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JP2022524994A - Ｔ細胞受容体及びその使用方法 - Google Patents

Ｔ細胞受容体及びその使用方法 Download PDF

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憲治 村田
薫葉子 佐相
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Abstract

本開示は、ｇｐ１００エピトープ及びそれをコードする核酸分子に結合し得る組換えＴ細胞受容体に関する。いくつかの実施形態において、この核酸分子は、第２のヌクレオチド配列をさらに含み、この第２のヌクレオチド配列またはこの第２のヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチドは、内因性ＴＣＲの発現を阻害する。本開示の他の態様は、核酸分子を含むベクター、及び組換えＴＣＲ、核酸分子、またはベクターを含む細胞に関する。本開示のさらに他の態様は、これらを使用する方法に関する。いくつかの実施形態では、この方法は、それを必要とする対象でがんを治療することを含む。
【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本ＰＣＴ出願は、２０１９年３月４日出願の米国仮特許出願第６２／８１３，６５１号の優先権利益を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ＥＦＳ－ＷＥＢを介して電子的に提出された配列表への言及
電子的に提出された配列表の内容（名称：４２８５＿００７ＰＣ０１＿Ｓｅｑｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ，サイズ：１８，３８８バイト；及び作成日：２０２０年３月３日）は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示の分野
本開示は、ヒトｇｐ１００に特異的に結合する組み換えＴ細胞受容体（「ＴＣＲ」）及びその使用を提供する。
免疫療法は、がんを含む様々な疾患との戦いにおける重要なツールとして注目されている。Ｔ細胞療法は、免疫療法の開発の最前線にあり、抗腫瘍Ｔ細胞の養子移入は、がん患者に臨床反応を誘発することが示されている。多くのＴ細胞療法は、変異した腫瘍抗原を標的としているが、新抗原の大部分は共有されておらず、各患者に固有のものである。
潜在的な非変異抗原は、変異抗原の数を数桁上回っている。共有抗原に由来するＴ細胞エピトープの解明は、がん患者のより大きなコホートが容易に利用できる、効果的かつ安全な養子Ｔ細胞療法の強力な開発を促進し得る。しかし、変異していない抗原の数が非常に多く、ＨＬＡ遺伝子の多型が高いことで、変異していない抗原に対する抗腫瘍Ｔ細胞応答の特異性の包括的な分析が妨げられている場合がある。
本開示は、エピトープに特異的に結合し得る非変異抗原ｇｐ１００及びＴＣＲのための新規なエピトープを提供する。これらの新規エピトープは、特定のＨＬＡ対立遺伝子に関連している。これらの腫瘍反応性ＨＬＡ制限ｇｐ１００ ＴＣＲの使用は、特に免疫腫瘍学における抗ｇｐ１００ ＴＣＲ遺伝子治療の適用範囲を広げることになる。
本開示の特定の態様は、（ｉ）ヒトｇｐ１００に特異的に結合する組換えＴ細胞受容体（ＴＣＲ）またはその抗原結合部分（「抗ｇｐ１００ ＴＣＲ」）をコードする第１のヌクレオチド配列と；（ｉｉ）第２のヌクレオチド配列であって、この第２のヌクレオチド配列または第２のヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチドが、内因性ＴＣＲの発現を阻害し、この抗ｇｐ１００ ＴＣＲが、ヒトｇｐ１００への結合について、アルファ鎖及びベータ鎖を含む参照ＴＣＲと交差競合し、このアルファ鎖が配列番号１に示されるアミノ酸配列を含み、このベータ鎖が配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む、第２のヌクレオチド配列と、を含む核酸分子に関する。
本開示の特定の態様は、（ｉ）ヒトｇｐ１００に特異的に結合する組換えＴ細胞受容体（ＴＣＲ）またはその抗原結合部分（「抗ｇｐ１００ ＴＣＲ」）をコードする第１のヌクレオチド配列と；（ｉｉ）第２のヌクレオチド配列であって、この第２のヌクレオチド配列または第２のヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチドが、内因性ＴＣＲの発現を阻害し、この抗ｇｐ１００ ＴＣＲが、アルファ鎖及びベータ鎖を含む参照ＴＣＲと同じヒトｇｐ１００のエピトープまたは重複エピトープに結合し、このアルファ鎖が配列番号１に示されるアミノ酸配列を含み、このベータ鎖が配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む、第２のヌクレオチド配列と、を含む核酸分子に関する。
いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号１３に示されるアミノ酸配列からなるｇｐ１００のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、このエピトープは、ＨＬＡクラスＩ分子と複合体を形成している。
いくつかの実施形態では、ＨＬＡクラスＩ分子が、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、またはＨＬＡ－Ｇ対立遺伝子である、請求項４に記載の核酸分子。いくつかの実施形態では、ＨＬＡクラスＩ分子が、ＨＬＡ－Ａ＊２４対立遺伝子である、請求項４に記載の核酸分子。いくつかの実施形態では、ＨＬＡクラスＩ分子が、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０１対立遺伝子、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２対立遺伝子、及びＨＬＡ－Ａ＊２４：０３対立遺伝子から選択される、請求項４～６のいずれか１項に記載の核酸分子。いくつかの実施形態では、ＨＬＡクラスＩ分子が、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０１対立遺伝子である、請求項４～７のいずれか１項に記載の核酸分子。
いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、アルファ鎖及びベータ鎖を含み、このアルファ鎖は、アルファ鎖ＣＤＲ１、アルファ鎖ＣＤＲ２、及びアルファ鎖ＣＤＲ３を含む可変領域を含み；ここで、このベータ鎖は、ベータ鎖ＣＤＲ１、ベータ鎖ＣＤＲ２、及びベータ鎖ＣＤＲ３を含む可変ドメインを含み；ここで、このアルファ鎖ＣＤＲ３は、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲのベータ鎖ＣＤＲ３は、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、アルファ鎖及びベータ鎖を含み、このアルファ鎖は、アルファ鎖ＣＤＲ１、アルファ鎖ＣＤＲ２、及びアルファ鎖ＣＤＲ３を含む可変領域を含み；ここで、このベータ鎖は、ベータ鎖ＣＤＲ１、ベータ鎖ＣＤＲ２、及びベータ鎖ＣＤＲ３を含む可変ドメインを含み；ここで、抗ｇｐ１００ ＴＣＲのベータ鎖ＣＤＲ３は、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、この抗ｇｐ１００ ＴＣＲのアルファ鎖ＣＤＲ３は、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲのアルファ鎖ＣＤＲ１は、配列番号５に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲのベータ鎖ＣＤＲ１は、配列番号８に記載されるようなアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲのアルファ鎖ＣＤＲ２は、配列番号６に示されるようなアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲのベータ鎖ＣＤＲ２は、配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲのアルファ鎖可変ドメインは、配列番号１に示されるアミノ酸配列に存在する可変ドメインのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲのベータ鎖可変ドメインは、配列番号２に示されるアミノ酸配列に存在する可変ドメインのアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲのアルファ鎖は、定常領域をさらに含み、この定常領域は、アルファ鎖の内因性定常領域とは異なる。いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲのアルファ鎖は、定常領域をさらに含み、このアルファ鎖定常領域は、配列番号１に示されるアミノ酸配列に存在する定常領域に対して、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、このアルファ鎖定常領域は、配列番号１に示されるアミノ酸配列に存在する定常領域に対して、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲのベータ鎖は、定常領域をさらに含み、この定常領域は、ベータ鎖の内因性定常領域とは異なる。
いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲのベータ鎖は、定常領域をさらに含み、ベータ鎖定常領域は、配列番号２に示されるアミノ酸配列に存在する定常領域に対して、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、このベータ鎖定常領域は、配列番号２に示されるアミノ酸配列に存在する定常領域に対して、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲのアルファ鎖は、配列番号１に記載されるようなアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲのベータ鎖は、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第２のヌクレオチド配列は、内因性のＴＣＲの発現を低下させる１つ以上のｓｉＲＮＡである。
いくつかの実施形態では、１つ以上のｓｉＲＮＡは、内因性ＴＣＲの定常領域をコードするヌクレオチド配列内の標的配列に相補的である。いくつかの実施形態では、１つ以上のｓｉＲＮＡは、配列番号５３～５６からなる群より選択される１つ以上のヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、第２のヌクレオチド配列は、Ｃａｓ９をコードする。
いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、アルファ鎖定常領域、ベータ鎖定常領域、またはその両方を含み；ここで、このアルファ鎖定常領域、ベータ鎖定常領域、またはその両方は、内因性ＴＣＲの対応するアミノ酸配列に対して標的配列内で、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個の置換を有するアミノ酸配列を含む。
本開示の特定の態様は、本明細書に開示される核酸分子を含むベクターに関する。いくつかの実施形態では、このベクターは、ウイルスベクター、哺乳動物ベクターまたは細菌ベクターである。いくつかの実施形態では、このベクターは、レトロウイルスベクターである。いくつかの実施形態では、このベクターは、アデノウイルスベクター、レンチウイルス、センダイウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、エプスタインバーウイルスベクター、パポバウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクター、単純ヘルペスウイルスベクター、ハイブリッドベクター、及びアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、このベクターは、レンチウイルスである。
本開示の特定の態様は、本明細書に開示される抗ｇｐ１００ ＴＣＲのアルファ鎖可変ドメイン及び本明細書に開示される抗ｇｐ１００ ＴＣＲのベータ鎖可変ドメインを含むＴ細胞受容体（ＴＣＲ）またはその抗原結合部分に関する。いくつかの実施形態では、ヒトｇｐ１００に特異的に結合する組換えＴ細胞受容体（ＴＣＲ）またはその抗原結合部分（「抗ｇｐ１００ ＴＣＲ」）は、参照ＴＣＲとヒトｇｐ１００への結合について交差競合する；ここで、参照ＴＣＲは、アルファ鎖及びベータ鎖を含み、このアルファ鎖は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含み、このベータ鎖は、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含み；ここで、抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、アルファ鎖及びベータ鎖を含み、このアルファ鎖は定常領域を含み、このベータ鎖は定常領域を含み；ここで、（ｉ）アルファ鎖定常領域は、配列番号１に示されるアミノ酸配列セットに存在する定常領域に対して、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含むか、または（ｉｉ）このベータ鎖定常領域は、配列番号２のアミノ酸配列に存在する定常領域に対して少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含む。
本開示の特定の態様は、参照ＴＣＲと同じヒトｇｐ１００のエピトープまたは重複するエピトープに結合するヒトｇｐ１００に特異的に結合する組換えＴ細胞受容体（ＴＣＲ）またはその抗原結合部分（「抗ｇｐ１００ ＴＣＲ」）に関する；ここで、この参照ＴＣＲは、アルファ鎖及びベータ鎖を含み、このアルファ鎖は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含み、このベータ鎖は、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含み；ここで、この抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、アルファ鎖及びベータ鎖を含み、このアルファ鎖は、定常領域を含み、ベータ鎖は、定常領域を含み；ここで、（ｉ）アルファ鎖定常領域は、配列番号１に示されるアミノ酸配列セットに存在する定常領域に対して、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含むか、または（ｉｉ）ベータ鎖定常領域は、配列番号２に示されるアミノ酸配列に存在する定常領域に対して少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号１３に示されるアミノ酸配列からなるｇｐ１００のエピトープに結合する。
いくつかの実施形態では、エピトープは、ＨＬＡクラスＩ分子と複合体を形成している。いくつかの実施形態では、ＨＬＡクラスＩ分子は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、またはＨＬＡ－Ｇ対立遺伝子である。いくつかの実施形態では、ＨＬＡクラスＩ分子が、ＨＬＡ－Ａ＊２４対立遺伝子である、請求項４１または４２に記載の抗ｇｐ１００ＴＣＲ。いくつかの実施形態では、ＨＬＡクラスＩ分子が、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０１対立遺伝子、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２対立遺伝子、及びＨＬＡ－Ａ＊２４：０３から選択される、請求項４１～４３のいずれか１項に記載の抗ｇｐ１００ＴＣＲ。いくつかの実施形態では、ＨＬＡクラスＩ分子が、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２対立遺伝子である、請求項４１～４４のいずれか１項に記載の抗ｇｐ１００ＴＣＲ。
いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲのアルファ鎖は、アルファ鎖ＣＤＲ１、アルファ鎖ＣＤＲ２、及びアルファ鎖ＣＤＲ３を含む可変ドメインを含み；ここで、この抗ｇｐ１００ ＴＣＲのベータ鎖は、ベータ鎖ＣＤＲ１、ベータ鎖ＣＤＲ２、及びベータ鎖ＣＤＲ３を含む可変ドメインを含み；ここで、この抗ｇｐ１００のアルファ鎖ＣＤＲ３は、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲのベータ鎖ＣＤＲ３は、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲのアルファ鎖は、アルファ鎖ＣＤＲ１、アルファ鎖ＣＤＲ２、及びアルファ鎖ＣＤＲ３を含む可変ドメインを含み；ここで、この抗ｇｐ１００ ＴＣＲのベータ鎖は、ベータ鎖ＣＤＲ１、ベータ鎖ＣＤＲ２、及びベータ鎖ＣＤＲ３を含む可変ドメインを含み；ここで、この抗ｇｐ１００ ＴＣＲのベータ鎖ＣＤＲ３は、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、この抗ｇｐ１００ ＴＣＲのアルファ鎖ＣＤＲ３は、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲのアルファ鎖ＣＤＲ１は、配列番号５に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲのベータ鎖ＣＤＲ１は、配列番号８に記載されるようなアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲのアルファ鎖ＣＤＲ２は、配列番号６に示されるようなアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲのベータ鎖ＣＤＲ２は、配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲのアルファ鎖可変ドメインは、配列番号１に示されるアミノ酸配列に存在する可変ドメインのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲのベータ鎖可変ドメインは、配列番号２に示されるアミノ酸配列に存在する可変ドメインのアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、アルファ鎖定常領域は、配列番号１に示されるアミノ酸配列に存在する定常領域のアミノ酸配列に対して、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、このベータ鎖定常領域は、配列番号２に示されるアミノ酸配列に存在する定常領域のアミノ酸配列に対して、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲのアルファ鎖は、配列番号１に示されるようなアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲのベータ鎖は、配列番号２に示されるようなアミノ酸配列を含む。
本開示の特定の態様は、第１の抗原結合ドメイン及び第２の抗原結合ドメインを含む二重特異性ＴＣＲに関するものであり、この第１の抗原結合ドメインは、本明細書に開示されるＴＣＲもしくはその抗原結合部、または本明細書に開示されるＴＣＲもしくはその抗原結合部分を含む。いくつかの実施形態では、この第１の抗原結合ドメインは、単鎖可変フラグメント（「ｓｃＦｖ」）を含む。いくつかの実施形態では、この第２の抗原結合ドメインは、Ｔ細胞の表面に発現されるタンパク質に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、この第２の抗原結合ドメインは、ＣＤ３に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、この第２の抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖを含む。いくつかの実施形態では、この第１の抗原結合ドメイン及び第２の抗原結合ドメインは、共有結合によって連結または結合されている。いくつかの実施形態では、この第１の抗原結合ドメイン及び第２の抗原結合ドメインは、ペプチド結合によって連結されている。
本開示の特定の態様は、本明細書に開示される核酸分子、本明細書に開示されるベクター、本明細書に開示されるＴＣＲ、本明細書に開示される組換えＴＣＲ、または本明細書に開示される二重特異性ＴＣＲを含む細胞に関する。いくつかの実施形態では、細胞はさらにＣＤ３を発現する。いくつかの実施形態では、細胞は、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、またはＩＬＣ細胞からなる群より選択される。
本開示の特定の態様は、本明細書に開示される細胞を対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるがんを治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、このがんは、黒色腫、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸癌、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（非Ｔ細胞ＡＬＬを含む）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによって誘発されるものを含む環境誘発癌、その他のＢ細胞悪性腫瘍、及び前記がんの組み合わせからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、がんは再発性または難治性である。いくつかの実施形態では、がんは、局所的進行性である。いくつかの実施形態では、がんは、進行癌である。いくつかの実施形態では、がんは、転移性である。
いくつかの実施形態において、細胞は、対象から得られる。いくつかの実施形態において、細胞は、対象以外のドナーから得られる。いくつかの実施形態では、対象は、細胞の投与の前にプレコンディショニング（前処理）される。いくつかの実施形態では、このプレコンディショニングは、化学療法、サイトカイン、タンパク質、小分子、またはそれらの任意の組み合わせを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、このプレコンディショニングは、インターロイキンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、このプレコンディショニングは、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む。いくつかの実施形態では、このプレコンディショニングは、シクロホスファミド、フルダラビン、ビタミンＣ、ＡＫＴ阻害剤、ＡＴＲＡ、ラパマイシン、またはそれらの任意の組み合わせからなる群より選択されるプレコンディショニング剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、このプレコンディショニングは、シクロホスファミド、フルダラビン、またはその両方を投与することを含む。
本開示の特定の態様は、本明細書に開示される核酸または本明細書に開示されるベクターを用いて、Ｔ細胞治療を必要とする対象から収集された細胞を形質導入することを含む、抗原標的化細胞を操作する方法に関する。いくつかの実施形態では、抗原標的化細胞は、ＣＤ３をさらに発現する。いくつかの実施形態では、細胞は、Ｔ細胞またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である。
本開示の特定の態様は、ペプチドと複合体を形成したＨＬＡクラスＩ分子に関するものであり、このＨＬＡクラスＩ分子は、α１ドメイン、α２ドメイン、α３ドメイン、及びβ２ｍを含み、このペプチドは、配列番号１４に示されるアミノ酸配列からなる。
いくつかの実施形態では、ＨＬＡクラスＩ分子は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、またはＨＬＡ－Ｇである。いくつかの実施形態では、ＨＬＡクラスＩ分子は、ＨＬＡ－Ａである。いくつかの実施形態では、ＨＬＡクラスＩ分子は、ＨＬＡ－Ａ＊２４対立遺伝子である。いくつかの実施形態では、ＨＬＡクラスＩ分子は、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０１対立遺伝子、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２対立遺伝子、及びＨＬＡ－Ａ＊２４：０３対立遺伝子から選択される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡクラスＩ分子は、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０１対立遺伝子である。いくつかの実施形態では、ＨＬＡクラスＩ分子は、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２対立遺伝子である。
いくつかの実施形態では、ＨＬＡクラスＩ分子は、単量体である。いくつかの実施形態では、ＨＬＡクラスＩ分子は、二量体である。いくつかの実施形態では、ＨＬＡクラスＩ分子は、三量体である。いくつかの実施形態では、ＨＬＡクラスＩ分子は、四量体である。いくつかの実施形態では、ＨＬＡクラスＩ分子は、五量体である。
本開示の特定の態様は、本明細書に開示されるＨＬＡクラスＩ分子を含む抗原提示細胞（ＡＰＣ）に関する。いくつかの実施形態では、ＨＬＡクラスＩ分子は、ＡＰＣの表面上に発現される。
本開示の特定の態様は、ヒト対象から得られるＴ細胞の標的集団を濃縮する方法であって、この方法が、このＴ細胞を本明細書に開示されるＨＬＡクラスＩ分子または本明細書に開示されるＡＰＣと接触させることであり、この接触した後、この濃縮されたＴ細胞集団が、接触前にＨＬＡクラスＩ分子に結合し得るＴ細胞の数に対して、ＨＬＡクラスＩ分子に結合し得るＴ細胞をより多数含むこと、を含む方法に関する。
本開示の特定の態様は、ヒト対象から得られたＴ細胞の標的集団を濃縮する方法であって、この方法が、インビトロでＴ細胞をペプチドと接触させることであり、このペプチドが、配列番号１３に記載されるアミノ酸配列からなり、この接触した後、この濃縮されたＴ細胞集団が、接触前に腫瘍細胞を標的し得るＴ細胞の数に対して、腫瘍細胞を標的し得る、Ｔ細胞をより多数含むこと、を含む方法に関する。
いくつかの実施形態では、ヒト対象から得られたＴ細胞は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。
本開示の特定の態様は、本明細書に開示されるＴ細胞の濃縮された集団を対象に投与することを含む、それを必要とする対象の腫瘍を治療する方法に関する。
本開示の特定の態様は、配列番号１３に示されるアミノ酸配列を有するペプチドを対象に投与することを含む、がんに罹患している対象におけるがん細胞の細胞傷害性Ｔ細胞媒介性標的化を増強する方法に関している。
本開示の特定の態様は、配列番号１３に示されるアミノ酸配列を有するペプチドを含むがんワクチンに関する。
本開示の特定の態様は、インビトロで単離されたＴ細胞の集団を、配列番号１１に示されるアミノ酸配列からなるペプチドと接触させることを含む、腫瘍細胞を標的とし得るＴ細胞を選択する方法に関する。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。
Ａ～Ｄは、黒色腫ＴＩＬのＡ＊２４：０２／ｇｐ１００－イントロン４多量体染色のグラフ表示である。ＴＩＬを、ｇｐ１００－イントロン４ペプチドでパルスされたＡ＊２４：０２－人工ＡＰＣで１回刺激した。刺激前（０日目；Ａ及びＣ）及び刺激の１４日後（１４日目；Ｂ及びＤ）のＡ＊２４：０２／ｇｐ１００－イントロン４（Ａ～Ｂ）または対照Ａ＊２４：０２／ＨＴＬＶ－１ ｔａｘ３０１－３０９多量体（Ｃ～Ｄ）染色に関するデータが示されている。ＣＤ８＋Ｔ細胞における多量体＋細胞の割合が示されている。 Ａ＊２４：０２／ｇｐ１００－イントロン４多量体陽性黒色腫ＴＩＬの機能的評価を示す棒グラフである。ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２制限ペプチド特異的方法でのＡ＊２４：０２陽性ＴＩＬによるＩＦＮ－γ産生。このＴＩＬを、ＩＦＮ－γ ＥＬＩＳＰＯＴ分析のレスポンダー細胞として使用した。ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２形質導入Ｔ２細胞（Ｔ２－Ａ＊２４：０２）を生成した。示されたペプチドでパルスされたＴ２またはＴ２－Ａ＊２４：０２細胞を、刺激細胞として使用した。ＨＴＬＶ－１ ｔａｘ３０１－３０９ペプチドを対照として使用した。実験は３回行われ、エラーバーは標準偏差（ＳＤ）を示している。＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。 Ａ～Ｉは、同族の多量体を有するＡ＊２４：０２／ｇｐ１００－イントロン４ ＴＣＲ遺伝子で形質導入されたＪｕｒｋａｔ ７６／ＣＤ８細胞の陽性染色のグラフ表示である。Ａ＊２４：０２／ｇｐ１００－イントロン４ ＴＣＲ（Ｂ、Ｅ、及びＨ）で形質導入されたＪｕｒｋａｔ ７６／ＣＤ８細胞を、Ａ＊２４：０２／ｇｐ１００－イントロン４多量体（Ｂ）で染色した。Ａ＊２４：０２／ＨＴＬＶ－１ ｔａｘ３０１－３０９多量体（Ｄ、Ｅ、及びＦ）、Ａ＊２４：０２／非交換多量体（Ｇ、Ｈ、及びＩ）、ならびにＡ＊２４：０２／ＭＡＧＥ－Ａ１１４３－１５１ＴＣＲ（クローンＭＡ２４；Ｃ、Ｆ、及びＩ）で形質導入、及び非形質導入（Ａ、Ｄ、及びＧ）のＪｕｒｋａｔ ７６／ＣＤ８細胞を対照として使用した。多量体＋ＣＤ８＋細胞のパーセンテージが示されている。 Ａ～Ｄは、同族の多量体を有するＡ＊２４：０２／ｇｐ１００－イントロン４ ＴＣＲ遺伝子（Ｂ及びＤ）で形質導入されたヒト初代Ｔ細胞の陽性染色のグラフ表示である。Ａ＊２４：０２／ｇｐ１００－イントロン４ ＴＣＲで形質導入された初代Ｔ細胞を、Ａ＊２４：０２／ｇｐ１００－イントロン４（Ｂ）またはＡ＊２４：０２／ＨＴＬＶ－１ ｔａｘ３０１－３０９対照多量体（Ｄ）で染色した。形質導入されていない初代Ｔ細胞を陰性対照として使用した（Ａ及びＣ）。多量体＋ＣＤ８＋Ｔ細胞のパーセンテージが示されている。 Ａ＊２４：０２／ｇｐ１００－イントロン４ ＴＣＲ遺伝子で形質導入されたヒト初代Ｔ細胞が、標的クラスＩ分子によって提示される同族ペプチドと強く反応することを示す棒グラフである。Ａ＊２４：０２／ｇｐ１００－イントロン４ ＴＣＲ遺伝子で形質導入された初代Ｔ細胞または形質導入されていない初代Ｔ細胞（ｘ軸）を、ＩＦＮ－γＥＬＩＳＰＯＴ分析のレスポンダー細胞として使用した。ｇｐ１００－イントロン４またはＨＴＬＶ－１ ｔａｘ３０１－３０９ペプチド（対照）でパルスされたT2またはＴ２－Ａ＊２４：０２細胞を、刺激細胞として使用した。実験は３回行われ、エラーバーはＳＤを示している。＊＊Ｐ＜０．０１。 Ａは、Ａ＊２４：０２／ｇｐ１００－イントロン４ ＴＣＲ遺伝子で形質導入された初代Ｔ細胞が腫瘍細胞を認識することを示すグラフ表示である。Ａ＊２４：０２／ｇｐ１００－イントロン４ ＴＣＲ遺伝子で形質導入された初代Ｔ細胞または形質導入されていない初代Ｔ細胞を、ＩＦＮ－γＥＬＩＳＰＯＴ分析のレスポンダー細胞として採用した。Ｂ（Ａの凡例）に示されるように、形質導入されていないか、またはＨＬＡ－Ａ＊２４：０２及び／もしくはｇｐ１００イントロン４で形質導入されたＭａｌｍｅ－３Ｍ、ＳＫ－ＭＥＬ－２８及びＡ３７５細胞を、刺激細胞として採用した。実験は３回行われ、エラーバーはＳＤを示している。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。 Ａ～Ｅは、内因性ｇｐ１００または形質導入されたｇｐ１００－イントロン４遺伝子の発現のグラフ表示である。標的細胞における内因性ｇｐ１００または形質導入されたｇｐ１００－イントロン４遺伝子の発現を、抗ｇｐ１００ｍＡｂ（白抜きの曲線）及びアイソタイプ対照（黒塗りの曲線）で染色した後、細胞内フローサイトメトリーを介して分析した。 Ａ～Ｆは、ΔＮＧＦＲでタグ付けされた全長ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２遺伝子で形質導入された標的細胞におけるΔＮＧＦＲの発現のグラフ表示である（Ｂ、Ｄ及びＦ）。ΔＮＧＦＲでタグ付けされた全長ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２遺伝子で形質導入された標的細胞におけるΔＮＧＦＲの表面発現を、抗ＮＧＦＲｍＡｂ（白抜きの曲線）及びアイソタイプ対照（黒塗りの曲線）で染色した後、フローサイトメトリーによって分析した。ΔＮＧＦＲのみを対照として使用した（Ａ、Ｃ及びＥ）。
本開示は、ｇｐ１００上のエピトープに特異的に結合するＴＣＲまたはその抗原結合部分、それをコードする核酸分子、及びＴＣＲまたは核酸分子を含む細胞に関する。本開示のいくつかの態様は、対象に細胞を投与することを含む、それを必要とする対象においてがんを治療する方法に関する。本開示の他の態様は、ｇｐ１００のエピトープを含むペプチドと複合体を形成したＨＬＡクラスＩ分子に関する。
Ｉ．用語
本開示をより容易に理解し得るようにするために、特定の用語を最初に定義する。本出願で使用するとき、本明細書に別段に明記されない限り、次の用語の各々は、下記に示す意味を有するものとする。追加の定義は、本出願全体を通して記載される。
