JP2023066490A - 経口用顆粒組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】顆粒化の難しいアミノ酸を高濃度で含有しながらも、造粒性が良好であり、かつ口腔内で即座に溶解可能な経口用顆粒組成物を提供すること。
【解決手段】次の成分（Ａ）～（Ｃ）；
（Ａ）アミノ酸及びその誘導体から選ばれる１種以上 ２０質量％以上
（Ｂ）セルロース誘導体、及び
（Ｃ）分子中に１以上のカルボキシ基を有する有機酸
を含有し、成分（Ｂ）と成分（Ｃ）との質量比[（Ｃ）／（Ｂ）]が０．３～１０である、
経口用顆粒組成物。
【選択図】なし

Description

本発明は、経口用顆粒組成物に関する。

アミノ酸は、消化管障害の予防、糖尿病予防、脳血管及び心臓血管の疾患の予防、美肌維持促進、発毛育毛、アンチエイジング、栄養強化補助、免疫力増強、疲労回復、筋力強化等の生理機能を有することが知られており、このような生理機能を標榜した医薬品又は食品等が開発されている。

例えば、有効成分としてグルタミン酸、アルギニン又はグルタミン酸の塩基性アミノ酸塩を錠剤総重量に対して５０～９０重量％含有する崩壊錠剤（特許文献１）、親水性アミノ酸を含有する固形剤が矯味剤及び水溶性高分子物質を含む被覆剤により被覆された親水性アミノ酸含有製剤（特許文献２）、γ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）及び賦形剤を含有する持続性放出経口剤（特許文献３）、Ｌ－アルギニン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、二酸化珪素及びステアリン酸マグネシウムを特定量含む徐放性製剤（特許文献４）等が提案されている。

国際公開第２０１１－５９０７５号 国際公開第２０１０－１８６１４号 特表２０２０－５３４３０２号公報 特表２００８－５３６８５８号公報

医薬品、食品等の分野における経口用固形製剤の剤形として、例えば、錠剤、カプセル、顆粒、散剤が知られている。中でも、顆粒組成物は、口腔内に含んだときに唾液で溶解し、水なしでも摂取できることから、高齢者、小児や嚥下力の弱い患者にも摂取しやすい剤形として有用である。しかし、顆粒組成物の水溶解性が低いと、口腔内で異物感を伴い摂食感が悪いといった問題もある。
本発明者は、口腔内溶解性に優れる経口用顆粒組成物を開発すべく検討したところ、アミノ酸を高含有させると、粉末の状態のままで顆粒の状態になり難く、製造時に歩留まりが低下し、また口腔内で即座に溶解し難いという課題が存在することを見出した。
本発明の課題は、顆粒化の難しいアミノ酸を高含有しながらも、造粒性が良好であり、かつ口腔内で即座に溶解可能な経口用顆粒組成物を提供することにある。

本発明者は、上記課題に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、高濃度の（Ａ）アミノ酸及びその誘導体から選ばれる１種以上に、（Ｂ）セルロース誘導体と、（Ｃ）分子中に１以上のカルボキシ基を有する有機酸（以下、単に「有機酸」とも称する）とを特定の量比で共存させることで、顆粒化の難しいアミノ酸を高含有しながらも、造粒性が良好であり、かつ口腔内で即座に溶解可能な経口用顆粒組成物が得られることを見出した。

すなわち、本発明は、次の〔１〕～〔６〕を提供するものである。
〔１〕次の成分（Ａ）～（Ｃ）；
（Ａ）アミノ酸及びその誘導体から選ばれる１種以上 ２０質量％以上
（Ｂ）セルロース誘導体、及び
（Ｃ）分子中に１以上のカルボキシ基を有する有機酸
を含有し、
成分（Ｂ）と成分（Ｃ）の質量比質量比[（Ｃ）／（Ｂ）]が０．３～１０である、
経口用顆粒組成物。
〔２〕前記成分（Ａ）の含有量が０．１～１０質量％である、前記〔１〕記載の経口用顆粒組成物。
〔３〕前記成分（Ｂ）の含有量が０．１～２５質量％である、前記〔１〕又は〔２〕記載の経口用顆粒組成物。
〔４〕前記成分（Ｂ）がアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース及びヒドロキシアルキルアルキルセルロースから選ばれる１以上である、前記〔１〕～〔３〕のいずれか一に記載の経口用顆粒組成物。
〔５〕前記成分（Ｃ）が分子中に２つ以上のカルボキシ基を有する有機酸である、前記〔１〕～〔４〕のいずれか一に記載の経口用顆粒組成物。
〔６〕分子中に２つ以上のカルボキシ基を有する前記有機酸がリンゴ酸、酒石酸及びクエン酸から選択される１以上である、前記〔５〕記載の顆粒の製造方法。

