JP2023516904A

JP2023516904A - Ｈｐｖワクチン

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Publication number: JP2023516904A
Application number: JP2022548590A
Authority: JP
Inventors: ギンディ，マリアン・イー; ビレロ，ジョン・ピー; エスペセス，エイミー・エス; ベット，アンドリュー・ジェー; フー，トン－ミン
Original assignee: メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー
Priority date: 2020-02-14
Filing date: 2021-02-09
Publication date: 2023-04-21
Also published as: BR112022015313A2; CA3166256A1; DOP2022000168A; PH12022552075A1; WO2021163002A1; AU2021219652A1; KR20220140901A; MX2022009964A; IL295234A; US20210252138A1; CN115103687A; ECSP22063122A; AR121292A1; PE20230493A1; CO2022011392A2; US20230123584A1; EP4103227A1; JOP20220187A1; US11638754B2; TW202140069A

Abstract

本開示は、とりわけ、脂質ナノ粒子アジュバントと、ＨＰＶ型：６、１１、１６、１８、２６、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５３、５５、５６、５８、５９、６６、６８、７３および８２からなる群から選択される少なくとも１つのヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）型のＨＰＶウイルス様粒子（ＶＬＰ）を含む抗ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）とを含む医薬組成物を提供する。
【選択図】図１Ａ

Description

本発明は、一般に、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染の予防に関する。さらに具体的には、本発明は、ＨＰＶのウイルス様粒子（ＶＬＰ）と脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）アジュバントとを含む、単回用量ワクチンとして投与される医薬組成物および製剤に関する。本開示は、とりわけ、脂質ナノ粒子とヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチンとを含む単回用量ワクチン組成物を提供し、ワクチン組成物の単回投与は、ＬＮＰアジュバントを用いず製剤化された同じＨＰＶワクチン（または投与された同じＨＰＶワクチン）の複数回投与と比較して、同等のまたは増強された免疫応答をもたらす。さらに、開示される組成物および製剤を使用する方法が提供される。

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年２月１４日に出願された米国特許出願第６２／９７６，６７３号の利益を主張し、参照によりその全体を本明細書に組み込む。

ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）は、男性および女性の皮膚および内部扁平粘膜上皮（ｉｎｔｅｒｎａｌｓｑｕａｍｏｕｓｍｕｃｏｓａｌｅｐｉｔｈｅｌｉａ）に感染する小型の二本鎖ＤＮＡウイルスである。ＨＰＶは、それらの発癌特性に基づいて分類される。ＨＰＶは、主（Ｌ１）カプシドタンパク質および副（Ｌ２）カプシドタンパク質を含む。２００を超える異なるＨＰＶ遺伝子型が同定されており（Ｌｉｅｔａｌ．，’’Ｒａｔｉｏｎａｌｄｅｓｉｇｎｏｆａｔｒｉｐｌｅ－ｔｙｐｅｈｕｍａｎｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓｖａｃｃｉｎｅｂｙｃｏｍｐｒｏｍｉｓｉｎｇｖｉｒａｌ－ｔｙｐｅｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ，’’ Ｎａｔｕｒｅ，９：５３６０（２０１８））、それらの多くは、良性増殖性疣贅から子宮頸部の悪性癌腫に及ぶ病状に関連している（概説については、ＭｃＭｕｒｒａｙｅｔａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ．８２（１）：１５－３３（２００１）を参照）。「高リスク」と分類されるものには、ＨＰＶ型１６、１８、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５６、５８、６８および５９が含まれる（Ｃｈａｎｅｔａｌ．，’’ＨｕｍａｎＰａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓＩｎｆｅｃｔｉｏｎａｎｄＣｅｒｖｉｃａｌＣａｎｃｅｒ：Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，ａｎｄＶａｃｃｉｎａｔｉｏｎ－ＲｅｖｉｅｗｏｆＣｕｒｒｅｎｔＰｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ，’’ ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．２０１９，ＡｒｔｉｃｌｅＩＤ３２５７９３９，１１ｐａｇｅｓ，２０１９）。

ＨＰＶは、女性では最も一般的な癌の１つである子宮頸癌、ならびに肛門、扁桃腺、舌、外陰、膣および陰茎の扁平上皮癌における主要な病原体である。ＨＰＶ１６およびＨＰＶ１８は、世界中のあらゆる浸潤性子宮頸癌の約７０％を引き起こすため、高リスクＨＰＶ型の中で最も病原性の高いものとしてよく知られている。

パピローマウイルスは、初期（Ｅ１～Ｅ７）遺伝子および後期（Ｌ１～Ｌ２）遺伝子をコードする小型（直径５０～６０ｍｍ）の非エンベロープ型正二十面体ＤＮＡウイルスである。Ｌ１タンパク質は、主カプシドタンパク質であり、５５～６０ｋＤａの分子量を有する。酵母、昆虫細胞、哺乳動物細胞または細菌内のＬ１タンパク質、またはＬ１タンパク質とＬ２タンパク質との組合せの発現は、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）の自己集合をもたらす（概説については、ＳｃｈｉｌｌｅｒａｎｄＲｏｄｅｎ，ｉｎＰａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓＲｅｖｉｅｗｓ：ＣｕｒｒｅｎｔＲｅｓｅａｒｃｈｏｎＰａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓｅｓ；Ｌａｃｅｙ，ｅｄ．Ｌｅｅｄｓ，ＵＫ：ＬｅｅｄｓＭｅｄｉｃａｌＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，ｐｐ１０１－１２（１９９６）を参照）。

ＶＬＰは、真正ビリオンと形態学的に類似しており、動物またはヒトへの投与時に高力価の中和抗体を誘導することができる。ＶＬＰは、潜在的発癌性ウイルスゲノムを含有しないため、ＨＰＶワクチン開発では、生ウイルスの使用の安全な代替物となる（概説については、ＳｃｈｉｌｌｅｒａｎｄＨｉｄｅｓｈｅｉｍ，ＪＣｌｉｎ．Ｖｉｒｏｌ．１９：６７－７４（２０００）を参照）。このため、Ｌ１遺伝子およびＬ２遺伝子は、ＨＰＶ感染およびＨＰＶ疾患のための予防的ワクチンおよび治療的ワクチンを開発するための免疫学的標的として同定されている。

ＶＬＰベースのワクチンは、２価のＨＰＶ１６および１８ＶＬＰベースのワクチン（Ｈａｒｐｅｒｅｔａｌ．Ｌａｎｃｅｔ３６４（９４４７）：１７５７－６５（２００４））、４価のＨＰＶ６、１１、１６および１８ＶＬＰベースのワクチン（Ｖｉｌｌａｅｔａｌ．Ｖａｃｃｉｎｅ２４：５５７１－５５８３（２００６））、ならびに多価のＨＰＶ６、１１、１６、１８、３１、３３、４５、５２および５８ＶＬＰベースのワクチンを接種したヒト患者では、免疫応答を誘導するのに有効であることが証明されている。ＨＰＶに対する３つの承認されたＶＬＰベースのワクチンは、２または３用量レジメンに従って投与される。ＣＥＲＶＡＲＩＸ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅＢｉｏｌｏｇｉｃｓ，Ｒｉｘｅｎｓａｒｔ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）は、ＨＰＶ１６および１８から保護する２価ワクチンである。ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）およびＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ，ＵＳＡ）は、それぞれ２つおよび７つの追加のＨＰＶ型から保護し、疣贅形成を含む追加のＨＰＶ関連肛門生殖器疾患を予防する。ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９では、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）を上回って、さらに５つの高リスク株が、約７０％～約９０％の肛門生殖器悪性腫瘍に対する予防を増加させる。（同上、Ｍ．Ｎｙｇａｒｄ，ｅｔａｌ．，’’Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｌｏｎｇ－ｔｅｒｍａｎｔｉ－ｈｕｍａｎｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ６（ＨＰＶ６），１１，１６，ａｎｄ１８ｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓｇｅｎｅｒａｔｅｄｂｙｔｈｅｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔＨＰＶｖａｃｃｉｎｅ，’’ ＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＶａｃｃｉｎｅＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．２２，ｎｏ．８，ｐｐ．９４３－９４８，２０１５）。

Ｌｉｅｔａｌ．，’’Ｒａｔｉｏｎａｌｄｅｓｉｇｎｏｆａｔｒｉｐｌｅ－ｔｙｐｅｈｕｍａｎｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓｖａｃｃｉｎｅｂｙｃｏｍｐｒｏｍｉｓｉｎｇｖｉｒａｌ－ｔｙｐｅｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ，’’ Ｎａｔｕｒｅ，９：５３６０（２０１８）ＭｃＭｕｒｒａｙｅｔａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ．８２（１）：１５－３３（２００１）Ｃｈａｎｅｔａｌ．，’’ＨｕｍａｎＰａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓＩｎｆｅｃｔｉｏｎａｎｄＣｅｒｖｉｃａｌＣａｎｃｅｒ：Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，ａｎｄＶａｃｃｉｎａｔｉｏｎ－ＲｅｖｉｅｗｏｆＣｕｒｒｅｎｔＰｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ，’’ ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．２０１９，ＡｒｔｉｃｌｅＩＤ３２５７９３９，１１ｐａｇｅｓ，２０１９．ＳｃｈｉｌｌｅｒａｎｄＲｏｄｅｎ，ｉｎＰａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓＲｅｖｉｅｗｓ：ＣｕｒｒｅｎｔＲｅｓｅａｒｃｈｏｎＰａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓｅｓ；Ｌａｃｅｙ，ｅｄ．Ｌｅｅｄｓ，ＵＫ：ＬｅｅｄｓＭｅｄｉｃａｌＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，ｐｐ１０１－１２（１９９６）ＳｃｈｉｌｌｅｒａｎｄＨｉｄｅｓｈｅｉｍ，ＪＣｌｉｎ．Ｖｉｒｏｌ．１９：６７－７４（２０００）Ｈａｒｐｅｒｅｔａｌ．Ｌａｎｃｅｔ３６４（９４４７）：１７５７－６５（２００４）Ｖｉｌｌａｅｔａｌ．Ｖａｃｃｉｎｅ２４：５５７１－５５８３（２００６）Ｍ．Ｎｙｇａｒｄ，ｅｔａｌ．，’’Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｌｏｎｇ－ｔｅｒｍａｎｔｉ－ｈｕｍａｎｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ６（ＨＰＶ６），１１，１６，ａｎｄ１８ｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓｇｅｎｅｒａｔｅｄｂｙｔｈｅｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔＨＰＶｖａｃｃｉｎｅ，’’ ＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＶａｃｃｉｎｅＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．２２，ｎｏ．８，ｐｐ．９４３－９４８，２０１５．

世界的なＨＰＶワクチン接種率は、改善しつつあるものの、依然として不十分である。ＨＰＶワクチン接種率の世界的な適用範囲は、ワクチン接種に必要な医療従事者の往診回数を減らし、ＨＰＶ疾患予防に関する教育を増やし、ワクチン接種に関連する社会的不名誉を軽減することによって改善することができる。米国およびヨーロッパでは、一連の２用量ワクチン接種を完了している青少年の割合は、５０％未満であると推定される。したがって、既存の２～３用量のＨＰＶワクチンと同等の免疫応答をもたらす、単回投与によってＨＰＶに対する免疫を生じさせることによって、ＨＰＶワクチン接種率を改善することが望ましい。

驚くべきことに、公知のアルミニウムアジュバント含有多価ＨＰＶワクチンの標準的な複数回用量プロトコルと比較した場合、ＨＰＶワクチンと組み合わせたＬＮＰアジュバントの単回注射が、同等または増強された初期抗ＨＰＶ免疫応答をもたらすことが見出された。

本発明は、ＨＰＶ型：６、１１、１６、１８、２６、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５３、５５、５６、５８、５９、６６、６８、７３および８２からなる群から選択されるヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）由来の少なくとも１つのＶＬＰ型、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）アジュバント、および、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。一態様では、本発明はまた、アルミニウムアジュバント、およびＨＰＶ型：６、１１、１６、１８、２６、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５３、５５、５６、５８、５９、６６、６８、７３および８２からなる群から選択される少なくとも１つのＨＰＶ型のＶＬＰ、ＬＮＰアジュバント、および、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

本発明はさらに、（ａ）少なくとも１つのＨＰＶ型が、ＨＰＶ型：６、１１、１６、１８、２６、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５３、５５、５６、５８、５９、６６、６８、７３および８２からなる群から選択される、少なくとも１つのＨＰＶ型のＶＬＰ（ＨＰＶＶＬＰ）、および、（ｂ）約１μｇ～約２００ｍｇのＬＮＰアジュバントを含む医薬組成物であって、ここで、ＨＰＶＶＬＰが、少なくとも１つのＨＰＶの組換えＬ１タンパク質または組換えＬ１＋Ｌ２タンパク質を含み、ここで、少なくとも１つのＨＰＶ型のいずれか１つのＶＬＰが、医薬組成物０．５ｍＬ当たり約１μｇ～約１００μｇの濃度で存在し、ここで、総ＶＬＰ濃度が、医薬組成物０．５ｍＬ当たり１μｇ～２０００μｇである、医薬組成物を提供する。

本発明はさらに、（ａ）少なくとも１つのＨＰＶ型が、ＨＰＶ型：６、１１、１６、１８、２６、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５３、５５、５６、５８、５９、６６、６８、７３および８２からなる群から選択される、少なくとも１つのＨＰＶ型のＨＰＶＶＬＰ、（ｂ）約１００μｇ～約９００μｇのアルミニウムアジュバント、および、（ｃ）約１μｇ～約２００ｍｇの脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）アジュバントを含む医薬組成物であって、ここで、ＨＰＶＶＬＰが、少なくとも１つのＨＰＶの組換えＬ１タンパク質または組換えＬ１＋Ｌ２タンパク質を含み、ここで、少なくとも１つのＨＰＶ型のいずれか１つのＶＬＰが、医薬組成物０．５ｍＬ当たり約１μｇ～約１００μｇの濃度で存在し、ここで、総ＶＬＰ濃度が、医薬組成物０．５ｍＬ当たり１μｇ～２０００μｇであり、ＨＰＶＶＬＰが、アルミニウムアジュバント上に吸着されている、医薬組成物を提供する。

本発明はさらに、単回用量ワクチン組成物であって、（ａ）約３０モル％～約６５モル％の量の１つ以上のカチオン性脂質、約０．５モル％～約４．０モル％の量の１つ以上のポリマー－脂質コンジュゲート、約５モル％～約３０モル％の量の１つ以上のリン脂質、約１０モル％～約４０モル％の量のコレステロールを含む脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）アジュバント、（ｂ）ＨＰＶ型：６、１１、１６、１８、２６、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５３、５５、５６、５８、５９、６６、６８、７３および８２からなる群から選択される少なくとも１つのＨＰＶ型のＶＬＰを含むＨＰＶワクチン組成物、または、ＨＰＶ型６、１１、１６、１８、２６、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５３、５５、５６、５８、５９、６６、６８、７３および８２からなる群から選択される少なくとも１つのＨＰＶ型のＨＰＶＶＬＰ、を含み、ここで、ＬＮＰアジュバントを用いず製剤化または投与された同じ組成物の複数回用量と比較して、上昇したまたは同等の抗ＨＰＶ免疫応答をもたらす、単回用量ワクチン組成物を提供する。

本発明はまた、ヒト患者にＨＰＶに対する免疫応答を誘導する方法であって、ＨＰＶ型：６、１１、１６、１８、２６、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５３、５５、５６、５８、５９、６６、６８、７３および８２からなる群から選択される少なくとも１つのＨＰＶ型のＨＰＶＶＬＰ、ＬＮＰアジュバント、薬学的に許容される担体、および、任意にアルミニウムアジュバント、を含む医薬組成物を、患者に投与することを含む方法を提供する。

本発明はまた、ヒト患者にＨＰＶに対する免疫応答を誘導する方法であって、（ａ）少なくとも１つのヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）型が、ＨＰＶ型：６、１１、１６、１８、２６、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５３、５５、５６、５８、５９、６６、６８、７３および８２からなる群から選択される、少なくとも１つのＨＰＶ型のＨＰＶＶＬＰ、（ｂ）任意に約１００μｇ～約９００μｇのアルミニウムアジュバント、および、（ｃ）約１μｇ～約２００ｍｇの脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）アジュバント、を含む医薬組成物を患者に投与することを含み、ここで、ＨＰＶＶＬＰが、少なくとも１つのＨＰＶ型の組換えＬ１タンパク質または組換えＬ１＋Ｌ２タンパク質を含み、ここで、少なくとも１つのＨＰＶ型のいずれか１つのＨＰＶＶＬＰが、医薬組成物０．５ｍＬ当たり約１μｇ～約１００μｇの濃度で存在し、ここで、総ＶＬＰ濃度が、医薬組成物０．５ｍＬ当たり１μｇ～２０００μｇであり、そしてここで、ＨＰＶＶＬＰが、アルミニウムアジュバントが存在する場合、アルミニウムアジュバント上に吸着されている、方法を提供する。

