JP2023512762A - ムスカリン性受容体４アンタゴニストおよび使用方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ４の活性を調節する式（Ｉａ）の化合物、式（Ｉａ）の化合物の医薬的に許容され得る塩およびその医薬組成物に関する。TIFF2023512762000216.tif1946本発明の化合物、化合物の医薬塩および医薬組成物は、神経疾患、障害または症候およびそれらに関連する症状の処置または防御に有用な方法に関する。本発明の一態様は、本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩をそれぞれ含む医薬組成物、製剤、単位剤形、およびキットから選択される医薬製品に関する。

Description

発明の分野
本発明は、ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ_４の活性を調節する式（Ｉａ）の化合物およびその医薬組成物に関する。本発明の化合物およびその医薬組成物は、トゥレット症候群（ＴＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、統合失調症、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、統合失調症に関連する認知障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、振戦、ジスキネジア、日中の過度の眠気、ジストニア、舞踏病、レボドパ誘発性ジスキネジア、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、脳性麻痺、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、ハンチントン病（ＨＤ）、ならびにハンチントン病に関連する舞踏病およびそれらに関連する症状などの神経疾患、障害または症候の処置または防御に有用な方法に関する。

発明の背景
ムスカリン性アセチルコリン受容体は、あるニューロンおよび他の細胞型（例えば、血管の内皮細胞）の細胞膜においてＧタンパク質－受容体複合体を形成する自律神経受容体である。ムスカリン性受容体は、副交感神経エフェクタ接合部にシナプス後に位置し、受容体はそこからエフェクタ細胞の活性を上昇または低下させるように機能する。錐体外路症候は、抗精神病治療薬で処置された患者、ならびに神経遮断薬悪性症候群、脳損傷（例えば、アテトーシス型脳性麻痺）、脳炎および髄膜炎を有する患者において認められる。抗精神病薬以外の薬物、例えば抗ドーパミン作動薬（例えば、制吐薬メトクロプラミドおよび抗うつ薬アモキサピン）ならびにドーパミンを間接的に減少させる、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲ＊）も、錐体外路症候を引き起こす。錐体外路症候に関連する症状としては、急性ジストニー反応、静座不能、偽パーキンソン症および遅発性ジスキネジアが挙げられる。抗精神病治療薬によって引き起こされる錐体外路症候は、５つのムスカリン性受容体サブタイプのいずれに対する選択性をも欠く抗コリン作動薬で処置されている（例えば、Ｅｒｏｓａ－Ｒｉｖｅｒｏら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ８１：１７６－８７（２０１４）を参照のこと）。古典的なムスカリン性受容体アンタゴニスト（例えば、アトロピンおよびスコポラミン）ならびに３－キヌクリジニルベンジレート（ＱＮＢ）は、ヒトムスカリン性アセチルコリン受容体サブタイプ（すなわちＭ_１、Ｍ_２、Ｍ_３、Ｍ_４およびＭ_５）に対する選択性を欠いている（例えばＢｏｌｄｅｎら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２６０（２）：５７６－５８０（１９９２）を参照のこと）。複数のムスカリン性受容体に作用する抗コリン作動薬は、別個の、ある場合には反対の作用を引き起こし得るので、特定の受容体に対する選択性を示す治療薬が望ましい。例えば、Ｍ_４アンタゴニストは、線条体アセチルコリン放出を阻害し、Ｍ_２アンタゴニストは、線条体アセチルコリン放出を増加させる（例えば、Ｑｕｉｋら、Ｎｉｃｏｔｉｎｅ＆Ｔｏｂａｃｃｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２１（３）：３５７－３６９（２０１９）を参照のこと）。さらに、ムスカリン性受容体汎アンタゴニストトリヘキシフェニジル（Ｍ_１（Ｋ_ｉ＝１ｎＭ）、Ｍ_２（Ｋ_ｉ＝２０ｎＭ）、Ｍ_３（Ｋ_ｉ＝１０ｎＭ）、Ｍ_４（Ｋ_ｉ＝１０ｎＭ）およびＭ_５（Ｋ_ｉ＝３０ｎＭ））は、Ｍ_１、Ｍ_２およびＭ_３の拮抗に関連する認知障害、頻脈、および消化管機能などの使用制限副作用を有すると考えられている。
この分野で遂げられた進歩にもかかわらず、改善されたＭ_４アンタゴニストが、それに関連する化合物、組成物および方法を含めて、当分野でなお必要とされている。本開示は、以下の開示を参照して明白であるように、これらおよび他の必要性を満たす。

Ｅｒｏｓａ－Ｒｉｖｅｒｏら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ８１：１７６－８７（２０１４） Ｂｏｌｄｅｎら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２６０（２）：５７６－５８０（１９９２） Ｑｕｉｋら、Ｎｉｃｏｔｉｎｅ＆Ｔｏｂａｃｃｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２１（３）：３５７－３６９（２０１９）

発明の概要
本発明の一態様はとりわけ、式（Ｉａ）のある２－アザスピロ［３．３］ヘプタン誘導体：

（式中：
Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
Ｙは、ＣＨ_２であるか、または存在せず；
Ｚは、Ｃ_１～Ｃ_４アルキレンであるか、または存在せず；
Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルカルバモイル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルスルファニル、Ｃ_２～Ｃ_６ジアルキルアミノ、Ｃ_２～Ｃ_６ジアルキルカルバモイル、Ｃ_１～Ｃ_６スルフィニル、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、アミノ、カルバモイル、シアノ、ハロゲンおよびニトロから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、カルバモイル、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６スルホニルおよびハロゲンから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_５～Ｃ_８ビシクロアルカニル、Ｃ_６～Ｃ_８ビシクロアルケニル、５～１０員ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；ならびに
ａ）Ｒ^３およびＲ^４は、ＨおよびＣ_１～Ｃ_４アルキルからそれぞれ独立して選択され；または
ｂ）Ｒ^３およびＲ^４は一緒にされて、ＣＨ_２、ＣＨ_２－ＣＨ_２およびＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２から選択される架橋基を形成し；ならびに
ｃ）Ｒ^３およびＲ^４は、ピペラジン環の異なるエチレン基に結合している）またはその医薬的に許容され得る塩を含む。

本発明の一態様は、本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩をそれぞれ含む医薬組成物、製剤、単位剤形、およびキットから選択される医薬製品に関する。

本発明の一態様は、本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩と、医薬的に許容され得る担体とを含む医薬組成物に関する。

本発明の一態様は、本発明による化合物またはその医薬的に許容され得る塩と、医薬的に許容され得る担体とを混合するステップを含む、医薬組成物を調製する方法に関する。

本発明の一態様は、細胞を本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩と接触させることを含む、細胞のムスカリン性受容体４（Ｍ_４）に拮抗する方法に関する。

本発明の一態様は、個体における神経疾患、障害または症候を処置または予防する方法であって、それを必要とする個体に治療有効量の本発明による化合物もしくはその医薬的に許容され得る塩；本発明の医薬製品；または本発明の医薬組成物を投与することを含む方法に関する。

本発明の一態様は、個体におけるムスカリン性受容体４（Ｍ_４）媒介疾患、障害または症候を処置または予防する方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の本発明による化合物もしくはその医薬的に許容され得る塩；本発明の医薬製品；または本発明の医薬組成物を投与することを含む方法に関する。

本発明の一態様は、個体における神経疾患、障害または症候を処置または予防するための医薬品の製造における、本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用に関する。

本発明の一態様は、個体におけるムスカリン性受容体４（Ｍ_４）媒介疾患、障害または症候を処置または予防するための医薬品の製造における、本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用に関する。

本発明の一態様は、治療によるヒトまたは動物の身体の処置または防御の方法に使用するための、本発明の化合物もしくはその医薬的に許容され得る塩；本発明の医薬製品；または本発明の医薬組成物に関する。

本発明の一態様は、個体における神経疾患、障害または症候を処置または予防するための方法に使用するための、本発明の化合物もしくはその医薬的に許容され得る塩；本発明の医薬製品；または本発明の医薬組成物に関する。

本発明の一態様は、個体におけるムスカリン性受容体４（Ｍ_４）媒介疾患、障害または症候を処置または予防するための方法に使用するための、本発明の化合物もしくはその医薬的に許容され得る塩；本発明の医薬製品；または本発明の医薬組成物に関する。

本明細書に開示される本発明のこれらおよび他の態様は、特許開示が進むにつれてより詳細に述べられる。

図１は、式（Ｉａ）のカルバメートおよび尿素化合物の調製のための一般合成スキームを示し、スキーム中、ＰＧ^１ａ（すなわち、保護基１ａ）およびＰＧ^１ｂ（すなわち、保護基１ｂ）は、独立して、当業者に公知である様々な保護基、例えばｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（すなわち、ＢＯＣ）基であることができ、ＬＧ^１（すなわち、脱離基１）は、例えばＣｌおよびＢｒであることができ；ならびにＸ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ、本明細書で上記および下記されるのと同じ定義を有する。このスキームでは、Ｒ^１基およびＺ－Ｒ^２基は、カルバメートまたは尿素官能基の形成の前に導入される。

図２は、式（Ｉａ）の化合物の調製のための一般合成スキームを示し、スキーム中、ＰＧ^２（すなわち、保護基２）が、当業者に公知である様々な保護基、例えばｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（すなわち、ＢＯＣ）基であることができ；ならびにＸ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ、本明細書で上記および下記されるのと同じ定義を有する。図２の中間体２－１は、実施例２、３、４および５のいずれか１つに従って調製することができる。このスキームでは、Ｒ^１基およびＺ－Ｒ^２基は、カルバメートまたは尿素官能基の形成の前に導入される。

図３は、式（Ｉａ）の化合物の調製のための一般合成スキームを示し、スキーム中、ＰＧ^３ａ（すなわち、保護基３ａ）およびＰＧ^３ｂ（すなわち、保護基３ｂ）は、独立して、当業者に公知である様々な保護基、例えばｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（すなわち、ＢＯＣ）基であることができ、ＬＧ^３（すなわち、脱離基３）は、例えばＣｌおよびＢｒであることができ；Ｘ＝ＮＨ；ならびにＹ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ、本明細書で上記および下記されるのと同じ定義を有する。このスキームでは、最後のステップで Ｚ－Ｒ^２基が導入される。

図４は、式（Ｉａ）の化合物の調製のための一般合成スキームを示し、スキーム中、ＰＧ^４（すなわち、保護基４）が、当業者に公知である様々な保護基、例えばｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（すなわち、ＢＯＣ）基であることができ；ＬＧ^４（すなわち、脱離基４）は、例えばＣｌおよびＢｒであることができ；Ｘ＝Ｏ；ならびにＹ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ、本明細書で上記および下記されるのと同じ定義を有する。このスキームでは、Ｒ^１基およびＺ－Ｒ^２基はそれぞれ、カルバメート官能基の形成前に導入される。

図５は、式（Ｉａ）の化合物の調製のための一般合成スキームを示し、スキーム中、ＰＧ^５（すなわち、保護基５）が、当業者に公知である様々な保護基、例えばｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（すなわち、ＢＯＣ）基であることができ；ＬＧ^５（すなわち、脱離基５）は、例えばＣｌおよびＢｒであることができ；Ｘ＝Ｏ；ならびにＹ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ、本明細書で上記および下記されるのと同じ定義を有する。このスキームでは、最後のステップでＲ^１基が導入される。

図６は、式（Ｉａ）の化合物の調製のための一般合成スキームを示し、スキーム中、ＰＧ^６ａ（すなわち、保護基６ａ）およびＰＧ^６ｂ（すなわち、保護基６ｂ）が、独立して、当業者に公知である様々な保護基、例えばｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（すなわち、ＢＯＣ）基であることができ；ＬＧ^６（すなわち、脱離基６）は、例えばＣｌおよびＢｒであることができ；Ｘ＝Ｏ；ならびにＹ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ、本明細書で上記および下記されるのと同じ定義を有する。このスキームでは、最後のステップでＺ－Ｒ^２基が導入される。

発明の詳細な説明
定義
明確さおよび一貫性のために、本特許文書全体を通して以下の定義を使用する。

本明細書で使用される場合、「投与すること」とは、本発明の化合物または他の治療、療法または処置を、処置を必要とする個体に、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤などの経口剤形；ＩＶ、ＩＭ、ＩＰなどの注射剤形；クリーム、ゼリー、散剤およびパッチを含む経皮剤形；頬側剤形；吸入用粉末、スプレー、懸濁液など；ならびに直腸坐剤を含むが、これに限定されない、治療的に有用な形態および治療的に有用な量で個体の体内に導入することができる形態で提供することを指す。医療従事者は、化合物をサンプルの形態で個体に直接提供することができ、または化合物の口頭もしくは書面での処方箋を提供することにより化合物を個体に間接的に提供することができる。また、例えば、個体は、医療従事者の関与なしに単独で化合物を得ることができる。化合物が個体に投与されると、身体は化合物によって何らかの方法で変換される。本発明の化合物が１またはそれを超える他の薬剤と組み合わせて提供される場合、「投与」は、化合物および他の薬剤が、同時にまたは異なる時間に投与されることを含むと理解される。組み合わせの薬剤が同時に投与される場合、それらを単一の組成物で共に投与することができ、またはそれらを別々に投与することができる。好ましい投与方法は、様々な要因、例えば医薬製剤の成分、疾患の部位、および疾患の重症度に応じて異なる可能性がある。

「組成物」という用語は、合成、予備配合、プロセス内試験（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＮＭＲサンプル）などの間に得られる／調製される組成物などの、少なくとも１つの追加の成分と組み合わせた、本発明の化合物の塩、溶媒和物、および水和物を含むがこれらに限定されない、化合物またはその結晶形態を指す。

本明細書で使用される「水和物」という用語は、非共有結合分子間力によって結合された化学量論量または非化学量論量の水をさらに含む、本発明の化合物またはその塩を指す。

「処置を必要とする」という用語、および処置を指す場合の「それを必要とする」という用語は、個体もしくは動物が処置を必要とする、または処置から利益を得ることを介護者（例えば、ヒトの場合、医師、看護師、診療看護師など；非ヒト哺乳動物を含む動物の場合、獣医）が行う判断を意味するために、互換的に使用される。この判断は、介護者の専門知識の範囲内であるが、本発明の化合物によって処置可能である疾患、症状または障害の結果として、個体もしくは動物が病気である、または病気になるという知識を含む、多種多様の要因に基づいて行われる。したがって、本発明の化合物は、保護的または予防的な方法で使用することができ；あるいは本発明の化合物を使用して、疾患、症状または障害を軽減、阻害または緩和することができる。

「個体」または「対象」という用語は、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、およびヒトなどの哺乳動物を含む、任意の動物を指す。いくつかの実施形態では、「個体」はヒトを指す。臨床試験またはスクリーニングまたは活性実験の文脈では、対象は、潜在的なＭ_４媒介障害も症候もない健康被験者もしくは健康参加者、または医療専門家によって決定された医学的処置を必要とする障害もしくは症状の診断を受けた被験者もしくは参加者であり得る。臨床試験以外の文脈では、障害または症状の診断を受けた医療専門家の管理下にある対象は、典型的には患者として記載される。

「小児対象」という用語は、診断または処置時に２１歳未満の対象を指す。「小児の」という用語は、新生児（出生から生後１ヶ月まで）乳幼児（１ヶ月から２歳まで）；小児（２歳から１２歳まで）；および青年（１２歳から２１歳（２２歳の誕生日まで、ただしこれを含まない））を含む様々な亜集団にさらに分けることができ、例えばＢｅｒｈｍａｎら、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，１５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９６；Ｒｕｄｏｌｐｈら、Ｒｕｄｏｌｐｈ’ｓ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，２００２；およびＡｖｅｒｙら、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２ｎｄ Ｅｄ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ；１９９４を参照のこと。

「医薬的に許容され得る」という語句は、妥当な医学的判断の範囲内で、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症のない、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適な化合物（およびその塩）、組成物、ならびに／または剤形を指す。

「医薬組成物」という用語は、本発明の化合物の塩、溶媒和物および水和物を含むが、これに限定されない、少なくとも１つの有効成分を含む特定の組成物を指し、これにより組成物は、哺乳動物（例えば、限定されないが、ヒト）における規定された効能のある成果についての調査に適する。当業者は、有効成分が当業者の必要性に基づいて所望の効能のある成果を有するか否かを判定するのに適切な技術を理解および認識する。

「処方すること」という用語は、薬物または他の治療、療法、もしくは処置の使用を指示、認可、または推奨することを指す。いくつかの実施形態では、医療提供者は、個体への化合物、投与計画、または他の処置の使用を口頭で助言、推奨、または認可する。医療提供者は、化合物、投与計画または処置のための書面による処方箋を提供してもしなくてもよい。さらに、医療提供者は、個体に化合物または処置を提供してもしなくてもよい。例えば、医療提供者は、化合物を提供することなく、化合物を得る場所について個体に助言することができる。いくつかの実施形態では、医療提供者は、化合物、投与計画、または処置のための書面による処方箋を個体に提供することができる。処方箋は、紙に書かれたり、または電子媒体に記録されたりすることができる。さらに、処方箋は、薬局または調剤薬局に（口頭で）電話されたり、または（書面で）ファックス送信したりできる。いくつかの実施態様では、化合物または処置のサンプルが個体に与えられる。本明細書で使用される場合、化合物のサンプルを与えることは、化合物の暗黙の処方を構成する。世界中の異なる医療制度は、化合物または処置を処方および投与するために異なる方法を使用し、これらの方法は本明細書の開示に包含される。医療提供者は、例えば、医師、看護師、診療看護師、または本明細書に開示される障害のための化合物（薬物）を処方もしくは投与することができる他の医療専門家を含むことができる。さらに、医療提供者は、例えば保険提供者を含む、個体が化合物または薬物を受けることを推奨、処方、投与または予防することができる者を含むことができる。

「予防する」、「予防すること」、および「予防」という用語は、特定の障害に関連する１またはそれを超える症候の発生または発症の排除または軽減を指す。例えば、「予防する」、「予防すること」、および「予防」という用語は、障害の少なくとも１つの症候を最終的に示し得るが、まだ示していない個体への防御的または予防的ベースでの治療の投与を指すことができる。そのような個体は、バイオマーカーの存在など、疾患のその後の発生と相関することが知られているリスク因子に基づいて特定することができる。あるいは、予防治療は、リスク因子の事前の特定なしに予防措置として投与することができる。障害の少なくとも１つのエピソードおよび／または症候の発症の遅延も、予防または防御と考えることができる。

「溶媒和物」という用語は、化学量論量または非化学量論量の溶媒の１またはそれを超える分子を含む、本発明の化合物（またはその医薬的に許容され得る塩）の固体形態を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。あるいは、溶媒は有機溶媒であり得る。有機溶媒としては、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ｔ－ブタノール、アセトン、エチルメチルケトン、４－メチル－２－ペンタノン、シクロヘキサノン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよび酢酸エチルが挙げられるが、これに限定されない。

本発明の化合物（またはその医薬的に許容され得る塩）の溶媒和物を調製するためのプロセスは、（ａ）本発明の化合物（またはその医薬的に許容され得る塩）と溶媒との反応；（ｂ）本発明の化合物（またはその医薬的に許容され得る塩）および溶媒の溶液からの複合体の析出；ならびに（ｃ）本発明の化合物（またはその医薬的に許容され得る塩）および溶媒の溶液からの複合体の結晶化を含み得る。溶媒和物は結晶形態であり得る。あるいは、溶媒和物は非晶質形態であり得る。

「処置する」、「処置すること」、および「処置」という用語は、対象（例えば、患者）の疾患、障害または症状の医学的管理を指す（例えば、Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙを参照のこと）。一般に、適切な用量および処置計画は、治療上の利益を提供するのに十分な量のＭ_４アンタゴニストを提供する。本明細書に記載されるＭ_４アンタゴニスト化合物（複数可）が投与される対象に対する治療上の利益としては、例えば臨床成果の改善が挙げられ、その目的は、疾患に関連する望ましくない生理学的変化を予防もしくは減速もしくは遅延する（減少させる）こと、またはそのような疾患の拡大もしくは重症度を予防もしくは減速もしくは遅延する（減少させる）ことである。１またはそれを超えるＭ_４アンタゴニストの有効性は、処置される疾患から生じるまたは疾患に関連する症候の減退、減少または軽減；症候の発生の低下；生活の質の改善；より長い無病状態（すなわち、疾患の診断が行われる基準に基づいて、対象が症候を示す可能性または傾向を低下させること）；疾患の程度の漸減；疾患の安定化（すなわち、悪化しない）状態；疾患進行の遅延または減速；疾患状態の緩和または一時的緩和；ならびに検出可能であれ検出不能であれ（部分的であれ全体的であれ）寛解および／または全生存期間を含むが、これに限定されない、有益なまたは所望の臨床結果を含み得る。

「治療有効量」という用語は、組織、系、動物、またはヒトにおいて、個体、研究者、獣医、医師、または他の臨床医もしくは介護者によって求められている生物学的または医学的応答を誘発する、本発明の化合物もしくはその医薬的に許容され得る塩の量、または本発明の化合物もしくはその医薬的に許容され得る塩を含む医薬組成物の量を指し、この応答は、１またはそれを超える以下のものを含むことができる：
（１）障害を予防すること、例えば、疾患、症状、または障害の素因を有し得るが、関連する病理または総体的徴候をまだ経験または呈示していない個体において疾患、症状、または障害を予防すること；
（２）障害を阻害すること、例えば、関連する病態または総体的徴候を経験または呈示している個体において疾患、症状、または障害を阻害すること（すなわち、病態および／または総体的徴候のさらなる進行を停止させること）；ならびに
（３）障害を緩和すること、例えば、関連する病態または総体的徴候を経験または呈示している個体において疾患、症状、または障害を緩和すること（すなわち、病態および／または総体的徴候を逆転させること）。

化学基、部分またはラジカル
「アミノ」という用語は、基－ＮＨ_２を指す。

「Ｃ_６～Ｃ_１０アリール」という用語は、単環または２個の縮合した環を含むことができ、フェニルおよびナフタレニルなどの、芳香族である６～１０個の炭素原子を含有する飽和環系を指す。１またはそれを超える置換基が「アリール」環上に存在する場合、置換基は、任意の利用可能な環炭素に結合することができる。

「Ｃ_１～Ｃ_６アルキル」および「Ｃ_１～Ｃ_４アルキル」という用語は、１～６個の炭素（すなわち、「Ｃ_１～Ｃ_６アルキル」）または１～４個の炭素（すなわち、「Ｃ_１～Ｃ_４アルキル」）を含有する飽和直鎖または分枝炭素ラジカルを指す。いくつかの実施形態は、１～５個の炭素（すなわち、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル）であり、いくつかの実施形態は、１～４個の炭素（すなわち、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル）であり、いくつかの実施形態は、１～３個の炭素（すなわち、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）であり、いくつかの実施形態は、１または２個の炭素である。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオ－ペンチル、１－メチルブチル［すなわち、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３］、２－メチルブチル［すなわち、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３］、ｎ－ヘキシルなどが挙げられる。

「Ｃ_１～Ｃ_６アルキルアミノ」という用語は、ＮＨ基に結合した１個のＣ_１～Ｃ_６アルキル基からなるラジカルを指し、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは本明細書に記載されるのと同じ意味を有する。いくつかの実施形態は、「Ｃ１～Ｃ２アルキルアミノ」である。いくつかの例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ－プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ－ブチルアミノ、ｓ－ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔ－ブチルアミノなどが挙げられる。

「Ｃ_１～Ｃ_６アルキルカルバモイル」という用語は、カルバモイル基の窒素に結合した単一のＣ_１～Ｃ_６アルキル基からなるラジカルを指し、カルバモイルおよびＣ_１～Ｃ_６アルキルは、本明細書で見出されるのと同じ定義を有する。いくつかの実施形態は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルカルボキサミドを含む。いくつかの実施形態は、Ｃ_１～Ｃ_２アルキルカルボキサミドを含む。例としては、Ｎ－メチルカルボキサミド、Ｎ－エチルカルボキサミド、Ｎ－ｎ－プロピルカルボキサミド、Ｎ－イソプロピルカルボキサミド、Ｎ－ｎ－ブチルカルボキサミド、Ｎ－ｓ－ブチルカルボキサミド、Ｎ－イソブチルカルボキサミド、Ｎ－ｔ－ブチルカルボキサミドなどが挙げられる。

「Ｃ_１～Ｃ_４アルキレン」という用語は、１～４個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和脂肪族２価ラジカルを指す。いくつかの実施形態は、１～３個の炭素を含有する（すなわち、「Ｃ_１～Ｃ_３アルキレン」）。いくつかの実施形態は、１個または２個の炭素を含有する（すなわち、「Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン」）。いくつかの実施形態は、１個の炭素原子を含有する（すなわち、ＣＨ_２）。例としては、メチレン（すなわち、ＣＨ_２）、エチレン（すなわち、ＣＨ_２ＣＨ_２）、ｎ－プロピレン（すなわち、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２）、プロパン－１，１－ジイル［すなわち、ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）］、プロパン－１，２－ジイル［すなわち、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）］、ｎ－ブチレン（すなわち、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２）などが挙げられる。

「Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ」という用語は、酸素原子に直接結合したＣ_１～Ｃ_６アルキル基からなるラジカルを指し、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、本明細書に見出されるのと同じ定義を有する。いくつかの実施形態は、１～５個の炭素を含有する（すなわち、Ｃ_１～Ｃ_５アルコキシ）。いくつかの実施形態は、１～４個の炭素を含有する（すなわち、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ）。いくつかの実施形態は、１～３個の炭素を含有する（すなわち、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ）。いくつかの実施形態は、１個または２個の炭素を含有する。例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｓ－ブトキシなどが挙げられる。

「Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシカルボニル」という用語は、酸素がカルボニル基の炭素に結合している単一のＣ_１～Ｃ_６アルコキシ基からなるラジカルを指し、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシは、本明細書で見出されるのと同じ定義を有する。例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルなどが挙げられる。

「Ｃ_１～Ｃ_６アルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基に直接結合したＣ_１～Ｃ_６アルキル基からなるラジカルを指し、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、本明細書に見出されるのと同じ定義を有する。例としては、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、２－メチルブタノイル、３－メチルブタノイル、ピバロイルなどが挙げられる。

