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JP2022514477A - Ｐｓｃａ ｃａｒ－ｔ細胞 - Google Patents

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JP2022514477A JP2021532866A JP2021532866A JP2022514477A JP 2022514477 A JP2022514477 A JP 2022514477A JP 2021532866 A JP2021532866 A JP 2021532866A JP 2021532866 A JP2021532866 A JP 2021532866A JP 2022514477 A JP2022514477 A JP 2022514477A
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ウィリアム グロスマン，
マシュー ロバート コリンソン－パウツ，
アンマリー モーズリー，
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ベリカム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド
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Abstract

本技術は、一般に、免疫学の分野に関し、一部は、前立腺幹細胞抗原を発現する腫瘍細胞の存在に関連する疾患および障害を処置するためのＴ細胞組成物および方法に関する。一態様では、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）を発現する１つまたは複数の固形腫瘍の存在に関連する疾患と診断されたヒト対象を処置するための方法であって、対象に、（ｉ）誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ポリペプチドをコードする第１のポリヌクレオチドおよび、（ｉｉ）前立腺幹細胞抗原キメラ抗原受容体（ＰＳＣＡ－ＣＡＲ）ポリペプチドをコードする第２のポリヌクレオチドを含む、０．３×１０６細胞／ｋｇ～約９×１０６細胞／ｋｇの改変Ｔ細胞を投与するステップを含む方法が、本明細書で提供される。

Description

関連出願
本願は、２０１８年１２月１３日に出願した米国特許仮出願第６２／７７９，３９４号の優先権を主張するものであり、前記仮出願は、それら全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出した配列表を含み、この配列表は、その全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる。２０１９年１２月４日に作成した前記ＡＳＣＩＩコピーは、１４５６２－０６８－２２８＿ＳＬ．ｔｘｔという名であり、サイズは６１，７６５バイトである。
技術分野
本技術は、一般に、免疫学の分野に関し、一部は、前立腺幹細胞抗原を発現する腫瘍細胞の存在に関連する疾患および障害を処置するためのＴ細胞組成物および方法に関する。
前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）は、アミノ酸１２３個を有するグリコシルホスファチジルイノシトール（ｇｌｙｃｏｓｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔａｌ）アンカー型細胞表面タンパク質である。ＰＳＣＡは、前立腺、膀胱、腎臓、皮膚、食道、胃、眼および胎盤の正常上皮細胞では発現が少ないが、ＰＳＣＡは、膵臓、前立腺、胃、卵巣および膀胱のがんでは上方調節される（Ａｂａｔｅ－Ｄａｇａ Ｄ ２０１４ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ ２５： １００３－１０１２）。ＰＳＣＡの発現は、前立腺がんの進行臨床病期および転移と正に相関する（Ｓａｅｋｉ Ｎ ２０１０ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １６： ３５３３－３５３８）。
ＰＳＣＡは、抗がん免疫療法の潜在的標的を表す。ＰＳＣＡに対するモノクローナル抗体（ＡＧＳ－１Ｃ４Ｄ４またはＡＧＳ－ＰＳＣＡ）の安全性および臨床活性は、進行膵臓がん（Ｗｏｌｐｉｎ ＢＭ ２０１３ Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ ２４： １７９２）および前立腺がん（Ａｎｔｏｎａｒａｋｉｓ ＥＳ ２０１２ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ６９： ７６３－７７１， Ｍｏｒｒｉｓ ＭＪ ２０１２ Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ ２３： ２７１４－２７１９）の処置について第ＩおよびＩＩ相臨床試験で評価された。約２００名の対象において、抗ＰＳＣＡ抗体での処置は、４８ｍｇ／ｋｇ以下の用量で低い毒性を示し、中等度の有効性を示した。この好適な安全性プロファイルは、正常組織上でのＰＳＣＡの限られた発現に起因するとされており（Ａｂａｔｅ－Ｄａｇａ Ｄ ２０１４ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ ２５： １００３－１０１２）、オンターゲット、オフ腫瘍副作用を軽減させるのに役立ち得る。まとめると、これらのデータは、ＰＳＣＡが治療介入の興味深い妥当な標的であるという臨床的証拠となる。
誘導性ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＰＳＣＡ発現固形腫瘍悪性病変の処置に有用なタイプの免疫療法であり得る。臨床データは、旧来のＣＡＲ－Ｔ療法と比較して増強されたＴ細胞増殖、持続性およびｉｎ ｖｉｖｏ抗がん活性を示す（Ｆｏｓｔｅｒ ＡＥ ２０１７ Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ ２５： ２１７６－２１８８， Ｍａｔａ Ｍ ２０１７ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ ７： １３０６－１３１９）。これまでのところ、旧来のＣＡＲ－Ｔ細胞免疫療法の有意義な臨床活性は、血液悪性疾患に限られているが、固形腫瘍の適応における有効性は、一般的に、ＣＡＲ－Ｔ細胞持続性が低く、したがって持続的抗腫瘍活性が時間とともに欠如することにより制限され得る。抗ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞に誘導性「オン」スイッチを加えることにより、活性化および増殖シグナルが制御され、それによって、改変Ｔ細胞の持続性が改善されるだけでなく、潜在的な抗腫瘍有効性が延長される。
ある特定の実施形態は、下記の説明、実施例、特許請求の範囲および図面でさらに説明される。
Ａｂａｔｅ－Ｄａｇａ Ｄ ２０１４ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ ２５： １００３－１０１２ Ｓａｅｋｉ Ｎ ２０１０ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １６： ３５３３－３５３８ Ｗｏｌｐｉｎ ＢＭ ２０１３ Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ ２４： １７９２
一態様では、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）を発現する１つまたは複数の固形腫瘍の存在に関連する疾患と診断されたヒト対象を処置するための方法であって、対象に、（ｉ）誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ポリペプチドをコードする第１のポリヌクレオチドおよび、（ｉｉ）前立腺幹細胞抗原キメラ抗原受容体（ＰＳＣＡ－ＣＡＲ）ポリペプチドをコードする第２のポリヌクレオチドを含む、０．３×１０６細胞／ｋｇ～約９×１０６細胞／ｋｇの改変Ｔ細胞を投与するステップを含む方法が、本明細書で提供される。
一部の実施形態では、本明細書で提供されるヒト対象を処置するための方法は、未改変ポリクローナルＴ細胞を０．１×１０６細胞／ｋｇ～３０×１０６細胞／ｋｇの間の量で投与するステップをさらに含む。ある特定の実施形態では、対象に改変および未改変Ｔ細胞を含む不均一Ｔ細胞集団の注入が施され、Ｔ細胞の約２０％～約９０％は、改変Ｔ細胞である。一部の実施形態では、対象に改変および未改変Ｔ細胞を含む不均一Ｔ細胞集団の注入が施され、Ｔ細胞の約２０％～約８０％は、改変Ｔ細胞である。一部の実施形態では、対象に改変および未改変Ｔ細胞を含む不均一Ｔ細胞集団の注入が施され、Ｔ細胞の約２０％～約７０％は、改変Ｔ細胞である。一部の実施形態では、対象に改変および未改変Ｔ細胞を含む不均一Ｔ細胞集団の注入が施され、Ｔ細胞の約２０％～約６０％は、改変Ｔ細胞である。一部の実施形態では、対象に改変および未改変Ｔ細胞を含む不均一Ｔ細胞集団の注入が施され、Ｔ細胞の約２０％～約５０％は、改変Ｔ細胞である。
ある特定の実施形態では、Ｔ細胞は、１ミリリットル当たり約２０×１０６～１２０×１０６の細胞を含む、対象への注入に適した希釈物として対象に投与される。
一部の実施形態では、本明細書で提供されるヒト対象を処置するための方法は、リミドゥシド（ｒｉｍｉｄｕｃｉｄ）の複数の用量を対象に投与するステップをさらに含む。ある特定の実施形態では、リミドゥシドは、対象に１日１回投与される。他の実施形態では、リミドゥシドは、対象に週に３回投与される。さらに他の実施形態では、リミドゥシドは、対象に週に２回投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドは、対象に週に１回投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドは、対象に１週間おきに１回投与される。他の実施形態では、リミドゥシドは、対象に月に２回投与される。
ある特定の実施形態では、対象へのリミドゥシドの各投与は、約０．４ｍｇ／ｋｇ対象体重である。特定の実施形態では、リミドゥシドは、対象に週に１回投与され、対象へのリミドゥシドの各投与は、約０．４ｍｇ／ｋｇ対象体重である。他の実施形態では、リミドゥシドは、対象に１日１回投与され、対象へのリミドゥシドの各投与は、約０．４ｍｇ／ｋｇ対象体重である。さらに他の実施形態では、リミドゥシドは、対象に週に３回投与され、対象へのリミドゥシドの各投与は、約０．４ｍｇ／ｋｇ対象体重である。一部の実施形態では、リミドゥシドは、対象に週に２回投与され、対象へのリミドゥシドの各投与は、約０．４ｍｇ／ｋｇ対象体重である。一部の実施形態では、リミドゥシドは、対象に１週間おきに１回投与され、対象へのリミドゥシドの各投与は、約０．４ｍｇ／ｋｇ対象体重である。
本明細書で提供されるヒト対象を処置するための方法のいずれか１つについての一部の実施形態では、固形腫瘍は、膵臓がん、胃がんまたは前立腺がんである。
本明細書で提供されるヒト対象を処置するための方法のいずれか１つについての一部の実施形態では、誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ポリペプチドは、
ｉ）２つの多量体リガンド結合性領域、
ｉｉ）ＭｙＤ８８ポリペプチド、またはＴＩＲドメインを欠く切断型ＭｙＤ８８ポリペプチド、および
ｉｉｉ）ＣＤ４０細胞外ドメインを欠くＣＤ４０細胞質ポリペプチド領域
を含む。ある特定の実施形態では、各多量体リガンド結合性領域は、ＦＫＢＰ１２バリアントポリペプチドを含む。一部の実施形態では、各ＦＫＢＰ１２バリアントポリペプチドは、３６位にアミノ酸置換を含み、多量体リガンドに野生型ＦＫＢＰ１２ポリペプチドより高い親和性で結合する。特定の実施形態では、３６位におけるアミノ酸置換は、バリン、イソロイシン、ロイシンおよびアラニンからなる群から選択される。一部の実施形態では、各多量体リガンド結合性領域は、ＦＫＢ１２ｖ３６領域である。
一部の実施形態では、切断型ＭｙＤ８８ポリペプチドは、配列番号２１のアミノ酸配列、またはその機能的断片を有する。
ある特定の実施形態では、ＣＤ４０細胞質ポリペプチドは、配列番号２３のアミノ酸配列、またはその機能的断片を含む。
本明細書で提供される方法のいずれか１つについての一部の実施形態では、ＰＳＣＡ－ＣＡＲポリペプチドは、抗原認識部分、膜貫通領域、およびＴ細胞活性化分子を含む。ある特定の実施形態では、抗原認識部分は、１Ｇ８、２Ａ２、２Ｈ９、３Ｃ５、３Ｅ６、３Ｇ３、４Ａ１０、およびＡ１１からなる群から選択されるＰＳＣＡ抗体に由来し、１Ｇ８、２Ａ２、２Ｈ９、３Ｃ５、３Ｅ６、３Ｇ３、および４Ａ１０は、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関に寄託されているＨＢ－１２６１２、ＨＢ－１２６１３、ＨＢ－１２６１４、ＨＢ－１２６１６、ＨＢ－１２６１８、ＨＢ－１２６１５、およびＨＢ－１２６１７と称するハイブリドーマによりそれぞれ産生される。
一部の実施形態では、抗原認識部分は、配列番号６５、６７、６９および７１からなる群から選択されるアミノ酸配列の重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
他の実施形態では、抗原認識部分は、配列番号５１および４９、配列番号５５および５３、配列番号５７および５９、ならびに配列番号６１および６３からなる群から選択される、重鎖可変アミノ酸配列および軽鎖可変アミノ酸配列を含む。
さらに他の実施形態では、抗原認識部分は、配列番号４９の軽鎖可変アミノ酸配列および配列番号５１の重鎖可変アミノ酸配列を含む単鎖可変（ｓｃＦＶ）である。
一部の実施形態では、抗原認識部分は、配列番号５３の軽鎖可変アミノ酸配列および配列番号５５の重鎖可変アミノ酸配列を含むｓｃＦＶである。
他の実施形態では、抗原認識部分は、配列番号５７の軽鎖可変アミノ酸配列および配列番号５９の重鎖可変アミノ酸配列を含むｓｃＦＶである。
さらに他の実施形態では、抗原認識部分は、配列番号６１の軽鎖可変アミノ酸配列および配列番号６３の重鎖可変アミノ酸配列を含むｓｃＦＶである。
一部の実施形態では、抗原認識部分は、配列番号６５の軽鎖可変アミノ酸配列および配列番号６７の重鎖可変アミノ酸配列を含むｓｃＦＶである。
他の実施形態では、抗原認識部分は、配列番号６９の軽鎖可変アミノ酸配列および配列番号７１の重鎖可変アミノ酸配列を含むｓｃＦＶである。
別の態様では、改変および未改変Ｔ細胞を含む不均一Ｔ細胞集団であって、改変Ｔ細胞が、ａ）誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ポリペプチドをコードする第１のポリヌクレオチド、およびｂ）ＰＳＣＡ－ＣＡＲポリペプチドをコードする第２のポリヌクレオチドを含む、不均一Ｔ細胞集団が本明細書において提供される。
一部の実施形態では、Ｔ細胞の約２０％～約９０％は、改変Ｔ細胞である。一部の実施形態では、Ｔ細胞の約２０％～約８０％は、改変Ｔ細胞である。一部の実施形態では、Ｔ細胞の約２０％～約７０％は、改変Ｔ細胞である。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞の約２０％～約６０％は、改変Ｔ細胞である。一部の実施形態では、Ｔ細胞の約２０％～約５０％は、改変Ｔ細胞である。
一部の実施形態では、Ｔ細胞集団は、凍結用培地に浮遊している。ある特定の実施形態では、本明細書で提供されるＴ細胞集団は、凍結保存Ｔ細胞集団である。
一部の実施形態では、本明細書で提供されるＴ細胞集団は、対象への注入に適した希釈物において１ミリリットル当たり約２０×１０６～１５０×１０６の細胞を含む。他の実施形態では、本明細書で提供されるＴ細胞集団は、対象への注入に適した希釈物において１ミリリットル当たり約２０×１０６～１２０×１０６の細胞を含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供されるＴ細胞集団は、誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ポリペプチドをコードする第１のポリヌクレオチドを含む改変Ｔ細胞であって、誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ポリペプチドが、
ｉ）２つの多量体リガンド結合性領域、
ｉｉ）ＭｙＤ８８ポリペプチド、またはＴＩＲドメインを欠く切断型ＭｙＤ８８ポリペプチド、および
ｉｉｉ）ＣＤ４０細胞外ドメインを欠くＣＤ４０細胞質ポリペプチド領域
を含む、改変Ｔ細胞を含む。
一部の実施形態では、各多量体リガンド結合性領域は、ＦＫＢＰ１２バリアントポリペプチドを含む。他の実施形態では、各ＦＫＢＰ１２バリアントポリペプチドは、多量体リガンドに野生型ＦＫＢＰ１２ポリペプチドより高い親和性で結合する。ある特定の実施形態では、各ＦＫＢＰ１２バリアントポリペプチドは、３６位にアミノ酸置換を含み、多量体リガンドに野生型ＦＫＢＰ１２ポリペプチドより高い親和性で結合する。一部の実施形態では、３６位におけるアミノ酸置換は、バリン、イソロイシン、ロイシンおよびアラニンからなる群から選択される。一部の実施形態では、各多量体リガンド結合性領域は、ＦＫＢ１２ｖ３６領域である。
一部の実施形態では、本明細書で提供されるＴ細胞集団は、誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ポリペプチドをコードする第１のポリヌクレオチドを含む改変Ｔ細胞であって、誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ポリペプチドが、
ｉ）２つの多量体リガンド結合性領域、
ｉｉ）ＭｙＤ８８ポリペプチド、またはＴＩＲドメインを欠く切断型ＭｙＤ８８ポリペプチド、および
ｉｉｉ）ＣＤ４０細胞外ドメインを欠くＣＤ４０細胞質ポリペプチド領域
を含み、切断型ＭｙＤ８８ポリペプチドが、配列番号２１のアミノ酸配列またはその機能的断片を有する、改変Ｔ細胞を含む。特定の実施形態では、切断型ＭｙＤ８８ポリペプチドは、配列番号２１のアミノ酸配列からなる。
一部の実施形態では、本明細書で提供されるＴ細胞集団は、誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ポリペプチドをコードする第１のポリヌクレオチドを含む改変Ｔ細胞であって、誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ポリペプチドが、
ｉ）２つの多量体リガンド結合性領域、
ｉｉ）ＭｙＤ８８ポリペプチド、またはＴＩＲドメインを欠く切断型ＭｙＤ８８ポリペプチド、および
ｉｉｉ）ＣＤ４０細胞外ドメインを欠くＣＤ４０細胞質ポリペプチド領域
を含み、ＣＤ４０細胞質ポリペプチドが、配列番号２３のアミノ酸配列、またはその機能的断片を含む、改変Ｔ細胞を含む。一部の実施形態では、ＣＤ４０細胞質ポリペプチドは、配列番号２３のアミノ酸配列、またはその機能的断片からなる。
一部の実施形態では、改変および未改変Ｔ細胞を含む不均一Ｔ細胞集団であって、改変Ｔ細胞が、ａ）誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ポリペプチドをコードする第１のポリヌクレオチド、およびｂ）ＰＳＣＡ－ＣＡＲポリペプチドをコードする第２のポリヌクレオチドを含み、ＰＳＣＡ－ＣＡＲポリペプチドが、抗原認識部分、膜貫通領域、およびＴ細胞活性化分子を含む、不均一Ｔ細胞集団が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、抗原認識部分は、１Ｇ８、２Ａ２、２Ｈ９、３Ｃ５、３Ｅ６、３Ｇ３、４Ａ１０、およびＡ１１からなる群から選択されるＰＳＣＡ抗体に由来し、１Ｇ８、２Ａ２、２Ｈ９、３Ｃ５、３Ｅ６、３Ｇ３、および４Ａ１０は、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関に寄託されているＨＢ－１２６１２、ＨＢ－１２６１３、ＨＢ－１２６１４、ＨＢ－１２６１６、ＨＢ－１２６１８、ＨＢ－１２６１５、およびＨＢ－１２６１７と称するハイブリドーマによりそれぞれ産生される。
一部の実施形態では、抗原認識部分は、配列番号６５、６７、６９および７１からなる群から選択されるアミノ酸配列の重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。他の実施形態では、抗原認識部分は、配列番号５１および４９、配列番号５５および５３、配列番号５７および５９、ならびに配列番号６１および６３からなる群から選択される、重鎖可変アミノ酸配列および軽鎖可変アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗原認識部分は、配列番号４９の軽鎖可変アミノ酸配列および配列番号５１の重鎖可変アミノ酸配列を含むｓｃＦＶである。一部の実施形態では、抗原認識部分は、配列番号５３の軽鎖可変アミノ酸配列および配列番号５５の重鎖可変アミノ酸配列を含むｓｃＦＶである。一部の実施形態では、抗原認識部分は、配列番号５７の軽鎖可変アミノ酸配列および配列番号５９の重鎖可変アミノ酸配列を含むｓｃＦＶである。一部の実施形態では、抗原認識部分は、配列番号６１の軽鎖可変アミノ酸配列および配列番号６３の重鎖可変アミノ酸配列を含むｓｃＦＶである。一部の実施形態では、抗原認識部分は、配列番号６５の軽鎖可変アミノ酸配列および配列番号６７の重鎖可変アミノ酸配列を含むｓｃＦＶである。一部の実施形態では、抗原認識部分は、配列番号６９の軽鎖可変アミノ酸配列および配列番号７１の重鎖可変アミノ酸配列を含むｓｃＦＶである。
図面は、本技術のある特定の実施形態の説明に役立つものであり、限定するものではない。説明を明確かつ容易にするために、図面は、正確な縮尺で作成されたものではなく、一部の事例では、様々な態様が、特定の実施形態の理解を助長するために、誇張または拡大して示されることもある。
図１は、腫瘍組織におけるＰＳＣＡ発現を示す。
図２は、誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０成分および抗ＰＳＣＡ ＣＡＲ成分を含むレトロウイルスベクター構築物を示す。Ｑ、ＣＤ３４。
図３は、誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０の説明図を示す。ＭｙＤ８８およびＣＤ４０シグナル伝達経路は、誘導性共刺激を生じさせるために利用される。ＩＦＮ、インターフェロン；ｉＭＣ、誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０；ＴＩＲ、Ｔｏｌｌ／インターロイキン－１受容体；ＴＬＲ、Ｔｏｌｌ様受容体。
図４は、誘導性共刺激で操作されたＴ細胞（すなわち、誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞）の説明図を示す。細胞の特徴は、自己Ｔ細胞産物候補；ＰＳＣＡ－ＣＤ３ζ ＣＡＲによる抗原特異的活性化；および誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ドメインによるリミドゥシド依存性共刺激を含む。ＣＡＲ、キメラ抗原受容体；ｉＭＣ、誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０；ＰＳＣＡ、前立腺幹細胞抗原；Ｒｉｍ、リミドゥシド；ＴＣＲ、Ｔ細胞受容体。
図５Ａ～５Ｂは、ＨＰＡＣ担持ＮＳＧマウスにおける誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞による用量依存性腫瘍殺滅を示す。図５Ａ：示されている用量での非形質導入細胞または誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞の注射後に経時的に測定された腫瘍体積。赤色矢印は、適用可能な用量群のリミドゥシド注射を示す。図５Ｂ：示されている用量での非形質導入細胞または誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞の注射後の生存率。ＣＩＤ＝リミドゥシド；ＮＴ＝非形質導入Ｔ細胞。 同上。
図６は、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）標的の理論的根拠を支持するデータを示す。ＧＰＩ、グリコシルホスファチジルイノシトール；ｈＡＣＴＢ、ヒトベータアクチン；ＬｏＱ、定量限界。
図７は、細胞投与研究計画（すなわち、誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞を使用する）の説明図を示す。研究のパート１の目的は、パート２での使用についての安全性、耐容性、ＭＴＤおよび／またはＲＤＥを含んだ。ＭＴＤ、最大耐用量；ＰＳＣＡ、前立腺幹細胞抗原；ＲＤＥ、推奨用量拡大。
図８は、患者人口統計および臨床的特徴を示す表を提供する。＊－３日目にＩＶ注入によりシトキサン １ｇ／ｍ２；† ＰＳＣＡ（ｈＡＣＴＢ １０６コピー当たりのコピー数）をスクリーニング時に測定した。ＣＴＸ、シクロホスファミド；ｈＡＣＴＢ、ヒトベータアクチン；ＬＤ、リンパ球枯渇；ＰＳＣＡ、前立腺幹細胞抗原；Ｒｉｍ、リミドゥシド。
図９は、安全性の概要を示す。ＤＬＴも、神経毒性も、サイトカイン放出症候群の事象も、観察されなかった。発熱は、１名を超える患者（ｎ＝２）により報告された唯一の処置関連ＡＥ（誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞の注入後０日目にグレード１～２）であった。どちらの事象も、支持療法を用いて２４～３６時間以内に解消した。ＡＥ＝有害事象；ＤＬＴ＝用量制限毒性。
図１０は、誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞拡大および持続性を示す。観察結果は以下の通りである：シクロホスファミド（ＣＴＸ）のみのレジメンでのリンパ球枯渇（ＬＤ）のわずかな証拠（細胞の７９％±２５％が残存した）；４日目までに急速な細胞拡大、しかしリミドゥシドなしでは持続しないこと；ならびに単回用量リミドゥシドを用いて、患者４名における７日以内の３倍～２０倍の細胞拡大および患者３名における３週間を超える細胞持続。＊ベクターコピー数＜定量限界。ＣＴＸ、シクロホスファミド；ＬＤ、リンパ球枯渇；ＰＳＣＡ、前立腺幹細胞抗原；Ｒｉｍ、リミドゥシド。
図１１は、末梢性サイトカインプロファイルを経時的に示す。Ｒｉｍ、リミドゥシド。
図１２は、誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞で処置した患者における抗腫瘍活性の証拠を示す。スキャンを４週目（１カ月目）、８週目（２カ月目）、およびその後は進行するまで８週間ごと（２カ月ごと）に行った。ＣＡ１９－９、がん抗原１９－９；ＣＲ、完全奏効；ＰＤ、病勢進行；ＰＲ、部分奏効；ＰＳＣＡ、前立腺幹細胞抗原；ＳＤ、病勢安定。
図１３は、誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞で処置した患者における抗腫瘍活性の証拠を示す。ＰＳＣＡ、前立腺幹細胞抗原。
図１４は、誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞の投与後の次の処置までの時間を示す。ＰＤ、病勢進行；偽ＰＤ、偽進行、病勢進行；ＳＤ、病勢安定。
前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）は、アミノ酸１２３個を有するグリコシルホスファチジルイノシトールアンカー型細胞表面タンパク質である。ＰＳＣＡは、前立腺、膀胱、腎臓、皮膚、食道、胃、眼および胎盤の正常上皮細胞では発現が少ないが、ＰＳＣＡは、膵臓、前立腺、胃、卵巣および膀胱のがんでは上方調節される（図１；Ａｂａｔｅ－Ｄａｇａ Ｄ ２０１４ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ ２５： １００３－１０１２）。ＰＳＣＡの発現は、前立腺がんの進行臨床病期および転移と正に相関する（Ｓａｅｋｉ Ｎ ２０１０ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １６： ３５３３－３５３８）。
重大な満たされていない医療ニーズがあるＰＳＣＡ発現固形腫瘍
膵臓がん
膵腺癌は、米国におけるがん関連死の４番目に多い原因である（Ｓｉｅｇｅｌ ＲＬ ２０１７ ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ ６７： ７－３０）。生存率が低いため、膵臓がんで死亡した人々の人口分布は、この疾患と診断された人々の人口分布に類似している。２０１８年には５５，４４０名が膵腺癌と診断され、おおよそ４４，３３０名が膵腺癌で死亡すると推定されている（２０１８年５月１４日にアクセスしたｈｔｔｐｓ：／／ｓｅｅｒ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｓｔａｔｆａｃｔｓ／ｈｔｍｌ／ｐｒｏｓｔ．ｈｔｍｌからのＳＥＥＲ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｃａｎｃｅｒ ２０１８）。放射線イメージング、肝機能試験、および循環腫瘍バイオマーカー（ＣＡ １９－９）のレベルは、診断およびステージ分類に使用される主な手段である。
外科的切除は、切除可能なおよび切除可能境界の膵臓がんを管理するための、唯一の潜在的に治癒的な治療法である。しかし、この疾患は、多くの場合、これらの早期に検出するのが困難であり、多くの患者は、疾患が切除不能な状態に既に進行し、局所進行してしまってまたは遠位転移があって初めて診断される。過去に処置を受けていない局所進行または転移性疾患を有し、一般状態良好である対象については、併用化学療法が、依然として標準ケアである。無作為化臨床試験は、一次療法としてのｎａｂ－パクリタキセルとの組合せでのＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸとゲムシタビンの両方について生存優位性を示しているが、全生存期間中央値は、依然として１２カ月未満であり、処置に関連する重度の毒性（特に、骨髄抑制および末梢神経障害）がよく見られる。これらのデータは、単剤化学療法または緩和ケアに限定されている現行の標準ケアを超える安全で有効な二次療法を開発する必要性を強調している（Ｃｏｎｒｏｙ Ｔ ２０１１ Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６４： １８１７－１８２５、Ｖｏｎ Ｈｏｆｆ ＤＤ ２０１３ Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６９： １６９１－１７０３）。
前立腺がん
前立腺がんは、米国の男性に最もよく見られる非皮膚がんである（Ｌｉｔｗｉｎ ＭＳ ２０１７ ＪＡＭＡ ３１７： ２５３２－２５４２）。２０１８年には、おおよそ１６５，０００名の男性が、前立腺がんと診断され、前立腺がんは、男性のがんによる死亡の２番目に多い死因であり、推定年間死亡率は２９，０００である（Ｓｉｅｇｅｌ ＲＬ ２０１７ ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ ６７： ７－３０）。診断は、超音波ガイド下の針生検により概して行われる。組織学的パターンは、グリーソンシステムを使用してスコア化される。
転移性前立腺がんを有する男性については、ドセタキセルを伴うまたは伴わないアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）が、一次治療である（Ｓｗｅｅｎｅｙ ＣＪ ２０１５ Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３７３：７３７－７４６、Ｊａｍｅｓ ＮＤ ２０１６ Ｌａｎｃｅｔ ３８７： １１６３－１１７７、Ｌｉｔｗｉｎ ＭＳ ２０１７ ＪＡＭＡ ３１７： ２５３２－２５４２）。転移性前立腺がんがＡＤＴに反応しなくなる患者の場合、アンドロゲン経路を遮断する他の薬剤（アビラテロン、エンザルタミド）が疾患進行を緩徐化し、生存率を向上させ、生活の質を向上させ得る（ｄｅ Ｂｏｎｏ ＪＳ ２０１１ Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６４： １９９５－２００５、Ｓｃｈｅｒ Ｈ ２０１２ Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６７： １１８７－１１９７、Ｒｙａｎ ＣＪ ２０１３ Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６８：１３８－１４８、Ｂｅｅｒ ＴＭ ２０１４ Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３７１： ４２４－４３３）。他の薬剤、例えば、シプロイセル－Ｔ、自家細胞療法（Ｋａｎｔｏｆｆ ＰＷ２０１０， Ｓｃｈｅｌｌｈａｍｍｅｒ ＰＦ ２０１３ Ｕｒｏｌｏｇｙ ８１： １２９７－１３０２）、およびカバジタキセル（ｄｅ Ｂｏｎｏ ＪＳ ２０１１ Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６４： １９９５－２００５）、タキサンが、処置に組み込まれることがある。他の薬剤、例えば、デノスマブ、ゾレドロン酸、または２２３ラジウムが、骨への転移および骨関連事象からの保護に使用されることもある（Ｂｅｅｒ ＴＭ ２０１４ Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３７１： ４２４－４３３、Ｐａｒｋｅｒ Ｃ ２０１３ Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６９： １６５９－１６６０）。これらの療法の出現で改善がなされてきたが、再発性転移性前立腺がんを有する患者の生存期間は限られている。再発性疾患を有する患者の化学療法後の全生存期間は、１４．０～１８．４カ月の範囲である。
胃がん
胃がんは、世界中で、４番目に多いがんであり、がん関連死の２番目に多い原因である。年間新規患者数は、９５０，０００である。２０１２年には、推定７２０，０００名の患者が胃がんで死亡した（Ｆｅｒｌａｙ Ｊ ２０１５ Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ １３６： Ｅ３５９－Ｅ３８６）。胃がんは、胃腺癌と胃食道接合部腺癌に分けられる。組織学的には、胃がんは、びまん性と腸型という２つの主な種類に分けられる。Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ感染は、遠位胃がんの最も重要な原因である（Ｂｏｒｎｓｃｈｅｉｎ Ｊ ２０１０ Ｄｉｇ Ｄｉｓ ２８： ６０９－６１４）。
胃がんの治療選択肢は、処置の状況に依存し、外科手術、放射線療法、化学療法、もっと最近では、モノクローナル抗体での標的療法、および免疫療法を含む。転移性胃がんを有する患者については、併用化学療法、特に、５－フルオロウラシル＋白金が、最先端の処置として確立されている（Ｋｉｍ ＮＫ １９９３ Ｃａｎｃｅｒ ７１： ３８１３－３８１８、Ｏｈｔｓｕ Ｓ ２００３ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２１： ５４－５９、Ｖａｎ Ｃｕｔｓｅｍ Ｅ ２００６ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２４： ４９９１－４９９７）。主要治療目的は、生存期間の延長、症状の緩和、および生活の質の向上であるが、全ての患者は、臨床的に有意な処置関連毒性を伴うまたは伴わない疾患進行を最終的には経験する。二次治療以降を進めている患者については、アジアにおける臨床試験からの結果によって、最良の支持療法と比較して化学療法の生存利益が改善されることが実証されている（Ｔａｋａｓｈｉｍａ Ａ ２０１４ Ｇａｓｔｒｉｃ Ｃａｎｃｅｒ １７： ５２２－５２８）。これらの有効性の利益があるにもかかわらず、一次治療後に化学療法を使用することは、一般状態が良好である患者に限定されることが多い。これにより、処置結果を向上させ生存を延長するだけでなく、進行胃がんを有する全ての患者の生活の質も維持する、追加の後続の治療選択肢を開発する重要性が強調される。
ＰＳＣＡ特異的ＣＡＲ－Ｔ細胞
ＰＳＣＡ特異的ＣＡＲ－Ｔ細胞（例えば、誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞）は、ＰＳＣＡ発現細胞に結合するＰＳＣＡ指向性、遺伝子改変、Ｔ細胞である。
腫瘍抗原特異的、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）ドメインと、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）関連ＣＤ３ζ細胞内シグナル伝達分子とを含む、第一世代キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を有するＴ細胞は、ｉｎ ｖｉｖｏで持続することも拡大することもできない（Ｋｅｒｓｈａｗ， Ｍ．Ｈ． ｅｔ ａｌ． （２００６） Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ： ａｎ ｏｆｆｉｃｉａｌ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １２： ６１０６－６１１５；Ｐｕｌｅ， Ｍ．Ａ． ｅｔ ａｌ． （２００８） Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ． １４： １２６４－１２７０；Ｔｉｌｌ， Ｂ．Ｇ． ｅｔ ａｌ． （２０１２） Ｂｌｏｏｄ １１９： ３９４０－３９５０）。腫瘍細胞は、完全なＴ細胞活性化に必要な必須共刺激分子を欠くことが多いからである（Ｉｎｍａｎ， Ｂ．Ａ．， ｅｔ ａｌ． （２００７） Ｃｕｒｒｅｎｔ ｃａｎｃｅｒ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔｓ ７： １５－３０）。ＣＤ２８または４－１ＢＢのような強力な細胞内共刺激ドメインを組み込んだ第二世代ＣＡＲ－Ｔ細胞（Ｃａｒｐｅｎｉｔｏ， Ｃ． ｅｔ ａｌ． （２００９） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ １０６： ３３６０－３３６５；Ｓｏｎｇ， Ｄ．Ｇ． ｅｔ ａｌ． （２０１２） Ｂｌｏｏｄ １１９： ６９６－７０６）は、養子移入後に改善された生存期間およびｉｎ ｖｉｖｏ拡大を示す（Ｋａｌｏｓ， Ｍ． ｅｔ ａｌ． （２０１１） Ｓｃｉｅｎｃｅ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３：９５ｒａ７３；Ｐｏｒｔｅｒ， Ｄ．Ｌ．， ｅｔ ａｌ． （２０１１） Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３６５： ７２５－７３３；Ｂｒｅｎｔｊｅｎｓ， Ｒ．Ｊ． ｅｔ ａｌ． （２０１３） Ｓｃｉｅｎｃｅ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５：１７７ｒａ１３８；Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ， Ｊ．Ｎ． ｅｔ ａｌ． （２０１５） Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ． ３３（６）： ５４０－５４９）。ＣＡＲを発現するＴ細胞は、一部の種類のがんに対する処置について長期有効性を示したが、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）などの、過剰なＴ細胞活性化に関連する毒性が、依然として懸念事項である。加えて、ＣＡＲ－Ｔ細胞有効性は、腫瘍微小環境のより顕著な阻害効果に恐らく起因する不良なＣＡＲ－Ｔ細胞生存、活性化および増殖のため、固形腫瘍ではより制限される（Ｊｅｎａ， Ｂ．， ｅｔ ａｌ． （２０１４） Ｃｕｒｒｅｎｔ ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ ｒｅｐｏｒｔｓ ９： ５０－ ５６；Ｄｏｔｔｉ， Ｇ．， ｅｔ ａｌ． （２０１４） Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗｓ ２５７： １０７－１２６）。したがって、腫瘍を標的とするＴ細胞の制御された拡大および生存を可能にする戦略は、治療の効力を最大にし、その上、毒性を最小限にするであろう。
