JP2023169446A - ホスアプレピタント注射用水溶液剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】ホスアプレピタント類縁物質の生成が抑制されたホスアプレピタント注射用水溶液剤を提供すること。【解決手段】ホスアプレピタント及びジエチレントリアミン五酢酸を含有する、ホスアプレピタント注射用水溶液剤。【選択図】なし
Description
本発明は、ホスアプレピタント注射用水溶液剤に関する。
ホスアプレピタントは、選択的ニューロキニン１（ＮＫ１）受容体拮抗型制吐薬であるアプレピタントのプロドラッグである。現在、ホスアプレピタントのジメグルミン塩を有効成分として含有する医薬製剤が凍結乾燥品として本邦において販売されており、ホスアプレピタントとして１５０ｍｇを５ｍＬの生理食塩液に溶解後、最終容量が１００～２５０ｍＬ（最終濃度として０．６～１．５ｍｇ／ｍＬ）となるように生理食塩液で希釈したものを点滴静注し、抗悪性腫瘍剤の投与に伴う悪心・嘔吐の予防及び症状の軽減に用いられている。
しかしながら、ホスアプレピタントは、水性環境下では速やかにアプレピタントやその他類縁物質へ加水分解され、とりわけｐＨ７以下になると、より一層アプレピタントへの加水分解が進行することが報告されている（非特許文献１）。そのため、市販の医薬製剤は、安定性を考慮して剤形を凍結乾燥品とし、冷所（２～８℃）保存とされている（非特許文献２）。
そこで、ホスアプレピタント製剤の安定性を向上させ、ホスアプレピタントの分解や類縁物質の生成を抑制した医薬製剤が種々検討されてきた。例えば、ホスアプレピタントにポリエチレングリコール等の非水性溶媒を含有させた注射用組成物が、設定された時間、温度及びｐＨの範囲内において保存時に劣化を示さず、不純物の生成が許容範囲となることが報告されている（特許文献１）。また、ホスアプレピタントに、マルトース又はトレハロース、あるいはピリジン誘導体を含有させた医薬製剤が、ホスアプレピタントの加水分解や類縁物質の生成を抑制できるとの報告もある（特許文献２、３）。
Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１４，７３：４３７
医薬品インタビューフォーム，選択的ＮＫ１受容体拮抗型制吐剤 プロイメンド点滴静注用１５０ｍｇ，２０１６年３月（第８版）
しかしながら、これら先行技術文献は、いずれも非水系環境下におけるホスアプレピタントの安定化技術を開示するに過ぎず、水性環境下におけるホスアプレピタントの安定化については一切検討されていない。
本発明の課題は、ホスアプレピタント類縁物質の生成が抑制されたホスアプレピタント注射用水溶液剤を提供することにある。
本発明の課題は、ホスアプレピタント類縁物質の生成が抑制されたホスアプレピタント注射用水溶液剤を提供することにある。
本発明者らは、上記課題に鑑み詳細に検討したところ、ホスアプレピタントを特定化合物と共存させることで、水性環境下におけるホスアプレピタントの安定性が高められ、ホスアプレピタント類縁物質の生成が抑制されたホスアプレピタント注射用水溶液剤が得られることを見出した。
即ち、本発明は、次の〔１〕～〔９〕を提供するものである。
〔１〕ホスアプレピタント及びジエチレントリアミン五酢酸を含有する、ホスアプレピタント注射用水溶液剤。
〔２〕ジエチレントリアミン五酢酸の含有量がホスアプレピタント１質量部に対して０．００５～０．０８質量部である、前記〔１〕記載のホスアプレピタント注射用水溶液剤。
〔３〕更に、炭酸水素ナトリウムを含有する、前記〔１〕又〔２〕記載のホスアプレピタント注射用水溶液剤。
〔４〕炭酸水素ナトリウムの含有量がホスアプレピタント１質量部に対して０．０５～１．５質量部である、前記〔３〕記載のホスアプレピタント注射用水溶液剤。
〔５〕ｐＨが８．０～１０．０である、前記〔１〕～〔４〕のいずれか一に記載のホスアプレピタント注射用水溶液剤。
〔６〕ジエチレントリアミン五酢酸を有効成分として含有する、ホスアプレピタント注射用水溶液剤におけるホスアプレピタント類縁物質の生成抑制剤。
〔７〕ホスアプレピタントをジエチレントリアミン五酢酸と共存させる、ホスアプレピタント注射用水溶液剤におけるホスアプレピタント類縁物質の生成抑制方法。
〔８〕ホスアプレピタント注射用水溶液剤におけるホスアプレピタント類縁物質の生成を抑制するための、ジエチレントリアミン五酢酸の使用。
〔９〕ジエチレントリアミン五酢酸と混合する工程を含む、ホスアプレピタント注射用水溶液剤の製造方法。
〔１〕ホスアプレピタント及びジエチレントリアミン五酢酸を含有する、ホスアプレピタント注射用水溶液剤。
〔２〕ジエチレントリアミン五酢酸の含有量がホスアプレピタント１質量部に対して０．００５～０．０８質量部である、前記〔１〕記載のホスアプレピタント注射用水溶液剤。
〔３〕更に、炭酸水素ナトリウムを含有する、前記〔１〕又〔２〕記載のホスアプレピタント注射用水溶液剤。
〔４〕炭酸水素ナトリウムの含有量がホスアプレピタント１質量部に対して０．０５～１．５質量部である、前記〔３〕記載のホスアプレピタント注射用水溶液剤。
〔５〕ｐＨが８．０～１０．０である、前記〔１〕～〔４〕のいずれか一に記載のホスアプレピタント注射用水溶液剤。
〔６〕ジエチレントリアミン五酢酸を有効成分として含有する、ホスアプレピタント注射用水溶液剤におけるホスアプレピタント類縁物質の生成抑制剤。
