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JP2023512038A - 化合物及びその使用 - Google Patents

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JP2023512038A JP2022546068A JP2022546068A JP2023512038A JP 2023512038 A JP2023512038 A JP 2023512038A JP 2022546068 A JP2022546068 A JP 2022546068A JP 2022546068 A JP2022546068 A JP 2022546068A JP 2023512038 A JP2023512038 A JP 2023512038A
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Abstract

本開示は、ＢＡＦ複合体関連障害の治療に有用な化合物を特徴とする。

Description

本発明は、ＢＲＧ１またはＢＲＭ関連因子（ＢＡＦ）複合体を調節するために有用な化合物に関する。特に、本発明は、ＢＡＦ複合体機能に関連する障害の治療に有用な化合物に関する。
クロマチンの調節は、遺伝子発現に必須であり、ＡＴＰ依存性のクロマチン再構築は、そのような遺伝子発現が生じる機序である。ヒトスイッチ／スクロース非発酵性（ＳＷＩ／ＳＮＦ）クロマチン再構築複合体は、ＢＡＦ複合体としても知られ、ＢＲＧ１（ブラフマー関連遺伝子１）及びＢＲＭ（ブラフマー）として知られる２つのＳＷＩ２様ＡＴＰアーゼを有する。ＡＴＰ依存性クロマチン再構築因子ＳＭＡＲＣＡ４としても知られる転写活性化因子ＢＲＧ１は、１９番染色体上のＳＭＡＲＣＡ４遺伝子によってコードされている。ＢＲＧ１は、一部のがん腫瘍で過剰発現しており、がん細胞の増殖に必要である。ＢＲＭは、有望なグローバル転写活性化因子ＳＮＦ２Ｌ２及び／またはＡＴＰ依存性クロマチン再構築因子ＳＭＡＲＣＡ２としても知られ、９番染色体上のＳＭＡＲＣＡ２遺伝子によってコードされ、ＢＲＧ１機能喪失変異を特徴とする細胞中での腫瘍細胞成長にとって必須であることが示されている。ＢＲＧ及び／またはＢＲＭの非活性化は、細胞周期の停止及び腫瘍抑制など、細胞の下流効果をもたらす。
本発明は、ＢＡＦ複合体を調節するのに有用な化合物を特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物は、ＢＡＦ複合体の変化に関連する障害、例えば、ＢＲＧ１及びＢＲＭタンパク質の一方または両方の変化に関連する障害の治療に有用である。本発明の化合物は、単独で、または他の薬学的活性剤と組み合わせて、このような障害を治療するために使用することができる。
一態様では、本発明は、以下の構造を有する化合物：
Figure 2023512038000001
（式中、Ｒ１は、Ｈ、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アシル、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ１～Ｃ６ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されているＣ２～Ｃ９ヘテロシクリル、場合により置換されているアミノ、または－ＳＯ２Ｒ５であり、
Figure 2023512038000002
は、場合により置換されているアリーレン、場合により置換されている５員ヘテロアリーレン、または場合により置換されている６員ヘテロアリーレンであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
Ｂは、場合により置換されている６～１０員二環式ヘテロアリーレンであり、
Ｃは、場合により置換されている３～１０員シクロアルキル、場合により置換されている６～１０員アリール、場合により置換されている５～１０員ヘテロアリール、または場合により置換されている５～１０員ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、水素または場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４の各々は、独立的に、水素、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、または場合により置換されているＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ５は、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ６及びＲ７の各々は、独立的に、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルである）、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
いくつかの実施形態では、Ｂは、９員または１０員のヘテロアリーレンである。
いくつかの実施形態では、
Figure 2023512038000003
は、場合により置換されている６員ヘテロアリーレンである。
いくつかの実施形態では、
Figure 2023512038000004
は、場合により置換されている５員ヘテロアリーレンである。
いくつかの実施形態では、
Figure 2023512038000005
は、
Figure 2023512038000006
であり、式中、各Ｘ、Ｙ、及びＺは、独立的に、ＮまたはＣＲ８であり、ここで、各Ｒ８は、Ｈ、ハロ、もしくはＣ１～Ｃ６アルキルである（例えば、Ｘ、Ｙ、及びＺの各々は、ＣＨであるか、ＸはＮであり、Ｙ及びＺの各々はＣＨであるか、またはＸはＣＨであり、ＹはＣ（ＣＨ３）であり、ＺはＣＨである）か、または両方のＲ８が、それらが結合している炭素原子と共に、５員環もしくは６員環を形成する。いくつかの実施形態では、ＸはＮであり、Ｙ及びＺの各々はＣＨである。いくつかの実施形態では、ＺはＮであり、Ｘ及びＹの各々はＣＨである。いくつかの実施形態では、ＹはＮであり、Ｘ及びＺの各々はＣＨである。
いくつかの実施形態では、
Figure 2023512038000007
は、アリーレンである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。
いくつかの実施形態では、ｍは、１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、場合により置換されているＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルである（例えば、－ＣＨ２ＯＣＨ３または－（ＣＨ２）２ＳＣＨ３である）。
いくつかの実施形態では、Ｂは、場合により置換されている９員二環式ヘテロアリーレンである。
いくつかの実施形態では、Ｂは、以下の構造を有し：
Figure 2023512038000008
式中、Ｄは、場合により置換されている５員もしくは６員のヘテロアリールまたは場合により置換されている５員もしくは６員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023512038000009
である。
いくつかの実施形態では、Ｂは、以下の構造を有し：
Figure 2023512038000010
式中、Ｄは、場合により置換されている５員もしくは６員のヘテロアリールまたは場合により置換されている５員もしくは６員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023512038000011
である。
いくつかの実施形態では、Ｃは、場合により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。
いくつかの実施形態では、Ｃは、場合により置換されているＣ６～Ｃ１０アリールである。いくつかの実施形態では、Ｃは、場合により置換されているフェニル（例えば、
Figure 2023512038000012
である。
いくつかの実施形態では、Ｃは、場合により置換されている５～１０員ヘテロアリール（例えば、
Figure 2023512038000013
である。いくつかの実施形態では、Ｃは、
Figure 2023512038000014
である。
いくつかの実施形態では、Ｃは、場合により置換されている５～１０員ヘテロシクリルである（例えば、Ｃは、
Figure 2023512038000015
である）。
いくつかの実施形態では、Ｃは、場合により置換されている５～１０員ヘテロシクリル（例えば、
Figure 2023512038000016
である。いくつかの実施形態では、Ｃは、
Figure 2023512038000017
である。
いくつかの実施形態では、化合物は、表１の化合物１～８２のうちのいずれか１つである。いくつかの実施形態では、化合物は、表１の化合物１～７４のうちのいずれか１つである。
Figure 2023512038000018
Figure 2023512038000019
Figure 2023512038000020
Figure 2023512038000021
Figure 2023512038000022
別の態様において、本発明は、上記化合物のいずれか１つと、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物を特徴とする。
別の態様において、本発明は、細胞におけるＢＡＦ複合体の活性を低下させる方法であって、有効量の前述の化合物のいずれかまたはその医薬組成物と細胞を接触させることを含む方法を特徴とする。
いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。
別の態様において、本発明は、ＢＡＦ複合体関連障害を治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、有効量の前述の化合物のいずれかまたはその医薬組成物を対象に投与することを含む方法を特徴とする。
いくつかの実施形態では、ＢＡＦ複合体関連障害は、がんまたはウイルス感染症である。
さらなる態様において、本発明は、ＢＲＭを阻害する方法であって、有効量の前述の化合物のいずれかまたはその医薬組成物と細胞を接触させることを含む方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。
別の態様において、本発明は、ＢＲＧ１を阻害する方法であって、有効量の前述の化合物のいずれかまたはその医薬組成物と細胞を接触させることを含む方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。
さらなる態様において、本発明は、ＢＲＭ及びＢＲＧ１を阻害する方法であって、有効量の前述の化合物のいずれかまたはその医薬組成物と細胞を接触させることを含む方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。
別の態様において、本発明は、ＢＲＧ１機能喪失変異に関連する障害を治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、有効量の前述の化合物のいずれかまたはその医薬組成物を対象に投与することを含む方法を特徴とする。
いくつかの実施形態では、ＢＲＧ１機能喪失変異に関連する障害は、がんである。他の実施形態において、対象は、ＢＲＧ１機能喪失障害を有すると決定され、例えば、ＢＲＧ１機能喪失癌を有すると決定される（例えば、がんが、ＢＲＧ１機能が喪失したがん細胞を含むと決定されている）。
別の態様において、本発明は、細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、有効量の前述の化合物のいずれかまたはその医薬組成物と細胞を接触させることを含む方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。
さらなる態様において、本発明は、がんを治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、有効量の前述の化合物のいずれかまたはその医薬組成物を対象に投与することを含む方法を特徴とする。
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺癌、大腸癌、膀胱癌、原発不明癌、神経膠腫、乳癌、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、子宮内膜癌、食道胃癌、膵癌、肝胆道癌、軟組織肉腫、卵巣癌、頭頸部癌、腎細胞癌、骨癌、非ホジキンリンパ腫、小細胞肺癌、前立腺癌、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、子宮頸癌、甲状腺癌、唾液腺癌、消化管神経内分泌腫瘍、子宮肉腫、消化管間質腫瘍、ＣＮＳ癌、胸腺腫瘍、副腎皮質癌、虫垂癌、小腸癌、または陰茎癌である。
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺癌、大腸癌、膀胱癌、原発不明癌、神経膠腫、乳癌、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、子宮内膜癌、または陰茎癌である。
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、薬物耐性癌であるか、または過去の療法（例えば、ベムラフェニブ、ダカルバジン、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＰＤ１阻害剤、インターフェロン療法、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、放射線療法、テモゾロミド、イリノテカン、ＣＡＲ－Ｔ療法、ハーセプチン、パージェタ、タモキシフェン、ゼローダ、ドセタキソール、カルボプラチンなどの白金剤、パクリタキセル及びドセタキセルなどのタキサン、ＡＬＫ阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アリムタ、アブラキサンアブラキサン、アドリアマイシン（商標）、ゲムシタビン、アバスチン、ハラヴェン、ネラチニブ、ＰＡＲＰ阻害剤、ＡＲＮ８１０、ｍＴＯＲ阻害剤、トポテカン、ジェムザール、ＶＥＧＦＲ２阻害剤、葉酸受容体拮抗薬、デムシズマブ、フォスブレタブリン、またはＰＤＬ１阻害剤）に応答しなかったものである。
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＧ１変異を有するか、または有すると決定されている。前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＢＲＧ１変異は、ホモ接合性である。前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）変異を有さないか、または有さないと決定されている。前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）促進因子変異を有さないか、または有さないと決定されている。前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳ変異を有するか、または有すると決定されている。前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＢＲＧ１変異は、タンパク質のＡＴＰアーゼ触媒ドメインにある。前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＢＲＧ１変異は、ＢＲＧ１のＣ末端での欠失である。
別の態様において、本開示は、ＢＡＦに関連する障害（例えば、がんまたはウイルス感染症）を治療することを、それを必要とする対象において行う方法を提供する。この方法は、有効量の、前述の化合物のいずれか、もしくはその薬学的に許容される塩、または前述の医薬組成物のいずれかと、細胞を接触させることを含む。いくつかの実施形態では、障害は、ウイルス感染症であり、これは、レンチウイルス（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）及びデルタレトロウイルス（例えば、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩ（ＨＴＬＶ－Ｉ）、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩＩ（ＨＴＬＶ－ＩＩ））などのＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ））、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ））、Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス（例えば、ヒトアデノウイルス）、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス（例えば、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、Ｅｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒウイルス、単純ヘルペスウイルス１（ＨＳＶ－１）、単純ヘルペスウイルス２（ＨＳＶ－２）、ヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ－６）、ヘルペスウイルスＫ＊、ＣＭＶ、水痘帯状疱疹ウイルス）、Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス（例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ、ＨＰＶ Ｅ１））、Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス（例えば、パルボウイルスＢ１９）、Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス（例えば、ＪＣウイルス及びＢＫウイルス）、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス（例えば、麻疹ウイルス）、Ｔｏｇａｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス（例えば、風疹ウイルス）による感染症である。いくつかの実施形態では、障害は、コフィンサイリズ、神経繊維腫症（例えば、ＮＦ－１、ＮＦ－２、または神経鞘腫症）、または多発性髄膜腫である。
別の態様において、本開示は、ウイルス感染症を治療することを、それを必要とする対象において行う方法を提供する。この方法は、有効量の、前述の化合物のいずれか、もしくはその薬学的に許容される塩、または前述の医薬組成物のいずれかを、対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、レンチウイルス（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）及びデルタレトロウイルス（例えば、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩ（ＨＴＬＶ－Ｉ）、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩＩ（ＨＴＬＶ－ＩＩ））などのＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ））、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ））、Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス（例えば、ヒトアデノウイルス）、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス（例えば、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、Ｅｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒウイルス、単純ヘルペスウイルス１（ＨＳＶ－１）、単純ヘルペスウイルス２（ＨＳＶ－２）、ヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ－６）、ヘルペスウイルスＫ＊、ＣＭＶ、水痘帯状疱疹ウイルス）、Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス（例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ、ＨＰＶ Ｅ１））、Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス（例えば、パルボウイルスＢ１９）、Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス（例えば、ＪＣウイルス及びＢＫウイルス）、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス（例えば、麻疹ウイルス）、またはＴｏｇａｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス（例えば、風疹ウイルス）による感染症である。
別の態様において、本発明は、黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌を治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、有効量の前述の化合物のいずれかまたはその医薬組成物を対象に投与することを含む方法を特徴とする。
別の態様において、本発明は、黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌の腫瘍増殖を低下させることを、それを必要とする対象において行う方法であって、有効量の前述の化合物のいずれかまたはその医薬組成物を対象に投与することを含む方法を特徴とする。
別の態様において、本発明は、対象における黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌の転移進行を抑制する方法であって、有効量の前述の化合物のいずれかまたはその医薬組成物を投与することを含む方法を特徴とする。
別の態様において、本発明は、対象における黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌の転移性コロニー形成を抑制する方法であって、有効量の前述の化合物のいずれかまたはその医薬組成物を投与することを含む方法を特徴とする。
別の態様において、本発明は、黒色腫細胞、前立腺癌細胞、乳癌細胞、骨癌細胞、腎細胞癌細胞、または血液癌細胞におけるＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低下させる方法であって、有効量の前述の化合物のいずれかまたはその医薬組成物と細胞を接触させることを含む方法を特徴とする。
上記態様のいずれかのいくつかの実施形態では、黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液細胞は、対象内にある。
上記態様のいずれかのいくつかの実施形態では、有効量の化合物は、ＢＲＧ１のレベル及び／または活性を、参照と比較して少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）低下させる。いくつかの実施形態では、有効量の化合物は、ＢＲＧ１のレベル及び／または活性を、参照と比較して少なくとも５０％（例えば、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）低下させる。いくつかの実施形態では、有効量の化合物は、ＢＲＧ１のレベル及び／または活性を、少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）低下させる。
いくつかの実施形態では、有効量の化合物は、ＢＲＧ１のレベル及び／または活性を、参照と比較して少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）、少なくとも１２時間（例えば、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、３０時間、３６時間、４８時間、７２時間、またはそれ以上）にわたって低下させる。いくつかの実施形態では、有効量の化合物は、ＢＲＧ１のレベル及び／または活性を、参照と比較して少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）、少なくとも４日間（例えば、５日間、６日間、７日間、１４日間、２８日間、またはそれ以上）にわたって低下させる。
上記態様のいずれかのいくつかの実施形態では、有効量の化合物は、ＢＲＭのレベル及び／または活性を、参照と比較して少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）低下させる。いくつかの実施形態では、有効量の化合物は、ＢＲＭのレベル及び／または活性を、参照と比較して少なくとも５０％（例えば、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）低下させる。いくつかの実施形態では、有効量の化合物は、ＢＲＭのレベル及び／または活性を、少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）低下させる。
いくつかの実施形態では、有効量の化合物は、ＢＲＭのレベル及び／または活性を、参照と比較して少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）、少なくとも１２時間（例えば、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、３０時間、３６時間、４８時間、７２時間、またはそれ以上）にわたって低下させる。いくつかの実施形態では、有効量の化合物は、ＢＲＭのレベル及び／または活性を、参照と比較して少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）、少なくとも４日間（例えば、５日間、６日間、７日間、１４日間、２８日間、またはそれ以上）にわたって低下させる。
いくつかの実施形態では、対象は、がんを有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭタンパク質を発現し、及び／または細胞もしくは対象は、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭを発現するものとして同定されている。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＧ１タンパク質を発現し、及び／または細胞もしくは対象は、ＢＲＧ１を発現するものとして同定されている。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＭタンパク質を発現し、及び／または細胞もしくは対象は、ＢＲＭを発現するものとして同定されている。いくつかの実施形態では、がんは、黒色腫（例えば、ブドウ膜黒色腫、粘膜黒色腫、または皮膚黒色腫）である。いくつかの実施形態では、がんは、前立腺癌である。いくつかの実施形態では、がんは、血液癌、例えば、多発性骨髄腫、大細胞リンパ腫、急性Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、免疫グロブリンＡラムダ骨髄腫、びまん性混合型組織球性リンパ腫及びリンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（例えば、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病またはＢ細胞急性リンパ芽球性白血病）、びまん性大細胞リンパ腫、または非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、がんは、乳癌（例えば、ＥＲ陽性乳癌、ＥＲ陰性乳癌、トリプルポジティブ乳癌、またはトリプルネガティブ乳癌）である。いくつかの実施形態では、がんは、骨癌（例えば、ユーイング肉腫）である。いくつかの実施形態では、がんは、腎細胞癌（例えば、小眼球症転写因子（ＭＩＴＦ）ファミリー転座腎細胞癌（ｔＲＣＣ））である。いくつかの実施形態では、がんは、転移性である（例えば、がんは、肝臓に広がっている）。転移性がんは、遊走及び／または遊走細胞の浸潤を呈する細胞を含み得、及び／または内皮動員及び／または血管新生を呈する細胞を含み得る。他の実施形態において、遊走癌は、細胞遊走癌である。さらに他の実施形態において、細胞遊走癌は、非転移性細胞遊走癌である。転移性がんは、腹膜腔、胸膜腔、心膜腔、またはくも膜下腔の表面への播種によって広がったがんであり得る。あるいは、転移性がんは、リンパ系を介して広がったがん、または血行により広がったがんであり得る。いくつかの実施形態では、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低下させる薬剤の有効量は、肝臓へのがんの転移性コロニー形成を阻害するのに有効な量である。
いくつかの実施形態では、がんは、ＧＮＡＱの変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＧＮＡ１１の変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＰＬＣＢ４の変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＣＹＳＬＴＲ２の変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＡＰ１の変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＳＦ３Ｂ１の変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＥＩＦ１ＡＸの変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＴＦＥ３転座を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＴＦＥＢ転座を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＭＩＴＦ転座を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＥＺＨ２変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＳＵＺ１２変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＥＥＤ変異を有する。
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、本方法は、抗がん療法、例えば、化学療法剤もしくは細胞傷害性剤、免疫療法、外科手術、放射線療法、温熱療法、もしくは光凝固、またはそれらの組み合わせを対象に投与すること、またはそれと細胞を接触させることをさらに含む。いくつかの実施形態では、抗がん療法は、化学療法剤もしくは細胞傷害性剤、例えば、代謝拮抗剤、抗有糸分裂薬、抗腫瘍抗生物質、アスパラギン特異的酵素、ビスホスホネート、抗新生物形成剤、アルキル化剤、ＤＮＡ修復酵素阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、コルチコステロイド、脱メチル化剤、免疫調節性、ヤヌス関連キナーゼ阻害剤、ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、もしくはチロシンキナーゼ阻害剤、またはそれらの組み合わせである。
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、本発明の化合物は、外科手術、ＭＥＫ阻害剤、及び／またはＰＫＣ阻害剤など、ブドウ膜黒色腫の治療に使用される別の抗がん療法と組み合わせて使用される。例えば、いくつかの実施形態では、本方法は、本発明の化合物の投与の前に、後に、またはそれと同時に外科手術を行うことをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、本発明の化合物の投与の前の、後の、またはそれと同時のＭＥＫ阻害剤及び／またはＰＫＣ阻害剤の投与をさらに含む。
いくつかの実施形態では、抗がん療法と本発明の化合物とは、互いの２８日以内に、各々が合わせて対象を治療するのに有効な量で投与される。
いくつかの実施形態では、対象またはがんは、ＢＲＧ１機能喪失変異を有する、及び／またはそれを有するものとして同定されている。いくつかの実施形態では、対象またはがんは、ＢＲＭ機能喪失変異を有する、及び／またはそれを有するものとして同定されている。
いくつかの実施形態では、がんは、１つまたは複数の化学療法剤もしくは細胞傷害性剤に耐性を示す（例えば、がんは、遺伝子マーカーなどにより、化学療法剤もしくは細胞傷害性剤に耐性を示すことが決定されている、または、化学療法剤もしくは細胞傷害性剤に応答しなかったがんのように、化学療法剤もしくは細胞傷害性剤に耐性を示す可能性が高い）。いくつかの実施形態では、がんは、１つまたは複数の化学療法剤もしくは細胞傷害性剤に応答しなかったものである。いくつかの実施形態では、がんは、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、トレオスルファン、フォテムスチン、ＩＭＣｇｐ１００、ＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、イピリムマブ）、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブ）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、アテゾリズマブ、アベルマブ、またはデュルバルマブ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤（例えば、セルメチニブ、ビニメチニブ、またはタメチニブ）、及び／またはプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤（例えば、ソトラスタウリンまたはＩＤＥ１９６）に耐性を示すか、またはそれらに応答しなかったものである。
いくつかの実施形態では、がんは、ブドウ膜黒色腫の治療に使用される、ＭＥＫ阻害剤またはＰＫＣ阻害剤のような以前に投与された治療薬に耐性を示すか、またはそれらに応答しなかったものである。例えば、いくつかの実施形態では、がんは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤（例えば、セルメチニブ、ビニメチニブ、またはタメチニブ）、及び／またはプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤（例えば、ソトラスタウリンまたはＩＤＥ１９６）に耐性を示すか、またはそれらに応答しなかったものである。
化学用語
本明細書で用いられる用語は、特定の実施形態を説明することを目的とし、限定を意図するものではない。
