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JP2022528155A - 糖尿病ならびに膵臓機能障害に関連する他の病気の治療のための選択的ｆｏｘｏ阻害剤 - Google Patents

糖尿病ならびに膵臓機能障害に関連する他の病気の治療のための選択的ｆｏｘｏ阻害剤 Download PDF

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JP2022528155A
JP2022528155A JP2021559512A JP2021559512A JP2022528155A JP 2022528155 A JP2022528155 A JP 2022528155A JP 2021559512 A JP2021559512 A JP 2021559512A JP 2021559512 A JP2021559512 A JP 2021559512A JP 2022528155 A JP2022528155 A JP 2022528155A
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スー，シャオミン
デン，シ－シエン
ランドリー，ドナルド，ダブリュー．
デヴィタ，ロバート，ジェイ．
リン，フア，ブイ．
リー，ユンキョウン
アッシリ，ドメニコ
ベルヴェデーレ，サンドロ
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Columbia University in the City of New York
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Columbia University in the City of New York
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Abstract

Figure 2022528155000001
様々な実施形態は、（式Ｉにより表される）化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは互変異性体に関する。上記化合物は、フォークヘッドボックスＯ１（ＦＯＸＯ１）転写因子を選択的に阻害してよい。様々な実施形態は、膵臓内分泌機能障害に関連する疾患または病気を有する哺乳動物に上記化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは互変異性体の治療有効量を投与することを含む方法に関する。様々な実施形態は、哺乳動物においてインスリンを生成および分泌する腸内分泌細胞を生じさせるための方法であって上記哺乳動物に上記化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは互変異性体の有効量を投与することを含む方法に関する。
【化１】
Figure 2022528155000071

【選択図】なし

Description

関連出願に対する相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる２０１９年３月２５日に出願された「ＳＥＬＥＣＴＩＶＥ ＦＯＸＯ ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ ＦＯＲ ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ ＯＦ ＤＩＡＢＥＴＥＳ ＡＮＤ ＯＴＨＥＲ ＤＩＳＯＲＤＥＲＳ ＲＥＬＡＴＥＤ ＴＯ ＩＭＰＡＩＲＥＤ ＰＡＮＣＲＥＡＴＩＣ ＦＵＮＣＴＩＯＮ」なる表題の米国仮特許出願第６２／８２３，３８４号の恩典を主張する。
発明の分野
本発明の様々な実施形態は、一般には選択的ＦＯＸＯ阻害剤に関し、より具体的には糖尿病ならびに膵臓機能障害に関連する他の病気の治療のための選択的ＦＯＸＯ阻害剤に関する。
自己免疫性１型糖尿病およびインスリン依存性２型糖尿病を有する者を含め、慢性的なインスリン治療を必要とする糖尿病患者は、世界中で５０００万人を超える。インスリンの注射は、世界的市場規模が２００億ドルを超える、広く用いられている治療であるが、患者の日常生活に負担がかかり、インスリン注射の健康転帰は依然として不十分である。インスリン依存性糖尿病の非侵襲的経口治療は、患者の生活の質を改善し且つ血糖コントロールの改善により合併症のリスクを低下させる可能性がある。ｆｏｒｋｈｅａｄ ｉｎ ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ（ＦＫＨＲ）としても知られているフォークヘッドボックスタンパク質Ｏ１（Forkhead box protein Ｏ1）は、ヒトにおいてＦｏｒｋｈｅａｄ Ｂｏｘ Ｏ１遺伝子（ＦＯＸＯ１）によりコードされるタンパク質である。ＦＯＸＯ１は、インスリンシグナル伝達による糖新生とグリコーゲン分解の調節において重要な役割を果たす転写因子であり、また、前脂肪細胞が脂肪生成に関与するかどうかの決定の中心となる。
ＦＯＸ（Ｆｏｒｋｈｅａｄ ｂｏｘ）タンパク質は、転写因子のファミリーである。ＦＯＸタンパク質の決定的特徴は、ＤＮＡに結合するモチーフを形成する８０～１００アミノ酸の配列であるフォークヘッドボックス（forkhead box）である。このフォークヘッドモチーフは、ドメインのタンパク質構造中のループが蝶のように見えるため、翼状らせん（winged helix）としても知られている。フォークヘッドタンパク質（Forkhead proteins）は、ヘリックス－ターン－ヘリックスクラスのタンパク質のサブグループである。
異なるフォークヘッドボックスタンパク質間での選択的標的化は重要であり、これは、このファミリーが、細胞の成長、増殖、分化および寿命に関与する遺伝子の発現の調節において重要な役割を果たすためである。胃腸管における転写因子フォークヘッドボックスＯ１（ＦＯＸＯ１）の選択的阻害は腸内分泌細胞をグルコース依存性インスリン産生細胞に変換するということが知られている。ＦＯＸＯ１の選択的阻害剤がいくつか発見されている。これらのＦＯＸＯ１阻害剤は、腸の細胞をインスリンの内在源に再プログラミングして膵臓β細胞の機能を置換しインスリン依存性糖尿病を治療する、新しいクラスの薬物に発展する可能性がある。
しかし、より良好なＦＯＸＯ１活性と選択性および／または他の有用な薬理学的特性を備えた化合物を発見する必要がある。選択性に関しては、例えば、ＤＮＡ結合タンパク質のフォークヘッドクラスの別のメンバーであるフォークヘッドボックスタンパク質Ａ２（ＦＯＸＡ２）よりもＦＯＸＯ１に良好に作用する選択的活性を備えた化合物の必要性が存在する。ＦＯＸＡ２は、アルブミンおよびトランスサイレチンなどの肝臓特異的遺伝子の転写活性化因子として働き、また、肺および神経の発達において重要な役割を果たす。
様々な実施形態は、化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは互変異性体に関する。上記化合物は、フォークヘッドボックスＯ１（ＦＯＸＯ１）転写因子を選択的に阻害してよい。様々な実施形態は、膵臓内分泌機能障害に関連する疾患または病気を有する哺乳動物に上記化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは互変異性体の治療有効量を投与することを含む方法に関する。様々な実施形態は、哺乳動物においてインスリンを生成および分泌する腸内分泌細胞を生じさせるための方法であって上記哺乳動物に上記化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは互変異性体の有効量を投与することを含む方法に関する。
上記化合物は、式Ｉ：
Figure 2022528155000002

