JP2023052839A - 自己免疫状態および炎症状態を治療するための方法および組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】炎症反応または自己免疫反応を阻害するためおよび免疫寛容を誘導するための組成物および方法を提供する。
【解決手段】IL-10と機能的に連結された抗DC-ASGPR抗体を含む、対象において免疫寛容を誘導する、対象において炎症反応もしくは自己免疫反応を阻害する、炎症反応を有するかもしくは炎症反応を発症するリスクのある対象においてT細胞応答を抑制する、または自己免疫疾患もしくは炎症状態を予防もしくは治療するための薬学的組成物であって、自己免疫疾患または炎症性状態に関連する抗原を含有しない。
【選択図】なし

Description

本出願は、2014年5月16日に出願された米国仮特許出願第61／994,239号、および2014年6月19日に提出された米国仮特許出願第62／014,504号に対する優先権の恩典を主張し、これらは両方ともその全体が参照により本明細書に組み入れられる。

本発明は、米国国立アレルギー感染症研究所（National Institute of Allergy and Infectious Disease）／米国国立衛生研究所（National Institutes of Health）によって授与された助成金1R56AI105066-01号および助成金2.1R01AI105066-01A1号の下で、政府の援助を受けて行われた。米国政府は本発明において一定の権利を有する。

1．発明の分野
本発明は全体として、医学の分野に関する。より詳細には、本発明は、抗原に対する寛容性を強化するため、ならびに炎症性障害および自己免疫障害を治療するための薬学的組成物に関する。

2．背景
自己免疫疾患および炎症性疾患は、体内に通常存在する物質および組織に対する身体の異常免疫応答が原因で起こる。これはある特定の臓器に限局していることもあれば（例えば、自己免疫性甲状腺炎の場合）、または種々の場所にある特定の組織が罹病することもある（例えば、肺および腎臓の両方で基底膜を冒すことがあるグッドパスチャー病）。自己免疫疾患および自己炎症性疾患には米国だけでも5000万人にも及ぼす人々が罹患しているが、自己免疫の原因は未だに解明されていない。

これらの疾患の治療は、典型的には、免疫抑制、つまり免疫応答を低下させる薬物療法を用いて行われる。シクロスポリン、タクロリムス、メトトレキサート、または抗TNFa／IL-6などの免疫抑制剤を用いる従来の免疫療法は、宿主において非病原性T細胞を含むT細胞の機能を非特異的に抑制する。このため、これらの免疫抑制剤（immunesuppressant）を用いる治療では、多くの場合、結果として重症感染症の発症がもたらされ、時には致死的な転帰につながることもある。当技術分野には、全体的な免疫抑制を伴わずに自己免疫応答を治療する治療薬に対する必要性がある。

本開示は、IL-10またはその断片と機能的に連結されたAPCターゲティング抗体を用いて対象におけるAPCの病態生理学的機能を抑制しかつ変化させるために、抗炎症サイトカインのIL-10を抗原提示細胞（APC）に送達するための方法および組成物を提供することによって、当技術分野における必要性に応える。患者におけるAPCに対する抗炎症サイトカインの標的送達は、患者においてより有効かつ長期的な免疫寛容をもたらすと予想される。したがって、本開示の局面は、それを必要とする対象において炎症反応または自己免疫反応を阻害するための方法であって、対象に、IL-10またはその断片と機能的に連結された抗原提示細胞（APC）ターゲティング抗体の治療的有効量を投与する段階を含む、方法に関する。

いくつかの態様において、本開示は、それを必要とする対象において移植片対宿主病を予防または治療するための方法であって、対象に、IL-10またはその断片と機能的に連結されたDC-ASGPRの治療的有効量を投与する段階を含む、方法に関する。

さらなる局面は、それを必要とする対象において免疫寛容を誘導する方法であって、対象に、IL-10またはその断片と機能的に連結されたAPCターゲティング抗体の治療的有効量を投与する段階を含む、方法に関する。他の局面は、炎症反応を有するかまたは炎症反応を発症するリスクのある対象に、IL-10またはその断片と機能的に連結されたAPCターゲティング抗体の治療的有効量を投与する段階によって、対象においてT細胞応答を抑制する方法に関する。

「機能的に連結された」という用語は、標的部位での結合の前に2つの構成要素が組み合わされて活性複合体を形成する状況のことを指す。例えば、コヒーシン-ドックリン複合体を構成する二つのうち片方とコンジュゲートされた抗体、および、コヒーシン-ドックリン複合体のもう片方と複合体化したサイトカイン（例えば、IL-10）または他の分子（例えば、抗原）は、コヒーシン分子およびドックリン分子の複合体化を通じて機能的に連結される。機能的に連結されたという用語は、2つの分子をコンジュゲートさせて1つにする共有結合または化学結合のことも指す。

さらに別の局面は、宿主免疫系の非特異的抑制を伴わずに、望まれない免疫応答および／または異常な免疫応答を治療するための方法および組成物に関する。特に、抗DC-ASGPR抗体またはその抗原結合性断片は、抗病原体抗原特異的調節性T細胞を生成させるため、および／または病原性T細胞応答を低下させるために、本明細書に記載の組成物および方法に用いることができる。

「抗病原体抗原特異的調節性T細胞」という用語は、有益な特性および治療特性を有するT細胞のことを指す。1つの態様において、抗病原体抗原特異的調節性T細胞は、アロ抗原特異的調節性T細胞である。別の態様において、抗病原体抗原特異的調節性T細胞はIL-10を産生するものである。抗病原体抗原特異的調節性T細胞はCD4+ T細胞であってもよい。

病原性T細胞応答という用語は、自己免疫疾患の病態または移植片対宿主病（GVHD）もしくは移植片拒絶反応の病態の一因となる、異常なT細胞応答または望まれないT細胞応答のことを指す。1つの態様において、病原性T細胞応答は同種異系T細胞応答である。1つのさらなる態様において、病原性T細胞応答は、同種異系CD4+ T細胞およびCD8+ T細胞を含む。1つの態様において、病原性T細胞応答は、組織移植片の免疫細胞を含むものである。

本開示の1つのさらなる局面は、それを必要とする対象においてGVHDを予防または治療するための方法であって、対象に、抗DC-ASGPR抗体またはその抗原結合性断片を投与する段階を含む、方法に関する。

移植片対宿主病（GVHD）は、同種異系組織移植後によく起こる合併症である。これは幹細胞移植または骨髄移植に伴ってみられることが一般的であるが、この用語は他の形態の組織移植片にも適用する。組織（移植片）中の免疫細胞（白血球）はレシピエント（宿主）を「異質」であると認識する。移植された免疫細胞は次に、宿主の体細胞を攻撃する。用いられる血液製剤が放射線照射を受けていない場合には、輸血の後にGVHDが起こることもある。

別の場合に、本開示は、それを必要とする対象において移植片拒絶反応を予防または治療するための方法であって、対象に、抗DC-ASGPR抗体またはその抗原結合性断片を投与する段階を含む、方法を説明する。

移植片拒絶反応は、移植組織がレシピエントの免疫系によって拒絶され、それが移植組織を破壊する場合に起こる。移植片拒絶反応は、移植拒絶反応または宿主対移植片病と呼ばれることもある。

ある特定の態様において、抗体または抗原結合性断片は、DC-ASGPRと特異的に結合して、DC-ASGPRを活性化する。DC-アシアロ糖タンパク質受容体（DC-ASGPR）は、免疫受容活性化チロシンモチーフ様モチーフを保有するスカベンジャー受容体である。ASGPRは、ASGR1、ASGPR1、CLEC4H1、およびHL-1としても知られる。1つの態様において、抗体またはその抗原結合性断片はヒトDC-ASGPRと結合する。

いくつかの態様において、APCターゲティング抗体は、ランゲルハンス細胞、マクロファージ、樹状細胞、B細胞、および末梢血単核細胞の群のうち1つまたは複数のAPCをターゲティングする。さらなる態様において、APCターゲティング抗体は、MHCクラスI、MHCクラスII、CD1d、CD2、CD3、CD4、CD8、CD11b、CD14、CD15、CD16、CD19、CD20、CD29、CD31、CD40、CD43、CD44、CD45、CD54、CD56、CD57、CD58、CD83、CD86、CMRF-44、CMRF-56、DCIR、DC-ASGPR、CLEC-6、CD40、BDCA-2、MARCO、DEC-205、マンノース受容体、ランゲリン、DECTIN-1、B7-1、B7-2、IFN-γ受容体、IL-2受容体、ICAM-1、Fcγ受容体、LOX-1、およびASPGRと特異的に結合する抗体より選択される。

他の態様において、APCターゲティング抗体はランゲルハンス細胞をターゲティングする。ランゲルハンス細胞に対するAPCターゲティング抗体の一例は抗ランゲリンである。さらなる態様において、APCターゲティング抗体はマクロファージをターゲティングする。例えば、APCターゲティング抗体は抗MARCOであってよい。

さらに別の態様において、APCターゲティング抗体は、樹状細胞、B細胞、およびマクロファージの群のうち1つまたは複数のAPCをターゲティングする。具体的な態様において、APCターゲティング抗体は樹状細胞をターゲティングする。いくつかの態様において、APCターゲティング抗体は抗CD40を含む。さらなる態様において、抗CD40抗体は抗CD40クローン12E12またはその断片を含む。実施例1に示されるように、抗CD40（12E12）-IL-10はCD86の発現を抑制した。いくつかの態様において、抗CD40抗体は、SEQ ID NO：31～33および37～39の配列を有する1つまたは複数のCDRを含む。他の態様において、抗CD40抗体は、SEQ ID NO：31～33の1つまたは複数のCDRを含む重鎖を含む。さらなる態様において、抗CD40抗体は、SEQ ID NO：37～39の1つまたは複数のCDRを含む軽鎖を含む。

具体的な態様において、抗CD40抗体は、3つのCDRを含む重鎖を含むヒト化抗体であり、CDR1はSEQ ID NO：31を含み、CDR2はSEQ ID NO：32を含み、かつCDR3はSEQ ID NO：33を含む。さらなる態様において、抗CD40抗体は、3つのCDRを含む軽鎖を含むヒト化抗体であり、CDR1はSEQ ID NO：37を含み、CDR2はSEQ ID NO：38を含み、かつCDR3はSEQ ID NO：39を含む。

いくつかの態様において、APCターゲティング抗体は、抗DC-ASGPRまたは抗デクチン-1を含む。抗DC-ASGRPまたは抗デクチン-1は、当技術分野において公知であるものまたは本明細書に記載されたものであってよい。いくつかの態様において、抗体は、SEQ ID NO：3、8、62、64、66、または68の配列より選択されるアミノ酸配列を含む可変領域を含む。いくつかの態様において、抗体は、SEQ ID NO：1、7、61、63、65、67、または69～72の配列より選択されるアミノ酸配列を有する重鎖または軽鎖を含む。いくつかの態様において、抗体は、SEQ ID NO：1、3、7、8、61、62、63、64、65、66、67、または68～72の可変領域由来、重鎖由来、または軽鎖由来の1つまたは複数のCDRを含む。

いくつかの態様において、APCターゲティング抗体は抗DCIRを含む。具体的な態様において、抗DCIR抗体は抗DCIRクローン9E8またはその断片を含む。さらなる態様において、抗DCIR抗体は、SEQ ID NO：18～20または24～26の配列を有する1つまたは複数のCDRを含む。他の態様において、抗DCIR抗体は、SEQ ID NO：18～20の1つまたは複数のCDRを含む重鎖を含む。さらに別の態様において、抗CD40抗体は、SEQ ID NO：24～26の1つまたは複数のCDRを含む軽鎖を含む。

本開示のある特定の局面は、それを必要とする対象において炎症反応もしくは自己免疫反応を阻害するためまたは寛容を誘導するための方法であって、対象に、IL-10またはその断片と機能的に連結された抗CD40抗体の治療的有効量を投与する段階を含み、抗CD40が、SEQ ID NO：31（CDR1）、SEQ ID NO：32（CDR2）、およびSEQ ID NO：33（CDR3）のアミノ酸配列を含む3つの重鎖CDRならびにSEQ ID NO：37（CDR1）、SEQ ID NO：38（CDR2）、およびSEQ ID NO：39（CDR3）のアミノ酸配列を含む3つの軽鎖CDRを有するヒト化抗体である、方法に関する。

さらなる局面は、それを必要とする対象において炎症反応もしくは自己免疫反応を阻害するためまたは寛容を誘導するための方法であって、対象に、IL-10またはその断片と機能的に連結された抗DCIR抗体の治療的有効量を投与する段階を含み、抗DCIRが、抗DCIR 9E8重鎖の可変領域（SEQ ID NO：17）由来の3つの重鎖CDRおよび抗DCIR 9E8軽鎖の可変領域（SEQ ID NO：23）由来の3つの軽鎖CDRを有するヒト化抗体である、方法に関する。

さらなる局面は、それを必要とする対象において炎症反応または自己免疫反応を阻害するための方法であって、対象に、IL-10またはその断片と機能的に連結された抗DC-ASGPR抗体の治療的有効量を投与する段階を含み、抗DC-ASGPR抗体が、SEQ ID NO：3と8、SEQ ID NO：58と60、SEQ ID NO：62と64、もしくはSEQ ID NO：66と68より選択される抗DC-ASGPR重鎖と抗DC-ASGPR軽鎖の対の可変領域由来の3つの重鎖CDRおよび3つの軽鎖CDRを有するヒト化抗体であるか；またはSEQ ID NO：69と70およびSEQ ID NO：71と72より選択される抗DC-ASGPR重鎖と抗DC-ASGPR軽鎖の対の重鎖由来および軽鎖由来の3つの重鎖CDRおよび3つの軽鎖CDRを有するヒト化抗体である、方法に関する。

いくつかの態様において、APCターゲティング抗体またはその抗体コンジュゲートもしくは抗原結合性断片は、SEQ ID NO：1、2、3、7、8、10、11、13、15～20、22～26、28～33、35～39、または45～114（またはこの中から派生する任意の範囲）のいずれかのAPCターゲティング抗体または抗原結合性断片に対して、少なくともまたは最大で70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、または99％（またはこの中から派生する任意の範囲）同一であるかまたは類似しているアミノ酸配列を含む。さらなる態様において、APCターゲティング抗体コンジュゲート、またはその抗原結合性断片は、SEQ ID NO：3、8、17、23、30、36、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、79、81、83、85、87、89、108、110、112、および114として本明細書に記載のAPCターゲティング抗体可変領域に対して、少なくともまたは最大でも70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、または99％（またはこの中から派生する任意の範囲）同一であるかまたは類似しているアミノ酸配列を含む可変領域を含む。さらなる態様において、抗体は、SEQ ID NO：2、3、7、8、11、13、16、17～20、22～26、29～33、35～39、または45～114（またはこの中から派生する任意の範囲）のいずれか1つの中のCDRに対応するアミノ酸配列を有するCDRを含む。いくつかの態様において、抗体は、SEQ ID NO：18～20、24～26、31～33、または37～39のCDRを含む。さらなる態様において、APCターゲティング抗体、またはその抗原結合性断片は、SEQ ID NO：1、2、7、10、11、13、15、16、22、28、29、35、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69～78、80、82、84、86、88、90～107、109、111、または113のいずれかのAPCターゲティング抗体または抗原結合性断片に対して、少なくともまたは最大でも70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、または99％（またはこの中から派生する任意の範囲）同一であるかまたは類似している重鎖または軽鎖アミノ酸配列を含む。ある特定の態様において、抗体コンジュゲート、またはその抗原結合性断片は、本明細書に記載のAPCターゲティング抗体の重鎖可変領域由来および／または軽鎖可変領域由来のCDR1、CDR2、および／またはCDR3を含む。ある特定の態様において、抗体コンジュゲートまたはその抗原結合性断片は、本明細書に記載のAPCターゲティング抗体の軽鎖可変領域由来の3つすべてのCDRおよび／または重鎖可変領域由来の3つすべてのCDRを含む。

ある特定の態様において、抗体または抗原結合性断片は、DC-ASGPRと特異的に結合して、DC-ASGPRを活性化する。DC-アシアロ糖タンパク質受容体（DC-ASGPR）は、免疫受容活性化チロシンモチーフ様モチーフを保有するスカベンジャー受容体である。ASGPRは、ASGR1、ASGPR1、CLEC4H1、およびHL-1としても知られることがある。1つの態様において、抗体またはその抗原結合性断片は、ヒトDC-ASGPRと結合する。

いくつかの態様において、本明細書に記載の方法および組成物の抗体または抗原結合性断片は、抗DC-ASGPR抗体であり、SEQ ID NO：2、3、7、8および61～72（またはこの中から派生する任意の範囲）のいずれかのDC-ASGPR抗体または抗原結合性断片に対して少なくともまたは最大で70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％または99％（またはこの中から派生する任意の範囲）同一であるかまたは類似しているアミノ酸配列を含む。1つのさらなる態様において、DC-ASGPR抗体またはその抗原結合性断片は、ASGPR結合性ポリペプチド、例えば、抗ASGPR_49C11_7H（重鎖）、SEQ ID NO：2；抗ASGPR_49C11_7K（軽鎖）、SEQ ID NO：7；抗hASGPR_6.3H9.1D11H（重鎖）、SEQ ID NO：69；抗hASGPR_6.3H9.1D11K（軽鎖）、SEQ ID NO：70；抗hASGPR_5H8.1D4H（重鎖）、SEQ ID NO：71；抗hASGPR_5H8.1D4K（軽鎖）、SEQ ID NO：72；抗ASGPR_4G2.2_（重鎖）、SEQ ID NO：57；抗ASGPR_4G2.2_（軽鎖）、SEQ ID NO：59；抗ASGPR-5F10H（重鎖）、SEQ ID NO：61；抗ASGPR-5F10H（軽鎖）、SEQ ID NO：63；抗ASGPR1H11（重鎖）、SEQ ID NO：65；または抗ASGPR1H11（軽鎖）、SEQ ID NO：67などに対して、少なくともまたは最大で70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、または99％（またはこの中から派生する任意の範囲）同一であるかまたは類似しているポリペプチド、ペプチド、またはタンパク質を含みうる。さらなる態様において、DC-ASGPR抗体またはその抗原結合性断片は、SEQ ID NO：3、8、62、64、66、および68のいずれかのDC-ASGPR抗体または抗原結合性断片に対して、少なくともまたは最大で70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、または99％同一であるかまたは類似しているアミノ酸配列を含む可変領域を含む。いくつかの態様において、抗体は、SEQ ID NO：2、7、57、59、61、63、65、67、および69～72より選択される重鎖アミノ酸配列由来または軽鎖アミノ酸配列由来の可変領域の少なくともまたは正確に1つ、2つ、または3つすべてのCDRを含む。いくつかの態様において、抗体は、SEQ ID NO：3、8、58、60、62、64、66、および68より選択される重鎖変領域アミノ酸配列由来または軽鎖可変領域アミノ酸配列由来の可変領域の少なくともまたは正確に1つ、2つ、または3つすべてのCDRを含む。さらなる態様において、抗体は、SEQ ID NO：2および7、SEQ ID NO：57および59、SEQ ID NO：61および63、SEQ ID NO：65および67、SEQ ID NO：69および70、またはSEQ ID NO：71および72より選択される重鎖抗体断片由来および軽鎖抗体断片由来の少なくともまたは正確に1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つ（またはこの中から派生する任意の範囲）のCDRを含む。いくつかの態様において、抗体は、SEQ ID NO：3および8、SEQ ID NO：58および60、SEQ ID NO：62および64、またはSEQ ID NO：66および68より選択される重鎖可変領域抗体断片由来および軽鎖可変領域抗体断片由来の少なくともまたは正確に1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つ（またはこの中から派生する任意の範囲）のCDRを含む。

本明細書に記載のASGPR抗体または抗原結合性断片は、SEQ ID NO：2、3、7、8および61～72の、少なくともまたは最大で3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、300、400、500、550、1000個、もしくはそれ以上の連続したアミノ酸中にまたはこの中から派生する任意の範囲の連続したアミノ酸中に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100個、またはそれ以上の変異体アミノ酸を含みうる。

本明細書に記載のAPCターゲティング抗体コンジュゲートまたは抗原結合性断片は、SEQ ID NO：1～5、7～8、10～11、13、15～20、22～26、28～33、35～39、または45～114の、少なくともまたは最大で3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、300、400、500、550、1000個、もしくはそれ以上の連続したアミノ酸中にまたはこの中から派生する任意の範囲の連続したアミノ酸中に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100個、またはそれ以上の変異体アミノ酸（またはこの中から派生する任意の範囲）を含みうる。

APCターゲティング抗体または抗原結合性断片が、抗原提示細胞表面タンパク質と特異的に結合する抗体由来の1つまたは複数のCDRドメインを含む、態様が提供される。特定の態様において、APCターゲティング抗体またはその抗原結合性断片は、本明細書においてSEQ ID NO：3、8、17、23、30、36、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、79、81、83、85、87、89、108、110、112、および114に列記されたモノクローナル抗体のVHドメインまたはVLドメインの中からの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、またはそれ以上のCDRドメインを含む。ある特定の局面において、APCターゲティング抗体またはその抗原結合性断片は、以下のモノクローナル抗体：抗デクチン-1クローン11B6.4、15E2.5もしくは2D8.2D4；ASGPRクローン49C11、4G2.2、5F10、1H11、6.3H9.1D11もしくは5H8.1D4；抗CD40クローン12E12、12B4.2C10、24A3もしくは11B6.1C3；抗Lox-1クローン11C8、10F9もしくは15C4；抗DCIRクローン24A5.4A5、24E7.3H9、29E9.2E2、29G10.3D9、31A6.IF5、3C2.2D9、6C8.1G9、9E8もしくは2C9；または抗ラングリン（Langrin）クローン15B10もしくは2G3、のVHドメインまたはVLドメインの中からの6つのCDRドメインを含む。いくつかの態様において、APCターゲティング抗体またはその抗原結合性断片は、以下のモノクローナル抗体：抗デクチン-1クローン11B6.4、15E2.5もしくは2D8.2D4；ASGPRクローン49C11、4G2.2、5F10、1H11、6.3H9.1D11もしくは5H8.1D4；抗CD40クローン12E12、12B4.2C10、24A3もしくは11B6.1C3；抗Lox-1クローン11C8、10F9もしくは15C4；抗DCIRクローン24A5.4A5、24E7.3H9、29E9.2E2、29G10.3D9、31A6.IF5、3C2.2D9、6C8.1G9、9E8もしくは2C9；または抗ラングリンクローン15B10もしくは2G3、のVHドメインまたはVLドメインに対して少なくともまたは最大で70％、75％、80％、85％、90％、95％、または99％（またはこの中から派生する任意の範囲）同一である配列を含む。APCターゲティング抗体またはその抗原結合性断片が、本明細書中に列記されたモノクローナル抗体由来のVHドメイン、および／または本明細書中に列記されたモノクローナル抗体由来のVLドメインを含む、態様が提供される。さらなる態様において、モノクローナル抗体は、以下より選択される：抗デクチン-1クローン11B6.4、15E2.5もしくは2D8.2D4；ASGPRクローン49C11、4G2.2、5F10、1H11、6.3H9.1D11もしくは5H8.1D4；抗CD40クローン12E12、12B4.2C10、24A3もしくは11B6.1C3；抗Lox-1クローン11C8、10F9もしくは15C4；抗DCIRクローン24A5.4A5、24E7.3H9、29E9.2E2、29G10.3D9、31A6.IF5、3C2.2D9、6C8.1G9、9E8もしくは2C9；または抗ラングリンクローン15B10もしくは2G3。

ある特定の態様において、APCターゲティング抗体またはその抗原結合性断片は組換え性である。ある特定の局面において、組換えポリペプチドは、抗デクチン-1クローン11B6.4、15E2.5もしくは2D8.2D4；ASGPRクローン49C11、4G2.2、5F10、1H11、6.3H9.1D11もしくは5H8.1D4；抗CD40クローン12E12、12B4.2C10、24A3もしくは11B6.1C3；抗Lox-1クローン11C8、10F9もしくは15C4；抗DCIRクローン24A5.4A5、24E7.3H9、29E9.2E2、29G10.3D9、31A6.IF5、3C2.2D9、6C8.1G9、9E8もしくは2C9；または抗ラングリンクローン15B10もしくは2G3モノクローナル抗体のVHドメイン由来またはVLドメイン由来の1つまたは複数のCDRドメインの少なくとも90％、95％、または99％を含む。いくつかの態様において、組換えポリペプチドは、抗デクチン-1クローン11B6.4、15E2.5もしくは2D8.2D4；ASGPRクローン49C11、4G2.2、5F10、1H11、6.3H9.1D11もしくは5H8.1D4；抗CD40クローン12E12、12B4.2C10、24A3もしくは11B6.1C3；抗Lox-1クローン11C8、10F9もしくは15C4；抗DCIRクローン24A5.4A5、24E7.3H9、29E9.2E2、29G10.3D9、31A6.IF5、3C2.2D9、6C8.1G9、9E8もしくは2C9；または抗ラングリンクローン15B10もしくは2G3モノクローナル抗体のVHドメイン由来またはVLドメイン由来の2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、またはそれ以上のCDRドメインを含む。

いくつかの態様において、組換えポリペプチドは、（i）抗CD40 12E12の可変軽鎖由来のCDR1（SEQ ID NO：37）、CDR2（SEQ ID NO：38）および／もしくはCDR3（SEQ ID NO：39）；ならびに／または（ii）12E12の可変重鎖由来のCDR1（SEQ ID NO：31）、CDR2（SEQ ID NO：32）および／もしくはCDR3（SEQ ID NO：33）を含む。いくつかの態様において、組換えポリペプチドは、（i）抗DCIR 9E8の可変軽鎖由来のCDR1、CDR2および／もしくはCDR3 ；ならびに／または（ii）9E8の可変重鎖由来のCDR1、CDR2および／もしくはCDR3を含む。

ある特定の局面は、それを必要とする対象において炎症反応を阻害するかまたは寛容を誘導する方法であって、対象に、IL-10と機能的に連結された1つまたは複数のAPCターゲティング抗体またはその抗原結合性断片の有効量を投与する段階を含む、方法に指向している。抗体は、精製ポリクローナル抗体、精製モノクローナル抗体、組換えポリペプチド、またはそれらの断片であってよい。ある局面において、抗体はヒト化されているかまたはヒトのものである。さらに別の局面において、抗体は組換え抗体セグメントである。ある局面において、モノクローナル抗体は、抗デクチン-1クローン11B6.4、15E2.5もしくは2D8.2D4；ASGPRクローン49C11、4G2.2、5F10、1H11、6.3H9.1D11もしくは5H8.1D4；抗CD40クローン12E12、12B4.2C10、24A3もしくは11B6.1C3；抗Lox-1クローン11C8、10F9もしくは15C4；抗DCIRクローン24A5.4A5、24E7.3H9、29E9.2E2、29G10.3D9、31A6.IF5、3C2.2D9、6C8.1G9、9E8もしくは2C9；または抗ラングリンクローン15B10もしくは2G3のうち1つまたは複数を含む。抗体は、0.1、0.5、1、5、10、50、100mg／kgもしくは0.1、0.5、1、5、10、50、100μg／kg～5、10、50、100、500mg／kgもしくは5、10、50、100、500μg／kg、またはこの中から派生する任意の範囲の用量で投与される。

本明細書に記載の方法は、IL-10の標的送達では、非ターゲティングIL-10と同じ効果を達成するのに、より少しの量または用量しか必要としないという用量節約効果をもたらす。ある特定の態様において、IL-10と機能的に連結されたAPCターゲティング抗体の治療的有効量は、非ターゲティングIL-10の用量の少なくとも5分の1、10分の1、20分の1、50分の1、100分の1、500分の1、または1000分の1の少なさである。さらなる態様において、IL-10と機能的に連結されたAPCターゲティング抗体の治療的有効量は、非ターゲティングIL-10の用量の有効量よりも50％超、75％超、80％超、90％超、または99％超少ない。非ターゲティングIL-10の治療的有効量は当技術分野において公知であり、治療しようとする疾患に応じて異なりうる。ある特定の態様において、非ターゲティングIL-10の有効量は、1、5、10、または20μg／kgである。1つの態様において、非ターゲティングIL-10の有効量は5μg／kgである。他の態様において、IL-10と機能的に連結されたAPCターゲティング抗体の治療的有効量は、非ターゲティングIL-10の用量の少なくとも5分の1の少なさである。

ある特定の態様において、抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、組換え抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ナノボディ、DARPin、抗体誘導体、ベニア抗体（veneered antibody）、ダイアボディ、モノクローナル抗体、またはポリクローナル抗体である。1つの具体的な態様において、抗体はヒト化抗体である。

ある特定の態様において、抗体は、非天然の抗体である。いくつかの態様において、抗体は、それが異なる供給源由来の少なくとも2つのポリペプチドセグメントを含むことから非天然である。異なる供給源は、例えば、異なる哺乳動物、例えばヒトおよびマウスなどであってよい。

本明細書に記載の方法のいくつかの態様において、対象はヒト対象である。「対象」、「個体」、または「患者」という用語は、本明細書において互換的に用いられ、脊椎動物、例えば霊長動物、哺乳動物、または好ましくはヒトのことを指す。哺乳動物には、ウマ科動物、イヌ科動物、ウシ科動物、ヒツジ、ネズミ科動物、ラット、サル、ヒト、家畜、競技用動物、および愛玩動物が非限定的に含まれる。

いくつかの態様において、対象は、自己免疫疾患または炎症性障害を有する対象である。自己免疫疾患または炎症性障害は、当技術分野において公知であるもの、かつ／または本明細書に記載されたものであってよい。いくつかの態様において、自己免疫疾患または炎症性障害は、関節リウマチ、アレルギー、喘息、全身型若年性関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、1型糖尿病、移植片拒絶反応、移植片対宿主病、大腸炎、およびクローン病より選択される。

いくつかの態様において、対象は、病原性T細胞応答によって媒介される疾患の発症のリスクを有する。さらなる態様において、対象は、自己免疫疾患または自己炎症性疾患に罹患しているもの、または自己免疫疾患または自己炎症性疾患に罹患するリスクを有するものである。1つの具体的な態様において、自己免疫疾患または自己炎症性疾患は、関節リウマチ、アレルギー、喘息、全身型若年性関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、1型糖尿病、移植片拒絶反応、移植片対宿主病、大腸炎、およびクローン病より選択される。

いくつかの態様において、対象は、移植組織を受け入れる予定であるかまたは受け入れている対象である。1つの関連した態様において、移植組織は同種移植片である。同種移植片（同種移植、同種異系移植、またはホモグラフト）とは、遺伝的に同一でない同じ種のドナーからレシピエントへの細胞、組織または臓器の移植のことである。1つの関連した態様において、対象は移植組織による合併症を有する対象であり、合併症は移植片拒絶反応またはGVHDである。

