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JP2023511302A - 新規なピラゾール誘導体 - Google Patents

新規なピラゾール誘導体 Download PDF

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JP2023511302A JP2022543171A JP2022543171A JP2023511302A JP 2023511302 A JP2023511302 A JP 2023511302A JP 2022543171 A JP2022543171 A JP 2022543171A JP 2022543171 A JP2022543171 A JP 2022543171A JP 2023511302 A JP2023511302 A JP 2023511302A
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イ，ウンシル
シン，ウンジョン
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イ，スンチャン
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Abstract

Figure 2023511302000001
本発明は、化学式Ｉで表される新規なピラゾール誘導体化合物またはその塩、およびこれを含む薬剤学的組成物を提供する。

Description

［関連出願の相互参照］
本出願は、２０２０年１月１３日付の韓国特許出願第１０－２０２０－０００４４７１号に基づく優先権の利益を主張し、当該韓国特許出願の文献に開示された全ての内容は本明細書の一部として含まれる。
本発明は、酸化性ストレス抑制活性に優れた新規なピラゾール誘導体、その製造方法およびその薬学的組成物に関する。
酸化性ストレス（ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ）は、生体内の生体分子、細胞、組織で活性酸素種または活性窒素種の生産と抗酸化防御機序が均衡を失って活性酸素種または活性窒素種の生産が相対的に過剰になる現象を意味し、このとき、通常、組織の損傷がもたらされる。
活性酸素種（ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ、ＲＯＳ）は、酸素が有する化学的特性によって生産される酸素遊離基（ｏｘｙｇｅｎ ｆｒｅｅ ｒａｄｉｃａｌ）およびこれらに由来する酸素化合物で、ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ａｎｉｏｎ（Ｏ２－・）、過酸化水素（Ｈｙｄｏｇｅｎｐｅｒｏｘｉｄｅ：Ｈ２Ｏ２）、水酸基（ＯＨ・）、ａｌｋｏｘｙｌ基（ＲＯ・）、ｐｅｒｏｘｙｌ基（ＲＯＯ・）などを総称する。活性窒素種（Ｒｅａｃｔｉｖｅ ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ、ＲＮＳ）は、一酸化窒素（ＮＯ・）とｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ａｎｉｏｎ（Ｏ２－・）が生体内のＮＯＳ（ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ）によって作られた反応性の高いｐｅｒｏｘｉｎｉｔｒｉｔｅ（ＯＮＯＯ－）およびｐｅｒｏｘｉｎｉｔｒｉｔｅから生成されるｎｉｔｒｏｇｅｎ ｄｉｏｘｉｄｅ（・ＮＯ２）、ｎｉｔｒｏｓｏｐｅｒｏｘｙｃａｒｂｏｎａｔｅ（ＯＮＯＯＣＯ２ －）、ｃａｒｂｏｎａｔｅ ｒａｄｉｃａｌ（Ｏ＝Ｃ（Ｏ・）Ｏ－）などを総称する。
このような活性酸素種または活性窒素種は、化学的に非常に不安定で反応性が高いため、生体内で酵素触媒反応、ミトコンドリア内の電子伝達、細胞シグナル伝達系と遺伝子発現、転写因子の活性化および生体分子、細胞、組織などに広範囲な酸化的損傷を与えることによって、周囲に炎症を誘発し、組織線維化の主要因子として関与する。このような酸化的損傷は、人体の全組織で各種疾病を誘発する。具体的には、皮膚、腎臓、心臓、関節、肺、脳、血管、腸管、眼などの組織での癌発生および発生した癌の進行に関与することが知られているだけでなく、心血管疾患、炎症、線維化疾患、糖尿病などほぼすべての疾病で重要に作用することが知られている。
最近、腫瘍微小環境と癌細胞との相互作用が腫瘍成長、転移、抗癌剤耐性の発現に主な役割を果たすことが知られているが、このとき、癌関連線維芽細胞（Ｃａｎｃｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ；ＣＡＦ）が重要に作用する。癌関連線維芽細胞はＲＯＳによって活性化されることによって腫瘍免疫回避を促進して、癌の悪性化および転移に作用すると知られている。したがって、最近、癌治療の新たなターゲットとして癌関連線維芽細胞が台頭している。
肝線維化が進行する患者の肝組織では、ＴＧＦ－β１刺激で肝細胞のＲＯＳの生成増加が誘発されることによって、線維化に重要なｃｏｌｌａｇｅｎとαＳＭＡの発現が増加することが報告された。特発性肺線維症の患者の肺組織でＲＯＳによって肺線維化症が悪化
することが報告された。
脳は新陳代謝が非常に高い組織であるので、酸化損傷に非常に弱い。したがって、多様な神経退行性疾患（パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、多発性硬化症、虚血性および外傷性脳損傷など）の治療のためにＲＯＳを効果的に除去するための研究が多く進められたものの、成功できなかった。最近、ＲＯＳがこのような脳疾患の重要因子として究明されたことによって、ＲＯＳ阻害による治療の可能性が報告された。
ケロイドは、皮膚の結合組織が病的に増殖して硬い隆起を作り、表皮が薄くなって光沢を帯び、やや赤く見える良性腫瘍疾患の一種である。ケロイドの発病および悪化もＴＧＦ－β１刺激によって生成されたＲＯＳによる結合組織成長因子（ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ、ＣＴＧＦ）の過発現がその理由の一つであることが報告された。
糖尿病の場合、長い期間高血糖状態が持続するにつれて、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症などの合併症を伴うことがあるが、ＲＯＳが合併症の発生において重要な役割を果たすと知られている。つまり、高血糖がＲＯＳの生成増加をもたらし、この時発生したＲＯＳは、腎細胞および網膜細胞の死滅を誘導する一連の過程により糖尿病性腎症（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）および糖尿病性網膜症（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）などを誘発することがある。
また、ケロイド疾患で観察されたように、眼の網膜においてもＣＴＧＦ遺伝子が過発現する場合、網膜線維化症および黄斑変性などを誘発すると報告された。
したがって、本発明者らは、酸化性ストレスの生成を抑制する分子的機序を利用して酸化性ストレスによる癌、炎症性疾患、線維症性疾患、退行性神経疾患、肝疾患、皮膚疾患または網膜疾患などに対する治療剤を開発できるということに着目して研究した結果、本発明の新規なピラゾール誘導体がＲＯＳ生成抑制活性に優れていることを見出して、酸化性ストレスに関連する多様な疾病の治療に使用できることを確認することによって、本発明を完成した。
国際公開第２０１６／２０７７８５号 国際公開第２０１５／１４４８０１号
Ｍｅｎｇｊｉａ Ｓｏｎｇ，Ｘｉｎｆｅｎｇ Ｃｈｅｎ，ｅｔ ａｌ．Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１８，３０（２）：１５７－１７２ Ｌａｎ Ｔ，Ｋｉｓｓｅｌｅｖａ Ｔ，Ｂｒｅｎｎｅｒ ＤＡ． ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１５；１０：ｅ０１２９７４３ Ｍｅｒｒｙ Ｗ．Ｍａ，Ｊｉｎ Ｗａｎｇ，ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，１２：７，２０１７ Ａｌｅｓｓａｎｄｒｏ Ｇ．Ｆｏｉｓ．Ｐａｎａｇｉｏｔｉｓ Ｐａｌｉｇｉａｎｎｉｓ ｅｔ ａｌ．Ｒｅｓｐｉｒ Ｒｅｓ．２０１８，１９：５１ Ｒｏｈａｎ Ｓａｍａｒａｋｏｏｎ，Ｊｅｓｓｉｃａ Ｍ．Ｏｖｅｒｓｔｒｅｅｔ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ，２０１３．Ｊａｎ，２５（１），２６４－２６８
本発明は、新規なピラゾール誘導体である化学式Ｉの化合物、溶媒和物、立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供することを目的とする。
本発明は、化学式Ｉの化合物、溶媒和物、立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩および薬剤学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物を提供することを目的とする。
本発明は、化学式Ｉの化合物、溶媒和物、立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を用いてＲＯＳの生成を調節する方法を提供することを目的とする。
本発明は、化学式Ｉの化合物、溶媒和物、立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を個体に投与して酸化性ストレスに関連する疾病を治療する方法を提供することを目的とする。
本発明は、化学式Ｉの化合物を製造する方法を提供することを目的とする。
本発明は、酸化性ストレスに関連する疾病の予防または治療のための薬学組成物の製造のための化学式Ｉの化合物、溶媒和物、立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の用途を提供することを目的とする。
上記の目的を達成するために、本発明は、新規なピラゾール誘導体である下記化学式Ｉで表される化合物、溶媒和物、立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供する。
Figure 2023511302000002
上記式中、
Ｘ、Ｙは、ＣＲ１Ｒ２またはＮＲ３であり；
Ｒ１、Ｒ２またはＲ３は互いに同一または異なり、それぞれ独立して、Ｒａ－Ｌ－、Ｒａ－Ｌ－ＣＯ－、Ｒａ－Ｌ－ＮＨＣＯ－、Ｒａ－Ｌ－ＯＣＯ－、Ｒａ－Ｌ－ＳＯ２－から
選択され；
前記Ｒａは水素、重水素、シアン、ハロゲン、ニトロ、ハロアルキル、置換または非置換の炭素数１～１０の直鎖または分岐のアルキル、置換または非置換の炭素数３～８のシクロアルキル、置換または非置換の炭素数５～２０のアリール、または置換または非置換の炭素数５～２０のヘテロアリールの中から選択され、前記ヘテロアリールはＯ、Ｎ、Ｓのうちの１、２または３個のヘテロ原子を含み；
前記Ｌは直接結合、炭素数１～５のアルキレン、置換または非置換の炭素数５～１０のアリーレンの中から選択され；
前記Ｒ４は、水素または置換または非置換の炭素数１～１０のアルキルの中から選択され；
ＡはＣＲ５またはＮ、ＢはＣＲ６またはＮ、ＤはＣＲ７またはＮ、ＥはＣＲ８またはＮ、ＧはＣＲ９またはＮであり；
前記Ｒ５～Ｒ９は同一または異なり、それぞれ独立して、水素、重水素、シアン、ハロゲン、ハロアルキル、カルボニル、ニトロ、カルボキシル、炭素数１～５のアルコキシ、置換または非置換の炭素数１～１０の直鎖または分岐のアルキル、置換または非置換の炭素数３～８のシクロアルキル、置換または非置換のアミン、置換または非置換の炭素数５～２０のアリール、または置換または非置換の炭素数５～２０のヘテロアリールの中から選択され、互いに隣接する２以上の基は互いに結合して置換または非置換の芳香族炭化水素環を形成することができ、このとき、芳香族炭化水素環はＮ、Ｏ、Ｓから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む炭素数５～１０のヘテロアリール環またはアリール環を形成することができ；
前記置換された炭素数１～１０の直鎖または分岐のアルキルは任意の部分不飽和であってもよく、独立して、重水素、ハロゲン、シアン、ニトロ、カルボキシル、置換または非置換のアミン、置換または非置換の炭素数５～２０のアリールまたは炭素数５～２０のヘテロアリール、置換または非置換の炭素数３～８のシクロアルキルから選択される１個以上の置換基で置換され；
前記置換された炭素数３～８のシクロアルキルは独立して、重水素、ハロゲン、シアン、ニトロ、カルボキシル、置換または非置換のアミン、置換または非置換の炭素数５～２０のアリールまたは炭素数５～２０のヘテロアリール、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のハロアルキルから選択される１個以上の置換基または同一または異なる２以上の置換基が連結されて置換され；
前記置換された炭素数５～２０のアリールまたは置換された炭素数５～２０のヘテロアリールは独立して、重水素、ハロゲン、シアン、ニトロ、カルボキシル、置換または非置換のアミン、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のハロアルキル、炭素数１～１０のアルキル、炭素数３～８のシクロアルキル、炭素数５～２０のアリールから選択される１個以上の置換基または同一または異なる２以上の置換基が連結されて置換され；
前記置換されたアミンは一つまたは二つの炭素数１～５のアルキル基で置換され；
前記置換された炭素数５～１０のアリーレンは、炭素数１～３のアルキル、ハロゲン、シアン、アミン、ニトロ、重水素の中から選択される１個以上の置換基または同一または異なる２以上の置換基が連結されて置換され得る。
また、本発明は、酸化性ストレスに関連する疾患の治療用で使用される前記化学式Ｉで表される化合物、溶媒和物、立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供する。
また、本発明は、有効成分として前記化学式Ｉで表される化合物、溶媒和物、立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩および許容可能な担体を含む酸化性ストレスに関連する疾患を治療するための薬学的組成物を提供する。
また、本発明は、前記化学式Ｉで表される化合物、溶媒和物、立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効量で治療が必要な対象に投与することを含む酸化性ストレス
に関連する疾患を治療する方法を提供する。
また、本発明は、酸化性ストレスに関連する病気の予防または治療のための薬学組成物の製造のための化学式Ｉの化合物、溶媒和物、立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の用途を提供する。
本発明の新規なピラゾール誘導体およびこれを含む薬剤学的組成物は、酸化性ストレスに関連する疾患に優れた効果を提供する。
また、前記新規なピラゾール誘導体は、多様な細胞において酸化性ストレスおよびαＳＭＡ、細胞外基質、またはＩＬ－１βの生成を効果的に抑制し、特に、酸化性ストレスによる癌、炎症性疾患、線維症性疾患、退行性神経疾患、肝疾患、皮膚疾患または網膜疾患などを効果的に改善する効果を有する。
合成例の化合物がＬＸ－２細胞でＰＭＡによって誘導されたＲＯＳ生成を抑制する効果を示す図である。 合成例の化合物がＮＨＬＦ細胞でＰＭＡによって誘導されたＲＯＳ生成を抑制する効果を示す図である。 合成例の化合物がＡＲＰＥ１９細胞でＴＧＦ－β１によって誘導されたαＳＭＡの発現を抑制する効果を示す図である。 合成例３の化合物が多様な細胞でＴＧＦ－β１によって誘導されたαＳＭＡの発現を抑制する効果を示す図である。 合成例３の化合物が多様な細胞でＴＧＦ－β１によって誘導されたαＳＭＡの発現を抑制する効果を示す図である。 合成例３の化合物がＮ２７細胞でＭＰＰ＋で誘導されたＲＯＳ生成を抑制する効果を示す図である。 合成例３の化合物がＬＸ－２およびＮＨＬＦ細胞でＬＰＳによって誘導されたＩＬ－１βの発現を抑制する効果を示す図である。 肺線維化モデルの肺組織で合成例の化合物によってαＳＭＡの発現を抑制する効果を示す図面代用写真である。
以下、本発明について実施形態を挙げて詳細に説明する。ただし、これは例として提示するものであって、これによって本発明が制限されず、本発明は後述する請求項の範疇によってのみ定義される。また、本発明を実施するために欠かせない構成であるとしても、通常の技術者が公知の技術から容易に実施できる構成については具体的な説明を省略する。
以下、別途の説明がない限り、用語「本発明の化合物」または「化学式Ｉの化合物」は、化合物自体、溶媒和物、立体異性体およびその塩をすべて含む概念で使用される。
本明細書において、用語「直鎖または分岐のアルキル」は、直鎖状、分岐状の１価の飽和炭化水素基を意味する。他に定義されなければ、前記アルキル基は、一般に、１～１０個、１～８個、１～６個、１～４個または１～３個の炭素原子を含む。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル（例えば、ｎ－プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ－ブチル、イソブチル、およびｔ－ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ－ペンチル、イソペンチル、およびネオペンチル）、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニルおよびｎ－デシルを含む。本明細書において、前記アルキル基は任意の部分不
飽和であり、以下のアルケニルまたはアルキニルであってもよい。また、前記アルキル基は、他の置換基によって追加置換されていてもよい。
本明細書において、用語「アルケニル」は、直鎖状もしくは分岐状の１個以上の炭素－炭素二重結合を有する１価の不飽和炭化水素基を意味する。他に定義されなければ、前記アルケニル基は、一般に、２～１０個、２～８個、２～６個、２～４個または２～３個の炭素原子を含む。アルケニル基は、例えば、エテニル、ｎ－プロペニル、イソプロペニル、シクロヘキセニルなどを含み、他の置換基によって追加置換されていてもよい。
本明細書において、用語「アルキニル」は、直鎖状もしくは分岐状の１個以上の炭素－炭素三重結合を有する１価の不飽和炭化水素基を意味する。他に定義されなければ、前記アルキニル基は、一般に、２～１０個、２～８個、２～６個、２～４個または２～３個の炭素原子を含む。アルキニル基は、例えば、エチニル、ｎ－プロピニルなどを含み、他の置換基によって追加置換されていてもよい。
本明細書において、用語「アルコキシ」は、直鎖、分岐鎖もしくは環鎖であってもよい。アルコキシ基の炭素数は特に限定されないが、炭素数１～５のものが好ましい。具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、イソペンチルオキシなどであってもよいが、これらに限定されるものではない。
本明細書において、用語「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン置換基を有するアルキル基を意味する。ハロアルキルは、－ＣＦ３、－Ｃ２Ｆ５、－ＣＨＦ２、－ＣＣｌ３、－ＣＨＣｌ２、および－Ｃ２Ｃｌ５を含む。他に定義されなければ、前記ハロアルキル基は、一般に、１～６個、１～５個、１～４個または１～３個の炭素原子を含み、他の置換基によって追加的に置換されていてもよい。
本明細書において、用語「シクロアルキル」は、環化したアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む非芳香性炭素環を示す。前記シクロアルキル基は、単環もしくは多環を含むことができる。前記多環は、例えば、２個、３個または４個の縮合環を有するものである。他に定義されなければ、前記シクロアルキル基は、一般に、３～１０個、または３～７個の環炭素原子を含む。シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニルなどを含み、他の置換基によって追加置換されていてもよい。
本明細書において、用語「アリール」は、単環もしくは多環を有する芳香族炭化水素基を意味し、他の置換基によって追加的に置換されていてもよい。ここで、多環とは、アリール基が他の環基と直接連結または縮合した基を意味する。ここで、他の環基とは、アリール基であってもよいが、他の種類の環基、例えば、シクロアルキル基、ヘテロアリール基などであってもよい。前記多環は、例えば、２個、３個または４個の環を有するものであってもよい。他に定義されなければ、前記アリール基は、一般に、５～２０個、６～１５個、６～１２個、または６～１０個の炭素環原子を有する。前記アリール基は、例えば、フェニル、ナフチル（例えば、ナフチル－１－イルおよびナフチル－２－イル）、ビフェニル、アントラセニル、フェナントレニルなどを含む。
本明細書において、用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を環メンバーとして有する１価の芳香性基を意味する。ヘテロアリール基は、単環あるいは多環構造を含む。前記多環は、例えば、２個、３個または４個の縮合環を有するものであってもよい。他に定義されなければ、前記ヘテロアリール基は、一般に、３～１０個、３～７個、または３～５個の環原子を含む。前記ヘテロアリール基は、１
個、２個または３個のヘテロ原子を含むものであってもよい。ヘテロアリール基は、例えば、フラニル、ピリジル、Ｎ－オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル（ｆｕｒｙｌ）、キノリル、イソキノリル、チエニル（ｔｈｉｅｎｙｌ）、イミダゾリル、フラニル（ｆｕｒａｎｙｌ）、チアゾリル（ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、フリニル、ベンズイミダゾリル、インドリニルなどを含み、他の置換基によって追加置換されていてもよい。
本明細書において、用語「ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを示す。
本明細書において、用語「アリールアルキル」は、アリール基によって置換されたアルキル基を示す。「アリール」および「アルキル」については上記で定義した通りである。
本明細書において、用語「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基によって置換されたアルキル基を示す。「ヘテロアリール」および「アルキル」については上記で定義した通りである。
本明細書において、前記「置換または非置換のアミン基」は、モノアルキルアミン基、－ＮＨ２、ジアルキルアミン基からなる群より選択され、「アルキル」については上記で定義した通りである。前記置換または非置換のアミン基の具体例としては、ＮＨ２、メチルアミン基、ジメチルアミン基、エチルアミン基、ジエチルアミン基などがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書において、前記「アリーレン基」は、アリール基に結合位置が２つあるもの、つまり、２価の基を意味する。これらは、それぞれ２価の基であることを除けば、前述したアリール基の説明が適用可能である。
本明細書において、用語「置換」は、化合物の炭素原子に結合した水素原子が他の置換基で置換されることを意味し、置換される位置は水素原子の置換される位置つまり、置換基が置換可能な位置であれば限定されず、２以上置換される場合、２以上の置換基は互いに同一または異なり、同一または異なる２以上の置換基が連結されて置換されていてもよい。