により表される構造を有してよく、式中、
Ｒ１は、ＨおよびＣ１～Ｃ３アルキルからなる群より選択されてよく；
下付き文字「ａ」は、０、１、および２からなる群より選択されてよく；
各Ｒ２部分は、存在する場合、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ３～Ｃ１４アリールからなる群より独立的に選択されてよく；
下付き文字「ｂ」は、０および１からなる群より選択されてよく；
Ａは、Ｃ３～Ｃ１４アリールおよびＣ３～Ｃ６ヘテロアリールからなる群より選択される環状部分であってよく；
下付き文字「ｃ」は、０、１、２、３、および４からなる群より選択されてよく；
各Ｒ３部分は、存在する場合、Ｈ、塩素（Ｃｌ）、フッ素（Ｆ）、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、トリフルオロメトキシ（ＯＣＦ３）、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびＣ３～Ｃ１４アリールからなる群より独立的に選択されてよく；
下付き文字「ｄ」は、０および１からなる群より選択されてよく；
Ｒ４は、存在する場合、ＨおよびＣ１～Ｃ３アルキルからなる群より選択されてよく；
下付き文字「ｅ」は、０および１からなる群より選択されてよく；
Ｒ５は、存在する場合、ＨおよびＣ１～Ｃ３アルキルからなる群より選択されてよく；
Ｒ６は、ＨおよびＣ１～Ｃ３アルキルからなる群より選択されてよく；
Ｒ７は、Ｈ、式ＩＩにより表される構造を有する部分、式ＩＩＩにより表される構造を有する部分、式ＩＶにより表される構造を有する部分、式Ｖにより表される構造を有する部分、式ＶＩにより表される構造を有する部分、および式ＶＩＩにより表される構造を有する部分からなる群より選択されてよく；
Figure 2022528155000003
Ｘは、ＣおよびＮからなる群より選択されてよく；
下付き文字「ｆ」は、３、４、および５からなる群より選択されてよく；
各Ｒ８部分は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、塩素（Ｃｌ）、フッ素（Ｆ）、Ｃ１～Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ヒドロキシ（ＯＨ）、アミン部分、アルキルアミン部分、アミド部分、および複素環式アミン部分からなる群より独立的に選択されてよく；
Ｒ９は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであってよく；
Ｒ１０は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであってよく；
下付き文字「ｇ」は、０および１からなる群より選択されてよく；
Ｂは、アリール部分およびヘテロアリール部分からなる群より選択されてよく；
下付き文字「ｈ」は、０および１からなる群より選択されてよく；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ３アルコキシからなる群より選択されてよく；
Ｒ１２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであってよく；
Ｙは、Ｃ、Ｎ、およびＯからなる群より選択されてよく；
Ｒ１３は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであってよく；
Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであってよく；
Ｒ１５は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであってよい。
様々な実施形態は、化合物１および化合物２を除外してよい：
Figure 2022528155000004
序論と定義
様々な実施形態は、以下の詳細な説明を参照することによって、より容易に理解され得る。別段の定義がない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語は全て、本開示が属する分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
本明細書で使用される場合、用語「標準温度および標準圧力」は一般に、２０℃および１気圧を指す。また、標準温度および標準圧力は、「周囲条件」と呼称されることもある。別段の指示がない限り、部は重量であり、温度は℃であり、圧力は大気圧もしくは大気圧付近である。用語「高温（elevated temperatures）」または「高温（high-temperatures）」は一般に、少なくとも１００℃の温度を指す。
用語「モルパーセント（mol percent）」または「モルパーセント（mole percent）」は一般に、混合物中の総モル数に対する特定の成分のモル数のパーセンテージを指す。溶液中の各成分のモル分率の合計は１に等しい。
「活性剤（active agent）」は、任意のＩｎｓ－細胞、腸内分泌細胞（セロトニン、Ｔｐｈ１またはソマトスタチンを発現する細胞など）、または腸内のニューロゲニン３前駆細胞（Neurogenin3 progenitor）をＩｎｓ＋細胞に分化させる、本明細書で説明される小分子化合物を意味する。特定の活性剤は、ＦＯＸＯ１の発現、生合成、シグナル伝達または生物学的活性を減少させるものである。活性剤には、小分子化合物の実施形態のプロドラッグのバージョンが包含される。
「併用剤（Conjunctive agent）」は、本明細書で使用される場合、標的となる疾患または病気に関連する治療活性を有する活性剤以外の作用物質を指す。併用剤は、Ｆｏｘｏ（例えば、ＦＯＸＯ１）を阻害してよいか、または併用剤は、膵臓機能障害に関連する症状を治療または防止することが知られている作用物質である。併用剤の例としては、Ｆｏｘｏ遺伝子もしくはＦｏｘｏタンパク質の発現を低下させる抑制性オリゴヌクレオチド（米国特許第９，４５７，０７９号および同第８，５８０，９４８号を参照のこと）、Ｆｏｘｏ遺伝子もしくはＦｏｘｏタンパク質（例えばＦｏｘｏ１）を標的とする抗体、または膵臓機能に関連する症状を治療することが知られている薬物（メトホルミン、スルホニル尿素、メグリチニド、チアゾリジンジオン（thiazolidenediones）、ＤＰＰ－４阻害剤、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤およびインスリンなど）が挙げられるが、これらに限定されない。
「疾患を防止すること」は、疾患（または病気）にかかりやすい可能性があるがまだ疾患を有するとは診断されていない対象において疾患が発生するのを防止すること；疾患を阻害すること（例えば、疾患の発症を阻止すること）；疾患を緩和すること（例えば、その退行を引き起こすことによる）；疾患により引き起こされる状態を緩和すること（例えば、その症状を減少させることによる）；および／または疾患の発症を遅らせること；を包含するが、これらに限定されない。一例は、高血糖の対象において血糖値を下げること；および／または当該対象において許容される血糖値制御を維持することである。そのような治療、防止、症状および／または状態は、当業者が決定することができ、標準的な教科書に記載されている。
患者において疾患、病気または状態を「治療すること」は、臨床結果を含む、有益な結果または望ましい結果を得るための措置を講じることを指す。本発明の目的のために、有益な臨床結果または望ましい臨床結果は、疾患の１つ以上の症状の緩和または改善；疾患の程度を低減すること；疾患の進行を遅延させるか遅らせること；病状の改善と緩和または安定化；を包含するが、これらに限定されない。
疾患が１型糖尿病である場合、症状には、頻尿、過度な喉の渇き、極度の空腹感、異常な体重減少、疲労の増加、被刺激性、かすみ目、性器のかゆみ、奇妙な痛みと疼痛、口渇、皮膚の乾燥もしくはかゆみ、インポテンス、膣の酵母による感染症（vaginal yeast infections）、切り傷や擦り傷の治癒不良、過度または異常な感染症が包含される。これらの症状は、特徴的な臨床検査所見に関連しており、当該臨床検査所見には、高血糖（血中の糖濃度が過度に上昇している、すなわち、＞１２５ｍｇ／ｄｌ）、血糖コントロールの喪失（すなわち、一般的には６０～１２５ｍｇ／ｄｌに維持される生理学的範囲よりも上と下に血糖値が頻繁かつ過度に揺れ動くこと）、食後血糖値のゆらぎ、血中グルカゴンのゆらぎ、血中トリグリセリドのゆらぎが包含されるとともに、糖尿病によって加速される、および／または糖尿病のせいで、もしくは糖尿病の場合により頻繁に、発生する、状態の速度低下または低減または改善された結果が包含され、当該状態には、脳卒中を伴うか伴わない脳血管障害を含むがこれらに限定されない微小血管および微小血管疾患、狭心症、冠動脈心疾患、心筋梗塞、末梢血管疾患、腎症、腎機能障害（kidney impairment）、タンパク尿の増加、網膜症、網膜の血管の血管新生、四肢の感覚の喪失につながる可能性がある中枢神経障害、自律神経障害および末梢神経障害を含む神経障害ならびに神経障害もしくは血管の流れの減少に起因する切断、糖尿病性皮膚障害、糖尿病性リポイド類壊死症、糖尿病性水疱、糖尿病性浮腫性硬化症（scleroderma diabeticorum）、環状肉芽腫、細菌性皮膚感染症（より深い感染を引き起こし得るスタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）を包含するがこれに限定されない）を包含するがこれらに限定されない皮膚状態、歯周病、および胃不全麻痺（異常な胃内容排出）が包含される。１型糖尿病は、当業者に周知の方法によって診断されてよい。例えば、通常、糖尿病患者は、１２６ｍｇ／ｄＬよりも高いグルコースという血漿空腹時血糖の結果を伴う。前糖尿病は通常、１００～１２５ｍｇ／ｄＬのグルコースという血糖値を伴う患者で診断される。糖尿病、関連する疾患と状態、および膵臓機能の低下によって影響を受ける疾患と状態、を診断するために他の症状が用いられてもよい。
症状（複数可）の「低減（Reduction）」は、症状（複数可）の重症度もしくは頻度の低下、または症状（複数可）の解消、を意味する。
「膵臓機能障害に関連する症状（Pathology associated with impaired pancreatic function）」または膵臓の機能不全は、その症状が、対象における膵臓が１つ以上の膵臓ホルモン（インスリンおよび／または膵臓ペプチド（グルカゴン、膵臓ポリペプチド、またはソマトスタチンなど）を包含する）を産生および／または分泌する能力の低下に関連しているものである。膵臓機能障害に関連する症状には、１型糖尿病および２型糖尿病が包含される。他の症状には、成人期の潜在性自己免疫性糖尿病、前糖尿病、空腹時血糖異常、耐糖能障害、空腹時高血糖、インスリン抵抗性症候群、膵臓の部分切除または全切除に続発するインスリン分泌不全、および高血糖状態と呼称されることがあるものが包含される。
当技術分野において公知である任意の方法による対象に薬物または治療用医薬組成物を「投与すること」またはその「投与」には、自己投与（経口投与または静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射もしくは腹腔内注射、坐剤による直腸投与が包含される）を含む直接投与、（腸ｉｎｓ－細胞を有する腸の領域などの）標的組織内または標的組織上への直接的な局所投与、または治療有効量の薬物または組成物をそれらの標的である細胞もしくは組織に送達する任意の経路もしくは方法による投与のいずれもが包含される。
本明細書で使用される場合、用語「同時投与される」、「同時投与すること」または「同時投与」は、例えば活性剤と別の活性剤の投与、あるいは活性剤の投与を伴う併用剤の投与、に関して使用される場合、両方が生理学的効果を同時に達成できるような活性剤と他の活性剤および／または併用剤の投与を指す。しかし、２つの薬剤が一緒に投与される必要はない。特定の実施形態では、一方の薬剤の投与がもう一方の投与に先行してよく、ただし、そのような同時投与は、典型的には、両方の薬剤が対象の体内（例えば、血漿中）に同時に存在する結果となる。同時投与には、（薬剤を組み合わせるか調合して、経口投与、皮下投与または非経口投与に適した単一の剤形にした）共製剤（co-formulation）が包含される。
「対象」または「患者」は、哺乳動物であり、典型的にはヒトであるが、任意選択で獣医学上重要な哺乳動物（ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌおよびネコを包含するがこれらに限定されない）であってもよい。
活性剤または医薬組成物の「治療有効量」は、意図される治療効果（例えば、対象における疾患または状態の１つ以上の徴候の軽減、改善、緩和または排除）を達成する量である。完全な治療効果は、必ずしも１回の投与で発生するわけではなく、一連の投与の後にのみ発生する可能性がある。従って、治療有効量は、１回以上の投与で与えられてよい。
薬物の「予防有効量」は、対象に投与された場合に意図された予防効果（例えば、疾患または症状の発症（または再発）の防止または遅延、あるいは疾患または症状の発症（または再発）の可能性の低減）を有することになる薬物の量である。完全な予防効果は、必ずしも１回の投与で発生するわけではなく、一連の投与の後にのみ発生する可能性がある。従って、予防有効量は、１回以上の投与で与えられてよい。糖尿病の場合、治療有効量は、インスリン分泌を増加させるかインスリン感受性を増加させるか耐糖能を増加させるか体重増加、体重減少もしくは脂肪量を減少させる量であってもよい。
薬剤の「有効量」は、所望の効果を生じさせる量である。
「医薬的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合しなければならず且つそのレシピエントに有害であってはならない、ということを意味する。
「Ｆｏｘｏタンパク質」には、それらのバリアント、オルソログおよび生物学的に活性のあるフラグメントを含め、ヒト由来のＦＯＸＯ１、ＦＯＸＯ３、ＦＯＸＯ４およびＦＯＸＯ６、ならびに他の哺乳動物由来のＦｏｘｏ１、３、４および６タンパク質が包含される。
「Ｆｏｘｏ遺伝子」は、それらのオルソログおよび生物学的に活性のあるフラグメントを含め、Ｆｏｘｏタンパク質をコードする任意の遺伝子を意味する。
「Ｆｏｘｏ ｍＲＮＡ」は、それらのオルソログおよび生物学的に活性のあるフラグメントを含め、Ｆｏｘｏタンパク質をコードする任意のｍＲＮＡを意味する。
「腸Ｉｎｓ－細胞（複数可）」および「腸ｉｎｓ陰性細胞（複数可）」は、本明細書では同じ意味で使用され、腸の非インスリン産生細胞を広く指す。インスリンを発現しない腸内分泌細胞は、腸Ｉｎｓ－細胞のサブセットである。また、インスリンを産生しない腸の最終分化した細胞も腸Ｉｎｓ－細胞である。
「腸Ｉｎｓ＋細胞（複数可）」は、広義には、本明細書で説明されるような活性剤との接触に応答してインスリン＋細胞に分化した腸の任意の細胞を意味する。Ｉｎｓ＋腸内分泌細胞は、腸Ｉｎｓ＋細胞のサブセットであり、本明細書で説明されるような活性剤との接触に応答して分化した任意の腸のＩｎｓ＋細胞も同様である。
「腸内分泌細胞」は、胃腸管の特殊なインスリン陰性内分泌細胞を意味する。腸内分泌細胞（腸Ｉｎｓ－細胞のサブセット）は、ガストリン、グレリン、ニューロペプチドＹ、ペプチドＹＹ３－３６（ＰＹＹ３－３６）、セロトニン、セクレチン、ソマトスタチン、モチリン、コレシストキニン、胃抑制ペプチド、ニューロテンシン、血管作動性腸管ペプチド、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）またはグルカゴン様ペプチド－１など、様々な１つ以上の他のホルモンを産生する。腸内分泌細胞は、およびインスリン陽性細胞に分化することができる任意の他の腸インスリン陰性細胞は、本発明の活性剤の標的である。
「インスリン産生腸内分泌細胞」は、インスリンを生成および分泌する任意の腸内分泌細胞を意味し、それらは、腸Ｉｎｓ＋細胞のサブセットである。インスリン産生腸内分泌細胞は、インスリン陽性の表現型（Ｉｎｓ＋）を有するため、成熟β細胞のマーカーを発現し、グルコースおよびスルホニル尿素に応答してインスリンおよびＣ－ペプチドを分泌する。インスリン産生腸内分泌細胞は、主にニューロゲニン－３（Ｎ３）Ｐｒｏｇから、さらには腸幹細胞から、生じる。
本開示は、説明される特定の実施形態に限定されず、従って、もちろん変化してよい、ということが理解されるべきである。また、本開示の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることになるため、本明細書で使用される用語は、単に特定の実施形態の説明を目的とするものに過ぎず、限定することを意図するものではない、ということも理解されるべきである。
本明細書では、数値は全て、明示されているかどうかにかかわらず、「約」なる用語によって修飾されると想定されている。用語「約」は一般に、記載された値と同等である（すなわち、同じ機能または結果を有する）と当業者がみなす数の範囲を指す。多くの場合、用語「約」は、最も近い有効数字に丸められた数を包含してよい。
値の範囲が提示されている場合、その範囲の上限と下限の間の、（文脈が明確に別段の指示をしない限り）下限の単位の１０分の１までの、間の値の各々、ならびにその記載された範囲内の他の記載された値または間の値、が本開示に包含される、ということが理解される。これらのより小さな範囲の上限および下限は、当該より小さな範囲に独立的に含まれてよく、また、記載された範囲における具体的に除外された制限を条件として、本開示に包含される。記載された範囲が限界値の一方または両方を含む場合、含まれるそれらの限界値のいずれかまたは両方を除外する範囲も本開示に包含される。
本明細書で引用される刊行物と特許は全て、個々の刊行物または特許の各々が、参照により組み込まれることが具体的且つ個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれ、刊行物が引用されているものに関連する方法および／または材料を開示および説明するために参照により本明細書に組み込まれる。いかなる刊行物の引用も、出願日よりも前のその開示に関するものであり、本開示が、先の開示によってそのような刊行物に先行する権利がない、ということを認めるものと解釈されるべきではない。さらに、提示される公開の日付は、個別に確認する必要があるかもしれない実際の公開日とは異なっている可能性がある。
別段の指示がない限り、本開示は、特定の材料、試薬、反応材料、製造プロセス等に限定されず、従って、変化してよい。また、本明細書で使用される用語は、単に特定の実施形態の説明を目的とするものに過ぎず、限定することを意図するものではない、ということも理解されるべきである。また、本開示では、それが論理的に可能である場合に、異なる順序で工程を実行できる、ということも可能である。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」には、文脈が明確に別段の指示をしない限り、複数の指示対象が包含される、ということが留意されなければならない。従って、例えば、「支持体（ａ ｓｕｐｐｏｒｔ）」への言及には、複数の支持体が包含される。本明細書および以下の特許請求の範囲では、逆の意図が明らかでない限り、以下の意味を有すると定義されなければならない、いくつかの用語が言及されている。
本明細書（付随する特許請求の範囲、要約、および図面を包含する）で開示される特徴は全て、特に明記されていない限り、同一、同等または同様の目的を果たす、代替となる特徴で置き換えられてよい。従って、特に明記されていない限り、開示されている特徴はそれぞれ、同等または同様の特徴の一般的な系列の一例に過ぎない。
本明細書で説明される実施例および実施形態は、単に例示を目的とするに過ぎず、それに照らして様々な改変または変更が当業者に提案されるであろうし、当該改変または変更は、本出願の趣旨および範囲に含まれるべきである。本開示の趣旨および原理から実質的に逸脱することなく、本開示の上記の実施形態（複数可）に対して多くの変更および改変をおこなってよい。そのような改変および変更は全て、本明細書において本開示の範囲に含まれることが意図される。
化学構造を参照して様々な実施形態が説明される。化学構造において、様々な化学部分がＲ基で表される。一部のＲ基は、別の化学構造を参照して説明される。Ｒ基を表す構造における波状の結合線は、当該Ｒ基が主構造に連結または結合している箇所を示す。一部の化学構造では、様々な環状部分が、文字の付いた環で表される。文字の付いた環は、様々な環状構造を表す可能性がある。一部の環状構造は、別の化学構造を参照して説明される。環状構造を表す構造における波状の結合線は、主構造と共有される結合、あるいは当該環状構造が主構造に縮合、連結、接合または結合して多環構造を形成する箇所を示す。また、様々な下付き文字も使用される。各Ｒ基は、それと他のＲ基とを区別する下付き数字を有する。Ｒ基および文字の付いた環はまた、異なる実施形態が、異なる数のその部分を有してよい、ということを示す下付きの小文字アルファベットを含んでもよい。下付きの小文字アルファベットが０であってもよいのであれば、それは、一部の実施形態では、その部分が存在しなくてもよい、ということを意味する。環状構造における破線は、様々な実施形態において１つ以上の二重結合（double-bounds）が存在し得るということを示す。化合物が、ある部分（例えば、Ｒ基によって表される部分）を２つ以上含んでよく、その部分が、選択肢のリストから「独立的に選択」されると説明されている場合、それらはそれぞれ、リストからの先の選択とは関係なく、完全なリストから選択されてよい。言い換えれば、それらは、同じであっても異なっていてもよく、同じリスト項目が、それらの複数に対して選択されてもよい。一部のＲ基置換は、Ｃ１～Ｃ６アルキルなど、範囲を示す。そのような範囲は、そのＲ基が、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであってよい、ということを示す。言い換えれば、そのような範囲は全て、範囲内の各メンバーへの明示的な言及を包含することが意図されている。
化学的定義
用語「アルキル」は、本明細書において単独で、または別の基の一部として、使用される場合、直鎖アルキル基および分枝鎖アルキル基を含め、任意の飽和脂肪族炭化水素を指す。一実施形態において、アルキル基は１～６つの炭素を有し、本明細書ではＣ１～Ｃ６アルキルと表記される。別の実施形態では、アルキル基は１～３つの炭素を有し、本明細書ではＣ１～Ｃ３アルキルと表記される。
用語「アリール」は、本明細書において単独で、または別の基の一部として、使用される場合、３～１４個の環炭素原子を含む芳香環系を指す。一部の実施形態において、アリールなる用語は、３～６個の環炭素原子を含む芳香環系を指す。他の実施形態では、アリールなる用語は、６～１４個の環炭素原子を含む芳香環系を指す。アリール環は、単環式、二環式、三環式等であってよい。アリール基の非限定的な例は、フェニル、ナフチル（１－ナフチルおよび２－ナフチルを含む）等である。現在好ましいアリール基は、フェニルである。アリールの非限定的な例としてはフェニル（Ｃ６アリール）が挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書において単独で、または別の基の一部として、使用される場合、少なくとも１つのヘテロ原子環（heteroatom ring）を含むヘテロ芳香族系を指し、ここで当該原子は、窒素、硫黄および酸素から選択される。一部の実施形態において、ヘテロアリールは、３つ以上の環原子を含む。一部の実施形態において、ヘテロアリールは、３～６つの環炭素原子を含む（Ｃ３～Ｃ６ヘテロアリール）。一部の実施形態において、ヘテロアリールは、５つ以上の環原子を含む。ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式等であってよい。また、この定義には、ベンゾ複素環（benzoheterocyclic rings）も包含される。窒素が環原子である場合、本発明はまた、窒素含有ヘテロアリールのＮ－オキシドも企図する。ヘテロアリールの非限定的な例としては、チエニル、ベンゾチエニル、１－ナフトチエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルボリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル等が挙げられる。
Ｃ３～Ｃ６ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピロリル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チオフェニル、フリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられる。
用語「複素環」または「ヘテロシクリル」は、本明細書において単独で、または別の基の一部として、使用される場合、１～４つのヘテロ原子（酸素、硫黄および／または窒素など；特に窒素（単独で、あるいは硫黄または酸素の環原子と共に））を有する５員～８員の環を指す。これらの５員～８員の環は、飽和しているか完全に不飽和であるか部分的に不飽和であってよく、完全に飽和している環が好ましい。好ましい複素環には、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル、インドリニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、スクシンイミジル（succinimidnyl）、マレイミジル（maledimidyl）等が包含される。現在好ましい複素環基の非限定的な例としては、ピロール、ピロリジン、ピペリジン、スクシンイミド、マレイミド、モルホリン、テトラヒドロフラン、ピラン、およびテトラヒドロピランが挙げられる。
用語「ヒドロキシ」は、本明細書において単独で、または別の基の一部として、使用される場合、ＯＨ基を指す。
用語「アルコキシ」は、本明細書において単独で、または別の基の一部として、使用される場合、－Ｏ－アルキル基を指し、ここで、アルキルは上で定義した通りである。本明細書で使用される場合、Ｃ１～Ｃ３アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはイソプロポキシを指してよい。
用語「アミン」は、本明細書において単独で、または別の基の一部として、使用される場合、ＮＲＲ’基を指し、ここで、ＲおよびＲ’の各々は、独立的に、Ｈまたは上で定義した通りのアルキルである。
用語「アミド」は、本明細書において単独で、または別の基の一部として、使用される場合、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指し、ここで、ＲおよびＲ’の各々は、独立的に、Ｈまたは上で定義した通りのアルキルである。
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書において単独で、または別の基の一部として、使用される場合、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を指す。用語「ハロアルキル」は、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリフルオロメチル、トリヨードメチル、ジフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１－ジフルオロエチル、ブロモメチル、クロロメチル、フルオロメチル、ヨードメチル等を包含するがこれらに限定されない、その水素の一部もしくは全てがハロゲン基で独立的に置き換わっているアルキル基を指す。現在好ましいハロアルキル基は、トリフルオロメチル（ＣＦ３）である。
本明細書で使用される場合、記号：
Figure 2022528155000005
 は、特定の置換基の、分子の残りの部分への連結箇所を示す。
活性剤の一般的説明
活性剤の様々な実施形態は、フォークヘッドボックスＯ１（ＦＯＸＯ１）転写因子（ヒトもしくは他の非ヒト哺乳動物のもの）を選択的に阻害してよい化合物であって式Ｉ：
Figure 2022528155000006
により表される構造を有してよい化合物、または医薬的に許容されるその塩もしくは互変異性体、に関し、式中、
Ｒ１は、ＨおよびＣ１～Ｃ３アルキルからなる群より選択されてよく；
下付き文字「ａ」は、０、１、および２からなる群より選択されてよく；
各Ｒ２部分は、存在する場合、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ３～Ｃ１４アリールからなる群より独立的に選択されてよく；
下付き文字「ｂ」は、０および１からなる群より選択されてよく；
Ａは、Ｃ３～Ｃ１４アリールおよびＣ３～Ｃ６ヘテロアリールからなる群より選択される環状部分であってよく；
下付き文字「ｃ」は、０、１、２、３、および４からなる群より選択されてよく；
各Ｒ３部分は、存在する場合、Ｈ、塩素（Ｃｌ）、フッ素（Ｆ）、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、トリフルオロメトキシ（ＯＣＦ３）、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびＣ３～Ｃ１４アリールからなる群より独立的に選択されてよく；
下付き文字「ｄ」は、０および１からなる群より選択されてよく；
Ｒ４は、存在する場合、ＨおよびＣ１～Ｃ３アルキルからなる群より選択されてよく；
下付き文字「ｅ」は、０および１からなる群より選択されてよく；
Ｒ５は、存在する場合、ＨおよびＣ１～Ｃ３アルキルからなる群より選択されてよく；
Ｒ６は、ＨおよびＣ１～Ｃ３アルキルからなる群より選択されてよく；
Ｒ７は、Ｈ、式ＩＩにより表される構造を有する部分、式ＩＩＩにより表される構造を有する部分、式ＩＶにより表される構造を有する部分、式Ｖにより表される構造を有する部分、式ＶＩにより表される構造を有する部分、および式ＶＩＩにより表される構造を有する部分からなる群より選択されてよく；
Figure 2022528155000007