用語「ａ（ある、１つの：不定冠詞）」または「ａｎ（ある、１つの：不定冠詞）」の実体は、その実体の１つ以上を指し；例えば、「ａ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ（ヌクレオチド配列）」は、１つ以上のヌクレオチド配列を表すと理解されることに留意されたい。したがって、「ａ」（または「ａｎ」）、「１つ以上」、及び「少なくとも１つ」という用語は、本明細書において互換的に使用され得る。
さらに、「及び／または」は、本明細書で使用する場合、２つの特定の特徴または構成要素の各々の具体的な開示として解釈され、他方の有無を問わないものとする。したがって、本明細書で「Ａ及び／またはＢ」などの語句で使用される「及び／または」という用語は、「Ａ及びＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）、及び「Ｂ」（単独）を含むことが意図される。同様に、「Ａ、Ｂ、及び／またはＣ」などの語句で使用する場合、「及び／または」という用語は、次の態様の各々を包含することを意図する：Ａ、Ｂ、及びＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；ならびにＣ（単独）。
「約」という用語は、本明細書では、おおよそ、大体、およそ、またはほぼの意味で使用される。「約」という用語が数値範囲と共に使用されるとき、それは、記載された数値の上下に境界を広げることによってその範囲を修飾する。一般的に、「約」という用語は、本明細書において、１０％の変動値、上または下（以上または以下）で、明記されている値を超える、及びその値未満の数値を修飾するために使用される。
本明細書において「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という言葉で態様が記載されている場合は常に、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」及び／または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語で記載されている他の類似の態様も提供されることを理解されたい。
別段に定義しない限り、本明細書において使用する全ての技術用語及び科学用語は、本開示が関連する技術分野における当業者により一般に理解されるものと同一の意味を有する。例えば、ｔｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｕｏ，Ｐｅｉ－Ｓｈｏｗ，２ｎｄ ｅｄ．，２００２，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｔｈｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，３ｒｄ ｅｄ．，１９９９，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、及びｔｈｅ Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ Ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｒｅｖｉｓｅｄ，２０００，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓは、本開示で使用される用語の多くの一般的な辞書を当業者に提供する。
単位、接頭辞、及び記号は、それらの国際単位系（ＳＩ）で承認された形式で示される。数値範囲はその範囲を定義する数を含む。別段に示さない限り、ヌクレオチド配列は５’から３’の方向で左から右に書かれている。アミノ酸配列は、アミノからカルボキシの方向で左から右に書かれている。本明細書において提供する見出しは、本明細書全体を参照することにより得ることができる本開示の様々な態様を限定するものではない。したがって、すぐ下に定義されている用語は、本明細書全体を参照することにより、さらに完全に定義される。
「投与すること」とは、当業者に公知である任意の様々な方法及び送達系を用いて、ある因子を対象に物理的に導入することを指す。本明細書に開示されている製剤の例示的な投与経路としては、例えば注射または注入による、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄または他の非経口の投与経路が挙げられる。「非経口投与」という語句は、本明細書で使用する場合、経腸投与及び局所投与以外の、通常は注射による投与方法を意味し、これには、限定するものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病巣内、嚢内、眼窩内、心腔内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、硬膜外及び胸骨内の注射及び注入、ならびにインビボのエレクトロポレーションが挙げられる。いくつかの実施形態では、この製剤は、非経口ではない経路、例えば、経口的に投与される。他の非経口ではない経路としては、局所、上皮、または粘膜投与経路、例えば、鼻腔内に、膣内に、直腸に、舌下で、または局所的に、が挙げられる。また、投与は、例えば１回、複数回及び／または１つ以上の長い期間にわたって行うことができる。
本明細書で使用される「Ｔ細胞受容体」（ＴＣＲ）という用語は、標的抗原と特異的に相互作用し得るヘテロマー細胞表面受容体を指す。本明細書で使用される場合、「ＴＣＲ」としては、限定するものではないが、天然に存在するＴＣＲ及び天然に存在しないＴＣＲ；全長ＴＣＲ及びその抗原結合部分；キメラＴＣＲ；ＴＣＲ融合構築物；及び合成ＴＣＲが挙げられる。ヒトでは、ＴＣＲはＴ細胞の表面に発現され、Ｔ細胞の認識及び抗原提示細胞の標的化を担っている。抗原提示細胞（ＡＰＣ）は、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ；本明細書ではＨＬＡ分子、例えば、ＨＬＡクラス１分子）と複合体を形成しているとも言われる）と複合体を形成した外来タンパク質（抗原）のフラグメントを表示する。ＴＣＲは、抗原：ＨＬＡ複合体を認識して結合し、ＣＤ３（Ｔ細胞によって発現される）を動員して、ＴＣＲを活性化する。活性化されたＴＣＲは、ＥＰＣの破壊を含む、下流のシグナル伝達と免疫応答を開始する。
一般に、ＴＣＲは、ジスルフィド結合によって相互接続された２つの鎖、アルファ鎖及びベータ鎖（またはより一般的ではないがガンマ鎖及びデルタ鎖）を含み得る。各鎖は、可変ドメイン（アルファ鎖可変ドメイン及びベータ鎖可変ドメイン）及び定常領域（アルファ鎖定常領域及びベータ鎖定常領域）を含む。可変ドメインは、細胞膜の遠位に位置し、可変ドメインは抗原と相互作用する。定常領域は細胞膜の近位に位置している。ＴＣＲは、膜貫通領域及び短い細胞質尾部をさらに含み得る。本明細書で使用される場合、「定常領域」という用語は、存在する場合、膜貫通領域及び細胞質尾部、ならびに従来の「定常領域」を包含する。
可変ドメインは、フレームワーク領域（ＦＲ）と称される、より保存されている領域が挟み込まれる、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変性の領域に、さらに細分化され得る。各アルファ鎖可変ドメイン及びベータ鎖可変ドメインは、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲ（ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４）を含む。各可変ドメインには、抗原と相互作用する結合ドメインが含まれている。各鎖の３つのＣＤＲは全て抗原結合に関与しているが、ＣＤＲ３が主要な抗原結合領域であると考えられている。ＣＤＲ１は抗原とも相互作用するが、ＣＤ２は主にＨＬＡ複合体を認識すると考えられている。
明示的に述べられていない場合、及び文脈が別段の指示をしない限り、「ＴＣＲ」という用語はまた、本明細書に開示される任意のＴＣＲの抗原結合フラグメントまたは抗原結合部分を含み、一価及び二価のフラグメントまたは部分、及び一本鎖ＴＣＲを含む。「ＴＣＲ」という用語は、Ｔ細胞の表面に結合した天然に存在するＴＣＲに限定されない。本明細書で使用される場合、「ＴＣＲ」という用語はさらに、Ｔ細胞以外の細胞（例えば、本明細書に記載のように、ＣＤ３を自然に発現するかまたは発現するように改変される細胞）の表面に発現される本明細書に記載のＴＣＲ、または細胞膜を含まない本明細書に記載のＴＣＲ（例えば、単離されたＴＣＲまたは可溶性ＴＣＲ）を指す。
「抗原結合分子」、「ＴＣＲの一部」、または「ＴＣＲフラグメント」とは、全体よりも少ないＴＣＲの任意の部分を指す。抗原結合分子は、抗原の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み得る。
「抗原」とは、免疫応答を誘発するか、またはＴＣＲによって結合され得る任意の分子、例えば、ペプチドを指す。本明細書で使用される「エピトープ」とは、免疫応答を誘発するか、またはＴＣＲによって結合され得るポリペプチドの一部を指す。免疫応答には、抗体産生、もしくは特定の免疫学的コンピテントセルの活性化、またはその両方が含まれ得る。当業者は、事実上全てのタンパク質またはペプチドを含む任意の高分子が抗原として機能し得ることを容易に理解するであろう。抗原及び／またはエピトープは、内因的に発現され得る、すなわち、ゲノムＤＮＡによって発現されてもよいし、または組換え発現されてもよい。抗原及び／またはエピトープは、がん細胞などの特定の組織に特異的であってもよいし、またはそれは広範に発現されてもよい。さらに、より大きな分子のフラグメントは抗原として機能し得る。一実施形態では、抗原は腫瘍抗原である。エピトープは、より長いポリペプチド（例えば、タンパク質）に存在してもよく、またはエピトープは、より長いポリペプチドのフラグメントとして存在してもよい。いくつかの実施形態では、エピトープは、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ；本明細書では、ＨＬＡ分子、例えば、ＨＬＡクラス１分子と複合体化されているとも呼ばれる）と複合体を形成している。
本明細書で使用される「ｇｐ１００」、「糖タンパク質１００」、「メラニン細胞タンパク質ＰＭＥＬ」、または「ＭＥ２０Ｍ」とは、例えば、黒色腫での発現を有する腫瘍抗原を指す。ｇｐ１００は、分子量７０ ｋＤの６６１アミノ酸の疎水性糖タンパク質である（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００６９２８）。例えば、Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｉｍｕｎｏｌ．２６６（１）：９８－１０３（２０１０）を参照のこと。インビボでは、ｇｐ１００は、ステージＩからステージＩＩへのメラノソームの成熟に関与している。本明細書で使用される場合、ｇｐ１００とは、全長の標準配列だけでなく、そのバリアント及びフラグメントも指す。ｇｐ１００の公知のバリアントは、ｗｗｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｐ４０９６７、最終アクセス日は２０１９年３月１日）で提供されている。
Figure 2022524994000001
本明細書で使用される「ＨＬＡ」という用語は、ヒト白血球抗原を指す。ＨＬＡ遺伝子は、ヒトの主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）タンパク質をコードする。ＭＨＣタンパク質は、細胞の表面に発現され、免疫応答の活性化に関与している。ＨＬＡクラスＩ遺伝子は、自己または非自己タンパク質のペプチドフラグメント（抗原）との複合体で細胞の表面に発現されるＭＨＣクラスＩ分子をコードする。ＴＣＲ及びＣＤ３を発現するＴ細胞は、抗原：ＭＨＣクラスＩ複合体を認識し、免疫応答を開始して、非自己タンパク質を提示する抗原提示細胞を標的して破壊する。
本明細書で使用される場合、「ＨＬＡクラスＩ分子」または「ＨＬＡクラスＩ分子」は、ＭＨＣクラスＩ分子をコードする野生型またはバリアントのＨＬＡクラスＩ遺伝子のタンパク質産物を指す。したがって、「ＨＬＡクラスＩ分子」及び「ＭＨＣクラスＩ分子」は、本明細書では交換可能に使用される。
ＭＨＣクラスＩ分子は、２つのタンパク質鎖、すなわち、アルファ鎖及びβ２－ミクログロブリン（β２ｍ）鎖を含む。ヒトβ２ｍは、Ｂ２Ｍ遺伝子によってコードされている。β２ｍのアミノ酸配列は、配列番号１６に示されている（表２）。ＭＨＣクラスＩ分子のアルファ鎖は、ＨＬＡ遺伝子複合体によってコードされている。ＨＬＡ複合体は、ヒト６番染色体の短腕の６ｐ２１．３領域内にあり、２２０を超える多様な機能の遺伝子を含んでいる。ＨＬＡ遺伝子は非常に多様であり、２０，０００を超えるＨＬＡ対立遺伝子及び関連する対立遺伝子、例としては、数千のＨＬＡタンパク質をコードする、当技術分野で公知の１５，０００を超えるＨＬＡクラスＩ対立遺伝子、例としては、１０，０００を超えるＨＬＡクラスＩタンパク質（例えば、ｈｌａ．ａｌｌｅｌｅｓ．ｏｒｇ、最後にアクセスしたのは２０１９年２月２７日）がある。ＨＬＡ複合体には、ＭＨＣクラスＩアルファ鎖タンパク質をコードする少なくとも３つの遺伝子、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、及びＨＬＡ－Ｃがある。さらに、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、及びＨＬＡ－Ｇは、ＭＨＣクラスＩ分子に関連するタンパク質をコードする。
Figure 2022524994000002
「自己由来」という用語は、それが後に個体に再導入される同じ個体に由来する任意の材料を指す。例えば、自己Ｔ細胞療法は、同じ対象から単離されたＴ細胞を対象に投与することを含む。「同種異系」という用語は、ある個体に由来し、次に同じ種の別の個体に導入される任意の材料を指す。例えば、同種異系Ｔ細胞移植は、対象以外のドナーから得られたＴ細胞を対象に投与することを含む。
「がん」とは、体内の異常細胞の成長が制御されないことを特徴とする様々な疾患の広範な群を指す。細胞の分裂及び成長が制御されないことによって悪性腫瘍が形成され、隣接組織に浸潤し、リンパ系または血流を通って身体の遠位部に転移する場合もある。「がん」または「がん組織」とは腫瘍を含み得る。本発明の方法によって治療され得るがんの例としては、限定するものではないが、リンパ腫、白血病、及び他の白血球悪性腫瘍を含む免疫系のがんが挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、例えば、骨癌、腎癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、皮膚または眼内悪性黒色腫、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚または眼内悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜癌、頸部癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、慢性または急性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（非Ｔ細胞ＡＬＬを含む）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによって誘発されるものを含む環境誘発がん、他のＢ細胞悪性腫瘍、及び上記のがんの組み合わせに由来する腫瘍の腫瘍サイズを縮小するために使用され得る。特定のがんは、化学療法もしくは放射線療法に反応する可能性があり、またはがんは難治性である可能性がある。難治性のがんとは、外科的介入で改正できないがんを指し、このがんは最初は化学療法もしくは放射線療法に反応しないか、またはこのがんは、時間の経過とともに反応しなくなる。
本明細書で使用される「抗腫瘍効果」は、腫瘍体積の減少、腫瘍細胞の数の減少、腫瘍細胞増殖の減少、転移の数の減少、全生存期間または無増悪生存期間の延長、期待寿命の延長、または腫瘍に関連するさまざまな生理学的症状の改善として現れ得る生物学的効果を指す。抗腫瘍効果はまた、腫瘍の発生の予防、例えば、ワクチンを指すこともある。
ＰＦＳと略される場合もある「無増悪生存期間」という用語は、本明細書で使用される場合、悪性リンパ腫または任意の原因による死亡に対する改訂ＩＷＧ応答基準（ｔｈｅ ｒｅｖｉｓｅｄ ＩＷＧ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｍａｌｉｇｎａｎｔ Ｌｙｍｐｈｏｍａ ｏｒ ｄｅａｔｈ ｆｒｏｍ ａｎｙ ｃａｕｓｅ）による治療日から疾患進行日までの時間を指す。
ＰＤと略記し得る「疾患進行（ｄｉｓｅａｓｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）」または「進行性疾患（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ）」とは、本明細書で使用される場合、特定の疾患に関連する１つ以上の症状の悪化を指す。例えば、がんに罹患している対象の疾患の進行には、１つ以上の悪性病変の数またはサイズの増加、腫瘍転移、及び死亡が含まれ得る。
ＤＯＲと略記され得る、「応答の期間」とは、本明細書において用いる場合、悪性リンパ腫または死亡の改訂ＩＷＧ応答基準（ｔｈｅ ｒｅｖｉｓｅｄ ＩＷＧ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｍａｌｉｇｎａｎｔ Ｌｙｍｐｈｏｍａ，ｏｒ ｄｅａｔｈ）に従って、対象の最初の客観的応答から確認された疾患進行の日までの期間を指す。
ＯＳと略記され得る「全生存期間」という用語は、治療日から死亡日までの時間として定義される。
本明細書で使用される「サイトカイン」とは、特定の抗原との接触に応答して１つの細胞によって放出される非抗体タンパク質であって、このサイトカインが、第２の細胞と相互作用して、この第２の細胞における応答を媒介する、非抗体タンパク質である。サイトカインは、細胞によって内因的に発現されてもよいし、または対象に投与されてもよい。サイトカインは、マクロファージ、Ｂ細胞、Ｔ細胞、及び肥満細胞などの免疫細胞から放出され、免疫応答を伝播し得る。サイトカインは、レシピエント細胞にさまざまな反応を誘発し得る。サイトカインとしては、恒常性サイトカイン、ケモカイン、炎症誘発性サイトカイン、エフェクター、及び急性期タンパク質が挙げられ得る。例えば、インターロイキン（ＩＬ）７及びＩＬ－１５などの恒常性サイトカインは、免疫細胞の生存及び増殖を促進し、炎症誘発性サイトカインは、炎症反応を促進し得る。恒常性サイトカインの例としては、限定するものではないが、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－７、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２ｐ４０、ＩＬ－１２ｐ７０、ＩＬ－１５、及びインターフェロン（ＩＦＮ）ガンマが挙げられる。炎症誘発性サイトカインの例としては、限定するものではないが、ＩＬ－１ａ、ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－６、ＩＬ－１３、ＩＬ－１７ａ、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）－アルファ、ＴＮＦ－ベータ、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）２、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、可溶性細胞間接着分子１（ｓＩＣＡＭ－１）、可溶性血管接着分子１（ｓＶＣＡＭ－１）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、ＶＥＧＦ－Ｃ、ＶＥＧＦ－Ｄ、及び胎盤成長因子（ＰＬＧＦ）が挙げられる。エフェクターの例としては、限定するものではないが、グランザイムＡ、グランザイムＢ、可溶性Ｆａｓリガンド（ｓＦａｓＬ）、及びパーフォリンが挙げられる。急性期タンパク質の例としては、限定するものではないが、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）が挙げられる。
「ケモカイン」とは、細胞の走化性、または方向性のある動きを媒介するサイトカインの一種である。ケモカインの例としては、限定するものではないが、ＩＬ－８、ＩＬ－１６、エオタキシン、エオタキシン－３、マクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣまたはＣＣＬ２２）、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ－１またはＣＣＬ２）、ＭＣＰ－４、マクロファージ炎症性タンパク質１α（ＭＩＰ－１α、ＭＩＰ－１ａ）、ＭＩＰ－１β（ＭＩＰ－１ｂ）、ガンマ誘導タンパク質１０（ＩＰ－１０）、ならびに胸腺及び活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣまたはＣＣＬ１７）が挙げられる。
本発明の分析物及びサイトカインの他の例としては、限定するものではないが、ケモカイン（ＣーＣモチーフ）リガンド（ＣＣＬ）１、ＣＣＬ５、単球特異的ケモカイン３（ＭＣＰ３またはＣＣＬ７）、単球化学誘引物質タンパク質２（ＭＣＰ－２またはＣＣＬ８）、ＣＣＬ１３、ＩＬ－１、ＩＬ－３、ＩＬ－９、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１４、ＩＬ－１７、ＩＬ－２０、ＩＬ－２１、顆粒球コロニー刺激因子（ Ｇ－ＣＳＦ）、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、オンコスタチンＭ（ＯＳＭ）、ＣＤ１５４、リンホトキシン（ＬＴ）ベータ、４－１ＢＢリガンド（４－１ＢＢＬ）、増殖誘導リガンド（ＡＰＲＩＬ）、ＣＤ７０、ＣＤ１５３、ＣＤ１７８、グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連リガンド（ＧＩＴＲＬ）、腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー１４（ＴＮＦＳＦ１４）、ＯＸ４０Ｌ、ＴＮＦ及びＡｐｏＬ関連白血球発現リガンド１（ＴＡＬＬ－１）、またはＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）が挙げられる。
薬物または治療剤の「治療有効量」、「有効用量」、「有効量」または「治療有効投薬量」とは、単独で、または別の治療剤と組み合わせて使用された場合に、疾患の発現に対して対象を保護するか、あるいは疾患症状の重症度の低下により証明される疾患退行、疾患の症状のない期間の頻度及び期間の増大、または疾患の苦痛に起因する機能障害もしくは障害の予防を促進する薬物の任意の量である。疾患退行を促進する治療剤の能力は、臨床試験中のヒト対象において、ヒトでの有効性を予測する動物モデル系において、またはインビトロアッセイで薬剤の活性をアッセイすることによってなど、熟練した施術者に公知の様々な方法を使用して評価され得る。
本明細書で使用される「リンパ球」という用語は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、Ｔ細胞、またはＢ細胞を含む。ＮＫ細胞は、細胞傷害性（細胞毒性）リンパ球の一種であり、固有の免疫系の主要な構成要素である。ＮＫ細胞は、腫瘍及びウイルスに感染した細胞を拒絶する。それはアポトーシスまたはプログラム細胞死のプロセスを通して機能する。それらは細胞を殺すために活性化を必要としないので「ナチュラルキラー」と呼ばれた。Ｔ細胞は細胞媒介性免疫（抗体の関与はない）において主要な役割を果たす。Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）は、Ｔ細胞を他のリンパ球タイプから区別する。免疫系の特殊な器官である胸腺は、主にＴ細胞の成熟を担う。Ｔ細胞には６つのタイプがある。すなわち、ヘルパーＴ細胞（例えば、ＣＤ４＋細胞）、細胞傷害性Ｔ細胞（ＴＣ、細胞傷害性Ｔリンパ球、ＣＴＬ、Ｔキラー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞またはキラーＴ細胞としても公知）、メモリーＴ細胞（（ｉ）ナイーブ細胞のような幹メモリーＴＳＣＭ細胞は、ＣＤ４５ＲＯ－、ＣＣＲ７＋、ＣＤ４５ＲＡ＋、ＣＤ６２Ｌ＋（Ｌ－セレクチン）、ＣＤ２７＋、ＣＤ２８＋及びＩＬ－７Ｒα＋であるが、それらはまた、大量のＣＤ９５、ＩＬ－２Ｒβ、ＣＸＣＲ３、及びＬＦＡ－１を発現し、メモリー細胞に特有の多数の機能的属性を示す）；（ｉｉ）セントラルメモリーＴＣＭ細胞はＬ－セレクチン及びＣＣＲ７を発現し、ＩＬ－２を分泌するが、ＩＦＮγまたはＩＬ－４は分泌しない、ならびに（ｉｉｉ）エフェクターメモリーＴＥＭ細胞は、Ｌ－セレクチンまたはＣＣＲ７を発現しないが、ＩＦＮγ及びＩＬ－４などのエフェクターサイトカイン産生する）、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ、サプレッサ－Ｔ細胞、またはＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞）、ナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ）、及びガンマデルタＴ細胞である。一方、Ｂ細胞は体液性免疫において主要な役割を果たす（抗体の関与を伴う）。Ｂ細胞は抗体及び抗原を作り、抗原提示細胞（ＡＰＣ）の役割を果たし、抗原相互作用による活性化後にメモリーＢ細胞に変わる。哺乳類では、未熟なＢ細胞が骨髄で形成され、その名前の由来となっている。
「遺伝子操作された」または「操作された」という用語は、コード領域もしくは非コード領域またはその一部を削除すること、あるいはコード領域またはその一部を挿入することを含むがこれらに限定されない、細胞のゲノムを改変する方法を指す。いくつかの実施形態では、改変される細胞とは、リンパ球、例えば、Ｔ細胞またはＣＤ３を発現する改変された細胞であり、これは、患者またはドナーのいずれかから得られ得る。細胞は、例えば、細胞のゲノムに組み込まれる、本明細書に開示されるＴ細胞受容体（ＴＣＲ）などの外因性構築物を発現するように改変され得る。いくつかの実施形態では、細胞は、ＣＤ３を発現するように改変される。
「免疫応答」とは、免疫系の細胞（例えば、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、好酸球、マスト細胞、樹状細胞及び好中球）の作用、ならびに任意のこれらの細胞または肝臓によって産生される可溶性高分子（抗体（Ａｂ）、サイトカイン、及び補体を含む）であって、脊椎動物の体内からの侵入する病原体の排除、及び／または病原体に感染した細胞または組織、がん細胞または他の異常な細胞、あるいは自己免疫または病理学的炎症の場合、正常なヒトの細胞または組織に対して、選択的標的化、結合、損傷、破壊を生じるものを指す。
「免疫療法」という用語は、免疫応答を誘導、増強、抑制、または他の方法で改変することを含む方法による、疾患に罹患しているか、または疾患に罹患もしくは再発するリスクがある対象の治療を指す。免疫療法の例としては、限定するものではないが、Ｔ細胞療法が挙げられる。Ｔ細胞療法には、養子Ｔ細胞療法、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）免疫療法、自己細胞療法、操作された自己細胞療法（ｅＡＣＴ）、及び同種異系Ｔ細胞移植が挙げられる。
本明細書に記載の免疫療法で使用される細胞は、当技術分野で公知の供給源に由来し得る。例えば、Ｔ細胞は、造血幹細胞集団からインビトロで分化されてもよく、またはＴ細胞は、対象から得てもよい。Ｔ細胞は、例えば、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位由来の組織、腹水、胸水、脾臓組織、及び腫瘍から得られ得る。さらに、Ｔ細胞は、当該分野で利用可能な１つ以上のＴ細胞株由来であり得る。Ｔ細胞はまた、ＦＩＣＯＬＬ（商標）分離及び／またはアフェレーシスなどの当業者に公知の多数の技術を使用して、対象から収集された血液の単位から得てもよい。Ｔ細胞治療のためにＴ細胞を単離する追加の方法は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許公開第２０１３／０２８７７４８号に開示されている。免疫療法はまた、改変された細胞を対象に投与することを含み得、ここで、この改変された細胞は、本明細書に開示されるＣＤ３及びＴＣＲを発現する。いくつかの実施形態では、改変された細胞は、Ｔ細胞ではない。
本明細書で使用される「患者」としては、がん（例えば、リンパ腫または白血病）に罹患している任意のヒトが挙げられる。「対象」及び「患者」という用語は、本明細書では交換可能に使用される。
「ペプチド」、「ポリペプチド」、及び「タンパク質」という用語は交換可能に使用され、ペプチド結合によって共有結合されたアミノ酸残基から構成される化合物を指す。タンパク質またはペプチドには少なくとも２つのアミノ酸が含まれている必要があり、タンパク質またはペプチドの配列を含み得るアミノ酸の最大数に制限はない。ポリペプチドとしては、ペプチド結合によって互いに結合された２つ以上のアミノ酸を含む任意のペプチドまたはタンパク質が挙げられる。本明細書で使用される場合、この用語は、例えば、当技術分野で一般にペプチド、オリゴペプチド及びオリゴマーとも呼ばれる短鎖、ならびに多くの種類がある、当技術分野で一般にタンパク質と呼ばれるより長い鎖の両方を指す。「ポリペプチド」としては、例えば、とりわけ、生物学的に活性なフラグメント、実質的に相同なポリペプチド、オリゴペプチド、ホモ二量体、ヘテロ二量体、ポリペプチドのバリアント、改変ポリペプチド、誘導体、類似体、融合タンパク質が挙げられる。このポリペプチドとしては、天然ペプチド、組換えペプチド、合成ペプチド、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
本明細書で使用される「刺激」とは、シグナル伝達事象を媒介する、刺激分子とその同族リガンドとの結合によって誘導される一次応答を指す。「刺激分子」は、Ｔ細胞上の分子、例えば、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）／ ＣＤ３複合体であり、抗原提示細胞上に存在する同族の刺激リガンドと特異的に結合する。「刺激性リガンド」とは、抗原提示細胞（例えば、ａＡＰＣ、樹状細胞、Ｂ細胞など）上に存在する場合、Ｔ細胞上の刺激性分子と特異的に結合し、それによって、活性化、免疫応答の開始、増殖などを含むがこれらに限定されない、Ｔ細胞による一次応答を媒介するリガンドである。刺激リガンドとしては、限定するものではないが、ペプチド、抗ＣＤ３抗体、スーパーアゴニスト抗ＣＤ２８抗体、及びスーパーアゴニスト抗ＣＤ２抗体がロードされたＭＨＣクラスＩ分子が挙げられる。
「コンディショニング」及び「プレコンディショニング」という用語は、本明細書では交換可能に使用され、適切な状態のためにＴ細胞療法を必要とする患者を準備することを示す。本明細書で使用されるコンディショニングとしては、限定するものではないが、内因性リンパ球の数の減少、サイトカインシンクの除去、１つ以上の恒常性サイトカインまたは炎症誘発性因子の血清レベルの増大、コンディショニング後に投与されたＴ細胞のエフェクター機能の増強、抗原提示細胞の活性化及び／または利用可能性の増強、あるいはＴ細胞療法の前のそれらの任意の組み合わせが挙げられる。一実施形態では、「コンディショニング」は、１つ以上のサイトカイン、例えば、インターロイキン７（ＩＬ－７）、インターロイキン１５（ＩＬ－１５）、インターロイキン１０（ＩＬ－１０）、インターロイキン５（ＩＬ－５）、ガンマ誘導タンパク質１０（ＩＰ－１０）、インターロイキン８（ＩＬ－８）、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ－１）、胎盤成長因子（ＰＬＧＦ）、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、可溶性細胞間接着分子１（ｓＩＣＡＭ－１）、可溶性血管接着分子１（ｓＶＣＡＭ－１）、またはそれらの任意の組み合わせの血清レベルを増大させることを含む。別の実施形態では、「コンディショニング」は、ＩＬ－７、ＩＬ－１５、ＩＰ－１０、ＭＣＰ－１、ＰＬＧＦ、ＣＲＰ、またはそれらの任意の組み合わせの血清レベルを増大させることを含む。
対象の「治療」または「治療すること」とは、症状、合併症もしくは状態、または疾患に関連する生化学的兆候の発症、進行、発達、症状の重症度もしくは再発を逆転、緩和、改善、阻害、減速、または予防する目的で、対象に対して行われる任意の種類の介入もしくはプロセス、または対象に対する活性剤の投与を指す。一実施形態では、「治療」または「治療すること」とは、部分的な寛解を含む。別の実施形態では、「治療」または「治療すること」とは、完全寛解を含む。
選択肢（例えば、「または」）の使用は、選択肢の一方、両方またはその任意の組み合わせのいずれかを意味することを理解されたい。本明細書で使用される場合、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」とは、列挙または列挙された任意の構成要素の「１つ以上」を指すと理解されるべきである。
「約」または「本質的に含む」という用語は、当業者によって決定される特定の値または組成物の許容誤差範囲内にある値または組成物を指し、これは、部分的には、値または組成がどのように測定または決定されるか、すなわち、測定システムの限界に依存する。例えば、「約」または「本質的に含む」とは、当技術分野における実践ごとに１標準偏差以内または１標準偏差を超えることを意味し得る。あるいは、「約」または「本質的に含む」とは、最大１０％（すなわち、±１０％）の範囲を意味し得る。例えば、約３ｍｇは、２．７ｍｇから３．３ｍｇ（１０％の場合）の間の任意の数を含み得る。さらに、特に生物学的システムまたはプロセスに関して、この用語は、最大１桁または最大５倍の値を意味し得る。特定の値または組成物が本出願及び特許請求の範囲で提供される場合、特に明記しない限り、「約」または「本質的に含む」の意味は、その特定の値または組成物の許容誤差範囲内にあると想定されるべきである。