本発明はまた、ヒト患者にＨＰＶに対する免疫応答を誘導する方法であって、該方法は、（ａ）約３０モル％～約６５モル％の量の１つ以上のカチオン性脂質、約０．５モル％～約４．０モル％の量の１つ以上のポリマー－脂質コンジュゲート、約５モル％～約３０モル％の量の１つ以上のリン脂質、約１０モル％～約４０モル％の量のコレステロールを含むＬＮＰアジュバント、（ｂ）（ｉ）ＨＰＶ型：６、１１、１６、１８、２６、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５３、５５、５６、５８、５９、６６、６８、７３および８２からなる群から選択される少なくとも１つのＨＰＶ型のＨＰＶＶＬＰを含むＨＰＶワクチン組成物、または（ｉｉ）ＨＰＶ型：６、１１、１６、１８、２６、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５３、５５、５６、５８、５９、６６、６８、７３および８２からなる群から選択される少なくとも１つのヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）型のＨＰＶＶＬＰ、を含む単回用量ワクチン組成物を患者に投与することを含み、ここで、単回用量ワクチン組成物が、ＬＮＰアジュバントを用いず製剤化または投与された同じ組成物の複数回用量と比較して、上昇したまたは同等の抗ＨＰＶ免疫応答をもたらす、方法を提供する。

本発明はまた、ヒト患者にＨＰＶに対する免疫応答を誘導する方法であって、該方法は、（ａ）ＨＰＶ型：６、１１、１６、１８、２６、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５３、５５、５６、５８、５９、６６、６８、７３および８２からなる群から選択される少なくとも１つのＨＰＶ型のＨＰＶＶＬＰを含む医薬組成物、および、（ｂ）ＬＮＰアジュバント、を患者に投与することを含む、方法を提供する。

本発明はまた、ＨＰＶによるヒト患者の感染を予防する方法であって、該方法は、ＨＰＶ型：６、１１、１６、１８、２６、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５３、５５、５６、５８、５９、６６、６８、７３および８２からなる群から選択される少なくとも１つのヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）型のＨＰＶＶＬＰ、およびＬＮＰアジュバント、薬学的に許容される担体、ならびに、任意にアルミニウムアジュバント、を含む医薬組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。

本発明はまた、ＨＰＶによるヒト患者の感染を予防する方法であって、該方法は、（ａ）少なくとも１つのＨＰＶ型が、ＨＰＶ型：６、１１、１６、１８、２６、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５３、５５、５６、５８、５９、６６、６８、７３および８２からなる群から選択される、少なくとも１つのＨＰＶ型のＨＰＶＶＬＰ、（ｂ）任意に約１００μｇ～約９００μｇのアルミニウムアジュバント、および、（ｃ）約１μｇ～約２００ｍｇの脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）アジュバント、を含む医薬組成物を患者に投与することを含み、ここで、ＨＰＶＶＬＰが、少なくとも１つのＨＰＶの組換えＬ１タンパク質または組換えＬ１＋Ｌ２タンパク質を含み、ここで、少なくとも１つのＨＰＶ型のいずれか１つのＶＬＰが、医薬組成物０．５ｍＬ当たり約１μｇ～約１００μｇの濃度で存在し、ここで、総ＶＬＰ濃度が、医薬組成物０．５ｍＬ当たり１μｇ～２０００μｇであり、そしてここで、ＨＰＶＶＬＰが、アルミニウムアジュバントが存在する場合、アルミニウムアジュバント上に吸着されている、方法を提供する。

本発明はまた、ＨＰＶによるヒト患者の感染を予防する方法であって、該方法は、（ａ）約３０モル％～約６５モル％の量の１つ以上のカチオン性脂質、約０．５モル％～約４．０モル％の量の１つ以上のポリマー－脂質コンジュゲート、約５モル％～約３０モル％の量の１つ以上のリン脂質、約１０モル％～約４０モル％の量のコレステロールを含むＬＮＰアジュバント、（ｂ）（ｉ）ＨＰＶ型：６、１１、１６、１８、２６、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５３、５５、５６、５８、５９、６６、６８、７３および８２からなる群から選択される少なくとも１つのＨＰＶ型のＶＬＰを含むＨＰＶワクチン組成物、または（ｉｉ）ＨＰＶ型：６、１１、１６、１８、２６、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５３、５５、５６、５８、５９、６６、６８、７３および８２からなる群から選択される少なくとも１つのＨＰＶ型のＨＰＶＶＬＰ、を含む単回用量ワクチン組成物を患者に投与することを含み、ここで、単回用量ワクチン組成物が、ＬＮＰアジュバントを用いず製剤化または投与された同じ組成物の複数回用量と比較して、上昇したまたは同等の抗ＨＰＶ免疫応答をもたらす、方法を提供する。

本発明はまた、ＨＰＶによるヒト患者の感染を予防する方法であって、該方法は、（ａ）ＨＰＶ型：６、１１、１６、１８、２６、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５３、５５、５６、５８、５９、６６、６８、７３および８２からなる群から選択される少なくとも１つのＨＰＶ型のＨＰＶＶＬＰを含む医薬組成物、および、（ｂ）ＬＮＰアジュバント、を患者に同時投与することを含む、方法を提供した。

本発明はまた、宿主内のＨＰＶ抗原に対する中和力価を誘導する医薬組成物を送達する方法であって、該方法は、（ａ）ＬＮＰアジュバント、および、（ｂ）（ｉ）ＨＰＶ型：６、１１、１６、１８、２６、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５３、５５、５６、５８、５９、６６、６８、７３および８２からなる群から選択される少なくとも１つのＨＰＶ型のＶＬＰを含むＨＰＶ組成物、または（ｉｉ）ＨＰＶ型：６、１１、１６、１８、２６、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５３、５５、５６、５８、５９、６６、６８、７３および８２からなる群から選択される少なくとも１つのＨＰＶ型のＶＬＰ、および、（ｃ）任意にアルミニウムアジュバント、を含む単回用量ワクチン組成物を投与し、そして、宿主内の抗原に対する中和力価を誘導する、ことを含み、
ここで、単回用量ワクチン組成物が、ＬＮＰアジュバントを用いず製剤化または投与された同じ組成物の複数回用量と比較した場合、増強されたまたは同等の中和力価をもたらす、方法を提供する。

本発明はまた、宿主において、ＨＰＶ抗原に対する中和力価を誘導する医薬組成物を送達する方法であって、該方法は、（ａ）ＬＮＰアジュバント、および、（ｂ）ＨＰＶ型：６、１１、１６、１８、２６、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５３、５５、５６、５８、５９、６６、６８、７３および８２からなる群から選択される少なくとも１つのＨＰＶ型のＨＰＶＶＬＰ、を含む組成物を同時投与し、そして、宿主においてＨＰＶ抗原に対する中和力価を誘導する、ことを含み、ここで、（ａ）と（ｂ）との単回同時投与が、ＬＮＰアジュバントを用いず投与された（ｂ）の同じ組成物の複数回用量と比較した場合、増強されたまたは同等の中和力価をもたらす、方法を提供する。

本発明はまた、ＨＰＶワクチン組成物とＬＮＰアジュバントとを含むキットを提供する。

定義
本明細書を通して、および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、複数の言及を含む。

本明細書および添付の特許請求の範囲を通して使用される場合、以下の定義および略語が適用される。

約：本明細書で使用される用語「約」は、値に関して本明細書で使用される場合、参照される値と同じまたは文脈において類似する値を指す。一般に、文脈に精通した当業者であれば、その文脈において「約」によって包含される差の絶対量および／または相対的な程度を理解するであろう。例えば、いくつかの実施形態では、用語「約」は、参照される値の２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％またはそれ以下の範囲内の様々な値を包含することができる。

アジュバント：本明細書で使用される場合、用語「アジュバント」は、目的の抗原に対する免疫応答を増強することができる組成物または化合物を指す。アジュバントは、ワクチンの臨床的効果を増強するために、ワクチン抗原と組み合わせて、ワクチン抗原に対する特異的免疫応答を増強する（例えば、増加させる、加速する、延長する、および／または場合によっては標的とする）または異なるタイプに調節する（例えば、Ｔｈ１免疫応答をＴｈ２応答に、または体液性応答を細胞傷害性Ｔ細胞応答に切り替える）ために使用される物質または物質の組合せである。いくつかの実施形態では、アジュバントは、免疫応答を改変（Ｔｈ１／Ｔｈ２）し得る。いくつかの実施形態では、アジュバントは、免疫応答の強度および寿命を高め得る。いくつかの実施形態では、アジュバントは、同時に投与された抗原に対する免疫応答を拡大し得る。いくつかの実施形態では、アジュバントは、強い抗体応答およびＴ細胞応答を誘導することができる場合がある。いくつかの実施形態では、アジュバントは、所望の免疫応答を誘発し、疾患に対する保護を提供するのに必要な抗原の量を減少させるために使用され得る。いくつかの実施形態では、アジュバントは、持続的な免疫応答を誘導し、疾患に対する保護を提供するために臨床レジメンで必要とされる注射回数を減少させるために使用され得る。本明細書に記載のアジュバント含有製剤は、ワクチン抗原、例えばサブユニットワクチン抗原の体液性免疫原性および／または細胞性免疫原性の増強を示し得る。本発明のアジュバントは、抗原、抗体、ＡＰＩまたはＶＬＰを送達するために使用されない。

投与：本明細書で使用される場合、用語「投与」は、活性薬剤、組成物または製剤を対象に提供する行為を指す。人体への例示的な投与経路は、眼（眼科用）、口（経口）、皮膚（経皮）、鼻（経鼻）、肺（吸入剤）、直腸、膣、口腔粘膜（バッカル）、耳、注射（例えば、静脈内（ＩＶ）、皮下、腫瘍内、腹腔内、筋肉内（ＩＭ）、皮内（ＩＤ）など）などによるものであり得る。

薬剤：本明細書で使用される場合、用語「薬剤」は、例えば、ＶＬＰ、小分子、ポリペプチド（例えばタンパク質）、ポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡポリヌクレオチドまたはＲＮＡポリヌクレオチド）、糖、脂質、またはそれらの組合せもしくは複合体を含む、任意の化学クラスの粒子、化合物、分子または実体を指す。いくつかの実施形態では、用語「薬剤」は、化合物、分子またはポリマーを含む実体、またはその複数を指すことができる。

抗体：本明細書で使用される場合、用語「抗体」（または「Ａｂ」）は、所望の生物学的活性を示す任意の形態の抗体を指す。したがって、用語「抗体」は、最も広い意味で使用され、限定するものではないが、具体的に、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば二重特異性抗体）、ヒト化、完全ヒト抗体およびキメラ抗体を包含する。

抗原：本明細書で使用される場合、用語「抗原」は、１つ以上の免疫応答を生じさせることができる任意の抗原を指す。抗原は、タンパク質（組換えタンパク質を含む）、ＶＬＰ、ポリペプチドまたはペプチド（合成ペプチドを含む）であり得る。ある特定の実施形態では、抗原は、脂質または炭水化物（多糖）である。ある特定の実施形態では、抗原は、タンパク質抽出物、細胞（腫瘍細胞を含む）または組織である。抗原は、体液性免疫応答および／またはＣＴＬ免疫応答を生じさせるものであり得る。

ＡＰＩ：本明細書で使用される場合、用語「ＡＰＩ」は、生物学的に活性であり（例えば、適切な免疫応答を誘導することができる）、それを必要とする人または動物に治療的利益または予防的利益を与える、本明細書に開示される組成物または製剤の成分である活性医薬成分、例えばＨＰＶＶＬＰを指す。本明細書で使用される場合、ＡＰＩはワクチン活性成分である。

カチオン性脂質：本明細書で使用される場合、用語「カチオン性脂質」は、生理的ｐＨなどの選択されたｐＨで正味の正電荷を有する脂質種を指す。当業者であれば、カチオン性脂質は、限定するものではないが、米国特許出願公開第ＵＳ２００８／００８５８７０号、米国特許出願公開第ＵＳ２００８／００５７０８０号、米国特許出願公開第ＵＳ２００９／０２６３４０７号、米国特許出願公開第ＵＳ２００９／０２８５８８１号、米国特許出願公開第ＵＳ２０１０／００５５１６８号、米国特許出願公開第ＵＳ２０１０／００５５１６９号、米国特許出願公開第ＵＳ２０１０／００６３１３５号、米国特許出願公開第ＵＳ２０１０／００７６０５５号、米国特許出願公開第ＵＳ２０１０／００９９７３８号、米国特許出願公開第ＵＳ２０１０／０１０４６２９号、米国特許出願公開第ＵＳ２０１３／００１７２３９号および米国特許出願公開第ＵＳ２０１６／０３６１４１１号、国際特許出願公開第ＷＯ２０１１／０２２４６０号、国際特許出願公開第ＷＯ２０１２／０４０１８４号、国際特許出願公開第ＷＯ２０１１／０７６８０７号、国際特許出願公開第ＷＯ２０１０／０２１８６５号、国際特許出願公開第ＷＯ２００９／１３２１３１号、国際特許出願公開第ＷＯ２０１０／０４２８７７号、国際特許出願公開第ＷＯ２０１０／１４６７４０号、国際特許出願公開第ＷＯ２０１０／１０５２０９号、ならびに米国特許第５，２０８，０３６号、米国特許第５，２６４，６１８号、米国特許第５，２７９，８３３号、米国特許第５，２８３，１８５号、米国特許第６，８９０，５５７号および米国特許第９，６６９，０９７号に含まれ得ることを理解するであろう。

同時投与：本明細書で使用される場合、用語「同時投与（ｃｏ－ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」または「同時投与する（ｃｏ－ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」は、ＬＮＰアジュバントと医薬製剤（例えばＨＰＶワクチン）とを同時（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、すなわち、同時（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙｉｎｔｉｍｅ）、または順次（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌｌｙ）投与すること、すなわち、ＨＰＶワクチンを投与し、続いてＬＮＰアジュバントを投与すること（またはその逆）を指す。すなわち、ＨＰＶワクチン（またはＬＮＰアジュバント）の投与後、ＬＮＰアジュバント（またはＨＰＶワクチン）がＨＰＶワクチン（またはＬＮＰアジュバント）の実質的に直後に投与され得るか、またはＬＮＰアジュバント（またはＨＰＶワクチン）が、ＨＰＶワクチン（またはＬＮＰアジュバント）の後に有効期間後に投与され得る。有効期間とは、一般に、１、２、３、５、１０、１５、２０、２５、３０、４５または６０分以内の期間の量である。

用量：本明細書で使用される場合、用語「用量」は、特定の時間に摂取されるか、または摂取することが推奨される薬剤、ＡＰＩ、製剤または医薬組成物の量を意味する。

製剤：本明細書で使用される場合、用語「製剤」は、１つ以上の追加の成分とともに、活性医薬成分または生物学的成分を含有する組成物を指す。用語「製剤」は、「医薬組成物」と区別なく使用される。製剤は、液体または固体であり得る（例えば凍結乾燥されている）。必要に応じて含まれ得る追加の成分には、薬学的に許容される賦形剤、添加剤、希釈剤、緩衝剤、糖、アミノ酸、キレート剤、界面活性剤、ポリオール、増量剤、安定剤、凍結乾燥保護剤（ｌｙｏ－ｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、可溶化剤、乳化剤、塩、アジュバント、等張化増強剤、送達ビヒクルおよび抗微生物性保存剤が含まれる。製剤は、使用される投与量および濃度でレシピエントに非毒性である。いくつかの実施形態では、製剤とは、注射に適した任意の体積に含まれ得る、ワクチンの単回用量を指す。

ＨＰＶおよびＰＶ：本明細書で使用される場合、用語「ＨＰＶ」および「ＰＶ」は、それぞれヒトパピローマウイルスおよびパピローマウイルスを指す。

脂質：本明細書で使用される場合、用語「脂質」は、脂肪酸のエステルであり、水に不溶性であるかまたは水に低い溶解性を有し、多くの有機溶媒に可溶性であり得ることを特徴とする、任意の有機化合物の群を指す。脂質は、少なくとも３つのクラス、すなわち、（１）例えば、脂肪および油、およびワックスを含む「単純脂質」；（２）例えば、リン脂質および糖脂質を含む「複合脂質」；ならびに（３）例えばステロイドを含む「誘導脂質」に分けることができる。

脂質ナノ粒子：本明細書で使用される場合、用語「脂質ナノ粒子」（または「ＬＮＰ」）は、１０～１０００ナノメートルの長さまたは幅の測定値（例えば、最大長さまたは幅の測定値）を有する粒子を形成する脂質組成物を指す。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、ワクチンの成分として使用される場合、目的の抗原に対する免疫応答を増加させるかまたは増強するためのアジュバントとして使用され得る。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子は、アジュバントとして使用され得るか、または非ＬＮＰアジュバントと組み合わせて使用され得る。

ＭＡＡ：本明細書で使用される場合、用語「ＭＡＡ」（またはＭｅｒｃｋアルミニウムアジュバント）は、アモルファスアルミニウムヒドロキシホスフェートスルフェートアジュバント（「ＡＡＨＳ」）を指す。用語「ＭＡＡ」は、本明細書では、用語「ＡＡＨＳ」と区別なく使用される。

複数回用量：本明細書で使用される場合、用語「複数回用量」は、持続的な免疫応答を誘導し、疾患からの保護を提供するために、臨床レジメンにおいて、その中の成分の複数回の用量または投与もしくは注射を必要とするワクチン組成物または医薬組成物を指す。当業者であれば、例えば、指定された期間にわたって抗体価を測定することによって、持続的な免疫応答を決定する方法を理解するであろう。

中性脂質：本明細書で使用される場合、用語「中性脂質」は、選択されたｐＨで非荷電または中性の双性イオン形態で存在する脂質種を指す。生理的ｐＨでは、そのような脂質には、例えば、ジアエイルホスファチジルコリン（ｄｉａｅｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、セラミド、スフィンゴミエリン、セファリン、コレステロール、セレブロシドおよびジアシルグリセロールが含まれる。