いくつかの態様において、APCターゲティング抗体は組織移植前に投与される。抗体またはその抗原結合性断片が組織移植前に投与される場合、本方法は、移植組織に関係のある合併症の予防をさらに含んでよく、合併症はGVHDまたは移植片拒絶反応を含む。

いくつかの態様において、APCターゲティング抗体は組織移植後に投与される。抗体またはその抗原結合性断片が組織移植後に投与される場合、本方法は移植組織による合併症を治療する段階をさらに含んでよく、合併症はGVHDまたは移植片拒絶反応を含む。

移植に用いられる組織は、移植のために治療上有用であることが当技術分野において公知である、任意の組織であってよい。組織移植の非限定的な例には、前十字靱帯（ACL）；膝および足関節における関節再建術；半月板置換術；癌または外傷が原因での再建術；歯科処置における歯肉増大術；肩関節修復術；脊椎固定術；泌尿器組織；皮膚移植；角膜移植；心臓移植；心臓弁；肺移植；単離された小腸、腸管、または多臓器などの腸管移植；肝臓移植；腎臓移植；骨髄移植；骨同種移植片；および靱帯または腱の同種移植片が含まれる。

1つの態様において、移植組織は免疫細胞を含む。免疫細胞という用語は、感染症および異物の両方に対する身体の防御に関与する免疫系の細胞を含む。免疫細胞には、例えば、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、例えばb細胞およびt細胞および単球などが含まれうる。T細胞には、例えば、CD4+、CD8+、ヘルパーT細胞、細胞傷害性T細胞、γδ T細胞、調節性T細胞、サプレッサーT細胞、およびナチュラルキラー細胞が含まれうる。

別の態様において、移植組織は幹細胞を含む。各種の幹細胞は当技術分野において公知である。幹細胞の非限定的な例には、造血幹細胞、神経幹細胞、および胚性幹細胞が含まれる。1つの態様において、幹細胞は造血幹細胞である。1つのさらなる態様において、移植組織は骨髄を含む。さらに別の態様において、移植組織は血液を含む。別の態様において、移植組織は皮膚細胞を含む。

いくつかの態様において、IL-10またはその断片と機能的に連結されたAPCターゲティング抗体は、対象における病原体特異的免疫の維持をもたらす量で投与される。

IL-10ポリペプチドは、当技術分野において公知であるかまたはアクセッション番号NP_000563.1によって本明細書に記載されている、IL-10タンパク質のポリペプチドまたは断片であってよい。いくつかの態様において、IL-10ポリペプチドはSEQ ID NO：5を含む。いくつかの態様において、IL-10は抗体と共有結合的に連結されている。いくつかの態様において、共有結合はペプチド結合による。IL-10ポリペプチドはまた、結合性ポリペプチドを介して抗体と連結されていてもよい。1つの態様において、結合性ポリペプチドはドックリンおよびコヒーシンである。

いくつかの態様において、本方法は、抗原またはアレルゲンの投与をさらに含む。抗原またはアレルゲンが、APCターゲティング抗体またはIL-10と機能的に連結されていてもよい。いくつかの態様において、抗原またはアレルゲンは、APCターゲティング抗体、その抗原結合性断片、またはIL-10と共有結合的に連結されている（すなわち、ペプチド結合によって）。抗原またはアレルゲンがAPCターゲティング抗体、その抗原結合性断片またはIL-10と機能的に連結される場合、それは結合性ポリペプチドを介して連結されてもよい。結合性ペプチドには、例えば、ドックリンおよびコヒーシンが含まれる。

さらなる態様において、組成物または方法は、抗原またはアレルゲンも、アレルゲンまたは抗原の投与も含まない。例えば、抗原またはアレルゲンは、APCターゲティング抗体と機能的に（直接的または間接的に）連結されていない。いくつかの態様において、組成物は、IL-10またはその断片と機能的に連結された抗原提示細胞（APC）ターゲティング抗体から本質的になる。

さらなる態様において、組成物または方法は、TLR分子もTLR分子の投与も含まない。

いくつかの態様において、抗体はγ4定常領域を含んでもよい。1つの関連した態様において、γ4定常領域は、残基235でのロイシンからグルタミン酸への置換を含む。別の態様において、γ4定常領域は、ヒンジ領域内の残基228でのセリンからプロリンへの置換を含む。

ある特定の態様において、本方法は、組成物の複数回投与を含む。投与は、数日、数週間、数カ月、数年、または数十年の間隔であってよい。経口的に、静脈内に、皮下に、皮内に、筋肉内に、鼻腔内に、注射によって、吸入によって、粘膜的に、および／またはネブライザーを用いることによって、本明細書に記載のコンジュゲートを含む組成物を投与することがきる。

本明細書に記載の方法のある特定の態様において、抗DC-ASGPR抗体または抗原結合性断片は治療的有効量で投与される。ある特定の態様において、抗体または抗原結合性断片は、対象におけるIL-10の産生を増大させる量で投与される。1つのさらなる態様において、抗体または抗原結合性断片は、対象が抗体または抗原結合性断片の投与後に病原体特異的免疫を維持する量で投与される。

いくつかの態様において、抗DC-ASGPR抗体またはその抗原結合性断片は、薬学的組成物の状態で投与されてもよい。いくつかの態様において、薬学的組成物は抗原を含有しないか、または検出可能な量の抗原を含有しない。1つのさらなる態様において、薬学的組成物は抗DC-ASGPR抗体から本質的になる。さらなる態様において、抗体またはその抗原結合性断片は、抗原とコンジュゲートされていないか、またはドックリン分子ともコヒーシン分子ともコンジュゲートされていない。別のさらなる態様において、抗体は抗原と共有結合的にも機能的にも連結されていない。

「機能的に連結された」という用語は、標的部位での結合の前に2つの構成要素が組み合わされて活性複合体を形成する状況のことを指す。例えば、コヒーシン-ドセリン（docerin）複合体を構成する二つのうち片方とコンジュゲートされた抗体、およびコヒーシン-ドセリン複合体のもう片方と複合体化した抗原は、コヒーシン分子およびドセリンの複合体化を通じて機能的に連結される。

また、本明細書に記載の通りの抗体および抗体コンジュゲートを含む組成物も、本明細書において開示される。

本開示の局面は、薬学的組成物中の、かつ本明細書に記載の自己免疫状態および／または炎症状態を治療するための医薬の調製に用いるための、APCターゲティング抗体およびIL-10とコンジュゲートされたAPCターゲティング抗体に関する。

局面はまた、薬学的組成物中の、かつ自己免疫反応または炎症反応を有するかまたは自己免疫反応または炎症反応を発症するリスクのある対象において免疫寛容を誘導するかまたはT細胞応答を抑制するための医薬の調製における使用のための、APCターゲティング抗体またはIL-10とコンジュゲートされたAPCターゲティング抗体にも関し、自己免疫反応または炎症反応は、本明細書に記載の自己免疫疾患または炎症性疾患によって引き起こされる。

本明細書で用いられる場合、「1つ（a）」または「1つの（an）」は、1つまたは複数を意味しうる。特許請求の範囲において、「含む（comprising）」という語とともに用いる場合、「1つの（a）」または「1つの（an）」は、1つまたは複数を意味しうる。「～から本質的になる」という語を伴う組成物は、組成物に具体的に列挙されていないいかなる活性成分も除外されることを意図している。活性成分の例には、サイトカイン、TLR、抗原、アジュバントなどが含まれる。本明細書に記載の態様のいずれかにおいて、本質的に、列挙されたエレメントからなる態様も想定している。

本開示は選択肢のみおよび「および／または」を指すという定義をサポートしているが、特許請求の範囲における「または」という用語の使用は、その選択肢のみを指すように明示されているかまたはその選択肢が相互排他的である場合を除いて、「および／または」を意味するために使用される。本明細書で用いられる場合、「別の」とは少なくとも第2のまたはそれ以上のものを意味しうる。

本出願の全体を通じて、「約」という用語は、ある値が、その値を決定するために使用される方法、装置の固有の誤差の変動、または研究対象に存在する変動を含むことを指し示すために用いられる。

本発明の他の目的、特徴、および利点は以下の詳細な説明から明らかであろう。しかし、本発明の趣旨および範囲内にあるさまざまな変更および修正がこの詳細な説明から当業者に明らかであるため、詳細な説明および具体例は、本発明の好ましい態様を示してはいるが、例としてのみ提供されていることが理解されるべきである。
[本発明1001]
それを必要とする対象において免疫寛容を誘導する方法であって、該対象に、IL-10またはその断片と機能的に連結されたAPCターゲティング抗体の治療的有効量を投与する段階を含む、方法。
[本発明1002]
それを必要とする対象において移植片対宿主病を予防または治療するための方法であって、該対象に、IL-10またはその断片と連結されたDC-ASGPRの治療的有効量を投与する段階を含む、方法。
[本発明1003]
抗DC-ASGPR抗体が、SEQ ID NO：3と8、SEQ ID NO：58と60、SEQ ID NO：62と64、もしくはSEQ ID NO：66と68より選択される抗DC-ASGPR重鎖可変領域と抗DC-ASGPR軽鎖可変領域の対の可変領域由来の3つの重鎖CDRおよび3つの軽鎖CDRを有するヒト化抗体であるか；またはSEQ ID NO：69と70およびSEQ ID NO：71と72より選択される抗DC-ASGPR重鎖と抗DC-ASGPR軽鎖の対の重鎖由来および軽鎖由来の3つの重鎖CDRおよび3つの軽鎖CDRを有するヒト化抗体である、本発明1002の方法。
[本発明1004]
それを必要とする対象において炎症反応または自己免疫反応を阻害するための方法であって、該対象に、IL-10またはその断片と機能的に連結された抗原提示細胞（APC）ターゲティング抗体の治療的有効量を投与する段階を含む、方法。
[本発明1005]
炎症反応を有するかまたは炎症反応を発症するリスクのある対象に、IL-10またはその断片に機能的に連結されたAPCターゲティング抗体の治療的有効量を投与する段階によって、該対象においてT細胞応答を抑制する方法。
[本発明1006]
前記APCターゲティング抗体が、ランゲルハンス細胞、マクロファージ、樹状細胞、B細胞、および末梢血単核細胞の群のうち1つまたは複数のAPCをターゲティングする、本発明1001～1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
前記APCターゲティング抗体が、MHCクラスI、MHCクラスII、CD1d、CD2、CD3、CD4、CD8、CD11b、CD14、CD15、CD16、CD19、CD20、CD29、CD31、CD40、CD43、CD44、CD45、CD54、CD56、CD57、CD58、CD83、CD86、CMRF-44、CMRF-56、DCIR、DC-ASGPR、CLEC-6、CD40、BDCA-2、MARCO、DEC-205、マンノース受容体、ランゲリン、DECTIN-1、B7-1、B7-2、IFN-γ受容体、IL-2受容体、ICAM-1、Fcγ受容体、LOX-1、およびASPGRと特異的に結合する抗体より選択される、本発明1001～1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
前記APCターゲティング抗体がランゲルハンス細胞をターゲティングする、本発明1001～1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
前記APCターゲティング抗体が抗ランゲリンを含む、本発明1008の方法。
[本発明1010]
前記APCターゲティング抗体がマクロファージをターゲティングする、本発明1001～1007のいずれかの方法。
[本発明1011]
前記APCターゲティング抗体が抗MARCOを含む、本発明1010の方法。
[本発明1012]
前記APCターゲティング抗体が、樹状細胞、B細胞、およびマクロファージの群のうち1つまたは複数のAPCをターゲティングする、本発明1001～1007のいずれかの方法。
[本発明1013]
前記APCターゲティング抗体が樹状細胞をターゲティングする、本発明1012の方法。
[本発明1014]
前記APCターゲティング抗体が抗CD40を含む、本発明1012または1013の方法。
[本発明1015]
前記抗CD40抗体が抗CD40クローン12E12またはその断片を含む、本発明1014の方法。
[本発明1016]
前記抗CD40抗体が、SEQ ID NO：31～33または37～39の配列を有する1つまたは複数のCDRを含む、本発明1015の方法。
[本発明1017]
前記抗CD40抗体が、SEQ ID NO：31～33の1つまたは複数のCDRを含む重鎖を含む、本発明1014～1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
前記抗CD40抗体が、SEQ ID NO：37～39の1つまたは複数のCDRを含む軽鎖を含む、本発明1014～1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
前記抗CD40抗体が、3つのCDRを含む重鎖を含むヒト化抗体であり、CDR1がSEQ ID NO：31を含み、CDR2がSEQ ID NO：32を含み、かつCDR3がSEQ ID NO：33を含む、本発明1014～1018のいずれかの方法。
[本発明1020]
前記抗CD40抗体が、3つのCDRを含む軽鎖を含むヒト化抗体であり、CDR1がSEQ ID NO：37を含み、CDR2がSEQ ID NO：38を含み、かつCDR3がSEQ ID NO：39を含む、本発明1014～1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
前記APCターゲティング抗体が抗DC-ASGPRを含む、本発明1012または1013の方法。
[本発明1022]
前記抗体が、SEQ ID NO：3、8、62、64、66、または68の配列より選択されるアミノ酸配列を含む可変領域を含む、本発明1021の方法。
[本発明1023]
前記抗体が、SEQ ID NO：1、7、61、63、65、67、または69～72の配列より選択されるアミノ酸配列を有する重鎖または軽鎖を含む、本発明1021または1022の方法。
[本発明1024]
前記抗体が、SEQ ID NO：1、3、7、8、61、62、63、64、65、66、67、または68～72の可変領域由来、重鎖由来、または軽鎖由来の1つまたは複数のCDRを含む、本発明1021の方法。
[本発明1025]
前記APCターゲティング抗体が抗デクチン-1を含む、本発明1012または1013の方法。
[本発明1026]
前記APCターゲティング抗体が抗DCIRを含む、本発明1012または1013の方法。
[本発明1027]
前記抗DCIR抗体が抗DCIRクローン9E8またはその断片を含む、本発明1026の方法。
[本発明1028]
前記抗DCIR抗体が、SEQ ID NO：18～20または24～26の配列を有する1つまたは複数のCDRを含む、本発明1027の方法。
[本発明1029]
前記抗DCIR抗体が、SEQ ID NO：18～20の1つまたは複数のCDRを含む重鎖を含む、本発明1026～1028のいずれかの方法。
[本発明1030]
前記抗DCIR抗体が、SEQ ID NO：24～26の1つまたは複数のCDRを含む軽鎖を含む、本発明1026～1029のいずれかの方法。
[本発明1031]
前記抗DCIR抗体が、抗DCIR 9E8重鎖の可変領域（SEQ ID NO：17）由来の3つのCDRを含む重鎖を含むヒト化抗体である、本発明1026～1030のいずれかの方法。
[本発明1032]
前記抗DCIR抗体が、抗DCIR 9E8軽鎖の可変領域（SEQ ID NO：23）由来の3つのCDRを含む軽鎖を含むヒト化抗体である、本発明1026～1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
前記抗体が、ヒト抗体、ヒト化抗体、組換え抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ナノボディ、DARPin、抗体誘導体、ベニア抗体（veneered antibody）、ダイアボディ、モノクローナル抗体、またはポリクローナル抗体である、本発明1001～1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
前記抗体がヒト化抗体である、本発明1033の方法。
[本発明1035]
前記対象がヒト対象である、本発明1001～1034のいずれかの方法。
[本発明1036]
前記対象が自己免疫疾患または炎症性障害を有する、本発明1003～1035のいずれかの方法。
[本発明1037]
前記対象が炎症に罹患している、本発明1001～1036のいずれかの方法。
[本発明1038]
前記炎症が急性である、本発明1037の方法。
[本発明1039]
前記炎症が慢性である、本発明1037の方法。
[本発明1040]
前記自己免疫疾患または前記炎症性障害が、関節リウマチ、アレルギー、喘息、全身型若年性関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、1型糖尿病、移植片拒絶反応、移植片対宿主病、大腸炎、およびクローン病より選択される、本発明1036の方法。
[本発明1041]
前記対象が、移植組織を受け入れる予定であるかまたは受け入れている対象である、本発明1001～1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
前記対象が前記移植組織による合併症を有しており、該合併症が移植片拒絶反応である、本発明1041の方法。
[本発明1043]
前記対象が前記移植組織による合併症を有しており、該合併症がGVHDである、本発明1041の方法。
[本発明1044]
前記IL-10またはその断片と機能的に連結されたAPCターゲティング抗体が、組織移植前に投与される、本発明1041～1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
前記移植組織に関連した合併症を予防する段階をさらに含み、該合併症がGVHDまたは移植片拒絶反応を含む、本発明1044の方法。
[本発明1046]
前記IL-10またはその断片と機能的に連結されたAPCターゲティング抗体が、組織移植後に投与される、本発明1041～1043のいずれかの方法。
[本発明1047]
前記移植組織による合併症を治療する段階をさらに含み、該合併症がGVHDまたは移植片拒絶反応を含む、本発明1046の方法。
[本発明1048]
前記IL-10またはその断片と機能的に連結されたAPCターゲティング抗体が、前記対象における病原体特異的免疫の維持をもたらす量で投与される、本発明1001～1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
IL-10が前記抗体と共有結合的に連結している、本発明1001～1048のいずれかの方法。
[本発明1050]
IL-10が、ペプチド結合を介して前記抗体と共有結合的に連結している、本発明1001～1049のいずれかの方法。
[本発明1051]
前記抗体が、結合性ポリペプチドを介してIL-10と機能的に連結している、本発明1001～1048のいずれかの方法。
[本発明1052]
前記結合性ポリペプチドがドックリン（dockerin）およびコヒーシンである、本発明1051の方法。
[本発明1053]
抗原の投与をさらに含む、本発明1001～1052のいずれかの方法。
[本発明1054]
前記抗原が前記APCターゲティング抗体と機能的に連結している、本発明1053の方法。
[本発明1055]
前記抗原がIL-10と機能的に連結している、本発明1053の方法。
[本発明1056]
前記抗原が、前記APCターゲティング抗体、その抗原結合性断片、またはIL-10と共有結合的に連結している、本発明1053～1055のいずれかの方法。
[本発明1057]
前記抗原が、結合性ポリペプチドを介して前記APCターゲティング抗体、その抗原結合性断片、またはIL-10と機能的に連結している、本発明1053～1055のいずれかの方法。
[本発明1058]
前記結合性ポリペプチドがドックリンおよびコヒーシンである、本発明1057の方法。
[本発明1059]
経口的に、静脈内に、皮下に、皮内に、筋肉内に、鼻腔内に、注射によって、吸入によって、粘膜的に、および／またはネブライザーを用いることによって、IL-10と機能的に連結された前記抗体が投与される、本発明1001～1058のいずれかの方法。
[本発明1060]
前記IL-10が、SEQ ID NO：5のアミノ酸配列を有するペプチド、またはその断片を含む、本発明1001～1059のいずれかの方法。
[本発明1061]
前記抗体が改変をさらに含む、本発明1001～1060のいずれかの方法。
[本発明1062]
前記改変が、VHおよび／またはVLのCDR1領域内、CDR2領域内、および／またはCDR3領域内の保存的アミノ酸突然変異である、本発明1061の方法。
[本発明1063]
前記改変が、Fcヒンジ領域内の保存的アミノ酸突然変異である、本発明1061の方法。
[本発明1064]
前記改変がペグ化である、本発明1061の方法。
[本発明1065]
前記改変が血清タンパク質とのコンジュゲーションである、本発明1061の方法。
[本発明1066]
前記改変がヒト血清アルブミンとのコンジュゲーションである、本発明1061の方法。
[本発明1067]
前記改変が、検出可能な標識とのコンジュゲーションである、本発明1061の方法。
[本発明1068]
前記改変が診断剤とのコンジュゲーションである、本発明1061の方法。
[本発明1069]
前記改変が酵素とのコンジュゲーションである、本発明1061の方法。
[本発明1070]
前記改変が、蛍光物質、発光物質、または生物発光物質とのコンジュゲーションである、本発明1061の方法。
[本発明1071]
前記改変が放射性物質とのコンジュゲーションである、本発明1061の方法。
[本発明1072]
前記改変が治療剤とのコンジュゲーションである、本発明1061の方法。
[本発明1073]
それを必要とする対象において炎症反応または自己免疫反応を阻害するための方法であって、該対象に、IL-10またはその断片と機能的に連結された抗CD40抗体の治療的有効量を投与する段階を含み、該抗CD40が、SEQ ID NO：31（CDR1）、SEQ ID NO：32（CDR2）、およびSEQ ID NO：33（CDR3）のアミノ酸配列を含む3つの重鎖CDRならびにSEQ ID NO：37（CDR1）、SEQ ID NO：38（CDR2）、およびSEQ ID NO：39（CDR3）のアミノ酸配列を含む3つの軽鎖CDRを有するヒト化抗体である、方法。
[本発明1074]
それを必要とする対象において炎症反応または自己免疫反応を阻害するための方法であって、該対象に、IL-10またはその断片と機能的に連結された抗DCIR抗体の治療的有効量を投与する段階を含み、該抗DCIRが、抗DCIR 9E8重鎖の可変領域（SEQ ID NO：17）由来の3つの重鎖CDRおよび抗DCIR 9E8軽鎖の可変領域（SEQ ID NO：23）由来の3つの軽鎖CDRを有するヒト化抗体である、方法。
[本発明1075]
それを必要とする対象において炎症反応または自己免疫反応を阻害するための方法であって、該対象に、IL-10またはその断片と機能的に連結された抗DC-ASGPR抗体の治療的有効量を投与する段階を含み、該抗DC-ASGPR抗体が、SEQ ID NO：3と8、SEQ ID NO：58と60、SEQ ID NO：62と64、もしくはSEQ ID NO：66と68より選択される抗DC-ASGPR重鎖可変領域と抗DC-ASGPR軽鎖可変領域の対の可変領域由来の3つの重鎖CDRおよび3つの軽鎖CDRを有するヒト化抗体であるか；またはSEQ ID NO：69と70およびSEQ ID NO：71と72より選択される抗DC-ASGPR重鎖と抗DC-ASGPR軽鎖の対の重鎖由来および軽鎖由来の3つの重鎖CDRおよび3つの軽鎖CDRを有するヒト化抗体である、方法。
[本発明1076]
IL-10またはその断片と機能的に連結された抗原提示細胞（APC）ターゲティング抗体を含む、薬学的組成物。
[本発明1077]
前記APCターゲティング抗体が、ランゲルハンス細胞、マクロファージ、樹状細胞、B細胞、および末梢血単核細胞の群のうち1つまたは複数のAPCをターゲティングする、本発明1076の薬学的組成物。
[本発明1078]
前記APCターゲティング抗体が、MHCクラスI、MHCクラスII、CD1d、CD2、CD3、CD4、CD8、CD11b、CD14、CD15、CD16、CD19、CD20、CD29、CD31、CD40、CD43、CD44、CD45、CD54、CD56、CD57、CD58、CD83、CD86、CMRF-44、CMRF-56、DCIR、DC-ASGPR、CLEC-6、CD40、BDCA-2、MARCO、DEC-205、マンノース受容体、ランゲリン、DECTIN-1、B7-1、B7-2、IFN-γ受容体、IL-2受容体、ICAM-1、Fcγ受容体、LOX-1、およびASPGRと特異的に結合する抗体より選択される、本発明1076または1077の薬学的組成物。
[本発明1079]
前記APCターゲティング抗体がランゲルハンス細胞をターゲティングする、本発明1076～1078のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1080]
前記APCターゲティング抗体が抗ランゲリンを含む、本発明1079の薬学的組成物。
[本発明1081]
前記APCターゲティング抗体がマクロファージをターゲティングする、本発明1076～1078のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1082]
前記APCターゲティング抗体が抗MARCOを含む、本発明1081の薬学的組成物。
[本発明1083]
前記APCターゲティング抗体が、樹状細胞、B細胞、およびマクロファージの群のうち1つまたは複数のAPCをターゲティングする、本発明1076～1078のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1084]
前記APCターゲティング抗体が樹状細胞をターゲティングする、本発明1083の薬学的組成物。
[本発明1085]
前記APCターゲティング抗体が抗CD40を含む、本発明1083または1084の薬学的組成物。
[本発明1086]
前記抗CD40抗体が抗CD40クローン12E12またはその断片を含む、本発明1085の薬学的組成物。
[本発明1087]
前記抗CD40抗体が、SEQ ID NO：31～33または37～39の配列を有する1つまたは複数のCDRを含む、本発明1086の薬学的組成物。
[本発明1088]
前記抗CD40抗体が、SEQ ID NO：31～33の1つまたは複数のCDRを含む重鎖を含む、本発明1085～1087のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1089]
前記抗CD40抗体が、SEQ ID NO：37～39の1つまたは複数のCDRを含む軽鎖を含む、本発明1085～1088のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1090]
前記抗CD40抗体が、3つのCDRを含む重鎖を含むヒト化抗体であり、CDR1がSEQ ID NO：31を含み、CDR2がSEQ ID NO：32を含み、かつCDR3がSEQ ID NO：33を含む、本発明1085～1089のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1091]
前記抗CD40抗体が、3つのCDRを含む軽鎖を含むヒト化抗体であり、CDR1がSEQ ID NO：37を含み、CDR2がSEQ ID NO：38を含む、かつCDR3がSEQ ID NO：39を含む、本発明1085～1090のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1092]
前記APCターゲティング抗体が抗DC-ASGPRを含む、本発明1083または1084の薬学的組成物。
[本発明1093]
前記抗体が、SEQ ID NO：3、8、62、64、66、または68の配列より選択されるアミノ酸配列を含む可変領域を含む、本発明1092の薬学的組成物。
[本発明1094]
前記抗体が、SEQ ID NO：1、7、61、63、65、67、または69～72の配列より選択されるアミノ酸配列を有する重鎖または軽鎖を含む、本発明1092または1093の薬学的組成物。
[本発明1095]
前記抗体が、SEQ ID NO：1、3、7、8、61、62、63、64、65、66、67、または68～72の可変領域由来、重鎖由来、または軽鎖由来の1つまたは複数のCDRを含む、本発明1092の薬学的組成物。
[本発明1096]
前記APCターゲティング抗体が抗デクチン-1を含む、本発明1083または1084の薬学的組成物。
[本発明1097]
前記APCターゲティング抗体が抗DCIRを含む、本発明1083または1084の薬学的組成物。
[本発明1098]
前記抗DCIR抗体が抗DCIRクローン9E8またはその断片を含む、本発明1097の薬学的組成物。
[本発明1099]
前記抗DCIR抗体が、SEQ ID NO：18～20または24～26の配列を有する1つまたは複数のCDRを含む、本発明1098の薬学的組成物。
[本発明1100]
前記抗DCIR抗体が、SEQ ID NO：18～20の1つまたは複数のCDRを含む重鎖を含む、本発明1097～1099のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1101]
前記抗CD40抗体が、SEQ ID NO：24～26の1つまたは複数のCDRを含む軽鎖を含む、本発明1097～1100のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1102]
前記抗DCIR抗体が、抗DCIR 9E8重鎖の可変領域（SEQ ID NO：17）由来の3つのCDRを含む重鎖を含むヒト化抗体である、本発明1098～1101のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1103]
前記抗DCIR抗体が、抗DCIR 9E8軽鎖の可変領域（SEQ ID NO：23）由来の3つのCDRを含む軽鎖を含むヒト化抗体である、本発明1098～1102のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1104]
前記抗体が、ヒト抗体、ヒト化抗体、組換え抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ナノボディ、DARPin、抗体誘導体、ベニア抗体、ダイアボディ、モノクローナル抗体、またはポリクローナル抗体である、本発明1076～1103のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1105]
前記抗体がヒト化抗体である、本発明1104の薬学的組成物。
[本発明1106]
前記IL-10が前記抗体と共有結合的に連結している、本発明1076～1105のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1107]
IL-10が、ペプチド結合を介して前記抗体と共有結合的に連結している、本発明1076～1106のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1108]
前記抗体が、結合性ポリペプチドを介してIL-10と機能的に連結している、本発明1086～1105のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1109]
前記結合性ポリペプチドがドックリンおよびコヒーシンである、本発明1108の薬学的組成物。
[本発明1110]
抗原をさらに含む、本発明1076～1109のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1111]
前記抗原が前記APCターゲティング抗体と機能的に連結している、本発明1110の薬学的組成物。
[本発明1112]
前記抗原がIL-10と機能的に連結している、本発明1110の薬学的組成物。
[本発明1113]
前記抗原が、前記APCターゲティング抗体、その抗原結合性断片、またはIL-10と共有結合的に連結している、本発明1110～1112のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1114]
前記抗原が、結合性ポリペプチドを介して前記APCターゲティング抗体、その抗原結合性断片、またはIL-10と機能的に連結している、本発明1110～1112のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1115]
前記結合性ポリペプチドがドックリンおよびコヒーシンである、本発明1114の薬学的組成物。
[本発明1116]
経口投与、静脈内投与、皮下投与、皮内投与、筋肉内投与、粘膜投与、もしくは経鼻投与のために、または注射による投与、吸入による投与、もしくはネブライザーによる投与のために製剤化されている、本発明1076～1115のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1117]
前記IL-10が、SEQ ID NO：5のアミノ酸配列を有するペプチド、またはその断片を含む、本発明1076～1116のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1118]
前記APCターゲティング抗体が改変をさらに含む、本発明1076～1116のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1119]
前記改変が、VHおよび／またはVLのCDR1領域内、CDR2領域内、および／またはCDR3領域内の保存的アミノ酸突然変異である、本発明1118の薬学的組成物。
[本発明1120]
前記改変が、Fcヒンジ領域内の保存的アミノ酸突然変異である、本発明1118の薬学的組成物。
[本発明1121]
前記改変がペグ化である、本発明1118の薬学的組成物。
[本発明1122]
前記改変が血清タンパク質とのコンジュゲーションである、本発明1118の薬学的組成物。
[本発明1123]
前記改変がヒト血清アルブミンとのコンジュゲーションである、本発明1118の薬学的組成物。
[本発明1124]
前記改変が、検出可能な標識とのコンジュゲーションである、本発明1118の薬学的組成物。
[本発明1125]
前記改変が診断剤とのコンジュゲーションである、本発明1118の薬学的組成物。
[本発明1126]
前記改変が酵素とのコンジュゲーションである、本発明1118の薬学的組成物。
[本発明1127]
前記改変が、蛍光物質、発光物質、または生物発光物質とのコンジュゲーションである、本発明1118の薬学的組成物。
[本発明1128]
前記改変が放射性物質とのコンジュゲーションである、本発明1118の薬学的組成物。
[本発明1129]
前記改変が治療剤とのコンジュゲーションである、本発明1118の薬学的組成物。
[本発明1130]
IL-10またはその断片と機能的に連結された抗CD40抗体を含み、抗CD40が、SEQ ID NO：31（CDR1）、SEQ ID NO：32（CDR2）、およびSEQ ID NO：33（CDR3）のアミノ酸配列を含む3つの重鎖CDRならびにSEQ ID NO：37（CDR1）、SEQ ID NO：38（CDR2）、およびSEQ ID NO：39（CDR3）のアミノ酸配列を含む3つの軽鎖CDRを有するヒト化抗体である、薬学的組成物。
[本発明1131]
IL-10またはその断片と機能的に連結された抗DCIR抗体を含み、該抗DCIRが、抗DCIR 9E8重鎖の可変領域（SEQ ID NO：17）由来の3つの重鎖CDRおよび抗DCIR 9E8軽鎖の可変領域（SEQ ID NO：23）由来の3つの軽鎖CDRを有するヒト化抗体である、薬学的組成物。
[本発明1132]
自己免疫疾患または炎症状態を予防または治療するための方法における使用のための、本発明1076～1131のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1133]
自己免疫障害または炎症性障害を治療または予防するための医薬の調製における、本発明1076～1131のいずれかの薬学的組成物の使用。
[本発明1134]
それを必要とする対象に対して免疫寛容を誘導する方法であって、該対象に本発明1076～1131のいずれかの組成物を投与する段階を含む、方法。
[本発明1135]
それを必要とする対象において抗病原体抗原特異的調節性T細胞を生成するための方法であって、該対象に、抗DC-ASGPR抗体またはその抗原結合性断片を投与する段階を含む、方法。
[本発明1136]
それを必要とする患者において病原性T細胞応答を低下させるための方法であって、該患者に、抗DC-ASGPR抗体またはその抗原結合性断片を投与する段階を含む、方法。
[本発明1137]
それを必要とする対象においてGVHDを予防または治療するための方法であって、該対象に、抗DC-ASGPR抗体またはその抗原結合性断片を投与する段階を含む、方法。
[本発明1138]
それを必要とする対象において移植片拒絶反応を予防または治療するための方法であって、該対象に、抗DC-ASGPR抗体またはその抗原結合性断片を投与する段階を含む、方法。
[本発明1139]
前記抗体または前記抗原結合性断片が、DC-ASGPRと特異的に結合してDC-ASGPRを活性化する、本発明1135～1138のいずれかの方法。
[本発明1140]
前記抗体またはその抗原結合性断片がヒトDC-ASGPRと結合する、本発明1139の方法。
[本発明1141]
前記抗体が、ヒト抗体、ヒト化抗体、組換え抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ナノボディ、DARPin、抗体誘導体、ベニア抗体、ダイアボディ、モノクローナル抗体、またはポリクローナル抗体である、本発明1135～1140のいずれかの方法。
[本発明1142]
前記抗体がモノクローナル抗体である、本発明1141の方法。
[本発明1143]
前記抗体がヒト化抗体である、本発明1141の方法。
[本発明1144]
前記抗体がマウス／ヒトキメラ抗体である、本発明1141の方法。
[本発明1145]
前記抗体が、SEQ ID NO：3、8、58、60、62、64、66、および68の配列より選択されるアミノ酸配列を含む可変領域を含む、本発明1135～1144のいずれかの方法。
[本発明1146]
前記抗体が、SEQ ID NO：3、8、58、60、62、64、66、および68のいずれか1つに対応するアミノ酸配列を有する可変領域の1つまたは複数のCDRを含む、本発明1135～1145のいずれかの方法。
[本発明1147]
前記抗体が、SEQ ID NO：2、7、57、59、61、63、65、67、および69～72の配列より選択されるアミノ酸配列を有する重鎖または軽鎖を含む、本発明1135～1146のいずれかの方法。
[本発明1148]
前記抗体が、SEQ ID NO：2、7、57、59、61、63、65、67、および69～72の配列より選択されるアミノ酸配列を有する重鎖由来または軽鎖由来の1つまたは複数のCDRを含む、本発明1135～1147のいずれかの方法。
[本発明1149]
前記抗体がγ4定常領域を含む、本発明1135～1148のいずれかの方法。
[本発明1150]
前記γ4定常領域が、残基235でのロイシンからグルタミン酸への置換を含む、本発明1149の方法。
[本発明1151]
前記γ4定常領域が、ヒンジ領域内の残基228でのセリンからプロリンへの置換を含む、本発明1149または1150の方法。
[本発明1152]
前記抗体がヒトκ鎖を含む、本発明1135～1151のいずれかの方法。
[本発明1153]
前記対象がヒト対象である、本発明1135～1152のいずれかの方法。
[本発明1154]
前記対象が、病原性T細胞応答によって媒介される疾患の発症のリスクを有する、本発明1153の方法。
[本発明1155]
前記対象が自己免疫疾患または自己炎症性疾患を有する、本発明1135～1154のいずれかの方法。
[本発明1156]
前記自己免疫疾患または前記自己炎症性疾患が、関節リウマチ、アレルギー、喘息、全身型若年性関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、およびクローン病より選択される、本発明1155の方法。
[本発明1157]
前記対象が、移植組織を受け入れる予定であるかまたは受け入れている対象である、本発明1135～1156のいずれかの方法。
[本発明1158]
前記対象が前記移植組織による合併症を有しており、該合併症が移植片拒絶反応である、本発明1157の方法。
[本発明1159]
前記対象が前記移植組織による合併症を有しており、該合併症がGVHDである、本発明1157の方法。
[本発明1160]
前記抗体またはその抗原結合性断片が組織移植前に投与される、本発明1157～1159のいずれかの方法。
[本発明1161]
前記移植組織に関連した合併症を予防する段階をさらに含み、該合併症がGVHDまたは移植片拒絶反応を含む、本発明1160の方法。
[本発明1162]
前記抗体またはその抗原結合性断片が組織移植後に投与される、本発明1157～1159のいずれかの方法。
[本発明1163]
前記移植組織による合併症を治療する段階をさらに含み、該合併症がGVHDまたは移植片拒絶反応を含む、本発明1162の方法。
[本発明1164]
前記移植組織が免疫細胞を含む、本発明1157～1163のいずれかの方法。
[本発明1165]
前記移植組織が幹細胞を含む、本発明1157～1163のいずれかの方法。
[本発明1166]
前記組織が造血幹細胞を含む、本発明1165の方法。
[本発明1167]
前記移植組織が骨髄を含む、本発明1157～1163のいずれかの方法。
[本発明1168]
前記移植組織が血液を含む、本発明1157～1163のいずれかの方法。
[本発明1169]
前記移植組織が皮膚細胞を含む、本発明1157～1163のいずれかの方法。
[本発明1170]
前記投与によって前記対象におけるIL-10の産生が増大する、本発明1135～1169のいずれかの方法。
[本発明1171]
前記抗体または前記抗原結合性断片の投与後に、前記対象が病原体特異的免疫を維持する、本発明1135～1170のいずれかの方法。
[本発明1172]
前記抗体が腹腔内注射によって投与される、本発明1135～1171のいずれかの方法。
[本発明1173]
前記抗体が静脈内注射によって投与される、本発明1135～1171のいずれかの方法。
[本発明1174]
前記抗体または前記抗原結合性断片が改変をさらに含む、本発明1135～1173のいずれかの方法。
[本発明1175]
前記改変が、VHおよび／またはVLのCDR1領域内、CDR2領域内、および／またはCDR3領域内の保存的アミノ酸突然変異である、本発明1174の方法。
[本発明1176]
前記改変が、Fcヒンジ領域内の保存的アミノ酸突然変異である、本発明1174の方法。
[本発明1177]
前記改変がペグ化である、本発明1174の方法。
[本発明1178]
前記改変が血清タンパク質とのコンジュゲーションである、本発明1174の方法。
[本発明1179]
前記改変がヒト血清アルブミンとのコンジュゲーションである、本発明1174の方法。
[本発明1180]
前記改変が、検出可能な標識とのコンジュゲーションである、本発明1174の方法。
[本発明1181]
前記改変が診断剤とのコンジュゲーションである、本発明1174の方法。
[本発明1182]
前記改変が酵素とのコンジュゲーションである、本発明1174の方法。
[本発明1183]
前記改変が、蛍光物質、発光物質、または生物発光物質とのコンジュゲーションである、本発明1174の方法。
[本発明1184]
前記改変が放射性物質とのコンジュゲーションである、本発明1174の方法。
[本発明1185]
前記改変が治療剤とのコンジュゲーションである、本発明1174の方法。
[本発明1186]
前記抗体が、薬学的組成物の状態で投与される、本発明1135～1185のいずれかの方法。
[本発明1187]
前記薬学的組成物が抗原を含有しない、本発明1186の方法。
[本発明1188]
前記薬学的組成物が抗DC-ASGPR抗体から本質的になる、本発明1186の方法。
[本発明1189]
前記抗体またはその抗原結合性断片が抗原とコンジュゲートされていない、本発明1135～1188のいずれかの方法。
[本発明1190]
前記抗体がドックリン分子ともコヒーシン分子ともコンジュゲートされていない、本発明1135～1189のいずれかの方法。
[本発明1191]
前記抗体が抗原と共有結合的にも機能的にも連結されていない、本発明1135～1190のいずれかの方法。

