JP2022544402A - ララゾチド製剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、一部には、制御放出型及び持続放出型の製剤を提供するマトリックス内に収容される、ペプチド、すなわちララゾチドもしくはララゾチド誘導体、またはそれらの塩を含む組成物を提供する。本発明は、これらの組成物、製剤及び方法が、小腸の疾患及び障害を治療するために有用であり得ると考慮している。【選択図】図６Ｅ

Description

本発明は、小腸の疾患及び障害、例えばこれらに限定されないが脂肪性肝疾患などの疾患を治療するための組成物、製剤及び方法を提供する。

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年４月１４日に出願された米国仮特許出願第６３／００９，７６８号、及び２０１９年８月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／８８８，０５２号の利益を主張するものであり、これらの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。

腸上皮は、消化管（ＧＩ）の小腸及び大腸の管腔表面を形成する細胞の層であり、外部環境と内部環境の間の最大の境界面（４００ｍ^２超）である。腸上皮は、栄養素を吸収すること、及び有害な環境物質、例えば細菌、ウイルス、毒素及び食物アレルゲンに対してバリアを提供すること、という２つの重要な機能を有する。

腸上皮のバリア特性は、密着結合として知られる、特殊化した細胞膜構造によって制御される。密着結合に変化が起こると、腸バリア機能の乱れ及び腸透過性の増大という結果をもたらし得る。損傷のない腸バリアは、病原体、抗原、エンドトキシン及びその他の炎症誘発性物質の体内への透過を防ぐが、一方で腸の結合性が損なわれると、これらの侵入が可能となり、局所性または全身性の炎症及び疾患を誘発する場合がある。

例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、器官での炎症及び脂肪の蓄積によって引き起こされる肝臓の重篤な疾患である。米国では、ＮＡＳＨは人口の最大約２～５％に影響を及ぼす。さらに別の１０～３０％のアメリカ人は、肝臓に脂肪を有するが、炎症または肝損傷がなく、ＮＡＦＬＤまたは「脂肪肝」と呼ばれる状態である。ＮＡＳＨの根本的な原因は不明であるが、中年であり、かつ過体重または肥満の人に起こることが多い。脂肪毒性及び腸肝軸（２つの構成成分を有する）は、ＮＡＳＨの病因論における主要な要因である。腸の上皮内層内の摂動及びバリア結合性の乱れは、上皮の透過性増大と望ましくない毒素の通過を引き起こし、さらに循環を経て抗原成分の肝臓への「クロストーク」を引き起こし、これが肝細胞への炎症及び損傷を引き起こす。微生物叢のディスバイオシス及び腸の免疫の変化は、体循環への細菌及び細菌産物のトランスロケーションの高まりにつながる。その結果、細菌または細菌産物は、門脈を介して肝臓に到達することができる。

肝臓では、細菌及び細菌産物の保存されたモチーフ／構造（ＰＡＭＰ）が、肝臓の脂肪症、炎症及び線維化を招く。ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨをはじめとする慢性肝疾患は、正常な腸の透過性の高まりを引き起こす、腸の上皮内層内の摂動及びバリア結合性の乱れと関連する可能性がある。この「腸管壁浸漏」は、望ましくない毒素の通過及び血液循環を介した抗原成分の肝臓への「クロストーク」を可能にする場合があり、それらが肝細胞及びその他の器官または細胞への炎症及び損傷を引き起こす。これらの複雑な要因は、肝臓の線維化、それに続く肝硬変、さらにそれに続く肝癌につながる可能性がある。これらの慢性肝疾患は、肝移植及び原発性肝癌の主な原因である。

したがって、ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨをはじめとする疾患の進行を治療、改善、遅らせるための腸バリア機能不全の有効な治療が必要とされている。

本発明の様々な態様及び実施形態は、脂肪性肝疾患、例えばＮＡＳＨの治療のために、小腸（ｓｍａｌｌ ｂｏｗｅｌ）などの小腸または大腸（ｓｍａｌｌ ｏｒ ｌａｒｇｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）に、ララゾチドもしくはその誘導体、またはそれらの塩を送達するための医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本組成物は、ヒト対象の空腸及び回腸へのララゾチドまたはララゾチド誘導体の持続放出を提供する。その他の態様及び実施形態では、本発明は、本明細書にて開示される組成物を用いた炎症性肝疾患及び脂肪性肝疾患の治療を提供する。

各種の実施形態では、ララゾチドまたはララゾチド誘導体が、持続放出型または制御放出型または調整放出型の製剤において投与される。持続放出型または制御放出型または調整放出型の製剤は、活性薬剤への用量反応を改善する。例えば、この製剤は、約０．２５～５ｍｇのララゾチドまたはララゾチド誘導体を送達及び／または機能的に放出し得る。各種の実施形態では、持続放出型または制御放出型または調整放出型の製剤は、少なくとも約０．２５ｍｇ、または少なくとも約０．５ｍｇ、または少なくとも約１ｍｇ、または少なくとも２ｍｇのララゾチドまたはララゾチド誘導体を送達する。

持続放出型または制御放出型または調整放出型の製剤は、少なくとも２時間にわたって、または少なくとも２．５時間にわたって、または少なくとも３時間にわたって、または少なくとも４時間にわたって、または少なくとも５時間にわたって、ペプチドを機能的に放出してもよい。いくつかの実施形態では、持続放出型または制御放出型組成物は、模擬腸液への暴露から約１０～約３０分以内にペプチド放出を開始し、模擬腸液への暴露から少なくとも約１８０分間、または少なくとも約２１０分間、または少なくとも約２４０分間、または少なくとも約２８０分間ペプチドの放出を持続する。放出プロファイルは、例えば異なる腸溶性高分子コート及び／または異なる厚みの腸溶性高分子コートを有する組成物を使用して、作成することができる。いくつかの実施形態では、本発明は、生分解性または浸食性高分子マトリックス内に収容される有効量のペプチド、すなわちララゾチドもしくはララゾチド誘導体、またはそれらの塩を含み、腸溶コーティングをさらに含む組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、ビーズは、模擬胃液での溶解に実質的に耐性のある腸溶コーティングをさらに含む。本組成物は、胃液中で本質的に損なわれていない状態を維持する、または本質的に不溶性でもよい。胃耐性コーティングの安定性は、ｐＨ依存的であることができる。例えば、腸溶コーティングは、模擬胃液及びｐＨ約５．５を有する模擬腸液中でのペプチドの放出を実質的に妨げてもよい。いくつかの実施形態では、マトリックスは、ｐＨ約６以上、例えばｐＨ約６．５～約７．０を有する模擬腸液中でのペプチドの持続放出を提供する。したがって、腸溶コーティングは模擬胃液中で安定しているが、ｐＨ約６．０を超える模擬腸液中では不安定である。そのような実施形態での腸溶コーティングは、十二指腸ではペプチドを実質的には放出しないが、本組成物が空腸に入るまで放出を遅延させ、その後、空腸及び回腸において持続的に放出する。

いくつかの実施形態では、本組成物は、浸食性高分子マトリックス内に収容されるビーズの集合、すなわち有効量のララゾチドまたはララゾチド誘導体またはそれらの塩を含むビーズの集合を含み、ビーズがアクリル酸メチル、メタクリル酸メチル及びメタクリル酸のコポリマーを含む腸溶コーティングをさらに含む、経口送達用のカプセルである。コポリマー中のエステル基に対する遊離カルボニル基の比率は、約１：１０であってよい（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｆ３０Ｄ）。そのような実施形態では、腸溶コーティングは、組成物の総重量の約２０重量％～約３０重量％であってもよい。いくつかの実施形態では、浸食性マトリックスは微結晶セルロースを含む。いくつかの実施形態では、本組成物は、約２時間後に、模擬胃液において、ペプチドの約１５％未満を放出する。さらに本組成物は、約２時間後に、ｐＨ約５．５を有する模擬腸液において、ペプチドの約２５％未満を放出する。各種の実施形態では、本組成物は、約２時間後に、ｐＨ約７．０を有する模擬腸液において、ペプチドの少なくとも約４０％であるが約８０％以下を放出する。各種の実施形態では、ｐＨ約７を有する模擬腸液における１００％の放出には、少なくとも３時間までは、またはいくつかの実施形態では少なくとも約３．５時間までは、または少なくとも約４時間までは到達しない。

さらに他の態様では、本発明は、小腸の障害、状態及び／または疾患を治療するための方法を提供する。このような小腸の障害は、腸バリア機能不全及び腸透過性の増大に関連する場合が多い。例えば、腸バリア機能不全及び腸透過性の増大は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及び肝硬変（例えばアルコール性肝硬変）をはじめとする各種の炎症性肝疾患に結びつけられ得る。いくつかの実施形態では、対象は、例えば腎疾患（例えば慢性腎疾患）、ウイルス性肝炎、及び糖尿病、高トリグリセリド血症、及び／またはインスリン抵抗性などの肝疾患に関連した１種以上の状態を有する。

