JP2022533227A - Ｎ－（４－（４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）キノリン－８－スルホンアミドの結晶性塩形態 - Google Patents

Abstract

以下の構造式によって表される化合物（Ｉ）の様々な結晶性塩形態が、本明細書に提供される：非結晶性塩形態を含む薬学的組成物、それらの製造のための方法、および例えば、ピルビン酸キナーゼ欠損症などのピルビン酸キナーゼに関連する状態を治療するためのそれらの使用も、提供される。

Description

関連出願
本出願は、２０１９年５月２２日に出願された米国仮出願第６２／８５１，３４４号の利益を主張し、そのすべての内容は参照により本明細書に組み込まれる。

ピルビン酸キナーゼ欠損症（ＰＫＤ）は、ＰＫＬＲ遺伝子の劣性変異によるピルビン酸キナーゼＲ（ＰＫＲ）酵素の欠損によって引き起こされる赤血球の疾患である（Ｗｉｊｋ ｅｔ ａｌ．Ｈｕｍａｎ Ｍｕｔａｔｉｏｎ，２００８，３０（３）４４６－４５３）。ＰＫＲ活性化因子は、ＰＫＤ、サラセミア（例えば、ベータサラセミア）、無ベータリポタンパク血症またはバッセン・コルツヴァイク症候群、鎌状赤血球症、発作性夜間ヘモグロビン尿症、貧血（例えば、先天性貧血（例えば、酵素異常症）、溶血性貧血（例えば、遺伝性および／もしくは先天性溶血性貧血、後天性溶血性貧血、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損によって引き起こされる慢性溶血性貧血、慢性疾患の貧血、非球状溶血性貧血または遺伝性球状赤血球症）を治療するのに有益であり得る。ＰＫＤの治療は、輸血、脾臓摘出術、鉄過剰症に対処するためのキレート療法、および／または他の疾患関連の罹患率への介入を含む支持的なものである。しかしながら現在、ＰＫＤの根本的な原因、すなわち生涯にわたる溶血性貧血の病因を治療する承認された薬は存在しない。
本明細書で化合物（Ｉ）と称される、Ｎ－（４－（４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）キノリン－８－スルホンアミドは、ピルビン酸キナーゼ（ＰＫＲ）の赤血球アイソフォームのアロステリック活性化因子である。例えば、ＷＯ２０１１／００２８１７およびＷＯ２０１６／２０１２２７を参照されたく、それらの内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

化合物（Ｉ）は、ＰＫＤを治療するために開発され、現在第２相臨床治験で調査中である。例えば、米国臨床治験識別子ＮＣＴ０２４７６９１６を参照されたい。その治療上の利点を考慮すると、単離、製造、および製剤開発を容易にするため、ならびに保存安定性を高めるために、化合物（Ｉ）の代替的な形態を開発する必要がある。この文脈において、化合物（Ｉ）の非結晶性および結晶性ヘミ硫酸塩形態は、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０６２１９７号に例証され、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。本発明は、化合物（Ｉ）の代替的な結晶性塩形態をさらに開示する。

国際公開第２０１１／００２８１７号 国際公開第２０１６／２０１２２７号

Ｗｉｊｋ ｅｔ ａｌ．Ｈｕｍａｎ Ｍｕｔａｔｉｏｎ，２００８，３０（３）４４６－４５３

形態Ａと称される化合物（Ｉ）の結晶性ベシル酸塩形態が、本明細書に提供される。

また、形態Ｂおよび形態Ｃと称される化合物（Ｉ）の結晶性フマル酸塩形態も、提供される。

また、形態Ｄおよび形態Ｅと称される化合物（Ｉ）の結晶性ゲンチジン酸塩形態も、提供される。

また、形態Ｆおよび形態Ｇと称される化合物（Ｉ）の結晶性塩酸塩形態も、提供される。

また、形態Ｈと称される化合物（Ｉ）の結晶性マレイン酸塩形態も、提供される。

また、形態Ｉと称される化合物（Ｉ）の結晶性マロン酸塩形態も、提供される。

また、形態Ｊおよび形態Ｋと称される化合物（Ｉ）の結晶性リン酸塩形態も、提供される。

また、形態Ｌと称される化合物（Ｉ）の結晶性酒石酸塩形態も、提供される。

また、形態Ｍと称される化合物（Ｉ）の結晶性トシル酸塩（ｔｏｓｙｌａｔｅ）形態も、提供される。

また、結晶性塩形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭを含む薬学的組成物、それらの製造のための方法、および例えば、ＰＫＤなどのピルビン酸キナーゼに関連する状態を治療するためのそれらの使用も、本明細書に提供される。

結晶性ベシル酸塩形態ＡのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。 結晶性ベシル酸塩形態Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムおよび示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムの組み合わせを示す。 結晶性フマル酸塩形態ＢのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。 結晶性フマル酸塩形態Ｂの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムおよび示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムの組み合わせを示す。 結晶性フマル酸塩形態ＣのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。 結晶性フマル酸塩形態Ｃの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムおよび示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムの組み合わせを示す。 結晶性ゲンチジン酸塩形態ＤのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。 結晶性ゲンチジン酸塩形態Ｄの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムおよび示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムの組み合わせを示す。 結晶性ゲンチジン酸塩形態ＥのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。 結晶性ゲンチジン酸塩形態Ｅの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムおよび示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムの組み合わせを示す。 結晶性塩酸塩形態ＦのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。 結晶性塩酸塩形態Ｆの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムおよび示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムの組み合わせを示す。 結晶性塩酸塩形態ＧのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。 結晶性塩酸塩形態Ｇの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムおよび示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムの組み合わせを示す。 結晶性マレイン酸塩形態ＨのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。 結晶性マレイン酸塩形態Ｈの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムおよび示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムの組み合わせを示す。 結晶性マロン酸塩形態ＩのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。 結晶性マロン酸塩形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムおよび示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムの組み合わせを示す。 結晶性リン酸塩形態ＪのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。 結晶性リン酸塩形態Ｊの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムおよび示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムの組み合わせを示す。 結晶性リン酸塩形態ＫのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。 結晶性リン酸塩形態Ｋの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムおよび示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムの組み合わせを示す。 結晶性酒石酸塩形態ＬのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。 結晶性酒石酸塩形態Ｌの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムおよび示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムの組み合わせを示す。 結晶性トシル酸塩形態ＭのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。 結晶性トシル酸塩形態Ｍの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムおよび示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムの組み合わせを示す。

定義
本明細書で使用される場合、「結晶性」は、原子の位置に長距離原子秩序が存在する化合物の固体形態を指す。固体の結晶性性質は、例えば、Ｘ線粉末回折パターンを調査することにより確認できる。ＸＲＰＤが、ＸＲＰＤで鋭い強度ピークを示す場合、化合物は、結晶性である。

単独で使用する場合、「形態Ａ」、「形態Ｂ」、「形態Ｃ」、「形態Ｄ」、「形態Ｅ」、「形態Ｆ」、「形態Ｇ」、「形態Ｈ」、「形態Ｉ」、「形態Ｊ」、「形態Ｌ」、および「形態Ｍ」という用語は、それぞれ、化合物（Ｉ）の結晶性ヘミ硫酸塩形態Ａ１、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｌ、およびＭを指す。「形態Ａ」、「結晶性形態Ａ」、および「化合物（Ｉ）の結晶性ベシル酸塩形態Ａ」という用語は、互換的に使用される。同様に、「形態Ｂ」、「結晶性形態Ｂ」、および「化合物（Ｉ）の結晶性フマル酸塩形態Ｂ」は、互換的に使用される。同様に、「形態Ｃ」、「結晶性形態Ｃ」、および「化合物（Ｉ）の結晶性フマル酸塩形態Ｃ」は、互換的に使用される。同様に、「形態Ｄ」、「結晶性形態Ｄ」、および「化合物（Ｉ）の結晶性ゲンチジン酸塩形態Ｄ」は、互換的に使用される。同様に、「形態Ｅ」、「結晶性形態Ｅ」、および「化合物（Ｉ）の結晶性ゲンチジン酸塩形態Ｅ」は、互換的に使用される。同様に、「形態Ｆ」、「結晶性形態Ｆ」、および「化合物（Ｉ）の結晶性塩酸塩形態Ｆ」は、互換的に使用される。同様に、「形態Ｇ」、「結晶性形態Ｇ」、および「化合物（Ｉ）の結晶性塩酸塩形態Ｇ」は、互換的に使用される。同様に、「形態Ｈ」、「結晶性形態Ｈ」、および「化合物（Ｉ）の結晶性マレイン酸塩形態Ｈ」は、互換的に使用される。同様に、「形態Ｉ」、「結晶性形態Ｉ」、および「化合物（Ｉ）の結晶性マロン酸塩形態Ｉ」は、互換的に使用される。同様に、「形態Ｊ」、「結晶性形態Ｊ」、および「化合物（Ｉ）の結晶性リン酸塩形態Ｊ」は、互換的に使用される。同様に、「形態Ｋ」、「結晶性形態Ｋ」、および「化合物（Ｉ）の結晶性リン酸塩形態Ｋ」は、互換的に使用される。同様に、「形態Ｌ」、「結晶性形態Ｌ」、および「化合物（Ｉ）の結晶性酒石酸塩形態Ｌ」は、互換的に使用される。同様に、「形態Ｍ」、「結晶性形態Ｍ」、および「化合物（Ｉ）の結晶性トシル酸塩形態Ｍ」は、互換的に使用される。

別段の指定がない限り、化合物（Ｉ）の任意の所与の塩について、化合物（Ｉ）の結晶性塩形態は、各々単一の結晶性形態である。「単結晶性形態」は、化合物（Ｉ）の記載された結晶性塩形態が、単結晶または各結晶が同じ結晶形態を有する複数の結晶として存在することを意味する。特定の結晶形態の重量パーセントは、特定の結晶形態の重量を、存在する他の結晶形態の重量と、存在する非結晶性形態の重量とを足した特定の結晶の合計重量で割ったものに、１００％を掛けることにより決定される。

化学的純度は、開示された形態が、異なる化学構造を有する材料を含まない程度を指す。開示された結晶形態内における化合物の化学的純度は、化合物の重量を、化合物の重量と、異なる化学構造を有する材料／不純物の重量との合計で割ったものに１００％、すなわち重量パーセントを掛けたものを意味する。

「無水」および「無水物」という用語は、互換的に使用され、参照された結晶性形態が、結晶格子中に実質的に水を有しないことを意味し、例えば、カールフィッシャー分析により決定されるように１．５重量％未満である。

「溶媒和物」という用語は、化学量論的もしくは非化学量論的な量の溶媒和物、または溶媒の混合物が、結晶構造に組み込まれている結晶性化合物を指す。

「水和物」という用語は、化学量論的または非化学量論的量の水が、結晶構造に組み込まれている結晶性化合物を指す。水和物は、結晶構造に組み込まれた溶媒が水である、溶媒和物である。化合物に関して使用される場合、「無水」という用語は、結晶構造に組み込まれた溶媒を実質的に含まないことを意味する。

「非結晶性（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ）」という用語は、非結晶性（ｎｏｎ－ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ）状態または形態で存在する固体を意味する。非結晶性固体は、分子の無秩序な配置であるため、識別可能な結晶格子または単位格子を有せず、定義可能な長距離秩序化を有しない。固体の固体状態の秩序化は、当技術分野で既知の標準的な技術により、例えば、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）または示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により決定され得る。非結晶性固体は、例えば、偏光顕微鏡を使用する複屈折により、結晶性固体と区別することもできる。

本明細書に記載される結晶性形態のＸ線粉末回折パターンの２シータ値は、機器ごとにわずかに異なり得、また温度のばらつき、試料置き換え、および内部標準の有無などの要因による、試料調製のばらつきおよびバッチごとのばらつきによっても異なり得る。したがって、別段の定義がない限り、本明細書に記載されるＸＲＰＤパターン／割り当ては、絶対的なものとして解釈されるべきではなく、±０．２度で変化できる。この変動が、結晶形態の明確な識別を妨げることなく、上記の要因を説明するであろうことは、当技術分野で周知である。別段の指定がない限り、本明細書に提供される２シータ値は、Ｃｕ Ｋα１放射線を使用して取得された。

定義された図の「実質的に同じＸＲＰＤパターン」または「実質的に類似のＸ線粉末回折パターン」は、比較の目的で、示されているピークの少なくとも９０％が存在することを意味する。比較の目的で、最も強いピークの強度の±５％など、示されているものからのピーク強度のある程度の変動が許容されることを、さらに理解されたい。

試料中の別の結晶性形態に対する１つの結晶性形態の量は、既知の重量比を有する２つの結晶性形態の一連の混合物を調製することと、各々についてＸＲＰＤスペクトルを取得することによって評価され得る。例えば、試料中の結晶性フマル酸塩形態Ｂおよび形態Ｃの相対量は、それぞれ、図３および図５に示される結晶性形態Ｂおよび形態Ｃの１つ以上の特徴的なピークを選択することと、それらの相対強度を、試料ＸＲＰＤにおけるそれらの相対強度を混合物ＸＲＰＤにおけるそれらの相対強度と相関させることとによって評価され得る。

例えば、本明細書のＤＳＣピークの温度値は、機器ごとにわずかに異なり得、また試料調製におけるばらつき、バッチごとのばらつき、および環境要因にも依存する。したがって、別段の定義がない限り、本明細書に記載される温度値は、絶対的なものとして解釈されるべきではなく、±５度または±２度で変化できる。

「周囲温度」および「室温」という用語は、互換的に使用され、直接の周囲に関連する気温の範囲、すなわち、２０～２５℃（６８～７７°Ｆ）を指し、１５～３０℃（５９～８６°Ｆ）の逸脱が許容されるが、ただし、平均運動温度が、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ－Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ－ＮＦ）のガイドラインに従うことにより、２５℃（７７°Ｆ）を超えないことを条件とする。

本明細書に記載の化合物の「有効量」は、状態の治療において治療的利益を提供するか、またはその状態に関連する１つ以上の症状を遅延させるかもしくは最小限に抑えるのに十分な量である。「有効量」および「治療有効量」という用語は、互換的に使用される。一態様において、化合物の有効量は、単独でまたは他の療法と組み合わせた治療剤の量を意味し、状態の治療において治療的利益を提供する。「有効量」という用語は、全体的な療法を改善し、状態の症状、兆候、もしくは原因を低減もしくは回避し、かつ／または別の治療剤の治療有効性を強化する量を包含し得る。特定の実施形態において、有効量は、野生型または変異体ＰＫＲの測定可能な活性化を引き起こすのに十分な量である。特定の実施形態において、有効量は、制御することを必要とする血中の２，３－ジホスホグリセリン酸レベルを制御するか、またはピルビン酸キナーゼ欠損症（ＰＫＤ）、溶血性貧血（例えば、慢性溶血性貧血、遺伝性非球状貧血）、鎌状赤血球症、サラセミア（アルファサラセミア、ベータサラセミア、または輸血非依存性サラセミアなど）、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無ベータリポタンパク血症（またはバッセン・コルツヴァイク症候群）、発作性夜間ヘモグロビン尿症、後天性溶血性貧血（例えば、先天性貧血（例えば、酵素異常症））、慢性疾患の貧血を治療するか、または２，３－ジホスホグリセリン酸レベルの増加に関連する疾患もしくは状態（例えば、肝臓疾患）を治療するのに十分な量である。特定の実施形態において、有効量は、野生型もしくは変異体ＰＫＲの測定可能な活性化を引き起こし、かつ制御することを必要とする血中の２，３－ジホスホグリセリン酸レベルを制御するか、またはピルビン酸キナーゼ欠損症（ＰＫＤ）、溶血性貧血（例えば、慢性溶血性貧血、遺伝性非球状貧血）、鎌状赤血球症、サラセミア（アルファサラセミア、ベータサラセミア、または輸血非依存性サラセミアなど）、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無ベータリポタンパク血症（またはバッセン・コルツヴァイク症候群）、発作性夜間ヘモグロビン尿症、後天性溶血性貧血（例えば、先天性貧血（例えば、酵素異常症））、慢性疾患の貧血を治療するか、または２，３－ジホスホグリセリン酸レベルの増加に関連する疾患もしくは状態（例えば、肝臓疾患）を治療するのに十分な量である。一態様において、有効量は、ベースラインからＨｂ濃度を１．０ｇ／ｄＬ以上（１．５ｇ／ｄＬ以上、または２．０ｇ／ｄＬ以上など）増加させる対象のヘモグロビン応答を生じさせるのに必要な量である。一態様において、対象のベースラインＨｂ濃度は、本明細書で記載される化合物で治療する前の全ての利用可能なＨｂ濃度の平均である。特定の態様において、有効量は、患者の輸血負担を低減させるために必要な量である。一態様において、有効量は、例えば、０．１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日などの、提供された化合物の０．０１～１００ｍｇ／体重ｋｇ／日である。

本明細書で使用される場合、輸血負担の低減は、少なくとも５週間以内の治療で輸血されたＲＢＣ単位の数の少なくとも２０％の低減を意味する。特定の実施形態において、輸血負担の低減は、少なくとも５週間以内の治療で輸血されたＲＢＣ単位の数の３３％以上の低減である。特定の実施形態において、輸血負担の低減は、少なくとも１０週間（例えば、少なくとも２０週間または少なくとも２４週間）以内の治療で輸血されたＲＢＣ単位数の３３％以上の低減である。

本明細書で使用される場合、鎌状赤血球症（ＳＣＤ）、ヘモグロビンＳＳ疾患、および鎌状赤血球貧血は、互換的に使用される。鎌状赤血球症（ＳＣＤ）は、鎌状ヘモグロビン（ＨｂＳ）の存在によって引き起こされる遺伝性の血液障害である。特定の実施形態において、ＳＣＤを有する対象は、自身の赤血球中にヘモグロビンＳまたは鎌状ヘモグロビンと称される異常なヘモグロビンを有する。特定の実施形態において、ＳＣＤを有する人々は、体にヘモグロビンＳを生成させる少なくとも１つの異常遺伝子を有する。特定の実施形態において、ＳＣＤを有する人々は、２つのヘモグロビンＳ遺伝子、ヘモグロビンＳＳを有する。