以下の図面は本明細書の一部を形成し、本発明のある特定の局面をさらに示すために含められる。本発明は、これらの図面の1つまたは複数を、本明細書に提示された具体的な態様の詳細な説明と組み合わせて参照することによって、より十分に理解されうる。
抗体とIL-10との組換え融合タンパク質がヒトAPCをターゲティングすることを示している。 抗体-IL-10融合タンパク質が、大腸菌リポ多糖によって誘導されるDC成熟を阻害することを示している。 ターゲティングIL-10融合タンパク質の用量節約効果を実証している。 健常ドナー由来のPBMCに抗DC-ASGPR mAbを投与すると、MHC不適合ドナー由来のCD4⁺ T細胞およびCD8⁺ T細胞の増殖が減少することを示している。6対のMHC不適合健常ドナー由来のPBMCを用いて得られたデータのまとめ（平均±SD）。 IL-10の遮断により、抗DC-ASGPR活性化PBMCによって誘導される同種異系CD4+ T細胞増殖が部分的に回復することを示している。 抗DC-ASGPR活性化PBMCとともに培養した同種異系CD4+ T細胞が再刺激時に分泌するIFNγは減少したが、IL-10は増加したことを示している。 NOGマウスにおける異種間GVHDの遅延に対する抗DC-ASGPR mAbの効果を実証している。 同種異系T細胞応答の、DC-ASGPRにより誘導される抑制の仮説上の経路を明示している。

例示的な態様の説明
本明細書に記載の方法および組成物は、炎症性障害および／もしくは自己免疫障害を治療もしくは予防するため、または免疫寛容を誘導するために用いることができる。抗炎症サイトカインのIL-10をヒト抗原提示細胞（APC）に送達することにより、患者におけるAPCの病態生理学的機能を抑制および改変しうることが明らかになった。患者におけるAPCに対する抗炎症サイトカインの標的送達は、患者においてより有効かつ長期的な免疫寛容をもたらすことが予想されると想定している。APCに対するIL-10の送達は、進行中の炎症反応を短期間で直接的に抑制することができ、さらに調節性T細胞を誘導することもできて、それは治療の有効性を延長することができる。その上、本明細書に記載の方法は、IL-10の標的送達では、非ターゲティングIL-10と同じ効果を達成するのに、より少しの量または用量しか必要としないという用量節約効果ももたらす。

I．抗体
本開示の方法および組成物は、APCターゲティング抗体およびその抗体結合性断片に関する。いくつかの態様において、抗体はIL-10と機能的に連結されている。本明細書において用いる場合、「抗体」には、全長抗体およびそれらの任意の抗原結合性断片または単鎖が含まれる。したがって、「抗体」という用語には、免疫グロブリン分子の少なくとも一部分を含む任意のタンパク質またはペプチド含有分子が含まれる。そのようなものの例には、重鎖もしくは軽鎖もしくはそれらのリガンド結合部分の相補性決定領域（CDR）、重鎖可変領域もしくは軽鎖可変領域、重鎖定常領域もしくは軽鎖定常領域、フレームワーク（FR）領域もしくはその任意の部分、または結合性タンパク質の少なくとも1つの部分が非限定的に含まれる。

抗体は本明細書に記載のさまざまな抗体のいずれであってもよく、そのようなものの非限定的な例には、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、組換え抗体、ヒト抗体、ベニア抗体、ダイアボディ、ヒト化抗体、抗体誘導体、組換えヒト化抗体、またはそれらのそれぞれの誘導体もしくは断片が含まれる。

抗体は、当技術分野において公知であって文献中に十分に記載されている従来の手法を用いて作製することができる。ポリクローナル抗体の作製のためには、いくつかの方法が存在する。例えば、ポリクローナル抗体は典型的には、適した哺乳動物、例えば、限定はされないが、ニワトリ、ヤギ、モルモット、ハムスター、ウマ、マウス、ラットおよびウサギなどの免疫処置によって作製される。抗原を哺乳動物に注入し、抗原に対して特異的な免疫グロブリンを産生するようにBリンパ球を誘導する。免疫グロブリンを哺乳動物の血清から精製する。この方法の一般的な変法には、最適な産生および動物の人道的な処置のための、アジュバント、投与の経路および部位、部位あたりの注射体積および動物あたりの部位数の変更が含まれる。例えば、アジュバントは典型的には、抗原に対する免疫応答を改善または増強するために用いられる。ほとんどのアジュバントは注射部位に抗原デポーをもたらし、これは流入領域リンパ節内への抗原の徐放を可能にする。他のアジュバントには、広い表面積にわたるタンパク質抗原分子および免疫賦活性分子の濃縮を促進する界面活性剤が含まれる。ポリクローナル抗体を産生するためのアジュバントの非限定的な例には、フロイントアジュバント、Ribiアジュバント系、およびTitermaxが含まれる。ポリクローナル抗体は、米国特許第7,279,559号；同第7,119,179号；同第7,060,800号；同第6,709,659号；同第6,656,746号；同第6,322,788号；同第5,686,073号；および同第5,670,153号に記載された方法を用いて作製することができる。

別に指定する場合を除き、抗体はポリクローナル性またはモノクローナル性であってよく、任意の適した生物供給源、例えば、ネズミ科動物、ラット、メンヨウ、またはイヌ科動物などから単離することができる。

1つの具体的な態様において、抗体はモノクローナル抗体である。本明細書において用いる場合、「モノクローナル抗体」とは、実質的に均質な抗体集団から得られた抗体のことを指す。モノクローナル抗体は、それぞれのモノクローナル抗体が抗原上の単一の決定基に対して作製されるので、高度に特異的である。抗体は、例えば、放射性同位体、検出可能な産物を生成する酵素、蛍光タンパク質などを用いて検出可能に標識することができる。抗体は、さらに他のモイエティー、例えば、特異的結合対のメンバー、例えば、ビオチン（ビオチン－アビジン特異的結合対のメンバー）などとコンジュゲートさせることができる。また、抗体を、ポリスチレン製のプレートまたはビーズなどを非限定的に含む固体支持体と結合させることもできる。

モノクローナル抗体は、当技術分野において公知であって文献中に十分に記載されている従来のハイブリドーマ手法を用いて作製することができる。例えば、ハイブリドーマは、適した不死細胞株（例えば、骨髄腫細胞株、例えば、限定はされないが、Sp2／0、Sp2／0-AG14、NSO、NS1、NS2、AE-1、L.5、P3X63Ag8,653、Sp2 SA3、Sp2 MAI、Sp2 SS1、Sp2 SA5、U397、MIA 144、ACT IV、MOLT4、DA-1、JURKAT、WEHI、K-562、COS、RAJI、NIH 313、HL-60、MLA 144、NAMAIWA、NEURO 2A、CHO、PerC.6、YB2／Oなど）など、またはヘテロミエローマ、それらの融合産物、またはそれらから派生する任意の細胞または融合細胞、または当技術分野において公知の任意の他の適した細胞系を、抗体産生細胞と融合させること、例えば、限定はされないが、単離もしくはクローン化された脾臓、末梢血、扁桃、または他の免疫細胞もしくはB細胞を含む細胞と融合させること、あるいは、内因性または異種の核酸として、組換え性もしくは内因性のウイルス、細菌、藻類、原核生物、両生類、昆虫、爬虫類、魚類、哺乳類、齧歯類、ウマ、ヒツジ（ovine）、ヤギ、メンヨウ（sheep）、霊長動物、真核生物のゲノムDNA、cDNA、rDNA、ミトコンドリアDNAまたはRNA、葉緑体DNAまたはRNA、hmRNA、mRNA、tRNA、一本鎖、二本鎖もしくは三本鎖、ハイブリダイズ性、およびそれらの任意の組み合わせなどとして、重鎖または軽鎖の定常配列または可変配列またはフレームワーク配列またはCDR配列を発現する、任意の他の細胞と融合させることによって作製される。また、抗体産生細胞を、関心対象の抗原による免疫処置を行ったヒトまたは他の適した動物の末梢血、または好ましくは脾臓またはリンパ節から得ることもできる。任意の他の適した宿主細胞を、抗体、その特定の断片または変異体をコードする異種性または内因性の核酸を発現させるために用いることもできる。融合細胞（ハイブリドーマ）または組換え細胞は、選択的な培養条件または他の適した公知の方法を用いて単離した上で、限界希釈法または細胞分取法または他の公知の方法を用いてクローン化することができる。

必要な特異性を有する抗体を作製または単離する他の適した方法を用いることもでき、それには、当技術分野において公知の方法を用いて、ペプチドライブラリーまたはタンパク質ライブラリー（例えば、限定はされないが、バクテリオファージ、リボソーム、オリゴヌクレオチド、cDNAなどのディスプレイライブラリー；例えば、MorphoSys（Martinsreid／Planegg, Del.）、Biolnvent（Lund, Sweden）、Affitech（Oslo, Norway）などのさまざまな製造販売元から入手しうるもの）から組換え抗体を選択する方法が非限定的に含まれる。当技術分野において公知の方法は特許文献に記載されており、そのいくつかには、米国特許第4,704,692号；同第5,723,323号；同第5,763,192号；同第5,814,476号；同第5,817,483号；同第5,824,514号；同第5,976,862号が含まれる。代替的な方法は、当技術分野において公知である、かつ／または本明細書において記載されているように、ヒト抗体のレパートリーを産生しうるトランスジェニック動物（例えば、SCIDマウス、Nguyen et al. (1977) Microbiol. Immunol. 41:901-907 (1997)；Sandhu et al. (1996) Crit, Rev. Biotechnol. 16:95-118；Eren et al. (1998) Mumma 93:154-161）の免疫処置に依拠している。そのような手法には、リボソームディスプレイ Wanes et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94:4937-4942；Hanes et al, (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 14130-14135)；単細胞抗体産生技術（例えば、選択リンパ球抗体法（「SLAM」）（米国特許第5,627,052号, Wen et al, (1987) J. Immunol 17:887-892；Babcook et al. (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:7843-7848)；ゲル微小液滴およびフローサイトメトリー（Powell et al. (1990) Biotechnol. 8:333-337；One Cell Systems（Cambridge, Mass).；Gray et al. (1995) J. Imm. Meth. 182:155-163；およびKenny et al, (1995) Bio. Technol. 13:787-790）；B細胞選択（Steenbakkers et al. (1994) Molec. Biol. Reports 19:125-134）が非限定的に含まれる。

本明細書において用いる「ポリクローナル抗体」または「ポリクローナル抗体組成物」という用語は、異なるB細胞系に由来する抗体の調製のことを指す。それらは、それぞれが異なるエピトープを認識する、特異的抗原に対して分泌された免疫グロブリン分子の混合物である。

「マウス抗体」という用語は、本明細書において用いる場合、マウス生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する抗体を含むことを意図している。

本明細書において用いる場合、キメラ抗体とは、その軽鎖遺伝子および重鎖遺伝子が、典型的には遺伝子工学によって、異なる種に属する抗体可変領域遺伝子および定常領域遺伝子から構築されている抗体のことである。1つの態様において、抗体はマウス／ヒトキメラ抗体である。

さらなる態様において、抗体は改変を含み、「抗体誘導体」である。「抗体誘導体」という用語は、抗体または断片の直鎖状ポリペプチド配列への翻訳後改変が含まれる。例えば、米国特許第6,602,684 B1号は、免疫グロブリンのFc領域に等価な領域を含み、Fe媒介細胞毒性が強化された、全長抗体分子、抗体断片または融合タンパク質を含む改変グリコール形態の抗体の作製方法、およびそのように作製された糖タンパク質を記載している。

また、本明細書において提供される抗体には、抗体が抗イディオタイプ応答を生じることを共有結合が妨げないように、抗体に対する任意の種類の分子の共有結合によって改変された誘導体も含まれる。抗体誘導体には、抗体誘導体には、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、公知の保護基／遮断基による誘導体化、タンパク質分解性切断、細胞内リガンドまたは他のタンパク質との連結などによって改変された抗体が非限定的に含まれる。加えて、誘導体が1つまたは複数の非古典的アミノ酸を含有してもよい。

また、抗体誘導体は、そのような抗体をその乳中に産生するトランスジェニック動物または哺乳動物、例えばヤギ、ウシ、ウマ、メンヨウなどを得るために、抗体をコードするポリヌクレオチドを適した宿主に送達することによって調製することもできる。これらの方法は当技術分野において公知であり、例えば米国特許第5,827,690号；同第5,849,992号；同第4,873,316号；同第5,849,992号；同第5,994,616号；同第5,565,362号；および同第5,304,489号に記載されている。

また、抗体誘導体は、そのような抗体、特定の部分または変異体を、植物部分またはそれらから培養された細胞において産生する、トランスジェニック植物および培養植物細胞（例えば、限定はされないが、タバコ、トウモロコシ、およびウキクサなど）を得るためにポリヌクレオチドを送達することによって調製することもできる。抗体誘導体はまた、タバコ種子およびジャガイモ塊茎を含め、単鎖抗体（scFv）などの抗体断片を含むトランスジェニック植物の種子からも大量に産生されている。例えば、Conrad et al. (1998) Plant Mol. Biol. 38:101-109、およびその中に引用された参照文献を参照されたい。このように、抗体を、公知の方法に従ってトランスジェニック植物を用いて産生させることもできる。

抗体誘導体はまた、例えば、免疫原性を改変するか、または結合性、親和性、オン速度、オフ速度、結合力、特異性、半減期もしくは他の任意の適した特徴を低下させるため、強化するため、もしくは改変するために外因性配列を付加することによって作製することもできる。一般に、非ヒトまたはヒトのCDR配列のうちの一部または全部を維持しながら、その一方で可変領域および定常領域の非ヒト配列をヒトアミノ酸または他のアミノ酸で置き換える。

「可変領域」という用語は、抗体に抗原と結合するためのその特異性を与える、抗体の一部分のことを指す。可変領域は典型的には、重鎖および軽鎖の末端に位置する。軽鎖（VL）および重鎖（VH）上にそれぞれ3つあるβ鎖の可変ループが、抗原に対する結合を担当する。これらのループは「相補性決定領域」（CDR）と呼ばれる。

一般に、CDR残基は、抗原結合に影響を及ぼすことに直接的かつ最も実質的に関与している。抗体のヒト化または操作は、任意の公知の方法、例えば、限定はされないが、米国特許第5,723,323号；同第5,976,862号；同第5,824,514号；同第5,817,483号；同第5,814,476号；同第5,763,192号；同第5,723,323号；同第5,766,886号；同第5,714,352号；同第6,204,023号；同第6,180,370号；同第5,693,762号；同第5,530,101号；同第5,585,089号；同第5,225,539号；および同第4,816,567号に記載されたものを用いて行うことができる。

「定常領域」という用語は、同じアイソタイプのすべての抗体において同一である、抗体の一部分のことを指す。定常領域は、異なるアイソタイプの抗体では異なる。

1つの態様において、抗体はヒト化抗体である。本明細書において用いる場合、「ヒト化抗体」または「ヒト化免疫グロブリン」という用語は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含有するヒト／非ヒトキメラ抗体を指す。ほとんどの場合、ヒト化抗体は、レシピエントの可変領域由来の残基が、所望の特異性、親和性および能力を有する非ヒト種（ドナー抗体）、例えば、マウス、ラット、ウサギなど、または非ヒト霊長類の可変領域由来の残基と交換されているヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。ヒト化抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体においては見いだされない残基を含んでよい。ヒト化抗体は、場合によって、一般にはヒト免疫グロブリンの、免疫グロブリン定常領域（Fc）の少なくとも一部分も含んでよい。非ヒト抗体は、フレームワーク領域、定常領域またはCDRに、ヒト抗体由来の同様に位置づけされたアミノ酸と置換されている1つまたは複数のアミノ酸を含有する。一般に、ヒト化抗体は、同じ抗体の非ヒト化型と比較して、ヒト宿主において生じる免疫応答を減少させることが予測される。ヒト化抗体は、抗原結合性または他の抗体機能に対する影響を実質的に有さない保存されたアミノ酸置換を有しうる。保存された置換のグループ分けには、以下が含まれる：グリシン-アラニン、バリン-ロイシン-イソロイシン、フェニルアラニン-チロシン、リジン-アルギニン、アラニン-バリン、セリン-トレオニン、およびアスパラギン-グルタミン。

キメラ抗体、ヒト化抗体、または霊長類化抗体は、標準的な分子生物学手法を用いて調製された参照モノクローナル抗体の配列に基づいて調製することができる。重鎖および軽鎖免疫グロブリンをコードするDNAを関心対象のハイブリドーマから入手し、標準的な分子生物学の手法を用いて、非参照（例えば、ヒト）免疫グロブリン配列を含むように操作することができる。例えば、キメラ抗体を作製するためには、当技術分野において公知の方法を用いて、マウス可変領域をヒト定常領域と連結させることができる（米国特許第4,816,567）。ヒト化抗体を作製するためには、当技術分野において公知の方法を用いて、マウスCDR領域をヒトフレームワークに挿入することができる（米国特許第5,225,539号および米国特許第5,530,101号；同第5,585,089号；同第5,693,762号および同第6,180,370号）。同様に、霊長類化抗体を作製するためには、当技術分野において公知の方法を用いて、マウスCDR領域を霊長動物フレームワークに挿入することができる（WO 93／02108およびWO 99／55369）。可変領域の配列からCDRを決定する方法は、当技術分野において公知である（例えば、Zhao and Lu, "A germline knowledge based computational approach for determining antibody complementarity determining regions." Mol. Immunol., (2010) 47(4):694-700を参照されたい。これは参照により本明細書に組み入れられる）。

部分的ヒト抗体から完全ヒト抗体までを作製するための手法は当技術分野において公知であり、そのようなあらゆる手法を用いることができる。1つの態様によれば、完全ヒト抗体配列を、ヒト重鎖抗体遺伝子およびヒト軽鎖抗体遺伝子を発現するように操作されたトランスジェニックマウスにおいて作らせる。種々のクラスの抗体を産生しうる、複数のそのようなトランスジェニックマウス系統が作製されている。所望の抗体を産生するトランスジェニックマウス由来のB細胞を融合させて、所望の抗体の持続的産生のためのハイブリドーマ細胞株を作製することができる（例えば、Russel et al. (2000) Infection and Immunity April 2000:1820-1826；Gallo et al. (2000) European J. of Immun. 30:534-540；Green (1999) J. of Immun. Methods 231: 11-23；Yang et al. (1999A) J. of Leukocyte Biology 66:401-410；Yang (1999B) Cancer Research 59(6): 1236-1243；Jakobovits (1998) Advanced Drug Reviews 31:33-42；Green and Jakobovits (1998) J. Exp. Med. 188(3):483-495；Jakobovits (1998) Exp. Opin. Invest. Drugs 7(4):607-614；Tsuda et al. (1997) Genomics 42:413-421；Sherman-Gold (1997) Genetic Engineering News 17(14)；Mendez et al. (1997) Nature Genetics 15:146-156；Jakobovits (1996) Weir's Handbook of Experimental Immunology, The Integrated Immune System Vol. IV, 194.1-194.7；Jakobovits (1995) Current Opinion in Biotechnology 6:561-566；Mendez et al, (1995) Genomics 26:294-307；Jakobovits (1994) Current Biology 4(8):761-763；Arbones et al. (1994) immunity 1(4):247-260；Jakobovits (1993) Nature 362(6417):255-258；Jakobovits et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90(6):2551-2555；および米国特許第6,075,181号を参照されたい）。

キメラ抗体を作製するために抗体はまた改変することもできる。キメラ抗体とは、抗体の重鎖および軽鎖のさまざまなドメインが複数の種由来のDNAによってコードされる抗体のことである。例えば、米国特許第4,816,567号を参照されたい。

または、ベニア抗体を作製するために抗体はまた改変することもできる。ベニア抗体とは、第1の種の抗体が第2の種において免疫原性とならず、その結果、この抗体の免疫原性が低下するように、1つの種の抗体の外部のアミノ酸残基が、第2の種の外部のアミノ酸残基によって慎重に置き換えられているかまたは「ベニア化（veneered）」されている抗体のことである。タンパク質の免疫原性は、主としてその表面の性質に依存するので、別の哺乳動物種の抗体中に通常見いだされる残基とは異なる露出残基を置き換えることによって抗体の免疫原性を低下させうると考えられる。このように外部残基を慎重に置き換えれば、内部ドメインまたはドメイン間の接合部にはほとんどまたは全く影響が及ばないはずである。このため、可変領域のフレームワーク残基に限定される変更の結果として、リガンドの結合特性に影響が及ぶことはないはずである。変更されるのは抗体の外面または外殻（skin）だけであり、支持残基は攪乱されずに維持されるので、この工程は「ベニア化」と称される。

「ベニア化」の手順には、Kabat et al. (1987) Sequences of Proteins of Immunological interest, 4th ed., Bethesda, Md., National Institutes of Health、このデータベースのアップデート版、ならびに米国および海外の使用可能な他のデータベース（核酸およびタンパク質の両方）によってまとめられた、ヒト抗体可変ドメインの使用可能な配列データを使用する。ベニア抗体を作製するのに用いられる方法の非限定的な例には、EP 519596；米国特許第6,797,492号；およびPadlan et al. (1991) Mol. Immunol. 28(4-5):489-498に記載されたものが含まれる。