いくつかの実施形態では、患者は補助療法、いくつかの実施形態ではララゾチド療法と相乗作用のある補助療法を受けてもよい。いくつかの実施形態では、本発明は、対象へのララゾチド（またはララゾチド誘導体）のレジメンの実施を伴い、これは血糖制御の改善をもたらす。各種の実施形態では、ララゾチドのレジメンは、例えば、とりわけメトホルミン、基礎インスリン、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト（例えばリラグルチド）、ナトリウムグルコース共輸送体－２（ＳＧＬＴ－２）の阻害剤、胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）、スルホニルウレア、ｐＰＡＲ－ガンマアゴニスト、オベチコール酸など、従来の薬学的介入の有効性を改善する。本発明では、ララゾチドレジメンは、心血管合併症及び器官への損傷をはじめとする高血糖の合併症を予防する。

別の態様では、本発明は、がんを有する患者を治療するための組成物及び方法、ならびにがん免疫療法を増強するための方法を提供する。本明細書に記載の組成物は、小腸及び／または大腸の上皮透過性を低減させることによって、がん免疫療法を改善することができる（その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０２２８８５を参照）。さらに、がんは、免疫チェックポイント阻害剤療法などの免疫療法によって治療可能であれば、原発性癌、転移性癌及び血液癌をはじめとする、任意のがんであってよい。いくつかの実施形態では、ララゾチドを含む医薬組成物は、免疫チェックポイント阻害剤療法による過去の治療に応答を示さなかった、または部分的な応答のみを示した対象などに対して、免疫療法（例えば免疫チェックポイント阻害剤療法）の効力を増強するために投与される。

本発明のその他の態様及び実施形態は、以下の詳細な説明によって明白となるであろう。

腸結合性の尺度である血清デキストラン濃度が、通常の食事を与えた群のマウスと比較して、西洋型の食事を与えた群のマウスでは著しく高かったことを示す。 西洋型の食事を与え、腸結合性が損なわれたマウスへのララゾチドアセタート投与の試験設計を示す。８つの群のマウスに西洋型の食事を１６週間与え、ララゾチド、ピオグリタゾン対照薬、または賦形薬を８～１６週間投与した。血清デキストラン濃度を、試験のベースライン期及び終了時に測定した。 西洋型の食事を与えたマウスへのララゾチド経口投与により、腸結合性の改善が見られたことを示す。 空腸及び回腸への、早期の持続型送達のための例示的なララゾチド製剤を示す。 腸溶錠（実施例３のＦ２３－２）の溶出試験の結果を示す。 各種製剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験法の結果を示す。Ｓ１００腸溶コーティングを施した核顆粒Ａ、５０重量％の重量増加。 各種製剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験法の結果を示す。Ｓ１００腸溶コーティングを施した核顆粒Ｂ－１、３０重量％の重量増加。 各種製剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験法の結果を示す。Ｓ１００腸溶コーティングを施した核顆粒Ｂ－２、９０重量％の重量増加。 各種製剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験法の結果を示す。Ｆ３０Ｄ腸溶コーティングを施した核顆粒Ｂ－３、１０重量％の重量増加。 各種製剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験法の結果を示す。Ｆ３０Ｄ腸溶コーティングを施した核顆粒Ｂ－４、２３重量％の重量増加。 各種製剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験法の結果を示す。Ｆ３０Ｄ腸溶コーティングを施した核顆粒Ｂ－５、５０重量％の重量増加。 ブタ消化管における、遅延放出型かつゆるやかな放出型の製剤Ｂ－４のララゾチドｉｎ ｖｉｖｏ放出プロファイルを示す実験の動物モデルを示す。プローブ１は、十二指腸（幽門から８～１０ｃｍ）に向けた。プローブ２は、プローブ１から約２０ｃｍに向けた。プローブ３は、プローブ１から約５０ｃｍに向けた。プローブ４は、盲腸－回腸接合部に向けた。 十二指腸及び空腸へララゾチドアセタートを送達する、２種のビーズの集合を含有する、遅延放出型のララゾチド製剤のｉｎ ｖｉｖｏ放出プロファイルを示す。この製剤はセリアック病の治療に使用される。 遅延放出型かつ延長放出型Ｂ－４製剤のｉｎ ｖｉｖｏ放出プロファイルを示す。 ＴＥＲ（経上皮電気抵抗）を測定するｅｘ ｖｉｖｏ虚血性空腸モデルにおいて、各種濃度（０．１μｍ、０．５μｍまたは１μｍ）のララゾチドを４５分ごとに、分割量で投与した結果を示す。

本発明の各種の態様及び実施形態では、ＮＡＳＨなどの脂肪性肝疾患などの治療に加え、免疫療法の増強を介したがんの治療のために、小腸及び／または大腸へララゾチドもしくはその誘導体、またはそれらの塩を送達するための医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、本組成物は、ヒト対象の空腸及び回腸への、ララゾチドまたはララゾチド誘導体の持続放出を提供する。その他の態様及び実施形態では、本発明は、本明細書にて開示される組成物を用いた炎症性肝疾患及び脂肪性肝疾患の治療を提供する。その他の態様及び実施形態では、本発明は、本明細書にて開示される組成物を用いた、がんを有する患者の治療、及び免疫チェックポイント阻害剤療法を増強するための方法を提供する。

ララゾチドは、消化管（ＧＩ）の密着結合の結合性を促進するペプチド剤である。ララゾチドは、アミノ酸配列：Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｐｒｏ Ｇｌｙ（配列番号１）を有し、ＧＩの一部における標的指向型放出用に調製され得る。ララゾチドは、特に低用量（例えば０．５ｍｇの投与量）で、セリアック病の症状軽減という利益を呈すると臨床試験にて示されている（その全体が参照により本明細書に組み込まれるＵＳ２０１６／００２２７６０を参照）。高用量（例えば１ｍｇ及び２ｍｇの用量）では、活性の低下を示した、または活性を示さなかった。管腔表面の刷子縁内に位置するエキソペプチダーゼ（例えばアミノペプチダーゼ）は、Ｎ末端グリシン残基を欠く断片をはじめとするララゾチド由来の断片を産生する可能性があると考えられている。例えば、断片ＧＶＬＶＱＰＧ（配列番号２）及び断片ＶＬＶＱＰＧ（配列番号３）は、密着結合調節因子としては不活性である。加えて、これらの２種の断片が完全長のララゾチドと混合されると、活性が完全に無効となる。これらの（過剰なララゾチドによる）不活性ララゾチド断片の局所的な蓄積は、実際のところ競合し、ペプチドの機能を妨害する場合がある。これは、競合する不活性断片の蓄積を回避できる低用量のララゾチドが最も有効であるという、臨床的な所見を説明するものである。したがって、いくつかの実施形態では、ララゾチドまたはララゾチド誘導体の有効性を高めるために、持続放出型または制御放出型または調整放出型の製剤が用いられる。

ララゾチド活性薬剤のマイクロドージングは、不活性断片の局所的蓄積を防ぐことができる（図１０）。例えば、長期間を通じて少量のララゾチドを放出する製剤は、活性薬剤の効果を向上させる。ララゾチドの持続放出は、同じ部位周辺での多量の活性薬剤の放出よりも、より有効であるだろうと考えられている。

いくつかの実施形態では、活性薬剤はララゾチドである。その他の実施形態では、活性薬剤はララゾチド誘導体、例えば１つ以上のアミノ酸修飾、例えばアミノ酸の置換、欠失及び／または挿入などを有するララゾチド誘導体である。例えば、この誘導体は、配列番号１と比較して、アミノ酸の欠失、挿入、及び／または置換から独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つのアミノ酸修飾を有してもよい。例示的なララゾチド誘導体は、ＵＳ８，７８５，３７４、ＵＳ８，９５７，０３２、及びＵＳ９，２７９，８０７に記載されており、これらはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。さらなるララゾチド誘導体は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／１９３５０に記載されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。

例えば、いくつかの実施形態では、エキソペプチダーゼ、例えばアミノペプチダーゼへの耐性を示すララゾチド誘導体が投与され、それによって不活性ペプチド断片の実質的な蓄積を回避する。例示的な修飾としては、エキソペプチダーゼ消化を低減させるためのＮ末端及び／またはＣ末端でのアミノ酸置換、機能性ペプチドのエキソペプチダーゼ消化を遅らせるためのＮ末端及び／またはＣ末端の伸長、Ｄ－アミノ酸の組み込み、ならびに環化が挙げられる。例示的なララゾチド誘導体は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／１９３５０に開示されており、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

各種の実施形態では、ペプチドは、少なくとも１種、少なくとも２種、少なくとも３種、少なくとも４種、少なくとも５種、少なくとも６種、少なくとも７種または少なくとも８種のＤ－アミノ酸を有する。一実施形態では、ララゾチド誘導体の各アミノ酸（Ｇｌｙ以外）はＤ－アミノ酸であり、所望によりレトロインベルソペプチドである。レトロインベルソペプチドは、逆配列のアミノ酸配列（例えば、ＧＰＱＶＬＶＧＧ）を含有し、すべての非グリシンアミノ酸がＤ－アミノ酸として存在する。レトロインベルソペプチドは、元のＬ－アミノ酸ペプチドと同様の側鎖のトポロジーを保持し、ペプチドのタンパク分解への耐性を高める。いくつかの実施形態では、レトロインベルソペプチドのＮ末端Ｇｌｙは、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌまたはアリルグリシンで置換されている。これらの実施形態またはその他の実施形態では、レトロインベルソペプチドの片方または両方のＣ末端Ｇｌｙ残基は、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌまたはアリルグリシンから独立して選択されるアミノ酸で置換されている。