患者：本明細書で使用される場合、用語「患者」は、本明細書に記載のＨＰＶワクチンまたは医薬組成物を投与される任意のヒトを指す。本明細書で定義されるように、「患者」には、ＨＰＶに既に感染している者、およびＨＰＶ感染が予防されるべき者が含まれる。

薬学的に許容される：医薬組成物の担体、希釈剤または賦形剤に関して本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、担体、希釈剤または賦形剤が組成物の他の成分と適合性でなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことを示す。

医薬組成物：本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」は、活性薬剤が１つ以上の薬学的に許容される担体とともに製剤化されている組成物を指す。いくつかの実施形態では、活性薬剤は、関連する集団に投与された場合に所定の治療効果を達成する統計学的に有意な確率を示す治療レジメンでの投与に適切な単位用量量で存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、以下に適合したものを含め、固体または液体形態で投与するために特別に製剤化することができる：経口投与、例えば、飲薬（水性または非水性の溶液または懸濁液）、錠剤、例えば、バッカル、舌下および全身吸収を標的とするもの、ボーラス、粉末、顆粒、舌に塗布するためのペースト；例えば、滅菌溶液もしくは滅菌懸濁液、もしくは徐放性製剤などとしての皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射もしくは硬膜外注射による非経口投与；例えば、皮膚、肺もしくは口腔に適用されるクリーム、軟膏、もしくは制御放出パッチもしくはスプレーとしての局所適用；例えば、ペッサリー、クリームもしくはフォームとして膣内もしくは直腸内に；舌下に；眼に；経皮的に；または経鼻的に、肺、および他の粘膜表面に。

単回用量：本明細書で使用される場合、用語「単回用量」は、持続的な免疫応答を誘導し、疾患からの保護を提供するために、臨床レジメンで１回の投与または注射のみを必要とするワクチン組成物を指す。当業者であれば、例えば、指定された期間にわたって抗体価を測定することによって、持続的な免疫応答を決定する方法を理解するであろう。

対象：本明細書で使用される場合、用語「対象」は、生物、典型的には哺乳動物（例えば、ヒト、いくつかの実施形態では、胎児期のヒト形態を含む）を指す。いくつかの実施形態では、対象は、関連する疾患、障害または病態に罹患している。いくつかの実施形態では、対象は、疾患、障害または病態にかかりやすい。いくつかの実施形態では、対象は、疾患、障害または病態の１つ以上の症状または特徴を示す。いくつかの実施形態では、対象は、疾患、障害または病態のいかなる症状または特徴も示さない。いくつかの実施形態では、対象は、疾患、障害または病態に対する感受性またはそのリスクに特徴的な１つ以上の特徴を有する人である。いくつかの実施形態では、対象は患者である。いくつかの実施形態では、対象は、診断および／または治療が施され、および／または施されたことがある個体である。

治療有効量：本明細書で使用される場合、用語「治療有効量」は、ヒトまたは動物に対して所望の治療効果をもたらすのに十分な活性成分（例えば、治療用タンパク質、ワクチンまたは抗体）の量、例えば、免疫応答を誘発し、疾患もしくはその症状を治療し、治癒させ、予防し、もしくはその発症および進行を阻害するのに必要な量、ならびに／または症状を改善するもしくは疾患の退縮を引き起こすのに必要な量を指す。治療有効量は、活性成分の構造および効力、ならびに意図される投与様式に応じて変動し得る。当業者であれば、所与の抗体または治療用タンパク質またはワクチン抗原の治療有効量を容易に決定することができる。

ワクチン：本明細書で使用される場合、用語「ワクチン」または「免疫原性組成物」は、疾患を誘発することなく抗原として作用するように処理された、疾患の原因物質、その生成物または合成代替物から調製された、抗体の産生を刺激し、１以上の疾患に対する免疫を提供するために使用される物質を指す。ワクチン組成物は、宿主に対して免疫応答を誘導するのに有用な薬学的に許容されるビヒクル中に少なくとも１つの抗原またはＨＰＶＶＬＰを含み得る。ワクチン組成物は、レシピエント動物の年齢、性別、体重、種および病態ならびに投与経路などの要因を考慮して、医薬分野または獣医学分野の当業者に公知の用量および技術によって投与される。

価：本明細書で使用される場合、用語「価」は、分子内に特定の数の抗原が存在することを指す。例えば、２価（ｂｉ－ｖａｌｅｎｔ）、２価（ｂｉｖａｌｅｎｔ）、２価（２ｖａｌｅｎｔ）または２価（２－ｖａｌｅｎｔ）という用語は、２つの異なる抗原を指す。同様に、４価（ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ）、４価（４ｖａｌｅｎｔ）または４価（４－ｖａｌｅｎｔ）という用語は、４つの異なる抗原を指す。９価（９ｖａｌｅｎｔ）または９価（９－ｖａｌｅｎｔ）は、ともに９つの異なる抗原を指す。

ウイルス様粒子：本明細書で使用される場合、用語「ウイルス様粒子」または「ＶＬＰ」は、真正ビリオンと形態学的に類似しており、または抗原のアレイ化ディスプレイ（ａｒｒａｙｅｄｄｉｓｐｌａｙ）を提供し、動物への投与後に高い抗体中和評価を誘導することができる作用物質を指す。ＶＬＰは、真正ビリオンのウイルス遺伝物質を欠くため、非感染性である。

ＬＮＰアジュバントと組み合わせた９価ＨＰＶワクチンの単回接種後のウサギにおける長期ＨＰＶＶＬＰ１６抗体レベル（図１Ａ）および長期ＨＰＶＶＬＰ１８抗体レベル（図１Ｂ）を示す。ＬＮＰアジュバントと組み合わせた９価ＨＰＶワクチンの単回接種後のウサギにおける長期ＨＰＶＶＬＰ１６抗体レベル（図１Ａ）および長期ＨＰＶＶＬＰ１８抗体レベル（図１Ｂ）を示す。ＬＮＰアジュバントと組み合わせた９価ＨＰＶワクチンの単回接種後４８週間の時点で測定された、ウサギにおける個々のＨＰＶＶＬＰ抗体レベルを示す。ＬＮＰアジュバントと組み合わせた９価ＨＰＶワクチンの単回接種後のアカゲザルにおける長期ＨＰＶＶＬＰ１６抗体レベル（図３Ａ）および長期ＨＰＶＶＬＰ１８抗体レベル（図３Ｂ）を示す。ＬＮＰアジュバントと組み合わせた９価ＨＰＶワクチンの単回接種後のアカゲザルにおける長期ＨＰＶＶＬＰ１６抗体レベル（図３Ａ）および長期ＨＰＶＶＬＰ１８抗体レベル（図３Ｂ）を示す。ＬＮＰアジュバントと組み合わせた９価ＨＰＶワクチンの単回接種後２０週間の時点で測定された、アカゲザルにおける個々のＨＰＶＶＬＰ抗体レベルを示す。ＬＮＰアジュバントと組み合わせた９価ＨＰＶワクチンの単回接種後のアカゲザルにおける長期ＨＰＶＶＬＰ１６抗体レベル（図５Ａ）および長期ＨＰＶＶＬＰ１８抗体レベル（図５Ｂ）を示す。ＬＮＰアジュバントと組み合わせた９価ＨＰＶワクチンの単回接種後のアカゲザルにおける長期ＨＰＶＶＬＰ１６抗体レベル（図５Ａ）および長期ＨＰＶＶＬＰ１８抗体レベル（図５Ｂ）を示す。ＬＮＰアジュバントと組み合わせた９価ＨＰＶワクチンの単回接種後１２週間の時点で測定された、アカゲザルにおける個々のＨＰＶＶＬＰ抗体レベルを示す。

現在、操作されたウイルス様粒子（ＶＬＰ）から構成され、９歳以上の対象に対して自然感染の前に複数回投与レジメンとして投与された場合に、ワクチン接種患者を前悪性病変ならびに肛門生殖器癌および生殖器疣贅から保護するのに非常に効果的な複数の承認されたＨＰＶワクチンがある。本発明によれば、少なくとも１つのＨＰＶ型（「標的ＨＰＶ型」）のＨＰＶＶＬＰとＬＮＰアジュバントとを含む単回用量ＨＰＶワクチン組成物は、ＬＮＰアジュバントを用いず製剤化または投与された、標的ＨＰＶ型のＶＬＰを含むワクチン組成物の複数回用量と比較した場合、同じ標的ＨＰＶ型に対して同等または増強された抗体価を提供することができることが示されている。本発明の組成物は、承認された２価、４価または９価のＨＰＶワクチンを含むそのようなＨＰＶワクチンの少なくとも２～３回の注射レジメンと同等の単回注射レジメンによって、ＨＰＶサブタイプに対する免疫を生じさせることが意図される。

ＬＮＰアジュバント
本発明の脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）アジュバントは、本明細書では、ＨＰＶワクチンの免疫学的応答を高めるために使用される。一般に、本発明の免疫学的組成物のＬＮＰアジュバントは、１つ以上のカチオン性脂質、１つ以上のポリマー－脂質コンジュゲート（例えばポリ（エチレングリコール）－脂質（ＰＥＧ－脂質））、１つ以上のコレステロール、および、１つ以上のリン脂質を含む。

いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバントは、米国特許出願公開第ＵＳ２００８／００８５８７０号、米国特許出願公開第ＵＳ２００８／００５７０８０号、米国特許出願公開第ＵＳ２００９／０２６３４０７号、米国特許出願公開第ＵＳ２００９／０２８５８８１号、米国特許出願公開第ＵＳ２０１０／００５５１６８号、米国特許出願公開第ＵＳ２０１０／００５５１６９号、米国特許出願公開第ＵＳ２０１０／００６３１３５号、米国特許出願公開第ＵＳ２０１０／００７６０５５号、米国特許出願公開第ＵＳ２０１０／００９９７３８号、米国特許出願公開第ＵＳ２０１０／０１０４６２９号、米国特許出願公開第ＵＳ２０１３／００１７２３９号および米国特許出願公開第ＵＳ２０１６／０３６１４１１号、国際特許出願公開第ＷＯ２０１１／０２２４６０号、国際特許出願公開第ＷＯ２０１２／０４０１８４号、国際特許出願公開第ＷＯ２０１１／０７６８０７号、国際特許出願公開第ＷＯ２０１０／０２１８６５号、国際特許出願公開第ＷＯ２００９／１３２１３１号、国際特許出願公開第ＷＯ２０１０／０４２８７７号、国際特許出願公開第ＷＯ２０１０／１４６７４０号、国際特許出願公開第ＷＯ２０１０／１０５２０９号、ならびに米国特許第５，２０８，０３６号、５，２６４，６１８号、米国特許第５，２７９，８３３号、米国特許第５，２８３，１８５号、米国特許第６，８９０，５５７号および米国特許第９，６６９，０９７号に記載の任意のカチオン性脂質を含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバントは、式１によって示される以下の構造を有するカチオン性脂質：

（式中、
Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれメチルであり、
Ｒ^３はＨであり、
ｎは１または２であり、
Ｌ_１は、Ｃ_８～Ｃ_２４アルキルおよびＣ_８～Ｃ_２４アルケニルから選択され、
Ｌ_２は、Ｃ_４～Ｃ_９アルキルおよびＣ_４～Ｃ_９アルケニルから選択される）
またはその任意の薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含み得る。

いくつかの実施形態では、カチオン性脂質はアミノアルキル脂質である。いくつかの実施形態では、カチオン性脂質は非対称アミノアルキル脂質である。いくつかの実施形態では、カチオン性脂質は、（１３Ｚ，１６Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ノニルドコサ１３，１６－ジエン－１－アミンである（米国特許第９，６６９，０９７号を参照）。

いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバントは、３０～６５モル％のカチオン性脂質を含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバントは、３０～５５モル％のカチオン性脂質を含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバントは、３０～４５モル％のカチオン性脂質を含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバントは、５５～６５モル％のカチオン性脂質を含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバントは、５８モル％のカチオン性脂質を含む。

いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバントは、リン脂質、ジアエイルホスファチジルコリン、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、セラミド、スフィンゴミエリン、セファリン、コレステロール、セレブロシド、ジアシルグリセロールおよびそれらの組合せから選択される中性脂質を含み得る。いくつかの実施形態では、中性脂質は、リン脂質およびコレステロールを含み得る。

いくつかの実施形態では、中性脂質は、ステロール、例えばコレステロールを含み得る。いくつかの実施形態では、中性脂質は、コレステロールを含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバントは、１０～４０モル％のコレステロールを含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバントは、１５～２５モル％のコレステロールを含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバントは、１０～２０モル％のコレステロールを含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、２０～３０モル％のコレステロールを含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバントは、１０～１５モル％のコレステロールを含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバントは、２５～３５モル％のコレステロールを含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバントは、３０モル％のコレステロールを含む。

いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバントは、リン脂質、アミノ脂質およびスフィンゴ脂質から選択されるリン脂質を含み得る。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、パルミトイルオレリルホスファチジルコリン（ｐａｌｍｉｔｏｙｌｏｌｅｒｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリンまたはジリノレオイルホスファチジルコリンから選択されるリン脂質を含み得る。いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバントは、スフィンゴ脂質、スフィンゴ糖脂質ファミリー、ジアシルグリセロールおよびＳ－アシルオキシ酸から選択される中性脂質を含み得る。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、およびホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジン酸（ホスファチジデート）（ＰＡ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン、モノアシル－ホスファチジルコリン（リゾＰＣ）、１－パルミトイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＰＯＰＣ）、Ｎ－アシル－ＰＥ、ホスホイノシチド、およびホスホスフィンゴ脂質から選択される中性脂質を含み得る。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、ホスファチジン酸（ＤＭＰＡ、ＤＰＰＡ、ＤＳＰＡ）、ホスファチジルコリン（ＤＤＰＣ、ＤＬＰＣ、ＤＭＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＳＰＣ、ＤＯＰＣ、ＰＯＰＣ、ＤＥＰＣ）、ホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ、ＤＰＰＧ、ＤＳＰＧ、ＰＯＰＧ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＤＭＰＥ、ＤＰＰＥ、ＤＳＰＥＤＯＰＥ）およびホスファチジルセリン（ＤＯＰＳ）から選択される中性脂質を含み得る。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、Ｃ１４：０を含む脂肪酸、パルミチン酸（Ｃ１６：０）、ステアリン酸（Ｃ１８：０）、オレイン酸（Ｃ１８：１）、リノール酸（Ｃ１８：２）、リノレン酸（Ｃ１８：３）、アラキドン酸（Ｃ２０：４）、Ｃ２０：０、Ｃ２２：０およびレシチンから選択される中性脂質を含み得る。いくつかの実施形態では、リン脂質は、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）を含み得る。

いくつかの実施形態では、中性脂質は、リン脂質を含み得る。いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバントは、５～３０モル％のリン脂質を含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバントは、５～１５モル％のリン脂質を含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、１０～２０モル％のリン脂質を含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバントは、２０～３０モル％のリン脂質を含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバントは、１０～１５モル％のリン脂質を含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバントは、２５～３０モル％のリン脂質を含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバントは、１０モル％のリン脂質を含む。

いくつかの実施形態では、ポリマー－脂質コンジュゲートは、ＰＥＧ－脂質を含み得る。いくつかの実施形態では、ＰＥＧは、直接結合を介して脂質にコンジュゲートされるか（例えば、以下に記載されるｃＰＥＧ２０００－ＤＭＧを参照）、またはリンカーを介して脂質にコンジュゲートされる（例えば、ｅＰＥＧ２０００－ＤＭＧを参照）。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ－脂質は、ジアシルグリセロールにコンジュゲートされる（ＰＥＧ－ＤＡＧ）。いくつかの実施形態では、ＰＥＧは、例えば、米国特許公開第２００３／００７７８２９号および米国特許公開第２００５／００８６８９号に記載されるように、ＤＡＧにコンジュゲートされる。一実施形態では、ＰＥＧ－ＤＡＧコンジュゲートはＰＥＧジミリスチルグリセロール（ｃ１４）コンジュゲートである。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ－脂質はＰＥＧ－ジミリストイルグリセロール（ＰＥＧ－ＤＭＧ）である。

ある特定の実施形態では、ＰＥＧ－脂質は、例えば、Ａｂｒａｍｓｅｔａｌ．，２０１０，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＴｈｅｒａｐｙ１８（１）：１７１、ならびに米国特許出願公開第ＵＳ２００６／０２４０５５４号および米国特許出願公開第ＵＳ２００８／００２００５８号に記載されているように、ジミリストイルグリセロール（ＰＥＧ－ＤＭＧ）にコンジュゲートされたＰＥＧである。

ある特定の実施形態では、ＰＥＧ－脂質は、約５００ダルトン～約１０，０００ダルトン、約７５ダルトン～約５，０００ダルトン、約１，０００ダルトン～約５，０００ダルトン、約１，５００ダルトン～約３，０００ダルトン、または約２，０００ダルトンの範囲の平均分子量を有するポリエチレングリコールを含む。ある特定の実施形態では、ＰＥＧ－脂質は、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ２０００またはＰＥＧ５０００を含む。

いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバントは、以下から選択されるＰＥＧ－脂質を含み得る：
１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロールメトキシ－ポリ（エチレングリコール）；

