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JP2022510874A - ヒストンアセチラーゼｐ３００阻害剤及びその用途 - Google Patents

ヒストンアセチラーゼｐ３００阻害剤及びその用途 Download PDF

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Abstract

本発明は、ヒストンアセチラーゼｐ３００阻害剤及びその用途を開示し、医薬品化学の技術分野に属する。本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、又はその立体化学異性体、又はその溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩を開示する。本発明で開示された化合物は、ヒストンアセチラーゼｐ３００の活性を効果的に阻害することができ、複数の腫瘍細胞の増殖活性を効果的に阻害することができる。また、本発明の化合物は、ＣＤＫ４／６阻害剤と併用すると、腫瘍細胞の増殖阻害において相乗作用を果たす。したがって、本発明の化合物は、ヒストンアセチラーゼ阻害剤の製造、癌、代謝性疾患、神経疾患又は炎症を予防及び／又は治療する医薬品、及び併用医薬品の製造において将来性が期待できる。TIFF2022510874000758.tif5351

Description

本発明は、医薬品化学の技術分野に属し、具体的には、ヒストンアセチラーゼｐ３００阻害剤、その製造及び使用に関する。
ヒストンの翻訳後修飾、例えばアセチル化、リン酸化、メチル化、ＡＤＰ－リボシル化、ユビキチン化などは真核生物体の生理・病理学的プロセスにおいて重要な役割を果たしている。その中でも、ヒストンのアセチル化修飾は生命科学研究分野でますます注目されている。ヒストンのアセチル化修飾は、遺伝子転写制御、細胞分化、細胞増殖、細胞周期制御、細胞アポトーシスなどの点で重要な生物学的機能を持っている。ヒストンのアセチル化修飾は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ、ヒストンアセチラーゼとも呼ばれる）によって行われる。ヒストンアセチルトランスフェラーゼは、アセチル補酵素Ａ（Ａｃｅｔｙｌ－ＣｏＡ）から特異的リジンｅｐｓｉｌｏｎ－Ｎへのアセチル基の転移を触媒する。今まで、複数のヒストンアセチルトランスフェラーゼの構造は決定されて公開されている。配列保存性と分布位置によって、Ｇｃｎ５／ＰＣＡＦファミリー、ＭＹＳＴファミリー、ｐ３００／ＣＢＰファミリー、核内受容体活性化補助因子ファミリー、ＴＡＦＩＩ２５０ファミリー、及びＴＦＩＩＩＣファミリーなど、少なくとも６つの大きなファミリーに分けることができる。
ヒストン特異部位であるリジンのアセチル化状態はヒストンアセチラーゼ（ｈｉｓｔｏｎｅ ａｃｅｔｙｌａｓｅ，ＨＡＴ）とヒストンデアセチラーゼ（ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ，ＨＤＡＣ）の協調によって維持される。ヒストンのアセチル化状態はＤＮＡとの相互作用を直接制御し、それによってＤＮＡ複製、転写、修復や組換えの過程における関連酵素とＤＮＡとの相互作用を制御している。両者のバランスが崩れれば、それによって制御されるヒストンのアセチル化状態に異常が現れ、体の生命活動に深刻な影響を与え、悪性腫瘍、心臓病、糖尿病や神経変性障害などの疾患を引き起こす。
現在、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）ファミリーの中で、ｐ３００は研究の焦点になっている。研究により、ヒストンアセチルトランスフェラーゼｐ３００は腫瘍の発生において重要な役割を発揮し、一部の腫瘍細胞におけるｐ３００遺伝子の発現は上昇し、ｐ３００遺伝子をノックアウトすると、腫瘍細胞の増殖は阻害されることを示した。
現在、ＨＤＡＣ阻害剤に対する研究は多く、更に阻害剤は抗がん薬として発売されている。しかし、ＨＤＡＣと比べて、現在ＨＡＴ阻害剤に対する研究は少なく、特に高親和性と高選択性を有する医薬品様阻害剤はまだ報告されていない。体内でアセチル化のレベルをバランスよくする２種類の機能が拮抗している重要な標的の１つとして、ＨＡＴの生物学的意義と研究現状は新しい癌治療標的の研究、新規医薬品の開発に貴重なきっかけを提供した。
ｐ３００／ＣＢＰの生物学的機能の特殊性のため、ＨＡＴに対する研究は主にヒストンアセチラーゼｐ３００阻害剤に集中している。したがって、高親和性と高選択性を有するヒストンアセチラーゼｐ３００阻害剤の開発は、癌の治療にとって非常に重要である。
本発明の目的は、ヒストンアセチラーゼｐ３００阻害剤、その製造及び使用を提供することである。
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物又はその立体化学異性体、溶媒和物又は薬学的に許容可能な塩、又はその同位体置換形態を提供する。
Figure 2022510874000002
（式中、
Ａは、Ｏ、Ｎ、Ｓから選ばれ、Ｒｙは、不存在、Ｈ、アルキル基、置換アルキル基又はアルケニル基から選ばれ、
Ｒｖ、Ｒｗ、Ｒｘは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基、置換アミド基、置換グアニジノ基、置換ウレア基、アミノ基、置換アミノ基、アルコキシ基、置換アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル基、ハロゲンから選ばれ、又は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうち、Ｒ１とＲ２は連結して環を形成し、Ｒ２とＲ３は連結して環を形成し、及び／又はＲ３とＲ４は連結して環を形成し、
Ｒ５は、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、置換アミノ基、アミド基、置換アミド基、エステル基、カルボニル基、複素環基、置換複素環基から選ばれる。）
さらに、
Ｒｖ、Ｒｗは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル基、置換アルキル基から選ばれ、Ｒｘは置換アミド基、置換グアニジノ基、置換複素環基、置換ウレア基、アミノ基から選ばれ、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３から選ばれ、Ｒ２はＨ、Ｆ、ＣＨ３であり、又は、Ｒ１、Ｒ２はすべてＣＨ２であり、連結して３員環を形成し、Ｒ３はＨであり、又は、Ｒ２はＣＨ２であり、Ｒ３はＨであり、連結して３員環を形成し、Ｒ４はＨであり、
Figure 2022510874000003
置換アルキル基、シクロアルキル基又は置換シクロアルキル基であり、Ｒ７はＨ、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、芳香族複素環基又は置換芳香族複素環基であり、又は、Ｒ６、Ｒ７は、連結して複素環又は置換複素環を形成する。
さらに、
前記化合物の構造は式ＩＩに示される。
Figure 2022510874000004
（式中、
Figure 2022510874000005
メチル基、ハロメチル基、－ＹＲａから選ばれ、Ｒａは、メチル基又はシクロプロピル基から選ばれ、Ｙは、ＮＨ又はＯから選ばれ、
Ｒｖ、Ｒｗは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、メチル基から選ばれ、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３から選ばれ、Ｒ２はＨ、Ｆ、ＣＨ３であり、Ｒ３はＨであり、又は、Ｒ１、Ｒ２はすべてＣＨ２であり、連結して３員環を形成し、又は、Ｒ２はＣＨ２であり、Ｒ３はＨであり、連結して３員環を形成し、
ＡはＯ又はＳであり、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基又は置換シクロアルキル基であり、Ｒ７は、Ｈ、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、芳香族複素環基又は置換芳香族複素環基であり、Ｒ６、Ｒ７において、前記置換アルキル基、置換シクロアルキル基、置換複素環基、置換アリール基、置換芳香族複素環基中の置換基は、それぞれ独立
Figure 2022510874000006
から選ばれ、又は、Ｒ６、Ｒ７は、連結して複素環又は置換複素環を形成する。）
さらに、
前記Ｒ６、Ｒ７は、連結して複素環又は置換複素環を形成し、前記複素環、置換複素環は４～６員環である。
さらに、
Figure 2022510874000007
の并▲環▼であり、ここで、ＸはＣＨ２、ＮＨ、Ｏ又はＳ、ＳＯ２であり、ｍ、ｎ、ｓは、それぞれ独立して、１～５の整数から選ばれ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、アルキル基、置換アルキル基、アルコキ
Figure 2022510874000008
キル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基、架橋環、縮合環又は并▲環▼から選ばれ、Ｒｆ、Ｒｇはハロゲンであり、
前記架橋環、縮合環又は并▲環▼上の置換基は、それぞれ独立して、Ｂｏｃ基、フルオロＣ１～６アルキル基、置換又は未置換の複素環基、アルカノイル基から選ばれ、好ましくは、
Figure 2022510874000009
前記Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル基、ハロＣ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルコキシ基、ハロＣ１～６アルコキシ基、ヒドロキシ基から選ばれる。
さらに、
Figure 2022510874000010
ここで、ＸはＣ、Ｎ、Ｏ又はＳ、ＳＯ２であり、Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基から選ばれ、
Ｒ０は不存在、Ｈ又はアルコキシ基であり、又は、Ｒ８、Ｒ９は、連結して縮合環又は架橋環を形成し、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基から選ばれ、又は、Ｒ１０、Ｒ１１は連結して環を形成し、
前記Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル基、ハロＣ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルコキシ基、ハロＣ１～６アルコキシ基、ヒドロキシ基から選ばれる。
さらに、
ＸはＣ又はＯであり、Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基から選ばれ、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４は、それぞれ独立して、水素、シアノ基、カルボキシ基、アルキル基、アルケニル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基から選ばれ、又は、Ｒ１０、Ｒ１１は、すべてアルキル基である場合、連結して環を形成し、
前記Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４上の置換基は前記の通りである。
さらに、
Ｒ８とＮは同一の炭素原子上に連結され、且つフェニル基又は置換フェニル基から選ばれ、Ｒ９は、水素、アルキル基、置換アルキル基から選ばれ、
Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～６アルキル基、シアノ基、カルボキシ基、置換アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、Ｃ２～６アルケニル基から選ばれ、又は、Ｒ１０、Ｒ１１は、すべてＣＨ２であり、連結して３員環を形成し、
Ｒ１２、Ｒ１３は、それぞれ独立して、水素、メチル基、フェニル基、置換フェニル基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基、シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基から選ばれ、Ｒ１４は、水素、フェニル基から選ばれ、
前記Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４上の置換基は前記の通りである。
さらに、
ＡはＯである。
さらに、
前記化合物の構造は式ＩＩＩに示される。
Figure 2022510874000011
（式中、
Ｒａはメチル基又はシクロプロピル基から選ばれ、
ＹはＮＨ又はＯから選ばれ、
Ｒｖ、Ｒｗは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、メチル基から選ばれ、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３から選ばれ、Ｒ２はＨ、Ｆ、ＣＨ３であり、Ｒ３はＨであり、又は、Ｒ１、Ｒ２は、すべてＣＨ２であり、連結して３員環を形成し、又は、Ｒ２はＣＨ２であり、Ｒ３はＨであり、連結して３員環を形成し、
Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～６アルキル基、シアノ基、カルボキシ基、置換Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、Ｃ２～６アルケニル基から選ばれ、前記Ｃ１～６アルキル基上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、又は、Ｒ１０、Ｒ１１は、すべてＣＨ２であり、連結して３員環を形成し、好ましくは、Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シアノ基、カルボキシ基、ハロゲン置換メチル基、シクロプロピル基、ビニル基、メトキシ置換メチル基、ヒドロキシ置換メチル基から選ばれ、又は、Ｒ１０、Ｒ１１はすべてＣＨ２であり、連結して３員環を形成し、
Ｒ１２、Ｒ１３は、それぞれ独立して、水素、メチル基、フェニル基、置換フェニル基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基、シクロアルキル基又は置換シクロアルキル基から選ばれ、前記シクロアルキル基は、５～６員シクロアルキル基であり、
前記置換フェニル基、置換芳香族複素環基、置換シクロアルキル基上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル基、ハロＣ１～３アルキル基、Ｃ１～３アルコキシ基、ハロＣ１～３アルコキシ基、ヒドロキシ基から選ばれ、
前記同位体置換形態は重水素化物である。）
さらに、
前記化合物構造は以下の構造のうちの１つである。
Figure 2022510874000012
Figure 2022510874000013
Figure 2022510874000014
Figure 2022510874000015
Figure 2022510874000016
本発明は、上記化合物の製造方法をさらに提供し、前記方法は、式ＩＶで示される化合
Figure 2022510874000017
Figure 2022510874000018
（式中、Ａ、Ｒｙ、Ｒｖ、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は前記の通りであり、Ｒ６、Ｒ７は前記の通りである。）
さらに、
前記反応の温度は１５～３０℃、反応時間は０．５～２時間であり、好ましくは、前記反応の温度は２０℃、反応時間は１時間であり、
前記反応は、ＤＩＥＡとＨＡＴＵの作用で行われ、前記式ＩＶで示される化合物、
Figure 2022510874000019
本発明は、上記化合物又はその立体化学異性体、溶媒和物又は薬学的に許容可能な塩、又はその同位体置換形態の、ヒストンアセチラーゼ阻害剤の製造における用途を提供する。
さらに、前記ヒストンアセチラーゼはｐ３００である。
さらに、前記ヒストンアセチラーゼ阻害剤は、癌、代謝性疾患、神経疾患及び／又は炎症を治療する医薬品であり、好ましくは、前記癌は前立腺癌、白血病、リンパ腫、乳癌又は多発性骨髄腫である。
本発明は、上記化合物又はその立体異性体、溶媒和物又は薬学的に許容可能な塩、又はその同位体置換形態を活性成分とし、薬学的に許容可能な補助材料を添加して製造された製剤である医薬組成物をさらに提供する。
本発明は、同一又は異なる規格の単位製剤の同時又は個別投与用の上記化合物及び抗癌薬と、薬学的に許容可能な担体とを含有する併用医薬品をさらに提供する。
さらに、前記抗癌薬はＣＤＫ４／６阻害剤であり、好ましくは、前記ＣＤＫ４／６阻害剤はｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂである。
本発明では、「同位体置換形態」とは、化合物の１つ又は２つ以上の原子がそれに対応する同位体で置換された化合物であり、たとえば、化合物中の水素がプロチウム、重水素又はトリチウムに置換されたものである。
実験により、本発明で製造された化合物は、ヒストンアセチラーゼｐ３００を効果的に阻害することができ、癌細胞（前立腺癌細胞、白血病細胞、リンパ腫細胞、乳癌細胞、多発性骨髄腫細胞などを含む）の増殖を効果的に阻害することができ、ヒストンアセチラーゼｐ３００阻害剤、及び癌治療薬の製造において将来性が期待できる。また、本発明の化合物はＣＤＫ４／６阻害剤と併用すると、癌細胞の増殖阻害に対して相乗作用を果たし、併用医薬品の製造において非常に重要な価値があることが証明された。
もちろん、本発明の上記内容によれば、本分野の一般的な技術的知識及び慣用手段によれば、本発明の上記基本的な技術構想を逸脱することなく、他のさまざまな形態の修正、置換又は変更を行うことができる。
以下、実施例及び試験例の具体的な実施形態によって、本発明の上記内容をさらに詳しく説明する。しかしながら、本発明の上記主題の範囲は以下の例に制限されると理解できない。本発明の上記内容に基づいて達成される技術であれば、本発明の範囲に属する。
特に明記していない限り、本発明に使用される試薬及びテスト装置は、すべて一般的な市販試薬及び装置である。
Figure 2022510874000020
－５）の合成
Figure 2022510874000021
５－ブロモ－１－（（トリメチルシリル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－ニトリル（Ｉｎｔ １－１）の合成
Figure 2022510874000022
１００ｍＬの反応フラスコに三塩化アルミニウム（１．２６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、５－ブロモインダノン（１０ｇ、４７ｍｍｏｌ）、乾燥ジクロロメタン１００ｍＬを加えて、氷浴下、シアン化トリメチルシリル（９．４ｇ、９４ｍｍｏｌ）を緩やかに滴下し、添加終了後、室温で５時間撹拌した。反応液を飽和重炭酸カリウム水溶液２００ｍＬに注入し、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させた。カラムクロマトグラフィーをして、白色中間体Ｉｎｔ １－１ １０ｇを収率６８％で得た。質量分析：３１０，３１２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６０（ｄｑ，Ｊ＝１．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄｔ，Ｊ＝８．１，１．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１１－３．０２（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），０．１６（ｓ，９Ｈ）．
５－ブロモ－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボキシイミド酸エチルエステル（Ｉｎｔ １－２）の合成
Figure 2022510874000023
中間体Ｉｎｔ． １－１（１０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を乾燥エタノール６０ｍＬに溶解し、ＨＣｌガス（自作、乾燥）を導入してＴＬＣ検出を行い、反応終了後、そのまま濃縮させ、淡黄色固体の粗品９．６ｇを得て、次のステップの反応にそのまま用いた。
Figure 2022510874000024
中間体Ｉｎｔ． １－２ ９．６ｇを乾燥ＴＨＦ １２０ｍＬに懸濁させ、氷浴下、トリエチルアミン（２０ｍＬ、５ｅ．ｑ．）を加えて、次に、トリホスゲン（３．８ｇ、０．４ｅ．ｑ．）をバッチ式で加えた。添加終了後、氷浴下、さらに２時間撹拌し、ＨＣｌ（２Ｎ、ａ．ｑ．）でｐＨ＜５まで緩やかに調整し、１時間撹拌し、ＥＡで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させた。ＥＡ／ＰＥ＝１／１でビートし、白色中間体Ｉｎｔ． １－３ ５．３ｇを得て、二段収率は５８．３％であった。質量分析：２８２，２８４（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000025
合成
Figure 2022510874000026
キラル分離条件：器具：ＳＦＣ－８０（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）；キラル分離カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＤ（３０＊２５０ｍｍ ５μｍ）（Ｄａｉｃｅｌ）；カラム温度：３５℃；移動相：Ａ＝ＣＯ２、Ｂ＝ＭｅＯＨ；ピーク出現時間：ｔ１＝１２．１ｍｉｎ、ｔ２＝１５ｍｉｎ。
中間体Ｉｎｔ． １－３ ５ｇをキラル分離して、中間体Ｉｎｔ． １－４（ｔ１＝１２．１ｍｉｎ、２．３ｇ）を得た。ｅ．ｅ＝９９％、［α］２０ Ｄ＝＋２８°（ｃ１．０，ＭｅＯＨ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．１８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．２８（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０２（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．３９（ｍ，１Ｈ）；中間体Ｉｎｔ． １－５（ｔ２＝１５ｍｉｎ、２．３ｇ）を得た。ｅ．ｅ＝９９％、［α］２０ Ｄ＝－３０°（ｃ１．０，ＭｅＯＨ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．１８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４４－．２８（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０２（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．３９（ｍ，１Ｈ）。
Figure 2022510874000027
－１０）の合成
Figure 2022510874000028
Figure 2022510874000029
中間体Ｉｎｔ． １－３（１０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸－ｔ－ブチル（７．５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７．３ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １００ｍＬに加えて、室温で４時間撹拌した。水２００ｍＬを加えて、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、石油エーテルでビートし、ろ過して、白色固体１２ｇを収率８６％で得た。質量分析：３９６，３９８（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000030
１－７）の合成
Figure 2022510874000031
中間体Ｉｎｔ． １－３（１１．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（７ｇ、
Figure 2022510874000032
及び炭酸セシウム（１３．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）をトルエン５０ｍＬに加えて、窒素ガス雰囲気下、１００℃に昇温して、４時間撹拌した。濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、灰色固体１２ｇを収率８３．１％で得た。質量分析：４９７（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000033
中間体Ｉｎｔ． １－７（１２ｇ、２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、室温で塩酸（２Ｎ）１０ｍＬを加えて、３０分間撹拌した。酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、黄色固体６．９ｇを収率８６％で得た。質量分析：２８９（Ｍ－４３）。
Figure 2022510874000034
－９）の合成
Figure 2022510874000035
トリホスゲン（３．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５ｍＬに投入し、氷浴下、中間体Ｉｎｔ． １－８（６．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２０ｇ、２００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液を反応フラスコに緩やかに滴下し、滴下終了後、１時間撹拌し、メチルアミン塩酸塩（７ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を加えて、４時間撹拌した。水１００ｍＬを加えて、有機層を分離し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、黄色固体５ｇを収率６２％で得た。質量分析：３９０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000036
中間体Ｉｎｔ． １－９（５ｇ、１３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸５ｍＬに溶解し、室温で一晩撹拌して、濃縮させて、浅黄色固体４．１ｇを収率９６％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．５２（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．３８－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．１８－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．５５－２．４１（ｍ，１Ｈ）。
Figure 2022510874000037
ｎｔ １－１５）の合成
Figure 2022510874000038
Figure 2022510874000039
成
Figure 2022510874000040
中間体Ｉｎｔ．１－４（１０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸－ｔ－ブチル（７．５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７．３ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １００ｍＬに溶解し、室温で４時間撹拌した。水２００ｍＬを加えて、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、石油エーテルでビートして、ろ過し、白色固体１２．２ｇを収率８８％で得た。質量分析：３９６，３９８（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000041
ｎｔ． １－１２）の合成
Figure 2022510874000042
中間体Ｉｎｔ． １－１１（１１．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（７ｇ、
Figure 2022510874000043
及び炭酸セシウム（１３．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）をトルエン５０ｍＬに溶解し、窒素ガスで置換し、１００℃に昇温して、４時間撹拌した。濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、灰色固体１２．２ｇを収率８５％で得た。質量分析：４９７（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000044
成
Figure 2022510874000045
中間体Ｉｎｔ． １－１２（１２ｇ、２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、室温で塩酸（２Ｎ）１０ｍＬを加えて、３０分間撹拌した。酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、黄色固体７．１ｇを収率８８％で得た。質量分析：２８９（Ｍ－４３）。
Figure 2022510874000046
１－１４）の合成
Figure 2022510874000047
トリホスゲン（３．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５ｍＬに投入し、氷浴下、中間体（Ｉｎｔ． １－１３）（６．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０ｇ、２００ｍｍｏｌ）及び２ジクロロメタン５ｍＬの混合液を反応フラスコに緩やかに滴下し、滴下終了後、１時間撹拌し、メチルアミン塩酸塩（７ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を加えて、４時間撹拌した。水１００ｍＬを加えて、有機層を分離し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、黄色固体５．２ｇを収率６４％で得た。質量分析：３９０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000048
合成
Figure 2022510874000049
中間体Ｉｎｔ． １－１４（５ｇ、１３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸５ｍＬに溶解し、室温で一晩撹拌して、濃縮させて、浅黄色固体４．２ｇを収率９８％で得た。ＭＳ：３３４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １３．５２（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．３８－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．１８－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．５５－２．４１（ｍ，１Ｈ）。［α］２０ Ｄ＝＋５３．３°（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）
Figure 2022510874000050
ｎｔ １－２０）の合成
Figure 2022510874000051
Figure 2022510874000052
成
Figure 2022510874000053
中間体Ｉｎｔ． １－５（１０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸－ｔ－ブチル（７．５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７．３ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、室温で４時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、石油エーテルでビートして、ろ過し、白色固体１２．１ｇを収率８６％で得た。質量分析：３９６，３９８（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000054
ｎｔ． １－１７）の合成
Figure 2022510874000055
中間体Ｉｎｔ． １－１６（１１．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（７ｇ、
Figure 2022510874000056
Figure 2022510874000057
及び炭酸セシウム（１３．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）をトルエン５０ｍＬに溶解し、窒素ガスで置換し、１００℃に昇温し、４時間撹拌した。濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、灰色固体１２．１ｇを収率８４％で得た。質量分析：４９７（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000058
成
Figure 2022510874000059
