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JP2023514567A - 抗ｉｌ１２／ｉｌ２３抗体で潰瘍性大腸炎を治療する安全かつ有効な方法 - Google Patents

抗ｉｌ１２／ｉｌ２３抗体で潰瘍性大腸炎を治療する安全かつ有効な方法 Download PDF

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JP2023514567A JP2022548895A JP2022548895A JP2023514567A JP 2023514567 A JP2023514567 A JP 2023514567A JP 2022548895 A JP2022548895 A JP 2022548895A JP 2022548895 A JP2022548895 A JP 2022548895A JP 2023514567 A JP2023514567 A JP 2023514567A
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ジョハンズ，ジュエル
リ，キャサリン
マラーノ，コリーン
シュトラウス，リチャード
ジャン，ホンギャン
オブライエン，クリストファー
アデドクン，オモニイ
シールズ‐タトル，キンバリー
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ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド
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Abstract

Figure 2023514567000001
本発明は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体の静脈内及び／又は皮下投与による従来又は既存の療法に対して不十分な応答又はこれらに忍容性不良を示す患者における潰瘍性大腸炎、特に中等症から重症の活動性潰瘍性大腸炎の、臨床的に証明された安全かつ有効な治療のための方法及び組成物が記載される。

Description

（電子的に提出された配列表の参照）
本出願は、２０２１年１月２６日付で作成された「ＪＢＩ６１６５ＷＯＰＣＴ２Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ」というファイル名のＡＳＣＩＩ形式の配列表としてＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に提出され、１５キロバイトのサイズを有する配列表を含む。ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して提出された配列表は、本明細書の一部であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
（発明の分野）
本発明は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体の静脈内及び／又は皮下投与による従来又は既存の療法に対して不十分な応答又はそれらに忍容性不良を示す患者における潰瘍性大腸炎、特に中等症から重症の活動性潰瘍性大腸炎の、臨床的に証明された安全な治療及び臨床的に証明された有効な治療を提供する方法に関する。
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を含む炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、胃腸（ＧＩ）管の破壊的炎症及び上皮損傷によって特徴付けられる慢性再発性疾患である（Ｂａｕｍｇａｒｔ ａｎｄ Ｓａｎｄｂｏｒｎ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．９８：１０１０－１０２０ （１９９６）；Ｄａｎｅｓｅ ａｎｄ Ｆｉｏｃｃｈｉ，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３６５：１７１５－１７２５ （２０１１））。米国におけるＵＣの発現率は、１００，０００人当たり２０５～２４０人の有病率で、１００，０００人当たり９～１２人であると推定される（Ｔａｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１０６ Ｓｕｐｐｌ １：Ｓ２－Ｓ２５（２０１１））。欧州におけるＵＣの有病数の推定は、約１，０００，０００人である（Ｌｏｆｔｕｓ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．１２６（６）：１５０４－１５１７ （２００４）；Ｌｏｆｔｕｓ，Ｇａｓｔｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｃｌｉｎ Ｎ Ａｍ．３１：１－２０（２００２））。ＵＣの病因は不明である。しかしながら、腸内細菌を含む腸内の内容物に対する異常な免疫応答は、遺伝的に罹患しやすい個体において疾患を引き起こすと考えられている（Ｇｅｒｅｍｉａ ｅｔ ａｌ．，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ Ｒｅｖ．１３：３－１０（２０１４））。調節不全の先天性及び適応性免疫経路は、ＩＢＤにおける異常腸炎症に寄与し、インターロイキン（ＩＬ）－１２、インターフェロンγ（ＩＦＮγ）、及びＩＬ－２３を含むサイトカインは、ＵＣの病因に関与している（Ｇｅｒｅｍｉａ ｅｔ ａｌ．，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｖ．２０１４；１３：３－１０；Ｎｅｕｒａｔｈ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４（５）：第３２９－４２ （２０１４））。
ＩＢＤの病因におけるＩＬ－１２／２３経路の関与は十分に確立されており、腸炎症におけるＩＬ－１２／ＩＬ－２３経路の重要な役割が大腸炎において解明されている（Ａｈｅｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．３３（２）：２７９－２８８ （２０１０）；Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ’ｓ Ｂｒｏｃｈｕｒｅ：ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標）（ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ），ｅｄｉｔｉｏｎ １８．Ｊａｎｓｓｅｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＬＬＣ（２０１７）、Ｕｈｌｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２５：３０９ ３１８（２００６）；Ｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．１１６（５）：１３１０－１３１６ （２００６））。初期の試験は、抗ＩＦＮγによる治療（Ｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．９８：１０１０－１０２０ （１９９６）；Ｄａｖｉｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６１：３１４３－３１４９（１９９８））又は抗ＩＬ－１２ｐ４０モノクローナル抗体（ｍＡｂ）による治療が、大腸炎の実験モデルにおける疾患を予防することを示しており、腸炎症を促進する１型ヘルパーＴ（Ｔｈ－１）細胞に対する重要な役割を示唆している（Ｎｅｕｒａｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．１８２（５）：１２８１－１２９０ （１９９５））。ゲノムワイド関連試験は、ＩＬ－２３ Ｒ及びＩＬ－１２Ｂを含む、ＵＣに対する感受性の増加と関連しているＩＬ－１２／２３経路におけるヒトのいくつかの遺伝子座に関係している（Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．４３（３）：２４６－２５２ （２０１１）；Ｂｒａｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ．１１（１）：２２－２６ （２０１３））。活動性ＵＣを有する対象は、非活動性ＵＣを有する対象及び正常対照よりも有意に多くのＩＬ－２３、ＩＬ－２２、ＩＬ－２２Ｒ１及びｐ－ＳＴＡＴ３陽性細胞を有することが示された（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１９（１７）：２６３８－２６４９ （２０１３））。
ＵＣの治療に現在承認されている生物学的療法は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）又はインテグリン阻害剤のいずれかである（Ｃｏｌｏｍｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．１３２：５２－６５ （２００７）；Ｈａｎａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ．３５９：１５４１－１５４９ （２００２）；Ｓａｎｄｂｏｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３６９：７１１－７２１ （２０１３）；Ｓａｎｄｂｏｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．１４２：２５７－２６５ （２０１２））。しかしながら、全ての現在承認されている治療薬のうちのただ１つの療法、ベドリズマブ（vedolizumab）だけが、抗ＴＮＦに対する不十分な応答（すなわち、一次非応答性若しくは二次不応答性）又は抗ＴＮＦに忍容性不良を示す対象における有効性を示している（Ｆｅａｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３６９：６９９７１０（２０１３））。抗ＴＮＦは、免疫抑制に関連した安全リスクを有し、全ての対象がこのような治療に適切に応答するわけではない。更に、抗ＴＮＦで観察されたように、不十分な応答、及び不忍容性が、ＵＣの治療のためにベドリズマブの投与を受けている対象において特定されている。したがって、代替的な作用機序を有する新規な療法に対する未だ満たされていないニーズが残っている。
調べてみると、ＵＣの治療に現在承認されている生物学的療法もまた、クローン病における有効性を示している（Ｓａｎｄｂｏｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．１３５（４）：１１３０－１１４１ （２００８））。多数の証拠は、炎症性腸疾患（ＵＣ及びクローン病）が、炎症性サイトカイン、ＩＬ－１２、及びＩＬ－２３による寄与が強いＴｈ１又はＴｈ１７細胞によって媒介されることを示唆している。ウステキヌマブ（ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標））は、ヒトＩＬ－１２／２３ｐ４０に対する完全ヒト免疫グロブリンＧ１ ｍＡｂであり、これは、ＩＬ－１２及びＩＬ－２３の生物活性を、それらがその細胞表面ＩＬ－１２Ｒβ１受容体タンパク質と相互作用することを阻害することによって防ぐ（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ’ｓ Ｂｒｏｃｈｕｒｅ：ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標）（ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ），ｅｄｉｔｉｏｎ １８．Ｊａｎｓｓｅｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＬＬＣ（２０１７））。この作用機序により、ウステキヌマブは、ＩＬ－１２（Ｔｈ１）－及びＩＬ－２３（Ｔｈ１７）－媒介細胞応答を効果的に中和する。ウステキヌマブは、中等症から重症の活動期のクローン病の成人対象の治療（クローン病の最初の承認は、２０１６年１１月１１に受けた）、中等症から重症の尋常性乾癬を有する成人対象、又は活動性乾癬性関節炎を有する成人対象の治療に、並びに中等症から重症の尋常性乾癬を有する小児対象（１２～１７歳）の治療のための販売承認を、北米、ヨーロッパ、南米、及びアジア太平洋地域の国々を含む世界中で受けている。
クローン病における導入療法としての静脈内（ＩＶ）ウステキヌマブの有効性及び安全性は、臨床試験ＣＲＤ３００１及びＣＲＤ３００２において評価されている。試験ＣＲＤ３００１では、１つ以上のＴＮＦ拮抗薬に対する以前の不成功又は不忍容性を示した対象を評価し、ＣＲＤ３００２では、コルチコステロイド又は免疫調節物質の不十分な応答又は不忍容性の病歴を有するが、ＴＮＦ拮抗薬に対する不十分な応答又は不忍容性の病歴がない対象を評価した。これらの試験では、次の２つのＩＶ用量を評価した：１３０ｍｇのＩＶ固定用量（ｍｇ／ｋｇ単位で約２ｍｇ／ｋｇ））を低用量群に選択し、体重範囲に基づく用量約６ｍｇ／ｋｇ ＩＶ（体重≦５５ｋｇ：ウステキヌマブ２６０ｍｇ、体重＞５５かつ≦８５ｋｇ：ウステキヌマブ３９０ｍｇ、体重＞８５ｋｇ：ウステキヌマブ：５２０ｍｇ）を高用量群として選択した。両方の試験において、ウステキヌマブは、プラセボと比べて臨床的に有意な有効性を示し、良好な安全性プロファイルで十分に忍容された。
本発明の以前には、ＵＣのためのウステキヌマブを用いた試験は行われておらず、生物学的療法若しくは他の従来の両方が以前に不成功であったか、又はこれらに忍容性不良であった対象、又はコルチコステロイド依存性を示した対象において、ＵＣを治療する、特に中等症から重症の活動性ＵＣを治療する改善された方法が当該技術分野において必要とされている。
本出願は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体の対象への投与によって、特に従来若しくは既存の療法に対して不十分な応答又はこれらに忍容性不良を示す対象における中等症から重症の活動性潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の治療のための臨床的に証明された安全な方法及び組成物、並びに臨床的に証明された有効な方法及び組成物に関し、それにより、この対象集団において、明らかに満たされていない医療ニーズに対処する。
１つの一般的態様では、本出願は、中等症から重症の活動性潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の治療を、それを必要とする対象において行う、臨床的に証明された安全な方法及び臨床的に証明された有効な方法に関し、この方法は、対象に、安全かつ有効な量の抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を含む医薬組成物を投与することを含み、抗体が重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域が、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域が、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体は、対象に静脈内で、好ましくは０週目に、約６．０ｍｇ／対象の体重１ｋｇ又は投与当たり１３０ｍｇの投与量で投与される。
ある特定の実施形態では、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体は、対象に静脈内又は皮下で、好ましくは８週目に、それぞれ約６．０ｍｇ／対象の体重１ｋｇ又は投与当たり９０ｍｇの投与量で投与される。
好ましくは、本出願の実施形態による方法によって治療される対象は、従来又は既存の療法に対して不十分な応答を有したか、又はこれらに忍容性不良であった。いくつかの実施形態では、対象は、抗ＴＮＦ及び／又はベドリズマブなどの生物学的療法に以前に不成功であったか、又はこれらに忍容性不良であった。いくつかの実施形態では、対象は、コルチコステロイド、アザチオプリン（ＡＺＡ）、及び／又は６メルカプトプリン（６ＭＰ）による治療などの非生物学的療法に以前に不成功であったか、又はこれらに忍容性不良であった。いくつかの実施形態では、対象は、コルチコステロイド依存性を示した。
別の一般的態様では、本願は、中等症から重症の活動性潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の治療を、それを必要とする対象において行う、臨床的に証明された安全な方法及び臨床的に証明された有効な方法に関し、この方法は、
対象に、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を含む医薬組成物を、約６．０ｍｇ／対象の体重１ｋｇ又は投与当たり１３０ｍｇの抗体の投与量で、治療の０週目に静脈内投与することと、
対象に、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を含む医薬組成物を、投与当たり９０ｍｇの抗体の投与量で、治療の８週目に皮下投与することと、を含み、
抗体が、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域が、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域が、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含み、
対象が、抗ＴＮＦ、ベドリズマブ（vedolizumab）、コルチコステロイド、アザチオプリン（ＡＺＡ）、及び６メルカプトプリン（６ＭＰ）からなる群から選択される少なくとも１つの療法に以前に失敗したか、若しくはこれらに忍容性不良であったか、又は対象が、コルチコステロイド依存性を示した。
ある特定の実施形態では、本出願の方法は、（ｉ）配列番号７の重鎖可変領域アミノ酸配列、及び（ｉｉ）配列番号８の軽鎖可変領域アミノ酸配列、を含む、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体若しくは抗原結合断片を含む医薬組成物を、対象に静脈内（ＩＶ）及び／又は皮下（ＳＣ）投与することを含む。
ある特定の実施形態では、本出願の方法は、（ｉ）配列番号１０の重鎖アミノ酸配列、及び（ｉｉ）配列番号１１の軽鎖アミノ酸配列、を含む、抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体のウステキヌマブを含む医薬組成物を、対象に静脈内（ＩＶ）及び／又は皮下（ＳＣ）投与することを含む。
ある特定の実施形態では、０週目のＩＶ用量は、約６．０ｍｇ／ｋｇである。例えば、ＩＶ用量は、体重が３５ｋｇ以上～５５ｋｇ以下の対象に対しては２６０ｍｇであり、体重が５５ｋｇ超～８５ｋｇ以下の対象に対しては３９０ｍｇであり、体重が８５ｋｇ超の対象に対しては５２０ｍｇである。
ある特定の実施形態では、対象は、本出願の一実施形態による方法の治療に対する応答者（responder）であり、初期治療後及び維持投与を受けた後に好ましくは９２週間測定され、下記のうちの少なくとも１つを有するものとして特定される：（１）世界申請書及び米国申請書のうちの少なくとも１つに基づく臨床的寛解、（２）内視鏡的治癒、（３）臨床応答、（４）炎症性腸疾患質問票（Inflammatory Bowel Disease Questionnaire、ＩＢＤＱ）スコアにおけるベースラインからの変化、（５）粘膜治癒、（６）Ｍａｙｏスコアにおけるベースラインからの減少、並びに（７）Ｃ反応性タンパク質、便中ラクトフェリン及び便中カルプロテクチンからなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーの正常化。好ましくは、上記の（１）～（７）のうちの少なくとも１つは、治療の１６週目までに、より好ましくは８週目又は４週目までに、最も好ましくは２週目までに対象から特定される。
ある特定の実施形態では、本発明は、対象において中等症から重症の活動性ＵＣを治療する、臨床的に証明された安全な方法及び臨床的に証明された有効な方法を提供し、対象が、抗体による治療に対する応答者であり、０又は１のＭａｙｏ内視鏡サブスコアを有する内視鏡的治癒によって決定されるような疾患活動性における統計的に有意な改善を、抗体による治療の８週目までに有するものとして特定される。
他の実施形態では、本発明は、対象において中等症から重症の活動性ＵＣを治療する、臨床的に証明された安全な方法及び臨床的に証明された有効な方法を提供し、対象が、抗体による治療に対する応答者であり、≦４の潰瘍性大腸炎の内視鏡的重症度評価指標（Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity、ＵＣＥＩＳ）スコアによって決定される疾患活動性における統計的に有意な改善を、抗体による治療の８週目までに有するものとして特定される。
ある特定の実施形態では、対象は、Ｍａｙｏスコアにおけるベースラインからの３０％以上かつ３点以上の減少、及び抗体による治療の８週目までに１点以上の直腸出血サブスコアにおけるベースラインからの減少、又は０若しくは１の直腸出血サブスコア、によって決定される臨床応答を示す。
他の実施形態では、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体の維持用量が、８週目における治療後に８週間毎に、又は８週目における治療後に１２週間毎に投与され、臨床応答は、少なくとも４４週間にわたって対象によって維持される。
ある特定の実施形態では、本発明は、対象において中等症から重症の活動性ＵＣを治療する、臨床的に証明された安全な方法及び臨床的に証明された有効な方法を提供し、初期治療に対する非応答者（non-responder）として特定された対象に、好ましくは初期治療とは異なる投与経路で第２の治療が施される。例えば、抗体又は抗体結合断片のＩＶ投与による初期治療に対する非応答者として特定された対象は、本発明の実施形態による抗体又は抗体結合断片の後続の皮下投与で治療することができる。
ある特定の実施形態では、本出願は、対象における中等症から重症の活動性ＵＣを治療する方法を提供し、ＩＶ投与で使用するための抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体は、１０ｍＭのＬ－ヒスチジン、８．５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、０．４ｍｇ／ｍＬのＬメチオニン、及び２０μｇ／ｍＬのＥＤＴＡ二ナトリウム塩二水和物を、ｐＨ６．０で含む溶液を含む医薬組成物中にある。
ある特定の実施形態では、本出願は、対象における中等症から重症の活動性ＵＣを治療する、臨床的に証明された安全な方法及び臨床的に証明された有効な方法を提供し、皮下投与で使用するための抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体は、６．７ｍＭのＬ－ヒスチジン、７．６％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．００４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を、ｐＨ６．０で含む溶液を含む医薬組成物中にある。
ある特定の実施形態では、本出願は、ＵＣを治療するために使用される１つ以上の追加の薬物を対象に投与することを更に含む方法を提供する。好ましい実施形態では、追加の薬物は、経口５－アミノサリチレート（５－ＡＳＡ）化合物、経口コルチコステロイド、免疫調節剤、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）、アザチオプリン（ＡＺＡ）、又はメトトレキサート（ＭＴＸ）からなる群から選択される。
本出願の他の態様は、対象における中等症から重症の活動性ＵＣを治療する、臨床的に証明された安全な方法及び臨床的に証明された有効な方法で使用するための、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体を含む医薬組成物、並びに組成物の調製方法及び医薬組成物を含むキットを含む。
ある特定の実施形態では、本発明の方法に有用なキットは、本発明の静脈内投与用の医薬組成物、及び本発明の皮下投与用の医薬組成物のうちの少なくとも１つを含む。他の実施形態では、キットは、本発明の静脈内投与用医薬組成物及び皮下投与用医薬組成物の両方を含む。
上述の「発明の概要」及び以降の「発明を実施するための形態」は、添付の図面と併せて読むことでより良好に理解されるであろう。本発明は、図面に示される正確な実施形態に限定されない点が理解される必要がある。
第３相プログラム設計の導入試験及び維持試験の試験設計の図表示である。略語、Ｗ８＝８週目Ｗ１６＝１６週目ＬＴＥ＝長期継続投与。 第３相プログラム設計の維持試験を示す図である。 ランダム化対象のＣＮＴＯ１２７５ＵＣ０３００１における維持期０週目から９６週目までの投与による対象の配置を示す図である。 非ランダム化対象のＣＮＴＯ１２７５ＵＳＯ３００１における維持期０週目から９６週目までの投与による対象の配置を示す図である。 ＬＴＥ（ＣＮＴＯ１２７５ＵＳＯ３００１）において投与された維持試験におけるランダム化対象の９２週目までの期間、又は用量調節時までの症候性寛解の対象の割合を示す図である。 ブデソニド及びジプロピオン酸ベクロメタゾン以外のコルチコステロイドを投与された対象の、維持期ベースラインにおける０週目から９２週目までのプレドニゾン換算でのコルチコステロイドの１日平均投与量（ｍｇ／日）を示す図である。 ９２週目までの期間にわたる症候性寛解の対象数を示す図である。ここでは用量調節は、長期継続投与を受けた維持期のランダム化対象が投与無効として見なされない。 ９２週目までの期間にわたる症候性寛解の対象数を示す図である。ここでは全ての対象が維持期の０週目にランダム化されており、用量調節により投与無効として見なされない。
背景技術において、また、本明細書全体を通じて各種刊行物、論文及び特許を引用又は記載し、これら参照文献の各々はその全容が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に含まれる文書、操作、材料、デバイス、物品などの考察は、本発明のコンテキストを与えるためのものである。かかる考察は、これらの事物のいずれか又は全てが、開示又は特許請求されるいずれかの発明に対する先行技術の一部を構成することを容認するものではない。
特に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるのと同じ意味を有する。そうでない場合、本明細書で使用される特定の用語は、本明細書に記載される意味を有するものである。本明細書に引用する全ての特許、公開された特許出願及び刊行物は、参照によってあたかもその全体が本明細書に記載されているように組み込まれる。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用するとき、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、特に文脈上明らかでない限り、複数の指示対象物を含むことに留意する必要がある。
別途記載のない限り、一連の要素に先行する「少なくとも」という用語は、一連の全ての要素を指すと理解されるべきである。当業者であれば、単なる通常の実験手順を使用するだけで、本明細書に記載した本発明の特定の実施形態に対して多くの同等物を認識するか、又は確認することができよう。かかる均等物は、本発明によって包含されることが意図される。
本明細書及び以下の特許請求の範囲を通して、文脈上必要としない限り、「含む（comprise）」という用語並びに「含む（comprises）」及び「含む（comprising）」などの変形は、指定の整数若しくはステップ又は整数若しくはステップの群を含むが、任意の他の整数若しくはステップ又は整数若しくはステップの群を除外するものではないことを意味すると理解されるであろう。本明細書で使用するとき、「含む（comprising）」という用語は、「含有する（containing）」又は「含む（including）」という用語に置き換えることができ、又はときに本明細書で使用するとき、「有する（having）」という用語に置き換えることもできる。
本明細書で使用するとき、「からなる（consisting of）」は、特許請求の範囲の要素において指定されていない任意の要素、ステップ、又は成分を除外する。本明細書で使用するとき、「から本質的になる（consisting essentially of）」は、特許請求の範囲の基本的かつ新規の特徴に実質的に影響を及ぼさない材料又はステップは除外しない。本発明の態様又は実施形態に関連して本明細書で使用するとき、本開示の範囲を変化させるために、「含む（comprising）」、「含有する（containing）」、「含む（including）」、及び「有する」という上記用語のいずれかを、用語「からなる」又は「から本質的になる」に置き換えることができる。
本明細書で使用するとき、複数の列挙された要素間の「及び／又は」という接続的な用語は、個々の及び組み合わされた選択肢の両方を包含するものとして理解される。例えば、２つの要素が「及び／又は」によって接続される場合、第１の選択肢は、第２の要素なしの第１の要素の適用性を指す。第２の選択肢は、第１の要素なしに第２の要素が適用可能であることを指す。第３の選択肢は、第１及び第２の要素が一緒に適用可能であることを指す。これらの選択肢のうちのいずれか１つは、意味に含まれ、したがって、本明細書で使用するとき、「及び／又は」という用語の要件を満たすことが理解される。選択肢のうちの２つ以上の同時適用性もまた、意味に含まれ、したがって、「及び／又は」という用語の要件を満たすことが理解される。
本明細書で使用するとき、「対象」とは、本発明の実施形態による方法によって治療される、又は治療された任意の動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。本明細書で使用するとき、「哺乳動物」という用語は、あらゆる哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、これらに限定されるものではないが、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル又は類人猿などの非ヒト霊長類（non-human primate、ＮＨＰ）、ヒト等、より好ましくはヒトが挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「併用される」は、対象への２つ以上の治療薬の投与との関連において、複数の治療薬の使用を指す。用語「併用」の使用は、治療薬を対象に投与する順序について限定しない。例えば、第１治療薬（例えば、本明細書に記載される組成物）を、対象への第２治療薬の投与の前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、１６時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間前）、同時、又はその後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、１６時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間後）に投与することができる。
本明細書で使用するとき、「抗ＩＬ－１２抗体」、「抗ＩＬ－２３抗体」、「抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体」、又は「ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体」は、サイトカインのインターロイキン－１２及びインターロイキン－２３（ＩＬ－１２／２３ｐ４０）によって共有される４０ｋＤａ（ｐ４０）サブユニットに結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）又はその抗原結合断片を指す。この抗体は、ＲＮＡ、ＤＮＡ、若しくはタンパク質合成、ＩＬ－１２／２３放出、ＩＬ－１２／２３受容体シグナル伝達、膜ＩＬ－１２／２３切断、ＩＬ－１２／２３活性、ＩＬ－１２／２３産生及び／又は合成などであるが、これらに限定されない、ＩＬ－１２／２３活性又は機能のうちの少なくとも１つに影響を及ぼすことができる。
用語「抗体」は、抗体模倣薬を含む、あるいは単鎖抗体及びその断片などといった抗体の構造及び／若しくは機能を模倣する抗体の部分又はその特定された断片若しくは一部分を含む、抗体、その消化断片、特定された部分、及び変異体を包含することを更に意図する。機能断片としては、哺乳類のＩＬ－１２／２３に結合する抗原結合断片が挙げられる。例えば、Ｆａｂ（例えば、パパイン消化による）、Ｆａｂ’（例えば、ペプシン消化及び部分的還元による）及びＦ（ａｂ’）２（例えば、ペプシン消化による）、ｆａｃｂ（例えば、プラスミン消化による）、ｐＦｃ’（例えば、ペプシン又はプラスミン消化による）、Ｆｄ（例えば、ペプシン消化、部分的還元及び再集合による）、Ｆｖ又はｓｃＦｖ（例えば、分子生物学的技術による）断片が挙げられるがこれらに限定されない、ＩＬ－１２／２３又は一部分に結合することができる抗体断片が、本発明に包含される（例えば、上記のＣｏｌｌｉｇａｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙを参照）。
かかる断片は、当該技術分野において既知であるような、及び／又は本明細書に記載のような、酵素による切断、合成又は組換え技術により生成することができる。抗体は、１つ以上の終止コドンが天然の終止部位の上流に導入されている抗体遺伝子を使用して、様々な切断型で生成することもできる。例えば、Ｆ（ａｂ’）２重鎖部をコード化する遺伝子の組み合わせは、重鎖のＣＨ１ドメイン及び／又はヒンジ領域をコード化するＤＮＡ配列を含むよう設計することができる。抗体の様々な部分を従来技術により化学的に結合することができ、又は遺伝子工学技術を使用して切れ目なく連続するタンパク質として調製することができる。
本明細書で使用するとき、用語「ヒト抗体」は、実質的にタンパク質の全ての部分（例えば、ＣＤＲ、フレームワーク、ＣＬ、ＣＨドメイン（例えば、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３）、ヒンジ（ＶＬ、ＶＨ））が軽微な配列の変化又は変異を有するだけで実質的にヒトにおいて非免疫原性である抗体を指す。「ヒト抗体」はまた、ヒト生殖細胞系列型の免疫グロブリン配列に由来する抗体でも、又は厳密に一致する抗体でもあり得る。ヒト抗体は、生殖細胞系列型免疫グロブリン配列によってコードされていないアミノ酸残基（例えば、インビトロにおけるランダムな若しくは部位特異的な変異の導入により、又はインビボにおける体細胞突然変異により導入された変異）を含み得る。多くの場合、これは、ヒト抗体がヒトにおいて実質的に非免疫原性であることを意味する。ヒト抗体は、それらのアミノ酸配列の類似性に基づいてグループに分類されている。したがって、配列類似性検索を使用して、類似の直鎖配列を有する抗体を、ヒト抗体を作り出すためのテンプレートとして選択することができる。同様に、名称に霊長類（サル、ヒヒ、チンパンジー等）、げっ歯類（マウス、ラット、ウサギ、モルモット、ハムスター等）及び他の哺乳類を含む抗体は、かかる種、亜属、属、亜科、及び科に特異的な抗体を指定する。更に、キメラ抗体は、上記の任意の組み合わせを含み得る。かかる変化又は変異は、場合によりかつ好ましくは、改変していない抗体に比べて、ヒト又は他の種における免疫原性を保持するか又は低減させる。したがって、ヒト抗体は、キメラ抗体又はヒト化抗体とは異なる。
ヒト抗体は、機能的に再構成されたヒト免疫グロブリン（例えば、重鎖及び／又は軽鎖）遺伝子を発現することができる、ヒト以外の動物、又は原核若しくは真核細胞により産生され得ることが指摘される。更に、ヒト抗体が単鎖抗体である場合、天然のヒト抗体では見られないリンカペプチドを含み得る。例えば、Ｆｖは、重鎖の可変領域と軽鎖の可変領域とを接続する２～約８個のグリシン又は他のアミノ酸残基などのリンカペプチドを含み得る。かかるリンカペプチドはヒト由来のものと見なされる。
本発明の方法及び組成物において有用である抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体（ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体とも称される）（又はＩＬ－２３に対する抗体）は、所望により、ＩＬ－１２／２３ｐ４０への高親和性結合、任意選択でかつ好ましくは低毒性を有することを特徴とし得る。具体的には、可変領域、定常領域、及びフレームワークなどの個々の構成要素が、個々に及び／又は集合的に、任意選択的にかつ好ましくは、低い免疫原性を有する、本発明の抗体、その特定された断片、又は変異体が本発明において有用である。本発明で使用することができる抗体は、所望により、症状の測定可能な緩和並びに低い及び／又は許容できる毒性を備えて、長期間対象を治療する能力を特徴とする。低い若しくは許容できる免疫原性、及び／又は高い親和性、並びに他の好適な特性が、得られる治療結果に寄与することができる。「低い免疫原性」は、本明細書では、治療される対象の約７５％未満、若しくは好ましくは約５０％未満で有意にＨＡＨＡ、ＨＡＣＡ若しくはＨＡＭＡ応答が増加する、及び／又は、治療される対象において低い力価（二重抗原酵素免疫アッセイで測定したとき約３００未満、好ましくは約１００未満）が増加することとして定義される（Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ３４４：１１２５－１１２７（１９９４）、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。「低い免疫原性」は、治療期間中に推奨される治療過程にわたって推奨投与量で治療される対象の２５％未満、好ましくは治療される対象の１０％未満で発現する、抗ＩＬ－１２抗体で治療される対象における抗ＩＬ－１２抗体に対する滴定レベルの抗体の発現率としても定義することができる。
「臨床的に証明された有効性」及び「臨床的に証明された有効な」という用語は、用量、投与レジメン、治療又は方法の文脈において本明細書で使用するとき、特定の用量、投与、投与レジメンの有効性を指す。有効性は、本発明の薬剤に応答した、疾患の経過中の変化に基づいて測定され得る。例えば、本発明の抗ＩＬ１２／２３ｐ４０（例えば、ウステキヌマブ）は、治療されている障害の重症度を反映する少なくとも１つの指標において改善、好ましくは持続的な改善を引き起こすのに十分な量及び時間で、対象に投与される。その治療の量及び時間が十分であるかどうかを判定するために、対象の病気、疾患又は病状の程度を反映する様々な指標が評価され得る。かかる指標には、例えば、疾患重篤度、症状、又は対象となっている障害の発現についての、臨床的に認識されている指標が含まれる。改善度は全体的に医師により判定され、医師はこの判定を、徴候、症状、生検、又は他の検査結果に基づいて行うことができ、また対象に対して行うアンケート、例えば所与の疾患に関して開発された生活の質に関する質問票などを採用することもできる。例えば、本発明の抗ＩＬ１２／２３ｐ４０又は抗ＩＬ２３抗体は、潰瘍性大腸炎に関連する対象の状態の改善を達成するために投与され得る。
この改善は、疾患活動性指数の改善、臨床症状の寛解、又は疾患活動性の任意の他の測定によって示すことができる。以前の疾患の指標は、潰瘍性大腸炎Ｍａｙｏスコアである。Ｍａｙｏスコアは、排便回数、直腸出血、内視鏡所見、及び医師の総合評価（ＰＧＡ）の４つのサブスコアの合計として計算される、軽症、中等症、及び重症の潰瘍性大腸炎（ＵＣ）について確立され、妥当性が検証された疾患活動性指数であり、０～１２の範囲である。３～５点のスコアは、軽度の活動性疾患を示し、６～１０点のスコアは中等度の活動性疾患を示し、１１～１２点のスコアは重度の疾患を示す。内視鏡サブスコアなしのＭａｙｏスコアである部分Ｍａｙｏスコアは、排便回数、直腸出血、及び医師の総合評価サブスコアの合計として計算され、０～９の範囲である。ＰＧＡサブスコアなしのＭａｙｏスコアである修正Ｍａｙｏスコアは、排便回数、直腸出血、及び内視鏡サブスコアの合計として計算され、０～９の範囲である。ＵＣについての他の疾患活動性指標としては、例えば、潰瘍性大腸炎の内視鏡的重症度評価指標（Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity、ＵＣＥＩＳ）スコア及びブリストル便性状スケール（Bristol Stool Form Scale、ＢＳＦＳ）スコアが挙げられる。ＵＣＥＩＳスコアは、粘膜血管パターン、出血、及び潰瘍化に基づいて、ＵＣの内視鏡的重症度の総合評価を提供する（Ｔｒａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｇｕｔ．６１：５３５－５４２ （２０１２））。スコアは３～１１の範囲であり、より高いスコアは、内視鏡検査によるより重度の疾患を示す。ＢＳＦＳスコアは、ヒト糞便の形態（又は粘稠性）を７つのカテゴリーに分類するために使用される（Ｌｅｗｉｓ ａｎｄ Ｈｅａｔｏｎ，Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．３２（９）：９２０－９２４（１９９７））。
本明細書で使用するとき、「臨床応答」という用語は、薬物投与に対する対象の応答に関連する場合、≧１の直腸出血サブスコアにおけるベースラインからの減少又は０若しくは１の直腸出血サブスコアのいずれかを伴う、≧３０％かつ≧３点のＭａｙｏスコアにおける導入期ベースラインからの減少を指す。
「臨床的に証明された安全性」という用語は、本発明の抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体（例えば、ウステキヌマブ）による用量、投与レジメン、治療又は方法に関する場合、標準治療又は別の比較薬と比べて、治療下で発現した有害事象（ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔ、ＡＥ又はｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｅｍｅｒｇｅｎｔ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔ、ＴＥＡＥと称される）の許容可能な頻度及び／又は許容可能な重症度を伴う、良好なリスク：ベネフィット比を指す。本明細書で使用するとき、「有害事象」、「治療中に発生した有害事象」、及び「有害反応」は、医薬組成物又は治療薬の投与に関連するか、若しくはこれらによって引き起こされた、任意の有害な、好ましくない、意図しない若しくは望ましくない兆候又は結果を意味する。これは、医薬品を投与された対象における好ましくない医療上の出来事である。しかしながら、異常な値又は観察結果は、治験責任医師によって臨床的に有意であると見なされない限り、有害事象として報告されない。本明細書で使用するとき、有害事象を指す場合、「臨床的に明らかな」とは、当業者に許容される基準を使用して、医師又は治験責任医師によって決定されるような臨床的に有意であることを意味する。有害事象の有害又は望ましくない結果がこのような重症度に達すると、規制当局は、医薬組成物又は治療薬を提案される使用には許容できないと見なし得る。具体的には、本発明の抗ＩＬ１２／２３ｐ４０又は抗ＩＬ２３抗体による投与量、投与レジメン又は治療に関連する「安全」は、原因が抗ＩＬ１２／２３ｐ４０又は抗ＩＬ２３抗体の使用による可能性がある、可能性が高い、又は非常に高いと考えられる場合、抗体の投与に関連する有害事象の許容される頻度及び／又は許容される重症度を指す。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「臨床的に証明された」（独立して、又は用語「安全（性）」及び／又は「有効（性）」を修飾するために使用される）は、米国食品医薬品局、ＥＭＥＡ、又は対応する国家規制機関の承認基準を満たしている臨床試験によって証明されていることを意味するものとする。例えば、臨床試験は、薬剤の効果を臨床的に証明するために使用される、適切なサイズの無作為化二重盲検試験であってもよい。
本明細書で使用するとき、「ｍｇ／ｋｇ」単位での抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体の投与量は、抗体を投与される対象の体重キログラム当たりの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体のミリグラムの量を指す。
本発明の抗体－産生及び生成
本発明の方法において使用される少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）は、任意選択的に、当該技術分野において周知の細胞株、混合細胞株、不死化細胞、又は不死化細胞のクローン集団によって産生することができる。例えば、各々が参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，ＮＹ（１９８７－２００１）、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８９）、Ｈａｒｌｏｗ及びＬａｎｅ、「ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ」、ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８９年）、Ｃｏｌｌｉｇａｎら編、「Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ（１９９４～２００１）、Ｃｏｌｌｉｇａｎら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ，ＮＹ，（１９９７～２００１）を参照されたい。
ヒトＩＬ－１２／２３ｐ４０若しくはＩＬ－２３タンパク質又はその断片に特異的なヒト抗体は、単離されたＩＬ－１２／２３ｐ４０タンパク質、ＩＬ－２３タンパク質、及び／又はそれらの一部分（合成ペプチドなどの合成分子を含む）などの適切な免疫原性抗原に対して生じ得る。他の特異的な又は一般的な哺乳動物の抗体も同様に生じ得る。免疫原性抗原の調製及びモノクローナル抗体の産生は、本開示を考慮して、任意の好適な技術を用いて実施することができる。
１つのアプローチでは、適切な不死細胞株（例えば、限定されないが、Ｓｐ２／０、Ｓｐ２／０－ＡＧ１４、ＮＳＯ、ＮＳ１、ＮＳ２、ＡＥ－１、Ｌ．５、Ｌ２４３、Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３、Ｓｐ２ ＳＡ３、Ｓｐ２ ＭＡＩ、Ｓｐ２ ＳＳ１、Ｓｐ２ ＳＡ５、Ｕ９３７、ＭＬＡ １４４、ＡＣＴ ＩＶ、ＭＯＬＴ４、ＤＡ－１、ＪＵＲＫＡＴ、ＷＥＨＩ、Ｋ－５６２、ＣＯＳ、ＲＡＪＩ、ＮＩＨ ３Ｔ３、ＨＬ－６０、ＭＬＡ １４４、ＮＡＭＡＬＷＡ、ＮＥＵＲＯ ２Ａなどの骨髄腫細胞株、又はヘテロミローマス、その融合産物、又はそれに由来する任意の細胞若しくは融合細胞、又は当該技術分野において既知の任意の他の好適な細胞株）（例えば、ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ、ｗｗｗ．ｌｉｆｅｔｅｃｈ．ｃｏｍ．などを参照されたい）を、限定されないが、単離された又はクローン化された脾臓、末梢血、リンパ、扁桃腺、又は他の免疫若しくはＢ細胞含有細胞などの抗体産生細胞、あるいは内因性又は異種核酸として、組換え若しくは内因性、ウイルス、細菌、藻、原核生物、両生類、昆虫、爬虫類、魚、哺乳類、げっ歯類、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ヒツジ、霊長類、真核生物、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｒＤＮＡ、ミトコンドリアＤＮＡ若しくはＲＮＡ、葉緑体ＤＮＡ若しくはＲＮＡ、ｈｎＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｔＲＮＡ、単一、二重若しくは三重鎖、ハイブリダイズなど、又はそれらの任意の組み合わせとしてのいずれかで、重鎖又は軽鎖の定常若しくは可変、又はフレームワーク若しくはＣＤＲ配列を発現する任意の他の細胞と融合することによりハイブリドーマを産生する。例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、及び上記のＣｏｌｌｉｇａｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙの第２章を参照されたい。なお両文献は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
抗体産生細胞はまた、目的の抗原で免疫化されたヒト又は他の好適な動物の末梢血、又は好ましくは脾臓若しくはリンパ節から得ることもできる。任意の他の好適な宿主細胞を使用して、本発明の抗体、特定された断片又はその変異体をコードする異種核酸若しくは内在核酸を発現させることもできる。融合細胞（ハイブリドーマ）又は組換え細胞は、選択的培養条件又は他の好適な既知の方法を使用して単離し、限界希釈若しくは細胞選別又は他の既知の方法によってクローニングすることができる。所望の特異性を有する抗体を産生する細胞は、好適なアッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ）によって選択することができる。
ペプチド又はタンパク質ライブラリから組換え抗体を選択する方法が挙げられるがこれらに限定されない、必要とされる特異性を有する抗体を産生又は単離するのに好適なその他の方法を使用することができる（例えば、バクテリオファージ、リボソーム、オリゴヌクレオチド、ＲＮＡ、ｃＤＮＡなどのディスプレイライブラリであるがこれらに限定されず、例えば、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｈｉｒｅ，ＵＫ、ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ，Ｍａｒｔｉｎｓｒｅｉｄ／Ｐｌａｎｅｇｇ，ＤＥ、Ｂｉｏｖａｔｉｏｎ，Ａｂｅｒｄｅｅｎ，Ｓｃｏｔｌａｎｄ，ＵＫ、ＢｉｏＩｎｖｅｎｔ，Ｌｕｎｄ，Ｓｗｅｄｅｎ、Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐ．，Ｅｎｚｏｎ，Ａｆｆｙｍａｘ／Ｂｉｏｓｉｔｅ、Ｘｏｍａ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，ＣＡ、Ｉｘｓｙｓ．から入手可能である）。例えば、欧州特許第３６８，６８４号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９１／０１１３４号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９２／０１７５５号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９２／００２２４０号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９２／００８８３号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９３／００６０５号、米国特許出願第０８／３５０２６０号（５／１２／９４）、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９４／０１４２２号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９４／０２６６２号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９７／０１８３５号、（ＣＡＴ／ＭＲＣ）、国際公開第９０／１４４４３号、国際公開第９０／１４４２４号、国際公開第９０／１４４３０号、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９４／１２３４号、国際公開第９２／１８６１９号、国際公開第９６／０７７５４号（Ｓｃｒｉｐｐｓ）、国際公開第９６／１３５８３号、国際公開第９７／０８３２０号（ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ）、国際公開第９５／１６０２７号（ＢｉｏＩｎｖｅｎｔ）、国際公開第８８／０６６３０号、国際公開第９０／３８０９号（Ｄｙａｘ）、米国特許第４，７０４，６９２号（Ｅｎｚｏｎ）、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９１／０２９８９号（Ａｆｆｙｍａｘ）、国際公開第８９／０６２８３号、欧州特許第３７１９９８号、欧州特許第５５０４００号、（Ｘｏｍａ）、欧州特許第２２９０４６号、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９１／０７１４９号（Ｉｘｓｙｓ）、又は確率論的に生成されるペプチド若しくはタンパク質－米国特許第５７２３３２３号、同第５７６３１９２号、同第５８１４４７６号、同第５８１７４８３号、同第５８２４５１４号、同第５９７６８６２号、国際公開第８６／０５８０３号、欧州特許第５９０ ６８９号（Ｉｘｓｙｓ、適用された分子進化（Applied Molecular Evolution）（ＡＭＥ）前身、各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる）か、又は当該技術分野において既知であり、かつ／又は本明細書に記載される、ヒト抗体のレパートリーを産生することができるトランスジェニック動物の免疫化に依存する（例えば、ＳＣＩＤマウス、Ｎｇｕｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４１：９０１－９０７（１９９７）；Ｓａｎｄｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１６：９５－１１８（１９９６）；Ｅｒｅｎｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．９３：１５４－１６１（１９９８）、各々は、参照により全体が組み込まれる）。かかる技術には、リボソームディスプレイ（Ｈａｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９４：４９３７－４９４２（Ｃａｎ １９９７）；Ｈａｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５：１４１３０－１４１３５（Ｎｏｖ．１９９８））；単一細胞抗体産生技術（例えば、選択リンパ球抗体方法（「ＳＬＡＭ」）（米国特許第５，６２７，０５２号、Ｗｅｎら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７：８８７－８９２（１９８７）；Ｂａｂｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９３：７８４３－７８４８（１９９６））；ｇｅｌ ｍｉｃｒｏｄｒｏｐｌｅｔ ａｎｄ ｆｌｏｗ ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ（Ｐｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃ８：３３３－３３７（１９９０）；Ｏｎｅ Ｃｅｌｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）；Ｇｒａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍ．Ｍｅｔｈ．１８２：１５５－１６３（１９９５）；Ｋｅｎｎｙらｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌ．１３：７８７－７９０（１９９５）に記載されるＴＭ４細胞）；Ｂ細胞選択物（Ｓｔｅｅｎｂａｋｋｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｏｒｔｓ １９：１２５－１３４（１９９４）；Ｊｏｎａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｖｏｌ．５，Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ，ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｂ．Ｖ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ（１９８８年））が挙げられるが、これらに限定されない。