本明細書において、用語「置換の直鎖または分岐のアルキル」は、炭素数１～１０の直鎖または分岐のアルキルの炭素原子に次の置換基で置換された形態である。具体的には、重水素、ハロゲン、シアン、ニトロ、カルボキシル、置換または非置換のアミン、置換または非置換の炭素数５～２０のアリールまたは炭素数５～２０のヘテロアリール、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のハロアルキルから選択される１個以上の置換基、もしくは同一または異なる２以上の置換基が連結されて置換された形態である。例示的な置換基としては、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアン、メトキシ、カルボキシル、メチル、アミノ、ニトロジメチルアミノ、シクロプロピル置換されたイミダゾールなどを使用することができるが、これらに制限されない。
本明細書の用語「置換のシクロアルキル」は、炭素数３～８のシクロアルキルに、重水素、ハロゲン、シアン、ニトロ、カルボキシル、置換または非置換のアミン、置換または非置換の炭素数５～２０のアリールまたは炭素数５～２０のヘテロアリール、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のハロアルキルから選択される１個以上の置換基、もしくは同一または異なる２以上の置換基が連結されて置換された形態である。例示的な置換基
としては、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアン、メトキシ、カルボキシル、メチル、アミノ、ニトロジメチルアミノ、シクロプロピル置換されたイミダゾールなどを使用することができるが、これらに制限されない。
本明細書の用語「置換のアリール」または「置換のヘテロアリール」は、炭素数５～２０のアリールまたは炭素数５～５０のヘテロアリールに、重水素、ハロゲン、シアン、ニトロ、カルボキシル、置換または非置換のアミン、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のハロアルキル、炭素数１～１０のアルキル、炭素数３～８のシクロアルキル、炭素数５～２０のアリールから選択される１個以上の置換基、もしくは同一または異なる２以上の置換基が連結されて置換された形態である。例示的な置換基としては、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアン、メトキシ、カルボキシル、メチル、アミノ、ニトロジメチルアミノ、シクロプロピル置換されたイミダゾールなどを使用することができるが、これらに制限されない。
本明細書において、「隣接した」基は、当該置換基が置換された原子と直接連結された原子に置換された置換基、当該置換基と立体構造的に最も近く位置する置換基、または当該置換基が置換された原子に置換された他の置換基を意味する。例えば、ベンゼン環におけるオルト（ｏｒｔｈｏ）位に置換された２個の置換基、および脂肪族環における同じ炭素で置換された２個の置換基は、互いに「隣接した」基と解釈される。
本発明は、下記化学式Ｉで表される化合物、溶媒和物、立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供する
Figure 2023511302000003
上記式中、
Ｘ、Ｙは、ＣＲ１Ｒ２またはＮＲ３であり；
Ｒ１、Ｒ２またはＲ３は互いに同一または異なり、それぞれ独立して、Ｒａ－Ｌ－、Ｒａ－Ｌ－ＣＯ－、Ｒａ－Ｌ－ＮＨＣＯ－、Ｒａ－Ｌ－ＯＣＯ－、Ｒａ－Ｌ－ＳＯ２－から選択され；
前記Ｒａは水素、重水素、シアン、ハロゲン、ニトロ、ハロアルキル、置換または非置換の炭素数１～１０の直鎖または分岐のアルキル、置換または非置換の炭素数３～８のシク
ロアルキル、置換または非置換の炭素数５～２０のアリール、または置換または非置換の炭素数５～２０のヘテロアリールの中から選択され、前記ヘテロアリールはＯ、Ｎ、Ｓのうちの１、２または３個のヘテロ原子を含み；
前記Ｌは直接結合、炭素数１～５のアルキレン、置換または非置換の炭素数５～１０のアリーレンの中から選択され；
前記Ｒ４は、水素または置換または非置換の炭素数１～１０のアルキルの中から選択され；
ＡはＣＲ５またはＮ、ＢはＣＲ６またはＮ、ＤはＣＲ７またはＮ、ＥはＣＲ８またはＮ、ＧはＣＲ９またはＮであり；
前記Ｒ５～Ｒ９は同一または異なり、それぞれ独立して、水素、重水素、シアン、ハロゲン、ハロアルキル、カルボニル、ニトロ、カルボキシル、炭素数１～５のアルコキシ、置換または非置換の炭素数１～１０の直鎖または分岐のアルキル、置換または非置換の炭素数３～８のシクロアルキル、置換または非置換のアミン、置換または非置換の炭素数５～２０のアリール、または置換または非置換の炭素数５～２０のヘテロアリールの中から選択され、互いに隣接する２以上の基は互いに結合して置換または非置換の芳香族炭化水素環を形成することができ、このとき、芳香族炭化水素環はＮ、Ｏ、Ｓから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む炭素数５～１０のヘテロアリール環またはアリール環を形成することができ；
前記置換された炭素数１～１０の直鎖または分岐のアルキルは任意の部分不飽和であってもよく、独立して、重水素、ハロゲン、シアン、ニトロ、カルボキシル、置換または非置換のアミン、置換または非置換の炭素数５～２０のアリールまたは炭素数５～２０のヘテロアリール、置換または非置換の炭素数３～８のシクロアルキルから選択される１個以上の置換基で置換され；
前記置換された炭素数３～８のシクロアルキルは独立して、重水素、ハロゲン、シアン、ニトロ、カルボキシル、置換または非置換のアミン、置換または非置換の炭素数５～２０のアリールまたは炭素数５～２０のヘテロアリール、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のハロアルキルから選択される１個以上の置換基または同一または異なる２以上の置換基が連結されて置換され；
前記置換された炭素数５～２０のアリールまたは置換された炭素数５～２０のヘテロアリールは独立して、重水素、ハロゲン、シアン、ニトロ、カルボキシル、置換または非置換のアミン、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のハロアルキル、炭素数１～１０のアルキル、炭素数３～８のシクロアルキル、炭素数５～２０のアリールから選択される１個以上の置換基または同一または異なる２以上の置換基が連結されて置換され；
前記置換されたアミンは一つまたは二つの炭素数１～５のアルキル基で置換され；
前記置換された炭素数５～１０のアリーレンは、炭素数１～３のアルキル、ハロゲン、シアン、アミン、ニトロ、重水素の中から選択される１個以上の置換基または同一または異なる２以上の置換基が連結されて置換され得る。
さらに、前記化学式Ｉは、下記化学式Ｉ－１で表される
Figure 2023511302000004
上記式中、
Ｘは、ＮＲ３であり、
Ｒ３は、Ｒａ－Ｌ－、Ｒａ－Ｌ－ＣＯ－、Ｒａ－Ｌ－ＮＨＣＯ－、Ｒａ－Ｌ－ＯＣＯ－、Ｒａ－Ｌ－ＳＯ２－から選択され；
前記Ｒａは、水素、重水素、シアン、ハロゲン、ニトロ、ハロアルキル、置換または非置換の炭素数１～１０の直鎖または分岐のアルキル、置換または非置換の炭素数３～８のシクロアルキル、置換または非置換の炭素数５～２０のアリール、または置換または非置換の炭素数５～２０のヘテロアリールの中から選択され、前記ヘテロアリールはＯ、Ｎ、Ｓのうちの１、２または３個のヘテロ原子を含み；
前記Ｌは直接結合、炭素数１～５のアルキレン、置換または非置換の炭素数５～１０のアリーレンの中から選択され；
前記Ｒ４は、水素または置換または非置換の炭素数１～１０のアルキルの中から選択され；
ＡはＣＲ５またはＮ、ＢはＣＲ６またはＮ、ＤはＣＲ７またはＮ、ＥはＣＲ８またはＮ、ＧはＣＲ９またはＮであり；
前記Ｒ５～Ｒ９は同一または異なり、それぞれ独立して、水素、重水素、シアン、ハロゲン、ハロアルキル、カルボニル、ニトロ、カルボキシル、炭素数１～５のアルコキシ、置換または非置換の炭素数１～１０の直鎖または分岐のアルキル、置換または非置換の炭素数３～８のシクロアルキル、置換または非置換のアミン、置換または非置換の炭素数５～２０のアリール、または置換または非置換の炭素数５～２０のヘテロアリールの中から選択され、互いに隣接する２以上の基は互いに結合して置換または非置換の芳香族炭化水素環を形成することができ、このとき、芳香族炭化水素環はＮ、Ｏ、Ｓから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む炭素数５～１０のヘテロアリール環またはアリール環を形成することができ；
前記置換された炭素数１～１０の直鎖または分岐のアルキルは任意の部分不飽和であってもよく、独立して、重水素、ハロゲン、シアン、ニトロ、カルボキシル、置換または非置換のアミン、置換または非置換の炭素数５～２０のアリールまたは炭素数５～２０のヘテロアリール、置換または非置換の炭素数３～８のシクロアルキルから選択される１個以上の置換基で置換され；
前記置換された炭素数３～８のシクロアルキルは独立して、重水素、ハロゲン、シアン
、ニトロ、カルボキシル、置換または非置換のアミン、置換または非置換の炭素数５～２０のアリールまたは炭素数５～２０のヘテロアリール、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のハロアルキルから選択される１個以上の置換基または同一または異なる２以上の置換基が連結されて置換され；
前記置換された炭素数５～２０のアリールまたは置換された炭素数５～２０のヘテロアリールは独立して、重水素、ハロゲン、シアン、ニトロ、カルボキシル、置換または非置換のアミン、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のハロアルキル、炭素数１～１０のアルキル、炭素数３～８のシクロアルキル、炭素数５～２０のアリールから選択される１個以上の置換基または同一または異なる２以上の置換基が連結されて置換され；
前記置換されたアミンは一つまたは二つの炭素数１～５のアルキル基で置換され；
前記置換された炭素数５～１０のアリーレンは、炭素数１～３のアルキル、ハロゲン、シアン、アミン、ニトロ、重水素の中から選択される１個以上の置換基または同一または異なる２以上の置換基が連結されて置換され得る。
さらに、前記化学式Ｉは、下記化学式Ｉ－２で表される
Figure 2023511302000005
上記式中、
Ｙは、ＮＲ３であり、
Ｒ３は、Ｒａ－Ｌ－、Ｒａ－Ｌ－ＣＯ－、Ｒａ－Ｌ－ＮＨＣＯ－、Ｒａ－Ｌ－ＯＣＯ－、Ｒａ－Ｌ－ＳＯ２－から選択され；
前記Ｒａは、水素、重水素、シアン、ハロゲン、ニトロ、ハロアルキル、置換または非置換の炭素数１～１０の直鎖または分岐のアルキル、置換または非置換の炭素数３～８のシクロアルキル、置換または非置換の炭素数５～２０のアリール、または置換または非置換の炭素数５～２０のヘテロアリールの中から選択され、前記ヘテロアリールはＯ、Ｎ、Ｓのうちの１、２または３個のヘテロ原子を含み；
前記Ｌは直接結合、炭素数１～５のアルキレン、置換または非置換の炭素数５～１０のアリーレンの中から選択され；
前記Ｒ４は、水素または置換または非置換の炭素数１～１０のアルキルの中から選択され；
ＡはＣＲ５またはＮ、ＢはＣＲ６またはＮ、ＤはＣＲ７またはＮ、ＥはＣＲ８またはＮ、ＧはＣＲ９またはＮであり；
前記Ｒ５～Ｒ９は同一または異なり、それぞれ独立して、水素、重水素、シアン、ハロゲン、ハロアルキル、カルボニル、ニトロ、カルボキシル、炭素数１～５のアルコキシ、置換または非置換の炭素数１～１０の直鎖または分岐のアルキル、置換または非置換の炭素数３～８のシクロアルキル、置換または非置換のアミン、置換または非置換の炭素数５～２０のアリール、または置換または非置換の炭素数５～２０のヘテロアリールの中から選択され、互いに隣接する２以上の基は互いに結合して置換または非置換の芳香族炭化水素環を形成することができ、このとき、芳香族炭化水素環はＮ、Ｏ、Ｓから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む炭素数５～１０のヘテロアリール環またはアリール環を形成することができ；
前記置換された炭素数１～１０の直鎖または分岐のアルキルは任意の部分不飽和であってもよく、独立して、重水素、ハロゲン、シアン、ニトロ、カルボキシル、置換または非置換のアミン、置換または非置換の炭素数５～２０のアリールまたは炭素数５～２０のヘテロアリール、置換または非置換の炭素数３～８のシクロアルキルから選択される１個以上の置換基で置換され；
前記置換された炭素数３～８のシクロアルキルは独立して、重水素、ハロゲン、シアン、ニトロ、カルボキシル、置換または非置換のアミン、置換または非置換の炭素数５～２０のアリールまたは炭素数５～２０のヘテロアリール、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のハロアルキルから選択される１個以上の置換基または同一または異なる２以上の置換基が連結されて置換され；
前記置換された炭素数５～２０のアリールまたは置換された炭素数５～２０のヘテロアリールは独立して、重水素、ハロゲン、シアン、ニトロ、カルボキシル、置換または非置換のアミン、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のハロアルキル、炭素数１～１０のアルキル、炭素数３～８のシクロアルキル、炭素数５～２０のアリールから選択される１個以上の置換基または同一または異なる２以上の置換基が連結されて置換され；
前記置換されたアミンは一つまたは二つの炭素数１～５のアルキル基で置換され；
前記置換された炭素数５～１０のアリーレンは炭素数１～３のアルキル、ハロゲン、シアン、アミン、ニトロ、重水素の中から選択される１個以上の置換基または同一または異なる２以上の置換基が連結されて置換され得る。
さらに、化学式Ｉ－１または化学式Ｉ－２の化合物は、
前記Ｒ３は、Ｒａ－Ｌ－であり；
Ｌは直接結合、炭素数１～３のアルキレンの中から選択され；
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇの中のＮは０または１個であり；
前記Ｒ５～Ｒ９は同一または異なり、それぞれ独立して、水素、重水素、シアン、ハロゲン、ハロアルキル、カルボニル、ニトロ、カルボキシル、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のアルキル、一つ以上のハロゲンで置換された炭素数１～５のハロアルキル、置換または非置換の炭素数３～８のシクロアルキル、置換または非置換のアミン、置換または非置換の炭素数５～１０のアリール、または置換または非置換の炭素数５～１０のヘテロアリールの中から選択され、互いに隣接する２以上の基は互いに結合して置換または非置換の芳香族炭化水素環を形成することができ、このとき、芳香族炭化水素環はＮ、Ｏ、Ｓから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む炭素数５～１０のヘテロアリール環またはアリール環を形成することができ；
Ｒ４は、水素または置換または非置換の炭素数１～５のアルキルの中から選択される。
さらに、化学式Ｉ－１または化学式Ｉ－２の化合物は、
前記Ｒ３は、Ｒａ－Ｌ－ＣＯ－であり；
Ｌは直接結合、炭素数１～３のアルキレン、置換されたフェニレンの中から選択され；
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇの中のＮは０または１個であり；
前記Ｒ５～Ｒ９は同一または異なり、それぞれ独立して、水素、重水素、シアン、ハロゲン、ハロアルキル、カルボニル、ニトロ、カルボキシル、炭素数１～５のアルコキシ、
炭素数１～５のアルキル、一つ以上のハロゲンで置換された炭素数１～５のハロアルキル、置換または非置換の炭素数３～８のシクロアルキル、置換または非置換のアミン、置換または非置換の炭素数５～１０のアリール、または置換または非置換の炭素数５～１０のヘテロアリールの中から選択され、互いに隣接する２以上の基は互いに結合して置換または非置換の芳香族炭化水素環を形成することができ、このとき、芳香族炭化水素環はＮ、Ｏ、Ｓから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む炭素数５～１０のヘテロアリール環またはアリール環を形成することができ；
Ｒ４は、水素または置換または非置換の炭素数１～５のアルキルの中から選択される。
さらに、化学式Ｉ－１または化学式Ｉ－２の化合物は、
前記Ｒ３は、Ｒａ－Ｌ－ＮＨＣＯ－であり；
Ｌは直接結合、炭素数１～３のアルキレンの中から選択され；
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇの中のＮは０または１であり；
前記Ｒ５～Ｒ９は同一または異なり、それぞれ独立して、水素、重水素、シアン、ハロゲン、ハロアルキル、カルボニル、ニトロ、カルボキシル、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のアルキル、一つ以上のハロゲンで置換された炭素数１～５のハロアルキル、置換または非置換の炭素数３～８のシクロアルキル、置換または非置換のアミン、置換または非置換の炭素数５～１０のアリール、または置換または非置換の炭素数５～１０のヘテロアリールの中から選択され、互いに隣接する２以上の基は互いに結合して置換または非置換の芳香族炭化水素環を形成することができ、このとき、芳香族炭化水素環はＮ、Ｏ、Ｓから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む炭素数５～１０のヘテロアリール環またはアリール環を形成することができ；
Ｒ４は、水素または置換または非置換の炭素数１～５のアルキルの中から選択される。
さらに、化学式Ｉ－１または化学式Ｉ－２の化合物は、
前記Ｒ３は、Ｒａ－Ｌ－ＯＣＯ－であり；
Ｌは直接結合、炭素数１～３のアルキレンの中から選択され；
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇの中のＮは０または１であり；
前記Ｒ５～Ｒ９は同一または異なり、それぞれ独立して、水素、重水素、シアン、ハロゲン、ハロアルキル、カルボニル、ニトロ、カルボキシル、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のアルキル、一つ以上のハロゲンで置換された炭素数１～５のハロアルキル、置換または非置換の炭素数３～８のシクロアルキル、置換または非置換のアミン、置換または非置換の炭素数５～１０のアリール、または置換または非置換の炭素数５～１０のヘテロアリールの中から選択され、互いに隣接する２以上の基は互いに結合して置換または非置換の芳香族炭化水素環を形成することができ、このとき、芳香族炭化水素環はＮ、Ｏ、Ｓから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む炭素数５～１０のヘテロアリール環またはアリール環を形成することができ；
Ｒ４は、水素または置換または非置換の炭素数１～５のアルキルの中から選択される。
さらに、化学式Ｉ－１または化学式Ｉ－２の化合物は、
前記Ｒ３は、Ｒａ－Ｌ－ＳＯ２－であり；
Ｌは直接結合、炭素数１～３のアルキレンの中から選択され；
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇの中のＮは０または１であり；
前記Ｒ５～Ｒ９は同一または異なり、それぞれ独立して、水素、重水素、シアン、ハロゲン、ハロアルキル、カルボニル、ニトロ、カルボキシル、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のアルキル、一つ以上のハロゲンで置換された炭素数１～５のハロアルキル、置換または非置換の炭素数３～８のシクロアルキル、置換または非置換のアミン、置換または非置換の炭素数５～１０のアリール、または置換または非置換の炭素数５～１０のヘテロアリールの中から選択され、互いに隣接する２以上の基は互いに結合して置換または非置換の芳香族炭化水素環を形成することができ、このとき、芳香族炭化水素環はＮ、
Ｏ、Ｓから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む炭素数５～１０のヘテロアリール環またはアリール環を形成することができ；
Ｒ４は、水素または置換または非置換の炭素数１～５のアルキルの中から選択される。
前記化学式Ｉの化合物は、下記化合物のうちのいずれか一つであり得る。
２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾ－ル－３－オール；
２－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾ－ル－３－オール；
６－ベンジル－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
６－ベンジル－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
６－ベンジル－２－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
６－（４－フルオロベンジル）－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
６－（４－メチルベンジル）－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
４－（（３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）ベンゾニトリル；
６－（３，５－ジフルオロベンジル）－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
２－（ピリジン－２－イル）－６－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
６－（ナフタレン－２－イルメチル）－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
１－（４，５－ジヒドロ－３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－イル）ブタン－１－オン；
１－（３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）エタン－１－オン；
６－（４－メトキシベンジル）－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
６－エチル－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
６－（プロパ－２－イン－１－イル）－２（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
６－プロピル－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
６－アリル－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
（３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（フェニル）メタノン；
ベンジル３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート；
（４－クロロフェニル）（３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）メタノン；
