が分離後、有機層を回収し、水相をジクロロメタン(150mL×3)で抽出した。水相を、2Mに希釈した塩酸でpH4に調整し、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、中間体BB-4-3を得た。

ステップ3:中間体BB-4-4の合成
窒素雰囲気下、室温で中間体BB-4-3(11.3g、37.03mmol)をエタノール(300mL)に溶解し、濃硫酸(2.08g、20.78mmol、1.13mL、純度: 98%)を次いで加え、80℃で加熱し、12時間撹拌した。反応完了後、この混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、溶媒を除去した。水(150mL)を加え、この混合物を酢酸エチル(150mL×1、100mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～97/3、v/v)により分離し、中間体BB-4-4を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 8.35 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.09 (t, J=4.4Hz, 2H), 7.86 (s, 2H), 7.73 (dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H), 4.18-4.09 (m, 4H), 1.18 (t, J=7.2Hz, 3H)

ステップ4:中間体BB-4-5の合成
窒素雰囲気下、室温で中間体BB-4-4(5g、15.01mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(80mL)に溶解し、ヘキサシアノ鉄(II)酸カリウム(1.16g、3.15mmol)、炭酸ナトリウム(1.59g、15.01mmol)および酢酸パラジウム(336.92mg、1.50mmol)を連続して加えた。この反応混合物を140℃で加熱し、8時間撹拌した。反応完了後、この混合物を室温に冷却し、水(300mL)を加え、混合物を酢酸エチル(100mL×5)で抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～9/1、v/v)により分離し、中間体BB-4-5を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 8.32 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.30 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.72 (dd, J=1.8, 8.6Hz, 1H), 4.23 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 1.27 (t, J=7.2Hz, 3H)

ステップ5:中間体BB-4-6の合成
中間体BB-4-5(1.1g、3.94mmol)を室温でN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、アクリルアミド(279.94mg、3.94mmol)およびカリウムtert-ブトキシド(441.95mg、3.94mmol)を次いで加え、室温で2時間撹拌した。反応完了後、水(100mL)を加え、この混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて半飽和食塩水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧濃縮により除去し、得られた残渣にメタノール(5mL)を加え、この混合物を室温で5分間撹拌すると、大量の固体が沈殿した。この混合物を濾過し、固体を回収した。溶媒を減圧除去し、中間体BB-4-6を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.96 (s, 1H), 8.69 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.36 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02-7.93 (m, 2H), 7.86 (dd, J=1.6, 8.4Hz, 1H), 4.72 (dd, J=4.4, 12.4Hz, 1H), 2.95-2.81 (m, 1H), 2.71-2.60 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.34-2.18 (m, 1H)

ステップ6:中間体BB-4塩酸塩の合成
アルゴン雰囲気下、室温でパラジウム/炭素(水湿潤品、0.2g、純度: 10%)をN-メチルピロリドン(3mL)に加え、中間体BB-4-6(350mg、1.15mmol)および塩酸/酢酸エチル(4M、2mL)溶液を次いで加えた。反応系を3回水素で置換し、この反応混合物を水素雰囲気(15psi)下、12時間室温で撹拌した。パラジウム/炭素(水湿潤品、0.2g、純度: 10%)を当該反応混合物に再度加えた。反応系を水素で3回置換し、この反応混合物を水素雰囲気(15psi)下、さらに12時間室温で撹拌した。反応完了後、反応混合物を直接濾過し、濾液から溶媒を減圧除去した。得られた残渣を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.05%HCl)により分離し、中間体BB-4塩酸塩を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.95 (s, 1H), 8.57 (s, 3H), 8.23 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.73 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.71 (dd, J=4.2 12.2Hz, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 2.98-2.82 (m, 1H), 2.74-2.59 (m, 1H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.34-2.22 (m, 1H)

参考例5

合成経路:

ステップ1:中間体BB-5-1の合成

窒素雰囲気下、室温で中間体BB-4-4(5g、14.58mmol)をトルエン(10mL)に溶解し、tert-ブチルN-(2-ヒドロキシエチル)カルバメート(2.82g、17.50mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(1.34g、1.46mmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(1.86g、4.37mmol)および炭酸セシウム(9.50g、29.16mmol)を次いで加え、110℃で加熱し、12時間撹拌した。反応完了後、溶液を室温に冷却し、水(100mL)を加え、この混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(150mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～3/1、v/v)により分離し、中間体BB-5-1(純度: 83.34%)を得た。MS-ESI m/z: 436.1 [M+Na]⁺; ¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 8.15 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.30 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.24 (dd, J=2.6, 9.0Hz, 1H), 4.22 (q, J=7.1Hz, 2H), 4.18-4.15 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.65-3.60 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.26 (t, J=7.2Hz, 3H)

ステップ2:中間体BB-5-2の合成

中間体BB-5-1(1g、2.02mmol、純度: 83.34%)を0℃でN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、カリウムtert-ブトキシド(248.79mg、2.22mmol)およびアクリルアミド(143.27mg、2.02mmol)を次いで加え、0℃で1時間撹拌した。反応完了後、水(50mL)を反応溶液に加え、この混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(100mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～1/1、v/v)により分離し、中間体BB-5-2を得た。MS-ESI m/z: 338.9 [M-Boc+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 8.08 (s, 1H), 7.90 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.68-7.62 (m, 3H), 7.32 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 5.05 (br s, 1H), 4.49 (dd, J=5.2, 8.4Hz, 1H), 4.20-4.15 (m, 2H), 3.65-3.59 (m, 2H), 2.84-2.72 (m, 2H), 2.55-2.45 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)

ステップ3:中間体BB-5塩酸塩の合成
中間体BB-5-2(0.22g、479.26μmol)を室温で酢酸エチル(10mL)に溶解し、塩酸/酢酸エチル(4M、4.78mL)の溶液を加え、室温で12時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧濃縮により除去し、中間体BB-5塩酸塩を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.94 (s, 1H), 8.21 (br s, 3H), 8.14 (br d, J=8.8Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.57 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.28 (dd, J=2.8, 9.2Hz, 1H), 4.64 (dd, J=4.2, 11.8Hz, 1H), 4.34-4.31 (m, 2H), 3.32-3.25 (m, 2H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.33-2.23 (m, 1H)

参考例6

合成経路:

ステップ1:中間体BB-6-1の合成

窒素雰囲気下、室温で中間体BB-4-4(1.5g、4.37mmol)およびN-tert-ブトキシカルボニルエチレンジアミン(840.98mg、5.25mmol)をトルエン(20mL)および水(4mL)の混合溶媒に加え、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(280.39mg、306.20μmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(260.05mg、612.40μmol)およびリン酸カリウム(3.71g、17.50mmol)を次いで加え、100℃で加熱し、14時間撹拌した。反応完了後、この混合物を室温に冷却し、水(30mL)を加え、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=50/1～20/1、v/v)により分離し、中間体BB-6-1を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 8.03 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.01-6.97 (m, 2H), 4.84 (br s, 1H), 4.22 (q, J=7.1Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.47-3.46 (m, 2H), 3.41-3.35 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.26 (t, J=7.2Hz, 3H)

ステップ2:中間体BB-6-2の合成
中間体BB-6-1(1.2g、2.91mmol)を0℃でN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、カリウムtert-ブトキシド(359.09mg、3.20mmol)およびアクリルアミド(206.78mg、2.91mmol)を連続して加え、0℃で1時間撹拌した。反応完了後、水(100mL)を反応溶液に加え、この混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(100mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣を酢酸エチル(10mL)に加え、この混合物を室温で10分間撹拌した。この混合物を濾過し、得られた濾過ケーキから溶媒を減圧除去し、中間体BB-6-2(純度: 86.70%)を得た。MS-ESI m/z: 438.0 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.92 (br s, 1H), 7.92-7.82 (m, 2H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.04-6.87 (m, 3H), 5.79 (br s, 1H), 4.57 (br dd, J=4.2, 11.4Hz, 1H), 3.22-3.12 (m, 4H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 1H), 2.40-2.29 (m, 1H), 2.29-2.19 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)

ステップ3:中間体BB-6塩酸塩の合成
中間体BB-6-2(0.46g、911.62μmol、純度: 86.70%)を室温で酢酸エチル(5mL)に溶解し、塩酸/酢酸エチル(4M、15mL)の溶液を次いで加え、室温で12時間撹拌した。反応完了後、溶媒を直接減圧除去し、中間体BB-6塩酸塩を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.93 (s, 1H), 8.27 (br s, 3H), 7.99 (br d, J=8.8Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.19 (dd, J=1.8, 9.0Hz, 1H), 4.60 (br dd, J=4.6, 11.8Hz, 1H), 3.47 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.14-3.05 (m, 2H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.43-2.31 (m, 1H), 2.29-2.19 (m, 1H)

参考例7

合成経路:

ステップ1:中間体BB-7-2の合成

濃硫酸(578.09g、5.78mol、314.18mL、純度: 98%)を5～10℃の氷水(156mL)に溶解し、化合物BB-7-1(25g、143.52mmol)を次いで加え、続いて4-クロロアセト酢酸エチル(25.98g、157.87mmol)をゆっくりと滴下して加え、室温に加温し、12時間撹拌した。反応完了後、この反応混合物を氷水(400mL)に注ぎ、酢酸エチル(500mL×3)で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をtert-ブチルメチルエーテル(30mL)に加え、この混合物を室温で15分間撹拌し、次いで濾過した。固体を回収し、減圧乾燥して溶媒を除去し、中間体BB-7-2を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 8.42 (d, J=9.6Hz, 1H), 8.13 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.36 (dd, J=2.6, 9.4Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.90 (s, 3H)

ステップ2:中間体BB-7-3の合成
水酸化ナトリウム(19.22g、480.53mmol)を室温で水(116mL)に溶解し、次いで中間体BB-7-2(12g、43.68mmol)を加え、80℃で加熱し、12時間撹拌した。反応完了後、この混合物を室温に冷却し、水(400mL)を加え、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を除去し、水相を12M濃塩酸でpH5～6に調整し、酢酸エチル(300mL×3)で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧除去し、中間体BB-7-3を得た。MS-ESI m/z: 257.1 [M+H]⁺

ステップ3:中間体BB-7-4の合成

中間体BB-7-3(8.9g、34.73mmol)を窒素雰囲気下、15℃でジクロロメタン(180mL)に溶解し、この混合物を-60℃に冷却した。次に、三臭化ホウ素(23.49g、93.77mmol、9.04mL)をゆっくりと滴下して加え、この反応混合物をゆっくりと15℃に加温し、2時間撹拌した。反応完了後、この反応混合物を氷水(200mL)に注ぎ、層を分離した。有機層を回収し、水相を酢酸エチル(80mL×3)で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧除去し、中間体BB-7-4を得た。MS-ESI m/z: 243.0 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 12.51 (br s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.65 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.60 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.29 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.17 (dd, J=2.6, 9.0Hz, 1H), 4.00 (s, 2H)

ステップ4:中間体BB-7-5の合成
中間体BB-7-4(8g、33.03mmol)を室温でエタノール(50mL)に溶解し、次いで濃硫酸(3.47g、34.68mmol、1.89mL、純度: 98%)を加え、80℃で加熱し、12時間撹拌した。反応完了後、この混合物を室温に冷却し、直接減圧濃縮し、溶媒を除去し、得られた残渣を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～4/1、v/v)により分離し、中間体BB-7-5を得た。MS-ESI m/z: 271.1 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 8.12 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.22 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 1.25 (t, J=6.4Hz, 3H)

ステップ5:中間体BB-7-6の合成
tert-ブチル(6-ヒドロキシヘキシル)カルバメート(5.23g、24.05mmol)および中間体BB-7-5(5g、18.50mmol)を、窒素雰囲気下、15℃で無水テトラヒドロフラン(120mL)に加え、アゾジカルボニルジピペリジン(7.00g、27.75mmol)およびトリブチルホスフィン(5.61g、27.75mmol、6.85mL)を次いで連続して加えた。この混合物を0℃に冷却し、1時間撹拌し、次いで15℃に加温し、さらに12時間撹拌した。反応完了後、水(200mL)を加え、この反応混合物を酢酸エチル(200mL×2)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(300mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～4/1、v/v)により分離し、中間体BB-7-6を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 8.13 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.29 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.24 (dd, J=2.6, 9.0Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.22 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.09 (t, J=6.4Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.20-3.10 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 4H), 1.49-1.38 (m, 11H), 1.26 (t, J=7.0Hz, 3H)

ステップ6:中間体BB-7-7の合成
中間体BB-7-6(7.3g、15.55mmol)を窒素雰囲気下、0℃でテトラヒドロフラン(140mL)に溶解し、アクリルアミド(1.10g、15.55mmol)およびカリウムtert-ブトキシド/テトラヒドロフラン(1M、15.55mL)の溶液を連続して加え、室温に加温し、2時間撹拌した。カリウムtert-ブトキシド/テトラヒドロフラン(1M、3.11mL)の溶液を再度加え、この反応混合物を室温でさらに2時間撹拌した。反応完了後、水(200mL)を加え、この反応混合物を酢酸エチル(200mL×1、150mL×3)で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～4/1、v/v)により分離し、中間体BB-7-7を得た。

ステップ7:中間体BB-7塩酸塩の合成
中間体BB-7-7(1.5g、3.03mmol)を室温で酢酸エチル(10mL)に溶解し、塩酸/酢酸エチル(4M、30mL)の溶液を次いで加え、室温で12時間撹拌した。反応完了後、この反応混合物を直接減圧濃縮し、溶媒を除去し、中間体BB-7塩酸塩を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.94 (s, 1H), 8.07 (br d, J=9.2Hz, 1H), 8.00 (br s, 3H), 7.96 (s, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.50 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.21 (dd, J=2.6, 9.0Hz, 1H), 4.63 (br dd, J=4.4, 12.0Hz, 1H), 4.10 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.82-2.71 (m, 2H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.47-2.34 (m, 1H), 2.33-2.19 (m, 1H), 1.85-1.73 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.53-1.36 (m, 4H)

参考例8

合成経路:

ステップ1:中間体BB-8-1の合成
中間体BB-4-4(10g、29.16mmol)およびカルバミン酸tert-ブチル(10.25g、87.49mmol)を窒素雰囲気下、室温でトルエン(100mL)および水(20mL)の混合溶媒に加え、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(1.87g、2.04mmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(1.73g、4.08mmol)およびリン酸カリウム(24.76g、116.65mmol)を次いで連続して加えた。この反応混合物を100℃で加熱し、14時間撹拌した。反応完了後、この混合物を室温に冷却し、水(100mL)を加え、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(150mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=30/1～20/1、v/v)により分離した。得られた生成物をイソプロピルエーテル(55mL)に加え、この混合物を80℃で加熱し、1.5時間撹拌した。この混合物をゆっくりと室温に冷却すると、大量の固体が沈殿した。この混合物を濾過し、濾過ケーキを回収した。溶媒を減圧除去し、中間体BB-8-1を得た。MS-ESI m/z: 392.1 [M+Na]⁺。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 8.15 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70-7.58 (m, 2H), 7.45 (dd, J=1.8, 9.0Hz, 1H), 6.64 (br s, 1H), 4.22 (q, J=7.1Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.26 (t, J=7.0Hz, 3H)

ステップ2:中間体BB-8-2の合成
中間体BB-8-1(3.5g、9.29mmol)を窒素雰囲気下、0℃でN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)に加え、カリウムtert-ブトキシド(1.04g、9.29mmol)およびアクリルアミド(659.96mg、9.29mmol)を次いで加えた。この混合物を窒素雰囲気下、0℃で2時間撹拌した。反応完了後、この反応混合物を室温に加温し、水(50mL)を加え、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣をメタノール(25mL)に加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を次いで濾過し、濾過ケーキをメタノール(10mL)で洗浄し、回収した。溶媒を減圧除去し、中間体BB-8-2を得た。MS-ESI m/z: 339.1 [M+H-56]⁺。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.94 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.24 (br s, 1H), 8.06 (br d, J=8.8Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.55 (dd, J=2.0, 9.2Hz, 1H), 4.63 (br dd, J=4.2, 11.8Hz, 1H), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.46-2.32 (m, 1H), 2.29-2.21 (m, 1H), 1.52 (s, 9H)

ステップ3:中間体BB-8-3の合成
中間体BB-8-2(1.86g、4.62mmol)を窒素雰囲気下、室温で塩酸/酢酸エチル(4M、40mL)の溶液に加え、窒素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。反応完了後、溶媒をこの反応混合物からそのまま減圧除去し、中間体BB-8-3を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.96 (s, 1H), 10.36 (br s, 2H), 8.30 (br d, J=8.4Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.94-7.85 (m, 2H), 7.56 (br d, J=8.8Hz, 1H), 4.68 (br dd, J=4.2, 12.2Hz, 1H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.32-2.23 (m, 1H)

ステップ4:中間体BB-8-4の合成
中間体BB-8-3(0.5g、1.51mmol)を室温でN-メチルピロリドン(20mL)に溶解し、tert-ブチル(6-ブロモヘキシル)カルバメート(423.56mg、1.51mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(253.97mg、1.97mmol、342.28μL)を次いで加え、110℃で加熱し、24時間撹拌した。反応完了後、この混合物を室温に冷却し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(100mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～1/2、v/v)により分離し、中間体BB-8-4を得た。MS-ESI m/z: 494.1 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 8.04 (br s, 1H), 7.77 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.01-6.96 (m, 2H), 4.50-4.45 (m, 1H), 3.24 (t, J=7.0Hz, 2H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.52-2.42 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.44-1.35 (m, 2H)

ステップ5:中間体BB-8塩酸塩の合成
中間体BB-8-4(0.26g、498.94μmol)を室温で酢酸エチル(5mL)に溶解し、塩酸/酢酸エチル(4M、10mL)の溶液を次いで加え、室温で12時間を撹拌した。反応完了後、この反応混合物をそのまま減圧濃縮して溶媒を除去し、中間体BB-8塩酸塩を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.95 (s, 1H), 8.30-8.20 (m, 1H), 8.08-8.02 (m, 2H), 7.99 (br s, 3H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.70-7.60 (m, 1H), 4.68 (br dd, J=3.8, 12.2Hz, 1H), 3.36-3.28 (m, 2H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.79-2.70 (m, 2H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.33-2.22 (m, 1H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 2H), 1.44-1.30 (m, 4H)

参考例9

合成経路:

ステップ1:中間体BB-9-1の合成
中間体BB-7-5(2.85g、10.53mmol)およびtert-ブチル(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル)カルバメート(4.2g、16.85mmol)を窒素雰囲気下、室温で無水テトラヒドロフラン(40mL)に加え、0℃に冷却した。次に、アゾジカルボニルジピペリジン(4.25g、16.85mmol)およびトリブチルホスフィン(3.41g、16.85mmol)/無水テトラヒドロフラン(5mL)の溶液を連続して加え、0℃で1時間撹拌し、次いで15℃に加温し、さらに11時間撹拌した。反応完了後、飽和クエン酸溶液(45mL)を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル(45mL×4)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(80mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～1/4、v/v)により分離し、中間体BB-9-1を得た。MS-ESI m/z: 502.3 [M +H]⁺

ステップ2:中間体BB-9-2の合成
中間体BB-9-1(3.7g、7.38mmol)およびアクリルアミド(524.33mg、7.38mmol)を窒素雰囲気下、室温で無水テトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、0℃に冷却した。次に、カリウムtert-ブトキシド(1.08g、9.59mmol)を加え、0℃で1時間撹拌し、次いで室温に加温し、さらに1時間撹拌した。反応完了後、飽和クエン酸溶液(50mL)を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル(55mL×4)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(75mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～1/4、v/v)により分離し、中間体BB-9-2を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.94 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80-7.68 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.24 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.70-4.58 (m, 1H), 4.29-4.16 (m, 2H), 3.88-3.75 (m, 2H), 3.69-3.48 (m, 4H), 3.40 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.95-2.82 (m, 1H), 2.70-2.55 (m, 1H), 2.47-2.35 (m, 1H), 2.32-2.20 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)

ステップ3:中間体BB-9塩酸塩の合成
中間体BB-9-2(650mg、1.23mmol)を、塩酸/酢酸エチル(4M、15mL)の溶液に室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応完了後、反応溶液からそのまま溶媒を減圧除去し、中間体BB-9塩酸塩を得た。

参考例10

合成経路:

ステップ1:中間体BB-10-1の合成
中間体BB-7-5(5.0g、18.50mmol)および2-(2-tert-ブトキシカルボニル-アミノエトキシ)エタノール(5.70g、27.75mmol、63.56μL)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、アゾジカルボニルジピペリジン(7.47g、29.60mmol)およびトリブチルホスフィン(5.99g、29.60mmol)を0℃で加え、0℃で1時間撹拌した。次いで20℃で11時間撹拌し、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣に、冷エタノール(5mL)を加え、5分間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～1/4、v/v)により分離し、中間体BB-10-1を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 8.14 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.30-4.25 (m, 2H), 4.22 (q, J=7.1Hz, 2H), 4.04 (d, J=0.8Hz, 2H), 3.94-3.88 (m, 2H), 3.69-3.63 (m, 2H), 3.43-3.34 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (t, J=7.2Hz, 3H)

ステップ2:中間体BB-10-2の合成
中間体BB-10-1(1.02g、2.23mmol)およびアクリルアミド(158.46mg、2.23mmol)を乾燥させた反応フラスコに加え、無水テトラヒドロフラン(20mL)に溶解した。系を窒素で3回置換し、反応系を0℃に冷却し、カリウムtert-ブトキシド(325.22mg、2.90mmol)を加えた。反応系を0℃で1時間撹拌し、次いで20℃に加温し、20℃で1時間撹拌した。飽和クエン酸溶液(20mL)を加えて反応をクエンチし、水(20mL)および酢酸エチル(50mL)で希釈した。層を分離し、有機層を回収し、水相を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製生成物を油状物として得た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～1/4、v/v)により分離し、中間体BB-10-2を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ : 10.93 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.51 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.24 (dd, J=2.6, 9.2Hz, 1H), 6.81 (t, J=5.6Hz, 1H), 4.64 (dd, J=4.4, 11.8Hz, 1H), 4.28-4.17 (m, 2H), 3.84-3.75 (m, 2H), 3.48 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.16-3.07 (m, 2H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)

ステップ3:中間体BB-10塩酸塩の合成
中間体BB-10-2(380mg、787.53μmol)を酢酸エチル(1mL)に加え、塩酸/酢酸エチル(4M、5mL)の溶液を加え、15℃で2時間撹拌した。反応完了後、酢酸エチルを減圧濃縮により除去し、中間体BB-10塩酸塩を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.95 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.02 (br s, 3H), 7.97 (s, 1H), 7.80-7.71 (m, 2H), 7.53 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.24 (dd, J=2.6, 9.2Hz, 1H), 4.64 (dd, J=4.0, 12.0Hz, 1H), 4.31-4.23 (m, 2H), 3.92-3.83 (m, 2H), 3.72 (t, J=5.4Hz, 2H), 3.06-2.96 (m, 2H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.47-2.34 (m, 1H), 2.33-2.20 (m, 1H)

参考例11

合成経路:

ステップ1:中間体BB-11-1の合成

中間体BB-4-4(5g、14.58mmol)を窒素雰囲気下、室温でトルエン(100mL)に溶解し、ヒドロキシ酢酸tert-ブチル(2.31g、17.50mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(1.34g、1.46mmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(1.86g、4.37mmol)および炭酸セシウム(9.50g、29.16mmol、2eq)を連続して加えた。この混合物を110℃で加熱し、12時間撹拌した。反応完了後、混合物を室温に冷却し、反応溶液に水(100mL)を加え、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水(150mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～3/1、v/v)により分離し、中間体BB-11-1(純度: 68.84%)を得た。MS-ESI m/z: 385.4 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 8.17 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.25 (d, J=2.6Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.22 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.28-1.24 (m, 3H)

ステップ2:中間体BB-11-2の合成
中間体BB-11-1(2.9g、5.19mmol、純度: 68.84%)を窒素雰囲気下、0℃でN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、カリウムtert-ブトキシド(641.00mg、5.71mmol)およびアクリルアミド(369.12mg、5.19mmol)を連続して加えた。反応溶液を窒素雰囲気下、0℃で1時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水(100mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～1/1、v/v)により分離した。生成物を酢酸エチル(5mL)に加え、この混合物を室温で5分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキから溶媒を減圧除去し、中間体BB-11-2(純度: 68.87%)を得た。MS-ESI m/z: 432.0 [M+Na]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.93 (s, 1H), 8.11 (br d, J=8.8Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.44 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.25 (dd, J=2.2, 9.0,Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.69-4.60 (m, 1H), 2.94-2.81 (m, 1H), 2.69-2.57 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H), 2.29-2.23 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)

ステップ3:中間体BB-11の合成
中間体BB-11-2(0.12g、201.85μmol、純度: 68.87%)を室温でジクロロメタン(10mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(7.70g、67.56mmol、5mL)を加えた。この反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応完了後、反応溶液をそのまま減圧濃縮して溶媒を除去し、中間体BB-11を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.94 (s, 1H), 8.10 (br d, J=9.6Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.46 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.25 (dd, J=2.8, 9.2Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.64 (br dd, J=4.0, 11.6Hz, 1H), 2.94-2.81 (m, 1H), 2.69-2.58 (m, 1H), 2.43-2.37 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 1H)

参考例12

合成経路:

ステップ1:中間体BB-12-1の合成
N-Boc-N-メチル-2-アミノエタノール(1.56g、8.88mmol)を窒素雰囲気下、15℃でテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、中間体BB-7-5(2g、7.40mmol)およびトリフェニルホスフィン(2.52g、9.62mmol)を連続して加えて撹拌した。この混合物を0℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.95g、9.62mmol、1.87mL)をゆっくりと滴下して加え、混合物を15℃に加温し、12時間撹拌した。反応完了後、溶液をそのまま減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～4/1、v/v)により分離し、中間体BB-12-1を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 8.15 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.30 (br s, 1H), 7.24 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 4.29-4.18 (m, 4H), 4.04 (d, J=0.8Hz, 2H), 3.73-3.64 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.26 (t, J=7.2Hz, 3H)

ステップ2:中間体BB-12-2の合成
中間体BB-12-1(1.9g、4.44mmol)を窒素雰囲気下、室温でテトラヒドロフラン(40mL)に加え、次いでアクリルアミド(315.91mg、4.44mmol)およびカリウムtert-ブトキシド(498.72mg、4.44mmol)を連続して加え、室温で1時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を氷水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=4/1～1/1、v/v)により分離し、中間体BB-12-2を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 8.17 (s, 1H), 7.84 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.64-7.55 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 4.42 (dd, J=5.6, 8.4Hz, 1H), 4.23-4.10 (m, 2H), 3.68-3.58 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.50-2.34 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)

ステップ3:中間体BB-12塩酸塩の合成
中間体BB-12-2(0.8g、1.77mmol)を15℃で塩酸/酢酸エチル(4M、15mL)の溶液に溶解し、15℃で20分間撹拌すると、大量の固体が沈殿した。反応完了後、この反応混合物から溶媒をそのまま減圧除去し、得られた残渣を酢酸エチル(10mL×3)で洗浄した。濾過ケーキを回収し、溶媒を減圧除去し、中間体BB-12塩酸塩を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ : 10.94 (s, 1H), 9.19 (s, 2H), 8.14 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83-7.70 (m, 2H), 7.58 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.29 (dd, J=2.4, 9.2Hz, 1H), 4.72-4.57 (m, 1H), 4.47-4.29 (m, 2H), 3.43-3.35 (m, 2H), 2.98-2.79 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 4H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.31-2.20 (m, 1H)

参考例13

合成経路:

中間体BB-4-4(1g、2.92mmol)およびN-tert-ブトキシカルボニル-3-アミノプロピルブロマイド(2.08g、8.75mmol)を窒素雰囲気下、室温でトルエン(20mL)および水(4mL)の混合溶媒に加え、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(186.93mg、204.13μmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(173.37mg、408.26μmol)およびリン酸カリウム(2.48g、11.66mmol)を次いで連続して加えた。この混合物を100℃で加熱し、14時間撹拌した。反応完了後、混合物を室温に冷却し、水(50mL)を反応溶液に加え、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=50/1～30/1、v/v)により分離し、中間体BB-13を得た。MS-ESI m/z: 512.1 [M+Na]⁺; ¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 8.20 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.43 (br d, J=8.4Hz, 1H), 4.23 (q, J=7.1Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.94-3.87 (m, 2H), 3.43 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.23-2.13 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.27 (t, J=7.2Hz, 3H)

参考例14

合成経路:

ステップ1:中間体BB-14-1の合成
中間体BB-4-4(1.18g、3.44mmol)および3-アミノプロピオン酸tert-ブチル(600mg、4.13mmol)を窒素雰囲気下、室温でトルエン(20mL)および水(4mL)の混合溶媒に加え、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(220.73mg、241.05μmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(204.72mg、482.10μmol)およびリン酸カリウム(2.92g、13.77mmol)を連続して加えた。この混合物を100℃で加熱し、14時間撹拌した。反応完了後、溶液を室温に冷却し、水(30mL)を加え、この混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=50/1～30/1、v/v)により分離し、中間体BB-14-1(純度: 89.86%)を得た。MS-ESI m/z: 398.2 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 8.04 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.03-6.97 (m, 2H), 4.25-4.20 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.53 (br t, J=6.0Hz, 2H), 2.62 (t, J=6.2Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.28-1.26 (m, 3H)

ステップ2:中間体BB-14-2の合成
中間体BB-14-1(933mg、2.11mmol、純度: 89.86%)を窒素雰囲気下、0℃でN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)に加え、カリウムtert-ブトキシド(236.69mg、2.11mmol)およびアクリルアミド(149.93mg、2.11mmol)を次いで加え、窒素雰囲気下、0℃で1.5時間撹拌した。反応完了後、溶液を室温に加温し、水(50mL)を加え、この混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=10/1～1/1、v/v)により分離し、中間体BB-14-2(純度: 84.31%)を得た。MS-ESI m/z: 423.2 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.93 (s, 1H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.02 (dd, J=2.4, 9.2Hz, 1H), 6.95 (d, J=2.0Hz, 1H), 4.57 (dd, J=4.6, 11.8Hz, 1H), 3.39-3.34 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.26-2.22 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)

ステップ3:中間体BB-14の合成
中間体BB-14-2(150mg、299.34μmol、純度: 84.31%)を窒素雰囲気下、室温でジクロロメタン(5mL)に加え、トリフルオロ酢酸(102.40mg、898.03μmol、66.49μL)を次いで加え、室温で14時間撹拌した。反応完了後、溶媒を反応溶液からそのまま減圧除去し、中間体BB-14を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.94 (s, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 2H), 4.62-4.55 (m, 1H), 3.40 (t, J=7.0Hz, 2H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.60 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.41-2.31 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H)