ヒト以外の抗体又はヒト抗体を工学的処理又はヒト化する方法も同様に使用でき、技術分野において周知である。一般に、ヒト化抗体又は改変抗体は、ヒト以外、例えば、限定されないが、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、又は他の哺乳動物の供給源からの１つ以上のアミノ酸残基を有する。これらのヒト以外のアミノ酸残基は、しばしば「インポート」残基と呼ばれる残基により置き換えられる。かかる「インポート」残基は、典型的には既知のヒト配列の「インポート」可変ドメイン、定常ドメイン、又は他のドメインから得られる。
既知のヒトＩｇ配列が、例えば以下に開示されており：ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｅｎｔｒｅｚ／ｑｕｅｒｙ．ｆｃｇｉ；ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｉｇｂｌａｓｔ；ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ／ｐｈａｇｅ／ｈｄｂ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｍｒｃ－ｃｐｅ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／ＡＬＩＧＮＭＥＮＴＳ．ｐｈｐ；ｗｗｗ．ｋａｂａｔｄａｔａｂａｓｅ．ｃｏｍ／ｔｏｐ．ｈｔｍｌ；ｆｔｐ．ｎｃｂｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙ／ｋａｂａｔ；ｗｗｗ．ｓｃｉｑｕｅｓｔ．ｃｏｍ；ｗｗｗ．ａｂｃａｍ．ｃｏｍ、ｗｗｗ．ａｎｔｉｂｏｄｙｒｅｓｏｕｒｃｅ．ｃｏｍ／ｏｎｌｉｎｅｃｏｍｐ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｐｕｂｌｉｃ．ｉａｓｔａｔｅ．ｅｄｕ／～ｐｅｄｒｏ／ｒｅｓｅａｒｃｈ＿ｔｏｏｌｓ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｗｈｆｒｅｅｍａｎ．ｃｏｍ／ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ／ＣＨ０５／ｋｕｂｙ０５．ｈｔｍ；ｗｗｗ．ｈｈｍｉ．ｏｒｇ／ｇｒａｎｔｓ／ｌｅｃｔｕｒｅｓ／１９９６／ｖｌａｂ；ｗｗｗ．ｐａｔｈ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／～ｍｒｃ７／ｍｉｋｅｉｍａｇｅｓ．ｈｔｍｌ；ｍｃｂ．ｈａｒｖａｒｄ．ｅｄｕ／ＢｉｏＬｉｎｋｓ／Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙｌｉｎｋ．ｃｏｍ；ｐａｔｈｂｏｘ．ｗｕｓｔｌ．ｅｄｕ／～ｈｃｅｎｔｅｒ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ａｐｐｌｉｅｄｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ．ｃｏｍ；ｗｗｗ．ｎａｌ．ｕｓｄａ．ｇｏｖ／ａｗｉｃ／ｐｕｂｓ／ａｎｔｉｂｏｄｙ；ｗｗｗ．ｍ．ｅｈｉｍｅ－ｕ．ａｃ．ｊｐ／～ｙａｓｕｈｉｔｏ／Ｅｌｉｓａ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｂｉｏｄｅｓｉｇｎ．ｃｏｍ；ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒｒｅｓｅａｒｃｈｕｋ．ｏｒｇ；ｗｗｗ．ｂｉｏｔｅｃｈ．ｕｆｌ．ｅｄｕ；ｗｗｗ．ｉｓａｃ－ｎｅｔ．ｏｒｇ；ｂａｓｅｒｖ．ｕｃｉ．ｋｕｎ．ｎｌ／～ｊｒａａｔｓ／ｌｉｎｋｓ１．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｒｅｃａｂ．ｕｎｉ－ｈｄ．ｄｅ／ｉｍｍｕｎｏ．ｂｍｅ．ｎｗｕ．ｅｄｕ；ｗｗｗ．ｍｒｃ－ｃｐｅ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ；ｗｗｗ．ｉｂｔ．ｕｎａｍ．ｍｘ／ｖｉｒ／Ｖ＿ｍｉｃｅ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｂｉｏｉｎｆ．ｏｒｇ．ｕｋ／ａｂｓ；ａｎｔｉｂｏｄｙ．ｂａｔｈ．ａｃ．ｕｋ；ｗｗｗ．ｕｎｉｚｈ．ｃｈ；ｗｗｗ．ｃｒｙｓｔ．ｂｂｋ．ａｃ．ｕｋ／～ｕｂｃｇ０７ｓ；ｗｗｗ．ｎｉｍｒ．ｍｒｃ．ａｃ．ｕｋ／ＣＣ／ｃｃａｅｗｇ／ｃｃａｅｗｇ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｐａｔｈ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／～ｍｒｃ７／ｈｕｍａｎｉｓａｔｉｏｎ／ＴＡＨＨＰ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｉｂｔ．ｕｎａｍ．ｍｘ／ｖｉｒ／ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ／ｓｔａｔ＿ａｉｍ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｂｉｏｓｃｉ．ｍｉｓｓｏｕｒｉ．ｅｄｕ／ｓｍｉｔｈｇｐ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｊｅｒｉｎｉ．ｄｅ；Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．Ｈｅａｌｔｈ（１９８３）、各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
かかるインポートされた配列は、免疫原性を低減させるため、あるいは、当該技術分野において既知のように、結合、親和性、結合速度定数、解離速度定数、結合活性、特異性、半減期、又は任意の他の好適な特性を低減、増強又は改変するために使用することができる。一般的に、ＣＤＲ残基は、抗原結合に直接的にかつほとんど実質的に影響する。したがって、非ヒトＣＤＲ配列又はヒトＣＤＲ配列の一部又は全てを維持しつつ、可変領域及び定常領域の非ヒト配列を、ヒトのアミノ酸又は他のアミノ酸に置き換えることもできる。
抗体は、任意選択的に、ヒト化されてもよく、又はヒト抗体は、抗原に対する高い親和性及び他の有利な生物学的特性を保持させたまま改変され得る。この目的を達成するためには、任意選択的に、親配列及びヒト化配列の３次元モデルを使用して親配列及び様々な理論上のヒト化産物を解析するプロセスによって、ヒト化（又はヒト）抗体を調製することができる。三次元の免疫グロブリンモデルが一般的に利用可能であり、当業者によく知られている。選択された免疫グロブリン配列候補について確率の高い三次元立体構造を図示及び表示するコンピュータプログラムを利用可能である。これらの表示を調べることにより、免疫グロブリン配列候補の機能において残基が示す可能性の高い働きの解析、すなわち免疫グロブリン候補の抗原結合能に影響する残基の解析が可能となる。このようにして、標的抗原（複数可）に対する親和性の増強などといった望ましい抗体特性が達成されるように、コンセンサス配列及びインポート配列からフレームワーク（ＦＲ）残基を選択し組み合わせることができる。
加えて、本発明の方法において使用されるヒト抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）特異的抗体は、ヒト生殖系列軽鎖フレームワークを含み得る。特定の実施形態では、軽鎖生殖系列配列は、Ａ１、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１４、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９、Ａ２、Ａ２０、Ａ２３、Ａ２６、Ａ２７、Ａ３、Ａ３０、Ａ５、Ａ７、Ｂ２、Ｂ３、Ｌ１、Ｌ１０、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１８、Ｌ１９、Ｌ２、Ｌ２０、Ｌ２２、Ｌ２３、Ｌ２４、Ｌ２５、Ｌ４／１８ａ、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ８、Ｌ９、Ｏ１、Ｏ１１、Ｏ１２、Ｏ１４、Ｏ１８、Ｏ２、Ｏ４、及びＯ８を含むが、これらに限定されない、ヒトＶＫ配列から選択される。ある特定の実施形態では、この軽鎖ヒト生殖系列フレームワークは、Ｖ１－１１、Ｖ１－１３、Ｖ１－１６、Ｖ１－１７、Ｖ１－１８、Ｖ１－１９、Ｖ１－２、Ｖ１－２０、Ｖ１－２２、Ｖ１－３、Ｖ１－４、Ｖ１－５、Ｖ１－７、Ｖ１－９、Ｖ２－１、Ｖ２－１１、Ｖ２－１３、Ｖ２－１４、Ｖ２－１５、Ｖ２－１７、Ｖ２－１９、Ｖ２－６、Ｖ２－７、Ｖ２－８、Ｖ３－２、Ｖ３－３、Ｖ３－４、Ｖ４－１、Ｖ４－２、Ｖ４－３、Ｖ４－４、Ｖ４－６、Ｖ５－１、Ｖ５－２、Ｖ５－４、及びＶ５－６から選択される。
他の実施形態では、本発明の方法において使用されるヒト抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）特異的抗体は、ヒト生殖系列重鎖フレームワークを含み得る。特定の実施形態では、この重鎖ヒト生殖系列フレームワークは、ＶＨ１－１８、ＶＨ１－２、ＶＨ１－２４、ＶＨ１－３、ＶＨ１－４５、ＶＨ１－４６、ＶＨ１－５８、ＶＨ１－６９、ＶＨ１－８、ＶＨ２－２６、ＶＨ２－５、ＶＨ２－７０、ＶＨ３－１１、ＶＨ３－１３、ＶＨ３－１５、ＶＨ３－１６、ＶＨ３－２０、ＶＨ３－２１、ＶＨ３－２３、ＶＨ３－３０、ＶＨ３－３３、ＶＨ３－３５、ＶＨ３－３８、ＶＨ３－４３、ＶＨ３－４８、ＶＨ３－４９、ＶＨ３－５３、ＶＨ３－６４、ＶＨ３－６６、ＶＨ３－７、ＶＨ３－７２、ＶＨ３－７３、ＶＨ３－７４、ＶＨ３－９、ＶＨ４－２８、ＶＨ４－３１、ＶＨ４－３４、ＶＨ４－３９、ＶＨ４－４、ＶＨ４－５９、ＶＨ４－６１、ＶＨ５－５１、ＶＨ６－１、及びＶＨ７－８１から選択される。
特定の実施形態では、軽鎖可変領域及び／又は重鎖可変領域は、フレームワーク領域、又はフレームワーク領域の少なくとも一部分（例えば、ＦＲ２及びＦＲ３などの２又は３つの小領域を含む）を含む。ある特定の実施形態では、少なくともＦＲＬ１、ＦＲＬ２、ＦＲＬ３、又はＦＲＬ４は、完全ヒトである。他の実施形態では、少なくともＦＲＨ１、ＦＲＨ２、ＦＲＨ３、又はＦＲＨ４は、完全ヒトである。いくつかの実施形態では、少なくともＦＲＬ１、ＦＲＬ２、ＦＲＬ３、又はＦＲＬ４は、生殖系列配列（例えば、ヒト生殖系列）であるか、又は特定のフレームワークのためのヒトコンセンサス配列（上述の既知のヒトＩｇ配列の供給源で容易に入手可能である）を含む。他の実施形態では、少なくともＦＲＨ１、ＦＲＨ２、ＦＲＨ３、又はＦＲＨ４は、生殖系列配列（例えば、ヒト生殖系列）であるか、又は特定のフレームワークのためのヒトコンセンサス配列を含む。好ましい実施形態では、フレームワーク領域は、完全なヒトフレームワーク領域である。
本発明の抗体のヒト化又は工学的処理は、Ｗｉｎｔｅｒ（Ｊｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３（１９８８）；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４（１９８８）），Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）；Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１（１９８７），Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．ＳＣｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９：４２８５（１９９２）；Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２６２３（１９９３）、米国特許第５７２３３２３号、同第５９７６８６２号、同第５８２４５１４号、同第５８１７４８３号、同第５８１４４７６号、同第５７６３１９２号、同第５７２３３２３号、同第５，７６６８８６号、同第５７１４３５２号、同第６２０４０２３号、同第６１８０３７０号、同第５６９３７６２号、同第５５３０１０１号、同第５５８５０８９号、同第５２２５５３９号、同第４８１６５６７号、国際出願ＰＣＴ／：ＵＳ９８／１６２８０号、ＵＳ９６／１８９７８号、ＵＳ９１／０９６３０号、ＵＳ９１／０５９３９号、ＵＳ９４／０１２３４号、ＧＢ８９／０１３３４号、ＧＢ９１／０１１３４号、ＧＢ９２／０１７５５号、国際公開第９０／１４４４３号、同第９０／１４４２４号、同第９０／１４４３０号、欧州特許第２２９２４６号（各々、参照により全体が明細書に組み込まれ、その中に引用される文献を含む）に記載されるものなどであるがこれらに限定されない、任意の既知の方法を使用して行うことができる。
所定の実施形態において、抗体は、変更された（例えば、変異を導入された）Ｆｃ領域を含む。例えば、いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、抗体のエフェクタ機能を低減又は増強するために変更されている。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥ、又は他のアイソタイプから選択されるアイソタイプである。あるいは、又は加えて、アミノ酸修飾と、ＩＬ－２３結合分子のＦｃ領域のＣ１ｑ結合及び／又は補体依存性細胞毒性機能を変更する１つ以上の更なるアミノ酸修飾とを組み合わせることが有用であり得る。特定の目的の出発ポリペプチドは、Ｃ１ｑに結合するものであることができ、補体依存性細胞毒性（complement dependent cytotoxicity、ＣＤＣ）を示す。既存のＣ１ｑ結合活性を有し、任意選択的に更にＣＤＣを介在する能力を有するポリペプチドは、これらの活性のうちの１つ又は両方が増進するように、修飾され得る。Ｃ１ｑを変更する、かつ／又はその補体依存性細胞傷害機能を修飾するアミノ酸修飾は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第００４２０７２号に記載されている。
上記に開示されるように、例えば、Ｃ１ｑ結合及び／又はＦｃγＲ結合を修飾し、それにより、補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）活性及び／又は抗体依存性細胞媒介性細胞毒性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity、ＡＤＣＣ）活性を変化させることによって、変更されたエフェクタ機能を有する本発明のヒト抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）特異的抗体のＦｃ領域を設計することができる。「エフェクタ機能」は、（例えば、対象における）生物活性を活性化又は低減させる役割を果たす。エフェクタ機能の例として、これらに限定されるものではないが、Ｃ１ｑ結合、ＣＤＣ、Ｆｃ受容体結合、ＡＤＣＣ、貪食作用、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体、ＢＣＲ）のダウンレギュレーションなどが挙げられる。かかるエフェクタ機能は、Ｆｃ領域が結合ドメイン（例えば、抗体可変ドメイン）と結合することを必要とする場合があり、また多種多様なアッセイ（例えば、Ｆｃ結合アッセイ、ＡＤＣＣアッセイ、ＣＤＣアッセイなど）を使用して評価することができる。
例えば、改善されたＣ１ｑ結合及び改善されたＦｃγＲＩＩＩ結合を有する（例えば、改善されたＡＤＣＣ活性及び改善されたＣＤＣ活性の両方を有する）ヒト抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体の変異体Ｆｃ領域を生成することができる。あるいは、エフェクタ機能を低減又は除去することが所望される場合、変異体Ｆｃ領域は、ＣＤＣ活性を低減させるよう及び／又はＡＤＣＣ活性を低減させるよう改変することができる。他の実施形態において、これらの活性の１つだけが増強されてもよく、任意選択的に、同時に他の活性が低減され得る（例えば、改善されたＡＤＣＣ活性と低減されたＣＤＣ活性を有するＦｃ領域バリアント、及びこの逆のＦｃ領域バリアントを生成するため）。
Ｆｃ変異は、胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）との相互作用を変更し、それらの薬物動態特性を改善するように遺伝子を操作して、導入することもできる。ＦｃＲｎへの結合を改善したヒトＦｃ変異体の収集は、説明されている（Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，（２００１）．Ｈｉｇｈ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｍａｐｐｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅ ｏｎ ｈｕｍａｎ ＩｇＧ１ ｆｏｒ ＦｃγＲＩ，ＦｃγＲＩＩ、ＦｃγＲＩＩＩ，ａｎｄ ＦｃＲｎ ａｎｄ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ＩｇＧ１ ｖａｒｉａｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ＦＣγＲ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：６５９１－６６０４）。
別の種類のアミノ酸置換は、ヒト抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）特異的抗体のＦｃ領域のグリコシル化パターンを変更するのに役立つ。Ｆｃ領域のグリコシル化は、典型的に、Ｎ結合型又はＯ結合型のいずれかである。Ｎ結合型は、アスパラギン残基の側鎖への炭水化物部分の付加を指す。Ｏ結合型グリコシル化は、５－ヒドロキシプロリン又は５－ヒドロキシリジンも使用され得るが、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリン又はスレオニンへの糖類、Ｎ－アセチルガラクトサミン、ガラクトース、又はキシロースのうちの１つの付着を指す。アスパラギン側鎖ペプチド配列への炭水化物部分の酵素的付着のための認識配列は、アスパラギン－Ｘ－セリン及びアスパラギン－Ｘ－スレオニンであり、Ｘは、プロリン以外の任意のアミノ酸である。このため、ポリペプチド中にこれらのいずれかのペプチド配列が存在すると、潜在的なグリコシル化部位がもたらされる。
グリコシル化パターンは、例えば、ポリペプチドに見出される１つ以上のグリコシル化部位（複数可）を欠失させること、及び／又はポリペプチド中に存在しない１つ以上のグリコシル化部位を付加することによって変更され得る。ヒトＩＬ－２３特異的抗体のＦｃ領域へのグリコシル化部位の付加は、上記のトリペプチド配列の１つ以上を含むようにアミノ酸配列を変更することによって首尾よく達成される（Ｎ結合型グリコシル化部位の場合）。例示的なグリコシル化変異体は、重鎖の残基Ａｓｎ２９７のアミノ酸置換を有する。この変更は、元々のポリペプチド配列への１つ以上のセリン又はスレオニン残基の付加、又はこれらによる置換によっても行われ得る（Ｏ結合型グリコシル化部位の場合）。加えて、Ａｓｎ ２９７をＡｌａに変更すると、グリコシル化部位の１つを除去することができる。
ある特定の実施形態では、本発明のヒト抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）特異的抗体は、ＧｎＴ ＩＩＩがＧｌｃＮＡｃをヒト抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体に付加するように、ベータ（１，４）－Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩＩＩ（ＧｎＴ ＩＩＩ）を発現する細胞において発現される。かかる様式で抗体を産生するための方法は、国際公開第９９５４３４２号、同第０３０１１８７８号、特許公開第２００３０００３０９７（Ａ１）号、及びＵｍａｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１７：１７６－１８０，Ｆｅｂ．１９９９に提供されており、これらの全ては、参照によりその全体が本明細書に具体的に組み込まれる。
ヒト抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体はまた、任意選択的に、本明細書に記載されかつ／又は当該技術分野において既知であるように、ヒト抗体のレパートリーを産生することができるトランスジェニック動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、非ヒト霊長類など）の免疫化により生成することもできる。ヒト抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体を産生する細胞を、かかる動物から単離し、本明細書に記載される方法などの好適な方法を使用して不死化してもよい。
ヒト抗原に結合するヒト抗体のレパートリーを産生することができるトランスジェニックマウスは、既知の方法（例えば、これらに限定されないが、Ｌｏｎｂｅｒｇらに発行された米国特許第５，７７０，４２８号、同第５，５６９，８２５号、同第５，５４５，８０６号、同第５，６２５，１２６号、同第５，６２５，８２５号、同第５，６３３，４２５号、同第５，６６１，０１６号、及び同第５，７８９，６５０号、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓらの国際公開第９８／５０４３３号、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓらの国際公開第９８／２４８９３号、Ｌｏｎｂｅｒｇらの国際公開第９８／２４８８４号、Ｌｏｎｂｅｒｇらの国際公開第９７／１３８５２号、Ｌｏｎｂｅｒｇらの国際公開第９４／２５５８５号、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｅらの国際公開第９６／３４０９６号、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｅらの欧州特許第０４６３ １５１（Ｂ１）号、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｅらの欧州特許第０７１０ ７１９（Ａ１）号、Ｓｕｒａｎｉらの米国特許第５，５４５，８０７号、Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎらの国際公開第９０／０４０３６号、Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎらの欧州特許第０４３８ ４７４（Ｂ１）号、Ｌｏｎｂｅｒｇらの欧州特許第０８１４ ２５９（Ａ２）号、Ｌｏｎｂｅｒｇらの英国特許第２ ２７２ ４４０（Ａ）号、ＬｏｎｂｅｒｇらのＮａｔｕｒｅ ３６８ ８５６－８５９（１９９４）、ＴａｙｌｏｒらのＩｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６（４）５７９－５９１（１９９４）、ＧｒｅｅｎらのＮａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ７：１３－２１（１９９４）、ＭｅｎｄｅｚらのＮａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １５：１４６－１５６（１９９７）、ＴａｙｌｏｒらのＮｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０（２３）：６２８７－６２９５（１９９２）、ＴｕａｉｌｌｏｎらのＰｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９０（８）３７２０－３７２４（１９９３）、ＬｏｎｂｅｒｇらのＩｎｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ １３（１）：６５－９３（１９９５）及びＦｉｓｈｗａｌｄらのＮａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ １４（７）：８４５－８５１（１９９６）、これらは、参照により各全体が本明細書に組み込まれる）によって生成することができる。一般に、これらのマウスは、機能的に再構成された、又は機能的な再構成を受けることができる少なくとも１つのヒト免疫グロブリン遺伝子座に由来するＤＮＡを含む、少なくとも１つの導入遺伝子を含む。かかるマウスの内因性免疫グロブリン遺伝子座を破壊又は欠失させて、マウスの、内因性遺伝子によりコードされている抗体の産生能を除去することができる。
類似のタンパク質又は断片への特異的結合についての抗体のスクリーニングは、ペプチドディスプレイライブラリを使用して首尾よく達成することができる。この方法は、望ましい機能又は構造をもつ個々のメンバーについてペプチドの大規模コレクションをスクリーニングすることを含む。ペプチドディスプレイライブラリの抗体スクリーニングは当該技術分野において周知である。ディスプレイされたペプチド配列の長さは、３～５０００個以上のアミノ酸であり、頻繁には５～１００個のアミノ酸長、多くは約８～２５個のアミノ酸長であり得る。ペプチドライブラリを作成する直接化学合成法に加えて、いくつかの組換えＤＮＡ方法も記述されている。１つのタイプは、バクテリオファージ又は細胞の表面上でのペプチド配列のディスプレイを含む。各バクテリオファージ又は細胞は、特定のディスプレイされたペプチド配列をコードするヌクレオチド配列を含有する。かかる方法は、国際出願公開第９１／１７２７１号、同第９１／１８９８０号、同第９１／１９８１８号、及び同第９３／０８２７８号に記載されている。
ペプチドライブラリを作成するための他のシステムは、インビトロでの化学合成法及び組換え法の両方の態様を有する。国際出願公開第９２／０５２５８号、同第９２／１４８４３号、及び同第９６／１９２５６号を参照されたい。米国特許第５，６５８，７５４号及び同第５，６４３，７６８号も参照されたい。ペプチドディスプレイライブラリ、ベクター、及びスクリーニングキットは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）及びＣａｍｂｒｉｄｇｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｈｉｒｅ，ＵＫ）のような供給元から市販されている。例えば、Ｅｎｚｏｎに譲渡された米国特許第４７０４６９２号、同第４９３９６６６号、同第４９４６７７８号、同第５２６０２０３号、同第５４５５０３０号、同第５５１８８８９号、同第５５３４６２１号、同第５６５６７３０号、同第５７６３７３３号、同第５７６７２６０号、同第５８５６４５６号、Ｄｙａｘに譲渡された米国特許第５２２３４０９号、同第５４０３４８４号、同第５５７１６９８号、同第５８３７５００号、Ａｆｆｙｍａｘに譲渡された米国特許第５４２７９０８号、同第５５８０７１７号、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓに譲渡された米国特許第５８８５７９３号、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈに譲渡された米国特許第５７５０３７３号、Ｘｏｍａに譲渡された米国特許第５６１８９２０号、同第５５９５８９８号、同第５５７６１９５号、同第５６９８４３５号、同第５６９３４９３号、同第５６９８４１７号、上記のＣｏｌｌｉｇａｎ、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、又は上記のＳａｍｂｒｏｏｋを参照されたく、上記特許及び刊行物の各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の方法に使用される抗体は、かかる抗体を乳中に産生するヤギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ウサギなどのトランスジェニック動物又は哺乳動物を提供するために、核酸をコードする少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体を使用して調製することもできる。かかる動物は、既知の方法を使用して準備することができる。例えば、これらに限定されないが、米国特許第５，８２７，６９０号、同第５８４９９９２号、同第４８７３３１６号、同第５８４９９９２号、同第５９９４６１６号、同第５５６５３６２号、同第５，３０４，４８９号などを参照されたく、上記特許の各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の方法に使用される抗体は、植物部分又はそれから培養された細胞において、かかる抗体、特定された部分、又は変異体を産生するトランスジェニック植物及び培養された植物細胞（例えば、タバコ及びトウモロコシであるが、これらに限定されない）を提供するために、核酸をコード化する少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体を使用して更に調製することができる。非限定的な例として、例えば、誘導プロモータを用い、組換えタンパク質を発現するトランスジェニックタバコ葉をうまく使用して大量の組換えタンパク質が提供されてきた。例えば、Ｃｒａｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４０：９５－１１８ （１９９９）及びその中で引用される文献を参照されたい。また、トランスジェニックトウモロコシは、他の組換え系において生成されるタンパク質又は天然資源から精製されるタンパク質に等しい生物学的活性を有する哺乳動物タンパク質を、商業生成レベルで発現するために使用されてきた。例えば、Ｈｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．４６４：１２７－１４７（１９９９）及びその中で引用される文献を参照されたい。抗体は、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）などの抗体断片を含む、タバコ種子及びポテト塊茎などといったトランスジェニック植物の種子からも大量に産生されてきた。例えば、Ｃｏｎｒａｄｒ，Ｐｌａｎｔ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３８：１０１－１０９（１９９８）及びその中で引用される文献を参照されたい。したがって、本発明の抗体はまた、既知の方法に従って、トランスジェニック植物を使用して産生することもできる。例えば、Ｆｉｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３０：９９－１０８ （Ｏｃｔ．，１９９９），Ｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１３：５２２－７（１９９５）；Ｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｌａｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ．１０９：３４１－６（１９９５）；Ｗｈｉｔｅｌａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．２２：９４０－９４４（１９９４）及びこれらの中で引用される文献も参照されたい。上記文献の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の方法において使用される抗体は、広範囲にわたる親和性（ＫＤ）でヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３に結合することができる。好ましい実施形態では、ヒトｍＡｂは、任意選択的に、高い親和性でヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３に結合することができる。例えば、ヒトｍＡｂは、ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３を約１０－７Ｍ以下、例えば、限定されないが、０．１～９．９（又はその中の任意の範囲若しくは値）Ｘ １０－７、１０－８、１０－９、１０－１０、１０－１１、１０－１２、１０－１３、又はその中の任意の範囲若しくは値などのＫＤで結合することができる。
抗原に対する抗体の親和性又は結合活性は、任意の好適な方法を用いて実験により求めることができる。（例えば、Ｂｅｒｚｏｆｓｋｙ，ｅｔ ａｌ．，「Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ａｎｔｉｇｅｎ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，」Ｉｎ Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｐａｕｌ，Ｗ．Ｅ．，Ｅｄ．，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９８４）；Ｋｕｂｙ，Ｊａｎｉｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９９２）；及び本明細書に記載される方法を参照されたい）。特定の抗体抗原相互作用について測定される親和性は、異なる条件（例えば、塩濃度、ｐＨ）下で測定された場合に異なり得る。したがって、親和性及び他の抗原結合パラメータ（例えば、ＫＤ、Ｋａ、Ｋｄ）の測定は、好ましくは、抗体及び抗原の標準化溶液、及び本明細書で記載される緩衝剤等の標準化緩衝剤を用いて行われる。
ベクター及び宿主細胞
本発明はまた、単離された核酸分子を含むベクター、組換えベクターで遺伝子工学処理される宿主細胞、及び当該技術分野において周知である組換え技術による少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体の産生に関する。例えば、上記のＳａｍｂｒｏｏｋら、上記のＡｕｓｕｂｅｌらを参照されたく、各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
ポリヌクレオチドは、任意選択的に、宿主の増殖についての選択マーカーを含有するベクターに結合することができる。一般に、プラスミドベクターは、リン酸カルシウム沈殿物のような沈殿物内、又は荷電脂質との複合体内に導入される。ベクターがウイルスである場合は、適切なパッケージング細胞株を用いてインビトロでこれをパッケージングし、その後、宿主細胞内に形質導入することができる。
ＤＮＡ挿入物は、適切なプロモータに機能的に連結されるべきである。発現コンストラクトは、転写開始部位、転写終結部位、及び転写された領域内では翻訳のためのリボソーム結合部位を更に含む。コンストラクトにより発現した成熟した転写産物のコード部分は、好ましくは、翻訳されるべきｍＲＮＡの最後に適切に位置する開始及び終止コドン（例えば、ＵＡＡ、ＵＧＡ、又はＵＡＧ）で始まる翻訳を含み、哺乳類又は真核生物細胞の発現ではＵＡＡ及びＵＡＧが好ましい。
発現ベクターは、好ましくは少なくとも１つの選択マーカーを含むが、これは任意選択的である。かかるマーカーは、例えば、真核細胞培養のためのメトトレキサート（methotrexate、ＭＴＸ）、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（dihydrofolate reductase、ＤＨＦＲ、米国特許第４３９９２１６号、同第４６３４６６５号、同第４６５６１３４号、同第４９５６２８８号、同第５１４９６３６号、同第５，１７９，０１７号、アンピシリン、ネオマイシン（Ｇ４１８）、マイコフェノール酸又はグルタミンシンセターゼ（ＧＳ、米国特許第５１２２４６４号、同第５７７０３５９号、同第５，８２７，７３９号）抵抗性遺伝子、並びに大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）及び他の細菌又は原核生物における培養のためのテトラサイクリン又はアンピシリン抵抗性遺伝子を含むが、これらに限定されない（上記特許は、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。上記の宿主細胞に対して適切な培養培地及び条件は、技術分野において既知である。好適なベクターは、当業者にとって容易に明白となるであろう。宿主細胞へのベクターコンストラクトの導入は、リン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ－デキストランを介在させたトランスフェクション、カチオン性脂質を介在させたトランスフェクション、エレクトロポレーション、形質導入、感染又は他の既知の方法により達成され得る。かかる方法については、上記のＳａｍｂｒｏｏｋ、第１～４章及び第１６～１８章、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、第１、９、１３、１５、１６章などの技術分野に記載されている。
本発明の方法に使用される少なくとも１つの抗体は、融合タンパク質などの修飾された形態で発現され得、分泌シグナルだけでなく、追加の異種機能領域も含み得る。例えば、追加アミノ酸の領域、特に荷電アミノ酸を抗体のＮ末端に追加して、精製中又は後続の処理及び保存中に、宿主細胞における安定性及び持続性を改善することができる。また、ペプチド部分を本発明の抗体に追加して、精製を促進することもできる。抗体又は少なくとも１つのその断片の最終調製前に、かかる領域を除去することができる。かかる方法は、上記のＳａｍｂｒｏｏｋ、第１７．２９～１７．４２章及び第１８．１～１８．７４章、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、第１６、１７及び１８章などの多くの標準的な実験室マニュアルに記載されている。
当業者であれば、本発明の方法に使用されるタンパク質をコードする核酸の発現に利用可能な多数の発現系について精通している。あるいは、核酸は、抗体をコードする内因性ＤＮＡを含有する宿主細胞内で、（操作により）オンに切り替えることにより、宿主細胞中で発現させることができる。かかる方法は、米国特許第５，５８０，７３４号、同第５，６４１，６７０号、同第５，７３３，７４６号、及び同第５，７３３，７６１号に記載されているように、当該技術分野において周知であり、上記特許は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
抗体、その特定された部分又は変異体の産生に有用な細胞培養物の一例は、哺乳動物細胞である。哺乳動物細胞系は、しばしば細胞からなる単層形態を取るが、哺乳動物細胞の懸濁液又はバイオリアクタも使用可能である。無傷なグリコシル化タンパク質を発現可能ないくつかの好適な宿主細胞株が当該技術分野において開発されており、これにはＣＯＳ－１（例えばＡＴＣＣ ＣＲＬ １６５０）、ＣＯＳ－７（例えばＡＴＣＣ ＣＲＬ－１６５１）、ＨＥＫ２９３、ＢＨＫ２１（例えばＡＴＣＣ ＣＲＬ－１０）、ＣＨＯ（例えばＡＴＣＣ ＣＲＬ１６１０）及びＢＳＣ－１（例えばＡＴＣＣ ＣＲＬ－２６）細胞株、Ｃｏｓ－７細胞、ＣＨＯ細胞、ｈｅｐ Ｇ２細胞、Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３、ＳＰ２／０－Ａｇ１４、２９３細胞、ＨｅＬａ細胞などが挙げられ、これらは例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖａ）（ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ）から容易に入手できる。好ましい宿主細胞としては、骨髄腫及びリンパ腫細胞などのリンパ系に由来する細胞が挙げられる。特に好ましい宿主細胞は、Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３細胞（ＡＴＣＣ寄託番号ＣＲＬ－１５８０）及びＳＰ２／０－Ａｇ１４細胞（ＡＴＣＣ寄託番号ＣＲＬ－１８５１）である。特に好ましい実施形態では、組換え細胞は、Ｐ３Ｘ６３Ａｂ８．６５３又はＳＰ２／０－Ａｇ１４細胞である。
これらの細胞の発現ベクターは、複製起点、プロモータ（例えば、後期又は初期ＳＶ４０プロモータ、ＣＭＶプロモータ（米国特許第５１６８０６２号、同第５，３８５，８３９号）、ＨＳＶ ｔｋプロモータ、ｐｇｋ（ホスホグリセレートキナーゼ）プロモータ、ＥＦ－１αプロモータ（米国特許第５，２６６，４９１号）、少なくとも１つのヒト免疫グロブリンプロモーター、エンハンサ、及び／又はリボソーム結合部位、ＲＮＡスプライス部位、ポリアデニル化部位（例えば、ＳＶ４０ラージＴ Ａｇポリ付加部位）、並びに転写終結配列などのプロセシング情報部位などであるがこれらに限定されない、発現制御配列のうちの１つ又は２つ以上を含み得る。例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌら、上記のＳａｍｂｒｏｏｋらを参照されたい。本発明の核酸又はタンパク質の生成に有用なその他の細胞は既知であり、並びに／あるいは例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｃａｔａｌｏｇｕｅ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅｓ ａｎｄ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ（ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ）又はその他の既知の若しくは商業的供給源から入手可能である。
真核宿主細胞が利用されるとき、典型的には、ベクター内にポリアデニル化又は転写終結配列が組み込まれる。終結配列の一例は、ウシ成長ホルモン遺伝子からのポリアデニル化配列である。転写の正確なスプライシングのための配列も、同様に含むことができる。スプライシング配列の一例は、ＳＶ４０由来のＶＰ１イントロンである（Ｓｐｒａｇｕｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．４５：７７３－７８１ （１９８３））。加えて、当該技術分野において既知であるように、宿主細胞内の複製を制御するための遺伝子配列をベクター内に組み込むことができる。
抗体の精製
抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体は、プロテインＡ精製、硫酸アンモニウム又はエタノール沈殿、酸抽出、アニオン又はカチオン交換クロマトグラフィ、ホスホセルロースクロマトグラフィ、疎水性相互作用クロマトグラフィ、アフィニティクロマトグラフィ、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィ及びレクチンクロマトグラフィが挙げられるがこれらに限定されない、周知の方法により、組換え細胞培養物から回収し、精製することができる。高速液体クロマトグラフィ（「high performance liquid chromatography、ＨＰＬＣ」）を精製に利用することもできる。例えば、Ｃｏｌｌｉｇａｎ、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ又はＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ，ＮＹ（１９９７－２００１）の、例えば、第１、４、６、８、９、１０章を参照されたく、各々は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の方法に使用される抗体には、天然に精製された生産物、化学合成工程の生産物、並びに例えば、酵母、高等植物、昆虫、及び哺乳動物細胞を含む、真核宿主から組換え技術により生産された生産物が含まれる。組換え生産工程において利用される宿主に応じて、抗体は、グリコシル化されてもグリコシル化されなくてもよいが、グリコシル化されるのが好ましい。かかる方法は、上記のＳａｍｂｒｏｏｋ、セクション１７．３７－１７．４２、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、第１０、１２、１３、１６、１８、及び２０章、上記のＣｏｌｌｉｇａｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ、第１２～１４章などの多くの標準的な実験室マニュアルに記載されており、全て参照により全体が本明細書に組み込まれる。
抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体
本発明による抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体は、抗体に組み込むことができる、免疫グロブリン分子の少なくとも一部分、例えば、限定されないが、少なくとも１つのリガンド結合部分（ligand binding portion、ＬＢＰ）、例えば、限定されないが、重鎖若しくは軽鎖の相補性決定領域（ＣＤＲ）又はそのリガンド結合部分、重鎖又は軽鎖可変領域、フレームワーク領域（例えば、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、ＦＲ４、又はそれらの断片、更に場合により、少なくとも１つの置換、挿入、又は欠失を含む）、重鎖又は軽鎖定常領域（例えば、少なくとも１つのＣＨ１、ヒンジ１、ヒンジ２、ヒンジ３、ヒンジ４、ＣＨ２、若しくはＣＨ３、又はそれらの断片、更に場合により、少なくとも１つの置換、挿入、又は欠失を含む）、又はそれらの任意の部分を含む任意のタンパク質又はペプチド含有分子を含む。抗体は、ヒト、マウス、ウサギ、ラット、げっ歯類、霊長類、又はこれらの任意の組み合わせなどであるがこれらに限定されない、任意の哺乳動物を含むか、又はそれに由来し得る。
好ましくは、ヒト抗体又は抗原結合断片は、ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３に結合し、それにより、タンパク質の少なくとも１つの生物学的活性を部分的又は実質的に中和する。少なくとも１つのＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３タンパク質又は断片の少なくとも１つの生物学的活性を部分的に又は好ましくは実質的に中和する抗体又はその特定された部分若しくは変異体は、タンパク質又は断片に結合し、それによりＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３の、ＩＬ－１２及び／若しくはＩＬ－２３受容体への結合を通して、又は他のＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０若しくはＩＬ－２３依存性若しくは媒介型機序を通して媒介される活性を阻害することができる。本明細書で使用するとき、「中和抗体」という用語は、アッセイに応じて約２０～１２０％、好ましくは少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００％以上、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３依存活性を阻害することができる抗体を指す。抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体がＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３依存活性を阻害する能力は、好ましくは、本明細書に記載されかつ／又は当該技術分野において既知の、少なくとも１つの好適なＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３タンパク質又は受容体アッセイによって評価される。ヒト抗体は、任意のクラス（ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＤ等）又はアイソタイプのものであってもよく、カッパ又はラムダ軽鎖を含み得る。一実施形態において、ヒト抗体は、ＩｇＧ重鎖又は規定された断片、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４（例えば、γ１、γ２、γ３、γ４）のうちの少なくとも１つのアイソタイプを含む。このタイプの抗体は、本明細書に記載されかつ／又は当該技術分野において既知の、少なくとも１つのヒト軽鎖（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、及びＩｇＭ）導入遺伝子を含む、トランスジェニックマウス又は他のヒト以外のトランスジェニック哺乳動物を利用することによって調製することができる。別の実施形態において、抗ＩＬ－２３ヒト抗体は、ＩｇＧ１重鎖と、ＩｇＧ１軽鎖とを含む。
抗体は、少なくとも１つのＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３タンパク質、サブユニット、断片、部分、又はそれらの任意の組み合わせに特異的な少なくとも１つの特定されたエピトープに結合する。この少なくとも１つのエピトープは、タンパク質の少なくとも一部分を含む少なくとも１つの抗体結合領域を含むことが可能であり、このエピトープは好ましくは、タンパク質の少なくとも１つの細胞外部分、可溶性部分、親水性部分、外側部分、又は細胞質部分から構成されている。