〔７〕ホスアプレピタントをジエチレントリアミン五酢酸と共存させる、ホスアプレピタント注射用水溶液剤におけるホスアプレピタント類縁物質の生成抑制方法。
〔８〕ホスアプレピタント注射用水溶液剤におけるホスアプレピタント類縁物質の生成を抑制するための、ジエチレントリアミン五酢酸の使用。
〔９〕ジエチレントリアミン五酢酸と混合する工程を含む、ホスアプレピタント注射用水溶液剤の製造方法。
本発明のホスアプレピタント注射用水溶液剤は、水性環境下におけるホスアプレピタントの安定性が十分に高められているため、ホスアプレピタント類縁物質の生成を抑制することができる。したがって、本発明のホスアプレピタント注射用水溶液剤は、ホスアプレピタントの効能を安全かつ十分に享受できるから、抗悪性腫瘍剤の投与に伴う悪心・嘔吐の予防及び症状の軽減に有用である。
以下、本発明について詳細に説明する。
〔ホスアプレピタント注射用水溶液剤〕
本発明のホスアプレピタント注射用水溶液剤（以下、単に「水溶液剤」とも称する）は、その剤形がそのまま投与可能な水溶液剤でも、使用直前に希釈して投与される、濃縮された水溶液剤でもよい。
〔ホスアプレピタント注射用水溶液剤〕
本発明のホスアプレピタント注射用水溶液剤（以下、単に「水溶液剤」とも称する）は、その剤形がそのまま投与可能な水溶液剤でも、使用直前に希釈して投与される、濃縮された水溶液剤でもよい。
本発明の水溶液剤は、ホスアプレピタントを含有する。ここで、本明細書において「ホスアプレピタント」とは、ホスアプレピタント及びその薬理学的に許容される塩を包含する概念である。薬理学的に許容される塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば特に限定されないが、例えば、酸付加塩、塩基塩を挙げることができる。
酸付加塩は、無機酸の塩でも、有機酸の塩でもよい。具体的には、例えば、塩酸塩、リン酸塩、重硫酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過硫酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、メタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシレート塩、ウンデカン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
塩基塩としては、例えば、アンモニウム塩；ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン（メグルミン）、ジシクロヘキシルアミン塩等の有機アミンとの塩、アルギニン、リシン，オルニチン等のアミノ酸との塩を挙げることができる。
中でも、ホスアプレピタントとしては、ホスアプレピタントのジメグルミン塩（ホスアプレピタントメグルミン）が好ましい。
塩基塩としては、例えば、アンモニウム塩；ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン（メグルミン）、ジシクロヘキシルアミン塩等の有機アミンとの塩、アルギニン、リシン，オルニチン等のアミノ酸との塩を挙げることができる。
中でも、ホスアプレピタントとしては、ホスアプレピタントのジメグルミン塩（ホスアプレピタントメグルミン）が好ましい。
本発明の水溶液剤中のホスアプレピタントの含有量は、治療上有効な量であれば特に限定されないが、最終投与形態としての水溶液剤中に、好ましくは０．１５～２０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．３～５ｍｇ／ｍＬ、更に好ましくは０．５～２ｍｇ／ｍＬである。なお、ホスアプレピタントが塩の形態である場合、ホスアプレピタントの含有量は、ホスアプレピタント量に換算した値とする。以下の量比の説明においても、ホスアプレピタントが塩の形態である場合には同様に換算するものとする。
本発明の水溶液剤は、キレート剤としてジエチレントリアミン五酢酸を含有する。ジエチレントリアミン五酢酸は、水性環境下におけるホスアプレピタントの安定性を高め、ホスアプレピタント類縁物質生成抑制剤として機能するものである。ここで、本明細書において「ホスアプレピタント類縁物質」とは、ホスアプレピタント注射用水溶液剤を、下記に示した分析条件にしたがって高速液体クロマトグラフ（以下、「ＨＰＬＣ」とも称する）分析をしたときに、ホスアプレピタントの保持時間（ＲＴ）を指標とした相対保持時間（ＲＲＴ）０．９５±０．１に検出されるホスアプレピタント由来の物質をいう。なお、ホスアプレピタント注射用水溶液剤は、ＨＰＬＣ分析に適するホスアプレピタント濃度に調整して分析するものとする。具体的には、希釈が必要な場合には適切な溶媒で希釈し、濃縮が必要な場合は適切な方法で濃縮し、ホスアプレピタント濃度をＨＰＬＣ分析に適する濃度範囲内となるように調整し、それをＨＰＬＣ分析に供する。なお、析出などにより前処理が必要な場合は、適切な前処理を行った後、濃度調整を行う。また、この分析条件と同等の結果が得られる場合には、他の分析条件によりＨＰＬＣ分析を行っても構わない。