ＣＡＲ－Ｔ細胞の抗腫瘍活性は、毒性（すなわち、重度のサイトカイン放出症候群および神経毒性）を伴うことが多い、注入後の確固たるＣＡＲ－Ｔ細胞拡大に関連しているが、ＣＡＲ－Ｔの増殖および持続が不良である患者は、長期寛解率低下を示す。本明細書で提示される実施例では、誘導性キメラ刺激性ポリペプチド、例えば誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０（ｉＭＣ）からの制御可能なシグナル伝達は、ＣＡＲ－Ｔ生存、増殖能および抗腫瘍活性を増強することができることが実証される。
Ｔ細胞（Ｔリンパ球とも呼ばれる）は、リンパ球と呼ばれる、白血球の一群に属する。リンパ球は、一般に、細胞性免疫に関与する。「Ｔ細胞」の「Ｔ」は、胸腺に由来する細胞、または成熟が胸腺による影響を受ける細胞を指す。Ｔ細胞は、Ｔ細胞受容体として公知の細胞表面タンパク質の存在によって、Ｂ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞などの他のリンパ球型と区別することができる。用語「活性化Ｔ細胞」は、本明細書で使用される場合、例えば、クラスＩＩ主要組織適合性（ＭＨＣ）マーカーに関連して提示されるものなどの、抗原決定基の認識により、免疫応答（例えば、活性化Ｔ細胞のクローン拡大）を生じさせるように刺激された、Ｔ細胞を指す。Ｔ細胞は、抗原決定基、サイトカインおよび／またはリンホカインならびに分化抗原群細胞表面タンパク質（例えば、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８など、およびこれらの組合せ）の存在により活性化される。分化抗原群のタンパク質を発現する細胞は、Ｔ細胞の細胞表面でのそのタンパク質の発現について「陽性」であると言われることが多い（例えば、ＣＤ３、ＣＤ４またはＣＤ８発現について陽性の細胞は、ＣＤ３＋、ＣＤ４＋またはＣＤ８＋と呼ばれる）。ＣＤ３およびＣＤ４タンパク質は、Ｔ細胞におけるシグナル伝達に直接および／または間接的に関与し得る、細胞表面受容体または共受容体である。
Ｔ細胞は、細胞の表面に提示される抗原を認識する受容体（すなわち、Ｔ細胞受容体）をそれらの表面に発現する。正常な免疫応答中に、ＭＨＣ抗原提示に関連してこれらの抗原がＴ細胞受容体に結合することによって、Ｔ細胞活性化をもたらす細胞内変化が開始される。キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、ＭＨＣ抗原提示を必要とせずに抗原特異性をＴ細胞に伝達するように設計された人工受容体である。ＣＡＲは、抗原特異的成分、膜貫通成分、および細胞内成分を含み、これらは、Ｔ細胞を活性化するようにおよび特異的免疫をもたらすように選択される。キメラ抗原受容体発現Ｔ細胞は、がん治療をはじめとする様々な治療に使用され得る。
「キメラ抗原受容体」または「ＣＡＲ」とは、例えば、Ｔ細胞を活性化するようにおよび特異的免疫をもたらすように選択される膜貫通ポリペプチドおよび細胞内ドメインポリペプチドに連結された、標的抗原を認識するポリペプチド配列（抗原認識ドメイン、抗原認識領域、抗原認識部分、またはたは抗原結合領域）含む、キメラポリペプチドを意味する。抗原認識ドメインは、抗原に結合する、天然由来のあるいは合成の、任意のポリペプチドまたはその断片、例えば抗体断片可変ドメインなどであり得る。例えば、抗原認識部分には、例えば一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２およびＦｖ断片などの、抗体に由来するポリペプチド；例えばＴＣＲ可変ドメインなどの、Ｔ細胞受容体に由来するポリペプチド；パターン認識受容体に由来するポリペプチド；ならびに細胞外同族タンパク質に結合する任意のリガンドまたは受容体断片が含まれるが、これらに限定されない。
「Ｔ細胞活性化分子」とは、キメラ抗原受容体を発現するＴ細胞に組み込まれたとき、Ｔ細胞の活性化を増強するポリペプチドを意味する。例としては、ＩＴＡＭ含有、Ｓｉｇｎａｌ １付与分子、例えばＣＤ３ζ（ＣＤ３ゼータ；ＣＤ２４７）ポリペプチドなど、およびＦｃ受容体ガンマ、例えばＦｃイプシロン受容体ガンマ（ＦｃεＲ１γ）サブユニットなどが挙げられるが、これらに限定されない（Ｈａｙｎｅｓ， Ｎ．Ｍ．， ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６６：１８２－７ （２００１））。細胞内ドメインは、例えば、これに限定されないがＣＤ３ζなどの、Ｔ細胞の活性化を引き起こす少なくとも１つのポリペプチドを含み得る。
一部の実施形態では、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の基本成分は、以下のものを含む。腫瘍特異的モノクローナル抗体の可変重鎖（ＶＨ）および可変軽鎖（ＶＬ）は、Ｔ細胞受容体複合体からのＣＤ３ζ鎖（ζ）とインフレームで融合している。ＶＨおよびＶＬは、一般に、柔軟なグリシン－セリンリンカーを使用して互いに連結され、次いで、ｓｃＦｖが腫瘍抗原と相互作用することができるようにｓｃＦｖを細胞表面から遠くに伸長するために、スペーサー（例えば、ＣＤ８ａストークまたはＣＨ２ＣＨ３）によって膜貫通ドメインに結合される。
一部の実施形態では、ＰＳＣＡ特異的ＣＡＲ－Ｔ細胞は、ヒト化ＰＳＣＡ抗体の単鎖可変領域ドメイン（ｓｃＦＶ）と一緒に旧来のＣＤ３ζ細胞質シグナル伝達ドメインを含有する第一世代ＣＡＲ構築物でＰＳＣＡを標的とする。一部の実施形態では、抗ＰＳＣＡ ＣＡＲは、ＭｙＤ８８およびＣＤ４０からのシグナル伝達ドメイン（誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０またはｉＭＣ）とインフレームの２つのＦＫ結合タンパク質（ＦＫＢＰ）から構成される誘導性二重共刺激ドメインを発現するように操作される。
一部の実施形態では、単鎖可変領域ドメイン（ｓｃＦＶ）は、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関に寄託されているＨＢ－１２６１２、ＨＢ－１２６１３、ＨＢ－１２６１４、ＨＢ－１２６１６、ＨＢ－１２６１８、ＨＢ－１２６１５およびＨＢ－１２６１７と称するハイブリドーマによりそれぞれ産生される１Ｇ８、２Ａ２、２Ｈ９、３Ｃ５、３Ｅ６、３Ｇ３および４Ａ１０、ならびに例えば、２００３年６月１９日に米国特許出願公開第２００３／０１１３８１０Ａ１号として公開された、２００９年５月５日に発行されたＲｅｉｔｅｒ，Ｒ．Ｅ．らによる米国特許第７，５２７，７８６号において論じられているものからなる群から選択される、ＰＳＣＡ抗体に由来し得る（これらの参考特許文献は、全て、それら全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる）。
一部の実施形態では、単鎖可変領域ドメイン（ｓｃＦＶ）は、Ａ１１ ＶＬ（配列番号４９）、Ａ１１ ＶＨ（配列番号５１）；ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号５３）、ｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号５５）；ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号５７）、ＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号５９）；Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号６１）、Ｈ１－１．１０ ＶＬ（配列番号６３）；１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号６５）、１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号６７）；１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号６９）および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号７１）からなる群から選択される、ＰＳＣＡ抗体の可変重鎖および可変軽鎖に由来し得る。
一部の実施形態では、ＰＳＣＡ特異的ＣＡＲ－Ｔ細胞は、可変重鎖および可変軽鎖Ａ１１ ＶＬ（配列番号４９）およびＡ１１ ＶＨ（配列番号５１）をそれぞれ含有する単鎖可変領域ドメイン（ｓｃＦＶ）と一緒に旧来のＣＤ３ζ細胞質シグナル伝達ドメインを含有する第一世代ＣＡＲ構築物でＰＳＣＡを標的とする。一部の実施形態では、可変重鎖および可変軽鎖Ａ１１ ＶＬ（配列番号４９）およびＡ１１ ＶＨ（配列番号５１）を含有する抗ＰＳＣＡ ＣＡＲは、ＭｙＤ８８およびＣＤ４０からのシグナル伝達ドメイン（誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０またはｉＭＣ）とインフレームの２つのＦＫ結合タンパク質（ＦＫＢＰ）から構成される誘導性二重共刺激ドメインを発現するように操作される。
一部の実施形態では、ＰＳＣＡ特異的ＣＡＲ－Ｔ細胞は、可変重鎖および可変軽鎖ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号５３）およびｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号５５）をそれぞれ含有する単鎖可変領域ドメイン（ｓｃＦＶ）と一緒に旧来のＣＤ３ζ細胞質シグナル伝達ドメインを含有する第一世代ＣＡＲ構築物でＰＳＣＡを標的とする。一部の実施形態では、可変重鎖および可変軽鎖ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号５３）およびｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号５５）を含有する抗ＰＳＣＡ ＣＡＲは、ＭｙＤ８８およびＣＤ４０からのシグナル伝達ドメイン（誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０またはｉＭＣ）とインフレームの２つのＦＫ結合タンパク質（ＦＫＢＰ）から構成される誘導性二重共刺激ドメインを発現するように操作される。
一部の実施形態では、ＰＳＣＡ特異的ＣＡＲ－Ｔ細胞は、可変重鎖および可変軽鎖ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号５７）およびＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号５９）をそれぞれ含有する単鎖可変領域ドメイン（ｓｃＦＶ）と一緒に旧来のＣＤ３ζ細胞質シグナル伝達ドメインを含有する第一世代ＣＡＲ構築物でＰＳＣＡを標的とする。一部の実施形態では、可変重鎖および可変軽鎖ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号５７）およびＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号５９）を含有する抗ＰＳＣＡ ＣＡＲは、ＭｙＤ８８およびＣＤ４０からのシグナル伝達ドメイン（誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０またはｉＭＣ）とインフレームの２つのＦＫ結合タンパク質（ＦＫＢＰ）から構成される誘導性二重共刺激ドメインを発現するように操作される。
一部の実施形態では、ＰＳＣＡ特異的ＣＡＲ－Ｔ細胞は、可変重鎖および可変軽鎖Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号６１）およびＨ１－１．１０ ＶＬ（配列番号６３）をそれぞれ含有する単鎖可変領域ドメイン（ｓｃＦＶ）と一緒に旧来のＣＤ３ζ細胞質シグナル伝達ドメインを含有する第一世代ＣＡＲ構築物でＰＳＣＡを標的とする。一部の実施形態では、可変重鎖および可変軽鎖Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号６１）およびＨ１－１．１０ ＶＬ（配列番号６３）を含有する抗ＰＳＣＡ ＣＡＲは、ＭｙＤ８８およびＣＤ４０からのシグナル伝達ドメイン（誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０またはｉＭＣ）とインフレームの２つのＦＫ結合タンパク質（ＦＫＢＰ）から構成される誘導性二重共刺激ドメインを発現するように操作される。
一部の実施形態では、ＰＳＣＡ特異的ＣＡＲ－Ｔ細胞は、可変重鎖および可変軽鎖１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号６５）および１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号６７）をそれぞれ含有する単鎖可変領域ドメイン（ｓｃＦＶ）と一緒に旧来のＣＤ３ζ細胞質シグナル伝達ドメインを含有する第一世代ＣＡＲ構築物でＰＳＣＡを標的とする。一部の実施形態では、可変重鎖および可変軽鎖１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号６５）および１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号６７）を含有する抗ＰＳＣＡ ＣＡＲは、ＭｙＤ８８およびＣＤ４０からのシグナル伝達ドメイン（誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０またはｉＭＣ）とインフレームの２つのＦＫ結合タンパク質（ＦＫＢＰ）から構成される誘導性二重共刺激ドメインを発現するように操作される。
一部の実施形態では、ＰＳＣＡ特異的ＣＡＲ－Ｔ細胞は、可変重鎖および可変軽鎖１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号６９）および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号７１）をそれぞれ含有する単鎖可変領域ドメイン（ｓｃＦＶ）と一緒に旧来のＣＤ３ζ細胞質シグナル伝達ドメインを含有する第一世代ＣＡＲ構築物でＰＳＣＡを標的とする。一部の実施形態では、可変重鎖および可変軽鎖１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号６９）および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号７１）を含有する抗ＰＳＣＡ ＣＡＲは、ＭｙＤ８８およびＣＤ４０からのシグナル伝達ドメイン（誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０またはｉＭＣ）とインフレームの２つのＦＫ結合タンパク質（ＦＫＢＰ）から構成される誘導性二重共刺激ドメインを発現するように操作される。
共刺激
一部の実施形態では、誘導性キメラ刺激ポリペプチドを含むＣＡＲ－Ｔ細胞集団を含む組成物および方法が、本明細書で提供される。誘導性キメラ刺激ポリペプチドは、１つまたは複数の共刺激シグナル伝達領域、例えば、ＣＤ２７、ＩＣＯＳ、ＲＡＮＫ、ＴＲＡＮＣＥ、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＤＡＰ１０、ＭｙＤ８８もしくはＣＤ４０、または例えば、その細胞質領域を含み得る。誘導性キメラ刺激ポリペプチドは、ＣＤ２７、ＩＣＯＳ、ＲＡＮＫ、ＴＲＡＮＣＥ、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＤＡＰ１０、ＭｙＤ８８またはＣＤ４０により活性化されるシグナル伝達経路を活性化する１つまたは複数の適する共刺激性シグナル伝達領域を含み得る。誘導性キメラ刺激ポリペプチドは、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）ファミリー（すなわち、ＣＤ４０、ＲＡＮＫ／ＴＲＡＮＣＥ－Ｒ、ＯＸ４０、４－１ＢＢ）およびＣＤ２８ファミリーメンバー（ＣＤ２８、ＩＣＯＳ）のＮＦ－κＢ経路、Ａｋｔ経路および／またはｐ３８経路を活性化する任意のポリペプチドを含み得る。１つより多くの共刺激ポリペプチドまたは共刺激ポリペプチド細胞質領域が、本明細書で論じられる改変Ｔ細胞において発現され得る。
ＭｙＤ８８およびＣＤ４０により提供される共刺激
一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＡＲ－Ｔ細胞集団は、誘導性キメラ刺激ポリペプチドを含む。誘導性キメラ刺激ポリペプチドは、ＣＤ２７、ＩＣＯＳ、ＲＡＮＫ、ＴＲＡＮＣＥ、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＤＡＰ１０、ＭｙＤ８８またはＣＤ４０により活性化されるシグナル伝達経路を活性化する１つまたは複数の共刺激性シグナル伝達領域を含むことができる。
第二世代ＣＡＲの主要機能の１つは、ＣＤ３ζ（シグナル１）による活性化Ｔ細胞核内因子（ＮＦＡＴ）転写因子のおよびＣＤ２８または４－１ＢＢ．３２によるＮＦ－κＢ（シグナル２）の活性化によってＴ細胞生存および成長を支持する、ＩＬ－２を産生する能力である。ＮＦ－κＢを同様に活性化する他の分子もＣＡＲ分子内のＣＤ３ζ鎖と対合させることができる。１つの手法は、元々は樹状細胞（ＤＣ）ワクチンのアジュバントとして開発されたＴ細胞共刺激分子を利用する（Ｎａｒａｙａｎａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１１） Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １２１：１５２４－１５３４；Ｋｅｍｎａｄｅ ｅｔ ａｌ．（２０１２） Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ ２０（７）：１４６２－１４７１）。ＤＣの完全活性化またはライセンスのために、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）シグナル伝達が通常は必要とされる。ＴＬＲシグナル伝達では、ＴＬＲの細胞質ＴＬＲ／ＩＬ－１ドメイン（ＴＩＲドメインと呼ばれる）が二量体化し、この二量体化によって、例えば、骨髄分化一次応答タンパク質（ＭｙＤ８８；完全長アミノ酸配列については配列番号２９または４７、およびそれをコードするヌクレオチド配列については配列番号３０または配列番号４８を参照されたい）などの、細胞質アダプタータンパク質が、動員され、会合する。
一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＡＲ Ｔ細胞集団は、ＭｙＤ８８ポリペプチド、ＣＤ４０ポリペプチドおよび／またはＭｙＤ８８－ＣＤ４０融合キメラポリペプチドより活性化されるシグナル伝達経路を活性化する１つまたは複数の共刺激シグナル伝達領域を含む、誘導性キメラ刺激ポリペプチドを含む。
ＭｙＤ８８は、異物の侵入に対する警告を誘発し、免疫細胞の動員および活性化をプライミングする、自然免疫系のＴＬＲおよび重要なシグナル伝達成分に対するユニバーサルアダプター分子である。ＭｙＤ８８は、自然および適応免疫応答において中心的な役割を果たす細胞質アダプタータンパク質である。このタンパク質は、インターロイキン－１およびＴｏｌｌ様受容体シグナル伝達経路において必須のシグナル伝達物質として機能する。これらの経路は、非常に多くの炎症性遺伝子についてのその活性化を調節する。コードされるタンパク質は、Ｎ末端デスドメインおよびＣ末端Ｔｏｌｌ－インターロイキン１受容体ドメインからなる。ＭｙＤ８８ ＴＩＲドメインは、ＴＬＲとヘテロ二量体化および他のＭｙＤ８８タンパク質とホモ二量体化することができる。そしてまた、この二量体化は、ＭｙＤ８８のアミノ末端のデスドメイン（ＤＤ）とＩＲＡＫキナーゼの相互作用によってＩＲＡＫファミリーキナーゼを動員し、活性化をもたらし、それによって、ＪＮＫ、ｐ３８ ＭＡＰＫ（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）およびＮＦ－κＢ（サイトカインコード遺伝子およびケモカインコード遺伝子（ならびに他の遺伝子）の発現を誘導する転写因子）の活性化に至るシグナル伝達経路が開始される。ＭｙＤ８８は、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ２、ＩＲＦ７およびＴＲＡＦ６を介して作用し（ａｃｔｓ ａｃｔｓ）、ＮＦ－κＢ活性化、サイトカイン分泌および炎症応答をもたらす。ＭｙＤ８８はまた、ＩＲＦ１を活性化し、その結果、核内へと急速に移動して、ＩＦＮ－ベータ、ＮＯＳ２／ＩＮＯＳ、およびＩＬ１２Ａ遺伝子の効率的導入を媒介することになる。腸上皮細胞におけるＭｙＤ８８媒介シグナル伝達は、消化管恒常性の維持に極めて重要であり、小腸における抗菌性レクチンＲＥＧ３Ｇの発現を制御する。ＴＬＲシグナル伝達はまた、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）ファミリーのメンバーであり、抗原感作ＣＤ４＋Ｔ細胞上のＣＤ４０リガンド（ＣＤ１５４またはＣＤ４０Ｌ）と相互作用する、ＣＤ４０の発現を上方調節する。
ＣＤ４０は、その同族ＣＤ４０Ｌとの会合によってＡＰＣの活性化を補助し、その結果としてより強いＣＴＬ応答を偏向させる、適応免疫応答の重要な部分である。ＣＤ４０／ＣＤ１５４シグナル伝達系は、Ｔ細胞機能およびＢ細胞－Ｔ細胞相互作用における重要な成分である。ＣＤ４０シグナル伝達は、ＣＤ４０ホモ二量体の形成およびＴＮＦＲ関連因子（ＴＲＡＦ）との相互作用によって進行し、ＣＤ４０の細胞質ドメインへのＴＲＡＦの動員によって実行され、ＮＦ－κＢ、ＪＮＫおよびＡＫＴ経路などのいくつかの二次シグナルが関与してＴ細胞活性化に至る。
生存および成長優位性の他に、ＭｙＤ８８またはＭｙＤ８８－ＣＤ４０融合キメラポリペプチドに基づく共刺激は、ＣＡＲ改変Ｔ細胞に追加の機能をもたらすこともできる。ＭｙＤ８８シグナル伝達は、Ｔｈ１応答とＴｈ１７応答の両方に必要不可欠であり、ＩＬ－１を介して、ＣＤ４＋Ｔ細胞を調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）駆動阻害に対して抵抗性にするように作用する（例えば、Ｓｃｈｅｎｔｅｎ ｅｔ ａｌ．（２０１４） Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４０：７８－９０を参照されたい）。加えて、ＣＤ８＋Ｔ細胞におけるＲａｓ、ＰＩ３ＫおよびプロテインキナーゼＣによるＣＤ４０シグナル伝達は、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇ細胞を溶解する細胞傷害性メディエーターであるグランザイムおよびパーフォリンのＮＦ－κＢ依存性導入をもたらす（Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．（２０１０） Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １８４：５５１０－５５１８）。したがって、ＭｙＤ８８およびＣＤ４０共活性化は、ＣＡＲ－Ｔ細胞をＴｒｅｇ細胞の免疫抑制効果に対して耐性にすることができ、これは、固形腫瘍および他の種類のがんの処置において非常に重要であり得る機能である。
Ｔ細胞をはじめとする免疫細胞において、ＭｙＤ８８およびＣＤ４０は一緒に転写因子の下流に作用して、炎症性サイトカインであるＩ型ＩＦＮを上方調節することならびに増殖および生存を促進することができる。ＣＡＲからのＣＤ３ζからのシグナル伝達入力に加えて、ＭｙＤ８８／ＣＤ４０は、強力で多面発現性の共刺激分子になる。一部の実施形態では、本明細書に記載の技術は、ＭｙＤ８８、ＣＤ４０および／またはＭｙＤ８８－ＣＤ４０融合キメラポリペプチドより活性化されるシグナル伝達経路を活性化する１つまたは複数の共刺激シグナル伝達領域を含む、誘導性キメラ刺激ポリペプチドを含むＣＡＲ Ｔ細胞を提供する。適する共刺激シグナル伝達領域の例としては、ＩＲＡＫ－４、ＩＲＡＫ－１、ＴＲＡＦ６、ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ３、ＴＲＡＦ５、Ａｃｔ、ＪＡＫ３、またはその任意の機能的断片が挙げられるが、これらに限定されない。
ＣＡＲ－Ｔ細胞の共刺激のための１つの手法は、ＭｙＤ８８のシグナル伝達エレメントの融合タンパク質（ＭＣと呼ばれる）を発現させることである。そのような細胞の生存および成長は、キメラ抗原受容体の一部であるＣＤ３ζのＮＦＡＴ転写因子（シグナル１）によるＮＦＡＴ活性化因子のならびにＭｙＤ８８およびＣＤ４０によるＮＦ－κＢ（シグナル２）の活性化によって増強される。ＭＣを発現するＣＡＲ－Ｔ細胞の活性化は、膜標的化領域を欠く細胞質ＭｙＤ８８／ＣＤ４０キメラ融合タンパク質で、およびＭｙＤ８８／ＣＤ４０と例えばミリストイル化領域などの膜標的化領域とを含むキメラ融合タンパク質で、観察される。ＣＡＲ－Ｔ細胞は、例えばＦＫＢＰ１２ｖ３６などの多量体リガンド結合性領域を含む誘導性キメラシグナル伝達ポリペプチドと、ＭｙＤ８８ポリペプチドもしくは切断型ＭｙＤ８ポリペプチド、またはＭｙＤ８８－ＣＤ４０もしくは切断型ＭｙＤ８８－ＣＤ４０ポリペプチド（ｉＭＣ）とを共発現することができる。ｉＭＣと第一世代ＣＡＲの両方を発現する細胞は、ＣＡＲによるｉＭＣおよび腫瘍両方の認識を必要とする完全なＴ細胞活性化を可能にし、その結果、ＩＬ－２が産生され、ＣＤ２５受容体が上方調節され、Ｔ細胞が拡大され、治療有効性は、ｉｎ ｖｉｖｏでＡＰ１９０３により制御された。一部の実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、誘導性キメラシグナル伝達ポリペプチドをコードする第１のポリヌクレオチドとＣＡＲをコードする第２のポリヌクレオチドとをコードする核酸を含む。一部の実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、第２のポリヌクレオチドの５’に位置する。一部の実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、第２のポリヌクレオチドの３’に位置する。一部の実施形態では、リンカーポリペプチドをコードする第３のポリヌクレオチドが、第１のポリヌクレオチドと第２のポリヌクレオチドの間に位置する。一部の実施形態では、リンカーポリペプチドは、翻訳中または後に第１および第２のポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドを隔てることができる、２Ａポリペプチドである。
ＭｙＤ８８またはＭｙＤ８８ポリペプチドとは、骨髄分化一次応答遺伝子８８、例えば、これに限定されないが、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ４６１５として述べられるヒトバージョン、のポリペプチド産物を意味する。ＭｙＤ８８ポリペプチドの一例は、配列番号４７として提示される。ＭｙＤ８８ポリペプチドの別の例は、配列番号２９として提示される。「切断型」とは、タンパク質が完全長ではなく、例えばドメインを欠くことがあることを意味する。例えば、切断型ＭｙＤ８８は、完全長ではなく、例えば、ＴＩＲドメインを欠くことがある。一部の実施形態では、切断型ＭｙＤ８８ポリペプチドは、配列番号２２の核酸配列によりコードされ、配列番号２１のアミノ酸配列を含む。「切断型ＭｙＤ８８」をコードする核酸配列とは、切断型ＭｙＤ８８ペプチドをコードする核酸配列を意味し、この用語は、リンカーによりコードされる任意のアミノ酸を含む、クローニングの人工産物として付加される任意のアミノ酸をコードする部分を含む、核酸配列も指すこともある。方法または構築物が、切断型ＭｙＤ８８ポリペプチドを指す場合、完全長ＭｙＤ８８ポリペプチドなどの別のＭｙＤ８８ポリペプチドを指すように方法が使用されることもあり、または構築物が設計されることもあることは、理解されよう。方法または構築物が、完全長ＭｙＤ８８ポリペプチドを指す場合、切断型ＭｙＤ８８ポリペプチドを指すように方法が使用されることもあり、または構築物が設計されることもあることは、理解されよう。
ＭｙＤ８８ポリペプチドの「機能的等価物」または「機能的断片」は、例えば、細胞、例えばＴ細胞、ＮＫ細胞またはＮＫ－Ｔ細胞に発現されたときに、例えばＴ細胞媒介、ＮＫ細胞媒介またはＮＫ－Ｔ細胞媒介応答などの、細胞媒介腫瘍殺滅応答を、例えばＮＦκＢ経路を活性化することにより、増幅させることができる切断型ＭｙＤ８８ポリペプチドを、ＴＩＲドメインを欠くか否かを問わず、指す。切断型ＭｙＤ８８ポリペプチドは、例えば、完全長ＭｙＤ８８アミノ酸配列のアミノ酸残基１～１７２、例えば、配列番号２９または配列番号４７の残基１～１７２を含み得る。一部の実施形態では、切断型ＭｙＤ８８ポリペプチドは、例えば、完全長ＭｙＤ８８アミノ酸配列のアミノ酸残基１～１５１または１～１５５、例えば、配列番号２９または配列番号４７の残基１～１５１または１～１５５を含み得る。一部の実施形態では、切断型ＭｙＤ８８ポリペプチドは、例えば、完全長ＭｙＤ８８アミノ酸配列のアミノ酸残基１～１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０または１７１を含み、完全長ＭｙＤ８８アミノ酸配列の例は、配列番号２９または配列番号４７として提供される。一部の実施形態では、切断型ＭｙＤ８８アミノ酸配列は、完全長ＭｙＤ８８アミノ酸配列の連続するアミノ酸残基１７３～２９６を含まない。一部の実施形態では、切断型ＭｙＤ８８アミノ酸配列は、完全長ＭｙＤ８８アミノ酸配列の連続するアミノ酸残基１５２～２９６を含まない。一部の実施形態では、切断型ＭｙＤ８８アミノ酸配列は、完全長ＭｙＤ８８アミノ酸配列の連続するアミノ酸残基１５６～２９６を含まない。一部の実施形態では、切断型ＭｙＤ８８アミノ酸配列は、完全長ＭｙＤ８８アミノ酸配列の連続するアミノ酸残基１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、または１７２～２９６を含まない。「完全長ＭｙＤ８８アミノ酸配列」とは、例えば配列番号２９または配列番号４７に対応する、完全長ＭｙＤ８８アミノ酸配列を意味する。本明細書で提供される実施形態では、細胞外ドメインを欠く細胞質ＣＤ４０ポリペプチドは、ＭｙＤ８８または切断型ＭｙＤ８８ポリペプチド部分から上流または下流のどちらかに存在し得る。
用語「キメラ刺激ポリペプチド」は、「キメラ刺激分子」、「共刺激性ポリペプチド」、「共刺激性分子」、「キメラ共刺激分子」、およびキメラ共刺激ポリペプチド」、ならびにこれらの文法的変化形と置き換え可能である。
用語「キメラ（の）」、「融合体」および「キメラ融合体」は、本明細書では、連結されてキメラポリペプチドを生成している２つまたはそれより多くのタンパク質（または２つもしくはそれより多くのタンパク質のうちの１つもしくは複数についての一部分）を含有するポリペプチドに関連して同義的に使用される。２つまたはそれより多くのタンパク質（またはそれらの一部分）は、互いに直接連結されていることがあり（この場合、一方のタンパク質（またはその一部分）の末端アミノ酸残基が、もう一方のタンパク質（またはその一部分）の末端アミノ酸残基に直接結合している）、または１つもしくは複数の介在エレメント（例えば、どちらのタンパク質の一部でもない１つもしくは複数のアミノ酸、例えばリンカーもしくはアダプター、または非アミノ酸ポリマー）を介して連結されていることもある。例えば、多量体化タンパク質（もしくはその一部分）と、別のタンパク質（例えば、ＤＮＡ結合タンパク質、転写活性化タンパク質、アポトーシス促進性タンパク質、もしくは免疫細胞活性化経路のタンパク質成分）またはその一部分との融合体をコードする核酸から生成されるポリペプチドは、キメラ、融合またはキメラ融合ポリペプチドと呼ばれることがある。
ＭｙＤ８８およびＣＤ４０ポリペプチドによる、ならびに共刺激性ポリペプチド細胞質シグナル領域を含むキメラシグナル伝達ポリペプチドによる、キメラ抗原受容体を発現するＴ細胞における共刺激は、米国特許出願公開第２０１６／００５８８５７号において、およびＷＯ２０１８／２０８８４９のような国際特許出願公開番号において論じられており、これらの参考特許文献の各々は、その全体があらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれる。
例えば、発現構築物、ベクターを構築するための方法、および活性または融合体のアッセイを含む、細胞活性化の誘導に有用なキメラポリペプチドについてのおよびＣＡＲ－Ｔ細胞活性化を誘導するための関連方法についての非限定的な例は、以下の特許および特許出願：米国特許出願公開第２０１４／０２８６９８７号、国際特許出願公開番号ＷＯ２０１４／１５１９６０、米国特許出願公開第２０１６／００４６７００号、国際特許出願公開番号ＷＯ２０１５／１２３５２７、米国特許出願公開第２００４／０２０９８３６号、米国特許第７，４０４，９５０号、国際特許出願公開番号ＷＯ２００４／０７３６４１、米国特許出願公開第２０１１／００３３３８８号、米国特許第８，６９１，２１０号、国際特許出願公開番号ＷＯ２００８／０４９１１３、米国特許出願公開第２０１４／００８７４６８号、米国特許第９，３１５，５５９号、国際特許出願公開番号ＷＯ２０１０／３３９４９、米国特許出願公開第２０１１／０２８７０３８号、国際特許出願公開番号ＷＯ２０１１／１３０５６６、米国特許出願公開第２０１６／０１７５３５９号、国際特許出願公開番号ＷＯ２０１６／０３６７４６、国際特許出願公開番号ＷＯ２０１６／１００２４１、米国特許出願公開第２０１７／０１６６８７７号、国際特許出願公開番号ＷＯ２０１７／１０６１８５、および国際特許出願公開番号ＷＯ２０１８／２０８８４９においても見つけることができ、これらの参考特許文献の各々は、本文、表および図面の全てを含むその全体があらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれる。
誘導性キメラ刺激ポリペプチド（例えば、誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０（ｉＭＣ））は、例えば１つまたは複数のＦＫＢＰ領域を含む、１つまたは複数のリガンド結合性領域を含み得る。一部の実施形態では、誘導性キメラ刺激ポリペプチド（例えば、誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０（ｉＭＣ））は、１つまたは複数のＦＫＢＰ１２ポリペプチドを含む。一部の実施形態では、誘導性キメラ刺激ポリペプチド（例えば、誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０（ｉＭＣ））は、ＡＰ１９０３に結合するバリアントポリペプチドを含む、１つもしくは複数の適するＦＫＢＰ１２バリアントポリペプチド、または例えばＡＰ２０１８７もしくはＡＰ２０１５などの、他の合成ホモ二量体化剤を含む。バリアントポリペプチドは、例えば、バリン、ロイシン、イソロイシンおよびアラニンからなる群から選択される３６位におけるアミノ酸置換を有するＦＫＢＰ領域を含み得る（Ｃｌａｃｋｓｏｎ Ｔ， ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ （１９９８） ９５：１０４３７－１０４４２）。一部の実施形態では、誘導性キメラ刺激ポリペプチド（例えば、誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０（ｉＭＣ））は、１つまたは複数のＦＫＢＰ１２ｖ３６ポリペプチドを含む。
一部の実施形態では、誘導性キメラ刺激ポリペプチド（例えば、誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０（ｉＭＣ））は、２つのＦＫＢＰ１２ｖ３６ポリペプチドを含む。
リミドゥシドとしても公知のＡＰ１９０３（ＣＡＳ索引名：２－ピペリジンカルボン酸，１－［（２Ｓ）－１－オキソ－２－（３，４，５－トリメトキシフェニル）ブチル］－，１，２－エタンジイルビス［イミノ（２－オキソ－２，１－エタンジイル）オキシ－３，１－フェニレン［（１Ｒ）－３－（３，４－ジメトキシフェニル）プロピリデン］］エステル，［２Ｓ－［１（Ｒ＊），２Ｒ＊［Ｓ＊［Ｓ＊［１（Ｒ＊），２Ｒ＊］］］］］－（９ＣＩ） ＣＡＳ登録番号：１９５５１４－６３－７；分子式：Ｃ７８Ｈ９８Ｎ４Ｏ２０ 分子量：１４１１．６５）は、健常ボランティアにおいて安全であると証明された合成分子である（Ｉｕｌｉｕｃｃｉ ＪＤ， ｅｔ ａｌ． （２００１） Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４１：８７０－８７９）。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的または薬理学的に許容される」は、動物またはヒトに投与されたときに有害反応、アレルギー反応や他の厄介な反応を生じさせない、分子実体および組成物を指す。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、任意のおよび全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。医薬活性物質のためのそのような媒体および剤の使用は、当技術分野において公知である。任意の従来の媒体または剤が、本明細書で提示されるベクターまたは細胞と非適合性である場合を除いて、治療用組成物におけるその使用が企図される。補助有効成分を組成物に組み込むこともできる。一部の実施形態では、対象は哺乳動物である。
発現構築物の操作
本キメラ抗原受容体および誘導性キメラ刺激ポリペプチドを発現する発現構築物が、本明細書で提供される。
本明細書で使用される場合、用語「ｃＤＮＡ」は、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）を鋳型として使用して調製されるＤＮＡを指すように意図されている。ゲノムＤＮＡでも、ゲノムのプロセシングされていないもしくは部分的にプロセシングされたＲＮＡ鋳型から重合されたＤＮＡでもなく、ｃＤＮＡを使用する利点は、ｃＤＮＡが、対応するタンパク質のコード配列を主として含有する点である。非コード領域が、必要に応じた発現に必要とされる場合、またはアンチセンス戦略でイントロンなどの非コード領域を標的とすべき場合など、完全または部分ゲノム配列が使用されるときがある。
本明細書で使用される場合、用語「ポリペプチド」は、定義された配列を通常は有する、アミノ酸残基の鎖と定義される。本明細書で使用される場合、用語ポリペプチドは、用語「タンパク質」と置き換え可能であり得る。
本明細書で使用される場合、用語「発現構築物」または「導入遺伝子」は、転写され得る核酸コード配列の一部または全てをベクターに挿入することができる、遺伝子産物をコードする核酸を含有する任意のタイプの遺伝子構築物と定義される。転写物は、タンパク質に翻訳されるが、必ずしも転写される必要はない。ある特定の実施形態では、発現は、遺伝子の転写と、ｍＲＮＡの遺伝子産物への翻訳の両方を含む。他の実施形態では、発現は、目的の遺伝子をコードする核酸の転写のみを含む。用語「治療用構築物」は、発現構築物または導入遺伝子を指すために使用されることもある。発現構築物または導入遺伝子は、例えば、がんなどの過剰増殖性疾患または障害を処置するための療法として、使用することができ、したがって、発現構築物または導入遺伝子は、治療用構築物または予防用構築物である。疾患、障害または状態に関して本明細書で使用される場合、用語「処置」、「処置する」、「処置される」または「処置すること」は、予防および／または治療を指す。
本明細書で使用される場合、用語「発現ベクター」は、転写され得る遺伝子産物の少なくとも一部をコードする核酸配列を含有するベクターを指す。一部の場合には、次いで、ＲＮＡ分子が、タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドに翻訳される。他の場合、これらの配列は、例えば、アンチセンス分子またはリボザイムの産生の場合、翻訳されない。発現ベクターは、様々な制御配列を含有することができ、制御配列は、特定の宿主生物における作用的に連結されたコード配列の転写および恐らく翻訳に必要な核酸配列を指す。転写および翻訳を支配する制御配列に加えて、ベクターおよび発現ベクターは、他の機能を果たす核酸配列であって、下記で論じられる核酸配列を、含有することができる。
