JP2023503851A - インテグリン活性化のための組成物および方法 - Google Patents

Abstract

ラミニンタンパク質に特異的に結合するベータ－１インテグリンタンパク質を含むインテグリンヘテロ二量体を活性化する医薬品および組成物が本明細書に開示される。かかる医薬品および組成物は、筋ジストロフィーを含む筋機能不全に関連する疾患の治療に有用である。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年５月２２日に出願された米国仮特許出願第６３／０２９，０７０号、２０２０年４月１３日に出願された米国仮特許出願第６３／００９，０２０号、および２０１９年１１月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／９３５，７３２号の利益を主張するものであり、それらの各々の開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
電子的に提出されたテキストファイルの説明
本出願に関連する配列表は、ハードコピーの代わりにテキスト形式で提供され、参照により本明細書に組み込まれる。配列表を含むテキストファイルの名前は、ＰＬＩＡ＿００１＿０５ＷＯ＿ＳｅｑＬｉｓｔ＿ＳＴ２５．ｔｘｔである。このテキストファイルは、約１５０，４１４バイトであり、２０２０年１１月１３日に作成され、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に提出されている。

本発明は、概して、ラミニンタンパク質に特異的に結合するベータ－１インテグリンタンパク質を含むインテグリンヘテロ二量体を活性化するための組成物および方法に関する。かかる組成物および方法は、筋ジストロフィーを含む筋機能不全に関連する疾患の治療に有用である。

骨格筋細胞は、筋膜（筋鞘）を間質細胞外基質に架橋する基底膜に囲まれている。基底膜は、発育中に重要な役割を果たし、成人では、発達、筋肉完全性、シナプス形成、および筋肉修復を支持する。

細胞外基質－基底膜－骨格筋細胞相互作用に関与するタンパク質の機能性または合成に影響を及ぼす変異は、筋ジストロフィーに関連している。現在、いかなる筋ジストロフィーの治療法も存在しない。疾患遺伝子の機能に従って分類することができるいくつかのタイプが報告されている。これらはいくつかのクラスに分けることができ、最も重要なクラスは、筋線維の原形質膜細胞骨格複合体（ラミニン／ジストログリカン／サルコグリカン／ジストロフィン複合体）の変異に由来する。この複合体は、細胞外基質を骨格筋細胞の細胞骨格タンパク質に固定するラミニン受容体として作用する。

症例の約半数を占める筋ジストロフィーの最も一般的な形態は、ジストロフィン遺伝子の変異によって誘導されるものである（ＰＮＡＳ １９８４；８１：１１８９）。切断された部分的に機能的な形態のジストロフィンの存在により、ベッカー型筋ジストロフィー（Ｘ連鎖劣性障害）に関連する症状が引き起こされる。より重篤な形態は、ジストロフィンタンパク質の不在または機能不全形態をもたらす変異を有するデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）患者（全ての筋ジストロフィー症例の半数を占める）で観察される。ＤＭＤの発生率は、新生児男児３５００人に約１人である。ジストロフィン変異は、筋損傷に応答して活性化される筋幹細胞（サテライト細胞）プールを疲弊させるとも考えられている。サルコグリカン遺伝子（サルコグリカン異常症）の変異により、タンパク質複合体の機能不全が引き起こされ、ラミニンα２（メロシン）－ジストログリカン－ジストロフィンを介する細胞外基質と筋肉との間の相互作用を促進する。かかる変異により、デュシェンヌ型ジストロフィーに酷似する常染色体劣性筋ジストロフィーも引き起こされる（ＮＥＪＭ １９９７；３３６：６１８）。ラミニンα２鎖（メロシン）の変異は稀であるが、筋細胞が細胞外基質アンカーを失うため、最も重篤な形態のミオパチーを引き起こす（Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １９９５；１１：２１６）。

別のタンパク質であるインテグリンα７β１もラミニンと細胞骨格タンパク質を架橋し、その欠損がある形態の筋ジストロフィーにも関連しているため、筋生物学に積極的に貢献する（Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １９９８；１９：９４、Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １９９７；１７：３１８）。２つの他のベータ－１含有ヘテロ二量体（α３β１，α６β１）は、ラミニンに結合するが、これらの遺伝子の変異に関連する筋ジストロフィーは報告されていない。α７β１は、骨格筋細胞、心筋細胞、および血管平滑筋細胞で発現される主要なラミニン受容体であり、その欠損は、発育の遅れおよび可動性の障害につながる。インテグリンα７β１は、ジストロフィン結合タンパク質の変異に関連する筋ジストロフィーに代償的な役割を果たすと考えられている。実際に、その発現は、筋ジストロフィーのヒトモデルおよび動物モデルにおいて上方制御される（Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ １９９７；１１０：２８７３）。ジストロフィン、ユートロフィン、またはサルコグリカン欠損と組み合わせたインテグリンα７β１欠損は、さらにより重篤な形態の疾患につながり（Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎ ２００６；１５：９８９、Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ ２００６；１１９：２１８５、Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２００１；１５２：１２０７）、さらに心筋機能障害、線維症、および石灰化を引き起こす（Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ ２００８；１０２：１１０９）。

ラミニン／ジストログリカン／サルコグリカン／ジストロフィン複合体の欠損または機能不全を有する対象に治療的利益を提供することができる医薬品が依然として必要とされている。

本発明は、α７β１インテグリン、α６β１インテグリン、およびα３β１インテグリンのうちの少なくとも１つのアゴニストであり、かつα７タンパク質、α６タンパク質、およびα３タンパク質のうちの少なくとも１つの細胞外ドメインに結合する、医薬品を提供する。いくつかの実施形態では、医薬品が、α７タンパク質、α６タンパク質、およびα３タンパク質のうちの少なくとも１つのラミニン結合ドメイン、α７タンパク質、α６タンパク質、およびα３タンパク質のうちの少なくとも１つのＣＡＬＦ－１ドメイン、ならびにα７タンパク質、α６タンパク質、およびα３タンパク質のうちの少なくとも１つのＣＡＬＦ－２ドメインのうちの少なくとも１つに結合する、請求項１に記載の医薬品。いくつかの実施形態では、医薬品は、α７β１インテグリンのアゴニストであり、α７タンパク質に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、医薬品は、医薬品が対象に投与されたときに対象の筋細胞中のアルファ７タンパク質の量を増加させない。

いくつかの実施形態では、α７β１インテグリン、α６β１インテグリン、およびα３β１インテグリンのうちの少なくとも１つのアゴニストである医薬品は、抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。ある特定の実施形態では、抗体は、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）である。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、ヒト、ヒト化、またはキメラである。

いくつかの実施形態では、本発明は、α７β１インテグリン、α６β１インテグリン、およびα３β１インテグリンのうちの少なくとも１つを活性化する医薬品を包含する。いくつかの実施形態では、医薬品は、α７β１インテグリン、α６β１インテグリン、およびα３β１インテグリンのうちの少なくとも１つの活性立体配座を安定化する。ある特定の実施形態では、医薬品は、β１タンパク質に特異的に結合しない。いくつかの実施形態では、医薬品は、筋芽細胞のメロシンへの接着を増加させる。例えば、筋芽細胞は、健常ヒト筋芽細胞または健常マウス筋芽細胞であり得る。あるいは、筋芽細胞は、ジストロフィン欠損であるか、ジストロフィン変異を含むか、またはジストロフィン機能不全を含むヒト筋芽細胞またはマウス筋芽細胞であり得る。いくつかの実施形態では、医薬品は、筋管のメロシンへの接着を増加させる。例えば、筋管は、健常ヒト筋管または健常マウス筋管であり得る。あるいは、筋管は、ジストロフィン欠損であるか、ジストロフィン変異を含むか、またはジストロフィン機能不全を含むヒト筋管またはマウス筋管であり得る。

本発明は、α７β１インテグリン（例えば、ヒトα７β１インテグリン）のアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、抗体または抗体断片がα７タンパク質のエピトープに特異的に結合し、エピトープが、（ｉ）配列番号１０もしくは配列番号１のアミノ酸配列、（ｉｉ）配列番号１０もしくは配列番号１の５～１０、１０～１５、１５～２０、２０～２５、２５～３０、３０～３５、もしくは３５～４０アミノ酸、または（ｉｉｉ）配列番号２４の５～１０、１０～１５、１５～２０、２０～２５、２５～３０、３０～３５、もしくは３５～４０アミノ酸を含む、それから本質的になる、またはそれからなる、モノクローナル抗体、またはその抗体断片をさらに提供する。

本発明は、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、抗体または抗体断片がα７タンパク質のエピトープに特異的に結合し、エピトープがＳＷＷＰ（配列番号２５）を含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片も提供する。α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、抗体または抗体断片が、配列番号２４の残基Ｓ９７７、Ｗ９７８、Ｗ９７９、およびＰ９８０を含むエピトープに特異的に結合する、モノクローナル抗体、またはその抗体断片が本明細書にさらに提供される。いくつかの実施形態では、エピトープは、配列番号２４の５～１０または１０～１５アミノ酸を含む、それから本質的になる、またはそれからなる。本発明は、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、抗体または抗体断片が、配列番号２４の残基Ｒ９５８、Ｍ９７６、Ｓ９７７、Ｗ９７８、Ｗ９７９、およびＰ９８０を含むエピトープに特異的に結合する、モノクローナル抗体、またはその抗体断片をさらに提供する。いくつかの実施形態では、エピトープは、配列番号２４の６～１０または１０～１５アミノ酸を含む、それから本質的になる、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、エピトープは、連続している。いくつかの実施形態では、エピトープは、不連続である。

本発明は、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、本明細書に開示されるエピトープに特異的に結合し、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域と、を含み、（ｉ）ＨＣＤＲ３が配列番号１５を含む、および／またはＬＣＤＲ３が配列番号７を含むか、（ｉｉ）ＨＣＤＲ３が配列番号６６を含む、および／またはＬＣＤＲ３が配列番号７を含むか、または（ｉｉｉ）ＨＣＤＲ３が配列番号６８を含む、および／またはＬＣＤＲ３が配列番号７を含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片をさらに提供する。

いくつかの実施形態では、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片は、本明細書に開示されるエピトープに特異的に結合し、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３を含むＶＨ領域と、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含むＶＬ領域とを含み、ＨＣＤＲ２が配列番号３を含む、および／またはＬＣＤＲ２が配列番号６を含む。

いくつかの実施形態では、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片は、本明細書に開示されるエピトープに特異的に結合し、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３を含むＶＨ領域と、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含むＶＬ領域と、を含み、（ｉ）ＨＣＤＲ１が配列番号１４を含む、および／またはＬＣＤＲ１が配列番号５を含むか、（ｉｉ）ＨＣＤＲ１が配列番号６５を含む、および／またはＬＣＤＲ１が配列番号５を含むか、（ｉｉｉ）ＨＣＤＲ１が配列番号１４を含む、および／またはＬＣＤＲ１が配列番号６９を含むか、または（ｉｖ）ＨＣＤＲ１が配列番号１４を含む、および／またはＬＣＤＲ１が配列番号７１を含む。

本発明は、α７β１インテグリン（例えば、ヒトα７β１インテグリン）のアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、抗体または抗体断片が、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号２のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号４のＨＣＤＲ３、またはＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、および／もしくはＨＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含むか、ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号１４のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号１５のＨＣＤＲ３、またはＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、および／もしくはＨＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含むか、ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号６５のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号６６のＨＣＤＲ３、またはＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、および／もしくはＨＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含むか、またはＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号１４のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号６８のＨＣＤＲ３、またはＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、および／もしくはＨＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片を包含する。

本発明は、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、抗体または抗体断片が、軽鎖可変（ＶＬ）領域および重鎖可変（ＶＨ）領域を含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号５のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３、またはＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、および／もしくはＬＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含むか、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号６９のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３、またはＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、および／もしくはＬＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含むか、またはＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号７１のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３、またはＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、および／もしくはＬＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片も包含する。

いくつかの実施形態では、本発明は、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、抗体または抗体断片が、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、（ｉ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号２のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号４のＨＣＤＲ３、またはＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、および／もしくはＨＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号５のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３、またはＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、および／もしくはＬＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含むか、（ｉｉ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号１４のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号１５のＨＣＤＲ３、またはＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、および／もしくはＨＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号５のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３、またはＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、および／もしくはＬＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含むか、（ｉｉｉ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号６５のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号６６のＨＣＤＲ３、またはＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、および／もしくはＨＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号５のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３、またはＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、および／もしくはＬＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含むか、（ｉｖ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号１４のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号６８のＨＣＤＲ３、またはＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、および／もしくはＨＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号６９のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３、またはＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、および／もしくはＬＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含むか、または（ｖ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号１４のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号６８のＨＣＤＲ３、またはＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、および／もしくはＨＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号７１のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３、またはＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、および／もしくはＬＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片を提供する。

本発明は、抗体またはその抗体断片であって、ＶＨ領域アミノ酸配列が、（ｉ）配列番号８、または配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含むか、（ｉｉ）配列番号１６、または配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含むか、または（ｉｉｉ）配列番号６７、または配列番号６７のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含む、抗体またはその抗体断片も包含する。

本発明は、抗体またはその抗体断片であって、ＶＬ領域アミノ酸配列が、（ｉ）配列番号９、または配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含むか、（ｉｉ）配列番号１７、または配列番号１７のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含むか、（ｉｉｉ）配列番号７０、または配列番号７０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含むか、または（ｉｖ）配列番号７２、または配列番号７２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含む、抗体またはその抗体断片を包含する。

本発明は、抗体またはその抗体断片であって、（ｉ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号８、または配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号９、または配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含むか、（ｉｉ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号１６、または配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号１７、または配列番号１７のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含むか、（ｉｉｉ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号６７、または配列番号６７のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号１７、または配列番号１７のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含むか、（ｉｖ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号１６、または配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号７０、または配列番号７０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含むか、または（ｖ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号１６、または配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号７２、または配列番号７２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含む、抗体またはその抗体断片も包含する。

いくつかの実施形態では、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、抗体が、重鎖および軽鎖を含み、（ｉ）重鎖アミノ酸配列が配列番号１８を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号１９を含むか、（ｉｉ）重鎖アミノ酸配列が配列番号４５を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号５３を含むか、（ｉｉｉ）重鎖アミノ酸配列が配列番号１８を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号６２を含むか、または（ｉｖ）重鎖アミノ酸配列が配列番号１８を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号６３を含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片が本明細書に提供される。

いくつかの実施形態では、本発明の抗体または抗体断片は、α７タンパク質に特異的に結合する。いくつかの事例では、抗体または抗体断片は、（ｉ）配列番号１０のアミノ酸配列、（ｉｉ）配列番号１０の５～１０、１０～１５、１５～２０、２０～２５、２５～３０、３０～３５、もしくは３５～４０アミノ酸、または（ｉｉｉ）配列番号２４の５～１０、１０～１５、１５～２０、２０～２５、２５～３０、３０～３５、もしくは３５～４０アミノ酸を含む、本質的にからなる、またはからなるα７タンパク質のエピトープに特異的に結合する。

いくつかの実施形態では、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体、ダイアボディ、または一本鎖ラクダ科動物抗体であり得る。

本発明は、本明細書に開示される抗体または抗体断片をコードする単離された核酸分子を包含する。本発明は、本明細書に開示される核酸分子を含む発現ベクターも提供する。発現ベクターのいくつかの実施形態では、核酸分子は、宿主細胞中の核酸セグメントの発現に好適な調節配列に作動可能に連結される。加えて、本発明は、本明細書に開示される発現ベクターを含む組換え宿主細胞を提供する。本発明は、α７β１インテグリンのアゴニストである抗体、またはその抗体断片を産生するための方法であって、本明細書に開示される発現ベクターを含む組換え宿主細胞を、核酸分子が発現する条件下で培養し、それにより、α７β１インテグリンのアゴニストである抗体、またはその抗体断片を産生することを含む、方法を包含する。

いくつかの実施形態では、本発明は、医薬組成物である、α７β１インテグリン、α６β１インテグリン、およびα３β１インテグリンのうちの少なくとも１つのアゴニストである抗体、またはその抗体断片と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、α７β１インテグリン、α６β１インテグリン、およびα３β１インテグリンのうちの少なくとも１つのアゴニストである追加の医薬品をさらに含む。

本発明は、対象における障害または疾患を治療する方法であって、対象に、医薬品、すなわち、α７β１インテグリン、α６β１インテグリン、およびα３β１インテグリンのうちの少なくとも１つのアゴニストである抗体、またはその抗体断片の治療有効量を投与し、それにより、対象における障害または疾患を治療することを含む、方法を包含する。障害または疾患は、対象におけるα７β１インテグリンの機能不全、対象におけるジストロフィン欠損、対象におけるジストロフィン変異、対象におけるジストロフィン機能不全、あるいはα７β１機能不全、またはジストロフィン欠損、変異、もしくは機能不全以外の筋機能障害のうちの１つ以上を特徴とし得る。

いくつかの実施形態では、筋機能障害は、がん、うっ血性心不全、慢性閉塞性肺疾患、慢性腎臓疾患、ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ、神経性無食欲症、過食症、栄養失調、被曝、嘔気、１型糖尿病、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、悪液質、貧血、心不全、高血圧、横紋筋融解症、敗血症、サルコペニア、身体不活動、過度の身体活動による傷害、低体温、高熱、損傷、除神経、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、脊髄性筋萎縮症、アルコール関連ミオパシー、熱傷関連ミオパシー、脳卒中、ステロイド療法またはステロイド療法中止、皮膚筋炎、ギラン・バレー症候群、神経障害、変形性関節症、感染症、ポリオ、多発性筋炎、炎症、リウマチ性関節炎、低コレステロール血症、電撃傷害、熱中症、長期運動抑制、肢への血液供給不足、または毒液との接触のうちの１つ以上によって引き起こされるか、またはそれに関連する。本発明の治療法は、筋機能障害を有する対象を特定するステップをさらに含み得る。

いくつかの実施形態では、疾患は、筋消耗疾患であるである。いくつかの実施形態では、筋消耗疾患は、筋ジストロフィーである。ある特定の事例では、筋ジストロフィーは、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、ベッカー型筋ジストロフィー、メロシン欠損先天性筋ジストロフィー１Ａ型、または肢帯筋ジストロフィーである。本発明の治療法は、筋消耗疾患を有する対象を特定するステップをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、医薬品、すなわち、α７β１インテグリン、α６β１インテグリン、およびα３β１インテグリンのうちの少なくとも１つのアゴニストである抗体、またはその抗体断片の治療有効量の投与により、対象における筋消耗または筋機能障害が逆転する、安定する、または遅延する。ある特定の事例では、投与により、対象における筋機能が改善される。いくつかの実施形態では、投与により、対象における筋機能が悪化しない。本発明の治療法は、投与ステップ後に対象における筋機能を測定することをさらに含んでもよく、筋機能の悪化速度が低下する。

いくつかの実施形態では、対象に医薬品の治療有効量を投与することは、対象におけるα７β１インテグリンの機能不全を治療するのに有効な対象におけるα７β１インテグリンの活性および／または量を上方制御するのに有効である。

いくつかの実施形態では、対象に医薬品の治療有効量を投与することは、対象におけるα７β１インテグリンの活性および／または量を上方制御するのに有効であり、対象におけるα７β１インテグリンの上方制御された活性および／または量は、対象におけるジストロフィン欠損、対象におけるジストロフィン変異、または対象におけるジストロフィン機能不全のうちの少なくとも１つの影響を少なくとも部分的に軽減するのに有効である。

いくつかの実施形態では、対象に医薬品の治療有効量を投与することは、対象における筋損傷を軽減するのに有効である。

いくつかの実施形態では、対象に医薬品の治療有効量を投与することは、対象における偏心性筋損傷を軽減するのに有効である。

いくつかの実施形態では、対象に医薬品の治療有効量を投与することは、対象における横隔膜筋機能を改善するのに有効である。

いくつかの実施形態では、本発明の方法は、対象に、筋ジストロフィーまたは筋消耗を対象とする１つ以上の他の療法を施すことをさらに含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の他の療法は、抗けいれん剤、免疫抑制剤、抗生物質、キニーネ、うっ血性心不全の管理のための療法、遺伝子置換療法、エクソンスキッピング療法、ナンセンス抑制療法、操作されたヌクレアーゼを使用した療法、筋前駆体細胞または幹細胞を使用した細胞療法、ユートロフィンの上方制御、抗炎症療法、抗線維症療法、ステロイド療法、ミオスタチン遮断薬、インスリン成長因子、ホスホジエステラーゼ－５阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の送達による血管新生の誘導、ＶＥＧＦデコイ受容体１型（ＶＥＧＦＲ－１またはＦｌｔ－１）の下方制御、理学療法、作業療法、手術、矯正介入、言語療法、呼吸療法、ペースメーカー、および呼吸補助デバイスのうちの１つ以上を含む。

本発明は、対象の筋細胞におけるα７β１インテグリンを活性化する方法であって、対象に、医薬品、すなわち、α７β１インテグリン、α６β１インテグリン、およびα３β１インテグリンのうちの少なくとも１つのアゴニストである抗体、またはその抗体断片の治療有効量を投与し、それにより、対象の筋細胞におけるα７β１インテグリンを活性化することを含む、方法を包含する。本発明は、対象の筋細胞におけるα７β１インテグリンのそのリガンドへの結合を増強する方法であって、対象に、医薬品、すなわち、α７β１インテグリン、α６β１インテグリン、およびα３β１インテグリンのうちの少なくとも１つのアゴニストである抗体、またはその抗体断片の治療有効量を投与し、それにより、対象の筋細胞におけるα７β１インテグリンのそのリガンドへの結合を増強することを含む、方法も提供する。

本発明は、対象におけるα７β１インテグリンの機能不全を特徴とする障害または疾患を治療するための薬剤の製造における、本医薬品、または医薬品、すなわち、α７β１インテグリン、α６β１インテグリン、およびα３β１インテグリンのうちの少なくとも１つのアゴニストである抗体、またはその抗体断片の使用を提供する。