ホスアプレピタント類縁物質量は、クロマトグラムのピーク面積より下記式に基づいて計算する。即ち、ＨＰＬＣ分析により得られたクロマトグラムにおける、相対保持時間（ＲＲＴ）０．９５±０．１に検出されるホスアプレピタントの類縁物質、ホスアプレピタント、及び相対保持時間（ＲＲＴ）１．４１±１．４に検出されるアプレピタントの各ピーク面積を用いて、ホスアプレピタント類縁物質量を算出する。
ホスアプレピタント類縁物質量（％）＝ｘ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）×１００
〔式中、ｘはホスアプレピタントの類縁物質のピーク面積を示し、ｙはホスアプレピタントのピーク面積を示し、ｚはアプレピタントのピーク面積を示す。〕
分析条件
・分析装置 ：高速液体クロマトグラフ（Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉｎａｃｅ ２９９６）
・カラム ：カラムサイズ ４．６×２５０ｍｍ、粒子径 ５μｍのオクタデシルシリル
化シリカゲル（Ｌ－ｃｏｌｕｍｎ２ ＯＤＳ、（一財）化学物質評価研究
機構）
・カラム温度：３０℃付近の一定温度
・移動相Ａ ：０．１％リン酸（Ｖ／Ｖ％）
・移動相Ｂ ：アセトニトリル
・分析条件 ：グラジエント分析
時間（分） 移動相Ａ（体積％） 移動相Ｂ（体積％）
０．０１ ６５ ３５
５ ６５ ３５
２０ ３０ ７０
４０ ５ ９５
４２ ６５ ３５
５０ ６５ ３５
・試料注入量：２０μＬ
・送液量 ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
・検出器波長：２６３ｎｍ
・分析装置 ：高速液体クロマトグラフ（Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉｎａｃｅ ２９９６）
・カラム ：カラムサイズ ４．６×２５０ｍｍ、粒子径 ５μｍのオクタデシルシリル
化シリカゲル（Ｌ－ｃｏｌｕｍｎ２ ＯＤＳ、（一財）化学物質評価研究
機構）
・カラム温度：３０℃付近の一定温度
・移動相Ａ ：０．１％リン酸（Ｖ／Ｖ％）
・移動相Ｂ ：アセトニトリル
・分析条件 ：グラジエント分析
時間（分） 移動相Ａ（体積％） 移動相Ｂ（体積％）
０．０１ ６５ ３５
５ ６５ ３５
２０ ３０ ７０
４０ ５ ９５
４２ ６５ ３５
５０ ６５ ３５
・試料注入量：２０μＬ
・送液量 ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
・検出器波長：２６３ｎｍ
本発明の水溶液剤は、５０℃にて７日間保存した後、上記と同一条件にてＨＰＬＣ分析したときに、ホスアプレピタントの保持時間（ＲＴ）を指標とした相対保持時間（ＲＲＴ）０．９５±０．１の類縁物質の含有量を、通常０．２％以下、好ましくは０．１％以下とすることができる。
本発明の水溶液剤中のジエチレントリアミン五酢酸の含有量は、ホスアプレピタント類縁物質の生成抑制の観点から、ホスアプレピタント１質量部に対して、０．００５～０．０８質量部が好ましく、０．００５～０．０７５質量部がより好ましく、０．００５～０．０７質量部が更に好ましい。
本発明の水溶液剤は、更に炭酸水素ナトリウムを含有することが好ましい。炭酸水素ナトリウムをジエチレントリアミン五酢酸と組み合わせて含有させることで、ホスアプレピタント類縁物質の生成抑制効果をより高いレベルで発現することができる。
本発明の水溶液剤中の炭酸水素ナトリウムの含有量は、ホスアプレピタント類縁物質の生成抑制の観点から、ホスアプレピタント１質量部に対して、０．０５～１．５質量部が好ましく、０．０５～１．３質量部がより好ましく、０．０５～１．２質量部が更に好ましい。
また、（Ａ）ジエチレントリアミン五酢酸と（Ｂ）炭酸水素ナトリウムとの質量比[（Ｂ）／（Ａ）]は、ホスアプレピタント類縁物質の生成抑制の観点から、０．４～３００が好ましく、０．５～２５０がより好ましく、０．６２５～２００が更に好ましい。
本発明の水溶液剤は、ホスアプレピタント類縁物質の生成抑制の観点から、ｐＨ調整剤を含有することが好ましい。ｐＨ調整剤は、１又は２以上含有することができる。
ｐＨ調整剤としては、例えば、酸剤、アルカリ剤が挙げられる。酸剤としては、例えば、塩酸、リン酸、ホウ酸、炭酸等の無機酸；アスコルビン酸、酢酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸等の有機酸が挙げられ、１又は２以上含有することができる。また、アルカリ剤としては、例えば、アンモニア、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン（トロメタモール）等の無機又は有機塩基；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物；リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素二ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機酸のアルカリ土類金属塩が挙げられる。また、酸剤とアルカリ剤を併用しても構わない。