中間体Ｉｎｔ． １－１７（１２ｇ、２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、室温で塩酸（２Ｎ）１０ｍＬを加えて、３０分間撹拌した。酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、黄色固体７ｇを収率８８％で得た。質量分析：２８９（Ｍ－４３）。
Figure 2022510874000060
１－１９）の合成
Figure 2022510874000061
トリホスゲン（３．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５ｍＬに投入し、氷浴下、中間体Ｉｎｔ． １－１８（６．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２０ｇ、２００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン混合液２５ｍＬを反応フラスコに緩やかに滴下し、滴下終了後、１時間撹拌し、メチルアミン塩酸塩（７ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を加えて、４時間撹拌した。水１００ｍＬを加えて、有機層を分離し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、黄色固体５．１ｇを収率６３％で得た。質量分析：３９０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000062
合成
Figure 2022510874000063
中間体Ｉｎｔ． １－１９（５ｇ、１３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸５ｍＬに溶解し、室温で一晩撹拌して、濃縮させて、浅黄色固体４．０９ｇを収率９６％で得た。ＭＳ：３３４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １３．５２（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．３８－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．１８－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．５５－２．４１（ｍ，１Ｈ）。
Figure 2022510874000064
－２－フェニルピペラジン－１－イル）エチル）－２，３－ジヒドロスピロ［インデン－１
Figure 2022510874000065
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（３ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １－２０（３３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＳＭ１（９７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（Ｏ－（７－ア
Figure 2022510874000066
ルオロりん酸塩、３８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えて、系を２０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を水２０ｍＬに注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１（２４８ｍｇ）を収率５２％で得た。質量分析：４７７（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000067
－２－フェニルピペラジン－１－イル）エチル）－２，３－ジヒドロスピロ［インデン－１
Figure 2022510874000068
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（３ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １－１５（３３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＳＭ１（９７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（３８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えて、系を２０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を水２０ｍＬに注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２（２５２ｍｇ）を収率５３％で得た。質量分析：４７７（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000069
の合成
Figure 2022510874000070
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（３ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １－１５（３３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＳＭ ３（１１１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（３８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えて、系を２０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を水２０ｍＬに注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３（２２６ｍｇ）を収率５３％で得た。質量分析：４２７（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000071
－２－ベンペリドール－１－イル）エチル）－２，３－ジヒドロスピロ［インデン－１，５
Figure 2022510874000072
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（３ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １－２０（３３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＳＭ４（１６１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（３８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えて、系を２０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を水（２０ｍＬ）に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４（３００ｍｇ）を収率６３％で得た。質量分析：４７７（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000073
－２－ベンペリドール－１－イル）エチル）－２，３－ジヒドロスピロ［インデン－１，５
Figure 2022510874000074
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（３ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １－１５（３３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＳＭ１（１６１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（３８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えて、系を２０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を水（２０ｍＬ）に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物５（３００ｍｇ）を収率６３％で得た。質量分析：４７７（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000075
の合成
Figure 2022510874000076
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（３ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １－１５（３３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＳＭ４（９７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（３８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えて、系を２０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を水（２０ｍＬ）に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物７（２６０ｍｇ）を収率６３％で得た。質量分析：４１３（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000077
素（８）の合成
Figure 2022510874000078
中間体（４－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－オキソブチル）ｔ－ブチルカルバメート（Ｉｎｔ．８－１）の合成
Figure 2022510874000079
ＳＭ ５（２．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を容れた反応フラスコに乾燥ＴＨＦ（２３ｍＬ）を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件でイソプロピルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ、１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）をフラスコに加えて、次に、氷水浴を取り外し、室温で７時間撹拌し、最後に、Ｎ－Ｂｏｃ－２－ピロリドン（１．８５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１２時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ． ８－１（１．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）を収率５０％で得た。質量分析：２９６（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体５－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール（Ｉｎｔ．８－２）の合成
Figure 2022510874000080
Ｉｎｔ ８－１（１．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ １５ｍＬに溶解し、ＴＦＡ ３．７ｍＬを加えて、室温で撹拌し、ＴＬＣ検出を行い、反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを中性に調整し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により溶媒を発揮させ、Ｉｎｔ．８－２（０．７９ｇ；９０％）を得た。質量分析：１７８（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体２－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピロリジン（Ｉｎｔ．８－３）の合成
Figure 2022510874000081
Ｉｎｔ．８－２（０．７９ｇ；４．５ｍｍｏｌ）を、メタノール８ｍＬを容れた反応フラスコに加えて、室温で撹拌しながら硼水素化ナトリウム（０．６８ｇ；１８ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えて、添加終了後、さらに室温で撹拌し、ＴＬＣ検出を行った。反応終了後、反応液を水に注入し、ＥＡ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより分離して、Ｉｎｔ．８－３（０．７９ｇ；９７％）を得た。質量分析：１８０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000082
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（３ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ． １－１５（３３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ．８－３（１７９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（３８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えて、系を２０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を水（２０ｍＬ）に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物８（２８０ｍｇ）を収率５６％で得た。質量分析：４９５（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３３（ｄ，Ｊ＝３８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８３～６．７４（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），３．９３～３．６８（ｍ，３Ｈ），３．１２（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｓ，４Ｈ），２．４９（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｓ，１Ｈ），１．２５（ｓ，１Ｈ）。
実施例１０ 化合物（１Ｓ，４Ｓ）－５－（２－（（Ｒ）－５－（３－メチルウレア）－
Figure 2022510874000083
２－カルボン酸－ｔ－ブチル（１０）の合成
Figure 2022510874000084
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（３ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ． １－１５（３３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＳＭ ６（１９８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（３８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えて、系を２０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を水（２０ｍＬ）に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１０（３７０ｍｇ）を収率７２％で得た。質量分析：５１４（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｍ，４Ｈ），３．６２～３．３３（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），１．９９～１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 2022510874000085
（２－（ｏ－トリル）ピロリジン－１－イル）エチル）－２，３－ジヒドロスピロ［インデ
Figure 2022510874000086
Figure 2022510874000087
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（３ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １－１５（３３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＳＭ ７（１９８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（３８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えて、系を２０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液に水（２０ｍＬ）を注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１１（２３３ｍｇ、収率５０％）を得た。質量分析：４７７（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．９４－８．４５（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１０－６．７７（ｍ，３Ｈ），６．２４－５．８８（ｍ，１Ｈ），５．４３－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．００（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，３Ｈ），３．７８－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．５５－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．２５（ｍ １Ｈ），２．０２－１．５９（ｍ，３Ｈ）。
Figure 2022510874000088
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（３ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １－１５（３３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＳＭ ８（１３９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（３８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えて、系を２０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液に水（２０ｍＬ）を注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１２（２２７ｍｇ、収率５０％）を得た。質量分析：４５５（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．７２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．１２－６．０６（ｍ １Ｈ），４．６６－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．２０－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３３－２．７８（ｍ，４Ｈ），２．７４－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．５５－２．５０（ｍ，１Ｈ）１．９１－１．２０（ｍ，１２Ｈ）。
Figure 2022510874000089
（２－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン－１－イル）エチル）－２，
Figure 2022510874000090
素（１３）の合成
Figure 2022510874000091
中間体４－オキソ－４－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ブチル）ｔ－ブチルカルバメート（Ｉｎｔ．１３－１）の合成
Figure 2022510874000092
反応フラスコに乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えて、次に、ＳＭ ９（２．８８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件でイソプロピルマグネシウムブロミド（１０ｍＬ、１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）を加えて、次に、室温で７時間反応させ、最後に、ｔ－ブチル－２－オキソピロリジン－１－カルボキシラート（１．８５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、次に、室温で１２時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ １３－２（１．７４ｇ、５ｍｍｏｌ）を収率５０％で得た。質量分析：３４８（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体５－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール（Ｉｎｔ． １３－２）の合成
Figure 2022510874000093
反応フラスコにＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １３－２（１．７４ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えて、さらにＴＦＡ（５ｍＬ）を加えて、次に、室温で７時間反応させた。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、ＤＣＭ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ １３－３（１．０４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を収率９０％で得た。質量分析：２３０（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体２－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン（Ｉｎｔ． １３－４）の合成
Figure 2022510874000094
反応フラスコにメタノール（１５ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １３－３（１．０４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えて、さらに硼水素化ナトリウム（０．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えて、次に、室温で１時間反応させた。反応液を水に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、Ｉｎｔ １３－４（１．０４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を収率９８％で得た。質量分析：２３２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000095
（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン－１－イル）エチル）－２，３－ジヒドロ
Figure 2022510874000096
合成
Figure 2022510874000097
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（３ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １－１５（３３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ１３－３（２３１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（３８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えて、系を２０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を水（２０ｍＬ）に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１３（２７３ｍｇ）を収率５０％で得た。質量分析：５４７（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６５－７．２９（ｍ，５Ｈ），７．１９－６．９８（ｍ，２Ｈ），５．４９－５．２７（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．４１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．０２（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５９－２．４１（ｍ，４Ｈ），２．０６－１．８３（ｍ，４Ｈ）。
Figure 2022510874000098
チル尿素（１４）の合成
Figure 2022510874000099
中間体（Ｓ）－ｔ－ブチル－（４－（４－フルオロフェニル）－３－メチル－４－オキシブチル）カーバメート（Ｉｎｔ． １４－１）の合成
Figure 2022510874000100
１００ｍＬの反応フラスコに乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）を加えて、次に、１－フルオロ－４－ヨードベンゼン（５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を加えて、氷水浴冷下、イソプロピルマグネシウムクロリド（１０ｍＬ、２．０ｍｏｌ／Ｌ ｉｎ ＴＨＦ）を緩やかに加えて、添加終了後、氷水浴を取り外し、室温に戻して３時間撹拌した。原料（Ｓ）－２－メチル－５－オキソピロリジン－１－カルボン酸－ｔ－ブチル（４．９ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、上記反応液に素早く加えて、室温で３時間反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチングし、酢酸エチル９０ｍＬ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、粗製品Ｉｎｔ． １４－１（８ｇ）を得た。質量分析：２９６（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（Ｓ）－５－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール（Ｉｎｔ． １４－２）の合成
Figure 2022510874000101
前のステップの粗製品をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えて、室温で撹拌しながら１６時間反応させ、反応終了後、濃縮させ、水（５０ｍＬ）を加えて、重炭酸ナトリウムでｐＨを８～９に調整し、酢酸エチル９０ｍＬ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｉｎｔ． １４－２（２．４ｇ、ｍｍｏｌ）を得て、二段収率は６０％であった。質量分析：１７８（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピロリジンＩｎｔ．１４－３の合成
Figure 2022510874000102
反応フラスコにＤＣＭ（１ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １４－２（２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加えて、さらに氷水浴条件でＤＩＢＡＬ－Ｈ（１２ｍＬ、１Ｍ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ）を加えて、次に、室温で１時間反応させた。少量の水を加えてクエンチングした後、ろ過し、ＤＣＭ（１ｍＬ×３）で洗浄して濃縮させ、Ｉｎｔ １４－３（１．８２ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）を収率９０％で得た。質量分析：１８０（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４１－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０５－６．９１（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２４－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，１０．１，８．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），１．５３－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022510874000103
４）の合成
Figure 2022510874000104
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（３ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １－１５（３３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ １４－３（１７９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（３８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えて、系を２０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を水２０ｍＬに注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１４（２４７ｍｇ）を収率５０％で得た。質量分析：４９５（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４４－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５６－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝２１．７，１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｓ，１Ｈ）．
Figure 2022510874000105
素（１５）の合成
Figure 2022510874000106
中間体（５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピロリジン（Ｉｎｔ １５－３）の合成
Figure 2022510874000107
Ｉｎｔ １４－２（２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、硼水素化ナトリウム（０．８６ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えて、室温で撹拌しながら２時間反応させ、濃縮させ、水（５０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、精製してＩｎｔ １５－３（１．７２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を収率８５％で得た。質量分析：１８０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000108
の合成
Figure 2022510874000109
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（３ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １－１５（３３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ １５－３（１７９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（３８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えて、系を２０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を水２０ｍＬに注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１５（２６０ｍｇ）を収率５２％で得た。質量分析：４９５（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000110