以下の化学的定義のいずれについても、原子記号に続く数字は、特定の化学部分に存在するその元素の原子の総数を示す。当然ながら、原子価を満たすために必要であれば、Ｈ原子のような他の原子、または本明細書に記載されるような置換基が存在してもよい。例えば、非置換Ｃ２アルキル基は、式－ＣＨ２ＣＨ３を有する。本明細書で定義される基について使用される場合、炭素原子の数への参照は、アセタール基及びケタール基の二価炭素を含むが、アシル基、エステル基、カーボネート基、またはカルバメート基のカルボニル炭素は含まない。ヘテロアリール基における酸素原子、窒素原子、または硫黄原子の数への参照は、複素環式環の一部をなす原子のみを含む。
本明細書で使用される「アシル」という用語は、本明細書で定義されるように、カルボニル基を介して親分子基に結合しているＨまたはアルキル基を表し、ホルミル（すなわち、カルボキシアルデヒド基）、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピニル、及びブタノイルによって例示される。例示的な非置換アシル基は、１～６、１～１１、または１～２１個の炭素を含む。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、１～２０個の炭素原子（例えば、１～１６個の炭素原子、１～１０個の炭素原子、１～６個の炭素原子、または１～３個の炭素原子）をもつ分岐鎖または直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。「アルキレン」は、二価アルキル基である。
単独でまたは他の基と組み合わせて本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、炭素－炭素二重結合を有し、２～２０個の炭素原子（例えば、２～１６個の炭素原子、２～１０個の炭素原子、２～６個の炭素原子、または２個の炭素原子）を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素残基を指す。
単独でまたは他の基と組み合わせて本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、炭素－炭素三重結合を有し、２～２０個の炭素原子（例えば、２～１６個の炭素原子、２～１０個の炭素原子、２～６個の炭素原子、または２個の炭素原子）を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素残基を指す。
本明細書で使用される「アミノ」という用語は、－Ｎ（ＲＮ１）２を表し、式中、各ＲＮ１は、独立的に、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＮ２）２、ＳＯ２ＯＲＮ２、ＳＯ２ＲＮ２、ＳＯＲＮ２、Ｎ－保護基、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アシル（例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、または本明細書に記載される他のもの）であり、これらの列挙されたＲＮ１基の各々は場合により置換されていてもよく；または２つのＲＮ１が組み合わさってアルキレンもしくはヘテロアルキレンを形成し、各ＲＮ２は、独立的に、Ｈ、アルキル、またはアリールである。本発明のアミノ基は、非置換アミノ（すなわち、－ＮＨ２）であっても置換アミノ（すなわち、－Ｎ（ＲＮ１）２）であってもよい。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、６～１２個の炭素原子をもち、少なくとも１つの芳香族環を有する、芳香族の単炭素環式または多炭素環式のラジカルを指す。そのような基の例としては、フェニル、ナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、１，２－ジヒドロナフチル、インダニル、及び１Ｈ－インデニルが挙げられるが、これらに限定されない。「アリーレン」は、二価アリール基である。
本明細書で使用される「アリールアルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を指す。例示的な非置換アリールアルキル基は、ベンジル及びフェネチルのように、炭素数７～３０（例えば、炭素数７～１６または７～２０、例えばＣ１～Ｃ６アルキルＣ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ１０アルキルＣ６～Ｃ１０アリール、またはＣ１～Ｃ２０アルキルＣ６～Ｃ１０アリール）である。いくつかの実施形態では、アルキル及びアリールは各々、それぞれの基について本明細書で定義されるように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換されていてもよい。
本明細書で使用される「アジド」という用語は、－Ｎ３基を表す。
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、－ＣＮ基を表す。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３～１０個、好ましくは３～６個の炭素原子をもつ、飽和、非芳香族、かつ一価の単炭素環式または多炭素環式のラジカルを指す。この用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、及びアダマンチルなどのラジカルによってさらに例示される。
本明細書で使用される「ハロ」という用語は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）、またはヨウ素（ヨード）ラジカルを意味する。
本明細書で使用される「ヘテロアルキル」という用語は、構成炭素原子のうちの１つまたは複数が窒素、酸素、または硫黄で置き換えられている、本明細書で定義されるようなアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、アルキル基について本明細書に記載されるように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換されていてもよい。ヘテロアルキル基の例は「アルコキシ」であり、これは、本明細書で使用される場合、アルキル－Ｏ－（例えば、メトキシ及びエトキシ）を指す。「ヘテロアルキレン」は、二価ヘテロアルキル基である。
本明細書で使用される「ヘテロアルケニル」という用語は、構成炭素原子のうちの１つまたは複数が窒素、酸素、または硫黄で置き換えられている、本明細書で定義されるようなアルケニル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は、アルケニル基について本明細書に記載されるように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換されていてもよい。ヘテロアルケニル基の例は「アルケノキシ」であり、これは、本明細書で使用される場合、アルケニル－Ｏ－を指す。ヘテロアルケニレンは、二価ヘテロアルケニル基である。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、５～１２個の原子をもち、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１、２、または３個の環原子を含み、残りの環原子は炭素である少なくとも１つの芳香族環を有する、芳香族の単環式または多環式のラジカルを指す。ヘテロアリール基の１つまたは２つの環炭素原子は、カルボニル基で置き換えられ得る。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、オキサキソリル、及びチアゾリルである。「ヘテロアリーレン」は、二価ヘテロアリール基である。
本明細書で使用される「ヘテロシクリル」という用語は、３～１２個の原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２、３、または４個の環原子を含む少なくとも１つの非芳香族環を有し、Ｎ、Ｏ、またはＳ原子を含む芳香族環を有しない、単環式または多環式のラジカルを指す。ヘテロシクリル基の例としては、モルホリニル、チオモルホリニル、フリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、及び１，３－ジオキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換ヘテロシクリルアルキル基は、炭素数７～３０（例えば、炭素数７～１６または７～２０、例えばＣ１～Ｃ６アルキルＣ２～Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ１０アルキルＣ２～Ｃ９ヘテロシクリル、またはＣ１～Ｃ２０アルキルＣ２～Ｃ９ヘテロシクリル）である。いくつかの実施形態では、アルキル及びヘテロシクリルは各々、それぞれの基について本明細書で定義されるように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換されていてもよい。
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、－ＯＨ基で置換されたアルキル基を表す。
本明細書で使用される「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨ基を表す。
本明細書で使用される「Ｎ－保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応からアミノ基を保護することを目的とする基を表す。一般的に使用されているＮ－保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９）で開示されている。Ｎ－保護基としては、アシル、アリーロイル、またはカルバミル基、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ－ブチルアセチル、２－クロロアセチル、２－ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ－ニトロフェノキシアセチル、α－クロロブチリル、ベンゾイル、４－クロロベンゾイル、４－ブロモベンゾイル、４－ニトロベンゾイル、及びキラル補助基、例えば、保護または非保護Ｄ、Ｌ、またはＤ，Ｌ－アミノ酸、例えば、アラニン、ロイシン、及びフェニルアラニン；スルホニル含有基、例えば、ベンゼンスルホニル、及びｐ－トルエンスルホニル；カルバメート形成基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ－クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル、２－ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ－ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４－２０ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４－メトキシベンジルオキシカルボニル、２－ニトロ－４，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５－トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１－（ｐ－ビフェニルイル）－１－メチルエトキシカルボニル、α，α－ジメチル－３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ－ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２，－トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４－ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル－９－メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、及びフェニルチオカルボニル、アリールアルキル基、例えば、ベンジル、トリフェニルメチル、及びベンジルオキシメチル、ならびにシリル基、例えば、トリメチルシリルが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいＮ－保護基は、ａｌｌｏｃ、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ－ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、－ＮＯ２基を表す。
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を表す。
本明細書で使用される「チオール」という用語は、－ＳＨ基を表す。
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、カルボシクリル（例えば、シクロアルキル）基、アリール基、ヘテロアリール基、及びヘテロシクリル基は、置換されていても非置換であってもよい。置換されている場合、特記しない限り、一般に、１～４個の置換基が存在する。置換基は、例えば、アルキル（例えば、非置換及び置換であり、ここで、置換基は、本明細書に記載される任意の基、例えば、アリール、ハロ、ヒドロキシを含む）、アリール（例えば、置換及び非置換のフェニル）、カルボシクリル（例えば、置換及び非置換のシクロアルキル）、ハロ（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、ヘテロアルキル（例えば、置換及び非置換のメトキシ、エトキシ、またはチオアルコキシ）、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ（例えば、ＮＨ２またはモノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ）、アジド、シアノ、ニトロ、オキソ、アシル、またはチオールを含む。アリール基、カルボシクリル（例えば、シクロアルキル）基、ヘテロアリール基、及びヘテロシクリル基は、アルキル（非置換及び置換、例えばアリールアルキル（例えば、置換及び非置換のベンジル））で置換されていてもよい。
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体、またはジアステレオ異性体ラセミ体の混合物の形態で存在し得る。光学活性型は、例えば、ラセミ体の分割、不斉合成、または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶離液を用いたクロマトグラフィー）によって得ることができる。すなわち、いくつかの開示された化合物は、様々なステレオ異性体形態で存在し得る。ステレオ異性体は、空間配置のみが異なる化合物である。エナンチオマーは、鏡像を重ね合わせることができない一対のステレオ異性体であり、最も一般的な理由は、キラル中心として作用する非対称的置換炭素原子が含まれるためである。「エナンチオマー」は、互いの鏡像であり、重ね合わせることができない一対の分子のうちの１つを意味する。ジアステレオマーは、鏡像とは関係のないステレオ異性体であり、最も一般的な理由は、２つ以上の非対称置換炭素原子を含み、１つ以上のキラル炭素原子を中心とした置換基の配置を表すためである。化合物のエナンチオマーは、例えば、キラルクロマトグラフィー及びそれに基づく分離方法などの１つまたは複数の周知の技術及び方法を使用して、ラセミ体からエナンチオマーを分離することによって調製することができる。本明細書に記載の化合物のエナンチオマーをラセミ混合物から分離するための適切な技術及び／または方法は、当業者によって容易に決定され得る。「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は、２つのエナンチオマーを含む化合物を意味し、このような混合物は、光学活性を示さない。すなわち、偏光面を回転させない。「幾何異性体」とは、炭素－炭素二重結合、シクロアルキル環、または架橋二環系に関連して置換基原子の配向が異なる異性体を意味する。炭素－炭素二重結合の各側の原子（Ｈ以外）は、Ｅ構成（置換基が、炭素－炭素二重結合の反対側にある）にあっても、Ｚ構成（置換基が同じ側に配向されている）にあってもよい。「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「ｃｉｓ」、及び「ｔｒａｎｓ」は、コア分子に対する構成を示す。いくつかの開示された化合物は、アトロプ異性体の形態で存在し得る。アトロプ異性体は、単結合の周りの回転が妨げられた結果生じるステレオ異性体であり、回転に対する立体ひずみ障壁が、配座異性体の単離を可能にするのに十分な高さである。本発明の化合物は、異性体特異的合成によって個々の異性体として調製するか、または異性体混合物から分離することができる。従来の分解技術としては、光学活性酸を使用して、異性体ペアの各異性体の遊離塩基の塩を形成すること（その後、遊離塩基の分別結晶化及び再生を行う）、光学活性アミンを使用して、異性体ペアの各異性体の酸型の塩を形成すること（その後、遊離酸の分別結晶化及び再生を行う）、光学的に純粋な酸、アミン、もしくはアルコールを使用して、異性体ペアの異性体の各々のエステルもしくはアミドを形成すること（その後、クロマトグラフィーによる分離及びキラル補助剤の除去を行う）、または周知の様々なクロマトグラフィー法を使用して出発物質もしくは最終生成物のいずれかの異性体混合物を分離することが挙げられる。開示された化合物の立体化学が構造によって命名または描写される場合、命名または描写されたステレオ異性体は、他のステレオ異性体と比較して少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％である。単一のエナンチオマーが構造によって命名または描写される場合、描写または命名されたエナンチオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％光学的に純粋である。単一のジアステレオマーが構造によって命名または描写される場合、描写または命名されたジアステレオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％純粋である。パーセント光学純度は、エナンチオマーの重量またはエナンチオマーの重量にその光学異性体を加えたものの重量に対する比である。ジアステレオマーの重量純度は、１つのジアステレオマーの重量またはすべてのジアステレオマーの重量に対する比である。開示された化合物の立体化学が構造によって命名または描写される場合、命名または描写されたステレオ異性体は、他のステレオ異性体と比較して少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％の純粋なモル分率である。単一のエナンチオマーが構造によって命名または描写される場合、描写または命名されたエナンチオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％の純粋なモル分率である。単一のジアステレオマーが構造によって命名または描写される場合、描写または命名されたジアステレオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％の純粋なモル分率である。モル分率による純度のパーセントは、エナンチオマーのモル数またはエナンチオマーのモル数にその光学異性体のモル数を加えたものに対する比率である。同様に、モル分率によるパーセント純度は、ジアステレオマーのモル数、またはジアステレオマーのモル数にその異性体のモル数を加えたものに対する比である。開示された化合物が立体化学を示さずに構造によって命名または描写され、化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、その名称または構造は、対応する光学異性体を含まない化合物のエナンチオマー、化合物のラセミ体混合物、またはその対応する光学異性体と比較して１つのエナンチオマーを豊富に含む混合物のいずれかを含むと理解されるものとする。開示された化合物が、立体化学を示さずに構造によって命名または描写され、２つ以上のキラル中心を有する場合、その名称または構造は、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まないいくつかのジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、一方のジアステレオマーが他のジアステレオマー（複数可）より豊富に含まれるジアステレオマーの混合物、または１つ以上のジアステレオマーが他のジアステレオマーより豊富に含まれるジアステレオマーの混合物を含むと理解されるものとする。本発明は、これらの形態のすべてを包含する。
本開示の化合物はまた、中間体または最終化合物に存在する原子の同位体のすべてを含む。「同位体」は、同じ原子番号を有するが、核内の中性子の数が異なることに起因して異なる質量数を有する原子を指す。例えば、水素の同位体は、トリチウム及び重水素を含む。
特記しない限り、本明細書で示す構造は、１つまたは複数の同位体濃縮原子が存在するという点でのみ異なる化合物も含むことが意図される。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体が挙げられる。同位体標識された化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物または基質組織分布アッセイに有用であり得る。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）及び炭素－１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さ及び検出能の点において有用であり得る。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または必要な投薬量の減少）から得られる特定の治療上の利点をもたらし得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の水素原子が、２Ｈもしくは３Ｈで置き換えられるか、または１つ以上の炭素原子が、１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素で置き換えられる。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆなどのポジトロン放出同位体は、基質受容体占有を検査するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識化合物の調製は、当業者に知られている。例えば、同位体標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を使用することにより、本明細書に記載の本発明の化合物について開示された手順と類似の手順に従うことによって調製することができる。
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び科学用語は、本発明が属する当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本開示で使用するための方法及び材料を本明細書に記載する。当技術分野で知られている他の適切な方法及び材料も使用することができる。材料、方法、及び実施例は、例示に過ぎず、限定的であることは意図されない。本明細書で言及されているすべての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリー、及び他の参考文献は、その全体が参考として援用される。矛盾する場合には、定義を含めて本明細書が優先する。
定義
本出願では、文脈から別の意味であることが明確でない限り、（ｉ）「ａ」という用語は「少なくとも１つ」を意味すると理解され得る；（ｉｉ）「または」という用語は、「及び／または」を意味すると理解され得る；（ｉｉｉ）「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、それ自体で提示されるか、１つ以上の追加の構成要素またはステップと一緒に提示されるか否かにかかわらず、項目別の構成要素またはステップを包含すると理解され得る。
本明細書中で使用する場合、用語「約」及び「おおよそ」とは、記載された値の１０％以内を上回るかまたは下回る値を指す。例えば、「約５ｎＭ」という用語は、４．５～５．５ｎＭの範囲を示す。
本明細書で使用される場合、「投与」という用語は、対象またはシステムへ組成物（例えば、化合物または本明細書に記載の化合物を含む調製物）を投与することを指す。動物対象（例えば、ヒト）への投与は、任意の適切な経路によるものであり得る。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、気管支（気管支点滴によるものを含む）、頬側、経腸、皮内、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、髄腔内、腫瘍内、静脈内、脳室内、粘膜、鼻、口腔、直腸、皮下、舌下、局所、気管（気管内注入を含む）、経皮、膣内、及び硝子体であり得る。
本明細書で使用される場合、「ＢＡＦ複合体」という用語は、ヒト細胞におけるＢＲＧ１またはＨＢＲＭ関連因子複合体を指す。
本明細書で使用される場合、「ＢＡＦ複合体関連障害」という用語は、ＢＡＦ複合体の活性のレベルによって引き起こされるかまたは影響を受ける障害を指す。
本明細書で使用される場合、「ＢＲＧ１機能喪失変異」という用語は、活性の低下（例えば、ＢＲＧ１活性の少なくとも１％の低下、例えば、ＢＲＧ１活性の２％、５％、１０％、２５％、５０％、または１００％の低下）を有するタンパク質をもたらすＢＲＧ１中での変異を指す。例示的なＢＲＧ１機能喪失変異には、ホモ接合性のＢＲＧ１変異及びＢＲＧ１のＣ末端での欠失が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ＢＲＧ１機能喪失障害」という用語は、ＢＲＧ１活性の低下（例えば、ＢＲＧ１活性の少なくとも１％の低下、例えば、ＢＲＧ１活性の２％、５％、１０％、２５％、５０％、または１００％の低下）を呈する障害（例えば、がん）を指す。
「がん」という用語は、腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病、及びリンパ腫などの悪性新生物細胞の増殖によって引き起こされる状態を指す。
本明細書で使用される場合、「組み合わせ療法」または「組み合わせて投与される」とは、２つ（またはそれ以上）の異なる剤または治療が、特定の疾患または状態に対して、定義された治療レジメンの一部として対象に投与されることを意味する。治療レジメンでは、対象に対する別個の剤の効果が重なるように、各剤の投与の用量及び周期性を定義する。いくつかの実施形態では、２つ以上の剤の送達は同時または並行であり、本剤は同時処方され得る。いくつかの実施形態では、２つ以上の剤は同時製剤化されず、処方されたレジメンの一部として連続的に投与される。いくつかの実施形態では、２つ以上の剤または治療を組み合わせて投与することは、症状、または障害に関連する他のパラメータの減少が、単独でまたは他の非存在下で送達される１つの剤または治療で観察されるものよりも大きくなるようなものである。２つの治療の効果は、部分的に相加的、完全に相加的、または相加的よりも大きくなり得る（例えば、相乗的）。各治療剤の連続または実質的に同時の投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、及び粘膜組織を介した直接吸収を含む、任意の適切な経路によって行うことができるが、これらに限定されない。治療剤は、同じ経路によって、または異なる経路によって投与することができる。例えば、組み合わせの第１の治療剤を静脈内注射によって投与してもよい一方で、組み合わせの第２の治療剤を経口投与してもよい。
タンパク質またはＲＮＡの「レベルを決定すること」とは、当技術分野で知られている方法により、直接的または間接的に、タンパク質またはＲＮＡを検出することを意味する。「直接決定すること」とは、物理的実体または値を得るためにプロセスを実行すること（例えば、サンプルに対してアッセイまたはテストを実施すること、またはその用語が本明細書で定義されている「サンプルを分析すること」）を意味する。「間接的に決定すること」とは、別の団体または供給源（例えば、物理的実体または値を直接的に取得した第三者の試験研究所）から物理的実体または値を得ることを指す。タンパク質レベルを測定する方法は、概して、ウェスタンブロット法、免疫ブロット法、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、放射免疫測定法（ＲＩＡ）、免疫沈降、免疫蛍光、表面プラズモン共鳴、化学発光、蛍光偏光、リン光、免疫組織化学分析、マトリクス支援レーザ脱離／イオン化飛行時間（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）質量分析法、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）－質量分析、マイクロサイトメトリ、顕微鏡法、蛍光活性化細胞分類（ＦＡＣＳ）、及びフローサイトメトリ、ならびに限定されないが、酵素活性または他のタンパク質パートナーとの相互作用を含む、タンパク質の性質に基づくアッセイを含むが、それらに限定されない。ＲＮＡレベルを測定する方法は、当技術分野で知られており、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）及びノーザンブロット分析が含まれるが、これらに限定されない。
タンパク質またはＲＮＡの「減少したレベル」または「増加したレベル」とは、参照と比較して、タンパク質またはＲＮＡレベルのそれぞれの減少または増加を意味する（例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１５０％、約２００％、約３００％、約４００％、約５００％、もしくはそれ以上の減少または増加；参照と比較して、約１０％を超える、約１５％、約２０％、約５０％、約７５％、約１００％、または約２００％の減少または増加；約０．０１倍未満、約０．０２倍、約０．１倍、約０．３倍、約０．５倍、約０．８倍、またはそれ以下の減少または増加；約１．２倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．８倍、約２．０倍、約３．０倍、約３．５倍、約４．５倍、約５．０倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約１０００倍、またはそれ以上を超える増加）。タンパク質のレベルは、質量／容量（例えば、ｇ／ｄＬ、ｍｇ／ｍＬ、μｇ／ｍＬ、ｎｇ／ｍＬなど）またはサンプル中の総タンパク質に対するパーセンテージで表すことができる。
「ＢＡＦ複合体の活性を低下させること」とは、ＢＡＦ複合体に関連する活性のレベル、または関連する下流効果を低下させることを意味する。ＢＡＦ複合体の活性を低下させる非限定的な例は、Ｓｏｘ２の活性化である。ＢＡＦ複合体の活性レベルは、当技術分野で知られている任意の方法、例えば、Ｋａｄｏｃｈ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ，２０１３，１５３，７１－８５に記載の方法を使用して測定され得、この方法は、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「ＢＲＭを阻害する」という用語は、タンパク質のＡＴＰアーゼ触媒結合ドメインまたはブロモドメインのレベルまたは活性をブロックするまたは低下させることを指す。ＢＲＭ阻害は、当技術分野で知られている方法、例えば、ＢＲＭ ＡＴＰアーゼアッセイ、Ｎａｎｏ ＤＳＦアッセイ、またはＢＲＭルシフェラーゼ細胞アッセイを使用して決定され得る。
本明細書で使用される場合、ＩＤＥ１９６としても知られる「ＬＸＳ１９６」という用語は、以下の構造を有するＰＫＣ阻害剤：
Figure 2023512038000023
またはその薬学的に許容される塩を指す。
本明細書で使用される「医薬組成物」という用語は、薬学的に許容される賦形剤とともに製剤され、哺乳動物、例えばヒトへの投与に適切な、本明細書に記載の化合物を含む組成物を表す。典型的には、医薬組成物は、哺乳動物の疾患の治療のための治療レジメンの一部として、政府の規制当局の承認を得て製造または販売されている。医薬組成物は、例えば、単位投薬形態での経口投与のため（例えば、錠剤、カプセル、カプレット、ゲルキャップ、またはシロップ）、局所投与のため（例えば、クリーム、ゲル、ローション、または軟膏としての）、静脈内投与のため（例えば、粒子塞栓物質を含まない滅菌溶液として、及び静脈内使用に好適な溶媒系で）、または任意の他の薬学的に許容される製剤中で製剤化することができる。
「薬学的に許容される賦形剤」は、本明細書で使用される場合、患者において実質的に非毒性かつ非炎症性であるという性質を有する、本明細書に記載の化合物以外の任意の成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解させることが可能なビヒクル）を指す。賦形剤としては、例えば、付着防止剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング剤、圧縮補助剤、崩壊剤、染料（着色料）、エモリエント、乳化剤、フィラー（希釈剤）、膜形成剤またはコーティング剤、香味剤、芳香剤、滑沢剤（流動促進剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷インキ、吸着剤、懸濁剤または分散剤、甘味料、及び水和用の水が挙げられ得る。例示的な賦形剤としては、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、レチニルパルミテート、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物、例えば、式Ｉの任意の化合物の、任意の薬学的に許容される塩を意味する。本明細書に記載される化合物のいずれかの薬学的に許容される塩には、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応を伴わずにヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的なベネフィット／リスク比に相応するものが含まれ得る。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１－１９，１９７７及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載される化合物の最終的な単離及び精製の間にインサイチュで調製することができるか、または、遊離塩基性基を適切な有機酸と反応させることによって別々に調製することができる。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩として調製することができるように、イオン化可能な基を有し得る。これらの塩は、無機酸もしくは有機酸を含む酸付加塩でもよく、または塩は、本発明の化合物の酸性形態の場合、無機塩基もしくは有機塩基から調製されてもよい。多くの場合、化合物は、薬学的に許容される酸または塩基の付加生成物として調製される薬学的に許容される塩として調製または使用される。好適な薬学的に許容される酸及び塩基、ならびに適切な塩を調製するための方法は、当技術分野でよく知られている。塩は、無機及び有機の酸及び塩基を含む、薬学的に許容される非毒性の酸及び塩基から調製され得る。