サラセミアは、遺伝性の血液疾患であり、グロビン遺伝子のうちの１つ以上における疾患を引き起こすバリアントによって、αグロビン産生対βグロビン産生の正常な比率が破壊される。特定の実施形態において、アルファグロビン凝集体（βサラセミアで見られるような）は、容易に沈殿し、これは、赤血球（ＲＢＣ）膜を破壊し、酸化ストレスをもたらす。特定の実施形態において、ベータグロビン四量体（α－サラセミアに見られるＨｂ Ｈ）は、一般に溶解性が高いが、依然として不安定であり、沈殿を形成する可能性がある。グロビン鎖合成の不均衡は、Ｈｂ濃度の正味の低減につながる可能性があり、ＲＢＣ前駆体の生存に劇的な影響を及ぼし、最終的に骨髄および髄外部位での早期の破壊をもたらす（Ｃａｐｐｅｌｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ，２０１４）。特定の実施形態において、障害は、多数の赤血球を破壊し、これが貧血につながる。特定の実施形態において、サラセミアは、アルファサラセミアである。特定の実施形態において、サラセミアは、ベータサラセミアである。他の実施形態において、サラセミアは、輸血非依存性サラセミアである。他の実施形態において、サラセミアは、ベータサラセミア中間体である。他の実施形態において、サラセミアは、Ｈｂ Ｅベータサラセミアである。他の実施形態において、サラセミアは、１つ以上のアルファ遺伝子の変異を伴うベータサラセミアである。

本明細書で使用される「活性化する」という用語は、野生型ピルビン酸キナーゼＲ（ｗｔ ＰＫＲ）の活性を（測定可能なほど）増加させるか、もしくは野生型ピルビン酸キナーゼＲ（ｗｔ ＰＫＲ）活性をｗｔ ＰＫＲの基礎活性レベルよりも高いレベルに増加させる薬剤、または変異体ピルビン酸キナーゼＲ（ｍＰＫＲ）の活性を（測定可能なほど）増加させるか、もしくは変異体ピルビン酸キナーゼＲ（ｍＰＫＲ）活性を、変異体ＰＫＲの基礎活性レベルよりも高いレベル、例えば、野生型ＰＫＲの活性の２０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％もしくは１００％であるレベルに増加させる薬剤を意味する。

本明細書において使用される「濃厚赤血球」またはＰＲＢＣという用語は、血漿のほとんどの遠心分離および除去によって全血の単位から生成された赤血球を指す。特定の実施形態において、ＰＲＢＣ単位は、少なくとも約９５％のヘマトクリットを有する。特定の実施形態において、ＰＲＢＣ単位は、少なくとも約９０％のヘマトクリットを有する。特定の実施形態において、ＰＲＢＣ単位は、少なくとも約８０％のヘマトクリットを有する。特定の実施形態において、ＰＲＢＣ単位は、少なくとも約７０％のヘマトクリットを有する。特定の実施形態において、ＰＲＢＣ単位は、少なくとも約６０％のヘマトクリットを有する。特定の実施形態において、ＰＲＢＣ単位は、少なくとも約５０％のヘマトクリットを有する。特定の実施形態において、ＰＲＢＣ単位は、少なくとも約４０％のヘマトクリットを有する。特定の実施形態において、ＰＲＢＣ単位は、少なくとも約３０％のヘマトクリットを有する。特定の実施形態において、ＰＲＢＣ単位は、少なくとも約２０％のヘマトクリットを有する。特定の実施形態において、ＰＲＢＣ単位は、少なくとも約１０％のヘマトクリットを有する。

「治療」、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、および「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、本明細書に記載される場合、疾患もしくは障害、またはその１つ以上の症状の進行の回復、緩和、発症の可能性の低減、または進行の阻害を指す。いくつかの実施形態において、治療は、１つ以上の症状が発症している後に施され得、すなわち、治療的処置である。他の実施形態において、治療は、症状のない状態で施され得る。例えば、治療は、症状の発症前に（例えば、症状の履歴に照らして、かつ／または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らして）感受性の高い個体に施され得、すなわち、予防的治療である。治療は、症状が回復している後も、例えば、それらの再発の可能性を低減させるか、または遅延させるために継続され得る。

本明細書で使用される場合、「対象」および「患者」という用語は、互換的に使用され得、治療を必要とする哺乳動物、例えば、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）、および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。典型的には、対象は、治療を必要とするヒトである。特定の実施形態において、「対象」という用語は、疾患の治療を必要とするヒト対象を指す。特定の実施形態において、「対象」という用語は、ＰＫＤの治療を必要とするヒト対象を指す。特定の実施形態において、「対象」という用語は、サラセミアの治療を必要とするヒト対象を指す。特定の実施形態において、「対象」という用語は、鎌状赤血球症の治療を必要とするヒト対象を指す。特定の実施形態において、「対象」という用語は、疾患の治療を必要とする１８歳を超えるヒトの成人を指す。特定の実施形態において、「対象」という用語は、疾患の治療を必要とする１８歳以下のヒトの子供を指す。特定の実施形態において、対象は、定期的な輸血を必要とする患者である。本明細書で使用される場合、定期的な輸血は、治療前の５２週間の期間における少なくとも４回の輸血エピソードを指す。特定の実施形態において、定期的な輸血は、治療前の５２週間の期間における少なくとも５回の輸血エピソードを指す。特定の実施形態において、定期的な輸血は、治療前の５２週間の期間における少なくとも６回の輸血エピソードを指す。特定の実施形態において、定期的な輸血は、治療前の５２週間の期間における少なくとも７回の輸血エピソードを指す。特定の実施形態において、鎌状赤血球症、サラセミア、定期的な輸血下のＰＫＤ、および輸血非依存性ＰＫＤから選択される少なくとも１つの適応症を有する対象は、ソタテルセプト（ｓｏｔａｔｅｒｃｅｐｔ）（ＡＣＥ－０１１）、ルスパテルセプト（ｌｕｓｐａｔｅｒｃｅｐｔ）（ＡＣＥ－５３６）、ルキソリチニブ、または遺伝子療法に曝露されていない。特定の実施形態において、かかる対象は、チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４の阻害剤、ＣＹＰ３Ａ４の強力な誘導剤、Ｐ－糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）の強力な阻害剤、またはジゴキシンを服用していない。特定の実施形態において、かかる対象は、慢性的な抗凝固療法、同化ステロイド、造血刺激剤（例えば、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、トロンボポエチン）を受けていないか、またはスルホンアミドに対してアレルギー性でない。

「薬学的に許容される担体」という用語は、それが製剤化される化合物の薬理学的活性に悪影響を及ぼさず、かつヒトの使用に対して安全でもある、無毒性担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。

本明細書で使用される、化合物の特定の結晶形態、非結晶性形態、またはそれらの混合物を特徴付けるために使用される数値または値の範囲と組み合わせて使用される場合の「約」および「およそ」という用語は、値または値の範囲が、特定の結晶形態、非結晶性形態、またはそれらの混合物を説明しながら、当業者に合理的であるとみなされる程度まで逸脱し得ることを意味する。
例示的な形態
以下の構造式によって表される化合物（Ｉ）のベシル酸塩が本明細書に提供され、

化合物（Ｉ）とベシル酸との間のモル比は、１：１である。

一態様において、化合物（Ｉ）のベシル酸塩は、結晶性形態である。態様の一実施形態において、化合物（Ｉ）のベシル酸塩は、無水である。１つの具体的な実施形態において、結晶性形態は、２Θ角度（±０．２°）１５．４°、１５．９°、２１．３°、および２３．３°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ａである。別の具体的な実施形態において、結晶性形態Ａは、２Θ角度（±０．２°）１５．４°、１５．９°、２１．３°、および２３．３°でのＸ線粉末回折ピーク、ならびに１８．４°、１９．０°、２０．７°、および２４．５°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの追加のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の代替形態において、結晶性形態Ａは、２Θ角度（±０．２°）１５．４°、１５．９°、１８．４°、１９．０°、２０．７°、２１．３°、２３．３°、および２４．５°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の代替形態において、結晶性形態Ａは、２Θ角度（±０．２°）１２．７°、１４．５°、１５．４°、１５．９°、１８．４°、１９．０°、２０．７°、２１．３°、２３．３°、２３．６°、２４．１°、および２４．５°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の具体的な実施形態において、結晶性形態Ａは、図１と実質的に類似のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けされる。

１つの代替的な具体的な実施形態において、結晶性形態Ａは、２１８．３℃（開始温度）での鋭い吸熱を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、または２０～２１５℃の０．３％の重量損失の熱重量分析（ＴＧＡ）、またはその両方により特徴付けされ、結晶性形態Ａはまた、上述のもののうちのいずれかから選択される２Θ角度でのＸＲＰＤピークを含んでもよい。代替的に、結晶性形態Ａは、図２と実質的に類似の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）または熱重量分析（ＴＧＡ）により特徴付けされ、結晶性形態Ａは、上述のもののうちのいずれかから選択される２Θ角度でのＸＲＰＤピークを含んでもよい。

別の代替形態において、上述の具体的な実施形態に記載される結晶性形態Ａは、少なくとも６０重量％の単結晶性形態、少なくとも７０重量％の単結晶性形態、少なくとも８０重量％の単結晶性形態、少なくとも９０重量％の単結晶性形態、少なくとも９５重量％の単結晶性形態、または少なくとも９９重量％の単結晶性形態である。

さらに別の代替形態において、上述の具体的な実施形態に記載される結晶性形態Ａは、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、または少なくとも９９重量％の化学純度を有する。

また、以下の構造式によって表される化合物（Ｉ）のフマル酸塩も本明細書に提供され、

化合物（Ｉ）とフマル酸との間のモル比は、１：１である。

一態様において、化合物（Ｉ）のフマル酸塩は、結晶性形態である。１つの具体的な態様において、化合物（Ｉ）のフマル酸塩は、溶媒和物である。さらに明記すると、化合物（Ｉ）のフマル酸塩は、水和物である。一実施形態において、結晶性形態は、２Θ角度（±０．２°）１７．８°、２４．７°、２５．０°、および３３．１°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ｂである。別の実施形態において、結晶性形態Ｂは、２Θ角度（±０．２°）１７．８°、２４．７°、２５．０°、および３３．１°でのＸ線粉末回折ピーク、ならびに４．１°、８．２°、１４．８°、および２１．３°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの追加のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の実施形態において、結晶性形態Ｂは、２Θ角度（±０．２°）４．１°、８．２°、１４．８°、１７．８°、２１．３°、２４．７°、２５．０°、および３３．１°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の実施形態において、結晶性形態Ｂは、２Θ角度（±０．２°）４．１°、８．２°、１０．８°、１４．８°、１５．３°、１７．８°、２０．５°、２１．３°、２１．７°、２４．７°、２５．０°、および３３．１°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の実施形態において、結晶性形態Ｂは、図３と実質的に類似のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けされる。

１つの代替的な実施形態において、結晶性形態Ｂは、７５．３、１９３．２および２５１．３℃（開始温度）での３つの吸熱を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、または２０～１００℃の２．２％の重量損失、同様に１００～２２５℃の４．３％の重量損失の熱重量分析（ＴＧＡ）、またはその両方により特徴付けされ、結晶性形態Ｂはまた、上述のもののうちのいずれかから選択される２Θ角度でのＸＲＰＤピークを含んでもよい。代替的に、結晶性形態Ｂは、図４と実質的に類似の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）または熱重量分析（ＴＧＡ）により特徴付けされ、結晶性形態Ｂは、上述のもののうちのいずれかから選択される２Θ角度でのＸＲＰＤピークを含んでもよい。

別の代替形態において、上述の実施形態に記載される結晶性形態Ｂは、少なくとも６０重量％の単結晶性形態、少なくとも７０重量％の単結晶性形態、少なくとも８０重量％の単結晶性形態、少なくとも９０重量％の単結晶性形態、少なくとも９５重量％の単結晶性形態、または少なくとも９９重量％の単結晶性形態である。

さらに別の代替形態において、上述の実施形態に記載される結晶性形態Ｂは、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、または少なくとも９９重量％の化学純度を有する。

また、以下の構造式によって表される化合物（Ｉ）のフマル酸塩も本明細書に提供され、

化合物（Ｉ）とフマル酸との間のモル比は、１：１である。

一態様において、化合物（Ｉ）のフマル酸塩は、結晶性形態である。態様の一実施形態において、化合物（Ｉ）のフマル酸塩は、無水である。１つの具体的な実施形態において、結晶性形態は、２Θ角度（±０．２°）１５．６°、１６．１°、１８．７°、および２５．２°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ｃである。別の具体的な実施形態において、結晶性形態Ｃは、２Θ角度（±０．２°）１５．６°、１６．１°、１８．７°、および２５．２°でのＸ線粉末回折ピーク、ならびに１１．５°、１８．２°、２１．３°、および２４．１°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの追加のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の具体的な実施形態において、結晶性形態Ｃは、２Θ角度（±０．２°）１１．５°、１５．６°、１６．１°、１８．２°、１８．７°、２１．３°、２４．１°、および２５．２°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の具体的な実施形態において、結晶性形態Ｃは、２Θ角度（±０．２°）８．５°、１１．５°、１５．６°、１６．１°、１７．８°、１８．２°、１８．７°、２１．０°、２１．３°、２４．１°、２５．２°、２７．８°、および２９．１°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の具体的な実施形態において、結晶性形態Ｃは、図５と実質的に類似のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けされる。

１つの代替的な具体的な実施形態において、結晶性形態Ｃは、２５２．４℃（開始温度）での鋭い吸熱を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、または２０～２００℃の１．３％の重量損失の熱重量分析（ＴＧＡ）、またはその両方により特徴付けされ、結晶性形態Ｃはまた、上述のもののうちのいずれかから選択される２Θ角度でのＸＲＰＤピークを含んでもよい。代替的に、結晶性形態Ｃは、図６と実質的に類似の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）または熱重量分析（ＴＧＡ）により特徴付けされ、結晶性形態Ｃは、上述のもののうちのいずれかから選択される２Θ角度でのＸＲＰＤピークを含んでもよい。

別の代替形態において、上述の具体的な実施形態に記載される結晶性形態Ｃは、少なくとも６０重量％の単結晶性形態、少なくとも７０重量％の単結晶性形態、少なくとも８０重量％の単結晶性形態、少なくとも９０重量％の単結晶性形態、少なくとも９５重量％の単結晶性形態、または少なくとも９９重量％の単結晶性形態である。

さらに別の代替形態において、上述の具体的な実施形態に記載される結晶性形態Ｃは、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、または少なくとも９９重量％の化学純度を有する。

また、以下の構造式によって表される化合物（Ｉ）のゲンチジン酸塩も本明細書に提供され、

化合物（Ｉ）とゲンチジン酸との間のモル比は、１：１である。

一態様において、化合物（Ｉ）のゲンチジン酸塩は、結晶性形態である。態様の一実施形態において、化合物（Ｉ）のゲンチジン酸塩は、無水である。１つの具体的な実施形態において、結晶性形態は、２Θ角度（±０．２°）１６．９°、２１．７°、２２．４°、および２３．９°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ｄである。別の具体的な実施形態において、結晶性形態Ｄは、２Θ角度（±０．２°）１６．９°、２１．７°、２２．４°、および２３．９°でのＸ線粉末回折ピーク、ならびに４．５°、１３．２°、１６．１°、および１８．１°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの追加のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の具体的な実施形態において、結晶性形態Ｄは、２Θ角度（±０．２°）４．５°、１３．２°、１６．１°、１６．９°、１８．１°、２１．７°、２２．４°、および２３．９°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の具体的な実施形態において、結晶性形態Ｄは、２Θ角度（±０．２°）４．５°、１３．２°、１３．６°、１６．１°、１６．９°、１８．１°、２１．７°、２２．４°、２３．０°、２３．９°、２７．１°、および２７．３°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の具体的な実施形態において、結晶性形態Ｄは、図７と実質的に類似のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けされる。

１つの代替的な具体的な実施形態において、結晶性形態Ｄは、１９１．３および２２５．１℃（開始温度）での２つの吸熱ならびに１９３．３℃（開始温度）での発熱を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、または２０～２１５℃の１．４％の重量損失の熱重量分析（ＴＧＡ）、またはその両方により特徴付けされ、結晶性形態Ｄはまた、上述のもののうちのいずれかから選択される２Θ角度でのＸＲＰＤピークを含んでもよい。代替的に、結晶性形態Ｄは、図８と実質的に類似の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）または熱重量分析（ＴＧＡ）により特徴付けされ、結晶性形態Ｄは、上述のもののうちのいずれかから選択される２Θ角度でのＸＲＰＤピークを含んでもよい。

別の代替形態において、上述の具体的な実施形態に記載される結晶性形態Ｄは、少なくとも６０重量％の単結晶性形態、少なくとも７０重量％の単結晶性形態、少なくとも８０重量％の単結晶性形態、少なくとも９０重量％の単結晶性形態、少なくとも９５重量％の単結晶性形態、または少なくとも９９重量％の単結晶性形態である。

さらに別の代替形態において、上述の具体的な実施形態に記載される結晶性形態Ｄは、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、または少なくとも９９重量％の化学純度を有する。

また、以下の構造式によって表される化合物（Ｉ）のゲンチジン酸塩も本明細書に提供され、

化合物（Ｉ）とゲンチジン酸との間のモル比は、１：１である。

一態様において、化合物（Ｉ）のゲンチジン酸塩は、結晶性形態である。１つの具体的な実施形態において、結晶性形態は、２Θ角度（±０．２°）１８．２°、２１．６°、２２．１°、および２２．７°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ｅである。別の具体的な実施形態において、結晶性形態Ｅは、２Θ角度（±０．２°）１８．２°、２１．６°、２２．１°、および２２．７°でのＸ線粉末回折ピーク、ならびに１３．５°、１６．５°、１８．０°、および２３．７°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの追加のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の具体的な実施形態において、結晶性形態Ｅは、２Θ角度（±０．２°）１３．５°、１６．５°、１８．０°、１８．２°、２１．６°、２２．１°、２２．７°、および２３．７°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の具体的な実施形態において、結晶性形態Ｅは、２Θ角度（±０．２°）１１．８°、１３．５°、１６．５°、１８．０°、１８．２°、２１．６°、２２．１°、２２．７°、２３．７°、２４．１°、２５．８°、および２７．３°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の具体的な実施形態において、結晶性形態Ｅは、図９と実質的に類似のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けされる。

１つの代替的な具体的な実施形態において、結晶性形態Ｅは、１９２．４℃（開始温度）での鋭い吸熱を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、または２０～１９０℃の２．６％の重量損失の熱重量分析（ＴＧＡ）、またはその両方により特徴付けされ、結晶性形態Ｅはまた、上述のもののうちのいずれかから選択される２Θ角度でのＸＲＰＤピークを含んでもよい。代替的に、結晶性形態Ｅは、図１０と実質的に類似の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）または熱重量分析（ＴＧＡ）により特徴付けされ、結晶性形態Ｅは、上述のもののうちのいずれかから選択される２Θ角度でのＸＲＰＤピークを含んでもよい。

別の代替形態において、上述の具体的な実施形態に記載される結晶性形態Ｅは、少なくとも６０重量％の単結晶性形態、少なくとも７０重量％の単結晶性形態、少なくとも８０重量％の単結晶性形態、少なくとも９０重量％の単結晶性形態、少なくとも９５重量％の単結晶性形態、または少なくとも９９重量％の単結晶性形態である。

さらに別の代替形態において、上述の具体的な実施形態に記載される結晶性形態Ｅは、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、または少なくとも９９重量％の化学純度を有する。