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（３ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １－１０（３３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＳＭ １１（９７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（３８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えて、系を２０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を水（２０ｍＬ）に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１６（２０６ｍｇ）を収率５０％で得た。質量分析：４１３（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），５．３９－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．０８（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，３Ｈ），２．５８－２．４６（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，３Ｈ），１．３１－１．２２（ｍ，４Ｈ）。
Figure 2022510874000111
メチル尿素（１７）の合成
Figure 2022510874000112
中間体（Ｒ）－ｔ－ブチル－（４－（４－フルオロフェニル）－３－メチル－４－オキシブチル）カーバメート（Ｉｎｔ １７－１）の合成
Figure 2022510874000113
１００ｍＬの反応フラスコに乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）を加えて、次に、１－フルオロ－４－ヨードベンゼン（５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を加えて、氷水浴下、イソプロピルマグネシウムクロリド（１０ｍＬ、２．０ｍｏｌ／Ｌ ｉｎ ＴＨＦ）を緩やかに加えて、添加終了後、氷水浴を取り外し、室温に戻して３時間撹拌した。原料（Ｒ）－２－メチル－５－オキソピロリジン－１－カルボン酸－ｔ－ブチル（４．９ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、上記反応液に素早く加え、室温で３時間反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチングし、酢酸エチル９０ｍＬ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、粗製品Ｉｎｔ １７－１（７．５ｇ）を得た。質量分析：２９６（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（Ｒ）－５－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール（Ｉｎｔ １７－２）の合成
Figure 2022510874000114
前のステップの粗製品をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えて、室温で撹拌しながら１６時間反応させ、反応終了後、濃縮させ、水（５０ｍＬ）を加えて、重炭酸ナトリウムでｐＨを８～９に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｉｎｔ １７－２（２．２ｇ）を得て、二段収率は５９％であった。質量分析：１７８（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（２Ｒ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピロリジンＩｎｔ １７－３の合成
Figure 2022510874000115
反応フラスコにＤＣＭ（１ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １７－２（２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加えて、さらに氷水浴条件でＤＩＢＡＬ－Ｈ（１２ｍＬ、１Ｍ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ）を加えて、次に、室温で１時間反応させた。少量の水を加えてクエンチングした後、ろ過し、ＤＣＭ（１ｍＬ×３）で洗浄して濃縮させ、Ｉｎｔ １７－３（１．８２ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）を収率９０％で得た。質量分析：１８０（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４１－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０５－６．９１（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２４－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，１０．１，８．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），１．５３－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022510874000116
７）の合成
Figure 2022510874000117
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（３ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １－１５（３３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ １７－３（１７９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（３８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えて、系を２０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を水（２０ｍＬ）に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１７（２３３ｍｇ）を収率４８％で得た。質量分析：４９５（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４４－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５６－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝２１．７，１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｓ，１Ｈ）．
Figure 2022510874000118
ル尿素（１８）の合成
Figure 2022510874000119
中間体（５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピロリジンＩｎｔ １８－３の合成
Figure 2022510874000120
１７－２（２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、硼水素化ナトリウム（０．８６ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えて、室温で撹拌しながら２時間反応させ、反応終了後、濃縮させ、水（５０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル９０ｍＬ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｉｎｔ １８－３（１．７２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を収率８５％で得た。質量分析：１８０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000121
の合成
Figure 2022510874000122
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（３ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １－１５（３３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ １８－３（１７９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（３８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えて、系を２０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を水２０ｍＬに注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１８（２２３ｍｇ）を収率４８％で得た。質量分析：４９５（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000123
－３－メチル尿素（２１）の合成
Figure 2022510874000124
中間体（Ｒ）－（４－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－メチル－４－オキソブチル）ｔ－ブチルカルバメート（Ｉｎｔ ２１－１）の合成
Figure 2022510874000125
ＳＭ ５（２．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を容れた反応フラスコに乾燥ＴＨＦ（２３ｍＬ）を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件でフラスコにイソプロピルマグネシウムブロミド（１０ｍＬ、１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）を加えて、次に、氷水浴を取り外し、室温で７時間撹拌し、最後に、（Ｒ）－２－メチル－５－オキソピロリジン－１－カルボン酸－ｔ－ブチル（１．９９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１２時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ２１－１（２．５９ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を収率８５％で得た。質量分析：３０６（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（Ｒ）－５－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール（Ｉｎｔ ２１－２）の合成
Figure 2022510874000126
Ｉｎｔ ２１－１（２．５９ｇ、８．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ ２６ｍＬに溶解し、ＴＦＡ ２．６ｍＬを加えて、室温で撹拌し、ＴＬＣ検出を行い、反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを中性に調整し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により溶媒を発揮させ、Ｉｎｔ ２１－２（１．４６ｇ；９０％）を得た。質量分析：１９２（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（２Ｒ，５Ｒ）－２－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－５－メチルピロリジンＩｎｔ ２１－３の合成
Figure 2022510874000127
Ｉｎｔ ２１－２（１．４６ｇ；７．６５ｍｍｏｌ）を、メタノール８ｍＬを容れた反応フラスコに加えて、室温で撹拌しながら硼水素化ナトリウム（１．１６ｇ；３０．６ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えて、添加終了後、さらに室温で撹拌し、ＴＬＣ検出を行った。反応終了後反応液を水に注入し、ＥＡ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより分離して、Ｉｎｔ ２１－３（１．３５ｇ；９１％）を得た。質量分析：１９４（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000128
素（２１）の合成
Figure 2022510874000129
ＤＭＦ １ｍＬを容れた２５ｍＬ丸底フラスコにＩｎｔ １－１５（３０ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ ２１－３（１７ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１８ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３４ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えて、室温で撹拌し、ＴＬＣにより監視した結果、反応終了後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加えて、ＥＡ（５ｍＬ×３）で抽出し、ブレードにより精製し、白色固体粉末２１（３０ｍｇ）を収率６５％で得た。質量分析：５０９（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000130
イル）－３－メチル尿素（２５）の合成
Figure 2022510874000131
中間体（Ｒ）－ｔ－ブチル－（５－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－オキソペンタン－２－イル）カーバメート（Ｉｎｔ ２５－１）の合成
Figure 2022510874000132
反応フラスコに乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えて、次に、ＳＭ １２（２．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件でイソプロピルマグネシウムブロミド（１０ｍＬ、１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）を加えて、次に、室温で７時間反応させ、最後に、（Ｒ）－ｔ－ブチル－２－メチル－５－オキソピロリジン－１－カルボキシラート（１．９９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、次に、室温で１２時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ２５－１（１．８２ｇ、５ｍｍｏｌ）を収率５０％で得た。質量分析：３６４（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（Ｒ）－５－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール（Ｉｎｔ ２５－２）の合成
Figure 2022510874000133
反応フラスコにＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ２５－１（１．８２ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えて、さらにＴＦＡ（２ｍＬ）を加えて、次に、室温で７時間反応させた。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、ＤＣＭ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ２５－２（１．１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を収率９０％で得た。質量分析：２４６（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体２－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－メチルピロリジン（Ｉｎｔ ２５－３）の合成
Figure 2022510874000134
反応フラスコにメタノール（１５ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ２５－２（１．１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えて、次に硼水素化ナトリウム（０．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えて、次に、室温で１時間反応させた。反応液を水に注入し、ＥＡ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、異性体混合物を得て、分割してＩｎｔ ２５－３（０．９６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を収率８６％で得た。質量分析：２４８（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000135
メチル尿素（２５）の合成
Figure 2022510874000136
ＤＭＦ １ｍＬを容れた２５ｍＬ丸底フラスコに、Ｉｎｔ １－１５（３０ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ ２５－３（２２ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３４ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えて、室温で撹拌し、ＴＬＣにより監視した結果、反応終了後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えて、ＥＡ（５ｍＬ×３）で抽出し、ブレードにより精製し、白色固体粉末２５（２７ｍｇ）を収率５０％で得た。質量分析：５６３（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000137
素（３９）の合成
Figure 2022510874000138
中間体化合物４－メチル－４－ニトロ吉草酸メチル（Ｉｎｔ ３９－１）の合成
Figure 2022510874000139
反応フラスコにＤＣＭ（４０ｍＬ）を加えて、次に、ＳＭ １６（４．４ｇ、０．０５ｍｏｌ）、アクリル酸メチル（４．３ｇ、０．０５ｍｏｌ）を加えて、さらにＤＢＵ（３ｍＬ）を加えて、次に、室温で２４時間反応させた。反応液を水に注入し、ＤＣＭ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ３９－１（５．２５ｇ、０．０３ｍｏｌ）を収率６０％で得た。
中間体化合物５，５－ジメチルピロリジン－２－オン（Ｉｎｔ ３９－２）の合成
Figure 2022510874000140
反応フラスコにＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ３９－１（５．２ｇ、０．０３ｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を加えて、次に、室温で水素化反応を２４時間行った。反応液を水に注入し、ＤＣＭ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ３９－２（２．６ｇ、０．０２３ｍｏｌ）を収率７７％で得た。
中間体２，２－ジメチル－５－オキソピロリジン－１－カルボン酸－ｔ－ブチル（Ｉｎｔ３９－３）の合成
Figure 2022510874000141
反応フラスコにＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ３９－２（２．６ｇ、０．０２３ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８００ｍｇ）を加えて、次に、室温で２４時間反応させた。反応液を水に注入し、ＤＣＭ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ３９－３（３．９ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を収率７９％で得た。質量分析：２１４（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（５－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－５－オキソペンタン－２－イル）ｔ－ブチルカルバメート（Ｉｎｔ ３９－４）の合成
Figure 2022510874000142
反応フラスコに乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ３９－３（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件でイソプロピルマグネシウムブロミド（１０ｍＬ、１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）を加えて、次に、室温で７時間反応させ、最後に、ＳＭ １０（２．１３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、次に、室温で１２時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ３９－４（１．７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を収率５５％で得た。質量分析：３１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体５－（４－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール（Ｉｎｔ ３９－５）の合成
Figure 2022510874000143
反応フラスコにＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ３９－４（１．５４ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えて、さらにＴＦＡ（６ｍＬ）を加えて、次に、室温で７時間反応させた。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、ＤＣＭ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ３９－５（８６４ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を収率９０％で得た。質量分析：１９２（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体５－（４－フルオロフェニル）－２，２－ジメチルピロリジン（Ｉｎｔ ３９－６）の合成
Figure 2022510874000144
反応フラスコにメタノール（１５ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ３９－５（７６８ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えて、さらに硼水素化ナトリウム（０．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えて、次に、室温で１時間反応させた。反応液を水に注入し、ＥＡ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、Ｉｎｔ ３９－６（７１８ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を収率９４％で得た。質量分析：１９４（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000145
合成
Figure 2022510874000146
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（３ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １－１５（３３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ ３９－６（１９４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（３８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えて、系を２０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を水（２０ｍＬ）に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３９（２８０ｍｇ）を収率５５％で得た。質量分析：５０９（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000147
Figure 2022510874000148
メチル尿素（４３）の合成
Figure 2022510874000149
中間体（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－４－オキソヘキシル）ｔ－ブチルカルバメート（Ｉｎｔ ４３－１）の合成
Figure 2022510874000150
反応フラスコに乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えて、次に、ＳＭ １８（２．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件でエチルマグネシウムブロマイド（１０ｍＬ、１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）を加えて、次に、室温で１２時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ４３－１（２．１７ｇ、７ｍｍｏｌ）を収率７０％で得た。質量分析：３１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（Ｓ）－５－エチル－２－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール（Ｉｎｔ ４３－２）の合成
Figure 2022510874000151
反応フラスコにＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ４３－１（１．５４ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えて、さらにＴＦＡ（６ｍＬ）を加えて、次に、室温で７時間反応させた。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、ＤＣＭ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ４３－２（７６４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を収率８０％で得た。質量分析：１９２（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（２Ｓ，５Ｓ）－２－エチル－５－（４－フルオロフェニル）ピロール（Ｉｎｔ ４３－３）の合成
Figure 2022510874000152
反応フラスコにＤＣＭ（１５ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ４３－２（７６４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えて、さらに氷水浴条件でＤＩＢＡＬ－Ｈ（５ｍＬ、１Ｍ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ）を加えて、次に、室温で１時間反応させた。少量の水を加えてクエンチングした後、ろ過し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で洗浄して濃縮させ、Ｉｎｔ ４３－３（６９４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を収率９０％で得た。質量分析：１９４（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３７（ｄｔ，Ｊ＝９．１，４．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２３－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．４６（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，５．５，２．５Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022510874000153
Figure 2022510874000154
３）の合成
Figure 2022510874000155
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（３ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １－１５（３３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ ４３－３（１９３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（３８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えて、系を２０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を水（２０ｍＬ）に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４３（２７９ｍｇ）を収率５５％で得た。質量分析：５０９（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000156
３－メチル尿素（４７）の合成
Figure 2022510874000157
中間体（Ｓ）－（１－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－４－オキソヘキシル）ｔ－ブチルカルバメート（Ｉｎｔ ４７－１）の合成
Figure 2022510874000158
反応フラスコに乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えて、次に、ＳＭ １８（２．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件でイソプロピルマグネシウムブロミド（１０ｍＬ、１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）を加えて、次に、室温で１２時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ４７－１（２．２ｇ、７ｍｍｏｌ）を収率７０％で得た。質量分析：３２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール（Ｉｎｔ ４７－２）の合成
Figure 2022510874000159
反応フラスコにＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ４７－１（１．６２ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えて、さらにＴＦＡ（２ｍＬ）を加えて、次に、室温で７時間反応させた。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、ＤＣＭ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ４７－２（８２０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を収率８０％で得た。質量分析：２０６（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピロリジン（Ｉｎｔ ４７－３）の合成