エチル３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ
－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート；
Ｎ－シクロヘキシル－３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド；
フラン－２－イル（３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン；
６－（メチルスルホニル）－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
６－（フェニルスルホニル）－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
Ｎ－（４－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド；
Ｎ－（４－フルオロベンジル）－３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド；
Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド；
Ｎ－（４－クロロフェネチル）－３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド；
６－（ナフタレン－２－イルスルホニル）－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
４－ニトロベンジル３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート；
（５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチルフェニル）（３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン；
５－ベンジル－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
６－ベンジル－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
４－（６－ベンジル－３－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）安息香酸；
６－ベンジル－２－（４－ブロモフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
６－ベンジル－２－フェニル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
５－ベンジル－２－（５－トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
５－ベンジル－２－フェニル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
５－ベンジル－２－（４－ブロモフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
５－ベンジル－２－（２－クロロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
６－ベンジル－２－（２－クロロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
６－ベンジル－２－（２－メトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
５－ベンジル－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
５－ベンジル－２－（６－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
５－ベンジル－２－（チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
５－（ナフタレン－２－イルメチル）－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
５－（ナフタレン－２－イルメチル）－２－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
５－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
５－（３，５－ジフルオロベンジル）－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
５－（３，５－ジフルオロベンジル）－２－（５－トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
６－ベンジル－３－メトキシ－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン；
６－（６－ベンジル－３－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）ニコチノニトリル；
６－ベンジル－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
６－ベンジル－２－（３－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
６－ベンジル－２－（６－メチルピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
６－ベンジル－２－（６－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
５－ベンジル－２－（６－メチルピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
５－ベンジル－２－（６－トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
６－（５－ベンジル－３－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２－イル）ニコチノニトリル；
５－ベンジル－２－（３－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
５－ベンジル－２－（チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
５－ベンジル－２－（６－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール
；
６－ベンジル－２－（チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
２－（ピリジン－２－イル）－６－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
２－（ピリジン－２－イル）－６－（ピリジン－４－イルメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
６－（４－（ジメチルアミノ）ベンジル）－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
６－（３－（ジメチルアミノ）ベンジル）－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
２－（６－アミノピリジン－２－イル）－６－ベンジル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
５－（４－（ジメチルアミノ）ベンジル）－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
５－（３－（ジメチルアミノ）ベンジル）－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
２－（ピリジン－２－イル）－６－（キノリン－６－イルメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
６－（イソキノリン－３－イルメチル）－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
４－（（３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－イル）メチル）ベンゾニトリル；
４－（（３－ヒドロキシ－２－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－イル）メチル）ベンゾニトリル；
２－（ピリジン－２－イル）－５－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
５－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
５－（イソキノリン－３－イルメチル）－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
５－（イソキノリン－３－イルメチル）－２－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
４－（５－ベンジル－３－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２－イル）安息香酸。
本発明の化合物は、ＮＨＬＦ（ｎｏｒｍａｌ ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ）、ＬＸ－２（ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ）、ＡＲＰＥ１９（ｈｕｍａｎ ｒｅｔｉｎａｌ ｐｉｇｍｅｎｔ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ）、ＫＥＬ－ＦＩＢ（ｋｅｌｏｉｄ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ）細胞のすべてにおいてＰＭＡ、ＴＧＦ－β１、ｐａｌｍｉｔａｔｅまたは高濃度－グルコースなど刺激により生成されたＲＯＳのレベルを効果的に低くするだけでなく、分化したＨＬ－６０（ｈｕｍａｎ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｃｅｌｌｓ）に合成例の化合物それぞれを０．５ｕＭで処理した場合、３０％から７０％以上のＲＯＳ生成抑制効果を示した。したがって、本発明の化合物は、酸化性ストレスに関連する疾患の予防または治療に使用され得る。
線維芽細胞（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ）が筋線維芽細胞（ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ）に分化することによって、癌関連線維芽細胞（ｃａｎｃｅｒ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ、ＣＡＦ）を形成するか、または様々な組織の線維化が誘発されると報告されている。ＴＧＦ－β１の処理によって線維化を誘導したＨＦＦ－１、ＬＸ－２、ＮＨＬＦ、ＡＲＰＥ１９、ＫＥＬ－ＦＩＢ細胞に本発明の化合物を処理した結果、線維化の指標であるαＳＭＡの発現が抑制される効果を示した。したがって、本発明の化合物は、線維化に関連する疾患の予防または治療に使用可能であり、腫瘍微小環境の相互作用に重要な指標である癌関連線維芽細胞の調節による癌の治療に使用され得る。
神経細胞におけるＲＯＳレベルが高くなる場合、脂質酸化を誘導し、これは神経細胞の死滅に重要な要素として知られている。Ｎ２７細胞（ｒａｔ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ
ｎｅｕｒａｌ ｃｅｌｌ）にＲＯＳを誘導するＭＰＰ＋（１－ｍｅｔｈｙｌ－４－ｐｈｅｎｙｌｐｔｒｉｄｉｎｉｕｍ）および合成例の化合物を同時に処理する場合、ＲＯＳの生成が効果的に阻害される効果を示した。したがって、本発明の化合物は、酸化性ストレスによる神経細胞の死滅に関連する疾患の予防または治療に使用され得る。
皮膚線維性疾患の原因としてケロイド線維芽細胞からＣＴＧＦによるｃｏｌｌａｇｅｎ
ｔｙｐｅ Ｉなどの細胞外基質の生成が主因の一つである。ＫＥＬ－ＦＩＢ（ｋｅｌｏｉｄ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ）細胞に合成例の化合物を処理した後、ＴＧＦ－β１を処理して線維化を誘導する場合、ＣＴＧＦ遺伝子およびｃｏｌｌａｇｅｎ ｔｙｐｅ Ｉ遺伝子の発現を効果的に阻害した。したがって、本発明の化合物は、皮膚ケロイド性疾患の予防または治療に使用され得る。
ＩＬ－１βは、代表的な炎症性疾患に関連するサイトカインである。ＬＸ－２およびＮＨＬＦ細胞にＬＰＳ処理後、合成例の化合物を処理する場合、ＩＬ－１ｂの発現を効果的に阻害した。したがって、本発明の化合物は、炎症性疾患の予防または治療に使用され得る。
本発明の化合物は、肺線維化マウスモデルにおいて肺線維化の指標であるαＳＭＡおよびＣｏｌｌａｇｅｎ Ｉの発現を抑制しただけでなく、肺胞（ａｌｖｅｏｌａｒ）および細気管支（ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｅ）に炎症細胞の浸透を低くするなどの肺線維症を改善する効果を確認した。特に、本発明の化合物は、既存の特発性肺線維症の治療剤として使用されるニンテダニブに比べて効果的に肺線維症を改善した結果を示した。したがって、本発明の化合物は、肺線維症をはじめとする線維性疾患の予防または治療に使用され得る。
本発明の化合物は、非アルコール性脂肪肝炎および線維化が誘導されたＳＴＡＭマウスの肝線維化および肝炎症状を改善する結果を示した。したがって、本発明の合成例の化合物は、非アルコール性肝炎または肝線維化を含む肝疾患の予防または治療に使用され得る。
本発明の化合物は、パーキンソンモデルマウスの行動障害症状を改善させ、脳組織におけるａ－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎの凝集（ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ）および蓄積を５０％以上改善した。したがって、本発明の化合物は、パーキンソン病などの退行性神経疾患の予防または治療に使用され得る。
本発明の薬学的組成物は、酸化性ストレスに関連づけられた疾病を治療するためのものであり得る。前記疾病は、癌、炎症性疾患、線維症性疾患、退行性神経疾患、肝疾患、皮膚疾患、または網膜疾患であり得る。
前記癌は、肝癌、肝細胞癌腫、胃腸管癌、胃癌、神経線維腫症に関連づけられた脳髄膜
腫、膵臓癌、白血病、骨髄増殖性／骨髄異形成疾患、皮膚線維肉腫、肺癌、甲状腺癌、大腸癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、脳腫瘍、頭頸部癌、膠芽腫などからなる群より選択され得る。また、癌は、前記多様な種類の癌から他の臓器に転移された二次癌であり得る。
前記炎症性疾患は、炎症に伴うリウマチ性関節塩、骨関節炎、肺炎、肝炎、炎症性大腸疾患、腸内腸炎、糸球体腎炎、胃炎、血管炎、膵臓炎、腹膜炎、気管支炎、心筋炎、脳炎、後虚血再灌流傷害（ｐｏｓｔｉｓｃｈｅｍｉｃ ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ）における炎症、組織および器官の移植後の免疫拒絶現象で起こる炎症、火傷、アレルギー性接触性皮膚炎などの皮膚に発生する多様な炎症、多数の器官障害時に発生する炎症、糖尿病性腎症を含む糖尿性炎症、ウイルスまたはバクテリア感染による感染性炎症、またはループス、乾癬、竹状硬化症などの自己免疫性疾患であり得る。
前記線維症性疾患は、代謝疾患－誘導肝線維症または肝硬変症、ＮＡＦＬＤ－誘導線維症または肝硬変症、ＮＡＳＨ－誘導線維症または肝硬変症、アルコール－誘導肝線維症または肝硬変症、薬物－誘導肝線維症または肝硬変症、感染体－誘導肝線維症または肝硬変症、寄生虫感染－誘導肝線維症または肝硬変症、バクテリア感染－誘導肝線維症または肝硬変症、ウイルス感染－誘導線維症または肝硬変症、ＨＢＶ－感染誘導肝線維症または肝硬変症、ＨＣＶ－感染誘導肝線維症または肝硬変症、ＨＩＶ－感染誘導肝線維症または肝硬変症、二重ＨＣＶおよびＨＩＶ－感染誘導肝線維症または肝硬変症、放射線－または化学療法－誘導線維症または肝硬変症、胆管線維症、任意の慢性胆汁うっ滞性疾患による肝線維症または肝硬変症、任意病因の消化管線維症、クローン病－誘導線維症、潰瘍性大膓炎－誘導線維症、小腸線維症、結腸線維症、胃線維症、肺（ｌｕｎｇ）線維症、皮膚線維症、表皮線維症、内皮線維症、皮膚硬化症／全身硬化症による皮膚線維症、慢性炎症性気道疾患（Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ；ＣＯＰＤ）、喘息、肺気腫、喫煙者の肺、結核、肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）に続く肺（ｌｕｎｇ）線維症、心臓線維症、腎臓線維症、腎性全身線維症、筋肉線維症、軟組織線維症、骨髄線維症、関節線維症、肝線維症、軟骨線維症、膵臓線維症、子宮線維症、神経系線維症、睾丸線維症、卵巣線維症、副腎線維症、動脈線維症、静脈線維症、眼球線維症、心筋内膜線維症、縦隔洞線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、塵肺症の合併症である進行性巨大線維症、増殖性線維症、新生物性線維症、移植部周辺線維症、石綿症、関節線維症、または癒着性関節包炎であり得る。
前記退行性神経疾患は、アルツハイマー病（軽度または初期アルツハイマー病、軽度ないし中等度アルツハイマー病、中等度または中期アルツハイマー病、中等度ないし重度アルツハイマー病、中等度重度（ｍｏｄｅｒａｔｅｌｙ ｓｅｖｅｒｅ）アルツハイマー病、重度アルツハイマー病、レビー小体のあるアルツハイマー病（ＡＤ）を含む）、パーキンソン病（殺虫剤、殺昆虫剤、または除草剤などの環境作用剤および／またはマンガン、アルミニウム、カドミウム、銅、または亜鉛などの金属への露出によって化学的に誘導されたパーキンソン病、ＳＮＣＡ遺伝子－関連パーキンソン病、散発性または特発性パーキンソン病、またはパーキンソン－またはＬＲＲＫ２－関連パーキンソン病（ＰＤ）を含む）、常染色体優性パーキンソン病、びまん性レビー小体病（Ｄｉｆｆｕｓｅ Ｌｅｗｙ Ｂｏｄｙ Ｄｉｓｅａｓｅ；ＤＬＢＤ）（または、レビー小体型認知症（Ｄｅｍｅｎｔｉａ ｗｉｔｈ Ｌｅｗｙ Ｂｏｄｉｅｓ；ＤＬＢ）とも呼ばれる）、純粋性自律神経失調症、レビー小体嚥下障害、偶然性ＬＢＤ、遺伝的ＬＢＤ（例えば、アルファ－シヌクレイン遺伝子、ＰＡＲＫ３およびＰＡＲＫ４の突然変異）、多系統萎縮症（オリーブ橋小脳萎縮症、線条体黒質変性症、シャイ・ドレーガー症候群（ＭＳＡ）を含む）、複合アルツハイマーおよびパーキンソン病および／またはＭＳＡ、ハンチントン病、シヌクレイン病症、レビー小体の存在を特徴とする障害または病態、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ；ＡＬＳ）認知症（血管性認知症、レビー小体型認知症、パーキンソン認知症、前頭側頭葉認知症を含む）、精神
症（神経退行性疾患によってもたらされるか、またはドーパミン療法、例えば、パーキンソン病精神症、アルツハイマー病精神症、レビー小体型認知症精神症（これらに限定されない）に関連づけられた不安を含む）、異常運動症（神経退行性疾患によってもたらされるか、またはドーパミン療法に関連づけられた不安を含む）、不安（神経退行性疾患によってもたらされるか、またはドーパミン療法に関連づけられた不安を含む）、ドーパミン療法に関連づけられた病態（筋の緊張の異常、筋肉の痙攣、またはふるえを含む）、シヌクレイン病症、またはαシヌクレインの異常発現に関連する疾患であり得る。
肝疾患は、代謝性肝疾患、非－アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非－アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘導肝疾患、アルコール－誘導肝疾患、感染体誘導肝疾患、炎症性肝疾患、免疫系機能異常－媒介肝疾患、または異常脂質血症であり得る。
皮膚疾患は、ケロイド疾患、乾癬または白斑症であり、網膜疾患は、網膜線維化症、黄斑変性、糖尿病性網膜症、白内障または新生血管緑内障であり得る。
本発明の化合物は、その薬剤学的に許容可能な塩の形態であってもよい。前記塩は、本発明の属する医薬業界で通常使用される塩を意味し、例えば、塩酸、硝酸、リン酸、臭素酸、ヨウ素酸、過塩素酸、酒石酸および硫酸などで製造された無機酸塩であってもよい。また、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カーボン酸などで製造された有機酸塩であってもよい。また、リチウム、ソジウム、カリウム、マグネシウム、またはカルシウムなどの金属から誘導された塩を含む。さらに、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などで製造されたスルホン酸などであってもよいし、列挙されたこれらの塩によって本発明で意味する塩の種類が限定されるものではない。
本発明の化合物はまた、その溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）の形態であってもよい。「溶媒和物」とは、１つ以上の溶質分子、つまり、化学式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および１つ以上の溶媒分子によって形成される複合体または集合体を意味する。溶媒和物は、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸などの多様な溶媒分子と形成された複合体または集合体であってもよい。
本発明の化合物はさらに、その立体異性体の形態であってもよい。前記立体異性体は、鏡像異性体（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）および部分立体異性体（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）などのすべての立体異性体を含む。前記化合物は、立体異性体の純粋形態（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ ｐｕｒｅ ｆｏｒｍ）または１つ以上の立体異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物であってもよい。特定の立体異性体の分離は、当該分野にて公知の通常の方法の一つによって行われる。本発明の化合物の一部の例は、該ラセミ混合物に比べて特定の立体異性体の酸化ストレス抑制効果がより大きいものであり得る。この場合、特定の立体異性体を使用することによって、投与量を減らすことができる。したがって、酸化性ストレスに対する抑制効果が大きい特定の立体異性体、例えば、鏡像異性体または部分構造異性体を分離することによって、酸化性ストレスに関連する疾病を効率的に治療することができる。
本発明の他の態様は、治療学的有効量の、上記で定義した化学式Ｉの化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩または溶媒和物または立体異性体および薬剤学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物を提供する。