ｐＨ調整剤としては、例えば、酸剤、アルカリ剤が挙げられる。酸剤としては、例えば、塩酸、リン酸、ホウ酸、炭酸等の無機酸；アスコルビン酸、酢酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸等の有機酸が挙げられ、１又は２以上含有することができる。また、アルカリ剤としては、例えば、アンモニア、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン（トロメタモール）等の無機又は有機塩基；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物；リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素二ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機酸のアルカリ土類金属塩が挙げられる。また、酸剤とアルカリ剤を併用しても構わない。
ｐＨ調整剤の含有量は、ｐＨ調整剤の種類に応じて所望のｐＨとなるように適宜設定することができる。なお、ｐＨは、最終投与形態としての水溶液剤において、８．０～１０が好ましく、８．０～９．５がより好ましく、８．５～９．５が更に好ましく、８．８～９．２が殊更に好ましい。なお、ｐＨは、ｐＨメーターを用いて測定するものとする。
本発明の水溶液剤は、界面活性剤を含有することができる。界面活性剤は、１又は２以上含有しても構わない。
界面活性剤としては、非イオン界面活性剤が好ましく、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンヒドロキシ脂肪酸エステルを挙げることができる。
界面活性剤としては、非イオン界面活性剤が好ましく、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンヒドロキシ脂肪酸エステルを挙げることができる。
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、ポリオキシエチレンソルビタンＣ10-20脂肪酸エステルが好ましい。具体的には、例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミチン酸エステル、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアリン酸エステル、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアリン酸エステル、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレイン酸エステルを挙げることができる。なお、カッコ内の数値は、エチレンオキサイドの平均付加モル数であり、以下においても同様である。
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、エチレンオキサイドが５～２００モル付加したものが好ましく、より好ましくは１０～１５０モル、更に好ましくは２０～１２０モル付加したものである。具体的には、例えば、ポリオキシエチレン（２５）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（１００）硬化ヒマシ油が挙げられる。
ポリオキシエチレンヒマシ油としては、例えば、ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油を挙げることができる。
ポリオキシエチレンヒドロキシ脂肪酸エステルとしては、ポリオキシエチレンヒドロキシＣ10-20脂肪酸エステルが好ましく、ポリオキシエチレン（１５）ヒドロキシステアリン酸エステルが更に好ましい。
ポリオキシエチレンヒマシ油としては、例えば、ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油を挙げることができる。
ポリオキシエチレンヒドロキシ脂肪酸エステルとしては、ポリオキシエチレンヒドロキシＣ10-20脂肪酸エステルが好ましく、ポリオキシエチレン（１５）ヒドロキシステアリン酸エステルが更に好ましい。
中でも、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油及びポリオキシエチレンヒドロキシ脂肪酸エステルから選択される１又は２以上が好ましい。
界面活性剤の含有量は、ホスアプレピタント１質量部に対して０．１～７０質量部が好ましく、０．２～５０質量部がより好ましく、０．３～２７質量部が更に好ましく、０．４～１８質量部が殊更に好ましい。
本発明の水溶液剤は、所望により、更に他の成分を含有してもよい。他の成分としては、例えば、安定化剤、緩衝剤、保存剤、等張化剤を挙げることができるが、乳糖等の賦形剤やシクロデキストリンは含有することを必ずしも要しない。
安定化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、グリシン緩衝剤、グリシルグリシン緩衝剤、トリス緩衝剤、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩、イプシロン－アミノカプロン酸が挙げられる。
保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾールなどが挙げられる。
等張化剤としては、たとえば、塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、マンニト－ル、キシリトールなどが挙げられる。中でも、塩化ナトリウム、グルコースが好ましい。