「参照」とは、タンパク質またはＲＮＡレベルを比較するために使用される任意の有用な参照を意味する。参照は、比較の目的で使用される任意のサンプル、標準、標準曲線、またはレベルであり得る。参照は、通常の参照サンプルまたは参照標準またはレベルであり得る。「参照サンプル」は、例えば、対照、例えば、「正常対照」などの所定の負の対照値、または同じ対象から採取された以前のサンプル；正常細胞または正常組織など、正常な健康な対象のサンプル；疾患を有さないサンプル（例えば、細胞または組織）；疾患と診断されたが、本発明の化合物でまだ治療されていない対象からのサンプル；本発明の化合物によって治療された対象のサンプル；または、既知の正常濃度の精製タンパク質またはＲＮＡ（例えば、本明細書に記載のいずれか）のサンプルであり得る。「参照標準またはレベル」とは、参照サンプルから得られた値または数を意味する。「正常対照値」は、非疾患状態を示す所定の値であり、例えば、健康な対照対象において予測される値である。典型的には、正常対照値は、範囲（「Ｘ～Ｙ」）、高しきい値（「Ｘ以下」）、または低しきい値（「Ｘ以上」）として表す。特定のバイオマーカーの正常対照値内の測定値を有する対象は、典型的には、そのバイオマーカーの「正常範囲内」と称する。正常参照標準またはレベルは、疾患または障害（例えば、がん）を有さない正常な対象；本発明の化合物で治療された対象に由来する値または数であり得る。好ましい実施形態では、参照サンプル、標準、またはレベルは、以下の基準のうちの少なくとも１つによってサンプル対象サンプルと一致する：年齢、体重、性別、病期、及び全体的な健康。正常参照範囲内の、例えば本明細書に記載のいずれかである、精製されたタンパク質またはＲＮＡのレベルの標準曲線もまた、参照として使用され得る。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、例えば、実験、診断、予防、及び／または治療の目的で、本発明による組成物が投与され得る任意の生物を指す。典型的な対象としては、任意の動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及びヒトなどの哺乳動物）が含まれる。対象は、治療を求めるか必要としている、治療が必要である、治療を受けている、今後治療を受けるか、または特定の疾患または状態について熟練の専門家による治療を受けているヒトまたは動物であり得る。
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療される」、または「治療すること」という用語は、望ましくない生理学的状態、障害、または疾患を遅らせる（軽減する）こと、または有益なもしくは所望の臨床結果を得ることを目的とする治療的処置または任意の手段を意味する。有益なまたは所望の臨床結果としては、これらに限定されないが、症状の緩和；状態、障害、もしくは疾患の程度の減少；状態、障害、もしくは疾患の安定した（すなわち、悪化していない）状態；状態、障害、もしくは疾患の進行の発生の遅延もしくは減速；状態、障害、もしくは病状の改善もしくは寛解（部分的もしくは全体）；少なくとも１つの測定可能な物理的パラメータの改善（必ずしも患者が認識できるとは限らない）；または状態、障害もしくは疾患の向上もしくは改善を含み得る。治療には、過剰なレベルの副作用を伴わずに、臨床的に有意な応答を引き出すことが含まれる。「治療」はまた、治療を受けていなかった場合に予測される生存期間と比較して、生存期間を延長することも含む。本発明の化合物はまた、例えば、障害を発症するリスクが高い対象において、障害を「予防的に治療する」または「予防する」ために使用され得る。
本明細書で使用される場合、「バリアント」及び「誘導体」という用語は同義に使用され、本明細書に記載される化合物、ペプチド、タンパク質、または他の物質の、天然に存在する、合成の、及び半合成の類似体を指す。本明細書に記載される化合物、ペプチド、タンパク質、または他の物質のバリアントまたは誘導体は、元の材料の生物学的活性を保持または改善することができる。
本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細を、以下の説明に記載する。本発明の他の特徴、目的、及び利点は、この説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
本開示は、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭの阻害に有用な化合物を特徴とする。これらの化合物は、例えば、がんなどのＢＡＦ関連障害の治療のために、ＢＡＦ複合体の活性を調節するために使用され得る。本明細書に記載される例示的な化合物は、式Ｉによる構造を有する化合物：
Figure 2023512038000024
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アシル、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ１～Ｃ６ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されているＣ２～Ｃ９ヘテロシクリル、場合により置換されているアミノ、または－ＳＯ２Ｒ６であり、
Figure 2023512038000025
は、場合により置換されているアリーレン、場合により置換されている５員ヘテロアリーレン、または場合により置換されている６員ヘテロアリーレンであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
Ｂは、場合により置換されている９員または１０員の二環式ヘテロアリーレンであり、
Ｃは、場合により置換されている３～１０員シクロアルキル、場合により置換されている６～１０員アリール、場合により置換されている５～１０員ヘテロアリール、または場合により置換されている５～１０員ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、水素または場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４の各々は、独立的に、水素、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、または場合により置換されているＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ５は、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＲ６Ｒ７であり、
かつ
Ｒ６及びＲ７の各々は、独立的に、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルである）、
またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、本化合物またはその薬学的に許容される塩は、表１の化合物１～８２のいずれか１つの構造を有する。
他の実施形態、及びこれらの化合物の合成または生成のための例示的な方法は、本明細書に記載される。
医薬用途
本明細書に記載の化合物は、本発明の方法において有用であり、理論に拘束されるものではないが、ＢＡＦ複合体のレベル、状態、及び／または活性を調節する、すなわち、哺乳動物におけるＢＡＦ複合体内のＢＲＧ１及び／またはＢＲＭタンパク質の活性を阻害することによって、それらの能力を発揮すると考えられる。ＢＡＦ複合体関連障害としては、これに限定されないが、ＢＲＧ１機能喪失変異関連障害が挙げられる。
本発明の一態様は、がん（例えば、非小細胞肺癌、大腸癌、膀胱癌、原発不明癌、神経膠腫、乳癌、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、子宮内膜癌、または陰茎癌）などのＢＲＧ１機能喪失変異に関連する障害の治療を必要とする対象において、それらの治療を行う方法に関連する。いくつかの実施形態では、本発明は、黒色腫（例えば、ブドウ膜黒色腫）、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌を治療する方法に関する。
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の１つ以上（例えば、２つ以上、３つ以上、４つ以上）をもたらすのに有効な量及び時間で投与される：（ａ）腫瘍サイズの減少、（ｂ）腫瘍増殖速度の低下、（ｃ）腫瘍細胞死の増加、（ｄ）腫瘍進行の減少、（ｅ）転移数の減少、（ｆ）転移速度の低下、（ｇ）腫瘍再発の減少、（ｈ）対象の生存率の延長、（ｉ）対象の進行を伴わない生存の増加。
がんの治療は、腫瘍サイズまたは体積の減少をもたらし得る。例えば、治療後、腫瘍サイズは、治療前のサイズの腫瘍サイズと比較して、５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれ以上）減少する。腫瘍サイズは、再現性のある任意の測定手段によって測定され得る。例えば、腫瘍サイズは、腫瘍の直径として測定され得る。
がんの治療により、腫瘍数の減少がさらにもたらされ得る。例えば、治療後、腫瘍数は、治療前の数と比較して、５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれ以上）減少する。腫瘍数は、任意の再現可能な測定手段によって測定することができ、例えば、腫瘍数は、肉眼または特定の倍率（例えば、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、または５０倍）で見える腫瘍を数えることによって測定され得る。
がんの治療は、原発腫瘍部位から離れた他の組織または臓器内の転移性結節の数を減少させ得る。例えば、治療後、転移性結節数は、治療前の数と比較して、５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれ以上）減少する。転移性結節数は、任意の再現可能な測定手段によって測定され得る。例えば、転移性結節数は、肉眼で、または特定の倍率（例えば、２倍、１０倍、または５０倍）で見える転移性結節を数えることによって測定され得る。
がんの治療は、未治療の対象の集団と比較して、本発明に従って治療される対象の集団の平均生存期間の延長をもたらし得る。例えば、平均生存期間は、３０日より長く（６０日、９０日、または１２０日より長く）延長する。集団の平均生存期間の延長は、任意の再現可能な手段によって測定され得る。集団の平均生存期間の延長は、例えば、ある集団について、本発明の化合物による治療開始後の平均生存期間を計算することによって測定され得る。集団の平均生存期間の延長はまた、例えば、ある集団について、本発明の薬学的に許容される塩による第１ラウンドの治療完了後の平均生存期間を計算することによって測定され得る。
がんの治療はまた、未治療の集団と比較して、治療された対象の集団の死亡率の低下をもたらし得る。例えば、死亡率は、２％超（例えば、５％、１０％、または２５％超）低下する。治療された対象の集団の死亡率の減少は、任意の再現可能な手段によって、例えば、ある集団について、本発明の薬学的に許容される塩による治療開始後の単位時間あたりの疾患関連死の平均数を計算することによって測定され得る。集団の死亡率の減少は、例えば、ある集団について、本発明の薬学的に許容される塩による治療の第１ラウンド完了後の単位時間当たりの疾患関連死の平均数を計算することによって測定され得る。
本発明によって治療され得る例示的ながんとしては、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、大腸癌、膀胱癌、神経膠腫、乳癌、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、子宮内膜癌、食道胃癌、膵癌、肝胆道癌、軟組織肉腫、卵巣癌、頭頸部癌、腎細胞癌、骨癌、非ホジキンリンパ腫、前立腺癌、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、子宮頸癌、甲状腺癌、唾液腺癌、消化管神経内分泌腫瘍、子宮肉腫、消化管間質腫瘍、ＣＮＳ癌、胸腺腫瘍、副腎皮質癌、虫垂癌、小腸癌、血液癌、及び陰茎癌が挙げられるが、これらに限定されない。
組み合わせ製剤及びその使用
本発明の化合物は、１つ以上の治療剤と組み合わせることができる。特に、治療剤は、本明細書に記載の任意のがんを治療するまたは予防的に治療するものであり得る。
組み合わせ療法
本発明の化合物は、単独で、または追加の治療剤、例えば、がんまたはそれに関連する症状を治療する他の剤と組み合わせて、またはがんを治療するための他の種類の治療と組み合わせて使用することができる。組み合わせ治療において、１つ以上の治療化合物の投薬量は、単独で投与される場合の標準投薬量から減少され得る。例えば、用量は、薬物の組み合わせ及び順列から経験的に決定されてもよく、またはイソボログラフ解析によって推定され得る（例えば、Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６５：Ｓ３－Ｓ６，２００５）。この場合、組み合わせたときの化合物の投薬量は、治療効果をもたらすものである。
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、化学療法剤（例えば、がんの治療に有用な細胞傷害性剤または他の化学化合物）である。これらとしては、アルキル化剤、代謝拮抗剤、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体及び関連阻害剤、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、抗生物質、Ｌ－アスパラギナーゼ、トポイソメラーゼ阻害剤、インターフェロン、白金配位複合体、アントラセンジオン置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、副腎皮質ステロイド、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン、及びゴナドトロピン放出ホルモン類似体が挙げられる。また、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ロイコボリン（ＬＶ）、イリノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、パクリタキセル、及びドキセタキセルも含まれる。化学療法剤の非限定的例としては、チオテパ及びシクロスホスファミドなどのアルキル化剤、アルキルスルホン酸塩、例えば、ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）；エチレンイミン及びメチルアメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチイレンチオホスホルアミド及びトリメチルオロメラミン；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エレウテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマ及びカリケアマイシンオメガＩＩ（例えば、Ａｇｎｅｗ， Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔｌ．Ｅｄ Ｅｎｇｌ．３３：１８３－１８６（１９９４））；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連色素タンパク質エネジイン抗生物質発色団）などの抗生物質、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン、クロモマイシニス、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、アドリアマイシン（商標）（モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシンを含むドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン、メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの抗代謝物；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸などの葉酸補液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン、マイタンシン及びアンサミトシンなどのマイタンシノイド；ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダンノール（ｍｏｐｉｄａｍｎｏｌ）、ニトラエリン、ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）、ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、タキソール（登録商標）パクリタキセル（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、アブラキサン（登録商標）（発色団不含）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、及びタキソテール（登録商標）ドセタキセル（Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロラムブシル；ジェムザール（登録商標）ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチンなどの白金配位錯体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ナベルビン（登録商標）ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；イリノテカン（例えば、ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；カペシタビン；ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、及び誘導体が挙げられる。２つ以上の化学療法剤をカクテルで使用して、本明細書に記載の第１の治療剤と組み合わせて投与することができる。組み合わせ化学療法の好適な投薬レジメンは、当技術分野において公知であり、例えば、Ｓａｌｔｚ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｐｒｏｃ ＡＳＣＯ １８：２３３ａ及びＤｏｕｉｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｌａｎｃｅｔ ３５５：１０４１－７に記載されている。
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、がん治療に使用されるサイトカイン（例えば、インターフェロンまたはインターロイキン（例えば、ＩＬ－２））などの生物学的製剤である治療剤である。いくつかの実施形態では、生物学的製剤は、抗ＶＥＧＦ剤、例えば、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））などの抗血管新生剤である。いくつかの実施形態では、生物学的製剤は、免疫グロブリンベースの生物学的製剤、例えば、抗がん応答を刺激するため、またはがんにとって重要な抗原に拮抗するために標的を認識するモノクローナル抗体（例えば、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、Ｆｃ融合タンパク質またはそれらの機能的断片）である。このような剤としては、リツキサン（リツキシマブ）；Ｚｅｎａｐａｘ（ダクリズマブ）；シムレクト（バシリキシマブ）；シナギス（パリビズマブ）；レミケード（インフリキシマブ）；ハーセプチン（トラスツズマブ）；マイロターグ（ゲムツズマブオゾガマイシン）；キャンパス（アレムツズマブ）；ゼヴァリン（イブリツモマブチウキセタン）；ヒュミラ（アダリムマブ）；ゾレア（オマリズマブ）；Ｂｅｘｘａｒ（トシツモマブ－Ｉ－１３１）；ラプティバ（エファリズマブ）；アービタックス（セツキシマブ）；アバスチン（ベバシズマブ）；タイサブリ（ナタリズマブ）；アクテムラ（トシリズマブ）；ベクティビックス（パニツムマブ）；ルセンティス（ラニビズマブ）；ソリリス（エクリズマブ）；シムジア（セルトリズマブペゴル）；シンポニー（ゴリムマブ）；イラリス（カナキヌマブ）；ステラーラ（ウステキヌマブ）；アルゼラ（オファツムマブ）；プラリア（デノスマブ）；Ｎｕｍａｘ（モタビズマブ）；ＡＢＴｈｒａｘ（ラキシバクマブ）；ベンリスタ（ベリムマブ）；ヤーボイ（イピリムマブ）；アドセトリス（ブレンツキシマブベドチン）；パージェタ（ペルツズマブ）；カドサイラ（アド－トラスツズマブエムタンシン）；及びガザイバ（オビヌツズマブ）が挙げられる。また、抗体－薬物複合体も含まれる。
第２の剤は、非薬物治療である治療剤であり得る。例えば、第２の治療剤は、放射線療法、凍結療法、温熱療法、及び／または腫瘍組織の外科的切除である。
第２の剤は、チェックポイント阻害剤であり得る。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、阻害性抗体（例えば、モノクローナル抗体などの単一特異性抗体）である。抗体は、例えば、ヒト化または完全にヒト抗体であり得る。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、融合タンパク質、例えば、Ｆｃ受容体融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質と相互作用する抗体などの剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する抗体などの剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４（例えば、イピリムマブ／ヤーボイまたはトレメリムマブなどの抗ＣＴＬＡ４抗体）の阻害剤（例えば、阻害抗体または低分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１（例えば、ニボルマブ／オプジーボ（登録商標）；ペムブロリズマブ／キイトルーダ（登録商標）；ピジリズマブ／ＣＴ－０１１）の阻害剤（例えば、阻害抗体または低分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤＬ１の阻害剤（例えば、阻害抗体または低分子阻害剤）（例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ／ＲＧ７４４６；ＭＥＤＩ４７３６；ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；ＢＭＳ９３６５５９）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤＬ２（例えば、ＡＭＰ２２４などのＰＤＬ２／Ｉｇ融合タンパク質）の阻害剤（例えば、阻害抗体またはＦｃ融合または低分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３（例えば、ＭＧＡ２７１）、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンド、またはそれらの組み合わせの阻害剤（例えば、阻害抗体または低分子阻害剤）である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、外科手術、ＭＥＫ阻害剤、及び／またはＰＫＣ阻害剤、またはそれらの組み合わせなどのブドウ膜黒色腫の治療に使用される別の抗がん療法と組み合わせて使用される。例えば、いくつかの実施形態では、この方法は、本発明の化合物の投与の前、後、または同時に外科手術を行うことをさらに含む。いくつかの実施形態では、この方法は、本発明の化合物の投与の前、後、または同時に、ＭＥＫ阻害剤（例えば、セルメチニブ、ビニメチニブ、またはタメチニブ）及び／またはＰＫＣ阻害剤（例えば、ソトラスタウリンまたはＩＤＥ１９６）を投与することをさらに含む。
本明細書に記載の組み合わせの実施形態のいずれかにおいて、第１の治療剤及び第２の治療剤は、同時にまたはいずれかの順序で順次投与される。第１の治療剤は、第２の治療剤の前または後に、即時、最大１時間、最大２時間、最大３時間、最大４時間、最大５時間、最大６時間、最大７時間、最大８時間、最大９時間、最大１０時間、最大１１時間、最大１２時間、最大１３時間、１４時間、最大１６時間、最大１７時間、最大１８時間、最大１９時間最大２０時間、最大２１時間、最大２２時間、最大２３時間、最大２４時間または最大１～７日、１～１４日、１～２１日、または１～３０日で投与され得る。
医薬組成物
本発明の化合物は、好ましくは、ｉｎ ｖｉｖｏでの投与に好適である生物学的に適合性のある形態で、哺乳動物、好ましくはヒトに投与するために医薬組成物に製剤化される。したがって、一態様では、本発明は、好適な希釈剤、担体、または賦形剤と混合された本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、遊離塩基の形態で、塩の形態で、溶媒和物で、及びプロドラッグとして使用され得る。すべての形態は、本発明の範囲内である。本発明の方法によれば、記載された化合物またはその塩、溶媒和物、またはプロドラッグは、当業者によって理解されるように、選択された投与経路に応じて様々な形態で患者に投与され得る。本発明の化合物は、例えば、経口、非経口、頬側、舌下、鼻腔、直腸、パッチ、ポンプ、または経皮投与によって投与され得、医薬組成物は、それに応じて製剤化される。非経口投与としては、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、経鼻、肺内、髄腔内、直腸、及び局所投与様式が含まれる。非経口投与は、選択された期間にわたる持続注入によるものであり得る。
本発明の化合物は、例えば、不活性希釈剤または同化可能な食用担体と共に経口投与され得るか、またはハードシェルもしくはソフトシェルのゼラチンカプセルに封入され得るか、または錠剤に圧縮され得るか、または食事療法の食品に直接組み込まれ得る。経口治療投与の場合、本発明の化合物は、賦形剤と共に組み込まれ、摂取可能な錠剤、口腔内錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、及びウエハーの形態で使用され得る。
本発明の化合物は、非経口投与されてもよい。本発明の化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水中で調製され得る。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ、及びアルコールを含むまたは含まないそれらの混合物、及び油中で調製され得る。これらの製剤は、通常の保存条件及び使用条件下で、微生物の増殖を防止するための保存剤を含有してもよい。好適な製剤を選択及び調製するための従来の手順及び成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００３，２０ｔｈ ｅｄ．）及び１９９９年に発行されたＴｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ２４ＮＦ１９）に記載されている。注射用途に適切な医薬形態には、注入可能な滅菌溶液または滅菌分散液を即時調製するための滅菌水溶液または滅菌分散液及び滅菌粉末が含まれる。全ての場合において、この形態は滅菌されているものとし、これがシリンジにより容易に投与され得る程度に流体であるものとする。
本明細書に記載の化合物は、例えば腫瘍内注射として腫瘍内に投与され得る。腫瘍内注射は、腫瘍血管系への直接注射であり、個別の、固形の、アクセス可能な腫瘍に対して特に企図されている。局所、局部、または全身への投与も適切であり得る。本明細書に記載の化合物は、例えば、おおよそ１ｃｍ間隔で、腫瘍に注射または複数回注射を行うことによって有利に接触させ得る。外科的介入の場合、本発明は、例えば手術不能な腫瘍を切除するために、術前に使用され得る。連続投与はまた、適切な場合、例えば、腫瘍または腫瘍血管系にカテーテルを移植することによって適用され得る。
本発明の化合物は、本明細書に記載のように、動物、例えば、ヒトに、単独で、または薬学的に許容される担体と組み合わせて投与され得、その割合は、化合物の溶解性及び化学的性質、選択された投与経路、及び標準的な医薬慣行によって決定される。
投薬量
本発明の化合物及び／または本発明の化合物を含む組成物の投薬量は、多くの要因、例えば、化合物の薬力学的特性；投与様式；治療対象の年齢、健康状態、及び体重；症状の性質及び程度；治療頻度、及び同時治療の種類（存在する場合）；及び治療される動物における化合物のクリアランス率に応じて変化し得る。当業者は、上記の要因に基づいて適切な投薬量を決定することができる。本発明の化合物は、臨床応答に応じて、必要に応じて調節され得る好適な投薬量で最初に投与され得る。一般に、本発明の化合物が、例えば、０．０５ｍｇ～３０００ｍｇ（固体形態として測定）の１日投薬量でヒトに投与される場合、満足のいく結果が得られ得る。
あるいは、投薬量は、患者の体重を使用して計算されてもよい。例えば、患者に投与される化合物またはその医薬組成物の用量は、０．１～１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
以下のスキーム及び本明細書の他の箇所で使用される定義は、次のとおりである：
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃ：酢酸
ａｑ．：水溶液
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
Ｂ２ｐｉｎ２：４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン
ｔ－ＢｕＯＮａまたはＮａＯｔ－Ｂｕ：ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ－Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ：１，２－ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩまたはＥＤＣＩ・ＨＣｌ：１－エチル－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥＳ：エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ：トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エチルアルコール
ＦＡ：ギ酸
ｈ：時間
ＨＡＴＵ：２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウム
ＨＢＴＵ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ：塩酸
ＨＯＡｃ：酢酸
ＨＯＢｔまたはＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＫＯＡｃ：酢酸カリウム
ＫＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラジドカリウム
ＬＥＤ：発光ダイオード
Ｍｅ：メチル
ＭｅＯＨ：メチルアルコール
ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロリド
ＮａＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラジドナトリウム
ＮＩＳ：Ｎ－ヨードスクシンイミド
ＯＡｃ：アセテート
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２または（ＤＰＰＦ）ＰｄＣｌ２：［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２：ジクロロ［１，１’－ビス（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）
Ｐｈ：フェニル
ＰｈＭｅ：トルエン
ＰＴＦＥ：ポリ（テトラフルオロエチレン）
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３：（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン
材料
別途注記しない限り、すべての材料は商業的な供給業者から入手し、さらに精製することなく使用した。空気感受性試薬または水分感受性試薬を用いる反応はすべて、窒素雰囲気下で行った。
実施例１。（（５－（３－（ピリジン－４－イル）フェニル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル、（Ｓ）－（１－（５－（３－（ピリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル、及び（Ｒ）－（１－（５－（３－（ピリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１～３）の調製
中間体１：（（５－（３－（ピリジン－４－イル）フェニル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023512038000026
ステップ１：６－（３－（ピリジン－４－イル）フェニル）ピリジン－２，３－ジアミンの調製
Figure 2023512038000027
６－ブロモピリジン－２，３－ジアミン（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン溶液（４ｍＬ）に、水（１ｍＬ）、４－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピリジン（２．２４ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．６９ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１７３ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を加えた。１２０℃で１７時間攪拌した後、反応混合物を水に注ぎ入れ、次に酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。この残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物（４７０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、６３．３％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３．３．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６８－８．６１（ｍ，２Ｈ），８．２６－８．２５（ｍ，１Ｈ），７．９６－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ）．
ステップ２：（（５－（３－（ピリジン－４－イル）フェニル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）の調製
Figure 2023512038000028