β１アゴニスト抗体（ＴＳ２／１６）によるインテグリンβ１タンパク質活性化がメロシン（ラミニン）へのヒト筋芽細胞接着を促進することを示すグラフである。「ＤＭＤ」とは、ジストロフィンが欠損している筋芽細胞、ジストロフィンに変異を有する筋芽細胞、またはジストロフィンが機能していない筋芽細胞を指す。 β１アゴニスト抗体（ＴＳ２／１６）によるインテグリンβ１タンパク質活性化がメロシン（ラミニン）へのヒト筋管接着を促進することを示すグラフである。「ＤＭＤ」とは、ジストロフィンが欠損している筋芽細胞、ジストロフィンに変異を有する筋芽細胞、またはジストロフィンが機能していない筋芽細胞を指す。 ＦＡＣＳ分析によって測定される、筋芽細胞が複数のラミニンインテグリン（α３β１、α６β１、α７β１、およびα６β４）を発現することを示す一連のグラフである。 ＦＡＣＳ分析によって測定される、筋管細胞が複数のラミニンインテグリン（α３β１、α６β１、α７β１、およびα６β４）を発現することを示す一連のグラフである。 β１アゴニスト抗体（ＴＳ２／１６）によるインテグリンα７β１ヘテロ二量体活性化がメロシン（ラミニン）へのヒト筋管接着を促進することを示すグラフである。「抗ａ３＋ａ６」とは、α３β１およびα６β１に対する阻害抗体の組み合わせを指す。「抗ａ３＋ａ６＋ａ７」とは、α３ｂ１、α６β１、およびα７β１に対する阻害抗体の組み合わせを指す。「ＤＭＤ」とは、ジストロフィンが欠損している筋芽細胞、ジストロフィンに変異を有する筋芽細胞、またはジストロフィンが機能していない筋管を指す。 分化の５日後のＣ２Ｃ１２細胞の筋管形成を示す顕微鏡写真を示す。 対照ｓｉＲＮＡまたはジストロフィン標的ｓｉＲＮＡのいずれかで処理したＣ２Ｃ１２マウス細胞におけるＱＰＣＲ（定量ＰＣＲ）によって測定されるジストロフィンの相対発現を示すグラフである。 対照ｓｉＲＮＡまたはジストロフィン標的ｓｉＲＮＡのいずれかで処理したＣ２Ｃ１２マウス筋管細胞におけるラミニンへのマウス筋管接着を促進するβ１アゴニスト抗体（ＴＳ２／１６）によるインテグリンβ１タンパク質活性化を示すグラフである。 ＴＳ２／１６による刺激時に、ラミニンへの接着には主にα７β１インテグリンが寄与していることを示すグラフである。「抗ａ３＋ａ６」とは、α３β１およびα６β１に対する阻害抗体の組み合わせを指す。「抗ａ３＋ａ６＋ａ７」とは、α３β１、α６β１、およびα７β１に対する阻害抗体の組み合わせを指す。「ＤＭＤ（ＫＤ）」とは、ジストロフィン標的ｓｉＲＮＡで処理した筋管細胞を指す。Ｍｎ２＋を汎インテグリン活性化因子として使用して、達成可能なメロシンへの最大細胞接着レベルに到達した。 インテグリンα７β１タンパク質に結合するモノクローナル抗体を生成して特徴付けしたプロセスの概略図である。 α７β１インテグリンに対する２つの活性化抗体（Ｍ１０、Ｍ２５）および１つの遮断抗体（Ｍ２０）の活性の固相結合アッセイの結果を示すグラフである。 α７β１インテグリンに対する２つの活性化抗体（Ｍ１０、Ｍ２５）および１つの遮断抗体（Ｍ２０）の活性の細胞接着アッセイの結果を示すグラフである。 β１含有インテグリンへの抗体Ｍ１０およびＭ２５ならびにβ１アゴニスト抗体（ＴＳ２／１６）の結合を分析する直接ＥＬＩＳＡの結果を示す一連のグラフである。 抗体Ｍ３６およびＭ３８がα７β１インテグリンを発現する細胞表面に結合することを示す一連のグラフである。Ｋ５６２／偽細胞（対照空ベクターでトランスフェクトしたもの）、Ｋ５６２ α７Ｘ２細胞（インテグリンα７Ｘ２ ｃＤＮＡをコードするプラスミドでトランスフェクトしたもの）、およびＣ２Ｃ１２細胞を、Ｍ３６、Ｍ３８、およびα７（３Ｃ１２）の結合について試験した。３Ｃ１２は、インテグリンα７の陽性対照抗体である。 ヒトα６β１（Ｈｕ＿ａ６ｂ１）またはα５β１（Ｈｕ＿ａ５ｂ１）インテグリンとは対照的に、抗体Ｍ３６およびＭ３８がヒトおよびマウスα７β１インテグリン（Ｈｕ＿ａ７ｂ１およびＭｕ＿ａ７ｂ１）に選択的に結合することを示す一連のグラフである。 インテグリンα７タンパク質構造およびそのドメインの図である。この図は、インテグリンα７タンパク質の細胞外ドメイン中に存在する可変領域配列Ｘ１（配列番号１）およびＸ２（配列番号１０）も示す。 抗体Ｍ３６およびＭ３８がα７β１インテグリンのＸ２形態を発現する細胞表面に優先的に結合することを示す一連のグラフである。ヒトインテグリンα７Ｘ１ ｃＤＮＡまたはα７Ｘ２ ｃＤＮＡで安定的にトランスフェクトされたＫ５６２細胞株を、Ｋ５６２／Ｈｕ＿ａ７Ｘ１またはＫ５６２／Ｈｕ＿ａ７Ｘ２と命名する。 抗体Ｍ３６およびＭ３８がヒトラミニン２１１（ＬＮ２１１）へのインテグリンα７β１（Ｋ５６２／ａ７Ｘ２）細胞接着を増強することを示すグラフである。ＴＳ２／１６は、β１アゴニスト抗体である。Ｍ３５は、ラミニンへの接着に影響を及ぼさない対照抗体である。 抗体Ｍ３６およびＭ３８が、ジストロフィンがノックダウンされた（ＫＤ）マウス筋管のラミニンへの接着を増強することを示すグラフである。 抗体Ｍ３６およびＭ３８がインテグリンα７β１を活性立体配座に変換することを示すグラフである。モノクローナル抗体９ＥＧ７は、β１インテグリン活性化を検出する。抗体処理前に、インテグリン立体配座を調整するために異なるカチオンを使用した（低活性（Ｍｇ２＋ １ｍＭ）および活性（Ｍｎ２＋ ０．１２５ｍＭ））。 ＶＬ３ＶＨＫ２０ＴＦＴモノクローナル抗体が、インテグリンサブユニットアルファ７（ＩＴＧＡ７）およびインテグリンベータ－１（ＩＴＧＢ１）と共トランスフェクトされた細胞に結合することを示す一連のグラフである。３Ｃ１２、６Ａ１１、Ａ１－１ａ Ｍ２０、およびＡ１－１ａ Ｍ２４は、ＩＧＴＡ７への結合のための陽性対照抗体である。これらの抗体を表４に記載する。各モノクローナル抗体の最適なスクリーニング濃度をボックスで囲んでいる。 ＶＬ３ＶＨＫ２０ＴＦＴ Ｆａｂが、インテグリンサブユニットアルファ７（ＩＴＧＡ７）およびインテグリンベータ－１（ＩＴＧＢ１）と共トランスフェクトされた細胞に結合することを示すグラフである。Ｆａｂの最適なスクリーニング濃度をボックスで囲んでいる。 ＩＴＧＡ７変異体のアラニンスキャニングライブラリと共トランスフェクトされた細胞のライブラリーへのＶＬ３ＶＨＫ２０ＴＦＴ Ｆａｂの結合を示すグラフである。 ＶＬ３ＶＨＫ２０ＴＦＴ Ｆａｂのインテグリンサブユニットアルファ７への結合のための重要残基を示す結晶構造モデルである。重要残基を赤色の球体で示す。二次残基を青色の球体で示す。 ＶＬ３ＶＨＫ２０ ＴＦＴ（０．２５μｇ／ｍＬヒトインテグリンα７β１、１：１結合）の様々な濃度での実施例４の結果を示すグラフである。 ＶＬＶＨ（０．２５μｇ／ｍＬヒトインテグリンα７β１、１：１結合）の様々な濃度での実施例４の結果を示すグラフである。 ＶＬ３ＶＨＫ２０ ＴＦＴ（０．２５μｇ／ｍＬマウスインテグリンα７β１、１：１結合）の様々な濃度での実施例４の結果を示すグラフである。 ＶＬＶＨ（０．２５μｇ／ｍＬマウスインテグリンα７β１、１：１結合）の様々な濃度での実施例４の結果を示すグラフである。 インテグリンα７β１を発現する細胞表面へのＶＬ３ＶＨＫ２０ＴＦＴ結合についての実施例４の結果を示すグラフである。 ラミニンへのＶＬ３ＶＨＫ２０ＴＦＴ増強ヒトα７β１発現細胞接着についての実施例４の結果を示すグラフである。 ラミニンへのＶＬ３ＶＨＫ２０ＴＦＴ増強マウスα７β１発現細胞接着についての実施例４の結果を示すグラフである。 ラミニンへのマウス抗体（ＶＬＶＨ）増強筋芽細胞接着およびヒト化抗体（ＶＬ３ＶＨＫ２０ＴＦＴ）増強筋芽細胞接着の両方の細胞指数（インテグリンα７β１媒介性細胞接着）に対する抗体濃度（μｇ／ｍＬ）についての実施例５の結果を示すグラフである。 ＤＢＡ２／ＩｇＧ対照、ｍｄｘ／ＩｇＧ対照、ｍｄｘ／アゴニスト抗体（３ｍｇ／ｋｇ）、およびｍｄｘ／アゴニスト抗体（１５ｍｇ／ｋｇ）の力に対する収縮（初期収縮に対して正規化）についての実施例６の結果を示すグラフである。 ＤＢＡ２／ＩｇＧ対照、ｍｄｘ／ＩｇＧ対照、ｍｄｘ／アゴニスト抗体（３ｍｇ／ｋｇ）、およびｍｄｘ／アゴニスト抗体（１５ｍｇ／ｋｇ）の力に対する刺激頻度（Ｈｚ）（筋肉幅（ｍＮ／ｍｍ）に対して正規化）についての実施例７の結果を示すグラフである。 ＤＢＡ２／ＩｇＧ対照、ｍｄｘ／ＩｇＧ対照、およびＭ３６アゴニスト抗体で処理したもの中の、筋損傷のバイオマーカーである血清クレアチンキナーゼの量を示す棒グラフである。 ＤＢＡ２／ＩｇＧ対照、ｍｄｘ／ＩｇＧ対照、およびＭ３６アゴニスト抗体で処理したもの中の、筋損傷のバイオマーカーである骨格筋トロポニンの量を示す棒グラフである。 ＤＢＡ２／ＩｇＧ対照、ｍｄｘ／ＩｇＧ対照、およびＭ３６アゴニスト抗体で処理したもの中の、腓腹筋におけるコラーゲン形成／線維形成の尺度であるＯ－ヒドロキシプロリンの量を示す棒グラフである。 抗体ＶＬ３ＶＨＫ２０ＴＦＴの重鎖ＣＤＲ１およびＣＤＲ２または軽鎖ＣＤＲ１に位置するアミノ酸の部位変異誘発によって生成された様々な配列バリアントを示す。ＹＧＩＳＦ：配列番号２６。ＧＹＴＦＴＳＹＹＭＨ：配列番号２７。ＱＧＴＳＹ：配列番号２８。ＳＧＴＳＹ：配列番号２９。ＲＡＳＱＳＩＳＳＹＬＮ：配列番号３０。 抗体配列バリアントによる細胞表面インテグリンα７β１への結合を示す棒グラフである。結合をフローサイトメトリーにより測定し、ＩｇＧ４アイソタイプ対照に対して正規化した。 α７β１インテグリンの細胞外領域およびその中の様々なドメインを示す図である。かかるインテグリンのα鎖、例えば、α３、α６、およびα７（図示される）は、４つの細胞外ドメイン、すなわち、７ブレードβ－プロペラドメイン、大ももドメイン、および２つのふくらはぎドメイン（ＣＡＬＦ－１およびＣＡＬＦ－２）を含む。大ももドメインおよびふくらはぎドメインは、同様の免疫グロブリン様β－サンドイッチフォールドを有する。

本発明は、ラミニンタンパク質に特異的に結合するベータ－１（β１）タンパク質を含むインテグリンヘテロ二量体を活性化する医薬品を提供する。β１タンパク質を含むインテグリンヘテロ二量体のアゴニストは、ララミニン／ジストログリカン／サルコグリカン／ジストロフィン複合体のタンパク質またはラミニン－α２（メロシン）タンパク質のうちの１つの機能不全に関連する筋ジストロフィーを有する対象に治療的利益を提供し得る。

インテグリンヘテロ二量体は、非共有結合的に会合したαタンパク質サブユニットおよびβタンパク質サブユニットから成り、膜貫通接着受容体として作用する（Ｈｙｎｅｓ，（２００２）Ｃｅｌｌ １１０：６７３－６８７）。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬品は、α７β１インテグリン、α６β１インテグリン、およびα３β１インテグリンのうちの少なくとも１つのアゴニストである。ある特定の事例では、医薬品は、α７β１インテグリン、α６β１インテグリン、およびα３β１インテグリンのアゴニストである。他の実施形態では、医薬品は、α７β１インテグリンおよびα６β１インテグリンのアゴニストである。他の実施形態では、医薬品は、α６β１インテグリンおよびα３β１インテグリンのアゴニストである。さらに他の実施形態では、医薬品は、α７β１インテグリンおよびα３β１インテグリンのアゴニストである。一実施形態では、医薬品は、α７β１インテグリンのアゴニストである。別の実施形態では、医薬品は、α６β１インテグリンのアゴニストである。さらに別の実施形態では、医薬品は、α３β１インテグリンのアゴニストである。いくつかの例では、インテグリンタンパク質は、ヒトインテグリンタンパク質である。いくつかの実施形態では、医薬品は、β１タンパク質に特異的に結合しない。

本発明は、α７β１インテグリン、α６β１インテグリン、およびα３β１インテグリンのうちの少なくとも１つのアゴニストであり、かつα７タンパク質、α６タンパク質、およびα３タンパク質のうちの少なくとも１つの細胞外ドメインに結合する、医薬品を提供する。いくつかの実施形態では、医薬品は、α７タンパク質、α６タンパク質、およびα３タンパク質のうちの少なくとも１つのラミニン結合ドメイン、α７タンパク質、α６タンパク質、およびα３タンパク質のうちの少なくとも１つのＣＡＬＦ－１ドメイン、ならびにα７タンパク質、α６タンパク質、およびα３タンパク質のうちの少なくとも１つのＣＡＬＦ－２ドメインのうちの少なくとも１つに結合する。α７β１インテグリンの細胞外領域およびＣＡＬＦドメインを含むその中の様々なドメインを示す図が図３１に提示される。

ある特定の事例では、医薬品は、α７タンパク質（配列番号１１）、α６タンパク質（配列番号１２）、およびα３タンパク質（配列番号１３）のうちの１つ以上のラミニン結合ドメインに結合する。いくつかの実施形態では、医薬品は、α７タンパク質（配列番号１１）、α６タンパク質（配列番号１２）、およびα３タンパク質（配列番号１３）のラミニン結合ドメインに結合する。

いくつかの実施形態では、医薬品は、α７タンパク質、α６タンパク質、およびα３タンパク質のうちの少なくとも１つのＣＡＬＦ－１ドメインに結合する。ヒトＣＡＬＦ－１ドメインの例示的な配列が表１Ｂに提示される。いくつかの実施形態では、医薬品は、配列番号７３を含むＣＡＬＦ－１ドメインに結合する。

いくつかの実施形態では、医薬品は、α７タンパク質、α６タンパク質、およびα３タンパク質のうちの少なくとも１つのＣＡＬＦ－２ドメインに結合する。ヒトＣＡＬＦ－２ドメインの例示的な配列が表１Ｃに提示される。いくつかの実施形態では、医薬品は、配列番号７４を含むＣＡＬＦ－２ドメインに結合する。

本発明は、α７β１インテグリンのアゴニストであり、かつα７タンパク質に特異的に結合する医薬品に関する。一実施形態では、本発明は、医薬品が対象に投与されたときに医薬品が対象の筋細胞中のα７タンパク質の量を増加させないという否定的な条件を伴う、α７β１インテグリンのアゴニストであり、かつα７タンパク質に特異的に結合する医薬品を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、α７β１インテグリンヘテロ二量体に活性化状態を付与する医薬品を提供する。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬品は、抗体である。
抗体
いくつかの実施形態では、本発明は、抗体である医薬品を提供する。一実施形態では、抗体は、α７タンパク質に特異的に結合する。別の実施形態では、抗体は、α６タンパク質に特異的に結合する。さらなる実施形態では、抗体は、α３タンパク質に特異的に結合する。

本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、免疫グロブリン（Ｉｇ）分子、および免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分または断片、すなわち、抗原（例えば、α７タンパク質、α６タンパク質、またはα３タンパク質）に特異的に結合する（それと免疫反応する）抗原結合部位を含む分子を指す。「特異的に結合する」または「免疫反応する」とは、抗体が所望の抗原の１つ以上の抗原決定基と反応し、他のポリペプチドと反応しないことを意味する。ある特定の実施形態では、抗体は、タンパク質および／または巨大分子の複合混合物中でその標的抗原を優先的に認識したときに抗原に特異的に結合すると言われている。「抗体」という用語は、一般に、４つのポリペプチド鎖、２つの重（Ｈ）鎖、および２つの軽（Ｌ）鎖、またはその任意の機能的断片、変異体、バリアント、または誘導体を含み、かつＩｇ分子の必須標的結合特徴を保持する免疫グロブリン（Ｉｇ）分子を広範に指す。かかる変異体、バリアント、または誘導体の抗体形式は、当該技術分野で既知である。

完全長抗体では、各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲ領域またはＶＨ領域と略される）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲまたはＶＬ領域と略される）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン、ＣＬを含む。ＶＨ領域およびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存された領域が散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性領域にさらに細分することができる。ＶＨ領域およびＶＬ領域は各々、アミノ末端からカルボキシ末端に以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配置される、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲから成る。免疫グロブリン分子は、任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、およびＩｇＹ）およびクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２）またはサブクラスとすることができる。ＩｇＧ、ＩｇＤ、およびＩｇＥ抗体は、一般に、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）から各々成る、２つの同一の重鎖および２つの同一の軽鎖ならびに２つの抗原結合ドメインを含む。一般に、ＩｇＡ抗体は、２つの単量体から成り、これらの単量体は各々、２つの重鎖および２つの軽鎖（ＩｇＧ、ＩｇＤ、およびＩｇＥ抗体の場合）から成り、このように、ＩｇＡ分子は、４つの抗原結合ドメインを有し、この場合もやはり、各々がＶＨおよびＶＬから成る。ある特定のＩｇＡ抗体は、２つの重鎖および２つの軽鎖から成るという点で単量体である。分泌ＩｇＭ抗体は、一般に、５つの単量体から成り、これらの単量体は各々、２つの重鎖および２つの軽鎖（ＩｇＧ抗体およびＩｇＥ抗体の場合）から成り、このように、ＩｇＭ分子は、１０個の抗原結合ドメインを有し、この場合もやはり、各々がＶＨおよびＶＬから成る。ＩｇＭの細胞表面形態も存在し、これは、ＩｇＧ、ＩｇＤ、およびＩｇＥ抗体と同様の２重鎖／２軽鎖構造を有する。

本明細書で使用される場合、抗体の「抗原結合断片」または「抗原結合部分」（または単に「抗体断片」または「抗体部分」）という用語は、抗原（例えば、α７タンパク質）に特異的に結合する能力を保持する抗体の１つ以上の断片を指す。完全長抗体の断片が抗体の抗原結合機能を果たすことができることが示されている。抗体および抗体断片実施形態は、２つ以上の異なる抗原に特異的に結合する、二重特異性（ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ）、三重特異性、二重特異性（ｄｕａｌ ｓｐｅｃｉｆｉｃ）、または多重特異性形式である場合もある。抗体の「抗原結合断片」という用語内に包含される結合断片の例には、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、およびＣＨ１ドメインからなる一価断片であるＦａｂ断片、（ｉｉ）ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む二価断片であるＦ（ａｂ’）_２断片、（ｉｉｉ）ＶＨドメインおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片、（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬドメインおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片、（ｖ）単一可変ドメインを含むｄＡｂ断片（各々参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６、Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＰＣＴ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ＷＯ ９０／０５１４４ Ａ１）、および（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。本発明は、Ｆａｂ’断片も包含する。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメインであるＶＬおよびＶＨが別個の遺伝子によってコードされるが、それらは、組換え法を使用して、ＶＬ領域とＶＨ領域が対になって一価分子を形成する単一タンパク質鎖としてそれらが作製されることを可能にする合成リンカーによって結合することができる（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られており、例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６、およびＨｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９－５８８３を参照されたい）。かかる一本鎖抗体は、抗体の「抗原結合断片」という用語内に包含されるようにも意図されている。本発明のある特定の実施形態では、ｓｃＦｖ分子は、融合タンパク質に組み込まれ得る。いくつかの実施形態では、本発明は、一本鎖ラクダ科動物抗体を含む。ダイアボディなどの一本鎖抗体の他の形態も含まれる。ダイアボディは、二価の二重特異性抗体であり、ここで、ＶＨドメインおよびＶＬドメインが単一ポリペプチド鎖上で発現されるが、同じ鎖上の２つのドメイン間の対合を可能にするには短すぎるリンカーを使用して、それにより、これらのドメインに別の鎖の相補的ドメインと対にさせ、２つの抗原結合部位を作製する（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４－６４４８、Ｐｏｌｊａｋ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ２：１１２１－１１２３を参照されたい）。かかる抗体結合断片は、当該技術分野で既知である（Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｄｕｂｅｌ ｅｄｓ．，Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ （２００１）Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ．７９０ ｐｐ．）。いくつかの態様では、本発明は、単一ドメイン抗体を含む。概して、本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、「抗体断片」を包含する。抗体断片は、一般に、完全長抗体の抗原結合特性を保持する。

ある特定の実施形態では、本発明は、α７β１インテグリンのアゴニストであり、かつ表２または表３に示される１つ以上のアミノ酸配列を含む抗体および抗体断片を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、抗体または抗体断片が、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号２のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号４のＨＣＤＲ３、またはＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、および／もしくはＨＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含むか、ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号１４のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号１５のＨＣＤＲ３、またはＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、および／もしくはＨＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含むか、ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号６５のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号６６のＨＣＤＲ３、またはＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、および／もしくはＨＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含むか、またはＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号１４のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号６８のＨＣＤＲ３、またはＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、および／もしくはＨＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片を提供する。