これらの添加剤の含有量は、本発明の目的を損なわない範囲内で適宜設定することができる。
安定化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、グリシン緩衝剤、グリシルグリシン緩衝剤、トリス緩衝剤、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩、イプシロン－アミノカプロン酸が挙げられる。
保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾールなどが挙げられる。
等張化剤としては、たとえば、塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、マンニト－ル、キシリトールなどが挙げられる。中でも、塩化ナトリウム、グルコースが好ましい。
これらの添加剤の含有量は、本発明の目的を損なわない範囲内で適宜設定することができる。
本発明の水溶液剤は、容器に充填することができる。容器は、使用目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、バイアル、アンプル、バッグ、注射器のような規定容量の形状のもの、瓶のような大容量の形状のものが挙げられる。容器の材質については、例えば、ガラス、プラスチックが挙げられる。また、容器内の表面には、シリカコート処理、シリコーンコート処理、サルファー処理、各種低アルカリ処理等が施されてもよい。また、プレフィルドシリンジのガスケット又はプレフィルドシリンジ若しくはバイアルの栓部の材質は特に限定されず、例えば、天然ゴム、ブチルゴム、クロロブチルゴム、イソプレンゴム、ブタジエンゴム、スチレン－ブタジエンゴム、シリコーンゴムのような各種ゴム材料；ポリウレタン系、ポリエステル系、ポリアミド系、オレフィン系、スチレン系等の各種熱可塑性エラストマー；又はそれらの混合物等の弾性材料等が挙げられる。
本発明の水溶液剤は、適宜の方法で調製することができる。例えば、剤形がそのまま投与可能な水溶液剤である場合、ホスアプレピタント及びジエチレントリアミン五酢酸、必要により他の成分を水性媒体に溶解することにより製造することができる。また、剤形が濃縮された水溶液剤である場合には、水性媒体の使用量を調整し、これを所定の倍率で希釈したときに有効量のホスアプレピタントを含む水溶液剤となり得るように調製すればよい。更に、そのまま投与可能な水溶液剤を公知の方法により濃縮することで、濃縮された水溶液剤としてもよい。水性媒体としては、例えば、生理食塩液、５％グルコース、注射用蒸留水、キシリトール液及び輸液から選択される１又は２以上を使用することができる。輸液としては、例えば、電解質液（リンゲル液等）、栄養輸液、蛋白アミノ酸注射液、ビタミン注射液等、電解液や栄養輸液（糖液等）を組み合わせた代用血液、脂肪を乳化した脂肪乳剤が挙げられるが、２価イオンを含まない水性媒体を用いることが好ましい。
濃縮された水溶液剤は、用時に、例えば、上記において説明した水性媒体の１又は２以上を用いて、最終投与形態としての水溶液剤中のホスアプレピタント濃度が上記範囲内となるように希釈すればよい。
本発明の水溶液剤は、最終投与形態としての水溶液剤において、生理食塩液に対する浸透圧比が、好ましくは０．５～３．０であり、より好ましくは０．７～２．５であり、更に好ましくは０．９～２．０である。なお、浸透圧は、自動浸透圧分析装置を用いて測定することができる
水溶液剤の投与経路としては、例えば、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与が挙げられる。中でも、静脈内投与が好ましい。静脈内投与としては、例えば、静脈内注射、静脈内点滴を挙げることができる。静脈内注射は、単回注射でも、複数回注射でもよい。静脈内点滴は、重力滴下点滴、点滴チューブポンプを介するポンプ注入、点滴シリンジドライバーの形態での投与が可能である。
〔類縁物質生成抑制剤、類縁物質生成抑制方法及び製造方法〕
本発明の類縁物質生成抑制剤及び類縁物質生成抑制方法は、水性環境下におけるホスアプレピタント類縁物質の生成を抑制するものである。
具体的には、本発明の生成抑制剤は、ホスアプレピタント注射用水溶液剤におけるホスアプレピタント類縁物質の生成抑制剤であって、ジエチレントリアミン五酢酸を有効成分として含有するものである。
また、本発明の生成抑制方法は、ホスアプレピタント注射用水溶液剤におけるホスアプレピタント類縁物質の生成抑制方法であって、ホスアプレピタントをジエチレントリアミン五酢酸と共存させるものである。ホスアプレピタント及びジエチレントリアミン五酢酸は、最終的にホスアプレピタント注射用水溶液剤中に共存した状態にあればよく、共存させるタイミングや配合順序は特に限定されない。
更に、本発明のホスアプレピタント注射用水溶液剤の製造方法は、ジエチレントリアミン五酢酸と混合する工程を含むものである。当該製造方法においても、ジエチレントリアミン五酢酸は、ホスアプレピタント注射用水溶液剤の製造工程のいずれかにおいてホスアプレピタントと共存した状態になればよく、混合するタイミングや混合順序は特に限定されない。
