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JP2023513794A - Ｕｌｋ１／２の阻害剤およびその使用方法 - Google Patents

Ｕｌｋ１／２の阻害剤およびその使用方法 Download PDF

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JP2023513794A
JP2023513794A JP2022549145A JP2022549145A JP2023513794A JP 2023513794 A JP2023513794 A JP 2023513794A JP 2022549145 A JP2022549145 A JP 2022549145A JP 2022549145 A JP2022549145 A JP 2022549145A JP 2023513794 A JP2023513794 A JP 2023513794A
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ニコラス ディー．ピー． コスフォード、
ニコル エー． バカス、
ミッチェル バモス、
ルーベン ジェイ． ショー、
アリソン エス． リンパート、
ソーニャ エヌ． ブラン、
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ソーク インスティテュート フォー バイオロジカル スタディーズ
サンフォード バーナム プレビーズ メディカル ディスカバリー インスティテュート
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Abstract

本開示は、がんを含むＵＬＫ媒介性疾患の処置および予防における化合物、組成物、製剤およびそれらの使用方法を対象とする。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年２月１４日出願の「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ＵＬＫ１／２ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｕｓｉｎｇ Ｓａｍｅ（ＵＬＫ１／２の阻害剤およびその使用方法）」と題する米国仮特許出願第６２／９７７，０４０号に対する優先権を主張し、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
連邦政府支援研究に関する声明
本発明は、ＮＩＨ／ＮＣＩにより付与されたＴ３２助成金番号１Ｔ３２ＣＡ２１１０３６に基づく政府の支援によってなされたものである。政府は、本発明に特定の権利を有する。
オートファジーは、損傷したタンパク質、タンパク質複合体およびオルガネラの排除のための中心的な細胞機構である。この保存されたプロセスは、胚発生中の適切な細胞および組織の恒常性ならびに病原体に対する防御に必要であることに加えて、栄養素欠乏およびその他のストレスに対する細胞の応答において重要な役割を果たす。オートファジー経路における欠陥は、感染症、神経変性障害およびがんを含むある特定のヒト病状に関連している。これらの高度に保存された基本的な細胞機能にもかかわらず、オートファジーが異なるカーゴについてどのように始動されるかという分子のおよび生化学的詳細、ならびにリソソームとの最終的な融合のためのオートファゴソーム始動から始まるステップの調整は、あまり理解されないままである
本明細書で提供されるのは、ｕｎｃ－５１様オートファジー活性化キナーゼ（ＵＬＫ）タンパク質の阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤はＵＬＫ１を阻害する。いくつかの実施形態では、阻害剤はＵＬＫ１に特異的である。いくつかの実施形態では、阻害剤はＵＬＫ１およびＵＬＫ２の両方を阻害する。場合によっては、本明細書で提供される阻害剤は、がんを含む種々の疾患の処置に有用である。
多くの場合には、ＵＬＫ１およびＵＬＫ２は、哺乳動物細胞におけるオートファジーを制御する重要なタンパク質である。ある特定の場合には、ＵＬＫ１およびＵＬＫ２は、いくつかの上流シグナルによる栄養欠乏の条件下で活性化され、その後にオートファジーの始動が続く。オートファジーの始動におけるＵＬＫ１およびＵＬＫ２の要件は、栄養欠乏との関係において研究されている。ＵＬＫ１は、オートファジーにとって最も重要であるように見えるが、場合によっては、ＵＬＫ１およびＵＬＫ２は、高い機能的冗長性を示す。ＵＬＫ１とＵＬＫ２のキナーゼドメインは、７８％の配列相同性を共有しており、場合によっては、ＵＬＫ２がＵＬＫ１の損失を補償し得ることを示唆している。場合によっては、ＵＬＫ１とＵＬＫ２の両方が阻害されている場合にのみ、栄養素依存性オートファジーが排除されることがある。場合によっては、例えば、治療的利益を提供するのに、本明細書で提供される任意の方法などで、がん細胞におけるオートファジーを正常化するのに、または他の有益な結果を提供するのに、ＵＬＫ１のみの阻害で十分である。その他の場合には、ＵＬＫ１およびＵＬＫ２の阻害は、腫瘍縮小、腫瘍細胞死、または腫瘍増殖速度の低下などの治療的利益をもたらす。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物はＵＬＫの阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＬＫ１を阻害する。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＬＫ１に特異的である。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＬＫ１およびＵＬＫ２の両方を阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される疾患は、ＵＬＫ１に特異的な阻害剤で処置可能である。場合によっては、ＵＬＫ２は、ＵＬＫ１機能の損失を補償することがある。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される疾患は、ＵＬＫ１とＵＬＫ２の両方を阻害する化合物による処置を必要とする。
本明細書において、ある特定の実施形態で提供されるのは、ＵＬＫ阻害剤として有用な化合物である。いくつかの実施形態では、化合物は、がんを含む種々の疾患の処置に有用である。一態様では、本開示は、式（ＩＡ）：
Figure 2023513794000001
（式中、
Ｒ１Ａは、Ｈ、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ２Ａは、Ｈ、ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、ＮＨ２、またはハロゲンであり；
ＸＡは、－ＮＲ３ＡＲ４Ａまたは－ＯＲ４Ａであり；
Ｒ３Ａは、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、または複素環を形成するＲ４Ａ上の置換基との結合であり；
Ｒ４Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ４Ａのアリールまたはヘテロアリールは、１つもしくは複数のハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＡ、－ＳＲＡ、－ＮＯ２、－ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＯＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールで任意選択で（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）置換されており；
Ｒ４Ａのシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、１つもしくは複数のハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＡ、－ＳＲＡ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ、－ＮＯ２、－ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２ＲＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＯＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールで任意選択で置換されており；
各Ｒ５Ａは独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＡ、－ＳＲＡ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ、－ＮＯ２、－ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２ＲＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＯＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ６Ａは、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ７Ａは、Ｈ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ 、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７１Ａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７２Ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＯＲＡ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲンであるか、あるいは同じ原子上のＲ１０ＡとＲ１１Ａが結合してシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは同じ原子上のＲ１０ＡとＲ１１Ａが一緒になってオキソを形成し；
Ｒ７１Ａは、Ｈ、－ＣＮ、置換もしくは非置換メチル、置換もしくは非置換エチル、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ１０シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換であり；
Ｒ７２Ａは、Ｈ、－ＣＮ、置換もしくは非置換メチル、置換もしくは非置換エチル、直鎖Ｃ３～Ｃ５アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
各ＲＡは独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
ｎＡは、１または２であり；
ｍＡは、１または２であり；ここで、ｎとｍの合計は２または３であり；
ｐＡは、０～３の整数であり；
縮合環系の窒素は、任意選択でＣ１～Ｃ６アルキルで四級化されている）
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、を提供する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａは、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａは、Ｈまたはフッ素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、またはハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、－ＣＦ３、またはハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、－ＣＦ３、－Ｃｌ、または－Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、Ｂｒである。
いくつかの実施形態では、ＸＡは、－ＮＲ３ＡＲ４Ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ３Ａは、Ｈ、またはＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３Ａは、Ｈまたは－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３Ａは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ４Ａのアリールまたはヘテロアリールは、１つもしくは複数のハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＡ、－ＳＲＡ、－ＮＯ２、－ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＯＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ４Ａのアリールまたはヘテロアリールは、１つもしくは複数のハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＡ、－ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＯＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、アリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａのアリールまたはヘテロアリールは、１つもしくは複数のハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＡ、－ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ４Ａのアリールまたはヘテロアリールは、１つもしくは複数のハロゲン、－ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、または置換もしくは非置換アルキルで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ４Ａのアリールまたはヘテロアリールは、１つもしくは複数のハロゲン、－ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、または置換もしくは非置換アルキルで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、６員アリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、フェニル、ピリジル、またはピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、
Figure 2023513794000002
で置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、
Figure 2023513794000003
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、
Figure 2023513794000004
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、１つもしくは複数のハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＡ、－ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＯＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで任意選択で置換されたシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、１つもしくは複数のハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＡ、－ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＯＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで任意選択で置換されたシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、１つもしくは複数のハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＡ、－ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＯＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで任意選択で置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、１つもしくは複数のハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＡ、－ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＯＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで任意選択で置換されたシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、１つもしくは複数のハロゲン、－ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、または置換もしくは非置換アルキルで任意選択で置換されたシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、１つもしくは複数の－ＯＲＡまたは置換もしくは非置換アルキルで任意選択で置換されたシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、ＯＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルで任意選択で置換されたシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、非置換シクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ５Ａは独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＡ、－ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＯＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、各Ｒ５Ａは独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＡ、－ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ５Ａは独立して、ハロゲン、－ＯＲＡ、－ＮＲＡＲＡ、または非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ｐＡは、０または１である。いくつかの実施形態では、ｐＡは、０である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６Ａは、Ｈまたは－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ６Ａは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７Ａは、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ 、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７１Ａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７２Ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＯＲＡ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７Ａは、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ 、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７１Ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７２Ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＯＲＡ、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７Ａは、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７１Ａ、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７Ａは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７１Ａ、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７Ａは、ヒドロキシルまたはアルコキシで任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７Ａは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ７Ａは、
Figure 2023513794000005
Figure 2023513794000006
Figure 2023513794000007
Figure 2023513794000008
Figure 2023513794000009
である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは、独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換アルキルであるか、あるいは同じ原子上のＲ１０ＡとＲ１１Ａが結合してシクロアルキルを形成するか、あるいは同じ原子上のＲ１０ＡとＲ１１Ａが一緒になってオキソを形成する。いくつかの実施形態では、各Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは、独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換アルキルであるか、あるいは同じ原子上のＲ１０ＡとＲ１１Ａが一緒になってオキソを形成する。いくつかの実施形態では、各Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは、独立して、Ｈである。
いくつかの実施形態では、ｎＡは１であり、ｍＡは１である。いくつかの実施形態では、ｎＡは１であり、ｍＡは２である。いくつかの実施形態では、ｎＡは２であり、ｍＡは１である。
一態様では、本明細書で提供されるのは、式（ＩＩＢ）：
Figure 2023513794000010
（式中、
Ｒ１Ｂは、Ｈ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ハロアルキルであり；
Ｒ２Ｂは、置換Ｃ２アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ１０アルキル、－ＮＲ２１ＢＲ２２Ｂ、または－ＯＲ２３Ｂであり；
Ｒ３Ｂは、－ＯＲ３１Ｂ、－ＳＲ３１Ｂ、または－ＮＲ３２ＢＲ３３Ｂであり；
各Ｒ４Ｂは独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＢ、－ＳＲＢ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＢ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＢ、－ＮＯ２、－ＮＲＢＲＢ、－ＮＲＢＳ（＝Ｏ）２ＲＢ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＢＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢＯＲＢ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢＲＢ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＢＲＢ、－ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＮＲＢＲＢ、－ＮＲＢＳ（＝Ｏ）２ＮＲＢＲＢ、－ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＲＢ、－ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ５Ｂは、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ２１Ｂは、－ＯＲ２６Ｂ、ＮＲ２７ＢＲ２８Ｂ、置換メチル、または置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ２２Ｂは、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり；あるいは
Ｒ２１ＢおよびＲ２２Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２３Ｂは、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ２６Ｂは、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ２７ＢおよびＲ２８Ｂは、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換アルキルであるか、あるいは
Ｒ２７ＢおよびＲ２８Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ３１Ｂは、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３２Ｂは、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３３Ｂは、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり；あるいは
Ｒ３２ＢおよびＲ３３Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し；
各ＲＢは独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
ｎＢは、０～４の整数である）
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１Ｂは、ハロゲン、またはＣ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ｂは、Ｃｌ、Ｂｒ、または－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ｂは、－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ｂは、Ｂｒである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、－ＮＲ２１ＢＲ２２Ｂまたは－ＯＲ２３Ｂである。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、－ＮＲ２１ＢＲ２２Ｂである。いくつかの実施形態では、Ｒ２１Ｂは、置換メチルまたは置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２１Ｂは、置換メチルまたは置換Ｃ２～Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２１Ｂは、
Figure 2023513794000011
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２Ｂは、Ｈまたは－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２２Ｂは、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２２Ｂは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、－ＯＲ２３Ｂである。いくつかの実施形態では、Ｒ２３Ｂは、Ｈまたは－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２３Ｂは、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３Ｂは、－ＮＲ３２ＢＲ３３Ｂである。いくつかの実施形態では、Ｒ３２Ｂは、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、
Figure 2023513794000012
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３２Ｂは、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、
Figure 2023513794000013
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３２Ｂは、１つもしくは複数のハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＢ、－ＳＲＢ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＢ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＢ、－ＮＯ２、－ＮＲＢＲＢ、－ＮＲＢＳ（＝Ｏ）２ＲＢ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＢＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢＯＲＢ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢＲＢ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＢＲＢ、－ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＮＲＢＲＢ、－ＮＲＢＳ（＝Ｏ）２ＮＲＢＲＢ、－ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＲＢ、－ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルで任意選択で置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３２Ｂは、１つもしくは複数のハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＢ、－ＳＲＢ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＢ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＢ、－ＮＯ２、－ＮＲＢＲＢ、－ＮＲＢＳ（＝Ｏ）２ＲＢ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＢＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢＯＲＢ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢＲＢ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＢＲＢ、－ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＮＲＢＲＢ、－ＮＲＢＳ（＝Ｏ）２ＮＲＢＲＢ、－ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＲＢ、－ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルで任意選択で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３２Ｂは、
Figure 2023513794000014
Figure 2023513794000015
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３３Ｂは、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３３Ｂは、Ｈまたは－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３３Ｂは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ｂは独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢＲＢ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＢＲＢ、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ４Ｂは独立して、ハロゲン、－ＯＲＢ、またはＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ４Ｂは独立して、－ＯＲＢである。
いくつかの実施形態では、ｎＢは、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｎＢは、０または１である。いくつかの実施形態では、ｎＢは、０である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５Ｂは、ＨまたはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ５Ｂは、Ｈである。
一態様では、本明細書で提供されるのは、式（ＩＩＩＣ）：
Figure 2023513794000016
（式中、
Ｒ１Ｃは、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ２Ｃは、Ｈ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ハロアルキルであり；
Ｒ３Ｃは、－ＮＲＣＲＣ、－ＯＲＣ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＣ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＣＲＣ、－ＮＲＣ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＣＲＣ、－ＮＲＣ（Ｃ＝Ｏ）ＲＣ、または－ＳＲＣであり；
Ｒ４Ｃは、－ＮＲ４１ＣＲ４２Ｃ、－ＯＲ４３Ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４４Ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＣ、または－ＮＲＣＣ（＝Ｏ）ＲＣであり；
各Ｒ５ＣおよびＲ６Ｃは独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＣ、－ＳＲＣ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＣ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ、－ＮＯ２、－ＮＲＣＲＣ、－ＮＲＣＳ（＝Ｏ）２ＲＣ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＣＲＣ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＯＲＣ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＣ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＣ、－ＮＲＣＣ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＣ、－ＮＲＣＳ（＝Ｏ）２ＮＲＣＲＣ、－ＮＲＣＣ（＝Ｏ）ＲＣ、－ＮＲＣＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ７Ｃは、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり；
ＸＣは、－Ｏ－または－ＮＲ８Ｃ－であり；
Ｒ８Ｃは、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ９ＣおよびＲ１０Ｃはそれぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
あるいはＲ９ＣおよびＲ１０Ｃは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ４１ＣおよびＲ４２Ｃは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ４５Ｃで独立して任意選択で置換されており；
またはＲ４１ＣおよびＲ４２Ｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ４３Ｃは、水素、－ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ４５Ｃで独立して任意選択で置換されており；
Ｒ４４Ｃは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ４５Ｃは独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＣ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＣＲＣ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＣ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＣ、－ＮＲＣＣ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＣ、－ＮＲＣＣ（＝Ｏ）ＲＣ、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり；
各ＲＣは独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
ｎＣは、０～４の整数であり；
ｍＣは、０～４の整数であり；
ただし、Ｒ４Ｃが－ＯＭｅであり、Ｒ２Ｃがハロゲンである場合、Ｒ３ＣはＯＨではない）
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１Ｃは、Ｈまたはハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ｃは、ＨまたはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ｃは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２Ｃは、ハロゲン、またはＣ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ｃは、Ｂｒ、Ｃｌ、または－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ｃは、Ｂｒである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３Ｃは、－ＮＲＣＲＣ、－ＯＲＣ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＣ、または－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＣＲＣである。いくつかの実施形態では、Ｒ３Ｃは、－ＮＲＣＲＣ、または－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＣＲＣである。いくつかの実施形態では、Ｒ３Ｃは、－ＮＲＣＲＣであり、各ＲＣは、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルであり、あるいは、両方のＲＣは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３Ｃは、－ＮＲＣＲＣであり、各ＲＣは、Ｈ、
Figure 2023513794000017
から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３Ｃは、－ＮＲＣＲＣであり、両方のＲＣは、一緒になって、
Figure 2023513794000018
から選択されるヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ｃは、
Figure 2023513794000019
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ｃは、－ＯＲＣまたは－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＣである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｃは、ＯＲＣであり、Ｒ３ＣのこのＲＣは、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｃは、－ＯＲＣまたは－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＣであり、Ｒ３ＣのＲＣは、Ｈ、
Figure 2023513794000020
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ｃは、－ＯＲＣまたは－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＣであり、Ｒ３ＣのこのＲＣは、Ｈ、
Figure 2023513794000021
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３Ｃは、
Figure 2023513794000022
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４Ｃは、－ＮＲ４１ＣＲ４２Ｃ、－ＯＲ４３Ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＣ、または－ＮＲＣＣ（＝Ｏ）ＲＣである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４Ｃは、－ＮＲ４１ＣＲ４２Ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ４１ＣおよびＲ４２Ｃは、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、ここで、アルキルまたはシクロアルキルは、１つもしくは複数のＲ４５Ｃで任意選択で置換されているか；あるいはＲ４１ＣおよびＲ４２Ｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ４１ＣおよびＲ４２Ｃは、独立して、Ｈ、
Figure 2023513794000023
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４１ＣおよびＲ４２Ｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ヘテロシクロアルキルは、
Figure 2023513794000024
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４１ＣおよびＲ４２Ｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
Figure 2023513794000025
を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ４Ｃは、－ＯＲ４３Ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ４３Ｃは、水素または１つもしくは複数のＲ４５Ｃで任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４３Ｃは、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、またはＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４Ｃは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４１ＣＲ４２Ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ４１ＣおよびＲ４２Ｃは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはシクロアルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、１つもしくは複数のＲ４５Ｃで独立して任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４１ＣおよびＲ４２Ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４Ｃは、－ＮＲＣＣ（＝Ｏ）ＲＣである。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ｃは、－ＮＲＣＣ（＝Ｏ）ＲＣであり、Ｒ４Ｃの一方のＲＣは、Ｈまたは－ＣＨ３であり；Ｒ４Ｃの他方のＲＣは、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ｃは、
Figure 2023513794000026
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ｃは、
Figure 2023513794000027
である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ５Ｃは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＣ、－ＮＲＣＲＣ、－ＮＲＣＳ（＝Ｏ）２ＲＣ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＣＲＣ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＣ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＣ、－ＮＲＣＣ（＝Ｏ）ＲＣ、または置換もしくは非置換アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ５Ｃは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＣ、または置換もしくは非置換アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ５Ｃは、独立して、ハロゲンまたは－ＯＲＣである。いくつかの実施形態では、各Ｒ５Ｃは独立して、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。いくつかの実施形態では、各Ｒ５Ｃは独立して、－ＯＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、ｎＣは、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｎＣは、０または１である。いくつかの実施形態では、ｎＣは、０である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６Ｃは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＣ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＣ、または置換もしくは非置換アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ６Ｃは、独立して、ハロゲンまたは－ＯＲＣである。いくつかの実施形態では、各Ｒ６Ｃは、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。
いくつかの実施形態では、ｍＣは、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｍＣは、２である。いくつかの実施形態では、ｍＣは、２であり、Ｒ６Ｃは－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ｍＣは、０または１である。いくつかの実施形態では、ｍＣは、０である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７Ｃは、Ｈまたは－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ７Ｃは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、ＸＣは－ＮＲ８－である。いくつかの実施形態では、Ｒ８Ｃは、Ｈまたは－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ８Ｃは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ９ＣおよびＲ１０Ｃは、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９ＣおよびＲ１０Ｃは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ｃは、－ＣＨ３であり、Ｒ１０Ｃは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ９ＣおよびＲ１０Ｃは、それぞれＨである。
一態様では、本明細書で提供されるのは、式（ＩＶＤ）：
Figure 2023513794000028
（式中、
Ｒ１Ｄは、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ２Ｄは、
Figure 2023513794000029
 であり；
ｍＤは、１～３の整数であり；
ｎＤは、１～６の整数であり；
Ｒ３Ｄは、
Figure 2023513794000030
であり；
Ｒ７ＤおよびＲ８Ｄは、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換アルキルであり；
各Ｒ９Ｄは独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＤ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＤ、－ＮＲＤＲＤ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＤＲＤ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＤＲＤ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＤＲＤ、－ＮＲＤＣ（＝Ｏ）ＮＲＤＲＤ、－ＮＲＤＣ（＝Ｏ）ＲＤ、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり；
ｐＤは、０～２の整数であり；
各Ｒ２０Ｄは独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＤ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＤ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＤＲＤ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＤＲＤ、－ＮＲＤＣ（＝Ｏ）ＮＲＤＲＤ、－ＮＲＤＣ（＝Ｏ）ＲＤ、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり；
各ＲＤは独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである）
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１Ｄは、Ｈまたはフッ素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ｄは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２Ｄは、
Figure 2023513794000031
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023513794000032
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、

Figure 2023513794000033
 である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ２０Ｄは独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＤ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＤＲＤ、－ＮＲＤＣ（＝Ｏ）ＲＤ、またはＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ２０Ｄは独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＤ、またはＣ１～Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ｍＤは、０または１である。いくつかの実施形態では、ｍＤは、０である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３Ｄは、
Figure 2023513794000034
である。
いくつかの実施形態では、各ＲＤは独立して、Ｈまたは－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、各ＲＤは独立して、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３Ｄは、
Figure 2023513794000035
である。
いくつかの実施形態では、各ＲＤは独立して、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、各ＲＤの各アルキルは置換または非置換である。いくつかの実施形態では、各ＲＤおよびＲＤは独立して、Ｈまたは－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、１つのＲＤは、Ｈであり、１つのＲＤは、