２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（３３０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（１．０２ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６９５ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）及び６－（３－（ピリジン－４－イル）フェニル）ピリジン－２，３－ジアミン（４７０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で０．５時間攪拌した後、反応混合物を水に注ぎ入れ、次に酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。この残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）によって精製して、中間体（６００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、７８．２％収率）を白色の固体として得た。この固体をトルエン（６ｍＬ）に溶解させ、酢酸（８５．９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。１２０℃で１２時間攪拌した後、反応混合物を水に注ぎ入れ、次に酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体１（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、８０．１％収率）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２．４．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１０－１２．４６（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．８５－７．８０（ｍ，３Ｈ），７．６９－７．５９（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｂｒｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
中間体２及び３：（Ｓ）－（１－（５－（３－（ピリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｒ）－（１－（５－（３－（ピリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023512038000029
中間体２及び３は、中間体１を調製するための上述の合成プロトコルを用い、共通中間体６－（３－（ピリジン－４－イル）フェニル）ピリジン－２，３－ジアミン及び対応するラセミ体Ｎ－Ｂｏｃアミノ酸から出発して合成し、その後、キラルＳＦＣ分離を行った。
中間体２：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．１．
中間体３：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．２．
実施例２。（（５－（３－シクロブチルピペリジン－１－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体４）の調製
Figure 2023512038000030
ステップ１：３－シクロブチルピリジンの調製
Figure 2023512038000031
バイアルに、３－ブロモピリジン（６．１０ｍＬ、６３．３ｍｍｏｌ）、ブロモシクロブタン（７．７７ｍＬ、８２．３ｍｍｏｌ）、（４，４’－ジ－ｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン）ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－トリフルオロメチル－２－ピリジニル－κＮ）フェニル－κＣ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート（７１０ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（ＩＩ）、ジメトキシエタン付加物（６９．５ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（１０２ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、ビス（トリメチルシリル）シリル－トリメチル－シラン（１９．５ｍＬ、６３．３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１７．５ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（２４０ｍＬ）を加えた。バイアルを密閉し、窒素雰囲気下に置き、室温にて３４Ｗ青色ＬＥＤランプを（７ｃｍ離して）照射した。１４時間後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して黄色の油状物を得た。この油状物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～５０％酢酸エチル／石油エーテルグラジエント）によって精製して、表題化合物（１．６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１７．１％収率）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３４．１．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６－８．３１（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．１０（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．９６（ｍ，３Ｈ），１．８６－１．８１（ｍ，１Ｈ）．
ステップ２：メチル３－シクロブチルピペリジン－１－イウムクロリドの調製
Figure 2023512038000032
３－シクロブチルピリジン（１．６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）とエタノール（１６ｍＬ）の混合物に、ＰｔＯ２（３２７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ水溶液（１．６０ｍＬ）を室温で加えた。この混合物を脱気し、Ｈ２を３回パージし、次に６０℃のＨ２雰囲気（５０ｐｓｉ）下で攪拌した。１８時間後、反応混合物をメタノールで希釈し、濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物（２．００ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、９４．２％収率）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４０．３．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），３．１１－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．５８（ｍ，８Ｈ），１．０１－０．９１（ｍ，１Ｈ）．
ステップ３：６－（３－シクロブチルピペリジン－１－イル）－３－ニトロピリジン－２－アミンの調製
Figure 2023512038000033
メチル３－シクロブチルピペリジン－１－イウムクロリド（２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６．２９ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）に、６－クロロ－３－ニトロ－ピリジン－２－アミン（２．１７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で２時間攪拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を濃縮して、黄色の油状物を得た。この油状物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）によって精製し、濃縮してアセトニトリルを除去し、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（２．２ｇ、７．９６ｍｍｏｌ、６９．８％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．２．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０５－７．６８（ｍ，３Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７２（ｍ，６Ｈ），１．４３－１．４０（ｍ，３Ｈ），１．１５－１．１０（ｍ，１Ｈ）．
ステップ４：６－（３－シクロブチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２，３－ジアミンの調製
Figure 2023512038000034
６－（３－シクロブチルピペリジン－１－イル）－３－ニトロ－ピリジン－２－ジアミン（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の混合物を含む酢酸エチル（５ｍＬ）を脱気し、Ｈ２（１５ｐｓｉ）を３回パージした。室温、Ｈ２雰囲気下で１２時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（４２０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、９４．２％収率）を黒色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４７．３．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８４－３．７７（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．８６－１．６１（ｍ，６Ｈ），１．４７－１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９１－０．８６（ｍ，１Ｈ）．
ステップ５：（２－（（２－アミノ－６－（３－シクロブチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023512038000035
２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（２１９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７１３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＦ（４ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．６５３ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間攪拌した後、６－（３－シクロブチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２，３－ジアミン（３７０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。さらに２時間攪拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を濃縮して、黒褐色の油状物を得た。この油状物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～８０％酢酸エチル／石油エーテルグラジエント）によって精製して、表題化合物（２８０ｍｇ、６９４μｍｏｌ、５５．５％収率）を黒色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．１．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８４（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－８．９８（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），３．９７－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｂｒｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６９－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．５９（ｍ，７Ｈ），１．３９（ｓ，１１Ｈ），０．９８－０．９７（ｍ，１Ｈ）．
ステップ６：（（５－（３－シクロブチルピペリジン－１－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体４）の調製
Figure 2023512038000036
（２－（（２－アミノ－６－（３－シクロブチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８０ｍｇ、６９４μｍｏｌ）とトルエン（３ｍＬ）の混合物に、酢酸（０．０６１ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１００℃で１２時間攪拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層を濃縮して、黒褐色の油状物を得た。この油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチル／石油エーテルグラジエント）によって精製して、中間体４（１３０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ、４８．６％収率）を褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６．２．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２６（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．６８－６．６４（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７９－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．０２（ｍ，３Ｈ），１．８２－１．６５（ｍ，７Ｈ），１．３９（ｓ，１１Ｈ），１．０２－０．９６（ｍ，１Ｈ）．
実施例３。４－アミノ－Ｎ－（（５－（３－（ピリジン－４－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）ベンズアミド（化合物１）の調製
Figure 2023512038000037
ステップ１：（５－（３－（ピリジン－４－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）メタンアミニウムクロリドの調製
Figure 2023512038000038
中間体１の溶液（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を含む４Ｍ ＨＣｌの酢酸エチル溶液（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を室温で攪拌した。１時間後、反応混合物を濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、９１．０％収率）を灰色の固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．１．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０３（ｂｒｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），８．９６（ｂｒｓ，２Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），８．３９（ｂｒｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５－８．１８（ｍ，１Ｈ），８．１７－８．０７（ｍ，２Ｈ），７．８５－７．７１（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｂｒｓ，２Ｈ）．
ステップ２：４－アミノ－Ｎ－（（５－（３－（ピリジン－４－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）ベンズアミド（化合物１）の調製
Figure 2023512038000039
（５－（３－（ピリジン－４－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）メタンアミニウムクロリド（６０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、４－アミノ安息香酸（２４．４ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６８．１ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４８．０ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．１５５ｍＬ、０．８８８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間攪拌した後、反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（水：ＡＣＮ；ＦＡ）によって精製して、化合物１（７．９８ｍｇ、１７．１１μｍｏｌ、９．６３％収率、ギ酸塩）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．２．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９２（ｂｒｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３８－８．２６（ｍ，３Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．６４（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｂｒｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例４。化合物２～５及び２３の調製
以下の表２に示す化合物２～５及び２３は、各々、実施例３に記載した合成プロトコルに従い、中間体１、２、３、または４、及び対応するカルボン酸から合成した。
Figure 2023512038000040
実施例５。Ｎ－（（６－（３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物８）の調製
Figure 2023512038000041
ステップ１：（２－（（２－アミノ－５－ブロモフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023512038000042
４－ブロモ－１，２－ベンゼンジアミン（２．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシン（１．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３．４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（３．５ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）を加えた。一晩室温で攪拌した後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチすると、淡褐色の沈殿物がもたらされた。沈殿物を濾別し、少量の水で洗浄した。沈殿物を収集し、減圧乾燥させ、表題化合物を淡褐色の粉末（２．３ｇ、７６％収率）として得て、さらに精製することなく使用した。
ステップ２：（（６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体５）の調製
Figure 2023512038000043
（２－（（２－アミノ－５－ブロモフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を６０℃で加熱した。１．５時間後、反応物を室温に冷却し、減圧濃縮すると、暗赤色の固体がもたらされた。この粗生成物を酢酸エチルに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、中間体５を淡褐色の粉末として得た（１．９ｇ、５．８２ｍｍｏｌ、１００％）。
ステップ３：（６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メタンアミニウムクロリドの調製
Figure 2023512038000044
（（６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を、４Ｎ ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（１４．５ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）に懸濁させた。一晩室温で攪拌した後、反応混合物をエーテルで希釈すると、白色の沈殿物がもたらされた。沈殿物を濾別し、減圧乾燥させて、表題化合物を白色の粉末として得た（１．６ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１００％）。
ステップ４：Ｎ－（（６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの調製
Figure 2023512038000045
１－メチルスルホニルピロール－３－カルボン酸（２１６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４３８ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３０９ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．９９５ｍＬ、５．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に、（６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メタンアミニウムクロリド（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を濃縮して、黄色の油状物を得た。この油状物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２８０ｍｇ、６５８μｍｏｌ、５７．６％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．１．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４５－１２．３７（ｍ，１Ｈ），８．９５－８．９３（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２５（ｍ，２Ｈ），６．８０－６．７９（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）．
ステップ５：Ｎ－（（６－（３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物８）の調製
Figure 2023512038000046
Ｎ－（（６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、１－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペリジン－４－オール（５５．０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（９６．２ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（０．４ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）に含む溶液に、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（９．８４ｍｇ、０．０１５１μｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で２時間攪拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を濃縮して、黒褐色の残留物を得た。この残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物８（４１．３６ｍｇ、７４．１６μｍｏｌ、４９．１０％収率、ギ酸塩）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．３．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２６－１２．１９（ｍ，１Ｈ），８．９３－８．９０（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７５－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６３－３．５８（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．９２－２．８７（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４４（ｍ，２Ｈ）．
実施例６。（（５－ブロモ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体６）の調製
Figure 2023512038000047
ステップ１：（２－（（２－アミノ－６－ブロモピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023512038000048
２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（９．３２ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１００ｍＬ）の混合物に、ＨＡＴＵ（３０．３ｇ、７９．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３．９ｍＬ、７９．８ｍｍｏｌ）、続いて６－ブロモピリジン－２，３－ジアミン（１０ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を水に加え、次に酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。この残留物を酢酸エチルに溶解させ、室温で石油エーテルによって再結晶化し、石油エーテル：酢酸エチル（５：１）で洗浄して、表題化合物（１１ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、５９．８％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［７９ＢｒＭ＋Ｈ］＋＝３４５．１．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２：（（５－ブロモ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体６）の調製
Figure 2023512038000049
（２－（（２－アミノ－６－ブロモピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１１０ｍＬ）に、酢酸（４０ｍＬ）を加えた。１００℃で１２時間攪拌した後、室温で水を加えることによって反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。この残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５０～１００％酢酸エチル／石油エーテルグラジエント）によって精製して、中間体５（５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、４８．０％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［７９ＢｒＭ＋Ｈ］＋＝３２７．１．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１６－１２．６５（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
実施例７：化合物６、７、９、１０、１１、１５、及び３０～６０の調製
Figure 2023512038000050
以下の表３に示す化合物６、７、９、１０、１１、１５、及び３０～６０は、上記スキームに示した合成プロトコルを用い、中間体５または６、対応するカルボン酸、及び対応するボロン酸またはエステルから出発して合成した。
Figure 2023512038000051
Figure 2023512038000052
実施例８。Ｎ－（（５－（３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物１２）の調製
Figure 2023512038000053
ステップ１：（（５－（３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023512038000054
中間体６（２００ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）及び１－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペリジン－４－オール（２０４ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）の混合物を含む１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に、Ｋ３ＰＯ４（３２４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１９９ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を１０℃で加えた。８０℃で１５時間攪拌した後、混合物を水に加え、次に酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件）によって精製した。溶液を濃縮して、表題化合物（９０ｍｇ、１６２μｍｏｌ、２６．４％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．２．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９７－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．０３（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．８３－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２：（５－（３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）メタンアミニウムクロリドの調製
Figure 2023512038000055
（（５－（３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）に含む混合物を、１５℃で攪拌した。２時間後、混合物を濃縮して、表題化合物（６０ｍｇ）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２４．１．
ステップ３：Ｎ－（（５－（３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物１２）の調製
Figure 2023512038000056
１－メチルスルホニルピロール－３－カルボン酸（３５ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０６ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（０．０７７３ｍＬ、０．５５５ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＦ（１ｍＬ）を、１０℃で攪拌した。１０分後、（５－（３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）メタンアミニウムクロリド（６０ｍｇ）を反応混合物に加えた。１５℃で２時間攪拌した後、混合物を濾別し、濾液を逆相分取ＨＰＬＣ（水：ＡＣＮ：ＦＡ）によって精製して、化合物１２（２２．１ｍｇ、４０．８μｍｏｌ、２２．１％収率、ギ酸塩）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．２１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０－６．７９（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６８－３．５３（ｍ，６Ｈ），２．９４－２．８９（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４３（ｍ，２Ｈ）．
実施例９。化合物１３、１４、及び１６～１９の調製
Figure 2023512038000057
以下の表４に示す化合物１３、１４、及び１６～１９は、上記スキームに示した合成プロトコルを用い、中間体５または６、適切なボロン酸エステル、及び対応するカルボン酸から出発して合成した。
Figure 2023512038000058
実施例１０。Ｎ－（（６－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－７－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）－１－（３－メチルオキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物２０）の調製
Figure 2023512038000059
ステップ１：Ｎ－［［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023512038000060