なお、ホスアプレピタント注射用水溶液剤、ホスアプレピタント及びジエチレントリアミン五酢酸の具体的構成は、上記において説明したとおりである。
ホスアプレピタント類縁物質の生成をより高いレベルで抑制するために、有効成分として炭酸水素ナトリウムを更に含有してもよい。ホスアプレピタントに対するジエチレントリアミン五酢酸及び炭酸水素ナトリウムの配合量、ジエチレントリアミン五酢酸と炭酸水素ナトリウムの質量比は、上記において説明したとおりである。
本発明の類縁物質生成抑制剤及び類縁物質生成抑制方法は、水性環境下におけるホスアプレピタント類縁物質の生成を抑制するものである。
具体的には、本発明の生成抑制剤は、ホスアプレピタント注射用水溶液剤におけるホスアプレピタント類縁物質の生成抑制剤であって、ジエチレントリアミン五酢酸を有効成分として含有するものである。
また、本発明の生成抑制方法は、ホスアプレピタント注射用水溶液剤におけるホスアプレピタント類縁物質の生成抑制方法であって、ホスアプレピタントをジエチレントリアミン五酢酸と共存させるものである。ホスアプレピタント及びジエチレントリアミン五酢酸は、最終的にホスアプレピタント注射用水溶液剤中に共存した状態にあればよく、共存させるタイミングや配合順序は特に限定されない。
更に、本発明のホスアプレピタント注射用水溶液剤の製造方法は、ジエチレントリアミン五酢酸と混合する工程を含むものである。当該製造方法においても、ジエチレントリアミン五酢酸は、ホスアプレピタント注射用水溶液剤の製造工程のいずれかにおいてホスアプレピタントと共存した状態になればよく、混合するタイミングや混合順序は特に限定されない。
なお、ホスアプレピタント注射用水溶液剤、ホスアプレピタント及びジエチレントリアミン五酢酸の具体的構成は、上記において説明したとおりである。
ホスアプレピタント類縁物質の生成をより高いレベルで抑制するために、有効成分として炭酸水素ナトリウムを更に含有してもよい。ホスアプレピタントに対するジエチレントリアミン五酢酸及び炭酸水素ナトリウムの配合量、ジエチレントリアミン五酢酸と炭酸水素ナトリウムの質量比は、上記において説明したとおりである。
以下、実施例を挙げて、本発明の実施の形態を更に具体的に説明する。但し、本発明は、下記の実施例に限定されるものではない。
ホスアプレピタント類縁物質の分析
ホスアプレピタント注射用水溶液剤を０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過したろ液をホスアプレピタント濃度がＨＰＬＣ分析に適する濃度となるように水で希釈し、試料を調製した。次いで、この試料を、カラム（オクタデシルシリル化シリカゲル、Ｌ－ｃｏｌｕｍｎ２ ＯＤＳ、（一財）化学物質評価研究機構）を装着した、高速液体クロマトグラフ（型式Ａｌｌｉａｎｃｅ ２９９６、Ｗａｔｅｒｓ製）を用い、カラム温度３０℃でグラジエント法により分析した。移動相として０．１％リン酸及びアセトニトリルを用い、送液量１．０ｍＬ／ｍｉｎ、試料注入量は２０μＬ、ＵＶ検出器波長は２６３ｎｍの条件で行った。そして、ＨＰＬＣ分析により得られたクロマトグラムにおける、相対保持時間（ＲＲＴ）０．９５±０．１に検出されるホスアプレピタントの類縁物質、ホスアプレピタント、及び相対保持時間（ＲＲＴ）１．４１±１．４に検出されるアプレピタントの各ピーク面積を用いて、下記式によりホスアプレピタント類縁物質量を算出した。
ホスアプレピタント注射用水溶液剤を０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過したろ液をホスアプレピタント濃度がＨＰＬＣ分析に適する濃度となるように水で希釈し、試料を調製した。次いで、この試料を、カラム（オクタデシルシリル化シリカゲル、Ｌ－ｃｏｌｕｍｎ２ ＯＤＳ、（一財）化学物質評価研究機構）を装着した、高速液体クロマトグラフ（型式Ａｌｌｉａｎｃｅ ２９９６、Ｗａｔｅｒｓ製）を用い、カラム温度３０℃でグラジエント法により分析した。移動相として０．１％リン酸及びアセトニトリルを用い、送液量１．０ｍＬ／ｍｉｎ、試料注入量は２０μＬ、ＵＶ検出器波長は２６３ｎｍの条件で行った。そして、ＨＰＬＣ分析により得られたクロマトグラムにおける、相対保持時間（ＲＲＴ）０．９５±０．１に検出されるホスアプレピタントの類縁物質、ホスアプレピタント、及び相対保持時間（ＲＲＴ）１．４１±１．４に検出されるアプレピタントの各ピーク面積を用いて、下記式によりホスアプレピタント類縁物質量を算出した。
ホスアプレピタント類縁物質量（％）＝ｘ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）×１００
〔式中、ｘはホスアプレピタントの類縁物質のピーク面積を示し、ｙはホスアプレピタントのピーク面積を示し、ｚはアプレピタントのピーク面積を示す。〕
実施例１