概して、ヒト抗体又は抗原結合断片は、少なくとも１つのヒト相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３）又は少なくとも１つの重鎖可変領域の変異体、及び少なくとも１つのヒト相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３）又は少なくとも１つの軽鎖可変領域の変異体を含む抗原結合領域を含む。ＣＤＲ配列は、ヒト生殖細胞系列型配列に由来するものでよく、又は生殖細胞系列型配列に厳密に一致するものでもよい。例えば、元の非ヒトＣＤＲに由来する合成ライブラリからのＣＤＲを使用することができる。これらのＣＤＲは、元の非ヒト配列に由来する保存的置換の組込みによって形成され得る。別の特定の実施形態では、抗体又は抗原結合部分又は変異体は、対応するＣＤＲ１、２及び／又は３のアミノ酸配列を有する少なくとも１つの軽鎖ＣＤＲ（すなわち、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び／又はＣＤＲ３）の少なくとも一部分を含む抗原結合領域を有することができる。
かかる抗体は、組換えＤＮＡ技術に関する従来技術を使用して抗体をコードする（すなわち、１つ又は２つ以上の）核酸分子を調製して発現させることによって、又は任意の他の好適な方法を使用することによって、従来技術を使用して抗体の様々な部分（例えば、ＣＤＲ、フレームワーク）を一緒に化学的に結合させることにより調製できる。
一実施形態では、本発明に有用な抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体は、それぞれ配列番号１、２、及び３の重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３と、それぞれ配列番号４、５、及び６の軽鎖ＣＤＲ ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む、モノクローナル抗体、好ましくはヒトｍＡｂである。
抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３特異的抗体は、規定されたアミノ酸配列を有する重鎖又は軽鎖可変領域のうちの少なくとも１つを含むことができる。例えば、好ましい実施形態では、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体は、配列番号７に少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、及び最も好ましくは１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号８に少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、及び最も好ましくは１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、を有する抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を含む。
抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３特異的抗体はまた、規定されたアミノ酸配列を有する重鎖又は軽鎖のうちの少なくとも１つを含むことができる。別の好ましい実施形態では、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体は、配列番号１０に少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、及び最も好ましくは１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１１に少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、及び最も好ましくは１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、を有する抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を含む。
好ましくは、抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号１１のアミノ酸配列を有する軽鎖を含むウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標））である。本発明に有用な抗ＩＬ１２／２３ｐ４０抗体の他の例としては、ブリアキヌマブ（Briakinumab）（ＡＢＴ－８７４、Ａｂｂｏｔｔ）及び米国特許第６，９１４，１２８号、同第７，２４７，７１１号、同第７７００７３９号（これらの内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている他の抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明はまた、本明細書に記載されるアミノ酸配列と実質的に同じである配列中のアミノ酸を含む抗体、抗原結合断片、免疫グロブリン鎖及びＣＤＲに関する。好ましくは、かかる抗体又は抗原結合断片及びかかる鎖若しくはＣＤＲを含む抗体は、高い親和性（例えば、ＫＤが約１０－９Ｍ以下）で、ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３に結合することができる。本明細書に記載されている配列と実質的に同じであるアミノ酸配列としては、保存的アミノ酸置換並びにアミノ酸欠失及び／又は挿入を含む配列が挙げられる。保存的アミノ酸置換は、第１のアミノ酸のものに類似する化学的及び／又は物理的特性（例えば、電荷、構造、極性、疎水性／親水性）を有する第２のアミノ酸で、第１のアミノ酸を置換することを指す。保存的置換は、限定されないが、１個のアミノ酸を、以下の群内の別のアミノ酸で置き換えることを含む：リジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）、及びヒスチジン（Ｈ）；アスパラギン酸塩（Ｄ）及びグルタミン酸塩（Ｅ）；アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、スレオニン（Ｔ）、チロシン（Ｙ）、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｄ、及びＥ；アラニン（Ａ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、フェニルアラニン（Ｆ）、トリプトファン（Ｗ）、メチオニン（Ｍ）、システイン（Ｃ）、及びグリシン（Ｇ）；Ｆ、Ｗ、及びＹ；Ｃ、Ｓ、及びＴ。
ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３に結合し、規定された重鎖又は軽鎖可変領域を含む抗体は、当該技術分野で既知及び／又は本明細書に記載の、ファージディスプレイ（Ｋａｔｓｕｂｅ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ，１（５）：８６３－８６８（１９９８））又はトランスジェニック動物を採用する方法など、好適な方法を使用して調製することができる。例えば、機能的に再構成されたヒト免疫グロブリン重鎖導入遺伝子と、機能的な再構成を受けることが可能なヒト免疫グロブリン軽鎖遺伝子座からのＤＮＡを含む導入遺伝子とを含むトランスジェニックマウスを、ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０若しくはＩＬ－２３又はその断片で免疫化して抗体の産生を誘発することができる。所望する場合、抗体産生細胞を単離することができ、本明細書に記載されるように、かつ／又は技術分野において既知であるように、ハイブリドーマ又は他の不死化させた抗体産生細胞を調製することができる。あるいは、抗体、特定された部分又は変異体は、好適な宿主細胞内で、コード核酸又はその一部分を使用して発現させることができる。
本発明の方法に使用される抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体は、本明細書で特定されるように、自然突然変異又はヒトによる操作のいずれかによる、１つ以上のアミノ酸の置換、欠失、又は付加を含み得る。
当業者が行い得るアミノ酸置換の数は、上記のものを含む多くの要因に依存する。一般的に言えば、所与の抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体、断片又は変異体のアミノ酸置換、挿入又は欠失の数は、本明細書で特定されるように、４０、３０、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、例えば、１～３０又はこの中の任意の範囲若しくは値を超えない。
機能上不可欠である抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３特異的抗体内のアミノ酸は、部位特異的突然変異誘発又はアラニンスキャニング突然変異誘発などの、当該技術分野において既知の方法により特定することができる（例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、第８，１５章；Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ及びＷｅｌｌｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４４：１０８１－１０８５ （１９８９））。後者の手順では、分子内の残基毎に単個のアラニンによる変異を導入する。得られた突然変異分子は、次いで、例えば、限定されないが、少なくとも１つのＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３中和活性などの生物活性について試験される。抗体結合にとって極めて重要である部位もまた、結晶化、核磁気共鳴又は光親和性標識などの構造解析によって同定することができる（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２４：８９９－９０４（１９９２）及びｄｅ Ｖｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５５：３０６－３１２（１９９２））。
抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体は、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、１０、又は１１のうちの少なくとも１つの隣接アミノ酸のうちの５個から全てから選択される、少なくとも１つの部分、配列、又は組み合わせを含むことができるが、これらに限定されない。
ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体又は特定の部分若しくは変異体としては、上記配列番号の少なくとも３～５個の隣接アミノ酸、上記配列番号の５～１７個の隣接アミノ酸、上記配列番号の５～１０個の隣接アミノ酸、上記配列番号の５～１１個の隣接アミノ酸、上記配列番号の５～７個の隣接アミノ酸、上記配列番号の５～９個の隣接アミノ酸から選択される少なくとも１つの部分、配列、又は組み合わせが挙げられ得るが、これらに限定されない。
抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体は、更に任意選択的に、上記配列番号５、１７、１０、１１、７、９、１１９、１０８、４４９、又は２１４個の隣接アミノ酸の７０～１００％の少なくとも１つのポリペプチドを含むことができる。一実施形態では、免疫グロブリン鎖、又はその一部分（例えば、可変領域、ＣＤＲ）のアミノ酸配列は、上記配列番号のうちの少なくとも１つの対応する鎖のアミノ酸配列と、約７０～１００％の同一性（例えば、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、又はこの中の任意の範囲若しくは値）を有する。例えば、軽鎖可変領域のアミノ酸配列を、上記配列番号の配列と比較することができ、又は重鎖ＣＤＲ３のアミノ酸配列を、上記配列番号と比較することができる。好ましくは、７０～１００％のアミノ酸同一性（すなわち、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、又はこの中の任意の範囲若しくは値）は、当該技術分野において既知であるように、好適なコンピュータアルゴリズムを使用して決定される。
当該技術分野において既知のように、「同一性」は、配列を比較することにより決定される、２つ以上のポリペプチド配列間又は２つ以上のポリヌクレオチド配列間の関係である。当該技術分野において、「同一性」はまた、かかる線状の配列間の一致によって決定されるような、ポリペプチド又はポリヌクレオチド配列間の配列関連性の程度を意味する。「同一性」及び「類似性」は、Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．，ｅｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８８、Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ：Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ａｎｄ Ｇｅｎｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔｓ，Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｗ．，ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９３、Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄａｔａ，Ｐａｒｔ Ｉ，Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ．Ｍ．，ａｎｄ Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｈ．Ｇ．，ｅｄｓ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，１９９４、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｎ Ｈｅｉｎｊｅ，Ｇ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８７、及びＳｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐｒｉｍｅｒ，Ｇｒｉｂｓｋｏｖ，Ｍ．ａｎｄ Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．，ｅｄｓ．，Ｍ Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１、並びにＣａｒｉｌｌｏ，Ｈ．，ａｎｄ Ｌｉｐｍａｎ，Ｄ．，Ｓｉａｍ Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈ．，４８：１０７３（１９８８）に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない、既知の方法によって容易に算出することができる。加えて、同一性の割合に関する値は、Ｖｅｃｔｏｒ ＮＴＩ Ｓｕｉｔｅ ８．０（Ｉｎｆｏｒｍａｘ，Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ，ＭＤ）の構成要素であるＡｌｉｇｎＸのデフォルト設定を用いて作成される、アミノ酸及びヌクレオチド配列アラインメントから得ることができる。
同一性を決定する好ましい方法は、試験される配列間で最大の一致度が得られるように設計される。同一性及び類似性を決定する方法は、公的に入手可能なコンピュータプログラムにおいて成文化（codified）されている。２つの配列間の同一性及び類似性を決定するための好ましいコンピュータプログラム方法は、ＧＣＧプログラムパッケージ（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １２（１）：３８７（１９８４））、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮ、及びＦＡＳＴＡ（Ａｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－４１０（１９９０））を含むが、これらに限定されない。ＢＬＡＳＴ Ｘプログラムは、ＮＣＢＩ及び他のソース（ＢＬＡＳＴ Ｍａｎｕａｌ，Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，ＮＣＢＩＮＬＭ ＮＩＨ Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．２０８９４：Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ＮＩＨＭｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－４１０（１９９０）から公的に入手可能である。周知のＳｍｉｔｈ Ｗａｔｅｒｍａｎアルゴリズムも同一性を決定するために使用され得る。
例示的な重鎖及び軽鎖可変領域の配列、並びにそれらの部分は、上記配列番号に示される。本発明の抗体、又はその特定された変異体は、本発明の抗体から任意の数の隣接アミノ酸残基を含むことができ、その数は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体における隣接残基数の１０～１００％からなる整数の群から選択される。任意選択的に、隣接アミノ酸のこの部分配列は、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０以上のアミノ酸長、又はその中の任意の範囲若しくは値である。更に、かかる部分配列の数は、少なくとも２、３、４、又は５などの、１～２０からなる群から選択される任意の整数であり得る。
当業者には明らかとなるように、本発明には、本発明の少なくとも１つの生物学的活性抗体が含まれている。生物活性抗体は、天然（非合成）、内因性、又は関連する、及び既知の抗体のものの、少なくとも２０％、３０％、又は４０％、好ましくは少なくとも５０％、６０％、又は７０％、最も好ましくは少なくとも８０％、９０％、又は９５％～１００％以上（限定されないが、比活性の最大１０倍を含む）の比活性を有する。酵素活性及び基質特異性のアッセイ及び定量測定の方法は、当業者にとって周知である。
別の態様では、本発明は、有機部分の共有結合により修飾される、本明細書に記載されるヒト抗体及び抗原結合断片に関する。かかる修飾は、改善された薬物動態特性（例えば、増大したインビボでの血清半減期）をもつ抗体又は抗原結合断片を産生することができる。有機部分は、直鎖又は分枝鎖親水性ポリマー基、脂肪酸基、又は脂肪酸エステル基であることができる。特定の実施形態では、親水性ポリマー基は、分子量が約８００～約１２０，０００ダルトンであって、ポリアルカングリコール（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ））、炭水化物ポリマー、アミノ酸ポリマー又はポリビニルピロリドンであり得、脂肪酸基又は脂肪酸エステル基は、約８～約４０個の炭素原子を含み得る。
修飾された抗体及び抗原結合断片は、抗体に直接的又は間接的に共有結合される、１つ以上の有機部分を含み得る。本発明の抗体又は抗原結合断片に結合される各有機部分は、独立して、親水性ポリマー基、脂肪酸基、又は脂肪酸エステル基であり得る。本明細書で使用するとき、「脂肪酸」という用語は、モノカルボン酸及びジカルボン酸を包含する。本明細書で使用するとき、「親水性ポリマー基」という用語は、オクタンよりも水に対する溶解度が高い有機ポリマーを意味する。例えば、ポリリシンは、オクタンよりも水に対する溶解度が高い。よって、ポリリシンの共有結合により修飾された抗体は、本発明に包含される。本発明の抗体を修飾するのに好適な親水性ポリマーは、直線状又は分岐状であり得、例えば、ポリアルカングリコール（例えば、ＰＥＧ、モノメトキシ－ポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）、ＰＰＧなど）、炭水化物（例えば、デキストラン、セルロース、オリゴ糖、多糖など）、親水性アミノ酸のポリマー（例えば、ポリリシン、ポリアルギニン、ポリアスパラギン酸など）、ポリアルカンオキシド（例えば、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドなど）、及びポリビニルピロリドンを含む。好ましくは、本発明の抗体を修飾する親水性ポリマーは、個別の分子体として、約８００～約１５０，０００ダルトンの分子量を有する。例えば、ＰＥＧ５０００及びＰＥＧ２０，０００を使用することができる。下付き文字は、ポリマーの平均分子量（ダルトン）である。親水性ポリマー基は、１～約６個のアルキル基、脂肪酸基又は脂肪酸エステル基で置換することができる。脂肪酸又は脂肪酸エステル基で置換される親水性ポリマー類は、好適な方法を利用することによって調製することができる。例えば、アミン基を含むポリマーを、脂肪酸又は脂肪酸エステルのカルボン酸塩に連結させることができ、脂肪酸又は脂肪酸エステル上の活性化カルボン酸塩（例えば、Ｎ，Ｎ－カルボニルジイミダゾールで活性化されている）をポリマー上のヒドロキシル基に連結させることができる。
本発明の抗体を修飾するために好適な脂肪酸及び脂肪酸エステルは、飽和されてもよいし、又は１つ又は２つ以上の不飽和単位を含有してもよい。本発明の抗体を修飾するのに適切な脂肪酸としては、例えば、ｎ－ドデカン酸（Ｃ１２、ラウリン酸）、ｎ－テトラデカン酸（Ｃ１４、ミリスチン酸）、ｎ－オクタデカン酸（Ｃ１８、ステアリン酸）、ｎ－エイコサン酸（Ｃ２０、アラキジン酸）、ｎ－ドコサン酸（Ｃ２２、ベヘン酸）、ｎ－トリアコンタン酸（Ｃ３０）、ｎ－テトラコンタン酸（Ｃ４０）、シス－Δ９－オクタデカン酸（Ｃ１８、オレイン酸）、全てのシス－Δ５，８，１１，１４－エイコサテトラエン酸（Ｃ２０、アラキドン酸）、オクタンジオン酸、テトラデカンジオン酸、オクタデカンジオン酸、ドコサンジオン酸などが挙げられる。好適な脂肪酸エステルは、直鎖又は分枝鎖の低級アルキル基を含む、ジカルボン酸のモノエステルを含む。低級アルキル基は、１～約１２個、好ましくは１～約６個の炭素原子を含んでもよい。
修飾ヒト抗体及び抗原結合断片は、１つ又は２つ以上の修飾剤と反応させるなど、好適な方法を使用して調製することができる。本明細書で使用されるとき、「修飾剤」という用語は、活性化基を含む好適な有機基（例えば、親水性ポリマー、脂肪酸、脂肪酸エステル）を意味する。「活性化基」とは、適切な条件下で第２の化学基と反応し、これにより修飾剤と第２の化学基との間に共有結合を形成することのできる、化学部分又は官能基である。例えば、アミン反応性活性化基としては、トシル酸、メシル酸、ハロ（クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード）などの求電子基、Ｎ－ヒドロキシスクシニミジルエステル（N-hydroxysuccinimidyl esters、ＮＨＳ）などが挙げられる。チオール類と反応可能な活性化基としては、例えば、マレイミド、ヨードアセチル、アクリロリル、ピリジルジスルフィド、５－チオール－２－ニトロ安息香酸チオール（ＴＮＢ－チオール）などが挙げられる。アルデヒド官能基は、アミン－又はヒドラジド－含有分子と連結することができ、アジド基は、三価リン基と反応してホスホルアミデート又はホスホルイミド結合を形成することができる。分子中に活性化基を導入するための好適な方法は、当該技術分野において既知である（例えば、Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．Ｔ．、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（１９９６）参照）。活性化基は、有機基（例えば、親水性ポリマー、脂肪酸、脂肪酸エステル）に直接的に、又はリンカー部分（例えば、二価のＣ１～Ｃ１２基、ここで１つ以上の炭素原子は酸素、窒素又は硫黄などのヘテロ原子に置換できる）を介して、結合することができる。適切なリンカー部分としては例えば、テトラエチレングリコール、－（ＣＨ２）３－、－ＮＨ－（ＣＨ２）６－ＮＨ－、－（ＣＨ２）２－ＮＨ－及び－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ－ＮＨ－が挙げられる。リンカー部分を含む修飾剤は、例えば１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）の存在下で、モノ－Ｂｏｃ－アルキルジアミン（例えば、モノ－Ｂｏｃ－エチレンジアミン、モノ－Ｂｏｃ－ジアミノへキサン）を脂肪酸と反応させることにより、遊離アミンと脂肪酸カルボキシレートとの間のアミド結合を形成することによって産生可能である。Ｂｏｃ保護基を、トリフルオロ酢酸（trifluoroacetic acid、ＴＦＡ）処理により生成物から除去し、記載されているように別のカルボン酸塩に連結し得る一級アミンを露出させることができ、又はこれを無水マレイン酸と反応させ、得られた生成物を環化させて脂肪酸の活性化マレイミド誘導体を生成することができる。（例えば、国際公開第９２／１６２２１号（Ｔｈｏｍｐｓｏｎら）を参照されたく、参照によりこの教示の全体が本明細書に組み込まれる）。
修飾された抗体は、ヒト抗体又は抗原結合断片を修飾剤と反応させることによって産生することができる。例えば、有機部分は、アミン反応性修飾剤、例えば、ＰＥＧのＮＨＳエステルを利用して、部位特異的なものではない方法で抗体に結合させることができる。抗体又は抗原結合断片のジスルフィド結合（例えば、鎖内ジスルフィド結合）を還元することによって、修飾されたヒト抗体又は抗原結合断片を調製することもできる。このとき、還元された抗体又は抗原結合断片をチオール反応性修飾剤と反応させて、本発明の修飾された抗体を産生することが可能である。本発明の抗体の特定の部位に結合される有機部分を含む修飾されたヒト抗体及び抗原結合断片は、逆タンパク質分解など（Ｆｉｓｃｈら，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，３：１４７－１５３（１９９２）、Ｗｅｒｌｅｎら，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，５：４１１－４１７（１９９４）、Ｋｕｍａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．６（１０）：２２３３－２２４１ （１９９７）；Ｉｔｏｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４（１）：５９－６８（１９９６）、Ｃａｐｅｌｌａｓら，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，５６（４）：４５６－４６３（１９９７））の適切な方法、及びＨｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．Ｔ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（１９９６）に記載される方法などを使用して調製することができる。
本発明の方法はまた、本明細書に記載されかつ／又は当該技術分野において既知であるように、非自然発生組成物、混合物、又は形態で提供される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ以上のその抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体を含む、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体組成物も使用する。かかる組成物は、上記配列番号の隣接アミノ酸の７０～１００％、又はその特定される断片、ドメイン、若しくは変異体からなる群から選択される抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体のアミノ酸配列の、少なくとも１つ又は２つの完全長、Ｃ及び／若しくはＮ末端欠失変異体、ドメイン、断片、又は特定された変異体を含む非自然発生組成物を含む。好ましい抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体組成物は、例えば、上記配列番号の７０～１００％の、本明細書に記載される抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体配列、又はその特定された断片、ドメイン、若しくは変異体の、少なくとも１つのＣＤＲ又はＬＢＰ含有部分として、少なくとも１つ又は２つの完全長、断片、ドメイン、又は変異体を含む。更に好ましい組成物は、例えば、上記配列番号などの７０～１００％、又はその特定された断片、ドメイン、若しくは変異体のうちの少なくとも１つを４０～９９％含む。かかる組成物の百分率は、当該技術分野において既知であるように、又は本明細書に記載されるように、重量、容量、濃度、モル濃度、あるいは液体若しくは無水溶液（dry solution）、混合物、懸濁液、エマルション、粒子、粉末、又はコロイドとしてのモル濃度によるものである。
更なる治療活性成分を含む抗体組成物
本発明の方法に使用される抗体組成物は、任意に更に、抗感染症薬、心血管（cardiovascular、ＣＶ）系作用薬、中枢神経系（central nervous system、ＣＮＳ）薬、自律神経系（autonomic nervous system、ＡＮＳ）薬、呼吸器薬、消化（gastrointestinal、ＧＩ）管作用薬、ホルモン薬、体液又は電解質平衡薬、血液作用薬、抗腫瘍薬、免疫調節薬、眼、耳又は鼻用薬、局所作用薬、栄養薬などのうち、少なくとも１つから選択される、少なくとも１つの化合物又はタンパク質を有効量含むことができる。かかる薬品は、本明細書に示されるそれぞれの製剤、適応症、投与量、及び投与を含めて、当該技術分野ではよく知られている（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ ２００１ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ Ｃｏｒｐ．，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ，ＰＡ，２００１、Ｈｅａｌｔｈ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ’ｓ Ｄｒｕｇ Ｇｕｉｄｅ ２００１，ｅｄ．，Ｓｈａｎｎｏｎ，Ｗｉｌｓｏｎ，Ｓｔａｎｇ，Ｐｒｅｎｔｉｃｅ－Ｈａｌｌ，Ｉｎｃ，Ｕｐｐｅｒ Ｓａｄｄｌｅ Ｒｉｖｅｒ，ＮＪ、Ｐｈａｒｍｃｏｔｈｅｒａｐｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｗｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｐｐｌｅｔｏｎ＆Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，ＣＴを参照されたく、各々は、参照により本明細書に組み込まれる）。
本発明の方法の抗体と組み合わせることができる薬剤の例として、抗感染薬は、殺アメーバ薬又は少なくとも１種の抗原虫薬、駆虫薬、抗真菌薬、抗マラリア薬、抗結核薬又は少なくとも１種の抗らい菌薬、アミノグリコシド、ペニシリン、セファロスポリン、テトラサイクリン、スルホンアミド、フルオロキノロン、抗ウイルス薬、マクロライド抗感染薬、及び種々の抗感染薬から選択される少なくとも１種であり得る。ホルモン薬は、コルチコステロイド、アンドロゲン、又は少なくとも１種のアナボリックステロイド、エストロゲン、又は少なくとも１種のプロゲスチン、ゴナドトロピン、抗糖尿病薬、又は少なくとも１種のグルカゴン、甲状腺ホルモン、甲状腺ホルモン拮抗薬、下垂体ホルモン、及び副甲状腺様薬から選択される少なくとも１種であり得る。少なくとも１種のセファロスポリンは、セファクロル、セファドロキシル、セファゾリンナトリウム、セフジニル、塩酸セフェピム、セフィキシム、セフメタゾールナトリウム、セフォニシドナトリウム、セフォペラゾンナトリウム、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン二ナトリウム、セフォキシチンナトリウム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシムナトリウム、セフトリアキソンナトリウム、セフロキシムアキセチル、セフロキシムナトリウム、塩酸セファレキシン、セファレキシン一水和物、セフラジン、及びロラカルベフから選択される少なくとも１種であり得る。
少なくとも１種のコルチコステロイド（coricosteroids）は、ベタメタゾン、酢酸ベタメタゾン又はリン酸ベタメタゾンナトリウム、リン酸ベタメタゾンナトリウム、酢酸コルチゾン、デキサメサゾン、酢酸デキサメサゾン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、シピオン酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、テブト酸プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、及び二酢酸トリアムシノロンから選択される少なくとも１種であり得る。少なくとも１種のアンドロゲン又はタンパク質同化ステロイドは、ダナゾール、フルオキシメステロン、メチルテストステロン、デカン酸ナンドロロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、テストステロン、シピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、プロピオン酸テストステロン、及びテストステロン経皮系から選択される少なくとも１種であり得る。
少なくとも１種の免疫抑制剤は、アザチオプリン、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ、リンパ球免疫グロブリン、ムロモナブ－ＣＤ３、ミコフェノール酸モフェチル、塩酸ミコフェノール酸モフェチル、シロリムス、６－メルカプトプリン、メトトレキサート、ミゾリビン、及びタクロリムスから選択される少なくとも１種であり得る。
少なくとも１種の局所抗感染薬は、アシクロビル、アンホテリシンＢ、アゼライン酸クリーム、バシトラシン、硝酸ブトコナゾール、リン酸クリンダマイシン、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、エリスロマイシン、硫酸ゲンタマイシン、ケトコナゾール、酢酸マフェニド、メトロニダゾール（局所）、硝酸ミコナゾール、ムピロシン、塩酸ナフチフィン、硫酸ネオマイシン、ニトロフラゾン、ナイスタチン、スルファジアジン銀、塩酸テルビナフィン、テルコナゾール、塩酸テトラサイクリン、チオコナゾール、及びトルナフテートから選択される少なくとも１種であり得る。少なくとも１種の疥癬殺虫剤若しくは殺シラミ薬は、クロタミトン、リンデン、ペルメトリン、及びピレトリンから選択される少なくとも１種であり得る。少なくとも１種の局所コルチコステロイドは、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメサゾン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、二酢酸ジフロラゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ハルシノニド（halcionide）、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フロ酸モメタゾン、及びトリアムシノロンアセトニドから選択される少なくとも１種であり得る。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ ２００１ Ｄｒｕｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋの１０９８～１１３６ページを参照されたい。）
抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体組成物は、かかる調節、処置、又は治療を必要とする細胞、組織、器官、動物、又は対象に接触されるか又は投与される少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体を含み、場合により更に、少なくとも１つのＴＮＦ拮抗薬（例えば、限定されないが、ＴＮＦ化学若しくはタンパク質拮抗薬、ＴＮＦモノクローナル若しくはポリクローナル抗体又は断片、可溶性ＴＮＦ受容体（例えば、ｐ５５、ｐ７０、又はｐ８５）又は断片、その融合ポリペプチド、又は小分子ＴＮＦ拮抗薬、例えば、ＴＮＦ結合タンパク質Ｉ若しくはＩＩ（ＴＢＰ－１又はＴＢＰ－ＩＩ）、ネレリモンマブ（nerelimonmab）、インフリキシマブ、エタナセプト（eternacept）、ＣＤＰ－５７１、ＣＤＰ－８７０、アフェリモマブ、レネルセプトなど）、抗リウマチ薬（例えば、メトトレキサート、オーラノフィン、アウロチオグルコース、アザチオプリン、エタネルセプト、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒドロキシクロロキン硫酸塩、レフルノミド、スルファサラジン）、免疫化物質、免疫グロブリン、免疫抑制薬（例えば、アザチオプリン、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ）、サイトカイン又はサイトカイン拮抗薬から選択される少なくとも１種を含む、任意の好適かつ有効な量の組成物又は医薬組成物のうちの少なくとも１つを更に含むことができる。かかるサイトカインの非限定的な例としては、ＩＬ－１～ＩＬ－２３など（例えば、ＩＬ－１、ＩＬ－２等）のいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。好適な投与量は、技術分野において周知である。例えば、Ｗｅｌｌｓら，ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ ａｎｄ Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，ＣＴ（２０００）、「ＰＤＲ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｏｃｋｅｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ２０００」特別版、Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｌｏｍａ Ｌｉｎｄａ，ＣＡ（２０００年）を参照されたく、これらの各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の方法に使用される抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体化合物、組成物、又は混合物は更に、希釈剤、結合剤、安定剤、緩衝剤、塩、親油性溶媒、保存剤、アジュバントなどであるがこれらに限定されない、任意の好適な助剤のうちの少なくとも１つを含み得る。薬学的に許容される助剤が好ましい。かかる滅菌溶液を調製する方法及びその非限定例は、当該技術分野において周知であり、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ），１９９０が挙げられるが、これに限定されない。当該技術分野において周知であるように、又は本明細書に記載されるように、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０、断片、又は変異体組成物の投与方法、溶解度、及び／又は安定性に好適な医薬的に許容される担体を、日常的に選択することができる。
本組成物において有用な薬学的賦形剤及び添加剤は、これらに限定されないが、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、脂質及び炭水化物（例えば、単糖類、二糖、三糖、四糖、及びオリゴ糖を含む糖類、アルジトール、アルドン酸、エステル化糖などの誘導体化糖、並びに多糖類又は糖ポリマー）を含み、これらは、単独で又は組み合わせて存在してもよく、単独で又は組み合わせて１～９９．９９重量％又は容量％含まれる。例示的なタンパク質賦形剤には、ヒト血清アルブミン（human serum albumin、ＨＳＡ）などの血清アルブミン、組換えヒトアルブミン（recombinant human albumin、ｒＨＡ）、ゼラチン、カゼインなどが挙げられる。緩衝能においても機能し得る代表的なアミノ酸／抗体構成要素には、アラニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、リシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパルテームなどが挙げられる。好ましいアミノ酸の１つはグリシンである。
本発明で使用するのに好適な炭水化物賦形剤としては、例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ－マンノース、ソルボースなどの単糖類、ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオースなどの二糖類、ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプン類などの多糖類、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトールソルビトール（グルシトール）、ミオイノシトールなどのアルジトールが挙げられる。本発明で使用するのに好ましい炭水化物添加物は、マンニトール、トレハロース、及びラフィノースである。
抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体組成物は、緩衝剤又はｐＨ調整剤も含み得、典型的には、緩衝剤は、有機酸又は塩基から調製される塩である。代表的な緩衝剤としては、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、又はフタル酸の塩などの有機酸塩、トリス、トロメタミン塩酸塩、又はリン酸緩衝剤が挙げられる。本組成物で使用するのに好ましい緩衝剤は、クエン酸などの有機酸塩である。
加えて、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体組成物は、ポリビニルピロリドン、フィコール（ポリマー糖）、デキストレート（例えば、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンなどのシクロデキストリン）、ポリエチレングリコール、着香剤、抗菌剤、甘味料、抗酸化剤、帯電防止剤、界面活性剤（例えば、「ＴＷＥＥＮ２０」及び「ＴＷＥＥＮ８０」などのポリソルベート）、脂質（例えば、リン脂質、脂肪酸）、ステロイド（例えば、コレステロール）、及びキレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）などのポリマー賦形剤／添加剤を含み得る。
本発明による抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体、部分又は変異体組成物で使用するのに好適なこれら及び追加の既知の薬学的賦形剤及び／又は添加剤は、当該技術分野において既知であり、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、１９ｔｈ ｅｄ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｌｉａｍｓ，（１９９５）、及び「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」、５２ｎｄ ｅｄ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ（１９９８）に列挙されており、これらの開示は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。好ましい担体又は添加物材料は、炭水化物（例えば、単糖類及びアルジトール）及び緩衝剤（例えば、クエン酸）又はポリマー剤である。例示的な担体分子はムコ多糖、ヒアルロン酸であり、これらは関節内送達に有用であり得る。
製剤
上述のとおり、本発明は、好ましくは、生理食塩水又は選択された塩を含むリン酸緩衝剤を含む安定した製剤、並びに保存剤を含有する保存溶液及び製剤、並びに医薬的に許容できる製剤中に少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体を含む薬学的又は獣医学的用途に好適な多用途保存製剤を提供する。保存製剤は、水性希釈剤中に、少なくとも１つの既知の、すなわち少なくとも１つのフェノール、ｍ－クレゾール、ｐ－クレゾール、ｏ－クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、硝酸フェニル水銀、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウム（例えば、六水和物）、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、及びチメロサール、又はそれらの混合物からなる群から任意選択的に選択される保存剤を含有する。当該技術分野において既知であるように、０．００１～５％、又はその中の任意の範囲若しくは値、例えば、０．００１、０．００３、０．００５、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０５、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．３、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９など、又はその中の任意の範囲若しくは値の、任意の好適な濃度又は混合物を使用することができる。非限定的な例としては、保存剤無添加、０．１～２％のｍ－クレゾール（例えば、０．２、０．３．０．４、０．５、０．９、１．０％）、０．１～３％のベンジルアルコール（例えば、０．５、０．９、１．１、１．５、１．９、２．０、２．５％）、０．００１～０．５％のチメロサール（例えば、０．００５、０．０１）、０．００１～２．０％のフェノール（例えば、０．０５、０．２５、０．２８、０．５、０．９、１．０％）、０．０００５～１．０％のアルキルパラベン（複数可）（例えば、０．０００７５、０．０００９、０．００１、０．００２、０．００５、０．００７５、０．００９、０．０１、０．０２、０．０５、０．０７５、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．５、０．７５、０．９、１．０％）などが挙げられる。
上述のとおり、本発明の方法は、包装材と、任意選択的に水性希釈剤中に処方された緩衝剤及び／又は保存剤を有する少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体の溶液を含む少なくとも１つのバイアルと、を含む物品を使用し、当該包装材は、かかる溶液を１、２、３、４、５、６、９、１２、１８、２０、２４、３０、３６、４０、４８、５４、６０、６６、７２時間以上の期間にわたり保持することができることを記すラベルを含む。本発明は、包装材と、凍結乾燥された抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体を含む第１のバイアルと、処方された緩衝剤又は保存剤の水性希釈剤を含む第２のバイアルと、を含む製品を更に使用し、当該包装材は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体を水性希釈剤で再構成して、２４時間以上の期間にわたって保持することができる溶液を形成するように対象に指示するラベルを含む。
本発明に従って使用される抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体は、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において既知のように、哺乳類細胞又はトランスジェニック製剤からといった組換え手段により産生され得るか、又は他の生物源から精製され得る。
抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体の範囲は、湿潤／乾燥システムの場合、再構成するときに約１．０μｇ／ｍＬ～約１０００ｍｇ／ｍＬの濃度が得られる量で含まれるが、より低い濃度及び高い濃度でも作業可能であり、意図される送達ビヒクルに依存し、例えば溶液製剤は、経皮パッチ、肺、経粘膜、又は浸透圧性若しくはマイクロポンプ方法とは異なる。
好ましくは、水性希釈剤は任意選択的に、医薬的に許容される保存剤を更に含む。好ましい保存剤には、フェノール、ｍ－クレゾール、ｐ－クレゾール、ｏ－クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム及びチメロサール、又はそれらの混合物からなる群から選択されるものが含まれる。製剤中で使用される保存剤の濃度は、抗菌効果を生み出すのに充分な濃度である。かかる濃度は選択された保存剤によって異なり、当業者により容易に決定される。
他の賦形剤、例えば、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、及び保存剤エンハンサは、任意選択的にかつ好ましくは希釈剤に添加することができる。グリセリンなどの等張剤が、既知の濃度で一般に使用される。好ましくは、生理学的に耐性の緩衝剤を添加して、改善されたｐＨ制御を提供する。製剤は、約ｐＨ４～約ｐＨ１０、及び好ましくは約ｐＨ５～約ｐＨ９の範囲、及び最も好ましくは約６．０～約８．０の範囲などの、広範囲のｐＨ範囲を対象とすることができる。好ましくは、本発明の製剤は、約６．８～約７．８のｐＨを有する。好適な緩衝剤には、リン酸緩衝剤、最も好ましくは、リン酸ナトリウム、特にリン酸緩衝生理食塩水（phosphate buffered saline、ＰＢＳ）が含まれる。
他の添加剤、例えばＴｗｅｅｎ２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、Ｔｗｅｅｎ４０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）、Ｔｗｅｅｎ８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー）、及びＰＥＧ（ポリエチレングリコール）などの、医薬的に許容される可溶化剤、又はポリソルベート２０若しくは８０又はポロキサマー１８４若しくは１８８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ポリル（polyl）などの非イオン性界面活性剤、その他のブロックコポリマー、並びにＥＤＴＡ及びＥＧＴＡなどのキレート剤を、任意に製剤又は組成物に添加して、凝集を低減させることができる。これらの添加物は、製剤を投与するためにポンプ又はプラスチック容器が使用される場合に特に有用である。医薬的に許容される界面活性剤の存在により、タンパク質が凝集する傾向が軽減される。
製剤は、少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体と、フェノール、ｍ－クレゾール、ｐ－クレゾール、ｏ－クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、及びチメロサール又はこれらの混合物からなる群から選択される保存剤と、を水性希釈剤中で混合することを含むプロセスにより調製することができる。少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３特異的抗体と保存剤との水性希釈剤中での混合は、従来の溶解及び混合手順を使用して実施される。好適な製剤を調製するために、例えば、緩衝溶液中の一定量の少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体を、所望の濃度のタンパク質及び保存剤を提供するのに十分な量の緩衝溶液中で所望の保存剤と組み合わせる。このプロセスの変化形態は、当業者によって認識されるであろう。例えば、構成成分の添加順序、追加の添加剤の使用の有無、製剤調製時の温度及びｐＨは全て、使用する投与濃度及び投与手段に関して最適化することのできる因子である。
製剤は、透明な溶液として、又は水、保存剤及び／若しくは賦形剤、好ましくはリン酸塩緩衝剤及び／若しくは生理食塩水、並びに選択された塩を水性希釈剤中に含有する第２のバイアルで再構成される、凍結乾燥された抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３特異的抗体のバイアルを含むデュアルバイアル（dual vial）として対象に提供することができる。単一の溶液バイアル又は再構成を必要とするデュアルバイアルはいずれも複数回再利用することができ、単一又は複数の対象治療サイクルに十分であり得、したがって、現在使用できるよりも便利な投与レジメンを提供することができる。
本製品は、即時から２４時間以上の範囲の期間にわたる投与に有用である。したがって、本発明により特許請求される製品は、対象に大きな利益を提供する。本発明の処方は、約２℃～約４０℃の温度で所望により安全に保管し、長期間タンパク質の生物学的活性を保持することができ、したがって包装ラベルには、溶液が６、１２、１８、２４、３６、４８、７２、又は９６時間以上にわたって保持及び／又は使用できることを示すことができる。保存されている希釈剤を使用する場合には、かかるラベルに最高１～１２か月、半年、１年半、及び／又は２年までの使用を含むことができる。
抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３特異的抗体の溶液は、少なくとも１つの抗体を水性希釈剤中で混合することを含むプロセスにより調製することができる。混合は、従来の溶解及び混合手順を使用して実施される。好適な希釈剤を調製するために、例えば、水又は緩衝剤中の一定量の少なくとも１つの抗体を、所望の濃度のタンパク質、及び任意選択的に保存剤又は緩衝剤を提供するのに十分な量で組み合わせる。このプロセスの変化形態は、当業者によって認識されるであろう。例えば、構成成分の添加順序、追加の添加剤の使用の有無、製剤調製時の温度及びｐＨは全て、使用する投与濃度及び投与手段に関して最適化することのできる因子である。
特許請求される製品は、透明な溶液として、又は水性希釈剤を含有する第２のバイアルで再構成される、凍結乾燥された少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３特異的抗体のバイアルを含むデュアルバイアルとして、対象に提供することができる。単一溶液バイアル又は再構成を必要とするデュアルバイアルは、いずれも複数回再利用することができ、単一又は複数の対象治療サイクルに十分であり得、したがって、現在使用できるよりも便利な投与レジメンを提供する。
特許請求される製品は、透明な溶液、又は水性希釈剤を含有する第２のバイアルで再構成される、凍結乾燥された少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３特異的抗体のバイアルを含むデュアルバイアルを、薬局、診療所、又は他のかかる機関及び施設に提供することによって、対象に対し間接的に提供することができる。この場合の透明溶液は最高１リットル又は更にはそれを超える容量であってもよく、この大きな容器からより少量の少なくとも１つの抗体溶液を１回又は複数回取り出してより小さなバイアルに移し、かつ薬局又は診療所により顧客及び／又は対象に提供できる。
単一バイアルシステムを含む承認済みデバイスとしては、溶液を送達するためのペン型注射器デバイス、例えば、ＢＤ Ｐｅｎｓ、ＢＤ Ａｕｔｏｊｅｃｔｏｒ（登録商標）、Ｈｕｍａｊｅｃｔ（登録商標）、ＮｏｖｏＰｅｎ（登録商標）、Ｂ－ＤＰｅｎ（登録商標）、ＡｕｔｏＰｅｎ（登録商標）、及びＯｐｔｉＰｅｎ（登録商標）、ＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎＰｅｎ（登録商標）、Ｇｅｎｏｔｒｏｎｏｒｍ Ｐｅｎ（登録商標）、Ｈｕｍａｔｒｏ Ｐｅｎ（登録商標）、Ｒｅｃｏ－Ｐｅｎ（登録商標）、Ｒｏｆｅｒｏｎ Ｐｅｎ（登録商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔｏｒ（登録商標）、Ｉｊｅｃｔ（登録商標）、Ｊ－ｔｉｐ Ｎｅｅｄｌｅ－Ｆｒｅｅ Ｉｎｊｅｃｔｏｒ（登録商標）、Ｉｎｔｒａｊｅｃｔ（登録商標）、Ｍｅｄｉ－Ｊｅｃｔ（登録商標）、Ｓｍａｒｔｊｅｃｔ（登録商標）など（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｅｎｓｅｎ（Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ、ｗｗｗ．ｂｅｃｔｏｎｄｉｃｋｅｎｓｏｎ．ｃｏｍ）、Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ（Ｂｕｒｇｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、ｗｗｗ．ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ．ｃｏｍ）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，Ｏｒｅｇｏｎ（ｗｗｗ．ｂｉｏｊｅｃｔ．ｃｏｍ）、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｗｅｓｔｏｎ Ｍｅｄｉｃａｌ（Ｐｅｔｅｒｂｏｒｏｕｇｈ，ＵＫ、ｗｗｗ．ｗｅｓｔｏｎ－ｍｅｄｉｃａｌ．ｃｏｍ）、Ｍｅｄｉ－Ｊｅｃｔ Ｃｏｒｐ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ、ｗｗｗ．ｍｅｄｉｊｅｃｔ．ｃｏｍ）によって製造又は開発されている）、及び類似の好適なデバイスが挙げられる。デュアルバイアルシステムを含む承認済みデバイスとしては、再構成した溶液を送達するために、凍結乾燥された薬品をカートリッジ内で再構成するためのペン型注射器システム、例えばＨｕｍａｔｒｏＰｅｎ（登録商標）などが挙げられる。好適な他のデバイスの例としては、予め充填された注射器、自動注射器、針なし注射器、及び針なしＩＶ注入セットが挙げられる。
製品は、包装材を含み得る。包装材は、規制当局によって必要とされる情報に加えて、製品を使用することができる条件を提供する。本発明の包装材は、２つのバイアル式湿潤／乾燥製品に関し、該当する場合、少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体を水性希釈剤で再構成して溶液を形成し、この溶液を２～２４時間以上の期間にわたって使用する、という指示を対象に提供する。単一バイアルの溶液製品、予め充填された注射器、又は自動注射器の場合、ラベルは、かかる溶液を２～２４時間以上の期間にわたって使用することができることを示す。製品は、ヒト用医薬製品用途に有用である。
本発明の方法に使用される製剤は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０及び選択された緩衝剤、好ましくは生理食塩水又は選択された塩を含有するリン酸塩緩衝剤を混合することを含むプロセスにより調製することができる。抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体と緩衝剤との水性希釈剤中での混合は、従来の溶解及び混合手順を使用して実施される。好適な製剤を調製するために、例えば、水又は緩衝剤中の一定量の少なくとも１つの抗体を、所望の濃度のタンパク質及び緩衝剤を提供するのに充分な量の水中で所望の緩衝剤と組み合わせる。このプロセスの変化形態は、当業者によって認識されるであろう。例えば、構成成分の添加順序、追加の添加剤の使用の有無、製剤調製時の温度及びｐＨは全て、使用する投与濃度及び投与手段に関して最適化することのできる因子である。
本発明の方法は、ヒト又は動物の対象に投与するのに有用かつ許容できる様々な製剤を含む医薬組成物を提供する。かかる医薬組成物は、希釈剤として「標準状態」の水、及び当業者に周知の日常的な方法を使用して調製される。例えば、ヒスチジン及びヒスチジン一塩酸塩水和物などの緩衝構成要素が最初に提供され、続いて適切な非最終容量の水希釈剤、スクロース、及びポリソルベート８０が「標準状態」で添加され得る。次いで、単離された抗体を添加することができる。最後に、水を希釈剤として使用して「標準状態」条件の下で、医薬組成物の容量を所望の最終容量に調整する。当業者は、医薬組成物の調製に好適ないくつかの他の方法を認識する。
医薬組成物は、水の容量単位当たりの示される質量の各構成成分を含むか、又は「標準状態」で示されるｐＨを有する水溶液又は懸濁液であり得る。本明細書で使用するとき、「標準状態」という用語は、２５℃±２℃の温度及び１気圧の圧力を意味する。「標準状態」という用語は、当該技術分野では、当該技術分野が認識する単一の温度又は圧力のセットを指すように使用されないが、代わりに参照「標準状態」条件下の特定の組成物を含む溶液又は懸濁液を説明するために使用される温度及び圧力を特定する参照状態である。これは、溶液の容量が一つには温度及び圧力の関数であるためである。当業者は、本明細書に開示されるものと同等の医薬組成物が他の温度及び圧力で製造され得ることを認識するであろう。かかる医薬組成物が本明細書に開示されるものと同等であるかは、上記に定義された「標準状態」条件下（例えば、２５℃±２℃及び１気圧の圧力）で決定されるべきである。
重要なことに、かかる医薬組成物は、医薬組成物の単位容積当たり「約」ある特定の値の構成要素の質量（例えば、「約０．５３ｍｇのＬ－ヒスチジン」）を含有するか、又は約ある特定の値のｐＨ値を有し得る。医薬組成物中に存在する構成要素の質量又はｐＨ値は、単離された抗体が医薬組成物に存在するか、又は単離された抗体が医薬組成物から除去された後（例えば、希釈により）に、医薬組成物中に存在する単離された抗体がペプチド鎖に結合することができる場合の、「約」所与の数値である。つまり、構成要素の質量値又はｐＨ値などの値は、単離された抗体を医薬組成物中に入れた後に単離された抗体の結合活性が維持され、検出可能であるときの、「約」所与の数値である。
競合結合解析を行って、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３特異的ｍＡｂが類似の若しくは異なるエピトープに結合し、かつ／又は互いに競合するかを決定する。ＥＬＩＳＡプレート上にＡｂを個々にコーティングする。競合するｍＡｂを添加し、続いてビオチン化ｈｒＩＬ－１２又はＩＬ－２３を添加する。陽性対照には、コーティングに同じｍＡｂが競合ｍＡｂ（「自己競合」）として使用され得る。ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３結合は、ストレプトアビジンを使用して検出される。これらの結果は、ｍＡｂがＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３上の類似の又は部分的に重複するエピトープを認識するかどうかを示す。
医薬組成物の一実施形態では、単離された抗体濃度は、１ｍＬの医薬組成物当たり約７７～約１０４ｍｇである。医薬組成物の別の実施形態では、ｐＨは約５．５～約６．５である。
安定又は保存製剤は、透明な溶液として、又は水性希釈剤中に保存剤若しくは緩衝剤及び賦形剤を含有する第２のバイアルで再構成される、凍結乾燥された少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０のバイアルを含むデュアルバイアルとして、患者に提供することができる。単一の溶液バイアル又は再構成を必要とするデュアルバイアルは、いずれも複数回再利用することができ、単一又は複数の対象治療サイクルに十分であり得、したがって、現在使用できるよりも便利な投与レジメンを提供する。
抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を安定化するその他の処方又は方法は、抗体を含む凍結乾燥粉末の透明溶液以外のものであってよい。非透明溶液としては、微粒子懸濁液を含む処方があり、当該微粒子は、ミクロスフェア、微小粒子、ナノ粒子、ナノスフェア、又はリポソームとして様々に知られる種々の寸法の構造内に抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を含有する組成物である。活性薬剤を含有するかかる比較的均質な本質的に球状の微粒子製剤は、米国特許第４，５８９，３３０号に教示されるとおり、活性薬剤及びポリマーを含有する水相と非水相とを接触させ、次いで非水相を蒸発させて水相からの粒子の合体を引き起こすことにより形成することができる。多孔性微小粒子は、米国特許第４，８１８，５４２号に教示されるとおり、連続溶媒中に分散された活性薬剤とポリマーとを含有する第１相を使用し、凍結乾燥又は希釈－抽出－沈殿により懸濁液から当該溶媒を除去することで調製することができる。こうした調製に好ましいポリマーは、ゼラチン寒天、デンプン、アラビノガラクタン、アルブミン、コラーゲン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコリド－Ｌ（－）ラクチドポリ（エプシロン－カプロラクトン、ポリ（エプシロン－カプロラクトン－ＣＯ－乳酸）、ポリ（エプシロン－カプロラクトン－ＣＯ－グリコール酸）、ポリ（β－ヒドロキシ酪酸）、ポリエチレンオキシド、ポリエチレン、ポリ（アルキル－２－シアノアクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリアミド、ポリ（アミノ酸）、ポリ（２－ヒドロキシエチルＤＬ－アスパルトアミド）、ポリ（エステル尿素）、ポリ（Ｌ－フェニルアラニン／エチレングリコール／１，６－ジイソシアナトヘキサン）及びポリ（メチルメタクリレート）からなる群から選択される、天然又は合成のコポリマー又はポリマーである。特に好ましいポリマーは、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコリド－Ｌ（－）ラクチドポリ（エプシロン－カプロラクトン、ポリ（エプシロン－カプロラクトン－ＣＯ－乳酸）、及びポリ（エプシロン－カプロラクトン－ＣＯ－グリコール酸）などのポリエステルである。ポリマー及び／又は活性物質を溶解させるのに有用な溶媒としては、水、ヘキサフルオロイソプロパノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ベンゼン、又はヘキサフルオロアセトンセスキ水和物が挙げられる。活性物質含有相を第２相に分散させるプロセスは、ノズル内のオリフィスに当該第１相を圧力で強制的に通して液滴形成に作用させる工程を含むことができる。
乾燥粉末処方は、例えば、噴霧乾燥法、又は蒸発による溶媒抽出法、若しくは水性又は非水性溶媒を除去するための１つ以上の工程が後続する結晶性組成物の沈殿などの、凍結乾燥以外のプロセスの結果として得ることができる。噴霧乾燥抗体製剤の調製は、米国特許第６，０１９，９６８号に教示されている。抗体ベースの乾燥粉末組成物は、呼吸用乾燥粉末を提供するための条件下で、溶媒中の抗体の溶液又はスラリー、及び任意選択的に賦形剤を噴霧乾燥させることによって生産できる。溶媒には、容易に乾燥可能な、例えば水及びエタノールなどの極性化合物が挙げられ得る。抗体の安定性は、酸素不在下、例えば窒素ブランケット下において噴霧乾燥手順を実施すること、又は乾燥用気体として窒素を使用することにより増強させることができる。別の比較的乾燥した製剤は、国際公開第９９１６４１９号に教示されているような、典型的にはヒドロフルオロアルカン噴射剤を含む懸濁培地中に分散した、複数の有孔微細構造の分散物である。安定化された分散物は、定量吸入器を用いて対象の肺に投与できる。噴霧乾燥された薬物の商業的製造において有用な機器は、Ｂｕｃｈｉ Ｌｔｄ．又はＮｉｒｏ Ｃｏｒｐ．により製造されている。
本明細書に記載される安定若しくは保存製剤又は溶液のいずれかの中の抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０は、当該技術分野において周知のように、ＳＣ若しくはＩＭ注射、経皮、経肺、経粘膜、埋め込み、浸透圧ポンプ、カートリッジ、マイクロポンプ、又は当業者により理解される他の手段などの様々な送達方法を介して、本発明に従って対象に投与することができる。
治療への応用
本発明はまた、当該技術分野において既知のように又は本明細書に記載のように、少なくとも１つの本発明のＩＬ－２３抗体を用いて、例えば、細胞、組織、臓器、動物、又は対象に、治療有効量のＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３特異的抗体を投与して又は接触させて、細胞、組織、臓器、動物、又は対象における潰瘍性大腸炎を調節又は治療するための方法を提供する。
本発明のいずれの方法は、かかる調節、治療、又は療法を必要としている細胞、組織、臓器、動物、又は対象に、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０を含む組成物又は医薬組成物を有効量で投与することを含み得る。かかる方法は、所望により、このような疾病又は疾患の治療のための同時投与又は併用療法を更に含むことができ、ここで、当該少なくとも１つのＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０、その特定部分又は変異体を投与することは、少なくとも１つのＴＮＦ拮抗薬（例えば、以下に限定されないが、化学物質性若しくはタンパク質性ＴＮＦ拮抗薬、ＴＮＦモノクローナル若しくはポリクローナル抗体若しくは断片、可溶性ＴＮＦ受容体（例えば、ｐ５５、ｐ７０又はｐ８５）若しくは断片、その融合ポリペプチド、又は低分子ＴＮＦ拮抗薬、例えば、ＴＮＦ結合タンパク質Ｉ又はＩＩ（ＴＢＰ－１又はＴＢＰ－ＩＩ）、ネレリモンマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（商標））、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（商標））、ＣＤＰ－５７１、ＣＤＰ－８７０、アフェリモマブ、レネルセプトなど）、抗リウマチ薬（例えば、メトトレキサート、オーラノフィン、アウロチオグルコース、アザチオプリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、硫酸ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、スルファサラジン）、筋弛緩薬、麻薬、非ステロイド性抗炎症薬（non-steroid anti-inflammatory drug、ＮＳＡＩＤ）（例えば、５－アミノサリチレート）、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局所麻酔薬、神経筋遮断薬、抗菌薬（例えば、アミノグリコシド、抗真菌薬、抗寄生虫薬、抗ウイルス薬、カルバペナム、セファロスポリン、フルオロキノロン、マクロライド、ペニシリン、スルホンアミド、テトラサイクリン、その他抗菌薬）、乾癬治療薬、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、糖尿病関連薬、ミネラル、栄養薬、甲状腺剤、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、止瀉薬、鎮咳薬、制吐剤、抗腫瘍薬、緩下剤、抗凝固薬、エリスロポエチン（例えば、エポエチンアルファ）、フィルグラスチム（例えば、Ｇ－ＣＳＦ、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、サルグラモスチム（ＧＭ－ＣＳＦ、Ｌｅｕｋｉｎｅ）、免疫付与剤、免疫グロブリン、免疫抑制剤（例えば、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ）、成長ホルモン、ホルモン補充薬、エストロゲン受容体調節薬、散瞳剤、毛様体筋麻痺薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、分裂阻害剤、放射性医薬品、抗うつ薬、抗躁薬、抗精神病薬、抗不安薬、睡眠薬、交感神経刺激薬、刺激薬、ドネペジル、タクリン、ぜんそく治療薬、ベータ作用薬、吸入ステロイド、ロイコトリエン阻害剤、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリン若しくは類縁体、ドルナーゼアルファ（Pulmozyme）、サイトカイン若しくはサイトカイン拮抗薬から選択される少なくとも１つを、前に、同時に、及び／又は後に、投与することを更に含む。好適な投与量は、技術分野において周知である。例えば、Ｗｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ ａｎｄ Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，ＣＴ（２０００）、ＰＤＲ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｏｃｋｅｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｍａ Ｌｉｎｄａ，ＣＡ（２０００）、Ｎｕｒｓｉｎｇ ２００１ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ Ｃｏｒｐ．，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ，ＰＡ，２００１、Ｈｅａｌｔｈ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ’ｓ Ｄｒｕｇ Ｇｕｉｄｅ ２００１，ｅｄ．，Ｓｈａｎｎｏｎ，Ｗｉｌｓｏｎ，Ｓｔａｎｇ，Ｐｒｅｎｔｉｃｅ－Ｈａｌｌ，Ｉｎｃ，Ｕｐｐｅｒ Ｓａｄｄｌｅ Ｒｉｖｅｒ，ＮＪ，を参照されたく、これらの参考文献の各々は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
治療処置
潰瘍性大腸炎の治療は、抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０組成物の有効量又は投与量を、それを必要とする対象に投与することによって影響を受ける。投与される投与量は、特定の薬剤の薬力学的特徴並びにその投与方法及び経路、レシピエントの年齢、健康状態及び体重、症状の性質及び程度、同時処置の種類、処置頻度、並びに所望の作用などの既知の因子により異なり得る。場合によっては、望ましい治療量を達成するために、反復投与、すなわち特定の監視された用量又は計量された用量の反復個別投与を提供することが必要となる場合があり、この場合、個別投与は、所望の１日の投与量又は効果が得られるまで繰り返される。
重症の活動性ＵＣの安全かつ有効な治療を、それを必要とする対象において提供する１つの例示的なレジメンでは、約１３０ｍｇの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体の総投与量が、投与毎に対象に静脈内投与される。例えば、投与される組成物の総容量は、投与当たり８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ又は１８０ｍｇで抗体の目標とする投与量を対象に提供するように適切に調節される。
重症の活動性ＵＣの安全かつ有効な治療を、それを必要とする対象において提供する１つの例示的なレジメンでは、約６．０±１．５ｍｇ／ｋｇの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体の総投与量が、投与毎に対象に静脈内投与される。例えば、投与される組成物の総量は、１回の投与につき対象の体重１ｋｇ当たり、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、８．０ｍｇ／ｋｇ、８．５ｍｇ／ｋｇ、又は９．０ｍｇ／ｋｇで、抗体の目標とする投与量を対象に提供するように適切に調節される。
１回の投与で対象に投与される抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体の総投与量は、約３０分～１８０分、好ましくは６０分～１２０分の期間にわたって（例えば、３０分、６０分、９０分、１２０分、１５０分、又は１８０分）静脈内注入によって投与することができる。
重症の活動性ＵＣの安全かつ有効な治療を、それを必要とする対象において提供する別の例示的なレジメンでは、約９０ｍｇの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体の総投与量が、投与毎に対象に皮下投与される。例えば、投与される組成物の総量は、投与当たり４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、又は１４０ｍｇで抗体の目標とする投与量を対象に提供するように適切に調節される。投与当たりの目標とする投与量は、単回の皮下注射又は複数回の皮下注射、例えば、１、２、３、４、５回又はそれ以上の皮下注射で投与することができる。
抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体の総投与量は、１日１回、１週間に１回、１ヶ月に１回、６ヶ月毎に１回など、１日間、１週間、１ヶ月間、６ヶ月間、１年間、２年間又はそれ以上の期間にわたって投与することができる。それぞれ本明細書に記載される総投与量での抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体の複数回の投与を、それを必要とする対象に投与することができる。
体内投与に好適な剤形（組成物）は、概して、ユニット又は容器当たり約０．００１ミリグラム～約５００ミリグラムの活性成分を含む。
非経口投与には、抗体は、医薬的に許容される非経口ビヒクルと合わせて、又は別個に提供される、溶液、懸濁液、エマルション、粒子、粉末、若しくは凍結乾燥粉末として製剤化され得る。かかるビヒクルの例は、水、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、及び１～１０％ヒト血清アルブミンである。リポソーム及び不揮発性油などの非水性ビヒクルを使用することもできる。ビヒクル又は凍結乾燥粉末は、等張性及び化学安定性を維持する添加剤（例えば、等張性に関しては塩化ナトリウム、マンニトール、化学安定性に関しては緩衝剤及び保存剤）を含有することができる。製剤は、既知の又は好適な技術によって滅菌される。
好適な薬学的担体は、この分野での標準的参考テキストであるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｏｓｏｌの最新版の中で記載されている。
ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体の医薬的に有効な量を投与するために、本発明に従って、多くの既知の及び開発された方式を使用することができる。本発明のＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体は、担体中で、溶液、エマルション、コロイド、若しくは懸濁液として、又は乾燥粉末として、吸入によるか、又は本明細書に記載される若しくは当該技術分野において既知である他の方式による投与に好適な様々なデバイス及び方法のいずれかを使用して、送達することができる。
非経口投与用製剤は、一般的な賦形剤として滅菌水又は生理食塩水、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物性油、水素化ナフタレンなどを含有してもよい。注射用の水性又は油性懸濁液は、既知の方法に従って、適切な乳化剤又は加湿剤及び懸濁剤を使用することによって調製可能である。注射剤は、例えば水溶液、無菌注射液又は溶媒中懸濁液などの非毒性の非経口投与可能な希釈剤であってもよい。使用可能なビヒクル又は溶媒としては、水、リンゲル液、等張生理食塩水などが可能であり、通常の溶媒又は懸濁溶媒としては、無菌の不揮発性油を使用することができる。これらの目的では、天然又は合成若しくは半合成の、脂肪油又は脂肪酸、天然又は合成若しくは半合成の、モノグリセリド又はジグリセリド又はトリグリセリドを含む、あらゆる種類の不揮発性油及び脂肪酸を使用することができる。非経口投与は技術分野において既知であり、従来の注射手段、米国特許第５，８５１，１９８号に記載されているようなガス加圧式無針注射デバイス、及び米国特許第５，８３９，４４６号に記載されているようなレーザ穿孔機デバイスが挙げられるが、これらに限定されず、これらは参照によって全体が本明細書に組み込まれる。
代替的送達
本発明は更に、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹内、包内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頚管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑液嚢内、胸郭内、子宮内、膀胱内、病巣内、ボーラス、膣内、直腸、口腔内、舌下、鼻腔内、又は経皮手段による抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体の投与に関する。抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体組成物は、非経口（皮下、筋肉内、又は静脈内）又は任意の他の投与、特に、液体溶液若しくは懸濁液の形態で使用するために、特に、クリーム及び座薬などであるがこれらに限定されない半固体形態で、膣若しくは直腸の投与における使用のために、錠剤若しくはカプセルなどであるがこれらに限定されない形態で、口腔若しくは舌下投与用に、あるいは粉末、点鼻薬若しくはエアロゾル、又はある特定の薬剤などであるがこれらに限定されない形態で、鼻腔内用に、あるいは、皮膚構造を改変するか又は経皮パッチ中の薬剤濃度を増加させるかのいずれかのために、ジメチルスルホキシドなどの化学的促進剤を用いて（Ｊｕｎｇｉｎｇｅｒら、Ｉｎ 「Ｄｒｕｇ Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ」；Ｈｓｉｅｈ，Ｄ．Ｓ．，Ｅｄｓ．，ｐｐ．５９－９０（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９４、参照により全体が本明細書に組み込まれる）、又はタンパク質及びペプチドを含有する製剤の皮膚への適用（国際公開第９８／５３８４７号）、又はエレクトロポレーションなどの一過性の輸送経路を作り出すための、若しくはイオントフォレシスなどの皮膚を通して荷電薬剤の移動度を増加させるための電界の適用、又は超音波導入などの超音波の適用（米国特許第４，３０９，９８９号及び同第４，７６７，４０２号）を可能にする酸化剤を用いて、限定するものではないが、ゲル、軟膏、ローション、懸濁液若しくはパッチ送達系システムなどで、経皮用に、調製することができる（上記の刊行物及び特許は、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。
実施形態
本発明は以下の非限定的な実施形態も提供する。
１ 臨床的に証明された安全なかつ臨床的に証明された有効な量の抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、中等症から重症の活動性潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、抗体が、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域が、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域が、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含み、抗体が、対象に静脈内で、好ましくは治療の０週目に、約６．０ｍｇ／対象の体重１ｋｇ又は投与当たり１３０ｍｇの投与量で投与され、対象に皮下で、好ましくは治療の８週目に、投与当たり９０ｍｇの投与量で投与され、抗体が、維持用量で、８週目における治療後に８週間毎に、又は８週目における治療後に１２週間毎に投与され、対象が、
（ａ）症候性寛解、
（ｂ）部分Ｍａｙｏ寛解、
（ｃ）Ｍａｙｏ直腸出血サブスコアが０、
（ｄ）Ｍａｙｏ排便回数サブスコアが０又は１、
（ｅ）平均絶対糞便数が少なくとも３減少、
（ｆ）コルチコステロイドの使用量及び／又は投与量の減少、
（ｇ）コルチコステロイドフリー症候性寛解、
（ｈ）コルチコステロイドフリー部分Ｍａｙｏ寛解、
（ｉ）便中ラクトフェリンの正常化、
（ｊ）便中カルプロテクチン値の正常化、
（ｋ）炎症性腸疾患質問票（ＩＢＤＱ）の総スコアが導入期ベースラインから１６点以上改善、
（ｌ）ＩＢＤＱ寛解、
（ｍ）ＳＦ－３６ ＰＣＳスコアが導入期ベースラインから５点以上改善、及び
（ｎ）ＳＦ－３６ ＭＣＳスコアが導入期ベースラインから５点以上改善
からなる群から選択される１以上の臨床エンドポイントを満たすことに基づく９２週目の治療に対する応答者（responder）である、方法。
２ 抗体が、配列番号７のアミノ酸配列の重鎖可変領域及び、配列番号８のアミノ酸配列の軽鎖可変領域を含む、実施形態１に記載の方法。
３ 抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列の重鎖、及び配列番号１１のアミノ酸配列の軽鎖を含む、実施形態１に記載の方法。
４ 対象が、抗ＴＮＦ、ベドリズマブ、コルチコステロイド、アザチオプリン（ＡＺＡ）、及び６メルカプトプリン（６ＭＰ）からなる群から選択される少なくとも１つの療法に以前に失敗したか、若しくはこれらに忍容性不良であったか、又は対象が、コルチコステロイド依存性を示した、実施形態１～３のいずれか１つに記載の方法。
５ 対象が、０週目以降少なくとも９２週間、コルチコステロイドフリー臨床的寛解にある、実施形態１～３のいずれか１つに記載の方法。
６ 対象が、抗体による治療に対する応答者（responder）であり、０週目以降少なくとも９２週間継続する内視鏡的治癒を有するものとして特定される、実施形態１～３のいずれか１つに記載の方法。
７ 静脈内投与のための医薬組成物が、１０ｍＭのＬ－ヒスチジン、８．５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、０．４ｍｇ／ｍＬのＬ－メチオニン、及び２０μｇ／ｍＬのＥＤＴＡ二ナトリウム塩二水和物を、ｐＨ６．０で含む溶液を更に含む、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法。
８ 皮下投与のための医薬組成物が、６．７ｍＭのＬ－ヒスチジン、７．６％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．００４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を、ｐＨ６．０で含む溶液を更に含む、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
本発明を全般的に記述してきたが、上記と同様のことは、実例として提供されるが制限することを意図していない以下の実施例を参照することにより、より容易に理解されるであろう。更に、本発明の詳細は、以下の非限定的実施例によって例示される。本明細書の全ての引用の開示は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
実施例１：ヒトにおける潰瘍性大腸炎の治療におけるウステキヌマブの導入試験
以下の中等症から重症の活動性潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を有する成人男性及び女性における多施設、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照臨床試験を実施した：中等症から重症の活動期の潰瘍性大腸炎を有する対象において、ウステキヌマブ導入及び維持療法の安全性並びに有効性を評価するための、第３相、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較、多施設試験。
全体的な理論的根拠
従来療法（コルチコステロイド若しくは６－メルカプトプリン／アザチオプリン［６－ＭＰ／ＡＺＡ］）又は生物学的療法（ＴＮＦ拮抗薬及び／又はインテグリン拮抗薬、ベドリズマブ）に対する不十分な応答又は忍容性不良を示した、中等症から重症の活動性潰瘍性大腸炎を有する対象において、ウステキヌマブの静脈内（ＩＶ）投与の有効性を評価するために、試験を実施した。対象に、０週目に、単回の１３０ｍｇ、単回の６ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量、又はプラセボを投与した。８週目に臨床応答が示されていない対象には、８週目に追加のＩＶ又は皮下（ＳＣ）用量を投与した。
目的
この試験の主要目的には、（１）中等症から重症の活動性ＵＣを有する対象において、臨床的寛解導入におけるウステキヌマブの有効性を評価すること、及び（２）中等症から重症の活動性ＵＣを有する対象において、ＩＶウステキヌマブの安全性を評価すること、が含まれた。
この試験の副次的目的には、（１）中等症から重症の活動性ＵＣを有する対象において、内視鏡的治癒（すなわち、粘膜の内視鏡観察での改善）の誘発におけるＩＶウステキヌマブの有効性を評価すること、（２）中等症から重症の活動性ＵＣを有する対象において、臨床応答の誘導におけるＩＶウステキヌマブの有効性を評価すること、（３）疾患に特異的な健康関連の生活の質に対するＩＶウステキヌマブの影響を評価すること、（４）粘膜治癒（すなわち、内視鏡的治癒及び組織学的治癒）に対するウステキヌマブ治療の有効性を評価すること、（５）ＩＶウステキヌマブによる導入療法の有効性を生物学的失敗の状態によって評価すること、及び（６）Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、便中カルプロテクチン、便中ラクトフェリン、及び他のＰＤバイオマーカーにおける変化を含む、中等症から重症の活動性ＵＣを有する対象におけるウステキヌマブ導入療法の薬物動態（ＰＫ）、免疫原性、及び薬力学（ＰＤ）を評価すること、が含まれた。
試験の探索目的には、（１）医師総合評価（ＰＧＡ）サブスコアなしでＭａｙｏスコアを使用して応答を評価すること、及び（２）ブリストル便性状スケール（Bristol Stool Form Scale、ＢＳＦＳ）スコアの性能を評価すること、が含まれた。
実験計画
ウステキヌマブについての第３相開発プログラムは、２つの別個の試験、すなわち、導入試験及び維持試験を含んだ。導入試験では、対象を０週目に３つの投与群：プラセボ、低用量のウステキヌマブ、及び高用量のウステキヌマブのうちの１つにランダム化した。８週目に、全ての対象を臨床的寛解及び臨床応答の主要エンドポイントについて評価した。８週目で臨床応答を達成した対象は、維持試験に入るのに適格であった。８週目に臨床応答を達成しなかった対象には、治療の８週目に、ウステキヌマブの第２の用量を投与した。
１６週目に、８週目に臨床応答を達成しなかった対象を、臨床応答について再評価した。１６週目で臨床応答を達成した対象は、維持試験に入るのに適格であった。１６週目で臨床応答を達成しなかった対象は、維持試験に入るのに適格ではなく、試験薬剤の最後の投与（８週目）の約２０週間後に安全性の経過観察のために来院した。
導入中にＩＶウステキヌマブに対して臨床応答を示した対象は、維持試験における主要な集団を構成した。維持試験は、ＳＣウステキヌマブを使用して維持療法を評価するように設計されたランダム化治療中止試験であり、現在進行中である。
投与量及び投与
対象には、試験の０週目に、ウステキヌマブの単回のＩＶ用量又はプラセボを投与した。投与された用量による導入試験抗体は、以下のとおりである。
●ウステキヌマブ、１３０ｍｇの低固定用量
●ウステキヌマブ、約６ｍｇ／ｋｇの体重範囲に基づく高用量：
○ウステキヌマブ２６０ｍｇ（体重≦５５ｋｇ）
○ウステキヌマブ３９０ｍｇ（体重＞５５ｋｇであるが、≦８５ｋｇ）
○ウステキヌマブ５２０ｍｇ（体重＞８５ｋｇ）。
臨床応答を示さなかった対象には、８週目に、ウステキヌマブの第２の用量を投与した。投与された第２の用量による試験抗体は、以下のとおりである。
●０週目にプラセボにランダム化された対象には、８週目に、ウステキヌマブ約６ｍｇ／ｋｇの１回用量ＩＶ＋プラセボＳＣ（盲検を維持するために）を投与した。
●０週目にウステキヌマブにランダム化された対象には、８週目に、ウステキヌマブの９０ｍｇ１回用量ＳＣ＋プラセボＩＶ（盲検を維持するために）を投与した。
安全性評価
安全性を、ＡＥ及び臨床検査試験結果（すなわち、血液学及び血清化学）に基づいて評価した。有害事象は、対象によって自発的に報告されたものであったか、又は試験来院時に、非誘導的方法で、対象の面接を行うことによって得られたものであった。安全性評価は、以下の臨床検査試験を含んだ。
●血液学：ヘモグロビン（Ｈｂ）、ヘマトクリット、赤血球数、白血球（ＷＢＣ）数、及び血小板。
●血清化学：ナトリウム、カリウム、クロリド、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、クレアチニン、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、総ビリルビン及び直接ビリルビン、アルカリホスファターゼ、カルシウム、リン酸塩、アルブミン、総タンパク質。
●スクリーニング：ヒト免疫不全ウイルス抗体の血清学検査、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）抗体の血清学検査、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）抗体、Ｂ型肝炎表面抗原、ＨＢＶ表面抗体（抗ＨＢ）、及びＨＢＶコア（抗ＨＢ）抗体の合計の血清学検査、クォンティフェロンＴＢゴールド（QuantiFERON-TB Gold）検査、妊娠検査（βヒト絨毛性ゴナドトロピン［βＨＣＧ］）。
薬物動態
血清中ウステキヌマブ濃度の測定のための血液サンプルを、０週目（注入前及び注入後）及び２、４、及び８週目に採取した。血清中ウステキヌマブ濃度の解析は、メソスケールディスカバリー（ＭＳＤ（登録商標））プラットフォーム（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ，ＵＳＡ）上で、有効性が確認された電気化学発光免疫アッセイ（ＥＣＬＩＡ）法を使用して実施した。ＭＳＤプラットフォームを使用したＥＣＬＩＡ法のサンプル中の最低定量化可能濃度は、０．１６８８μｇ／ｍＬであった。
免疫原性
全ての対象から採取した血清サンプルを使用して、ウステキヌマブに対する抗体を評価した。ウステキヌマブに対する抗体の解析を、有効性が確認された、薬物耐性、電気化学発光免疫アッセイ（ＥＣＬＩＡ）を使用して実施し、このアッセイでは、ウステキヌマブを使用して、ウステキヌマブに対して誘発された免疫応答を捕捉及び検出した。ウステキヌマブに対する抗体を有する全ての対象について抗体価を決定し、抗薬物抗体陽性サンプルの中和抗体（Ｎａｂ）状態を決定した。
有効性の評価
有効性の評価を、試験全体を通して収集した。Ｍａｙｏスコア並びに部分Ｍａｙｏスコア、潰瘍性大腸炎の内視鏡的重症度評価指標（Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity、ＵＣＥＩＳ）、ブリストル便性状スケール（Bristol Stool Form Scale、ＢＳＦＳ））スコア、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、便中ラクトフェリン、便中カルプロテクチン、炎症性腸疾患質問票（Inflammatory Bowel Disease Questionnaire、ＩＢＤＱ）、３６項目のショートフォーム健康調査（ＳＦ－３６）、及び、ＥｕｒｏＱｏＬ－５Ｄ健康質問票が全て評価され、有効性を決定した。有効性基準は、以下のように定義された。
●臨床的寛解（世界申請書）：Ｍａｙｏスコアが２点以下で、個々のサブスコアが１点を超えていない。
●臨床的寛解（米国申請書）：絶対糞便数が３以上、直腸出血サブスコアが０、及びＭａｙｏ内視鏡サブスコアが０又は１。
●臨床応答：Ｍａｙｏスコアにおける導入期ベースラインからの減少が３０％以上かつ３点以上で、直腸出血サブスコアにおけるベースラインからの減少が１以上又は直腸出血サブスコアが０若しくは１。
●内視鏡的治癒（すなわち、粘膜の内視鏡観察での改善）：Ｍａｙｏ内視鏡サブスコアが０又は１。
●組織学的治癒：Ｇｅｂｏｅｓスコアに基づき、上皮中好中球が０超かつ５％未満で、陰窩破壊、びらん、潰瘍、又は肉芽を伴わないとして定義される。
●粘膜治癒：内視鏡的治癒と組織学的治癒の両方。
●正常又は不活性な粘膜疾患：Ｍａｙｏ内視鏡サブスコアが０。
●症候性寛解：Ｍａｙｏ排便回数サブスコアが０又は１、直腸出血サブスコアが０。
●ＣＲＰ濃度の正常化：ＣＲＰ濃度が３ｍｇ／Ｌ以下。
●便中ラクトフェリン濃度の正常化：便中ラクトフェリン濃度が７．２４μｇ／ｇ以下。
●便中カルプロテクチン濃度の正常化：便中カルプロテクチン濃度が２５０ｍｇ／ｋｇ以下。
●修正Ｍａｙｏスコア応答：
○定義１：修正Ｍａｙｏスコアにおける減少が２点以上かつ３５％以上、及び直腸出血サブスコアにおける減少が１以上又は直腸出血サブスコアが０若又は１のいずれか。
○定義２：修正Ｍａｙｏスコアにおける減少が２点以上かつ３０％以上、及び直腸出血における減少が１以上又は直腸出血スコアが０又は１のいずれか。
安全性の結果
約６ｍｇ／ｋｇ及び１３０ｍｇの両方の静脈内ウステキヌマブ用量は、８週を通して概ねプラセボに匹敵する安全性プロファイルを伴い、概ね良好な忍容性を示した。安全性解析対象集団（safety analysis set）の９６０例のうち、１つ以上の治療下で発現したＡＥが、８週を通して、約６ｍｇ／ｋｇ、１３０ｍｇ、及びプラセボ群の対象のそれぞれ５０．０％、４１．４％、及び４８．０％で報告された。８週を通して、重篤な有害作用（ＳＡＥ）が、約６ｍｇ／ｋｇ、１３０ｍｇ、及びプラセボ群の対象のそれぞれ３．１％、３．７％、及び６．６％で報告された。
注入の１時間以内のＡＥは、約６ｍｇ／ｋｇ、１３０ｍｇ、及びプラセボ群においてそれぞれ０．９％、２．２％、及び１．９％であった。
１つ以上の感染症を有する対象の割合は、約６ｍｇ／ｋｇ、１３０ｍｇ、及びプラセボ群においてそれぞれ１５．３％、１５．９％、及び１５．０％であった。重篤な感染症は、約６ｍｇ／ｋｇ、１３０ｍｇ、及びプラセボ群の対象のそれぞれ０．３％、０．６％、及び１．３％について報告された。
薬物動態の結果
血清サンプルを、０週目（投与前）、０週目（投与後１時間）、２週目、４週目、及び８週目に採取した。ウステキヌマブ治療にランダム化された対象について、ウステキヌマブの単回ＩＶ注入を、約６ｍｇ／ｋｇの体重に基づく調整用量として（すなわち、≦５５ｋｇの体重の対象には２６０ｍｇ、＞５５ｋｇかつ≦８５ｋｇの体重の対象には３９０ｍｇ、若しくは＞８５ｋｇの体重の対象には５２０ｍｇ）、又は１３０ｍｇの固定用量として与えた。１３０ｍｇ群の対象の体重中央値が７２ｋｇであることを考慮すると、ウステキヌマブの１３０ｍｇ用量は、１ｋｇ当たりに基づいて約２ｍｇ／ｋｇに相当した。したがって、平均して、約６ｍｇ／ｋｇ群のウステキヌマブ曝露は、１３０ｍｇ群の約３倍であった。この期待と一致して、ウステキヌマブ約６ｍｇ／ｋｇ又は１３０ｍｇの単回ＩＶ投与の後、血清中ウステキヌマブ濃度の中央値は、８週を通して全てのサンプリング時点でおよそ用量比例した。０週目の注入終了１時間後に観察された血清中ウステキヌマブ濃度の中央値ピークは、約６ｍｇ／ｋｇ群及び１３０ｍｇ群について、それぞれ、１２７．０μｇ／ｍＬ及び４３．１６μｇ／ｍＬであった。８週目の、主要有効性エンドポイントの評価時点で、血清中ウステキヌマブ濃度中央値は、約６ｍｇ／ｋｇ群及び１３０ｍｇ群について、それぞれ、８．５９μｇ／ｍＬ及び２．５１μｇ／ｍＬであった。
０週目にプラセボＩＶの投与を受けた後、８週目に臨床応答ではなかった対象には、８週目にウステキヌマブ約６ｍｇ／ｋｇをＩＶ投与した一方、０週目にウステキヌマブＩＶの投与を受けた後に、８週目に臨床応答ではなかった対象には、８週目でウステキヌマブ９０ｍｇをＳＣ投与した。第０週にプラセボＩＶを投与し、続いて、８週目にウステキヌマブ約６ｍｇ／ｋｇをＩＶ投与した対象の中でも、１６週目（ウステキヌマブＩＶ投与後８週間）の血清中ウステキヌマブ濃度中央値は、８週目で観察されたものよりもわずかに高かった（０週目でウステキヌマブ約６ｍｇ／ｋｇをＩＶ投与した対象中では、［それぞれ１０．５１μｇ／ｍＬ対８．５９μｇ／ｍＬ］）。（０週目での初回ＩＶウステキヌマブ投与後の）８週目にウステキヌマブ９０ｍｇをＳＣ投与した対象の中でも、１６週目の血清中ウステキヌマブ濃度中央値は、０週目にウステキヌマブ１３０ｍｇを投与した対象と比べて、０週目でウステキヌマブ約６ｍｇ／ｋｇをＩＶ投与した対象においてわずかに高かった（それぞれ、１．９２μｇ／ｍＬ対１．５９μｇ／ｍＬ）。
免疫原性の結果
ウステキヌマブに対する抗体の評価に適切なサンプルを有するウステキヌマブ群の６３５例のうち、４例（０．６％）の対象は、８週を通して、ウステキヌマブに対する抗体に対して陽性であった。これら４例のうち、２例（５０％）は、ＮＡｂに対して陽性であった。
１６週を通して任意の時間にウステキヌマブを投与し、抗薬物抗体（ＡＤＡ）の評価に適切なサンプルを有した８２２例のうち、１８例（２．２％）の対象が、最終的な安全性評価の来院まで、ウステキヌマブに対する抗体に対して陽性であった。これらのうち、ＮＡｂに関して評価可能な人の中で、１５例のうち４例（２６．７％）が、最終的な安全性評価の来院までＮＡｂに対して陽性であった。８週目にウステキヌマブ９０ｍｇをＳＣ投与した対象の中で、１６週を通してのウステキヌマブに対する抗体の発現率は、約６ｍｇ／ｋｇＩＶ→９０ｍｇＳＣ群と比べて、１３０ｍｇＩＶ→９０ｍｇＳＣ群で数値的に高かった（４．５％［１３２例のうち６例］対１．０％［１０１例のうち１例］。
有効性の結果
８週目での臨床的寛解－世界定義
８週目では、プラセボ群の対象（５．３％；両方の比較についてｐ＜０．００１；表１）と比較して有意に大きい割合の約６ｍｇ／ｋｇ群及び１３０ｍｇ群の対象（それぞれ、１５．５％及び１５．６％）が、臨床的寛解を達成した。
Figure 2023514567000002
 Ｎ＝対象数、ＣＩ＝信頼区間
８週目での臨床的寛解－米国定義
８週目では、プラセボ群の対象（６．３％；両方の比較についてｐ＜０．００１；表２）と比較して有意に大きい割合の約６ｍｇ／ｋｇ群及び１３０ｍｇ群の対象（それぞれ、１８．９％及び１６．６％）が、臨床的寛解を達成した。
Figure 2023514567000003
 Ｎ＝対象数、ＣＩ＝信頼区間
８週目での内視鏡的治癒
８週目では、プラセボ群の対象（１３．８％；両方の比較についてｐ＜０．００１；表３）と比較して有意に大きい割合の約６ｍｇ／ｋｇ群及び１３０ｍｇ群の対象（それぞれ、２７．０％及び２６．３％）が、内視鏡的治癒を達成した。
Figure 2023514567000004
 Ｎ＝対象数、ＣＩ＝信頼区間
８週目での臨床応答
８週目では、プラセボ群の対象（３１．３％；両方の比較についてｐ＜０．００１；表４）と比較して有意に大きい割合の約６ｍｇ／ｋｇ群及び１３０ｍｇ群の対象（それぞれ、６１．８％及び５１．３％）が、臨床応答を達成した。
Figure 2023514567000005
 Ｎ＝対象数、ＣＩ＝信頼区間
８週目でのＩＢＤＱ合計スコアにおけるベースラインからの変化。
ベースラインでは、ＩＢＤＱスコア中央値は、全ての投与群にわたって類似していた。８週目では、ＩＢＤＱスコアにおけるベースラインからの中央値の改善は、プラセボ群（１０．０；両方の比較についてｐ＜０．００１）と比較して、約６ｍｇ／ｋｇ群及び１３０ｍｇ群において（それぞれ、３１．０及び３１．５）有意に大きかった。
８週目での臨床的寛解
寛解が、８週目での０の直腸出血サブスコアにより臨床的寛解（世界定義）として評価された場合、このエンドポイントを達成した対象の割合は、主要有効性解析（世界定義）に基づいて観察された割合とほぼ同一であった。プラセボ群の対象（５．３％；両方の比較についてｐ＜０．００１）と比較して有意に大きい割合の約６ｍｇ／ｋｇ群及び１３０ｍｇ群の対象（それぞれ、１５．２％及び１５．３％）が、このエンドポイントを達成した。
８週目での症候性寛解
８週目では、プラセボ群の対象（２２．６％；両方の比較についてｐ＜０．００１）と比較して有意に大きい割合の約６ｍｇ／ｋｇ群及び１３０ｍｇ群の対象（それぞれ、４４．７％及び４１．３％）が、症候性寛解を達成した。
８週目での組織学的治癒
組織学的治癒は、上皮中の０～＜５％の好中球、及び陰窩破壊、びらん、潰瘍、又は肉芽を伴わないと定義された。８週目では、プラセボ群の対象（２１．９％；両方の比較についてｐ＜０．００１）と比較して有意に大きい割合の約６ｍｇ／ｋｇ群及び１３０ｍｇ群の対象（それぞれ、３５．６％及び３７．９％）が、組織学的治癒を達成した。
８週目でのＭａｙｏスコアにおけるベースラインからの変化。
ベースラインでは、平均Ｍａｙｏスコアは、全ての投与群にわたって同じであった（全ての群について８．９）。８週目では、Ｍａｙｏスコアにおけるベースラインからの平均値の減少は、プラセボ群（１．８；両方の比較についてｐ＜０．００１）と比較して、約６ｍｇ／ｋｇ群及び１３０ｍｇ群において（それぞれ、３．５及び３．２）有意に大きかった。
８週を通じての部分Ｍａｙｏスコアにおけるベースラインからの変化。
ベースラインでは、平均部分Ｍａｙｏスコアは、全ての投与群にわたって同じであった（全ての群について６．２）。早くも２週目に、及び８週目までの来院の間継続して、部分Ｍａｙｏスコアの平均値の減少は、プラセボ群と比べて、約６ｍｇ／ｋｇ群及び１３０ｍｇ群において有意に大きかった。２週目では、部分Ｍａｙｏスコアの平均値のベースラインからの減少は、プラセボ群の１．０と比べて、約６ｍｇ／ｋｇ群及び１３０ｍｇ群において、それぞれ１．６及び１．５であった（両方の比較についてｐ＜０．００１）。８週目では、部分Ｍａｙｏスコアの平均値のベースラインからの減少は、プラセボ群の１．５と比べて、約６ｍｇ／ｋｇ群及び１３０ｍｇ群において、それぞれ２．９及び２．６であった（両方の比較についてｐ＜０．００１）。
８週目でのＵＣＥＩＳスコア
ＵＣＥＩＳスコアは、粘膜血管パターン、出血、及び潰瘍化に基づいて、ＵＣの内視鏡的重症度の総合評価を提供する。スコアは３～１１の範囲であり、より高いスコアは、内視鏡検査によるより重度の疾患を示す。ＵＣＥＩＳスコアは、内視鏡検査のビデオの中央読み取りの間にのみ評価された。