以下の構造を有する１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロールメトキシ－ポリ（エチレングリコール）－２０００（ｃＰＥＧ２０００－ＤＭＧ（類））：

１，２－ジミリストイル－ｒａｃ－グリセロールメトキシ－ポリ（エチレングリコール）；

以下の構造を有する１，２－ジミリストイル－ｒａｃ－グリセロールメトキシ－ポリ（エチレングリコール）－２０００（ｃＰＥＧ２０００－ＤＭＧ）：

α－［８’－（１，２－ジミリストイル－３－プロパノキシ）－カルボキサミド－３’，６’－ジオキサオクタニル］カルバモイル－ω－メチル－ポリ（エチレングリコール）；

以下の構造を有するα－［８’－（１，２－ジミリストイル－３－プロパノキシ）－カルボキサミド－３’，６’－ジオキサオクタニル］カルバモイル－ω－メチル－ポリ（エチレングリコール）－２０００（ｅＰＥＧ２０００－ＤＭＧ）：

以下の構造を有する（Ｒ）－α－［８’－（１，２－ジミリストイル－３－プロパノキシ）－カルボキサミド－３’，６’－ジオキサオクタニル］カルバモイル－ω－メチル－ポリ（エチレングリコール）－２０００：

１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［メトキシ（ポリエチレングリコール）；

以下の構造を有する１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［メトキシ（ポリエチレングリコール）－２０００］：

１，２－ジデカノイル－ｒａｃ－グリセロ－３－メチルポリオキシエチレン；
１，２－ジドデカノイル－ｒａｃ－グリセロ－３－メチルポリオキシエチレン；または
１，２－ジステアロイル－ｒａｃ－グリセロ－３－メチルポリオキシエチレン。

いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバントは、０．０５～５モル％のポリマー－脂質コンジュゲートを含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバントは、１～４モル％のポリマー－脂質コンジュゲートを含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバントは、０．５～２モル％のポリマー－脂質コンジュゲートを含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバントは、１～４モル％のポリマー－脂質コンジュゲートを含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバントは、１～３モル％のポリマー－脂質コンジュゲートを含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバントは、１～２．５モル％のポリマー－脂質コンジュゲートを含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバントは、２モル％のポリマー－脂質コンジュゲートを含む。（いずれの場合も、粒子内の脂質の総モル％として表される）

いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバントは、３０～６５モル％のカチオン性脂質、１０～３０モル％のコレステロール、５～３０モル％のリン脂質、および、０５～４モル％のＰＥＧ－脂質を含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバントは、５５～６５モル％のカチオン性脂質、２５～３５モル％のコレステロール、５～１５モル％のリン脂質、および、１～２．５モル％のＰＥＧ－脂質を含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバントは、４０～５０モル％のカチオン性脂質、１５～２０モル％のコレステロール、１８～２０モル％のリン脂質、および、１．５～２．５モル％のＰＥＧ－脂質を含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバントは、５６～５９モル％のカチオン性脂質、１５～２０モル％のコレステロール、１８～２０モル％のリン脂質、および、０．５～１．５モル％のＰＥＧ－脂質を含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバントは、５６～５９モル％のカチオン性脂質、２８～３２モル％のコレステロール、８～１２モル％のリン脂質、および、１～３モル％のＰＥＧ－脂質を含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバントは、５８モル％のカチオン性脂質、３０モル％のコレステロール、１０モル％のＰＥＧ－脂質、および、２モル％のＰＥＧ－脂質を含む。

ＬＮＰアジュバントの作製方法
いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバントは、例えば、封じ込め体積（ｃｏｎｆｉｎｅｄｖｏｌｕｍｅ）混合装置、例えば、封じ込め体積Ｔミキサー装置、複数入口式ボルテックスミキサー装置、マイクロフルイディクスミキサー装置などを使用して、低級アルカノール溶液（例えばエタノール）に溶解した脂質成分を水溶液とマイクロ混合することを伴う迅速沈殿プロセスによって形成される。脂質溶液は、エタノール中に特定のモル比で１つ以上のカチオン性脂質、１つ以上の中性脂質（例えば、リン脂質、ＤＳＰＣ、コレステロール）、１つ以上のポリマー－脂質コンジュゲート（例えば、ｃＰＥＧ２０００－ＤＭＧ、ｃＰＥＧ－２０００－ＤＭＧ（類）またはｅＰＥＧ２０００－ＤＭＧ）を含み得る。

いくつかの実施形態では、水溶液および有機溶液は、ＬＮＰを形成するために、２５℃～４５℃、好ましくは３０℃～４０℃の範囲の温度に加熱され、次いで、封じ込め体積ミキサー内で混合されていてもよい。封じ込め体積Ｔミキサーが使用される場合、Ｔミキサーは、０．２５～１０．０ｍｍの内径範囲を有し得る。いくつかの実施形態では、アルコール溶液および水溶液は、プログラマブルシリンジポンプを使用して、１０ｍＬ／分～６００Ｌ／分の総流量でＴ－ミキサーの入口に送達され得る。いくつかの実施形態では、水溶液およびアルコール溶液は、１：１～４：１ｖｏｌ：ｖｏｌの範囲の比で封じ込め体積ミキサー内で混合されてもよい。いくつかの実施形態では、水溶液およびアルコール溶液は、１．１：１～４：１、１．２：１～４：１、１．２５：１～４：１、１．３：１～４：１、１．５：１～４：１、１．６：１～４：１、１．７：１～４：１、１．８：１～４：１、１．９：１～４：１、２．０：１～４：１、２．５：１～４：１、３．０：１～４：１、および３．５：１～４：１の範囲の比で混合されてもよい。

いくつかの実施形態では、この混合段階で利用されるエタノール体積分率、溶液流量、脂質濃度（類）、ミキサー構成および内径、ならびにミキサー管内径の組合せは、３０～３００ｎｍの粒径を有するＬＮＰをもたらし得る。得られたＬＮＰ懸濁液は、６～８の範囲の比較的高いｐＨの緩衝液に希釈されてもよい。

いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、濃縮され、アルコールを除去するために限外濾過プロセスを介して濾過されてもよい。いくつかの実施形態では、高ｐＨ緩衝液も除去され、最終緩衝液と交換されてもよい。いくつかの実施形態では、最終緩衝液は、リン酸緩衝生理食塩水、または凍結保存に適した任意の緩衝系（例えば、スクロース、トレハロースまたはそれらの組合せを含有する緩衝液）から選択され得る。濾過後、バイアルに入れたＬＮＰ生成物は、好適な保存条件下（２℃～８℃、または凍結の場合は－８０℃～－２０℃など）で保存され得るか、または凍結乾燥され得る。

ＶＬＰ
上記のように、本発明の医薬組成物および製剤は、少なくとも１つのＨＰＶＶＬＰ型、例えば、ＨＰＶ１６または１８を含む。本明細書に開示される組成物の特定の実施形態では、ワクチンは、少なくとも１つの追加のＨＰＶ型のＶＬＰをさらに含む。さらなる実施形態では、少なくとも１つの追加のＨＰＶ型は、６、１１、１６、１８、２６、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５３、５５、５６、５８、５９、６６、６８、７３および８２からなる群から選択される。本発明の医薬組成物は、ＨＰＶの組換えＬ１タンパク質または組換えＬ１＋Ｌ２タンパク質から構成されるＨＰＶＶＬＰを含む。好適なプロモーターおよび他の適切な転写調節エレメントを含む発現ベクターにＬ１ＤＮＡまたはＬ１＋Ｌ２ＤＮＡを分子クローニングすることによって、ＨＰＶＬ１タンパク質またはＨＰＶＬ１＋Ｌ２タンパク質を組換え発現させ、原核生物宿主細胞または真核生物宿主細胞に移入して、組換えタンパク質を産生することができる。そのような操作のための技術は、参照により本明細書に組み込まれるＳａｍｂｒｏｏｋｅｔａｌ．（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏｎｉｎｇ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ；ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒ，ＮｅｗＹｏｒｋ，（１９８９））によって十分に説明されている。ＶＬＰは、Ｌ１タンパク質が宿主細胞内で組換え発現されると、自己集合することができる。

本発明の組換えＨＰＶＬ１タンパク質は、自然界で見出され得る任意の完全長Ｌ１タンパク質配列、またはＶＬＰに自己集合することができる任意の変異Ｌ１タンパク質もしくは切断型Ｌ１タンパク質であり得る。本発明の特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物およびワクチンは、組換えＨＰＶＬ１タンパク質から構成されるＨＰＶＶＬＰを含み、ＨＰＶＬタンパク質を含有しない。ある特定の実施形態では、本明細書に記載のワクチン組成物または医薬組成物は、完全長組換えＨＰＶＬ１タンパク質から構成されるＨＰＶＶＬＰを含む。本発明で使用するためのＬ１タンパク質配列は、最適なＨＰＶ型を含有する１つ以上の臨床試料からＤＮＡを単離し、ＨＰＶＬ１ＤＮＡ配列の配列を決定し、遺伝子コードを使用してＤＮＡ配列をアミノ酸配列に翻訳することによって決定することができる。本発明で使用するのに適した多くの例示的なＬ１配列は、文献に見出すことができる。例えば、米国特許第５，８２０，８７０号、米国特許第７，２５０，１７０号、米国特許第７，２７６，２４３号、米国特許第７，４８２，４２８号、米国特許第７，９７６，８４８号、米国特許第７，４９８，０３６号、米国特許第７，７００，１０３号、米国特許第７，７４４，８９２号および米国特許第５，４３７，９５１号、Ｋｉｒｉｉｅｔａｌ．（Ｖｉｒｏｌｏｇｙ１８５（１）：４２４－４２７（１９９１））を参照されたい。本発明の組成物および製剤に有用なさらなるＬ１タンパク質には、変異が、ＶＬＰを形成することができるＬ１タンパク質またはタンパク質断片を提供するように、限定するものではないが、アミノ酸置換、欠失、付加、アミノ末端切断およびカルボキシ末端切断を含む、ＨＰＶＬ１配列の生物学的に活性な断片および／または変異体が含まれる。例えば、国際公開第ＷＯ２００６／１１４３１２号および米国特許第６，５９９，５０８号を参照されたい。組換えＨＰＶＬ１または組換えＬ１＋Ｌ２の発現、およびＶＬＰのその後の自己集合に適切な宿主細胞には、限定するものではないが、酵母細胞、昆虫細胞、哺乳動物細胞または細菌が含まれる。本発明の例示的な実施形態では、ＶＬＰは、酵母細胞、例えば、サッカロマイセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、ハンセヌラ・ポリモルファ（Ｈａｎｓｅｎｕｌａｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ）、ピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａｐａｓｔｏｒｉｓ）、クルイベロマイセス・フラジリス（Ｋｌｕｙｖｅｒｍｙｃｅｓｆｒａｇｉｌｉｓ）、クルイベロマイセス・ラクティス（Ｋｌｕｖｅｒｏｍｙｃｅｓｌａｃｔｉｓ）およびシゾサッカロミセス・ポンベ（Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓｐｏｍｂｅ）からなる群から選択される酵母内で産生される。特定の実施形態では、ＨＰＶＶＬＰは、サッカロマイセス・セレビシエ細胞内で産生される。酵母細胞内のＨＰＶＶＬＰの発現は、費用対効果が高く、発酵槽内での大規模増殖に容易に適合するという利点を提供する。

本発明はまた、ＨＰＶＶＬＰの変異型、例えば、変異が治療的使用または予防的使用のタンパク質またはタンパク質断片を提供し、ＨＰＶＶＬＰワクチン開発に有用であるように、必ずしも限定するものではないが、アミノ酸置換、欠失、付加、アミノ末端切断およびカルボキシ末端切断を含む、ＨＰＶＬ１タンパク質またはＨＰＶＬ２タンパク質の生物学的に活性な断片および／または変異体を含むＨＰＶＶＬＰを含む医薬組成物を含む。そのような変異型のＨＰＶＬ１タンパク質は、いずれも、ヒトに投与された場合にＶＬＰを形成し、所望のＨＰＶ型に対する免疫応答を誘発することができるべきである。

さらに、当業者であれば、ＶＬＰを自己集合させて本明細書に開示される組成物に含めるために使用されるＬ１タンパク質またはＬ１＋Ｌ２タンパク質が、完全長野生型ＨＰＶＬ１ポリヌクレオチドもしくは完全長野生型ＨＰＶＬ２ポリヌクレオチドによってコードされ得るか、または公知の野生型配列の断片もしくは変異体によってコードされ得ることを認識するであろう。ＨＰＶＬ１タンパク質またはＨＰＶＬ２タンパク質を発現するｍＲＮＡをコードする野生型ポリヌクレオチド配列は、当技術分野で利用可能である。任意の変異体ポリヌクレオチドは、ヒトに投与された場合に目的のＨＰＶ型に対して免疫応答を誘発することができるＶＬＰを形成する能力を含む、ＨＰＶＬ１タンパク質またはＨＰＶＬ２タンパク質の薬理学的特性を少なくとも実質的に模倣するタンパク質またはタンパク質断片のいずれかをコードする。任意のそのようなポリヌクレオチドには、必ずしも限定するものではないが、ヌクレオチド置換、欠失、付加、アミノ末端切断およびカルボキシ末端切断が含まれる。

本発明の製剤および組成物に含まれる各ＨＰＶ型のウイルス様粒子の量は、発現された遺伝子産物の免疫原性に依存する。一般に、少なくとも１つのＨＰＶ型のいずれかのＶＬＰの治療有効用量は、約１μｇ～約１００μｇである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＨＰＶ型のいずれかのＶＬＰの治療有効用量は、約１０μｇ～８０μｇであることが好ましい。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＨＰＶ型のいずれかのＶＬＰの治療有効用量は、約２０μｇ～６０μｇであることが好ましい。

いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＨＰＶ型のＶＬＰを含む組成物またはワクチンの０．５ｍＬ用量は、以下を含む：
・ＨＰＶ型６Ｌ１タンパク質のＶＬＰを１５～４０μｇ、
・ＨＰＶ型１１Ｌ１タンパク質のＶＬＰを２０～５０μｇ、
・ＨＰＶ型１６Ｌ１タンパク質のＶＬＰを３０～７０μｇ、
・ＨＰＶ型１８Ｌ１タンパク質のＶＬＰを２０～５０μｇ、
・ＨＰＶ型３１Ｌ１タンパク質のＶＬＰを１０～３０μｇ、
・ＨＰＶ型３３Ｌ１タンパク質のＶＬＰを１０～３０μｇ、
・ＨＰＶ型４５Ｌ１タンパク質のＶＬＰを１０～３０μｇ、
・ＨＰＶ型５２Ｌ１タンパク質のＶＬＰを１０～３０μｇ、
・ＨＰＶ型５８Ｌ１タンパク質のＶＬＰを１０～３０μｇ。

いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＨＰＶ型のＶＬＰを含む組成物またはワクチンの０．５ｍＬ用量は、以下を含む：
・ＨＰＶ型６Ｌ１タンパク質のＶＬＰを３０μｇ、
・ＨＰＶ型１１Ｌ１タンパク質のＶＬＰを４０μｇ、
・ＨＰＶ型１６Ｌ１タンパク質のＶＬＰを６０μｇ、
・ＨＰＶ型１８Ｌ１タンパク質のＶＬＰを４０μｇ、
・ＨＰＶ型３１Ｌ１タンパク質のＶＬＰを２０μｇ、
・ＨＰＶ型３３Ｌ１タンパク質のＶＬＰを２０μｇ、
・ＨＰＶ型４５Ｌ１タンパク質のＶＬＰを２０μｇ、
・ＨＰＶ型５２Ｌ１タンパク質のＶＬＰを２０μｇ、
・ＨＰＶ型５８Ｌ１タンパク質のＶＬＰを２０μｇ。

アルミニウムアジュバント
本発明のアルミニウムアジュバントは、水酸化アルミニウム（Ａｌ（ＯＨ）_３）、リン酸アルミニウム（ＡｌＰＯ_４）、アルミニウムヒドロキシホスフェート、アモルファスアルミニウムヒドロキシホスフェートスルフェート（ＡＡＨＳ）またはいわゆる「ミョウバン」（ＫＡｌ（ＳＯ_４）－１２Ｈ_２Ｏ）の形態であり得る（Ｋｌｅｉｎｅｔａｈ，Ａｎａｌｙｓｉｓｏｆａｌｕｍｉｎｕｍｈｙｄｒｏｘｙｐｈｏｓｐｈａｔｅｖａｃｃｉｎｅａｄｊｕｖａｎｔｓｂｙ（２７）Ａ１ＭＡＳＮＭＲ．，ＪＰｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８９（３）：３１１－２１（２０００）を参照）。本明細書で提供される本発明の例示的な実施形態では、アルミニウムアジュバントは、アルミニウムヒドロキシホスフェートまたはＡＡＨＳである。アルミニウムアジュバント中のホスフェート対アルミニウムの比は、０～１．３の範囲であり得る。本発明のこの態様の好ましい実施形態では、ホスフェート対アルミニウム比は、０．１～０．７０の範囲内である。特に好ましい実施形態では、ホスフェート対アルミニウム比は、０．２～０．５０の範囲内である。