また、以下の構造式によって表される化合物（Ｉ）の塩酸塩も本明細書に提供され、

化合物（Ｉ）と塩酸との間のモル比は、１：１である。

一態様において、化合物（Ｉ）の塩酸塩は、結晶性形態である。１つの具体的な態様において、化合物（Ｉ）の塩酸塩は、溶媒和物である。さらに明記すると、化合物（Ｉ）の塩酸塩は、水和物である。一実施形態において、結晶性形態は、２Θ角度（±０．２°）１１．３°、１５．３°、１５．８°、および２３．４°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ｆである。別の具体的な実施形態において、結晶性形態Ｆは、２Θ角度（±０．２°）１１．３°、１５．３°、１５．８°、および２３．４°でのＸ線粉末回折ピーク、ならびに１８．０°、１９．０°、１９．９°、および２２．８°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの追加のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の実施形態において、結晶性形態Ｆは、２Θ角度（±０．２°）１１．３°、１５．３°、１５．８°、１８．０°、１９．０°、１９．９°、２２．８°、および２３．４°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の実施形態において、結晶性形態Ｆは、２Θ角度（±０．２°）１１．３°、１５．３°、１５．８°、１５．９°、１８．０°、１９．０°、１９．９°、２０．０°、２２．８°、２３．４°、２３．６°、２５．６°、および２７．７°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の実施形態において、結晶性形態Ｆは、図１１と実質的に類似のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けされる。

１つの代替的な実施形態において、結晶性形態Ｆは、１０５．７、２０３．７および２４７．９℃（開始温度）での３つの吸熱を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、または２０～７５℃の２．６％の重量損失、同様に７５～２００℃の０．５％の重量損失の熱重量分析（ＴＧＡ）、またはその両方により特徴付けされ、結晶性形態Ｆはまた、上述のもののうちのいずれかから選択される２Θ角度でのＸＲＰＤピークを含んでもよい。代替的に、結晶性形態Ｆは、図１２と実質的に類似の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）または熱重量分析（ＴＧＡ）により特徴付けされ、結晶性形態Ｆは、上述のもののうちのいずれかから選択される２Θ角度でのＸＲＰＤピークを含んでもよい。

別の代替形態において、上述の実施形態に記載される結晶性形態Ｆは、少なくとも６０重量％の単結晶性形態、少なくとも７０重量％の単結晶性形態、少なくとも８０重量％の単結晶性形態、少なくとも９０重量％の単結晶性形態、少なくとも９５重量％の単結晶性形態、または少なくとも９９重量％の単結晶性形態である。

さらに別の代替形態において、上述の実施形態に記載される結晶性形態Ｆは、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、または少なくとも９９重量％の化学純度を有する。

また、以下の構造式によって表される化合物（Ｉ）の塩酸塩も本明細書に提供され、

化合物（Ｉ）と塩酸との間のモル比は、１：１である。

一態様において、化合物（Ｉ）の塩酸塩は、結晶性形態である。態様の一実施形態において、化合物（Ｉ）の塩酸塩は、無水である。１つの具体的な実施形態において、結晶性形態は、２Θ角度（±０．２°）７．７°、１７．５°、２２．９°、および２５．７°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ｇである。別の具体的な実施形態において、結晶性形態Ｇは、２Θ角度（±０．２°）７．７°、１７．５°、２２．９°、および２５．７°でのＸ線粉末回折ピーク、ならびに１０．１°、１７．３°、２０．９°、および２５．２°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの追加のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の具体的な実施形態において、結晶性形態Ｇは、２Θ角度（±０．２°）７．７°、１０．１°、１７．３°、１７．５°、２０．９°、２２．９°、２５．２°、および２５．７°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の具体的な実施形態において、結晶性形態Ｇは、２Θ角度（±０．２°）５．６°、７．７°、１０．１°、１６．６°、１７．３°、１７．５°、１８．８°、２０．９°、２２．９°、２５．２°、および２５．７°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の具体的な実施形態において、結晶性形態Ｇは、図１３と実質的に類似のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けされる。

１つの代替的な具体的な実施形態において、結晶性形態Ｇは、２６３．９℃（開始温度）での鋭い吸熱を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、または２０～２００℃の１．１％の重量損失の熱重量分析（ＴＧＡ）、またはその両方により特徴付けされ、結晶性形態Ｇはまた、上述のもののうちのいずれかから選択される２Θ角度でのＸＲＰＤピークを含んでもよい。代替的に、結晶性形態Ｇは、図１４と実質的に類似の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）または熱重量分析（ＴＧＡ）により特徴付けされ、結晶性形態Ｇは、上述のもののうちのいずれかから選択される２Θ角度でのＸＲＰＤピークを含んでもよい。

別の代替形態において、上述の具体的な実施形態に記載される結晶性形態Ｇは、少なくとも６０重量％の単結晶性形態、少なくとも７０重量％の単結晶性形態、少なくとも８０重量％の単結晶性形態、少なくとも９０重量％の単結晶性形態、少なくとも９５重量％の単結晶性形態、または少なくとも９９重量％の単結晶性形態である。

さらに別の代替形態において、上述の具体的な実施形態に記載される結晶性形態Ｇは、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、または少なくとも９９重量％の化学純度を有する。

また、以下の構造式によって表される化合物（Ｉ）のマレイン酸塩も本明細書に提供され、

化合物（Ｉ）とマレイン酸との間のモル比は、１：１である。

一態様において、化合物（Ｉ）のマレイン酸塩は、結晶性形態である。態様の一実施形態において、化合物（Ｉ）のマレイン酸塩は、無水である。１つの具体的な実施形態において、結晶性形態は、２Θ角度（±０．２°）２１．４°、２１．６°、２４．５°、および２６．２°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ｈである。別の具体的な実施形態において、結晶性形態Ｈは、２Θ角度（±０．２°）２１．４°、２１．６°、２４．５°、および２６．２°でのＸ線粉末回折ピーク、ならびに１０．８°、１９．９°、２０．０°、および２０．８°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの追加のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の具体的な実施形態において、結晶性形態Ｈは、２Θ角度（±０．２°）１０．８°、１９．９°、２０．０°、２０．８°、２１．４°、２１．６°、２４．５°、および２６．２°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の具体的な実施形態において、結晶性形態Ｈは、２Θ角度（±０．２°）１０．８°、１５．８°、１６．５°、１８．３°、１９．４°、１９．９°、２０．０°、２０．８°、２１．４°、２１．６°、２４．５°、および２６．２°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の具体的な実施形態において、結晶性形態Ｈは、図１５と実質的に類似のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けされる。

１つの代替的な具体的な実施形態において、結晶性形態Ｈは、２００．４℃（開始温度）での鋭い吸熱を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、または２０～１９０℃の０．５％の重量損失の熱重量分析（ＴＧＡ）、またはその両方により特徴付けされ、結晶性形態Ｈはまた、上述のもののうちのいずれかから選択される２Θ角度でのＸＲＰＤピークを含んでもよい。代替的に、結晶性形態Ｈは、図１６と実質的に類似の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）または熱重量分析（ＴＧＡ）により特徴付けされ、結晶性形態Ｈは、上述のもののうちのいずれかから選択される２Θ角度でのＸＲＰＤピークを含んでもよい。

別の代替形態において、上述の具体的な実施形態に記載される結晶性形態Ｈは、少なくとも６０重量％の単結晶性形態、少なくとも７０重量％の単結晶性形態、少なくとも８０重量％の単結晶性形態、少なくとも９０重量％の単結晶性形態、少なくとも９５重量％の単結晶性形態、または少なくとも９９重量％の単結晶性形態である。

さらに別の代替形態において、上述の具体的な実施形態に記載される結晶性形態Ｈは、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、または少なくとも９９重量％の化学純度を有する。

また、以下の構造式によって表される化合物（Ｉ）のマロン酸塩も本明細書に提供され、

化合物（Ｉ）とマロン酸との間のモル比は、１：１である。

一態様において、化合物（Ｉ）のマロン酸塩は、結晶性形態である。態様の一実施形態において、化合物（Ｉ）のマロン酸塩は、無水である。１つの具体的な実施形態において、結晶性形態は、２Θ角度（±０．２°）２０．３°、２０．７°、２１．３°、および２５．１°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ｉである。別の具体的な実施形態において、結晶性形態Ｉは、２Θ角度（±０．２°）２０．３°、２０．７°、２１．３°、および２５．１°でのＸ線粉末回折ピーク、ならびに１２．１°、１７．０°、１８．２°、および２１．５°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの追加のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の具体的な実施形態において、結晶性形態Ｉは、２Θ角度（±０．２°）１２．１°、１７．０°、１８．２°、２０．３°、２０．７°、２１．３°、２１．５°、および２５．１°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の具体的な実施形態において、結晶性形態Ｉは、２Θ角度（±０．２°）１２．１°、１６．１°、１７．０°、１８．２°（二重項）、２０．３°、２０．７°、２１．３°、２１．５°、２２．０°、２３．４°、および２５．１°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の具体的な実施形態において、結晶性形態Ｉは、図１７と実質的に類似のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けされる。

１つの代替的な具体的な実施形態において、結晶性形態Ｉは、１７１．６℃（開始温度）での鋭い吸熱を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、または２０～１５０℃の１．３％の重量損失の熱重量分析（ＴＧＡ）、またはその両方により特徴付けされ、結晶性形態Ｉはまた、上述のもののうちのいずれかから選択される２Θ角度でのＸＲＰＤピークを含んでもよい。代替的に、結晶性形態Ｉは、図１８と実質的に類似の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）または熱重量分析（ＴＧＡ）により特徴付けされ、結晶性形態Ｉは、上述のもののうちのいずれかから選択される２Θ角度でのＸＲＰＤピークを含んでもよい。

別の代替形態において、上述の具体的な実施形態に記載される結晶性形態Ｉは、少なくとも６０重量％の単結晶性形態、少なくとも７０重量％の単結晶性形態、少なくとも８０重量％の単結晶性形態、少なくとも９０重量％の単結晶性形態、少なくとも９５重量％の単結晶性形態、または少なくとも９９重量％の単結晶性形態である。

さらに別の代替形態において、上述の具体的な実施形態に記載される結晶性形態Ｉは、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、または少なくとも９９重量％の化学純度を有する。

また、以下の構造式によって表される化合物（Ｉ）のリン酸塩も本明細書に提供され、

化合物（Ｉ）とリン酸との間のモル比は、１：１である。

一態様において、化合物（Ｉ）のリン酸塩は、結晶性形態である。１つの具体的な態様において、化合物（Ｉ）のリン酸塩は、溶媒和物である。さらに明記すると、化合物（Ｉ）のリン酸塩は、水和物である。一実施形態において、結晶性形態は、２Θ角度（±０．２°）１７．４°、２０．０°、２１．９°、および２２．１°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ｊである。別の実施形態において、結晶性形態Ｊは、２Θ角度（±０．２°）１７．４°、２０．０°、２１．９°、および２２．１°でのＸ線粉末回折ピーク、ならびに１２．８°、１４．２°、２２．５°、および２４．２°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの追加のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の実施形態において、結晶性形態Ｊは、２Θ角度（±０．２°）１２．８°、１４．２°、１７．４°、２０．０°、２１．９°、２２．１°、２２．５°、および２４．２°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の実施形態において、結晶性形態Ｊは、２Θ角度（±０．２°）１２．８°、１３．４°、１４．２°、１５．０°、１７．４°、２０．０°、２０．７°、２１．９°、２２．１°、２２．５°、２４．２°、および２４．７°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の実施形態において、結晶性形態Ｊは、図１９と実質的に類似のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けされる。

１つの代替的な実施形態において、結晶性形態Ｊは、６５．４、２０９．２および２２０．１℃（開始温度）での３つの吸熱を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、または２０～２００℃の２．３％の重量損失の熱重量分析（ＴＧＡ）、またはその両方により特徴付けされ、結晶性形態Ｊはまた、上述のもののうちのいずれかから選択される２Θ角度でのＸＲＰＤピークを含んでもよい。代替的に、結晶性形態Ｊは、図２０と実質的に類似の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）または熱重量分析（ＴＧＡ）により特徴付けされ、結晶性形態Ｊは、上述のもののうちのいずれかから選択される２Θ角度でのＸＲＰＤピークを含んでもよい。

別の代替形態において、上述の実施形態に記載される結晶性形態Ｊは、少なくとも６０重量％の単結晶性形態、少なくとも７０重量％の単結晶性形態、少なくとも８０重量％の単結晶性形態、少なくとも９０重量％の単結晶性形態、少なくとも９５重量％の単結晶性形態、または少なくとも９９重量％の単結晶性形態である。

さらに別の代替形態において、上述の実施形態に記載される結晶性形態Ｊは、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、または少なくとも９９重量％の化学純度を有する。

また、以下の構造式によって表される化合物（Ｉ）のリン酸塩も本明細書に提供され、

化合物（Ｉ）とリン酸との間のモル比は、１：１である。

一態様において、化合物（Ｉ）のリン酸塩は、結晶性形態である。態様の一実施形態において、化合物（Ｉ）のリン酸塩は、無水である。１つの具体的な実施形態において、結晶性形態は、２Θ角度（±０．２°）１３．４°、１５．４°、２０．３°、および２１．８°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ｋである。別の具体的な実施形態において、結晶性形態Ｋは、２Θ角度（±０．２°）１３．４°、１５．４°、２０．３°、および２１．８°でのＸ線粉末回折ピーク、ならびに１５．０°、１７．９°、２４．９°、および２７．６°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの追加のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の具体的な実施形態において、結晶性形態Ｋは、２Θ角度（±０．２°）１３．４°、１５．０°、１５．４°、１７．９°、２０．３°、２１．８°、２４．９°、および２７．６°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の具体的な実施形態において、結晶性形態Ｋは、２Θ角度（±０．２°）１２．６°、１２．９°、１３．４°、１５．０°、１５．４°、１６．４°、１７．９°、１８．７°、２０．３°、２１．８°、２４．９°、および２７．６°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の具体的な実施形態において、結晶性形態Ｋは、図２１と実質的に類似のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けされる。

１つの代替的な具体的な実施形態において、結晶性形態Ｋは、２２８．０℃（開始温度）での鋭い吸熱を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、または２０～２００℃の０．８％の重量損失の熱重量分析（ＴＧＡ）、またはその両方により特徴付けされ、結晶性形態Ｋはまた、上述のもののうちのいずれかから選択される２Θ角度でのＸＲＰＤピークを含んでもよい。代替的に、結晶性形態Ｋは、図２２と実質的に類似の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）または熱重量分析（ＴＧＡ）により特徴付けされ、結晶性形態Ｋは、上述のもののうちのいずれかから選択される２Θ角度でのＸＲＰＤピークを含んでもよい。

別の代替形態において、上述の具体的な実施形態に記載される結晶性形態Ｋは、少なくとも６０重量％の単結晶性形態、少なくとも７０重量％の単結晶性形態、少なくとも８０重量％の単結晶性形態、少なくとも９０重量％の単結晶性形態、少なくとも９５重量％の単結晶性形態、または少なくとも９９重量％の単結晶性形態である。

さらに別の代替形態において、上述の具体的な実施形態に記載される結晶性形態Ｋは、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、または少なくとも９９重量％の化学純度を有する。

また、以下の構造式によって表される化合物（Ｉ）の酒石酸塩も本明細書に提供され、

化合物（Ｉ）と酒石酸との間のモル比は、１：１である。

一態様において、化合物（Ｉ）の酒石酸塩は、結晶性形態である。１つの具体的な態様において、化合物（Ｉ）の酒石酸塩は、溶媒和物である。さらに明記すると、化合物（Ｉ）のリン酸塩は、水和物である。一実施形態において、結晶性形態は、２Θ角度（±０．２°）７．４°、１３．７°、１４．４°、および２２．７°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ｌである。別の実施形態において、結晶性形態Ｌは、２Θ角度（±０．２°）７．４°、１３．７°、１４．４°、および２２．７°でのＸ線粉末回折ピーク、ならびに１４．８°、２２．９°、２３．４°、および２７．７°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの追加のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の実施形態において、結晶性形態Ｌは、２Θ角度（±０．２°）７．４°、１３．７°、１４．４°、１４．８°、２２．７°、２２．９°、２３．４°、および２７．７°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の実施形態において、結晶性形態Ｌは、２Θ角度（±０．２°）７．４°、１３．２°、１３．７°、１４．４°、１４．８°、１７．０°、２０．０°、２１．５°、２２．２°、２２．７°、２２．９°、２３．４°、および２７．７°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の実施形態において、結晶性形態Ｌは、図２３と実質的に類似のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けされる。

１つの代替的な実施形態において、結晶性形態Ｌは、７７．２および１１２．２℃（開始温度）での２つの吸熱を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、または２０～１５０℃の８．２％の重量損失の熱重量分析（ＴＧＡ）、またはその両方により特徴付けされ、結晶性形態Ｌはまた、上述のもののうちのいずれかから選択される２Θ角度でのＸＲＰＤピークを含んでもよい。代替的に、結晶性形態Ｌは、図２４と実質的に類似の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）または熱重量分析（ＴＧＡ）により特徴付けされ、結晶性形態Ｌは、上述のもののうちのいずれかから選択される２Θ角度でのＸＲＰＤピークを含んでもよい。

別の代替形態において、上述の実施形態に記載される結晶性形態Ｌは、少なくとも６０重量％の単結晶性形態、少なくとも７０重量％の単結晶性形態、少なくとも８０重量％の単結晶性形態、少なくとも９０重量％の単結晶性形態、少なくとも９５重量％の単結晶性形態、または少なくとも９９重量％の単結晶性形態である。

さらに別の代替形態において、上述の実施形態に記載される結晶性形態Ｌは、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、または少なくとも９９重量％の化学純度を有する。

また、以下の構造式によって表される化合物（Ｉ）のトシル酸塩も本明細書に提供され、

化合物（Ｉ）とトシル酸（ｔｏｓｙｌｉｃ ａｃｉｄ）との間のモル比は、１：１である。

一態様において、化合物（Ｉ）のリン酸塩は、結晶性形態である。態様の一実施形態において、化合物（Ｉ）のリン酸塩は、無水である。１つの具体的な実施形態において、結晶性形態は、２Θ角度（±０．２°）１５．７°、１７．８°、２２．１°、および２４．５°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ｍである。別の具体的な実施形態において、結晶性形態Ｍは、２Θ角度（±０．２°）１５．７°、１７．８°、２２．１°、および２４．５°でのＸ線粉末回折ピーク、ならびに１２．９°、１５．９°、１８．８°、および２１．８°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの追加のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の具体的な実施形態において、結晶性形態Ｍは、２Θ角度（±０．２°）１２．９°、１５．７°、１５．９°、１７．８°、１８．８°、２１．８°、２２．１°、および２４．５°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の具体的な実施形態において、結晶性形態Ｍは、２Θ角度（±０．２°）１２．９°、１３．５°、１５．７°、１５．９°、１７．８°、１８．８°、１９．０°、１９．８°、２０．０°、２１．８°、２２．１°、および２４．５°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる。さらに別の具体的な実施形態において、結晶性形態Ｍは、図２５と実質的に類似のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けされる。