ベースラインでは、平均ＵＣＥＩＳスコアは、全ての投与群にわたって類似していた（約６ｍｇ／ｋｇ群、１３０ｍｇ群、及びプラセボ群で、それぞれで、７．６、７．５、７．５）。８週目では、ＵＣＥＩＳスコアにおけるベースラインからの平均値の減少は、約６ｍｇ／ｋｇ群及び１３０ｍｇ群において（それぞれ、１．３及び１．１）、プラセボ群の０．５と比べて、有意に大きかった（両方の比較についてｐ＜０．００１）。
８週目では、約６ｍｇ／ｋｇ群及び１３０ｍｇ群の対象の有意に大きい割合（それぞれ、２０．２％及び１９．１％）が、プラセボ群の対象１１．０％と比べて、≦４のＵＣＥＩＳスコアを有していた（それぞれ、ｐ＜０．００１及びｐ＝０．００４）。≦４のＵＣＥＩＳスコアが、本試験において定義された内視鏡的治癒を定義した０又は１のＭａｙｏ内視鏡サブスコアと関連付けられると仮定される。
ブリストル便性状スケールスコア
来院時のＢＳＦＳスコアは、来院前のＢＳＦＳスコアの３日間の１日平均の平均であった。Ｍａｙｏスコアの排便回数及び直腸出血サブスコアを計算するために使用された同じ３日間を使用して、来院時の平均ＢＳＦＳスコアを算出した。
ランダム化された対象の約４０％（３７０／９６１例）は、ベースラインで収集されたＢＳＦＳスコアを有していた。ベースラインでは、対象の９９．２％（３６７／３７０例）は、≧３の平均ＢＳＦＳスコアを有し、対象の大部分（５４．３％）は、下痢を示す≧６の平均ＢＳＦＳスコアを有していた。早くも２週目に、及び８週目までの来院の間継続して、下痢の対象の割合（≧６の平均ＢＳＦＳスコア）は、プラセボ群と比べて、約６ｍｇ／ｋｇ群及び１３０ｍｇ群において小さかった。８週目では、約６ｍｇ／ｋｇ、１３０ｍｇ及びプラセボの群において、それぞれ、対象の２２．８％、２１．１％、及び３２．０％が、下痢（≧６の平均ＢＳＦＳスコア）を有した。更に、８週目では、正常な糞便（≧３かつ＜５）を有する対象の割合は、プラセボと比べて、約６ｍｇ／ｋｇ群及び１３０ｍｇ群で大きかった（それぞれ、４８．３％、４８．９％、及び２９．３％）。
Ｃ反応性タンパク質の正常化
Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）は、ＩＢＤを有する対象における炎症のマーカーとして使用される。ＵＣにおいて、高いＣＲＰは、重度の臨床活動性、高い沈降率、及び大腸内視鏡検査で検出される活動性疾患に関連している。Ｃ反応性タンパク質は、検証済みの高感度ＣＲＰアッセイを使用して検定される。
ベースラインでは、ＣＲＰ異常（＞３ｍｇ／Ｌ）を有した対象の割合は、全ての投与群にわたって類似しており、全体として、ランダム化された対象の５９．２％は、ベースラインにおいてＣＲＰ異常濃度を有した。早くも２週目に、及び８週目までの来院の間継続して、ベースラインで異常な値を有した対象の中で、プラセボ群と比べて有意に大きい割合の約６ｍｇ／ｋｇ群及び１３０ｍｇ群の対象が、ＣＲＰの正常化（≦３ｍｇ／Ｌ）を達成した。８週目に、約６ｍｇ／ｋｇ群及び１３０ｍｇ群において、それぞれ対象の３８．７％及び３４．１％が、プラセボ群における対象の２１．１％と比べて、ＣＲＰの正常化を達成した（両方の比較についてｐ＜０．００１）。
便中ラクトフェリンの正常化
ベースラインでは、異常な便中ラクトフェリン（＞７．２４μｇ／ｇ）を有する対象の割合は、全ての投与群にわたって類似しており、全体として、ランダム化された対象の９０．０％は、ベースラインにおいて異常な便中ラクトフェリン濃度を有した。４週目及び８週目において、ベースラインで異常な値を有した対象の中で、プラセボ群と比較して有意に大きい割合の約６ｍｇ／ｋｇ群及び１３０ｍｇ群の対象が、便中ラクトフェリンの正常化（≦７．２４μｇ／ｇ）を達成した。８週目では、約６ｍｇ／ｋｇ群及び１３０ｍｇ群の対象の、それぞれ１４．６％及び１７．２％が、プラセボ群の対象の９．３％と比べて、便中ラクトフェリンの正常化を達成した（ウステキヌマブ群について、それぞれｐ＝０．０４２、ｐ＝０．００６）。
便中カルプロテクチンの正常化
ベースラインでは、異常な便中カルプロテクチン（＞２５０ｍｇ／ｋｇ）を有する対象の割合は、プラセボ群（７８．４％）と比べて、約６ｍｇ／ｋｇ群（８５．１％）においてわずかに大きく、１３０ｍｇ群の対象の８２．５％は、ベースラインにおいて異常な便中カルプロテクチンを有していた。２週目及び４週目において、ベースラインで異常な値を有した対象の中で、約６ｍｇ／ｋｇ群及び１３０ｍｇ群の対象の有意に大きい割合が、糞便カプロテクチンの正常化（≦２５０ｍｇ／ｋｇ）を達成した。８週目では、ベースラインでの異常な糞便のカルプロテクチンを有する対象のうちで、正常化された便中カルプロテクチンを有する対象の割合は、プラセボ群の対象（２０．４％）と比べて、有意ではないが、ウステキヌマブ約６ｍｇ／ｋｇ群及び１３０ｍｇ群（それぞれ、２５．５％及び２４．２％）において数字的に大きかった（それぞれ、両方の比較についてｐ＝０．１４８、ｐ＝０．３０１）。
実施例２：ヒトの潰瘍性大腸炎の治療におけるウステキヌマブの維持試験
方法論
このランダム化治療中止維持試験では、全ての登録された対象は、導入試験で投与された試験薬剤に対する応答者であった。主要（ランダム化）集団：導入後のＩＶウステキヌマブに対して臨床応答を示した対象は、維持試験における主要な集団を構成した。この集団は、以下を含んだ：導入試験の０週目に、ウステキヌマブ（すなわち、１３０ｍｇＩＶ又は約６ｍｇ／ｋｇＩＶ）を投与するためにランダム化され、導入の８週目に臨床応答を示した対象、及び導入試験の０週目にプラセボを投与するためにランダム化され、導入８週目で臨床応答を示さなかったが、導入８週目でＩＶウステキヌマブの用量（約６ｍｇ／ｋｇ）を投与後、導入１６週目で臨床応答を示した（プラセボ→ウステキヌマブ約６ｍｇ／ｋｇＩＶ）対象。これらの対象を、維持期の０週目で、ウステキヌマブ９０ｍｇＳＣを８週間毎に（ｑ８ｗ）、ウステキヌマブ９０ｍｇＳＣを１２週間毎に（ｑ１２ｗ）、プラセボＳＣを投与するために、１：１：１の比でランダム化した。非ランダム化集団：維持試験に入る追加の対象は、主要集団においてランダム化されず、本試験では以下のように維持投与を受けた：ウステキヌマブ導入遅延応答者（すなわち、導入期８週目でＩＶウステキヌマブに対して臨床応答を示さなかったが、導入期の８週目でウステキヌマブ９０ｍｇのＳＣ投与後の導入期の１６週目で臨床応答を示した対象）には、ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ８ｗで投与し、プラセボ導入応答者（すなわち、プラセボＩＶ導入に臨床応答を示した対象）には、プラセボをＳＣ投与した。非ランダム化対象は、有効性及び安全性の両方について追跡されたが、重要な有効性解析には含まれなかった。
全ての対象には、その割り当てられた用量のＳＣ試験薬剤を、維持期０週目の来院時に投与した。その後、盲検を維持するために、全ての対象には、全ての予定された試験薬剤投与の来院時に、試験薬剤を投与した。対象には、毎来院時に臨床的フレアについて評価し、臨床応答の減弱が確認された場合、救助薬の対象になった。維持試験の主要部分は、４４週目まで行われ、長期試験の延長は、２２０週目まで継続する。
対象の数（計画及び解析された）：
導入試験を完了し、導入試験薬剤に対する臨床応答を示した７８３例を、この維持試験に登録した。維持期０週目における各投与群における対象数は、以下のとおりであった。
●ランダム化（一次）集団（５２３例［３２７例を計画した］）：
－１７６例をウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ８ｗにランダム化した。
－１７２例をウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ１２ｗにランダム化した。
－１７５例をプラセボＳＣにランダム化した。
●非ランダム化集団（２６０例）：
－ウステキヌマブ導入遅延応答者であった１５７例（すなわち、導入期８週目で、ウステキヌマブ対して臨床応答を示さなかったが、導入期１６週目で臨床応答した）には、ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ８ｗで投与した。
－プラセボのＩＶ導入に臨床応答した（プラセボ導入応答者）１０３例には、プラセボをＳＣ投与した。
組み入れのための診断及び主な基準
このランダム化治療中止維持試験に登録された全ての対象は、従来の療法（すなわち、コルチコステロイド若しくは免疫調節剤）又は生物学的療法（すなわち、ＴＮＦ拮抗薬及び／若しくはベドリズマブ）に対して不十分な応答を有したか、又は忍容性が不良であって、導入試験中に試験薬剤に対する臨床応答を示した、中等症から重症の活動性ＵＣを有する対象であった。これには、ＩＶウステキヌマブに対する臨床応答を示し、ＩＶプラセボに対する臨床応答を示し、又はウステキヌマブに対して遅延臨床応答を示す対象であって、導入試験中に治験実施計画に禁止された薬剤変更を受けなかった対象が含まれた。
評価基準：
●薬物動態（ＰＫ）：血清中ウステキヌマブ濃度
●免疫原性：ウステキヌマブに対する抗体
●薬力学（ＰＤ）／バイオマーカー：血清バイオマーカー；糞便マイクロビオーム；粘膜生検における疾患活動性及び治癒のＲＮＡ発現及び組織学的評価
●遺伝学及びエピジェネティクス：全血デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）
●有効性：Ｍａｙｏスコア並びに部分Ｍａｙｏスコア、ＵＣ内視鏡的重症度評価指標（ＵＣＥＩＳ）、ＣＲＰ、便中ラクトフェリン、及び便中カルプロテクチン
●健康関連の生活の質：炎症性腸疾患質問票（Inflammatory Bowel Disease Questionnaire、ＩＢＤＱ）、３６項目のショートフォーム健康調査（ＳＦ－３６）、及び、ＥｕｒｏＱｏＬ－５Ｄ健康質問票（ＥＱ－５Ｄ）
●医療経済学：ＵＣ疾患に関連する入院及び手術；生産性視覚的アナログスケール（Visual Analog Scale、ＶＡＳ）、並びに仕事の生産性及び活動障害に関する質問票－健康全般（Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire-General Health、ＷＰＡＩ－ＧＨ）
●安全性：有害事象（ＡＥ）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、感染症、注射部位反応、アレルギー反応、血液学並びに化学パラメータ、バイタルサイン、身体検査、及び結核の早期検出
エンドポイント
●主要エンドポイントは、４４週目での臨床的寛解であった。臨床的寛解の定義（並びに試験手順）は、臨床的寛解の世界及び米国の好ましい定義に適応するために、米国内の申請書及び米国外の申請書で異なる。臨床的寛解の各定義は、主要有効性解析対象集団において全ての対象に適用された。
－臨床的寛解の主要エンドポイントの世界定義は、Ｍａｙｏスコアが２点以下で、個々のサブスコアが１点を超えていない。
－臨床的寛解の米国定義は、絶対糞便数が３以下、Ｍａｙｏ直腸出血サブスコアが０、及びＭａｙｏ内視鏡サブスコアが０又は１として定義された。
●試験された順序で列挙された主要な副次的エンドポイントは、以下の通りであった：
－４４週目までの臨床応答の維持
－４４週目での内視鏡的治癒
－臨床的寛解であり、かつ、４４週目にコルチコステロイドを併用投与されていない（コルチコステロイドフリー臨床的寛解）
－維持期ベースラインにおいて臨床的寛解を達成した対象の中での、４４週目までの臨床的寛解の維持
第３及び第４の主要な副次的エンドポイントについて、臨床的寛解の世界定義を使用して、米国外の国々への申請書をサポートし、臨床的寛解の米国定義を使用して、米国における申請書をサポートした。
人口統計学及びベースライン疾患特性を、主要有効性解析対象集団における９６１例に基づいて集約した。
臨床的寛解の維持に関連する第４の主要な副次的エンドポイントを除いて、多重性制御されたエンドポイントの解析を、維持期ベースラインでの臨床的寛解（世界定義）状態（ＩＷＲＳによって決定されるようなはい／いいえ）及び導入治療（プラセボＩＶ［Ｉ－０］→ウステキヌマブ約６ｍｇ／ｋｇＩＶ［Ｉ－８］、ウステキヌマブ１３０ｍｇＩＶ［Ｉ－０］、又はウステキヌマブ約６ｍｇ／ｋｇＩＶ［Ｉ－０］）によって層別化されたコクラン－マンテル－ヘンツェル（Cochran-Mantel-Haenszel、ＣＭＨ）カイ二乗検定を使用して実施した。第４の主要な副次的エンドポイント（臨床的寛解の維持）については、導入投与によって層別化されたＣＭＨカイ二乗検定を使用した。
世界及び米国特有の複数の試験手順は、この試験における多重性制御されたエンドポイントにわたる０．０５レベルでの全体的な第１種の過誤（Type 1 error）率を制御するために事前に指定された（セクション３．１１．２．７．３）。全ての統計的検定を、両側０．０５有意水準で行った。公称ｐ値が提示される。
安全性は、治療下で発現した有害事象（ＡＥ）、実験室パラメータ（血液学及び化学）、及びバイタルサインパラメータの頻度及びタイプをまとめて評価した。安全性概要書は、ランダム化された対象、非ランダム化対象、及び全ての治療された対象に対して別々に提供される。安全データの提示は、ランダム化された集団に焦点を合わせる。
結果
試験母集団
導入試験を完了し、導入試験薬に対して臨床応答を示した合計で７８３例を、この維持試験に登録した。これらのうち、５２３例は、維持試験のために標的化された主要集団に属しており、維持期の０週目にウステキヌマブ又はプラセボのＳＣ投与を受けるようにランダム化された（ウステキヌマブ９０ｍｇＳＣ ｑ８ｗ群、ウステキヌマブ９０ｍｇＳＣ ｑ１２ｗ、及びプラセボ群に、それぞれ１７６例、１７２例、及び１７５例）。残りの２５０例は、１５７例のウステキヌマブ導入遅延応答者（ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ８ｗで投与した）及び１０３例のプラセボ導入応答者（プラセボを投与した）を含む、非ランダム化集団に属していた。維持期のベースラインで治療を割り当てた全ての登録された対象には、その時点でそれらの試験薬剤を投与した。
４０週（維持試験の最後の投与のための来院）の前に、主要集団において８５例の対象（１６．３％）が、試験薬剤を中断した。試験薬剤を中断した対象の割合は、プラセボ群（２４．６％）において、ウステキヌマブのｑ８ｗ及びｑ１２Ｗの群（それぞれ、１０．２％及び１４．０％）の割合よりも大きかった。中断の最も一般的な理由は、ＵＣの悪化に起因する有効性の欠如及び有害事象であった。４４週の前に、主要集団の２９例（５．５％）は、試験の参加を終了し、試験の参加の終了の最も一般的な理由は、同意の撤回であった。
ベースライン臨床疾患特性は、利用可能な療法に難治性である、中等症から重度の活動性ＵＣを有する対象の集団を表し、３つの投与群にわたって一般的にバランスがとれていた。疾患の持続時間の中央値は６．０５年であり、ベースラインＭａｙｏスコアの中央値は９．０であり、８６．９％及び１３．１％が、それぞれ中等症及び重症のＵＣを有した。導入期ベースラインでは、維持試験の主要集団における対象の５２．２％はコルチコステロイドを摂取しており、２６．６％は免疫調節薬を摂取しており、７０．７％はアミノサリチレートを摂取していた。対象の大部分（９３．５％）は、導入期ベースラインにおいて、コルチコステロイド及び／又は６－ＭＰ／ＡＺＡに対する不十分な応答を有したか、若しくは忍容性不良であったか、又はコルチコステロイド依存性を示した。全体的に主要集団では、対象の４７．６％は、文書化された生物学的製剤無効の病歴を有し、対象の５２．４％はそうでなかった。また、４７．２％は、少なくとも１つの抗ＴＮＦに不成功であったが、１３．４％は、抗ＴＮＦ及びベドリズマブの両方に不成功であり、４９．３％は、生物学的療法に対して未経験であり、２例は、ベドリズマブのみに対して生物学的製剤無効であった。
有効性の結果
ウステキヌマブ維持療法は、ＴＮＦ拮抗薬及び／又はベドリズマブを含む従来の治療又は生物学的治療に以前に不成功であったか、又はこれらに忍容性不良であり、ウステキヌマブＩＶの単回投与の導入療法を受けた後に、８週目で臨床応答を示した、中等症から重症の活動性ＵＣを有する対象の集団において有効性を示した。
予め指定された世界及び米国に限定の複数の試験手順に基づいて、統計的有意性は、４４週目での臨床的寛解の主要エンドポイント及び４４週を通じての臨床応答の維持、４４週目での内視鏡的治癒、並びに４４週目でのコルチコステロイドフリーの臨床的寛解の３つの主要な副次的エンドポイントに対して、ウステキヌマブ投与レジメン（９０ｍｇをｑ８ｗで、及び９０ｍｇをｑ１２ｗで）の両方を主張することができる。加えて、米国に限定の試験手順に基づくウステキヌマブ用量、及び世界試験に基づくウステキヌマブｑ１２ｗレジメンの両方に対して、４４週を通じた臨床的寛解の維持（維持期のベースラインで臨床的寛解を達成した対象の中で）に統計的有意性を主張することができる。
●主要集団における臨床的有効性（すなわち、ウステキヌマブのＩＶ導入療法を受けた後、８週間、臨床応答にある対象）
－主要エンドポイント：臨床的寛解
○４４週目で臨床寛解（世界定義に基づく）にある対象の割合は、プラセボ群の対象（２４．０％）と比べて、ウステキヌマブのｑ８ｗ群及びウステキヌマブのｑ１２ｗ群（それぞれ、４３．８％及び３８．４％）で有意に大きかった（それぞれ、ｐ＜０．００１及びｐ＝０．００２）。
○４４週目で臨床寛解（米国に限定の定義に基づく）にある対象の割合は、プラセボ群の対象（２４．６％）と比べて、ウステキヌマブのｑ８ｗ群及びウステキヌマブのｑ１２ｗ群（それぞれ、４２．６％及び３９．５％）で有意に大きかった（それぞれ、ｐ＜０．００１及びｐ＝０．００２）。
○臨床的寛解（世界定義及び米国の限定の定義の両方に基づく）の達成に対するウステキヌマブの効果は、（生物学的製剤無効であった対象及び生物学的製剤無効ではなかった対象並びに導入期のベースラインにおいて併用免疫調節薬若しくはコルチコステロイドを投与されていた対象及び投与されなかった対象を含む）サブグループ全体にわたって概ね一貫しており、データ処理規則の予め規定された変化に対してロバストであった。
－主要な副次的エンドポイント：臨床応答の維持、内視鏡的治癒、コルチコステロイドフリーの臨床的寛解、及び臨床的寛解の維持
○４４週を通じて臨床応答を維持し、内視鏡的治癒を達成し、コルチコステロイドフリーの寛解（臨床的寛解の世界定義及び米国に限定の定義の両方を適用）を達成した対象の割合は、プラセボ群のものと比べて、ウステキヌマブのｑ８ｗ及びｑ１２ｗの群で有意に大きかった（ｐ＜０．０１）。
○維持期のベースラインで臨床的寛解を達成した対象の中で臨床的寛解を維持した対象の割合は、プラセボ群におけるものと比べて、ウステキヌマブのｑ８ｗ及びｑ１２ｗの群の両方について、数値的に大きかった（臨床的寛解の世界定義及び米国に限定の定義の両方を適用）。統計的有意性（ｐ＜０．０１）は、臨床的寛解の米国に限定の定義を使用すると、プラセボに対するｑ８ｗ群及びｑ１２ｗ群の両方の比較について達成したが、統計的有意性は、臨床的寛解の世界定義を使用すると、プラセボと比べて、ｑ１２ｗ群についてのみ達成された（ｐ＜０．０１）。
－その他の組織学的、粘膜、臨床的、及び内視鏡的エンドポイント
以下に要約される解析は、多重性に対して制御されなかった。統計的有意性の記述は、公称ｐ値に基づく。
○４４週目に組織学的治癒を達成した（すなわち、＜５％の陰窩における好中球浸潤、陰窩破壊はなく、浸食、潰瘍、又は肉芽組織がない）対象の割合は、プラセボ群と比べて、ウステキヌマブのｑ８ｗ及びｑ１２ｗ群において有意に大きかった（ｐ＜０．００１）。
○４４週目に粘膜治癒（内視鏡治癒と組織学的治癒との組み合わせ）を達成した対象の割合は、プラセボ群と比べて、ウステキヌマブのｑ８ｗ及びｑ１２ｗ群において有意に大きかった（ｐ＜０．０１）。
○臨床的寛解の世界定義及び米国限定の定義の両方を適用すると、４４週前に少なくとも９０日間、コルチコステロイドフリーの寛解を達成する対象の割合は、プラセボ群のものと比べて、ウステキヌマブのｑ８ｗ及びｑ１２ｗ群において有意に大きかった（ｐ＜０．０１）。更に、維持期ベースラインでコルチコステロイドを投与されている対象の中でも、プラセボ群のものと比べて、ウステキヌマブのｑ８ｗ及びｑ１２ｗ群において、有意に大きな割合の対象（ｐ＜０．０５）が、臨床的寛解を示し、かつ、４４週前の少なくとも９０日間、コルチコステロイドを併用投与されていなかった。
○ウステキヌマブ維持投与の有効性は、部分Ｍａｙｏスコアの維持された改善、症候性寛解の維持、並びに内視鏡的治癒の維持によって測定された臨床転帰においても実証された。ウステキヌマブ維持療法の有効性の更なる証拠は、経時的な部分Ｍａｙｏ寛解及び症候性寛解、並びに症状制御（排便回数及び直腸出血）において観察された。
－炎症性バイオマーカー
○４４週目までの期間にわたり、ウステキヌマブ投与群は、維持期ベースラインで観察されたＣＲＰ、便中ラクトフェリン、及び便中カルプロテクチン濃度レベルを維持したが、一方、プラセボ群では、ＣＲＰ中央値、便中ラクトフェリン、及び便中カルプロテクチン濃度は、悪化（増加）した。
○４４週目では、正常化されたＣＲＰ、便中カルプロテクチン及び便中ラクトフェリンを有する対象の割合は、プラセボ群と比べて、ウステキヌマブのｑ８ｗ及びｑ１２ｗ群において概して有意に大きかった。
－生物学的失敗の状態別の臨床エンドポイント
○生物学的製剤無効の病歴を有する対象及びそれを有さない対象については、主要エンドポイント並びに主要な副次的エンドポイント及び粘膜治癒のそれぞれを達成した対象の割合は、一般に、プラセボ群の対象と比べて、ウステキヌマブのｑ８ｗ及びｑ１２ｗ群において大きかった。
○場合によっては、投与効果が生物学的製剤有効集団及び生物学的製剤無効集団において類似していた場合、ウステキヌマブのｑ８ｗ群に対する投与効果が、ウステキヌマブのｑ１２ｗ群に対するものよりも大きいという、エンドポイントにわたる一貫した傾向が、生物学的製剤無効であった対象においてあった。この傾向は、生物学的製剤有効集団においては観察されなかった。
－炎症性バイオマーカーのサブグループに基づく有効性
○導入期又は維持期のベースラインのいずれかにおいて、より高い炎症負荷（ＣＲＰの上昇及び／又は糞便炎症マーカーの上昇）を有する対象の中で、両方の投与量が、一般に、プラセボと比べて有効性を示したが、ウステキヌマブのｑ８ｗの有効性が、ウステキヌマブのｑ１２ｗ群よりも、臨床エンドポイントの範囲にわたって良好であると思われた。しかしながら、ベースラインでの炎症負荷が低い対象では、ウステキヌマブのｑ８ｗ群及びｑ１２ｗ群は、エンドポイントに対する同様の有効性を示した。
－健康関連の生活の質
○４４週目までに、ウステキヌマブのｑ８ｗ群及びｑ１２ｗ群の対象は、一般に、プラセボ群の対象と比べて、ＩＢＤＱ、ＳＦ３６及びＥＱ５Ｄ評価法を使用して評価されるとき、健康関連の生活の質の改善を維持することができた。
－ウステキヌマブ９０ｍｇのｑ８ｗ投与及びウステキヌマブ９０ｍｇのｑ１２ｗ投与の結果
○ウステキヌマブのｑ８ｗ群及びｑ１２ｗ群の両方が、一般に、主要エンドポイント及び主要な副次的エンドポイントについての同様の有効性を示したが、ｑ８ｗは、以下のより客観的かつ厳格な有効性の尺度に基づいて、ｑ１２ｗよりもわずかに良好であった。
◆４４週目の内視鏡的及び粘膜治癒
◆４４週目の長期の部分Ｍａｙｏ寛解
◆維持期のベースラインにおいてコルチコステロイドを投与されている対象の中で、４４週の前の少なくとも９０日間、コルチコステロイドフリーの臨床的寛解及びコルチコステロイドの排除
○更に、有効性が経時的に（以下のエンドポイントについて）試験された場合、ｑ８ｗ群は、ｑ１２ｗ群よりも大きな有効性を示した：
◆非活動性又は軽度の疾患を示す（すなわち、０又は１のサブスコア）Ｍａｙｏ排便回数及び直腸出血サブスコア、並びに４４週目までの期間にわたる≦３の絶対糞便数。
◆４４週目までの期間にわたる部分Ｍａｙｏ寛解及び症候性寛解。
◆４４週目までの期間にわたる便中ラクトフェリン及びカルプロテクチン濃度のベースラインからの経時的変化の中央値。
●ウステキヌマブ導入遅延応答者における有効性
ウステキヌマブ導入療法に対する遅延応答者であった対象は、ウステキヌマブ９０ｍｇをｑ８ｗで投与される間に、臨床応答を維持し、臨床的寛解、内視鏡的治癒、組織学的治癒、及び粘膜治癒（内視鏡的治癒と組織学的治癒との組み合わせ）を達成することができた。
●有効性及び薬物動態／免疫原性
－一般に、維持中に、血清中ウステキヌマブ濃度と臨床的寛解及び内視鏡的治癒の臨床的有効性の成果との間に明らかな関連性が観察された。加えて、ＣＲＰにより測定した場合、より低いレベルの炎症が、血清中ウステキヌマブ濃度が高い対象において観察された。
－維持ウステキヌマブを投与されている対象の中で、ウステキヌマブに対する抗体の発現は、臨床的寛解、内視鏡的治癒、臨床応答、及びＭａｙｏスコアにおける維持期ベースラインからの変化などの複数のエンドポイントによって測定される臨床的有効性に影響を及ぼすようには見えなかったが、データの解釈は、小さいサンプルサイズによって制限される。
薬物動態及び免疫原性結果
●ウステキヌマブ９０ｍｇのｑ８ｗ又はｑ１２ｗのＳＣ投与による維持投与に続いて、対象がウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ８ｗで投与されるか、又はウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ１２ｗで投与される維持投与レジメンをそれぞれ開始した後、約８週目又は１２週目に、定常状態に達した。経時的なトラフ型血清中ウステキヌマブ濃度の定常状態の中央値は、ｑ１２ｗ群（０．９２μｇ／ｍＬ～１．１９μｇ／ｍＬ）におけるよりも、ウステキヌマブｑ８ｗ群（２．６９μｇ／ｍＬ～３．０９μｇ／ｍＬ）において濃度が約３倍上回った。
●ウステキヌマブの９０ｍｇをｑ８ｗ又はｑ１２ｗでＳＣ投与する維持投与レジメン後に、血清中ウステキヌマブ濃度は、ほとんど全ての対象で４４週目まで持続され、検出不能な経時的トラフ型濃度を有する対象の割合は、９０ｍｇのｑ１２ｗの群のもの（４．９％～７．１％）と比べて９０ｍｇのｑ８ｗの群（０．７％～２．４％）で少なかった。プラセボ群の対象におけるウステキヌマブ濃度の中央値は、１６週目までに検出可能なレベルを下回った。
●維持中の血清中ウステキヌマブ濃度に対する異なるウステキヌマブＩＶ導入投与の影響は、予想通りに経時的に減少し続けた。
●トラフ血清中ウステキヌマブ濃度の中央値は、体重が重い対象ほど低い傾向があった。
●ウステキヌマブ導入遅延応答者群における非ランダム化された対象は、９０ｍｇでｑ８ｗの同じウステキヌマブ投与レジメンのＳＣ投与後に、ウステキヌマブのｑ８ｗ群のランダム化された対象と比べて、経時的に、より低い血清中ウステキヌマブ濃度を有する傾向があった。
●ウステキヌマブに対する抗体を評価するための適切なサンプルを有する６８０例の投与対象の中で、３９例（５．７％）は、５２週間の投与を通じて、ウステキヌマブに対する抗体について陽性であり、大部分は、≦１：８００の抗体価を有した。この維持試験において、ウステキヌマブに対する抗体について陽性であった３９例の投与対象のうち、１１例（２８．２％）は、中和抗体に対して陽性であった。
●全てのランダム化された投与群では、血清中ウステキヌマブ濃度の中央値は、ウステキヌマブに対する抗体について陰性であった対象のレベルと比べて、ウステキヌマブに対する抗体について陽性であった対象において、経時的により低くなった。
安全性の結果
４４週目までｑ１２Ｗ又はｑ８ｗで投与されたウステキヌマブ９０ｍｇの皮下維持レジメンは、概ね良好な忍容性を示し、ウステキヌマブの既知の安全性プロファイルと一致した。
●ＡＥは、ウステキヌマブｑ８ｗの群、ウステキヌマブｑ１２ｗの群、及びプラセボ群の対象の、それぞれ、７７．３％、６９．２％、及び７８．９％で報告された。
－合理的に因果関係があるＡＥは、ウステキヌマブｑ８ｗの群、ウステキヌマブｑ１２ｗの群、及びプラセボ群の対象の、それぞれ、２６．１％、１７．４％、及び２８．６％で報告された。
●感染症（治験担当医によって特定される）は、ウステキヌマブｑ８ｗの群、ウステキヌマブｑ１２ｗの群、及びプラセボ群の対象の、それぞれ、４８．９％、３３．７％、及び４６．３％で報告された。
－経口又は非経口抗生物質治療を必要とする感染は、ウステキヌマブｑ８ｗの群、ウステキヌマブｑ１２ｗの群、及びプラセボ群の対象の、それぞれ、２２．７％、１５．７％、及び１９．４％で報告された。
●重篤な感染症は、ランダム化された対象の間で頻度が低く、ウステキヌマブｑ８ｗの群、ウステキヌマブｑ１２ｗの群、及びプラセボ群の、それぞれ、１．７％、３．５％、及び２．３％で報告された。日和見的感染症は、３例の対象（全てランダム化された集団で）で特定された。サイトメガロウイルス大腸炎は、ウステキヌマブｑ１２ｗ群の２例について診断され、１例は、眼及び口唇ヘルペスの同時中程度のＡＥと診断された。活動性ＴＢの症例は、４４週を通じて、ウステキヌマブ投与対象の中では報告されなかった。
●試験薬剤の中断をもたらすＡＥを有するランダム化された対象の割合は、プラセボ群において、ｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群よりも高く、プラセボ群における中断をもたらす最も頻繁なＡＥは、ＵＣを悪化させた。
●ウステキヌマブ導入遅延応答者を含む全投与対象の中で、全体的な安全性プロファイルは、ランダム化された集団で観察されたものと一致した。
●ウステキヌマブ導入遅延応答者であり、ウステキヌマブをｑ８ｗで投与されていた１例について死亡が報告された。死因は、多結節性甲状腺腫のための甲状腺手術中に発生した急性呼吸不全に起因していた。
●全投与対象のうち、２例（１例は、ウステキヌマブ導入遅延応答患者群［ウステキヌマブをｑ８ｗで投与］に属し、１例は、導入中にウステキヌマブＩをＩＶ投与されたプラセボ群にランダム化された）は、重篤な主要有害心血管事象を報告し、両者の事象は、周術期合併症と関連付けられた。
●全投与対象の中で、悪性疾患が報告された６例がいた（５例のウステキヌマブ投与対象及び１例のプラセボのみの対象）。
－３例のウステキヌマブ投与対象は、非黒色腫皮膚癌（ＮＭＳＣ）を報告し、３例全員が、アザチオプリン又は６－ＭＰ治療の既往歴のいずれかを有し、２例は、診断時に併用免疫調節療法を受けていた。
－２例のウステキヌマブ投与対象は、固形腫瘍を有することが報告され、１例は乳頭状腎細胞癌（ｑ１２ｗ）を有し、１例は結腸癌を有しており（ｑ８ｗ）、この維持試験における対象の参加中に、両者の腫瘍が早期に検出された。
●ウステキヌマブ投与対象の間で特定されたアナフィラキシー又は遅延型過敏症反応の症例はなかった。
●≧１のベースライン後の最大毒性グレード化学的及び血液学的実験室値を有する対象の割合は、プラセボ群とそれぞれのウステキヌマブ群との間に顕著な差はなかった。グレード３及びグレード４の化学的及び血液学的実験室値は、頻度が低かった。
医療経済性及び医学的資源利用の結果
●４４週目までに、併用されたウステキヌマブ群の対象は、プラセボ群と比べて、ＵＣ疾患関連での入院又は手術はほとんどなかった。
●４４週目に、生産性の視覚的アナログスコア（ＶＡＳ）における維持期ベースラインからの変化は、ウステキヌマブ投与群における対象の改善、及びプラセボ群の対象における悪化を実証した。
●４４週目に、４つのＷＰＡＩ－ＧＨドメインのそれぞれの中のパーセンテージは、ウステキヌマブ投与群について維持期のベースラインから維持され、ウステキヌマブのｑ８ｗ群の対象において、健康に起因する労働中の減損率、健康に起因する総合的な労働減損率、及び健康に起因する活動減損率についての追加の改善が観察された。プラセボ群の対象については、全ての４つのＷＰＡＩ－ＧＨドメインについてのパーセンテージは悪化した（すなわち、増加した）。
結論
●ウステキヌマブ維持試験は、ウステキヌマブ９０ｍｇをｑ１２ｗ及びｑ８ｗでＳＣ投与する投与レジメンが、単回のＩＶウステキヌマブ導入投与に応答した中等症から重症の活動性ＵＣを有する成人対象において、両方とも有効であったという一貫して決定的な証拠を示した。
－ウステキヌマブの有効性は、生物学的製剤無効の対象、並びに従来の療法に不成功であったが生物学的療法に不成功ではなかった対象（すなわち、生物学的製剤未治療）で観察された。
－注目すべきことに、ウステキヌマブの両方の用量は有効であったが、ｑ８ｗ投与レジメンは、いくつかの客観的及び／又はより厳格なエンドポイント（例えば、内視鏡的治癒及び長期の部分Ｍａｙｏ寛解）、並びに症候性及び部分Ｍａｙｏ寛解の経時的な解析にわたって、わずかにより良好な有効性を示した。
●ウステキヌマブの９０ｍｇでｑ１２ｗ及び９０ｍｇでｑ８ｗのＳＣ投与レジメンによる維持投与量は、中等症から重症の潰瘍性大腸炎を有する成人対象の集団において、４４週間にわたって、概ね良好な忍容性を示した。
●この試験からの安全性及び有効性データは、ウステキヌマブＳＣ維持療法にとっての良好なベネフィット／リスクプロファイルを支援する。
実施例３：潰瘍性大腸炎の治療におけるウステキヌマブの維持試験の長期継続投与
治験実施計画 ＣＮＴＯ１２７５ＵＣＯ３００１；第３相維持試験の長期継続投与
治験実施計画番号：ＣＮＴＯ１２７５ＵＣＯ３００１
試験名：中等症から重症の活動性潰瘍性大腸炎を有する対象において、ウステキヌマブ導入及び維持療法の安全性並びに有効性を評価するための、第３相、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較、多施設試験
試験名：ＵＮＩＦＩ
ＥｕｄｒａＣＴ番号：２０１４－００５６０６－３８
ＮＣＴ番号：ＮＣＴ０２４０７２３６
臨床登録番号：ＣＲ１０６９２０
治験責任医師：Ｂｒｕｃｅ Ｓａｎｄｓ，ＭＤ，（Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，Ｉｃａｈｎ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｔ Ｍｏｕｎｔ Ｓｉｎａｉ；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，ＵＳＡ）。
試験センター：アジア、東欧、北米、西ヨーロッパ、イスラエル、オーストラリア、ニュージーランドの２０１ヶ所。
刊行物（参考文献）：Ｓａｎｄｓ ＢＥ，Ｓａｎｄｂｏｒｎ ＷＪ，Ｐａｎａｃｃｉｏｎｅ Ｒ，ｅｔ ａｌ。Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ ａｓ Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ Ｃｏｌｉｔｉｓ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１９；３８１（１３）：１２０１－１２１４。
試験期間：２０１５年８月１９日（最初の対象がインフォームドコンセントに署名した日）～２０１９年８月１２日（最後の対象がデータベースの一部として記録された最後の観察日）
開発の相：３
目的：長期継続投与（long-term study extension、ＬＴＥ）試験の目的は、４４週間の維持試験を終了した中等症から重症の活動性潰瘍性大腸炎（ＵＣ）対象、及び治験責任医師が継続投与によりベネフィットが得られると判断された対象において、更に１年間ウステキヌマブを投与した場合の有効性、安全性、薬物動態（ＰＫ）及び免疫原性を評価することである。
方法論：維持試験の４４週目に安全性及び有効性評価が終了し、治験責任医師が継続投与によりベネフィットが得られると判断した対象には、更に３年間の投与のためにＬＴＥに参加する機会が与えられた。ランダム化集団；維持試験における主要（ランダム化）集団は、導入期後にＩＶウステキヌマブに対して臨床応答を示した対象で構成された。対象を、維持期ベースラインにおいて、プラセボＳＣ、ウステキヌマブ９０ｍｇをＳＣで１２週間毎（ｑ１２ｗ）、又はウステキヌマブ９０ｍｇをＳＣで８週間毎（ｑ８ｗ）にランダム化した。非ランダム化集団：維持試験に入る追加の対象には、以下が含まれた：維持期にプラセボＳＣ投与し、プラセボＩＶ導入期で臨床応答を示した対象（すなわち、プラセボ導入応答者群）、及びウステキヌマブ導入遅延応答者（すなわち、導入期８週目にウステキヌマブに対する臨床応答を示さなかったが、導入期８週目にウステキヌマブＳＣ投与した後、導入期１６週目に臨床応答を示した対象）であり、維持期にウステキヌマブ９０ｍｇＳＣ ｑ８ｗで投与した対象（すなわち、ウステキヌマブ導入遅延応答者群）。
対象はＬＴＥ期間中、維持試験４４週目の時点と同じ投与レジメン（プラセボ、ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ１２ｗ、又はウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ８ｗのいずれか）を継続し、ＬＴＥにおける最初の投与は４８週目に実施された。ＬＴＥ期間中は、治験責任医師の臨床的判断に基づき、全ての対象をＵＣ疾患活動性の悪化について評価する必要があった。主要集団（維持期０週目にランダム化された対象）のうち、ＵＣ疾患活動性が悪化した対象には、以下のような１回の用量調節が適用された：プラセボＳＣ→ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ８ｗ；ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ１２ｗ→ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ８ｗ；ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ８ｗ→ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ８ｗ継続（シャム用量調節）。対象が用量調節を検討した初回来院は５６週目であった。対象はＬＴＥ期間中に１回の用量調節が可能であった。
ＬＴＥ期間中、維持試験の最後が４４週目の来院評価を終了し、４４週目の解析が終了するまで、盲検試験が維持された。そのため、対象には、それまで毎月の来院時に試験薬剤が継続して投与された。治験実施施設に対する試験の盲検化が解除された後、プラセボを投与された対象は試験への参加を中止し、ウステキヌマブを投与された対象は引き続きウステキヌマブを投与されたが、試験来院は投与レジメンに合わせたスケジュール（投与レジメンに適切な場合、ｑ８ｗ又はｑ１２ｗのいずれか）とした。
対象の数（計画及び解析された）：４４週目に安全性及び有効性評価が終了し、治験責任医師の判断で投与継続によりベネフィットが得られると思われる、５８８例をＬＴＥで投与対象とした。
●維持期ベースラインでランダム化され、ＬＴＥ期間中に投与を受けた３９９例は以下のとおりである：
－プラセボＳＣ：１１５例
－ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ１２ｗ：１４１例
－ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ８ｗ：１４３例
ランダム化集団のうち、合計３２．６％（１３０例）がＬＴＥ期間中に以下のように用量調節を行った：
－プラセボにランダム化された対象のうち、４６．１％（５３例）がウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ８ｗの投与レジメンに用量調節された。
－ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ１２ｗにランダム化された対象のうち、２８．４％（４０例）がウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ８ｗレジメンに用量調節された。
－ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ８ｗにランダム化された対象のうち、２５．９％（３７例）がシャム用量調節（同じ投与レジメンを継続）を行った。
●ＬＴＥ期間中に投与を受けた維持期における１８９例の非ランダム化対象は以下のとおりである。
－プラセボＳＣ：プラセボＩＶ導入に対して臨床応答を示した対象（プラセボＩＶ導入応答者）７３例には、維持期間中及びＬＴＥ期間中、試験の盲検化が解除され試験を中断するまで、プラセボを継続してＳＣ投与した。
－ウステキヌマブ９０ｍｇ ｑ８ｗ：ウステキヌマブ導入遅延応答者（すなわち、導入期８週目にはウステキヌマブの臨床応答を示さなかったが、導入期８週目にウステキヌマブをＳＣ投与した後、導入期１６週目に臨床応答を示した）１１６例には、維持期間中及びＬＴＥまで、継続してウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ８ｗで投与した。
組み入れのための診断及び主な基準：維持試験４４週目に安全性及び有効性評価が終了し、治験責任医師が継続投与によりベネフィットが得られると判断した対象には、更に３年間の投与期間としてＬＴＥに参加する機会が与えられた。
試験品、投与量及び投与方法、バッチ番号：ウステキヌマブは、ＳＣ注射用の無菌液体として単回使用プレフィルドシリンジ（prefilled syringe、ＰＦＳ）にて供給された。単回使用のＰＦＳは、９０ｍｇ（１．０ｍＬ充填の液体；バルクロット番号１４Ｌ０１２、１５Ｋ１４２、１６Ｂ０１２、１６Ｈ０３２、１６Ｌ０１２、１７Ｂ０４２、１７Ｊ０１２、１８Ｂ０９２、及びＦＪＺ０２）のウステキヌマブを、ｐＨ６．０のＬ－ヒスチジン、Ｌ－ヒスチジン塩酸塩一水和物、スクロース及びポリソルベート８０の水性媒体中に含む。防腐剤は存在しない。
参照療法、投与量及び投与方法、バッチ番号：プラセボは、ＳＣ注射用無菌液体として、充填量１．０ｍＬで単回使用のＰＦＳ（バルクロット番号１５Ｌ０４２、１６Ｌ０２２、１７Ｆ０４２、ＥＪＳＳＬ）に供給された。各ＰＦＳは、ｐＨ６．０でＬ－ヒスチジン、スクロース、ポリソルベート８０を含んでいた。プラセボ投与は、ウステキヌマブ投与のそれぞれと同様の外観を有した。
投与期間：維持試験の主要部分は、４４週目まで行われ、ＬＴＥは、２２０週目まで継続する。ＬＴＥのこの最初の部分における投与期間は、５２週間（維持期４４週目から９６週目まで）であった。
試験評価：
●薬物動態：血清中ウステキヌマブ濃度
●免疫原性：ウステキヌマブに対する抗体
●有効性：部分Ｍａｙｏスコア、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、便中ラクトフェリン、便中カルプロテクチン、及びコルチコステロイドの使用
●健康関連の生活の質：炎症性腸疾患質問票（ＩＢＤＱ）、３６項目のショートフォーム健康調査（ＳＦ－３６）
●医療経済学：ＵＣ疾患に関連する入院及び手術；生産性視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）、並びに仕事の生産性及び活動障害に関する質問票－健康全般（Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire-General Health、ＷＰＡＩ－ＧＨ）
●安全性：ＡＥ、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、感染症、注射部位反応、アレルギー反応、血液学並びに化学パラメータ、バイタルサイン、身体検査、及び結核（ＴＢ）の早期検出
統計的方法
有効性解析の主な目的は、主要試験終了時（４４週目）から９２週目までの臨床的有用性の維持を評価することであった。ＬＴＥ投与を受けた対象（ランダム化対象と非ランダム化対象の両方を含む）について、人口統計学的特性及びベースラインの疾患特性、ＰＫ、免疫原性、有効性及び安全性の解析が行われた。記述的統計（例えば、平均、中央値、標準偏差、四分位範囲、最小、及び最大）を用いて、連続変数を要約した。計数及び割合を使用して、分類変数を要約した。投与群間の統計的な比較は行われなかった。
結果
主にＬＴＥの４４週目から９６週目までのデータを集約している。
試験母集団
４４週目に安全性及び有効性評価が終了し、治験責任医師の判断で投与継続によりベネフィットが得られると思われる、合計５８８例をＬＴＥで投与対象とし、維持期４４週目の時点と同じ投与レジメンで投与した。これらのうち、維持期のランダム化集団は３９９例（プラセボ群、ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ１２ｗ群、及びウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ８ｗ群において、それぞれ１１５、１４１、及び１４３例）であった。残りの１８９例は非ランダム化集団で、プラセボ導入応答者７３例（プラセボ投与）及びウステキヌマブ導入遅延応答者１１６例（ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ８ｗ）が含まれていた。
９６週目までに、ランダム化集団から７１例（１７．８％）が試験薬剤を中止した。ウステキヌマブ併用群で最も多かった試験薬剤の中止の理由は、ＵＣ悪化による有害事象（２．５％［７例］）、その他（２．５％［７例］；ほとんどが同意撤回と報告されている）であった。非ランダム化対象のうち、ウステキヌマブ導入遅延応答者群から５例（４．３％）が試験薬剤を中止した。最も多い中止理由は「その他」（１．７％［２例］；いずれも同意撤回として報告された）であった。
ＬＴＥ投与を受けたランダム化対象の４４週目の臨床疾患特性は、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群で概ね同等であり、プラセボ群では数値的に高く（例：Ｍａｙｏスコア、ＣＲＰ濃度）又は低く（例：寛解の対象）、プラセボ群の対象の疾患活動性が大きいことが示された。ウステキヌマブ導入遅延応答者群（ＬＴＥ期間中にウステキヌマブをｑ８ｗで投与）の対象の４４週目の臨床疾患特性は、ウステキヌマブｑ８ｗ群のランダム化対象における臨床疾患特性と比較して、ウステキヌマブ導入遅延応答者群の対象の疾患活動性がより高いことを示していた（例：臨床有効性エンドポイントにおいて寛解した対象数が少ない、炎症性バイオマーカーのレベルが高いなど）。
ＬＴＥ投与を受け、維持期にランダム化された対象の大多数（９３．７％）は、導入期ベースラインでコルチコステロイド及び／又は６－メルカプトプリン／アザチオプリンに対して不十分な応答若しくは忍容性不良であるか、又は、コルチコステロイド依存性を示した。ＬＴＥ投与を受けた維持期でのランダム化された対象のうち、５５．９％は導入期ベースラインで生物学的製剤無効であった既往歴がなかった（５３．１％は生物学的製剤未治療であり、２．８％は生物学的製剤無効であった記録がなかった）。ランダム化対象のうち、合計４４．１％が生物学的製剤無効であった既往歴を有した。対象の割合は、ウステキヌマブｑ８ｗ群（４９．７％）と比較して、ウステキヌマブｑ１２ｗ群（３７．６％）で低かった。ＬＴＥ期間中に投与を受けたウステキヌマブ導入遅延応答者群の対象のＵＣ薬に対する応答と忍容性の病歴、ＵＣ薬の病歴は、ウステキヌマブｑ８ｗ群からのランダム化集団のものと概ね一致した。
薬物動態及び免疫原性結果
●ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ８ｗ又はｑ１２ｗによるＬＴＥ期間中での投与後、９２週目までウステキヌマブの持続的な濃度が観察され、維持試験中にこれらの投与群で観察された血清中ウステキヌマブ濃度と概ね一致した。
●ウステキヌマブに対する抗体の発現率は、ＬＴＥの９６週目まで低かった。
－ＬＴＥの９６週目までの導入期及び維持期の両方でウステキヌマブを投与した４００例のうち、９６週目までのウステキヌマブに対する抗体陽性は２２例（５．５％）で、ほとんどの対象の抗体価は１：８００以下であった。
－ＬＴＥの９６週目までの導入期又は維持期にウステキヌマブを少なくとも１回投与された全投与対象５１５例のうち、本試験９６週目までにウステキヌマブに対する抗体陽性は３４例（６．６％）で、ほとんどの対象の抗体価は１：８００以下であった。
○この維持試験において、プラセボにランダム化された対象（導入期にウステキヌマブを最初に１回注入された対象）、又はＬＴＥ期間中にプラセボ又はウステキヌマブｑ１２ｗからの用量調節が必要となった対象で、ウステキヌマブに対する抗体の発現率がより高いようであった。
○ウステキヌマブに対する抗体が陽性であった全投与対象３４例のうち、中和抗体が陽性であった対象は８例（２３．５％）であった。
有効性の結果
ＬＴＥにおける有効性解析の目的は、主要試験終了時（４４週目）から９２週目までの臨床的有用性の維持を評価することであった。対象は、投与継続によりベネフィットが得られるかどうかという治験責任医師の判断に基づき、ＬＴＥに入ったことに留意することが重要である。プラセボ群は、ウステキヌマブ導入療法に対する長期応答者（すなわち、プラセボ維持期に再ランダム化された）又は疾患の潜伏期間が長いプラセボ導入応答者のいずれかであったＵＣ患者の亜集団を表す。これらの理由から、またプラセボ対象は試験の盲検解除後に試験への参加を中止することになっていたため、投与群間の調査結果の直接比較は交絡があると考えられた。したがって、統計的な比較は行わなかった。
ＬＴＥ投与を受けたランダム化対象
●４４週目から９２週目まで、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群のランダム化対象における症候性寛解の割合及び部分Ｍａｙｏ寛解の割合は維持された。
－生物学的製剤未治療集団、生物学的製剤有効集団、及び生物学的製剤無効集団において、同様に有効性の持続が認められた。
●ＬＴＥでウステキヌマブによる投与を継続したところ、対象は９２週目にコルチコステロイドの非存在下で症候性寛解及び部分Ｍａｙｏ寛解を達成することができた。
●ウステキヌマブによる投与を継続することで、患者はコルチコステロイドを排除することができた。
●４４週目から９２週目までウステキヌマブの投与を継続した場合：
－維持期ベースラインで観察された部分Ｍａｙｏスコアの低下は、４４週目から９２週目までウステキヌマブを継続投与することで持続した。大多数の対象は、０のＭａｙｏ直腸出血サブスコア、０又は１のＭａｙｏ排便回数サブスコア、及び３以下の絶対糞便数を達成した。
－維持期ベースラインで観察されたＣＲＰ、便中ラクトフェリン、便中カルプロテクチンの減少は、４４週目から９２週目まで持続した。
－維持期ベースラインで観察された健康関連の生活の質（ＩＢＤＱ及びＳＦ－３６）の改善は、４４週目から９２週目まで持続した。
●ＬＴＥ投与を受けたランダム化対象のうち、用量調節を行った対象では、用量調節によるベネフィットがある程度認められた。
ＬＴＥ投与を受けたウステキヌマブ導入遅延応答者
●対象は、４４週目から９２週目まで症候性寛解及び部分Ｍａｙｏ寛解を維持し、９２週目にコルチコステロイドフリーの寛解を達成し、４４週目から９２週目まで炎症性バイオマーカーの減少を維持し、４４週目から９２週目まで健康関連の生活の質の改善を維持することができた。
●これらの対象で観察された臨床的有用性は、ＬＴＥでウステキヌマブｑ８ｗで投与されたランダム化対象で観察されたものと同様であった。
有効性及び薬物動態
●概ね、各濃度四分位値において、対象の高い割合（８０％以上）が症候性寛解及び部分Ｍａｙｏ寛解に至った。したがって、維持投与によるベネフィットを受けたと考えられるこの対象集団では、血清中ウステキヌマブ濃度とこれらの有効性エンドポイントとの間に明確な曝露有効性の関係は認められなかった。
有効性及び免疫原性
●ウステキヌマブに対する抗体が陽性であった対象と陰性であった対象との間で、ランダム化対象の９２週目の寛解の割合は同等であった。
安全性の結果
ＬＴＥ投与を受けた全ての対象の中で、４４週目から９６週目までの全体的な安全性プロファイルは、ウステキヌマブの既知の安全性プロファイルと概ね一致していた。
●ＡＥを報告した対象数は、プラセボで投与された対象と比較して、ウステキヌマブで投与された対象とほぼ同等であった。ＡＥを報告した対象の発現率が最も高かったのは、感染症、侵襲、及び胃腸障害の器官別大分類（system-organ classes、ＳＯＣ）であった。
－１００人年あたりの感染症及び侵襲のＳＯＣにおけるＡＥを報告した対象の発現率は、プラセボ群、ウステキヌマブｑ１２ｗ群、及びウステキヌマブｑ８ｗ群でそれぞれ４３．２９、４８．９１、及び４６．４８であった。鼻咽頭炎が最も多く報告されたＡＥで、プラセボ群、ウステキヌマブｑ１２ｗ群、ウステキヌマブｑ８ｗ群でそれぞれ１４．９３、２１．５５、１９．８３の発現率であった。
－１００人年あたりの胃腸障害のＳＯＣでＡＥを報告した対象の発現率は、プラセボ群、ウステキヌマブｑ１２ｗ群、及びウステキヌマブｑ８ｗ群で、それぞれ５５．２３、３４．８２、及び３１．５３であった。潰瘍性大腸炎が最も頻繁に報告されたＡＥであり、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群（それぞれ１４．０９及び１５．６０）と比較して、プラセボ群（３５．０８）の対象の間で発現率が高かった。
●追跡調査における１００人年あたりの１回以上のＡＥのために試験薬剤を中止した全ての投与を受けた対象の数は、プラセボ群、ウステキヌマブｑ１２ｗ群、及びウステキヌマブｑ８ｗ群で、それぞれ７．４６、４．９７、及び４．２３であった。潰瘍性大腸炎が、中止につながる最も頻繁に報告されたＡＥであり、追跡調査の１００人年あたり、７．４６例、２．４９例、及び２．２８例で報告された。
●１例が死亡した。プラセボからの用量調節後、ウステキヌマブを１回投与された対象である。直接の死因は心停止によるものであり、ウステキヌマブ投与とは無関係であると判断された。心停止に先立ち、複数の併存疾患を持つ対象は、サイトメガロウイルス大腸炎、ＵＣの悪化、及び発育障害を報告した。
●追跡調査における１００人年あたりの少なくとも１回のＳＡＥを有する対象数は、プラセボ群で１０．４５例、ウステキヌマブ９０ｍｇ併用ＳＣ投与群で６．３０例であり、ウステキヌマブｑ１２ｗ群（５．８０例）及びｑ８ｗ群（６．５０例）の対象と同程度であった。１００人年あたりのＳＡＥの最高発現率は、潰瘍性大腸炎に関連に関連しており、プラセボ群で５．２２、ウステキヌマブ併用群で１．６３であった。