Figure 2022510874000160
反応フラスコにＤＣＭ（１５ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ４７－２（８２０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えて、さらに氷水浴条件でＤＩＢＡＬ－Ｈ（５ｍＬ、１Ｍ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ）を加えて、次に、室温で１時間反応させた。少量の水を加えてクエンチングした後、ろ過し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で洗浄して濃縮させ、Ｉｎｔ ４３－７（７４９ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を収率９０％で得た。質量分析：２０８（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０３－６．９４（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，９．４，６．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９８－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９３－０．８５（ｍ，４Ｈ）．
Figure 2022510874000161
素（４７）の合成
Figure 2022510874000162
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（３ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １－１５（３３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ ４７－３（２０８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（３８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えて、系を２０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を水２０ｍＬに注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４７（２６６ｍｇ）を収率５１％で得た。質量分析：５２３（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000163
チル尿素（５７）の合成
Figure 2022510874000164
中間体（５－（２－エチル－４－フルオロフェニル）－５－オキソペンタン－２－イル）ｔ－ブチルカルバメート（Ｉｎｔ ５７－１）の合成
Figure 2022510874000165
５０ｍＬの反応フラスコに化合物ＳＭ １９（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（４ｍＬ）を加えて、窒素ガス保護下、－７０℃に冷却し、反応液にブチルリチウム（２．５Ｍ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ、０．８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を滴下した。この温度で２～３時間反応後、２－メチル－５－オキソピペリドン－Ｎ－ギ酸－ｔ－ブチル（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を加えた。添加終了後、自然昇温した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｉｎｔ ５７－１（４４０ｍｇ、収率６８％）を得た。質量分析：３２４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体５－（２－エチル－４－フルオロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール（Ｉｎｔ ５７－２）の合成
Figure 2022510874000166
２５ｍＬの反応フラスコに粗品Ｉｎｔ ５７－１（４４０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（４ｍＬ）を加えて、さらにトリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を加えて、反応を室温で一晩行い、反応終了後、真空で溶媒を回転蒸発により除去し、重炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ～７に調整し、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で溶媒を回転蒸発により除去し、粗品化合物Ｉｎｔ ５７－２（２６０ｍｇ、収率９３％）を得た。質量分析：２０６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体２－（２－エチル－４－フルオロフェニル）－５－メチルピロリジン（Ｉｎｔ ５７－３）の合成
Figure 2022510874000167
５０ｍＬの反応フラスコにＩｎｔ ５７－２（２６０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）とメタノール（３ｍＬ）を加えて、氷浴下、硼水素化ナトリウム（４８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えて、反応終了後、水（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で溶媒を回転蒸発により除去し、粗品化合物を得て、該化合物を分離して、Ｉｎｔ ５７－３（２５１ｍｇ）を得た。質量分析：２０８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000168
７）の合成
Figure 2022510874000169
２５ｍＬの反応フラスコに化合物Ｉｎｔ １－１５（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ ５７－３（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。撹拌しながらＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。常温で一晩撹拌し、反応終了後、反応液に水（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物５７（２０ｍｇ、収率３８％）を得た。質量分析：５２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．７２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－６．８７（ｍ，５Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｔ，Ｊ＝１５．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝２４．４，１６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，１Ｈ），２．８２－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，３Ｈ），２．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，９．９，５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．２，１３．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｔｄ，Ｊ＝１２．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．２，４．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２６－１．２０（ｍ，３Ｈ）．
Figure 2022510874000170
ェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－
Figure 2022510874000171
５－イル）－３－メチル尿素（７４）の合成
Figure 2022510874000172
中間体（３Ｒ，７ａＲ）－７ａ－（４－フルオロフェニル）－３－フェニルテトラヒドロピロリジン［２，１－ｂ］オキサゾール－５（６Ｈ）－オン（Ｉｎｔ ７４－２）の合成
Figure 2022510874000173
中間体Ｉｎｔ ７３－１（６．１ｇ、３１ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－２－アミノ－１－フェニルエタン－１－オール（４．３ｇ、３１ｍｍｏｌ）をトルエン５０ｍＬに加えて、分水器で分水し、１４８℃で２０時間反応させた。濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、白色固体Ｉｎｔ ７４－２ ６ｇを収率６６％で得た。質量分析：２９８（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（Ｓ）－５－（４－フルオロフェニル）－１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）ピロリジン－２－オン（Ｉｎｔ ７４－３）の合成
Figure 2022510874000174
中間体Ｉｎｔ ７４－２（６ｇ、２０ｍｍｏｌ）とトリエチルシラン（７．５ｇ、６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍＬに加えて、－７８℃で、四塩化チタン溶液（２０ｍＬ、１Ｍ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ）を滴下し、滴下終了後、室温に緩やかに戻し、４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、粗品を次のステップの反応にそのまま用いた。
中間体（Ｓ）－５－（４－フルオロフェニル）－１－（（Ｒ）－２－クロロ－１－フェニルエチル）ピロリジン－２－オン（Ｉｎｔ ７４－４）の合成
Figure 2022510874000175
２５０ｍＬの反応フラスコにＩｎｔ ７４－３（１０ｇ、３３ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加えて、氷浴下、塩化チオニル（８ｇ、６７ｍｍｏｌ）を緩やかに加えて、反応を室温に自然昇温し、さらに室温で２時間反応させ、反応終了後、真空で溶媒を回転蒸発により除去し、粗品化合物Ｉｎｔ ７４－４（１３ｇ、収率１２２％）を得た。質量分析：３１８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（（Ｓ）－５－（４－フルオロフェニル）－１－（１－フェニルビニル）ピロリジン－２－オン（Ｉｎｔ ７４－５）の合成
Figure 2022510874000176
２５０ｍＬの反応フラスコに粗品Ｉｎｔ ７４－４（１３ｇ、４１ｍｍｏｌ）とｔ－ブタノール（１３０ｍＬ）を加えて、さらにｔ－ブトキシドナトリウム（７．９ｇ、８２ｍｍｏｌ）を加えて、反応を２～３時間かけて４０℃に加熱し、反応終了後、溶媒を回転蒸発により除去し、水（５０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を回転蒸発により除去し、粗品化合物Ｉｎｔ ７４－５（１１ｇ、収率９６％）を得た。質量分析：２８２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（Ｒ）－５－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－２－オン（Ｉｎｔ ７４－６）の合成
Figure 2022510874000177
２５０ｍＬの反応フラスコに粗品Ｉｎｔ ７４－５（１１ｇ、３９ｍｍｏｌ）、２Ｎ塩酸水溶液（５０ｍＬ）、及びテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）を加えて、反応を８０℃に加熱し、２～３時間反応させ、反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ～７に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で溶媒を回転蒸発により除去し、得た固体を酢酸エチル（２０ｍＬ）で１時間ビートし、ろ過して化合物Ｉｎｔ ７４－６（５ｇ、収率７４％）を得た。質量分析：１８０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－オキソピロリジン－１－カルボン酸－ｔ－ブチル（Ｉｎｔ ７４－７）の合成
Figure 2022510874000178
１００ｍＬの反応フラスコに粗品Ｉｎｔ ７４－６（５ｇ、２８ｍｍｏｌ）、二炭酸ジｔ－ブチル（７．４ｇ、３４ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えて、最後に、４－ジメチルアミノピリジン（３．４ｇ、２８ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えて、室温で一晩撹拌し、反応終了後、０．５Ｎ塩酸水溶液（２０ｍＬ）を加えて、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で溶媒を回転蒸発により除去し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｉｎｔ ７４－７（７．５ｇ、収率９６％）を得た。質量分析：２８０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（５Ｓ）－５－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－３－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピロリジン－１－カルボン酸－ｔ－ブチル（Ｉｎｔ ７４－８）の合成
Figure 2022510874000179
中間体Ｉｎｔ ７４－７（２．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸エチル（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（０．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃に昇温し、４時間反応させた。反応液を冷水に注入して、２Ｎ塩酸でｐＨを５～６に調整し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、粗品を次のステップの反応にそのまま用いた。
中間体（Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール（Ｉｎｔ ７４－９）の合成
Figure 2022510874000180
前のステップで得た粗品をジオキサン１０ｍＬに溶解し、濃塩酸３０ｍＬを加えて、１００℃に加熱し、一晩撹拌した。重炭酸ナトリウムでｐＨを７～８に調整し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させた。ジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍＬを加えて、室温で一晩撹拌して、濃縮させ、水を加えて、ｐＨを７～８に調整し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、無色液体Ｉｎｔ ７４－９１．５ｇを得て、二段収率は６５％であった。質量分析：２３２（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピロリジン（Ｉｎｔ ７４－１０）の合成
Figure 2022510874000181
中間体Ｉｎｔ ７４－９（１．６５ｇ、５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、氷浴下、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（５．５ｍＬ、ｌ Ｍ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ）を加えて、４時間撹拌し、珪藻土、水１０ｍＬを加えて、ろ過して酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、淡黄色液体Ｉｎｔ ７４－１０（７４０ｍｇ）を収率６５％得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０３－６．９６（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，１２．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１６－２．０３（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｄｑ，Ｊ＝９．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ）．
中間体２－ブロモ－１－（（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン（Ｉｎｔ ７４－１２）の合成
Figure 2022510874000182
中間体Ｉｎｔ ７４－１０（２３３ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、氷浴下、臭化ブロモアセチル（２００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間撹拌し、ジクロロメタンで抽出し、カラムクロマトグラフィーをして、白色固体Ｉｎｔ ７４－１２ を収率９０％で得た。質量分析：３５４，３５６（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000183
ル）－５－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－２，
Figure 2022510874000184
ｔ ７４－１３）の合成
Figure 2022510874000185
Ｉｎｔ １－４（１４０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、中間体Ｉｎｔ ７４－１２（１７６ｍｇ、５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１４０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解し、室温で４時間撹拌し、水５０ｍＬを加えて、ろ過して乾燥させ、白色固体Ｉｎｔ ７４－１３ ５００ｍｇを収率９０％で得た。質量分析：５５５，５５７（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000186
２－（４－フルオロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）－
Figure 2022510874000187
中間体Ｉｎｔ ７４－１３（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（６２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、（±）－２，
Figure 2022510874000188
ｌ）、及び炭酸セシウム（１３６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍＬに溶解し、窒素ガスで置換し、１００℃に昇温し、４時間撹拌した。濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、灰色固体Ｉｎｔ ７４－１４を収率８４％で得た。質量分析：６５６（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000189
ル）－５－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－２，
Figure 2022510874000190
ｔ ７４－１５）の合成
Figure 2022510874000191
中間体Ｉｎｔ ７４－１４（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、室温で２Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加えて、３０分間撹拌した。酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、黄色固体Ｉｎｔ ７４－１５（６２ｍｇ）を収率８８％で得た。質量分析：４４８（Ｍ－４３）。
Figure 2022510874000192
３－メチル尿素（７４）の合成
Figure 2022510874000193
トリホスゲン（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに投入し、氷浴下、中間体Ｉｎｔ ７４－１５（６２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン５ｍＬの混合液を反応フラスコに緩やかに滴下し、滴下終了後、１時間撹拌し、メチルアミン塩酸塩（３３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えて、４時間撹拌した。水１０ｍＬを加えて、有機層を分離し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、黄色固体（７４） ３０ｍｇを収率４５％で得た。質量分析：５４９（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000194
成
Figure 2022510874000195
中間体（５－シクロヘキシル－５－オキソペンタン－２－イル）ｔ－ブチルカルバメート（Ｉｎｔ ９６－１）の合成
Figure 2022510874000196
反応フラスコに乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えて、次に、ＳＭ ２８（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件で２－メチル－５－オキソピロリジン－１－カルボン酸－ｔ－ブチル（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、次に、室温で１２時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ９６－１（１．６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を収率５５％で得た。質量分析：２８４（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体５－シクロヘキシル－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール（Ｉｎｔ９６－２）の合成
Figure 2022510874000197
反応フラスコにＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ９６－１（１．４２ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えて、さらにＴＦＡ（２ｍＬ）を加えて、次に、室温で７時間反応させた。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、ＤＣＭ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ９６－２（６６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を収率８０％で得た。質量分析：１６６（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体２－シクロヘキシル－５－メチルピロリジン（Ｉｎｔ ９６－３）の合成
Figure 2022510874000198
反応フラスコにメタノール（１５ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ９６－２（６６０ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えて、さらに硼水素化ナトリウム（０．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えて、次に、室温で１時間反応させた。反応液を水に注入し、ＥＡ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、Ｉｎｔ ９６－３（６１８ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を収率９４％で得た。質量分析：１６８（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000199
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（３ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １－１５（３３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ ９６－３（１６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（３８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えて、系を２０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を水（２０ｍＬ）に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物９６（２６６ｍｇ）を収率５５％で得た。質量分析：４８３（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000200
－３－メチル尿素（９７）の合成
Figure 2022510874000201
中間体６－ブロモ－１－メチレ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン（Ｉｎｔ ９７－１）の合成
Figure 2022510874000202
メチルトリフェニルホスフィンブロミド（３５．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解し、窒素ガス保護下、氷水浴条件でｔ－ＢｕＯＫ（１１．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えて、添加終了後、この温度で所定時間反応させ、溶液を得て、使用に備えた。ＳＭ ２９（２１ｇ、１００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解し、氷水浴条件で冷却し、使用に備えた溶液をＳＭ ２９のＴＨＦ溶液に滴下し、滴下終了後、氷水浴で反応を半時間持続した。反応液を水（１Ｌ）に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、Ｉｎｔ ９７－１（１２ｇ）を収率６０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７１（ｍ，２Ｈ）．
Figure 2022510874000203
ン］（Ｉｎｔ ９７－２）の合成
Figure 2022510874000204
ジヨードメタン（２６．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、窒素ガス保護下、－７０℃に降温し、ジエチル亜鉛の有機溶液（１００ｍＬ、１Ｎ ｉｎ ？）を滴下し、次に、－４５℃で２時間反応させ、次に、トリクロロ酢酸（１６．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を滴下し、次に、－１５℃で２時間反応させ、最後に、Ｉｎｔ ９７－１（１０．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を滴下し、次に、室温で１２時間反応させた。反応液を水に注入し、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、Ｉｎｔ ９７－２（８．８ｇ）を収率８０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２０－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），２．９９－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０８（ｍ，２Ｈ），０．９６－０．８７（ｍ，４Ｈ）．
Figure 2022510874000205
オン（Ｉｎｔ ９７－３）の合成
Figure 2022510874000206
Ｉｎｔ ９７－２（８．８ｇ、４０ｍｍｏｌ）をアセトン（１００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）を加えて、過マンガン酸カリウム（１５．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）、硫酸銅五水和物（２５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えて、次に、室温で２４時間反応させた。反応液を水に注入し、酢酸エチルで１０回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、Ｉｎｔ ９７－３（３．８ｇ）を収率４０％で得た。質量分析：２３７，２３９（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000207
成
Figure 2022510874000208
Ｉｎｔ ９７－３（３．８ｇ、１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、ＴＭＳＣＮ（２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（５８０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加えて、次に、室温で１６時間反応させた。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注入し、３回抽出して、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、Ｉｎｔ ９７－４（２．７ｇ、８ｍｍｏｌ）を収率５０％で得た。質量分析：３３６，３３８（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000209
Ｉｎｔ ９７－４（２．７ｇ、８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、乾燥ＨＣｌガスを５時間持続して導入した。反応液を乾固まで濃縮させ、乾燥させ、Ｉｎｔ ９７－５（２．８ｇ、８ｍｍｏｌ）を収率１００％で得た。
Figure 2022510874000210
Ｉｎｔ ９７－５（２．８ｇ、８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、氷水浴条件でＤＩＥＡ（５．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えて、５分間撹拌し、次にトリホスゲン（２．４ｇ、８ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えて、次に、１時間反応させた。反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、Ｉｎｔ ９７－６（１．９６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を収率８０％で得た。質量分析：３０８，３１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000211
７－７）の合成
Figure 2022510874000212
Ｉｎｔ ９７－６（１．９６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ブロモ酢酸－ｔ－ブチル（１．３６ｇ、７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、３時間反応させた。反応液を水に注入し、３回抽出して、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、Ｉｎｔ ９７－７（２．４２ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を収率９０％で得た。質量分析：４２２，４２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000213