参考例15

合成経路:

ステップ1:中間体BB-15-1の合成
中間体BB-2-4(23.50g、98.91mmol)を室温で無水ジクロロメタン(300mL)に溶解し、次いで-78℃で三臭化ホウ素(74.33g、296.72mmol、28.59mL)を加え、20℃に加温し、2時間撹拌した。反応完了後、この混合物を室温に冷却し、メタノール(70mL)を0℃でゆっくりと加え、溶媒を減圧除去した。反応溶液をゆっくりと氷水(500mL)に加え、この混合物をジクロロメタン(100mL×3)で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水(300mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残渣を分取カラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=10/1～4/1、v/v)により分離し、中間体BB-15-1を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 9.21 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.88 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.76 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.64 (s, 3H)

ステップ2:中間体BB-15-2の合成
中間体BB-15-1(1.00g、3.91mmol)および4-(N-Boc-アミノ)-1-ブタノール(1.11g、5.86mmol)を0℃でテトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、アゾジカルボニルジピペリジン(1.48g、5.86mmol)およびトリブチルホスフィン(1.19g、5.86mmol、1.45mL)を次いで加え、この混合物を窒素雰囲気下、20℃で14時間撹拌した。反応完了後、この混合物を室温に冷却し、これを水(100mL)に加え、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去した。得られた残渣を分取カラム(移動相: アセトニトリル/水; 塩基性溶媒: NH₄HCO₃)で分離し、目的の中間体BB-15-2を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 7.60 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.00 (d, J=2.8Hz, 1H), 6.90 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 4.02 (t, J=6.2Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.22 (br d, J=6.4Hz, 2H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.74-1.67 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)

ステップ2:中間体BB-15-3の合成
中間体BB-15-2(720mg、1.90mmol)を0℃でN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解し、カリウムtert-ブトキシド(212.92mg、1.90mmol)およびアクリルアミド(134.87mg、1.90mmol)を次いで加え、窒素雰囲気下、0℃で2時間撹拌した。反応完了後、この混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～4/1)により分離し、化合物BB-15-3を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.87 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.89 (dd, J=2.8, 8.8Hz, 1H), 4.10 (dd, J=5.0, 11.8Hz, 1H), 3.98-3.93 (m, 2H), 2.97 (br d, J=6.4Hz, 2H), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.39-2.29 (m, 1H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.57-1.50 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)

ステップ3:中間体BB-15塩酸塩の合成
中間体BB-15-3(570mg、1.36mmol)を20℃で塩酸/酢酸エチル溶液(40mL、4M)に溶解し、窒素雰囲気下、20℃で14時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧除去し、化合物BB-15塩酸塩を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.88 (s, 1H), 7.90 (br s, 3H), 7.84 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.90 (dd, J=2.5, 8.8Hz, 1H), 4.11 (dd, J=4.8, 12.0Hz, 1H), 4.03-3.95 (m, 2H), 2.91-2.80 (m, 2H), 2.79-2.65 (m, 1H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.40-2.27 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.85-1.65 (m, 4H)

参考例16

合成経路:

ステップ1:中間体BB-16-1の合成
中間体BB-15-1(600mg、2.35mmol)および2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11-トリオキサ-5-アゼチジン-13-4-メチルベンゼンスルホン酸(1.02g、2.35mmol)を20℃でN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解し、次いで炭酸セシウム(764.36mg、2.35mmol)を加え、窒素雰囲気下、80℃で14時間撹拌した。反応完了後、この混合物を室温に冷却し、水(50mL)を加え、この混合物を酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(60mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣をプレート(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/1)により分離し、目的の中間体BB-16-1を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 7.60 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.03 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.95 (dd, J=2.6, 8.8Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.20-4.18(m, 2H), 3.91-3.88 (m, 2H), 3.76-3.75 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.67-3.66 (m, 1H), 3.57 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.33 (br d, J=4.4Hz, 2H), 1.44 (s, 9H)

ステップ2:中間体BB-16-2の合成
中間体BB-16-1(275mg、556.69μmol)を0℃でN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、カリウムtert-ブトキシド(62.47mg、556.69μmol)およびアクリルアミド(39.57mg、556.69μmol)を次いで加え、窒素雰囲気下、0℃で2時間撹拌した。反応完了後、この混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(60mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣をプレート(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/1)により分離し、化合物BB-16-2を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.88 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.46 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.8Hz, 1H), 6.91 (dd, J=2.6, 8.8Hz, 1H), 4.12-4.11 (m, 1H), 4.10-4.07 (m, 2H), 3.75 (t, J=4.6Hz, 2H), 3.60-3.58 (m, 2H), 3.53-3.51 (m, 2H), 3.38 (t, J=6.2Hz, 2H), 3.06 (br d, J=12.0Hz, 2H), 2.71-2.67 (m, 1H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.37-2.33 (m, 1H), 2.11-2.07 (m, 1H), 1.36 (s, 9H)

ステップ3:中間体BB-16塩酸塩の合成
中間体BB-16-2(252mg、500.23μmol)を20℃で塩酸/酢酸エチル溶液(50mL、4M)に溶解し、窒素雰囲気下、20℃で14時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧除去し、化合物BB-16塩酸塩を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.88 (s, 1H), 7.95-7.93 (m, 3H), 7.85 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.92 (dd, J=2.2, 9.0Hz, 1 H), 4.14-4.12 (m, 1H), 4.11-4.07 (m, 2H), 3.77 (t, J=4.6Hz, 2H), 3.64-3.63 (m, 2H), 3.61 (br s, 2H), 3.60 (d, J=2.0Hz, 2H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.37-2.33 (m, 1H), 2.11-2.07(m, 1H)

参考例17

合成経路:

ステップ1:中間体BB-17-1の合成
2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキソ)エタノール(2.40g、13.62mmol)を窒素雰囲気下、室温で無水テトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、中間体BB-2-5(2.5g、11.35mmol)およびアゾジカルボニルジピペリジン(3.72g、14.76mmol)を連続して加え、反応系を0℃に冷却し、トリブチルホスフィン(2.99g、14.76mmol)を滴下して加えた。この反応混合物を25℃に戻し、2時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を水(40mL)および酢酸エチル(30mL)で希釈して層を分離した。有機層を回収し、水相を酢酸エチル(60mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(40mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～2/3、v/v)により分離し、中間体BB-17-1を得た。

ステップ2:中間体BB-17-2の合成
中間体BB-17-1(3.5g、9.25mmol)を窒素雰囲気下、室温でテトラヒドロフラン(35mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド/テトラヒドロフラン(2M、9.25mL)の溶液を加え、反応系を25℃で12時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液(40mL)に注ぎ、酢酸エチル(30mL)で希釈し、層を分離した。有機層を回収し、水相を酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～2/3、v/v)により分離し、中間体BB-17-2を得た。

ステップ3:中間体BB-17の合成
中間体BB-17-2(403mg、1.52mmol)を窒素雰囲気下、室温でジクロロメタン(4mL)およびテトラヒドロフラン(4mL)の混合溶媒に溶解し、4-ジメチルアミノピリジン(18.63mg、152.49μmol)、塩化メタンスルホニル(262.02mg、2.29mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(591.26mg、4.57mmol、796.85μL)を0℃で加え、20℃に戻し、1時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)に注ぎ、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～3/2、v/v)により分離し、中間体BB-17を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 7.87 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.17 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.96 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 4.61-4.47 (m, 2H), 4.36-4.22 (m, 2H), 4.12 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.20 (t, J=7.2Hz, 3H)

参考例18

合成経路:

ステップ1:中間体BB-18-1の合成
中間体BB-2(500.00mg、1.65mmol)を室温でN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、この混合物にそれぞれN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.07g、8.24mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(940.34mg、2.47mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。次に、N-tert-ブトキシカルボニル-1,3-プロパンジアミン(287.27mg、1.65mmol)を加え、室温でさらに12時間撹拌した。反応完了後、水(40mL)を反応溶液に加え、得られた混合物を酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(40mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/1～0/1、v/v)により分離し、中間体BB-18-1を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 7.56 (s, 1H), 7.42 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.04-6.97 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.97 (t, J=8.0Hz, 1H), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.19-3.14 (m, 2H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.40-2.33 (m, 2H), 1.69-1.64 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)

ステップ2:中間体BB-18塩酸塩の合成
中間体BB-18-1(300.00mg、652.90μmol)を室温で酢酸エチル(10mL)に溶解し、塩酸/酢酸エチル溶液(4M、12.09mL)を加え、室温で12時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過し、濾過ケーキを回収し、酢酸エチル(10mL)で洗浄し、乾燥し、中間体BB-18塩酸塩を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.89 (s, 1H), 8.39 (t, J=6.0Hz, 1H), 8.06 (s, 3H), 7.86 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.17 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.01 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 4.50 (d, J=1.2Hz, 2H), 4.11 (dd, J=4.8, 12.4Hz, 1H), 3.26-3.17 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 3H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.41-2.28 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 2H)

参考例19

合成経路:

ステップ1:中間体BB-19-1の合成
中間体BB-1-4(5g、17.66mmol、1eq)およびプロペノール(2.00g、34.44mmol、2.34mL、1.95eq)を、窒素雰囲気下、室温で1,4-ジオキサン(50mL)に溶解し、N-シクロヘキシル-N-メチル-シクロヘキシルアミン(4.14g、21.19mmol、4.49mL、1.2eq)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(1.62g、1.77mmol、0.1eq)およびトリ-tert-ブチルホスフィン(7.15g、3.53mmol、8.29mL、0.2eq、純度: 10%)/トルエンの溶液を次いで加えた。この反応混合物を60℃に加熱し、窒素雰囲気下、12時間撹拌した。反応完了後、この混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=50/1～20/1、v/v)により分離し、中間体BB-19-1を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 9.72 (t, J=1.2Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.43 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.18 (dd, J=1.8, 8.2Hz, 1H), 4.11 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.75 (d, J=0.4Hz, 2H), 3.00-2.91 (m, 2H), 2.83-2.75 (m, 2H), 1.20 (t, J=7.0Hz, 3H)

ステップ2:中間体BB-19-2の合成
中間体BB-19-1(0.7g、2.69mmol、1eq)を室温でエタノール(15mL)に溶解し、メチルアミン(726.32mg、10.76mmol、4eq、塩酸塩)、トリメチルアミン(1.09g、10.76mmol、1.50mL、4eq)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(338.01mg、5.38mmol、2eq)を次いで加え、室温で12時間撹拌した。反応完了後、この溶液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去し、粗製中間体BB-19-2を得た。

ステップ3:中間体BB-19-3の合成
中間体BB-19-2(2.69mmol、1eq、粗製物)を室温でジクロロメタン(10mL)に溶解し、二炭酸ジ-tert-ブチル(704.51mg、3.23mmol、741.59μL、1.2eq)およびトリエチルアミン(544.40mg、5.38mmol、748.83μL、2eq)を次いで加え、室温で12時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧濃縮し、溶媒を除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=20/1～10/1、v/v)により分離し、中間体BB-19-3を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 7.61 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.14 (dd, J=1.4, 8.2Hz, 1H), 4.20 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.35-3.19 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.74-2.66 (m, 2H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.28 (t, J=7.2Hz, 3H)

ステップ4:中間体BB-19-4の合成
中間体BB-19-3(0.13g、346.24μmol、1eq)を0℃でN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、次いでカリウムtert-ブトキシド(42.74mg、380.87μmol、1.1eq)およびアクリルアミド(27.07mg、380.87μmol、26.28μL、1.1eq)を連続して加え、0℃で1時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=10/1～1/1、v/v)により分離し、中間体BB-19-4を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 8.07 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50-7.37 (m, 2H), 7.16 (dd, J=1.6, 8.4Hz, 1H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.34-3.20 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.83-2.75 (m, 2H), 2.74-2.66 (m, 2H), 2.43-2.34 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)

ステップ5:中間体BB-19塩酸塩の合成
中間体BB-19-4(0.05g、124.85μmol、1eq)を室温で酢酸エチル(5mL)に溶解し、塩酸/酢酸エチル(10mL、4M)の溶液を次いで加え、室温で4時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧濃縮して溶媒を除去し、粗製中間体BB-19塩酸塩を得た。

参考例20

合成経路:

ステップ1:中間体BB-20-1の合成
4-(Boc-アミノ)安息香酸(110.11mg、464.12μmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(133.46mg、696.18μmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(94.07mg、696.18μmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(209.94mg、1.62mmol、282.94μL)を0℃で加えた。この混合物を0℃で30分間撹拌し、中間体BB-7(200mg、464.12μmol、塩酸塩)を次いで加え、15℃に加温し、窒素雰囲気下、さらに16時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル(15mL)および水(5mL)で希釈し、層が分離後、有機層を回収し、水相を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮により除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=8/1～0/1、v/v)により分離し、中間体BB-20-1を得た。

ステップ2:中間体BB-20の合成
中間体BB-20-1(200mg、325.89μmol)を酢酸エチル(2mL)に加え、塩酸/酢酸エチル溶液(4M、4.89mL)を次いで加え、15℃で1時間反応させた。反応完了後、溶媒を減圧濃縮により除去し、中間体BB-20を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.94 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.82 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.49 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.21 (dd, J=2.4, 9.0Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.0Hz, 2H), 4.63 (dd, J=4.2, 11.8Hz, 1H), 4.10 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.29-3.22 (m, 2H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.45-2.32 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, 4H), 1.45-1.35 (m, 2H)

参考例21

合成経路:

ステップ1:中間体BB-21-1の合成
4-(Boc-アミノ)安息香酸(113.28mg、477.48μmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(137.30mg、716.21μmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(96.77mg、716.21μmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(215.98mg、1.67mmol、291.08μL)を0℃で加え、0℃で30分間撹拌し、中間体BB-10(200mg、477.48μmol、塩酸塩)を加えた。この混合物を15℃に加温し、窒素雰囲気下、16時間撹拌した。反応完了後、この溶液を酢酸エチル(15mL)および水(5mL)で希釈し、層が分離後、有機層を回収し、水相を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮により除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=5/1～0/1、v/v)により分離し、中間体BB-21-1を得た。

ステップ2:中間体BB-21の合成
中間体BB-21-1(200mg、332.42μmol)を酢酸エチル(2mL)に加え、塩酸/酢酸エチル(4M、4.98mL)を次いで加え、15℃で1時間反応させた。反応完了後、この混合物を減圧濃縮して酢酸エチルを除去し、中間体BB-21を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.94 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.74 (s, 2H), 7.51 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.23 (dd, J=2.4, 9.2Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.0Hz, 2H), 4.64 (dd, J=4.4, 11.6Hz, 1H), 4.27-4.20 (m, 2H), 3.87-3.80 (m, 2H), 3.66-3.59 (m, 2H), 3.49-3.41 (m, 2H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 1H), 2.46-2.33 (m, 1H), 2.31-2.20 (m, 1H)

参考例22

合成経路:

ステップ1:中間体BB-22-1の合成
中間体BB-2-5(500.00mg、2.27mmol)を窒素雰囲気下、室温でテトラヒドロフラン(12.5mL)に溶解し、3-tert-ブトキシカルボニル-アミノ-1-プロパノール(477.41mg、2.72mmol)およびアゾジカルボニルジピペリジン(744.72mg、2.95mmol)を連続して加えた。系を窒素で3回置換し、トリブチルホスフィン(728.24μL、2.95mmol)を窒素雰囲気下、0℃で滴下して加え、15℃で16時間撹拌した。並行して行った2つの同じ反応が完了後、反応溶液を合わせて水(20mL)および酢酸エチル(50mL)で希釈した。層が分離後、有機層を回収し、水相を酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～0/1、v/v)により分離し、中間体BB-22-1を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 7.60 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.02 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.90 (dd, J=2.4, 9.2Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.22-4.17 (m, 2H), 4.06 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.37-3.34 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.32-1.26 (t, J=7.2Hz, 3H)

ステップ2:中間体BB-22-2の合成
中間体BB-22-1(1.00g、2.65mmol)を窒素雰囲気下、室温でテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、系を窒素で3回置換した。窒素雰囲気下、アクリルアミド(188.32mg、2.65mmol)およびカリウムtert-ブトキシド(356.77mg、3.18mmol)を連続して加え、15℃で1時間撹拌した。反応完了後、この溶液をゆっくりと氷水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～0/1、v/v)により分離し、中間体BB-22-2を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 8.11 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (d, J=9.6Hz, 1H), 6.96-6.90 (m, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.05 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.97 (t, J=7.6Hz, 1H), 3.37-3.33 (m, 2H), 2.85-2.68 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)

ステップ3:中間体BB-22塩酸塩の合成
中間体BB-22-2(380.24mg、944.84μmol)を窒素雰囲気下、室温で酢酸エチル(8mL)に溶解し、塩酸/酢酸エチル溶液(4M、8mL)を加え、25℃で1時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧濃縮して溶媒を除去し、粗製中間体BB-22塩酸塩を得た。

参考例23

合成経路:

ステップ1:中間体BB-23-2の合成
中間体BB-23-1(10.00g、85.33mmol)およびトリエチルアミン(17.27g、170.66mmol、23.75mL)を窒素雰囲気下、室温でジクロロメタン(100mL)に溶解し、二炭酸ジ-tert-ブチル(22.35g、102.40mmol)/ジクロロメタン(10mL)をゆっくりと0℃で加え、18℃に加温し、12時間反応させた。反応完了後、これに水(50mL)を加え、有機層を分離し、水相をジクロロメタン(100mL)で抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=10/1～0/1、v/v)により分離し、中間体BB-23-2を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 4.54 (s, 1H), 3.63 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.11 (t, J=6.8Hz, 2H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.54-1.41 (m, 11H), 1.41-1.30 (m, 4H)

ステップ2:中間体BB-23-3の合成
中間体BB-2-5(500.00mg、2.27mmol)を窒素雰囲気下、室温で無水テトラヒドロフラン(12.5mL)に溶解し、中間体BB-23-2(591.94mg、2.72mmol)、N,N,N',N'-テトラメチルアゾジカルボキサミド(508.12mg、2.95mmol)を連続して加え、系を窒素で3回置換した。トリブチルホスフィン(597.04mg、2.95mmol、728.09μL)を0℃で滴下して加え、反応溶液をゆっくりと15℃に加温し、16時間撹拌した。反応完了後、反応系を水(20mL)および酢酸エチル(50mL)で希釈し、層が分離後、有機層を回収し、水相を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～1/5、v/v)により分離し、中間体BB-23-3を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 7.60 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.01 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.90 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.22-1.17 (m, 2H), 3.99 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.13 (t, J=6.4 Hz 2H), 1.87-1.76 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 4H), 1.48-1.39 (m, 11H), 1.30-1.25 (m, 3H)

ステップ3:中間体BB-23-4の合成
中間体BB-23-3(1.10g、2.62mmol)を窒素雰囲気下、室温で無水テトラヒドロフラン(24mL)に溶解し、系を窒素で3回置換した。アクリルアミド(186.37mg、2.62mmol)およびカリウムtert-ブトキシド(353.08mg、3.15mmol)を連続して加え、15℃で1時間撹拌した。反応完了後、並行して行った2つの同じ反応溶液を合わせて、これをゆっくりと氷水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～0/1、v/v)により分離し、中間体BB-23-4を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 8.10 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.39 (d, J=9.6Hz, 1H), 6.95-6.91 (m, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.02-3.94 (m, 3H), 3.20-3.08 (m, 2H), 2.86-2.68 (m, 2H), 2.42-2.33 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.55-1.37 (m, 15H)

ステップ4:中間体BB-23塩酸塩の合成
中間体BB-23-4(0.60g、1.35mmol)を窒素雰囲気下、室温で酢酸エチル(6mL)に溶解し、塩酸/酢酸エチル溶液(4M、6.00mL)を次いで加え、20℃で1時間撹拌した。反応完了後、溶液を減圧濃縮して溶媒を除去し、粗製中間体BB-23塩酸塩を得た。

参考例24

合成経路:

ステップ1:中間体BB-24-1の合成
2-[2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エトキシ]エタノール(559.21mg、2.72mmol)および中間体BB-2-5(500.00mg、2.27mmol)を窒素雰囲気下、室温でテトラヒドロフラン(12.5mL)に溶解し、N,N,N',N'-テトラメチルアゾジカルボキサミド(508.22mg、2.95mmol)を加えた。反応系を窒素で3回パージし、トリブチルホスフィン(728.24μL、2.95mmol)を加え、15℃で12時間撹拌し、反応完了後、飽和食塩水(50mL)を加えて反応をクエンチした。この混合物を酢酸エチル(80mL)で希釈し、層を分離し、有機層を回収し、水相を酢酸エチル(80mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～1/1、v/v)により分離し、中間体BB-24-1を得た。

ステップ2:中間体BB-24-2の合成
中間体BB-24-1(530.00mg、1.30mmol)を窒素雰囲気下、0℃で無水テトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、カリウムtert-ブトキシド(175.15mg、1.56mmol)およびアクリルアミド(92.45mg、1.30mmol)を加え、15℃で2時間撹拌した。反応完了後、この溶液を氷水(15mL)に注いで反応をクエンチし、酢酸エチル(35mL)で希釈し、層を分離した。有機層を回収し、水相を酢酸エチル(35mL×3)で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水(45mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～1/4、v/v)により分離し、中間体BB-24-2を得た。

ステップ3:中間体BB-24塩酸塩の合成
中間体BB-24-2(260.00mg、601.20μmol)を窒素雰囲気下、室温で酢酸エチル(3mL)に溶解し、塩酸/酢酸エチル溶液(4M、3mL)を25℃で加え、25℃で1時間撹拌した。反応完了後、減圧濃縮して溶媒を除去し、粗製中間体BB-24塩酸塩を得た。

参考例25

合成経路:

ステップ1:中間体BB-25-1の合成
中間体BB-1-4(2.49g、5.37mmol)およびカルバミン酸tert-ブチル(1.89g、16.10mmol)を窒素雰囲気下、室温でトルエン(40mL)および水(8mL)の混合溶媒に加え、リン酸カリウム(4.56g、21.46mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(491.33mg、536.55μmol)および2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(455.69mg、1.07mmol)を連続して加え、窒素雰囲気下、105℃で14時間撹拌した。反応完了後、この混合物を室温に冷却し、水(30mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=20/1～5/1、v/v)により分離し、中間体BB-25-1を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 7.71 (br s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.15 (dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H), 6.60 (br s, 1H), 4.20 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.67 (d, J=0.8Hz, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.29 (s, 3H)

ステップ2:中間体BB-25塩酸塩の合成
中間体BB-25-1(500.00mg、1.13mmol)を室温で酢酸エチル(10mL)に溶解し、塩酸/酢酸エチル溶液(4M、2.82mL)を加え、室温で12時間撹拌した。反応完了後、この混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル(50mL)で洗浄し、乾燥し、中間体BB-25塩酸塩を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.49 (br s, 3H), 8.04 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.61 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.36 (dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H), 4.12 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 1.21 (t, J=7.2Hz, 3H)

参考例26

合成経路:

ステップ1:中間体BB-26-2の合成
予め乾燥しておいたフラスコに、N-ベンジル-ビス-クロロエチルアミン塩酸塩(24.33g、90.57mmol)、エタノール(150mL)、化合物BB-26-1(24.33g、90.57mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(117.05g、905.70mmol、157.75mL)を加え、反応系を90℃に加熱し、16時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧濃縮により除去し、得られた残渣に水(100mL)を加えた。この混合物をジクロロメタン(100mL×3)で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水(300mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=50/1～10/1、v/v)で精製し、化合物BB-26-2を得た。MS-ESI m/z: 289.3 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、CDCl₃) δ: 7.29-7.18 (m, 5H), 4.11-4.06 (q, J=6.8Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.92 (s, 4H), 2.31 (s, 4H), 1.23-1.19 (m, 5H), 0.85-0.83 (m, 2H)

ステップ2:中間体BB-26-3塩酸塩の合成
化合物BB-26-2(8g、27.74mmol)をジクロロメタン(80mL)に溶解し、クロロぎ酸クロロエチル(5.79g、40.50mmol)を0℃で加え、20℃に加温し、1時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をエタノール(80mL)に再溶解し、85℃でさらに16時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残渣に酢酸エチル(80mL)を加え、20分間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキを回収し、化合物BB-26-3塩酸塩を得た。¹H NMR(400MHz、CD₃OD)δ: 4.22-4.11 (m, 2H), 3.59-3.35 (m, 4H), 3.31-3.12 (m, 4H), 1.57-1.27 (m, 4H), 1.27-1.18 (m, 3H)

ステップ3:中間体BB-26-4の合成
化合物BB-26-3(3.5g、14.91mmol、塩酸塩)をジオキサン(30mL)および水(10mL)の混合溶媒に溶解し、0℃に冷却した。重炭酸ナトリウム(3.76g、44.73mmol、1.74mL)および炭酸tert-ブチル(3.25g、14.91mmol、3.43mL)を加え、反応系を20℃に保ち、12時間撹拌した。有機相を合わせて飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=0/1～25/2、v/v)で精製し、化合物BB-26-4を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 4.12 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.31 (br s, 4H), 2.90 (br s, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.32-1.27(m, 2H), 1.25 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.94 (q, J=3.7Hz, 2H)

ステップ4:中間体BB-26-5の合成
化合物BB-26-4(3.1g、10.39mmol)をテトラヒドロフラン(35mL)に溶解し、系を窒素で3回置換した。この混合物を-65℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム(1M、テトラヒドロフラン溶液、31.17mL)をゆっくりと加え、0℃で1時間撹拌した。反応完了後、硫酸ナトリウム十水和物(30g)を0℃でゆっくりと反応溶液に加え、濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧濃縮し、化合物BB-26-5を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 3.58 (s, 2H), 3.35 (t, J=4.8Hz, 4H), 2.69 (t, J=4.8Hz, 4H), 1.45 (s, 9H), 0.71-0.68 (m, 2H), 0.55-0.52 (m, 2H)

ステップ5:中間体BB-26-6の合成
化合物BB-27(2.39g、5.66mmol)を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、次いで化合物BB-26-5(2.9g、11.31mmol)およびトリフェニルホスフィン(2.97g、11.31mmol)を加えた。反応系を0℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(2.29g、11.31mmol、2.20mL)を滴下して加えた。この混合物を40℃に加熱し、12時間撹拌した。反応完了後、水(20mL)および酢酸エチル(50mL)を加え、有機層を分離し、水相を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～4/5、v/v)で精製し、化合物BB-26-6を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 8.00-7.96 (m, 2H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.08-7.02 (m, 3H), 4.05 (s, 2H), 2.81 (s, 4H), 2.69 (s, 4H), 1.59 (s, 6H), 1.46 (s, 9H), 0.75-0.70 (m, 4H)

ステップ5:中間体BB-26塩酸塩の合成
化合物BB-26-6(3.2g、4.84mmol)を酢酸エチル(5mL)に溶解し、塩酸/酢酸エチル(30mL、4M)を加え、15℃で2時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、溶媒を除去し、tert-ブチルメチルエーテル(10mL)を加えた。この混合物を5分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキをtert-ブチルメチルエーテル(2mL×2)で洗浄し、回収し、減圧乾燥して溶媒を除去し、化合物BB-26塩酸塩を得た。

参考例27

合成経路:

ステップ1:中間体BB-27-2の合成
化合物BB-27-1(10g、78.67mmol)を窒素雰囲気下、0～5℃でジクロロメタン(120mL)およびアセトン(60mL)に溶解し、シアノトリメチルシラン(12.45g、125.50mmol、15.70mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(820.00mg、3.69mmol、666.67μL)を順にゆっくりと滴下して加え、25℃で2時間撹拌した。反応完了後、この混合物を0～5℃に冷却し、水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=10/1～5/1、v/v)により分離し、目的の化合物BB-27-2を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 6.83 (t, J=9.0Hz, 1H), 6.74 (dd, J=2.7, 12.1Hz, 1H), 6.66-6.59 (m, 1H), 1.65 (s, 6H)

ステップ2:化合物BB-27の合成
化合物BB-27-2(8g、45.40mmol)を窒素雰囲気下、室温でN,N-ジメチルアセトアミド(150mL)に溶解し、4-チオイソシアネート-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(10.36g、45.40mmol)を複数回に分けて反応溶液に加え、25℃で12時間撹拌した。メタノール(60mL)および希釈した塩酸(2M、60mL)を加え、70℃で3時間撹拌した。反応完了後、この混合物を室温に冷却し、水(500mL)で希釈し、酢酸エチル(200mL×3)で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=3/1～1/1、v/v)により分離し、目的の化合物BB-27を得た。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ: 7.97 (s, 1H), 7.85 (dd, J=1.8, 8.3Hz, 1H), 7.18-7.10 (m, 2H), 6.99-6.88 (m, 2H), 6.06 (br s, 1H), 1.58 (s, 6H)

参考例28

合成経路:

ステップ1:中間体BB-28-2の合成
化合物BB-28-1(2g、9.08mmol)、アリルブロマイド(1.21g、9.99mmol)および炭酸カリウム(2.51g、18.16mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、50℃に加熱し、15時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を室温に冷却し、水(150mL)を加え、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して溶媒を除去し、化合物BB-28-2を得た。

ステップ2:中間体BB-28-3の合成
化合物BB-28-2(2g、7.68mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、アクリルアミド(546.15mg、7.68mmol、530.20μL)およびカリウムtert-ブトキシド(1.12g、9.99mmol)を連続して加え、20℃で1時間反応させた。反応完了後、溶液を0.5Nに希釈した塩酸でpH5～6に調整し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。有機層を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=3/1～1/1、v/v)で精製し、化合物BB-28-3を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 8.05 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.13-6.06 (m, 1H), 5.47-5.42 (m,1H), 5.33-5.30 (m, 1H), 4.58-4.56 (m, 2H), 3.99-3.96 (m, 1H), 2.84-2.73 (m, 2H), 2.39-2.36 (m, 2H)

ステップ3:中間体BB-28の合成
化合物BB-28-3(0.1g、350.52μmol)をテトラヒドロフラン(3mL)および水(1mL)に溶解し、0℃に冷却した。過ヨウ素酸ナトリウム(299.89mg、1.40mmol、77.69μL)およびオスミウム酸カリウム二水和物(12.91mg、35.05μmol)を加え、25℃で3時間反応させた。反応完了後、水(5mL)および酢酸エチル(10mL)を反応溶液に加え、有機層を分離し、水相を酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、化合物BB-28を粗製生成物として得て、これを次のステップにそのまま用いた。

参考例29

合成経路:

ステップ1:化合物BB-29-2の合成
化合物BB-29-1(3g、10.60mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.23g、12.72mmol)、酢酸カリウム(4.16g、42.39mmol)および[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン付加物(865.33mg、1.06mmol)を窒素雰囲気下、室温でジオキサン(50mL)に溶解し、100℃で5時間撹拌した。反応完了後、溶液を室温に冷却し、そのままセライト濾過した。濾過ケーキをジクロロメタン(30mL×3)で洗浄し、濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=30/1、v/v)で精製し、化合物BB-29-2を得た。