「抗体誘導体」という用語は、2つの抗原結合部位を有する小型抗体断片である「ダイアボディ」も含み、ここで断片は、同じポリペプチド鎖の中に重鎖可変ドメイン（VH）が軽鎖可変ドメイン（VL）に連結されたものを含む（例えば、EP 404,097；WO 93／11161；およびHollinger et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448）を参照されたい）。同じ鎖上の2つのドメイン間の対合を可能とするには短すぎるリンカーを用いることによって、これらのドメインは、別の鎖の相補的ドメインと対合して2つの抗原結合部位を生じることを余儀なくされる（1つまたは複数のアミノ酸が親抗体の超可変領域内に挿入されていて、標的抗原に対する結合親和性が、抗原に対する親抗体の結合親和性よりも少なくとも約2倍強い抗体変異体を開示している、Chenらに対する米国特許第6,632,926号も参照されたい）。

「抗体誘導体」という用語は、操作された抗体分子、断片、および単一ドメイン、例えばscFv、dAb、ナノボディ、ミニボディ、ユニボディ、およびアフィボディなどもさらに含む。Hudson (2005) Nature Biotech 23(9): 1126-36；米国特許公報US 2006／0211088；PCT公報WO2007／059782；米国特許第5,831,012号）。

「抗体誘導体」という用語は、「直鎖状抗体」もさらに含む。直鎖状抗体を作製するための手順は当技術分野において公知であり、Zapata et al. (1995) Protein Eng. 8(10): 1057-1062に記載されている。手短に述べると、これらの抗体は、抗原結合領域の対を形成する、縦列になったEdセグメントの対（V_H-C_H1-VH-C_H1）を含む。直鎖状抗体は、二重特異性のこともあれば単一特異性のこともある。

抗体は、プロテインA精製、硫酸アンモニウム沈殿またはエタノール沈殿、酸抽出、陰イオン交換クロマトグラフィーまたは陽イオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、およびレクチンクロマトグラフィーを非限定的に含む公知の方法によって、組換え細胞培養物から回収および精製することができる。高速液体クロマトグラフィー（「HPLC」）を精製のために用いることもできる。

抗体が本明細書において想定している抗体と同じ特異性を有するか否かは、被験抗体が、ある抗体が通常反応性であるタンパク質またはポリペプチドとこの抗体が結合するのを妨げるか否かを判定することによって、不要な実験なしに判定することが可能である。モノクローナル抗体による結合の減少によって示されるように、被験抗体が本発明に記載の態様に用いられる抗体と競合する場合には、この2つの抗体は同じエピトープまたは近似したエピトープと結合する可能性が高い。または、態様に用いるための抗体を、それが通常反応性であるタンパク質とともにプレインキュベートして、被験抗体が抗原と結合するその能力が阻害されるか否かを判定することもできる。被験抗体が阻害されるならば、この抗体は、本明細書に記載の態様に用いるための抗体と同じまたは近似したエピトープ特異性を有する可能性が極めて高い。

「抗体」という用語はまた、すべての免疫グロブリンアイソタイプおよび免疫グロブリンサブクラスの抗体を含むことも意図している。アイソタイプとは、抗体の重鎖および軽鎖の定常領域における遺伝的なばらつきまたは違いのことを指す。ヒトでは、5種類の重鎖アイソタイプ：IgA、IgD、IgG、IgEおよびIgM、ならびに2種類の軽鎖アイソタイプ：κおよびλがある。IgGクラスは4つのアイソタイプに分けられる：ヒトではIgG1、IgG2、IgG3およびIgG4、マウスではIgG1、IgG2a、IgG2bおよびIgG3。それらはFc領域のアミノ酸配列については95％超の相同性を有するが、ヒンジ領域のアミノ酸組成および構造の点では大きな違いを示す。モノクローナル抗体の特定のアイソタイプは、最初の融合体より選択することによって直接調製することもできるか、またはSteplewski et al. (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:8653もしくはSpira et al, (1984) J. Immunol. Methods 74:307に記載されている手順を用いてクラススイッチ変異体を単離するための同胞選択法を用いることにより、異なるアイソタイプのモノクローナル抗体を分泌する親ハイブリドーマから二次的に調製することもできる。または、組換えDNA法も用いることができる。

本明細書に記載のモノクローナル抗体の特異性を有する他のモノクローナル抗体の単離も、抗イディオタイプ抗体を作製することによって当業者により達成されうる。Herlyn et al. (1986) Science 232:100。抗イディオタイプ抗体とは、関心対象のモノクローナル抗体に存在する固有の決定基を認識する抗体のことである。

いくつかの局面においては、抗体を検出可能にまたは治療的に標識することが有用と考えられる。抗体をこれらの作用物質とコンジュゲートさせる方法は当技術分野において公知である。例示のみを目的として述べると、抗体を、放射性原子、発色団、フルオロフォアなどの検出可能なモイエティーで標識することができる。そのような標識抗体は、インビボでの、または単離された被験試料における診断手法に用いることができる。

ある特定の態様において、抗体または抗原結合性断片は、改変をさらに含む。改変は、VHおよび／またはVLのCDR1領域内、CDR2領域内、および／またはCDR3領域内での保存的アミノ酸突然変異、Fcヒンジ領域内での保存的アミノ酸突然変異、ペグ化、血清タンパク質とのコンジュゲーション、ヒト血清アルブミンとのコンジュゲーション、検出可能な標識とのコンジュゲーション、診断剤とのコンジュゲーション、酵素とのコンジュゲーション、蛍光物質、発光物質、もしくは生物発光物質とのコンジュゲーション、放射性物質とのコンジュゲーション、または治療剤とのコンジュゲーションであってよい。

本明細書において用いる場合、「標識」という用語は、検出しようとする組成物、例えば、ポリヌクレオチドまたは抗体などのタンパク質と直接的または間接的にコンジュゲートさせて「標識された」組成物を生じる、直接または間接的に検出可能な化合物または組成物を意図している。また、この用語には、緑色蛍光タンパク質（GFP）などのように、挿入された配列が発現された際にシグナルをもたらす、ポリヌクレオチドとコンジュゲートされた配列も含まれる。標識は、それ自体が検出可能であってもよく（例えば、放射性同位体標識もしくは蛍光標識）、または酵素標識の場合には検出可能な基質化合物もしくは組成物の化学変化を触媒してもよい。標識は小規模での検出に適していてもよいか、またはハイスループットスクリーニングにより適していてもよい。そのため、適した標識には、放射性同位体、蛍光色素、化学発光化合物、色素、および酵素を含むタンパク質が非限定的に含まれる。標識は、単純に検出してもよいか、または定量してもよい。単純に検出される応答は、一般にその存在を単に確認する応答を含み、一方、定量される応答は、一般に、強度、偏光および／または他の特性などの定量可能な（例えば、数値的に報告可能な）値を有する応答を含む。発光または蛍光アッセイ法では、検出可能な応答は、結合に実際に関与するアッセイ構成要素と会合した発光団もしくはフルオロフォアを用いて直接的に、または別の（例えば、レポーターもしくは指示薬の）構成要素と会合した発光団もしくはフルオロフォアを用いて間接的に生じうる。

シグナルを生じる発光標識の例には、生物発光および化学発光が非限定的に含まれる。検出可能な発光応答は一般に、発光シグナルの変化またはその発生を含む。アッセイ構成要素を発光性に標識するための適した方法および発光団は当分野において公知であり、例えば、Haugland, Richard P. (1996) Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals (6^th ed.)に記載されている。発光プローブの例には、エクオリンおよびルシフェラーゼが非限定的に含まれる。

適した蛍光標識の例には、フルオレセイン、ローダミン、テトラメチルローダミン、エオシン、エリスロシン、クマリン、メチルクマリン、ピレン、マラサイトグリーン、スチルベン、ルシファーイエロー、Cascade Blue（商標）、およびテキサスレッドが含まれる。他の適した光学色素は、Haugland, Richard P. (1996) Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals (6^th ed.)に記載されている。

別の局面において、蛍光標識は、細胞または組織の中またはその表面上に存在する細胞成分、例えば細胞表面マーカーなどとの共有結合を容易にするために官能化されている。適した官能基には、イソチオシアネート基、アミノ基、ハロアセチル基、マレイミド、スクシンイミジルエステル、およびハロゲン化スルホニルが非限定的に含まれ、これらはすべて、蛍光標識を第2の分子と結合させるために用いうる。蛍光標識の官能基の選択は、リンカー、作用物質、マーカー、または第2の標識剤のいずれかとの結合部位に応じて決まる。

蛍光標識の付着は、細胞成分もしくは化合物に対して直接的であってもよいか、または代替的にリンカーを介することもできる。中間体に蛍光標識を間接的に連結させるのに適した結合対には、抗原／抗体、例えばローダミン／抗ローダミンなど、ビオチン／アビジンおよびビオチン／ストレプトアビジンが非限定的に含まれる。

抗体と低分子量ハプテンとのカップリングにより、アッセイ法における抗体の感度を高めることができる。続いて第2の反応によってハプテンを特異的に検出することができる。例えば、アビジンと反応するビオチン、または特異的抗ハプテン抗体と反応しうるジニトロフェノール、ピリドキサルおよびフルオレセインなどのハプテンを用いることが一般的である。Harlow and Lane (1988)、前記を参照されたい。

抗体の1つまたは複数の結合特性（例えば、親和性）を改善するためにVHおよび／またはVLのCDR1領域内、CDR2領域内、および／またはCDR3領域内のアミノ酸残基を突然変異させることによって、抗体の可変領域を改変することができる。突然変異は、部位指定突然変異誘発またはPCR媒介突然変異誘発によって導入することができ、抗体の結合または関心対象の他の機能的特性に対する影響を、適切なインビトロアッセイ法またはインビボアッセイ法で評価することができる。保存的改変を導入し、CDR領域内の典型的には1つ、2つ、3つ、4つ、または5つを超えない個数の残基を変化させることが好ましい。変異が、アミノ酸の置換、付加、または欠失であってもよい。

フレームワーク改変は、例えば、1つまたは複数のフレームワーク残基を、対応する生殖系列配列に「復帰突然変異」させることによって、免疫原性を低下させるために抗体に施すことができる。

加えて、抗体の1つまたは複数の機能的特性、例えば血清中半減期、補体結合、Fc受容体結合、および／または抗原依存性細胞傷害作用などを変化させるために、Fc領域内に改変を含むように抗体を操作することもできる。そのような改変には、軽鎖および重鎖の集合を容易にするため、または抗体の安定性を高めるかもしくは低下させるための、ヒンジ領域内のシステイン残基数の変更（米国特許第5,677,425号）、ならびに抗体の生物学的半減期を短縮するためのFcヒンジ領域内のアミノ酸の突然変異（米国特許第6,165,745号）が非限定的に含まれる。

さらに、1つまたは複数の抗体を化学的に改変することもできる。例えば、抗原に対する抗体の親和性を高めるために抗体配列中の1つまたは複数のグリコシル化部位を改変することによって、抗体のグリコシル化を変化させることができる（米国特許第5,714,350号および同第6,350,861号）。または、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害作用を高めるために、グリコシル化機構を変化させた宿主細胞内で抗体を発現させることにより、フコシル残基の量が減少した低フコシル化抗体、または二分岐（bisecting）GlcNac構造が増加した抗体を得ることもできる（Shields, R. L. et al., 2002 J. Biol. Chem. 277:26733-26740；Umana et al., 1999 Nat. Biotech. 17:176-180）。

生物学的半減期を延長させるために、抗体またはその断片を、ポリエチレングリコール（PEG）またはPEGの反応性エステルもしくはアルデヒド誘導体と、1つまたは複数のPEG基が抗体または抗体断片と付着する条件下で反応させることによって、抗体をペグ化することができる。抗体のペグ化は、反応性PEG分子（または類似の反応性水溶性ポリマー）とのアシル化反応またはアルキル化反応によって実施することができる。本明細書において用いる場合、「ポリエチレングリコール」という用語は、他のタンパク質を誘導体化するために用いられているPEGの形態のいずれか、例えばモノ（C1～C10）アルコキシポリエチレングリコールもしくはアリールオキシポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコールマレイミドなどを範囲に含むことを意図している。ペグ化される抗体は、非グリコシル化抗体であってよい。タンパク質をペグ化する方法は当技術分野において公知であり、1つまたは複数の抗体に適用することができる（EP 0 154 316およびEP 0 401 384）。

加えて、抗体の抗原結合領域をヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質とコンジュゲートまたは融合させることによって、抗体を化学的に改変して、結果として得られる分子の半減期を延長させることもできる。そのような手法は、例えば、EP 0322094およびEP 0 486 525に記載されている。

例えば、疾患の発症または進行をモニターするため、および所与の処置レジメンの有効性を判定するために、抗体またはその断片を診断剤とコンジュゲートさせて、診断に用いることもできる。診断剤の例には、酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質、生物発光物質、放射性物質、種々のポジトロン放射トモグラフィーを用いるポジトロン放出性金属、および非放射性常磁性金属イオンが含まれる。検出可能な物質は、抗体またはその断片と直接的に連結またはコンジュゲートさせることもでき、当技術分野において公知の手法を用いてリンカーを介して間接的に連結またはコンジュゲートさせることもできる。適した酵素の例には、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、βガラクトシダーゼ、またはアセチルコリンエステラーゼが含まれる。適した補欠分子族複合体の例には、ストレプトアビジン／ビオチンおよびアビジン／ビオチンが含まれる。適した蛍光物質の例には、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリド、またはフィコエリトリンが含まれる。発光物質の例には、ルミノールが含まれる。生物発光物質の例には、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、およびエクオリンが含まれる。適した放射性物質の例には、125I、131I、インジウム111、ルテチウム171、ビスマス212、ビスマス213、アスタチン211、銅62、銅64、銅67、イットリウム90、ヨウ素125、ヨウ素131、リン32、リン33、スカンジウム47、銀111、ガリウム67、プラセオジム142、サマリウム153、テルビウム161、ジスプロシウム166、ホルミウム166、レニウム186、レニウム188、レニウム189、鉛212、ラジウム223、アクチニウム225、鉄59、セレン75、ヒ素77、ストロンチウム89、モリブデン99、ロジウム1105、パラジウム109、プラセオジム143、プロメチウム149、エルビウム169、イリジウム194、金198、金199、および鉛211が含まれる。モノクローナル抗体は、これらの抗体と共有結合する二官能性キレート化剤を用いることにより、放射性金属イオンと間接的にコンジュゲートさせることができる。キレート化剤は、アミティー（amity）（Meares et al., 1984 Anal. Biochem. 142: 68-78)；アミノ酸残基のスルフヒドラル基（Koyama 1994 Chem. Abstr. 120: 217262t）および糖質基（Rodwell et al. 1986 PNAS USA 83: 2632-2636；Quadri et al. 1993 Nucl. Med. Biol. 20: 559-570）を介して付着させることができる。

コンジュゲートされるそのほかの適した分子には、リボヌクレアーゼ（RNアーゼ）、DNアーゼI、アンチセンス核酸、siRNA分子などの阻害性RNA分子、免疫賦活性核酸、アプタマー、リボザイム、三重鎖形成分子、および外部ガイド配列が含まれる。アプタマーとは、ステムループまたはGカルテットといった定まった二次構造および三次構造へとフォールディングする、長さが15～50塩基の範囲の低分子核酸であり、ATP（米国特許第5,631,146号）およびテオフィリン（米国特許第5,580,737号）などの低分子のほか、逆転写酵素（米国特許第5,786,462号）およびトロンビン（米国特許第5,543,293号）などの高分子とも結合することができる。リボザイムとは、化学反応を分子内または分子間のいずれかで触媒しうる核酸分子である。リボザイムは、典型的には、後に切断される標的基質を認識してそれと結合することによって核酸基質を切断する。三重鎖形成機能を有する核酸分子は、三重鎖を形成することによって二本鎖核酸および一本鎖核酸と相互作用することができ、この場合にDNAの3本の鎖はワトソン-クリック塩基対合およびフーグスティーン塩基対合の両方に依存して複合体を形成する。三重鎖分子は、標的領域と高い親和性および特異性で結合することができる。

機能性核酸分子は、標的分子が保有する特定の活性のエフェクター、阻害物質、モジュレーター、および刺激物質として作用してもよいか、または機能性核酸分子が他のいかなる分子にも依存しないデノボ活性を保有してもよい。1つの態様において、抗体は樹状細胞の刺激物質である。

コンジュゲートされた作用物質を、使用可能な多数の方法のうちいずれかを用いて、直接的または間接的に抗体と連結させることができる。例えば、N-スクシニル-3-(2-ピリジルジチオ)プロピオネート（SPDP）などの架橋形成剤を用いるジスルフィド結合形成を介して、還元された抗体成分のヒンジ領域に作用物質を付着することもできるか、または抗体のFc領域内の糖質モイエティーを介して付着することもできる（Yu et al. 1994 Int. J. Cancer 56: 244；Upeslacis et al., "Modification of Antibodies by Chemical Methods," in Monoclonal antibodies: principles and applications, Birch et al. (eds.), pages 187-230 (Wiley-Liss, Inc. 1995)；Price, "Production and Characterization of Synthetic Peptide-Derived Antibodies," in Monoclonal antibodies: Production, engineering and clinical application, Ritter et al. (eds.), pages 60-84 (Cambridge University Press 1995)）。

作用物質を抗体とコンジュゲートさせるための手法は周知である（Amon et al., "Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy", in Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld et al. (eds.), pp. 243-56 (Alan R. Liss, Inc. 1985)；Hellstrom et al., "Antibodies For Drug Delivery", in Controlled Drug Delivery (2nd Ed.), Robinson et al, (eds.), pp. 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987)；Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review", in Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinical Applications, Pinchera et al. (eds.), pp. 475-506 (1985)；"Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeted Antibody in Cancer Therapy", in Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy, Baldwin et al. (eds.), pp. 303-16 (Academic Press 1985)、およびThorpe et al., The Preparation And Cytotoxic Properties Of Antibody-Toxin Conjugates" 1982 Immunol. Rev. 62: 119-58）。

抗体またはその抗原結合領域を、別の機能性分子、例えば別の抗体または受容体のリガンドなどと連結させて、少なくとも2つまたはそれ以上の異なる結合部位または標的分子と結合する二重特異性分子または多重特異性分子を生じさせることができる。抗体を、1つまたは複数の他の結合性分子、例えば別の抗体、抗体断片、ペプチドまたは結合性模倣体などと連結させることは、例えば、化学的カップリング、遺伝子融合、または非共有結合性会合によって行うことができる。多重特異性分子は、第1および第2の標的エピトープに加えて、第3の結合特異性をさらに含みうる。

二重特異性分子および多重特異性分子は、当技術分野において公知の方法を用いて調製することができる。例えば、高特異性分子の各結合単位を個別に作製し、続いてこれらを互いにコンジュゲートさせることができる。結合分子がタンパク質またはペプチドである場合には、各種のカップリング剤または架橋剤を共有結合性コンジュゲーションのために用いることができる。架橋剤の例には、プロテインA、カルボジイミド、N-スクシンイミジル-S-アセチル-チオアセテート（SATA）、5,5'-ジチオビス(2-ニトロ安息香酸)（DTNB）、o-フェニレンジマレイミド（oRDM）、N-スクシンイミジル-3-(2-ピリジルジチオ)プロピオネート（SPDP）、およびスルホスクシンイミジル4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-I-カルボキシレート(スルホ-SMCC)が含まれる（Karpovsky et al., 1984 J. Exp. Med. 160: 1686；Liu et al., 1985 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:8648）。結合性分子が抗体である場合は、2つの重鎖のC末端のヒンジ領域をスルフヒドリル結合させることによって、それらをコンジュゲートさせることができる。

抗体またはその断片を、その抗体が結合する細胞に対して毒性であるモイエティーと連結させて、「枯渇」抗体を形成させることができる。これらの抗体は、NK細胞を枯渇させることが望まれる用途に特に有用である。

抗体を固体支持体と連結させることもでき、これは標的抗原のイムノアッセイ法または精製のために特に有用である。そのような固体支持体には、ガラス、セルロース、ポリアクリルアミド、ナイロン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、またはポリプロピレンが非限定的に含まれる。

抗体をさまざまな担体と結合させることもできる。したがって、抗体と、活性または不活性である別の物質とを含有する組成物も提供される。周知の担体の例には、ガラス、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、デキストラン、ナイロン、アミラーゼ、天然セルロースおよび変性セルロース、ポリアクリルアミド、アガロース、およびマグネタイトが含まれる。担体の性質は、本明細書に記載の態様の目的に応じて、可溶性であってもよいか、または不溶性であってもよい。当業者は、モノクローナル抗体を結合させるのに適する他の担体も承知しているか、または日常的な実験を用いて、そのような担体を確認することもできる。

II．構築物
H鎖構築物のすべての例は、典型的には、適合するL鎖ベクターとのCHO細胞のコトランスフェクションに用いられる。また、いくつかの態様において、免疫治療薬はヒト化可変領域を有すると考えられる。

以下に、本明細書に記載の方法および組成物において有用なAPCターゲティング抗体および抗体-IL10融合タンパク質を示している。

抗ASGPR-49C11-hIL-10
SEQ ID NO：1は、リンカーを介してヒトIL-10と融合された、抗ASGPR 49C11抗体の重鎖の融合タンパク質を示す。リンカーには下線を付し、IL-10アミノ酸配列は太字斜体にしている。

m抗ASGPR_49C11_7H-LV-hIgG4H-C-Flex-v1-hIL-10]抗体、SEQ ID NO：1：

。

上記による抗ASGPR 49C11抗体の重鎖は、SEQ ID NO：2：

である。

抗ASGPR 49C11のH鎖可変領域は、SEQ ID NO：3：

に示される。

上記に示されるリンカーは、SEQ ID NO：4：

である。

抗ASGPR-49C11-hIL-10由来のhIL-10アミノ酸配列は、SEQ ID NO：5：

に示される。

m抗ASGPR_49C11_7H-LV-hIgG4H-C-Flex-v1-hIL-10抗体のDNA配列は、SEQ ID NO：6：

に示される。

対応する軽鎖アミノ酸配列、m抗ASGPR_49C11_7K-LV-hIgGK-Cは、SEQ ID NO：7：

に示される。

抗ASGPR 49C11のL鎖可変領域は、SEQ ID NO：8：

に示される。

m抗ASGPR_49C11_7K-LV-hIgGK-CのDNA配列は、SEQ ID NO：9：

に示される。

抗CD40-24A3-hIL-10
SEQ ID NO：10は、リンカーを介してヒトIL-10と融合された、抗CD40 24A3抗体の重鎖の融合タンパク質を示す。リンカーには下線を付し、IL-10アミノ酸配列は太字斜体にしている。

m抗hCD40_24A3.3F1_H-LV-hIgG4H-C-Flex-v1-hIL-10抗体、SEQ ID NO：10：

。

上記による抗CD40 24A3抗体の重鎖は、SEQ ID NO：11：

である。

上記に示されるリンカーはSEQ ID NO：4であり、IL-10アミノ酸配列はSEQ ID NO：5として示されている。

m抗hCD40_24A3.3F1_H-LV-hIgG4H-C-Flex-v1-hIL-10抗体のDNA配列は、SEQ ID NO：12：

に示される。

対応する軽鎖アミノ酸配列、m抗hCD40_24A3.3F1_K-LV-hIgGK-Cは、SEQ ID NO：13：

に示される。

m抗hCD40_24A3.3F1_K-LV-hIgGK-CのDNA配列は、SEQ ID NO：14：

に示される。

抗DCIR-9E8-hIL-10
SEQ ID NO：15は、リンカーを介してヒトIL-10と融合された、抗DCIR 9E8抗体の重鎖の融合タンパク質を示す。リンカーには下線を付し、IL-10アミノ酸配列は太字斜体にしている。

m抗DCIR_9E8_H-LV-hIgG4H-C-Flex-v1-hIL-10抗体、SEQ ID NO：15：

。

上記による抗DCIR 9E8抗体の重鎖は、SEQ ID NO：16：

である。

抗DCIR 9E8のH鎖可変領域は、SEQ ID NO：17：

に示される。

上記に示されるリンカーは、SEQ ID NO：18：

である。

IL-10アミノ酸配列は、SEQ ID NO：19：

として示される。

IL-10遺伝子の対応するDNA配列は、SEQ ID NO：20：

として示される。

m抗DCIR_9E8_H-LV-hIgG4H-C-Flex-v1-hIL-10抗体のDNA配列は、SEQ ID NO：21：

に示される。

対応する軽鎖アミノ酸配列、m抗DCIR_9E8_K-LV-hIgGK-Cは、SEQ ID NO：22：

に示される。

抗DCIR 9E8のL鎖可変領域は、SEQ ID NO：23：

に示される。

抗DCIR 9E8のL鎖可変領域のDNA配列は、SEQ ID NO：24：

に示される。

軽鎖アミノ酸配列の前のリーダー配列は、

を含む。

リーダー配列の対応するDNA配列は、

を含む。

m抗DCIR_9E8_K-LV-hIgGK-CのDNA配列は、SEQ ID NO：27：

に示される。

抗CD40-12E12-hIL-10
SEQ ID NO：28は、リンカーを介してヒトIL-10と融合された、抗DCIR 9E8抗体の重鎖の融合タンパク質を示す。リンカーには下線を付し、IL-10アミノ酸配列は太字斜体にしている。

m抗CD40_12E12.3F3_H-LV-hIgG4H-C-Flex-v1-hIL-10抗体、SEQ ID NO：28：

。

上記による抗CD40 12E12抗体の重鎖は、SEQ ID NO：29：

である。

抗CD40 12E12のH鎖可変領域は、SEQ ID NO：30：

に示される。

抗CD40 12E12のH鎖可変部のCDRは、CDR1：SASQGISNYLN（SEQ ID NO：31）、CDR2：AYINSGGGSTYYPDTVK（SEQ ID NO：32）、およびCDR3：RRGLPFHAMD（SEQ ID NO：33）である。

上記に示されるリンカーはSEQ ID NO：4であり、IL-10アミノ酸配列はSEQ ID NO：5として示される。

m抗CD40_12E12.3F3 H-LV-hIgG4H-C-Flex-v1-hIL-10抗体のDNA配列は、SEQ ID NO：34：

に示される。

対応する軽鎖アミノ酸配列、m抗CD40_12E12.3F3_K-V-hIgGK-Cは、SEQ ID NO：35：

に示される。

抗CD40 12E12のL鎖可変領域は、SEQ ID NO：36：

に示される。

抗CD40 12E12のL鎖可変部のCDRは、CDR1：SASQGISNYLN（SEQ ID NO：37）、CDR2：YTSILHS（SEQ ID NO：38）、およびCDR3：QQFNKLPPT（SEQ ID NO：39）である。

m抗CD40_12E12.3F3_K-V-hIgGK-CのDNA配列は、SEQ ID NO：40：

に示される。

IgG-hIL10対照
SEQ ID NO：41は、リンカーを介してヒトIL-10と融合された、IgG対照抗体の重鎖の融合タンパク質を示す。リンカーには下線を付し、IL-10アミノ酸配列は太字斜体にしている。