本発明は、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、抗体または抗体断片が、軽鎖可変（ＶＬ）領域および重鎖可変（ＶＨ）領域を含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号５のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３、またはＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、および／もしくはＬＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含むか、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号６９のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３、またはＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、および／もしくはＬＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含むか、またはＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号７１のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３、またはＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、および／もしくはＬＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片も包含する。

いくつかの実施形態では、本発明は、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、抗体または抗体断片が、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、（ｉ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号２のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号４のＨＣＤＲ３、またはＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、および／もしくはＨＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号５のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３、またはＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、および／もしくはＬＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含むか、（ｉｉ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号１４のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号１５のＨＣＤＲ３、またはＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、および／もしくはＨＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号５のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３、またはＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、および／もしくはＬＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含むか、（ｉｉｉ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号６５のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号６６のＨＣＤＲ３、またはＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、および／もしくはＨＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号５のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３、またはＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、および／もしくはＬＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含むか、（ｉｖ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号１４のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号６８のＨＣＤＲ３、またはＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、および／もしくはＨＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号６９のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３、またはＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、および／もしくはＬＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含むか、または（ｖ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号１４のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号６８のＨＣＤＲ３、またはＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、および／もしくはＨＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号７１のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３、またはＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、および／もしくはＬＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、抗体または抗体断片が、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、（ｉ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号１４（その８つのアミノ酸残基にアミノ酸置換を有する）を含むＨＣＤＲ１配列、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号４、配列番号６６、または配列番号６８のＨＣＤＲ３を含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号５、配列番号６９、または配列番号７１のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３を含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、ＶＨ領域アミノ酸配列が、（ｉ）配列番号８、または配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含むか、（ｉｉ）配列番号１６、または配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含むか、または（ｉｉｉ）配列番号６７、または配列番号６７のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、抗体または抗体断片が、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、（ｉ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号２、配列番号１４、または配列番号６５のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号４、配列番号１５、配列番号６６、または配列番号６８のＨＣＤＲ３を含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号５、配列番号６９、または配列番号７１のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３を含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、抗体または抗体断片が、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、（ｉ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号２のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号１５のＨＣＤＲ３を含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号５のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３を含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、抗体または抗体断片が、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、（ｉ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号２のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号１５のＨＣＤＲ３を含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号６９のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３を含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、抗体または抗体断片が、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、（ｉ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号２のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号１５のＨＣＤＲ３を含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号７１のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３を含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、抗体または抗体断片が、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、（ｉ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号２のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号６６のＨＣＤＲ３を含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号５のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３を含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、抗体または抗体断片が、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、（ｉ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号２のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号６６のＨＣＤＲ３を含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号６９のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３を含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、抗体または抗体断片が、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、（ｉ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号２のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号６６のＨＣＤＲ３を含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号７１のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３を含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、抗体または抗体断片が、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、（ｉ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号２のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号６８のＨＣＤＲ３を含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号５のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３を含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、抗体または抗体断片が、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、（ｉ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号２のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号６８のＨＣＤＲ３を含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号６９のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３を含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、抗体または抗体断片が、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、（ｉ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号２のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号６８のＨＣＤＲ３を含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号７１のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３を含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、抗体または抗体断片が、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、（ｉ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号１４のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号１５のＨＣＤＲ３を含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号５のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３を含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、抗体または抗体断片が、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、（ｉ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号１４のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号１５のＨＣＤＲ３を含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号６９のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３を含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、抗体または抗体断片が、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、（ｉ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号１４のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号１５のＨＣＤＲ３を含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号７１のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３を含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、抗体または抗体断片が、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、（ｉ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号１４のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号６６のＨＣＤＲ３を含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号５のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３を含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、抗体または抗体断片が、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、（ｉ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号１４のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号６６のＨＣＤＲ３を含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号６９のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３を含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、抗体または抗体断片が、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、（ｉ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号１４のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号６６のＨＣＤＲ３を含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号７１のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３を含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、抗体または抗体断片が、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、（ｉ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号１４のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号６８のＨＣＤＲ３を含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号５のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３を含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、抗体または抗体断片が、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、（ｉ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号１４のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号６８のＨＣＤＲ３を含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号６９のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３を含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、抗体または抗体断片が、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、（ｉ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号１４のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号６８のＨＣＤＲ３を含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号７１のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３を含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、抗体または抗体断片が、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、（ｉ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号６５のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号１５のＨＣＤＲ３を含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号５のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３を含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、抗体または抗体断片が、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、（ｉ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号６５のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号１５のＨＣＤＲ３を含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号６９のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３を含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、抗体または抗体断片が、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、（ｉ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号６５のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号１５のＨＣＤＲ３を含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号７１のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３を含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、抗体または抗体断片が、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、（ｉ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号６５のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号６６のＨＣＤＲ３を含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号５のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３を含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、抗体または抗体断片が、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、（ｉ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号６５のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号６６のＨＣＤＲ３を含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号６９のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３を含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、抗体または抗体断片が、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、（ｉ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号６５のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号６６のＨＣＤＲ３を含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号７１のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３を含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、抗体または抗体断片が、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、（ｉ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号６５のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号６８のＨＣＤＲ３を含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号５のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３を含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、抗体または抗体断片が、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、（ｉ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号６５のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号６８のＨＣＤＲ３を含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号６９のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３を含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、抗体または抗体断片が、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、（ｉ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号６５のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号６８のＨＣＤＲ３を含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号７１のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３を含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、抗体または抗体断片が、軽鎖可変（ＶＬ）領域および重鎖可変（ＶＨ）領域を含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、（ｉ）配列番号９、または配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含むか、（ｉｉ）配列番号１７、または配列番号１７のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含むか、（ｉｉｉ）配列番号７０、または配列番号７０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含むか、または（ｉｖ）配列番号７２、または配列番号７２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片を包含する。

本発明は、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、抗体または抗体断片が、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、（ｉ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号８、または配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号９、または配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含むか、（ｉｉ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号１６、または配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号１７、または配列番号１７のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含むか、（ｉｉｉ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号６７、または配列番号６７のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号１７、または配列番号１７のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含むか、（ｉｖ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号１６、または配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号７０、または配列番号７０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含むか、または（ｖ）ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号１６、または配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号７２、または配列番号７２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片をさらに提供する。

いくつかの実施形態では、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、抗体が、重鎖および軽鎖を含み、（ｉ）重鎖アミノ酸配列が配列番号１８を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号１９を含むか、（ｉｉ）重鎖アミノ酸配列が配列番号４５を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号５３を含むか、（ｉｉｉ）重鎖アミノ酸配列が配列番号１８を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号６２を含むか、または（ｉｖ）重鎖アミノ酸配列が配列番号１８を含み、軽鎖アミノ酸配列が配列番号６３を含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片が本明細書に提供される。

いくつかの実施形態では、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、抗体が、ｈＩｇＧ４－１、ｈＩｇＧ４－２、ｈＩｇＧ４－３、ｈＩｇＧ４－４、ｈＩｇＧ４－５、ｈＩｇＧ４－６、ｈＩｇＧ４－７、ｈＩｇＧ４－８、ｈＩｇＧ４－９、ｈＩｇＧ４－１０、ｈＩｇＧ４－１１、ｈＩｇＧ４－１２、ｈＩｇＧ４－１３、ｈＩｇＧ４－１４、ｈＩｇＧ４－１５、ｈＩｇＧ４－１６、ｈＩｇＧ４－１７、ｈＩｇＧ４－１８、ｈＩｇＧ４－１９、ｈＩｇＧ４－２０、ｈＩｇＧ４－２１、ｈＩｇＧ４－２２、ｈＩｇＧ４－２３、ｈＩｇＧ４－２４、ｈＩｇＧ４－２５、ｈＩｇＧ４－２６、ｈＩｇＧ４－２７、ｈＩｇＧ４－２８、ｈＩｇＧ４－２９、ｈＩｇＧ４－３０、ｈＩｇＧ４－３１、ｈＩｇＧ４－３２、ｈＩｇＧ４－３３、ｈＩｇＧ４－３４、ｈＩｇＧ４－３５、ｈＩｇＧ４－３６、ｈＩｇＧ４－３７、ｈＩｇＧ４－３８、ｈＩｇＧ４－３９、ｈＩｇＧ４－４０、ｈＩｇＧ４－４１、ｈＩｇＧ４－４２、ｈＩｇＧ４－４３、ｈＩｇＧ４－４４、ｈＩｇＧ４－４５、ｈＩｇＧ４－４６、ｈＩｇＧ４－４７、ｈＩｇＧ４－４８、またはｈＩｇＧ４－４９である、モノクローナル抗体、またはその抗体断片が本明細書に提供される。これらの抗体を形成する重鎖配列と軽鎖配列との組み合わせが表１０に提示される。

いくつかの実施形態では、抗α７抗体またはα７結合抗体断片は、配列番号２～９、１４～１９、および３１～７２のうちの１つ以上のアミノ酸配列を有するポリペプチドと比較して、１つ以上のアミノ酸置換、欠失、または挿入を有するポリペプチドを含む。例えば、抗α７抗体またはα７結合抗体断片は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはそれ以上のアミノ酸置換、欠失、または挿入を有し得る。置換、欠失、または挿入は、抗α７抗体またはα７結合抗体断片のポリペプチドをコードする核酸分子の部位特異的変異誘発またはＰＣＲ媒介性変異誘発などの標準技法によって導入され得る。

いくつかの実施形態では、保存的アミノ酸置換は、本明細書に開示される抗体または抗体断片のアミノ酸配列の１つ以上の位置で行われる。「保存的アミノ酸置換」とは、アミノ酸残基が同様の側鎖を有するアミノ酸残基で置き換えられるアミノ酸置換である。ある特定の実施形態では、保存的アミノ酸置換は、ＦＲ配列でのみ行われ、抗体または抗体断片のＣＤＲ配列では行われない。同様の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当該技術分野で定義されており、塩基性側鎖（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン，イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、ベータ分岐側鎖（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）、および芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が含まれる。したがって、抗α７抗体またはα７結合抗体断片のポリペプチド中のアミノ酸残基は、同じ側鎖ファミリー由来の別のアミノ酸残基で置き換えられ得る。いくつかの実施形態では、アミノ酸のストリングは、側鎖ファミリーメンバーの順序および／または組成の点で異なる構造的に同様のストリングで置き換えることができる。いくつかの実施形態では、置換は、元のアミノ酸残基を比較的疎水性の高いアミノ酸残基で置き換え得る。いくつかの実施形態では、置換は、元のアミノ酸残基を比較的疎水性の低いアミノ酸残基で置き換え得る。当業者であれば、ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロット、ファージディスプレイなどを含むが、これらに限定されない、当該技術分野で認識されている方法を利用して、配列番号２～９、１４～１９、および３１～７２のうちの１つ以上のアミノ酸配列を有するポリペプチドと比較して１つ以上のアミノ酸置換、欠失、または挿入を有するポリペプチドを含む抗α７抗体またはα７結合抗体断片がα７タンパク質に結合するかを評価することができるであろう。

配列間の配列相同性または同一性の計算（これらの用語は本明細書で互換的に使用される）は、以下のように行われ得る。

２つのアミノ酸配列または２つの核酸配列の同一性パーセントを決定するために、それらの配列は、最適比較目的のためにアライメントされる（例えば、最適アライメントのためにギャップを第１および第２のアミノ酸または核酸配列の一方または両方に導入することができ、比較目的のために非相同配列を無視することができる）。好ましい実施形態では、比較目的のためにアライメントされた参照配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、さらにより好ましくは少なくとも６０％、さらにより好ましくは少なくとも７０％、７５％、８０％、８２％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％である。その後、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置のアミノ酸残基またはヌクレオチドが比較される。第１の配列の位置が第２の配列の対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドによって占有されている場合、それらの分子は、その位置で同一である（本明細書で使用される場合、アミノ酸または核酸「同一性」は、アミノ酸または核酸「相同性」と同等である）。２つの配列間の同一性パーセントは、それらの２つの配列の最適アライメントのために導入される必要のあるギャップの数および各ギャップの長さを考慮して、それらの配列によって共有される同一位置の数の関数である。

２つの配列間の配列の比較および同一性パーセントの決定は、数学アルゴリズムを使用して達成することができる。一実施形態では、２つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、ＢＬＯＳＵＭ ６２マトリックスまたはＰＡＭ２５０マトリックスのいずれかと、１６、１４、１２、１０、８、６、または４のギャップ重量および１、２、３、４、５、または６の長さ重量を使用した、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで入手可能）のＧＡＰプログラムに組み込まれたＮｅｅｄｌｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．（（１９７０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４４－４５３）アルゴリズムを使用して決定される。さらに別の実施形態では、２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックスと、４０、５０、６０、７０、または８０のギャップ重量および１、２、３、４、５、または６の長さ重量を使用した、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで入手可能）のＧＡＰプログラムを使用して決定される。一組のパラメータ（および分子が本発明の配列同一性または相同性制限内にあるかを決定するためにどのようなパラメータが適用されるべきかについて実践者が不確かである場合に使用することができるもの）は、ギャップペナルティ１２、ギャップ伸長ペナルティ４、およびフレームシフトギャップペナルティ５を用いたＢＬＯＳＵＭ ６２スコアリングマトリックスである。

２つのアミノ酸配列またはヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ＰＡＭ１２０重量残基表、ギャップ長ペナルティ１２、およびギャップペナルティ４を使用したＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれたＭｅｙｅｒｓ ｅｔ ａｌ．（（１９８９）ＣＡＢＩＯＳ ４：１１－１７）を使用して決定することができる。

いくつかの実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ポリクローナル抗体である。「モノクローナル抗体」という用語は、抗原の特定のエピトープと免疫反応することができる１種のみの抗原結合部位を含む抗体分子の集団を指す。したがって、モノクローナル抗体組成物は、典型的には、それが免疫反応する特定のタンパク質に対する単一結合親和性を呈する。

いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、ヒト化、キメラ、またはヒトである。

いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、ヒト化抗体およびインテグリンアゴニストである。本明細書で使用される用語としての「ヒト化抗体」とは、重鎖および／または軽鎖の非ヒト（例えば、マウス、ラット、またはハムスター）相補性決定領域（ＣＤＲ）と一緒に１つ以上のヒトフレームワーク領域を可変領域内に含むように操作された抗体を指す。ある特定の実施形態では、ヒト化抗体は、ＣＤＲ領域を除いて完全にヒトである配列を含む。ヒト化抗体は、典型的には、非ヒト化抗体と比較してヒトに対する免疫原性が低く、それ故に、ある特定の状況では治療的利益を提供する。当業者であれば、ヒト化抗体を認識し、それらの生成に好適な技法も認識するであろう。例えば、Ｈｗａｎｇ，Ｗ．Ｙ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：３５，２００５、Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８６：１００２９－１００３３，１９８９、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３２１：５２２－２５，１９８６、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３３２：３２３－２７，１９８８、Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３９：１５３４－３６，１９８８、Ｏｒｌａｎｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８６：３８３３－３７，１９８９、米国特許 第５，２２５，５３９号、同第５，５３０，１０１号、同第５，５８５，０８９号、同第５，６９３，７６１号、同第５，６９３，７６２号、同第６，１８０，３７０号、およびＳｅｌｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ ９０／０７８６１（各々参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）を参照されたい。いくつかの実施形態では、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号２のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号４のＨＣＤＲ３を含むＶＨ領域アミノ酸配列と、配列番号５のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３を含むＶＬ領域アミノ酸配列と、１つ以上のヒトフレームワーク領域配列とを含み得る。いくつかの実施形態では、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号１４のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号１５のＨＣＤＲ３を含むＶＨ領域アミノ酸配列と、配列番号５のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３を含むＶＬ領域アミノ酸配列と、１つ以上のヒトフレームワーク領域配列とを含み得る。いくつかの実施形態では、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号６５のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号６６のＨＣＤＲ３を含むＶＨ領域アミノ酸配列と、配列番号５のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３を含むＶＬ領域アミノ酸配列と、１つ以上のヒトフレームワーク領域配列とを含み得る。いくつかの実施形態では、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号１４のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号６８のＨＣＤＲ３を含むＶＨ領域アミノ酸配列と、配列番号６９のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３を含むＶＬ領域アミノ酸配列と、１つ以上のヒトフレームワーク領域配列とを含み得る。いくつかの実施形態では、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号１４のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号６８のＨＣＤＲ３を含むＶＨ領域アミノ酸配列と、配列番号７１のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３を含むＶＬ領域アミノ酸配列と、１つ以上のヒトフレームワーク領域配列とを含み得る。

いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、キメラ抗体およびインテグリンアゴニストである。本明細書で使用される用語としての「キメラ抗体」とは、少なくとも１つのヒト定常領域を含むように操作された抗体を指す。例えば、マウス抗体（例えば、マウスモノクローナル抗体）の軽鎖の１つまたは全ての可変領域および／または重鎖の１つまたは全ての可変領域は各々、ＩｇＧ１ヒト定常領域などであるが、これに限定されない、ヒト定常領域に結合されていてもよい。キメラ抗体は、典型的には、非キメラ抗体と比較してヒトに対する免疫原性が低く、それ故に、ある特定の状況では治療的利益を提供する。当業者であれば、キメラ抗体を認識し、それらの生成に好適な技法も認識するであろう。例えば、Ｃａｂｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，米国特許第４，８１６，５６７号、Ｓｈｏｅｍａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，米国特許 第４，９７８，７７５号、Ｂｅａｖｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，米国特許 第４，９７５，３６９号、およびＢｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，米国特許 第４，８１６，３９７号（各々参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）を参照されたい。いくつかの実施形態では、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号８を含むＶＨ領域、配列番号９を含むＶＬ領域、およびヒト定常領域を含み得る。いくつかの実施形態では、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号１６を含むＶＨ領域、配列番号１７を含むＶＬ領域、およびヒト定常領域を含み得る。いくつかの実施形態では、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号６７を含むＶＨ領域、配列番号１７を含むＶＬ領域、およびヒト定常領域を含み得る。いくつかの実施形態では、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号１６を含むＶＨ領域、配列番号７０を含むＶＬ領域、およびヒト定常領域を含み得る。いくつかの実施形態では、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号１６を含むＶＨ領域、配列番号７２を含むＶＬ領域、およびヒト定常領域を含み得る。

いくつかの実施形態では、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片は、免疫グロブリン定常領域を含み得る。いくつかの実施形態では、免疫グロブリン定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、またはＩｇＡ２である。いくつかの実施形態では、免疫グロブリン定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ１ヌル、ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）、ＩｇＡ１、またはＩｇＡ２である。抗体分子またはその抗原結合部分は、免疫学的に不活性な定常領域を含み得る。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗体断片は、野生型ヒトＩｇＧ１定常領域、アミノ酸置換Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＧ２３７Ａを含むヒトＩｇＧ１定常領域、またはアミノ酸置換Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、およびＰ３３１Ｓを含むヒトＩｇＧ１定常領域を含む免疫グロブリン定常領域を含み得る。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗体断片は、野生型ヒトＩｇＧ２定常領域または野生型ヒトＩｇＧ４定常領域を含む免疫グロブリン定常領域を含み得る。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体またはその抗体断片は、ヒトＩｇＧ４、ヒトＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）、ヒトＩｇＧ２、ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ１－３Ｍ、またはヒトＩｇＧ１－４ＭのＦｃ領域のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン定常領域を含み得る。例えば、ヒトＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）Ｆｃ領域は、野生型ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域と比較して、以下の置換： Ｓ２２８Ｐを含む。例えば、ヒトＩｇＧ１－３Ｍ Ｆｃ領域は、野生型ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域と比較して、以下の置換：Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＧ２３７Ａを含み、ヒトＩｇＧ１－４Ｍ Ｆｃ領域は、野生型ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域と比較して、以下の置換：Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、およびＰ３３１Ｓを含む。いくつかの実施形態では、免疫グロブリン分子の定常領域内のアミノ酸残基の位置は、ＥＵ命名法に従って番号付けされる（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９９５ Ｔｈｅｒａｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２：７７－９４）。

いくつかの実施形態では、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片は、カッパ軽鎖定常領域またはラムダ軽鎖定常領域である免疫グロブリン軽鎖定常領域を含み得る。

いくつかの実施形態では、本発明は、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、抗体または抗体断片がα７タンパク質のエピトープに特異的に結合する、モノクローナル抗体、またはその抗体断片を提供する。いくつかの実施形態では、抗体または抗体断片によって結合されたα７タンパク質のエピトープは、連続している。いくつかの実施形態では、抗体または抗体断片によって結合されたα７タンパク質のエピトープは、不連続である。

いくつかの実施形態では、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片は、α７タンパク質の細胞外ドメインに特異的に結合する。α７タンパク質は、転写後修飾により、２つの異なる細胞外配列（「Ｘ１」および「Ｘ２」と指定される）を有し得る。Ｘ１配列とＸ２配列との間で可変である領域は、推定リガンド結合部位の近くのα７タンパク質のＩＩＩ相同リピートドメインとＩＶ相同リピートドメインとの間に位置する。ある特定の実施形態では、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体またはその抗体断片は、推定リガンド結合部位の近くのＩＩＩ相同リピートドメインとＩＶ相同リピートドメインとの間のα７タンパク質の領域に特異的に結合する。Ｘ１配列は、ＴＡＲＶＥＬＣＡＱＧＳＡＤＬＡＨＬＤＤＧＰＹＥＡＧＧＥＫＥＱＤＰＲＬＩＰＶＰＡＮＳＹＦＧ（配列番号１）からなる、それから本質的になる、またはそれを含む。Ｘ２配列は、ＬＬＦＶＴＮＩＤＳＳＤＰＤＱＬＶＹＫＴＬＤＰＡＤＲＬＰＧＰＡＧＤＬＡＬＮＳＹＬＧ（配列番号１０）からなる、それから本質的になる、またはそれを含む。Ｘ２配列は、成体骨格細胞で優先的に発現される。いくつかの実施形態では、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片は、配列番号１０を含む、それから本質的になる、またはそれからなるα７タンパク質のエピトープに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片は、配列番号１０の５～１０、１０～１５、１５～２０、２０～２５、２５～３０、３０～３５、または３５～４０アミノ酸を含む、それから本質的になる、またはそれからなるα７タンパク質のエピトープに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片は、配列番号１を含む、それから本質的になる、またはそれからなるα７タンパク質のエピトープに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片は、配列番号１の５～１０、１０～１５、１５～２０、２０～２５、２５～３０、３０～３５、３５～４０、または４０～４４アミノ酸を含む、それから本質的になる、またはそれからなるα７タンパク質のエピトープに特異的に結合する。