本明細書に記載のとおり、任意の濃度範囲、パーセンテージ範囲、比率範囲または整数範囲は、特に指定のしない限り、列挙される範囲内の任意の整数の値を含み、必要に応じて、その分数（整数の１／１０及び１／１００など）を含むものと理解されるべきである。
本発明の様々な態様は、以下のサブセクションでさらに詳細に説明される。
ＩＩ．開示の組成物
本開示は、ｇｐ１００上のエピトープに特異的に結合するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）またはその抗原結合部分、それをコードする核酸分子、及びＴＣＲまたは核酸分子を含む細胞に関する。本開示のいくつかの態様は、対象に本明細書に記載のＴＣＲを含む細胞を投与することを含む、それを必要とする対象においてがんを治療する方法に関する。本開示の他の態様は、ＴＣＲが結合するｇｐ１００のエピトープ、及びｇｐ１００のエピトープを含むペプチドと複合体を形成したＨＬＡクラスＩ分子に関する。
Ｔ細胞受容体、またはＴＣＲは、Ｔ細胞、またはＴリンパ球の表面に見られる分子であり、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）分子に結合したペプチドとして抗原のフラグメントを認識することに関与している。ＴＣＲと抗原ペプチドとの間の結合は、比較的親和性が低く、縮退している：すなわち、多くのＴＣＲが同じ抗原ペプチドを認識し、多くの抗原ペプチドが同じＴＣＲによって認識される。
ＴＣＲは、２つの異なるタンパク質鎖から構成される（すなわち、それはヘテロ二量体である）。ヒトでは、Ｔ細胞の９５％では、ＴＣＲは、アルファ（α）鎖及びベータ（β）鎖（それぞれＴＲＡとＴＲＢによってコードされる）で構成されているが、Ｔ細胞の５％では、ＴＣＲはガンマ及びデルタ（γ／δ）鎖（それぞれＴＲＧ及びＴＲＤによってコードされる）からなる。この比率は、個体発生中及び病的状態（白血病など）で変化する。これはまた、種によっても異なる。４つの遺伝子座のオルソログはさまざまな種でマッピングされている。各遺伝子座は、定常領域及び可変領域を有するさまざまなポリペプチドを生成し得る。
ＴＣＲが抗原性ペプチド及びＭＨＣ（ペプチド／ ＭＨＣ）と係合する場合、Ｔリンパ球は、シグナル伝達、すなわち、関連する酵素、共受容体、特殊なアダプター分子、及び活性化されるかまたは放出された転写因子によって媒介される一連の生化学的事象を介して活性化される。
ＩＩ．Ａ．核酸分子
本開示の特定の態様は、（ｉ）ヒトｇｐ１００に特異的に結合する組換えＴＣＲまたはその抗原結合部分（「抗ｇｐ１００ ＴＣＲ」）をコードする第１のヌクレオチド配列と；（ｉｉ）第２のヌクレオチド配列であって、この第２のヌクレオチド配列またはこの第２のヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチドが、内因性ＴＣＲの発現を阻害する、第２のヌクレオチド配列と、を含む核酸分子に関する。いくつかの実施形態では、第２のヌクレオチド配列は、天然に存在しない配列である。他の実施形態では、第２のヌクレオチド配列は合成である。さらに他の実施形態では、第２のヌクレオチド配列は、内因性ＴＣＲをコードするヌクレオチド配列を標的とする配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、参照ＴＣＲとヒトｇｐ１００への結合について交差競合する。いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、参照ＴＣＲと同じヒトｇｐ１００のエピトープまたは重複するエピトープに結合する。
いくつかの実施形態では、参照ＴＣＲは、アルファ鎖及びベータ鎖を含み；ここで、アルファ鎖は、相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含み；ここで、ベータ鎖は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含み；ここで、参照ＴＣＲは、配列番号７に示されるアルファ鎖ＣＤＲ３及び配列番号１０に示されるベータ鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、このアルファ鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列は、配列番号１に示されるアミノ酸配列に存在し、及び参照ＴＣＲは、配列番号２に示されるアミノ酸配列に存在するベータ鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、参照ＴＣＲは、アルファ鎖及びベータ鎖を含み、ここで、アルファ鎖は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含み、ベータ鎖は、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む。
Figure 2022524994000003
Figure 2022524994000004
ＩＩ．Ａ．１．第１のヌクレオチド配列によってコードされるＴＣＲ
本開示は、本明細書に記載される第１のヌクレオチド配列によってコードされるＴＣＲに関する。いくつかの実施形態では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、アルファ鎖及びベータ鎖を含み、このアルファ鎖は、アルファ鎖ＣＤＲ１、アルファ鎖ＣＤＲ２、及びアルファ鎖ＣＤＲ３を含む可変領域を含み；ここで、このベータ鎖は、ベータ鎖ＣＤＲ１、ベータ鎖ＣＤＲ２、及びベータ鎖ＣＤＲ３を含む可変ドメインを含む。いくつかの実施形態では、この抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号７に示されるアミノ酸配列（ＣＡＶＡＴＤＳＷＧＫＬＱＦ）を含むアルファ鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、この抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号１０に示されるアミノ酸配列（ＣＡＳＳＬＬＰＥＧＴＧＲＶＳＧＹＴＦ）を含むベータ鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、このアルファ鎖及び／またはベータ鎖の非ＣＤＲ領域は、さらに改変され、例えば、１つのアミノ酸、２つのアミノ酸、３つのアミノ酸、４つのアミノ酸、５つのアミノ酸、または６つのアミノ酸の置換または変異があり、そのためこのアルファ鎖及び／またはベータ鎖は自然に存在するものではない。いくつかの実施形態では、置換または突然変異は、様々な方法、例えば、結合親和性、結合特異性、安定性、粘度、またはそれらの任意の組み合わせにおいて、本明細書に記載のＴＣＲを改善し得る。
いくつかの実施形態では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、アルファ鎖ＣＤＲ１を含み、この抗ｇｐ１００ ＴＣＲのアルファ鎖ＣＤＲ１は、配列番号５に示されるアミノ酸配列（ＤＳＡＩＹＮ）を含む。いくつかの実施形態では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、ベータ鎖ＣＤＲ１を含み、抗ｇｐ１００ ＴＣＲのベータ鎖ＣＤＲ１は、配列番号８に示されるアミノ酸配列（ＩＱＳＳＱＲＥ）を含む。
いくつかの実施形態では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、アルファ鎖ＣＤＲ２を含み、この抗ｇｐ１００ ＴＣＲのアルファ鎖ＣＤＲ２は、配列番号６に示されるアミノ酸配列（ＰＲＨＤＴ）を含む。いくつかの実施形態では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、ベータ鎖ＣＤＲ２を含み、この抗ｇｐ１００ ＴＣＲのベータ鎖ＣＤＲ２は、配列番号９に示されるアミノ酸配列（ＦＹＥＫＭＱ）を含む。
いくつかの実施形態では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号１に示されるアルファ鎖アミノ酸配列の可変ドメインと、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアルファ鎖可変ドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号１に示されるアルファ鎖アミノ酸配列の可変ドメインと、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアルファ鎖可変ドメインを含み、この抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むアルファ鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、第１のヌクレオチドによってコードされる抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号１に示されるアルファ鎖アミノ酸配列に存在するアルファ鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号２に示されるベータ鎖アミノ酸配列の可変ドメインと、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するベータ鎖可変ドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号２に示されるベータ鎖アミノ酸配列の可変ドメインと、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するベータ鎖可変ドメインを含み、この抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含むベータ鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号２に示されるアミノ酸配列に存在するベータ鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、第１のヌクレオチドによってコードされる抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、アルファ鎖定常領域、ベータ鎖定常領域、またはアルファ鎖定常領域とベータ鎖定常領域の両方をさらに含む。いくつかの実施形態では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号１に示されるアルファ鎖アミノ酸配列の定常ドメインと、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアルファ鎖定常ドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号１に示されるアルファ鎖アミノ酸配列の定常領域と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアルファ鎖定常ドメインを含み、この抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むアルファ鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、第１のヌクレオチドによってコードされる抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号１に示されるアルファ鎖アミノ酸配列に存在するアルファ鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態では、第１のヌクレオチドによってコードされる抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、アルファ鎖の内因性（例えば、天然に存在する）定常領域とは異なるアルファ定常領域をさらに含む。いくつかの実施形態では、このアルファ鎖定常領域は、配列番号１に示されるアルファ鎖アミノ酸配列の定常領域のアミノ酸配列に対して、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号２に示されるベータ鎖アミノ酸配列の定常領域と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するベータ鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号２に示されるベータ鎖アミノ酸配列の定常領域と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するベータ鎖定常領域を含み、この抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含むベータ鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号２に示されるアミノ酸配列に示されるアミノ酸配列に存在するベータ鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態では、第１のヌクレオチドによってコードされる抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、ベータ鎖の内因性、例えば、天然に存在する定常領域とは異なるベータ定常領域をさらに含む。いくつかの実施形態では、このベータ鎖定常領域は、配列番号２に示されるベータ鎖アミノ酸配列の定常領域のアミノ酸配列に対して、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含む。
特定の実施形態では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号１に示されるアルファ鎖アミノ酸配列と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアルファ鎖を含む。いくつかの実施形態では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号１に示されるアルファ鎖アミノ酸配列と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアルファ鎖を含み、この抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むアルファ鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、第１のヌクレオチドによってコードされる抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含むアルファ鎖を含む。
特定の実施形態では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号２に示されるベータ鎖アミノ酸配列と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するベータ鎖を含む。いくつかの実施形態では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号２に示されるベータ鎖アミノ酸配列と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するベータ鎖を含み、ここでこの抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含むベータ鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むベータ鎖を含む。
いくつかの実施形態では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、アルファ鎖定常領域、ベータ鎖定常領域、またはその両方を含み；ここで、このアルファ鎖定常領域、ベータ鎖定常領域、またはその両方は、内因性ＴＣＲの対応するアミノ酸配列に対して標的配列内で、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個の置換を有するアミノ酸配列を含む。
ＩＩ．Ａ．２．エピトープ類
いくつかの実施形態では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、参照ＴＣＲと同じエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号１３に示されるアミノ酸配列（ＶＹＦＦＬＰＤＨＬ）を含むｇｐ１００のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号１３に示されるアミノ酸配列からなるｇｐ１００のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、このエピトープは、ｇｐ１００（配列番号５２）のイントロン４、例えば、「ｇｐ１００－イントロン４」からなる。
特定の実施形態では、エピトープは、ＨＬＡクラスＩ分子と複合体を形成している。ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）システム（ヒトの主要組織適合遺伝子複合体［ＭＨＣ］）は、免疫系の重要な部分であり、第６染色体にある遺伝子によって制御される。これは、Ｔ細胞上のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）に抗原ペプチドを提示することに特化した細胞表面分子をコードする。（免疫系の概要（Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｅ Ｓｙｓｔｅｍ．）も参照してください。）抗原（Ａｇ）を提示するＭＨＣ分子は、クラスＩＭＨＣ分子及びクラスＩＩＭＨＣ分子という２つの主要なクラスに分類される。
クラスＩ ＭＨＣ分子は、全ての有核細胞の表面に膜貫通糖タンパク質として存在する。インタクトなクラスＩ分子は、ベータ２ミクログロブリン分子に結合したアルファ重鎖からなる。この重鎖は、２つのペプチド結合ドメイン、Ｉｇ様ドメイン、及び細胞質尾部を持つ膜貫通領域からなる。クラスＩ分子の重鎖は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、及びＨＬＡ－Ｃ遺伝子座の遺伝子によってコードされている。ＣＤ８分子を発現するＴ細胞は、クラスＩＭＨＣ分子と反応する。これらのリンパ球は、細胞毒性機能を有する場合が多く、感染した細胞を認識できる必要がある。あらゆる有核細胞はクラスＩＭＨＣ分子を発現するので、全ての感染細胞は、ＣＤ８ Ｔ細胞の抗原提示細胞として機能し得る（ＣＤ８は、クラスＩ重鎖の非多型部分に結合する）。一部のクラスＩＭＨＣ遺伝子は、ＨＬＡ－Ｇ（胎児を母体の免疫応答から保護する役割を果たし得る）及びＨＬＡ－Ｅ（ナチュラルキラー［ＮＫ］細胞上の特定の受容体にペプチドを提示する）などの非古典的なＭＨＣ分子をコードする。
いくつかの実施形態では、ＨＬＡクラスＩ分子は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、及びＨＬＡ－Ｃ対立遺伝子から選択される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡクラスＩ分子は、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、及びＨＬＡ－Ｇ対立遺伝子から選択される。特定の実施形態では、ＨＬＡクラスＩ分子は、ＨＬＡ－Ａ対立遺伝子である。特定の実施形態では、ＨＬＡクラスＩ分子は、ＨＬＡ－Ｂ対立遺伝子である。特定の実施形態では、ＨＬＡクラスＩ分子は、ＨＬＡ－Ｃ対立遺伝子である。
多くのＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、及びＨＬＡ－Ｃ対立遺伝子が当技術分野で公知であり、任意の公知の対立遺伝子を本開示で使用し得る。ＨＬＡ対立遺伝子の更新されたリストは、ｈｌａ．ａｌｌｅｌｅｓ．ｏｒｇ／で入手可能である（最終訪問日は２０１９年２月２７日）。いくつかの実施形態では、ＨＬＡクラス１分子は、ＨＬＡ－Ａ＊０１、ＨＬＡ－Ａ＊０２、ＨＬＡ－Ａ＊０３、ＨＬＡ－Ａ＊１１、ＨＬＡ－Ａ＊２３、ＨＬＡ－Ａ＊２４、ＨＬＡ－Ａ＊２５、ＨＬＡ－Ａ＊２６、ＨＬＡ－Ａ＊２９、ＨＬＡ－Ａ＊３０、ＨＬＡ－Ａ＊３１、ＨＬＡ－Ａ＊３２、ＨＬＡ－Ａ＊３３、及びＨＬＡ－Ａ＊３４、ＨＬＡ－Ａ＊３６、ＨＬＡ－Ａ＊４３、ＨＬＡ－Ａ＊６６、ＨＬＡ－Ａ＊６８、ＨＬＡ－Ａ＊６９、ＨＬＡ－Ａ＊７４、及びＨＬＡ－Ａ＊８０から選択されるＨＬＡ－Ａ対立遺伝子である。特定の実施形態では、ＨＬＡ－Ａ対立遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０１対立遺伝子である。特定の実施形態では、ＨＬＡ－Ａ対立遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２対立遺伝子である。特定の実施形態では、ＨＬＡ－Ａ対立遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０３対立遺伝子である。特定の実施形態では、ＨＬＡ－Ａ対立遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１１対立遺伝子である。特定の実施形態では、ＨＬＡ－Ａ対立遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２３対立遺伝子である。特定の実施形態では、ＨＬＡ－Ａ対立遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２４対立遺伝子である。特定の実施形態では、ＨＬＡ－Ｃ対立遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２５対立遺伝子である。特定の実施形態では、ＨＬＡ－Ｃ対立遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２６対立遺伝子である。
特定の実施形態では、ＨＬＡクラス１分子は、以下からなる群より選択されるＨＬＡ－Ａ対立遺伝子である：ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：０４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：０５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：０６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：０７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：０８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：０９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：２０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１００、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９８、及びＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９９。
いくつかの実施形態では、ＨＬＡクラス１分子は、以下からなる群より選択されるＨＬＡ－Ａ対立遺伝子である：ＨＬＡ－Ａ＊２４：０３：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０３：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０３：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０３：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０３：０４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０５：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０５：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０７：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０７：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１００、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１０４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１０５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１０６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１０７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１０８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１０９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１０：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１０：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１１０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１１１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１１２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１１３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１１４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１１５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１１６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１１７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１１８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１１９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１２０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１２１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１２２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１２３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１２４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１２５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１２６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１２７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１２８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１２９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１３０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１３１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１３２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１３３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１３４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１３５：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１３５：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１３６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１３７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１３８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１３９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１３：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１３：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１４０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１４１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１４２：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１４２：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１４３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１４４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１４５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１４６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１４７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１４８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１４９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１４：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１４：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１４：０１：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１５０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１５１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１５２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１５３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１５４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１５５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１５６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１５７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１５８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１５９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１６０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１６１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１６２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１６３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１６４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１６５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１６６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