Figure 2023513794000036
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７ＤおよびＲ８Ｄは、それぞれ独立して、Ｈまたは－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ７ＤおよびＲ８Ｄは、それぞれ独立して、Ｈである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ９Ｄは独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＤ、－ＮＲＤＲＤ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＤＲＤ、－ＮＲＤＣ（＝Ｏ）ＲＤ、またはＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ９Ｄは独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＤ、またはＣ１～Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ｐＤは、０または１である。いくつかの実施形態では、ｐＤは、０である。
一態様では、本明細書で提供されるのは、式（ＶＥ）：
Figure 2023513794000037
（式中、
Ｒ１ＥはＨ、ニトリル、またはハロゲンであり；
Ｒ２Ｅは、ハロゲン、ニトリル、メチル、シクロプロピル、または－ＣＦ３であり；
Ｒ３Ｅは、ハロゲン、
Figure 2023513794000038
であり；
Ｒ４Ｅは、１つまたは複数の－ＯＲ３５Ｅで置換されたアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、
Figure 2023513794000039
であり；
Ｒ５ＥおよびＲ６Ｅは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ７Ｅは独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＥ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＥ、－ＮＲＥＲＥ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＥＲＥ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＥ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＥ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＥＲＥ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＥＲＥ、－ＮＲＥＣ（＝Ｏ）ＮＲＥＲＥ、－ＮＲＥＣ（＝Ｏ）ＲＥ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキルであり；
ｐＥは、０～３の整数であり；
Ｒ３１ＥはＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ３２ＥおよびＲ３３Ｅは、それぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ３４ＥはＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはシクロアルキルであり；
各Ｒ３５Ｅは、独立して、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり；
各ＲＥは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つもしくは複数のハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、置換アミノ、シクロアルキル、オキソ、またはＣ１～Ｃ６アルキルで独立して任意選択で置換されており；
Ｒ３Ｅが、
Figure 2023513794000040
である場合、Ｒ２Ｅは、Ｂｒではなく；
Ｒ３Ｅが、
Figure 2023513794000041
である場合、
Ｒ２Ｅは、Ｃｌではなく、Ｒ４Ｅは、
Figure 2023513794000042
ではない）
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１Ｅは、ＨまたはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ｅは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２Ｅは、Ｃｌ、Ｂｒ、または－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ｅは、Ｂｒまたは－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３Ｅは、－ＳＲ３１Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ３Ｅは、－ＳＨ、－ＳＣＨ３、または－ＳＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３Ｅは、－ＳＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３Ｅは、
Figure 2023513794000043
である。いくつかの実施形態では、Ｒ３Ｅは、
Figure 2023513794000044
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３Ｅは、
Figure 2023513794000045
である。いくつかの実施形態では、Ｒ３Ｅは、
Figure 2023513794000046
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３Ｅは、
Figure 2023513794000047
である。いくつかの実施形態では、Ｒ３Ｅは、

Figure 2023513794000048
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４Ｅは、
Figure 2023513794000049
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ｅは、
Figure 2023513794000050
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４Ｅは、
Figure 2023513794000051
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５ＥおよびＲ６Ｅは、それぞれ独立して、Ｈまたは－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ５ＥおよびＲ６Ｅは、それぞれ独立して、Ｈである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ７Ｅは独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＥ、－ＮＲＥＲＥ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＥ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＥＲＥ、またはＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ７Ｅは独立して、ハロゲン、－ＯＲＥ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＥ、またはＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７Ｅは、独立して、ハロゲンまたは－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ７Ｅは、
Figure 2023513794000052
である。
いくつかの実施形態では、ｐＥは、０または１である。いくつかの実施形態では、ｐＥは、０である。
一態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される化合物のいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内または腹腔内注射用に製剤化される。
一態様では、本明細書で提供されるのは、ＵＬＫ１またはＵＬＫ２媒介性疾患の処置を必要とする対象においてＵＬＫ１またはＵＬＫ２媒介性疾患を処置する方法であって、本明細書に提供される化合物のいずれか１つの化合物または医薬組成物を対象に投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ１またはＵＬＫ２媒介性疾患は、異常なオートファジーを特徴とする。いくつかの実施形態では、異常なオートファジーは治療的に誘発されたものである。
いくつかの実施形態では、疾患は、がんである。いくつかの実施形態では、がんは肺がんまたは膵臓がんである。いくつかの実施形態では、肺がんは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは膵臓がんである。いくつかの実施形態では、膵臓がんは膵管腺癌（ＰＤＡＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは乳がんである。いくつかの実施形態では、乳がんはトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である。
いくつかの実施形態では、疾患は、結節性硬化症（ＴＳＣ）またはリンパ管平滑筋腫症（ＬＡＭ）である。
いくつかの実施形態では、化合物は追加の治療剤と同時投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ｍＴＯＲ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、カルボプラチンである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＭＥＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、トラメチニブである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＰＡＲＰ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、オラパリブである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、標準治療薬である。
いくつかの実施形態では、化合物を投与することにより、対象においてＡＴＧ１３が分解される。
発明の詳細な説明
定義
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で言及されるすべての特許および刊行物は、参照により組み込まれる。
本明細書および特許請求の範囲で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その内容に別段の明確な指示がない限り、複数の指示対象を含む。
「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカルを指し、これは、任意選択で、１つまたは複数の二重結合または三重結合により不飽和であってもよく、好ましくは１～１５個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～Ｃ１５アルキル）。ある特定の実施形態では、アルキルは、１～６個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ１～Ｃ６アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、１～３個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ１～Ｃ３アルキル）。ある特定の実施形態では、アルキル基は、メチル、エチル、１－プロピル（ｎ－プロピル）、１－メチルエチル（イソ－プロピル）、１－ブチル（ｎ－ブチル）、１－メチルプロピル（ｓｅｃ－ブチル）、２－メチルプロピル（イソ－ブチル）、１，１ジメチルエチル（ｔｅｒｔ－ブチル）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りの部分に結合している。特に明記しない限り、用語「アルキル」およびその等価物は、直鎖、分岐鎖、および／または環式アルキル基を包含する。場合によっては、「アルキル」は、環式および非環式（直鎖および／または分岐鎖）アルキル成分の両方を含む。アルキル基が「直鎖」と記載されている場合、言及されたアルキル基は追加のアルキル基で置換されておらず、非分岐鎖である。アルキル基が「飽和」と記載されている場合、言及されたアルキル基は、二重または三重の炭素－炭素結合（例えば、アルケンまたはアルキン）を含有しない。
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、二価アルキル基を指す。
「アリール」は、芳香族単環式または芳香族多環式炭化水素環系を指す。芳香族単環式または芳香族多環式炭化水素環系は、水素および炭素のみを含有し、５～１８個の炭素原子を含有し、ここで、環系の環の少なくとも１つは芳香族であり、すなわち、ヒュッケル理論による、環式の非局在化（４ｎ＋２）π電子系を含有する。アリール基が由来する環系としては、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリンおよびナフタレンなどの基が挙げられるが、これらに限定されない。
「Ｃｘ～ｙ」または「Ｃｘ～Ｃｙ」という用語は、アルキル、アルケニル、またはアルキニルなどの化学部分と組み合わせて使用される場合、鎖内にｘ～ｙ個の炭素を含有する基を含むことを意味する。例えば、「Ｃｘ～ｙアルキル」という用語は、鎖内にｘ～ｙ個の炭素を含有する直鎖アルキルおよび分岐鎖アルキル基を含む飽和または不飽和炭化水素基を指す。「Ｃｘ～ｙアルケニル」および「Ｃｘ～ｙアルキニル」という用語は、長さおよび可能な置換が上記のアルキルに類似しているが、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含有する不飽和脂肪族基を指す。
「シクロアルキル」は、環の各原子が炭素である飽和環を指す。シクロアルキルは、単環および多環、例として、３～１０員の単環式環、６～１２員の縮合二環式環、６～１２員のスピロ環式環、および６～１２員の架橋環を含み得る。ある特定の実施形態では、シクロアルキルは、３～１０個の炭素原子を含む。他の実施形態では、シクロアルキルは、５～７個の炭素原子を含む。シクロアルキルは、単結合によって分子の残りの部分に結合してもよい。単環式シクロアルキルの例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキルラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。
「ハロ」、あるいは「ハロゲン」または「ハロゲン化物」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。いくつかの実施形態では、ハロは、フルオロ、クロロ、またはブロモである。
「ハロアルキル」は、１つまたは複数のハロラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジクロロメチル、ブロモメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１－クロロメチル－２－フルオロエチルなどで置換された、上で定義したアルキルラジカルを指す。いくつかの実施形態では、ハロアルキルラジカルのアルキル部分は、本明細書に記載のように任意選択で置換されている。
「ヘテロアルキル」は、アルキル基の炭素の１つまたは複数がヘテロ原子で置き換えられているアルキル基を指す。例示的なヘテロ原子には、Ｎ、Ｏ、Ｓｉ、Ｐ、Ｂ、およびＳ原子が含まれ、好ましくはＮ、Ｏ、およびＳである。ヘテロ原子の原子価は炭素原子の原子価と同一でなくてもよく、例えば、アルキルのメチレン（ＣＨ２）は、ヘテロアルキルにおいてＮＨ基、Ｓ基、Ｏ基などで置き換えられ得ることに留意されたい。
「ヘテロアルキレン」は、アルキレン基の炭素の１つまたは複数がヘテロ原子で置き換えられているアルキレン基を指す。例示的なヘテロ原子には、Ｎ、Ｏ、Ｓｉ、Ｐ、Ｂ、およびＳ原子が含まれ、好ましくはＮ、Ｏ、およびＳである。
「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和（例えば、非芳香族）環（例えば、１つまたは複数の炭素基がヘテロ原子で置換されているシクロアルキル）を指す。例示的なヘテロ原子には、Ｎ、Ｏ、Ｓｉ、Ｐ、Ｂ、およびＳ原子が含まれる。ヘテロシクロアルキルは、単環式環および多環式環、例として、３～１０員の単環式環、６～１２員の縮合二環式環、６～１２員のスピロ環式環、および６～１２員の架橋環を含み得る。ヘテロシクロアルキルラジカル中のヘテロ原子は、任意選択で酸化されている。１つまたは複数の窒素原子が存在する場合、任意選択で四級化される。ヘテロシクロアルキルは、原子価が許す限り、ヘテロシクロアルキルの任意の炭素原子または窒素原子など、ヘテロシクロアルキルの任意の原子を介して分子の残りの部分に結合している。ヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、および１，１－ジオキソ－チオモルホリニル、が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリール」は、炭素原子および１つまたは複数のヘテロ原子を含む芳香環を指す。例示的なヘテロ原子には、Ｎ、Ｏ、Ｓｉ、Ｐ、Ｂ、およびＳ原子が含まれる。本明細書で使用される場合、ヘテロアリール環は、単環式または二環式および縮合環系または架橋環系環から選択することができ、ここで、環系の環の少なくとも１つは芳香族であり、すなわち、ヒュッケル理論による、環式の非局在化（４ｎ＋２）π電子系を含有する。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよい。１つまたは複数の窒素原子が存在する場合、任意選択で四級化される。ヘテロアリールは、ヘテロアリールの炭素原子または窒素原子など、原子価が許す限り、ヘテロアリールの任意の原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。ヘテロアリールの例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３－ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８－メタノ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６－ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８－テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，５－ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３－ｃ］プリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）、が挙げられるが、これらに限定されない。
「塩」または「薬学的に許容される（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）塩」という用語は、当技術分野で周知のさまざまな有機および無機の対イオンに由来する塩を指す。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸で形成され得る。塩の由来のもととなる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩の由来のものとなる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基で形成され得る。塩の由来のもととなる無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられる。塩の由来のもととなる有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、具体的にはイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩から選択される。
「薬学的に許容される」という語句は、本明細書では、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしく合併症を伴わず、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適な、合理的な利益／リスク比に見合う、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形を意味するために使用される。
本明細書で使用される「薬学的に許容される賦形剤」または「薬学的に許容される担体」という語句は、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、患者に有害でないという意味で「許容される」。薬学的に許容される担体として機能することができる材料のいくつかの例としては、（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；（２）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；（４）粉末状トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオバターおよび座薬ワックスなどの賦形剤；（９）ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチル、ラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質を含まない水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；および（２１）医薬製剤に使用される他の非毒性適合性物質、が挙げられる。
ある特定の実施形態では、疾患または障害に関連する「予防する」または「予防すること」という用語は、統計試料において、未処置対照試料と比較して、処置試料における障害または状態の発生を低減するか、または未処置対照試料と比較して、障害または状態の１つもしくは複数の症状の発症を遅らせるかまたはその重症度を低減する化合物を指し得る。
「置換された」（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）という用語は、構造の１つもしくは複数の炭素またはヘテロ原子上の水素を置き換える置換基を有する部分を指す。「置換」または「で置換された」とは、そのような置換が置換原子および置換基の許容される原子価に従うという暗黙の但し書きを含み、置換によって、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離などによって自発的に転換されない化合物がもたらされることが理解されるであろう。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物のすべての許容される置換基を含むことが企図される。広い態様では、許容される置換基には、有機化合物の非環式および環式置換基、分岐鎖および非分岐鎖置換基、炭素環式および複素環式置換基、芳香族および非芳香族置換基が含まれる。許容可能な置換基は、適切な有機化合物について、１つまたは複数であり、同じであっても異なっていてもよい。本開示での目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の有機化合物の任意の許容可能な置換基を有し得る。
置換基としては、本明細書に記載の任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、アラルキル、炭素環、複素環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香族およびヘテロ芳香族部分、が挙げられる。いくつかの実施形態では、置換基には、本明細書に記載の任意の置換基、例えば：ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ），チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（－ＣＮ）、ニトロ（－ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ－Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ－ＯＨ）、ヒドラジノ（＝Ｎ－ＮＨ２）、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２）；ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルであって、それらのいずれも、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ（＝Ｏ），チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（－ＣＮ）、ニトロ（－ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ－Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ－ＯＨ）、ヒドラジン（＝Ｎ－ＮＨ２）、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２）、によって任意選択で置換されていてもよいもの；を含めてもよく；、式中、各Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、式中、各Ｒａは、原子価が許す限り、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ（＝Ｏ），チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（－ＣＮ）、ニトロ（－ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ－Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ－ＯＨ）、ヒドラジン（＝Ｎ－ＮＨ２）、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２）、によって任意選択で置換されていてもよく；式中、各Ｒｂは、直接結合または直鎖もしくは分岐鎖アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン鎖から独立して選択され、各Ｒｃは、直鎖もしくは分岐鎖アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン鎖である。
本明細書で使用される「処置する」（ｔｒｅａｔ）、「処置すること」（ｔｒｅａｔｉｎｇ）または「処置」（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）という用語は、予防的におよび／または治療的に、のいずれかで、疾患もしくは状態症状を緩和すること、軽減すること、または改善すること、追加の症状を予防すること、症状の根本的な原因を改善することもしくは予防すること、疾患もしくは状態を阻害すること、例えば、疾患もしくは状態の発症を停止させること、疾患もしくは状態を緩和すること、疾患もしくは状態の退縮を引き起こすこと、疾患もしくは状態によって引き起こされる状態を緩和すること、または疾患もしくは状態の症状を止めることを含み得る。
本発明の化合物はまた、それらの化合物の結晶および非晶質形態、薬学的に許容される塩、ならびに同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物を含み、例えば、化合物の多形、疑似多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形（無水物を含む）、配座多形、および非晶質形態、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
オートファジー
ある特定の場合には、オートファジーは、細胞が種々のタンパク質およびオルガネラを異化して、細胞生存に必要なビルディングブロックおよび重要な代謝産物を提供する栄養素の損失に対する細胞応答である。場合によっては、オートファジーは、時間の経過と共に細胞の損傷に伴って蓄積するタンパク質凝集体および欠陥オルガネラを除去することにより、多くの組織において重要な恒常性維持の役割を果たす。遺伝学では、すべての真核生物にわたって保存されているオートファジーのコア構成成分を最初に定義したが、異なるオートファジー複合体が互いをどのように制御するか、ならびにオートファジー誘導に関与する生化学的イベントの正確な時間的および空間的順序の分子レベルでの詳細は、現在のところあまり理解されていないと、通常考えられている。
健康な個体において、正常なオートファジーは、ある特定の場合には、発生の重要な時期に栄養ストレスに応答してエネルギー源のバランスを取るための重要なプロセスである。ある特定の場合には、オートファジーは、ミスフォールドまたは凝集したタンパク質の除去、ミトコンドリア、小胞体、およびペルオキシソームなどの損傷したオルガネラの除去、ならびに細胞内病原体の排除においてハウスキーピングの役割も果たす。したがって、オートファジーは多くの場合、生存機構と考えられている。種々の場合に、オートファジーは、特定のオルガネラ、リボソーム、およびタンパク質凝集体の除去において、非選択的または選択的である。細胞内凝集体および損傷したオルガネラの排除に加えて、ある特定の場合には、オートファジーは細胞老化および細胞表面抗原提示を促進し、ゲノム不安定性から保護し、壊死を防止または阻害し、それによりがん、神経変性、心筋症、糖尿病、肝臓病、自己免疫疾患、および感染などの疾患の予防、処置、または阻害に重要な役割を果たす。
場合によっては、オートファジー経路における欠陥は、感染症、神経変性障害、およびがんを含む多くのヒトの病状に関連している。場合によっては、オートファジーの役割は、がんのさまざまな発生段階において異なっており；例えば、場合によっては、最初はオートファジーががんに対する予防効果を有するが、腫瘍が発生すると、がん細胞は、ある特定の場合には、オートファジーを自身の細胞保護のために利用する。一部のがんでは、制御不能な細胞増殖を引き起こし、結果として腫瘍またはその他のがん組織が形成される突然変異も、オートファジーの変化に影響を与える。場合によっては、がん細胞におけるオートファジー経路のこれらの変化により、がん細胞の生存性および永続性が向上する。場合によっては、これにより、標準的がん処置に応答して、細胞がアポトーシスおよび細胞死に抵抗するようになり、がん治療の有効性が低下する。ある特定の場合には、がん細胞を殺傷するのではなく、治療薬は、がん組織の増殖を停止させる効果しかなく、がん組織は処置により細胞増殖抑制期に入る。したがって、場合によっては、がん組織は処置中に殺傷されず、増殖が単に停止するだけである。処置が中止されると、がん組織は増殖を再開できるため、患者の症状および合併症が増加する。これを考慮すれば、場合によっては、オートファジーを破壊する治療薬を追加すると、がん細胞の細胞増殖抑制反応をがん細胞死に変換する効果がある。
ある特定のがんでは、がんによって引き起こされるオートファジーの変化が、がん細胞の生存にとって重要である。がんの原因となる突然変異は制御不能な細胞増殖をもたらすため、場合によっては、これらの細胞はオートファジーに依存して栄養素の消費を適切に制御し、健康な細胞の死を引き起こす状況で細胞の生存を確保する。したがって、細胞内のオートファジーを阻害する方法は、ある特定の場合には、追加のがん治療を必要としないがんの処置方法を提供する。
ＵＬＫ１およびＵＬＫ２
多くの場合には、ＵＬＫ１および／またはＵＬＫ２は、哺乳動物細胞におけるオートファジーの制御において重要なタンパク質である。ある特定の場合には、ＵＬＫ１および／またはＵＬＫ２は、いくつかの上流シグナルによる栄養欠乏の条件下で活性化され、その後にオートファジーの始動が続く。オートファジーの開始におけるＵＬＫ１および／またはＵＬＫ２の要件は、栄養欠乏との関係において研究されている。
ある特定の場合には、ＵＬＫ１、ＡＴＧ（オートファジー関連タンパク質）１３（ＡＴＧ１３）、ＦＩＰ２００（２００ｋＤａの接着斑キナーゼファミリー相互作用タンパク質）、およびＡＴＧ１０１を組み合わせたＵＬＫ１複合体は、オートファジー応答が開始されたときのオートファゴソームの始動および形成に関与する第１のタンパク質複合体の１つである。さらに、ＵＬＫ１は、セリン／スレオニンキナーゼであるオートファジー経路のコア保存構成成分として固有のものであると考えられており、オートファジーを制御する化合物を開発する機会の特に固有の標的となっている。ＵＬＫ１を阻害する薬剤の臨床治療指数にとって同様に重要なことに、ＵＬＫ１を完全に欠くように遺伝子操作されたマウスは、重大な病状を伴って生存可能である。したがって、多くの場合、ＵＬＫ１選択的キナーゼ阻害剤は、正常な組織では耐容性が良いが、生存のためにＵＬＫ１媒介性オートファジーに依存するようになった腫瘍細胞ではそうではない。
場合によっては、ＵＬＫ１機能が阻害されると、ＵＬＫ２はＵＬＫ１の機能的役割を引き継ぐ。したがって、場合によっては、ＵＬＫ１とＵＬＫ２の両方に有効な阻害剤が、この影響を緩和するために望ましい。
化合物
本開示は、種々の疾患の処置に使用するための化合物および塩、ならびにそれらの製剤を提供する。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＬＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＵＬＫ１阻害剤である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、特異的ＵＬＫ１阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、ＵＬＫ１およびＵＬＫ２の両方の阻害剤である。
一態様では、本開示は、式（ＩＡ）：
Figure 2023513794000053
（式中、
Ｒ１Ａは、Ｈ、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ２Ａは、Ｈ、ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、ＮＨ２、またはハロゲンであり；
ＸＡは、－ＮＲ３ＡＲ４Ａまたは－ＯＲ４Ａであり；
Ｒ３Ａは、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、または複素環を形成するＲ４Ａ上の置換基との結合であり；
Ｒ４Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ４Ａのアリールまたはヘテロアリールは、１つもしくは複数のハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＡ、－ＳＲＡ、－ＮＯ２、－ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＯＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールで任意選択で置換されており；
Ｒ４Ａのシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、１つもしくは複数のハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＡ、－ＳＲＡ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ、－ＮＯ２、－ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２ＲＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＯＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールで任意選択で置換されており；
各Ｒ５Ａは独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＡ、－ＳＲＡ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ、－ＮＯ２、－ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２ＲＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＯＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ６Ａは、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ７Ａは、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ 、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７１Ａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７２Ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＯＲＡ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲンであるか、あるいは同じ原子上のＲ１０ＡとＲ１１Ａが結合してシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは同じ原子上のＲ１０ＡとＲ１１Ａが一緒になってオキソを形成し；
Ｒ７１Ａは、Ｈ、－ＣＮ、置換もしくは非置換メチル、置換もしくは非置換エチル、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ１０シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換であり；
Ｒ７２Ａは、Ｈ、－ＣＮ、置換もしくは非置換メチル、置換もしくは非置換エチル、直鎖Ｃ３～Ｃ５アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
各ＲＡは独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
ｎＡは、１または２であり；
ｍＡは、１または２であり；ここで、ｎとｍの合計は２または３であり；
ｐＡは、０～３の整数であり；
縮合環系の窒素は、任意選択でＣ１～Ｃ６アルキルで四級化されている）
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、を提供する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａは、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａは、Ｈまたはフッ素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａは、フッ素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、またはハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、－ＣＦ３、またはハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、－ＣＦ３、－Ｃｌ、または－Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ａは、ハロゲンである。
いくつかの実施形態では、ＸＡは、－ＮＲ３ＡＲ４Ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ３Ａは、Ｈ、またはＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３Ａは、Ｈまたは－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３Ａは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３Ａは、Ｈ、またはＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３Ａは、Ｈ、メチル、またはエチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ４Ａのアリールまたはヘテロアリールは、１つもしくは複数のハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＡ、－ＳＲＡ、－ＮＯ２、－ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＯＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ４Ａのアリールまたはヘテロアリールは、１つもしくは複数のハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＡ、－ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＯＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、アリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａのアリールまたはヘテロアリールは、１つもしくは複数のハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＡ、－ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ４Ａのアリールまたはヘテロアリールは、１つもしくは複数のハロゲン、－ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、または置換もしくは非置換アルキルで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ４Ａのアリールまたはヘテロアリールは、１つもしくは複数のハロゲン、－ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、または置換もしくは非置換アルキルで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、６員アリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、６員アリールまたは６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、フェニル、ピリジル、またはピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、
Figure 2023513794000054
で置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、
Figure 2023513794000055
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、
Figure 2023513794000056
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、１つもしくは複数のハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＡ、－ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＯＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで任意選択で置換されたシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、１つもしくは複数のハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＡ、－ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＯＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで任意選択で置換されたシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、１つもしくは複数のハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＡ、－ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＯＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで任意選択で置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、１つもしくは複数のハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＡ、－ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＯＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで任意選択で置換されたシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、１つもしくは複数のハロゲン、－ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、または置換もしくは非置換アルキルで任意選択で置換されたシクロプロピルまたはシクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、１つもしくは複数のハロゲン、－ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、または置換もしくは非置換アルキルで任意選択で置換されたシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、１つもしくは複数の－ＯＲＡまたは置換もしくは非置換アルキルで任意選択で置換されたシクロプロピルまたはシクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、１つもしくは複数の－ＯＲＡまたは置換もしくは非置換アルキルで任意選択で置換されたシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、ＯＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルで任意選択で置換されたシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、非置換シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、非置換シクロブチルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ５Ａは独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＡ、－ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＯＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、各Ｒ５Ａは独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＡ、－ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ５Ａは独立して、ハロゲン、－ＯＲＡ、－ＮＲＡＲＡ、または非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ｐＡは、０または１である。いくつかの実施形態では、ｐＡは、０である。いくつかの実施形態では、ｐＡは、２である。いくつかの実施形態では、ｐＡは、１である。いくつかの実施形態では、ｐＡは、１または２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６Ａは、Ｈまたは－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ６Ａは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ６Ａは、Ｈ、またはＣ１～Ｃ３アルキルであるいくつかの実施形態では、Ｒ６Ａは、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６Ａは、－ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７Ａは、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７１Ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７２Ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＯＲＡ、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７Ａは、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ 、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７１Ａ、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７Ａは、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７１Ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７２Ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＯＲＡ、置換もしくは非置換飽和Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７Ａは、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７１Ａ、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７Ａは、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７１Ａ、置換もしくは非置換飽和Ｃ１～Ｃ６アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７Ａは、置換もしくは非置換飽和Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７Ａは、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７Ａは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７１Ａ、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７Ａは、
Figure 2023513794000057
Figure 2023513794000058
Figure 2023513794000059
Figure 2023513794000060
である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは、独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換アルキルであるか、あるいは同じ原子上のＲ１０ＡとＲ１１Ａが結合してシクロアルキルを形成するか、あるいは同じ原子上のＲ１０ＡとＲ１１Ａが一緒になってオキソを形成する。いくつかの実施形態では、各Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは、独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換アルキルであるか、あるいは同じ原子上のＲ１０ＡとＲ１１Ａが一緒になってオキソを形成する。いくつかの実施形態では、各Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは、独立して、Ｈまたはメチルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは、独立して、Ｈである。
いくつかの実施形態では、ｎＡは１であり、ｍＡは１である。いくつかの実施形態では、ｎＡは１であり、ｍＡは２である。いくつかの実施形態では、ｎＡは２であり、ｍＡは１である。
本明細書では、種々の変数について上述した基の任意の組み合わせが企図される。本明細書全体にわたって、当業者は、基およびそれらの置換基を選択し、安定な部分および化合物を提供する。
式Ｉの例示的な化合物および関連類似体を表１に示す（ＵＬＫ１阻害アッセイについてのそれぞれのＩＣ５０値と共に）。ＡＤＰ Ｇｌｏアッセイでは、ＩＣ５０はｎＭで提示され、ＡはＩＣ５０＜１ｎＭを表し、Ｂは１０ｎＭ＞ＩＣ５０＞１ｎＭを表し、ＣはＩＣ５０＞１０ｎＭを表す。ＮＴは、化合物が試験されていないことを示す。ＵＬＫ１阻害アッセイは、２５ｕＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ａ７６９９）の存在下で、２ｕｇ／ｍＬ組換えヒトＵＬＫ１タンパク質（１－６４９、ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ ＃Ｕ０１－１１Ｇ）および８０ｕｇ／ｍＬミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ ＃Ｍ１８９１）を含有する５ｕＬの反応量で実施した。１時間後にＵＬＫ１阻害を評価した。化合物は、３倍連続希釈および３０μＭの開始用量を用いて、１６用量ＩＣ５０モードで３回試験した。非選択的タンパク質キナーゼ阻害剤であるスタウロスポリンを、陽性対照としてアッセイに使用した。