１つの代替的な具体的な実施形態において、結晶性形態Ｍは、１２２．４および１９５．２℃（開始温度）での２つの吸熱を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、または２０～１２５℃の１．３％の重量損失、同様に１２５～２００℃の０．２％の重量損失の熱重量分析（ＴＧＡ）、またはその両方により特徴付けされ、結晶性形態Ｍはまた、上述のもののうちのいずれかから選択される２Θ角度でのＸＲＰＤピークを含んでもよい。代替的に、結晶性形態Ｍは、図２６と実質的に類似の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）または熱重量分析（ＴＧＡ）により特徴付けされ、結晶性形態Ｍは、上述のもののうちのいずれかから選択される２Θ角度でのＸＲＰＤピークを含んでもよい。

別の代替形態において、上述の具体的な実施形態に記載される結晶性形態Ｍは、少なくとも６０重量％の単結晶性形態、少なくとも７０重量％の単結晶性形態、少なくとも８０重量％の単結晶性形態、少なくとも９０重量％の単結晶性形態、少なくとも９５重量％の単結晶性形態、または少なくとも９９重量％の単結晶性形態である。

さらに別の代替形態において、上述の具体的な実施形態に記載される結晶性形態Ｍは、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、または少なくとも９９重量％の化学純度を有する。

組成物および投与
開示される結晶性形態（例えば、結晶性形態Ａ）のうちの１つ以上を、薬学的に許容される担体と共に含む薬学的組成物が、本明細書に提供される。提供される組成物中の結晶性形態の量は、対象のＰＫＲを測定可能に調節するのに有効であるような量である。

本明細書に記載される薬学的組成物は、薬理学の分野で既知の任意の方法により調製することができる。一般に、かかる調製方法は、開示される結晶性形態（例えば、結晶性形態Ａ）のうちの１つ以上を担体および／または１つ以上の他の補助成分と会合させ、次いで、必要および／または所望の場合に、生成物を所望の単回または多回用量単位に成形および／または包装するステップを含む。

提供される薬学的組成物の製造に使用される薬学的に許容される担体は、不活性希釈剤、分散剤および／もしくは造粒剤、界面活性剤および／もしくは乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、潤滑剤、ならびに／または油を含む。ココアバターおよび坐剤ワックスなどの担体、着色剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、ならびに芳香剤も、組成物中に存在し得る。

例示的な希釈剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム乳糖、ショ糖、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、トウモロコシデンプン、粉砂糖、およびそれらの混合物を含む。

例示的な造粒剤および／または分散剤は、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、柑橘パルプ、寒天、ベントナイト、セルロース、および木製品、天然スポンジ、陽イオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニルピロリドン）（クロスポビドン）、ナトリウムカルボキシメチルデンプン（ナトリウムデンプングリコレート）、カルボキシメチルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（デンプン１５００）、微結晶性デンプン、水不溶性デンプン、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、ラウリル硫酸ナトリウム、四級アンモニウム化合物、およびそれらの混合物を含む。

例示的な界面活性剤および／または乳化剤は、天然乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、軟骨、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、ウール脂肪、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイド状粘土（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびＶｅｅｇｕｍ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、およびモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ２０）、ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ８０）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ（登録商標） ４０）、ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ（登録商標） ６０）、ソルビタントリステアレート（Ｓｐａｎ（登録商標） ６５）、モノオレイン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ（登録商標） ８０）、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート（Ｍｙｒｊ ４５）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート、およびＳｏｌｕｔｏｌ）、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標））、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ ３０））、ポリ（ビニル－ピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－６８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ－１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウム、および／またはそれらの混合物を含む。

例示的な結合剤は、デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびデンプンペースト）、ゼラチン、糖類（例えば、ショ糖、ブドウ糖、デキストロース、デキストリン、糖蜜、乳糖、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成ガム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワー（ｐａｎｗａｒ）ガム、ガティ（ｇｈａｔｔｉ）ガム、イサポール（ｉｓａｐｏｌ）殻の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニル－ピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、およびカラマツアラボガラクタン（ｌａｒｃｈ ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ））、アルギン酸、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、ならびに／またはそれらの混合物を含む。

例示的な防腐剤は、抗酸化剤、キレート剤、抗微生物防腐剤、抗真菌防腐剤、アルコール防腐剤、酸性防腐剤、および他の防腐剤を含む。特定の実施形態において、防腐剤は、抗酸化剤である。他の実施形態において、防腐剤は、キレート剤である。

例示的な抗酸化剤は、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムを含む。

例示的なキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびその塩および水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸二ナトリウムカルシウム、エデト酸二カリウムなど）、クエン酸およびその塩および水和物（例えば、クエン酸一水和物）、フマル酸およびその塩および水和物、リンゴ酸およびその塩および水和物、リン酸およびその塩および水和物、ならびに酒石酸およびその塩および水和物を含む。例示的な抗微生物防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミドウレア、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールを含む。

例示的な抗真菌防腐剤は、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸を含む。

例示的なアルコール防腐剤は、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸、およびフェニルエチルアルコールを含む。

例示的な酸性防腐剤は、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータカロチン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸を含む。

他の防腐剤は、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム（ｄｅｔｅｒｏｘｉｍｅ ｍｅｓｙｌａｔｅ）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ｂｕｔｙｌａｔｅｄ ｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｕｅｎｅｄ）（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Ｇｌｙｄａｎｔ Ｐｌｕｓ、Ｐｈｅｎｏｎｉｐ、メチルパラベン、Ｇｅｒｍａｌｌ １１５、Ｇｅｒｍａｂｅｎ ＩＩ、Ｎｅｏｌｏｎｅ、Ｋａｔｈｏｎ、およびＥｕｘｙｌを含む。

例示的な緩衝剤は、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ－グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張生理食塩水、リンガー溶液、エチルアルコール、およびそれらの混合物を含む。

例示的な潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、グリセリルベハネート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｂｅｈａｎａｔｅ）、硬化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびそれらの混合物を含む。

例示的な天然油は、アーモンド、キョウニン、アボカド、ババス、ベルガモット、クロフサスグリ種子、ルリジサ、カデ、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナウバ、キャスター、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラ肝臓、コーヒー、トウモロコシ、ワタ種子、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、亜麻仁、ゲラニオール、ひょうたん、ブドウ種子、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンディン、ラベンダー、レモン、リツェアクベバ（ｌｉｔｓｅａ ｃｕｂｅｂａ）、マカデミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴー種子、メドウフォーム（ｍｅａｄｏｗｆｏａｍ）種子、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パームカーネル、トウニン、ピーナッツ、ケシ種子、カボチャ種子、菜種、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、ビャクダン、サスクアナ（ｓａｓｑｕａｎａ）、セイボリー、シーバックソーン（ｓｅａ ｂｕｃｋｔｈｏｒｎ）、ゴマ、シアバター、シリコーン、ダイズ、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチバー、クルミ、およびコムギ胚芽油を含む。例示的な合成油は、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。

本明細書に記載される組成物は、経口的、非経口的、吸入スプレーにより、局所的、直腸的、経鼻的、口腔内、経粘膜的、または眼科用製剤で投与され得る。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、くも膜下腔内、肝内、病変内、および頭蓋内への注射または注入技術を含む。一態様において、本明細書で提供される薬学的組成物は、カプセル剤、錠剤、エマルション、ならびに水性懸濁剤、分散剤、および液剤を含むが、これらに限定されない、経口的に許容される剤形で経口的に投与される。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体は、乳糖およびトウモロコシデンプンを含む。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、典型的に添加される。カプセル形態での経口投与については、有用な希釈剤は、乳糖および乾燥トウモロコシデンプンを含む。水性懸濁剤および／またはエマルションが経口投与されるとき、有効成分は、油相において懸濁または溶解することができ、乳化剤および／または懸濁剤と組み合わせられる。所望の場合、特定の甘味剤および／または着香剤および／または着色剤を添加することができる。

担体材料と組み合わせて単一剤形の組成物を生成し得る、提供される結晶性形態の量は、治療される対象および特定の投与様式に応じて変化するであろう。例えば、任意の特定の対象に対する具体的な用量および治療計画は、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄率、薬物の組み合わせ、治療する医師の判断、および治療される特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存するであろう。組成物中の提供される結晶性形態の量は、組成物中の特定の形態（例えば、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭ）にも依存するであろう。一態様において、提供される組成物は、約０．００１～約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の化合物（Ｉ）と同等の用量（例えば、約０．５～約１００ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ））が、これらの組成物を受容する対象に投与され得るように製剤化され得る。代替的に、４～１２０時間に１ｍｇ／ｋｇおよび１０００ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ）と同等の用量も許容される。本明細書で使用する場合、用量は、特定の結晶性形態中の化合物（Ｉ）の量を指す。特定の結晶性形態の量は、化合物（Ｉ）の遊離塩基形態との同等性に基づいて計算されるであろう。

一態様において、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、約２ｍｇ～約３０００ｍｇの化合物（Ｉ）と同等の用量での投与のために製剤化される。特定の実施形態において、用量は、経口用量である。特定の実施形態において、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、約２ｍｇ～約３０００ｍｇの化合物（Ｉ）と同等に製剤化される。特定の実施形態において、開示される結晶性（例えば、結晶性形態Ａ）は、約５ｍｇ～約３５０ｍｇの化合物（Ｉ）と同等に製剤化される。特定の実施形態において、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、約５ｍｇ～約２００ｍｇの化合物（Ｉ）と同等に製剤化される。特定の実施形態において、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、約５ｍｇ～約１００ｍｇの化合物（Ｉ）と同等に製剤化される。特定の実施形態において、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、約５ｍｇの化合物（Ｉ）と同等に製剤化される。特定の実施形態において、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、約１０ｍｇの化合物（Ｉ）と同等に製剤化される。特定の実施形態において、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、約１５ｍｇの化合物（Ｉ）と同等に製剤化される。特定の実施形態において、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、約２０ｍｇの化合物（Ｉ）と同等に製剤化される。特定の２５ｍｇにおいて。特定の実施形態において、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、約３０ｍｇの化合物（Ｉ）と同等に製剤化される。特定の実施形態において、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、約４０ｍｇの化合物（Ｉ）と同等に製剤化される。特定の実施形態において、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、約４５ｍｇの化合物（Ｉ）と同等に製剤化される。特定の実施形態において、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、約５０ｍｇの化合物（Ｉ）と同等に製剤化される。特定の実施形態において、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、約６０ｍｇの化合物（Ｉ）と同等に製剤化される。特定の実施形態において、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、約７０ｍｇの化合物（Ｉ）と同等に製剤化される。特定の実施形態において、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、約８０ｍｇの化合物（Ｉ）と同等に製剤化される。特定の実施形態において、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、約９０ｍｇの化合物（Ｉ）と同等に製剤化される。特定の実施形態において、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、約１００ｍｇの化合物（Ｉ）と同等に製剤化される。特定の実施形態において、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、約１１０ｍｇの化合物（Ｉ）と同等に製剤化される。特定の実施形態において、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、約１２０ｍｇの化合物（Ｉ）と同等に製剤化される。

特定の実施形態において、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、１日あたり約２ｍｇ～約３０００ｍｇの化合物（Ｉ）と同等の用量での投与のために製剤化される。特定の実施形態において、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、１日あたり約５ｍｇ～約５００ｍｇの化合物（Ｉ）と同等の用量での投与のために製剤化される。特定の実施形態において、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、１日あたり約５ｍｇ～約２００ｍｇの化合物（Ｉ）と同等の用量での投与のために製剤化される。特定の実施形態において、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、１日あたり約５ｍｇの化合物（Ｉ）と同等の用量での投与のために製剤化される。特定の実施形態において、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、１日あたり約５ｍｇ～約１０ｍｇの化合物（Ｉ）と同等の用量での投与のために製剤化される。特定の実施形態において、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、１日あたり化合物（Ｉ）と同等の約１５ｍｇの用量での投与のために製剤化される。特定の実施形態において、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、１日あたり約２０ｍｇの化合物（Ｉ）と同等の用量での投与のために製剤化される。特定の実施形態において、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、１日あたり約２５ｍｇの化合物（Ｉ）と同等の用量での投与のために製剤化される。特定の実施形態において、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、１日あたり約３０ｍｇの化合物（Ｉ）と同等の用量での投与のために製剤化される。特定の実施形態において、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、１日あたり約３５ｍｇの化合物（Ｉ）と同等の用量での投与のために製剤化される。特定の実施形態において、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、１日あたり約４０ｍｇの化合物（Ｉ）と同等の用量での投与のために製剤化される。特定の実施形態において、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、１日あたり約４５ｍｇの化合物（Ｉ）と同等の用量での投与のために製剤化される。特定の実施形態において、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、１日あたり約５０ｍｇの化合物（Ｉ）と同等の用量での投与のために製剤化される。特定の実施形態において、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、１日あたり約６０ｍｇの化合物（Ｉ）と同等の用量での投与のために製剤化される。特定の実施形態において、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、１日あたり約７０ｍｇの化合物（Ｉ）と同等の用量での投与のために製剤化される。特定の実施形態において、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、１日あたり約８０ｍｇの化合物（Ｉ）と同等の用量での投与のために製剤化される。特定の実施形態において、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、１日あたり約９０ｍｇの化合物（Ｉ）と同等の用量での投与のために製剤化される。特定の実施形態において、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、１日あたり約１００ｍｇの化合物（Ｉ）と同等の用量での投与のために製剤化される。特定の実施形態において、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、１日あたり約１１０ｍｇの化合物（Ｉ）と同等の用量での投与のために製剤化される。特定の実施形態において、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、１日あたり約１２０ｍｇの化合物（Ｉ）と同等の用量での投与のために製剤化される。特定の実施形態において、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、１日あたり約１３０ｍｇの化合物（Ｉ）と同等の用量での投与のために製剤化される。特定の実施形態において、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、１日あたり約１４０ｍｇの化合物（Ｉ）と同等の用量での投与のために製剤化される。特定の実施形態において、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、１日あたり約１５０ｍｇの化合物（Ｉ）と同等の用量での投与のために製剤化される。投薬は、１日１回、２回、または３回であり得る。一態様において、例えば、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、１日あたり２回の約５ｍｇの化合物（Ｉ）と同等の用量での投与のために製剤化される。一態様において、例えば、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、１日あたり２回の約２０ｍｇの化合物（Ｉ）と同等の用量での投与のために製剤化される。一態様において、例えば、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、１日あたり２回の約５０ｍｇの化合物（Ｉ）と同等の用量での投与のために製剤化される。一態様において、例えば、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、１日あたり２回の約１００ｍｇの化合物（Ｉ）と同等の用量での投与のために製剤化される。一態様において、例えば、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、１日おきに１回の約５ｍｇの化合物（Ｉ）と同等の用量での投与のために製剤化される。一態様において、例えば、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、１日おきに１回の約２０ｍｇの化合物（Ｉ）と同等の用量での投与のために製剤化される。一態様において、例えば、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、１日おきに１回の約５０ｍｇの化合物（Ｉ）と同等の用量での投与のために製剤化される。一態様において、例えば、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、１日おきに１回の約１００ｍｇの化合物（Ｉ）と同等の用量での投与のために製剤化される。

一態様において、開示される形態（結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭ）は、薬学的に許容される担体と共に錠剤組成物として製剤化される。一態様において、担体は、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリルフマル酸ナトリウムのうちの１つ以上から選択される。一態様において、担体は、例えば、５０％ｗ／ｗ～７０％ｗ／ｗ（±２％）、５５％ｗ／ｗ～６５％ｗ／ｗ（±２％）、５８％ｗ／ｗ～６２％ｗ／ｗ（±２％）、５９％ｗ／ｗ（±２％）、６０％ｗ／ｗ（±２％）、６１％ｗ／ｗ（±２％）、６２％ｗ／ｗ（±２％）、６１％ｗ／ｗ、または６２％ｗ／ｗの量で存在する微結晶性セルロースである。別の態様において、担体は、例えば、１５％ｗ／ｗ（±２％）～３５％ｗ／ｗ（±２％）、２０％ｗ／ｗ（±２％）～３０％ｗ／ｗ（±２％）、２２％ｗ／ｗ（±２％）～２６％ｗ／ｗ（±２％）、２２％ｗ／ｗ（±２％）、２３％ｗ／ｗ（±２％）、２４％ｗ／ｗ（±２％）、または２３％ｗ／ｗの量で存在するマンニトールである。別の態様において、担体は、例えば、１％ｗ／ｗ～５％ｗ／ｗ（±２％）、２％ｗ／ｗ～４％ｗ／ｗ（±２％）、２％ｗ／ｗ（±２％）、３％ｗ／ｗ（±２％）、４％ｗ／ｗ（±２％）または３％ｗ／ｗの量で存在するクロスカルメロースナトリウムである。別の態様において、担体は、例えば、１％ｗ／ｗ～５％ｗ／ｗ（±２％）、２％ｗ／ｗ～４％ｗ／ｗ（±２％）、１％ｗ／ｗ（±２％）、２％ｗ／ｗ（±２％）、３％ｗ／ｗ（±２％）、または２％ｗ／ｗの量で存在するフマル酸ステアリルである。いくつかの実施形態において、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭは、約１～約２００ｍｇの化合物（Ｉ）と同等の量で錠剤組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、開示される結晶性形態（例えば、結晶性形態Ａ）は、約１～約１５０ｍｇの化合物（Ｉ）と同等の量で錠剤組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、開示される結晶性形態（例えば、結晶性形態Ａ）は、約１～約１００ｍｇの化合物（Ｉ）と同等の量で錠剤組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、開示される結晶性形態（例えば、結晶性形態Ａ）は、約５ｍｇの化合物（Ｉ）と同等の量で錠剤組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、開示される結晶性形態（例えば、結晶性形態Ａ）は、約２０ｍｇの化合物（Ｉ）と同等の量で錠剤組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、開示される結晶性形態（例えば、結晶性形態Ａ）は、約５０ｍｇの化合物（Ｉ）と同等の量で錠剤組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、開示される結晶性形態（例えば、結晶性形態Ａ）は、約７５ｍｇの化合物（Ｉ）と同等の量で錠剤組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、開示される結晶性形態（例えば、結晶性形態Ａ）は、約１００ｍｇの化合物（Ｉ）と同等の量で錠剤組成物中に存在する。

本明細書で使用される場合、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭの用量の量は、化合物（Ｉ）の遊離塩基形態との同等性に基づく。例えば、「約１．０ｍｇの化合物（Ｉ）と同等の量で組成物中に存在する結晶性形態Ａ」は、約１．１８ｍｇの結晶性形態Ａが、組成物中に存在し、約１．０ｍｇの遊離塩基化合物（Ｉ）と同等であることを意味する。