hIgG4H-Flex-v1-hIL-10抗体、SEQ ID NO：41：

。

上記に示されるリンカーはSEQ ID NO：4であり、IL-10アミノ酸配列はSEQ ID NO：5として示される。

hIgG4H-Flex-v1-hIL-10抗体のDNA配列は、SEQ ID NO：42：

に示される。

対応する軽鎖アミノ酸配列hIgGKは、SEQ ID NO：43：

に示される。

hIgGKのDNA配列は、SEQ ID NO：44：

に示される。

以下に示すのは、本明細書に記載の方法および組成物において有用な抗体および抗体断片のさらなる例である。

抗デクチン-1 mAb
m抗デクチン-1-11B6.4-H-V-hIgG4H-C]；SEQ ID NO：45：

。

上記の配列は、mAb 11B6.4のH鎖可変領域とhIgG4のC領域とのキメラである。

mAb 11B6.4のH鎖可変領域は、SEQ ID NO：46：

に示される。

［m抗デクチン-1-11B6.4-K-LV-hIgGK-C］は、対応するL鎖キメラ；SEQ ID NO：47：

である。

m抗デクチン-1-11B6.4-K-LV-hIgGK-CのL鎖可変領域は、SEQ ID NO：48：

に示される。

m抗デクチン-1-15E2.5-H-V-hIgG4H-C]；SEQ ID NO：49：

。

上記の配列は、mAb 15E2.5のH鎖可変領域とhIgG4のC領域とのキメラである。

mAb 15E2.5のH鎖可変領域は、SEQ ID NO：50：

に示される。

[m抗デクチン-1-15E2.5-K-V-hIgGK-C］は、対応するL鎖キメラ；SEQ ID NO：51：

である。

m抗デクチン-1-15E2.5-K-V-hIgGK-CのL鎖可変領域は、SEQ ID NO：52：

に示される。

m抗デクチン-1-2D8.2D4-H-V-hIgG4H-C]；SEQ ID NO：53：

。

上記の配列は、mAb 2D8.2D4のH鎖可変領域とhIgG4のC領域とのキメラである。

mAb 2D8.2D4のH鎖可変領域は、SEQ ID NO：54：

に示される。

[m抗デクチン-1-2D8.2D4-K-V-hIgGK-C］は、対応するL鎖キメラ；SEQ ID NO：55：

である。

m抗デクチン-1-2D8.2D4-K-V-hIgGK-CのL鎖可変領域は、SEQ ID NO：56：

に示される。

抗DC ASGPR mAb
[m抗ASGPR-4G2.2-Hv-V-hIgG4H-C]；SEQ ID NO：57：

。

上記の配列は、mAb 4G2.2のH鎖可変部とhIgG4のC領域とのキメラである。

mAb 4G2.2のH鎖可変部は、SEQ ID NO：58：

に示される。

[m抗ASGPR-4G2.2-Kv-V-hIgGK-C]は、対応するL鎖キメラ；SEQ ID NO：59：

である。

m抗ASGPR-4G2.2-Kv-V-hIgGK-CのL鎖可変領域は、SEQ ID NO：60：

に示される。

[m抗ASGPR-5F10H-LV-hIgG4H-C]（SEQ ID NO：61）：

。

上記の配列は、mAb 5F10のH鎖可変部とhIgG4のC領域とのキメラである。

mAb 5F10のH鎖可変部は、SEQ ID NO：62：

に示される。

[m抗ASGPR-5F10K-LV-hIgGK-C]は、対応するL鎖キメラ；SEQ ID NO：63：

である。

m抗ASGPR-5F10K-LV-hIgGK-CのL鎖可変領域は、SEQ ID NO：64：

に示される。

[m抗ASGPR-1H11H-V-hIgG4H-C]（SEQ ID NO：65）：

。

上記の配列は、mAb 1H11のH鎖可変部とhIgG4のC領域とのキメラである。

mAb 1H11のH鎖可変部は、SEQ ID NO：66：

に示される。

[m抗ASGPR-1H11K-LV-hIgGK-C]は、対応するL鎖キメラ、SEQ ID NO：67：

である。

m抗ASGPR-1H11K-LV-hIgGK-CのL鎖可変領域は、SEQ ID NO：68：

に示される。

m抗hASGPR-6.3H9.1D11H（重鎖） SEQ ID NO：69：

。

m抗hASGPR_6.3H9.1D11K（軽鎖） SEQ ID NO：70：

。

m抗hASGPR-5H8.1D4H（重鎖） SEQ ID NO：71：

。

m抗hASGPR-5H8.1D4K（軽鎖） SEQ ID NO：72：

。

抗CD40 mAb
抗CD40-12B4.2C10、重鎖、SEQ ID NO：73：

。

抗CD40-12B4.2C10、軽鎖、SEQ ID NO：74：

。

抗CD40-12B4.2C10、軽鎖-代替的クローン（17K6）、SEQ ID NO：75：

。

抗CD40_11B6.1C3、重鎖、SEQ ID NO：76：

。

抗CD40_11B6.1C3、軽鎖、SEQ ID NO：77：

。

抗LOX-1 Ab
[m抗LOX-1-11C8H-LV-hIgG4H-C]、重鎖、SEQ ID NO：78：

。

Ab 11C8のH鎖可変部は、SEQ ID NO：79：

に示される。

[m抗LOX-1-11C8K-LV-hIgGK-C]、軽鎖、SEQ ID NO：80：

。

Ab 11C8のL鎖可変部は、SEQ ID NO：81：

に示される。

[m抗LOX-1-10F9H-LV-hIgG4H-C]、重鎖、SEQ ID NO：82：

。

Ab 10F9のH鎖可変部は、SEQ ID NO：83：

に示される。

[m抗LOX_1-10F9K-LV-hIgGK-C]、軽鎖、SEQ ID NO：84：

。

Ab 10F9のL鎖可変部は、SEQ ID NO：85：

に示される。

[m抗LOX-1-15C4H-LV-hIgG4H-C]、重鎖、SEQ ID NO：86：

。

Ab 15C4のH鎖可変部は、SEQ ID NO：87：

に示される。

[m抗LOX-1-15C4K-LV-hIgGK-C]、軽鎖、SEQ ID NO：88：

。

Ab 15C4のL鎖可変部は、SEQ ID NO：89：

に示される。

抗DCIR Ab
抗DCIR_24A5.4A5_H-V-hIgG4H-C、重鎖、SEQ ID NO：90：

。

抗DCIR_24A5.4A5_K-V-hIgGK-C、軽鎖、SEQ ID N0：91：

。

抗DCIR_24E7.3H9_H-V-hIgG4H-C、重鎖、SEQ ID NO：92：

。

抗DCIR_24E7.3H9_K-V-hIgGK-C、軽鎖、SEQ ID NO：93：

。

抗DCIR_29E9.2E2_H-VhIgG4H-C、重鎖、SEQ ID NO：94：

。

抗DCIR_29E9.2E2_K-V-hIgGK-C、軽鎖、SEQ ID NO：95：

。

抗DCIR_29G10.3D9_H-V-hIgG4H-C、重鎖、SEQ ID NO：96：

。

抗DCIR_29G10.3D9_K-Var1-V-hIgGK-C、軽鎖、SEQ ID NO：97：

。

抗DCIR_29G10.3D9_K-Var2-V-hIgGK-C、軽鎖、SEQ ID NO：98：

。

抗DCIR_31A6.1F5_H-var2-V-hIgG4H-C、重鎖、SEQ ID NO：99：

。

抗DCIR_31A6.1F5_K-var2-V-hIgGK-C、軽鎖、SEQ ID NO：100：

。

抗DCIR_3C2.2D9_H-LV-hIgG4H-C、重鎖、SEQ ID NO：101：

。

抗DCIR_3C2.2D9_K-LV-hIgGK-C、軽鎖、SEQ ID NO：102：

。

抗DCIR_6C8.1G9_H-V-hIgG4H-C、重鎖、SEQ ID NO：103：

。

抗DCIR_6C8.1G9_K-V-hIgGK-C、軽鎖、SEQ ID NO：104：

。

抗DCIR2C9H-LV-hIgG4H-V-hIgG4H-C、重鎖、SEQ ID NO：105：

。

抗DCIR_2C9K-V-hIgGK-C、軽鎖、SEQ ID NO：106：

。

抗ランゲリンAb
抗ランゲリン-15B10H-LV-hIgG4H-C、重鎖、SEQ ID NO：107：

。

Ab 15B10のH鎖可変部は、SEQ ID NO：108：

に示される。

抗ランゲリン-15B10K-LV-hIgGK-C、軽鎖、SEQ ID NO：109：

。

Ab 15B10のL鎖可変部は、SEQ ID NO：110：

に示される。

抗ランゲリン-2G3H-LV-hIgG4H-C、重鎖、SEQ ID NO：111：

。

Ab 2G3のH鎖可変部は、SEQ ID NO：112：

に示される。

抗ランゲリン-2G3L-LV-hIgGK-C、軽鎖、SEQ ID NO：113：

。

Ab 2G3のL鎖可変部は、SEQ ID NO：114：

に示される。

III．インターロイキン10（IL-10）
インターロイキン-10（IL-10）は、ヒトサイトカイン産生抑制因子（CSIF）としても知られ、抗炎症性サイトカインである。ヒトでは、IL-10はIL10遺伝子によってコードされる。ヒトIL-10のmRNA配列は、アクセッション番号：NM_000572.2によって表される。ヒトIL-10のアミノ酸配列は、アクセッション番号：NP_000563.1およびSEQ ID NO：5によって表される。これらのアクセッション番号を伴う配列は、目的を問わず、参照により組み入れられる。

いくつかの態様において、APCターゲティング抗体またはその断片は、NCBIアクセッション番号NP_000563.1のタンパク質配列に対応する配列を含むIL-10ポリペプチドと機能的に連結される。いくつかの態様において、IL-10ポリペプチドは、SEQ ID NO：5のアミノ酸配列またはその断片を含む。

IV．抗原
本開示のある特定の局面は、一般に抗原と称され、抗原応答を誘発または誘導する、ポリペプチド、ペプチド、核酸、糖質、脂質および他の分子のセグメント、断片またはエピトープを含む抗原成分に関する方法および組成物を含む。1つの態様において、抗原はペプチドである。特に、免疫応答を介して細胞の破壊を招く抗原、またはそのような抗原の抗原性セグメントもしくは断片を同定して、本明細書に記載の方法および組成物に用いることができる。

さまざまな疾患および障害と関連のある抗原が、当技術分野において公知である。あらゆる抗原を本明細書に記載の方法および組成物に用いうることを想定している。ある特定の局面において、抗原は、当技術分野において公知である、かつ／または本明細書において記載された自己免疫疾患、アレルギー性疾患、または炎症性疾患の病因に関与するものである。

ある特定の局面において、抗原は、関節リウマチ、アレルギー、喘息、全身型若年性関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、1型糖尿病、およびクローン病に関与することが当技術分野において公知であるものである。

V．ペプチド成分およびタンパク質性組成物
ポリペプチドおよびペプチドを、さまざまなアミノ酸欠失、挿入、および／または置換によって改変することができる。特定の態様において、改変されたポリペプチドおよび／またはペプチドは、対象における免疫応答をモジュレートすることができる。本明細書において用いる場合、「タンパク質」または「ポリペプチド」または「ペプチド」は、少なくとも5つのアミノ酸残基を含む分子のことを指す。いくつかの態様においては、タンパク質またはペプチドの野生型バージョンが使用されるが、多くの態様においては、改変されたタンパク質またはポリペプチドが、本明細書に記載の抗体コンジュゲートを生じさせるために使用される。「改変されたタンパク質」または「改変されたポリペプチド」または「改変されたペプチド」とは、その化学構造、特にそのアミノ酸配列が野生型のタンパク質またはポリペプチドに比して改変されているタンパク質またはポリペプチドのことを指す。

ペプチドには、体内の癌細胞または前癌細胞に対して特異的であることが判明しているペプチドが含まれる。これらのペプチドが、本明細書に記載のAPCターゲティング抗体に付随してもよい。これらのペプチドの組み合わせの投与には、複数のペプチドが付着した抗体コンジュゲートの集団を投与すること、および／またはそれぞれに特定のペプチドが付着した複数のコンジュゲート集団、もしくは1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、もしくはそれ以上のペプチドが付着したナノ粒子を含むそのようなコンジュゲートの組み合わせを、APCターゲティング抗体、その抗原結合性断片もしくはIL-10タンパク質に対して投与することが含まれる。

タンパク質性組成物は、（i）標準的な分子生物学手法を通じてのタンパク質、ポリペプチドもしくはペプチドの発現、（ii）天然供給源からのタンパク質性化合物の単離、または（iii）タンパク質性物質の化学合成を含む、当業者に公知である任意の手法によって作製することができる。さまざまな遺伝子について、ヌクレオチドのみならずタンパク質、ポリペプチドおよびペプチドの配列がこれまでに開示されており、一般に認められた電子化データベース中に見いだすことができる。そのようなデータベースの1つは、National Center for Biotechnology InformationのGenBankデータベースおよびGenPeptデータベースである（ワールドワイドウェブのncbi.nlm.nih.gov/にある）。これらの遺伝子のコード領域の全体または一部を、本明細書において開示されるか、または当業者に公知であると考えられる手法を用いて、増幅および／または発現させることができる。

これらの組成物の抗原エピトープおよび他のポリペプチドのアミノ酸配列変異体は、置換変異体、挿入変異体または欠失変異体であってよい。ポリペプチドにおける改変は、野生型と比較して、ペプチドまたはポリペプチドの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499、500個、またはそれ以上の非連続的なまたは連続したアミノ酸に影響を及ぼしうる。免疫応答をもたらすペプチドまたはポリペプチドは、態様に用いられることを想定している。

欠失変異体は、典型的には、ネイティブ性または野生型アミノ酸配列の1つまたは複数の残基を欠いている。個々の残基が欠失してもよいか、またはいくつかの連続したアミノ酸が欠失してもよい。終止コドンが、コードする核酸配列に（置換または挿入によって）導入されることにより、短縮型タンパク質が生じうる。挿入突然変異体は、典型的には、ポリペプチド中の末端でない箇所における物質の付加を含む。これは、1つまたは複数の残基の挿入を含みうる。融合タンパクと呼ばれる末端付加も生じうる。

置換変異体は、典型的には、タンパク質中の1つまたは複数の部位での1つのアミノ酸から別のアミノ酸への交換を含み、他の機能または特性の喪失を伴うかまたは伴うことなく、そのポリペプチドの1つまたは複数の特性を調節するように設計されうる。置換は保存的であってよく、すなわち、1つのアミノ酸が、類似の形状および電荷を有するものによって置き換えられる。保存的置換は当技術分野において周知であり、例えば、以下の変更を含む：アラニンからセリンへ；アルギニンからリジンへ；アスパラギンからグルタミンまたはヒスチジンへ；アスパラギン酸からグルタミン酸へ；システインからセリンへ；グルタミンからアスパラギンへ；グルタミン酸からアスパラギン酸へ；グリシンからプロリンへ；ヒスチジンからアスパラギンまたはグルタミンへ；イソロイシンからロイシンまたはバリンへ；ロイシンからバリンまたはイソロイシンへ；リジンからアルギニンへ；メチオニンからロイシンまたはイソロイシンへ；フェニルアラニンからチロシン、ロイシン、またはメチオニンへ；セリンからスレオニンへ；スレオニンからセリンへ；トリプトファンからチロシンへ；チロシンからトリプトファンまたはフェニルアラニンへ；およびバリンからイソロイシンまたはロイシンへ。または、置換は、ポリペプチドまたはペプチドの機能または活性、例えば細胞受容体に対する結合力または親和性などが影響を受けるように非保存的であってもよい。非保存的変化は、典型的には、非極性または非荷電アミノ酸の代わりに極性または荷電アミノ酸を用いるような、およびその逆のような、残基を化学的に類似しない残基で置換することを伴う。

タンパク質は組換え性であってもよいか、またはインビトロで合成してもよい。または、組換えタンパク質を細菌または他の宿主細胞から単離してもよい。

「機能的に同等なコドン」という用語は、アルギニンまたはセリンに対する6種のコドンのように、同一アミノ酸をコードするコドンを指すために本明細書において用いられ、生物学的に同等なアミノ酸をコードするコドンも指す。

アミノ酸配列および核酸配列は、配列が生物学的タンパク質活性（例えば、免疫原性）の維持を含む上記の基準を満たす限り、それぞれ付加的なN末端アミノ酸もしくはC末端アミノ酸または5'もしくは3'核酸配列などの付加的な残基を含んでよく、それでもなお本質的に、本明細書において開示される配列の1つに記載される通りでありうることも理解されよう。末端配列の付加は、特に、例えばコード領域の5'または3'部分のいずれかに隣接するさまざまな非コード配列を含みうる核酸配列に適用する。

組成物の態様においては、1ml当たり約0.001mg～約10mgの総タンパク質が存在することを想定している。したがって、組成物中のタンパク質の濃度は、約0.001、0.010、0.050、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、50、100μg／mlもしくは0.001、0.010、0.050、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、50、100mg／mlまたはそれ以上、少なくとも約0.001、0.010、0.050、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、50、100μg／mlもしくは0.001、0.010、0.050、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、50、100mg／mlまたはそれ以上、または最大で約0.001、0.010、0.050、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、50、100μg／mlもしくは0.001、0.010、0.050、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、50、100mg／mlまたはそれ以上（またはこの中から派生する任意の範囲）であってよい。

態様は、場合によっては、APCターゲティング抗体の投与を含む。いくつかの態様において、本方法および組成物は、抗原をさらに含む。参照により本明細書に組み入れられる米国特許第4,554,101号（Hopp）は、親水性に基づいた一次アミノ酸配列からのエピトープの同定および調製を教示している。Hoppに開示されている方法により、当業者は、アミノ酸配列内から潜在的エピトープを同定し、それらの免疫原性を確認することができる。多数の科学出版物もまた、アミノ酸配列の解析からの二次構造の予測およびエピトープの同定に取り組んでいる（Chou & Fasman, 1974a,b；1978a,b；1979）。米国特許第4,554,101号におけるHoppの教示を補うために、これらのうちのいずれかを所望に応じて使用することができる。

VI．薬学的組成物
態様は、それを必要とする対象において免疫応答を増大させるための方法および組成物を含む。それらは、抗原、例えば、ポリペプチド、ペプチド、糖質、脂質または他の分子もしくは分子断片に対する、およびそのような抗原と関連のある状態または疾患を発症することに対する免疫応答を誘導または改変するために用いうる組成物を含む。

APCターゲティング抗体またはその抗原結合性断片（および任意で抗原、および任意でIL-10と連結されている）を、当技術分野において公知のさらなるアジュバント、例えば、TLRアゴニストなどとともに投与しうることを想定している。TLRアゴニストには、TLR1に対するアゴニスト（例えば、ペプチドグリカンまたはトリアシルリポタンパク質）、TLR2（例えば、リポテイコ酸；枯草菌（Bacillus subtilis）、大腸菌（Escherichia coli）0111:B4、大腸菌K12または黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）由来のペプチドグリカン；典型的なリポ多糖（LPS）、例えばレプトスピラ症（Leptospirosis）LPSおよびジンジバリス菌（Porphyromonas gingivalis）LPSなど；合成ジアシル化リポタンパク質、例えばFSL-1またはPam2CSK4など；スメグマ菌（M. smegmatis）由来のリポアラビノマンナンまたはリポマンナン；トリアシル化リポタンパク質、例えばPam3CSK4など；リポタンパク質、例えばマイコプラズマ由来のMALP-2およびMALP-404など；ライム病ボレリア（Borrelia burgdorferi）OspA；髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）またはインフルエンザ菌（Haemophilus influenza）由来のポーリン；アクネ菌（Propionibacterium acnes）抗原混合物；エルシニア（Yersinia）LcrV；マイコバクテリア（Mycobacterium）または結核菌（Mycobacterium tuberculosis）由来のリポマンナン；クルーズトリパノソーマ（Trypanosoma cruzi）GPIアンカー；マンソン住血吸虫（Schistosoma mansoni）リゾホスファチジルセリン；森林型熱帯リーシュマニア（Leishmania major）リポホスホグリカン（LPG）；熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）グリコホスファチジルイノシトール（GPI）；ザイモサン；アスペルギルス・フミガーツス（Aspergillus fumigatus）またはカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）；由来の抗原混合物、および麻疹血球凝集素、TLR3（例えば、二本鎖）RNA、ポリアデニル酸-ポリウリジル酸（ポリ(A：U)）；ポリイノシン-ポリシチジル酸（ポリ(I：C)）；ポリイノシン-ポリシチジル酸高分子量（ポリ(I：C)HMW）；およびポリイノシン-ポリシチジル酸低分子量（ポリ(I：C)LMW））、TLR4（例えば、大腸菌およびサルモネラ（Salmonella）種由来のLPS）；TLR5（例えば、枯草菌、緑膿菌（P. aeruginosa）またはネズミチフス菌（S. typhimurium）由来のフラジェリン）、TLR8（例えば、一本鎖RNA、例えば、6UUAU反復配列を有するssRNA、RNAホモポリマー（ssPolyU naked）、HIV-1 LTR由来ssRNA（ssRNA40）、または2つのGUCCUUCAA反復配列を有するssRNA（ssRNA-DR））、TLR7（例えば、イミダゾキノリン化合物イミキモド、Imiquimod VacciGrade（商標）、Gardiquimod VacciGrade（商標）またはGardiquimod（商標）；アデニン類似体CL264；塩基類似体CL307；グアノシン類似体ロキソリビン；TLR7／8（例えば、チアゾキノリン化合物CL075；イミダゾキノリン化合物CL097、R848またはR848 VacciGrade（商標））、TLR9（例えば、CpG ODN）；およびTLR11（例えば、トキソプラズマ原虫（Toxoplasma gondii）プロフィリン）が含まれうる。ある特定の態様において、TLRは以上に列記した具体的なアゴニストである。さらなる態様において、TLRは、1種のTLRまたは2種のTLRのいずれかを特異的に刺激するものである。

ある特定の態様において、方法および組成物からは、TLRリガンドおよび／またはアゴニストの投与が明確に除外される。

組成物の投与は、典型的には、任意の一般的な経路を介すると考えられる。これは、経口的、非経口的、同所性、皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、吸入による、ネブライザーを用いることによる、または静脈内注射による投与を含む。ある特定の態様において、ワクチン組成物は吸入されうる（例えば、米国特許第6,651,655号、これは参照により具体的に組み入れられる）。他の投与様式に適するそのほかの製剤には、経口製剤が含まれる。経口製剤は、例えば、薬剤等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどのような、通常使用される賦形剤を含む。これらの組成物は、液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、徐放性製剤、または散剤の形態をとり、活性成分を約10％～約95％、好ましくは約25％～約70％含有する。

典型的には、組成物は、投薬製剤と適合する様式で、治療的に有効で、かつ免疫調節性であるような量で投与される。投与される量は、処置を受ける対象に依存する。投与に必要とされる活性成分の正確な量は、医師の判断に依存する。

適用の様式は広くさまざまであってよい。ワクチン投与のための従来の方法のいずれもが適用可能である。これらの従来の方法は、固体の生理学的に許容される基剤上での経口適用または生理学的に許容される分散液中での経口適用、非経口的、注射によるものなどを含むと考えられる。薬学的組成物の投薬量は投与経路に依存すると考えられ、対象のサイズおよび健康状態に応じて異なると考えられる。

多くの場合には、最大で約3、4、5、6、7、8、9、10回、もしくはそれ以上、または少なくとも約3、4、5、6、7、8、9、10回、もしくはそれ以上の複数回の投与が望ましい。投与は、2日～12週間の間隔、より一般的には1～2週間の間隔の範囲であってよい。投与の過程に続いて、反応性免疫応答およびT細胞活性についてアッセイ法を行うことができる。

「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」という語句は、動物またはヒトに投与された場合に、有害反応、アレルギー反応、または他の不都合な反応を生じない分子的実体および組成物のことを指す。本明細書において用いる場合、「薬学的に許容される担体」は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌薬および抗真菌薬、等張剤および吸収遅延剤などを含む。薬学的活性物質に対するそのような媒体および剤の使用は、当技術分野において周知である。いずれかの従来の媒体または剤が活性成分と不適合性である場合を除いて、免疫原性組成物および治療用組成物におけるその使用を想定している。

抗体または抗原結合性断片は、非経口投与のために製剤化することができ、例えば、静脈内、皮内、筋肉内、皮下、またはさらに腹腔内経路を介する注射のために製剤化することができる。1つの具体的な態様において、組成物は皮内注射によって投与される。さらなる態様において、組成物は静脈内注射によって投与される。対象の免疫状態を改変するAPCターゲティング抗体を含有する水性組成物の調製は、本開示に鑑みて当業者には公知であると考えられる。典型的には、そのような組成物は、液体溶液または懸濁液のいずれかとして注射剤として調製することができ；注射前の液体の添加によって溶液または懸濁液を調製するための使用に適した固体形態を調製することもでき；調製物を乳化させることもできる。

注射用途に適した薬学的剤形には、無菌の水溶液または分散液；ゴマ油、ラッカセイ油、または水性プロピレングリコールを含む製剤；および無菌の注射溶液または分散液の即時調製用の無菌粉末が含まれる。いずれの場合にも、剤形は無菌でなければならず、容易に注射されうる程度に流動性でなければならない。また、それは製造および貯蔵の条件下で安定であるべきであり、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に抗して保存されなければならない。

組成物は、中性または塩形態に製剤化されうる。薬学的に許容される塩には、酸付加塩（タンパク質の遊離アミノ基とともに形成される）が含まれ、これらは、例えば塩酸もしくはリン酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などのような有機酸とともに形成される。また、遊離カルボキシル基とともに形成される塩を、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、または水酸化第二鉄などの無機塩基、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカインなどのような有機塩基から得られることもできる。

担体はまた、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、それらの適切な混合物、および植物油を含む溶媒または分散媒であってよい。微生物活動の防止は、さまざまな抗菌薬および抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされうる。多くの場合、等張剤、例えば糖類または塩化ナトリウムを含めることが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、吸収遅延剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成物中での使用によってもたらされうる。

無菌注射溶液は、上記に列挙されるさまざまな他の成分とともに適切な溶媒中に必要量の活性化合物を組み入れ、必要に応じてその後に滅菌することによって調製される。一般に、分散液は、基本の分散媒および上記に列挙されるものからの必要とされる他の成分を含む無菌媒体中に、滅菌されたさまざまな活性成分を組み入れることによって調製される。無菌注射溶液の調製用の無菌粉末の場合、好ましい調製方法は真空乾燥および凍結乾燥手法であり、これにより、あらかじめ滅菌濾過されたその溶液から活性成分および任意の付加的な所望の成分の粉末が得られる。

治療用組成物または予防用組成物の有効量は、意図する目標に基づいて決定される。「単位用量」または「投薬量」という用語は、対象における使用に適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、その投与、すなわち適切な経路および投与計画に関連して上記で考察した所望の応答を生じるように計算された所定量の組成物を含む。治療回数および単位用量の両方に従って投与される量は、所望の結果および／または防御に依存する。組成物の正確な量は医師の判断にも依存し、各個体に特有である。用量に影響を及ぼす因子には、対象の身体および臨床状態、投与経路、治療の意図する目標（症状の緩和かそれとも治癒か）、ならびに特定の組成物の効力、安定性および毒性が含まれる。製剤化されると、溶液は、投薬製剤と適合する様式で、治療的または予防的に有効であるような量で投与される。製剤は、上記の注射溶液の種類などの種々の剤形として容易に投与される。

VII．インビトロ投与またはエクスビボ投与
本明細書において用いる場合、インビトロ投与という用語は、培養下の細胞を非限定的に含む、対象から取り出されたかまたは対象の外部の細胞に対して行われる操作のことを指す。エクスビボ投与という用語は、インビトロで操作され、続いて対象に投与される細胞のことを指す。インビボ投与という用語は、投与を含む、対象内で行われるすべての操作を含む。

ある特定の局面において、組成物は、インビトロ、エクスビボ、またはインビボのいずれかで投与することができる。ある特定のインビトロ態様では、単離された免疫細胞が本明細書に記載の組成物とともにインキュベートされる。例えば、単離されたAPCは、本明細書に記載の抗体または抗体コンジュゲートとともにインキュベートされされてもよい。続いて、この細胞を、インビトロ分析のために、または代替的にはエクスビボ投与のために用いることができる。

VIII．治療的適用
方法は炎症性障害および自己免疫障害の治療を含む。これらの方法は、そのような障害について検査で陽性となったか、またはそのような状態もしくは関連状態を発症するリスクがあると考えられた個体に対して使用しうる。

本開示の抗体または抗原結合性断片（いくつかの態様においては、IL-10とコンジュゲートされている）は、同種移植片に関連した自己免疫状態または自己免疫性合併症を有するか、同種移植片に関連した自己免疫状態または自己免疫性合併症らを有する疑いがあるか、または同種移植片に関連した自己免疫状態または自己免疫性合併症を発症するリスクのある人において、免疫応答を誘導するかまたは改変するために投与することができる。これらの方法は、自己反応性または同種反応性について検査で陽性となったか、またはそのような状態もしくは関連状態を発症するリスクがあると考えられた個体に対して使用しうる。

本明細書に記載の方法は、抗原決定基の特徴が十分に解明されていない障害を治療または予防する上で特に有用である。そのような障害には、例えば、関節リウマチ、アレルギー、喘息、全身型若年性関節炎、炎症性腸疾患、およびクローン病が含まれる。また、本明細書に記載の方法は、GVHDおよび移植片拒絶反応などの障害に対しても特に有用であるが、これはそのような疾患の抗原決定基が判明していないか、または組織および／もしくは組織が得られた個体に応じて異なりうるためである。