本発明によれば、顆粒化の難しいアミノ酸を高含有しながらも、造粒性が良好であり、かつ口腔内で即座に溶解可能な経口用顆粒組成物の提供することができる。

本発明の経口用顆粒組成物は、次の成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）を含有し、成分（Ｂ）と成分（Ｃ）との質量比[（Ｃ）／（Ｂ）］が特定範囲内であることを特徴とするものである。以下、詳細に説明する。

＜（Ａ）アミノ酸又はその誘導体＞
アミノ酸としては、例えば、中性アミノ酸、酸性アミノ酸、塩基性アミノ及び芳香族アミノ酸のいずれでもよく、特に限定されない。また、アミノ酸は、Ｌ体でも、Ｄ体でもよく、これらの混合物（例えば、ラセミ体）でも構わない。アミノ酸は、１又は２以上含有することができる。

中性アミノ酸としては、例えば、グリシン、γ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、メチオニン、システイン、アスパラギン、グルタミン、プロリン、ヒドロキシプロリンを挙げることができる。
酸性アミノ酸としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸が挙げられる。
塩基性アミノ酸としては、例えば、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン、リジンを挙げることができる。
芳香族アミノ酸としては、例えば、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファンが挙げられる。
その他、上記４種以外のアミノ酸として、例えば、サルコシン、シトルリン、ノルバリン、ノルロイシン、α－アミノ酪酸、タウリン、ｔｅｒｔ－ロイシン、シクロロイシン、α－アミノイソ酪酸（２－メチルアラニン）、ペニシラミン、ホモセリンを挙げることができる。

本明細書において「アミノ酸誘導体」とは、上記したアミノ酸の末端カルボニル基、末端アミノ基、及びシステインのチオール基等の官能基の１又は２以上が置換基により置換されたアミノ酸の他、ペプチドを包含する概念である。置換基として、例えば、アルキル基、アシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、ニトロ基、スルフォニル基、各種保護基を挙げることができる。アミノ酸誘導体の具体例としては、例えば、Ｎ－γ－ニトロアルギニン、Ｓ－ニトロシステイン、Ｓ－メチルシステイン、Ｓ－アリルシステイン、バリンアミド、バリノール（２－アミノ－３－メチル－１－ブタノール）、メチオニンスルホキシド、Ｓ－メチルシステインスルホキシドが挙げられる。ペプチドの具体例としては、例えば、アスパラプロリンを挙げることができる。

中でも、成分（Ａ）としては、アミノ酸及びペプチドから選択される１以上が好ましく、中性アミノ酸、塩基性アミノ酸及びペプチドから選択される１以上がより好ましく、グリシン、γ－アミノ酪酸、アルギニン、オルニチン及びアスパラプロリンから選択される１以上が更に好ましい。

成分（Ａ）の含有量は２０質量％以上であるが、生理機能強化、歩留まり向上の観点から、経口用顆粒組成物中に、２５質量％以上が好ましく、３０質量％以上がより好ましく、３５質量％が更に好ましく、４０質量％以上がより更に好ましい。また、成分（Ａ）の含有量の上限値は特に限定されないが、歩留まり及び口腔内溶解性の観点から、９８質量％以下が好ましく、９５質量％以下がより好ましく、９０質量％以下が更に好ましく、８０質量％以下がより更に好ましい。そして、成分（Ａ）の含有量は、経口用顆粒組成物中に、好ましくは２０～９８質量％であり、より好ましくは２０～９５質量％であり、更に好ましくは２５～９５質量％であり、更に好ましくは３０～９５質量％であり、更に好ましくは３５～９０質量％であり、より更に好ましくは４０～８０質量％である。

＜（Ｂ）セルロース誘導体＞
本明細書において「セルロース誘導体」とは、置換基を有するセルロースをいい、置換基を有しないセルロース自体は含まれない。セルロース誘導体は、モノマー単位（グルコース）中の全ての水酸基の水素原子が置換基で置換される必要はなく、一部の水酸基の水素原子が置換基で置換されていればよい。置換基としては、例えば、アルキル基、アシル基、水酸基又はこれらの組み合わせを挙げることができる。モノマー単位中の置換基の個数は、好ましくは１～３個であり、更に好ましくは１個又は２個である。

成分（Ｂ）としては、例えば、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシセルロース又はそれらの塩を挙げることができる。（Ａ）セルロース誘導体は、１又は２以上を使用することができる。