Ｘは、炭素（Ｃ）および窒素（Ｎ）からなる群より選択されてよく；
下付き文字「ｆ」は、３、４、および５からなる群より選択されてよく；
各Ｒ８部分は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、塩素（Ｃｌ）、フッ素（Ｆ）、Ｃ１～Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ヒドロキシ（ＯＨ）、アミン部分、アルキルアミン部分、アミド部分、および複素環式アミン部分からなる群より独立的に選択されてよく；
Ｒ９は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであってよく；
Ｒ１０は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであってよく；
下付き文字「ｇ」は、０および１からなる群より選択されてよく；
Ｂは、アリール部分およびヘテロアリール部分からなる群より選択されてよく；
下付き文字「ｈ」は、０および１からなる群より選択されてよく；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ３アルコキシからなる群より選択されてよく；
Ｒ１２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであってよく；
Ｙは、炭素（Ｃ）、窒素（Ｎ）、および酸素（Ｏ）からなる群より選択されてよく；
Ｒ１３は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであってよく；
Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであってよく；
Ｒ１５は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであってよい。
様々な実施形態によれば、Ａは、ピリジン部分であってよい。例えば、一部の実施形態によれば、ピリジン部分は、式ＶＩＩＩにより表される構造を有する部分、および式ＩＸにより表される構造を有する部分からなる群より選択されてよい：
Figure 2022528155000008
様々な実施形態によれば、Ｒ８は、上で示されるように、アミン部分であってよく、アミン部分は、式Ｘ：
Figure 2022528155000009

により表される構造を有してよく、ここで、Ｒ１６は、ＨおよびＣ１～Ｃ３アルキルからなる群より選択されてよく；Ｒ１７は、ＨおよびＣ１～Ｃ３アルキルからなる群より選択されてよい。
様々な実施形態によれば、Ｒ８は、上で示されるように、アルキルアミン部分であってよく、アルキルアミン部分は、式ＸＩ：
Figure 2022528155000010
 により表される構造を有してよく、ここで、Ｒ１８は、ＨおよびＣ１～Ｃ３アルキルからなる群より選択されてよく；Ｒ１９は、ＨおよびＣ１～Ｃ３アルキルからなる群より選択されてよく；Ｒ２０は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであってよい。
様々な実施形態によれば、Ｒ８は、上で示されるように、アミド部分であってよく、アミド部分は、式ＸＩＩ：
Figure 2022528155000011
 により表される構造を有してよく、ここで、Ｒ２１は、ＨおよびＣ１～Ｃ３アルキルからなる群より選択されてよく；Ｒ２２は、ＨおよびＣ１～Ｃ３アルキルからなる群より選択されてよい。
様々な実施形態によれば、Ｒ８は、上で示されるように、複素環式アミン部分であってよく、複素環式アミン部分は、式ＸＩＩＩ：
Figure 2022528155000012
により表される構造を有してよく、ここで、下付き文字「ｉ」は、０および１からなる群より選択されてよく；Ｒ２３は、存在する場合、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびケトン部分からなる群より選択されてよく；Ｚは、炭素（Ｃ）、窒素（Ｎ）、および酸素（Ｏ）からなる群より選択されてよく；Ｗは、炭素（Ｃ）および窒素（Ｎ）からなる群より選択されてよい。
様々な実施形態によれば、Ｒ８は、上で示されるように、複素環式アミン部分であってよく、複素環式アミン部分は、式ＸＩＶ：
Figure 2022528155000013
 により表される構造を有してよい。
式ＩＩ、式ＩＩＩおよび式ＩＶに関して、下付き文字「ｇ」は、１であってよく、これは、環状部分Ｂが存在することを示す。環状部分Ｂは、ヘテロアリール部分であってよく、ヘテロアリール部分は、
Figure 2022528155000014
Figure 2022528155000015
からなる群より選択されてよい。
特定の実施形態によれば、化合物は、５０ｎＭ以下のＩＣ５０および４０％よりも高いＦＯＸＯ１の最大阻害を有してよい。例えば、特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｈであり；ａは、０であり；ｂは、１であり、；Ａは、Ｃ６アリール（例えば、フェニル）であり；ｃは、４であり；各Ｒ３部分は、Ｈ、塩素、およびメトキシからなる群より独立的に選択され；ｄは、０および１からなる群より選択され；Ｒ４は、存在する場合、ＨおよびＣ１～Ｃ３アルキルからなる群より選択され；ｅは、０および１からなる群より選択され；Ｒ５は、存在する場合、Ｈであり；Ｒ６は、Ｈであり；Ｒ７は、式ＩＩ：
Figure 2022528155000016
 により表される構造を有する部分であり、ここで、ｇは、０であり；ｆは、５であり；各Ｒ８部分は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、塩素（Ｃｌ）、アミン部分、および複素環式アミン部分からなる群より独立的に選択される。特定の実施形態では、アミン部分は、式Ｘ：
Figure 2022528155000017
により表される構造を有してよく、ここで、Ｒ１６は、Ｃ１～Ｃ２アルキルであり；Ｒ１７は、Ｃ１～Ｃ２アルキルである。特定の実施形態では、複素環式アミン部分は、式ＸＩＩＩ：
Figure 2022528155000018
により表される構造を有してよく、ここで、ｉは、０および１からなる群より選択され；Ｒ２３は、存在する場合、ＨおよびＣ１アルキルからなる群より選択され；Ｚは、炭素（Ｃ）、窒素（Ｎ）、および酸素（Ｏ）からなる群より選択され；Ｗは、窒素（Ｎ）である。特定の実施形態では、複素環式アミン部分は、式ＸＩＶ：
Figure 2022528155000019
 により表される構造を有してよい。
様々な実施形態によれば、Ｒ７は、式ＩＩにより表される部分であってよく、ここで、ＸはＣであり、ｇは０であり、ｆは５である。各Ｒ８部分は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、フッ素（Ｆ）、Ｃ１～Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ヒドロキシ（ＯＨ）、アミン部分、アルキルアミン部分、アミド部分、または複素環式アミン部分からなる群より独立的に選択されてよい。Ａはフェニルであってよく、ｂは１であってよい。ｃは、１、２、３、または４からなる群より選択されてよい。ａは１または２であってよい。
様々な実施形態によれば、Ｒ７は、式ＩＩにより表される部分であってよく、ここで、ＸはＣであり、ｇは０であり、ｆは５である。各Ｒ８部分は、Ｈ、Ｃ２～Ｃ３アルコキシ、塩素（Ｃｌ）、フッ素（Ｆ）、Ｃ１～Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ヒドロキシ（ＯＨ）、アミン部分、アルキルアミン部分、アミド部分、または複素環式アミン部分からなる群より独立的に選択されてよい。
様々な実施形態によれば、Ｒ７は、式ＩＩにより表される部分であってよく、ここで、ＸはＣであり、ｇは０であり、ｆは５である。Ｒ８部分は、Ｈ、塩素（Ｃｌ）、フッ素（Ｆ）、Ｃ１～Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ヒドロキシ（ＯＨ）、アミン部分、アルキルアミン部分、アミド部分、および複素環式アミン部分からなる群より独立的に選択されてよい。
様々な実施形態によれば、Ｒ７は、式ＩＩにより表される部分であってよく、ここで、ＸはＣであり、ｇは０であり、ｆは５である。Ｒ８部分は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、塩素（Ｃｌ）、フッ素（Ｆ）、Ｃ１～Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ヒドロキシ（ＯＨ）、アミン部分、およびアルキルアミン部分からなる群より独立的に選択されてよい。
様々な実施形態によれば、Ｒ４およびＲ５のうちの一方は、メチルであってよい。
様々な実施形態は、本明細書で説明される実施形態のいずれかによる化合物、または医薬的に許容されるその塩もしくは互変異性体、を含む医薬組成物に関する。例えば、様々な実施形態は、単位剤形の、式Ｉ：
Figure 2022528155000020
により表される構造を有する化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは互変異性体と医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関してよく、ここで、
Ｒ１は、ＨおよびＣ１～Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
ａは、０、１、および２からなる群より選択され；
各Ｒ２部分は、存在する場合、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ３～Ｃ１４アリールからなる群より独立的に選択され；
ｂは、０および１からなる群より選択され；
Ａは、Ｃ３～Ｃ１４アリールおよびＣ３～Ｃ６ヘテロアリールからなる群より選択される環状部分であり；
ｃは、０、１、２、３、および４からなる群より選択され；
各Ｒ３部分は、存在する場合、Ｈ、塩素（Ｃｌ）、フッ素（Ｆ）、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、トリフルオロメトキシ（ＯＣＦ３）、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびＣ３～Ｃ１４アリールからなる群より独立的に選択され；
ｄは、０および１からなる群より選択され；
Ｒ４は、存在する場合、ＨおよびＣ１～Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
ｅは、０および１からなる群より選択され；
Ｒ５は、存在する場合、ＨおよびＣ１～Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ６は、ＨおよびＣ１～Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ７は、Ｈ、式ＩＩにより表される構造を有する部分、式ＩＩＩにより表される構造を有する部分、式ＩＶにより表される構造を有する部分、式Ｖにより表される構造を有する部分、式ＶＩにより表される構造を有する部分、および式ＶＩＩにより表される構造を有する部分からなる群より選択され；
Figure 2022528155000021