（（６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５ｇ、１５．３３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（９．７３ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）の混合物を含む１，２－ジメトキシエタン（１００ｍＬ）に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．８０ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（４．５１ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を１００℃で攪拌した。１５時間後、混合物を水に加え、次に酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／１）によって精製して、表題化合物（５．５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、７３．１％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４．１．
ステップ２：（（６－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－７－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023512038000061
７－ブロモ－２－メチル－１（２Ｈ）－イソキノリノン（１ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、（（６－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－７－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５７ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．６７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２７４ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）の混合物を含む１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）を、８０℃のＮ２雰囲気下で攪拌した。１２時間後、反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～４４％メタノール／酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（８００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、４７．１％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．１．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０３－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６３－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．４３（ｍ，２Ｈ），６．６４－６．６１（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３：（６－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－７－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メタンアミニウムクロリドの調製
Figure 2023512038000062
（（６－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－７－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）と１，４－ジオキサン（８ｍＬ）の混合物に、４Ｍ ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（８ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をジメチルスルホキシドに注ぎ入れ、３０分間攪拌し、濾過して、表題化合物（４５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、６６．８％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．１．
ステップ４：Ｎ－（（６－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－７－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）－１－（３－メチルオキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物２０）の調製
Figure 2023512038000063
（６－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－７－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メタンアミニウムクロリド（５０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、１－（３－メチルオキセタン－３－イル）ピロール－３－カルボン酸（２６．６ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２９．７ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４２．２ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１２８ｍＬ、０．７３４ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＦ（１ｍＬ）を、室温で攪拌した。１２時間後、混合物を水及びメタノールに注ぎ入れた。この溶液を逆相分取ＨＰＬＣ（水：ＡＣＮ：ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、化合物２０（２３．２ｍｇ、０．０４９７ｍｍｏｌ、３３．９％収率）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．０．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２７（ｓ，１Ｈ），８．５８－８．５５（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８９－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．５２（ｍ，３Ｈ），７．５０－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．０４－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６３－６．６１（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６６－４．６２（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ）．
実施例１１。化合物２４の調製
以下の表５に示す化合物２４は、上記実施例１０に記載した合成プロトコルを用い、適切な共通中間体（６－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－７－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メタンアミニウムクロリド及び１－（イソプロピルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸から出発して合成した。
Figure 2023512038000064
実施例１２：（Ｓ）－３－（２－（（１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）ピペリジン－１－カルボン酸メチル（化合物２１）及び（Ｒ）－３－（２－（（１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）ピペリジン－１－カルボン酸メチル（化合物２２）の調製
Figure 2023512038000065
ステップ１：５－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸メチル及び５－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸メチル
Figure 2023512038000066
冷却した（－７８℃）１Ｍ ＫＨＭＤＳ（３５０ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４００ｍＬ）に、３－オキソピペリジン－１－カルボン酸メチル（４４ｇ、２８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解させた溶液を滴加した。－７８℃で０．５時間攪拌した後、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（トリフルオロメチルスルホニル）－メタンスルホンアミド（１２５ｇ、３５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解させた溶液を、反応混合物に滴加し、混合物を室温まで温めた。２時間後、混合物を水で洗浄し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１０／１）によって精製して、表題化合物の混合物（８０．４ｇ、１４４ｍｍｏｌ、５１．６％収率、５２％純度）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９０．０．
ステップ２：２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－６－（１－（メトキシカルボニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イウムホルメートの調製
Figure 2023512038000067
５－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸メチル及び５－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸メチル（１．１２ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、Ｎ－［［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５５５ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）ならびにビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロロメタン（１０９ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の混合物を含む１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を脱気し、Ｎ２を３回パージし、次に混合物を８０℃のＮ２雰囲気下で攪拌した。１２時間後、反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。この粗生成物を逆相クロマトグラフィーによってさらに精製し、減圧下で濃縮してアセトニトリルを除去した。この溶液を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、２５．９％収率）を黒褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．１．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９１－１２．４８（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３０－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．３７－４．３０（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．５１（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３：２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－６－（１－（メトキシカルボニル）－ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イウムホルメートの調製
Figure 2023512038000068
２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－６－（１－（メトキシカルボニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イウムホルメート（１３０ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（０．５ｍＬ）に、５０％Ｐｄ（ＯＨ）２（５０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。この懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２を数回パージし、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、室温で攪拌した。１６時間後、別のバッチと合わせた混合物をＣｅｌａｔｏｍで濾過し、メタノール及び酢酸エチルで３回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１３０ｍｇ）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．１．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６６－１２．６１（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１８－７．０４（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１０－３．７１（ｍ，３Ｈ），３．６７－３．５６（ｍ，４Ｈ），２．７１－２．６６（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７６－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．３９（ｍ，９Ｈ）．
ステップ４：（６－（１－（メトキシカルボニル）ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－メタンアミニウムクロリドの調製
Figure 2023512038000069
２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－６－（１－（メトキシカルボニル）ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イウムホルメート（１１０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）と４Ｍ ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で攪拌した。０．５時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１１０ｍｇ）を黄色の固体として得て、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．１．
ステップ５：６－（１－（メトキシカルボニル）ピペリジン－３－イル）－２－（（１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イウムホルメートの調製
Figure 2023512038000070
（６－（１－（メトキシカルボニル）ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－メタンアミニウムクロリド（１１０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）、１－メチルスルホニルピロール－３－カルボン酸（７０．５ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３０ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９１．５ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７７μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＦ（２ｍＬ）を、室温で攪拌した。２時間後、反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機相を分離し、ブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（水：ＡＣＮ：ＦＡ）によって精製して、表題化合物（３７．４ｍｇ、７４．０μｍｏｌ、２１．９％収率、ギ酸塩）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．９．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２６－８．１６（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．８１（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．２５－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．００－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，１Ｈ），２．０９－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ６：（Ｓ）－３－（２－（（１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）ピペリジン－１－カルボン酸メチル（化合物２１）及び（Ｒ）－３－（２－（（１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）ピペリジン－１－カルボン酸メチル（化合物２２）の調製
Figure 2023512038000071
６－（１－（メトキシカルボニル）ピペリジン－３－イル）－２－（（１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イウムホルメート（３７．４ｍｇ、０．０７４０ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣにかけて、オフホワイトの固体の化合物２１（１０．２ｍｇ、０．０２２０ｍｍｏｌ）及びオフホワイトの固体の化合物２２（１０．５ｍｇ、０．０２２８ｍｍｏｌ）を得た。化合物２１：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．４；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８５－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．８２（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．２６－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．９８－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５３（ｍ，１Ｈ）．化合物２２：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．４；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８６－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．８２（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．１９－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．９９－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．００（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５６（ｍ，１Ｈ）．
実施例１３。３－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸メチルの調製
Figure 2023512038000072
中間体６（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸メチル（４４９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ジクロロ１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロロメタン（１２５ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（６３４ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の混合物を含む１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を脱気し、Ｎ２を３回パージし、次に８０℃のＮ２雰囲気下で攪拌した。１２時間後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、２３．７％収率）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８．３．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１８－１２．０５（ｍ，１Ｈ），７．９６－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７９－６．６４（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．４６－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．６２（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３９－２．３０（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，９Ｈ）．
実施例１４。化合物２５及び２６の調製
以下の表６に示す化合物２５及び２６は、上記実施例１２に記載した合成プロトコルを用い、中間体６及び対応するシクロヘキセンから出発して合成した。
Figure 2023512038000073
実施例１５。１－（メチルスルホニル）－Ｎ－（（５－フェニル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物７４）の調製
Figure 2023512038000074
ステップ１：（２－（（２－アミノ－６－クロロピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバミン酸ベンジルの調製
Figure 2023512038000075
６－クロロピリジン－２，３－ジアミン（２．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）及び（（ベンジルオキシ）カルボニル）グリシン（２．９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（４６．３ｍＬ）に、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（７．９９ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。有機層を水及びブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空濾過によって塩を除去し、ロータリーエバポレータを使用して揮発性物質を除去した。この残留物をジクロロメタンでトリチュレートして、表題化合物（３．４９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、７５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４．６．
ステップ２：（（５－クロロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ベンジル（中間体７）の調製
Figure 2023512038000076
（２－（（２－アミノ－６－クロロピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバミン酸ベンジル（２．５３ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）の酢酸懸濁液（１５．１ｍＬ）に、マイクロ波反応器において１５０℃で照射を行った。１時間後、得られた溶液を水に注ぎ入れ、沈殿物を真空濾過によって収集した。オフホワイト／ピンク色の固体を水、ジクロロメタン及びアセトニトリルで洗浄し、真空乾燥させて、表題化合物（１．６５ｇ、５．２２ｍｍｏｌ、６９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１６．６．
ステップ３：（（５－フェニル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ベンジルの調製
Figure 2023512038000077
（（５－クロロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ベンジル（３００ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸ピナコールエステル（２５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ジクロロ１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロロメタン付加物（１５４ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（２００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波反応バイアルに、脱気した１，２－ジメトキシエタン（１２ｍＬ）、エタノール（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物に、マイクロ波反応器において１２０℃で照射を行った。３時間後、反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅパッドで濾過した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ブライン層を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濾過によって塩を除去した。ロータリーエバポレータを使用して揮発性物質を除去した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１５％～５０％酢酸エチル／ジクロロメタン）によって精製して、表題化合物（１６２ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、４５．４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８．６．
ステップ４：（５－フェニル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）メタンアミンの調製
Figure 2023512038000078
（（５－フェニル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ベンジル（１５３ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）とメタノール（５．３ｍＬ）の混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（９．０ｍｇ、０．０２８４ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を水素バルーン下、室温で一晩攪拌した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過した。ロータリーエバポレータを使用して揮発性物質を除去して、表題の粗生成物（５１．６ｍｇ、６６．４％収率）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７１．９．
ステップ５：１－（メチルスルホニル）－Ｎ－（（５－フェニル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物７４）の調製
Figure 2023512038000079
（５－フェニル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）メタンアミン（３５．１ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）及び１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（４４．４ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．０８２ｍＬ、０．４７１ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（８９．１ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を加えた。一晩室温で攪拌した後、反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濾過によって塩を除去した。ロータリーエバポレータを使用して揮発性物質を除去した。得られた残留物を自動化逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物７４（１２．１ｍｇ、０．０３０７ｍｍｏｌ、１９．５％収率）を白色の粉末として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．６．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．１２－８．０５（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４２－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝３．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）．
実施例１６。（（６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）カルバミン酸ベンジル（中間体８）の調製
Figure 2023512038000080
ステップ１：（２－（（２－アミノ－４－ブロモフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバミン酸ベンジルの調製
Figure 2023512038000081
６－クロロピリジン－２，３－ジアミン（２．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）及び（（ベンジルオキシ）カルボニル）グリシン（２．９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（４６．３ｍＬ）に、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（７．９９ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）を加えた。一晩室温で攪拌した後、反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。有機層を水で２回洗浄し、ブラインで希釈した。得られたエマルションをＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空濾過によって塩を除去し、ロータリーエバポレータを使用して揮発性物質を除去した。この残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０％～１００％酢酸エチル／ジクロロメタン）によって精製した。この残留物をメタノールに懸濁させ、真空濾過によって固体を除去した。濾液を濃縮して、表題化合物（１．３１ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、３２．７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７．６及び３７８．４．
ステップ２：（（６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）カルバミン酸ベンジル（中間体８）の調製
Figure 2023512038000082
（２－（（２－アミノ－４－ブロモフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバミン酸ベンジル（２．５３ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）の酢酸懸濁液（１５．１ｍＬ）に、マイクロ波反応器において１５０℃で照射を行った。１時間後、得られた溶液を水及び酢酸エチルで希釈した。この混合物に、炭酸ナトリウム（１０ｇ）をゆっくりと加えた。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ロータリーエバポレータを使用して揮発性物質を除去した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０％～４％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、中間体８（９６７ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３５９．６及び３６１．６．
実施例１７。化合物２７～２９の調製