「Ｃ_１～Ｃ_６アルキルスルファニル」または「Ｃ_１～Ｃ_６アルキルチオ」という用語は、硫黄原子に直接結合したＣ_１～Ｃ_６アルキル基からなるラジカルを指し、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、本明細書で見出されるのと同じ定義を有する。例としては、メチルスルファニル（すなわち、－Ｓ－ＣＨ_３）、エチルスルファニル（すなわち、－Ｓ－ＣＨ_２ＣＨ_３）、ｎ－プロピルスルファニル（すなわち、－Ｓ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、イソプロピルスルファニル、ｎ－ブチルスルファニル、ｓｅｃ－ブチルスルファニル、イソブチルスルファニル、ｔ－ブチルスルファニルなどが挙げられる。

「Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル」という用語は、１またはそれを超えるハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル基からなるラジカルを指し、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、本明細書に見出されるのと同じ定義を有する。Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルは、完全に置換され得、その場合、式Ｃ_ｎＬ_２ｎ＋１によって表すことができ、式中、Ｌはハロゲンであり、「ｎ」は１、２、３、４、５または６である。１を超えるハロゲンが存在する場合、それらは同じであっても異なっていてもよく、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択され得る。いくつかの実施形態では、ハロアルキルは、１～５個の炭素を含有する（すなわち、Ｃ_１～Ｃ_５ハロアルキル）。いくつかの実施形態では、ハロアルキルは、１～４個の炭素を含有する（すなわち、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル）。いくつかの実施形態では、ハロアルキルは、１～３個の炭素を含有する（すなわち、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル）。いくつかの実施形態では、ハロアルキルは、１個または２個の炭素を含有する。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１－フルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、４，４，４－トリフルオロブチルなどが挙げられる。

「Ｃ_１～Ｃ_６アルキルスルフィニル」という用語は、式：－Ｓ（＝Ｏ）－のスルホキシドラジカルの硫黄に結合したＣ_１～Ｃ_６アルキルラジカルからなるラジカルを指し、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、本明細書に記載されるのと同じ定義を有する。例としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ－プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｎ－ブチルスルフィニル、ｓｅｃ－ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｔ－ブチルスルフィニルなどが挙げられる。

「カルボニル」という用語は、基－Ｃ（＝Ｏ）－を指す。

「Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキル」という用語は、３～７個の炭素を含有する飽和環ラジカルを指す。いくつかの実施形態は、３～６個の炭素を含有する。いくつかの実施形態は、３～５個の炭素を含有する。いくつかの実施形態は、５～７個の炭素を含有する。いくつかの実施形態は、３～４個の炭素を含有する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。

「Ｃ_２～Ｃ_６ジアルキルアミノ」という用語は、２個のアルキル基で置換されたアミノ基からなるラジカルを指し、２個のアルキル基が合わせて２個のアルキル基の間で合計６個の炭素原子を超えない限り、アルキル基は同じであるまたは異なることができる。いくつかの実施形態は、Ｃ_２～Ｃ_４ジアルキルアミノを含む。いくつかの例としては、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルブチルアミノ、メチルペンチルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルイソプロピルアミノなどが挙げられる。

「Ｃ_２～Ｃ_６ジアルキルカルバモイル」という用語は、カルバモイル基の窒素に結合した２個のアルキル基からなるラジカルを指し、２個のアルキル基は合わせて、２個のアルキル基の間で合計６個の炭素原子を超えない。いくつかの実施形態は、Ｃ_２～Ｃ_４ジアルキルアミノカルボキサミドを含む。例としては、ジメチルカルバモイル、エチル（メチル）カルバモイル、ジエチルカルバモイル、メチル（プロピル）カルバモイル、ブチル（メチル）カルバモイルなどが挙げられる。

「Ｃ_５～Ｃ_８ビシクロアルカニル」という用語は、１またはそれを超える「架橋原子」を介して互いに結合している「橋頭原子」と呼ばれる２個の原子の存在を特徴とする、環状アルキル系を指す。例としては、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタンなどが挙げられる。

「Ｃ_６～Ｃ_８ビシクロアルケニル」という用語は、１またはそれを超える「架橋原子」を介して互いに結合された「橋頭原子」と呼ばれる２個の原子の存在を特徴とし、１個の二重結合を含有するが、橋頭炭素が二重結合の一部でない（すなわち、Ｃ_６～Ｃ_８ビシクロアルケニル基はブレット則に従う）、環状アルキル系を指す。例としては、ビシクロ［２．１．１］ヘキサ－２－エニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ－２－エニル、ビシクロ［２．２．２］オクタ－２－エニル、ビシクロ［３．２．１］オクタ－２－エニル、ビシクロ［３．２．１］オクタ－３－エニル、ビシクロ［３．２．１］オクタ－６－エン－２－イルなどが挙げられる。

「カルバモイル」という用語は、基－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２を指す。

「シアノ」という用語は、基－ＣＮを指す。

「エチレン」という用語は、基－ＣＨ_２ＣＨ_２－を指す。

「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を指す。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、フルオロ、クロロまたはブロモである。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、フルオロまたはクロロである。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、フルオロである。

「５～１０員ヘテロアリール」という用語は、単環または２個の縮合した環中に５～１０個の環原子を含有し、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される少なくとも１つの環基を環系中に有する芳香族環系を指す。いくつかの実施形態は、「５～６員ヘテロアリール」であり、単環中に５～６個の環原子を含有し、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される少なくとも１つの環基を環中に有する芳香環を指す。いくつかの実施形態では、「５～１０員ヘテロアリール」は、フラニル、チオフェニル（すなわち、チエニル）、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、１Ｈ－インドリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニルなどを指す。いくつかの実施形態では、「５～１０員ヘテロアリール」は、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、１Ｈ－インドリル、キノキサリニル、チアジアゾリルなどを指す。ヘテロアリール基のチオフェニル（チエニル）、チオフェン－２－イル（チエン－２－イル）およびチオフェン－３－イル（チエン－３－イル）という場合、それらはそれぞれ以下の構造に対応することが理解される：

「３～７員ヘテロシクリル」という用語は、３～７個の環原子を含有する非芳香族環系であって、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、およびＮＨから独立して選択される１、２、または３個の環基を環系中に有する、非芳香族環系を指す。いくつかの実施形態では、「３～７員ヘテロシクリル」は、３～７個の環原子を含有する非芳香族環ラジカルであって、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、およびＮＨから独立して選択される１個または２個の環基を環系中に有する、非芳香族環ラジカルを指す。いくつかの実施形態では、「３～６員ヘテロシクリル」は、３～６個の環原子を含有する非芳香族環ラジカルであって、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、およびＮＨから独立して選択される１個または２個の環基を環系中に有する、非芳香族環ラジカルを指す。いくつかの実施形態では、「４～６員ヘテロシクリル」は、４～６個の環原子を含む非芳香族環ラジカルであって、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、およびＮＨから独立して選択される１個または２個の環基を環系中に有する、非芳香族環ラジカルを指す。いくつかの実施形態では、環系中の１個または２個の環基は、ＯおよびＮＨから独立して選択される。「ヘテロシクリル」基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル、オキソラニル（テトラヒドロフラニル）、オキサニル（テトラヒドロピラニル）などが挙げられる。

「ニトロ」という用語は、基－ＮＯ_２を指す。

本発明の化合物
本発明の一態様は、とりわけ、式（Ｉａ）のある２－アザスピロ［３．３］ヘプタン化合物：

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はすべて、本明細書で上記および下記されるのと同じ定義を有する）
またはその医薬的に許容され得る塩を包含する。

Ｒ^３およびＲ^４は、ピペラジン環の異なるエチレン（すなわち、ＣＨ_２ＣＨ_２）基に結合していることが理解される。したがって、Ｒ^３およびＲ^４は、同じ炭素または隣接する炭素に結合せず、代わりにＲ^３およびＲ^４は、それらが結合されているピペラジンと共に以下の環系を形成し、式中：
ａ）Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ_１～Ｃ_４アルキルから選択される（すなわち、式（Ｉａ－１）、（Ｉａ－２）、および（Ｉａ－３））；または
ｂ）Ｒ^３およびＲ^４は一緒にされて、ＣＨ_２（すなわち、式（Ｉａ－４）、（Ｉａ－５）、および（Ｉａ－６））；ＣＨ_２－ＣＨ_２（すなわち、式（Ｉａ－７）、（Ｉａ－８）、（Ｉａ－９）；およびＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２（すなわち、式（Ｉａ－１０）および（Ｉａ－１１））から選択される架橋基を形成する：

式（Ｉａ－１）～（Ｉａ－１１）の各々の残りの部分は、明示的に示されていないが、以下の部分構造を指すことがさらに理解され：

式（Ｉａ－１）～（Ｉａ－１１）のうちのいずれか１つとこの部分構造との組み合わせから生じる変数は、本明細書で上記および下記されるのと同じ定義を有し、式（Ｉａ－１）の例を以下に示す：

明確にするために、別個の実施形態の文脈で説明されている本発明のある特徴は、単一の実施形態では組み合わせて提供されてもよいことが理解される。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈で説明されている本発明の様々な特徴は、別個にまたは任意の好適な部分的組み合わせで提供されてもよい。本明細書に記載の一般化学式、例えば式（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉａ－２）、（Ｉａ－３）、（Ｉａ－４）、（Ｉａ－５）、（Ｉａ－６）、（Ｉａ－７）、（Ｉａ－８）、（Ｉａ－９）、（Ｉａ－１０）、（Ｉａ－１１）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｃ）および図に開示された式に含まれる変数（例えば、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４）、によって表される化学基に関する実施形態のすべての組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物（すなわち、単離、キャラクタリゼーション、生物学的活性についての試験を行うことができる化合物）をもたらす化合物を包含する限り、あらゆる組み合わせが個別におよび明示的に列挙されているかのように、本発明に具体的に包含される。加えて、そのような変数を説明する実施形態に列挙された化学基のすべての部分的組み合わせ、ならびに本明細書に記載された使用および医学的適応症のすべての部分的組み合わせもまた、化学基のあらゆる部分的組み合わせならびに使用および医学的適応症の部分的組み合わせが本明細書において個別かつ明示的に列挙されているかのように、本発明に具体的に包含される。

本明細書で使用される場合、「置換された」は、化学基の少なくとも１つの水素原子が非水素置換基または基によって置き換えられていることを示し、非水素置換基または基は１価または２価であり得る。化学基または置換基が２価である場合、この基は別の置換基または基でさらに置換されると理解される。本明細書における化学基が「置換された」場合、それは完全置換価まで有し得る。例えば、メチル基は１個、２個または３個の置換基で置換することができ、メチレン基は１個または２個の置換基で置換することができ、フェニル基は１個、２個、３個、４個、または５個の置換基で置換することができ、ナフチル基は１個、２個、３個、４個、５個、６個、または７個の置換基で置換することができるなどである。同様に、「１またはそれを超える置換基で置換された」とは、１個から基によって物理的に許容され得る置換基の総数までの置換基によって置換された基の置換を指す。本明細書で使用される場合、「必要に応じて置換された」とは、「非置換」または基で「置換された」基を指すと理解される。したがって、基が「１またはそれを超える置換基によって必要に応じて置換された」場合、その基は「非置換」または「置換された」のいずれかであり、置換されている場合、その基は、上記のように、１個からその基によって物理的に許容され得る置換基の総数までの置換基で置換されていると理解される。いくつかの実施形態では、基は「１個、２個、３個または４個の置換基によって必要に応じて置換する」ことができる。いくつかの実施形態では、基は「１個、２個または３個の置換基によって必要に応じて置換する」ことができる。いくつかの実施形態では、基は「１個または２個の置換基によって必要に応じて置換する」ことができる。いくつかの実施形態では、基は「１個の置換基によって必要に応じて置換する」ことができる。さらに、基が１個を超える置換基によって置換されている場合、置換基は同一であることができる、または異なることができる。

式（Ｉａ）およびそれに関連する式の化合物は、１またはそれを超えるキラル中心を有し得、したがってエナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体として存在することができると理解および認識される。したがって、式（Ｉａ）および本開示を通して使用される式の化合物は、別途特に明記または示されない限り、ラセミ体を含むが、これらに限定されない、すべてのそのようなエナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびそれらの混合物を包含することが理解される。

Ｘ基
いくつかの実施形態では、Ｘは、ＯまたはＮＨである。

いくつかの実施形態では、ＸはＮＨである。

本発明の一態様は、式（ＩＩＩａ）の化合物：

（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はすべて、本明細書で上記および下記されるのと同じ定義を有する）、またはその医薬的に許容され得る塩に関する。

いくつかの実施形態では、ＸはＯである。
本発明の一態様は、式（ＩＩＩｃ）の化合物

（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はすべて、本明細書で上記および下記されるのと同じ定義を有する）、またはその医薬的に許容され得る塩に関する。

Ｙ基
いくつかの実施形態では、ＹはＣＨ_２であるか、または存在しない。

いくつかの実施形態では、ＹはＣＨ_２である。

いくつかの実施形態では、Ｙは存在しない。

Ｚ基
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ_１～Ｃ_４アルキレンであるか、または存在しない。

いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ_１～Ｃ_４アルキレンである。

いくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２である。

いくつかの実施形態では、Ｚは存在しない。

Ｒ^１基
いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルカルバモイル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルスルファニル、Ｃ_２～Ｃ_６ジアルキルアミノ、Ｃ_２～Ｃ_６ジアルキルカルバモイル、Ｃ_１～Ｃ_６スルフィニル、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、アミノ、カルバモイル、シアノ、ハロゲンおよびニトロから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルスルファニル、Ｃ_１～Ｃ_６スルフィニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびニトロから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１、２、３または４個の基でそれぞれ必要に応じて置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、基は、本明細書で上記および下記されるＲ^１に関連する基のリストのいずれかから選択することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１、２または３個の基でそれぞれ必要に応じて置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、基は、本明細書で上記および下記されるＲ^１に関連する基のリストのいずれかから選択することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１個または２個の基でそれぞれ必要に応じて置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、基は、本明細書で上記および下記されるＲ^１に関連する基のリストのいずれかから選択することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１個の基でそれぞれ必要に応じて置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、基は、本明細書で上記および下記されるＲ^１に関連する基のリストのいずれかから選択することができる。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルスルファニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびニトロから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、アセチル、ブロモ、クロロ、シアノ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、フルオロ、メトキシ、メトキシカルボニル、メチル、メチルスルファニル、ニトロ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルスルファニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびニトロから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノキサリニルおよびチアジアゾリルから選択される。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、アセチル、ブロモ、クロロ、シアノ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、フルオロ、メトキシ、メトキシカルボニル、メチル、メチルスルファニル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノキサリニルおよびチアジアゾリルから選択される。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、アセチル、ブロモ、クロロ、シアノ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、フルオロ、メトキシ、メトキシカルボニル、メチル、メチルスルファニル、ニトロ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノキサリニルおよびチアジアゾリルから選択される。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、アセチル、ブロモ、クロロ、シアノ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、フルオロ、メトキシ、メトキシカルボニル、メチル、メチルスルファニル、ニトロ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、１，３，４－チアジアゾール－２－イル、フェニル、ピラジン－２－イル、ピリダジン－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリミジン－２－イルおよびキノキサリン－２－イルから選択される。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、３，４，５－トリフルオロフェニル、３，６－ジメチルピラジン－２－イル、３－シアノ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－シアノ－４－フルオロフェニル、３－シアノ－５－フルオロフェニル、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－シアノ－２，５－ジフルオロフェニル、４－シアノ－２－フルオロフェニル、４－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル、４－メチルピリミジン－２－イル、５－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－２－イル、５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－イル、５－（メトキシカルボニル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル、５－（トリフルオロメトキシ）ピラジン－２－イル、５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル、５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル、５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル、５－アセチルピラジン－２－イル、５－ブロモ－４－（メチルスルファニル）ピリミジン－２－イル、５－クロロピラジン－２－イル、５－クロロピリミジン－２－イル、５－シアノ－３－メチルピラジン－２－イル、５－シアノピラジン－２－イル、５－シアノピリジン－２－イル、５－シアノピリミジン－２－イル、５－フルオロピリミジン－２－イル、５－メトキシピリミジン－２－イル、５－ニトロピリジン－２－イル、６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル、６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル、６－シアノピラジン－２－イル、６－フルオロキノキサリン－２－イル、６－メトキシ－３－ニトロピリジン－２－イル、６－メトキシピラジン－２－イル、６－メトキシキノキサリン－２－イルおよびキノキサリン－２－イルから選択される。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、３，４，５－トリフルオロフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、３，６－ジメチルピラジン－２－イルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、３－シアノ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、３－シアノ－４－フルオロフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、３－シアノ－５－フルオロフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、４－（トリフルオロメトキシ）フェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、４－（トリフルオロメチル）フェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、４－シアノ－２，５－ジフルオロフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、４－シアノ－２－フルオロフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、４－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、４－メチルピリミジン－２－イルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、５－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－２－イルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－イルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、５－（メトキシカルボニル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、５－（トリフルオロメトキシ）ピラジン－２－イルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、５－アセチルピラジン－２－イルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、５－ブロモ－４－（メチルスルファニル）ピリミジン－２－イルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、５－クロロピラジン－２－イルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、５－クロロピリミジン－２－イルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、５－シアノ－３－メチルピラジン－２－イルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、５－シアノピラジン－２－イルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、５－シアノピリジン－２－イルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、５－シアノピリミジン－２－イルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、５－フルオロピリミジン－２－イルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、５－メトキシピリミジン－２－イルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、５－ニトロピリジン－２－イルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、６－シアノピラジン－２－イルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、６－フルオロキノキサリン－２－イルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、６－メトキシ－３－ニトロピリジン－２－イルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、６－メトキシピラジン－２－イルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、６－メトキシキノキサリン－２－イルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、キノキサリン－２－イルである。

Ｒ^２基
いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、カルバモイル、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６スルホニルおよびハロゲンから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_５～Ｃ_８ビシクロアルカニル、Ｃ_６～Ｃ_８ビシクロアルケニル、５～１０員ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、１、２、３または４個の基でそれぞれ必要に応じて置換された、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_５～Ｃ_８ビシクロアルカニル、Ｃ_６～Ｃ_８ビシクロアルケニル、５～１０員ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、基は、本明細書で上記および下記されるＲ^２に関連する基のリストのいずれかから選択することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、１、２または３個の基でそれぞれ必要に応じて置換された、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_５～Ｃ_８ビシクロアルカニル、Ｃ_６～Ｃ_８ビシクロアルケニル、５～１０員ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、基は、本明細書で上記および下記されるＲ^２に関連する基のリストのいずれかから選択することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、１または２個の基でそれぞれ必要に応じて置換された、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_５～Ｃ_８ビシクロアルカニル、Ｃ_６～Ｃ_８ビシクロアルケニル、５～１０員ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、基は、本明細書で上記および下記されるＲ^２に関連する基のリストのいずれかから選択することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、１個の基でそれぞれ必要に応じて置換された、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_５～Ｃ_８ビシクロアルカニル、Ｃ_６～Ｃ_８ビシクロアルケニル、５～１０員ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、基は、本明細書で上記および下記されるＲ^２に関連する基のリストのいずれかから選択することができる。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、カルバモイル、シアノおよびハロゲンから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_６～Ｃ_８ビシクロアルケニル、５～１０員ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、カルバモイル、シアノ、フルオロ、メトキシ、メチル、ジフルオロメトキシおよびメチルスルホニルから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_６～Ｃ_８ビシクロアルケニル、５～１０員ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、カルバモイル、シアノ、フルオロ、メトキシおよびメチルから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_６～Ｃ_８ビシクロアルケニル、５～１０員ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、カルバモイル、シアノおよびハロゲンから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、１Ｈ－インドリル、２，２－ジメチルプロピル、２－メチルプロピル、３，３－ジメチルブチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ブチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、オキサニルおよびフェニルから選択される。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、カルバモイル、シアノ、フルオロ、メトキシおよびメチルから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、１Ｈ－インドール－５－イル、２，２－ジメチルプロピル、２－メチルプロピル、３，３－ジメチルブチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－２－イル、ブチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、オキサン－４－イルおよびフェニルから選択される。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、１Ｈ－インドール－５－イル、２，２－ジメチルシクロプロピル、２，２－ジメチルプロピル、２，６－ジフルオロフェニル、２－シアノフェニル、２－フルオロフェニル、３，３－ジメチルブチル、３，４－ジフルオロフェニル、３－カルバモイルフェニル、３－シアノ－４－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、４，４，４－トリフルオロブチル、４－カルバモイルフェニル、４－シアノフェニル、４－フルオロフェニル、４－メトキシフェニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－２－イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、オキサン－４－イルおよびフェニルから選択される。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、１Ｈ－インドール－５－イルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、２，２－ジメチルシクロプロピルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、２，２－ジメチルプロピルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、２，６－ジメチルフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、２－シアノフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、２－フルオロフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、３，３－ジメチルブチルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、３，４－ジフルオロフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、３－カルバモイルフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、３－シアノ－４－フルオロフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、３－フルオロフェニルである

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、４，４，４－トリフルオロブチルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、４－カルバモイルフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、４－シアノフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、４－フルオロフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、４－メトキシフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－２－イルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、シクロヘキシルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、シクロプロピルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２はオキサン－４－イルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

Ｒ^３基
いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、ＨおよびＣ_１～Ｃ_４アルキルから選択される。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、Ｈである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、メチルである。

Ｒ^４基
いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、ＨおよびＣ_１～Ｃ_４アルキルから選択される。

いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、Ｈである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、メチルである。

ある組み合わせ
一緒にされた基ＺおよびＲ^２
いくつかの実施形態では、ＺおよびＲ^２は一緒に、以下から選択される基を形成する：（１Ｈ－インドール－５－イル）メチル、（２，２－ジメチルシクロプロピル）メチル、（２，６－ジフルオロフェニル）メチル、（２－シアノフェニル）メチル、（２－フルオロフェニル）メチル、（３，４－ジフルオロフェニル）メチル、（３－カルバモイルフェニル）メチル、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）メチル、（３－フルオロフェニル）メチル、（４－カルバモイルフェニル）メチル、（４－シアノフェニル）メチル、（４－フルオロフェニル）メチル、（４－メトキシフェニル）メチル、（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－２－イル）メチル、（シクロヘキシル）メチル、（シクロプロピル）メチル、（オキサン－４－イル）メチル、２，２－ジメチルプロピル、２－メチルプロピル、３，３－ジメチルブチル、４，４，４－トリフルオロブチルおよびベンジル。

いくつかの実施形態では、一緒にされたＺおよびＲ^２は、（１Ｈ－インドール－５－イル）メチルである。

いくつかの実施形態では、一緒にされたＺおよびＲ^２は、（２，２－ジメチルシクロプロピル）メチルである。

いくつかの実施形態では、一緒にされたＺおよびＲ^２は、（２，６－ジフルオロフェニル）メチルである。

いくつかの実施形態では、一緒にされたＺおよびＲ^２は、（２－シアノフェニル）メチルである。

いくつかの実施形態では、一緒にされたＺおよびＲ^２は、（２－フルオロフェニル）メチルである。

いくつかの実施形態では、一緒にされたＺおよびＲ^２は、（３，４－ジフルオロフェニル）メチルである。

いくつかの実施形態では、一緒にされたＺおよびＲ^２は、（３－カルバモイルフェニル）メチルである。

いくつかの実施形態では、一緒にされたＺおよびＲ^２は、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）メチルである。

いくつかの実施形態では、一緒にされたＺおよびＲ^２は、（３－フルオロフェニル）メチルである。

いくつかの実施形態では、一緒にされたＺおよびＲ^２は、（４－カルバモイルフェニル）メチルである。

いくつかの実施形態では、一緒にされたＺおよびＲ^２は、（４－シアノフェニル）メチルである。

いくつかの実施形態では、一緒にされたＺおよびＲ^２は、（４－フルオロフェニル）メチルである。

いくつかの実施形態では、一緒にされたＺおよびＲ^２は、（４－メトキシフェニル）メチルである。

いくつかの実施形態では、一緒にされたＺおよびＲ^２は、（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－２－イル）メチルである。

いくつかの実施形態では、一緒にされたＺおよびＲ^２は、（シクロヘキシル）メチルである。

いくつかの実施形態では、一緒にされたＺおよびＲ^２は、（シクロプロピル）メチルである。

いくつかの実施形態では、一緒にされたＺおよびＲ^２は、（オキサン－４－イル）メチルである。

いくつかの実施形態では、一緒にされたＺおよびＲ^２は、２，２－ジメチルプロピルである。

いくつかの実施形態では、一緒にされたＺおよびＲ^２は、２－メチルプロピルである。

いくつかの実施形態では、一緒にされたＺおよびＲ^２は、３，３－ジメチルブチルである。

いくつかの実施形態では、一緒にされたＺおよびＲ^２は、４，４，４－トリフルオロブチルである。

いくつかの実施形態では、一緒にされたＺおよびＲ^２は、ベンジルである。

Ｒ^３およびＲ^４基
いくつかの実施形態では、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれＨである。

本発明の一態様は、式（ＩＩａ）の化合物：

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１およびＲ^２はすべて、本明細書で上記および下記されるのと同じ定義を有する）、またはその医薬的に許容され得る塩に関する。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルであり、Ｒ^４は、Ｈである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、メチルであり、Ｒ^４は、Ｈである。

本発明の一態様は、式（ＩＩｃ）の化合物：

（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１およびＲ^２はすべて、本明細書で上記および下記されるのと同じ定義を有する）、またはその医薬的に許容され得る塩に関する。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩｃ）における立体化学が、Ｃ（２）炭素については（Ｒ）である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩｃ）における立体化学が、Ｃ（２）炭素については（Ｓ）である。

本発明の一態様は、式（ＩＩｅ）の化合物：

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１およびＲ^２はすべて、本明細書で上記および下記されるのと同じ定義を有する）、またはその医薬的に許容され得る塩に関する。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩｅ）における立体化学が、Ｃ（３）炭素については（Ｒ）である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩｅ）における立体化学が、Ｃ（３）炭素については（Ｓ）である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれＣ_１～Ｃ_４アルキルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれメチルである。