本発明の組成物において、前記化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩または溶媒
和物または立体異性体については上述した通りである。
本発明の組成物において、「薬剤学的に許容可能な担体」は、活性成分の適用を助けるために活性成分と組み合わされて使用される物質、一般に、不活性物質を示す。前記担体は、通常の薬剤学的に許容可能な賦形剤、添加剤または希釈剤を含む。前記担体は、例えば、充填剤（ｆｉｌｌｅｒ）、結合剤（ｂｉｎｄｅｒ）、崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｒｇｒａｎｔ）、バッファー、保存剤、抗酸化剤、滑沢剤、香味剤、増粘剤（ｔｈｉｃｋｅｎｅｒ）、発色剤（ｃｏｌｏｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、乳化剤、懸濁化剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、および等張化剤から選択される１つ以上を含むものであってもよい。
希釈剤は、シュガー、デンプン、微結晶セルロース、乳糖（乳糖水和物）、ブドウ糖、Ｄ－マンニトール、アルギネート、アルカリ土類金属塩、クレー、ポリエチレングリコール、無水リン酸水素カルシウム、またはこれらの混合物などを使用することができ；結合剤は、デンプン、微結晶セルロース、高分散性シリカ、マンニトール、Ｄ－マンニトール、ショ糖、乳糖水和物、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ポリビニルピロリドン共重合体（コポビドン）、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、天然ガム、合成ガム、ゼラチン、またはこれらの混合物などを使用することができる。
崩壊剤は、デンプングルコン酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルファ化デンプンなどのデンプンまたは変性デンプン；ベントナイト、モンモリロナイトまたはビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）などのクレー；微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシルメチルセルロースなどのセルロース類；アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸などのアルギン類；クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウムなどの架橋セルロース類；グアガム、キサンタンガムなどのガム類；架橋ポリビニルピロリドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）などの架橋重合体；重炭酸ナトリウム、クエン酸などの沸騰性製剤またはこれらの混合物を使用することができる。
潤滑剤は、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、水素化植物性オイル、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、グリセリルモノレート、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、コロイド性二酸化ケイ素またはこれらの混合物などを使用することができる。
ｐＨ調整剤は、酢酸、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、エーテル酸ナトリウム、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸（シトリック酸）などの酸性化剤と沈降炭酸カルシウム、アンモニア水、メグルミン、炭酸ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、クエン酸ナトリウム、三塩基カルシウムリン酸塩などの塩基性化剤などを使用することができる。
酸化防止剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、酢酸トコフェロール、トコフェロール、プロピルガレート、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムなどを使用することができる。本発明の先放出性区画において、溶解補助剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベートなどのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ドキュセートナトリウム、ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）などを使用することができる。
また、遅延放出性製剤を作るために、腸溶性高分子、水不溶性重合体、疎水性化合物、および親水性高分子を含むことができる。
前記腸溶性高分子は、ｐＨ５未満の酸性条件下で不溶性であるかまたは安定したもので、ｐＨ５以上の特定のｐＨ条件下で溶解または分解される高分子をいい、例えば、ヒプロメロースアセテートスクシネート、ヒプロメロースフタレート（ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）、ヒドロキシメチルエチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートマレエート、セルロースベンゾエートフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、メチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロースおよびエチルヒドロキシエチルセルロースフタレート、メチルヒドロキシエチルセルロースなどの腸溶性セルロース誘導体；スチレン－アクリル酸共重合体、アクリル酸メチル－アクリル酸共重合体、アクリル酸メチルメタクリル酸共重合体（例えば、アクリル－イーズ）、アクリル酸ブチル－スチレン－アクリル酸共重合体、およびアクリル酸メチル－メタクリル酸－アクリル酸オクチル共重合体などの前記腸溶性アクリル酸系共重合体；ポリ（メタクリル酸メチルメタクリレート）共重合体（例えば、オイドラギット（登録商標）Ｌ、オイドラギット（登録商標）Ｓ、エボニック、ドイツ）、ポリ（メタクリル酸エチルアクリレート）共重合体（例えば、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００－５５）などの腸溶性ポリメタクリレート共重合体；酢酸ビニル－マレイン酸無水物共重合体、スチレン－マレイン酸無水物共重合体、スチレン－マレイン酸モノエステル共重合体、ビニルメチルエーテル－マレイン酸無水物共重合体、エチレン－マレイン酸無水物共重合体、ビニルブチルエーテル－マレイン酸無水物共重合体、アクリロニトリル－クリル酸メチル・マレイン酸無水物共重合体、およびアクリル酸ブチル－スチレン－マレイン酸無水物共重合体などの腸溶性マレイン酸系共重合体；およびポリビニルアルコールフタレート、ポリビニルアセタールフタレート、ポリビニルブチレートフタレートおよびポリビニルアセトアセタールフタレートなどの腸溶性ポリビニル誘導体がある。
前記水不溶性重合体は、薬物の放出を制御する薬剤学的に許容可能な水に溶解しない高分子をいう。例えば、水不溶性重合体は、ポリビニルアセテート（例えば、コリコート（登録商標）ＳＲ３０Ｄ）、水不溶性ポリメタクリレート共重合体［例えば、ポリ（エチルアクリレート－メチルメタクリレート）共重合体（例えば、オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、ポリ（エチルアクリレート－メチルメタクリレート－トリメチルアミノエチルメタクリレート）共重合体（例えば、オイドラギット（登録商標）ＲＳＰＯ）など］、エチルセルロース、セルロースエステル、セルロースエーテル、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテートおよびセルローストリアセテートなどがある。
前記疎水性化合物は、薬物の放出を制御する薬剤学的に許容可能な水に溶解しない物質をいう。例えば、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルステアレート、グリセリルベヘネート、セチルパルミテート、グリセリルモノオレエートおよびスレアリン酸などの脂肪酸および脂肪酸エステル類；セトステアリルアルコール、セチルアルコールおよびステアリルアルコールなどの脂肪酸アルコール類；カルナウバワックス、蜜蝋、および微結晶ワックスなどのワックス類；タルク、沈降炭酸カルシウム、リン酸一水素カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン、カオリン、ベントナイト、モンモリロナイトおよびビーガムなどの無機質物質などがある。
前記親水性高分子は、薬物の放出を制御する薬剤学的に許容可能な水に溶解する高分子物質をいう。例えば、デキストリン、ポリデキストリン、デキストラン、ペクチンおよびペクチン誘導体、アルギン酸塩、ポリガラクツロン酸、キシラン、アラビノキシラン、アラビノガラクタン、デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、アミロース、およびアミロペクチンなどの糖類；ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロースおよびカルボキシメチル
セルロースナトリウムなどのセルロース誘導体；グアガム、ローカストビーンガム、トラガカンタ、カラギーナン、アカシアガム、アラビアガム、ゲランガム、およびキサンタンガムなどのガム類；ゼラチン、カゼイン、およびゼインなどのタンパク質；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、およびポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートなどのポリビニル誘導体；ポリ（ブチルメタクリレート－（２－ジメチルアミノエチル）メタクリレート－メチルメタクリレート）共重合体（例えば、オイドラギット（登録商標）Ｅ１００、エボニック、ドイツ）、ポリ（エチルアクリレート－メチルメタクリレート－トリエチルアミノエチル－メタクリレートクロライド）共重合体（例えば、オイドラギット（登録商標）ＲＬ、ＲＳ、エボニック、ドイツ）などの親水性ポリメタクリレート共重合体；ポリエチレングリコール、およびポリエチレンオキシドなどのポリエチレン誘導体；カルボマーなどがある。
その他にも、着色剤、香料の中から選択される多様な添加剤として薬学的に許容可能な添加剤を選択使用して本発明の製剤を製剤化することができる。
本発明において、添加剤の範囲が前記添加剤を使用することに限定されるものではなく、前記添加剤を選択によって通常範囲の用量を含有して製剤化することができる。
本発明による薬剤学的組成物は、通常の方法により、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエアロゾルなどの経口型剤形、外用剤、坐剤または滅菌注射溶液の形態で剤形化して使用することができる。
本発明の組成物は、経口投与するか、静脈内、腹腔内、皮下、直腸および局所投与を含む非経口で投与してもよい。
本発明の他の態様は、治療学的で有効量の化学式Ｉの化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を個体に投与する段階を含む、個体で疾病を治療する方法を提供する。
前記方法において、当業者は、投与時の投与経路を患者の状態に応じて適切に選択可能である。前記投与は、経口、非経口であってもよい。非経口投与としては、静脈内、腹腔内、皮下、直腸および局所投与を含む。
前記方法において、投与量は、前述のように、患者の状態、投与経路、主治医の判断などの多様な因子によって多様に変更可能である。効果的な投与量は、体外実験または動物モデル試験から得られた用量－反応曲線から推定することができる。投与される組成物に存在する本発明の化合物の比率および濃度は、化学的特性、投与経路、治療的投与量などに応じて決定可能である。前記投与量は、個体に約１μｇ／ｋｇ～約１ｇ／ｋｇ／ｄａｙ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの有効量で投与してもよい。前記用量は、個体の年齢、体重、感受性、または症状に応じて変更可能である。
さらに、本発明の化合物または溶媒和物、立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含む薬学的組成物は、これを必要とする個体に投与する段階を含む、癌、ケロイド症、肝線維化症、肝硬変症、肺線維化症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、虚血性または外傷性脳損傷、網膜線維化症、黄斑変性、炎症性疾患から選択される疾患の予防または治療方法に使用され得る。
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明する。これらの実施例は本発明をより具体的に説明するためであり、本発明の要旨により本発明の範囲がこれらの実施例によって
限定されないことは当分野において通常の知識を有する者にとって自明である。
本発明の化学式Ｉで表される化合物は、下記反応式に例示した方法によって製造されるが、これらに限定されるものではない。
一般合成過程１（合成例１～４）
合成例１～４は、以下の方法によって合成され、具体的な合成例を記載した。
１００ｍＬの丸底フラスコにエタノール（３０～５０ｍＬ）に溶解した２－ヒドラジノピリジン誘導体（１００ｍｍｏｌ）およびβ－ケトエステル（１００ｍｍｏｌ）で満たし、２４時間１４０℃で加熱した。このとき、エタノールは大気圧下で３時間ほど徐々に蒸留除去した。反応の進行程度および中間体（ヒドラジンイミン）の消耗はＬＣＭＳでモニターした。生成物は熱いエタノールに溶解し、冷却させて再結晶法で精製して白色固体として得た（収率４０～７０％）。
合成例１．２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾ－ル－３－オール
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ８．２３－８．５５（ｍ、１Ｈ）、７．７１－８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、２．４４－１．９５－２．７７（ｍ、４Ｈ）、１．５０－１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．０７（２ｄ、２Ｈ）。
Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１６．０、ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｉｓｏｍｅｒ ｍｉｘｔｕｒｅ。
合成例２．２－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾ－ル－３－オール
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ１１．８０（ｓ、０．５Ｈ）、８．８１（ｓ、０．５Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．９４－７．９６（ｍ、１Ｈ）、２．５９－２．６５（ｄｔ、Ｊ＝６４．０、６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５－２．４５（ｄｔ、Ｊ＝５９．０、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２－１．８７（ｍ、４Ｈ）。
Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８４．０、ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｉｓｏｍｅｒ ｍｉｘｔｕｒｅ。
合成例３．６－ベンジル－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾール［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７５（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、２Ｈ）、７．４５（ｓ、３Ｈ）、７．３５～７．１５（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｂｓ、２Ｈ）、４．１１（ｂｓ、２Ｈ）、３．５６（ｂｓ、１Ｈ）、３．２１（ｂｓ、１Ｈ）、２．８～２．６（ｍ、２Ｈ）。
Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＋；３０７．１；ＨＰＬＣ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ：３．４ｍｉｎ、λｍａｘ：３０４ｎｍ、ｐｕｒｉｔｙ９７．８％。
合成例４．６－ベンジル－２－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、２Ｈ）、７．２０－７．３７（ｍ、５Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、２．７４（ｂｓ、２Ｈ）、２．５６（ｂｓ、２Ｈ）。
Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７５．２。
一般合成過程２（合成例中のアルキル誘導体）
合成例中のアルキル誘導体の一般合成過程は以下の通りである。
１段階反応
メタノール（２０ｍＬ）にエチル１－ベンジル－３－オキソピペリジン－４－カルボキシレート（１．０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ（０．４６ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（０．１３ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の混合物を溶解し、７０℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して所望の生成物を淡黄色オイルとして得た。
２段階反応
メタノール（２０ｍＬ）溶媒にエチル１－ベンジル－３－ヒドロキシピペリジン－４－カルボキシレート（０．５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）の混合物を水素ガス風線の圧力下で室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去して所望の生成物を淡黄色オイルとして得た。
３段階反応
第２級アミン（０．５ｇ、１ｍｏｌ当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｏｌ当量）、ハロゲン化アルキル（１．１ｍｏｌ当量）および１０ｍＬ ＤＭＦを丸底フラスコに入れて窒素下で室温で攪拌した。反応完了後（ＴＬＣでモニタリング）反応混合物を減圧下で蒸発乾燥させた。残留物を５ｍＬのメチレンクロライドに溶解させ、５ｍＬの蒸留水で洗浄した。水性層を３×５ｍＬの分画のメチレンクロライドで洗浄した。集めた有機分画をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過した後、溶媒を減圧下で除去して生成物を得た。
４段階反応
４０ｍＬのアセトニトリルに（１．１９ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）のＨ５ＩＯ６を添加し、室温で１５分間激しく攪拌した。その後、アルコール中間体を（氷冷下で）添加した後、１０ｍＬアセトニトリルに溶解したＰＣＣを２回にわたって添加し、２時間攪拌した。その後、反応混合物を１００ｍＬ酢酸エチルに希釈し、１：１の塩水：水、飽和水性Ｎａ２ＳＯ３溶液および塩水でそれぞれ洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮させて生成物を得た。
５段階反応
１０ｍＬ丸底フラスコにエタノール（０．５～５ｍＬ）に溶解した２－ヒドラジノピリジン誘導体（１．１モル当量）およびβ－ケトエステル（１モル当量）で満たし、１２時間１４０℃で加熱した。反応開始後、エタノールは３時間大気圧で蒸留除去した。生成物をシリカゲル上で精製した（収率５～３０％）。
一般合成過程３（合成例５～３３、３５～３８、４３、４４、５３～５８、６５～７０、７３、７４）
Figure 2023511302000006
合成例５～３３、３５～３８、４３、４４、５３～５８、６５～７０、７３、７４は前記一般反応式により合成され、具体的な化合物を適用した合成方法の例は、以下の通りである。
１段階反応
１００ｍＬ丸底フラスコにエタノール（４０ｍＬ）に溶解した２－ヒドラジノピリジン誘導体（２ｇ、１．１モル当量）およびβ－ケトエステル（５ｇ、１モル当量）で満たして２４時間１４０℃で加熱した。このとき、反応開始後、エタノールは大気圧下で３時間ほど徐々に蒸留除去した。反応の進行程度および中間体（ヒドラジンイミン）の消耗はＬＣＭＳによってモニターした。生成物は熱いエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、冷却させて再結晶法で精製して白色固体として得た（収率３．７ｇ、８５％）。
２段階反応
６－ベンジル－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール塩酸塩（０．５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（水分含有、１０％、２５０ｍｇ）を水素ガス風線の圧力下で２日間室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、淡黄色固体の塩酸塩生成物を得た。
３－１段階反応（アルキル誘導体）
２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジメチルアセトアミドに溶解させた。反応溶液に、トリエチルアミン（９７ｕＬ、３当量）およびハロゲン化アルキル（１．２当量）を室温で添加した。反応混合物の溶液を室温で２時間攪拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）に希釈し、塩水／ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を混合して洗浄に使用した。生成物を再結晶法で精製し、収率は１０～５０％の範囲であった。
３－２段階反応（アミド、カーボネート、尿素、スルホンアミド誘導体の合成法）
２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのアセトニトリル、水１ｍＬの混合溶液に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２００ｕＬ）を添加した。それぞれの誘導体の合成のために、塩化カルボン酸、クロロギ酸、イソシアネート、スルホニルクロリドの中から選択し、室温で添加した。反応混合物の溶液を室温で１時間攪拌し、ＬＣ－ＭＳで反応終了を確認した後、酢酸エチル５０ｍＬを加えて希釈し、塩水とＮａＨＣＯ３混合飽和溶液で洗浄した。生成物を精製用ＴＬＣによって分離精製し、収率は１０～７０％の範囲であった。さらに、前記一般合成方法および具体的な物質を用いた合成方法により製造された合成例のデータを記載した。