ステップ2:化合物BB-29-3の合成
化合物BB-29-2(2.5g、7.57mmol)および重炭酸ナトリウム(1.27g、15.14mmol、588.95μL)を窒素雰囲気下、室温でテトラヒドロフラン(30mL)および水(15mL)の混合溶媒に溶解し、0℃に冷却した。過酸化水素(6.59g、58.12mmol、5.58mL、純度: 30%)を滴下して加え、2時間撹拌した。15%亜硫酸ナトリウム水溶液(50mL)を加え、10分間撹拌し、1N塩酸でpH5～6に調整し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=6/1、v/v)で精製し、化合物BB-29-3を得た。

ステップ3:化合物BB-29-4の合成
化合物BB-29-3(0.85g、3.86mmol)を窒素雰囲気下、室温でN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に加え、アリルブロマイド(513.63mg、4.25mmol)および炭酸カリウム(1.07g、7.72mmol)を加えた。反応系を50℃に加熱し、15時間撹拌させた。反応完了後、水(100mL)を溶液に加え、有機層を分離し、水相を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して溶媒を除去し、化合物BB-29-4を得た。

ステップ4:化合物BB-29-5の合成
化合物BB-29-4(0.9g、3.46mmol)を窒素雰囲気下、室温でN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、アクリルアミド(245.77mg、3.46mmol、238.61μL)およびカリウムtert-ブトキシド(504.9mg、4.50mmol)を連続して加え、20℃で1時間反応させた。反応完了後、溶液を0.5Nに希釈した塩酸でpH5～6に調整し、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。有機層を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。tert-ブチルメチルエーテル(5mL)を得られた残渣に加え、この混合物を5分間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキをtert-ブチルメチルエーテル(2mL×2)で洗浄して回収し、化合物BB-29-5を得た。

ステップ5:化合物BB-29の合成
化合物BB-29-5(0.1g、350.52μmol)を窒素雰囲気下、室温でテトラヒドロフラン(3mL)および水(1mL)に溶解して0℃に冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム(299.89mg、1.40mmol、77.69μL)およびオスミウム酸カリウム二水和物(12.91mg、35.05μmol)を加え、25℃で3時間反応させた。反応完了後、水(5mL)および酢酸エチル(10mL)を反応溶液に加え、有機層を分離し、水相を酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して残留溶媒を除去し、化合物BB-29を得た。

参考例30

合成経路:

ステップ1:中間体BB-30-2の合成
化合物BB-29-1(1g、3.53mmol)およびカルバミン酸tert-ブチル(2.07g、17.66mmol)をトルエン(15mL)および水(1.5mL)に加え、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(226.41mg、247.25μmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(209.98mg、494.49μmol)およびリン酸カリウム(3.00g、14.13mmol)を反応溶液に順にゆっくりと加えた。この混合物を窒素で3回パージし、次いで100℃で加熱し、12時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、有機溶媒のほとんどを減圧下で回転蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル(30mL)で希釈し、有機層を水(30mL×2)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を回転蒸発させて減圧乾燥し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～3/2、v/v)により分離し、中間体BB-30-2を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ ppm: 7.83-7.73 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.14-7.05 (m, 1H), 6.81 (br d, J=1.0Hz, 1H), 4.19 (q, J=7.0Hz, 2H), 3.67 (d, J=1.3Hz, 2H), 1.49-1.42 (m, 9H), 1.32-1.23 (m, 3H)

ステップ2:中間体BB-30-3の合成
化合物BB-30-2(300mg、939.40μmol)およびアクリルアミド(73.45mg、1.03mmol、71.31μL)を0℃でテトラヒドロフラン(5mL)に加え、カリウムtert-ブトキシド(158.12mg、1.41mmol)をゆっくりと加えた。この混合物を窒素で3回パージし、次いで0℃で1時間撹拌した。反応溶液をゆっくりと飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)に加え、酢酸エチル(20mL×2)で2回抽出した。有機層を飽和食塩水(20mL)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を回転蒸発させて減圧乾燥し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～3/1、体積比)により分離し、中間体BB-30-3を得た。

ステップ3:中間体BB-30塩酸塩の合成
化合物BB-30-3(40mg、116.16μmol)を酢酸エチル(2mL)に加え、塩酸/ジオキサン(4M、1mL)をゆっくりと滴下してこの反応混合物に加え、窒素で3回パージし、次いで25℃で12時間撹拌した。応溶液をそのまま回転蒸発させて乾燥し、中間体BB-30塩酸塩を得た。

参考例31

合成経路:

ステップ1:中間体BB-31-1の合成
中間体BB-25-1(12g、37.58mmol)を窒素雰囲気下、室温でテトラヒドロフラン(240mL)に溶解し、系を窒素で3回置換した。アクリルアミド(2.67g、37.58mmol)およびカリウムtert-ブトキシド(5.48g、48.85mmol)を窒素雰囲気下で連続して加え、20℃で1時間撹拌した。反応完了後、水(12mL)を反応溶液に加え、次いで酢酸エチル(1.5L)を加えた。この混合物を3分間撹拌し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=0/1～1/1、v/v)により分離し、中間体BB-31-1を得た。

ステップ2:中間体BB-31塩酸塩の合成
塩酸/酢酸エチル(4M、200mL)を20℃で中間体BB-31-1(8.3g、24.10mmol)に加え、1時間撹拌した。反応完了後、この反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去し、中間体BB-31塩酸塩を得た。

参考例32

合成経路:

ステップ1:中間体BB-32-1の合成
BB-1-4(5.00g、17.66mmol)を窒素雰囲気下、0℃でN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)に溶解し、カリウムtert-ブトキシド(2.18g、19.43mmol)およびアクリルアミド(1.38g、19.43mmol)をそれぞれ加え、0℃で1時間撹拌した。反応完了後、水(50mL)を反応溶液に加え、得られた混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去し、酢酸エチル(5mL)を得られた残渣に加え、室温で10分間撹拌し、懸濁状態にすることで精製し、中間体BB-32-1を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.90 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.45 (dd, J=1.8, 8.6Hz, 1H), 4.16 (dd, J=4.8, 12.4Hz, 1H), 2.79-2.66 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.42-2.29 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 1H)
ステップ2:中間体BB-32の合成
中間体BB-32-1(2.00g、6.49mmol)およびプロペノール(2.45g、42.18mmol)を1,4-ジオキサン(30mL)に室温で溶解し、別でトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(594.38mg、649.08μmol)、N,N-ジシクロヘキシルメチルアミン(1.52g、7.79mmol)およびトリ-tert-ブチルホスフィン(10%トルエン溶液、2.63g、1.30mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で12時間撹拌した。反応完了後、水(100mL)を反応溶液に加え、得られた混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水(100mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～1/1、v/v)により分離し、中間体BB-32を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.89 (s, 1H), 9.72 (t, J=1.4Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.17 (dd, J=1.6, 8.4Hz, 1H), 4.11 (dd, J=4.8, 12.4Hz, 1H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.83-2.68 (m, 3H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.40-2.26 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H)

参考例33

合成経路:

ステップ1:中間体BB-33-1の合成
中間体BB-1-4(3g、10.60mmol)を窒素雰囲気下、室温でトルエン(70mL)および水(14mL)の混合溶媒に溶解し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(485.16mg、529.81μmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(449.96mg、1.06mmol)、リン酸カリウム(6.75g、31.79mmol)および1-tert-ブトキシカルボニルピペラジン(3.95g、21.19mmol)を次いで連続して加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下、100℃で12時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、反応溶液に水(100mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=40/1、v/v)により分離し、中間体BB-33-1を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 7.60 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.01 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.20 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.63 (br s, 4H), 3.11 (br s, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.28 (t, J=7.2Hz, 3H)

ステップ2: 中間体BB-33-2の合成
中間体BB-33-1(1g、2.57mmol)を窒素雰囲気下、0℃でN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、次いでカリウムtert-ブトキシド(433.29mg、3.86mmol)およびアクリルアミド(219.57mg、3.09mmol)を連続して加え、窒素雰囲気下、0℃で1時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水(100mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=3/1～1/1、v/v)により分離し、中間体BB-33-2を得た。MS-ESI m/z: 413.9 [M+H]⁺

ステップ3:中間体BB-33塩酸塩の合成
中間体BB-33-2(1.04mmol)を窒素雰囲気下、室温で酢酸エチル(3mL)に加え、塩酸/酢酸エチル(25mL、100.00 mmol)を次いで加え、窒素雰囲気下、室温で12時間撹拌した。反応完了後、反応溶液をそのまま減圧濃縮して溶媒を除去し、中間体BB-33塩酸塩を得た。MS-ESI m/z: 313.9 [M+H]⁺

参考例34

合成経路:

ステップ1:中間体BB-34-1の合成
中間体BB-2(500.00mg、1.65mmol)を室温でN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.07g、8.24mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(940.34mg、2.47mmol)を別々に加え、室温で30分間撹拌した。次に、N-tert-ブトキシカルボニル-1,4-ブタンジアミン(310.40mg、1.65mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。反応完了後、水(40mL)を溶液に加え、得られた混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(40mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/1～0/1、v/v)により分離し、中間体BB-34-1を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 7.55 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.98 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.95 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.43-3.27 (m, 2H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.85-2.68 (m, 2H), 2.39-2.27 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)

ステップ5:中間体BB-34塩酸塩の合成
中間体BB-34-1(400.00mg、844.74μmol)を室温で酢酸エチル(10mL)に溶解し、塩酸/酢酸エチル溶液(4M、15.64mL)を加え、室温で12時間撹拌した。反応完了後、この混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル(10mL)で洗浄した。濾過ケーキを回収し、乾燥し、中間体BB-34塩酸塩を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.89 (s, 1H), 8.22 (t, J=5.8Hz, 1H), 7.98 (br s, 3H), 7.87 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.17 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.00 (dd, J=2.8, 8.8Hz, 1H), 4.47 (d, J=3.2Hz, 2H), 4.11 (dd, J=4.8, 12.0Hz, 1H), 3.19-3.12 (m, 2H), 2.80-2.71 (m, 3H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.41-2.28 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.59-1.45 (m, 4H)

実施例1

合成経路:

ステップ1:中間体WX001-2の合成
化合物WX001-1(1g、1.79mmol)を室温でエタノール(15mL)に溶解し、ブロモ酢酸tert-ブチル(454.32mg、2.33mmol、344.18μL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(463.13mg、3.58mmol、624.16μL)を次いで連続して加え、50℃に加熱し、12時間撹拌した。反応完了後、混合物を室温に冷却し、反応溶液をそのまま減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=5/1～1/1、v/v)により分離し、中間体WX001-2を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 9.49 (s, 1H), 8.58 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.146 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (dd, J=1.4, 8.2Hz, 1H), 7.62 (td, J=1.6, 8.6Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.26 (t, J=7.0Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.58-4.46 (m, 1H), 3.32-3.22 (m, 1H), 3.18 (s, 2H), 3.14-3.05 (m, 2H), 2.74-2.61 (m, 1H), 2.32 (t, J=11.8Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.93-1.79 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.36 (d, J=6.0Hz, 6H), 1.31 (d, J=6.4Hz, 6H)

ステップ2:中間体WX001-3の合成
中間体WX001-2(0.5g、743.74μmol)を室温でジクロロメタン(5mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(7.70g、67.53mmol、5mL)を次いで加え、室温で2時間撹拌した。反応完了後、溶液をそのまま減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×4)で抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去し、中間体WX001-3を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 10.47 (s, 2H), 8.40 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.47-7.30 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 4.62-4.47 (m, 1H), 4.02-3.80 (m, 4H), 3.24-3.17 (m, 1H), 3.17-2.97 (m, 3H), 2.44-2.25 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.31 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.25 (d, J=6.0Hz, 6H)

ステップ3: WX001の合成
中間体WX001-3(149.76mg、227.86μmol)および中間体BB-1(74mg、227.86μmol、塩酸塩)を窒素雰囲気下、室温でN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に加え、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(129.96mg、341.79μmol)およびトリエチルアミン(69.17mg、683.58μmol、95.15μL)を次いで加え、窒素雰囲気下、室温で14時間撹拌した。反応完了後、水(30mL)を溶液に加え、得られた混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.05%HCl)により分離し、表題化合物WX001を得た。MS-ESI m/z: 886.3 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、CD₃OD)δ: 8.25 (br s, 2H), 8.02 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.79-7.69 (m, 2H), 7.56 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.39 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.15 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.00-6.92 (m, 2H), 4.71-4.63 (m, 1H), 4.20-4.09 (m, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.74-3.61 (m, 4H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 3.16-3.07 (m, 1H), 2.88-2.69 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 1H), 2.31-2.23 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.14-2.05 (m, 2H), 2.02-1.88 (m, 3H), 1.31 (d, J=6.0Hz, 6H), 1.25 (d, J=6.8Hz, 6H)

実施例2

合成経路:

中間体WX001-3(160mg、259.67μmol)を窒素雰囲気下、0℃でN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、次に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(148.10mg、389.50μmol)およびトリエチルアミン(78.83mg、779.01μmol、108.43μL)を連続して加えた。この混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで中間体BB-4(98.48mg、285.64μmol、塩酸塩)を加えた。この反応混合物を自然に室温に加温し、さらに12時間撹拌した。反応完了後、水(30mL)を反応溶液に加え、この混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.05%HCl)により分離し、表題化合物WX002塩酸塩を得た。MS-ESI m/z: 906.3 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.96 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.25 (t, J=5.2Hz, 1H), 8.37 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.15 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (dd, J=1.4, 7.8Hz, 1H), 7.82 (d, J=3.2Hz, 2H), 7.64 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.54 (dd, J=1.4, 8.6Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40 (t, J=7.6Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.66 (dd, J=4.2, 8.6,Hz, 1H), 4.57 (d, J=5.6Hz, 2H), 4.54-4.46 (m, 1H), 4.08 (d, J=4.4Hz, 2H), 3.58 (d, J=12.8Hz, 1H), 3.34-3.20 (m, 2H), 3.07-2.82 (m, 3H), 2.73-2.59 (m, 2H), 2.46-2.37 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.88 (d, J=13.6Hz, 2H), 1.25 (d, J=6.0Hz, 6H), 1.15 (d, J=6.8Hz, 6H)

実施例3

合成経路:

中間体BB-2(156.94mg、517.50μmol)を室温でN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解し、次に、トリエチルアミン(157.10mg、1.55mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(295.15mg、776.25μmol)およびWX001-1(288.83mg、517.50μmol)を連続して加え、室温で2時間撹拌した。反応完了後、溶液をそのまま減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣に水(40mL)を加え、この混合物を酢酸エチル(40mL×3)で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残渣を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.05%HCl)により分離し、表題化合物WX003を得た。MS-ESI m/z: 843.2 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.89 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.89 (dd, J=1.2, 8.0Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.69 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.48 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.15 (d, J=2.8Hz, 1H), 6.96 (dd, J=2.6, 9.0Hz, 1H), 6.78 (d, J=3.2Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.58-4.47 (m, 2H), 4.09 (dd, J=4.8, 11.6Hz, 1H), 4.02 (d, J=13.2Hz, 1H), 3.48-3.43 (m, 1H), 3.18 (t, J=7.0Hz, 1H), 2.92 (t, J=11.2Hz, 1H), 2.78-2.67 (m, 2H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.73-1.59 (m, 3H), 1.55-1.42 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.0Hz, 6H), 1.14 (d, J=6.8Hz, 6H)

実施例4

合成経路:

ステップ1:中間体WX004-2の合成
WX004-1(0.6g、1.72mmol)を室温で酢酸エチル(20mL)に溶解し、塩酸/酢酸エチル(4M、10mL)の溶液を加え、室温で12時間撹拌した。反応完了後、溶液をそのまま減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、この混合物をジクロロメタン(20mL×4)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して溶媒を除去し、中間体WX004-2を得た。MS-ESI m/z: 249.0 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 6.71 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 3.63 (br s, 1H), 3.25-3.22 (m, 2H), 2.81-2.71 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.71-1.59 (m, 2H), 1.34 (d, J=6.0Hz, 6H)

ステップ2:中間体WX004-3の合成
WX004-2(0.34g、1.36mmol)を0℃でN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、炭酸カリウム(188.54mg、1.36mmol)およびブロモ酢酸tert-ブチル(266.09mg、1.36mmol)を連続して加え、0℃で1時間撹拌した。反応完了後、溶液を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(展開溶媒: 石油エーテル/酢酸エチル=2/1、v/v)により分離し、中間体WX004-3(純度: 89.45%)を得た。MS-ESI m/z: 363.1 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、CDCl₃) δ: 6.73 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.48-4.39 (m, 1H), 3.17 (s, 2H), 3.09-3.06 (m, 2H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.33-2.26 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.74-1.71 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.32 (d, J=6.0Hz, 6H)

ステップ3:中間体WX004-4の合成
中間体WX004-3(0.16g、394.81μmol、純度: 89.45%)を窒素雰囲気下、室温でジクロロメタン(10mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(7.70g、67.53mmol、5mL)を加え、室温で12時間撹拌した。反応完了後、溶液をそのまま減圧濃縮して溶媒を除去し、粗製中間体WX004-4を得た。

ステップ4: WX004の合成
中間体BB-1(0.08g、246.34μmol、塩酸塩)およびWX004-4(粗製、354.60μmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に室温で溶解し、次に、トリエチルアミン(124.63mg、1.23mmol、171.43μL)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(140.50mg、369.50μmol)を連続して加え、室温で2時間撹拌した。反応完了後、溶液を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.05%HCl)により分離し、表題化合物WX004を得た。MS-ESI m/z: 577.2 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.88 (s, 1H), 8.89 (t, J=5.4Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.92 (dd, J=2.6, 9.0Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.60-4.54 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 3H), 3.97 (s, 2H), 3.59-3.55 (m, 2H), 3.53-3.50 (m, 2H), 3.19 (t, J=11.6Hz, 2H), 2.97-2.89 (m, 1H), 2.78-2.66 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.40-2.29 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.13-2.06 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.30 (d, J=6.0Hz, 6H)

実施例5

合成経路:

ステップ1:中間体WX005-2の合成
WX005-1(20g、109.04mmol)を室温でアンモニア/メタノール(7M、100mL)の溶液に溶解し、室温で12時間撹拌した。反応完了後、溶液をそのまま減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣を酢酸エチル(30mL)に加え、この混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル(10mL)で洗浄し、真空乾燥し、中間体WX005-2を得た。MS-ESI m/z: 163.7 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 8.15 (s, 1H), 5.70 (br s, 2H)

ステップ2:中間体WX005-3の合成
WX005-2(498.78mg、2.98mmol)を室温で1,4-ジオキサン(20mL)に溶解し、WX004-1(1.25g、3.58mmol)およびp-トルエンスルホン酸(769.85mg、4.47mmol)を加え、85℃に加熱し、12時間撹拌した。反応完了後、この混合物を室温に冷却し、水(40mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～5/1、v/v)により分離し、中間体WX005-3を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 8.15 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.57 (br s, 2H), 4.58-4.50 (m, 1H), 4.30-4.23 (m, 2H), 2.85-2.77 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.76-1.30 (m, 2H), 1.54-1.51 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.35 (d, J=6.0Hz, 6H)

ステップ3:中間体WX005-4塩酸塩の合成
WX005-3(0.45g、945.36μmol)を室温で酢酸エチル(15mL)に溶解し、塩酸/酢酸エチル(4M、5mL)の溶液を次いで加え、室温で12時間撹拌した。反応完了後、溶液をそのまま減圧濃縮して溶媒を除去し、中間体WX005-4塩酸塩を得た。MS-ESI m/z: 376.1 [M+H]⁺

ステップ4:中間体WX005-5の合成
X005-4(0.4g、970.04μmol、塩酸塩)を0℃でN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解しおよび炭酸カリウム(201.10mg、1.46mmol)およびブロモ酢酸tert-ブチル(189.21mg、970.04μmol)を連続して加え、0℃で1時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～5/1、v/v)により分離し、中間体WX005-5を得た。MS-ESI m/z: 490.2 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 8.12 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.54-4.48 (m, 1H), 3.18 (s, 2H), 3.10-3.07 (m, 2H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.34-2.29 (m, 5H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.76-1.73 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.34 (d, J=6.0Hz, 6H)

ステップ5:中間体WX005-6トリフルオロ酢酸の合成
中間体WX005-5(0.18g、358.17μmol)を窒素雰囲気下、室温でジクロロメタン(10mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(7.70g、67.53mmol、5mL)を加え、室温で12時間撹拌した。反応完了後、溶液をそのまま減圧濃縮して溶媒を除去し、中間体WX005-6トリフルオロ酢酸を得た。MS-ESI m/z: 434.1 [M+H]⁺

ステップ6: WX005の合成
中間体BB-1(80mg、246.34μmol、塩酸塩)およびWX005-6(358.17μmol、トリフルオロ酢酸)を室温でN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、トリエチルアミン(124.63mg、1.23mmol、171.44μL)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(140.50mg、369.50μmol)を連続して加えた。この反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応完了後、溶液を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 中和溶媒: 0.05%NH₄HCO₃)により分離し、表題化合物WX005を得た。MS-ESI m/z: 704.2 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.88 (s, 1H), 9.65 (br s, 1H), 8.90 (t, J=5.2Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 2H), 7.48 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.92 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.60-4.53 (m, 1H), 4.13-4.05 (m, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.60-3.50 (m, 4H), 3.25-3.15 (m, 2H), 3.00-2.93 (m, 1H), 2.79-2.65 (m, 1H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.15-2.08 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.85-1.80 (m, 2H), 1.28 (d, J=6.0Hz, 6H)

実施例6

合成経路:

ステップ1:中間体WX006-1の合成
中間体BB-3(300mg、916.95μmol)を室温でジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、次に、炭酸カリウム(190.10mg、1.38mmol)およびWX001-1(511.78mg、916.95μmol)を連続して加え、80℃で加熱し、14時間撹拌した。反応完了後、この混合物を室温に冷却した。反応溶液に水(50mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～2/1、v/v)により分離し、中間体WX006-1を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 9.22 (s, 1H), 8.31 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (dd, J=1.6, 8.0Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.09 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.00-6.97 (m, 2H), 6.77 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.67 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.29-4.23 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 4H), 3.38 (d, J=0.8Hz, 2H), 3.03-2.96 (m, 1H), 2.93-2.90 (m, 2H), 2.65-2.61 (m, 2H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.56-1.53 (m, 4H), 1.08 (d, J=6.0Hz, 6H), 1.05 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.01 (t, J=7.2Hz, 3H)

ステップ2: WX006の合成
WX006-1(200.00mg、245.28μmol)を窒素雰囲気下、0℃でN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、次に、カリウムtert-ブトキシド(30.27mg、269.81μmol)およびアクリルアミド(17.73mg、245.28μmol)を連続して加え、0℃で1時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水(40mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 中和溶媒: 10mM NH₄HCO₃)により分離し、表題化合物WX006を得た。MS-ESI m/z: 829.3 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.88 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.46 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.62 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.12 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.92 (dd, J=2.8, 8.8Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.60-4.54 (m, 1H), 4.13-4.09 (m, 3H), 3.47-3.40 (m, 1H), 3.10-3.07 (m, 2H), 2.77-2.52 (m, 6H), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.71-1.64 (m, 4H), 1.21 (d, J=6.0Hz, 6H), 1.15 (d, J=6.8Hz, 6H)

実施例7

合成経路:

WX007-1(0.06g、149.67μmol)を室温でN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、次に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(85.36mg、224.51μmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(77.38mg、598.68μmol、104.28μL)を連続して加え、室温で30分間撹拌した。次いで中間体BB-5(61.71mg、164.64μmol、塩酸塩)を加え、室温でさらに12時間撹拌した。反応完了後、溶液を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.05%HCl)により分離し、表題化合物WX007を得た。MS-ESI m/z: 721.0 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.93 (s, 1H), 8.60-8.55 (m, 1H), 8.15-8.05 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.56 (br s, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 4.67-4.60 (m, 1H), 4.55-4.50 (m, 1H), 4.20-4.15 (m, 2H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.36-3.30 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 1H), 2.91-2.81 (m, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.59 (d, J=5.6Hz, 3H)

実施例8

合成経路:

WX007-1(0.05g、124.73μmol)を室温でN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、次に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(71.14mg、187.09μmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(64.48mg、498.90μmol、86.90μL)を連続して加え、室温で30分間撹拌した。次いで中間体BB-9(68.97mg、137.20μmol、塩酸塩)を加え、室温でさらに12時間撹拌した。反応完了後、溶液を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.05%HCl)により分離し、表題化合物WX008を得た。MS-ESI m/z: 809.2 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.93 (s, 1H), 8.30 (t, J=5.4Hz, 1H), 8.08 (br d, J=9.2Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.51 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.23 (dd, J=2.8, 9.2Hz, 1H), 4.63 (br dd, J=4.2, 11.8Hz, 1H), 4.55-4.50 (m, 1H), 4.23 (t, J=4.6Hz, 2H), 3.83 (t, J=4.4Hz, 2H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.62-3.58 (m, 2H), 3.49 (t, J=5.8Hz, 2H), 3.36-3.16 (m, 4H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.30-2.21 (m, 1H), 1.60 (s, 3H)

実施例9

合成経路:

WX007-1(0.05g、124.73μmol)を室温でN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、次に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(71.14mg、187.09μmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(64.48mg、498.90μmol、86.90μL)を連続して加え、室温で30分間撹拌した。次いで中間体BB-8(58.99mg、137.20μmol、塩酸塩)を加え、室温でさらに12時間撹拌した。反応完了後、溶液を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.05%HCl)により分離し、表題化合物WX009を得た。MS-ESI m/z: 776.2 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.95 (s, 1H), 8.29 (br d, J=8.8Hz, 1H), 8.22 (br t, J=5.6Hz, 1H), 8.09 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91-7.83 (m, 2H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 2H), 4.69 (br dd, J=4.4, 12.0Hz, 1H), 4.55 (t, J=7.2Hz, 1H), 3.39-3.32 (m, 2H), 3.30-3.17 (m, 2H), 3.14-3.07 (m, 2H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.69-2.64 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.58 (d, J=3.6Hz, 3H), 1.49-1.30 (m, 6H)

実施例10

合成経路:

WX007-1(0.05g、124.73μmol)を室温でN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、次に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(71.14mg、187.09μmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(64.48mg、498.92μmol、86.90μL)を連続して加え、室温で30分間撹拌した。次いで中間体BB-6(51.29mg、137.20μmol、塩酸塩)を加え、室温でさらに12時間撹拌した。反応完了後、溶液を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.05%HCl)により分離し、表題化合物WX010を得た。MS-ESI m/z: 720.2 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.95 (s, 1H), 8.65 (t, J=4.8Hz, 1H), 8.21 (br d, J=8.4Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84-7.79 (m, 2H), 7.58 (br d, J=9.2Hz, 1H), 7.49-7.39 (m, 4H), 7.37-7.29 (m, 1H), 4.69-4.59 (m, 2H), 3.56-3.46 (m, 4H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.94-2.79 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H), 1.61 (s, 3H)

実施例11

合成経路:

WX007-1(0.06g、149.67μmol)を室温でN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、次に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(85.36mg、224.51μmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(77.37mg、598.68μmol、104.28μL)を連続して加え、室温で30分間撹拌した。次いで中間体BB-10(62.96mg、164.64μmol、塩酸塩)を加え、室温でさらに12時間撹拌した。反応完了後、溶液を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.05%HCl)により分離し、表題化合物WX011を得た。MS-ESI m/z: 765.3 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.92 (s, 1H), 8.36 (br t, J=5.4Hz, 1H), 8.08 (br d, J=9.2Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.52 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.24 (dd, J=2.6, 9.0Hz, 1H), 4.63 (br dd, J=4.4, 12.0Hz, 1H), 4.60-4.54 (m, 1H), 4.25 (t, J=4.6Hz, 2H), 3.85 (t, J=4,4Hz, 2H), 3.57 (t, J=5.8Hz, 2H), 3.42-3.17 (m, 4H), 2.94-2.81 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.68-2.54 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.39-2.30 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 1.60 (s, 3H)

実施例12

合成経路:

WX007-1(0.06g、149.67μmol)を室温でN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、次に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(85.36mg、224.51μmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(77.37mg、598.68μmol、104.28μL)を連続して加え、室温で30分間撹拌した。次いで中間体BB-7(64.94mg、164.64μmol、塩酸塩)を加え、室温でさらに12時間撹拌した。反応完了後、溶液を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.05%HCl)により分離し、表題化合物WX012を得た。MS-ESI m/z: 777.3 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.93 (s, 1H), 8.22 (br t, J=5.6Hz, 1H), 8.07 (br d, J=8.8Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 3H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.21 (dd, J=2.4, 9.2Hz, 1H), 4.63 (br dd, J=4.6, 11.8Hz, 1H), 4.60-4.53 (m, 1H), 4.09 (br t, J=6.4Hz, 2H), 3.32-3.05 (m, 4H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.55-1.44 (m, 4H), 1.44-1.36 (m, 2H)

実施例13

合成経路:

ステップ1:中間体WX013-2の合成
中間体WX013-1(1g、6.58mmol、臭化水素酸塩)を窒素雰囲気下、室温でジクロロメタン(20mL)に溶解し、次に、トリエチルアミン(1.33g、13.16mmol、1.83mL)および二炭酸ジ-tert-ブチル(1.58g、7.24mmol、1.66mL)を連続して加え、室温で2時間撹拌した。反応完了後、この溶液にジクロロメタン(20mL)を加え、希釈した塩酸溶液(2M、50mL×3)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=20/1～2/1、v/v)により分離し、中間体WX013-2を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 4.53 (br s, 1H), 3.43 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.20-3.10 (m, 2H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)

ステップ2:中間体WX013-4の合成
WX013-3(0.05g、111.72μmol)を室温でN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、次に、中間体WX013-2(28.17mg、111.72μmol)および重炭酸ナトリウム(18.77mg、223.45μmol)を連続して加え、室温で12時間撹拌した。ヨウ化カリウム(9.27mg、55.86μmol)を次いで加え、80℃で加熱し、さらに6時間撹拌した。反応完了後、この混合物を室温に冷却し、溶液を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(展開溶媒: ジクロロメタン/メタノール=10/1、v/v)により分離し、中間体WX013-4を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 8.81 (s, 1H), 8.16 (br d, J=8.8Hz, 1H), 8.07 (br s, 1H), 8.04 (br d, J=2.4Hz, 1H), 7.34 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 5.94-5.82 (m, 1H), 5.20 (br s, 1H), 3.24-3.20 (m, 4H), 3.20-3.12 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 4H), 1.62-1.55 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)