本発明の一態様は、式（ＩＩｇ）の化合物：

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１およびＲ^２はすべて、本明細書で上記および下記されるのと同じ定義を有する）、またはその医薬的に許容され得る塩に関する。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩｇ）における立体化学が、Ｃ（２）炭素については（Ｒ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｓ）である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩｇ）における立体化学が、Ｃ（２）炭素については（Ｒ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｒ）である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩｇ）における立体化学が、Ｃ（２）炭素については（Ｓ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｒ）である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩｇ）における立体化学が、Ｃ（２）炭素については（Ｓ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｓ）である。

本発明の一態様は、式（ＩＩｉ）の化合物：

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１およびＲ^２はすべて、本明細書で上記および下記されるのと同じ定義を有する）、またはその医薬的に許容され得る塩に関する。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩｉ）における立体化学が、Ｃ（２）炭素については（Ｒ）であり、Ｃ（６）炭素については（Ｒ）である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩｉ）における立体化学が、Ｃ（２）炭素については（Ｓ）であり、Ｃ（６）炭素については（Ｓ）である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩｉ）における立体化学が、Ｃ（２）炭素については（Ｒ）であり、Ｃ（６）炭素については（Ｓ）である。

本発明の一態様は、式（ＩＩｋ）の化合物：

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１およびＲ^２はすべて、本明細書で上記および下記されるのと同じ定義を有する）、またはその医薬的に許容され得る塩に関する。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩｋ）における立体化学が、Ｃ（３）炭素については（Ｒ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｒ）である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩｋ）における立体化学が、Ｃ（３）炭素については（Ｓ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｓ）である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３およびＲ^４は一緒にされて、ＣＨ_２、ＣＨ_２－ＣＨ_２、およびＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２から選択される架橋基を形成する。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３およびＲ^４は一緒にされて、ＣＨ_２である架橋基を形成する。

本発明の一態様は、式（Ｉａ－４）の化合物：

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１およびＲ^２はすべて、本明細書で上記および下記されるのと同じ定義を有する）、またはその医薬的に許容され得る塩に関する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉａ－４）におけるＣ（１）炭素についての立体化学は（Ｒ）であり、Ｃ（４）炭素については（Ｒ）である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉａ－４）におけるＣ（１）炭素についての立体化学は（Ｓ）であり、Ｃ（４）炭素については（Ｓ）である。

本発明の一態様は、式（Ｉａ－５）の化合物：

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１およびＲ^２はすべて、本明細書で上記および下記されるのと同じ定義を有する）、またはその医薬的に許容され得る塩に関する。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３およびＲ^４は一緒にされて、ＣＨ_２－ＣＨ_２である架橋基を形成する。

本発明の一態様は、式（Ｉａ－７）の化合物：

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１およびＲ^２はすべて、本明細書で上記および下記されるのと同じ定義を有する）、またはその医薬的に許容され得る塩に関する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉａ－７）におけるＣ（１）炭素についての立体化学は（Ｒ）であり、Ｃ（４）炭素については（Ｒ）である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉａ－７）におけるＣ（１）炭素についての立体化学は（Ｓ）であり、Ｃ（４）炭素については（Ｓ）である。

本発明の一態様は、式（Ｉａ－８）の化合物：

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１およびＲ^２はすべて、本明細書で上記および下記されるのと同じ定義を有する）、またはその医薬的に許容され得る塩に関する。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３およびＲ^４は一緒にされて、ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２である架橋基を形成する。

本発明の一態様は、式（Ｉａ－１０）の化合物：

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１およびＲ^２はすべて、本明細書で上記および下記されるのと同じ定義を有する）、またはその医薬的に許容され得る塩に関する。

本発明の一態様は、式（Ｉａ－１１）の化合物：

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１およびＲ^２はすべて、本明細書で上記および下記されるのと同じ定義を有する）、またはその医薬的に許容され得る塩に関する。

ある組み合わせ
本発明の一態様は、式（ＩＩＩａ）の化合物：

（式中、
Ｙは、ＣＨ_２であるか、または存在せず；
Ｚは、ＣＨ_２であるか、または存在せず；
Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、シアノおよびハロゲンから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、カルバモイル、シアノおよびハロゲンから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_６～Ｃ_８ビシクロアルケニル、５～１０員ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；ならびに
Ｒ^３およびＲ^４は、ＨおよびＣ_１～Ｃ_４アルキルからそれぞれ独立して選択され、ならびにＲ^３およびＲ^４は、ピペラジン環の異なるエチレン基に結合している）、またはその医薬的に許容され得る塩に関する。

本発明の一態様は、式（ＩＩＩａ）の化合物：

（式中
Ｙは、ＣＨ_２であるか、または存在せず；
Ｚは、ＣＨ_２であるか、または存在せず；
Ｒ^１は、クロロ、シアノ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、フルオロ、メトキシ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニルおよびチアジアゾリルから選択され；
Ｒ^２は、カルバモイル、シアノ、フルオロ、メトキシおよびメチルから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、１Ｈ－インドリル、２，２－ジメチルプロピル、２－メチルプロピル、３，３－ジメチルブチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ブチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、オキサニルおよびフェニルから選択され；ならびに
Ｒ^３およびＲ^４は、Ｈおよびメチルからそれぞれ独立して選択され、ならびにＲ^３およびＲ^４は、ピペラジン環の異なるエチレン基に結合している）、またはその医薬的に許容され得る塩に関する。

本発明の一態様は、式（ＩＩＩａ）の化合物：

（式中
Ｙは、ＣＨ_２であるか、または存在せず；
Ｒ^１は、３，４，５－トリフルオロフェニル、３－シアノ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－シアノ－４－フルオロフェニル、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－シアノ－２－フルオロフェニル、５－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－２－イル、５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－イル、５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル、５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル、５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル、５－クロロピラジン－２－イル、５－クロロピリミジン－２－イル、５－シアノピラジン－２－イル、５－シアノピリジン－２－イル、５－シアノピリミジン－２－イル、５－メトキシピリミジン－２－イル、６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル、６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イルおよび６－シアノピラジン－２－イルから選択され；
Ｚ－Ｒ^２は一緒にされて、（１Ｈ－インドール－５－イル）メチル、（２，２－ジメチルシクロプロピル）メチル、（２，６－ジフルオロフェニル）メチル、（２－シアノフェニル）メチル、（２－フルオロフェニル）メチル、（３，４－ジフルオロフェニル）メチル、（３－カルバモイルフェニル）メチル、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）メチル、（３－フルオロフェニル）メチル、（４－カルバモイルフェニル）メチル、（４－シアノフェニル）メチル、（４－フルオロフェニル）メチル、（４－メトキシフェニル）メチル、（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－２－イル）メチル、（シクロヘキシル）メチル、（シクロプロピル）メチル、（オキサン－４－イル）メチル、２，２－ジメチルプロピル、２－メチルプロピル、３，３－ジメチルブチル、４，４，４－トリフルオロブチルおよびベンジルから選択され；ならびに
Ｒ^３およびＲ^４は、Ｈおよびメチルからそれぞれ独立して選択され、ならびにＲ^３およびＲ^４は、ピペラジン環の異なるエチレン基に結合している）またはその医薬的に許容され得る塩に関する。

本発明の一態様は、式（ＩＩＩｃ）の化合物：

（式中、
Ｙは、ＣＨ_２であるか、または存在せず；
Ｚは、ＣＨ_２であるか、または存在せず；
Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシカルボニルおよびＣ_１～Ｃ_６アルキルスルファニルから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルおよびハロゲンから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキルおよびＣ_６～Ｃ_８ビシクロアルケニルから選択され；ならびに
Ｒ^３およびＲ^４は、ＨおよびＣ_１～Ｃ_４アルキルからそれぞれ独立して選択され、ならびにＲ^３およびＲ^４は、ピペラジン環の異なるエチレン基に結合している）、またはその医薬的に許容され得る塩に関する。

本発明の一態様は、式（ＩＩＩｃ）の化合物：

（式中
Ｙは、ＣＨ_２であるか、または存在せず；
Ｚは、ＣＨ_２であるか、または存在せず；
Ｒ^１は、アセチル、ブロモ、シアノ、フルオロ、メトキシ、メチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、メトキシカルボニルおよびメチルスルファニルから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニルおよびキノキサリニルから選択され；
Ｒ^２は、メチルおよびフルオロから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、２，２－ジメチルプロピル、３，３－ジメチルブチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－２－イル、シクロヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され；ならびに
Ｒ^３およびＲ^４は、Ｈおよびメチルからそれぞれ独立して選択され、ならびにＲ^３およびＲ^４は、ピペラジン環の異なるエチレン基に結合している）、またはその医薬的に許容され得る塩に関する。

本発明の一態様は、式（ＩＩＩｃ）の化合物：

（式中
Ｙは、ＣＨ_２であるか、または存在せず；
Ｒ^１は、２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、３，４，５－トリフルオロフェニル、３，６－ジメチルピラジン－２－イル、３－シアノ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－シアノ－５－フルオロフェニル、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－シアノ－２，５－ジフルオロフェニル、４－シアノ－２－フルオロフェニル、４－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル、４－メチルピリミジン－２－イル、５－（メトキシカルボニル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル、５－（トリフルオロメトキシ）ピラジン－２－イル、５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル、５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル、５－アセチルピラジン－２－イル、５－ブロモ－４－（メチルスルファニル）ピリミジン－２－イル、５－シアノ－３－メチルピラジン－２－イル、５－シアノピラジン－２－イル、５－シアノピリミジン－２－イル、５－フルオロピリミジン－２－イル、５－ニトロピリジン－２－イル、６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル、６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル、６－フルオロキノキサリン－２－イル、６－メトキシ－３－ニトロピリジン－２－イル、６－メトキシピラジン－２－イル、６－メトキシキノキサリン－２－イルおよびキノキサリン－２－イルから選択され；
Ｚ－Ｒ^２は一緒にされて、（２，２－ジメチルシクロプロピル）メチル、（２，６－ジフルオロフェニル）メチル、（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－２－イル）メチル、（シクロヘキシル）メチル、２，２－ジメチルプロピル、３，３－ジメチルブチルおよびベンジルから選択され；ならびに
Ｒ^３およびＲ^４は、Ｈおよびメチルからそれぞれ独立して選択され、ならびにＲ^３およびＲ^４は、ピペラジン環の異なるエチレン基に結合している）、またはその医薬的に許容され得る塩に関する。

本発明の一態様は、式（ＩＩｉ）の化合物：

（式中、
Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
Ｙは、ＣＨ_２であるか、または存在せず；
Ｚは、ＣＨ_２であるか、または存在せず；
Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルスルファニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびニトロから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり；ならびに
Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、カルバモイル、シアノおよびハロゲンから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_６～Ｃ_８ビシクロアルケニル、５～１０員ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される）、またはその医薬的に許容され得る塩に関する。

いくつかの実施形態では、ＸはＯである。

いくつかの実施形態では、ＸはＮＨである。

いくつかの実施形態では、ＹはＣＨ_２である。

いくつかの実施形態では、Ｙは存在しない。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、６員ヘテロアリールである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルである。

いくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２である。

いくつかの実施形態では、Ｚは存在しない。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２はＣ_６～Ｃ_１０アリールである。さらなる実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩｉ）における立体化学が、Ｃ（２）炭素については（Ｒ）であり、Ｃ（６）炭素については（Ｒ）である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩｉ）における立体化学が、Ｃ（２）炭素については（Ｓ）であり、Ｃ（６）炭素については（Ｓ）である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩｉ）における立体化学が、Ｃ（２）炭素については（Ｒ）であり、Ｃ（６）炭素については（Ｓ）である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は６員ヘテロアリールであり、Ｒ^２はＣ_６～Ｃ_１０アリールである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、Ｒ^２は、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は６員ヘテロアリールであり、ＸはＯである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、Ｘは、Ｏである。さらなる実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は６員ヘテロアリールであり、ＸはＮＨである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＸはＮＨである。さらなる実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は６員ヘテロアリールであり、ＸはＯであり、ＺはＣＨ_２であり、Ｒ^２はＣ_６～Ｃ_１０アリールである。さらなる実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＸはＯであり、ＺはＣＨ_２であり、Ｒ^２はＣ_６～Ｃ_１０アリールである。さらなる実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は６員ヘテロアリールであり、ＸはＮＨであり、ＺはＣＨ_２であり、Ｒ^２はＣ_６～Ｃ_１０アリールである。さらなる実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＸはＮＨであり、ＺはＣＨ_２であり、Ｒ^２はＣ_６～Ｃ_１０アリールである。さらなる実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＸはＯであり、ＺはＣＨ_２であり、Ｒ^２はＣ_６～Ｃ_１０アリールであり、Ｃ（２）炭素についての立体化学は（Ｒ）であり、Ｃ（６）炭素については（Ｒ）である。さらなる実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＸはＮＨであり、ＺはＣＨ_２であり、Ｒ^２はＣ_６～Ｃ_１０アリールであり、Ｃ（２）炭素についての立体化学は（Ｒ）であり、Ｃ（６）炭素については（Ｒ）である。さらなる実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＸはＯであり、ＺはＣＨ_２であり、Ｒ^２はＣ_６～Ｃ_１０アリールであり、Ｃ（２）炭素についての立体化学は（Ｒ）であり、Ｃ（６）炭素については（Ｓ）である。さらなる実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＸはＮＨであり、ＺはＣＨ_２であり、Ｒ^２はＣ_６～Ｃ_１０アリールであり、Ｃ（２）炭素についての立体化学は（Ｒ）であり、Ｃ（６）炭素については（Ｓ）である。さらなる実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＸはＯであり、ＺはＣＨ_２であり、Ｒ^２はＣ_６～Ｃ_１０アリールであり、Ｃ（２）炭素についての立体化学は（Ｓ）であり、Ｃ（６）炭素については（Ｓ）である。さらなる実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＸはＮＨであり、ＺはＣＨ_２であり、Ｒ^２はＣ_６～Ｃ_１０アリールであり、Ｃ（２）炭素についての立体化学は（Ｓ）であり、Ｃ（６）炭素については（Ｓ）である。さらなる実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

本発明の一態様は、式（ＩＩｉ）の化合物：

（式中
Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
Ｙは、ＣＨ_２であるか、または存在せず；
Ｚは、ＣＨ_２であるか、または存在せず；
Ｒ^１は、アセチル、ブロモ、クロロ、シアノ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、フルオロ、メトキシ、メトキシカルボニル、メチル、メチルスルファニル、ニトロ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニルおよびキノキサリニルから選択され；ならびに
Ｒ^２は、カルバモイル、シアノ、フルオロ、メトキシおよびメチルから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、１Ｈ－インドリル、２，２－ジメチルプロピル、２－メチルプロピル、３，３－ジメチルブチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ブチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、オキサニルおよびフェニルから選択される）、またはその医薬的に許容され得る塩に関する。

いくつかの実施形態では、ＸはＯである。

いくつかの実施形態では、ＸはＮＨである。

いくつかの実施形態では、ＹはＣＨ_２である。

いくつかの実施形態では、Ｙは存在しない。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルである。

いくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２である。

いくつかの実施形態では、Ｚは存在しない。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩｉ）における立体化学が、Ｃ（２）炭素については（Ｒ）であり、Ｃ（６）炭素については（Ｒ）である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩｉ）における立体化学が、Ｃ（２）炭素については（Ｓ）であり、Ｃ（６）炭素については（Ｓ）である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩｉ）における立体化学が、Ｃ（２）炭素については（Ｒ）であり、Ｃ（６）炭素については（Ｓ）である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、Ｒ^２はフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＸはＯである。さらなる実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＸはＮＨである。さらなる実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＸはＯであり、ＺはＣＨ_２である。さらなる実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＸはＮＨであり、ＺはＣＨ_２である。さらなる実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＸはＯであり、ＺはＣＨ_２であり、Ｃ（２）炭素についての立体化学は（Ｒ）であり、Ｃ（６）炭素については（Ｒ）である。さらなる実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＸはＮＨであり、ＺはＣＨ_２であり、Ｃ（２）炭素についての立体化学は（Ｒ）であり、Ｃ（６）炭素については（Ｒ）である。さらなる実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＸはＯであり、ＺはＣＨ_２であり、Ｃ（２）炭素についての立体化学は（Ｒ）であり、Ｃ（６）炭素については（Ｓ）である。さらなる実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＸはＮＨであり、ＺはＣＨ_２であり、Ｃ（２）炭素についての立体化学は（Ｒ）であり、Ｃ（６）炭素については（Ｓ）である。さらなる実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＸはＯであり、ＺはＣＨ_２であり、Ｃ（２）炭素についての立体化学は（Ｓ）であり、Ｃ（６）炭素については（Ｓ）である。さらなる実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＸはＮＨであり、ＺはＣＨ_２であり、Ｃ（２）炭素についての立体化学は（Ｓ）であり、Ｃ（６）炭素については（Ｓ）である。さらなる実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

本発明の一態様は、式（ＩＩｉ）の化合物：

（式中
Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
Ｙは、ＣＨ_２であるか、または存在せず；
Ｒ^１は、３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、３，４，５－トリフルオロフェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル、４－メチルピリミジン－２－イル、５－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－２－イル、５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－イル、５－（メトキシカルボニル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル、５－（トリフルオロメトキシ）ピラジン－２－イル、５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル、５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル、５－アセチルピラジン－２－イル、５－ブロモ－４－（メチルスルファニル）ピリミジン－２－イル、５－クロロピラジン－２－イル、５－クロロピリミジン－２－イル、５－シアノ－３－メチルピラジン－２－イル、５－シアノピラジン－２－イル、５－シアノピリジン－２－イル、５－シアノピリミジン－２－イル、５－フルオロピリミジン－２－イル、５－メトキシピリミジン－２－イル、５－ニトロピリジン－２－イル、６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル、６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル、６－シアノピラジン－２－イル、６－フルオロキノキサリン－２－イル、６－メトキシ－３－ニトロピリジン－２－イルおよびキノキサリン－２－イルから選択され；ならびに
Ｚ－Ｒ^２は一緒にされて、（１Ｈ－インドール－５－イル）メチル、（２，２－ジメチルシクロプロピル）メチル、（２，６－ジフルオロフェニル）メチル、（２－シアノフェニル）メチル、（２－フルオロフェニル）メチル、（３，４－ジフルオロフェニル）メチル、（３－カルバモイルフェニル）メチル、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）メチル、（３－フルオロフェニル）メチル、（４－カルバモイルフェニル）メチル、（４－シアノフェニル）メチル、（４－フルオロフェニル）メチル、（４－メトキシフェニル）メチル、（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－２－イル）メチル、（シクロヘキシル）メチル、（シクロプロピル）メチル、（オキサン－４－イル）メチル、２，２－ジメチルプロピル、２－メチルプロピル、３，３－ジメチルブチル、４，４，４－トリフルオロブチルおよびベンジルから選択される）、またはその医薬的に許容され得る塩に関する。

いくつかの実施形態では、ＸはＯである。

いくつかの実施形態では、ＸはＮＨである。

いくつかの実施形態では、ＹはＣＨ_２である。

いくつかの実施形態では、Ｙは存在しない。

いくつかの実施形態では、Ｚ－Ｒ^２はベンジルである。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩｉ）における立体化学が、Ｃ（２）炭素については（Ｒ）であり、Ｃ（６）炭素については（Ｒ）である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩｉ）における立体化学が、Ｃ（２）炭素については（Ｓ）であり、Ｃ（６）炭素については（Ｓ）である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩｉ）における立体化学が、Ｃ（２）炭素については（Ｒ）であり、Ｃ（６）炭素については（Ｓ）である。

いくつかの実施形態では、ＸはＯであり、Ｚ－Ｒ^２はベンジルである。

いくつかの実施形態では、ＸはＮＨであり、Ｚ－Ｒ^２はベンジルである。

いくつかの実施形態では、ＸはＯであり、Ｚ－Ｒ^２はベンジルであり、Ｃ（２）炭素についての立体化学は（Ｒ）であり、Ｃ（６）炭素については（Ｒ）である。

いくつかの実施形態では、ＸはＮＨであり、Ｚ－Ｒ^２はベンジルであり、Ｃ（２）炭素についての立体化学は（Ｒ）であり、Ｃ（６）炭素については（Ｒ）である。

いくつかの実施形態では、ＸはＯであり、Ｚ－Ｒ^２はベンジルであり、Ｃ（２）炭素についての立体化学は（Ｒ）であり、Ｃ（６）炭素については（Ｓ）である。

いくつかの実施形態では、ＸはＮＨであり、Ｚ－Ｒ^２はベンジルであり、Ｃ（２）炭素についての立体化学は（Ｒ）であり、Ｃ（６）炭素については（Ｓ）である。

いくつかの実施形態では、ＸはＯであり、Ｚ－Ｒ^２はベンジルであり、Ｃ（２）炭素についての立体化学は（Ｓ）であり、Ｃ（６）炭素については（Ｓ）である。

いくつかの実施形態では、ＸはＮＨであり、Ｚ－Ｒ^２はベンジルであり、Ｃ（２）炭素についての立体化学は（Ｓ）であり、Ｃ（６）炭素については（Ｓ）である。

本発明の一態様は、式（ＩＩｇ）の化合物：

（式中、
Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
Ｙは、ＣＨ_２であるか、または存在せず；
Ｚは、ＣＨ_２であるか、または存在せず；
Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルスルファニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびニトロから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり；ならびに
Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、カルバモイル、シアノおよびハロゲンから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_６～Ｃ_８ビシクロアルケニル、５～１０員ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される）、またはその医薬的に許容され得る塩に関する。

いくつかの実施形態では、ＸはＯである。

いくつかの実施形態では、ＸはＮＨである。

いくつかの実施形態では、ＹはＣＨ_２である。

いくつかの実施形態では、Ｙは存在しない。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、６員ヘテロアリールである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルである。

いくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２である。

いくつかの実施形態では、Ｚは存在しない。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２はＣ_６～Ｃ_１０アリールである。さらなる実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩｇ）における立体化学が、Ｃ（２）炭素については（Ｒ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｓ）である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩｇ）における立体化学が、Ｃ（２）炭素については（Ｒ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｒ）である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩｇ）における立体化学が、Ｃ（２）炭素については（Ｓ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｒ）である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩｇ）における立体化学が、Ｃ（２）炭素については（Ｓ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｓ）である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は６員ヘテロアリールであり、Ｒ^２はＣ_６～Ｃ_１０アリールである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、Ｒ^２は、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は６員ヘテロアリールであり、ＸはＯである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＸはＯである。さらなる実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は６員ヘテロアリールであり、ＸはＮＨである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＸはＮＨである。さらなる実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は６員ヘテロアリールであり、ＸはＯであり、ＺはＣＨ_２であり、Ｒ^２はＣ_６～Ｃ_１０アリールである。さらなる実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＸはＯであり、ＺはＣＨ_２であり、Ｒ^２はＣ_６～Ｃ_１０アリールである。さらなる実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は６員ヘテロアリールであり、ＸはＮＨであり、ＺはＣＨ_２であり、Ｒ^２はＣ_６～Ｃ_１０アリールである。さらなる実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＸはＮＨであり、ＺはＣＨ_２であり、Ｒ^２はＣ_６～Ｃ_１０アリールである。さらなる実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＸはＯであり、ＺはＣＨ_２であり、Ｒ^２はＣ_６～Ｃ_１０アリールであり、Ｃ（２）炭素についての立体化学は（Ｒ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｒ）である。さらなる実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＸはＮＨであり、ＺはＣＨ_２であり、Ｒ^２はＣ_６～Ｃ_１０アリールであり、Ｃ（２）炭素についての立体化学は（Ｒ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｒ）である。さらなる実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＸはＯであり、ＺはＣＨ_２であり、Ｒ^２はＣ_６～Ｃ_１０アリールであり、Ｃ（２）炭素についての立体化学は（Ｒ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｓ）である。さらなる実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＸはＮＨであり、ＺはＣＨ_２であり、Ｒ^２はＣ_６～Ｃ_１０アリールであり、Ｃ（２）炭素についての立体化学は（Ｒ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｓ）である。さらなる実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＸはＯであり、ＺはＣＨ_２であり、Ｒ^２はＣ_６～Ｃ_１０アリールであり、Ｃ（２）炭素についての立体化学は（Ｓ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｒ）である。さらなる実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＸはＮＨであり、ＺはＣＨ_２であり、Ｒ^２はＣ_６～Ｃ_１０アリールであり、Ｃ（２）炭素についての立体化学は（Ｓ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｒ）である。さらなる実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＸはＯであり、ＺはＣＨ_２であり、Ｒ^２はＣ_６～Ｃ_１０アリールであり、Ｃ（２）炭素についての立体化学は（Ｓ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｓ）である。さらなる実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＸはＮＨであり、ＺはＣＨ_２であり、Ｒ^２はＣ_６～Ｃ_１０アリールであり、Ｃ（２）炭素についての立体化学は（Ｓ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｓ）である。さらなる実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

本発明の一態様は、式（ＩＩｇ）の化合物：

（式中
Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
Ｙは、ＣＨ_２であるか、または存在せず；
Ｚは、ＣＨ_２であるか、または存在せず；
Ｒ^１は、アセチル、ブロモ、クロロ、シアノ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、フルオロ、メトキシ、メトキシカルボニル、メチル、メチルスルファニル、ニトロ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニルおよびキノキサリニルから選択され；ならびに
Ｒ^２は、カルバモイル、シアノ、フルオロ、メトキシおよびメチルから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、１Ｈ－インドリル、２，２－ジメチルプロピル、２－メチルプロピル、３，３－ジメチルブチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ブチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、オキサニルおよびフェニルから選択される）、またはその医薬的に許容され得る塩に関する。