ＩＣ５０は、以下のプロトコルに従ってＵＬＫ１ ＮａｎｏＢＲＥＴアッセイによっても測定した。ヒト胎児腎細胞（ＨＥＫ２９３Ｔ）に、ｊｅｔＰＲＩＭＥトランスフェクション試薬（Ｐｏｌｙｐｌｕｓ Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ ＃１１４－１５）を使用して、ＮａｎｏＬｕｃ（登録商標）－ＵＬＫ１ Ｆｕｓｉｏｎ Ｖｅｃｔｏｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ＃ＮＶ２２１１）をトランスフェクトした。２４時間後、細胞をトリプシン処理し、Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ（登録商標）Ｉ（１Ｘ）、還元血清培地（Ｇｉｂｃｏ、＃１１０５８－０２１）に再懸濁した。約７，０００細胞／ウェル（総量３４μＬ）を非結合表面３８４ウェルプレートに、再プレーティングした。完全ＮａｎｏＢＲＥＴ ２０Ｘ Ｔｒａｃｅｒ Ｋ－５試薬を製造元の指示に従って調製し、２μＬを３８４プレート（アッセイプレート）の各ウェルに加えた。アッセイプレートを、オービタルシェーカーで１５秒間、７００ｒｐｍで混合した。化合物を、１００％ＤＭＳＯで最終濃度２００倍に連続希釈し、次いでアッセイ培地（Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ（登録商標）Ｉ、血清低減培地）で最終濃度１０倍に希釈した。次に、４μＬの１０×試験化合物を、アッセイプレートの各ウェルに加え、続いて７００ｒｐｍで１５秒間混合した。アッセイプレートを、３７Ｃインキュベーターで５％ＣＯ２により２時間インキュベートし、ＲＴで１５分間平衡化した。３×完全Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｐｌｕｓ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ溶液は、製造元の指示に従って、濃度６０μＭのＥｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ＮａｎｏＬｕｃ（登録商標）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒで調製し、使用濃度２０μＭで使用した。３×完全Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｐｌｕｓ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ溶液を混合し、ウェルあたり２０μＬをアッセイプレートに加え、ＲＴで２～３分間インキュベートした。ドナー発光波長（４５０ｎｍ）およびアクセプター発光波長（６１０ｎｍ）は、アッセイ準拠ルミノメーターを使用して測定した（製造元の仕様を参照のこと）。
Figure 2023513794000061
Figure 2023513794000062
Figure 2023513794000063
Figure 2023513794000064
Figure 2023513794000065
Figure 2023513794000066
Figure 2023513794000067
Figure 2023513794000068
Figure 2023513794000069
Figure 2023513794000070
Figure 2023513794000071
Figure 2023513794000072
Figure 2023513794000073
Figure 2023513794000074
Figure 2023513794000075
Figure 2023513794000076
Figure 2023513794000077
Figure 2023513794000078
Figure 2023513794000079
Figure 2023513794000080
Figure 2023513794000081
Figure 2023513794000082
Figure 2023513794000083
Figure 2023513794000084
Figure 2023513794000085
Figure 2023513794000086
Figure 2023513794000087
Figure 2023513794000088
Figure 2023513794000089
Figure 2023513794000090
Figure 2023513794000091
Figure 2023513794000092
Figure 2023513794000093
Figure 2023513794000094
Figure 2023513794000095
Figure 2023513794000096
Figure 2023513794000097
Figure 2023513794000098
Figure 2023513794000099
Figure 2023513794000100
一態様では、本明細書で提供されるのは、式（ＩＩＢ）：
Figure 2023513794000101
（式中、
Ｒ１Ｂは、Ｈ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ハロアルキルであり；
Ｒ２Ｂは、置換Ｃ２アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ１０アルキル、－ＮＲ２１ＢＲ２２Ｂ、または－ＯＲ２３Ｂであり；
Ｒ３Ｂは、－ＯＲ３１Ｂ、－ＳＲ３１Ｂ、または－ＮＲ３２ＢＲ３３Ｂであり；
各Ｒ４Ｂは独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＢ、－ＳＲＢ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＢ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＢ、－ＮＯ２、－ＮＲＢＲＢ、－ＮＲＢＳ（＝Ｏ）２ＲＢ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＢＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢＯＲＢ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢＲＢ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＢＲＢ、－ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＮＲＢＲＢ、－ＮＲＢＳ（＝Ｏ）２ＮＲＢＲＢ、－ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＲＢ、－ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ５Ｂは、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ２１Ｂは、－ＯＲ２６Ｂ、ＮＲ２７ＢＲ２８Ｂ、置換メチル、または置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ２２Ｂは、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり；あるいは
Ｒ２１ＢおよびＲ２２Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２３Ｂは、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ２６Ｂは、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ２７ＢおよびＲ２８Ｂは、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換アルキルであるか、あるいは
Ｒ２７ＢおよびＲ２８Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ３１Ｂは、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３２Ｂは、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３３Ｂは、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり；あるいは
Ｒ３２ＢおよびＲ３３Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し；
各ＲＢは独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
ｎＢは、０～４の整数である）
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１Ｂは、ハロゲン、またはＣ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ｂは、Ｃｌ、Ｂｒ、または－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ｂは、－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ｂは、Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ｂは、Ｃｌである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、－ＮＲ２１ＢＲ２２Ｂまたは－ＯＲ２３Ｂである。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、－ＮＲ２１ＢＲ２２Ｂである。いくつかの実施形態では、Ｒ２１Ｂは、置換メチルまたは置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２１Ｂは、置換メチルまたは置換Ｃ２～Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２１Ｂは、置換Ｃ２～Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２１Ｂは、
Figure 2023513794000102
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２２Ｂは、Ｈまたは－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２２Ｂは、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２２Ｂは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ２２Ｂは、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２Ｂは、－ＯＲ２３Ｂである。いくつかの実施形態では、Ｒ２３Ｂは、Ｈまたは－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２３Ｂは、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２３Ｂは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ２３Ｂは、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３Ｂは、－ＮＲ３２ＢＲ３３Ｂである。いくつかの実施形態では、Ｒ３２Ｂは、５員環または６員環と縮合した置換または非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３２Ｂは、５員環または６員環と縮合した置換または非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３２Ｂは、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、
Figure 2023513794000103
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３２Ｂは、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、
Figure 2023513794000104
である。いくつかの実施形態では、Ｒ３２Ｂは、非置換アリールまたはヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３２Ｂは、１つもしくは複数のハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＢ、－ＳＲＢ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＢ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＢ、－ＮＯ２、－ＮＲＢＲＢ、－ＮＲＢＳ（＝Ｏ）２ＲＢ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＢＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢＯＲＢ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢＲＢ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＢＲＢ、－ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＮＲＢＲＢ、－ＮＲＢＳ（＝Ｏ）２ＮＲＢＲＢ、－ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＲＢ、－ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルで任意選択で置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３２Ｂは、１つもしくは複数のハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＢ、－ＳＲＢ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＢ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＢ、－ＮＯ２、－ＮＲＢＲＢ、－ＮＲＢＳ（＝Ｏ）２ＲＢ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＢＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢＯＲＢ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢＲＢ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＢＲＢ、－ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＮＲＢＲＢ、－ＮＲＢＳ（＝Ｏ）２ＮＲＢＲＢ、－ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＲＢ、－ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルで任意選択で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３２Ｂは、
Figure 2023513794000105
Figure 2023513794000106
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３３Ｂは、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３３Ｂは、Ｈ、またはＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３３Ｂは、Ｈまたは－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３３Ｂは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３３Ｂは、－ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４Ｂは独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢＲＢ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＢＲＢ、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ４Ｂは独立して、ハロゲン、－ＯＲＢ、またはＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ４Ｂは独立して、－ＯＲＢである。
いくつかの実施形態では、ｎＢは、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｎＢは、０または１である。いくつかの実施形態では、ｎＢは、０である。いくつかの実施形態では、ｎＢは、１である。いくつかの実施形態では、ｎＢは、２である。いくつかの実施形態では、ｎＢは、３である。いくつかの実施形態では、ｎＢは、４である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５Ｂは、ＨまたはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ５Ｂは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ５Ｂは、Ｆである。
本明細書では、種々の変数について上述した基の任意の組み合わせが企図される。本明細書全体にわたって、当業者は、基およびそれらの置換基を選択し、安定な部分および化合物を提供する。
式ＩＩの例示的な化合物および関連類似体を表２に示す（ＵＬＫ１阻害アッセイについてのそれぞれのＩＣ５０値と共に）。ＩＣ５０はｎＭで提示され、ＡはＩＣ５０＜１００ｎＭを表し、Ｂは１０００ｎＭ＞ＩＣ５０＞２０ｎＭを表し、ＣはＩＣ５０＞１０００ｎＭを表す。ＮＴは、化合物が試験されていないことを示す。
Figure 2023513794000107
Figure 2023513794000108
Figure 2023513794000109
Figure 2023513794000110
Figure 2023513794000111
Figure 2023513794000112
Figure 2023513794000113
Figure 2023513794000114
一態様では、本明細書で提供されるのは、式（ＩＩＩＣ）：
Figure 2023513794000115
（式中、
Ｒ１Ｃは、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ２Ｃは、Ｈ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ハロアルキルであり；
Ｒ３Ｃは、－ＮＲＣＲＣ、－ＯＲＣ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＣ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＣＲＣ、－ＮＲＣ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＣＲＣ、－ＮＲＣ（Ｃ＝Ｏ）ＲＣ、または－ＳＲＣであり；
Ｒ４Ｃは、－ＮＲ４１ＣＲ４２Ｃ、－ＯＲ４３Ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４４Ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＣ、または－ＮＲＣＣ（＝Ｏ）ＲＣであり；
各Ｒ５ＣおよびＲ６Ｃは独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＣ、－ＳＲＣ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＣ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ、－ＮＯ２、－ＮＲＣＲＣ、－ＮＲＣＳ（＝Ｏ）２ＲＣ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＣＲＣ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＯＲＣ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＣ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＣ、－ＮＲＣＣ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＣ、－ＮＲＣＳ（＝Ｏ）２ＮＲＣＲＣ、－ＮＲＣＣ（＝Ｏ）ＲＣ、－ＮＲＣＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ７Ｃは、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり；
ＸＣは、－Ｏ－または－ＮＲ８Ｃ－であり；
Ｒ８Ｃは、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ９ＣおよびＲ１０Ｃはそれぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
あるいはＲ９ＣおよびＲ９Ｃは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ４１ＣおよびＲ４２Ｃは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ４５Ｃで独立して任意選択で置換されており；
またはＲ４１ＣおよびＲ４２Ｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ４３Ｃは、水素、－ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ４５Ｃで独立して任意選択で置換されており；
Ｒ４４Ｃは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ４５Ｃは独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＣ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＣＲＣ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＣ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＣ、－ＮＲＣＣ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＣ、－ＮＲＣＣ（＝Ｏ）ＲＣ、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり；
各ＲＣは独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
ｎＣは、０～４の整数であり；
ｍＣは、０～４の整数であり；
ただし、Ｒ４Ｃが－ＯＭｅであり、Ｒ２Ｃがハロゲンである場合、Ｒ３ＣはＯＨではない）
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１Ｃは、Ｈまたはハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ｃは、ＨまたはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ｃは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ｃは、Ｆである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２Ｃは、ハロゲン、またはＣ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ｃは、Ｂｒ、Ｃｌ、または－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ｃは、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ｃは、－ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３Ｃは、－ＮＲＣＲＣ、－ＯＲＣ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＣ、または－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＣＲＣである。いくつかの実施形態では、Ｒ３Ｃは、－ＮＲＣＲＣ、または－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＣＲＣである。いくつかの実施形態では、Ｒ３Ｃは、－ＮＲＣＲＣであり、各ＲＣは、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルであり、あるいは、両方のＲＣは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３Ｃは、－ＮＲＣＲＣであり、各ＲＣは、Ｈ、
Figure 2023513794000116
から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｃは、－ＮＲＣＲＣであり、両方のＲＣは、一緒になって、
Figure 2023513794000117
から選択されるヘテロシクロアルキルを形成する。

いくつかの実施形態では、Ｒ３ｃは、
Figure 2023513794000118
 から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ｃは、－ＯＲＣまたは－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＣである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｃは、ＯＲＣであり、Ｒ３ＣのこのＲＣは、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｃは、－ＯＲＣまたは－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＣであり、Ｒ３ＣのＲＣは、Ｈ、
Figure 2023513794000119
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ｃは、－ＯＲＣまたは－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＣであり、Ｒ３ＣのＲＣは、Ｈ、
Figure 2023513794000120
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３Ｃは、
Figure 2023513794000121
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４Ｃは、－ＮＲ４１ＣＲ４２Ｃ、－ＯＲ４３Ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＣ、または－ＮＲＣＣ（＝Ｏ）ＲＣである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４Ｃは、－ＮＲ４１ＣＲ４２Ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ４１ＣおよびＲ４２Ｃは、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、ここで、アルキルまたはシクロアルキルは、１つもしくは複数のＲ４５Ｃで任意選択で置換されているか；あるいはＲ４１ＣおよびＲ４２Ｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ４１ＣおよびＲ４２Ｃは、独立して、Ｈ、
Figure 2023513794000122
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４１ＣおよびＲ４２Ｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ヘテロシクロアルキルは、
Figure 2023513794000123
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４１ＣおよびＲ４２Ｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
Figure 2023513794000124
を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ４Ｃは、－ＯＲ４３Ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ４３Ｃは、水素または１つもしくは複数のＲ４５Ｃで任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４３Ｃは、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、またはＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４Ｃは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４１ＣＲ４２Ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ４１ＣおよびＲ４２Ｃは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはシクロアルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、１つもしくは複数のＲ４５Ｃで独立して任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４１ＣおよびＲ４２Ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４Ｃは、－ＮＲＣＣ（＝Ｏ）ＲＣである。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ｃは、－ＮＲＣＣ（＝Ｏ）ＲＣであり、Ｒ４Ｃの一方のＲＣは、Ｈまたは－ＣＨ３であり；Ｒ４Ｃの他方のＲＣは、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ｃは、
Figure 2023513794000125
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ｃは、
Figure 2023513794000126
である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ５Ｃは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＲＣ、－ＮＲＣＲＣ、－ＮＲＣＳ（＝Ｏ）２ＲＣ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＣＲＣ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＣ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＣ、－ＮＲＣＣ（＝Ｏ）ＲＣ、または置換もしくは非置換アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ５Ｃは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＣ、または置換もしくは非置換アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ５Ｃは、独立して、ハロゲンまたは－ＯＲＣである。いくつかの実施形態では、各Ｒ５Ｃは独立して、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。いくつかの実施形態では、各Ｒ５Ｃは独立して、－ＯＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、ｎＣは、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｎＣは、０または１である。いくつかの実施形態では、ｎＣは、０である。いくつかの実施形態では、ｎＣは、１である。いくつかの実施形態では、ｎＣは、２である。いくつかの実施形態では、ｎＣは、３である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６Ｃは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＣ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＣ、または置換もしくは非置換アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ６Ｃは、独立して、ハロゲンまたは－ＯＲＣである。いくつかの実施形態では、各Ｒ６Ｃは、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。いくつかの実施形態では、各Ｒ６Ｃは、－ＯＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、ｍＣは、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｍＣは、２である。いくつかの実施形態では、ｍＣは、２であり、各Ｒ６Ｃは－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ｍＣは、０または１である。いくつかの実施形態では、ｍＣは、０である。いくつかの実施形態では、ｍＣは、１である。いくつかの実施形態では、ｍＣは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７Ｃは、Ｈまたは－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ７Ｃは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ７Ｃは、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ７Ｃは、Ｈ、またはＣ１～Ｃ３アルキルである
いくつかの実施形態では、ＸＣは－ＮＲ８－である。いくつかの実施形態では、Ｒ８Ｃは、Ｈまたは－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ８Ｃは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ８Ｃは、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ８Ｃは、Ｈ、またはＣ１～Ｃ３アルキルである
いくつかの実施形態では、Ｒ９ＣおよびＲ１０Ｃは、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９ＣおよびＲ１０Ｃは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ｃは、－ＣＨ３であり、Ｒ１０Ｃは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ９ＣおよびＲ１０Ｃは、それぞれＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ９ＣおよびＲ１０Ｃは、それぞれ独立して、Ｈまたは－ＣＨ３である。
一態様では、本明細書で提供されるのは、式（ＩＶＤ）：
Figure 2023513794000127
（式中、
Ｒ１Ｄは、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ２Ｄは、
Figure 2023513794000128
であり；
ｍＤは、１～３の整数であり；
ｎＤは、１～６の整数であり；
Ｒ３Ｄは、
Figure 2023513794000129
 であり；
Ｒ７ＤおよびＲ８Ｄは、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換アルキルであり；
各Ｒ９Ｄは独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＤ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＤ、－ＮＲＤＲＤ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＤＲＤ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＤＲＤ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＤＲＤ、－ＮＲＤＣ（＝Ｏ）ＮＲＤＲＤ、－ＮＲＤＣ（＝Ｏ）ＲＤ、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり；
ｐＤは、０～２の整数であり；
各Ｒ２０Ｄは独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＤ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＤ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＤＲＤ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＤＲＤ、－ＮＲＤＣ（＝Ｏ）ＮＲＤＲＤ、－ＮＲＤＣ（＝Ｏ）ＲＤ、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり；
各ＲＤは独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである）
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１Ｄは、Ｈまたはフッ素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ｄは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ｄは、フッ素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２Ｄは、
Figure 2023513794000130
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023513794000131
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023513794000132
である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ２０Ｄは独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＤ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＤＲＤ、－ＮＲＤＣ（＝Ｏ）ＲＤ、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ２０Ｄは独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＤ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＤＲＤ、－ＮＲＤＣ（＝Ｏ）ＲＤ、またはＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ２０Ｄは独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＤ、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ２０Ｄは独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＤ、またはＣ１～Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ｍＤは、０または１である。いくつかの実施形態では、ｍＤは、０である。いくつかの実施形態では、ｍＤは、１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３Ｄは、
Figure 2023513794000133
である。
いくつかの実施形態では、各ＲＤは独立して、Ｈまたは－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、各ＲＤは独立して、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３Ｄの各ＲＤは独立して、Ｈまたは－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３Ｄの各ＲＤは独立して、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３Ｄは、
Figure 2023513794000134
である。
いくつかの実施形態では、各ＲＤは独立して、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、各ＲＤの各アルキルは置換または非置換である。いくつかの実施形態では、各ＲＤは独立して、Ｈまたは－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３Ｄの各ＲＤは独立して、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、各ＲＤの各アルキルは置換または非置換である。いくつかの実施形態では、Ｒ３Ｄの各ＲＤは独立して、Ｈまたは－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３Ｄの１つのＲＤは、Ｈであり、Ｒ３Ｄの１つのＲＤは、
Figure 2023513794000135
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７ＤおよびＲ８Ｄは、それぞれ独立して、Ｈまたは－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ７ＤおよびＲ８Ｄは、それぞれ独立して、Ｈである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ９Ｄは独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＤ、－ＮＲＤＲＤ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＤＲＤ、－ＮＲＤＣ（＝Ｏ）ＲＤ、またはＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ９Ｄは独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＤ、またはＣ１～Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ｐＤは、０または１である。いくつかの実施形態では、ｐＤは、０である。いくつかの実施形態では、ｐＤは、１である。
一態様では、本明細書で提供されるのは、式（ＶＥ）：
Figure 2023513794000136
（式中、
Ｒ１ＥはＨ、ニトリル、またはハロゲンであり；
Ｒ２Ｅは、ハロゲン、ニトリル、メチル、シクロプロピル、または－ＣＦ３であり；
Ｒ３Ｅは、ハロゲン、
Figure 2023513794000137
であり；
Ｒ４Ｅは、１つまたは複数の－ＯＲ３５Ｅで置換されたアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、
Figure 2023513794000138
であり；
Ｒ５ＥおよびＲ６Ｅは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ７Ｅは独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＥ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＥ、－ＮＲＥＲＥ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＥＲＥ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＥ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＥ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＥＲＥ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＥＲＥ、－ＮＲＥＣ（＝Ｏ）ＮＲＥＲＥ、－ＮＲＥＣ（＝Ｏ）ＲＥ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキルであり；
ｐＥは、０～３の整数であり；
Ｒ３１ＥはＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ３２ＥおよびＲ３３Ｅは、それぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ３４ＥはＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはシクロアルキルであり；
各Ｒ３５Ｅは、独立して、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり；
各ＲＥは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１つもしくは複数のハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、置換アミノ、シクロアルキル、オキソ、またはＣ１～Ｃ６アルキルで独立して任意選択で置換されており；
Ｒ３Ｅが、
Figure 2023513794000139
の場合、Ｒ２Ｅは、Ｂｒではなく；Ｒ３Ｅが、
Figure 2023513794000140
 の場合、Ｒ２Ｅは、Ｃｌではなく、Ｒ４Ｅは、
Figure 2023513794000141
ではない）
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩。
いくつかの実施形態では、Ｒ１Ｅは、ＨまたはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ｅは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ｅは、ニトリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２Ｅは、Ｃｌ、Ｂｒ、または－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ｅは、Ｂｒまたは－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ｅは、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ｅは、Ｉである。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ｅは、ニトリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ｅは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ｅは、シクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３Ｅは、－ＳＲ３１Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ３Ｅは、－ＳＨ、－ＳＣＨ３、または－ＳＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３Ｅは、－ＳＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３Ｅは、
Figure 2023513794000142
である。いくつかの実施形態では、Ｒ３Ｅは、
Figure 2023513794000143
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３Ｅは、
Figure 2023513794000144
である。いくつかの実施形態では、Ｒ３Ｅは、
Figure 2023513794000145
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３Ｅは、
Figure 2023513794000146
である。いくつかの実施形態では、Ｒ３Ｅは、
Figure 2023513794000147
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４Ｅは、
Figure 2023513794000148
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ｅは、
Figure 2023513794000149
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４Ｅは、
Figure 2023513794000150
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５ＥおよびＲ６Ｅは、それぞれ独立して、Ｈまたは－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ５ＥおよびＲ６Ｅは、それぞれ独立して、Ｈである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ７Ｅは独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＥ、－ＮＲＥＲＥ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＥ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＥＲＥ、またはＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ７Ｅは独立して、ハロゲン、－ＯＲＥ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＥ、またはＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７Ｅは、独立して、ハロゲンまたは－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ７Ｅは、
Figure 2023513794000151
である。
いくつかの実施形態では、ｐＥは、０または１である。いくつかの実施形態では、ｐＥは、０である。いくつかの実施形態では、ｐＥは、１である。
本明細書では、種々の変数について上述した基の任意の組み合わせが企図される。本明細書全体にわたって、当業者は、基およびそれらの置換基を選択し、安定な部分および化合物を提供する。
式ＩＩＩの例示的な化合物および関連する類似体（Ｃ１～Ｃ２７）、式ＩＶの化合物および関連する類似体（Ｄ１～Ｄ６）、ならびに式Ｖの化合物および関連する類似体（Ｅ１～Ｅ１３）の例示的な化合物を表３に示す（ＵＬＫ１阻害アッセイについてのそれぞれのＩＣ５０値と共に）。ＡＤＰ ＧｌｏアッセイにおけるＩＣ５０はｎＭで提示され、ＡはＩＣ５０＜５ｎＭを表し、Ｂは５ｎＭ＞ＩＣ５０＞１００ｎＭを表し、ＣはＩＣ５０＞１００ｎＭを表す。ＩＣ５０またはｎａｎｏＢＲＥＴアッセイはｎＭで提示され、Ａ＜１００ｎＭおよびＢ＞１００ｎＭである。ＮＴは、化合物が試験されていないことを示す。
Figure 2023513794000152
Figure 2023513794000153
Figure 2023513794000154
Figure 2023513794000155
Figure 2023513794000156
Figure 2023513794000157
Figure 2023513794000158
Figure 2023513794000159
Figure 2023513794000160
Figure 2023513794000161
Figure 2023513794000162
Figure 2023513794000163
Figure 2023513794000164
本発明は、本明細書に記載の化合物のいずれか１つの塩を提供する。薬学的に許容される塩には、例えば、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。いくつかの実施形態では、酸付加塩を形成するために化合物に付加される酸は、有機酸または無機酸であり得る。いくつかの実施形態では、塩基付加塩を形成するために化合物に付加される塩基は、有機塩基または無機塩基である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は金属塩である。
いくつかの実施形態では、金属塩は、本発明の化合物への無機塩基の付加から生じる。無機塩基は、例えば、水酸化物イオン、炭酸イオン、重炭酸イオン、またはリン酸イオンなどの塩基性対イオンと対になった金属カチオンからなる。いくつかの実施形態では、金属は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、または典型金属である。いくつかの実施形態では、金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、セリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、カルシウム、ストロンチウム、コバルト、チタン、アルミニウム、銅、カドミウム、または亜鉛である。
いくつかの実施形態では、金属塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、セリウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、カルシウム塩、ストロンチウム塩、コバルト塩、チタン塩、アルミニウム塩、銅塩、カドミウム塩、または亜鉛塩である。
いくつかの実施形態では、アンモニウム塩は、本発明の化合物へのアンモニアまたは有機アミンの付加から生じる。いくつかの実施形態では、有機アミンは、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、Ｎ－メチルモルホリン、ピペリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ジベンジルアミン、ピペラジン、ピリジン、ピラゾール（ｐｙｒｒａｚｏｌｅ）、ピピラゾール（ｐｉｐｙｒｒａｚｏｌｅ）、イミダゾール、ピラジン、またはピピラジン（ｐｉｐｙｒａｚｉｎｅ）である。
