JP2022524109A - 粘膜への適用のための医薬品製剤とその製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、活性医薬品成分を包含する少なくとも一つのストリング状またはストリップ状の調剤薬を包含する、粘膜、特に頬、腸、直腸、または膣の粘膜への適用のための医薬品製剤に関しており、製剤は、患者への投与ステップ中に湿潤性になるように構成される。本発明は、医薬品製剤を製造する方法にも関する。【選択図】 図１ａ

Description

本発明は、粘膜、特に頬、胃腸、直腸、または膣の粘膜への適用のための医薬品製剤に関する。本発明は、医薬品製剤を製造する方法と、医薬品製剤のためのカプセル装置を製造する方法にも関する。

このような製剤は特許文献１から周知である。特許文献１の医薬品製剤は、活性医薬品成分と放出機構と起動機構とを包含する少なくとも一つのシート状、特に膜形状、箔形状、またはウェハ形状の調剤薬を包含するように設計され、起動機構は、特に胃腸管の、直腸の、または膣の既定の作用部位で放出機構によるシート状調剤薬の放出を起動させるのに適応している。

特許文献１の図８ａ，８ｂ，８ｃによる実施形態から、活性医薬品成分を包含する長尺ストリップ形状の調剤薬を有する製剤は周知であり、調剤薬は集密状態と拡張状態とに配置されることが可能であり、製剤は、集密状の調剤薬を収容するための中空空間を包含するカプセルを有し、カプセル装置は孔を有し、調剤薬の第１端部は、カプセルの中空空間から周囲エリアへの調剤薬の引き出しを可能にすることで調剤薬を集密状態から拡張状態へ移行させるため、集密状態で孔から延出する。

発明者らの実験において、所望の作用部位への製剤の投与中に集密シート状調剤薬の湿潤は概して回避されるべき状況ではなく、むしろ集密状態から拡張状態への調剤薬の機械的な拡張プロセスの信頼性を向上させるのに有益であることが意外にも判明した。調剤薬をカプセルから引き出すための最大引張力は、乾燥状態と比較して湿潤状態では概ね低いことが引抜試験から分かった。結果的に、製剤が作用部位へ容易に投与されて、シート状調剤薬の断裂のリスクが低下する。

国際公開第２０１６／１０２０６７号パンフレット

実験の成果に基づくと、本発明の原点となる問題は、調剤薬を集密状態から拡張状態へ拡張させる機械的プロセスの信頼性を向上させることである。

この問題は、請求項１の医薬品製剤、請求項１５に記載の医薬品製剤のためのカプセル装置の製造方法、そして請求項１６に記載の医薬品製剤の製造方法により解決される。本発明の好適な実施形態は従属請求項の主題である。

本発明によれば、開口部と調剤薬とは、調剤薬が開口部から引き出される時に、調剤薬と開口部を画定するカプセル装置の表面との間での開口部の開口部断面に間隔が設けられるような寸法を持つ。開口部の間隔により、調剤薬が開口部から引き出される時に、調剤薬と開口部を画定するカプセル表面との間の摩擦が最小となり、長尺調剤薬の閉塞のリスクが低減される。また、例えばカプセル装置の開口部を水で洗浄することにより、カプセル装置の内側での調剤薬の湿潤が可能である。例えば、患者が一口分の水で製剤を嚥下する製剤の経口投与の間に湿潤が達成されうる。その結果得られる本発明による製剤の構成の利点は、集密状態から拡張状態への調剤薬の機械的拡張プロセスの信頼性が高められることである。

開口部の形状は好ましくは、長尺調剤薬の長さ軸線に垂直な平面での長尺調剤薬の外輪郭に対応する。例えば、ストリップ状調剤薬の事例ではスリット状開口部が好適であり、ストリング状調剤薬の事例では円形開口部が設けられうる。ここで開口部には基本的に矩形通路断面が設けられ、ストリップ状調剤薬の断面も基本的に矩形である。ストリング状調剤薬の事例では、開口部は円形の通路断面を備え、ストリップ状調剤薬の断面も基本的に円形でありうる。このように、カプセル装置に対する長尺調剤薬の動作が開口部により案内され、カプセル装置から調剤薬を引き出す間にカプセル装置と調剤薬との相対位置が安定する。

好ましくは、開口部は、ストリップ状調剤薬に開口部を通過させるために構成されたスリット状開口部であり、好ましくは、開口部の断面（ＣＳ）は、ストリップ状調剤薬が開口部内を移動する時にストリップ状調剤薬の断面より大きい。ここで、開口部の断面は表面を画定し、ストリップ状調剤薬の断面は好ましくはこの表面内で測定され、ストリップ状調剤薬は好ましくは開口部の中心にある。

長尺調剤薬と開口部を画定するカプセル装置の表面との間での開口部の開口部断面の間隔Ｓは、好ましくは、開口部の断面と長尺調剤薬の断面とがカプセル装置の長さ方向に延在する仮想軸線Ａを中心とする時に測定される。結果的に間隔Ｓとなる開口部の寸法は、好ましくは、開口部の直径または幅である寸法ａにより計算され、ｔは、ストリング状調剤薬の直径またはストリップ状調剤薬のストリップの厚さであり、ａ＝ｔ＋２*Ｓである。図１ｃ参照。Ｓは、好ましくは、それぞれ１０から２０００、または２０から１５００、または５０から１０００、または１００から７５０、または２００から５００、または３００から４００マイクロメートル（μｍ）である。Ｓはゼロより大きく、好ましくは値ｔより大きく、特にＳ＝ｆ*ｔであって、ｆは、１から２０、好ましくは２から１５、より好ましくは３から１２から選択される数因子である。寸法ａは好ましくは、それぞれ１００から４０００、または１００から２０００、または２００から１５００、または３００から１０００、または４００から８００、または５００から７００の範囲、または６００マイクロメートル（μｍ）であるように選択される。

ストリップ状調剤薬とスリット状開口部の事例では、外に引き出される時にストリップ状調剤薬が通過する通路断面の長さｃは、ストリップ状調剤薬のストリップの幅ｗより大きい。通路断面は、同じ平面での長尺調剤薬の断面より大きい。

カプセル装置は概ね、頬、胃腸、直腸、または膣への投与のためにそれぞれ構成される容器である。特に、カプセル装置は内服物であり、これは特に、カプセル装置の寸法および外形状がカプセル装置を嚥下するのに適していることを意味する。

カプセル装置は、湾曲キャップ部材で両側が塞がれる中空円筒体を含むカプセルでありうる。キャップ部材は基本的に半球体の形状を有しうる。単体としての円筒形部分を備えるキャップ部材が製作されうる。カプセル装置の二つの部品が接合されてカプセル装置を形成する―これは、最初に二つの部品の一方の内側に調剤薬を載置してからカプセル装置の二つの部品を接合することで調剤薬を固定することにより、製剤の組立を容易にする。カプセルは楕円または長円の断面を有する形状でもよいので、カプセルは例えばオリーブの形状を有する。

カプセル装置は長尺形状を有し、これは、カプセル装置の仮想中心軸線Ａ上で測定される長さが外側横寸法より大きいことを意味する。カプセル装置は、開口部を考慮しないと、中心軸線Ａについて回転対称でありうる。

カプセル装置は、一つより多い開口部、特に二つの開口部または二つより多い開口部を有しうる。

好適な実施形態では、開口部が中心軸線Ａからオフセットするようにカプセル装置が構成され、これは、中心軸線Ａが開口部断面を通らないことを意味するか、中心軸線Ａが開口部断面の中心点を通らないことを意味する。このような実施形態の利点は、カプセル装置を形成する壁部に作用する力が、調剤薬がカプセル装置から引き出されてカプセル装置が患者に投与される時に低下して、カプセル装置を破損させるリスクがこれにより低減されることである。発明者らの実験では、特にストリップ状調剤薬については、―中心軸線Ａからオフセットして配置された―開口部からのロール状調剤薬の巻出しが、開口部の中心位置と比較して促進され、中心位置は、カプセル装置の中心軸線Ａが開口部の中心に延在するようなものである。

スリット状開口部の事例では、開口部は好ましくはカプセル装置の中心軸線Ａからオフセットして配置される。スリットは、カプセル装置を形成する壁部の両側表面により形成される。

例えば、カプセル装置を形成する壁部をフライス加工すると、スリットの好適な形状が達成されるので、カプセル装置と切削塊体とが数学的三次元物体であると考えると、プレート形状の塊体がカプセル壁部から除去される。カプセル材料から除去されるプレート形状塊体の配向は、特にカプセル装置の仮想中心軸線Ａの方向に対するプレート形状塊体の主平面の配向により特徴付けられる。図７ｅで、主平面は線ＣおよびＢにより画定され、Ｂは図面表面に垂直であるとともにＡに垂直である。その結果としてのスリットの形状は以下では「平面湾曲スリット」と呼ばれ、スリットはカプセル装置の湾曲外輪郭に沿ったものであるが、開口部断面に対して垂直に見た時、あるいは主平面で見た時には直線状である。スリットの長さｂ（図１ｂ参照）は主平面Ｂ－Ｃと平行に延在する（図７ｅ参照）。これは、平面状のフライス加工ツール、例えば平面鋸刃を使用することにより、またはプレート形状の切削塊体となる別のツール、例えば横動作を実施する円筒形フライス加工ヘッドにより、またはアブレイシブウォータージェット切削のプロセスで横移動ウォータージェットを使用することにより達成されうる。さらに、カプセル材料から材料を切削または切除するレーザを使用してスリットが作成されうる。また、カプセル材料にスリットを作成してせん断によりスリット形状の穴を作成するのに、打抜き加工が使用されうる。しかしながら、カプセル装置を形成する適当な材料、例えばプラスチックの射出成形により開口部が製作されてもよい。開口部は好ましくは平面湾曲スリットの形状を有する。湾曲スリットの平面特性により、引出し方向Ｐにおけるスリットでのストリップ状調剤薬の通過が促進され、これにより集密状態から拡張状態への調剤薬の機械的拡張プロセスの信頼性がさらに向上するという利点が得られる。

平面湾曲スリットの主平面の法線Ｎとカプセル装置の中心軸線Ａとが角度αを含み、好ましくは０°＜α＜９０°（図７ｅ参照）であるように、スリット状開口部が好ましくは配置される。スリット状開口部がカプセル装置の中心軸線Ａからオフセットしているスリット状開口部の好適な構成では、角度αはゼロである。スリット状開口部の別の好適な構成では角度αは４５°であり、より好適な実施形態では角度αは９０°である。

開口部に延在する主平面が、カプセル装置の中心軸線Ａに垂直である軸線Ｂに平行であるように、スリット状開口部が好ましくは配置される（図７ｅ参照）。このような構成は、軸線Ｂに平行である巻き軸線を中心に巻かれたストリップ状調剤薬の巻線に適合し、巻出しプロセスを促進する。

好ましくは、カプセル装置の内部空間の内側に配置されてカプセル装置の開口部へのストリング状またはシート状の調剤薬の動作を案内する案内部材をカプセル装置が包含する。案内部材は、カプセル装置の内壁部の一部、あるいは、カプセル装置の内壁部により支持されるか、あるいはカプセル装置の内壁部に接続される部品、特に壁部材でありうる。

特に、補助装置の一以上のロッドまたは円筒体への調剤薬の螺旋巻きまたは巻きにより、ストリング状調剤薬の螺旋巻きおよび／または螺旋巻出しあるいはストリップ状調剤薬の巻きおよび／または巻出しを案内するように構成される補助装置をカプセル装置が格納しうる。ロッドまたは円筒体は、螺旋巻出しまたは巻出しを促進するためにカプセル装置の内側に回転可能に配設されうる。

カプセル装置の内側の中空空間は、カプセル装置の少なくとも一つの内壁部により画定される。好適な実施形態において、カプセル装置の周囲に対向する外側を有するとともに中空空間に対向する内側を有する一つの壁部により、カプセル装置が画定される。好ましくは、内側（内表面）と外側（外表面）は互いに平行に延在し、これは、中空空間の外輪郭表面がカプセル装置の外輪郭表面に類似していることを意味する。しかしながら、カプセル装置の内表面がカプセル装置の外輪郭表面に対して少なくとも部分的には平行ではないことも可能かつ好適である。このような構成は、カプセル装置の内側での調剤薬の動きの案内または他の機能を助ける補助構造を、カプセル装置の内側に画定することを可能にする。好ましくは、補助構造は、カプセル装置の内側での調剤薬の螺旋巻出しおよび／または巻出しを案内するために配置される、カプセル装置の内側案内壁部である。案内壁部は、調剤薬の螺旋巻出しおよび／または巻出しの間に調剤薬の位置を案内するために配置される。好ましくは、案内壁部は移動方向Ｐと平行に配置され、これにより調剤薬はカプセル装置の内側で開口部へ動かされる。好ましくは、案内壁部は開口部と整合されるように配置される。

好ましくは、カプセル装置の一以上の内壁部は、カプセル装置の内側に案内区画を形成するように配置される。案内区画は、調剤薬を集密状態で支持するように配置され、調剤薬の巻出しを助ける。好ましくは、カプセル装置の一以上の内壁部は、調剤薬を集密状態で収容する立方体中空空間の側壁部を形成するように配置される。

別の好適な実施形態において、医薬品製剤、特にカプセル装置は、沈錘装置を包含する。沈錘装置はカプセル装置に負の浮力を提供する。この好適な実施形態の成果の原点である発明者らの実験で、例えばカプセル装置の質量を増加することによる浮力の低下は、集密状態から拡張状態への調剤薬の機械的拡張プロセスの信頼性の向上につながることが分かった。ストリップ状調剤薬の事例では、ストリップ状調剤薬が巻軸線を中心に巻かれた集密状態から拡張状態への調剤薬の巻出しが大いに促進され、より効率的になる。好適な実施形態の原点である問題は、集密状態から拡張状態への調剤薬の移行が時には不完全であるという観察である。開口部と調剤薬との間に間隔を設けることにより、本発明では拡張あるいは巻出しの効率がすでに向上しているが、沈錘装置は拡張の効率をさらに高める。カプセル装置は、水または水溶液の存在下で患者により適切に嚥下された場合にも、水で完全に充填されないが、時にはカプセル装置の内側に気泡が残ると推定される。空気は浮力に寄与し、沈錘装置は、空気の変位を助けることにより、または重力を利用して水より高い密度の材料を使用することにより、浮力効果への抵抗を助ける。

沈錘装置は様々な好適な構成により実現されうる。沈錘装置は、少なくとも一つの沈錘要素、好ましくはまさに一つの沈錘要素を包含するように構成され、沈錘要素は、好ましくは約１．２ｋｇ／ｍ^３である空気より高い密度をそれぞれ有するインサート部品またはアタッチメント部品である。

インサート部品である沈錘要素は、カプセル装置の中空空間の内側に、好ましくは挿入、好ましくは緩く挿入、または好ましくは装着される。インサート部品は、カプセル装置の中空空間の内側の特定の占有体積を占める。占有体積は結果的に、空気によってそれ以上占有されない。それゆえ浮力が低下する。インサート部品の密度が、約１ｇ／ｃｍ^３である水の密度より高い事例では、集密状調剤薬の拡張はインサート部品の余剰重量によっても支持される―余剰重量はインサート部品の質量と、インサート部品により変位される水の質量との差の重量である。圧力嵌め接続により、または好ましくは水溶性である接着剤により、インサート部品がカプセル装置の内壁部に装着されうる。好ましくは、カプセル装置の内壁部の区分の間、例えば内壁部の両側区分の間でカプセル装置の内側にインサート部品が把持されるようにインサート部品の寸法を決定することにより、カプセル装置の内側にインサート部品が装着される。例えば、半径Ｒの円形断面を有するインサート部品は、半径Ｒと実質的に同じか若干小さい円形断面を有するカプセル装置へ挿入されうる。

沈錘要素は、医薬品製剤のいずれかの部品に装着され、これにより医薬品製剤またはカプセル装置のアタッチメント部品をそれぞれ形成する。アタッチメント部品は特に、医薬品製剤またはカプセル装置の外表面にそれぞれ装着されうる。アタッチメント部品またはその一部分の密度は好ましくは、約１ｇ／ｃｍ^３である水の密度より高い。

沈錘要素または沈錘要素に包含される材料の密度は好ましくは、１．２ｋｇ／ｃｍ^３より高く、好ましくは２１℃で測定された水の密度より高く、好ましくは１．０ｇ／ｃｍ^３より高い。沈錘要素または沈錘要素に包含される材料の密度は、好ましくは１．０ｇ／ｃｍ^３と２．０ｇ／ｃｍ^３の間である。この範囲は、スクロース、デキストロース、ラクトース、フルクトースのような多くの水溶性材料により達成され、各材料が好適である。好適な材料はまた、結晶セルロース、ソルビトール、キシリトール、イソマルト、そしてゼラチンである。沈錘要素または沈錘要素に包含される材料の密度が、好ましくは１．０ｇ／ｃｍ^３と２０．０ｇ／ｃｍ^３、１．０ｇ／ｃｍ^３と５．０ｇ／ｃｍ^３、１．０ｇ／ｃｍ^３と１０．０ｇ／ｃｍ^３の間であり、これによりはるかに密度の高い材料、例えば金属、好ましくはタングステンを含むことも好適である。このような沈錘要素は「おもり要素」とも呼ばれる。

好適な実施形態において、沈錘要素は、プレス加工材料、特に粒状物質または混合物を包含するかこれらから成り、材料は、リン酸二カルシウム、好ましくは無水リン酸二カルシウムを、好ましくは９３モル％から９９モル％、好ましくは９８モル％の濃度で包含するかこれらから成る。材料はまた、クロスカルメロースナトリウムを、好ましくは０．２５モル％から０．７５モル％、好ましくは０．５モル％の濃度で包含し、これは崩壊剤として作用する。材料はまた、ステアリン酸マグネシウムを、好ましくは１．０モル％から２．０モル％、好ましくは１．５モル％の濃度で包含し、これはとりわけ滑剤および／または潤滑剤として作用する。材料はまた、コロイド状二酸化ケイ素を、好ましくは０．２５モル％から０．７５モル％、好ましくは０．５モル％の濃度で包含し、これはとりわけ流動調整剤および／または崩壊剤として作用する。上記の成分または類似の成分のうち一以上で構成される材料は好ましくは実質的に非水溶性であり、材料は崩壊剤成分によって崩壊する。材料は、適当な賦形剤：好ましくは充填材料として作用する好ましくは９３から９８モル％（９３～９８％ｍ／ｍ）の濃度のリン酸水素カルシウム二水和物、崩壊剤：０．２５～５％の大豆多糖類、０．２５～５％のポリビニルピロリドン、０．２５～５％のデンプンナトリウム、潤滑剤および剥離剤：０．２５～２．５％のステアリン酸マグネシウム、滑剤：０．２５～１．５％の高分散シリカをさらに包含しうる。さらに考えられる補助的な賦形剤：充填剤：デンプン（トウモロコシ、ジャガイモ、エンドウ、小麦）、ラクトース、硫酸バリウム、塩化ナトリウム、尿素、ＰＥＧ、潤滑剤：タルク、ベヘン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸、水素化植物性脂肪、ＰＥＧ ４０００。