塩としては、例えば、金属塩、酸付加塩、塩基との塩が挙げられる。金属塩としては、例えば、一価の金属（例えば、ナトリウム、カリウム）との塩、２価の金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）との塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば、無機酸（例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸）との塩、有機酸（例えば、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、モノメチル硫酸）との塩が挙げられる。塩基との塩としては、例えば、無機塩基（例えば、アンモニア）との塩、有機塩基（例えば、エチレンジアミン、プロピレンジアミン、エタノールアミン、モノアルキルエタノールアミン、ジアルキルエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン）との塩が挙げられる。中でも、塩としては、金属塩が好ましい。

アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース及びカルボキシアルキルセルロースにおけるアルキルは、鎖状でも、分岐鎖状でもよく、炭素数は１～１２が好ましく、１～６がより好ましく、１～４が更に好ましい。なお、アルキルを２以上有する場合、同一であっても、異なっていてもよい。

ヒドロキシアルキルアルキルセルロースは、ヒドロキシアルキル及びアルキルの双方を有するセルロースであり、例えば、ヒドロキシメチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシブチルメチルセルロースが挙げられる。

アルキルセルロースとしては、例えば、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、プロピルセルロース、ブチルセルロース、ペンチルセルロース、ヘキシルセルロースが挙げられる。

ヒドロキシアルキルセルロースとしては、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシヘキシルセルロースを挙げることができる。

カルボキシアルキルセルロースとしては、例えば、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシエチルセルロース、カルボキシプロピルセルロース、カルボキシブチルセルロース、カルボキシペンチルセルロース、カルボキシヘキシルセルロースが挙げられる。

中でも、成分（Ｂ）としては、歩留まり及び口腔内溶解性に優れる点で、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース及びヒドロキシアルキルアルキルセルロースから選ばれる１以上が好ましく、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース及びアルキルセルロースから選択される１以上がより好ましく、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースが更に好ましい。

成分（Ｂ）の含有量は、歩留まり及び口腔内溶解性の向上の観点から、経口用顆粒組成物中に、０．１質量％以上が好ましく、０．５質量％がより好ましく、１質量％以上が更に好ましく、１．５質量％以上がより更に好ましく、２質量％以上がより更に好ましく、また１０質量％以下が好ましく、９．５質量％以下がより好ましく、９質量％以下が更に好ましく、８．５質量％以下がより更に好ましく、８質量％以下がより更に好ましい。そして、成分（Ｂ）の含有量は、経口用顆粒組成物中に、好ましくは０．１～１０質量％であり、より好ましくは０．５～９．５質量％であり、更に好ましくは１～９質量％であり、より更に好ましくは１．５～８．５質量％であり、殊更に好ましくは２～８質量％である。

＜（Ｃ）分子中に１以上のカルボキシ基を有する有機酸＞
成分（Ｃ）としては、食品分野において一般的に使用されているものであれば特に限定されない。成分（Ｃ）は、エチレン性不飽和基を有していても、塩の形態であっても構わない。なお、成分（Ｃ）は、１又は２以上含有することができる。
成分（Ｃ）としては、例えば、一塩基有機酸、二塩基有機酸、三塩基有機酸又はそれらの塩を挙げることができる。一塩基有機酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、吉草酸、乳酸、グルコン酸が挙げられる。二塩基有機酸としては、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、リンゴ酸、酒石酸を挙げることができる。三塩基有機酸としては、例えば、クエン酸、アコニット酸が挙げられる。塩としては、例えば、金属塩が挙げられ、その具体例としては、上記において説明したものと同様のものを挙げることができる。

中でも、成分（Ｃ）としては、歩留まり及び口腔内溶解性の向上の観点から、分子中に２以上のカルボキシ基を有する有機酸が好ましく、二塩基有機酸及び三塩基有機酸から選択される１以上がより好ましく、リンゴ酸、酒石酸及びクエン酸から選択される１以上が更に好ましく、リンゴ酸及び酒石酸から選択される１以上がより更に好ましい。なお、水溶性粉体原料中に植物抽出物を含有する場合、リンゴ酸及び酒石酸の中では、味の観点から、リンゴ酸が好ましい。