その他の実施形態では、配列番号１のアミノ酸配列を有するペプチドは、Ｎ末端及び所望によりＣ末端に１種または２種のＤ－アミノ酸を有し、その他すべてのアミノ酸はＬ体の配置である。例えば、配列番号１のアミノ酸配列を有するペプチドは、Ｌ－ＰｒｏがＤ－Ｐｒｏに置き換えられ、その他すべてのアミノ酸はＬ体の配置である。これらの実施形態では、ペプチドが末端にグリシンを有しないように、Ｎ末端及び／またはＣ末端は置換または伸長されている（ＧｌｙはＤ体及びＬ体の配置を有さない）。いくつかの実施形態では、末端Ｇｌｙ残基は、Ｄ－Ａｌａにより置き換えられている。用語「ララゾチド」または「ララゾチド療法」とは、密着結合の結合性を促進するララゾチドまたはララゾチド誘導体を用いた治療を意味する。

いくつかの実施形態では、ララゾチド誘導体はＤ－ララゾチドであり、すなわちＧｌｙ以外の各位置でＤ－アミノ酸を有する。Ｄ－ララゾチドは、ララゾチドと比較して、投与及び／または効力という点で有利である。

ララゾチドまたはララゾチド誘導体は、塩をはじめとする任意の好適な形態で投与されてよい。例えば、ララゾチドまたはララゾチド誘導体は、酢酸塩として投与されてもよい。酢酸塩及び塩酸塩などのララゾチドの塩は、ＵＳ２０１３／０２８１３８４に記載され、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。ペプチドの任意の薬学的に許容される塩など、代替的な塩、例えばＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２－１９（１９７７）及びＴｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ；Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（ｅｄｓ．），Ｖｅｒｌａｇ，Ｚｕｒｉｃｈ（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）２００２に列挙されるものなどが用いられてもよく、これらの文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

各種の実施形態では、ララゾチドまたはララゾチド誘導体が、持続放出型または制御放出型の製剤で投与される。持続放出型または制御放出型または調整放出型の製剤を使用すると、持続放出型または制御放出型または調整放出型の製剤が、送達の標的部位のララゾチド受容体を不活性ペプチドによって圧倒しないため、逆の用量反応を回避する。例えば、製剤は、約０．２５～５ｍｇのララゾチドまたはララゾチド誘導体、または約０．２５～約４ｍｇのララゾチドまたはララゾチド誘導体、または約０．２５～約３ｍｇのララゾチドまたはララゾチド誘導体、または約０．２５～約２ｍｇのララゾチドまたはララゾチド誘導体、または約０．２５～約１ｍｇのララゾチドまたはララゾチド誘導体を送達及び／または機能的に放出し得る。各種の実施形態では、持続放出型または制御放出型または調整放出型の製剤は、少なくとも約０．２５ｍｇ、または少なくとも約０．５ｍｇ、または少なくとも約１ｍｇ、または少なくとも２ｍｇのララゾチドまたはララゾチド誘導体を送達する。例えば、製剤は、約１ｍｇ～約５ｍｇのララゾチドまたはララゾチド誘導体、または約１ｍｇ～約３ｍｇのララゾチドまたはララゾチド誘導体を含有してもよい。いくつかの実施形態では、製剤は、約０．２５ｍｇ～約１ｍｇのララゾチドまたはララゾチド誘導体、または約０．５ｍｇ～約２ｍｇのララゾチドまたはララゾチド誘導体を含有してもよい。本明細書で使用する場合、用語「約」は、関連する数値の±１０％を含む。

持続放出型または制御放出型または調整放出型の製剤は、少なくとも２時間にわたって、または少なくとも２．５時間にわたって、または少なくとも３時間にわたって、または少なくとも４時間にわたって、または少なくとも５時間にわたって、ペプチドを放出してもよい。いくつかの実施形態では、持続放出型または制御放出型組成物（例えば、ペプチド含有の粒子、ゲル、エマルジョンまたは生分解性もしくは浸食性マトリックスを含む）は、模擬腸液への暴露から約１０～約３０分以内にペプチド放出を開始し、模擬腸液への暴露から少なくとも約１８０分間、または少なくとも約２１０分間、または少なくとも約２４０分間、または少なくとも約２８０分間ペプチドの放出を持続する。放出プロファイルは、例えば異なる腸溶性高分子コート及び／または異なる厚みの腸溶性高分子コートを有する組成物を使用して、作成することができる。

いくつかの実施形態では、本発明は、生分解性または浸食性高分子マトリックス内に収容される有効量のペプチド、すなわちララゾチドもしくはララゾチド誘導体、またはそれらの塩を含む。マトリックスは、模擬腸液において、少なくとも約１２０分間のペプチドの持続放出を提供する。いくつかの実施形態では、マトリックスは、模擬腸液において、少なくとも約１８０分間、または少なくとも約２１０分間、または少なくとも約２４０分間のペプチドの持続放出を提供する。模擬腸液は、少なくとも約６．０、または少なくとも約６．２、または少なくとも約６．５のｐＨを有してもよい。いくつかの実施形態において、模擬腸液はｐＨ約７を有する。

いくつかの実施形態では、ビーズは、模擬胃液での溶解に実質的に耐性のある腸溶コーティングをさらに含む。本組成物は、胃液中で本質的に損なわれていない状態を維持する、または本質的に不溶性でもよい。胃耐性コーティング（本明細書において「腸溶コーティング」と称される）の安定性は、ｐＨ依存的であることができる。ｐＨ依存的である遅延放出型コーティングは、酸性環境（例えばｐＨ約５．５以下）では実質的に安定であり、かつ中性近くからアルカリ性の環境（例えばｐＨ約６．０超）では実質的に不安定になる。例えば、空腸及び回腸などの小腸で見られるような、中性近くからアルカリ性の環境において本質的に崩壊または溶解する腸溶コーティングが使用できる。模擬胃液及び模擬腸液の例としては、ｔｈｅ ２００５ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ２３ＮＦ／２８ＵＳＰ ｉｎ Ｔｅｓｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓに開示されているようなもの、及び／または当業者に知られているその他の模擬胃液もしくは模擬腸液、例えば酵素なしで作製される模擬腸液及び／または腸液が挙げられるが、これらに限定されない。

例えば、腸溶コーティングは、模擬胃液及びｐＨ約５．５を有する模擬腸液中でのペプチドの放出を実質的に妨げてもよい。いくつかの実施形態では、マトリックスは、ｐＨ約６以上、例えばｐＨ約６．５～約７．０を有する模擬腸液中でのペプチドの持続放出を提供する。したがって、腸溶コーティングは模擬胃液中で安定しているが、ｐＨ約６．０を超える模擬腸液中では不安定である。そのような実施形態での腸溶コーティングは、十二指腸ではペプチドを実質的には放出しないが、本組成物が空腸に入るまで放出を遅延させ、その後、空腸及び回腸において持続的に放出する。本組成物は、ペプチドを結腸に実質的に送達しない。

あるいは、遅延放出型コーティングの安定性は、酵素依存的であり得る。酵素依存的である遅延放出型コーティングは、特定の酵素を含有しない流体では実質的に安定し、酵素を含有する流体では実質的に不安定である。このコーティングは、適切な酵素を含有する流体で、本質的に崩壊または溶解するものである。酵素依存性は、例えば腸内で酵素に暴露された場合にのみ有効成分を放出する材料、例えばガラクトマンナンを使用することにより制御され得る。

遅延性でありながら実質的に活性薬剤を消化管に送達するための、様々な種類の腸溶コーティングが知られている。いくつかの実施形態では、持続放出型組成物は、酸性環境において実質的に安定し、中性近くからアルカリ性の環境において実質的に不安定である腸溶性薬剤を含有する。一実施形態では、持続放出型コーティングは、胃液において実質的に安定な腸溶性薬剤を含有する。腸溶性薬剤は、例えば、メタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ポリビニルアセタートフタラート、カルボキシメチルエチルセルロース、及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）型ポリマー（ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸メチル）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、セルロースアセタートトリメリテート、セラックまたはその他の好適な腸溶コーティングポリマーの溶液または分散液から選択され得る。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）型ポリマーとしては、例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ ３０Ｄ、Ｌ ３０ Ｄ－５５、Ｌ １００－５５、Ｌ １００、Ｌ １２，５、Ｌ １２，５ Ｐ、ＲＬ ３０Ｄ、ＲＬ ＰＯ、ＲＬ １００、ＲＬ １２，５、ＲＳ ３０Ｄ、ＲＳ ＰＯ、ＲＳ １００、ＲＳ １２，５、ＮＥ ３０Ｄ、ＮＥ ４０Ｄ、ＮＭ ３０ Ｄ、Ｓ １００、Ｓ １２，５、及びＳ １２，５ Ｐが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ ３０Ｄ、Ｌ ３０ Ｄ－５５、Ｌ １００－５５、Ｌ １００、Ｌ １２，５、Ｌ １２，５ Ｐ ＲＬ ３０Ｄ、ＲＬ ＰＯ、ＲＬ １００、ＲＬ １２，５、ＲＳ ３０Ｄ、ＲＳ ＰＯ、ＲＳ １００、ＲＳ １２，５、ＮＥ ３０Ｄ、ＮＥ ４０Ｄ、ＮＭ ３０ Ｄ、Ｓ １００、Ｓ １２，５及びＳ １２，５ Ｐのうち１種以上が使用される。腸溶性薬剤は、前述の溶液または分散液の組合せであってもよい。いくつかの実施形態では、腸溶性薬剤はＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｆ３０Ｄであり、これはアクリル酸メチル、メタクリル酸メチル及びメタクリル酸のポリマーを含む。このコポリマーは、エステル基に対する遊離カルボニル基の比率が、約１：１０である。