いくつかの実施形態では、アンモニウム塩は、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モルホリン塩、Ｎ－メチルモルホリン塩、ピペリジン塩、Ｎ－メチルピペリジン塩、Ｎ－エチルピペリジン塩、ジベンジルアミン塩、ピペラジン塩、ピリジン塩、ピラゾール（ｐｙｒｒａｚｏｌｅ）塩、イミダゾール塩、またはピラジン塩である。
いくつかの実施形態では、酸付加塩は、本発明の化合物への酸の付加から生じる。いくつかの実施形態では、酸は有機物である。いくつかの実施形態では、酸は無機物である。いくつかの実施形態では、酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、ゲンチジン酸（ｇｅｎｔｉｓｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、グルコン酸、グルクロン酸（ｇｌｕｃａｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、サッカリン（ｓａｃｃａｒｉｃ）酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、パントテン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、シュウ酸、またはマレイン酸である。
いくつかの実施形態では、塩は、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ゲンチジン酸（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）塩、グルコン酸塩、グルクロン酸（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）塩、サッカリン酸（ｓａｃｃａｒａｔｅ）塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、パントテン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、またはマレイン酸塩である。
本明細書に記載の化合物は、場合によっては、ジアステレオマー、エナンチオマー、または他の立体異性体形態として存在し得る。本明細書に示される化合物および塩は、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマー形態、ならびにそれらの適切な混合物を含む。立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、またはジアステレオマーを形成し、再結晶、もしくはクロマトグラフィー、もしくはそれらの任意の組み合わせによって分離することによって行うことができる。（Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ， Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ， Ｓａｍｕｅｌ Ｈ． Ｗｉｌｅｎ， “Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， １９８１年、本開示のために参照により本明細書に組み込まれる）。立体異性体は、立体選択的合成によっても得ることができる。
別の実施形態によれば、本開示は、上で定義した化合物を生成する方法を提供する。化合物は、任意の好適な技術を使用して合成することができる。有利には、これらの化合物は、容易に入手可能な出発物質から、簡便に合成される。本明細書に記載の化合物を合成するのに有用な合成化学変換および方法論は、当技術分野で既知であり、例えば、Ｒ． Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ （１９８９）；Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２ｄ． Ｅｄ． （１９９１）；Ｌ． Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ． Ｆｉｅｓｅｒ， Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９９４）；およびＬ． Ｐａｑｕｅｔｔｅ， ｅｄ．， Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９９５）に記載されているものが挙げられる。一般に、本明細書に記載の化合物の合成およびＵＬＫ１阻害活性の測定は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０４６７７７号に以前に記載された方法と類似の方法を使用して実施した。
医薬製剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）
本発明の化合物は、本明細書に詳述されるものを含む種々の形態で投与され得る。化合物による処置は、併用療法または補助療法の構成成分であってもよく、すなわち、薬物を必要とする対象または患者は、本化合物の１つまたは複数と組み合わせて、疾患のための別の薬物で処置されるかまたは別の薬物が与えられる。いくつかの実施形態では、この併用療法は、患者が最初に一方の薬物で処置され、次に他方の薬物で処置されるか、または２つの薬物が同時に与えられる逐次療法である。いくつかの実施形態では、これらは、使用される剤形に応じて、同じ投与経路によって、または２つ以上の異なる投与経路によって独立して投与される。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、本化合物を動物またはヒトに送達するための薬学的に許容される溶媒、懸濁化剤またはビヒクルである。担体は、液体であってもまたは固体であってもよく、計画された投与様式を念頭に置いて選択される。リポソームも薬学的に許容される担体である。
処置において投与される化合物の投薬量は、特定の化学療法剤の薬力学的特性、およびその投与様式および経路；レシピエントの年齢、性別、代謝率、吸収効率、健康状態および体重；症状の性質および程度；投与される同時処置の種類；処置の頻度；および所望の治療効果などの要因によって異なる。
本発明の方法で使用される化合物の投薬単位は、単一の化合物または追加の薬剤とのそれらの混合物を含み得る。いくつかの実施形態では、化合物は、錠剤、カプセル剤、丸薬、粉末、顆粒、エリキシル、チンキ剤、懸濁液、シロップ、およびエマルジョンとして経口投薬形態で投与される。化合物は、すべて、製薬技術の当業者に周知の剤形を使用して、静脈内（ボーラスまたは注入）、腹腔内、皮下、または筋肉内の形態で投与することもでき、または、例えば、感染部位内への、もしくは感染部位への注射、局所適用、もしくはその他の方法により、直接導入することもできる。
本発明の方法で使用される化合物は、意図する投与形態に関して、従来の薬務と一致して好適に選択された好適な医薬希釈剤、増量剤、賦形剤、または担体（本明細書ではまとめて薬学的に許容される担体と呼ばれる）との混合体で投与することができる。単位は、経口、直腸、局所、静脈内もしくは直接注射または非経口投与に好適な形態である。いくつかの実施形態では、化合物は、単独で、または薬学的に許容される担体と混合して投与される。いくつかの実施形態では、この担体は固体または液体であり、担体のタイプは、一般に、使用される投与のタイプに基づいて選択される。いくつかの実施形態では、活性剤は、錠剤またはカプセル剤、リポソームの形態で、凝集粉末として、または液体形態で同時投与される。好適な固体担体の例には、ラクトース、スクロース、ゼラチンおよび寒天が含まれる。カプセル剤または錠剤は容易に製剤化され、嚥下または咀嚼がしやすくなっており；他の固体形態には、顆粒、および原末が含まれる。錠剤は、好適な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘発剤（ｆｌｏｗ－ｉｎｄｕｃｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、および溶融助剤（ｍｅｌｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）を含有してもよい。好適な液体剤形の例としては、水、薬学的に許容される油脂、アルコールまたは他の有機溶媒中の溶液または懸濁液、例としてエステル、エマルジョン、シロップまたはエリキシル、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成された溶液および／または懸濁液および発泡性顆粒から再構成された発泡性製剤が挙げられる。このような液体剤形は、例えば、好適な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味剤、増粘剤、および溶融助剤を含有してもよい。経口投薬形態は、任意選択で香味剤および着色剤を含有する。非経口形態および静脈内形態には、選択されたタイプの注射または送達系に適合するように、ミネラルおよびその他の材料も含めてもよい。
本発明の態様には、本明細書に記載の活性剤を含む製造物品またはキット、およびその処方、ならびに使用説明書が含まれる。製造物品またはキットには、少なくとも１つの追加の試薬、例えば化学療法薬などをさらに含めることができる。製造物品およびキットには通常、内容物の使用目的を示すラベルが含まれている。本明細書で使用される「ラベル」という用語は、キット上またはキットと共に提供される、または別様にキットに付随する任意の書き込みまたは記録された材料を含む。
本発明において有用な剤形を作製するための技術および組成は、以下の参考文献に記載されている：７ Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、第９および１０章（Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｒｈｏｄｅｓ編、１９７９年）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ： Ｔａｂｌｅｔｓ （Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら、１９８１年）；Ａｎｓｅｌ， Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ 第２版（１９７６）；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．、１９８５年）；Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （Ｄａｖｉｄ Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ、Ｔｒｅｖｏｒ Ｊｏｎｅｓ編、１９９２年）；Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 第７巻（Ｄａｖｉｄ Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ， Ｔｒｅｖｏｒ Ｊｏｎｅｓ， Ｊａｍｅｓ ＭｃＧｉｎｉｔｙ編１９９５年）；Ａｑｕｅｏｕｓ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｃｏａｔｉｎｇｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ （Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｓｅｒｉｅｓ ３６ （Ｊａｍｅｓ ＭｃＧｉｎｉｔｙ編、１９８９年）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ： Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ： Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第６１巻（Ａｌａｉｎ Ｒｏｌｌａｎｄ編、１９９３年）；Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｔｏ ｔｈｅ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｔｒａｃｔ （Ｅｌｌｉｓ Ｈｏｒｗｏｏｄ Ｂｏｏｋｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ． Ｓｅｒｉｅｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ； Ｊ． Ｇ． Ｈａｒｄｙ， Ｓ． Ｓ． Ｄａｖｉｓ， Ｃｌｉｖｅ Ｇ． Ｗｉｌｓｏｎ編）；Ｍｏｄｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第４０巻（Ｇｉｌｂｅｒｔ Ｓ． Ｂａｎｋｅｒ、Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ Ｔ． Ｒｈｏｄｅｓ編）。前述の出版物はすべて、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の方法で使用される化合物は、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクル、および多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどのさまざまなリン脂質から形成することができる。化合物は、組織標的エマルジョンの構成成分として投与することができる。
本発明の方法で使用される化合物はまた、標的化可能な薬物担体としてまたはプロドラッグとして可溶性ポリマーに結合させてもよい。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシルプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド－ポリリジンが挙げられる。さらに、化合物を、薬物の制御放出を達成するのに有用なクラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに、結合させてもよい。
非経口形態および静脈内形態には、選択されたタイプの注射または送達系に適合するように、ミネラルおよびその他の材料も含めてもよい。
本明細書に開示される各実施形態は、他の開示される実施形態のそれぞれに適用可能であることが企図される。したがって、本明細書に記載された種々の要素のすべての組み合わせは、本発明の範囲内にある。
本開示の方法
場合によっては、ＵＬＫ阻害剤は、がんおよび／またはＵＬＫ媒介障害の処置に使用される、および／または有用である。驚くべきことに、ある特定の場合には、ＵＬＫ阻害剤は単剤療法として効果的である。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１を阻害する。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１特異的阻害剤である。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１およびＵＬＫ２の両方を阻害する。その他の場合、ＵＬＫ阻害剤が標準治療薬の増強または改善に使用される／有用であることも、驚くべきことである。
単剤療法（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）
一態様では、本明細書で提供されるのは、ＵＬＫ阻害剤を用いて疾患または障害を処置する方法である。種々の実施形態では、ＵＬＫ阻害剤は、疾患または障害を処置するために単独で投与される。いくつかの実施形態では、この方法は、それを必要とする対象に治療有効量のＵＬＫ阻害剤を投与することを含む。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１を阻害する。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１特異的阻害剤である。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１およびＵＬＫ２の両方を阻害する。
いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤は単剤療法として投与される。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤は、疾患または障害の処置のために患者に投与される唯一の治療剤である。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤は、患者に投与される唯一の抗がん剤である。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤は、医薬製剤の一部として追加の不活性成分と共に単剤療法として投与される。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１を阻害する。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１特異的阻害剤である。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１およびＵＬＫ２の両方を阻害する。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、異常なオートファジーを特徴とする。いくつかの実施形態では、異常なオートファジーは、治療的に誘発される。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、抵抗性である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、非ＵＬＫ阻害剤治療剤による処置に抵抗性である。実施形態では、疾患または障害は、非ＵＬＫ阻害剤治療剤による処置に耐性がある。
いくつかの実施形態では、単剤療法としてＵＬＫ阻害剤で処置される疾患または障害はがんである。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１を阻害する。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１特異的阻害剤である。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１およびＵＬＫ２の両方を阻害する。いくつかの実施形態では、がんは肺がんである。特定の実施形態では、肺がんは非小細胞肺がんである。いくつかの実施形態では、がんは進行期の非小細胞肺がんである。いくつかの実施形態では、がんは腫瘍を含む。いくつかの実施形態では、非小細胞肺がんは腫瘍を含む。いくつかの実施形態では、非小細胞肺がんは、異常なオートファジーを特徴とする。いくつかの実施形態では、肺がんは抵抗性である。いくつかの実施形態では、肺がんは、カルボプラチンによる処置に抵抗性である。いくつかの実施形態では、非小細胞肺がんは抵抗性である。いくつかの実施形態では、非小細胞肺がんは、カルボプラチンによる処置に抵抗性である。いくつかの実施形態では、肺がんは、細胞増殖抑制を特徴とする。
いくつかの実施形態では、がんは膵臓がんである。いくつかの実施形態では、膵臓がんは腫瘍を含む。いくつかの実施形態では、膵臓がんは、異常なオートファジーを特徴とする。いくつかの実施形態では、膵臓がんは抵抗性である。いくつかの実施形態では、膵臓がんは、細胞増殖抑制を特徴とする。いくつかの実施形態では、膵臓がんは膵管腺癌（ＰＤＡＣ）である。
いくつかの実施形態では、がんは乳がんである。いくつかの実施形態では、がんは腫瘍を含む。いくつかの実施形態では、乳がんは、異常なオートファジーを特徴とする。いくつかの実施形態では、乳がんは抵抗性である。いくつかの実施形態では、乳がんは、細胞増殖抑制を特徴とする。いくつかの実施形態では、乳がんはトリプルネガティブ乳がんである。
いくつかの実施形態では、単剤療法としてＵＬＫ阻害剤で処置される疾患または障害は、リンパ管筋腫症（ｌｙｍｐｈｏａｎｇｉｏｍｙｏｌｅｉｏｍａｔｏｓｉｓ）である。いくつかの実施形態では、単剤療法としてＵＬＫ阻害剤で処置される疾患または障害は、結節性硬化症である。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１を阻害する。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１特異的阻害剤である。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１およびＵＬＫ２の両方を阻害する。
いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤を投与することにより、疾患または障害の進行が遅くなる。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤を投与することにより、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％ほど、疾患または障害の進行が遅くなる。いくつかの実施形態では、進行は、腫瘍増殖によって測定される。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤を投与することにより、がん細胞の増殖が停止する。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤を投与することにより、腫瘍体積が減少する。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１を阻害する。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１特異的阻害剤である。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１およびＵＬＫ２の両方を阻害する。
いくつかの実施形態では、処置方法は、対象におけるＡＴＧ１３のリン酸化を減少させることを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、対象の罹患組織においてＡＴＧ１３を分解することを含む。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤を投与することにより、ＡＴＧ１３を分解する。
いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲＡＳ、ＰＴＥＮ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＰＩｋ３ＣＡ、Ｐ５３、ＳＴＫ１１（別名ＬＫＢ１）、ＫＥＡＰ１、ＮＲＦ２、ＡＬＫ４、ＧＮＡＳ、またはＥＧＦＲのうちの少なくとも１つに突然変異を含む。いくつかの実施形態では、対象は、ＳＭＡＤ４、ｐ１６／ＣＤＫＭ２Ａ、またはＢＲＣＡ２のうちの少なくとも１つに突然変異を含む。
併用療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）
本明細書で提供される化合物または薬学的に許容されるその塩は、１つまたは複数の治療剤と組み合わせて投与することができる。
併用療法もまた、本明細書に記載されている。場合によっては、本発明の併用療法は、ＵＬＫ阻害剤および追加の治療剤を含む。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１を阻害する。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１特異的阻害剤である。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１およびＵＬＫ２の両方を阻害する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤のみによる処置と比較した場合、追加の治療的利益がある。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤と追加の治療剤の組み合わせは、オートファジーの経路を遮断する。ＵＬＫ阻害剤で経路が遮断されると、罹患細胞は生存のためにオートファジープロセスに頼ることができなくなるため、これにより、罹患組織の細胞死が促進される。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤の追加により、そうでなければ追加の治療剤単独での処置に抵抗性である疾患の処置を成功させることができる。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤の追加により、追加の治療剤の有効性が増強する。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤の追加により、追加の治療剤との相乗効果がある。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、標準治療薬である。
一態様では、本明細書で提供されるのは、ＵＬＫ阻害剤および追加の治療剤を用いて疾患または障害を処置する方法である。いくつかの実施形態では、この方法は、それを必要とする対象に治療有効量のＵＬＫ阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、それを必要とする対象に、治療有効量のＵＬＫ阻害剤および治療有効量の追加の治療剤を投与することを含む。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１を阻害する。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１特異的阻害剤である。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１およびＵＬＫ２の両方を阻害する。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、リンパ管筋腫症（ｌｙｍｐｈｏａｎｇｉｏｍｙｏｌｅｉｏｍａｔｏｓｉｓ）である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、結節性硬化症である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、がんである。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、抵抗性のがんである。いくつかの実施形態では、がんは腫瘍を含む。いくつかの実施形態では、がんは、カルボプラチンによる処置に抵抗性である。いくつかの実施形態では、がんは、トラメチニブに抵抗性である。いくつかの実施形態では、がんはＭＥＫ阻害剤に抵抗性である。いくつかの実施形態では、がんは膵臓がんである。いくつかの実施形態では、がんは肺がんである。いくつかの実施形態では、肺がんは非小細胞肺がんである。いくつかの実施形態では、がんはｍＴＯＲ阻害剤に抵抗性である。いくつかの実施形態では、がんは、ラパマイシンに抵抗性である。いくつかの実施形態では、がんは、ラパマイシン類似体による処置に抵抗性である。
いくつかの実施形態では、がんは膵臓がんであり、追加の治療剤はトラメチニブである。いくつかの実施形態では、がんは膵臓がんであり、追加の治療剤はＭＥＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、またはセルメチニブである。いくつかの実施形態では、がんは膵臓がんであり、追加の治療剤はゲムシタビンである。いくつかの実施形態では、がんは膵臓がんであり、追加の治療剤はヌクレオシド類似体である。いくつかの実施形態では、がんは膵臓がんであり、追加の治療剤はゲムシタビン、エベロリムス、エルロチニブ、またはスニチニブである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、フォルフィリノックス（ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ）（５－フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、およびオキサリプラチン）、ゲムシタビン、またはゲムシタビン／アブラキサンである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、カペシタビン（ｃａｐｅｄｉｔａｂｉｎｅ）、ロイコボリン、ｎａｂ－パクリタキセル、ナノリポソームイリノテカン、ゲムシタビン／ｎａｂ－パクリタキセル、ペンブロリズマブ、またはシスプラチンである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、カペシタビン（ｃａｐｅｄｉｔａｂｉｎｅ）、ロイコボリン、ｎａｂ－パクリタキセル、ナノリポソームイリノテカン、ゲムシタビン／ｎａｂ－パクリタキセル、ペンブロリズマブ、またはシスプラチンである。いくつかの実施形態では、膵臓がんは膵管腺癌（ＰＤＡＣ）である。いくつかの実施形態では、膵臓がんを有する対象は、ＳＭＡＤ４、ｐ１６／ＣＤＫＭ２Ａ、またはＢＲＣＡ２のうちの少なくとも１つに突然変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは膵臓がんであり、追加の治療剤は、標準治療薬である。
いくつかの実施形態では、がんは乳がんである。いくつかの実施形態では、がんは乳がんであり、追加の治療剤は、標準治療薬である。いくつかの実施形態では、がんは乳がんであり、追加の治療剤は、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、またはタモキシフェンである。いくつかの実施形態では、がんは乳がんであり、追加の治療剤は、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、またはタラゾパリブである。いくつかの実施形態では、乳がんはトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である。
いくつかの実施形態では、がんは肺がんであり、追加の治療剤はカルボプラチンである。いくつかの実施形態では、がんは肺がんであり、追加の治療剤はカルボプラチン類似体である。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺がんであり、追加の治療剤はカルボプラチンである。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺がんであり、追加の治療剤はカルボプラチン類似体である。いくつかの実施形態では、カルボプラチン類似体はシスプラチンまたはジシクロプラチンである。いくつかの実施形態では、がんは肺がんであり、追加の治療剤はエルロチニブ、ゲフィチニブ、オシメルチニブ、またはクリゾチニブである。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺がんであり、追加の治療剤はエルロチニブ、ゲフィチニブ、オシメルチニブ、またはクリゾチニブである。いくつかの実施形態では、がんは肺がんであり、追加の治療剤はペメトレキセド、ドセタキソール（ｄｏｃｅｔａｘｏｌ）、またはペムブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｕｚｉｍａｂ）である。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺がんであり、追加の治療剤はペメトレキセド、ドセタキソール（ｄｏｃｅｔａｘｏｌ）、またはペムブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｕｚｉｍａｂ）である。いくつかの実施形態では、がんは肺がんであり、追加の治療剤は、ゲムシタビン、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｘｏｍｉｂ）、トラスツズマブ、ビノレルビン、ドキソルビシン、イリノテカン、テムシロリムス、スニチニブ、ニボルマブ、またはベバシズマブである。いくつかの実施形態では、がんは肺がんであり、追加の治療剤は、カルボプラチン／ゲムシタビン、カルボプラチン／パクリタキセル／セツキシムア（ｃｅｔｕｘｉｍｕａ）、シスプラチン／ペメトレキセド、シスプラチン／ドセタキセル、シスプラチン／ドセタキセル／ベバシズマブ、エベロリムス／ｎａｂ－パクリタキセル、またはトレメリムマブ／デュルバルマブである。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺がんであり、追加の治療剤は、ゲムシタビン、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｘｏｍｉｂ）、トラスツズマブ、ビノレルビン、ドキソルビシン、イリノテカン、テムシロリムス、スニチニブ、ニボルマブ、またはベバシズマブである。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺がんであり、追加の治療剤は、カルボプラチン／ゲムシタビン、カルボプラチン／パクリタキセル／セツキシムア（ｃｅｔｕｘｉｍｕａ）、シスプラチン／ペメトレキセド、シスプラチン／ドセタキセル、シスプラチン／ドセタキセル／ベバシズマブ、エベロリムス／ｎａｂ－パクリタキセル、またはトレメリムマブ／デュルバルマブである。いくつかの実施形態では、肺がんを有する対象は、ＫＲＡＳ、ＰＴＥＮ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＰＩｋ３ＣＡ、Ｐ５３、ＳＴＫ１１（別名ＬＫＢ１）、ＫＥＡＰ１、ＮＲＦ２、ＡＬＫ４、ＧＮＡＳ、またはＥＧＦＲに突然変異を含む。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、カルボプラチンである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、カルボプラチンまたはカルボプラチン類似体である。いくつかの実施形態では、カルボプラチン類似体はシスプラチンまたはジシクロプラチンである。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、エルロチニブ、ゲフィチニブ、オシメルチニブ、またはクリゾチニブである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤はペメトレキセド、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｏｌ）、またはペムブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｕｚｉｍａｂ）である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、カルボプラチン／ゲムシタビン、カルボプラチン／パクリタキセル／セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍｕａ）、シスプラチン／ペメトレキセド、シスプラチン／ドセタキセル、シスプラチン／ドセタキセル／ベバシズマブ、エベロリムス／ｎａｂ－パクリタキセル、またはトレメリムマブ／デュルバルマブである。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、またはタモキシフェンである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、またはタラゾパリブである。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ゲムシタビン、エベロリムス、エルロチニブ、またはスニチニブである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ヌクレオシド類似体である。いくつかの実施形態では、フォルフィリノックス（ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ）（５－フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、およびオキサリプラチン）、ゲムシタビン、またはゲムシタビン／アブラキサンである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、カペシタビン（ｃａｐｅｄｉｔａｂｉｎｅ）、ロイコボリン、ｎａｂ－パクリタキセル、ナノリポソームイリノテカン、ゲムシタビン／ｎａｂ－パクリタキセル、ペンブロリズマブ、またはシスプラチンである。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＭＥＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、トラメチニブである。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、またはセルメチニブである。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ゲムシタビンである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ヌクレオシド類似体である。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ｍＴＯＲ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ラパマイシンである。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシン、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、ＮＶＰＢＥＺ２３５、ＢＧＴ２２６、ＸＬ７６５、ＧＤＣ０９８０、ＳＦ１ １２６、ＰＫＩ５８７、ＰＦＯ４６９１５０２、ＧＳＫ２１２６４５８、ＩＮＫ１２８、ＴＯＲＫｉＣＣ２２３、ＯＳＩ０２７、ＡＺＤ８０５５、ＡＺＤ２０１４、およびパロミド（Ｐａｌｏｍｉｄ）５２９、メトホルミン、またはＡＩＣＡＲ（５－アミノ－１－β－Ｄ－リボフラノシル－イミダゾール－４－カルボキサミド）（５－ａｍｉｎｏ－ｌ－Ｐ－Ｄ－ｒｉｂｏｆｕｒａｎｏｓｙ１－ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ラパマイシン類似体である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害はリンパ管筋腫症（ｌｙｍｐｈｏａｎｇｉｏｍｙｏｌｅｉｏｍａｔｏｓｉｓ）であり、追加の治療剤は、ｍＴＯＲ阻害剤である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は結節性硬化症であり、追加の治療剤は、ｍＴＯＲ阻害剤である。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＵＬＫ阻害剤を伴わないで対象に以前に投与された。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、細胞増殖抑制応答を誘発する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＵＬＫ阻害剤を伴わないで投与された場合、細胞増殖抑制応答を誘発する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、疾患組織において、細胞増殖抑制応答を誘発する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤がＵＬＫ阻害剤を伴わないで投与された場合、追加の治療剤は、疾患組織において細胞増殖抑制応答を誘発する。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１を阻害する。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１特異的阻害剤である。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１およびＵＬＫ２の両方を阻害する。
いくつかの実施形態では、対象は、ＵＬＫ阻害剤による処置の前に、追加の治療剤で処置される。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤の投与前に、追加の治療剤による処置を中止する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤による処置によって、罹患組織において細胞増殖抑制応答が生じる。
いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤および追加の治療剤は、付随的に投与される。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤および追加の治療剤は、処置の開始時に一緒に投与される。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１を阻害する。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１特異的阻害剤である。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１およびＵＬＫ２の両方を阻害する。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、異常なオートファジーを特徴とする。いくつかの実施形態では、異常なオートファジーは、治療的に誘発される。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、抵抗性である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、追加の治療剤による処置に抵抗性である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、追加の治療剤による処置に耐性がある。
いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤を投与することにより、疾患または障害の進行が遅くなる。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤と共に追加の治療剤を投与する場合と比較して、ＵＬＫ阻害剤を投与することにより、疾患または障害の進行が遅くなる。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤を投与することにより、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％ほど、疾患または障害の進行が遅くなる。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤と共に追加の治療剤を投与する場合と比較して、ＵＬＫ（阻害剤）を投与することにより、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％ほど、疾患または障害の進行が遅くなる。いくつかの実施形態では、疾患または障害の進行は、腫瘍の増殖を含む。いくつかの実施形態では、進行は、腫瘍増殖によって測定される。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤を投与することにより、がん細胞の増殖が停止する。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤を投与することにより、腫瘍体積が減少する。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１を阻害する。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１特異的阻害剤である。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１およびＵＬＫ２の両方を阻害する。
いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤を投与することにより、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％ほど、追加の治療剤の有効性が増強される。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤と共に追加の治療剤を投与する場合と比較して、ＵＬＫ阻害剤を投与することにより、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％ほど、追加の治療剤の有効性が増強される。いくつかの実施形態では、有効性は、腫瘍増殖速度の変化によって測定される。いくつかの実施形態では、有効性は、腫瘍体積の減少によって測定される。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１を阻害する。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１特異的阻害剤である。場合によっては、ＵＬＫ阻害剤はＵＬＫ１およびＵＬＫ２の両方を阻害する。
いくつかの実施形態では、処置方法は、対象におけるＡＴＧ１３のリン酸化を減少させることを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、対象の罹患組織においてＡＴＧ１３を分解することを含む。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害剤を投与することにより、ＡＴＧ１３の分解がもたらされる。
いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲＡＳ、ＰＴＥＮ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＰＩｋ３ＣＡ、Ｐ５３、ＳＴＫ１１（別名ＬＫＢ１）、ＫＥＡＰ１、ＮＲＦ２、ＡＬＫ４、ＧＮＡＳ、またはＥＧＦＲのうちの少なくとも１つに突然変異を含む。いくつかの実施形態では、対象は、ＳＭＡＤ４、ｐ１６／ＣＤＫＭ２Ａ、またはＢＲＣＡ２のうちの少なくとも１つに突然変異を含む。
ＵＬＫ１阻害剤が有用であるさらなる適応症は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０４６７７７号に記載されている。
化学合成
マイクロ波照射下で行った反応は、ＣＥＭ １０ｍＬ反応容器またはＣｈｅｍＧｌａｓｓ厚壁圧力容器（１００ｍＬ、３８ｍｍ×１９０ｍｍ）のいずれかを使用して、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波反応器で実施した。反応の進行を、逆相ＨＰＬＣおよび／または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって監視した。液体クロマトグラフィー質量分析を、ＷａｔｅｒｓまたはＳｈｉｍａｄｚｕ ２０１０ＥＶ ＬＣＭＳ機器を使用して、水および０．１％ギ酸をドープしたアセトニトリルまたはメタノールを使用して実施した。ＴＬＣは、シリカゲル６０ Ｆ２５４プレコートプレート（０．２５ｍｍ）を使用して実施した。シリカゲル（粒径３２～６３μｍ）または酸化アルミニウム（活性化、塩基性、約１５０メッシュサイズ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーを実施した。自動クロマトグラフィー精製を、充填済みシリカまたはＣ１８カートリッジ（ＲｅｄｉＳｅｐおよびＬｕｋｎｏｖａ製）を使用して行い、ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシステムを使用して溶出した。逆相精製は、水および０．１％ギ酸をドープしたアセトニトリルまたはメタノールを使用して行った。すべての最終生成物化合物を、これら２つのクロマトグラフィー法のうちの１つを使用して精製した。化合物の純度および特性評価を、ＴＬＣ、液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）、および核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析技術の組み合わせによって確立した。１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、それぞれ４００ＭＨｚおよび１０１ＭＨｚでＪｏｅｌ ４００分光計において得た。化学シフトを、δ（ｐｐｍ）で報告し、重水素化溶媒シグナルを内部的に参照した。
ＬＣ－ＭＳ条件
実施例３１～７３では、ＳＱ質量検出器およびＰＤＡ ｅλ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣでＨＰＬＣ－ＭＳ分析を実施した。使用したカラムは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８カラム（１．７ｕｍ、２．１×５０ｍｍ）であった。移動相は、溶出液Ａ（水、０．０５％ ＴＦＡ）および溶出液Ｂ（ＣＨ３ＣＮ、０．０５％ＴＦＡ）で構成され、溶出は、０．５ｍＬ／分で進行した。初期条件は９０％Ａで、その後１．７５分以内に９０％Ａから１０％Ａに直線的に減少させ、その後０．２５分以内に１０％Ａから９０％Ａにした。合計実行時間は、２分である。
使用した略語：質量分析法（ＭＳ）、パラジウム炭素（Ｐｄ－Ｃ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）。
以下の略語および用語は、全体を通して示された意味を有する：
ＢＯＣまたはＢｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＥＤＣＩ．ＨＣｌ＝１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ｅｑ．＝当量
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＡｃまたはＥＡ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｇ＝グラム
ｈまたはｈｒ＝時間
ＨＯＢｔ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ｋｇまたはＫｇ＝キログラム
Ｌまたはｌ＝リットル
ＬＣ／ＭＳ＝ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー－質量分析法
ＬＲＭＳ＝低分解能質量分析法
ｍ／ｚ＝質量電荷比
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｉｎ＝分
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ＲＰ－ＨＰＬＣ＝逆相高速液体クロマトグラフィー
ｒｔまたはＲＴ＝室温
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＵＶ＝紫外線
（実施例１）
式（ＩＡ）の化合物の合成
以下に記載した一般的スキーム１に従って、式（ＩＡ）の化合物を合成できる。
Figure 2023513794000165
フレーム乾燥したフラスコおよび撹拌子。加熱前に試薬および溶媒に窒素を吹き込む。２－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－アミン１００（０．１００ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（２．８３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ保護化アルキル－アミノアニリン１０１（０．４６３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１７８ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２ｍｌ）中で混合する。混合物を１３０℃で２０分間マイクロ波処理する。ＭｅＯＨを用いセライトに通して濾過し、次いで濃縮する。アセトンを加え、固体を濾過すると生成物は濾液中にあり、これを濃縮する。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ－ＥｔＯＡｃ）により精製した後に生成物１０２を回収する。
中間体１０２および水中塩化水素（０．４８９ｍｌ、１．４６８ｍｍｏｌ、水中３Ｍ）を、メタノール（１ｍｌ）中で混合する。６０℃に１６時間加熱し、次いで濃縮する。固体をＤＣＭで洗浄して、生成物１０３を得る。
アシル化化合物１０４を得るために、化合物１０３、アシルクロリド１０６およびトリエチルアミン（０．０２６ｍｌ、０．１８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中で混合する。６０℃に８時間加熱する。ＭｅＯＨを加え、濃縮する。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ－ＥｔＯＡｃ）後に、生成物を回収する。
スキーム１の合成ルートによりカバーできない残りの化合物は、類似の方法により調製した。
Figure 2023513794000166
２－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－アミン。２，４－ジクロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．００ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０．３２ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８０ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液を、３８ｍＬの圧力容器中７０℃で１０分間マイクロ波処理した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、自動逆相クロマトグラフィー（水－アセトニトリル溶出液）により精製した。黄褐色固体（０．３４９ｇ、収率３２％）。Ｃ８Ｈ８ＣｌＦ３Ｎ３［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２３８．０４；実測値２３８．３０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ，１Ｈ）、２．８８（ｄｑ，Ｊ＝７．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、０．７９～０．７２（ｍ，２Ｈ）、０．７０～０．６４（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１６２．６６、１５９．７３、１５５．４２、１２３．３４（ｑ，Ｊ＝２７１Ｈｚ）、１０５．３１（ｑ，Ｊ＝３２Ｈｚ）、２４．７２、６．３０。
Figure 2023513794000167
スキームＡにおける化合物のための一般的方法。
２－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－アミン（１．０当量）および適切なアミンまたはフェノール（１．０当量）の酢酸（２ｍＬ）溶液を、１２０℃で１０分間マイクロ波処理し、次いで真空で濃縮した。粗生成物を自動逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（方法１Ａ）。２－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－アミン（１．０当量）、適切なアニリンまたはフェノール（１．２当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２当量）のＤＭＦ溶液を、１２０℃で１０分間マイクロ波処理した。反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（方法ＩＢ）。