一態様において、錠剤組成物は、１０％ｗ／ｗ（±１％）の結晶性遊離塩基、６２％ｗ／ｗ（±２％）の微結晶性セルロース、２３％ｗ／ｗ（±２％）のマンニトール、３％ｗ／ｗ（±２％）のクロスカルメロースナトリウム、および２％ｗ／ｗ（±２％）のステアリルフマル酸を含む。

一態様において、錠剤組成物は、１１．７８％ｗ／ｗ（±１％）の結晶性形態Ａ、６２％ｗ／ｗ（±２％）の微結晶性セルロース、２３％ｗ／ｗ（±２％）のマンニトール、３％ｗ／ｗ（±２％）のクロスカルメロースナトリウム、および２％ｗ／ｗ（±２％）のステアリルフマル酸を含む。

治療の方法ならびに化合物および組成物の使用
一態様において、本明細書に記載される結晶性形態およびそれらの組成物は、ＰＫＲのアロステリック活性化因子であり、一般にＰＫＤの根本的な状態を治療するのに有用である。

したがって、ピルビン酸キナーゼ欠損症（ＰＫＤ）の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、もしくはＭ、またはその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法が、本明細書に提供される。また、ピルビン酸キナーゼ欠損症（ＰＫＤ）の治療を必要とする対象においてそれを行う際の使用のための、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、もしくはＭ、またはその薬学的組成物も、提供される。ピルビン酸キナーゼ欠損症（ＰＫＤ）を治療するための医薬品の製造における、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、もしくはＭ、またはその薬学的組成物の使用が、さらに提供される。ＰＫＤに関連する例示的な状態は、貧血、胆嚢結石、胆石、頻脈、血色素症、黄疸性強膜、脾腫、脚部潰瘍、黄疸、疲労、および息切れを含むが、これらに限定されない。本明細書に記載される場合、ＰＫＤは、ＰＫＲの欠損症である。特定の実施形態において、ＰＫＲの欠損は、ＰＫＲ変異と関連付けられる。

ピルビン酸キナーゼ欠損症（ＰＫＤ）は、生涯にわたる溶血性貧血を引き起こす解糖酵素症である。特定の実施形態において、ＰＫＤを有する対象は、ＰＫＬＲ遺伝子に少なくとも２つの変異体対立遺伝子を有する患者である。特定の実施形態において、ＰＫＤを有する対象は、ＰＫＬＲ遺伝子に少なくとも２つの変異体対立遺伝子を有する患者であり、少なくとも１つは、ミスセンス変異である。Ｃａｎｕ．ｅｔ．ａｌ，Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｌｌｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ２０１６，５７，ｐｐ．１００－１０９を参照されたい。特定の実施形態において、ＰＫＤを有する対象は、１０．０ｇ／ｄＬ以下のＨｂ濃度を有する。特定の実施形態において、ＰＫＤを有する対象は、定期的な輸血下にない（例えば、治療までの１２か月の期間に４回以下の輸血エピソードを有している）成人である。特定の実施形態において、ＰＫＤを有する対象は、輸血非依存性の（例えば、治療前の１２か月の期間に輸血された３単位以下のＲＢＣを有する）成人である。特定の実施形態において、ＰＫＤを有する対象は、定期的な輸血下にある（例えば、治療前の１２か月の期間に少なくとも４回の輸血エピソード（例えば、少なくとも６回の輸血エピソードを有している）成人である。特定の実施形態において、ＰＫＤを有する対象は、対象の生涯中に少なくとも５回の輸血エピソードの総数を有する。特定の実施形態において、ＰＫＤを有する対象は、対象の生涯中に少なくとも１０回の輸血エピソードの総数を有する。特定の実施形態において、ＰＫＤを有する対象は、対象の生涯中に少なくとも１５回の輸血エピソードの総数を有する。特定の実施形態において、ＰＫＤを有する対象は、対象の生涯中に少なくとも２０回の輸血エピソードの総数を有する。特定の実施形態において、ＰＫＤを有する対象は、対象の生涯中に少なくとも２５回の輸血エピソードの総数を有する。特定の実施形態において、ＰＫＤを有する対象は、対象の生涯中に少なくとも３０回の輸血エピソードの総数を有する。特定の実施形態において、ＰＫＤを有する対象は、対象の生涯中に少なくとも４０回の輸血エピソードの総数を有する。特定の実施形態において、ＰＫＤを有する対象は、対象の生涯中に少なくとも５０回の輸血エピソードの総数を有する。特定の実施形態において、ＰＫＤを有する対象は、対象の生涯中に少なくとも６０回の輸血エピソードの総数を有する。特定の実施形態において、ＰＫＤを有する対象は、対象の生涯中に少なくとも７０回の輸血エピソードの総数を有する。特定の実施形態において、ＰＫＤを有する対象は、Ｒ４７９Ｈ変異についてホモ接合性ではないか、またはＰＫＬＲ遺伝子に２つの非ミスセンス変異を有しない。特定の実施形態において、定期的な輸血下でＰＫＤを有する対象は、治療前に１２．０ｇ／ｄＬ以下（男性の場合）または１１．０ｇ／ｄＬ以下（女性の場合）のヘモグロビン（Ｈｂ）を有する。特定の実施形態において、定期的な輸血下でＰＫＤを有する対象は、平均して３週間に１回以下生じる輸血を有する。特定の実施形態において、ＰＫＤを有する対象は、治療前に毎日（例えば、少なくとも２１日間）少なくとも０．８ｍｇ（例えば、少なくとも１．０ｍｇ）の葉酸を受けている。特定の実施形態において、定期的な輸血下のＰＫＤを有する対象は、治療の５週間、１０週間、１５週間、２０週間、または２４週間、２８週間、または３２週間の間に、輸血負担の低減（例えば、輸血されたＲＢＣ単位数の少なくとも３３％の低減）を達成する。特定の実施形態において、定期的な輸血下になない（治療前の１２か月の期間に４回以下の輸血エピソードを有している、かつ／または治療前の３か月に輸血されていない）、ＰＫＤを有する対象は、治療前に性別に関係なく、１０．０ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン（Ｈｂ）を有する。特定の実施形態において、ＰＫＤを有する対象は、脾臓摘出を受けている。

特定の実施形態において、ＰＫＤを有する対象は、治療前のベースラインと比較して、治療後のＨｂ濃度において少なくとも１．０ｇ／ｄＬの増加のヘモグロビン応答を達成する。特定の実施形態において、ＰＫＤを有する対象は、治療前のベースラインからのＨｂ濃度において少なくとも１．５ｇ／ｄＬの増加のヘモグロビン応答を達成する。特定の実施形態において、ＰＫＤを有する対象は、治療前のベースラインからのＨｂ濃度において少なくとも２．０ｇ／ｄＬの増加のヘモグロビン応答を達成する。

一実施形態において、変異体ＰＫＲは、Ａ３１Ｖ，Ａ３６Ｇ，Ｇ３７Ｑ，Ｒ４０Ｗ，Ｒ４０Ｑ，Ｌ７３Ｐ，Ｓ８０Ｐ，Ｐ８２Ｈ，Ｒ８６Ｐ，Ｉ９０Ｎ，Ｔ９３Ｉ，Ｇ９５Ｒ，Ｍ１０７Ｔ，Ｇ１１１Ｒ，Ａ１１５Ｐ，Ｓ１２０Ｆ，Ｈ１２１Ｑ，Ｓ１３０Ｐ，Ｓ１３０Ｙ，Ｖ１３４Ｄ，Ｒ１３５Ｄ，Ａ１３７Ｔ，Ｇ１４３Ｓ，Ｉ１５３Ｔ，Ａ１５４Ｔ，Ｌ１５５Ｐ，Ｇ１５９Ｖ，Ｒ１６３Ｃ，Ｒ１６３Ｌ，Ｔ１６４Ｎ，Ｇ１６５Ｖ，Ｌ１６７Ｍ，Ｇ１６９Ｇ，Ｅ１７２Ｑ，Ｗ２０１Ｒ，Ｉ２１９Ｔ，Ａ２２１Ｙ，Ｄ２２１Ｎ，Ｇ２２２Ａ，Ｉ２２４Ｔ，Ｇ２３２Ｃ，Ｎ２５３Ｄ，Ｇ２６３Ｒ，Ｇ２６３Ｗ，Ｅ２６６Ｋ，Ｖ２６９Ｆ，Ｌ２７２Ｖ，Ｌ２７２Ｐ，Ｇ２７５Ｒ，Ｇ２７５Ｒ，Ｅ２７７Ｋ，Ｖ２８０Ｇ，Ｄ２８１Ｎ，Ｆ２８７Ｖ，Ｆ２８７Ｌ，Ｖ２８８Ｌ，Ｄ２９３Ｎ，Ｄ２９３Ｖ，Ａ２９５Ｉ，Ａ２９５Ｖ，Ｉ３１０Ｎ，Ｉ３１４Ｔ，Ｅ３１５Ｋ，Ｎ３１６Ｋ，Ｖ３２０Ｌ，Ｖ３２０Ｍ，Ｓ３３０Ｒ，Ｄ３３１Ｎ，Ｄ３３１Ｇ，Ｄ３３１Ｅ，Ｇ３３２Ｓ，Ｖ３３５Ｍ，Ａ３３６Ｓ，Ｒ３３７Ｗ，Ｒ３３７Ｐ，Ｒ３３７Ｑ，Ｄ３３９Ｎ，Ｄ３３９Ｑ，Ｇ３４１Ａ，Ｇ３４１Ｄ，Ｉ３４２Ｆ，Ｋ３４８Ｎ，Ａ３５２Ｄ，Ｉ３５７Ｔ，Ｇ３５８Ｒ，Ｇ３５８Ｅ，Ｒ３５９Ｃ，Ｒ３５９Ｈ，Ｃ３６０Ｙ，Ｎ３６１Ｄ，Ｇ３６４Ｄ，Ｋ３６５Ｍ，Ｖ３６８Ｆ，Ｔ３７１Ｉ，Ｌ３７４Ｐ，Ｓ３７６Ｉ，Ｔ３８４Ｍ，Ｒ３８５Ｗ，Ｒ３８５Ｋ，Ｅ３８７Ｇ，Ｄ３９０Ｎ，Ａ３９２Ｔ，Ｎ３９３Ｄ，Ｎ３９３Ｓ，Ｎ３９３Ｋ，Ａ３９４Ｓ，Ａ３９４Ｄ，Ａ３９４Ｖ，Ｖ３９５Ｌ，Ｄ３９７Ｖ，Ｇ３９８Ａ，Ｍ４０３Ｉ，Ｇ４０６Ｒ，Ｅ４０７Ｋ，Ｅ４０７Ｇ，Ｔ４０８Ｐ，Ｔ４０８Ａ，Ｔ４０８Ｉ，Ｋ４１０Ｅ，Ｇ４１１Ｓ，Ｇ４１１Ａ，Ｑ４２１Ｋ，Ａ４２３Ａ，Ａ４２３Ａ，Ｒ４２６Ｗ，Ｒ４２６Ｑ，Ｅ４２７Ａ，Ｅ４２７Ｎ，Ａ４３１Ｔ，Ｒ４４９Ｃ，Ｉ４５７Ｖ，Ｇ４５８Ｄ，Ａ４５９Ｖ，Ｖ４６０Ｍ，Ａ４６８Ｖ，Ａ４６８Ｇ，Ａ４７０Ｄ，Ｔ４７７Ａ，Ｒ４７９Ｃ，Ｒ４７９Ｈ，Ｓ４８５Ｆ，Ｒ４８６Ｗ，Ｒ４８６Ｌ，Ｒ４８８Ｑ，Ｒ４９０Ｗ，Ｉ４９４Ｔ，Ａ４９５Ｔ，Ａ４９５Ｖ，Ｒ４９８Ｃ，Ｒ４９８Ｈ，Ａ５０３Ｖ，Ｒ５０４Ｌ，Ｑ５０５Ｅ，Ｖ５０６Ｉ，Ｒ５１０Ｑ，Ｇ５１１Ｒ，Ｇ５１１Ｅ，Ｒ５１８Ｓ，Ｒ５３１Ｃ，Ｒ５３２Ｗ，Ｒ５３２Ｑ，Ｅ５３８Ｄ，Ｇ５４０Ｒ，Ｄ５５０Ｖ，Ｖ５５２Ｍ，Ｇ５５７Ａ，Ｒ５５９Ｇ，Ｒ５５９Ｐ，Ｎ５６６Ｋ，Ｍ５６８Ｖ，Ｒ５６９Ｑ，Ｒ５６９Ｌ，Ｑ５８Ｘ，Ｅ１７４Ｘ，Ｗ２０１Ｘ，Ｅ２４１Ｘ，Ｒ２７０Ｘ，Ｅ４４０Ｘ，Ｒ４８６Ｘ，Ｑ５０１Ｘ，Ｌ５０８Ｘ，Ｒ５１０Ｘ，Ｅ５３８Ｘ，Ｒ５５９Ｘ．からなる群から選択される。これらの変異は、Ｃａｎｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｌｌｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ２０１６，５７，ｐｐ．１００－１０９に記載される。一実施形態において、変異体ＰＫＲは、Ｇ３３２Ｓ、Ｇ３６４Ｄ、Ｔ３８４Ｍ、Ｋ４１０Ｅ、Ｒ４７９Ｈ、Ｒ４７９Ｋ、Ｒ４８６Ｗ、Ｒ５３２Ｗ、Ｒ５１０Ｑ、およびＲ４９０Ｗから選択される。特定の実施形態において、変異体ＰＫＲは、Ａ４６８Ｖ、Ａ４９５Ｖ、Ｉ９０Ｎ、Ｔ４０８Ｉ、およびＱ４２１Ｋ、およびＲ４９８Ｈから選択される。特定の実施形態において、変異体ＰＫＲは、Ｒ５３２Ｗ、Ｋ４１０Ｅ、またはＲ５１０Ｑである。特定の実施形態において、変異体ＰＫＲは、Ｒ５１０Ｑ、Ｒ４８６Ｗ、またはＲ４７９Ｈである。

他の態様において、溶血性貧血、鎌状赤血球症、サラセミア、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無ベータリポタンパク血症、バッセン・コルツヴァイク症候群、および発作性夜間ヘモグロビン尿症から選択される疾患の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、もしくはＭ、またはその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法が、提供される。また、対象において溶血性貧血、鎌状赤血球症、サラセミア、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無ベータリポタンパク血症、バッセン・コルツヴァイク症候群、および発作性夜間ヘモグロビン尿症から選択される疾患を治療する際の使用のための、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、もしくはＪ、Ｋ、Ｌ、もしくはＭ、またはその薬学的組成物も、提供される。溶血性貧血、鎌状赤血球症、サラセミア、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無ベータリポタンパク血症、バッセン・コルツヴァイク症候群、および発作性夜間ヘモグロビン尿症から選択される疾患の治療を必要とする対象においてそれを行うための医薬品の製造における、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、もしくはＭ、またはその薬学的組成物の使用が、さらに提供される。一態様において、治療される疾患は、溶血性貧血である。

他の態様において、サラセミア（例えば、ベータサラセミアまたは輸血非依存性サラセミア）の治療を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、もしくはＭ、またはその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法が、本明細書に提供される。また、サラセミア（例えば、ベータサラセミアまたは輸血非依存性サラセミア）を治療する際の使用のための、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、もしくはＭ、またはその薬学的組成物も、提供される。サラセミア（例えば、ベータサラセミアまたは輸血非依存性サラセミア）を治療するための医薬品の製造における、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、もしくはＭ、またはその薬学的組成物の使用が、さらに提供される。

特定の実施形態において、対象は、サラセミアを有する成人対象である。特定の実施形態において、対象は、βサラセミア中間体、Ｈｂ Ｅ βサラセミア、αサラセミア（Ｈｂ Ｈ疾患）、または１つ以上のα遺伝子の変異を伴うβサラセミアなどのサラセミアを有する。特定の実施形態において、対象は、ベータサラセミアまたは輸血非依存性サラセミアを有する。特定の実施形態において、対象は、ベータサラセミアまたは輸血非依存性サラセミアなどのサラセミアを有する成人男性対象である。特定の実施形態において、対象は、ベータサラセミアまたは輸血非依存性サラセミアなどのサラセミアを有する女性対象である。特定の実施形態において、対象は、ベータサラセミアまたは輸血非依存性サラセミアなどのサラセミアを有する成人女性対象である。特定の実施形態において、対象は、６．０ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン濃度を有する。特定の実施形態において、対象は、７．０ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン濃度を有する。特定の実施形態において、対象は、８．０ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン濃度を有する。特定の実施形態において、対象は、９．０ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン濃度を有する。特定の態様において、輸血非依存性サラセミアを有する対象は、サラセミアのＨｂ ＳまたはＨｂ Ｃ型の既知の病歴（例えば、過去に診断されている）を有していない。特定の実施形態において、「輸血非依存性」サラセミアという用語は、本明細書に記載される結晶性形態もしくは非結晶性形態の投与の最初の日までの２４週間の期間に輸血されるＲＢＣの４（例えば、５）単位以下を有し、かつ／または本明細書に記載される結晶性形態もしくは非結晶性形態の投与の初日よりの前の８週間にＲＢＣ輸血を有しないサラセミアを伴う対象を指す。

他の態様において、赤血球（ＲＢＣ）の寿命の増加を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、もしくはＭ、またはその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法が、本明細書に提供される。また、赤血球（ＲＢＣ）の寿命の増加を必要とする対象においてそれを行う際の使用のための、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、もしくはＭ、またはその薬学的組成物も、提供される。赤血球（ＲＢＣ）の寿命を増加させるための医薬品の製造における、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、もしくはＭ、またはその薬学的組成物の使用が、さらに提供される。一態様において、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、もしくはＭ、またはその薬学的組成物は、体外で全血または濃厚赤血球に直接的に追加される。

他の態様において、血中の２，３－ジホスホグリセリン酸レベルの制御を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、もしくはＭ、またはその薬学的組成物と血液を接触させることを含む、方法が、本明細書に提供される。また、血中の２，３－ジホスホグリセリン酸レベルの制御を必要とする対象においてそれを行う際の使用のための、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、もしくはＭ、またはその薬学的組成物も、提供される。血中の２，３－ジホスホグリセリン酸レベルを制御するための医薬品の製造における、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、もしくはＭ、またはその薬学的組成物の使用が、さらに提供される。

他の態様において、貧血の治療を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、もしくはＭ、またはその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法が、本明細書に提供される。また、貧血の治療を必要とする対象においてそれを行う際の使用のための、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、もしくはＭ、またはその薬学的組成物も、提供される。貧血を治療するための医薬品の製造における、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、もしくはＭ、またはその薬学的組成物の使用が、さらに提供される。一態様において、治療される貧血は、赤血球異常形成性貧血である。