酸－ｔ－ブチル（Ｉｎｔ ９７－８）の合成
Figure 2022510874000214
Ｉｎｔ９７－７（２．４２ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１．０５ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．８８ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３１１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素ガスで３回置換し、１００℃に加熱して５時間反応させた。反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、Ｉｎｔ ９７－８（２．４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を収率８０％で得た。質量分析：５２３（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000215
７－９）の合成
Figure 2022510874000216
Ｉｎｔ ９７－８（２．４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、塩酸溶液（１０ｍＬ、１Ｎ）を加えて、室温で２時間反応させた。反応液をＮａＨＣＯ３溶液で処理し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、Ｉｎｔ ９７－９（１．６４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を収率１００％で得た。質量分析：３１５（Ｍ－４３）。
Figure 2022510874000217
チル（Ｉｎｔ ９７－１０）の合成
Figure 2022510874000218
Ｉｎｔ ９７－９（１．６４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、トリホスゲン（１．４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１０分間反応させ、次に、ＤＩＥＡ（３．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、メチルアミン塩酸塩（３１０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間反応させた。反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、Ｉｎｔ ９７－１０（１．７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を収率９０％で得た。質量分析：４１６（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000219
９７－１１）の合成
Figure 2022510874000220
Ｉｎｔ ９７－１０（１．７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えて、室温で１時間反応させた。乾固まで濃縮させ、Ｉｎｔ ９７－１１（１．４７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を収率１００％で得た。質量分析：３６０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000221
尿素（９７）の合成
Figure 2022510874000222
中間体Ｉｎｔ ９７－１１（３０ｍｇ、８９μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（３５ｍｇ、２７０μｍｏｌ）とＨＡＴＵ（４１ｍｇ、１０８μｍｏｌ）を加えて、次に、ＳＭ ３０（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えて撹拌し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品９７（２６ｍｇ）を収率５０％で得た。質量分析：５２１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１７－７．０３（ｍ，３Ｈ），６．１３－６．００（ｍ，１Ｈ），５．２６－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，２Ｈ），４．２７－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，１０．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９５－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｄｄ，Ｊ＝４９．７，７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１０－１．０５（ｍ，１Ｈ），１．０３－０．９５（ｍ，１Ｈ），０．９３－０．８３（ｍ，１Ｈ）．
Figure 2022510874000223
リジン］－５－イル）－３－メチル尿素（９８）の合成
Figure 2022510874000224
－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパ－２－イル）アセトアミド（Ｉｎｔ ９８－１）の合成
Figure 2022510874000225
Ｉｎｔ ３０８－３（３．２７ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１．０５ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．８８ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３１１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解し、窒素ガスで３回置換し、１００℃に加熱して５時間反応させた。反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、Ｉｎｔ ９８－１（３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を収率８０％で得た。質量分析：６７０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000226
－Ｎ－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパ－２－イル）アセトアミド（Ｉｎｔ ９８－２）の合成
Figure 2022510874000227
Ｉｎｔ ９８－１（３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、塩酸溶液（１０ｍＬ、１Ｎ）を加えて、室温で２時間反応させた。反応液をＮａＨＣＯ３溶液で処理し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、Ｉｎｔ ９８－２（２．３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を収率１００％で得た。質量分析：４６２（Ｍ－４３）。
Figure 2022510874000228
ルオロベンジル）－Ｎ－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパ－２－イル）アセトアミド（９８）の合成
Figure 2022510874000229
Ｉｎｔ ９８－２（２．３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、トリホスゲン（１．４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１０分間反応させ、次に、ＤＩＥＡ（３．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、メチルアミン塩酸塩（３１０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間反応させた。反応液を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、化合物９８（１．１５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を収率４５％で得た。質量分析：５６３（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｍ，３Ｈ），５．５５－５．３９（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｍ，３Ｈ），１．１６－１．００（ｍ，４Ｈ）。
実施例９９ 化合物Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）－アダマンタン－１－イル）－２－（（Ｒ）
Figure 2022510874000230
３０ｍＬの反応フラスコに化合物Ｉｎｔ １－１５（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ＤＩＥＡ（３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４１ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を加えて、次に、ＳＭ ３２（２１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応液に水（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品９９（１８ｍｇ）を収率４３％で得た。質量分析：４６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．７２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６６－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．４９－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６Ｈ），１．８２－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ）．
Figure 2022510874000231
３０ｍＬの反応フラスコに化合物Ｉｎｔ １－１５（３０ｍｇ、９０μｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ＤＩＥＡ（３５ｍｇ、２７０μｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４１ｍｇ、１０８μｍｏｌ）を加えて、次に、ＳＭ ３３（１８ｍｇ、１３５μｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応液に水（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機層を併合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、製品１００（２０ｍｇ、収率５０％）を得た。質量分析：４４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．７４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．００（ｍ，５Ｈ），６．１０（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．７３－４．４４（ｍ，３Ｈ），３．７８－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．５５－２．５１（ｍ，１Ｈ）。
Figure 2022510874000232
－（（Ｓ）－３－フェニルピロリジン－１－イル）エチル）－２，３－ジヒドロスピロ［イ
Figure 2022510874000233
３０ｍＬの反応フラスコに化合物Ｉｎｔ １－１５（３０ｍｇ、９０μｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ＤＩＥＡ（３５ｍｇ、２７０μｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４１ｍｇ、１０８μｍｏｌ）を加えて、次に、ＳＭ ３４（２０ｍｇ、１３５μｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応液に水（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機層を併合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、製品１０１（１６ｍｇ、収率３８％）を得た。質量分析：４６３（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000234
（３－フェニルピロリジン－１－イル）エチル）－２，３－ジヒドロスピロ［インデン－１，
Figure 2022510874000235
Figure 2022510874000236
３０ｍＬの反応フラスコに化合物Ｉｎｔ １－１５（３０ｍｇ、９０μｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ＤＩＥＡ（３５ｍｇ、２７０μｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４１ｍｇ、１０８μｍｏｌ）を加えて、次に、ＳＭ ３５（２０ｍｇ、１３５μｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応液に水（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機層を併合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、製品１０２（１８ｍｇ、収率４３％）を得た。質量分析：４６３（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．７３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３０（ｍ，５Ｈ），７．３０－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０３－３．００（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．５７－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．８３（ｍ，１Ｈ）。
Figure 2022510874000237
－メチル尿素（１０３）の合成
Figure 2022510874000238
中間体Ｉｎｔ １－１５（３０ｍｇ、９０μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（３５ｍｇ、２７０μｍｏｌ）とＨＡＴＵ（４１ｍｇ、１０８μｍｏｌ）を加えて、次に、ＳＭ ３６（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応液に水（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品１０３（２０ｍｇ）を収率５０％で得た。質量分析：４１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０５ 化合物（Ｒ）－Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，２，４，４－テトラメチルシク
Figure 2022510874000239
成
Figure 2022510874000240
Ｉｎｔ １－１５（３０ｍｇ、９０μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（３５ｍｇ、２７０μｍｏｌ）とＨＡＴＵ（４１ｍｇ、１０８μｍｏｌ）を加えて、次に、ＳＭ ３７（１９ｍｇ、１３５μｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品１０５（１７ｍｇ）を収率６５％で得た。質量分析：４５９（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000241
２－（２－フェニルアゼチジン－１－イル）エチル）－２，３－ジヒドロスピロ［インデン
Figure 2022510874000242
３０ｍＬの反応フラスコに化合物Ｉｎｔ １－１５（３０ｍｇ、９０μｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ＤＩＥＡ（３５ｍｇ、２７０μｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４１ｍｇ、１０８μｍｏｌ）を加えて、次に、ＳＭ ３８（１８ｍｇ、１３５μｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応液に水（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機層を併合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、製品１０６（１６ｍｇ、収率４０％）を得た。質量分析：４４９（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．０８（ｍ，５Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７６－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．５１－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．１９－３．０３（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．４８－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２５－１．９４（ｍ，１Ｈ）。
Figure 2022510874000243
－（（Ｓ）－３－フェニルモルホリニル）エチル）－２，３－ジヒドロスピロ［インデン－
Figure 2022510874000244
３０ｍＬの反応フラスコに化合物Ｉｎｔ １－１５（３０ｍｇ、９０μｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ＤＩＥＡ（３５ｍｇ、２７０μｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４１ｍｇ、１０８μｍｏｌ）を加えて、次に、ＳＭ ３９（２２ｍｇ、１３５μｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液に水（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機層を併合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、製品１０７（１９ｍｇ、収率４４％）を得た。質量分析：４７９（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．７２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．１５（ｍ，６Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝２３．１，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｔ，Ｊ＝１５．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０６－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，４Ｈ），２．５２（ｓ，１Ｈ）．
Figure 2022510874000245
チル尿素（１０８）の合成
Figure 2022510874000246
中間体（４Ｓ）－２－ｔ－ブチル－４－フェニルアゾリジン（Ｉｎｔ １０８－１）の合成
Figure 2022510874000247
２５０ｍＬの反応フラスコに化合物（Ｓ）－２－アミノ－２－フェニルエタノール（１０ｇ、７３ｍｍｏｌ）、ＳＭ ４０（４５ｇ、８０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０７ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１００ｍＬ）を加えて、反応液を約７～８時間還流帯水し、反応終了後、減圧下溶媒を回転蒸発により除去し、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、Ｉｎｔ １０８－１（２．３ｇ、収率１５％）を得た。質量分析：２０６（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000248
３０ｍＬの反応フラスコに化合物Ｉｎｔ １－１５（３０ｍｇ、９０μｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ＤＩＥＡ（３５ｍｇ、２７０μｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４１ｍｇ、１０８μｍｏｌ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １０８－１（２８ｍｇ、１３５μｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液に水（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機層を併合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、製品１０８（１３ｍｇ、収率２８％）を得た。質量分析：５２１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．７３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｔ，Ｊ＝１４．７，１０．３Ｈｚ，５Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７１－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，１Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，９Ｈ）．
Figure 2022510874000249
１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキノリン
Figure 2022510874000250
中間体６－ブロモ－７－（トリフルオロメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（Ｉｎｔ １０９－１）の合成
Figure 2022510874000251
３０ｍＬの反応フラスコに化合物ＳＭ ４１（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（３ｍＬ）を加えて、次に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液に水（５ｍＬ）を加えて、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出し、有機層を併合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、粗製品を得、粗製品をカラムクロマトグラフィーにより精製し、製品Ｉｎｔ １０９－１（９４ｍｇ、収率３４％）を得た。質量分析：２８０（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（Ｉｎｔ １０９－２）の合成
Figure 2022510874000252
５０ｍＬの反応フラスコに化合物Ｉｎｔ １０９－１（９４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－ホウ酸ピナコールエステル（８４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１３９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）、及び水（０．１ｍ
Figure 2022510874000253
ラジウムジクロリド（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を、窒素ガス保護下、９０℃で一晩撹拌した。反応終了後、反応液に水（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機層を併合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、製品Ｉｎｔ １０９－２（３５ｍｇ、収率３６％）を得た。質量分析：２８２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000254
ル－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキノリン－１－（２Ｈ）
Figure 2022510874000255
３０ｍＬの反応フラスコに化合物Ｉｎｔ １－１５（３０ｍｇ、９０μｍｏｌ）、Ｉｎｔ １０９－２（２５ｍｇ、９０μｍｏｌ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）を加えて、最後に、２－エトキシ－１－エトキシカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン（３４ｍｇ、１３５μｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液に水（５ｍＬ）を加えて、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出し、有機層を併合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、製品１０９（１５ｍｇ、収率２８％）を得た。質量分析：５９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｔ，Ｊ＝８．５，５．１Ｈｚ，２Ｈ），６．１４－６．０５（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，５Ｈ），３．１４（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．３，８．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝１８．８，６．３Ｈｚ，４Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．５Ｈｚ，２Ｈ）．
Figure 2022510874000256
－オキサゾリジン］－５－イル）－３－メチル尿素（１１０）の合成
Figure 2022510874000257
中間体（Ｒ）－２－オキソ－２－フェニルエチル－２－（５－（３－メチルウレア）－
Figure 2022510874000258
３０ｍＬの反応フラスコに化合物Ｉｎｔ １－１５（２０ｍｇ、６０μｍｏｌ）、２－ブロモ－１－アセトフェノン（１２ｍｇ、６０μｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ＤＩＥＡ（９ｍｇ、７２μｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌し、反応終了後、反応液に水（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機層を併合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、粗製品Ｉｎｔ １１０－１（２７ｍｇ、収率１００％）を得た。質量分析：４５２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000259
ン］－５－イル）－３－メチル尿素（１１０）の合成
Figure 2022510874000260
３０ｍＬの反応フラスコに化合物Ｉｎｔ １１０－１（２７ｍｇ、６０μｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１４ｍｇ、１８０μｍｏｌ）、酢酸（２ｍＬ）、及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えて、該混合物を８０℃に加熱して５～６時間撹拌した。反応液に水（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機層を併合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、製品１１０（１２ｍｇ、収率４６％）を得た。質量分析：４３２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．２８（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．１６（ｍ，５Ｈ），６．１３－６．０５（ｍ，１Ｈ），４．８９－４．７１（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．３，８．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７８－２．６１（ｍ，４Ｈ），２．５９－２．５２（ｍ，１Ｈ）
Figure 2022510874000261
ル）尿素（１１１）の合成
Figure 2022510874000262
中間体（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－オキソブチル）ｔ－ブチルカルバメート（Ｉｎｔ １１１－１）の合成
Figure 2022510874000263
ＳＭ ４２（２．０８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を容れた反応フラスコに乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件でフラスコにイソプロピルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ、１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）を加えて、次に、氷水浴を取り外し、室温で７時間撹拌し、最後に、Ｎ－Ｂｏｃ－２－ピロリドン（１．８５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１２時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ １１１－１（１．３４ｇ、５ｍｍｏｌ）を収率５０％で得た。質量分析：２６８（Ｍ＋Ｈ＋）。
２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（Ｉｎｔ １１１－２）の合成
Figure 2022510874000264
Ｉｎｔ １１１－１（１．３４ｇ、５ｍｍｏｌ）を１３ｍＬ ＤＣＭに溶解し、ＴＦＡ１．３ｍＬを加えて、室温で撹拌し、ＴＬＣ検出を行い、反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを中性に調整し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により溶媒を発揮させ、Ｉｎｔ １１１－２（０．６７ｇ；９０％）を得た。質量分析：１５０（Ｍ＋Ｈ＋）。
１－メチル－２－（ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール（Ｉｎｔ １１１－３）の合成
Figure 2022510874000265
Ｉｎｔ １１１－２（０．６７ｇ；４．５ｍｍｏｌ）を、メタノール６ｍＬを容れた反応フラスコに加えて、室温で撹拌しながら硼水素化ナトリウム（０．６８ｇ；１８ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えて、添加終了後、さらに室温で撹拌し、ＴＬＣ検出を行った。反応終了後反応液を水に注入し、ＥＡ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより分離して、Ｉｎｔ１１１－３（０．６１ｇ；９０％）を得た。質量分析：１５２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000266
１）の合成
Figure 2022510874000267