本発明はまた、前段落で定義された材料である粒状材料、特に粉末混合物を、ある形状、特に実質的に円筒形の形状にタブレットプレス加工することにより沈錘要素を製造する方法にも関しており、この形状は好ましくは、カプセル装置の中空空間の内側、特にカプセル装置の半体部品に嵌着する。本発明は医薬品製剤を製造する方法にも関しており、この方法は、特に、前段落で提案された材料である粒状材料、特に粉末混合物を用意することにより、そしてある形状、特に実質的に円筒形の形状にこの材料をタブレットプレス加工することにより、沈錘要素を製造するステップを包含し、この形状は好ましくは、カプセル装置の中空空間、特にカプセル装置の半体部品の内側に嵌着する。タブレットプレス加工は偏心プレスまたは回転プレスを利用しうる。代替的に、沈錘要素の製造方法は、沈錘要素の鋳造、射出成形、または３Ｄプリントも利用しうる。

沈錘装置、沈錘装置の沈錘要素、またはおもり要素はそれぞれ、好ましくは、水溶性である材料から成るかこれらをそれぞれ包含する。沈錘装置またはおもり要素がそれぞれ水溶性でない材料から成るかこれらを包含することも可能かつ好適である。

沈錘装置は、水または水溶液の存在下で医薬品製剤が患者に投与されると水が充填されるように構成される沈錘要素あるいはインサート部品も包含しうる。この目的のため、インサート部品は好ましくは少なくとも一つの開口部または凹溝部を包含する。好ましくはインサート部品またはその一部は、開口多孔材料を包含することにより多孔性であって、細孔の内容積へ水を流入させて水により空気を変位させる。適当な多孔材料は、繊維材料または粒状材料または網状材料、製織材料、または不織材料でありうる。多孔材料はセルロース材料でもよい。多孔材料は紙材料または布材料でもよい。

沈錘装置はまた、水を中空空間へ流入させて空気を中空空間から流出させる少なくとも一つの細孔をカプセル装置の壁部に包含する。カプセル装置の壁部は、調剤薬のための開口部に加えて、水を中空空間へ流入させて空気を中空空間から流出させる少なくとも一つの細孔をカプセル装置の壁部に含有しうる。このような少なくとも一つの細孔は、カプセルの湾曲―特に半球体形状面の壁部、または両側の湾曲面壁部、および／または、カプセルの他の区分、例えばカプセルの中空円筒形壁区分に設けられうる。カプセル装置の壁部が、調剤薬のための通路として機能する開口部（５）のみを含有して他の細孔または開口部を含有しないことも可能かつ好適である。

沈錘要素がカプセル装置の半分に配置、好ましくは装着され、特にカプセル装置の他の半分には配置されないことが好適である。これにより、カプセルの内側の中空空間、特に他の半分の内側の充分な部分が、集密形態の調剤薬のために利用可能である。沈錘要素がカプセル装置に装着、例えば把持または付着される事例では、例えば巻出しによる集密形態から拡張形態への調剤薬の拡張が沈錘要素により妨げられないことが保証される。

沈錘要素は、カプセル装置の中空空間の内側に嵌着するインサート部品でありうる。インサート部品の形状は円筒形でありうる。

好ましくは＞１．０ｇ／ｃｍ^３の密度を有する高密度材料をカプセル装置の壁部が有して、カプセル壁部がこれにより沈錘要素またはおもり要素としてそれぞれ作用するように、沈錘装置が具現されてもよい。

例えば、カプセル装置の外壁部、好ましくは湾曲面壁部に接続されたおもり要素を使用して、沈錘要素がカプセル装置の外側に装着されるように、沈錘装置が具現されてもよく、接続は好ましくは、接着剤接続、および／または、沈錘要素をカプセル壁部から距離を置いて配置させるための変形コネクタ、例えばフィラメントを使用するものである。

とりわけ、本発明は、局所的薬物治療および／または診断的調査を可能にする、咽喉、食道、噴門、および／または胃などの上部胃腸管への、特にそれぞれの粘膜への適用のための医薬品製剤に関する。局所的疾患、特に食道の疾患は、局所的に作用する薬剤で処置されうる。しかしながら、概して最新の医薬品製剤または適用システムはたいてい特定の疾患箇所を標的とせず、特に食道および／またはその粘膜を標的としない。それゆえ、概して適用される大量の薬物、具体的には活性医薬品成分が全身的に吸収され、これが副作用、特に有害反応を引き起こしうる。それゆえ特に、薬物、具体的には活性医薬品成分の局所的適用を改善することが本発明の目的である。好ましくは、本発明によるある実施形態は、本発明のこの目的を明確に達成する、および／またはこれのみを目標とする。また、本発明によるある実施形態は本発明のさらなる目的を達成しうる。さらに、本発明のある実施形態は、活性医薬品成分の生体利用性を高める、有用な物質、好ましくは活性医薬品成分などの薬物を局所的に送達する、局所作用薬物で食道を処置する、および／または、副作用、特に有害反応を低減させるという目的を有しうる。

特に、本発明の発明者らは、とりわけ分子サイズおよび親油性において異なる様々な粘膜の異なる浸透性、具体的には様々な薬物の吸収適性を有利なやり方で利用して、既定の作用部位での放出後に製剤と粘膜との直接接触を可能にする製剤を提供する。

特に、本発明は、粘膜への、特に頬、腸、直腸、または膣の粘膜への適用のための医薬品製剤である。

本発明によるこのような医薬品製剤は、特に口腔、膣、または直腸から既定の作用部位に投与される薬物に含有される活性医薬品成分の生体利用性の向上を可能にするので、有利である。加えて、既定の作用部位での活性医薬品成分の放出が本発明による医薬品製剤により達成され、これにより特に、吸収に利用可能な活性医薬品成分の量が生体利用性の向上を伴って増加し、高い吸収率が達成されうる。

特に、本発明による製剤が、活性医薬品成分を包含するストリング状またはストリップ状、特にシート状、膜形状、箔形状、またはウェハ形状の調剤薬を全身的作用を伴って既定の作用部位に急速に放出するという事実により、本発明による製剤でこれが達成される。さらに、本発明による製剤は、低い生体利用性ゆえに経口では投与されない活性医薬品成分を既定の作用部位に適用することを可能にする。

好ましくは既定の作用部位は、粘膜、特に、頬、胃腸、直腸、または膣の粘膜である。

ゆえに本発明による製剤は、既定の作用部位、特に粘膜、好ましくは活性医薬品成分を吸収する組織との接触、特に直接接触を可能にするので有利であり、血液への薬物の摂取を可能にするのでさらに有利である。活性医薬品成分を包含する調剤薬の実施形態は、ストリング状またはストリップ状、特にシート状、膜形状、箔形状、またはウェハ形状の調剤薬、特にいわゆるウェハであり、粘膜へのシート状調剤薬の直接的な放出と、既定の放出部位あるいは作用部位との接触、好ましくは比較的広い表面積との接触を可能にし、こうしてシート状調剤薬が溶解して活性医薬品成分を放出できる。このような既定の作用部位との接触は、活性医薬品成分の高い吸収、特に粘膜への活性医薬品成分の吸収を可能にし、吸収に利用可能な活性医薬品成分の量がこうして増加するので、有利である。生体利用性の向上および／または吸収率の向上もこうして達成される。

腸初回通過効果、つまり特に経口投与による製剤の腸粘膜での、おそらくは肝臓での初回通過中の活性医薬品成分の代謝は、本発明による医薬品製剤により低減されうる。また、既定の作用部位に達する前の活性医薬品成分の、例えば胃酸および／または消化酵素による破壊が本発明による医薬品製剤により低減されるので有利である。本発明による医薬品製剤により活性医薬品成分の生体利用性が上昇するのでやはり有利である。本発明による医薬品製剤は、とりわけ、錠剤、溶液、膣クリーム、または座薬など、匹敵する従来の調剤薬の適用と比較すると、ほぼ同等の治療効果を維持しながら用量の低減を可能にするので、特に有利である。さらに、本発明による医薬品製剤は、活性医薬品成分のより正確な投薬とともに、必要に応じて副作用、とりわけ胃腸の副作用の軽減を可能にするので有利である。本発明による医薬品製剤は、比較的単純な個別的取扱いとともに、単純で特に省スペースの保管を可能にするのでさらに有利であり、本発明による医薬品製剤に包含される活性医薬品成分は、特に溶液およびジェルと比較して、例えば高い熱および湿度での高い安定性を有しうる。

本発明による医薬品製剤はゆえに、既定の作用部位あるいは適用部位への完全な標的付着を可能にする。

さらに、これはとりわけ吸収域での滞留時間の長期化を可能にし、その流体の変位は調剤薬、特にウェハの早期の分離または溶解につながりうる。

本発明の医薬品製剤の好適な実施形態では、医薬品製剤はさらにシェル、特にカプセルを包含し、シェルは、活性医薬品成分を包含する少なくとも一つのストリング状またはストリップ状、特にシート状、膜形状、箔形状、またはウェハ形状の調剤薬を格納し、好ましくは、ストリップ状またはストリング状の調剤薬がカプセル装置から引き出される間にシェルの周囲の流体がシェルの内部空間と接触するための少なくとも一つの開口部をシェルが包含する。好ましくは、開口部はスリットとして形成される、および／または、円形または長円形の断面を有する開口部が形成される。スリットは丸い角部を有して、単一の表面５ａにより形成されうる。

特に、製剤のカプセル装置は、不要な放出に対するカプセル装置構造による調剤薬の保護を可能にする。

本発明による医薬品製剤が、活性医薬品成分を包含する少なくとも一以上のシート状調剤薬を格納するカプセル装置を包含しうることが理解されるべきである。

放出機構によるシート状調剤薬の放出は、好ましくはカプセル装置の少なくとも一部から調剤薬を少なくとも部分的に移動させることにより行われる。

カプセル装置の開口部は、カプセル装置から調剤薬が引き出される時、つまりそれぞれの作用部位へ製剤が投与される間に、シェルの周囲の流体の進入および／または接触を特に有利なやり方で可能にする。カプセルの内側での調剤薬の湿潤は、投与の間（または直前）のカプセル装置からの調剤薬の引き出しを容易にすることにより投与を容易にし、引出しプロセスの信頼性が向上する。

本発明による医薬品製剤の好適な実施形態では、開口部はスリットとして形成される。このようなスリットは異なる配置および構成で具体化されうる。例えば、このようなスリットはカプセル装置の周方向に完全または部分的に配置されうる。カプセル装置の周方向に完全に配置されるスリットは、スリットがシェルを多数、特に二つの部品に分割するように配置され、これらの部品はカプセル装置のコネクタ部分により接続されうる。

本発明による医薬品製剤の好適な実施形態では、特に胃腸管の既定の投与部位に存在する流体において本質的に不溶性である材料からカプセル装置が形成される。しかしながら、このようなカプセル装置は投与部位ばかりではなく、投与部位に達するのに通過しなければならない他の区画でも―言い換えると経路全体で―不溶性ではないことが理解されるべきである。

本発明による好適な実施形態において、カプセル装置は、これを投与部位へ輸送する経路、特に直腸、膣、または胃腸管に存在する流体、好ましくは膣液あるいは胃液において本質的に不溶性である材料から成るか、主として成る。

膣液あるいは胃液において本質的に不溶性である材料は、好ましくは、メタクリル酸：メタクリル酸メチルコポリマーが１：１（オイドラギットＬ）、メタクリル酸：メタクリル酸メチルコポリマーが１：２（オイドラギットＬ）、メタクリル酸：アクリル酸エチルコポリマーが１：１（オイドラギットＬ１００－５５）など酸性のポリメタクリル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸コハク酸塩（ＨＰＭＣＡＳ）－ＬＦ、－ＭＦ、および／または－ＨＦ、ＨＰＭＣ酢酸フタル酸塩、酢酸フタル酸セルロースなど酸性のセルロース誘導体、ポリ酢酸ビニルおよび酢酸ビニルなどビニルアルコールに基づく酸性ポリマー、クロトン酸コポリマー：ホルムアルデヒドまたはグルタルアルデヒドで硬化されたゼイン、ケラチン、グルテン、セラック、ゼラチン、アルギン酸を包含する耐胃液性ポリマーを包含するグループから選択される。

本発明による医薬品製剤の好適な実施形態では、硬質ゼラチン、ポリマー、例えばオイドラギットなどの熱可塑性物質、その他を包含するグループから選択される材料でカプセル装置が製作される。これに関して、特に、例えば経口製剤についてすでに充分に試験、使用、および／または認可が行われた材料が有益である。本発明による医薬品製剤のさらに好適な実施形態において、カプセル装置は、硬質ゼラチンまたはポリマーから成るグループから選択される材料から成る。

本発明による医薬品製剤の好適な実施形態では、カプセル装置がカプセルとして形成され、カプセル装置の形状は概して患者への所望の投与を可能にするように選択されうる。

本発明による医薬品製剤の好適な実施形態では、投与部位への経路、特に胃腸管の内側に存在する流体において実質的に不溶性である、好ましくは胃液において不溶性である材料でカプセルが製作され、好ましくは、シェルは、ポリマーおよび／または硬質ゼラチンを包含するグループから選択される材料から成る。

好ましくは、このような本質的に不溶性の、特に膣液あるいは胃液において本質的に不溶性である材料は、メタクリル酸：メタクリル酸メチルコポリマーが１：１（オイドラギットＬ）、メタクリル酸：メタクリル酸メチルコポリマーが１：２（オイドラギットＬ）、メタクリル酸：アクリル酸エチルコポリマーが１：１（オイドラギットＬ１００－５５）、メタクリル酸アンモニオコポリマー（例えばオイドラギットＲＳ）など酸性のポリメタクリル酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸コハク酸塩（ＨＰＭＣＡＳ）－ＬＦ、－ＭＦ、および／またはＨＦ、ＨＰＭＣ酢酸フタル酸塩、酢酸フタル酸セルロースなど酸性のセルロース誘導体、ポリ酢酸ビニルおよび酢酸ビニルなどのビニルアルコールに基づく酸性ポリマー、クロトン酸コポリマー、ホルムアルデヒドまたはグルタルアルデヒドで硬化されたゼイン、ケラチン、グルテン、セラック、ゼラチン、アルギン酸を包含する耐胃液性ポリマーを包含するグループから選択される。特に、メタクリル酸アンモニオコポリマーは、シェルおよび／または起動機構のための材料である。

本発明による医薬品製剤の好適な実施形態では、製剤、特にカプセル装置は、流体を毛管力により製剤へ誘導するのに適応した芯システム、特に毛管システムを包含する。

このような芯システムは、特に毛管力により組織から製剤への、特に芯システムの毛管作用によるシェルの内部空間への、好ましくは既定の、および／または、制御下での流体の流入を可能にするので有利である。

本発明による医薬品製剤の好適な実施形態では、製剤、特にカプセル装置は芯システムを包含する。

集密状態での調剤薬の用意は、特に直腸、口腔、または膣への適用のために比較的小さい製剤を用意することを可能にするので有利であり、特に既定の作用部位での活性成分放出については、シート状調剤薬の拡張によりシート状調剤薬の表面積が増大するので、特に有利である。

本発明による医薬品製剤の好適な実施形態において、カプセル装置は、第１の管要素と少なくとも第２の管要素とを包含し、第２管要素は第１管要素より小さい管直径を有する。好ましくは、少なくとも一つの第１および／または少なくとも一つの第１および少なくとも一つの別の管要素によりカプセル装置が形成される。

本発明による医薬品製剤の好適な実施形態において、カプセル装置は、第１の管要素と少なくとも第２の管要素とを包含し、第２管要素は第１管要素より小さい管直径を有し、第２管要素は、第１管要素に少なくとも部分的に配置あるいは挿入される。

本発明による医薬品製剤の好適な実施形態において、カプセル装置は、第１半円筒体要素と少なくとも一つの第２半円筒体要素とを包含し、第２半円筒体要素は第１半円筒体要素より小さい直径を有する。好ましくは、少なくとも一つの第１および／または少なくとも一つの第１および少なくとも一つの別の半円筒体要素によりカプセル装置が形成される。半円筒体要素は、円筒体をその対称軸線（中心長さ軸線）に沿って二つの等しい半分で切断することにより得られる中空円筒体部品の半分であると理解される。

いずれの事例でも、管要素または半円筒体要素は、管／半円筒体部品を密閉する前面を含みうる。

本発明による医薬品製剤の好適な実施形態では、調剤薬はウェハである。

特に、本発明による製剤のストリップ状調剤薬はいわゆるウェハとして形成されうる。このようなウェハは、水分の吸収後に、特に、例えば腸、直腸、または膣の壁の粘膜の既定の作用部位の不規則な表面輪郭に嵌着できる。付加的に、本発明による製剤のストリップ状調剤薬はゲル化可能であるか膨潤性でありうる。

好適な実施形態において、本発明による製剤のストリップ状調剤薬は、シェルから放出される前にすでに柔軟性かつ伸縮性であり、例えば投与プロセスにより、または胃腸管の内側で、シェルへ流入する流体を吸収できる。

本発明による医薬品製剤の好適な実施形態において、ストリップ状調剤薬の厚さは、０．０１ｍｍから２ｍｍ、好ましくは０．０３ｍｍから１ｍｍ、好ましくは０．０５ｍｍから０．７５ｍｍ、好ましくは０．００５ｍｍから０．５ｍｍ、好ましくは０．０５ｍｍから０．２ｍｍ、好ましくは０．０８ｍから０．１５ｍｍ、または０．１から０．１２ｍｍである。

特に、これは、比較的厚さの小さいストリップ状調剤薬を用意するのに有益である。

本発明による医薬品製剤の好適な実施形態において、ストリップ状調剤薬は、０．５と２５ｃｍ^２の間、好ましくは１から１０ｃｍ^２の間の面積を有する。

本発明による医薬品製剤の好適な実施形態において、活性医薬品成分を包含するストリング状またはストリップ状、特に膜形状、箔形状、またはウェハ形状の調剤薬は、処置される症状に有効であることが分かっており投与部位および活性成分に依存する量で、活性医薬品成分を含有する。例えばブデソニドについては、製剤内の濃度／量は、製剤を含有するモメタゾンと比較して著しく高い。