いくつかの実施形態では、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片は、配列番号２４の５～１０、１０～１５、１５～２０、２０～２５、２５～３０、３０～３５、または３５～４０アミノ酸を含む、それから本質的になる、またはそれからなるα７タンパク質のエピトープに特異的に結合する。

いくつかの実施形態では、抗体は、α７タンパク質（例えば、ヒトα７タンパク質）のＣＡＬＦ－２ドメインに結合する。

いくつかの実施形態では、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片は、α７タンパク質のエピトープに特異的に結合し、エピトープは、ＳＷＷＰ（配列番号２５）を含む。いくつかの実施形態では、α７β１アゴニストのインテグリンであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片は、α７タンパク質のエピトープに特異的に結合し、エピトープは、ＳＷＷＰ（配列番号２５）を含み、エピトープは、配列番号２４の５～１０または１０～１５アミノ酸を含む、それから本質的になる、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片は、配列番号２４の残基Ｓ９７７、Ｗ９７８、Ｗ９７９、およびＰ９８０を含むエピトープに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、α７β１アゴニストのインテグリンであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片は、配列番号２４の残基Ｓ９７７、Ｗ９７８、Ｗ９７９、およびＰ９８０を含むエピトープに特異的に結合し、配列番号２４の５～１０または１０～１５アミノ酸を含む、それから本質的になる、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片は、配列番号２４の残基Ｒ９５８、Ｍ９７６、Ｓ９７７、Ｗ９７８、Ｗ９７９、およびＰ９８０を含むエピトープに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、α７β１アゴニストのインテグリンであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片は、配列番号２４の残基Ｒ９５８、Ｍ９７６、Ｓ９７７、Ｗ９７８、Ｗ９７９、およびＰ９８０を含むエピトープに特異的に結合し、配列番号２４の６～１０または１０～１５アミノ酸を含む、それから本質的になる、またはそれからなる。

いくつかの実施形態では、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片は、本明細書に開示されるエピトープに特異的に結合し、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域と、を含み、（ｉ）ＨＣＤＲ３が配列番号１５を含む、および／またはＬＣＤＲ３が配列番号７を含むか、（ｉｉ）ＨＣＤＲ３が配列番号６６を含む、および／またはＬＣＤＲ３が配列番号７を含むか、または（ｉｉｉ）ＨＣＤＲ３が配列番号６８を含む、および／またはＬＣＤＲ３が配列番号７を含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片をさらに提供する。いくつかの実施形態では、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片は、本明細書に開示されるエピトープに特異的に結合し、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３を含むＶＨ領域と、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含むＶＬ領域とを含み、ＨＣＤＲ２が配列番号３を含む、および／またはＬＣＤＲ２が配列番号６を含む。いくつかの実施形態では、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片は、本明細書に開示されるエピトープに特異的に結合し、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３を含むＶＨ領域と、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含むＶＬ領域と、を含み、（ｉ）ＨＣＤＲ１が配列番号１４を含む、および／またはＬＣＤＲ１が配列番号５を含むか、（ｉｉ）ＨＣＤＲ１が配列番号６５を含む、および／またはＬＣＤＲ１が配列番号５を含むか、（ｉｉｉ）ＨＣＤＲ１が配列番号１４を含む、および／またはＬＣＤＲ１が配列番号６９を含むか、または（ｉｖ）ＨＣＤＲ１が配列番号１４を含む、および／またはＬＣＤＲ１が配列番号７１を含む。いくつかの実施形態では、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片は、本明細書に開示されるエピトープに特異的に結合し、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３を含むＶＨ領域と、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含むＶＬ領域とを含み、ＣＤＲが、以下のアミノ酸配列：ＨＣＤＲ１：配列番号１４または配列番号６５、ＨＣＤＲ２：配列番号３、ＨＣＤＲ３：配列番号１５、配列番号６６、または配列番号６８、ＬＣＤＲ１：配列番号５、配列番号６９、または配列番号７１、ＬＣＤＲ２：配列番号６、およびＬＣＤＲ３：配列番号７のうちの１つ以上を含む。

いくつかの実施形態では、抗体または抗体断片は、α７タンパク質、α６タンパク質、および／またはα３タンパク質のラミニン結合ドメイン（またはラミニン結合ドメイン内のエピトープ）に特異的に結合する。いくつかの事例では、α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体またはその抗体断片は、α７タンパク質、α６タンパク質、および／またはα３タンパク質のラミニン結合ドメインの５～１０、１０～１５、１５～２０、２０～２５、２５～３０、３０～３５、または３５～４０アミノ酸を含む、それから本質的になる、またはそれからなるα７タンパク質のエピトープに特異的に結合する。

本明細書で使用される場合、「エピトープ」という用語は、免疫グロブリンまたは免疫グロブリン断片に特異的に結合することができる任意のタンパク質決定基を含む。エピトープ決定基は、通常、アミノ酸または糖側鎖などの分子の化学的に活性な表面基からなり、通常、特定の三次元構造特性、ならびに特定の荷電特性を有する。「エピトープ」という用語は、免疫グロブリン重鎖可変（ＶＨ）領域と軽鎖可変（ＶＬ）領域との対によって従来結合されている構造単位も指す。エピトープは、抗体の最小結合部位を規定し、それ故に、抗体の特異性の標的を表し得る。

本明細書で使用される場合、「免疫学的結合」および「免疫学的結合特性」という用語は、免疫グロブリン分子（例えば、抗体）と、その免疫グロブリンが特異的である抗原との間に生じるそのタイプの非共有結合性相互作用を指す。免疫学的結合相互作用の強度または親和性は、相互作用の解離定数（Ｋ_ｄ）を用いて表すことができ、より小さいＫ_ｄは、より大きい親和性を表す。選択されたポリペプチドの免疫学的結合特性は、当該技術分野で周知の方法を使用して定量することができる。かかる方法の１つは、抗原結合部位／抗原複合体の形成の速度および解離の速度を測定することを伴い、これらの速度は、両方向にそれらの速度に平等に影響を及ぼす、複合体パートナーの濃度、相互作用の親和性、および幾何学的パラメータに依存する。したがって、濃度ならびに会合および解離の実際の速度を計算することにより、オン速度定数（Ｋ_オン）およびオフ速度定数（Ｋ_オフ）の両方を決定することができる。（Ｎａｔｕｒｅ ３６１：１８６－８７（１９９３）を参照されたい）。Ｋ_オフ／Ｋ_オンの比率は、親和性に関連しない全てのパラメータの取り消しを可能にし、解離定数Ｋ_ｄに等しい。（概して、Ｄａｖｉｅｓ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ ５９：４３９－４７３を参照されたい）。本発明の抗体は、平衡結合定数（Ｋ_ｄ）が、放射性リガンド結合アッセイまたは当業者に既知の同様のアッセイなどのアッセイによって測定される、≦１０μＭ、好ましくは≦１０ｎＭ、より好ましくは≦１０ｎＭ、最も好ましくは≦１００ｐＭ～約１ｐＭである場合にＰＤ－Ｌ１エピトープに特異的に結合すると考えられている。

ある特定の態様では、本発明の抗体は、一価または二価であり、一本鎖または二本鎖を含む。機能的には、抗体の結合親和性は、１０^－５Ｍ～１０^－１２Ｍの範囲内であり得る。例えば、抗体の結合親和性は、１０^－６Ｍ～１０^－１２Ｍ、１０^－７Ｍ～１０^－１２Ｍ、１０^－８Ｍ～１０^－１２Ｍ、１０^－９Ｍ～１０^－１２Ｍ、１０^－５Ｍ～１０^－１１Ｍ、１０^－６Ｍ～１０^－１１Ｍ、１０^－７Ｍ～１０^－１１Ｍ、１０^－８Ｍ～１０^－１１Ｍ、１０^－９Ｍ～１０^－１１Ｍ、１０^－１０Ｍ～１０^－１１Ｍ、１０^－５Ｍ～１０^－１０Ｍ、１０^－６Ｍ～１０^－１０Ｍ、１０^－７Ｍ～１０^－１０Ｍ、１０^－８Ｍ～１０^－１０Ｍ、１０^－９Ｍ～１０^－１０Ｍ、１０^－５Ｍ～１０^－９Ｍ、１０^－６Ｍ～１０^－９Ｍ、１０^－７Ｍ～１０^－９Ｍ、１０^－８Ｍ～１０^－９Ｍ、１０^－５Ｍ～１０^－８Ｍ、１０^－６Ｍ～１０^－８Ｍ、１０^－７Ｍ～１０^－８Ｍ、１０^－５Ｍ～１０^－７Ｍ、１０^－６Ｍ～１０^－７Ｍ、または１０^－５Ｍ～１０^－６Ｍである。
医薬品の効果
本発明は、α７β１インテグリン、α６β１インテグリン、およびα３β１インテグリンのうちの少なくとも１つを活性化する医薬品（例えば、抗体）を包含する。いくつかの実施形態では、医薬品は、ラミニンへのインテグリン複合体の結合を刺激する。いくつかの実施形態では、医薬品は、α７β１インテグリン、α６β１インテグリン、およびα３β１インテグリンのうちの少なくとも１つの活性立体配座を安定化する。

ある特定の態様では、医薬品は、筋芽細胞のラミニン－α２（メロシン）への接着を増加させる。いくつかの事例では、筋芽細胞は、健常ヒト筋芽細胞または健常マウス筋芽細胞である。他の事例では、筋芽細胞は、ジストロフィン欠損であるか、ジストロフィン変異を含むか、またはジストロフィン機能不全を含むヒト筋芽細胞またはマウス筋芽細胞であり得る。

いくつかの実施形態では、医薬品は、筋管のラミニン－α２（メロシン）への接着を増加させる。いくつかの事例では、筋管は、健常ヒト筋管または健常マウス筋管である。他の事例では、筋管は、ジストロフィン欠損であるか、ジストロフィン変異を含むか、またはジストロフィン機能不全を含むヒト筋管またはマウス筋管であり得る。

いくつかの態様では、医薬品によるインテグリンヘテロ二量体の活性化は、以下の効果：ｉ）筋細胞と、筋芽細胞／筋管と、それらの細胞外環境との間に存在する結合の強度の増強、ｉｉ）筋細胞による細胞外基質の合成の増強、ｉｉｉ）筋細胞の生存の増強、およびｉｖ）骨格筋の再生能を提供するサテライト細胞の動員および遊走の増強のうちの１つ以上を有し得る。
核酸分子、ベクター、宿主細胞、および医薬品を製造する方法
本発明の一態様は、本明細書に記載の抗体または抗体断片（あるいは抗体または抗体断片のＶＨ領域、ＶＬ領域、またはＶＨ領域およびＶＬ領域の両方）をコードする核酸分子（例えば、単離された核酸分子）を包含する。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、配列番号８を含むＶＨ領域アミノ酸配列、または配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列をコードする。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、配列番号１６を含むＶＨ領域アミノ酸配列、または配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列をコードする。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、配列番号６７を含むＶＨ領域アミノ酸配列、または配列番号６７のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列をコードする。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、配列番号９を含むＶＬ領域アミノ酸配列、または配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列をコードする。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、配列番号１７を含むＶＬ領域アミノ酸配列、または配列番号１７のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列をコードする。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、配列番号７０を含むＶＬ領域アミノ酸配列、または配列番号７０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列をコードする。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、配列番号７２を含むＶＬ領域アミノ酸配列、または配列番号７２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列をコードする。

いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、（ｉ）配列番号８を含むＶＨ領域アミノ酸配列、または配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列、および（ｉｉ）配列番号９を含むＶＬ領域アミノ酸配列、または配列番号９と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列をコードする。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、（ｉ）配列番号１６を含むＶＨ領域アミノ酸配列、または配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列、および（ｉｉ）配列番号１７を含むＶＬ領域アミノ酸配列、または配列番号１７と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列をコードする。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、（ｉ）配列番号６７を含むＶＨ領域アミノ酸配列、または配列番号６７のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列、および（ｉｉ）配列番号１７を含むＶＬ領域アミノ酸配列、または配列番号１７と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列をコードする。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、（ｉ）配列番号１６を含むＶＨ領域アミノ酸配列、または配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列、および（ｉｉ）配列番号７０を含むＶＬ領域アミノ酸配列、または配列番号７０と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列をコードする。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、（ｉ）配列番号１６を含むＶＨ領域アミノ酸配列、または配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列、および（ｉｉ）配列番号７２を含むＶＬ領域アミノ酸配列、または配列番号７２と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列をコードする。

本明細書に開示される抗体または抗体断片の（ｉ）重鎖、（ｉｉ）軽鎖、または（ｉｉｉ）重鎖および軽鎖の両方をコードする核酸分子（例えば、単離された核酸分子）が本明細書にさらに提供される。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、配列番号１８を含む重鎖アミノ酸配列、または配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列をコードする。いくつかの実施形態では、重鎖をコードする単離された核酸分子は、配列番号２０、または配列番号２０のヌクレオチド配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、配列番号４５を含む重鎖アミノ酸配列、または配列番号４５のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列をコードする。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、配列番号１９を含む軽鎖アミノ酸配列、または配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列をコードする。いくつかの実施形態では、軽鎖をコードする単離された核酸分子は、配列番号２１、または配列番号２１のヌクレオチド配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、配列番号５３を含む軽鎖アミノ酸配列、または配列番号５３のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列をコードする。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、配列番号６２を含む軽鎖アミノ酸配列、または配列番号６２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列をコードする。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、配列番号６３を含む軽鎖アミノ酸配列、または配列番号６３のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列をコードする。

いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、（ｉ）配列番号１８を含む重鎖アミノ酸配列、または配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列、および（ｉｉ）配列番号１９を含む軽鎖アミノ酸配列、または配列番号１９と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列をコードする。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、（ｉ）配列番号２０、または配列番号２０のヌクレオチド配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のヌクレオチド配列、および（ｉｉ）配列番号２１、または配列番号２１のヌクレオチド配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、（ｉ）配列番号４５を含む重鎖アミノ酸配列、または配列番号４５のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列、および（ｉｉ）配列番号５３を含む軽鎖アミノ酸配列、または配列番号５３と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列をコードする。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、（ｉ）配列番号１８を含む重鎖アミノ酸配列、または配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列、および（ｉｉ）配列番号６２を含む軽鎖アミノ酸配列、または配列番号６２と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列をコードする。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、（ｉ）配列番号１８を含む重鎖アミノ酸配列、または配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列、および（ｉｉ）配列番号６３を含む軽鎖アミノ酸配列、または配列番号６３と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列をコードする。

本発明は、本明細書に記載の核酸分子を含む発現ベクターも包含する。ある特定のベクターでは、核酸分子は、宿主細胞中の核酸セグメントの発現に好適な１つ以上の調節配列に作動可能に連結される。いくつかの事例では、発現ベクターは、複製を媒介する配列を含み、１つ以上の選択可能なマーカーを含む。

本発明は、本明細書に開示される発現ベクターを含む組換え宿主細胞をさらに提供する。発現ベクターは、標準技法によって宿主細胞にトランスフェクトすることができる。非限定的な例には、エレクトロポレーション、カルシウム－リン酸沈殿、ＤＥＡＥ－デキストラントランスフェクションなどが挙げられる。

いくつかの態様では、α７β１インテグリンのアゴニストである抗体または抗体断片を産生するための方法であって、本明細書に記載の発現ベクターを含む組換え宿主細胞を、核酸セグメントが発現する条件下で培養し、それにより、α７β１インテグリンのアゴニストである抗体または抗体断片を産生することを含む、方法を企図する。抗α７抗体およびそのα７結合断片は、当業者に既知の様々な方法のうちのいずれかによって産生することができる。ある特定の実施形態では、抗α７抗体およびα７結合抗体断片は、組換え的に産生することができる。例えば、配列番号２～９、１４～１９、および３１～７２のうちの１つ以上、またはそれらの一部分をコードする核酸配列が、細菌細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ）または真核細胞（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅなどの酵母、またはＣＨＯ細胞株、様々なＣｏｓ細胞株、ＨｅＬａ細胞、様々な骨髄腫細胞株、もしくは形質転換Ｂ細胞もしくはハイブリドーマなどの哺乳類細胞）に、またはインビトロ翻訳系に導入され得、翻訳されたポリペプチドが単離され得る。いくつかの実施形態では、抗体軽鎖タンパク質および重鎖タンパク質は、成熟抗α７抗体またはそのα７結合断片の産生時に除去されるリーダー配列（シグナル配列とも称される）を有する細胞で産生される。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、ＭＤＰＫＧＳＬＳＷＲＩＬＬＦＬＳＬＡＦＥＬＳＹＧ（配列番号２２）またはＭＥＴＤＴＬＬＬＷＶＬＬＬＷＶＰＧＳＴＧ（配列番号２３）である。

当業者であれば、ウェスタンブロット、ＥＬＩＳＡアッセイなどであるが、これらに限定されない標準手法を使用して、所与のポリペプチド配列を含む抗体または断片が過度の実験なしにα７タンパク質に結合するかを決定することができる。
医薬品の使用
本発明は、障害または疾患を有する対象に治療的利益を提供するための、本明細書に記載の医薬品の方法および使用を包含する。いくつかの態様では、方法は、必要とする対象に、本明細書に記載の医薬品（例えば、抗体または抗体断片）（例えば、α７β１インテグリン、α６β１インテグリン、およびα３β１のうちの少なくとも１つのアゴニスト）の治療有効量を投与し、それにより、対象の障害または疾患を治療することを含む。障害または疾患は、対象におけるα７β１インテグリンの機能不全を特徴とし得る。例えば、対象は、α７β１インテグリンの変異を有する可能性がある。対象は、十分なα７β１インテグリンを有しない可能性がある。障害または疾患は、対象におけるジストロフィン欠損を特徴とし得る。障害または疾患は、対象におけるジストロフィン変異を特徴とし得る。障害または疾患は、対象におけるジストロフィン機能不全を特徴とし得る。障害または疾患は、対象におけるα７β１機能不全、またはジストロフィン欠損、変異、もしくは機能不全以外の筋機能障害を特徴とし得る。

いくつかの実施形態では、対象における筋機能障害は、がん、うっ血性心不全、慢性閉塞性肺疾患、慢性腎臓疾患、ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ、神経性無食欲症、過食症、栄養失調、被曝、嘔気、１型糖尿病、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、悪液質、貧血、心不全、高血圧、横紋筋融解症、敗血症、サルコペニア、身体不活動、過度の身体活動による傷害、低体温、高熱、損傷、除神経、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、脊髄性筋萎縮症、アルコール関連ミオパシー、熱傷関連ミオパシー、脳卒中、ステロイド療法またはステロイド療法中止、皮膚筋炎、ギラン・バレー症候群、神経障害、変形性関節症、感染症、ポリオ、多発性筋炎、炎症、リウマチ性関節炎、低コレステロール血症、電撃傷害、熱中症、長期運動抑制、肢への血液供給不足、または毒液との接触のうちの１つ以上によって引き起こされるか、またはそれに関連する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、筋機能障害を有するか、または有するリスクのある対象を特定することをさらに含む。

いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物によって治療することができる疾患は、筋消耗疾患である。いくつかの事例では、筋消耗疾患は、ジストログリカン欠損、サルコグリカン欠損、またはメロシン欠損である。一例では、筋消耗疾患は、筋ジストロフィーとすることができる。筋ジストロフィーの非限定的な例には、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、ベッカー型筋ジストロフィー、メロシン欠損先天性筋ジストロフィー１Ａ型、および肢帯筋ジストロフィーが挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、筋消耗疾患を有するか、または有するリスクのある対象を特定することをさらに含む。

いくつかの実施形態では、筋消耗疾患の治療に対する本発明の組成物の有効性は、動物モデルを使用して分析され得る。ＤＭＤの動物モデルの非限定的な例には、マウスモデルＭｄｘ／Ｃ５７ＢＬ／１０（罹患タンパク質：ジストロフィン）、マウスモデルＭｄｘ／Ｄ２（罹患タンパク質：ジストロフィン）、マウスモデルｍｄｘ－ｕｔｒｎ－／－（罹患タンパク質：ジストロフィンおよびユートロフィン）、ならびにラットモデルＭｄｘノックアウトラット（罹患タンパク質：ジストロフィン）が挙げられる。肢帯筋ジストロフィーの動物モデルの非限定的な例は、Ｓｇｃａ－ヌルマウス（罹患タンパク質：アルファ－サルコグリカン）である。メロシン欠損先天性筋ジストロフィー１Ａ型（ＭＤＣ１Ａ）の動物モデルの非限定的な例は、ＬＡＭＡ２ｄｙｗ／ｄｙｗマウス（罹患タンパク質：ラミニンアルファ２）である。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬品を、それを必要とする対象に投与することにより、対象における筋消耗または筋機能障害が逆転、安定、または遅延する。他の実施形態では、本明細書に記載の医薬品を、それを必要とする対象に投与することにより、対象における筋機能が悪化しない。本発明の方法は、投与ステップ後に対象における筋機能を測定することをさらに含んでもよく、筋機能の悪化速度が低下する。

いくつかの実施形態では、対象に医薬品の治療有効量を投与することは、対象におけるα７β１インテグリンの機能不全を治療するのに有効な対象におけるα７β１インテグリンの活性および／または量を上方制御するのに有効であり得る。

いくつかの実施形態では、対象に医薬品の治療有効量を投与することは、対象におけるα７β１インテグリンの活性および／または量を上方制御するのに有効であり得る。対象におけるα７β１インテグリンの上方制御された活性および／または量は、対象におけるジストロフィン欠損の影響を少なくとも部分的に軽減するのに有効であり得る。対象におけるα７β１インテグリンの上方制御された活性および／または量は、対象におけるジストロフィン変異の影響を少なくとも部分的に軽減するのに有効であり得る。対象におけるα７β１インテグリンの上方制御された活性および／または量は、対象におけるジストロフィン機能不全の影響を少なくとも部分的に軽減するのに有効であり得る。