Ｘは、ＣおよびＮからなる群より選択され；
ｆは、３、４、および５からなる群より選択され；
各Ｒ８部分は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、塩素（Ｃｌ）、フッ素（Ｆ）、Ｃ１～Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ヒドロキシ（ＯＨ）、アミン部分、アルキルアミン部分、アミド部分、および複素環式アミン部分からなる群より独立的に選択され；
Ｒ９は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；
ｇは、０および１からなる群より選択され；
Ｂは、アリール部分およびヘテロアリール部分からなる群より選択され；
ｈは、０および１からなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ３アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ１２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｙは、Ｃ、Ｎ、およびＯからなる群より選択され；
Ｒ１３は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１５は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
一部の実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１種の医薬的に許容される担体または賦形剤をさらに含む。
様々な実施形態は、上で説明されたような化合物を１種以上含む、経口投与される糖尿病の治療のための医薬に関する。
様々な実施形態は、インスリン依存性２型糖尿病を治療する方法に関し、当該方法は、上で説明されたような化合物のうちの１種以上の有効用量を患者に投与することを含んでよい。１種以上の化合物は、フォークヘッドボックスＯ１（ＦＯＸＯ１）転写因子を選択的に阻害してよい。
様々な実施形態によれば、特定の化合物が除外される可能性がある。例えば、一部の実施形態によれば、
Figure 2022528155000022