（実施例２）
シクロプロピル（６－（（４－（シクロプロピルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの調製
Figure 2023513794000168
フレーム乾燥したフラスコおよび撹拌子。加熱前に試薬および溶媒に窒素を吹き込んだ。２－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－アミン（０．１００ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（２．８３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（０．１１５ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１７８ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２ｍｌ）中で混合した。混合物を１３０℃で２０分間マイクロ波処理した。ＭｅＯＨを用いセライトに通して濾過し、次いで濃縮した。アセトンを加え、固体を濾過すると生成物は濾液中にあり、これを濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ－ＥｔＯＡｃ）後に生成物１６６ｍｇを単離した。［Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋としてのＭＳ計算値：４５０．２１、実測値４５０．５５。
Figure 2023513794000169
ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－（シクロプロピルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（０．１３２ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）および水中塩化水素（０．４８９ｍｌ、１．４６８ｍｍｏｌ、水中３Ｍ）を、メタノール（１ｍｌ）中で混合した。６０℃に１６時間加熱し、次いで濃縮した。固体をＤＣＭで洗浄して、生成物１０９ｍｇを得た。［Ｃ１７Ｈ１８Ｆ３Ｎ５＋Ｈ］＋としてのＭＳ計算値：３５０．１６、実測値３５０．０５。
Figure 2023513794000170
Ｎ４－シクロプロピル－Ｎ２－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２，４－ジアミン・ＨＣｌ（０．０１８ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボニルクロリド（４．２３μｌ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２６ｍｌ、０．１８７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）中で混合した。６０℃に８時間加熱した。ＭｅＯＨを加え、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ－ＥｔＯＡｃ）後に生成物８ｍｇを回収した。［Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ＋Ｈ］＋としてのＭＳ計算値：４１８．１９、実測値４１８．００。
（実施例３）
式（ＩＩＢ）の化合物の合成
以下に記載した一般的スキーム２に従って、式（ＩＩＢ）の化合物を合成できる。
Figure 2023513794000171
ジクロロピリミジン２００（０．６５ｍｍｏｌ）、置換フェノキシ化合物２０１（０．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）中で混合する。混合物を１００℃で１０分間マイクロ波処理し、次いで濃縮して粗製の中間体２０２を得、これをそのまま使用する。
中間体２０２（０．６ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（ＩＩ）（０．６ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（３ｍＬ）およびｔ－ブタノール（０．５ｍＬ）中で混合する。トリエチルアミン（０．６６ｍｍｏｌ）および置換アニリン２０３（０．６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１２０℃で２０分間マイクロ波処理し、次いで濃縮する。次いで生成物２０４を自動逆相クロマトグラフィーにより精製し、集める。
（実施例４）
２－（（５－ブロモ－２－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－シクロプロピルベンズアミドの調製
Figure 2023513794000172
５－ブロモ－２，４－ジクロロピリミジン（０．１５０ｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）、Ｎ－シクロプロピル－２－ヒドロキシベンズアミド（０．１１７ｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．１２６ｍｌ、０．７２４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍｌ）中で混合した。混合物を１００℃で１０分間マイクロ波処理し、次いで濃縮し、そのまま使用した。［Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＣｌＮ３Ｏ２＋Ｈ］＋としてのＭＳ計算値：３６７．９８実測値３６７．７０。
Figure 2023513794000173
２－（（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－シクロプロピルベンズアミド（０．２３０ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（ＩＩ）（０．０８５ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（３ｍｌ）およびｔ－ブタノール（０．５ｍｌ）中で混合し、トリエチルアミン（０．０９６ｍｌ、０．６８６ｍｍｏｌ）および３，４，５－トリメトキシアニリン（０．１１４ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で２０分間マイクロ波処理し、次いで濃縮した。自動逆相クロマトグラフィー（水－ＭｅＣＮ）後に生成物６７ｍｇを回収した。［Ｃ２３Ｈ２３ＢｒＮ４Ｏ５＋Ｈ］＋としてのＭＳ計算値：５１５．１０実測値５１５．０５。
（実施例５）
式（ＩＩＩＣ）の化合物の合成
以下に記載した一般的スキーム３に従って、式（ＩＩＩＣ）の化合物を合成できる。
Figure 2023513794000174
５－Ｘ－２，４－ジクロロピリミジン３００（０．４３９ｍｍｏｌ）、置換アニリン３０１（０．４３９ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．０８４ｍｌ、０．４８３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍｌ）中で混合する。混合物を１００℃で２０分間マイクロ波処理し、次いで濃縮して粗製の中間体３０２を得、これを次のステップにそのまま使用する。
中間体３０２（０．４ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（ＩＩ）（０．０６５ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（２ｍｌ）中で混合する。３０分後、トリエチルアミン（０．０７２ｍｌ、０．５１７ｍｍｏｌ）および置換アニリン３０３（０．４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１４０℃で２０分間マイクロ波処理し、次いで濃縮する。物質を自動逆相クロマトグラフィー（水－ＭｅＣＮ中１０％ＴＨＦ）を使用して精製して、生成物３０４を得る。
（実施例６）
（２－（（５－ブロモ－２－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）メタノールの調製
Figure 2023513794000175
５－ブロモ－２，４－ジクロロピリミジン（０．１００ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、（２－アミノフェニル）メタノール（０．０５４ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．０８４ｍｌ、０．４８３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍｌ）中で混合した。混合物を１００℃で２０分間マイクロ波処理し、次いで濃縮し、そのまま使用した。［Ｃ１１Ｈ９ＢｒＣｌＮ３Ｏ＋Ｈ］＋としてのＭＳ計算値：３１３．９７、実測値３１３．６０。
Figure 2023513794000176
（２－（（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）メタノール（０．１２５ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（ＩＩ）（０．０６５ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（２ｍｌ）中で混合した。３０分後、トリエチルアミン（０．０７２ｍｌ、０．５１７ｍｍｏｌ）および３，４，５－トリメトキシアニリン（０．０７３ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１４０℃で２０分間マイクロ波処理し、次いで濃縮した。物質を自動逆相クロマトグラフィー（水－ＭｅＣＮ中１０％ＴＨＦ）を使用して精製して、半純粋な物質を得た。これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ－ＥｔＯＡｃ）により更に精製して、生成物２２ｍｇを得た。［Ｃ２０Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ４＋Ｈ］＋としてのＭＳ計算値：４６１．０８、実測値４６０．９０。
（実施例７）
一般的合成スキーム
Figure 2023513794000177
一般的スキーム１：Ｎ２，Ｎ４－ジアリール－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２，４－ジアミンおよびＮ２－アルキル，Ｎ４－アリール－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２，４－ジアミン誘導体の合成。
方法１ ４－クロロ－５－トリフルオロメチル－Ｎ－アリールピリミジン－２－アミン誘導体の合成のための一般的手順（一般的スキーム１に示した）。２，４－ジクロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．０当量）の１，２－ジクロロエタン：ｔ－ブタノール（１：１）溶液に、０℃で塩化亜鉛（１．２当量）を加えた。１時間後、１，２－ジクロロエタン：ｔ－ブタノール（１：１、１０ｍＬ）中の適切なアニリン（１．０当量）およびトリエチルアミン（１．２当量）を反応混合物に加えた。３時間後、反応混合物を真空で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を自動順相クロマトグラフィーにより精製して、所望の４－クロロ－５－トリフルオロメチル－Ｎ－アリールピリミジン－２－アミン誘導体を得た。
方法２ Ｎ２，Ｎ４－ジアリール－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２，４－ジアミンおよびＮ２－アルキル，Ｎ４－アリール－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２，４－ジアミン誘導体の合成のための一般的手順（一般的スキーム１に示した、反応条件Ａ、ＢまたはＣを使用）。４－クロロ－５－トリフルオロメチル－Ｎ－アリールピリミジン－２－アミン誘導体（１．０当量）および適切なアニリンまたはフェノール（１．１当量）の酢酸（２ｍＬ）溶液を、１２０℃で１０分間マイクロ波処理し、次いで真空で濃縮した。粗生成物を自動クロマトグラフィーにより精製した（方法２ａ）。４－クロロ－５－トリフルオロメチル－Ｎ－アリールピリミジン－２－アミン誘導体（１．０当量）および適切なアニリンまたはフェノール（１．１当量）の酢酸溶液を、６０℃で加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動クロマトグラフィーにより精製して、所望のＮ２，Ｎ４－ジアリール－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２，４－ジアミン誘導体を得た（方法２ｂ）。４－クロロ－５－トリフルオロメチル－Ｎ－アリールピリミジン－２－アミン誘導体（１．０当量）、適切なアニリンまたはフェノール（１．２当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、１２０℃でマイクロ波処理し、次いで真空で濃縮した。粗生成物を自動クロマトグラフィーにより精製した（方法２ｃ）。
Figure 2023513794000178
一般的スキーム２：Ｎ２－（２－（２－メトキシエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－Ｙ４－（アリール／アルキル）－５－ハロピリミジン－２，４－ジアミンおよびＮ２－（２－（２－メトキシエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－Ｙ４－（アリール／アルキル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２，４－ジアミン誘導体の合成。
方法３ Ｎ２－（２－（２－メトキシエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－Ｙ４－（アリール／アルキル）－５－ハロピリミジン－２，４－ジアミンおよびＮ２－（２－（２－メトキシエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－Ｙ４－（アリール／アルキル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２，４－ジアミン誘導体の合成のための一般的手順（一般的スキーム２に示した、反応条件ＡおよびＢを使用）。
中間体ｔｅｒｔ－ブチル６－（（Ｎ４－（アリール／アルキル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１．０当量）を、有機溶媒（メタノールまたはジオキサン、１～４Ｍ）中の塩化水素溶液で２時間処理し、反応混合物を真空で濃縮した（方法３ａ）。粗製の塩を次のステップに引き続き使用し、またはＨＣｌ塩を中和し精製して、遊離アミンＮ２－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－Ｙ４－（アリール／アルキル）－５－（トリフルオロメチル／ハロ）ピリミジン－２，４－ジアミンを得た。
Ｎ２－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－Ｙ４－（アリール／アルキル）－５－（トリフルオロメチル／ハロ）ピリミジン－２，４－ジアミン（１．０当量）、１－ブロモ－２－メトキシエタン（１．２当量）およびトリエチルアミン（４．０当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、６０℃で４時間加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動順相クロマトグラフィーにより精製して、所望のピリミジン－２，４－ジアミン誘導体を得た（方法３ｂ）。
Figure 2023513794000179
一般的スキーム３：Ｎ２，Ｎ４－ジアリール－５－ハロピリミジン－２，４－ジアミン誘導体の合成。
方法４ ２－クロロ－５－ハロ－Ｙ４－アリールピリミジン－４－アミンおよび２－クロロ－５－メチル－Ｙ４－アリールピリミジン－４－アミンの合成のための一般的手順（一般的スキーム３に示した、反応条件ＡまたはＢを使用）。
適切なアニリンまたはフェノール（１．０当量）、２，４－ジクロロ－５－（Ｘ）ピリミジン（１．３当量）および炭酸カリウム（１．３当量）のＤＭＦ溶液を、８０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮し、水中で摩砕した。得られた沈殿物を濾取して、所望の２－クロロ－アリールピリミジン誘導体を得た。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した（方法４ａ）。適切なアニリンまたはフェノール（１．０当量）、２，４－ジクロロ－５－（Ｘ）ピリミジン（１．１当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５当量）の有機溶媒（ＤＭＦ、エタノール，または“ブタノール）溶液を、８０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。粗製の固体を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機フラクションを硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して粗生成物を得、これを更には精製せずに引き続くステップに使用した（方法４ｂ）。
方法５ ５－ハロ－Ｎ２，Ｙ４－ジアリールピリミジン２，４－ジアミンおよびＮ２，Ｙ４－ジアリール－５－メチル－ピリミジン２，４－ジアミン誘導体の合成のための一般的手順（一般的スキーム３に示した、反応条件ＣまたはＤを使用）。
２－クロロ－５－（ハロ／メチル）－Ｙ４－アリールピリミジン－４－アミン（１．０当量）および適切なアニリン（１．１当量）の酢酸（２ｍＬ）溶液を、１２０℃で１０分間マイクロ波処理し、次いで真空で濃縮した。粗生成物を自動クロマトグラフィーにより精製した（方法５ａ）。２－クロロ－５－（ハロ／メチル）－Ｙ４－アリールピリミジン－４－アミン（１．０当量）、適切なアニリン（１．１当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１当量）のＤＭＦ溶液を１１０℃で加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動クロマトグラフィーにより精製して、所望のピリミジン２，４－ジアミン誘導体を得た（方法５ｂ）。
（実施例８）
化合物Ｅ６の合成
Figure 2023513794000180
Ｎ－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン。方法１に従い、２，４－ジクロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．００ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－アミン（６６４ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（７５４ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７７ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン：ｔ－ブタノール（１：１、４０ｍＬ）中で反応させることにより表題化合物を調製して、表題化合物を灰白色固体として得た（１．０３ｇ、７０％）。Ｃ１２Ｈ８ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３１８．０３；実測値：３１７．９０。
Figure 2023513794000181
２－（（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（化合物Ｅ６）。方法２ａに従い、Ｎ－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（２５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および２－アミノ－Ｎ－メチルベンズアミド（１３０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を反応させることにより表題化合物を調製した。粗生成物を自動逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（９５ｍｇ、２８％）。Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４３２．１３；実測値：４３２．９５。
（実施例９）
化合物Ｂ５２の合成
Figure 2023513794000182
 ２－（（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド（Ｂ５２）。方法２ｃに従い、Ｎ－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（２５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（１４４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を１２０℃で８０分間反応させることにより表題化合物を調製した。粗生成物を自動逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（７１ｍｇ、２１％）。Ｃ２０Ｈ１６Ｆ３Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４３３．１１；実測値：４３３．５０。
（実施例１０）
化合物Ｂ５３の合成
Figure 2023513794000183
２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－オール（Ｂ５３）。方法２ａに従い、Ｎ－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（２５２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および２－ヒドロキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（１３２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を１２０℃で４０分間反応させることにより表題化合物を調製した。粗生成物を自動逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（７６ｍｇ、３２％）。Ｃ１２Ｈ９Ｆ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３００．０６；実測値：３００．４０。
（実施例１１）
化合物Ｅ７の合成
Figure 2023513794000184
４－クロロ－Ｎ－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン。方法１に従い、２，４－ジクロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（４００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－アミン（２９３ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（３０１ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン：ｔ－ブタノール（１：１、２０ｍＬ）中で反応させることにより表題化合物を調製して、表題化合物を黄色固体として得た（５８２ｍｇ、９５％）。Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３３２．０４；実測値：３３１．９５。
Figure 2023513794000185
２－（（２－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（Ｅ７）。方法２ａに従い、４－クロロ－Ｎ－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および２－アミノ－Ｎ－メチルベンズアミド（１２５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を反応させることにより表題化合物を調製した。粗生成物を自動逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を茶褐色固体として得た（１５３ｍｇ、４６％）。Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４４６．１４；実測値：４４７．６５。
（実施例１２）
化合物Ｂ５１の合成
Figure 2023513794000186
２－（（２－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド（Ｂ５１）。方法２ｃに従い、４－クロロ－Ｎ－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（１１０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を１２０℃で３０分間反応させることにより表題化合物を調製した。粗生成物を自動逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（７９ｍｇ、２９％）。Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４４７．１３；実測値：４４７．９０。
（実施例１３）
化合物Ａ１２０の合成
Figure 2023513794000187
ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート。方法１に従い、２，４－ジクロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（２．００ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２．２９ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（１．５１ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン：ｔ－ブタノール（１：１、９０ｍＬ）中で反応させることにより表題化合物を調製して、表題化合物を白色固体として得た（３．８６ｇ、９８％）。Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ－Ｃ４Ｈ７］＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３７３．０７；実測値：３７３．４０。
Figure 2023513794000188
Ｎ－メチル－２－（（２－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（Ａ１２０）。方法２ａに従い、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および２－アミノ－Ｎ－メチルベンズアミド（１２３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を反応させることにより表題化合物を調製した。粗生成物を自動逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（１５６ｍｇ、４７％）。Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４４３．１８；実測値：４４３．６５。
（実施例１４）
化合物Ａ１１９の合成
Figure 2023513794000189
２－（（２－（（２－（２－メトキシエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（Ａ１１９）。方法３ｂに従い、Ｎ－メチル－２－（（２－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（１５４ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－メトキシエタン（４０μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を反応させることにより表題化合物を調製した。粗生成物を自動逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（３６ｍｇ、２１％）。Ｃ２５Ｈ２８Ｆ３Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５０１．２２；実測値：５０１．３０。
（実施例１５）
化合物Ａ１２１の合成
Figure 2023513794000190
ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－（２－（メチルカルバモイル）フェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート。方法２ｃに従い、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（１２４ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．８９５ｍｍｏｌ）を１２０℃で６０分間反応させることにより表題化合物を調製して、表題化合物を着色固体として得た（３１１ｍｇ、７７％）。Ｃ２７Ｈ２９Ｆ３Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５４４．２２；実測値：５４４．７０。
Figure 2023513794000191
２－（（２－（（２－（２－メトキシエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド。方法３ｂと同様に、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－（２－（メチルカルバモイル）フェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－メトキシエタン（６４μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を８０℃で１８時間加熱して反応させることにより表題化合物を調製した。粗生成物を自動逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１３２ｍｇ、４６％）。Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５０２．２１；実測値：５０２．６０。
（実施例１６）
化合物Ａ１２２の合成
Figure 2023513794000192
ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－（イソプロピルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート。方法２ｃに従い、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、プロパン－２－アミン（７２μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を１２０℃で１０分間反応させることにより表題化合物を調製した。粗生成物を自動逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を茶褐色固体として得た（３０９ｍｇ、９８％）。Ｃ２２Ｈ２９Ｆ３Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４５２．２３；実測値：４５３．０５。
Figure 2023513794000193
Ｎ４－イソプロピル－Ｎ２－（２－（２－メトキシエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２，４－ジアミン（Ａ１２２）。方法３ａに従い、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－（イソプロピルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３０９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をメタノール中塩酸（１Ｍ、３ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）で処理して対応するＨＣｌ塩を得、粗製物を次のステップに使用した。方法３ｂと同様に、粗製の塩、１－ブロモ－２－メトキシエタン（７７μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）を６０℃で８時間加熱して反応させることにより表題化合物を調製した。粗生成物を自動逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（２２ｍｇ、８％）。Ｃ２０Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４１０．２２；実測値：４１０．２５。
（実施例１７）
化合物Ａ１２３の合成
Figure 2023513794000194
ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－（インドリン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロイソ－キノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート。方法２ｃに従い、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、インドリン（０．１０ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を１２０℃で２０分間反応させることにより表題化合物を調製した。粗生成物を自動逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を着色固体として得た（３７１ｍｇ、９７％）。Ｃ２７Ｈ２９Ｆ３Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５１２．２３；実測値：５１２．７５。
Figure 2023513794000195
Ｎ－（４－（インドリン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－２－（２－メトキシエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－アミン（Ａ１２３）。方法３ａに従い、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－（インドリン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３７１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をジオキサン中塩酸（４Ｍ、２ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）で処理して対応するＨＣｌ塩を得、粗製物を次のステップに使用した。方法３ｂと同様に、粗製の塩、１－ブロモ－２－メトキシエタン（８２μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を８０℃で１８時間加熱して反応させることにより表題化合物を調製した。粗生成物を自動逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオレンジ色固体として得た（２２４ｍｇ、６６％）。Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４７０．２２；実測値：４７０．６５。
（実施例１８）
化合物Ｅ４の合成
Figure 2023513794000196
２－（（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド。方法４ａに従い、５－ブロモ－２，４－ジクロロピリミジン（５．８８ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、２－アミノ－Ｎ－メチルベンズアミド（３．１０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．７１ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）中８０℃で４時間加熱して反応させることにより表題化合物を調製して、表題化合物を黄色固体として得た（６．６６ｇ、９５％）。Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＣｌＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３４０．９８；実測値：３４０．９５。
Figure 2023513794000197
２－（（５－ブロモ－２－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（Ｅ４）。方法５ｂに従い、２－（（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（２５２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－アミン（１２３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中１１０℃で１８時間加熱して反応させることにより表題化合物を調製した。粗生成物を自動逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を茶褐色固体として得た（２９ｍｇ、９％）。Ｃ２０Ｈ１９ＢｒＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４５６．０７；実測値：４５８．０５。
（実施例１９）
化合物Ｅ５の合成
Figure 2023513794000198
２－（（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルアミノ）－５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（Ｅ５）。方法５ａに従い、２－（（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（２５２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－アミン（１１１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を反応させることにより表題化合物を調製した。粗生成物を自動逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を茶褐色固体として得た（３２ｍｇ、１０％）。Ｃ１９Ｈ１７ＢｒＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４４２．０５；実測値：４４３．４５。
（実施例２０）
化合物Ｅ９の合成
Figure 2023513794000199
４－クロロ－２－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル。方法１に従い、２，４－ジクロロピリミジン－５－カルボニトリル（４００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリメトキシアニリン（４２１ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（３７６ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン：ｔ－ブタノール（１：１、２０ｍＬ）中で４時間反応させることにより表題化合物を調製して、表題化合物を黄色固体として得た（４９３ｍｇ、６７％）。Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＮ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３２１．０８；実測値：３２１．３５。
Figure 2023513794000200
２－（（５－シアノ－２－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド化合物Ｅ９。４－クロロ－２－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（４９２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、２－アミノ－Ｎ－メチルベンズアミド（２７７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、１２０℃で６時間加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動順相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（８９ｍｇ、１３％）。Ｃ２２Ｈ２３Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４３５．１８；実測値：４３５．６０。
（実施例２１）
化合物Ｅ８の合成
Figure 2023513794000201
２－（（２－クロロ－６－シアノピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド。方法４ａに従い、２，６－ジクロロピリミジン－４－カルボニトリル（２８０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、２－アミノ－Ｎ－メチルベンズアミド（２２０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中８０℃で２時間加熱して反応させることにより表題化合物を調製し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を自動順相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を着色固体として得た（１４７ｍｇ、３５％）。Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２８８．０７；実測値：２８８．００。
Figure 2023513794000202
２－（（６－シアノ－２－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（化合物Ｅ８）。方法５ｂに従い、２－（（２－クロロ－６－シアノピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（１４７ｍｇ、５１０ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリメトキシアニリン（１４０ｍｇ、７６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、７６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中１２０℃で５時間反応させることにより表題化合物を調製した。粗生成物を自動逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオレンジ色固体として得た（２７ｍｇ、１２％）。Ｃ２２Ｈ２３Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４３５．１８；実測値：４３５．５５。
（実施例２２）
化合物Ｅ１０の合成
Figure 2023513794000203
２－（（５－シクロプロピル－２－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチル－ベンズアミド（化合物Ｅ１０）。２－（（５－ブロモ－２－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（２５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３１２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９５℃で４８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、メタノールに希釈し、セライトに通して濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を自動順相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰色固体として得た（５５ｍｇ、２４％）。Ｃ２４Ｈ２８Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４５０．２１；実測値：４５０．２５。
（実施例２３）
化合物Ｅ１１の合成
Figure 2023513794000204
２－（（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチル－ベンズアミド。方法４ｂに従い、２，４－ジクロロ－５－メチルピリミジン（５０１ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、２－アミノ－Ｎ－メチルベンズアミド（４２０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７３ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中８０℃で５時間加熱して反応させることにより表題化合物を調製した。粗生成物をアセトン中で再結晶化して、表題化合物を白色固体として得た（４１１ｍｇ、５３％）。Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２７７．０９；実測値：２７７．０５。
Figure 2023513794000205
Ｎ－メチル－２－（（５－メチル－２－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（化合物Ｅｌｌ）。２－（（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチル－ベンズアミド（１９０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および３，４，５－トリメトキシアニリン（２５２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のｎ－ブタノール（５ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）溶液を、１２０℃で３時間加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動順相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄褐色固体として得た（８８ｍｇ、３０％）。Ｃ２２Ｈ２６Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４２４．２０；実測値：４２４．２０。
（実施例２４）
化合物Ｅ１２の合成
Figure 2023513794000206
２－（（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド。方法４ｂに従い、２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（５５０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、２－アミノ－Ｎ－メチルベンズアミド（４５０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．９９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中６０℃で６時間反応させることにより表題化合物を調製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（３５９ｍｇ、４３％）。Ｃ１２Ｈ１１ＣｌＦＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２８１．０６；実測値：２８１．３５。
Figure 2023513794000207
２－（（５－フルオロ－２－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（化合物Ｅ１２）。２－（（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（２５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および３，４，５－トリメトキシアニリン（１９６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）中１５０℃で６０分間マイクロ波処理して反応させることにより表題化合物を調製した。反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動順相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰色固体として得た（８０ｍｇ、２１％）。Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４２８．１７；実測値：４２８．５５。
（実施例２５）
化合物Ｅ１３の合成
Figure 2023513794000208
２－（（２－クロロ－５－ヨードピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド。方法４ｂに従い、２，４－ジクロロ－５－ヨードピリミジン（５５４ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、２－アミノ－Ｎ－メチルベンズアミド（２７５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を“ブタノール（１５ｍＬ）中１２０℃で７時間反応させることにより表題化合物を調製して、表題化合物を黄色固体として得た（５６６ｍｇ、８０％）。Ｃ１２Ｈ１１ＣｌＩＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３８８．９７；実測値：３８９．３０。
Figure 2023513794000209
２－（（５－ヨード－２－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（化合物Ｅ１３）。２－（（２－クロロ－５－ヨードピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリメトキシアニリン（１８９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびトリフルオル酢酸（０．２０ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）のｎ－ブタノール（５ｍＬ）溶液を、８０℃で４時間加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動順相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄褐色固体として得た（１７８ｍｇ、６５％）。Ｃ２１Ｈ２３ＩＮ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５３６．０８；実測値：５３６．１５。
（実施例２６）
キー中間体の合成
Figure 2023513794000210
一般的中間体１のスキーム。
Figure 2023513794000211
ベンジル（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２．０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、Ｃｂｚ－Ｃｌ（４．５ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（１６ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機フラクションを合わせ、次いで水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＥＡ／ＰＥで溶出）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２．８ｇ、９１％）を茶褐色油状物として得た。ＨＰＬＣ／ＵＶ純度：９０％；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル６－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２．８ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物のｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝８に調節し、次いでＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮して、ベンジル（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）カルバメート（１．７ｇ、８２％）を白色固体として得た。粗製物を更には精製せずに次のステップに直接使用した。
Figure 2023513794000212