いくつかの実施形態では、対象に医薬品の治療有効量を投与することは、対象における筋損傷を軽減するのに有効であり得る。例えば、対象に医薬品の治療有効量を投与することは、対象における偏心性筋損傷を軽減するのに有効であり得る。対象に医薬品の治療有効量を投与することは、対象における横隔膜筋機能を改善するのに有効であり得る。

いくつかの実施形態では、本方法は、対象に１つ以上の他の療法を施すことを含むことができる。１つ以上の他の療法は、筋ジストロフィーまたは筋消耗、例えば、筋ジストロフィーのための任意の従来の療法または実験的療法を対象とすることができる。１つ以上の他の療法には、薬物治療、移植を伴うまたは伴わない手術、理学療法などの物理的介入、または医療機器が含まれ得る。例えば、１つ以上の他の療法には、抗けいれん剤が含まれ得る。１つ以上の他の療法には、免疫抑制剤が含まれ得る。１つ以上の他の療法には、抗生物質が含まれ得る。１つ以上の他の療法には、キニーネが含まれ得る。１つ以上の他の療法には、うっ血性心不全の管理のための療法が含まれ得る。１つ以上の他の療法には、遺伝子置換療法が含まれ得る。１つ以上の他の療法には、エクソンスキッピング療法が含まれ得る。１つ以上の他の療法には、ナンセンス抑制療法が含まれ得る。１つ以上の他の療法には、操作されたヌクレアーゼを使用した療法が含まれ得る。１つ以上の他の療法には、筋前駆細胞または幹細胞を使用した細胞療法が含まれ得る。１つ以上の他の療法には、ユートロフィンの上方制御が含まれ得る。１つ以上の他の療法には、抗炎症療法が含まれ得る。１つ以上の他の療法には、抗線維症療法が含まれ得る。１つ以上の他の療法には、ステロイド療法が含まれ得る。いくつかの実施形態では、ステロイド療法は、コルチコステロイドまたはタンパク質同化ステロイドを含む。１つ以上の他の療法には、ミオスタチン遮断薬が含まれ得る。１つ以上の他の療法には、インスリン成長因子が含まれ得る。１つ以上の他の療法には、ホスホジエステラーゼ－５阻害剤、ＡＣＥ阻害剤が含まれ得る。１つ以上の他の療法には、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の送達による血管新生の誘導が含まれ得る。１つ以上の他の療法には、ＶＥＧＦデコイ受容体１型（ＶＥＧＦＲ－１またはＦｌｔ－１）の下方制御が含まれ得る。１つ以上の他の療法には、理学療法、作業療法が含まれ得る。１つ以上の他の療法には、手術が含まれ得る。１つ以上の他の療法には、矯正介入が含まれ得る。１つ以上の他の療法には、言語療法が含まれ得る。１つ以上の他の療法には、呼吸療法が含まれ得る。１つ以上の他の療法には、ペースメーカーが含まれ得る。１つ以上の他の療法には、呼吸補助デバイスが含まれ得る。

様々な実施形態では、本方法は、対象に１つ以上の他の療法を施すことをさらに含むことができる。１つ以上の他の療法は、筋ジストロフィーの軽減を対象とすることができる。１つ以上の他の療法は、筋消耗の軽減を対象とすることができる。

いくつかの実施形態では、１つ以上の他の療法には、例えば、抗けいれん剤、免疫抑制剤、例えば、プレドニゾンおよびデフラザコート、抗生物質、およびキニーネのうちの１つ以上が含まれ得る。

いくつかの実施形態では、１つ以上の他の療法には、例えば、抗うっ血薬および／または心臓移植を使用した、うっ血性心不全、例えば、拡張型心筋症の管理のための療法が含まれ得る。うっ血性心不全に使用され得る療法の例には、例えば、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（ＡＣＥ－Ｉ）、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、ベータ－アドレナリン作動遮断薬（ベータ遮断薬）、ヒドララジン、二硝酸イソソルビドなどの硝酸塩、アルドステロン拮抗薬、ジゴキシン、利尿薬、例えば、ループ利尿薬、チアジド様利尿薬、およびカリウム保持性利尿薬、抗凝固剤、バソプレシン受容体拮抗薬、例えば、コニバプタン、サクビトリル／バルサルタン、イバブラジン、鉄補充、水分制限、およびナトリウム制限が挙げられる。

様々な実施形態では、１つ以上の他の療法には、１つ以上の遺伝子療法、例えば、遺伝子置換療法が含まれ得る。例えば、ある遺伝子療法は、ウイルスベクターを使用したジストロフィン遺伝子置換を伴う。例えば、マイクロジストロフィンを含むアデノ随伴ウイルスがＤＭＤのイヌモデルに注射され、筋組織病理学に実質的な利益をもたらしている。組換えアデノ随伴ウイルスを使用してＤＭＤを有するＤＭＤヒト対象における欠陥遺伝子を置き換える臨床試験が進行中である。例には、例えば、ｒＡＡＶ２．５－ＣＭＶ－Ｍｉｎｉ－ジストロフィー、ｒＡＡＶｒｈ７４．ＭＣＫ－Ｍｉｎｉ－ジストロフィー、およびｒＡＡＶ１．ＣＭＶ．ｈｕＦｏｌｌｉｓｔａｔｉｎ３４４が挙げられる。

いくつかの実施形態では、１つ以上の遺伝子療法には、例えば、合成アンチセンスオリゴヌクレオチド配列を使用してジストロフィン遺伝子変異をアップデートするエクソンスキッピングが含まれ得る。ジストロフィン遺伝子のプレメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ前駆体）スプライシング中に特定のエクソンがスキップされ、リーディングフレームと内部切断されたタンパク質の部分的産生を回復させる。エクソンスキッピング療法には、スキッピングのための薬剤、例えば、エクソン５３、例えば、ＳＲＰ４０５３（Ｓｅｒａｐｔａ）、ＰＲＯ０５３（Ｐｒｏｓｅｎｓａ）、およびＮＳ－０６５／ＮＣＮＰ－０１、エクソン５１、例えば、ＰＲＯ０５１、エテプリルセン（ＡＶＩ－４６５８）、およびドリサペルセン（ＧＳＫ２４０２９６８）、エクソン４５、例えば、ＤＳ－５１４１、ＰＲＯ０４５、およびＳＲＰ４０４５、ならびにエクソン４４、例えば、ＰＲＯ０４４が含まれ得る。例えば、ジストロフィンプレｍＲＮＡ中のエクソン５１をスキップする２’－Ｏ－メチル－ホスホロチオエートオリゴリボヌクレオチドであるＰＲＯ０５１がヒトＤＭＤ対象に注射され、ジストロフィンの１７％～３５％回復をもたらしている。さらに、例えば、エテプリルセン（ＡＶＩ－４６５８）は、同様にジストロフィンプレｍＲＮＡ中のエクソン５１をスキップするホスホロアミデートモルホリノオリゴマーである。

いくつかの実施形態では、１つ以上の遺伝子療法には、例えば、ナンセンス抑制療法が含まれ得る。ＤＭＤ症例の約１０％～１５％は、未成熟終止コドンを形成する点変異によるものである。かかる未成熟終止コドンは、通常、機能性タンパク質の喪失を引き起こす。かかる未成熟終止コドンの認識は、修飾ジストロフィンタンパク質の翻訳および産生を回復させるのに有効なナンセンス変異抑制剤によって緩和され得る。ナンセンス変異抑制剤には、例えば、ゲンタマイシン、アタルレン（Ｔｒａｎｓｌａｒｎａ）、および硫酸アルベカシン（ＮＰＣ－１４）などのアミノグリコシドが含まれ得る。

様々な実施形態では、１つ以上の遺伝子療法には、例えば、ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９などの操作されたヌクレアーゼの使用が含まれ得る。例えば、アデノ随伴ウイルスによって送達されたＲＮＡ誘導型のクラスター化された規則的に間隔を空けた短いパリンドロームリピート－Ｃａｓ９エンドヌクレアーゼで処理されたｍｄｘマウスは、骨格筋線維、心筋細胞、および筋サテライト細胞のジストロフィー変化を軽減した。

いくつかの実施形態では、１つ以上の他の療法には、例えば、筋前駆細胞または幹細胞、例えば、筋芽細胞移植、ヒト白血球抗原適合同胞ドナーメソ血管芽細胞の動脈内移植、人工多能性幹細胞、臍帯ベースの同種間葉幹細胞、および骨髄自己幹細胞および単核幹細胞を使用した１つ以上の細胞療法が含まれ得る。

いくつかの実施形態では、１つ以上の他の療法には、細胞骨格タンパク質の膜安定化および上方制御が含まれ得る。例えば、ユートロフィン、アルファ－７－ベータ－１インテグリン、１１０バイグリカン、およびサルコスパンの上方制御は、ｍｄｘマウスにおける筋鞘を安定させた。例えば、化合物ＳＭＴ Ｃ１１００およびＳＭＴ０２２３５７は、ユートロフィンＡプロモーターを標的とし、ユートロフィンの産生を増加させ、骨格筋および心筋のジストロフィー変化を減少させることが示された。

様々な実施形態では、１つ以上の他の療法には、１つ以上の抗炎症療法が含まれ得る。抗炎症薬には、例えば、ＶＢＰ１５、ギビノスタット（ＨＤＡＣ阻害剤）、ＮＥＭＯ結合ドメインペプチド、ＣＡＴ－１００４（Ｅｄａｓａｌｏｎｅｘｅｎｔ、ＮＦ－κＢ阻害剤）、フラボコキシド、ＴＡＳ－２０５（ＰＤＧＤ２シンターゼ阻害剤）、イデベノン、ペントキシフィリン、コエンザイムＱ１０、Ｎ－アセチルシステイン、緑茶抽出物、メラトニン、ペントキシフィリン、およびオキサトミドが含まれ得る。例えば、ＮＥＭＯ結合ドメインペプチドを使用したＮＦ－κＢ阻害により、筋ジストロフィーのマウスモデルにおける病理および筋機能の改善がもたらされた。

いくつかの実施形態では、１つ以上の他の療法には、１つ以上の抗線維症療法、例えば、ＴＧＦ－β遮断薬、例えば、ロサルタン、ＴＧＦ－βの発現を減少させるアンジオテンシンＩＩ型１受容体遮断薬、リシノプリル、ＨＴ－１００（ハロフジノン）、ＦＧ－３０１９（ＣＴＧＦに対するモノクローナル抗体）、および標的マイクロＲＮＡが含まれ得る。

いくつかの実施形態では、１つ以上の他の療法には、筋肉再生療法が含まれ得る。例えば、好適な薬剤には、ミオスタチン遮断薬、例えば、ＡＣＥ－０３１、ＭＹＯ－０２９、フォリスタチン、ＰＦ－０６２５２６１６、およびＢＭＳ－９８６０８９、またはインスリン成長因子が、単独で、または間葉間質細胞とさらに組み合わせて含まれ得る。

様々な実施形態では、１つ以上の他の療法には、筋虚血の治療（例えば、タダラフィル、シルデナフィル、およびバルデナフィルを使用したホスホジエステラーゼ－５の阻害による）、ＡＣＥ阻害剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の送達による血管新生の誘導、およびＶＥＧＦデコイ受容体１型（ＶＥＧＦＲ－１またはＦｌｔ－１）の下方制御が含まれ得る。

いくつかの実施形態では、１つ以上の他の療法には、１つ以上の物理的介入、例えば、理学療法、作業療法、手術、矯正介入（例えば、短下肢装具）、言語療法、および呼吸療法が含まれ得る。

いくつかの実施形態では、１つ以上の他の療法には、１つ以上の医療機器、例えば、ペースメーカー、または人工呼吸器もしくは持続的気道陽圧装置などの呼吸補助装置が含まれ得る。

本発明は、対象の筋細胞におけるα７β１インテグリンを活性化する方法であって、対象に、本明細書に記載の医薬品（例えば、抗体または抗体断片）の治療有効量を投与し、それにより、対象の筋細胞におけるα７β１インテグリンを活性化することを含む、方法をさらに提供する。

本発明は、対象の筋細胞におけるα７β１インテグリンのそのリガンドへの結合を増強する方法であって、対象に、本明細書に記載の医薬品（例えば、抗体または抗体断片）の治療有効量を投与し、それにより、対象の筋細胞におけるα７β１インテグリンのそのリガンドへの結合を増強することを含む、方法も提供する。

本明細書で使用される場合、「必要とする患者」または「必要とする対象」という用語は、本明細書に提供されるβ１タンパク質を含むインテグリンヘテロ二量体のアゴニストまたはかかるアゴニストを含む組成物での処理または改善に従順な疾患、障害、または状態のリスクがあるか、またはそれに罹患している患者または対象を指す。必要とする患者または対象は、例えば、筋消耗疾患などのα７β１インテグリンの機能不全に関連する疾患と診断された患者または対象であり得る。対象は、ラミニン／ジストログリカン／サルコグリカン／ジストロフィン複合体中のタンパク質のうちの１つに変異または機能不全を有する可能性がある。他の実施形態では、対象は、ラミニン－α２（メロシン）の変異または機能不全を有する可能性がある。「対象」および「患者」は、本明細書で互換的に使用される。

ある特定の実施形態では、対象は、ヒト、非ヒト霊長類、ブタ、ウマ、ウシ、イヌ、ネコ、マウス、またはラットであり得る。

本明細書で使用される場合、「有効量」または「治療有効量」という用語は、障害、例えば、筋ジストロフィー、またはその１つ以上の症状の重症度および／または期間を低減または改善するか、障害の進行を予防するか、障害の退行を引き起こすか、障害に関連する１つ以上の症状の再発、発生、発症、もしくは進行を予防するか、または別の療法（例えば、予防薬もしくは治療薬）の予防効果もしくは治療効果を増強または改善するのに十分な医薬品、例えば、抗体の量を指す。抗体の有効量は、例えば、筋肉の再生、維持、または修復を増強し得る、および／または筋消耗疾患に関連する症状のうちの１つ以上をある程度軽減し得る。

ある特定の態様では、それを必要とする対象は、本明細書に記載の医薬品と、筋消耗疾患を治療するために使用される異なる作用機序（例えば、遺伝子修正、筋肉再生の増加、または炎症および線維症の軽減）を有する追加の医薬品とで治療され得る。

本発明は、対象におけるα７β１インテグリンの機能不全を特徴とする障害または疾患を治療するための薬剤の製造における、本明細書に記載の医薬品（例えば、抗体または抗体断片）の使用をさらに企図する。本発明は、対象におけるα７β１インテグリンの機能不全を特徴とする障害または疾患を治療するための、本明細書に記載の医薬品（例えば、抗体または抗体断片）の使用も含む。
医薬組成物
本発明の医薬品（本明細書では「活性化合物」とも称される）、ならびにその誘導体、断片、類似体、および相同体は、投与に好適な医薬組成物に組み込まれ得る。かかる組成物は、典型的には、抗体と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、α７β１インテグリンのアゴニストである医薬組成物を含む。他の実施形態では、医薬組成物は、α７β１インテグリン、α６β１インテグリン、およびα３β１インテグリンのうちの少なくとも１つのアゴニストである、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つの異なる医薬品を含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、当該技術分野で周知の経路を使用して投与されたときに概してアレルギー反応または他の重篤な有害反応を引き起こさない分子実体および組成物を指す。動物、より具体的にはヒトに使用するための、連邦政府もしくは州政府の規制当局により承認されている、または米国薬局方もしくは他の一般に認識されている薬局方に記載されている分子実体および組成物は、「薬学的に許容される」とみなされる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、医薬品投与と適合する、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含むよう意図されている。好適な担体は、参照により本明細書に組み込まれる、当該技術分野における標準参照文書であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版に記載されている。かかる担体または希釈剤のいくつかの例には、水、生理食塩水、リンガー溶液、デキストロース溶液、および５％ヒト血清アルブミンが挙げられるが、これらに限定されない。リポソームおよび固定油などの非水性ビヒクルも使用され得る。薬学的に活性な物質にかかる媒体および薬剤を使用することは、当該技術分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性化合物と適合しない場合を除いて、組成物におけるその使用が企図される。補足活性化合物も組成物に組み込まれ得る。

本発明の医薬組成物は、その意図される投与経路と適合するように製剤化され得る。投与経路の例に、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（すなわち、局所）、経粘膜、および直腸投与が挙げられる。非経口、皮内、または皮下適用に使用される溶液または懸濁液には、以下の成分：滅菌希釈剤、例えば、注射用水、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒、抗菌剤、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン、抗酸化物質、例えば、アスコルビン酸または重硫酸ナトリウム、キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、緩衝液、例えば、酢酸、クエン酸、またはリン酸緩衝液、および張度を調整するための薬剤、例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロースが含まれ得る。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調整することができる。非経口調製物は、ガラスもしくはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ、または複数回投与バイアルに封入することができる。

注射用使用に好適な医薬組成物には、滅菌水溶液（水溶性）、または滅菌注射用溶液もしくは分散液の即時調製用の分散液および滅菌粉末が含まれる。静脈内投与の場合、好適な担体には、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標）（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）、またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。いかなる事例でも、本組成物は、滅菌でなければならず、容易な注射可能性が存在する程度に流体でなければならない。製造および保管条件下で安定してなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されていなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの好適な混合物を含有する溶媒または分散媒とすることができる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散の場合には必要な粒径の維持により、かつ界面活性剤の使用により維持することができる。微生物作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、ポリアルコール、例えば、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウムを組成物中に含めることが好ましいであろう。注射用組成物の長期間吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中に含めることによってもたらすことができる。

滅菌注射用溶液は、必要に応じて、上に列挙された成分のうちの１つまたはそれらの組み合わせを有する適切な溶媒中に活性化合物を必要な量で組み込み、その後、濾過滅菌することによって調製することができる。一般に、分散液は、塩基性分散媒と、上に列挙されるもの由来の必要な他の成分とを含有する滅菌ビヒクル中に活性化合物を組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製法は、活性成分の粉末と、その以前に滅菌濾過した溶液由来の任意の追加の所望の成分とをもたらす、真空乾燥および凍結乾燥である。

経口組成物は、一般に、不活性希釈剤または食用担体を含む。それらは、ゼラチンカプセル中に封入することも、錠剤に圧縮することもできる。治療的経口投与の目的のために、活性化合物は、賦形剤とともに組み込まれ、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤の形態で使用することができる。経口組成物は、マウスウォッシュとして使用するための流体担体を使用して調製することもでき、流体担体中の化合物が経口適用され、口の中ですすがれ、吐き出されるか、または飲み込まれる。薬学的に適合性の結合剤、および／またはアジュバント材料は、組成物の一部として含めることができる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などに、以下の成分：結合剤、例えば、微結晶セルロース、トラガカントガム、またはゼラチン、賦形剤、例えば、デンプンまたはラクトース、崩壊剤、例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｊｅｌ（登録商標）、またはトウモロコシデンプン、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、滑剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、甘味剤、例えば、スクロースまたはサッカリン、または香味剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香味、または同様の性質を有する化合物を含めることができる。

吸入による投与の場合、本化合物は、好適な推進剤、例えば、二酸化炭素などのガスを含有する圧力容器もしくは分注器、またはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で送達することができる。

全身投与は、経粘膜手段または経皮手段によるものとすることもできる。経粘膜投与または経皮投与の場合、透過される障壁に適切な浸透剤が製剤中に使用される。かかる浸透剤は、当該技術分野で一般に知られており、これらには、例えば、経粘膜投与の場合、洗剤、胆汁塩、およびフシジン酸誘導体が含まれる。経粘膜投与は、鼻腔スプレーまたは座薬の使用により達成することができる。経皮投与の場合、本活性化合物は、当該技術分野で一般に知られている軟膏、軟膏剤、ゲル剤、またはクリーム剤に製剤化される。

本医薬品は、直腸送達用の座薬（例えば、ココアバターおよび他のグリセリドなどの従来の座薬基剤を有する）または保持浣腸剤の形態で調製することもできる。

一実施形態では、本活性化合物は、移植片およびマイクロカプセル化送達系を含む、制御放出製剤などの身体からの急速な除去から本化合物を保護する担体を用いて調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーを使用することができる。かかる製剤を調製するための方法は、当業者には明らかであろう。これらの材料は、商業的に入手することもできる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を有する感染細胞を標的としたリポソームを含む）も、薬学的に許容される担体として使用することができる。これらは、当該技術分野で既知の方法、例えば、米国特許 第４，５２２，８１１号に記載の方法に従って調製することができる。

投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、経口または非経口組成物を単位剤形で製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される単位剤形とは、治療される対象に単位投薬量として適した物理的に別個の単位を指し、これらの単位は各々、必要な医薬担体に関連して所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性化合物を含む。本発明の単位剤形の仕様は、活性化合物の特有の特徴および達成される特定の治療効果、ならびに個体の治療のためのかかる活性化合物を配合する技術に固有の制限によって決定され、かつそれらに直接依存する。

本医薬組成物は、投与に関する指示と一緒に、容器、パック、または分注器に含めることができる。

本明細書で使用される節の見出しは、組織化のみを目的としており、記載される主題を制限するものとして解釈されるべきではない。特許、特許出願、論説、書物、および論文を含むが、これらに限定されない、本明細書に引用されるすべての文書または文書の一部分は、いかなる目的のために参照によりそれらの全体が明示的に本明細書に組み込まれる。組み込まれた文書または文書の一部分のうちの１つ以上が、本出願における用語の定義と矛盾する用語を定義する場合、本出願にある定義を優先する。しかしながら、本明細書に引用されるいずれの参考文献、論説、刊行物、特許、特許刊行物、および特許出願についての言及も、それらが正当な先行技術を構成するか、または世界のいずれの国でも共通の一般知識の一部を形成するという認識または任意の形態の提案としてみなされず、みなされるべきでもない。

本記載では、別途指示されない限り、いずれの濃度範囲、パーセンテージ範囲、比率範囲、または整数範囲も、列挙された範囲内の任意の整数の値を含み、適切な場合、その分数（例えば、整数の１０分の１および１００分の１など）も含むことを理解されたい。別途指示されない限り、本明細書で使用される「ａ」および「ａｎ」という用語が、列挙された構成要素のうちの「１つ以上」を指すことを理解されたい。代替物（例えば、「または」）の使用が、代替物の一方、両方、または任意の組み合わせのいずれかを意味することを理解されたい。本明細書で使用される場合、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」および｛を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語は、同義語として使用される。