いくつかの実施形態では、ＸはＯである。

いくつかの実施形態では、ＸはＮＨである。

いくつかの実施形態では、ＹはＣＨ_２である。

いくつかの実施形態では、Ｙは存在しない。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルである。

いくつかの実施形態では、ＺはＣＨ_２である。

いくつかの実施形態では、Ｚは存在しない。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩｇ）における立体化学が、Ｃ（２）炭素については（Ｒ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｓ）である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩｇ）における立体化学が、Ｃ（２）炭素については（Ｒ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｒ）である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩｇ）における立体化学が、Ｃ（２）炭素については（Ｓ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｒ）である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩｇ）における立体化学が、Ｃ（２）炭素については（Ｓ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｓ）である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、Ｒ^２はフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＸはＯである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＸはＮＨである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＸはＯであり、ＺはＣＨ_２である。さらなる実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＸはＮＨであり、ＺはＣＨ_２である。さらなる実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＸはＯであり、ＺはＣＨ_２であり、Ｃ（２）炭素についての立体化学は（Ｒ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｒ）である。さらなる実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＸはＮＨであり、ＺはＣＨ_２であり、Ｃ（２）炭素についての立体化学は（Ｒ）であり、Ｃ（５）炭素については、（Ｒ）である。さらなる実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＸはＯであり、ＺはＣＨ_２であり、Ｃ（２）炭素についての立体化学は（Ｒ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｓ）である。さらなる実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＸはＮＨであり、ＺはＣＨ_２であり、Ｃ（２）炭素についての立体化学は（Ｒ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｓ）である。さらなる実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＸはＯであり、ＺはＣＨ_２であり、Ｃ（２）炭素についての立体化学は（Ｓ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｓ）である。さらなる実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＸはＮＨであり、ＺはＣＨ_２であり、Ｃ（２）炭素についての立体化学は（Ｓ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｓ）である。さらなる実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＸはＯであり、ＺはＣＨ_２であり、Ｃ（２）炭素についての立体化学は（Ｓ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｒ）である。さらなる実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＸはＮＨであり、ＺはＣＨ_２であり、Ｃ（２）炭素についての立体化学は（Ｓ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｒ）である。さらなる実施形態では、Ｒ^２はフェニルである。

本発明の一態様は、式（ＩＩｇ）の化合物：

（式中
Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
Ｙは、ＣＨ_２であるか、または存在せず；
Ｒ^１は、３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、３，４，５－トリフルオロフェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル、４－メチルピリミジン－２－イル、５－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－２－イル、５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－イル、５－（メトキシカルボニル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル、５－（トリフルオロメトキシ）ピラジン－２－イル、５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル、５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル、５－アセチルピラジン－２－イル、５－ブロモ－４－（メチルスルファニル）ピリミジン－２－イル、５－クロロピラジン－２－イル、５－クロロピリミジン－２－イル、５－シアノ－３－メチルピラジン－２－イル、５－シアノピラジン－２－イル、５－シアノピリジン－２－イル、５－シアノピリミジン－２－イル、５－フルオロピリミジン－２－イル、５－メトキシピリミジン－２－イル、５－ニトロピリジン－２－イル、６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル、６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル、６－シアノピラジン－２－イル、６－フルオロキノキサリン－２－イル、６－メトキシ－３－ニトロピリジン－２－イルおよびキノキサリン－２－イルから選択され；ならびに
Ｚ－Ｒ^２は一緒にされて、（１Ｈ－インドール－５－イル）メチル、（２，２－ジメチルシクロプロピル）メチル、（２，６－ジフルオロフェニル）メチル、（２－シアノフェニル）メチル、（２－フルオロフェニル）メチル、（３，４－ジフルオロフェニル）メチル、（３－カルバモイルフェニル）メチル、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）メチル、（３－フルオロフェニル）メチル、（４－カルバモイルフェニル）メチル、（４－シアノフェニル）メチル、（４－フルオロフェニル）メチル、（４－メトキシフェニル）メチル、（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－２－イル）メチル、（シクロヘキシル）メチル、（シクロプロピル）メチル、（オキサン－４－イル）メチル、２，２－ジメチルプロピル、２－メチルプロピル、３，３－ジメチルブチル、４，４，４－トリフルオロブチルおよびベンジルから選択される）、またはその医薬的に許容され得る塩に関する。

いくつかの実施形態では、ＸはＯである。

いくつかの実施形態では、ＸはＮＨである。

いくつかの実施形態では、ＹはＣＨ_２である。

いくつかの実施形態では、Ｙは存在しない。

いくつかの実施形態では、Ｚ－Ｒ^２はベンジルである。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩｇ）における立体化学が、Ｃ（２）炭素については（Ｒ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｓ）である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩｇ）における立体化学が、Ｃ（２）炭素については（Ｒ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｒ）である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩｇ）における立体化学が、Ｃ（２）炭素については（Ｓ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｒ）である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩｇ）における立体化学が、Ｃ（２）炭素については（Ｓ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｓ）である。

いくつかの実施形態では、ＸはＯであり、Ｚ－Ｒ^２はベンジルである。

いくつかの実施形態では、ＸはＮＨであり、Ｚ－Ｒ^２はベンジルである。

いくつかの実施形態では、ＸはＯであり、Ｚ－Ｒ^２はベンジルであり、Ｃ（２）炭素についての立体化学は（Ｒ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｒ）である。

いくつかの実施形態では、ＸはＮＨであり、Ｚ－Ｒ^２はベンジルであり、Ｃ（２）炭素についての立体化学は（Ｒ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｒ）である。

いくつかの実施形態では、ＸはＯであり、Ｚ－Ｒ^２はベンジルであり、Ｃ（２）炭素についての立体化学は（Ｒ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｓ）である。

いくつかの実施形態では、ＸはＮＨであり、Ｚ－Ｒ^２はベンジルであり、Ｃ（２）炭素についての立体化学は（Ｒ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｓ）である。

いくつかの実施形態では、ＸはＯであり、Ｚ－Ｒ^２はベンジルであり、Ｃ（２）炭素についての立体化学は（Ｓ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｒ）である。

いくつかの実施形態では、ＸはＮＨであり、Ｚ－Ｒ^２はベンジルであり、Ｃ（２）炭素についての立体化学は（Ｓ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｒ）である。

いくつかの実施形態では、ＸはＯであり、Ｚ－Ｒ^２はベンジルであり、Ｃ（２）炭素についての立体化学は（Ｓ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｓ）である。

いくつかの実施形態では、ＸはＮＨであり、Ｚ－Ｒ^２はベンジルであり、Ｃ（２）炭素についての立体化学は（Ｓ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｓ）である。

本発明のいくつかの実施形態は、以下の表Ａの化合物から選択される１またはそれを超える化合物およびその医薬的に許容され得る塩のあらゆる組み合わせを含み、各化合物に関連する化合物番号および化学名は、本開示の他の箇所で使用される。表Ａは、本発明のある化合物を与える。

さらに、本発明の化学属および個々の化合物、例えば表Ａに見出される化合物は、すべての考えられる立体異性体およびすべてのその医薬的に許容され得る塩を包含する。

本明細書に記載の化合物は、非対称（例えば、１またはそれを超える立体中心を有する）であり得る。エナンチオマーおよびジアステレオマーなどのすべての立体異性体は、別途指示しない限り、意図される。１またはそれを超えるキラル中心を有する本明細書に記載される任意の化合物において、絶対立体化学が明示的に指示されていない場合、各中心は独立して、（Ｒ）配置もしくは（Ｓ）配置、またはそれらの混合物であり得ることが理解される。したがって、本明細書で提供される化合物は、エナンチオマー的に純粋であってもよく、エナンチオマー的に濃縮されていてもよく、ラセミ混合物であってもよく、ジアステレオマー的に純粋であってもよく、ジアステレオマー的に濃縮されていてもよく、または立体異性体混合物であってもよい。エナンチオマー的に純粋なまたはエナンチオマー的に濃縮された形態の調製は、ラセミ混合物の分割によって、またはエナンチオマー的に純粋なもしくは濃縮された出発物質を使用することによって、または立体選択的もしくは立体特異的合成によって達成され得る。立体化学の定義は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ＆Ｌ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９４において入手可能である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物がキラルであるか、またはさもなければ１またはそれを超える立体中心を含む場合、化合物は、約７５％超、約８０％超、約８５％超、約９０％超、約９５％超、または約９９％超のエナンチオマー過剰率またはジアステレオマー過剰率で調製することができる。

化合物のラセミ混合物の分割は、当分野で公知である多数の方法のいずれかによって行うことができる。例示的な方法としては、塩基性基を含有するラセミ化合物と共にキラル分割有機酸を使用する分別再結晶が挙げられる。分別再結晶法に好適な分割剤は、例えば光学活性酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸のＤ型およびＬ型または様々な光学活性カンファースルホン酸である。分別結晶法に好適な他のキラル分割剤としては、メチルベンジルアミンの立体異性的に純粋な形態（例えばＳおよびＲ形態、またはジアステレオマー的に純粋な形態）、２－フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ－メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２－ジアミノシクロヘキサンなどが挙げられる。同様に、キラル分割塩基を使用する分別再結晶が、塩基性基を含有するラセミ化合物と共に利用することができる。

ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムでの溶離によって行うこともできる。好適な溶離溶媒組成物は、当業者が決定することができる。

いくつかの実施形態では、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、もしくは少なくとも約９９．９％のエナンチオマー過剰率、または前述の数字のいずれかによって定義される範囲内のエナンチオマー過剰率を有する本発明の化合物を調製することができる。

さらに、本明細書に記載の化合物が１またはそれを超える二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎなど）または他の幾何学的不斉中心を含む場合、別途明記しない限り、化合物はＥおよびＺ幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）の両方を含むと理解される。本明細書に記載される化合物のシスおよびトランス幾何異性体は、異性体の混合物として、または分離された異性体形態として単離され得る。

本明細書中に記載される化合物には、互変異性形態も含まれる。互変異性形態は、同時のプロトン移動を伴う、単結合と隣接する二重結合との交換から生じる。互変異性形態は、同じ実験式および全電荷を有する異性体のプロトン化状態であるプロトトロピー互変異性体を含む。プロトトロピー互変異性体の例としては、ケトン－エノール対、アミド－イミド酸対、ラクタム－ラクチム対、エナミン－イミン対、ならびにプロトンが、複素環系の２またはそれを超える位置を占有し得る環状形態、例えば、１Ｈ－および３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－および４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－および２Ｈ－イソインドール、ならびに１Ｈ－および２Ｈ－ピラゾールが挙げられる。互変異性形態は、平衡状態にあることができるか、または適切な置換により１つの形態に立体的に固定することができる。

本発明の化合物およびその医薬的に許容され得る塩は、水および溶媒などの他の物質と共に、例えば水和物または溶媒和物の形態で見出すことができる。固体状態の場合、本明細書に記載の化合物およびその塩は、様々な形態で発生し得、例えば、水和物を含む溶媒和物の形態をとり得る。化合物は、結晶形態、非晶質形態、溶媒和形態などの任意の固体形態であってもよく、別途明確に指示されない限り、本明細書における化合物およびその塩への言及は、化合物の任意の固体形態を読み取るものとして理解されるべきである。

本明細書に記載される化合物は、遊離酸または遊離塩基の形態などの中性形態で使用され得る。または、化合物は、酸付加塩または塩基付加塩の形態で使用され得る。「医薬的に許容され得る塩」という用語は、医薬での使用に生物学的または他の点で望ましくないものではない酸性または塩基性部分を有する化合物の塩を指す。多くの場合、本明細書に開示される化合物は、酸性または塩基性部分（例えば、アミノおよび／もしくはカルボキシル基、またはそれらに類似する基）の存在によって酸塩および／または塩基塩を形成することができる。医薬的に許容され得る酸付加塩は、塩基性部分を有する化合物を無機酸および有機酸と化合させることによって形成することができる。塩を調製するために使用され得る無機酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩を調製するために使用され得る有機酸としては、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。医薬的に許容され得る塩基付加塩は、酸性部分を有する化合物を無機塩基および有機塩基と化合させることによって形成することができる。塩を調製するために使用され得る無機塩基としては、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、マンガン、アルミニウムの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩などが挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムの水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩またはリン酸塩である。塩を調製するために使用され得る有機塩基としては、例えば第１級、第２級および第３級アミン、天然型置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、具体的にはイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンなどが挙げられる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基形態を、少なくとも化学量論量の適切な塩基または酸と、水中もしくは有機溶媒；一般にエーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールもしくはブタノール）またはアセトニトリル（ＡＣＮ）などの非水性媒体の中で、またはその２つの混合物中で反応させることによって調製することができる。好適な塩のリストは、それぞれ参照により本明細書にその全体が組み入れられている、ＷＯ ８７／０５２９７；Ｊｏｈｎｓｔｏｎら，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １１，１９８７；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８；およびＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，２（１９７７）に見出される。本開示の医薬塩の調製および選択のための参考文献は、参照により本明細書にその全体が組み入れられている、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２である。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離」という語句は、化合物が形成または検出された環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離されている化合物を指す。部分分離は、例えば本発明の化合物が濃縮された組成物を含むことができる。実質的な分離は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約６５重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約７５重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％の本発明の化合物またはその塩を含有する組成物を含むことができる。

多形体および擬多形体
多形性は、単一成分物質が、結晶格子内の分子の異なる配置および／または立体配座を有する２またはそれを超える結晶相として存在する能力である。多形体は、液体または気体状態で同じ特性を示すが、固体状態では異なる挙動を示す。

単一成分多形体の他に、化合物（例えば、薬物）は、塩および他の多成分結晶相としても存在することができる。例えば、溶媒和物および水和物は、ホストとして化合物を含み、溶媒または水分子のいずれかをそれぞれゲストとして含有し得る。同様に、ゲスト化合物が室温にて固体である場合、得られた形態は共結晶と呼ばれることが多い。塩、溶媒和物、水和物および共結晶も同じく多形性を示し得る。同じ化合物ホストを共有するが、ゲストに関して異なる結晶相は、互いに擬多形体と呼ばれ得る。

溶媒和物は、一定の結晶格子内に結晶化溶媒の分子を含有する。結晶化溶媒が水である溶媒和物は、水和物と呼ばれる。水は大気の構成成分であるため、薬物の水和物はかなり容易に形成され得る。

例として、Ｓｔａｈｌｙは、「多種多様の構造タイプ」から成る２４５の化合物の多形スクリーンを公開し、それらのうちの約９０％が複数の固体形態を示すことが明らかにした。全般に、およそ半分の化合物は、多形性であり、１～３の形態を有することが多い。化合物のうちの約３分の１が水和物を形成し、および約３分の１が溶媒和物を形成した。６４の化合物の共結晶スクリーンからのデータは、６０％が水和物または溶媒和物以外の共結晶を形成したことを示した（Ｇ．Ｐ．Ｓｔａｈｌｙ，Ｃｒｙｓｔａｌ Ｇｒｏｗｔｈ＆Ｄｅｓｉｇｎ（２００７），７（６），１００７－１０２６）。

同位体
本明細書に開示および記載される化合物によって、文脈が明確に別途指示しない限り、化合物の各位置の原子は独立して：１）天然に通常見出されるものに比例する量の化学元素の同位体分布、または２）天然に通常見出されるものとは異なる比例量の同位体分布を有することができる。特定の化学元素は、原子の核内のプロトンの数によって定義される原子番号を有する。各原子番号は具体的な元素を特定するが、同位体は特定しない。所与の元素の原子は、その中性子数を広範な範囲で有し得る。核内のプロトンおよび中性子の両方の数は原子の質量数であり、所与の元素の各同位体は異なる質量数を有する。１またはそれを超える原子が、天然に通常見出されるものとは異なる比例量で化学元素の同位体分布を有する化合物は、一般に同位体標識化合物と呼ばれる。化合物構造で表される各化学元素は、上記元素の任意の同位体分布を含み得る。例えば、化合物構造において、水素原子は、化合物中に存在すると明示的に開示または理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、限定されないが、プロチウム（^１Ｈ）および重水素（^２Ｈ）を、天然に通常見出されるものに対する比例量および天然に通常見出されるものとは異なる比例量で含む、水素の同位体分布であることができる。したがって、本明細書における化合物への言及は、文脈が別途明確に示さない限り、各原子のすべての潜在的な同位体分布を包含する。同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体が挙げられる。当業者が認識するように、本明細書に開示および記載される化合物のいずれかは、放射性同位体を含み得る。したがって、１またはそれを超える原子が天然に通常見出されるものとは異なる同位体分布を有する、例えば天然に見出されるよりも^２Ｈもしくは^３Ｈの割合がより大きい、または^１１Ｃ、^１３Ｃもしくは^１４Ｃの割合がよりも大きい、本明細書中に開示および記載されるような化合物の使用も企図される。一般的な例として、制限なく、水素の同位体としては、プロチウム（^１Ｈ）、重水素（^２Ｈ）およびトリチウム（^３Ｈ）が挙げられる。炭素の同位体としては、炭素－１１（^１１Ｃ）、炭素－１２（^１２Ｃ）、炭素－１３（^１３Ｃ）および炭素－１４（^１４Ｃ）が挙げられる。窒素の同位体としては、窒素－１３（^１３Ｎ）、窒素－１４（^１４Ｎ）および窒素－１５（^１５Ｎ）が挙げられる。酸素の同位体としては、酸素－１４（^１４Ｏ）、酸素－１５（^１５Ｏ）、酸素－１６（^１６Ｏ）、酸素－１７（^１７Ｏ）および酸素－１８（^１８Ｏ）が挙げられる。フッ素の同位体としては、フッ素－１７（^１７Ｆ）、フッ素－１８（^１８Ｆ）およびフッ素－１９（^１９Ｆ）が挙げられる。リンの同位体としては、リン－３１（^３１Ｐ）、リン－３２（^３２Ｐ）、リン－３３（^３３Ｐ）、リン－３４（^３４Ｐ）、リン－３５（^３５Ｐ）およびリン－３６（^３６Ｐ）が挙げられる。硫黄の同位体としては、硫黄－３２（^３２Ｓ）、硫黄－３３（^３３Ｓ）、硫黄－３４（^３４Ｓ）、硫黄－３５（^３５Ｓ）、硫黄－３６（^３６Ｓ）および硫黄－３８（^３８Ｓ）が挙げられる。塩素の同位体としては、塩素－３５（^３５Ｃｌ）、塩素－３６（^３６Ｃｌ）および塩素－３７（^３７Ｃｌ）が挙げられる。臭素の同位体としては、臭素－７５（^７５Ｂｒ）、臭素－７６（^７６Ｂｒ）、臭素－７７（^７７Ｂｒ）、臭素－７９（^７９Ｂｒ）、臭素－８１（^８１Ｂｒ）および臭素－８２（^８２Ｂｒ）が挙げられる。ヨウ素の同位体としては、ヨウ素－１２３（^１２３Ｉ）、ヨウ素－１２４（^１２４Ｉ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）、ヨウ素－１３１（^１３１Ｉ）およびヨウ素－１３５（^１３５Ｉ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、化合物のいずれの位置の原子も各化学元素の同位体分布を、天然に通常見出されるものに対する比例量で有する。いくつかの実施形態では、化合物の１つの位置の原子は、化学元素の同位体分布を、天然に通常見出されるものとは異なる比例量で有する（残りの原子は、化学元素の同位体分布を、天然に通常見出されるものに対する比例量で有する）。いくつかの実施形態では、化合物の少なくとも２つの位置の原子は独立して、化学元素の同位体分布を、天然に通常見出されるものとは異なる比例量で有する（残りの原子は、化学元素の同位体分布を、天然に通常見出されるものに対する比例量で有する）。いくつかの実施形態では、化合物の少なくとも３つの位置の原子は独立して、化学元素の同位体分布を、天然に通常見出されるものとは異なる比例量で有する（残りの原子は、化学元素の同位体分布を、天然に通常見出されるものに対する比例量で有する）。いくつかの実施形態では、化合物の少なくとも４つの位置の原子は独立して、化学元素の同位体分布を、天然に通常見出されるものとは異なる比例量で有する（残りの原子は、化学元素の同位体分布を、天然に通常見出されるものに対する比例量で有する）。いくつかの実施形態では、化合物の少なくとも５つの位置の原子は独立して、化学元素の同位体分布を、天然に通常見出されるものとは異なる比例量で有する（残りの原子は、化学元素の同位体分布を、天然に通常見出されるものに対する比例量で有する）。いくつかの実施形態では、化合物の少なくとも６つの位置の原子は独立して、化学元素の同位体分布を、天然に通常見出されるものとは異なる比例量で有する（残りの原子は、化学元素の同位体分布を、天然に通常見出されるものに対する比例量で有する）。

ある化合物、例えば^３Ｈおよび^１４Ｃなどの放射性同位体を組み込んだ化合物は、薬物または基質組織分布アッセイにおいても有用である。トリチウム（^３Ｈ）および炭素－１４（^１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出可能性のために特に好ましい。天然に通常見出されるよりも大きい比例量の重水素（^２Ｈ）などの同位体を有する化合物は、例えば、インビボ半減期の増加または投与量要件の減少など、より大きな代謝安定性から生じるある治療上の利点を与え得る。同位体標識化合物は、一般に、化学分野で慣用的に実施される手順を行うことによって調製することができる。そのような同位体の摂動または濃縮を測定する質量分析などの方法は容易に利用可能であり、放射性同位体である同位体については、ＨＰＬＣまたはＧＣに関連して使用される無線検出器などの追加の方法が利用可能である。

本明細書で使用される場合、「同位体変異体」は、そのような化合物を構成する１またはそれを超える原子の同位体を非天然の割合で含有する化合物を意味する。ある実施形態では、化合物の「同位体変異体」は、プロチウム（^１Ｈ）、重水素（^２Ｈ）、トリチウム（^３Ｈ）、炭素－１１（^１１Ｃ）、炭素－１２（^１２Ｃ）、炭素－１３（^１３Ｃ）、炭素－１４（^１４Ｃ）、窒素－１３（^１３Ｎ）、窒素－１４（^１４Ｎ）、窒素－１５（^１５Ｎ）、酸素－１４（^１４Ｏ）、酸素－１５（^１５Ｏ）、酸素－１６（^１６Ｏ）、酸素－１７（^１７Ｏ）、酸素－１８（^１８Ｏ）、フッ素－１７（^１７Ｆ）、フッ素－１８（^１８Ｆ）、リン－３１（^３１Ｐ）、リン－３２（^３２Ｐ）、リン－３３（^３３Ｐ）、硫黄－３２（^３２Ｓ）、硫黄－３３（^３３Ｓ）、硫黄－３４（^３４Ｓ）、硫黄－３５（^３５Ｓ）、硫黄－３６（^３６Ｓ）、塩素－３５（^３５Ｃｌ）、塩素－３６（^３６Ｃｌ）、塩素－３７（^３７Ｃｌ）、臭素－７９（^７９Ｂｒ）、臭素－８１（^８１Ｂｒ）、ヨウ素－１２３（^１２３Ｉ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）、ヨウ素－１２７（^１２７Ｉ）、ヨウ素－１２９（^１２９Ｉ）およびヨウ素－１３１（^１３１Ｉ）を含むが、これに限定されない、１またはそれを超える同位体を非天然の割合で含有する。ある実施形態では、化合物の「同位体変異体」は、安定な形態、すなわち非放射性である。ある実施形態では、化合物の「同位体変異体」は、水素（^１Ｈ）、重水素（^２Ｈ）、炭素－１２（^１２Ｃ）、炭素－１３（^１３Ｃ）、窒素－１４（^１４Ｎ）、窒素－１５（^１５Ｎ）、酸素－１６（^１６Ｏ）、酸素－１７（^１７Ｏ）および酸素－１８（^１８Ｏ）を含むが、これに限定されない、１またはそれを超える同位体を非天然の割合で含む。ある実施形態では、化合物の「同位体変異体」は、不安定な形態、すなわち放射性である。ある実施形態では、本発明の化合物の「同位体変異体」は、トリチウム（^３Ｈ）、炭素－１１（^１１Ｃ）、炭素－１４（^１４Ｃ）、窒素－１３（^１３Ｎ）、酸素－１４（^１４Ｏ）および酸素－１５（^１５Ｏ）を含むが、これに限定されない、１またはそれを超える同位体を非天然の割合で含む。本明細書で提供される化合物において、任意の水素は、例として主同位体形態として^２Ｈを含むことができ、または任意の炭素は、例として主同位体形態として１３Ｃを含み、または任意の窒素は、例として主同位体形態として^１５Ｎを含むことができ、任意の酸素は、例として主同位体形態として^１８Ｏを含むことができることが理解されよう。ある実施形態では、化合物の「同位体変異体」は、重水素（^２Ｈ）を非天然の割合で含む。

本明細書で提供される化合物に関して、特定の原子位置が重水素または「Ｄ」または「ｄ」を有するとして指定される場合、その位置での重水素の存在量は、約０．０１５％である重水素の天然存在量よりも実質的に大きいことが理解される。重水素を有するとして指定された位置は、典型的には、ある実施形態では、各指定された重水素位置において、少なくとも３５００（５２．５％重水素組み込み）、少なくとも４０００（６０％重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％重水素組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素組み込み）、少なくとも６６００（９９％重水素組み込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素組み込み）の最小同位体濃縮係数を有する。

放射性同位体を有機化合物に組み込むための合成方法は、本発明の化合物に適用可能であり、当分野で周知である。例えば、標的分子にトリチウムの活性レベルを組み込むこれらの合成方法は、以下の通りである。
Ａ．トリチウムガスを用いた接触還元：この手順は通常比活性の高い生成物を与え、ハロゲン化または不飽和前駆体を必要とする。
Ｂ．ナトリウムボロヒドリド［^３Ｈ］を用いた還元：この手順はかなり安価であり、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステルなどの還元性官能基を含有する前駆体を必要とする。
Ｃ．水素化アルミニウムリチウム［^３Ｈ］を用いた還元：この手順は、ほぼ理論的な比活性で生成物を与える。この手順もまた、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステルなどの還元性官能基を含有する前駆体を必要とする。
Ｄ．トリチウムガス曝露標識：この手順は、好適な触媒の存在下で、交換可能なプロトンを含有する前駆体をトリチウムガスに曝露することを含む。
Ｅ．ヨウ化メチル［^３Ｈ］を用いたＮ－メチル化：この手順は、通常、高比活性ヨウ化メチル（^３Ｈ）で適切な前駆体を処理することによって、Ｏ－メチルまたはＮ－メチル（^３Ｈ）生成物を調製するために用いられる。この方法により、例えば約７０～９０Ｃｉ／ｍｍｏｌなどのより高い比活性が一般に可能となる。