本発明のいくつかの実施形態では、アルミニウムアジュバントは、ＡＡＨＳ（本明細書では、Ｍｅｒｃｋアルミニウムアジュバント（ＭＡＡ）と区別なく呼ばれる）の形態である。ＭＡＡは中性ｐＨではゼロ電荷を有し、ＡｌＯＨは正味の正電荷を有し、ＡｌＰＯ_４は典型的には中性ｐＨで正味の負電荷を有する。ＭＡＡは、ＡｌＯＨよりもＨＰＶＶＬＰに結合する能力が高い。さらに、マウスでは、ＭＡＡに吸着したＶＬＰは、ＡｌＯＨに吸着したＶＬＰよりも大きな体液性免疫応答を誘導することができる。Ｃａｕｌｆｉｅｌｄｅｔａｈ，ＨｕｍａｎＶａｃｃｉｎｅｓ３：１３９－１４６（２００７）。理論に拘束されることを望むものではないが、アルミニウムアジュバントの正味の電荷は、ＶＬＰ抗原に結合するその能力に影響を及ぼし得、強く帯電したアジュバントは、中性の帯電したアジュバントほど強く抗原に結合することができない可能性がある。このため、本発明の医薬組成物のアルミニウムアジュバントは、中性ｐＨで０点の表面電荷を有することが好ましい。当業者であれば、中性ｐＨで０点の表面電荷を可能にするために、緩衝液、塩濃度、および／または遊離ホスフェートの割合を変化させることができるであろう。

当業者であれば、標的ＨＰＶ型（類）に対する免疫応答を増加させるのに安全かつ効果的なアルミニウムアジュバントの最適投与量を決定することができるであろう。アルミニウムの安全性プロファイル、およびＦＤＡ認可ワクチンに含まれるアルミニウムの量の説明については、Ｂａｙｌｏｒｅｔａｌ．，Ｖａｃｃｉｎｅ２０：Ｓ１８－Ｓ２３（２００２）を参照されたい。一般に、アルミニウムアジュバントの効果的かつ安全な用量は、１００から９００μｇ／用量（２００から１８００μｇ／ｍＬ濃度）まで変動し、本発明の製剤および組成物の具体的な実施形態では、ワクチン１用量当たり２００～３００μｇのアルミニウムアジュバントが存在する。本発明の製剤および組成物の代替的な実施形態では、ワクチン１用量当たり３００～５００μｇのアルミニウムアジュバントが存在する。

ＨＰＶＶＬＰベースのワクチン
任意のＨＰＶＶＬＰベースのワクチンが、本発明の医薬組成物および方法に使用するのに適している。アルミニウムアジュバントおよびＬＮＰアジュバントの両方を含むように、公知のＨＰＶＶＬＰワクチンを改変することができる。本明細書に記載の本発明に従って、ＬＮＰアジュバントと組み合わせて、アルミニウムアジュバントに吸着されたＨＰＶＶＬＰの形態であってもよい少なくとも１つのＨＰＶ型を含む新しいワクチンを開発することができる。さらに、本明細書に記載の本発明に従って、ＬＮＰアジュバントと組み合わせて、アルミニウムアジュバントに吸着されたＨＰＶＶＬＰの形態の少なくとも１つのＨＰＶ型を含む新しいワクチンを開発することができる。

１つの例示的なＨＰＶワクチンは、ＨＰＶ１６および１８から保護する２価ワクチンであり、これはＣＥＲＶＡＲＩＸ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅＢｉｏｌｏｇｉｃｓ，Ｒｉｘｅｎｓａｒｔ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）として市販されている。別の例示的なＨＰＶＶＬＰワクチンは、ＨＰＶ型６、１１、１６および１８の主カプシド（Ｌ１）タンパク質の高度に精製されたＶＬＰから調製される非感染性の組換え４価ワクチンであり、本明細書では、その商標名ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ，ＵＳＡ）と呼ばれる。Ｂｒｙａｎ，Ｊ．Ｔ．Ｖａｃｃｉｎｅ２５（１６）：３００１－６（２００７）；Ｓｈｉｅｔａｌ．ＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ８１（２）：２５９－６４（２００７）を参照されたい。別の例示的なＨＰＶＶＬＰワクチンは、ＨＰＶ（ＨＰＶ型６、１１、１６、１８、３１、３３、４５、５２および５８のカプシド（Ｌ１）タンパク質を含む）の予防のために市販されている９価ワクチンであり、これは本明細書では、その商標名ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ，ＵＳＡ）と呼ばれる。

ＶＬＰに加えて、各ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）およびＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９のワクチン用量は、アルミニウムアジュバント（アモルファスアルミニウムヒドロキシホスフェートスルフェートとして）、塩化ナトリウム、Ｌ－ヒスチジン、ポリソルベート８０、ホウ酸ナトリウムおよび注射用水を含み得る。いくつかの実施形態では、ＨＰＶワクチンは、１００～９００μｇのアルミニウム、１～５０ｍｇの塩化ナトリウム、０．０５～１０ｍｇのＬ－ヒスチジン、１～１００μｇのポリソルベート、１～１００μｇのホウ酸ナトリウム、および、注射用水を含み得る。いくつかの実施形態では、ＨＰＶワクチンは、約５００μｇのアルミニウム、約９．５６ｍｇの塩化ナトリウム、約０．７８ｍｇのＬ－ヒスチジン、約５０μｇのポリソルベート８０、約３５μｇのホウ酸ナトリウム、および、注射用水を含み得る。本発明によるアルミニウムアジュバントおよびＬＮＰアジュバントの両方を含むように、公知のＨＰＶＶＬＰワクチンを改変することができる。

本発明のいくつかの実施形態では、医薬組成物および製剤は、１価、２価、３価、および４価、５価、６価、７価、８価または９価の、本明細書に記載のＨＰＶＶＬＰベースのワクチン、またはＨＰＶＶＬＰを含む。特定の実施形態では、医薬組成物および製剤は９価である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、４つを超える異なるＨＰＶＶＬＰ型とともに、本明細書に記載のＨＰＶＶＬＰベースのワクチン、またはＨＰＶＶＬＰを含む。例えば、本発明の医薬組成物および製剤は、８価、９価、１０価などである、本明細書に記載のＨＰＶＶＬＰベースのワクチン、またはＨＰＶＶＬＰＳを含み得る。例えば、他のＨＰＶＶＬＰ型を含まず、ＨＰＶ１６および／またはＨＰＶ１８のＶＬＰを含む医薬組成物が本発明の範囲内に含まれる。本明細書では、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）またはＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９に含まれるＨＰＶ型とは異なるＨＰＶＶＬＰを含む多価ワクチンも意図される。

いくつかの実施形態では、ＨＰＶ型６および１１のＶＬＰが、本発明の医薬組成物、ワクチンおよび方法に含まれる。いくつかの実施形態では、ＨＰＶ型１６、３１および３５のＶＬＰが含まれる。いくつかの実施形態では、ＨＰＶ型１８、４５および５９のＶＬＰが含まれる。いくつかの実施形態では、ＨＰＶ型２６、５１および６９のＶＬＰが含まれる。いくつかの実施形態では、ＨＰＶ型３３、５２および５８のＶＬＰが含まれる。いくつかの実施形態では、ＨＰＶ型３９、６８および７０のＶＬＰが含まれる。いくつかの実施形態では、ＨＰＶ型５３、５６および６６のＶＬＰが含まれる。

いくつかの実施形態では、ＨＰＶ型１６および１８のＶＬＰが含まれる。いくつかの実施形態では、ＨＰＶ型６、１１、１６および１８のＶＬＰが含まれる。いくつかの実施形態では、ＨＰＶ型６、１１、１６、１８、３１、３３、４５、５２および５８のＶＬＰが含まれる。いくつかの実施形態では、ＨＰＶ型６、１１、１６、１８、３１、３３、３５、４５、５２および５８のＶＬＰが含まれる。いくつかの実施形態では、ＨＰＶ型６、１１、１６、１８、３１、３３、３５、４５、５２、５８および５９のＶＬＰが含まれる。いくつかの実施形態では、ＨＰＶ型６、１１、１６、１８、２６、３１、３３、３５、４５、５１、５２、５８、５９および６９のＶＬＰが含まれる。いくつかの実施形態では、ＨＰＶ型６、１１、１６、１８、２６、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５８、５９、６８、６９および７０のＶＬＰが含まれる。いくつかの実施形態では、ＨＰＶ型６、１１、１６、１８、２６、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５３、５６、５８、５９、６６、６８、６９および７０のＶＬＰが含まれる。

いくつかの実施形態では、医薬組成物および製剤は、以下の表Ｉに列挙されるＨＰＶＶＬＰベースのワクチン、および／または、抗原を含む：

単回用量ワクチン組成物
いくつかの実施形態では、医薬組成物であり（すなわち、薬学的に許容される担体を含む）、ＬＮＰアジュバント、および、少なくとも１つのＨＰＶ型のＨＰＶＶＬＰ粒子、を含む単回用量ワクチン組成物が提供される。いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバント、および、少なくとも２つのＨＰＶ型のＨＰＶＶＬＰ粒子、を含む単回用量ワクチン組成物が提供される。いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバント、および、少なくとも４つのＨＰＶ型のＨＰＶＶＬＰ粒子、を含む単回用量ワクチン組成物が提供される。いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバント、および、少なくとも９つのＨＰＶ型のＨＰＶＶＬＰ粒子、を含むワクチン組成物が提供される。

いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバント、および少なくとも１つのＨＰＶ型のＨＰＶＶＬＰ粒子、ならびに、アルミニウムアジュバントを含む単回用量ワクチン組成物が提供される。いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバント、および少なくとも２つのＨＰＶ型のＨＰＶＶＬＰ粒子、ならびに、アルミニウムアジュバントを含む単回用量ワクチン組成物が提供される。いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバント、および少なくとも４つのＨＰＶ型のＨＰＶＶＬＰ粒子、ならびに、アルミニウムアジュバントを含む単回用量ワクチン組成物が提供される。いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバント、および少なくとも９つのＨＰＶ型のＨＰＶＶＬＰ粒子、ならびに、アルミニウムアジュバントを含むワクチン組成物が提供される。

いくつかの実施形態では、約１μｇ～約２００ｍｇのＬＮＰアジュバント、約１００μｇ～約９００μｇのアルミニウムアジュバント、および、少なくとも１つのＨＰＶ型のＨＰＶＶＬＰ粒子、を含む単回用量ワクチン組成物が提供され、ここで、ＨＰＶＶＬＰの各々は、単回用量ワクチン組成物中に存在する場合、単回用量ワクチン組成物０．５ｍＬ当たり約１μｇ～約１００μｇの濃度で存在し、ここで、総ＶＬＰ濃度は、単回用量ワクチン組成物０．５ｍＬ当たり約１０μｇ～約２０００μｇである。

いくつかの実施形態では、約１μｇ～約２００ｍｇのＬＮＰアジュバント、少なくとも２つのＨＰＶ型の、約１μｇ～約２０００μｇのＨＰＶＶＬＰ粒子、および、約１００μｇ～約９００μｇのアルミニウムアジュバント、を含む単回用量ワクチン組成物が提供される。いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバント、少なくとも４つのＨＰＶ型のＨＰＶＶＬＰ粒子、および、約１００μｇ～約９００μｇのアルミニウムアジュバント、を含む単回用量ワクチン組成物が提供される。いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバント、少なくとも９つのＨＰＶ型のＨＰＶＶＬＰ粒子、および、約１００μｇ～約９００μｇのアルミニウムアジュバント、を含む単回用量ワクチン組成物が提供される。

いくつかの実施形態では、１μｇ～２００ｍｇのＬＮＰアジュバント、および、単回用量ワクチン組成物中に存在する１μｇ～約１００μｇの各ＨＰＶＶＬＰ、を含む単回用量ワクチン組成物が提供される。いくつかの実施形態では、１μｇ～２００ｍｇのＬＮＰアジュバント、および、２つのＨＰＶ型の、２μｇ～約２００μｇのＨＰＶＶＬＰ、を含む単回用量ワクチン組成物が提供される（すなわち、単回用量ワクチンは２価ＶＬＰＨＰＶワクチンである）。いくつかの実施形態では、１μｇ～２００ｍｇのＬＮＰアジュバント、および、４つのＨＰＶ型の、４μｇ～約４００μｇのＨＰＶＶＬＰ、を含む単回用量ワクチン組成物が提供される（すなわち、単回用量ワクチンは４価ＶＬＰＨＰＶワクチンである）。いくつかの実施形態では、１μｇ～２００ｍｇのＬＮＰアジュバント、および、９つのＨＰＶ型の、９μｇ～約９００μｇのＨＰＶＶＬＰ、を含む単回用量ワクチン組成物が提供される（すなわち、単回用量ワクチンは９価ＶＬＰＨＰＶワクチンである）。いくつかの実施形態では、１μｇ～２００ｍｇのＬＮＰアジュバント、および、２０個のＨＰＶ型の、２０μｇ～約２０００μｇのＨＰＶＶＬＰ、を含む単回用量ワクチン組成物が提供される（すなわち、単回用量ワクチンは２０価ＶＬＰＨＰＶワクチンである）。

いくつかの実施形態では、１μｇ～２００ｍｇのＬＮＰアジュバント、１μｇ～約１００μｇの１価ＶＬＰＨＰＶ、および、１００μｇ～約９００μｇのアルミニウムアジュバント、を含む単回用量ワクチン組成物が提供される。いくつかの実施形態では、１μｇ～２００ｍｇのＬＮＰアジュバント、および１ＶＬＰ当たり１μｇ～約１００μｇの２価ＶＬＰＨＰＶ（すなわち、２つのＨＰＶ型のＨＰＶＶＬＰ）、ならびに、１００μｇ～約９００μｇのアルミニウムアジュバント、を含む単回用量ワクチン組成物が提供される。いくつかの実施形態では、１μｇ～２００ｍｇのＬＮＰアジュバント、および１ＶＬＰ当たり１μｇ～約１００μｇの４価ＶＬＰＨＰＶ（すなわち、４つのＨＰＶ型のＨＰＶＶＬＰＳ）、ならびに、１００μｇ～約９００μｇのアルミニウムアジュバント、を含む単回用量ワクチン組成物が提供される。いくつかの実施形態では、１μｇ～２００ｍｇのＬＮＰアジュバント、および１ＶＬＰ当たり１μｇ～約１００μｇの９価ＶＬＰＨＰＶ（すなわち、９つのＨＰＶ型のＨＰＶＶＬＰＳ）、ならびに、１００μｇ～約９００μｇのアルミニウムアジュバント、を含む単回用量ワクチン組成物が提供される。いくつかの実施形態では、１μｇ～２００ｍｇのＬＮＰアジュバント、１ＶＬＰ当たり１μｇ～約１００μｇの２０価ＶＬＰＨＰＶ（すなわち、２０個のＨＰＶ型のＨＰＶＶＬＰＳ）、および、１００μｇ～約９００μｇのアルミニウムアジュバント、を含む単回用量ワクチン組成物が提供される。

いくつかの実施形態では、単回用量ワクチン組成物は、１ＶＬＰ当たり１μｇ～約１００μｇのＨＰＶＶＬＰ（ＨＰＶ型１６および１８）、ならびに、（１）カチオン性脂質、（２）コレステロール、（３）リン脂質、ＤＳＰＣ、および（４）ポリエチレングリコール脂質（例えば、ｃＰＥＧ２０００－ＤＭＧ、ｃＰＥＧ２０００－ＤＭＧ（類）またはｅＰＥＧ２０００－ＤＭＧ）から構成される、１μｇ～２００ｍｇのＬＮＰアジュバント、を含む。いくつかの実施形態では、単回用量ワクチン組成物は、１ＶＬＰ当たり１μｇ～約１００μｇのＨＰＶＶＬＰ（ＨＰＶ型６、１１、１６および１８）、ならびに、（１）カチオン性脂質、（２）コレステロール、（３）リン脂質、ＤＳＰＣ、および（４）ポリエチレングリコール脂質（例えば、ｃＰＥＧ２０００－ＤＭＧ、ｃＰＥＧ２０００－ＤＭＧ（類）またはｅＰＥＧ２０００－ＤＭＧ）から構成される、１μｇ～２００ｍｇのＬＮＰアジュバント、を含む。いくつかの実施形態では、単回用量ワクチン組成物は、１ＶＬＰ当たり１μｇ～約１００μｇのＨＰＶＶＬＰ（ＨＰＶ型６、１１、１６、１８、３１、３３、４５、５２および５８）、ならびに、（１）カチオン性脂質、（２）コレステロール、（３）リン脂質、ＤＳＰＣ、および（４）ポリエチレングリコール脂質（例えば、ｃＰＥＧ２０００－ＤＭＧ、ｃＰＥＧ２０００－ＤＭＧ（類）またはｅＰＥＧ２０００－ＤＭＧ）から構成される、１μｇ～２００ｍｇのＬＮＰアジュバント、を含む。