２－（２－メトキシエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－アミン。ベンジル（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）カルバメート（１．７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）溶液に、１－クロロ－２－メトキシエタン（２．２ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×３）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％ＥＡ／ＤＣＭで溶出）により精製して、ベンジル（２－（２－メトキシエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）カルバメート（１．６ｇ、７８％）を茶褐色油状物として得た。ＨＰＬＣ／ＵＶ純度：９０％；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：３４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル（２－（２－メトキシエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）カルバメート（１．６ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム水溶液（２Ｎ、９．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８３℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノール／ＤＣＭで溶出）により精製して、２－（２－メトキシエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－アミン（６００ｍｇ、６２％）を油状物として得た。ＨＰＬＣ／ＵＶ純度：９２％；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：２０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２７）
Ａ１１７の合成
Figure 2023513794000213
２－（（５－クロロ－２－（（２－（２－メトキシエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（Ａ１１７）。２，４，５－トリクロロピリミジン（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、２－アミノ－Ｎ－メチルベンズアミド（３１５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４４２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ×３）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％ＥＡ／ＰＥで溶出）により精製して、２－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（４００ｍｇ、６４％）を黄色固体として得た。ＨＰＬＣ／ＵＶ純度：９２％；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：２９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（１０４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、２－（２－メトキシエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－アミン（８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および数滴の塩酸を加えた。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝８に塩基性化し、次いでＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、２－（（５－クロロ－２－（（２－（２－メトキシエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（３７ｍｇ、２０％）を黄色固体として得た。ＨＰＬＣ／ＵＶ純度：１００％；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５８（ｓ，１Ｈ）、９．３４（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，２Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４～７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４～７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２～３．５４（ｍ，４Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、２．７１～２．６４（ｍ，６Ｈ）。
（実施例２８）
化合物Ａ１１８の合成
Figure 2023513794000214
２－（（５－ブロモ－２－（（２－（２－メトキシエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（Ａ１１８）。５－ブロモ－２，４－ジクロロピリミジン（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、２－アミノ－Ｎ－メチルベンズアミド（１０２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１８２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ×３）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％ＥＡ／ＰＥで溶出）により精製して、２－（（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（２００ｍｇ、８６％）を黄色固体として得た。ＨＰＬＣ／ＵＶ純度：９５％；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－（（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（１０６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、２－（２－メトキシエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－アミン（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および数滴の塩酸を加えた。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝８に塩基性化し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、２－（（５－ブロモ－２－（（２－（２－メトキシエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（３７ｍｇ、３０％）を黄色固体として得た。ＨＰＬＣ／ＵＶ純度：９８．８％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：５１１．１「Ｍ＋Ｈ」＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３４（ｓ，１Ｈ）、９．３４（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３～７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、２．６５～２．７１（ｍ，６Ｈ）。
（実施例２９）
化合物Ａ１２４の合成
Figure 2023513794000215
２－（（５－クロロ－２－（（２－（２－メトキシエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド（Ａ１２４）。２，４，５－トリクロロピリミジン（２４２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のｎ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下０℃で２－ヒドロキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（２００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％ＥＡ／ＰＥで溶出）により精製して、２－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド（１４０ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ／ＵＶ純度：９０％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：２９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
密封管中、２－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド（１４０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および２－（２－メトキシエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－アミン（１９４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のｎ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中混合物を、１１０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（（５－クロロ－２－（（２－（２－メトキシエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド（２０ｍｇ、９％）を黄色油状物として得た。ＨＰＬＣ／ＵＶ純度：９７％；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４～７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０２～７．０３（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０～３．７７（ｍ，４Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、２．９１～２．８８（ｍ，７Ｈ）、２．７４～２．７６（ｍ，２Ｈ）。
（実施例３０）
化合物Ａ１２５の合成
Figure 2023513794000216
２－（（５－ブロモ－２－（（２－（２－メトキシエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド（Ａ１２５）。５－ブロモ－２，４－ジクロロピリミジン（４８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のｎ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下０℃で２－ヒドロキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（４００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３２３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％ＥＡ／ＰＥで溶出）により精製して、２－（（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド（２８０ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ／ＵＶ純度：９０％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：３４１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
密封管中、２－（（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド（１８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および２－（２－メトキシエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－アミン（２１５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のｎ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、１１０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（（５－ブロモ－２－（（２－（２－メトキシエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド（２０ｍｇ、７％）を黄色油状物として得た。ＨＰＬＣ／ＵＶ純度：９８．６％、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：５１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３～３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．７４～３．７５（ｓ，２Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、２．９６～３．００（ｓ，２Ｈ）、２．９２～２．９０（ｍ，５Ｈ）、２．７７～２．７９（ｍ，２Ｈ）。
（実施例３１）
化合物Ａ１２６の合成
Figure 2023513794000217
６－［５－ブロモ－４－（２－メチルカルバモイル－フェニルアミノ）－ピリミジン－２－イルアミノ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル。表題化合物を以下の通りに調製した。２－（５－ブロモ－２－クロロ－ピリミジン－４－イルアミノ）－Ｎ－メチル－ベンズアミド（０．５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）および６－アミノ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１．５当量）のＤＭＦ溶液を、１２０℃で６時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を除去した。混合物を水で洗浄し、ジクロロメタン中に抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ濃度勾配、０から１０％）により精製して、所望の生成物を灰白色固体として得た（０．５５ｇ、６８％）。
Figure 2023513794000218
２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミド（Ａ１２６）。ジオキサン中の６－［５－ブロモ－４－（２－メチルカルバモイル－フェニルアミノ）－ピリミジン－２－イルアミノ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（０．５５ｇ、１ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（４当量）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。生成物をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、所望の生成物を得た（０．４２ｇ、９３％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．３６（ｓ，１Ｈ）、９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５～７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、３．２０～３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．６９～２．８５（ｍ，６Ｈ）。実測値［Ｍ＋１］＋：４５３．３２。
（実施例３２）
化合物Ａ１２７の合成
Figure 2023513794000219
２－｛５－ブロモ－２－［２－（２－モルホリン－４－イル－２－オキソ－エチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イルアミノ］－ピリミジン－４－イルアミノ｝－Ｎ－メチル－ベンズアミド（Ａ１２７）。２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミド（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および２－クロロ－１－モルホリン－４－イル－エタノン（１．２当量）のＤＭＦ溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３．０当量）を加え、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空で除去した。混合物を水で洗浄し、ジクロロメタン中に抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ濃度勾配、０から１０％）により精製して、所望の生成物を灰白色固体として得た（２６ｍｇ、４１％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１１．３１（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２～３．５３（ｍ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．４５～２．４７（ｍ）。実測値［Ｍ＋１］＋：５８０．８。
（実施例３３）
化合物Ａ１２８の合成
Figure 2023513794000220
２－｛５－ブロモ－２－［２－（４－メチル－ピペラジン－１－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イルアミノ］－ピリミジン－４－イルアミノ｝－Ｎ－メチル－ベンズアミド（Ａ１２８）。２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミド（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および４－メチル－ピペラジン－１－カルボニルクロリド（１．２当量）のＤＭＦ溶液に、０℃でジイソプロピルエチルアミン（４．０当量）を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、溶媒を除去した。混合物を水で洗浄し、ジクロロメタン中に抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ濃度勾配、０から１０％）により精製して、所望の生成物を灰白色固体として得た（３０ｍｇ、４７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．３７（ｓ，１Ｈ）、９．４０（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１～７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．２７～３．２３（ｍ，３Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．７７～２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，４Ｈ）、１．３１～１．２０（ｍ，４Ｈ）。実測値［Ｍ＋１］＋：５７９．５５。
（実施例３４）
化合物Ａ１２９の合成
Figure 2023513794000221
２－｛５－ブロモ－２－［２－（４－メトキシ－ベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イルアミノ］－ピリミジン－４－イルアミノ｝－Ｎ－メチル－ベンズアミド（Ａ１２９）。２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチルベンズアミド（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４－メトキシ－ベンズアルデヒド（４当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．０当量）のメタノール溶液を、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、粗生成物を順相クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ濃度勾配、０から１０％）により精製して、所望の生成物を灰白色固体として得た（３１ｍｇ、４９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．３３（ｓ，１Ｈ）、９．３５（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０～７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４～６．８３（ｍ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、３．４４（ｓ，２Ｈ）、２．８０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。実測値［Ｍ＋１］＋：５７３．４７。
（実施例３５）
化合物Ａ１３０の合成
Figure 2023513794000222
２－［５－ブロモ－２－（２－ピリジン－３－イルメチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミド（Ａ１３０）。合成手順は、ピリジン－３－カルバルデヒドを４－メトキシ－ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、化合物Ａ１２９の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る（２２ｍｇ、３７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．３３（ｓ，１Ｈ）、９．３６（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．８１～７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．５１～７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、２．８０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．７３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。実測値［Ｍ＋１］＋：５４４．４５。
（実施例３６）
化合物Ａ１３１の合成
Figure 2023513794000223
２－［５－ブロモ－２－（２－ピリジン－４－イルメチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミド（Ａ１３１）。合成手順は、ピリジン－４－カルバルデヒドを４－メトキシ－ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、化合物Ａ１２９の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る（３５ｍｇ、５８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．３４（ｓ，１Ｈ）、９．３６（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．６６～８．６０（ｍ，１Ｈ）、８．５６～８．５０（ｍ，２Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．７６～７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．５１～７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７～７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、２．８０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。実測値［Ｍ＋１］＋：５４４．４９。
（実施例３７）
化合物Ａ１３２の合成
Figure 2023513794000224
２－｛２－［２－（２－アミノ－アセチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イルアミノ］－５－ブロモ－ピリミジン－４－イルアミノ｝－Ｎ－メチル－ベンズアミド（Ａ１３２）。２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミド（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．２当量）およびｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－酢酸（１．２当量）のＤＭＦ溶液を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（１．２当量）を加えた。溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水で洗浄し、ジクロロメタン中に抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ濃度勾配、０から１０％）により精製して、中間体（２－｛６－［５－ブロモ－４－（２－メチルカルバモイル－フェニルアミノ）－ピリミジン－２－イルアミノ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル｝－２－オキソ－エチル）－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルを灰白色固体として得た（５５ｍｇ、４１％）。
（２－｛６－［５－ブロモ－４－（２－メチルカルバモイル－フェニルアミノ）－ピリミジン－２－イルアミノ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル｝－２－オキソ－エチル）－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルをＴＨＦに溶解し、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５当量）で４時間処理した。溶媒を除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、所望の生成物を灰白色固体として得た（２９ｍｇ、７１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．３５（ｓ，１Ｈ）、９．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．７６（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６６～８．６０（ｍ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．５２～７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．２０～７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９～４．４９（ｍ，２Ｈ）、３．７５～３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．６２～３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．５２～３．４２（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。実測値［Ｍ＋１］＋：５１０．３５。
（実施例３８）
化合物Ａ１３３の合成
Figure 2023513794000225
２－｛５－ブロモ－２－［２－（２－メチルアミノ－アセチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イルアミノ］－ピリミジン－４－イルアミノ｝－Ｎ－メチル－ベンズアミド（Ａ１３３）。合成手順は、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－メチル－アミノ）－酢酸をｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－酢酸の代わりに使用した以外は、化合物Ａ１３２の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る（２７ｍｇ、４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．３５（ｓ，１Ｈ）、９．４４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．７８～８．７２（ｍ，１Ｈ）、８．６４～８．６０（ｍ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６～７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．２２～７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）。実測値［Ｍ＋１］＋：５２４．４７。
（実施例３９）
化合物Ａ１３４の合成
Figure 2023513794000226
４－｛６－［５－ブロモ－４－（２－メチルカルバモイル－フェニルアミノ）－ピリミジン－２－イルアミノ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル｝－４－オキソ－酪酸（Ａ１３４）。合成手順は、ジヒドロ－フラン－２，５－ジオンを２－クロロ－１－モルホリン－４－イル－エタノンの代わりに使用した以外は、化合物Ａ１２７の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る（２５ｍｇ、４１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．０４（ｓ，１Ｈ）、１１．３５（ｓ，１Ｈ）、９．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６６～８．５６（ｍ，２Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７～７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，１Ｈ）、３．６５（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８４～２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．６９～２．５８（ｍ，３Ｈ）、２．５０～２．３９（ｍ，２Ｈ）。実測値［Ｍ＋１］＋：５５３．４８。
（実施例４０）
化合物Ａ１３５の合成
Figure 2023513794000227
２－［５－ブロモ－２－（２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミド（Ａ１３５）。合成手順は、ホルムアルデヒドを４－メトキシ－ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、化合物Ａ１２９の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る（２２ｍｇ、４３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．３４（ｓ，１Ｈ）、９．３４（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０～７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．７２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。実測値［Ｍ＋１］＋：４６７．４４。
（実施例４１）
化合物Ａ１３７の合成
Figure 2023513794000228
２－｛２－［２－（３－アミノ－プロピオニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イルアミノ］－５－ブロモ－ピリミジン－４－イルアミノ｝－Ｎ－メチル－ベンズアミド（Ａ１３７）。合成手順は、３－オキソ－アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルを４－メトキシ－ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、化合物Ａ１２９の合成と同様である。Ｂｏｃ保護化中間体をＴＨＦに溶解し、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（４当量）で４時間処理した。溶媒を除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、所望の生成物を灰白色固体として得た（９０ｍｇ、２７％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．５１（ｓ，１Ｈ）、９．４０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，４Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）、８．５６～８．７５（ｍ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ）、８．１９（ｓ，０Ｈ）、７．６９～７．７９（ｍ）、７．３６～７．５０（ｍ）、７．０５～７．１８（ｍ，８Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，５Ｈ）、３．８６～４．１０（ｍ，２１Ｈ）、１．７９（ｄ，Ｊ＝６１．８Ｈｚ，５Ｈ）。実測値［Ｍ＋１］＋：５１０．５１。
（実施例４２）
化合物Ａ１３８の合成
Figure 2023513794000229
２－｛５－ブロモ－２－［２－（２－ヒドロキシ－プロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イルアミノ］－ピリミジン－４－イルアミノ｝－Ｎ－メチル－ベンズアミド（Ａ１３８）。合成手順は、２－メチル－オキシランを２－クロロ－１－モルホリン－４－イル－エタノンの代わりに使用した以外は、化合物Ａ１２７の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る（１７ｍｇ、３０％）。観察した［Ｍ＋Ｈ］＋：５１１．５２。
（実施例４３）
化合物Ａ１３６の合成
Figure 2023513794000230
２－｛２－［２－（３－アミノ－プロピオニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イルアミノ］－５－ブロモ－ピリミジン－４－イルアミノ｝－Ｎ－メチル－ベンズアミド（Ａ１３６）。合成手順は、３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－プロピオン酸をｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－酢酸の代わりに使用した以外は、化合物Ａ１３２の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る（１０ｍｇ、２４％）。観察した［Ｍ＋Ｈ］＋：５２４．３８。
（実施例４４）
化合物Ａ１３９の合成
Figure 2023513794000231
２－｛２－［２－（２－アミノ－３－ヒドロキシ－プロピオニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イルアミノ］－５－ブロモ－ピリミジン－４－イルアミノ｝－Ｎ－メチル－ベンズアミド（Ａ１３９）。合成手順は、２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－３－ヒドロキシ－プロピオン酸をｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－酢酸の代わりに使用した以外は、化合物Ａ１３２の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る（２５ｍｇ、４１％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．３２（ｓ，１Ｈ）、９．４０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７～７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９～４．７２（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５～３．７５（ｍ，１Ｈ）、２．７６～２．８０（ｍ，３Ｈ）、２．４５～２．４７（ｍ）、１．７１～１．８６（ｍ，１Ｈ）。実測値［Ｍ＋１］＋：５４０．５１。
（実施例４５）
化合物Ａ１４０の合成
Figure 2023513794000232
２－［５－ブロモ－２－（２－スルファモイル－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミド（Ａ１４０）。合成手順は、スルファミドを２－クロロ－１－モルホリン－４－イル－エタノンの代わりに使用した以外は、化合物Ａ１２７の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る（３１ｍｇ、５３％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．３１（ｓ，１Ｈ）、９．３９（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３～８．５４（１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．２１～８．１７（０Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３～７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、３．２０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４（ｓ，１Ｈ）、２．８４（ｓ，０Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，６Ｈ）。実測値［Ｍ＋１］＋：５３２．２３。
（実施例４６）
化合物Ａ１４１の合成
Figure 2023513794000233
３－｛６－［５－ブロモ－４－（２－メチルカルバモイル－フェニルアミノ）－ピリミジン－２－イルアミノ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル｝－プロピオン酸（Ａ１４１）。合成手順は、アクリル酸を２－クロロ－１－モルホリン－４－イル－エタノンの代わりに使用した以外は、化合物Ａ１２７の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る（２１ｍｇ、３６％）。観察した［Ｍ＋Ｈ］＋：５２５．４８。
（実施例４７）
化合物Ａ１４２の合成
Figure 2023513794000234
２－｛５－ブロモ－２－［２－（２－カルバモイル－エチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イルアミノ］－ピリミジン－４－イルアミノ｝－Ｎ－メチル－ベンズアミド（Ａ１４２）。合成手順は、アクリルアミドを２－クロロ－１－モルホリン－４－イル－エタノンの代わりに使用した以外は、化合物Ａ１２７の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る（２８ｍｇ、４８％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．３８（ｓ，１Ｈ）、９．８６～９．７３（１Ｈ）、９．５３（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３～８．５５（１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．０９～７．１３（ｍ）、６．９４７（ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，１Ｈ）、４．２８～４．１５（１Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．４５～２．４７（ｍ）。実測値［Ｍ＋１］＋：５２４．４４。
（実施例４８）
化合物Ａ１４３の合成
Figure 2023513794000235
６－［５－ブロモ－４－（２－メチルカルバモイル－フェニルアミノ）－ピリミジン－２－イルアミノ］－２，２－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリニウム；ヨージド（Ａ１４３）。合成手順は、ヨードメタンを２－クロロ－１－モルホリン－４－イル－エタノンの代わりに使用した以外は、化合物Ａ１２７の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る（１２ｍｇ、１５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．４８（ｓ，１Ｈ）、９．７０（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．５８～７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｓ，６Ｈ）、３．０７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１６８．７、１５８．０、１５７．６、１５６．８、１５５．９、１４０．０、１３９．０、１３１．４、１２９．６、１２８．１、１２７．１、１２２．３、１２１．６、１２１．４、１２０．２、１１８．６、９４．７、６２．２、５８．３、５０．６、２６．３、２３．７。実測値［Ｍ＋１］＋：４８１．３６。
（実施例４９）
化合物Ａ１４４の合成
Figure 2023513794000236
２－［５－ブロモ－２－（２－ピリジン－２－イルメチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミド（Ａ１４４）。合成手順は、２－クロロメチルピリジンＨＣｌ塩を２－クロロ－１－モルホリン－４－イル－エタノンの代わりに使用した以外は、化合物Ａ１２７の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る（２４ｍｇ、４０％）。観察した［Ｍ＋Ｈ］＋：５４４．３８。
（実施例５０）
化合物Ａ１４５の合成
Figure 2023513794000237
２－｛２－［２－（２－アミノ－エチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イルアミノ］－５－ブロモ－ピリミジン－４－イルアミノ｝－Ｎ－メチル－ベンズアミド（Ａ１４５）。合成手順は、（２－ブロモエチル）－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルを２－クロロ－１－モルホリン－４－イル－エタノンの代わりに使用した以外は、化合物Ａ１２７の合成と同様である。Ｂｏｃ保護化中間体をＴＨＦに溶解し、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（４当量）で４時間処理した。溶媒を真空で除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、所望の生成物を灰白色固体として得た（２０ｍｇ、４４％）。観察した［Ｍ＋Ｈ］＋：４９６．３２。
（実施例５１）
化合物Ａ１４６の合成
Figure 2023513794000238
２－［５－ブロモ－２－（２－ピリミジン－４－イルメチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミド（Ａ１４６）。合成手順は、４－ブロモメチル－ピリミジンＨＢｒ塩を２－クロロ－１－モルホリン－４－イル－エタノンの代わりに使用した以外は、化合物Ａ１２７の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る（２８ｍｇ、４７％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．３３（ｓ，１Ｈ）、９．３５（ｓ，１Ｈ）、９．１０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．５９～７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７～２．４９（ｍ）。実測値［Ｍ＋１］＋：５４５．４０。
（実施例５２）
化合物Ａ１４７の合成
Figure 2023513794000239
２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミド（Ａ１４７）。合成手順は、７－アミノ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルを６－アミノ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの代わりに使用した以外は、化合物Ａ１２６の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る（０．４０ｇ、６８％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．３６（ｓ，１Ｈ）、９．４９（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．７１～７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．４３～７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、３．０３（ｍ，６Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）。実測値［Ｍ＋１］＋：４５３．４５。
（実施例５３）
化合物Ａ１４８の合成
Figure 2023513794000240
２－｛５－ブロモ－２－［２－（２－モルホリン－４－イル－２－オキソ－エチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルアミノ］－ピリミジン－４－イルアミノ｝－Ｎ－メチル－ベンズアミド（Ａ１４８）。合成手順は、２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミドを２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物Ａ１２７の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る（２６ｍｇ、４１％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．２７（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２～７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７～３．５３（ｍ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．４５～２．４７（ｍ）。実測値［Ｍ＋１］＋：５８０．５１。
（実施例５４）
化合物Ａ１４９の合成
Figure 2023513794000241
２－｛５－ブロモ－２－［２－（２－メトキシ－エチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルアミノ］－ピリミジン－４－イルアミノ｝－Ｎ－メチル－ベンズアミド（Ａ１４９）。合成手順は、２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミドおよび１－ブロモ－２－メトキシ－エタンを２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミドおよび２－クロロ－１－モルホリン－４－イル－エタノンの代わりに使用した以外は、化合物Ａ１２７の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る（３４ｍｇ、５２％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．４１（ｓ，１Ｈ）、９．９７～９．８２（１Ｈ）、９．５２（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８～７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝２７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．４６～２．５０（ｍ）。実測値［Ｍ＋１］＋：５１１．３８。
（実施例５５）
化合物Ａ１５０の合成
Figure 2023513794000242
２－｛５－ブロモ－２－［２－（４－メチル－ピペラジン－１－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルアミノ］－ピリミジン－４－イルアミノ｝－Ｎ－メチル－ベンズアミド（Ａ１５０）。合成手順は、２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミドを２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物Ａ１２８の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る（２３ｍｇ、３６％）。観察した［Ｍ＋Ｈ］＋：５７９．５４。
（実施例５６）
化合物Ａ１５１の合成
Figure 2023513794000243
２－｛２－［２－（２－アミノ－エチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルアミノ］－５－ブロモ－ピリミジン－４－イルアミノ｝－Ｎ－メチル－ベンズアミド（Ａ１５１）。合成手順は、２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミドを２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物Ａ１４５の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る（２１ｍｇ、３９％）。観察した［Ｍ＋Ｈ］＋：４９６．４０。
（実施例５７）
化合物Ａ１５２の合成
Figure 2023513794000244
２－｛２－［２－（２－アミノ－アセチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルアミノ］－５－ブロモ－ピリミジン－４－イルアミノ｝－Ｎ－メチル－ベンズアミド（Ａ１５２）。合成手順は、２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミドを２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物Ａ１３２の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る（２１ｍｇ、３８％）。観察した［Ｍ＋Ｈ］＋：５１０．３９。
（実施例５８）
化合物Ａ１５３の合成
Figure 2023513794000245
２－｛５－ブロモ－２－［２－（２－メチルアミノ－アセチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルアミノ］－ピリミジン－４－イルアミノ｝－Ｎ－メチル－ベンズアミド（Ａ１５３）。合成手順は、２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミドを２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物Ａ１３３の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る（３２ｍｇ、４１％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．２９（ｓ，１Ｈ）、９．３８（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４～８．５０（１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６～７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．４０～７．２６（１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．００～７．０４（ｍ，１Ｈ）、４．４６～４．６４（ｍ，２Ｈ）、３．５５～３．７１（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．４０～２．５５（ｍ）、２．１６～２．２８（ｍ，２Ｈ）。実測値［Ｍ＋１］＋：５２４．３１。
（実施例５９）
化合物Ａ１５５の合成
Figure 2023513794000246
２－｛２－［２－（３－アミノ－プロピオニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルアミノ］－５－ブロモ－ピリミジン－４－イルアミノ｝－Ｎ－メチル－ベンズアミド（Ａ１５５）。合成手順は、２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミドを２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物Ａ１３６の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る（２４ｍｇ、４２％）。観察した［Ｍ＋Ｈ］＋：５２４．４２。
（実施例６０）
化合物Ａ１５４の合成
Figure 2023513794000247
２－｛２－［２－（２－アミノ－３－ヒドロキシ－プロピオニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルアミノ］－５－ブロモ－ピリミジン－４－イルアミノ｝－Ｎ－メチル－ベンズアミド（Ａ１５４）。合成手順は、２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミドを２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物Ａ１３９の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る（２９ｍｇ、４９％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．３０（ｓ，１Ｈ）、９．４１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６～４．６７（ｍ，２Ｈ）、３．５９～３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．３７～３．４７（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．４５～２．４７（ｍ，３Ｈ）。実測値［Ｍ＋１］＋：５４０．５７。