合成例５．２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ９．７４（ｂｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５－７．９２（１Ｈ）、７．３７－７．２４（１Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、３．３１（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、２Ｈ）。
Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１７．０。
合成例６．６－（４－フルオロベンジル）－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．００－７．１２（ｍ、３Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）。Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２５．０。
合成例７．６－（４－メチルベンジル）－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．００－７．１２（ｍ、５Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）。
Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２１．０。
合成例８．４－（（３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）ベンゾニトリル
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、２．７４－２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）。
Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３２．０。
合成例９．６－（３，５－ジフルオロベンジル）－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７－６．６９（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）。
Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４３．０。
合成例１０．２－（ピリジン－２－イル）－６－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．００－７．１２（ｍ、３Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）。
Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７４．９。
合成例１１．６－（ナフタレン－２－イルメチル）－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．７７－７．８８（ｍ、６Ｈ）、７．４３－７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）。
Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５６．９。
合成例１２．１－（４，５－ジヒドロ－３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－イル）ブタン－１－オン
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ８．２７（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１－７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．１３－７．１７（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｓｓ、２Ｈ）、３．７６（ｒｏｔａｔｉｏｎａｌｉｓｏｍｅｒｍｉｘｔｕｒｅｄｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｄｔ、Ｊ＝２９．４、５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１（ｍ、２Ｈ）、１．６４－１．７４（ｍ、２Ｈ）、０．９６－１．０１（ｍ、３Ｈ）。
Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８６．９。
合成例１３．１－（３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）エタン－１－オン
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｑ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２－７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．１４－７．１８（ｍ、１Ｈ）、４．６４２ｓ、２Ｈ、）、３．７４２ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９２ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８－２．２０２ｓ、３Ｈ）。
Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５８．１：ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｉｓｏｍｅｒ ｍｉｘｔｕｒｅ。
合成例１４．６－（４－メトキシベンジル）－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｂｓ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）。
Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３７．０。
合成例１５．６－エチル－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．３４（ｂｓ、１Ｈ）、７．８５－７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．２６－７．２８（ｂｓ、１Ｈ）、４．３１（２ｂｓ、２Ｈ）、３．６０（ｂｓ、２Ｈ）、３．２２（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６－２．９６（ｍ、２Ｈ）、１．４７－１．５６（ｍ、３Ｈ）。
Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４４．９。
合成例１６．６－（プロパ－２－イン－１－イル）－２（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｂｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｂｓ、２Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。
Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５４．９。
合成例１７．６－プロピル－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｂ、２Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、４．１６（ｂ、２Ｈ）、３．３３－３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｂｓ、２Ｈ）、２．７７－２．９２（ｍ、２Ｈ）、１．７－２．０（ｍ、５Ｈ）。
Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５８．９。
合成例１８．６－アリル－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ８．２４（ｂｓ、１Ｈ）、７．８２ｂ（ｓ、２Ｈ）、７．１１（ｂｓ、２Ｈ）、５．１９－５．２７（ｍ、３Ｈ）、３．７２（ｂｓ、２Ｈ）、３．２２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．７５（ｂｓ、２Ｈ）、２．５９（ｂｓ、２Ｈ）。
Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５７．０。
合成例１９．（３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（フェニル）メタノン
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１９－８．２０（ｍ、１Ｈ）、７．６６－７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．３９－７．４９（ｍ、５Ｈ）、７．１１（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、４．７６（ｍ、２Ｈ）、３．５８－４．１３（ｍ、２Ｈ）、２．５９－２．７６（ｍ、２Ｈ）。
Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２０．９：ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｉｓｏｍｅｒ ｍｉｘｔｕｒｅ。
合成例２０．ベンジル３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０－７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｂｓ、２Ｈ）、２．５７（ｂｓ、２Ｈ）。
Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５０．９。
合成例２１．（４－クロロフェニル）（３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）メタノン
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１－７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．４１－７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．０９－７．１５（ｍ、１Ｈ）、４．５４－４．９２（ｍ、２Ｈ）、３．５９－４．０１（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｍ、２Ｈ）。
Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５４．９、ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｉｓｏｍｅｒ ｍｉｘｔｕｒｅ。
合成例２２．エチル３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ８．２４－８．３９（ｍ、１Ｈ）、７．７０－７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．１２－７．１８（ｍ、１Ｈ）、４．５８－４．８０（ｍ、２Ｈ）、４．１７－４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、２．４４－２．
６０（ｍ、２Ｈ）、１．２１－１．３０（ｍ、３Ｈ）。
Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８８．９、ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｉｓｏｍｅｒ ｍｉｘｔｕｒｅ。
合成例２３．Ｎ－シクロヘキシル－３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ８．２８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４－７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、３．６７－３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５－１．９９（ｍ、１０Ｈ）。
Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４１．９。
合成例２４．フラン－２－イル（３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、５．０８－４．７６（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｂｓ、２Ｈ）。
Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１０．９。
合成例２５．６－（メチルスルホニル）－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３－７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、３．５９－３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、２Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）。
Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９４．８。
合成例２６．６－（フェニルスルホニル）－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ８．２５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３－７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．５１－７．６０（ｍ、５Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）。
Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５６．９。
合成例２７．Ｎ－（４－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ８．２６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２－７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．２９－７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．５６（ｂｓ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）。
Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５３．９。
合成例２８．Ｎ－（４－フルオロベンジル）－３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ８．２６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８－７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）。
Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６７．９。
合成例２９．Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ８．２６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９－７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２－３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｍ、２Ｈ）。
Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３９．９。
合成例３０．Ｎ－（４－クロロフェネチル）－３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｂｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝３０．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５－７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．０７－７．１５（ｍ、３Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｍ、２Ｈ）、２．７７－２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）。
Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９７．９。
合成例３１．６－（ナフタレン－２－イルスルホニル）－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２－７．６０（ｍ、７Ｈ）、７．１１（ｂｓ、１Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｂｓ、２Ｈ）。
Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０６．８。
合成例３２．４－ニトロベンジル３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｂｓ、１Ｈ）、８．２３（ｍ、２Ｈ）、７．８２－７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｂｓ、１Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｂｓ、２Ｈ）。
Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９５．９。
合成例３５．６－ベンジル－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オールの製造
エチル１－ベンジル－３－オキソ－４－ピペリジン－カルボキシレート塩酸塩（０．５０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）と５－クロロ－２－ヒドラジノピリジン（０．２４ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノールに溶解し、酢酸２滴を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（０．５３ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加した後、３０時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、水とジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。前記反応混
合物を酢酸エチルで再結晶して表題化合物（０．１２ｇ、２２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４－７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．２６－７．２０（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、２Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）。
ＭＳ Ｃａｌｃｄ．：３４０．１；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３４１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
合成例３６．４－（６－ベンジル－３－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）－安息香酸塩酸塩の製造
エチル１－ベンジル－３－オキソ－４－ピペリジン－カルボキシレート塩酸塩（０．５０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）と４－ヒドラジノ安息香酸塩酸塩（０．３１ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を使用して下記合成例３８の製造方法により表題化合物（０．２８ｇ、４３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９６（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１－７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．５１－７．４３（ｍ、３Ｈ）、４．５２－４．３６（ｍ、２Ｈ）、４．２８－４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．７５－３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．３０－３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．９０－２．６５（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ Ｃａｌｃｄ．：３４９．１；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３５０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
合成例３７．６－ベンジル－２－（４－ブロモフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール塩酸塩の製造