いくつかの実施形態では、単回用量ワクチン組成物は、１ＶＬＰ当たり１μｇ～約１００μｇのＨＰＶＶＬＰ（ＨＰＶ型１６および１８）、１００μｇ～約９００μｇのアルミニウムアジュバント、ならびに、（１）カチオン性脂質、（２）コレステロール、（３）リン脂質、ＤＳＰＣ、および（４）ポリエチレングリコール脂質（例えば、ｃＰＥＧ２０００－ＤＭＧ、ｃＰＥＧ２０００－ＤＭＧ（類）またはｅＰＥＧ２０００－ＤＭＧ）から構成される、１μｇ～２００ｍｇのＬＮＰアジュバント、を含む。いくつかの実施形態では、単回用量ワクチン組成物は、１ＶＬＰ当たり１μｇ～約１００μｇのＨＰＶＶＬＰ（ＨＰＶ型６、１１、１６および１８）、１００μｇ～約９００μｇのアルミニウムアジュバント、ならびに、（１）カチオン性脂質、（２）コレステロール、（３）リン脂質、ＤＳＰＣ、および（４）ポリエチレングリコール脂質（例えば、ｃＰＥＧ２０００－ＤＭＧ、ｃＰＥＧ２０００－ＤＭＧ（類）またはｅＰＥＧ２０００－ＤＭＧ）から構成される、１μｇ～２００ｍｇのＬＮＰアジュバント、を含む。いくつかの実施形態では、単回用量ワクチン組成物は、１ＶＬＰ当たり１μｇ～約１００μｇのＨＰＶＶＬＰ（ＨＰＶ型６、１１、１６、１８、３１、３３、４５、５２および５８）、１００μｇ～約９００μｇのアルミニウムアジュバント、ならびに、（１）カチオン性脂質、（２）コレステロール、（３）リン脂質、ＤＳＰＣ、および（４）ポリエチレングリコール脂質（例えば、ｃＰＥＧ２０００－ＤＭＧ、ｃＰＥＧ２０００－ＤＭＧ（類）またはｅＰＥＧ２０００－ＤＭＧ）から構成される、１μｇ～２００ｍｇのＬＮＰアジュバント、を含む。

本発明のワクチンは、宿主に対して中和抗体の生成を誘導するために必要な抗原決定基を含むＶＬＰを含む。ワクチンは、臨床感染のリスクを伴わず投与するのに十分に安全であり、毒性副作用を有さず、安定であり、従来の担体と適合性であり、効果的に投与され得る。いくつかの実施形態では、本発明のＬＮＰアジュバントは、組換えヒトパピローマウイルス２価（１６型および１８型）ワクチンと組み合わされ得る。いくつかの実施形態では、本発明のＬＮＰアジュバントは、ＣＥＲＶＡＲＩＸ（登録商標）と組み合わされ得る。いくつかの実施形態では、本発明のＬＮＰアジュバントは、組換えヒトパピローマウイルス４価（６型、１１型、１６型、１８型）ワクチンと組み合わされ得る。いくつかの実施形態では、本発明のＬＮＰアジュバントは、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）と組み合わされ得る。いくつかの実施形態では、本発明のＬＮＰアジュバントは、組換えヒトパピローマウイルス９価ワクチンと組み合わされ得る。いくつかの実施形態では、本発明のＬＮＰアジュバントは、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９と組み合わされ得る。

本発明の医薬組成物、製剤および単回用量ワクチンは、皮下投与され得るか、局所投与され得るか、経口投与され得るか、粘膜上に投与され得るか、静脈内投与され得るか、または筋肉内投与され得る。医薬組成物、製剤およびワクチンは、防御応答を誘発するのに十分な量で投与される。ワクチン、医薬組成物および製剤は、様々な経路によって投与され得、例えば、経口投与され得るか、非経口投与され得るか、皮下投与され得るか、粘膜上に投与され得るか、または筋肉内投与され得る。投与される用量は、患者の全身状態、性別、体重および年齢、投与経路、ならびにワクチン中のＨＰＶＶＬＰ型に応じて変動し得る。製剤のためのワクチン、医薬組成物は、カプセル、懸濁液、エリキシルまたは溶液の形態であり得る。これらは、免疫学的に許容される担体とともに製剤化され得る。

本発明のキット
上記の単回用量ワクチンの医薬組成物のいずれかと使用のための指示書とを含むキットも本明細書で提供される。

（ａ）少なくとも１つのＨＰＶ型のＨＰＶＶＬＰを含む医薬組成物と（ｂ）ＬＮＰアジュバントとを含むキットも本明細書で提供される。

キットのいくつかの実施形態では、（ａ）の医薬組成物は、ＨＰＶ型：６、１１、１６、１８、２６、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５３、５５、５６、５８、５９、６６、６８、７３および８２からなる群から選択される少なくとも１つのヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）型を含むＨＰＶＶＬＰを含む。いくつかの実施形態では、（ａ）の医薬組成物はＨＰＶワクチンである。いくつかの実施形態では、ＨＰＶワクチンは、組換えヒトパピローマウイルス２価（１６型および１８型）ワクチンである。いくつかの実施形態では、ＨＰＶワクチンはＣＥＲＶＡＲＩＸ（登録商標）である。いくつかの実施形態では、ＨＰＶワクチンは、組換えヒトパピローマウイルス４価（６型、１１型、１６型、１８型）ワクチンである。いくつかの実施形態では、ＨＰＶワクチンはＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）である。いくつかの実施形態では、ＨＰＶワクチンは、組換えパピローマウイルス９価ワクチンである。いくつかの実施形態では、ＨＰＶワクチンはＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９である。

キットのいくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバントは、本明細書中の上記に記載されるＬＮＰアジュバントのいずれかである。いくつかの実施形態では、キットは、１μｇ～２００ｍｇのＬＮＰアジュバントを含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバントは、（１）カチオン性脂質、（２）コレステロール、（３）リン脂質（例えばＤＳＰＣ）および（４）ポリエチレングリコール脂質（例えば、ｃＰＥＧ２０００－ＤＭＧ、ｃＰＥＧ２０００－ＤＭＧ（類）またはｅＰＥＧ２０００－ＤＭＧ）から構成される。いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバントは、３０～６５モル％のカチオン性脂質、１０～３０モル％のコレステロール、５～３０モル％のリン脂質、および、０５～４モル％のＰＥＧ－脂質を含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバントは、５５～６５モル％のカチオン性脂質、２５～３５モル％のコレステロール、５～１５モル％のリン脂質、および、１～２．５モル％のＰＥＧ－脂質を含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバントは、４０～５０モル％のカチオン性脂質、１５～２０モル％のコレステロール、１８～２０モル％のリン脂質、および、１．５～２．５モル％のＰＥＧ－脂質を含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバントは、５６～５９モル％のカチオン性脂質、１５～２０モル％のコレステロール、１８～２０モル％のリン脂質、および、０．５～１．５モル％のＰＥＧ－脂質を含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＰアジュバントは、５８モル％のカチオン性脂質、３０モル％のコレステロール、１０モル％のＰＥＧ－脂質、および、２モル％のＰＥＧ－脂質を含む。

キットのいくつかの実施形態では、キットは、構成要素の説明および／またはその中の構成要素のインビボでの使用のための指示書を含む、ラベルまたは添付文書を含む。いくつかの実施形態では、キットは、（ａ）医薬組成物またはＨＰＶワクチンと（ｂ）ＬＮＰアジュバントとを同時投与（またはワクチン接種）するための指示書を含む。いくつかの実施形態では、キットは、（ａ）医薬組成物またはＨＰＶワクチンと（ｂ）ＬＮＰアジュバントとを混合し、続いて混合物を患者に投与する（またはワクチン接種する）、そのための指示書を含む。

実施形態１では、ＨＰＶ型：６、１１、１６、１８、２６、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５３、５５、５６、５８、５９、６６、６８、７３および８２からなる群から選択される少なくとも１つのヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）型のウイルス様粒子（ＶＬＰ）（ＨＰＶＶＬＰ）、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）アジュバント、および、薬学的に許容される担体、を含む医薬組成物が提供される。

実施形態２では、少なくともＨＰＶ型１６および１８のＶＬＰを含む、実施形態１の医薬組成物が提供される。

実施形態３では、少なくともＨＰＶ型６、１１、１６および１８のＶＬＰを含む、実施形態１～２の医薬組成物が提供される。

実施形態４では、少なくともＨＰＶ型３１、４５、５２および５８のＶＬＰを含む、実施形態１～３の医薬組成物が提供される。

実施形態５では、少なくともＨＰＶ型６、１１、１６、１８、３１、３３、４５、５２および５８のＶＬＰを含む、実施形態１～４のいずれかの医薬組成物が提供される。

実施形態６では、ＬＮＰアジュバントが、カチオン性脂質、リン脂質、コレステロール、および、ＰＥＧ－脂質を含む、実施形態１～５のいずれかの医薬組成物が提供される。

実施形態７では、ＬＮＰアジュバントが、３０～６５モル％のカチオン性脂質、５～３０モル％のリン脂質、１０～４０％のコレステロール、および、０．５～４モル％のＰＥＧ－脂質を含む、実施形態１～６のいずれかの医薬組成物が提供される。

実施形態８では、ＬＮＰアジュバントが、５５～６５モル％のカチオン性脂質、５～１５モル％のリン脂質、２５～３５％のコレステロール、および、１～２．５モル％のＰＥＧ－脂質を含む、実施形態１～７のいずれかの医薬組成物が提供される。

実施形態９では、ＬＮＰアジュバントが、ＤＳＰＣ、コレステロール、ｅＰＥＧ２０００－ＤＭＧ、および、（１３Ｚ，１６Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ノニルドコサ１３，１６－ジエン－１－アミンを含む、実施形態１～８のいずれかの医薬組成物が提供される。

実施形態１０では、ＬＮＰアジュバントが、５～１５モル％のＤＳＰＣ、２５～３５モル％のコレステロール、１～２．５モル％のｅＰＥＧ２０００－ＤＭＧ、および、５５～６５モル％の（１３Ｚ，１６Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ノニルドコサ１３，１６－ジエン－１－アミンを含む、実施形態１～９のいずれかの医薬組成物が提供される。

実施形態１１では、アルミニウムアジュバントをさらに含む、実施形態１～１０のいずれかの医薬組成物が提供される。

実施形態１２では、
（ａ）少なくとも１つのＨＰＶ型が、ＨＰＶ型：６、１１、１６、１８、２６、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５３、５５、５６、５８、５９、６６、６８、７３および８２からなる群から選択される、少なくとも１つのヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）型のウイルス様粒子（ＶＬＰ）（ＨＰＶＶＬＰ）、
（ｂ）約１００μｇ～約９００μｇのアルミニウムアジュバント、および、
（ｃ）約１μｇ～約２００ｍｇの脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）アジュバント、を含む医薬組成物であって、
ここで、ＨＰＶＶＬＰの各々が、組換えＬ１タンパク質または組換えＬ１＋Ｌ２タンパク質を含み、
ここで、ＨＰＶＶＬＰの各々が、医薬組成物中に存在する場合、医薬組成物０．５ｍＬ当たり約１μｇ～約１００μｇの濃度で存在し、
ここで、総ＶＬＰ濃度が、医薬組成物０．５ｍＬ当たり１μｇ～２０００μｇであり、
ここで、ＨＰＶＶＬＰが、アルミニウムアジュバント上に吸着されている医薬組成物が提供される。

実施形態１３では、少なくともＨＰＶ型１６および１８のＨＰＶＶＬＰを含む、実施形態１２の医薬組成物が提供される。

実施形態１４では、少なくともＨＰＶ型６、１１、１６および１８のＨＰＶＶＬＰを含む、実施形態１２～１３の医薬組成物が提供される。

実施形態１５では、少なくともＨＰＶ型３１、４５、５２および５８のＨＰＶＶＬＰを含む、実施形態１２～１４の医薬組成物が提供される。

実施形態１６では、少なくともＨＰＶ型６、１１、１６、１８、３１、３３、４５、５２および５８のＨＰＶＶＬＰを含む、実施形態１２～１５の医薬組成物が提供される。

実施形態１７では、ＬＮＰアジュバントが、カチオン性脂質、リン脂質、および、コレステロール、ＰＥＧ－脂質を含む、実施形態１２～１６の医薬組成物が提供される。

実施形態１８では、ＬＮＰアジュバントが、３０～６５モル％のカチオン性脂質、５～３０モル％のリン脂質、１０～４０モル％のコレステロール、および、０．５～４モル％のＰＥＧ－脂質を含む、実施形態１２～１７の医薬組成物が提供される。

実施形態１９では、ＬＮＰアジュバントが、ＤＳＰＣ、コレステロール、ｅＰＥＧ２０００－ＤＭＧ、および、（１３Ｚ，１６Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ノニルドコサ１３，１６－ジエン－１－アミンを含む、実施形態１２～１８の医薬組成物が提供される。

実施形態２０では、ＬＮＰアジュバントが、５～１５モル％のＤＳＰＣ、２５～３５モル％のコレステロール、１～２．５モル％のｅＰＥＧ２０００－ＤＭＧ、および、５５～６５モル％の（１３Ｚ，１６Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ノニルドコサ１３，１６－ジエン－１－アミンを含む、実施形態１２～１９の医薬組成物が提供される。

実施形態２０ａでは、ＬＮＰアジュバントが、１０モル％のＤＳＰＣ、３０モル％のコレステロール、２モル％のポリマー脂質コンジュゲート、および、５８モル％の（１３Ｚ，１６Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ノニルドコサ１３，１６－ジエン－１－アミンを含む、実施形態１２～２０の医薬組成物が提供される。

実施形態２０ｂでは、ＬＮＰアジュバントが、１０モル％のＤＳＰＣ、３０モル％のコレステロール、２モル％のｅＰＥＧ２０００－ＤＭＧ、および、５８モル％の（１３Ｚ，１６Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ノニルドコサ１３，１６－ジエン－１－アミンを含む、実施形態１２～２０の医薬組成物が提供される。

実施形態２０ｃでは、ＬＮＰアジュバントが、１０モル％のＤＳＰＣ、３０モル％のコレステロール、２モル％のｃＰＥＧ２０００－ＤＭＧ、および、５８モル％の（１３Ｚ，１６Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ノニルドコサ１３，１６－ジエン－１－アミンを含む、実施形態１２～２０の医薬組成物が提供される。

実施形態２０ｄでは、ＬＮＰアジュバントが、１０モル％のＤＳＰＣ、３０モル％のコレステロール、および、２モル％のｃＰＥＧ２０００－ＤＭＧ（類）、５８モル％の（１３Ｚ，１６Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ノニルドコサ１３，１６－ジエン－１－アミンを含む、実施形態１２～２０の医薬組成物が提供される。

実施形態２１では、ＨＰＶＶＬＰが、ＨＰＶＬ１タンパク質を含み、ＨＰＶＬ２タンパク質を含まない、実施形態１２～２０および２０ａ～２０ｄの医薬組成物が提供される。

実施形態２２では、ＨＰＶＶＬＰが、ＨＰＶＬ１タンパク質からなる、実施形態１２～２０および２０ａ～２０ｄの医薬組成物が提供される。

実施形態２３では、単回用量ワクチン組成物であって、
３０～６５モル％のカチオン性脂質、５～３０モル％のリン脂質、１０～４０％のコレステロール、および、０．５～４モル％のＰＥＧ－脂質を含む脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）アジュバント、
ＨＰＶ型：６、１１、１６、１８、２６、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５３、５５、５６、５８、５９、６６、６８、７３および８２からなる群から選択される少なくとも１つのヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）型のウイルス様粒子（ＶＬＰ）（ＨＰＶＶＬＰ）、を含み、
ここで、前記単回用量ワクチン組成物は、ＬＮＰアジュバントを用いず製剤化または投与された同じ組成物の複数回用量と比較して、上昇したまたは同等の抗ＨＰＶ免疫応答をもたらす、単回用量ワクチン組成物が提供される。

実施形態２４では、ＨＰＶワクチンが、アルミニウムアジュバントをさらに含む、実施形態２３の単回用量ワクチン組成物が提供される。

実施形態２５では、ＨＰＶＶＬＰが、アルミニウムアジュバント上に吸着されている、実施形態２４の単回用量ワクチン組成物が提供される。

実施形態２６では、ＨＰＶＶＬＰの各々が、単回用量ワクチン組成物中に存在する場合、医薬組成物０．５ｍＬ当たり約１０μｇ～約１００μｇの濃度で存在し、総ＨＰＶＶＬＰ濃度が、医薬組成物０．５ｍＬ当たり１０μｇ～２０００μｇである、実施形態２３～２５の単回用量ワクチン組成物が提供される。

実施形態２６ａでは、少なくともＨＰＶ型１６および１８のＨＰＶＶＬＰを含む、実施形態２３～２６の単回用量ワクチン組成物が提供される。

実施形態２６ｂでは、少なくともＨＰＶ型６、１１、１６および１８のＨＰＶＶＬＰを含む、実施形態２３～２６の単回用量ワクチン組成物が提供される。

実施形態２６ｃでは、少なくともＨＰＶ型３１、４５、５２および５８のＨＰＶＶＬＰを含む、実施形態２３～２６の単回用量ワクチン組成物が提供される。

実施形態２６ｄでは、少なくともＨＰＶ型６、１１、１６、１８、３１、３３、４５、５２および５８のＨＰＶＶＬＰを含む、実施形態２３～２６の単回用量ワクチン組成物が提供される。

実施形態２６ｅでは、ＨＰＶＶＬＰが、ＨＰＶＬ１タンパク質を含み、ＨＰＶＬ２タンパク質を含まない、実施形態２３～２６ｄの単回用量ワクチン組成物が提供される。

実施形態２６ｆでは、ＨＰＶＶＬＰが、ＨＰＶＬ１タンパク質からなる、実施形態２３～２６ｄの医薬組成物が提供される。

実施形態２７では、ヒト患者に、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）に対する免疫応答を誘導する方法であって、実施形態１～２２の医薬組成物、または実施形態２３～２６ｆの単回用量ワクチン組成物を患者に投与することを含む方法が提供される。