ある特定の例では、キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドは、第２のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドと同じベクター、例えば、ウイルスベクターまたはプラスミドベクターなどである。この第２のポリペプチドは、例えば、本明細書で論じられるような、キメラシグナル伝達ポリペプチド、誘導性共刺激性ポリペプチド、誘導性キメラ刺激ポリペプチドであることもあり、またはマーカーポリペプチドであることもある。これらの例では、構築物は、２Ａポリペプチドにより連結された２つのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む核酸に作動可能に連結されている１つのプロモーターを用いて設計され得る。この例では、第１および第２のポリペプチドは、翻訳中に分離され、結果として２つのポリペプチドとなり、またはリーキーな２Ａを含む例では、１つもしくは２つのポリペプチドのどちらかとなる。他の例では、２つのポリペプチドは、ポリペプチドの一方をコードするポリヌクレオチドを含む各々の核酸が、別々のプロモーターに作動可能に連結されている場合、同じベクターから別々に発現され得る。さらに他の例では、１つのプロモーターが、２つのポリヌクレオチドに作動可能に連結され、したがって、２つの別々のＲＮＡ転写物、ひいては２つのポリペプチドの産生を指令することができ、一例では、プロモーターは、双方向性であり得、コード領域は、反対方向５’－３’で存在し得る。したがって、本明細書で論じられる発現構築物は、少なくとも１つ、または少なくとも２つのプロモーターを含み得る。
一部の実施形態では、核酸構築物は、ウイルスベクターに含有される。ある特定の実施形態では、ウイルスベクターは、レトロウイルスベクターである。ある特定の実施形態では、ウイルスベクターは、アデノウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターである。一部の実施形態では、細胞をウイルスベクターとｅｘ ｖｉｖｏで接触させ、一部の実施形態では、細胞をウイルスベクターとｉｎ ｖｉｖｏで接触させることは、理解されよう。それ故に、発現構築物は、ベクター、例えばウイルスベクターまたはプラスミドに挿入され得る。提供される方法のステップは、任意の好適な方法を使用して行うことができ、これらの方法は、限定ではないが、本明細書に記載の、形質導入方法、形質転換方法、または別様に核酸を細胞に提供する方法を含む。
本明細書で使用される場合、用語「遺伝子」は、機能的タンパク質コード、ポリペプチドコード、またはペプチドコード単位として定義される。当然のことながら、この機能的用語は、タンパク質、ポリペ突然変異プチド、ドメイン、ペプチド、融合タンパク質および／または変異体を発現する、または発現するように構成されている、ゲノム配列、ｃＤＮＡ配列、およびより小さい操作された遺伝子セグメントを含む。
本明細書で使用される場合、用語「ポリヌクレオチド」は、ヌクレオチドの鎖と定義される。さらに、核酸は、ヌクレオチドのポリマーである。したがって、核酸およびポリヌクレオチドは、本明細書で使用される場合、置き換え可能である。核酸は、単量体「ヌクレオチド」に加水分解され得るポリヌクレオチドである。単量体ヌクレオチドは、ヌクレオシドに加水分解され得る。本明細書で使用される場合、ポリヌクレオチドは、通常のクローニング技術およびＰＣＲ（商標）などを使用する、ならびに合成手段による、当技術分野において利用可能な任意の手段であって、限定ではないが、組換え手段、すなわち、組換えライブラリーまたは細胞ゲノムからの核酸配列のクローニング、を含む任意の手段によって得られる、あらゆる核酸配列を含むが、これらに限定されない。さらに、ポリヌクレオチドは、ポリヌクレオチドの変異を含み、これらに限定されないが、当技術分野において周知の方法によるヌクレオチドまたはヌクレオシドの変異を含む。核酸は、１つまたは複数のポリヌクレオチドを含み得る。
「機能保存バリアント」は、極性または非極性の特性、サイズ、形状および電荷を含む、同様の特性を含むものでのアミノ酸の置換を含むがこれらに限定されない、タンパク質または酵素の全体的な立体構造および機能の変更を伴わない所与のアミノ酸残基の交換に付された、タンパク質または酵素である。遺伝子にコードされていない一般に公知のアミノ酸の多くについての保存的アミノ酸置換は、当技術分野において周知である。他のコードされていないアミノ酸の保存的置換は、それらの物理的特性に基づいて、遺伝子にコードされたアミノ酸の特性と比較して決定することができる。
保存されると示されているアミノ酸以外のアミノ酸は、タンパク質または酵素において異なる場合があり、したがって、同様の機能の任意の２タンパク質間のタンパク質またはアミノ酸配列類似性パーセントは、様々であり得、例えば、アラインメントスキームに従って決定して、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％および少なくとも９５％であり得る。本明細書で言及する場合、「配列類似性」は、ヌクレオチドまたはタンパク質配列が関連している程度を意味する。２配列間の類似性の程度は、配列同一性および／または保存パーセントに基づき得る。本明細書における「配列同一性」は、２つのヌクレオチドまたはアミノ酸配列が不変である程度を意味する。「配列アラインメント」は、類似性の程度を評価する目的で、同一性（およびアミノ酸配列の場合は保存）の最大レベルを達成するように２つまたはそれより多くの配列を並べるプロセスを意味する。配列をアラインメントするための類似性／同一性を評価するための非常に多くの方法、例えば、類似性がＭＥＧＡＬＩＧＮアルゴリズムに基づくクラスター方法、ならびにＢＬＡＳＴＮ、ＢＬＡＳＴＰおよびＦＡＳＴＡなどが、当技術分野において公知である。これらのプログラムのいずれを使用する場合にも、最高配列類似性が得られる設定を選択することが可能である。
本明細書で使用される場合、用語「プロモーター」は、細胞の合成機構によりまたは導入された合成機構により認識されるＤＮＡ配列であって、遺伝子の特異的転写を開始させるために必要とされるＤＮＡ配列と定義される。一部の実施形態では、プロモーターは、発生学的に調節されているプロモーターである。本明細書で使用される場合、用語「転写制御下」、「作動可能に連結」、または「作用的に連結」は、プロモーターが、ＲＮＡポリメラーゼの開始および遺伝子の発現を制御するために核酸に対して的確な位置および配向で存在することと定義される。一部の例では、１つまたは複数のポリペプチドは、「作用的に連結」されていると言われる。一般に、用語「作動可能に連結」は、プロモーター配列が、第２の配列に機能的に連結されていることであって、プロモーター配列が、第２の配列に対応するＤＮＡの転写を開始し、媒介することを示すように意図されている。
目的のポリヌクレオチド配列の発現を制御するために利用される個々のプロモーターは、標的細胞におけるポリヌクレオチドの発現を指令することができさえすれば、重要でないと考えられる。例えば、ヒト細胞を標的とする場合、ポリヌクレオチド配列コード領域を、例えば、ヒト細胞において発現され得るプロモーターに隣接して配置し、そのようなプロモーターの制御下に置くことができる。一般的に言えば、そのようなプロモーターは、ヒトプロモーターまたはウイルスプロモーターのどちらかを含み得る。ＣＡＲまたは本明細書で提供される他のポリペプチドを発現させるために使用されるベクターに適しているプロモーターを、選択することができる。
様々な実施形態では、例えば、発現ベクターがレトロウイルスである場合、適切なプロモーターの一例は、モロニーマウス白血病ウイルスプロモーターである。他の実施形態では、プロモーターは、例えば、目的のコード配列の高レベル発現を達成するために使用することができる、（ＣＭＶ）最初期遺伝子プロモーター、ＳＶ４０初期プロモーター、ラウス肉腫ウイルス長末端反復配列、βアクチン、ラットインスリンプロモーターおよびグリセルアルデヒド－３－リン酸デヒドロゲナーゼであり得る。目的のコード配列の発現を達成するための当技術分野において周知である他のウイルスまたは哺乳動物細胞または細菌ファージプロモーターの使用も、発現レベルが所与の目的に十分であることを条件に、企図される。周知の特性を有するプロモーターを利用することにより、トランスフェクションまたは形質転換の後の目的のタンパク質の発現レベルおよび発現パターンを最適化することができる。
プロモーター、および他の調節エレメントは、それらが所望の細胞または組織において機能的であるように選択される。加えて、プロモーターのこのリストを網羅的であるとも限定的であるとも解釈すべきではない。本明細書で開示されるプロモーターおよび方法とともに使用される他のプロモーター。
本明細書で論じられる核酸は、１つまたは複数のポリヌクレオチドを含み得る。一部の実施形態では、１つまたは複数のポリヌクレオチドは、別のポリヌクレオチドの「５」もしくは「３」に位置するとして、または「５」もしくは「３」に「ある」、または「５’から３’の順序」で位置するとして、記載される場合がある。これらの文脈での５’から３’への言及は、例えば、第１のポリヌクレオチドが、第２のポリヌクレオチドの５’に位置し、非切断性リンカーポリペプチドをコードする第３のポリヌクレオチドと接続されている、核酸中のポリヌクレオチドのコード領域の方向を指すと理解され、翻訳産物は、第１、第３および第２のポリヌクレオチドの翻訳産物を含むより大きいポリペプチドのアミノ末端に位置する、第１のポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドをもたらす。
一部の実施形態では、例えば、キメラ抗原受容体、誘導性キメラ刺激ポリペプチド（例えば、誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０（ｉＭＣ））、および／またはさらなるポリペプチドなどの、２つまたはそれより多くのポリペプチドを、２つの別々のベクターを使用して細胞に発現させることができる。ベクターを用いて細胞にコトランスフェクトすることもしくは細胞を共形質転換することができ、またはベクターを異なる時点で細胞に導入することができる。
ポリペプチドは、アミノ末端からカルボキシ末端へのそれらの順序が変わることがある。例えば、図２に提示されているおよび実施例１で論じられるベクター成分の順序は、変わることがある。一部の実施形態では、誘導性キメラ刺激ポリペプチドの成分の順序は、変わることがある。一部の実施形態では、キメラ抗原受容体ポリペプチドの成分の順序は、変わることがある。最適な発現および活性を得るために、例えば本明細書で論じられる方法などの方法を使用して、様々なドメインの順序をアッセイすることができる。
一部の実施形態では、発現構築物がＭｙＤ８８ポリペプチドをコードする場合、ポリペプチドは、完全長ＭｙＤ８８ポリペプチドの一部分であり得る。ＭｙＤ８８、またはＭｙＤ８８ポリペプチドとは、骨髄分化一次応答遺伝子８８、例えば、これに限定されないが、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ４６１５として述べられているヒトバージョン、のポリペプチド産物を意味する。一部の実施形態では、発現構築物は、ＴＩＲドメインを欠く、ＭｙＤ８８ポリペプチドの一部分をコードする。一部の実施形態では、発現構築物は、ＤＤ（デスドメイン）を含有する、またはＤＤおよび中間ドメインを含有する、ＭｙＤ８８ポリペプチドの一部分をコードする。「切断型」とは、タンパク質が、完全長ではなく、例えばドメインを欠くことがあることを意味する。例えば、切断型ＭｙＤ８８は、完全長ではなく、例えばＴＩＲドメインを欠くことがある。一部の実施形態では、切断型ＭｙＤ８８ポリペプチドは、配列番号２１のアミノ酸配列またはその機能的に等価の断片を有する。一部の実施形態では、切断型ＭｙＤ８８ポリペプチドは、配列番号２２のヌクレオチド配列またはその機能的に等価の断片によりコードされる。ＭｙＤ８８ポリペプチドの機能的に等価の部分は、細胞内シグナル伝達を刺激する能力が配列番号２１のポリペプチドと実質的に同じであり、配列番号２１のポリペプチドの活性の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９５％の活性を有する。一部の実施形態では、発現構築物は、ＴＩＲドメインを欠くＭｙＤ８８ポリペプチドの一部分をコードする。「切断型ＭｙＤ８８」をコードする核酸配列とは、切断型ＭｙＤ８８ポリペプチドをコードする核酸配列を意味し、この用語は、リンカーによりコードされる任意のアミノ酸を含むクローニングの人工産物として付加された任意のアミノ酸をコードする部分を含む、核酸配列も指すこともある。
方法または構築物が、切断型ＭｙＤ８８ポリペプチドを指す場合、完全長ＭｙＤ８８ポリペプチドなどの別のＭｙＤ８８ポリペプチドを指すように、方法が使用されることまたは構築物が設計されることもあることは、理解されよう。方法または構築物が、完全長ＭｙＤ８８ポリペプチドを指す場合、切断型ＭｙＤ８８ポリペプチドを指すように、方法が使用されることまたは構築物が設計されることもあることは、理解されよう。キメラポリペプチドが、ＭｙＤ８８ポリペプチド（またはその一部分）およびＣＤ４０ポリペプチド（またはその一部分）を含む、本明細書における方法では、キメラポリペプチドのＭｙＤ８８ポリペプチドは、ＣＤ４０ポリペプチドから上流に位置することもあり、または下流に位置することもある。ある特定の実施形態では、ＭｙＤ８８ポリペプチド（またはその一部分）は、ＣＤ４０ポリペプチド（またはその一部分）の上流に位置する。本明細書で使用される場合、用語「機能的に等価の」は、この用語がＭｙＤ８８またはその一部分に関する場合、例えば、細胞シグナル伝達応答を刺激するＭｙＤ８８ポリペプチド、またはそのようなＭｙＤ８８ポリペプチドをコードする核酸を指す。「機能的に等価の」は、例えば、ＴＩＲドメインを欠くが細胞シグナル伝達応答を刺激することができるＭｙＤ８８ポリペプチドを指す。
選択可能なマーカー
ある特定の実施形態では、発現構築物は、発現構築物にマーカーを含むことによりｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで発現が同定される、核酸構築物を含有する。そのようなマーカーは、細胞に同定可能な変化を付与し、この変化によって、発現構築物を含有する細胞の容易な同定が可能になる。通常、薬物選択マーカーの含有は、クローニングにおよび形質転換体の選択に役立つ。例えば、ネオマイシン、ピューロマイシン、ハイグロマイシン、ＤＨＦＲ、ＧＰＴ、ゼオシンおよびヒスチジノールに対する耐性を付与する遺伝子は、有用な選択可能なマーカーである。あるいは、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ（ｔｋ）などの酵素が利用される。細胞外非シグナル伝達ドメインまたは様々なタンパク質（例えば、ＣＤ３４、ＣＤ１９、ＬＮＧＦＲ）を含有する免疫学的表面マーカーも利用することができ、これらを利用することによって、容易な磁気または蛍光抗体媒介選別方法が可能になる。選択可能なマーカーは、遺伝子産物をコードする核酸と同時に発現されることが可能である限り、重要でないと考えられる。選択可能なマーカーのさらなる例としては、例えばＧＦＰ、ＥＧＦＰ、β－ｇａｌまたはクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）などの、レポーターが挙げられる。ある特定の実施形態では、例えばＣＤ１９などのマーカータンパク質は、例えば免疫磁気選択などの、輸注用の細胞の選択に使用される。本明細書で論じられる場合、ＣＤ１９マーカーは、抗ＣＤ１９抗体と区別され、または例えば、ｓｃＦｖ、ＴＣＲ、もしくはＣＤ１９に結合する他の抗原認識部分と区別される。
ある特定の実施形態では、マーカーポリペプチドは、誘導性キメラ刺激ポリペプチドに連結される。例えば、マーカーポリペプチドは、例えば切断可能な２Ａ様配列などの、ポリペプチド配列を介して、誘導性キメラ刺激ポリペプチドに連結され得る。
本明細書で提供されるＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＣＡＲを発現する発現ベクター上に存在する、または一部の実施形態では、ＣＡＲと共発現されるＣＡＲ以外のタンパク質、例えば誘導性キメラ刺激ポリペプチドなど、をコードする発現ベクター上に存在する、細胞表面導入遺伝子マーカーを発現することができる。
一実施形態では、細胞表面導入遺伝子マーカーは、細胞質内ドメインの大部分を除去するためにアミノ酸３３３で切断されたヒトＣＤ１９を含む、切断型ＣＤ１９（ΔＣＤ１９）ポリペプチド（Ｄｉ Ｓｔａｓｉ ｅｔ ａｌ．（２０１１）上掲）である。それでも細胞外ＣＤ１９ドメインを（例えば、フローサイトメトリー、ＦＡＣＳまたはＭＡＣＳで）認識することができるが、細胞内シグナル伝達を誘発する潜在性は最小化される。ＣＤ１９は、通常は、Ｔ細胞によってではなくＢ細胞によって発現されるため、ＣＤ１９＋Ｔ細胞の選択によって、遺伝子改変Ｔ細胞を非改変ドナーＴ細胞から分離することが可能になる。
一部の実施形態では、マーカーポリペプチドにポリペプチドを含めることができ、例えば、細胞の選別に役立つように発現ベクターによりコードされるＣＡＲを含めることができる。一部の実施形態では、本明細書で提供されるキメラ抗原受容体または誘導性キメラ刺激ポリペプチドを発現させるために使用される発現ベクターは、１６アミノ酸のＣＤ３４最小エピトープをコードするポリヌクレオチドをさらに含む。一部の実施形態では、ＣＤ３４最小エピトープは、ＣＤ８ストークのアミノ末端部分に組み込まれる。
リンカーポリペプチド
リンカーポリペプチドは、例えば、切断性および非切断性リンカーポリペプチドを含む。非切断性ポリペプチドは、例えば、キメラ抗原受容体の、ＭｙＤ８８－ＣＤ４０キメラポリペプチド、ＭｙＤ８８ポリペプチド、ＣＤ４０ポリペプチド、または共刺激性ポリペプチド細胞質シグナル伝達領域と、ＣＤ３ζ部分との間に作動可能に連結され得る、任意のポリペプチドを含み得る。リンカーポリペプチドは、例えば、約２～約３０アミノ酸からなるもの（例えば、フューリン切断部位、（ＧＧＧＧＳ）ｎ）を含む。一部の実施形態では、リンカーポリペプチドは、約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０アミノ酸からなる。一部の実施形態では、リンカーポリペプチドは、約１８～２２アミノ酸からなる。一部の実施形態では、リンカーポリペプチドは、２０アミノ酸からなる。一部の実施形態では、切断性リンカーは、集団内の改変細胞に対して外因性の酵素、例えば、トランスフェクションまたは形質導入により細胞に導入されるポリヌクレオチドによってコードされる酵素によって、リンカーをコードするポリヌクレオチドと同時にあるいは異なる時点で切断される、リンカーを含む。一部の実施形態では、切断性リンカーは、例えば、細胞に自然に発現される酵素、および細胞に本来備わっているポリヌクレオチドによりコードされる酵素、例えばリボザイムなどを含む、集団内の改変細胞に対して内因性の酵素により切断される、リンカーを含む。
２Ａペプチド結合スキッピング配列
２Ａ様配列、または「ペプチド結合スキッピング」２Ａ配列は、例えば、多くの異なるウイルスに由来し、中でも、例えば、Ｔｈｏｓｅａ ａｓｉｇｎａに由来する。これらの配列は、「ペプチドスキッピング配列」としても公知である。このタイプの配列が、分離することが意図されている２つのポリペプチド間のシストロン内に配置されたとき、リボソームは、Ｔｈｏｓｅａ ａｓｉｇｎａ配列の場合、ペプチド結合をスキップするように見え、カルボキシ末端のＧｌｙアミノ酸とＰｒｏアミノ酸の間の結合「Ｐ－Ｇ－Ｐ」が削除される。この結果として、２～３つのポリペプチド、例えば、誘導性キメラ刺激ポリペプチドおよびキメラ抗原受容体、または例えば、マーカーポリペプチドおよび誘導性キメラ刺激ポリペプチドが残り得る。この配列が使用された場合、２Ａ配列の５’にコードされているポリペプチドは、カルボキシ末端に、Ｇｌｙ残基および２Ａ配列中の任意の上流残基を含む、追加のアミノ酸で終わり得る。２Ａ配列の３’末端にコードされているペプチドは、アミノ末端に、Ｐｒｏ残基、および２Ａ配列に続く任意の下流残基を含む、追加のアミノ酸で終わり得る。一部の実施形態では、切断性リンカーは、ブタテッショウイルス－１に由来する２Ａポリペプチド（Ｐ２Ａ）である。一部の実施形態では、２Ａ共翻訳配列は、２Ａ様配列である。一部の実施形態では、２Ａ共翻訳配列は、Ｔ２Ａ（Ｔｈｏｓｅａ ａｓｉｇｎａウイルス２Ａ）、Ｆ２Ａ（口蹄疫ウイルス２Ａ）、Ｐ２Ａ（ブタテッショウイルス－１ ２Ａ）、ＢｍＣＰＶ ２Ａ（細胞質多角体病ウイルス２Ａ）、ＢｍＩＦＶ ２Ａ（Ｂ．ｍｏｒｉ軟化病ウイルス ２Ａ）、またはＥ２Ａ（ウマ鼻炎Ａウイルス ２Ａ）である。一部の実施形態では、２Ａ共翻訳配列は、Ｔ２Ａ－ＧＳＧ、Ｆ２Ａ－ＧＳＧ、Ｐ２Ａ－ＧＳＧ、またはＥ２Ａ－ＧＳＧである。一部の実施形態では、２Ａ共翻訳配列は、Ｔ２Ａ、Ｐ２ＡおよびＦ２Ａからなる群から選択される。「切断性リンカー」とは、リンカーが、例えば、ペプチドスキッピングなどの非酵素的手段、または酵素的手段を含む、任意の手段により切断されることを意味する。（Ｄｏｎｎｅｌｌｙ， ＭＬ ２００１， Ｊ． Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．８２：１０１３－２５）。
２Ａ様配列は、ポリペプチドの一部が翻訳中に分離されずに翻訳後に１本の長いポリペプチドとして残存することから、「リーキー（ｌｅａｋｙ）」であることもある。リーキーなリンカーの原因についての１つの理論は、短い２Ａ配列が、リボソームスキッピングを促進する必要構造（「２Ａ折り畳み構造」）に折り重なることができないことがあるという理論である。これらの場合、リボソームは、プロリンペプチド結合を見逃すことがあり、したがってその結果、融合タンパク質になる。リーキーなレベルを低下させるために、ひいては形成する融合タンパク質の数を低減させるために、ＧＳＧ（または同様の）リンカーを２Ａポリペプチドのアミノ末端側に付加させることができ、ＧＳＧリンカーは、新たに翻訳されたポリペプチドの二次構造が自発的に折り畳んで「２Ａ折り畳み構造」を破壊することから防ぐ。
ある特定の実施形態では、２Ａリンカーは、配列番号１９のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、２Ａリンカーは、ポリペプチドのアミノ末端にＧＳＧアミノ酸配列をさらに含み、他の実施形態では、２Ａリンカーは、ポリペプチドのアミノ末端にＧＳＧＰＲアミノ酸配列を含む。したがって、「２Ａ」配列に関しては、この用語は、本明細書に記載の例における２Ａ配列を指すこともあり、またはリンカーのアミノ末端にＧＳＧもしくはＧＳＧＰＲ配列をさらに含む、本明細書中で列挙されるような２Ａ配列を指すこともある。
一部の実施形態では、リンカー、例えば２Ａリンカーは、キメラ抗原受容体の約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％において切断され、すなわち、キメラ抗原受容体部分は、キメラＭｙＤ８８およびＣＤ４０、ＭｙＤ８８ポリペプチド、ＣＤ４０ポリペプチド、または共刺激性ポリペプチド細胞質シグナル伝達領域、例えばＣＤ２８、ＯＸ４０、または４－１ＢＢなどから離隔される。他の実施形態では、２Ａリンカーは、キメラ抗原受容体の約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％において切断される。一部の実施形態では、２Ａリンカーは、キメラ抗原受容体の約８０％～９９％において切断される。他の実施形態では、２Ａリンカーは、キメラ抗原受容体の約９０％において切断される。一部の実施形態では、２Ａリンカーが切断されない、構成的活性キメラ抗原受容体ポリペプチドが、改変細胞に存在し、すなわち、キメラ抗原受容体ポリペプチドの約１、２、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０または９０％に相当する、キメラ抗原受容体部分が、キメラＭｙＤ８８およびＣＤ４０、ＭｙＤ８８ポリペプチド、ＣＤ４０ポリペプチド、または共刺激性ポリペプチド細胞質シグナル伝達領域、例えばＣＤ２８、ＯＸ４０、または４－１ＢＢなどに連結されている。他の実施形態では、２Ａリンカーは、キメラ抗原受容体の約５％、１０％、１５％、２０％または２５％において切断されない。一部の実施形態では、２Ａリンカーは、キメラ抗原受容体の約５～２０％において切断されない。一部の実施形態では、２Ａリンカーは、キメラ抗原受容体の約１０％において切断されない。
キメラ抗原受容体
抗原認識部分
「抗原認識部分」は、抗原に結合する、天然由来のあるいは合成の、任意のポリペプチドまたはその断片、例えば抗体断片可変ドメインなどであり得る。抗原認識部分の例としては、例えば、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖ断片などの、抗原に由来するポリペプチド；例えば、ＴＣＲ可変ドメインなどの、Ｔ細胞受容体に由来するポリペプチド；シグナル伝達ドメイン（例えば、「ザイトカイン」）に人工的に融合され得る分泌因子（例えば、サイトカイン、成長因子）、ならびに細胞外同族タンパク質に結合する任意のリガンドまたは受容体断片（例えば、ＣＤ２７、ＮＫＧ２Ｄ）が挙げられるが、これらに限定されない。コンビナトリアルライブラリーを使用して、腫瘍関連標的に高い親和性で結合するペプチドを同定することもできる。さらに、ビオチン化腫瘍標的化抗体と組み合わせてシグナル伝達ドメインにアビデン（ａｖｉｄｅｎ）を融合させることにより、またはＩｇＧにより標的を定められた腫瘍に結合するためにＦｃガンマ受容体／ＣＤ１６を使用することにより、「ユニバーサル」ＣＡＲを作製することができる。
膜貫通領域
本明細書におけるキメラタンパク質は、１回貫通型または複数回貫通型膜貫通配列を（例えば、キメラタンパク質のＮ末端またはＣ末端に）含み得る。１回貫通型膜貫通領域は、ある特定のＣＤ分子、チロシンキナーゼ受容体、セリン／トレオニンキナーゼ受容体、ＴＧＦβ、ＢＭＰ、アクチビンおよびホスファターゼに見られる。１回膜貫通領域は、約２０～約２５アミノ酸のシグナルペプチド領域および膜貫通領域を含むことが多く、これらのアミノ酸の多くは、疎水性アミノ酸であり、アルファヘリックスを形成することができる。正に荷電したアミノ酸のショートトラックの後に、膜内のタンパク質に固定された膜貫通スパンが続くことが多い。複数回貫通型タンパク質は、イオンポンプ、イオンチャネル、および輸送体を含み、膜を複数回貫通する２つまたはそれより多くのヘリックスを含む。複数回貫通型タンパク質の全てまたは実質的に全てがキメラタンパク質に組み込まれていることもある。１回貫通型および複数回貫通型膜貫通領域の配列は公知であり、キメラタンパク質分子への組込みに選択され得る。
一部の実施形態では、膜貫通ドメインは、ＣＡＲの細胞外ドメインに融合される。一実施形態では、ＣＡＲ内のドメインのうちの１つと天然に会合している膜貫通ドメインが使用される。他の実施形態では、ＣＡＲ内のドメインのうちの１つと天然に会合していない貫通ドメインが使用される。一部の事例では、膜貫通ドメインを、そのようなドメインが同じまたは異なる表面膜タンパク質の膜貫通ドメインに結合するのを回避するように選択して、または回避するようにアミノ酸置換（例えば、典型的には荷電残基の疎水性残基への）により改変して、受容体複合体の他のメンバーとの相互作用を最小限に抑えることができる。
膜貫通ドメインは、例えば、Ｔ細胞受容体、ＣＤ３－ε、ＣＤ３ ζ、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ８α、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ２８、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７またはＣＤ１５４のアルファ、ベータまたはゼータ鎖に由来し得る。または、一部の例では、例えばロイシンおよびバリンなどの疎水性残基を主として含む膜貫通ドメインを新規に合成することができる。ある特定の実施形態では、短いポリペプチドリンカーは、キメラ抗原受容体の膜貫通ドメインと細胞内ドメインの間の連結を形成する。キメラ抗原受容体は、ストーク、すなわち、細胞外ドメインと膜貫通ドメインの間のアミノ酸の細胞外領域を、さらに含み得る。例えば、ストークは、選択された膜貫通ドメインと天然に会合しているアミノ酸の配列であり得る。一部の実施形態では、キメラ抗原受容体は、ＣＤ８膜貫通ドメインを含み、ある特定の実施形態では、キメラ抗原受容体は、ＣＤ８膜貫通ドメインを含み、かつこの膜貫通ドメインの細胞外部分上に追加のアミノ酸を含み、ある特定の実施形態では、キメラ抗原受容体は、ＣＤ８膜貫通ドメインおよびＣＤ８ストークを含む。キメラ抗原受容体は、膜貫通ドメインと細胞質ドメインの間のアミノ酸の領域であって、膜貫通ドメインが由来するポリペプチドと天然に会合しているアミノ酸の領域を、さらに含み得る。
一部の実施形態では、キメラ抗原受容体は、抗ＰＳＣＡキメラ抗原受容体である。
抗ＰＳＣＡキメラ抗原受容体は、ＰＳＣＡに結合する抗原認識部分を含む。ＰＳＣＡに結合する、抗原認識部分ポリペプチドならびに重鎖および軽鎖可変アミノ酸配列の例は、例えば、２００９年７月１６日に米国特許出願公開第２００９／０１８１０３４Ａ１号として公開された、２０１１年９月６日発行のＧｕｄａｓ，Ｊ．による米国特許第８，０１３，１２８号；２００９年８月１３日に米国特許出願公開第２００９／０２０２５４８Ａ１号として公開された、２０１２年６月２６日に発行のＧｕｄａｓ，Ｊ．による米国特許第８，２０６，９３２号；２００６年７月６日に米国特許出願公開第２００６／０１４７３７５Ａ１号として公開された、２００９年６月２日発行の米国特許第７，５４１，４４２号；および２０１０年１１月２５日に米国特許出願公開第２０１０／０２９７００４号として公開された、２０１５年１月２７日に発行されたＷｕ，Ａ．Ｗ．らによる米国特許第８，９４０，２９８号に提供されており、これらの参考特許文献は、全て、それら全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる。抗原認識部分ポリペプチドの例は、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関に寄託されているＨＢ－１２６１２、ＨＢ－１２６１３、ＨＢ－１２６１４、ＨＢ－１２６１６、ＨＢ－１２６１８、ＨＢ－１２６１５およびＨＢ－１２６１７と称するハイブリドーマによりそれぞれ産生される１Ｇ８、２Ａ２、２Ｈ９、３Ｃ５、３Ｅ６、３Ｇ３および４Ａ１０、ならびに２００３年６月１９日に米国特許出願公開第２００３／０１１３８１０Ａ１号として公開された、２００９年５月５日に発行されたＲｅｉｔｅｒ，Ｒ．Ｅ．らによる米国特許第７，５２７，７８６号において論じされているもの（これらの参考特許文献は、全て、それら全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる）からなる群から選択される、ＰＳＣＡ抗体に由来し得る。「に由来する」とは、ＰＳＣＡに結合する抗原認識部分が、指定ハイブリドーマにより産生されるＰＳＣＡ抗体の可変重鎖ポリペプチドと可変軽鎖ポリペプチドとを含むポリペプチド、またはこれらのポリペプチドに対して７０、８０、９０、９５、９７、９８もしくは９９パーセントの相同性を有するポリペプチドを含むことを意味する。
一部の実施形態では、抗原認識部分ポリペプチドは、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関に寄託されているＨＢ－１２６１２、ＨＢ－１２６１３、ＨＢ－１２６１４、ＨＢ－１２６１６、ＨＢ－１２６１８、ＨＢ－１２６１５およびＨＢ－１２６１７と称するハイブリドーマによりそれぞれ産生される１Ｇ８、２Ａ２、２Ｈ９、３Ｃ５、３Ｅ６、３Ｇ３および４Ａ１０、ならびに２００３年６月１９日に米国特許出願公開第２００３／０１１３８１０Ａ１号として公開された、２００９年５月５日に発行されたＲｅｉｔｅｒ，Ｒ．Ｅ．らによる米国特許第７，５２７，７８６号において論じされているもの（これらの参考特許文献は、全て、それら全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる）からなる群から選択されるＰＳＣＡ抗体からの、単鎖可変領域ドメイン（ｓｃＦＶ）である。一部の実施形態では、単鎖可変領域ドメイン（ｓｃＦＶ）は、Ａ１１ ＶＬ（配列番号４９）、Ａ１１ ＶＨ（配列番号５１）；ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号５３）、ｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号５５）；ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号５７）、ＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号５９）；Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号６１）、Ｈ１－１．１０ ＶＬ（配列番号６３）；１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号６５）、１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号６７）；１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号６９）、および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号７１）からなる群から選択されるＰＳＣＡ抗体からの、可変重鎖および可変軽鎖に由来する。
一部の実施形態では、ＰＳＣＡ特異的ＣＡＲ－Ｔ細胞は、可変重鎖および可変軽鎖Ａ１１ ＶＬ（配列番号４９）およびＡ１１ ＶＨ（配列番号５１）をそれぞれ含有する単鎖可変領域ドメイン（ｓｃＦＶ）と一緒に旧来のＣＤ３ζ細胞質シグナル伝達ドメインを含有する第一世代ＣＡＲ構築物でＰＳＣＡを標的とする。一部の実施形態では、可変重鎖および可変軽鎖Ａ１１ ＶＬ（配列番号４９）およびＡ１１ ＶＨ（配列番号５１）を含有する抗ＰＳＣＡ ＣＡＲは、ＭｙＤ８８およびＣＤ４０からのシグナル伝達ドメイン（誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０またはｉＭＣ）とインフレームの２つのＦＫ結合タンパク質（ＦＫＢＰ）から構成される誘導性二重共刺激ドメインを発現するように操作される。
一部の実施形態では、ＰＳＣＡ特異的ＣＡＲ－Ｔ細胞は、可変重鎖および可変軽鎖ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号５３）およびｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号５５）をそれぞれ含有する単鎖可変領域ドメイン（ｓｃＦＶ）と一緒に旧来のＣＤ３ζ細胞質シグナル伝達ドメインを含有する第一世代ＣＡＲ構築物でＰＳＣＡを標的とする。一部の実施形態では、可変重鎖および可変軽鎖ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号５３）およびｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号５５）を含有する抗ＰＳＣＡ ＣＡＲは、ＭｙＤ８８およびＣＤ４０からのシグナル伝達ドメイン（誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０またはｉＭＣ）とインフレームの２つのＦＫ結合タンパク質（ＦＫＢＰ）から構成される誘導性二重共刺激ドメインを発現するように操作される。
一部の実施形態では、ＰＳＣＡ特異的ＣＡＲ－Ｔ細胞は、可変重鎖および可変軽鎖ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号５７）およびＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号５９）をそれぞれ含有する単鎖可変領域ドメイン（ｓｃＦＶ）と一緒に旧来のＣＤ３ζ細胞質シグナル伝達ドメインを含有する第一世代ＣＡＲ構築物でＰＳＣＡを標的とする。一部の実施形態では、可変重鎖および可変軽鎖ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号５７）およびＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号５９）を含有する抗ＰＳＣＡ ＣＡＲは、ＭｙＤ８８およびＣＤ４０からのシグナル伝達ドメイン（誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０またはｉＭＣ）とインフレームの２つのＦＫ結合タンパク質（ＦＫＢＰ）から構成される誘導性二重共刺激ドメインを発現するように操作される。
一部の実施形態では、ＰＳＣＡ特異的ＣＡＲ－Ｔ細胞は、可変重鎖および可変軽鎖Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号６１）およびＨ１－１．１０ ＶＬ（配列番号６３）をそれぞれ含有する単鎖可変領域ドメイン（ｓｃＦＶ）と一緒に旧来のＣＤ３ζ細胞質シグナル伝達ドメインを含有する第一世代ＣＡＲ構築物でＰＳＣＡを標的とする。一部の実施形態では、可変重鎖および可変軽鎖Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号６１）およびＨ１－１．１０ ＶＬ（配列番号６３）を含有する抗ＰＳＣＡ ＣＡＲは、ＭｙＤ８８およびＣＤ４０からのシグナル伝達ドメイン（誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０またはｉＭＣ）とインフレームの２つのＦＫ結合タンパク質（ＦＫＢＰ）から構成される誘導性二重共刺激ドメインを発現するように操作される。
一部の実施形態では、ＰＳＣＡ特異的ＣＡＲ－Ｔ細胞は、可変重鎖および可変軽鎖１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号６５）および１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号６７）をそれぞれ含有する単鎖可変領域ドメイン（ｓｃＦＶ）と一緒に旧来のＣＤ３ζ細胞質シグナル伝達ドメインを含有する第一世代ＣＡＲ構築物でＰＳＣＡを標的とする。一部の実施形態では、可変重鎖および可変軽鎖１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号６５）および１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号６７）を含有する抗ＰＳＣＡ ＣＡＲは、ＭｙＤ８８およびＣＤ４０からのシグナル伝達ドメイン（誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０またはｉＭＣ）とインフレームの２つのＦＫ結合タンパク質（ＦＫＢＰ）から構成される誘導性二重共刺激ドメインを発現するように操作される。
一部の実施形態では、ＰＳＣＡ特異的ＣＡＲ－Ｔ細胞は、可変重鎖および可変軽鎖１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号６９）および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号７１）をそれぞれ含有する単鎖可変領域ドメイン（ｓｃＦＶ）と一緒に旧来のＣＤ３ζ細胞質シグナル伝達ドメインを含有する第一世代ＣＡＲ構築物でＰＳＣＡを標的とする。一部の実施形態では、可変重鎖および可変軽鎖１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号６９）および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号７１）を含有する抗ＰＳＣＡ ＣＡＲは、ＭｙＤ８８およびＣＤ４０からのシグナル伝達ドメイン（誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０またはｉＭＣ）とインフレームの２つのＦＫ結合タンパク質（ＦＫＢＰ）から構成される誘導性二重共刺激ドメインを発現するように操作される。