^１２５Ｉの活性レベルを標的分子に組み込む合成方法は、以下を含む。
Ａ．Ｓａｎｄｍｅｙｅｒおよび同様の反応：この手順は、アリールアミンまたはヘテロアリールアミンをジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩などのジアゾニウム塩に変換し、次いで、Ｎａ^１２５Ｉを使用して^１２５Ｉ標識化合物に変換する。代表的な手順は、Ｚｈｕ，Ｇ－Ｄ．および共同研究者によってＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，９４３－９４８で報告された。
Ｂ．フェノール類のオルト^１２５ヨウ素化－この手順によって、Ｃｏｌｌｉｅｒ，Ｔ．Ｌ．および共同研究者によってＪ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，１９９９，４２，Ｓ２６４－Ｓ２６６で報告されたように、フェノールのオルト位置における^１２５Ｉの組み込みが可能となる。
Ｃ．^１２５Ｉによるアリールおよびヘテロアリールブロミド交換：この方法は、一般に２ステッププロセスである。第１のステップは、トリアルキルスズハライドもしくはヘキサアルキルジスズ［例えば（ＣＨ_３）_３ＳｎＳｎ（ＣＨ_３）_３］の存在下で、例えばＰｄ触媒反応［すなわちＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４］を使用する、またはアリールもしくはヘテロアリールリチウムによる、アリールまたはヘテロアリールブロミドの、対応するトリアルキルスズ中間体への変換である。代表的な手順は、Ｌｅ Ｂａｓ，Ｍ．－Ｄ．および共同研究者によってＪ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，２００１，４４，Ｓ２８０－Ｓ２８２で報告された。

本発明の化合物の放射性標識形態は、化合物を同定／評価するためのスクリーニングアッセイに使用することができる。一般的には、新たに合成または同定された化合物（すなわち、試験化合物）は、本明細書に開示される化合物の放射性標識形態のＭ_４受容体への結合を低減する能力について評価することができる。Ｍ_４受容体への結合について試験化合物が本発明の化合物の放射性標識形態と競合する能力は、その結合親和性に相関する。

障害、使用および処置方法
本明細書に開示および記載される化合物は、ムスカリン性受容体アンタゴニストである。したがって、化合物およびその塩またはそれらの多形体は、受容体と接触させることによってムスカリン性受容体（例えば、ムスカリン性受容体４）に拮抗する方法に使用することができる。いくつかの実施形態では、化合物およびその塩または多形体は、有効量の化合物またはその塩を投与することによって、それを必要とする患者のムスカリン性受容体４（すなわち、Ｍ_４）に拮抗する方法に使用することができる。いくつかの実施形態では、接触はインビボである。いくつかの実施形態では、接触はエクスビボである。

本明細書で提供される化合物は選択的であることができる。本明細書で使用される場合、「選択的」という用語は、化合物が、少なくとも１つの他のムスカリン性受容体（例えば、Ｍ_１、Ｍ_２、Ｍ_３および／またはＭ_５）と比較して、より大きな親和性または効力でＭ_４受容体に拮抗することを意味する。いくつかの実施形態では、選択性は、本明細書中に記載されるアッセイによって測定される場合、少なくとも１つの他のムスカリン性受容体に対して少なくとも約２倍、３倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍または１００倍である。

トゥレット症候群（ＴＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、統合失調症、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、統合失調症に関連する認知障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、振戦、ジスキネジア、日中の過度の眠気、ジストニア、舞踏病、レボドパ誘発性ジスキネジア、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、脳性麻痺、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、ハンチントン病（ＨＤ）およびハンチントン病に関連する舞踏病を含むが、これに限定されない神経疾患／障害または症候を処置または予防する（すなわち発生の可能性を低減する）方法が、本明細書で提供される。これらの疾患／障害または症候のいくつかは認知障害と見なされ（例えば、アルツハイマー病）、他の疾患は神経学的運動疾患／障害と見なされるが、いくつかは認知および運動の両方の欠損またはそれらに関連する症状を有する（例えば、パーキンソン病、ハンチントン病）。

本明細書に記載の神経学的症状、疾患または障害または症候を処置することに関する、Ｍ_４アンタゴニストなどのムスカリン性受容体アンタゴニストの有効性は、医療および臨床分野の当業者によって容易に決定することができる。例えば、身体検査、患者の自己評価、臨床症候の評価およびモニタリング、臨床検査、物理試験、および診査手術を含む分析試験および方法の実施を含む、特定の疾患または障害または症候に適した、当業者に周知である診断方法の１つまたは任意の組み合わせが、対象の健康状態およびアンタゴニストの有効性をモニタリングするために使用され得る。本明細書中に記載される処置方法の効果は、アンタゴニストを含む医薬組成物を投与されたことがある特定の疾患または障害に罹患しているまたはそのリスクがある患者の症候を、アンタゴニストで処置されなかったまたはプラセボ処置を投与された患者と比較するなど、当分野における公知の技術を使用して分析することができる。

本明細書に開示される化合物（およびその医薬的に許容され得る塩または多形体）は、いくつかの疾患、障害、症状または症候の処置または予防に有用である。当業者は、疾患、障害もしくは症候、または処置もしくは予防の方法が本明細書に開示される場合、そのような開示が第２の医療用途（例えば、疾患、障害または症候の処置における使用のための化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは多形体、疾患、障害または症候の処置のための化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは多形体の使用、ならびに疾患、障害または症候の処置のための医薬品の製造における化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは多形体の使用）を包含することを認識するであろう。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物（およびその医薬的に許容され得る塩または多形体）は、疾患、障害または症候の処置または予防に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物（およびその医薬的に許容され得る塩または多形体）は、疾患、障害または症候のサブタイプの処置または予防に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物（およびその医薬的に許容され得る塩または多形体）は、疾患または障害の症候の処置または予防に有用である。

本発明の化合物（およびその医薬的に許容され得る塩または多形体）によって神経疾患、障害または症候を処置または予防する方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物（およびその医薬的に許容され得る塩または多形体）によって神経疾患、障害または症候を処置する方法である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物（およびその医薬的に許容され得る塩または多形体）によって神経疾患、障害または症候を予防する方法である。

神経疾患、障害または症候を処置または予防するのに有用な本発明の化合物（およびその医薬的に許容され得る塩または多形体）が本明細書で提供される。神経疾患、障害または症候を処置するのに有用な本発明の化合物（およびその医薬的に許容され得る塩または多形体）が本明細書で提供される。Ｍ_４活性に関連する神経疾患、障害または症候を予防するために有用な本発明の化合物（およびその医薬的に許容され得る塩または多形体）が本明細書で提供される。

本発明の一態様は、個体における神経疾患、障害または症候を処置または予防する方法であって、それを必要とする個体に治療有効量の本発明による化合物もしくはその医薬的に許容され得る塩；本発明の医薬製品；または本発明の医薬組成物を投与することを含む方法に関する。

本発明の一態様は、個体におけるムスカリン性受容体４（Ｍ_４）媒介疾患、障害または症候を処置または予防する方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の本発明による化合物もしくはその医薬的に許容され得る塩もしくは多形体；本発明の医薬製品；または本発明の医薬組成物を投与することを含む方法に関する。

本発明の一態様は、個体における神経疾患、障害または症候を処置または予防するための医薬品の製造における、本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは多形体の使用に関する。

本発明の一態様は、個体におけるムスカリン性受容体４（Ｍ_４）媒介疾患、障害または症候を処置または予防するための医薬品の製造における、本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは多形体の使用に関する。

本発明の一態様は、治療によるヒトまたは動物の身体の処置または防御の方法に使用するための、本発明の化合物もしくはその医薬的に許容され得る塩もしくは多形体；本発明の医薬製品；または本発明の医薬組成物に関する。

本発明の一態様は、個体における神経疾患、障害または症候を処置または予防するための方法に使用するための、本発明の化合物もしくはその医薬的に許容され得る塩もしくは多形体；本発明の医薬製品；または本発明の医薬組成物に関する。

本発明の一態様は、個体におけるムスカリン性受容体４（Ｍ_４）媒介性神経疾患、障害または症候を処置または予防するための方法に使用するための、本発明の化合物もしくはその医薬的に許容され得る塩もしくは多形体；本発明の医薬製品；または本発明の医薬組成物に関する。

本発明の一態様は、患者における神経疾患、障害または症候を処置するための化合物、その医薬的に許容され得る塩または結晶形態の使用に関する。

本発明の一態様は、患者における神経疾患、障害または症候を処置する医薬品を製造するための、化合物、その医薬的に許容され得る塩または結晶形態の使用に関する。

いくつかの実施形態では、神経疾患、障害または症候は、トゥレット症候群（ＴＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、統合失調症、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、統合失調症に関連する認知障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、振戦、ジスキネジア、日中の過度の眠気、ジストニア、舞踏病、レボドパ誘発性ジスキネジア、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、脳性麻痺、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、ハンチントン病（ＨＤ）、ならびにハンチントン病に関連する舞踏病から選択される。

いくつかの実施形態では、神経疾患、障害または症候は、トゥレット症候群（ＴＳ）である。

いくつかの実施形態では、神経疾患、障害または症候は、統合失調症である。

いくつかの実施形態では、神経疾患、障害または症候は、進行性核上性麻痺である。

いくつかの実施形態では、神経疾患、障害または症候は振戦である。いくつかのさらなる実施形態では、神経疾患、障害または症候は、パーキンソン振戦である。

いくつかの実施形態では、神経疾患、障害または症候は、パーキンソニズムである。いくつかのさらなる実施形態では、パーキンソニズムは薬物誘発性パーキンソニズムである。いくつかのさらなる実施形態では、パーキンソニズムの１またはそれを超える症候は、振戦、運動緩徐、硬直および姿勢不安定性から選択される。

いくつかの実施形態では、神経疾患、障害または症候は、パーキンソン病（ＰＤ）である。

いくつかの実施形態では、神経疾患、障害または症候は、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）である。

いくつかの実施形態では、神経疾患、障害または症候は、レボドパ誘発性ジスキネジアである。

いくつかの実施形態では、神経疾患、障害または症候はハンチントン病（ＨＤ）である。

いくつかの実施形態では、神経疾患、障害または症候は、日中の過度の眠気である。

いくつかの実施形態では、神経疾患、障害または症候は、ジストニアである。いくつかの実施形態では、ジストニアは全身性ジストニアである。いくつかのさらなる実施形態では、全身性ジストニアは、オッペンハイムジストニアまたはＤＹＴ１ジストニアである。いくつかの他のさらなる実施形態では、全身性ジストニアは、非ＤＹＴ１全身性ジストニアである。いくつかの実施形態では、ジストニアは限局性ジストニアである。いくつかの実施形態では、ジストニアは感染症によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、ジストニアは、出生時傷害によって引き起こされる。さらなる実施形態では、出生時傷害は脳性麻痺である。

いくつかの実施形態では、神経疾患、障害または症候は、ジスキネジアである。

いくつかの実施形態では、神経疾患、障害または症候は、統合失調症に関連する認知障害である。

いくつかの実施形態では、神経疾患、障害または症候は、舞踏病である。

いくつかの実施形態では、神経疾患、障害または症候は、ハンチントン病（ＨＤ）に関連する舞踏病である。

いくつかの実施形態では、神経疾患、障害または症候は、脳性麻痺である。

いくつかの実施形態では、神経疾患、障害または症候は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である。

いくつかの実施形態では、神経疾患、障害または症候は、アルツハイマー病（ＡＤ）である。

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、および最も好ましくはヒトを含む、任意の動物を指す。臨床試験またはスクリーニングまたは活性実験の文脈では、対象は、潜在的なＭ４媒介障害も症候もない健康被験者もしくは健康参加者、または医療専門家によって決定された医学的処置を必要とする障害もしくは症状の診断を受けた被験者もしくは参加者であり得る。臨床試験以外の文脈では、障害または症状の診断を受けた医療専門家の管理下にある対象は、典型的には患者として記載される。

「小児対象」という用語は、本明細書で使用される場合、診断または処置時に２１歳未満の対象を指す。「小児の」という用語は、新生児（出生から生後１ヶ月まで）乳幼児（１ヶ月から２歳まで）；小児（２歳から１２歳まで）；および青年（１２歳から２１歳（２２歳の誕生日まで、ただしこれを含まない））を含む様々な亜集団にさらに分けることができ、例えばＢｅｒｈｍａｎら、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，１５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９６；Ｒｕｄｏｌｐｈら、Ｒｕｄｏｌｐｈ’ｓ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，２００２；およびＡｖｅｒｙら、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２ｎｄ Ｅｄ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ；１９９４を参照のこと。

本明細書で使用される場合、「処置する」、および「処置」という用語は、対象（すなわち、患者）の疾患、障害、症候または症状の医学的管理を指す（例えば、Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙを参照のこと）。一般に、適切な用量および処置計画は、治療上および／または予防上の利益を提供するのに十分な量のＭ４アンタゴニストを提供する。「処置する」または「処置」という用語は、疾患、障害、またはこの疾患もしくは障害に関連する望ましくない生理学的変化または症候を減速、遅延、低減または逆転させることを含む。「処置する」または「処置」という用語は、そのような疾患、障害または症候の拡張または重症度の予防、減速または遅延させることも含む。本明細書で論じるように、１またはそれを超えるＭ４アンタゴニストによる処置の有効性は、処置される疾患または障害から生じるまたは疾患に関連する症候の減退、減少または軽減；処置される疾患または障害に関連する症候の発生の低下；生活の質の改善；より長い無病状態（すなわち、疾患または障害の診断が行われる基準に基づいて、対象が症候を示す可能性または傾向を低下させること）；疾患の程度の漸減；疾患または障害の安定化（すなわち、悪化しない）状態；疾患または障害進行の遅延または減速；疾患または障害状態の緩和または一時的緩和；ならびに検出可能であれ検出不能であれ寛解（部分的であれ全体的であれ）および／または全生存期間を含むが、これに限定されない、有益なまたは所望の臨床結果を含み得る。

「処置する」および「処置」という用語は、対象が処置を受けなかった場合に予想される生存と比較した際の生存の延長も意味し得る。処置を必要とする対象として、疾患または障害を既に有する対象、ならびに疾患または障害に罹患しやすいまたは疾患または障害を発症するリスクがある対象、ならびに疾患、症状、障害または症候が予防される（すなわち、疾患または障害の発生または再発の可能性を低下させる）対象が挙げられる。

「予防すること」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書に記載の疾患もしくは症状、またはその症候の全体または一部の発症、再発または広がりの予防を意味する。

「投与」または「投与する」という用語は、哺乳動物、鳥類、魚類または両生類を含む脊椎動物または無脊椎動物に投薬量の化合物または医薬製剤を与える方法を指す。好ましい投与方法は、様々な要因、例えば医薬製剤の成分、疾患の部位、および疾患の重症度に応じて異なる可能性がある。

本明細書で使用される場合、「治療有効量」は、所望の効果を達成するのに十分である、本発明の化合物もしくはその医薬的に許容され得る塩の量、または本発明の化合物もしくはその医薬的に許容され得る塩を含む医薬組成物の量であり、疾患症状の性質および重症度、ならびに化合物の効力に従って変化することができる。治療効果は、疾患の１またはそれを超える症候のある程度の軽減であり、疾患を治癒することを含むことができる。「治癒すること」とは、活動性疾患の症候が解消されることを意味する。しかし、治癒が得られた後であっても、疾患のある長期的または永続的な影響（例えば、広範囲の組織損傷など）が存在する可能性がある。

医薬組成物、製剤および剤形
本開示はさらに、本明細書に開示および記載される本発明の化合物（例えば、本明細書に記載の特定の化合物を含む式（Ｉａ）の化合物）またはその医薬的に許容され得る塩のいずれか、および賦形剤、例えば医薬的に許容され得る賦形剤を含む、神経疾患または障害などのＭ_４媒介疾患または障害を処置する方法に使用するための組成物を提供する。医薬的に許容され得る賦形剤は、原薬の活性を妨害しない生理学的および医薬的に好適な非毒性不活性材料または成分であり、賦形剤は担体とも呼ばれ得る。本明細書に記載の製剤化方法および賦形剤は例示的であり、決して限定的ではない。医薬的に許容され得る賦形剤は、医薬分野で周知であり、例えばＲｏｗｅら、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ：Ａ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｕｓｅｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ，５ｔｈ Ｅｄ．，２００６，ａｎｄ ｉｎ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））に記載されている。例示的な医薬的に許容され得る賦形剤としては、生理的ｐＨの滅菌生理食塩水およびリン酸緩衝生理食塩水が挙げられる。医薬組成物中には保存剤、安定化剤、染料、緩衝剤などが提供され得る。さらに、酸化防止剤および懸濁化剤も使用され得る。

液体溶液として製剤化された組成物では、許容され得る担体および／または希釈剤には生理食塩水および滅菌水が含まれ、必要に応じて抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および他の一般的な添加剤が含まれ得る。組成物は、Ｍ_４アンタゴニストに加えて、希釈剤、分散剤および界面活性剤、結合剤および滑沢剤を含有する丸剤、カプセル剤、顆粒剤または錠剤としても製剤化され得る。当業者は、適切な様式で、上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎに開示されているものなどの許容されている実務に従って、Ｍ_４アンタゴニストをさらに製剤化し得る。

投与方法としては、好ましくは上で論じたような医薬組成物の形態での、本明細書に記載されるＭ_４アンタゴニストの全身投与が挙げられる。本明細書で使用される場合、全身投与として、経口および非経口投与方法が挙げられる。経口投与では、好適な医薬組成物としては、散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤およびカプセル剤、ならびに液剤、シロップ剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。これらの組成物は、香味料、保存剤、懸濁化剤、増粘剤および乳化剤、ならびに他の医薬的に許容され得る添加剤も含み得る。非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）投与では、本発明の化合物（またはその医薬的に許容され得る塩）は、Ｍ_４アンタゴニストに加えて、緩衝剤、酸化防止剤、静菌剤、およびそのような溶液に一般に用いられる他の添加剤を含有し得る水性注射液中で調製することができる。

経口投与のための医薬調製物は、任意の適切な方法によって、典型的には、化合物（複数可）を液体もしくは微粉化固体担体、またはその両方と必要な割合で均一に混合し、次いで必要に応じて、混合物を処理し、所望ならば好適な助剤を添加した後、得られた混合物を所望の形状に形成して錠剤または糖衣錠コアを得ることによって得ることができる。

結合剤、充填剤、アジュバント、担体、許容され得る湿潤剤、錠剤化滑沢剤および崩壊剤などの従来の賦形剤は、経口投与のための錠剤およびカプセル剤に使用され得る。経口投与用の液体調製物は、液剤、乳剤、水性または油性懸濁剤およびシロップ剤の形態であり得る。または、経口調製物は、使用前に水または別の好適な液体ビヒクルで再構成することができる乾燥粉剤の形態であり得る。懸濁化剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、防腐剤および香味剤および着色剤などの追加の添加剤が液体製剤に添加され得る。非経口剤形は、本発明の化合物を好適な液体ビヒクルに溶解させ、凍結乾燥前に溶液を濾過滅菌するか、または単に適切なバイアルもしくはアンプルに充填し密封することによって調製され得る。

本明細書で使用される場合、「医薬組成物」の文脈で定義される「原薬」は、一般に治療上の利益を提供しないと認識される「不活性成分」に対して、主要な薬理学的効果を提供する、本明細書に開示および記載される化合物のいずれか１つなどの医薬組成物の成分を指す。

本明細書で使用される場合、「賦形剤」は、組成物に添加されて、制限なく、かさ、稠度、安定性、結合能力、滑沢、崩壊能力などを組成物に提供する物質を指す。「希釈剤」は賦形剤の一種であり、薬理活性を欠くが、医薬的に必要または所望であり得る医薬組成物中の成分を指す。例えば、希釈剤を使用して、質量が小さすぎて製造および／または投与できない、効力ある薬物のかさを増加させ得る。希釈剤は、注射、摂取または吸入によって投与される薬物を溶解するための液体でもあり得る。医薬的に許容され得る賦形剤は、原薬の活性を妨害しない生理学的および医薬的に好適な非毒性不活性材料または成分である。医薬的に許容され得る賦形剤は、医薬分野で周知であり、例えばＲｏｗｅら、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ：Ａ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｕｓｅｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ，５ｔｈ Ｅｄ．，２００６，ａｎｄ ｉｎ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））に記載されている。医薬組成物中には保存剤、安定化剤、染料、緩衝剤などが提供され得る。さらに、酸化防止剤および懸濁化剤も使用され得る。液体溶液として製剤化された組成物では、許容され得る担体および／または希釈剤には生理食塩水および滅菌水が含まれ、必要に応じて抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および他の一般的な添加剤が含まれ得る。いくつかの実施形態では、希釈剤は、制限なく、リン酸緩衝生理食塩水などの緩衝水溶液であり得る。組成物は、本明細書に開示および記載される化合物に加えて、希釈剤、分散剤および界面活性剤、結合剤、および滑沢剤を含有するカプセル剤、顆粒剤または錠剤としても製剤化され得る。当業者は、適切な様式で、および上記Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎに開示されているものなどの許容されている実務に従って、本明細書に開示および記載されている化合物をさらに製剤化し得る。

本発明の一態様は、本発明による化合物またはその医薬的に許容され得る塩と、医薬的に許容され得る担体とを混合するステップを含む、医薬組成物を調製する方法に関する。

本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む医薬組成物の製造において、原薬は、典型的には賦形剤と混合（すなわち、混和）され、賦形剤によって希釈され、または例えばカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態のそのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、賦形剤は、原薬のためのビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体または液体材料であり得る。したがって、組成物は、錠剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、（固体としてまたは液体媒体の）エアロゾル剤、軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射液、ならびに滅菌包装散剤の形態であることができる。

散剤、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤などの固体形態の医薬組成物を調製するために、賦形剤は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化材料としても作用し得る、１またはそれを超える物質であることができる。使用直前に経口投与用の液体形態の調製物に変換されることを目的とする固体形態の調製物も含まれる。そのような液体形態としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。これらの調製物は、原薬の他に、着色剤、香料、安定化剤、緩衝剤、人工および天然の甘味料、分散剤、増粘剤、溶解化剤などを含有し得る。

坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバターなどの低融点ワックスが最初に溶融され、原薬が撹拌などによってその中に均一に分散される。次いで、溶融した均質混合物を好都合なサイズの型に注入して、冷却し、それによって固化させる。

経膣投与に好適な製剤は、原薬に加えて、当分野で適切であることが公知であるような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーとして提供され得る。

液体形態調製物は、液剤、懸濁剤および乳剤、例えば水または水－プロピレングリコール溶液を含む。例えば、非経口注射液調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中の液剤として製剤化することができる。注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁剤は、好適な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁剤でもあり得る。用いられ得る許容され得るビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来から用いられている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油が用いられ得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。

医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤などの形態をとり得、懸濁化剤、安定化剤および／または分散化剤などの製剤化剤を含有し得る。または、医薬組成物は、使用前に好適なビヒクル、例えば滅菌パイロジェンフリー水で構成するために、滅菌固体の無菌単離または溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形態であり得る。

医薬組成物は、水溶液剤、水性アルコール液剤、固体懸濁剤、乳剤、リポソーム懸濁剤、または再構成のための凍結乾燥粉末として製剤化され得る。そのような医薬組成物は、直接、またはさらなる希釈／再構成のための混合物として投与され得る。投与経路としては、静脈内ボーラス、静脈内輸液、灌注および滴下により添加注入が挙げられる。好適な溶媒としては、水、アルコール、ＰＥＧ、プロピレングリコールおよび脂質が挙げられる。酸、例えばＨＣｌまたはクエン酸を使用するｐＨ調整を使用して溶解度を上昇させ、得られた組成物を無菌濾過などの当分野で公知の好適な滅菌手順に供することができる。いくつかの実施形態では、水溶液のｐＨは、約２．０～約４．０である。いくつかの実施形態では、水溶液のｐＨは、約２．５～約３．５である。

経口使用に適した水性製剤は、原薬を水に溶解または懸濁し、所望により好適な着色剤、香味剤、安定化剤および増粘剤を添加することによって調製することができる。

経口使用に好適な水性懸濁剤は、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または他の周知の懸濁化剤などの粘性材料によって、微粉化原薬を水に分散させることによって作製することができる。

表皮への局所投与では、本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩は、ゲル、軟膏、クリームもしくはローションとして、または経皮パッチとして製剤化され得る。また、口内への局所投与に好適な製剤としては、風味が付与された基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に原薬を含むロゼンジ剤、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に原薬を含むトローチ剤、ならびに好適な液体担体中に原薬を含むマウスウォッシュが挙げられる。軟膏およびクリームは、例えば好適な増粘剤および／またはゲル化剤を添加した水性または油性基剤を用いて製剤化され得る。ローションは、水性または油性基剤を用いて製剤化され得、一般に１またはそれを超える乳化剤、安定化剤、分散化剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤も含有する。いくつかの実施形態では、局所製剤は、１またはそれを超える従来の担体を含有することができる。いくつかの実施形態では、軟膏は、水および例えば流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリンなどから選択される１またはそれを超える疎水性担体を含有することができる。クリームの担体組成物は、グリセロールおよび１またはそれを超える他の成分、例えばグリセリンモノステアレート、ＰＥＧ－グリセリンモノステアレートおよびセチルステアリルアルコールと組み合わせた水をベースとすることができる。ゲルは、例えばグリセロール、ヒドロキシエチルセルロースなどの他の成分と好適に組み合わせて、イソプロピルアルコールおよび水を使用して製剤化することができる。

液剤または懸濁剤は、従来の手段によって、例えばスポイト、ピペットまたはスプレーを用いて鼻腔に直接適用され得る。製剤は、単回または複数回用量形態で提供され得る。スポイトまたはピペットの後者の場合、これは患者が適切な所定量の液剤または懸濁剤を投与することによって達成され得る。スプレーの場合、これは例えば定量噴霧スプレーポンプによって達成され得る。