実施形態２８では、ヒト患者に、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）に対する免疫応答を誘導する方法であって、（ａ）ＨＰＶ型：６、１１、１６、１８、２６、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５３、５５、５６、５８、５９、６６、６８、７３および８２からなる群から選択される少なくとも１つのヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）型のウイルス様粒子（ＶＬＰ）（ＨＰＶＶＬＰ）を含む医薬組成物、および、（ｂ）ＬＮＰアジュバント、を患者に同時投与することを含む方法が提供される。

実施形態２８ａでは、医薬組成物が、少なくともＨＰＶ型１６および１８のＨＰＶＶＬＰを含む、実施形態２８の方法が提供される。

実施形態２８ｂでは、医薬組成物が、少なくともＨＰＶ型６、１１、１６および１８のＨＰＶＶＬＰを含む、実施形態２８の方法が提供される。

実施形態２８ｃでは、医薬組成物が、少なくともＨＰＶ型３１、４５、５２および５８のＨＰＶＶＬＰを含む、実施形態２８の方法が提供される。

実施形態２８ｄでは、医薬組成物が、少なくともＨＰＶ型６、１１、１６、１８、３１、３３、４５、５２および５８のＨＰＶＶＬＰを含む、実施形態２８の方法が提供される。

実施形態２８ｅでは、ＨＰＶＶＬＰを含む医薬組成物がＨＰＶワクチンである、実施形態２８および２８ａ～２８ｄの方法が提供される。

実施形態２８ｆでは、ＨＰＶワクチンが組換えヒトパピローマウイルス９価ワクチンである、実施形態２８ｅの方法が提供される。

実施形態２８ｇでは、ＨＰＶワクチンがＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９である、実施形態２８ｅおよび２８ｆの方法が提供される。

実施形態２９では、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）によるヒト患者の感染を予防する方法であって、実施形態１～２２の医薬組成物、または実施形態２３および２６ｆの単回用量ワクチン組成物を患者に投与することを含む方法が提供される。

実施形態３０では、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）によるヒト患者の感染を予防する方法であって、（ａ）ＨＰＶ型：６、１１、１６、１８、２６、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５３、５５、５６、５８、５９、６６、６８、７３および８２からなる群から選択される少なくとも１つのヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）型のウイルス様粒子（ＶＬＰ）を含む医薬組成物、および、（ｂ）ＬＮＰアジュバント、を患者に同時投与することを含む方法が提供される。

実施形態３０ａでは、医薬組成物が、少なくともＨＰＶ型１６および１８のＨＰＶＶＬＰを含む、実施形態３０の方法が提供される。

実施形態３０ｂでは、医薬組成物が、少なくともＨＰＶ型６、１１、１６および１８のＨＰＶＶＬＰを含む、実施形態３０の方法が提供される。

実施形態３０ｃでは、医薬組成物が、少なくともＨＰＶ型３１、４５、５２および５８のＨＰＶＶＬＰを含む、実施形態３０の方法が提供される。

実施形態３０ｄでは、医薬組成物が、少なくともＨＰＶ型６、１１、１６、１８、３１、３３、４５、５２および５８のＨＰＶＶＬＰを含む、実施形態３０の方法が提供される。

実施形態３０ｅでは、ＨＰＶＶＬＰを含む医薬組成物がＨＰＶワクチンである、実施形態３０および３０ａ～３０ｄの方法が提供される。

実施形態３０ｆでは、ＨＰＶワクチンが組換えヒトパピローマウイルス９価ワクチンである、実施形態３０ｅの方法が提供される。

実施形態３０ｇでは、ＨＰＶワクチンがＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９である、実施形態３０ｅおよび３０ｆの方法が提供される。

実施形態３１では、（ａ）ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチン、および、（ｂ）ＬＮＰアジュバント、を含むキットが提供される。

実施形態３２では、ＨＰＶワクチンとＬＮＰアジュバントとをヒト患者に同時投与するための指示書をさらに含む、実施形態３１のキットが提供される。

実施形態３２ａでは、ＨＰＶワクチンとＬＮＰアジュバントとを混合し、そして、混合物をヒト患者に投与する、そのための指示書をさらに含む、実施形態３１のキットが提供される。

実施形態３３では、ＨＰＶワクチンが、ＨＰＶ型：６、１１、１６、１８、２６、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５３、５５、５６、５８、５９、６６、６８、７３および８２からなる群から選択される少なくとも１つのヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）型のウイルス様粒子（ＶＬＰ）を含む、実施形態３１～３２ａのキットが提供される。

実施形態３３ａでは、ＨＰＶワクチンが組換えヒトパピローマウイルス９価ワクチンである、実施形態３１～３３のキットが提供される。

実施形態３３ｂでは、ＨＰＶワクチンがＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９である、実施形態３１～３３ａのキットが提供される。

実施形態３４では、宿主において抗原に対する中和力価を誘導する医薬組成物を送達する方法であって、該方法は、
（ａ）脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）アジュバント、および、
ＨＰＶ型：６、１１、１６、１８、２６、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５３、５５、５６、５８、５９、６６、６８、７３および８２からなる群から選択される少なくとも１つのヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）型のウイルス様粒子（ＶＬＰ）、
を含む単回用量ワクチン組成物を投与し、そして
（ｂ）宿主において、抗原に対する中和力価を誘導する、ことを含み、
ここで、単回用量ワクチン組成物が、ＬＮＰアジュバントを用いず製剤化または投与された同じ組成物の複数回用量と比較して、増強されたまたは同等の中和力価をもたらす、方法が提供される。

実施形態３５では、アルミニウムアジュバントをさらに含む、実施形態３４の方法が提供される。

実施形態３６では、
（ａ）ＨＰＶ（ＨＰＶＶＬＰ）型６、１１、１６、１８、３１、３３、４５、５２および５８のウイルス様粒子（ＶＬＰ）、
（ｂ）ＬＮＰアジュバント、
（ｃ）任意にアルミニウムアジュバント、および、
（ｄ）薬学的に許容される担体、を含む医薬組成物が提供される。

実施形態３７では、ＨＰＶＶＬＰが、ＨＰＶ型６Ｌ１タンパク質のＨＰＶＶＬＰを３０μｇ、ＨＰＶ型１１Ｌ１タンパク質のＨＰＶＶＬＰを４０μｇ、ＨＰＶ型１６Ｌ１タンパク質のＨＰＶＶＬＰを６０μｇ、ＨＰＶ型１８Ｌ１タンパク質のＨＰＶＶＬＰを４０μｇ、ＨＰＶ型３１Ｌ１タンパク質のＨＰＶＶＬＰを２０μｇ、ＨＰＶ型３３Ｌ１タンパク質のＨＰＶＶＬＰを２０μｇ、ＨＰＶ型４５Ｌ１タンパク質のＨＰＶＶＬＰを２０μｇ、ＨＰＶ型５２Ｌ１タンパク質のＨＰＶＶＬＰを２０μｇ、およびＨＰＶ型５８Ｌ１タンパク質のＨＰＶＶＬＰを２０μｇ含む、実施形態３７の医薬組成物が提供される。

実施形態３８では、ＬＮＰアジュバントが、約１μｇ～約２００ｍｇのＬＮＰアジュバントを含む、実施形態３６～３７の医薬組成物が提供される。

実施形態３９では、約１００μｇ～約９００μｇのアルミニウムアジュバントを含む、実施形態３６～３８の医薬組成物が提供される。

実施形態３９ａでは、ＨＰＶＶＬＰが、アルミニウムアジュバント上に吸着されている、実施形態３９の医薬組成物が提供される。

実施形態４０では、ＬＮＰアジュバントが、カチオン性脂質、リン脂質、コレステロール、および、ＰＥＧ－脂質を含む、実施形態３６～３９の医薬組成物が提供される。

実施形態４１では、ＬＮＰアジュバントが、３０～６５モル％のカチオン性脂質、５～３０モル％のリン脂質、１０～４０％のコレステロール、および、０．５～４モル％のＰＥＧ－脂質を含む、実施形態３６～４０の医薬組成物が提供される。

実施形態４２では、ＬＮＰアジュバントが、ＤＳＰＣ、コレステロール、ｅＰＥＧ２０００－ＤＭＧ、および、（１３Ｚ，１６Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ノニルドコサ１３，１６－ジエン－１－アミンを含む、実施形態３６～４１の医薬組成物が提供される。

実施形態４３では、ＬＮＰアジュバントが、５～１５モル％のＤＳＰＣ、２５～３５モル％のコレステロール、１～２．５モル％のｅＰＥＧ２０００－ＤＭＧ、および、５５～６５モル％の（１３Ｚ，１６Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ノニルドコサ１３，１６－ジエン－１－アミンを含む、実施形態３６～４２の医薬組成物が提供される。

実施形態４４では、ＬＮＰアジュバントが、１０モル％のＤＳＰＣ、３０モル％のコレステロール、２モル％のｅＰＥＧ２０００－ＤＭＧ、および、５８モル％の（１３Ｚ，１６Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ノニルドコサ１３，１６－ジエン－１－アミンを含む、実施形態３６～４３の医薬組成物が提供される。

実施形態４５では、ヒト患者に、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）に対する免疫応答を誘導する方法であって、実施形態３６～４４の医薬組成物を患者に投与することを含む方法が提供される。

実施形態４６では、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）によるヒト患者の感染を予防する方法であって、実施形態３６～４４の医薬組成物を患者に投与することを含む方法が提供される。

本明細書で言及されるすべての刊行物は、本発明に関連して使用され得る方法および材料を説明および開示する目的のために、参照により組み込まれる。本明細書中のいかなるものも、本発明が、先行発明であるとの理由で、そのような開示に先行する権利がないことの承認として解釈されるべきではない。

添付の図面を参照して本発明の好ましい実施形態を説明してきたが、本発明はこれらの正確な実施形態に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲に定義される本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく、当業者によって様々な変更および修正が使用され得ることを理解されたい。

以下の実施例は、本発明を例示するが限定するものではない。

［実施例１］
脂質ナノ粒子アジュバントの調製
以下の方法に従って、本発明のＬＮＰアジュバントを含む組成物を作製した。まず、脂質成分（ＤＳＰＣ、コレステロール、ｅＰＥＧ２０００－ＤＭＧおよび（１３Ｚ，１６Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ノニルドコサ１３，１６－ジエン－１－アミン）をエタノールに溶解して、有機溶液を形成した。次いで、脂質／エタノール組成物を迅速沈殿プロセスに曝し、それによって、封じ込め体積Ｔミキサー装置を使用して、脂質／エタノール溶液を、約２～６のｐＨを有するクエン酸ナトリウム緩衝塩溶液の水溶液とマイクロ混合した。封じ込め体積ミキサー内で、約１：１～４：１ｖｏｌ：ｖｏｌの範囲の比で、１０ｍＬ／分～６００Ｌ／分の総流量で、水溶液と有機溶液とを合わせて、ＬＮＰアジュバントを形成した。得られたＬＮＰアジュバントを、約６～８のｐＨを有するシトレート緩衝液を用いて希釈した。

次いで、ＬＮＰアジュバントを濃縮し、限外濾過プロセスによって濾過し、アルコールを除去し、緩衝液を６～８のｐＨを有するリン酸緩衝生理食塩水と交換した。タンジェンシャルフロー濾過形式（「ＴＦＦ」）を有する限外濾過プロセスでは、１００ＫＤを標的とする３０～５００ＫＤの中空糸膜公称分子量カットオフ範囲を使用した。ＴＦＦは保持液中にＬＮＰを保持し、濾液または透過液はアルコールおよび最終緩衝液廃棄物を含んでいた。ＴＦＦは、１～１００ｍｇ／ｍＬの脂質濃度までの初期ＬＮＰ濃度を提供した。濃縮後、ＬＮＰアジュバントを最終緩衝液（例えばリン酸緩衝生理食塩水（「ＰＢＳ」）に対してダイアフィルトレーションしてアルコールを除去し、緩衝液交換を行った。次いで、限外濾過によって材料を濃縮した。

その後、濃縮ＬＮＰアジュバントを無菌条件下で滅菌濾過して好適な容器に移した。ＬＮＰ懸濁液をプレフィルター（Ａｃｒｏｐａｋ５００ＰＥＳ０．４５／０．８μｍカプセル）およびバイオバーデン低減フィルター（Ａｃｒｏｐａｋ５００ＰＥＳ０．２／０．８μｍカプセル）に通すことによって、滅菌濾過を達成した。濾過後、バイアルに入れたＬＮＰアジュバントを好適な条件下で保存した。

［実施例２］
本発明の組成物の調製
実施例１に記載のＬＮＰアジュバントを含む製剤（以下、「ＬＮＰアジュバント」）を、一定用量の９価ＨＰＶ／アルミニウムアジュバントワクチン（以下、「９ｖＨＰＶワクチン」）と組み合わせて、単回用量ワクチン組成物を作製した。

［実施例３］
インビボ薬理
９ｖＨＰＶワクチンと組み合わせたいくつかの異なるアジュバントのウサギを対象とした最初の免疫原性スクリーニングの後、以下に記載する試験を行って、ＬＮＰアジュバントと混合した９ｖＨＰＶワクチンの単回用量ワクチン組成物が、２用量の９ｖＨＰＶワクチン後に達成される免疫応答と同等の免疫応答をもたらしたという観察結果を確認した。

［実施例４］
ウサギを対象とした単回用量の９ｖＨＰＶワクチン＋ＬＮＰアジュバントの免疫原性および持続性
以下の表１に記載されるように、ウサギ非臨床免疫原性モデルを対象として、ＬＮＰアジュバントと組み合わせた場合の９ｖＨＰＶワクチンの免疫原性を評価した。第１群では、ニュージーランド白ウサギ４匹に、ＩＭ投与によって単回用量（すなわち、０週目に１用量）の９ｖＨＰＶワクチンをワクチン接種した。第２群では、ニュージーランド白ウサギ４匹に、ＩＭによって複数回用量（すなわち、０週目に１回および４週目に１回の２用量）の９ｖＨＰＶワクチンをワクチン接種した。第３群では、ニュージーランド白ウサギ４匹に、ＬＮＰアジュバントと混合した単回用量（すなわち、０週目に１用量）の９ｖＨＰＶワクチンをワクチン接種した。後者は、９ｖＨＰＶワクチンをＬＮＰアジュバントと混合し、４時間以内にＩＭ投与によってウサギ後肢四頭筋に注射することによって調製された０．５ｍＬの接種材料からなった。

免疫原性を評価するために、マルチプレックスアッセイを使用して、個々の動物から得られた血清を評価して、ワクチン中の９つのＨＰＶ型に対する抗体レベルを測定した。試験４、６、１２、２４、３６および４８週目に、ＨＰＶＶＬＰ抗体濃度を決定した。ＨＰＶＶＬＰ１６およびＨＰＶＶＬＰ１８に対する代表的な力価を図１に示す。第３群、すなわち、ＬＮＰアジュバントと組み合わせた単回用量（すなわち、単回接種）の９ｖＨＰＶワクチンを投与した動物では、第２群、すなわち、４週間間隔で複数回用量（すなわち、２用量）の９ｖＨＰＶワクチンを注射した動物と同様の抗体濃度がもたらされた。第３群、すなわち、ＬＮＰアジュバントと混合した９ｖＨＰＶワクチンを投与した動物の抗体レベルは、第１群、すなわち、９ｖＨＰＶワクチンのみの単回用量を投与した動物の約１０倍であった。第３群、すなわち、９ｖＨＰＶワクチン＋ＬＮＰアジュバントを投与したものの抗体レベルは、試験期間（４８週間）を通して同様のレベルのままであった。

ウサギ（ｎ＝４／群）に、９ｖＨＰＶワクチン（９ｖＨＰＶ）の単回用量レジメン（すなわち、０週目に１用量のみ投与される）または複数回用量レジメン（すなわち、１用量が０週目に投与され、第２の用量が４週目に投与される）用量を筋肉内注射し、１ｍｇのＬＮＰアジュバントと混合した９ｖＨＰＶワクチンの単回用量（すなわち、１用量が０週目に投与される）を投与した群と比較した。９つ全部のヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ウイルス様粒子（ＶＬＰ）型に対する抗体（Ａｂ）レベルを４８週間にわたってモニタリングした。図１は、４、６、１２、２４、３６および４８週目にＨＰＶＶＬＰ型１６（図１Ａ）および１８（図１Ｂ）に対して血清中で検出された抗体濃度（μｇ／ｍＬ）を示す。データは、幾何平均濃度および９５％信頼区間（ＣＩ）として提示されている。４８週目に９つ全部のＶＬＰ型について観察された免疫応答を図２に示す。抗ＨＰＶＶＬＰ抗体レベルは、いずれの型についても、第２群と比較して第３群では同等以上であった。

ウサギ（ｎ＝４／群）に、９ｖＨＰＶワクチン（９ｖＨＰＶ））の単回用量レジメン（すなわち、１用量が０週目に投与される）または複数回用量レジメン（すなわち、１用量が０週目に投与され、第２の用量が４週目に投与される）を筋肉内注射し、１ｍｇのＬＮＰアジュバントと混合した９ｖＨＰＶワクチンの単回用量（すなわち、１用量が０週目に投与される）を投与した群と比較した。９つ全部のＨＰＶウイルス様粒子（ＶＬＰ）型に対する抗体（Ａｂ）レベルを４８週間にわたってモニタリングした。４８週目に９つのＨＰＶＶＬＰ型に対して血清中に検出されたＡｂ濃度（μｇ／ｍＬ）を示す。データは、幾何平均濃度および９５％信頼区間（ＣＩ）として提示されている。