●追跡調査の１００人年あたりの１回以上の感染があった対象の総数は、プラセボ群４５．５３例、ウステキヌマブ併用群４９．７３例であり、ウステキヌマブｑ１２ｗ群（５０．５７例）及びｑ８ｗ群（５０．７１例）の対象と同程度であった。最も頻繁に報告された投与下で発現した感染症は、プラセボ群及びウステキヌマブ併用群で、それぞれ鼻咽頭炎（１４．１８及び１９．１５）及び上気道感染症（５．２２及び６．５４）であった。
－追跡調査における１００人年あたりの経口又は非経口抗菌薬療法を必要とする感染症が１回以上発現した対象の発現率は、プラセボ群で１８．６６、ウステキヌマブ併用群で２４．９８であった。経口又は非経口抗菌薬による治療を必要とする最も頻繁に報告された感染症は、鼻咽頭炎、気管支炎、副鼻腔炎、及び上気道感染症であった。
●重篤な感染症はほとんど報告されていない。追跡調査の１００人年あたりの重篤な感染症が１回以上発現した対象の発現率は、プラセボ群で２．２４、ウステキヌマブ併用群で２．３３であった。複数の対象で報告された特異的な事象はなかった。
●ウステキヌマブ投与対象の間で、活動性ＴＢの症例は報告されていない。
●日和見感染症が２例で確認された。プラセボ群のうち、用量調節を行いウステキヌマブ９０ｍｇを単回投与した１例が、サイトメガロウイルス性大腸炎と診断された。その後、対象は心停止により死亡した。ウステキヌマブｑ８ｗ群の１例が、リステリア・モノサイトゲネス感染症と診断された。この事象は、後遺症を伴いながら回復したと報告されている。
●ウステキヌマブに対して１回以上の注射部位反応を示した全投与対象の割合は、２．２％（ｎ＝１０）、プラセボに対して注射部位反応を報告した対象の割合は、０．９％（ｎ＝４）であった。本試験では、ウステキヌマブに対する抗体の発現と注射部位反応との関係は確認されなかった。
●ウステキヌマブ投与対象の間で特定されたアナフィラキシー又は遅延型過敏症反応の症例はなかった。
●追跡調査における１００人年あたりの投与下で発現した悪性腫瘍の数は、プラセボ群（対象各１例：黒子型悪性黒色腫、基底細胞癌［ＢＣＣ］）で１．４９、ウステキヌマブ併用群で０．９３であり、ｑ１２ｗ（０．８３；１例、ＢＣＣ発現）及びｑ８ｗ（０．９８；２例、ＢＣＣ発現）における対象間では同等であった。追加で１例（ウステキヌマブｑ８ｗ群）がＬＴＥに入ったが、黒色腫と診断されたため投与を受けなかった。
●全投与対象において、重篤な主要有害心血管事象（ＭＡＣＥ；致死性１例）が、３例（導入期にウステキヌマブをＩＶ投与され、ＬＴＥ期間中にウステキヌマブに用量調節したランダム化プラセボ群の２例、ウステキヌマブ導入遅延応答者群［ウステキヌマブｑ８ｗ投与］の１例）において報告された。各対象は、事象発現時に交絡する併存疾患を有していた。
●≧１のベースライン後の最大毒性グレード化学的及び血液学的実験室値を有する対象の割合は、プラセボ群とそれぞれのウステキヌマブ群との間に顕著な差はなかった。グレード３及びグレード４の化学的及び血液学的実験室値は、頻度が低かった。
全体として、ランダム化対象の安全性プロファイルは、全投与対象で観察されたものと一致した。ウステキヌマブｑ８ｗへの用量調節を行った限られた数の対象において、安全性プロファイルは、ウステキヌマブｑ８ｗへの維持期においてランダム化された対象で観察されたものと概ね一致していた。試験薬剤の中止に至った重篤な有害事象及びＡＥは、ウステキヌマブｑ８ｗへの用量調節を行った対象ではまれな事象であり、概ね潰瘍性大腸炎が最も頻繁に報告された事象であった。
遅延応答者であり、ＬＴＥ投与を受けた対象に対するウステキヌマブの全体的な安全性プロファイルは、ランダム化ウステキヌマブｑ８ｗ群で観察されたものと一致した。
医療経済性及び医学的資源利用の結果
ＬＴＥ投与を受けたランダム化対象の中で：
●導入期０週目から９６週目までのＵＣ疾患に関連した入院又は手術を受けた対象の割合は、プラセボ群（４．３％［５例］；この群の対象は導入期にウステキヌマブを単回ＩＶ投与された）、及びウステキヌマブ併用群（３．９％［１１例］）ともに低かった。
●９２週目において、ウステキヌマブ投与群の維持期ベースラインで観察された生産性ＶＡＳスコアの改善が維持された。
●９２週目に、ＷＰＡＩ－ＧＨの平均パーセンテージは、４つのＷＰＡＩドメイン全てでウステキヌマブｑ１２ｗ及びｑ８ｗ群の維持期ベースラインから維持され、両方のウステキヌマブ群の対象で、健康に起因する労働中の減損率、健康に起因する総合的な労働減損率、及び健康に起因する活動減損率についての追加の改善（すなわち減少）が観察された。
試験制限
●ＬＴＥ試験に参加する対象は、治験責任医師が継続投与によりベネフィットが得られる可能性があると判断したため選択された。この基準では、投与１年目にウステキヌマブに応答し、耐容性を示したものだけに、試験結果の一般化が制限される可能性がある。
●対象は、実世界の慣行を模倣するために、ＬＴＥ期間中いつでも併用薬を変更できる。
●プラセボでＬＴＥ試験に入った対象は、ウステキヌマブ導入に対する長期応答者の患者群又は真のプラセボ応答者の患者群を表すため、プラセボ投与群とウステキヌマブ投与群の直接的な有効性の比較は行わなかった。更に、試験の盲検解除が行われた時点でプラセボ対象は試験から中止されたため、プラセボ群とウステキヌマブ投与群の直接比較の重要性が制限された。その結果、報告された臨床転帰は、ウステキヌマブ投与対象における有効性の指標に重点が置かれた。
●用量調節は、対象の疾患活動性に関する治験責任医師の臨床的判断に基づき行われた。治験実施計画で規定された基準（例えば、部分Ｍａｙｏスコアに基づく臨床フレア）は適用されておらず、一部の対象は用量調節時に寛解していたため、これらのデータの解釈可能性が制限された。
●生物学的製剤無効の状態に基づく亜集団（すなわち、生物学的製剤未治療、生物学的製剤有効、生物学的製剤無効）における臨床転帰は、これらの集団における転帰と全体集団における転帰との一貫性を評価する目的で提示されている。しかし、これらの解析ではサンプルサイズが限られているため、これらの結果も慎重に解釈する必要がある。
結論
●ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ１２ｗ及びｑ８ｗの投与により、投与２年目まで症候性寛解又は部分Ｍａｙｏ寛解として測定される寛解が維持された。
●２年目の投与においても、疾患の炎症マーカーの持続的な低下と健康関連の生活の質の持続的な改善により、有効性の維持が確認された。
●維持療法２年目では、新たな安全性シグナルは確認されなかった。
－安全性プロファイルは、ＵＣにおける投与１年目までの既報の安全性データ及びウステキヌマブ全体の安全性プロファイルと一致するものである。
略語一覧及び用語の定義
Figure 2023514567000006
１．序論
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の治療におけるウステキヌマブの第３相開発プログラムは、導入試験及び維持試験の２つの別々の試験からなり、同一の治験実施計画（ＣＮＴＯ１２７５ＵＣＯ３００１）で実施される。両試験は、中等症から重症の活動性ＵＣを有する１８歳以上の対象を対象とした、ウステキヌマブの第３相ランダム化二重盲検プラセボ対照並行群多施設試験である。
導入試験は、従来の療法又は生物学的療法で十分な応答が得られない、又は忍容性が得られない対象を対象としたものである。
導入試験の８週目又は１６週目にウステキヌマブＩＶ投与で臨床応答を示した対象は、４４週目までの維持期ウステキヌマブＳＣ投与の安全性と有効性を評価するランダム化投与中止維持試験への参加資格を得た。９６週間の治験総括報告書の範囲
このＣＮＴＯ１２７５ＵＣＯ３００１の９６週間ＣＳＲは、維持試験の長期継続投与（ＬＴＥ）を継続した対象の４４週目から９６週目までの有効性、安全性、薬物動態（ＰＫ）、免疫原性の結果の概要を示したものである。
２．目的
ＬＴＥ試験の目的は、４４週間の維持試験を終了した中等症から重症の活動性ＵＣ対象、及び治験責任医師が継続投与によりベネフィットが得られると判断された対象において、更に３年間ウステキヌマブを投与した場合の有効性、安全性、ＰＫ及び免疫原性を評価することであった。
３．方法
３．１ 第３相プログラム設計の概要
導入試験及び維持試験は、単一の治験実施計画で行われた中等症から重症の活動性ＵＣを有する１８歳以上の対象を対象とした、ウステキヌマブの第３相ランダム化二重盲検プラセボ対照並行群多施設試験であった。導入試験は、従来の療法又は生物学的療法（すなわち、腫瘍壊死因子［ＴＮＦ］拮抗薬及びインテグリン拮抗薬、ベドリズマブ）で十分な応答が得られない、又は忍容性が得られない対象を対象としたものであった。維持試験は、ウステキヌマブＩＶによる導入投与で臨床応答を示した対象を対象としたランダム化投与中止試験であった。維持試験終了後（すなわち、４４週目まで）、適格な対象は更に３年間、この治験実施計画の下でも実施されたＬＴＥ投与を受けることとなった。図１に試験設計の図表示を示す。
維持試験設計
維持試験では、全ての登録された対象は、導入試験で投与された試験薬剤に対する応答者であった。維持試験のスキーマを図２に示す。
維持試験の主要集団は、導入後にウステキヌマブのＩＶ投与に臨床応答を示した対象で構成された。この母集団には以下が含まれた：
●導入試験０週目にウステキヌマブ（すなわち、１３０ｍｇＩＶ又は約６ｍｇ／ｋｇＩＶ）投与にランダム化され、導入試験８週目に臨床応答を示した対象。
●導入試験０週目にプラセボ投与にランダム化され、導入期８週目に臨床応答を示さなかったが、導入期８週目にウステキヌマブ（約６ｍｇ／ｋｇ）をＩＶ投与した後、導入期１６週目に臨床応答を示した対象（プラセボ→ウステキヌマブ約６ｍｇ／ｋｇＩＶ）。
●ウステキヌマブのＩＶ導入で臨床応答を示した対象は、維持試験の０週目／ベースライン来院時に、１：１：１の比率で３つの投与群（表６）のうちの１つにランダム化された：
●プラセボＳＣ
●ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ １２週間毎（ｑ１２ｗ）
●ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ８週間毎（ｑ８ｗ）。
適格な対象は、維持期ベースラインでの臨床的寛解（Ｍａｙｏスコアが２点以下、個々のサブスコアが１超ではないものとして定義）状態（はい／いいえ）、維持期ベースラインでの経口コルチコステロイド使用（はい／いいえ）、及び導入投与（プラセボＩＶ［導入期０週目］→ウステキヌマブ約６ｍｇ／ｋｇ ＩＶ［導入期８週目］、ウステキヌマブ１３０ｍｇ ＩＶ［導入期０週目］、又はウステキヌマブ約６ｍｇ／ｋｇ ＩＶ［導入期０週目］）を層化変数として、置換ブロックランダム化法で、投与群に割り付けられた。
維持試験に入る追加対象には以下が含まれる。これらの対象はランダム化されておらず、主要集団の一部ではない。
●プラセボＩＶ導入で臨床応答を示し、プラセボをＳＣ投与された対象（すなわち、プラセボ導入応答者群）。
●ウステキヌマブ導入に対し遅延応答者（すなわち、導入期８週目にはウステキヌマブに対する臨床応答を示さなかったが、導入期８週目にウステキヌマブをＳＣ投与した後、導入期１６週目に臨床応答を示した）であり、ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ８ｗで投与した対象（すなわち、ウステキヌマブ導入遅延応答者群）。
全ての対象には、その割り当てられた用量のＳＣ試験薬剤を、維持期０週目の来院時に投与した。維持試験は４４週目まで継続した。
長期継続投与試験設計
４４週目の安全性及び有効性評価が終了し、治験責任医師が継続投与によりベネフィットが得られると判断した対象には、ＬＴＥに参加する機会が与えられた。ＬＴＥは、維持期４４週目の来院（Ｍ－４４）に記載された評価後に開始し、２２０週目まで継続された。
対象はＬＴＥ期間中、維持試験終了時点と同じ投与レジメン（プラセボ、ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ１２ｗ、又はウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ８ｗのいずれか）を継続し、ＬＴＥにおける最初の投与は４８週目に実施された。
ＬＴＥ期間中は、治験責任医師の臨床的判断に基づき、全ての対象をＵＣ疾患活動性の悪化について評価する必要があった。主要集団（すなわち、維持期０週目にランダム化された対象）のうち、ＵＣ疾患活動性が悪化した対象には、以下のような１回の用量調節が適用された：
●プラセボＳＣ→ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ８ｗ
●ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ１２ｗ→ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ８ｗ
●ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ８ｗ→ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ８ｗ継続
対象が用量調節を検討した初回来院は５６週目であった。対象はＬＴＥ期間中に１回の用量調節が可能であった。
相互作用ウェブ応答システム（ＩＷＲＳ）により、ウステキヌマブのＳＣ投与頻度がｑ８ｗを超えないことが確認された。例えば、ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ１２ｗ群にランダム化された対象のうち、治験責任医師により疾患活動性が悪化したと判断された対象には、今回の来院の少なくとも８週間前にウステキヌマブの最終投与が行われた場合にのみ、今回の来院時にウステキヌマブ９０ｍｇをＳＣ投与した。ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣの最終投与が８週間未満前であった場合、ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣの次回投与は、ウステキヌマブの前回投与から少なくとも８週間後に行われた次の予定来院時に開始されることとした。投与開始５６週目からは、治験責任医師が治験実施計画ごとに従って、対象のＵＣ疾患活動性の悪化の可能性を評価し、対象の用量調節を行っていない場合は、治験責任医師の臨床的判断により用量調節の必要性を評価するよう指示された。施設では、対象が用量調節を必要とするかどうかの質問に対して「はい」又は「いいえ」を入力した。「はい」の場合、試験が非盲検化されるまでは、ＩＷＲＳにより、盲検化された方法で用量調節及び試験薬剤の分配が管理された。試験の盲検解除後、ウステキヌマブｑ１２ｗ投与を受けた対象は、対象の用量調節がまだ行われていない場合、ウステキヌマブｑ８ｗへの用量調節を行うことができた。
主要集団に含まれない対象（プラセボ導入応答者、ウステキヌマブ導入遅延応答者）には、ＬＴＥ期間中の用量調節は適用されなかった。
用量調節後１６週目までにＵＣ疾患活動性の改善が見られないと治験責任医師が判断した対象については、今後の試験薬剤投与を中止することとした。
ＬＴＥ期間中は、ＵＣに特異的な薬剤を含む全ての併用薬（以下に示す特定の禁止薬を除く）を、治験責任医師の裁量で投与することが許可された。
ＬＴＥ期間中の有効性評価には、部分Ｍａｙｏスコア、炎症マーカー、コルチコステロイド使用などが含まれる。全Ｍａｙｏスコア（内視鏡検査を含む）は、２００週目の最終有効性来院時、試験薬剤中止時、又は試験参加終了時に評価される。また、選択された患者報告アウトカム及び医療経済データも収集された。安全性評価には、有害事象（ＡＥ）の評価と定期的な実験室解析が含まれ、安全性の最終評価は２２０週目又は対象の試験薬剤最終投与から約２０週間後（試験参加を中止していない対象の場合）の来院時に実施される。ＬＴＥ期間中に実施された全ての試験評価は、治験実施計画の時間及び事象スケジュール（Time and Events Schedule）に記載されている。
ＬＴＥ期間中、維持試験の最後の対象が４４週目（Ｍ－４４）の来院評価を完了し、４４週目の解析が完了するまで、盲検試験が維持された。そのため、対象には、それまで毎月の来院時に試験薬剤が継続して投与された。治験実施施設に対する試験の盲検化が解除された後、プラセボを投与された対象は試験への参加を中止し、ウステキヌマブを投与された対象は引き続きウステキヌマブを投与されたが、試験来院は投与レジメンに合わせたスケジュール（投与レジメンに適切な場合、ｑ８ｗ又はｑ１２ｗのいずれか）とした。
治験依頼者は、４４週目のＤＢＬが発現するまで、維持試験における投与割り付けを盲検化された。バイアスを最小化し、臨床プログラムの完全性を保護するため、４４週目の解析が完了するまで、治験実施施設、治験実施施設モニター、及び本治験実施計画に参加する対象に対して、投与割り付けの盲検化が維持された（導入試験及び維持試験の両方）。対象は、割り当てられた維持投与レジメン（例：ｑ８ｗ又はｑ１２ｗ）でＬＴＥに入り、４週毎（５２週目を除く）に試験薬剤の注射を受け、４８週目に最初の注射が投与され、盲検化が維持された。治験実施施設に対する試験の盲検化が解除された後、プラセボを投与された対象は試験への参加を中止し、ウステキヌマブを投与された対象は引き続きウステキヌマブを投与されたが、試験来院は投与レジメンに合わせたスケジュール（２００週目までｑ８ｗ又はｑ１２ｗ、適宜）とした。
ＬＴＥ期間中は、ＵＣに特異的な薬剤を含む全ての併用薬（以下に示す禁止薬を除く）を、治験責任医師の裁量で投与することが許可された。また、禁止療法は、レスキュー薬としても使用されない。
試験評価
以下の試験評価が実施された：
薬物動態：血清中ウステキヌマブ濃度
免疫原性：ウステキヌマブに対する抗体
有効性：部分Ｍａｙｏスコア、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、便中ラクトフェリン、便中カルプロテクチン、及びコルチコステロイドの使用
健康関連の生活の質：炎症性腸疾患質問票（ＩＢＤＱ）、３６項目のショートフォーム健康調査（ＳＦ－３６）
医療経済学：ＵＣ疾患に関連する入院及び手術；生産性視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）、並びに仕事の生産性及び活動障害に関する質問票－健康全般（ＷＰＡＩ－ＧＨ）
安全性：ＡＥ、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、感染症、注射部位反応、アレルギー反応、血液学並びに化学パラメータ、バイタルサイン、身体検査、及び結核（ＴＢ）の早期検出
薬物動態及び免疫原性
血清中ウステキヌマブ濃度及びウステキヌマブの免疫原性（ウステキヌマブに対する抗体）を測定するための血液サンプルが、ＬＴＥの時間及び事象スケジュールに示されたとおりに全ての対象から採取された。解析は、ＵＣＯ３００１ ４４Ｗで以前に提示したように行った。
有効性評価
ＬＴＥに入る対象の９２週目までの有効性評価は、ＬＴＥの時間及び事象スケジュールに示されたとおりに実施され、この評価には、部分Ｍａｙｏスコア、ＣＲＰ、便中ラクトフェリン及び便中カルプロテクチン、コルチコステロイドの使用、ＩＢＤＱ、並びにＳＦ－３６が含まれた。
個々の有効性評価の説明は、ＵＣＯ３００１ ４４Ｗで以前に提示された。
有効性の基準
有効性エンドポイントは以下のように定義された：
●臨床的寛解：Ｍａｙｏスコアが２点以下で、個々のサブスコアが１点を超えていない
●症候性寛解：Ｍａｙｏ排便回数サブスコアが０又は１、直腸出血サブスコアが０
●部分Ｍａｙｏ寛解：部分Ｍａｙｏスコアが２以下
●ＩＢＤＱ寛解：ＩＢＤＱが１７０以上
●ＣＲＰ濃度の正常化：ＣＲＰ濃度が３ｍｇ／Ｌ以下
●便中ラクトフェリン濃度の正常化：便中ラクトフェリン濃度が７．２４μｇ／ｇ以下
●便中カルプロテクチン濃度の正常化：便中カルプロテクチン濃度が２５０ｍｇ／ｋｇ以下
安全性評価
９６週目までの安全性を、ＵＣＯ３００１ ４４Ｗで以前に説明されているように、ＡＥ及び臨床検査結果（すなわち、血液学及び血清化学）に基づいて評価した。臨床検査データを除き、安全性変数に関するデータは、電子症例報告書に記録又は添付された。臨床検査データは収集され、電子ファイル形式で保存された。全ての安全手順の実施時期は、治験実施計画におけるＬＴＥの時間及び事象スケジュールに記載された。
試験中に得られた安全性データは、４４週目のＤＢＬまで、非盲検の独立したＤＭＣによって定期的にレビューされた。
医療経済性及び医療資源利用
ＵＣ関連の入院及びＵＣ関連の手術を含む医療資源利用データが収集された。更に、ウステキヌマブが対象の作業制限及び日常的な生産性に及ぼす潜在的な影響を、それぞれＷＰＡＩ－ＧＨ及び生産性ＶＡＳを通じて評価した。
データ品質保証
試験は、治験依頼者の現行の臨床試験モニタリングに関する標準業務手順書に従ってモニタリングされた。
統計方法
ＬＴＥ試験の目的は、主に維持試験の４４週目に達した対象が、中断することなく試験薬剤を継続して投与できるようにすることであった。本試験報告の主な目的は、維持試験終了時（４４週目）からＬＴＥ９２週目（９６週前の最後の有効性評価）までの有効性と、維持試験終了時からＬＴＥ９６週までの安全性を評価することである。但し、４４週以前のデータも含まれている。
対象は、投与継続によりベネフィットが得られるかどうかという治験責任医師の判断に基づき、ＬＴＥに入ったことに留意することが重要である。更に、プラセボ群は、ウステキヌマブ導入療法に対する長期応答者（すなわち、プラセボ維持期に再ランダム化された）又は疾患の潜伏期間が長いプラセボ導入応答者のいずれかであったＵＣ患者の亜集団を表す。これらの理由から、またプラセボ対象は試験の盲検解除後に試験への参加を中止することになっていたため、プラセボ投与群とウステキヌマブ投与群との間の調査結果の直接比較は交絡があると考えられた。したがって、統計的な比較は行われなかった。
記述的統計（例えば、平均、中央値、標準偏差、四分位範囲、最小、及び最大）を用いて、連続変数を要約した。計数及び割合を使用して、分類変数を要約した。
計画された解析
ＬＴＥで計画されている解析は以下のとおりである。
解析対象母集団
有効性
維持試験の０週目に、ＬＴＥ投与を受けたランダム化対象について、有効性の概要が提供された。また、ＬＴＥ期間中に用量調節を行った対象、及び維持試験０週目にＬＴＥ投与を受けた非ランダム化対象についても、選択された有効性の概要が提供された。更に、対象がＬＴＥ投与を受けたかどうかにかかわらず、症候性寛解及び部分Ｍａｙｏ寛解のエンドポイントについて、維持期ベースラインにおける全てのランダム化対象及び非ランダム化対象の有効性の概要が別々に提供された。
有効性の概要の主な母集団は、ＬＴＥ投与を受けたランダム化対象で構成された。
安全性
安全性の概要は、ＬＴＥで試験薬剤を少なくとも１回投与された全投与対象に基づいた。また、用量調節時までのランダム化状況（維持試験におけるランダム化又は非ランダム化）、及び用量調節後のデータを含むランダム化対象に基づく、追加の概要も提供された。
ＬＴＥでの投与対象は、安全性概要の主な母集団であった。
薬物動態
薬物動態解析は、ＬＴＥ期間中にウステキヌマブを少なくとも１回投与された全ての対象（ランダム化対象と非ランダム化対象の両方を含む）に基づき行われた。また、ＬＴＥ期間中に用量調節を行った対象についても解析を行った。
免疫原性
免疫原性解析は、ＬＴＥ投与を受け、ウステキヌマブを少なくとも１回投与され、ウステキヌマブに対する抗体検出のために、ウステキヌマブ初回投与後に少なくとも１回サンプルを採取した全ての対象に基づき行われた。
薬物動態
４４週目、６８週目、及び９２週目の血清中濃度を各投与ごとに集約した。
濃度データを含む一覧には、定量化可能な最低濃度未満の全ての濃度がそのように表示された。定量可能な最低濃度を下回る濃度は、要約統計においてゼロとして扱われた。
４４週目までのデータを含む血清中ウステキヌマブ濃度の概要において、発現時点から４４週目までの以下のデータ、すなわち、（１）試験薬剤を中止した、（２）注射をスキップした、（３）不完全な注射を受けた、（４）誤った注射を受けた、（５）追加注射を受けた、及び／又は（６）市販のウステキヌマブを投与された、対象の収集データは除外された。更に、予定された来院期間外（各予定された来院の±１０日）に採取されたＰＫサンプルは概要から除外した。これらの除外規則は４４週目以降のデータには適用されなかった。
免疫原性
ウステキヌマブに対する抗体の発現率は、ＬＴＥで９６週目まで投与を受け、ウステキヌマブに対する抗体を検出するための適切なサンプルを有していた対象（すなわち、ウステキヌマブの初回投与後に少なくとも１つのサンプルが得られた対象）について集約した。
ＬＴＥでウステキヌマブを投与された維持期のランダム化対象に基づき、４４週目、６８週目、９２週目におけるウステキヌマブに対する抗体状態による血清中ウステキヌマブ濃度を９６週目まで投与群別に集約した。
導入期０週目から９６週目までのウステキヌマブに対する抗体が陽性であった対象の一覧が提供された。
有効性
データ処理規則
投与無効規則：特に断りのない限り、オストミー又は結腸切除を行った対象、投与効果の欠如、ＵＣ悪化のＡＥによる試験薬剤の中止、指定来院前の用量調節（５６週目以降にのみ発生）を行った対象は、事象発現時点から投与無効と見なした。
二項エンドポイントについては、投与無効例は、投与無効時以降、それぞれのエンドポイントが達成されなかったと見なされた。連続的なエンドポイントについては、投与無効例には、投与無効の時点から導入期ベースライン値が繰り越された。
欠測値規則：欠測値のある対象については、特に指定がない限り、連続的なエンドポイントについては最後の観測値が繰り越された。但し、利用可能な最後のＭａｙｏサブスコアが繰り越された部分Ｍａｙｏスコアを除く。二項エンドポイントについては、欠測値のある対象は、それぞれのエンドポイントを達成していないと見なした。
投与無効の規則は、欠測値の規則よりも優先される。つまり、対象に投与無効の事象があった場合、連続的エンドポイントについては投与無効時点から導入期ベースライン値を割り当て、対象は観測値又は欠測値に関係なく、二項エンドポイントのそれぞれのエンドポイントを達成していないと見なされたことを意味する。
解析法
このＣＳＲでは、ＬＴＥ投与を受けた対象に対して、以下に記載される３つの解析法を採用した：
●観測値に基づく解析（As-observed）：９２週目まで、又は用量調節時までのデータを集約し、投与無効規則を適用し、指定された解析時点以前に投与無効を伴わない欠測値のある対象は除外した。
●治療意図（ＩＴＴ）：９２週目までのデータを集約し、投与無効及び欠測値の規則を適用した。
●治療方針としての用量調節（Dose adjustment as a treatment strategy）：用量調節による投与無効基準を一時中断したこと以外は、対応するＩＴＴ解析法と同様である（すなわち、用量調節を行った対象は投与無効とは見なされない）。それ以外の解析規則は同じにした。
Ａｓ－ｏｂｓｅｒｖｅｄ解析法では、各解析時点において、データが利用可能であった対象、又はその時点以前に投与無効例であった対象（非応答者と見なされる）のみを解析の対象とした。このアプローチは、投与無効と関係のない欠測値（おそらくランダムに欠測）がある患者のみを解析から除外したため、妥当であると考えられた。
ＩＴＴ解析法では、解析の対象となる対象の数は時間的に固定されていた。時間の経過とともに、用量調節（投与無効の基準）又は試験薬剤の中止（投与効果の欠如又はＵＣ悪化のＡＥによるか否かにかかわらず）を行う対象が増えると予想されたため、バイナリエンドポイントを達成した対象の割合は時間の経過とともに減少すると予想された。そのため、ＩＴＴ解析法は保存的であると考えられた。
有効性解析では、保存的ＩＴＴ解析法をデフォルトで使用した。しかし、症候性寛解、部分Ｍａｙｏ寛解、部分Ｍａｙｏスコアのベースラインからの変化などの主要な有効性エンドポイントに対して、ａｓ－ｏｂｓｅｒｖｅｄ解析法に基づく解析が行われ、ＬＴＥにおける有効性をより合理的に反映しているものと見なされた。
「投与方針としての用量調節」に基づく解析法は、用量又は投与頻度の増加によって投与が最適化される臨床診療を反映しているため、実用的であると見なされた。
臨床エンドポイント
このＣＳＲで集約した臨床エンドポイントの一覧と、ＬＴＥ投与を受けた対象に基づく関連する解析母集団及び解析法は、表５に記載されている。解析で参照される臨床的寛解は、世界定義（Ｍａｙｏスコアが２点以下、個々のサブスコアが１点を超えていない）に基づいた。
ＬＴＥ投与を受けた対象に基づく概要に加え、症候性寛解及び部分Ｍａｙｏ寛解については、ＬＴＥ投与を受けた対象かどうかにかかわらず、「投与方針としての用量調節」に基づく解析法（ランダム化対象のみ）とＩＴＴ解析法に基づいて、維持期ベースライン時のランダム化対象と非ランダム化対象の全例を別々に集約した。このタイプの解析では、ＵＣＯ３００１ Ｗ４４ ＣＳＲで適用された投与無効の規則と一致して、ＵＣ薬の変更が禁止された対象、オストミー又は結腸切除を行った対象、又は臨床フレア後のレスキュー薬を使用した対象、又は４４週目の来院前に投与効果の欠如又はＵＣ悪化のＡＥにより試験薬剤を中止した対象は、４４週前又は４４週目での投与無効と見なされた。投与４４週目以降、オストミー又は結腸切除を行った対象、又は投与効果の欠如又はＵＣ悪化のＡＥにより試験薬剤を中止した対象（又はＩＴＴ解析法で用量調節を行った対象）は、事象発現時点から投与無効と見なした。
Figure 2023514567000007
炎症性バイオマーカー
ＩＴＴ解析法に基づき、ＬＴＥ投与を受けた維持試験０週目のランダム化対象及び非ランダム化対象の両方について、以下のエンドポイントを集約した。
●９２週目までの期間にわたるＣＲＰ、便中ラクトフェリン、便中カルプロテクチン濃度のベースライン（維持期及び導入期）からの変化
●導入期ベースラインでＣＲＰ、便中ラクトフェリン、便中カルプロテクチンにそれぞれ異常があった対象において、９２週目までの期間にわたるＣＲＰ、便中ラクトフェリン、便中カルプロテクチンの正常化
健康関連の生活の質
ＩＴＴ解析法に基づき、ＬＴＥ投与を受けた維持試験０週目のランダム化対象を対象に、以下のエンドポイントを集約した。
●ＩＢＤＱ
－ＩＢＤＱスコア及びＩＢＤＱ４項目それぞれのベースライン（維持期及び導入期）からの９２週目までの期間にわたる変化
－９２週目までの期間にわたりＩＢＤＱの導入期ベースラインからの１６点以上の改善
－維持期ベースラインで（導入期ベースラインから）ＩＢＤＱが１６点以上改善した対象のうち、９２週目までの時間の経過に伴うＩＢＤＱの導入期ベースラインからの１６点以上の改善
－維持期ベースラインで（導入期ベースラインから）ＩＢＤＱが１６点以上改善した対象のうち、４４週目及び９２週目の両方でＩＢＤＱの導入期ベースラインから１６点以上の改善
－４４週目にＩＢＤＱが（導入期ベースラインから）１６点以上改善した対象のうち、６８週目及び９２週目の両方でＩＢＤＱが導入期ベースラインから１６点以上改善
－９２週目までの期間にわたるＩＢＤＱ寛解
－維持期ベースラインでＩＢＤＱ寛解に至った対象のうち、９２週目までの期間にわたるＩＢＤＱ寛解
－維持期ベースラインでＩＢＤＱ寛解に至った対象のうち、４４週目及び９２週目の両方における経時的なＩＢＤＱ寛解
－４４週目にＩＢＤＱ寛解に至った対象における、６８週目及び９２週目の両方での経時的なＩＢＤＱ寛解
●ＳＦ－３６
－９２週目までの期間にわたるＳＦ－３６身体的コンポーネントサマリー（ＰＣＳ）及び精神的コンポーネントサマリー（ＭＣＳ）スコアのベースライン（維持期及び導入期）からの変化
－９２週目までの期間にわたり、ＳＦ－３６ ＰＣＳ及びＳＦ－３６ ＭＣＳにおいて、導入期ベースラインから５点以上改善
－維持期ベースラインでＳＦ－３６ＰＣＳ及びＭＣＳがそれぞれ５点以上改善した対象のうち、９２週目までの期間にわたり、ＳＦ－３６ＰＣＳ及びＳＦ－３６ ＭＣＳにおいて、導入期ベースラインからの５点以上の改善
－維持期ベースラインでＳＦ－３６ＰＣＳ及びＭＣＳがそれぞれ５点以上改善した対象のうち、４４週目及び９２週目の両方でＳＦ－３６ＰＣＳ及びＳＦ－３６ ＭＣＳにおいて、導入期ベースラインから５点以上の改善
－４４週目にＳＦ－３６ＰＣＳ及びＭＣＳがそれぞれ５点以上改善した対象のうち、６８週目及び９２週目の両方でＳＦ－３６ＰＣＳ及びＳＦ－３６ ＭＣＳにおいて、導入期ベースラインから５点以上の改善
また、維持試験０週目の非ランダム化対象のうち、ＩＴＴ解析法に基づきＬＴＥ投与を受けた対象について、以下のエンドポイントを集約した：
－９２週目までの期間わたるＩＢＤＱスコアの維持期ベースラインからの変化
－９２週目までの期間わたりＩＢＤＱの導入期ベースラインからの１６点以上の改善
－９２週目までの期間わたるＩＢＤＱ寛解
－９２週目までの期間わたるＳＦ－３６ＰＣＳ及びＭＣＳの維持期ベースラインからの変化
－９２週目までの期間わたり、ＳＦ－３６ ＰＣＳ及びＳＦ－３６ ＭＣＳにおいて、導入期ベースラインから５点以上改善
長期継続投与で用量調節を行った投与対象
７６週目以前又は７６週目に用量調節を行い、用量調節後少なくとも１６週間のデータが得られたランダム化対象について、用量調節時及び用量調節後少なくとも１６週間の初回来院時のデータを以下のエンドポイントについて集約した：
●症候性寛解
●部分Ｍａｙｏ寛解
●部分Ｍａｙｏスコア
●ＣＲＰ（ｍｇ／Ｌ）
●便中カルプロテクチン（ｍｇ／ｋｇ）
●便中ラクトフェリン（μｇ／ｇ）
更に、生物学的製剤無効プロファイル（生物学的製剤未治療、生物学的製剤有効、及び生物学的製剤無効）による症候性寛解及び部分Ｍａｙｏ寛解についても同様の概要が提供された。また、用量調節時に症候性寛解／部分Ｍａｙｏ寛解でなかったが、用量調節後１６週間以上の初回来院時に症候性寛解／部分Ｍａｙｏ寛解であった対象も集約した。これらの全ての解析において、オストミー又は結腸切除を行った対象、又は投与効果の欠如又はＵＣ悪化のＡＥにより試験薬剤を中止した対象は、事象発現時以降、投与無効と見なされた。
有効性及び薬物動態
以下の有効性エンドポイントは、ＬＴＥでウステキヌマブを投与され、用量調節を行わなかった維持期のランダム化対象に基づき、９２週目のウステキヌマブ濃度（第１の四分位値超、第１の四分位値以上かつ第２の四分位値未満、第２の四分位値以上かつ第３の四分位値未満、第３の四分位値以上）と、９６週目までの平均トラフ血清中ウステキヌマブ濃度により集約した。
●９２週目の症候性寛解
●９２週目の部分Ｍａｙｏ寛解
●９２週目のＣＲＰ、便中ラクトフェリン、便中カルプロテクチン濃度の維持期ベースラインからの変化
●導入期ベースラインでそれぞれＣＲＰ異常、便中ラクトフェリン、及び便中カルプロテクチンを有する対象における９２週目のＣＲＰ、便中ラクトフェリン、及び便中カルプロテクチンの正常化
有効性及び免疫原性
ＬＴＥ投与を受けた維持期のランダム化対象について、９６週目までのウステキヌマブに対する抗体状態と９２週目の部分Ｍａｙｏ寛解及び症候性寛解状態との関係を検討した。
安全性
このＣＳＲでは、安全性概要は、ＬＴＥにおいて少なくとも１回の試験薬剤投与が行われた全投与対象に焦点を当てた。安全性の概要は、主に４４週目から９６週目までのデータに基づいているが、一部の主要な安全性解析では４４週目以前のデータも含まれた。また、用量調節時までのランダム化状況（維持試験におけるランダム化又は非ランダム化）、及び用量調節後のデータを含むランダム化対象に基づく、追加の概要も提供された。
有害事象
投与下で発現したＡＥを、医薬規制用語集（ＭｅｄＤＲＡ）第２１．１版に従って、治験責任医師の用語に最も近い記述を下層語（ＬＬＴ）として、密接に関連するＬＬＴ群を優先使用語（ＰＴ）として、関連するＰＴを含む大分類を器官別大分類（ＳＯＣ）として用いてコーディングした。
以下の投与下で発現したＡＥを１回以上発現した対象の割合を投与群別に集約した：
●任意のＡＥ
●ＳＡＥ
●試験薬剤の投与中止に至ったＡＥ
●注射部位反応
●感染症及び重篤な感染症
注射部位反応は、ＳＣ試験薬剤注射部位におけるあらゆる有害反応であり、治験責任医師が電子症例報告書（ｅＣＲＦ）にＡＥ（及び注射部位反応）として記録したものである。
感染症は、治験責任医師がｅＣＲＦ上で感染症と判定した任意のＡＥと定義された。
一覧には、投与下で発現したＳＡＥ、試験薬剤の中止に至ったＡＥ、悪性腫瘍、重篤な主要有害心血管事象（ＭＡＣＥ）、塞栓及び血栓事象、並びに死亡が含まれている。
また、追跡調査における１００人年あたりの事象数、及び追跡調査における１００人年あたりの事象発現対象数を集約して、追跡調査期間中の潜在的な差異を調整した。
また、このＣＳＲには悪性腫瘍の発現率を記載することとした。
臨床検査
４４週目から９６週目までの臨床検査値のベースライン後の国立癌研究所有害事象共通用語基準（ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ）毒性グレードの最大値を、臨床検査別及び投与群別に集約した。
また、最大ＣＴＣＡＥグレード２以上の臨床検査値も一覧で示した。ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ毒性グレードは、ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥバージョン４．０３に基づく。
安全性及び免疫原性
また、ＬＴＥ期間中にウステキヌマブＳＣ投与を受けた対象について、４４週目から９６週目までの注射部位反応と９６週目までのウステキヌマブに対する抗体状態の関係を検討した。
医療資源利用及び医療経済性
ＬＴＥ投与を受けた維持試験０週目のランダム化対象に基づき、以下のエンドポイントの概要が提供された。データ処理規則は適用されなかった。
●導入期０週目から９６週目までにＵＣ疾患に関連する入院、又はＵＣ疾患に関連する手術、又はその両方を行った対象の割合
●維持期０週目から９６週目までにＵＣ疾患に関連する入院、又はＵＣ疾患に関連する手術、又はその両方を行った対象の割合
●４４週目から９６週目までにＵＣ疾患に関連する入院、又はＵＣ疾患に関連する手術、又はその両方を行った対象の割合
●９２週目までの期間にわたる生産性ＶＡＳのベースライン（維持期及び導入期）からの変化
●９２週目までの期間にわたるＷＰＡＩ－ＧＨによる４つの障害割合のそれぞれにおけるベースライン（維持期及び導入期）からの変化
対象及び治療情報
対象の配置及び試験完了／離脱情報
登録された対象の投与群別及び地域別の分布
本試験の４４週目までの対象の配置は、ＵＣＯ３００１ ４４Ｗ ＣＳＲに記載した。４４週目に安全性及び有効性評価が終了し、治験責任医師が継続投与によりベネフィットが得られると判断した、合計５８８例がＬＴＥ投与を受けた。このうち３９９例は、維持試験の主要集団（すなわち、ウステキヌマブのＩＶ導入に対して臨床応答を示し、維持期０週目にランダム化された者）であった。図３及び１８９例は、維持試験の主要集団に含まれない（すなわち、プラセボ導入応答者及びウステキヌマブ導入遅延応答者［非ランダム化対象］である；図３）。
維持期ベースラインでランダム化された対象のうち、ＬＴＥ期間中に投与を受けた３９９例は以下のとおりであった（図３）：
●プラセボＳＣ：１１５例
●ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ１２ｗ：１４１例
●ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ８ｗ：１４３例
維持試験の主要集団の対象（すなわち、０週目にランダム化された対象）のうち、ＬＴＥ投与を受け、ＬＴＥ期間中にＵＣ疾患活動性が悪化した対象には、ウステキヌマブ９０ｍｇ ｑ８ｗへの１回の用量調節が適用された（セクション０）。ランダム化集団のうち、合計３２．６％（１３０例）がＬＴＥ期間中に用量調節を行った。
ＬＴＥ期間中に投与を受けた維持期における非ランダム化対象１８９例は以下のとおりである（図３）：
●プラセボＳＣ：プラセボＩＶ導入により臨床応答を示した対象（プラセボＩＶ導入応答者）７３例には、維持期間中及びＬＴＥ期間中、試験の盲検化が解除され試験を中断するまで、にプラセボを継続してＳＣ投与した（詳細については、セクション０を参照）。
●ウステキヌマブ９０ｍｇ ｑ８ｗ：ウステキヌマブ導入遅延応答者（すなわち、導入期８週目にはウステキヌマブへの臨床応答を示さなかったが、導入期８週目にウステキヌマブをＳＣ投与した後、導入期１６週目に臨床応答を示した）１１６例には、維持期間中及びＬＴＥまで、継続してウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ８ｗで投与した。
全てのランダム化及び非ランダム化対象を含む５８８例の出身地は１９６ヶ所で、アジアが１４．８％、東ヨーロッパが４４．９％、その他の地域（北米、西ヨーロッパ、イスラエル、オーストラリア、ニュージーランドを含む）が４０．３％であった。
９６週目までの試験参加状況
試験剤の中止
ＬＴＥ投与を受け、９６週目までに試験薬剤を中止した対象数を図４に示す。試験薬剤を中止した対象には、試験薬剤の最終投与から約２０週間、安全性について追跡調査を行った。
ランダム化対象
ランダム化集団のうち、９６週目までに試験薬剤を中止した対象の割合は１７．８％（７１例；図４）であった。
各投与群から試験薬剤を中止した対象の割合は、プラセボ群４０．９％（試験の盲検解除後に中止した対象［２９．６％］を含む）、ウステキヌマブ併用群８．５％であり、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群はそれぞれ同等の割合（それぞれ９．２％及び７．７％）となっている。ウステキヌマブ併用群で最も多かった試験薬剤の中止の理由は、ＵＣ悪化による有害事象（２．５％［７例］）、その他（２．５％［７例］；ほとんどが同意撤回と報告されている）であった。
非ランダム化対象
非ランダム化集団のうち、９６週目までに試験薬剤を中止した対象の割合は２７．５％（５２例；図４）であった。
各投与群から試験薬剤を中止した非ランダム化対象の割合は、プラセボ導入応答者群６４．４％（４７例）（試験の盲検解除後に中止した対象［３９．７％（２９例）］を含む）、ウステキヌマブ導入遅延応答者群４．３％（５例）であった（表６）。ウステキヌマブ導入遅延応答者群における試験薬剤中止の最も多い理由は、「その他」（１．７％［２例］）；いずれも同意撤回として報告された）であった。
Figure 2023514567000008
試験参加の終了
ＬＴＥに参加し、９６週目までに試験参加を中止した対象の概要を以下に示す。
ランダム化対象
９６週目までに試験参加を中止したランダム化対象の割合は１１．４％（４６例）であり、プラセボ群の３２．５％（３８例）（試験の盲検解除後に中止した対象は２５．６％［３０例］）、ウステキヌマブ併用群の２．８％（８例）であった。ウステキヌマブ併用群で最も多かった試験参加終了の理由は、同意撤回（２．４％［７例］）であった。
非ランダム化対象
９６週目までに試験参加を中止した非ランダム化対象の割合は、プラセボ導入応答者群で４７．９％（３５例）（試験の盲検解除後に中止した対象が２８．８％［２１例］）、ウステキヌマブ導入遅延応答者群で５．０％（６例）であった。ウステキヌマブ導入遅延応答者群における試験参加終了の最も多い理由は、同意撤回（４．２％［５例］）であった。
ＬＴＥ投与を受け、９６週目までに試験参加を中止した対象の結果は、ＬＴＥに入る対象に基づく上記の結果と同様であった。
４４週目から９６週目までの試験薬剤の盲検解除
ＬＴＥ投与を受けた３例（いずれもランダム化集団）は、４４週目から９６週目までの試験の盲検解除前に、プラセボ群の２例とウステキヌマブｑ８ｗ群の１例が盲検解除された。３例とも、試験薬剤中止後の更なる医療管理を目的として、施設による投与の盲検化を解除した。３例とも、治験実施計画書で要求された早期終了の来院を完了した。
人口統計学的特性及びベースライン特性
人口統計学的特性及びベースラインの臨床疾患特性は、ＬＴＥ投与を受けた対象に基づくものであった。主な解析母集団は、ランダム化対象の母集団である。そのため、データの提示はこれらの対象に焦点を当てている。また、ウステキヌマブ導入遅延応答者群に焦点を当て、非ランダム化対象のデータも提供している。
人口統計
ランダム化対象
ランダム化対象のうち、５８．１％が男性、７４．４％が白人、年齢の中央値は４０．０歳、体重の中央値は７１．６０ｋｇであった。
非ランダム化対象
ランダム化集団で観察されたのと概ね同様の人口統計学的特性が、非ランダム化対象にも観察された。しかし、ウステキヌマブ導入遅延応答者は、ランダム化対象と比較して、男性である可能性が高かった。
臨床疾患特性
ＬＴＥ投与を受けたランダム化対象の導入期及び維持期のベースライン疾患特性は、維持試験における全ランダム化集団の特性と一致した。
維持期４４週目の疾患特性
ランダム化対象
ＬＴＥ投与を受けたランダム化対象の４４週目の臨床疾患特性は、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群で概ね同等であり、プラセボ群では数値的に高く（例えば、Ｍａｙｏスコア、ＣＲＰ濃度）又は低く（例えば、寛解の対象）、プラセボ群の疾患活動性が大きいことが示された。ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群のデータをそれぞれ以下に示す。
●臨床的寛解（世界定義）にある対象の割合：４６．１％及び５２．４％
●内視鏡的治癒をした対象の割合：５６．７％及び６１．５％
●Ｍａｙｏスコアの平均値：２．６及び２．４
●ＩＢＤＱスコアの中央値：１９３．０及び１９４．０
●ＣＲＰ濃度の中央値：１．４７ｍｇ／Ｌ及び１．４１ｍｇ／Ｌ
●便中カルプロテクチン濃度の中央値：１１８．００ｍｇ／ｋｇ及び１５８．００ｍｇ／ｋｇ
●便中ラクトフェリン濃度の中央値：９．０８μｇ／ｇ及び１３．３０μｇ／ｇ
ＬＴＥ投与を受けたプラセボ群のランダム化対象における４４週目の臨床疾患特性は以下のとおりであった：
●臨床的寛解（世界定義）にある対象の割合：３４．８％
●内視鏡的治癒をした対象の割合：４７．８％
●Ｍａｙｏスコアの平均値：３．２
●ＩＢＤＱスコアの中央値：１８５．０
●ＣＲＰ濃度の中央値：２．５６ｍｇ／Ｌ
●便中カルプロテクチン濃度の中央値：３６８．００ｍｇ／ｋｇ
●便中ラクトフェリン濃度の中央値：２８．９５μｇ／ｇ
非ランダム化対象
ウステキヌマブ導入遅延応答者群（ＬＴＥ期間中にウステキヌマブをｑ８ｗで投与）の対象の４４週目の臨床疾患特性は、ウステキヌマブｑ８ｗ群のランダム化対象における臨床疾患特性と比較して、ウステキヌマブ導入遅延応答者群の疾患活動性がより高いことを示していた（例えば、臨床有効性エンドポイントにおいて寛解した対象数が少ない、炎症性バイオマーカーのレベルが高いなど）。データを、各群についてそれぞれ以下に示す：
●臨床的寛解（世界定義）にある対象の割合：３８．８％及び５２．４％
●内視鏡的治癒をした対象の割合：４７．４％及び６１．５％
●Ｍａｙｏスコアの平均値：３．２及び２．４
●ＩＢＤＱスコアの中央値：１８９．５及び１９４．０
●ＣＲＰ濃度の中央値：１．７２ｍｇ／Ｌ及び１．４１ｍｇ／Ｌ
●便中カルプロテクチン濃度の中央値：３２４．００ｍｇ／ｋｇ及び１５８．００ｍｇ／ｋｇ
●便中ラクトフェリン濃度の中央値：３０．０６μｇ／ｇ及び１３．３０μｇ／ｇ
前治療及び併用療法
提示された併用ＵＣ薬及びＵＣ関連薬歴は、ＬＴＥ投与を受けた全対象の導入試験０週目からのものである。
併用療法
ランダム化対象
導入期ベースラインでは、ＬＴＥ投与を受けたランダム化対象の９０．５％が、併用ＵＣ薬を投与されていた。コルチコステロイド、免疫調節薬、アミノサリチル酸塩を投与された対象の全体的な割合は、それぞれ５０．１％、２９．３％、７３．９％であった。
Figure 2023514567000009
導入期ベースラインでコルチコステロイド及び免疫調節薬を投与されたランダム化対象の割合は、ウステキヌマブ投与群間でバランスがとれていたが、アミノサリチル酸塩の投与割合は、プラセボ群、ウステキヌマブｑ１２ｗ群、及びウステキヌマブｑ８ｗ群で、それぞれ７４．８％、８１．６％、及び６５．７％であった。
非ランダム化対象
ウステキヌマブ導入遅延応答者群における導入期ベースラインでの併用ＵＣ薬の使用は、ウステキヌマブｑ８ｗ群からのランダム化集団の対象の使用と概ね一致していた。
病歴
ランダム化対象
ＬＴＥ投与を受け、維持期にランダム化された対象の大多数（９３．７％）は、導入期ベースラインでコルチコステロイド及び／又は６－メルカプトプリン／アザチオプリン（６－ＭＰ／ＡＺＡ）に対して不十分な応答若しくは忍容性不良であるか、又は、コルチコステロイド依存性を示した。ＵＣ薬に対する応答及び不忍容性の病歴は、全ての投与群で同様であった。ランダム化対象のうち、７４．９％がコルチコステロイド投与に難治性、依存性、又は不忍容性であり、５４．９％が６－ＭＰ／ＡＺＡ投与に難治性又は不忍容性であった。
ＬＴＥ投与を受けた維持期でのランダム化された対象のうち、５５．９％は導入期ベースラインで生物学的製剤無効であった既往歴がなかった（５３．１％は生物学的治療未経験であり、２．８％は生物学的治療経験者であったが、生物学的製剤無効であった記録がなかった）。ランダム化対象のうち、生物学的製剤無効の病歴が記録されていた４４．１％の対象の割合は、ウステキヌマブｑ８ｗ群（４９．７％）に比べ、ウステキヌマブｑ１２ｗ群（３７．６％）で少なかったである。
全体として、維持期にランダム化された対象のうち、ＬＴＥ投与を受けた対象には、以下の生物学的製剤無効の病歴があった：
●４３．９％は、少なくとも１種類の抗ＴＮＦに対する生物学的製剤無効であった（ベドリズマブに関係なく）。
－３２．１％は、抗ＴＮＦのみに対する生物学的製剤無効であった（ベドリズマブに対するものではない）。
●１２．０％は、ベドリズマブに対する生物学的製剤無効であった（抗ＴＮＦに関係なく）。
●１１．８％は、任意の抗ＴＮＦ及びベドリズマブに対する生物学的製剤無効であった。
非ランダム化対象
ＬＴＥ期間中に投与を受けたウステキヌマブ導入遅延応答者群の対象のＵＣ薬に対する応答と不忍容性の病歴、ＵＣ薬の病歴は、ウステキヌマブｑ８ｗ群からのランダム化集団のものと概ね一致した。
用量調節を行った維持期のランダム化対象
ＬＴＥ期間中、治験責任医師の臨床的判断に基づいて、早ければ５６週目にＵＣ疾患活動性が悪化したと判断された維持期のランダム化対象には、用量調節が適用された。
投与群別の対象分布
ランダム化集団のうち、合計３２．６％（１３０例）に以下のような用量調節が行われた：
●プラセボにランダム化された対象のうち、４６．１％（５３例）がウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ８ｗの投与レジメンに用量調節された。
●ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ１２ｗにランダム化された対象のうち、２８．４％（４０例）がウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ８ｗレジメンに用量調節された。
●ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ８ｗにランダム化された対象のうち、２５．９％（３７例）がシャム用量調節（同じ投与レジメンを継続）を行った。
用量調節を行った対象の大多数は、６８週目までに用量調節を行っている。
９６週目までの試験参加状況
試験剤の中止
ＬＴＥ期間中に用量調節を行った１３０例のうち、１９例（１４．６％）が試験薬剤を中止した。試験薬剤を中止した対象の割合は、プラセボ群→ウステキヌマブｑ８ｗ群、ウステキヌマブｑ１２ｗ群→ウステキヌマブｑ８ｗ群、及びウステキヌマブｑ８ｗ群→ウステキヌマブｑ８ｗ群で、それぞれ１５．１％、１７．５％、及び１０．８％であった。最も多かった試験薬剤の中止の理由は、ＵＣの悪化による有害事象（プラセボ群→ウステキヌマブｑ８ｗ群、ウステキヌマブｑ１２ｗ群→ウステキヌマブｑ８ｗ群、ウステキヌマブｑ８ｗ群→ウステキヌマブｑ８ｗ群で、それぞれ５例［９．４％］、５例［１２．５％］、０例）であった。
試験参加の終了
ＬＴＥ期間中に用量調節を行った１３０例のうち、１１６例（８９．２％）が９６週目の時点で試験参加を終了していない。９６週目までに、合計５例（３．８％）の対象が試験への参加を中止した（プラセボ群→ウステキヌマブｑ８ｗ群、ウステキヌマブｑ１２ｗ群→ウステキヌマブｑ８ｗ群、及びウステキヌマブｑ８ｗ群→ウステキヌマブｑ８ｗ群で、それぞれ３例［５．７％］、１例［２．５％］、及び１例［２．７％］）。
人口統計学的特性及びベースライン特性
ＬＴＥ期間中に用量調節を行ったランダム化対象のベースライン人口統計学的特性及び疾患特性は、ランダム化集団の特性と概ね一致していた。
人口統計
ＬＴＥ期間中に用量調節を行ったランダム化対象の導入期ベースラインでの人口統計学的特性は、投与群間で概ね良好なバランスがとれていた。全体では、男性が６２．３％、白人が７５．４％、年齢の中央値が４０．０歳、体重の中央値が７３．６０ｋｇであった。
臨床疾患特性
維持期４４週目の疾患特性
ＬＴＥ投与を受け、用量調節を行ったランダム化対象の４４週目の臨床疾患特性は、ウステキヌマブｑ１２ｗ群→ウステキヌマブｑ８ｗ群、及びウステキヌマブｑ８ｗ群→ウステキヌマブｑ８ｗ群で概ね同様であった（以下に示すとおり）：
●臨床的寛解（世界定義）にある対象の割合：４０．０％及び５１．４％
●内視鏡的治癒をした対象の割合：５５．０％及び５４．１％
●Ｍａｙｏスコアの平均値：２．９及び２．８
●ＩＢＤＱスコアの中央値：１８４．０及び１８０．０
●ＣＲＰ濃度の中央値：１．６７ｍｇ／Ｌ及び３．１５ｍｇ／Ｌ
●便中カルプロテクチン濃度の中央値：１５２．０ｍｇ／ｋｇ及び２８４．００ｍｇ／ｋｇ
●便中ラクトフェリン濃度の中央値：１５．３６μｇ／ｇ及び２４．２２μｇ／ｇ
ＬＴＥ期間中にウステキヌマブｑ８ｗへの用量調節を行ったプラセボ群のランダム化対象における４４週目の臨床疾患特性は以下のとおりであった：
●臨床的寛解（世界定義）にある対象の割合：２６．４％
●内視鏡的治癒をした対象の割合：３７．７％
●Ｍａｙｏスコアの平均値：４．１
●ＩＢＤＱスコアの中央値：１７８．０
●ＣＲＰ濃度の中央値：２．６７ｍｇ／Ｌ