ならびにそれらの互変異性体が除外される可能性がある。同様に、様々な実施形態によれば、置換基の特定の組み合わせから生じる化合物が除外される可能性がある。例えば、Ｒ１がＨであり；ａが０であり；Ａがフェニルであり；ｂが１であり；ｃが０であり、すなわち、上記フェニル環が置換されておらず（あるいは、ｃが４であり、Ｒ３が、存在ごとにＨであり）；ｄが０であり、ｅが１であり、Ｒ５がＨであるか、またはｄが１であり、Ｒ４がＨであり、ｅが０であり；Ｒ６がＨであり；Ｒ７が、式ＩＩ：
Figure 2022528155000023
により表される部分であり；ＸがＣであり、ｇが０であり、ｆが５である；場合の式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ８が、上記フェニル環の４位のメトキシ、上記フェニル環の３位のクロロ位置、および全ての他の位置のＨであるか、またはＲ８が、上記フェニル環の４位のＮ－メチルピペラジニル、および全ての他の位置のＨである、化合物が除外される可能性がある。
治療法
米国特許第９，４５７，０７９号（‘０７９特許）および米国特許出願公開第２０１７／０２０４３７５号（‘３７５公開）は、その全体が本明細書に組み込まれるが、膵臓機能障害の病気を治療するためにＦｏｘｏ阻害剤を実施するための治療用途をいくつか説明している。すなわち、当該特許は、腸においてインスリン陽性の腸内分泌細胞を生じさせる目的でＦｏｘｏ１阻害剤を使用することについて論じている。従って、本発明の特定の実施形態は、腸の細胞を、当該細胞を腸Ｉｎｓ＋細胞に変化させる本明細書で説明されるＦｏｘｏ阻害剤の実施形態と接触させることによる、哺乳動物の腸Ｉｎｓ＋細胞を生じさせるための方法を対象とする。好ましい薬剤には、腸Ｉｎｓ－細胞が腸Ｉｎｓ＋細胞の表現型を有する細胞に変わることを可能にするレベルにまで１つ以上のＦｏｘｏ遺伝子または１つ以上のＦｏｘｏタンパク質をコードするｍＲＮＡの発現を低下させるか１つ以上のＦｏｘｏタンパク質の生物学的活性を低下させるものが包含される。腸Ｉｎｓ－細胞は、動物においてｉｎ ｓｉｔｕで薬剤と接触させられてよいか、または豊富になった腸Ｉｎｓ－集団が腸から単離されてよいか、または培養下の腸外植片が使用されてよい。これらの方法のうちのいくつかは、‘０７９特許のＥｘａｍｐｌｅ １０で説明されている。特定の他の実施形態は、単離された腸Ｉｎｓ＋細胞自体、および腸Ｉｎｓ＋細胞を含む組織外植片（好ましくは腸組織であるが、人工組織も包含される）、を対象とする。さらなる方法には、腸Ｎ３ｐｒｏｇまたは他の腸ｉｎｓ－細胞になるようにｉｎ ｖｉｔｒｏで再プログラミングされた細胞（言い換えれば、他の細胞型の操作によって間接的に得られた腸Ｎ３細胞）からＩｎｓ＋細胞を生じさせることが包含される。例えば、他の人々は、細胞を「再プログラミング」することによって皮膚生検からインスリン産生細胞を作製した。これらの方法および当技術分野で公知の他の方法が、本発明の実施形態において用いられてよい。Ｍａｅｈｒ Ｒ， ｅｔ ａｌ．， ２００９ Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ｓｃｉ Ａｃａｄ ＵＳＡ １０６（３７）：１５７６８－７３；Ｅｐｕｂ ２００９ Ａｕｇ．３１， Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ １ ｄｉａｂｅｔｅｓ。
本明細書で説明される治療方法の有効性は、治療されている疾患の症状のいずれかを当該方法が改善するかどうかを決定することによってモニタリングできる。あるいは、血清のインスリンまたはＣ－ペプチド（インスリン分泌の副産物および機能的Ｉｎｓ＋細胞の指標）のレベルをモニタリングでき、これらのレベルは、治療に応答して増加するはずである。あるいは、有効性は、治療されている対象において、血糖、耐糖能、脂肪量、体重増加、ケトン体、または列挙された疾患もしくは病気の他の兆候をモニタリングすることによって測定できる。
インスリン分泌の低下に加えて、膵臓機能障害には、グルカゴン、膵島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ）、膵臓ポリペプチド、ソマトスタチン、またはグレリンなど、１種以上の膵臓ペプチドを含む１種以上の膵臓ホルモンを産生および／または分泌する能力の変化が包含される。膵臓機能障害に関連する周知の症状には、１型糖尿病および２型糖尿病が包含される。他の症状には、成人期の潜在性自己免疫性糖尿病、前糖尿病、空腹時血糖異常、耐糖能障害、空腹時高血糖、インスリン抵抗性症候群、および高血糖状態と呼称されることがあるものが包含される。これらは全て、糖尿病の治療と予防の意味の範囲内に含まれる。
投与および組成物
本開示の活性剤は、好ましくは、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／投与～約１００ｍｇ／ｋｇ／投与あるいは約０．０１ｍｇ／ｋｇ／投与～約３０ｍｇ／ｋｇ／投与という総１日量で経口投与される。別の実施形態では、用量範囲は、約０．０５～約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。あるいは、約０．０５～約１ｍｇ／ｋｇ／日が投与される。一般に、１日当たり約１ｍｃｇ～約１グラムが投与されてよい。あるいは、１日当たり約１ｍｃｇ～約２００ｍｇが投与されてよい。有効成分の放出速度を制御するための徐放性調製物の使用が好ましい可能性がある。用量は、都合のよい数の分割用量で投与されてよい。そのような速度は、これらの化合物が以下で説明されるように静脈内投与された場合、容易に維持される。
本開示の目的のために、化合物は、医薬的に許容される担体、補助剤およびビヒクルを含む製剤で、経口投与、非経口投与、吸入スプレーによる投与、局所投与、または直腸投与を含め、様々な手段によって投与されてよい。非経口なる用語は、本明細書で使用される場合、様々な注入技術を用いた、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、動脈内注射、皮内注射、髄腔内注射および硬膜外注射を包含するが、これらに限定されない。動脈内注射および静脈内注射は、本明細書で使用される場合、カテーテルを介した投与を包含する。また、冠動脈内ステントおよび冠動脈内リザーバーを介した投与も企図される。経口なる用語は、本明細書で使用される場合、舌下および頬側を包含するが、これらに限定されない。経口投与には、液体飲料、エネルギーバー、ならびに丸薬の製剤が包含される。
経口組成物は一般に、不活性希釈剤または食用担体を含む。それらは、ゼラチンカプセルに封入されるか錠剤へと圧縮されてよい。治療されている特定の状態に応じて、アテローム性動脈硬化症またはメタボリックシンドロームの他の要素を治療するための本発明の医薬組成物が処方されて全身投与または局所投与されてよい。製剤化および投与のための技術は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」（２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｇｅｎｎａｒｏ （ｅｄ．） ａｎｄ Ｇｅｎｎａｒｏ， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ， ２０００）に見出すことができる。経口投与の場合、薬剤は、胃をやりすごすために腸溶性の形態に含まれてよいか、公知の方法によってＧＩ管の特定の領域において放出されるようにコーティングまたは混合されてよい。経口治療投与の目的で、活性剤は、賦形剤と一緒に組み込まれてよく、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用されてよい。経口組成物はまた、口内洗浄液として使用するために流体担体を用いて調製されてもよく、ここで、流体担体中の化合物は、経口的に適用されて口でゆすがれ、そして吐き出されるか飲み込まれる。医薬的に適合性のある結合剤および／または補助材料が、組成物の一部として含まれてよい。錠剤、丸薬、カプセル、トローチ等は、以下の成分のいずれか、または同様の性質の化合物、を含んでよい：微結晶性セルロース、トラガカントガムまたはゼラチンなどのバインダー；デンプンまたはラクトースなどの賦形剤；アルギン酸、ＰＲＩＭＯＧＥＬ（登録商標）またはコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはＳＴＥＲＯＴＥＳ（登録商標）などの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤；あるいはペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバーなどの香味剤。
様々な実施形態によれば、組成物は、錠剤、粉末、顆粒、糖衣錠、ペレット、丸薬、およびカプセルからなる群より選択される形態であってよい。錠剤は、フィルムコーティング錠、舌下錠、および口腔内崩壊錠を包含してよいが、これらに限定されない。カプセルは、ハードゼラチンカプセルおよびソフトゼラチンカプセルを包含してよいが、これらに限定されない。
様々な実施形態によれば、組成物は、例えば、錠剤もしくはカプセルとして、または使用の直前に液体に懸濁してよい単位用量として、製剤化されてよい。錠剤またはカプセルは、腸溶コーティングを有してよい。腸溶コーティング（および適切な場合にはカプセル）は、アルカリ性条件に達した場合に（例えば、小腸に入ると）、好ましくは急速に（例えば、最大５分、１０分、１５分、２０分、３０分、６０分、１２０分、２４０分、３００分または３６０分以上）、溶解または崩壊してよい。
あるいは、錠剤またはカプセルは、腸溶コーティングを有さなくてよいが、胃で崩壊して、薬剤を含む腸溶コーティングされた組成物を放出してよい。
腸内放出用材料（enteric release materials）の例は、水性のバリアを提供し且つ胃に特有の酸性水性環境では溶解も崩壊もしないが腸に特有のより高いｐＨの水性環境では溶解または崩壊する、ｐＨ感受性ポリマーである。より高いｐＨ条件に達した際の崩壊の持続時間によって、腸内のどこで薬剤が放出されるかが決まる。
特定の実施形態の投与単位形態には、腸溶コーティングされたカプセルもしくは錠剤、または腸溶コーティングされた活性剤が包含される。他の関連する投与単位形態には、腸内放出用材料で作製されたシェルを有するハードシェルカプセルまたはソフトシェルカプセルに包まれた活性剤が包含される。別の投与単位形態は、腸において可溶性または被侵食性（erodible）であるが胃ではそうではないマトリックスに埋め込まれた活性剤を提供する。
投与単位形態の医薬組成物の場合、各投与単位形態は、約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇの活性剤、より典型的には約１ｍｇ～約５００ｍｇの活性剤、さらにより典型的には約５ｍｇ～約２００ｍｇの活性剤、を含んでよい。
特定の実施形態では、投与単位形態は、腸溶コーティングに囲まれた、活性剤を含む錠剤コアを含む腸溶コーティングされた錠剤を対象とする。錠剤コア領域は通常、顆粒状または粉末の活性剤を医薬担体と混合して得られた混合物を従来の手段により錠剤コアへと圧縮することによって作製される。次いで、錠剤コアは、従来の手段により（例えばパンコーター（pan coater）または流動床コーター（fluidized bed coater）において）腸内放出用材料でコーティングされる。本発明の投与単位形態を生産するために使用される可能性がある商業的に利用可能な腸内放出用材料の例としては、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、共重合メタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル（例えば、商品名ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） Ｌ１２．５、Ｌ１００、もしくはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） Ｓ１２．５、Ｓ１００で知られている材料など）または腸溶コーティングを得るために使用される類似の化合物、メタクリル酸共重合体（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨ（ダルムシュタット、西ドイツ）のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ、ＳおよびＬ３０Ｄ）、
セルロースアセテートフタレート（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．（ペンシルベニア州フィラデルフィア）のＡｑｕａｔｅｒｉｃ（登録商標））、ポリビニルアセテートフタレート（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ Ｉｎｃ．（ペンシルベニア州ウェストポイント）のＣｏｔｅｒｉｃ（登録商標））、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（信越化学工業株式会社（東京、日本）のＨＰ５０およびＨＰ５５）が挙げられる。使用される腸溶コーティングの好ましい厚さは、胃での露出から活性剤を保護するのに十分であるが、腸では（好ましくは小腸では、より好ましくは十二指腸または空腸では）急速に崩壊して活性剤を露出させ、その結果、活性剤が腸の細胞（好ましくは、腸のセロトニン＋腸内分泌細胞）と接触する。
別の投与単位形態の実施形態は、活性剤を含む腸溶コーティングされたハードゼラチンカプセルである。活性剤は、典型的には、医薬担体と混合され、ハードゼラチンカプセルシェルに充填される。次いで、カプセルは、上記の腸溶コーティングされた錠剤に関して説明されたようなコーティングを用いて腸溶コーティングされる。
別の投与単位形態の実施形態は、腸溶コーティングされた活性剤顆粒である。活性剤を含む顆粒、および好ましくは医薬担体、が用意され、上で説明されたような腸溶コーティング材料を用いて腸溶コーティングされる。腸溶コーティングされた顆粒の投与単位形態は、好ましくは、それらを適切な医薬担体と混ぜ合わせ、従来の手段により、それらを錠剤へと圧縮するかそれらをハードゼラチンカプセルシェルに充填することによって、調製される。
別の投与単位形態の実施形態は、活性剤の溶液、懸濁液またはエマルジョンを含むソフトゼラチンカプセルに関する。ソフトゼラチンカプセルシェルは、胃では損傷を受けないままであり胃において活性剤の露出を防ぐが上で説明したように腸では溶解または崩壊し腸において活性剤を放出する、腸内放出用材料で作製される。
全身投与はまた、腸または結腸への経粘膜的手段によるものであってもよい。経粘膜投与または経皮投与の場合、浸透すべきバリアに適した浸透剤が製剤に使用される。そのような浸透剤は、当技術分野で一般に知られており、例えば、経粘膜投与の場合、洗剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体を包含する。経粘膜投与は、鼻腔用スプレーまたは坐剤の使用により達成されてよい。経皮投与の場合、活性剤は、当技術分野で一般に知られているような軟膏、膏薬、ゲル、またはクリームへと製剤化される。
化合物はまた、（例えば、カカオバターおよび他のグリセリドなどの従来の坐剤用基剤を用いた）坐剤または直腸送達のための停留浣腸の形態で調製されてもよい。
一実施形態において、活性剤は、インプラントおよびマイクロカプセル化された送達系を含め、放出制御製剤など、体からの急速な排出から化合物を保護することになる担体と共に調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸など、生分解性、生体適合性ポリマーが使用されてよい。そのような製剤の調製のための方法は、当業者には明らかであろう。また、材料は、Ａｌｚａ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃから商業的に入手されてもよい。また、リポソーム懸濁液（例えばモノクローナル抗体を含む、特定の細胞を標的とするリポソーム、を包含する）が、医薬的に許容される担体として使用されてもよい。これらは、例えば米国特許第４，５２２，８１１号で説明されているような、当業者に公知の方法に従って調製されてよい。
本開示の一実施形態において、薬剤は、所望の用量の薬剤を所望の時間注入するための浸透圧ポンプを用いた腸への長期の自動薬物送達によって送達されてよい。インスリンポンプが、薬剤を腸に送達するように適合されてよい。グルコース不耐性、１型糖尿病または２型糖尿病を制御するための薬剤の送達速度は、個体の変化するインスリン必要量に適応するように広範囲にわたって容易に調整できる（例えば、基本となる速度、およびボーラス投与）。新しいポンプは、定期的な投与様式を可能にし、すなわち、液体は、連続流の様式ではなく、少量の一定体積の定期的な別々の投与で送達される。デバイスの全体的な液体送達速度は、投与時期を制御および調整することによって制御および調整される。ポンプは、「Ａｎａｌｙｔｅ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｄｅｖｉｃｅ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｕｓｅ」なる表題の米国特許第６，５６０，４７１号で説明されるシステムなど、持続的血糖モニタリングデバイスおよびリモートユニットと組み合わされてよい。そのような構成において、持続的血糖モニタリングデバイスを制御する携帯型リモートユニットは、血糖モニタリングデバイスと本発明の治療剤を送達する流体送達デバイスの両方と無線で通信し、それらを制御する可能性がある。特定の実施形態では、薬剤は、約０．３～１００ｎｇ／時間、好ましくは約１～７５ｎｇ／時間、より好ましくは約５～５０ｎｇ／時間、およびさらにより好ましくは約１０～３０ｎｇ／時間、の速度で投与されてよい。薬剤は、約０．１～１００ｐｇ／時間、好ましくは約１～７５マイクログラム／時間、より好ましくは約５～５０マイクログラム／時間、およびさらにより好ましくは約１０～３０マイクログラム／時間、の速度で投与されてよい。また、治療に使用される活性剤の有効用量は特定の治療の過程で増加または減少してよい、ということも理解されるであろう。投与量の変化は、生物学的サンプル（好ましくは血液または血清）におけるインスリンレベルのモニタリングおよび／または血糖コントロールのモニタリングの結果であり、それらから明らかになる可能性がある。
有効成分を含む医薬組成物は、意図される投与方法に適した任意の形態であってよい。例えば、経口での使用に用いられる場合、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性懸濁液もしくは油懸濁液、分散性の粉末もしくは顆粒、エマルジョン、ハードカプセルもしくはソフトカプセル、シロップまたはエリキシル剤が調製されてよい。経口での使用を意図される組成物は、医薬組成物の製造の分野で知られている任意の方法に従って調製されてよく、そのような組成物は、口当たりのよい調製物をもたらすために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を含め、１種以上の薬剤を含んでよい。錠剤の製造に適した毒性のない医薬的に許容される賦形剤と混合された有効成分を含む錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプンもしくはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチンもしくはアカシアなどの結合剤；ならびに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクなどの潤滑剤；であってよい。錠剤は、コーティングされなくてよいか、あるいは、胃腸管における崩壊と吸着を遅らせることにより長期間にわたって持続的な作用をもたらすためのマイクロカプセル化を含め、公知の技術によりコーティングされてよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなど、時間遅延材料（time delay material）が単独で、またはワックスと共に、利用されてよい。
また、経口での使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤（例えば、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されているハードゼラチンカプセルとして、あるいは有効成分が水または油性媒体（ピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油など）と混合されているソフトゼラチンカプセルとして、提示されてもよい。
本開示の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性材料を含む。そのような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤；ならびに天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール（heptadecaethyleneoxycetanol））、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）などの分散剤または湿潤剤；が包含される。また、水性懸濁液は、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｐ－ヒドロキシ安息香酸ｎ－プロピルなどの１種以上の保存料、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤および１種以上の甘味剤（スクロースまたはサッカリンなど）を含んでもよい。
油懸濁液は、アラキス油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油などの植物油、あるいは流動パラフィンなどの鉱油、に有効成分を懸濁させることによって製剤化されてよい。経口懸濁液は、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含んでよい。口当たりのよい経口調製物をもたらすために、甘味剤（上に記載されるものなど）および香味剤が添加されてよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存されてよい。
水の添加による水性懸濁液の調製に適した本開示の分散性の粉末および顆粒は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤、および１種以上の保存料と混合された有効成分を提供する。適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤は、上で開示されるものによって例示される。また、さらなる賦形剤（例えば、甘味剤、香味剤および着色剤）が存在してもよい。
また、本開示の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油性相は、オリーブ油もしくはアラキス油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱油、またはこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤には、天然に存在するゴム（アカシアガムおよびトラガカントガムなど）、天然に存在するホスファチド（大豆レシチンなど）、脂肪酸とヘキシトール無水物に由来するエステルもしくは部分エステル（ソルビタンモノオレエートなど）、およびこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなど）が包含される。また、エマルジョンは、甘味剤および香味剤を含んでもよい。
シロップおよびエリキシル剤は、グリセロール、ソルビトールまたはスクロースなどの甘味剤と共に製剤化されてよい。また、そのような製剤は、粘滑剤（demulcent）、保存料、香味剤または着色剤を含んでもよい。
本開示の医薬組成物は、無菌の注射用調製物（無菌の注射用水性懸濁液もしくは注射用油性懸濁液など）の形態であってよい。この懸濁液は、上で言及されている適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いて、既知の技術に従って製剤化されてよい。また、無菌の注射用調製物は、毒性のない非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒における無菌の注射用溶液もしくは注射用懸濁液（１，３－ブタンジオールにおける溶液など）であってもよいか、または凍結乾燥粉末として調製されてもよい。利用されてよい許容されるビヒクルおよび溶媒としては、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油が、溶媒もしくは懸濁媒体として、従来通りに利用されてよい。この目的のために、合成のモノグリセリドもしくはジグリセリドを含め、任意の無菌性の固定油が利用されてよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が同様に、注射剤の調製において使用されてよい。
単一の剤形を作製するために担体材料と組み合わされてよい有効成分の量は、治療される宿主および特定の投与様式に応じて異なるであろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図される徐放性製剤は、適切かつ便利な量（これは組成物全体の約５から約９５％まで変動してよい）の担体材料と調合された０．０７～１．７ｍｍｏｌ（約２０～５００ｍｇ）の活性材料を含んでよい。投与のために容易に測定可能な量を提供する医薬組成物が調製されることが好ましい。
上記の通り、経口投与に適した本開示の製剤は、各々が所定量の有効成分を粉末または顆粒として、水性もしくは非水性の液体における溶液または懸濁液として、あるいは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして含む、カプセル、カシェ剤または錠剤などの個別の単位として提示されてよい。また、有効成分は、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与されてもよい。
錠剤は、必要に応じて１種以上の副成分を用いて、圧縮または成形によって作製されてよい。圧縮錠剤は、必要に応じてバインダー（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルエチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存料、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤と混合された、粉末または顆粒などの自由流動形態の有効成分を適切な機械において圧縮することにより調製されてよい。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械において成形することによって作製されてよい。錠剤は、必要に応じてコーティングされるか切れ目を入れられてもよく、例えば、所望の放出プロファイルを提供するためにヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な比率で用いて、その中の有効成分の持続放出または制御放出をもたらすように製剤化されてよい。錠剤は必要に応じて、胃以外の腸の部分で放出をもたらすために腸溶コーティングを施されてもよい。これは、式１の化合物が酸加水分解を受けやすい場合に特に有利である。
口における局所投与に適した製剤には、風味付けされた基剤（通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント）に有効成分を含むロゼンジ剤；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤に有効成分を含むトローチ剤（pastilles）；および適切な液体担体に有効成分を含む口内洗浄液；が包含される。
直腸投与用の製剤は、例えばカカオバターまたはサリチレートを含む適切な基剤を伴う坐剤として提示されてよい。膣内投与に適した製剤は、有効成分に加えて、適切であることが当技術分野で知られている担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として提示されてよい。
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、および製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする溶質、を含んでよい水性および非水性の等張無菌注射溶液；ならびに、懸濁剤および増粘剤を含んでよい水性および非水性の無菌懸濁液；が包含される。製剤は、単位用量または複数回用量の密封容器（例えば、アンプルおよびバイアル）で提示されてよく、使用直前に無菌液体担体（例えば、注射用の水）を添加するだけでよい凍結乾燥（凍結乾燥（lyophilized））状態で保存されてよい。注射溶液および懸濁液は、先に説明された種類の無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製されてよい。
本明細書で使用される場合、医薬的に許容される塩は、酢酸塩、ピリジン、アンモニウム、ピペラジン、ジエチルアミン、ニコチンアミド、ギ酸、尿素、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウム、桂皮酸、メチルアミノ、メタンスルホン酸、ピクリン酸、酒石酸、トリエチルアミノ、ジメチルアミノ、およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを包含するが、これらに限定されない。また、医薬的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、およびヨウ化水素酸塩などのハロゲン化物塩を包含してもよい。さらなる医薬的に許容される塩は、当業者には公知である。
併用剤
本明細書で説明されるような活性剤の任意の形態と共に製剤化および／または投与されてよい例示的な併用剤は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アルドステロンアンタゴニスト、アンフェタミン、アンフェタミン様薬剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、抗酸化剤、アルドースレダクターゼ阻害剤、ビグアニド、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン（グリタゾン）、チアジドおよびチアジド様利尿剤、トリグリセリド合成阻害剤、尿酸低下剤（uric acid lowering agents）、例えば、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、フルクトキナーゼ阻害剤、およびそれらの組み合わせ、を包含するが、これらに限定されない。
例示的なＡＣＥ阻害剤は、ベナゼプリル（ロテンシン（Lotensin））、カプトプリル、エナラプリル（バソテック（Vasotec））、フォシノプリル、リシノプリル（プリニビル（Prinivil）、ゼストリル）、モエキシプリル（ユニバスク（Univasc））、ペリンドプリル（アセオン）、キナプリル（アキュプリル（Accupril））、ラミプリル（アルタス（Altace））、トランドラプリル（マビック（Mavik））、およびそれらの組み合わせ、を包含するが、これらに限定されない。
例示的なアルドステロンアンタゴニストは、スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノン（カンレノ酸カリウム）、プロレノン（Prorenone）（プロレノン酸カリウム（prorenoate potassium））、メクスレノン（Mexrenone）（メクスレノン酸カリウム(mexrenoate potassium)）、およびそれらの組み合わせ、を包含するが、これらに限定されない。
例示的なアンフェタミンは、アンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、p-メトキシアンフェタミン、メチレンジオキシアンフェタミン、２，５－ジメトキシ－４－メチルアンフェタミン、２，４，５－トリメトキシアンフェタミン、および３，４－メチレンジオキシメタンフェタミン、Ｎ－エチルアンフェタミン、フェネチリン、ベンズフェタミン、およびクロルフェンテルミン、ならびに、アデラール（登録商標）、アクテドロン、アクテミン（actemin）、アジパン（adipan）、アケドロン（akedron）、アロデン（allodene）、α－メチル－（．＋－．）－ベンゼンエタンアミン、α－メチル－ベンゼンエタンアミン、α－メチル－フェネチルアミン、アンフェタミン、アンフェート（amphate）、アノレキシン（anorexine）、ベンゼバー（benzebar）、ベンゼドリン（benzedrine）、ベンジルメチルカルビナミン（benzyl methyl carbinamine）、ベンゾロン（benzolone）、β－アミノプロピルベンゼン、β－フェニルイソプロピルアミン、ビフェタミン（biphetamine）、デスオキシノルエフェドリン（desoxynorephedrine）、ジエタミン（dietamine）、ＤＬ－アンフェタミン、エラストノン（elastonon）、フェノプロミン（fenopromin）、フィナム（finam）、イソアミン（isoamyne）、イソミン（isomyn）、メコドリン（mecodrin）、モノホス（monophos）、ミドリアル（mydrial）、ノルエフェドリン（norephedrane）、ノビドリン（novydrine）、オベシン（obesin）、オベシン（obesine）、オベトロール（obetrol）、オクテドリン（octedrine）、オクテドリン（oktedrin）、フェナミン（phenamine）、フェンドリン（phenedrine）、フェネチルアミン、α－メチル－、ペルコモン（percomon）、プロファミナ（profamina）、プロフェタミン（profetamine）、プロピサミン（propisamine）、ラセフェン（racephen）、ラフェタミン（raphetamine）、リナラトール（rhinalator）、シンパミン（sympamine）、シンパテドリン（simpatedrin）、シンパチナ（simpatina）、シンパテドリン（sympatedrine）およびウェッカミン（weckamine）といったアンフェタミン化合物を包含するが、これらに限定されない。例示的なアンフェタミン様薬剤は、メチルフェニデートを包含するが、これらに限定されない。ＡＤＤの治療のための例示的な化合物は、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン／アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、およびアトモキセチン（非覚せい剤）を包含するが、これらに限定されない。
例示的なアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストまたはアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）は、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、およびそれらの組み合わせ、を包含するが、これらに限定されない。
例示的な抗酸化化合物は、Ｌ－アスコルビン酸もしくはＬ－アスコルビン酸塩（ビタミンＣ）、メナキノン（ビタミンＫ２）、プラストキノン、フィロキノン（ビタミンＫ１）、レチノール（ビタミンＡ）、トコフェロール（例えば、α、β、γおよびδ－トコトリエノール）、ユビキノール、およびユビキオン（コエンザイムＱ１０））、ならびに、アセトフェノン、アントラキノン（anthroquinones）、ベンゾキノン、（benzoquiones）、ビフラボノイド、カテコールメラニン、クロモン、縮合タンニン、クマリン、フラボノイド（カテキンおよびエピカテキン）、加水分解性タンニン、ヒドロキシ桂皮酸、ヒドロキシベンジル化合物、イソフラボノイド、リグナン、ナフトキノン、ネオリグナン、フェノール酸、フェノール（ビスフェノールおよび他の立体障害のあるフェノール、アミノフェノールおよびチオビスフェノールを含む）、フェニル酢酸、フェニルプロペン、スチルベンおよびキサントンを含む環式化合物もしくは多環式化合物を包含するが、これらに限定されない。さらなる環式もしくは多環式の抗酸化化合物には、アピゲニン、オーレシン（auresin）、オーレウシジン（aureusidin）、ビオカニンＡ、カプサイシン、カテキン、コニフェリルアルコール、コニフェリルアルデヒド、シアニジン、ダイゼイン、ダフネチン（daphnetin）、デイフィニジン（deiphinidin）、エモジン、エピカテキン、エリオジサイトール（eriodicytol）、エスクレチン（esculetin）、フェルラ酸、ホルモノネチン、ゲルニスタイン（gernistein）、ジンゲロール、３－ヒドロキシ安息香酸、４－ヒドロキシ安息香酸、３－ヒドロキシクマリン、ジュグロン、ケンフェロール（kaemferol）、ルヌラル酸（lunularic acid）、ルテオリン、マルビジン、マンギフェリン（mangiferin）、４－メチルウンベリフェロン、ミセルチン（mycertin）、ナリンゲニン、ペラルゴニジン、ペオニジン、ペチュニジン（petunidin）、フロレチン、ｐ－ヒドロキシアセトフェノン、（＋）－ピノレジノール、プロシアニジンＢ－２、ケルセチン、レスベラトロール（resveratol）、レゾルシノール、ロスマリン酸（rosmaric acid）、サリチル酸、スコポレイン（scopolein）、シナピン酸（sinapic acid）、シナポイル－（S）－マレエート（sinapoyl-(S)-maleate）、シナピルアルデヒド（sinapyl aldehyde）、シルギニルアルコール（syrginyl alcohol）、テリグランジンウンベリフェロン（telligrandin umbelliferone）、およびバニリンが包含される。また、抗酸化剤は、植物抽出物から（例えば、ブラックベリー、ブルーベリー、黒ニンジン、チョークチェリー、クランベリー、ブラックカラント、エルダーベリー、赤ブドウおよびその果汁、ハイビスカス、オレガノ、紫芋、赤ワイン、ローズマリー、イチゴ、茶（例えば、紅茶、緑茶または白茶）から、ならびにエラグ酸のような様々な植物成分から）取得されてもよい。
例示的なアルドースレダクターゼ阻害剤は、エパルレスタット、ラニレスタット、フィダレスタット、ソルビニル、およびそれらの組み合わせ、を包含するが、これらに限定されない。
例示的なビグアニドは、メトホルミン、および稀にしか使用されないフェンホルミンおよびブホルミン、プログアニル、ならびにそれらの組み合わせ、を包含するが、これらに限定されない。
例示的なチアゾリジンジオンは、トログリタゾン、ピオグリタゾン、シグリタゾン、ロシグリタゾン、エングリタゾン、およびそれらの組み合わせ、を包含するが、これらに限定されない。例示的なソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，８９４，０４７号、同第６，５７０，０１３号、同第６，２９４，５３８号、および米国特許出願公開第２００５００２０５７８号において開示されている。
例示的なチアジドおよびチアジド様利尿剤は、ベンゾチアジアジン誘導体、クロルタリドン、メトラゾン、およびそれらの組み合わせ、を包含するが、これらに限定されない。例示的なトリグリセリド合成阻害剤は、ジグリセリドアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ－１）阻害剤を包含するが、これらに限定されない。例示的な尿酸低下剤は、アロプリノール、オキシプリノール、チソプリン、フェブキソスタット、イノシトール（例えば、フィチン酸およびミオイノシトール）などのキサンチンオキシダーゼ阻害剤、フルクトキナーゼ阻害剤、およびそれらの組み合わせ、を包含するが、これらに限定されない。
例示的なフルクトキナーゼ阻害剤は、オストール（osthol）、アルファマンゴスチン（alpha mangosteen）、ルテオリン、オステノール（osthenol）、またはインダゾール誘導体（米国特許出願公開第２０１１／０２６３５５９号を参照のこと）もしくはピリミジノピリミジン誘導体（Pyrimidinopyrimidine derivatives）（米国特許出願公開第２０１１／０２６３５５９号を参照のこと）を包含するが、これらに限定されない。本発明における使用のための適切な併用剤はまた、上記の化合物の任意の組み合わせ、プロドラッグ、医薬的に許容される塩、類似体、および誘導体を含んでもよい、ということが理解される。一実施形態において、活性剤は、１種以上の活性剤と共に対象に投与されてよい。
任意の１種以上の本明細書で説明される活性剤が併用剤または他の活性剤と組み合わされる場合、活性剤は、その薬剤の効力の増加を決定的に可能にし得るか、それに付随する用量関連毒性を有する可能性がある他の薬剤の用量の減少を可能にし得る、ということが当業者には理解される。
併用製剤（conjunctive formulation）のための投与の様式は、活性剤に関して上で説明されたものと同様であってよい。
序論
以下の実施例は、方法をどのように実施するか、本出願で開示および特許請求される組成物および化合物をどのように作製し、どのように使用するかについて、完全な開示および説明を当業者に提供するために提示される。数値（例えば、量、温度等）に関して正確さを確保するための努力がなされているが、一部の誤差や偏差が考慮されるべきである。
以下の実施例の目的は、様々な実施形態の範囲を限定することではなく、単に特定の実施形態を説明する例を提供することである。
実施例１
この実施例の目的は、上で説明された化合物を作製するのに有用な中間化合物の合成を実証することである。
Figure 2022528155000024
メタノール（５０ｍＬ）中の５－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（４．３ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で塩化チオニル（５．２ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間還流し、濃縮してメチルエステル（４．６２ｇ）を得た。このメチルエステル（４．６２ｇ、２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させた。この溶液にＰＭＢ－Ｂｒ（６．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．４５ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃に３時間加熱し、水（５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物（８．４６ｇ）を得た。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン（１０ｍＬ：２５ｍＬ）で再結晶化させて、純粋な主要位置異性体（５．３７ｇ、６８％）を得た。
このようにして得られた化合物（５．３７ｇ、１８．４５ｍｍｏｌ）をメタノール／ＴＨＦ（２０ｍＬ：４０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、２７．７ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ、１５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮して酸（５．１７ｇ）を得た。
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の上記の酸（１．１１ｇ、４ｍｍｏｌ）とｏ－フェニレンジアミン（４３２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液にＰｙＣｌｏＰ（２．４５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（３０ｍＬ）およびヘキサン（３０ｍＬ）を加え、この混合物を重炭酸ナトリウム水溶液、水（×２）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中の４０％酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより生成物（１．２４ｇ）を得た。酢酸（６ｍＬ）中の生成物の溶液に酢酸カリウム（４０６ｍｇ）を加え、反応が完了するまで反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた混合物を酢酸エチルに溶解させた。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより生成物を得た（２ステップで８４％）。
メタノール／ＴＨＦ（１６ｍＬ：１６ｍＬ）中の上記の生成物（１．４ｇ）にＰｄ／Ｃ（１０％、１５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下において反応物を５０℃で５時間、次いで室温で一晩、撹拌した。固体をろ過し、メタノールで洗浄し、有機溶媒を濃縮して、アニリン（１．１６ｇ）を得た。
実施例２
この実施例の目的は、上で説明された化合物を作製するのに有用な中間化合物の合成を実証することである。
Figure 2022528155000025
メタノール（１０ｍＬ）中のニトロ化合物（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）にＰｄ／Ｃ（１８２ｍｇ、１０％、０．０５当量）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。固体をろ別し、溶媒をロータベーパー（rotavapor）で除去した。粗生成物を、ジクロロメタン中の１０％メタノールを用いてシリカゲル（slica gel）で精製して、４６０ｍｇの出発物質を回収し、４８０ｍｇの生成物（出発物質の回収に基づいて９９％）を得た。
３－クロロ－４－メトキシ安息香酸（3-chloro-4-methoxybenzoid acid）（３６０ｍｇ）をジクロロメタン中の塩化オキサリル（０．４２ｍＬ、２．５当量）およびＤＭＦ（１滴）で処理した。気泡が発生しなくなったら、反応混合物を濃縮し、再びジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた。この塩化アシル溶液を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．７７ｍＬ）中の上記のアミン（４８０ｍｇ）にゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中の５％酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムで精製して、７９０ｍｇの生成物を得た。
メタノール（１０ｍＬ）中の上記の生成物（７９０ｍｇ）に水酸化ナトリウム溶液（２．８ｍＬ、１Ｍ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。得られた混合物を２ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮して酸を得た（６６７ｍｇ、収率：２ステップで８７％）。
実施例３
この実施例の目的は、上で説明された化合物を作製するのに有用な中間化合物の合成を実証することである。
Figure 2022528155000026
出発物質（１０．８ｍｇ）を７０℃で１５分間、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。メタノールを加え、溶媒を減圧下で除去した。得られた混合物を酢酸エチルおよびヘキサン（２ｍＬ、１：１）で粉砕して、生成物（１１．３ｍｇ、ＴＦＡ塩として）を得た。ＬＣ／ＭＳ分析を用いて生成物を確認した。
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の上記の生成物（５ｍｇ）の溶液に無水酢酸（０．０２ｍＬ）を加えた。反応物を一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって反応が完了とされるまで、さらにＡｃ２Ｏを加えた。溶媒を蒸発させ、生成物をアセテートおよびヘキサン（１ｍＬ、１：１）で粉砕して生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ分析を用いて生成物を確認した。
実施例４
この実施例の目的は、実施例１、２または３で説明された中間化合物から本明細書で説明される様々な化合物を合成するための一般的方法を実証することである。
Figure 2022528155000027
１，２－ジクロロエタン（２ｍＬ）中の酸（０．０４７ｍｍｏｌ、１．０当量）、アニリン（１５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（０．０２５ｍＬ）の混合物にＰｙＣｌｏＰ（２５．８ｍｇ、１．３当量）を加えた。得られた混合物を５５℃で６０時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を分取ＴＬＣ（またはラージスケールの場合はシリカゲルカラム）にロードし、ジクロロメタン中の１０％メタノールまたはジクロロメタン中の２０％酢酸エチルで溶出させた。典型的な収率は５０～９０％であった。このようにして得られた生成物をＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。このＴＦＡ溶液を７０℃に加熱し、１０分間保持した。メタノールを加え、溶媒を減圧下で除去した。得られた混合物を酢酸エチルおよびヘキサン（２ｍＬ、１：１）で粉砕した。ＬＣ／ＭＳ分析を用いて生成物を確認した。
実施例５
この実施例の目的は、実施例１、２または３で説明された中間化合物から本明細書で説明される様々な化合物を合成するための一般的方法を実証することである。
Figure 2022528155000028
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の酸（０．０４７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に塩化オキサリル（０．００８２ｍＬ、０．０９４ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＭＦ（０．００２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、気泡が発生しなくなるまで室温で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。このように調製された塩化アシル（０．０４７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のアニリン（１５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（０．０２５ｍＬ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を分取ＴＬＣ（またはラージスケールの場合はシリカゲルカラム）にロードし、生成物の極性に応じて、ジクロロメタン中の１０％メタノールまたはジクロロメタン中の２０％酢酸エチルで溶出させた。典型的な収率は５０～９０％であった。このようにして得られた生成物をＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。このＴＦＡ溶液を７０℃に加熱し、１０分間保持した。メタノール（５ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下で除去した。得られた混合物を酢酸エチルおよびヘキサン（２ｍＬ、１：１）で粉砕した。ＬＣ／ＭＳ分析を用いて生成物を確認した。
実施例６
この実施例の目的は、実施例１、２または３で説明された中間化合物から本明細書で説明される様々な化合物を合成するための一般的方法を実証することである。
Figure 2022528155000029
ヒドロキシ安息香酸（５．８ｍｍｏｌ）と酢酸（２ｍＬ）の混合物に無水酢酸（１．６４ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ、３当量）と硫酸（０．０１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を７０℃に加熱し、１０分間保持した。冷却した反応混合物に水（２０ｍＬ）を加えた。得られた固体をろ過し、水で２回洗浄し、乾燥させて生成物を得た。ＰＭＢのカップリングと脱保護のために方法ＡまたはＢを用いた。得られた固体を室温で２時間、メタノール中の７Ｎのアンモニアで処理した。溶媒を除去し、固体を再び酢酸エチルおよびヘキサン（２ｍＬ、１：１）で粉砕した。典型的な収率は８０～９９％であった。ＬＣ／ＭＳ分析を用いて生成物を確認した。
実施例７
この実施例の目的は、実施例１、２または３で説明された中間化合物から本明細書で説明される様々な化合物を合成するための一般的方法を実証することである。
Figure 2022528155000030
ＰＭＢで保護された中間体（０．１２５ｍｍｏｌ）を７０℃で１０分間、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。メタノールを溶液に加え、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン（２ｍＬ）中の得られたアミン（ＴＦＡ塩、０．０６３ｍｍｏｌ）の混合物に、対応するアルデヒド（０．０６３ｍｍｏｌ、１当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、２当量）および酢酸（０．００４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を乾燥させ、分取ＴＬＣにロードし、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出させて、生成物を得た。典型的な収率は２ステップで６０～７０％であった。ＬＣ／ＭＳ分析を用いて生成物を確認した。
実施例８
この実施例の目的は、実施例１、２または３で説明された中間化合物から本明細書で説明される様々な化合物を合成するための一般的方法を実証することである。
Figure 2022528155000031
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の酸（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に塩化オキサリル（０．３１５ｍＬ、２当量）およびＤＭＦ（１滴）を加えた。反応物を、気体が発生しなくなるまで室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、乾燥した塩化アシルをＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させて、ＴＨＦ中のＬｉＢＨ４の溶液（２．０Ｍ、３当量）にゆっくりと加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した後、水に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して約５００ｍｇの生成物を得た。
ジクロロエタン中の上記のアルコール（１００ｍｇ）の溶液にＭｎＯ２（３６０ｍｇ、１０当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ろ過により固体を除去し、母液を濃縮してアルデヒド（８０ｍｇ）を得た。
上記のアルデヒド（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解させた。このエタノール溶液に、ジケトン（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｍｅの場合は１５当量；またはＲ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｐｈの場合は５当量）および酢酸アンモニウム（１２当量）を加えた。得られた混合物を一晩撹拌し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルで精製して（溶離液：Ｒ１＝Ｒ２＝Ｍｅの場合は１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ；およびＲ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｐｈの場合は２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、イミダゾール生成物を得た（収率：Ｒ１＝Ｒ２＝Ｍｅの場合は３６％；Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｐｈの場合は６８％）。
混合溶媒（ＴＨＦ ２ｍＬ、ＭｅＯＨ ２ｍＬ）中の上記の生成物（０．２７ｍｍｏｌ）にＰｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を加え、得られた混合物をＨ２雰囲気下で一晩撹拌した。ろ過により固体を除去し、有機溶液を濃縮して、生成物アミンを定量的収率で得た。
実施例９
この実施例の目的は、実施例１、２または３で説明された中間化合物から本明細書で説明される様々な化合物を合成するための一般的方法を実証することである。
Figure 2022528155000032