［実施例５］
アカゲザルを対象とした単回用量の９ｖＨＰＶワクチン＋ＬＮＰアジュバントの免疫原性および持続性
非ヒト霊長類非臨床免疫原性モデルを対象として、漸増含量または漸増量のＬＮＰアジュバントと組み合わせた場合の９ｖＨＰＶワクチンの免疫原性を評価した。群の名称を表２に記載する。第１群、第３群、第４群および第５群では、アカゲザル６匹に、単回用量の９ｖＨＰＶワクチン単独、または１、３もしくは６ｍｇのＬＮＰアジュバントと組み合わせた９ｖＨＰＶワクチンのいずれかを０週目に接種した。第２群では、アカゲザル６匹に複数回用量レジメンを接種し、第１の用量の９ｖＨＰＶワクチンを０週目に、第２の用量の９ｖＨＰＶワクチンを４週目に投与した。９ｖＨＰＶワクチンとＬＮＰアジュバントとを混合し、４時間以内にアカゲザル四頭筋に製剤の組合せを投与することによって、１、３または６ｍｇのＬＮＰアジュバントと組み合わせた１．０ｍＬ用量の９ｖＨＰＶワクチンを調製した。

アカゲザル（ｎ＝６／群）に、１用量（０週目）もしくは２用量（０週目および４週目）の９ｖＨＰＶワクチン（９ｖＨＰＶ）、または１、３もしくは６ｍｇのＬＮＰアジュバントと組み合わせた１用量（０週目）の９ｖＨＰＶワクチンを筋肉内注射した。９つ全部のＨＰＶＶＬＰ型に対する抗体（Ａｂ）レベルを２０週間にわたってモニタリングした。図３は、４、６、８、１２および２０週目にＨＰＶＶＬＰ型１６（図３Ａ）および１８（図３Ｂ）に対して血清中で検出された抗体濃度（μｇ／ｍＬ）を示す。図４は、２０週目に９つのＨＰＶＶＬＰ型に対して血清中で検出された抗体濃度（μｇ／ｍＬ）を示す。両方の図のデータは、幾何平均濃度および９５％信頼区間（ＣＩ）として提示されている。

免疫原性を評価するために、マルチプレックスアッセイを使用して、個々の動物から得られた血清を評価して、ワクチン中の９つのＨＰＶ型に対する抗体レベルを測定した。試験４、６、８、１２および２０週目に、ＨＰＶＶＬＰ抗体濃度を決定した。図３および図４に示すように、ＬＮＰアジュバントと組み合わせた９ｖＨＰＶワクチンの単回接種は、評価したＬＮＰアジュバントの全用量レベルで、４週間間隔で注射した２用量の９ｖＨＰＶワクチンと同様の抗体濃度をもたらした。ＬＮＰアジュバントと組み合わせた単回用量レジメン（すなわち、単回接種）の９ｖＨＰＶワクチンは、４週間間隔で注射した複数回用量レジメン（すなわち、２つの別個の用量）の９ｖＨＰＶワクチンと同様の抗体濃度をもたらした。単回用量９ｖＨＰＶワクチン＋ＬＮＰアジュバント群では、抗体レベルは、ワクチン接種後２０週間まで同様のレベルのままであった。ＬＮＰアジュバントと組み合わせた９ｖＨＰＶワクチンを投与した動物では、抗ＨＰＶＶＬＰ抗体レベルは、いずれの型についても、複数回用量９ｖＨＰＶワクチン群と比較して同等以上であった。

［実施例６］
アカゲザルを対象とした低用量レベルのＬＮＰアジュバントと組み合わせた単回用量の９ｖＨＰＶワクチンの免疫原性
非ヒト霊長類非臨床免疫原性モデルを対象として、低量のＬＮＰアジュバント（１ｍｇ、０．３３ｍｇおよび０．１１ｍｇ）と組み合わせた場合の９ｖＨＰＶワクチンの免疫原性を評価した。群の名称を以下の表３に記載する。０週目に、各群に９ｖＨＰＶワクチン単独、または１ｍｇ、０．３３ｍｇもしくは０．１１ｍｇのＬＮＰアジュバントと組み合わせた９ｖＨＰＶワクチンのいずれかを接種した。４週目に、第２群の動物に第２の用量の９ｖＨＰＶワクチンを投与した。他の群は追加免疫しなかった。９ｖＨＰＶワクチンとＬＮＰアジュバントとを混合し、アカゲザル四頭筋に４時間以内に投与することによって、１．０ｍＬ用量を調製した。

免疫原性を評価するために、マルチプレックスアッセイを使用して、個々の動物から得られた血清を評価して、９価ＨＰＶワクチンの９つのＨＰＶ型に対する抗体レベルを測定した。４、６および１２週目に、ＨＰＶＶＬＰ抗体濃度を決定した。ＨＰＶＶＬＰ１６およびＨＰＶＶＬＰ１８に対する代表的な力価を図５に示す。ＬＮＰアジュバントと組み合わせた単回用量（すなわち、単回接種）の９ｖＨＰＶワクチンを投与した動物で測定された抗体レベルは、投与したＬＮＰアジュバントの量または用量に依存していた。１ｍｇのＬＮＰアジュバントと組み合わせた９ｖＨＰＶワクチンを投与した動物は、４週間間隔で注射した複数回用量レジメン（すなわち、２用量の９ｖＨＰＶワクチン）を投与した動物と同様の抗体濃度を有した。０．３３または０．１１ｍｇ用量のＬＮＰアジュバントと組み合わせた９ｖＨＰＶワクチンを投与した動物では、１ｍｇのＬＮＰアジュバントおよび複数回用量レジメン（すなわち、２用量の９ｖＨＰＶワクチン）を投与した群よりも抗体濃度が低かった。０．１１ｍｇのＬＮＰアジュバントと組み合わせた単回用量の９ｖＨＰＶワクチンを投与した動物で測定された抗体レベルは、単回用量の９ｖＨＰＶワクチン単独を投与した動物、すなわち、ＬＮＰアジュバントを用いず製剤化された９ｖＨＰＶワクチンを投与した動物と同様であったことに留意されたい。

アカゲザル（ｎ＝５／群）に、２（０週目および４週目）用量の９ｖＨＰＶワクチン、または１、０．３３もしくは０．１１ｍｇのＬＮＰアジュバントと組み合わせた１用量（０週目）の９ｖＨＰＶワクチンを筋肉内注射した。９つ全部のヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ウイルス様粒子（ＶＬＰ）型に対する抗体（Ａｂ）レベルを１２週間にわたってモニタリングした。図５には、４、６および１２週目にＨＰＶＶＬＰ型１６（図５Ａ）および１８（図５Ｂ）に対して血清中で検出された抗体濃度（μｇ／ｍＬ）が示されている。図６には、１２週目に９つのＨＰＶＶＬＰ型に対して血清中で検出された抗体濃度（μｇ／ｍＬ）が示されている。両方の図のデータは、幾何平均濃度および９５％信頼区間（ＣＩ）として提示されている。

９ｖＨＰＶワクチン＋ＬＮＰアジュバント群では、抗体レベルは、ワクチン接種後１２週間まで同様のレベルのままであった。１２週目に９つ全部のＶＬＰ型について観察された免疫応答を図６に示す。ＬＮＰアジュバントと組み合わせた単回用量（すなわち、単回接種）の９ｖＨＰＶワクチンを投与した動物で測定された抗体レベルは、投与したＬＮＰアジュバントの用量または量に依存していた。１ｍｇ用量のＬＮＰアジュバントと組み合わせた単回用量の９ｖＨＰＶワクチンを投与した動物では、抗ＨＰＶＶＬＰ抗体レベルは、いずれの型についても、複数回用量９ｖＨＰＶワクチン群と比較して同等以上であった。

［実施例７］
ＬＮＰアジュバントを用いた単回用量Ｇａｒｄａｓｉｌ（登録商標）９の安全性および忍容性を評価するための第１相臨床試験。
第１相試験の目的は、ＬＮＰアジュバントと組み合わせた９価ＨＰＶワクチン（ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９）の安全性および忍容性を評価し、漸増用量のＬＮＰアジュバントを９価ＨＰＶワクチンに加えた場合に、承認されたＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９の２～３用量臨床レジメンによって達成されたものと同等の、各ＨＰＶ型に対する抗体応答を刺激するかどうかを決定することである。この試験は、ＬＮＰアジュバントに関する単回用量漸増試験であり、１パネル当たり最大１６例の健康な若年成人対象の最大４つの漸増パネルを有する。対象の各パネルには、１ｍｌＩＭ注射で１パネル当たり特定のＬＮＰアジュバント用量と組み合わせたＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９の成分（９つのＨＰＶ型の２７０μｇのＶＬＰと５００μｇのＡＡＨＳとを含有する）を投与する。各パネルに投与し、安全性および忍容性について１週間まで追跡した後、用量漸増決定を行う。７、１２、１８および２４ヶ月の時点でのＨＰＶ型特異的ＩｇＧＧＭＴ（幾何平均力価）が、主要エンドポイントとして機能する。

Claims

ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）型：６、１１、１６、１８、２６、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５３、５５、５６、５８、５９、６６、６８、７３および８２からなる群から選択される少なくとも１つのＨＰＶ型のウイルス様粒子（ＶＬＰ）、
脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）アジュバント、および、
薬学的に許容される担体、
を含む医薬組成物。
少なくともＨＰＶ型１６および１８のＶＬＰを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
少なくともＨＰＶ型６、１１、１６および１８のＶＬＰを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
少なくともＨＰＶ型３１、４５、５２および５８のＶＬＰを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
少なくともＨＰＶ型６、１１、１６、１８、３１、３３、４５、５２および５８のＶＬＰを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
前記ＬＮＰアジュバントが、カチオン性脂質、リン脂質、コレステロール、およびＰＥＧ－脂質を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ＬＮＰアジュバントが、３０～６５モル％のカチオン性脂質、５～３０モル％のリン脂質、１０～４０モル％のコレステロール、および、０．５～４モル％のＰＥＧ－脂質を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ＬＮＰアジュバントが、５５～６５モル％のカチオン性脂質、５～１５モル％のリン脂質、２５～３５モル％のコレステロール、および、１～２．５モル％のＰＥＧ－脂質を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ＬＮＰアジュバントが、ＤＳＰＣ、コレステロール、ｅＰＥＧ２０００－ＤＭＧ、および、（１３Ｚ，１６Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ノニルドコサ１３，１６－ジエン－１－アミンを含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ＬＮＰアジュバントが、５～１５モル％のＤＳＰＣ、２５～３５モル％のコレステロール、１～２．５モル％のｅＰＥＧ２０００－ＤＭＧ、および、５５～６５モル％の（１３Ｚ，１６Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ノニルドコサ１３，１６－ジエン－１－アミンを含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
アルミニウムアジュバントをさらに含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（ａ）少なくとも１つのＨＰＶ型が、ＨＰＶ型：６、１１、１６、１８、２６、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５３、５５、５６、５８、５９、６６、６８、７３および８２からなる群から選択される、少なくとも１つのヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）型のウイルス様粒子（ＶＬＰ）、
（ｂ）約１００μｇ～約９００μｇのアルミニウムアジュバント、および、
（ｃ）約１０μｇ～約２００ｍｇの脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）アジュバント、
を含む医薬組成物であって、
ここで、前記ＨＰＶＶＬＰの各々が、組換えＬ１タンパク質または組換えＬ１＋Ｌ２タンパク質を含み、
ここで、前記ＨＰＶＶＬＰの各々が、前記医薬組成物０．５ｍＬ当たり約１０μｇ～約１００μｇの濃度で存在し、
ここで、総ＨＰＶＶＬＰ濃度が、前記医薬組成物０．５ｍＬ当たり１０μｇ～２０００μｇであり、そして、
ここで、前記ＨＰＶＶＬＰが、前記アルミニウムアジュバント上に吸着されている、医薬組成物。
少なくともＨＰＶ型１６および１８のＨＰＶＶＬＰを含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
少なくともＨＰＶ型６、１１、１６および１８のＨＰＶＶＬＰを含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
少なくともＨＰＶ型３１、４５、５２および５８のＨＰＶＶＬＰを含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
少なくともＨＰＶ型６、１１、１６、１８、３１、３３、４５、５２および５８のＨＰＶＶＬＰを含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
前記ＬＮＰアジュバントが、カチオン性脂質、リン脂質と、コレステロール、および、ＰＥＧ－脂質を含む、請求項１２～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ＬＮＰアジュバントが、３０～６５モル％のカチオン性脂質、５～３０モル％のリン脂質、１０～４０モル％のコレステロール、および、０．５～４モル％のＰＥＧ－脂質を含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
前記ＬＮＰアジュバントが、ＤＳＰＣ、コレステロール、ｅＰＥＧ２０００－ＤＭＧ、および、（１３Ｚ，１６Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ノニルドコサ１３，１６－ジエン－１－アミンを含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
前記ＬＮＰアジュバントが、５～１５モル％のＤＳＰＣ、２５～３５モル％のコレステロール、１～２．５モル％のｅＰＥＧ２０００－ＤＭＧ、および、５５～６５モル％の（１３Ｚ，１６Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ノニルドコサ１３，１６－ジエン－１－アミンを含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
前記ＨＰＶＶＬＰが、ＨＰＶＬ１タンパク質を含み、ＨＰＶＬ２タンパク質を含まない、請求項１～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ＨＰＶＶＬＰが、ＨＰＶＬ１タンパク質からなる、請求項１～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
単回用量ワクチン組成物であって、
３０～６５モル％のカチオン性脂質、５～３０モル％のリン脂質、１０～４０モル％のコレステロール、および、０．５～４モル％のＰＥＧ－脂質を含む脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）アジュバント、
ＨＰＶ型：６、１１、１６、１８、２６、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５３、５５、５６、５８、５９、６６、６８、７３および８２からなる群から選択される少なくとも１つのヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）型のウイルス様粒子（ＶＬＰ）、を含み、
ここで、前記単回用量ワクチン組成物が、ＬＮＰアジュバントを用いず製剤化された同じ組成物の複数回用量と比較して、上昇したまたは同等の抗ＨＰＶ免疫応答をもたらす、単回用量ワクチン組成物。
前記ワクチンが、アルミニウムアジュバントをさらに含む、請求項２３に記載の単回用量ワクチン組成物。
前記ＨＰＶＶＬＰが、前記アルミニウムアジュバント上に吸着されている、請求項２４に記載の単回用量ワクチン組成物。
前記ＨＰＶＶＬＰの各々が、前記医薬組成物０．５ｍＬ当たり約１０μｇ～約１００μｇの濃度で存在し、そしてここで、総ＨＰＶＶＬＰ濃度が、前記医薬組成物０．５ｍＬ当たり１０μｇ～２０００μｇである、請求項２３～２５のいずれか一項に記載の単回用量ワクチン組成物。
ヒト患者にヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）に対する免疫応答を誘導する方法であって、請求項１～２２のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項２３～２６のいずれか一項に記載の単回用量ワクチン組成物を前記患者に投与することを含む方法。
ヒト患者にヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）に対する免疫応答を誘導する方法であって、（ａ）ＨＰＶ型：６、１１、１６、１８、２６、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５３、５５、５６、５８、５９、６６、６８、７３および８２からなる群から選択される少なくとも１つのヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）型のウイルス様粒子（ＶＬＰ）を含む医薬組成物、および、（ｂ）ＬＮＰアジュバント、を前記患者に同時投与することを含む方法。
ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）によるヒト患者の感染を予防する方法であって、請求項１～２２のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項２３～２６のいずれか一項に記載の単回用量ワクチン組成物を前記患者に投与することを含む方法。
ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）によるヒト患者の感染を予防する方法であって、（ａ）ＨＰＶ型：６、１１、１６、１８、２６、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５３、５５、５６、５８、５９、６６、６８、７３および８２からなる群から選択される少なくとも１つのヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）型のウイルス様粒子（ＶＬＰ）を含む医薬組成物、および、（ｂ）ＬＮＰアジュバント、を前記患者に同時投与することを含む方法。
（ａ）ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチン、および、
（ｂ）ＬＮＰアジュバント、
を含むキット。
前記ＨＰＶワクチンと前記ＬＮＰアジュバントとをヒト患者に投与するための指示書をさらに含む、請求項３１に記載のキット。
前記ＨＰＶワクチンが、ＨＰＶ型：６、１１、１６、１８、２６、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５３、５５、５６、５８、５９、６６、６８、７３および８２からなる群から選択される少なくとも１つのヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）型のウイルス様粒子（ＶＬＰ）を含む、請求項２５および２６のいずれか一項に記載のキット。
宿主において、ＨＰＶ抗原に対する中和力価を誘導する医薬組成物を送達する方法であって、該方法は、
（ａ）脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）アジュバント、および
ＨＰＶ型：６、１１、１６、１８、２６、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５３、５５、５６、５８、５９、６６、６８、７３および８２からなる群から選択される少なくとも１つのヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）型のウイルス様粒子（ＶＬＰ）、
を含む医薬組成物を投与し、そして
（ｂ）前記宿主において前記ＨＰＶ抗原に対する中和力価を誘導する、ことを含み、
ここで、前記医薬組成物の単回用量が、前記抗ＨＰＶ組成物がアジュバントを用いず製剤化された場合の同じ医薬組成物の複数回用量と比較した場合、増強されたまたは同等の中和力価をもたらす、方法。
アルミニウムアジュバントをさらに含む、請求項３４に記載の方法。