本発明は、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲を限定しない以下の実施例にさらに説明される。

実施例１：ジストロフィンが欠損した細胞に代償効果をもたらすβ１タンパク質アゴニスト
健常ヒト患者およびジストロフィン欠損ヒト患者由来の筋芽細胞および筋管を、β１アゴニスト抗体ＴＳ２／１６で処理した（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９８４，１３２：３０１１）。細胞接着アッセイを使用して、インテグリンを介したラミニンへの細胞付着を評価した。マイクロプレートに１０μｇ／ｍＬのメロシンを４℃で一晩コーティングし、アッセイ前に２％ＢＳＡ／ＰＢＳで３０分間ブロッキングした。筋芽細胞または筋管細胞を剥離し、ＰＢＳ中で洗浄した。その後、細胞を１．０×１０^６細胞／ｍＬでＩＭＥＭ中に再懸濁し、５０マイクロリットルの細胞懸濁液および５０マイクロリットルの抗体溶液をプレートに添加した。プレートを、加湿５％二酸化炭素中で、３７℃で１時間インキュベートした。非接着細胞を、上側を下にして５８ｇで５分間遠心分離することによって除去した。付着細胞を固定し、０．５％クリスタルバイオレット（２０％メタノールおよび１％ホルムアルデヒド中）で染色し、ウェルをＰＢＳで洗浄した。クリスタルバイオレットをＰＢＳ中２％Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ中に溶解させた。各ウェル中の相対細胞数を、マイクロプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ）で５９５ｎｍでの吸光度によって評価した。

ＴＳ２／１６での処理は、健常対照およびジストロフィン欠損筋芽細胞（図１）および筋管（図２）の両方でヒト筋芽細胞のメロシン（ラミニン）への接着を促進した。筋管への分化時にα７β１インテグリンが上方制御される。筋管のメロシンへの接着は、β１活性化によって増強することができる。ヒト筋芽細胞は、ＦＡＣＳによって決定される、細胞表面上に複数のラミニンインテグリンを発現する（図３および図４）。機能遮断α３抗体およびα６抗体によって阻害されなかったが、遮断α７抗体によって遮断されたため、β１活性化によって媒介された細胞接着の増強は、主にインテグリンα７β１によって寄与されたものであった（図５）。

β１アゴニスト抗体ＴＳ２／１６は、ジストロフィン発現をｓｉＲＮＡでノックダウンした健常マウス筋芽細胞においてα７β１依存様式で筋管のラミニンへの接着も増強した。Ｃ２Ｃ１２細胞（Ｎａｔｕｒｅ，１９７７，２７０：７２５）は、複数のラミニンインテグリンを発現するマウス筋芽細胞である。Ｃ２Ｃ１２細胞は、それらの表面上に３つのラミニン受容体（α３、α６、およびα７β１）を発現する（Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ，１９９６，１０９：３１３９）。α７Ａは、骨格筋分化中に上方制御される。Ｃ２Ｃ１２細胞におけるα７発現レベルは、筋肉の分化中に増加する（Ｘｉａｏ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：４９７８０－４９７８８）。Ｃ２Ｃ１２細胞を筋管に分化させた（図６）。筋管でのジストロフィン発現を、ｓｉＲＮＡを使用してノックダウンした（図７、Ｇｈａｈｒａｍａｎｉ Ｓｅｎｏ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，１７：２６２２－２６３２）。ＴＳ２／１６は、対照ｓｉＲＮＡおよびジストロフィンｓｉＲＮＡで処理したマウス筋管におけるマウス筋管細胞のラミニンへの接着を増強した（図８Ａ）。ＴＳ２／１６増強マウス筋管細胞のラミニンへの接着は、主にインテグリンα７β１によって寄与されたものであった（図８Ｂ）。
実施例２：α７β１アゴニスト抗体の生成
マウスをヒトインテグリンα７β１タンパク質細胞外ドメインで免疫化することにより、モノクローナル抗体を生成した。このプロセスの概略を図９に示す。ハイブリドーマを標準技法によって産生した。合計９，０００個のクローンから、１１０個のクローンをインテグリンα７β１結合剤として選択した。複数のアンタゴニスト（遮断）抗体および４つのアゴニスト（活性化）抗体を、機能生化学および細胞アッセイで特定した。これらの抗体を、固相結合アッセイおよび細胞接着アッセイで活性化または遮断のいずれかとして特徴付けた。活性化抗体を、Ｍ１０、Ｍ２５、Ｍ３６、およびＭ３８と称される。図１０Ａは、固相結合アッセイの結果の例を示し、図１０Ｂは、２つの活性化抗体（Ｍ１０、Ｍ２５）および１つの遮断抗体（Ｍ２０）を用いて行った細胞接着アッセイの結果の例を示す。活性化抗体をさらに特徴付け（例えば、ＥＬＩＳＡまたはフローサイトメトリーにより）、活性化がα７タンパク質またはβ１タンパク質により生じるかを決定した。Ｍ１０およびＭ２５がα７β１インテグリンへの結合のみならず、α６β１インテグリンおよびαｖβ１インテグリンへの結合を刺激するため、これらの２つの抗体がβ１タンパク質に結合することを見出した（図１０Ｃ）。

抗体Ｍ３６およびＭ３８が、α７β１（ヒト（Ｋ５６２／α７Ｘ２）インテグリンおよびマウス（Ｃ２Ｃ１２）インテグリンの両方）を発現する細胞表面に結合することを見出した。図１１Ａを参照されたい。Ｍ３６およびＭ３８のヒトおよびマウスα７β１インテグリンへの結合は、用量依存的であり、Ｍ３６およびＭ３８がα６β１インテグリンにもα５β１インテグリンにも結合しなかったため、ヘテロ二量体のβ１サブユニットを介して媒介されなかった（図１１Ｂ）。

インテグリンα７タンパク質は、転写後修飾により、２つの異なる細胞外配列（「Ｘ１」および「Ｘ２」と指定する）を有することができる。可変領域配列（Ｘ１またはＸ２）は、推定リガンド結合部位の近くのＩＩＩ相同リピートドメインとＩＶ相同リピートドメインとの間に位置する（図１２Ａ）。Ｘ２可変領域配列には４０個のアミノ酸が存在する。抗体Ｍ３６およびＭ３８は、成体骨格細胞で優先的に発現されるα７β１ Ｘ２形態を発現する細胞表面に優先的に結合する（図１２Ｂ）。α７Ｘ１アイソフォームではなくα７Ｘ２アイソフォームへの結合の特異性のため、Ｍ３６およびＭ３８がα７β１ヘテロ二量体インテグリンのα７Ｘ２サブユニットに特異的に結合すると結論付けられる（図１２Ｂ）。

抗体Ｍ３６およびＭ３８がＫ５６２／α７ｘ２β１細胞のラミニン（ＬＮ２１１）へのインテグリンα７β１媒介接着を増強することを見出した。抗体Ｍ３６およびＭ３８は、インテグリンα７β１細胞のヒトラミニン２１１への接着を増強した（ＥＣ５０：１．０９ｎＭおよび１．２７ｎＭ）。図１３Ａを参照されたい。対照抗体Ｍ３５は影響を及ぼさなかった。抗体Ｍ３６およびＭ３８は、ジストロフィンがノックダウンされたマウス筋管のラミニンへの接着を増強した。図１３Ｂを参照されたい。α７遮断抗体によってこの効果を逆転させることができた。

抗体Ｍ３６およびＭ３８が立体配座変化によりインテグリンα７β１を活性化することを見出した。モノクローナル抗体９ＥＧ７は、活性化されたβ１インテグリンに選択的に結合する（Ｂａｚｚｏｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．１９９５；２７０（４３）：２５５７０－７）。Ｍｎ２＋はβ１インテグリン活性化を媒介し、これを９ＥＧ７によって検出することができる（白色バー、図１４）。図１４に示されるように、抗体Ｍ３６およびＭ３８は、α７対照（非機能性（ｃｏｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ））抗体よりも９ＥＧ７（暗いおよび薄い灰色のバー）の結合を増強し（白色バー）、これは、インテグリンα７β１がより活性化された立体配座に変化することを示す。

Ｍ３６およびＭ３８抗体重鎖および軽鎖可変領域を配列決定し、同一であることを見出した。これらの配列を表２に提示する。

実施例３：ヒト化α７β１アゴニスト抗体の生成および特徴付け
その後、Ｍ３６／Ｍ３８抗体の配列をヒト化した。抗体配列を三次元構造について分析し、相同性モデリングによって構築した。ＣＤＲループ構造およびＶＨ－ＶＬ界面を支持する主要な位置を特定した。重鎖および軽鎖の両方の複数のヒト化バリアントを設計した。ヒト化バリアントのヒト性（ｈｕｍａｎｎｅｓｓ）を、Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）ＢＭＣ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１３：５５に記載のＴ２０ヒト性スコアによって評価した。ヒト化抗体ならびにキメラバージョン（齧歯類可変領域、ヒト定常領域）をＣＨＯ細胞（ＴｕｎａＣＨＯ（商標）Ｐｒｏｃｅｓｓ）で１０ｍＬ規模で発現させ、精製した。産生された抗体の各々の結合親和性を、フローサイトメトリーおよびＥＬＩＳＡによって試験した。

「ＶＬ３ＶＨＫ２０ＴＦＴ」と称されるヒト化抗体を単離した。ＶＬ３ＶＨＫ２０ＴＦＴの様々な領域のアミノ酸配列およびヌクレオチド配列を表３に提示する。ＶＬ３ＶＨＫ２０ＴＦＴは、ＩｇＧ４アイソタイプおよびＳ２２８Ｐサブクラスに属する。ＶＬ３ＶＨＫ２０ＴＦＴの軽鎖アイソタイプは、ヒトカッパである。

ハイスループットフローサイトメトリーを使用したモノクローナル抗体およびＦａｂの結合およびスクリーニングの条件を、私有のベクターにクローニングし、かつＨＥＫ－２９３Ｔ細胞で発現させた野生型標的タンパク質を使用して最適化した。標的タンパク質は、ヒトインテグリンアルファ－７（ＩＴＧＡ７、ＵｎｉＰｒｏｔ ＩＤ Ｑ１３６８３、配列番号２４）である。インテグリンベータ－１前駆体（ＩＴＧＢ１）およびインテグリンサブユニットアルファ７（ＩＴＧＡ７）で、またはベクターのみ（陰性対照）で共トランスフェクト（１：１）したＨＥＫ－２９３Ｔ細胞へのＶＬ３ＶＨＫ２０ＴＦＴモノクローナル抗体およびＶＬ３ＶＨＫ２０ＴＦＴ Ｆａｂの結合を、ハイスループットフローサイトメトリーによって評価した。抗体３Ｃ１２、６Ａ１１、Ａ１－１ａ Ｍ２０、およびＡ１－１ａ Ｍ２４を、ＩＴＧＡ７結合の陽性対照として使用した。これらの抗体およびハイスループットフローサイトメトリーのパラメータを表４に提示する。

ＶＬ３ＶＨＫ２０ＴＦＴ Ｆａｂを用いたハイスループットフローサイトメトリーに使用したパラメータを表５に提示する。

図１５および図１６に示されるように、ＶＬ３ＶＨＫ２０ＴＦＴ ｍＡｂ（図１５）およびＶＬ３ＶＨＫ２０ＴＦＴ Ｆａｂ（図１６）は、標的タンパク質ＩＴＧＡ７を含む細胞に選択的に結合し、標的（ベクター）を含まない細胞には結合しない。図１５および図１６の各点は、４つの反復の平均を表す。抗体またはＦａｂ（ボックスで囲んである）の各々に最適なスクリーニング濃度を、生シグナル値およびシグナル対バックグラウンド計算に基づいて決定した。

ＶＬ３ＶＨＫ２０ＴＦＴのエピトープをマッピングするために、標的タンパク質（ＩＴＧＡ７、配列番号２４）のアラニンスキャンライブラリを構築した。ショットガン変異誘発エピトープマッピングを、Ｄａｖｉｄｓｏｎ ａｎｄ Ｄｏｒａｎｚ，２０１４，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １４３，１３－２０に記載の一般手順を使用して行った。簡潔には、標的タンパク質の変異ライブラリーを、ハイスループット部位特異的変異誘発によって作製した。各残基をアラニンに変異させ、アラニンコドンをセリンに変異させた。変異ライブラリーを３８４ウェルマイクロプレートにアレイし、ＨＥＫ－２９３Ｔ細胞に一過性にトランスフェクトした。トランスフェクトした後、細胞を、野生型タンパク質の独立した免疫蛍光滴定曲線を使用して予め決定した濃度で指示された抗体（ＶＬ３ＶＨＫ２０ＴＦＴ Ｆａｂまたは６Ａ１１モノクローナル抗体（ｍＡｂ））とインキュベートした。抗体を、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８コンジュゲート二次抗体を使用して検出し、平均細胞蛍光を、Ｉｎｔｅｌｌｉｃｙｔ（登録商標）ｉＱｕｅフローサイトメトリープラットフォームを使用して決定した。変異残基がＶＬ３ＶＨＫ２０ＴＦＴ Ｆａｂの反応性を支持しないが、参照６Ａ１１ ｍＡｂの反応性を支持した場合、それらをＶＬ３ＶＨＫ２０ＴＦＴ Ｆａｂエピトープに必須であると特定した。このカウンタースクリーニング戦略により、局所的にミスフォールディングされた変異体または発現欠損を有する変異体の排除が容易になる。

非常に高い親和性のＭＡｂのライブラリスクリーニングにより抗体結合に必須の残基がもたらされないことがある。高親和性のＭＡｂのＦａｂへの変換は、通常、結合に必須の残基の特定を可能にするのに十分に結合を弱める。標準条件下でのＦａｂスクリーニングが結合に必須の残基を特定するのに依然として不十分である場合、高ストリンジェンシー条件を実施する。これらの条件には、ｐＨの増加、塩分の増加、温度の増加、および／または洗浄時間の増加の組み合わせが含まれる。高ストリンジェンシー条件を必要とする抗体を「ＨＳ」で示す。

ＩＴＧＡ７変異体のアラニンスキャニングライブラリ中の各変異体クローンへのＶＬ３ＶＨＫ２０ＴＦＴ Ｆａｂおよび６Ａ１１ ｍＡｂの結合を、ハイスループットフローサイトメトリーによって二連で決定した。各点について、バックグラウンド蛍光を生データから差し引き、その後、野生型（ＷＴ）標的タンパク質との抗体（Ａｂ）反応性に対して正規化した。各変異クローンについて、平均結合値を発現の関数としてプロットした（対照反応性によって表される）。予備一次必須クローン（赤丸）を特定するために、対照Ａｂへの７０％超のＷＴ結合および試験Ａｂへの２０％未満のＷＴ結合の閾値（破線）を適用した。二次クローン（青丸）は、設定した閾値を満たさなかったが、結合活性の低下および必須残基への近接性が、変異残基が抗体エピトープの一部であり得ることを示唆したクローンに対して強調表示したものである。図１７は、一次必須クローンおよび二次クローンを含むグラフを示す。

抗体結合に必須の残基を表６に列記する。全ての特定された必須残基の平均結合反応性（および範囲）を列記する。Ａｂ結合（Ｓ９７７、Ｗ９７８、Ｗ９７９、Ｐ９８０）に必須の残基は、変異が試験Ａｂへの結合に対して陰性であったが、対照抗体への結合に対して陽性であった残基であった。閾値ガイドラインを満たさなかったが、結合活性の低下および必須残基への近接性が、それらが抗体エピトープの一部であり得ることを示唆した追加の二次残基（Ｒ９５８、Ｍ９７６）を特定した。

必須残基（赤色球体）を、図１８に示されるインテグリンアルファ（ｘ）ベータ（２）構造（ＰＤＢ ＩＤ番号３Ｋ７１、Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｅｍｂｏ．Ｊ．２９，６６６－６７９）に基づく標的タンパク質の結晶構造モデルで可視化した。 結合に寄与し得る二次残基（青色球体）も示している。１つの残基（Ｒ９５８）は、このモデルでは利用できない。表６で、変異が最も低いＶＬ３ＶＨＫ２０ＴＦＴ Ｆａｂとの反応性をもたらした必須残基に下線を引いてある。有効な必須残基は、側鎖が抗体－エピトープ相互作用に最もエネルギー的に寄与するアミノ酸を表し（Ｂｏｇａｎ ａｎｄ Ｔｈｏｒｎ １９９８，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２８０，１－９、Ｌｏ Ｃｏｎｔｅ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２８５，２１７７－２１９８）、それ故に、強調表示した残基（Ｓ９７７、Ｗ９７８、Ｗ９７９、Ｐ９８０）は、結合への主要なエネルギー的寄与因子である可能性が高い。

実施例４：α７β１インテグリンに対するマウス抗体およびヒト化抗体の評価
ヒトおよびマウスインテグリンα７β１への抗体結合を評価した。マウスα７β１抗体ＶＬＶＨ（ヒトＩｇＧ４ Ｆｃを有するキメラ、表１０ではｈＩｇＧ４－２３とも称する）およびヒト化α７β１抗体ＶＬ３ＶＨＫ２０ＴＦＴはいずれも、ヒトおよびマウスインテグリンα７β１と交差反応することを見出した。表８に列記した親和性測定値の比較は、ヒト化抗体ＶＬ３ＶＨＫ２０ＴＦＴが、ヒトインテグリンα７β１への結合およびマウスインテグリンα７β１への結合のいずれの場合にもより低いＫＤを有したことを示す。ヒト化抗体は、ヒトα７β１への結合の場合、約３．３３倍低いＫＤを有し、マウスα７β１インテグリンへの結合の場合、約１１．１倍低いＫＤを有した。これらのデータは、マウスハイブリドーマＦａｂ領域を有するキメラ抗体と比較してヒト化抗体ＶＬ３ＶＨＫ２０ＴＦＴの全体的な実質的親和性の改善を示す。図１９は、ＶＬ３ＶＨＫ２０ＴＦＴ（０．２５μｇ／ｍＬヒトインテグリンα７β１、１：１結合）の様々な濃度での結果を示すグラフである。図２０は、ＶＬＶＨ（０．２５μｇ／ｍＬヒトインテグリンα７β１、１：１結合）の様々な濃度での結果を示すグラフである。図２１Ａは、ＶＬ３ＶＨＫ２０ ＴＦＴ（０．２５μｇ／ｍＬマウスインテグリンα７β１、１：１結合）の様々な濃度での結果を示すグラフである。図２１Ｂは、ＶＬＶＨ（０．２５μｇ／ｍＬマウスインテグリンα７β１、１：１結合）の様々な濃度での結果を示すグラフである。

細胞表面インテグリンα７β１への抗体結合を、フローサイトメトリーによって評価した。ヒトインテグリンα７β１を発現するＫ５６２細胞をＶＬ３ＶＨＫ２０ＴＦＴ抗体結合に使用した。図２２Ａは、様々な濃度での抗体細胞表面結合を示すグラフである。抗体ＶＬ３ＶＨＫ２０ＴＦＴは、ラミニンへのヒトα７β１（図２２Ｂ）媒介接着およびマウスα７β１（図２２Ｃ）媒介接着の両方を増強することを見出した。

実施例５：α７β１アゴニスト抗体がラミニンへのＤＭＤ筋芽細胞接着を増強した
方法：懸濁液からの細胞再付着のリアルタイムモニタリングを、ｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅ ＲＴＣＡ ＳＰリアルタイム細胞感知装置を用いた電気インピーダンスアッセイを使用して測定した。ＤＭＤ筋芽細胞を、ラミニン２１１をコーティングしたＥプレートに播種した。細胞をそれぞれ抗体で処理した。付着速度を細胞指数として表し、値を三連ウェルの細胞指数±標準偏差として表した。

結果：図２３は、ラミニンへのマウス抗体（ＶＬＶＨ）増強筋芽細胞接着およびヒト化抗体（ＶＬ３ＶＨＫ２０ＴＦＴ）増強筋芽細胞接着の両方の細胞指数（インテグリンα７β１媒介性細胞接着）に対する抗体濃度（μｇ／ｍＬ）を示すグラフである。ヒト化抗体は、マウス抗体よりも約５倍強力であった。
実施例６：α７β１アゴニスト抗体が腓腹筋を損傷から保護する
方法：ＤＢＡ２／ＩｇＧ対照、ｍｄｘ／ＩｇＧ対照、ｍｄｘ／アゴニスト抗体（３ｍｇ／ｋｇの）、およびｍｄｘ／アゴニスト抗体（１５ｍｇ／ｋｇ）の４つのマウス試験群を確立した。筋肉性能を、３０５Ｃ筋肉レバーシステムを用いてインビボで測定した。膝を、ピンを使用して脛骨頭に押し付け、脚をモーターシャフト上のフットプレートにしっかりと固定して単離した。足底屈筋群について、収縮を坐骨神経の経皮電気刺激によって誘発した。一連の２０の強縮刺激（８０Ｈｚ、パルス０．２ミリ秒、持続時間５００ミリ秒）を０．１Ｈｚの周波数で与えた。脚を２５０ミリ秒にわたって１０°の収縮方向に対して回転させ、伸張性収縮をもたらした。

結果：図２４は、ＤＢＡ２／ＩｇＧ対照、ｍｄｘ／ＩｇＧ対照、ｍｄｘ／アゴニスト抗体（３ｍｇ／ｋｇ）、およびｍｄｘ／アゴニスト抗体（１５ｍｇ／ｋｇ）の力に対する収縮（初期収縮に対して正規化）を示すグラフである。ｍｄｘマウスの力は、健常対照マウス（ＤＢＡＳ）よりもはるかに低下した。いずれの用量（３ｍｇ／ｋｇおよび１５ｍｇ／ｋｇ）でのインテグリンα７β１アゴニスト抗体処理により、偏心性損傷から保護された。
実施例７：α７β１アゴニスト抗体アゴニスト抗体が横隔膜機能を改善した
方法：実施例６の４つのマウス群を使用して、筋肉性能を、水平灌流浴を適合させた３０５Ｃ筋肉レバーシステム（Ａｕｒｏｒａ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．、Ａｕｒｏｒａ，ＣＡＮ）を用いてインビトロで測定した。全横隔膜を３０５Ｃ筋肉レバーシステムの水平浴に入れ、９５％Ｏ_２／５％ＣＯ_２で酸素付加した生理学的緩衝液を灌流させ、３７℃で維持した。０．０１Ｈｚの周波数での一連の１Ｈｚおよび１００Ｈｚ電界刺激（パルス０．２ミリ秒、持続時間１００ミリ秒）を、筋肉に隣接する白金電極を介して与え、縫合がきつく、最大発生力が安定していることを確実にした。