樹状細胞をターゲティングすること（例えば、抗DC-ASGPR抗体を用いて）は、自己免疫疾患を阻害するが、病原体特異的T細胞応答は妨げないと想定している。

態様を、数多くの免疫媒介性、炎症性または自己免疫-炎症性疾患、例えば、アレルギー、喘息、糖尿病（例えば、1型糖尿病）、移植片拒絶反応などを治療または改善するために用いることができる。そのような疾患または障害の例には、以下も非限定的に含まれる：関節炎（関節リウマチ、例えば、急性関節炎、慢性関節リウマチなど、痛風もしくは痛風性関節炎、急性痛風性関節炎、急性免疫学的関節炎、慢性炎症性関節炎、変形性関節炎、II型コラーゲン誘導関節炎、感染性関節炎、ライム関節炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎、スティル病、脊椎関節炎、および若年発症関節リウマチ、変形性関節症、進行性慢性関節炎（arthritis chronica progrediente）、変形性関節炎、原発性慢性多発性関節炎（polyarthritis chronica primaria）、反応性関節炎、および強直性脊椎炎）、炎症性過剰増殖性皮膚疾患、乾癬、例えば、尋常性乾癬（plaque psoriasis）、滴状乾癬、膿疱性乾癬、および爪の乾癬など、枯草熱およびヨブ症候群などのアトピー性疾患を含むアトピー、接触皮膚炎、慢性接触皮膚炎、剥脱性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、疱疹状皮膚炎、貨幣状皮膚炎、脂漏性皮膚炎、非特異的皮膚炎、一次刺激性接触皮膚炎、およびアトピー性皮膚炎を含む皮膚炎、x連鎖性高IgM症候群、アレルギー性眼内炎症性疾患、蕁麻疹、例えば、慢性アレルギー性蕁麻疹、および慢性自己免疫性蕁麻疹を含む慢性特発性蕁麻疹など、筋炎、多発性筋炎／皮膚筋炎、若年性皮膚筋炎、中毒性表皮壊死症、強皮症（全身性強皮症を含む）、硬化症、例えば、全身性硬化症、多発性硬化症（MS）、例えば脊椎-眼（spino-optical）MS、原発性進行性MS（PPMS）および再発性寛解MS（RRMS）など、進行性全身性硬化症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、播種性硬化症、失調性硬化症、視神経脊髄炎（NMO）、炎症性腸疾患（IBD）（例えば、クローン病、自己免疫媒介性胃腸疾患、大腸炎、例えば、潰瘍性大腸炎、大腸性潰瘍、顕微鏡的大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、ポリープ様大腸炎、壊死性全腸炎、および全層性大腸炎など、ならびに自己免疫性炎症性腸疾患）、腸炎、壊疽性膿皮症、結節性紅斑、原発性硬化性胆管炎、成人または急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を含む呼吸窮迫症候群、髄膜炎、ブドウ膜の全部または一部の炎症、虹彩炎、脈絡膜炎、自己免疫性血液障害、リウマチ性脊椎炎、リウマチ性滑膜炎、遺伝性血管浮腫、髄膜炎におけるような脳神経損傷、妊娠性ヘルペス、妊娠性類天疱瘡、陰嚢掻痒（pruritis scroti）、自己免疫性早発性卵巣機能不全、自己免疫状態に起因する突発性聴覚消失、IgE媒介性疾患、例えば、アナフィラキシーならびにアレルギー性およびアトピー性鼻炎など、脳炎、例えばラスマッセン脳炎ならびに辺縁および／または脳幹脳炎など、ブドウ膜炎、例えば、前部ブドウ膜炎、急性前ブドウ膜炎、肉芽腫性ブドウ膜炎、非肉芽腫性ブドウ膜炎、水晶体抗原性ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、または自己免疫性ブドウ膜炎など、ネフローゼ症候群を有するかまたは有しない糸球体腎炎（GN）、例えば、慢性または急性糸球体腎炎、例えば、原発性GN、免疫介在性GN、膜性GN（膜性腎症）、特発性膜性GNまたは特発性膜性腎症、I型およびII型を含む膜または膜性増殖性GN（MPGN）、および急速進行性GNなど、増殖性腎炎、自己免疫性多腺性内分泌腺不全症、形質細胞亀頭炎を含む亀頭炎、亀頭包皮炎、遠心性環状紅斑、色素異常性固定性紅斑、多形性紅斑（eythema multiform）、環状肉芽腫、光沢苔癬、硬化性萎縮性苔癬、慢性単純性苔癬、棘状苔癬、扁平苔癬、葉状魚鱗癬、表皮剥離性角質増殖症、前悪性角化症、壊疽性膿皮症、アレルギー性状態およびアレルギー性応答、アレルギー反応、アレルギー性またはアトピー性湿疹、皮脂欠乏性湿疹、異汗性湿疹、および小胞状掌蹠（vesicular palmoplantar）湿疹を含む湿疹、喘息、例えば、喘息気管支炎（asthma bronchiale）、気管支喘息および自己免疫性喘息など、T細胞の浸潤を伴う状態および慢性炎症応答、妊娠中の胎児A-B-O血液型などの外来抗原に対する免疫反応、慢性肺炎症性疾患、自己免疫性心筋炎、白血球接着不全症、ループス腎炎、ループス脳炎、小児ループス、非腎性ループス、腎外ループス、円板状ループスおよび円板状ループスエリテマトーデス、脱毛症ループス、全身性エリテマトーデス（SLE）、例えば、皮膚SLE、または亜急性皮膚SLE、新生児期ループス症候群（NLE）、および播種性紅斑性狼瘡を含むループス、小児インシュリン依存性真正糖尿病（IDDM）、ならびに成人発症型真正糖尿病（II型糖尿病）および自己免疫性糖尿病を含む若年発症（I型）真正糖尿病。また、以下も想定している：サイトカインおよびTリンパ球によって媒介される急性および遅延型過敏症に関連する免疫応答、リンパ腫様肉芽腫症、ヴェーゲナー肉芽腫症を含む肉芽腫症、顆粒球減少症、脈管炎、大型脈管炎（リウマチ性多発性筋痛および巨細胞（高安）動脈炎を含む）、中型脈管炎（川崎病および結節性多発性動脈炎／結節性動脈周囲炎を含む）、顕微鏡的多発性動脈炎、免疫脈管炎（immunovasculitis）CNS脈管炎、皮膚脈管炎、過敏性脈管炎、壊死性脈管炎、例えば、全身性壊死性脈管炎など、およびANCA関連脈管炎、例えば、チャーグ-ストラウス脈管炎または症候群（CSS）およびANCA関連小型脈管炎などを含む血管炎、側頭動脈炎、再生不良性貧血、自己免疫性再生不良性貧血、クームズ陽性貧血、ダイアモンドブラックファン貧血、自己免疫性溶血性貧血（AIHA）を含む溶血性貧血または免疫性溶血性貧血、アジソン病、免疫性好中球減少症、汎血球減少症、白血球減少症、白血球漏出を伴う疾患、CNS炎症性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、多臓器損傷症候群、例えば、敗血症、外傷または出血に続発するものなど、抗原-抗体複合体媒介性疾患、抗糸球体基底膜病、抗リン脂質抗体症候群、アレルギー性神経炎、ベーチェット病／症候群、キャッスルマン症候群、グッドパスチャー症候群、レーノー症候群、シェーグレン症候群、スティーヴンズ-ジョンソン症候群、類天疱瘡、例えば、水疱性類天疱瘡および皮膚類天疱瘡など、天疱瘡（尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、天疱瘡粘膜類天疱瘡（pemphigus mucusmembrane pemphigoid）、および紅斑性天疱瘡を含む）、自己免疫性多発性内分泌腺症、ライター病または症候群、熱傷、子癇前症、免疫複合体障害、例えば、免疫複合体腎炎、抗体媒介性腎炎など、多発性神経障害、慢性神経障害、例えば、IgM多発性神経障害またはIgM媒介性神経障害など、自己免疫性または免疫介在性血小板減少症、例えば、慢性または急性ITPを含む特発性血小板減少性紫斑病（ITP）など、強膜炎、例えば、特発性角膜強膜炎、上強膜炎など、自己免疫性精巣炎および卵巣炎を含む精巣および卵巣の自己免疫疾患、原発性甲状腺機能低下症、副甲状腺機能低下症、甲状腺炎、例えば、自己免疫性甲状腺炎、橋本病、慢性甲状腺炎（橋本甲状腺炎）、または亜急性甲状腺炎など、自己免疫性甲状腺疾患、特発性甲状腺機能低下症、グレーヴズ病を含む自己免疫性内分泌疾患、多腺性症候群、例えば、自己免疫性多腺性症候群（または多腺性内分泌障害症候群）など、新生物随伴症候群、例えば、神経学的新生物随伴症候群、例えば、ランバート-イートン筋無力症症候群またはイートン-ランバート症候群、スティッフマンまたはスティッフパーソン症候群など、脳脊髄炎、例えば、アレルギー性脳脊髄炎またはアレルギー性脳脊髄炎（encephalomyelitis allergica）および実験的アレルギー性脳脊髄炎（EAE）など、重症筋無力症、例えば、胸腺腫関連重症筋無力症など、小脳変性症、神経性筋強直症、眼球クローヌスまたはオプソクローヌス・ミオクローヌス症候群（OMS）、および感覚性ニューロパシー、多巣性運動神経障害、シーハン症候群、自己免疫性肝炎、慢性肝炎、ルポイド肝炎、巨細胞性肝炎、慢性活動性肝炎または自己免疫性慢性活動性肝炎、リンパ球性間質性肺炎（LIP）、閉塞性細気管支炎（非移植片）vs NSIP、ギラン-バレー症候群、ベルガー病（IgA腎症）、特発性IgA腎症、線状IgA皮膚病、急性熱性好中球性皮膚症、角層下膿疱性皮膚炎、一過性棘融解性皮膚症、肝硬変、例えば、原発性胆汁性肝硬変および肺性肝硬変（pneumonocirrhosis）、自己免疫性腸症症候群、セリアック（Celiac）病またはセリアック（Coeliac）病、セリアックスプルー（グルテン性腸症）、難治性スプルー、特発性スプルー、クリオグロブリン血症、筋萎縮性側索硬化症（ALS；ルー・ゲーリック病）、冠動脈疾患、自己免疫性耳疾患、例えば、自己免疫性内耳疾患（AIED）、自己免疫性聴覚消失など、多発性軟骨炎、例えば、難治性または再発または再発性多発性軟骨炎など、肺胞タンパク質症、コーガン症候群／非梅毒性角膜実質炎、ベル麻痺、スウィート病／症候群、酒さ性自己免疫、帯状疱疹関連疼痛、アミロイドーシス、非癌性リンパ球増加症、原発性リンパ球増加症、例えば、モノクローナルB細胞リンパ球増加症（例えば、良性モノクローナル高ガンマグロブリン血症および意義未確定のモノクローナル高ガンマグロブリン血症、MGUS）など、末梢性ニューロパシー、新生物随伴症候群、チャネル病、例えば、てんかん、片頭痛、不整脈、筋肉障害、難聴、盲、周期性四肢麻痺、およびCNSのチャネル病など、自閉症、炎症性ミオパシー、巣状もしくは分節状または巣状分節状糸球体硬化症（FSGS）、内分泌性眼障害、ぶどう膜網膜炎、脈絡網膜炎、自己免疫性肝臓障害、線維筋痛症、多発性内分泌腺不全、シュミット症候群、副腎炎、胃萎縮症、初老期痴呆、脱髄疾患、例えば、自己免疫性脱髄疾患および慢性炎症性脱髄性多発性ニューロパシーなど、ドレスラー症候群、円形脱毛症（alopecia greata）、全脱毛症、CREST症候群（石灰沈着症、レーノー現象、食道運動障害、強指症、および毛細血管拡張症）、抗精子抗体などによる男性および女性の自己免疫性不妊症、混合結合組織病、シャーガス病、リウマチ熱、反復流産、農夫肺、多形性紅斑、心術後症候群、クッシング症候群、鳥飼育者肺、アレルギー性肉芽腫性血管炎、良性リンパ球性血管炎、アルポート症候群、肺胞炎、例えば、アレルギー性肺胞炎および線維化肺胞炎など、間質性肺疾患、輸血反応、らい病、マラリア、寄生虫性疾患、例えば、リーシュマニア症、キパノソミアシス（kypanosomiasis）、住血吸虫症、回虫症など、アスペルギルス症、サンプター症候群、キャプラン症候群、デング熱、心内膜炎、心内膜心筋線維症びまん性間質性肺線維症、間質性肺線維症、肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、眼内炎、持久性隆起性紅斑（erythema elevatum et diutinum）、胎児赤芽球症、好酸球性筋膜炎、シャルマン症候群、フェルティ症候群、フィラリア症（flariasis）、毛様体炎、例えば、慢性毛様体炎、異時性毛様体炎（heterochronic cyclitis）、虹彩毛様体炎（急性または慢性）、またはフックス毛様体炎など、ヘーノホ-シェーンライン紫斑病、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症、SCID、後天性免疫不全症候群（AIDS）、エコーウイルス感染症、敗血症、内毒素血症、膵臓炎、甲状腺中毒症（thyroxicosis）、パルボウイルス感染症、風疹ウイルス感染症、予防接種後症候群、先天性風疹感染症、エプスタイン-バーウイルス感染症、ムンプス、エヴァンズ症候群、自己免疫性性腺機能不全、シドナム舞踏病、連鎖球菌感染後腎炎、閉塞性血栓性血管炎（thromboangitis ubiterans）、甲状腺中毒症、脊髄癆、脈絡膜炎（chorioiditis）、巨細胞性多発筋痛（gianT cell polymyalgia）、慢性過敏性肺炎、乾性角結膜炎、流行性角結膜炎、特発性腎炎症候群、微小変化ネフロパシー、良性家族性および虚血-再灌流障害、移植器官再灌流、網膜自己免疫、関節炎症、気管支炎、慢性閉塞性気道／肺疾患、珪肺症、アフタ、アフタ性口内炎、動脈硬化性障害、アスペルニオゲニーズ（asperniogenese）、自己免疫性溶血、ベック病、クリオグロブリン血症、デュプュイトラン拘縮、水晶体過敏性眼内炎（endophthalmia phacoanaphylactica）、アレルギー性腸炎、らい性結節性紅斑、特発性顔面神経麻痺、慢性疲労症候群、リウマチ熱（febris rheumatica）、ハマン-リッチ病、感音難聴（sensoneural hearing loss）、血色素尿症発作
（haemoglobinuria paroxysmatica）、性腺機能低下症、局部性回腸炎、白血球減少症、伝染性単球増加症、横移動脊髄炎、原発性特発性粘液水腫、ネフローゼ、交感神経眼炎（ophthalmia symphatica）、精巣炎肉芽腫症、膵炎、急性多発性神経根炎、壊疽性膿皮症、ケルヴァン甲状腺炎、後天性脾臓萎縮、非悪性胸腺腫、白斑、毒素性ショック症候群、食中毒、T細胞の浸潤を伴う状態、白血球接着不全症、サイトカインおよびTリンパ球によって媒介される急性及び遅発性過敏症関連免疫応答、白血球血管外遊出を伴う疾患、多器官損傷症候群、抗原-抗体複合体媒介性疾患、抗糸球体基底膜疾患、アレルギー性神経炎、自己免疫多腺性内分泌障害、卵巣炎、原発性粘液水腫、自己免疫萎縮性胃炎、交感性眼炎、リウマチ性疾患、混合性結合組織病、ネフローゼ症候群、膵島炎、多内分泌性不全、自己免疫性多腺性症候群I型、成人発症型特発性副甲状腺機能低下症（AOIH）、心筋症、例えば、拡張型心筋症など、後天性表皮水疱症（EBA）、ヘモクロマトーシス、心筋炎、ネフローゼ症候群、原発性硬化性胆管炎、化膿性または非化膿性副鼻腔炎、急性または慢性副鼻腔炎、篩骨、正面、上顎骨または蝶形骨副鼻腔炎、好酸球関連疾患、例えば、好酸球増加症、肺浸潤好酸球増加症、好酸球増加症-筋肉痛症候群、レフラー症候群、慢性好酸性肺炎、熱帯肺好酸球増加症など、気管支肺炎アスペルギルス症、アスペルギローム、または好酸球性を含有する肉芽腫、アナフィラキシー、血清陰性脊椎関節炎、多内分泌性自己免疫性疾患、硬化性胆管炎、強膜、上強膜、慢性皮膚粘膜カンジダ症、ブラットン症候群、乳児期の一過性低ガンマグロブリン血症、ウィスコット-アルドリッチ症候群、毛細血管拡張運動失調症候群、血管拡張症、膠原病と関係する自己免疫障害、リウマチ、神経病学的疾患、リンパ節炎、血圧応答の低下、血管機能不全、組織損傷、心血管乏血、痛覚過敏、腎虚血、脳虚血、および脈管化を伴う疾患、アレルギー性過敏症疾患、糸球体腎炎、再灌流障害、虚血性再灌流障害、心筋または他の組織の再灌流障害、リンパ腫気管気管支炎、炎症性皮膚病、急性炎症性成分を有する皮膚病、急性化膿性髄膜炎、多臓器不全、水疱性疾患、腎皮質壊死、急性化膿性髄膜炎または他の中枢神経系炎症障害、眼および眼窩の炎症性障害、顆粒球輸血関連症候群、サイトカイン誘導性毒性、ナルコレプシー、急性の重篤な炎症、慢性難治性炎症、腎盂炎、動脈内過形成、消化性潰瘍、弁膜炎、移植片対宿主病、接触過敏症、喘息気道反応性亢進、ならびに子宮内膜症。

態様を、数多くのアレルギー性障害を予防するため、治療するため、または改善するために用いることができる。非限定的な例には、喘息、1型糖尿病、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、好酸球性気管支炎、好酸球性肺炎、肺炎、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、アトピー、アレルギー、アレルギー性鼻炎、特発性肺線維症、硬皮症、気腫、乳癌、および潰瘍性結腸炎が含まれる。アレルギー性障害の非限定的な例には、アレルギー性アトピーおよび皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、食物（例えば、乳、卵、小麦、ナッツ、魚類、甲殻類、亜硫酸塩、大豆およびカゼイン）に対するアレルギー反応、環境アレルゲン（例えば、植物性および動物性のアレルゲン、例えば、皮屑、イエダニ、花粉、スギ、ツタウルシ、毒ガシ、ウルシなど）、昆虫咬傷（例えば、ハチ、ジガバチ、キバチ、スズメバチ、またはカミアリの刺傷）、枯草熱、アレルギー性結膜炎、蕁麻疹、糸状菌、薬物アレルギー（例えば、アスピリンおよびペニシリン）ならびに化粧品アレルギーが含まれる。

いくつかの態様において、本明細書に記載の組成物および方法は、本明細書において列記した、かつ／または当技術分野において公知である障害の炎症成分を治療するために用いられる。したがって、本明細書に記載の方法および組成物は、炎症に罹患した対象を治療するために用いることができる。いくつかの態様において、炎症は急性である。他の態様において、炎症は慢性である。さらなる態様において、本明細書に記載の組成物および方法は、癌に随伴する炎症成分を治療または予防することによって、癌を治療または予防するために用いられる。いくつかの態様において、癌は乳癌である。

IX．併用療法
本明細書において開示された組成物および関連する方法、特に、APCターゲティング抗体または抗原結合性断片の投与を、従来の治療法の投与と組み合わせて用いることもできる。これらには、免疫抑制性または免疫調節性の治療法または治療の適用が非限定的に含まれる。既存の免疫抑制療法の非限定的な例には、免疫抑制性化合物、例えばシクロスポリンA、シクロフォスファミド、FK506、タクロリムス、コルチコステロイド、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、シロリムス、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、デオキシスパガリン、およびプレドニゾンなどの投与が含まれる。

1つの局面において、APCターゲティング抗体または抗原結合性断片は、サイトカイン治療とともに用いることを想定している。または、抗体投与が、数分間～数週間の範囲にわたる間隔で他の治療に先行するかまたは後に続いてもよい。他の剤を別個に投与する態様では、一般に、各送達時点の間に大幅な時間が経過しないことが保証され、その結果、剤および抗体は対象に対して有利に組み合わされた効果を依然として発揮することができる。そのような場合には、互いに約12～24時間以内、より好ましくは互いに約6～12時間以内に、両方の様式を投与しうると想定している。しかし、状況によっては、投与の期間を大幅に延長することが望ましいことがあり、その場合には各々の投与間に数日間（2、3、4、5、6、または7日間）から数週間（1、2、3、4、5、6、7、または8週間）をおく。

抗DC-ASGPR抗体または抗原結合性断片組成物の患者／対象への投与は、もしあれば毒性を考慮した上で、そのような化合物の投与に関する一般的なプロトコールに従う。必要に応じて治療サイクルを繰り返すことが予想される。また、さまざまな標準的治療法、例えば水分補給などを、記載の治療法と組み合わせて適用しうることも想定している。

X．実施例
以下の実施例は、ある特定の態様を実証するために含められる。以下の実施例において開示される手法は、本発明の実施において十分に機能すると本発明者によって見いだされた技術を表しており、それ故にその実施のための好ましい態様であると見なしうることが当業者に認識されるべきである。しかし、当業者は、本開示に鑑みて、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、開示される特定の態様に多くの変更を施すことができ、それでもなお同様または類似の結果を得ることができることを認識すべきである。

実施例1：抗原提示細胞へのIL-10のターゲティング
APCに対するIL-10の標的インビボ送達を用いると、その後にAPCの病原性機能の変化ならびに調節性T細胞応答の強化が起こることから、この治療戦略は非ターゲティング抗炎症性サイトカインよりも有効かつ持続性でありうる。非ターゲティング方法と比較して、本明細書に記載のターゲティング方法は、同じまたは類似の効果を示すのに、はるかに少量のIL-10しか必要としない。患者のAPCのサブセットに対するIL-10の送達に伴う用量節約効果があることから、この戦略は、より優れた効果を及ぼしながら、抗炎症性サイトカイン治療の副作用を有意に軽減することが予想される。

APCでターゲティングされたIL-10の効果について試験するために、抗体とヒトIL-10との組換え融合タンパク質を作製した。モノクローナル抗体（抗CD40クローン12E12、抗CD40クローン24A3、抗DCIRクローン9E8、抗DC-ASGPRクローン49C11、および対照IgG4）ならびにヒトIL-10融合タンパク質を作製した。

ヒトIL-10と融合させた種々の抗体は、ヒトDCのサブセットを別個のパターンでターゲティングしうることが見いだされた。抗体-IL-10融合タンパク質がヒトDCと結合する能力を測定した。骨髄系DC（mDC）および形質細胞様DC（pDC）をヒト血液から精製した。DCを、種々の濃度の、抗体とIL-10との組換え融合タンパク質の存在下で、氷冷下で20分間インキュベートした（図1）。激しく洗浄した後、表面に結合した抗体-IL-10融合タンパク質をフローサイトメトリーを用いて検出するために、DCを抗ヒトIL-10でさらに染色した。図1に示されている通り、抗体-IL-10のすべての組換え融合タンパク質（対照IgG4-IL-10を除く）が、mDCと結合することができた。しかし、mDCに対する個々のタンパク質の結合パターンは同じではなかった。例えば、抗DCIR（9E8）-IL-10は、他のものよりもmDCと効率的に結合した。加えて、抗CD40（12E12）-IL-10は、抗CD40（24A3）-IL-10よりも、mDCに対する優れた結合を示す。抗CD40（12E12）-IL-10および抗CD40（24A3）-IL-10は両方ともpDCと結合するが、抗DCIR（9E8）-IL-10はpDCに対して最も優れた結合性を示す。

以上を総合すると、これらのデータは、種々の抗体と融合させた抗炎症性サイトカイン（IL-10を含む）が、ヒトAPCの種々のサブセットを異なるレベルでターゲティングすることができ、免疫応答に関して異なる結果をもたらすことを指し示している。

抗体-IL-10融合タンパク質がDC成熟を抑制しうることも見いだされた。DCは、宿主免疫応答を免疫または寛容のいずれかに向けて誘導し、導くことができる主要なAPCである。また、成熟したDCは免疫を誘導するが、未熟DCは免疫寛容を誘導することも知られている。このため、大腸菌リポ多糖（LPS：toll様受容体4リガンド）によって誘導されるDCの成熟に対する抗体-IL-10融合タンパク質の有効性を調べた。精製した血中mDCを、10μgの指定の組換え融合タンパク質または同じモル濃度の組換えIL-10の存在下または非存在下で、0、10および100ng／mlのLPSとともに一晩培養した。続いて、mDCを抗CD83および抗CD86で染色して、これらの2種の表面分子の発現レベル（DC成熟の指標）をフローサイトメトリーを用いて測定した。図2は、非ターゲティングヒトIL-10がCD83およびCD86の発現を幾分減少させたことを示している。非ターゲティングIL-10と比較して、抗体とIL-10との組換え融合タンパク質を用いたIL-10の標的送達は、LPSにより誘導されるDC成熟を抑制する上ではるかに効率的であった。抗CD40（12E12）-IL-10は、CD86発現を抑制する効率が他のものよりも幾分高かった。

これらのデータは、抗体とIL-10との組換え融合タンパク質がヒトDCを効率的にターゲティングすることができ、それ故にDC成熟を効果的に抑制しうることを実証している。このことは、ヒトAPCに対する抗炎症性サイトカインの標的送達が、DCを含むAPCの成熟の阻害によって、進行中の炎症反応を効率的に抑制しうることを指し示している。

次に、抗体とIL-10との組換え融合タンパク質を用いた、DCに対するIL-10の標的送達により、T細胞応答を効率的に抑制しうることが見いだされた。T細胞応答に対する、抗体とIL-10との組換え融合タンパク質の有効性（図3）をさらに評価した。精製mDCを、種々の濃度の、組換えヒトIL-10または抗体とIL-10との融合タンパク質のいずれかとともに、2時間インキュベートした。CFSEで標識した同種異系CD4+ T細胞を5日間共培養し、CFSE希釈をフローサイトメトリーによって測定することによって、T細胞増殖を評価した。IL-10単独と比較して、抗体とIL-10との組換え融合タンパク質は、同種異系CD4+ T細胞増殖を抑制する上ではるかに効率的であった。T細胞増殖の50％阻害を生じさせるのに、IL-10は54nMが必要であったが、一方、IL-10をDCに対してターゲティング様式で送達した場合には、T細胞増殖に対して同程度の効果を得るために必要なのは5.4～0.054nM（IL-10）未満に過ぎなかった。

以上を総合すると、これらのデータ（図1、2、3）は、（1）抗体と抗炎症性サイトカインとの組換え融合タンパク質は、APCサブセットに応じた異なるパターンで、ヒトAPCを効果的にターゲティングすることができること（図1）；（2）それらはヒトAPC（DCを含む）の活性化および成熟を抑制することができること；ならびに（3）T細胞応答を効果的に抑制しうることを実証している。

実施例2：抗DC-ASGPRによるGVHDの治療
特定の抗原に対する寛容は、移植の成功のための究極の目標である。これまでの数十年で、非常に多くの免疫抑制薬が開発され、患者に用いられている。しかし、免疫抑制は、臓器、組織および造血幹細胞（HPSC）の移植を受ける患者における、長期にわたる同種反応の予防を保証するものではない。その結果として、患者は、移植片対宿主病（GVHD）や、生涯続く免疫抑制に起因する重篤な副作用のために死亡する。T細胞枯渇はまた、同種HPSC移植における移植片対白血病（GVL）効果も損なわせる。その上、非特異的な免疫抑制によるGVHDの制御は、既存のメモリー細胞を温存させることもなく、同種反応性T細胞と非同種反応性T細胞とを区別することもない。このため、免疫抑制によってGVHDをある程度は制御することができるものの、それには生着不全、白血病の再発、およびサイトメガロウイルス（CMV）などの移植後感染に対する免疫不全の発生率の増加という代償が伴う。したがって、感染に対する宿主免疫を保たせながらGVHDを予防することのできる新たな治療戦略は、患者に大きな利益をもたらすと考えられる。

主要な抗原提示細胞（APC）である樹状細胞（DC）は、宿主免疫応答を誘導することができる。DCはまた、免疫応答を制御する上で機能的可塑性も示す。免疫制御因子としてのDCの能力は、一部には、レクチンを含むパターン認識受容体（PRR）の発現による。ヒトDC上に発現されるレクチンであるDC-アシアロ糖タンパク質受容体（DC-ASGPR）は、抗原特異的IL-10を産生する調節性T細胞（Treg）を生成するという特異な能力を示すことが発見された。このことは、インビトロでヒトにおいて、かつインビボで非ヒト霊長動物において実証されたように、自己抗原（前立腺特異的抗原）および外来抗原（インフルエンザHA1）の両方に該当した。DC-ASGPRにより誘導された抗原特異的Tregは、エフェクターT細胞の増殖および炎症性サイトカインの発現を効率的に抑制した。DC-ASGPRを介したシグナルが、IL-10を発現するようにDCを誘導し、このIL-10が抗原特異的Tregの生成を促進することもさらに発見された。本出願人らは、DC-ASGPRを介したDCの活性化によってアロ抗原特異的Tregを生成させることができ、それ故にGVHDおよび同種移植片移植を予防しうるか否かを検証しようとした。データにより、抗DC-ASGPR抗体を用いてDC-ASGPRをターゲティングすることが同種異系T細胞応答の減少をもたらすことが示されている。また、これらのT細胞は、アロ抗原に反応したその再活性化中に、高レベルのIL-10を分泌することもできる。したがって、本出願人らは、DC-ASGPRが、移植手術を受ける患者におけるそのような望まれない種類の免疫応答を阻害するための新規な治療標的になりうると推測している。この戦略はアロ抗原特異的Tregの誘導に的を絞っており、それ故に移植後感染に対する宿主免疫とは干渉しないと考えられる。このため、抗原と融合させていない抗DC-ASGPR抗体を用いてDC-ASGPRをターゲティングすることは、GVHDおよび同種移植片拒絶反応を予防するが、感染に対する宿主免疫とは干渉しないという仮説を立てた。

アロ抗原特異的免疫寛容の確立は、移植の成功のための究極の目標である。本明細書に記載の新規な免疫治療戦略は、最終的には、移植後感染に対する宿主免疫に干渉することなく、患者におけるアロ抗原特異的Tregの産生を可能にする。このため、この研究には、医学および免疫学の両方の意味で大きな意義がある。

DC-ASGPRをターゲティングすることによってGVHDおよび移植拒絶反応を制御するためのアプローチは、基礎免疫学および医学的意義の両方の局面で、非常に新規性および革新性が高い。

DC-ASGPRは、抗原特異的Tregを生成させる特化した機能を有する。スカベンジャー受容体のDC-ASGPR（Li, et al., 2012；Valladeau, et al., 2001）は、ヒトDCのサブセット上（血液骨髄系DC：mDCおよび真皮DCでは発現されるが、形質細胞様DC：pDCおよびランゲルハンス細胞：LCでは発現されない）、単球上、マクロファージ上、およびB細胞上で発現される（Li, et al., 2012）。上皮細胞はASGPRを発現するが、DC-ASGPRは発現しない。DC-ASGPRは非ヒト霊長動物（NHP）において発現される（Li, et al., 2012）が、マウスでは発現されない。マウスは、ヒトDC-ASGPRと遠い類縁関係にあるMgl-1およびMgl-2と呼ばれる密接な関係にある2つの遺伝子を有し、前者の方がこの単一のヒト遺伝子と組織分布プロフィールがより近似している（提示せず）。

A．抗DC-ASGPR抗体治療により同種異系CD4+ T細胞およびCD8+ T細胞の増殖が抑制される
DC-ASGPRの免疫学的機能について検討するために、ヒトDC-ASGPRに対して特異的なマウスモノクローナル抗体（mAb）をまず作製した（Li, et al., 2012）。FcRに対するそれらの非特異的結合をなくすために、ヒトκ鎖とのマウス可変領域キメラを保有する組換えmAb、および2つの部位での突然変異を保有するヒトIgG4（Reddy, et al., 2000）を作製した（Li, et al., 2012）。組換え対照mAbも同じようにして作製した。

重要なこととして、DC-ASGPRおよびデクチン-1（Ni, et al., 2010）は両方とも免疫受容活性化チロシンモチーフ（ITAM）を保有し、DCにおけるIL-10発現を誘導しうることに留意されたい。しかし、DC-ASGPRは、Tregを生成させる上でデクチン-1よりも優れる（データは提示せず）。加えて、抗DC-ASGPR mAbはIL-1β、IL-23またはIL-12を発現するようにDCを誘導しないが、以前に記載されている通り（Ni, et al., 2010）、抗デクチン-1 mAbは これらのサイトカインを誘導する。

抗DC-ASGPR mAbは、MHC不適合の同種異系T細胞応答を抑制することができる：MHC不適合の同種異系T細胞応答における抗DC-ASGPR mAbの効果を調べた（図4）。健常ドナー由来の種々の数のPKH25標識PBMCを、抗DC-ASGPRまたは対照mAbの存在下で一晩インキュベートし、続いて、MHC不適合ドナー（MHC不適合ドナーは計6対）由来のCFSE標識PBMCと5日間共培養した。CFSE^-CD4⁺ T細胞およびCFSE^-CD8⁺ T細胞のパーセンテージを提示している。対照mAbの存在下では、CD4⁺ T細胞およびCD8⁺ T細胞のいずれの増殖も、刺激因子（他のドナー由来のPBMC）の数と相関した。しかし、抗DC-ASGPR mAbは、同種異系CD4⁺ T細胞およびCD8⁺ T細胞の増殖を有意に減少させ、特に刺激因子の数（X軸）が12.5×10³個／ウェル超である場合には特にそうであった。興味深いことに、培養終了時に算定したCD4⁺ T細胞およびCD8⁺ T細胞の総数は両群（対照群および抗DC-ASGPR mAb投与群）とも同程度であった（提示せず）。

B．抗DC-ASGPRによって活性化されたPBMCから分泌されたIL-10は同種異系CD4+ T細胞およびCD8+ T細胞の応答の抑制に寄与する
本出願人らは、抗DC-ASGPR mAbによって減少した同種異系T細胞増殖が、第1日に（MHC不適合PBMCを培養物に添加する2時間前に）IL-10を中和することによって回復する（ほぼ60～70％）ことをさらに見いだした（図5）。このことは、抗DC-ASGPRにより活性化されたAPCから分泌されるIL-10が、MHC不適合ドナー由来のT細胞の増殖の減少に寄与することを示唆する。

C．抗DC-ASGPR抗体治療によりIFNgを産生する調節性T細胞の応答が減少するがIL-10を産生する調節性T細胞の応答が増大する
MHC不適合の健常ドナー由来のPBMCとの共培養の第8日の時点で、CFSE^lowCD4⁺ T細胞をFACSで選別し、続いて（刺激因子由来の）T細胞を枯渇させたPBMCにより48時間にわたり再刺激した。上清中のIL-10およびIFNγの量を測定した（図6）。抗DC-ASGPRを投与したPBMCと共培養したMHC不適合CD4⁺ T細胞では、対照mAbを投与した同じPBMCと共培養したCD4⁺ T細胞と比較して、分泌されるIFNγの量は減少したが、IL-10の量は増加した。このことは、抗DC-ASGPR mAbによるPBMCの処理が、インビボでのGVHDおよび同種移植片拒絶反応の阻害に重要な役割を果たすと考えられるアロ抗原特異的Tregの誘導を促進することを示唆する。