エチル１－ベンジル－３－オキソ－４－ピペリジン－カルボキシレート塩酸塩（０．５０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）と４－ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（０．３５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を使用して下記合成例３８の製造方法により表題化合物（０．２９ｇ、４１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６５－７．５９（ｍ、４Ｈ）、７．５９－７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５１－７．４１（ｍ、３Ｈ）、４．５０－４．３８（ｍ、２Ｈ）、４．２２－４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．６５－３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．２７－３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．８５－２．６５（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ Ｃａｌｃｄ．：３８３．１；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３８４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
合成例３８．６－ベンジル－２－フェニル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール塩酸塩の製造
エチル１－ベンジル－３－オキソ－４－ピペリジン－カルボキシレート塩酸塩（０．５０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）とフェニルヒドラジン塩酸塩（０．２４ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノールに溶解させた後、酢酸２滴を添加した。反応混合物を１２０℃で１時間攪拌した後、減圧濃縮した。前記反応混合物をエタノールとジエチルエーテルで再結晶して表題化合物（０．２５ｇ、４４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０－７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．５０－７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１－７．２０（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、４．３０－４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｄｄ、１
Ｈ）、３．２５－３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．８４－２．６０（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ Ｃａｌｃｄ．：３０５．１；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３０６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
一般合成過程４（合成例３４、３９～４２、４５～５２、５９～６４、７１、７２、７５～８１）
Figure 2023511302000007
合成例３４、３９～４２、４５～５２、５９～６４、７１、７２、７５～８１は前記一般反応式により合成され、具体的な化合物を適用した合成方法の例は、以下の通りである。さらに、前記合成方法による合成例のデータを記載した。
合成例３９．５－ベンジル－２－（５－トリフルオロメチル－ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール塩酸塩の製造
エチル１－ベンジル－４－オキソ－３－ピペリジン－カルボキシレート塩酸塩（０．５０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）と２－ヒドラジニル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（０．２９ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの酢酸に溶解し、６５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、エタノールで再結晶して表題化合物（０．１４ｇ、２１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９０－８．７８（ｍ、１Ｈ）、８．６０－８．４５（ｍ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５－７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４８－７．４３（ｍ、３Ｈ）、４．６０－４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．９０－３．６０（ｍ、３Ｈ）、３．５０－３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１０－２．８０（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ Ｃａｌｃｄ．：３７４．１；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３７５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
合成例４０．５－ベンジル－２－フェニル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ
［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール塩酸塩の製造
エチル１－ベンジル－４－オキソ－３－ピペリジン－カルボキシレート塩酸塩（１．０２ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）とフェニルヒドラジン塩酸塩（０．５０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を使用して前記合成例３８の製造方法により表題化合物（０．４８ｇ、４１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９４（ｂｒｓ、１Ｈｚ）、７．６８－７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．５０－７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４－４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６－３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．７２－３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．３８－３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．０８－２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．９０－２．８１（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ Ｃａｌｃｄ．：３０５．１；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３０６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
合成例４１．５－ベンジル－２－（４－ブロモフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール塩酸塩の製造
エチル１－ベンジル－４－オキソ－３－ピペリジン－カルボキシレート塩酸塩（０．５０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）と４－ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（０．３８ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を使用して前記合成例３８の製造方法により表題化合物（０．１７ｇ、２４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６６－７．６１（ｍ、４Ｈ）、７．６７－７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．４７－７．４３（ｍ、３Ｈ）、４．５４－４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．４０－４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．０５－３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７０－３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．４０－３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．１０－２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．９０－２．８０（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ Ｃａｌｃｄ．：３８３．１；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３８４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
合成例４２．５－ベンジル－２－（２－クロロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール塩酸塩の製造
エチル１－ベンジル－４－オキソ－３－ピペリジン－カルボキシレート塩酸塩（０．５０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）と２－クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（０．３０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を使用して前記合成例３８の製造方法により表題化合物（０．２３ｇ、３６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７１－７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．６５－７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５２－７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９－３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５－３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．１４－３．００（ｍ、１Ｈ）、２．９３－２．７９（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ Ｃａｌｃｄ．：３３９．１；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３４０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
Figure 2023511302000008
Figure 2023511302000009
Figure 2023511302000010
Figure 2023511302000011
Figure 2023511302000012
Figure 2023511302000013
Figure 2023511302000014
Figure 2023511302000015
Figure 2023511302000016
Figure 2023511302000017
Figure 2023511302000018
＜実施例１＞
合成例の化合物が線維芽細胞および特定基質細胞からのＲＯＳ生成に及ぼす影響を確認するために、ＤＭＳＯの処理によって好中球細胞に分化したＨＬ－６０細胞（韓国細胞株バンク）、ＮＨＬＦ（ｎｏｒｍａｌ ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ、Ｌｏｎｚａ）、ＬＸ－２（ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ、Ｓｉｇｍａ）、ＡＲＰＥ１９（ｈｕｍａｎ ｒｅｔｉｎａｌ ｐｉｇｍｅｎｔ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ、ＡＴＣＣ（登録商標））、ＫＥＬ－ＦＩＢ（Ｋｅｌｏｉｄ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ、ＡＴＣＣ（登録商標））の細胞を対象にしてＰＭＡ（ｐｈｏｒｂｏｌ １２－ｍｙｒｉｓｔａｔｅ １３－ａｃｅｔａｔｅ）、ＴＧＦ－β１、ｐａｌｍｉｔ
ａｔｅまたは高濃度－グルコースなどの刺激によってＲＯＳ生成を誘導し、この条件下で合成例の化合物のＲＯＳ生成抑制効能を観察した。
ＨＬ－６０細胞（ｈｕｍａｎ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｃｅｌｌｓ、ＡＴＣＣ（登録商標））は、１．２５％ＤＭＳＯが含まれている培地（ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ）に懸濁して５％ ＣＯ２、３７℃の条件で６日間培養することによって好中球細胞への分化を誘導した。好中球細胞に分化したＨＬ－６０細胞は、９６ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに２×１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの濃度で分注し、合成例の化合物を０．５ｍＭの濃度で細胞に３０分間処理した。その後、細胞と薬物が含まれている各ｗｅｌｌに２００ｎＭのＰＭＡを処理することによってＲＯＳの生成を誘導し、このようなＲＯＳの生成は、１００μＭ Ｌ－０１２を用いて各ｗｅｌｌの発光（ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ）程度を観察することによって測定された。
ＮＨＬＦ（ｎｏｒｍａｌ ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ、Ｌｏｎｚａ）、ＬＸ－２（ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ、Ｓｉｇｍａ）、ＡＲＰＥ１９（ｈｕｍａｎ ｒｅｔｉｎａｌ ｐｉｇｍｅｎｔ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ、ＡＴＣＣ（登録商標））、ＫＥＬ－ＦＩＢ（ｋｅｌｏｉｄ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ、ＡＴＣＣ（登録商標））の細胞は、１０％ＦＢＳが含まれている培養培地に懸濁して９６ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに分注した後、５％ ＣＯ２、３７℃の条件で２４時間培養した。合成例の化合物を３０分から１時間前処理した後、ＲＯＳ刺激源を細胞と薬物を含む各ｗｅｌｌに処理した。４８時間追加培養後、ＲＯＳの生成程度をＬ－０１２またはＤＣＦ－ＤＡを用いて確認した。
実験の結果、合成例の化合物は、ＮＨＬＦ、ＬＸ－２、ＡＲＰＥ１９、ＫＥＬ－ＦＩＢの細胞全てにおいてＲＯＳ刺激源によるＲＯＳ生成を抑制した。表２の結果は、好中球で誘導されたＨＬ－６０細胞でＰＭＡによって誘導されたＲＯＳ生成を合成例の化合物（０．５ｕＭ）が抑制する結果を示したものであり、図１は、ＬＸ－２およびＮＨＬＦ細胞でＰＭＡによって誘導されたＲＯＳの生成を合成例３および合成例３４で全て抑制する結果を示す。
したがって、ＲＯＳ生成が誘導された分化したＨＬ－６０細胞または多様な線維芽細胞または特定基質細胞に合成例の化合物を処理した場合、ＲＯＳの生成を効果的に阻害することを確認した。
Figure 2023511302000019
＜実施例２＞ＴＧＦ－β１によって誘導されたαＳＭＡの発現変化分析
線維芽細胞（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ）が筋線維芽細胞（ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ）に分化することによって癌関連線維芽細胞（ｃａｎｃｅｒ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ、ＣＡＦ）を形成または様々な組織の線維化が誘発されると報告されている。
本発明の合成例の化合物が線維芽細胞（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ）の筋線維芽細胞への分
化に影響を及ぼすかどうかを確認するために、ＨＬ－６０細胞（韓国細胞株バンク）、ＨＦＦ－１（ｈｕｍａｎ ｆｏｒｅｓｋｉｎ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ、ＡＴＣＣ（登録商標））、ＮＨＬＦ（ｎｏｒｍａｌ ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ、Ｌｏｎｚａ）、ＬＸ－２（ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ、Ｓｉｇｍａ）、ＡＲＰＥ１９（ｈｕｍａｎ ｒｅｔｉｎａｌ ｐｉｇｍｅｎｔ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ、ＡＴＣＣ（登録商標））、ＫＥＬ－ＦＩＢ（Ｋｅｌｏｉｄ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ、ＡＴＣＣ（登録商標））の細胞を対象にしてＴＧＦ－β１で誘導されたαＳＭＡ（筋線維芽細胞への分化確認のためのバイオマーカー）の発現増加に対する合成例の化合物の抑制効能を観察した。
各細胞は１０％ＦＢＳが含まれているＤＭＥＭ培地に懸濁して、４－ｗｅｌｌ ｃｈａｍｂｅｒ ｓｌｉｄｅ（Ｎｕｎｃ）に１×１０４細胞／ｗｅｌｌの濃度で分注し、合成例の化合物およびＴＧＦ－β１（ＴＧＦβ１、ＴＧＦ－βはすべて同じ意味である）を処理して、αＳＭＡの発現確認に使用する細胞を用意した。用意された細胞でのαＳＭＡの発現確認は次のように免疫細胞染色（ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）により行った。細胞を４％ｐａｒａｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅで１０分間固定（ｆｉｘａｔｉｏｎ）、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ ｘ－１００を用いて透過（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）を行った後、αＳＭＡに対する一次抗体（ａｎｔｉ－αＳＭＡ Ａｂ、１：２００、４℃で１６時間）および二次抗体（Ａｌｅｘａ－５９４ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ Ａｂ、１：８００、常温で１時間）処理過程を順次進行した後、αＳＭＡの発現程度を蛍光顕微鏡を用いて観察した。
図２は、ＡＲＰＥ１９細胞にＴＧＦ－β１（５μＭ）処理でαＳＭＡの発現を誘導した後、多様な合成例の化合物（５μＭ）を処理した時の効果を観察したものである。合成例３、８、９、２６の化合物は程度の差はあるものの、すべて３５％～７０％以上のαＳＭＡの発現を抑制する効果を示した。
また、ＨＦＦ－１、ＬＸ－２、ＮＨＬＦ、ＡＲＰＥ１９、ＫＥＬ－ＦＩＢの細胞においても、図３ａおよび図３ｂから確認できるように、ＴＧＦ－β１（１０ｎｇ／ｍｌ）で誘導されたαＳＭＡの発現増加は５μＭの合成例３の化合物処理によって顕著に抑制されることが観察された。
＜実施例３＞ドーパミン性神経細胞対象、ＲＯＳ生成変化分析
神経細胞での高いＲＯＳレベルは酸化した脂質を誘導し、これは神経細胞の死滅に重要な要素として知られている。合成例の化合物がドーパミン性神経細胞からのＲＯＳ生成に及ぼす影響を確認するために、Ｎ２７（ｒａｔ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒａｌ ｃｅｌｌ、Ｓｉｇｍａ）細胞を対象にしてＭＰＰ＋（１－ｍｅｔｈｙｌ－４－ｐｈｅｎｙｌｐｔｒｉｄｉｎｉｕｍ）刺激によりＲＯＳ生成を誘導し、この条件下で合成例の化合物のＲＯＳ生成抑制効能を観察した。
Ｎ２７細胞は１０％ＦＢＳ、１μＭ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩが含まれているＲＰＭＩ培地で培養し、培養された細胞は６ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに５×１０３～６×１０３細胞／ｗｅｌｌの濃度で分注した。ＲＯＳ生成刺激源のＭＰＰ＋（１－ｍｅｔｈｙｌ－４－ｐｈｅｎｙｌｐｔｒｉｄｉｎｉｕｍ）および合成例の化合物３（１μＭ）を細胞に処理した。合成例の化合物処理２４時間後に、ＤＣＦ－ＤＡを用いて各ｗｅｌｌの蛍光（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）を測定することによって、ＲＯＳの生成程度を確認した。
実験の結果、図４から確認できるように、ＭＰＰ＋で誘導されたＲＯＳの生成は、合成例の化合物処理によって効果的に抑制されることが観察された。
＜実施例４＞ケロイド線維芽細胞対象、ＣＴＧＦおよびＣＯＬ１Ａ１遺伝子の発現変化分析
合成例の化合物がケロイド線維芽細胞から細胞外基質（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ）が生成される過程に及ぼす影響を確認するために、ＫＥＬ－ＦＩＢ（ｋｅｌｏｉｄ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ）細胞を対象にして合成例３の化合物処理による細胞外基質形成促進因子のＣＴＧＦおよび代表的細胞外基質のｃｏｌｌａｇｅｎ ｔｙｐｅ Ｉの発現変化を遺伝子レベルで分析した。
ＫＥＬ－ＦＩＢ細胞株は２％ＦＢＳが含まれているＤＭＥＭで２４時間適応させた後、５μＭまたは１０μＭの濃度の合成例３の化合物を１時間先に処理した。ＣＴＧＦおよびｃｏｌｌａｇｅｎ ｔｙｐｅ Ｉ遺伝子の発現誘導のために２ｎｇ／ｍｌ ＴＧＦ－β１を処理し、２４または４８時間後に細胞からｍＲＮＡを抽出した。ＣＴＧＦおよびｃｏｌｌａｇｅｎ ｔｙｐｅ １遺伝子のｍＲＮＡ存在の有無および発現程度はｑＲＴ－ＰＣＲ（Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ＰＣＲ）により確認した。
実験の結果、２ｎｇ／ｍｌ ＴＧＦ－β１処理によってＣＴＧＦ遺伝子およびｃｏｌｌａｇｅｎ ｔｙｐｅ Ｉ遺伝子の発現がそれぞれ２６倍および２．３倍増加し、このとき、５μＭまたは１０μＭの合成例３の化合物処理によって２つの遺伝子の発現が７６％および７５％抑制されることを確認した。