本発明による医薬品製剤の好適な実施形態において、活性医薬品成分を包含するストリング状またはストリップ状、特に膜形状、箔形状、またはウェハ形状の調剤薬は、単一または多数の層による単層または多層構造を有し、少なくとも一つ（好ましくは第１）の層は活性医薬品成分を含有する。

活性医薬品成分を含有する第１層は、その配置に関して多層調剤薬のいかなる層でもよいことと、特に外層、内層、底層、または上層に限定されないことが理解されるべきである。

本発明による医薬品製剤の好適な実施形態において、活性医薬品成分を包含するストリング状またはストリップ状、特に膜形状、箔形状、またはウェハ形状の調剤薬は、多数の層による多層構造を包含し、少なくとも第１層は第１活性医薬品成分を含有し、少なくとも別の層は少なくとも別の活性医薬品成分を含有する。

第１層に含有される活性医薬品成分が別の層に含有される活性医薬品成分と等しいか異なることも、本発明の範囲内である。特に、本発明による製剤のストリップ状調剤薬はいわゆる複合ウェハとして具体化され、少なくとも二つの活性医薬品成分による活性医薬品成分の組み合わせを一以上の層に個別にまたは共通して含有しうる。

本発明による医薬品製剤の好適な実施形態において、活性医薬品成分を包含するストリング状またはストリップ状、特に膜形状、箔形状、またはウェハ形状は、活性物質を含有する少なくとも第１の層、および／または、活性物質を含有する別の層を包含し、活性物質を含有する第１層、および／または、活性物質を含有する別の層は、ポリマー、好ましくは膜形成ポリマーを包含する。

ポリマー、好ましくは膜形成ポリマーを含有するこのような層は、活性成分リザーバとして機能するので有利であり、このような層は流体の作用を受けて活性医薬品成分を放出できる。

本発明による医薬品製剤の好適な実施形態において、活性医薬品成分を包含するストリング状またはストリップ状、特に膜形状、箔形状、またはウェハ形状の調剤薬は、活性成分を含有する少なくとも一つの第１層と、活性成分を含有する別の層とを包含する。

本発明による医薬品製剤の好適な実施形態において、活性医薬品成分を包含するストリング状、ストリップ状、特に膜形状、箔形状、またはウェハ形状の調剤薬は、活性成分を含有する少なくとも第１層、および／または、活性成分を含有する別の層を包含し、活性成分を含有する少なくとも一つの第１層および／または活性成分を含有する別の層は、付着性の層である。

本発明による医薬品製剤の好適な実施形態において、活性成分を含有する少なくとも一つの第１層および／または活性成分を含有する別の層は、ポリマー、好ましくは膜形成ポリマーを包含し、ポリマーは、水分散性および／または分解性および／または水解性の膜形成ポリマーである。

活性物質を含有する第１層のため、および／または、活性物質を含有する別の層のためのポリマーは、特に、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドポリマー、ポリウレタン、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩、ポリメタクリル酸塩、ポリ（メチルビニルエーテル－マレイン酸無水物）、デンプン、デンプン誘導体、天然ガム、アルギン酸塩、ペクチンおよびゼラチン、プルラン、ゲル形成タンパク質、キトサン、寒天、アガロース、カラギーナン、キサンタン、トラガカント、デキストラン、そしてエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、プロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、酢酸セルロース、ポビドン、コポビドンなどのセルロースエーテルを包含するグループから選択されうる。

付着、放出、崩壊特性など所望の特性を持つ本発明による製剤のためのシート状調剤薬を製造するために、ポリマーが単独で、または互いとの組み合わせで使用されうる。特に、本発明によるストリング状またはストリップ状調剤薬は単一のポリマー層から成る。また、本発明による製剤のためのシート状調剤薬は、層のうち少なくとも一つが活性医薬品成分を含有する時に二つまたは多数の層を備える構造を有しうる。多数の層が単数または複数の活性医薬品成分を含有する場合には、活性成分の含有量と活性成分の組み合わせばかりでなく、そのポリマー組成、ゆえに付着および／または分解特性において、互いに異なりうる。

本発明による医薬品製剤の好適な実施形態において、活性医薬品成分を包含するストリング状またはストリップ状、特に膜形状、箔形状、またはウェハ形状の調剤薬は、活性医薬品成分を含有しない少なくとも一つの活性成分不在層を包含する。

本発明による医薬品製剤の好適な実施形態において、活性医薬品成分を包含するストリング状またはストリップ状、特に膜形状、箔形状、またはウェハ形状の調剤薬は、活性医薬品成分を含有しない少なくとも一つの別の活性成分不在層を包含する。

本発明による医薬品製剤の好適な実施形態において、第１活性成分不在層および／または少なくとも一つの別の活性成分不在層は、エチルセルロース、および／または、疎水性可塑剤、とりわけクエン酸トリエチルなど他の非水溶性物質とエチルセルロースとの組み合わせ、および／または染料および／または香料および／または香味料のグループから選択される非水溶性物質を好ましくは包含する非水溶性層である。

特に、エチルセルロースの使用は、良好な加工性、生体適合性、そして非水溶性を包含するその特性ゆえに、有益でありうる。

本発明による医薬品製剤の好適な実施形態において、第１活性成分不在層および／または少なくとも一つの別の活性成分不在層は、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースを包含する付着性の層である。

付着性の層は、所望の厚さが変化しうる。付加的または代替的に、付着性の層は、セルロース誘導体、デンプンおよびデンプン誘導体、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアクリル酸およびポリアクリル酸塩誘導体、ポリビニルピロリドン、ポビドン、コポビドン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、キサンタンガム、カラギーナン、ペクチン、デキストラン、レクチン、キトサン、プルラン、そしてこれらの混合物を包含するグループから選択される粘膜付着性ポリマーでありうる。

付着性の層は所望の厚さが変化しうる。付加的または代替的に、付着性の層は、水、エタノール、メタノール、アセトン、有機溶剤、そしてこれらの混合物を包含するグループから選択される溶剤を包含しうる。

さらに、付着性の層は付加的に、着色剤、香料、香味剤、防腐剤、抗酸化剤、浸透促進剤、溶解剤、崩壊促進剤、細孔形成剤、潤滑剤、そしてこれらの混合物などの添加剤を含有しうる。

本発明による医薬品製剤の好適な実施形態において、ストリング状またはストリップ状の調剤薬は、好ましくは二つまたは三つの層を含む多層構造を有し、活性物質を含有する少なくとも一つの層と少なくとも一つの活性成分不在層とを包含する。

本発明による医薬品製剤の好適な実施形態において、ストリング状またはストリップ状の調剤薬は、好ましくは三つの層を含む多層構造を包含し、活性成分を含有する第１層および／または活性成分を含有する別の層は、第１活性成分不在層および／または別の活性成分不在層の間に配置され、好ましくは、第１活性成分不在層は、好ましくはエチルセルロースを包含する非水溶性の層であり、少なくとも一つの別の活性成分不在層は、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースを包含する付着性の層である。

本発明による薬物、特にストリング状またはストリップ状の調剤薬は、一以上の添加剤を付加的に含有しうる。特に、以下の物質が添加剤として適格である。潤滑剤、滑剤、結合剤、追加の活性成分、崩壊剤、抗酸化剤、キレート剤、コーティング剤、流動剤、防腐剤、充填剤、界面活性剤、可塑剤、顔料。さらに、添加剤は以下のグループから選択されうる。細孔形成剤、浸透促進剤、溶解剤、ポリエトキシレート・ソルビタン脂肪酸エステル、エトキシ化脂肪アルコール、そしてレクチンを包含する乳化剤、ポリエチレングリコール、グリセロール、そして他の多価アルコール、ドデカノール、ウンデカノールまたはオクタノール、ソルビトール、マンニトールおよび他の糖アルコール、デクスパンテノール、トリグリセリドのような高級アルコールを包含する可塑剤、高分散二酸化ケイ素、二酸化チタン、酸化亜鉛、チョーク、デンプンを包含する充填剤、着色剤、甘味および香味剤、湿潤剤、防腐剤、ＰＨ調節剤および抗酸化剤、分解促進剤、粘膜へのエストラジオールの吸収を向上させる浸透促進剤、例えば脂肪酸および脂肪酸エステル、プロパンジオール、トコフェロール、またはメントールなどの精油のような多価アルコール。

これらの添加剤の画分は、シート状調剤薬の総重量に対して６０重量％まででありうる。好ましくは添加剤の画分は５と４０重量％の間である。これらの添加剤のうち一以上を追加することにより、当業者は、例えば所望の柔軟性、付着性、膨潤性、または分解性とともに拡散特性が調節されうるように、活性成分を含有する膜形状薬物の化学的および物理的特性に明確な影響を与えることができる。

医薬品製剤の好適な実施形態によれば、特に本発明によるストリング状またはストリップ状の調剤薬は、時間遅延性の活性成分放出を可能にすることが想定されている。活性医薬品成分は好ましくは、４時間の期間にわたって、好ましくは６時間の期間にわたって、そして最も好ましくは８時間の期間にわたって放出される。二層または多層の調剤薬の事例において遅延性活性成分放出を達成するために、活性成分を含有する層の少なくとも一つ、特にポリマー層は遅延性の活性成分放出を行う。遅延性の活性成分放出のため、膜形状の薬剤は好ましくは、数時間後に初めて完全に崩壊または溶解する遅溶解性または遅崩壊膜としての組成を持つ。これらは好ましくは、４時間後に初めて、好ましくは６時間後に初めて、そして最も好ましくは８時間後に初めて、または２４時間以上の後にやっと、完全に崩壊するか完全に溶解する。

好適な代替実施形態によれば、本発明による医薬品製剤、特にストリング状またはストリップ状の調剤薬は、１時間以内、好ましくは３０分以内、最も好ましくは５分以内に活性医薬品成分を放出する急速放出製剤である。活性成分の急速放出について、膜形状の調剤薬は好ましくは高速溶解または急速崩壊膜としての組成を持つ。シート状調剤薬は、本質的に完全に崩壊する、ゼラチン状に移行する、または好ましくは放出から数分以内に溶解するのに適応している。好ましくは、シート状調剤薬は完全に崩壊し、ゲル状に移行するか、１時間以内、好ましくは３０分以内、より好ましくは１５分以内、とりわけ最も好ましくは５分以内に完全に溶解する。

好適な実施形態によれば、本発明による膜形状の薬剤は付着性、特に粘膜付着性である。付着性、特に粘膜付着性の表面のみを包含する実施形態が、特に好適である。それゆえ、適用時間内の既定の作用部位、特に粘膜への薬剤の塗着が達成され、単数または複数の活性医薬品成分は、既定の作用部位で、特に粘膜から直接的に吸収されうる。

さらに、ストリング状またはストリップ状の調剤薬は、付着性、特に粘膜付着性の表面と対向する側に層を包含し、この層は、既定の作用部位での適用において指向性の活性成分放出が達成されうるように、活性医薬品成分について不浸透性である。

医薬品製剤、特にストリング状またはストリップ状の調剤薬は、基本的に周知の方法により、例えば、例えばドクターブレード、スプレープロセッサ、または押出成形プロセッサを必要とする方法によってポリマー、活性医薬品成分、そして任意の添加剤および溶剤を包含する液体組成を持つ不活性支持体のコーティングにより、当業者により用意されうる。このようにして得られた薄膜層が乾燥される。調剤薬のような多層シートについては、一以上のコーティングが既存の膜層に同じやり方で塗布されうるか、別々に製造されてからその後で積層されうる。

医薬品製剤、特にカプセル装置および／またはストリング状またはストリップ状の調剤薬は、さらに、少なくとも一つの風味マスキング添加剤を包含しうる。これは、苦い、または他の意味で不快な風味の活性医薬品成分のマスキングを可能にするが、活性医薬品成分の作用の発現を加速するのにも有益でありうる。風味マスキング添加剤は当業者には周知である。このような風味マスキング添加剤は、特に、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、エリトリトール、トレイトール、イソマルトとともに、炭酸水素ナトリウムから選択される糖アルコールを包含しうる。

本発明による医薬品製剤のストリング状またはストリップ状の調剤薬に含有される活性医薬品成分は、特に、タンパク質およびペプチド、特にインシュリン、ブセレリン、oesmopressin、カルシトニン、エストロゲンとともに、抗体リツキシマブのような生物工学的製造による薬物を包含するグループから選択されうる。ここで、タンパク質とペプチド、特にインシュリン、ブセレリン、oesmopressin、カルシトニン、エストロゲンは、ある状況下で、低い―特に低い口腔―生体利用性を示すことがあり、ゆえに本発明による製剤による適用について良好な候補であることが理解されるべきである。

以下のグループ内の物質は活性医薬品成分として特に適している。骨格および筋肉に作用する薬物、神経系に作用する薬物、ホルモン系に作用するホルモンおよび薬物、婦人科系に作用する薬物、心血管系に作用する薬物、呼吸系に作用する薬物、胃腸管に作用する薬物、利尿剤、感覚器官に作用する薬物、ダーマティック、ビタミンおよび微量栄養素、ペプチド系の薬物およびタンパク質、鎮痛剤、抗感染薬、parasizides。

特に、ストリング状またはストリップ状の調剤薬は少なくとも第１の領域と少なくとも第２の領域とを包含し、少なくとも一つの第１領域は活性医薬品成分を包含する。好ましくは、少なくとも一つの第２領域は、シート状調剤薬の少なくとも一つの第１領域の活性医薬品成分とは異なる別の活性医薬品成分を包含する。また好ましくは、少なくとも一つの第２領域はシート状調剤薬の少なくとも一つの第１領域の活性医薬品成分を包含しない。代替的に、そして好ましくは、少なくとも一つの第２領域は、第１領域の活性医薬品成分の面積、体積、または質量濃度とは異なる面積、体積、または質量濃度を持つシート状調剤薬の少なくとも一つの第１領域の活性医薬品成分を包含する。

この文脈において、活性医薬品成分が活性医薬品成分および／または添加剤の混合物も指すことが理解されるべきである。ゆえに、シート状調剤薬の少なくとも一つの第２領域は、少なくとも一つの第１領域の混合物とは異なる混合物を包含しうる。特に、少なくとも一つの第１領域と少なくとも一つの第２領域との混合物は活性医薬品成分および／または添加剤の組成とともに、それぞれの活性医薬品成分および／または添加剤の量においても異なりうる。

特に、身体の異なる領域への、特に異なる粘膜への、または胃腸、頬、口腔、食道、胃、腸、直腸、または膣の粘膜などの粘膜の異なる領域への、単一の医薬品製剤による異なる活性医薬品成分の放出を可能にするので、これは有利である。好ましくは、一つの活性医薬品成分または活性医薬品成分の一つの混合物が、膣粘膜の第２領域より頸部に近い膣粘膜の第１領域に適用され、別の活性医薬品成分または別の混合物がこの第２領域に適用されうる。また、膣粘膜の第１または第２領域に活性医薬品成分が放出されなくてもよい。代替的に、そして好ましくは、シート状調剤薬の第１領域が食道粘膜との接触状態にあってシート状調剤薬の第２領域が頬粘膜との接触状態にあってもよい。このようにして、食道粘膜が活性医薬品成分で処置される一方で、頬粘膜は別の活性医薬品成分で処置されるか処置が行われず、または添加剤が頬粘膜に放出される。特に、とりわけ唾液の産出を増加または減少させるため、および／または医薬品製剤の適用をより快適にするため、および／または、咽頭反射を抑制するために、香味剤および／または局所麻酔薬が放出されてもよい。

ストリング状またはストリップ状の調剤薬が少なくとも第１の領域と少なくとも第２の領域とを包含する、本発明による医薬品製剤の好適な実施形態において、第２領域は、第１領域の活性医薬品成分に拮抗する別の活性医薬品成分を包含しうる。これは、第１領域の活性医薬品成分の全身的作用を抑制するのに有益でありうる。特に、粘膜を通過する流体は、最初に第１領域を通過してから第２領域を通過し、それゆえ最初に第１領域の活性医薬品成分を摂取し、その後で第２領域の別の活性医薬品成分により拮抗、好ましくは中和される。特に、他の医薬品成分に拮抗するこのような活性医薬品成分は、以下のリストから選択されうる。エステラーゼなど活性医薬品成分を分解する酵素、カルシウム、鉄、またはマグネシウムなど、他の活性医薬品成分と錯体を形成するイオン、交感神経刺激性薬物および交感神経遮断性薬物、副交感神経刺激性薬物および副交感神経遮断性薬物、薬物を結合する抗体、他の活性医薬品成分の作用に抵抗することなく他の活性医薬品成分の副作用を処置する薬物。付加的または代替的に、シート状調剤薬は、類似のやり方で、活性医薬品成分を含む第１層と、第１層の活性医薬品成分に拮抗する別の活性医薬品成分を含む第２層とを包含しうる。この事例で、上述の利点が達成され、第１層の活性医薬品成分の作用は粘膜の方向に、またはこれから離間するように誘導される。

本発明による医薬品製剤の好適な実施形態は、咽喉、食道、噴門、および／または胃などの上部胃腸管への、そして特にそれぞれの粘膜への、および／または、頬および／または食道の粘膜への適用に適応している。

本発明による医薬品製剤の好適な実施形態は、鼻咽頭粘膜への適用にも適応している。

本発明による医薬品製剤の好適な実施形態では、特に頬および／または食道粘膜への適用のための薬剤、薬剤または薬剤の一部の形状、特にシェルは、嚥下可能なものである。

特に、カプセル装置の形状を持つシェルが嚥下されうる。好ましくは、長さ軸線Ａに垂直な平面で測定されるカプセル装置の周囲は、６ｃｍより短く、好ましくは３ｃｍより短く、好ましくは２ｃｍより短く、また０．２ｃｍより長く、好ましくは０．５ｃｍより長く、好ましくは１ｃｍより長い。好ましくは、カプセル装置の長手軸線Ａに沿って測定されるカプセル装置の長さは、５ｃｍより短く、好ましくは３ｃｍより短く、好ましくは２ｃｍより短く、また０．５ｃｍより長く、好ましくは１ｃｍより長く、好ましくは１．５ｃｍより長い。特に、カプセル装置は、１６．１ｍｍと２３．５ｍｍの間の長手軸線Ａでの長さと１７．９ｍｍと２７．６ｍｍの間の周囲とを有する００，０，１，３などの標準カプセル形態による形状を有しうる。類似のやり方で、嚥下される医薬品製剤または医薬品製剤の一部が成形されうる。さらに、シェル、製剤、または製剤の一部のスムーズおよび／または滑らかな表面は、嚥下を促進するのに有益でありうる。