別の実施形態では、持続放出型コーティングは、ｐＨ及び／または溶液中の酵素の存在に関係なく、水溶液中にあるときに時間関数として分解してもよい。このようなコーティングは、水不溶性ポリマーを含んでもよい。したがって、このコーティングの水溶液中での溶解度はｐＨには依存しない。本明細書で使用される場合、用語「ｐＨに依存しない」とは、ポリマーの水透過性及び医薬成分を放出する能力が、ｐＨの関数ではない、及び／または極めてわずかにｐＨに依存するのみであることを意味する。このようなコーティングが、例えば持続放出型製剤の調製に使用されてもよい。好適な水不溶性ポリマーとしては、溶液のｐＨには依存せずに水性媒体、例えば水において実質的に不溶である、薬学的に許容される非毒性ポリマーが挙げられる。好適なポリマーとしては、セルロースエーテル、セルロースエステルまたはセルロースエーテル－エステル、すなわちセルロース骨格上の一部のヒドロキシ基がアルキル基で置換され、一部のヒドロキシ基がアルカノイル基によって修飾されるセルロース誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。例としては、エチルセルロース、アセチルセルロース、ニトロセルロースなどが挙げられる。不溶性ポリマーのその他の例としては、ラッカー、アクリル酸及び／またはメタクリル酸エステルポリマー、４級アンモニウムの含有量が低いアクリラートもしくはメタクリレートのポリマーもしくはコポリマー、またはそれらの混合物などが挙げられるが、これらに限定されない。不溶性ポリマーのその他の例としては、ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＳ（登録商標）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＬ（登録商標）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＮＥ（登録商標）、ポリビニルエステル、ポリビニルアセタール、ポリアクリル酸エステル、ブタジエンスチレンコポリマーなどが挙げられる。

いくつかの実施形態では、本組成物は、コーティングした錠剤、またはコーティングしたビーズもしくは顆粒を含み、例えば米国特許出願第８，１６８，５９４号（その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているような遅延放出型プロファイルを有する。例示的な腸溶コーティングは、アクリラート及びメタクリレートのコポリマーを含み、これはいくつかの実施形態では、１：１のコポリマーである。シールコートまたはトップコート用としてなどのその他の充填剤、結合剤及び可塑剤は、ＵＳ８，１６８，５９４に記載されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。

例えば、組成物は１種以上の分離層を含有することができる。この分離層は、遅延放出型コーティングから核となる錠剤または粒子を分離する。分離層は、通常、塗布装置、例えばコーティングパン、コーティング造粒機と共に使用されるコーティングまたは層化の手順によって、またはコーティングプロセスに水及び／または有機溶媒を使用する流動床装置において核に適用され得る。別の方法としては、分離層は粉体被覆技術を使用することによって核材料に適用され得る。分離層の材料は、薬学的に許容される化合物、例えば糖、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセタート、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどがあり、単独でまたは混合物として使用される。可塑剤、着色剤、顔料、充填剤、粘着防止剤及び帯電防止剤などの添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、タルク及びその他の添加剤もまた、分離層中に含有され得る。

腸溶コーティング組成物を、水中または好適な有機溶媒中のいずれかに分散または溶解させ、当業者に知られる方法によって核粒子に適用することができる。コーティングした核粒子に、１種以上の遅延放出型コーティングが適用され得る。

腸溶コーティングまたはその他のコートは、１種以上の不活性な加工助剤を含有することができ、加工助剤としてはタルク、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。腸溶コーティング組成物はまた、柔軟性及び硬度などの所望される機械的特性を得るために、薬学的に許容される可塑剤を含有することができる。このような可塑剤としては、トリアセチン、クエン酸エステル、フタル酸エステル、セバシン酸ジブチル、セチルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベートまたはその他の可塑剤が挙げられるが、これらに限定されない。

例えば、いくつかの実施形態では、コーティングした粒子または錠剤は、オーバーコート層でさらに被覆されることができる。オーバーコート層の材料は、薬学的に許容される化合物、例えば糖、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセタート、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどがあり、単独でまたは混合物として使用される。オーバーコート層の材料は、腸溶コーティングでコーティングした粒子の起こりうる凝集を防ぎ、圧縮工程の間、コーティングが割れるのを保護する、または打錠工程を増強することができる。

したがって、いくつかの実施形態では、マトリックスは１種以上の結合剤、充填剤または可塑剤を含む。このような成分としては、１種以上のセルロースもしくはセルロース誘導体、脂肪酸塩または合成ポリマーが挙げられる。例えば、結合剤、充填剤または可塑剤は合成ポリマーを含んでもよく、このポリマーは所望によりビニルピロリジンとビニルアセタートとのコポリマーである。あるいは、結合剤、充填剤または可塑剤はセルロース誘導体を含み、これには所望により１種以上のエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースが含まれる。いくつかの実施形態では、結合剤、充填剤または可塑剤は、所望によりＣ８からＣ１８の脂肪酸塩から選択される脂肪酸塩を含有し、これは所望によりステアリン酸塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム）である。いくつかの実施形態では、腸溶コーティングは可塑剤を含み、これは所望によりクエン酸トリエチルである。

経口投与組成物は、顆粒またはビーズを含むカプセルの形態であることができ、または腸溶錠、またはその他の形態でもよい。いくつかの実施形態では、本組成物は、マトリックス及び腸溶コーティング含有のビーズまたは顆粒の集合を含み、このビーズまたは顆粒の集合がカプセル中に含有されてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、このビーズは、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル及びメタクリル酸のコポリマーを含む腸溶コーティングを含み、このコポリマーは所望により、約１：１０のエステル基に対する遊離カルボニル基の比率を有してもよい。このような腸溶コーティングは、組成物の重量に対して約１５重量％～約４０重量％であってもよい。いくつかの実施形態では、腸溶コーティングは、組成物の重量に対して約２０重量％～約３０重量％、または組成物の重量に対して約２０重量％～約２５重量％である。

高分子マトリックスは、実質的にｐＨに依存しない様式で分解する、または侵食されるものが選択され得る。その他の実施形態では、高分子マトリックスは、ｐＨ依存的な様式で分解する、または侵食される。例示的な高分子マトリックスは、多糖類マトリックス、例えばセルロース、キチン、キトサン、アルギナート、アミロース、ペクチン、カロース、ラミナリン、クリソラミナリン、キシラン、アラビノキシラン、マンナン、フコイダン、ガラクトマンナン、キサンタンゴム、デキストラン、ウェランガム、ジェランガム、ダイユータンガム、プルラン、ヒアルロン酸及びそれらの誘導体の１種以上を含むマトリックスを含む。セルロースの誘導体としては、例えばアルキル誘導体、ヒドロキシ誘導体及びカルボキシル化誘導体が挙げられる。いくつかの実施形態では、マトリックスは微結晶セルロースを含む。さらに他の実施形態では、マトリックスは、当該技術分野において既知である各種の生分解性合成ポリマーを含む。

いくつかの実施形態では、本組成物は、浸食性高分子マトリックス内に収容されるビーズの集合、すなわち０．２５～２ｍｇのララゾチドまたはララゾチド誘導体またはそれらの塩を含むビーズの集合を含み、ビーズがアクリル酸メチル、メタクリル酸メチル及びメタクリル酸のコポリマーを含む腸溶コーティングをさらに含む、経口送達用のカプセルである。コポリマー中のエステル基に対する遊離カルボニル基の比率は、約１：１０であってよい（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｆ３０Ｄ）。そのような実施形態では、腸溶コーティングは、組成物の総重量の約２０重量％～約３０重量％である。いくつかの実施形態では、浸食性マトリックスは微結晶セルロースを含む。本組成物は、シールコートまたはトップコートをさらに含んでもよい。

いくつかの実施形態では、本組成物は、約２時間後に、模擬胃液において、ペプチドの約１５％未満を放出する。さらに本組成物は、約２時間後に、ｐＨ約５．５を有する模擬腸液において、ペプチドの約２５％未満を放出する。各種の実施形態では、本組成物は、約２時間後に、ｐＨ約７．０を有する模擬腸液において、ペプチドの少なくとも約４０％であるが約８０％以下を放出する。各種の実施形態では、ｐＨ約７を有する模擬腸液における１００％の放出には、少なくとも３時間までは、またはいくつかの実施形態では少なくとも約３．５時間までは、または少なくとも約４時間までは到達しない。