１，２－ジクロロエタン（２ｍＬ）中の酸（０．０４７ｍｍｏｌ、１．０当量）、アニリン（ＨＣｌ塩、１５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（０．０２５ｍＬ）の混合物にＰｙＣｌｏＰ（２５．８ｍｇ、１．３当量）を加えた。得られた混合物を５５℃で６０時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を分取ＴＬＣ（またはラージスケールの場合はシリカゲルカラム）にロードし、ジクロロメタン中の１０％メタノールで溶出させた。典型的な収率は７０～７５％であった。
実施例１０
この実施例の目的は、実施例１、２または３で説明された中間化合物から本明細書で説明される様々な化合物を合成するための一般的方法を実証することである。
Figure 2022528155000033
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の出発酸（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ジアミン（０．０６ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（０．０２ｍＬ）の混合物にＰｙＣｌｏＰ（３６．７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）またはＨＡＴＵ（０．０８７ｍｍｏｌ、一般的手順Ｇ－２）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮した。
ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）中の上記の粗生成物にＡｃＯＫ（７ｍｇ）を加え、得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応溶媒を蒸発させ、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相をＫ２ＣＯ３（水溶液）、ＮａＨＣＯ３（水溶液）およびブラインで洗浄した後、乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣで精製した（溶離液：ＤＣＭ中の２０％ＥｔＯＡｃ、または極性化合物の場合はＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）。これら２つのステップについての典型的な収率は４５％～８５％であった。
精製された上記の生成物をＴＦＡに溶解させた。このＴＦＡ溶液を７０℃に加熱し、１０分間保持する。メタノールを加え、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサン（２ｍＬ、１：１）で粉砕して、最終生成物を得た。このステップについての典型的な収率は８０％～９９％であった。ＬＣ／ＭＳ分析を用いて生成物を確認した。
実施例１１
この実施例の目的は、実施例１、２または３で説明された中間化合物から実施例４、５、６、７、８、９または１０で説明される一般的方法（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦまたはＧ）により合成された化合物についての結果を提供することである。
ＦＯＸＯ１阻害剤の活性は、転写レポーターアッセイにより決定した。ＨＥＫ２９３細胞を、１％ウシ胎児血清を含むイーグル最小必須培地（ＥＭＥＭ）において１ウェルあたり２００００細胞で、堀を備えた９６ウェルプレート上にプレーティングし、３７℃および５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。その後、製造元のプロトコルに従いリポフェクタミン３０００（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて、各ウェルにおいて以下のＤＮＡプラスミドで細胞をトランスフェクトした：（１）５０ｎｇの、ホタルルシフェラーゼレポーターの上流にインスリン応答エレメントの４つのタンデムコピー（各コピーは、５’－ＧＣＡＡＡＡＣＡＡＡＣＴＴＡＴＴＴＴＧＡＡ－３’の配列を有する）を含むｐＧＬ４．２６；（２）５ｎｇの、３’末端にインフレームのＦＬＡＧエピトープを有するヒトＦＯＸＯ１のｃＤＮＡを含むｐｃＤＮＡ３．１；（３）０．５ｎｇの、構成的に発現されるウミシイタケルシフェラーゼをコードするｐＲＬ－ＣＭＶ。その後、化合物を５０μＭ～１ｎＭの範囲の様々な最終濃度で、但し各ウェルにおける最終ＤＭＳＯ濃度が０．５％となるように、添加した。処理条件の各々について２連のウェルを含めた。細胞を３７℃および５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。各ウェルにおけるルシフェラーゼ活性は、製造元のプロトコルに従ってＤｕａｌ－Ｇｌｏ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ）と、発光検出に適したプレートリーダーと、を使用して測定した。ホタルルシフェラーゼ活性をウミシイタケルシフェラーゼ活性で割って、各ウェルについて比率を算出した。上に列挙される３つのプラスミドを全てトランスフェクトした細胞を含み且つ化合物を添加せずにＤＭＳＯのみを与えたウェルにおける比率を１００％に設定した。プラスミド（１）、（３）、および５ｎｇの、（ヒトＦＯＸＯ１の代わりに）赤色蛍光タンパク質のオープンリーディングフレームを含むｐｃＤＮＡ３．１、をトランスフェクトした細胞を含み且つＤＭＳＯのみで処理されたウェルにおける比率を０％に設定した。化合物による処理を受けたウェルの各々における比率を正規化し、パーセンテージとして表した。ＩＣ５０と最大阻害値を決定するために４パラメーターロジスティック回帰によってデータをフィッティングした。各化合物を最低２回の独立した実験で試験した。結果を表１にまとめる。
Figure 2022528155000034
Figure 2022528155000035
Figure 2022528155000036
Figure 2022528155000037
Figure 2022528155000038
Figure 2022528155000039
Figure 2022528155000040
Figure 2022528155000041
Figure 2022528155000042
Figure 2022528155000043
Figure 2022528155000044
実施例１２
この実施例の目的は、化合物３５、３６および６７（表１で特定される通り）の代謝安定性を、構造的に類似した化合物と比較することであった。構造的に類似した化合物として化合物２（表１で特定される通り；これは、Ｌａｎｇｌｅｔ ｅｔ ａｌ． Ｃｅｌｌ． ２０１７ Ｎｏｖ ２；１７１（４）：８２４－８３５におけるＣｏｍｐｏｕｎｄ １０に対応する）を選択した。より具体的には、これらの化合物の代謝安定性をマウスのミクロソームにおいて、さらにはヒトの肝臓の肝細胞において、試験した。
Ａ．マウスのミクロソームにおける代謝安定性
ＣＤ－１マウス肝臓ミクロソームを含むｉｎ ｖｉｔｒｏの系を利用した。試験品および陽性対照のインキュベーション条件およびサンプリング時点は以下の通りであった。試験品（０．３μＭ）および陽性対照（ベラパミル）を９６ウェルフォーマットでインキュベートした。化合物のストック溶液は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭで与えられ、インキュベーションで使用される最終ＤＭＳＯ％は０．０１５％であった。インキュベーションは、１ｍＭの補因子（ＮＡＤＰＨ）を用いて、０．２５ｍｇ／ｍＬというタンパク質濃度で、２ｍＭのＭｇＣｌ２を含む１００ｍＭのＮａＰＯ４バッファー（ｐＨ７．４）において最終体積５００μＬで３７℃にて実施した。インキュベーションの時点（＋ＮＡＤＰＨ）：０、５、１５、３０、４５分；回収の評価のために４５分の陰性対照（－ＮＡＤＰＨ）を使用した。
試験化合物の溶液を３７℃のバッファー溶液中のミクロソーム調製物に加え、プレインキュベーションの後、ＮＡＤＰＨ溶液（反応用）またはバッファー（ＮＡＤＰＨなし；陰性対照サンプル用）のいずれかを加えた。所定のインキュベーション時間の後、５０μＬのアリコートを反応プレートから取り出し、内部標準を含む２００μＬの停止溶液（１００ｎＭラベタロール、２０ｎＭイミプラミンおよび２００ｎＭジクロフェナクを含む０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸を含むアセトニトリル）でクエンチした。サンプルを十分に混合し、遠心分離して、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に供した。枯渇率（ｋｄｅｐ、ｍｉｎ－１）および残っている化合物の％は、時間０分と比較した各時点での内部標準によるピーク面積比（ＰＡＲ）によって算出される。Ｃｌｉｎｔ（Ｕｎｓｃａｌｅｄ）（μｌ／ｍｉｎ／ｍｇ）の推定は、以下の式を用いて行われた：
Figure 2022528155000045
結果を表２に提示する。
Figure 2022528155000046
Ｂ．ヒトの肝臓の肝細胞における代謝安定性
ヒト肝細胞を含むｉｎ ｖｉｔｒｏの系を利用した。試験品および陽性対照のインキュベーション条件およびサンプリング時点は以下の通りであった。試験品（０．３μＭ）および陽性対照（ベラパミル）を９６ウェルフォーマットにおいて０．２ｍＬの体積でインキュベートした。ストック溶液は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭで与えられ、インキュベーションにおける最終ＤＭＳＯ％は０．０１％であった。インキュベーションは、４ｍＭのＬ－グルタミン溶液を含むウィリアムズ培地Ｅ（Williams’ Medium E）で１ｘ１０６細胞／ｍＬ（２００，０００細胞／ウェル）の細胞濃度を用いて実施した：－細胞生存率は、Ｎｅｘｃｅｌｏｍ Ｃｅｌｌｏｍｅｔｅｒで測定した場合に＞７０％でなければならない。インキュベーションは、試験化合物を直接添加することにより開始し、３７℃／９５％の湿度／５％ＣＯ２で実施した。インキュベーションプレートを自動オービタルシェーカー（automated orbital shaker）で６００ｒｐｍにて振とうした。インキュベーションの時点は、０、１５、３０、６０、９０分であった。
希釈した肝細胞（凍結保存した肝細胞、解凍したもの）の調製物を、プレインキュベートした９６ウェルインキュベーションプレートに加え、組織培養インキュベーター（５％ＣＯ２、３７℃、９５％ Ｒ．Ｈ．）において１０分間インキュベートした。このプレインキュベーション期間の後に、試験化合物（ＤＭＳＯストック溶液）をインキュベーションプレートに加え、これを混合してインキュベーションを開始した。反応プレートを、所定のインキュベーション時点でサンプリングし（２０μＬアリコート）、サンプルを、内部標準を含む８０μＬの停止溶液（１００ｎＭラベタロール、２０ｎＭイミプラミンおよび２００ｎＭジクロフェナクを含む０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸を含むアセトニトリル）でクエンチし、サンプルを十分に混合した。反応をクエンチした後、反応混合物を遠心分離し、サンプルをＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に供した。枯渇率（ｋｄｅｐ、ｍｉｎ－１）および残っている化合物の％は、時間０分と比較した各時点での内部標準によるピーク面積比（ＰＡＲ）によって算出した。Ｃｌｉｎｔ（Ｕｎｓｃａｌｅｄ）（μｌ／ｍｉｎ／１０６細胞）の推定は、以下の式を用いて行われた：
Figure 2022528155000047
結果を表３に提示する。
Figure 2022528155000048
実施例１３
この実施例の目的は、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤としての化合物３６および６７（表１で特定される通り）の選択性と効果を、構造的に関連する化合物２（表１で特定される通り；これは、Ｌａｎｇｌｅｔ ｅｔ ａｌ．におけるＣｏｍｐｏｕｎｄ １０に対応する）と比較して、実証することであった。
タンパク質の供給源は、ＣＨＯ細胞において（組換え）発現されたヒトのものであった。酵素活性を調べた。使用された方法は、ＤＴＮＢを用いたアセチルチオコリンからチオコリンへの変換の検出であった。使用された基質は、アセチルチオコリンであった。
酵素と試験化合物を、基質の添加の前に室温で１５分間プレインキュベートした。アセチルチオコリンおよびＤＴＮＢ（５，５’－ジチオビス－（２－ニトロ安息香酸））を加え、室温で３０分間インキュベートした。４０５ｎｍにおける吸光度を測定することによりシグナルを検出した。
阻害率は、以下の式を用いて算出した：
Figure 2022528155000049
結果を表４に提示する。
Figure 2022528155000050
表２および３で見られるように、化合物３５、３６および６７は、マウスミクロソームにおいて、および／またはヒト肝細胞において、構造類似体であるＣｏｍｐｏｕｎｄ １０（Ｌａｎｇｌｅｔ ｅｔ ａｌ．）と比較して大幅により安定であった。Ｃｏｍｐｏｕｎｄ １０のＮ－メチルピペラジニル部分をＮ－アセチルピペラジニル部分（化合物３５）、置換されていないピペラジニル（化合物３６）、またはモルホリニル部分（化合物６７）で置き換えると、試験した系において高い代謝安定性が得られた。さらに、選択性の研究において、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ １０は、試験した濃度ではＡＣｈＥを阻害することが観察されなかった化合物３６および３７（ＩＣ５０＞１０μＭ）と比較した場合、ＡＣｈＥを阻害することが見出された（ＩＣ５０＝１．７１μＭ）。
実施例１４
この実施例の目的は、化合物２０、２４および７３の代謝安定性を、構造的に関連する化合物１（表１で特定される通り；これは、Ｌａｎｇｌｅｔ ｅｔ ａｌ．におけるＣｏｍｐｏｕｎｄ ９に対応する）と比較することであった。
使用した方法は実施例１２と同じであったが、代謝安定性はイヌおよびヒトのミクロソームで試験された。結果を表５に提示する。
表５で見られるように、化合物２０、２４および７３は、イヌおよび／またはヒトのミクロソームにおいて、構造類似体であるＣｏｍｐｏｕｎｄ ９（Ｌａｎｇｌｅｔ ｅｔ ａｌ．）と比較して大幅により安定であった。Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ９の３－クロロ－４－メトキシフェニル部分を４－クロロ－３－メトキシフェニル（化合物２０）または３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル（化合物２４）で置き換えると、試験した系における代謝安定性が大幅に増加した。さらに、３－クロロ－４－メトキシフェニル部分を含む化合物（化合物７３）のベンズイミダゾール環へのフルオロ基の付加は、置換されていないベンズイミダゾール環を含む構造的に関連するＣｏｍｐｏｕｎｄ ９と比較して、代謝安定性を大幅に増加させた。
Figure 2022528155000051