（実施例６１）
化合物Ａ１５６の合成
Figure 2023513794000248
４－｛７－［５－ブロモ－４－（２－メチルカルバモイル－フェニルアミノ）－ピリミジン－２－イルアミノ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル｝－４－オキソ－酪酸（Ａ１５６）。合成手順は、２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミドを２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物Ａ１３４の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る（２６ｍｇ、４３％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．１０（ｓ，１Ｈ）、１１．３０（ｓ，１Ｈ）、９．４４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０～７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，３Ｈ）、２．６５（ｍ）、２．３８～２．５０（ｍ）。実測値［Ｍ＋１］＋：５５３．４１。
（実施例６２）
化合物Ａ１５７の合成
Figure 2023513794000249
２－｛５－ブロモ－２－［２－（２－ヒドロキシ－プロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルアミノ］－ピリミジン－４－イルアミノ｝－Ｎ－メチル－ベンズアミド（Ａ１５７）。合成手順は、２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミドを２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物Ａ１３８の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る（２４ｍｇ、４３％）。観察した［Ｍ＋Ｈ］＋：５１１．４１。
（実施例６３）
化合物Ａ１５８の合成
Figure 2023513794000250
２－｛５－ブロモ－２－［２－（４－メトキシ－ベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルアミノ］－ピリミジン－４－イルアミノ｝－Ｎ－メチル－ベンズアミド（Ａ１５８）。合成手順は、２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミドを２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物Ａ１２９の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る（２３ｍｇ、３６％）。観察した［Ｍ＋Ｈ］＋：５７３．３４。
（実施例６４）
化合物Ａ１５９の合成
Figure 2023513794000251
２－［５－ブロモ－２－（２－ピリジン－３－イルメチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミド（Ａ１５９）。合成手順は、２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミドを２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物Ａ１３０の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る（２４ｍｇ、４０％）。観察した［Ｍ＋Ｈ］＋：５４４．３０。
（実施例６５）
化合物Ａ１６０の合成
Figure 2023513794000252
２－［５－ブロモ－２－（２－ピリミジン－４－イルメチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミド（Ａ１６０）。合成手順は、２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミドを２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物Ａ１４６の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る（４２ｍｇ、５８％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１１．２７（ｓ，１Ｈ）、９．３３（ｓ，１Ｈ）、９．１１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３～８．２７（ｍ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８～７．３７（ｍ）、６．９７～７．００（ｍ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、３．５２～３．５７（ｍ）、２．７５（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ）、２．４７（ｑ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４Ｈ）、１．１５～１．２３（ｍ，４Ｈ）。実測値［Ｍ＋１］＋：５４５．５４。
（実施例６６）
化合物Ａ１６１の合成
Figure 2023513794000253
２－［５－ブロモ－２－（２－スルファモイル－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミド（Ａ１６１）。合成手順は、２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミドを２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物Ａ１４０の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る（２３ｍｇ、３９％）。観察した［Ｍ＋Ｈ］＋：５３２．２０。
（実施例６７）
化合物Ａ１６２の合成
Figure 2023513794000254
２－［５－ブロモ－２－（２－ピリジン－４－イルメチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミド（Ａ１６２）。合成手順は、２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミドを２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物Ａ１３１の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る（２９ｍｇ、４８％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．３１（ｓ，１Ｈ）、９．３３（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４～８．５１（ｍ，２Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．６９～７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，１Ｈ）、２．７３～２．７６（ｍ，３Ｈ）、２．４６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ）。実測値［Ｍ＋１］＋：５４４．４２。
（実施例６８）
化合物Ａ１６３の合成
Figure 2023513794000255
２－［５－ブロモ－２－（２－ピリジン－２－イルメチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミド（Ａ１６３）。合成手順は、２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミドを２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物Ａ１４４の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る（２５ｍｇ、４２％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．２６（ｓ，１Ｈ）、９．３１（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９～８．５３（ｍ，２Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４～７．３５（ｍ，５Ｈ）、６．９５～７．０２（ｍ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、２．６９～２．７７（ｍ，９Ｈ）、２．４５～２．４７（ｍ，４Ｈ）。実測値［Ｍ＋１］＋：５４４．４４。
（実施例６９）
化合物Ａ１６４の合成
Figure 2023513794000256
３－｛７－［５－ブロモ－４－（２－メチルカルバモイル－フェニルアミノ）－ピリミジン－２－イルアミノ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル｝－プロピオン酸（Ａ１６４）。合成手順は、２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミドを２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物Ａ１４１の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る（２７ｍｇ、４７％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．３４（ｓ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０～７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．０３～７．１４（ｍ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、３．０９～３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．６８～２．７７（ｍ）、２．４５～２．４７（ｍ）。実測値［Ｍ＋１］＋：５２５．３５。
（実施例７０）
実施例Ａ１６５の合成
Figure 2023513794000257
３－｛７－［５－ブロモ－４－（２－メチルカルバモイル－フェニルアミノ）－ピリミジン－２－イルアミノ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル｝－プロピオン酸（Ａ１６５）。合成手順は、２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミドを２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物Ａ１３７の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る（２４ｍｇ、４２％）。観察した［Ｍ＋Ｈ］＋：５０８．３３。
（実施例７１）
化合物Ａ１６６の合成
Figure 2023513794000258
２－｛５－ブロモ－２－［２－（２－カルバモイル－エチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルアミノ］－ピリミジン－４－イルアミノ｝－Ｎ－メチル－ベンズアミド（Ａ１６６）。合成手順は、２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミドを２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物Ａ１４２の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る（２８ｍｇ、４８％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．３６（ｓ，１Ｈ）、１０．５０（ｓ，１Ｈ）、９．５１（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４７～７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．０８～７．１５（ｍ，３Ｈ）、２．７４～２．７８（ｄ，３Ｈ）、２．４５～２．４７（ｍ）。実測値［Ｍ＋１］＋：５２４．２６。
（実施例７２）
化合物Ａ１６７の合成
Figure 2023513794000259
２－［５－ブロモ－２－（２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミド（Ａ１６７）。合成手順は、２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミドを２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物Ａ１３５の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る（２４ｍｇ、４７％）。観察した［Ｍ＋Ｈ］＋：４６７．２５。
（実施例７３）
化合物Ａ１６８の合成
Figure 2023513794000260
７－［５－ブロモ－４－（２－メチルカルバモイル－フェニルアミノ）－ピリミジン－２－イルアミノ］－２，２－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリニウム；ヨージド（Ａ１６８）。合成手順は、２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミドを２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミドの代わりに使用した以外は、化合物Ａ１４３の合成と同様であり、所望の生成物を灰白色固体として得る（１４ｍｇ、２７％）。観察した［Ｍ＋Ｈ］＋：４８１．２９。
（実施例７４）
化合物Ｃ２８の合成
Figure 2023513794000261
Ｎ－（４－（（５－ブロモ－２－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（Ｃ２８）。Ｎ－（４－（（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（０．２２０ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）および３，４，５－トリメトキシアニリン（１１５ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）をｎ－ブタノール（４ｍＬ）に溶解し、ＬＣＭＳにより完結するまで１２０℃で加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。固体（１２５ｍｇ、４４％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３１（ｓ，１Ｈ）、９．９６（ｓ，１Ｈ）、９．５８（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９～７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．３４～７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．０８～７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｓ，２Ｈ）、３．４７～３．５５（ｍ，９Ｈ）、１．３９～１．４６（ｍ，４Ｈ）。実測値［Ｍ＋１］＋：６７０．１０
（実施例７５）
化合物Ｅ２８の合成
Figure 2023513794000262
Ｎ－（４－（（５－ブロモ－２－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（Ｅ２８）。Ｎ－（４－（（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－３－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（９７．１ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）および３，４，５－トリメトキシアニリン（６８．１ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）をｎ－ブタノール（４ｍＬ）に溶解し、ＬＣＭＳにより完結するまで加熱還流させた。反応混合物を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。固体（８９ｍｇ、７２％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）、９．９７（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．５９～７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．３２～７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｓ，２Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）、３．４５～３．７１（ｍ，９Ｈ）、１．４４（ｍ，４Ｈ）。実測値［Ｍ＋１］＋：６６９．１２。
（実施例７６）
化合物Ｃ２９の合成
Figure 2023513794000263
Ｎ１－（４－（（５－ブロモ－２－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－Ｎ３－（４－フルオロフェニル）マロンアミド（Ｃ２９）。Ｎ１－（４－（（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－Ｎ３－（４－フルオロフェニル）マロンアミド（１３５ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）および３，４，５－トリメトキシアニリン（９９．４ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）をｎ－ブタノール（４ｍＬ）に溶解し、ＬＣＭＳにより完結するまで１２０℃で加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。固体（６８ｍｇ、３９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ）、１０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、７．７３～７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．３３～７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｓ，２Ｈ）、３．４７～３．５５（ｍ，１２Ｈ）。実測値［Ｍ＋１］＋：６４４．１１。
（実施例７７）
化合物Ｅ１４の合成
Figure 2023513794000264
２－（（５－ブロモ－２－（（３－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（Ｅ１４）。２－（（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（２５６ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）および３－メトキシアニリン（１４３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の１：１ブタノール／酢酸（２ｍＬ）溶液を、方法５ａと同様に１２０℃で１０分間マイクロ波処理した。反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を固体として得た（３８ｍｇ、１１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３６（ｓ，１Ｈ）、９．４０（ｓ，１Ｈ）、８．６４～８．７２（ｍ，２Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１～７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９～７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．５１（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）。実測値［Ｍ＋１］＋：４２８．０６。
（実施例７８）
化合物Ｅ１５の合成
Figure 2023513794000265
２－（（５－ブロモ－２－（（４－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（Ｅ１５）。２－（（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（２５０ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）および４－メトキシアニリン（１３５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のｎ－ブタノール：ＡｃＯＨ（１：１、６ｍＬ）溶液を、方法５ａと同様に、１２０℃で１０分間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を固体として得た（５４ｍｇ、１７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．３０（ｓ，１Ｈ）、９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．６２～８．７０（ｍ，２Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０～７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．０７～７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｔｄ，Ｊ＝６．２，３．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）。実測値［Ｍ＋１］＋：４２８．０６。
（実施例７９）
化合物Ｅ１６の合成
Figure 2023513794000266
２－（（５－ブロモ－２－（（３，４－ジメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（Ｅ１６）。２－（（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（３００ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）および３，４－ジメトキシアニリン（２０２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のｎ－ブタノール：ＡｃＯＨ（１：１、６ｍＬ）溶液を、１２０℃で２時間加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄褐色固体として得た（５３ｍｇ、１３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．３６（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．６４～８．７１（ｍ，２Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７～７．１９（ｍ，３Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６～３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）。実測値［Ｍ＋１］＋：４５８．０７。
（実施例８０）
化合物Ｅ１７の合成
Figure 2023513794000267
２－（（５－ブロモ－２－（（３，５－ジメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（Ｅ１７）。２－（（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（３００ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）および３，５－ジメトキシアニリン（２０２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のｎ－ブタノール／ＡｃＯＨ（１：１、６ｍＬ）溶液を、方法５ａと同様に１２０℃で２時間加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄褐色固体として得た（５３ｍｇ、１３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．４０（ｓ，１Ｈ）、９．３６（ｓ，１Ｈ）、８．６７～８．７２（ｍ，２Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０～７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．０８～７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．１０（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３～３．６８（ｍ，６Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）。実測値［Ｍ＋１］＋：４５８．０７。
（実施例８１）
化合物Ｅ１８の合成
Figure 2023513794000268
２－（（５－ブロモ－２－（（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（Ｅ１８）。２－（（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（３００ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）および４－（ジフルオロメトキシ）アニリン（０．１６ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）のｎ－ブタノール／ＡｃＯＨ（１：１、６ｍＬ）溶液を、１２０℃で２時間加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を固体として得た（８２ｍｇ、２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．５１（ｓ，１Ｈ）、９．７０（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．０７～７．１６（ｍ，３Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）。実測値［Ｍ＋１］＋：４６４．０５。
（実施例８２）
化合物Ｅ１９の合成
Figure 2023513794000269
２－（（５－ブロモ－２－（（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（Ｅ１９）。２－（（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（３００ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）および４－（トリフルオロメトキシ）アニリン（０．１８ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）のｎ－ブタノール／ＡｃＯＨ（１：１、６ｍＬ）溶液を、１２０℃で２時間加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を固体として得た（８２ｍｇ、１９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３４（ｓ，１Ｈ）、９．６２（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．６９～７．７３（ｍ，３Ｈ）、７．４４～７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０～７．１４（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）。実測値［Ｍ＋１］＋：４８２．０４。
（実施例８３）
化合物Ｅ２０の合成
Figure 2023513794000270
２－（（５－ブロモ－２－（（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（Ｅ２０）。２－（（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（３００ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）および３－（ジフルオロメトキシ）アニリン（２１０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のｎ－ブタノール／ＡｃＯＨ（１：１、６ｍＬ）溶液を、１２０℃で２時間加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（２１７ｍｇ、５３％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．３６（ｓ，１Ｈ）、９．６２（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５～７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０～７．１４（ｍ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）。実測値［Ｍ＋１］＋：４６４．０５。
（実施例８４）
化合物Ｅ２１の合成
Figure 2023513794000271
２－（（５－ブロモ－２－（（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（Ｅ２１）。２－（（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（３００ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）および３－（トリフルオロメトキシ）アニリン（２３３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のｎ－ブタノール／ＡｃＯＨ（１：１、６ｍＬ）溶液を、１２０℃で２時間加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（１５４ｍｇ、３６％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．３４（ｓ，１Ｈ）、９．７３（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２～８．５７（ｍ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５～７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１～７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）。実測値［Ｍ＋１］＋：４８２．０４。
（実施例８５）
化合物Ｅ２２の合成
Figure 2023513794000272
２－（（５－ブロモ－２－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）ベンズアミド（Ｅ２２）。２－（（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）ベンズアミド（２６０ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）および３，４，５－トリメトキシアニリン（２４３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のｎ－ブタノール／ＡｃＯＨ（１：１、６ｍＬ）溶液を、１２０℃で２時間加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を茶褐色固体として得た（１８３ｍｇ、５１％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．０９（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｓ，１Ｈ）、９．１１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．６７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，２Ｈ）、３．５３～３．７２（ｍ，１２Ｈ）。実測値［Ｍ＋１］＋：５３８．０８。
（実施例８６）
化合物Ｅ２３の合成
Figure 2023513794000273
２－（（５－ブロモ－２－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド（Ｅ２３）。２－（（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド（３２５ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）および３，４，５－トリメトキシアニリン（２９１ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のｎ－ブタノール／ＡｃＯＨ（１：１、６ｍＬ）溶液を、１２０℃で２時間加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動クロマトグラフィーにより精製した（１５２ｍｇ、３４％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．９２（ｓ，１Ｈ）、９．３７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．３１（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２～７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，２Ｈ）、４．０４～４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．５３～３．６７（ｍ，９Ｈ）。実測値［Ｍ＋１］＋：５５６．０７。
（実施例８７）
化合物Ｅ２４の合成
Figure 2023513794000274
２－（（５－ブロモ－２－（（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（Ｅ２４）。２－（（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（０．７００ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７１０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を、ｎ－ブタノール／酢酸（３：１、８ｍＬ）に溶解した。ＬＣＭＳにより完結していることが示されるまで、反応混合物を８５℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、順相クロマトグラフィーにより精製して、Ｂｏｃ保護化中間体を黄褐色固体として得た（５４７ｍｇ、４６％）。Ｂｏｃ保護化中間体をジオキサン中４Ｎ ＨＣｌで処理して、表題化合物（５４ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．３１（ｓ，１Ｈ）、９．１６（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｄ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，３Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４（ｄ，Ｊ＝４９．９Ｈｚ，３Ｈ）、２．９２～３．００（ｍ）、２．７６～２．７９（ｍ，４Ｈ）。実測値［Ｍ＋１］＋：４８２．１８。
（実施例８８）
化合物Ｅ２５の合成
Figure 2023513794000275
２－（（５－ブロモ－２－（（４－（４－（プロパ－２－イン－１－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（Ｅ２５）。合成手順は、２－（（５－ブロモ－２－（（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（３１５ｍｇ、６０７μｍｏｌ、１当量）を２－［５－ブロモ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミドの代わりに使用し、３－ブロモプロパ－１－イン（１０７ｍｇ、７１８μｍｏｌ、１．１８当量）を２－クロロ－１－モルホリン－４－イル－エタノンの代わりに使用し、および炭酸カリウム（２５２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、３当量）をジイソプロピルエチルアミンの代わりに使用した以外は、化合物Ａ１２７の合成と同様である。反応混合物をＤＭＦ（５ｍＬ）中８０℃で加熱し、後処理および精製後、生成物（１５２ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３１（ｓ，１Ｈ）、９．１７（ｓ，１Ｈ）、８．６５～８．７０（ｍ，２Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０～７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．０７～７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｍ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．５６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）。実測値［Ｍ＋１］＋：５２１．１４。
（実施例８９）
化合物Ｅ２６の合成
Figure 2023513794000276
３－（（５－ブロモ－２－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（Ｅ２６）。方法４ａに従い、５－ブロモ－２，４－ジクロロピリミジン（１．１４ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、３－アミノ－Ｎ－メチルベンズアミド（６００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７１８ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１６ｍＬ）中８０℃で４時間反応させることにより３－（（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミドを調製して、中間体化合物を黄色固体として得た（１．２６５ｇ、９３％）。３－（（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（３００ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）および３，４，５－トリメトキシアニリン（２４１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のｎ－ブタノール／ＡｃＯＨ（３：１、４ｍＬ）溶液を、１２０℃で２時間加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を紫色固体として得た（２０３ｍｇ、４７％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，８．７Ｈｚ，４Ｈ）、６．９５（ｓ，２Ｈ）、３．５１～３．５９（ｍ，９Ｈ）、２．７２～２．７５（ｍ，３Ｈ）。実測値［Ｍ＋１］＋：４８８．０９。
（実施例９０）
化合物Ｅ２７の合成
Figure 2023513794000277
４－（（５－ブロモ－２－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（Ｅ２７）。方法４ａに従い、５－ブロモ－２，４－ジクロロピリミジン（１．１４ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、４－アミノ－Ｎ－メチルベンズアミド（６００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７１８ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１６ｍＬ）中８０℃で４時間反応させることにより４－（（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミドを調製して、中間体化合物を茶褐色固体として得た（１．２３９ｇ、９１％）。
４－（（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド（３００ｍｇ、８７８μｍｏｌ）および３，４，５－トリメトキシアニリン（２４１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のｎ－ブタノール／ＡｃＯＨ（３：１、４ｍＬ）溶液を、１２０℃で２時間加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を自動液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を紫色固体として得た（２８５ｍｇ、６７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．１５（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．８８～７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｓ，６Ｈ）、２．７２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）。実測値［Ｍ＋１］＋：４８８．０９。
合成プロトコルが提供されていない化合物は、上記の方法と類似の方法を使用して調製した。
本発明の好ましい実施形態が本明細書中で示され且つ記載されてきたが、このような実施形態はほんの一例として提供されるものであることは、当業者に明らかであろう。多数の変形、変化および置換は、本発明から逸脱することなく、当業者によって現在想到される。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用されるかもしれないことを理解すべきである。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義するものであり、この特許請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内の方法および構成は、それによって包含されることが、意図される。

Claims (204)

  1. 式（ＩＡ）：
    Figure 2023513794000278
    （式中、
    Ｒ１Ａは、Ｈ、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり；
    Ｒ２Ａは、Ｈ、ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、ＮＨ２、またはハロゲンであり；
    ＸＡは、－ＮＲ３ＡＲ４Ａまたは－ＯＲ４Ａであり；
    Ｒ３Ａは、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、または複素環を形成するＲ４Ａ上の置換基との結合であり；
    Ｒ４Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
    Ｒ４Ａの前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、１つもしくは複数のハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＡ、－ＳＲＡ、－ＮＯ２、－ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＯＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールで任意選択で置換されており；
    Ｒ４Ａの前記シクロアルキルまたは前記ヘテロシクロアルキルは、１つもしくは複数のハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＡ、－ＳＲＡ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ、－ＮＯ２、－ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２ＲＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＯＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールで任意選択で置換されており；
    各Ｒ５Ａは独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＡ、－ＳＲＡ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ、－ＮＯ２、－ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２ＲＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＯＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
    Ｒ６Ａは、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり；
    Ｒ７Ａは、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ 、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７１Ａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７２Ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＯＲＡ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり；
    各Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲンであるか、あるいは同じ原子上のＲ１０ＡとＲ１１Ａが結合してシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは同じ原子上のＲ１０ＡとＲ１１Ａが一緒になってオキソを形成し；
    Ｒ７１Ａは、Ｈ、－ＣＮ、置換もしくは非置換メチル、置換もしくは非置換エチル、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ１０シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換であり；
    Ｒ７２Ａは、Ｈ、－ＣＮ、置換もしくは非置換メチル、置換もしくは非置換エチル、直鎖Ｃ３～Ｃ５アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
    各ＲＡは独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
    ｎＡは、１または２であり；
    ｍＡは、１または２であり；ここで、ｎとｍの合計は２または３であり；
    ｐＡは、０～３の整数であり；
    縮合環系の窒素は、任意選択でＣ１～Ｃ６アルキルで四級化されている）
    の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  2. Ｒ１Ａが、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１Ａが、Ｈまたはフッ素である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ１Ａが、Ｈである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ２Ａが、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、またはハロゲンである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ２Ａが、－ＣＦ３、またはハロゲンである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ２Ａが、－ＣＦ３、－Ｃｌ、または－Ｂｒである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ２Ａが、－ＣＦ３である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ２Ａが、Ｂｒである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  10. ＸＡが、－ＮＲ３ＡＲ４Ａである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ３Ａが、Ｈ、またはＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ３Ａが、Ｈまたは－ＣＨ３である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ３がＨである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ４Ａが、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ４Ａの前記アリールまたは前記ヘテロアリールが、１つもしくは複数のハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＡ、－ＳＲＡ、－ＮＯ２、－ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＯＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで任意選択で置換されている、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ４Ａが、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ４Ａの前記アリールまたは前記ヘテロアリールが、１つもしくは複数のハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＡ、－ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＯＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで任意選択で置換されている、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ４Ａが、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ４Ａの前記アリールまたは前記ヘテロアリールが、１つもしくは複数のハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＡ、－ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで任意選択で置換されている、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ４Ａが、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ４Ａの前記アリールまたは前記ヘテロアリールが、１つもしくは複数のハロゲン、－ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、または置換もしくは非置換アルキルで任意選択で置換されている、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒ４Ａが、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ４Ａの前記アリールまたは前記ヘテロアリールが、１つもしくは複数のハロゲン、－ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、または置換もしくは非置換アルキルで任意選択で置換されている、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｒ４Ａが、６員アリールまたはヘテロアリールである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｒ４Ａが、フェニル、ピリジル、またはピリミジニルである、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｒ４Ａが、フェニルである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ４Ａが、
    Figure 2023513794000279
    で置換されたフェニルである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ４Ａが、
    Figure 2023513794000280
    である、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｒ４Ａが、
    Figure 2023513794000281