さらに他の態様では、本発明は、小腸の障害、状態及び／または疾患を治療するための方法を提供する。このような小腸の障害は、腸バリア機能不全及び腸透過性の増大に関連する場合が多い。例えば、腸バリア機能不全及び腸透過性の増大は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及び肝硬変（例えばアルコール性肝硬変）をはじめとする各種の炎症性肝疾患に結びつけられ得る。いくつかの実施形態では、本発明は、セリアック病を予防する及び／または治療するための方法を提供する。

特定の実施形態によれば、ララゾチドまたはララゾチド誘導体は、ＧＩ密着結合の結合性を促進するために、１日１回以上投与される。例えば、ララゾチドまたはララゾチド誘導体は、１日１回、１日２回、または１日３回、またはそれ以上に投与されてもよい。各種の実施形態では、ララゾチドまたはララゾチド誘導体のレジメンは、長期間実施される。いくつかの実施形態では、ララゾチドまたはララゾチド誘導体のレジメンは、少なくとも約１ヵ月間、少なくとも約２ヵ月間、少なくとも約４ヵ月間、少なくとも約８ヵ月間実施される。例えば、ララゾチドまたはララゾチド誘導体のレジメンは、少なくとも約６ヵ月間実施される。いくつかの実施形態では、治療は、疾患の進行を遅らせる、または妨げるために継続的なものである。

いくつかの実施形態では、対象は、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）を含むが、これらに限定されない脂肪性肝疾患、または肝炎、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症、慢性腎疾患、無βリボタンパク質血症、糖原病、ウェーバー‐クリスチャン病、Ｗｏｌｍａｎ病、急性妊娠性脂肪肝及びリポジストロフィに起因する脂肪性肝疾患を有する。いくつかの実施形態では、腸バリア機能が改善されると、循環に入り、最終的に疾患を悪化させ得る、または疾患の進行を促進し得るＬＰＳなどの毒素の量が制限される。いくつかの実施形態では、対象はＮＡＳＨを有する。

いくつかの実施形態では、本発明は、ＮＡＦＬＤを有する患者の治療を提供する。ＮＡＦＬＤは、アルコール乱用がない状態で生じる様々な疾患を表す。ＮＡＦＬＤは、脂肪変性（肝臓の脂肪）の存在によって特徴づけられ、メタボリック症候群（肥満症、糖尿病及び高トリグリセリド血症など）での肝臓の症状を意味する場合がある。ＮＡＦＬＤの重症度は、比較的良性で孤発性の、大部分が大粒性の脂肪変性（すなわち、非アルコール性脂肪肝またはＮＡＦＬ）から、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）にわたる範囲がある。ＮＡＳＨは、脂肪変性、細胞の風船化変性、炎症の散在及び細胞周囲の線維化が組織的に存在することを特徴とする。ＮＡＳＨに起因する肝線維症は、肝硬変または肝不全に進行する可能性があり、場合によっては肝細胞癌をもたらし得る。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨの１つ以上の症状を低減する、または改善する、そして肝機能を改善または維持してもよい。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨの進行を妨げる、または遅らせる。

いくつかの実施形態において、本発明は、対象の炎症性肝疾患を治療または予防する方法を提供する。本方法は、本明細書にて開示した組成物を必要とする対象に、それを投与することを含む。いくつかの実施形態では、肝疾患は、脂肪性肝疾患である。いくつかの実施形態では、対象は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）から選択される炎症性肝疾患を有する。さらに他の実施形態では、対象はアルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）を有する。

いくつかの実施形態では、本発明は、肝炎の患者の治療を提供する。例示的な実施形態では、肝炎はウイルス、アルコール、薬物などによって引き起こされ得る。一実施形態では、本発明は、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎またはＥ型肝炎の患者の治療を提供する。別の実施形態では、本発明は、アルコール性肝炎の治療を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、自己免疫性肝炎の治療を提供する。肝炎の症状としては、疲労感、インフルエンザ様症状、褐色尿、白色便、腹痛、食欲不振、原因不明の体重減少及び黄疸が挙げられる。慢性肝炎はまた、肝硬変及び肝細胞癌とも関連付けられる。各種の実施形態では、本発明の方法は、肝炎の１つ以上の症状を低減する、改善する、または取り除く。

いくつかの実施形態では、対象は、例えば腎疾患（例えば慢性腎疾患）、ウイルス性肝炎、糖尿病、高トリグリセリド血症、及び／またはインスリン抵抗性などの肝疾患に関連した１つ以上の状態を有する。

いくつかの実施形態では、患者は補助療法、いくつかの実施形態ではララゾチド療法と相乗作用のある補助療法を受けてもよい。いくつかの実施形態では、本発明は、対象へのララゾチド（またはララゾチド誘導体）のレジメンの実施を伴い、これは血糖制御の改善をもたらす。各種の実施形態では、ララゾチドのレジメンは、例えば、とりわけメトホルミン、基礎インスリン、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト（例えばリラグルチド）、胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）、スルホニルウレア、ｐＰＡＲ－ガンマアゴニスト、オベチコール酸など、従来の薬学的介入の有効性を改善する。本発明では、ララゾチドレジメンは、心血管合併症及び器官への損傷をはじめとする高血糖の合併症を予防する。いかなる理論にも束縛されることを望まないが、高血糖の管理がされていないと、腸バリア機能不全及び脂肪性肝疾患の発症を結果として生じ得る、または伴い得ると提唱される。これらの機能不全は、高血糖及び糖尿病のための従来の薬学的介入の有効性を低減し、腸管腔から腸固有層及び体循環への微生物及び毒素（例えばリポ多糖体、すなわちＬＰＳ）の拡散を可能にし、今度はそれが組織及び器官に全身性感染または損傷を引き起こす。さらに、高血糖によって誘発された腸バリア機能不全を有する対象では、損傷した上皮密着結合を通ってグルコースが循環中に漏れる可能性があり、血糖制御のために処方される医薬品の有効性に影響を与え得る。

さらに他の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、腸透過性の症状を示す患者、セリアック病、炎症性腸疾患、クローン病、慢性腎疾患、及び真性糖尿病のような各種の自己免疫疾患などを含むが、これらに限定されない状態を有する患者に投与される。

その他の態様では、本発明は、がんを有する対象を治療するための方法、及び免疫療法を増強するための方法を提供する。ララゾチドまたはそれらの誘導体の、それを必要とする対象への投与を介した、がんを治療する方法及び／または免疫チェックポイント阻害剤療法を増強する方法は、２０１９年３月１９日に出願された、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ１９／２２８８５に記載され、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。理論に束縛されることを望むものではないが、健康な腸粘膜の維持（例えば、ララゾチドまたはそれらの誘導体の投与を介して）は、チェックポイント阻害剤療法、リンパ球刺激療法またはＴ細胞療法（例えばＣＡＲ－Ｔ細胞による治療）を含む、免疫療法の有効性の向上をもたらし得ると考えられている。

いくつかの実施形態では、がんを治療する及び／または免疫チェックポイント阻害剤療法を増強するためのこのような方法は、チェックポイント阻害剤療法を受けている対象及び／または免疫チェックポイント阻害剤療法を受ける予定の対象を治療することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、免疫チェックポイント阻害剤療法による過去の治療に応答を示さなかった、または部分的な応答のみを示した。いくつかの実施形態では、対象は、免疫チェックポイント阻害剤療法による過去の治療を通して、少なくとも疾患の安定化を達成しなかった。いくつかの実施形態では、過去の免疫チェックポイント阻害剤療法は、ＰＤ－１阻害療法（例えば、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１）であった。

いくつかの実施形態では、１種以上の免疫チェックポイント阻害剤が、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１、Ｂ７－Ｈｌ、ＣＤ２７４としても知られている）、プログラム細胞死１（ＰＤ－１）、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈｌ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤＩ３７、ＣＤＩ６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤ０２、ＩＣＯＳ（誘導性Ｔ細胞共刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲＩ、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造をもつマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ－４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ及びＶＴＣＮＩから選択される。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ、トレメリムマブ、ペムブロリズマブ及びニボルマブから選択される。

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体、例えば抗ＣＴＬＡ－４、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１及び／またはＰＤ－Ｌ２剤（例えば、ヤーボイ、オプジーボまたはキイトルーダ、またはそれらと同等の剤）である。各種の実施形態では、これらの剤は、４～１２用量または４～８用量などの複数回の投与で、一部の実施形態において１～４ヵ月の期間（例えば、一部の実施形態では１ヵ月または２ヵ月）にわたって投与されることができる。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、リンパ球共刺激分子のアゴニスト、例えばＯＸ４０またはＯｘ４０Ｌ、ＣＤ２８または４－１ＢＢを投与することを含む。