D．抗DC-ASGPR抗体治療によりインビボでGVHDが抑制される
本出願人らは、抗DC-ASGPR mAbのインビボ効果をさらに評価した。NOD／SCID／γc^-/-（NOG）マウス（5匹／群）に対して、第0日に健常ドナー由来のPBMCを50×10⁶個、静脈内（i.v.）注射した。また、マウスに対して、第0日、第2日、および第4日に、抗体（250μg／各投与）またはPBSの3回の静脈内投与も行った。図7は、抗DC-ASGPR投与が、対照IgGまたはPBS投与と比較して、マウスの生存率の向上をもたらしたことを示している（p＜0.001）。

以上を総合すると、このデータは、抗DC-ASGPR mAbを用いてDC-ASGPRをターゲティングすることは、抗原特異的Treg応答を促進することを実証している。これはアロ抗原特異的Tregのインビボ樹立に対しても適用しうると考えられる。本明細書に記載されたこのデータおよび方法は、感染に対する宿主免疫応答に干渉することなくGVHDおよび同種移植片拒絶反応を効率的に阻害しうる、新規な治療薬の研究および開発において有用である。

本出願人らは、IL-10を分泌するようにDCを誘導することができ、かつ、アロ抗原の存在下でIL-10を産生するアロ抗原特異的Tregを誘導することができる、DC-ASGPRと結合する新規抗体に的を絞ってきた。このため、GVHDおよび同種移植片拒絶反応を阻害するための戦略は、別個ではあるが代償的な2つの機構に基づいている（図8）。第1に（直接経路）、DC-ASGPRにより活性化されたDCから分泌されたIL-10は、図5に示されているように、早期の時点で同種異系T細胞応答を直接的に阻害すると考えられる。第2に（間接経路）、DC-ASGPRにより誘導されたIL-10は、図6に示されているように、IL-10を産生するアロ抗原特異的Tregの誘導に寄与しうる。これらの2つの経路は、ヒトPBMCが移入されたNOGマウスの生存率の向上をもたらす（図7）。そのようなアロ抗原特異的Tregは、アロ抗原がインビボで得られる場所で活性化されるとIL-10を発現する（Sagoo, et al., 2011）。

本発明の態様は、本明細書の全体を通じて列記された1つもしくは複数の要素を含んでもよいか、または1つもしくは複数の要素を含まなくてもよいことを明確に想定している。例えば、具体的な態様が、本明細書に記載されたような、列記された1つの具体的な項目（例えば、抗体フレームワーク）を含んでもよいか、または本発明の態様が、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40個、またはそれ以上などの、特定のリストからの複数の項目を範囲に含んでもよい。本発明はまた、1つまたは複数の列記された要素を含まなくてもよく、例えば、いくつかの態様は、列記されたうちの2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40個、またはそれ以上の要素を含まなくてもよい。その上、範囲または数値が提供されている場合には、ある特定の範囲または数値を本発明が含まなくてもよいことを明確に想定している。最後に、本発明が特定の特徴を含むことに関して説明している場合には、本発明がそのような特徴を含まなくてもよいことも明確に想定している。

本明細書において開示され、特許請求される方法のすべてを、本開示に鑑みて、不要な実験を行わずに構成して実行することができる。本発明の組成物および方法を好ましい態様に関して説明してきたが、本発明の組成物および方法を好ましい態様に関して説明してきたが、方法に対して、および本明細書に記載の方法の段階または段階の順序において、本発明の概念、趣旨、および範囲から逸脱することなく変更を加えることができることは当業者には明らかであろう。より具体的には、化学的にも生理学的にも関連しているある特定の剤を本明細書に記載の剤の代わりに用いることができ、その場合にも同一または類似の結果が得られることは明らかであろう。当業者に明らかなこれらすべての類似した置換物および改変物は、特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨、範囲、および概念の範囲内にあると考えられる。

配列情報
SEQUENCE LISTING
<110> BAYLOR RESEARCH INSTITUTE
<120> METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING AUTOIMMUNE AND
INFLAMMATORY CONDITIONS
<150> US 61/994,239
<151> 2014-05-16
<150> US 62/014,504
<151> 2014-06-19
<160> 114
<170> PatentIn version 3.5

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<212> PRT
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser His Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Arg Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser His Pro Trp Ser
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu
100

<210> 9
<211> 708
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
Ala Thr Gly Gly Ala Thr Thr Thr Thr Cys Ala Ala Gly Thr Gly Cys
1 5 10 15
Ala Gly Ala Thr Thr Thr Thr Cys Ala Gly Cys Thr Thr Cys Cys Thr
20 25 30
Gly Cys Thr Ala Ala Thr Cys Ala Gly Thr Gly Cys Cys Thr Cys Ala
35 40 45
Gly Thr Cys Ala Thr Ala Ala Thr Ala Thr Cys Cys Ala Gly Ala Gly
50 55 60
Gly Ala Cys Ala Ala Ala Thr Thr Gly Thr Thr Cys Thr Cys Ala Cys
65 70 75 80
Cys Cys Ala Gly Thr Cys Thr Cys Cys Ala Gly Cys Ala Ala Thr Cys
85 90 95
Ala Thr Gly Thr Cys Thr Gly Cys Ala Thr Cys Thr Cys Cys Ala Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ala Gly Ala Ala Gly Gly Thr Cys Ala Cys Cys Ala Thr
115 120 125
Gly Ala Cys Cys Thr Gly Cys Ala Gly Thr Gly Cys Cys Ala Gly Cys
130 135 140
Thr Cys Ala Ala Gly Thr Gly Thr Ala Ala Gly Thr Cys Ala Cys Ala
145 150 155 160
Thr Gly Cys Ala Cys Thr Gly Gly Thr Ala Cys Cys Ala Gly Cys Ala
165 170 175
Gly Ala Ala Gly Thr Cys Ala Gly Gly Cys Ala Cys Thr Thr Cys Cys
180 185 190
Cys Cys Cys Ala Ala Ala Ala Gly Ala Thr Gly Gly Ala Thr Thr Thr
195 200 205
Ala Thr Gly Ala Cys Ala Cys Ala Thr Cys Cys Ala Gly Ala Cys Thr
210 215 220
Gly Gly Cys Thr Thr Cys Thr Gly Gly Ala Gly Thr Cys Cys Cys Thr
225 230 235 240
Gly Cys Thr Cys Gly Cys Thr Thr Cys Ala Gly Thr Gly Gly Cys Ala
245 250 255
Gly Thr Gly Gly Gly Thr Cys Thr Gly Gly Gly Ala Cys Cys Thr Cys
260 265 270
Thr Thr Ala Cys Thr Cys Thr Cys Thr Cys Ala Cys Ala Ala Thr Cys
275 280 285
Ala Gly Cys Ala Gly Cys Ala Thr Gly Gly Ala Gly Gly Cys Thr Gly
290 295 300
Ala Ala Gly Ala Thr Gly Cys Thr Gly Cys Cys Ala Cys Thr Thr Ala
305 310 315 320
Thr Thr Ala Cys Thr Gly Cys Cys Ala Gly Cys Ala Gly Thr Gly Gly
325 330 335
Ala Gly Thr Ala Gly Thr Cys Ala Cys Cys Cys Ala Thr Gly Gly Thr
340 345 350
Cys Gly Thr Thr Cys Gly Gly Thr Gly Gly Ala Gly Gly Cys Ala Cys
355 360 365
Cys Ala Ala Ala Cys Thr Cys Gly Ala Gly Ala Thr Cys Ala Ala Ala
370 375 380
Cys Gly Ala Ala Cys Thr Gly Thr Gly Gly Cys Thr Gly Cys Ala Cys
385 390 395 400
Cys Ala Thr Cys Thr Gly Thr Cys Thr Thr Cys Ala Thr Cys Thr Thr
405 410 415
Cys Cys Cys Gly Cys Cys Ala Thr Cys Thr Gly Ala Thr Gly Ala Gly
420 425 430
Cys Ala Gly Thr Thr Gly Ala Ala Ala Thr Cys Thr Gly Gly Ala Ala
435 440 445
Cys Thr Gly Cys Cys Thr Cys Thr Gly Thr Thr Gly Thr Gly Thr Gly
450 455 460
Cys Cys Thr Gly Cys Thr Gly Ala Ala Thr Ala Ala Cys Thr Thr Cys
465 470 475 480
Thr Ala Thr Cys Cys Cys Ala Gly Ala Gly Ala Gly Gly Cys Cys Ala
485 490 495
Ala Ala Gly Thr Ala Cys Ala Gly Thr Gly Gly Ala Ala Gly Gly Thr
500 505 510
Gly Gly Ala Thr Ala Ala Cys Gly Cys Cys Cys Thr Cys Cys Ala Ala
515 520 525
Thr Cys Gly Gly Gly Thr Ala Ala Cys Thr Cys Cys Cys Ala Gly Gly
530 535 540
Ala Gly Ala Gly Thr Gly Thr Cys Ala Cys Ala Gly Ala Gly Cys Ala
545 550 555 560
Gly Gly Ala Cys Ala Gly Cys Ala Ala Gly Gly Ala Cys Ala Gly Cys
565 570 575
Ala Cys Cys Thr Ala Cys Ala Gly Cys Cys Thr Cys Ala Gly Cys Ala
580 585 590
Gly Cys Ala Cys Cys Cys Thr Gly Ala Cys Gly Cys Thr Gly Ala Gly
595 600 605
Cys Ala Ala Ala Gly Cys Ala Gly Ala Cys Thr Ala Cys Gly Ala Gly
610 615 620
Ala Ala Ala Cys Ala Cys Ala Ala Ala Gly Thr Cys Thr Ala Thr Gly
625 630 635 640
Cys Cys Thr Gly Cys Gly Ala Ala Gly Thr Cys Ala Cys Cys Cys Ala
645 650 655
Thr Cys Ala Gly Gly Gly Cys Cys Thr Gly Ala Gly Cys Thr Cys Gly
660 665 670
Cys Cys Cys Gly Thr Cys Ala Cys Ala Ala Ala Gly Ala Gly Cys Thr
675 680 685
Thr Cys Ala Ala Cys Ala Gly Gly Gly Gly Ala Gly Ala Gly Thr Gly
690 695 700
Thr Thr Ala Gly
705

<210> 10
<211> 635
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Asp Leu Val Lys Pro Ser Gln Ser
1 5 10 15
Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp Tyr
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Ser Trp His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe Leu
65 70 75 80
Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Phe Cys Ala
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Arg Phe Tyr Tyr Gly Tyr Ser Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser
195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
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Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
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435 440 445
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Ser Lys Ala Val Glu Gln Val Lys Asn Ala Phe Asn Lys Leu Gln Glu
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Ile Glu Ala Tyr Met Thr Met Lys Ile Arg Asn
625 630 635

<210> 11
<211> 447
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Asp Leu Val Lys Pro Ser Gln Ser
1 5 10 15
Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp Tyr
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Ser Trp His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp Met
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Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe Leu
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85 90 95
Arg Phe Tyr Tyr Gly Tyr Ser Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
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130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Ala Ser
435 440 445

<210> 12
<211> 1965
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 12
atgagagtgc tgattctttt gtgcctgttc acagcctttc ctggtatcct gtctgatgtg 60
cagcttcagg agtcaggacc tgacctggtg aaaccttctc agtcactttc actcacctgc 120
actgtcactg gctactccat caccagtgat tatagctggc actggatccg gcagttccca 180
ggaaacaaac tggaatggat gggctacata tattacagtg gtagcactaa ctacaaccca 240
tctctcaaaa gtcgaatctc tatcactcga gacacatcca agaaccagtt cttcctgcag 300
ttgaattctg tgactactga ggactcagcc acatatttct gtgcaagatt ttactacggt 360
tatagcttct ttgactactg gggccaaggc accactctca cagtctcctc agccaaaaca 420
aagggcccat ccgtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcc 480
gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 540
ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 600
tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacgaagac ctacacctgc 660
aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gagttgagtc caaatatggt 720
cccccatgcc caccctgccc agcacctgag ttcgaagggg gaccatcagt cttcctgttc 780
cccccaaaac ccaaggacac tctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac gtgcgtggtg 840
gtggacgtga gccaggaaga ccccgaggtc cagttcaact ggtacgtgga tggcgtggag 900
gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag gagcagttca acagcacgta ccgtgtggtc 960
agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg ctgaacggca aggagtacaa gtgcaaggtc 1020
tccaacaaag gcctcccgtc ctccatcgag aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc 1080
cgagagccac aggtgtacac cctgccccca tcccaggagg agatgaccaa gaaccaggtc 1140
agcctgacct gcctggtcaa aggcttctac cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1200
aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc 1260
ttcttcctct acagcaggct aaccgtggac aagagcaggt ggcaggaggg gaatgtcttc 1320
tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cacagaagag cctctccctg 1380
tctctgggta aagctagtca gacccccacc aacaccatca gcgtgacccc caccaacaac 1440
agcaccccca ccaacaacag caaccccaag cccaaccccg ctagcccagg ccagggcacc 1500
cagtctgaga acagctgcac ccacttccca ggcaacctgc ctaacatgct tcgagatctc 1560
cgagatgcct tcagcagagt gaagactttc tttcaaatga aggatcagct ggacaacttg 1620
ttgttaaagg agtccttgct ggaggacttt aagggttacc tgggttgcca agccttgtct 1680
gagatgatcc agttttacct ggaggaggtg atgccccaag ctgagaacca agacccagac 1740
atcaaggcgc atgtgaactc cctgggggag aacctgaaga ccctcaggct gaggctacgg 1800
cgctgtcatc gatttcttcc ctgtgaaaac aagagcaagg ccgtggagca ggtgaagaat 1860
gcctttaata agctccaaga gaaaggcatc tacaaagcca tgagtgagtt tgacatcttc 1920
atcaactaca tagaagccta catgacaatg aagatacgaa actga 1965

<210> 13
<211> 215
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 13
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Phe Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys Ala Ser
210 215

<210> 14
<211> 714
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 14
atggattttc aagtgcagat tttcagcttc ctgctaatca gtgcctcagt catagtatcc 60
agaggacaaa ttgttctcac ccagtctcca gcattcatgt ctgcatctcc aggggagaag 120
gtcaccatga cctgcagtgc cagctcaagt gtcagttaca tgcactggta ccagcagaag 180
tcaggcacct cccccaaaag atggatttat gacacatcca aactggcttc tggagtccct 240
gctcgcttca gtggcagtgg gtctgggacc tcttactctc tcacaatcag cagcatggag 300
gctgaagatg ctgccactta ttactgccag cagtggagta gtaacccact cacgttcggt 360
gctgggacca agctcgagat caaacgaact gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 420
ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 480
tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 540
caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 600
acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctatg cctgcgaagt cacccatcag 660
ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgtgctag ctag 714

<210> 15
<211> 642
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 15
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Gly Leu Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Ser Asn Gln Val
65 70 75 80
Phe Leu Lys Ile Thr Ile Val Asp Thr Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Ser Ser His Tyr Tyr Gly Tyr Gly Tyr Gly Gly Tyr Phe
100 105 110
Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr
115 120 125
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser
130 135 140
Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
180 185 190
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys
195 200 205
Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
210 215 220
Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Leu Gly Lys Ala Ser Gln Thr Pro Thr Asn Thr Ile Ser Val Thr
450 455 460
Pro Thr Asn Asn Ser Thr Pro Thr Asn Asn Ser Asn Pro Lys Pro Asn
465 470 475 480
Pro Ala Ser Pro Gly Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr His
485 490 495
Phe Pro Gly Asn Leu Pro Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe
500 505 510
Ser Arg Val Lys Thr Phe Phe Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp Asn Leu
515 520 525
Leu Leu Lys Glu Ser Leu Leu Glu Asp Phe Lys Gly Tyr Leu Gly Cys
530 535 540
Gln Ala Leu Ser Glu Met Ile Gln Phe Tyr Leu Glu Glu Val Met Pro
545 550 555 560
Gln Ala Glu Asn Gln Asp Pro Asp Ile Lys Ala His Val Asn Ser Leu
565 570 575
Gly Glu Asn Leu Lys Thr Leu Arg Leu Arg Leu Arg Arg Cys His Arg
580 585 590
Phe Leu Pro Cys Glu Asn Lys Ser Lys Ala Val Glu Gln Val Lys Asn
595 600 605
Ala Phe Asn Lys Leu Gln Glu Lys Gly Ile Tyr Lys Ala Met Ser Glu
610 615 620
Phe Asp Ile Phe Ile Asn Tyr Ile Glu Ala Tyr Met Thr Met Lys Ile
625 630 635 640
Arg Asn

<210> 16
<211> 454
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 16
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Gly Leu Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Ser Asn Gln Val
65 70 75 80
Phe Leu Lys Ile Thr Ile Val Asp Thr Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Ser Ser His Tyr Tyr Gly Tyr Gly Tyr Gly Gly Tyr Phe
100 105 110
Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr
115 120 125
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser
130 135 140
Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
180 185 190
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys
195 200 205
Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
210 215 220
Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Leu Gly Lys Ala Ser
450

<210> 17
<211> 124
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 17
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Gly Leu Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Ser Asn Gln Val
65 70 75 80
Phe Leu Lys Ile Thr Ile Val Asp Thr Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Ser Ser His Tyr Tyr Gly Tyr Gly Tyr Gly Gly Tyr Phe
100 105 110
Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120

<210> 18
<211> 27
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 18
Gln Thr Pro Thr Asn Thr Ile Ser Val Thr Pro Thr Asn Asn Ser Thr
1 5 10 15
Pro Thr Asn Asn Ser Asn Pro Lys Pro Asn Pro
20 25

<210> 19
<211> 161
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 19
Ala Ser Pro Gly Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr His Phe
1 5 10 15
Pro Gly Asn Leu Pro Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe Ser
20 25 30
Arg Val Lys Thr Phe Phe Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp Asn Leu Leu
35 40 45
Leu Lys Glu Ser Leu Leu Glu Asp Phe Lys Gly Tyr Leu Gly Cys Gln
50 55 60
Ala Leu Ser Glu Met Ile Gln Phe Tyr Leu Glu Glu Val Met Pro Gln
65 70 75 80
Ala Glu Asn Gln Asp Pro Asp Ile Lys Ala His Val Asn Ser Leu Gly
85 90 95
Glu Asn Leu Lys Thr Leu Arg Leu Arg Leu Arg Arg Cys His Arg Phe
100 105 110
Leu Pro Cys Glu Asn Lys Ser Lys Ala Val Glu Gln Val Lys Asn Ala
115 120 125
Phe Asn Lys Leu Gln Glu Lys Gly Ile Tyr Lys Ala Met Ser Glu Phe
130 135 140
Asp Ile Phe Ile Asn Tyr Ile Glu Ala Tyr Met Thr Met Lys Ile Arg
145 150 155 160
Asn

<210> 20
<211> 487
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 20
cgctagccca ggccagggca cccagtctga gaacagctgc acccacttcc caggcaacct 60
gcctaacatg cttcgagatc tccgagatgc cttcagcaga gtgaagactt tctttcaaat 120
gaaggatcag ctggacaact tgttgttaaa ggagtccttg ctggaggact ttaagggtta 180
cctgggttgc caagccttgt ctgagatgat ccagttttac ctggaggagg tgatgcccca 240
agctgagaac caagacccag acatcaaggc gcatgtgaac tccctggggg agaacctgaa 300
gaccctcagg ctgaggctac ggcgctgtca tcgatttctt ccctgtgaaa acaagagcaa 360
ggccgtggag caggtgaaga atgcctttaa taagctccaa gagaaaggca tctacaaagc 420
catgagtgag tttgacatct tcatcaacta catagaagcc tacatgacaa tgaagatacg 480
aaactga 487

<210> 21
<211> 1986
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 21
atgaacaggc ttacttcctc attgctgctg ctgattgtcc ctgcatatgt cctgtcccag 60
gttactctga aagagtctgg ccctgggata ttgcagccct cccagaccct cagtctgact 120
tgttctttct ctgggttttc actgagcact tctggtatgg gtctgagctg gattcgtcag 180
ccttcaggaa agggtctgga gtggctggca cacatttact gggatgatga caagcgctat 240
aacccatccc tgaagagccg gctcacaatc tccaaggata cctccagcaa ccaggttttc 300
ctcaagatca ccattgtgga cactgcagat gctgccacat actactgtgc tcgaagctcc 360
cattactacg gttatggcta cgggggatac ttcgatgtct ggggcgcagg gaccacggtc 420
accgtctcct cagccaaaac gaagggccca tccgtcttcc ccctggcgcc ctgctccagg 480
agcacctccg agagcacagc cgccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 540
gtgacggtgt cgtggaactc aggcgccctg accagcggcg tgcacacctt cccggctgtc 600
ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc cagcagcttg 660
ggcacgaaga cctacacctg caacgtagat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 720
agagttgagt ccaaatatgg tcccccatgc ccaccctgcc cagcacctga gttcgaaggg 780
ggaccatcag tcttcctgtt ccccccaaaa cccaaggaca ctctcatgat ctcccggacc 840
cctgaggtca cgtgcgtggt ggtggacgtg agccaggaag accccgaggt ccagttcaac 900
tggtacgtgg atggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagttc 960
aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaacggc 1020
aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa ggcctcccgt cctccatcga gaaaaccatc 1080
tccaaagcca aagggcagcc ccgagagcca caggtgtaca ccctgccccc atcccaggag 1140
gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta ccccagcgac 1200
atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1260
gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaggc taaccgtgga caagagcagg 1320
tggcaggagg ggaatgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1380
acacagaaga gcctctccct gtctctgggt aaagctagtc agacccccac caacaccatc 1440
agcgtgaccc ccaccaacaa cagcaccccc accaacaaca gcaaccccaa gcccaacccc 1500
gctagcccag gccagggcac ccagtctgag aacagctgca cccacttccc aggcaacctg 1560
cctaacatgc ttcgagatct ccgagatgcc ttcagcagag tgaagacttt ctttcaaatg 1620
aaggatcagc tggacaactt gttgttaaag gagtccttgc tggaggactt taagggttac 1680
ctgggttgcc aagccttgtc tgagatgatc cagttttacc tggaggaggt gatgccccaa 1740
gctgagaacc aagacccaga catcaaggcg catgtgaact ccctggggga gaacctgaag 1800
accctcaggc tgaggctacg gcgctgtcat cgatttcttc cctgtgaaaa caagagcaag 1860
gccgtggagc aggtgaagaa tgcctttaat aagctccaag agaaaggcat ctacaaagcc 1920
atgagtgagt ttgacatctt catcaactac atagaagcct acatgacaat gaagatacga 1980
aactga 1986

<210> 22
<211> 218
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
Asn Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Ile His Ser Tyr
20 25 30
Gly Asn Ser Phe Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215

<210> 23
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 23
Asn Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Ile His Ser Tyr
20 25 30
Gly Asn Ser Phe Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110

<210> 24
<211> 333
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 24
aacattgtgc tgacccaatc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 60
atatcctgca gagccagtga aagtattcat agttatggca atagttttct gcactggtac 120
cagcagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatctatc ttgcatccaa cctagaatct 180
ggggtccctg ccaggttcag cggcagtggg tctaggacag acttcaccct caccattgat 240
cctgtggagg ctgatgatgc tgcaacctat tactgtcagc aaaataatga ggatccgtgg 300
acgttcggtg gaggcaccaa gctcgagatc aaa 333

<210> 25
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 25
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly
20

<210> 26
<211> 60
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 26
atggagacag acacactcct gctatgggtg ctgctgctct gggttccagg ttccacaggt 60

<210> 27
<211> 717
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 27
atggagacag acacactcct gctatgggtg ctgctgctct gggttccagg ttccacaggt 60
aacattgtgc tgacccaatc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 120
atatcctgca gagccagtga aagtattcat agttatggca atagttttct gcactggtac 180
cagcagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatctatc ttgcatccaa cctagaatct 240
ggggtccctg ccaggttcag cggcagtggg tctaggacag acttcaccct caccattgat 300
cctgtggagg ctgatgatgc tgcaacctat tactgtcagc aaaataatga ggatccgtgg 360
acgttcggtg gaggcaccaa gctcgagatc aaacgaactg tggctgcacc atctgtcttc 420
atcttcccgc catctgatga gcagttgaaa tctggaactg cctctgttgt gtgcctgctg 480
aataacttct atcccagaga ggccaaagta cagtggaagg tggataacgc cctccaatcg 540
ggtaactccc aggagagtgt cacagagcag gacagcaagg acagcaccta cagcctcagc 600
agcaccctga cgctgagcaa agcagactac gagaaacaca aagtctatgc ctgcgaagtc 660
acccatcagg gcctgagctc gcccgtcaca aagagcttca acaggggaga gtgttag 717

<210> 28
<211> 636
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 28
Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Tyr Ile Asn Ser Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Arg Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Leu Pro Phe His Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Ala Ser
435 440 445
Gln Thr Pro Thr Asn Thr Ile Ser Val Thr Pro Thr Asn Asn Ser Thr
450 455 460
Pro Thr Asn Asn Ser Asn Pro Lys Pro Asn Pro Ala Ser Pro Gly Gln
465 470 475 480
Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr His Phe Pro Gly Asn Leu Pro
485 490 495
Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe Ser Arg Val Lys Thr Phe
500 505 510
Phe Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp Asn Leu Leu Leu Lys Glu Ser Leu
515 520 525
Leu Glu Asp Phe Lys Gly Tyr Leu Gly Cys Gln Ala Leu Ser Glu Met
530 535 540
Ile Gln Phe Tyr Leu Glu Glu Val Met Pro Gln Ala Glu Asn Gln Asp
545 550 555 560
Pro Asp Ile Lys Ala His Val Asn Ser Leu Gly Glu Asn Leu Lys Thr
565 570 575
Leu Arg Leu Arg Leu Arg Arg Cys His Arg Phe Leu Pro Cys Glu Asn
580 585 590
Lys Ser Lys Ala Val Glu Gln Val Lys Asn Ala Phe Asn Lys Leu Gln
595 600 605
Glu Lys Gly Ile Tyr Lys Ala Met Ser Glu Phe Asp Ile Phe Ile Asn
610 615 620
Tyr Ile Glu Ala Tyr Met Thr Met Lys Ile Arg Asn
625 630 635

<210> 29
<211> 448
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 29
Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Tyr Ile Asn Ser Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Arg Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Leu Pro Phe His Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Ala Ser
435 440 445

<210> 30
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 30
Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Tyr Ile Asn Ser Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Arg Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Leu Pro Phe His Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser
115

<210> 31
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 31
Ser Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10

<210> 32
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 32
Ala Tyr Ile Asn Ser Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val
1 5 10 15
Lys

<210> 33
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 33
Arg Arg Gly Leu Pro Phe His Ala Met Asp
1 5 10

<210> 34
<211> 1968
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 34
atgaacttgg ggctcagctt gattttcctt gtccttgttt taaaaggtgt ccagtgtgaa 60
gtgaagctgg tggagtctgg gggaggctta gtgcagcccg gagggtccct gaaactctcc 120
tgtgcaacct ctggattcac tttcagtgac tattacatgt attgggttcg ccagactcca 180
gagaagaggc tggagtgggt cgcatacatt aattctggtg gtggtagcac ctattatcca 240
gacactgtaa agggccgatt caccatctcc agagacaatg ccaagaacac cctgtacctg 300
caaatgagcc ggctgaagtc tgaggacaca gccatgtatt actgtgcaag acgggggtta 360
ccgttccatg ctatggacta ttggggtcaa ggaacctcag tcaccgtctc ctcagccaaa 420
acgaagggcc catccgtctt ccccctggcg ccctgctcca ggagcacctc cgagagcaca 480
gccgccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac 540
tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc 600
tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcagct tgggcacgaa gacctacacc 660
tgcaacgtag atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agagagttga gtccaaatat 720
ggtcccccat gcccaccctg cccagcacct gagttcgaag ggggaccatc agtcttcctg 780
ttccccccaa aacccaagga cactctcatg atctcccgga cccctgaggt cacgtgcgtg 840
gtggtggacg tgagccagga agaccccgag gtccagttca actggtacgt ggatggcgtg 900
gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg gaggagcagt tcaacagcac gtaccgtgtg 960
gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac tggctgaacg gcaaggagta caagtgcaag 1020
gtctccaaca aaggcctccc gtcctccatc gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag 1080
ccccgagagc cacaggtgta caccctgccc ccatcccagg aggagatgac caagaaccag 1140
gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc taccccagcg acatcgccgt ggagtgggag 1200
agcaatgggc agccggagaa caactacaag accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc 1260
tccttcttcc tctacagcag gctaaccgtg gacaagagca ggtggcagga ggggaatgtc 1320
ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact acacacagaa gagcctctcc 1380
ctgtctctgg gtaaagctag tcagaccccc accaacacca tcagcgtgac ccccaccaac 1440
aacagcaccc ccaccaacaa cagcaacccc aagcccaacc ccgctagccc aggccagggc 1500
acccagtctg agaacagctg cacccacttc ccaggcaacc tgcctaacat gcttcgagat 1560
ctccgagatg ccttcagcag agtgaagact ttctttcaaa tgaaggatca gctggacaac 1620
ttgttgttaa aggagtcctt gctggaggac tttaagggtt acctgggttg ccaagccttg 1680
tctgagatga tccagtttta cctggaggag gtgatgcccc aagctgagaa ccaagaccca 1740
gacatcaagg cgcatgtgaa ctccctgggg gagaacctga agaccctcag gctgaggcta 1800
cggcgctgtc atcgatttct tccctgtgaa aacaagagca aggccgtgga gcaggtgaag 1860
aatgccttta ataagctcca agagaaaggc atctacaaag ccatgagtga gtttgacatc 1920
ttcatcaact acatagaagc ctacatgaca atgaagatac gaaactga 1968

<210> 35
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 35
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Ile Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Gly Asn Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Lys Leu Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210

<210> 36
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 36
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Ile Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Gly Asn Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Lys Leu Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105

<210> 37
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 37
Ser Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10

<210> 38
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 38
Tyr Thr Ser Ile Leu His Ser
1 5

<210> 39
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 39
Gln Gln Phe Asn Lys Leu Pro Pro Thr
1 5