特定の実施形態において、貧血は、先天性赤血球異常形成性貧血Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ型などの異常赤血球異常形成性貧血である。特定の実施形態において、貧血は、溶血性貧血である。特定の実施形態において、溶血性貧血は、ＰＫＤ、鎌状赤血球症、サラセミア（例えば、アルファまたはベータまたは輸血非依存性サラセミア）、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症）、発作性夜間ヘモグロビン尿症、無ベータ－リタンパク血症（ａｂｅｔａ－ｌｉｐｒｏｔｅｉｎｅｍｉａ）（バッセン・コルツヴァイク症候群）などの溶血性貧血の先天性および／または遺伝性形態である。特定の実施形態において、溶血性貧血は、自己免疫性溶血性貧血、薬物性溶血性貧血などの後天性溶血性貧血である。特定の実施形態において、溶血性貧血は、先天性赤血球新生紫斑病（Ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｃ Ｐｕｒｐｕｒａ）、ファンコニー、ダイアモンド・ブラックファンの貧血などの多系統疾患の一部としての貧血である。

本明細書で使用される場合、「貧血」という用語は、赤血球（ＲＢＣ）および／またはヘモグロビンの欠損を指す。本明細書において使用される場合、貧血は、例えば（これらに限定されないが）、小球性貧血、鉄欠乏性貧血、異常ヘモグロビン症、ヘム合成障害、グロビン合成障害、鉄芽球性貧血、正球性貧血、慢性疾患の貧血、再生不良性貧血、溶血性貧血、大球性貧血、巨赤芽球性貧血、悪性貧血、二形性貧血、未熟児貧血、ファンコニー貧血、遺伝性球状赤血球症、鎌状赤血球症、温式自己免疫溶血性貧血、寒冷凝集素溶血性貧血、大理石骨病、サラセミア、および骨髄異形成症候群の貧血などすべての型の臨床貧血を含む。

特定の実施形態において、貧血は、全血球計算で診断することができる。特定の実施形態において、貧血は、溶血の１つ以上のマーカーの測定値（例えば、ＲＢＣ数、ヘモグロビン、網状赤血球、分裂赤血球、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）、ハプトグロビン、ビリルビン、およびフェリチン）および／またはヘモジデリン尿の平均赤血球体積（ＭＣＶ）および／または赤血球分布幅（ＲＤＷ）に基づいて診断することができる。本発明の文脈において、個体が、所望のレベル未満のヘモグロビン（Ｈｂ）、例えば、１４ｇ／ｄＬ未満、より好ましくは１３ｇ／ｄＬ未満、より好ましくは１２ｇ／ｄＬ未満、より好ましくは１１ｇ／ｄＬ未満、または最も好ましくは１０ｇ／ｄＬ未満のＨｂ濃度を有する場合、貧血が存在する。

特定の実施形態において、本明細書に記載される有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、もしくはＭ、またはその薬学的組成物を投与することによる、対象においてヘモグロビンの量を増加させる方法が、本明細書に提供される。特定の実施形態において、サラセミアを有する対象においてヘモグロビンの量を増加させる方法であって、有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、もしくはＭ、またはその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法も、本明細書に提供される。ヘモグロビンの量を増加させる方法であって、輸血非依存性サラセミアを有する対象において、本明細書に記載される有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、もしくはＭ、またはその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法が、さらに提供される。特定の実施形態において、提供される方法は、対象のヘモグロビン濃度を増加させる。特定の実施形態において、提供される方法は、所望のレベル、例えば、１０ｇ／ｄＬ超、より好ましくは１１ｇ／ｄＬ超、より好ましくは１２ｇ／ｄＬ超、より好ましくは１３ｇ／ｄＬ超、または最も好ましくは１４ｇ／ｄＬ超にＨｂ濃度を増加させる。特定の実施形態において、提供される方法は、少なくとも約０．５ｇ／ｄＬ、Ｈｂ濃度を増加させる。特定の実施形態において、提供される方法は、少なくとも約１．０ｇ／ｄＬ、Ｈｂ濃度を増加させる。特定の実施形態において、提供される方法は、少なくとも約１．５ｇ／ｄＬ、Ｈｂ濃度を増加させる。特定の実施形態において、提供される方法は、少なくとも約２．０ｇ／ｄＬ、Ｈｂ濃度を増加させる。特定の実施形態において、提供される方法は、少なくとも約２．５ｇ／ｄＬ、Ｈｂ濃度を増加させる。特定の実施形態において、提供される方法は、少なくとも約３．０ｇ／ｄＬ、Ｈｂ濃度を増加させる。特定の実施形態において、提供される方法は、少なくとも約３．５ｇ／ｄＬ、Ｈｂ濃度を増加させる。特定の実施形態において、提供される方法は、少なくとも約４．０ｇ／ｄＬ、Ｈｂ濃度を増加させる。特定の実施形態において、提供される方法は、少なくとも約４．５ｇ／ｄＬ、Ｈｂ濃度を増加させる。特定の実施形態において、提供される方法は、少なくとも約５．０ｇ／ｄＬ、Ｈｂ濃度を増加させる。特定の実施形態において、提供される方法は、少なくとも約５．５ｇ／ｄＬ、Ｈｂ濃度を増加させる。特定の実施形態において、提供される方法は、少なくとも約６．０ｇ／ｄＬ、Ｈｂ濃度を増加させる。特定の実施形態において、Ｈｂ濃度の増加は、本明細書に記載される有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、もしくはＭ、またはその薬学的組成物を用いた治療の第１週目～第２０週目の間（例えば、第２週目～第１５週目の間、第３週目～第１５週目の間、および第４週目～第１２週目の間）の１回以上の評価でのベースラインから決定される。特定の実施形態において、提供される方法は、サラセミア（例えば、ベータサラセミアまたは輸血非依存性サラセミア）を有する女性対象において上述されるようにＨｂ濃度を増加させる。特定の実施形態において、提供される方法は、サラセミア（例えば、ベータサラセミアまたは輸血非依存性サラセミア）を有する女性対象において、Ｈｂ濃度をベースラインから約１２ｇ／ｄＬに増加させる。特定の実施形態において、提供される方法は、サラセミア（例えば、ベータサラセミアまたは輸血非依存性サラセミア）を有する男性対象において、上述されるようにＨｂ濃度を増加させる。特定の実施形態において、提供される方法は、サラセミア（例えば、ベータサラセミアまたは輸血非依存性サラセミア）を有する男性対象において、Ｈｂ濃度をベースラインから約１３ｇ／ｄＬに増加させる。

いくつかの態様において、溶血性貧血の治療を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、もしくはＭ、またはその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法が、本明細書に提供される。また、溶血性貧血の治療を必要とする対象においてそれを行う際の使用のための、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、もしくはＭ、またはその薬学的組成物も、提供される。溶血性貧血を治療するための医薬品の製造における、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、もしくはＭ、またはその薬学的組成物の使用が、さらに提供される。一態様において、治療される溶血性貧血は、遺伝性および／もしくは先天性溶血性貧血、後天性溶血性貧血、または多系統疾患の一部としての貧血である。

いくつかの態様において、鎌状赤血球症の治療を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、もしくはＭ、またはその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法が、本明細書に提供される。また、鎌状赤血球症の治療を必要とする対象においてそれを行う際の使用のための、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、もしくはＭ、またはその薬学的組成物も、提供される。鎌状赤血球症を治療するための医薬品の製造における、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、もしくはＭ、またはその薬学的組成物の使用が、さらに提供される。

いくつかの態様において、サラセミア、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無ベータリポタンパク血症、またはバッセン・コルツヴァイク症候群、鎌状赤血球症、発作性夜間ヘモグロビン尿症、後天性溶血性貧血、または慢性疾患の貧血の治療を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、もしくはＭ、またはその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法が、本明細書に提供される。また、サラセミア、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無ベータリポタンパク血症、またはバッセン・コルツヴァイク症候群、鎌状赤血球症、発作性夜間ヘモグロビン尿症、後天性溶血性貧血、または貧血の治療を必要とする対象においてそれを行う際の使用のための、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、もしくはＭ、またはその薬学的組成物も、提供される。サラセミア、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無ベータリポタンパク血症、またはバッセン・コルツヴァイク症候群、鎌状赤血球症、発作性夜間ヘモグロビン尿症、後天性溶血性貧血、または貧血を治療するための医薬品の製造における、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、もしくはＭ、またはその薬学的組成物の使用が、さらに提供される。

いくつかの態様において、赤血球の野生型または変異体ＰＫＲの活性化を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、もしくはＭ、またはその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法が、本明細書に提供される。また、赤血球の野生型または変異体ＰＫＲの活性化を必要とする対象においてそれを行う際の使用のための、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、もしくはＭ、またはその薬学的組成物も、提供される。赤血球の野生型または変異体ＰＫＲを活性化するための医薬品の製造における、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、もしくはＭ、またはその薬学的組成物の使用が、さらに提供される。

本明細書に記載の提供される結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭ、および薬学的組成物は、野生型と比較して低い活性を有するＰＫＲ変異体の活性化因子であり、したがって、本開示の方法に有用である。ＰＫＲにおけるこのような変異は、酵素活性（触媒効率）、制御特性（フルクトース二リン酸（ＦＢＰ）／ＡＴＰによる調節）、および／または酵素の熱安定性に影響を及ぼす可能性がある。このような変異の例は、Ｖａｌｅｎｔｉｎｉ ｅｔ ａｌ，ＪＢＣ ２００２に記載される。本明細書に記載の化合物によって活性化される変異体のいくつかの例は、Ｇ３３２Ｓ、Ｇ３６４Ｄ、Ｔ３８４Ｍ、Ｒ４７９Ｈ、Ｒ４７９Ｋ、Ｒ４８６Ｗ、Ｒ５３２Ｗ、Ｒ５１０Ｑ、およびＲ４９０Ｗを含む。理論に束縛されるものではないが、特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、ＦＢＰ非応答ＰＫＲ変異体を活性化すること、安定性が低下した変異体の熱安定性を回復すること、または障害のある変異体の触媒効率を回復することによって、ＰＫＲ変異体の活性に影響を及ぼす。ＰＫＲ変異体に対する本化合物の活性を活性化することは、実施例に記載の方法に従って試験されてもよい。本明細書に記載の化合物はまた、野生型ＰＫＲの活性化因子である。

特定の実施形態において、本明細書に記載の提供される結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭ、および薬学的組成物は、ＰＫＲのホスホエノールピルビン酸（ＰＥＰ）への親和性を増加させる。特定の実施形態において、本明細書に記載の提供される結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭ、および薬学的組成物は、ピルビン酸およびＡＴＰにＰＥＰおよびＡＤＰをカバーするＲＢＣの能力を回復する。

特定の実施形態において、ＰＫＤを有する対象において輸血頻度を低減する方法であって、本明細書に記載の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭ、および薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法が、本明細書に提供される。特定の実施態様において、結晶性形態Ａが投与される。特定の実施形態において、輸血頻度は、少なくとも１５週間にわたって輸血されるＲＢＣ単位の数において少なくとも５％低減される。特定の実施形態において、輸血頻度は、少なくとも１５週間にわたって輸血されるＲＢＣ単位の数において少なくとも１０％低減される。特定の実施形態において、輸血頻度は、少なくとも１５週間にわたって輸血されるＲＢＣ単位の数において少なくとも１５％低減される。特定の実施形態において、輸血頻度は、少なくとも１５週間にわたって輸血されるＲＢＣ単位の数において少なくとも２０％低減される。特定の実施形態において、輸血頻度は、少なくとも１５週間にわたって輸血されるＲＢＣ単位の数において少なくとも２５％低減される。特定の実施形態において、輸血頻度は、少なくとも１５週間にわたって輸血されるＲＢＣ単位の数において少なくとも３０％低減される。特定の実施形態において、輸血頻度は、少なくとも１５週間にわたって輸血されるＲＢＣ単位の数において少なくとも３５％低減される。特定の実施形態において、輸血頻度は、少なくとも２０週間にわたって輸血されるＲＢＣ単位の数において少なくとも４０％低減される。特定の実施形態において、輸血頻度は、少なくとも２０週間にわたって輸血されるＲＢＣ単位の数において少なくとも５％低減される。特定の実施形態において、輸血頻度は、少なくとも２０週間にわたって輸血されるＲＢＣ単位の数において少なくとも１０％低減される。特定の実施形態において、輸血頻度は、少なくとも２０週間にわたって輸血されるＲＢＣ単位の数において少なくとも１５％低減される。特定の実施形態において、輸血頻度は、少なくとも２０週間にわたって輸血されるＲＢＣ単位の数において少なくとも２０％低減される。特定の実施形態において、輸血頻度は、少なくとも２０週間にわたって輸血されるＲＢＣ単位の数において少なくとも２５％低減される。特定の実施形態において、輸血頻度は、少なくとも２０週間にわたって輸血されるＲＢＣ単位の数において少なくとも３０％低減される。特定の実施形態において、輸血頻度は、少なくとも２０週間にわたって輸血されるＲＢＣ単位の数において少なくとも３５％低減される。特定の実施形態において、輸血頻度は、少なくとも２０週間にわたって輸血されるＲＢＣ単位の数において少なくとも４０％低減される。

いくつかの態様において、対象を評価する方法が本明細書に提供され、方法は、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、もしくはＭ、またはその薬学的組成物を対象に投与することと、対象における結晶性形態もしくは非結晶性形態のレベル、２，３－ジホスホグリセリン酸（２，３－ＤＰＧ）のレベル、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）のレベル、またはＰＫＲの活性の値を取得することにより、対象を評価することと、を含む。いくつかの態様において、レベルの値は、結晶性形態または非結晶性形態の血漿濃度を分析することによって取得される。いくつかの態様において、２，３－ＤＰＧのレベルは、２，３－ＤＰＧの血中濃度を分析することによって取得される。いくつかの態様において、ＡＴＰのレベルは、ＡＴＰの血中濃度を分析することによって取得される。いくつかの態様において、ＰＫＲの活性は、血中の^１３Ｃ標識の血中濃度を分析することによって取得される。いくつかの態様において、分析は、体液の試料分析によって実行される。いくつかの態様において、体液は、血液である。いくつかの態様において、分析は、質量分析によって実行される。いくつかの態様において、分析は、ＬＣ－ＭＳによって実行される。

いくつかの態様において、対象を評価する方法が本明細書に提供され、方法は、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭ、あるいはその薬学的組成物を用いて治療されている対象における、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、もしくはＭ、またはその薬学的組成物のレベル、２，３－ＤＰＧのレベル、ＡＴＰのレベル、あるいはＰＫＲの活性の値を取得することにより、対象を評価することを含む。いくつかの態様において、取得することは、対象から試料を受け取ることを含む。いくつかの態様において、取得することは、値を別のパーティに伝達することを含む。いくつかの態様において、他のパーティは、結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、もしくはＭ、またはその薬学的組成物を投与したパーティである。

いくつかの態様において、対象を治療する方法が本明細書に提供され、方法は、治療有効量の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、もしくはＭ、またはその薬学的組成物を対象に投与することと、対象における結晶性形態もしくは非結晶性形態のレベル、２，３－ジホスホグリセリン酸（２，３－ＤＰＧ）のレベル、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）のレベル、またはＰＫＲの活性の値を取得することにより、対象を治療することと、を含む。

いくつかの態様において、有効量の開示される形態（結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｌ、もしくはＭ）は、本明細書の以下に記載されるものを含む様々な障害を治療、予防および／または診断するために、例えばインビトロもしくはエクスビボで培養中の細胞に、または例えば、インビボで対象に投与され得る。

一態様において、開示される形態（結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｌ、またはＭ）を含む、開示される組成物、治療の方法、およびそれらの使用は、葉酸の投与または使用をさらに含む。葉酸の投与または使用は、本明細書に記載の結晶性形態もしくは非結晶性形態の投与もしくは使用の前、最中、および／または後であり得る。しかしながら、一態様において、葉酸は、開示される形態（結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｌ、またはＭ）の前および／または同時に投与または使用される。したがって、一態様において、本明細書に記載される状態（例えば、ＰＫＤ、溶血性貧血、後天性溶血性貧血、および鎌状赤血球貧血などの貧血、サラセミア（例えば、ベータサラセミア、アルファサラセミア、輸血非依存性サラセミアなど）、鎌状赤血球症、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無ベータリポタンパク血症、バッセン・コルツヴァイク症候群、ならびに発作性夜間ヘモグロビン尿症）を治療する、ＲＢＣの寿命を増加させる、血中の２，３－ジホスホグリセリン酸レベルを制御する、赤血球の野生型または変異体ＰＫＲを活性化する、ヘモグロビンの量を増加させる、２，３－ジホスホグリセリン酸（２，３－ＤＰＧ）のレベル、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）のレベル、またはＰＫＲの活性を評価する、２，３－ジホスホグリセリン酸（２，３－ＤＰＧ）のレベル、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）のレベル、またはＰＫＲの活性を評価するための方法であって、それを必要とする対象において、有効な開示される形態（結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｌ、またはＭ）および葉酸を対象に投与することを含む、方法が、本明細書に提供される。

開示される形態（結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｌ、またはＭ）の前に葉酸が投与または使用される態様において、葉酸は、開示される形態の投与または使用の少なくとも５日前、少なくとも１０日前、少なくとも１５日前、少なくとも２０日前、または少なくとも２５日前に使用され得る。一態様において、葉酸は、開示される形態の投与または使用の少なくとも２０日前、少なくとも２１日前、少なくとも２２日前、少なくとも２３日前、少なくとも２４日前、または少なくとも２５日前に投与または使用される。別の態様において、葉酸は、開示される形態の投与または使用の少なくとも２１日前に投与される。別の態様において、葉酸は、開示される形態の投与または使用の１～３０日前に投与または使用される。別の態様において、葉酸は、開示される形態の投与または使用の５～２５日前に投与または使用される。別の態様において、葉酸は、開示される形態の投与または使用の１０～３０日前に投与または使用される。別の態様において、葉酸は、開示される形態の投与または使用の１０～２５日前に投与または使用される。別の態様において、葉酸は、開示される形態の投与または使用の１５～２５日前に投与または使用される。別の態様において、葉酸は、開示される形態の投与または使用の２０～２５日前に投与または使用される。

開示される形態で投与または使用される葉酸の具体的な量は、治療される対象および特定の投与様式に応じて変化するであろう。特定の態様において、葉酸の有効量は、毎日約０．１ｍｇ～約１０ｍｇである。特定の態様において、葉酸の有効量は、毎日少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、または１．０ｍｇである。一態様において、葉酸の有効量は、毎日少なくとも０．８ｍｇまたは毎日少なくとも１．０ｍｇである。