調製濃度が表１の実施例１に示す濃度となるように、ジエチレントリアミン五酢酸及びポリソルベート８０を生理食塩液で溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを８．５に調整した後、生理食塩液でメスアップして、製剤調製用の溶媒とした。次いで、調製濃度が表１に示す濃度となるように、ホスアプレピタントメグルミンを製剤調製用の溶媒で溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを８．５に調整した後、製剤調製用の溶媒でメスアップして、表１に示すホスアプレピタント注射用水溶液剤を製造した。次いで、このホスアプレピタント注射用水溶液剤を、５０℃で７日間保存した。保存後のホスアプレピタント注射用水溶液剤について、水で２０倍希釈した後、ＨＰＬＣによりホスアプレピタントの保持時間（ＲＴ）を１．０としたときに、相対保持時間（ＲＲＴ）０．９５±０．１に検出される類縁物質について分析した。その結果を図１に示す。また、ＨＰＬＣ分析して得られたクロマトグラムのピーク面積より上記式に基づいて類縁物質量を算出した。その結果、当該類縁物質は検出されなかった（表２）。
調製濃度が表１の実施例１に示す濃度となるように、ジエチレントリアミン五酢酸及びポリソルベート８０を生理食塩液で溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを８．５に調整した後、生理食塩液でメスアップして、製剤調製用の溶媒とした。次いで、調製濃度が表１に示す濃度となるように、ホスアプレピタントメグルミンを製剤調製用の溶媒で溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを８．５に調整した後、製剤調製用の溶媒でメスアップして、表１に示すホスアプレピタント注射用水溶液剤を製造した。次いで、このホスアプレピタント注射用水溶液剤を、５０℃で７日間保存した。保存後のホスアプレピタント注射用水溶液剤について、水で２０倍希釈した後、ＨＰＬＣによりホスアプレピタントの保持時間（ＲＴ）を１．０としたときに、相対保持時間（ＲＲＴ）０．９５±０．１に検出される類縁物質について分析した。その結果を図１に示す。また、ＨＰＬＣ分析して得られたクロマトグラムのピーク面積より上記式に基づいて類縁物質量を算出した。その結果、当該類縁物質は検出されなかった（表２）。
比較例１
ジエチレントリアミン五酢酸を、等モルのエデト酸ナトリウム水和物に変更したこと以外は、実施例１と同様の操作によりホスアプレピタント注射用水溶液剤を製造した（表１、比較例１）。次いで、ホスアプレピタント注射用水溶液剤を、５０℃で７日間保存した。保存後のホスアプレピタント注射用水溶液剤について、実施例１と同様に水で２０倍希釈した後、ＨＰＬＣによりホスアプレピタント類縁物質について分析した。その結果を図２に示す。また、ＨＰＬＣ分析して得られたクロマトグラムのピーク面積より上記式に基づいて類縁物質量を算出した。その結果を表２に示す。
ジエチレントリアミン五酢酸を、等モルのエデト酸ナトリウム水和物に変更したこと以外は、実施例１と同様の操作によりホスアプレピタント注射用水溶液剤を製造した（表１、比較例１）。次いで、ホスアプレピタント注射用水溶液剤を、５０℃で７日間保存した。保存後のホスアプレピタント注射用水溶液剤について、実施例１と同様に水で２０倍希釈した後、ＨＰＬＣによりホスアプレピタント類縁物質について分析した。その結果を図２に示す。また、ＨＰＬＣ分析して得られたクロマトグラムのピーク面積より上記式に基づいて類縁物質量を算出した。その結果を表２に示す。
ジエチレントリアミン五酢酸を含有するホスアプレピタント注射用水溶液剤は、ホスアプレピタント類縁物質が検出されなかったのに対し（表２、実施例１）、ジエチレントリアミン五酢酸に代えてエデト酸ナトリウム水和物を含有させたホスアプレピタント注射用水溶液剤は、ホスアプレピタント類縁物質が検出されたことから（表２、比較例１）、ホスアプレピタントとジエチレントリアミン五酢酸との共存下において、ホスアプレピタント類縁物質の生成が抑制され、同じキレート剤であるエデト酸ナトリウム水和物ではそのような効果は認められないことがわかる。
実施例２
調製濃度が表３の実施例２に示す濃度となるように、ジエチレントリアミン五酢酸、ポリソルベート８０及び炭酸水素ナトリウムを生理食塩液で溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを９．０に調整した後、生理食塩液でメスアップして、製剤調製用の溶媒とした。次いで、調製濃度が表３の実施例２に示す濃度となるようにホスアプレピタントメグルミンを、製剤調製用の溶媒で溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを９．０に調整した後、製剤調製用の溶媒でメスアップして、ホスアプレピタント注射用水溶液剤を製造した。次いで、ホスアプレピタント注射用水溶液剤を、５０℃で７日間保存した。保存後のホスアプレピタント注射用水溶液剤について、実施例１と同様に水で２０倍希釈した後、ＨＰＬＣによりホスアプレピタント類縁物質について分析した。その結果、当該類縁物質は検出されなかった。
調製濃度が表３の実施例２に示す濃度となるように、ジエチレントリアミン五酢酸、ポリソルベート８０及び炭酸水素ナトリウムを生理食塩液で溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを９．０に調整した後、生理食塩液でメスアップして、製剤調製用の溶媒とした。次いで、調製濃度が表３の実施例２に示す濃度となるようにホスアプレピタントメグルミンを、製剤調製用の溶媒で溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを９．０に調整した後、製剤調製用の溶媒でメスアップして、ホスアプレピタント注射用水溶液剤を製造した。次いで、ホスアプレピタント注射用水溶液剤を、５０℃で７日間保存した。保存後のホスアプレピタント注射用水溶液剤について、実施例１と同様に水で２０倍希釈した後、ＨＰＬＣによりホスアプレピタント類縁物質について分析した。その結果、当該類縁物質は検出されなかった。