Ｔ細胞の遺伝子移入方法／遺伝子改変方法
細胞における導入遺伝子発現の効果を媒介するために、発現構築物を細胞に移入することが必要である。そのような移入は、ウイルスによる遺伝子移入方法を利用することもあり、またはウイルスによらない遺伝子移入方法を利用することもある。この選択は、遺伝子移入の方法および組成物の議論をもたらす。
発現ベクターを含む形質転換細胞は、発現ベクターを細胞に導入することにより生成される。現行の方法で使用するためのオルガネラ、細胞、組織または生物の形質転換に適するポリヌクレオチド送達方法は、ポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡ）をオルガネラ、細胞、組織または生物に導入することができる、事実上あらゆる方法を含む。
用語「細胞」、「細胞系」、および「細胞培養物」は、本明細書で使用される場合、同義的に使用され得る。これらの用語の全てが、任意のおよび全ての後続の世代であるそれらの子孫も含む。全ての子孫が意図的または偶発的変異に起因して同一でないこともあることは理解されよう。本明細書で使用される場合、用語「ｅｘ ｖｉｖｏ」は、体「外」を指す。用語「ｅｘ ｖｉｖｏ」および「ｉｎ ｖｉｔｒｏ」は、本明細書では同義的に使用され得る。
用語「トランスフェクション」および「形質導入」は、置き換え可能であり、外来性核酸配列が真核細胞宿主に導入されるプロセスを指す。トランスフェクション（または形質導入）は、電気穿孔、マイクロインジェクション、遺伝子銃送達、レトロウイルス感染、リポフェクション、スーパーフェクションなどを含む多数の手段のうちのいずれか１つにより達成することができる。
細胞、例えばＴ細胞、にトランスフェクトするために、または細胞、例えばＴ細胞、を形質転換するために、または本方法のヌクレオチド配列もしくは組成物を投与するために、任意の適切な方法を使用することができる。ある特定の非限定的な例が本明細書で提示される。一部の実施形態では、ウイルスベクターは、Ｔｅｙ ｅｔ ａｌ． （２００７） Ｂｉｏｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌ １３：９１３－２４においておよびＤｉ Ｓｔａｓｉ ｅｔ ａｌ． ． （２０１１） Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６５：１６７３－８３ （２０１１）により論じられているような、ＳＦＧに基づくウイルスベクターである。
本明細書で開示されるように遺伝子改変されるＴ細胞は、ドナーリンパ球投与の恩恵を受けることができる対象への投与に有用である。これらの対象は、典型的にはヒトであり、そのため本明細書における方法は、典型的にはヒトＴ細胞を使用して行われる。
改変細胞は、ドナーから得られることがあり、または患者から得られた細胞であることもあり、例えば、細胞は、自己細胞、同系細胞または同種異系細胞であることがある。細胞を、例えば、再生に、例えば、罹患細胞の機能を置き換えるために、使用することができる。異種遺伝子を発現するように細胞を改変することもでき、したがって、例えば罹患骨髄または転移性沈着物などの、特異的微小環境に、生物学的作用物質を送達することができる。「治療用細胞」とは、細胞療法に使用される細胞、すなわち、状態または疾患を処置または予防するために対象に投与される細胞を意味する。
例えば細胞の場合のように、「得られるまたは調製される」とは、例えば臍帯血、骨髄または末梢血であり得る供給源から、細胞または細胞培養物が単離、精製または部分的に精製されることを意味する。これらの用語は、元の供給源または細胞培養物が培養され、細胞が複製された場合、および子孫細胞が今度は元の供給源に由来する場合にも適用され得る。
末梢血：用語「末梢血」は、本明細書で使用される場合、血液の循環プールから得られまたは調製され、リンパ系、脾臓、肝臓や骨髄内に隔離されていない、血液の細胞成分（例えば、赤血球、白血球および血小板）を指す。
臍帯血：臍帯血は、末梢血、およびリンパ系、脾臓、肝臓または骨髄内に隔離されている血液とは、明確に異なる。同義的に使用され得る用語「臍帯血（ｕｍｂｉｌｉｃａｌ ｃｏｒｄ ｂｌｏｏｄ）」、「臍帯血（ｕｍｂｉｌｉｃａｌ ｂｌｏｏｄ）」または「臍帯血（ｃｏｒｄ ｂｌｏｏｄ）」は、胎盤に残存するおよび出産後に付いている臍帯に残存する血液を指す。臍帯血は、造血細胞をはじめとする幹細胞を含有することが多い。
用語「同種異系」は、本明細書で使用される場合、宿主細胞とドナー細胞とで抗原的に明確に異なるＨＬＡまたはＭＨＣ遺伝子座を指す。例えば、同じ種から移入される細胞または組織は、抗原的に明確に異なり得る。同系マウスは、１つまたは複数の遺伝子座が異なることがあり（コンジェニック）、同種異系マウスは、同じバックグラウンドを有することがある。用語「自己」は、細胞、核酸、タンパク質、またはポリペプチドなどが、後に投与される個体と同じ個体に由来する、細胞、核酸、タンパク質、またはポリペプチドなどを意味する。本方法の改変細胞は、例えば、自己細胞、例えば自己Ｔ細胞などであり得る。
ドナーＴ細胞は、一般に、遺伝子改変される前に（通常は活性化条件下で、例えば、抗ＣＤ３および／または抗ＣＤ２８抗体を、必要に応じてＩＬ－２とともに使用して）培養される。このステップによって、改変プロセスの終了時にＴ細胞のより高い細胞収率が得られる。
試料は、一部の実施形態では同種枯渇に付されることもあり、または同種枯渇に付されないこともある。本明細書で提供される例では、試料は、同種枯渇に付されず、したがって、Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．（２０１５） Ｂｌｏｏｄ １２５：４１０３－１３において論じられているように同種枯渇する。これらの集団は、ドナー細胞の治療上の利点を提供するためのより頑強なＴ細胞レパートリーを提供する。
本出願のポリヌクレオチドをコードするウイルスベクターを使用してＴ細胞に形質導入することができる。適する形質導入技術は、フィブロネクチン断片ＣＨ－２９６を含む。ウイルスベクターを使用する形質導入の代案として、当技術分野において公知の任意の適する方法で、例えば、目的の誘導性キメラ刺激ポリペプチドおよび／またはキメラ抗原受容体をコードするＤＮＡで、例えば、リン酸カルシウム、カチオン性ポリマー（例えば、ＰＥＩ）、磁気ビーズ、電気穿孔ならびに市販の脂質ベースの試薬、例えばＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）およびＦｕｇｅｎｅ（商標）を使用して、細胞にトランスフェクトすることができる。形質導入／トランスフェクションステップの１つの結果は、これで様々なドナーＴ細胞が、目的のポリペプチドを発現することができる遺伝子改変Ｔ細胞になることである。
所望のタンパク質をコードするウイルスベクターが、ある特定の実施形態では使用され得る。一部の実施形態では、細胞当たりのプロウイルス組込み体の最高コピー数を提供することができるレトロウイルスベクターが、形質導入に使用される。
形質導入／トランスフェクションの後、細胞を形質導入／トランスフェクション材料から分離し、再び培養して、遺伝子改変Ｔ細胞を拡大することができる。遺伝子改変Ｔ細胞の所望の最小数が得られるように、Ｔ細胞を拡大することができる。
次いで、遺伝子改変Ｔ細胞を、得られた細胞の集団から分離することができる。誘導性キメラ刺激ポリペプチドおよび／またはキメラ抗原受容体は、所望のＴ細胞の正の選択に適さないことがあるため、一部の実施形態では、遺伝子改変Ｔ細胞は、目的の細胞表面導入遺伝子マーカーを発現する。この表面マーカーを発現する細胞を、例えば免疫磁気技術を使用して、選択することができる。例えば、目的の細胞表面導入遺伝子マーカーを認識するモノクローナル抗体にコンジュゲートした常磁性ビーズを、例えばＣｌｉｎｉＭＡＣＳシステム（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃから入手可能）を使用して、使用することができる。一部の実施形態では、選択ステップは行われず、遺伝子改変Ｔ細胞と未改変Ｔ細胞の（ｏｒ）混合物が対象に投与される。
代替手順では、遺伝子改変Ｔ細胞は、形質導入ステップの後に選択され、培養され、次いで栄養補給される。例えば、形質導入、栄養補給および選択の順序を変えることができる。
これらの手順の結果は、遺伝子改変されたドナーＴ細胞を含有する組成物であって、したがって、例えば、目的の誘導性キメラ刺激ポリペプチドおよび／またはキメラ抗原受容体（および、時には、目的の細胞表面遺伝子導入マーカー）を発現することができるドナーＴ細胞を含有する組成物である。これらの遺伝子改変Ｔ細胞をレシピエントに投与することができ、投与する前に（必要に応じてさらなる拡大の後に）凍結保存してもよい。
処置方法
本明細書で提供される改変細胞集団は、それを必要とするヒト対象を処置する方法において使用されることもあり、そのような対象を処置するための医薬を調製するために使用されることもある。細胞は、通常、注入によりレシピエント対象に送達される。
「用語「患者」または「対象」」という用語は、置き換え可能であり、本明細書で使用される場合、これらに限定されないが、生物または動物；例えば、ヒト、非ヒト霊長類（例えば、サル）、マウス、ブタ、ウシ、ヤギ、ウサギ、ラット、モルモット、ハムスター、ウマ、サル、ヒツジまたは他の非ヒト哺乳動物を含む、哺乳動物；例えば、非哺乳類脊椎動物、例えば鳥類（例えば、ニワトリもしくはアヒル）または魚類、および非哺乳類無脊椎動物を含む、非哺乳動物を含む。対象は、例えば、ヒト、例えば、免疫不全であるまたは過剰増殖性疾患に罹患している患者であり得る。対象は、例えば、ヒト、例えば、がんおよび／または固形腫瘍を有する患者であり得る。
本明細書で使用される場合、用語「処置」、「処置する」、「処置された」、「処置すること」は、予防および／または治療を指す。例えば、がん性固形腫瘍などの固形腫瘍に関して使用される場合、この用語は、固形腫瘍またはがんに対する対象の抵抗力を増加させる予防的処置による予防を指す。一部の例では、対象は、家族性であるがんまたは遺伝的関連性があるがんを予防するために処置され得る。例えば、感染性疾患に関して使用される場合、この用語は、病原体による感染症に対する対象の抵抗力を増加させる、または言い換えると、対象が病原体に感染する尤度もしくは前記感染症に起因する病気の徴候を示す尤度を低下させる、予防的処置はもちろん、対象が感染した後に前記感染症と闘うための、例えば、前記感染症を軽減もしくは除去するためのまたは前記感染症が悪化しないように予防するための処置も指す。
対象のためのＴ細胞の典型的な用量は、１０４～１０７細胞／ｋｇの間である。一部の実施形態では、対象のためのＴ細胞の用量は、約０．１×１０６細胞／ｋｇ～約９×１０６細胞／ｋｇの間である。一部の実施形態では、対象のためのＴ細胞の用量は、約０．１×１０６細胞／ｋｇ～約８×１０６細胞／ｋｇの間である。一部の実施形態では、対象のためのＴ細胞の用量は、約０．１×１０６細胞／ｋｇ～約７．５×１０６細胞／ｋｇの間である。一部の実施形態では、対象のためのＴ細胞の用量は、約０．１×１０６細胞／ｋｇ～約７×１０６細胞／ｋｇの間である。一部の実施形態では、対象のためのＴ細胞の用量は、約０．１×１０６細胞／ｋｇ～約６×１０６細胞／ｋｇの間である。一部の実施形態では、対象のためのＴ細胞の用量は、約０．３×１０６細胞／ｋｇ～約５×１０６細胞／ｋｇの間である。一部の実施形態では、対象のためのＴ細胞の用量は、約１．２５×１０６細胞／ｋｇ～約２．５×１０６細胞／ｋｇの間である。一部の実施形態では、対象のためのＴ細胞の用量は、約０．３×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）である。一部の実施形態では、対象のためのＴ細胞の用量は、約０．６２５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）である。一部の実施形態では、対象のためのＴ細胞の用量は、約１．２５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）である。一部の実施形態では、対象のためのＴ細胞の用量は、約２．５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）である。一部の実施形態では、対象のためのＴ細胞の用量は、約５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）である。一部の実施形態では、対象のためのＴ細胞の用量は、約６×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）である。一部の実施形態では、対象のためのＴ細胞の用量は、約７×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）である。一部の実施形態では、対象のためのＴ細胞の用量は、約７．５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）である。
レシピエントに遺伝子改変Ｔ細胞を含む改変細胞集団を投与する前に骨髄破壊的前処置を施してもよい。結果として、遺伝子改変Ｔ細胞を投与する前にレシピエント自体のα／β Ｔ細胞（およびＢ細胞）を枯渇させることができる。同様に、レシピエントに投与される造血（幹）細胞をα／β細胞について枯渇させてもよい。対照的に、対象に投与される遺伝子改変ドナーＴ細胞は、一般に、α／β細胞について枯渇されない。
一部の実施形態では、リンパ球枯渇化学療法レジメンが、改変Ｔ細胞の注入の前に投与される。一部の実施形態では、リンパ球枯渇化学療法レジメンは、ＰＳＣＡ ＣＡＲ Ｔ細胞の注入の５、４および３日前に静脈内にシクロホスファミド ５００ｍｇ／ｍ２および静脈内にフルダラビン ３０ｍｇ／ｍ２を投与することを、この組合せが耐容性を示さない場合を除いて、含む。組合せに基づくリンパ球枯渇が対象に好ましくない安全性リスクをもたらすと決定された場合には、単独でシクロホスファミドを用いてリンパ球枯渇を進めてもよい。
レシピエントは、小児、例えば、年齢０～１６歳、または０～１０歳の小児であり得る。一部の実施形態では、レシピエントは、成人である。
また遺伝子改変Ｔ細胞を投与する対象に同種異系ドナーからの他の組織を投与してもよく、例えば、彼らに造血細胞および／または造血幹細胞（例えば、ＣＤ３４＋細胞）を投与することができる。この同種移植組織および遺伝子改変Ｔ細胞は、理想的には同じドナーに由来し、したがって、それらの細胞は、遺伝的に適合する。一部の実施形態では、ドナーおよびレシピエントは、適合した無関係のドナー、または適する家族の一員である。例えば、ドナーは、レシピエントの親または子であり得る。したがって、対象が、遺伝子改変Ｔ細胞を必要とすると特定された場合、適するドナーは、Ｔ細胞ドナーとして特定され得る。
本明細書で提供される改変細胞集団、例えば、改変Ｔ細胞を含む改変細胞集団が、造血細胞および／または造血幹細胞とともに使用される場合、一部の例では、改変細胞集団のほうが後の時点で、例えば、２０～１００日後に投与され得る。
ある特定の実施形態では、本方法は、改変細胞に条件付きで提供される共刺激を生じさせるために化学誘導二量体形成（ＣＩＤ）技術を利用する。誘導性であるこの技術に加えて、本方法は、不安定性二量体化剤の分解に起因して可逆的でもある。
一部の実施形態では、リガンドは、小分子である。リガンドは、二量体のものであることが多く、リガンドは、二量体ＦＫ５０６または二量体ＦＫ５０６類似体であることもある。ある特定の実施形態では、リガンドは、ＡＰ１９０３（ＣＡＳ索引名：２－ピペリジンカルボン酸，１－［（２Ｓ）－１－オキソ－２－（３，４，５－トリメトキシフェニル）ブチル］－，１，２－エタンジイルビス［イミノ（２－オキソ－２，１－エタンジイル）オキシ－３，１－フェニレン［（１Ｒ）－３－（３，４－ジメトキシフェニル）プロピリデン］］エステル，［２Ｓ－［１（Ｒ＊），２Ｒ＊［Ｓ＊［Ｓ＊［１（Ｒ＊），２Ｒ＊］］］］］－（９ＣＩ） ＣＡＳ登録番号：１９５５１４－６３－７；分子式：Ｃ７８Ｈ９８Ｎ４Ｏ２０ 分子量：１４１１．６５）である。ある特定の実施形態では、リガンドは、ＡＰ２０１８７である。ある特定の実施形態では、リガンドは、例えばＡＰ１５１０などの、ＡＰ２０１８７類似体である。一部の実施形態では、ある特定の類似体は、ＦＫＢＰ１２に適しており、ある特定の類似体は、ＦＫＢＰ１２のゆらぎバージョンに適している。ある特定の実施形態では、１つのリガンド結合性領域がキメラタンパク質に含まれている。他の実施形態では、２つまたはそれより多くのリガンド結合性領域が含まれている。例えば、これらの領域のうちの２つが含まれているリガンド結合性領域がＦＫＢＰ１２である場合、一方は、例えば、ゆらぎバージョンであり得る。
一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ～１．０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の実施形態では、注射にＡＰ１９０３の固定用量が使用され、例えば、２時間にわたって静脈内注入される０．４ｍｇ／ｋｇであり得る。ｉｎ ｖｉｔｒｏで細胞の有効なシグナル伝達に必要なＡＰ１９０３の量は、約１０～１００ｎＭ（ＭＷ：１４１２Ｄａ）である。この量は、１４～１４０μｇ／Ｌまたは約０．０１４～０．１４ｍｇ／ｋｇ（１．４～１４０μｇ／ｋｇ）に等しい。投与量は、用途によって異なり得るが、ある特定の例では、より多くが、０．１～１０ｎＭの範囲内、または５０～１５０ｎＭ、１０～２００ｎＭ、７５～１２５ｎＭ、１００～５００ｎＭ、１００～６００ｎＭ、１００～７００ｎＭ、１００～８００ｎＭ、もしくは１００～９００ｎＭの範囲内である。多量体リガンドまたはＣＩＤ、例えば、ＡＰ１９０３（リミドゥシド）などは、例えば、約０．０１～１ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量、約０．０５～０．５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量、０．１～２ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．０５～１．０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量、約０．１～５ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量、約０．２～４ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量、約０．３～３ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量、約０．３～２ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量、または約０．３～１ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で、例えば、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９もしくは１０ｍｇ／ｋｇ対象体重で、送達され得る。一部の実施形態では、リガンドは、１用量当たり０．４ｍｇ／ｋｇで、例えば、５ｍｇ／ｍＬの濃度で提供される。例えば、１バイアル当たり約０．２５ｍｌ～約１０ｍｌ、例えば、約０．２５、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５または１０ｍｌ、例えば、約２ｍｌの体積で、リガンドを収容している、バイアルまたは他の容器が提供され得る。
リガンド（例えば、リミドゥシド）の投与スケジュールは、患者に適するように決定することができ、例えば、改変Ｔ細胞が０週目に投与され、二量体化の化学的誘導物質の投与による導入が続き、続いて有効な治療結果を得るために必要な場合には追加の誘導物質が投与される、すなわち、例えば、その後、合計、例えば、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８もしくは３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０もしくは１００週間、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０週間の間隔で投与される、投与スケジュールを含み得る。
リガンド（例えば、リミドゥシド）の投与スケジュールは、患者に適するように決定することができ、例えば、誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が０週目に投与され、二量体化の化学的誘導物質の投与による導入が続き、続いて有効な治療結果を得るために必要な場合には追加の誘導物質が投与される、すなわち、例えば、その後、合計、例えば、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、もしくは３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０もしくは１００週間、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０週間の間隔で投与される、投与スケジュールを含み得る。
一部の実施形態では、形質導入Ｔ細胞の投与について、１用量の細胞で十分であり、その後、複数用量のリガンドが続く。一部の実施形態では、Ｔ細胞は、１回より多くの回数、提供され得る。したがって、例えば、投与スケジュールは、患者に適するように決定することができ、例えば、Ｔ細胞が０週目に投与され、二量体化の化学的誘導物質の投与による導入が続き、その後、合計、例えば、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８または３０週間、２週間間隔で追加のＴ細胞および誘導物質の投与が続く、投与スケジュールを含み得る。
他の投与スケジュールとしては、例えば、１用量の細胞および１用量の誘導物質が投与されるスケジュールが挙げられる。別の例では、スケジュールは、細胞および誘導物質を０週目に投与すること、続いて、合計、例えば、４、８、１２、１６、２０、２４、２８または３２週間、４週間間隔で追加の細胞および誘導物質を投与することを含み得る。
別の例では、スケジュールは、細胞を１回（０週目に）投与すること、次いで、０週目に一緒に、または細胞の投与後に、誘導物質（例えば、リミドゥシド）を投与することを含み得る。例えば、細胞および誘導物質の投与を併せて行うことができ、あるいは細胞の後に続いて、同日もしくは翌日または２、３、４、５もしくは＿＿日後に誘導物質を投与することができる。一部の実施形態では、誘導物質の第１の投与に続いて、ある特定の間隔（例えば、１、２、３または４週間間隔）で追加の誘導物質（例えば、リミドゥシド）が投与される。一部の実施形態では、誘導物質（リミドゥシド）は、対象に１日１回投与される。一部の実施形態では、誘導物質（リミドゥシド）は、対象に週に３回投与される。一部の実施形態では、誘導物質（リミドゥシド）は、対象に週に２回投与される。一部の実施形態では、誘導物質（リミドゥシド）は、対象に週に１回投与される。一部の実施形態では、誘導物質（リミドゥシド）は、対象に１週間おきに１回投与される。一部の実施形態では、誘導物質（リミドゥシド）は、対象に月に２回投与される。一部の実施形態では、誘導物質（リミドゥシド）は、対象に月に１回投与される。
別の例では、スケジュールは、細胞を１回（０週目に）投与すること、次いで、１週目に誘導物質（例えば、リミドゥシド）を投与すること、続いて、ある特定の間隔（例えば、１、２、３または４週間間隔）で追加の誘導物質（リミドゥシド）を投与することを含み得る。一部の実施形態では、誘導物質（リミドゥシド）は、対象に１日１回投与される。一部の実施形態では、誘導物質（リミドゥシド）は、対象に週に３回投与される。一部の実施形態では、誘導物質（リミドゥシド）は、対象に週に２回投与される。一部の実施形態では、誘導物質（リミドゥシド）は、対象に週に１回投与される。一部の実施形態では、誘導物質（リミドゥシド）は、対象に１週間おきに１回投与される。一部の実施形態では、誘導物質（リミドゥシド）は、対象に月に２回投与される。一部の実施形態では、誘導物質（リミドゥシド）は、対象に月に１回投与される。
一部の実施形態では、リガンド（例えば、リミドゥシド）の投与スケジュールは、誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が０週目に投与され、１日１回の二量体化の化学的誘導物質の投与による導入が続く、投与スケジュールを含む。
一部の実施形態では、リガンド（例えば、リミドゥシド）の投与スケジュールは、誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が０週目に投与され、週に６回の二量体化の化学的誘導物質の投与による導入が続く、投与スケジュールを含む。
一部の実施形態では、リガンド（例えば、リミドゥシド）の投与スケジュールは、誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が０週目に投与され、週に５回の二量体化の化学的誘導物質の投与による導入が続く、投与スケジュールを含む。
一部の実施形態では、リガンド（例えば、リミドゥシド）の投与スケジュールは、誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が０週目に投与され、週に４回の二量体化の化学的誘導物質の投与による導入が続く、投与スケジュールを含む。
一部の実施形態では、リガンド（例えば、リミドゥシド）の投与スケジュールは、誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が０週目に投与され、週に３回の二量体化の化学的誘導物質の投与による導入が続く、投与スケジュールを含む。
一部の実施形態では、リガンド（例えば、リミドゥシド）の投与スケジュールは、誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が０週目に投与され、週に２回の二量体化の化学的誘導物質の投与による導入が続く、投与スケジュールを含む。
一部の実施形態では、リガンド（例えば、リミドゥシド）の投与スケジュールは、誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が０週目に投与され、週に１回の二量体化の化学的誘導物質の投与による導入が続く、投与スケジュールを含む。
一部の実施形態では、リガンド（例えば、リミドゥシド）の投与スケジュールは、誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が０週目に投与され、月に２回の二量体化の化学的誘導物質の投与による導入が続く、投与スケジュールを含む。
一部の実施形態では、リガンド（例えば、リミドゥシド）の投与スケジュールは、誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が０週目に投与され、月に１回の二量体化の化学的誘導物質の投与による導入が続く、投与スケジュールを含む。
一部の実施形態では、対象に、約０．１×１０６細胞／ｋｇ～９×１０６細胞／ｋｇの間の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞は、Ａ１１ ＶＬ（配列番号４９）、Ａ１１ ＶＨ（配列番号５１）；ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号５３）、ｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号５５）；ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号５７）、ＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号５９）；Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号６１）、Ｈ１－１．１０ ＶＬ（配列番号６３）；１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号６５）、１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号６７）；１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号６９）、および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号７１）からなる群から選択されるＰＳＣＡ抗体からの可変重鎖および可変軽鎖に由来するｓｃＦＶを含有する。
一部の実施形態では、対象に、約０．１×１０６細胞／ｋｇ～８×１０６細胞／ｋｇの間の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞は、Ａ１１ ＶＬ（配列番号：４９）、Ａ１１ ＶＨ（配列番号：５１）；ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号：５３）、ｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号：５５）；ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号：５７）、ＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号：５９）；Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号：６１）、Ｈ１－ １．１０ ＶＬ（配列番号：６３）；１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号：６５）、１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号：６７）；１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号：６９）、および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号：７１）からなる群から選択されるＰＳＣＡ抗体からの可変重鎖および可変軽鎖に由来するｓｃＦＶを含有する。
一部の実施形態では、対象に、約０．１×１０６細胞／ｋｇ～７．５×１０６細胞／ｋｇの間の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞は、Ａ１１ ＶＬ（配列番号：４９）、Ａ１１ ＶＨ（配列番号：５１）；ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号：５３）、ｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号：５５）；ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号：５７）、ＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号：５９）；Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号：６１）、Ｈ１－１．１０ ＶＬ（配列番号：６３）；１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号：６５）、１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号：６７）；１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号：６９）、および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号：７１）からなる群から選択されるＰＳＣＡ抗体からの可変重鎖および可変軽鎖に由来するｓｃＦＶを含有する。
一部の実施形態では、対象に、約０．１×１０６細胞／ｋｇ～７×１０６細胞／ｋｇの間の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞は、Ａ１１ ＶＬ（配列番号：４９）、Ａ１１ ＶＨ（配列番号：５１）；ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号：５３）、ｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号：５５）；ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号：５７）、ＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号：５９）；Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号：６１）、Ｈ１－ １．１０ ＶＬ（配列番号：６３）；１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号：６５）、１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号：６７）；１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号：６９）、および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号：７１）からなる群から選択されるＰＳＣＡ抗体からの可変重鎖および可変軽鎖に由来するｓｃＦＶを含有する。
一部の実施形態では、対象に、約０．１×１０６細胞／ｋｇ～６×１０６細胞／ｋｇの間の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞は、Ａ１１ ＶＬ（配列番号：４９）、Ａ１１ ＶＨ（配列番号：５１）；ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号：５３）、ｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号：５５）；ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号：５７）、ＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号：５９）；Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号：６１）、Ｈ１－１．１０ ＶＬ（配列番号：６３）；１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号：６５）、１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号：６７）；１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号：６９）、および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号：７１）からなる群から選択されるＰＳＣＡ抗体からの可変重鎖および可変軽鎖に由来するｓｃＦＶを含有する。
一部の実施形態では、対象に、約０．３×１０６細胞／ｋｇ～５×１０６細胞／ｋｇの間の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞は、Ａ１１ ＶＬ（配列番号：４９）、Ａ１１ ＶＨ（配列番号：５１）；ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号：５３）、ｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号：５５）；ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号：５７）、ＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号：５９）；Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号：６１）、Ｈ１－１．１０ ＶＬ（配列番号：６３）；１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号：６５）、１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号：６７）；１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号：６９）、および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号：７１）からなる群から選択されるＰＳＣＡ抗体からの可変重鎖および可変軽鎖に由来するｓｃＦＶを含有する。
一部の実施形態では、対象に、約１．２５×１０６細胞／ｋｇ～２．５×１０６細胞／ｋｇの用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞は、Ａ１１ ＶＬ（配列番号：４９）、Ａ１１ ＶＨ（配列番号：５１）；ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号：５３）、ｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号：５５）；ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号：５７）、ＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号：５９）；Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号：６１）、Ｈ１－１．１０ ＶＬ（配列番号：６３）；１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号：６５）、１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号：６７）；１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号：６９）、および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号：７１）からなる群から選択されるＰＳＣＡ抗体からの可変重鎖および可変軽鎖に由来するｓｃＦＶを含有する。
一部の実施形態では、対象に、約０．３×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞は、Ａ１１ ＶＬ（配列番号４９）、Ａ１１ ＶＨ（配列番号５１）；ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号５３）、ｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号５５）；ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号５７）、ＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号５９）；Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号６１）、Ｈ１－１．１０ ＶＬ（配列番号６３）；１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号６５）、１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号６７）；１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号６９）、および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号７１）からなる群から選択されるＰＳＣＡ抗体からの可変重鎖および可変軽鎖に由来するｓｃＦＶを含有する。