１６７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１６８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１６９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１７０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１７１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１７２：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１７２：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１７３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１７４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１７５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１７６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１７７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１７８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１７９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１８０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１８１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１８２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１８３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１８４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１８５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１８６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１８７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１８８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１８９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１９０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１９１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１９２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１９３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１９４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１９５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１９６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１９７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１９８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１９９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２００、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２０４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２０５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２０６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２０７：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２０７：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２０８：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２０８：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２０９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２０：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２０：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２１０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２１２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２１３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２１４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２１５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２１６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２１７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２１８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２１９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２１：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２２０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２２１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２２２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２２３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２２４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２２５：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２２５：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２２６：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２２６：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２２７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２２８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２２９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２３０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２３１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２３２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２３３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２３４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２３５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２３６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２３７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２３８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２３９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２４０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２４１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２４２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２４３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２４４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２４５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２４６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２４７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２４８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２４９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２５０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２５１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２５２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２５３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２５４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２５５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２５６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２５７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２５８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２５９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２６０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２６１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２６２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２６３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２６４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２６５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２６６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２６７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２６８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２６９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２７０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２７１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２７２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２７３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２７４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２７５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２７６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２７７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２７８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２７９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２８０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２８１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２８２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２８３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２８４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２８５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２８６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２８７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２８８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２８９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２９０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２９１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２９２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２９３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２９４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２９５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２９６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２９７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２９８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２９９、
ＨＬＡ－Ａ＊２４：３０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３００、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３０４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３０５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３０６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３０７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３０８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３０９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３１０：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３１０：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３１１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３１２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３１３：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３１３：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３１４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３１５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３１６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３１７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３１８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３１９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３２０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３２１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３２２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３２３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３２４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３２５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３２６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３２７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３２８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３２９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３３０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３３１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３３２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３３３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３３４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３３５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３３６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３３７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３３８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３３９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３４０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３４１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３４２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３４３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３４４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３４５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３４６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３４７：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３４７：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３４８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３４９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３５０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３５１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３５２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３５３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３５４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３５５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３５６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３５７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３５８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３５９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３６０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３６１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３６２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３６３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３６４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３６５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３６６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３６７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３６８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３６９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３７０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３７１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３７２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３７３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３７４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３７５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３７６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３７７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３７８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３７９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３８０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３８１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３８２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３８３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３８４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３８５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３８６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３８７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３８８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３８９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３９０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３９１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３９２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３９３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３９４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３９５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３９６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３９７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３９８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３９９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４００、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４０４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４０５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４０６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４０７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４０８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４０９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４１０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４１１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４１２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４１３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４１４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４１５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４１６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４１７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４１８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４１９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４３０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４３１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４３２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４３３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：６０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：６１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：６２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：６３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：６４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：６６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：６７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：６８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：６９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：７０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：７１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：７２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：７３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：７４：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：７４：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：７５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：７６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：７７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：７８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：７９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：８０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：８１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：８２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：８３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：８４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：８５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：８６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：８７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：８８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：８９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：９０：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：９０：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：９１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：９２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：９３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：９４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：９５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：９６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：９７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：９８、及びＨＬＡ－Ａ＊２４：９９。