ステップ3:中間体WX013-5塩酸塩の合成
中間体WX013-4(0.055g、88.89μmol)を室温で酢酸エチル(5mL)に溶解し、塩酸/酢酸エチル(4M、3mL)の溶液を次いで加え、室温で2時間撹拌した。反応完了後、この溶液をそのまま減圧濃縮して溶媒を除去し、中間体WX013-5塩酸塩を得た。MS-ESI m/z: 519.1 [M+H]⁺

ステップ4: WX013の合成
中間体BB-11(100.9μmol)を室温でN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(57.54mg、151.35μmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(52.15mg、403.60μmol)を加え、室温で30分間撹拌した。次いでWX013-5(88.89μmol、塩酸塩)を加え、室温でさらに12時間撹拌した。反応完了後、この溶液を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.05%HCl)により分離し、表題化合物WX013を得た。MS-ESI m/z: 854.1 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 11.42 (br s, 1H), 10.94 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.38 (t, J=5.2Hz, 1H), 8.18-8.10 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 5.90-5.78 (m, 1H), 4.71-4.66 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.28-3.17 (m, 5H), 3.12-2.99 (m, 4H), 2.95-2.83 (m, 1H), 2.70-2.56 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.30-2.15 (m, 4H), 2.00-1.87 (m, 2H), 1.85-1.68 (m, 5H), 1.63-1.56 (m, 2H), 1.55-1.47 (m, 2H)

実施例14

合成経路:

ステップ1:中間体WX014-1の合成
WX013-3(0.1g、223.45μmol)を室温でN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、次に、5-ブロモ吉草酸メチル(65.38mg、335.17μmol)、重炭酸ナトリウム(37.54mg、446.90μmol)およびヨウ化カリウム(18.55mg、111.73μmol)を連続して加えた。この反応混合物を80℃で加熱し、12時間撹拌した。反応完了後、この混合物を室温に冷却し、溶液を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(展開溶媒: ジクロロメタン/メタノール=10/1、v/v)により分離し、中間体WX014-1を得た。MS-ESI m/z: 562.2 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 8.82 (s, 1H), 8.23-8.11 (m, 2H), 8.06 (br d, J=2.8Hz, 1H), 7.33 (dd, J=3.0, 9.4Hz, 1H), 5.95-5.82 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.26-3.16 (m, 4H), 2.68-2.58 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.47-2.40 (m, 2H), 2.40-2.31 (m, 7H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 4H), 1.62-1.55 (m, 2H)

ステップ2:中間体WX014-2の合成

中間体WX014-1(0.104g、183.90μmol)を室温でメタノール(10mL)に溶解し、次に、水酸化ナトリウム(22.07mg、551.71μmol)/水(1mL)の溶液を加え、室温で12時間撹拌した。次いで上記反応混合物に水酸化ナトリウム(73.56mg、1.84mmol)/水(3mL)の溶液を加え、室温でさらに4時間撹拌した。反応完了後、この溶液をそのまま減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣を水(20mL)に加え、2Nに希釈した塩酸でpHを5～6に調整した。溶媒を減圧濃縮により除去し、中間体WX014-2(粗製)を得た。MS-ESI m/z: 548.1 [M+H]⁺

ステップ3: WX014の合成
WX014-2(183.90μmol、粗製)を室温でN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、次に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(104.89mg、275.85μmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(95.07mg、735.60μmol)を連続して加え、室温で30分間撹拌した。中間体BB-6(68.75mg、183.91μmol、塩酸塩)を次いで加え、室温でさらに2時間撹拌した。反応完了後、この溶液を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.05%HCl)により分離し、表題化合物WX014を得た。MS-ESI m/z: 867.3 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 11.22 (br s, 1H), 11.03 (br s, 1H), 10.94 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.26 (t, J=4.6Hz, 1H), 8.10-8.00 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.81 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.72-7.62 (m, 2H), 7.50-7.37 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 5.91-5.79 (m, 1H), 4.62 (br dd, J=4.0, 12.0Hz, 1H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.42-3.35 (m, 3H), 3.35-3.29 (m, 2H), 3.28-3.18 (m, 3H), 3.16-3.06 (m, 4H), 2.93-2.79 (m, 1H), 2.70-2.57 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.42-2.37 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.29-2.15 (m, 5H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.86-1.67 (m, 4H), 1.65-1.50 (m, 4H)

実施例15

合成経路:

ステップ1:中間体WX015-2の合成
WX015-1(300.00mg、936.37μmol)を室温でジメチルホルムアミド(15mL)に溶解し、次に、N-Boc-6-ブロモヘキシルアミン(314.84mg、1.12mmol)および重炭酸ナトリウム(235.99mg、2.81mmol)を連続して加え、40℃に加熱し、12時間撹拌した。反応完了後、この混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、溶媒を除去した。水(50mL)を得られた残渣に加え、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン/メタノール=1/0～20/1、v/v)により分離し、中間体WX015-2を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 9.05 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.31 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.29-7.25 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 3.11-2.96 (m, 5H), 2.56-2.41 (m, 2H), 2.12-2.08 (m, 2H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.60-1.57 (m, 2H), 1.52-1.48 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.39-1.29 (m, 4H)

ステップ2:中間体WX015-3塩酸塩の合成
中間体WX015-2(320.00mg、615.77μmol)を室温で酢酸エチル(15mL)に溶解し、塩酸/酢酸エチル(4M、20mL)の溶液を次いで加え、室温で12時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧濃縮により除去し、中間体WX015-3塩酸塩を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 11.10 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.0Hz, 2H), 8.10 (s, 3H), 8.06 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 3.51-3.48 (m, 2H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.20-3.12 (m, 1H), 3.04-3.02 (m, 2H), 2.96-2.93 (m, 1H), 2.75-2.67 (m, 2H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 3H), 1.58-1.50 (m, 2H), 1.40-1.23 (m, 4H)

ステップ3: WX015塩酸塩の合成
中間体BB-11(35.65mg、100.90μmol)を室温でジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、次に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(57.55mg、151.35μmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(65.20mg、504.50μmol)を連続して加え、室温で30分間撹拌した。次いでWX015-3(46.89mg、102.12μmol、塩酸塩)を反応溶液に加え、室温でさらに12時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧濃縮により除去し、得られた残渣に水(40mL)を加え、この混合物を酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.05%HCl)により分離し、表題化合物WX015塩酸塩を得た。MS-ESI m/z: 755.1 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.93 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.16-8.11 (m, 4H), 8.06 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.47 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 4.65-4.60 (m, 3H), 3.53-3.45 (m, 2H), 3.21-3.09 (m, 3H), 3.02-3.00 (m, 2H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.38-2.35 (m, 2H), 2.27-2.23 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.70-1.64 (m, 2H), 1.50-1.44 (m, 2H), 1.30-1.21 (m, 4H)

実施例16

合成経路:

ステップ1:中間体WX016-1の合成
WX015-1(400.00mg、1.25mmol)を室温でジメチルホルムアミド(15mL)に溶解し、次に、N-Boc-3-アミノプロピルブロマイド(314.84mg、1.12mmol)および重炭酸ナトリウム(314.66mg、3.75mmol)を連続して加え、40℃に加熱し、12時間撹拌した。反応完了後、この混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣に水(30mL)を加え、この混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン/メタノール=1/0～20/1、v/v)により分離し、中間体WX016-1を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 9.06 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.31 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.31-3.23 (m, 3H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.57-2.42 (m, 2H), 2.08-2.05 (m, 2H), 2.03-2.00 (m, 2H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)

ステップ2:中間体WX016-2塩酸塩の合成
中間体WX016-1(450.00mg、942.22μmol)を室温で酢酸エチル(15mL)に溶解し、塩酸/酢酸エチル(4M、10mL)の溶液を次いで加え、室温で12時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧濃縮により除去し、中間体WX016-2塩酸塩を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 11.12 (s, 1H), 9.36-9.30 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.25 (br s, 3H), 8.16-8.13 (m, 2H), 8.06-8.01 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 1H), 3.51-3.48 (m, 2H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.29-3.15 (m, 3H), 2.99-2.88 (m, 3H), 2.19-2.04 (m, 3H), 1.98-1.94 (m, 2H), 1.80-1.73 (m, 1H)

ステップ3: WX016塩酸塩の合成
中間体BB-11(70.00mg、198.12μmol)を室温でジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、さらにO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(113.00mg、297.18μmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(128.02mg、990.59μmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応溶液にWX016-2(82.01mg、198.12μmol、塩酸塩)を次いで加え、室温でさらに12時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧濃縮により除去し、得られた残渣に水(40mL)を加え、この混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.05%HCl)により分離し、表題化合物WX016塩酸塩を得た。MS-ESI m/z: 713.2 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.93 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.39 (t, J=5.4Hz, 1H), 8.16-8.10 (m, 3H), 8.06 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.50 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.32 (dd, J=2.4,8.8Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 4.67-4.65 (m, 3H), 3.51-3.44 (m, 2H), 3.27-3.23 (m, 2H), 3.04-2.91 (m, 3H), 2.88-2.78 (m, 2H), 2.67-2.59 (m, 2H), 2.44-2.33 (m, 1H), 2.25-2.21 (m, 1H), 2.01-1.87 (m, 5H), 1.68-1.52 (m, 1H)

実施例17

合成経路:

ステップ1:中間体WX017-2の合成
化合物WX017-1(500mg、1.56mmol)を室温でN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)に溶解し、次に、5-ブロモ吉草酸メチル(457.56mg、2.35mmol)および炭酸カリウム(432.27mg、3.13mmol)を連続して加え、50℃に加熱し、10時間撹拌した。反応完了後、この溶液を水(50mL)に加え、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン/メタノール=1/0、v/v)で精製し、中間体WX017-2を得た。MS-ESI m/z: 434.0 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 8.71 (s, 1H), 8.70 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (dd, J=2.4, 6.6Hz, 1H), 7.78-7.66 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.22-7.13 (m, 1H), 4.13 (br t, J=6.8Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.49 (t, J=7.0Hz, 2H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 2H)

ステップ2:中間体WX017-3の合成
中間体WX017-2(500mg、1.15mmol)を室温でメタノール(15mL)および水(3mL)の混合溶媒に溶解し、次に、水酸化ナトリウム(230.47mg、5.76mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応完了後、1Mに希釈した塩酸で溶液をpH 3に調整し、そのまま減圧濃縮することにより溶媒を除去し、中間体WX017-3を得た。MS-ESI m/z: 420.0 [M+H]⁺

ステップ3: WX017の合成
中間体BB-5(56mg、149.41μmol、塩酸塩)および中間体WX017-3(188.18mg、448.22μmol)を室温でN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解し、次に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(85.21mg、224.11μmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(77.24mg、597.62μmol、104.10μL)を連続して加え、室温で10時間撹拌した。反応完了後、この溶液を水(50mL)に加え、酢酸エチル(40mL×2)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 中和溶媒: 0.05%NH₄HCO₃)により分離し、表題化合物WX017を得た。MS-ESI m/z: 740.4 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.93 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.18 (t, J=5.4Hz, 1H), 8.11 (dd, J=2.8, 6.8Hz, 1H), 8.07 (br d, J=9.2Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.51 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.44 (t, J=9.2Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H), 4.61 (br dd, J=4.6, 12.2Hz, 1H), 4.18-4.08 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.55-3.47 (m, 2H), 2.94-2.81 (m, 1H), 2.70-2.57 (m, 1H), 2.44-2.31 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 3H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.78-1.67 (m, 2H)

実施例18

合成経路:

ステップ1:中間体WX018-2の合成
化合物WX018-1(1g、8.12mmol)およびブロモ酢酸tert-ブチル(1.58g、8.12mmol)を窒素雰囲気下、室温でN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、炭酸カリウム(4.49g、32.49mmol)を次いで加え、70℃に加熱し、12時間撹拌した。反応完了後、この混合物を室温に冷却し、この溶液を濾過し、濾液を半飽和食塩水(80mL)に注ぎ、酢酸エチル(50mL×4)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～5/1、v/v)により分離し、中間体WX018-2を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 10.01 (d, J=0.8Hz, 1H), 8.45 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 1.50 (s, 9H)

ステップ2:中間体WX018-3の合成
中間体WX018-2(500mg、2.11mmol)、2-ニトロ-4-(トリフルオロメトキシ)アニリン(468.11mg、2.11mmol)およびジメチルスルホキシド(8.23mg、105.37μmol)を、窒素雰囲気下、室温でエタノール(5mL)に溶解し、亜ジチオン酸ナトリウム(1.10g、6.32mmol)/水(1.5mL)の溶液を次いで加え、85℃に加熱し、12時間撹拌した。反応完了後、溶液を室温に冷却し、そのまま減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣に水(50mL)を加え、アンモニアでpHを7に調整し、この混合物を酢酸エチル(50mL×4)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン/メタノール=1/0、v/v)により分離し、中間体WX018-3を得た。

ステップ3:中間体WX018-4の合成
中間体WX018-3(450mg、1.10mmol)を窒素雰囲気下、室温でトリフルオロ酢酸(7.70g、67.53mmol、5mL)に溶解し、室温で3時間撹拌した。反応完了後、この溶液を水(50mL)に注ぎ、1N水酸化ナトリウム水溶液でpHを7に調整し、混合物を酢酸エチル(50mL×5)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して溶媒を除去し、中間体WX018-4を得た。

ステップ11: WX018の合成
中間体WX018-4(100mg、283.08μmol)を窒素雰囲気下、室温でN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、次に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(81.40mg、424.63μmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(57.38mg、424.63μmol)およびジイソプロピルエチルアミン(91.47mg、707.71μmol)を連続して加え、0℃に冷却し、0℃で20分間撹拌した。中間体BB-12(99.75mg、283.08μmol、塩酸塩)を次いで加え、室温に加温し、さらに12時間撹拌した。反応完了後、この溶液を濾過し、濾液を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.04%HCl)により分離し、得られた生成物を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.04%HCl)により分離し、表題化合物WX018を得た。MS-ESI m/z: 688.2 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.94 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.36 (dd, J=2.8, 9.0Hz, 1H), 8.12 (dd, J=9.2, 15.2Hz, 1H), 7.96 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.79-7.68 (m, 3H), 7.67-7.48 (m, 3H), 7.39-7.19 (m, 2H), 5.29-5.12 (m, 2H), 4.65 (dd, J=4.2, 11.8Hz, 1H), 4.42-4.35 (m, 1H), 4.23 (t, J=5.4Hz, 1H), 3.89-3.72 (m, 2H), 3.21-2.95 (m, 3H), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.69-2.57 (m, 1H), 2.43-2.32 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H)

実施例19

合成経路:

中間体WX018-4(100mg、283.08μmol)を窒素雰囲気下、室温でN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、次に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(81.40mg、424.63μmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(57.38mg、424.63μmol)およびジイソプロピルエチルアミン(91.47mg、707.71μmol)を連続して加え、0℃に冷却し、0℃で30分間撹拌した。中間体BB-10(108.25mg、283.08μmol、塩酸塩)を次いで加え、室温に加温し、さらに12時間撹拌した。反応完了後、この溶液を濾過し、濾液を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.04%HCl)により分離し、表題化合物WX019を得た。MS-ESI m/z: 718.2 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.94 (s, 1H), 8.54 (d, J=2.8Hz, 1H), 8.42 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.35 (t, J=5.2Hz, 1H), 8.07 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.48 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.23 (dd, J=2.8, 9.2Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.63 (dd, J=4.0, 11.6Hz, 1H), 4.25-4.18 (m, 2H), 3.86-3.79 (m, 2H), 3.63-3.55 (m, 2H), 3.42-3.34 (m, 2H), 2.95-2.83 (m, 1H), 2.69-2.58 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H

実施例20

合成経路:

WX020-1(50mg、112.89μmol)を窒素雰囲気下、0℃でN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解し、次に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(85.85mg、225.78μmol)およびジイソプロピルエチルアミン(58.36mg、451.57μmol)を連続して加え、0℃で30分間撹拌した。次いで中間体BB-9(52.26mg、112.89μmol、塩酸塩)を加え、15℃に加温し、さらに16時間撹拌した。反応完了後、この溶液を濾過し、濾液を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.04%HCl)により直接分離し、表題化合物WX020を得た。MS-ESI m/z: 851.2 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.94 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (t, J=5.6Hz, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.60 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.52 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.36-7.27 (m, 3H), 7.24 (dd, J=2.4, 9.2Hz, 1H), 7.20-7.08 (m, 2H), 4.64 (dd, J=4.2, 11.8Hz, 1H), 4.26-4.18 (m, 2H), 3.84-3.77 (m, 2H), 3.66-3.60 (m, 2H), 3.59-3.51 (m, 2H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 1H), 2.45-2.32 (m, 3H), 2.30-2.12 (m, 3H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.68-1.52 (m, 4H), 1.49-1.40 (m, 1H), 1.36-1.21 (m, 2H)

実施例21

合成経路:

WX020-1(100mg、225.78μmol)を窒素雰囲気下、0℃でN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、次に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(64.92mg、338.67μmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(45.76mg、338.67μmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(102.13mg、790.24μmol)を連続して加え、0℃で30分間撹拌した。次いで中間体BB-10(94.57mg、225.78μmol、塩酸塩)を加え、この反応混合物を15℃に加温し、さらに16時間撹拌した。反応完了後、この溶液を濾過し、濾液を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.04%HCl)により直接分離し、表題化合物WX021を得た。MS-ESI m/z: 807.3 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.94 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.92 (t, J=5.2Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.59 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.50 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.37-7.25 (m, 3H), 7.22 (dd, J=2.4, 9.2Hz, 1H), 7.19-7.07 (m, 2H), 4.63 (dd, J=4.2, 11.8Hz, 1H), 4.30-4.13 (m, 2H), 3.87-3.71 (m, 2H), 3.57-3.43 (m, 2H), 3.28-3.20 (m, 2H), 2.93-2.80 (m, 1H), 2.69-2.57 (m, 1H), 2.43-2.31 (m, 3H), 2.29-2.12 (m, 3H), 2.11-1.98 (m, 2H), 1.67-1.50 (m, 4H), 1.50-1.39 (m, 1H), 1.38-1.20 (m, 2H)

実施例22

合成経路:

ステップ1:中間体WX022-2の合成
窒素雰囲気下、室温でWX022-1(2.13g、5.96mmol)をトルエン(30mL)に加え、m-クロロ過安息香酸(1.33g、6.56mmol、純度: 85%)を次いで加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.54g、11.92mmol、2.08mL)および1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4-アミノフェニル)ピペラジン(1.98g、7.15mmol)を順に加え、室温でさらに14時間撹拌した。反応完了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)および飽和亜硫酸ナトリウム溶液(30mL)を反応溶液に加え、この混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=3/1～10/1、v/v)により分離し、中間体WX022-2を得た。MS-ESI m/z: 587.3 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.16 (br s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.05 (br t, J=7.4Hz, 1H), 7.75 (br d, J=8.0Hz, 1H), 7.62-7.60 (m, 3H), 6.95 (br d, J=9.2Hz, 2H), 5.71-5.61 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.99 (br d, J=10.4Hz, 1H), 4.83 (br d, J=16.8Hz, 1H), 4.68 (br d, J=5.6Hz, 2H), 3.47-3.46 (m, 4H), 3.06-3.05 (m, 4H), 1.46 (s, 6H), 1.42 (s, 9H)

ステップ2:中間体WX022-3トリフルオロ酢酸の合成
中間体WX022-2(2.59g、4.40mmol)/ジクロロメタン(30mL)の溶液に、トリフルオロ酢酸(5.02g、44.01mmol、3.26mL)を窒素雰囲気下、室温で滴下して加え、室温で14時間撹拌した。反応完了後、この溶液をそのまま減圧濃縮して溶媒を除去し、中間体WX022-3トリフルオロ酢酸を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.24 (br s, 1H), 9.39 (br s, 2H), 8.85 (s, 1 H), 8.04 (br t, J=8.0Hz, 1H), 7.74 (br d, J=8.0Hz, 1H), 7.68-7.57 (m, 3H), 7.04 (br d, J=8.8Hz, 2H), 5.71-5.59 (m, 1H), 4.99 (br d, J=10.4Hz, 1H), 4.82 (br d, J=17.2Hz, 1H), 4.75-4.73 (m, 2H), 3.38-3.37 (m, 4H), 3.30-3.18 (m, 4H), 1.46 (s, 6H)

ステップ3:中間体WX022-4の合成
中間体WX022-3(280.06mg、466.31μmol、トリフルオロ酢酸)および中間体BB-13(247mg、466.31μmol)を窒素雰囲気下、室温でN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に加え、次に、炭酸カリウム(322.24mg、2.33mmol)およびヨウ化カリウム(77.41mg、466.31μmol)を連続して加え、80℃で加熱し、24時間撹拌した。反応完了後、この混合物を室温に冷却し、反応溶液を水(30mL)に加え、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣をカラム(溶離剤: ジクロロメタン/メタノール=1/0～50/1、v/v)により分離し、中間体WX022-4(純度: 83.58%)を得た。MS-ESI m/z: 896.4 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 8.86-8.82 (m, 1H), 8.20 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.15-8.07 (m, 1H), 7.85 (br t, J=7.6Hz, 1H), 7.79-7.74 (m, 3H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 3H), 7.38-7.31 (m, 2H), 6.90 (br d, J=9.2Hz, 2H), 5.05 (br d, J=10.0Hz, 1H), 4.95 (br d, J=16.4Hz, 1H), 4.75 (br d, J=6.0Hz, 2H), 4.27-4.20 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.97-3.86 (m, 2H), 3.83 (br t, J=7.4Hz, 2H), 3.21-3.10 (m, 4H), 2.65-2.50 (m, 4H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.57 (br s, 6H), 1.45 (br s, 9H), 1.29-1.27 (m, 3H)

ステップ4:中間体WX022-5の合成
中間体WX022-4(152mg、141.78μmol、純度: 83.58%)を0℃で窒素雰囲気下、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に加え、カリウムtert-ブトキシド(15.91mg、141.78μmol)およびアクリルアミド(10.08mg、141.78μmol)を次いで加え、0℃で2時間撹拌した。反応完了後、この溶液を室温に加温し、水(30mL)を加え、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、中間体WX022-5(純度: 63.53%)を得た。MS-ESI m/z: 921.3 [M+H]⁺

ステップ5:化合物WX022の合成
塩酸/酢酸エチル(4M、15mL)の溶液に、窒素雰囲気下、室温で中間体WX022-5(124mg、85.53μmol、純度: 63.53%)を加え、室温で3時間撹拌した。反応完了後、反応溶液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.05%HCl)により分離し、表題化合物WX022を得た。MS-ESI m/z: 821.3 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.94 (s, 1H), 10.21 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.14-8.00 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.79-7.69 (m, 3H), 7.67-7.59 (m, 3H), 7.57-7.49 (m, 1H), 7.43-7.34 (m, 1H), 7.00 (br d, J=8.4Hz, 2H), 5.72-5.60 (m, 1H), 4.99 (br d, J=10.4Hz, 1H), 4.82 (br d, J=16.8Hz, 1H), 4.68 (br d, J=4.0Hz, 2H), 4.66-4.59 (m, 1H), 3.81-3.68 (m, 4H), 3.43-3.36 (m, 2H), 3.35-3.28 (m, 2H), 3.27-3.05 (m, 4H), 2.93-2.81 (m, 1H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.44-2.34 (m, 2H), 2.25-2.15 (m, 2H), 1.46 (s, 6H)

実施例23

合成経路:

中間体BB-11(101.99mg、169.82μmol)および中間体WX022-3(60mg、169.82μmol、トリフルオロ酢酸)を窒素雰囲気下、室温でN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に加え、次に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(64.57mg、169.82μmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(65.84mg、509.45μmol、88.74μL)を連続して加え、室温で14時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水(30mL)を加え、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.05%HCl)により分離し、表題化合物WX023を得た。MS-ESI m/z: 822.3 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.94 (s, 1H), 10.19 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.16-8.01 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 3H), 7.68-7.59 (m, 3H), 7.52 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.29 (dd, J=2.6, 9.4Hz, 1H), 7.07 (br d, J=8.0Hz, 2H), 5.72-5.61 (m, 1H), 5.05-4.97 (m, 3H), 4.82 (dd, J=1.4, 17.0Hz, 1H), 4.68 (br d, J=5.6Hz, 2H), 4.66-4.61 (m, 1H), 3.73-3.69 (m, 4H), 3.30-3.16 (m, 4H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.43-2.39 (m, 1H), 2.22-2.30 (m, 1H), 1.46 (s, 6H)

実施例24

合成経路:

ステップ1:中間体WX024-1の合成
化合物WX022-3(600mg、999.02μmol、トリフルオロ酢酸)およびN-Boc-3-アミノプロピルブロマイド(261.68mg、1.10mmol)を窒素雰囲気下、室温でN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に加え、炭酸カリウム(276.15mg、2.00mmol)を次いで加え、60℃に加熱し、8時間撹拌した。反応完了後、この混合物を室温に冷却し、反応溶液に水(30mL)を加え、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～100/1、v/v)により分離し、中間体WX024-1を得た。MS-ESI m/z: 644.3 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.14 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.08-8.00 (m, 1H), 7.75 (br d, J=7.6Hz, 1H), 7.64-7.54 (m, 3H), 6.92 (br d, J=8.8Hz, 2H), 6.85-6.77 (m, 1H), 5.73-5.60 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.99 (br d, J=10.0Hz, 1H), 4.82 (br d, J=17.6Hz, 1H), 4.71-4.64 (m, 2H), 3.32-3.26 (m, 4H), 3.15-3.04 (m, 4H), 2.99-2.94 (m, 2H), 2.36-2.28 (m, 2H), 1.60-1.54 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.38 (s, 9H)

ステップ2:中間体WX024-2塩酸塩の合成
塩酸/酢酸エチル(4M、50mL)の溶液に、窒素雰囲気下、室温で中間体WX024-1(500.47μmol)を加え、室温で14時間撹拌した。反応完了後、反応溶液から溶媒を減圧除去し、中間体WX024-2塩酸塩を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 11.27 (br s, 1H), 10.24 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.14 (br s, 3H), 8.04 (br t, J=8.0Hz, 1H), 7.75 (br d, J=8.4Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.01 (br d, J=9.2Hz, 2H), 5.72-5.60 (m, 1H), 4.99 (br d, J=10.0Hz, 1H), 4.82 (br d, J=17.2Hz, 1H), 4.73-4.64 (m, 2H), 3.82-3.73 (m, 2H), 3.60-3.49 (m, 2H), 3.24-3.17 (m, 4H), 3.17-3.10 (m, 2H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.13-2.06 (m, 2H), 1.59 (s, 6H)

ステップ3:化合物WX024塩酸塩の合成
窒素雰囲気下、室温で中間体WX024-2(98.51mg、169.82μmol、塩酸塩)および中間体BB-11(60mg、169.82μmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に加え、次に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(64.57mg、169.82μmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(65.84mg、509.45μmol、88.74μL)を連続して加えた。この混合物を室温で14時間撹拌し、反応完了後、水(30mL)を加え、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.05%HCl)により分離し、表題化合物WX024塩酸塩を得た。MS-ESI m/z: 879.4 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.94 (s, 1H), 10.38 (br s, 1H), 10.21 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.41 (br t, J=5.2Hz, 1H), 8.15 (br d, J=9.6Hz, 1H), 8.04 (br t, J=7.4Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80-7.72 (m, 3H), 7.67-7.58 (m, 3H), 7.53 (br d, J=2.0Hz, 1H), 7.35 (br d, J=8.4Hz, 1H), 6.97 (br d, J=8.8Hz, 2H), 5.73-5.59 (m, 1H), 4.99 (br d, J=10.0Hz, 1H), 4.82 (br d, J=17.6Hz, 1H), 4.72-4.62 (m, 5H), 3.71 (br d, J=8.0Hz, 2H), 3.36-3.21 (m, 2H), 3.15-2.93 (m, 8H), 2.93-2.81 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 1H), 2.43-2.37 (m, 1H), 2.29-2.22 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 2H), 1.46 (s, 6H)

実施例25

合成経路:

中間体WX022-3(81.97mg、136.48μmol、トリフルオロ酢酸)および中間体BB-14(50mg、136.48μmol)を窒素雰囲気下、室温でN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に加え、次に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(51.89mg、136.48μmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(52.92mg、409.43μmol、71.31μL)を連続して加え、室温で14時間撹拌した。反応完了後、水(30mL)を反応溶液に加え、この混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.05%HCl)により分離し、表題化合物WX025を得た。MS-ESI m/z: 835.4 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.96 (s, 1H), 10.34 (br s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.23 (br d, J=8.4Hz, 1H), 8.08-8.01 (m, 2H), 7.93 (br s, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.78-7.71 (m, 3H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.46-7.33 (m, 2H), 5.72-5.61 (m, 1H), 4.99 (dd, J=1.0, 10.2Hz, 1H), 4.82 (br dd, J=1.0, 17.0Hz, 1H), 4.72-4.63 (m, 3H), 3.92-3.74 (m, 4H), 3.61 (br t, J=6.8Hz, 2H), 3.44-3.28 (m, 4H), 2.94 (br t, J=6.4Hz, 2H), 2.91-2.81 (m, 1H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.46 (s, 6H)

実施例26

合成経路:

中間体WX024-2(79.18mg、136.48μmol、塩酸塩)および中間体BB-14(50mg、136.48μmol)を窒素雰囲気下、室温でN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に加え、次に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(51.89mg、136.48μmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(17.64mg、136.48μmol、23.77μL)を連続して加え、室温で14時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水(30mL)を加え、この混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.05%HCl)により分離し、表題化合物WX026を得た。MS-ESI m/z: 892.4 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.96 (s, 1H), 10.89 (br s, 1H), 10.23 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.32 (br t, J=5.6Hz, 1H), 8.27-8.21 (m, 1H), 8.08-8.01 (m, 2H), 7.94 (br s, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.75 (br d, J=8.0Hz, 1H), 7.67-7.57 (m, 4H), 6.99 (br d, J=8.8Hz, 2H), 5.72-5.60 (m, 1H), 4.99 (dd, J=1.0, 10.2Hz, 1H), 4.82 (br dd, J=1.2, 17.2Hz, 1H), 4.73-4.64 (m, 3H), 3.80-3.68 (m, 2H), 3.57 (br t, J=7.2Hz, 2H), 3.54-3.46 (m, 2H), 3.20-3.06 (m, 8H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 3H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.46 (s, 6H)

実施例27

合成経路:

ステップ1:中間体WX027-2の合成
WXF027-1(2.00g、8.96mmol)および1-ブロモ-3-フルオロ-4-ヨードベンゼン(3.24g、10.75mmol)を室温でトルエン(20mL)およびジオキサン(20mL)の混合溶媒に溶解し、次に、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(1.04g、1.79mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(820.52mg、896.04μmol)および炭酸セシウム(8.76g、26.88mmol)を連続して加えた。この混合物を100℃で加熱し、12時間撹拌した。反応完了後、この混合物を室温に冷却し、得られた反応溶液に水(30mL)を加え、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン/メタノール=1/0～20/1、v/v)により分離し、中間体WX027-2を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 8.44 (s, 1H), 8.09-8.00 (m, 2H), 7.46 (dd, J=2.4, 11.2Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.50-6.41 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.81 (s, 3H)

ステップ2:中間体WX027-3の合成
中間体WX027-2(1.10g、2.78mmol)を室温でメタノール(30mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(444.20mg、11.11mmol)を次いで加え、室温で12時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を2Mに希釈した塩酸でpH5～6に調整し、濾過し、濾過ケーキを回収し、水(15mL)で洗浄し、中間体WX027-3を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 8.44 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.47 (dd, J=1.8, 11.0Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.57-6.52 (m, 1H), 3.92 (s, 3H)

ステップ3: WX027の合成
中間体WX027-3(50.00mg、130.84μmol)を室温でジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、次に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(74.62mg、196.25μmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(84.55mg、654.18μmol)を連続して加え、室温で30分間撹拌した。中間体BB-9(60.59mg、120.53μmol、塩酸塩)を次いで加え、室温でさらに12時間撹拌した。反応完了後、水(40mL)を反応溶液に加え、得られた混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.05%HCl)により分離し、表題化合物WX027を得た。MS-ESI m/z: 790.1 [M+H]⁺、792.2 [M+2+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.93 (s, 1H), 8.79 (t, J=5.4Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.95 (s, 1H),7.92 (s, 1H), 7.77-7.67 (m, 2H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.19 (dd, J=2.2, 9.0Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.52-6.47 (m, 1H), 4.62 (dd, J=4.0, 11.6Hz, 1H), 4.25-4.10 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.77-3.76 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 5H), 3.42-3.39 (m, 3H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.44-2.35 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H)

実施例28

合成経路:

中間体WX027-3(50.00mg、130.84μmol)を室温でジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、次に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(74.62mg、196.25μmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(84.55mg、654.18μmol)を連続して加え、室温で30分間撹拌した。これに中間体BB-8(56.25mg、130.84μmol、塩酸塩)を次いで加え、室温でさらに12時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水(40mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去し、得られた残渣を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.05%HCl)により分離し、表題化合物WX028を得た。MS-ESI m/z: 757.1 [M+H]⁺、759.1 [M+2+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.96 (s, 1H), 8.79-8.73 (m, 2H), 8.29 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91-7.85 (m, 2H), 7.71 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.44 (dd, J=2.0, 10.8Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.53-6.47 (m, 1H), 4.69 (dd, J=3.8, 12.2Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.24-3.19 (m, 2H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.33-2.26 (m, 1H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.48-1.44 (m, 2H), 1.36-1.33 (m, 2H), 1.30-1.28 (m, 2H)

実施例29

合成経路:

中間体WX027-3(50.00mg、130.84μmol)を室温でジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、次に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(74.62mg、196.25μmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(84.55mg、654.18μmol)を連続して加え、室温で30分間撹拌した。これに中間体BB-6(48.91mg、130.84μmol、塩酸塩)を次いで加え、室温でさらに12時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水(40mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去し、得られた残渣を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.05%HCl)により分離し、表題化合物WX029を得た。MS-ESI m/z: 701.3 [M+H]⁺、703.3 [M+2+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.94 (s, 1H), 9.05 (t, J=5.2Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.14-8.02 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (dd, J=2.4, 11.2Hz, 1H), 7.36 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.16 (d, J=10.0Hz, 1H), 6.59-6.53 (m, 1H), 4.62 (dd, J=4.2, 11.8Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.61-3.52 (m, 2H), 3.44-3.43 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.30-2.19 (m, 1H)

実施例30

合成経路:

中間体WX027-3(50.00mg、130.84μmol)を室温でジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、次に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(74.62mg、196.25μmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(84.55mg、654.18μmol)を連続して加え、室温で30分間撹拌した。これに中間体BB-10(48.91mg、130.84μmol、塩酸塩)を次いで加え、室温でさらに12時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水(40mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去し、得られた残渣を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.05%HCl)により分離し、表題化合物WX030を得た。MS-ESI m/z: 746.2 [M+H]⁺、748.2 [M+2+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.93 (s, 1H), 8.83 (t, J=5.6Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.19 (dd, J=2.6, 9.4Hz, 1H), 7.14 (dd, J=1.2, 8.8Hz, 1H), 6.55-6.49 (m, 1H), 4.64-4.60 (m, 1H), 4.23-4.13 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.83-3.73 (m, 2H), 3.59 (t, J=5.8Hz, 2H), 3.47-3.43 (m, 2H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.45-2.34 (m, 1H), 2.28-2.25 (m, 1H)

実施例31

合成経路:

中間体WX027-3(50.00mg、130.84μmol)を室温でジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、次に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(74.62mg、196.25μmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(84.55mg、654.18μmol)を連続して加え、室温で30分間撹拌した。これに中間体BB-7(51.61mg、130.84μmol、塩酸塩)を次いで加え、室温でさらに12時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水(40mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去し、得られた残渣を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.05%HCl)により分離し、表題化合物WX031を得た。MS-ESI m/z: 758.2 [M+H]⁺、760.2 [M+2+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.93 (s, 1H), 8.68-8.65 (m, 2H), 8.06 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.20 (dd, J=2.8, 9.2Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.51-6.45 (m, 1H), 4.63 (dd, J=4.4, 12.0Hz, 1H), 4.07 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.27-3.22 (m, 2H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.45-2.33 (m, 1H), 2.28-2.25 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.55-1.38 (m, 4H), 1.36-1.28 (m, 2H)

実施例32

合成経路:

ステップ1:中間体WX032-2の合成
WX032-1(4g、10.15mmol)および無水ピペラジン(1.31g、15.22mmol)を室温で無水ジオキサン(40mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(3.53mL、20.29mmol)を次いで加え、100℃で加熱し、8時間撹拌した。反応完了後、この混合物を室温に冷却し、濾過し、得られた濾過ケーキを酢酸エチル(50mL)に加えた。この混合物を室温で1時間撹拌し、濾過し、溶媒を減圧除去し、中間体WX032-2を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 9.89 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.40 (br d, J=6.8Hz, 1H), 7.33-7.22 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 3.53-3.47 (m, 4H), 2.85-2.79 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)

ステップ2:中間体WX032-3の合成
中間体WX032-2(500mg、1.13mmol)および6-ブロモヘキサン酸エチル(299.14μL、1.69mmol)を室温でN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、次に、重炭酸ナトリウム(189.23mg、2.25mmol)およびヨウ化カリウム(93.48mg、563.12μmol)を連続して加え、80℃で加熱し、8時間撹拌した。反応完了後、この混合物を室温に冷却し、反応溶液を飽和食塩水(120mL)に加え、酢酸エチル(40mL×4)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣に石油エーテル(30mL)および酢酸エチル(5mL)を加え、この混合物を室温で30分間撹拌し、濾過し、溶媒を減圧除去し、中間体WX032-3を得た。

ステップ3:中間体WX032-4の合成
WX032-3(440mg、751.93μmol)を室温でメタノール(10mL)に溶解し、次に、水酸化ナトリウム(150.38mg、3.76mmol)および水(10mL)を連続して加え、80℃で加熱し、2時間撹拌した。反応完了後、この混合物を室温に冷却し、飽和食塩水(40mL)を反応溶液に加えて固体クエン酸三水和物でpH5に調整した。この混合物を酢酸エチル(20mL×4)で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して溶媒を除去し、中間体WX032-4を得た。

ステップ4: WX032の合成
WX032-4(60mg、107.51μmol)およびジイソプロピルエチルアミン(74.90μL、430.04μmol)を室温でN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(44.97mg、118.26μmol)を次いで加え、室温で1時間撹拌した。次いで中間体BB-4(40.77mg、118.26μmol、塩酸塩)を加え、室温でさらに2時間撹拌した。反応完了後、反応溶液をメタノールで6mLに希釈し、濾過し、不溶性物質を除去した。濾液を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 中和溶媒: 0.05%NH₄HCO₃)によりそのまま分離し、表題化合物WX032を得た。MS-ESI m/z: 848.4 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 11.47 (br s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.88 (br s, 1H), 8.42 (t, J=5.6Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.13 (br d, J=8.0Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83-7.70 (m, 2H), 7.48 (br d, J=8.0Hz, 1H), 7.40 (br d, J=7.2Hz, 1H), 7.34-7.20 (m, 2H), 6.04 (br s, 1H), 4.66 (br dd, J=3.8, 11.8Hz, 1H), 4.44 (br d, J=5.6Hz, 2H), 3.60-3.40 (m, 2H), 2.96-2.79 (m, 2H), 2.69-2.55 (m, 3H), 2.43-2.27 (m, 10H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (br t, J=7.0Hz, 2H), 1.63-1.54 (m, 2H), 1.52-1.41 (m, 2H), 1.35-1.25 (m, 2H)

実施例33

合成経路:

中間体WX032-4(70mg、125.43μmol)およびジイソプロピルエチルアミン(87.39μL、501.71μmol)を室温でN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(52.46mg、137.97μmol)を次いで加え、室温で1時間撹拌した。次いで中間体BB-8(59.32mg、137.97μmol、塩酸塩)を加え、室温でさらに2時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過して不溶性物質を除去し、濾液をメタノールで5mLに希釈した。次いで分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 中和溶媒: 0.05%NH₄HCO₃)で直接分離し、表題化合物WX033を得た。MS-ESI m/z: 933.5 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 11.47 (br s, 1H), 10.93 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.75 (br t, J=5.8Hz, 1H), 7.60-7.48 (m, 2H), 7.40 (br d, J=7.6Hz, 1H), 7.32-7.21 (m, 2H), 7.02 (dd, J=2.0, 9.2Hz, 1H), 6.88 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.75 (br t, J=5.0Hz, 1H), 4.56 (br dd, J=4.2, 11.8Hz, 1H), 3.60-3.43 (m, 3H), 3.14-2.97 (m, 4H), 2.91-2.79 (m, 1H), 2.70-2.56 (m, 2H), 2.45-2.36 (m, 6H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 6H), 2.05 (br t, J=7.4Hz, 2H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.55-1.47 (m, 2H), 1.46-1.36 (m, 6H), 1.35-1.29 (m, 2H), 1.27-1.18 (m, 2H)

実施例34

合成経路:

中間体WX032-4(70mg、125.43μmol)およびジイソプロピルエチルアミン(87.39μL、501.71μmol)を室温でN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(52.46mg、137.97μmol)を次いで加え、室温で1時間撹拌した。次いで中間体BB-9(63.87mg、137.97μmol、塩酸塩)を加え、室温でさらに2時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過して不溶性物質を除去し、濾液をメタノールで5mLに希釈した。次いで分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 中和溶媒: 0.05%NH₄HCO₃)で直接分離し、表題化合物WX034を得た。MS-ESI m/z: 966.4 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 11.48 (br s, 1H), 10.94 (s, 1H), 9.89 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (br d, J=9.2Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (t, J=5.0Hz, 1H), 7.77-7.68 (m, 2H), 7.51 (br d, J=2.0Hz, 1H), 7.40 (br d, J=7.2Hz, 1H), 7.33-7.19 (m, 3H), 6.04 (br s, 1H), 4.63 (dd, J=4.0, 12.0Hz, 1H), 4.28-4.15 (m, 2H), 3.87-3.75 (m, 2H), 3.66-3.59 (m, 2H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.52-3.45 (m, 3H), 3.45-3.39 (m, 4H), 3.23-3.12 (m, 2H), 2.96-2.81 (m, 1H), 2.70-2.57 (m, 2H), 2.43-2.35 (m, 6H), 2.35-2.19 (m, 6H), 2.06 (br t, J=7.2Hz, 2H), 1.59-1.34 (m, 4H), 1.30-1.13 (m, 2H)

実施例35

合成経路:

中間体WX032-4(70mg、125.43μmol)およびジイソプロピルエチルアミン(87.39μL、501.71μmol)を室温でN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(52.46mg、137.97μmol)を次いで加え、室温で1時間撹拌した。次いで中間体BB-6(51.58mg、137.97μmol、塩酸塩)を加え、室温でさらに2時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過して不溶性物質を除去した。濾液をメタノールで5mLに希釈し、次いで分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.05%HCl)で直接分離し、表題化合物WX035を得た。MS-ESI m/z: 877.4 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.94 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (br t, J=5.0Hz, 1H), 8.03 (br d, J=8.0Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73-7.65 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.32-7.22 (m, 3H), 6.16 (s, 1H), 4.60 (br dd, J=4.0, 11.6Hz, 1H), 4.34 (br d, J=12.0Hz, 2H), 3.37-3.28 (m, 4H), 3.10-2.93 (m, 4H), 2.92-2.79 (m, 1H), 2.70-2.57 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.41-2.31 (m, 2H), 2.30-2.19 (m, 5H), 2.13 (br t, J=7.2Hz, 2H), 1.74-1.61 (m, 2H), 1.59-1.48 (m, 2H), 1.35-1.19 (m, 4H)

実施例36

合成経路:

ステップ1:中間体WX036-3の合成
WX036-1(10g、45.66mmol)および化合物WX036-2(14.13g、136.98mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)および水(10mL)の混合溶媒に加え、ヨウ化銅(I)(1.74g、9.14mmol)、銅紛(580.00mg、9.13mmol)、炭酸カリウム(31.55g、228.30mmol)およびN,N-ジメチルグリシン(2.35g、22.83mmol)を順に反応溶液にゆっくりと加えた。この混合物を窒素で3回パージし、次いで110℃で加熱し、12時間撹拌した。反応完了後、溶液を室温に冷却し、この混合物に氷水(200mL)を加え、6M塩酸でpH4～5に調整し、酢酸エチル(500mL×2)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(300mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を回転蒸発させて減圧乾燥し、得られた粗製生成物をジクロロメタン(15mL)に加え、1時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン(5mL×2)で洗浄し、固体を回収し、回転蒸発させて減圧乾燥し、表題化合物WX036-3を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 12.56 (br s, 1H), 7.60 (t, J=8.9Hz, 1H), 6.96 (br s, 1H), 6.34 (dd, J=2.3, 8.8Hz, 1H), 6.16 (dd, J=2.0, 14.6Hz, 1H), 1.46 (s, 6H)

ステップ2:中間体WX036-5の合成
中間体WX036-3(0.1g、414.57μmol)および化合物WX036-4(141.90mg、621.85μmol)をエタノール(2mL)に加え、さらにトリエチルアミン(142.63mg、1.41mmol、196.19μL)をゆっくりと加え、80℃で12時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を室温に冷却し、回転蒸発させて減圧乾燥し、溶媒を除去した。水(20mL)を加え、1M塩酸でpH3～4に調整した。この混合物を酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、飽和食塩水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を回転蒸発させて乾燥した。得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン:メタノール=1:0～10:1、v/v)で精製し、表題化合物WX036-5を得た。MS-ESI m/z: 452.1 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.04 (s, 1H), 8.41 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.30 (d, J=1.3Hz, 1H), 8.11-8.05 (m, 2H), 7.47 (dd, J=1.6, 11.2Hz, 1H), 7.38 (dd, J=1.8, 8.3Hz, 1H), 1.56 (s, 6H)

ステップ3:実施例WX036の合成
中間体WX036-5(150mg、235.17μmol)および中間体BB-1(81.36mg、282.21μmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に加え、この混合物にO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(178.84mg、470.34μmol)およびトリエチルアミン(71.39mg、705.51μmol、98.20μL)をゆっくりと加えた。窒素雰囲気下、20℃で12時間撹拌し、反応完了後、水(20mL)および酢酸エチル(30mL)を加え、有機層を分離した。有機層を水(20mL×2)で洗浄し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を回転蒸発させて減圧乾燥し、粗製生成物を得た。得られた粗製生成物を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.05%HCl)により分離し、表題化合物WX036を得た。MS-ESI m/z: 722.1 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.88 (s, 1H), 8.76 (br t, J=5.1Hz, 1H), 8.41 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.30 (d, J=1.8Hz, 1H), 8.09 (dd, J=1.8, 8.3Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.34 (dd, J=1.8, 8.3Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.5Hz, 1H), 6.99-6.91 (m, 1H), 4.19-4.07 (m, 3H), 3.68 (q, J=5.5Hz, 2H), 2.80-2.66 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.43-2.29 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.55 (s, 6H)

実施例37

合成経路:

中間体WX036-5(150mg、277.11μmol)および中間体BB-15(332.53μmol、塩酸塩)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に加え、この混合物にO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(210.73mg、554.22μmol)およびトリエチルアミン(84.12mg、831.33μmol、115.71μL)をゆっくりと加えた。反応溶液を窒素雰囲気下、20℃で12時間撹拌し、反応完了後、水(20mL)および酢酸エチル(30mL)を加え、有機層を分離した。有機層を水(20mL×2)で洗浄し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を回転蒸発させて減圧乾燥し、粗製生成物を得た。得られた粗製生成物を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.05%HCl)により分離し、表題化合物WX037を得た。MS-ESI m/z: 750.2[M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.89 (s, 1H), 8.59 (t, J=5.5Hz, 1H), 8.41 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.30 (d, J=1.8Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.89-7.82 (m, 1H), 7.77 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.51- 7.40 (m, 2H), 7.33 (dd, J=1.8, 8.0Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.5Hz, 1H), 6.92 (dd, J=2.4, 8.9Hz, 1H), 4.12 (dd, J=4.8, 11.8Hz, 1H), 4.06-3.98 (m, 2H), 2.81-2.64 (m, 1H), 2.63-2.52 (m, 3H), 2.35 (dq, J=4.5, 12.4Hz, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.55 (s, 6H)

実施例38

合成経路:

中間体WX036-5(150mg、277.11μmol)および中間体BB-16(125.17mg、332.53μmol)をDMF(2mL)に加え、この反応混合物にO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(210.73mg、554.22μmol)およびトリエチルアミン(84.12mg、831.33μmol、115.71μL)をゆっくりと加えた。窒素雰囲気下、反応溶液を20℃で12時間撹拌し、反応完了後、水(20mL)および酢酸エチル(30mL)を反応溶液に加え、有機層を分離した。有機層を水(20mL×2)で洗浄し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を回転蒸発させて減圧乾燥し、粗製生成物を得た。得られた粗製生成物を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.05%HCl)により分離し、表題化合物WX038を得た。MS-ESI m/z: 810.2[M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.88 (s, 1H), 8.60-8.49 (m, 1H), 8.41 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.30 (d, J=1.8Hz, 1H), 8.09 (dd, J=1.5, 8.3Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.51-7.37 (m, 2H), 7.35-7.26 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.92 (dd, J=2.5, 8.8Hz, 1H), 4.10 (sxt, J=5.3Hz, 3H), 3.77 (t, J=4.6Hz, 2H), 3.66-3.52 (m, 6H), 3.44 (q, J=5.9Hz, 2H), 2.82-2.65 (m, 1H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.35 (dq, J=4.4, 12.5Hz, 1H), 2.16-1.96 (m, 1H), 1.53 (s, 6H)

実施例39

合成経路:

ステップ1:化合物WX039-2の合成
中間体BB-27(360mg、1.05mmol)を窒素雰囲気下、室温でN,N-ジメチルホルムアミド(8mL)に溶解し、中間体BB-17(404.72mg、955.92μmol)および炭酸カリウム(396.34mg、2.87mmol)を加えた。反応系を50℃で12時間撹拌し、反応完了後、この反応混合物を室温に冷却した。この混合物を飽和食塩水(20mL)および酢酸エチル(30mL)で希釈し、層を分離し、有機層を回収し、水相を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～2/3、v/v)により分離し、粗製生成物を得た。得られた粗製生成物をさらに薄層シリカゲルクロマトグラフィープレート(展開溶媒: 石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で精製し、中間体WX039-2を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 8.39 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.07 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.57-7.38 (m, 2H), 7.34 (dd, J=2.4, 11.6Hz, 1H), 7.26-7.15 (m, 2H), 6.96 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 4.52-4.50 (m, 2H), 4.40-4.38 (m, 2H), 4.18-4.05 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.20 (t, J=7.2Hz, 3H)

ステップ2:化合物WX039の合成
中間体WX039-2(136mg、203.09μmol)を窒素雰囲気下、室温で乾燥無水テトラヒドロフラン(3mL)に溶解し、次に、アクリルアミド(28.87mg、406.19μmol)およびカリウムtert-ブトキシド/テトラヒドロフラン(1M、406.19μL)の溶液を連続して加えた。この混合物を25℃で1時間撹拌し、反応完了後、溶液を飽和食塩水(20mL)および2-メチルテトラヒドロフラン(20mL)で希釈し、層を分離した。水相を2-メチルテトラヒドロフラン(30mL×3)で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: HCl)により分離し、表題化合物WX039を得た。MS-ESI m/z: 695.2 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.88 (s, 1H), 8.39 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.07 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.55-7.38 (m, 2H), 7.34 (dd, J=2.0, 11.8Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.4Hz, 2H), 6.96 (dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H), 4.61-4.28 (m, 4H), 4.11 (dd, J=4.8, 12.0Hz, 1H), 2.79-2.65 (m, 1H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.43-2.30 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 1H), 1.52 (s, 6H)

実施例40

合成経路:

ステップ1:化合物WX040-1の合成
中間体BB-27(479.06mg、1.13mmol)および2-[4-(2-メチルスルホニルオキシエチル)フェニル]酢酸エチル(0.27g、942.92μmol、1eq)をジメチルスルホキシド(5mL)に加え、炭酸カリウム(260.64mg、1.89mmol)をゆっくりと反応溶液に加えた。この混合物を窒素雰囲気下、80℃で10時間撹拌し、反応完了後、酢酸エチル(50mL)で希釈した。有機層を水(50mL×2)および飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で回転蒸発させた。得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル:酢酸エチル=1:0～3:1、v/v)で精製し、表題化合物WX040-1を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 8.14-7.93 (m, 2H), 7.85 (dd, J=1.8, 8.3Hz, 1H), 7.35-7.22 (m, 4H), 7.14-6.98 (m, 3H), 4.22-4.08 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.17 (t, J=6.9Hz, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.28 (t, J=7.2Hz, 5H)

ステップ2:化合物WX040-2の合成
WX040-1(0.16g、225.21μmol)をエタノール(3mL)および水(0.3mL)に加え、水酸化リチウム一水和物(18.90mg、450.41μmol)をゆっくりと加えた。この混合物を窒素で3回パージし、次いで25℃で10時間撹拌した。有機溶媒のほとんどを減圧下で回転濃縮し、水(20mL)を加えた。水相を2M塩酸でpH2に調整し、酢酸エチル(50mLx2)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。減圧下で濾液を回転蒸発させ、得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン:メタノール=100:1～20:1、v/v)により分離し、化合物WX040-2を得た。MS-ESI m/z: 586.3 [M+H]⁺

ステップ3:化合物WX040の合成
WX040-2(23.37mg、85.39μmol)および3-(5-アミノベンゾ[d]イソキサゾール-3-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(23.37mg、85.39μmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に加え、この混合物にトリエチルアミン(17.28mg、170.77μmol、23.77μL)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(48.70mg、128.08μmol)をゆっくりと加えた。この混合物を窒素で3回パージし、25℃で2時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を水(20mL)および酢酸エチル(30mL)に注ぎ、有機層を水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を回転蒸発させて減圧乾燥し、得られた粗製生成物を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: HCl)で精製し、表題化合物WX040を得た。MS-ESI m/z: 813.2 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.80 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.39 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.28 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.06 (dd, J=1.8, 8.3Hz, 1H), 7.41-7.21 (m, 6H), 7.15 (br d, J=8.5Hz, 1H), 6.81-6.64 (m, 2H), 6.20 (dd, J=1.9, 11.9Hz, 1H), 4.39-4.21 (m, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.08 (br t, J=6.9Hz, 2H), 2.79-2.65 (m, 1H), 2.64-2.53 (m, 1H), 2.17-2.00 (m, 1H), 1.97-1.81 (m, 1H), 1.50 (s, 6H)

実施例41

合成経路:

ステップ1:中間体WX041-1の合成
WX022-1(250.00mg、699.44μmol)を室温でトルエン(20mL)に溶解し、m-クロロ過安息香酸(181.05mg、839.33μmol、純度: 80%)を次いで加え、20℃で1時間撹拌した。次に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(451.98mg、3.50mmol)および中間体BB-25(196.73mg、769.38μmol、塩酸塩)を上記反応溶液に加え、窒素雰囲気下、20℃でさらに12時間撹拌した。反応完了後、水(50mL)を反応溶液に加え、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=5/1～1/1、v/v)により分離し、中間体WX041-1を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 8.88 (s, 1H), 7.88 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.36 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.77-5.66 (m, 1H), 5.05 (d, J=10.8Hz, 1H), 4.94 (d, J=16.8Hz, 1H), 4.76 (d, J=6.4Hz, 2H), 4.20 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.28 (t, J=7.0Hz, 3H)

ステップ2: WX041の合成
WX041-1(280.00mg、529.74μmol)を窒素雰囲気下、0℃でN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、さらにカリウムtert-ブトキシド(65.39mg、582.72μmol)およびアクリルアミド(37.65mg、529.74μmol)を加えて0℃で1時間撹拌した。反応完了後、水(30mL)を反応溶液に加え、得られた混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.05%HCl)により分離し、表題化合物WX041を得た。MS-ESI m/z: 554.1 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.93 (s, 1H), 10.25 (br s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.99-7.86 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.74 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 5.72-5.57 (m, 1H), 4.99 (d, J=10.0Hz, 1H), 4.82 (d, J=16.8Hz, 1H), 4.68 (d, J=5.6Hz, 2H), 4.08-4.03 (m, 1H), 2.81-2.67 (m, 1H), 2.64-2.53 (m, 1H), 2.38-2.09 (m, 2H), 1.44 (s, 6H)

実施例42

合成経路:

WX007-1(50.00mg、124.73μmol)を室温でN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、さらにN,N-ジイソプロピルエチルアミン(80.60mg、623.63μmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(71.14mg、187.09μmol)を加え、この混合物溶液を室温で30分間撹拌した。中間体BB-18(49.37mg、124.73μmol、塩酸塩)を次いで加え、室温でさらに12時間撹拌した。反応完了後、水(40mL)を反応溶液に加え、得られた混合物を酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(40mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去し、得られた残渣を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.05%HCl)により分離し、表題化合物WX042を得た。MS-ESI m/z: 742.5 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.88 (s, 1H), 8.25 (t, J=5.2Hz, 1H), 8.16 (t, J=5.6Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.51-7.37 (m, 5H), 7.17 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.00 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 4.56-4.50 (m, 1H), 4.49-4.39 (m, 2H), 4.09 (dd, J=4.8, 12.0Hz, 1H), 3.31-3.05 (m, 6H), 2.79-2.64 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.58-2.55 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.36-2.27 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.67-1.60 (m, 2H), 1.59 (s, 3H)

実施例43

合成経路:

ステップ1:中間体WX043-1の合成
WX007-1(0.4g、997.80μmol、1eq)を窒素雰囲気下、室温でエタノール(5mL)に溶解し、次いで濃硫酸(368.00mg、3.68mmol、0.2mL、純度: 98%)を加え、80℃で加熱し、12時間還流した。反応完了後、この混合物を室温に冷却し、減圧濃縮により溶媒を除去し、得られた残渣を炭酸カリウム水溶液(1M、30mL)で希釈した。この混合物をジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して溶媒を除去し、中間体WX043-1を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 7.45-7.37 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 2H), 4.66-4.58 (m, 1H), 4.24 (t, J=7.1Hz, 2H), 3.68-3.58 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.33 (t, J=7.0Hz, 3H)

ステップ2:中間体WX043-2の合成
中間体WX043-1(0.21g、489.59μmol)を窒素雰囲気下、-78℃でジクロロメタン(5mL)に溶解し、DIBAL-H(1M、735.00μL、1.50eq、1Mトルエン溶液)を次いで加えた。この反応混合物を-78℃で2時間撹拌した。反応完了後、飽和塩化アンモニウム溶液(5mL)を加えて反応をクエンチし、減圧濃縮により溶媒を除去した。得られた残渣を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせて水(50mL)および飽和食塩水(50mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して溶媒を除去し、中間体WX043-2を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 10.10 (s, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 4.69 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.80-3.75 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.71 (s, 3H)

ステップ3: WX043の合成
中間体WX043-2(0.05g、129.91μmol、1eq)を窒素雰囲気下、室温でジクロロメタン(5mL)に溶解し、次に、中間体BB-1(155.89μmol、1.2eq、塩酸塩)、トリエチルアミン(39.44mg、389.73μmol、54.25μL、3eq)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(63.33mg、298.79μmol、2.3eq)を連続して加え、室温で2時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を合わせて水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 中和溶媒: 10mM NH₄HCO₃)により分離し、表題化合物WX043を得た。MS-ESI m/z: 657.3 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.87 (br s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.49-7.40 (m, 5H), 7.10 (d, J=1.6Hz, 1H), 6.88 (dd, J=2.6, 9.0Hz, 1H), 4.22 (br t, J=6.6Hz, 1H), 4.14-4.06 (m, 1H), 4.06-3.94 (m, 2H), 3.05-2.87 (m, 4H), 2.78-2.65 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.56-2.52 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.36-2.26 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.59 (s, 3H)

実施例44

合成経路:

WX043(0.045g、68.47μmol、1eq)を窒素雰囲気下、室温でジクロロメタン(5mL)に溶解し、次に、ホルマリン(27.78mg、342.37μmol、25.49μL、5eq、純度: 37%)、硫酸マグネシウム(0.4g、3.32mmol、48.53eq)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(43.54mg、205.42μmol、3eq)を連続して加え、室温で1時間撹拌した。反応完了後、この溶液を水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を合わせて水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 中和溶媒: 10mM NH₄HCO₃)により分離し、表題化合物WX044を得た。MS-ESI m/z: 671.3 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.87 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 5H), 7.09-7.03 (m, 1H), 6.76 (dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H), 4.21-4.15 (m, 1H), 4.12-4.03 (m, 1H), 4.03-3.93 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.79-2.65 (m, 4H), 2.61-2.57 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.55-2.52 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.34-2.30 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.54 (d, J=4.0Hz, 3H)

実施例45

合成経路:

中間体WX043-2(0.04g、103.93μmol、1eq)を窒素雰囲気下、室温でジクロロメタン(5mL)に溶解し、次に、中間体BB-19(0.04g、118.76μmol、1.14eq、粗製塩酸塩)、トリエチルアミン(21.03mg、207.86μmol、28.93μL、2eq)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(44.05mg、207.86μmol、2eq)を連続して加え、室温で2時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧濃縮し、溶媒を除去し、得られた残渣を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.05%HCl)により分離し、表題化合物WX045塩酸塩を得た。MS-ESI m/z: 669.2 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.87 (s, 1H), 10.80 (br s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.52-7.42 (m, 6H), 7.24-7.19 (m, 1H), 4.39-4.31 (m, 1H), 4.12 (dd, J=4.6, 11.8Hz, 1H), 3.47-3.28 (m, 2H), 3.26-3.07 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.80-2.66 (m, 5H), 2.64 (s, 3H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.35-2.27 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 3H), 1.61 (d, J=8.4Hz, 3H)

実施例46

合成経路:

ステップ1:中間体WX046-2の合成
WX046-1(10g、59.67mmol)および3-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド(10.88g、68.62mmol)をエタノール(100mL)に溶解し、次いで系を窒素で3回置換した。ピペリジン(5.08g、59.67mmol、5.89mL)を窒素雰囲気下、滴下して加え、80℃で2時間撹拌した。反応完了後、溶液を4℃に冷却し、濾過した。濾過ケーキを減圧乾燥して溶媒を除去し、中間体WX046-2を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.87 (s, 1H), 7.77-7.68 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.38 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.93 (dd, J=1.8, 8.2Hz, 1H), 6.90 (d, J=1.8Hz, 1H)

ステップ2:中間体WX046-3の合成
中間体WX046-2(10g、32.45mmol)をトルエン(200mL)に溶解し、系を窒素で3回置換し、窒素雰囲気下、(5R,6S)-5,6-ジ-フェニルモルホリン-2-オン(9.86g、38.94mmol)およびシクロヘキサノン(6.37g、64.91mmol、6.73mL)を連続して加え、140℃で2時間撹拌した。窒素雰囲気下、これにシクロヘキサノン(3.19g、32.45mmol、3.36mL)を加え、140℃で5時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～3/1、v/v)により分離し、中間体WX046-3を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.78 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.45-7.36 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 4H), 7.15-7.10 (m, 4H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.83 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.82-6.76 (m, 2H), 6.65 (dd, J=2.0, 8.2Hz, 1H), 6.34 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.44 (d, J=11.6Hz, 1H), 4.90 (d, J=2.6Hz, 1H), 4.57 (d, J=11.2Hz, 1H), 2.38 (d, J=13.2Hz, 1H), 2.15 (d, J=11.2Hz, 1H), 1.77-1.73 (m, 5H), 1.69-1.55 (m, 3H)

ステップ3:中間体WX046-4の合成
化合物WX046-3(5.5g、8.57mmol)を室温でメタノール(60mL)に溶解し、濃硫酸(1.68g、17.15mmol、913.95μL)を加え、次いで80℃で加熱し、16時間反応させた。反応完了後、2つの反応溶液を合わせて減圧濃縮し、メタノールを除去した。得られた残渣を酢酸エチル(300mL)で希釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpH8に調整し、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=5/1～0/1、v/v)により分離し、中間体WX046-4を得た。¹H NMR(400MHz、CD₃OD)δ: 7.61 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.42 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 7.23 (t, J=8.4 Hz 1H), 7.04 (t, J=7.6Hz, 2H), 6.73 (d, J=2.0Hz, 1H), 4.84 (d, J=9.6Hz, 1H), 4.63 (d, J=9.6Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.24-2.14 (m, 1H), 1.97-1.84 (m, 2H), 1.80-1.67 (m, 2H), 1.64-1.57 (m, 2H), 1.51-1.47 (m, 1H), 1.12-0.97 (m, 2H)

ステップ4:中間体WX046-5トリフルオロ酢酸の合成
中間体WX046-4(8.57mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)および水(50mL)に加え、水酸化リチウム一水和物(2.64g、62.85mmol)およびメタノール(10mL)を加え、室温で16時間反応させた。反応完了後、この溶液を減圧濃縮し、テトラヒドロフランおよびメタノールを除去し、次いで酢酸エチル(150mL)で希釈した。溶液をトリフルオロ酢酸でpH4～5に調整し、20時間撹拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.1%TFA)で精製し、中間体WX046-5トリフルオロ酢酸を得た。¹H NMR(400MHz、CD₃OD)δ: 7.64 (t, J=6.8Hz, 1H), 7.55 (dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H), 7.32 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.16-7.08 (m, 2H), 6.76 (d, J=1.6Hz, 1H), 4.99 (d, J=10.8Hz, 1H), 4.80 (d, J=10.4Hz, 1H), 2.56 (d, J=8.4Hz, 1H), 2.13 (d, J=12.4Hz, 1H), 2.02-1.84 (m, 3H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.66-1.50 (m, 1H), 1.32-1.09 (m, 2H)

ステップ5: WX046塩酸塩の合成
中間体BB-20(139.77mg、259.81μmol、塩酸塩)および中間体WX046-5(150mg、259.81μmol、トリフルオロ酢酸)を窒素雰囲気下、室温でN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、トリ-1-プロピルシクロホスホン無水物(50%酢酸エチル溶液、330.66mg、519.61μmol、309.03μL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(134.31mg、1.04mmol、181.01μL)の溶液を0℃で加え、0℃で30分間撹拌した。この反応混合物を15℃に加温し、窒素雰囲気下、16時間撹拌した。反応溶液を膜ろ過で濾過し、精製溶液を得た。これを分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.04%HCl)により分離し、表題化合物WX046塩酸塩を得た。MS-ESI m/z: 958.3 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.96 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.39 (t, J=5.2Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.75 (s, 2H), 7.70 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.64 (t, J=6.8Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.48 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 7.38 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.23 (dd, J=2.8, 9.9Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.06 (dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.0Hz, 1H), 4.80-4.75 (m, 1H), 4.75-4.62 (m, 2H), 4.11 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.31-3.23 (m, 2H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.31-2.23 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.89-1.77 (m, 3H), 1.73-1.47 (m, 10H), 1.46-1.34 (m, 3H), 1.05-0.93 (m, 1H), 0.91-0.79 (m, 1H)

実施例47

合成経路:

中間体BB-21(139.77mg、259.81μmol、塩酸塩)および中間体WX046-5(150mg、259.81μmol、トリフルオロ酢酸)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、トリ-1-プロピルシクロホスホン無水物(50%酢酸エチル溶液、330.66mg、519.61μmol、309.03μL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(134.31mg、1.04mmol、181.01μL)を0℃で加え、15℃に加温し、窒素雰囲気下、16時間撹拌した。この溶液を膜ろ過し、精製溶液を得た。これを分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.04%HCl)により分離し、表題化合物WX047塩酸塩を得た。MS-ESI m/z: 946.3 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、CD₃OD)δ: 8.00 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.80 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.76-7.67 (m, 3H), 7.64 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.58-7.49 (m, 3H), 7.43-7.32 (m, 2H), 7.24 (dd, J=2.8, 9.2Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.01-4.91 (m, 1H), 4.63-4.55 (m, 1H), 4.28 (d, J=4.4Hz, 2H), 3.96-3.90 (m, 2H), 3.81-3.74 (m, 2H), 3.64-3.57 (m, 2H), 3.31-3.17 (m, 1H), 2.95-2.82 (m, 1H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.51-2.38 (m, 2H), 2.29-2.04 (s, 1H), 2.03-1.82 (m, 3H), 1.82-1.62 (m, 3H), 1.62-1.46 (m, 1H), 1.28-1.09 (m, 2H)

実施例48

合成経路:

ステップ1:中間体WX048-2の合成
化合物WX048-1(4.9g、25.05mmol、1eq)を室温でジクロロメタン(50mL)に溶解した。一方、クロロぎ酸フェニル(3.92g、25.05mmol、3.14mL、1eq)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、前記溶液に加え、室温で1時間撹拌した。反応完了後、この溶液を水(50mL)に注ぎ、希釈した塩酸(1M、50mL)を加え、ジクロロメタン(50mL)で抽出した。有機層を順に希釈した塩酸溶液(1M、50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して溶媒を除去し、中間体WX048-2を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 7.80 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.59 (dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 3H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.19 (d, J=7.6Hz, 2H)

ステップ2:中間体WX048-4の合成
化合物WX048-3(10.00g、71.89mmol)を窒素雰囲気下、室温でクロロベンゼン(100mL)に溶解し、4-クロロピリジン-2-カルボン酸メチル(9.25g、53.91mmol)を加え、130℃で12時間撹拌した。反応完了後、反応系を室温に冷却し、この溶液を石油エーテル(100mL)に注ぎ、15分間撹拌し、静置した。透明な上層部を取り除き、残った黒色油状物をジクロロメタン(500mL)で溶解した。この混合物を水酸化ナトリウム溶液(1N)でpH約9に調整し、水(100mL)で希釈し、層を分離した。有機層を回収し、水相をジクロロメタン(250mL×3)で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～1/1、v/v)により分離し、中間体WX048-4を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 8.71 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.46-8.23 (m, 2H), 7.76 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.14 (dd, J=2.4, 5.6Hz, 1H), 4.02 (s, 3H)

ステップ3:中間体WX048-5の合成
水湿潤品パラジウム/炭素(0.40g)を窒素雰囲気下、室温でメタノール(20mL)に溶解し、中間体WX048-4(1.67g、6.09mmol)を加えた。この反応混合物を窒素で3回パージし、次いで水素で3回パージした。反応系を水素雰囲気下、25℃で12時間撹拌し、反応完了後、この溶液をセライト濾過し、濾過ケーキをメタノール(50mL×3)で濯いだ。有機相を合わせて減圧濃縮し、溶媒を除去し、粗製中間体WX048-5を得た。

ステップ4:中間体WX048-6の合成
中間体WX048-5(500.00mg、2.05mmol)および中間体WX048-2(646.22mg、2.05mmol)を窒素雰囲気下、室温でN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.42mL、3.07mmol)を反応系に加えた。この反応混合物を25℃で2時間撹拌し、次いで半飽和食塩水(20mL)を加え、反応をクエンチした。この混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、層を分離し、有機相を回収した。水相を酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～2/1、v/v)により分離し、中間体WX048-6を得た。

ステップ5:中間体WX048-7の合成
中間体WX048-6(0.80g、1.72mmol)を窒素雰囲気下、室温でメタノール(6mL)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(288.28mg、6.87mmol)を加えた。水(6mL)を加え、この反応混合物を25℃で1時間撹拌し、反応完了後、希釈した塩酸(1M)を加えて溶液をpH5～6に調整し、次いで減圧濃縮し、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル(20mL×3)で濯ぎ、濾過ケーキを回収し、減圧乾燥して残りの溶媒を除去し、粗製中間体WX048-7を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 9.22 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.57 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.71-7.55 (m, 3H), 7.40 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.19 (d, J=9.0Hz, 2H)

ステップ6: WX048の合成
中間体WX048-7(105.00mg、232.41μmol)を窒素雰囲気下、室温でN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(176.74mg、464.82μmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(121.45μL、697.24μmol)および中間体BB-22(157.48mg、464.82μmol、塩酸塩)を連続して加え、25℃で12時間撹拌した。反応完了後、飽和食塩水(20mL)を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル(30mL)で希釈した。層を分離し、有機層を回収し、水相を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.05%HCl)により分離し、表題化合物WX048を得た。MS-ESI m/z: 736.2 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.86 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.96 (t, J=6.0Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.12 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69-7.55 (m, 4H), 7.46 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.21-7.14 (m, 3H), 7.10 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.92 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 4.09 (dd, J=4.8, 12.0Hz, 1H), 4.06-3.99 (m, 2H), 3.46 (q, J=6.4Hz, 2H), 2.78-2.65 (m, 1H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.39-2.26 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 2.00 (q, J=6.4Hz, 2H)

実施例49

合成経路:

中間体WX048-7(133.00mg、294.39μmol)を窒素雰囲気下、室温でN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(223.87mg、588.78μmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(114.14mg、883.17μmol、153.83μL)および中間体BB-23(224.25mg、588.78μmol、塩酸塩)を連続して加え、15℃で12時間撹拌した。反応完了後、飽和食塩水(20mL)を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル(30mL)で希釈し、層を分離した。有機層を回収し、水相を酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.05%HCl)により分離し、表題化合物WX049を得た。MS-ESI m/z: 778.2 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.86 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.80 (t, J=6.0Hz, 1H), 8.51 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.12 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70-7.55 (m, 4H), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 3H), 7.08 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.88 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 4.10 (dd, J=4.8, 12.4Hz, 1H), 3.99-3.88 (m, 2H), 3.27 (q, J=6.4Hz, 2H), 2.77-2.66 (m, 1H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.13-2.07 (m, 1H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.58-1.51 (m, 2H), 1.49-1.40 (m, 2H), 1.39-1.30 (m, 2H)

実施例50

合成経路:

中間体WX048-7(125.00mg、276.68μmol)を窒素雰囲気下、25℃でN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(210.41mg、553.36μmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(144.58μL、830.05μmol)および中間体BB-24(204.09mg、553.36μmol、塩酸塩)を連続して加え、25℃で4時間撹拌した。反応完了後、この溶液を濾過し、濾液を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.04%HCl)により分離し、表題化合物WX050を得た。MS-ESI m/z: 766.2 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、CD₃OD)δ: 8.43 (s, 1H), 8.00 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.71-7.55 (m, 5H), 7.51 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.17-6.98 (m, 4H), 6.89 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.20-4.12 (m, 2H), 4.11-4.04 (m, 1H), 3.89-3.81 (m, 2H), 3.74 (d, J=4.4Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.79-2.70 (m, 2H), 2.43-2.31 (m, 1H), 2.29-2.23 (m, 1H)

実施例51

合成経路:

中間体WX048-7(125.00mg、276.68μmol)を窒素雰囲気下、25℃でN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(210.41mg、553.36μmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(144.58μL、830.04μmol)および中間体BB-1(159.53mg、553.36μmol、塩酸塩)を連続して加え、25℃で1時間撹拌した。反応完了後、飽和食塩水(20mL)を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル(30mL)で希釈し、層を分離した。有機層を回収し、水相を酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.05%HCl)により分離し、表題化合物WX051を得た。MS-ESI m/z: 722.2 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.86 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.53 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.12 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.68-7.57 (m, 4H), 7.45 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.20-7.15 (m, 3H), 7.14 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.91 (dd, J=2.4, 9.0Hz, 1H), 4.15-4.06 (m, 3H), 3.73-3.64 (m, 2H), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.57 (d, J=4.0Hz, 1H), 2.40-2.29 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 1H)

実施例52

合成経路:

化合物BB-28(0.1g、348.11μmol)を1,2-ジクロロエタン(3mL)に溶解し、化合物BB-26塩酸塩(138.79mg、232.07μmol)および酢酸ナトリウム(38.07mg、464.14μmol)を加え、30分間撹拌した。さらにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(98.37mg、464.14μmol)を加え、25℃で12時間反応させた。反応完了後、水(5mL)およびジクロロメタン(10mL)を反応溶液に加え、有機層を分離し、水相をジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去し、得られた残渣をHPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.04%HCl)で精製し、表題化合物WX052を得た。MS-ESI m/z: 833.4[M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、CD₃OD)δ: 8.16-8.14 (m, 2H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.17-7.16 (m, 2H), 7.03-7.00 (m, 1H), 4.43-4.35 (m, 2H), 4.30-4.22 (m, 2H), 4.11 (dd, J=4.8Hz, 8.0Hz, 1H), 3.68-3.59 (m, 4H), 3.46 (s, 4H), 3.31-3.30 (m, 2H), 2.85-2.68 (m, 2H), 2.45-2.34 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 1H), 1.56 (s, 6H), 1.10-0.93 (m, 4H)

実施例53

合成経路:

化合物BB-29(0.1g、348.11μmol)を窒素雰囲気下、室温で1,2-ジクロロエタン(3mL)に溶解し、化合物BB-26塩酸塩(138.79mg、232.07μmol)および酢酸ナトリウム(38.08mg、464.14μmol)を加え、30分間撹拌した。次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(98.37mg、464.14μmol)を加え、25℃で12時間反応させた。反応完了後、水(5mL)およびジクロロメタン(10mL)を反応溶液に加え、有機層を分離し、水相をジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機層を飽和食塩水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去し、得られた残渣をHPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.04%HCl)により分離し、表題化合物WX053を得た。MS-ESI m/z: 833.4 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、CD₃OD)δ: 8.16-8.14 (m, 2H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 2H), 6.99-6.97 (m, 1H), 4.46-4.42(m, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.66-3.65 (m, 4H), 3.51-3.45 (m, 4H), 3.31-3.30 (m 2H), 2.82-2.66 (m, 2H), 2.40-2.23 (m, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.09-0.97 (m, 4H)

実施例54

合成経路:

ステップ1:化合物WX054-1の合成
化合物BB-26塩酸塩(0.4g、668.84μmol)をテトラヒドロフラン(4mL)に溶解し、溶液を窒素雰囲気下、0℃に冷却し、トリエチルアミン(169.20mg、1.67mmol、232.73μL)を滴下して加え、次いでブロモ酢酸エチル(122.87mg、735.72μmol、81.37μL)/テトラヒドロフラン(1mL)の溶液を滴下して加えた。この混合物をゆっくりと20℃に加温し、15時間撹拌した。反応溶液に水(10mL)を加え、酢酸エチル(10mL×2)で抽出し、有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧除去し、化合物WX054-1を得た。

ステップ2:化合物WX054-2の合成
化合物WX054-1(0.4g、617.59μmol)をテトラヒドロフラン(8mL)および水(2mL)の混合溶媒に溶解し、0℃に冷却した。次いで水酸化リチウム一水和物(129.58mg、3.09mmol)を加え、20℃で2時間撹拌した。反応溶液を1Nに希釈した塩酸でpH4～5に調整し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、有機層を飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧除去し、化合物WX054-2を得た。

ステップ3:化合物WX054の合成
化合物WX054-2(0.08g、129.11μmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に加え、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50.06mg、387.33μmol、67.47μL)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(98.18mg、258.22μmol)、および化合物BB-30(34.69mg、142.02μmol)を加えた。この混合物を20℃で12時間撹拌し、溶液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をHPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.04%HCl)で精製し、表題化合物WX054を得た。¹H NMR(400MHz、CD₃OD)δ: 8.17-8.14 (m, 2 H), 8.03 (d, J=2.0Hz, 1 H), 8.00-7.97 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.52 (d, J=8.4Hz, 1 H), 7.29-7.25 (m, 3 H), 7.20-7.17 (m, 1 H), 4.26 (s, 2 H), 4.13-4.09 (m, 3 H), 3.49-3.35 (m, 8 H), 2.84-2.67 (m, 2 H), 2.43-2.33 (m, 1 H), 2.30-2.23 (m, 1 H), 1.57 (s, 6 H), 1.00-0.91 (m, 4 H)

実施例55

合成経路:

ステップ1:中間体WX055-2の合成
WX055-1(20g、47.67mmol)を0℃でN,N-ジメチルホルムアミド(200mL)に溶解し、水素化ナトリウム(3.81g、95.35mmol、60%)をゆっくりと複数回に分けて加え、0℃で10分間撹拌した。1-ブロモ-4-(ブロモメチル)ベンゼン(11.92g、47.67mmol)を次いで加え、0℃でさらに30分間撹拌した。反応完了後、溶液に水(600mL)を加え、混合物を酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(200mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=10/1～1/1、v/v)により分離し、中間体WX055-2を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 7.51-7.45 (m, 4H), 7.43-7.31 (m, 8H), 7.28 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.15 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.83 (dd, J=2.2, 9.0Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.4Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.12 (s, 4H), 2.17 (s, 3H)

ステップ2:中間体WX055-3の合成
中間体WX055-2(5.71g、9.70mmol)およびボロン酸(1.20g、19.40mmol)を窒素雰囲気下、室温で1-メチル-2-ピロリジノン(100mL)に加え、酢酸パラジウム(217.82mg、970.21μmol)、ジ-tert-ブチル-(2,4,6-トリイソプロピル-3,6-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(940.50mg、1.94mmol)および炭酸セシウム(6.32g、19.40mmol)を連続して加え、窒素雰囲気下、100℃で12時間撹拌した。反応完了後、この混合物を室温に冷却し、反応溶液を水(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(100mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=10/1～5/1、v/v)により分離し、中間体WX055-3を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 7.53-7.32 (m, 10H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.15 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.90 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.71-6.66 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.11 (s, 4H), 2.26 (s, 3H)

ステップ3:中間体WX055-4の合成
中間体WX055-3(2g、3.80mmol)を窒素雰囲気下、室温でN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)に溶解し、炭酸セシウム(2.48g、7.61mmol)および2-(2-(2-(2-(p-トルエンスルホニルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸エチル(1.78g、4.57mmol)を連続して加え、窒素雰囲気下、80℃で12時間撹拌した。反応完了後、この混合物を室温に冷却し、水(150mL)を反応溶液に加え、得られた混合物を酢酸エチル(70mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(70mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=3/1～1/1、v/v)により分離し、中間体WX055-4を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 7.53-7.30 (m, 10H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.16 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.90 (dd, J=2.8, 8.8Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.80-6.75 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.21 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.09-4.05 (m, 2H), 3.85-3.81 (m, 2H), 3.76-3.66 (m, 8H), 2.26 (s, 3H), 1.28 (t, J=7.2Hz, 3H)

ステップ4:中間体WX055-5の合成
中間体WX055-4(1.5g、2.02mmol)を20℃でメタノール(40mL)に溶解し、次いで窒素雰囲気下、水湿潤品パラジウム/炭素(3g、10%)を加えた。反応系を水素で3回パージし、水素雰囲気下(15Psi)、20℃で4時間撹拌した。反応完了後、この溶液を濾過し、濾過したパラジウム/炭素を対応する触媒リカバリードラムに加えた。濾液から溶媒を減圧除去し、中間体WX055-5を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 7.09 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.99 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.77 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.73-6.67 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 4.17 (q, J=7.1Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.03-3.97 (m, 2H), 3.80-3.76 (m, 2H), 3.72-3.63 (m, 8H), 2.14 (s, 3H), 1.23 (t, J=7.0Hz, 3H)

ステップ5:中間体WX055-6の合成
中間体WX055-5(650mg、1.15mmol)を室温でメタノール(30mL)および水(6mL)の混合溶媒に溶解し、次いで固形水酸化ナトリウム(138.38mg、3.46mmol)を加え、窒素雰囲気下、40℃で2時間撹拌した。反応完了後、この混合物を室温に冷却し、反応溶液から溶媒を減圧除去し、水(50mL)を得られた残渣に加えた。溶液を希釈した塩酸(2M)でpH4～5に調整し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、中間体WX055-6を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 7.15 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.80 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.75 (s, 4H), 6.57 (dd, J=2.2, 8.6Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.58-3.48 (m, 8H), 2.10 (s, 3H)

ステップ6:化合物WX055の合成
中間体WX055-6(50mg、93.36μmol)を窒素雰囲気下、室温でN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、HATU(46.15mg、121.36μmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(40.65μL、233.39μmol)および中間体BB-31(22.80mg、93.36μmol、塩酸塩)を連続して加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応完了後、水(50mL)を反応溶液に加え、得られた混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.05%HCl)により分離し、表題化合物WX055を得た。MS-ESI m/z: 762.3 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.93 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.15 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.80 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.76-6.68 (m, 4H), 6.57 (dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.09 (dd, J=5.0, 12.2Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.96-3.91 (m, 2H), 3.68-3.63 (m, 4H), 3.62-3.58 (m, 2H), 3.56 (s, 4H), 2.81-2.70 (m, 1H), 2.61-2.57 (m, 1H), 2.31-2.19 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 4H)

実施例56

合成経路:

ステップ1:中間体WX056-1の合成
中間体WX055-3(4.2g、7.99mmol)を窒素雰囲気下、室温でトルエン(100mL)に溶解し、炭酸カリウム(3.31g、23.97mmol)、18-クラウン-6(21.12g、79.90mmol)および1,2-ジブロモエタン(3.01mL、39.95mmol)を加え、窒素雰囲気下、110℃で12時間撹拌した。反応完了後、この混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧濃縮により除去し、得られた残渣に水(150mL)を加えた。この混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水(100mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=20/1、v/v)により分離し、中間体WX056-1を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 7.50-7.27 (m, 14H), 7.21 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.15-7.10 (m, 3H), 6.81 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 6.78-6.75 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.23-4.19 (m, 2H), 3.76-3.71 (m, 2H), 2.16 (s, 3H)

ステップ2:中間体WX056-2の合成
中間体WX056-1(1.20g、1.90mmol)および1-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン(423.98mg、2.28mmol)を室温でアセトニトリル(20mL)に溶解し、炭酸カリウム(524.36mg、3.79mmol)を加え、窒素雰囲気下、80℃で12時間撹拌した。反応完了後、この混合物を室温に冷却し、水(50mL)を得られた溶液に加え、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～1/1、v/v)により分離し、中間体WX056-2を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 7.51 (d, J=7.2Hz, 2H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.45-7.30 (m, 6H), 7.25 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.17 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.90 (dd, J=2.2, 9.0Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.77 (d, J=8.8Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.06 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.53-3.40 (m, 4H), 2.86-2.74 (m, 2H), 2.59-2.45 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)

ステップ3:中間体WX056-3塩酸塩の合成
WX056-2(1.30g、1.76mmol)を室温で酢酸エチル(10mL)に溶解し、塩化水素/酢酸エチル(4M、4.40mL)の溶液を加え、室温で12時間撹拌した。反応完了後、この溶液を減圧濃縮して溶媒を除去し、中間体WX056-3塩酸塩を得た。

ステップ4:中間体WX056-4の合成
中間体WX056-3(500.00mg、741.54μmol、塩酸塩)を室温でジクロロメタン(10mL)に溶解し、さらにN,N-ジイソプロピルエチルアミン(191.67mg、1.48mmol)および中間体BB-32(211.56mg、741.54μmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(157.16mg、741.54μmol)を次いで加え、室温で10時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水(30mL)を加え、得られた混合物をジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン/メタノール=1/0～20/1、v/v)により分離し、中間体WX056-4を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.89 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.53-7.28 (m, 14H), 7.21 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.16-7.09 (m, 4H), 6.82 (dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H), 6.75 (s, 4H), 5.16 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.11 (dd, J=4.8, 12.0Hz, 1H), 3.96 (br t, J=5.6Hz, 2H), 3.34 (s, 4H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.68-2.55 (m, 5H), 2.47-2.43 (m, 2H), 2.38-2.25 (m, 5H), 2.17 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.79-1.67 (m, 2H)

ステップ5: WX056の合成
中間体WX056-4(200.00mg、220.48μmol)を室温でメタノール(40mL)および酢酸エチル(5mL)の混合溶媒に溶解し、塩酸溶液(12M、91.87μL)およびラネーニッケル(30mg)を加えた。この反応混合物を水素で3回パージし、水素雰囲気下(45Psi)、室温で12時間撹拌した。反応完了後、この溶液を濾過し、濾過ケーキをメタノール(30mL×3)で洗浄し、濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(展開溶媒: ジクロロメタン/メタノール=10/1、v/v)により分離し、表題化合物WX056を得た。MS-ESI m/z: 727.3 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.87 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.44 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.17-7.11 (m, 3H), 7.05 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.0Hz, 2H), 6.80 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.75 (s, 4H), 6.57 (dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.11 (dd, J=5.0, 12.2Hz, 1H), 3.95 (t, J=5.8Hz, 2H), 2.79-2.55 (m, 10H), 2.38-2.28 (m, 4H), 2.23 (br t, J=7.2Hz, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.76-1.66 (m, 2H)

実施例57

合成経路:

ステップ1:中間体WX057-1の合成
中間体WX055-3(770mg、1.46mmol)を窒素雰囲気下、室温でN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、炭酸カリウム(404.91mg、2.93mmol)および1,5-ジブロモペンタン(990.70μL、7.32mmol)を加え、窒素雰囲気下、80℃で12時間撹拌した。反応完了後、この混合物を室温に冷却し、水(100mL)を反応溶液に加え、得られた混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=20/1～10/1、v/v)により分離し、中間体WX057-1を得た。MS-ESI m/z: 674.0 [M+H]⁺、676.0 [M+2+H]⁺

ステップ2:中間体WX057-2の合成
中間体WX057-1(428.35μmol)を窒素雰囲気下、室温でアセトニトリル(10mL)に溶解し、重炭酸ナトリウム(179.93mg、2.14mmol)および中間体BB-33(172.43mg、471.19μmol、純度: 95.59%)を加え、窒素雰囲気下、80℃で12時間撹拌した。反応完了後、この混合物を室温に冷却し、反応溶液から溶媒を減圧除去した。得られた残渣に水(50mL)を加え、この混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせて水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン/メタノール=20/1、v/v)により分離し、中間体WX057-2を得た。MS-ESI m/z: 907.5 [M+H]⁺

ステップ3: WX057の合成
中間体WX057-2(153.21μmol)を窒素雰囲気下、室温でメタノール(5mL)および酢酸エチル(5mL)の混合溶媒に溶解し、塩酸(63.84μL、766.05μmol)およびラネーニッケル(13.13mg、153.21μmol)を加え、反応系を水素で3回パージした。この反応混合物を水素雰囲気下(45Psi)、室温で12時間撹拌し、反応完了後、この溶液を濾過し、濾液から溶媒を減圧除去した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(展開溶媒: ジクロロメタン/メタノール=20/1、v/v)により分離し、表題化合物WX057を得た。MS-ESI m/z: 727.4 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.85 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.40 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.03 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.98 (dd, J=2.2, 9.0Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.80 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.74 (br s, 4H), 6.57 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.09 (dd, J=4.8, 11.6Hz, 1H), 3.86 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.10-3.06 (m, 4H), 2.95-2.87 (m, 1H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.69-2.65 (m, 2H), 2.35-2.29 (m, 4H), 2.21-2.15 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.70-1.63 (m, 2H), 1.53-1.44 (m, 2H), 1.43-1.35 (m, 2H)

実施例58

合成経路:

WX007-1(50mg、124.73μmol)を20℃でN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(61.65mg、162.14μmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(64.48mg、498.90μmol)を次いで加え、窒素雰囲気下、20℃で0.5時間撹拌した。中間体BB-22(66.18mg、137.20μmol、塩酸塩)を次いで加え、窒素雰囲気下、20℃で2時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を室温に冷却し、水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.05%HCl)により分離し、表題化合物WX058を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.87 (s, 1H), 8.37 (br t, J=5.2Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.47-7.38 (m, 5H), 7.12 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.91 (dd, J=2.6, 9.0Hz, 1H), 4.56 (t, J=7.0Hz, 1H), 4.13-4.07 (m, 1H), 4.07-3.99 (m, 2H), 3.35-3.19 (m, 4H), 2.77-2.65 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.38-2.26 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.59 (s, 3H)