一部の実施形態では、対象に、約０．６２５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞は、Ａ１１ ＶＬ（配列番号：４９）、Ａ１１ ＶＨ（配列番号：５１）；ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号：５３）、ｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号：５５）；ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号：５７）、ＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号：５９）；Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号：６１）、Ｈ１－１．１０ ＶＬ（配列番号：６３）；１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号：６５）、１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号：６７）；１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号：６９）、および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号：７１）からなる群から選択されるＰＳＣＡ抗体からの可変重鎖および可変軽鎖に由来するｓｃＦＶを含有する。
一部の実施形態では、対象に、約１．２５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞は、Ａ１１ ＶＬ（配列番号：４９）、Ａ１１ ＶＨ（配列番号：５１）；ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号：５３）、ｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号：５５）；ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号：５７）、ＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号：５９）；Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号：６１）、Ｈ１－１．１０ ＶＬ（配列番号：６３）；１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号：６５）、１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号：６７）；１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号：６９）、および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号：７１）からなる群から選択されるＰＳＣＡ抗体からの可変重鎖および可変軽鎖に由来するｓｃＦＶを含有する。
一部の実施形態では、対象に、約２．５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞は、Ａ１１ ＶＬ（配列番号：４９）、Ａ１１ ＶＨ（配列番号：５１）；ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号：５３）、ｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号：５５）；ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号：５７）、ＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号：５９）；Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号：６１）、Ｈ１－１．１０ ＶＬ（配列番号：６３）；１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号：６５）、１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号：６７）；１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号：６９）、および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号：７１）からなる群から選択されるＰＳＣＡ抗体からの可変重鎖および可変軽鎖に由来するｓｃＦＶを含有する。
一部の実施形態では、対象に、約５×１０６細胞／ｋｇ±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞は、Ａ１１ ＶＬ（配列番号：４９）、Ａ１１ ＶＨ（配列番号：５１）；ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号：５３）、ｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号：５５）；ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号：５７）、ＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号：５９）；Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号：６１）、Ｈ１－１．１０ ＶＬ（配列番号：６３）；１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号：６５）、１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号：６７）；１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号：６９）、および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号：７１）からなる群から選択されるＰＳＣＡ抗体からの可変重鎖および可変軽鎖に由来するｓｃＦＶを含有する。
一部の実施形態では、対象に、約６×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞は、Ａ１１ ＶＬ（配列番号：４９）、Ａ１１ ＶＨ（配列番号：５１）；ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号：５３）、ｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号：５５）；ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号：５７）、ＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号：５９）；Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号：６１）、Ｈ１－１．１０ ＶＬ（配列番号：６３）；１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号：６５）、１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号：６７）；１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号：６９）、および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号：７１）からなる群から選択されるＰＳＣＡ抗体からの可変重鎖および可変軽鎖に由来するｓｃＦＶを含有する。
一部の実施形態では、対象に、約７×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞は、Ａ１１ ＶＬ（配列番号：４９）、Ａ１１ ＶＨ（配列番号：５１）；ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号：５３）、ｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号：５５）；ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号：５７）、ＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号：５９）；Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号：６１）、Ｈ１－１．１０ ＶＬ（配列番号：６３）；１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号：６５）、１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号：６７）；１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号：６９）、および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号：７１）からなる群から選択されるＰＳＣＡ抗体からの可変重鎖および可変軽鎖に由来するｓｃＦＶを含有する。
一部の実施形態では、対象に、約７．５×１０６細胞／ｋｇ±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞は、Ａ１１ ＶＬ（配列番号：４９）、Ａ１１ ＶＨ（配列番号：５１）；ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号：５３）、ｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号：５５）；ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号：５７）、ＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号：５９）；Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号：６１）、Ｈ１－１．１０ ＶＬ（配列番号：６３）；１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号：６５）、１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号：６７）；１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号：６９）、および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号：７１）からなる群から選択されるＰＳＣＡ抗体からの可変重鎖および可変軽鎖に由来するｓｃＦＶを含有する。
一部の実施形態では、対象に、約８×１０６細胞／ｋｇ±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞は、Ａ１１ ＶＬ（配列番号：４９）、Ａ１１ ＶＨ（配列番号：５１）；ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号：５３）、ｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号：５５）；ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号：５７）、ＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号：５９）；Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号：６１）、Ｈ１－１．１０ ＶＬ（配列番号：６３）；１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号：６５）、１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号：６７）；１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号：６９）、および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号：７１）からなる群から選択されるＰＳＣＡ抗体からの可変重鎖および可変軽鎖に由来するｓｃＦＶを含有する。
一部の実施形態では、対象に、Ａ１１ ＶＬ（配列番号４９）およびＡ１１ ＶＨ（配列番号５１）に由来するｓｃＦＶを含有する、約０．３×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、Ａ１１ ＶＬ（配列番号４９）およびＡ１１ ＶＨ（配列番号５１）に由来するｓｃＦＶを含有する、約０．６２５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、Ａ１１ ＶＬ（配列番号４９）およびＡ１１ ＶＨ（配列番号５１）に由来するｓｃＦＶを含有する、約１．２５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、Ａ１１ ＶＬ（配列番号４９）およびＡ１１ ＶＨ（配列番号５１）に由来するｓｃＦＶを含有する、約２．５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、Ａ１１ ＶＬ（配列番号４９）およびＡ１１ ＶＨ（配列番号５１）に由来するｓｃＦＶを含有する、約５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、Ａ１１ ＶＬ（配列番号４９）およびＡ１１ ＶＨ（配列番号５１）に由来するｓｃＦＶを含有する、約６×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、Ａ１１ ＶＬ（配列番号４９）およびＡ１１ ＶＨ（配列番号５１）に由来するｓｃＦＶを含有する、約７×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、Ａ１１ ＶＬ（配列番号４９）およびＡ１１ ＶＨ（配列番号５１）に由来するｓｃＦＶを含有する、約７．５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、Ａ１１ ＶＬ（配列番号４９）およびＡ１１ ＶＨ（配列番号５１）に由来するｓｃＦＶを含有する、約８×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号５３）およびｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号５５）に由来するｓｃＦＶを含有する、約０．３×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号５３）およびｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号５５）に由来するｓｃＦＶを含有する、約０．６２５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号５３）およびｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号５５）に由来するｓｃＦＶを含有する、約１．２５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号５３）およびｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号５５）に由来するｓｃＦＶを含有する、約２．５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号５３）およびｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号５５）に由来するｓｃＦＶを含有する、約５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号５３）およびｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号５５）に由来するｓｃＦＶを含有する、約６×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号５３）およびｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号５５）に由来するｓｃＦＶを含有する、約７×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号５３）およびｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号５５）に由来するｓｃＦＶを含有する、約７．５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号５３）およびｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号５５）に由来するｓｃＦＶを含有する、約８×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号５７）およびＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号５９）に由来するｓｃＦＶを含有する、約０．３×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号５７）およびＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号５９）に由来するｓｃＦＶを含有する、約０．６２５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号５７）およびＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号５９）に由来するｓｃＦＶを含有する、約１．２５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号５７）およびＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号５９）に由来するｓｃＦＶを含有する、約２．５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号５７）およびＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号５９）に由来するｓｃＦＶを含有する、約５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号５７）およびＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号５９）に由来するｓｃＦＶを含有する、約６×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号５７）およびＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号５９）に由来するｓｃＦＶを含有する、約７×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号５７）およびＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号５９）に由来するｓｃＦＶを含有する、約７．５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号５７）およびＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号５９）に由来するｓｃＦＶを含有する、約８×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号６１）およびＨ１－１．１０ ＶＬ（配列番号６３）に由来するｓｃＦＶを含有する、約０．３×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号６１）およびＨ１－１．１０ ＶＬ（配列番号６３）に由来するｓｃＦＶを含有する、約０．６２５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号６１）およびＨ１－１．１０ ＶＬ（配列番号６３）に由来するｓｃＦＶを含有する、約１．２５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号６１）およびＨ１－１．１０ ＶＬ（配列番号６３）に由来するｓｃＦＶを含有する、約２．５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号６１）およびＨ１－１．１０ ＶＬ（配列番号６３）に由来するｓｃＦＶを含有する、約５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。Ｉｎ ｓｏｍｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔｓ， ｔｈｅ ｄｏｓｅ ｏｆ ｒｉｍｉｄｕｃｉｄ ｉｓ ０．０１ ｍｇ／ｋｇ， ０．０５ ｍｇ／ｋｇ， ０．１ ｍｇ／ｋｇ， ０．５ ｍｇ／ｋｇ， ｏｒ １．０ ｍｇ／ｋｇ． 一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号６１）およびＨ１－１．１０ ＶＬ（配列番号６３）に由来するｓｃＦＶを含有する、約６×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号６１）およびＨ１－１．１０ ＶＬ（配列番号６３）に由来するｓｃＦＶを含有する、約７×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号６１）およびＨ１－１．１０ ＶＬ（配列番号６３）に由来するｓｃＦＶを含有する、約７．５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号６１）およびＨ１－１．１０ ＶＬ（配列番号６３）に由来するｓｃＦＶを含有する、約８×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号６５）および１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号６７）に由来するｓｃＦＶを含有する、約０．３×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号６５）および１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号６７）に由来するｓｃＦＶを含有する、約０．６２５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号６５）および１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号６７）に由来するｓｃＦＶを含有する、約１．２５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号６５）および１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号６７）に由来するｓｃＦＶを含有する、約２．５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号６５）および１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号６７）に由来するｓｃＦＶを含有する、約５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号６５）および１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号６７）に由来するｓｃＦＶを含有する、約６×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号６５）および１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号６７）に由来するｓｃＦＶを含有する、約７×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号６５）および１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号６７）に由来するｓｃＦＶを含有する、約７．５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号６５）および１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号６７）に由来するｓｃＦＶを含有する、約８×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号６９）および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号７１）に由来するｓｃＦＶを含有する、約０．３×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号６９）および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号７１）に由来するｓｃＦＶを含有する、約０．６２５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号６９）および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号７１）に由来するｓｃＦＶを含有する、約１．２５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号６９）および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号７１）に由来するｓｃＦＶを含有する、約２．５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号６９）および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号７１）に由来するｓｃＦＶを含有する、約５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号６９）および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号７１）に由来するｓｃＦＶを含有する、約６×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号６９）および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号７１）に由来するｓｃＦＶを含有する、約７×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号６９）および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号７１）に由来するｓｃＦＶを含有する、約７．５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号６９）および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号７１）に由来するｓｃＦＶを含有する、約８×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が投与され、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、改変Ｔ細胞は、未改変ポリクローナルＴ細胞とともに投与される。未改変ポリクローナルＴ細胞を約０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの量で投与することができる。ポリクローナルＴ細胞を０．１×１０６、０．５×１０６、１×１０６、１．２５×１０６、２×１０６、３×１０６、４×１０６、５×１０６、１０×１０６、１５×１０６、２０×１０６、２５×１０６または３０×１０６細胞／ｋｇで投与することができる。
一部の実施形態では、対象に、約０．１×１０６細胞／ｋｇ～約９×１０６細胞／ｋｇの用量の改変Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、改変Ｔ細胞は、Ａ１１ ＶＬ（配列番号４９）、Ａ１１ ＶＨ（配列番号５１）；ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号５３）、ｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号５５）；ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号５７）、ＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号５９）；Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号６１）、Ｈ１－１．１０ ＶＬ（配列番号６３）；１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号６５）、１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号６７）；１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号６９）、および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号７１）からなる群から選択されるＰＳＣＡ抗体からの可変重鎖および可変軽鎖に由来するｓｃＦＶを含有する、ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞である。
一部の実施形態では、対象に、約０．１×１０６細胞／ｋｇ～約８×１０６細胞／ｋｇの用量の改変Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、改変Ｔ細胞は、Ａ１１ ＶＬ（配列番号：４９）、Ａ１１ ＶＨ（配列番号：５１）；ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号：５３）、ｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号：５５）；ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号：５７）、ＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号：５９）；Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号：６１）、Ｈ１－１．１０ ＶＬ（配列番号：６３）；１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号：６５）、１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号：６７）；１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号：６９）、および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号：７１）からなる群から選択されるＰＳＣＡ抗体からの可変重鎖および可変軽鎖に由来するｓｃＦＶを含有する、ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞である。
一部の実施形態では、対象に、約０．１×１０６細胞／ｋｇ～約７．５×１０６細胞／ｋｇの用量の改変Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、改変Ｔ細胞は、Ａ１１ ＶＬ（配列番号：４９）、Ａ１１ ＶＨ（配列番号：５１）；ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号：５３）、ｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号：５５）；ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号：５７）、ＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号：５９）；Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号：６１）、Ｈ１－１．１０ ＶＬ（配列番号：６３）；１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号：６５）、１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号：６７）；１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号：６９）、および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号：７１）からなる群から選択されるＰＳＣＡ抗体からの可変重鎖および可変軽鎖に由来するｓｃＦＶを含有する、ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞である。
一部の実施形態では、対象に、約０．１×１０６細胞／ｋｇ～約７×１０６細胞／ｋｇの用量の改変Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、改変Ｔ細胞は、Ａ１１ ＶＬ（配列番号：４９）、Ａ１１ ＶＨ（配列番号：５１）；ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号：５３）、ｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号：５５）；ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号：５７）、ＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号：５９）；Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号：６１）、Ｈ１－１．１０ ＶＬ（配列番号：６３）；１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号：６５）、１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号：６７）；１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号：６９）、および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号：７１）からなる群から選択されるＰＳＣＡ抗体からの可変重鎖および可変軽鎖に由来するｓｃＦＶを含有する、ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞である。
一部の実施形態では、対象に、約０．１×１０６細胞／ｋｇ～約６×１０６細胞／ｋｇの用量の改変Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、改変Ｔ細胞は、Ａ１１ ＶＬ（配列番号：４９）、Ａ１１ ＶＨ（配列番号：５１）；ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号：５３）、ｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号：５５）；ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号：５７）、ＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号：５９）；Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号：６１）、Ｈ１－１．１０ ＶＬ（配列番号：６３）；１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号：６５）、１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号：６７）；１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号：６９）、および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号：７１）からなる群から選択されるＰＳＣＡ抗体からの可変重鎖および可変軽鎖に由来するｓｃＦＶを含有する、ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞である。
一部の実施形態では、対象に、約０．３×１０６細胞／ｋｇ～約５×１０６細胞／ｋｇの用量の改変Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約２５×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、改変Ｔ細胞は、Ａ１１ ＶＬ（配列番号：４９）、Ａ１１ ＶＨ（配列番号：５１）；ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号：５３）、ｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号：５５）；ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号：５７）、ＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号：５９）；Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号：６１）、Ｈ１－１．１０ ＶＬ（配列番号：６３）；１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号：６５）、１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号：６７）；１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号：６９）、および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号：７１）からなる群から選択されるＰＳＣＡ抗体からの可変重鎖および可変軽鎖に由来するｓｃＦＶを含有する、ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞である。