これは、本発明による医薬品製剤の経口投与を可能にするので有利である。特に、適当な形状を持つ製剤または製剤の一部のみ、好ましくはシェルが嚥下される。この文脈において、製剤の一部は嚥下に適応しているのに対して製剤の他の部分は嚥下に適応していないことが理解されるべきである。

本発明による医薬品製剤、特に、頬および／または食道粘膜、鼻咽頭粘膜、胃腸粘膜、直腸粘膜、または膣粘膜への適用のための薬剤の好適な実施形態において、シート状調剤薬は、染料または染色剤、イブプロフェンまたはフルルビプロフェンなどの鎮痛剤、好ましくはＮＳＡＩＤなど診断用物質、ベンゾカイン、ブタンベン、ジブカイン、リドカイン、オキシブプロカイン、またはノボカインなどの局所麻酔薬、ペニシリン、アモキシシリン、またはバンコマイシンなどの抗体、２，４－ジクロロベンジルアルコール、アミルメタクレゾール、またはセチルピリジニウム塩化物などの消毒剤、コルチコステロイド、グルココルチコイド、フルチカゾン、ブデソニド、クロコルトロン、ペルデソニド、ヒドロコルチゾン、酪酸クロベタゾン、フルメタゾン、フルプレドニデン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン－１７－酪酸塩、トリアムシノロンアセトニド、アムシノイド、ベタメタゾン－１７，２１－ジプロピオン酸塩、ベタメタゾン－１７－吉草酸塩、デソキシメタゾン、ジフルコルトロン－２１－吉草酸、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルチカゾン－１７－プロピオン酸塩、アセポン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、プレドニカルバート、またはクロベタゾール－１７－プロピオン酸塩などのステロイド、メベンダゾール、アルベンダゾール、チアベンダゾール、ジエチルカルバマジン、ジアミノジフェニルスルホン、ベンズニダゾール、イベルメクチン、ピランテル、プラジカンテルなど、寄生虫駆除剤とも呼ばれるparasizides、ナイスタチン、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、クロトリマゾール、ケトコナゾール、ウンデシレン酸などの殺菌剤、ヘキサメチル塩化パラローザニリン、アンフォテリシンＢ、ボツリヌストキシン、スクラルファート、一酸化窒素、または硝酸イソソルビドまたはニトログリセリン、フラノクマリン、安息香酸、クエン酸、乳酸、ｐＨ緩衝剤、制酸剤、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、または炭酸アルミニウムなどの一酸化窒素形成剤から選択される少なくとも一つの活性医薬品成分（薬物名はその医薬的許容塩も含む）を包含する。付加的または代替的に、シート状調剤薬は特に、モンテルカスト、インターロイキン受容体、インターロイキン抗体などの炎症調整剤を包含しうる。付加的または代替的に、シート状調整剤は特に、喘息治療に特に有益であるジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニドを包含しうる。付加的または代替的に、シート状調整剤は特に、炎症性腸疾患の処置に特に有益であるメサラジン、スルファサラジン、またはオルサラジンを包含しうる。

一実施形態において、活性成分はコルチコステロイドから選択される。例として、ブデソニド、モメタゾン、フルチカゾンおよびシクレソニド、そしてこれらの医薬的許容塩が言及されるべきである。処置される症状については、例として、ＧＥＲＤ、ＮＥＲＤとともに好酸球性食道炎など、胃腸粘膜、好ましくは食道に関連するものにも言及されるべきである。

特に、特定の活性医薬品成分を包含するストリング状またはストリップ状の調剤薬は、それぞれの疾患または感染症を好ましくは局所的に治療することを可能にするので有利である。ゆえに、特定の活性医薬品成分はそれぞれの適用部位、特に粘膜に適用され、局所的な濃度および／または治療効果が高められる、および／または副作用、特に有害反応が、全身的な適用と比較して低減されうる。この文脈において、好ましくは粘膜を通した身体への活性医薬品成分の摂取により、局所的作用の他にも全身的作用が可能であることが理解されるべきである。また、好適な実施形態において、シート状調剤薬は多様な活性医薬品成分を包含し、少なくとも一つの活性医薬品成分は、少なくとも本質的には粘膜および／または粘膜内に局所化されるように選択される一方で、少なくとも別の活性医薬品成分は、粘膜を通して身体に入ることで特に全身的作用を引き起こすように選択される。

本発明による医薬品製剤の好適な実施形態は、経口投与に適応している。それゆえ、製剤または製剤の一部、特にカプセル装置は嚥下可能な形状である。好ましくは、この製剤は上に記載したように形成される。さらに、この好適な実施形態は、特に低い生体利用性、個人内または個人間で高可変性である血漿中濃度、消化分泌液および酵素による薬物の変性または不活性化、腸液による希釈作用、低い吸収性、高い初回通過効果、および／または、吸収域での非常に短い滞在長さのため、従来は経口投与には不適当である単数または複数の活性医薬品成分として薬物を包含しうる。これらのうち、薬物は、例えば、インシュリン、ブセレリン、カルシトニン、またはoesmopressinとも呼ばれるデスモプレシンなどのタンパク質およびペプチド、エストロゲンなどのホルモンとともに、抗体、特にリツキシマブなど生物工学的に製造される薬物である。

本発明による医薬品製剤、特に、頬、腸、直腸、または膣の粘膜への適用のための製剤の好適な実施形態において、ストリング状またはストリップ状の調剤薬は、放出機構による放出の後に、比較的大きな表面積を備える。特に、シート状調剤薬は、放出機構による放出の後に、好ましくは既定の放出部位または作用部位で、好ましくは粘膜の比較的大きな表面積と接触するのに適応している。結果的に、また好ましくは、シート状調剤薬は、粘膜の比較的大きな表面積、特にシート状調剤薬の体積と、および／または、活性医薬品成分の量と比較して比較的大きい表面積を被覆できる。幾つかの特定の利点についてはすでに上で説明した。特に、シート状調剤薬に含有される活性医薬品成分の吸収強化が実現されうる。またこの実施形態の好適な変形で、特に多層を含むシート状調剤薬では、活性医薬品成分の放出は粘膜へ誘導されうる。ゆえに、活性医薬品成分の局所濃度および／または生体利用性および／または吸収速度および／または局所作用が高められる。さらに、粘膜の近くに存在する流体における活性医薬品成分の濃度は指向性放出により低下し、それゆえ副作用が低減されうる、および／または生体利用性および／または局所作用が向上する。

本書で使用される際に「比較的大きい」の語は、一つの物が別の物より大きい、および／または、一つの物がこのような物またはこの物の従来実施形態での対応量より大きいことを指し、好ましくは、範囲、空間範囲、長さ、面積、体積、表面積、断面積、封入断面積、接触面積、被覆面積、直径、周囲、経路長、サイズ、量、分量、範囲、容量、および／または平均サイズまたは範囲が、少なくとも１２５％、好ましくは少なくとも２００％、好ましくは少なくとも５００％、好ましくは少なくとも１０００％、好ましくは少なくとも５０００％の倍数だけ大きい。特に、本発明によるシート状調剤薬の相対的に大きい表面積は、従来の製剤または調剤薬の表面積より大きい。特に、本発明によるシート状調剤薬の表面積は、シート状調剤薬の体積と比較すると相対的に大きい。特に、面積、好ましくは表面積は、対応する体積と比較されうる。好ましくは、少なくとも１２５％、好ましくは少なくとも２００％、好ましくは少なくとも５００％、好ましくは少なくとも１０００％、好ましくは少なくとも５０００％の倍数だけ面積の平方根が体積の立方根より大きい場合に、面積は体積よりも相対的に大きい。付加的または代替的に、シート状調剤薬の比較的大きな表面積とは、同じ量の活性医薬品成分を含む従来の製剤または調剤薬の表面積より、好ましくは上に挙げた倍数だけ大きいシート状調剤薬の表面積を指す。シート状調剤薬の表面積は少なくとも本質的には連続した表面積であるのに対して、特に粉末は、しかしながら本質的に閉じた表面ではなくむしろ表面積の小さい個々の粉末粒子が膨大な数あることによる大きい表面積も包含しうることが理解されるべきである。特にこれは、必要な変更を加えて、流体中で溶解する薬物または活性医薬品成分にも当てはまる。とりわけ、相対的に大きい表面積、特に粘膜との接触は、接触エリアおよび／または特にシート状調剤薬に被覆される面積が従来の製剤またはその調剤薬と接触するおよび／またはこれに被覆される面積より大きいことを意味する。とりわけ、従来の製剤が流体中で溶解する場合には、この流体はそれぞれの粘膜との大きい接触面積を有するが、上に記載したようにその表面積は本質的に連続する表面積である、および／または、この流体中での薬物または活性医薬品成分の濃度は、シート状調剤薬および／またはシート状調剤薬により被覆される粘膜および／またはシート状調剤薬とそれぞれの粘膜の被覆エリアとの間の流体充填間隙での濃度より低い。

具体的には、食道は、その粘膜に局所的に適用される活性医薬品成分で処置されうる。そして特に、活性医薬品成分は食道の粘膜の広い領域に適用されうる。また、活性医薬品成分は、食道の粘膜に局所的に作用しうる。それゆえ、活性医薬品成分の全身的作用による副作用が低減されうる、および／または、食道の粘膜への局所的作用が、特に活性医薬品成分の局所的な高濃度ゆえに強化されうる。また、シート状調剤薬が局所的に、および／または、長時間にわたって活性医薬品成分を放出する時に、治療反応が改善され、特に活性医薬品成分の局所的作用が高められる。さらに、特に空間的に広い作用領域ゆえに、全身的投与の必要性が低減される。より具体的には、食道炎、特に好酸球性食道炎がこのような医薬品製剤により処置されうる。ここで、薬物、特に活性医薬品成分は食道の粘膜を標的とする、および／または、好ましくは、コルチコステロイド、グルココルチコイド、フルチカゾン、ブデソニド、クロコルトロン、perdesonide、ヒドロコルチゾン、酪酸クロベタゾン、フルメタゾン、フルプレドニデン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン－１７－酪酸塩、トリアムシノロンアセトニド、アムシノイド、ベタメタゾン－１７，２１－ジプロピオン酸塩、ベタメタゾン－１７－吉草酸塩、デソキシメタゾン、ジフルコルトロン－２１－吉草酸塩、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルチカゾン－１７－プロピオン酸塩、アセポン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、プレドニカルバートまたはクロベタゾール－１７－プロピオン酸塩などのステロイド、一酸化窒素、または硝酸イソソルビドまたはニトログリセリンなどの一酸化窒素形成剤、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、シクレソニド、ｐＨ緩衝剤、制酸剤、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸アルミニウムから選択されうる。付加的または代替的に、シート状調剤薬は特に、モンテルカスト、インターロイキン受容体、またはインターロイキン抗体などの炎症調整剤を包含しうる。

本発明による医薬品製剤、特に、頬および／または食道の粘膜への、および／または鼻咽頭粘膜への適用のための薬剤の好適な実施形態において、放出機構はストリング部材を包含し、ストリング部材は集密形態から拡張形態へ拡張可能である。特に放出機構の起動時に、ストリング部材は拡張するか、引張移動および／または力により拡張されうる。好ましくは、ストリング部材はストリング状またはストリップ状の調剤薬を包含するか、ストリング状またはストリップ状の調剤薬の端部分に接続される。ストリング部材は、ストリング状またはストリップ状調剤薬を集密形態または拡張形態で包含しうる。代替的に、また好ましくは、ストリング状またはストリップ状の調剤薬は、ストリング部材を形成するのに適応している。ゆえに、ストリング部材は活性医薬品成分を含有する。ストリング部材がストリング状またはストリップ状の調剤薬を部分的にのみ包含すること、あるいはストリング状またはストリップ状の調剤薬がストリング部材を部分的にのみ形成することが理解されるべきである。さらに、ストリング部材の一部のみが集密形態から拡張形態に変換される一方で、ストリング部材の少なくとも一つの他の部分は集密形態または拡張形態のままである。

本書で使用される「集密形態」の語は好ましくは、折畳み形態、螺旋形態、ロール形態、渦巻き形態、または圧密形態を指す。特に、ストリング状またはストリップ状の調剤薬は、空間範囲が小さい、および／または、集密形態ではない形態、特に拡張形態よりも集密形態において表面露出量が小さい。好ましくは、集密形態でのストリング状またはストリップ状の調剤薬は、折り畳まれる、圧密状にされる、螺旋状にされる、ロール状にされる、渦巻き状にされる、圧縮される、まとめられる、または別の手法で小型フォーマットにされる。特に、ストリング状またはストリップ状の調剤薬は、集密形態である時に既定のサイズまたは空間範囲を有しうる。

本書で使用される際の「拡張形態」の語は好ましくは、展開形態、拡開形態、開放形態、伸長形態、伸張形態、または長円形態を指す。特に、ストリング状またはストリップ状の調剤薬は大きな空間範囲を有する、および／または、拡張形態ではない形態、特に集密形態よりも拡張形態において露出表面の量が大きい。好ましくは、拡張形態でのストリング状またはストリップ状調剤薬は、展開、拡開、開放、巻出し、螺旋巻出し、開放、伸長、伸張、拡張が行われるか、別の手法で大型フォーマットにされる。特に、ストリング状またはストリップ状の調剤薬は、拡張形態である時に、既定のサイズまたは空間範囲を有しうる。代替的に、ストリング状またはストリップ状調剤薬のサイズまたは空間範囲は、現在の症状と作用部位または適用部位とに左右され、ゆえに予め決定されない。

ストリング部材は、特に食道または鼻腔などかなり小さい内腔または空洞を包囲する粘膜への活性医薬品成分の放出を可能にするので有利である。さらに、ストリング部材の集密形態は、特に経口投与のための相対的に小さい医薬品薬剤を提供することを可能にして薬剤の嚥下を促進するので有利である。付加的に、ストリング部材は、拡張形態への拡張、特に展開、螺旋巻出し、巻出し、伸張、または伸長が行われ、ゆえに粘膜、特に頬および／または食道の粘膜および／または鼻咽頭の粘膜への長尺領域への活性医薬品成分の放出を可能にする。特に、ストリング部材が集密形態から拡張形態へ拡張する、特に伸長または伸張する時には、環境、特に粘膜に露出されるストリング部材またはシート状調剤薬の露出表面積および／または長さが増加するので有益である。この有利な手法により、活性医薬品成分は集密形態で保護される、および／または、拡張形態でのかなり大きいおよび／または長い接触面積により活性医薬品成分の放出が強化される。この実施形態の好適な変形の利点は、シート状調剤薬を支持および／または輸送するためのストリング部材の使用であり、ゆえにシート状調剤薬について多様な物質および組成を選択することをとりわけ可能にする。代替的かつ好適な変形の別の利点は、シート状調剤薬がストリング部材を形成し、ゆえに製剤の成分数の減少と、好ましくは放出機構および／またはシート状調剤薬の製造の単純化とをとりわけ可能にするという事実から結果的に生じる。

本発明による医薬品製剤の好適な実施形態において、特に拡張形態でのストリング状調剤薬は、ストリング形状、コード形状、または管形状である。好ましくは、または代替的に、ストリング状またはストリップ状の調剤薬は屈曲可能である。

本発明による医薬品製剤についての、さらに改良型または代替的で好適な実施形態において、ストリップ状の調剤薬は、特に拡張形態で、ストリング、コード、ストリップ、または管を形成するのに適応している。好ましくは、ストリング状またはストリップ状の調剤薬は、好ましくはストリング状、コード状、ストリップ状、または管状の形状を有しうる、折畳み、圧密、螺旋巻き、巻き、または渦巻きシート状の調剤薬を含む集密形態から拡張形態まで変形できるように、屈曲可能である。

特にこれは、直径が特に小さくかなり小さい内腔を包囲する粘膜への製剤の適用とストリング状またはストリップ状の調剤薬の放出、および／または、大きな領域が被覆されるかその内腔または一部がストリング状またはストリップ状の調剤薬により塞がれた時に副作用を示す粘膜と粘膜を含む器官との処置を可能にするので、有利である。具体的には、このような副作用は、咽頭反射、くしゃみ刺激、または液体、水、腸液、または空気などの流体の閉塞でありうる。別の利点は、単純な製造が可能なことである。付加的に、そして好ましくは、拡張形態の空間範囲、特に長手および／または伸長軸線上における拡張形態でのストリング状またはストリップ状の調剤薬の長さは、集密形態の空間範囲、特に集密形態でのシート状調剤薬の最大直径より実質的に大きい。本書で使用される際に「実質的に大きい」の語は、特にアスペクト比、面積比、または体積比に関して、３：１、好ましくは６：１、好ましくは１０：１、好ましくは２０：１、好ましくは３０：１より大きいかこれらと等しい比を指す。最大空間範囲、ゆえに比を、好ましくは２００：１、好ましくは１００：１、好ましくは６０：１、好ましくは４０：１に制限しても有益であることが理解されるべきである。このようなやり方で、特にストリング状またはストリップ状の調剤薬が一定のままである事例では、拡張形態でのストリング状またはストリップ状の調剤薬の長手軸線に対して少なくとも本質的に直交する断面における最小直径が保証される。他方で、少なくとも拡張形態において、比較的大きい直径、好ましくはそれぞれの粘膜により包囲されるそれぞれの内腔の直径に対応する直径を持つ管として形成される調剤薬の事例では、小径の調剤薬、例えばストリング形状の調剤薬と比較して大きな量まで粘膜が被覆される。

本発明による医薬品製剤の好適な実施形態において、ストリング状またはストリップ状の調剤薬は、少なくとも拡張形態において、５ｃｍより長く、好ましくは１０ｃｍより長く、好ましくは３０ｃｍより長く、好ましくは４０ｃｍより長く、また好ましくは９５ｃｍより短く、好ましくは７０ｃｍより短く、好ましくは５０ｃｍより短い。この文脈において、製剤、特に嚥下中に保持されるのに適応した少なくとも一つの端部を包含するストリング状またはストリップ状の調剤薬は、好ましくは少なくとも５ｃｍだけ、好ましくは少なくとも１０ｃｍだけ、好ましくは少なくとも２０ｃｍだけ上記の数字と比較して対応する長さであるシート状調剤薬の長さを必要とすることが理解されるべきである。ゆえに、このようなシート状調剤薬は好ましくは少なくとも本質的に６０ｃｍの長さを有しうる。