<210> 40
<211> 705
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 40
atgatgtcct ctgctcagtt ccttggtctc ctgttgctct gttttcaagg taccagatgt 60
gatatccaga tgacacagac tacatcctcc ctgtctgcct ctctaggaga cagagtcacc 120
atcagttgca gtgcaagtca gggcattagc aattatttaa actggtatca gcagaaacca 180
gatggaactg ttaaactcct gatctattac acatcaattt tacactcagg agtcccatca 240
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagat tattctctca ccatcggcaa cctggaacct 300
gaagatattg ccacttacta ttgtcagcag tttaataagc ttcctccgac gttcggtgga 360
ggcaccaaac tcgagatcaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 420
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 480
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 540
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 600
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctatgcct gcgaagtcac ccatcagggc 660
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 705

<210> 41
<211> 637
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 41
Arg Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Leu Lys Pro Ser Val
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Val Ala Ser Ser
20 25 30
Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Thr Ile Asn Phe Ser Gly Asn Met Tyr Tyr Ser Pro Ser
50 55 60
Leu Arg Ser Arg Val Thr Met Ser Ala Asp Met Ser Glu Asn Ser Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Lys Leu Asp Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Ala Gly His Leu Val Met Gly Phe Gly Ala His Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Lys Leu Val Ser Val Ser Pro Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Ala
435 440 445
Ser Gln Thr Pro Thr Asn Thr Ile Ser Val Thr Pro Thr Asn Asn Ser
450 455 460
Thr Pro Thr Asn Asn Ser Asn Pro Lys Pro Asn Pro Ala Ser Pro Gly
465 470 475 480
Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr His Phe Pro Gly Asn Leu
485 490 495
Pro Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe Ser Arg Val Lys Thr
500 505 510
Phe Phe Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp Asn Leu Leu Leu Lys Glu Ser
515 520 525
Leu Leu Glu Asp Phe Lys Gly Tyr Leu Gly Cys Gln Ala Leu Ser Glu
530 535 540
Met Ile Gln Phe Tyr Leu Glu Glu Val Met Pro Gln Ala Glu Asn Gln
545 550 555 560
Asp Pro Asp Ile Lys Ala His Val Asn Ser Leu Gly Glu Asn Leu Lys
565 570 575
Thr Leu Arg Leu Arg Leu Arg Arg Cys His Arg Phe Leu Pro Cys Glu
580 585 590
Asn Lys Ser Lys Ala Val Glu Gln Val Lys Asn Ala Phe Asn Lys Leu
595 600 605
Gln Glu Lys Gly Ile Tyr Lys Ala Met Ser Glu Phe Asp Ile Phe Ile
610 615 620
Asn Tyr Ile Glu Ala Tyr Met Thr Met Lys Ile Arg Asn
625 630 635

<210> 42
<211> 1992
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 42
atggacctcc tgtgcaagaa catgaagcac ctgtggttct tcctcctgct ggtggcggct 60
cccagatggg tcctgtcccg gctgcagctg caggagtcgg gcccaggcct gctgaagcct 120
tcggtgaccc tgtccctcac ctgcactgtc tcgggtgact ccgtcgccag tagttcttat 180
tactggggct gggtccgtca gcccccaggg aagggactcg agtggatagg gactatcaat 240
tttagtggca atatgtatta tagtccgtcc ctcaggagtc gagtgaccat gtcggcagac 300
atgtccgaga actccttcta tctgaaattg gactctgtga ccgcagcaga cacggccgtc 360
tattattgtg cggcaggaca cctcgttatg ggatttgggg cccactgggg acagggaaaa 420
ctggtctccg tctctccagc ttccaccaag ggcccatccg tcttccccct ggcgccctgc 480
tccaggagca cctccgagag cacagccgcc ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc 540
gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg 600
gctgtcctac agtcctcagg actctactcc ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc 660
agcttgggca cgaagaccta cacctgcaac gtagatcaca agcccagcaa caccaaggtg 720
gacaagagag ttgagtccaa atatggtccc ccatgcccac cctgcccagc acctgagttc 780
gaagggggac catcagtctt cctgttcccc ccaaaaccca aggacactct catgatctcc 840
cggacccctg aggtcacgtg cgtggtggtg gacgtgagcc aggaagaccc cgaggtccag 900
ttcaactggt acgtggatgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 960
cagttcaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 1020
aacggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaaggcc tcccgtcctc catcgagaaa 1080
accatctcca aagccaaagg gcagccccga gagccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1140
caggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctacccc 1200
agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1260
cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctaca gcaggctaac cgtggacaag 1320
agcaggtggc aggaggggaa tgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1380
cactacacac agaagagcct ctccctgtct ctgggtaaag ctagtcagac ccccaccaac 1440
accatcagcg tgacccccac caacaacagc acccccacca acaacagcaa ccccaagccc 1500
aaccccgcta gcccaggcca gggcacccag tctgagaaca gctgcaccca cttcccaggc 1560
aacctgccta acatgcttcg agatctccga gatgccttca gcagagtgaa gactttcttt 1620
caaatgaagg atcagctgga caacttgttg ttaaaggagt ccttgctgga ggactttaag 1680
ggttacctgg gttgccaagc cttgtctgag atgatccagt tttacctgga ggaggtgatg 1740
ccccaagctg agaaccaaga cccagacatc aaggcgcatg tgaactccct gggggagaac 1800
ctgaagaccc tcaggctgag gctacggcgc tgtcatcgat ttcttccctg tgaaaacaag 1860
agcaaggccg tggagcaggt gaagaatgcc tttaataagc tccaagagaa aggcatctac 1920
aaagccatga gtgagtttga catcttcatc aactacatag aagcctacat gacaatgaag 1980
atacgaaact ga 1992

<210> 43
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 43
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210

<210> 44
<211> 705
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 44
atgagggtcc ccgctcagct cctggggctc ctgctactct ggctccgagg tgccagatgt 60
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 120
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gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 240
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctccaacct 300
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta ccccgtacac ttttggccag 360
gggaccaagc tggagatcaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 420
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 480
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 540
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 600
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 660
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 705

<210> 45
<211> 447
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 45
Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Ser Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr
20 25 30
Asp Ile Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Met Trp Thr Gly Gly Gly Ala Asn Tyr Asn Ser Ala Phe Met
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Lys Met Asn Asn Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Val
85 90 95
Arg Asp Ala Val Arg Tyr Trp Asn Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Ala Ser
435 440 445

<210> 46
<211> 122
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 46
Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Ser Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr
20 25 30
Asp Ile Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Met Trp Thr Gly Gly Gly Ala Asn Tyr Asn Ser Ala Phe Met
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Lys Met Asn Asn Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Val
85 90 95
Arg Asp Ala Val Arg Tyr Trp Asn Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Lys
115 120

<210> 47
<211> 213
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 47
Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser His Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210

<210> 48
<211> 102
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 48
Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser His Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Ser Gly Thr Lys
100

<210> 49
<211> 450
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 49
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Ser
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Arg Ala Val Leu Val Pro Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
Ala Ser
450

<210> 50
<211> 125
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 50
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Ser
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Arg Ala Val Leu Val Pro Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Lys
115 120 125

<210> 51
<211> 213
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 51
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Val Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Leu Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu Trp Leu Tyr
35 40 45
Ser Thr Ser Ile Leu Ala Ser Gly Val Pro Thr Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Ser Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210

<210> 52
<211> 102
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 52
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Val Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Leu Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu Trp Leu Tyr
35 40 45
Ser Thr Ser Ile Leu Ala Ser Gly Val Pro Thr Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Ser Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Ser Gly Thr Lys
100

<210> 53
<211> 448
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 53
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Glu Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Asn Met Asn Trp Val Lys Gln Ser Asn Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asp Pro Tyr Tyr Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met His Leu Lys Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Tyr Gly Ser Glu Ala Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Lys Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Ala Ser
435 440 445

<210> 54
<211> 123
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 54
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Glu Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Asn Met Asn Trp Val Lys Gln Ser Asn Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asp Pro Tyr Tyr Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met His Leu Lys Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Tyr Gly Ser Glu Ala Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Lys Thr Lys
115 120

<210> 55
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 55
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Tyr
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Ala Ala Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ser Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Gly Val Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Asn Gly His Ser Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210

<210> 56
<211> 103
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 56
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Tyr
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Ala Ala Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ser Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Gly Val Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Asn Gly His Ser Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys
100

<210> 57
<211> 449
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 57
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Arg Trp Met
35 40 45
Gly Trp Met Asp Thr Phe Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Asn Ser Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Ile Leu Arg Leu Asn Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
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275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Ala
435 440 445
Ser

<210> 58
<211> 124
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 58
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Arg Trp Met
35 40 45
Gly Trp Met Asp Thr Phe Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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Ala Arg Gly Gly Ile Leu Arg Leu Asn Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Lys
115 120

<210> 59
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 59
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Ser Ser Ser Phe Ser Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Cys Trp Thr Ser Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210

<210> 60
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 60
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Ser Ser Ser Phe Ser Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Ala Leu Ser Ile Thr Ser Leu Gln Thr
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Cys Trp Thr Ser Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105

<210> 61
<211> 445
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 61
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Lys Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Asp Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Glu Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Arg Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Gly Arg Gly Asp Tyr Gly Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Leu Ser Leu Gly Lys Ala Ser
435 440 445

<210> 62
<211> 121
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 62
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Lys Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Asp Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Glu Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Arg Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Gly Arg Gly Asp Tyr Gly Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Lys
115 120

<210> 63
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 63
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Asn Pro Tyr
85 90 95
Met Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210

<210> 64
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 64
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
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65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Asn Pro Tyr
85 90 95
Met Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105

<210> 65
<211> 447
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 65
Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser Val
1 5 10 15
Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr Thr Met
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His Trp Val Arg Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile Gly Gly
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Ile Asn Pro Ile Asn Gly Gly Pro Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Gly
50 55 60
Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Glu
65 70 75 80
Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
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Trp Asp Tyr Gly Ser Arg Asp Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
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Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
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Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
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Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
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Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
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Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser
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Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys
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Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
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Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
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325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Ala Ser
435 440 445

<210> 66
<211> 122
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 66
Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser Val
1 5 10 15
Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr Thr Met
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His Trp Val Arg Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile Gly Gly
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115 120

<210> 67
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 67
Asn Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Lys Ser Met Ser Met Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Gly Thr Tyr
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210

<210> 68
<211> 105
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 68
Asn Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Lys Ser Met Ser Met Ser Val Gly
1 5 10 15
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<210> 69
<211> 446
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 69
Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr Ser
1 5 10 15
Val Lys Met Ser Cys Glu Ala Ala Arg Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Trp
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35 40 45
Asp Ile Phe Pro Gly Gly Asp Tyr Thr Asn Tyr Asn Lys Lys Phe Lys
50 55 60
Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met
65 70 75 80
Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ser Asp Tyr Gly Gly Tyr Tyr Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445

<210> 70
<211> 220
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 70
Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Asn Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Lys Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
115 120 125
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
130 135 140
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
145 150 155 160
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
180 185 190
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
195 200 205
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215 220

<210> 71
<211> 445
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 71
Ala Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp
20 25 30
Tyr Ser Val His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp
35 40 45
Met Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp
50 55 60
Leu Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe
85 90 95
Cys Ala Lys Pro Thr Tyr Arg Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Leu Thr Ala Ser Ser Ala Lys Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
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Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
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Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445

<210> 72
<211> 219
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 72
Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly
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20 25 30
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Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
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Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
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Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<210> 73
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<213> Homo sapiens
<400> 73
Met Glu Trp Ser Trp Ile Phe Leu Phe Leu Leu Ser Gly Thr Ala Gly
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Glu Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
100 105 110
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115 120 125
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Phe Pro Ala Val Leu Gln Lys Gly Glu Phe Val
195 200

<210> 74
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 74
Met Met Ser Ser Ala Gln Phe Leu Gly Leu Leu Leu Leu Cys Phe Gln
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Gly Thr Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser
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Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp
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50 55 60
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65 70 75 80
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Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln
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195 200 205
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Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
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<210> 75
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 75
Met Asp Phe Gln Val Gln Ile Phe Ser Phe Leu Leu Ile Ser Ala Ser
1 5 10 15
Val Ile Met Ser Arg Gly Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile
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Ser Ser Val Ser Tyr Met Tyr Arg Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser
50 55 60
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65 70 75 80
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile
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Ser Ser Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr
100 105 110
His Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
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Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu
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Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe
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Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg
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Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
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<213> Homo sapiens
<400> 76
Met Gly Trp Ser Trp Ile Phe Leu Phe Leu Leu Ser Gly Thr Ala Gly
1 5 10 15
Val Leu Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys
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65 70 75 80
Gln Asn Phe Lys Asp Lys Ala Ser Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser
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Thr Ala Tyr Met Glu Leu His Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Asp Tyr Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
115 120 125
Leu Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro Leu
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Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser
165 170 175
Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Lys
180 185 190
Gly Glu Phe Val
195

<210> 77
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 77
Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp Ile Pro Ala
1 5 10 15
Ser Ser Ser Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val
20 25 30
Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu
35 40 45
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50 55 60
Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ala
85 90 95
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100 105 110
Ser Gln Ser Thr His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
115 120 125
Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro
130 135 140
Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu
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Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly
165 170 175
Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser
180 185 190
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195 200 205
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Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
225 230 235

<210> 78
<211> 444
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 78
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Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Ser Asp Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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115 120 125
Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
130 135 140
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
145 150 155 160
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
165 170 175
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
180 185 190
Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
195 200 205
Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys
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Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
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Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp
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Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
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Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
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His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
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Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
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Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu
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Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
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Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn
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Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Ala Ser
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<210> 79
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 79
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Thr Val Leu Ala Arg Pro Gly Ala
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115

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<211> 219
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 80
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Gly
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Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser
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Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<210> 81
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 81
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Gly
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly
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Thr His Phe Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu
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<210> 82
<211> 442
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 82
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala
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145 150 155 160
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165 170 175
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys
180 185 190
Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
195 200 205
Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala
210 215 220
Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
225 230 235 240
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
245 250 255
Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val
260 265 270
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
275 280 285
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290 295 300
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly
305 310 315 320
Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
325 330 335
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340 345 350
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
355 360 365
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
370 375 380
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
385 390 395 400
Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe
405 410 415
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
420 425 430
Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Ala Ser
435 440

<210> 83
<211> 117
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 83
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe Gly Ser Tyr
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Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Phe Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Thr Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Gly Ile Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ala Ala Lys Thr Lys
115

<210> 84
<211> 218
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 84
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Phe Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Val Ala Ser Lys Gln Gly Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Met Glu Glu Asp Asp Thr Ala Met Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Lys
85 90 95
Glu Val Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215

<210> 85
<211> 109
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 85
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Phe Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Val Ala Ser Lys Gln Gly Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Met Glu Glu Asp Asp Thr Ala Met Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Lys
85 90 95
Glu Val Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu
100 105

<210> 86
<211> 449
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 86
Glu Ile Gln Leu Gln Gln Thr Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Pro Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Ile Met Val Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Ser Pro Tyr Tyr Gly Thr Thr Asn Tyr Asn Leu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
Gly Ala Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Lys Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Ala
435 440 445
Ser

<210> 87
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 87
Glu Ile Gln Leu Gln Gln Thr Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
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Gly Ala Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Lys Thr Lys
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<210> 88
<211> 218
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 88
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
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Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
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Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 89
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
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Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
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Glu Asp Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 90
Met Asp Trp Leu Trp Asn Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser
1 5 10 15
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Asp Asp Phe Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser
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Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro
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Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
260 265 270
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305 310 315 320
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Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
340 345 350
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370 375 380
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405 410 415
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420 425 430
Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
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450 455 460
Lys Ala Ser
465

<210> 91
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 91
Met Ser Val Leu Thr Gln Val Leu Ala Leu Leu Leu Leu Trp Leu Thr
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130 135 140
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165 170 175
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195 200 205
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210 215 220
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<210> 92
<211> 465
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 92
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1 5 10 15
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Glu Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Phe Thr Ala Asp Thr Ser Ser Lys
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115 120 125
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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
165 170 175
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180 185 190
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
195 200 205
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210 215 220
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
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Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val
245 250 255
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
260 265 270
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
275 280 285
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
290 295 300
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
305 310 315 320
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
325 330 335
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
340 345 350
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
355 360 365
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
370 375 380
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
385 390 395 400
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
405 410 415
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
420 425 430
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
435 440 445
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Ala
450 455 460
Ser
465

<210> 93
<211> 236
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 93
Met Thr Met Phe Ser Leu Ala Leu Leu Leu Ser Leu Leu Leu Leu Cys
1 5 10 15
Val Ser Asp Ser Arg Ala Glu Thr Thr Val Thr Gln Ser Pro Ala Ser
20 25 30
Leu Ser Met Ala Ile Gly Glu Lys Val Thr Ile Arg Cys Val Thr Ser
35 40 45
Thr Asp Ile Asp Asp Asp Val Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Glu
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65 70 75 80
Pro Ser Arg Phe Ser Ser Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Val Phe Thr
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100 105 110
Ser Gly Asn Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
115 120 125
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130 135 140
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
145 150 155 160
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195 200 205
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Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235

<210> 94
<211> 467
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 94
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1 5 10 15
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Lys Trp Val Gly Trp Ile Asn Thr Phe Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Val
65 70 75 80
Asp Asp Phe Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser
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100 105 110
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130 135 140
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
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Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
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Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
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Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
195 200 205
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
210 215 220
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr
225 230 235 240
Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro
245 250 255
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
260 265 270
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp
275 280 285
Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
290 295 300
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val
305 310 315 320
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
325 330 335
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
340 345 350
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
355 360 365
Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
370 375 380
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
385 390 395 400
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
405 410 415
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys
420 425 430
Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
435 440 445
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450 455 460
Lys Ala Ser
465

<210> 95
<211> 234
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 95
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1 5 10 15
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Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
145 150 155 160
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165 170 175
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
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Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
195 200 205
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
210 215 220
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230

<210> 96
<211> 469
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 96
Met Met Gly Trp Ser Tyr Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr
1 5 10 15
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35 40 45
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Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
165 170 175
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
180 185 190
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
195 200 205
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn
210 215 220
Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser
225 230 235 240
Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly
245 250 255
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
260 265 270
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln
275 280 285
Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
290 295 300
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305 310 315 320
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325 330 335
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385 390 395 400
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
405 410 415
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val
420 425 430
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
435 440 445
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
450 455 460
Leu Gly Lys Ala Ser
465

<210> 97
<211> 235
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 97
Met Asp Phe Gln Val Gln Ile Phe Ser Phe Leu Leu Met Ser Ala Ser
1 5 10 15
Val Ile Met Ser Arg Gly Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Leu
20 25 30
Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser
35 40 45
Ser Asn Ile Ser Tyr Met Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Arg Ser Ser
50 55 60
Pro Lys Pro Trp Ile Tyr Leu Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
65 70 75 80
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Thr
85 90 95
Ser Ser Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Cys Cys Gln Gln Trp
100 105 110
Ser Ser Asn Pro Pro Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
115 120 125
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
130 135 140
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
145 150 155 160
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
165 170 175
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
180 185 190
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
195 200 205
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
210 215 220
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235

<210> 98
<211> 235
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 98
Met Asp Phe Arg Val Gln Ile Phe Ser Phe Leu Leu Met Ser Ala Ser
1 5 10 15
Val Ile Met Ser Arg Gly Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Leu
20 25 30
Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser
35 40 45
Ser Asn Ile Ser Tyr Met Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Arg Ser Ser
50 55 60
Pro Lys Pro Trp Ile Tyr Leu Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
65 70 75 80
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp
100 105 110
Ser Ser Asn Pro Pro Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
115 120 125
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
130 135 140
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
145 150 155 160
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
165 170 175
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
180 185 190
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
195 200 205
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
210 215 220
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235

<210> 99
<211> 465
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 99
Met Glu Cys Asn Trp Ile Leu Pro Phe Ile Leu Ser Val Ile Ser Gly
1 5 10 15
Val Tyr Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Thr Val Leu Ala Arg
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Asn Met Ser Cys Lys Ala Ala Gly Tyr Ser Phe
35 40 45
Thr Ser Tyr Trp Val Tyr Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Ala Ile Tyr Pro Lys Asn Ser Arg Thr Ser Tyr Asn
65 70 75 80
Gln Lys Phe Gln Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Val Thr Ser Ala Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Asn Glu Asp Ser Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Thr Arg Pro His Tyr Asp Ser Phe Gly Tyr Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Lys Thr Lys Gly Pro Ser Val
130 135 140
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
145 150 155 160
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
165 170 175
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
180 185 190
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
195 200 205
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
210 215 220
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
225 230 235 240
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val
245 250 255
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
260 265 270
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
275 280 285
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
290 295 300
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
305 310 315 320
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
325 330 335
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
340 345 350
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
355 360 365
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
370 375 380
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
385 390 395 400
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
405 410 415
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
420 425 430
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
435 440 445
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Ala
450 455 460
Ser
465

<210> 100
<211> 238
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala
20 25 30
Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser
35 40 45
Val Asp Ser Tyr Gly Ile Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Gln Glu Ser
65 70 75 80
Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr
85 90 95
Leu Thr Ile Asn Pro Val Glu Ala Asp Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys
100 105 110
Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu
115 120 125
Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
130 135 140
Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu
145 150 155 160
Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn
165 170 175
Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser
180 185 190
Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala
195 200 205
Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly
210 215 220
Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235

<210> 101
<211> 473
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 101
Asn Arg Leu Thr Ser Ser Leu Leu Leu Leu Ile Val Pro Ala Tyr Val
1 5 10 15
Leu Ser Gln Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln
20 25 30
Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu
35 40 45
Ser Thr Ser Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr
65 70 75 80
Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Phe Lys Asp Pro Ser Ser
85 90 95
Asn Gln Val Phe Leu Arg Ile Thr Ser Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala
100 105 110
Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Ser His Tyr Tyr Gly Ser Thr Tyr Gly
115 120 125
Gly Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
130 135 140
Ala Lys Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
145 150 155 160
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
165 170 175
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
180 185 190
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
195 200 205
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
210 215 220
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
225 230 235 240
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
245 250 255
Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
260 265 270
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
275 280 285
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
290 295 300
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
305 310 315 320
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
325 330 335
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
340 345 350
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
355 360 365
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
370 375 380
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
385 390 395 400
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
405 410 415
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
420 425 430
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
435 440 445
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
450 455 460
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Ala Ser
465 470

<210> 102
<211> 238
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 102
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Gly Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Asn Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Thr Ser Phe Thr
20 25 30
Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser
35 40 45
Val His Ser Tyr Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Val Glu Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr
85 90 95
Leu Thr Ile Asp Pro Val Glu Ala Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys
100 105 110
Gln Gln Asn Ser Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
115 120 125
Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
130 135 140
Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu
145 150 155 160
Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn
165 170 175
Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser
180 185 190
Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala
195 200 205
Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly
210 215 220
Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235

<210> 103
<211> 465
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 103
Met Glu Trp Thr Trp Val Phe Leu Phe Leu Leu Ser Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Val His Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Thr Glu Leu Met Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Ser Thr Tyr Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly Arg Thr Asn Asp Asn
65 70 75 80
Glu Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Lys
85 90 95
Lys Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Gly Gly Tyr Ser Phe Ala Phe Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Leu Val Ser Val Ser Ala Ala Lys Thr Lys Gly Pro Ser Val
130 135 140
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
145 150 155 160
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
165 170 175
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
180 185 190
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
195 200 205
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
210 215 220
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
225 230 235 240
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val
245 250 255
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
260 265 270
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
275 280 285
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
290 295 300
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
305 310 315 320
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
325 330 335
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
340 345 350
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
355 360 365
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
370 375 380
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
385 390 395 400
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
405 410 415
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
420 425 430
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
435 440 445
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Ala
450 455 460
Ser
465

<210> 104
<211> 236
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 104
Met Thr Met Phe Ser Leu Ala Leu Leu Leu Ser Leu Leu Leu Leu Cys
1 5 10 15
Val Ser Asp Ser Arg Ala Glu Thr Thr Val Thr Gln Ser Pro Ala Ser
20 25 30
Leu Ser Met Ala Ile Gly Glu Lys Val Thr Ile Arg Cys Val Thr Ser
35 40 45
Thr Asp Ile Asp Asp Asp Val Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Glu
50 55 60
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Ser Glu Gly Asn Thr Leu Arg Ala Gly Val
65 70 75 80
Pro Ser Arg Phe Ser Ser Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Val Phe Thr
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100 105 110
Ser Gly Asn Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
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Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
130 135 140
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
145 150 155 160
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
165 170 175
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
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Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
195 200 205
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
210 215 220
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235

<210> 105
<211> 467
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (309)..(309)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 105
Met Lys Cys Ser Trp Val Ile Phe Phe Leu Met Ala Val Val Thr Gly
1 5 10 15
Val Asn Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg
20 25 30
Pro Gly Ala Leu Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile
35 40 45
Asn Asp Tyr Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Arg Ile Gly Trp Ile Asp Pro Asp Asn Gly Asn Thr Ile Tyr Asp
65 70 75 80
Pro Lys Phe Gln Gly Lys Ala Ser Ile Thr Ala Asp Thr Ser Pro Asn
85 90 95
Thr Ala Tyr Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Arg Ser Pro Met Val Thr Thr Gly Phe Val
115 120 125
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Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu
145 150 155 160
Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
165 170 175
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
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Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
195 200 205
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn
210 215 220
Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser
225 230 235 240
Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly
245 250 255
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
260 265 270
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln
275 280 285
Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
290 295 300
His Asn Ala Lys Xaa Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr
305 310 315 320
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
325 330 335
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile
340 345 350
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
355 360 365
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
370 375 380
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
385 390 395 400
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405 410 415
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val
420 425 430
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
435 440 445
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
450 455 460
Leu Gly Lys
465

<210> 106
<211> 238
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 106
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Asp Ile Val Leu Ile Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala
20 25 30
Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser
35 40 45
Val Asp Ser Tyr Val Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Leu Glu Ser
65 70 75 80
Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr
85 90 95
Leu Thr Ile Asn Pro Val Glu Ala Asp Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys
100 105 110
Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu
115 120 125
Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
130 135 140
Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu
145 150 155 160
Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn
165 170 175
Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser
180 185 190
Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala
195 200 205
Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly
210 215 220
Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235

<210> 107
<211> 446
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 107
Gln Val Gln Leu Arg Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Val Ile Ser Trp Val Lys Gln Arg Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Tyr Asn Glu Asn Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Thr Tyr Tyr Asn Tyr Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ala Ala Lys Thr Thr Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
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165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
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355 360 365
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Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Ala Ser
435 440 445

<210> 108
<211> 81
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 108
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
1 5 10 15
Val Ile Ser Trp Val Lys Gln Arg Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
20 25 30
Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Tyr Asn Glu Asn Phe
35 40 45
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr
50 55 60
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
65 70 75 80
Ala

<210> 109
<211> 219
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 109
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Arg Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asn Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Leu Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215

<210> 110
<211> 76
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 110
Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly
1 5 10 15
Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys
20 25 30
Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg
35 40 45
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asn Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg
50 55 60
Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Leu Tyr Phe Cys Ser
65 70 75

<210> 111
<211> 469
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 111
Met Thr Leu Asn Met Leu Leu Gly Leu Arg Trp Val Phe Phe Val Val
1 5 10 15
Phe Tyr Gln Gly Val His Cys Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser
35 40 45
Gly Leu Thr Phe Asn Ile Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro
50 55 60
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Asn Lys Ser Asn Asn
65 70 75 80
Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser
85 90 95
Arg Asp Asp Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys
100 105 110
Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Val Gly Arg Asp Trp Phe Asp
115 120 125
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Lys Thr Lys
130 135 140
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu
145 150 155 160
Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
165 170 175
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
180 185 190
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
195 200 205
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn
210 215 220
Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser
225 230 235 240
Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly
245 250 255
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
260 265 270
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln
275 280 285
Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
290 295 300
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr
305 310 315 320
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
325 330 335
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile
340 345 350
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
355 360 365
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
370 375 380
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
385 390 395 400
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
405 410 415
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val
420 425 430
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
435 440 445
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
450 455 460
Leu Gly Lys Ala Ser
465

<210> 112
<211> 82
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 112
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Phe Asn Ile Tyr
1 5 10 15
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
20 25 30
Ala Arg Ile Arg Asn Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
35 40 45
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Leu
50 55 60
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr
65 70 75 80
Tyr Cys

<210> 113
<211> 235
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 113
Met Ala Trp Ile Ser Leu Ile Leu Ser Leu Leu Ala Leu Ser Ser Gly
1 5 10 15
Ala Ile Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Ser Ala Leu Thr Thr Ser
20 25 30
Pro Gly Glu Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val
35 40 45
Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Glu Lys Pro Asp His Leu
50 55 60
Phe Thr Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Asn Arg Val Ser Gly Val Pro
65 70 75 80
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Ile Gly Asp Lys Ala Ala Leu Thr Ile
85 90 95
Thr Gly Ala Gln Thr Glu Asp Glu Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Leu Trp
100 105 110
Tyr Ser Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
115 120 125
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
130 135 140
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
145 150 155 160
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
165 170 175
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
180 185 190
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
195 200 205
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
210 215 220
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235

<210> 114
<211> 74
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 114
Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn
1 5 10 15
Tyr Ala Asn Trp Val Gln Glu Lys Pro Asp His Leu Phe Thr Gly Leu
20 25 30
Ile Gly Gly Thr Asn Asn Arg Val Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
35 40 45
Gly Ser Leu Ile Gly Asp Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln
50 55 60
Thr Glu Asp Glu Ala Ile Tyr Phe Cys Ala
65 70

Claims (5)

1. IL-10と連結された抗DC-ASGPR抗体を含む、対象において移植片対宿主病（GVHD）を予防または治療するための薬学的組成物であって、該抗DC-ASGPR抗体が、SEQ ID NO：3由来の3つの重鎖CDRおよびSEQ ID NO：8由来の3つの軽鎖CDRを有するヒト化抗体である、薬学的組成物。
2. 前記抗DC-ASGPR抗体が、SEQ ID NO：3を含む重鎖可変領域およびSEQ ID NO：8を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
3. 前記抗DC-ASGPR抗体が、SEQ ID NO：2を含む重鎖およびSEQ ID NO：7を含む軽鎖を含む、請求項1または2に記載の薬学的組成物。
4. （1）前記抗DC-ASGPR抗体が、樹状細胞をターゲティングする、
   （2）前記IL-10が、前記抗体と、共有結合的に、ペプチド結合を介して共有結合的に、結合性ポリペプチドを介して機能的に、もしくはドックリン（dockerin）およびコヒーシンを介して機能的に連結している、
   （3）前記薬学的組成物が、経口投与、静脈内投与、皮下投与、皮内投与、筋肉内投与、粘膜投与、もしくは経鼻投与のために、もしくは注射による投与、吸入による投与、もしくはネブライザーによる投与のために製剤化されている、または
   （4）前記IL-10が、SEQ ID NO：5のアミノ酸配列を有するペプチドを含む、
   請求項1～3のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
5. 前記対象が、移植組織を受け入れる予定であるかもしくは受け入れている対象であり、かつ
   （1）前記薬学的組成物が組織移植前に投与され、それにより前記移植組織に関連した合併症が予防され、該合併症がGVHDを含む、または
   （2）前記薬学的組成物が組織移植後に投与され、それにより前記移植組織による合併症が治療され、該合併症がGVHDを含む、
   請求項4に記載の薬学的組成物。

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