実施例59

合成経路:

WX007-1(50mg、124.73μmol)を20℃でN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(61.65mg、162.15μmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(64.48mg、498.92μmol)を次いで加え、窒素雰囲気下、20℃で0.5時間撹拌した。中間体BB-1(57.13mg、137.20μmol、塩酸塩)を次いで加え、窒素雰囲気下、20℃でさらに14時間撹拌した。反応完了後、溶液を室温に冷却し、水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.05%HCl)により分離し、表題化合物WX059を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.86 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.54 (br t, J=5.4Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.17 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.94 (br d, J=9.2Hz, 1H), 4.53 (dd, J=5.8, 8.2Hz, 1H), 4.10 (dd, J=4.8, 11.6Hz, 1H), 4.07-4.01 (m, 2H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.35-3.29 (m, 1H), 3.20-3.16 (m, 1H), 2.76-2.64 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.37-2.27 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.60 (s, 3H)

実施例60

合成経路:

WX007-1(50mg、124.73μmol)を20℃でN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(61.65mg、162.15μmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(64.48mg、498.92μmol)を次いで加え、窒素雰囲気下、20℃で0.5時間撹拌した。中間体BB-15(45.61mg、123.02μmol、塩酸塩)を次いで加え、窒素雰囲気下、20℃でさらに14時間撹拌した。反応完了後、溶液を室温に冷却し、水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.05%HCl)により分離し、表題化合物WX060を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.87 (s, 1H), 8.27 (br t, J=5.8Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.48-7.40 (m, 5H), 7.09 (s, 1H), 6.88 (dd, J=2.2, 9.0Hz, 1H), 4.55 (dd, J=6.2, 8.2Hz, 1H), 4.14-4.06 (m, 1H), 4.03-3.95 (m, 2H), 3.32-3.12 (m, 4H), 2.77-2.65 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.38-2.25 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.61 (s, 3H)

実施例61

合成経路:

WX007-1(50.00mg、124.73μmol)を室温でN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(80.60mg、623.63μmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(71.14mg、187.09μmol)をそれぞれ加え、室温で30分間撹拌した。中間体BB-34(51.12mg、124.73μmol、塩酸塩)を次いで加え、室温で12時間撹拌した。反応完了後、水(40mL)を反応溶液に加え、得られた混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(40mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.05%HCl)により分離し、表題化合物WX061を得た。MS-ESI m/z: 756.5 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.89 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.54-7.37 (m, 5H), 7.16 (s, 1H), 6.99 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.52 (t, J=7.0Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.09 (dd, J=4.0, 11.6Hz, 1H), 3.30-3.01 (m, 6H), 2.82-2.65 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.37-2.27 (m, 1H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.55-1.37 (m, 4H)

実施例62

合成経路:

WX007-1(50mg、124.73μmol)を20℃でN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(61.65mg、162.15μmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(64.48mg、498.92μmol)を次いで加え、窒素雰囲気下、20℃で0.5時間撹拌した。中間体BB-16(57.12mg、124.73μmol、塩酸塩)を次いで加え、窒素雰囲気下、20℃でさらに14時間撹拌した。反応完了後、溶液を室温に冷却し、水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.05%HCl)により分離し、表題化合物WX062を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.87 (s, 1H), 8.31 (br t, J=5.6Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.51-7.40 (m, 5H), 7.11 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.91 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 4.53 (t, J=7.0Hz, 1H), 4.15-4.04 (m, 3H), 3.76 (t, J=4.6Hz, 2H), 3.65-3.56 (m, 4H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.34-3.17 (m, 4H), 2.77-2.65 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.61 (s, 3H)

実施例63

合成経路:

ステップ1:中間体WX063-2の合成
中間体BB-16(200mg、484.42μmol、塩酸塩)、化合物WX063-1(368.33mg、484.42μmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(187.82mg、1.45mmol、253.13μL)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、系を次いで3回窒素で置換した。この混合物を0℃に冷却し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(368.38mg、968.84μmol)を加え、25℃で2時間撹拌した。反応完了後、溶液を酢酸エチル(50mL)および半飽和食塩水(20mL)で希釈した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して溶媒を除去し、中間体WX063-2を得た。

ステップ2:化合物WX063塩酸塩の合成
中間体WX063-2(380mg、339.67μmol)を塩酸/酢酸エチル溶液(4M、20mL)に加え、20℃で30分間撹拌した。反応完了後、溶液を減圧濃縮し、粗製生成物を得た。これを分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.04%HCl)により分離し、表題化合物WX063塩酸塩を得た。MS-ESI m/z: 1018.3 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.88 (s, 1H), 8.73 (d, J=9.6Hz, 1H), 8.55 (br t, J=5.6Hz, 1H), 8.47 (d, J=10.0Hz, 1H), 8.12-8.02 (m, 4H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.48-7.38 (m, 5H), 7.32 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.11 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.89 (dd, J=2.6, 9.0Hz, 1H), 4.40 (s, 4H), 4.34-4.22 (m, 1H), 4.15-4.02 (m, 3H), 3.74 (t, J=4.6Hz, 2H), 3.64-3.49 (m, 6H), 3.46-3.37 (m, 2H), 3.21-3.11 (m, 2H), 3.06 (d, J=7.2Hz, 2H), 2.79-2.68 (m, 1H), 2.67-2.53 (m, 3H), 2.41-2.28 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 1H), 1.71-1.56 (m, 3H), 1.53-1.41 (m, 4H), 1.40-1.29 (m, 2H), 1.25-1.08 (m, 4H)

実施例64

合成経路:

ステップ1:中間体WX064-1の合成
化合物WX063-1(100mg、131.52μmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50.99mg、394.55μmol、68.72μL)をN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解し、系を窒素で3回置換した。この混合物を0℃に冷却し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(75.01mg、197.28μmol)を加え、20℃に加温し、30分間撹拌した。中間体BB-24(48.50mg、131.52μmol、塩酸塩)を加え、さらに3時間撹拌した。反応完了後、水(1mL)および酢酸エチル(5mL)を反応溶液に加え、層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、中間体WX064-1を得た。

ステップ2:化合物WX064塩酸塩の合成
塩酸/酢酸エチル(4M、20mL)を中間体WX064-1(100mg、93.05μmol)に加え、20℃で2時間撹拌した。反応完了後、溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.05%HCl)により分離し、表題化合物WX064塩酸塩を得た。MS-ESI m/z: 974.3 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.88 (s, 1H), 8.66 (br s, 1H), 8.57 (br t, J=5.6Hz, 1H), 8.39 (br s, 1H), 8.12-8.04 (m, 4H), 7.85 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.47-7.38 (m, 5H), 7.33 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.11 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.89 (dd, J=2.4, 9.2Hz, 1H), 4.40 (s, 4H), 4.33-4.22 (m, 1H), 4.16-4.03 (m, 3H), 3.77 (t, J=4.6Hz, 2H), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.49-3.39 (m, 2H), 3.21-3.11 (m, 2H), 3.05 (br d, J=7.2Hz, 2H), 2.78-2.66 (m, 1H), 2.65-2.51 (m, 3H), 2.41-2.28 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.72-1.55 (m, 3H), 1.54-1.41 (m, 4H), 1.40-1.30 (m, 2H), 1.23-1.09 (m, 4H)

実施例65

合成経路:

ステップ1:中間体WX065-1の合成
化合物WX063-1(112.22mg、147.59μmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(57.22mg、442.76μmol、77.12μL)をN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解し、系を窒素で3回置換した。この混合物を0℃に冷却し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(112.23mg、295.17μmol)を加えた。この反応混合物を20℃に加温し、30分間撹拌した。中間体BB-22(50mg、147.59μmol、塩酸塩)を加え、さらに3時間撹拌した。反応完了後、水(1mL)および酢酸エチル(5mL)を溶液に加え、層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、中間体WX065-1を得た。

ステップ2:化合物WX065塩酸塩の合成
塩酸/酢酸エチル(4M、20mL)を中間体WX065-1(120mg、114.87μmol)に加え、20℃で2時間撹拌した。反応完了後、溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.05%HCl)により分離し、表題化合物WX065塩酸塩を得た。MS-ESI m/z: 944.3 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.87 (s, 1H), 8.67 (br d, J=9.2Hz, 1H), 8.60 (br t, J=5.4Hz, 1H), 8.40 (br d, J=10.0Hz, 1H), 8.12-8.05 (m, 4H), 7.85 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 4H), 7.33 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.11 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.91 (dd, J=2.2, 9.0Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.33-4.22 (m, 1H), 4.13-4.00 (m, 3H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.22-3.12 (m, 2H), 3.06 (d, J=7.2Hz, 2H), 2.79-2.52 (m, 4H), 2.40-2.27 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 1H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.73-1.57 (m, 3H), 1.54-1.41 (m, 4H), 1.41-1.29 (m, 2H), 1.25-1.09 (m, 4H)

実施例66

合成経路:

ステップ1:中間体WX066-1の合成
中間体BB-15(50mg、158.05μmol、塩酸塩)、化合物WX063-1(120.18mg、158.05μmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(61.28mg、474.16μmol、82.59μL)をN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解し、窒素雰囲気下で保護し、0℃に冷却した。O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(120.19mg、316.10μmol)を加え、25℃で2時間撹拌した。反応完了後、溶液を酢酸エチル(50mL)および水(20mL)で希釈し、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、中間体WX066-1を得た。

ステップ4:化合物WX066塩酸塩の合成
中間体WX066-1(158.05μmol)を塩酸/酢酸エチル溶液(4M、5mL)に溶解し、20℃で1時間撹拌した。反応完了後、溶液を減圧濃縮し、得られた粗製生成物を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.05%HCl)により分離し、表題化合物WX066塩酸塩を得た。MS-ESI m/z: 958.3 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.88 (s, 1H), 8.63 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.53 (br t, J=5.4Hz, 1H), 8.43 (br d, J=8.8Hz, 1H), 8.12-8.02 (m, 4H), 784 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.48-7.37 (m, 5H), 7.32 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.09 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.89 (dd, J=2.2, 9.0Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.33-4.22 (m, 1H), 4.10 (dd, J=4.8, 12.0Hz, 1H), 4.05-3.93 (m, 2H), 3.39-3.34 (m, 2H), 3.22-3.13 (m, 2H), 3.06 (d, J=7.2Hz, 2H), 2.79-2.52 (m, 4H), 2.40-2.26 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 1H), 1.82-1.57 (m, 7H), 1.54-1.41 (m, 4H), 1.41-1.29 (m, 2H), 1.25-1.08 (m, 4H)

実施例67

合成経路:

ステップ1:中間体WX067-1の合成
中間体WX055-2(700mg、1.19mmol)および4-(ジメトキシメチル)ピペリジン(284.07mg、1.78mmol、19.64μL)をトルエン(10mL)に溶解し、次に、カリウムtert-ブトキシド(400.39mg、3.57mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,4,6-トリイソプロピルビフェニル(113.40mg、237.88μmol)および酢酸パラジウム(40.05mg、178.41μmol)を連続して加えた。この反応混合物を90℃で16時間反応させ、反応完了後、溶液を酢酸エチル(50mL)および水(20mL)で希釈し、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～1/1、v/v)により分離し、中間体WX067-1を得た。

ステップ2:中間体WX067-2の合成
水湿潤品パラジウム/炭素(0.3g、純度: 10%)をメタノール(5mL)に加え、中間体WX067-1(450mg、674.82μmol)を次いで加え、水素雰囲気下(15Psi)、20℃で16時間反応させた。反応完了後、溶液をセライト濾過し、濾過ケーキをメタノール(50mL×2)で洗浄し、濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～0/1、v/v)により分離し、中間体WX067-2を得た。

ステップ3:中間体WX067-3の合成
中間体WX067-2(220mg、452.12μmol)をテトラヒドロフラン(9mL)に溶解し、硫酸(2M、9.04mL)を次いで加え、20℃で12時間反応させた。反応完了後、溶液を飽和炭酸水素ナトリウムでpH7に調整し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して溶媒を除去し、中間体WX067-3を得た。

ステップ4:化合物WX067の合成
中間体BB-33(196.13mg、560.69μmol、塩酸塩)をメタノール(2mL)に溶解し、ジクロロメタン(2mL)および酢酸ナトリウム(70.76mg、862.59μmol)を次いで加え、20℃で0.5時間撹拌した。次に、中間体WX067-3(190mg、431.30μmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(81.31mg、1.29mmol)を加え、20℃でさらに12時間撹拌した。反応完了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて溶液をpH6～7に調整し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせて減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(展開溶媒: ジクロロメタン/メタノール=18/1-15/1、v/v)により分離し、表題化合物WX067を得た。MS-ESI m/z: 738.3 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.86 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.04 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.99 (dd, J=2.2, 9.0Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.79 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.77-6.67 (m, 4H), 6.57 (dd, J=2.2, 8.6Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.08 (dd, J=4.8, 12.0Hz, 1H), 3.63-3.51 (m, 2H), 3.16-2.99 (m, 4H), 2.79-2.65 (m, 1H), 2.64-2.53 (m, 5H), 2.41-2.26 (m, 3H), 2.24-2.15 (m, 2H), 2.13-2.03 (m, 4H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.22-1.09 (m, 2H)

実施例68

合成経路:

ステップ1:中間体WX068-1の合成
中間体WX055-2(500mg、849.57μmol)をトルエン(10mL)に溶解し、4-(2,2-ジメトキシエチル)ピペリジン(171.02mg、849.57μmol)、カリウムtert-ブトキシド(285.99mg、2.55mmol)、酢酸パラジウム(28.61mg、127.44μmol)および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,4,6-トリイソプロピルビフェニル(81.00mg、169.91μmol)を連続して加え、系を窒素で3回置換した。この溶液を90℃に加熱し、窒素雰囲気下、16時間撹拌した。反応完了後、溶液を室温に冷却し、酢酸エチル(10mL)で希釈し、セライト濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル(5mL×2)で濯ぎ、濾液を回収し、減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～1/1、v/v)により分離し、中間体WX068-1を得た。

ステップ2:中間体WX068-2の合成
中間体WX068-1(500mg、705.29μmol)および水湿潤品パラジウム/炭素(0.5g、10% content)をメタノール(5mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)に溶解した。反応系を水素で3回置換し、水素雰囲気下(15Psi)、15℃で15時間撹拌した。反応完了後、溶液をセライト濾過し、濾過ケーキをテトラヒドロフラン(10mL×2)で濯ぎ、濾液を回収し、減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～1/1、v/v)により分離し、中間体WX068-2を得た。

ステップ3:中間体WX068-3の合成
中間体WX068-2(50mg、94.58μmol)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、硫酸(2M、1.89mL)を次いで加え、20℃で1時間反応させた。反応完了後、溶液を飽和炭酸水素ナトリウムでpH7に調整し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して溶媒を除去し、中間体WX068-3を得た。

ステップ4:化合物WX068の合成
中間体BB-33(40.02mg、114.40μmol、塩酸塩)をメタノール(1mL)およびジクロロメタン(1mL)に溶解し、酢酸ナトリウム(14.44mg、175.99μmol)を次いで加えた。この反応混合物を20℃で0.5時間撹拌した。次に、中間体WX068-3(40mg、88.00μmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(16.59mg、263.99μmol)を連続して加え、溶液をさらに12時間撹拌した。反応完了後、溶液を減圧濃縮し、溶媒を除去し、ジクロロメタン/メタノール(5mL、10/1、v/v)の混合溶液で希釈した。この溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下してpH6～7に調整し、酢酸エチル(5mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(展開溶媒: ジクロロメタン/メタノール=18:1-15:1、v/v)により分離し、表題化合物WX068を得た。MS-ESI m/z: 752.3 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.85 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.40 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.03 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.99 (dd, J=2.0, 9.2Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.79 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.76-6.66 (m, 4H), 6.57 (dd, J=2.6, 8.6Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.09 (dd, J=4.2, 11.8Hz, 1H), 3.60-3.51 (m, 2H), 3.11-3.03 (m, 4H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.60-2.54 (m, 5H), 2.42-2.29 (m, 5H), 2.14-2.04 (m, 4H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.45-1.36 (m, 3H), 1.22-1.13 (m, 2H)

アッセイ実施例1:ヒト肺がんNCI-H2228細胞におけるALKタンパク質レベルおよびそのリン酸化レベルのインビトロアッセイ
[アッセイの目的]
WB(ウェスタンブロッティング)方法を用いて、ヒト肺がん細胞NCI-H2228(EML4-ALK融合遺伝子変異)における、ALKタンパク質レベルおよびそのリン酸化レベル(p-ALK)の制御を異なる濃度の条件で化合物毎に調べた。

アッセイのプロトコール
1)NCI-H2228細胞を融解し、2回継代し;
2)6ウェルプレートにNCI-H2228細胞を6×10⁵細胞/ウェルで播種し、終夜付着させ、次いで一定濃度のアッセイ化合物で処理し;
3)処理から24時間後、培養細胞サンプルの上清を除去し、サンプルをDPBS(ダルベッコリン酸緩衝液)で2回洗浄した。この細胞を次いで一定量の2%SDS溶解緩衝液で溶解し、100℃で予熱し、回収し、次いで100℃で15分間変性させ;
4)変性および冷却後、上記溶解物を用いてタンパク質定量アッセイ(Pierce BCAタンパク質アッセイキット、Thermo)を行い、5倍のローディング緩衝液(ジチオスレイトール(DDT)含有、Beyotime)を用いて同じタンパク質濃度になるような体積に希釈し、次いで100℃で10分間還元して変性させ;
5)上記サンプル(10～20μgのタンパク質)をSDS-PAGEで分離し、PVDF膜(Biorad)に移し;
6)標的タンパク質の分子量に沿ってバンドを切り離し、ブロッキング液(5%牛血清アルブミン/TBS-T溶液、TBS-T溶液:0.2%のTween-20を含むトリス塩酸緩衝液)で1時間ブロッキングし、一次抗体(ブロッキング液を用いて1:1000、1:1000および1:2000にそれぞれ希釈調製した抗ALK(#3633、CST)、抗p-ALK(#6941、CST)および抗β-アクチン(#4970、CST))と4℃で終夜インキュベートし;
7)最後に、上記膜をHRP標識二次抗体(ブロッキング液を用いて1:2000に希釈調製した抗ウサギIgG(#7074、CST))と室温で1時間インキュベートし、次いで膜のバンドを化学発光基質(Clarity ECL、Biorad)で検知した。

アッセイ結果
アッセイ結果を図1に示す。

結果
本発明の化合物は、ヒト肺がん細胞NCI-H2228におけるALKタンパク質レベルおよびリン酸化レベルを減少させ得る。

アッセイ実施例2: ALKキナーゼに対する化合物の抑制活性
[アッセイの目的]
ALKキナーゼに対する化合物の抑制活性を時間分解蛍光共鳴エネルギー転移法により検知した。つまり、665nm/615nmの蛍光シグナルの比率が酵素活性を示すために用いられる。

アッセイの試薬
アッセイ緩衝溶液: 2-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニル]エタンスルホン酸緩衝溶液(HEPES)(pH7.5、50mM)、MgCl₂(10mM)、1mM EDTA0.01%、ポリオキシエチレンラウリルエーテル(Brij 35)、2mMジチオスレイトール(DTT)
酵素: 組み換えヒト由来ALK(遺伝子アクセッション番号: BAG10812.1; 1058-1620(末端)アミノ酸)を、バキュロウイルス発現系を用いてN末端GST融合タンパク質(90kDa)と共に発現させた。
酵素基質: ULight-ポリGTポリペプチド(50nM)
酵素分解作用物質: ATP(30μM)
検出: ユーロピウム標識抗ホスホチロシン(PT66)抗体

アッセイのステップ
1. 100%DMSOに溶解した化合物を音響技術により384ウェルプレートに加え;
2. 組み換えヒト由来ALK酵素および酵素基質(50nM ULight-ポリGTペプチド)または酵素分解作用物質(30μM ATP)を溶解し、新たにアッセイ緩衝液を調整し;
3. 緩衝溶液中の上記ALK酵素および酵素基質を反応ウェルに移し;
4. 次いで、緩衝溶液中の酵素分解作用物質を上記反応ウェルに加えて反応を開始し;
5. プレートを室温で1時間インキュベートし;
6. 検出混合物(PT66抗体およびEDTA)を加えて反応を終了させ、この混合物を室温で60分間インキュベートし;
7. 次いで、プレートをマイクロプレートリーダーで測定し、665nm/615nmの蛍光シグナルの比率を得た。

データ分析: 元データの発光比率(665nm/615nm)は阻害率の計算に用いる。濃度および阻害率はXLfitソフトウェア205モード(4変数ロジスティックモデル)を用いて分析し、IC₅₀値および曲線を得た。

アッセイ結果
アッセイ結果を表2に示す。

結果
本発明の化合物は、ALKキナーゼに対する優れた抑制効果を示す。

アッセイ実施例3: ヒト肺がん細胞NCI-H2228における抗増殖効果の評価
[アッセイの目的]
このアッセイでは、ヒト肺がん細胞NCI-H2228における細胞増殖に対するアッセイ化合物の抑制効果を調査した。

アッセイに用いる物:
1. 細胞株および培養方法

2. 培養培地および試薬

3. マルチウェルプレート
Greiner CELLSTAR(登録商標)96ウェルプレート、平底黒色(蓋付き、透明底)、#655090
4. 細胞生存率アッセイで用いる試薬および機器
(1)Promega CellTiter-Glo発光細胞生存率アッセイキット(Promega-G7573)
(2)2104 EnVision(登録商標)プレートリーダー(PerkinElmer)

アッセイのプロトコール
1. 細胞培養
腫瘍細胞株を37℃、5%CO₂のインキュベーター中、上述の培養条件に従って培養した。細胞を定期的に継代し、対数増殖期の細胞をプレーティングに用いた。
2. 細胞プレーティング
(1).細胞をトリパンブルーで染色し、生存細胞をカウントし;
(2).細胞濃度を適当な濃度に調整し;

(3).細胞懸濁液(90μL)を上記表に示す通り培養プレートの各ウェルに加え、無細胞培養培地をブランクコントロールウェルに加え;
(4).プレートをインキュベーター(37℃、5%CO₂、100%相対湿度)中で終夜インキュベートした。
3. 化合物保存プレートの調製
開始化合物濃度の400倍の母液保存プレートの調製:
化合物をDMSOに最高濃度から最低濃度まで段階希釈した。プレートは使用する度に新たに調製した。
4. 化合物濃度の10倍の使用溶液の調製および化合物での細胞の処理
(1).V字底の96ウェルプレートに細胞培養培地(78μL)を加えた。開始化合物濃度の400倍の母液保存プレートから化合物溶液(2μL)を96ウェルプレート中の細胞培養培地にピペットで移した。2μLのDMSOをビークルのコントロールおよびブランクコントロールに加えた。化合物溶液またはDMSOを加えた後、ウェル内をマルチチャンネルピペットで均等にピペッティングして混合した。
(2).薬剤の添加: 開始化合物濃度の10倍の使用溶液(10μL)を細胞培養プレートに加えた。DMSOおよび細胞培養培地の混合溶媒(10μL)をビークルのコントロールおよびブランクコントロールに加えた。
(3).96ウェル細胞プレートをインキュベーターに戻し、3日間培養した。
5. CellTiter-Glo発光による細胞生存率アッセイ
以下のステップはPromega CellTiter-Glo発光細胞生存率アッセイキット(Promega-G7573)の説明書に従って行った。
(1).CellTiter-Glo緩衝液を解凍し、室温になるまで静置し;
(2).CellTiter-Glo基質を室温になるまで静置し;
(3).CellTiter-Glo緩衝液(10mL)をボトル中のCellTiter-Glo基質に加え、基質を溶解してCellTiter-Glo使用溶液を調製し;
(4).使用溶液をボルテックスし、完全に溶解するまでゆっくりと振り混ぜ;
(5).ボルテックスを止めて細胞培養プレートを30分間静置し、室温に戻し;
(6).(各ウェルの細胞培養培地の体積の半分に等しい)50μLのCellTiter-Glo使用溶液を各ウェルに加えた。細胞プレートをアルミホイルで包み、細胞プレートから光を遮断し;
(7).培養プレートを振とう器で2分間振とうし、細胞を溶解させ;
(8).培養プレートを室温で10分間放置し、発光シグナルを安定させ;
(9).発光シグナルを2104 EnVisionプレートリーダーで検知した。
6. データ分析
アッセイ化合物の阻害率(IR)の計算式: IR(%)=(ビークルのコントロールのRLU - 化合物のRLU)/(ビークルのコントロールのRLU - ブランクコントロールのRLU)*100%
異なる濃度の化合物の阻害率をExcelで計算し、次いでGraphPad Prism softwareを用いて阻害曲線をグラフ化し、最小阻害率、最大阻害率およびIC₅₀などの関連パラメーターを計算した。

アッセイ結果:
アッセイ結果を表3に示す。

結果:本発明の化合物は、ヒト肺がん細胞NCI-H2228における細胞増殖に対して優れた抑制効果を示す。

アッセイ実施例4: マウスにおける化合物の薬物動態評価
[アッセイの目的]
この実験では、アッセイ動物としてC57BL雄マウスを用い、アッセイ化合物を静脈内投与または経口投与したマウスの血漿中の化合物濃度をLC/MS/MS方法を用いて異なる時点で定量的に決定し、マウスにおけるアッセイ化合物の薬物動態プロファイルを評価した。

アッセイ対象
C57BL/6(C57)マウス(雄、17～20g、7～10週齢、Shanghai lingchang)

アッセイ方法
アッセイ化合物の無色溶液をC57マウス(終夜絶食)に尾静脈注射し、C57マウス(終夜絶食)に経口投与した。静脈投与から0.0833、0.25、0.5、1、2、4、8および24時間後、伏在静脈から200μLの血液を回収し、EDTA-K2含有の抗血液凝固チューブ(Jiangsu Kangjian Medical Co., Ltd.)に入れた。この混合物を4℃で完全にボルテックスし、3200gで10分間遠心分離した。経口投与から0.25、0.5、1、2、4、6、8および24時間後、伏在静脈から血液を回収し、EDTA-K2含有の抗血液凝固チューブ(Jiangsu Kangjian Medical Co., Ltd.)に入れた。この混合物を完全にボルテックスし、3200gで10分間遠心分離した。血中薬物濃度をLC-MS/MSにより決定し、関連の薬物動態パラメーターをPhoenix WinNonlin 6.3薬物動態ソフトウェアを用いてノンコンパートメントモデルの直線/log台形方法で計算した。

アッセイ結果
アッセイ結果を表4に示す。

結果
本開示の化合物はマウスにおける血漿クリアランスが低く、許容される経口投与バイオアベイラビリティを有する。

アッセイ実施例5:ヒト肺がんNCI-H2228細胞の皮下異種移植腫瘍NOD SCIDマウスモデルにおける化合物のインビボ薬力学試験

細胞培養
インキュベーター(37℃、5%CO₂)中、ヒト肺がん細胞NCI-H2228(ATCC(登録商標)CRL-5935^TM)を、10%胎児ウシ血清、ペニシリン(100U/mL)およびストレプトマイシン(100μg/mL)含有のRPMI 1640培地でインビトロの接着単層培養をした。トリプシン-EDTAを用いて細胞を週に2回定期的に処理して継代した。細胞が80%～90%コンフルエントの状態の数になった時点で細胞を回収し、カウントし、播種した。

アッセイの対象
NOD SCIDマウス、雌、6～8週齢、体重18～22g

アッセイのプロトコール
0.2mL(10×10⁶細胞)のNCI-H2228細胞(マトリゲル、v/v 1:1)を各マウスの右側背部に皮下接種した。平均腫瘍体積が171mm³に達したときにグループ毎に投与を開始した。1投与サイクルは7日であり、1日1回投与した。アッセイ化合物を皮下注射により計4サイクル投与した。アッセイ化合物WX001およびWX002の皮下注射の用量はいずれも50mg/kgである。腫瘍の直径を週に2回ノギスで測定し、腫瘍体積を立方ミリメートル単位で測定し、次の式で計算した: V=0.5a×b²、ここでaおよびbはそれぞれ腫瘍の長い部分および短い部分の直径である。アッセイ化合物の腫瘍抑制効果をTGI(%)で評価した。TGI(%)は、腫瘍増殖阻害率を示す。TGI(%)=[1-(処理群の最後の投与時の平均腫瘍体積-処理群の最初の投与時の平均腫瘍体積)/(ビークルコントロール群の最後の処理時の平均腫瘍体積-ビークルコントロール群の最初の処理時の平均腫瘍体積)]×100%

アッセイ結果
アッセイの結果を表5に示す。

結果
本発明の化合物は、ヒト肺がんNCI-H2228細胞の皮下異種移植腫瘍モデルにおいて腫瘍縮小効果を示す。

アッセイ実施例6: ヒト急性骨髄白血病細胞MV4-11のBRD4タンパク質レベルおよびc-Mycタンパク質レベルのインビトロアッセイ
[アッセイの目的]
WB(ウェスタンブロッティング)方法を用いて、ヒト急性骨髄白血病細胞MV4-11における、BRD4タンパク質レベルおよび下流のc-Myc発現に対する化合物の効果を、異なる濃度で調べた。

アッセイに用いる物質:
細胞株および培養方法

培養培地および試薬

アッセイのプロトコール
1)MV4-11細胞を回復して適切な状態になるように培養し;
2)6ウェルプレートにMV4-11細胞を1.5×10⁶細胞/ウェルで播種し、終夜付着させ、次いで一定濃度のアッセイ化合物で処理し;
3)処理から24時間後、培養細胞サンプルの上清を除去し、サンプルをDPBS(ダルベッコリン酸緩衝液、21-031-CVR、CORNING)で2回洗浄した。細胞を一定量の2%SDS溶解緩衝液(SDS溶解緩衝液、P0013G、Beyotime)で溶解し、100℃で予熱し、回収し、次いで100℃で20分間変性させ;
4)変性および冷却後、上記溶解物を用いてタンパク質定量アッセイ(BCAタンパク質Quantitation Kit、P0011、Beyotime)を行い、5倍のローディング緩衝液(還元緩衝液(NP0009、Thermo)含有)を用いて同じタンパク質濃度になるような体積に希釈し、次いで100℃で10分間還元して変性させ;
5)上記サンプル(計10～20μgのタンパク質)をSDS-PAGEにより分離し、PVDF膜(Biorad)に移し;
6)標的タンパク質の分子量に沿ってバンドを切り離し、ブロッキング液(3%牛血清アルブミン/TBS-T溶液、TBS-T溶液:0.2%のTween-20を含むトリス塩酸緩衝液)で1時間ブロッキングし、一次抗体(ブロッキング液を用いて1:1000、1:1000および1:2000にそれぞれ希釈調製したBRD4(#13440S、CST)、c-Myc(#5605、CST)および抗β-アクチン(#3700、CST))と4℃で終夜インキュベートし;
7)最後に、上記膜をHRP標識二次抗体(ブロッキング液を用いて1:2000に希釈調製した抗ウサギIgG(#7074、CST)、抗マウスIgG(#7076、CST))と室温で1時間インキュベートし、次いで膜のバンドを化学発光基質(Clarity ECL、Biorad)で検知した。