この文脈および／または本発明において、「長さ」の語または「長い」または「短い」など長さに関係する語は、好ましくは、それぞれの物体、特にストリング状またはストリップ状の調剤薬の長手および／または拡張および／または伸長軸線に沿って測定された長さを指す。具体的には、拡張形態、好ましくは伸長形態でのストリング状またはストリップ状の調剤薬の長さは、巻き尺で測定されうる。より具体的には、ストリング状またはストリップ状の調剤薬は、第１端部と第２端部とを包含し、巻き尺は、ストリング状またはストリップ状の調剤薬の長さを測定するため、第１端部から第２端部までストリング状またはストリップ状調剤薬に沿って案内されうる。特に、それぞれの物体、例えばストリング状またはストリップ状調剤薬が少なくとも本質的に直線を辿る時に、それぞれの物体の長さはこの線に沿った長さである。具体的には、この長さが最長の空間長さである場合に、この直線の方向は長手軸線に対応する。

本発明による医薬品製剤の好適な実施形態において、ストリング状またはストリップ状の調剤薬は、０．５と２５ｃｍ^２の間、好ましくは２から２５ｃｍ^２の間、好ましくは５から２５ｃｍ^２の間、好ましくは５から１５ｃｍ^２の間、好ましくは０．５ｃｍ^２より大きく、好ましくは４０ｃｍ^２より小さい面積および／または表面積を有する。好ましくは、シート状調剤薬の長さとシート状調剤薬の幅との比は、４０：１と４００：１の間、または好ましくは６０：１と３００：１の間、または好ましくは８０：１と２００：１の間である。この幅は、例えばシート状調剤薬の長さに対して垂直に測定されたシート状調剤薬の平均幅でありうる。この比は、シート状調剤薬の長さとシート状調剤薬の周囲、特に平均との比であり、周囲は例えば、ストリップ形状のシート状調剤薬の事例ではシート状調剤薬の幅の２倍である。

特に、これは粘膜への適用には有益である。具体的には、食道の粘膜は、活性医薬品成分を包含するこのようなストリップ状の調剤薬により被覆される、および／または、局所的に処置されうる。製剤の特定実施形態に応じて、ストリング状またはストリップ状の調剤薬が、少なくとも部分的に、そして実質的にかなりの範囲で、食道の粘膜を被覆しうる、および／または、少なくとも部分的に、そして実質的にかなり大きい長さで、食道の長手軸線上に延在しうることが理解されるべきである。それゆえ、好適な変形では、活性医薬品成分は食道粘膜の広範な領域に放出され、ゆえにこの広範な領域が処置されうる。また、即座に溶解することはないが好ましくは時間制御式に溶解する、および／または、粘膜に付着するシート状の調剤薬を含む代替的な、または改善された好適な変形では、活性医薬品成分が長時間にわたって放出され、ゆえに特に、治療効果が向上しうる。

具体的には、好ましくは食道への適用のための経口投与製剤の事例で、嚥下される間の製剤の移動でありうる外部移動により製剤が輸送される。それゆえ、食道の筋肉は製剤またはその一部に作用する力を発生させる。特に、食道の粘膜は製剤に直接的に作用しうる、および／または、好ましくは流体、とりわけ、好ましくは製剤とともに嚥下される飲料、水、または唾液などの液体を介して製剤に間接的に作用できる。これらの移動から、力または圧力が生じうる。別の観点からみると、食道、その粘膜、そして筋肉の力および／または圧力がこの移動を引き起こしうる。

ある実施形態では、口腔での調剤薬の端部分の固定はユーザ利便性を高めうる。さらに、口腔への固定に適応した端部分は単純な、ゆえに費用効率の高い手法で製造されうる、および／または、とりわけ製剤の投与を継続する、例えば製剤またはその一部を嚥下する前に端部分が適切に固定されているかどうかをユーザが確認できるので、特に信頼性がある。製剤を投与する間に手に保持されるのに適応した保持装置についても、類似の利点が生じうる。

本発明による医薬品製剤の好適な実施形態において、ストリング状またはストリップ状の調剤薬の放出の間は少なくとも、ストリング状またはストリップ状の調剤薬と医薬品製剤の放出部分が互いに相対移動することにより製剤の移動経路を画定する。付加的に、移動経路の方向に見ると、製剤の封入断面積はストリング状またはストリップ状の調剤薬の封入断面積より大きい。特に、製剤の封入断面積は、製剤、好ましくはカプセル装置の嚥下部分の封入断面積を指しうる。特に、ストリング状またはストリップ状の調剤薬の封入断面積は、ストリング状またはストリップ状の調剤薬の放出部分の封入断面積を指しうる。これらの関係はストリング状またはストリップ状の調剤薬の放出の間に特に当てはまることが理解されるべきである。特に、ストリング状またはストリップ状の調剤薬は拡張し、ゆえにその後は製剤より大きな封入断面積を有する。上に記載した関係は、製剤により放出されたばかりのストリング状またはストリップ状調剤の部分について特に重要であることが理解されるべきである。好ましくは、移動経路に沿って測定されたこの部分の長さは、少なくとも本質的に、製剤の長さに限り、移動経路に沿って、好ましくは２倍の長さ、好ましくは５倍の長さ、好ましくは１２倍の長さである。とりわけ、封入断面積の関係は、それぞれの横軸線を辿るか、それぞれの長手軸線または移動方向に少なくとも本質的に直交するそれぞれの最大直径または最小直径の関係を反映しうる、および／または、これに対応しうる。

これは、製剤を嚥下することにより、または蠕動運動により、製剤の移動を促進するので有利である。この実施形態のある変形はユーザ利便性を向上させうる、および／または、損傷のリスクを低下させうる。特に、製剤の隣りにある放出後のストリング状またはストリップ状の調剤薬の区分は少なくとも、小さい断面積を有するので、このような製剤はより嚥下可能である。具体的には、この製剤の後方がテーパ状であることは、食道の筋肉が製剤を嚥下するのに役立つ。好ましくは、製剤、特にカプセルなどのカプセル装置は、少なくとも予定の移動方向に、および／または、これと反対にもテーパ状であり、ゆえにさらに嚥下を促進する。さらに、製剤の長手軸線が少なくとも本質的に予定の移動方向と平行であるように製剤が適応されうる。また、予定の移動方向と反対に、例えば製剤の予定移動経路または移動に関して製剤の後ろ側で、製剤がシート状調剤薬を放出しうる。

本発明による医薬品製剤の好適な実施形態において、ストリング状またはストリップ状の調剤薬は、特に移動経路の方向に見た時に異なる封入断面積を持つ第１部分と第２部分とを少なくとも有し、他の部分より前に放出される部分は、より小さい断面積を有しうる。好適な代替実施形態において、シート状調剤薬はストリング状またはストリップ状調剤薬の第２端部からストリング状またはストリップ状の調剤薬の第１端部までテーパ状であり、ストリング状またはストリップ状の調剤薬の第１端部は、ストリング状またはストリップ状の調剤薬の、最初に放出される側にある。特に、食道への適用について、両方の実施形態では、放出後に食道の上部領域と口腔では小さく食道の下部領域で大きいストリング状またはストリップ状の調剤薬が結果的に得られる。これは、調剤薬の嚥下を促進する、および／またはユーザ利便性を高め、特に咽頭反射を抑制または回避するので有益でありうる。好適な変形において、第１部分はストリング部材である。

本書で使用される際に、「医薬品製剤」および「製剤」の語は好ましくは互換性を持つと理解されるべきである。好ましくは、製剤は非医薬的用途を有しうる。特に、製剤は、疾患の治療および／または診断に使用されうる。

本発明による医薬品製剤のある実施形態は、投与後のユーザの身体に少なくとも本質的には完全に包囲されるという点でカテーテルとは異なることが理解されるべきである。付加的または代替的に、投与は追加のツールを伴わずに、および／または、ユーザの身体の外部の力または移動を印加することなく実施される。しかしながら、製剤の嚥下を補助するためのアプリケータが投与に使用されうる（図９ａから９ｄ参照）。好ましくは、本発明による医薬品製剤は専門家の助けを伴わずにユーザにより投与されうる。定期的に、特に毎日のペースで製剤が投与される場合には、これは特に有益である。さらに、ユーザ利便性が向上する、安全性が高められる、および／または、損傷のリスクが低減される。とりわけ、簡便な投与は動物の処置にも有益である。同様に、本発明による医薬品製剤がステントとは異なることが理解されるべきである。特に、ステントは概して本発明の意味での起動機構を包含していない。また、ステント一般の目的は、中空器官を開放状態に保つことである。本発明による医薬品製剤のある実施形態も中空の器官を開放状態に保つが、しかしながら中空器官を開放状態に保つことの他に、その目的は、薬物、特に活性医薬品成分の局所的適用を少なくとも改善することである。本発明による医薬品製剤の他の幾つかの実施形態は、薬物、特に活性医薬品成分の局所的適用を改善する、そして特に製剤の適用中でも中空器官を閉じるという目的を有する。とりわけこれは、特に拡張形態でストリング形状、コード形状、ストリップ形状、または管形状であるストリング部材またはシート状部材を包含する医薬品製剤により達成されうる。特に、これは食道の処置にとりわけ有利である。

本発明による医薬品製剤のある実施形態では、集密形態にある間、および／または、放出直後は特に、ストリング状またはストリップ状の調剤薬は固体状態にある。これは、上述した利点の幾つかを強化するか可能にするか促進するので有利でありうる。特に、放出に先立って固体状態にある時には、これは保管性を高めうる。特に、放出後に固体状態にある時には、活性医薬品成分の標的化および／または持続的放出を強化および／または可能にする。付加的または代替的に、本発明による医薬品製剤のある実施形態において、ストリング状またはストリップ状の調剤薬は、即座に、遅延後に、時間制御方式で、または放出後に刺激で、溶解、例えば生体変性するのに適応している。これは、上述した利点の幾つかを強化する、可能にする、または促進するので有益でありうる。特に、シート状調剤薬が取り除かれる必要がないので、これはユーザ利便性を向上させられる。

本発明による医薬品製剤の全ての実施形態は、投与される製剤に含有される活性医薬品成分の生体利用性が向上するか、特に付加的または代替的に、活性医薬品成分の局所的作用が向上する医薬品製剤が提供されるという利点を示している。付加的に、本発明による医薬品製剤によって、既定の作用部位での活性医薬品製剤の放出が改善される製剤が提供される。本発明による医薬品製剤のさらなる利点は、
低用量で同等の効果が可能であること、
低用量により副作用が低減すること、
適用部位との直接接触により急速に効果が発現すること、
である。

本発明は、
開口部を含むカプセル装置を用意するステップと、
長尺形状を有するとともに調剤薬の集密状態で活性医薬品成分を包含する調剤薬をカプセル装置の中空空間の内側に載置して、調剤薬の端部分を開口部から延出させるステップであり、調剤薬が開口部から引き出される時に、調剤薬（２）と開口部（５）を画定するカプセル装置の表面（５ａ）との間での開口部（５）の開口部断面（ＣＳ）に間隔（Ｓ１；Ｓ２）が設けられるように開口部と調剤薬とが構成されるステップと、
を含む、本発明による医薬品製剤の製造方法にも関する。

カプセル装置を用意するステップは、カプセル装置の少なくとも第１部分、特に第１半分を用意するステップと、カプセル装置の少なくとも第２部分、特に第２半分を用意するステップとを包含しうる。好ましくは、カプセル装置の第１部分または第１半分に調剤薬を載置してから、好ましくは調剤薬の端部分を開口部から延出させることにより、そしてカプセル装置の第２部分または第２半分を第１部分または第１半分に接続することにより、調剤薬を載置するステップが実施される。第１部分または第１半分あるいは第２部分または第２半分はそれぞれ、管要素またはキャップ付き管要素でありうるか、円筒体区分、特に半円筒体要素でありうる。

本発明は、
カプセル装置を形成するための材料を用意するステップと、
カプセル装置の材料に開口部、特にスリットを作成するステップと、
カプセル装置を形成するステップと、
を含む、本発明による医薬品製剤のためのカプセル装置を製造する方法にも関する。

カプセル装置を形成するための材料を使用してカプセル装置を形成するステップは、カプセル装置の材料に開口部を作成するステップの後に適用されうる。カプセル装置を形成するための材料を使用してカプセル装置を形成するステップは、カプセル装置の材料に開口部を作成するステップの前に適用されてもよい。

適当な形状を有する工作物を使用することにより開口部が作成されうる。カプセル装置を形成するための材料は工作物でありうる。工作物は、それぞれの好適な実施形態において、箔、中空円筒体、カプセル、またはカプセルの半分の形状を有しうる。

―長尺形状を有するとともに活性医薬品成分を包含する調剤薬が―調剤薬の集密状態で―カプセル装置の中空空間の内側に挿入され、調剤薬の端部分が開口部から延出して、調剤薬が開口部から引き出された時に―、調剤薬（２）と、開口部（５）を画定するカプセル装置の表面（５ａ）との間の開口部（５）の開口部断面（ＣＳ）に間隔（Ｓ１；Ｓ２）が設けられるように、カプセル装置が好ましくは形成される。カプセル装置は好ましくは患者による嚥下が可能であるように形成される。

開口部を形成するステップは、以下の特徴、つまり
平面フライス加工ツール、例えば平面鋸刃、またはプレート形状の切削塊体が得られる別のツール、例えば横動作を実施する円筒形フライス加工ヘッドを使用するステップと、
アブレイシブウォータージェット切削のプロセスで横移動ウォータージェットを使用するステップと、
レーザを使用してカプセル材料から材料を切削または切除するステップと、
カプセル材料を打抜き加工してせん断により穴を作成するステップと、
カプセル装置を形成するための適当な材料、例えばプラスチックを射出成形するステップと、
のうち少なくとも一つを包含しうる。

カプセル装置を形成するステップは、例えば欧州特許出願公開第０１０２８３２号に記載のカプセルを形成するように接合されるカプセルの二つの半分を製造するためのディップ成形プロセスを適用するステップを包含しうる。カプセル装置を形成するステップは、適当な材料からカプセルを形成するための付加製造プロセス、特に、適当な材料からカプセルを形成するための３Ｄプリントプロセスを包含しうる。カプセル装置を形成するステップは、適当な材料からカプセルを射出成形するステップを包含しうる。

本発明による医薬品製剤の製造プロセスのさらに好適な実施形態と、本発明による医薬品製剤のためのカプセル装置の製造プロセスのさらに好適な実施形態とは、本発明およびその実施形態による医薬品製剤の説明とともに、図による実施形態の説明から得られる。

本発明の例示的な実施形態は、添付の図面およびサンプルを参照して以下でより詳しく説明され、これからさらなる特徴、利点、そして実施形態が認識されうる。
本発明の第一実施形態による製剤の概略側面図を示す。 中心長さ軸線Ａを中心に９０°回転された図１ａの製剤を示す。 図１ａの「Ｘ」で記されたエリアの詳細を示す。 図１ａの「Ｘ」で記されたエリアの代替構成を示す。 本発明の第二実施形態による製剤の一部であるカプセル装置の斜め等角図を示す。 カプセル装置の組立前における二つの部品から成る図２ａのカプセル装置を示す。 図２ｂの構成の側面図を示す。 図２ｂの構成の正面図を示す。 図２ａのカプセル装置の正面図を示す。 本発明の第三実施形態による製剤の斜め等角図を示す。 カプセル装置の組立前におけるカプセル装置の二つの部品とストリップ状調剤薬とから成る図３ａの製剤を示す。 図３ａの製剤の正面図を示す。 図３ｂの構成の正面図を示す。 図３ａの製剤の斜め底面図を示す。 図３ｂの構成形態の側面図を示す。 本発明による製剤での使用に適した集密状態でのストリング状調剤薬の側方斜視図を示す。 本発明による製剤での使用に適した集密状態での別のストリング状調剤薬の側面図を示す。 本発明による製剤での使用に適した集密状態でのストリップ状調剤薬の側面図を示す。 本発明による製剤での使用に適した集密状態での別のストリップ状調剤薬の側面図を示す。 拡張状態での図４ａまたは図４ｂのストリング状調剤薬の側面図を示す。 拡張状態での図４ｃまたは図４ｄのストリップ状調剤薬の側面図を示す。 本発明の第四実施形態による製剤の一部であるカプセル装置のカプセル部品の斜め側方等角図を示す。 本発明の第五実施形態による製剤の一部であるカプセル装置のカプセル部品の斜め側方等角図を示す。 本発明の第六実施形態による製剤の一部であるカプセル装置のカプセル部品の斜め側方等角図を示す。 図５ａのカプセル部品の上面図を示す。 図５ｂのカプセル部品の上面図を示す。 図５ｃのカプセル部分の上面図を示す。 図５ａのカプセル部品と、カプセル部品の内側に載置されてカプセル装置の開口部から延出する集密状態でのストリップ状調剤薬との概略断面を側面図で示す。 図５ｂのカプセル部品と、カプセル部品の内側に載置されてカプセル装置の開口部から延出する集密状態でのストリップ状調剤薬との概略断面を側面図で示す。 図５ｃのカプセル部品と、カプセル部品の内側に載置されてカプセル装置の開口部から延出する集密状態でのストリップ状調剤薬との概略断面を側面図で示す。 図７ｃの実施形態の変形例を示し、スリット状開口部の幅は図７ｃより大きい。 平面湾曲スリットである開口部の位置を説明する図５ｂのカプセル部品の実施形態の概略側面図である。 それぞれ乾燥および湿潤状態にある図７ａから７ｄに示された実施形態による製剤で実施された引張力実験の結果を含む略図を示す。 本発明により構成された内服製剤の投与を含む手順の第１ステップを説明する図解を示す。 図９ａから始まる手順の第２ステップを説明する図解を示す。 図９ａから始まる手順の第３ステップを説明する図解を示す。 図９ａから始まる手順の第４ステップを説明する図解を示す。 本発明のさらなる実施形態による製剤の概略側面図を示す。

図１ａは、長尺形状を有して活性医薬品成分を包含する調剤薬２を包含する、粘膜、特に頬、胃腸、直腸、または膣の粘膜への適用のための医薬品製剤１を示す。調剤薬２は集密状態で示されている。調剤薬がストリップ状の形状を有すると仮定すると、図１ａは、図面に垂直な仮想軸線を中心に螺旋として巻かれたストリップ状調剤薬の側面図を示す。調剤薬がカプセル３のスリット状開口部５から引き出された拡張状態において、ストリップ状調剤薬は、図４ｆに示されているように実質的に直線状のストリップの長尺形状を有する。

カプセル装置３はカプセルの形状を有し、集密状態である調剤薬２を収容する中空空間４を包含する。カプセルは、生分解性または非生分解性の材料から製作される約５０μｍから２００μｍの厚さを有する薄い壁部から成る。

カプセル装置は、カプセル３の中心長さ軸線Ａを中心とする平面湾曲スリットである開口部５を有する。このようなスリットは、プレート形状のフライス加工ツール、例えばプレート形状の鋸刃を使用してカプセル材料からフライス加工することにより製造されうる。平面湾曲スリットの幅は、長さ軸線Ａに垂直な方向でのカプセル壁部の両側表面５ａの距離を測定することにより規定される。距離「ａ」は例えば２００μｍと６００μｍの間の一定値でありうる。調剤薬の厚さｔは例えば２０μｍと１５０μｍの間の一定値でありうる。