一部の実施形態では、対象に、約１．２５×１０６細胞／ｋｇ～約２．５×１０６細胞／ｋｇの用量の改変Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約２０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、改変Ｔ細胞は、Ａ１１ ＶＬ（配列番号：４９）、Ａ１１ ＶＨ（配列番号：５１）；ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号：５３）、ｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号：５５）；ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号：５７）、ＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号：５９）；Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号：６１）、Ｈ１－１．１０ ＶＬ（配列番号：６３）；１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号：６５）、１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号：６７）；１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号：６９）、および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号：７１）からなる群から選択されるＰＳＣＡ抗体からの可変重鎖および可変軽鎖に由来するｓｃＦＶを含有する、ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞である。
一部の実施形態では、対象に、約１．２５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量の改変Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～２０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、改変Ｔ細胞は、Ａ１１ ＶＬ（配列番号４９）、Ａ１１ ＶＨ（配列番号５１）；ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号５３）、ｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号５５）；ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号５７）、ＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号５９）；Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号６１）、Ｈ１－１．１０ ＶＬ（配列番号６３）；１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号６５）、１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号６７）；１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号６９）、および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号７１）からなる群から選択されるＰＳＣＡ抗体からの可変重鎖および可変軽鎖に由来するｓｃＦＶを含有する、ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞である。
一部の実施形態では、対象に、約２．５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量の改変Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約２５×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、改変Ｔ細胞は、Ａ１１ ＶＬ（配列番号：４９）、Ａ１１ ＶＨ（配列番号：５１）；ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号：５３）、ｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号：５５）；ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号：５７）、ＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号：５９）；Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号：６１）、Ｈ１－１．１０ ＶＬ（配列番号：６３）；１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号：６５）、１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号：６７）；１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号：６９）、および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号：７１）からなる群から選択されるＰＳＣＡ抗体からの可変重鎖および可変軽鎖に由来するｓｃＦＶを含有する、ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞である。
一部の実施形態では、対象に、約５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量の改変Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、改変Ｔ細胞は、Ａ１１ ＶＬ（配列番号：４９）、Ａ１１ ＶＨ（配列番号：５１）；ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号：５３）、ｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号：５５）；ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号：５７）、ＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号：５９）；Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号：６１）、Ｈ１－１．１０ ＶＬ（配列番号：６３）；１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号：６５）、１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号：６７）；１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号：６９）、および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号：７１）からなる群から選択されるＰＳＣＡ抗体からの可変重鎖および可変軽鎖に由来するｓｃＦＶを含有する、ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞である。
一部の実施形態では、対象に、約６×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量の改変Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、改変Ｔ細胞は、Ａ１１ ＶＬ（配列番号：４９）、Ａ１１ ＶＨ（配列番号：５１）；ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号：５３）、ｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号：５５）；ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号：５７）、ＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号：５９）；Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号：６１）、Ｈ１－１．１０ ＶＬ（配列番号：６３）；１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号：６５）、１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号：６７）；１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号：６９）、および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号：７１）からなる群から選択されるＰＳＣＡ抗体からの可変重鎖および可変軽鎖に由来するｓｃＦＶを含有する、ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞である。
一部の実施形態では、対象に、約７×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量の改変Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、改変Ｔ細胞は、Ａ１１ ＶＬ（配列番号：４９）、Ａ１１ ＶＨ（配列番号：５１）；ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号：５３）、ｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号：５５）；ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号：５７）、ＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号：５９）；Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号：６１）、Ｈ１－１．１０ ＶＬ（配列番号：６３）；１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号：６５）、１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号：６７）；１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号：６９）、および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号：７１）からなる群から選択されるＰＳＣＡ抗体からの可変重鎖および可変軽鎖に由来するｓｃＦＶを含有する、ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞である。
一部の実施形態では、対象に、約７．５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量の改変Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、改変Ｔ細胞は、Ａ１１ ＶＬ（配列番号：４９）、Ａ１１ ＶＨ（配列番号：５１）；ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号：５３）、ｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号：５５）；ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号：５７）、ＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号：５９）；Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号：６１）、Ｈ１－１．１０ ＶＬ（配列番号：６３）；１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号：６５）、１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号：６７）；１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号：６９）、および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号：７１）からなる群から選択されるＰＳＣＡ抗体からの可変重鎖および可変軽鎖に由来するｓｃＦＶを含有する、ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞である。
一部の実施形態では、対象に、約８×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量の改変Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、改変Ｔ細胞は、Ａ１１ ＶＬ（配列番号：４９）、Ａ１１ ＶＨ（配列番号：５１）；ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号：５３）、ｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号：５５）；ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号：５７）、ＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号：５９）；Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号：６１）、Ｈ１－１．１０ ＶＬ（配列番号：６３）；１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号：６５）、１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号：６７）；１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号：６９）、および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号：７１）からなる群から選択されるＰＳＣＡ抗体からの可変重鎖および可変軽鎖に由来するｓｃＦＶを含有する、ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞である。
一部の実施形態では、対象に、Ａ１１ ＶＬ（配列番号４９）およびＡ１１ ＶＨ（配列番号５１）に由来するｓｃＦＶを含有する、約１．２５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～２０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、Ａ１１ ＶＬ（配列番号４９）およびＡ１１ ＶＨ（配列番号５１）に由来するｓｃＦＶを含有する、約２．５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約２５×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、Ａ１１ ＶＬ（配列番号４９）およびＡ１１ ＶＨ（配列番号５１）に由来するｓｃＦＶを含有する、約５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、Ａ１１ ＶＬ（配列番号４９）およびＡ１１ ＶＨ（配列番号５１）に由来するｓｃＦＶを含有する、約６×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、Ａ１１ ＶＬ（配列番号４９）およびＡ１１ ＶＨ（配列番号５１）に由来するｓｃＦＶを含有する、約７×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、Ａ１１ ＶＬ（配列番号４９）およびＡ１１ ＶＨ（配列番号５１）に由来するｓｃＦＶを含有する、約７．５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、Ａ１１ ＶＬ（配列番号４９）およびＡ１１ ＶＨ（配列番号５１）に由来するｓｃＦＶを含有する、約８×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号５３）およびｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号５５）に由来するｓｃＦＶを含有する、約１．２５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～２０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号５３）およびｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号５５）に由来するｓｃＦＶを含有する、約２．５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～２５×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号５３）およびｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号５５）に由来するｓｃＦＶを含有する、約５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号５３）およびｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号５５）に由来するｓｃＦＶを含有する、約６×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号５３）およびｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号５５）に由来するｓｃＦＶを含有する、約７×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号５３）およびｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号５５）に由来するｓｃＦＶを含有する、約７．５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号５３）およびｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号５５）に由来するｓｃＦＶを含有する、約８×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号５７）およびＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号５９）に由来するｓｃＦＶを含有する、約１．２５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～２０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号５７）およびＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号５９）に由来するｓｃＦＶを含有する、約２．５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約２５×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号５７）およびＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号５９）に由来するｓｃＦＶを含有する、約５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号５７）およびＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号５９）に由来するｓｃＦＶを含有する、約６×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号５７）およびＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号５９）に由来するｓｃＦＶを含有する、約７×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号５７）およびＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号５９）に由来するｓｃＦＶを含有する、約７．５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号５７）およびＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号５９）に由来するｓｃＦＶを含有する、約８×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号６１）およびＨ１－１．１０ ＶＬ（配列番号６３）に由来するｓｃＦＶを含有する、約１．２５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～２０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号６１）およびＨ１－１．１０ ＶＬ（配列番号６３）に由来するｓｃＦＶを含有する、約２．５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約２５×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号６１）およびＨ１－１．１０ ＶＬ（配列番号６３）に由来するｓｃＦＶを含有する、約５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号６１）およびＨ１－１．１０ ＶＬ（配列番号６３）に由来するｓｃＦＶを含有する、約６×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号６１）およびＨ１－１．１０ ＶＬ（配列番号６３）に由来するｓｃＦＶを含有する、約７×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号６１）およびＨ１－１．１０ ＶＬ（配列番号６３）に由来するｓｃＦＶを含有する、約７．５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号６１）およびＨ１－１．１０ ＶＬ（配列番号６３）に由来するｓｃＦＶを含有する、約８×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号６５）および１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号６７）に由来するｓｃＦＶを含有する、約１．２５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約２０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号６５）および１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号６７）に由来するｓｃＦＶを含有する、約２．５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約２５×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号６５）および１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号６７）に由来するｓｃＦＶを含有する、約５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号６５）および１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号６７）に由来するｓｃＦＶを含有する、約６×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号６５）および１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号６７）に由来するｓｃＦＶを含有する、約７×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号６５）および１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号６７）に由来するｓｃＦＶを含有する、約７．５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号６５）および１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号６７）に由来するｓｃＦＶを含有する、約８×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号６９）および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号７１）に由来するｓｃＦＶを含有する、約１．２５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～２０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号６９）および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号７１）に由来するｓｃＦＶを含有する、約２．５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約２５×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号６９）および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号７１）に由来するｓｃＦＶを含有する、約５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号６９）および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号７１）に由来するｓｃＦＶを含有する、約６×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号６９）および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号７１）に由来するｓｃＦＶを含有する、約７×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号６９）および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号７１）に由来するｓｃＦＶを含有する、約７．５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、対象に、１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号６９）および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号７１）に由来するｓｃＦＶを含有する、約８×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量のＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。Ｔ細胞投与に続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドが投与される。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。
本方法は、過剰増殖性疾患により引き起こされる疾患の処置または予防の方法も包含する。
医薬組成物を使用して処置することができる、固形腫瘍を含む、がんとしては、前立腺がん、膵臓がん、胃がん、卵巣がん、膀胱がん、肺がん、食道がん、子宮内膜がん、子宮頸がんまたは乳がんが挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、本発明は、前立腺がん、膵臓がんおよび胃がんの処置または予防を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、対象に、約０．１×１０６細胞／ｋｇ～８×１０６細胞／ｋｇの間の用量の改変Ｔ細胞を投与し、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドを投与することによる、前立腺がんの処置または予防を提供する。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、改変Ｔ細胞は、０．１×１０６細胞／ｋｇ～３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、改変Ｔ細胞は、Ａ１１ ＶＬ（配列番号４９）、Ａ１１ ＶＨ（配列番号５１）；ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号５３）、ｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号５５）；ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号５７）、ＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号５９）；Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号６１）、Ｈ１－１．１０ ＶＬ（配列番号６３）；１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号６５）、１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号６７）；１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号６９）、および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号７１）からなる群から選択されるＰＳＣＡ抗体からの可変重鎖および可変軽鎖に由来するｓｃＦＶを含有する、ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞である。
一部の実施形態では、本発明は、対象に、約５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量の改変Ｔ細胞を投与し、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドを投与することによる、前立腺がんの処置または予防を提供する。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、改変Ｔ細胞は、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、改変Ｔ細胞は、Ａ１１ ＶＬ（配列番号：４９）、Ａ１１ ＶＨ（配列番号：５１）；ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号：５３）、ｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号：５５）；ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号：５７）、ＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号：５９）；Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号：６１）、Ｈ１－１．１０ ＶＬ（配列番号：６３）；１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号：６５）、１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号：６７）；１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号：６９）、および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号：７１）からなる群から選択されるＰＳＣＡ抗体からの可変重鎖および可変軽鎖に由来するｓｃＦＶを含有する、ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞である。
一部の実施形態では、本発明は、対象に、約７×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量の改変Ｔ細胞を投与し、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドを投与することによる、前立腺がんの処置または予防を提供する。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、改変Ｔ細胞は、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、改変Ｔ細胞は、Ａ１１ ＶＬ（配列番号：４９）、Ａ１１ ＶＨ（配列番号：５１）；ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号：５３）、ｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号：５５）；ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号：５７）、ＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号：５９）；Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号：６１）、Ｈ１－１．１０ ＶＬ（配列番号：６３）；１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号：６５）、１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号：６７）；１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号：６９）、および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号：７１）からなる群から選択されるＰＳＣＡ抗体からの可変重鎖および可変軽鎖に由来するｓｃＦＶを含有する、ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞である。
一部の実施形態では、本発明は、対象に、約０．１×１０６細胞／ｋｇ～８×１０６細胞／ｋｇの間の用量の改変Ｔ細胞を投与し、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドを投与することによる、膵臓がんの処置または予防を提供する。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、改変Ｔ細胞は、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、改変Ｔ細胞は、Ａ１１ ＶＬ（配列番号：４９）、Ａ１１ ＶＨ（配列番号：５１）；ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号：５３）、ｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号：５５）；ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号：５７）、ＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号：５９）；Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号：６１）、Ｈ１－１．１０ ＶＬ（配列番号：６３）；１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号：６５）、１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号：６７）；１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号：６９）、および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号：７１）からなる群から選択されるＰＳＣＡ抗体からの可変重鎖および可変軽鎖に由来するｓｃＦＶを含有する、ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞である。
一部の実施形態では、本発明は、対象に、約７×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量の改変Ｔ細胞を投与し、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドを投与することによる、膵臓がんの処置または予防を提供する。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、改変Ｔ細胞は、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、改変Ｔ細胞は、Ａ１１ ＶＬ（配列番号：４９）、Ａ１１ ＶＨ（配列番号：５１）；ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号：５３）、ｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号：５５）；ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号：５７）、ＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号：５９）；Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号：６１）、Ｈ１－１．１０ ＶＬ（配列番号：６３）；１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号：６５）、１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号：６７）；１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号：６９）、および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号：７１）からなる群から選択されるＰＳＣＡ抗体からの可変重鎖および可変軽鎖に由来するｓｃＦＶを含有する、ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞である。