成分（Ｃ）の含有量は、歩留まり向上の観点から、経口用顆粒組成物中に、０．１質量％以上が好ましく、０．３質量％以上がより好ましく、０．７質量％以上が更に好ましく、１．２質量％以上がより更に好ましく、１．５質量％以上がより更に好ましく、２質量％以上が殊更に好ましく、また口腔内溶解性向上の観点から、３０質量％以下が好ましく、２２質量％以下がより好ましく、１５質量％以下が更に好ましく、１０質量％以下がより更に好ましく、６質量％以下がより更に好ましく、３質量％以下が殊更に好ましい。そして、成分（Ｃ）の含有量は、経口用顆粒組成物中に、好ましくは０．１～３０質量％であり、より好ましくは０．３～２２質量％であり、更に好ましくは０．７～１５質量％であり、より更に好ましくは１．２～１０質量％であり、より更に好ましくは１．５～６質量％であり、殊更に好ましくは２～３質量％である。

成分（Ｂ）と成分（Ｃ）との質量比[（Ｃ）／（Ｂ）]は０．３～１０であるが、歩留まり向上の観点から、０．３５以上が好ましく、０．４５以上がより好ましく、０．６以上が更に好ましく、０．８以上がより更に好ましく、また口腔内溶解性の向上の観点から、９以下が好ましく、６以下がより好ましく、５以下が更に好ましく、３以下がより更に好ましい。そして、かかる質量比[（Ｂ）／（Ａ）]は、好ましくは０．３５～９であり、より好ましくは０．４５～６であり、更に好ましくは０．６～５であり、より更に好ましくは０．８～３である。

成分（Ｃ）と成分（Ａ）との質量比[（Ｃ）／（Ａ）]は、歩留まり向上の観点から、０．０１５以上が好ましく、０．０２以上がより好ましく、０．０３以上が更に好ましく、０．０４以上がより更に好ましく、また口腔内溶解性の観点から、１以下が好ましく、０．５以下がより好ましく、０．２以下が更に好ましく、０．０８以下がより更に好ましい。そして、かかる質量比[（Ｃ）／（Ａ）]は、好ましくは０．０１５～１であり、より好ましくは０．０２～０．５であり、更に好ましくは０．０３～０．２であり、より更に好ましくは０．０４～０．０８である。

成分（Ｂ）と成分（Ａ）との質量比[（Ｂ）／（Ａ）]は、歩留まり及び口腔内溶解性向上の観点から、０．０１以上が好ましく、０．０２以上がより好ましく、０．０４以上が更に好ましく、また同様の観点から、０．３以下が好ましく、０．１５以下がより好ましく、０．０８以下が更に好ましい。そして、かかる質量比[（Ｂ）／（Ａ）]は、好ましくは０．０１～０．３であり、より好ましくは０．０２～０．１５であり、更に好ましくは０．０４～０．０８である。

本発明の経口用顆粒組成物は、固形形態とするために、必要に応じて許容される担体を含有することができる。例えば、賦形剤（例えば、ワキシーコーンスターチ、サツマイモでんぷん、ジャガイモでんぷん等のでんぷん；キシリトール、ソルビトール、マルチトール、ラクチトール、還元パラチノース、トレハロース、パラチノース等の糖アルコール；乳糖；オリゴ糖；結晶セルロース；軽質無水ケイ酸；リン酸水素カルシウム等）、結合剤（例えば、ゼラチン、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プルラン、硬化油等）、崩壊剤（例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、二酸化ケイ素等）、嬌味剤（例えば、ステビア等）、増量剤、界面活性剤、分散剤、緩衝剤、酸化防止剤、保存剤、品質安定剤、希釈剤等の担体が挙げられる。
更に、本発明の経口用顆粒組成物は、嗜好性等を高めるために、酸味料、甘味料、ビタミン、ミネラル、香料、果汁、植物抽出物、エステル、色素、乳成分、ココアパウダー、調味料、植物油脂等の添加剤を１又は２以上を含有することができる。なお、担体及び添加剤の含有量は、本発明の目的を損なわない範囲内で適宜設定することが可能である。

次に、本発明の経口用顆粒組成物の製造方法について説明する。
＜湿式造粒＞
本発明においては、例えば、経口用顆粒組成物を湿式造粒により製造することができる。湿式造粒は公知の方法を採用することができるが、例えば、流動層造粒、押出造粒、撹拌造粒、転動造粒を挙げることができる。湿式造粒は、２以上の造粒法を組み合わせて行っても、１つの造粒法を２回以上行っても構わない。なお、造粒する際に、雰囲気を窒素等の不活性ガスで置換してもよい。中でも、湿式造粒としては、歩留まり及び口腔内溶解性の向上の観点から、流動層造粒又は押出造粒が好ましい。