気道への投与も、好適な噴射剤を含む加圧パックで提供されるエアロゾル製剤によって達成され得る。本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩あるいはそれらを含む医薬組成物をエアロゾル、例えば経鼻エアロゾルとしてまたは吸入によって投与する場合、これは例えばスプレー、ネブライザ、ポンプネブライザ、吸入装置、計量吸入器またはドライパウダー吸入器を使用して行うことができる。エアロゾルとしての本発明の化合物（またはその医薬的に許容され得る塩）の投与のための医薬形態は、当業者に周知の方法によって調製することができる。それらの調製のために、例えば、本発明の化合物（またはその医薬的に許容され得る塩）の水、水／アルコール混合物または適切な生理食塩水中の液剤または分散剤は、慣用的な添加剤、例えばベンジルアルコール、または他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを向上させるための吸収促進剤、可溶化剤、分散剤などを使用して用いることができ、適切な場合には、慣用的な噴射剤としては、例えば二酸化炭素、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンまたはジクロロテトラフルオロエタンなどのＣＦＣなどが挙げられる。エアロゾルは、レシチンなどの界面活性剤も好都合に含有し得る。薬物の用量は、計量弁を設けることによって制御され得る。

または、医薬組成物はドライパウダー、例えばラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの好適な粉末基剤中の化合物の粉末ミックスの形態で提供され得る。好都合には、粉末担体は鼻腔内でゲルを形成する。散剤組成物は、例えば散剤が吸入器によって投与され得るゼラチンまたはブリスターパックなどのカプセルまたはカートリッジ中の単位用量形態で提供され得る。

本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩は、急速溶解または徐放性組成物であって、生分解性急速溶解または徐放性担体（例えば、ポリマー担体など）を含む組成物によっても投与され得る。急速溶解または徐放性担体は当分野で周知であり、本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩をその中に捕捉し、好適な環境（例えば、水性、酸性、塩基性など）で急速またはゆっくりのどちらかで分解／溶解する複合体を形成するために使用される。

医薬調製物は、好ましくは単位剤形である。このような形態では、調製物は、原薬の適切な量を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、バイアルまたはアンプル中に包装された調製物であることもでき、包装は包装された錠剤、カプセル剤および散剤などの調製物の個別の量を含有する。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤もしくはロゼンジ剤自体であることができ、または包装形態の適切な数のこれらのいずれかであることができる。

経口投与用の錠剤またはカプセル剤および静脈内投与用の溶液が好ましい組成物である。

組成物は、単位剤形で製剤化することができ、各投薬量は原薬または等価質量の原薬を含有する。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位投薬量として好適な製剤の物理的に別個の単位を指し、各単位は、本明細書に記載されるように、好適な賦形剤と連携して、所望の治療効果を生じるように計算された原薬の所定量を含有する。

本明細書に記載の組成物は、当分野で公知の手順を用いることにより、対象への投与後に原薬の即時および／または時限放出（長期放出、持続放出、制御放出、または徐放とも呼ばれる）を提供するように製剤化することができる。例えば、本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む錠剤をコーティングまたは他の方法で配合して、長期作用の利点を与える剤形を提供することができる。例えば、錠剤は、内部投薬成分および外側投薬成分を含むことができ、後者は前者を覆うエンベロープの形態である。２つの成分は、胃内での崩壊に抵抗し、内部成分を無傷で十二指腸内へ通過させる、または放出を遅延させるように機能する、腸溶層によって分離することができる。多種多様の材料をこのような腸溶層またはコーティングに使用することができ、このような材料としては、多数のポリマー酸、ならびにポリマー酸とシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物が挙げられる。

原薬を含む液体形態は、経口または注射による投与のために組み込むことができ、水溶液剤、好適に風味が付与されたシロップ剤、水性または油懸濁剤、および綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油などの食用油で風味が付与された乳剤、ならびに同様の賦形剤を含む。

本明細書に記載の医薬組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌することができ、または滅菌濾過され得る。水溶液は、そのまま使用するために包装する、または凍結乾燥することができ、凍結乾燥調製物は、投与前に滅菌水性担体と合わせられる。化合物調製物のｐＨは、典型的には３～１１、より好ましくは５～９、最も好ましくは７～８である。前述の賦形剤の特定の使用は、医薬的に許容され得る塩の形成をもたらし得ることが理解される。

吸入または吹送のための組成物としては、医薬的に許容され得る水性もしくは有機溶媒またはそれらの混合物中の液剤および懸濁剤、ならびに散剤が挙げられる。液体または固体組成物は、本明細書に記載の好適な賦形剤を含有し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、局所または全身効果のために経口または経鼻呼吸路によって投与される。組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧することができる。噴霧された溶液は、噴霧装置から直接的に吸入され得る、または噴霧装置は、フェイスマスクテントもしくは断続的陽圧呼吸機に取り付けられ得る。液剤、懸濁剤または散剤組成物は、適切な方法で製剤を送達する装置から経口的または経鼻的に投与することができる。

組成物は、所望ならば、原薬を含有する１またはそれを超える単位剤形を含有し得るパックまたはディスペンサ機器で提供され得る。パックは、例えばブリスターパックなどの金属またはプラスチック箔を含み得る。パックまたはディスペンサ機器には、投与のための説明書が添付され得る。パックまたはディスペンサはまた、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関が規定した形態で、容器に関連する注記が添付され得、この注記は、ヒトまたは獣医学的投与のための薬物形態の機関による承認を反映している。そのような注記は、例えば、処方薬について米国食品医薬品局によって承認されたラベル、または承認された製品添付文書であり得る。適合性医薬担体中に製剤化された本明細書に記載の化合物を含むことができる組成物も調製され、適切な容器に入れられ、適応症の処置のためにラベル付けされ得る。

本明細書で使用される場合、「用量」または「投薬量」は、患者が１回に摂取すべき原薬の測定量を指す。原薬が遊離塩基または遊離酸ではないある実施形態では、量は、遊離塩基または遊離酸の対応する量に対するモル当量である。

錠剤などの固体組成物を調製するために、原薬は賦形剤と混合されて、成分の均一な混合物を含有する固体予備製剤組成物を形成し得る。これらの予備製剤組成物を均質と称する場合、原薬は、典型的には、組成物が錠剤およびカプセルなどの等しく有効な単位剤形に容易に細分化できるように、組成物全体にわたって均一に分散される。

本明細書に記載される１またはそれを超える化合物の、通常、経口または注射用用量での、単位用量を有するキットが提供される。そのようなキットは、単位用量を含有する容器、対象の病理学的症状を処置する際の薬物の使用および付随する利益について記載する情報添付文書、ならびに必要に応じて組成物を送達するための器具または機器を含み得る。

投与スケジュール／量
本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩は、広い投薬量範囲にわたって有効であり得、一般に治療有効量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、通常、処置される症状、選択された投与経路、実際の投与化合物、個々の対象の年齢、体重および応答、対象の症候の重症度などを含む関連状況に従って、医師によって決定されることが理解される。

対象に投与される化合物または組成物の量はまた、投与されているもの、防御または治療などの投与の目的、対象の状態、投与様式などに応じても変化する。治療用途では、組成物は、疾患に既に罹患している対象に、疾患およびその合併症の総体的徴候および／または病態を治癒または少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で投与することができる。治療有効用量は、処置されている疾患症状、ならびに疾患の重症度、対象の年齢、体重および全身状態などの要因に応じた主治医の判断に依存する。

所望の用量は、好都合には、単回用量で提示され得る、または適切な間隔で投与される分割用量として、例えば１日当たり２、３、４またはそれを超えるサブ用量として提示され得る。サブ用量自体は、例えば、いくつかの別個の緩やかに間隔を空けた投与にさらに分割され得る。１日用量は、とりわけ比較的多量の投与が適切であると考えられる場合、数回、例えば２回、３回または４回の部分投与に分割することができる。適切であれば、個々の挙動に応じて、指示された１日用量から上方または下方に逸脱することが必要であり得る。

本明細書に記載の剤形は、原薬として、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物のいずれかを含み得ることは当業者には明らかとなる。本明細書に記載された以外の、適切な水和物および溶媒和物を作製および同定するための典型的な手順は、当業者に周知であり、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み入れられている、Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ，ｅｄ．Ｈａｒｒｙ Ｇ．Ｂｒｉｔａｉｎ，Ｖｏｌ．９５，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９内のＫ．Ｊ．Ｇｕｉｌｌｏｒｙ，’’Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ，Ｈｙｄｒａｔｅｓ，Ｓｏｌｖａｔｅｓ，ａｎｄ Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ Ｓｏｌｉｄｓ’’の ２０２～２０９頁を参照のこと。したがって、本発明の一態様は、熱重量分析（ＴＧＡ）、ＴＧＡ質量分析、ＴＧＡ赤外分光法、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、カールフィッシャー滴定、高分解能Ｘ線回折などの当分野で公知の方法によって単離およびキャラクタリゼーションすることができる、本明細書に記載の化合物および／またはそれらの医薬的に許容され得る塩の水和物および溶媒和物を投与する方法に関する。

実施例
本発明の化合物の合成
詳細な化合物合成方法は、本明細書で提供される実施例に記載されている。化学分野の当業者は、本明細書に記載される特定の化合物を含む式（Ｉａ）およびそれに関連する式の化合物を、これらの方法もしくは同様の方法または当業者によって実施される他の方法によって作製することができるであろう。一般に、出発成分は市販の化学物質であり、市販の供給元から得られ得る、または市販の化学物質および／もしくは化学文献に記載されている化合物から出発して、当業者に公知である有機合成技術に従って作製され得る。上記および下記の本明細書に記載される化合物は、ＭａｒｖｉｎＳｋｅｔｃｈ １８．２４．０またはＣｈｅｍＤｒａｗ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ １８．２．０．４８に従って命名される。ある例では、一般名が使用される場合、これらの一般名は当業者によって認識されることが理解される。

一般に、本明細書中に記載される反応において使用される化合物は、市販の化学物質および／または化学文献に記載される化合物から出発して、当業者に公知である有機合成技術に従って作製され得る。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（ピッツバーグ、ペンシルベニア州）、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（ミルウォーキー、ウィスコンシン州、Ｓｉｇｍａ ＣｈｅｍｉｃａｌおよびＦｌｕｋａを含む）、Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．（ミルトンパーク、英国）、Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ランカシャー、英国）、ＢＤＨ Ｉｎｃ．（トロント、カナダ）、Ｂｉｏｎｅｔ（コーンウェル、英国）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ．（ウェストチェスター、ペンシルベニア州）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（ホーポージ、ニューヨーク州）、Ｅａｓｔｍａｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏｍｐａｎｙ（ロチェスター、ニューヨーク州）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．（ピッツバーグ、ペンシルベニア州）、Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（レスターシャー、英国）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ローガン、ユタ州）、ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（コスタメサ、カリフォルニア州）、Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（コーンウェル、英国），Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ウィンダム、ニューハンプシャー州）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．（コーンウェル、英国）、Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（オレム、ユタ州）、Ｐｆａｌｔｚ＆Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（ウォーターバリー、コネチカット州）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（ヒューストン、テキサス州）、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（ロックフォード、イリノイ州）、Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ（ハノーバー、ドイツ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｉｎｃ．（ニューブランズウィック、ニュージャージー州）、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ（ポートランド、オレゴン州）、Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（ロックビル、メリーランド州）およびＷａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（リッチモンド、バージニア州）を含む、標準の市販供給元から入手され得る。

ある中間体は市販されている、または本明細書で提供される方法に従って調製することができ、例としては、２，５－ジフルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル、３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル、１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペラジン、２－（ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル｝カルバメート、ｔｅｒｔ－ブチル（（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メチル）カルバメートおよびｔｅｒｔ－ブチル６－（ヒドロキシメチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートが挙げられる。

当業者に公知である方法は、様々な参考図書およびデータベースを通じて特定され得る。本開示の化合物の調製に有用な反応物質の合成を詳述している、または調製について記載している論文を参照する適切な参考図書および専門書としては、例えばＳｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒら、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８３；Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ，Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆ．１９７２；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２；Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，４ｔｈ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２が挙げられる。本開示の化合物の調製に有用な反応物質の合成について詳述している、または調製について記載している論文を参照する追加の適切な参考図書および専門書としては、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．ａｎｄ Ｐｅｎｚｌｉｎ Ｇ．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｓｅｃｏｎｄ，Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌａｒｇｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ：３ ５２７－２９０７４－５；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ（１９９６）Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，ＩＳＢＮ ０－１９－５０９６１８－５；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：０－４７１－１９０３１－４；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９２）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０－４７１－６０１８０－２；Ｏｔｅｒａ，Ｊ．（ｅｄｉｔｏｒ）Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（２０００）Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：３－５２７－２９８７１－１；Ｐａｔａｉ，Ｓ．，Ｐａｔａｉ’ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ，（１９９２）Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ：０－４７１－９３０２２－９；Ｑｕｉｎ，Ｌ．Ｄ．ら、Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（２０００）Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＩＳＢＮ：０－４７１－３１８２４－８；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇ．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０－４７１－１９０９５－０；Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．，Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９３）Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＩＳＢＮ：０－４７１－５７４５６－２；Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ，（１９９９）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：３－５２７－２９６４５－Ｘ，８巻；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，（１９４２－２０１９）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，９５巻以降；ならびにＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ハードカバー版（８６）および電子版（２６）が挙げられる。

特定のおよび類似の反応物はまた、ほとんどの公共図書館および大学図書館ならびにオンラインデータベース（ワシントンＤ．Ｃ．のアメリカ化学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）に、さらなる詳細について連絡することができる。）で入手可能な米国化学会のケミカルアブストラクツサービス（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）によって調製された公知の化学物質のインデックスを通じて特定され得る。公知であるがカタログにおいて市販されていない化学製品は、公知の方法に従って受注化学合成企業により製造され得、そこで多くの標準的な化学製品供給企業（例えば、前に列挙したような）が受注合成サービスを提供する。

ある省略形
本明細書には多数の省略形が含まれ、その定義を以下の表に列挙する。

以下の実施例は、本開示の実施形態を実証するために含まれる。しかし当業者は、本開示に照らして、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、開示された特定の実施形態において多くの変更を行うことができ、なお同様または類似の結果を得ることができることを理解すべきである。

分析ＨＰＬＣ分析を、ＵＶ検出器（Ｄｉｏｎｅｘ（商標）ＵＶＤ １７０ｕ ＵＶ／ＶＩＳ検出器）、コロナアレイ検出器（Ｔｈｅｒｍｏ（商標）Ｖｅｏ（商標）ＲＳ）および質量分析計（Ｄｉｏｎｅｘ ＭＳＱ Ｐｌｕｓ（商標））を備えたＬＣ－ＭＳシステムで行った。逆相分取ＨＰＬＣ精製を、０．０５％ ＴＦＡを含有するＡＣＮ／水勾配を使用して、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘによるＬＣＭＳシステムＣ１８ Ｋｉｎｅｔｉｘ ５μ １００Ａ １５０×２１．２ｍｍカラムで行った。すべての最終化合物を分析ＨＰＬＣによって分析し、純度について２１０、２５４および２８０ｎＭでピークを監視した。Ｂｒｏａｄ Ｂａｎｄ ＮＭＲプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ分光計で、ＤＭＳＯ－ｄ_６などの適切なＮＭＲ溶媒中で^１Ｈを記録した。^１Ｈ化学シグナルは、残留溶媒シグナルを基準として使用して百万分率（ｐｐｍ）で与えられる。化学シフトはｐｐｍ（δ）で表され、結合定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で報告される。別途明記しない限り、反応は乾燥窒素雰囲気下で行った。

実施例１：中間体２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－アミン（中間体１Ａ）の調製。

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル｝カルバメート（２．５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロエタン（１００ｍＬ）溶液にベンズアルデヒド（１．８ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７．５ｇ、３５．４ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。形成された懸濁液を慎重に希釈し、水素の発生が停止するまで、飽和ＮａＨＣＯ_３と共に撹拌した。水性混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して固体を除去し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラム（８０ｇ）にＤＣＭを用いて装入し、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの漸増勾配（０～１５％）で２５分間にわたって流下させて、Ｂｏｃ保護中間体を得た：

単離したＢｏｃ保護中間体をＤＣＭ（３５ｍＬ）に再溶解させ、ＴＦＡ（５ｍＬ）で処理して、室温にて一晩撹拌した。追加のＴＦＡ（２．５ｍＬ）を添加し、完了するまで混合物を撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ_３で慎重にクエンチして、２Ｍ ＮａＯＨによってｐＨ＞１０とし、５：１ ＤＣＭ：２－プロパノールによって抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して固体を除去し、真空中で濃縮して、２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－アミン（中間体１Ａ、２．３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、２ステップで９７％）を黄色液体として得た。

本発明の化合物を調製するための、以下を含む他の有用な中間体を、上記の実質的に同じ手順を用いて作製した：

実施例２：２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（中間体２Ａ）の調製

ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．４３ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）および２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．３６ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の固体混合物に、ＡＣＮ（５ｍＬ）、続いてトリエチルアミン（１．１ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。得られた混合物を７５℃にて一晩撹拌した。形成された懸濁液を真空中で濃縮し、ジオキサン（６ｍＬ）に再溶解させ、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１．５ｍＬ）で処理し、５０℃にて一晩撹拌した。形成された懸濁液を真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で希釈した。水性混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して固体を除去し、真空中で濃縮して、２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（中間体２Ａ、０．３３ｇ、１．３ｍｍｏｌ、２ステップで６５％）を半固体として得た。

本発明の化合物の調製に有用な、以下を含む他の中間体を、上記の実質的に同じ手順を用いて作製した：

中間体２－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリミジン－５－カルボキサミド塩酸塩（２ＢＫ）の調製。

１，４－ジオキサン（１２）中に（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン（０．４０ｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－クロロピリミジン－５－カルボン酸（０．３０ｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（０．５３ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を含有する溶液を、マイクロ波反応器内で３０分間、１５０℃にて加熱した。得られた混合物を６Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ２とし、生成物を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して固体を除去し、真空中で濃縮して、置換ピペラジンをベージュ色固体として得た（０．３１ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、粗生成物４９％）：

置換ピペラジン中間体（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．２３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびジメチルアミン塩酸塩（０．０４９ｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。シリカゲルカラム（１２ｇ）にＤＣＭを用いて装入し、ヘキサン中の酢酸エチルの漸増勾配（０～１００％）で８分間にわたって、次いで１００％酢酸エチルで５分間にわたって流下させて、Ｂｏｃ保護中間体を得た：

単離したＢｏｃ保護中間体を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、１，４－ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理し、室温にて一晩撹拌した。反応物をジエチルエーテルで希釈し、得られた固体を真空濾過によって回収して、２－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリミジン－５－カルボキサミド塩酸塩（２ＢＫ、０．１４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、２ステップで７８％）を白色粉末として得た。

実施例３：２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（中間体３Ａ）の調製。

（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）および２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡＣＮ（４０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５．６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。形成された懸濁液を濾過してトリエチルアミン塩酸塩を除去し、真空中で濃縮して、２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（中間体３Ａ、２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を淡橙色固体として定量的収率で得た。

本発明の化合物の調製に有用な他の中間体を、上記の実質的に同じ手順（すなわち、室温にて一晩）を用いて作製したが、加熱が必要な場合がある。この手順によって調製される中間体には、以下が含まれる：

実施例４：１－［３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］ピペラジン（中間体４Ａ）の調製。

ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．４１ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）および４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピリジンヒドロブロミド（０．６８ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１２ｍＬ）溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．６３ｇ、６．６ｍｍｏｌ、３．０当量）、ラセミ体２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１、１’－ビナフチル（４１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．０３当量）、最後にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２０１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。得られた混合物を９５℃まで一晩撹拌した。続いて、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して、セライト（登録商標）のパッドに通し、真空中で濃縮した。粗物質を、ＤＣＭを使用するシリカゲルカラム（４０ｇ）によって精製し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃの漸増勾配（０～５０％）で２０分間にわたって流下させた。単離した物質をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）溶液で処理して、室温にて一晩撹拌した。形成された懸濁液を濾過し、ＤＣＭで洗浄して、淡黄色固体として単離された１－［３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］ピペラジンの塩酸塩（中間体４Ａ、０．３２ｇ、１．２ｍｍｏｌ、２ステップで５５％）を得た。

本発明の化合物の調製に有用な、以下を含む他の中間体を、上記の実質的に同じ手順を用いて作製した：

本発明の化合物の調製に有用な、以下を含む他の中間体を、触媒２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチルおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）をＲｕＰｈｏｓ－Ｇ３－パラダサイクルで置き換えることを除いて、上記と実質的に同じ手順を使用して作製した。

実施例５：（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチル－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン（中間体５Ａ）の調製。

（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジンジ塩酸塩（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１．０当量）および１－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１２ｍＬ）溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．５ｇ、１６ｍｍｏｌ、３．０当量）、ラセミ体２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１、１’－ビナフチル（０．１０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．０３当量）、最後にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。得られた混合物を９５℃まで一晩撹拌した。続いて、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して、セライト（登録商標）のパッドに通し、真空中で濃縮した。粗物質を、ＤＣＭを使用するシリカゲルカラム（８０ｇ）によって精製し、ＤＣＭ中のメタノールの漸増勾配（０～２０％）で２０分間にわたって流下させ、褐色油として単離された（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチル－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン（中間体５Ａ、０．５５ｇ、２．１ｍｍｏｌ、４０％）を得た。

本発明の化合物の調製に有用な、以下を含む他の中間体を、上記の実質的に同じ手順を用いて作製した：

本発明の化合物の調製に有用な、以下を含む他の中間体を、触媒２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチルおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）をＲｕＰｈｏｓ－Ｇ３－パラダサイクルで置き換えることを除いて、上記と実質的に同じ手順を使用して作製した。

実施例６：（２Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－｛２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル｝－２，５－ジメチル－４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド（化合物１）の調製。

２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－アミン（中間体１Ａ、０．２６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＡＣＮ（６．５ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（０．２１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物のアリコート（０．１ｍＬ、０．０１５ｍｍｏｌ、１当量）に、２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（中間体２Ａ、５．８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（１５μＬ）の乾燥ＡＣＮ（０．３ｍＬ）溶液を添加し、室温にて一晩撹拌した（追加のアリコートを使用し、２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに適切な第２級アミンを使用して、表１に挙げた残りの化合物を調製した）。続いて、ＭｅＯＨを用いて混合物を総体積１ｍＬまで希釈し、分取クロマトグラフィーに直接供して、（２Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－｛２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル｝－２，５－ジメチル－４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド（化合物１）を得た。

以下の表は、表題化合物（化合物１、表１に挙げる最初の化合物）および本実施例に記載したのと実質的に同様に調製した本発明の他の化合物について観測したイオンｍ／ｚ比を与える。

実施例７：（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチル－４－［５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニルクロリド（中間体７Ａ）の調製。

０℃に冷却した２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ピラジン（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡＣＮ（７０ｍＬ）懸濁液に、トリホスゲン（３．６ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．２当量）、続いてピリジン（１．２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下により添加した。得られた混合物を室温まで加温して、一晩撹拌した。得られた淡橙色懸濁液を真空中で濃縮して、橙色固体を得た。固体をＥｔＯＡｃに再懸濁させ、３０分間急速に撹拌し、濾過した。濾液を真空中で濃縮乾固して、（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチル－４－［５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニルクロリド（中間体７Ａ、１．９ｇ、５．９ｍｍｏｌ、５９％）を淡橙色固体として得、これをさらに精製せずに使用した。

本発明の化合物の調製に有用な、以下を含む他の中間体を、上記の実質的に同じ手順を用いて作製した：

実施例８：（２Ｒ，６Ｓ）－Ｎ－｛２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル｝－２，６－ジメチル－４－［５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド（化合物６２）の調製。

（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチル－４－［５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニルクロリド（中間体７Ａ、０．３０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）の固体混合物に、ＡＣＮ（４ｍＬ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．６１ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。得られた混合物を５０℃にて一晩撹拌した。続いて、混合物を真空中で濃縮した。粗物質を、ＤＣＭを使用するシリカゲルカラム（２４ｇ）によって精製し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃの漸増勾配（０～１００％）で２５分間にわたって流下させて、Ｂｏｃ保護中間体を得た：

単離したＢｏｃ保護中間体をＤＣＭ（４ｍＬ）に再溶解させ、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理して、室温にて一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨに再溶解させて、ＭＰ－カーボネート樹脂と合わせてＴＦＡを除去した。樹脂を濾過により除去し、濾液を濃縮して、遊離アミン（５９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２ステップで１６％）を透明膜として得た。

エタノール（０．５ｍＬ）中の遊離アミンの一部（８．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１．０当量）に、ベンズアルデヒド（４．０μＬ、０．０４０ｍｍｏｌ、２．０当量）、ナトリウムシアノボロヒドリド（２．５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いて酢酸（１．１μＬ、０．０２０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。得られた混合物を室温にて２時間撹拌した。続いて、ＭｅＯＨを用いて混合物を総体積１ｍＬまで希釈し、分取クロマトグラフィーに直接供して、（２Ｒ，６Ｓ）－Ｎ－｛２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル｝－２，６－ジメチル－４－［５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド（化合物６２）を得た。

以下の表は、表題化合物（化合物６２、表２に挙げる最初の化合物）および本実施例に記載したのと実質的に同様に調製した本発明の他の化合物について観測したイオンｍ／ｚ比を与える。

実施例９：（２Ｒ，６Ｓ）－Ｎ－｛２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル｝－２，６－ジメチル－４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド（化合物９６）の調製。

トリホスゲン（０．１２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、０．４当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（中間体３Ａ、０．２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を滴下により添加した。１０分間撹拌した後、ＴＥＡ（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．２３ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液で混合物を処理して、得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。得られた懸濁液を真空中で濃縮した。粗物質を、ＤＣＭを使用するシリカゲルカラム（２４ｇ）によって精製し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃの漸増勾配（５～１００％）で２５分間にわたって流下させて、Ｂｏｃ保護中間体（すなわち、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート）を得た：

単離したＢｏｃ保護中間体をＤＣＭ（３ｍＬ）に再溶解させ、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理して、室温にて一晩撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ_３で慎重にクエンチして、５：１ ＤＣＭ：２－プロパノールによって抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して固体を除去し、真空中で濃縮して、遊離アミン（３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、２ステップで２０％）を透明膜として得た。

ジクロロエタン（０．５ｍＬ）中の遊離アミンの一部（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１．０当量）に、ベンズアルデヒド（３．７μＬ、０．０３７ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。続いて、ＭｅＯＨを用いて混合物を総体積１ｍＬまで希釈し、分取クロマトグラフィーに直接供して、（２Ｒ，６Ｓ）－Ｎ－｛２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル｝－２，６－ジメチル－４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド（化合物９６）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ (ppm) 8.71 (s, 2H), 7.33-7.20 (m, 5H), 6.50 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.15 (m, 4H), 3.06 (s, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.8, 6H).