一部の実施形態では、本発明は、対象に、約５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量の改変Ｔ細胞を投与し、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドを投与することによる、膵臓がんの処置または予防を提供する。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、改変Ｔ細胞は、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、改変Ｔ細胞は、Ａ１１ ＶＬ（配列番号：４９）、Ａ１１ ＶＨ（配列番号：５１）；ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号：５３）、ｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号：５５）；ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号：５７）、ＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号：５９）；Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号：６１）、Ｈ１－１．１０ ＶＬ（配列番号：６３）；１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号：６５）、１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号：６７）；１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号：６９）、および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号：７１）からなる群から選択されるＰＳＣＡ抗体からの可変重鎖および可変軽鎖に由来するｓｃＦＶを含有する、ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞である。
一部の実施形態では、本発明は、対象に、約０．１×１０６細胞／ｋｇ～８×１０６細胞／ｋｇの間の用量の改変Ｔ細胞を投与し、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドを投与することによる、胃がんの処置または予防を提供する。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、改変Ｔ細胞は、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、改変Ｔ細胞は、Ａ１１ ＶＬ（配列番号：４９）、Ａ１１ ＶＨ（配列番号：５１）；ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号：５３）、ｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号：５５）；ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号：５７）、ＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号：５９）；Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号：６１）、Ｈ１－１．１０ ＶＬ（配列番号：６３）；１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号：６５）、１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号：６７）；１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号：６９）、および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号：７１）からなる群から選択されるＰＳＣＡ抗体からの可変重鎖および可変軽鎖に由来するｓｃＦＶを含有する、ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞である。
一部の実施形態では、本発明は、対象に、約７×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量の改変Ｔ細胞を投与し、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドを投与することによる、胃がんの処置または予防を提供する。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、改変Ｔ細胞は、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、改変Ｔ細胞は、Ａ１１ ＶＬ（配列番号：４９）、Ａ１１ ＶＨ（配列番号：５１）；ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号：５３）、ｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号：５５）；ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号：５７）、ＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号：５９）；Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号：６１）、Ｈ１－１．１０ ＶＬ（配列番号：６３）；１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号：６５）、１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号：６７）；１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号：６９）、および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号：７１）からなる群から選択されるＰＳＣＡ抗体からの可変重鎖および可変軽鎖に由来するｓｃＦＶを含有する、ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞である。
一部の実施形態では、本発明は、対象に、約５×１０６細胞／ｋｇ（±２０％）の用量の改変Ｔ細胞を投与し、続いて、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回の間隔でリミドゥシドを投与することによる、胃がんの処置または予防を提供する。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、必要な期間（例えば、がん寛解）、毎日、週３回、週２回、毎週、月２回または１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、リミドゥシドの用量は、週１回、０．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、改変Ｔ細胞は、０．１×１０６細胞／ｋｇ～約３０×１０６細胞／ｋｇの間の量の未改変ポリクローナルＴ細胞と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、改変Ｔ細胞は、Ａ１１ ＶＬ（配列番号：４９）、Ａ１１ ＶＨ（配列番号：５１）；ｂｍ２Ｂ３ ＶＬ（配列番号：５３）、ｂｍ２Ｂ３ ＶＨ（配列番号：５５）；ＨＡ１－４．１２１ ＶＨ（配列番号：５７）、ＨＬＡ１－４．１２１ ＶＬ（配列番号：５９）；Ｈ１－１．１０ ＶＨ（配列番号：６１）、Ｈ１－１．１０ ＶＬ（配列番号：６３）；１Ｇ８（２Ｂ３）（配列番号：６５）、１Ｇ８（２Ｂ３－Ｃ５）（配列番号：６７）；１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ２）（配列番号：６９）、および１Ｇ８（２Ｂ３－Ａ１１）（配列番号：７１）からなる群から選択されるＰＳＣＡ抗体からの可変重鎖および可変軽鎖に由来するｓｃＦＶを含有する、ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞である。
一部の実施形態では、対象における腫瘍マーカーのコピー数がモニターされる。一部の実施形態では、腫瘍マーカーのコピー数の低減が測定される。例えば、この低減は、約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％の腫瘍マーカーのコピー数の低減を含み得る。一部の実施形態では、対象における前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）のコピー数がモニターされる。一部の実施形態では、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）のコピー数の低減が測定される。例えば、この低減は、約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％の前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）のコピー数の低減を含み得る。
一部の実施形態では、対象における腫瘍負荷がモニターされる。腫瘍負荷は、がん細胞の数、腫瘍のサイズ、および／または体内のがんの量を指すことがある。腫瘍負荷は、腫瘍負荷量を指すこともある。一部の実施形態では、腫瘍負荷の低減が測定される。例えば、この低減は、約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％の腫瘍負荷の低減を含み得る。
固形腫瘍の「腫瘍サイズを低減させること」または「腫瘍成長を阻害すること」または「腫瘍負荷の低減」とは、例えば固形腫瘍効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）基準などの、標準ガイドラインに従って、処置に対する応答、または疾患の安定化を意味する。例えば、この低減は、固形腫瘍の直径の約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％もしくは１００％の低減、または腫瘍、循環腫瘍細胞、もしくは腫瘍マーカーの数の約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％もしくは１００％の低減を含み得る。腫瘍のサイズは、例えば、ＣＴスキャン；ＭＲＩ、例えばＣＴ－ＭＲＩ；胸部Ｘ線（肺の腫瘍について）；または分子イメージング、例えば、ＰＥＴスキャン、例えば、ヨウ素１２３標識ＰＳＡ、例えばＰＳＭＡリガンド、の投与後の、例えば阻害剤がＴＲＯＦＥＸ（商標）／ＭＩＰ－１０７２／１０９５である場合などの、ＰＥＴスキャンなど；または分子イメージング、例えば、ＳＰＥＣＴ、もしくはＰＳＡ、例えばＰＳＭＡ抗体、例えば、カプロマブペンデチド（ｃａｐｒｏｍａｄ ｐｅｎｄｅｔｉｄｅ）（Ｐｒｏｓｔａｓｃｉｎｔ）、１１１インジウム（１１１－ｉｒｉｄｉｕｍ）標識ＰＳＭＡ抗体、などを使用するＰＥＴスキャンを含む、任意の方法により分析することができる。
「腫瘍血管新生を低減、緩徐化または阻害すること」とは、腫瘍血管新生の約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％もしくは１００％の低減、または処置前の腫瘍血管新生の量と比較して新しい血管系の出現の約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％もしくは１００％の低減を意味する。この低減は、１つの腫瘍のことを言うこともあり、または１つより多くの腫瘍における血管新生の合計もしくは平均であることもある。腫瘍血管新生を測定する方法は、例えば、ＣＡＴスキャン、ＭＲＩ、例えばＣＴ－ＭＲＩ、または分子イメージング、例えば、ＳＰＥＣＴ、もしくはＰＥＴスキャン、例えば、ヨウ素１２３標識ＰＳＡ、例えばＰＳＭＡリガンド、の投与後の、例えば阻害剤がＴＲＯＦＥＸ（商標）／ＭＩＰ－１０７２／１０９５である場合などの、ＰＥＴスキャン、もしくはＰＳＡ、例えばＰＳＭＡ抗体、例えば、カプロマブペンデチド（Ｐｒｏｓｔａｓｃｉｎｔ）、１１１インジウム標識ＰＳＭＡ抗体、などを使用するＰＥＴスキャンを含む。
一部の実施形態では、がん（例えば、前立腺がん、膵臓がん、胃がん、卵巣がん）の進行は、少なくとも６カ月防止または遅延される。一部の実施形態では、がんの進行は、少なくとも１２カ月防止または遅延される。一部の実施形態では、がん（例えば、前立腺がん）は、７、８、９、１０またはそれより大きいグリーソンスコアを有する。一部の実施形態では、対象は、誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞の投与後３カ月まで部分または完全奏効を示す。一部の実施形態では、対象は、ＣＩＤ（例えば、リミドゥシド）の投与後３カ月まで部分または完全奏効を示す。一部の実施形態では、対象は、誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞の投与後６カ月まで部分または完全奏効を示す。一部の実施形態では、対象は、ＣＩＤ（例えば、リミドゥシド）の投与後６カ月まで部分または完全奏効を示す。一部の実施形態では、対象は、誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞の投与後９カ月まで部分または完全奏効を示す。一部の実施形態では、対象は、ＣＩＤ（例えば、リミドゥシド）の投与後９カ月まで部分または完全奏効を示す。
ある腫瘍が、臓器中に存在する、または臓器中の別の腫瘍に由来するかもしくはそれから転移したものである、または１つもしくは複数の臓器特異的腫瘍マーカーを産生する場合、腫瘍は、臓器（例えば、前立腺、膵臓、胃、卵巣）の一部として分類され名付けられる。例えば、腫瘍が、対象の臓器中の腫瘍と同一または類似の染色体切断点を有すると決定された場合、腫瘍は、臓器における腫瘍から転移したものである。ある特定の事例では、腫瘍（例えば、前立腺腫瘍、膵臓腫瘍、胃腫瘍、卵巣腫瘍）は、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）を発現する。
例えば、ある腫瘍が、前立腺中に存在する、または前立腺中の別の腫瘍に由来するかもしくはそれから転移したものである、またはＰＳＡを産生する場合、腫瘍は、前立腺がん腫瘍のように、臓器の一部として分類され名付けられる。例えば、腫瘍が、対象の前立腺中の腫瘍と同一または類似の染色体切断点を有すると決定された場合、腫瘍は、前立腺における腫瘍から転移したものである。
例えば、改変Ｔ細胞の後続の用量、および／または後続のＣＩＤ（例えば、リミドゥシド）投与量などの、後続の薬物の用量を調整または維持する指標を、任意の従来の方法で提供することができる。一部の実施形態では、指標は、表形式で（例えば、物理的または電子媒体で）提供され得る。例えば、腫瘍のサイズ、または試料中の腫瘍細胞の数もしくはレベルを表で提供することができ、臨床医は、疾患のステージについてのリストまたは表と症状を比較することができる。次いで、臨床医は、後続の薬物用量の指標を表から特定することができる。ある特定の実施形態では、指標は、症状がコンピューターに提供された（例えば、コンピューターのメモリーに入力された）後、コンピューターにより提示（例えば、表示）され得る。例えば、この情報をコンピューターに提供する（例えば、ユーザーがコンピューターに入力する、またはコンピューターネットワーク内の遠隔デバイス経由でコンピューターに送信する）ことができ、コンピューターのソフトウェアによって、後続の薬物用量を調整もしくは維持するための指標が生成され得る、および／または後続の薬物投与量が提供され得る。
後続の用量が、指標に基づいて決定されると、臨床医は、後続の用量を投与することができ、または用量を調整するように別の人物もしくは実体に指示を与えることができる。用語「臨床医」は、本明細書で使用される場合、意思決定者を指し、臨床医は、ある特定の実施形態では、医療専門家である。意思決定者は、一部の実施形態では、コンピューターであることもあり、または表示されたコンピュータープログラム出力であることもあり、医療サービス提供者は、コンピューターにより表示された指標または後続の薬物用量に従って行動することができる。意思決定者は、後続の用量を直接投与する（例えば、後続の用量を対象に注入する）ことができ、または遠隔で投与することができる（例えば、ポンプパラメーターが意思決定者により遠隔で変更され得る）。
固形腫瘍がん（例えば、前立腺がん、膵臓がん、胃がん、卵巣がんを含む）の処置を、腫瘍に関連するバイオマーカー（例えば、ＰＳＣＡ）の濃度を処置の過程で決定することにより最適化することができる。患者は、処置の過程に対して異なる応答を示すことがあるため、様々な体液または組織におけるバイオマーカー濃度またはレベルを追跡することにより処置に対する応答をモニターすることができる。バイオマーカーポリペプチドの濃度、レベルまたは量の決定は、完全長ポリペプチドまたはその断片もしくはバリアントについての決定を含み得る。断片またはバリアントは、例えば、免疫学的方法、質量分析、核酸ハイブリダイゼーションなどにより検出するのに十分なものである。個々の患者のための処置の最適化は、過量投与の結果としての副作用を回避するのに役立つこともあり、処置に効果がないときを決定するのにおよび治療過程を変更するのに役立つこともあり、または用量を増加させることができるときを決定するのに、または処置のタイミングを決定するのに役立つこともある。
例えば、ある特定のバイオマーカー（例えば、ＰＳＣＡ）の量または濃度が、固形腫瘍の処置の過程で変化すると決定された。そのようなバイオマーカーの所定の目標レベル、または正常な対象において同定され得るバイオマーカー閾値が提供され、これによって、臨床医は、それを必要とする対象、例えば、固形腫瘍、例えば前立腺腫瘍、膵臓腫瘍、胃腫瘍、卵巣腫瘍などを有する対象、に投与される薬物の後続の用量を増加させることができるのか、減少させることができるのか、維持することができるのかを決定することが可能になる。臨床医は、ある特定の実施形態では、バイオマーカーの存在、非存在または量が、それぞれ、バイオマーカー閾値より下であるのか、バイオマーカー閾値より上であるのか、バイオマーカー閾値とほぼ同じであるのかに基づいて、そのような決定を下すことができる。
臨床応用が企図される場合、医薬組成物－発現構築物、発現ベクター、融合タンパク質、形質導入細胞、活性化Ｔ細胞、形質導入され負荷されたＴ細胞－を、意図した応用に適切な形態で調製することが必要である。
併用療法
本明細書で提示される発現ベクターの有効性を増加させるために、これらの組成物および方法を疾患の処置に有効な薬剤と組み合わせることが望ましいことがある。
ある特定の実施形態では、抗がん剤を本方法と併用することができる。「抗がん」剤は、例えば、１つまたは複数のがん細胞を死滅させること、１つまたは複数のがん細胞のアポトーシスを誘導すること、１つまたは複数のがん細胞の成長速度を低下させること、転移の発生率または数を低下させること、腫瘍のサイズを低減させること、腫瘍の成長を阻害すること、腫瘍または１つもしくは複数のがん細胞への血液供給を低減させること、１つもしくは複数のがん細胞または腫瘍に対する免疫応答を促進すること、がんの進行を防止または阻害することにより、対象におけるがんに悪影響を与えることができ、あるいはがんを有する対象の寿命を伸ばすことができる。抗がん剤は、例えば、化学療法剤（化学療法）、放射線療法剤（放射線療法）、外科手術手技（外科手術）、免疫療法剤（免疫療法）、遺伝子療法剤（遺伝子療法）、ホルモン療法、他の生物学的薬剤（生物学的療法）および／または代替療法を含む。
一部の実施形態では、抗生物質を医薬組成物と併用して、感染性疾患を処置および／または予防することができる。そのような抗生物質としては、アミカシン、アミノグリコシド（例えば、ゲンタマイシン）、アモキシシリン、アンホテリシンＢ、アンピシリン、アンチモン剤、アトバコン、スチボグルコン酸ナトリウム、アジスロマイシン、カプレオマイシン、セフォタキシム、セフォキシチン、セフトリアキソン、クロラムフェニコール、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロファジミン、サイクロセリン、ダプソン、ドキシサイクリン、エタンブトール、エチオナミド、フルコナゾール、フルオロキノロン、イソニアジド、イトラコナゾール、カナマイシン、ケトコナゾール、ミノサイクリン、オフロキサシン、パラ－アミノサリチル酸、ペンタミジン、ポリミキシン デフェンシン（ｄｅｆｉｎｓｉｎ）、プロチオナミド、ピラジナミド、ピリメタミン スルファジアジン、キノロン（例えば、シプロフロキサシン）、リファブチン、リファンピン、スパルフロキサシン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン、チアセタゾン、トリメトプリム（ｔｒｉｍｅｔｈａｐｒｉｍ）－スルファメトキサゾール、バイオマイシンまたはこれらの組合せが挙げられるが、それらに限定されない。
より一般的には、そのような薬剤は、がん細胞および／もしくは微生物を死滅させるのに有効なまたはがん細胞および／もしくは微生物の増殖を阻害するのに有効な発現ベクターとの併用量で提供される。このプロセスは、細胞（複数可）と薬剤（複数可）および医薬組成物とを、同時に、または細胞、組織もしくは生物への医薬組成物および薬剤の別々の投与が所望の治療利益を生じさせる期間内に、接触させるステップを含み得る。このステップは、医薬組成物と１つもしくは複数の薬剤の両方を含む単一の組成物もしくは薬理学的製剤と、細胞、組織もしくは生物を接触させることにより、または１つの組成物が医薬組成物を含み、他のものが１つもしくは複数の薬剤を含む、２つもしくはそれより多くの別個の組成物もしくは製剤と、細胞を接触させることにより、達成され得る。
用語「接触した」および「曝露された」は、細胞、組織または生物に適用される場合、本明細書では、医薬組成物および／または別の薬剤、例えば、化学療法剤もしくは放射線療法剤などが、標的細胞、組織もしくは生物に送達されるまたは標的細胞、組織もしくは生物と直接並置されるプロセスを記述するために使用される。細胞殺滅または静止を果たすために、医薬組成物および／または追加の薬剤は、細胞を死滅させるのに有効なまたは細胞の分裂を防止するのに有効な併用量で、１つまたは複数の細胞に送達される。一部の実施形態では、化学療法剤は、カルボプラチン、エストラムスチンリン酸エステル（Ｅｍｃｙｔ）、およびサリドマイドからなる群から選択される。一部の実施形態では、化学療法剤は、タキサンである。タキサンは、例えば、ドセタキセル（タキソテール）、パクリタキセル、およびカバジタキセルからなる群から選択され得る。一部の実施形態では、タキサンは、ドセタキセルである。一部の実施形態では、化学療法剤は、改変細胞または核酸の投与と同時にまたは投与後１週間以内に投与される。他の実施形態では、化学療法剤は、改変細胞または核酸の投与の１～４週間、または１週間～１カ月、１週間～２カ月、１週間～３カ月、１週間～６カ月、１週間～９カ月、または１週間～１２カ月後に投与される。一部の実施形態では、化学療法剤は、細胞または核酸の投与の少なくとも１カ月前に投与される。
医薬組成物の投与は、数分から数週間の範囲の間隔で、他の薬剤（複数可）より前に行われることもあり、他の薬剤と併せて行われることもあり、他の薬剤の後に行われることもある。医薬組成物および他の薬剤（複数可）が細胞、組織または生物に別々に適用される実施形態では、医薬組成物および薬剤（複数可）が細胞、組織または生物に対して有利な併用効果をなお発揮することができるように、一般に、各送達時間の間にかなりの期間が経過してしまわないようにすることになる。例えば、そのような場合、細胞、組織または生物を２つ、３つ、４つまたはそれより多くのモダリティを用いて医薬組成物と実質的に同時に（すなわち、約１分未満以内に）接触させることができると企図される。他の態様では、１つまたは複数の薬剤は、発現ベクターの投与の前および／または後、実質的に同時に、約１分～約２４時間、～約７日、～約１～約８週間またはそれを超える範囲内、およびその中で導き出せる任意の範囲内で投与され得る。なおさらに、本明細書で提示される医薬組成物と１つまたは複数の薬剤との様々な併用レジメンが利用され得る。
一部の実施形態では、化学療法剤は、リンパ球枯渇化学療法薬であり得る。
他の例では、化学療法剤は、タキソテール（ドセタキセル）、または別のタキサン、例えばカバジタキセルなどであり得る。化学療法薬は、細胞および誘導物質での処置の前に、処置中に、または処置後に投与され得る。例えば、化学療法薬は、活性化核酸の第１の用量の投与の約１年、１１、１０、９、８、７、６、５もしくは４カ月、または１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２週間もしくは１週間前に投与され得る。または、例えば、化学療法薬は、細胞または誘導物質の第１の用量の投与の約１週間もしくは２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７もしくは１８週間または４、５、６、７、８、９、１０もしくは１１カ月、または１年後に投与され得る。
化学療法剤の投与は、１つより多くの化学療法剤の投与を含み得る。例えば、シスプラチンが、タキソテールまたは他のタキサン、例えばカバジタキセルなど、に加えて投与され得る。
一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の改変細胞集団と、サイトカインまたはケモカイン中和剤、例えば中和抗体とを含む、併用療法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の改変細胞集団と、ＴＮＦα中和剤、例えば抗ＴＮＦα抗体とを含む、併用療法を提供する。
後続の薬物用量を調整または維持するための指標
後続の薬物用量を調整または維持するための指標は、バイオマーカーの存在または非存在に基づき得る。例えば、（ｉ）バイオマーカーレベルの低い感度決定が利用可能であった場合、（ｉｉ）バイオマーカーレベルが薬物に応答して急にシフトした場合、（ｉｉｉ）低レベルもしくは高レベルのバイオマーカーが存在した場合、および／または（ｉｖ）薬物が投与レベルで認識できるほど毒性でない場合、バイオマーカーの存在または非存在は、後続の薬物用量を調整または維持する指標の生成に十分なものであり得る。
後続の薬物用量を調整または維持するための指標は、バイオマーカー（例えば、ＰＳＣＡ）の量またはレベルに基づくことが多い。バイオマーカーの量は、一部の実施形態では、平均値、中央値、名目値、範囲、間隔、最大値、最小値または相対量であり得る。バイオマーカーの量を、ある特定の実施形態では、測定誤差範囲とともにまたはそれなしで表すことができる。
バイオマーカーの量は、一部の実施形態では、バイオマーカー濃度、重量単位当たりのバイオマーカーの重量、単位体積当たりのバイオマーカーの重量、バイオマーカーのモル、単位体積当たりのバイオマーカーのモル、単位重量当たりのバイオマーカーのモル、単位細胞当たりのバイオマーカーの重量、単位細胞当たりのバイオマーカーの体積、単位細胞当たりのバイオマーカーのモルなどとして表すことができる。重量は、例えば、フェムトグラム、ピコグラム、ナノグラム、マイクログラム、ミリグラムおよびグラムで表すことができる。体積は、例えば、フェムトリットル、ピコリットル、ナノリットル、マイクロリットル、ミリリットルおよびリットルとして表すことができる。モルは、例えば、ピコモル、ナノモル、マイクロモル、ミリモルおよびモルで表すことができる。一部の実施形態では、単位重量は、対象の体重または対象からの試料の重量であり得、単位体積は、対象からの試料の体積（例えば、血液体積）であり得、単位細胞は、１細胞当たりであることもあり、またはある特定の細胞数当たり（例えば、１０００細胞当たりのバイオマーカーのマイクログラム）であることもある。一部の実施形態では、１つの組織または流体から決定されたバイオマーカーの量を、当技術分野において公知の別の流体または組織中のバイオマーカーの量と相関させることができる。
後続の薬物用量を調整または維持するための指標は、対象におけるバイオマーカーの決定レベルとバイオマーカーの所定のレベルとを比較することにより生成されることが多い。バイオマーカーの所定のレベルは、ある特定の実施形態では、対象における薬物の治療量または効果的な量と関連付けられることもあり、薬物の毒性レベルと関連付けられることもあり、状態の存在と関連付けられることもあり、処置の中間点と関連付けられることもあり、および処置の終点と関連付けられることもある。バイオマーカーの所定のレベルは、要素として時間を含むこともあり、一部の実施形態では、閾値は、時間依存性シグネチャーである。
一部の処置方法は、（ｉ）対象に薬物を１回または複数回の投与（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０用量）で投与するステップ、（ｉｉ）（ｉ）の後、対象におけるまたは対象からのバイオマーカー（例えば、ＰＳＣＡ）の存在、非存在または量を決定するステップ、（ｉｉｉ）対象への投与のための薬物の後続の用量を増加させる、減少させるまたは維持する指標を得るステップ、および（ｉｖ）必要に応じて、後続の用量を対象に投与するステップであって、後続の用量が（ｉ）における先行用量に対して増加、減少または維持される、ステップを含む。一部の実施形態では、バイオマーカーの存在、非存在または量は、薬物の各用量が対象に投与された後に決定され、バイオマーカーの存在、非存在または量は、薬物の各用量が対象に投与された後に決定されないこともある（例えば、バイオマーカーは、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９または第１０の用量のうちの１つまたは複数の後に評価されるが、各用量が投与された後に毎回は評価されるわけではない）。
後続の薬物用量を調整するための指標は、後続の薬物用量を増加させる必要性または減少させる必要性であると考えることもできる。後続の薬物用法を調整または維持する指標を臨床医は考慮に入れることができ、臨床医は、ある特定の実施形態では、その指標に基づいて行動することがある。一部の実施形態では、臨床医は、指標に基づいて行動することを選択しないこともある。したがって、臨床医は、提供される指標に基づいて後続の薬物用量を調整することまたは調整しないこと選択することができる。
後続の薬物用量および／または後続の薬物投与量を調整または維持する指標を、従来の方法で提供することができる。一部の実施形態では、指標は、表形式で（例えば、物理的または電子媒体で）提供され得る。例えば、バイオマーカー閾値が表で提供されることがあり、臨床医は、対象について決定されたバイオマーカーの存在、非存在または量を閾値と比較することができる。次いで、臨床医は、後続の薬物用量の指標を表から特定することができる。ある特定の実施形態では、指標は、バイオマーカーの存在、非存在または量がコンピューターに提供された（例えば、コンピューターのメモリーに入力された）後、コンピューターにより提示（例えば、表示）され得る。例えば、対象について決定されたバイオマーカーの存在、非存在または量をコンピューターに提供する（例えば、ユーザーがコンピューターに入力する、またはコンピューターネットワーク内の遠隔デバイス経由でコンピューターに送信する）ことができ、コンピューターのソフトウェアによって、後続の薬物用量を調整もしくは維持するための指標が生成され得る、および／または後続の薬物投与量が提供され得る。例えば、後続の用量を、バイオマーカーの存在、非存在または量以外のある特定の因子、例えば、対象の体重、対象の１つまたは複数の代謝物レベル（例えば、肝機能に関連する代謝物レベル）など、に基づいて決定することができる。
後続の用量が、指標に基づいて決定されると、臨床医は、後続の用量を投与することができ、または用量を調整するように別の人物もしくは実体に指示を与えることができる。用語「臨床医」は、本明細書で使用される場合、意思決定者を指し、臨床医は、ある特定の実施形態では、医療専門家である。意思決定者は、一部の実施形態では、コンピューターであることもあり、または表示されたコンピュータープログラム出力であることもあり、医療サービス提供者は、コンピューターにより表示された指標または後続の薬物用量に従って行動することができる。意思決定者は、後続の用量を直接投与する（例えば、後続の用量を対象に注入する）ことができ、または遠隔で投与することができる（例えば、ポンプパラメーターが意思決定者により遠隔で変更され得る）。
特定のバイオマーカー（例えば、ＰＳＣＡ）の存在、非存在または量を決定することが可能か否かを決定するために、対象をプレスクリーニングすることができる。プレスクリーニングの非限定的な例としては、遺伝子マーカー（例えば、多型性、特定のヌクレオチド配列）の存在または非存在の同定；特定の代謝物の存在、非存在または量の同定が挙げられる。臨床医は、プレスクリーニング結果をバイオマーカーの存在、非存在または量と併用して、後続の薬物用量を調整することができるのか、維持することができるのかを決定することができる。
下記に示す実施例は、ある特定の実施形態を説明するものであり、本技術を限定するものではない。
（実施例１）
ＰＳＣＡ特異的ＣＡＲ－Ｔ細胞臨床研究
この実施例のＰＳＣＡ特異的ＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＰＳＣＡ発現細胞に結合するＰＳＣＡ指向性、遺伝子改変、自己産物候補である。ＰＳＣＡ特異的ＣＡＲ－Ｔ細胞は、ヒト化ＰＳＣＡ抗体の単鎖可変領域ドメイン（ｓｃＦＶ）と一緒に旧来のＣＤ３ζ細胞質シグナル伝達ドメインを含有する第一世代ＣＡＲ構築物でＰＳＣＡを標的とする。抗ＰＳＣＡ ＣＡＲに加えて、ＰＳＣＡ特異的ＣＡＲ－Ｔ細胞を、ＭｙＤ８８およびＣＤ４０からのシグナル伝達ドメイン（誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０またはｉＭＣ）とインフレームの２つのＦＫ結合タンパク質（ＦＫＢＰ）から構成される誘導性二重共刺激ドメインを発現するように操作した。
ｉＭＣは、小分子二量体化剤リミドゥシドの存在下でＴ細胞の活性化および増殖を増強および制御するための分子スイッチとして機能する（図３）。タンデムＦＫＢＰドメインは、細胞増殖および生存を促進するばかりでなく炎症性サイトカインおよびＩ型インターフェロンを上方調節もする下流シグナル伝達経路を開始させるようにｉＭＣをリミドゥシド依存的に誘導する、リガンド二量体化足場を提供する。
誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲレトロウイルス構築物は、５’から３’方向に、以下のものをコードするポリヌクレオチドを含有する：
（１）ヒトＣＤ４０ポリペプチドの一部分（カルボキシ末端６２アミノ酸、すなわち、ＣＤ４０のアミノ酸２１６～２７７；配列番号２４によりコードされている配列番号２３）に融合している切断型ヒトＭｙＤ８８ポリペプチド（ＤＤドメインと中間ドメインとを含有するＭｙＤ８８のアミノ末端１７２アミノ酸；配列番号２２によりコードされている配列番号２１）を含有する融合タンパク質（この融合タンパク質全体がＭＣを呼ばれる）であって、アミノ酸３６（またはタンパク質の最初のメチオニンを数に入れると３７）位のフェニルアラニンがバリンで置換されている、変異型ヒトＦＫＢＰ１２タンパク質２つのコピー（ＦＫＢＰ１２（Ｆ３６Ｖ）、別名ＦＫＢＰ１２ｖ３６、ＦＶ３６、ＦＫＢＰｖまたはＦｖ；配列番号４２および４４によりコードされている配列番号４１および４３）に融合している融合タンパク質（この融合タンパク質全体の名前がｉＭＣであり得る）；
（２）Ｔ２Ａポリペプチド（配列番号６によりコードされている配列番号５）；および
（３）５’から３’方向に、ｓｃＦｖ配列（鎖間に介在する８アミノ酸の柔軟なグリシン－セリンリンカー、すなわち、フレックスペプチド（配列番号１０によりコードされている配列番号９）で抗ＰＳＣＡモノクローナル抗体の軽鎖および重鎖可変領域と融合している膜シグナルペプチド（配列番号８によりコードされている配列番号７）を含む）、これが融合しているヒトＣＤ３４エピトープポリペプチド（ＣＤ３４のアミノ酸３０～４５；配列番号１２によりコードされている配列番号１１）、これが融合しているヒトＣＤ８のアルファストーク（ＣＤ８のアミノ酸１４１～１８２；配列番号１４によりコードされている配列番号１３）、これが融合しているヒトＣＤ８の膜貫通ドメイン（ＣＤ８のアミノ酸１８３～２１９；配列番号１６によりコードされている配列番号１５）、これが融合しているヒトＣＤ３ζの一部分（ＣＤ３ζアイソフォームＸ２のアミノ酸８３～１９４；配列番号１８によりコードされている配列番号１７）を含む、第一世代ＣＡＲポリペプチド。
誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞を、１）ＰＳＣＡ認識およびＣＤ３ζシグナル伝達ドメインによる抗原特異的活性化（シグナル１）、および２）ｉＭＣによるリミドゥシド依存性共刺激（シグナル２）という、２つの明確に異なるシグナルに応答して増殖するように、合理的に設計した（図４）。この設計は、誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞を、抗原指向性と抗原非依存性の両方のＴ細胞活性化、増殖および持続性について最適化することができ、それによって、旧来のＣＡＲと比較して固形腫瘍悪性病変の処置の臨床的活性増強をもたらすことができる（シグナル３；図４）。
用量－応答関係が、抗原依存性細胞傷害について存在するかどうかを決定するために、およびｉＭＣが、このことに影響を及ぼす可能性があるかどうかを評価するために、誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞（０．６２５×１０６細胞、１．２５×１０６細胞、２．５×１０６細胞、５．０×１０６細胞、および１０．０×１０６細胞）の単一の漸増用量を０日目に静脈内注射により投与することによって、腫瘍担持ＮＳＧマウスを処置した（図５Ａ、図５Ｂ）。腫瘍測定値が、Ｔ細胞注射後の２回の連続する測定に基づいて成長を示した場合、毎週の腹腔内リミドゥシド ５ｍｇ／ｋｇを開始した。１４日目までに、用量≧２．５×１０６細胞は、ＨＰＡＣ腫瘍の急速な制御および最終的な消失をもたらした。用量≦１．２５×１０６細胞は、リミドゥシドの非存在下では腫瘍体積を低減させるのに不十分であった。しかし、ｉＭＣ活性化後、腫瘍成長は、０．６２５×１０６または１．２５×１０６細胞を投与したマウスにおいて、それぞれ、安定化したか低減された。まとめると、これらのデータによって、ＨＰＡＣ腫瘍担持マウスにおけるリミドゥシドでのｉＭＣの活性化は抗腫瘍機能を支持し得ることが裏付けられるばかりでなく、１．０×１０６細胞が、ｉｎ ｖｉｖｏで腫瘍成長に影響を与えるための最小用量レベルとして定義される。さらに、全ての誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞処置マウスは、リミドゥシド処置を伴うまたは伴わないＴ細胞用量レベルに関係なく、実験の過程にわたって体重を維持または増加した。これは、治療が、明白な毒性の徴候なく良好な耐容性を示したことを示唆する。
ＰＳＣＡ陽性進行固形腫瘍（膵臓、胃／ＧＥＪ、前立腺がん）を過去に処置した対象にリミドゥシドとともに投与するＰＳＣＡ特異的ＣＡＲ－Ｔ細胞の実行可能性、安全性および臨床活性を決定するために、図７に描かれている研究を設計した。
図６は、膵臓腫瘍のＰＳＣＡスクリーニングを示す。
パート１（第１相）：リミドゥシド（０．４ｍｇ／ｋｇでの固定単回用量）とともに投与する誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞（１．２５×１０６細胞／ｋｇ～５．０×１０６細胞／ｋｇの漸増用量）の最大用量を同定するための細胞用量漸増。
パート２（第２相）：様々なＰＳＣＡ発現固形腫瘍における、パート１で同定した用量での安全性、薬力学（誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞持続性を含む）、および臨床活性を評価するための適応症特異的用量拡大。
誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞の初回開始用量は、１．２５×１０６細胞／ｋｇであった。リミドゥシドは、０．４ｍｇ／ｋｇの固定用量で投与した。