本発明においては、成分（Ａ）を湿式造粒する際に、成分（Ｂ）及び成分（Ｃ）を、結合液と共存させた状態で、かつ上記において説明した割合で使用するが、成分（Ｂ）、成分（Ｃ）及び結合液の３者を共存させる態様として、次の（ｉ）～（iii）を挙げることができる。
（ｉ）成分（Ａ）及び結合液のうちの少なくとも一方が、成分（Ｂ）及び成分（Ｃ）を含む
（ii）成分（Ａ）が成分（Ｂ）を含み、結合液が成分（Ｃ）を含む
（iii）成分（Ａ）が成分（Ｃ）を含み、結合液が成分（Ｂ）を含む

中でも、歩留まり及び口腔内溶解性の向上の観点から、上記した（ｉ）又は（ii）の態様が好ましく、（ｉ）の態様がより好ましく、成分（Ａ）が成分（Ｂ）及び成分（Ｃ）を含む態様が更に好ましい。

結合液はエタノール以外の成分を含んでいても構わないが、例えば、エタノール、エタノール水溶液を使用することができる。
エタノールとしては、食品に用いることが可能なエタノールであれば特に限定されず、例えば、日本薬局方において指定されている純度９９．５％以上の無水エタノールを挙げることができる。
また、エタノール水溶液は、例えば、エタノールを水で希釈した水溶液を用いることができる。この場合、水とエタノールの混合比は特に限定されないが、エタノールが過剰であることが好ましい。例えば、エタノール水溶液中の水／エタノールの容量比は、好ましくは１／９９～４０／６０であり、より好ましくは２／９８～３５／６５であり、更に好ましくは３／９７～３０／７０である。なお、エタノール水溶液は、市販されているエタノール製剤、例えば、９５％エタノールの他、酒精を用いてもよい。酒精としては、食用として供されるものであれば特に限定されないが、例えば、澱粉質や糖類を含有する天然原料から酵母の酒精発酵作用で生成したもの、又はこれらの成分を含むものがあり、清酒、焼酎、ワイン、ウイスキー、ブランデー等の酒類、みりん等の発酵調味料等のように、エタノールを含有する液を用いることができる。

結合液の使用量は、歩留まり向上の観点から、粉体総量１００質量部に対して、５質量部以上が好ましく、１０質量部以上がより好ましく、１７質量部以上が更に好ましく、また口腔内溶解性の向上の観点から、５０質量部以下が好ましく、４０質量部以下が好ましく、２５質量部以下が更に好ましい。そして、粉体総量１００質量部に対する結合液の使用量は、好ましくは５～５０質量部であり、より好ましくは１０～４０質量部であり、更に好ましくは１７～２５質量部である。なお、ここでいう「粉体総量」とは、経口用顆粒組成物の製造原料から結合液を除いた残分の総量である。

本発明の経口用顆粒組成物の製造方法は、造粒法に応じて適宜条件を選択すればよいが、好適な態様の一例として、次の方法を挙げることができる。例えば、水溶性粉体原料を、混合工程、混練工程及び造粒工程、必要により乾燥工程、整粒工程、篩分け工程に供することよって製造することができる。

〔混合〕
先ず、例えば、成分（Ａ）、成分（Ｂ）及び成分（Ｃ）、必要に応じて他の成分を混合する。成分（Ｂ）と成分（Ｃ）との質量比は、上記において説明したとおりである。なお、原料の形態は、ハンドリング性の観点から、固体が好ましく、粉末が更に好ましい。原料の混合方法としては、原料の各成分を均一に混合できる方法であれば、いかなる方法でもよい。混合機械としては、例えば、コンテナミキサー、Ｖ型混合機、リボン型混合機、高速攪拌混合機（ハイスピードミキサー）等が挙げられる。混合温度は特に限定されないが、好ましくは１０～３５℃であり、更に好ましくは１５～２５℃である。また、混合時間も特に限定されないが、好ましくは０．５～５分間であり、更に好ましくは１～３分間である。

〔混練〕
次に、混合物に結合液を添加して混練する。また、結合液には、必要により結合剤を添加してもよく、結合剤は製剤学的に許容できるものであれば特に限定はされないが、例えば、単糖類、二糖類、多糖類又はこれらの２以上の組み合わせを挙げることができる。なお、結合剤の添加量は、造粒が可能である量であれば特に制限はない。