Claims (34)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2022528155000052
    により表される構造を有する化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは互変異性体であって、式中、
    Ｒ１は、ＨおよびＣ１～Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
    ａは、０、１、および２からなる群より選択され；
    各Ｒ２部分は、存在する場合、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ３～Ｃ１４アリールからなる群より独立的に選択され；
    ｂは、０および１からなる群より選択され；
    Ａは、Ｃ３～Ｃ１４アリールおよびＣ３～Ｃ６ヘテロアリールからなる群より選択される環状部分であり；
    ｃは、０、１、２、３、および４からなる群より選択され；
    各Ｒ３部分は、存在する場合、Ｈ、塩素（Ｃｌ）、フッ素（Ｆ）、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、トリフルオロメトキシ（ＯＣＦ３）、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびＣ３～Ｃ１４アリールからなる群より独立的に選択され；
    ｄは、０および１からなる群より選択され；
    Ｒ４は、存在する場合、ＨおよびＣ１～Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
    ｅは、０および１からなる群より選択され；
    Ｒ５は、存在する場合、ＨおよびＣ１～Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
    Ｒ６は、ＨおよびＣ１～Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
    Ｒ７は、Ｈ、式ＩＩにより表される構造を有する部分、式ＩＩＩにより表される構造を有する部分、式ＩＶにより表される構造を有する部分、式Ｖにより表される構造を有する部分、式ＶＩにより表される構造を有する部分、および式ＶＩＩにより表される構造を有する部分からなる群より選択され；
    Figure 2022528155000053
    Figure 2022528155000054