ＩＩ．Ａ．３ 第２のヌクレオチド配列
本明細書に開示される核酸分子の第２のヌクレオチド配列は、任意の配列であってもよいし、または内因性ＴＣＲの発現を阻害し得る任意のポリペプチドをコードしてもよい。いくつかの実施形態では、第２のヌクレオチド配列は、１つ以上のｓｉＲＮＡである。いくつかの実施形態では、１つ以上のｓｉＲＮＡは、内因性ＴＣＲの定常領域をコードするヌクレオチド配列内の標的配列に相補的である。特定の実施形態では、１つ以上のｓｉＲＮＡは、野生型、ヒトＴＣＲの定常領域をコードするヌクレオチド配列内の標的配列に相補的である。いくつかの実施形態では、１つ以上のｓｉＲＮＡは、野生型ＴＣＲのアルファ鎖の定常領域をコードするヌクレオチド配列内の標的配列に相補的である。いくつかの実施形態では、１つ以上のｓｉＲＮＡは、野生型ＴＣＲのベータ鎖の定常領域をコードするヌクレオチド配列内の標的配列に相補的である。いくつかの実施形態では、１つ以上のｓｉＲＮＡは、（ｉ）野生型ＴＣＲのアルファ鎖の定常領域をコードするヌクレオチド配列内の標的配列に相補的である１つ以上のｓｉＲＮＡ、及び（ｉｉ）野生型ＴＣＲのベータ鎖の定常領域をコードするヌクレオチド配列内の標的配列に相補的である１つ以上のｓｉＲＮＡを含む。
いくつかの実施形態では、１つ以上のｓｉＲＮＡは、配列番号５３～５６からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む（表４）。いくつかの実施形態では、核酸分子の第２のヌクレオチド配列は、１つ以上のｓｉＲＮＡをコードし、ここで、１つ以上のｓｉＲＮＡは、野生型ＴＣＲのアルファ鎖の定常領域をコードするヌクレオチド配列内の標的配列に相補的であり、ここで、１つ以上のｓｉＲＮＡは、配列番号５３及び５４に示される核酸配列を含む。
Figure 2022524994000005
いくつかの実施形態では、核酸分子の第２のヌクレオチド配列は、１つ以上のｓｉＲＮＡをコードし、ここで、１つ以上のｓｉＲＮＡは、野生型ＴＣＲのベータ鎖の定常領域をコードするヌクレオチド配列内の標的配列に相補的であり、ここで、１つ以上のｓｉＲＮＡは、配列番号５５及び５６に示される核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、核酸分子の第２のヌクレオチド配列は、１つ以上のｓｉＲＮＡをコードし、ここで、１つ以上のｓｉＲＮＡは、（ｉ）野生型ＴＣＲのアルファ鎖の定常領域をコードするヌクレオチド配列内の標的配列に相補的である１つ以上のｓｉＲＮＡであってここで、この１つ以上のｓｉＲＮＡは、配列番号５３及び５４に示される核酸配列を含むｓｉＲＮＡと、（ｉｉ）野生型ＴＣＲのベータ鎖の定常領域をコードするヌクレオチド配列内の標的配列に相補的である１つ以上のｓｉＲＮＡであって、ここで、この１つ以上のｓｉＲＮＡは、配列番号５５及び５６に示される核酸配列を含むｓｉＲＮＡとを含む。
いくつかの実施形態では、核酸分子の第２のヌクレオチド配列は、配列番号５３～５６を含む。いくつかの実施形態では、この第２のヌクレオチド配列は、配列番号５３～５６を含み、ここで配列番号５３～５６のうちの１つ以上は、ｓｉＲＮＡをコードしない１つ以上の核酸によって隔てられる。特定の実施形態では、１つ以上のｓｉＲＮＡは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国公開第２０１０／０２７３２１３ Ａ１号に開示されているｓｉＲＮＡから選択される。
いくつかの実施形態では、核酸分子の第２のヌクレオチド配列は、タンパク質をコードし、ここで、このタンパク質は、内因性、例えば、野生型、ＴＣＲの発現を阻害し得る。いくつかの実施形態では、第２のヌクレオチド配列は、Ｃａｓ９をコードする。
ＩＩ．Ａ．３ ベクター
本開示の特定の態様は、本明細書に開示される核酸分子を含むベクターに関する。いくつかの実施形態では、このベクターは、ウイルスベクターである。いくつかの実施形態では、このベクターは、ウイルス粒子またはウイルスである。いくつかの実施形態では、このベクターは、哺乳動物ベクターである。いくつかの実施形態では、このベクターは、細菌ベクターである。
特定の実施形態では、このベクターは、レトロウイルスベクターである。いくつかの実施形態では、このベクターは、アデノウイルスベクター、レンチウイルス、センダイウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、エプスタインバーウイルスベクター、パポバウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクター、単純ヘルペスウイルスベクター、及びアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターからなる群より選択される。特定の実施形態では、このベクターは、ＡＡＶベクターである。いくつかの実施形態では、このベクターは、レンチウイルスである。特定の実施形態では、このベクターは、ＡＡＶベクターである。いくつかの実施形態では、このベクターは、センダイウイルスである。いくつかの実施形態では、このベクターは、ハイブリッドベクターである。本開示で使用し得るハイブリッドベクターの例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｈｕａｎｇ ａｎｄ Ｋａｍｉｈｉｒａ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ａｄｖ．３１（２）：２０８－２３（２１０３）に見出され得る。
ＩＩ．Ｂ．組み換えＴ細胞受容体（ＴＣＲ）
本開示の特定の態様は、ヒトｇｐ１００に特異的に結合する組換えＴ細胞受容体（ＴＣＲ）またはその抗原結合部分（「抗ｇｐ１００ ＴＣＲ」）に関する。いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、本明細書に開示される核酸分子によってコードされる。
いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、参照ＴＣＲとヒトｇｐ１００への結合について交差競合する。いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、参照ＴＣＲと同じヒトｇｐ１００のエピトープまたは重複するエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、参照ＴＣＲは、アルファ鎖及びベータ鎖を含み、そしてこのアルファ鎖は、参照ＴＣＲから構成され、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、参照ＴＣＲのベータ鎖は、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、アルファ鎖及びベータ鎖を含み、ここでこのアルファ鎖は定常領域を含み、このベータ鎖は定常領域を含み；ここで、アルファ鎖定常領域は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含むアルファ鎖の定常領域に対して、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、アルファ鎖及びベータ鎖を含み、ここでこのアルファ鎖は定常領域を含み、このベータ鎖は定常領域を含み；ここで、このベータ鎖定常領域は、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むベータ鎖の定常領域に対して、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、アルファ鎖及びベータ鎖を含み、ここで、このアルファ鎖は定常領域を含み、このベータ鎖は定常領域を含み；ここで、（ｉ）このアルファ鎖定常領域は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含むアルファ鎖の定常領域に対して、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含み；そして（ｉｉ）ベータ鎖定常領域は、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むベータ鎖の定常領域に対して、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲのアルファ鎖は、アルファ鎖ＣＤＲ１、アルファ鎖ＣＤＲ２、及びアルファ鎖ＣＤＲ３を含む可変ドメインを含み；この抗ｇｐ１００ ＴＣＲのベータ鎖は、ベータ鎖ＣＤＲ１、ベータ鎖ＣＤＲ２、及びベータ鎖ＣＤＲ３を含む可変ドメインを含む。いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むアルファ鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含むベータ鎖ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲのアルファ鎖ＣＤＲ１は、配列番号５に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲのベータ鎖ＣＤＲ１は、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲのアルファ鎖ＣＤＲ２は、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲのベータ鎖ＣＤＲ２は、配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号１に示されるアルファ鎖アミノ酸配列の可変ドメインと、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアルファ鎖可変ドメインを含む。いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号１に示されるアルファ鎖アミノ酸配列の可変ドメインと、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアルファ鎖可変ドメインを含み、この抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むアルファ鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号１に示されるアルファ鎖アミノ酸配列に存在するアルファ鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号２に示されるベータ鎖アミノ酸配列の可変ドメインと、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するベータ鎖可変ドメインを含む。いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号２に示されるベータ鎖アミノ酸配列の可変ドメインと、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するベータ鎖可変ドメインを含み、この抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含むベータ鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号２に示されるベータ鎖アミノ酸配列に存在するベータ鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、第１のヌクレオチドによってコードされる抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、アルファ鎖定常領域、ベータ鎖定常領域、またはアルファ鎖定常領域とベータ鎖定常領域の両方をさらに含む。いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号１に示されるアルファ鎖アミノ酸配列の定常領域と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアルファ鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号１に示されるアルファ鎖アミノ酸配列の定常領域と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアルファ鎖定常領域を含み、この抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むアルファ鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号１に示されるアルファ鎖アミノ酸配列に存在するアルファ鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態では、第１のヌクレオチドによってコードされる抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、アルファ鎖の内因性の、例えば、天然に存在する定常領域とは異なるアルファ鎖定常領域をさらに含む。いくつかの実施形態では、このアルファ鎖定常領域は、配列番号１に示されるアルファ鎖アミノ酸配列の定常領域のアミノ酸配列に対して、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号２に示されるベータ鎖アミノ酸配列の定常領域と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するベータ鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号２に示されるベータ鎖アミノ酸配列の定常領域と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するベータ鎖定常領域を含み、この抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含むベータ鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号２に示されるベータ鎖アミノ酸配列に存在するベータ鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態では、第１のヌクレオチド配列によってコードされる抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、ベータ鎖の内因性、例えば、天然に存在する定常領域とは異なるベータ定常領域をさらに含む。いくつかの実施形態では、このベータ鎖定常領域は、配列番号２に示されるベータ鎖アミノ酸配列の定常領域のアミノ酸配列に対して、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含む。
特定の実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号１に示されるアルファ鎖アミノ酸配列と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアルファ鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号１に示されるアルファ鎖アミノ酸配列と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアルファ鎖を含み、この抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むアルファ鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含むアルファ鎖を含む。
特定の実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号２に示されるベータ鎖アミノ酸配列と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するベータ鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号２に示されるベータ鎖アミノ酸配列と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するベータ鎖を含み、ここでこの抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含むベータ鎖ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むベータ鎖を含む。
いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、アルファ鎖定常領域、ベータ鎖定常領域、またはその両方を含み；ここで、このアルファ鎖定常領域、ベータ鎖定常領域、またはその両方は、内因性ＴＣＲの対応するアミノ酸配列に対して標的配列内で、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個の置換を有するアミノ酸配列を含む。
ＩＩ．Ｂ．２．エピトープ類
いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、参照ＴＣＲと同じエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号１３に示されるアミノ酸配列を含むｇｐ１００のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、配列番号１３に示されるアミノ酸配列からなるｇｐ１００のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、このエピトープは、ｇｐ１００（配列番号５２）のアミノ酸残基イントロン４、例えば、「ｇｐ１００－イントロン４」からなる。
いくつかの実施形態では、このエピトープは、ＨＬＡクラスＩ分子と複合体を形成している。いくつかの実施形態では、ＨＬＡクラスＩ分子は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、及びＨＬＡ－Ｃ対立遺伝子から選択される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡクラスＩ分子は、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、及びＨＬＡ－Ｇ対立遺伝子から選択される。特定の実施形態では、ＨＬＡクラスＩ分子は、ＨＬＡ－Ａ対立遺伝子である。特定の実施形態では、ＨＬＡクラスＩ分子は、ＨＬＡ－Ｂ対立遺伝子である。特定の実施形態では、ＨＬＡクラスＩ分子は、ＨＬＡ－Ｃ対立遺伝子である。
多くのＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、及びＨＬＡ－Ｃ対立遺伝子が当技術分野で公知であり、任意の公知の対立遺伝子を本開示で使用し得る。ＨＬＡ対立遺伝子の更新されたリストは、ｈｌａ．ａｌｌｅｌｅｓ．ｏｒｇ／で入手可能である（最終訪問日は２０１９年２月２７日）。いくつかの実施形態では、ＨＬＡクラス１分子は、ＨＬＡ－Ａ＊０１、ＨＬＡ－Ａ＊０２、ＨＬＡ－Ａ＊０３、ＨＬＡ－Ａ＊１１、ＨＬＡ－Ａ＊２３、ＨＬＡ－Ａ＊２４、ＨＬＡ－Ａ＊２５、ＨＬＡ－Ａ＊２６、ＨＬＡ－Ａ＊２９、ＨＬＡ－Ａ＊３０、ＨＬＡ－Ａ＊３１、ＨＬＡ－Ａ＊３２、ＨＬＡ－Ａ＊３３、ＨＬＡ－Ａ＊３４、ＨＬＡ－Ａ＊３６、ＨＬＡ－Ａ＊４３、ＨＬＡ－Ａ＊６６、ＨＬＡ－Ａ＊６８、ＨＬＡ－Ａ＊６９、ＨＬＡ－Ａ＊７４、及びＨＬＡ－Ａ＊８０から選択されるＨＬＡ－Ａ対立遺伝子である。特定の実施形態では、ＨＬＡ－Ａ対立遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０１対立遺伝子である。特定の実施形態では、ＨＬＡ－Ａ対立遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２対立遺伝子である。特定の実施形態では、ＨＬＡ－Ａ対立遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０３対立遺伝子である。特定の実施形態では、ＨＬＡ－Ａ対立遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１１対立遺伝子である。特定の実施形態では、ＨＬＡ－Ａ対立遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２３対立遺伝子である。特定の実施形態では、ＨＬＡ－Ａ対立遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２４対立遺伝子である。特定の実施形態では、ＨＬＡ－Ａ対立遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２５対立遺伝子である。特定の実施形態では、ＨＬＡ－Ａ対立遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２６対立遺伝子である。
特定の実施形態では、ＨＬＡクラス１分子は、以下からなる群より選択されるＨＬＡ－Ａ対立遺伝子である：ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：０４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：０５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：０６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：０７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：０８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：０９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：２０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１００、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９８、及びＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９９。
いくつかの実施形態では、ＨＬＡクラス１分子は、以下からなる群より選択されるＨＬＡ－Ａ対立遺伝子である：ＨＬＡ－Ａ＊２４：０３：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０３：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０３：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０３：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０３：０４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０５：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０５：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０７：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０７：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１００、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１０４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１０５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１０６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１０７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１０８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１０９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１０：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１０：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１１０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１１１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１１２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１１３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１１４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１１５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１１６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１１７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１１８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１１９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１２０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１２１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１２２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１２３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１２４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１２５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１２６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１２７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１２８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１２９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１３０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１３１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１３２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１３３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１３４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１３５：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１３５：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１３６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１３７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１３８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１３９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１３：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１３：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１４０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１４１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１４２：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１４２：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１４３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１４４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１４５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１４６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１４７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１４８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１４９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１４：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１４：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１４：０１：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