以下の表は、表題化合物（化合物９６、表３に挙げる最初の化合物）および本実施例に記載したのと実質的に同様に調製した本発明の他の化合物について観測したイオンｍ／ｚ比を与える。以下の例外：ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの代わりにナトリウムシアノボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロジュウテリドを用いて、重水素化化合物を上記のように調製した。

化合物９６の塩酸塩は、遊離塩基（２．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１．０Ｌ）に溶解させ、ジエチルエーテル中の２．０Ｍ ＨＣｌ溶液（２．４ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ、１．０５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下により添加することによって調製した。得られた乳状懸濁液を濃縮乾固し、ペンタン（１．０Ｌ）に再懸濁させ、急速に一晩撹拌した。得られた白色粉末を窒素雰囲気下で真空濾過によって回収し、乳鉢および乳棒で粉砕し、高真空下で乾燥させて残留溶媒を除去して、化合物９６のＨＣｌ塩を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ (ppm) 10.92 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.44 (m, 3H), 6.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.12-4.00 (m, 4H), 3.91 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 12.7, 4.2 Hz, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.8, 6H).

化合物２６、化合物３５および化合物１０６のＨＣｌ塩を、化合物９６のＨＣｌ塩を調製するための上記の実施例に記載されたのと実質的に同様に調製した。
実施例１０：２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール（中間体１０Ａ）の調製

２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール塩酸塩（４．６ｇ、３０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロエタン（１６０ｍＬ）懸濁液に、ベンズアルデヒド（４．６ｍＬ、４６．０ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３２ｇ、１５３ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。形成された懸濁液を慎重に希釈し、水素の発生が停止するまで、飽和ＮａＨＣＯ_３と共に撹拌した。水性混合物を５：１ ＤＣＭ：２－プロパノールで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して固体を除去し、真空中で濃縮した。粗物質を、ＤＣＭを使用するシリカゲルカラム（１２０ｇ）によって精製し、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの漸増勾配（０～２０％）で２０分間にわたって流下させて、５０％ ＭｅＯＨでフラッシングして、２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール（中間体１０Ａ、６．１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、９８％）を橙色液体として得た。

本発明の化合物の調製に有用な、以下を含む他の中間体を、上記の実質的に同じ手順を用いて作製した：

実施例１１：２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル４－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１０２）の調製。

２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール（中間体１０Ａ）（０．１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＡＣＮ（２．５ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（０．０８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。得られた混合物を室温にて１時間撹拌した。得られた溶液のアリコート（０．５ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）に、乾燥ＡＣＮ（０．３ｍＬ）中の３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（１００μＬ）を添加し、反応物を８０℃にて一晩撹拌した（さらなるアリコートを使用して、３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの代わりに適切な第２級アミンを使用して、表４に挙げた残りの化合物を調製した）。ＭｅＯＨを用いて反応混合物を総体積１ｍＬまで希釈し、分取クロマトグラフィーに直接供して、２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル４－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１０２）を得た。

以下の表は、表題化合物（化合物１０２、表４に挙げる最初の化合物）および本実施例に記載したのと実質的に同様に調製した本発明の他の化合物について観測したイオンｍ／ｚ比を与える。

化合物１０６：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.50 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 5H), 4.79 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.14 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.39 (dt, J = 14.3, 4.9 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 17.0 Hz, 4H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 2.19 - 2.09 (m, 2H), 1.12 (dd, J = 14.6, 6.5 Hz, 6H).

実施例１２：２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル（２Ｒ，６Ｓ）－４－（５－シアノピリミジン－２－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１３０）の調製。

２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール（中間体１０Ａ、２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫＨＭＤＳ（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）の固体混合物に、乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温にて１０分間撹拌し、次いで（２Ｒ，６Ｓ）－４－（５－シアノピリミジン－２－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボニルクロリド（中間体７Ｂ）（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）によって処理した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。ＭｅＯＨを用いて混合物を総体積１ｍＬまで希釈し、濾過し、分取クロマトグラフィーに直接供して、２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル（２Ｒ，６Ｓ）－４－（５－シアノピリミジン－２－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１３０）を得た。

以下の表は、表題化合物（化合物１３０、表５に挙げる最初の化合物）および本実施例に記載したのと実質的に同様に調製した本発明の他の化合物について観測したイオンｍ／ｚ比を与える。

実施例１３：２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチル－４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１３６）の調製。

トリホスゲン（１１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．４当量）のＤＣＭ（０．２５ｍＬ）溶液に、２－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（中間体２Ａ、２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（４２μＬ、０．３ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液を滴下により添加した。同時に、２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール（中間体１０Ａ、２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液をＫＨＭＤＳ（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理して、得られた混合物を室温にて１０分間撹拌して懸濁液を得た。続いて、懸濁液をＤＣＭ混合物に一度に添加して、得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を濾過し、分取クロマトグラフィーに直接供して、２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチル－４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１３６）を得た。

以下の表は、表題化合物（化合物１３６、表６に挙げる最初の化合物）および本実施例に記載したのと実質的に同様に調製した本発明の他の化合物について観測したイオンｍ／ｚ比を与える。

実施例１４：２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１３９）の調製。

ｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＫＨＭＤＳ（０．２４ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた混合物を室温にて１０分間撹拌した。続いて、懸濁液を（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニルクロリド（中間体７Ｅ、０．３２ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液に一度に添加し、得られた混合物を室温にて一晩撹拌して懸濁液を得た。懸濁液を真空中で濃縮した。粗物質を、ＤＣＭを使用するシリカゲルカラム（２４ｇ）によって精製し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃの漸増勾配（５～７０％）で２５分間にわたって流下させて、Ｂｏｃ保護中間体（すなわち、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート）を得た。

単離したＢｏｃ保護中間体をＤＣＭ（３ｍＬ）に再溶解させ、ＴＦＡ（０．５０ｍＬ）で処理し、室温にて一晩撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ_３で慎重にクエンチして、５：１ ＤＣＭ：２－プロパノールによって抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して固体を除去し、真空中で濃縮して、遊離アミン（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、２ステップで１０％）を透明膜として得た。

ジクロロエタン（０．５ｍＬ）中の遊離アミンの一部（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１．０当量）に、ベンズアルデヒド（３．７μＬ、０．０３７ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。ＭｅＯＨを用いて混合物を総体積１ｍＬまで希釈し、分取クロマトグラフィーに直接供して、２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１３９）を得た。

以下の表は、表題化合物（化合物１３９、表７に挙げる最初の化合物）および本実施例に記載したのと実質的に同様に調製した本発明の他の化合物について観測したイオンｍ／ｚ比を与える。

化合物１４１：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 - 8.45 (m, 2H), 7.34 - 7.18 (m, 5H), 4.80 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.23 (dd, J = 13.4, 4.6 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.52 - 2.44 (m, 2H), 2.16 - 2.06 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 6H).

実施例１５：２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチル－４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１４７）の調製。

トリホスゲン（０．１２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、０．４当量）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（中間体２Ａ、０．２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液を滴下により添加した。同時に、ｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．２６ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液にＫＨＭＤＳ（０．２４ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、得られた混合物を室温にて１０分間撹拌して、懸濁液を得た。続いて、懸濁液をＤＣＭ混合物に一度に添加して、得られた混合物を室温にて一晩撹拌して懸濁液を得た。懸濁液を真空中で濃縮した。粗物質を、ＤＣＭを使用するシリカゲルカラム（２４ｇ）によって精製し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃの漸増勾配（５～６０％）で２５分間にわたって流下させて、Ｂｏｃ保護中間体（ｔｅｒｔ－ブチル６－（（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート）を得た。

単離したＢｏｃ保護中間体をＤＣＭ（４ｍＬ）に再溶解させ、ＴＦＡ（０．７５ｍＬ）で処理し、室温にて一晩撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３で慎重にクエンチして、５：１ ＤＣＭ：２－プロパノールによって抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して固体を除去し、真空中で濃縮して、遊離アミン（６４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２ステップで１６％）を透明膜として得た。

ジクロロエタン（０．５ｍＬ）中の遊離アミンの一部（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１．０当量）に、ベンズアルデヒド（３．７μＬ、０．０３７ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。ＭｅＯＨを用いて混合物を総体積１ｍＬまで希釈し、分取クロマトグラフィーに直接供して、２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチル－４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１４７）を得た。

以下の表は、表題化合物（化合物１４７、表８に挙げる最初の化合物）および本実施例に記載したのと実質的に同様に調製した本発明の他の化合物について観測したイオンｍ／ｚ比を与える。以下の例外：ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの代わりにナトリウムシアノボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロジュウテリドを用いて、重水素化化合物を上記のように調製した。

化合物１４７の塩酸塩は、遊離塩基（０．６７ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を塩化メチレン（２５ｍＬ）に溶解させ、ジエチルエーテル中の２．０Ｍ ＨＣｌ溶液（０．７７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を撹拌しながら滴下により添加することによって調製した。得られた溶液を濃縮乾固し、ペンタン（７５ｍＬ）に再懸濁させ、急速に一晩撹拌した。得られた白色粉末を窒素雰囲気下で真空濾過によって回収し、乳鉢および乳棒で粉砕し、高真空下で乾燥させて残留溶媒を除去して、化合物１４７のＨＣｌ塩を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ (ppm) 10.42 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 7.48 - 7.44 (m, 5H), 4.83 (tt, J = 7.2, 7.1 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.32 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.24 - 3.96 (m, 6H), 3.20 (dd, J = 13.3, 4.4 Hz, 2H), 2.72 - 2.67 (m, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 6H).

実施例１６：２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（中間体１６Ａ）の調製。

窒素下で火炎乾燥したフラスコに、トリホスゲン（１．６６ｇ、５．６０ｍｍｏｌ、０．４当量）、続いて無水ＤＣＭ（９３ｍＬ）を添加した。溶液を０℃まで冷却した後、無水ＤＣＭ（３１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（３．００ｇ、１４．００ｍｍｏｌ、１．０当量）およびピリジン（１．４８ｍＬ、１４．００当量、１．０当量）を滴下により添加した。反応物を室温にて１時間撹拌し、次いで水およびＤＣＭで希釈した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｓ）－４－（カルボノクロリドイル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．５０ｇ、９．０３ｍｍｏｌ、収率６５％）を黄色油として得た。塩化カルバモイルをさらに精製することなく使用した。

無水ＴＨＦ（２２ｍＬ）中に２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール（中間体１０Ａ、１．８４ｇ、９．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫＨＤＭＳ（３．６１ｇ、１８．１０ｍｍｏｌ、２．０当量）を含有する溶液を室温にて１５分間撹拌した。溶液に、無水ＡＣＮ（２２ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｓ）－４－（カルボノクロリドイル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．５０ｇ、９．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応物を５０℃にて一晩撹拌した。完了時に、反応物を真空中で濃縮した。粗物質をＤＣＭおよびシリカゲルと共に無水装入した。シリカゲルカラム（８０ｇ）に無水装入して、ヘキサン中のＥｔＯＡｃの漸増勾配（０～１００％）で２５分間にわたって、次いで１００％ ＥｔＯＡｃで１５分間流下させ、１－｛２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル｝４－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（２．４５ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、収率６１％）を得た。

１－｛２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル｝４－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（２．４５ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＤＣＭ（５４ｍＬ）溶液を０℃まで冷却した後、ＴＦＡ（６．０ｍＬ、７８．４３ｍｍｏｌ、１４．２当量）を添加した。次いで、反応物を室温まで加温して、一晩撹拌した。次いで、反応物を真空中で部分濃縮して、飽和炭酸ナトリウムで塩基性とした。遊離アミンを大量のＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（中間体１６Ａ、１．８９ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、収率９９％）を無色油として得た。

本発明の化合物の調製に有用な、以下を含む他の中間体を、上記の実質的に同じ手順を用いて作製した：

実施例１７：２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル（２Ｒ，６Ｓ）－４－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１５７）の調製。

乾燥ＡＣＮ（４００μＬ）中に２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（中間体１６Ａ、１０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－クロロ－５－フルオロピリミジン（５．８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（２０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ、４．０当量）を含有する溶液を５０℃にて一晩加熱した。次いで、ＭｅＯＨを用いて反応混合物を総体積１ｍＬまで希釈し、分取クロマトグラフィーに直接供して、２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル（２Ｒ，６Ｓ）－４－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１５７）を得た。

以下の表は、表題化合物（化合物１５７、表９に挙げる最初の化合物）および本実施例に記載したのと実質的に同様に調製した本発明の他の化合物について観測したイオンｍ／ｚ比を与える。

実施例１８：２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチル－４－（キノキサリン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１７２）の調製。

脱気トルエン（３００μＬ）中に２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（中間体１６Ａ、１０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－クロロキノキサリン（４．８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７．０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、２．５当量）を含有する溶液を窒素でパージした後、ＲｈｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ２（２．２ｍｇ、０．００２９ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を９０℃にて２時間加熱した後、室温まで冷却した。次いで、ＭｅＯＨを用いて反応混合物を総体積１ｍＬまで希釈し、分取クロマトグラフィーに直接供して、２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチル－４－（キノキサリン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１７２）を得た。

以下の表は、表題化合物（化合物１７２、表１０に挙げる最初の化合物）および本実施例に記載したのと実質的に同様に調製した本発明の他の化合物について観測したイオンｍ／ｚ比を与える。

実施例１８Ａ：調製２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル（２Ｒ，６Ｒ）－４－（６－フルオロキノキサリン－２－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（化合物３６２）。

２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール（０．１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＣＭ（０．２４ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’－ジスクシンイミジルカーボネート（０．１４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応物を室温にて一晩撹拌した。得られた溶液のアリコート（０．０４９ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）に、乾燥ＤＣＭ（０．０４９ｍＬ）中の２－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロキノキサリン塩酸塩（０．０３１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－ＤＭＡＰ（０．０２４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＴＥＡ（０．０２８ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応物を室温にて２時間、次いで、不完全であれば４０℃にて一晩撹拌した（追加のアリコートを使用し、２－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロキノキサリン塩酸塩の代わりに適切な第２級アミン塩酸塩を使用して残りの化合物を調製した）。ＭｅＯＨを用いて反応混合物を総体積１ｍＬまで希釈し、分取クロマトグラフィーに直接供して、２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル（２Ｒ，６Ｒ）－４－（６－フルオロキノキサリン－２－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（化合物３６２）を得た。

他のカルバメート化合物を、実施例１４、１５、１７、１８および１８Ａに示したのと同様に調製した。以下の表は、表題化合物について観測したイオンのｍ／ｚ比を与える。

実施例１８Ｂ：２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル（２Ｒ，６Ｓ）－４－（５－（ジメチルホスホリル）ピリミジン－２－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（化合物５２９）の調製

実施例１８Ａに、２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル（２Ｒ，６Ｓ）－４－（５－ヨードピリミジン－２－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートを調製した。

上記２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル（２Ｒ，６Ｓ）－４－（５－ヨードピリミジン－２－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．０２０ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、１．０当量）および（メチルホスホノイル）メタン（３．０μＬ、０．０３７ｍｍｏｌ、１．０当量）の脱気１，４－ジオキサン（０．２０ｍＬ）溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．４ｍｇ、０．００３７ｍｍｏｌ、０．１０当量）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．６４ｍｇ、０．００１１ｍｍｏｌ、０．０３０当量）およびＴＥＡ（５．７μＬ、０．０４１ｍｍｏｌ、１．１当量）の脱気１，４－ジオキサン（０．２０ｍＬ）溶液を添加した。得られた反応物を室温にて一晩撹拌した。ＭｅＯＨを用いて反応混合物を総体積１ｍＬまで希釈し、分取クロマトグラフィーに直接供して、２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル（２Ｒ，６Ｓ）－４－（５－（ジメチルホスホリル）ピリミジン－２－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（化合物５２９）を得た。表題化合物について観測したイオンのｍ／ｚ比は４９８．３である。

実施例１８Ｃ：２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル（２Ｒ，６Ｓ）－４－［５－（シクロブチルメトキシ）ピリミジン－２－イル］－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（化合物５３０）の調製

脱気１，４－ジオキサン（０．５０ｍＬ）中に２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル（２Ｒ，６Ｓ）－４－（５－ヨードピリミジン－２－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．０２０ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、１．０当量）、シクロブチルメタノール（０．０３１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（０．０１８ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、１．５当量）を含有する溶液に、ＣｕＩ（０．１８ｍｇ、２．５ｍｏｌ％）および１，１０－フェナントロリン（１．３ｍｇ、２０ｍｏｌ％）を添加した。得られた反応物を室温にて７２時間撹拌した。ＭｅＯＨを用いて反応混合物を総体積１ｍＬまで希釈し、分取クロマトグラフィーに直接供して、２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル（２Ｒ，６Ｓ）－４－［５－（シクロブチルメトキシ）ピリミジン－２－イル］－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（化合物５３０）を得た。表題化合物について観測したイオンのｍ／ｚ比は５０６．４である。

実施例１９：結合アッセイ。

化合物の結合親和性（Ｋ_ｉ）を、ヒトＭ_４受容体を発現するＣＨＯ細胞由来の膜への放射性リガンド結合の阻害によって測定した。以前に記載されたように窒素キャビテーションおよび分画遠心分離によって、膜を調製した（Ｈｏａｒｅら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３ Ｍａｒ；６３（３）：７５１－６５）。用いた放射性リガンドは、トリチウム化Ｎ－メチルスコポラミンであり、１．５ｎＭの濃度で使用した。１０μＭ～３２ｐＭの範囲の化合物の１２の濃度の用量応答を使用した。アッセイ緩衝液は、ｐＨ７．４にｐＨ調整した５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸であった。膜、放射性リガンドおよび化合物を、９６ウェルプレートにおいて、総体積１５０μＬで３７℃にて９０分間、共にインキュベートした。次いで、細胞膜を捕捉するためにポリエチレンイミンで前処理したガラス繊維フィルター上で、急速真空濾過を使用してアッセイを回収することによって、受容体結合放射性リガンドを回収した。採取および放射能計数は、以前に記載されたように行った（例えばＨｏａｒｅら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３ ６３（３）：７５１－６５）；Ｅｒｒａｔｕｍ ａｔ Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５ Ｊｕｌ；６８（１）：２６０を参照のこと）。

実施例に記載され、上記の表に挙げたある例示された化合物の結合親和性は、Ｍ_４受容体に対して１μＭ未満である。より具体的には、表１１に挙げる各化合物についてのＭ_４受容体に対する特異性は、以下の通りである：（１）「＋」は、化合物がＭ_４受容体に対して１μＭ（１，０００ｎＭ）未満であるが１００ｎＭに等しいかまたはそれを超えるＫ_ｉを有したことを意味する；（２）「＋＋」は、化合物がＭ_４受容体に対して１００ｎＭ未満であるが１０ｎＭまたはそれを超えるＫ_ｉを有したことを意味する；および（３）「＋＋＋」は、化合物がＭ_４受容体に対して１０ｎＭ未満のＫ_ｉを有したことを意味する。

実施例２０：機能的アッセイ。

アセチルコリン応答の機能的拮抗作用を、蛍光ベース機能的カルシウムアッセイを使用して評価した。ムスカリン性受容体へのアセチルコリン結合は、Ｇタンパク質を活性化する。ヒトムスカリン性４受容体（ＣＨＲＭ４）は、ＣＨＯ－Ｋ１細胞で安定に発現され、無差別型Ｇα１６構築物が同時トランスフェクトされる。この細胞株は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（製品番号ＥＳ－２１３－Ａ）を通じて市販されていた。リガンド結合後、Ｇα１６サブユニットの活性化によって、小胞体からのカルシウムの放出が誘導される。リガンドスクリーニングの前に、受容体発現細胞に蛍光カルシウム指示薬ＦＬＩＰＲカルシウム６（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を添加した。化合物のアンタゴニスト活性を、アセチルコリン応答の阻害についてのＥＣ_５０として求めた。使用したアッセイ緩衝液は、緩衝液（１×Ｈａｎｋ’ｓ平衡塩類溶液＋２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４）および細胞培地（Ｈａｍ’ｓ Ｆ－１２、１０％ ＦＢＳ、０．４ｍｇ／ｍＬジェネティシン、０．２５ｍｇ／ｍＬゼオシン）の１：１溶液であった。アッセイの前日に、ウェル当たり４×１０３細胞をアッセイプレートに培地２５μＬ中で播種し、３７℃および５％ ＣＯ２で一晩インキュベートした。翌日、カルシウム６色素２５μＬを各ウェルに添加し、３７℃および５％ ＣＯ_２でさらに２時間インキュベートした。試験化合物（１０μＭ～１００ｐＭの範囲の１１濃度の用量応答）を０．５６％ ｖ／ｖの最終ＤＭＳＯ濃度まで細胞に添加した。１時間後、１００ｎＭの最終濃度までアセチルコリンを機器によって添加し、カルシウムフラックス依存性蛍光をリアルタイムで測定した。使用したアセチルコリンの濃度は、最大応答の８０％を刺激する濃度であった。表１２に挙げる各化合物のＩＣ_５０値は以下の通りである：（１）「＋」は、化合物が１μＭ（１，０００ｎＭ）未満であるが１００ｎＭに等しいかまたはそれを超えるＩＣ_５０値を有したことを意味する；（２）「＋＋」は、化合物が１００ｎＭ未満であるが１０ｎＭまたはそれを超えるＩＣ_５０値を有したことを意味する；および（３）「＋＋＋」は、化合物がＭ_４受容体に対して１０ｎＭ未満のＩＣ_５０値を有したことを意味する。

実施例２１：電気生理学的アッセイ。

成体（＞８週齢）メスのＬｉｓｔｅｒ ｈｏｏｄｅｄラット（Ｈａｒｌａｎ、英国）を断頭屠殺し、脳を取り出し、スクロース（２０２）、ＫＣｌ（２）、ＫＨ_２ＰＯ_４（１．２５）、ＭｇＳＯ_４（１０）、ＣａＣｌ_２（０．５）、ＮａＨＣＯ_３（２６）、グルコース（１０）（ｍＭ）を含有する氷冷酸素化スクロースＫｒｅｂｓ’培地に投入する。脳を中線に沿って二等分して、振動ミクロトーム（Ｉｎｔｅｇｒａｓｌｉｃｅ；Ｃａｍｐｄｅｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ．、ラフバラー、英国）を用いて３００μＭ矢状スライスを作製する。次いで酸素化Ｋｒｅｂｓ’溶液（ｍＭ）を含有する室温の回収チャンバにスライスを移す：ＮａＣｌ（１２４）、ＫＣｌ（２）、ＫＨ_２ＰＯ_４（１．２５）、ＭｇＳＯ_４（１）、ＣａＣｌ_２（２）、ＮａＨＣＯ_３（２６）、グルコース（１０）。回復の少なくとも１時間後、個々のスライスを界面記録チャンバに移し、そこでＫｒｅｂｓ’溶液（３３℃）で灌流する。ＣＡ１の放射状層に配置されたＫｒｅｂｓ’充填ガラスマイクロピペット（抵抗２～５ｍΩ）を介してＡｘｏｐｒｏｂｅ １Ａ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ．、米国）を用いて細胞外電位記録を行い、ＣＥＤ１４０１インターフェースを介してデジタル化し（１０ｋＨｚ）、Ｓｐｉｋｅ２ソフトウェア（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌｔｄ．、ケンブリッジ、英国）を用いてコンピュータに保存する。ＣＡ３－ＣＡ１境界付近の放射状層に配置された双極刺激電極によって、フィールド興奮性シナプス後電位（ｆＥＰＳＰ）応答が誘起される（４０ｍｓ離れた一対の０．０２ｍｓパルス；１０秒毎に適用；最大スパイクフリー応答の約６０％に調整）。

コリン作動薬カルバコール（アセチルコリンエステラーゼによる分解に耐性のアザ－アセチルコリン）を使用して、ムスカリン性受容体を刺激する。Ｍ１ムスカリン性受容体は、選択的Ｍ１アンタゴニストである５μＭ ＶＵ０２５５０３５を使用してブロックされる。生じた阻害シグナルは、Ｍ_４活性化剤ＶＵ０１００１０に対するその感受性に基づいて、主にＭ_４媒介性である。ｆＥＰＳＰのこのＭ_４媒介阻害に対するＭ_４アンタゴニストの効果を、カルバコールの適用の２０分前に化合物を添加することによって測定する。

実施例２２：６－ＯＨＤＡの外科的病変および行動試験手順。

６－ＯＨＤＡ病変プロトコル：オスＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットをイソフルランで麻酔し、定位フレームに入れる。６－ＯＨＤＡの注射の３０分前に、ラットにデシプラミン（１５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を投与して、ノルアドレナリン作動性細胞への毒素の侵入を防止した。一側性病変を、左右の内側前脳束に以下の座標：ブレグマに対してＡＰ－４．４．ｍｍ；Ｌ±１．２ｍｍ；Ｖ－７．８ｍｍ（Ｐａｘｉｎｏｓ ａｎｄ Ｗａｔｓｏｎ，２００７）で６－ＯＨＤＡ（８μｇ／４μＬ／部位／ラット；流量１μＬ／分；０．０２％アスコルビン酸を含む０．９％ ＮａＣｌに溶解）またはビヒクルを注射することによって誘導する。ラットを１４日間回復させ、次いでノベルティ（ラットを新しいケージに入れる、３０分）によって誘導される自発運動活性およびアポモルヒネ（０．２ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）によって誘導される別方向への（対側性）回転行動について試験する。

実験動物選択基準：アポモルヒネ処置後に５回転／分を超える活性を有するラットのみを試験に登録し、基準を満たさないラットは研究から除外される（典型的には２０％）。次いで、４週間連続して週に１回、各群について回転活動を記録する。

実施例２３：ハロペリドール誘発性カタレプシー。

イリノイ州インディアナポリスのＥｎｖｉｇｏによる若齢成体オスＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット（１７５～２００グラム）を使用する。到着時に、ラットを換気ケージにケージあたり３匹収容し、試験前に少なくとも７日間順応させる。室温を２２±１℃に維持し、相対湿度を約５０％に維持した１２／１２時間の明暗サイクル（０６．００に点灯）で動物を維持する。不断給餌給水させる。動物を処置群に無作為に割り付ける。実験は、動物の明サイクル期の間に行う。