結果：図２５は、ＤＢＡ２／ＩｇＧ対照、ｍｄｘ／ＩｇＧ対照、ｍｄｘ／アゴニスト抗体（３ｍｇ／ｋｇ）、およびｍｄｘ／アゴニスト抗体（１５ｍｇ／ｋｇ）の力に対する刺激頻度（Ｈｚ）（筋肉幅（ｍＮ／ｍｍ）に対して正規化）を示すグラフである。ｍｄｘマウスの力は、健常対照マウス（ＤＢＡＳ）よりもはるかに低下した。いずれの用量（３ｍｇ／ｋｇおよび１５ｍｇ／ｋｇ）でのインテグリンα７β１アゴニスト抗体による処理により、偏心性損傷から保護された。
実施例８：α７β１アゴニスト抗体処理がバイオマーカーを改善する
方法：筋ジストロフィー損傷に関連する様々なバイオマーカーをマウスで測定し、処理により改善することを見出した。

図２６は、ＤＢＡ２／ＩｇＧ対照、ｍｄｘ／ＩｇＧ対照、およびＭ３６アゴニスト抗体で処理したもの中の、筋損傷のバイオマーカーである血清クレアチンキナーゼの量を示す棒グラフである。Ｍ３６アゴニスト抗体での処理により、ｍｄｘ／ＩｇＧ対照と比較して血清クレアチンキナーゼが実質的に減少した。

図２７は、ＤＢＡ２／ＩｇＧ対照、ｍｄｘ／ＩｇＧ対照、およびＭ３６アゴニスト抗体で処理したもの中の、筋損傷のバイオマーカーである骨格筋トロポニンの量を示す棒グラフである。Ｍ３６アゴニスト抗体での処理により、ｍｄｘ／ＩｇＧ対照と比較して骨格筋トロポニンが実質的に減少した。

図２８は、ＤＢＡ２／ＩｇＧ対照、ｍｄｘ／ＩｇＧ対照、およびＭ３６アゴニスト抗体で処理したもの中の、腓腹筋におけるコラーゲン形成／線維形成の尺度であるＯ－ヒドロキシプロリンの量を示す棒グラフである。Ｍ３６アゴニスト抗体での処理により、ｍｄｘ／ＩｇＧ対照と比較してＯ－ヒドロキシプロリンによって決定されるコラーゲン形成／線維形成が実質的に減少した。
実施例９：修飾α７β１アゴニスト抗体の改善された特性
図２９に示されるアミノ酸置換を、抗体ＶＬ３ＶＨＫ２０ＴＦＴの配列（表３に提示される元の配列）の部位特異的変異誘発によって生成し、抗体多重特異性を減少させる能力について評価した。ここでさらに示されるように、重鎖の可変領域にｈＩｇＧ－３８を含み、軽鎖の可変領域にｈＩｇＧ－４４、４５、および４６を含むバリアントのうちのいくつかがインテグリンα７β１結合活性を保持することを見出した（図３０）。バキュロウイルス粒子（ＢＶＰ）の表面上に提示された膜タンパク質を用いるＥＬＩＳＡベースのアプローチを、交差相互作用傾向を有する抗体を捕捉するための試薬として使用した。疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）を分析技法として使用して、抗体疎水性をプローブした。表９に示されるように、ｈＩｇＧ－３８、４４、および４５がより好ましい生物物理学的特性を有することが示された。これらの抗体の配列を、表１１、表１２、および表１３に提示する。

実施例１０：追加のα７β１アゴニスト抗体
表１０は、アミノ酸配列が表１０の後に提示される重鎖と軽鎖との組み合わせから調製した一連のα７β１アゴニストＩｇＧ抗体を示す。

重鎖配列ＶＨＫ２、ＶＨＫ４、ＶＨＫ１１、ＶＨＫ１２、ＶＨＫ１４、ＶＨＫ２０、ＶＨＫ２２、ＶＨＫ３３、ＶＨＫ４８、およびＶＨＫ５１は、ＨＣＤＲ３配列に変異を含むヒト化重鎖配列である。重鎖配列ＶＨＫ２０ＴＦＴ－Ａ～ＶＨＫ２０ＴＦＴ－Ｆは、ＨＣＤＲ１配列およびＨＣＤＲ２配列に変異を含む。軽鎖配列ＶＬ１～ＶＬ１０は、ヒト化カッパ鎖配列である。軽鎖配列ＶＬ１１、ＶＬ１２、およびＶＬ１３は、ＬＣＤＲ１配列に変異を含む。「ＶＨ」および「ＶＬ」と名付けた配列は、マウスＩｇＧ Ｍ３６可変領域およびヒトＩｇＧ４定常領域を含むキメラ分子である。

重鎖配列（各配列の下線部分は、順に、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３である）
ＶＨＫ３３

（配列番号３１）
ＶＨＫ２０

（配列番号３２）
ＶＨＫ２２

（配列番号３３）
ＶＨＫ４８

（配列番号３４）
ＶＨＫ１４

（配列番号３５）
ＶＨＫ７

（配列番号３６）
ＶＨＫ５１

（配列番号３７）
ＶＨＫ１１

（配列番号３８）
ＶＨＫ２

（配列番号３９）
ＶＨＫ４

（配列番号４０）
ＶＨＫ１２

（配列番号４１）
ＶＨ

（配列番号４２）
ＶＨ３

（配列番号４３）
ＶＨＫ２０ＮＦＡ

（配列番号４４）
ＶＨＫ２０ＴＦＴ－Ａ

（配列番号４５）
ＶＨＫ２０ＴＦＴ－Ｂ

（配列番号４６）
ＶＨＫ２０ＴＦＴ－Ｃ

（配列番号４７）
ＶＨＫ２０ＴＦＴ－Ｄ

（配列番号４８）
ＶＨＫ２０ＴＦＴ－Ｅ

（配列番号４９）
ＶＨＫ２０ＴＦＴ－Ｆ

（配列番号５０）
軽鎖配列（各配列の下線部分は、順に、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３である）
ＶＬ１

（配列番号５１）
ＶＬ２

（配列番号５２）
ＶＬ３

（配列番号５３）
ＶＬ４

（配列番号５４）
ＶＬ５

（配列番号５５）
ＶＬ

（配列番号５６）
ＶＬ６

（配列番号５７）
ＶＬ７

（配列番号５８）
ＶＬ８

（配列番号５９）
ＶＬ９

（配列番号６０）
ＶＬ１０

（配列番号６１）
ＶＬ１１

（配列番号６２）
ＶＬ１２

（配列番号６３）
ＶＬ１３

（配列番号６４）

刊行物、特許、特許出願、および公開特許出願を含む本明細書に引用される文書は各々、参照により本明細書に完全に組み込まれる。

理解を明確にするために前述の発明が例証および例としてある程度詳細に記載されているが、ある特定の些細な変更および修正が行われることは当業者には明らかである。本記述および実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
番号付けされた実施形態
添付の特許請求の範囲にかかわらず、本開示は、以下の番号付けされた実施形態を記載する。

１． α７β１インテグリン、α６β１インテグリン、およびα３β１インテグリンのうちの少なくとも１つのアゴニストであり、かつα７タンパク質、α６タンパク質、およびα３タンパク質のうちの少なくとも１つの細胞外ドメインに結合する、医薬品。

２． 当該医薬品が、
α７タンパク質、α６タンパク質、およびα３タンパク質のうちの少なくとも１つのラミニン結合ドメイン、
α７タンパク質、α６タンパク質、およびα３タンパク質のうちの少なくとも１つのＣＡＬＦ－１ドメイン、ならびに
α７タンパク質、α６タンパク質、およびα３タンパク質のうちの少なくとも１つのＣＡＬＦ－２ドメインのうちの少なくとも１つに結合する、実施形態１に記載の医薬品。

３． α７β１インテグリンのアゴニストであり、α７タンパク質に特異的に結合する、実施形態１に記載の医薬品。

４． 当該医薬品が対象に投与されたときに当該医薬品が当該対象の筋細胞中のα７タンパク質の量を増加させないという否定的な条件を伴う、実施形態１に記載の医薬品。

５． 当該医薬品が抗体である、実施形態１～４のいずれか１つに記載の医薬品。

６． 当該抗体がモノクローナル抗体である、実施形態５に記載の医薬品。

７． 当該抗体が多重特異性抗体である、実施形態５に記載の医薬品。

８． 当該多重特異性抗体が二重特異性抗体である、実施形態７に記載の医薬品。

９． 当該抗体が、ヒト、ヒト化、またはキメラである、実施形態５に記載の医薬品。

１０． 当該医薬品が、α７β１インテグリン、α６β１インテグリンおよびα３β１インテグリンのうちの少なくとも１つを活性化する、実施形態１に記載の医薬品。

１１． 当該医薬品が、α７β１インテグリン、α６β１インテグリン、およびα３β１インテグリンのうちの少なくとも１つの活性立体配座を安定化する、実施形態１に記載の医薬品。

１２． 当該医薬品がβ１タンパク質に特異的に結合しない、実施形態３に記載の医薬品。

１３． 当該医薬品が筋芽細胞のメロシンへの接着を増加させる、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の医薬品。

１４． 当該筋芽細胞が健常ヒト筋芽細胞または健常マウス筋芽細胞である、実施形態１３に記載の医薬品。

１５． 当該筋芽細胞が、ジストロフィン欠損であるか、ジストロフィン変異を含むか、またはジストロフィン機能不全を含むかのうちの少なくとも１つであるヒト筋芽細胞またはマウス筋芽細胞である、実施形態１３に記載の医薬品。

１６． 当該医薬品が筋管のメロシンへの接着を増加させる、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の医薬品。

１７． 当該筋管が健常ヒト筋管または健常マウス筋管である、実施形態１６に記載の医薬品。

１８． 当該筋管が、ジストロフィン欠損であるか、ジストロフィン変異を含むか、またはジストロフィン機能不全を含むかのうちの少なくとも１つであるヒト筋管またはマウス筋管である、実施形態１６に記載の医薬品。

１９． α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、当該抗体または当該抗体断片がα７タンパク質のエピトープに特異的に結合し、当該エピトープが、
（ｉ）配列番号１０もしくは配列番号１のアミノ酸配列、
（ｉｉ）配列番号１０もしくは配列番号１の５～１０、１０～１５、１５～２０、２０～２５、２５～３０、３０～３５、もしくは３５～４０アミノ酸、または
（ｉｉｉ）配列番号２４の５～１０、１０～１５、１５～２０、２０～２５、２５～３０、３０～３５、もしくは３５～４０アミノ酸を含む、それから本質的になる、またはそれからなる、モノクローナル抗体、またはその抗体断片。

２０． α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、当該抗体または当該抗体断片がα７タンパク質のエピトープに特異的に結合し、当該エピトープがＳＷＷＰ（配列番号２５）を含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片。

２１． α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、当該抗体または当該抗体断片が、配列番号２４の残基Ｓ９７７、Ｗ９７８、Ｗ９７９、およびＰ９８０を含むエピトープに特異的に結合する、モノクローナル抗体、またはその抗体断片。

２２． 当該エピトープが、配列番号２４の５～１０または１０～１５アミノ酸を含む、それから本質的になる、またはそれからなる、実施形態２０または２１に記載の抗体または抗体断片。

２３． α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、当該抗体または当該抗体断片が、配列番号２４の残基Ｒ９５８、Ｍ９７６、Ｓ９７７、Ｗ９７８、Ｗ９７９、およびＰ９８０を含むエピトープに特異的に結合する、モノクローナル抗体、またはその抗体断片。

２４． 当該エピトープが、配列番号２４の６～１０または１０～１５アミノ酸を含む、それから本質的になる、またはそれからなる、実施形態２３に記載の抗体または抗体断片。

２５． 当該エピトープが連続している、実施形態２０～２４のいずれか１つに記載の抗体または抗体断片。

２６． 当該エピトープが不連続である、実施形態２０～２４のいずれか１つに記載の抗体または抗体断片。

２７． 当該抗体または当該抗体断片が、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域と、を含み、
（ｉ）当該ＨＣＤＲ３が配列番号１５を含む、および／または当該ＬＣＤＲ３が配列番号７を含むか、
（ｉｉ）当該ＨＣＤＲ３が配列番号６６を含む、および／または当該ＬＣＤＲ３が配列番号７を含むか、または
（ｉｉｉ）当該ＨＣＤＲ３が配列番号６８を含む、および／または当該ＬＣＤＲ３が配列番号７を含む、実施形態２０～２６のいずれか１つに記載の抗体または抗体断片。

２８． 当該ＨＣＤＲ２が配列番号３を含む、および／または当該ＬＣＤＲ２が配列番号６を含む、実施形態２７に記載の抗体または抗体断片。

２９．
（ｉ）当該ＨＣＤＲ１が配列番号１４を含む、および／または当該ＬＣＤＲ１が配列番号５を含むか、
（ｉｉ）当該ＨＣＤＲ１が配列番号６５を含む、および／または当該ＬＣＤＲ１が配列番号５を含むか、
（ｉｉｉ）当該ＨＣＤＲ１が配列番号１４を含む、および／または当該ＬＣＤＲ１が配列番号６９を含むか、または
（ｉｖ）当該ＨＣＤＲ１が配列番号１４を含む、および／または当該ＬＣＤＲ１が配列番号７１を含む、実施形態２７または２８に記載の抗体または抗体断片。

３０． α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、当該抗体または当該抗体断片が、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、
当該ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号２のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号４のＨＣＤＲ３、またはＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、および／もしくはＨＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含むか、
当該ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号１４のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号１５のＨＣＤＲ３、またはＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、および／もしくはＨＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含むか、
当該ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号６５のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号６６のＨＣＤＲ３、またはＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、および／もしくはＨＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含むか、または
当該ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号１４のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号６８のＨＣＤＲ３、またはＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、および／もしくはＨＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片。

３１． α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、当該抗体または当該抗体断片が、軽鎖可変（ＶＬ）領域および重鎖可変（ＶＨ）領域を含み、
当該ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号５のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３、またはＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、および／もしくはＬＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含むか、
当該ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号６９のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３、またはＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、および／もしくはＬＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含むか、または
当該ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号７１のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３、またはＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、および／もしくはＬＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片。

３２． α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、当該抗体または当該抗体断片が、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、
（ｉ）当該ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号２のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号４のＨＣＤＲ３、またはＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、および／もしくはＨＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含み、当該ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号５のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３、またはＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、および／もしくはＬＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含むか、
（ｉｉ）当該ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号１４のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号１５のＨＣＤＲ３、またはＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、および／もしくはＨＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含み、当該ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号５のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３、またはＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、および／もしくはＬＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含むか、
（ｉｉｉ）当該ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号６５のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号６６のＨＣＤＲ３、またはＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、および／もしくはＨＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含み、当該ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号５のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３、またはＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、および／もしくはＬＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含むか、
（ｉｖ）当該ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号１４のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号６８のＨＣＤＲ３、またはＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、および／もしくはＨＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含み、当該ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号６９のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３、またはＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、および／もしくはＬＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含むか、または
（ｖ）当該ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号１４のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号６８のＨＣＤＲ３、またはＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、および／もしくはＨＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含み、当該ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号７１のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３、またはＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、および／もしくはＬＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片。

３３． 当該ＶＨ領域アミノ酸配列が、
（ｉ）配列番号８、または配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含むか、
（ｉｉ）配列番号１６、または配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含むか、または
（ｉｉｉ）配列番号６７、または配列番号６７のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含む、実施形態３０に記載の抗体または抗体断片。

３４． 当該ＶＬ領域アミノ酸配列が、
（ｉ）配列番号９、または配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含むか、
（ｉｉ）配列番号１７、または配列番号１７のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含むか、
（ｉｉｉ）配列番号７０、または配列番号７０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含むか、または
（ｉｖ）配列番号７２、または配列番号７２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含む、実施形態３１に記載の抗体または抗体断片。

３５．
（ｉ）当該ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号８、または配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含み、当該ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号９、または配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含むか、
（ｉｉ）当該ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号１６、または配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含み、当該ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号１７、または配列番号１７のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含むか、
（ｉｉｉ）当該ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号６７、または配列番号６７のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含み、当該ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号１７、または配列番号１７のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含むか、
（ｉｖ）当該ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号１６、または配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含み、当該ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号７０、または配列番号７０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含むか、または
（ｖ）当該ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号１６、または配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含み、当該ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号７２、または配列番号７２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含む、実施形態３２に記載の抗体または抗体断片。

３６． α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、当該抗体が、重鎖および軽鎖を含み、
（ｉ）当該重鎖アミノ酸配列が配列番号１８を含み、当該軽鎖アミノ酸配列が配列番号１９を含むか、
（ｉｉ）当該重鎖アミノ酸配列が配列番号４５を含み、当該軽鎖アミノ酸配列が配列番号５３を含むか、
（ｉｉｉ）当該重鎖アミノ酸配列が配列番号１８を含み、当該軽鎖アミノ酸配列が配列番号６２を含むか、または
（ｉｖ）当該重鎖アミノ酸配列が配列番号１８を含み、当該軽鎖アミノ酸配列が配列番号６３を含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片。

３７． 当該抗体または当該抗体断片がα７タンパク質に特異的に結合する、実施形態３０～３６のいずれか１つに記載の抗体または抗体断片。

３８． 当該抗体または当該抗体断片がα７タンパク質のエピトープに特異的に結合し、α７タンパク質の当該エピトープが、
（ｉ）配列番号１０のアミノ酸配列、
（ｉｉ）配列番号１０の５～１０、１０～１５、１５～２０、２０～２５、２５～３０、３０～３５、もしくは３５～４０アミノ酸、または
（ｉｉｉ）配列番号２４の５～１０、１０～１５、１５～２０、２０～２５、２５～３０、３０～３５、もしくは３５～４０アミノ酸を含む、それから本質的になる、またはそれからなる、実施形態３０～３７のいずれか１つに記載の抗体または抗体断片。

３９． 当該α７β１インテグリンがヒトα７β１インテグリンである、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の医薬品または実施形態１９～３８のいずれか１つに記載の抗体もしくは抗体断片。

４０． 当該抗体断片が、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体、ダイアボディ、または一本鎖ラクダ科動物抗体である、実施形態１９～３９のいずれか１項に記載の抗体断片。

４１． 実施形態３０～４０のいずれか１つに記載の抗体または抗体断片をコードする、単離された核酸分子。

４２． 実施形態４１に記載の核酸分子を含む、発現ベクター。

４３． 当該核酸分子が、宿主細胞内での当該核酸セグメントの発現に好適な調節配列に作動可能に連結される、実施形態４２に記載の発現ベクター。

４４． 実施形態４２または４３に記載の発現ベクターを含む、組換え宿主細胞。

４５． α７β１インテグリンのアゴニストである抗体または抗体断片を産生するための方法であって、実施形態４２または４３に記載の発現ベクターを含む組換え宿主細胞を、当該核酸分子を発現させるのに有効な条件下で培養して、α７β１インテグリンのアゴニストである当該抗体または当該抗体断片を産生することを含む、方法。

４６． 実施形態１～１８のいずれか１つに記載の医薬品または実施形態１９～４０のいずれか１つに記載の抗体もしくは抗体断片と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物。

４７． α７β１インテグリン、α６β１インテグリン、およびα３β１インテグリンのうちの少なくとも１つのアゴニストである追加の医薬品をさらに含む、実施形態４６に記載の医薬組成物。

４８． 対象における障害または疾患を治療する方法であって、当該対象に、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の医薬品または実施形態１９～４０のいずれか１つに記載の抗体もしくは抗体断片の治療有効量を投与し、それにより、当該対象における当該障害または当該疾患を治療することを含み、
当該障害または当該疾患が、
当該対象におけるα７β１インテグリン機能不全、
当該対象におけるジストロフィン欠損、
当該対象におけるジストロフィン変異、
当該対象におけるジストロフィン機能不全、あるいは
α７β１機能不全、またはジストロフィン欠損、変異、もしくは機能不全以外の筋機能障害のうちの１つ以上を特徴とする、方法。

４９． 当該筋機能障害が、がん、うっ血性心不全、慢性閉塞性肺疾患、慢性腎臓疾患、ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ、神経性無食欲症、過食症、栄養失調、被曝、嘔気、１型糖尿病、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、悪液質、貧血、心不全、高血圧、横紋筋融解症、敗血症、サルコペニア、身体不活動、過度の身体活動による傷害、低体温、高熱、損傷、除神経、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、脊髄性筋萎縮症、アルコール関連ミオパシー、熱傷関連ミオパシー、脳卒中、ステロイド療法またはステロイド療法中止、皮膚筋炎、ギラン・バレー症候群、神経障害、変形性関節症、感染症、ポリオ、多発性筋炎、炎症、リウマチ性関節炎、低コレステロール血症、電撃傷害、熱中症、長期運動抑制、肢への血液供給不足、または毒液との接触のうちの１つ以上によって引き起こされるか、またはそれに関連する、実施形態４８に記載の方法。

５０． 当該疾患が筋消耗疾患である、実施形態４８に記載の方法。

５１． 当該筋消耗疾患が筋ジストロフィーである、実施形態５０に記載の方法。

５２． 当該筋ジストロフィーが、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、ベッカー型筋ジストロフィー、メロシン欠損先天性筋ジストロフィー１Ａ型、または肢帯筋ジストロフィーである、実施形態５１に記載の方法。

５３． 筋機能障害を有する対象を特定することをさらに含む、実施形態４９に記載の方法。

５４． 筋消耗疾患を有する対象を特定することをさらに含む、実施形態５０に記載の方法。

５５． 当該投与により、当該対象における筋消耗または筋機能障害が逆転する、安定する、または遅延する、実施形態４９～５４のいずれか１つに記載の方法。

５６． 当該投与により、当該対象における筋機能が改善される、実施形態４９～５４のいずれか１つに記載の方法。

５７． 当該投与により、当該対象における筋機能が悪化しない、実施形態４９～５４のいずれか１つに記載の方法。

５８． 当該投与ステップ後に当該対象における筋機能を測定することをさらに含み、筋機能の悪化速度が低下する、実施形態４９～５４のいずれか１つに記載の方法。

５９． 当該対象に当該医薬品の当該治療有効量を投与することが、当該対象におけるα７β１インテグリンの機能不全を治療するのに有効な当該対象におけるα７β１インテグリンの活性および／または量を上方制御するのに有効である、実施形態５０～５２および５４のいずれか１つに記載の方法。