Ｉｎｔ １－１５（３０ｍｇ、９０μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（３５ｍｇ、２７０μｍｏｌ）とＨＡＴＵ（４１ｍｇ、１０８μｍｏｌ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １１１－３（２０．３ｍｇ、１３５μｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品１１１（１７ｍｇ、収率６３％）を得た。質量分析：４６７（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000268
－メチル尿素（１１２）の合成
Figure 2022510874000269
中間体ｔ－ブチル－３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシン－４－カルボニル）－２－オキソピロリジン－１－カルボキシラート（Ｉｎｔ １１２－１）の合成
Figure 2022510874000270
ｔ－ブチル－２－オキソピロリジン－１－カルボキシラート（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）とベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシン－４－カルボン酸メチル（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（０．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃に昇温し、４時間反応させた。反応液を冷水に注入して、２Ｎ塩酸でｐＨを５～６に調整し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、粗品を次のステップの反応にそのまま用いた。
中間体５－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール（Ｉｎｔ １１２－２）の合成
Figure 2022510874000271
前のステップで得た粗品をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（３０ｍＬ）を加えて、１００℃に加熱し、一晩撹拌した。重炭酸ナトリウムでｐＨを７～８に調整し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させた。ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えて、室温で一晩撹拌して、濃縮させ、水を加えて、ｐＨを７～８に調整し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、無色液体Ｉｎｔ １１２－２（０．７ｇ）を得て、二段収率は３７％であった。質量分析：１９０（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピロリジン（Ｉｎｔ １１２－３）の合成
Figure 2022510874000272
中間体Ｉｎｔ １１２－２（０．７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴下、ＮａＢＨ４（０．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、４時間撹拌し、珪藻土、水（１０ｍＬ）を加えて、ろ過して酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、淡黄色液体Ｉｎｔ １１２－３（６５０ｍｇ）を収率９３％で得た。質量分析：１９２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000273
１２）の合成
Figure 2022510874000274
Ｉｎｔ １－１５（３０ｍｇ、９０μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（３５ｍｇ、２７０μｍｏｌ）とＨＡＴＵ（４１ｍｇ、１０８μｍｏｌ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １１２－３（２５．８ｍｇ、１３５μｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品１１２（１７ｍｇ、収率６１％）を得た。質量分析：５０７（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000275
トアミド（１１４）の合成
Figure 2022510874000276
中間体２－ブロモ－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－（メチル）ピロリジン－１－イル）乙－１－オン（Ｉｎｔ １１４－１）の合成
Figure 2022510874000277
中間体Ｉｎｔ １４－３（９００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴下、臭化ブロモアセチル（２００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間撹拌し、ジクロロメタンで抽出し、カラムクロマトグラフィーをして、白色固体Ｉｎｔ １１４－１（１．３５ｇ）を収率９０％で得た。質量分析：３００，３０２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000278
ル）－５－（メチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－２，３－ジヒドロス
Figure 2022510874000279
の合成
Figure 2022510874000280
中間体Ｉｎｔ １－４（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、中間体Ｉｎｔ １１４－１（５５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、室温で４時間撹拌し、水（５０ｍＬ）を加えて、ろ過して乾燥させ、白色固体Ｉｎｔ １１４－２（８００ｍｇ）を収率８９％で得た。質量分析：５０１，５０３（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000281
２－（４－フルオロフェニル）－５－（メチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエ
Figure 2022510874000282
オン（Ｉｎｔ １１４－３）の合成
Figure 2022510874000283
中間体Ｉｎｔ １１４－２（８００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（３５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、（±）－２，
Figure 2022510874000284
ｌ）、及び炭酸セシウム（７８０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、窒素ガスで置換し、１００℃に昇温し、４時間撹拌した。濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、灰色固体Ｉｎｔ １１４－３（７７０ｍｇ）を収率８０％で得た。質量分析：６０２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000285
ル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－２，３－ジヒドロスピロ
Figure 2022510874000286
合成
Figure 2022510874000287
中間体Ｉｎｔ １１４－３（７７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、室温で塩酸（１０ｍＬ、２Ｎ）を加えて、３０分間撹拌した。酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、黄色固体Ｉｎｔ １１４－４（４００ｍｇ）を収率７０％で得た。質量分析：３９４（Ｍ－４３）。
Figure 2022510874000288
４）の合成
Figure 2022510874000289
中間体Ｉｎｔ １１４－４（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷浴下、塩化アセチル（２４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を反応フラスコに緩やかに滴下し、滴下終了後、１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えて、有機層を分離し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、黄色固体１１４（２０ｍｇ）を収率５８％で得た。質量分析：４８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000290
ン酸メチル（１１５）の合成
Figure 2022510874000291
中間体Ｉｎｔ １１４－４（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷浴下、メトキシ塩化ホルミル（３４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を反応フラスコに緩やかに滴下し、滴下終了後、１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えて、有機層を分離し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、黄色固体１１５（２３ｍｇ）を収率６０％で得た。質量分析：４９６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000292
Figure 2022510874000293
－３－メチル尿素（２０１）の合成
Figure 2022510874000294
中間体（Ｓ）－（５－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソペンタン－２－イル）ｔ－ブチルカルバメート（Ｉｎｔ ２０１－１）の合成
Figure 2022510874000295
反応フラスコに乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えて、次に、ＳＭ ４４（２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件でイソプロピルマグネシウムブロミド（１０ｍＬ、１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）を加えて、次に、室温で７時間反応させ、最後に、（Ｓ）－２－メチル－５－オキソピロリジン－１－カルボン酸－ｔ－ブチル（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、次に、室温で１２時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ２０１－１（１．７２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を収率５５％で得た。質量分析：３１４（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（Ｓ）－５－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール（Ｉｎｔ ２０１－２）の合成
Figure 2022510874000296
反応フラスコにＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ２０１－１（１．５６ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えて、さらにＴＦＡ（２ｍＬ）を加えて、次に、室温で７時間反応させた。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、ＤＣＭ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ２０１－２（７８０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を収率８０％で得た。質量分析：１９６（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｉｎｔ ２０１－３（Ｉｎｔ ２０１－３）の合成
Figure 2022510874000297
反応フラスコにＤＣＭ（１５ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ２０１－２（７８０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えて、さらに氷水浴条件でＤＩＢＡＬ－Ｈ（１６ｍＬ、１Ｍ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ）を加えて、次に、室温で１時間反応させた。少量の水を加えてクエンチングした後、ろ過し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で洗浄して濃縮させ、Ｉｎｔ ２０１－３（７５２ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を収率９５％で得た。質量分析：１９８（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２５－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０４（ｍ，２Ｈ），４．２２－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2022510874000298
Figure 2022510874000299
素（２０１）の合成
Figure 2022510874000300
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（３ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １－１５（３３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ ２０１－３（１９７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（３８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えて、系を２０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を水（２０ｍＬ）に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２０１（２８２ｍｇ）を収率５５％で得た。質量分析：５１３（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４４－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．２９－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．１８－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３１（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，２Ｈ），１．８５－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2022510874000301
イル）－３－メチル尿素（２０５）の合成
Figure 2022510874000302
中間体（Ｓ）－（５－オキソ－５－（３，４，５－トリフルオロフェニル）ペント－２－イル）ｔ－ブチルカルバメート（Ｉｎｔ ２０５－１）の合成
Figure 2022510874000303
反応フラスコに乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えて、次に、ＳＭ ４５（２．５７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件でイソプロピルマグネシウムブロミド（１０ｍＬ、１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）を加えて、次に、室温で７時間反応させ、最後に、（Ｓ）－２－メチル－５－オキソピロリジン－１－カルボン酸－ｔ－ブチル（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、次に、室温で１２時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ２０５－１（２ｇ、６ｍｍｏｌ）を収率６０％で得た。質量分析：３３２（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（Ｓ）－２－メチル－５－（３，４，５－トリフルオロフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール（Ｉｎｔ ２０５－２）の合成
Figure 2022510874000304
反応フラスコにＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ２０５－１（１．６６ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えて、さらにＴＦＡ（２ｍＬ）を加えて、次に、室温で７時間反応させた。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、ＤＣＭ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ２０５－２（８５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を収率８０％で得た。質量分析：２１４（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（２Ｓ，５Ｓ）－２－メチル－５－（３，４，５－トリフルオロフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール（Ｉｎｔ ２０５－３）の合成
Figure 2022510874000305
反応フラスコにＤＣＭ（１５ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ２０５－２（８５２ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えて、さらに氷水浴条件でＤＩＢＡＬ－Ｈ（１６ｍＬ、１Ｍ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ）を加えて、次に、室温で１時間反応させた。少量の水を加えてクエンチングした後、ろ過し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で３回洗浄し、濃縮させ、Ｉｎｔ ２０５－３（７７４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を収率９０％で得た。質量分析：２１６（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．０９－６．９９（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2022510874000306
チル尿素（２０５）の合成
Figure 2022510874000307
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（３ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １－１５（３３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ ２０５－３（２１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（３８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えて、系を２０℃下２時間反応させ。反応終了後、反応液を水（２０ｍＬ）に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２０５（２６５ｍｇ）を収率５０％で得た。質量分析：５３１（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．７２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１６－６．００（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７０－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４３－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．４Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2022510874000308
ジフルオロシクロヘキシル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）
Figure 2022510874000309
－５－イル）－３－メチル尿素（２０９）の合成
Figure 2022510874000310
中間体１，１－ジ―ｔ－ブチル２－エチルエタン－１，１，２－トリカルボキシラート（Ｉｎｔ ２０９－１）の合成
Figure 2022510874000311
ＳＭ ４６（２１．６ｇ；０．１ｍｏｌ）を（２２０ｍＬ）ＴＨＦに溶解し、ＮａＨ（６．６７ｇ；６０％；０．１ｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。次に、反応フラスコにＳＭ ４７（１６．７ｇ；０．１ｍｏｌ）を加えて、室温で撹拌し続け、ＴＬＣにより監視した。反応終了後、反応液を氷水（２２０ｍＬ）に注入し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略油状製品Ｉｎｔ ２０９－１（２５．６ｇ；８５％）を得た。質量分析：３０３（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルボニルクロリド（Ｉｎｔ ２０９－２）の合成
Figure 2022510874000312
ＳＭ ４８（１６．４ｇ、０．１ｍｏｌ）をＤＣＭ（１７ｍＬ）に溶解し、１滴のＤＭＦを加えて、塩化オキサリル（１４ｇ、０．１１ｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、室温で４時間撹拌した。濃縮させて、粗製品Ｉｎｔ ２０９－２（１８．２ｇ、１００％）を得た。そのまま次のステップに用いた。
中間体２，２－ジ―ｔ－ブチル－１－エチル－３－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－オキソプロパン－１，２，２－トリカルボキシラート（Ｉｎｔ ２０９－３）の合成
Figure 2022510874000313
Ｉｎｔ ２０９－１（２５．６ｇ；８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（５．６ｇ；６０％；８５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌し、Ｉｎｔ ２０９－２（１８．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１８２ｍＬ）を滴下し、室温で４時間反応させた。反応液を氷水（２５０ｍＬ）に注入し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を併合して、飽和食塩食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、油状製品Ｉｎｔ ２０９－３（３４．３ｇ、９０％）を得た。質量分析：４４９（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－オキソ酪酸エチル（Ｉｎｔ ２０９－４）の合成
Figure 2022510874000314
Ｉｎｔ ２０９－３（３４．３ｇ、７６ｍｍｏｌ）をトルエン（３４０ｍＬ）に加えて、ｐ－トルエンスルホン酸（１．３ｇ；７．６ｍｍｏｌ）を加えて、還流し、ＴＬＣにより監視した。反応終了後、減圧蒸留により溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーにより分離して、油状Ｉｎｔ ２０９－４（１５．４ｇ、８２％）を得た。質量分析：２４９（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－オキソ酪酸（Ｉｎｔ ２０９－５）の合成
Figure 2022510874000315
Ｉｎｔ ２０９－４（１５．４ｇ、６２ｍｍｏｌ）を水／メタノール（１／１０、１５ｍＬ）の混合溶媒に加えて、水酸化リチウム一水和物（１３．０ｇ；３１０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で撹拌し、ＴＬＣにより監視した。反応終了後、減圧蒸留により大部分の溶媒を除去し、ＨＣｌ（２Ｎ）溶液でｐＨを２～３に調整し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸留により溶媒を除去し、製品Ｉｎｔ． ２０９－５（１２．５ｇ、９２％）を得た。質量分析：２２１（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（３Ｒ，７ａＲ）－７ａ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－フェニルテトラヒドロピロロ［２，１－ｂ］オキサゾール－５（６Ｈ）－オン（Ｉｎｔ ２０９－６）の合成
Figure 2022510874000316
Ｉｎｔ ２０９－５（１２．５ｇ、５７ｍｍｏｌ）とＤ－フェニルグリシノール（７．８ｇ、５７ｍｍｏｌ）をトルエン（１３０ｍＬ）に加えて、還流して分水し、ＴＬＣにより監視した。反応終了後、カラムクロマトグラフィーにより分離して、製品Ｉｎｔ ２０９－６（１４．４ｇ、７９％）を得た。質量分析：３２２（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（Ｓ）－５－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）ピロリジン－２－オン（Ｉｎｔ ２０９－７）の合成
Figure 2022510874000317
Ｉｎｔ ２０９－６（１４．４ｇ、４５ｍｍｏｌ）とＥｔ３ＳｉＨ（１７．２１ｇ、１４８．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に加えて、窒素ガス保護下、－７０℃に冷却し、ＴｉＣｌ４のＴＨＦ溶液（９９ｍｌ、１Ｍ、９９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応温度を－６５℃より低く制御し、滴下終了後、室温に自然昇温して撹拌し、ＴＬＣにより監視した。反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸留して、製品Ｉｎｔ ２０９－７（１３．８ｇ、９５％）を得た。質量分析：３２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－クロロ－１－フェニルエチル）－５－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ピロリジン－２－オン（Ｉｎｔ ２０９－８）の合成
Figure 2022510874000318
Ｉｎｔ ２０９－７（１３．８ｇ、４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４０ｍＬ）に加えて、塩化チオニル（１０．２ｇ、８６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で撹拌して、ＴＬＣにより監視した。反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸留して、製品Ｉｎｔ ２０９－８（１３．９ｇ、９５％）を得た。質量分析：３４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（Ｓ）－５－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１－（１－フェニルビニル）ピロリジン－２－オン（Ｉｎｔ ２０９－９）の合成
Figure 2022510874000319
Ｉｎｔ ２０９－８（１３．９ｇ、４０ｍｍｏｌ）をｔ－ＢｕＯＨ（７０ｍＬ）に溶解し、ｔ－ブトキシドナトリウム（７．６８ｇ、８０ｍｍｏｌ）を加えて、４５℃で撹拌し、ＴＬＣにより監視した。反応終了後、溶媒の一部を回転蒸発により除去し、水（７０ｍＬ）を加えて、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸留して、Ｉｎｔ ２０９－９（１１．６ｇ、９５％）を得た。質量分析：３０６（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（Ｓ）－５－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ピロリジン－２－オン（Ｉｎｔ ２０９－１０）の合成
Figure 2022510874000320
Ｉｎｔ ２０９－９（１１．６ｇ、３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１Ｎ；１２ｍＬ）を加えて、加熱して還流し、ＴＬＣにより監視した。反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨを７～８に調整し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーをして、製品Ｉｎｔ ２０９－１０（７．３７ｇ、９５％）を得た。質量分析：２０４（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（Ｓ）－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－オキソピロリジン－１－カルボン酸－ｔ－ブチル（Ｉｎｔ ２０９－１１）の合成
Figure 2022510874000321
Ｉｎｔ ２０９－１０（７．３７ｇ、３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７０ｍＬ）に溶解し、ＤＭＡＰ（０．４４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（７．８４ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で撹拌し、ＴＬＣにより監視した結果、反応終了後、ＨＣｌ（０．５Ｎ；７０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸留して、製品Ｉｎｔ ２０９－１１（１０．３６ｇ、９５％）を得た。質量分析：３０４（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（Ｓ）－ｔ－ブチル－（１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－オキソペンチル）カーバメート（Ｉｎｔ ２０９－１２）の合成
Figure 2022510874000322
Ｉｎｔ ２０９－１１（３０３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、氷水浴で０℃に冷却した後、メチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ；１ｍＬ）を滴下し、室温に自然昇温して撹拌し、ＴＬＣにより監視した。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（６ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸留して、製品Ｉｎｔ ２０９－１２（２２３ｍｇ、７０％）を得た。質量分析：３２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（Ｓ）－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール（Ｉｎｔ ２０９－１３）の合成
Figure 2022510874000323
Ｉｎｔ ２０９－１２（２２３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えて、室温で撹拌し、ＴＬＣにより監視した。反応終了後、直接減圧蒸留により溶媒を除去し、Ｉｎｔ ２０９－１３（１３１ｍｇ、９３％）を得た。質量分析：２０２（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－メチルピロリジン（Ｉｎｔ ２０９－１４）の合成