＜実施例５＞ＬＰＳによって誘導されたＩＬ－１βの発現変化分析
ヒト由来線維芽細胞において本発明の合成例の化合物の炎症反応に対する影響を確認するために、様々な組織に由来する線維芽細胞においてＬＰＳ処理で増加させたＩＬ－１ｂが合成例の化合物によって発現抑制されるかを観察した。
６ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに２×１０５個の細胞を接種後、２４時間培養した後、ｓｅｒｕｍのない培養液で１６時間さらに培養した後、各条件に合わせて合成例３の化合物を３０分間前処理し、ＬＰＳで６時間炎症反応を誘導させた。ＩＬ－１βの発現はＲＴ－ＰＣＲを用いて確認した。細胞からＲＮｅａｓｙ ｍｉｎｉ ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を用いてｔｏｔａｌ ＲＮＡを分離し、分離したＲＮＡ ２ｕｇをＰｒｉｍｅＳｃｒｉｐｔ（登録商標） ＩＩ １ｓｔ ｓｔｒａｎｄ ｃＤＮＡ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｋｉｔ（ＴａＫａＲａ）を用いてｃＤＮＡを合成した後、ＡｃｃｕＰｏｗｅｒ（登録商標）ＰＣＲ ＰｒｅＭｉｘ（Ｂｉｏｎｅｅｒ）でＰＣＲを行って遺伝子を増幅させた。Ｔａｒｇｅｔ ｐｒｉｍｅｒに対する塩基配列は次の通りである。ＩＬ－１β（ｆｏｒｗａｒｄ： ５’－ＣＣＡＣＡＧＡＣＣＴＴＣＣＡＧＧＡＧＡＡＴＧ－３’， ｒｅｖｅｒｓｅ： ５’－ＧＴＧＣＡＧＴＴＣＡＧＴＧＡＴＣＧＴＡＣＡＧＧ－３’）； ＧＡＰＤＨ（ｆｏｒｗａｒｄ： ５’－ＧＴＧＧＣＴＧＧＣＴＣＡＧＡＡＡＡＡＧＧ－３’， ｒｅｖｅｒｓｅ： ５’－ＧＧＴＧＧＴＣＣＡＧＧＧＧＴＣＴＴＡＣＴ－３’）； β－ａｃｔｉｎ（ｆｏｒｗａｒｄ： ５’－ＣＡＣＣＡＴＴＧＧＣＡＡＴＧＡＧＣＧＧＴＴＣ－３’， ｒｅｖｅｒｓｅ： ５’－ＡＧＧＴＣＴＴＴＧＣＧＧＡＴＧＴＣＣＡＣＧＴ－３’）。ＰＣＲ産物は１．５％ ａｇａｒｏｓｅ ｇｅｌで電気泳動して確認した。
実験の結果、図５から確認できるように、ＬＰＳで誘導されたＩＬ－１βは、合成例３の化合物処理によって濃度依存的に効果的に抑制されることが観察された。
＜実施例７＞ブレオマイシン誘導肺線維化マウスモデルにおける肺線維症抑制効果の確認
ブレオマイシン誘導肺線維化マウスモデルは５週齢、体重２０ｇ前後のＣ５７ＢＬ／６Ｊ系雄マウスを用いた。実験動物は各群あたり７匹ずつで、蒸留水を経口投与した対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、ブレオマイシンで肺線維化を誘発させた群（ＢＬＭ）、ブレオマイシンを投与し３週後に陽性対照群として１００ｍｇ／ｋｇのニンテダニブ（ｎｉｎｔｅｄ
ａｎｉｂ）を毎日経口投与した実験群（ＢＬＭ＋ＮＩＮ）、およびブレオマイシンを投与し３週後に３ｍｇ／ｋｇの本発明の合成例の化合物を毎日経口投与した実験群（ＢＬＭ＋合成例）に分けて実験を行った。
ニンテダニブと合成例の化合物は２８日間１日１回経口投与した。ニンテダニブあるいは合成例の化合物の最後の投与翌日、それぞれの動物を麻酔した後、心臓穿刺法で採血後犠牲にし、ＢＡＬＦ（ｂｒｏｎｃｈｏ－ａｌｖｅｏｌａｒ ｌａｖａｇｅ ｆｌｕｉｄ）および肺組織を分離して追加試験に使用した。細胞染色であるＨｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ＆Ｅｏｓｉｎ（Ｈ＆Ｅ）染色、線維化確認のためのＭａｓｓｏｎ’ｓ ｔｒｉｃｈｒｏｍｅ（ＭＴ）染色を実施し、肺組織でのαＳＭＡおよびＣｏｌｌａｇｅｎ Ｉの発現率を確認した。
総合的に、上記の組織学的、免疫学的結果に基づいて、肺線維化組織分析分野で幅広く使用される改善されたアシュクロフトスコア（ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ａｓｈｃｒｏｆｔ ｓｃａｌｅ）で定量化して、陰性対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ）、実験群（ＢＬＭ）、陽性対照群（ＢＬＭ＋ＮＩＮ）に対する合成例の化合物投与群（ＢＬＭ＋合成例）それぞれの肺線維症の深刻度を評価した。作製された組織スライドに対する組織病理学的検査は光学顕微鏡（Ｃａｒｌ Ｚｅｉｓｓ、Ｏｂｅｒｋｏｃｈｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて確認した。実験結果はＳＰＳＳ ｖｅｒ．２２．０統計プログラム（ＳＰＳＳ Ｉｎｃ．，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ，ＵＳＡ）を用いて平均と標準偏差を求め、実験群間の差の有意性はｓｔｕｄｅｎｔ ｔ－ｔｅｓｔによってｐ＜０．０５レベルで検証した。
実験の結果、図６から確認できるように、Ｈ＆Ｅ染色法およびＭＴ染色法による組織学的分析の結果、肺線維化を誘発させた実験群（ＢＬＭ＋ｖｅｈｉｃｌｅ）、陽性対照群（ＢＬＭ＋ＮＩＮ）、合成例の化合物投与群（ＢＬＭ＋合成例）のうち、合成例の化合物投与群（ＢＬＭ＋合成例）で肺胞（ａｌｖｅｏｌａｒ）および細気管支（ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｅ）に炎症細胞の浸透程度が実験群および陽性対照群に比べて顕著に低いことを確認し、上皮細胞肥大の減少、肺構造変形の低下および異常な組織沈着部位の減少を確認した。
また、合成例の化合物投与群（ＢＬＭ＋合成例）において、実験群および陽性対照群に比べて、線維化領域の大きさおよび線維化によるコラーゲン沈着が顕著に減少したことを確認し、αＳＭＡの発現が正常群のレベルに顕著に抑制されたことを確認した。したがって、合成例の化合物が効果的に肺線維症を改善することが確認された。
総合的に、上記の組織学的、免疫学的結果に基づいて、肺線維化組織分析分野で幅広く使用される改善されたアシュクロフトスコア（ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ａｓｈｃｒｏｆｔ ｓｃａｌｅ）で定量化して、陰性対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ）、実験群（ＢＬＭ）、陽性対照群（ＢＬＭ＋ＮＩＮ）に対する合成例の化合物投与群（ＢＬＭ＋合成例）それぞれの肺線維症の深刻度を評価した結果、正常所見を示す陰性対照群（ＰＢＳ）では点数が０．４±０．５５であり、ブレオマイシンによって肺線維化を誘発させた実験群（ＢＬＭ）は５．４±０．５であった。陽性対照群（ＢＬＭ＋ＮＩＮ）の改善されたアシュクロフトスコアは５．０±０に減少し、合成例の化合物が投与された実験群（ＢＬＭ＋合成例）での改善されたアシュクロフトスコアは３．４４±０．８８であって、本発明の化合物が既存の特発性肺線維症の治療剤として使用されていたニンテダニブに比べて効果的に肺線維症を改善することが確認された。
＜実施例８＞ＳＴＡＭマウスモデルにおける非アルコール性脂肪肝炎および肝線維化治療効果の確認
本発明の合成例の化合物の非アルコール性脂肪肝炎および肝線維化治療効果を確認するために、非アルコール性脂肪肝炎および線維化が誘導されたＳＴＡＭ ｍｉｃｅ（６週齢
、ｆｅｍａｌｅ、ＳＭＣ ｌａｂｏｒｌａｂｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ、Ｊａｐａｎ）を用いた。マウスはすべて標準条件で維持した。実験動物は各群あたり７匹ずつで、蒸留水を経口投与した正常対照群（ｎｅｇａｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌ）、非アルコール性脂肪肝炎および線維化が誘導されたＳＴＡＭ群（ｖｅｈｉｃｌｅ ｃｏｎｔｒｏｌ）、ＳＴＡＭ陽性対照群として１０ｍｇ／ｋｇのテルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎｅ）を毎日経口投与した実験群（ＳＴＡＭ＋ＴＥＬ）、および３または１０ｍｇ／ｋｇの合成例の化合物を毎日経口投与した実験群（ＳＴＡＭ＋合成例）に分けて実験を行った。テルミサルタンと合成例の化合物は２８日間１日１回経口投与した。
試験終了後、動物を麻酔して個体別に肝組織を摘出し、検査のための血液を取った。肝組織の重量を測定し、写真を撮った。組織を１０％中性緩衝ホルマリン溶液（１０％ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｎｅｕｔｒａｌ ｆｏｒｍａｌｉｎ）に固定した。固定された組織を一定の厚さに削った後、一般的な組織処理過程を経てパラフィン包埋して４～５μｍの組織切片を作製した後、一般的な染色方法であるＨｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ＆Ｅｏｓｉｎ（Ｈ＆Ｅ ｓｔａｉｎ）染色、線維化確認のためのＳｉｒｉｕｓ ｒｅｄ染色および脂質の生成程度を確認するためにＯｉｌ ｒｅｄ Ｏ ｗｏｒｋｉｎｇ ｓｏｌｕｔｉｏｎ染色を実施して組織病理学的所見を観察した。
総合的に、上記の組織学的結果に基づいて、肝炎および線維化組織分析分野で幅広く使用される改善されたＮＡＳ（Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ Ｆａｔｔｙ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｄｃｏｒｅ）点数で定量化して、陰性対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ）、実験群（ＳＴＡＭ）、陽性対照群（ＳＴＡＭ＋ＴＥＬ）に対する合成例の化合物投与群（ＳＴＡＭ＋合成例）それぞれの肝炎および肝線維化の深刻度を評価した結果、正常所見を示す正常対照群（ｎｏｒｍａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ）では点数が０．０±０．０であり、ＳＴＡＭ実験群（ＳＴＡＭ＋ｖｅｈｉｃｌｅ）は４．８±０．７であった。陽性対照群（ＳＴＡＭ＋ＴＥＬ）の改善されたＮＡＳ点数は２．８±０．７に減少し、合成例の化合物が投与された実験群（ＳＴＡＭ＋合成例）での改善されたＮＡＳ点数は２．６±０．７であることが確認された。
また、肝線維化の程度を確認するためのＳｉｒｉｕｓ ｒｅｄ染色結果によれば、正常所見を示す正常対照群（ｎｏｒｍａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ）では肝線維化領域（ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｒｅａ）が０．２９±０．０６であり、ＳＴＡＭ実験群（ＳＴＡＭ＋ｖｅｈｉｃｌｅ）は０．９３±０．３６であった。陽性対照群（ＳＴＡＭ＋ＴＥＬ）の改善された線維化領域は０．４４±０．１５に減少し、合成例の化合物が投与された実験群（ＳＴＡＭ＋合成例）の改善された線維化領域は０．４９±０．１６に減少することを確認した。
本発明の合成例の化合物が非アルコール性肝炎および肝線維化を効果的に改善することが確認された。
＜実施例９＞脳損傷治療効果の確認
合成例の化合物の脳疾患または疾病を予防または治療する効果を試験するために、パーキンソン疾患マウス（ａｌｐｈａ－Ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ Ａ５３Ｔ ｍｕｔａｎｔ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｏｕｓｅ）モデルを確立した。
マウスはすべて標準条件で維持した。実験動物は各群あたり８匹ずつで、蒸留水を経口投与した正常対照群（ｎｅｇａｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌ）、パーキンソン疾患誘導群（ｖｅｈｉｃｌｅ ｃｏｎｔｒｏｌ）、２５ｍｇ／ｋｇの合成例の化合物を毎日経口投与した実験群（合成例）に分けて実験を行った。正常対照群は生理食塩水を投与し、合成例の化合物は２週間１日１回経口投与した後、行動変化実験および組織病理学的実験を行った。
行動変化はロタロッド（Ｒｏｔａ ｒｏｄ）、極（ｐｏｌｅ）テストおよび後肢抱擁（ｈｉｎｄｌｉｍｂ ｃｌａｓｐｉｎｇ）で分析し、各動物あたり３回の実験の平均値を測定した。
試験終了後、動物を麻酔して個体別に脳組織を摘出し、組織を４％中性緩衝ホルマリン溶液（１０％ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｎｅｕｔｒａｌ ｆｏｒｍａｌｉｎ）に固定した。固定された組織を一定の厚さに削った後、一般的な組織処理過程を経てパラフィン包埋して、４～５μｍの組織切片を作製した。その後、線条体（ｓｔｒｉａｔｕｍ）でのタンパク質凝集レベルに応じたパーキンソン病の病理指標の改善の有無を確認するために、まず、リン酸化された－Ｓｅｒｉｎ－１２９ ａｌｐｈａ－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎで標識した後、Ｔｈｉｏｆｌａｖｉｎ－Ｔ染色を実施して組織病理学的所見を観察した。
実験の結果、合成例の化合物投与群においてロタロッド（Ｒｏｔａ ｒｏｄ）、極（ｐｏｌｅ）テストおよび後肢抱擁（ｈｉｎｄｌｉｍｂ ｃｌａｓｐｉｎｇ）などの行動変化分析の結果、パーキンソン類似行動症状が５０％以上改善され、パーキンソン病症の重要病理学的指標であるａ－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎの凝集（ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ）および蓄積が５０％以上改善されることを観察した。
結論的に、本発明の合成例の化合物がパーキンソン病症を効果的に改善することが確認された。

Claims (13)

  1. 下記化学式Ｉで表される化合物、溶媒和物、立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
    Figure 2023511302000020
     （上記式中、
    Ｘ、Ｙは、ＣＲ１Ｒ２またはＮＲ３であり；
    Ｒ１、Ｒ２またはＲ３は互いに同一または異なり、それぞれ独立して、Ｒａ－Ｌ－、Ｒａ－Ｌ－ＣＯ－、Ｒａ－Ｌ－ＮＨＣＯ－、Ｒａ－Ｌ－ＯＣＯ－、Ｒａ－Ｌ－ＳＯ２－から選択され；
    Ｒａは水素、重水素、シアン、ハロゲン、ニトロ、ハロアルキル、置換または非置換の炭素数１～１０の直鎖または分岐のアルキル、置換または非置換の炭素数３～８のシクロアルキル、置換または非置換の炭素数５～２０のアリール、または置換または非置換の炭素数５～２０のヘテロアリールの中から選択され、前記ヘテロアリールはＯ、Ｎ、Ｓのうちの１、２または３個のヘテロ原子を含み；
    Ｌは直接結合、炭素数１～５のアルキレン、置換または非置換の炭素数５～１０のアリーレンの中から選択され；
    Ｒ４は、水素または置換または非置換の炭素数１～１０のアルキルの中から選択され；
    ＡはＣＲ５またはＮ、ＢはＣＲ６またはＮ、ＤはＣＲ７またはＮ、ＥはＣＲ８またはＮ、ＧはＣＲ９またはＮであり；
    Ｒ５～Ｒ９は同一または異なり、それぞれ独立して、水素、重水素、シアン、ハロゲン、ハロアルキル、カルボニル、ニトロ、カルボキシル、炭素数１～５のアルコキシ、置換または非置換の炭素数１～１０の直鎖または分岐のアルキル、置換または非置換の炭素数３～８のシクロアルキル、置換または非置換のアミン、置換または非置換の炭素数５～２０のアリール、または置換または非置換の炭素数５～２０のヘテロアリールの中から選択され、互いに隣接する２以上の基は互いに結合して置換または非置換の芳香族炭化水素環を形成することができ、このとき、芳香族炭化水素環はＮ、Ｏ、Ｓから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む炭素数５～１０のヘテロアリール環またはアリール環を形成することができ；
    前記置換された炭素数１～１０の直鎖または分岐のアルキルは任意の部分不飽和であってもよく、独立して、重水素、ハロゲン、シアン、ニトロ、カルボキシル、置換または非置換のアミン、置換または非置換の炭素数５～２０のアリールまたは炭素数５～２０のヘ
    テロアリール、置換または非置換の炭素数３～８のシクロアルキルから選択される１個以上の置換基で置換され；
    前記置換された炭素数３～８のシクロアルキルは独立して、重水素、ハロゲン、シアン、ニトロ、カルボキシル、置換または非置換のアミン、置換または非置換の炭素数５～２０のアリールまたは炭素数５～２０のヘテロアリール、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のハロアルキルから選択される１個以上の置換基または同一または異なる２以上の置換基が連結されて置換され；
    前記置換された炭素数５～２０のアリールまたは置換された炭素数５～２０のヘテロアリールは独立して、重水素、ハロゲン、シアン、ニトロ、カルボキシル、置換または非置換のアミン、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のハロアルキル、炭素数１～１０のアルキル、炭素数３～８のシクロアルキル、炭素数５～２０のアリールから選択される１個以上の置換基または同一または異なる２以上の置換基が連結されて置換され；
    前記置換されたアミンは一つまたは二つの炭素数１～５のアルキル基で置換され；
    前記置換された炭素数５～１０のアリーレンは、炭素数１～３のアルキル、ハロゲン、シアン、アミン、ニトロ、重水素の中から選択される１個以上の置換基または同一または異なる２以上の置換基が連結されて置換され得る。）
  2. 前記化学式Ｉは、下記化学式Ｉ－１であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、溶媒和物、立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
    Figure 2023511302000021
     （上記式中、
    Ｘは、ＮＲ３であり、
    Ｒ３は、Ｒａ－Ｌ－、Ｒａ－Ｌ－ＣＯ－、Ｒａ－Ｌ－ＮＨＣＯ－、Ｒａ－Ｌ－ＯＣＯ－、Ｒａ－Ｌ－ＳＯ２－から選択され；
    Ｒａは、水素、重水素、シアン、ハロゲン、ニトロ、ハロアルキル、置換または非置換の炭素数１～１０の直鎖または分岐のアルキル、置換または非置換の炭素数３～８のシクロアルキル、置換または非置換の炭素数５～２０のアリール、または置換または非置換の炭素数５～２０のヘテロアリールの中から選択され、前記ヘテロアリールはＯ、Ｎ、Ｓのうちの１、２または３個のヘテロ原子を含み；
    Ｌは直接結合、炭素数１～５のアルキレン、置換または非置換の炭素数５～１０のアリーレンの中から選択され；
    Ｒ４は、水素または置換または非置換の炭素数１～１０のアルキルの中から選択され；
    ＡはＣＲ５またはＮ、ＢはＣＲ６またはＮ、ＤはＣＲ７またはＮ、ＥはＣＲ８またはＮ
    、ＧはＣＲ９またはＮであり；
    Ｒ５～Ｒ９は同一または異なり、それぞれ独立して、水素、重水素、シアン、ハロゲン、ハロアルキル、カルボニル、ニトロ、カルボキシル、炭素数１～５のアルコキシ、置換または非置換の炭素数１～１０の直鎖または分岐のアルキル、置換または非置換の炭素数３～８のシクロアルキル、置換または非置換のアミン、置換または非置換の炭素数５～２０のアリール、または置換または非置換の炭素数５～２０のヘテロアリールの中から選択され、互いに隣接する２以上の基は互いに結合して置換または非置換の芳香族炭化水素環を形成することができ、このとき、芳香族炭化水素環はＮ、Ｏ、Ｓから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む炭素数５～１０のヘテロアリール環またはアリール環を形成することができ；
    前記置換された炭素数１～１０の直鎖または分岐のアルキルは任意の部分不飽和であってもよく、独立して、重水素、ハロゲン、シアン、ニトロ、カルボキシル、置換または非置換のアミン、置換または非置換の炭素数５～２０のアリールまたは炭素数５～２０のヘテロアリール、置換または非置換の炭素数３～８のシクロアルキルから選択される１個以上の置換基で置換され；
    前記置換された炭素数３～８のシクロアルキルは独立して、重水素、ハロゲン、シアン、ニトロ、カルボキシル、置換または非置換のアミン、置換または非置換の炭素数５～２０のアリールまたは炭素数５～２０のヘテロアリール、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のハロアルキルから選択される１個以上の置換基または同一または異なる２以上の置換基が連結されて置換され；
    前記置換された炭素数５～２０のアリールまたは置換された炭素数５～２０のヘテロアリールは独立して、重水素、ハロゲン、シアン、ニトロ、カルボキシル、置換または非置換のアミン、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のハロアルキル、炭素数１～１０のアルキル、炭素数３～８のシクロアルキル、炭素数５～２０のアリールから選択される１個以上の置換基または同一または異なる２以上の置換基が連結されて置換され；
    前記置換されたアミンは一つまたは二つの炭素数１～５のアルキル基で置換され；
    前記置換された炭素数５～１０のアリーレンは、炭素数１～３のアルキル、ハロゲン、シアン、アミン、ニトロ、重水素の中から選択される１個以上の置換基または同一または異なる２以上の置換基が連結されて置換され得る。）
  3. 前記化学式Ｉは、下記化学式Ｉ－２であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、溶媒和物、立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
    Figure 2023511302000022
     （上記式中、
    Ｙは、ＮＲ３であり、
    Ｒ３は、Ｒａ－Ｌ－、Ｒａ－Ｌ－ＣＯ－、Ｒａ－Ｌ－ＮＨＣＯ－、Ｒａ－Ｌ－ＯＣＯ－、Ｒａ－Ｌ－ＳＯ２－から選択され；
    Ｒａは、水素、重水素、シアン、ハロゲン、ニトロ、ハロアルキル、置換または非置換の炭素数１～１０の直鎖または分岐のアルキル、置換または非置換の炭素数３～８のシクロアルキル、置換または非置換の炭素数５～２０のアリール、または置換または非置換の炭素数５～２０のヘテロアリールの中から選択され、前記ヘテロアリールはＯ、Ｎ、Ｓのうちの１、２または３個のヘテロ原子を含み；
    Ｌは直接結合、炭素数１～５のアルキレン、置換または非置換の炭素数５～１０のアリーレンの中から選択され；
    Ｒ４は、水素または置換または非置換の炭素数１～１０のアルキルの中から選択され；
    ＡはＣＲ５またはＮ、ＢはＣＲ６またはＮ、ＤはＣＲ７またはＮ、ＥはＣＲ８またはＮ、ＧはＣＲ９またはＮであり；
    Ｒ５～Ｒ９は同一または異なり、それぞれ独立して、水素、重水素、シアン、ハロゲン、ハロアルキル、カルボニル、ニトロ、カルボキシル、炭素数１～５のアルコキシ、置換または非置換の炭素数１～１０の直鎖または分岐のアルキル、置換または非置換の炭素数３～８のシクロアルキル、置換または非置換のアミン、置換または非置換の炭素数５～２０のアリール、または置換または非置換の炭素数５～２０のヘテロアリールの中から選択され、互いに隣接する２以上の基は互いに結合して置換または非置換の芳香族炭化水素環を形成することができ、このとき、芳香族炭化水素環はＮ、Ｏ、Ｓから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む炭素数５～１０のヘテロアリール環またはアリール環を形成することができ；