●便中カルプロテクチン濃度の中央値：７２６．５０ｍｇ／ｋｇ
●便中ラクトフェリン濃度の中央値：５２．９１μｇ／ｇ
前治療及び併用療法
併用薬剤
導入期ベースラインでは、ＬＴＥで用量調節を行った維持期の対象の８９．２％が、併用ＵＣ薬を受けた（プラセボ群→ウステキヌマブｑ８ｗ群、ウステキヌマブｑ１２ｗ群→ウステキヌマブｑ８ｗ群、及びウステキヌマブｑ８ｗ群→ウステキヌマブｑ８ｗ群で、それぞれ８８．７％、８５．０％、及び９４．６％）。コルチコステロイド、免疫調節薬、アミノサリチル酸塩を投与された対象の全体的な割合は、それぞれ５５．４％、２２．３％、７０．０％であった。プラセボ→ウステキヌマブｑ８ｗ、ウステキヌマブｑ１２ｗ→ウステキヌマブｑ８ｗ、ウステキヌマブｑ８ｗ→ウステキヌマブｑ８ｗ群で、各タイプのＵＣ薬を投与された対象の割合は、それぞれ以下のとおりであった：
●コルチコステロイド：４９．１％、６０．０％、及び５９．５％
●免疫調節薬：２６．４％、１７．５％、及び２１．６％
●アミノサリチル酸塩：７３．６％、７０．０％、及び６４．９％
病歴
ＬＴＥで用量調節を行い、維持期にランダム化された対象の大多数（９５．４％）は、導入期ベースラインでコルチコステロイド及び／又は６－ＭＰ／ＡＺＡに対して不十分な応答若しくは忍容性不良であるか、又は、コルチコステロイド依存性を示した。全体として、８０．８％がコルチコステロイド投与に難治性、依存性、又は不忍容性であり、５８．５％が６－ＭＰ／ＡＺＡ投与に難治性又は不忍容性であった。
ＬＴＥで用量調節を行った維持期にランダム化された対象のうち、４１．５％は導入期ベースラインで生物学的製剤無効であった既往歴がなかった（全例が生物学的製剤未治療であった）。生物学的製剤無効の既往歴がある５８．５％の対象のうち、用量調節群全体の対象の割合は同等であった（プラセボ群→ウステキヌマブｑ８ｗ群、ウステキヌマブｑ１２ｗ群→ウステキヌマブｑ８ｗ群、及びウステキヌマブｑ８ｗ群→ウステキヌマブｑ８ｗ群で、それぞれ５６．６％、６０．０％、及び５９．５％）。
維持期でランダム化された対象のうち、ＬＴＥで用量調節を行った対象は、ＬＴＥ投与を受けたランダム化集団全体よりも、生物学的製剤無効の病歴がある可能性が高かった。生物学的製剤無効の病歴のある用量調節者の割合は以下のとおりであった：
●５７．７％は、少なくとも１種類の抗ＴＮＦに対する生物学的製剤無効であった（ベドリズマブに関係なく）
－３９．２％は、抗ＴＮＦのみに対する生物学的製剤無効であった（ベドリズマブに対するものではない）
●１９．２％は、ベドリズマブに対する生物学的製剤無効であった（抗ＴＮＦに関係なく）
●１８．５％は、任意の抗ＴＮＦ及びベドリズマブに対する生物学的製剤無効であった
治験実施計画からの逸脱
４４週目から９６週目までの間に、２７例（４．６％）に以下の主要な治験実施計画からの逸脱があった：
●２例（０．３％）が、離脱基準を満たしたが、離脱しなかったと報告された。
●１５例（２．６％）が、誤った投与又は誤った用量を受けたと報告された。
●１１例（１．９％）が、上記以外の理由（例：「その他」）で治験実施計画からの逸脱があったと報告された。
対象は、２つ以上のカテゴリーにカウントされていたり、カテゴリー内の逸脱が１回以上である場合がある。
試験薬剤投与からの逸脱
ＬＴＥ投与を受けた対象のうち、試験薬剤投与からの逸脱が１５例報告された。上記のとおり、１５例全てが主要な治験実施計画からの逸脱に分類された。
ランダム化対象
合計１１例（プラセボ群５例、ウステキヌマブｑ１２ｗ群６例）の対象が、５６週目の来院時に誤ってウステキヌマブｑ８ｗに用量調節された。プラセボ群５例のうち、３例には調節された用量（ウステキヌマブｑ８ｗ）を継続投与し、２例はプラセボに戻して調節した。誤って調節されたウステキヌマブｑ１２ｗ群からの全対象は、その後の来院時にｑ１２ｗ投与に戻された。
合計２例（いずれもウステキヌマブｑ１２ｗ群）が、来院時に割り当てられたシリンジで投与されず、代わりに誤ったシリンジで投与された（１例は来院時にプラセボを誤って投与、１例は来院時にプラセボの代わりにウステキヌマブを誤って投与）。対象は、その後の来院時に割り当てられた投与量に戻された。
非ランダム化対象
２例が来院時に割り当てられたシリンジで投与されず、代わりに誤ったシリンジで投与された。対象は、その後の来院時に割り当てられた投与量に戻された。１例はプラセボ導入応答者群からの対象で、６０週目の来院時に有効期限切れの試験薬剤を投与された。対象は、プラセボではなくウステキヌマブを誤って投与された。また、投与されたウステキヌマブも有効期限切れであった。安全性事象については、対象を追跡調査し、ＡＥは報告されなかった。ウステキヌマブ導入遅延応答者群からの１例には、５６週目の来院時にウステキヌマブの代わりにプラセボを誤って投与した。
離脱基準を満たすが非離脱
ＬＴＥ投与を受けた対象のうち、２例（いずれも非ランダム化プラセボ導入応答者群）が離脱基準を満たしたことが確認されたが、離脱には至らなかった。対象はともに、１６週間後に改善が見られないＵＣの悪化が確認された。しかし、１例は治験実施計画で定められた１６週間以内にＵＣ悪化のＡＥを報告した後、試験薬剤による投与を中止し、他の対象はＬＴＥ期間中にＵＣ悪化のＡＥを報告しなかったため、両方の逸脱が誤って報告された。
許可されていない併用薬からの逸脱
併用療法の投与は、治験実施計画で明示的に禁止されている薬剤を除き、治験責任医師の判断で裁量に委ねられた。ＬＴＥ期間中に禁止薬の服用を開始した対象はいなかった。
その他の主要な治験実施計画からの逸脱
ＬＴＥ投与を受けた対象のうち、「その他」に分類される治験実施計画からの逸脱が報告された対象は１１例であった。
ランダム化対象のうち、「その他」の治験実施計画逸脱が報告された対象は１０例で、プラセボ群２例、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群各４例であった。
●プラセボ群の対象の中で：
－１例は、血清中ウステキヌマブ濃度の局所検査を受け、試験を継続した。
－１例は、５６週目及び６８週目に臨床検査評価を実施していないため、次回の投与来院までに結果を得ることができなかった。化学及び血液学的検査値は、その後の検査で中央検査室が指定した正常範囲内であった。
●ウステキヌマブｑ１２ｗ群の対象の中で：
－４例には、後に使用に適さないとされた試験薬剤が投与された。投与後、全ての対象に安全性事象についてモニタリングしたが、有害な安全性事象は確認されなかった。
●ウステキヌマブｑ８ｗ群の対象の中で：
－３例は、投与来院時に尿妊娠検査を実施しなかった。その後の来院時に検査が再開され、妊娠を報告した対象はいなかった。
－１例は、６０週目の来院時にＴＢ評価を実施しなかった。その後の来院でＴＢ診断が行われ、活動性ＴＢの兆候は見られなかった。
非ランダム化対象のうち、「その他」に分類される治験実施計画からの逸脱は、前述のとおり、６０週目の来院時に有効期限切れの試験薬剤を投与されたプラセボ導入応答者群からの１例で報告された。
治験実施計画逸脱の概要及び影響
全体として、ＬＴＥ投与を受けたランダム化対象３９９例と非ランダム化対象１８９例のうち、治験実施計画からの逸脱はそれぞれ２３例（５．８％）及び４例（２．１％）で報告された。ほとんどの逸脱（２７例中１５例）は、「誤った投与又は誤った用量を受けた」に分類された。誤った用量を受けたことが確認されたウステキヌマブの対象については、用量調節の誤りがあった対象を含む、割り当てられた投与群で解析を行った。ウステキヌマブ投与が確認されたプラセボ群の対象は、用量調節が行われたと見なされ、対象がウステキヌマブを投与された時点から、安全性をウステキヌマブｑ８ｗ群で解析した。治験実施計画で規定された手順（すなわち、試験薬モニタリング、尿妊娠検査、ＴＢリスク評価）に関連する逸脱については、施設側で対処され、患者の安全性への影響について検討された。安全性の問題は確認されなかった。
試験期間中、特定の逸脱は施設レベルで対処され、また試験全体の施設のコミュニケーションとトレーニングを通じて対処された。試験実施中の問題点については、ＤＢＬ前に適切な是正措置及び予防措置を講じた。
要約すると、治験実施計画からの逸脱は様々な性質のものであり、データの完全性や対象の安全性に臨床的に関連する影響を及ぼさないと判断された。同様に、本試験においても、ウステキヌマブの安全性プロファイルに逸脱の顕著な影響は認められなかった。全体として、観察された安全性プロファイルは、試験下の疾患及び他の適応症におけるウステキヌマブのラベル表示された安全性情報と一致していた。
治療コンプライアンス
試験薬剤の投与は、ＩＷＲＳによって割り当てられた投与群に従って、適切に認可された医療専門家によって行われた。投与割り当てのコンプライアンスは、試験施設の担当者によって管理された。施設担当者は試験薬剤を投与し、投与された試験薬剤の量を記録した。治験依頼者が指定した施設モニターにより、全ての対象のｅＣＲＦをモニタリングした。これらのモニタリング来院の間、全ての手順は治験実施計画を遵守しているかについて評価された。逃した試験来院はｅＣＲＦに記録された。治験依頼者が指定した施設モニターは、原資料を検証し、試験薬剤の説明責任を果たし、施設全体のコンプライアンスを確保した。対象のカルテを確認し、ｅＣＲＦのデータ入力と比較し、整合性を確認した。試験薬剤は、治験実施計画に概説されている目的以外には使用されるべきではなかった。使用済みの試験薬剤のバイアル及びシリンジは、施設モニターが試験薬剤の説明責任フォームをチェックするまで施設に保管された。
曝露の程度
合計４５４例には、ＬＴＥ期間中にウステキヌマブが少なくとも１回投与された。
●プラセボ：１８８例にプラセボを投与（ウステキヌマブ投与量０．０ｍｇ）
●９０ｍｇ ｑ１２ｗ：１４１例に累積投与量中央値４５０．０ｍｇを投与
●９０ｍｇ ｑ８ｗ：３５３例に累積投与量中央値６３０．０ｍｇを投与
維持期でランダム化され、ＬＴＥ投与を受けた対象には、４４週目から９６週目まで、又は用量調節時まで、以下のように試験薬剤が投与された：
●プラセボ：１１５例にプラセボを投与（ウステキヌマブ投与量０．０ｍｇ）
●９０ｍｇ ｑ１２ｗ：１４１例に累積投与量中央値４５０．０ｍｇを投与
●９０ｍｇ ｑ８ｗ：１４３例に累積投与量中央値６３０．０ｍｇを投与
ウステキヌマブ導入遅延応答者群のうち、ＬＴＥ投与（ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ８ｗ投与）を受けた合計１１６例には、４４週目から９６週目まで、累積投与量中央値６３０．０ｍｇを投与した。
プラセボ導入応答者群のうち、合計７３例には、ＬＴＥでプラセボを継続投与した。この群の１例にはウステキヌマブが投与された。この対象のウステキヌマブ投与前の安全性データはプラセボ群に含まれ、ウステキヌマブ投与後の安全性データはウステキヌマブｑ８ｗ群に適宜含まれた。
用量調節を行った対象における曝露の程度
維持期でウステキヌマブにランダム化された対象のうち、ＬＴＥ期間中に用量調節が行われた対象には、用量調節以降９６週目まで、以下のようにウステキヌマブが投与された：
●プラセボ→ウステキヌマブｑ８ｗ：５３例に累積投与量中央値４５０．０ｍｇを投与
●ウステキヌマブｑ１２ｗ→ウステキヌマブｑ８ｗ：４０例に累積投与量中央値２７０．０ｍｇを投与
●ウステキヌマブｑ８ｗ→ウステキヌマブｑ８ｗ：３７例に累積投与量中央値１８０．０ｍｇを投与
薬物動態及び免疫原性結果
薬物動態
ＬＴＥ期間中にウステキヌマブを少なくとも１回投与された全投与対象をＰＫ解析の対象とした。ランダム化対象については、血清中ウステキヌマブ濃度は用量調節時までのものを集約した。また、用量調節を行ったランダム化対象については、用量調節時以降のウステキヌマブ濃度の概要が提供されている。非ランダム化対象については、ウステキヌマブ導入遅延応答者について、ウステキヌマブ濃度データを集約した。４４週目から９２週目までの結果は本レポートに集約し、０週目から４４週目までの結果はＵＣＯ３００１ ４４Ｗに示されている。
維持期にランダム化された対象のうち、ＬＴＥに継続してウステキヌマブを投与された対象は合計３３７例で、このうちウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ１２ｗで投与された１４１例、ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ８ｗで投与された１４３例、ＬＴＥ期間中にウステキヌマブｑ８ｗへの用量調節が行われたプラセボ対象５３例が含まれた。ＬＴＥでウステキヌマブｑ１２ｗで投与された１４１例のランダム化対象のうち、４０例がウステキヌマブｑ８ｗへの用量調節を行った。ＬＴＥでウステキヌマブｑ８ｗで投与された１４３例のランダム化対象のうち、３７例がシャム用量調節を行った（すなわち、ウステキヌマブｑ８ｗ投与を継続した）。
ランダム化対象
試験来院スケジュールに基づき、血清中ウステキヌマブ濃度測定のための血液サンプルを４４週目から２４週間毎に採取した（すなわち、４４週目、６８週目、９２週目に採取した）。したがって、用量調節時までウステキヌマブｑ１２ｗで投与された対象の濃度データは、３６週目、６０週目、８４週目のそれぞれのウステキヌマブ投与から８週間後に得られたが、トラフでは得られなかった。一方、ウステキヌマブをｑ８ｗで投与された対象の濃度データは、４０週目、６４週目、８８週目のそれぞれのウステキヌマブ投与から４週間後に得られたが、トラフでは得られなかった。
ＬＴＥ期間中にウステキヌマブを投与されたランダム化対象は、ＬＴＥ期間中、ウステキヌマブの濃度を維持していた。ＬＴＥ開始４４週目（ウステキヌマブｑ１２ｗ群では最後の維持投与から８週間後、ウステキヌマブｑ８ｗ群では最後の維持投与から４週間後に相当）、血清中ウステキヌマブの中央値［平均］はウステキヌマブｑ８ｗ群（９．４１［８．８４］μｇ／ｍＬ）の方がｑ１２ｗ群（２．５０［３．０２］μｇ／ｍＬ；）より約３倍大きかった。維持期においてウステキヌマブｑ１２ｗにランダム化された対象のうち、ＬＴＥでウステキヌマブ９０ｍｇの投与を継続した対象（すなわち、４８週目、６０週目、７２週目、８４週目）では、ウステキヌマブ投与後８週間の６８週目から９２週目の期間、ウステキヌマブ濃度の中央値が２．１３μｇ／ｍＬ～２．５９μｇ／ｍＬであった。維持期においてウステキヌマブｑ８ｗにランダム化された対象のうち、ＬＴＥでウステキヌマブ９０ｍｇの投与を継続した対象（すなわち、４８週目、５６週目、６４週目、７２週目、８０週目、８８週目）では、ウステキヌマブ投与後４週間の６８週目から９２週目の期間、ウステキヌマブ濃度の中央値が６．３８μｇ／ｍＬ～６．６５μｇ／ｍＬであった。
Figure 2023514567000010
これらの結果から、ＬＴＥにおいてウステキヌマブｑ１２ｗ又はｑ８ｗ投与レジメンのいずれかで継続投与されたランダム化対象は、ＬＴＥ９２週目まで持続的かつ一貫したウステキヌマブ濃度を有し、試験維持期に観察された血清中ウステキヌマブ濃度と概ね同等であったことが示された。
用量調節を行ったランダム化対象
ＬＴＥ期間中にＵＣ疾患活動性が悪化した維持試験のランダム化対象は、５６週目から１回の用量調節が適用された。用量調節の基準を満たしたものには、３つのシナリオが考えられた：
●プラセボにランダム化された対象には、ウステキヌマブ９０ｍｇ ｑ８ｗへの用量調節が行われた。
●ウステキヌマブ９０ｍｇ ｑ１２ｗにランダム化された対象には、ウステキヌマブ９０ｍｇ ｑ８ｗへの用量調節が行われた。
●ウステキヌマブ９０ｍｇ ｑ８ｗにランダム化された対象には、同じ投与レジメンで継続投与した（シャム用量調節）。
用量調節を行った対象は、異なる来院時にウステキヌマブｑ８ｗを開始したため、これらの対象の濃度データの概要は、ウステキヌマブｑ８ｗの濃度に対する経時的な予想濃度を表すものではない。しかし、予想とおり、プラセボからウステキヌマブｑ８ｗへの用量調節の後、血清中ウステキヌマブ濃度は上昇した。具体的には、血清中ウステキヌマブ濃度の中央値は、４４週目の０．０μｇ／ｍＬから、６８週目に４．７０μｇ／ｍＬ、９２週目に３．６４μｇ／ｍＬにそれぞれ上昇した。
ウステキヌマブｑ１２ｗにランダム化された対象では、用量調節を行った対象と行わなかった対象の４４週目の血清中ウステキヌマブ濃度は同等であった（それぞれ２．５１μｇ／ｍＬ及び２．５０μｇ／ｍＬ）。ウステキヌマブｑ１２ｗからウステキヌマブｑ８ｗへの用量調節後、６８週目と９２週目の血清中濃度中央値は、それぞれ２．９７μｇ／ｍＬと３．８３μｇ／ｍＬであった。
ウステキヌマブｑ８ｗ群にランダム化された対象のうち、４４週目から９２週目までのウステキヌマブ濃度の中央値は、用量調節を行った対象と用量調節を必要としなかった対象とで概ね同等であった。
非ランダム化対象（ウステキヌマブ導入遅延応答者）
ウステキヌマブ導入に対する遅延応答者は、０週目のウステキヌマブＩＶ導入投与に応答せず、導入期８週目にウステキヌマブ９０ｍｇＳＣ投与を受け、導入期１６週目に臨床応答を示した対象である。これらの対象には、維持試験及びＬＴＥにおいて、ウステキヌマブ９０ｍｇをｑ８ｗで継続してＳＣ投与した。
４４週目における、ウステキヌマブ導入遅延応答者群における対象の血清中濃度中央値（７．８３μｇ／ｍＬ）は、単回のウステキヌマブＩＶ導入投与に応答し、ウステキヌマブｑ８ｗにランダム化され、用量調節を行わなかった対象の値（９．６７μｇ／ｍＬ）と比較してわずかに低いものであった。このウステキヌマブ濃度の差は、６８週目及び９２週目には見られなくなり、遅延応答者の濃度中央値（それぞれ６．２１μｇ／ｍＬ及び５．９４μｇ／ｍＬ）は、ウステキヌマブｑ８ｗにランダム化され用量調節を行わなかった対象の値（それぞれ６．４９μｇ／ｍＬ及び６．６６μｇ／ｍＬ）と同等であった。
免疫原性
免疫原性（ウステキヌマブに対する抗体）解析は、ウステキヌマブを投与された全投与対象及びランダム化対象を対象に実施された。また、ランダム化対象におけるウステキヌマブに対する抗体と血清中ウステキヌマブ濃度との関係についても考察している。
ウステキヌマブ投与後、ＬＴＥ９６週目までウステキヌマブに対する抗体の発現率は低かった。
９６週目までの免疫原性
ウステキヌマブを導入、維持、及び長期継続投与した対象
維持期でウステキヌマブを投与され、ＬＴＥでウステキヌマブの投与を継続した４００例（この集団は、ウステキヌマブＩＶ投与導入後に臨床応答が得られ、維持期でウステキヌマブＳＣにランダム化された対象、及び導入期１６週目に応答が遅延し、その後ＳＣ維持療法を受けた対象で構成されていた）において、２２例（５．５％）がＬＴＥの導入期０週目から９６週目の間にウステキヌマブに対する抗体が陽性であった。この対象群におけるウステキヌマブに対する抗体の発現率は、ウステキヌマブが臨床診療で使用される方法を反映していることから、最も関連性が高いと考えられている。ウステキヌマブに対する抗体が陽性であった対象のほとんど（２２例中１８例）は、力価が１：８００以下であり、２２例中４例（１８．２％）が中和抗体（ＮＡｂ）陽性であった。
ランダム化対象
維持期の合計３９９例のランダム化対象（ウステキヌマブ２８４例、プラセボ１１５例）は、ＬＴＥ期間中に投与を受け、９６週目までのいずれかの時点で適切なサンプルを採取して、ウステキヌマブに対する抗体の状態を評価した。ランダム化対象のウステキヌマブに対する抗体発現率は全体で６．８％（３９９例中２７例）であった。ＬＴＥにおいて用量調節（シャム調節を含む）を行わなかった対象のうち、ウステキヌマブに対する抗体の発現率は、ウステキヌマブをｑ１２ｗ投与した対象（５．０％）とウステキヌマブをｑ８ｗ投与した対象（４．７％）が同程度だったが、ウステキヌマブ導入後にプラセボ投与を継続し用量調節を行わなかった対象では高かった（８．１％）。また、ウステキヌマブに対する抗体の発現率は、プラセボからウステキヌマブｑ８ｗへの用量調節を行った対象（１３．２％）又はウステキヌマブｑ１２ｗからウステキヌマブｑ８ｗへの用量調節を行った対象（７．５％）で高くなった。したがって、ウステキヌマブを間欠投与された対象（すなわち、導入期にウステキヌマブを投与され、維持期にプラセボにランダム化された対象、又は導入期にウステキヌマブを投与され、維持期にプラセボにランダム化され、ＬＴＥ期間中にウステキヌマブに用量調節された対象）では、ウステキヌマブを継続投与された対象と比較して抗体の発現率は高かった。
ウステキヌマブに対する抗体が陽性であったランダム化対象のほとんど（２７例中２３例）の力価は、１：８００以下であった。ＬＴＥ９６週目までにウステキヌマブに対する抗体が陽性であったランダム化対象２７例のうち、ＮＡｂｓが陽性であった対象は８例（２９．６％）であった。
Figure 2023514567000011
全投与対象
合計で５１５例の全投与対象（維持期及びＬＴＥでプラセボを投与した６２例；維持期又はＬＴＥでウステキヌマブを投与した４５３例）で、導入期又は維持期からＬＴＥ９６週目までにウステキヌマブを少なくとも１回投与された対象は、ウステキヌマブに対する抗体の適切なサンプルを持っていた。５１５例のうち、本試験９６週目までにウステキヌマブに対する抗体が陽性であったのは３４例（６．６％）であった。ウステキヌマブに対する抗体が陽性であった対象のほとんど（３４例中２９例）は、力価が１：８００以下であった。
ＬＴＥ９６週目までにウステキヌマブに対する抗体が陽性であった全投与対象３４例のうち、ＮＡｂが陽性であった対象は８例（２３．５％）であった。
免疫原性及び薬物動態
ウステキヌマブにランダム化された対象を対象に、ＬＴＥ９６週目までの血清中ウステキヌマブ濃度とウステキヌマブに対する抗体の状態（陽性又は陰性）との関係を評価した。
ウステキヌマブＳＣ投与群（ｑ１２ｗ及びｑ８ｗ）のそれぞれにおいて、ウステキヌマブに対する抗体が陽性であった対象の血清中濃度中央値は、ウステキヌマブに対する抗体が陰性であった対象の濃度と比較して、定量限界値を超えていたが経時的には低下していた。ウステキヌマブに対する抗体が陽性であった対象の数が少ないため、これらのデータの解釈には注意が必要である。
薬理学的概要
●ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ８ｗ又はｑ１２ｗによるＬＴＥ期間中での継続投与後、９２週目までウステキヌマブの持続的な濃度が観察され、維持試験中にこれらの投与群で観察された血清ウステキヌマブ濃度と概ね一致した。
●ウステキヌマブに対する抗体の発現率は、ＬＴＥの９６週目まで低かった。
－導入期、維持期、ＬＴＥ期にウステキヌマブを投与した４００例のうち、９６週目までにウステキヌマブに対する抗体が陽性であった対象は２２例（５．５％）であり、ほとんどの対象の力価は１：８００以下であった。
－ＬＴＥの９６週目までの導入期又は維持期にウステキヌマブを少なくとも１回投与された全投与対象５１５例のうち、本試験９６週目までにウステキヌマブに対する抗体が陽性であった対象は３４例（６．６％）であり、ほとんどの対象の力価は１：８００以下であった。
○この維持試験において、プラセボにランダム化された対象（導入期にウステキヌマブを最初に１回注入された対象）、又はＬＴＥ期間中にプラセボ又はウステキヌマブｑ１２ｗからの用量調節が必要となった対象で、ウステキヌマブに対する抗体の発現率がより高いようであった。
○ウステキヌマブに対する抗体が陽性であった全投与対象３４例のうち、ＮＡｂが陽性であった対象は８例（２３．５％）であった。
有効性の結果
解析対象母集団
このＣＳＲの焦点である解析母集団は、ＬＴＥ投与を受けたランダム化対象で構成されている。更に、ＬＴＥ期間中に用量調節を行ったランダム化対象と、ウステキヌマブ導入遅延応答者群の対象を中心にＬＴＥ投与を受けた非ランダム化対象の概要を選択的に提供した。
更に、維持期ベースラインでランダム化された全ての対象について（すなわち、ＬＴＥ投与を受けたかどうかにかかわらず）選択された概要が提供されている。維持期ベースラインでランダム化されていない全ての対象について、同様の概要が提供される。
有効性解析
ＬＴＥにおける有効性解析の目的は、主要試験終了時（４４週目）から９２週目までの臨床的有用性の維持を評価することであったが、４４週目より前のデータも含まれた。
対象は、投与継続によりベネフィットが得られるかどうかという治験責任医師の判断に基づき、ＬＴＥに入ったことに留意することが重要である。更に、プラセボ群は、ウステキヌマブ導入療法に対する長期応答者（すなわち、プラセボ維持期に再ランダム化された）又は疾患の潜伏期間が長いプラセボ導入応答者のいずれかであったＵＣ患者の亜集団を表す。これらの理由から、またプラセボ対象は試験の盲検解除後に試験への参加を中止することになっていたため、投与群間の調査結果の直接比較は保証されず、統計的比較は行わなかった。このＣＳＲの主な焦点は、ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ１２ｗ及び９０ｍｇ ＳＣ ｑ８ｗで投与された対象である。
異なる解析法を採用した。Ａｓ－ｏｂｓｅｒｖｅｄ解析法では、各解析時点において、データが利用可能である対象、又はその時点以前に投与無効例（非応答者と見なされる）であった対象のみを解析の対象とした。このアプローチは、投与無効と関係のない欠測値（おそらくランダムに欠測）がある患者のみを解析から除外したため、妥当であると考えられた。
ＩＴＴ解析法では、解析の対象となる対象の数は時間的に固定されていた。時間の経過とともに、用量調節（投与無効の基準）又は試験薬剤の中止（投与効果の欠如又はＵＣ悪化のＡＥによるか否かにかかわらず）を行う対象が増えると予想されたため、バイナリエンドポイントを達成した対象の割合は時間の経過とともに減少すると予想された。そのため、ＩＴＴ解析法は保存的であると考えられた。
有効性解析では、保存的ＩＴＴ解析法をデフォルトで使用した。しかし、症候性寛解、部分Ｍａｙｏ寛解、部分Ｍａｙｏスコアのベースラインからの変化などの主要な有効性エンドポイントに対して、ａｓ－ｏｂｓｅｒｖｅｄ解析法に基づく解析が行われ、ＬＴＥにおける有効性をより合理的に反映しているものと見なされた。「投与方針としての用量調節」に基づく解析法も含まれており、用量又は投与頻度の増加によって投与が最適化される臨床診療を反映しているため、実用的であると見なされた。
長期継続投与された維持期のランダム化対象。
臨床的有効性
症候性寛解
４４週目から９２週目までの症候性寛解
症候性寛解は、Ｍａｙｏ排便回数サブスコアが０又は１、直腸出血サブスコアが０を達成したことと定義された。
Ａｓ－Ｏｂｓｅｒｖｅｄ解析法
４４週目には、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群でそれぞれ８３．０％及び８３．２％の対象が症候性寛解に至った（表１４）。
ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群では、４４週目から９２週目まで、症候性寛解の対象の割合が持続された（図５）。９２週目に、症候性寛解の対象の割合は、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群でそれぞれ８９．５％及び９０．４％であった。
症候性寛解の対象の割合は、生物学的製剤未治療の集団、生物学的製剤有効の集団、及び生物学的製剤無効集団の中で、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群で４４週目から９２週目まで持続された。
ＩＴＴ解析法
ＬＴＥ投与を受けた維持期のランダム化対象のうち、９２週目に症候性寛解に至った対象の割合は、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群でそれぞれ６５．２％及び６５．０％であった。
４４週目から９２週目までの各時点で症候性寛解を達成した対象の割合は、生物学的製剤無効集団と比較して、生物学的製剤未治療及び生物学的製剤有効集団のウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群全体で一貫して大きく、同様の割合が生物学的製剤未治療集団及び生物学的製剤有効集団で観察された。
症候性寛解の維持
ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群の対象のうち、維持期ベースラインで症候性寛解を達成した対象の割合は、それぞれ７３．８％及び６９．９％であった。これらの対象の中で：
●９２週目にはそれぞれ７６．０％及び７２．０％が症候性寛解を維持した
●４４週目及び９２週目の両方で、それぞれ７３．１％及び６６．０％が症候性寛解を維持した
４４週目には、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群の対象のそれぞれ８３．０％及び８３．２％が症候性寛解に至った。これらの対象のうち、９２週目にはそれぞれ７２．６％及び７０．６％が症候性寛解を維持した。
また、症候性寛解の維持については、維持期ベースライン又は４４週目に臨床的寛解を達成した対象に基づいて評価した。ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群のうち、維持期ベースラインで臨床的寛解を達成した対象の割合は、それぞれ２４．８％及び２２．４％であった。これらの対象のうち、４４週目及び９２週目のいずれにおいても、それぞれ８０．０％及び６８．８％が症候性寛解に至った。
ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群の対象のうち、４４週目で臨床的寛解を達成した対象の割合は、それぞれ４６．１％及び５２．４％であった。これらの対象のうち、９２週目にはそれぞれ７５．４％及び６９．３％が症候性寛解に至った。
部分Ｍａｙｏ寛解
４４週目から９２週目までの部分Ｍａｙｏ寛解
Ａｓ－Ｏｂｓｅｒｖｅｄ解析法
寛解の評価に部分Ｍａｙｏスコアを用いた場合、４４週目における部分Ｍａｙｏ寛解（部分Ｍａｙｏスコアが２以下）の対象の割合は、ウステキヌマブ投与群間で同様であった（ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群の対象の割合はそれぞれ８３．０％及び８４．６％）。
ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群において、部分Ｍａｙｏ寛解に至った対象の割合は、４４週目から９２週目まで経時的に維持された。９２週目で、部分Ｍａｙｏ寛解の対象の割合は、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群でそれぞれ９１．４％及び９１．３％であった。
生物学的製剤未治療の集団、生物学的製剤有効の集団、及び生物学的製剤無効の集団の中で、ウステキヌマブｑ１２ｗ及びｑ８ｗ群では、部分Ｍａｙｏ寛解の対象の割合が４４週目から９２週目まで維持された。
ＩＴＴ解析法
ＬＴＥ投与を受けた維持期のランダム化対象のうち、９２週目の部分Ｍａｙｏ寛解の対象の割合は、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群でそれぞれ６６．７％及び６５．７％であった。
４４週目から９２週目までの各時点で部分Ｍａｙｏ寛解を達成した対象の割合は、生物学的製剤無効集団と比較して、生物学的製剤未治療集団及び生物学的製剤有効集団のウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群全体で一貫して大きく、同様の割合が生物学的製剤未治療集団及び生物学的製剤有効集団で観察された。
部分Ｍａｙｏ寛解の維持
ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群のうち、維持期ベースラインで部分Ｍａｙｏ寛解を達成した対象の割合は、それぞれ６８．８％及び７０．６％であった。これらの対象のうち、４４週目及び９２週目の両方で部分Ｍａｙｏ寛解を維持したのは、それぞれ７１．１％及び６９．３％であった。
４４週目で、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群の対象の８３．０％及び８４．６％が、部分Ｍａｙｏ寛解に至った。これらの対象のうち、９２週目に部分Ｍａｙｏ寛解を維持したのは、それぞれ７３．５％及び７１．１％であった。
また、部分Ｍａｙｏ寛解の維持については、維持期ベースライン又は４４週目に臨床的寛解を達成した対象に基づいて評価した。維持期ベースラインでは、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群の対象のそれぞれ２４．８％及び２２．４％が臨床的寛解に至った。これらの対象のうち、４４週目及び９２週目の両方で、それぞれ８０．０％及び７１．９％が部分Ｍａｙｏ寛解に至った。
４４週目には、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群の対象のそれぞれ４６．１％及び５２．４％が臨床的寛解を達成した。これらの対象のうち、それぞれ７５．４％及び６９．３％が、９２週目で部分Ｍａｙｏ寛解に至った。
部分Ｍａｙｏスコア
経時的な部分Ｍａｙｏスコア
９２週目には、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群の対象の大多数が、部分Ｍａｙｏスコアの３つのサブスコア全てを獲得した（それぞれ９１．５％及び９４．４％）。残りの対象（ウステキヌマブｑ１２ｗ群１２例［８．５％］、ウステキヌマブｑ８ｗ群８例［５．６％］）は、９２週目の部分Ｍａｙｏスコアの３つのサブスコア全てを満たしていなかった。これらの対象のほとんどは、９２週目までに試験薬剤を中止した（ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群でそれぞれ１０例及び５例）。投与無効を考慮すると、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群において、それぞれ４例及び６例が、９２週目で部分Ｍａｙｏスコアの３つのサブスコア全てを満たしていなかった。
Ａｓ－Ｏｂｓｅｒｖｅｄ解析法
維持期ベースラインでは、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群ともに平均部分Ｍａｙｏスコアは１．９であった。
９２週目までの期間にわたり、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群において、維持期ベースラインで観察された部分Ｍａｙｏスコアが概ね維持されていた。９２週目に、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群の部分Ｍａｙｏスコアの維持期ベースラインからの平均変化は、それぞれ－０．８及び－１．０であった。
ＩＴＴ解析法
ＩＴＴ解析法に基づく結果は、ａｓ－ｏｂｓｅｒｖｅｄ解析法に基づく結果と概ね一致した。
経時的なＭａｙｏ直腸出血及びＭａｙｏ排便回数サブスコア
セクション０を介してこのセクションから提示された全てのデータは、ランダム化集団に対するＩＴＴ解析法を用いた。
Ｍａｙｏ直腸出血サブスコアが０（不活性疾患を示す）の対象の割合は、維持期ベースラインでウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群で同等であった（それぞれ８７．２％及び８４．６％）。９２週目において、Ｍａｙｏ直腸出血サブスコアが０であった対象の割合は、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群でそれぞれ７０．２％及び６８．５％であった。
Ｍａｙｏ排便回数サブスコアが０又は１（不活性又は軽度の疾患を示す）の対象の割合は、維持期ベースラインでウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群で同等であった（それぞれ８０．９％及び８０．４％）。９２週目において、Ｍａｙｏ排便回数サブスコアが０又は１の対象の割合は、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群でそれぞれ６６．０％及び６７．８％であった。
経時的な絶対糞便数
維持期ベースラインでは、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群の平均絶対糞便数はそれぞれ２．８及び２．７であり、導入期ベースラインから少なくとも３減少した。ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群の対象は、維持期ベースラインで観察された絶対糞便数の改善を長期間維持した。４４週目の平均絶対糞便数は、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群でそれぞれ２．４及び２．３であった。９２週目の平均絶対糞便数は、それぞれ３．４及び３．２であった。
維持期ベースラインで絶対糞便数が３以下であった対象の割合は、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群でそれぞれ６８．８％及び６３．６％であった。４４週目における絶対糞便数が３以下であった対象の割合は、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群でそれぞれ７８．０％及び８０．４％であり、９２週目ではそれぞれ６１．０％及び５９．４％であった。
コルチコステロイドのエンドポイント
コルチコステロイドの使用
ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群において、維持期ベースラインでコルチコステロイド（ブデソニド及びジプロピオン酸ベクロメタゾンを除く）を併用投与していたランダム化対象の割合は、それぞれ４０．４％及び４３．４％であった。これらの対象の中で：
●維持期ベースラインにおけるプレドニゾン換算（Ｐ．Ｅｑ．）でのコルチコステロイドの１日平均投与量（ブデソニド及びジプロピオン酸ベクロメタゾンを除く）は、両方のウステキヌマブ投与群の対象間で同じであった（１５．４ｍｇ／日）。４４週目で、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群の１日平均投与量は、それぞれ１．２ｍｇ／日及び１．７ｍｇ／日であった。９２週目までの１日平均投与量は、それぞれ０．５ｍｇ／日及び２．１ｍｇ／日であった。
●９２週目に、Ｐ．Ｅｑ．１日平均投与量の維持期ベースラインからの平均減少量は、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群でそれぞれ１１．３ｍｇ／日及び８．８ｍｇ／日であった。
●９２週目までのＰ．Ｅｑ．コルチコステロイドの１日平均投与量（ブデソニド及びジプロピオン酸ベクロメタゾンを除く）のプロットは、図６に提供される。
略語：Ｐ．Ｅｑ．＝プレドニゾン換算；ｑ８ｗ＝８週間毎；ｑ１２ｗ＝１２週間毎；ＳＣ＝皮下
４４週目でのブデソニド及びジプロピオン酸ベクロメタゾン以外のコルチコステロイドを投与されていた対象の５６週目から９２週目までのＰ．Ｅｑ．コルチコステロイドの１日平均投与量（ブデソニド及びジプロピオン酸ベクロメタゾンを除く）の４４週目からの変化を示したものである。
維持期ベースラインでコルチコステロイド（ブデソニド及びジプロピオン酸ベクロメタゾンを含む）を併用投与している対象のうち、９２週目でコルチコステロイドを併用投与していなかった割合は、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群でそれぞれ９１．２％及び９４．４％であった。
Figure 2023514567000012
コルチコステロイドフリー症候性寛解
ＬＴＥ期間中に投与を受けたウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群のランダム化対象のうち、９２週目に症候性寛解に至りコルチコステロイドを投与されなかった対象の割合は、それぞれ６３．８％及び６４．３％であった（表１１）。
維持期ベースラインでコルチコステロイドを投与されていた対象のうち、９２週目で症候性寛解に至りコルチコステロイドを投与されなかった対象の割合は、ランダム化集団の割合と一致した。
Figure 2023514567000013
コルチコステロイドフリー部分Ｍａｙｏ寛解
ＬＴＥ期間中に投与を受けたランダム化対象のうち、９２週目で部分Ｍａｙｏ寛解（すなわち、部分Ｍａｙｏスコアが２以下）を示しコルチコステロイドを投与されなかった対象の割合は、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群でそれぞれ６５．２％及び６５．０％であった。
維持期ベースラインでコルチコステロイドを投与された対象のうち、９２週目で部分Ｍａｙｏ寛解に至りコルチコステロイドを投与されなかった対象の割合は、ランダム化集団の割合と一致していた。
炎症性バイオマーカー
Ｃ反応性タンパク質
ＣＲＰにおけるベースラインからの変化
維持期ベースラインでのＣＲＰ濃度の中央値は、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群でそれぞれ１．５ｍｇ／Ｌ及び１．８ｍｇ／Ｌであった。９２週目までの期間にわたり、ＣＲＰ濃度の中央値は維持期ベースラインで概ね維持された。９２週目で、ＣＲＰ濃度の維持期ベースラインからの変化の中央値は、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群でそれぞれ０．１ｍｇ／Ｌ及び０．０ｍｇ／Ｌであった。
導入期ベースラインで異常なＣ反応性タンパク質を有する対象におけるＣＲＰの正常化
導入期ベースラインでのＣＲＰ異常（３ｍｇ／Ｌ超）を有する対象の割合は、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群でそれぞれ４９．６％及び５７．３％であった。これらの対象のうち、維持期ベースラインでのＣＲＰ正常化（３ｍｇ／Ｌ以下）は、それぞれ５１．４％及び４６．３％で報告された。４４週目から９２週目まで、ＣＲＰが正常化した対象の割合は、ウステキヌマブ両群で概ね維持された。９２週目において、ＣＲＰが正常化した対象の割合は、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群においてそれぞれ、４７．１％及び４０．２％であった。
便中ラクトフェリン
便中ラクトフェリンのベースラインからの変化
維持期ベースラインでの便中ラクトフェリン濃度の中央値は、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群でそれぞれ３７．９μｇ／ｇ及び５０．０μｇ／ｇであった。９２週目までの期間にわたり、維持期ベースラインの便中ラクトフェリン濃度中央値は概ね維持された。９２週目で、便中ラクトフェリン濃度の維持期ベースラインからの変化の中央値は、それぞれ－１．１μｇ／ｇ及び－１２．２μｇ／ｇであった。
導入期ベースラインで異常な便中ラクトフェリンを有する対象における便中ラクトフェリンの正常化
導入期ベースラインでの便中ラクトフェリン異常（７．２４μｇ／ｇ超）を有する対象の割合は、両方のウステキヌマブ投与群で同等であった（ｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群でそれぞれ８９．４％及び９０．２％）。これらの対象のうち、維持期ベースラインでの便中ラクトフェリン値の正常化は、それぞれ２５．４％及び１４．７％で報告された。４４週目から９２週目まで、便中ラクトフェリンが正常化した対象の割合は、ウステキヌマブ両群で概ね維持された。９２週目には、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群でそれぞれ３２．５％及び３６．４％の対象が、便中ラクトフェリンの正常化を報告した。
便中カルプロテクチン
便中カルプロテクチン濃度のベースラインからの変化
維持期ベースラインで便中カルプロテクチン濃度の中央値は、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群でそれぞれ４３１．０ｍｇ／ｋｇ及び４５０．５ｍｇ／ｋｇであった。９２週目までの期間にわたり、維持期ベースラインでの便中カルプロテクチン濃度の中央値は、概ね維持された。９２週目で、便中カルプロテクチン濃度の維持期ベースラインからの変化の中央値は、それぞれ－７９．５ｍｇ／ｋｇ及び－９４．５ｍｇ／ｋｇであった。
導入期ベースラインで異常な便中カルプロテクチンを有する対象における便中カルプロテクチンの正常化
導入期ベースラインでの便中カルプロテクチン異常（２５０ｍｇ／ｋｇ超）を有する対象の割合は、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群でそれぞれ７８．０％及び８０．４％であった。これらの対象のうち、維持期ベースラインでの便中カルプロテクチン値の正常化は、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群の対象のそれぞれ２８．２％及び２８．７％で報告された。４４週目から９２週目まで、便中カルプロテクチンが正常化された対象の割合は、ウステキヌマブ両群で概ね維持された。９２週目には、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群でそれぞれ４３．６％及び４２．６％の対象が、便中カルプロテクチンの正常化を報告した。
健康関連の生活の質
ＩＢＤＱ
ＩＢＤＱ合計スコア及び各項目スコアのベースラインからの変化
導入期ベースラインでは、ＩＢＤＱ合計スコアの中央値は、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群で同じであった（１２６．０）。
維持期ベースラインでのＩＢＤＱ合計スコア中央値は、両方のウステキヌマブ投与群で類似していた（ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群でそれぞれ１８１．０及び１７５．０）。４４週目から９２週目にかけて、ＩＢＤＱスコアの中央値はウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群で概ね維持された。９２週目で、ＩＢＤＱ合計スコアの維持期ベースラインからの変化の中央値は、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群でそれぞれ２．０及び５．０であった。
維持期ベースラインでは、ＩＢＤＱ項目スコアの中央値は、４つの項目（腸、感情、全身、社会）のそれぞれにおいて、ウステキヌマブ投与群の両群で同程度であった。９２週目までの期間にわたり、４つの項目スコアのそれぞれについて、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群で維持期ベースラインで認められた改善が維持された。
ＩＢＤＱスコアの合計が導入期ベースラインから１６点以上改善
９２週目において、ＩＢＤＱスコアの合計が導入期ベースラインから１６点以上改善した対象の割合は、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群でそれぞれ６６．７％及び５９．４％であった。
維持期ベースラインにおいて、ＩＢＤＱ合計スコアが導入期ベースラインから１６点以上改善した対象の割合は、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群でそれぞれ８８．７％及び８７．４％であった。これらの対象のうち、９２週目に１６点以上の改善を維持した割合は、ウステキヌマブｑ１２ｗ及びｑ８ｗ群でそれぞれ６８．０％及び６１．６％であり、４４週目及び９２週目の両方で１６点以上の改善を維持した割合はそれぞれ６６．４％及び５６．８％であった。
４４週目において、ＩＢＤＱスコアの合計が導入期ベースラインから１６点以上改善した対象の割合は、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群でそれぞれ９２．２％及び８８．８％であった。これらの対象のうち、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群の対象のそれぞれ６６．９％及び５６．７％が、６８週目及び９２週目の両方で１６点以上の改善を維持した。
ＩＢＤＱ寛解
維持期ベースラインでは、ＩＢＤＱ寛解（ＩＢＤＱ１７０以上）を達成した対象の割合は、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群でそれぞれ６１．７％及び５７．３％であった。９２週目に、ＩＢＤＱ寛解を達成した対象の割合は、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群でそれぞれ５９．６％及び５１．７％であった。
維持期ベースラインでＩＢＤＱ寛解に至った対象のうち、９２週目に寛解を維持した割合は、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群でそれぞれ７４．７％及び５９．８％であり、４４週目及び９２週目の両方で寛解を維持した割合はそれぞれ７０．１％及び５４．９％であった。
４４週目に、ＩＢＤＱ寛解を達成した対象の割合は、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群でそれぞれ７４．５％及び７５．５％であった。４４週目にＩＢＤＱ寛解に至った対象のうち、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群の対象のそれぞれ６６．７％及び５４．６％が、６８週目及び９２週目の両方で寛解を維持した。
ＳＦ－３６
ＳＦ－３６身体的コンポーネントサマリースコア及び精神的コンポーネントサマリースコアのベースラインからの変化
導入期ベースラインでは、ＳＦ－３６ＰＣＳ及びＭＣＳスコアの中央値は、ウステキヌマブ投与群全体で類似しており、５０（米国の一般集団標準スコア）を下回っており、対象の健康全般の著しい悪化を示唆した（ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群のＰＣＳスコア中央値は、それぞれ４３．５及び４３．９、ＭＣＳスコア中央値は、それぞれ４１．３及び３９．４であった）。
維持期ベースラインでは、ＳＦ－３６ＰＣＳ及びＭＣＳスコアの中央値は、ウステキヌマブ投与群ともに同程度であった（ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群のＰＣＳスコアの中央値はそれぞれ５１．４及び５１．３；ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群の両方でＭＣＳスコアの中央値は４９．４）。
９２週目までの期間にわたり、ＳＦ－３６ＰＣＳスコアの中央値は、ウステキヌマブｑ１２ｗ群で維持、ウステキヌマブｑ８ｗ群で上昇（改善）した。ＳＦ－３６ ＭＣＳスコアの中央値は、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群で維持された。９２週目で、ＳＦ－３６ＰＣＳスコアの維持期ベースラインからの変化の中央値は、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群でそれぞれ０．０及び１．４、ＳＦ－３６ ＭＣＳスコアの変化の中央値はそれぞれ０．１及び０．０であった。
ＳＦ－３６身体的コンポーネントスコアにおいて導入期ベースラインから５点以上改善
９２週目において、ＳＦ－３６ＰＣＳスコアが導入期ベースラインから５点以上改善した対象の割合は、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群でそれぞれ５１．８％及び４８．３％であった。
維持期ベースラインにおいて、ＳＦ－３６ＰＣＳスコアが導入期ベースラインから５点以上改善した対象の割合は、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群でそれぞれ６３．８％及び５４．５％であった。これらの対象のうち、９２週目に５点以上の改善を維持した割合は、ウステキヌマブｑ１２ｗ及びｑ８ｗ群でそれぞれ６５．６％及び６０．３％であり、４４週目及び９２週目の両方で５点以上の改善を維持した割合はそれぞれ６２．２％及び５７．７％であった。
４４週目において、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群の対象のＳＦ－３６ＰＣＳスコアが導入期ベースラインから５点以上改善した割合は、それぞれ６９．５％及び６５．７％であった。これらの対象のうち、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群では、６８週目及び９２週目の両方で、それぞれ６１．２％及び５６．４％が５点以上の改善を示した。
ＳＦ－３６精神的コンポーネントスコアにおいて導入期ベースラインから５点以上改善
９２週目において、ＳＦ－３６ＭＣＳスコアが導入期ベースラインから５点以上改善した対象の割合は、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群でそれぞれ４９．６％及び４０．６％であった。
維持期ベースラインにおいて、ＳＦ－３６ＭＣＳスコアが導入期ベースラインから５点以上改善した対象の割合は、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群でそれぞれ５３．９％及び５５．９％であった。これらの対象のうち、９２週目に５点以上の改善を維持した割合は、ウステキヌマブｑ１２ｗ及びｑ８ｗ群でそれぞれ７１．１％及び４８．８％であり、４４週目及び９２週目の両方で５点以上の改善を維持した割合はそれぞれ６５．８％及び４３．８％であった。
４４週目において、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群の対象のＳＦ－３６ＭＣＳスコアが導入期ベースラインから５点以上改善した割合は、それぞれ５８．９％及び６４．３％であった。これらの対象のうち、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群において、それぞれ６３．９％及び４４．６％が、６８週目及び９２週目の両方で５点以上の改善を示した。