Figure 2023512038000083
以下の表７に示す化合物２７～２９は、各々、上記スキームに示した合成プロトコルを使用し、中間体７、８、９、または１０、及び適切なボロン酸から出発して合成した。
Figure 2023512038000084
実施例１８。１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］アゼチジンの調製
Figure 2023512038000085
ステップ１：１－（４－ブロモフェニル）アゼチジンの調製
Figure 2023512038000086
アゼチジン（０．０９４４ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）、１，４－ジブロモベンゼン（０．１６３ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）、（５－ジフェニルホスファニル－９，９－ジメチル－キサンテン－４－イル）－ジフェニル－ホスファン（１４７ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１６ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の混合物を含む１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に、ｔ－ＢｕＯＮａ（３６７ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。６０℃で２時間攪拌した後、反応混合物をメタノールで希釈し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０～５０％酢酸エチル／石油エーテルグラジエント）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ、７４．２％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１１．８．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．３７－６．１２（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），２．３２－２．２５（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２：１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］アゼチジンの調製
Figure 2023512038000087
１－（４－ブロモフェニル）アゼチジン（１５０ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１８０ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２０８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４６．１ｍｇ、０．０７０７ｍｍｏｌ）の混合物を含む１，４－ジオキサン（１ｍＬ）を脱気し、Ｎ２を３回パージした。８０℃で２時間、Ｎ２雰囲気下で攪拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０～３０％酢酸エチル／石油エーテルグラジエント）によって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ、８１．８％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．０．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４０－６．２９（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），２．３４－２．２６（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，１２Ｈ）．
実施例１９。１－（３－（４，４，５，５，－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アゼチジン、（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）モルホリン、１－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペリジン－４－オール、及び（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）モルホリンの調製
以下の表８に示す化合物は、各々、上記実施例１８に記載した合成プロトコルを用い、適切なジブロモベンゼン及びアゼチジン、２，６－ジメチルモルホリン、または４－ヒドロキシピペリジンから合成した。
Figure 2023512038000088
実施例２０。１－（イソプロピルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の調製
Figure 2023512038000089
ステップ１：１－（イソプロピルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メチルの調製
Figure 2023512038000090
冷却した（０℃）１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メチル（２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、ＫＨＭＤＳの１Ｍ溶液（３２．０ｍＬ、３２ｍＬ）を加えた。０℃で３０分間攪拌した後、プロパン－２－スルホニルクロリド（１．９６ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を室温まで温めた。１５．５時間後、反応混合物を水にゆっくりと注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０～３０％酢酸エチル／石油エーテルグラジエント）によって精製して、表題化合物（１．２ｇ、５．１９ｍｍｏｌ、３２．５％収率）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．７５－６．７３（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４９－３．３９（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップ２：１－（イソプロピルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の調製
Figure 2023512038000091
１－（イソプロピルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２７２ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を溶解させた水溶液（５ｍＬ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製し、減圧下で濃縮してアセトニトリルを除去した。この溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、８５．２％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８．０．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．７８（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４３（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例２１。１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の調製
Figure 2023512038000092
ステップ１：１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023512038000093
プロパ－２－エン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７８．６ｍＬ、５４２ｍｍｏｌ）及び１－（イソシアノメチルスルホニル）－４－メチルベンゼン（１０６ｇ、５４２ｍｍｏｌ）の混合物を含むＴＨＦ（１３００ｍＬ）に、６０％のＮａＨを含むミネラルオイル（２５．９７ｇ、６４９ｍｍｏｌ）を、３０℃で１時間かけてゆっくりと加え、次に７０℃まで加熱した。２時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１～３：１）によって精製して、表題化合物（４１．５ｇ、２３６ｍｍｏｌ、４３％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝１８０．４．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．７１－６．６２（ｍ，１Ｈ），６．５９－６．４９（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２：１－メチルスルホニルピロール－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023512038000094
冷却した（０℃）１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０．５ｇ、２４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５００ｍＬ）に、ＮａＨＭＤＳの１Ｍ溶液（４８４ｍＬ、４８４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間攪拌した後、メタンスルホニルクロリド（２８．１ｍＬ、３６３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を３０℃まで温めた。１６時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液にゆっくりと注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、黄色の固体を得た。この黄色の固体を、室温で２０分間、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、真空乾燥させて、表題化合物（２５．７ｇ、１０５ｍｍｏｌ、４３％収率）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．７１（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３：１－メチルスルホニルピロール－３－カルボン酸の調製
Figure 2023512038000095
１－メチルスルホニルピロール－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５．７ｇ、１０５ｍｍｏｌ）と１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）の混合物に、ＨＣｌを１，４－ジオキサンに含む４Ｍ溶液（４００ｍＬ、１．６ｍｏｌ）を１５℃で加えた。１５℃で１４時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物を、１５℃で１６時間、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルでトリチュレートした。混合物を濾過し、真空乾燥させて、表題化合物（１８．７ｇ、９８．８ｍｍｏｌ、９４％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８９．８．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７８－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．７２－６．７０（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ）．
実施例２２。５－メチル－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の調製
以下の表９に示す化合物は、上記実施例２１に記載した方法と類似の方法を使用して合成した。
Figure 2023512038000096
実施例２３。３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸メチル及び５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸メチルの調製
Figure 2023512038000097
３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸メチル（７５ｇ、１３５ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３７．７ｇ、１４８ｍｍｏｌ）の混合物を含む１，４－ジオキサン（６００ｍＬ）に、ＫＯＡｃ（３９．７ｇ、４０５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（５．５１ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を、室温、Ｎ２雰囲気下で加えた。８０℃で３時間攪拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０～３０％酢酸エチル／石油エーテルグラジエント）によって精製して、白色の固体の３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸メチル（１３ｇ、４８．７ｍｍｏｌ、３６．１％収率）、及び黄色の油状物の５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸メチル（９．２ｇ、３４．４ｍｍｏｌ、２５．５％収率）を得た。
実施例２４。１－（メチルスルホニル）－Ｎ－（（２－フェニル－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物６１）の調製
Figure 2023512038000098
ステップ１：２－ブロモ－５－ヨードピリジン－４－アミンの調製
Figure 2023512038000099
２－ブロモピリジン－４－アミン（８０ｇ、３４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２０００ｍＬ）に、ＮＩＳ（１２５ｇ、５５５ｍｍｏｌ）を８０℃で加えた。８０℃で１６時間攪拌した後、追加のＮＩＳ（５２．０ｇ、２３１ｍｍｏｌ）を反応物に加え、８０℃で攪拌した。４時間後、追加のＮＩＳ（５２．０ｇ、２３１ｍｍｏｌ）を混合物に加え、８０℃で攪拌した。さらに１６時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。この残留物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：３）によって精製して、表題化合物（７５ｇ、２５１ｍｍｏｌ、５４．３％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［７９ＢｒＭ＋Ｈ］＋＝２９９．０．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｂｒｓ，２Ｈ）．
ステップ２：（Ｅ）－３－（４－アミノ－６－ブロモピリジン－３－イル）アクリル酸エチルの調製
Figure 2023512038000100
２－ブロモ－５－ヨードピリジン－４－アミン（１２０ｇ、４０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１２００ｍＬ）に、プロパ－２－エン酸エチル（８７．３ｍＬ、８０３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８３．８２ｍＬ、６０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．５１ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）及びトリ－ｏ－トリルホスフィン（１２．２ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。この混合物を、１００℃のＮ２下で攪拌した。３時間後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：３）によって精製して、表題化合物（１００ｇ、３６９ｍｍｏｌ、９１．９％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［７９ＢｒＭ＋Ｈ］＋＝２７１．０．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．６７（ｍ，３Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．１５（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．２３（ｍ，３Ｈ）．
ステップ３：７－ブロモ－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
Figure 2023512038000101
（Ｅ）－３－（４－アミノ－６－ブロモピリジン－３－イル）アクリル酸エチル（９０ｇ、３３２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（４５０ｍＬ）に、ＮａＳＭｅ（５９．０ｇ、８５５．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で攪拌した。２時間後、反応混合物を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ７．０に中和した。この混合物を濾過し、濾過ケークをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（６０ｇ、２６４ｍｍｏｌ、７９．５％収率）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［７９ＢｒＭ＋Ｈ］＋＝２２５．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ４：２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－カルボニトリルの調製
Figure 2023512038000102
７－ブロモ－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（５０ｇ、２２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（５．０１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）及びＺｎ（ＣＮ）２（３９．１ｇ、３３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０００ｍＬ）に、Ｚｎ粉末（２．９１ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。この混合物を脱気し、Ｎ２を３回パージし、８５℃のＮ２雰囲気下で攪拌した。２時間後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで７回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物をメタノールでトリチュレートした。この懸濁液を濾過し、濾過ケークをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（３２ｇ、１８７ｍｍｏｌ、８４．２％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７２．２．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ５：２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－カルボニトリルの調製
Figure 2023512038000103
２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－カルボニトリル（２８ｇ、１６４ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン溶液（７００ｍＬ）に、ＰＯＣｌ３（７６．０ｍＬ、８１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で攪拌した。１４時間後、追加のＰＯＣｌ３（１５０ｍＬ、１．６１ｍｏｌ）を反応混合物に加えた。６０℃でさらに２時間攪拌した後、反応混合物を氷水に滴加した。得られた混合物を固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７．０に塩基性化し、濾過して濾過ケークを得た。固体を酢酸エチルでトリチュレートした。フィルタで固体を収集し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（２３ｇ、１１９ｍｍｏｌ、７３．０％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９０．１．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ６：２－フェニル－１，６－ナフチリジン－７－カルボニトリルの調製
Figure 2023512038000104
２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－カルボニトリル（３００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２８９ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１０３ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１．０１ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の混合物を含むジオキサン（９ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．８ｍＬ）を脱気し、Ｎ２を３回パージし、次に６０℃のＮ２雰囲気下で攪拌した。３時間後、水を混合物に加え、次に酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。この残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０～５０％酢酸エチル／石油エーテルグラジエント）によって精製して、表題化合物（３９５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、９７．２％収率）をオフホワイトの固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４７－８．３９（ｍ，２Ｈ），８．２８－８．１５（ｍ，３Ｈ），７．６３－７．５４（ｍ，３Ｈ）．
ステップ７：（（２－フェニル－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023512038000105
冷却した（－１０℃）２－フェニル－１，６－ナフチリジン－７－カルボニトリル（３００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（８４９ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）及びＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（６１．７ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（４５ｍＬ）に、ＮａＢＨ４（４９１ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。この残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０～６０％酢酸エチル／石油エーテルグラジエント）によって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ、３１．０％収率）を黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２－８．１２（ｍ，２Ｈ），８．０３－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．５０（ｍ，３Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
ステップ８：（２－フェニル－１，６－ナフチリジン－７－イル）メタンアミニウムクロリドの調製
Figure 2023512038000106
冷却した（０℃）（（２－フェニル－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９０ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６ｍＬ）に、４Ｍ ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（１．９ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を濃縮して、表題化合物（１９０ｍｇ）を淡黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３６．１．
ステップ９：１－（メチルスルホニル）－Ｎ－（（２－フェニル－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物６１）の調製
Figure 2023512038000107
１－メチルスルホニルピロール－３－カルボン酸（６３．４ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９８．８ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６９．６ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２２４ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、（２－フェニル－１，６－ナフチリジン－７－イル）メタンアミニウムクロリド（７０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（水：ＡＣＮ：ＦＡ）によって精製して、化合物６１（４３．４ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、４１．４％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．０．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０６－８．９７（ｍ，１Ｈ），８．６８－８．６３（ｍ，１Ｈ），８．３３－８．２５（ｍ，３Ｈ），７．９４－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３６－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．８２（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ）．
実施例２５。化合物６２及び６３の調製
以下の表１０に示す化合物６２及び６３は、上記実施例２４に記載した合成プロトコルを用い、２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－カルボニトリル及び対応するボロン酸またはボロン酸エステルから出発して合成した。
Figure 2023512038000108
実施例２６。Ｎ－［［２－［３－（アゼチジン－１－イル）フェニル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メチル］－１－メチルスルホニル－ピロール－３－カルボキサミド（化合物６４）の調製
Figure 2023512038000109
ステップ１：２－［３－（アゼチジン－１－イル）フェニル］－１，６－ナフチリジン－７－カルボニトリルの調製
Figure 2023512038000110
１－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］アゼチジン（１．８ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－カルボニトリル（６２６ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２．１０ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）の混合物を含む１，４－ジオキサン（１８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．８ｍＬ）に、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２１５ｍｇ、０．３３０ｍｏｌ）を加えた。８０℃で１２時間攪拌した後、反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０～４８％酢酸エチル／石油エーテルグラジエント）によって精製して、表題化合物（９００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、９２．３％収率）を赤色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．２．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４８（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．６２－６．５９（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８８（ｍ，４Ｈ），２．３７－２．３３（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２：［２－［３－（アゼチジン－１－イル）フェニル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メタンアミンの調製
Figure 2023512038000111
２－［３－（アゼチジン－１－イル）フェニル］－１，６－ナフチリジン－７－カルボニトリル（８００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）及びＲａｎｅｙ－Ｎｉ（４００ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の混合物を含むメタノール（８ｍＬ）を脱気し、Ｈ２（１５ｐｓｉ）をパージした。室温で１２時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物（７００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、６８．１％収率）を褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．
ステップ５：Ｎ－［［２－［３－（アゼチジン－１－イル）フェニル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メチル］－１－メチルスルホニル－ピロール－３－カルボキサミド（化合物６４）の調製
Figure 2023512038000112
１－メチルスルホニルピロール－３－カルボン酸（３２．６ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４９．５ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３４．９ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５０μＬ、０．８６１ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＦ（１ｍＬ）に、［２－［３－（アゼチジン－１－イル）フェニル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メタンアミン（５０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で８時間攪拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（水：ＡＣＮ：ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、化合物６４（１１．０ｍｇ、０．０２３５ｍｍｏｌ、１３．６％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．２．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），９．００－８．９９（ｍ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．５９－６．５８（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９１－３．８８（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．３２（ｍ，２Ｈ）．
実施例２７。化合物６５の調製
以下の表１１に示す化合物６５は、上記実施例２６に記載した合成プロトコルを用い、２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－カルボニトリル及び２－（３－（ジフルオロメチル）フェニル）－４，４，５，５，－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランから合成した。
Figure 2023512038000113
実施例２８。Ｎ－（（２－（３－シアノフェニル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物６６）の調製
Figure 2023512038000114
ステップ１：（２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）メタンアミンの調製
Figure 2023512038000115