いくつかの実施形態では、ララゾチドまたはそれらの誘導体を含む、または放出する本明細書に記載される組成物は、１日につき少なくとも１回のレジメンで投与される。いくつかの実施形態では、本組成物は、例えば１日１～３回など、１日１～５回の投与を含むレジメンで投与される。いくつかの実施形態では、このレジメンは、免疫療法（例えばチェックポイント阻害剤療法）の前に、例えば免疫療法（例えばチェックポイント阻害剤療法）の開始より少なくとも１週間前に開始され、またはいくつかの実施形態では、免疫療法（例えばチェックポイント阻害剤療法）の開始の少なくとも２週間前、少なくとも３週間前、少なくとも４週間（約１ヵ月）前に開始される。これらのまたはその他の実施形態では、このレジメンは、免疫療法（例えばチェックポイント阻害剤療法）継続期間の全体にわたって継続され、所望により、その後しばらくの間（例えば、免疫療法またはチェックポイント阻害剤療法レジメンの後、少なくとも１ヵ月以上）継続される。

各種の実施形態では、ララゾチドまたはララゾチド誘導体を含む組成物の投与は、免疫チェックポイント阻害剤療法の有効性を増大させる、または回復させる。例えば、いくつかの実施形態では、がんを有する対象は、免疫チェックポイント阻害剤に対して以前は応答が鈍かった、または耐性を有するようになっていた。いくつかの実施形態では、例えば、がんは、抗ＣＴＬＡ－４、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１及び／またはＰＤ－Ｌ２剤などの免疫療法に不応性である、または十分に応答しない。いくつかの実施形態では、がん対象のがんは、抗ＣＴＬＡ－４、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１及び／またはＰＤ－Ｌ２剤、例えば１種以上のイピリムマブ、トレメリムマブ、ペムブロリズマブ及びニボルマブなどによる治療の後、または治療中に進行した、またはこのような治療に、少なくとも約４週間、または少なくとも約８週間、または少なくとも約１２週間、応答を示していない。

がんは、免疫チェックポイント阻害剤療法によって治療可能であれば、原発性癌、転移性癌及び血液癌をはじめとする、任意のがんであってよく、いかなる組織に由来してもよい。例えば、実施形態においては、がんは、皮膚、結腸、乳房または前立腺が起源であり、したがって元々それぞれが皮膚、結腸、乳房または前立腺組織であった細胞で構成される。

いくつかの実施形態では、がんは、進行性、局所的進行性または転移性癌である。いくつかの実施形態では、がんは転移性黒色腫であり、再発性でもあり得る。いくつかの実施形態では、転移性黒色腫はステージＩＩＩまたはＩＶであり、ステージＩＶＡ、ＩＶＢまたはＩＶＣであってもよい。転移は、局所性でもよく、または遠隔性でもよい。

いくつかの実施形態では、固形腫瘍は肉腫または癌腫である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、再発した固形腫瘍、または難治性の固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、再発した固形腫瘍または難治性の固形腫瘍は、肉腫または癌腫である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は転移した固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、転移した肉腫または癌腫である。

いくつかの実施形態において、がんは血液癌である。いくつかの実施形態では、血液癌は、白血病（例えばＡＭＬ）、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞性悪性腫瘍またはＢ細胞性悪性腫瘍である。

本発明のその他の態様及び実施形態は、以下の実施例によって明白となるであろう。

実施例１：ＮＡＳＨ肝臓病理を伴う腸管壁浸漏のｉｎ ｖｉｖｏモデル
腸結合性の低下（「腸管壁浸漏」）は、ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨの進行において生じ得る。少容量の血清での、血清デキストランの連続測定を可能にする、修飾された競合ＥＬＩＳＡを使用して腸結合性を測定し、このｉｎ ｖｉｖｏモデルで、ララゾチドアセタートの投与により腸結合性が改善されることを示す。

７７匹のＤＩＡＭＯＮＤ（商標）マウスに、通常の食事（ＮＤＮＷ）または西洋型の食事（ＷＤＳＷ）を与え、８週齢、２０週齢、２８週齢、３６週齢及び４０週齢まで飼育し、その後、６００ｍｇ／ｋｇ体重で、４ｋＤａのＦＩＴＣ－デキストランを強制投与によって投薬した。投薬の４時間後、少なくとも２０μＬの血清を尾静脈切込みによって採取した。わずかなデキストランポリマー（コンジュゲートまたは非コンジュゲート）を測定する競合ＥＬＩＳＡを使用して、血清デキストラン濃度を定量化した。図１に示すように、血清デキストラン濃度は、通常の食事を与えた群と比較して、西洋型の食事を与えた群において著しく高いことが観察された。

次の実験では、西洋型の食事を与えたマウスへの経口投与ララゾチドアセタートの効果を評価した。試験設計を図２に示す。具体的には、８つの群のマウスにＷＤＳＷ食事を１６週間与え、ララゾチド（飲料水または経口強制投与にて投薬）、ピオグリタゾン対照薬、または賦形薬を８～１６週間投与した。研究のベースライン期及び終了時に、非コンジュゲートデキストランを、６００ｍｇ／ｋｇで、経口強制投与を介してマウスに投薬し、４時間後に血清を回収し、血清デキストラン濃度を測定することによって腸管壁浸漏の改善を評価した。

図３は、ララゾチド投与によって、血清デキストラン濃度により測定した際に、マウスモデルの腸結合性が改善したことを示す。図３は、各種投与量のララゾチドアセタートによって、西洋型の食事を与えたマウスの血清デキストラン濃度を低下させることに成功したことを示す。

実施例２：低濃度で有効なララゾチドの反復投与
この実験の目的は、低濃度でのララゾチドの分割投薬の治療効果を決定することであった。この実験では、実際に、過剰量のララゾチドの投与の結果生じる不活性ララゾチド断片の局所的蓄積のために、ララゾチドによって示される逆の用量反応を検証する。したがって、この実験は、競合する不活性断片の蓄積を回避できる低用量のララゾチドが最も有効であるという理論を支持する。

ＴＥＲ（経上皮抵抗）を測定するｅｘ ｖｉｖｏ虚血性空腸モデルにおいて、各種濃度（０．１μｍ、０．５μｍまたは１μｍ）のララゾチドを４５分ごとに、分割量で投与した。図１０のｘ軸に沿って矢印で示すように、４５分、９０分、１３５分及び１８０分に分割量を投与した。図１０は、低濃度（例えば０．１μＭ）でのララゾチドの反復投与は、少なくとも２４０分の回復時間を通じて、ララゾチド１μＭの単回投与と比較してより有効であることを示している。

具体的には、６～８週齢のヨークシャー－交配ブタに麻酔し、続いて正中開腹し、腸管腔の結紮によって、近位回腸から開始して連続的な１０ｃｍの腸のループ（空腸）を作った。腸間膜血管系を結紮して４５分の処置ループに選択し、一方でその他のループは非虚血性対照として残した。続いて、ループを切除し、筋肉層から粘膜組織を採取し、酸素を含ませた（９５％のＯ_２／５％のＣＯ_２）リンゲル溶液中に入れ、ｅｘ ｖｉｖｏ培養の準備を行った。続いて、組織をＵｓｓｉｎｇチャンバ上に取り付け、すべての組織を３０分間順応させ、ベースライン測定値を確立した。各種の時間間隔、各種濃度のララゾチドで組織を処置し、２４０分までの間、経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）を測定することによって観察した。

したがって、この実験結果は、長時間にわたるララゾチドの少量放出は活性薬剤の効果を向上させるという結論を支持する。

実施例３：持続放出型錠剤
以下の実施例は、空腸及び回腸へのララゾチド持続放出のための腸溶錠の調製を示す。

以下の工程を使用して、核錠を調製した。ＡＰＩ、ＨＰＭＣ、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを乳鉢中に計量し、よく混合した。混合物１００ｍｇを計量し、核錠を製作した。核錠を、（１）後続のコーティングをしない錠剤（Ｆ２３－１と符号をつける）、（２）腸溶コーティングを施した錠剤（Ｆ２３－２と符号をつける）、及び（３）ＨＰＭＣ１層、その後に別の腸溶コーティング層をプレスコーティングした試料（Ｆ２３－３と符号をつける）の３つに分割した。

腸溶コーティングは、以下工程によって製作した。腸溶コーティング配合表に応じて、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００及びクエン酸トリエチルを、ガラスびんの中に計量した。エタノールを添加して粉末を溶かした。錠剤を腸溶コーティング溶液に浸漬し、続いてＮ_２ブローで乾燥した。錠剤の重量が約１０重量％増えるまでそれを繰り返した。

結論：
ＨＰＭＣ及びＣＭＣナトリウムは、ララゾチドの放出時間を延ばすことができる。
Ｌ１００腸溶コーティングは、ＳＧＦ溶出溶媒中でララゾチドが放出されるのを防ぐことができる。
Ｆ２３－２は、ＳＧＦにおいて２時間で放出されるのがＡＰＩ全体の５％以下、かつＳＩＦ（ｐＨ５．５）において２時間で放出されるのがＡＰＩ全体の２０％以下という要件を満たした。図５を参照されたい。

実施例４：核顆粒及び腸溶コーティングによって可能となった制御放出型製剤
この実験の目的は、異なる組成及び腸溶コーティングを含む、２種の制御放出型ララゾチド粒子製剤の放出プロファイル及び溶出結果を比較することであった。