コホート０を次のように遂行した：３名の対象を登録し、０日目に後続のリミドゥシドの非存在下でＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞（１．２５×１０６細胞／ｋｇ）をこれらの対象に投与した。用量制限毒性事象は観察されず、サイトカインレベルを上昇させる有害事象（ＡＥ）も、ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞注入に関連する毒性の他の徴候もなかった。末梢血試料の定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）解析によって、ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞数が、おおよそ０～１５日目の間に増加することが明らかになり、最大拡大が５～１５日目に観察され、その後、最終的に２１日目までにアッセイ検出レベル未満に減少した。コホート０において実証されたＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞の好適な安全性および早期クリアランスに基づいて、７日目に固定、単回用量のリミドゥシド（０．４ｍｇ／ｋｇ）の治験処置レジメンへの追加を行った。
コホート３（１．２５×１０６細胞／ｋｇ）は、ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞をリミドゥシドとともに投与する場合の細胞用量漸増決定をパート１において最初に開始するコホートであった。対象３名のコホートを０日目に漸増用量のＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞で処置し、７日目に固定、単回用量のリミドゥシド（０．４ｍｇ／ｋｇ）で処置した。ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞の用量を図８に列挙する。
結果を図９～１４に提示する。安全性の概要を図９に提供する。ＤＬＴも、神経毒性も、サイトカイン放出症候群の事象も、観察されなかった。発熱は、２名またはそれより多くの患者により報告された唯一の処置関連ＡＥであった。どちらの事象も、支持療法を用いて２４～３６時間以内に解消した。具体的には、コホート４における患者１名は、０日目に誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞の注入後にグレード１の発熱を経験し、この事象は、パラセタモールで２４時間以内に回復した。コホート５における患者１名は、０日目に誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞の注入後にグレード２の発熱を経験した。この事象は、パラセタモールで３６時間以内に回復したが、このことは、発熱が患者の計画された注入関連の入院を長引かせたので、ＳＡＥとして報告された。他の処置関連ＳＡＥは報告されなかった。両方の発熱事象は、時間が一致した一過性の末梢性サイトカイン増加に関連していた。グレード１事象は、中等度の低血圧を伴い、この低血圧は、ＩＶ輸液で２時間以内に回復し、グレード２事象は、孤立性であり、他の全身性臨床症状の非存在下で起こった。患者６名が１４のＳＡＥを報告し、１つのＳＡＥ（グレード２の発熱）を除く全てが、研究中の疾患に関係していた。
誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞の拡大および持続性を図１０に示す。シクロホスファミド（ＣＴＸ）のみのレジメンではリンパ球枯渇（ＬＤ）のわずかな証拠（細胞の７９％±２５％が残存した）しか観察されなかった。４日目までの急速な細胞拡大が観察されたが、リミドゥシドがないと持続しなかった。１名を除く全ての対象における不十分なリンパ球枯渇にもかかわらず、患者の大多数において４日目までの急速な細胞生着が観察された。シクロホスファミドでのリンパ球枯渇後に残存するリンパ球の平均パーセンテージは、７９％（ＳＤ２５％）であった。単回用量のリミドゥシドを投与した患者８名のうち、４名は、７日以内に少なくとも３倍かつ最大２０倍の細胞拡大を有し、３名は、リミドゥシド注入後に３週間を超える細胞持続を有した。４カ月を超える細胞持続が患者１名で観察され、この患者はまた、スクリーニング時に最高ＰＳＣＡ発現を有した。コホート０において、誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞を単独で注入したとき、わずかな末梢性拡大しか観察されなかった。
経時的な末梢性サイトカインプロファイルを図１１に示す。リミドゥシドを投与した患者８名のうちの全てが、細胞拡大と相関するサイトカイン（ＩＰ－１０、ＴＮＦ－α）の増加を有した。血清ＩＰ－１０の増加は、以前のＩＦＮγ産生を示すものであり、血清ＴＮＦ－αの増加とともに、リミドゥシドによるｉＭＣの活性化に応じたＴ細胞活性化を裏付ける。細胞用量の増加は、全体的な血清サイトカインおよびケモカインレベル増加に関連する。活性化リンパ球およびマクロファージにより産生され、重要な走化性および炎症誘発性機能を有する、ＭＣＰ－１、ＭＩＰ－１αおよびＭＩＰ－１βをはじめとするケモカインのレベル増加が、ｒｉｍ注入後に多くの患者において観察された。末梢性リンパ球の低減（血清ＩＬ－７およびＩＬ－１５レベルの増加に関連する）が患者１名において観察され、リンパ球枯渇後のＩＬ－７およびＩＬ－１５の増加は、出発レベルの３１％への末梢性リンパ球数の低減に関連していた。全体的に見て、リンパ球は、出発レベルの平均７８．７±２５％に低減された。
誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞で処置した患者における抗腫瘍活性の証拠を図１２および図１３に示す。スキャンを、４週目（１カ月目）、８週目（２カ月目）、およびその後は進行するまで８週間ごと（２カ月ごと）に行った。患者２名は、２０％を超える腫瘍縮小を有した。
図１４は、ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞の投与後の次の処置までの時間を示す。
したがって、まとめると、これらの結果は、ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞と単回用量リミドゥシドの投与が良好な耐容性を示したことを示す。いずれのグレードのサイトカイン放出症候群も神経毒性も観察されなかった。最も頻度の高いＡＥは、細胞傷害性化学療法または他のがん免疫療法を受けた進行がん患者が経験するものと一致した。
処置関連ＡＥは、わずかであり、軽度から中等度の強度であり、支持療法で解消された。加えて、シクロホスファミド単独でのリンパ球枯渇の不足にもかかわらず、ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞は、一部の患者では拡大増進および持続性延長を示した。したがって、このしっかりと前処置した患者集団では生物活性／疾患制御が観察された。
方法
製造プロセスの説明：ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞は、患者の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）から調製し、ＰＢＭＣは、下記に説明する標準的なアフェレーシス手順によって得る。ＰＢＭＣをＴ細胞について富化し、次いで、これらのＴ細胞を洗浄し、細胞培養で拡大させる。目標数の細胞が入手できたら、拡大したＴ細胞に、抗ＰＳＣＡ ＣＡＲとリミドゥシド誘導性ｉＭＣ導入遺伝子とを含有する複製能力のないレトロウイルスベクターで、形質導入した。形質導入Ｔ細胞を製剤化して懸濁液にし、凍結保存した。最終ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞製品は、患者特異的輸液バッグ内の凍結懸濁液として出荷する前に、無菌性試験を含む出荷試験に合格しなければならない。
包装および製剤化：ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞を１０～１５ｍＬの凍結培地中で凍結保存し、液体窒素の気相において凍結保存バッグの中で凍結された状態で保管する。
アフェレーシス
治験実施医療機関の基準に従って対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を採取する。アフェレーシスの前に、対象の白血球数および鑑別細胞数を測定し、記録する。結果は、対象が、輸血に依存せず、成長因子による支持を受けていない適切な骨髄機能を有することを、実証しなければならない：
・ 絶対リンパ球数≧１×１０２／μＬである白血球数≧２×１０３／μＬ
・ 顆粒球コロニー刺激因子の支持を受けずに絶対好中球数≧１×１０３／μＬ
・ 血小板≧１００×１０３／μＬ
・ ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ、またはアフェレーシスの実施医療機関ガイドラインの通り。
１～２血液体積を採取し、実施医療機関の標準手順に従って標準化連続フロー遠心分離を使用して処理した。処理した体積、およびアフェレーシスの期間を記録した。アフェレーシス手順中および後、確立された規制ガイドラインによって対象の感染性疾患をモニターした。アフェレーシスの前の評価の前に、静脈アクセス、アフェレーシス合併症のモニタリングおよび処置を、実施医療機関ガイドラインに従って行った。
ＰＳＣＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞注入の前のリンパ球枯渇
静脈内にシクロホスファミド５００ｍｇ／ｍ２および静脈内にフルダラビン３０ｍｇ／ｍ２というリンパ球枯渇化学療法レジメンを、この組合せが耐容性を示さない場合を除いて、ＰＳＣＡ ＣＡＲ Ｔ細胞の注入の５、４および３日前に投与した。組合せに基づくリンパ球枯渇が対象に好ましくない安全性リスクをもたらすと決定した場合には、単独でシクロホスファミドを用いてリンパ球枯渇を進めた。
（実施例２）
核酸およびアミノ酸配列
表１：アミノ酸配列
Figure 2022514477000002
Figure 2022514477000003
Figure 2022514477000004
Figure 2022514477000005
表２：核酸配列
Figure 2022514477000006
Figure 2022514477000007
Figure 2022514477000008
Figure 2022514477000009
 （実施例３）
実施形態の例
下記に示す実施例は、ある特定の実施形態を説明するものであり、本技術を限定するものではない。
Ａ１．改変および未改変Ｔ細胞を含む不均一Ｔ細胞集団であって、改変Ｔ細胞が、ａ）誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ポリペプチドをコードする第１のポリヌクレオチド、およびｂ）前立腺幹細胞抗原キメラ抗原受容体（ＰＳＣＡ－ＣＡＲ）ポリペプチドをコードする第２のポリヌクレオチドを含む、不均一Ｔ細胞集団。
Ａ２．Ｔ細胞の約２０％～約９０％が、改変Ｔ細胞である、実施形態Ａ１のＴ細胞集団。
Ａ３．Ｔ細胞の約２０％～約８０％が、改変Ｔ細胞である、実施形態Ａ１のＴ細胞集団。
Ａ４．Ｔ細胞の約２０％～約７０％が、改変Ｔ細胞である、実施形態Ａ１のＴ細胞集団。
Ａ５．Ｔ細胞の約２０％～約６０％が、改変Ｔ細胞である、実施形態Ａ１のＴ細胞集団。
Ａ６．Ｔ細胞の約２０％～約５０％が、改変Ｔ細胞である、実施形態Ａ１のＴ細胞集団。
Ａ７．凍結用培地に浮遊している、実施形態Ａ１～Ａ６のいずれか１つのＴ細胞集団。
Ａ８．実施形態Ａ１～Ａ６のいずれか１つの凍結保存Ｔ細胞集団。
Ａ９．保留。
Ａ１０．対象への注入に適した希釈物において１ミリリットル当たり約２０×１０６～１２０×１０６の細胞を構成する、実施形態Ａ１～Ａ９のいずれか１つのＴ細胞集団。
Ａ１１．誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ポリペプチドが、
ｉ）２つの多量体リガンド結合性領域、
ｉｉ）ＭｙＤ８８ポリペプチド、またはＴＩＲドメインを欠く切断型ＭｙＤ８８ポリペプチド、および
ｉｉｉ）ＣＤ４０細胞外ドメインを欠くＣＤ４０細胞質ポリペプチド領域
を含む、実施形態Ａ１～Ａ１０のいずれか１つのＴ細胞集団。
Ａ１２．各多量体リガンド結合性領域が、ＦＫＢＰ１２バリアントポリペプチドを含む、実施形態Ａ１１のＴ細胞集団。
Ａ１３．各ＦＫＢＰ１２バリアントポリペプチドが、多量体リガンドに野生型ＦＫＢＰ１２ポリペプチドより高い親和性で結合する、実施形態Ａ１２のＴ細胞集団。
Ａ１４．各ＦＫＢＰ１２バリアントポリペプチドが、３６位にアミノ酸置換を含み、多量体リガンドに野生型ＦＫＢＰ１２ポリペプチドより高い親和性で結合する、実施形態Ａ１２またはＡ１３のいずれか１つのＴ細胞集団。
Ａ１５．３６位におけるアミノ酸置換が、バリン、イソロイシン、ロイシンおよびアラニンからなる群から選択される、実施形態Ａ１４のＴ細胞集団。
Ａ１６．各多量体リガンド結合性領域が、ＦＫＢ１２ｖ３６領域である、実施形態Ａ１５のＴ細胞集団。
Ａ１７．切断型ＭｙＤ８８ポリペプチドが、配列番号２１のアミノ酸配列またはその機能的断片を有する、実施形態Ａ１～Ａ１６のいずれか１つのＴ細胞集団。
Ａ１８．切断型ＭｙＤ８８ポリペプチドが、完全長ＭｙＤ８８ポリペプチドのＣ末端に隣接するアミノ酸残基１５６を含まない、実施形態Ａ１～Ａ１７のいずれか１つのＴ細胞集団。
Ａ１９．切断型ＭｙＤ８８ポリペプチドが、完全長ＭｙＤ８８ポリペプチドのＣ末端に隣接するアミノ酸残基１５２を含まない、実施形態Ａ１～Ａ１７のいずれか１つのＴ細胞集団。
Ａ２０．切断型ＭｙＤ８８ポリペプチドが、完全長ＭｙＤ８８ポリペプチドのＣ末端に隣接するアミノ酸残基１７３を含まない、実施形態Ａ１～Ａ１７のいずれか１つのＴ細胞集団。
Ａ２１．完全長ＭｙＤ８８ポリペプチドが、配列番号４７のアミノ酸配列を含む、実施形態Ａ１８～Ａ２０のいずれか１つのＴ細胞集団。
Ａ２２．切断型ＭｙＤ８８ポリペプチドが、配列番号２１のアミノ酸配列からなる、実施形態Ａ１～Ａ１７のいずれか１つのＴ細胞集団。
Ａ２３．細胞質ＣＤ４０ポリペプチドが、配列番号２３のアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、実施形態Ａ１～Ａ２２のいずれか１つのＴ細胞集団。
Ａ２４．細胞質ＣＤ４０ポリペプチドが、配列番号２３のアミノ酸配列またはその機能的断片からなる、実施形態Ａ１～Ａ２２のいずれか１つのＴ細胞集団。
Ａ２５．キメラ抗原受容体が、抗原認識部分、膜貫通領域、およびＴ細胞活性化分子を含む、実施形態Ａ１～Ａ２４のいずれか１つのＴ細胞集団。
Ａ２６．抗原認識部分が、１Ｇ８、２Ａ２、２Ｈ９、３Ｃ５、３Ｅ６、３Ｇ３、４Ａ１０、およびＡ１１からなる群から選択されるＰＳＣＡ抗体に由来し、１Ｇ８、２Ａ２、２Ｈ９、３Ｃ５、３Ｅ６、３Ｇ３、および４Ａ１０が、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関に寄託されているＨＢ－１２６１２、ＨＢ－１２６１３、ＨＢ－１２６１４、ＨＢ－１２６１６、ＨＢ－１２６１８、ＨＢ－１２６１５、およびＨＢ－１２６１７と称するハイブリドーマによりそれぞれ産生される、実施形態Ａ２５のＴ細胞集団。
Ａ２７．抗原認識部分が、配列番号６５、６７、６９および７１からなる群から選択されるアミノ酸配列の重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、実施形態Ａ２５またはＡ２６のいずれか１つのＴ細胞集団。
Ａ２８．抗原認識部分が、配列番号５１および４９、配列番号５５および５３、配列番号５７および５９、ならびに配列番号６１および６３からなる群から選択される、重鎖可変アミノ酸配列および軽鎖可変アミノ酸配列を含む、実施形態Ａ２５のＴ細胞集団。
Ｂ１．前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）を発現する１つまたは複数の固形腫瘍の存在に関連する疾患と診断された対象を処置する方法であって、薬理作用のある薬剤を対象に投与するステップを含み、対象が、実施形態Ａ１～Ａ２８のいずれか１つのＴ細胞集団の注入を過去に受けたことがある、方法。
Ｂ２．薬理作用のある薬剤の複数の用量が対象に投与される、実施形態Ｂ１の方法。
Ｂ３．薬理作用のある薬剤が、対象に１日１回投与される、実施形態Ｂ１またはＢ２の方法。
Ｂ４．薬理作用のある薬剤が、対象に週に３回投与される、実施形態Ｂ１またはＢ２の方法。
Ｂ５．薬理作用のある薬剤が、対象に週に２回投与される、実施形態Ｂ１またはＢ２の方法。
Ｂ６．薬理作用のある薬剤が、対象に週に１回投与される、実施形態Ｂ１またはＢ２の方法。
Ｂ７．薬理作用のある薬剤が、対象に１週間おきに１回投与される、実施形態Ｂ１またはＢ２の方法。
Ｂ８．薬理作用のある薬剤が、対象に月に２回投与される、実施形態Ｂ１またはＢ２の方法。
Ｂ９．薬理作用のある薬剤が、対象に月に１回投与される、実施形態Ｂ１またはＢ２の方法。
Ｂ１０．対象における腫瘍負荷をモニターするステップをさらに含む、実施形態Ｂ１～Ｂ９のいずれか１つの方法。
Ｂ１１．対象におけるＰＳＣＡコピー数をモニターするステップをさらに含む、実施形態Ｂ１～Ｂ９のいずれか１つの方法。
Ｂ１２．対象の末梢血中の改変Ｔ細胞の数または濃度をモニターするステップをさらに含む、実施形態Ｂ１～Ｂ１１のいずれか１つの方法。
Ｂ１３．薬理学的組成物の第１の用量が、Ｔ細胞集団の注入の４日後またはそれより後に投与される、実施形態Ｂ１～Ｂ１２のいずれか１つの方法。
Ｂ１４．薬理学的組成物の第１の用量が、Ｔ細胞集団の注入の７日後またはそれより後に投与される、実施形態Ｂ１～Ｂ１２のいずれか１つの選択の方法。
Ｂ１５．対象における腫瘍負荷またはＰＳＣＡコピー数が十分に低減されないと決定したら、または疾患が進行していると決定したら、薬理作用のある薬剤の投与の頻度を増加させるステップを含む、実施形態Ｂ１～Ｂ１４のいずれか１つの方法。
Ｂ１６．対象における腫瘍負荷またはＰＳＣＡコピー数が５０％未満低減されたと決定したら、薬理作用のある薬剤の投与の頻度を増加させるステップを含む、実施形態Ｂ１～Ｂ１４のいずれか１つの方法。
Ｂ１７．対象における腫瘍負荷またはＰＳＣＡコピー数が２０％未満低減されたと決定したら、薬理作用のある薬剤の投与の頻度を増加させるステップを含む、実施形態Ｂ１～Ｂ１４のいずれか１つの方法。
Ｂ１８．対象における腫瘍負荷またはＰＳＣＡコピー数が５０パーセントまたはそれより大きく低減されたと決定したら、薬理作用のある薬剤の投与の頻度を低減させるステップを含む、実施形態Ｂ１０～Ｂ１６のいずれか１つの方法。
Ｂ１９．対象における腫瘍負荷またはＰＳＣＡコピー数が９０パーセントまたはそれより大きく低減されたと決定したら、薬理作用のある薬剤の投与の頻度を低減させるステップを含む、実施形態Ｂ１０～Ｂ１６のいずれか１つの方法。
Ｂ２０．対象が、病勢安定または寛解の状態に達したと決定したら、薬理作用のある薬剤の投与の頻度を低減させるステップを含む、実施形態Ｂ１０～Ｂ１６のいずれか１つの方法。
Ｂ２１．薬理作用のある薬剤の投与の頻度を月に１回に低減させるステップを含む、実施形態Ｂ１８～Ｂ２０のいずれか１つの方法。
Ｂ２２．薬理作用のある薬剤の投与の頻度を２カ月毎に１回に低減させるステップを含む、実施形態Ｂ１８～Ｂ２０のいずれか１つの方法。
Ｂ２３．薬理作用のある薬剤の投与の頻度を４カ月毎に１回に低減させるステップを含む、実施形態Ｂ１８～Ｂ２０のいずれか１つの方法。
Ｂ２４．薬理作用のある薬剤の投与の頻度を６カ月毎に１回に低減させるステップを含む、実施形態Ｂ１８～Ｂ２０のいずれか１つの方法。
Ｂ２５．薬理作用のある薬剤の投与の頻度を月に１回に低減させるステップを含む、実施形態Ｂ１８～Ｂ２０のいずれか１つの方法。
Ｂ２６．薬理作用のある薬剤の投与の頻度を１年毎に１回に低減させるステップを含む、実施形態Ｂ１８～Ｂ２０のいずれか１つの方法。
Ｂ２８．薬理作用のある薬剤の投与を中止するステップを含む、実施形態Ｂ１８～Ｂ２０のいずれか１つの方法。
Ｂ２９．対象が、ＣＡＲ－Ｔ細胞活性の増加を必要とすると決定し、薬理作用のある薬剤の投与の頻度を増加させるステップを含む、実施形態Ｂ２１～Ｂ２６のいずれか１つの方法。
Ｂ３０．
ｉ）対象における腫瘍負荷またはＰＳＣＡコピー数が、薬理作用のある薬剤の投与の頻度を低減させる前の対象における腫瘍負荷またはＰＳＣＡコピー数と比較して増加していることを決定するステップ；および
ｉｉ）薬理作用のある薬剤の投与のスケジュールを再開するまたは投与の頻度を増加させるステップ
を含む、実施形態Ｂ２１～Ｂ２６のいずれか１つの方法。
Ｂ３１．薬理作用のある薬剤が、リミドゥシドである、実施形態Ｂ１～Ｂ３０のいずれか１つの方法。
Ｂ３２．対象へのリミドゥシドの各投与が、約０．４ｍｇ／ｋｇ対象体重である、実施形態Ｂ３１の方法。
Ｃ１．対象が、Ｔ細胞集団の注入後にＩＬ－２で処置されない、実施形態Ｂ１～Ｂ３２のいずれか１つの方法。
Ｃ２．対象が、膵臓、前立腺、胃、卵巣または膀胱に腫瘍があると診断された、実施形態Ｂ１～Ｃ１のいずれか１つの方法。
Ｃ３．対象が、膵臓、前立腺、胃、卵巣または膀胱がんと診断された、実施形態Ｂ１～Ｃ１のいずれか１つの方法。
Ｃ４．対象が、ホルモン抵抗性前立腺がん、前立腺腺癌、または転移性前立腺がんと診断された、実施形態Ｂ１～Ｃ１のいずれか１つの方法。
Ｃ５．対象が、胃食道接合部がん、びまん性胃がん、腸型胃がん、または胃腺癌と診断された、実施形態Ｂ１～Ｃ１のいずれか１つの方法。
Ｃ６．対象が、膵腺癌、切除可能な膵臓がん、または切除可能境界の膵臓がんと診断された、実施形態Ｂ１～Ｃ１のいずれか１つの方法。
Ｃ７．薬理作用のある薬剤の投与前の対象から採取された試料が、ヒトベータアクチン（ｈＡＣＴＢ）の１０４コピー当たり前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）の５，０００またはそれより多くのコピーを含む、実施形態Ｂ１～Ｃ１のいずれか１つの方法。
Ｃ８．試料が、ｈＡＣＴＢの１０４コピー当たりＰＳＣＡの１０，０００またはそれより多くのコピーを含む、実施形態Ｃ７の方法。
Ｃ９．試料が、ｈＡＣＴＢの１０４コピー当たりＰＳＣＡの２０，０００またはそれより多くのコピーを含む、実施形態Ｃ７の方法。
Ｃ１０．試料が、ｈＡＣＴＢの１０４コピー当たりＰＳＣＡの３０，０００またはそれより多くのコピーを含む、実施形態Ｃ７の方法。
Ｃ１１．試料が、ｈＡＣＴＢの１０４コピー当たりＰＳＣＡの１００，０００またはそれより多くのコピーを含む、実施形態Ｃ７の方法。
Ｃ１２．試料が、ｈＡＣＴＢの１０４コピー当たりＰＳＣＡの２００，０００またはそれより多くのコピーを含む、実施形態Ｃ７の方法。
Ｃ１３．試料が、ｈＡＣＴＢの１０４コピー当たりＰＳＣＡの３００，０００またはそれより多くのコピーを含む、実施形態Ｃ７の方法。
Ｃ１４．薬理作用のある薬剤の投与後、改変Ｔ細胞が、１カ月の間にわたって対象内に持続する、実施形態Ｂ１～Ｃ１３のいずれか１つの方法。
Ｃ１５．薬理作用のある薬剤の投与後、改変Ｔ細胞が、２カ月の間にわたって対象内に持続する、実施形態Ｂ１～Ｃ１３のいずれか１つの方法。
Ｃ１６．薬理作用のある薬剤の投与後、改変Ｔ細胞が、４カ月の間にわたって対象内に持続する、実施形態Ｂ１～Ｃ１３のいずれか１つの方法。
Ｃ１７．薬理作用のある薬剤の投与後、改変Ｔ細胞が、６カ月の間にわたって対象内に持続する、実施形態Ｂ１～Ｃ１３のいずれか１つの方法。
Ｃ１８．薬理作用のある薬剤の投与後、改変細胞が、対象の末梢血において３倍またはそれより大きく拡大する、実施形態Ｂ１～Ｃ１７のいずれか１つの方法。
Ｃ１９．薬理作用のある薬剤の投与後、改変細胞が、対象の末梢血において５倍またはそれより大きく拡大する、実施形態Ｂ１～Ｃ１７のいずれか１つの方法。
Ｃ２０．薬理作用のある薬剤の投与後、改変細胞が、対象の末梢血において１０倍またはそれより大きく拡大する、実施形態Ｂ１～Ｃ１７のいずれか１つの方法。
Ｃ２１．薬理作用のある薬剤の投与後、改変細胞が、対象の末梢血において１５倍またはそれより大きく拡大する、実施形態Ｂ１～Ｃ１７のいずれか１つの方法。
Ｃ２２．薬理作用のある薬剤の投与後、改変細胞が、対象の末梢血において２０倍またはそれより大きく拡大する、実施形態Ｂ１～Ｃ１７のいずれか１つの方法。
本明細書で言及される各特許、特許出願、公報および文献の全体が、本明細書によって参照により組み込まれる。上記特許、特許出願、公報および文献の引用は、上述のもののいずれかが関連先行技術であることの承認ではなく、これらの公報および文献の内容または日付についてのいかなる承認にも相当しない。それらの引用は、関連する開示の検索の指示ではない。文献の日付または内容に関する全ての記載は、入手可能な情報に基づくものであり、それらの正確さについて承認するものでも、それらの正当性について承認するものでもない。
本技術の基本態様から逸脱することなく、上述の事物に修飾を加えることができる。本技術を１つまたは複数の特定の実施形態に関してかなり詳細に説明したが、本出願で具体的に開示される実施形態に変更を加えることができ、それでもこれらの修飾形態および改善形態が、本技術の範囲内であり、本技術の趣旨の範囲内であることは、当業者には理解されよう。
本明細書で例証して説明した本技術は、本明細書で具体的に開示していない、いずれかの要素の非存在下で好適に実施されることもある。したがって、例えば、本明細書中の各事例では、用語「含む」、「から本質的になる」および「からなる」のいずれかを、他の２つの用語のどちらかで置き換えることができる。用いた用語および表現は、説明用語として使用しており、限定用語として使用しておらず、そのような用語および表現の使用は、示されているおよび説明されている特徴またはそれらの部分のいかなる均等物も除外せず、様々な修飾形態を請求項記載の本技術の範囲内で実行できる。用語「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」は、要素うちの１つが記載されているのか、要素うちの１つより多くが記載されているのかが、文脈上明白である場合を除き、この用語が修飾する要素の１つまたは複数を指すことができる（例えば、「試薬（ａ ｒｅａｇｅｎｔ）」は、１つまたは複数の試薬を意味することができる）。用語「約」は、本明細書で使用される場合、基礎をなすパラメーターの１０％以内（すなわち、プラスまたはマイナス１０％）の値を指し、一連の値の先頭に用語「約」を使用することにより、それらの値の各々が修飾される（すなわち、「約１、２および３」は、約１、約２および約３を指す）。例えば、「約１００グラム」の重量は、９０グラム～１１０グラムの間の重量を含むことができる。さらに、値のリスト（例えば、約５０％、６０％、７０％、８０％、８５％または８６％）が本明細書に記載されている場合、このリストは、それらの全ての中間値および分数値（例えば、５４％、８５．４％）を含む。したがって、本技術を代表的な実施形態および必要に応じた特徴により具体的に開示したが、本明細書で開示した概念の修飾形態および変形形態を当業者は用いることができること、ならびにそのような修飾形態および変形形態が本技術の範囲内と考えられることは、理解されるはずである。
本技術のある特定の実施形態を後続の特許請求の範囲で示す。

Claims (69)

  1. 前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）を発現する１つまたは複数の固形腫瘍の存在に関連する疾患と診断されたヒト対象を処置するための方法であって、
    前記対象に、
    （ｉ）誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ポリペプチドをコードする第１のポリヌクレオチド、および
    （ｉｉ）前立腺幹細胞抗原キメラ抗原受容体（ＰＳＣＡ－ＣＡＲ）ポリペプチドをコードする第２のポリヌクレオチド
    を含む、０．３×１０６細胞／ｋｇ～約９×１０６細胞／ｋｇの改変Ｔ細胞を投与するステップを含む方法。
  2. 未改変ポリクローナルＴ細胞を０．１×１０６細胞／ｋｇ～３０×１０６細胞／ｋｇの間の量で投与するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  3. 前記対象に前記改変および前記未改変Ｔ細胞を含む不均一Ｔ細胞集団の注入が施され、前記Ｔ細胞の約２０％～約９０％が改変Ｔ細胞である、請求項２に記載の方法。
  4. 前記対象に前記改変および前記未改変Ｔ細胞を含む不均一Ｔ細胞集団の注入が施され、前記Ｔ細胞の約２０％～約８０％が改変Ｔ細胞である、請求項２に記載の方法。
  5. 前記対象に前記改変および前記未改変Ｔ細胞を含む不均一Ｔ細胞集団の注入が施され、前記Ｔ細胞の約２０％～約７０％が改変Ｔ細胞である、請求項２に記載の方法。
  6. 前記対象に前記改変および前記未改変Ｔ細胞を含む不均一Ｔ細胞集団の注入が施され、前記Ｔ細胞の約２０％～約６０％が改変Ｔ細胞である、請求項２に記載の方法。
  7. 前記対象に前記改変および前記未改変Ｔ細胞を含む不均一Ｔ細胞集団の注入が施され、前記Ｔ細胞の約２０％～約５０％が改変Ｔ細胞である、請求項２に記載の方法。
  8. 前記Ｔ細胞が、１ミリリットル当たり約２０×１０６～１２０×１０６の細胞を含む、前記対象への注入に適した希釈物として前記対象に投与される、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
  9. 前記対象に複数用量のリミドゥシドを投与するステップをさらに含む、請求項１から８のいずか一項に記載の方法。
  10. リミドゥシドが、前記対象に１日１回投与される、請求項９に記載の方法。
  11. リミドゥシドが、前記対象に週に３回投与される、請求項９に記載の方法。
  12. リミドゥシドが、前記対象に週に２回投与される、請求項９に記載の方法。
  13. リミドゥシドが、前記対象に週に１回投与される、請求項９に記載の方法。
  14. リミドゥシドが、前記対象に１週間おきに１回投与される、請求項９に記載の方法。
  15. リミドゥシドが、前記対象に月に２回投与される、請求項９に記載の方法。
  16. 前記対象へのリミドゥシドの各投与が、約０．４ｍｇ／ｋｇ対象体重である、請求項９から１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. リミドゥシドが、前記対象に週に１回投与され、前記対象へのリミドゥシドの各投与が、約０．４ｍｇ／ｋｇ対象体重である、請求項９に記載の方法。
  18. リミドゥシドが、前記対象に１日１回投与され、前記対象へのリミドゥシドの各投与が、約０．４ｍｇ／ｋｇ対象体重である、請求項９に記載の方法。
  19. リミドゥシドが、前記対象に週に３回投与され、前記対象へのリミドゥシドの各投与が、約０．４ｍｇ／ｋｇ対象体重である、請求項９に記載の方法。
  20. リミドゥシドが、前記対象に週に２回投与され、前記対象へのリミドゥシドの各投与が、約０．４ｍｇ／ｋｇ対象体重である、請求項９に記載の方法。
  21. リミドゥシドが、前記対象に１週間おきに１回投与され、前記対象へのリミドゥシドの各投与が、約０．４ｍｇ／ｋｇ対象体重である、請求項９に記載の方法。
  22. 前記固形腫瘍が、膵臓がん、胃がんまたは前立腺がんである、前記いずれかの請求項に記載の方法。
  23. 前記誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ポリペプチドが、
    ｉ）２つの多量体リガンド結合性領域、
    ｉｉ）ＭｙＤ８８ポリペプチド、またはＴＩＲドメインを欠く切断型ＭｙＤ８８ポリペプチド、および
    ｉｉｉ）ＣＤ４０細胞外ドメインを欠くＣＤ４０細胞質ポリペプチド領域
    を含む、前記いずれかの請求項に記載の方法。
  24. 各多量体リガンド結合性領域が、ＦＫＢＰ１２バリアントポリペプチドを含む、請求項２３に記載の方法。
  25. 各ＦＫＢＰ１２バリアントポリペプチドが、３６位にアミノ酸置換を含み、前記多量体リガンドに野生型ＦＫＢＰ１２ポリペプチドより高い親和性で結合する、請求項２４に記載の方法。
  26. ３６位における前記アミノ酸置換が、バリン、イソロイシン、ロイシンおよびアラニンからなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
  27. 各多量体リガンド結合性領域が、ＦＫＢ１２ｖ３６領域である、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記切断型ＭｙＤ８８ポリペプチドが、配列番号２１のアミノ酸配列またはその機能的断片を有する、請求項２３から２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記ＣＤ４０細胞質ポリペプチドが、配列番号２３のアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、請求項２３から２７のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記ＰＳＣＡ－ＣＡＲポリペプチドが、抗原認識部分、膜貫通領域、およびＴ細胞活性化分子を含む、前記いずれかの請求項に記載の方法。
  31. 前記抗原認識部分が、１Ｇ８、２Ａ２、２Ｈ９、３Ｃ５、３Ｅ６、３Ｇ３、４Ａ１０、およびＡ１１からなる群から選択されるＰＳＣＡ抗体に由来し、１Ｇ８、２Ａ２、２Ｈ９、３Ｃ５、３Ｅ６、３Ｇ３、および４Ａ１０が、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関に寄託されているＨＢ－１２６１２、ＨＢ－１２６１３、ＨＢ－１２６１４、ＨＢ－１２６１６、ＨＢ－１２６１８、ＨＢ－１２６１５、およびＨＢ－１２６１７と称するハイブリドーマによりそれぞれ産生される、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記抗原認識部分が、配列番号６５、６７、６９および７１からなる群から選択されるアミノ酸配列の重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項３０に記載の方法。
  33. 前記抗原認識部分が、配列番号５１および４９、配列番号５５および５３、配列番号５７および５９、ならびに配列番号６１および６３からなる群から選択される、重鎖可変アミノ酸配列および軽鎖可変アミノ酸配列を含む、請求項３０に記載の方法。
  34. 前記抗原認識部分が、配列番号４９の軽鎖可変アミノ酸配列および配列番号５１の重鎖可変アミノ酸配列を含む単鎖可変（ｓｃＦＶ）である、請求項３０に記載の方法。
  35. 前記抗原認識部分が、配列番号５３の軽鎖可変アミノ酸配列および配列番号５５の重鎖可変アミノ酸配列を含むｓｃＦＶである、請求項３０に記載の方法。
  36. 前記抗原認識部分が、配列番号５７の軽鎖可変アミノ酸配列および配列番号５９の重鎖可変アミノ酸配列を含むｓｃＦＶである、請求項３０に記載の方法。
  37. 前記抗原認識部分が、配列番号６１の軽鎖可変アミノ酸配列および配列番号６３の重鎖可変アミノ酸配列を含むｓｃＦＶである、請求項３０に記載の方法。
  38. 前記抗原認識部分が、配列番号６５の軽鎖可変アミノ酸配列および配列番号６７の重鎖可変アミノ酸配列を含むｓｃＦＶである、請求項３０に記載の方法。
  39. 前記抗原認識部分が、配列番号６９の軽鎖可変アミノ酸配列および配列番号７１の重鎖可変アミノ酸配列を含むｓｃＦＶである、請求項３０に記載の方法。
  40. 改変および未改変Ｔ細胞を含む不均一Ｔ細胞集団であって、前記改変Ｔ細胞が、ａ）誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ポリペプチドをコードする第１のポリヌクレオチド、およびｂ）ＰＳＣＡ－ＣＡＲポリペプチドをコードする第２のポリヌクレオチドを含む、不均一Ｔ細胞集団。
  41. 前記Ｔ細胞の約２０％～約９０％が、改変Ｔ細胞である、請求項４０に記載のＴ細胞集団。
  42. 前記Ｔ細胞の約２０％～約８０％が、改変Ｔ細胞である、請求項４０に記載のＴ細胞集団。
  43. 前記Ｔ細胞の約２０％～約７０％が、改変Ｔ細胞である、請求項４０に記載のＴ細胞集団。
  44. 前記Ｔ細胞の約２０％～約６０％が、改変Ｔ細胞である、請求項４０に記載のＴ細胞集団。
  45. 前記Ｔ細胞の約２０％～約５０％が、改変Ｔ細胞である、請求項４０に記載のＴ細胞集団。
  46. 凍結用培地に浮遊している、請求項４０から４５のいずれか一項に記載のＴ細胞集団。
  47. 請求項４０から４５のいずれか一項に記載の凍結保存Ｔ細胞集団。
  48. 対象への注入に適した希釈物において１ミリリットル当たり約２０×１０６～１５０×１０６の細胞を含む、請求項４０から４７のいずれか一項に記載のＴ細胞集団。
  49. 対象への注入に適した希釈物において１ミリリットル当たり約２０×１０６～１２０×１０６の細胞を含む、請求項４０から４７のいずれか一項に記載のＴ細胞集団。
  50. 前記誘導性ＭｙＤ８８／ＣＤ４０ポリペプチドが、
    ｉ）２つの多量体リガンド結合性領域、
    ｉｉ）ＭｙＤ８８ポリペプチド、またはＴＩＲドメインを欠く切断型ＭｙＤ８８ポリペプチド、および
    ｉｉｉ）ＣＤ４０細胞外ドメインを欠くＣＤ４０細胞質ポリペプチド領域
    を含む、請求項４０から４９のいずれか一項に記載のＴ細胞集団。
  51. 各多量体リガンド結合性領域が、ＦＫＢＰ１２バリアントポリペプチドを含む、請求項５０に記載のＴ細胞集団。
  52. 各ＦＫＢＰ１２バリアントポリペプチドが、前記多量体リガンドに野生型ＦＫＢＰ１２ポリペプチドより高い親和性で結合する、請求項５１に記載のＴ細胞集団。
  53. 各ＦＫＢＰ１２バリアントポリペプチドが、３６位にアミノ酸置換を含み、前記多量体リガンドに前記野生型ＦＫＢＰ１２ポリペプチドより高い親和性で結合する、請求項５１または５２に記載のＴ細胞集団。
  54. ３６位における前記アミノ酸置換が、バリン、イソロイシン、ロイシンおよびアラニンからなる群から選択される、請求項５３に記載のＴ細胞集団。
  55. 各多量体リガンド結合性領域が、ＦＫＢ１２ｖ３６領域である、請求項５４に記載のＴ細胞集団。
  56. 前記切断型ＭｙＤ８８ポリペプチドが、配列番号２１のアミノ酸配列またはその機能的断片を有する、請求項４０から５５のいずれか一項に記載のＴ細胞集団。
  57. 前記切断型ＭｙＤ８８ポリペプチドが、配列番号２１のアミノ酸配列からなる、請求項４０から５６のいずれか一項に記載のＴ細胞集団。
  58. 前記ＣＤ４０細胞質ポリペプチドが、配列番号２３のアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、請求項４０から５７のいずれか一項に記載のＴ細胞集団。
  59. 前記ＣＤ４０細胞質ポリペプチドが、配列番号２３のアミノ酸配列またはその機能的断片からなる、請求項４０から５７のいずれか一項に記載のＴ細胞集団。
  60. 前記ＰＳＣＡ－ＣＡＲポリペプチドが、抗原認識部分、膜貫通領域、およびＴ細胞活性化分子を含む、請求項４０から５９のいずれか一項に記載のＴ細胞集団。
  61. 前記抗原認識部分が、１Ｇ８、２Ａ２、２Ｈ９、３Ｃ５、３Ｅ６、３Ｇ３、４Ａ１０、およびＡ１１からなる群から選択されるＰＳＣＡ抗体に由来し、１Ｇ８、２Ａ２、２Ｈ９、３Ｃ５、３Ｅ６、３Ｇ３、および４Ａ１０が、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関に寄託されているＨＢ－１２６１２、ＨＢ－１２６１３、ＨＢ－１２６１４、ＨＢ－１２６１６、ＨＢ－１２６１８、ＨＢ－１２６１５、およびＨＢ－１２６１７と称するハイブリドーマによりそれぞれ産生される、請求項６０に記載のＴ細胞集団。
  62. 前記抗原認識部分が、配列番号６５、６７、６９および７１からなる群から選択されるアミノ酸配列の重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項６０または６１のいずれか一項に記載のＴ細胞集団。
  63. 前記抗原認識部分が、配列番号５１および４９、配列番号５５および５３、配列番号５７および５９、ならびに配列番号６１および６３からなる群から選択される、重鎖可変アミノ酸配列および軽鎖可変アミノ酸配列を含む、請求項６０に記載のＴ細胞集団。
  64. 前記抗原認識部分が、配列番号４９の軽鎖可変アミノ酸配列および配列番号５１の重鎖可変アミノ酸配列を含むｓｃＦＶである、請求項６０に記載のＴ細胞集団。
  65. 前記抗原認識部分が、配列番号５３の軽鎖可変アミノ酸配列および配列番号５５の重鎖可変アミノ酸配列を含むｓｃＦＶである、請求項６０に記載のＴ細胞集団。
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