製剤が軸線Ａを中心に９０°回転された図１ｂに示されているように、表面５ａの外縁部の長さは「ｂ」と記されている。スリットを含むカプセル３の上部キャップは凸形状を有するので、距離ｂは、表面５ａの単一の外縁部の二つの両側端点５ｂの間の直接接続を意味する距離「ｃ」より大きい。スリット状開口部の四つの縁点により画定されて*ｃのサイズを有する矩形エリア（直接的には不図示）は、スリット５を通過する時にストリップ２に利用可能なエリアを限定するので通過断面とも呼ばれ、ストリップ２は、aの距離（＝間隔）での表面５ａの通過に充分なほど小さい矩形断面を有する。

カプセル装置の外寸法に関して、例えばカプセル３の高さＨは８ｍｍであり、カプセルの幅Ｗは４ｍｍでありうる。しかしながら、患者の所望の投与部位を考慮してカプセル装置の他の寸法が概ね可能である。

調剤薬２の第１端部２ａは、調剤薬の集密状態において、調剤薬を把持して中空空間からカプセル装置の周囲エリアへ引き出すことで調剤薬２を集密状態から拡張状態へ移行させることを可能にするため開口部５から延出する。調剤薬の引出し、つまり引出し移動Ｐ（図１ｃ参照）は、調剤薬２の端部２ａの固定と、Ｐと反対の方向Ｍでのカプセル装置の引張りとの結果でありうる。これは、例えばカプセル装置を嚥下することによりカプセル装置を投与して患者の歯に調剤薬の端部２ａを固定することによるカプセル装置の投与プロセス（図９ａをから９ｄ参照）を使用することによる事例である。

第１端部２ａは、ストリップ２とは異なる形状を有する端部分（図１ｄ参照）を有しうる。例えば、端部分が開口部から引き出される前に開口部５を密閉するために開口部５に配置されるのに適した密閉部を端部分が形成してもよい。

スリット状開口部５とストリップ状調剤薬２とは、調剤薬が開口部から引き出される時に、調剤薬２と、開口部５を画定するカプセル装置の表面５ａとの間での開口部５の開口部断面ＣＳで測定される間隔（Ｓ１；Ｓ２。図１ｃ参照）が設けられるような寸法を持つ。ここで、カプセルの中心長さ軸線Ａは開口部断面ＣＳに対して垂直に延在する。

図１ｃに示されているように、ストリップ２の厚さｔは平面状湾曲スリット５の幅ａより著しく小さい。例えば、厚さｔは２０μｍと１５０μｍとの間の一定値でありうる。開口部５の中心に、そしてカプセルの表面５ａに平行でこれと対向するストリップ表面の中心整合位置に調剤薬２を位置決めすることにより、間隔Ｓ＝Ｓ１＝Ｓ２が測定される。間隔Ｓが存在し、調剤薬２が開口部から引き出される間には、つまり実質的には長尺の調剤薬の全長にわたって（図４ｅ，４ｆ参照）―平均して―実質的に一定でありうる。しかしながら、本発明の範囲は、調剤薬と開口部を画定する表面５ａとの間の間隔が―調剤薬２の厚さｔの変化により―変化する、あるいは―ａ＝ｔの部分的寸法決定を含めて寸法ａおよびｔの部分的変化により―間隔が部分的に遮られる製剤の実施形態も含みうる。

調剤薬がストリング状の形状を有する事例では、寸法は類推で測定され、不規則形状の調剤薬の事例では、寸法は平均化により決定されうる。

図１ｄに示されているように、カプセル３の内側で調剤薬が紛失して、ストリップを引き出して製剤を既定の手法で適用するために患者または適用者が端部２ａの回収を困難にするのを回避するように構成されうる拡大部を形成する端部分を第１端部２ａが有しうる。開口部から端部分が引き出される前に、端部分２ａは開口部５を密閉するために開口部５に配置されるようにも構成されうる。端部に糸を接続するように構成されて患者または適用者が調剤薬を把持するか調剤薬を操作するのに使用されうる部分７が、端部に設けられうる。図９ａから９ｄに示されている調剤薬の経口投与の事例では、端部２ａが患者に直接固定されるのではなく糸が患者の歯に固定されうる。

図２ａから２ｅは、カプセル装置２３の多様な構成を示し、二つの半円筒体要素２３ａおよび２３ｂがカプセル装置を形成する。二つの半円筒体要素の製造はある種の成形プロセスを使用しうる。カプセル２３の仕組みは、二つの管要素を接合した後にカプセルに開口部を設けるステップを含むコルトンプロセスにより従来製造されうるカプセルである図５ａから５ｃのカプセルと比較して異なっている。下部品は、その丸い端面の一方に立方体凹部２５ｃを格納する。このような構成は、中空空間を上向きにしてカプセル２３の下部品２３ａを水平に配置することにより、そして下部品２３ａの中空空間の内側に集密状の調剤薬を載置してから、開口部２５を画定する表面２５ａ．１へ調剤薬の端部分２ａを単純に落下させた後に、上半分２３ｂを下半分２３ａに載置するステップにより、製剤の容易な組立を可能にする。部品は、付着、力嵌めにより、および／または、接着剤を使用して接続されうる。二つの半分２３ａ，２３ｂの位置決めは、表面２５ａ．１および２５ａ．２が互いに反対に整合されることにより開口部２５を画定するようなものである。開口部２５は長さ軸線Ａからオフセットして配置され、これは、軸線Ａが開口部２５の中心点２５ｘと交差しないことを意味する。表面２５ａ．２は半分２３ｂの外表面により画定される。カプセル装置の下半分２３ａは、ここではカプセル装置の内部空間の周りに周方向に延在することによりリング形状の突部を形成する半分２３ａの接続側の突部２３ｄ．１であるように構成される（雄型）コネクタ部分２３ｄ．１を有する。上半分は、カプセル装置の内部空間の周りに周方向に延在する、半分２３ｂの接続側の凹部２３ｄ．２であるようにここでは構成される対応のコネクタ部品２３ｄ．２を有することによって、二つの半円筒体要素２３ａ，２３ｂの正確な相対的位置決めを保証する形状嵌め接続により突部２３ｄ．１を受容するように構成されるリング形状の凹部を形成する。

図２ａから２ｅのカプセル装置２３の各半円筒体要素２３ａ，２３ｂは、内側２３ｃ．１と外側２３ｃ．２とを有する一つの壁部２３ｃから製作され、両側は互いに平行に延在する。その結果得られるカプセル装置２３の中空空間は基本的にカプセル２３の外輪郭に類似した形状であり、これは、中空空間が、円筒体の各端部で中空半球体部分により塞がれる中空円筒形部品を含むカプセル形状であることを意味し、（中空）キャップ部品の一方は開口部２５に接続される。尖った縁部を回避するように、開口部２５の縁部が代替的にトリミングされてもよい。

図３ａから３ｆは、カプセル装置３３を有する製剤３１の構成を示す。カプセル装置３３は、それぞれ中空空間またはカプセル壁部の内側の形状を除いて、図２ａから２ｅに示されているカプセル装置２３と同じ特徴を有する。また、ここでは、カプセル装置３３の中空空間に載置されて開口部３５から延出するストリップ状調剤薬３２が示されている。図２ａから２ｅのカプセル装置２３を使用して製剤を形成するのに同じ調剤薬３２が使用されうる。

カプセル壁部３３ｃの内側３３ｃ．１，３３ｃ．３は実質的に立方体形状の中空空間を設けるように成形される。各側は案内部材３３ｃ．１，３３ｃ．３として作用する。このような立方体形状の中空空間は、ストリップ状調剤薬２の巻線の位置を案内するための案内区画の機能性を提供し、これは、集密状の調剤薬２を引き出す間に調剤薬を巻き出すプロセス中には特に、有利でありうる。（円筒形螺旋の形状／状態である）調剤薬２の一種の形状嵌め筐体となる立方体中空空間が、中心長さ軸線Ａを中心とする回転に対して調剤薬を安定させる案内構造となることが判明した。それゆえ、軸線Ａを中心とする調剤薬のねじれが回避され、調剤薬がかなり変形可能である事例では特に、巻出しプロセスがより信頼性のあるものとなる。

図５ａから５ｃは、それぞれスリット状開口部４５．１，４５．２，４５．３を含む半球体形状部品により塞がれる円筒形部品の形状を有するカプセル部品４３ａをそれぞれ示す。このようなカプセル部品は周知のコルトン方法により製造され、対応する円筒形相補部品（不図示）が、―カプセル部分４３ａの中空空間の内側に集密状調剤薬を載置した後に―カプセル部品４３ａを閉じて、これにより本発明による製剤を形成するのに使用されうる。スリット状開口部４５．１，４５．２，４５．３は、プレート形状のフライス加工ツール、例えば鋸刃または相応の作用を有するツールを使用してカプセル材料からプレート形状凹部をフライス加工で除去することにより設けられうる。

図７ａから７ｃは、図５ａから５ｃと６ａから６ｃに示されているカプセル部品４３ａの実施形態にそれぞれ対応し、スリット状開口部の位置決めは変化している。各事例で、開口部４５．１，４５．２，４５．３，４５．３’の位置はカプセル部品４３の長手軸線Ａからオフセットしている。開口部４５．３は開口部４５．３’と等しい。だが開口部４５．３’の幅ａ．２は開口部４５．３の幅ａ．１より約５０％大きいので、ａ．２＝１．５*ａ．１である。図７ａから７ｄの図面は図８の図で再掲されている。

スリット状開口部４５．２は、平面湾曲スリット４５．２の主平面の法線Ｎとカプセル部品４３ａの中心軸線Ａとがα＝４５°（図７ｅ参照）の角度を含むように配置される。スリット状開口部がカプセル部品の中心軸線Ａからオフセットしているスリット状開口部４５．１については、角度αはゼロである。スリット状開口部４５．３，４５．３’の別の好適な構成において、角度αはそれぞれ９０°である。スリット状開口部４５．１，４５．２，４５．３，４５．３’はそれぞれ、開口部に延在する主平面が、カプセル装置の中心軸線Ａに対して垂直である軸線Ｂ（図７ｅ参照）と平行であるように配置される。このような構成は、軸線Ｂに平行である巻き軸線を中心に巻かれるストリップ状調剤薬の巻線に適合し、巻出しプロセスを促進する。

図８の図は、カプセル部品４３ａと異なるタイプの開口部４５．１，４５．２，４５．３，４５．３’のうち一つとを有する製剤からストリップ形状の調剤薬２を引き出す時に発生する最大引張力が、開口部のタイプに応じて、また乾燥または湿潤状態の選択に応じて異なることを示す。実験を実施するため、張力測定用の標準的な設定が使用された。カプセル部品４３ａの中心長さ軸が垂直に配置された状態で、製剤が垂直位置に配置および固定された。各事例で開口部から延出するストリップ状調剤薬２の端部分が力センサに接続された。それから調剤薬の端部分を含む力センサが０．０１から０．０５の間のどこか、例えば０．０２ｍ／秒の一定速度で垂直に持ち上げられ、発生する力を連続的に監視することにより最大力が判断された。乾燥状態の事例では、室温２１℃と標準的な湿度で保管された調剤薬が力測定機器へそのまま移送されて測定された。湿潤状態の事例では、製剤が蒸留水で１０秒間洗浄されてから力測定機器へ移送されて測定された。意外なことに、最大張力は乾燥状態と比較して湿潤状態の場合の方が概ね低く、湿潤状態と乾燥状態のいずれでも実験の間に調剤薬の断裂は観察されなかった。スリットの幅の拡大（開口部４５．３および４５．３’についての結果を比較）の結果、低い最大引張力が得られた。

図１０は、端部分５２ａを含む長尺形状を有して活性医薬品成分を包含する調剤薬５２であって、少なくとも一つの調剤薬が集密状態および拡張状態で配置される調剤薬５２と、集密状態にある調剤薬５２を収容するための中空空間５４ａ，５４ｂを包含するカプセル装置５３とを包含する、粘膜、特に食道粘膜への適用のための医薬品製剤５１を示す。より具体的には、調剤薬は中空空間の上半分５４ａの内側に配設され、「上半分」は、製剤が患者により水流とともに嚥下される時に上流方向への配向をこの半分が持つことを意味する。中空空間の下半分５４ｂの内側で、カプセルの内側の両側５３ａ，５３ｂの間に沈錘要素が挟持される。沈錘要素６０は基本的に円筒形の部品であり、軸線Ａに沿ってカプセル装置と同軸に配置される。沈錘装置６０は中空空間の下半分５４ｂの大部分を占める。「下半分」は、製剤が患者により水流とともに嚥下される時に下流方向への配向をこの半分が持つことを意味する。実質的に寸法の等しい二つの体積５４ａ，５４ｂに中空空間を分割する仮想線Ｃによっても上半分と下半分とが図示されている。沈錘要素６０の存在は、中空空間の下半分５４ｂに空気が充填されることを回避する。沈錘要素は、例えば約１．５ｇ／ｃｍ^３の密度を有するグルコースで製作されることにより、水より重い。おもり要素６０は、水流の存在下で製剤が患者に投与される時に下流方向への重力誘発変位による集密ストリップ状調剤薬５２の拡張の効率を向上させる。カプセルの中空空間の下半分５４ｂへの沈錘要素６０の載置は、実質的には重力の方向でありうる流方向とカプセルを整合させるのに役立つだろう。

沈錘要素６０と製剤５１はそれぞれ、以下の賦形剤つまり、０．２５のクロスカルメロース－Ｎａ、９７．７５のリン酸水素カルシウム無水物、１．５のステアリン酸マグネシウム、０．５の高分散シリカ（全ての数はモル％）を例示的に包含する粒状材料の混合物のタブレットプレス加工プロセスを使用する本発明による方法により製造された。

７．０ｍｍの直径を有するカプセルの下半分の内側に嵌着するプレス加工タブレットである沈錘要素６０の物理的特性は、以下の通りである。密度：およそ１．６５ｇ／ｃｍ^３、質量３６６ｍｇ±５％、高さ：５．３～５．７ｍｍ、直径：６．９５ｍｍ。

沈錘要素６０を含まない製剤５１の全体密度は０．４ｇ／ｃｍ^３であり、沈錘要素６０を含む製剤５１の全体密度は１．０５ｇ／ｃｍ^３であった。

沈錘要素は代替的に、細孔への水の流入を可能にする開口細孔を含有することにより多孔性でもありうる。多孔材料は何らかの吸収材料でありうる。この事例で、細孔へ流入して空気を変位させる水は、沈錘装置により提供される負の浮力に寄与するだろう。

カプセル装置は、開口部５５と、中空空間からカプセル装置の周囲エリアへの調剤薬の引出しを可能にすることで調剤薬を集密状態から拡張状態へ移行させるために集密状態で開口部５５から延出する調剤薬の第１端部５２ａとを有する。投与中に、調剤薬の端部５２ａは患者の歯に固定されうる。またここで、開口部５５と調剤薬５２とは、調剤薬が開口部５５から引き出される時に調剤薬と開口部を画定するカプセル装置の表面との間での開口部の開口部断面に間隔が設けられるような寸法を持つ。間隔と、この実施形態では付加的にカプセル装置の壁部に延在する任意の細孔５３ｃとは、中空空間へ水を流入させる一方で、空気は中空空間から流出する。この事例で、細孔と開口部とに流入することで空気を変位させる水は、沈錘装置により提供される負の浮力に寄与する。

以下の例により、本発明による製剤がさらに解説される。

例１
本発明による単層または多層の調剤薬は、好ましくは紙状の形態を有する。

本発明による調剤薬は、作用部位、好ましくは粘膜との接触後に、好ましくは１時間以内、より好ましくは３０分以内、より好ましくは１５分以内、特に最も好ましくは５分以内で溶解する。

これらは本質的に、セルロース誘導体、デンプンおよびデンプン誘導体、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアクリル酸、そしてポリアクリル誘導体、ポリビニルピロリドン、ポビドン、コポビドン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、キサンタンガム、グアーガム、カラギーナン、ペクチン、デキストラン、レクチン、キトサン、プルラン、そしてこれらの混合物などの粘膜付着性ポリマー、ポリエチレングリコール、グリセロール、ソルビトール、そしてこれらの混合物などの可塑剤、水、エタノール、メタノール、アセトン、有機溶剤、そしてこれらの混合物などの溶剤を好ましくは包含する粘膜付着性の活性物質含有層を包含する。さらに、着色剤、香料、香味剤、防腐剤、抗酸化剤、浸透促進剤、溶解剤、崩壊促進剤、潤滑剤、そしてこれらの混合物などの添加剤が含有されうる。

特に、以下のグループからの物質が活性医薬品成分として適している。骨格および筋肉に作用する薬物、神経系に作用する薬物、ホルモン系に作用するホルモンおよび薬物、婦人科系作用薬物、心血管系に作用する薬物、呼吸系に作用する薬物、胃腸管に作用する薬物、利尿剤、感覚器官に作用する薬物、ダーマティック、ビタミンおよび微量栄養素、ペプチド系薬物およびタンパク質、鎮痛剤、抗感染薬、そしてparasizide。

開発および試験
本発明に適したウェハの形態の調剤薬の開発および試験を行うため、以下の試験および選択プロトコル１に基づく試験方法が実行された。

このようにして、特に製剤と関係する使用について生じる要件を満たす調剤薬が得られる。

特に、本発明によるウェハは、それまでの流体との若干の接触のみでは溶解せず、比較的高い伸縮性および耐破壊性を有するという事実により、すでに周知のウェハとは区別される。

試験および選択プロコル１

開発用膜組成
光学評価
－均質な外観
－気泡含有せず
－滑らかな表面 ノー → 廃棄
↓イエス
－ウェハを剥離ライナからうまく取り外せるか？
－ウェハをうまく切削できるか？ ノー → 廃棄
↓イエス
測定
－層厚さ
－重量／ｃｍ^２
↓
崩壊時間
－１０ｍＬの水中
－アルギン酸の膜上（粘膜の模倣） １２０秒超過 → 廃棄
↓１２０秒未満
弾性／柔軟性
－引張強度（０．００５Ｍｐａ未満）
－破断までの伸長＝伸縮性（４０％超過）
－曲げ耐久性（１００超過） ノー → 廃棄
↓イエス
さらなる開発に適している

膣、直腸、または腸の粘膜についてはとりわけ、安全性とユーザ利便性を高めるのに、および／または、シート状調剤薬のそれぞれの粘膜への、近接しているが柔軟性のある嵌着を可能にするのに、３．５ＭＰａ未満の引張強度が有益でありうる。