湿式造粒工程で核顆粒を生成した。核顆粒Ａは、ララゾチド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、Ｐｈａｒｍａｃｅｌ（登録商標）１０１微結晶セルロース（ＭＣＣ）及びステアリン酸マグネシウムで構成された。核顆粒Ｂは、ララゾチド、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４、Ｐｈａｒｍａｃｅｌ（登録商標）１０１微結晶セルロース（ＭＣＣ）及びステアリン酸マグネシウムで構成された。組成物の配合を下表１中に示す。

各構成成分の混合及び計量によって湿式造粒工程を開始し、続いて生地を形成するために、脱イオン水を混合物に徐々に添加した。続いて、押出機（マルチグラン、Ｆｕｊｉ Ｐａｕｄａｌ、モデル：ＭＧ－５５）によって、４５ｒｐｍで１．０ｍｍのドームふるいを通して生地を押出加工した。押出物を回収し、マルメライザー（ベンチトップマルメライザー、Ｆｕｊｉ Ｐａｕｄａｌ、モデル：ＱＪ－２３０Ｔ－１）に注入し、１，８００ｒｐｍ／１，３００ｒｐｍで２分間／１分間作動させ、顆粒を作製した。顆粒を３時間乾燥させ、続いて水分計（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ、モデル：ＨＲ７３）を用いて含水量を試験した。その後、乾燥顆粒を、ふるいｎｏ．１８（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１．００ｍｍ）及びふるいｎｏ．２５（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、７１０μｍ）に通した。

核顆粒Ａ及び核顆粒Ｂ上にコーティングしたときの放出プロファイルを比較するために、２種の腸溶コーティング溶液を調製した。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）及びクエン酸トリエチルを計量し、続いてエタノール及びタルクを添加することによって、Ｓ１００腸溶コーティング溶液を調製した。両方の腸溶コーティングの組成を表２に示す。

その後、顆粒をＳ１００腸溶コーティング溶液に浸漬し、続いてＮ_２ブローで乾燥した。表３に示す特定の重量が得られるまで、この工程を繰り返した。

ＰｌａｓＡＣＲＹＬを振り混ぜ、ＰｌａｓＡＣＲＹＬに、撹拌下でＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ及び水を添加することによって、ＦＳ３０Ｄ腸溶コーティング溶液を調製した。ＦＳ３０Ｄ腸溶コーティングの組成を表２に示す。その後、撹拌しながら顆粒にＦＳ３０Ｄ腸溶コーティングを吹き付け、続いてＮ_２ブローで乾燥した。表９に示す特定の重量が得られるまで、この工程を繰り返した。

続いて、コーティングした核顆粒のそれぞれに、表１０に示した条件でｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験を行った。

顆粒を計量してカプセル中に入れ、続いてカプセルをバスケットに載せることによって、この工程を開始した。次に、一定量のｐＨ１．０ＳＧＦ溶出溶媒を容器中に添加し、３７．０±０．５℃まで加熱した。続いて、顆粒を収容するバスケットを容器内に置いた。オートサンプラを配置し、表５に示した時点で試料約１ｍＬを得た。１２０分後に、バスケットを上げ溶媒を破棄して、溶出を停止させた。一定量の予熱したｐＨ５．５のＳＩＦ溶出溶媒を容器内に移したら（撹拌しながら）、バスケットを再び降ろした。表５に表示されたサンプリング時間で、１ｍＬの試料溶液をオートサンプラによって採取した。１２０分後に、バスケットを上げ溶媒を破棄して、溶出を再び停止させた。一定量の予熱したｐＨ７．０のＳＩＦ溶出溶媒を容器内に移したら（撹拌しながら）、バスケットを再び降ろした。表１０に表示されたサンプリング時間で、１ｍＬの試料溶液をオートサンプラによって採取した。

各種の核顆粒及び腸溶コーティング／腸溶コーティング厚みの溶出試験法の結果を、表１１及び図６Ａ～Ｆに示す。

製剤及びそれらの溶出プロファイルなどの各種特性の概要を表１２に示す。

Ｓ１００腸溶コーティングと比較すると、ＦＳ３０Ｄ腸溶コーティングは、ＡＰＩ（すなわち、ララゾチド）のより好ましい放出特性を生成すると示された。さらに、腸溶コーティングにより得られる重量を増加させると、ＡＰＩの放出を低下させる可能性があるが、必要以上に多量のコーティングを施すと、高いｐＨでのＡＰＩ放出が遅くなることが見出された。製剤が低いｐＨ（＜５．５）でゆっくり放出し、高いｐＨ（＞７）で速く放出することを維持するように、Ｂ－４（２３重量％の重量増加）でバランスが取れた。

実施例５：制御放出型ララゾチド粒子製剤のｉｎ ｖｉｖｏ放出プロファイル
この実験の目的は、遅延放出型かつ延長放出型の製剤であるＢ－４での、ララゾチドのｉｎ ｖｉｖｏ放出プロファイルを確立することであった。

ヒトの消化器系とブタの消化器系は似ているため、図７に示すように、この実験のモデルとしてブタ消化管を使用した。プローブ１は、十二指腸（幽門から８～１０ｃｍ）に向けた。プローブ２は、プローブ１から約２０ｃｍに向けた。プローブ３は、プローブ１から約５０ｃｍに向けた。プローブ４は、盲腸－回腸接合部に向けた。

具体的には、研究の開始時に、重量１２～１８ｋｇの６～８週齢の雄ブタを使用した。限外濾過（ＵＦ）プローブを、外科的に腸内に配置した。麻酔及び手術の前の少なくとも１２時間は、食料及び水をブタに与えることを控えた。外科的な正中開腹手術を使用して、腸の内壁に限外濾過プローブを埋め込んだ。限外濾過プローブ管は、皮膚を通して、縫合糸で皮膚へと縫い付けた。胃腸液の採取のために、回収管を各プローブ管の外端部へと取り付けた。第１のプローブを、幽門（十二指腸の末端部）から８～１０ｃｍに配置し、第２のプローブを、第１のプローブ（空腸内）から２０ｃｍ遠位に配置した。第３のプローブを、第１のプローブ（空腸内）から５０ｃｍ遠位に配置し、第４のプローブを盲腸－回腸接合部に配置した。動物を、各投与前に少なくとも１２時間、及び各投与後の４時間絶食させた。水は、投与前の１時間、及び投与後の２時間は与えることを控えた。投与の後に、１２０ｍｌの水を続けて飲ませた。投与前、及び投与後０～１時間、１～２時間、２～３時間、３～４時間、４～５時間に、各プローブの回収管から得られた濾過した試料から胃腸液を採取した。ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して、胃腸液試料からのララゾチド濃度を決定した。

比較のために、図８は、遅延放出型ララゾチド製剤のｉｎ ｖｉｖｏ放出プロファイルを示し、一方で図９は、遅延放出型かつ延長放出型のＢ－４製剤のｉｎ ｖｉｖｏ放出プロファイルを示す。図８で使用した遅延放出型ララゾチド製剤は、セリアック病の治療のために調製された。製剤は２種のビーズを有し、その両方が胃耐性（すなわち、模擬胃液（ＳＧＦ）中に放出しない）である。第１のビーズは、ビーズが十二指腸に到達すると、ｐＨ５を超える模擬腸液（ＳＩＦ）において６０分以内に放出し、第２のビーズは、約３０分から約９０分後（ＳＩＦにおいて）、空腸を標的として放出する。

一方で、図８の遅延放出型の製剤１ｍｇの投与では、十二指腸及び空腸（２０ｃｍ）においてのみ放出される。図９の遅延放出型かつ延長放出型のＢ－４製剤は、十二指腸においてほんの少量を、空腸（２０ｃｍ）及び空腸（５０ｃｍ）においてより多量を放出する。この結果は、図６Ｅに示すように、Ｂ－４のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルによって支持される。製剤は、空腸に到達するまで放出を遅らせ、そこから、空腸から回腸にかけてゆるやかな放出（１８０分以上）を呈した。

実施例６：１０ｇバッチの延長放出型Ｂ－４製剤の保存安定性試験（外観、アッセイ及び不純物）
Ｂ－４ララゾチド顆粒（ロット＃３３９－２－８３）に、外観、アッセイ及び不純物について、ララゾチドの分析方法を用いて、Ｔ０及びＴ＝３ヵ月で試験を行った。結果を以下の表１３及び表１４に示す。

等価物
本発明は、その特定の実施形態に関連して記載したが、さらなる修正が可能であり、本出願は、一般に、本発明の原理に従って、本発明の任意の変型、使用、または適応を網羅するものであり、本発明が属する技術分野において知られているか、または慣行に含まれるような本開示からの逸脱、及び前述される本質的な特徴に適用され得るもの、ならびに添付の請求項の範囲に含まれるような本開示からの逸脱を含むことを理解されたい。

当業者であれば、単なる日常的な実験を使用して、本明細書に具体的に記載される特定の実施形態の多数の等価物を認識するか、または確認することができるであろう。このような等価物は、以下の特許請求の範囲内に包含されることが意図される。