６０． 当該対象に当該医薬品の当該治療有効量を投与することが、当該対象におけるα７β１インテグリンの活性および／または量を上方制御するのに有効であり、当該対象におけるα７β１インテグリンの当該上方制御された活性および／または量が、当該対象における当該ジストロフィン欠損、当該対象における当該ジストロフィン変異、または当該対象における当該ジストロフィン機能不全のうちの少なくとも１つの影響を少なくとも部分的に軽減するのに有効である、実施形態５０～５２および５４のいずれか１つに記載の方法。

６１． 当該対象に当該医薬品の当該治療有効量を投与することが、当該対象における筋損傷を軽減するのに有効である、実施形態４９～５４のいずれか１つに記載の方法。

６２． 当該対象に当該医薬品の当該治療有効量を投与することが、当該対象における偏心性筋損傷を軽減するのに有効である、実施形態４９～５４のいずれか１つに記載の方法。

６３． 当該対象に当該医薬品の当該治療有効量を投与することが、当該対象における横隔膜筋機能を改善するのに有効である、実施形態４９～５４のいずれか１つに記載の方法。

６４． 当該対象に１つ以上の他の療法を施すことをさらに含み、当該１つ以上の他の療法が筋ジストロフィーまたは筋消耗を対象とする、実施形態４９～５４のいずれか１つに記載の方法。

６５． 当該１つ以上の他の療法が、抗けいれん剤、免疫抑制剤、抗生物質、キニーネ、うっ血性心不全の管理のための療法、遺伝子置換療法、エクソンスキッピング療法、ナンセンス抑制療法、操作されたヌクレアーゼを使用した療法、筋前駆体細胞または幹細胞を使用した細胞療法、ユートロフィンの上方制御、抗炎症療法、抗線維症療法、ステロイド療法、ミオスタチン遮断薬、インスリン成長因子、ホスホジエステラーゼ－５阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の送達による血管新生の誘導、ＶＥＧＦデコイ受容体１型（ＶＥＧＦＲ－１またはＦｌｔ－１）の下方制御、理学療法、作業療法、手術、矯正介入、言語療法、呼吸療法、ペースメーカー、および呼吸補助デバイスのうちの１つ以上を含む、実施形態４９～５４のいずれか１つに記載の方法。

６６． 対象の筋細胞におけるα７β１インテグリンを活性化する方法であって、当該対象に、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の医薬品または実施形態１９～４０のいずれか１つに記載の抗体もしくは抗体断片の治療有効量を投与し、それにより、当該対象の筋細胞におけるα７β１インテグリンを活性化することを含む、方法。

６７． 対象の筋細胞におけるα７β１インテグリンのそのリガンドへの結合を増強する方法であって、
当該対象に、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の医薬品または実施形態１９～４０のいずれか１つに記載の抗体もしくは抗体断片の治療有効量を投与し、それにより、当該対象の筋細胞におけるα７β１インテグリンのそのリガンドへの結合を増強することを含む、方法。

６８． 対象におけるα７β１インテグリンの機能不全を特徴とする障害または疾患を治療するための薬剤の製造における、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の医薬品または実施形態１９～４０のいずれか１つに記載の抗体もしくは抗体断片の使用。

Claims (68)

1. α７β１インテグリン、α６β１インテグリン、およびα３β１インテグリンのうちの少なくとも１つのアゴニストであり、かつα７タンパク質、α６タンパク質、およびα３タンパク質のうちの少なくとも１つの細胞外ドメインに結合する、医薬品。
2. 前記医薬品が、
   α７タンパク質、α６タンパク質、およびα３タンパク質のうちの少なくとも１つのラミニン結合ドメイン、
   α７タンパク質、α６タンパク質、およびα３タンパク質のうちの少なくとも１つのＣＡＬＦ－１ドメイン、ならびに
   α７タンパク質、α６タンパク質、およびα３タンパク質のうちの少なくとも１つのＣＡＬＦ－２ドメインのうちの少なくとも１つに結合する、請求項１に記載の医薬品。
3. α７β１インテグリンのアゴニストであり、α７タンパク質に特異的に結合する、請求項１に記載の医薬品。
4. 前記医薬品が対象に投与されたときに前記医薬品が前記対象の筋細胞中のα７タンパク質の量を増加させないという否定的な条件を伴う、請求項１に記載の医薬品。
5. 前記医薬品が抗体である、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬品。
6. 前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項５に記載の医薬品。
7. 前記抗体が多重特異性抗体である、請求項５に記載の医薬品。
8. 前記多重特異性抗体が二重特異性抗体である、請求項７に記載の医薬品。
9. 前記抗体が、ヒト、ヒト化、またはキメラである、請求項５に記載の医薬品。
10. 前記医薬品が、α７β１インテグリン、α６β１インテグリンおよびα３β１インテグリンのうちの少なくとも１つを活性化する、請求項１に記載の医薬品。
11. 前記医薬品が、α７β１インテグリン、α６β１インテグリン、およびα３β１インテグリンのうちの少なくとも１つの活性立体配座を安定化する、請求項１に記載の医薬品。
12. 前記医薬品がβ１タンパク質に特異的に結合しない、請求項３に記載の医薬品。
13. 前記医薬品が筋芽細胞のメロシンへの接着を増加させる、請求項１～１２のいずれか１項に記載の医薬品。
14. 前記筋芽細胞が健常ヒト筋芽細胞または健常マウス筋芽細胞である、請求項１３に記載の医薬品。
15. 前記筋芽細胞が、ジストロフィン欠損であるか、ジストロフィン変異を含むか、またはジストロフィン機能不全を含むかのうちの少なくとも１つであるヒト筋芽細胞またはマウス筋芽細胞である、請求項１３に記載の医薬品。
16. 前記医薬品が筋芽細胞のメロシンへの接着を増加させる、請求項１～１２のいずれか１項に記載の医薬品。
17. 前記筋管が健常ヒト筋管または健常マウス筋管である、請求項１６に記載の医薬品。
18. 前記筋管が、ジストロフィン欠損であるか、ジストロフィン変異を含むか、またはジストロフィン機能不全を含むかのうちの少なくとも１つであるヒト筋管またはマウス筋管である、請求項１６に記載の医薬品。
19. α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、前記抗体または前記抗体断片がα７タンパク質のエピトープに特異的に結合し、前記エピトープが、
    （ｉ）配列番号１０もしくは配列番号１のアミノ酸配列、
    （ｉｉ）配列番号１０もしくは配列番号１の５～１０、１０～１５、１５～２０、２０～２５、２５～３０、３０～３５、もしくは３５～４０アミノ酸、または
    （ｉｉｉ）配列番号２４の５～１０、１０～１５、１５～２０、２０～２５、２５～３０、３０～３５、もしくは３５～４０アミノ酸を含む、それから本質的になる、またはそれからなる、モノクローナル抗体、またはその抗体断片。
20. α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、前記抗体または前記抗体断片がα７タンパク質のエピトープに特異的に結合し、前記エピトープがＳＷＷＰ（配列番号２５）を含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片。
21. α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、前記抗体または前記抗体断片が、配列番号２４の残基Ｓ９７７、Ｗ９７８、Ｗ９７９、およびＰ９８０を含むエピトープに特異的に結合する、モノクローナル抗体、またはその抗体断片。
22. 前記エピトープが、配列番号２４の５～１０または１０～１５アミノ酸を含む、それから本質的になる、またはそれからなる、請求項２０または２１に記載の抗体または抗体断片。
23. α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、前記抗体または前記抗体断片が、配列番号２４の残基Ｒ９５８、Ｍ９７６、Ｓ９７７、Ｗ９７８、Ｗ９７９、およびＰ９８０を含むエピトープに特異的に結合する、モノクローナル抗体、またはその抗体断片。
24. 前記エピトープが、配列番号２４の６～１０または１０～１５アミノ酸を含む、それから本質的になる、またはそれからなる、請求項２３に記載の抗体または抗体断片。
25. 前記エピトープが連続している、請求項２０～２４のいずれか１項に記載の抗体または抗体断片。
26. 前記エピトープが不連続である、請求項２０～２４のいずれか１項に記載の抗体または抗体断片。
27. 前記抗体または前記抗体断片が、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域と、を含み、
    （ｉ）前記ＨＣＤＲ３が配列番号１５を含む、および／または前記ＬＣＤＲ３が配列番号７を含むか、
    （ｉｉ）前記ＨＣＤＲ３が配列番号６６を含む、および／または前記ＬＣＤＲ３が配列番号７を含むか、または
    （ｉｉｉ）前記ＨＣＤＲ３が配列番号６８を含む、および／または前記ＬＣＤＲ３が配列番号７を含む、請求項２０～２６のいずれか１項に記載の抗体または抗体断片。
28. 前記ＨＣＤＲ２が配列番号３を含む、および／または前記ＬＣＤＲ２が配列番号６を含む、請求項２７に記載の抗体または抗体断片。
29. （ｉ）前記ＨＣＤＲ１が配列番号１４を含む、および／または前記ＬＣＤＲ１が配列番号５を含むか、
    （ｉｉ）前記ＨＣＤＲ１が配列番号６５を含む、および／または前記ＬＣＤＲ１が配列番号５を含むか、
    （ｉｉｉ）前記ＨＣＤＲ１が配列番号１４を含む、および／または前記ＬＣＤＲ１が配列番号６９を含むか、または
    （ｉｖ）前記ＨＣＤＲ１が配列番号１４を含む、および／または前記ＬＣＤＲ１が配列番号７１を含む、請求項２７または２８に記載の抗体または抗体断片。
30. α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、前記抗体または前記抗体断片が、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、
    前記ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号２のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号４のＨＣＤＲ３、またはＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、および／もしくはＨＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含むか、
    前記ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号１４のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号１５のＨＣＤＲ３、またはＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、および／もしくはＨＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含むか、
    前記ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号６５のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号６６のＨＣＤＲ３、またはＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、および／もしくはＨＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含むか、または
    前記ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号１４のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号６８のＨＣＤＲ３、またはＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、および／もしくはＨＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片。
31. α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、前記抗体または前記抗体断片が、軽鎖可変（ＶＬ）領域および重鎖可変（ＶＨ）領域を含み、
    前記ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号５のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３、またはＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、および／もしくはＬＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含むか、
    前記ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号６９のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３、またはＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、および／もしくはＬＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含むか、または
    前記ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号７１のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３、またはＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、および／もしくはＬＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片。
32. α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、前記抗体または前記抗体断片が、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、
    （ｉ）前記ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号２のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号４のＨＣＤＲ３、またはＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、および／もしくはＨＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含み、前記ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号５のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３、またはＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、および／もしくはＬＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含むか、
    （ｉｉ）前記ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号１４のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号１５のＨＣＤＲ３、またはＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、および／もしくはＨＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含み、前記ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号５のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３、またはＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、および／もしくはＬＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含むか、
    （ｉｉｉ）前記ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号６５のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号６６のＨＣＤＲ３、またはＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、および／もしくはＨＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含み、前記ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号５のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３、またはＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、および／もしくはＬＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含むか、
    （ｉｖ）前記ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号１４のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号６８のＨＣＤＲ３、またはＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、および／もしくはＨＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含み、前記ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号６９のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３、またはＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、および／もしくはＬＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含むか、または
    （ｖ）前記ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号１４のＨＣＤＲ１、配列番号３のＨＣＤＲ２、および配列番号６８のＨＣＤＲ３、またはＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、および／もしくはＨＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含み、前記ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号７１のＬＣＤＲ１、配列番号６のＬＣＤＲ２、および配列番号７のＬＣＤＲ３、またはＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、および／もしくはＬＣＤＲ３に５つ以下の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片。
33. 前記ＶＨ領域アミノ酸配列が、
    （ｉ）配列番号８、または配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含むか、
    （ｉｉ）配列番号１６、または配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含むか、または
    （ｉｉｉ）配列番号６７、または配列番号６７のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含む、請求項３０に記載の抗体または抗体断片。
34. 前記ＶＬ領域アミノ酸配列が、
    （ｉ）配列番号９、または配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含むか、
    （ｉｉ）配列番号１７、または配列番号１７のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含むか、
    （ｉｉｉ）配列番号７０、または配列番号７０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含むか、または
    （ｉｖ）配列番号７２、または配列番号７２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含む、請求項３１に記載の抗体または抗体断片。
35. （ｉ）前記ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号８、または配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号９、または配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含むか、
    （ｉｉ）前記ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号１６、または配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号１７、または配列番号１７のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含むか、
    （ｉｉｉ）前記ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号６７、または配列番号６７のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号１７、または配列番号１７のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含むか、
    （ｉｖ）前記ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号１６、または配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号７０、または配列番号７０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含むか、または
    （ｖ）前記ＶＨ領域アミノ酸配列が、配列番号１６、または配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ領域アミノ酸配列が、配列番号７２、または配列番号７２のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一のアミノ酸配列を含む、請求項３２に記載の抗体または抗体断片。
36. α７β１インテグリンのアゴニストであるモノクローナル抗体、またはその抗体断片であって、前記抗体が、重鎖および軽鎖を含み、
    （ｉ）前記重鎖アミノ酸配列が配列番号１８を含み、前記軽鎖アミノ酸配列が配列番号１９を含むか、
    （ｉｉ）前記重鎖アミノ酸配列が配列番号４５を含み、前記軽鎖アミノ酸配列が配列番号５３を含むか、
    （ｉｉｉ）前記重鎖アミノ酸配列が配列番号１８を含み、前記軽鎖アミノ酸配列が配列番号６２を含むか、または
    （ｉｖ）前記重鎖アミノ酸配列が配列番号１８を含み、前記軽鎖アミノ酸配列が配列番号６３を含む、モノクローナル抗体、またはその抗体断片。
37. 前記抗体または前記抗体断片がα７タンパク質に特異的に結合する、請求項３０～３６のいずれか１項に記載の抗体または抗体断片。
38. 前記抗体または前記抗体断片がα７タンパク質のエピトープに特異的に結合し、α７タンパク質の前記エピトープが、
    （ｉ）配列番号１０のアミノ酸配列、
    （ｉｉ）配列番号１０の５～１０、１０～１５、１５～２０、２０～２５、２５～３０、３０～３５、もしくは３５～４０アミノ酸、または
    （ｉｉｉ）配列番号２４の５～１０、１０～１５、１５～２０、２０～２５、２５～３０、３０～３５、もしくは３５～４０アミノ酸を含む、それから本質的になる、またはそれからなる、請求項３０～３７のいずれか１項に記載の抗体または抗体断片。
39. 前記α７β１インテグリンがヒトα７β１インテグリンである、請求項１～１８のいずれか１項に記載の医薬品または請求項１９～３８のいずれか１項に記載の抗体もしくは抗体断片。
40. 前記抗体断片が、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体、ダイアボディ、または一本鎖ラクダ科動物抗体である、請求項１９～３９のいずれか１項に記載の抗体断片。
41. 請求項３０～４０のいずれか１項に記載の抗体または抗体断片をコードする、単離された核酸分子。
42. 請求項４１に記載の核酸分子を含む、発現ベクター。
43. 前記核酸分子が、宿主細胞内での前記核酸セグメントの発現に好適な調節配列に作動可能に連結される、請求項４２に記載の発現ベクター。
44. 請求項４２または４３に記載の発現ベクターを含む、組換え宿主細胞。
45. α７β１インテグリンのアゴニストである抗体または抗体断片を産生するための方法であって、
    請求項４２または４３に記載の発現ベクターを含む組換え宿主細胞を、前記核酸分子を発現させるのに有効な条件下で培養して、α７β１インテグリンのアゴニストである前記抗体または前記抗体断片を産生することを含む、方法。
46. 請求項１～１８のいずれか１項に記載の医薬品または請求項１９～４０のいずれか１項に記載の抗体もしくは抗体断片と、
    薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物。
47. α７β１インテグリン、α６β１インテグリン、およびα３β１インテグリンのうちの少なくとも１つのアゴニストである追加の医薬品をさらに含む、請求項４６に記載の医薬組成物。
48. 対象における障害または疾患を治療する方法であって、前記対象に、請求項１～１９のいずれか１項に記載の医薬品または請求項１９～４０のいずれか１項に記載の抗体もしくは抗体断片の治療有効量を投与し、それにより、前記対象における前記障害または前記疾患を治療することを含み、
    前記障害または前記疾患が、
    前記対象におけるα７β１インテグリン機能不全、
    前記対象におけるジストロフィン欠損、
    前記対象におけるジストロフィン変異、
    前記対象におけるジストロフィン機能不全、あるいは
    α７β１機能不全、またはジストロフィン欠損、変異、もしくは機能不全以外の筋機能障害のうちの１つ以上を特徴とする、方法。
49. 前記筋機能障害が、がん、うっ血性心不全、慢性閉塞性肺疾患、慢性腎臓疾患、ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ、神経性無食欲症、過食症、栄養失調、被曝、嘔気、１型糖尿病、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、悪液質、貧血、心不全、高血圧、横紋筋融解症、敗血症、サルコペニア、身体不活動、過度の身体活動による傷害、低体温、高熱、損傷、除神経、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、脊髄性筋萎縮症、アルコール関連ミオパシー、熱傷関連ミオパシー、脳卒中、ステロイド療法またはステロイド療法中止、皮膚筋炎、ギラン・バレー症候群、神経障害、変形性関節症、感染症、ポリオ、多発性筋炎、炎症、リウマチ性関節炎、低コレステロール血症、電撃傷害、熱中症、長期運動抑制、肢への血液供給不足、または毒液との接触のうちの１つ以上によって引き起こされるか、またはそれに関連する、請求項４８に記載の方法。
50. 前記疾患が筋消耗疾患である、請求項４８に記載の方法。
51. 前記筋消耗疾患が筋ジストロフィーである、請求項５０に記載の方法。
52. 前記筋ジストロフィーが、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、ベッカー型筋ジストロフィー、メロシン欠損先天性筋ジストロフィー１Ａ型、または肢帯筋ジストロフィーである、請求項５１に記載の方法。
53. 筋機能障害を有する対象を特定することをさらに含む、請求項４９に記載の方法。
54. 筋消耗疾患を有する対象を特定することをさらに含む、請求項５０に記載の方法。
55. 前記投与により、前記対象における筋消耗または筋機能障害が逆転する、安定する、または遅延する、請求項４９～５４のいずれか１項に記載の方法。
56. 前記投与により、前記対象における筋機能が改善される、請求項４９～５４のいずれか１項に記載の方法。
57. 前記投与により、前記対象における筋機能が悪化しない、請求項４９～５４のいずれか１項に記載の方法。
58. 前記投与ステップ後に前記対象における筋機能を測定することをさらに含み、筋機能の悪化速度が低下する、請求項４９～５４のいずれか１項に記載の方法。
59. 前記対象に前記医薬品の前記治療有効量を投与することが、前記対象におけるα７β１インテグリンの機能不全を治療するのに有効な前記対象におけるα７β１インテグリンの活性および／または量を上方制御するのに有効である、請求項５０～５２および５４のいずれか１項に記載の方法。
60. 前記対象に前記医薬品の前記治療有効量を投与することが、前記対象におけるα７β１インテグリンの活性および／または量を上方制御するのに有効であり、前記対象におけるα７β１インテグリンの前記上方制御された活性および／または量が、
    前記対象における前記ジストロフィン欠損、
    前記対象における前記ジストロフィン変異、または
    前記対象における前記ジストロフィン機能不全のうちの少なくとも１つの影響を少なくとも部分的に軽減するのに有効である、請求項５０～５２および５４のいずれか１項に記載の方法。
61. 前記対象に前記医薬品の前記治療有効量を投与することが、前記対象における筋損傷を軽減するのに有効である、請求項４９～５４のいずれか１項に記載の方法。
62. 前記対象に前記医薬品の前記治療有効量を投与することが、前記対象における偏心性筋損傷を軽減するのに有効である、請求項４９～５４のいずれか１項に記載の方法。
63. 前記対象に前記医薬品の前記治療有効量を投与することが、前記対象における横隔膜筋機能を改善するのに有効である、請求項４９～５４のいずれか１項に記載の方法。
64. 前記対象に１つ以上の他の療法を施すことをさらに含み、前記１つ以上の他の療法が筋ジストロフィーまたは筋消耗を対象とする、請求項４９～５４のいずれか１項に記載の方法。
65. 前記１つ以上の他の療法が、抗けいれん剤、免疫抑制剤、抗生物質、キニーネ、うっ血性心不全の管理のための療法、遺伝子置換療法、エクソンスキッピング療法、ナンセンス抑制療法、操作されたヌクレアーゼを使用した療法、筋前駆体細胞または幹細胞を使用した細胞療法、ユートロフィンの上方制御、抗炎症療法、抗線維症療法、ステロイド療法、ミオスタチン遮断薬、インスリン成長因子、ホスホジエステラーゼ－５阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の送達による血管新生の誘導、ＶＥＧＦデコイ受容体１型（ＶＥＧＦＲ－１またはＦｌｔ－１）の下方制御、理学療法、作業療法、手術、矯正介入、言語療法、呼吸療法、ペースメーカー、および呼吸補助デバイスのうちの１つ以上を含む、請求項４９～５４のいずれか１項に記載の方法。
66. 対象の筋細胞におけるα７β１インテグリンを活性化する方法であって、
    前記対象に、請求項１～１８のいずれか１項に記載の医薬品または請求項１９～４０のいずれか１項に記載の抗体もしくは抗体断片の治療有効量を投与し、それにより、前記対象の筋細胞におけるα７β１インテグリンを活性化することを含む、方法。
67. 対象の筋細胞におけるα７β１インテグリンのそのリガンドへの結合を増強する方法であって、
    前記対象に、請求項１～１８のいずれか１項に記載の医薬品または請求項１９～４０のいずれか１項に記載の抗体もしくは抗体断片の治療有効量を投与し、それにより、前記対象の筋細胞におけるα７β１インテグリンのそのリガンドへの結合を増強することを含む、方法。
68. 対象におけるα７β１インテグリンの機能不全を特徴とする障害または疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項１～１８のいずれか１項に記載の医薬品または請求項１９～４０のいずれか１項に記載の抗体もしくは抗体断片の使用。

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