バー試験を使用してカタレプシーを評価する。ラットの前足をプレキシグラスプラットフォームの上の６インチ高くした水平な金属バー上に置き、試行ごとに時間を最長６０秒間記録する。動物の前足がプラットフォームに戻ったとき、または６０秒後に試験は終了する。試験を３回繰り返し、３回の試行の平均をカタレプシーの強度指数として報告する。ラットを少なくとも１時間実験室に入れて、試験前に実験室条件に順応させる。ラットにビヒクルまたは化合物を注射し、ハロペリドール注射の３０分後および６０分後にカタレプシーを評価する。データは、分散分析（ＡＮＯＶＡ）と後続のＤｕｎｎｅｔｔの事後比較によって分析する。

実施形態の様々な変更は、本明細書に記載されたものに加えて、前述の説明から当業者には明らかとなる。そのような変更も、添付の特許請求の範囲内に当てはまるものとする。本出願で引用されたすべての特許、特許出願および刊行物を含む各参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み入れられている。

Claims (71)

1. 式（Ｉａ）の化合物：
   

   

   ［式中：
   Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
   Ｙは、ＣＨ_２であるか、または存在せず；
   Ｚは、Ｃ_１～Ｃ_４アルキレンであるか、または存在せず；
   Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルカルバモイル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルスルファニル、Ｃ_２～Ｃ_６ジアルキルアミノ、Ｃ_２～Ｃ_６ジアルキルカルバモイル、Ｃ_１～Ｃ_６スルフィニル、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、アミノ、カルバモイル、シアノ、ハロゲンおよびニトロから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり；
   Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６スルホニル、カルバモイル、シアノおよびハロゲンから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_５～Ｃ_８ビシクロアルカニル、Ｃ_６～Ｃ_８ビシクロアルケニル、５～１０員ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；ならびに
   ａ）Ｒ^３およびＲ^４は、ＨおよびＣ_１～Ｃ_４アルキルからそれぞれ独立して選択され；または
   ｂ）Ｒ^３およびＲ^４は一緒にされて、ＣＨ_２、ＣＨ_２－ＣＨ_２およびＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２から選択される架橋基を形成し；ならびに
   ｃ）Ｒ^３およびＲ^４は、ピペラジン環の異なるエチレン基に結合している］、またはその医薬的に許容され得る塩。
2. ＹがＣＨ_２である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
3. Ｙが存在しない、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
4. ＺがＣ_１～Ｃ_４アルキレンである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
5. ＺがＣＨ_２である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
6. Ｚが存在しない、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
7. Ｒ^１が、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルスルファニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびニトロから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
8. Ｒ^１が、アセチル、ブロモ、クロロ、シアノ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、フルオロ、メトキシ、メトキシカルボニル、メチル、メチルスルファニル、ニトロ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
9. Ｒ^１が、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルスルファニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびニトロから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノキサリニルおよびチアジアゾリルから選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
10. Ｒ^１が、アセチル、ブロモ、クロロ、シアノ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、フルオロ、メトキシ、メトキシカルボニル、メチル、メチルスルファニル、ニトロ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノキサリニルおよびチアジアゾリルから選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
11. Ｒ^１が、アセチル、ブロモ、クロロ、シアノ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、フルオロ、メトキシ、メトキシカルボニル、メチル、メチルスルファニル、ニトロ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、１，３，４－チアジアゾール－２－イル、フェニル、ピラジン－２－イル、ピリダジン－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリミジン－２－イルおよびキノキサリン－２－イルから選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
12. Ｒ^１が、２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、３，４，５－トリフルオロフェニル、３，６－ジメチルピラジン－２－イル、３－シアノ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－シアノ－４－フルオロフェニル、３－シアノ－５－フルオロフェニル、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－シアノ－２，５－ジフルオロフェニル、４－シアノ－２－フルオロフェニル、４－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル、４－メチルピリミジン－２－イル、５－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－２－イル、５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－イル、５－（メトキシカルボニル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル、５－（トリフルオロメトキシ）ピラジン－２－イル、５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル、５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル、５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル、５－アセチルピラジン－２－イル、５－ブロモ－４－（メチルスルファニル）ピリミジン－２－イル、５－クロロピラジン－２－イル、５－クロロピリミジン－２－イル、５－シアノ－３－メチルピラジン－２－イル、５－シアノピラジン－２－イル、５－シアノピリジン－２－イル、５－シアノピリミジン－２－イル、５－フルオロピリミジン－２－イル、５－メトキシピリミジン－２－イル、５－ニトロピリジン－２－イル、６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル、６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル、６－シアノピラジン－２－イル、６－フルオロキノキサリン－２－イル、６－メトキシ－３－ニトロピリジン－２－イル、６－メトキシピラジン－２－イル、６－メトキシキノキサリン－２－イルおよびキノキサリン－２－イルから選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
13. Ｒ^２が、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、カルバモイル、シアノおよびハロゲンから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_６～Ｃ_８ビシクロアルケニル、５～１０員ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
14. Ｒ^２が、カルバモイル、シアノ、フルオロ、メトキシおよびメチルから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_６～Ｃ_８ビシクロアルケニル、５～１０員ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
15. Ｒ^２が、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、カルバモイル、シアノおよびハロゲンから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、１Ｈ－インドリル、２，２－ジメチルプロピル、２－メチルプロピル、３，３－ジメチルブチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ブチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、オキサニルおよびフェニルから選択される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
16. Ｒ^２が、カルバモイル、シアノ、フルオロ、メトキシおよびメチルから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、１Ｈ－インドール－５－イル、２，２－ジメチルプロピル、２－メチルプロピル、３，３－ジメチルブチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－２－イル、ブチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、オキサン－４－イルおよびフェニルから選択される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
17. Ｒ^２が、１Ｈ－インドール－５－イル、２，２－ジメチルシクロプロピル、２，２－ジメチルプロピル、２，６－ジフルオロフェニル、２－シアノフェニル、２－フルオロフェニル、３，３－ジメチルブチル、３，４－ジフルオロフェニル、３－カルバモイルフェニル、３－シアノ－４－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、４，４，４－トリフルオロブチル、４－カルバモイルフェニル、４－シアノフェニル、４－フルオロフェニル、４－メトキシフェニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－２－イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、オキサン－４－イルおよびフェニルから選択される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
18. 一緒にされたＺおよびＲ^２が、（１Ｈ－インドール－５－イル）メチル、（２，２－ジメチルシクロプロピル）メチル、（２，６－ジフルオロフェニル）メチル、（２－シアノフェニル）メチル、（２－フルオロフェニル）メチル、（３，４－ジフルオロフェニル）メチル、（３－カルバモイルフェニル）メチル、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）メチル、（３－フルオロフェニル）メチル、（４－カルバモイルフェニル）メチル、（４－シアノフェニル）メチル、（４－フルオロフェニル）メチル、（４－メトキシフェニル）メチル、（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－２－イル）メチル、（シクロヘキシル）メチル、（シクロプロピル）メチル、（オキサン－４－イル）メチル、２，２－ジメチルプロピル、２－メチルプロピル、３，３－ジメチルブチル、４，４，４－トリフルオロブチルおよびベンジルから選択される基を形成する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
19. Ｒ^３およびＲ^４が、それぞれＣ_１～Ｃ_４アルキルである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
20. Ｒ^３およびＲ^４が、それぞれメチルである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
21. 前記化合物が式（ＩＩｇ）：
    

    

    の化合物である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
22. 前記化合物が式（ＩＩｉ）：
    

    

    の化合物である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
23. 前記化合物が式（ＩＩｋ）：
    

    

    の化合物である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
24. 式（ＩＩｋ）における立体化学が、Ｃ（３）炭素については（Ｒ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｒ）である、請求項２３に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
25. 式（ＩＩｋ）における立体化学が、Ｃ（３）炭素については（Ｓ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｓ）である、請求項２３に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
26. 前記化合物が式（ＩＩＩａ）：
    

    

    ［式中、
    Ｙは、ＣＨ_２であるか、または存在せず；
    Ｚは、ＣＨ_２であるか、または存在せず；
    Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、シアノおよびハロゲンから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり；
    Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、カルバモイル、シアノおよびハロゲンから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_６～Ｃ_８ビシクロアルケニル、５～１０員ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；ならびに
    Ｒ^３およびＲ^４は、ＨおよびＣ_１～Ｃ_４アルキルからそれぞれ独立して選択され、ならびにＲ^３およびＲ^４は、前記ピペラジン環の異なるエチレン基に結合している］の化合物である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
27. 前記化合物が式（ＩＩＩａ）：
    

    

    ［式中
    Ｙは、ＣＨ_２であるか、または存在せず；
    Ｚは、ＣＨ_２であるか、または存在せず；
    Ｒ^１は、クロロ、シアノ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、フルオロ、メトキシ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニルおよびチアジアゾリルから選択され；
    Ｒ^２は、カルバモイル、シアノ、フルオロ、メトキシおよびメチルから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、１Ｈ－インドリル、２，２－ジメチルプロピル、２－メチルプロピル、３，３－ジメチルブチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ブチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、オキサニルおよびフェニルから選択され；ならびに
    Ｒ^３およびＲ^４は、Ｈおよびメチルからそれぞれ独立して選択され、ならびにＲ^３およびＲ^４は、前記ピペラジン環の異なるエチレン基に結合している］の化合物である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
28. 前記化合物が、式（ＩＩＩａ）：
    

    

    ［式中、
    Ｙは、ＣＨ_２であるか、または存在せず；
    Ｒ^１は、３，４，５－トリフルオロフェニル、３－シアノ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－シアノ－４－フルオロフェニル、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－シアノ－２－フルオロフェニル、５－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－２－イル、５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－イル、５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル、５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル、５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル、５－クロロピラジン－２－イル、５－クロロピリミジン－２－イル、５－シアノピラジン－２－イル、５－シアノピリジン－２－イル、５－シアノピリミジン－２－イル、５－メトキシピリミジン－２－イル、６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル、６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イルおよび６－シアノピラジン－２－イルから選択され；
    Ｚ－Ｒ^２は一緒にされて、（１Ｈ－インドール－５－イル）メチル、（２，２－ジメチルシクロプロピル）メチル、（２，６－ジフルオロフェニル）メチル、（２－シアノフェニル）メチル、（２－フルオロフェニル）メチル、（３，４－ジフルオロフェニル）メチル、（３－カルバモイルフェニル）メチル、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）メチル、（３－フルオロフェニル）メチル、（４－カルバモイルフェニル）メチル、（４－シアノフェニル）メチル、（４－フルオロフェニル）メチル、（４－メトキシフェニル）メチル、（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－２－イル）メチル、（シクロヘキシル）メチル、（シクロプロピル）メチル、（オキサン－４－イル）メチル、２，２－ジメチルプロピル、２－メチルプロピル、３，３－ジメチルブチル、４，４，４－トリフルオロブチルおよびベンジルから選択され；ならびに
    Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、Ｈおよびメチルから選択され、Ｒ^３およびＲ^４は、前記ピペラジン環の異なるエチレン基に結合している］の化合物である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
29. 前記化合物が式（ＩＩＩｃ）：
    

    

    ［式中、
    Ｙは、ＣＨ_２であるか、または存在せず；
    Ｚは、ＣＨ_２であるか、または存在せず；
    Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシカルボニルおよびＣ_１～Ｃ_６アルキルスルファニルから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり；
    Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルおよびハロゲンから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキルおよびＣ_６～Ｃ_８ビシクロアルケニルから選択され；ならびに
    Ｒ^３およびＲ^４は、ＨおよびＣ_１～Ｃ_４アルキルからそれぞれ独立して選択され、ならびにＲ^３およびＲ^４は、前記ピペラジン環の異なるエチレン基に結合している］の化合物である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
30. 前記化合物が式（ＩＩＩｃ）：
    

    

    ［式中
    Ｙは、ＣＨ_２であるか、または存在せず；
    Ｚは、ＣＨ_２であるか、または存在せず；
    Ｒ^１は、アセチル、ブロモ、シアノ、フルオロ、メトキシ、メチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、メトキシカルボニルおよびメチルスルファニルから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニルおよびキノキサリニルから選択され；
    Ｒ^２は、メチルおよびフルオロから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、２，２－ジメチルプロピル、３，３－ジメチルブチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－２－イル、シクロヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され；ならびに
    Ｒ^３およびＲ^４は、Ｈおよびメチルからそれぞれ独立して選択され、ならびにＲ^３およびＲ^４は、前記ピペラジン環の異なるエチレン基に結合している］の化合物である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
31. 前記化合物が式（ＩＩＩｃ）：
    

    

    ［式中
    Ｙは、ＣＨ_２であるか、または存在せず；
    Ｒ^１は、２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、３，４，５－トリフルオロフェニル、３，６－ジメチルピラジン－２－イル、３－シアノ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－シアノ－５－フルオロフェニル、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－シアノ－２，５－ジフルオロフェニル、４－シアノ－２－フルオロフェニル、４－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル、４－メチルピリミジン－２－イル、５－（メトキシカルボニル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル、５－（トリフルオロメトキシ）ピラジン－２－イル、５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル、５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル、５－アセチルピラジン－２－イル、５－ブロモ－４－（メチルスルファニル）ピリミジン－２－イル、５－シアノ－３－メチルピラジン－２－イル、５－シアノピラジン－２－イル、５－シアノピリミジン－２－イル、５－フルオロピリミジン－２－イル、５－ニトロピリジン－２－イル、６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル、６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル、６－フルオロキノキサリン－２－イル、６－メトキシ－３－ニトロピリジン－２－イル、６－メトキシピラジン－２－イル、６－メトキシキノキサリン－２－イルおよびキノキサリン－２－イルから選択され；
    Ｚ－Ｒ^２は一緒にされて、（２，２－ジメチルシクロプロピル）メチル、（２，６－ジフルオロフェニル）メチル、（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－２－イル）メチル、（シクロヘキシル）メチル、２，２－ジメチルプロピル、３，３－ジメチルブチルおよびベンジルから選択され；ならびに
    Ｒ^３およびＲ^４は、Ｈおよびメチルからそれぞれ独立して選択され、ならびにＲ^３およびＲ^４は、前記ピペラジン環の異なるエチレン基に結合している］の化合物である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
32. 前記化合物が式（ＩＩｉ）：
    

    

    ［式中、
    Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
    Ｙは、ＣＨ_２であるか、または存在せず；
    Ｚは、ＣＨ_２であるか、または存在せず；
    Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルスルファニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびニトロから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり；ならびに
    Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、カルバモイル、シアノおよびハロゲンから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_６～Ｃ_８ビシクロアルケニル、５～１０員ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される］の化合物である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
33. 前記化合物が式（ＩＩｉ）：
    

    

    ［式中
    Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
    Ｙは、ＣＨ_２であるか、または存在せず；
    Ｚは、ＣＨ_２であるか、または存在せず；
    Ｒ^１は、アセチル、ブロモ、クロロ、シアノ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、フルオロ、メトキシ、メトキシカルボニル、メチル、メチルスルファニル、ニトロ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニルおよびキノキサリニルから選択され；ならびに
    Ｒ^２は、カルバモイル、シアノ、フルオロ、メトキシおよびメチルから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、１Ｈ－インドリル、２，２－ジメチルプロピル、２－メチルプロピル、３，３－ジメチルブチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ブチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、オキサニルおよびフェニルから選択される］の化合物である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
34. 前記化合物が、式（ＩＩｉ）：
    

    

    ［式中、
    Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
    Ｙは、ＣＨ_２であるか、または存在せず；
    Ｒ^１は、３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、３，４，５－トリフルオロフェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル、４－メチルピリミジン－２－イル、５－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－２－イル、５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－イル、５－（メトキシカルボニル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル、５－（トリフルオロメトキシ）ピラジン－２－イル、５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル、５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル、５－アセチルピラジン－２－イル、５－ブロモ－４－（メチルスルファニル）ピリミジン－２－イル、５－クロロピラジン－２－イル、５－クロロピリミジン－２－イル、５－シアノ－３－メチルピラジン－２－イル、５－シアノピラジン－２－イル、５－シアノピリジン－２－イル、５－シアノピリミジン－２－イル、５－フルオロピリミジン－２－イル、５－メトキシピリミジン－２－イル、５－ニトロピリジン－２－イル、６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル、６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル、６－シアノピラジン－２－イル、６－フルオロキノキサリン－２－イル、６－メトキシ－３－ニトロピリジン－２－イルおよびキノキサリン－２－イルから選択され；ならびに
    Ｚ－Ｒ^２は一緒にされて、（１Ｈ－インドール－５－イル）メチル、（２，２－ジメチルシクロプロピル）メチル、（２，６－ジフルオロフェニル）メチル、（２－シアノフェニル）メチル、（２－フルオロフェニル）メチル、（３，４－ジフルオロフェニル）メチル、（３－カルバモイルフェニル）メチル、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）メチル、（３－フルオロフェニル）メチル、（４－カルバモイルフェニル）メチル、（４－シアノフェニル）メチル、（４－フルオロフェニル）メチル、（４－メトキシフェニル）メチル、（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－２－イル）メチル、（シクロヘキシル）メチル、（シクロプロピル）メチル、（オキサン－４－イル）メチル、２，２－ジメチルプロピル、２－メチルプロピル、３，３－ジメチルブチル、４，４，４－トリフルオロブチルおよびベンジルから選択される］の化合物である、請求項請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
35. 前記化合物が式（ＩＩｇ）：
    

    

    ［式中、
    Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
    Ｙは、ＣＨ_２であるか、または存在せず；
    Ｚは、ＣＨ_２であるか、または存在せず；
    Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルスルファニル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびニトロから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり；ならびに
    Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、カルバモイル、シアノおよびハロゲンから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_６～Ｃ_８ビシクロアルケニル、５～１０員ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される］の化合物である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
36. 前記化合物が式（ＩＩｇ）：
    

    

    ［式中
    Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
    Ｙは、ＣＨ_２であるか、または存在せず；
    Ｚは、ＣＨ_２であるか、または存在せず；
    Ｒ^１は、アセチル、ブロモ、クロロ、シアノ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、フルオロ、メトキシ、メトキシカルボニル、メチル、メチルスルファニル、ニトロ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニルおよびキノキサリニルから選択され；ならびに
    Ｒ^２は、カルバモイル、シアノ、フルオロ、メトキシおよびメチルから選択される１またはそれを超える基でそれぞれ必要に応じて置換された、１Ｈ－インドリル、２，２－ジメチルプロピル、２－メチルプロピル、３，３－ジメチルブチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ブチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、オキサニルおよびフェニルから選択される］の化合物である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
37. 前記化合物が、式（ＩＩｇ）：
    

    

    ［式中、
    Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
    Ｙは、ＣＨ_２であるか、または存在せず；
    Ｒ^１は、３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、３，４，５－トリフルオロフェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル、４－メチルピリミジン－２－イル、５－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－２－イル、５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－イル、５－（メトキシカルボニル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル、５－（トリフルオロメトキシ）ピラジン－２－イル、５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル、５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル、５－アセチルピラジン－２－イル、５－ブロモ－４－（メチルスルファニル）ピリミジン－２－イル、５－クロロピラジン－２－イル、５－クロロピリミジン－２－イル、５－シアノ－３－メチルピラジン－２－イル、５－シアノピラジン－２－イル、５－シアノピリジン－２－イル、５－シアノピリミジン－２－イル、５－フルオロピリミジン－２－イル、５－メトキシピリミジン－２－イル、５－ニトロピリジン－２－イル、６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル、６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル、６－シアノピラジン－２－イル、６－フルオロキノキサリン－２－イル、６－メトキシ－３－ニトロピリジン－２－イルおよびキノキサリン－２－イルから選択され；ならびに
    Ｚ－Ｒ^２は一緒にされて、（１Ｈ－インドール－５－イル）メチル、（２，２－ジメチルシクロプロピル）メチル、（２，６－ジフルオロフェニル）メチル、（２－シアノフェニル）メチル、（２－フルオロフェニル）メチル、（３，４－ジフルオロフェニル）メチル、（３－カルバモイルフェニル）メチル、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）メチル、（３－フルオロフェニル）メチル、（４－カルバモイルフェニル）メチル、（４－シアノフェニル）メチル、（４－フルオロフェニル）メチル、（４－メトキシフェニル）メチル、（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－２－イル）メチル、（シクロヘキシル）メチル、（シクロプロピル）メチル、（オキサン－４－イル）メチル、２，２－ジメチルプロピル、２－メチルプロピル、３，３－ジメチルブチル、４，４，４－トリフルオロブチルおよびベンジルから選択される］である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
38. ＸがＯである、請求項１～２５および３２～３７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
39. ＸがＮＨである、請求項１～２５および３２～３７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
40. Ｒ^１が、フェニル、ピリジニル、ピラジニルおよびピリミジニルである、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
41. Ｒ^１が、フェニル、ピリジニル、ピラジニルおよびピリミジニルである、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
42. Ｒ^２がフェニルである、請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
43. 式（ＩＩｉ）における立体化学が、Ｃ（２）炭素については（Ｒ）であり、Ｃ（６）炭素については（Ｒ）である、請求項３２～３４および３８～４２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
44. 式（ＩＩｉ）における立体化学が、Ｃ（２）炭素については（Ｓ）であり、Ｃ（６）炭素については（Ｓ）である、請求項３２～３４および３８～４２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
45. 式（ＩＩｉ）における立体化学が、Ｃ（２）炭素については（Ｒ）であり、Ｃ（６）炭素については（Ｓ）である、請求項３２～３４および３８～４２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
46. 式（ＩＩｇ）における立体化学が、Ｃ（２）炭素については（Ｒ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｓ）である、請求項３５～４２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
47. 式（ＩＩｇ）における立体化学が、Ｃ（２）炭素については（Ｒ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｒ）である、請求項３５～４２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
48. 式（ＩＩｇ）における立体化学が、Ｃ（２）炭素については（Ｓ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｒ）である、請求項３５～４２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
49. 式（ＩＩｇ）における立体化学が、Ｃ（２）炭素については（Ｓ）であり、Ｃ（５）炭素については（Ｓ）である、請求項３５～４２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
50. 表Ａの化合物から選択される化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
51. （２Ｒ，６Ｓ）－Ｎ－｛２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル｝－２，６－ジメチル－４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキサミドである化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
52. ２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチル－４－［５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートである化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
53. ２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチル－４－［５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートである化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
54. ２－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチル－４－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートである化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
55. 請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩をそれぞれ含む、医薬組成物、製剤、単位剤形およびキットから選択される、医薬製品。
56. 請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩と、医薬的に許容され得る担体とを含む、医薬組成物。
57. 請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩と、医薬的に許容され得る担体とを混合するステップを含む、医薬組成物を調製するための方法。
58. 細胞のムスカリン性受容体４（Ｍ_４）に拮抗するための方法であって、前記細胞を請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩と接触させることを含む、方法。
59. 個体における神経疾患、障害または症候を処置または予防するための方法であって、それを必要とする前記個体に治療有効量の請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容され得る塩；または請求項５５に記載の医薬製品；または請求項５６に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
60. 個体におけるムスカリン性受容体４（Ｍ_４）媒介疾患、障害または症候を処置または予防するための方法であって、それを必要とする前記個体に治療有効量の請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容され得る塩；または請求項５５に記載の医薬製品；または請求項５６に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
61. 前記疾患、障害または症候が、トゥレット症候群（ＴＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、統合失調症、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、統合失調症に関連する認知障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、振戦、ジスキネジア、日中の過度の眠気、ジストニア、舞踏病、レボドパ誘発性ジスキネジア、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、脳性麻痺、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、ハンチントン病（ＨＤ）およびハンチントン病に関連する舞踏病から選択される、請求項５９または６０に記載の方法。
62. 個体における神経疾患、障害または症候を処置または予防するための医薬品の製造における、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用。
63. 個体におけるムスカリン性受容体４（Ｍ_４）媒介疾患、障害または症候を処置または予防するための医薬品の製造における、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用。
64. 前記疾患、障害または症候が、トゥレット症候群（ＴＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、統合失調症、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、統合失調症に関連する認知障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、振戦、ジスキネジア、日中の過度の眠気、ジストニア、舞踏病、レボドパ誘発性ジスキネジア、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、脳性麻痺、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、ハンチントン病（ＨＤ）およびハンチントン病に関連する舞踏病から選択される、請求項６２または６３に記載の使用。
65. 治療によるヒトまたは動物の身体の処置または防御の方法に使用するための、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容され得る塩、または請求項５５に記載の医薬製品、または請求項５６に記載の医薬組成物。
66. 個体における神経疾患、障害または症候を処置または予防するための方法での使用のための、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容され得る塩、または請求項５５に記載の医薬製品、または請求項５６に記載の医薬組成物。
67. 個体におけるムスカリン性受容体４（Ｍ_４）媒介疾患、障害または症候を処置または予防するための方法での使用のための、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容され得る塩、または請求項５５に記載の医薬製品、または請求項５６に記載の医薬組成物。
68. 前記疾患、障害または症候が、トゥレット症候群（ＴＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、統合失調症、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、統合失調症に関連する認知障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、振戦、ジスキネジア、日中の過度の眠気、ジストニア、舞踏病、レボドパ誘発性ジスキネジア、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、脳性麻痺、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、ハンチントン病（ＨＤ）およびハンチントン病に関連する舞踏病から選択される、請求項６６または６７に記載の使用のための化合物、その医薬的に許容され得る塩、医薬製品または医薬組成物。
69. 前記疾患、障害または症候がパーキンソニズムである、請求項５９～６４および６６～６８のいずれか一項に記載の使用のための方法、使用、または化合物、医薬製品もしくは医薬組成物。
70. 前記疾患、障害または症候が振戦である、請求項のいずれか一項請求項５９～６４および６６～６８のいずれか一項に記載の使用のための方法、使用、または化合物、医薬製品もしくは医薬組成物。
71. 前記疾患、障害または症候がジストニアである、請求項のいずれか一項請求項５９～６４および６６～６８のいずれか一項に記載の使用のための方法、使用、または化合物、医薬製品もしくは医薬組成物。

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