〔造粒〕
次に、混錬物を造粒する。造粒方法としては公知の方法を採用することができるが、所望の粒子径の顆粒を得やすく、粒子径の制御が容易であることから、押出造粒が好ましい。押出造粒とは、結合液を加えて混練し、可塑性を付与した粉末を多数の穴のあいたスクリーン又は所定の孔径を有するダイスからスクリュー、ローラー等により押出して造粒する方法をいう。造粒機械としては、例えば、横押出し式造粒機、前押し出し式造粒機、ドーム押出し式造粒機、ディスクペレッター式造粒機、リングダイ式造粒機、バスケット式造粒機、オシレーティング式造粒機、シリンダー式造粒機等が挙げられる。造粒条件は、適宜設定可能であるが、摂取時の誤嚥防止、即溶性の良好な顆粒嵩比重を得るために、孔径０．５～２ｍｍ程度の押出し孔を用いることが好ましく、０．８～１．２ｍｍの押し出し孔を用いることがより好ましい。

〔乾燥〕
造粒物の乾燥は、通常の乾燥方法によって行うことができる。乾燥機としては、例えば、恒温乾燥機、通風乾燥機、流動層乾燥機、減圧乾燥機、真空乾燥機等が挙げられる。乾燥条件は、適宜設定することが可能である。

〔整粒・篩分け〕
必要に応じて、造粒物を整粒工程に供することにより、所望の粒子径に制御することができる。例えば、所定の孔径を有する篩、電動式篩等で篩過させればよい。

＜製品形態＞
本発明の経口用顆粒組成物は、常温（２０℃±１５℃）において固体であり、経口摂取に好ましく適用される。ここで、本明細書において「顆粒」とは、粉体原料の凝集体をいう。
本発明の経口用顆粒組成物は、メジアン径が通常０．５～２．０ｍｍの範囲内である。
本発明の経口用顆粒組成物の水分含量は、通常５質量％以下であり、好ましくは４質量％以下である。

本発明の経口用顆粒組成物は、食品として提供されてもよいし、経口投与用の医薬品として提供されてもよいが、好ましくは食品である。また、本発明の経口用顆粒組成物を打錠し、錠剤として用いてもよい。更に、本発明の経口用顆粒組成物は、食品や医薬品用の容器や袋に収容してもよく、例えば、紙、プラスチック、ガラス、金属製の容器や袋等に収容する態様が挙げられる。また、１回の経口摂取量ごとに小分け包装してもよい。中でも、１回の経口摂取量（例えば、１～２ｇ程度）ごとに小分け包装された形態（スティック包装、分包包装等）が好ましい。包材としては、通常、食品や医薬品に使用されているものであれば限定されないが、例えば、アルミ箔、合成樹脂（ポリエチレンテレフタレート等）、ラミネート紙等を組み合わせたものが使用できる。容器内及び包材内は、品質維持の観点から、窒素ガスを充填してもよい。

＜用法＞
本発明の経口用顆粒組成物は、水なし又は少量の水とともに経口摂取することが好ましい。水の量は、好ましくは１００ｍＬ以下、更に好ましくは５０ｍＬ以下、更に好ましくは２０ｍＬ以下である。

以下、実施例及び比較例によって本発明を更に具体的に説明するが、これらの実施例は本発明を限定するものではない。

１．アミノ酸又はその誘導体の分析
グリシン、アルギニン、γ－アミノ酪酸は、次のアミノ酸自動分析法で求めた。すなわち、試料０．５ｇを精秤後、１０ｗ／ｖ％スルホルサリチル酸溶液２５ｍＬを加え、さらに、３ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を加え混和する。その後、クエン酸ナトリウム緩衝液でｐＨ２．２に調製し、１００ｍＬに定容したものを、メンブレンフィルター（ＧＬクロマトディスク１３Ａ，孔径０．２μｍ，ジーエルサイエンス（株））にて濾過後、分析に供する。

分析条件は次の通りである。
アミノ酸自動分析計操作条件
・機種 ：ＪＬＣ－５００／Ｖ（日本電子株式会社）
・カラム ：ＬＣＲ－６，φ４ｍｍ×１２０ｍｍ（日本電子株式会社）
・移動相 ：クエン酸リチウム緩衝液（Ｐ－１２～Ｐ－１５，Ｐ－２１）（日本電子株式会社）
・反応液 ：日本電子用ニンヒドリン発色液キット－II（和光純薬工業株式会社）
・流量 ：移動相０．５０ｍＬ／ｍｉｎ，反応液０．３０ｍＬ／ｍｉｎ
・測定波長：５７０ｎｍ

２．セルロース誘導体の分析
セルロース誘導体の分析は、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ）法により、次に示す方法にしたがって行った。
分析機器の装置構成は次の通りである。
・検出器 ：Ｓｈｏｄｅｘ ＲＩ
・カラム ：Ｓｈｏｄｅｘ ＯＨｐａｃ ＳＢ－８０６Ｍ ＨＱ
（８．０ｍｍ Ｉ.Ｄ.×３００ｍｍ）×２