葉酸の量は、本明細書に記載の任意の量の開示される形態と組み合わせることように意図される。したがって、特定の態様において、本明細書に記載される状態（例えば、ＰＫＤ、溶血性貧血、後天性溶血性貧血、および鎌状赤血球貧血などの貧血、サラセミア（例えば、ベータサラセミア、アルファサラセミア、輸血非依存性サラセミアなど）、鎌状赤血球症、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無ベータリポタンパク血症、バッセン・コルツヴァイク症候群、および発作性夜間ヘモグロビン尿症）を治療する、ＲＢＣの寿命増加させる、血中の２，３－ジホスホグリセリン酸レベルを制御する、赤血球の野生型または変異体ＰＫＲを活性化する、ヘモグロビンの量を増加させる、２，３－ジホスホグリセリン酸（２，３－ＤＰＧ）のレベル、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）のレベル、またはＰＫＲの活性を評価する、２，３－ジホスホグリセリン酸（２，３－ＤＰＧ）のレベル、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）のレベル、またはＰＫＲの活性を評価するための方法であって、それを必要とする対象において、有効量の本明細書に記載の開示される形態（結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｌ、またはＭ）を対象に投与することを含む、方法が、本明細書に提供され、葉酸は、開示される形態の前および／または同時に（例えば、少なくとも２１日前）に投与され、開示される形態（例えば、形態Ａ）は、５、２０、または５０ｍｇ ＢＩＤの量で投与され、葉酸は、少なくとも０．８ｍｇ／日の量で投与される。

以下の実施例に示すように、結晶性および塩形態を、以下の一般的な手順に従って調製した。

化合物（Ｉ）セスキ水和物の結晶性ヘミ硫酸塩は、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０６２１９７号に明記される手順に従うことによって取得され、参照を容易にするために、本明細書では「出発物質」として定義される。国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０６２１９７号の「出発物質」についてのＸＲＰＤパターンおよびピークのリストを、それぞれ、図１および表２３に示す。

１．機器および方法の詳細
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）：
Ｒｉｇａｋｕ Ｓｍａｒｔ－Ｌａｂ Ｘ線回折システムを、線源Ｘ線ビームを使用する反射Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ形状について構成した。Ｘ線源は、４０ｋＶおよび４４ｍａで操作されたＣｕ Ｌｏｎｇ Ｆｉｎｅ Ｆｏｃｕｓ管であった。その源は、高い角度での狭い線から低角度での長方形へと変化する、試料における入射ビームプロファイルを提供した。ビーム調整スリットを線Ｘ線源上で使用して、最大ビームサイズが線に沿って１０ｍｍ未満であり、線に沿い、かつ線に対して正常である両方であることを保証した。Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ形状は、光学装置の焦点構成要素として作用する試料自体を有する受動分散および受容スリットによって制御される、パラフォーカス形状であった。Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ形状の固有解像度を、部分的に回折装置半径および使用される受容スリットの幅によって調節した。典型的には、Ｒｉｇａｋｕ Ｓｍａｒｔ－Ｌａｂを、０．１°２θ以下のピーク幅を与えるように操作した。Ｘ線ビームの軸方向の発散を、入射ビーム経路および回折ビーム経路の両方で５．０度のＳｏｌｌｅｒスリットによって制御した。

粉末試料を、低バックグラウンドＳｉホルダ中で、試料表面を試料ホルダの参照表面と平坦かつ水平に保つように、軽い手動圧力を使用して調製した。各試料を、０．０２°２θの有効なステップサイズで、毎分６°２θの連続スキャンを使用する２～４０°２θで分析した。

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣ分析を、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００機器を使用して実施した。機器温度較正を、インジウムを使用して実行した。ＤＳＣ細胞を、各分析中に毎分約５０ｍＬの窒素パージ下で保管した。試料を、標準的な圧着アルミニウムパンに入れ、毎分１０℃の速度で２５℃から３５０℃に加熱した。

熱重量（ＴＧ）分析
ＴＧ分析を、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０機器を使用して実施した。機器バランスをクラスＭの重りを使用して較正し、温度較正をアルメルを使用して実行した。窒素パージは、天秤で毎分約４０ｍＬかつ炉で毎分約６０ｍＬであった。各試料を、予め風袋詰めされた白金パンに入れ、毎分１０℃の速度で２０℃から３５０℃に加熱した。

ＨＰＬＣ分析
ＨＰＬＣ分析を、ＵＶ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ機器上で、以下の材料および動作パラメータを使用して実施した。

以下の勾配を使用した：

核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法
^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Ｐｕｒｄｕｅ ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙのＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔでＢｒｕｋｅｒ ＤＲＸ－５００分光計上で取得した。試料を、ＤＭＳＯ－ｄ_６中で材料を溶解することによって調製した。溶液を、濾過し、その後のスペクトル取得のために個々の５ｍｍのＮＭＲ管に置いた。ＤＲＸ－５００上で取得された温度制御された（２９８Ｋ）^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、４９９．８９ＭＨｚの観測周波数で動作する５ｍｍのクライオプローブを利用した。

２．塩スクリーン
出発物質を、結晶性塩を生成する試みにおいて、様々な条件下で様々な酸と混合した。９つの試料は、新しい相形成を示唆するＸＲＰＤパターンを呈することが見出された。すなわち、パターンは、出発物質または対応する酸から生じなかったピークを含んだ。これらの実験で使用された酸は、ベンゼンスルホン、フマル、ゲンチジン、塩酸、マレイン、マロン、リン酸、Ｌ－酒石酸、およびｐ－トルエンスルホンであった。スクリーニング条件およびＸＲＰＤパターンを、以下の表に要約する。形態Ａ～Ｍの特徴付けを、以下に示す。

３．化合物（Ｉ）の結晶性塩形態の調製および特徴付け
実施例１：結晶性ベシル酸塩形態Ａ
液体中の固体のスラリーからなる、７８．４ｍｇ（０．１７４ｍｍｏｌ）の出発物質、２７．７ｍｇ（０．１７５ｍｍｏｌ）のベシル酸、および１ｍＬのアセトニトリルの混合物を、周囲温度で３日間撹拌し、続いて遠心分離および液体相のデカントを行った。次に、固体を空気中で乾燥させて、ＸＲＰＤによって結晶性ベシル酸塩形態Ａとして特徴付けられた塩形態を得た。形態ＡについてのＸＲＰＤを図１によって示し、ピークのリストを表１に示す。ＴＧＡおよびＤＳＣの組み合わせを、図２によって示す。

実施例２：結晶性フマル酸塩形態Ｂ
液体中の固体のスラリーからなる、７６．０ｍｇ（０．１６９ｍｍｏｌ）の出発物質、２０．１ｍｇ（０．１７３ｍｍｏｌ）のフマル酸、および１ｍＬのアセトニトリルの混合物を、周囲温度で３日間撹拌し、続いて遠心分離および液体相のデカントを行った。次に、固体を空気中で乾燥させて、ＸＲＰＤによって結晶性フマル酸塩形態Ｂとして特徴付けられた塩形態を得た。形態ＢについてのＸＲＰＤを図３によって示し、ピークのリストを表２に示す。ＴＧＡおよびＤＳＣの組み合わせを、図４によって示す。

実施例３：結晶性フマル酸塩形態Ｃ
７７．９ｍｇ（０．１７３ｍｍｏｌ）の出発物質と２０．４ｍｇ（０．１７６ｍｍｏｌ）のフマル酸との混合物を、ＴＨＦとアセトンとの７ｍＬの混合物に溶解した。溶液を、冷凍庫（約－１５℃）中で３日間保管し、続いて遠心分離および液相のデカントを行った。次に、固体を空気中で乾燥させて、ＸＲＰＤによって結晶性フマル酸塩形態Ｃとして特徴付けられた塩形態を得た。形態ＣについてのＸＲＰＤを図５によって示し、ピークのリストを表３に示す。ＴＧＡおよびＤＳＣの組み合わせを、図６によって示す。

実施例４：結晶性ゲンチジン酸塩形態Ｄ
液体中の固体のスラリーからなる、７８．０ｍｇ（０．１７５ｍｍｏｌ）の出発物質、２６．７ｍｇ（０．１７３ｍｍｏｌ）のゲンチジン酸、および１ｍＬのアセトニトリルの混合物を、周囲温度で３日間撹拌し、続いて遠心分離および液体相のデカントを行った。次に、固体を空気中で乾燥させて、ＸＲＰＤによって結晶性ゲンチジン酸塩形態Ｄとして特徴付けられた塩形態を得た。形態ＤについてのＸＲＰＤを図７によって示し、ピークのリストを表４に示す。ＴＧＡおよびＤＳＣの組み合わせを、図８によって示す。

実施例５：結晶性ゲンチジン酸塩形態Ｅ
７６．０ｍｇ（０．１６９ｍｍｏｌ）の出発物質と２６．０ｍｇ（０．１６９ｍｍｏｌ）のゲンチジン酸との混合物を、ＴＨＦとアセトニトリルとの７ｍＬの混合物に溶解した。溶液を冷凍庫（約－１５℃）に６日間保管し、その間に結晶化が生じた。混合物を、冷凍庫から取り出し、すべての溶媒が蒸発するまで、周囲温度でキャップなしのバイアルに放置した。得られた固体塩を、ＸＲＰＤによって結晶性ゲンチジン酸塩形態Ｅとして特徴付けた。ｃ形態ＥのＸＲＰＤを図９によって示し、ピークのリストを表５に示す。ＴＧＡおよびＤＳＣの組み合わせを、図１０によって示す。

実施例６：結晶性塩酸塩形態Ｆ
液体中の固体のスラリーからなる、７８．７ｍｇ（０．１７５ｍｍｏｌ）の出発物質、１７．７ｍｇ（０．１８０ｍｍｏｌ）の３７％塩酸水溶液、および１ｍＬのアセトニトリルの混合物を、周囲温度で３日間撹拌し、続いて遠心分離および液体相のデカントを行った。次に、固体を空気中で乾燥させて、ＸＲＰＤによって結晶性塩酸塩形態Ｆとして特徴付けられた塩形態を得た。形態ＦについてのＸＲＰＤを図１１によって示し、ピークのリストを表６に示す。ＴＧＡおよびＤＳＣの組み合わせを、図１２によって示す。

実施例７：結晶性塩酸塩形態Ｇ
７５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の出発物質と１６．９ｍｇ（０．１７２ｍｍｏｌ）の３７％塩酸水溶液との混合物を、約４９ｍＬのアセトンに溶解した。溶液を冷凍庫（約－１５℃）に６日間保管し、その間に結晶化が生じた。混合物を、冷凍庫から取り出し、すべての溶媒が蒸発するまで、周囲温度でキャップなしのバイアルに放置した。得られた固体塩を、ＸＲＰＤによって結晶性塩酸塩形態Ｇとして特徴付けた。形態ＧについてのＸＲＰＤを図１３によって示し、ピークのリストを表７に示す。ＴＧＡおよびＤＳＣの組み合わせを、図１４によって示す。

実施例８：結晶性マレイン酸塩形態Ｈ
液体中の固体のスラリーからなる、７６．４ｍｇ（０．１７０ｍｍｏｌ）の出発物質、１９．８ｍｇ（０．１７１ｍｍｏｌ）のマレイン酸、および１ｍＬのアセトニトリルの混合物を、周囲温度で３日間撹拌し、続いて遠心分離および液体相のデカントを行った。次に、固体を空気中で乾燥させて、ＸＲＰＤによって結晶性マレイン酸塩形態Ｈとして特徴付けられた塩形態を得た。形態ＨについてのＸＲＰＤを図１５によって示し、ピークのリストを表８に示す。ＴＧＡおよびＤＳＣの組み合わせを、図１６によって示す。

実施例９：結晶性マロン酸塩形態Ｉ
液体中の固体のスラリーからなる、７７．２ｍｇ（０．１７１ｍｍｏｌ）の出発物質、１８．１ｍｇ（０．１７４ｍｍｏｌ）のマロン酸、および１ｍＬのアセトニトリルの混合物を、周囲温度で３日間撹拌し、続いて遠心分離および液体相のデカントを行った。次に、固体を空気中で乾燥させて、ＸＲＰＤによって結晶性マロン酸塩形態Ｉとして特徴付けられた塩形態を得た。形態ＩについてのＸＲＰＤを図１７によって示し、ピークのリストを表９に示す。ＴＧＡおよびＤＳＣの組み合わせを、図１８によって示す。

実施例１０：結晶性リン酸塩形態Ｊ
液体中の固体のスラリーからなる、７５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の出発物質、１９．７ｍｇ（０．１７１ｍｍｏｌ）の８５％リン酸水溶液、および約４９ｍＬのアセトンの混合物を、周囲温度で３日間撹拌し、続いて遠心分離および液体相のデカントを行った。次に、固体を空気中で乾燥させて、ＸＲＰＤによって結晶性リン酸塩形態Ｊとして特徴付けられた塩形態を得た。形態ＪについてのＸＲＰＤを図１９によって示し、ピークのリストを表１０に示す。ＴＧＡおよびＤＳＣの組み合わせを、図２０によって示す。

実施例１１：結晶性リン酸塩形態Ｋ
液体中の固体のスラリーからなる、７７．３ｍｇ（０．１７２ｍｍｏｌ）の出発物質、２０．１ｍｇ（０．１７４ｍｍｏｌ）の８５％リン酸水溶液、および約６ｍＬのＴＨＦの混合物を、周囲温度で３日間撹拌し、続いて遠心分離および液体相のデカントを行った。次に、固体を空気中で乾燥させて、ＸＲＰＤによって結晶性リン酸塩形態Ｋとして特徴付けられた塩形態を得た。形態ＫについてのＸＲＰＤを図２１によって示し、ピークのリストを表１１に示す。ＴＧＡおよびＤＳＣの組み合わせを、図２２によって示す。

実施例１２：結晶性酒石酸塩形態Ｌ
７７．８ｍｇ（０．１７３ｍｍｏｌ）の出発物質と２５．９ｍｇ（０．１７３ｍｍｏｌ）のＬ－酒石酸との混合物を、約４９ｍＬのアセトンに溶解した。溶液を冷凍庫（約－１５℃）に７日間保管し、その間結晶化は生じなかった。溶液を、冷凍庫から取り出し、すべての溶媒が蒸発するまで、周囲温度でキャップなしのバイアルに放置した。得られた固体塩を、ＸＲＰＤによって結晶性酒石酸塩形態Ｌとして特徴付けた。形態ＬについてのＸＲＰＤを図２３によって示し、ピークのリストを表１２に示す。ＴＧＡおよびＤＳＣの組み合わせを、図２４によって示す。

実施例１３：結晶性トシル酸塩形態Ｍ
液体中の固体のスラリーからなる、７５．６ｍｇ（０．１６８ｍｍｏｌ）の出発物質、３２．３ｍｇ（０．１８８ｍｍｏｌ）のトシル酸、および約６ｍＬのＴＨＦの混合物を、周囲温度で３日間撹拌し、続いて遠心分離および液体相のデカントを行った。次に、固体を空気中で乾燥させて、ＸＲＰＤによって結晶性トシル酸塩形態Ｍとして特徴付けられた塩形態を得た。形態ＭについてのＸＲＰＤを図２５によって示し、ピークのリストを表１３に示す。ＴＧＡおよびＤＳＣの組み合わせを、図２６によって示す。

実施例１４：結晶性塩形態の純度および安定性
実施例１～１３に記載される手順に従って調製された結晶性塩形態Ａ～Ｍの各々について、ＨＰＬＣにより分析された化学純度、およびＸＲＰＤによる結晶性安定性を、表１４に要約する。要約すると、これらの塩形態はすべて、９９％よりも高い化学純度を生じた。塩形態（形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、およびＭ）の大部分は、７日間の期間後、高温および相対湿度（例えば、４０℃／７５％ＲＨ）でそれらの元の形態を維持した。

いくつもの実施形態が記載されているが、本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲により定義されるものであり、例として表されている具体的な実施形態により定義されるものではない。本出願全体を通して引用されたすべての参照（文献参照、発行された特許、公開された特許出願、および同時係属特許出願を含む）の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に明示的に組み込まれる。別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者に一般的に既知の意味を与えられている。

Claims (113)

1. 以下の構造式によって表される化合物（Ｉ）のベシル酸塩であって、
   

   

   化合物（Ｉ）とベシル酸との間のモル比が１：１である、ベシル酸塩。
2. 前記ベシル酸塩が、結晶性形態である、請求項１に記載のベシル酸塩。
3. 前記ベシル酸塩が、無水である、請求項２に記載のベシル酸塩。
4. 前記結晶性形態が、２Θ角度（±０．２°）１５．４°、１５．９°、２１．３°、および２３．３°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ａである、請求項３に記載のベシル酸塩。
5. 結晶性形態Ａが、２Θ角度（±０．２°）１５．４°、１５．９°、２１．３°、および２３．３°でのＸ線粉末回折ピーク、ならびに１８．４°、１９．０°、２０．７°、および２４．５°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの追加のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項４に記載のベシル酸塩。
6. 結晶性形態Ａが、２Θ角度（±０．２°）１５．４°、１５．９°、１８．４°、１９．０°、２０．７°、２１．３°、２３．３°、および２４．５°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項５に記載のベシル酸塩。
7. 結晶性形態Ａが、２Θ角度（±０．２°）１２．７°、１４．５°、１５．４°、１５．９°、１８．４°、１９．０°、２０．７°、２１．３°、２３．３°、２３．６°、２４．１°、および２４．５°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項６に記載のベシル酸塩。
8. 結晶性形態Ａが、図１と実質的に類似のＸＲＰＤにより特徴付けされる、請求項７に記載のベシル酸塩。
9. 以下の構造式によって表される化合物（Ｉ）のフマル酸塩であって、
   

   

   化合物（Ｉ）とフマル酸との間のモル比が１：１である、フマル酸塩。
10. 前記フマル酸塩が、結晶性形態である、請求項９に記載のフマル酸塩。
11. 前記フマル酸塩が、溶媒和物である、請求項１０に記載のフマル酸塩。
12. 前記フマル酸塩が、水和物である、請求項１１に記載のフマル酸塩。
13. 前記フマル酸塩が、無水である、請求項１０に記載のフマル酸塩。
14. 前記結晶性形態が、２Θ角度（±０．２°）１７．８°、２４．７°、２５．０°、および３３．１°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ｂである、請求項１０に記載のフマル酸塩。
15. 結晶性形態Ｂが、２Θ角度（±０．２°）１７．８°、２４．７°、２５．０°、および３３．１°でのＸ線粉末回折ピーク、ならびに４．１°、８．２°、１４．８°、および２１．３°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの追加のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項１４に記載のフマル酸塩。
16. 結晶性形態Ｂが、２Θ角度（±０．２°）４．１°、８．２°、１４．８°、１７．８°、２１．３°、２４．７°、２５．０°、および３３．１°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項１５に記載のフマル酸塩。
17. 結晶性形態Ｂが、２Θ角度（±０．２°）４．１°、８．２°、１０．８°、１４．８°、１５．３°、１７．８°、２０．５°、２１．３°、２１．７°、２４．７°、２５．０°、および３３．１°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項１６に記載のフマル酸塩。
18. 結晶性形態Ｂが、図３と実質的に類似のＸＲＰＤにより特徴付けされる、請求項１７に記載のフマル酸塩。
19. 前記結晶性形態が、２Θ角度（±０．２°）１５．６°、１６．１°、１８．７°、および２５．２°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ｃである、請求項１３に記載のフマル酸塩。
20. 結晶性形態Ｃが、２Θ角度（±０．２°）１５．６°、１６．１°、１８．７°、および２５．２°でのＸ線粉末回折ピーク、ならびに１１．５°、１８．２°、２１．３°、および２４．１°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの追加のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項１９に記載のフマル酸塩。
21. 結晶性形態Ｃが、２Θ角度（±０．２°）１１．５°、１５．６°、１６．１°、１８．２°、１８．７°、２１．３°、２４．１°、および２５．２°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項２０に記載のフマル酸塩。
22. 結晶性形態Ｃが、２Θ角度（±０．２°）８．５°、１１．５°、１５．６°、１６．１°、１７．８°、１８．２°、１８．７°、２１．０°、２１．３°、２４．１°、２５．２°、２７．８°、および２９．１°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項２１に記載のフマル酸塩。
23. 結晶性形態Ｃが、図５と実質的に類似のＸＲＰＤにより特徴付けされる、請求項２２に記載のフマル酸塩。
24. 以下の構造式によって表される化合物（Ｉ）のゲンチジン酸塩であって、
    