アッセイ結果
アッセイ結果を図2に示す。

結果
本発明の化合物は、BRD4タンパク質レベルを減少させ、ヒト急性骨髄白血病細胞MV4-11におけるc-Myc発現を阻害し得る。

アッセイ実施例7: ヒト急性骨髄白血病細胞MV4-11における抗増殖効果の評価
[アッセイの目的]
このアッセイでは、ヒト急性骨髄白血病細胞MV4-11における細胞増殖に対するアッセイ化合物の抑制効果を、ATP蛍光活性検出(CellTiter-Glo)により検知した。

アッセイに用いる物:
1. 細胞株および培養方法

2. 培養培地および試薬

3. マルチウェルプレート
Greiner CELLSTAR(登録商標)96ウェルプレート、平底黒色(蓋付き、透明底)、#655090
4. 細胞生存率アッセイで用いる試薬および機器
(3)Promega CellTiter-Glo発光細胞生存率アッセイキット(Promega-G7573)
(4)2104 EnVision(登録商標)プレートリーダー(PerkinElmer)

アッセイのプロトコール
5. 細胞培養
腫瘍細胞株を37℃、5%CO₂のインキュベーター中、上述の培養条件に従って培養した。細胞を定期的に継代し、対数増殖期の細胞をプレーティングに用いた。
6. 細胞プレーティング
(1).細胞をトリパンブルーで染色し、生存細胞をカウントし;
(2).細胞濃度を適当な濃度に調整し;
(3).細胞懸濁液(90μL)を培養プレートの各ウェルに、6000個の細胞を含むように加えた。ブランク群のウェルおよびその他のウェルには細胞を播種せず、90μLの培養培地のみを加え;
(4).インキュベーター(37℃、5%CO₂、相対湿度100%)中、プレートを終夜インキュベートした。
7. 化合物のファーストバッチの添加:
(1)10倍の薬剤溶液の調製: 無菌丸底96ウェルプレートを用いた。WX007、WX008、WX009、WX010、WX011およびWX012の母液濃度は10mMである。化合物溶液(5μL)を1640培地(5μL)を含む1番目のウェルに加え、よく混合し、濃度を5mMにした。化合物溶液(5μL)を1番目のウェルから45μLの1640培地を含む3番目のウェルに加え、よく混合し、濃度を500μMにした。5μLの化合物溶液を3番目のウェルから45μLの1640培地を含む4番目のウェルに加え、よく混合し、濃度を50μMにした。20μLの化合物溶液を4番目のウェルから180μLの1640培地を含む5番目のウェルに加え、よく混合し、5μMの母液を得た。別の無菌丸底96ウェルプレートを用いて、60μLの化合物溶液(5μM)を1番目のウェルに加えた。30μLの化合物溶液(5μM)を60μLの1640培地を含む2番目のウェルに加えるなどした。化合物溶液を3回段階希釈し、計9つの濃度の溶液を得た。ブランクコントロールには同様の希釈手順で等しい体積のDMSOを加えた。
(2)終濃度の薬剤溶液の調製: 上記で調製した10倍の薬剤溶液(10μL)を培養培地(90μL)に加える操作を3つのウェルに対して行った。コントロール群に等しい体積のDMSO溶液を加え、細胞プレートを軽くはじいて溶液をよく混合した。ブランク群には10μLの1640培地を加えた。プレートを軽くテープで固定し、溶液をよく混合した。プレートを37℃、5%CO₂のインキュベーターに戻し、4日間インキュベートした。
8. 化合物のセカンドバッチの添加:
(1)薬剤溶液の調製: 無菌丸底96ウェルプレートを用いた。各化合物のストック濃度は10mMである。化合物溶液(2μL)/DMSO(18μL)を1番目のウェルに加え、この混合物をよく混合し、濃度を1mMにした。10μLの化合物溶液を1番目のウェルから90μLの1640培地を含む3番目のウェルに加え、この混合物をよく混合し、濃度を100μMにした。
(2)WX058、WX059、WX060およびWX042については、上記の3番目のウェルから得られる12μLの溶液を108μLの1640培地を含む4番目のウェルに加え、よく混合し、最大濃度10μMの薬剤を得た。
(3)ステップ(2)の最大濃度の各薬剤(60μL)を、別の新たな無菌丸底96ウェルプレートの1番目のウェルに加えた。60μLの溶液を1番目のウェルから1640培地(60μL)を含む2番目のウェルに加えるなどした。これを2回段階希釈し、計9つの濃度の溶液を得た。
(4)ブランクコントロール群については、等しい体積のDMSOを同様の希釈手順で加えた。
(5)上述の通り調製した勾配をつけた薬剤濃度の溶液(10μL)を培養培地(90μL)に加える操作を3つのウェルに対して行った。コントロール群については、等しい体積のDMSO溶液を加えた。細胞プレートを軽くたたき、溶液をよく混合した。ブランクコントロール群については、10μLの1640培地を加えた。細胞プレートを軽くたたき、溶液をよく混合した。プレートを37℃、5%CO₂のインキュベーターに戻し、4日間インキュベートした。
9. CellTiter-Glo発光細胞生存率アッセイ
以下のステップはPromega CellTiter-Glo発光細胞生存率アッセイキット(Promega-G7573)の説明書に従って行い、全ての工程を暗室で行った。
(1).CellTiter-Glo緩衝液を解凍し、室温になるまで静置し;
(2).CellTiter-Glo基質を室温になるまで静置し;
(3).CellTiter-Glo緩衝液(10mL)をボトル中のCellTiter-Glo基質に加え、基質を溶解してCellTiter-Glo使用溶液を調製し;
(4).使用溶液をボルテックスし、完全に溶解するまでゆっくりと振り混ぜ;
(5).ボルテックスを止めて細胞培養プレートを5分間静置し、室温に戻し;
(6).(各ウェルの細胞培養培地の体積の半分に等しい)100μLのCellTiter-Glo使用溶液を各ウェルに加え;
(7).プレートを10分間暗室の振とう器で振とうし;
(8).発光シグナルを2105 EnVisionプレートリーダーで検知した。

10. データ分析
アッセイ化合物の阻害率(IR)の計算式: IR(%)=(ビークルのコントロールのRLU - 化合物のRLU)/(ビークルのコントロールのRLU - ブランクコントロールのRLU)*100%
異なる濃度の化合物の阻害率をExcelで計算し、次いでGraphPad Prism softwareを用いて阻害曲線をグラフ化し、最小阻害率、最大阻害率およびIC₅₀などの関連パラメーターを計算した。

アッセイ結果:
アッセイ結果を表6に示す。

結果: 本発明の化合物は、ヒト急性骨髄白血病細胞MV4-11における細胞増殖に対して優れた抑制効果を示す。

アッセイ実施例8: ヒト非小細胞肺がん細胞H358におけるPDEδタンパク質レベルのインビトロアッセイ
[アッセイの目的]
WB(ウェスタンブロッティング)方法を用いて、非小細胞肺がん細胞H358におけるPDEδタンパク質レベルに対する化合物の効果を、異なる濃度で調べた。

アッセイに用いる物質:
1. 細胞株および培養方法

2. 培養培地および試薬

アッセイのプロトコール
1)H358細胞を回復して適切な状態になるように培養し;
2)6ウェルプレートにH358細胞を4.5×10⁵細胞/ウェルで播種し、終夜付着させ、次いで一定濃度のアッセイ化合物で処理し;
3)処理から8時間後、培養細胞サンプルの上清を除去し、サンプルをDPBS(ダルベッコリン酸緩衝液、21-031-CVR、CORNING)で2回洗浄した。細胞を一定量の2%SDS溶解緩衝液(SDS溶解緩衝液、P0013G、Beyotime)で溶解し、100℃で予熱し、回収し、次いで100℃で15分間変性させ;
4)変性および冷却後、上記溶解物を用いてタンパク質定量アッセイ(BCAタンパク質Quantitation Kit、P0011、Beyotime)を行い、5倍のローディング緩衝液(還元緩衝液(NP0009、Thermo)含有)を用いて同じタンパク質濃度になるような体積に希釈し、次いで100℃で10分間還元および変性させ;
5)上記サンプル(計10～20μgのタンパク質)をSDS-PAGEにより分離し、PVDF膜(Biorad)に移し;
6)標的タンパク質の分子量に沿ってバンドを切り離し、ブロッキング液(3%牛血清アルブミン/TBS-T溶液、TBS-T溶液:0.2%のTween-20を含むトリス塩酸緩衝液)で1時間ブロッキングし、一次抗体(ブロッキング液を用いて1:1000および1:2000にそれぞれ希釈調製したPDEδ(NBP2-38346、Novus)および抗β-アクチン(#4970、CST))と4℃で終夜インキュベートし;
7)最後に、上記膜をHRP標識二次抗体(ブロッキング液で1:2000に希釈調製した抗ウサギIgG(#7074、CST))と室温で1時間インキュベートし、次いで膜のバンドを化学発光基質(Clarity ECL、Biorad)で検知した。

アッセイ結果
アッセイ結果を図3に示す。

結果
本開示の化合物は、ヒト非小細胞肺がん細胞H358におけるPDEδタンパク質レベルを減少させ得る。

本発明の一部の実施態様において、Lは、式(II-5)、(II-6)および(IV-1)

で示される構造から選択され、式中、
E₈は、3～8員モノヘテロシクロアルキル、5～14員架橋ヘテロシクロアルキルおよび5～14員スピロヘテロシクロアルキルから選択され;
E₉およびE₁₀は、それぞれ独立して、OおよびNHから選択され;
T₄、T₇、T₈およびT₉は、それぞれ独立して、CHおよびNから選択され;
R₇、R₈およびR₉は、それぞれ独立して、HおよびC_1-3アルキルから選択され;
m2、m3、m5、m6、m7、m8およびm9は、それぞれ独立して、0または1から選択され;
m1、m4およびm10は、それぞれ独立して、0～15から選択され;および
m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9およびm10の少なくとも1つが0ではなく;および
m3およびm6の少なくとも1つが1であり;
m12およびm13は、それぞれ独立して、0または1から選択され;
m11、m14およびm15は、それぞれ独立して、0～15から選択され;および
m11、m12、m13、m14およびm15の少なくとも1つが0ではなく;
m17、m20およびm23は、それぞれ独立して、0～15から選択され;
m16、m18、m19、m21、m22およびm24は、それぞれ独立して、0または1から選択され;および
m16、m17、m18、m19、m20、m21、m22、m23およびm24の少なくとも1つが0ではない。

本発明の一部の実施態様において、Lは、式(II-5)、(II-6)

で示される構造から選択され、式中、
E₈は、3～8員モノヘテロシクロアルキル、5～14員架橋ヘテロシクロアルキル、5～14員スピロヘテロシクロアルキルから選択され;
T₄、T₇、T₈およびT₉は、それぞれ独立して、CHおよびNから選択され;
R₇およびR₈は、それぞれ独立して、HおよびC_1-3アルキルから選択され;
m2、m3、m5、m6、m7、m8およびm9は、それぞれ独立して、0または1から選択され;
m1、m4およびm10は、それぞれ独立して、0～15から選択され;および
m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9およびm10の少なくとも1つが0ではなく;および
m3およびm6の少なくとも1つが1であり;
m12およびm13は、それぞれ独立して、0または1から選択され;
m11、m14およびm15は、それぞれ独立して、0～15から選択され;および
m11、m12、m13、m14およびm15の少なくとも1つが0ではない。

本発明の一部の実施態様において、Lは、式(II-5)、(II-6)

で示される構造から選択され、式中、
E₈は、3～8員モノヘテロシクロアルキル、5～14員架橋ヘテロシクロアルキル、5～14員スピロヘテロシクロアルキルから選択され;
T₄、T₇、T₈およびT₉は、それぞれ独立して、CHおよびNから選択され;
R₇およびR₈は、それぞれ独立して、HおよびC_1-3アルキルから選択され;
m2、m3、m5、m6、m7、m8およびm9は、それぞれ独立して、0または1から選択され;
m1、m4およびm10は、それぞれ独立して、0～15から選択され;および
m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9およびm10の少なくとも1つが0ではなく;および
m3およびm6の少なくとも1つが1であり;
m12およびm13は、それぞれ独立して、0または1から選択され;
m11およびm14は、それぞれ独立して、0～15から選択される。

ステップ3:中間体BB-15-3の合成
中間体BB-15-2(720mg、1.90mmol)を0℃でN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解し、カリウムtert-ブトキシド(212.92mg、1.90mmol)およびアクリルアミド(134.87mg、1.90mmol)を次いで加え、窒素雰囲気下、0℃で2時間撹拌した。反応完了後、この混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/0～4/1)により分離し、化合物BB-15-3を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.87 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.89 (dd, J=2.8, 8.8Hz, 1H), 4.10 (dd, J=5.0, 11.8Hz, 1H), 3.98-3.93 (m, 2H), 2.97 (br d, J=6.4Hz, 2H), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.39-2.29 (m, 1H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.57-1.50 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)

ステップ4:中間体BB-15塩酸塩の合成
中間体BB-15-3(570mg、1.36mmol)を20℃で塩酸/酢酸エチル溶液(40mL、4M)に溶解し、窒素雰囲気下、20℃で14時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧除去し、化合物BB-15塩酸塩を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.88 (s, 1H), 7.90 (br s, 3H), 7.84 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.90 (dd, J=2.5, 8.8Hz, 1H), 4.11 (dd, J=4.8, 12.0Hz, 1H), 4.03-3.95 (m, 2H), 2.91-2.80 (m, 2H), 2.79-2.65 (m, 1H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.40-2.27 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.85-1.65 (m, 4H)

ステップ1:中間体BB-16-1の合成
中間体BB-15-1(600mg、2.35mmol)および2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11-トリオキサ-5-アザトリデカン-13-イル4-メチルベンゼンスルホン酸(1.02g、2.35mmol)を20℃でN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解し、次いで炭酸セシウム(764.36mg、2.35mmol)を加え、窒素雰囲気下、80℃で14時間撹拌した。反応完了後、この混合物を室温に冷却し、水(50mL)を加え、この混合物を酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水(60mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、得られた残渣をプレート(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=1/1)により分離し、目的の中間体BB-16-1を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ: 7.60 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.03 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.95 (dd, J=2.6, 8.8Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.20-4.18(m, 2H), 3.91-3.88 (m, 2H), 3.76-3.75 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.67-3.66 (m, 1H), 3.57 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.33 (br d, J=4.4Hz, 2H), 1.44 (s, 9H)

ステップ1:中間体BB-26-2の合成
予め乾燥しておいたフラスコに、N-ベンジル-ビス(2-クロロエチル)アミン塩酸塩(24.33g、90.57mmol)、エタノール(150mL)、化合物BB-26-1(24.33g、90.57mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(117.05g、905.70mmol、157.75mL)を加え、反応系を90℃に加熱し、16時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧濃縮により除去し、得られた残渣に水(100mL)を加えた。この混合物をジクロロメタン(100mL×3)で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水(300mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル=50/1～10/1、v/v)で精製し、化合物BB-26-2を得た。MS-ESI m/z: 289.3 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、CDCl₃) δ: 7.29-7.18 (m, 5H), 4.11-4.06 (q, J=6.8Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.92 (s, 4H), 2.31 (s, 4H), 1.23-1.19 (m, 5H), 0.85-0.83 (m, 2H)

ステップ2:中間体BB-34塩酸塩の合成
中間体BB-34-1(400.00mg、844.74μmol)を室温で酢酸エチル(10mL)に溶解し、塩酸/酢酸エチル溶液(4M、15.64mL)を加え、室温で12時間撹拌した。反応完了後、この混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル(10mL)で洗浄した。濾過ケーキを回収し、乾燥し、中間体BB-34塩酸塩を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.89 (s, 1H), 8.22 (t, J=5.8Hz, 1H), 7.98 (br s, 3H), 7.87 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.17 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.00 (dd, J=2.8, 8.8Hz, 1H), 4.47 (d, J=3.2Hz, 2H), 4.11 (dd, J=4.8, 12.0Hz, 1H), 3.19-3.12 (m, 2H), 2.80-2.71 (m, 3H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.41-2.28 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.59-1.45 (m, 4H)

ステップ4: WX018の合成
中間体WX018-4(100mg、283.08μmol)を窒素雰囲気下、室温でN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、次に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(81.40mg、424.63μmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(57.38mg、424.63μmol)およびジイソプロピルエチルアミン(91.47mg、707.71μmol)を連続して加え、0℃に冷却し、0℃で20分間撹拌した。中間体BB-12(99.75mg、283.08μmol、塩酸塩)を次いで加え、室温に加温し、さらに12時間撹拌した。反応完了後、この溶液を濾過し、濾液を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.04%HCl)により分離し、得られた生成物を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.04%HCl)により分離し、表題化合物WX018を得た。MS-ESI m/z: 688.2 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.94 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.36 (dd, J=2.8, 9.0Hz, 1H), 8.12 (dd, J=9.2, 15.2Hz, 1H), 7.96 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.79-7.68 (m, 3H), 7.67-7.48 (m, 3H), 7.39-7.19 (m, 2H), 5.29-5.12 (m, 2H), 4.65 (dd, J=4.2, 11.8Hz, 1H), 4.42-4.35 (m, 1H), 4.23 (t, J=5.4Hz, 1H), 3.89-3.72 (m, 2H), 3.21-2.95 (m, 3H), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.69-2.57 (m, 1H), 2.43-2.32 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H)

ステップ2:化合物WX066塩酸塩の合成
中間体WX066-1(158.05μmol)を塩酸/酢酸エチル溶液(4M、5mL)に溶解し、20℃で1時間撹拌した。反応完了後、溶液を減圧濃縮し、得られた粗製生成物を分取HPLC(移動相: アセトニトリル/水; 酸性溶媒: 0.05%HCl)により分離し、表題化合物WX066塩酸塩を得た。MS-ESI m/z: 958.3 [M+H]⁺; ¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆)δ: 10.88 (s, 1H), 8.63 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.53 (br t, J=5.4Hz, 1H), 8.43 (br d, J=8.8Hz, 1H), 8.12-8.02 (m, 4H), 784 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.48-7.37 (m, 5H), 7.32 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.09 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.89 (dd, J=2.2, 9.0Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.33-4.22 (m, 1H), 4.10 (dd, J=4.8, 12.0Hz, 1H), 4.05-3.93 (m, 2H), 3.39-3.34 (m, 2H), 3.22-3.13 (m, 2H), 3.06 (d, J=7.2Hz, 2H), 2.79-2.52 (m, 4H), 2.40-2.26 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 1H), 1.82-1.57 (m, 7H), 1.54-1.41 (m, 4H), 1.41-1.29 (m, 2H), 1.25-1.08 (m, 4H)

アッセイに用いる物:
1. 細胞株および培養方法

2. 培養培地および試薬

3. マルチウェルプレート
Greiner CELLSTAR(登録商標)96ウェルプレート、平底黒色(蓋付き、透明底)、#655090
4. 細胞生存率アッセイで用いる試薬および機器
(1)Promega CellTiter-Glo発光細胞生存率アッセイキット(Promega-G7573)
(2)2104 EnVision(登録商標)プレートリーダー(PerkinElmer)

Claims (20)

1. 式(I)
   

   

   ［式中、
   PTMは、標的タンパク質またはその誘導体に結合する医薬から選択され;
   Lは、PTMおよびULMを結合する鎖であり;
   ULMは、式(III-1)および(III-2)
   

   

   で示される構造から選択され;
   Eは、結合、-CH₂-、-NR₁-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)₂-、-C(=O)および-C(=O)NR₂-から選択され;
   R₁およびR₂は、それぞれ独立して、HおよびC_1-3アルキルから選択され;
   環X、環Yおよび環Zは、それぞれ独立して、フェニル、チエニル、フリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリルおよびピリジルから選択される］
   の化合物またはその医薬的に許容される塩。
2. ULMが、式(II-11)、(II-12)、(II-13)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(III-21)、(III-22)、(III-23)および(III-24)
   

   

   

   で示される構造から選択され;
   T₁、T₂およびT₃が、それぞれ独立して、CHおよびNから選択され;
   E₁、E₂およびE₃が、それぞれ独立して、結合、-CH₂-、-NR₁-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)₂-、-C(=O)および-C(=O)NR₂-から選択され;
   R₁およびR₂が、それぞれ独立して、HおよびC_1-3アルキルから選択され;
   環A、環Bおよび環Cが、それぞれ独立して、フェニル、チエニル、フリル、ピロリルおよびピリジルから選択される、
   請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
3. 環Aが、フェニルおよびチエニルから選択される、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
4. ULMが、式(II-11-1)、(II-11-2)、(II-1-1)および(II-2-1)
   

   

   で示される構造から選択され、式中、T₁およびE₁が、請求項2に定義された通りである、
   請求項1、2、または3のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
5. 環Bが、フェニルから選択される、請求項2に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
6. ULMが、式(II-12-1)および(III-21-1)
   

   

   で示される構造から選択され、式中、T₂およびE₂が、請求項2に定義された通りである、請求項1、2、または5のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
7. 環Cが、フェニルから選択される、請求項2に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
8. ULMが、式(II-13-1)、(II-3-1)、(II-4-2)、(III-22-1)、(III-23-1)および(III-24-1)
   

   

   

   で示される構造から選択され、式中、T₃およびE₃が、請求項2に定義された通りである、
   請求項1、2、または7のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
9. ULMが、
   

   

   

   

   から選択される、請求項1、2、5、または7のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
10. PTMが、ALK、BET、CDK、PARP、EGFR、γ-セクレターゼ、CBFβ-SMMHC、WEE1、MEK、BCR-ABL、MET、RAS、BTK、VEGFR、JAK、HER2、HDAC、Akt、PI3K、mTOR、AR、ER、PDEδ、SRC、MDM2、RAF、IRAK4、STAT3およびc-Mycに作用する医薬、またはその誘導体から選択される、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
11. PTMが、ALK、BRD4、CDK4/6、CDK8、CDK9、PARP、EGFR、γ-セクレターゼ、CBFβ-SMMHC、WEE1、MEK、BCR-ABL、MET、KRAS、BTK、VEGFR、HER2、HDAC、Akt、PI3K、mTOR、AR、ER、PDEδ、SRC、JAK、MDM2、RAF、IRAK4、STAT3およびc-Mycに作用する医薬、またはその誘導体から選択される、請求項10に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
12. PTMが、
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    から選択され、式中、
    

    

    は、単結合および二重結合から選択され;
    T₁₀、T₁₁、T₁₂およびT₁₃は、それぞれ独立して、NおよびCR_cccから選択され、最大2つのT₁₀、T₁₁、T₁₂およびT₁₃がNから選択され;
    R_aは、H、
    

    

    およびNH₂から選択され;
    R_bは、HおよびCH₃から選択され;
    R_cは、Hおよび
    

    

    から選択され;
    R_dは、H、NH₂および
    

    

    から選択され;
    R_eは、Hおよび
    

    

    から選択され;
    R_fは、HおよびOHから選択され;
    R_gは、HおよびOHから選択され;
    R_hは、Hおよび
    

    

    から選択され;
    R_iは、HおよびCH₃から選択され;
    R_jは、HおよびCH₃から選択され;
    R_kは、H、NH₂、NHCH₃および
    

    

    から選択され;
    R_lは、H、
    

    

    から選択され;
    R_mは、Hおよび
    

    

    から選択され;
    R_nは、H、NH₂、NHCH₂CH₃および
    

    

    から選択され;
    R_oは、HおよびCH₃から選択され;
    R_pは、HおよびCH₃から選択され;
    R_qは、H、
    

    

    から選択され;
    R_rは、Hおよび
    

    

    から選択され;
    R_sは、H、FおよびClから選択され;
    R_tは、HおよびBrから選択され;
    R_aaは、Hおよびフェニルから選択され;
    R_bbおよびR_ccは、それぞれ独立して、HおよびCNから選択され;
    R_dd、R_ff、R_hh、R_iiおよびR_jjは、それぞれ独立して、H、OCH₃、
    

    

    から選択され;
    R_eeは、HおよびFから選択され;
    R_ggは、HおよびClから選択され;
    R_kkは、H、OHおよび
    

    

    から選択され;
    R_llおよびR_mmは、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OHおよびOCH₃から選択され;
    R_nnは、H、OHおよび
    

    

    から選択され;
    R_ooは、HおよびOHから選択され;
    R_ppは、H、OHおよび
    

    

    から選択され;
    R_qqおよびR_ssは、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OHおよびOCH₃から選択され;
    R_ttは、H、OHおよび
    

    

    から選択され;
    R_uuは、H、F、Cl、Br、I、OHおよびOCH₃から選択され;
    R_vvは、Hおよび
    

    

    から選択され;
    R_wwは、Hおよび
    

    

    から選択され;
    R_xxは、HおよびOHから選択され;
    R_yy、R_zzおよびR_aaaは、それぞれ独立して、Hおよび
    

    

    から選択され;
    R_bbbは、Hおよび
    

    

    から選択され;
    R_cccは、H、F、Cl、BrおよびIから選択され;
    R_dddは、HおよびNH₂から選択される、
    請求項11に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
13. PTMが、
    

    

    

    

    

    から選択される、請求項12に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
14. Lが、C_1-20アルキルから選択され; L上の1、2または3個のCH₂がシクロプロピルで置換され; L上の1、2、3、4、5または6個のCH₂が、適宜-NH-、=N-、-O-、-S-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-NHC(=O)-、-NHC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-S(=O)-、-S(=O)₂-、-S(=O)₂NH-、=NO-、-P(=O)(OH)-、-P(=O)(R)-、-P(=O)(NHR)-、-P(=O)(NR₂)-、-P(=O)(R)NH-、C_2-4アルケニル、C_2-4アルキニル、C_6-12アリール、5～12員ヘテロアリール、C_3-14シクロアルキルおよび3～14員ヘテロシクロアルキルから選択される原子または基で置換され;およびLは適宜1、2、3、4、5または6個のRで置換されていてもよく、ここでRは、H、F、Cl、Br、I、OH、NH、CN、C_1-3アルキル、C_6-12アリールおよびC_5-10ヘテロアリールから選択される、
    請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
15. Lが、式(II-5)、(II-6)および(IV-1)
    

    

    で示される構造から選択され、式中、
    E₈は、3～8員モノヘテロシクロアルキル、5～14員架橋ヘテロシクロアルキルおよび5～14員スピロヘテロシクロアルキルから選択され;
    E₉およびE₁₀は、それぞれ独立して、OおよびNHから選択され;
    T₄、T₇、T₈およびT₉は、それぞれ独立して、CHおよびNから選択され;
    R₇、R₈およびR₉は、それぞれ独立して、HおよびC_1-3アルキルから選択され;
    m2、m3、m5、m6、m7、m8およびm9は、それぞれ独立して、0または1から選択され;
    m1、m4およびm10は、それぞれ独立して、0～15から選択され;および
    m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9およびm10の少なくとも1つが0ではなく;および
    m3およびm6の少なくとも1つが1であり;
    m12およびm13は、それぞれ独立して、0または1から選択され;
    m11、m14およびm15は、それぞれ独立して、0～15から選択され;および
    m11、m12、m13、m14およびm15の少なくとも1つが0ではなく;
    m17、m20およびm23は、それぞれ独立して、0～15から選択され;
    m16、m18、m19、m21、m22およびm24は、それぞれ独立して、0または1から選択され;および
    m16、m17、m18、m19、m20、m21、m22、m23およびm24の少なくとも1つが0ではなく;および
    m18およびm19の少なくとも1つが1である、
    請求項14に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
16. Lが、式(IV-1-1)
    

    

    で示される構造から選択され、式中、
    E₉およびE₁₀は、それぞれ独立して、OおよびNHから選択され;
    R₉は、HおよびCH₃から選択され;
    m16は、0または1から選択され;
    m17は、0、1、2、または3から選択され;
    m20は、0、1、2、または3から選択され;
    m21およびm22は、それぞれ独立して、0または1から選択され;
    m24は、0または1から選択される、
    請求項1、14または15のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
17. Lが、式(I-4)、(I-5)、(I-6)、(II-7)、(II-8)、(IV-2)、(P-1)および(P-2)
    

    

    で示される構造から選択され、式中、
    R₃、R₄、R₅およびR₆は、それぞれ独立して、HおよびC_1-3アルキルから選択され;
    n1、n4およびn5は、それぞれ独立して、0～15から選択され、n2およびn3は、それぞれ独立して、0または1から選択され、n1、n2、n3、n4およびn5の少なくとも1つが0ではなく;
    n6、n7、n10およびn11は、それぞれ独立して、0～15から選択され、n8およびn9は、それぞれ独立して、0または1から選択され、n6、n7、n8、n9、n10およびn11の少なくとも1つが0ではなく;
    n12、n13、n16およびn17は、それぞれ独立して、0～15から選択され、n14およびn15は、それぞれ独立して、0または1から選択され、n12、n13、n14、n15、n16およびn17の少なくとも1つが0ではなく;
    n19およびn22は、それぞれ独立して、0～15から選択され、n18、n20およびn21は、それぞれ独立して、0または1から選択され、n18、n19、n20、n21およびn22の少なくとも1つが0ではなく;
    E₄およびE₅は、それぞれ独立して、結合、O、NHおよびS(=O)₂から選択され;
    E₆およびE₇は、それぞれ独立して、OおよびNHから選択され;
    E₈は、OおよびNHから選択され;
    環Dは、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、1,2,3-トリアゾリル、シクロブチルおよびアゼチジニルから選択され;
    E₁₁は、OおよびNHから選択され;
    n23は、0または1から選択され、n24は、0～15から選択され、n23およびn24の少なくとも1つが0ではなく;
    環Fおよび環Gは、それぞれ独立して、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択され;
    n25は、1～15から選択され;
    n26は、0および1から選択される、
    請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
18. Lが、NH、
    

    

    

    

    から選択される、請求項1または17に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
19. 次の式
    

    

    

    

    

    

    

    の化合物またはその医薬的に許容される塩。
20. ALK、BET、CDK、PARP、EGFR、γ-セクレターゼ、CBFβ-SMMHC、WEE1、MEK、BCR-ABL、MET、RAS、BTK、VEGFR、JAK、HER2、HDAC、Akt、PI3K、mTOR、AR、ER、PDEδ、SRC、MDM2、RAF、IRAK4、STAT3およびc-Mycに関連する疾患を治療するための医薬の製造における、請求項1～19のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。

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