比較例２
ジエチレントリアミン五酢酸を、等モルのエデト酸ナトリウムに変更したこと以外は、実施例２と同様の操作によりホスアプレピタント注射用水溶液剤を製造した。次いで、ホスアプレピタント注射用水溶液剤を、５０℃で７日間保存した。保存後のホスアプレピタント注射用水溶液剤について、実施例１と同様に水で２０倍希釈した後、ＨＰＬＣによりホスアプレピタント類縁物質について分析し、比較例１と同様にピーク面積より上記式に基づいて類縁物質量を算出した。その結果を表４に示す。
ジエチレントリアミン五酢酸を、等モルのエデト酸ナトリウムに変更したこと以外は、実施例２と同様の操作によりホスアプレピタント注射用水溶液剤を製造した。次いで、ホスアプレピタント注射用水溶液剤を、５０℃で７日間保存した。保存後のホスアプレピタント注射用水溶液剤について、実施例１と同様に水で２０倍希釈した後、ＨＰＬＣによりホスアプレピタント類縁物質について分析し、比較例１と同様にピーク面積より上記式に基づいて類縁物質量を算出した。その結果を表４に示す。
実施例３
炭酸水素ナトリウムを添加しなかったこと以外は、実施例２と同様の操作によりホスアプレピタント注射用水溶液剤を製造した（表３、実施例３）。次いで、ホスアプレピタント注射用水溶液剤を、５０℃で７日間保存した。保存後のホスアプレピタント注射用水溶液剤について、実施例１と同様にＨＰＬＣにより水で２０倍希釈した後、ホスアプレピタント類縁物質について分析し、比較例１と同様にピーク面積より上記式に基づいて類縁物質量を算出した。その結果を表４に示す。
炭酸水素ナトリウムを添加しなかったこと以外は、実施例２と同様の操作によりホスアプレピタント注射用水溶液剤を製造した（表３、実施例３）。次いで、ホスアプレピタント注射用水溶液剤を、５０℃で７日間保存した。保存後のホスアプレピタント注射用水溶液剤について、実施例１と同様にＨＰＬＣにより水で２０倍希釈した後、ホスアプレピタント類縁物質について分析し、比較例１と同様にピーク面積より上記式に基づいて類縁物質量を算出した。その結果を表４に示す。
ジエチレントリアミン五酢酸を含有するホスアプレピタント注射用水溶液剤は、ホスアプレピタント類縁物質の生成量がジエチレントリアミン五酢酸に代えてエデト酸ナトリウム水和物を含有させたホスアプレピタント注射用水溶液剤に比べて低減されていることから（表４、実施例２～３ｖｓ比較例２）、ホスアプレピタントとジエチレントリアミン五酢酸との共存下において、ホスアプレピタント類縁物質の生成が抑制され、同じキレート剤であるエデト酸ナトリウム水和物ではそのような効果は認められないことがわかる。また、ジエチレントリアミン五酢酸とともに炭酸水素ナトリウムを共存させることで、ホスアプレピタント類縁物質の生成抑制効果がより一層高められることがわかる（表４、実施例２ｖｓ実施例３）。
Claims (8)
- ホスアプレピタント及びジエチレントリアミン五酢酸を含有する、ホスアプレピタント注射用水溶液剤。
- ジエチレントリアミン五酢酸の含有量がホスアプレピタント１質量部に対して０．００５～０．０８質量部である、請求項１記載のホスアプレピタント注射用水溶液剤。
- 更に、炭酸水素ナトリウムを含有する、請求項１又は２記載のホスアプレピタント注射用水溶液剤。
- 炭酸水素ナトリウムの含有量がホスアプレピタント１質量部に対して０．０５～１．５質量部である、請求項３記載のホスアプレピタント注射用水溶液剤。
- ｐＨが８．０～１０．０である、請求項１～４のいずれか１項に記載のホスアプレピタント注射用水溶液剤。
- ジエチレントリアミン五酢酸を有効成分として含有する、ホスアプレピタント注射用水溶液剤におけるホスアプレピタント類縁物質の生成抑制剤。
- ホスアプレピタントをジエチレントリアミン五酢酸と共存させる、ホスアプレピタント注射用水溶液剤におけるホスアプレピタント類縁物質の生成抑制方法。
- ホスアプレピタント注射用水溶液剤におけるホスアプレピタント類縁物質の生成を抑制するための、ジエチレントリアミン五酢酸の使用。
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| JP2020170581A JP2023169446A (ja) | 2020-10-08 | 2020-10-08 | ホスアプレピタント注射用水溶液剤 |
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| JP2020170581A JP2023169446A (ja) | 2020-10-08 | 2020-10-08 | ホスアプレピタント注射用水溶液剤 |
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2020
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2021
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