Figure 2022510874000324
Ｉｎｔ ２０９－１３（１３１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、氷水浴で０℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウムのｎ－ヘキサン溶液（１ Ｍ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ；２．２８ｍＬ）を滴下した。室温に自然昇温して撹拌し、ＴＬＣにより監視した。反応終了後、ジクロロメタン（３ｍＬ）を加えて、氷水浴で０℃に冷却し、水（０．０９ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．０９ｍＬ）、水（０．２３ｍＬ）、無水硫酸カルシウムを順次加えて、１０分間撹拌し、ろ過して、ジクロロメタンでリンスした。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸留して、製品Ｉｎｔ ２０９－１４（１１２ｍｇ、８５％）を得た。質量分析：２０４（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000325
３－メチル尿素（２０９）の合成
Figure 2022510874000326
３０ｍＬの反応フラスコに化合物Ｉｎｔ １－１５（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、Ｉｎｔ ２０９－１４（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えて、系を室温で３時間反応させた。反応終了後、反応液を（３０ｍＬ）水に注入し、酢酸エチル１５ｍＬ（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２０９（１７ｍｇ）を収率５７％で得た。質量分析：５１９（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000327
ルオロシクロヘキシル）－５－エチル－ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－
Figure 2022510874000328
５－イル）－３－メチル尿素（２１２）の合成
Figure 2022510874000329
中間体（Ｓ）－（１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－オキソヘキシル）ｔ－ブチルカルバメート（Ｉｎｔ ２１２－１）の合成
Figure 2022510874000330
Ｉｎｔ ２０９－１１（３０３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、氷水浴で０℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ；１ｍＬ）を滴下し、室温に自然昇温して撹拌し、ＴＬＣにより監視した。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（６ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸留して、製品Ｉｎｔ ２１２－１（２４３ｍｇ、７３％）を得た。質量分析：３３４（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（Ｓ）－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－エチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール（Ｉｎｔ ２１２－２）の合成
Figure 2022510874000331
Ｉｎｔ ２１２－１（２４３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加えて、室温で撹拌し、ＴＬＣにより監視した。反応終了後直接減圧蒸留により溶媒を除去し、Ｉｎｔ ２１２－２（１３８ｍｇ、８８％）を得た。質量分析：２１６（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（２Ｓ，５Ｓ）－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－エチルピロリジン（Ｉｎｔ ２１２－３）の合成
Figure 2022510874000332
Ｉｎｔ ２１２－２（１３８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、氷水浴で０℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウムのｎ－ヘキサン溶液（１ Ｍ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ；２．２８ｍＬ）を滴下した。室温に自然昇温して撹拌し、ＴＬＣにより監視した。反応終了後、ジクロロメタン（３ｍＬ）を加えて、氷水浴で０℃に冷却し、水（０．０９ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．０９ｍＬ）、水（０．２３ｍＬ）、無水硫酸カルシウムを順次加えて、１０分間撹拌し、ろ過して、ジクロロメタンでリンスした。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸留して、製品Ｉｎｔ ２１２－３（１１１ｍｇ、８０％）を得た。質量分析：２１８（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000333
－メチル尿素（２１２）の合成
Figure 2022510874000334
３０ｍＬの反応フラスコに化合物Ｉｎｔ １－１５（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、Ｉｎｔ ２１２－３（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えて、系を室温で３時間反応させた。反応終了後、反応液を（３０ｍＬ）水に注入し、酢酸エチル１５ｍＬ（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２１２（２５ｍｇ）を収率７８％で得た。質量分析：５３３（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000335
４－フルオロフェニル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－２
Figure 2022510874000336
－イル）－３－メチル尿素（２１３）の合成
Figure 2022510874000337
中間体（Ｓ）－（５－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－オキソペンタン－２－イル）ｔ－ブチルカルバメート（Ｉｎｔ ２１３－１）の合成
Figure 2022510874000338
１００ｍＬの反応フラスコに乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）を加えて、次に、１－フルオロ－２－クロロ－４－ヨードベンゼン（５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を加えて、氷水浴で０℃に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド（１０ｍＬ、２．０ Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）を緩やかに加えて、添加終了後、氷水浴を取り外し、室温に戻して３時間撹拌した。原料（Ｓ）－２－メチル－５－オキソピロリジン－１－カルボン酸－ｔ－ブチル（４．９ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、上記反応液に素早く加えて、室温で３時間反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチングし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、粗製品Ｉｎｔ ２１３－１（８ｇ）を得た。質量分析：３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体（Ｓ）－５－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリジン（Ｉｎｔ ２１３－２）の合成
Figure 2022510874000339
粗製品Ｉｎｔ ２１３－１をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えて、室温で撹拌しながら１６時間反応させ、反応終了後、濃縮させ、水（５０ｍＬ）を加えて、重炭酸ナトリウムでｐＨを７～８に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｉｎｔ ２１３－２（２．４ｇ）を得て、二段収率は６０％であった。質量分析：２１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体（２Ｓ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－メチルピロリジン（Ｉｎｔ ２１３－３）の合成
Figure 2022510874000340
Ｉｎｔ ２１３－２（２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（２２ｍｍｏｌ、１Ｍ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ）を加えて、室温で撹拌しながら２時間反応させ、反応終了後、濃縮させ、水（５０ｍＬ）を加えて、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｉｎｔ ２１３－３（６５０ｍｇ）を収率３３％で得た。質量分析：１８０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．６，２．２，０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１８－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．７，７．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６９－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，１０．２，８．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022510874000341
メチル尿素（２１３）の合成
Figure 2022510874000342
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（３ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １－１５（３３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ ２１３－３（２１３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（３８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えて、系を２０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を水（２０ｍＬ）に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２１３（２８０ｍｇ）を収率６０％で得た。質量分析：５２９（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000343
－３－メチル尿素（２１７）の合成
Figure 2022510874000344
中間体Ｉｎｔ １－１５（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ２１７（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品２１７（１７ｍｇ）を収率５５％で得た。質量分析：５１３（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５９－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２２－６．６８（ｍ，４Ｈ），５．２９－５．００（ｍ，２Ｈ），４．４３－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．２１－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．１９－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２９－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｍ，３Ｈ）．
実施例２２１ 化合物（Ｒ）－５－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール
Figure 2022510874000345
ルピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－２，３－ジヒドロスピロ［インデン－１，
Figure 2022510874000346
Ｉｎｔ １１４－２（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（１１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ｘ－ｐｈｏｓ（８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をｔ－アミルアルコール（５ｍＬ）に溶解し、窒素ガスで置換し、１２０℃に加熱して、４時間撹拌して、濃縮させ、水（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、淡黄色固体２２１（３３ｍｇ）を収率６４％で得た。質量分析：５１８（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ７．７０－７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４５－７．１０（ｍ，４Ｈ），５．１１（ｄｔ，Ｊ＝１６．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１４８．１，１６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．１０－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2022510874000347
（（Ｓ）－２－フェニルピロリジン－１－イル）エチル）－２，３－ジヒドロスピロ［イン
Figure 2022510874000348
中間体Ｉｎｔ １－１５（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、次に、ＳＭ ５０（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品２２５（２３ｍｇ）を収率５０％で得た。質量分析：４６３（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．７３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｔ，Ｊ＝８．４，７．１Ｈｚ，３Ｈ），７．２６－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．１３－６．０４（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝６４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｔｄ，Ｊ＝１６．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｔｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６９－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，８．０，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．９，９．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９７－１．６８（ｍ，３Ｈ）．
Figure 2022510874000349
（７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）エチル）
Figure 2022510874000350
チル尿素（３００）の合成
Figure 2022510874000351
３０ｍＬの反応フラスコに化合物Ｉｎｔ １－１５（３０ｍｇ、９０μｍｏｌ）、ＳＭ ３００（１８ｍｇ、９０μｍｏｌ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）を加えて、最後に、ＥＥＤＱ（３４ｍｇ、１３５μｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液に水（５ｍＬ）を加えて、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出し、有機層を併合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、粗製品を得、粗製品をカラムクロマトグラフィーにより精製し、製品３００（２０ｍｇ）を収率４３％で得た。質量分析：５１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000352
１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－２－オ
Figure 2022510874000353
サゾリジン］－５－イル）尿素（３０２）の合成
Figure 2022510874000354
中間体６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（Ｉｎｔ ３０２－１）の合成
Figure 2022510874000355
６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（２１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２０８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に加えて、窒素ガスで３回置換し、１００℃に加熱し、４時間反応させ、濃縮させ、水を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、黄色固体Ｉｎｔ ３０２－１（９８ｍｇ）を収率４６％で得た。質量分析：２１４（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000356
ル－４－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－２－オキソエチル）－
Figure 2022510874000357
５－イル）尿素（３０２）の合成
Figure 2022510874000358
中間体Ｉｎｔ １－１５（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、中間体Ｉｎｔ ３０２（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、一晩撹拌して、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、淡黄色固体３０２（３５ｍｇ）を収率６６％で得た。質量分析：５２９（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000359
－（２－フェニルピロリジン－１－イル）エチル）－２，３－ジヒドロスピロ［インデン－
Figure 2022510874000360
中間体Ｉｎｔ １－１５（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、次に、ＳＭ ５２（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、粗製品をシリカカラムに通し、略白色固体製品３０３（２３ｍｇ）を収率５０％で得た。質量分析：４６３（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000361
（５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６（７Ｈ）－イル）エチル）－２，３－ジヒドロ
Figure 2022510874000362
の合成
Figure 2022510874000363
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（１ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １－１５（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＳＭ ５３（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えて、系を室温で一晩反応させた。反応終了後、反応液に水（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３０４（１９ｍｇ）を収率４４％で得た。質量分析：４３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，３．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝２６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６７－４．５１（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．４，８．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．６１（ｍ，４Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，１Ｈ）．
Figure 2022510874000364
０５）の合成
Figure 2022510874000365
中間体Ｉｎｔ １－１５（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＳＭ ５３（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、一晩撹拌して、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、淡黄色固体３０５（３３ｍｇ）を収率７６％で得た。質量分析：４３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000366
（（Ｒ）－２－フェニルピロリジン－１－イル）エチル）－２，３－ジヒドロスピロ［イン
Figure 2022510874000367
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（１ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １－１５（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＳＭ ５４（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えて、系を室温で一晩反応させた。反応終了後、反応液に水（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３０６（１７ｍｇ）を収率３７％で得た。質量分析：４６３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，４．４Ｈｚ，３Ｈ），７．２３－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．１０－６．０３（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｄｄ，Ｊ＝６５．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．１，１１．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６５－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４８－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．９，１１．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９８－１．７１（ｍ，３Ｈ）．
実施例３０８ 化合物２－（５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２
Figure 2022510874000368
リフルオロプロパ－２－イル）アセトアミド（３０８）の合成
Figure 2022510874000369
中間体（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－（４－フルオロベンジル）プロパ－２－アミン（Ｉｎｔ ３０８－１）の合成
Figure 2022510874000370
ＳＭ ５５（１．８８ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロイソプロピルアミン塩酸塩（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で６時間撹拌した。反応液を水（６０ｍＬ）に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、粗製品をシリカカラムに通し、中間体Ｉｎｔ ３０８－１（１．８ｇ、８ｍｍｏｌ）を収率８０％で得た。質量分析：２２２（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（Ｓ）－２－ブロモ－Ｎ－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（１，１，１－トリフルオロプロパ－２－イル）アセトアミド（Ｉｎｔ ３０８－２）の合成
Figure 2022510874000371
中間体Ｉｎｔ ３０８－１（１．８ｇ、８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、氷水浴で冷却し、臭化ブロモアセチル（１．６ｇ、８ｍｍｏｌ）を加えて、３時間撹拌した。反応液を水（６０ｍＬ）に注入し、ＤＣＭで３回抽出して、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、粗製品をシリカカラムに通し、中間体Ｉｎｔ ３０８－２（２．１９ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を収率８０％で得た。質量分析：３４２，３４４（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000372
－Ｎ－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパ－２－イル）アセトアミド（Ｉｎｔ ３０８－３）の合成
Figure 2022510874000373
中間体Ｉｎｔ ３０８－２（２．１９ｇ、６．４ｍｍｏｌ）と中間体Ｉｎｔ ９７－７（１．９７ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で６時間撹拌した。反応液を水（６０ｍＬ）に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、粗製品をシリカカラムに通し、中間体Ｉｎｔ ３０８－３（３．２７ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を収率９０％で得た。質量分析：５６９，５７１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000374
ロパ－２－イル）アセトアミド（３０８）の合成
Figure 2022510874000375
中間体Ｉｎｔ ３０８－３（５６９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－ホウ酸ピナコールエステル（２２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をｄｉｏｘａｎｅ（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（６５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、窒素ガスで３回置換し、１００℃に加熱して６時間撹拌した。反応液を水（６０ｍＬ）に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、粗製品をシリカカラムに通し、化合物３０８（３５１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を収率６０％で得た。質量分析：５８６（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６６－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．０８（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，３Ｈ），２．２７－２．１８（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．２８（ｍ，３Ｈ），１．２２－１．１０（ｍ，３Ｈ），１．１０－１．０３（ｍ，１Ｈ）。
Figure 2022510874000376
（（Ｒ）－２－フェニルピロリジン－１－イル）エチル）－２，３－ジヒドロスピロ［イン
Figure 2022510874000377
Ｉｎｔ １－１５（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、次に、ＳＭ ５４（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、粗製品をシリカカラムに通し、略白色固体製品３０９（２３ｍｇ）を収率５０％で得た。質量分析：４６３（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．７１（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．０９（ｍ，７Ｈ），６．１５－６．００（ｍ，１Ｈ），５．２９－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，１Ｈ），２．６８－２．５５（ｍ，３Ｈ），２．４８－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．６７（ｍ，３Ｈ）。
Figure 2022510874000378
（（Ｓ）－２－フェニルピロリジン－１－イル）エチル）－２，３－ジヒドロスピロ［イン
Figure 2022510874000379
Ｉｎｔ １－１５（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、次に、ＳＭ ５０（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、粗製品をシリカカラムに通し、略白色固体製品３１０（２３ｍｇ）を収率５０％で得た。質量分析：４６３（Ｍ＋Ｈ＋）。Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２８－６．８４（ｍ，５Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．８２（ｍ，４Ｈ）。
Figure 2022510874000380
Ｉｎｔ １－１５（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、次に、ＳＭ ３３（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、粗製品をシリカカラムに通し、略白色固体製品３１１（２２ｍｇ）を収率５０％で得た。質量分析：４４９（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．０９（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．２２－２．４５（ｍ，９Ｈ）。