    

    化合物（Ｉ）とゲンチジン酸との間のモル比が１：１である、ゲンチジン酸塩。
25. 前記ゲンチジン酸塩が、結晶性形態である、請求項２４に記載のゲンチジン酸塩。
26. 前記ゲンチジン酸塩が、無水である、請求項２５に記載のゲンチジン酸塩。
27. 前記結晶性形態が、２Θ角度（±０．２°）１６．９°、２１．７°、２２．４°、および２３．９°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ｄである、請求項２６に記載のゲンチジン酸塩。
28. 結晶性形態Ｄが、２Θ角度（±０．２°）１６．９°、２１．７°、２２．４°、および２３．９°でのＸ線粉末回折ピーク、ならびに４．５°、１３．２°、１６．１°、および１８．１°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの追加のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項２７に記載のゲンチジン酸塩。
29. 結晶性形態Ｄが、２Θ角度（±０．２°）４．５°、１３．２°、１６．１°、１６．９°、１８．１°、２１．７°、２２．４°、および２３．９°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項２８に記載のゲンチジン酸塩。
30. 結晶性形態Ｄが、２Θ角度（±０．２°）４．５°、１３．２°、１３．６°、１６．１°、１６．９°、１８．１°、２１．７°、２２．４°、２３．０°、２３．９°、２７．１°、および２７．３°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項２９に記載のゲンチジン酸塩。
31. 結晶性形態Ｄが、図７と実質的に類似のＸＲＰＤにより特徴付けされる、請求項３０に記載のゲンチジン酸塩。
32. 前記結晶性形態が、２Θ角度（±０．２°）１８．２°、２１．６°、２２．１°、および２２．７°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ｅである、請求項２５に記載のゲンチジン酸塩。
33. 結晶性形態Ｅが、２Θ角度（±０．２°）１８．２°、２１．６°、２２．１°、および２２．７°でのＸ線粉末回折ピーク、ならびに１３．５°、１６．５°、１８．０°、および２３．７°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの追加のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項３２に記載のゲンチジン酸塩。
34. 結晶性形態Ｅが、２Θ角度（±０．２°）１３．５°、１６．５°、１８．０°、１８．２°、２１．６°、２２．１°、２２．７°、および２３．７°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項３３に記載のゲンチジン酸塩。
35. 結晶性形態Ｅが、２Θ角度（±０．２°）１１．８°、１３．５°、１６．５°、１８．０°、１８．２°、２１．６°、２２．１°、２２．７°、２３．７°、２４．１°、２５．８°、および２７．３°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項３４に記載のゲンチジン酸塩。
36. 結晶性形態Ｅが、図９と実質的に類似のＸＲＰＤにより特徴付けされる、請求項３５に記載のゲンチジン酸塩。
37. 以下の構造式によって表される化合物（Ｉ）の塩酸塩であって、
    

    

    化合物（Ｉ）と塩酸との間のモル比が１：１である、塩酸塩。
38. 前記塩酸塩が、結晶性形態である、請求項３７に記載の塩酸塩。
39. 前記塩酸塩が、溶媒和物である、請求項３８に記載の塩酸塩。
40. 前記塩酸塩が、水和物である、請求項３９に記載の塩酸塩。
41. 前記塩酸塩が、無水である、請求項３８に記載の塩酸塩。
42. 前記結晶性形態が、２Θ角度（±０．２°）１１．３°、１５．３°、１５．８°、および２３．４°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ｆである、請求項３８に記載の塩酸塩。
43. 結晶性形態Ｆが、２Θ角度（±０．２°）１１．３°、１５．３°、１５．８°、および２３．４°でのＸ線粉末回折ピーク、ならびに１８．０°、１９．０°、１９．９°、および２２．８°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの追加のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項４２に記載の塩酸塩。
44. 結晶性形態Ｆが、２Θ角度（±０．２°）１１．３°、１５．３°、１５．８°、１８．０°、１９．０°、１９．９°、２２．８°、および２３．４°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項４３に記載の塩酸塩。
45. 結晶性形態Ｆが、２Θ角度（±０．２°）１１．３°、１５．３°、１５．８°、１５．９°、１８．０°、１９．０°、１９．９°、２０．０°、２２．８°、２３．４°、２３．６°、２５．６°、および２７．７°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項４４に記載の塩酸塩。
46. 結晶性形態Ｆが、図１１と実質的に類似のＸＲＰＤにより特徴付けされる、請求項４５に記載の塩酸塩。
47. 前記結晶性形態が、２Θ角度（±０．２°）７．７°、１７．５°、２２．９°、および２５．７°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ｇである、請求項４１に記載の塩酸塩。
48. 結晶性形態Ｇが、２Θ角度（±０．２°）７．７°、１７．５°、２２．９°、および２５．７°でのＸ線粉末回折ピーク、ならびに１０．１°、１７．３°、２０．９°、および２５．２°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの追加のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項４７に記載の塩酸塩。
49. 結晶性形態Ｇが、２Θ角度（±０．２°）７．７°、１０．１°、１７．３°、１７．５°、２０．９°、２２．９°、２５．２°、および２５．７°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項４８に記載の塩酸塩。
50. 結晶性形態Ｇが、２Θ角度（±０．２°）５．６°、７．７°、１０．１°、１６．６°、１７．３°、１７．５°、１８．８°、２０．９°、２２．９°、２５．２°、および２５．７°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項４９に記載の塩酸塩。
51. 結晶性形態Ｇが、図１３と実質的に類似のＸＲＰＤにより特徴付けされる、請求項５０に記載の塩酸塩。
52. 以下の構造式によって表される化合物（Ｉ）のマレイン酸塩であって、
    

    

    化合物（Ｉ）とマレイン酸との間のモル比が１：１である、マレイン酸塩。
53. 前記マレイン酸塩が、結晶性形態である、請求項５２に記載のマレイン酸塩。
54. 前記マレイン酸塩が、無水である、請求項５３に記載のマレイン酸塩。
55. 前記結晶性形態が、２Θ角度（±０．２°）２１．４°、２１．６°、２４．５°、および２６．２°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ｈである、請求項５４に記載のマレイン酸塩。
56. 結晶性形態Ｈが、２Θ角度（±０．２°）２１．４°、２１．６°、２４．５°、および２６．２°でのＸ線粉末回折ピーク、ならびに１０．８°、１９．９°、２０．０°、および２０．８°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの追加のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項５５に記載のマレイン酸塩。
57. 結晶性形態Ｈが、２Θ角度（±０．２°）１０．８°、１９．９°、２０．０°、２０．８°、２１．４°、２１．６°、２４．５°、および２６．２°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項５６に記載のマレイン酸塩。
58. 結晶性形態Ｈが、２Θ角度（±０．２°）１０．８°、１５．８°、１６．５°、１８．３°、１９．４°、１９．９°、２０．０°、２０．８°、２１．４°、２１．６°、２４．５°、および２６．２°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項５７に記載のマレイン酸塩。
59. 結晶性形態Ｈが、図１５と実質的に類似のＸＲＰＤにより特徴付けされる、請求項５８に記載のマレイン酸塩。
60. 以下の構造式によって表される化合物（Ｉ）のマロン酸塩であって、
    

    

    化合物（Ｉ）とマロン酸との間のモル比が１：１である、マロン酸塩。
61. 前記マロン酸塩が、結晶性形態である、請求項６０に記載のマロン酸塩。
62. 前記マロン酸塩が、無水である、請求項６１に記載のマロン酸塩。
63. 前記結晶性形態が、２Θ角度（±０．２°）２０．３°、２０．７°、２１．３°、および２５．１°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ｉである、請求項６２に記載のマロン酸塩。
64. 前記結晶性形態Ｉが、２Θ角度（±０．２°）２０．３°、２０．７°、２１．３°、および２５．１°でのＸ線粉末回折ピーク、ならびに１２．１°、１７．０°、１８．２°、および２１．５°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの追加のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項６３に記載のマロン酸塩。
65. 結晶性形態Ｉが、２Θ角度（±０．２°）１２．１°、１７．０°、１８．２°、２０．３°、２０．７°、２１．３°、２１．５°、および２５．１°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項６４に記載のマロン酸塩。
66. 結晶性形態Ｉが、２Θ角度（±０．２°）１２．１°、１６．１°、１７．０°、１８．２°（二重項）、２０．３°、２０．７°、２１．３°、２１．５°、２２．０°、２３．４°、および２５．１°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項６５に記載のマロン酸塩。
67. 結晶性形態Ｉが、図１７と実質的に類似のＸＲＰＤにより特徴付けされる、請求項６６に記載のマロン酸塩。
68. 以下の構造式によって表される化合物（Ｉ）のリン酸塩であって、
    

    

    化合物（Ｉ）とリン酸との間のモル比が１：１である、リン酸塩。
69. 前記リン酸塩が、結晶性形態である、請求項６８に記載のリン酸塩。
70. 前記リン酸塩が、溶媒和物である、請求項６９に記載のリン酸塩。
71. 前記リン酸塩が、水和物である、請求項７０に記載のリン酸塩。
72. 前記リン酸塩が、無水である、請求項６９に記載のリン酸塩。
73. 前記結晶性形態が、２Θ角度（±０．２°）１７．４°、２０．０°、２１．９°、および２２．１°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ｊである、請求項６９に記載のリン酸塩。
74. 結晶性形態Ｊが、２Θ角度（±０．２°）１７．４°、２０．０°、２１．９°、および２２．１°でのＸ線粉末回折ピーク、ならびに１２．８°、１４．２°、２２．５°、および２４．２°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの追加のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項７３に記載のリン酸塩。
75. 結晶性形態Ｊが、２Θ角度（±０．２°）１２．８°、１４．２°、１７．４°、２０．０°、２１．９°、２２．１°、２２．５°、および２４．２°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項７４に記載のリン酸塩。
76. 結晶性形態Ｊが、２Θ角度（±０．２°）１２．８°、１３．４°、１４．２°、１５．０°、１７．４°、２０．０°、２０．７°、２１．９°、２２．１°、２２．５°、２４．２°、および２４．７°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項７５に記載のリン酸塩。
77. 結晶性形態Ｊが、図１９と実質的に類似のＸＲＰＤにより特徴付けされる、請求項７６に記載のリン酸塩。
78. 前記結晶性形態が、２Θ角度（±０．２°）１３．４°、１５．４°、２０．３°、および２１．８°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ｋである、請求項７２に記載のリン酸塩。
79. 結晶性形態Ｋが、２Θ角度（±０．２°）１３．４°、１５．４°、２０．３°、および２１．８°でのＸ線粉末回折ピーク、ならびに１５．０°、１７．９°、２４．９°、および２７．６°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの追加のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項７８に記載のリン酸塩。
80. 結晶性形態Ｋが、２Θ角度（±０．２°）１３．４°、１５．０°、１５．４°、１７．９°、２０．３°、２１．８°、２４．９°、および２７．６°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項７９に記載のリン酸塩。
81. 結晶性形態Ｋが、２Θ角度（±０．２°）１２．６°、１２．９°、１３．４°、１５．０°、１５．４°、１６．４°、１７．９°、１８．７°、２０．３°、２１．８°、２４．９°、および２７．６°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項８０に記載のリン酸塩。
82. 結晶性形態Ｋが、図２１と実質的に類似のＸＲＰＤにより特徴付けされる、請求項８１に記載のリン酸塩。
83. 以下の構造式によって表される化合物（Ｉ）の酒石酸塩であって、
    

    

    化合物（Ｉ）と酒石酸との間のモル比が１：１である、酒石酸塩。
84. 前記酒石酸塩が、結晶性形態である、請求項８３に記載の酒石酸塩。
85. 前記酒石酸塩が、溶媒和物である、請求項８４に記載の酒石酸塩。
86. 前記酒石酸塩が、水和物である、請求項８５に記載の酒石酸塩。
87. 前記結晶性形態が、２Θ角度（±０．２°）７．４°、１３．７°、１４．４°、および２２．７°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ｌである、請求項８４に記載の酒石酸塩。
88. 結晶性形態Ｌが、２Θ角度（±０．２°）７．４°、１３．７°、１４．４°、および２２．７°でのＸ線粉末回折ピーク、ならびに１４．８°、２２．９°、２３．４°、および２７．７°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの追加のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項８７に記載の酒石酸塩。
89. 結晶性形態Ｌが、２Θ角度（±０．２°）７．４°、１３．７°、１４．４°、１４．８°、２２．７°、２２．９°、２３．４°、および２７．７°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項８８に記載の酒石酸塩。
90. 結晶性形態Ｌが、２Θ角度（±０．２°）７．４°、１３．２°、１３．７°、１４．４°、１４．８°、１７．０°、２０．０°、２１．５°、２２．２°、２２．７°、２２．９°、２３．４°、および２７．７°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項８９に記載の酒石酸塩。
91. 結晶性形態Ｌが、図２３と実質的に類似のＸＲＰＤにより特徴付けされる、請求項９０に記載の酒石酸塩。
92. 以下の構造式によって表される化合物（Ｉ）のトシル酸塩（ｔｏｓｙｌａｔｅ ｓａｌｔ）であって、
    

    

    化合物（Ｉ）とトシル酸（ｔｏｓｙｌｉｃ ａｃｉｄ）との間のモル比が１：１である、トシル酸塩。
93. 前記トシル酸塩が、結晶性形態である、請求項９２に記載のトシル酸塩。
94. 前記トシル酸塩が、無水である、請求項９３に記載のトシル酸塩。
95. 前記結晶性形態が、２Θ角度（±０．２°）１５．７°、１７．８°、２２．１°、および２４．５°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる結晶性形態Ｍである、請求項９４に記載のトシル酸塩。
96. 結晶性形態Ｍが、２Θ角度（±０．２°）１５．７°、１７．８°、２２．１°、および２４．５°でのＸ線粉末回折ピーク、ならびに１２．９°、１５．９°、１８．８°、および２１．８°から選択される２Θ角度（±０．２°）での少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの追加のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項９５に記載のトシル酸塩。
97. 結晶性形態Ｍが、２Θ角度（±０．２°）１２．９°、１５．７°、１５．９°、１７．８°、１８．８°、２１．８°、２２．１°、および２４．５°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項９６に記載のトシル酸塩。
98. 結晶性形態Ｍが、２Θ角度（±０．２°）１２．９°、１３．５°、１５．７°、１５．９°、１７．８°、１８．８°、１９．０°、１９．８°、２０．０°、２１．８°、２２．１°、および２４．５°でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けされる、請求項９７に記載のトシル酸塩。
99. 結晶性形態Ｍが、図２５と実質的に類似のＸＲＰＤにより特徴付けされる、請求項９８に記載のトシル酸塩。
100. 前記結晶性形態が、少なくとも６０重量％の単結晶性形態、少なくとも７０重量％の単結晶性形態、少なくとも８０重量％の単結晶性形態、少なくとも９０重量％の単結晶性形態、少なくとも９５重量％の単結晶性形態、または少なくとも９９重量％の単結晶性形態である、請求項４～８、１４～２３、２７～３６、４２～５１、５５～５９、６３～６７、７３～８２、８７～９１、または９５～９９のいずれか一項に記載の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭ。
101. 請求項１～１００のいずれか一項に記載の塩、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
102. 請求項１～１００のいずれか一項に記載の塩、および薬学的に許容される担体を含む、錠剤組成物。
103. 前記担体が、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリルフマル酸ナトリウムのうちの１つ以上から選択される、請求項１０１に記載の組成物または請求項１０２に記載の錠剤組成物。
104. 前記組成物が、約５．７～約５．９ｍｇ、約２３．４～約２３．６ｍｇ、または約５８．７～約５８．９ｍｇの、請求項４～８、１４～２３、２７～３６、４２～５１、５５～５９、６３～６７、７３～８２、８７～９１、または９５～９９のいずれか一項に記載の結晶性形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭ、６２％ｗ／ｗ（±２％）の微結晶性セルロース、２３％ｗ／ｗ（±２％）のマンニトール、３％ｗ／ｗ（±２％）のクロスカルメロースナトリウム、および２％ｗ／ｗ（±２％）のステアリルフマル酸を含む、請求項１０２または１０３に記載の錠剤組成物。
105. ピルビン酸キナーゼ欠損症（ＰＫＤ）の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、有効量の請求項１～１００のいずれか一項に記載の塩、または請求項１０１～１０４に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
106. 鎌状赤血球症（ＳＣＤ）の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、有効量の請求項１～１００のいずれか一項に記載の塩、または請求項１０１～１０４に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
107. サラセミア（ベータサラセミア、輸血非依存性サラセミア、および輸血依存性サラセミアなど）の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、有効量の請求項１～１００のいずれか一項に記載の塩、または請求項１０１～１０４に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
108. 溶血性貧血の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、有効量の請求項１～１００のいずれか一項に記載の塩、または請求項１０１～１０４に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
109. 遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無ベータリポタンパク血症、バッセン・コルツヴァイク症候群、および発作性夜間ヘモグロビン尿症から選択される疾患の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、有効量の請求項１～１００のいずれか一項に記載の塩、または請求項１０１～１０４に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
110. 血中の２，３－ジホスホグリセリン酸レベルの制御を必要とする対象においてそれを行う方法であって、有効量の請求項１～１００のいずれか一項に記載の塩、または請求項１０１～１０４に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
111. 赤血球の野生型または変異体ＰＫＲの活性化を必要とする対象においてそれを行う方法であって、有効量の請求項１～１００のいずれか一項に記載の塩、または請求項１０１～１０４に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
112. ヘモグロビンの量の増加を必要とする対象においてそれを行う方法であって、有効量の請求項１～１００のいずれか一項に記載の塩、または請求項１０１～１０４に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
113. ２，３－ジホスホグリセリン酸（２，３－ＤＰＧ）のレベル、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）のレベル、またはＰＫＲの活性の評価を必要とする対象においてそれを行う方法であって、有効量の請求項１～１００のいずれか一項に記載の塩、または請求項１０１～１０４に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。

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