    Ｘは、ＣおよびＮからなる群より選択され；
    ｆは、３、４、および５からなる群より選択され；
    各Ｒ８部分は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、塩素（Ｃｌ）、フッ素（Ｆ）、Ｃ１～Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ヒドロキシ（ＯＨ）、アミン部分、アルキルアミン部分、アミド部分、および複素環式アミン部分からなる群より独立的に選択され；
    Ｒ９は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ１０は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；
    ｇは、０および１からなる群より選択され；
    Ｂは、アリール部分およびヘテロアリール部分からなる群より選択され；
    ｈは、０および１からなる群より選択され；
    Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ３アルコキシからなる群より選択され；
    Ｒ１２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；
    Ｙは、Ｃ、Ｎ、およびＯからなる群より選択され；
    Ｒ１３は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ１５は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；
    但し、
    Figure 2022528155000055

    または化合物（１）および（２）の互変異性体は除外される、
    化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは互変異性体。
  2. Ａがピリジン部分である、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記ピリジン部分が、式ＶＩＩＩまたは式ＩＸ：
    Figure 2022528155000056
    により表される構造を有する、請求項２に記載の化合物。
  4. 少なくとも１つのＲ８がアミン部分であり、前記アミン部分が、式Ｘ：
    Figure 2022528155000057
    により表される構造を有し、ここで、Ｒ１６は、ＨおよびＣ１～Ｃ３アルキルからなる群より選択され；Ｒ１７は、ＨおよびＣ１～Ｃ３アルキルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  5. 少なくとも１つのＲ８がアルキルアミン部分であり、前記アルキルアミン部分が、式ＸＩ：
    Figure 2022528155000058
    により表される構造を有し、ここで、Ｒ１８は、ＨおよびＣ１～Ｃ３アルキルからなる群より選択され；Ｒ１９は、ＨおよびＣ１～Ｃ３アルキルからなる群より選択され；Ｒ２０は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  6. 少なくとも１つのＲ８がアミド部分であり、前記アミド部分が、式ＸＩＩ：
    Figure 2022528155000059

    により表される構造を有し、ここで、Ｒ２１は、ＨおよびＣ１～Ｃ３アルキルからなる群より選択され；Ｒ２２は、ＨおよびＣ１～Ｃ３アルキルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  7. 少なくとも１つのＲ８が複素環式アミン部分であり、前記複素環式アミン部分が、式ＸＩＩＩ：
    Figure 2022528155000060
    により表される構造を有し、ここで、ｉは、０および１からなる群より選択され；Ｒ２３は、存在する場合、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびケトン部分からなる群より選択され；Ｚは、Ｃ、Ｎ、およびＯからなる群より選択され；Ｗは、ＣおよびＮからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  8. 少なくとも１つのＲ８が複素環式アミン部分であり、前記複素環式アミン部分が、式ＸＩＶ：
    Figure 2022528155000061
    により表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
  9. ｇが１であり、Ｂがヘテロアリール部分であり、前記ヘテロアリール部分が、
    Figure 2022528155000062
    Figure 2022528155000063

    からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ１は、Ｈであり；
    ａは、０であり；
    ｂは、１であり、；
    Ａは、Ｃ６アリールであり；
    ｃは、４であり；
    各Ｒ３部分は、Ｈ、塩素、およびメトキシからなる群より独立的に選択され；
    ｄは、０および１からなる群より選択され；
    Ｒ４は、存在する場合、ＨおよびＣ１～Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
    ｅは、０および１からなる群より選択され；
    Ｒ５は、存在する場合、Ｈであり；
    Ｒ６は、Ｈであり；
    Ｒ７は、式ＩＩ：
    Figure 2022528155000064
    により表される構造を有する部分であり、ここで、ｇは、０であり；ｆは、５であり；各Ｒ８部分は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、塩素（Ｃｌ）、アミン部分、および複素環式アミン部分からなる群より独立的に選択される、
    請求項１に記載の化合物。
  11. 少なくとも１つのＲ８部分がアミン部分であり、前記アミン部分が、式Ｘ：
    Figure 2022528155000065
    により表される構造を有し、ここで、Ｒ１６は、Ｃ１～Ｃ２アルキルであり；Ｒ１７は、Ｃ１～Ｃ２アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
  12. 少なくとも１つのＲ８部分が複素環式アミン部分であり、前記複素環式アミン部分が、式ＸＩＩＩ：
    Figure 2022528155000066
    により表される構造を有し、ここで、ｉは、０および１からなる群より選択され；Ｒ２３は、存在する場合、ＨおよびＣ１アルキルからなる群より選択され；Ｚは、Ｃ、Ｎ、およびＯからなる群より選択され；Ｗは、Ｎである、請求項１０に記載の化合物。
  13. 少なくとも１つのＲ８部分が複素環式アミン部分であり、前記複素環式アミン部分が、
    式ＸＩＶ：
    Figure 2022528155000067
     により表される構造を有する、請求項１０に記載の化合物。
  14. フォークヘッドボックスＯ１（ＦＯＸＯ１）転写因子を選択的に阻害する、請求項１に記載の化合物。
  15. ５０ｎＭ以下のＩＣ５０および４０％よりも高いＦＯＸＯ１の最大阻害を有する、請求項１０に記載の化合物。
  16. Ｒ７が、式ＩＩにより表される部分であり、ここで、ＸはＣであり、ｇは０であり、ｆは５であり、各Ｒ８部分は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、フッ素（Ｆ）、Ｃ１～Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ヒドロキシ（ＯＨ）、アミン部分、アルキルアミン部分、アミド部分、および複素環式アミン部分からなる群より独立的に選択される、請求項１に記載の化合物。
  17. Ａは、置換されていないか置換されたフェニルであり、ｂは１である、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｒ７が、式ＩＩにより表される部分であり、ここで、ＸはＣであり、ｇは０であり、ｆは５であり、各Ｒ８部分は、Ｈ、Ｃ２～Ｃ３アルコキシ、塩素（Ｃｌ）、フッ素（Ｆ）、Ｃ１～Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ヒドロキシ（ＯＨ）、アミン部分、アルキルアミン部分、およびアミド部分、および複素環式アミン部分からなる群より独立的に選択される、請求項１に記載の化合物。
  19. Ｒ７が、式ＩＩにより表される部分であり、ここで、ＸはＣであり、ｇは０であり、ｆは５であり、各Ｒ８部分は、Ｈ、塩素（Ｃｌ）、フッ素（Ｆ）、Ｃ１～Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ヒドロキシ（ＯＨ）、アミン部分、アルキルアミン部分、アミド部分、および複素環式アミン部分からなる群より独立的に選択される、請求項１に記載の化合物。
  20. Ｒ７が、式ＩＩにより表される部分であり、ここで、ＸはＣであり、ｇは０であり、ｆは５であり、各Ｒ８部分は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、塩素（Ｃｌ）、フッ素（Ｆ）、Ｃ１～Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ヒドロキシ（ＯＨ）、アミン部分、およびアルキルアミン部分からなる群より独立的に選択される、請求項１に記載の化合物。
  21. Ｒ４およびＲ５のうちの一方がメチルである、請求項１に記載の化合物。
  22. 膵臓内分泌機能障害に関連する疾患または病気を有する哺乳動物に請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物、またはそのような化合物を含む医薬組成物、の治療有効量を投与することを含む、方法。
  23. 併用剤の治療有効量を同時投与することをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記併用剤が、Ｆｏｘｏ１の発現を標的とする抑制性オリゴヌクレオチドである、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記疾患または病気が糖尿病である、請求項２２～２４のいずれか１項に記載の方法。
  26. 前記化合物は、腸ｉｎｓ－細胞を含む腸の領域において前記治療有効量を放出するように腸溶性の形態で経口投与されるか、あるいは前記腸の領域の中または上に直接局所投与される、請求項２２～２５のいずれか１項に記載の方法。
  27. 哺乳動物においてインスリンを生成および分泌する腸内分泌細胞を生じさせるための方法であって、前記哺乳動物に請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物、またはそのような化合物を含む医薬組成物、の有効量を投与することを含み、
    前記投与は、インスリンを生成および分泌するグルコース応答性腸内分泌細胞を生じさせる量で前記化合物を前記哺乳動物の腸ｉｎｓ－細胞に送達することを含み、
    前記化合物は、腸内分泌前駆細胞を含む前記哺乳動物の腸の領域において前記治療有効量を放出するように腸溶性の形態で経口投与されるか、あるいは前記腸の領域の中または上に直接局所投与される、
    方法。
  28. 請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物と、医薬的に許容される担体と、を含む組成物。
  29. インスリン産生腸内分泌細胞を作製するための方法であって、
    ａ）腸ｉｎｓ－細胞の集団を単離することと、
    ｂ）前記集団を請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物と接触させて、前記集団の一部がグルコース応答性の様式でインスリンを産生することを可能にする量および条件下でその発現を減少させることと、
    ｃ）インスリン産生細胞を収集することと、
    を含む方法。
  30. 請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
  31. 式Ｉ：
    Figure 2022528155000068
    の構造により表される化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは互変異性体であって、式中、
    Ｒ１は、ＨおよびＣ１～Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
    ａは、０、１、および２からなる群より選択され；
    各Ｒ２部分は、存在する場合、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ３～Ｃ１４アリールからなる群より独立的に選択され；
    ｂは、０および１からなる群より選択され；
    Ａは、Ｃ３～Ｃ１４アリールおよびＣ３～Ｃ６ヘテロアリールからなる群より選択される環状部分であり；
    ｃは、０、１、２、３、および４からなる群より選択され；
    各Ｒ３部分は、存在する場合、Ｈ、塩素（Ｃｌ）、フッ素（Ｆ）、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、トリフルオロメトキシ（ＯＣＦ３）、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびＣ３～Ｃ１４アリールからなる群より独立的に選択され；
    ｄは、０および１からなる群より選択され；
    Ｒ４は、存在する場合、ＨおよびＣ１～Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
    ｅは、０および１からなる群より選択され；
    Ｒ５は、存在する場合、ＨおよびＣ１～Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
    Ｒ６は、ＨおよびＣ１～Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
    Ｒ７は、Ｈ、式ＩＩにより表される構造を有する部分、式ＩＩＩにより表される構造を有する部分、式ＩＶにより表される構造を有する部分、式Ｖにより表される構造を有する部分、式ＶＩにより表される構造を有する部分、および式ＶＩＩにより表される構造を有する部分からなる群より選択され；
    Figure 2022528155000069
    Figure 2022528155000070

    Ｘは、ＣおよびＮからなる群より選択され；
    ｆは、３、４、および５からなる群より選択され；
    各Ｒ８部分は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、塩素（Ｃｌ）、フッ素（Ｆ）、Ｃ１～Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ヒドロキシ（ＯＨ）、アミン部分、アルキルアミン部分、アミド部分、および複素環式アミン部分からなる群より独立的に選択され；
    Ｒ９は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ１０は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；
    ｇは、０および１からなる群より選択され；
    Ｂは、アリール部分およびヘテロアリール部分からなる群より選択され；
    ｈは、０および１からなる群より選択され；
    Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ３アルコキシからなる群より選択され；
    Ｒ１２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；
    Ｙは、Ｃ、Ｎ、およびＯからなる群より選択され；
    Ｒ１３は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ１５は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである；
    化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは互変異性体、を含む医薬組成物。
  32. 少なくとも１種の医薬的に許容される担体または賦形剤をさらに含む、請求項３０または３１に記載の医薬組成物。
  33. 前記医薬的に許容される担体または賦形剤が、希釈剤、崩壊剤、バインダー、および潤滑剤からなる群より選択される、請求項３０～３２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  34. 錠剤、粉末、顆粒、糖衣錠、ペレット、丸薬、およびカプセルからなる群より選択される形態である、請求項３０～３３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
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