分析条件は次の通りである。
・カラム温度：４０℃
・移動相 ：０．１Ｍ ＮａＣｌ ａｑ.
・流量 ：１ｍＬ／ｍｉｎ
・試料注入量：２０μＬ

３．有機酸（カルボン酸）の分析
試料１０ｇに５％過塩酸５ｍＬを加え、水で５０ｍＬに定容する。これを必要に応じて各種カルボン酸の検量線の範囲内に入るように水で希釈したものを試験溶液とする。試験溶液を高速液体クロマトグラフに注入し、電気伝導度を測定し、各種カルボン酸を検量線より算出する。

・分離カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ ＳＣＲ－１０２Ｈ（島津製作所製）
・移動相 ：５ｍｍｏｌ／Ｌ ｐ－トルエンスルホン酸
・検出試薬 ：５ｍｍｏｌ／Ｌ ｐ－トルエンスルホン酸、
１００μｍｏｌ／Ｌ ＥＤＴＡ、
２０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ緩衝液
・注入量 ：１０μＬ
・流量 ：０．８ｍＬ／分
・電気伝導度検出器：ＣＤＤ－１０ＡＶＰ（島津製作所製）
・温度 ：４０℃

４．経口用顆粒組成物の評価
（１）造粒判定
下記の要件（ａ）～（ｃ）のすべてを満たす場合は、「造粒可」と判断した。一方、（ａ）を満たさない場合には、造粒することができず、また（ｂ）及び（ｃ）のうち１以上を満たさない場合には、服用時にむせる等の咽喉の課題を生ずる可能性があることから、いずれも「造粒不可」と判断した。
（ａ）造粒時、押出し造粒機に表示される造粒機負荷［電流値：Ａ］が、限度（３．６Ａ）を越えないこと
（ｂ）経口用顆粒組成物のメジアン径（Ｄ５０）が、０．５～２．０ｍｍの範囲内にあること
（ｃ）歩留まりが７０％以上であること

（２）歩留まり
歩留まりの評価は乾燥時に併せて実施した。具体的には、各実施例及び比較例に記載の押出し造粒にて得た各経口用顆粒組成物について、流動層乾燥機（ミゼットドライヤーＭＤＧ－８０）を用いて、吸気温度８０℃、風量１．１ｍ^３／ｍｉｎにて１．６分間乾燥したのち、３０メッシュ（目開き５００μｍ）のステンレス篩を用いて篩別し、３０メッシュ篩を篩過しなかった経口用顆粒組成物の質量を測定し、下記式により歩留まりを算出した。

歩留まり[％]＝Ｐ／Ｑ×１００
〔式中、Ｐは、３０メッシュオンの経口用顆粒組成物の質量を示し、Ｑは、押出し造粒により回収した経口用顆粒組成物の質量を示す。〕

（３）溶解性（９０％溶解時間）
電気伝導時計（ＨＯＲＩＢＡ ＥＳ－７１）を用い、２００ｇのイオン交換水を満たしたビーカーに、実施例及び比較例で得られた各経口用顆粒組成物１．５ｇを加えた時の電気伝導度［ｍＳ/ｍ］の変化を２秒毎に経時的に測定した。経口用顆粒組成物を溶解後、電気伝導度の値が１０秒以上変動しなくなったポイントを経口用顆粒組成物の１００％溶解点とした。１００％溶解点の電気伝導度の値に０．９を乗じて、その値を経口用顆粒組成物の９０％溶解点とし、９０％溶解点の電気伝導度に達した時点を９０％溶解時間とした。なお、電気伝導度の値は、小数点以下はフレの範疇とする。

（４）メジアン径
Ｃａｍｓｉｚｅｒ ＸＴ（ヴァーダー・サイエンティフィック社製）に、実施例及び比較例で得られた各経口用顆粒組成物３ｇを供し、下記の測定条件により、経口用顆粒組成物をデジタル画像解析することでメジアン径（Ｄ５０）を測定した。なお、メジアン径は、経口用顆粒組成物を３回測定したときの平均値とした。

・Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ [ｋＰａ]：３０
・測定範囲 ：１μｍ～２０００μｍ
・測定粒子数：約１００万粒子
・測定停止 ：粒子が写っていない画像数が１５０（１秒間に３００画像撮影）