冷却した（－７８℃）２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－カルボニトリル（０．５００ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（２１ｍＬ）に、１Ｍ ＤＩＢＡＬ－Ｈのトルエン溶液（６．５７ｍＬ、６．５７ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。－７８℃で１時間攪拌した後、反応混合物を飽和酒石酸カリウムナトリウム四水和物水溶液でクエンチし、室温まで温めた。この混合物を１０％メタノール／ジクロロメタンで希釈し、得られたエマルションをＣｅｌｉｔｅパッドで濾過した。得られた濾液の層を分離し、水層を１０％メタノール／ジクロロメタンで２回抽出した。固形残留物及びＣｅｌｉｔｅを１０％メタノール／ジクロロメタン及び飽和酒石酸カリウムナトリウム四水和物水溶液に懸濁させ、４５分間攪拌した。得られた混合物を真空濾過によって濾過し、得られた濾液の層を１０％メタノール／ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空濾過によって塩を除去し、ロータリーエバポレータを使用して揮発性物質を除去して、表題化合物を褐色の固体（５１３ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、定量的収率）として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９４．１．
ステップ２：Ｎ－（（２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの調製
Figure 2023512038000116
（２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）メタンアミン（５１２ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及び１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（５４８ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（１３．２ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（１．８１ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、続いて１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４２６ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（６１２ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３日間攪拌した後、混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空濾過によって塩を除去し、ロータリーエバポレータを使用して揮発性物質を除去した。得られた混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０％～５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ及び９９：０：１～９６：３：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ）によって精製して、表題化合物（３４２ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ、３５．５％収率、６７％純度）をオレンジ色／ベージュ色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．０
ステップ３：Ｎ－（（２－（３－シアノフェニル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物６６）の調製
Figure 2023512038000117
バイアルにおいて、Ｎ－（（２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（４５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、３－シアノフェニルボロン酸（２７ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（７８．３ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１７．８ｍｇ、０．０２４５μｍｏｌ）を合わせた。バイアルに窒素をパージし、ＰＴＦＥライナー付きセプタムで密閉した。得られた混合物に１，４－ジオキサン（１．１ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）を加え、８０℃まで加熱した。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、水及び酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、得られたエマルションをＣｅｌｉｔｅプラグで濾過した。層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空濾過によって塩を除去し、ロータリーエバポレータを使用して揮発性物質を除去した。得られた残留物を自動化シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０％～４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）及び逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物６６（１２．４ｍｇ、０．０２８８ｍｍｏｌ、２３．５％収率）を白色の粉末として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．３．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７６－８．７０（ｍ，２Ｈ），８．６５（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝３．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ）．
実施例２９。１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリンの調製
Figure 2023512038000118
バイアルにおいて、５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１－メチル－１Ｈ－インドール（９０ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１６１ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１２４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（３０．８ｍｇ、０．０４２４ｍｍｏｌ）を合わせた。バイアルに窒素をパージし、ＰＴＦＥライナー付きセプタムで密閉した。得られた混合物に１，４－ジオキサン（１．２ｍＬ）を加え、バイアルを８０℃で加熱した。３時間後、反応混合物を室温に冷却し、水及び酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空濾過によって塩を除去し、ロータリーエバポレータを使用して揮発性物質を除去した。得られた混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％～３０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、表題化合物（６１．６ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、５６．５％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．１．
実施例３０。化合物６７～７２の調製
以下の表１２に示す化合物６７～７２は、各々、上記実施例２８に記載した合成プロトコルを用い、２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－カルボニトリル及び対応するボロン酸またはボロン酸エステルから合成した。
Figure 2023512038000119
実施例３１。１－メチルスルホニル－Ｎ－［（２－フェニルチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル］ピロール－３－カルボキサミド（化合物７３）の調製
Figure 2023512038000120
ステップ１：２，５－ジクロロ－４－イソチオシアナト－ピリジンの調製
Figure 2023512038000121
チオカルボニルジクロリド（０．９４２ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を、２，５－ジクロロピリジン－４－アミン（１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２．６０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５ｍＬ）に加えた。室温で１５時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）によって精製して、表題化合物（７５０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、５９．６％収率）を褐色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．７６（ｍ，１Ｈ）．
ステップ２：Ｎ－（２，５－ジクロロ－４－ピリジル）ベンゼンカルボチオアミドの調製
Figure 2023512038000122
冷却した（－４０℃）２，５－ジクロロ－４－イソチオシアナト－ピリジン（６５０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（８ｍＬ）の混合物に、添加後、３Ｍブロモ（フェニル）マグネシウム溶液（１．５８ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）を加えた。－４０℃で３０分間攪拌した後、反応物を室温まで温めた。２時間後、混合物を水に加え、次に酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）によって精製して、表題化合物（６５０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、７２．４％収率）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．５５－８．５１（ｍ，１Ｈ），８．０８－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９７－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４３（ｍ，２Ｈ）．
ステップ３：６－クロロ－２－フェニル－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジンの調製
Figure 2023512038000123
Ｎ－（２，５－ジクロロ－４－ピリジル）ベンゼンカルボチオアミド（５５０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）とＤＭＡ（８ｍＬ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（４１２ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１２０℃で３時間攪拌した後、混合物を水でクエンチし、次に酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）によって精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、５２．２％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４７．０．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２５（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１－８．１６（ｍ，３Ｈ），７．７０－７．５９（ｍ，３Ｈ）．
ステップ４：Ｎ－［（２－フェニルチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023512038000124
６－クロロ－２－フェニル－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン（８０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）及びＮ－Ｂｏｃ－アミノメチルトリフルオロホウ酸カリウム（１２２ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）の混合物を含む１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウムメタンスルホネート（２５．３ｍｇ、０．０３２４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１１ｍｇ、６４９μｍｏｌ）を室温で加えた。１００℃で１５時間、Ｎ２雰囲気下で攪拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～３／１）によって精製して、表題化合物（６０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、５４．２％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．１．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．１５－８．１３（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．４９（ｍ，４Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
ステップ５：（２－フェニルチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタンアミニウムクロリドの調製
Figure 2023512038000125
Ｎ－［（２－フェニルチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）に含む混合物を、室温で攪拌した。２時間後、混合物を濃縮して、表題化合物（３０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、６１．５％収率）を白色の固体として得て、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４２．１．
ステップ６：１－メチルスルホニル－Ｎ－［（２－フェニルチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル］ピロール－３－カルボキサミド（化合物７３）の調製
Figure 2023512038000126
（２－フェニルチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタンアミニウムクロリド（１５ｍｇ、０．０５４０ｍｍｏｌ）及び１－メチルスルホニルピロール－３－カルボン酸（１０．２ｍｇ、０．０５４０μｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＦ（１ｍＬ）に、ＥＤＣＩ（２０．７ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４．６ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０４７ｍＬ、０．２７０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１５時間後、水を混合物に加え、次に酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（水：ＡＣＮ：ＦＡ）によって精製して、化合物７３（１．９８ｍｇ、０．００４７０ｍｍｏｌ、８．７１％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．０．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９６－８．９３（ｍ，１Ｈ），８．２１－８．１３（ｍ，２Ｈ），７．９３－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．５７（ｍ，３Ｈ），７．３３－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．８１（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ）．
実施例３２：Ｎ－（（２－（６－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物７６）の調製
Figure 2023512038000127
ステップ１：ｃｉｓ－４－（６－ブロモ－２－ピリジル）－２，６－ジメチル－モルホリンの調製
Figure 2023512038000128
２，６－ジブロモピリジン（５０ｇ、２１１ｍｍｏｌ）及びｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリン（３６．５ｇ、３１７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（５００ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（８７．５ｇ、６３３ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１６時間攪拌した後、反応混合物を水に注ぎ入れた。この溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。この残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）によって精製し、溶液を濃縮して、ｃｉｓ－４－（６－ブロモ－２－ピリジル）－２，６－ジメチル－モルホリン（５４ｇ、１９９ｍｍｏｌ、９４．４％収率）を黄色の油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．３１－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．６６（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４９（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．２５（ｍ，６Ｈ）．
ステップ２：［６－［ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－２－ピリジル］－トリメチル－スタンナンの調製
Figure 2023512038000129
ｃｉｓ－４－（６－ブロモ－２－ピリジル）－２，６－ジメチル－モルホリン（２０ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）及びトリメチル（トリメチルスタンニル）スタンナン（２９．０ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン溶液（２００ｍＬ）に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．２６ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で２時間にわたってＮ２雰囲気下で攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、得られた溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、［６－［ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－２－ピリジル］－トリメチル－スタンナン（２６．１ｇ、粗製）を褐色の油状物として得て、これを次のステップで直接使用した。
ステップ３：Ｎ－［（２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023512038000130
（２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）メタンアミン（５１ｇ、２６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１５００ｍＬ）に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１７２ｇ、７９０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０２ｇ、７９０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、次に濾過した。濾液をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２／１～１／３）によって精製して、Ｎ－［（２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１ｇ、６４．３ｍｍｏｌ、２４．４％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．９．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５３（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２０－４．２５（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
ステップ４：Ｎ－［［２－［６－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－２－ピリジル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023512038000131
［６－［ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－２－ピリジル］－トリメチル－スタンナン（２６ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）及びＮ－［（２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．８ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）の混合物を含む１，４－ジオキサン（１２０ｍＬ）に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．５７ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間にわたってＮ２雰囲気下で攪拌した。反応混合物を濃縮して残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１～０：１）によって精製して、Ｎ－［［２－［６－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－２－ピリジル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メチル］カルバメート（１５ｇ、３２．８ｍｍｏｌ、８９．５％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．２．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．６６－８．５９（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６２（７．６３－７．６１，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｂｒｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９－３．６５（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），１．４４－１．３６（ｍ，９Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）
ステップ５：（２－（６－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メタンアミニウムクロリドの調製
Figure 2023512038000132
ＨＣｌの溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ、２００ｍＬ）に、Ｎ－［［２－［６－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－２－ピリジル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メチル］カルバメート（１５ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２００ｍＬ）を加えた。この混合物を３０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をＭＴＢＥに注ぎ入れた。この溶液を濾過し、濾過ケークを真空乾燥させて、（２－（６－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メタンアミニウムクロリド（１５．５ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．１．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５６（ｓ，１Ｈ），８．８２－８．７０（ｍ，５Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．３１（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．６５（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．１６（ｍ，６Ｈ）．
ステップ６：Ｎ－（（２－（６－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物７６）の調製
Figure 2023512038000133
１－メチルスルホニルピロール－３－カルボン酸（１７．１ｍｇ、０．０９０６ｍｍｏｌ）及び（２－（６－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メタンアミニウムクロリド（３５．０ｍｇ、０．０９０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．３６ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．０７９ｍＬ、０．４５３ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣＩ（２０．７ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１４．５ｍｇ、０１０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩室温で攪拌した。この混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をＣ１８分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ：ＦＡ）によって精製して、化合物７６（１４．３ｍｇ、０．０２７４ｍｍｏｌ、３０．１％収率）を黄色の粉末として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１．３．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７０－８．５８（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄｔ，Ｊ＝４．８，２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８１－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｔｄ，Ｊ＝２．８，２．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｔ，Ｊ＝３．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７４－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．６３－２．４０（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例３３。本発明の化合物の調製
以下の表１３における化合物は、実施例３２に記載した合成プロトコルを用い、適切な共通中間体（２－（６－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メタンアミニウムクロリド及び対応するカルボン酸から出発して合成した。
Figure 2023512038000134
実施例３４：Ｎ－［［２－（６－シクロプロピルピラジン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル］メチル］－１－メチルスルホニル－ピロール－３－カルボキサミド（化合物８０）の調製
Figure 2023512038000135
ステップ１：Ｎ－［［２－（６－シクロプロピルピラジン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023512038000136
Ｎ－［（２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７０ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）及び２－シクロプロピル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラジン（６７９ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ溶液（４／１、５ｍＬ）に、Ｋ３ＰＯ４（５８５ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（５９．９ｍｇ、０．０９１９ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。この混合物を８０℃で２時間にわたってＮ２雰囲気下で攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１／０～０／１）によって精製して、Ｎ－［［２－（６－シクロプロピルピラジン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１０ｍｇ、０．０５５６ｍｍｏｌ、６０．５％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８．２．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６０（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２１－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ），１．２３－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．１５（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２：中間体８［２－（６－シクロプロピルピラジン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル］メタンアミンの調製
Figure 2023512038000137
Ｎ－［［２－（６－シクロプロピルピラジン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１０ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）に、ＴＦＡ（０．６ｍＬ、８．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１時間攪拌した。この反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物の［２－（６－シクロプロピルピラジン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル］メタンアミン（１３０ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ、８４．３％収率）を黄色の固体として得て、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８．３．
ステップ３：Ｎ－［［２－（６－シクロプロピルピラジン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル］メチル］－１－メチルスルホニル－ピロール－３－カルボキサミド（化合物８０）の調製
Figure 2023512038000138