用量調節を行った対象における臨床応答
主要解析母集団の対象（維持期０週目にランダム化された対象）のうち、治験責任医師の臨床的判断に基づき、ＵＣ疾患活動性が悪化した対象には、用量調節が適用された。プラセボ又はウステキヌマブｑ１２ｗにランダム化された適格な対象には、ウステキヌマブｑ８ｗレジメンへの用量調節が行われ、ウステキヌマブｑ８ｗにランダム化された対象は、ｑ８ｗレジメンを継続した（シャム用量調節）。ＬＴＥ投与を受けたランダム化対象のうち、ＬＴＥ期間中にウステキヌマブｑ８ｗへの用量調節を行ったのは、プラセボ群４６．１％（５３例）、ウステキヌマブｑ１２ｗ群２８．４％（４０例）、及びウステキヌマブｑ８ｗ群２５．９％（３７例）であった。
用量調節を行った対象は、用量調節によるベネフィットが得られたかどうかを判断するために、用量調節来院の１６週間後に評価された。これらのデータの解釈は、サンプルサイズが小さいために制限される。
臨床的有効性
症候性寛解
ウステキヌマブｑ１２ｗ群→ｑ８ｗ群及びウステキヌマブｑ８ｗ群→ｑ８ｗ群の対象のうち、用量調節後少なくとも１６週間のデータが得られた対象では、用量調節時の症候性寛解率はそれぞれ５５．０％（２０例中１１例）、６４．３％（２８例中１８例）、用量調節後少なくとも１６週間での初回来院時の症候性寛解率はそれぞれ７０．０％（２０例中１４例）、７１．４％（２８例中２０例）となった。対象の大多数は、用量調節時に症候性寛解に至った。これは、用量調節が治験責任医師の臨床的判断に基づいて行われ、その他の事前に規定された基準（例えば、維持試験４４週目まで適用されていた部分Ｍａｙｏスコアに基づく臨床フレア）がないためであると考えられる。
ウステキヌマブｑ１２ｗ群→ｑ８ｗ群及びウステキヌマブｑ８ｗ群→ｑ８ｗ群において、用量調節時に症候性寛解に至らず、用量調節後少なくとも１６週目にデータが得られた対象では、用量調節後少なくとも１６週目に初回来院時に症候性寛解に至った対象はそれぞれ４４．４％（９例中４例）及び６０．０％（１０例中６例）であった。但し、この解析では対象数が限られていたことに注意が必要である。
部分Ｍａｙｏ寛解
ウステキヌマブｑ１２ｗ群→ｑ８ｗ群及びウステキヌマブｑ８ｗ群→ｑ８ｗ群で用量調節後少なくとも１６週間のデータが得られた対象では、用量調節時の部分Ｍａｙｏ寛解がそれぞれ５５．０％（２０例中１１例）及び６０．７％（２８例中１７例）、用量調節後少なくとも１６週間での初回来院時の部分Ｍａｙｏ寛解がそれぞれ７０．０％（２０例中１４例）及び６７．９％（２８例中１９例）となった。
ウステキヌマブｑ１２ｗ群→ｑ８ｗ群及びウステキヌマブｑ８ｗ群→ｑ８ｗ群において、用量調節時に部分Ｍａｙｏ寛解に至らず、用量調節後少なくとも１６週間のデータが得られた対象では、用量調節後少なくとも１６週目に初回来院で部分Ｍａｙｏ寛解となった対象がそれぞれ４４．４％（９例中４例）及び６３．６％（１１例中７例）となった。但し、この解析では対象数が限られていたことに注意が必要である。
部分Ｍａｙｏスコア
ウステキヌマブｑ１２ｗ群→ｑ８ｗ群及びウステキヌマブｑ８ｗ群→ｑ８ｗ群で、用量調節後少なくとも１６週間のデータが得られた対象では、用量調節時の平均部分Ｍａｙｏスコアがそれぞれ２．４及び２．５、用量調節後少なくとも１６週間での初回来院時にそれぞれ２．０及び２．０であった。
炎症性バイオマーカー
Ｃ反応性タンパク質
ウステキヌマブｑ１２ｗ群→ｑ８ｗ群及びウステキヌマブｑ８ｗ群→ｑ８ｗ群で、用量調節後少なくとも１６週間のデータが得られた対象では、用量調節時のＣＲＰ濃度の中央値はそれぞれ３．１及び２．３ｍｇ／Ｌ、用量調節後少なくとも１６週間での初回来院時ではそれぞれ２．６及び１．８ｍｇ／Ｌであった。
便中ラクトフェリン
ウステキヌマブｑ１２ｗ群→ｑ８ｗ群及びウステキヌマブｑ８ｗ群→ｑ８ｗ群で、用量調節後少なくとも１６週間のデータが得られた対象では、用量調節時の便中ラクトフェリン濃度の中央値はそれぞれ３８．２μｇ／ｇ及び３０．７μｇ／ｇ、用量調節後少なくとも１６週間での初回来院時にはそれぞれ５２．２μｇ／ｇ及び１６．２μｇ／ｇであった。
便中カルプロテクチン
ウステキヌマブｑ１２ｗ群→ｑ８ｗ群及びウステキヌマブｑ８ｗ群→ｑ８ｗ群で、用量調節後少なくとも１６週間のデータが得られた対象では、便中カルプロテクチン濃度の中央値は、用量調節時にそれぞれ６０４．５ｍｇ／ｋｇ及び４１４．５ｍｇ／ｋｇ、用量調節後少なくとも１６週間での初回来院時にそれぞれ８５０．０及び３９６．５ｍｇ／ｋｇであった。
治療方針としての用量調節
投与量又は投与頻度の増加によって投与が最適化される臨床診療を反映するために、治療方針としての用量調節を扱う解析法によってデータを評価した。この解析法では、用量調節による投与無効基準を一時中断し、ｑ１２ｗ又はｑ８ｗで開始した対象は、その後の用量調節の有無にかかわらず、ランダム化された投与群に残存させた。
症候性寛解
「治療方針としての用量調節」に基づく解析法を用いて検討したところ、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群において、症候性寛解の対象の割合が４４週目から９２週目まで維持された（図７）。
部分Ｍａｙｏ寛解
「治療方針としての用量調節」に基づく解析法を用いて検討したところ、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群において、部分Ｍａｙｏ寛解の割合が４４週目から９２週目まで維持された。
投与中断後にウステキヌマブを再開した対象における有効性
ウステキヌマブＩＶ導入に対して臨床応答を示し、維持期ベースラインでプラセボにランダム化され、ＬＴＥ期間中に投与を受けた対象のうち、ＬＴＥ期間中にウステキヌマブｑ８ｗへの用量調節を行い、用量調節後少なくとも１６週間のデータが得られたのは合計４２例であった。
以下に示す結果は、ウステキヌマブＩＶ導入投与に応答したが、ウステキヌマブＳＣ維持療法の開始が遅れた対象のサブセットにおいて、ベネフィットが再び得られる可能性を示唆している。但し、この群の対象は限られた人数（合計４２例）であることに留意する必要がある。
臨床有効性エンドポイント
症候性寛解
プラセボ群→ウステキヌマブｑ８ｗ群のうち、用量調節後少なくとも１６週間のデータが得られた対象では、用量調節時に４０．５％（４２例中１７例）が症候性寛解に至り、用量調節後少なくとも１６週間での初回来院時に７１．４％（４２例中３０例）が症候性寛解に至った。
プラセボ群→ウステキヌマブｑ８ｗ群の用量調節時に症候性寛解に至らず、用量調節後少なくとも１６週間のデータが得られた対象のうち、用量調節後少なくとも１６週間での初回来院時に症候性寛解に至った対象は６４．０％（２５例中１６例）であった。
部分Ｍａｙｏ寛解
プラセボ群→ウステキヌマブｑ８ｗ群のうち、用量調節後少なくとも１６週間のデータが得られた対象では、用量調節時に４０．５％（４２例中１７例）が部分Ｍａｙｏ寛解に至り、用量調節後少なくとも１６週間での初回来院時に７６．２％（４２例中３２例）が部分Ｍａｙｏ寛解に至った。
プラセボ群→ウステキヌマブｑ８ｗ群のうち、用量調節時に部分Ｍａｙｏ寛解に至らず、用量調節後少なくとも１６週間のデータが得られた対象では、用量調節後少なくとも１６週間での初回来院時に８０．０％（２５例中２０例）が部分Ｍａｙｏ寛解に至った。
部分Ｍａｙｏスコア
プラセボ群→ウステキヌマブｑ８ｗ群のうち、用量調節後少なくとも１６週間のデータが得られた対象では、平均部分Ｍａｙｏスコアが、用量調節時の３．２、用量調節後少なくとも１６週間での初回来院時に１．５となった。
炎症性バイオマーカー
プラセボ群→ウステキヌマブｑ８ｗ群の対象のうち、用量調節後少なくとも１６週間のデータが得られた対象の中で、用量調節時及び用量調節後少なくとも１６週間での初回来院時の炎症性バイオマーカー濃度の中央値は、それぞれ以下のとおりである：
●Ｃ反応性タンパク質：３．６ｍｇ／Ｌ、２．０ｍｇ／Ｌ
●便中ラクトフェリン：１２８．９μｇ／ｇ、２８．３μｇ／ｇ
●便中カルプロテクチン：１０１６．５ｍｇ／ｋｇ、３５５．０ｍｇ／ｋｇ
長期継続投与された維持期の非ランダム化対象
臨床的有効性の尺度（症候性寛解、部分Ｍａｙｏ寛解、部分Ｍａｙｏスコア、コルチコステロイドフリー寛解［症候性及び部分Ｍａｙｏ］）、炎症性バイオマーカー値（ＣＲＰ、便中ラクトフェリン、便中カルプロテクチン）の変化、及び健康関連の生活の質の尺度（ＩＢＤＱ及びＳＦ－３６）によって決定される有効性を、それぞれ非ランダム化対象について集約した。
このセクションに示されているデータは、ＬＴＥ投与を受けたウステキヌマブ導入遅延応答者群（ｎ＝１１６）の対象からのものである。これらの対象は、導入期８週目にウステキヌマブのＩＶ投与に対して臨床応答を示さなかったが、導入期８週目にウステキヌマブ９０ｍｇをＳＣ投与した後、導入期１６週目に臨床応答を示した。この群の対象は、維持期間（４４週目まで）及びＬＴＥ期間（４４週目から９６週目まで）にウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ８ｗで投与された。
プラセボ導入応答者群（ｎ＝７３）は、導入期８週目にプラセボに対する臨床応答があり、ＬＴＥ投与を受けた対象で構成されている。これらの対象は維持試験に登録され、盲検を維持して、ＬＴＥ期間中も投与を継続した。この群の対象は、ＬＴＥ期間中にプラセボをＳＣ投与され、データはウステキヌマブ導入遅延応答者群に記載したものと同じ表に集約されている。
臨床的有効性
症候性寛解
４４週目から９２週目までの症候性寛解
Ａｓ－Ｏｂｓｅｒｖｅｄ解析法
４４週目には、ウステキヌマブ導入遅延応答者群の対象の７４．１％が症候性寛解に至った。この割合は経時的に維持され、９２週目には８１．４％が症候性寛解に至った。
ＩＴＴ解析法
ＩＴＴ解析法による結果は、上記のａｓ－ｏｂｓｅｒｖｅｄ解析の結果と同様であった。９２週目では、ウステキヌマブ導入遅延応答者群の対象の７９．３％が症候性寛解に至った（表１２）。
注目すべきは、ＬＴＥでは非ランダム化対象は用量調節の対象外であったため、この解析では用量調節は投与無効の規則の一部とはしていない。この解析結果を、用量調節による投与無効基準が一時中断されたランダム化ウステキヌマブｑ８ｗ群の対象の治療方針として用量調節を扱う対応する解析と比較すると、同様の結果が観察された（表１２）。
Figure 2023514567000014
生物学的製剤未治療集団、生物学的製剤有効集団、及び生物学的製剤無効集団の中で、症候性寛解の対象の割合は、ウステキヌマブ導入遅延応答者群で４４週目から９２週目まで持続された。
症候性寛解の維持
ＬＴＥ投与を受けたウステキヌマブ導入遅延応答者群の対象のうち、維持期ベースラインで症候性寛解を達成した対象の割合は６３．８％であった。これらの対象の中で：
●８７．８％が９２週目に症候性寛解を維持した
●８２．４％が４４週目及び９２週目ともに症候性寛解を維持した
４４週目には、ウステキヌマブ導入遅延応答者群の対象の７４．１％が症候性寛解に至った。これらの対象のうち、８９．５％が９２週目に症候性寛解を維持した。
また、症候性寛解の維持については、維持期ベースライン又は４４週目に臨床的寛解を達成した対象に基づいて評価した。ＬＴＥ投与を受けたウステキヌマブ導入遅延応答者群のうち、維持期ベースラインで臨床的寛解に至った対象の割合は１２．９％であった。これらの対象のうち、４４週目と９２週目の両方で１００．０％（１５例）が症候性寛解に至った。
４４週目には、ウステキヌマブ導入遅延応答者群から３８．８％の対象が臨床的寛解を達成した。これらの対象のうち、９５．６％が９２週目に症候性寛解に至った。
部分Ｍａｙｏ寛解
４４週目から９２週目までの部分Ｍａｙｏ寛解
Ａｓ－Ｏｂｓｅｒｖｅｄ解析法
寛解の評価に部分Ｍａｙｏスコアを用いた場合、ＬＴＥ投与を受けたウステキヌマブ導入遅延応答者群の対象のうち、４４週目に部分Ｍａｙｏ寛解（部分Ｍａｙｏスコア２以下）になった対象の割合は、７２．４％であった。時間の経過とともに、対象の割合は維持され、９２週目には対象の８４．１％が部分Ｍａｙｏ寛解に至った。
ＩＴＴ解析法
ＬＴＥ投与を受けたウステキヌマブ導入遅延応答者群の対象のうち、９２週目までの期間にわたり、部分Ｍａｙｏ寛解に至った対象の割合に関するＩＴＴ解析法の結果は、上記のａｓ－ｏｂｓｅｒｖｅｄ解析法の結果と同様であった。９２週目で、部分Ｍａｙｏ寛解に至った対象の割合は８１．９％であった。
生物学的製剤未治療集団、生物学的製剤有効集団、及び生物学的製剤無効集団の中で、部分Ｍａｙｏ寛解の対象の割合は、ウステキヌマブ導入遅延応答者群で４４週目から９２週目まで維持された。
部分Ｍａｙｏ寛解の維持
ＬＴＥ投与を受けたウステキヌマブ導入遅延応答者群の対象のうち、維持期ベースラインで部分Ｍａｙｏ寛解を達成した割合は６４．７％であった。これらの対象のうち、４４週目及び９２週目の両方で８２．７％が部分Ｍａｙｏ寛解を維持した。
４４週目には、ＬＴＥ投与を受けたウステキヌマブ導入遅延応答者群の対象の７２．４％が部分Ｍａｙｏ寛解に至った。これらの対象のうち、９２．９％が９２週目に部分Ｍａｙｏ寛解を維持した。
また、部分Ｍａｙｏ寛解の維持については、維持期ベースライン又は４４週目に臨床的寛解を達成した対象に基づいて評価した。ＬＴＥ投与を受けたウステキヌマブ導入遅延応答者群のうち、維持期ベースラインで臨床的寛解に至った対象の割合は１２．９％であった。これらの対象のうち、４４週目及び９２週目の両方で９３．３％が部分Ｍａｙｏ寛解に至った。
４４週目には、ウステキヌマブ導入遅延応答者群の対象の３８．８％が臨床的寛解に至った。これらの対象のうち、９３．３％が９２週目に部分Ｍａｙｏ寛解に至った。
部分Ｍａｙｏスコア
経時的な部分Ｍａｙｏスコア
Ａｓ－Ｏｂｓｅｒｖｅｄ解析法
ウステキヌマブ導入遅延応答者群の対象における維持期ベースラインでの部分Ｍａｙｏスコアの平均は２．２であった。４４週目で、ウステキヌマブ導入遅延応答者群の対象の部分Ｍａｙｏスコアの維持期ベースラインからの平均変化は－０．５であり、９２週目で、維持期ベースラインからの平均変化は－０．９であった。
ＩＴＴ解析法
ＩＴＴ解析法の結果は、ａｓ－ｏｂｓｅｒｖｅｄ解析法の結果と概ね一致した。
経時的なＭａｙｏ直腸出血及びＭａｙｏ排便回数サブスコア
セクション「部分Ｍａｙｏ寛解」を介したこのセクションからの０週目から９２週目までのデータは全て、非ランダム化集団に対するＩＴＴ解析法によるものである。
Ｍａｙｏ直腸出血サブスコアが０（疾患活動停止を示す）のウステキヌマブ導入遅延応答者群の対象の割合は、９２週目までの期間にわたり維持された：維持期ベースラインで８１．０％、４４週目で８８．８％、９２週目で８７．９％。
Ｍａｙｏ排便回数サブスコアが０又は１（不活性又は軽度の疾患を示す）のウステキヌマブ導入遅延応答者群の対象の割合は、９２週目までの期間にわたり維持された：維持期ベースラインで７２．４％、４４週目で７９．３％、９２週目で８２．８％。
コルチコステロイドのエンドポイント
コルチコステロイドフリー症候性寛解
ウステキヌマブ導入遅延応答者群のうち、９２週目に症候性寛解に至りコルチコステロイドを投与されなかった対象の割合は、７５．０％であった。
維持期ベースラインでコルチコステロイドを投与された対象のうち、９２週目に症候性寛解に至りコルチコステロイドを投与されなかった対象の割合は、６８．６％であった。
コルチコステロイドフリー部分Ｍａｙｏ寛解
ウステキヌマブ導入遅延応答者群の対象のうち、９２週目に部分Ｍａｙｏ寛解に至り、コルチコステロイドを投与されなかった対象の割合は、７７．６％であった。
維持期ベースラインでコルチコステロイドを投与された対象のうち、９２週目に部分Ｍａｙｏ寛解に至り、コルチコステロイドを投与されなかった対象の割合は、７２．５％であった。
炎症性バイオマーカー
Ｃ反応性タンパク質
ＣＲＰにおけるベースラインからの変化
ウステキヌマブ導入遅延応答者群の対象では、維持期ベースラインでＣＲＰ濃度の中央値は１．９ｍｇ／Ｌであった。９２週目までの期間にわたり、維持期ベースラインで観察されたＣＲＰ濃度の中央値は、ウステキヌマブ導入遅延応答者群で概ね維持され、９２週目のＣＲＰ濃度の維持期ベースラインからの変化の中央値は－０．２ｍｇ／Ｌであった。
導入期ベースラインで異常なＣ反応性タンパク質を有する対象におけるＣＲＰの正常化
導入期ベースラインでは、ウステキヌマブ導入遅延応答者群のうち、ＣＲＰ異常（３ｍｇ／Ｌ以上）を示した対象の割合は６８．１％であった。これらの対象のうち、維持期ベースラインでのＣＲＰ正常化（３ｍｇ／Ｌ以下）は５９．５％と報告された。経時的に、ＣＲＰが正常化された対象の割合は概ね維持され、９２週目には５７．０％の対象でＣＲＰが正常化したと報告されている。
便中ラクトフェリン
便中ラクトフェリンのベースラインからの変化
ウステキヌマブ導入遅延応答者群の対象において、維持期ベースラインで便中ラクトフェリン濃度の中央値は５２．５８μｇ／ｇであった。９２週目までの期間にわたり、維持期ベースラインで観察された便中ラクトフェリン濃度の中央値は、ウステキヌマブ導入遅延応答者群で概ね維持され、９２週目における維持期ベースラインからの便中ラクトフェリン濃度の変化の中央値は－１９．０７μｇ／ｇであった。
導入期ベースラインで異常な便中ラクトフェリンを有する対象における便中ラクトフェリンの正常化
導入期ベースラインでは、ウステキヌマブ導入遅延応答者群の対象のうち、便中ラクトフェリン異常（７．２４μｇ／ｇ超）の対象の割合は９３．１％であった。これらの対象のうち、維持期ベースラインでの便中ラクトフェリン値の正常化は１７．６％と報告されている。４４週目から９２週目まで、便中ラクトフェリンが正常化した対象の割合は概ね維持され、９２週目には３４．３％の対象が便中ラクトフェリンの正常化を報告している。
便中カルプロテクチン
便中カルプロテクチン濃度のベースラインからの変化
ウステキヌマブ導入遅延応答者群の対象では、維持期ベースラインでの便中カルプロテクチン濃度の中央値は４２８．０ｍｇ／ｋｇであった。９２週目までの期間にわたり、維持期ベースラインで観察された便中カルプロテクチン濃度の中央値は、ウステキヌマブ導入遅延応答者群で概ね維持され、９２週目における維持期ベースラインからの便中カルプロテクチン濃度の変化の中央値は－１１３．０ｍｇ／ｋｇであった。
導入期ベースラインで異常な便中カルプロテクチンを有する対象における便中カルプロテクチンの正常化
導入期ベースラインでは、便中カルプロテクチン異常（２５０ｍｇ／ｋｇ超）を示した対象の割合は８２．８％であった。これらの対象のうち、維持期ベースラインでの便中カルプロテクチン値の正常化が報告されたのは２６．０％であった。経時的に、この割合は維持され、９２週目には４２．７％の対象で便中カルプロテクチンが正常化したと報告された。
健康関連の生活の質
ＩＢＤＱ
ＩＢＤＱ合計のベースラインからの変化
ウステキヌマブ導入遅延応答者群の対象では、維持期ベースラインでＩＢＤＱ合計スコアの中央値は１８０．０点あった。９２週目までの期間にわたり、ＩＢＤＱスコアの中央値は上昇（改善）し、９２週目のＩＢＤＱ合計スコアのベースラインからの変化の中央値は１０．０であった。
ＩＢＤＱスコアの合計が導入期ベースラインから１６点以上改善
維持期ベースラインでは、ウステキヌマブ導入遅延応答者群の対象の８０．２％で、ＩＢＤＱ合計スコアが導入期ベースラインから１６点以上改善した。この割合は経時的に維持され、９２週目には８０．２％の対象で、ＩＢＤＱ合計スコアが導入期ベースラインから１６点以上改善したと報告している。
ＩＢＤＱ寛解
維持期ベースラインでは、６２．９％の対象がＩＢＤＱ寛解（ＩＢＤＱ１７０以上）を達成した。この割合は経時的に維持され、９２週目には６９．８％の対象でＩＢＤＱ寛解が報告された。
ＳＦ－３６
ＳＦ－３６身体的及び精神的コンポーネントサマリースコアのベースラインからの変化
ウステキヌマブ導入遅延応答者群の対象では、維持期ベースラインでのＳＦ－３６ＰＣＳ及びＭＣＳスコアの中央値はそれぞれ５１．８及び４９．５であった。９２週目までの期間にわたり、ＳＦ－３６ＰＣＳ及びＭＣＳスコアの中央値は維持され、９２週目のＳＦ－３６ＰＣＳ及びＭＣＳスコアの維持期ベースラインからの変化の中央値はそれぞれ１．２及び１．１であった。
ＳＦ－３６身体的コンポーネントスコアにおいて導入期ベースラインから５点以上改善
維持期ベースラインでは、ウステキヌマブ導入遅延応答者群の対象の５２．６％は、導入期ベースラインからＳＦ－３６ＰＣＳスコアが５点以上改善した。この割合は時間の経過とともに維持され、９２週目には６１．２％の対象は、ＳＦ－３６ＰＣＳスコアが導入期ベースラインから５点以上改善したと報告した。
ＳＦ－３６精神的コンポーネントスコアにおいて導入期ベースラインから５点以上改善
維持期ベースラインでは、ウステキヌマブ導入遅延応答者群の対象の５６．９％は、導入期ベースラインからＳＦ－３６ＭＣＳスコアが５点以上改善した。この割合は時間の経過とともに維持され、９２週目には５７．８％の対象は、ＳＦ－３６ＰＣＳスコアが導入期ベースラインから５点以上改善したと報告した。
維持期ベースラインで登録された全対象を対象とした選択的解析
維持試験に登録された全ての対象について、維持期０週目から９２週目までの臨床的有用性の維持を評価するため、維持期０週目から９６週目までの症候性寛解及び部分Ｍａｙｏ寛解を、ＬＴＥ投与を受けたかどうかにかかわらず、維持期ベースラインでの全てのランダム化対象及び非ランダム化対象について別々に集約した。
０週目から９２週目までの症候性寛解
ランダム化対象
投与量又は投与頻度の増加によって投与が最適化される臨床診療を反映するため、本明細書に提示されるデータは、治療方針としての用量調節を扱う解析法に焦点を合わせており、ここでは用量調節を行った対象は投与無効と見なされなかった。この解析では、禁止薬の基準を含むＵＣＯ３００１ Ｗ４４で使用した規則と同じ投与無効規則を４４週目まで適用し、治験実施計画における禁止薬の変更を含まない投与無効規則を４４週目以降に適用した。
維持期ベースラインでランダム化対象のうち、症候性寛解に至った割合は、４４週目から９２週目まで維持され、９２週目ではウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群でそれぞれ６４．５％（１１１例）及び６７．６％（１１９例）であった（図８）。
非ランダム化対象
ウステキヌマブ導入遅延応答者群における症候性寛解の割合は経時的に持続し、０週目で５６．１％、４４週目で５１．６％、９２週目で５８．６％であった。
０週目から９２週目までの部分Ｍａｙｏ寛解
ランダム化対象
維持期ベースラインでランダム化された対象のうち、維持期ベースラインから９２週目までの期間において部分Ｍａｙｏ寛解が得られた対象の割合を、投与群ごとに集約した。
用量調節が投与無効と見なされなかった場合、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群において、部分Ｍａｙｏ寛解に至った対象の割合は、それぞれ経時的に以下のとおりであった：
●０週目：６７．４％及び６９．３％
●４４週目：６２．２％及び６８．８％
●９２週目：６６．３％及び６７．６％
非ランダム化対象
ウステキヌマブ導入遅延応答者群の対象のうち、部分Ｍａｙｏ寛解に至った対象の割合は経時的に維持され、０週目で５６．７％、４４週目で５１．０％、９２週目で６０．５％であった。
有効性及び薬物動態
有効性及びＰＫ解析の母集団は、この維持試験において、ＬＴＥ期間中にウステキヌマブを投与され、用量調節を行わず、ＬＴＥ９２週目まで適切な濃度データを有するランダム化対象とした。９２週目はトラフ濃度の時点ではなかったため、９２週目の有効性と９２週目のウステキヌマブ濃度との関係は、ウステキヌマブ投与群ごとに別々に解析した。また、９２週目の有効性とウステキヌマブの平均トラフ濃度（２４週目から８８週目までの各ウステキヌマブ投与群のそれぞれのトラフ濃度データを基に算出）との関連を検討する解析も実施した。
本報告で示されている血清中ウステキヌマブ濃度と有効性の関係は次のとおりである：
●９２週目の症候性寛解と９２週目のウステキヌマブ濃度四分位値又は平均血清中ウステキヌマブ濃度四分位値との比較
●９２週目の部分Ｍａｙｏ寛解と９２週目のウステキヌマブ濃度四分位値又は平均血清中ウステキヌマブ濃度四分位値との比較
●９２週目の血清ＣＲＰ濃度及び％正常化ＣＲＰと９２週目のウステキヌマブ濃度四分位値又は平均血清中ウステキヌマブ濃度四分位値との比較。
●９２週目の便中カルプロテクチン濃度及び％正常化便中カルプロテクチンと９２週目のウステキヌマブ濃度四分位値又は平均血清中ウステキヌマブ濃度四分位値との比較。便中ラクトフェリンについても同様の解析が行われた。
症候性寛解及び部分Ｍａｙｏ寛解
概ね、各濃度四分位値において、対象の高い割合（８０％以上）が症候性寛解及び部分Ｍａｙｏ寛解に至った。したがって、維持投与によるベネフィットを受けたと考えられるこの対象集団では、血清中ウステキヌマブ濃度とこれらの有効性エンドポイントとの間に明確な曝露有効性の関係は認められなかった。
炎症性バイオマーカー
概ね、ウステキヌマブＳＣ投与群のいずれにおいても、９２週目のＣＲＰ中央値は、血清中ウステキヌマブ濃度四分位値の増加とともに減少した。ウステキヌマブ併用投与群では、最も低いウステキヌマブ濃度四分位値で、ＣＲＰ中央値が他の四分位値と比較して高くなった。この観察結果と一致して、導入期ベースラインでＣＲＰ異常（３ｍｇ／Ｌ超）を示した対象において、９２週目に正常化したＣＲＰを示した対象の割合は、血清中ウステキヌマブ濃度四分位値が増加するにつれて増加した。
それぞれのウステキヌマブ投与群において、他の四分位値に比べ、９２週目の便中カルプロテクチン中央値は、最も高い９２週目のウステキヌマブ濃度四分位値で最も低かった。ウステキヌマブ併用投与群では、９２週目の便中カルプロテクチン中央値も、他の四分位値と比較した場合、最も高い平均のトラフ血清中ウステキヌマブ濃度四分位値で最も低かった。両ウステキヌマブ投与群において、導入期ベースラインで便中カルプロテクチン異常（２５０ｍｇ／ｋｇ超）を示した対象において、９２週目に正常化されたカルプロテクチンを示した対象の割合は、血清中ウステキヌマブ濃度四分位値が上がるにつれて増加した。同様のパターンは、便中ラクトフェリン解析でも概ね観察された。
有効性及び免疫原性
有効性及び免疫原性の解析対象集団は、ＬＴＥ投与を受けた維持期のランダム化対象とした。
ウステキヌマブに対する抗体がウステキヌマブの有効性に及ぼす影響を明らかにするため、９６週目までのウステキヌマブに対する抗体の状態と、９２週目の症候性寛解及び部分Ｍａｙｏ寛解との比較を実施した。ウステキヌマブに対する抗体が陽性であった対象の数は限られているため、これらの解析は慎重に解釈する必要がある。
ウステキヌマブに維持期でランダム化され、ＬＴＥ投与を受けた対象において、９２週目に症候性又は部分Ｍａｙｏに至った対象の割合は、ウステキヌマブに対する抗体が陽性であった対象と陰性であった対象の間で同等であった。例えば、ウステキヌマブｑ１２ｗ群では、抗体陽性者では８０％（４例）の対象が症候性寛解に至ったのに対し、陰性者では８５．４％（８２例）であった。ウステキヌマブｑ８ｗ群では、抗体陽性者の８０％（４例）の対象が部分Ｍａｙｏ寛解に至ったのに対し、陰性者では８７．１％（８８例）であった。部分Ｍａｙｏ寛解についても同様のパターンが観察された。
有効性の要約
ＬＴＥ投与を受けたランダム化対象
●４４週目から９２週目まで、ウステキヌマブｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群のランダム化対象における症候性寛解の割合及び部分Ｍａｙｏ寛解の割合は維持された。
－生物学的製剤未治療集団、生物学的製剤有効集団、及び生物学的製剤無効集団において、同様に有効性の持続が認められた。
●ＬＴＥでウステキヌマブによる投与を継続したところ、対象は９２週目にコルチコステロイドの非存在下で症候性寛解及び部分Ｍａｙｏ寛解を達成することができた。
●ウステキヌマブによる投与を継続することで、患者はコルチコステロイドを排除することができた。
●４４週目から９２週目までウステキヌマブの投与を継続した場合：
－維持期ベースラインで観察された部分Ｍａｙｏスコアの低下は、４４週目から９２週目までウステキヌマブを継続投与することで持続された。大多数の対象は、０のＭａｙｏ直腸出血サブスコア、０又は１のＭａｙｏ排便回数サブスコア、及び３以下の絶対糞便数を達成した。
－維持期ベースラインで観察されたＣＲＰ、便中ラクトフェリン、便中カルプロテクチンの減少は、４４週目から９２週目まで持続した。
－維持期ベースラインで観察された健康関連の生活の質（ＩＢＤＱ及びＳＦ－３６）の改善は、４４週目から９２週目まで持続した。
●ＬＴＥ投与を受けたランダム化対象のうち、用量調節を行った対象では、用量調節によるベネフィットがある程度認められた。
ＬＴＥ投与を受けたウステキヌマブ導入遅延応答者
●対象は、４４週目から９２週目まで症候性寛解及び部分Ｍａｙｏ寛解を維持し、９２週目にコルチコステロイドフリーの寛解を達成し、４４週目から９２週目まで炎症性バイオマーカーの減少を維持し、４４週目から９２週目まで健康関連の生活の質の改善を維持することができた。
●これらの対象で観察された臨床的有用性は、ＬＴＥでウステキヌマブｑ８ｗで投与されたランダム化対象で観察されたものと同様であった。
有効性及び薬物動態
●概ね、各濃度四分位値において、対象の高い割合（８０％以上）が症候性寛解及び部分Ｍａｙｏ寛解に至った。したがって、維持投与によるベネフィットを受けたと考えられるこの対象集団では、血清中ウステキヌマブ濃度とこれらの有効性エンドポイントとの間に明確な曝露有効性の関係は認められなかった。
有効性及び免疫原性
●ウステキヌマブに対する抗体が陽性であった対象と陰性であった対象との間で、ランダム化対象の９２週目の寛解の割合は同等であった。
安全性の結果
維持期におけるランダム化対象及び非ランダム化対象の４４週目までの安全性データは、ＵＣＯ３００１ ４４Ｗで既に発表されている。本報告書におけるＡＥ及びその他の安全性データの概要は、主に４４週目から９６週目までのデータに基づいている。但し、維持期０週目から９６週目までの主な安全性に関する概要も掲載されている。
４４週目から９６週目までの安全性データは、以下について提示されている：
●全投与対象、すなわち、ランダム化及び非ランダム化対象をともに含むＬＴＥ投与を受けた全ての対象、全ての安全性事象の説明を提供する。
－プラセボＳＣ
プラセボ群からのランダム化対象（用量調節時までのデータを含む）
○プラセボ導入応答者群からの非ランダム化対象
－ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ１２ｗ
○ウステキヌマブｑ１２ｗ群のランダム化対象（用量調節時までのデータを含む。）
－ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ８ｗ
○ウステキヌマブｑ８ｗ群からのランダム化対象
○ウステキヌマブｑ８ｗへの用量調節を行ったプラセボ群からのランダム化対象（用量調節時以降のデータを含む）
○ウステキヌマブｑ８ｗへの用量調節を行ったウステキヌマブｑ１２ｗ群からのランダム化対象（用量調節時以降のデータを含む）
○ウステキヌマブ導入遅延応答者群からの非ランダム化対象
－ウステキヌマブ併用（ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ１２ｗ＋ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ８ｗ）
○ウステキヌマブｑ８ｗ群からのランダム化対象
○ウステキヌマブｑ１２ｗ群からのランダム化対象
○ウステキヌマブｑ８ｗへの用量調節を行ったランダム化対象（プラセボ［用量調節時以降のデータを含む］又はウステキヌマブｑ１２ｗ）。
○ウステキヌマブ導入遅延応答者群からの非ランダム化対象（ウステキヌマブｑ８ｗで投与）
●ランダム化状況別の全投与対象、すなわち、ランダム化状況別のＬＴＥ投与を受けた全対象：
－ランダム化対象（４４週目から９６週目まで又は用量調節時までの集約データ）：
○プラセボＳＣ
○ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ１２ｗ
○ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ８ｗ
○ウステキヌマブ併用
－非ランダム化対象：
○プラセボ導入応答者
○ウステキヌマブ導入遅延応答者
本報告の目的のため、ウステキヌマブの導入遅延応答者に焦点を当て、非ランダム化対象のデータを解釈する。
すべての有害事象の概要
４４週目から９６週目まで
全投与対象
プラセボ群（３７．１週間）の対象の平均追跡調査期間は、ウステキヌマブｑ１２ｗ群（４４．５週間）及びｑ８ｗ群（４５．３週間）に比べて短く、これは主にプラセボに残存する対象が、試験の盲検解除時に中止となったためである。追跡調査期間は、ウステキヌマブ群で同等であった。投与群間で追跡調査期間が異なることを説明するために、４４週目から９６週目までの全投与対象について、追跡調査における１００人年あたりの主要な安全性調査結果の発現率を集約した。
４４週目から９６週目までの追跡調査期間中の１００人年あたりの特定事象数は、ＡＥ及びＳＡＥに関して、ウステキヌマブを投与した対象とプラセボを投与した対象で概ね同等であった（表１３）。ウステキヌマブ９０ｍｇ ｑ８ｗ群では、１００人年あたりの感染のＡＥが、プラセボ群及びウステキヌマブｑ１２ｗ群と比較して多くなっているが、１００人年あたりの重篤な感染の事象は投与群間で同程度であった。
ランダム化プラセボ群の１例（ＬＴＥ期間中にウステキヌマブ９０ｍｇ ｑ８ｗに用量調節し、１回のみ投与）は、５７３日目に心停止の事象により死亡した。
Figure 2023514567000015
Figure 2023514567000016
４４週間の投与によるＣＮＴＯ１２７５ＵＣＯ３００１維持試験では、ウステキヌマブの単回ＩＶ導入投与に応答した中等症から重症のＵＣ対象において、ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ１２ｗ又はｑ８ｗ投与レジメンはいずれも有効であるという一貫した説得力のあるエビデンスが得られた。すなわち、ウステキヌマブの維持投与により、臨床応答と臨床的寛解が持続し、コルチコステロイドフリー臨床的寛解と内視鏡的治癒がもたらされたのである。
ＬＴＥ試験のこの部分の目的は、４４週間の維持試験を終了し、ＬＴＥ試験に入った中等症から重症の活動性ＵＣ対象を対象に、ウステキヌマブによる１年間の追加投与の有効性、ＰＫ、免疫原性、安全性を評価することであった。
ＬＴＥ試験期間中、対象には維持試験４４週目に投与されたものと同じ投与レジメンが適用された。ＬＴＥ試験における最初の試験薬剤投与は４８週目に行われた。ウステキヌマブの単回ＩＶ導入投与に対して臨床応答を示し、維持試験０週目にランダム化された対象が、維持試験の主要集団であった。これらの対象には、ＬＴＥの５６週目から用量調節が適用された。プラセボにランダム化された対象は、ウステキヌマブｑ８ｗで投与され、ウステキヌマブｑ１２ｗにランダム化された対象は、ウステキヌマブｑ８ｗで投与され、ウステキヌマブｑ８ｗにランダム化された対象は、試験の盲検解除前にシャム用量調節を行った。維持試験でランダム化されなかった対象には、用量調節は適用されなかった。これらの対象には、ウステキヌマブＩＶ投与導入に対する遅延応答者で、ＬＴＥ期間中にウステキヌマブ９０ｍｇをｑ８ｗでＳＣ投与された対象、並びにプラセボＩＶ投与導入の応答者でプラセボを継続した対象が含まれていた。
本試験の最後の対象が４４週目の評価を終了し、４４週目の解析が終了するまで、ＬＴＥ試験では盲検試験を維持した。その時まで、対象は毎月の来院で試験薬剤の投与を受け続けた。治験実施施設での試験の盲検化が解除された後、プラセボを投与された対象は試験への参加を中止され、ウステキヌマブを投与された対象は引き続きウステキヌマブを投与され、投与レジメンに合わせたスケジュール（投与レジメンに合わせた８週間又は１２週間毎に）で試験来院を行った。
維持試験に入ったランダム化対象５２３例のうち、３９９例（７６．３％）がＬＴＥ試験での投与を継続し、そのうち２８４例がウステキヌマブの投与を継続した。その内訳は、ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ１２ｗで投与された１４１例、ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ８ｗで投与された１４３例であった。これらのランダム化されたウステキヌマブ投与対象のうち、中止率は低く、２８４例中２７６例（９７．２％）が９６週目まで試験への参加を完了した。更に、ＬＴＥ試験期間中にウステキヌマブを投与されたウステキヌマブ遅延応答者群の全てのランダム化対象及び非ランダム化対象のうち、３８８／４００例（９５．３％）が９６週目まで試験への参加を完了した。９６週目までのＬＴＥ試験期間において、ウステキヌマブ併用群（４９．１週間）に比べ、プラセボ群は平均１２週間少ない追跡調査期間（３７．１週間）となったが、これは主に治験実施計画で規定された試験の盲検解除時のプラセボ対象の中止が原因となっている。
全体として、導入期０週目のベースラインの人口統計は、ＬＴＥ試験で投与を受けたランダム化対象及び非ランダム化対象で同様であった。ランダム化対象のうち、大半の対象は男性で、年齢の中央値は４０歳、体重の中央値は７１．６ｋｇであった。概ね、ＬＴＥ投与を受けたランダム化対象の導入期ベースラインの臨床疾患特性は、中等症から重症の活動性ＵＣを持つ集団を表しており、維持試験の０週目に入ったランダム化集団の疾患特性と同様である。ＬＴＥ投与を受けたランダム化対象及び非ランダム化対象の導入期０週目及び維持期０週目のＵＣ疾患特性は、維持試験に入った全てのランダム化対象及び非ランダム化対象の特性と一致していた。維持期４４週目におけるＵＣ疾患活動性の測定値（Ｍａｙｏスコア、ＩＢＤＱスコアなど）は、ウステキヌマブｑ１２ｗ及びｑ８ｗにランダム化された対象間でほぼ同等であり、臨床的寛解はそれぞれ４６．１％及び５２．４％、内視鏡的治癒は５６．７％及び６１．５％であった。ＬＴＥ投与を受けた非ランダム化遅延応答者のうち、疾患活動性の測定値は、ウステキヌマブ維持療法からによるベネフィットを示唆した。しかし、測定全体を通して、これらの対象は、ウステキヌマブＩＶの単回導入投与に応答し、ウステキヌマブｑ８ｗにランダム化された対象と比較すると、維持期４４週目の疾患活動性及び炎症負荷がやや高く、臨床的寛解（３８．８％）及び内視鏡的治癒（４７．４％）の割合が低い傾向がみられた。
ＬＴＥの試験設計には、特筆すべき重要な制限があった。最初に、治験責任医師は、継続投与によりベネフィットが得られる可能性があると判断したため、ＬＴＥ試験に参加する対象を選択した。この基準では、投与１年目にウステキヌマブに応答し、耐容性を示したものだけに、試験結果の一般化が制限される可能性がある。第２に、対象は、実世界の慣行を模倣するために、ＬＴＥ期間中いつでも併用薬を変更できた。第３に、プラセボでＬＴＥ試験に入った対象は、ウステキヌマブ導入に対する長期応答者の患者群又は真のプラセボ応答者の患者群を表すため、プラセボ投与群とウステキヌマブ投与群の直接的な有効性の比較は行わなかった。重要なことに、試験の盲検解除が行われた時点でプラセボ対象は試験から中止されたため、プラセボ群とウステキヌマブ投与群の直接比較の重要性が制限された。結果として、本明細書で報告された臨床転帰は、ウステキヌマブ投与対象における有効性の指標に重点が置かれた。ウステキヌマブ９０ｍｇ ｑ１２ｗ、ｑ８ｗの各投与群のデータを提示した主な意図は、これらの投与レジメンの両方により経時的な寛解が維持されていることを示すことであると認識されたい。試験はウステキヌマブ群間で比較するようには設計されていないため、結果は記述的であり、比較は慎重に解釈する必要がある。また、ランダム化集団内の用量調節のデータを検討する際には、用量調節の決定が対象の疾患活動性に関する治験責任医師の臨床的判断に基づいていることに留意する必要がある。治験実施計画で規定された基準（例えば、部分Ｍａｙｏスコアに基づく臨床フレア）は適用されておらず、一部の対象は用量調節時に寛解していたため、これらのデータの解釈可能性が制限された。最後に、生物学的製剤無効の状態に基づく亜集団（すなわち、生物学的製剤未治療、生物学的製剤有効、生物学的製剤無効）における臨床転帰は、これらの集団における転帰と全体集団における転帰との一貫性を評価する目的で提示されている。しかし、これらの亜集団ではサンプルサイズが限られているため、これらの結果も慎重に解釈する必要がある。
上記の注意事項を踏まえると、ＬＴＥ試験で投与を継続するランダム化対象において、ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ１２ｗ及び９０ｍｇ ＳＣ ｑ８ｗは、投与２年目まで症候性又は部分Ｍａｙｏ寛解として測定される寛解の維持に有効であった。用量調節がウステキヌマブの治療方針として見なされる場合（投与無効ではなく）、症候性寛解又は部分Ｍａｙｏ寛解の割合も経時的に維持された。用量調節が投与無効と見なされる９２週目まで、コルチコステロイドの１日平均投与量の減少は概ね維持された。維持期ベースラインでコルチコステロイドを投与された対象の大半（９３％）は、９２週目にコルチコステロイドを投与されていなかった。注目すべきは、９２週目に症候性寛解に至った対象のうち、大多数（９９％）がコルチコステロイドフリーであったということである。また、部分Ｍａｙｏスコアを用いて寛解を測定した場合にも同様の結果が観察された。更に、維持期ベースラインでの炎症負荷（すなわち、ＣＲＰ、並びに便中カルプロテクチン及び便中ラクトフェリン）の減少は、ウステキヌマブ投与２年間を通じて維持された。また、維持期ベースラインで測定されたＩＢＤＱ及びＳＦ－３６による健康関連の生活の質の改善は、ＬＴＥ試験においてウステキヌマブの投与を継続することで概ね維持された。生物学的製剤無効の病歴のある対象、及び生物学的製剤無効の病歴のない対象又は生物学的療法を受けていない対象を含む、生物学的製剤無効の状態に関係なく、持続的な有効性が確認された。更に、治験責任医師の判断により疾患活動性が悪化し、ウステキヌマブｑ１２ｗからｑ８ｗへの用量調節が行われた対象にも、一定の臨床的有用性が認められた。
重要なことは、ウステキヌマブＩＶ導入に対する遅延応答者であった非ランダム化対象においても、この対象群におけるウステキヌマブ維持投与の持続的な有用性を示す同様の結果が観察されたことである。
ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ１２ｗ又はｑ８ｗによる継続的な維持療法により、ＬＴＥ試験期間中のウステキヌマブの投与量は維持期４４週目までに観察されたウステキヌマブ値と同程度に維持された。ウステキヌマブｑ８ｗへの用量調節は異なる来院時に行われたため、用量調節を行った対象の濃度データの概要は、ウステキヌマブｑ８ｗの対象の各時点における予想濃度を表すものではなかった。維持投与が有効であると判断され、ＬＴＥ試験で投与を受けたランダム化対象において、血清中ウステキヌマブ濃度と９２週目の症候性寛解又は部分寛解との間に明確な曝露応答関係は認められなかった。
全体として、ウステキヌマブに対する抗体が陽性であった対象の割合は低く、導入期及び維持期にウステキヌマブの投与を受け、ＬＴＥ試験期間中ウステキヌマブの投与を継続したランダム化対象４００例中２２例（５．５％）が、９６週目までのいずれかの時点で抗体が陽性であった。
９６週目までのＬＴＥ試験において、ウステキヌマブは概ね良好な忍容性を示し、安全性プロファイルは、十分に説明されたウステキヌマブ全体の安全性プロファイルと一致し、維持試験１年目の安全性観察結果と同様であった。新たな安全性シグナルは確認されなかった。
全投与対象において、１００人年あたりのＡＥ、ＳＡＥ、重篤な感染症の事象数は、ｑ１２ｗ群及びｑ８ｗ群間で個別に、またウステキヌマブ併用群間で、プラセボと比較して概ね同等であり、用量効果を示すエビデンスは認められなかった。４４週目までの調査結果と同様に、４４週目から９６週目までは、感染症及び侵襲のＳＯＣと胃腸障害ＳＯＣのＡＥ発現率が最も高かった。鼻咽頭炎は、プラセボ群、ｑ１２ｗ群、ｑ８ｗ群において、それぞれ１００人年あたり１９．４０、２９．０１、２７．９５と、全ての投与群において最も多く報告された感染症であった。胃腸障害ＳＯＣでは、プラセボ群、ｑ１２ｗ群、ｑ８ｗ群において、それぞれ１００人年あたり４２．５４、１５．７５、１８．５３と潰瘍性大腸炎が最も多く報告された。ＳＡＥを報告した対象数は投与群間で同等であり、プラセボ群及びウステキヌマブ併用群の両方で最も発現率の高いＳＡＥはＵＣであった（それぞれ１００人年あたり５．２２及び１．６３）。維持期ベースラインでプラセボ群にランダム化され、ＬＴＥ試験期間中に用量調節が行われ、ＣＭＶ大腸炎を併発したＵＣの悪化に対してウステキヌマブを単回投与された対象で、心停止による死亡が１例報告されている。また、重篤なＭＡＣＥを有すると分類されたこの対象の他に、心筋梗塞が２例、網膜静脈閉塞の非重篤事象が１例報告されている。
重篤な感染症はまれな事象であり、２例以上の対象から報告された事象はなかった。ウステキヌマブ投与対象では、ＴＢの症例は報告されていない。日和見感染症と考えられる重篤な感染症は２例で、上記のＣＭＶ大腸炎が１例、ウステキヌマブ９０ｍｇ ｑ８ｗ群の対象にリステリア・モノサイトゲネス（L.monocytogenes）の事象が１例報告されている。
注射部位反応の発現率は４４週目から９６週目まで低いままであり、重篤な反応、ウステキヌマブに対するアナフィラキシー、又は血清病様反応は報告されていない。試験１年目の調査結果と同様に、注射部位の紅斑が最も多く発現した反応であった。本試験では、ウステキヌマブに対する抗体の発現と注射部位反応との関連は確認されなかった。
ＬＴＥ試験においてウステキヌマブを投与された対象のうち、３例がＮＭＳＣであると報告された：ＢＣＣ２例（ウステキヌマブ９０ｍｇｑ１２ｗ群及びウステキヌマブ遅延応答者群［ウステキヌマブ９０ｍｇｑ８ｗ投与］各１例）、ＳＣＣ及びＢＣＣ１例（ウステキヌマブ遅延応答者群［ウステキヌマブ９０ｍｇｑ８ｗ投与］）。年齢、免疫調節剤の使用歴、日光への暴露が交絡因子であった。プラセボにランダム化された（すなわち、導入でウステキヌマブをＩＶ投与された）追加対象１例も、ＢＣＣを報告している。また、プラセボにランダム化された対象１例が、黒子型悪性黒色腫を報告した。
全体として、ウステキヌマブ９０ｍｇ ｑ８ｗで投与された遅延導入応答者におけるウステキヌマブの安全性プロファイル、及びウステキヌマブ９０ｍｇ ｑ８ｗに用量調節されたランダム化対象の安全性プロファイルは、ウステキヌマブ９０ｍｇ ｑ８ｗにランダム化された対象で報告されたものと一致していた。いずれの群においても新たな安全性シグナルは確認されなかった。
要約すると、ＬＴＥ試験でウステキヌマブを投与された中等症から重症の活動性ＵＣの対象は、本剤暴露２年目まで症候性及び部分Ｍａｙｏ寛解を維持したことが確認された。大多数の患者はコルチコステロイドの非存在下で寛解を達成した。臨床転帰は、炎症マーカーの持続的な低下と、健康関連の生活の質の転帰指標の改善によって裏付けられた。投与２年目に観察されたウステキヌマブの安全性プロファイルは、投与１年目までの安全性及び確立されたウステキヌマブの安全性プロファイルと一致しており、新たな安全性シグナルは確認されなかった。
結論
●ウステキヌマブ９０ｍｇ ＳＣ ｑ１２ｗ及びｑ８ｗの投与により、投与２年目まで症候性寛解又は部分Ｍａｙｏ寛解として測定される寛解が維持された。
●２年目の投与においても、疾患の炎症マーカーの持続的な低下と健康関連の生活の質の持続的な改善により、有効性の維持が確認された。
●維持療法２年目では、新たな安全性シグナルは確認されなかった。
－安全性プロファイルは、ＵＣにおける投与１年目までの既報の安全性データ及びウステキヌマブ全体の安全性プロファイルと一致するものである。

Claims (11)

  1. 抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、中等症から重症の活動性潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記抗体が、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含み、前記抗体が、前記対象に静脈内で、好ましくは治療の０週目に、約６．０ｍｇ／対象の体重１ｋｇ又は投与当たり１３０ｍｇの投与量で投与され、前記対象に皮下で、好ましくは治療の８週目に、投与当たり９０ｍｇの投与量で投与され、前記抗体が、維持用量で、８週目における治療後に８週間毎に、又は８週目における治療後に１２週間毎に投与され、前記対象が、
    （ａ）症候性寛解、
    （ｂ）部分Ｍａｙｏ寛解、
    （ｃ）Ｍａｙｏ直腸出血サブスコアが０、
    （ｄ）Ｍａｙｏ排便回数サブスコアが０又は１、
    （ｅ）平均絶対糞便数が少なくとも３減少、
    （ｆ）コルチコステロイドの使用量及び／又は投与量の減少、
    （ｇ）コルチコステロイドフリー症候性寛解、
    （ｈ）コルチコステロイドフリー部分Ｍａｙｏ寛解、
    （ｉ）便中ラクトフェリンの正常化、
    （ｊ）便中カルプロテクチン値の正常化、
    （ｋ）炎症性腸疾患質問票（ＩＢＤＱ）の総スコアが導入期ベースラインから１６点以上改善、
    （ｌ）ＩＢＤＱ寛解、
    （ｍ）ＳＦ－３６ ＰＣＳスコアが導入期ベースラインから５点以上改善、及び
    （ｎ）ＳＦ－３６ ＭＣＳスコアが導入期ベースラインから５点以上改善
    からなる群から選択される１以上の臨床エンドポイントを満たすことに基づく９２週目の治療に対する応答者（responder）である、
    前記方法。
  2. 前記抗体が、配列番号７のアミノ酸配列の前記重鎖可変領域及び、配列番号８のアミノ酸配列の前記軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の方法。
  3. 抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列の重鎖、及び配列番号１１のアミノ酸配列の軽鎖を含む、請求項１に記載の方法。
  4. 静脈内投与のための前記医薬組成物が、１０ｍＭのＬ－ヒスチジン、８．５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、０．４ｍｇ／ｍＬのＬ－メチオニン、及び２０μｇ／ｍＬのＥＤＴＡ二ナトリウム塩二水和物を、ｐＨ６．０で含む溶液を更に含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 皮下投与のための前記医薬組成物が、６．７ｍＭのＬ－ヒスチジン、７．６％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．００４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を、ｐＨ６．０で含む溶液を更に含む、請求項４に記載の方法。
  6. 前記対象が遅延導入応答者である、請求項４に記載の方法。
  7. 前記対象が、抗ＴＮＦ、ベドリズマブ、コルチコステロイド、アザチオプリン（ＡＺＡ）、及び６メルカプトプリン（６ＭＰ）からなる群から選択される少なくとも１つの療法に以前に失敗したか、若しくはこれらに不耐性であったか、又は前記対象が、コルチコステロイド依存性を示した、請求項４に記載の方法。
  8. 前記対象が、０週目以降少なくとも９２週間継続する粘膜治癒を有するものとして特定される、請求項４に記載の方法。
  9. 中等症から重症の活動性潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の治療を、それを必要とする対象において行うための抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を含む医薬組成物であって、前記抗体が重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域が、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含み、前記対象が、
    （ａ）症候性寛解、
    （ｂ）部分Ｍａｙｏ寛解、
    （ｃ）Ｍａｙｏ直腸出血サブスコアが０、
    （ｄ）Ｍａｙｏ排便回数サブスコアが０又は１、
    （ｅ）平均絶対糞便数が少なくとも３減少、
    （ｆ）コルチコステロイドの使用量及び／又は投与量の減少、
    （ｇ）コルチコステロイドフリー症候性寛解、
    （ｈ）コルチコステロイドフリー部分Ｍａｙｏ寛解、
    （ｉ）便中ラクトフェリンの正常化、
    （ｊ）便中カルプロテクチン値の正常化、
    （ｋ）炎症性腸疾患質問票（ＩＢＤＱ）の総スコアが導入期ベースラインから１６点以上改善、
    （ｌ）ＩＢＤＱ寛解、
    （ｍ）ＳＦ－３６ ＰＣＳスコアが導入期ベースラインから５点以上改善、及び
    （ｎ）ＳＦ－３６ ＭＣＳスコアが導入期ベースラインから５点以上改善
    からなる群から選択される１以上の臨床エンドポイントを満たすことに基づく９２週目の治療に対する応答者（responder）である、
    前記医薬組成物。
  10. 前記抗体が、配列番号７のアミノ酸配列の重鎖可変領域及び、配列番号８のアミノ酸配列の軽鎖可変領域を含む、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 前記抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列の重鎖及び、配列番号１１のアミノ酸配列の軽鎖を含む、請求項９に記載の医薬組成物。
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