    である、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｒ４Ａが、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ４Ａの前記シクロアルキルまたは前記ヘテロシクロアルキルが、１つもしくは複数のハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＡ、－ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＯＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで任意選択で置換されている、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｒ４Ａが、１つもしくは複数のハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＡ、－ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＯＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで任意選択で置換されたシクロアルキルである、請求項１から１３または２５のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｒ４Ａが、１つもしくは複数のハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＡ、－ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＯＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで任意選択で置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、請求項１から１３または２５から２６のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｒ４Ａが、１つもしくは複数のハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＡ、－ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＯＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで任意選択で置換されたシクロプロピルである、請求項１から１３または２５から２７のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Ｒ４Ａが、１つもしくは複数のハロゲン、－ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、または置換もしくは非置換アルキルで任意選択で置換されたシクロプロピルである、請求項１から１３または２５から２８のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｒ４Ａが、１つもしくは複数の－ＯＲＡまたは置換もしくは非置換アルキルで任意選択で置換されたシクロプロピルである、請求項１から１３または２５から２９のいずれか一項に記載の化合物。
  31. Ｒ４Ａが、ＯＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルで任意選択で置換されたシクロプロピルである、請求項１から１３または２５から３０のいずれか一項に記載の化合物。
  32. 各Ｒ４Ａが、非置換シクロプロピルである、請求項１から１３または２５から３１のいずれか一項に記載の化合物。
  33. 各Ｒ５Ａが独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＡ、－ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＯＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２ＮＲＡＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
  34. 各Ｒ５Ａが独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＡ、－ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルである、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
  35. 各Ｒ５Ａが独立して、ハロゲン、－ＯＲＡ、－ＮＲＡＲＡ、または非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルである、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物。
  36. ｐが、０または１である、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物。
  37. ｐが、０である、請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物。
  38. Ｒ６Ａが、Ｈまたは－ＣＨ３である、請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物。
  39. Ｒ６ＡがＨである、請求項１から３８のいずれか一項に記載の化合物。
  40. Ｒ７Ａが、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ 、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７１Ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７２Ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＯＲＡ、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物。
  41. Ｒ７Ａが、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＡＲＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７１Ａ、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルキルである、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
  42. Ｒ７Ａが、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７１Ａ、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルである、請求項１から４１のいずれか一項に記載の化合物。
  43. Ｒ７Ａが、
    Figure 2023513794000282
    Figure 2023513794000283
    Figure 2023513794000284
    Figure 2023513794000285
    である、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
  44. 各Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａが、独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換アルキルであるか、あるいは同じ原子上のＲ１０ＡとＲ１１Ａが結合してシクロアルキルを形成するか、あるいは同じ原子上のＲ１０ＡとＲ１１Ａが一緒になってオキソを形成する、請求項１から４３のいずれか一項に記載の化合物。
  45. 各Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａが、独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換アルキルであるか、あるいは同じ原子上のＲ１０ＡとＲ１１Ａが一緒になってオキソを形成する、請求項１から４４のいずれか一項に記載の化合物。
  46. 各Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａが、独立して、Ｈである、請求項１から４５のいずれか一項に記載の化合物。
  47. ｎＡが１であり、ｍＡが１である、請求項１から４６のいずれか一項に記載の化合物。
  48. ｎＡが１であり、ｍＡが２である、請求項１から４６のいずれか一項に記載の化合物。
  49. ｎＡが２であり、ｍＡが１である、請求項１から４６のいずれか一項に記載の化合物。
  50. Figure 2023513794000286
    Figure 2023513794000287
    Figure 2023513794000288
    Figure 2023513794000289
    Figure 2023513794000290
    Figure 2023513794000291
    Figure 2023513794000292
    Figure 2023513794000293
    Figure 2023513794000294
    Figure 2023513794000295
    Figure 2023513794000296
    Figure 2023513794000297
    の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  51. 式（ＩＩＢ）：
    Figure 2023513794000298
    （式中、
    Ｒ１Ｂは、Ｈ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ハロアルキルであり；
    Ｒ２Ｂは、置換Ｃ２アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ１０アルキル、－ＮＲ２１ＢＲ２２Ｂ、または－ＯＲ２３Ｂであり；
    Ｒ３Ｂは、－ＯＲ３１Ｂ、－ＳＲ３１Ｂ、または－ＮＲ３２ＢＲ３３Ｂであり；
    各Ｒ４Ｂは独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＢ、－ＳＲＢ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＢ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＢ、－ＮＯ２、－ＮＲＢＲＢ、－ＮＲＢＳ（＝Ｏ）２ＲＢ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＢＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢＯＲＢ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢＲＢ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＢＲＢ、－ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＮＲＢＲＢ、－ＮＲＢＳ（＝Ｏ）２ＮＲＢＲＢ、－ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＲＢ、－ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
    Ｒ５Ｂは、Ｈまたはハロゲンであり；
    Ｒ２１Ｂは、－ＯＲ２６Ｂ、ＮＲ２７ＢＲ２８Ｂ、置換メチル、または置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１０アルキルであり；
    Ｒ２２Ｂは、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり；あるいは
    Ｒ２１ＢおよびＲ２２Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し；
    Ｒ２３Ｂは、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり；
    Ｒ２６Ｂは、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり；
    Ｒ２７ＢおよびＲ２８Ｂは、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換アルキルであるか；あるいは
    Ｒ２７ＢおよびＲ２８Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し；
    Ｒ３１Ｂは、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
    Ｒ３２Ｂは、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
    Ｒ３３Ｂは、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり；あるいは
    Ｒ３２ＢおよびＲ３３Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し；
    各ＲＢは独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
    ｎＢは、０～４の整数である）
    の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  52. Ｒ１Ｂが、ハロゲン、またはＣ１～Ｃ６ハロアルキルである、請求項５１に記載の化合物。
  53. Ｒ１Ｂが、Ｃｌ、Ｂｒ、または－ＣＦ３である、請求項５１または５２に記載の化合物。
  54. Ｒ１Ｂが、－ＣＦ３である、請求項５１から５３のいずれか一項に記載の化合物。
  55. Ｒ１Ｂが、Ｂｒである、請求項５１から５３のいずれか一項に記載の化合物。
  56. Ｒ２Ｂが、－ＮＲ２１ＢＲ２２Ｂまたは－ＯＲ２３Ｂである、請求項５１から５５のいずれか一項に記載の化合物。
  57. Ｒ２Ｂが、－ＮＲ２１ＢＲ２２Ｂである、請求項５１から５６のいずれか一項に記載の化合物。
  58. Ｒ２１Ｂが、置換メチルまたは置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルキルである、請求項５１から５７のいずれか一項に記載の化合物。
  59. Ｒ２１Ｂが、置換メチルまたは置換Ｃ２～Ｃ４アルキルである、請求項５１から５８のいずれか一項に記載の化合物。
  60. Ｒ２１Ｂが、
    Figure 2023513794000299
    である、請求項５１から５９のいずれか一項に記載の化合物。
  61. Ｒ２２Ｂが、Ｈまたは－ＣＨ３である、請求項５１から６０のいずれか一項に記載の化合物。
  62. Ｒ２２Ｂが、－ＣＨ３である、請求項５１から６１のいずれか一項に記載の化合物。
  63. Ｒ２２Ｂが、Ｈである、請求項５１から６１のいずれか一項に記載の化合物。
  64. Ｒ２Ｂが、－ＯＲ２３Ｂである、請求項５１から５６のいずれか一項に記載の化合物。
  65. Ｒ２３Ｂが、Ｈまたは－ＣＨ３である、請求項５１から５６または６４のいずれか一項に記載の化合物。
  66. Ｒ２３Ｂが、－ＣＨ３である、請求項５１から５６または６４から６５のいずれか一項に記載の化合物。
  67. Ｒ３Ｂが、－ＮＲ３２ＢＲ３３Ｂである、請求項５１から６６のいずれか一項に記載の化合物。
  68. Ｒ３２Ｂが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、前記アリールまたは前記ヘテロアリールが、
    Figure 2023513794000300
    である、請求項５１から６７のいずれか一項に記載の化合物。
  69. Ｒ３２Ｂが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、前記アリールまたは前記ヘテロアリールが、
    Figure 2023513794000301
    である、請求項５１から６８のいずれか一項に記載の化合物。
  70. Ｒ３２Ｂが、１つもしくは複数のハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＢ、－ＳＲＢ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＢ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＢ、－ＮＯ２、－ＮＲＢＲＢ、－ＮＲＢＳ（＝Ｏ）２ＲＢ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＢＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢＯＲＢ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢＲＢ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＢＲＢ、－ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＮＲＢＲＢ、－ＮＲＢＳ（＝Ｏ）２ＮＲＢＲＢ、－ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＲＢ、－ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルで任意選択で置換されたアリールである、請求項５１から６７のいずれか一項に記載の化合物。
  71. Ｒ３２Ｂが、１つもしくは複数のハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＢ、－ＳＲＢ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＢ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＢ、－ＮＯ２、－ＮＲＢＲＢ、－ＮＲＢＳ（＝Ｏ）２ＲＢ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＢＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢＯＲＢ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢＲＢ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＢＲＢ、－ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＮＲＢＲＢ、－ＮＲＢＳ（＝Ｏ）２ＮＲＢＲＢ、－ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＲＢ、－ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルで任意選択で置換されたフェニルである、請求項５１から７０のいずれか一項に記載の化合物。
  72. Ｒ３２Ｂが、
    Figure 2023513794000302
    Figure 2023513794000303
    Figure 2023513794000304
    である、請求項５１から７１のいずれか一項に記載の化合物。
  73. Ｒ３３Ｂが、Ｈ、またはＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項５１から７２のいずれか一項に記載の化合物。
  74. Ｒ３３Ｂが、Ｈまたは－ＣＨ３である、請求項５１から７３のいずれか一項に記載の化合物。
  75. Ｒ３３Ｂが、Ｈである、請求項５１から７４のいずれか一項に記載の化合物。
  76. 各Ｒ４Ｂが独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢＲＢ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＢＲＢ、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６ハロアルキルである、請求項５１から７５のいずれか一項に記載の化合物。
  77. 各Ｒ４Ｂが独立して、ハロゲン、－ＯＲＢ、またはＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項５１から７６のいずれか一項に記載の化合物。
  78. 各Ｒ４Ｂが独立して、－ＯＲＢである、請求項５１から７７のいずれか一項に記載の化合物。
  79. ｎＢが、０、１、または２である、請求項５１から７８のいずれか一項に記載の化合物。
  80. ｎＢが、０または１である、請求項５１から７９のいずれか一項に記載の化合物。
  81. ｎＢが、０である、請求項５１から８０のいずれか一項に記載の化合物。
  82. Ｒ５Ｂが、ＨまたはＦである、請求項５１から８１のいずれか一項に記載の化合物。
  83. Ｒ５Ｂが、Ｈである、請求項５１から８２のいずれか一項に記載の化合物。
  84. Figure 2023513794000305
    Figure 2023513794000306
    Figure 2023513794000307
    Figure 2023513794000308
    Figure 2023513794000309
    Figure 2023513794000310
    の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  85. 式（ＩＩＩＣ）：
    Figure 2023513794000311
    （式中、
    Ｒ１Ｃは、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、またはハロゲンであり；
    Ｒ２Ｃは、Ｈ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ハロアルキルであり；
    Ｒ３Ｃは、－ＮＲＣＲＣ、－ＯＲＣ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＣ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＣＲＣ、－ＮＲＣ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＣＲＣ、－ＮＲＣ（Ｃ＝Ｏ）ＲＣ、または－ＳＲＣであり；
    Ｒ４Ｃは、－ＮＲ４１ＣＲ４２Ｃ、－ＯＲ４３Ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４４Ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＣ、または－ＮＲＣＣ（＝Ｏ）ＲＣであり；
    各Ｒ５ＣおよびＲ６Ｃは独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＣ、－ＳＲＣ、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＣ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ、－ＮＯ２、－ＮＲＣＲＣ、－ＮＲＣＳ（＝Ｏ）２ＲＣ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＣＲＣ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＯＲＣ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＣ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＣ、－ＮＲＣＣ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＣ、－ＮＲＣＳ（＝Ｏ）２ＮＲＣＲＣ、－ＮＲＣＣ（＝Ｏ）ＲＣ、－ＮＲＣＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
    Ｒ７Ｃは、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり；
    ＸＣは、－Ｏ－または－ＮＲ８Ｃ－であり；
    Ｒ８Ｃは、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり；
    Ｒ９ＣおよびＲ１０Ｃはそれぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
    あるいはＲ９ＣおよびＲ１０Ｃは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し；
    Ｒ４１ＣおよびＲ４２Ｃは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリール、および前記ヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ４５Ｃで独立して任意選択で置換されており；
    またはＲ４１ＣおよびＲ４２Ｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し；
    Ｒ４３Ｃは、水素、－ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリール、および前記ヘテロアリールは、１つもしくは複数の Ｒ４５Ｃで独立して任意選択で置換されており；
    Ｒ４４Ｃは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
    各Ｒ４５Ｃは独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＣ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＣＲＣ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＣ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＣ、－ＮＲＣＣ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＣ、－ＮＲＣＣ（＝Ｏ）ＲＣ、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり；
    各ＲＣは独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
    ｎＣは、０～４の整数であり；
    ｍＣは、０～４の整数であり；
    ただし、Ｒ４Ｃが－ＯＭｅであり、Ｒ２Ｃがハロゲンである場合、Ｒ３ＣはＯＨではない）
    の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  86. Ｒ１Ｃが、Ｈまたはハロゲンである、請求項８５に記載の化合物。
  87. Ｒ１Ｃが、ＨまたはＦである、請求項８５または８６に記載の化合物。
  88. Ｒ１Ｃが、Ｈである、請求項８５から８７のいずれか一項に記載の化合物。
  89. Ｒ２Ｃが、ハロゲン、またはＣ１～Ｃ６ハロアルキルである、請求項８５から８８のいずれか一項に記載の化合物。
  90. Ｒ２Ｃが、Ｂｒ、Ｃｌ、または－ＣＦ３である、請求項８５から８９のいずれか一項に記載の化合物。
  91. Ｒ２Ｃが、Ｂｒである、請求項８５から９０のいずれか一項に記載の化合物。
  92. Ｒ３ｃが、－ＮＲＣＲＣ、－ＯＲＣ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＣ、または－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＣＲＣである、請求項８５から９１のいずれか一項に記載の化合物。
  93. Ｒ３Ｃが、－ＮＲＣＲＣ、または－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＣＲＣである、請求項８５から９２のいずれか一項に記載の化合物。
  94. Ｒ３Ｃが、－ＮＲＣＲＣであり、各ＲＣが、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルであり、
    あるいは、両方のＲＣが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項８５から９３のいずれか一項に記載の化合物。
  95. Ｒ３Ｃが、－ＮＲＣＲＣであり、各ＲＣが、Ｈ、
    Figure 2023513794000312
    から独立して選択される、請求項８５から９４のいずれか一項に記載の化合物。
  96. Ｒ３Ｃが、－ＮＲＣＲＣであり、両方のＲＣが、一緒になって、
    Figure 2023513794000313
    から選択されるヘテロシクロアルキルを形成する、請求項８５から９４のいずれか一項に記載の化合物。
  97. Ｒ３Ｃが、
    Figure 2023513794000314
    から選択される、請求項８５から９４または９６のいずれか一項に記載の化合物。
  98. Ｒ３Ｃが、－ＯＲＣまたは－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＣである、請求項８５から９２のいずれか一項に記載の化合物。
  99. Ｒ３Ｃが、ＯＲＣであり、Ｒ３Ｃの前記ＲＣが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項８５から９２または９８のいずれか一項に記載の化合物。
  100. Ｒ３Ｃが、－ＯＲＣまたは－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＣであり、Ｒ３Ｃの前記ＲＣが、Ｈ、
    Figure 2023513794000315
    、である、請求項８５から９２または９８から９９のいずれか一項に記載の化合物。
  101. Ｒ３Ｃが、－ＯＲＣまたは－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＣであり、Ｒ３Ｃの前記ＲＣが、Ｈ、
    Figure 2023513794000316
    である、請求項８５から９２または９８から１００のいずれか一項に記載の化合物。
  102. Ｒ３Ｃが、
    Figure 2023513794000317
    である、請求項８５から９２のいずれか一項に記載の化合物。
  103. Ｒ４Ｃが、－ＮＲ４１ＣＲ４２Ｃ、－ＯＲ４３Ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＣ、または－ＮＲＣＣ（＝Ｏ）ＲＣである、請求項８５から１０２のいずれか一項に記載の化合物。
  104. Ｒ４Ｃが、－ＮＲ４１ＣＲ４２Ｃである、請求項８５から１０３のいずれか一項に記載の化合物。
  105. Ｒ４１ＣおよびＲ４２Ｃが、それぞれ独立して、水素、アルキル、もしくはシクロアルキルであり、ここで、前記アルキルまたは前記シクロアルキルは、１つまたは複数のＲ４５Ｃで任意選択で置換されており；
    あるいはＲ４１ＣおよびＲ４２Ｃが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項８５から１０４のいずれか一項に記載の化合物。
  106. 各Ｒ４１ＣおよびＲ４２Ｃが、独立して、Ｈ、
    Figure 2023513794000318
    である、請求項８５から１０５のいずれか一項に記載の化合物。
  107. Ｒ４１ＣおよびＲ４２Ｃが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルは、
    Figure 2023513794000319
    である、請求項８５から１０５のいずれか一項に記載の化合物。
  108. Ｒ４１ＣおよびＲ４２Ｃが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
    Figure 2023513794000320
    を形成する、請求項８５から１０５または１０７のいずれか一項に記載の化合物。
  109. Ｒ４Ｃが、－ＯＲ４３Ｃである、請求項８５から１０３のいずれか一項に記載の化合物。
  110. Ｒ４３Ｃが、水素または１つもしくは複数のＲ４５Ｃで任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項８５から１０３または１０９のいずれか一項に記載の化合物。
  111. Ｒ４３Ｃが、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、またはＣＦ３である、請求項８５から１０３または１０９から１１０のいずれか一項に記載の化合物。
  112. Ｒ４Ｃが、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４１ＣＲ４２Ｃである、請求項８５から１０３のいずれか一項に記載の化合物。
  113. Ｒ４１ＣおよびＲ４２Ｃが、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはシクロアルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、１つもしくは複数のＲ４５Ｃで独立して任意選択で置換されている、請求項８５から１０３または１１２のいずれか一項に記載の化合物。
  114. Ｒ４１ＣおよびＲ４２Ｃが、それぞれ独立して、Ｈ、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ３である、請求項８５から１０３または１１２から１１３のいずれか一項に記載の化合物。
  115. Ｒ４Ｃが、－ＮＲＣＣ（＝Ｏ）ＲＣである、請求項８５から１０３のいずれか一項に記載の化合物。
  116. Ｒ４Ｃが、－ＮＲＣＣ（＝Ｏ）ＲＣであり、Ｒ４Ｃの一方のＲＣが、Ｈまたは－ＣＨ３であり；Ｒ４Ｃの他方のＲＣが、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルである、請求項８５から１０３または１１５のいずれか一項に記載の化合物。
  117. Ｒ４Ｃが、
    Figure 2023513794000321
    である、請求項８５から１０３または１１５から１１６のいずれか一項に記載の化合物。
  118. Ｒ４Ｃが、
    Figure 2023513794000322
    である、請求項８５から１０３のいずれか一項に記載の化合物。
  119. 各Ｒ５Ｃが、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＣ、－ＮＲＣＲＣ、－ＮＲＣＳ（＝Ｏ）２ＲＣ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＣＲＣ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＣ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＣ、－ＮＲＣＣ（＝Ｏ）ＲＣ、または置換もしくは非置換アルキルである、請求項８５から１１８のいずれか一項に記載の化合物。
  120. 各Ｒ５Ｃが、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＣ、または置換もしくは非置換アルキルである、請求項８５から１１９のいずれか一項に記載の化合物。
  121. 各Ｒ５Ｃが、独立して、ハロゲンまたは－ＯＲＣである、請求項８５から１２０のいずれか一項に記載の化合物。
  122. 各Ｒ５Ｃが、独立して、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である、請求項８５から１２１のいずれか一項に記載の化合物。
  123. 各Ｒ５Ｃが、独立して、－ＯＣＨ３である、請求項８５から１２２のいずれか一項に記載の化合物。
  124. ｎＣが、０、１、または２である、請求項８５から１２３のいずれか一項に記載の化合物。
  125. ｎＣが、０または１である、請求項８５から１２４のいずれか一項に記載の化合物。
  126. ｎＣが、０である、請求項８５から１２５のいずれか一項に記載の化合物。
  127. 各Ｒ６Ｃが、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＣ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＣ、または置換もしくは非置換アルキルである、請求項８５から１２６のいずれか一項に記載の化合物。
  128. 各Ｒ６Ｃが、独立して、ハロゲンまたは－ＯＲＣである、請求項８５から１２７のいずれか一項に記載の化合物。
  129. 各Ｒ６Ｃが、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である、請求項８５から１２８のいずれか一項に記載の化合物。
  130. ｍＣが、０、１、または２である、請求項８５から１２９のいずれか一項に記載の化合物。
  131. ｍＣが２である、請求項８５から１３０のいずれか一項に記載の化合物。
  132. ｍＣが、２であり、Ｒ６Ｃが－ＯＣＨ３である、請求項８５から１３１のいずれか一項に記載の化合物。
  133. ｍＣが、０または１である、請求項８５から１３０のいずれか一項に記載の化合物。
  134. ｍＣが０である、請求項８５から１３０または１３３のいずれか一項に記載の化合物。
  135. Ｒ７Ｃが、Ｈまたは－ＣＨ３である、請求項８５から１３４のいずれか一項に記載の化合物。
  136. Ｒ７Ｃが、Ｈである、請求項８５から１３５のいずれか一項に記載の化合物。
  137. ＸＣが、－ＮＲ８－である、請求項８５から１３６のいずれか一項に記載の化合物。
  138. Ｒ８Ｃが、Ｈまたは－ＣＨ３である、請求項８５から１３７のいずれか一項に記載の化合物。
  139. Ｒ８Ｃが、Ｈである、請求項８５から１３８のいずれか一項に記載の化合物。
  140. Ｒ９ＣおよびＲ１０Ｃが、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換アルキルである、請求項８５から１３９のいずれか一項に記載の化合物。
  141. Ｒ９ＣおよびＲ１０Ｃが、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項８５から１４０のいずれか一項に記載の化合物。
  142. Ｒ９Ｃが、－ＣＨ３であり、Ｒ１０Ｃが、Ｈである、請求項８５から１４１のいずれか一項に記載の化合物。
  143. Ｒ９ＣおよびＲ１０Ｃが、それぞれＨである、請求項８５から１４１のいずれか一項に記載の化合物。
  144. Figure 2023513794000323
    Figure 2023513794000324
    Figure 2023513794000325
    の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  145. 式（ＩＶＤ）：
    Figure 2023513794000326
    （式中、
    Ｒ１Ｄは、Ｈまたはハロゲンであり；
    Ｒ２Ｄは、
    Figure 2023513794000327
    であり；
    ｍＤは、１～３の整数であり；
    ｎＤは、１～６の整数であり；
    Ｒ３Ｄは、
    Figure 2023513794000328
    であり；
    Ｒ７ＤおよびＲ８Ｄは、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換アルキルであり；
    各Ｒ９Ｄは独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＤ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＤ、－ＮＲＤＲＤ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＤＲＤ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＤＲＤ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＤＲＤ、－ＮＲＤＣ（＝Ｏ）ＮＲＤＲＤ、－ＮＲＤＣ（＝Ｏ）ＲＤ、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり；
    ｐＤは、０～２の整数であり；
    各Ｒ２０Ｄは独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＤ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＤ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＤＲＤ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＤＲＤ、－ＮＲＤＣ（＝Ｏ）ＮＲＤＲＤ、－ＮＲＤＣ（＝Ｏ）ＲＤ、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり；
    各ＲＤは独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである）
    の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  146. Ｒ１Ｄが、Ｈまたはフッ素である、請求項１４５に記載の化合物。
  147. Ｒ１Ｄが、Ｈである、請求項１４５または１４６に記載の化合物。
  148. Ｒ２Ｄが、
    Figure 2023513794000329
    である、請求項１４５から１４７のいずれか一項に記載の化合物。
  149. Ｒ２が、
    Figure 2023513794000330
    である、請求項１４５から１４８のいずれか一項に記載の化合物。
  150. Ｒ２が、
    Figure 2023513794000331
    である、請求項１４５から１４９のいずれか一項に記載の化合物。
  151. 各Ｒ２０Ｄが独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＤ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＤＲＤ、－ＮＲＤＣ（＝Ｏ）ＲＤ、またはＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１４５から１４９のいずれか一項に記載の化合物。
  152. 各Ｒ２０Ｄが独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＤ、またはＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１４５から１４９または１５１のいずれか一項に記載の化合物。
  153. ｍＤが、０または１である、請求項１４５から１４９または１５１から１５２のいずれか一項に記載の化合物。
  154. ｍＤが、０である、請求項１４５から１５３のいずれか一項に記載の化合物。
  155. Ｒ３Ｄが、
    Figure 2023513794000332
    である、請求項１４５から１５４のいずれか一項に記載の化合物。
  156. 各ＲＤが、独立して、Ｈまたは－ＣＨ３である、請求項１４５から１５５のいずれか一項に記載の化合物。
  157. 各ＲＤが、独立して、Ｈである、請求項１４５から１５６のいずれか一項に記載の化合物。
  158. Ｒ３Ｄが、
    Figure 2023513794000333
    である、請求項１４５から１５４のいずれか一項に記載の化合物。
  159. 各ＲＤが独立して、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、各ＲＤの各アルキルは置換または非置換である、請求項１４５から１５４または１５８のいずれか一項に記載の化合物。
  160. 各ＲＤおよびＲＤが、独立して、Ｈまたは－ＣＨ３である、請求項１４５から１５４または１５８から１５９のいずれか一項に記載の化合物。
  161. １つのＲＤがＨであり、１つのＲＤが、
    Figure 2023513794000334
    である、請求項１４５～１５４または１５８～１５９のいずれか一項に記載の化合物。
  162. Ｒ７ＤおよびＲ８Ｄが、それぞれ独立して、Ｈまたは－ＣＨ３である、請求項１４５から１６１のいずれか一項に記載の化合物。
  163. Ｒ７ＤおよびＲ８Ｄが、それぞれ独立して、Ｈである、請求項１４５から１６２のいずれか一項に記載の化合物。
  164. 各Ｒ９Ｄが、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＤ、－ＮＲＤＲＤ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＤＲＤ、－ＮＲＤＣ（＝Ｏ）ＲＤ、またはＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１４５から１６３のいずれか一項に記載の化合物。
  165. 各Ｒ９Ｄが、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＤ、またはＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１４５から１６４のいずれか一項に記載の化合物。
  166. ｐＤが、０または１である、請求項１４５から１６５のいずれか一項に記載の化合物。
  167. ｐＤが、０である、請求項１４５から１６６のいずれか一項に記載の化合物。
  168. Figure 2023513794000335
    の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  169. 式（ＶＥ）：
    Figure 2023513794000336
    （式中、
    Ｒ１ＥはＨ、ニトリル、またはハロゲンであり；
    Ｒ２Ｅは、ハロゲン、ニトリル、メチル、シクロプロピル、または－ＣＦ３であり；
    Ｒ３Ｅは、ハロゲン、
    Figure 2023513794000337
    であり；
    Ｒ４Ｅは、１つまたは複数の－ＯＲ３５Ｅで置換されたアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、
    Figure 2023513794000338
    であり；
    Ｒ５ＥおよびＲ６Ｅは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    各Ｒ７Ｅは独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＥ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＥ、－ＮＲＥＲＥ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＥＲＥ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＥ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＥ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＥＲＥ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＥＲＥ、－ＮＲＥＣ（＝Ｏ）ＮＲＥＲＥ、－ＮＲＥＣ（＝Ｏ）ＲＥ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキルであり；
    ｐＥは、０～３の整数であり；
    Ｒ３１ＥはＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはシクロアルキルであり；
    Ｒ３２ＥおよびＲ３３Ｅは、それぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはシクロアルキルであり；
    Ｒ３４ＥはＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはシクロアルキルであり；
    各Ｒ３５Ｅは、独立して、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり；
    各ＲＥは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリール、および前記ヘテロアリールは、１つもしくは複数のハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、置換アミノ、シクロアルキル、オキソ、またはＣ１～Ｃ６アルキルで独立して任意選択で置換されており；
    Ｒ３Ｅが、
    Figure 2023513794000339
    である場合、Ｒ２Ｅは、Ｂｒではなく；
    Ｒ３Ｅが、
    Figure 2023513794000340
    である場合、Ｒ２Ｅは、Ｃｌではなく、Ｒ４Ｅは、
    Figure 2023513794000341
    ではない）
    の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  170. Ｒ１Ｅが、ＨまたはＦである、請求項１６９に記載の化合物。
  171. Ｒ１Ｅが、Ｈである、請求項１６９または１７０に記載の化合物。
  172. Ｒ２Ｅが、Ｃｌ、Ｂｒ、または－ＣＦ３である、請求項１６９から１７１のいずれか一項に記載の化合物。
  173. Ｒ２Ｅが、Ｂｒまたは－ＣＦ３である、請求項１６９から１７２のいずれか一項に記載の化合物。
  174. Ｒ３Ｅが、－ＳＲ３１Ｅである、請求項１６９から１７３のいずれか一項に記載の化合物。
  175. Ｒ３Ｅが、－ＳＨ、－ＳＣＨ３、または－ＳＣＨ２ＣＨ３である、請求項１６９から１７４のいずれか一項に記載の化合物。
  176. Ｒ３Ｅが、－ＳＣＨ３である、請求項１６９から１７５のいずれか一項に記載の化合物。
  177. Ｒ３Ｅが、
    Figure 2023513794000342
    である、請求項１６９から１７３のいずれか一項に記載の化合物。
  178. Ｒ３Ｅが、
    Figure 2023513794000343
    である、請求項１６９から１７３または１７７のいずれか一項に記載の化合物。
  179. Ｒ３Ｅが、
    Figure 2023513794000344
    である、請求項１６９から１７３のいずれか一項に記載の化合物。
  180. Ｒ３Ｅが、
    Figure 2023513794000345
    である、請求項１６９から１７３または１７９のいずれか一項に記載の化合物。
  181. Ｒ４Ｅが、
    Figure 2023513794000346
    Figure 2023513794000347
    である、請求項１６９から１８０のいずれか一項に記載の化合物。
  182. Ｒ４Ｅが、
    Figure 2023513794000348
    である、請求項１６９から１８０のいずれか一項に記載の化合物。
  183. Ｒ５ＥおよびＲ６Ｅが、それぞれ独立して、Ｈまたは－ＣＨ３である、請求項１６９から１８２のいずれか一項に記載の化合物。
  184. Ｒ５ＥおよびＲ６Ｅが、それぞれ独立して、Ｈである、請求項１６９から１８３のいずれか一項に記載の化合物。
  185. 各Ｒ７Ｅが独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲＥ、－ＮＲＥＲＥ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＥ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＥＲＥ、またはＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１６９から１８４のいずれか一項に記載の化合物。
  186. 各Ｒ７Ｅが独立して、ハロゲン、－ＯＲＥ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＥ、またはＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１６９から１８５のいずれか一項に記載の化合物。
  187. 各Ｒ７Ｅが、独立して、ハロゲンまたは－ＯＣＨ３である、請求項１６９から１８６のいずれか一項に記載の化合物。
  188. ｐＥが、０または１である、請求項１６９から１８７のいずれか一項に記載の化合物。
  189. ｐＥが、０である、請求項１６９から１８８のいずれか一項に記載の化合物。
  190. Figure 2023513794000349
    Figure 2023513794000350
    の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  191. 請求項１から１９０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  192. ＵＬＫ１媒介性疾患の処置を必要とする対象においてＵＬＫ１媒介性疾患を処置する方法であって、請求項１から１９０のいずれか一項に記載の化合物または請求項１９１に記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、前記方法。
  193. 前記ＵＬＫ１媒介性疾患が、異常なオートファジーを特徴とする、請求項１９２に記載の方法。
  194. 前記異常なオートファジーが、治療的に誘発されたものである、請求項１９３に記載の方法。
  195. 前記疾患ががんである、請求項１９２から１９４のいずれか一項に記載の方法。
  196. 前記がんが、肺がん、乳がん、または膵臓がんである、請求項１９５に記載の方法。
  197. 前記肺がんが非小細胞肺がんであり、前記乳がんがトリプルネガティブ乳がんであり、または前記膵臓がんが膵管腺癌である、請求項１９６に記載の方法。
  198. 前記疾患が、結節性硬化症（ＴＳＣ）またはリンパ管平滑筋腫症（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｌｅｉｏｍｙｏｍａｔｏｓｉｓ）（ＬＡＭ）である、請求項１９２から１９４のいずれか一項に記載の方法。
  199. 前記化合物が追加の治療剤と同時投与される、請求項１９２から１９８のいずれか一項に記載の方法。
  200. 標準治療薬が、ｍＴＯＲ阻害剤、カルボプラチン、ＭＥＫ阻害剤、またはＰＡＲＰ阻害剤である、請求項１９９に記載の方法。
  201. 前記追加の治療剤が、標準治療薬である、請求項１９９から２００のいずれか一項に記載の方法。
  202. 前記化合物または医薬組成物を投与することにより、前記対象においてＡＴＧ１３が分解される、請求項１９２から２０１のいずれか一項に記載の方法。
  203. ＵＬＫ１媒介性疾患の処置のための医薬の調製における、請求項１から１９０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  204. ＵＬＫ１媒介性疾患の処置に使用するための、請求項１から１９０のいずれか一項に記載の化合物。
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