    前記置換された炭素数１～１０の直鎖または分岐のアルキルは任意の部分不飽和であってもよく、独立して、重水素、ハロゲン、シアン、ニトロ、カルボキシル、置換または非置換のアミン、置換または非置換の炭素数５～２０のアリールまたは炭素数５～２０のヘテロアリール、置換または非置換の炭素数３～８のシクロアルキルから選択される１個以上の置換基で置換され；
    前記置換された炭素数３～８のシクロアルキルは独立して、重水素、ハロゲン、シアン、ニトロ、カルボキシル、置換または非置換のアミン、置換または非置換の炭素数５～２０のアリールまたは炭素数５～２０のヘテロアリール、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のハロアルキルから選択される１個以上の置換基または同一または異なる２以上の置換基が連結されて置換され；
    前記置換された炭素数５～２０のアリールまたは置換された炭素数５～２０のヘテロアリールは独立して、重水素、ハロゲン、シアン、ニトロ、カルボキシル、置換または非置換のアミン、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のハロアルキル、炭素数１～１０のアルキル、炭素数３～８のシクロアルキル、炭素数５～２０のアリールから選択される１個以上の置換基または同一または異なる２以上の置換基が連結されて置換され；
    前記置換されたアミンは一つまたは二つの炭素数１～５のアルキル基で置換され；
    前記置換された炭素数５～１０のアリーレンは炭素数１～３のアルキル、ハロゲン、シアン、アミン、ニトロ、重水素の中から選択される１個以上の置換基または同一または異なる２以上の置換基が連結されて置換され得る。）
  4. Ｒ３は、Ｒａ－Ｌ－であり；
    Ｌは直接結合、炭素数１～３のアルキレンの中から選択され；
    Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇの中のＮは０または１個であり；
    Ｒ５～Ｒ９は同一または異なり、それぞれ独立して、水素、重水素、シアン、ハロゲン、ハロアルキル、カルボニル、ニトロ、カルボキシル、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のアルキル、一つ以上のハロゲンで置換された炭素数１～５のハロアルキル、置換または非置換の炭素数３～８のシクロアルキル、置換または非置換のアミン、置換また
    は非置換の炭素数５～１０のアリール、または置換または非置換の炭素数５～１０のヘテロアリールの中から選択され、互いに隣接する２以上の基は互いに結合して置換または非置換の芳香族炭化水素環を形成することができ、このとき、芳香族炭化水素環はＮ、Ｏ、Ｓから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む炭素数５～１０のヘテロアリール環またはアリール環を形成することができ；
    Ｒ４は、水素または置換または非置換の炭素数１～５のアルキルの中から選択される、
    請求項２または３に記載の化合物、溶媒和物、立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
  5. Ｒ３は、Ｒａ－Ｌ－ＣＯ－であり；
    Ｌは直接結合、炭素数１～３のアルキレン、置換されたフェニレンの中から選択され；
    Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇの中のＮは０または１個であり；
    Ｒ５～Ｒ９は同一または異なり、それぞれ独立して、水素、重水素、シアン、ハロゲン、ハロアルキル、カルボニル、ニトロ、カルボキシル、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のアルキル、一つ以上のハロゲンで置換された炭素数１～５のハロアルキル、置換または非置換の炭素数３～８のシクロアルキル、置換または非置換のアミン、置換または非置換の炭素数５～１０のアリール、または置換または非置換の炭素数５～１０のヘテロアリールの中から選択され、互いに隣接する２以上の基は互いに結合して置換または非置換の芳香族炭化水素環を形成することができ、このとき、芳香族炭化水素環はＮ、Ｏ、Ｓから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む炭素数５～１０のヘテロアリール環またはアリール環を形成することができ；
    Ｒ４は、水素または置換または非置換の炭素数１～５のアルキルの中から選択される、
    請求項２または３に記載の化合物、溶媒和物、立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
  6. Ｒ３は、Ｒａ－Ｌ－ＮＨＣＯ－であり；
    Ｌは直接結合、炭素数１～３のアルキレンの中から選択され；
    Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇの中のＮは０または１であり；
    Ｒ５～Ｒ９は同一または異なり、それぞれ独立して、水素、重水素、シアン、ハロゲン、ハロアルキル、カルボニル、ニトロ、カルボキシル、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のアルキル、一つ以上のハロゲンで置換された炭素数１～５のハロアルキル、置換または非置換の炭素数３～８のシクロアルキル、置換または非置換のアミン、置換または非置換の炭素数５～１０のアリール、または置換または非置換の炭素数５～１０のヘテロアリールの中から選択され、互いに隣接する２以上の基は互いに結合して置換または非置換の芳香族炭化水素環を形成することができ、このとき、芳香族炭化水素環はＮ、Ｏ、Ｓから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む炭素数５～１０のヘテロアリール環またはアリール環を形成することができ；
    Ｒ４は、水素または置換または非置換の炭素数１～５のアルキルの中から選択される、
    請求項２または３に記載の化合物、溶媒和物、立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
  7. Ｒ３は、Ｒａ－Ｌ－ＯＣＯ－であり；
    Ｌは直接結合、炭素数１～３のアルキレンの中から選択され；
    Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇの中のＮは０または１であり；
    Ｒ５～Ｒ９は同一または異なり、それぞれ独立して、水素、重水素、シアン、ハロゲン、ハロアルキル、カルボニル、ニトロ、カルボキシル、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のアルキル、一つ以上のハロゲンで置換された炭素数１～５のハロアルキル、置換または非置換の炭素数３～８のシクロアルキル、置換または非置換のアミン、置換または非置換の炭素数５～１０のアリール、または置換または非置換の炭素数５～１０のヘテロアリールの中から選択され、互いに隣接する２以上の基は互いに結合して置換または非
    置換の芳香族炭化水素環を形成することができ、このとき、芳香族炭化水素環はＮ、Ｏ、Ｓから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む炭素数５～１０のヘテロアリール環またはアリール環を形成することができ；
    Ｒ４は、水素または置換または非置換の炭素数１～５のアルキルの中から選択される、
    請求項２または３に記載の化合物、溶媒和物、立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
  8. Ｒ３は、Ｒａ－Ｌ－ＳＯ２－であり；
    Ｌは直接結合、炭素数１～３のアルキレンの中から選択され；
    Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇの中のＮは０または１であり；
    Ｒ５～Ｒ９は同一または異なり、それぞれ独立して、水素、重水素、シアン、ハロゲン、ハロアルキル、カルボニル、ニトロ、カルボキシル、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のアルキル、一つ以上のハロゲンで置換された炭素数１～５のハロアルキル、置換または非置換の炭素数３～８のシクロアルキル、置換または非置換のアミン、置換または非置換の炭素数５～１０のアリール、または置換または非置換の炭素数５～１０のヘテロアリールの中から選択され、互いに隣接する２以上の基は互いに結合して置換または非置換の芳香族炭化水素環を形成することができ、このとき、芳香族炭化水素環はＮ、Ｏ、Ｓから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む炭素数５～１０のヘテロアリール環またはアリール環を形成することができ；
    Ｒ４は、水素または置換または非置換の炭素数１～５のアルキルの中から選択される、
    請求項２または３に記載の化合物、溶媒和物、立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
  9. 前記化学式Ｉで表される化合物は、
    ２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾ－ル－３－オール；
    ２－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾ－ル－３－オール；
    ６－ベンジル－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ６－ベンジル－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ６－ベンジル－２－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ６－（４－フルオロベンジル）－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ６－（４－メチルベンジル）－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ４－（（３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）ベンゾニトリル；
    ６－（３，５－ジフルオロベンジル）－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ２－（ピリジン－２－イル）－６－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ６－（ナフタレン－２－イルメチル）－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
    １－（４，５－ジヒドロ－３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－イル）ブタン－１－オン；
    １－（３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）エタン－１－オン；
    ６－（４－メトキシベンジル）－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ６－エチル－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ６－（プロパ－２－イン－１－イル）－２（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ６－プロピル－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ６－アリル－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
    （３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（フェニル）メタノン；
    ベンジル３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート；
    （４－クロロフェニル）（３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）メタノン；
    エチル３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート；
    Ｎ－シクロヘキシル－３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド；
    フラン－２－イル（３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン；
    ６－（メチルスルホニル）－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ６－（フェニルスルホニル）－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
    Ｎ－（４－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド；
    Ｎ－（４－フルオロベンジル）－３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド；
    Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド；
    Ｎ－（４－クロロフェネチル）－３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド；
    ６－（ナフタレン－２－イルスルホニル）－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ４－ニトロベンジル３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート；
    （５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチルフェニル）（３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン；
    ５－ベンジル－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ６－ベンジル－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ４－（６－ベンジル－３－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾ
    ロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）安息香酸；
    ６－ベンジル－２－（４－ブロモフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ６－ベンジル－２－フェニル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ５－ベンジル－２－（５－トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ５－ベンジル－２－フェニル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ５－ベンジル－２－（４－ブロモフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ５－ベンジル－２－（２－クロロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ６－ベンジル－２－（２－クロロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ６－ベンジル－２－（２－メトキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ５－ベンジル－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ５－ベンジル－２－（６－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ５－ベンジル－２－（チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ５－（ナフタレン－２－イルメチル）－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ５－（ナフタレン－２－イルメチル）－２－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ５－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ５－（３，５－ジフルオロベンジル）－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ５－（３，５－ジフルオロベンジル）－２－（５－トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ６－ベンジル－３－メトキシ－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン；
    ６－（６－ベンジル－３－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）ニコチノニトリル；
    ６－ベンジル－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ６－ベンジル－２－（３－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ６－ベンジル－２－（６－メチルピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ６－ベンジル－２－（６－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ５－ベンジル－２－（６－メチルピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ５－ベンジル－２－（６－トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ６－（５－ベンジル－３－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２－イル）ニコチノニトリル；
    ５－ベンジル－２－（３－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ５－ベンジル－２－（チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ５－ベンジル－２－（６－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ６－ベンジル－２－（チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ２－（ピリジン－２－イル）－６－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ２－（ピリジン－２－イル）－６－（ピリジン－４－イルメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ６－（４－（ジメチルアミノ）ベンジル）－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ６－（３－（ジメチルアミノ）ベンジル）－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ２－（６－アミノピリジン－２－イル）－６－ベンジル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ５－（４－（ジメチルアミノ）ベンジル）－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ５－（３－（ジメチルアミノ）ベンジル）－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ２－（ピリジン－２－イル）－６－（キノリン－６－イルメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ６－（イソキノリン－３－イルメチル）－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ４－（（３－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－２，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－イル）メチル）ベンゾニトリル；
    ４－（（３－ヒドロキシ－２－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－イル）メチル）ベンゾニトリル；
    ２－（ピリジン－２－イル）－５－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ５－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ５－（イソキノリン－３－イルメチル）－２－（ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ５－（イソキノリン－３－イルメチル）－２－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール；
    ４－（５－ベンジル－３－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２－イル）安息香酸から選択されることを特徴とする、
    請求項１に記載の化学式Ｉで表される化合物またはその塩。
  10. 前記塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸などからなる群より選択される１種以上の酸によって誘導された塩形態であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  11. 有効成分として、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩および薬剤学的に許容可能な担体を含む酸化性ストレスに関連する疾患を予防または治療するための、薬剤学的組成物。
  12. 前記薬剤学的に許容可能な担体は、賦形剤、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、乳化剤、懸濁剤、および希釈剤からなる群より選択される１種以上であることを特徴とする、請求項１１に記載の薬剤学的組成物。
  13. 前記酸化性ストレスに関連する疾患は、癌、ケロイド症、肝線維化症、肝硬変症、肺線維化症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、虚血性または外傷性脳損傷、網膜線維化症、黄斑変性、炎症性疾患から選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の薬剤学的組成物。
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