実施例１
γ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）と、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、品番ＳＥ－０３、信越化学株式会社製）と、リンゴ酸と、マルチトールと、ワキシーコーンスターチを、表１に表す割合（質量％）で均一に混合して粉末混合物を調製した。そこに、粉末混合物に対して、２０質量％の９９．５％エタノールを結合液として添加し、均一にいきわたるよう混錬した。混練後の粉末混合物を押出し造粒機（株式会社ダルトン製、マルチグランＭＧ－５５－１）を用いて、孔径０．８ｍｍのスクリーンにて造粒し、得られた造粒物を、流動層乾燥機（ミゼットドライヤーＭＤＧ－８０）を用いて、吸気温度８０℃、風量１．１ｍ^３／ｍｉｎにて１．６分間乾燥し、経口用顆粒組成物を得た。そして、得られた経口用顆粒組成物について、分析、評価を行った。その結果を表１に示す。

実施例２
γ－アミノ酪酸に代えてグリシンを用い、表１に示す各配合成分量に変更したこと以外は、実施例１と同様の操作により経口用顆粒組成物を得た。そして、得られた経口用顆粒組成物について、分析、評価を行った。その結果を表１に示す。

実施例３
グリシンに代えてアルギニンを用いたこと以外は、実施例２と同様の操作により経口用顆粒組成物を得た。そして、得られた経口用顆粒組成物について、分析、評価を行った。その結果を表１に示す。

実施例４
表１に示す各成分量に変更したこと以外は、実施例２と同様の操作により経口用顆粒組成物を得た。そして、得られた経口用顆粒組成物について、分析、評価を行った。その結果を、実施例２の結果とともに表２に示す。

実施例５
ワキシーコーンスターチを用いずに、表３に表す各成分量に変更したこと以外は、実施例２と同様の操作により経口用顆粒組成物を得た。そして、得られた経口用顆粒組成物について、分析、評価を行った。その結果を表３に示す。

実施例６
リンゴ酸を表３に表す量に増量したこと以外は、実施例５と同様の操作により経口用顆粒組成物を得た。そして、得られた経口用顆粒組成物について、分析、評価を行った。その結果を表３に示す。

実施例７
リンゴ酸を表３に表す量に増量し、粉末混合物に対して１０質量％の９９．５％エタノールを結合液として添加したこと以外は、実施例５と同様の操作により経口用顆粒組成物を得た。そして、得られた経口用顆粒組成物について、分析、評価を行った。その結果を表３に示す。

比較例１
リンゴ酸を用いなかったこと以外は、実施例５と同様の操作により経口用顆粒組成物を得た。そして、得られた経口用顆粒組成物について、分析、評価を行った。その結果を表３に示す。なお、造粒判定において「不可」と評価されたため、溶解性の評価は行わなかった。

比較例２
リンゴ酸を表３に表す量に減量したこと以外は、実施例５と同様の操作により経口用顆粒組成物を得た。そして、得られた経口用顆粒組成物について、分析、評価を行った。その結果を表３に示す。なお、造粒判定において「不可」と評価されたため、溶解性の評価は行わなかった。

表１～３から、（Ａ）アミノ酸及びその誘導体から選ばれる１種以上を特定量以上含有する経口用顆粒組成物に、（Ｂ）セルロース誘導体及び（Ｃ）有機酸を特定の量比で含有させることで、顆粒化の難しいアミノ酸を高含有しながらも、造粒性がよく口腔内で即座に溶解可能な経口用顆粒組成物が得られることがわかる。

Claims (6)

1. 次の成分（Ａ）～（Ｃ）；
   （Ａ）アミノ酸及びその誘導体から選ばれる１種以上 ２０質量％以上
   （Ｂ）セルロース誘導体、及び
   （Ｃ）分子中に１以上のカルボキシ基を有する有機酸
   を含有し、
   成分（Ｂ）と成分（Ｃ）との質量比[（Ｃ）／（Ｂ）]が０．３～１０である、
   経口用顆粒組成物。
2. 前記成分（Ａ）の含有量が０．１～１０質量％である、請求項１記載の経口用顆粒組成物。
3. 前記成分（Ｂ）の含有量が０．１～２５質量％である、請求項１又は２記載の経口用顆粒組成物。
4. 前記成分（Ｂ）がアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース及びヒドロキシアルキルアルキルセルロースから選ばれる１以上である、請求項１～３のいずれか１項に記載の経口用顆粒組成物。
5. 前記成分（Ｃ）が分子中に２つ以上のカルボキシ基を有する有機酸である、請求項１～４のいずれか１項に記載の経口用顆粒組成物。
6. 分子中に２つ以上のカルボキシ基を有する前記有機酸がリンゴ酸、酒石酸及びクエン酸から選択される１以上である、請求項５記載の顆粒の製造方法。