１５０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１５１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１５２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１５３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１５４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１５５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１５６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１５７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１５８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１５９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１６０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１６１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１６２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１６３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１６４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１６５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１６６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１６７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１６８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１６９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１７０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１７１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１７２：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１７２：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１７３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１７４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１７５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１７６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１７７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１７８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１７９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１８０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１８１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１８２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１８３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１８４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１８５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１８６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１８７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１８８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１８９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１９０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１９１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１９２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１９３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１９４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１９５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１９６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１９７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１９８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１９９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２００、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２０４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２０５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２０６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２０７：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２０７：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２０８：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２０８：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２０９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２０：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２０：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２１０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２１２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２１３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２１４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２１５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２１６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２１７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２１８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２１９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２１：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２２０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２２１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２２２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２２３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２２４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２２５：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２２５：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２２６：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２２６：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２２７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２２８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２２９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２３０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２３１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２３２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２３３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２３４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２３５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２３６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２３７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２３８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２３９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２４０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２４１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２４２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２４３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２４４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２４５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２４６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２４７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２４８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２４９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２５０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２５１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２５２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２５３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２５４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２５５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２５６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２５７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２５８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２５９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２６０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２６１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２６２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２６３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２６４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２６５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２６６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２６７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２６８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２６９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２７０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２７１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２７２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２７３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２７４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２７５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２７６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２７７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２７８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２７９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２８０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２８１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２８２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２８３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２８４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２８５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２８６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２８７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２８８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２８９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２９０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２９１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２９２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２９３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２９４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２９５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２９６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２９７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２９８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２９９、
ＨＬＡ－Ａ＊２４：３０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３００、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３０４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３０５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３０６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３０７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３０８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３０９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３１０：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３１０：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３１１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３１２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３１３：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３１３：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３１４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３１５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３１６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３１７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３１８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３１９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３２０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３２１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３２２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３２３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３２４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３２５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３２６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３２７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３２８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３２９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３３０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３３１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３３２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３３３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３３４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３３５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３３６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３３７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３３８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３３９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３４０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３４１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３４２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３４３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３４４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３４５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３４６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３４７：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３４７：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３４８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３４９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３５０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３５１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３５２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３５３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３５４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３５５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３５６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３５７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３５８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３５９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３６０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３６１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３６２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３６３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３６４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３６５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３６６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３６７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３６８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３６９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３７０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３７１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３７２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３７３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３７４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３７５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３７６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３７７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３７８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３７９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３８０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３８１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３８２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３８３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３８４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３８５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３８６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３８７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３８８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３８９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３９０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３９１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３９２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３９３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３９４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３９５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３９６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３９７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３９８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３９９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４００、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４０４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４０５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４０６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４０７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４０８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４０９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４１０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４１１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４１２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４１３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４１４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４１５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４１６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４１７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４１８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４１９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４３０