食道粘膜について、および／または、食道への適用についてはとりわけ、適用中、とりわけ製剤の嚥下中におけるシート状調剤薬の破断を回避するには、１５ＭＰａより高い引張強度が有益でありうる。

例２―単層調剤薬
本発明による使用に適した単層調剤薬、特にウェハは、特に、以下の組成を包含しうる。
Ａ １０％ ＰＶＡ
２０％ ＰＥＧ ４００
５％ ＨＰＭＣ
ｘ％ 活性医薬品成分
ａｄ１００％ 脱塩水

Ｂ ５％ ＰＶＡ
１５％ コリコート（登録商標）ＩＲ
ｘ％ 活性医薬品成分
ａｄ１００％ 脱塩水
または
Ｃ ５％ ＰＶＡ
１５％ コリコート（登録商標）ＩＲ
８％ グリセロール８５％
ｘ％ 活性医薬品成分
ａｄ１００％ 脱塩水

例３―二層調剤薬
本発明による二層調剤薬、特にウェハは、活性物質と、バッキング層と呼ばれる水不浸透層とを含有する粘膜付着層を包含する。活性物質を含有する粘膜付着層は好ましくは、セルロース誘導体、デンプンおよびデンプン誘導体、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアクリル酸およびポリアクリル酸塩誘導体、ポリビニルピロリドン、ポビドン、コポビドン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、キサンタンガム、グアーガム、カラギーナン、ペクチン、デキストラン、レクチン、キトサン、プルラン、そしてこれらの混合物などの粘膜付着性ポリマー、ポリエチレングリコール、グリセロール、ソルビトール、そしてこれらの混合物などの可塑剤、水、エタノール、メタノール、アセトン、有機溶剤、そしてこれらの混合物などの溶剤から成る。さらに、着色剤、香料、香味剤、防腐剤、抗酸化剤、浸透促進剤、溶解剤、崩壊促進剤、潤滑剤、そしてこれらの混合物などの添加剤が含有されうる。以下のグループの物質が活性医薬品成分に適している。骨格および筋肉に作用する薬物、神経系に作用する薬物、ホルモン系に作用するホルモンおよび薬物、婦人科作用薬物、心血管系に作用する薬物、呼吸系に作用する薬物、胃腸管に作用する薬物、利尿剤、感覚器官に作用する薬物、ダーマティック、ビタミンおよび微量栄養素、ペプチド系薬物およびタンパク質、鎮痛剤、抗感染薬、そしてparasizide。

バッキング層は好ましくは、様々な厚さのエチルセルロース層を包含し、多様な粘度のエチルセルロースが使用されうる。さらに、着色剤、香料、香味剤、防腐剤、抗酸化剤、溶解剤、細孔形成剤、潤滑剤、そしてこれらの混合物など、さらなる添加剤を取り入れることが可能である。

以下に挙げる表１は、本発明による二層ウェハ３の層の様々な例示的組成を示す。

活性医薬品成分を包含するストリップ状、特に膜形状、箔形状、ウェハ形状の調剤薬２は、活性物質を含有する少なくとも一つの第１層を包含する。活性物質を含有する層は、好ましくはポリマー、より好ましくは膜形成ポリマーを包含し、ポリマーと活性物質とを含有する層のポリマー画分は、１０から９０重量％、好ましくは２０から７０重量％、より好適には３０から６０重量％であり、活性物質を含有する層、特に二層ウェハは付着層であり、ポリマーは、水分散性および／または水分解性および／または水解性の膜形成ポリマーである。

さらに、活性医薬品成分を含有するストリップ状、特に膜形状またはウェハ形状の調剤薬２は、活性医薬品成分を含有しない少なくとも一つの活性物質不在層を包含する。三層ウェハ２において、ウェハ２はやはり活性医薬品成分を含有しない別の活性物質不在層を包含する。このような第１活性物質不在層および／またはこのような別の活性物質不在層は、好ましくは、例えばエチルセルロースから成るかこれを包含する非水溶性の層である。活性物質不在層および／または別の活性物質不在層は、付着性の層、特に二層ウェハ２として形成され、層は例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースから成るかこれを包含する。多層、特に三層のウェハ２の、活性物質を含有する層は好ましくは二つの活性物質不在層の間に配置され、活性物質を含有する層は第１活性物質不在層と別の活性物質不在層との間に配置され、好ましくは、第１活性物質不在層は、より好ましくはエチルセルロースを包含する非水溶性の層であり、少なくとも一つの別の活性物質不在層９ｄは、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースを包含する付着性の層である。

例４―三層調剤薬
本発明による三層調剤薬、特にウェハは好ましくは、活性物質を含有する粘膜付着層、バッキング層と呼ばれる水不浸透層、そして付着性の保護層を包含する。活性物質を含有する粘膜付着層は、セルロース誘導体、デンプンおよびデンプン誘導体、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアクリル酸、ポリアクリル誘導体、ポリビニルピロリデン、ポビドン、コポビドン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、キサンタンガム、グアーガム、カラギーナン、ペクチン、デキストラン、レクチン、キトサン、プルラン、そしてこれらの混合物などの粘膜付着性ポリマー、ポリエチレングリコール、グリセロール、ソルビトール、そしてこれらの混合物などの可塑剤、そして水、エタノール、メタノール、アセトン、有機溶剤、そしてこれらの混合物などの溶剤で構成されうる。さらに、着色剤、香料、香味剤、防腐剤、抗酸化剤、浸透促進剤、溶解剤、崩壊促進剤、潤滑剤、そしてこれらの混合物などの添加剤が含有されうる。特に、以下のグループからの物質が活性医薬品成分として適している。骨格および筋肉に作用する薬物、神経系に作用する薬物、ホルモン系に作用するホルモンおよび薬物、婦人科作用薬物、心血管系に作用する薬物、呼吸系に作用する薬物、胃腸管に作用する薬物、利尿剤、感覚器官に作用する薬物、ダーマティック、ビタミンおよび微量栄養素、ペプチド系薬物およびタンパク質、鎮痛剤、抗感染薬、そしてparasizide。バッキング層は可変厚さのエチルセルロース層から成り、様々な粘度のエチルセルロースが使用されうる。また、着色剤、香料、香味剤、防腐剤、抗酸化剤、溶解剤、細孔形成剤、潤滑剤、そしてこれらの混合物などの他の添加剤を取り入れることが可能である。付着性保護層は厚さが変化し、セルロース誘導体、デンプンおよびデンプン誘導体、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアクリル酸およびポリアクリル誘導体、ポリビニルピロリデン、ポビドン、コポビドン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、キサンタンガム、グアーガム、カラギーナン、ペクチン、デキストラン、レクチン、キトサン、プルラン、そしてこれらの混合物などの粘膜付着層、そして水、エタノール、メタノール、アセトン、有機溶剤、そしてこれらの混合物などの溶剤から成る。さらに、着色剤、香料、香味剤、防腐剤、抗酸化剤、浸透促進剤、溶解剤、崩壊促進剤、細孔形成剤、潤滑剤、そしてこれらの混合物などの添加剤が含有されうる。

以下に挙げる表２は、三層ウェハ３など様々な例示的層組成を示す。

本発明による医薬品製剤１のシート状調剤薬３は、一つの層から、または多数の層から、特に二つの層から形成されてもよい。

例５
ウェハごとの活性成分量の計算に関して：
特に、湿潤ポリマー膜の層厚さに基づく活性成分の量は、以下の式により計算されうる。
ｍ（活性医薬品成分）＝ｍ（組成）*ｍ（活性医薬品成分／ウェハ）*１０００／ｐ（ポリマー質量）*Ａ（ウェハ）*ｈ（ドクターブレード）
上式において、
ｍ 質量［ｇ］
ｐ 密度［ｇ／ｃｍ^３］
Ａ 面積［ｃｍ^２］
ｈ 高さ［μｍ］

この文脈において、ドクターブレードの高さは湿潤ウェハの層厚さに等しくないことに留意することは重要である。その理由は、例えば、拡開する間のポリマー膜のせん断、拡開後のポリマー組成物の分流または合流、そしてポリマー膜の縁部での肉厚領域の形成である。これらのプロセスの範囲は、とりわけ、ポリマー溶液の粘度と使用される活性医薬品成分とに左右される。それゆえ、各活性医薬品成分について、計算による活性成分の量に特定の個別画分が追加されうる。この追加画分は、
－ナトリウムフルオレセインについて ３５％
－キニーネについて ４０％
－ジクロフェナクナトリウムについて ３５％
である。

また、薬物固有因子を使用して計算される量を調節してもよく、特に薬物固有因子は１００％＋追加画分であり、それゆえ式は以下の通りである。
ｍ（活性医薬品成分）＝ｍ（組成）*ｍ（活性医薬品成分／ウェハ）*１００００／ｐ（ポリマー質量）*Ａ（ウェハ）*ｈ（ドクターブレード）*薬物固有因子

例６―単層ウェハの製造
単層ウェハの製造は溶液流延方法により行われ、最初に全ての成分が溶媒中で溶解し、均質化され、続いてドクターブレードを使用して所望の厚さまで適当な剥離ライナに広げられる。そして、結果的に得られる膜が規定条件で乾燥されてから、適当なサイズの小片に切断される。

以下では、上の例２に言及された調剤薬のための製造方法が詳しく説明される。

Ａ 最初に、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）が９０℃の温度と４００ｒｐｍの攪拌速度でビーカ内の脱塩水に溶解される。そしてポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）と医療物質または医療物質溶液がそれぞれ追加され、溶液が均質化される。最後に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）が攪拌により追加されて均質化され、蒸発損失が脱塩水で補填される。ポリマー溶液にカバーが掛けられて一晩置かれ、気泡を除去するために翌日、４４００ｒｐｍで５０分間、遠心分離機にかけられる。それからドクターブレードによって溶液が剥離ライナに均一に広げられ、ポリマー膜が乾燥棚において４０℃で６時間乾燥される。試験とさらなる使用の前に、膜が適切なサイズの小片に切断され、剥離ライナから外される。単層ウェハは剥離ライナに保管され、アルミ箔で包まれる。

Ｂ 最初に、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）とコリコート（登録商標）ＩＲとが、９０℃の温度と４００ｒｐｍの攪拌速度でビーカ内の脱塩水に溶解される。そして医療物質または医療物質溶液がそれぞれ追加されて均質化され、蒸発損失が脱塩水で補填される。ポリマー溶液にカバーが掛けられて一晩置かれ、気泡を除去するために翌日、４４００ｒｐｍで１５分間、遠心分離機にかけられる。それからドクターブレードによってポリマー溶液が剥離ライナに均一に広げられ、ポリマー膜が乾燥棚において４０℃で５時間乾燥される。試験とさらなる使用の前に、膜が適切なサイズの小片に切断され、剥離ライナから外される。単層ウェハは剥離ライナに保管され、アルミ箔で包まれる。

Ｃ 最初に、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）とコリコート（登録商標）ＩＲとが９０℃の温度と４００ｒｐｍの攪拌速度でビーカ内の脱塩水に溶解される。そしてグリセロール８５％と医療物質または医療物質溶液がそれぞれ追加され、均質化され、蒸発損失が脱塩水で補填される。ポリマー溶液にカバーが掛けられて一晩置かれ、気泡を除去するために翌日、４４００ｒｐｍで１５分間、遠心分離機にかけられる。それからドクターブレードによってポリマー溶液が剥離ライナに均一に広げられ、ポリマー膜が乾燥棚において４０℃で５時間乾燥される。試験とさらなる使用の前に、膜が適切なサイズの小片に切断され、剥離ライナから外される。単層ウェハは剥離ライナに保管され、アルミ箔で包まれる。

例７―多層ウェハの製造
例３および例４に言及されたもののような多層ウェハの製造については、個々の層が溶液流延方法により最初に製造される。それゆえ、層の全ての成分が溶媒内で溶解されて均質化され、続いてドクターブレードを使用して所望の厚さまで広げられる。そして、個々の層が上下に広げられるか、圧力または「接着」など様々な手法で接合される。その後、結果的に得られる膜が適切なサイズの小片に切断される。

以下では、上述した組成の二および三層ウェハのための製造方法が詳しく説明される。

二層ウェハの製造
１．最初に、活性物質を含有する粘膜付着層のためのポリマー溶液が「単層ウェハの製造Ａ」に従って製造され、４％（ｗ／ｖ）のエチルセルロース溶液つまりＥＣアセトン溶液が調製される。そして、ＥＣ溶液が所望の層厚さで剥離ライナにスプレーされ、１５分間室温で乾燥される。そしてドクターブレードによってその上にポリマー溶液が均一に広げられ、結果的に得られた二層膜が乾燥棚において４０℃で６時間乾燥される。試験およびさらなる使用の前に、膜が適切なサイズの小片に切断され、剥離ライナから外される。二層ウェハが剥離ライナに保管され、アルミ箔に巻かれる。

２．最初に、粘膜付着性の活性物質含有層のためのポリマー溶液が「単層ウェハの製造Ａ」に従って調製され、４％（ｗ／ｖ）のＥＣアセトン溶液が調製される。そしてドクターブレードによってポリマー溶液が剥離ライナに均一に広げられ、ポリマー膜が乾燥棚において４０℃で４時間乾燥される。そして、ＥＣ溶液が、部分的に乾燥されてまだ粘着性のポリマー膜に所望の層厚さでスプレーされる。最後に、結果的に得られる二層膜が、両方の層が確実に相互接続されるように再び乾燥棚において４０℃で２時間乾燥される。試験およびさらなる使用の前に、膜が適切なサイズの小片に切断され、剥離ライナから引き離される。二層ウェハが剥離ライナに保管され、アルミ箔に巻かれる。

３．最初に、粘膜付着性の活性物質含有層のためのポリマー溶液が「単層ウェハの製造Ａ」に従って調製され、４％（ｗ／ｖ）のＥＣアセトン溶液が調製される。そして、ポリマー溶液がドクターブレードによって剥離ライナに均一に広げられて、ポリマー膜が乾燥棚において４０℃で４時間乾燥される。平行して、ＥＣ溶液が所望の層厚さで第２剥離ライナに均一にスプレーされ、室温で１５分間乾燥される。そして結果的に得られるＥＣ膜が剥離ライナから注意深く外され、部分的に乾燥されてまだ粘着性のポリマー膜にローラによってプレスされる。最後に、現在は二層の膜が、両方の層が確実に相互接続されるように乾燥棚において４０℃で２時間乾燥される。試験およびさらなる使用の前に、膜が適切なサイズの小片に切断されて剥離ライナから外される。二層ウェハが剥離ライナに保管され、アルミ箔に巻かれる。

三層ウェハの製造
１．第一に、「単層ウェハの製造Ａ」に従って調製された粘膜付着性の活性物質含有層のためのポリマー溶液、４％（ｗ／ｖ）のアセトン溶液、そして低温脱塩水中の０．５％（ｗ／ｖ）ＨＰＭＣ溶液が調製される。そしてＥＣ溶液は所望の層厚さで剥離ライナに均一にスプレーされ、室温で１５分間乾燥される。そして、ドクターブレードによってポリマー溶液がその上に均一に広げられ、結果的に得られる二層膜が乾燥棚において４０℃で６時間乾燥される。最後に、ＨＰＭＣ溶液がドクターブレードによって第３層としてその上に広げられ、結果的に得られる三層膜が、全ての層が確実に相互接続されるように、再び乾燥棚において４０℃で２時間乾燥される。試験およびさらなる使用の前に、膜が適切なサイズの小片に切断され、剥離ライナ―から外される。三層ウェハが剥離ライナに保管されてアルミ箔に巻かれる。

２．最初に、活性成分を含有する粘膜付着層のためのポリマー層が、「単層ウェハの製造」に従って調製され、４％（ｗ／ｖ）のＥＣアセトン溶液が調製され、低温脱塩水中の０．５％（ｗ／ｖ）のＨＰＭＣ溶液が調製される。そして、ＥＣ溶液が所望の層厚さで剥離ライナに均一にスプレーされ、室温で１５分間乾燥される。そして、ポリマー溶液がドクターブレードによってその上に均一に広げられ、その結果としての二層膜が乾燥棚において４０℃で６時間乾燥される。平行して、ＨＰＭＣ溶液が所望の層厚さで第２剥離ライナに広げられ、乾燥棚において４０℃で２時間乾燥される。そして、ＨＰＭＣ膜が注意深く剥離ライナから引き離され、結合剤としての水で二層膜に接着される。最後に、結果としての二層膜が、すべての層が確実に相互接続されるように、乾燥棚において４０℃で１時間乾燥される。試験およびさらなる使用の前に、膜が適切なサイズに切断されて剥離ライナから引き離される。三層ウェハが剥離ライナに保管されてアルミ箔に巻かれる。

３．最初に、粘膜付着性の活性物質含有層のためのポリマー溶液が「単層ウェハの製造Ａ」に従って調製され、４％（ｗ／ｖ）のＥＣアセトン溶液が調製され、０．５％（ｗ／ｖ）の低温脱塩水中のＨＰＭＣ溶液が調製される。そして、ポリマー溶液がドクターブレードによって剥離ライナに均一に広げられ、ポリマー膜が乾燥棚において４０℃で６時間乾燥される。平行して、ＨＰＭＣ溶液が所望の層厚さで第２剥離ライナに広げられ、乾燥棚において４０℃で１時間乾燥される。そして、結果的に得られるポリマー膜が注意深く剥離ライナから引き離され、部分的に乾燥されてまだ粘着性のＨＰＭＣ膜にローラによってプレスされる。そして、現在は二層の膜が、両方の層が確実に相互接続されるように乾燥棚において４０℃で１時間乾燥される。最後に、ＥＣ溶液が所望の層厚さで二層膜に均一にスプレーされ、その結果得られる三層膜が室温で３０分間乾燥される。試験およびさらなる使用の前に、膜が適切なサイズの小片に切断されて剥離ライナから引き離される。三層ウェハが剥離ライナに保管されてアルミ箔に巻かれる。

４．最初に、粘膜付着性の活性物質含有層のためのポリマー溶液が「単層ウェハの製造Ａ」に従って調製され、４％（ｗ／ｖ）のＥＣアセトン溶液が調製され、０．５％（ｗ／ｖ）の低温脱塩素水のＨＰＭＣ溶液が調製される。そして、ＨＰＭＣ溶液が所望の層厚さで剥離ライナに広げられ、乾燥棚において４０℃で２時間乾燥される。そしてポリマー溶液がドクターブレードによってその上に広げられ、結果的に得られる二層膜が乾燥棚において４０℃で４時間乾燥される。平行して、ＥＣ溶液が所望の厚さで第２剥離ライナに均一にスプレーされ、室温で１５分間乾燥される。続いて、結果的に得られるＥＣ膜が注意深く剥離ライナから引き離されて、部分的に乾燥されてまだ粘着性の二層膜にローラによってプレスされる。最後に、現在は三層の膜が、全ての層が確実に相互接続されるように乾燥棚において４０℃で２時間乾燥される。試験およびさらなる使用の前に、膜が適切なサイズの小片に切断されて剥離ライナから引き離される。三層ウェハが剥離ライナに保管されてアルミ箔に巻かれる。