１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（２０．５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）及び［２－（６－シクロプロピルピラジン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル］メタンアミン（２５ｍｇ、０．０９０２ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＣＭ（１ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（４６．６０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２５．９２ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（１８．２７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１時間攪拌した。混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾固させた。この残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物８０（３０．９ｍｇ、０．０６４７ｍｍｏｌ、７１．８％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．２．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４５－９．４３（ｍ，２Ｈ），９．０４－９．０１（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．３３（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．８４（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６０－３．５９（ｍ，３Ｈ），２．３８－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．１６－１．１４（ｍ，４Ｈ）．
実施例３５。１－（１－シアノ－１－メチル－エチル）イミダゾール－４－カルボン酸の調製
Figure 2023512038000139
ステップ１：１－（シアノメチル）イミダゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023512038000140
冷却した（１５℃）１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５５０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、ＮａＨ（０．１５７ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、６０％純度）を加えた。３０分後、２－ブロモアセトニトリル（０．２６２ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで温め、２時間攪拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）によって精製して、１－（シアノメチル）イミダゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５２０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ、７６．７％収率）を黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４－７．６１（ｍ，２Ｈ），５．０３－５．００（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２：１－（１－シアノ－１－メチル－エチル）イミダゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023512038000141
冷却した（０℃）１－（シアノメチル）イミダゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４００ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８ｍＬ）に、ＮａＨ（０．３８６ｇ、９．６５ｍｍｏｌ、６０％純度）を少量ずつ加えた。この混合物を２５℃で１時間攪拌し、その後、ＭｅＩ（０．７２１ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液にゆっくりと注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）によって精製して、１－（１－シアノ－１－メチル－エチル）イミダゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１００ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ、２０．５％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３６．１；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１－７．６４（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｓ，６Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３：１－（１－シアノ－１－メチル－エチル）イミダゾール－４－カルボン酸の調製
Figure 2023512038000142
１－（１－シアノ－１－メチル－エチル）イミダゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０５０ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（０．７ｍＬ）にＴＦＡ（０．１５７ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。この混合物を濃縮して、１－（１－シアノ－１－メチル－エチル）イミダゾール－４－カルボン酸（０．０３４ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、８９．２９％収率）を黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８０．０．
実施例３６：１－（２－シアノプロパン－２－イル）－Ｎ－（（２－フェニル－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（化合物８１）の調製
Figure 2023512038000143
化合物８１は、実施例３４の手順に従い、（２－フェニル－１，６－ナフチリジン－７－イル）メタンアミニウムクロリド及び１－（１－シアノ－１－メチル－エチル）イミダゾール－４－カルボン酸から開始して化合物８１を得るように調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．２．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３－８．２２（ｍ，３Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．９Ｈｚ，３Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ）．
実施例３７：１－（１－シアノ－１－メチル－エチル）ピラゾール－３－カルボン酸の調製
Figure 2023512038000144
ステップ１：１－（シアノメチル）ピラゾール－３－カルボン酸３メチルの調製
Figure 2023512038000145
１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（５０ｇ、３９６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（５００ｍＬ）に、ブロモアセトニトリル（３９．６ｍＬ、５９５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１９４ｇ、５９５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃で２時間にわたってＮ２雰囲気下で攪拌した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１／１）によって精製して、１－（シアノメチル）ピラゾール－３－カルボン酸３メチル（３０ｇ、１８０ｍｍｏｌ、４５．４％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６６．０．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：１－（１－シアノ－１－メチル－エチル）ピラゾール－３－カルボン酸メチルの調製
Figure 2023512038000146
１－（シアノメチル）ピラゾール－３－カルボン酸３メチル（１２ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（２７．１ｍＬ、４３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５０ｍＬ）に、ＮａＨＭＤＳ（１Ｍ、２９１ｍＬ、２９１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を２５℃で２時間にわたってＮ２雰囲気下で攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を真空下で濃縮した。この残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、０～５０％）によって精製して、１－（１－シアノ－１－メチル－エチル）ピラゾール－３－カルボン酸メチル（３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、１９．７％収率）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９４．２．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，６Ｈ）．
ステップ３：１－（１－シアノ－１－メチル－エチル）ピラゾール－３－カルボン酸の調製
Figure 2023512038000147
１－（１－シアノ－１－メチル－エチル）ピラゾール－３－カルボン酸メチル（２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（２０ｍＬ）に、ＬｉＩ（１３．９ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。この反応物を１３５℃で１２時間にわたってＮ２雰囲気下で攪拌した。混合物を真空下で濃縮した。この残留物を水で洗浄し、酢酸エチルで３回抽出した。水相を１Ｍ ＨＣｌ溶液によってｐＨ約３に調整し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、１－（１－シアノ－１－メチル－エチル）ピラゾール－３－カルボン酸（１．２ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８０．１．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），２．００（ｓ，６Ｈ）．
実施例３８。ＢＲＭ及びＢＲＧ－１のＡＴＰアーゼ触媒活性のアッセイ
ＢＲＭまたはＢＲＧ－１のＡＴＰアーゼ触媒活性を、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｖ９１０２）を使用したｉｎ ｖｉｔｒｏ生化学的アッセイによって測定した。反応が完了したら、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）キナーゼアッセイを２ステップで行う。第１のステップでは、反応中で消費されていないあらゆるＡＴＰを枯渇させる。第２のステップでは、反応生成物ＡＤＰをＡＴＰに変換し、これをルシフェラーゼに利用させて発光を生じさせ、Ｅｎｖｉｓｉｏｎなどの発光リーダーによって検出する。
アッセイ反応混合物（１０μＬ）には、３０ｎＭのＢＲＭまたはＢＲＧ－１、２０ｎＭのサーモン精子ＤＮＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＵｌｔｒａＰｕｒｅ（商標）Ｓａｌｍｏｎ Ｓｐｅｒｍ ＤＮＡ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、カタログ番号１５６３２０１１）、及び４００μＭのＡＴＰを含むＡＴＰａｓｅアッセイバッファーが含まれ、このバッファーは、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ８、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％Ｔｗｅｅｎ－２０、及び１ｍＭフレッシュＤＴＴ（Ｐｉｅｒｃｅ（商標）ＤＴＴ（ジチオスレイトール）、カタログ番号２０２９０）で構成されている。低容量の白色Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ－３８４プラスプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号６００８２８０）上で２．５μＬのＡＴＰ／ＤＮＡ溶液に２．５μＬのＡＴＰアーゼ溶液を添加することによって反応を開始させ、室温で１時間インキュベートする。次に、キットに含まれている５μＬのＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）試薬を添加した後、反応物を室温で４０分間インキュベートする。次に、キットに含まれている１０μＬのキナーゼ検出試薬を添加して、ＡＤＰをＡＴＰに変換し、反応物を室温で６０分間インキュベートする。最後に、Ｅｎｖｉｓｉｏｎなどのプレートリーディングルミノメータで発光測定値を収集する。
ＢＲＭ及びＢＲＧ－１は、純度が９０％を超えるＨｉｇｈ Ｆｉｖｅ昆虫細胞株から合成した。本明細書に記載されるＡＴＰアーゼ触媒活性アッセイからの化合物１～８３のＩＣ５０データを、以下の表１４に示す。
Figure 2023512038000148
Figure 2023512038000149
Figure 2023512038000150
表１４において、化合物８３は、以下の構造をもつ対照化合物である。
Figure 2023512038000151
他の実施形態
本発明は、その具体的実施形態と関連して説明されているが、さらなる修正が可能であり、本願は、一般に本発明の原理に従う、及び、本発明が関連する技術分野において既知または慣例的実践の範囲にあって上記の不可欠な特徴に当てはまり得る本発明からの発展を含む、本発明の任意の変形例、用途、または適合を対象とすることを意図しており、特許請求の範囲に準拠することを理解されるであろう。
他の実施形態は、特許請求の範囲に見出される。

Claims (84)

  1. 以下の構造を有する化合物：
    Figure 2023512038000152
    （式中、
    Ｒ１は、Ｈ、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アシル、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ１～Ｃ６ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されているＣ２～Ｃ９ヘテロシクリル、場合により置換されているアミノ、または－ＳＯ２Ｒ５であり、
    Figure 2023512038000153
    は、場合により置換されているアリーレン、場合により置換されている５員ヘテロアリーレン、または場合により置換されている６員ヘテロアリーレンであり、
    ｍは、０、１、２、または３であり、
    Ｂは、場合により置換されている６～１０員二環式ヘテロアリーレンであり、
    Ｃは、場合により置換されている３～１０員シクロアルキル、場合により置換されている６～１０員アリール、場合により置換されている５～１０員ヘテロアリール、または場合により置換されている５～１０員ヘテロシクリルであり、
    Ｒ２は、水素または場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ３及びＲ４の各々は、独立的に、水素、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、または場合により置換されているＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルであり、
    Ｒ５は、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＲ６Ｒ７であり、
    Ｒ６及びＲ７の各々は、独立的に、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルである）、
    またはその薬学的に許容される塩。
  2. Figure 2023512038000154
    は、場合により６員ヘテロアリーレンである、請求項１に記載の化合物。
  3. Figure 2023512038000155
    は、場合により置換されている５員ヘテロアリーレンである、請求項１に記載の化合物。
  4. Figure 2023512038000156
    は、
    Figure 2023512038000157
    であり、式中、各Ｘ、Ｙ、及びＺは、独立的に、ＮまたはＣＲ８（ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルである）である、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｘ、Ｙ、及びＺの各々は、ＣＨである、請求項４に記載の化合物。
  6. ＸはＮであり、Ｙ及びＺの各々はＣＨである、請求項４に記載の化合物。
  7. ＺはＮであり、Ｘ及びＹの各々はＣＨである、請求項４に記載の化合物。
  8. ＹはＮであり、Ｘ及びＺの各々はＣＨである、請求項４に記載の化合物。
  9. Ｘ及びＺの各々はＣＨであり、ＹはＣ（ＣＨ３）である、請求項４に記載の化合物。
  10. Figure 2023512038000158
    は、アリーレンである、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ２は水素である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. ｍは１である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ４は水素である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ３は水素である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｒ３は、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｒ３はメチルである、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒ３は、場合により置換されているＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｒ３は、－ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｂは、９員または１０員のヘテロアリーレンである、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｂは、以下の構造を有し：
    Figure 2023512038000159
    式中、Ｄは、場合により置換されている５員もしくは６員のヘテロアリールまたは場合により置換されている５員もしくは６員のヘテロシクリルである、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｂは、
    Figure 2023512038000160
    である、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｂは、以下の構造を有し：
    Figure 2023512038000161
    式中、Ｄは、場合により置換されている５員もしくは６員のヘテロアリールまたは場合により置換されている５員もしくは６員のヘテロシクリルである、請求項１９に記載の化合物。
  23. Ｂは、
    Figure 2023512038000162
    である、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｃは、場合により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキルである、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物。
  25. Ｃは、シクロプロピルである、請求項２４に記載の化合物。
  26. Ｃは、場合により置換されているＣ６～Ｃ１０アリールである、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物。
  27. Ｃは、場合により置換されているフェニルである、請求項２６に記載の化合物。
  28. Ｃは、
    Figure 2023512038000163
    である、請求項２７に記載の化合物。
  29. Ｃは、場合により置換されている５～１０員ヘテロアリールである、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物。
  30. Ｃは、
    Figure 2023512038000164
    である、請求項２９に記載の化合物。
  31. Ｃは、場合により置換されている５～１０員ヘテロシクリルである、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物。
  32. Ｃは、
    Figure 2023512038000165
    である、請求項３１に記載の化合物。
  33. 表１の化合物１～８２のうちのいずれか１つである、請求項１に記載の化合物。
  34. 請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
  35. 細胞におけるＢＡＦ複合体の活性を低下させる方法であって、有効量の請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物または請求項３４に記載の医薬組成物と前記細胞を接触させることを含む方法。
  36. 前記ＢＡＦ複合体は、がん細胞に存在する、請求項３５に記載の方法。
  37. ＢＡＦ複合体関連障害を治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、有効量の請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物または請求項３４に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
  38. 前記ＢＡＦ複合体関連障害は、がんまたはウイルス感染症である、請求項３７に記載の方法。
  39. ＢＲＭを阻害する方法であって、有効量の請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物または請求項３４に記載の医薬組成物と細胞を接触させることを含む方法。
  40. 前記細胞は、がん細胞である、請求項３９に記載の方法。
  41. ＢＲＧ１機能喪失変異に関連する障害を治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、有効量の請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物または請求項３４に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
  42. ＢＲＧ１機能喪失変異に関連する前記障害は、がんである、請求項４１に記載の方法。
  43. 細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、有効量の請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物または請求項３４に記載の医薬組成物と前記細胞を接触させることを含む方法。
  44. 前記細胞は、がん細胞である、請求項４３に記載の方法。
  45. がんを治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、有効量の請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物または請求項３４に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
  46. 前記がんは、非小細胞肺癌、大腸癌、膀胱癌、原発不明癌、神経膠腫、乳癌、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、子宮内膜癌、食道胃癌、膵癌、肝胆道癌、軟組織肉腫、卵巣癌、頭頸部癌、腎細胞癌、骨癌、非ホジキンリンパ腫、小細胞肺癌、前立腺癌、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、子宮頸癌、甲状腺癌、唾液腺癌、消化管神経内分泌腫瘍、子宮肉腫、消化管間質腫瘍、ＣＮＳ癌、胸腺腫瘍、副腎皮質癌、虫垂癌、小腸癌、または陰茎癌である、請求項４５に記載の方法。
  47. 前記がんは、非小細胞肺癌、大腸癌、膀胱癌、原発不明癌、神経膠腫、乳癌、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、子宮内膜癌、軟組織肉腫、または陰茎癌である、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記がんは、非小細胞肺癌である、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記がんは、軟組織肉腫である、請求項４８に記載の方法。
  50. ウイルス感染症を治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、有効量の請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物または請求項３４に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
  51. 前記ウイルス感染症は、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ科、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科、Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ科、Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科、Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ科、またはＴｏｇａｖｉｒｉｄａｅ科のウイルスによる感染症である、請求項５０に記載の方法。
  52. 黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌を治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、有効量の請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物または請求項３４に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
  53. 黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌の腫瘍増殖を低下させることを、それを必要とする対象において行う方法であって、有効量の請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物または請求項３４に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
  54. 対象における黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌の転移進行を抑制する方法であって、有効量の請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物または請求項３４に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
  55. 対象における黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌の転移性コロニー形成を抑制する方法であって、有効量の請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物または請求項３４に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
  56. 黒色腫細胞、前立腺癌細胞、乳癌細胞、骨癌細胞、腎細胞癌細胞、または血液癌細胞におけるＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低下させる方法であって、有効量の請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物または請求項３４に記載の医薬組成物と前記細胞を接触させることを含む方法。
  57. 前記細胞は、対象内にある、請求項５６に記載の方法。
  58. 前記黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌は、転移性である、請求項５２～５７のいずれか１項に記載の方法。
  59. 抗がん療法を前記対象に投与すること、または抗がん療法と前記細胞を接触させることをさらに含む、請求項５２～５８のいずれか１項に記載の方法。
  60. 前記抗がん療法は、化学療法剤もしくは細胞傷害性剤、免疫療法、外科手術、放射線療法、温熱療法、もしくは光凝固、またはそれらの組み合わせである、請求項５９に記載の方法。
  61. 前記抗がん療法は、外科手術である、請求項５９に記載の方法。
  62. 前記抗がん療法は、化学療法剤または細胞傷害性剤である、請求項５９に記載の方法。
  63. 前記化学療法剤または細胞傷害性剤は、代謝拮抗剤、抗有糸分裂薬、抗腫瘍抗生物質、アスパラギン特異的酵素、ビスホスホネート、抗新生物形成剤、アルキル化剤、ＤＮＡ修復酵素阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、コルチコステロイド、脱メチル化剤、免疫調節性、ヤヌス関連キナーゼ阻害剤、ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、もしくはチロシンキナーゼ阻害剤、またはそれらの組み合わせである、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記１つまたは複数の化学療法剤もしくは細胞傷害性剤は、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、トレオスルファン、フォテムスチン、ＩＭＣｇｐ１００、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤、及び／またはプロテインキナーゼＣ阻害剤である、請求項６２または６３に記載の方法。
  65. 前記抗がん療法と、請求項１～３２のいずれか１項に記載の化合物または請求項３１に記載の医薬組成物とは、互いの２８日以内に、各々が合わせて前記対象を治療するのに有効な量で投与される、請求項５９～６４のいずれか１項に記載の方法。
  66. 前記対象またはがんは、ＢＲＧ１機能喪失変異を有する、及び／またはそれを有するものとして同定されている、請求項５２～６５のいずれか１項に記載の方法。
  67. 前記対象またはがんは、ＢＲＭ機能喪失変異を有する、及び／またはそれを有するものとして同定されている、請求項５２～６５のいずれか１項に記載の方法。
  68. 前記黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌は、１つまたは複数の化学療法剤もしくは細胞傷害性剤に応答しなかった、またはそれらの投与後に進行したものである、請求項５２～６７のいずれか１項に記載の方法。
  69. 前記黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌は、１つまたは複数の化学療法剤に耐性を示す、またはそれらに耐性を示すと予測される、請求項５２～６８のいずれか１項に記載の方法。
  70. 前記１つまたは複数の化学療法剤もしくは細胞傷害性剤は、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、トレオスルファン、フォテムスチン、ＩＭＣｇｐ１００、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤、及び／またはプロテインキナーゼＣ阻害剤である、請求項６８または６９に記載の方法。
  71. 前記黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌は、黒色腫である、請求項５２～７０のいずれか１項に記載の方法。
  72. 前記黒色腫は、ブドウ膜黒色腫である、請求項７１に記載の方法。
  73. 前記黒色腫は、粘膜黒色腫である、請求項７１に記載の方法。
  74. 前記黒色腫は、皮膚黒色腫である、請求項７１に記載の方法。
  75. 前記黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌は、血液癌である、請求項５２～７０のいずれか１項に記載の方法。
  76. 前記血液癌は、多発性骨髄腫、大細胞リンパ腫、急性Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、免疫グロブリンＡラムダ骨髄腫、びまん性混合型組織球性リンパ腫及びリンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、びまん性大細胞リンパ腫、または非ホジキンリンパ腫である、請求項７５に記載の方法。
  77. 前記血液癌は、急性骨髄性白血病である、請求項７５に記載の方法。
  78. 前記黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌は、前立腺癌である、請求項５２～７０のいずれか１項に記載の方法。
  79. 前記黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌は、乳癌である、請求項５２～７０のいずれか１項に記載の方法。
  80. 前記乳癌は、ＥＲ陽性乳癌、ＥＲ陰性乳癌、トリプルポジティブ乳癌、またはトリプルネガティブ乳癌である、請求項７９に記載の方法。
  81. 前記黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌は、骨癌である、請求項５２～７０のいずれか１項に記載の方法。
  82. 前記骨癌は、ユーイング肉腫である、請求項８１に記載の方法。
  83. 前記黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌は、腎細胞癌である、請求項５２～７１のいずれか１項に記載の方法。
  84. 前記腎細胞癌は、小眼球症転写因子（ＭＩＴＦ）ファミリー転座腎細胞癌である、請求項８３に記載の方法。
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