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４３１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４３２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４３３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：６０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：６１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：６２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：６３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：６４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：６６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：６７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：６８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：６９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：７０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：７１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：７２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：７３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：７４：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：７４：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：７５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：７６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：７７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：７８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：７９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：８０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：８１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：８２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：８３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：８４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：８５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：８６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：８７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：８８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：８９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：９０：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：９０：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：９１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：９２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：９３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：９４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：９５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：９６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：９７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：９８、ａｎｄ ＨＬＡ－Ａ＊２４：９９。
ＩＩ．Ｂ．３．二重特異性Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）
本開示の特定の態様は、第１の抗原結合ドメイン及び第２の抗原結合ドメインを含む二重特異性ＴＣＲに関するものであり、この第１の抗原結合ドメインは、本明細書に開示されるＴＣＲまたはその抗原結合部を含む。いくつかの実施形態では、この第１の抗原結合ドメインは、単鎖可変フラグメント（「ｓｃＦｖ」）を含む。
いくつかの実施形態では、この第２の抗原結合ドメインは、Ｔ細胞の表面に発現されるタンパク質に特異的に結合する。Ｔ細胞の表面に発現される任意のタンパク質は、本明細書に開示される二重特異性抗体によって標的され得る。特定の実施形態では、Ｔ細胞の表面に発現されるタンパク質は、他の細胞によって発現されない。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞の表面に発現されるタンパク質は、１つ以上の他のヒト免疫細胞の表面に発現される。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞の表面に発現されるタンパク質は、１つ以上の他のヒト免疫細胞の表面に発現されるが、ヒト非免疫細胞の表面には発現されない。いくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、ＣＤ３、ＣＤ２、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ８、ＣＤ１１ａ（ＬＦＡ－１α）、ＣＤ４３、ＣＤ４５、及びＣＤ５３から選択されるＴ細胞の表面に発現されるタンパク質に特異的に結合する。特定の実施形態では、この第２の抗原結合ドメインは、ＣＤ３に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、この第２の抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖを含む。
いくつかの実施形態では、この第１の抗原結合ドメイン及び第２の抗原結合ドメインは、共有結合によって連結または結合されている。いくつかの実施形態では、この第１の抗原結合ドメイン及び第２の抗原結合ドメインは、ペプチド結合によって連結されている。
ＩＩ．Ｃ．ＴＣＲを発現する細胞
本開示の特定の態様は、本明細書に開示される核酸分子、本明細書に開示されるベクター、本明細書に開示される組換えＴＣＲ、本明細書に開示される二重特異性ＴＣＲ、またはそれらの任意の組み合わせを含む細胞に関する。本開示では、任意の細胞を使用してもよい。
特定の実施形態では、細胞は、ＣＤ３を発現する。ＣＤ３の発現は、自然に発生する場合があり、例えば、ＣＤ３は、細胞によって内因的に発現される核酸配列から発現される。例えば、Ｔ細胞及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は、ＣＤ３を自然に発現する。従って、いくつかの実施形態では、細胞は、Ｔ細胞またはナチュラルキラー細胞である。特定の実施形態では、細胞は、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞及び自然リンパ球（ＩＬＣ）から選択されるＴ細胞である。
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、ヒト対象から単離される。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、最終的にＴ細胞療法を受けるであろう同じ対象である。他の実施形態では、この対象はドナー対象であり、ドナー対象は、Ｔ細胞療法を受けるであろう同じ対象ではない。
いくつかの実施形態では、細胞は、ＣＤ３を自然に発現しない細胞であり、ここで、この細胞は、ＣＤ３を発現するように改変されている。いくつかの実施形態では、この細胞は、ＣＤ３をコードする導入遺伝子を含み、ここで、この導入遺伝子は、細胞によって発現される。いくつかの実施形態では、この細胞は、細胞による内因性ＣＤ３の発現を活性化するタンパク質をコードする導入遺伝子を含む。いくつかの実施形態では、この細胞は、細胞におけるＣＤ３発現の阻害剤を阻害するタンパク質またはｓｉＲＮＡをコードする導入遺伝子を含む。いくつかの実施形態では、この導入遺伝子は、細胞のゲノムに組み込まれる。いくつかの実施形態において、この導入遺伝子は、細胞のゲノムに組み込まれない。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３を発現するように改変されている細胞は、ヒト対象から単離される。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、最終的に細胞療法を受けるであろう同じ対象である。他の実施形態では、この対象はドナー対象であり、このドナー対象は、細胞療法を受ける同じ対象ではない。
ＩＩ．Ｄ．ＨＬＡクラスＩ分子
本開示の特定の態様は、ペプチドと複合体を形成したＨＬＡクラスＩ分子に関するものであり、このペプチドは、配列番号１３に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、このペプチドは、配列番号１３に示されるアミノ酸配列からなる。
いくつかの実施形態では、ＨＬＡクラスＩ分子は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、またはＨＬＡ－Ｃである。いくつかの実施形態では、ＨＬＡクラスＩ分子は、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、またはＨＬＡ－Ｇである。いくつかの実施形態では、ＨＬＡクラス１分子は、ＨＬＡ－Ａ＊０１、ＨＬＡ－Ａ＊０２、ＨＬＡ－Ａ＊０３、ＨＬＡ－Ａ＊１１、ＨＬＡ－Ａ＊２３、ＨＬＡ－Ａ＊２４、ＨＬＡ－Ａ＊２５、ＨＬＡ－Ａ＊２６、ＨＬＡ－Ａ＊２９、ＨＬＡ－Ａ＊３０、ＨＬＡ－Ａ＊３１、ＨＬＡ－Ａ＊３２、ＨＬＡ－Ａ＊３３、ＨＬＡ－Ａ＊３４、ＨＬＡ－Ａ＊３６、ＨＬＡ－Ａ＊４３、ＨＬＡ－Ａ＊６６、ＨＬＡ－Ａ＊６８、ＨＬＡ－Ａ＊６９、ＨＬＡ－Ａ＊７４、及びＨＬＡ－Ａ＊８０から選択されるＨＬＡ－Ａ対立遺伝子である。特定の実施形態では、ＨＬＡ－Ａ対立遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０１対立遺伝子である。特定の実施形態では、ＨＬＡ－Ａ対立遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２対立遺伝子である。特定の実施形態では、ＨＬＡ－Ａ対立遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０３対立遺伝子である。特定の実施形態では、ＨＬＡ－Ａ対立遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１１対立遺伝子である。特定の実施形態では、ＨＬＡ－Ａ対立遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２３対立遺伝子である。特定の実施形態では、ＨＬＡ－Ａ対立遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２４対立遺伝子である。特定の実施形態では、ＨＬＡ－Ａ対立遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２５対立遺伝子である。特定の実施形態では、ＨＬＡ－Ａ対立遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２６対立遺伝子である。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ対立遺伝子は、本明細書、例えば、上記に開示される任意のＨＬＡ対立遺伝子である。
いくつかの実施形態では、ＨＬＡクラスＩ分子は、アルファ鎖及びβ２ｍを含む。いくつかの実施形態では、このアルファ鎖は、α１ドメイン、α２ドメイン、α３ドメインを含む。いくつかの実施形態では、β２ｍは、配列番号１６に示されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、アルファ鎖の配列は、ｈｌａ．ａｌｌｅｌｅｓ．ｏｒｇ（最後にアクセスしたのは２０１９年２月２７日）で利用可能な任意のＨＬＡタンパク質配列から選択される。
いくつかの実施形態では、ＨＬＡクラスＩ分子は、単量体である。いくつかの実施形態では、ＨＬＡクラスＩ分子は、二量体である。いくつかの実施形態では、ＨＬＡクラスＩ分子は、多量体である。いくつかの実施形態では、ＨＬＡクラスＩ分子は、三量体である。いくつかの実施形態では、ＨＬＡクラスＩ分子は、四量体である。いくつかの実施形態では、ＨＬＡクラスＩ分子は、五量体である。
本開示の特定の態様は、本明細書に開示される任意のＨＬＡクラスＩ分子を含む抗原提示細胞（ＡＰＣ）に関する。特定の実施形態では、ＡＰＣは、ＡＰＣの表面上にＨＬＡクラスＩ分子を発現した。特定の実施形態では、ＡＰＣは、本明細書に開示される２つ以上のＨＬＡクラスＩ分子を含む。
ＩＩ．Ｄ．ワクチン
本開示の特定の態様は、配列番号１３に示されるアミノ酸配列を含むペプチドを含むがんワクチンを開示する。いくつかの実施形態では、このがんワクチンは、配列番号１３に示されるアミノ酸配列からなるペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ワクチンは、１つ以上の賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、ワクチンは、１つ以上の追加のペプチドをさらに含む。いくつかの実施形態では、この１つ以上の追加のペプチドは、１つ以上の追加のエピトープを含む。
ＩＩＩ．本開示の方法
本開示の特定の態様は、それを必要とする対象においてがんを治療する方法に関する。本開示の他の態様は、抗原標的化細胞を操作する方法に関する。本開示の他の態様は、ヒト対象から得られたＴ細胞の標的集団を濃縮する方法に関する。
ＩＩＩ．Ａ．がんの治療方法
本開示の特定の態様は、本明細書に開示される核酸分子、本明細書に開示される組換えＴＣＲ、本明細書に開示される二重特異性ＴＣＲ、本明細書に開示されるエピトープ、または本明細書に開示されるＨＬＡクラスＩ分子、または上記のいずれかを含むベクターもしくは細胞を対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるがんを治療する方法に関する。
いくつかの実施形態では、このがんは、黒色腫、骨癌、腎癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、皮膚または眼内悪性黒色腫、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜癌、頸部癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、慢性または急性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（非Ｔ細胞ＡＬＬを含む）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポシ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによって誘発されるものを含む環境誘発がん、他のＢ細胞悪性腫瘍、及びこれらのがんの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、このがんは、黒色腫である。
いくつかの実施形態では、このがんは、再発性である。いくつかの実施形態では、このがんは難治性である。いくつかの実施形態において、このがんは、進行性である。いくつかの実施形態では、このがんは、転移性である。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、対象のがんを治療する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、がんの１つ以上の症状の重症度を軽減する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、がんに由来する腫瘍のサイズまたは数を減少させる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、本明細書に開示される方法を提供されない対象に対して、対象の全生存を延長させる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、本明細書に開示される方法を提供しない対象に対して、対象の進行性のない生存を増大させる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、対象において部分的な応答をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、対象において完全寛解をもたらす。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、それを必要とする対象におけるがんの治療を含み、これは、本明細書に記載の細胞を対象に投与することを含み、この細胞は、本明細書に開示される核酸分子、本明細書に開示されるベクター、本明細書に開示される組み換えＴＣＲ、及び／または本明細書に開示される二重特異性抗体を含む。いくつかの実施形態において、細胞は、Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、ＣＤ３を発現するように改変されている細胞である。
いくつかの実施形態において、細胞、例えば、Ｔ細胞は、対象から得られる。いくつかの実施形態において、細胞、例えば、Ｔ細胞は、対象以外のドナーから得られる。
いくつかの実施形態では、対象は、細胞を投与する前に前処理（プレコンディショニング）される。プレコンディショニングは、Ｔ細胞機能及び／または生存を促進する任意の物質を含み得る。いくつかの実施形態では、プレコンディショニングは、化学療法、サイトカイン、タンパク質、小分子、またはそれらの任意の組み合わせを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、プレコンディショニングは、インターロイキンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、プレコンディショニングは、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む。いくつかの実施形態では、プレコンディショニングは、シクロホスファミド、フルダラビン、またはその両方を投与することを含む。いくつかの実施形態では、プレコンディショニングは、ビタミンＣ、ＡＫＴ阻害剤、ＡＴＲＡ（ベサノイド、トレチノイン）、ラパマイシン、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む。
ＩＩＩ．Ｂ．抗原標的細胞を操作する方法
本開示の特定の態様は、抗原標的化細胞を操作する方法に関する。いくつかの実施形態では、抗原は、ｇｐ１００抗原である。いくつかの実施形態では、この方法は、本明細書に開示される核酸分子または本明細書に開示されるベクターで細胞を形質導入することを含む。この細胞は、本明細書に記載の任意の細胞であり得る。いくつかの実施形態では、この細胞は、本明細書に記載のＴ細胞である。いくつかの実施形態では、この細胞は、本明細書に記載されるように、ＣＤ３を発現するように改変されている細胞である。いくつかの実施形態では、この細胞、例えば、Ｔ細胞は、Ｔ細胞治療を必要とする対象から得られる。いくつかの実施形態では、この細胞は、Ｔ細胞治療を必要とする対象以外のドナーから得られる。いくつかの実施形態では、この細胞は、Ｔ細胞またはナチュラルキラー細胞である。
ＩＩＩ．Ｃ．Ｔ細胞の標的集団を濃縮する方法
本開示の特定の態様は、ヒト対象から得られたＴ細胞の標的集団を濃縮する方法に関する。いくつかの実施形態では、この方法は、Ｔ細胞を、本明細書に開示されるＨＬＡクラスＩ分子と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、Ｔ細胞を、本明細書に開示されるＡＰＣと接触させることを含む。いくつかの実施形態では、接触後、Ｔ細胞の濃縮された集団は、接触前にＨＬＡクラスＩ分子に結合し得るＴ細胞の数に対して、ＨＬＡクラスＩ分子に結合し得るＴ細胞をより多数含む。
いくつかの実施形態では、この方法は、インビトロでＴ細胞を、配列番号１３に示されるアミノ酸配列を含むペプチドと接触させることを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、インビトロでＴ細胞を、配列番号１３に示されるアミノ酸配列からなるペプチドと接触することを含む。いくつかの実施形態では、接触後、Ｔ細胞の濃縮された集団は、接触前にＨＬＡクラスＩ分子に結合し得るＴ細胞の数に対して、ＨＬＡクラスＩ分子に結合し得るＴ細胞をより多数含む。
本開示のいくつかの態様は、腫瘍細胞を標的とし得るＴ細胞を選択する方法に関する。いくつかの実施形態では、この方法は、インビトロで単離されたＴ細胞の集団を、配列番号１３に示されるアミノ酸配列からなるペプチドと接触させることを含む。いくつかの実施形態において、このＴ細胞は、ヒト対象から得られる。
ヒト対象から得られるＴ細胞は、本明細書に開示される任意のＴ細胞であり得る。いくつかの実施形態では、ヒト対象から得られたＴ細胞は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。
いくつかの実施形態では、この方法は、ヒト対象に濃縮されたＴ細胞を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、この対象は、本明細書に記載されるように、Ｔ細胞を受け取る前にプレコンディショニングされる。
本明細書に記載の様々な態様、実施形態、及びオプションの全ては、任意のかつ全てのバリエーションで組み合わせられ得る。
この本明細書に記述される全ての刊行物、特許及び特許出願は、各個別の刊行物、特許、または特許出願が、明確かつ個別に参照により組み込まれることが示されているのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示を一般的に説明したので、本明細書で提供される実施例を参照することにより、さらなる理解を得ることができる。これらの実施例は説明のみを目的としており、限定することを意図したものではない。
実施例１
ＴＩＬを、転移性黒色腫患者から単離し、次いで、インビトロでポリクローン的に増殖させ、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２対立遺伝子に対するそれらのｇｐ１００抗原特異性を調べた。ペプチド／ＨＬＡ（ｐＨＬＡ）多量体を使用した構造ベースの分析と機能分析との組み合わせを、抗原特異的Ｔ細胞応答を測定するために使用している。本発明者らは、以前に公知のｇｐ１００－イントロン４ペプチドを有するｐＨＬＡ多量体を用いてＴ細胞を染色した（図１）。ＴＩＬは、Ａ＊２４：０２／ｇｐ１００－イントロン４多量体に陽性を示した。多量体陽性Ｔ細胞は、ＥＬＩＳＰＯＴ分析によってＨＬＡ制限ペプチド特異的方式で検出可能なＩＦＮ－γを分泌した（図２）。
多量体陽性抗腫瘍Ｔ細胞を収集し、それらのＴＣＲ遺伝子を分子的にクローニングした（図３、配列番号１及び２）。クローニングされたＴＣＲの抗原特異性及び機能的反応性は、ＴＣＲ再構成Ｔ細胞の多量体染色及びＥＬＩＳＰＯＴアッセイによって検証された。初代Ｔ細胞で再構成すると、Ａ＊２４：０２／ｇｐ１００－イントロン４ ＴＣＲ形質導入Ｔ細胞は、同族の多量体で首尾よく染色され（図４）、表面Ａ＊２４：０２分子によって示されるｇｐ１００－イントロン４ペプチドと強く反応した（図５）。重要なことに、これらの細胞は、ｇｐ１００遺伝子を自然に発現するＡ＊２４：０２適合及びペプチド非パルス腫瘍細胞を認識することができた（図６）。Ｍａｌｍｅ－３Ｍ及びＳＫ－ＭＥＬ－２８黒色腫細胞株は、Ａ＊２４：０２に対して陰性であるが、ｇｐ１００遺伝子を内因的に発現する。Ａ＊２４：０２分子が異所的に発現された場合、黒色腫細胞株は、両方ともにＡ＊２４：０２／ｇｐ１００－イントロン４ ＴＣＲ形質導入Ｔ細胞によって首尾よく認識された。さらに、Ａ＊２４：０２とｇｐ１００の両方の内因性発現を欠くＡ３７５黒色腫細胞は、Ａ＊２４：０２とｇｐ１００－イントロン４遺伝子の両方（単一遺伝子のいずれかではなく）が形質導入された場合のみ、Ａ＊２４：０２／ｇｐ１００－イントロン４ ＴＣＲ形質導入Ｔ細胞に反応性になった（図６～８）。これらの結果は、Ａ＊２４：０２／ｇｐ１００－イントロン４ ＴＣＲを形質導入したＴ細胞が腫瘍細胞を認識するのに十分に親和性であること、及びクローニングされたＡ＊２４：０２／ｇｐ１００－イントロン４ ＴＣＲが腫瘍反応性であることを明確に示している。
ｇｐ１００は、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）療法で有望であり、広く研究されている共有抗原のひとつであり、ｇｐ１００を標的とする臨床試験が、転移性ブドウ膜黒色腫の患者で進行中であり、ここでは、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１分子の状況でｇｐ１００を発現する黒色腫細胞のＴ細胞溶解を再指向する、ｓｃＦＶ抗ＣＤ３に融合したｇｐ１００抗原を認識する可溶性ＴＣＲで構成される二重特異性生物製剤であるＩＭＣｇｐ１００を使用している。新たにクローニングされた腫瘍反応性Ａ＊２４：０２制限ｇｐ１００－イントロン４ ＴＣＲ遺伝子の使用は、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１陽性のがん患者を超えてｇｐ１００を標的とするＢｉＴＥ療法の適用範囲を広げ得る。
方法
細胞試料
末梢血試料は、健康なドナーから入手した。単核細胞は、密度勾配遠心分離（Ｆｉｃｏｌｌ－Ｐａｑｕｅ ＰＬＵＳ；ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）によって得た。Ｋ５６２は、ＨＬＡ発現に欠陥のある赤白血病細胞株である。Ｔ２は、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１＋Ｔ細胞白血病／Ｂ－ＬＣＬハイブリッド細胞株である。Ｊｕｒｋａｔ ７６は、ＴＣＲ及びＣＤ８の発現を欠くＴ細胞白血病細胞株である。Ｍｅｌｍｅ－３Ｍ細胞株は、２０％ＦＢＳ及び５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充したＩＭＤＭ中で増殖させた。ＳＫ－ＭＥＬ－２８及びＡ３７５細胞株は、１０％ＦＢＳ及び５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充したＤＭＥＭ中で増殖させた。Ｋ５６２、Ｔ２及びＪｕｒｋａｔ７６細胞株は、１０％ＦＢＳ及び５０μｇ／ｍｌゲンタマイシンを補充したＲＰＭＩ１６４０中で培養した。転移性黒色腫患者から単離されたＴＩＬを、インビトロで増殖した。
ペプチド
合成ペプチドを、ＤＭＳＯ中に５０μｇ／ｍｌに溶解した。使用したペプチドは、Ａ＊２４：０２制限ｇｐ１００－イントロン４（ＶＹＦＦＬＰＤＨＬ；配列番号１３）、及びＨＴＬＶ－１ ｔａｘ３０１－３０９（ＳＦＨＳＬＨＬＬＦ；配列番号１９４）ペプチドであった。ＨＴＬＶ－１ ｔａｘ３０１－３０９ペプチドを陰性対照として使用した。
遺伝子
ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２遺伝子を、内部リボソーム侵入部位を介して、ヒト神経成長因子受容体の短縮型（ΔＮＧＦＲ）と融合した。ΔＮＧＦＲ形質導入細胞は、抗ＮＧＦＲ ｍＡｂを使用して単離した。全長ｇｐ１００遺伝子は、Ｄｈａｒｍａｃｏｎ（Ｌａｆａｙｅｔｔｅ、ＣＯ）から購入した。ｇｐ１００のゲノムＤＮＡは、ＰｕｒｅＬｉｎｋ Ｇｅｎｏｍｉｃ ＤＮＡ Ｍｉｎｉ Ｋｉｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用してＳＫ－ＭＥＬ－２８から単離した。ＴＣＲ遺伝子は、ＳＭＡＲＴｅｒ ＲＡＣＥ ｃＤＮＡ増幅キット（タカラバイオ）を使用したｃＤＮＡ末端の５’－高速増幅（ＲＡＣＥ）ＰＣＲによってクローニングした。５’－ＲＡＣＥ ＰＣＲ産物をレトロウイルスベクターにクローニングし、配列決定した。全ての遺伝子を、ｐＭＸレトロウイルスベクターにクローニングし、２９３ＧＰＧ細胞ベースのレトロウイルスシステムを使用して形質導入した。
形質転換体（トランスフェクタント）
Ｊｕｒｋａｔ ７６／ＣＤ８細胞は、個々のＴＣＲα及びＴＣＲβ遺伝子で形質導入された。Ｊｕｒｋａｔ ７６／ＣＤ８由来のＴＣＲ形質転換体は、ＣＤ３ Ｍｉｃｒｏｂｅａｄｓ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）を使用して精製した（純度＞９５％）。ＣＤ８０及びＣＤ８３と組み合わせて単一のＨＬＡ対立遺伝子としてさまざまなＨＬＡクラスＩ遺伝子を個別に発現するＫ５６２ベースの人工ＡＰＣは、以前に報告されている（Ｂｕｔｌｅｒ ａｎｄ Ｈｉｒａｎｏ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２５７：１９１－２０９（２０１４）；Ｈｉｒａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１２：２９６７－７５（２００６））。ＰＧ１３由来のレトロウイルス上清を使用して、ＴＣＲ遺伝子をヒト初代Ｔ細胞に形質導入した。ＴｒａｎｓＩＴ２９３（Ｍｉｒｕｓ Ｂｉｏ）を使用して、ＴＣＲ遺伝子を２９３ＧＰＧ細胞株にトランスフェクトした。Ｇｐ１００－Ａ３７５細胞に、ｇｐ１００遺伝子のエキソン１、２、及び３、ならびにイントロン４をレトロウイルスで形質導入して、Ａ３７５／ｇｐ１００－イントロン４細胞を生成した。形質導入されたｇｐ１００－イントロン４の発現は、抗ｇｐ１００ ｍＡｂ（クローン７Ｅ３；ＬｉｆｅＳｐａｎＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で染色した後、フローサイトメトリーによって評価された。ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２－Ｍａｌｍｅ－３Ｍ、ＳＫ－ＭＥＬ－２８、及びＡ３７５細胞に、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２をレトロウイルスで形質導入して、Ｍａｌｍｅ－３Ｍ／Ａ＊２４：０２、ＳＫ－ＭＥＬ－２８／Ａ＊２４：０２、及びＡ３７５／Ａ＊２４：０２細胞をそれぞれ生成した。ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２遺伝子は、上記のようにΔＮＧＦＲ遺伝子でタグ付けし、ΔＮＧＦＲ＋細胞を精製し（＞９５％純度）、その後の実験で使用した。ΔＮＧＦＲ遺伝子のみを対照としてレトロウイルスで形質導入した。
フローサイトメトリー及び細胞選別
細胞表面分子を、ＰＣ５結合抗ＣＤ８モノクローナル抗体（ｍＡｂ）（クローンＢ９．１１；Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）、ＦＩＴＣ結合抗ＮＧＦＲ（クローンＭＥ２０．４；Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）、及びＡＰＣ／Ｃｙ７結合抗ＣＤ３（クローン ＵＣＨＴ１；Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）で染色した。死細胞は、ＬＩＶＥ ／ ＤＥＡＤ Ｆｉｘａｂｌｅ Ａｑｕａ Ｄｅａｄ Ｃｅｌｌ Ｓｔａｉｎキット（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で識別された。細胞内染色では、Ｃｙｔｏｆｉｘ ／Ｃｙｔｏｐｅｒｍキット（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、細胞を固定及び透過処理した。染色された細胞は、フローサイトメトリー（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で分析し、データ分析は、ＦｌｏｗＪｏ（Ｔｒｅｅ Ｓｔａｒ）を使用して実行した。細胞選別は、ＦＡＣＳ Ａｒｉａ ＩＩ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を使用して実施した。
サイトカインＥＬＩＳＰＯＴ分析