参照による組み込み
本明細書で参照されるすべての特許及び刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (60)

1. 模擬腸液において、少なくとも約１２０分間、ペプチドの持続放出を提供する生分解性または浸食性高分子マトリックス内に収容される有効量の前記ペプチド、すなわちララゾチドもしくはララゾチド誘導体、またはそれらの塩を含む、組成物。
2. 模擬腸液において、少なくとも約１８０分間、または少なくとも約２１０分間、または少なくとも約２４０分間、前記ペプチドの持続放出を提供する、請求項１に記載の組成物。
3. 前記模擬腸液が、少なくとも約６．０、または少なくとも約６．２、または少なくとも約６．５のｐＨを有する、請求項１に記載の組成物。
4. 前記模擬腸液が約７のｐＨを有する、請求項３に記載の組成物。
5. 前記ビーズが、模擬胃液での溶解に実質的に耐性のある腸溶コーティングをさらに含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の組成物。
6. ｐＨ約５．５を有する模擬腸液において、前記腸溶コーティングが前記ペプチドの実質的な放出を防ぐ、請求項５に記載の組成物。
7. 前記マトリックスが、約６．５～約７．０のｐＨを有する模擬腸液において前記ペプチドの前記持続放出を提供し、前記腸溶コーティングが疑似胃液において安定であるが、ｐＨ約６．０を超える模擬腸液中で不安定である、請求項６に記載の組成物。
8. 少なくとも約０．２５ｍｇの前記ペプチドまたはその塩を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の組成物。
9. 少なくとも約０．５ｍｇの前記ペプチドまたはその塩を含む、請求項８に記載の組成物。
10. 少なくとも約１ｍｇの前記ペプチドまたはその塩を含む、請求項９に記載の組成物。
11. 少なくとも約２ｍｇの前記ペプチドまたはその塩を含む、請求項１０に記載の組成物。
12. ヒト患者の空腸及び回腸において、前記ペプチドまたはその塩を放出する、請求項１～１１のいずれか１項に記載の組成物。
13. 十二指腸においては、前記ペプチドまたはその塩を実質的に放出しない、請求項１２に記載の組成物。
14. 結腸においては、前記ペプチドまたはその塩を実質的に放出しない、請求項１２または１３に記載の組成物。
15. 錠剤である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の組成物。
16. 前記マトリックス及び腸溶コーティングを含有するビーズの集合を含む、請求項１～１４のいずれか１項に記載の組成物。
17. 前記ビーズが、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル及びメタクリル酸のコポリマーを含む腸溶コーティングを含む、請求項１６に記載の組成物。
18. 前記コポリマー中のエステル基に対する遊離カルボニル基の比率が、約１：１０である、請求項１７に記載の組成物。
19. 前記腸溶コーティングが、前記組成物の重量に対して約１５重量％～約４０重量％である、請求項１７または１８に記載の組成物。
20. 前記腸溶コーティングが、前記組成物の重量に対して約２０重量％～約３０重量％、または前記組成物の重量に対して約２０重量％～約２５重量％である、請求項１９に記載の組成物。
21. 前記高分子マトリックスが、ｐＨに依存しない様式で分解する、または侵食される、請求項１～２０のいずれか１項に記載の組成物。
22. 前記高分子マトリックスが、ｐＨ依存的な様式で分解する、または侵食される、請求項１～２０のいずれか１項に記載の組成物。
23. 前記高分子マトリックスが多糖類マトリックスを含む、請求項１～２０のいずれか１項に記載の組成物。
24. 前記マトリックスが、１種以上のセルロース、キチン、キトサン、アルギナート、アミロース、ペクチン、カロース、ラミナリン、クリソラミナリン、キシラン、アラビノキシラン、マンナン、フコイダン、ガラクトマンナン、キサンタンゴム、デキストラン、ウェランガム、ジェランガム、ダイユータンガム、プルラン、ヒアルロン酸及びそれらの誘導体を含む、請求項２３に記載の組成物。
25. 前記マトリックスが微結晶セルロースを含む、請求項２４に記載の組成物。
26. 前記マトリックスが合成ポリマーを含む、請求項１～２０のいずれか１項に記載の組成物。
27. 前記マトリックスが、１種以上の結合剤、充填剤または可塑剤を含む、請求項１～２６のいずれか１項に記載の組成物。
28. 前記結合剤、前記充填剤または前記可塑剤が、１種以上のセルロースもしくはセルロース誘導体、脂肪酸塩または合成ポリマーを含む、請求項２５に記載の組成物。
29. 前記結合剤、前記充填剤または前記可塑剤が合成ポリマーを含み、前記ポリマーは、所望によりビニルピロリジンとビニルアセタートとのコポリマー（ビニルピロリドン－ビニルアセタートコポリマー）である、請求項２８に記載の組成物。
30. 前記結合剤、前記充填剤または前記可塑剤が、セルロース誘導体を含み、これは所望により１種以上のエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースを含む、請求項２８に記載の組成物。
31. 前記結合剤、前記充填剤または前記可塑剤が、所望によりＣ８からＣ１８の脂肪酸塩から選択される脂肪酸塩を含有し、これは所望によりステアリン酸塩である、請求項２８に記載の組成物。
32. 前記腸溶コーティングが可塑剤を含み、これは所望によりクエン酸トリエチルである、請求項１～２６のいずれか１項に記載の組成物。
33. 前記粒子がトップコートまたはシールコートを含む、請求項１６に記載の組成物。
34. 前記トップコートまたは前記シールコートが可塑剤を含み、これは所望によりアクリル系ポリマーである、請求項３３に記載の組成物。
35. 浸食性高分子マトリックス内に収容されるビーズの集合、すなわち０．２５～２ｍｇのララゾチドまたはララゾチド誘導体またはそれらの塩を含む前記ビーズの集合を含み、前記ビーズがアクリル酸メチル、メタクリル酸メチル及びメタクリル酸のコポリマーを含む腸溶コーティングをさらに含む、経口送達用のカプセルである、請求項１に記載の組成物。
36. 前記コポリマー中のエステル基に対する遊離カルボニル基の比率が、約１：１０である、請求項３５に記載の組成物。
37. 前記腸溶コーティングが、前記組成物の総重量に対して約２０重量％～約３０重量％である、請求項３５に記載の組成物。
38. 前記浸食性マトリックスが微結晶セルロースを含む、請求項３５に記載の組成物。
39. シールコートまたはトップコートをさらに含む、請求項３５～３８のいずれか１項に記載の組成物。
40. 前記組成物が結合剤をさらに含む、請求項３５～３８のいずれか１項に記載の組成物。
41. 前記結合剤がビニルピロリドン－ビニルアセタートコポリマーを含む、請求項４０に記載の組成物。
42. 対象の炎症性肝疾患を治療するまたは予防する方法であって、請求項１～４１のいずれか１項に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
43. 前記対象が脂肪性肝疾患を有する、請求項４２に記載の方法。
44. 請求項１～４１のいずれか１項に記載の組成物を投与して、前記患者の近位空腸から遠位回腸にかけてララゾチドを送達することを含む、請求項４２に記載の方法。
45. 前記患者の近位空腸から遠位回腸におけるララゾチドのゆるやかな放出のために、請求項１～４１のいずれか１項に記載の組成物が調製される、請求項４２に記載の方法。
46. 前記対象が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）から選択される炎症性肝疾患を有する、請求項４２に記載の方法。
47. 前記対象がアルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）を有する、請求項４２に記載の方法。
48. 前記対象が、１種以上の腎疾患、ウイルス性肝炎、糖尿病、高トリグリセリド血症及び／またはインスリン抵抗性を有する、請求項４２に記載の方法。
49. 小腸の腸透過性の症状を示す患者を治療する方法であって、前記患者に請求項１～４１のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
50. 前記患者がセリアック病を有する、請求項４９に記載の方法。
51. 前記患者が炎症性腸疾患を有する、請求項５０に記載の方法。
52. 前記患者がクローン病を有する、請求項５０に記載の方法。
53. 前記患者が慢性腎疾患を有する、請求項５０に記載の方法。
54. 前記患者が真性糖尿病を有する、請求項５０に記載の方法。
55. 小腸、所望により近位空腸から回腸の腸透過性の症状を示す患者を治療する方法であって、前記患者に請求項１～４１のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
56. 小腸の腸透過性の症状を、所望により炎症性肝疾患によって影響を受ける栄養素吸収領域で示す患者を治療する方法であって、前記患者に請求項１～４１のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
57. がんを有する患者を治療するための及び／または免疫療法を増強するための方法であって、がん免疫療法を受けている対象に、請求項１～４１のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
58. 免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３及び／またはＩＤＯを標的とする、請求項５７に記載の方法。
59. 前記免疫チェックポイント阻害剤が、イピリムマブ、トレメリムマブ、ペムブロリズマブ及びニボルマブから選択される、請求項５７または５８に記載の方法。
60. 前記対象が、免疫チェックポイント阻害剤療法による過去の治療に応答を示さなかった、または部分的な応答のみを示した、請求項５７または５８に記載の方法。

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