上の説明と請求項、そして図面に開示されている本発明の特徴は、個別と何らかの組み合わせの両方において、様々な実施形態で発明を具現するのに不可欠でありうる。

とりわけ、本発明の例示的な実施形態は、食道粘膜の処置のための経口投与薬剤に関する。薬剤を嚥下することによる薬剤の例示的な投与プロセスが、図９ａから９ｄに示されている。本発明による医薬品製剤を格納するアプリケータ１００が使用される。螺旋巻きのストリング部材２ｂが製剤（１または３１）の調剤薬２の端部分２ａに接続される。アプリケータは水を含む容器１０１に接続される。アプリケータからの飲用には、容器の内側の水によりアプリケータを洗浄することにより、ストリング部材２ｂがアプリケータに接続された状態で患者の口へ薬剤を輸送することを必要とする。薬剤が完全に嚥下されて患者の胃に達する（図９ｃ）と、患者はストリング部材２ｂの端部分と取り外して、ストリング部材と拡張状態の調剤薬とを固定するためこれを歯に接続し、調剤薬は食道の内側に位置する。この事例で、調剤薬２は、嚥下される時に食道内を移動しながらシート状調剤薬２を巻き出すことにより、活性医薬品成分などの有用な物質を食道粘膜に送達できる（図９ｂ，ｃ）。ゆえに、シート状調剤薬２に含有される活性医薬品成分は食道の粘膜に局所的に放出されうる。食道の局所的疾患のための現在の処置では、概して、肺の吸入療法のために設計された適用システムの内容物を嚥下すること、または特定の薬物を含有するジェルを内服することが採用される。しかしながら、概して嚥下される適用システムまたはジェルの内容物は、食道粘膜との接触時間が短い。それゆえ、特に接触時間が長い適用形態と比較して、局所的作用が低下し全身的作用が上昇する。シート状調剤薬２を食道粘膜に適用することにより、本発明の実施形態による医薬品製剤では、食道の局所的疾患の処置が改善され、特に、接触時間が長くなり、調剤薬をカプセルから引き出すプロセスの信頼性、ゆえに投与プロセス全体の信頼性が向上する。食道粘膜に適用されると、局所的治療または診断を達成するため、活性医薬品製剤の被制御放出を行う間にシート状調剤薬２は粘膜との接触状態にある。好ましくは、被制御放出は迅速でも持続的でも長期的でもなく、やはり好ましくは、単数または複数の活性医薬品成分の放出中または放出後に、シート状調剤薬２が溶解し、好ましくは嚥下される。また、シェル（＝カプセル）３は、シート状調剤薬２の放出の直後にシート状調剤薬２から離れる（図９ｃ，ｄ）か、シート状調剤薬２にまだ装着された状態で溶解してもよい。好ましくは、シェル３は溶解可能および／または消化可能な材料で製作される。特に、端部分２ａは口腔への固定に適応しうる。それゆえ、端部分２は、好ましくはセルロース誘導体、デンプンおよびデンプン誘導体、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアクリル酸およびポリアクリル酸塩誘導体、ポリビニルピロリデン、ポビドン、コポビドン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、キサンタンガム、グアーガム、カラギーナン、ペクチン、デキストラン、レクチン、キトサン、プルラン、そしてこれらの混合物を好ましくは包含する粘膜付着性表面を含みうる。そのため好ましくは、保持装置５は口腔粘膜、特に頬粘膜、つまり頬の内側に装着されうる。

より具体的には、本発明の実施形態は、好酸球性食道炎の処置のための医薬品製剤についてのものでありうる。好酸球性食道炎は、胃腸障害との関連性の高い炎症性の免疫介在性疾患である。この疾患はステロイド外用薬で処置されうる。好ましくは、シェル３は硬質ゼラチン製のカプセルである。製剤の初期状態では、シート状調剤薬２は集密形態、特に螺旋形態であり、初期段階で薬剤と水とを格納するアプリケータに接続される。投与時には、端部分２ａが、特に粘膜への接着により、口腔に、好ましくは頬粘膜に装着される。次に、薬剤が飲料または水で嚥下され、それゆえ薬剤は食道内を移動して、カプセルを胃まで搬送することにより端部分２ａに力が作用する。薬剤が食道まで下りる間に、シート状調剤薬が巻き出されて放出される。好ましくは、シート状調剤薬は粘膜付着性であり、ゆえに食道の粘膜に付着しうる。この事例で、シート状調剤薬の接触および／または位置は、口腔内での端部分２ａの位置に左右されないか、それのみに左右されるわけではない。その後、食道粘膜の長円領域が被覆されるか少なくともシート状調剤薬２の近くにある。ゆえに、シート状調剤薬２により放出された活性医薬品成分、特にステロイド外用薬で、これが処置されうる。好ましくは、シート状調剤薬２はフルチカゾンまたはブデソニドを包含してこれらを放出しうる。

好ましくは、特に本発明の実施形態によるシート状調剤薬２の製造は、溶液流延方法により行われ、最初に全ての成分が溶剤内で溶解されて均質化され、続いてドクターブレードを使用して所望の厚さまで適当な剥離ライナに広げられる。そして結果的に得られた膜が規定条件で乾燥されてから適当なサイズの小片に切断される。

好適な変形において、成分、特にポリマーマトリックスは、２０％ｍ／ｍのコリコートＩＲ水溶液に懸濁された１０％ｍ／ｍのポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（モウィオール４０～８８）から成る。さらに、フルチカゾンまたはブデソニドなどの活性医薬品成分とともに、視覚コントロールとしてのメチレンブルーなどの添加剤が追加される。

この好適な変形により製造されるシート状調剤薬２が実験的に分析された。この目的のため、シート状調剤薬２は膜厚と質量均一性について試験を受けた。さらに、崩壊時間の試験が純水でも行われ、粘膜を模倣するためアルギン酸ゲル（３％ｍ／ｍ）で湿潤された。完全な崩壊は、固体マトリックス粒子が存在しないこととして定義された。テクスチャ分析器を使用して引張強度、伸度および抜去力が測定された。全ての試験が３回実施され、平均プラス／マイナス標準偏差が報告される。その結果得られたシート状調剤薬３は、１１４±５μｍの厚さと９．３９±０．０３ｍｇ／ｃｍ^２の平均質量とを有していた。水中での崩壊時間は７６０±３５秒であり、アルギン酸ゲルでは１２００秒より大きかった。引張強度は３１．３５ＭＰａであった。破断伸度は７．４１±０．９０％であった。

好ましくは、特に本発明の実施形態による医薬品製剤は、以下に説明されるように製造されうる。
溶液流延技術の結果得られた膜を４００ｍｍ×４ｍｍのストリップに切断する。
その結果得られたシート状調剤薬２を折り畳むか巻く。
サイズ１の硬質ゼラチンカプセルをシェル３に用意する。
硬質ゼラチンカプセル３の一部に、具体的には図示されているように上部に、開口部５をフライス加工する。
シート状調剤薬２の一端部を開口部５に通す。
カプセルを閉じる。

特に本発明の実施形態のためのシート状調剤薬２の好適な変形を包含する、上に記載のように製造された製剤が、上に記載のように実験的に分析された。カプセルからのシート状調剤薬２の抜去力が図８の図に記録された。

さらに、図４ｆに示されているように、シート状調剤薬２は任意で、二つの領域、つまりシート状調剤薬２の第１領域２ｃとシート状調剤薬の第２領域２ｄとを包含する。第１領域２ｃは開口部から引き出され、第２領域２ｄは第１領域２ｃに続いて引き出される。第１領域２ｃと第２領域２ｄとは異なる活性医薬品成分を包含しうる。好ましくは、第１領域２ｃは、ベンゾカイン、ブタンベン、ジブカイン、リドカイン、オキシブプロカイン、またはノボカインなどの局所麻酔薬を包含し、第２領域２ｄは、コルチコステロイド、グルココルチコイド、フルチカゾン、ブデソニド、またはクロコルトロンなどのステロイドを包含しうる。特に、このように、食道の処置を行う時に、咽頭反射が局所麻酔薬により抑制され、食道粘膜がステロイドで処置されうる。付加的に、第１領域２ｃは第２領域２ｄより小さい断面積を有する。特に、これは薬剤の嚥下を促進するので有益である。

さらに、端部分２ａはシート状調剤薬２に接続されるか、セルロース誘導体、デンプンおよびデンプン誘導体、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、キサンタンガム、グアーガム、カラギーナン、ペクチン、デキストラン、レクチン、そしてこれらの混合物などの粘膜付着性ポリマーを好ましくは包含する粘膜付着層を備えるシート状調剤薬２の幅広部である。

好ましくは、調剤薬２は本書に記載の一製造方法を使用して製造される。特に、多数の領域、とりわけ少なくとも第１の領域２ｃと少なくとも第２の領域２ｄとを備えるシート状調剤薬は多層調剤薬と同様に製造され、層のうち少なくとも幾つかは互いにオフセットしているが、それでも部分的に重複している。また端部分２ａはこの手法で製造されうる、および／または、シート状調剤薬２に接続されうる。

１ 医薬品製剤
２ 調剤薬
２ａ 調剤薬の第１端部
２ｂ ストリング部材
２ｃ 第１領域
２ｄ 第２領域
３ カプセル装置
４ 中空空間
５ 開口部
５ａ 表面
５ｂ 端点
７ 把持部分
２３ カプセル装置
２３ａ 第１半円筒体要素
２３ｂ 第２半円筒体要素
２３ｃ 壁部
２３ｃ．１ 内側
２３ｃ．２ 外側
２３ｄ．１ 突部
２３ｄ．２ 凹部
２５ 開口部
２５ａ．１，２５ａ．２ 表面
２５ｃ 立方体凹部
２５ｘ 中心点
３１ 製剤
３２ 調剤薬
３３ カプセル装置
３３ａ 第１半円筒体要素
３３ｂ 第２半円筒体要素
３３ｃ カプセル壁部
３３ｃ．１，ｃ．３ 案内部材
４３ａ カプセル部品
４５．１，４５．２，４５．３ 開口部
５１ 医薬品製剤
５２ 調剤薬
５２ａ 調剤薬の端部分
５３ カプセル装置
５３ａ，ｂ カプセル装置の両側
５３ｃ 細孔
５４ａ 中空空間の上半分
５４ｂ 中空空間の下半分
５５ 開口部
６０ 沈錘要素
１００ アプリケータ
１０１ 容器
Ａ 中心長さ軸線
Ｂ 第１線
Ｃ 第２線
Ｂ－Ｃ 主平面
ａ 開口部の直径または幅
ｂ 開口部の長さ
ｃ 通路断面の長さ
ＣＳ 開口部断面
Ｈ カプセルの高さ
Ｍ 引出し方向と反対の方向
Ｎ 法線
Ｐ 引出し方向
Ｓ，Ｓ１，Ｓ２ 間隔
ｔ 調剤薬の厚さ
ｗ ストリップ状調剤薬の幅
Ｗ カプセルの幅

Claims (17)

1. 粘膜、特に頬、胃腸、直腸、または膣の粘膜、好ましくは胃腸粘膜、より好ましくは食道粘膜への適用のための医薬品製剤（１；５１）であって、
   長尺形状を有するとともに活性医薬品成分を包含する少なくとも一つの調剤薬（２；５２）であり、集密状態と拡張状態とに配置されることが可能である少なくとも一つの調剤薬と、
   前記集密状態にある前記少なくとも一つの調剤薬を収容するための中空空間（４：５４ａ，５４ｂ）を包含するカプセル装置（３；５３）と、
   を包含し、
   前記カプセル装置が開口部（５；２５；３５；４５．１；４５．２；４５．３；５５）を有して、前記調剤薬を前記カプセル装置の前記中空空間から周囲エリア（６）へ引き出すことで前記調剤薬を前記集密状態から前記拡張状態へ移行させるため前記調剤薬の第１端部（２ａ；５２ａ）が前記集密状態で前記開口部（５；２５；３５；４５．１；４５．２；４５．３；５５）から延出し、
   前記調剤薬（２；５２）が前記開口部（５；２５；３５；４５．１；４５．２；４５．３；５５）から引き出される時に、前記調剤薬（２；５２）と前記開口部（５；５５）を画定する前記カプセル装置の表面（５ａ）との間での前記開口部（５；５５）の開口部断面（ＣＳ）に間隔（Ｓ１；Ｓ２）が設けられるように、前記開口部（５；５５）と前記調剤薬（２；５２）とが寸法決めされることを特徴とする、
   医薬品製剤（１；５１）。
2. 前記カプセル装置（３）が前記カプセル装置（３）の中心長さ軸線（Ａ）上に延在し、前記開口部（５；２５；３５；４５．１；４５．２；４５．３）の中心点が前記中心長さ軸線（Ａ）からオフセットするように前記開口部（５；２５；３５；４５．１；４５．２；４５．３）が配置される、請求項１に記載の医薬品製剤（１）。
3. 前記開口部（５；２５；３５；４５．１；４５．２；４５．３）が、ストリップ状の調剤薬（２）に前記開口部（５；２５；３５；４５．１；４５．２；４５．３）を通過させるように構成されたスリット状開口部（５；２５；３５；４５．１；４５．２；４５．３）であり、前記ストリップ状調剤薬（２）が前記開口部内を移動する時に前記開口部（５；２５；３５；４５．１；４５．２；４５．３）の断面（ＣＳ）が前記ストリップ状調剤薬（２）の断面より大きい、請求項１または２に記載の医薬品製剤（１）。
4. 前記スリット状開口部（５；２５；３５；４５．１；４５．２；４５．３）が、前記スリット状開口部（４５．２）の主平面（Ｂ－Ｃ）に延在する長さ（ｂ）を持つ二つの両側縁部を有し、前記主平面が、第１線（Ｂ）と、前記第１線（Ｂ）に垂直である第２線（Ｃ）とを含み、前記第１線（Ｂ）が前記カプセル装置（３）の前記中心長さ軸線（Ａ）に垂直であって、前記主平面の法線（Ｎ）が前記中心長さ軸線（Ａ）との角度αを含み、０≦α≦９０°である、請求項３に記載の医薬品製剤（１）。
5. １°＜α≦９０°である、請求項４に記載の医薬品製剤（１）。
6. α＝４５°である、請求項４に記載の医薬品製剤（１）。
7. α＝９０°である、請求項４に記載の医薬品製剤（１）。
8. 前記スリット状開口部（５；２５；３５；４５．１；４５．２；４５．３）の幅（ａ）が、前記スリット状開口部（５；２５；３５；４５．１；４５．２；４５．３）を通して前記カプセル装置（３）から出される前記ストリップ状調剤薬（２）の厚さ（ｔ）より大きい、請求項３に記載の医薬品製剤（１）。
9. 前記間隔Ｓが１００μｍから２０００μｍである、先行請求項のいずれかに記載の医薬品製剤（１）。
10. 前記カプセル装置（３）の前記内部空間の内側に配置されて前記カプセル装置（３）の前記開口部（５；２５；３５；４５．１；４５．２；４５．３）へのストリング状またはシート状の前記調剤薬（２）の動作を案内する少なくとも一つの案内部材（３３ｃ．１；３３ｃ．３）を前記カプセル装置（３）が包含する、先行請求項のいずれかに記載の医薬品製剤（１）。
11. 少なくとも一つの案内部材（３３ｃ．１；３３ｃ．３）が、前記調剤薬（２）を収容および案内するための案内区画を形成する、請求項４に記載の医薬品製剤（１）。
12. 前記カプセル装置（３）が患者による嚥下に適当であるように構成される、先行請求項のいずれかに記載の医薬品製剤（１）。
13. 前記カプセル装置（３）が第１管要素（４３ａ）を包含し、好ましくは前記カプセル装置（３）が付加的な第２管要素を包含して、好ましくは前記第２管要素が前記第１管要素（４３ａ）より少なくとも部分的に小さい管直径を有し、好ましくは前記第２管要素が少なくとも部分的に前記第１管要素（４３ａ）に配置されることにより前記第１管要素（４３ａ）に接続される、先行請求項のいずれかに記載の医薬品製剤（１）。
14. 前記カプセル装置（２３；３３）が第１半円筒体要素（２３ａ；３３ａ）を少なくとも包含し、好ましくは前記カプセル装置（２３：３３）が、前記第１半円筒体要素（２３ａ；３３ａ）に接続されて前記カプセル装置（２３；３３）を形成する第２半円筒体要素（２３ｂ；３３ｂ）を包含する、先行請求項１から１２の一つに記載の医薬品製剤（３１）。
15. 前記中空空間の一部を占有して医薬品製剤に追加重量を提供する沈錘装置（６０）を医薬品製剤が包含する、先行請求項１から１３の一つに記載の医薬品製剤（５１）。
16. カプセル装置（３；２３；３３）を形成するための材料を用意するステップと、
    開口部（５）、特にスリット状開口部（５；２５；３５；４５．１；４５．２；４５．３）を前記カプセル装置（３；２３；３３）の前記材料に作成するステップと、
    前記カプセル装置（３；２３；３３）を形成するステップと、
    を包含する、先行請求項のいずれかに規定された医薬品製剤（１；３１）のためのカプセル装置（３；２３；３３）を製造する方法。
17. 開口部（５；２５；３５；４５．１；４５．２；４５．３）を含むカプセル装置（３；２３；３３）を用意するステップと、
    長尺形状を有して活性医薬品成分を包含する調剤薬（２）を調剤薬の集密状態で前記カプセル装置（３；２３；３３）の中空空間（４）の内側に載置して、前記調剤薬（２）の端部分を前記開口部から延出させるステップであって、前記調剤薬（２）が前記開口部（５；２５；３５；４５．１；４５．２；４５．３）から引き出される時に、前記調剤薬（２）と、前記開口部（５；２５；３５；４５．１；４５．２；４５．３）を画定する前記カプセル装置（３；２３；３３）の表面（５ａ）との間での前記開口部（５）の前記開口部断面（ＣＳ）に間隔（Ｓ１；Ｓ２）が設けられるように、前記開口部（５；２５；３５；４５．１；４５．２；４５．３）と前記調剤薬（２）とが構成されるステップと、
    を包含する、請求項１から１５のいずれかに記載の医薬品製剤の製造方法。

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