ＩＦＮ－γＥＬＩＳＰＯＴアッセイを実施した。ＰＶＤＦプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）は、捕捉ｍＡｂ（１－Ｄ１Ｋ；ＭＡＢＴＥＣＨ，Ｍａｒｉｅｍｏｎｔ，ＯＨ）でコーティングし、そしてＴ細胞を、ペプチドの有無のもとで１ウェルあたり２×１０４個の標的細胞と、３７℃で２０～２４時間インキュベートした。続いてプレートを洗浄し、ビオチン結合した検出ｍＡｂ（７－Ｂ６－１；ＭＡＢＴＥＣＨ）とともにインキュベートした。次に、ＨＲＰ結合したＳＡ（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）を追加して、ＩＦＮ－γスポットを開発した。冷たい水道水で完全にすすぐことにより反応を停止させた。ＥＬＩＳＰＯＴプレートは、ＩｍｍｕｎｏＳｐｏｔプレートリーダー及びＩｍｍｕｎｏＳｐｏｔバージョン５．０ソフトウェア（（Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｓｈａｋｅｒ Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＯＨ）を使用してスキャン及びカウントした。
ＨＬＡ制限ペプチド特異的方法でのＣＤ８＋ＴＩＬの拡大
ＣＤ８＋ＴＩＬは、ＣＤ８＋Ｔ Ｃｅｌｌ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）を使用したネガティブ磁気選択によって精製した。Ａ＊２４：０２－人工ＡＰＣに１０μｇ／ｍＬのｇｐ１００－イントロン４ペプチドを、６時間パルスした。次に、人工ＡＰＣを２００ Ｇｙで照射し、洗浄し、エフェクター対標的（Ｅ：Ｔ）の比率が２０：１になるようにＴＩＬに追加した。翌日から開始して、１０ ＩＵ／ｍｌ ＩＬ－２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、１０ｎｇ／ｍｌ ＩＬ－１５（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）、及び３０ｎｇ／ｍｌ ＩＬ－２１（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）を３日ごとに培養物に添加した。
クローニングされたＴＣＲで形質導入された初代ＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖
ＣＤ３＋Ｔ細胞は、Ｐａｎ Ｔ Ｃｅｌｌ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）を使用したネガティブ磁気選択によって精製した。精製されたＴ細胞は、２０：１のＥ：Ｔ比で２００Ｇｙを照射された人工ＡＰＣ／ｍＯＫＴ３で刺激された。翌日から開始して、連続３日間の３２℃で１，０００ｇで１時間の遠心分離によって、クローニングしたＴＣＲ遺伝子を、活性化Ｔ細胞にレトロウイルスで形質導入した。翌日、１００ＩＵ／ｍｌ ＩＬ－２及び１０ｎｇ／ｍｌ ＩＬ－１５をＴＣＲ形質導入Ｔ細胞に添加した。培養培地は２～３日ごとに補充した。
ヒト細胞ベースのｐＨＬＡ多量体の生産
親和性成熟ＨＬＡクラスＩ遺伝子は、α２ドメインの位置１１５でのＧｌｎ（Ｑ）残基の代わりにＧｌｕ（Ｅ）残基、及びＨＬＡクラスＩのα３ドメインの代わりにマウスＫｂ遺伝子由来のα３ドメインを保持するように操作した。親和性成熟ＨＬＡクラスＩ遺伝子の細胞外ドメインと、Ｇｌｙ－ＳＥＲ（ＧＳ）可塑性リンカーその後の６×Ｈｉｓタグとの融合によって、本発明者らは、可溶性ＨＬＡクラスＩＱ１１５Ｅ－Ｋｂ遺伝子を生成した。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、２９３ＧＰＧ細胞ベースのレトロウイルスシステムを用いβ２ｍ遺伝子と共に様々な可溶性ＨＬＡクラスＩＱ１１５Ｅ－Ｋｂ遺伝子を用いて個々に形質導入した。可溶性アフィニティー成熟クラスＩＱ１１５Ｅ－Ｋｂを異所的に発現する安定したＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、コンフルエントになるまで増殖させた後、その培地を交換した。４８時間後、馴化培地を収穫し、すぐに使用するか、使用するまで凍結した。ＨＥＫ２９３Ｔ形質転換体によって生成された可溶性ＨＬＡクラスＩＱ１１５Ｅ－Ｋｂ含有上清を、インビトロでペプチド交換のために、１００～１０００μｇ／ｍｌの目的のクラスＩ制限ペプチドと３７℃で一晩混合した。ペプチドをロードした可溶性モノマークラスＩＱ１１５Ｅ－Ｋｂは、フィコエリトリン（ＰＥ）などの蛍光色素に結合した抗Ｈｉｓ ｍＡｂ（クローンＡＤ１．１．１０；Ａｂｃａｍ）を２：１のモル比で２時間、室温、または４℃で一晩使用して二量体化した。機能性可溶性ＨＬＡクラスＩＱ１１５Ｅ－Ｋｂ分子の濃度は、抗－汎クラスＩ ｍＡｂ（クローンＷ６／３２、社内）及び抗Ｈｉｓタグビオチン化ｍＡｂ（クローンＡＤ１．１．１０、Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）をそれぞれキャプチャ及び検出Ａｂとして使用する特定のＥＬＩＳＡによって測定した。
ｐＨＬＡ多量体染色
Ｔ細胞（１×１０５）を、５０ｎＭのダサチニブ（ＬＣ ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の存在下、３７℃で３０分間インキュベートした。次に、細胞を洗浄し、５～１０μｇ／ｍｌ の多量体とともに室温で３０分間インキュベートし、Ｒ－フィコエリトリンに結合したＡｆｆｉｎｉＰｕｒｅ Ｆａｂフラグメントヤギ抗マウスＩｇＧ１（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、４℃で１５分間添加した。次に、細胞を３回洗浄し、抗ＣＤ８ ｍＡｂで４℃で１５分間共染色した。死細胞は最終的に、ＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ Ｆｉｘａｂｌｅ Ａｑｕａ Ｄｅａｄ Ｃｅｌｌ Ｓｔａｉｎキットを用いて識別した。
統計分析
統計分析は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５．０ｅを使用して実行した。２つのグループが特定の変数に対して有意に異なるか否かを判断するために、ウェルチのｔ検定（両側）を使用して分析を実行した。０．０５未満のＰ値は有意であるとみなした。

Claims (108)

  1. （ｉ）ヒトｇｐ１００に特異的に結合する組換えＴ細胞受容体（ＴＣＲ）またはその抗原結合部分（「抗ｇｐ１００ ＴＣＲ」）をコードする第１のヌクレオチド配列と；（ｉｉ）第２のヌクレオチド配列であって、前記第２のヌクレオチド配列または前記第２のヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチドが、内因性ＴＣＲの発現を阻害する、前記第２のヌクレオチド配列と、を含み、
    前記抗ｇｐ１００ ＴＣＲが、アルファ鎖及びベータ鎖を含む参照ＴＣＲと、ヒトｇｐ１００に対する結合について交差競合し、前記アルファ鎖が配列番号１に示されるアミノ酸配列を含み、前記ベータ鎖が配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む、核酸分子。
  2. （ｉ）ヒトｇｐ１００に特異的に結合する組換えＴ細胞受容体（ＴＣＲ）またはその抗原結合部分（「抗ｇｐ１００ ＴＣＲ」）をコードする第１のヌクレオチド配列と；（ｉｉ）第２のヌクレオチド配列であって、前記第２のヌクレオチド配列または前記第２のヌクレオチド配列によってコードされる前記ポリペプチドが、内因性ＴＣＲの発現を阻害する、前記第２のヌクレオチド配列と、を含み、
    前記抗ｇｐ１００ ＴＣＲが、アルファ鎖及びベータ鎖を含む参照ＴＣＲと同じヒトｇｐ１００のエピトープまたは重複するエピトープに結合し、前記アルファ鎖が配列番号１に示されるアミノ酸配列を含み、前記ベータ鎖が配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む、核酸分子。
  3. 前記抗ｇｐ１００ ＴＣＲが、配列番号１３に示されるアミノ酸配列からなるｇｐ１００のエピトープに結合する、請求項１または２に記載の核酸分子。
  4. 前記エピトープがＨＬＡクラスＩ分子と複合体を形成している、請求項２または３に記載の核酸分子。
  5. 前記ＨＬＡクラスＩ分子が、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、またはＨＬＡ－Ｇ対立遺伝子である、請求項４に記載の核酸分子。
  6. 前記ＨＬＡクラスＩ分子が、ＨＬＡ－Ａ＊２４対立遺伝子である、請求項４に記載の核酸分子。
  7. 前記ＨＬＡクラスＩ分子が、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０１対立遺伝子、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２対立遺伝子、及びＨＬＡ－Ａ＊２４：０３対立遺伝子から選択される、請求項４～６のいずれか１項に記載の核酸分子。
  8. 前記ＨＬＡクラスＩ分子が、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０１対立遺伝子である、請求項４～７のいずれか１項に記載の核酸分子。
  9. 前記抗ｇｐ１００ ＴＣＲがアルファ鎖及びベータ鎖を含み、
    前記アルファ鎖が、アルファ鎖ＣＤＲ１、アルファ鎖ＣＤＲ２、及びアルファ鎖ＣＤＲ３を含む可変領域を含み；
    前記ベータ鎖が、ベータ鎖ＣＤＲ１、ベータ鎖ＣＤＲ２、及びベータ鎖ＣＤＲ３を含む可変ドメインを含み；
    前記アルファ鎖ＣＤＲ３が、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の核酸分子。
  10. 前記抗ｇｐ１００ ＴＣＲの前記ベータ鎖ＣＤＲ３が、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む、請求項９に記載の核酸分子。
  11. 前記抗ｇｐ１００ ＴＣＲがアルファ鎖及びベータ鎖を含み、前記アルファ鎖がアルファ鎖ＣＤＲ１、アルファ鎖ＣＤＲ２、及びアルファ鎖ＣＤＲ３を含む可変領域を含み；
    前記ベータ鎖が、ベータ鎖ＣＤＲ１、ベータ鎖ＣＤＲ２、及びベータ鎖ＣＤＲ３を含む可変ドメインを含み；
    前記抗ｇｐ１００ ＴＣＲの前記ベータ鎖ＣＤＲ３が、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の核酸分子。
  12. 前記抗ｇｐ１００ ＴＣＲの前記アルファ鎖ＣＤＲ３が、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含む、請求項１１に記載の核酸分子。
  13. 前記抗ｇｐ１００ ＴＣＲの前記アルファ鎖ＣＤＲ１が、配列番号５に示されるアミノ酸配列を含む、請求項９～１２のいずれか１項に記載の核酸分子。
  14. 前記抗ｇｐ１００ ＴＣＲの前記ベータ鎖ＣＤＲ１が、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む、請求項９～１３のいずれか１項に記載の核酸分子。
  15. 前記抗ｇｐ１００ ＴＣＲの前記アルファ鎖ＣＤＲ２が、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含む、請求項９～１４のいずれか１項に記載の核酸分子。
  16. 前記抗ｇｐ１００ ＴＣＲの前記ベータ鎖ＣＤＲ２が、配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む、請求項９～１５のいずれか１項に記載の核酸分子。
  17. 前記抗ｇｐ１００ ＴＣＲの前記アルファ鎖可変ドメインが、配列番号１に示されるアミノ酸配列に存在する可変ドメインのアミノ酸配列を含む、請求項９～１６のいずれか１項に記載の核酸分子。
  18. 前記抗ｇｐ１００ ＴＣＲの前記ベータ鎖可変ドメインが、配列番号２に示されるアミノ酸配列に存在する可変ドメインのアミノ酸配列を含む、請求項９～１７のいずれか１項に記載の核酸分子。
  19. 前記抗ｇｐ１００ ＴＣＲの前記アルファ鎖が、定常領域をさらに含み、前記定常領域が、アルファ鎖の内因性定常領域とは異なる、請求項９～１８のいずれか１項に記載の核酸分子。
  20. 前記抗ｇｐ１００ ＴＣＲの前記アルファ鎖が定常領域を含み、前記アルファ鎖定常領域が、配列番号１に示されるアミノ酸配列に存在する定常領域に対して、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項９～１９のいずれか１項に記載の核酸分子。
  21. 前記アルファ鎖定常領域が、配列番号１に示されるアルファ鎖アミノ酸配列に存在する定常領域に対して、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含む、請求項１９または２０のいずれか１項に記載の核酸分子。
  22. 前記抗ｇｐ１００ ＴＣＲの前記ベータ鎖が、定常領域をさらに含み、前記定常領域が、前記ベータ鎖の内因性定常領域とは異なる、請求項９～２１のいずれか１項に記載の核酸分子。
  23. 前記抗ｇｐ１００ ＴＣＲの前記ベータ鎖がさらに定常領域を含み、前記ベータ鎖定常領域が、配列番号２に示されるアミノ酸配列に存在する定常領域に対して、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項９～２２のいずれか１項に記載の核酸分子。
  24. 前記ベータ鎖定常領域が、配列番号２に示されるアミノ鎖配列に存在する定常領域に対して、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含む、請求項２２または２３のいずれか１項に記載の核酸分子。
  25. 前記抗ｇｐ１００ ＴＣＲの前記アルファ鎖が、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含む、請求項９～２４のいずれか１項に記載の核酸分子。
  26. 前記抗ｇｐ１００ ＴＣＲの前記ベータ鎖が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む、請求項９～２５のいずれか１項に記載の核酸分子。
  27. 前記第２のヌクレオチド配列が、内因性ＴＣＲの発現を低下させる１つ以上のｓｉＲＮＡである、請求項１～２６のいずれか１項に記載の核酸分子。
  28. 前記１つ以上のｓｉＲＮＡが、前記内因性ＴＣＲの定常領域をコードするヌクレオチド配列内の標的配列に相補的である、請求項２７に記載の核酸分子。
  29. 前記１つ以上のｓｉＲＮＡが、配列番号５３～５６からなる群より選択される１つ以上のヌクレオチド配列を含む、請求項２７または２８のいずれか１項に記載の核酸分子。
  30. 前記第２のヌクレオチド配列がＣａｓ９をコードする、請求項１～２９のいずれか１項に記載の核酸分子。
  31. 前記抗ｇｐ１００ ＴＣＲが、アルファ鎖定常領域、ベータ鎖定常領域、またはその両方を含み；ここで、前記アルファ鎖定常領域、前記ベータ鎖定常領域、またはその両方が、内因性ＴＣＲの前記対応するアミノ酸配列に対して前記標的配列内に、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個の置換を有するアミノ酸配列を含む、請求項１～３０のいずれか１項に記載の核酸分子。
  32. 請求項１～３１のいずれか１項に記載の前記核酸分子を含むベクター。
  33. ウイルスベクター、哺乳動物ベクターまたは細菌ベクターである、請求項３２に記載のベクター。
  34. レトロウイルスベクターである、請求項３２または３３に記載のベクター。
  35. アデノウイルスベクター、レンチウイルス、センダイウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、エプスタインバーウイルスベクター、パポバウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクター、単純ヘルペスウイルスベクター、ハイブリッドベクター、及びアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターからなる群より選択される、請求項３２～３４のいずれか１項に記載のベクター。
  36. レンチウイルスである、請求項３２～３５のいずれか１項に記載のベクター。
  37. 請求項９～３１のいずれか１項に記載の抗ｇｐ１００ ＴＣＲの前記アルファ鎖可変ドメイン及び請求項９～３１のいずれか１項に記載の前記抗ｇｐ１００ ＴＣＲの前記ベータ鎖可変ドメインを含むＴ細胞受容体（ＴＣＲ）またはその抗原結合部分。
  38. ヒトｇｐ１００に特異的に結合する組換えＴ細胞受容体（ＴＣＲ）またはその抗原結合部分（「抗ｇｐ１００ ＴＣＲ」）であって、ヒトｇｐ１００への結合について参照ＴＣＲと交差競合し；
    前記参照ＴＣＲは、アルファ鎖及びベータ鎖を含み、前記アルファ鎖は配列番号１に示されるアミノ酸配列を含み、前記ベータ鎖は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含み；
    前記抗ｇｐ１００ ＴＣＲは、アルファ鎖及びベータ鎖を含み、前記アルファ鎖は定常領域を含み、前記ベータ鎖は定常領域を含み；ここで
    （ｉ）前記アルファ鎖定常領域は、配列番号１に示される前記アミノ酸配列に存在する定常領域に対して、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含むか、または
    （ｉｉ）前記ベータ鎖定常領域は、配列番号２のアミノ酸配列に存在する定常領域に対して、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含む、前記組換えＴ細胞受容体（ＴＣＲ）またはその抗原結合部分。
  39. ヒトｇｐ１００に特異的に結合する組換えＴ細胞受容体（ＴＣＲ）またはその抗原結合部分（「抗ｇｐ１００ ＴＣＲ」）であって、参照ＴＣＲと同じヒトｇｐ１００のエピトープまたは重複するエピトープに結合し；
    前記参照ＴＣＲはアルファ鎖及びベータ鎖を含み、前記アルファ鎖は配列番号１に示されるアミノ酸配列を含み、前記ベータ鎖はが配列番号２に示されるアミノ酸配列を含み；
    前記抗ｇｐ１００ ＴＣＲはアルファ鎖及びベータ鎖を含み、前記アルファ鎖は定常領域を含み、前記ベータ鎖は定常領域を含み；ここで
    （ｉ）前記アルファ鎖定常領域は、配列番号１に示されるアミノ酸配列に存在する定常領域に対して、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、もしくは少なくとも５個のアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含むか、または
    （ｉｉ）前記ベータ鎖定常領域は、配列番号２に示されるアミノ酸配列に存在する定常領域に対して、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５個のアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含む、前記組換えＴ細胞受容体（ＴＣＲ）またはその抗原結合部分。
  40. 配列番号１３に示されるアミノ酸配列からなるｇｐ１００のエピトープに結合する、請求項３８または３９のいずれか１項に記載の抗ｇｐ１００ ＴＣＲ。
  41. 前記エピトープがＨＬＡクラスＩ分子と複合体を形成している、請求項３９または４０のいずれか１項に記載の抗ｇｐ１００ ＴＣＲ。
  42. 前記ＨＬＡクラスＩ分子が、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、またはＨＬＡ－Ｇ対立遺伝子である、請求項４１に記載の抗ｇｐ１００ ＴＣＲ。
  43. 前記ＨＬＡクラスＩ分子がＨＬＡ－Ａ＊２４対立遺伝子である、請求項４１または４２のいずれか１項に記載の抗ｇｐ１００ ＴＣＲ。
  44. 前記ＨＬＡクラスＩ分子が、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０１対立遺伝子、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２対立遺伝子、及びＨＬＡ－Ａ＊２４：０３対立遺伝子から選択される、請求項４１～４３のいずれか１項に記載の抗ｇｐ１００ ＴＣＲ。
  45. 前記ＨＬＡクラスＩ分子がＨＬＡ－Ａ＊２４：０２対立遺伝子である、請求項４１または４４のいずれか１項に記載の抗ｇｐ１００ ＴＣＲ。
  46. 前記抗ｇｐ１００ ＴＣＲの前記アルファ鎖が、アルファ鎖ＣＤＲ１、アルファ鎖ＣＤＲ２、及びアルファ鎖ＣＤＲ３を含む可変ドメインを含み；
    前記抗ｇｐ１００ ＴＣＲの前記ベータ鎖が、ベータ鎖ＣＤＲ１、ベータ鎖ＣＤＲ２、及びベータ鎖ＣＤＲ３を含む可変ドメインを含み；
    前記抗ｇｐ１００ ＴＣＲの前記アルファ鎖ＣＤＲ３が、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含む、請求項３８～４５のいずれか１項に記載の抗ｇｐ１００ ＴＣＲ。
  47. 前記抗ｇｐ１００ ＴＣＲの前記ベータ鎖ＣＤＲ３が、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む、請求項４６に記載の抗ｇｐ１００ ＴＣＲ。
  48. 前記抗ｇｐ１００ ＴＣＲの前記アルファ鎖が、アルファ鎖ＣＤＲ１、アルファ鎖ＣＤＲ２、及びアルファ鎖ＣＤＲ３を含む可変ドメインを含み；
    前記抗ｇｐ１００ ＴＣＲの前記ベータ鎖が、ベータ鎖ＣＤＲ１、ベータ鎖ＣＤＲ２、及びベータ鎖ＣＤＲ３を含む可変ドメインを含み；
    前記抗ｇｐ１００ ＴＣＲの前記ベータ鎖ＣＤＲ３が、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む、請求項３８～４５のいずれか１項に記載の抗ｇｐ１００ ＴＣＲ。
  49. 前記抗ｇｐ１００ ＴＣＲの前記アルファ鎖ＣＤＲ３が、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含む、請求項４８に記載の抗ｇｐ１００ ＴＣＲ。
  50. 前記抗ｇｐ１００ ＴＣＲの前記アルファ鎖ＣＤＲ１が、配列番号５に示されるアミノ酸配列を含む、請求項４９に記載の抗ｇｐ１００ ＴＣＲ。
  51. 前記抗ｇｐ１００ ＴＣＲの前記ベータ鎖ＣＤＲ１が、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む、請求項４６～５０のいずれか１項に記載の抗ｇｐ１００ ＴＣＲ。
  52. 前記抗ｇｐ１００ ＴＣＲの前記アルファ鎖ＣＤＲ２が、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含む、請求項４６～５１のいずれか１項に記載の抗ｇｐ１００ ＴＣＲ。
  53. 前記抗ｇｐ１００ ＴＣＲの前記ベータ鎖ＣＤＲ２が、配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む、請求項４６～５２のいずれか１項に記載の抗ｇｐ１００ ＴＣＲ。
  54. 前記抗ｇｐ１００ ＴＣＲの前記アルファ鎖可変ドメインが、配列番号１に示される前記アミノ酸配列に存在する可変ドメインのアミノ酸配列を含む、請求項４６～５３のいずれか１項に記載の抗ｇｐ１００ ＴＣＲ。
  55. 前記抗ｇｐ１００ ＴＣＲの前記ベータ鎖可変ドメインが、配列番号２に示されるアミノ酸配列に存在する可変ドメインのアミノ酸配列を含む、請求項４６～５４のいずれか１項に記載の抗ｇｐ１００ ＴＣＲ。
  56. 前記アルファ鎖定常領域が、配列番号１に示される前記アミノ酸配列に存在する定常領域のアミノ酸配列に対して、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項３８～５５のいずれか１項に記載の抗ｇｐ１００ ＴＣＲ。
  57. 前記ベータ鎖定常領域が、配列番号２に示されるアミノ酸配列に存在する定常領域のアミノ酸配列に対して、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項３８～５６のいずれか１項に記載の抗ｇｐ１００ ＴＣＲ。
  58. 前記抗ｇｐ１００ ＴＣＲの前記アルファ鎖が、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含む、請求項３８～５７のいずれか１項に記載の抗ｇｐ１００ ＴＣＲ。
  59. 前記抗ｇｐ１００ ＴＣＲの前記ベータ鎖が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む、請求項３８～５８のいずれか１項に記載の抗ｇｐ１００ ＴＣＲ。
  60. 第１の抗原結合ドメイン及び第２の抗原結合ドメインを含む二重特異性ＴＣＲであって、前記第１の抗原結合ドメインは、請求項３７に記載のＴＣＲもしくはその抗原結合部分、または請求項３８～５９のいずれか１項に記載のＴＣＲもしくはその抗原結合部分を含む、前記二重特異性ＴＣＲ。
  61. 前記第１の抗原結合ドメインが、単鎖可変フラグメント（「ｓｃＦｖ」）を含む、請求項６０に記載の二重特異性ＴＣＲ。
  62. 前記第２の抗原結合ドメインが、Ｔ細胞の表面に発現されるタンパク質に特異的に結合する、請求項６０または６１のいずれか１項に記載の二重特異性ＴＣＲ。
  63. 前記第２の抗原結合ドメインが、ＣＤ３に特異的に結合する、請求項６０～６２のいずれか１項に記載の二重特異性ＴＣＲ。
  64. 前記第２の抗原結合ドメインが、ｓｃＦｖを含む、請求項６０～６３のいずれか１項に記載の二重特異性ＴＣＲ。
  65. 前記第１の抗原結合ドメイン及び前記第２の抗原結合ドメインが、共有結合によって連結または結合されている、請求項６０～６４のいずれか１項に記載の二重特異性ＴＣＲ。
  66. 前記第１の抗原結合ドメイン及び前記第２の抗原結合ドメインが、ペプチド結合によって連結されている、請求項６０～６５のいずれか１項に記載の二重特異性ＴＣＲ。
  67. 請求項１～３１のいずれか１項に記載の核酸分子、請求項３２～３６のいずれか１項に記載のベクター、請求項３７に記載のＴＣＲ、請求項３８～５９のいずれか１項に記載の組み換えＴＣＲ、または請求項６０～６６のいずれか１項に記載の二重特異性ＴＣＲを含む細胞。
  68. ＣＤ３をさらに発現する請求項６７に記載の細胞。
  69. Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、またはＩＬＣ細胞からなる群より選択される、請求項６７または６８に記載の細胞。
  70. それを必要とする対象においてがんを治療する方法であって、請求項６７～６９のいずれか１項に記載の前記細胞を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  71. 請求項７０に記載の方法であって、前記がんが、黒色腫、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸癌、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（非Ｔ細胞ＡＬＬを含む）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによって誘発されるものを含む環境誘発癌、その他のＢ細胞悪性腫瘍、及び前記がんの組み合わせからなる群より選択される、前記方法。
  72. 前記がんが、難治性または再発性多発性である、請求項７０または請求項７１のいずれか１項に記載の方法。
  73. 前記がんが、局所的に進行している、請求項７０～７２のいずれか１項に記載の方法。
  74. 前記がんが、進行している、請求項７０～７３のいずれか１項に記載の方法。
  75. 前記がんが、転移性である、請求項７０～７４のいずれか１項に記載の方法。
  76. 前記細胞が前記対象から得られる、請求項７０～７５のいずれか１項に記載の方法。
  77. 前記細胞が前記対象以外のドナーから得られる、請求項７０～７６のいずれか１項に記載の方法。
  78. 前記対象が細胞の投与前にプレコンディショニングされる、請求項７０～７７のいずれか１項に記載の方法。
  79. 前記プレコンディショニングが、化学療法、サイトカイン、タンパク質、小分子、またはそれらの任意の組み合わせを前記対象に投与することを含む、請求項６８～７８のいずれか１項に記載の方法。
  80. 前記プレコンディショニングがインターロイキンを投与することを含む、請求項７８または７９に記載の方法。
  81. 前記プレコンディショニングが、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、請求項７８～８０のいずれか１項に記載の方法。
  82. 前記プレコンディショニングが、シクロホスファミド、フルダラビン、ビタミンＣ、ＡＫＴ阻害剤、ＡＴＲＡ、ラパマイシン、またはそれらの任意の組み合わせからなる群より選択されるプレコンディショニング剤を投与することを含む、請求項７８～８１のいずれか１項に記載の方法。
  83. 前記プレコンディショニングが、シクロホスファミド、フルダラビン、またはその両方を投与することを含む、請求項７８～８２のいずれか１項に記載の方法。
  84. Ｔ細胞治療を必要とする対象から収集された細胞に、請求項１～３１のいずれか１項に記載の前記核酸分子または請求項３２～３６のいずれか１項に記載の前記ベクターを形質導入することを含む、抗原標的化細胞を操作する方法。
  85. 前記抗原標的化細胞がＣＤ３をさらに発現する、請求項８４に記載の方法。
  86. 前記細胞がＴ細胞またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である、請求項８４または８５のいずれか１項に記載の方法。
  87. ペプチドと複合体を形成したＨＬＡクラスＩ分子であって、前記ＨＬＡクラスＩ分子が、α１ドメイン、α２ドメイン、α３ドメイン、及びβ２ｍを含み、前記ペプチドが、配列番号１４に示されるアミノ酸配列からなる、前記ＨＬＡクラスＩ分子。
  88. ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、またはＨＬＡ－Ｇである、請求項８７に記載のＨＬＡクラスＩ分子。
  89. ＨＬＡ－Ａである、請求項８７または８８のいずれか１項に記載のＨＬＡクラスＩ分子。
  90. ＨＬＡ－Ａ＊２４対立遺伝子である、請求項８７～８９のいずれか１項に記載のＨＬＡクラスＩ分子。
  91. 前記ＨＬＡクラスＩ分子が、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０１対立遺伝子、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２対立遺伝子、及びＨＬＡ－Ａ＊２４：０３対立遺伝子から選択される、請求項８７～９０のいずれか１項に記載のＨＬＡクラスＩ分子。
  92. 前記ＨＬＡクラスＩ分子が、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０１対立遺伝子である、請求項８７～９１のいずれか１項に記載のＨＬＡクラスＩ分子。
  93. 前記ＨＬＡクラスＩ分子が、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２対立遺伝子である、請求項８７～９２のいずれか１項に記載のＨＬＡクラスＩ分子。
  94. 単量体である、請求項８７～９３のいずれか１項に記載のＨＬＡクラスＩ分子。
  95. 二量体である、請求項８７～９３のいずれか１項に記載のＨＬＡクラスＩ分子。
  96. 三量体である、請求項８７～９３のいずれか１項に記載のＨＬＡクラスＩ分子。
  97. 四量体である、請求項８７～９３のいずれか１項に記載のＨＬＡクラスＩ分子。
  98. 五量体である、請求項８７～９３のいずれか１項に記載のＨＬＡクラスＩ分子。
  99. 請求項８７～９８のいずれか１項に記載のＨＬＡクラスＩ分子を含む抗原提示細胞（ＡＰＣ）。
  100. 前記ＨＬＡクラスＩ分子が、前記ＡＰＣの前記表面上に発現される、請求項９９に記載のＡＰＣ。
  101. ヒト対象から得られるＴ細胞の標的集団を濃縮する方法であって、前記Ｔ細胞を請求項８７～９８のいずれか１項に記載のＨＬＡクラスＩ分子または請求項９９もしくは１００に記載のＡＰＣと接触させることを含み、前記接触の後、前記濃縮されたＴ細胞集団は、前記接触前にＨＬＡクラスＩ分子に結合し得るＴ細胞の数に対して、ＨＬＡクラスＩ分子に結合し得るＴ細胞をより多数含む、前記方法。
  102. ヒト対象から得られるＴ細胞の標的集団を濃縮する方法であって、インビトロで前記Ｔ細胞をペプチドと接触させることを含み、前記ペプチドは、配列番号１３に記載されるアミノ酸配列からなり、前記接触に続いて、前記濃縮されたＴ細胞集団は、前記接触前に腫瘍細胞を標的し得るＴ細胞の数に対して、腫瘍細胞を標的し得るＴ細胞をより多数含む、前記方法。
  103. 前記ヒト対象から得られた前記Ｔ細胞が、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である、請求項１０１または１０２のいずれか１項に記載の方法。
  104. それを必要とする対象において腫瘍を治療する方法であって、前記対象に請求項１０１～１０２のいずれか１項に記載の前記濃縮Ｔ細胞を投与することを含む、前記方法。
  105. 配列番号１３に示されるアミノ酸配列を有するペプチドを対象に投与することを含む、がんに罹患している前記対象におけるがん細胞の細胞傷害性Ｔ細胞媒介性標的を増強する方法。
  106. 配列番号１３に示されるアミノ酸配列を有するペプチドを含むがんワクチン。
  107. 単離されたＴ細胞の集団を、配列番号１１に示されるアミノ酸配列からなるペプチドとインビトロで接触させることを含む、腫瘍細胞を標的とし得るＴ細胞を選択する方法。
  108. 前記Ｔ細胞が腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）である、請求項１０７に記載の方法。
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