Figure 2022510874000381
（３－フェニルピロリジン－１－イル）エチル）－２，３－ジヒドロスピロ［インデン－１，
Figure 2022510874000382
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（１ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １－１５（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＳＭ ３５（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えて、系を２０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液に水（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３１４（２５ｍｇ）を収率５５％で得た。質量分析：４６３（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．７３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３１（ｍ，５Ｈ），７．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，９．６，５．２Ｈｚ，２Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｔｄ，Ｊ＝４５．６，１７．１，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｄｔ，Ｊ＝３５．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｔ，Ｊ＝１６．６，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４４－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０６－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５９（ｍ，４Ｈ），２．５６－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．８９（ｍ，１Ｈ）．
Figure 2022510874000383
Figure 2022510874000384
メチル尿素（３１５）の合成
Figure 2022510874000385
Ｉｎｔ １－１５（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、次に、原料（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、粗製品をシリカカラムに通し、略白色固体製品３１５（２６ｍｇ）を収率５０％で得た。質量分析：４１５（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５８－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１０－６．８７（ｍ，１Ｈ），５．００－４．２５（ｍ，３Ｈ），４．００－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２０－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．５５－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．２０（ｍ，２Ｈ）。
Figure 2022510874000386
１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－２，３－ジヒドロスピロ［インデン－
Figure 2022510874000387
ン］－５－イル）－３－メチル尿素（Ｉｎｔ ３１７－１）の合成
Figure 2022510874000388
中間体Ｉｎｔ １－１５（６６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ベンゾイルヒドラジン（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、一晩撹拌し、水を加えて、ＥＡで抽出し、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、淡黄色固体Ｉｎｔ ３１７－１（４１ｍｇ）を収率４６％で得た。質量分析：４５２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000389
サゾリジン］－５－イル）－３－メチル尿素（３１７）の合成
Figure 2022510874000390
中間体Ｉｎｔ ３１７－１（４１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、室温で、２時間撹拌して、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、黄色固体３１７（２１ｍｇ）を収率５４％で得た。質量分析：４３４（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．０７－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．６９－７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．２１（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１９－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６１（ｍ，４Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，１Ｈ）．
Figure 2022510874000391
－（２－ｍ－メチルフェニル）－ピロリジン－１－イル）エチル）－２，３－ジヒドロスピ
Figure 2022510874000392
成
Figure 2022510874000393
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（１ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １－１５（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＳＭ３０４（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えて、系を２０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液に水（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３１８（２０ｍｇ）を収率４２％で得た。質量分析：４７７（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．７４－８．６７（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－６．９３（ｍ，６Ｈ），６．１３－６．０２（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝６４．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．０３（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４５－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．１６（ｍ，４Ｈ），２．００－１．６６（ｍ，３Ｈ）．
Figure 2022510874000394
合成
Figure 2022510874000395
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（１ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １－１５（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＳＭ３０４（１８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えて、系を２０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液に水（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３１９（１９ｍｇ）を収率３９％で得た。質量分析：４９３（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．７５－８．６７（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．０９（ｍ，５Ｈ），７．０６－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．１４－６．０４（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｄｄ，Ｊ＝８２．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６５－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０４－１．７０（ｍ，３Ｈ）．
Figure 2022510874000396
－（２－フェニルピペリジン－１－イル）エチル）－２，３－ジヒドロスピロ［インデン－
Figure 2022510874000397
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（１ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １－１５（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＳＭ３０４（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えて、系を２０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液に水（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３２２（１８ｍｇ）を収率３８％で得た。質量分析：４７７（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．１３（ｍ，７Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝１６５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２０－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄｔ，Ｊ＝１５．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，４Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝８２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．４９－１．０５（ｍ，３Ｈ）．
Figure 2022510874000398
合成
Figure 2022510874000399
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（１ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １－１５（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＳＭ３０４（１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えて、系を２０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液に水（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３２３（２０ｍｇ）を収率４２％で得た。質量分析：４８１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．７４－８．６５（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．０８（ｍ，６Ｈ），６．１２－６．０２（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｄｄ，Ｊ＝９３．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４７－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
Figure 2022510874000400
－（２－ｏ－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル）エチル）－２，３－ジヒドロスピロ
Figure 2022510874000401
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（１ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １－１５（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＳＭ３０４（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えて、系を２０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液に水（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３２４（２２ｍｇ）を収率４６％で得た。質量分析：４７７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．７５－８．６１（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０９－６．８２（ｍ，３Ｈ），６．１２－６．０２（ｍ，１Ｈ），５．４１－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．７０－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，３Ｈ），３．７５－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｔｄ，Ｊ＝１４．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，５．５Ｈｚ，４Ｈ），２．４７－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝２４．９，１６．７，９．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９８－１．６２（ｍ，３Ｈ）．
Figure 2022510874000402
－２－フェニルピロリジン－１－イル）エチル）－２，３－ジヒドロスピロ［シクロプロパ
Figure 2022510874000403
成
Figure 2022510874000404
中間体Ｉｎｔ ９７－１２（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、次に、（Ｓ）－２－フェニルピロリジン（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、粗製品をシリカカラムに通し、略白色固体製品３２５（２４ｍｇ）を収率５０％で得た。質量分析：４８９（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６８－６．１８（ｍ，８Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，４Ｈ），２．５４－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１６－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｍ，１Ｈ），１．１４－０．９１（ｍ，３Ｈ）。
Figure 2022510874000405
クロ［２．２．１］ヘプタン－５－カルボニル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエ
Figure 2022510874000406
ジン］－５－イル）－３－メチル尿素（３２８）の合成
Figure 2022510874000407
中間体５－（ベンジル－Ｌ－プロリル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｉｎｔ ３２８－１）の合成
Figure 2022510874000408
ベンジル－Ｌ－プロリン（２０５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（９９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、一晩撹拌して、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、淡黄色固体Ｉｎｔ ３２８－１（２１０ｍｇ）を収率７３％で得た。質量分析：２８７（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体５－（－Ｌ－プロリル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｉｎｔ ３２８－２）の合成
Figure 2022510874000409
中間体Ｉｎｔ ３２８－１（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（２ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、２時間撹拌して、ろ過して濃縮させ、無色液体Ｉｎｔ ３２８－２（２８ｍｇ）を収率９９％で得た。質量分析：１９７（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000410
イル）－３－メチル尿素（３２８）の合成
Figure 2022510874000411
中間体Ｉｎｔ １－１５（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ ３２８－２（２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、一晩撹拌して、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、淡黄色固体３２８（３８ｍｇ）を収率７４％で得た。質量分析：５１２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．７３（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｍ，４Ｈ），３．９９－３．４５（ｍ，７Ｈ），３．１３－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，５Ｈ），２．０３－１．６９（ｍ，６Ｈ）。
Figure 2022510874000412
合成
Figure 2022510874000413
中間体（４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－オキソブチル）ｔ－ブチルカルバメート（Ｉｎｔ ３３３－１）の合成
Figure 2022510874000414
ＳＭ ３３０（１．９３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を容れた反応フラスコに乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件でフラスコにイソプロピルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ、１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）を加えて、次に、氷水浴を取り外し、室温で７時間撹拌し、最後にＮ－Ｂｏｃ－２－ピロリドン（１．８５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１２時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ３３０－１（１．５２ｇ、６ｍｍｏｌ）を収率６０％で得た。質量分析：２５４（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール（Ｉｎｔ ３３０－２）の合成
Figure 2022510874000415
Ｉｎｔ ３３０－１（１．５２ｇ、６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ １５ｍＬに溶解し、ＴＦＡ３．７ｍＬを加えて、室温で撹拌し、ＴＬＣ検出を行い、反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを中性に調整し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により溶媒を発揮させ、Ｉｎｔ．３３０－２（０．７２ｇ；８９％）を得た。質量分析：１３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体２－（ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール（Ｉｎｔ ３３０－３）の合成
Figure 2022510874000416
Ｉｎｔ． ３３０－２（０．７２ｇ；５．３４ｍｍｏｌ）を、メタノール７ｍＬを容れた反応フラスコに加えて、室温で撹拌しながら硼水素化ナトリウム（０．６８ｇ；１８ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えて、添加終了後、さらに室温で撹拌し、ＴＬＣ検出を行った。反応終了後反応液を水に注入し、ＥＡ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより分離して、Ｉｎｔ．３３０－３（０．３７ｇ；５０％）を得た。質量分析：１３８（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000417
中間体Ｉｎｔ．１－１０（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（３５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（４１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加えて、次に、原料Ｉｎｔ．３３０－３（１．５ｅｑ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品３３０、２５ｍｇを収率６１％で得た。質量分析：４５３（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000418
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（１ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １－１５（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＳＭ６ ３（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えて、系を室温で一晩反応させた。反応終了後、反応液に水（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３３１（１７ｍｇ、収率４１％）を得た。質量分析：４１２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．７４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝３４．６，１７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８６－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｔ，Ｊ＝１５．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．２，８．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７１－２．６２（ｍ，４Ｈ），２．５９－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．９９（ｍ，２Ｈ）．
Figure 2022510874000419
－（２－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）エチル）－２，３－ジヒドロスピ
Figure 2022510874000420
成
Figure 2022510874000421
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（１ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １－１５（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＳＭ ６４（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えて、系を室温で一晩反応させた。反応終了後、反応液に水（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３３２（１５ｍｇ、収率３２％）を得た。質量分析：４６４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．７５－８．６７（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝１９．４，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．１０－６．０２（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝９０．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，１１．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０５－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．４６－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．８０（ｍ，３Ｈ）．
Figure 2022510874000422
チル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－２
Figure 2022510874000423
－イル）尿素（３３３）の合成
Figure 2022510874000424
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（１ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １－１５（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＳＭ ６５（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えて、系を室温で一晩反応させた。反応終了後、反応液に水（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３３３（１４ｍｇ、収率３０％）を得た。質量分析：４６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000425
－（２－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）エチル）－２，３－ジヒドロスピ
Figure 2022510874000426
成
Figure 2022510874000427
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（１ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １－１５（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＳＭ ６６（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えて、系を室温で一晩反応させた。反応終了後、反応液に水（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３３４（１８ｍｇ、収率３９％）を得た。質量分析：４６４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000428
合成
Figure 2022510874000429
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（１ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １－１５（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＳＭ ６７（１８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えて、系を室温で一晩反応させた。反応終了後、反応液に水（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３３５（１９ｍｇ、収率３９％）を得た。質量分析：４９３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．７６－８．６５（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｑ，Ｊ＝１０．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９０－６．６９（ｍ，３Ｈ），６．１３－６．０２（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝６１．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．６４－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４９－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．７０（ｍ，３Ｈ）．
Figure 2022510874000430
成
Figure 2022510874000431
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（１ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １－１５（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＳＭ ６８（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えて、系を室温で一晩反応させた。反応終了後、反応液に水（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３３６（１６ｍｇ、収率３０％）を得た。質量分析：５４１．２，５４３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．７４－８．６５（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．０９（ｍ，６Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄｄ，Ｊ＝４４．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．００（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６９－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３６－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．６７（ｍ，３Ｈ）．
Figure 2022510874000432
３－メチル尿素（３３７）の合成
Figure 2022510874000433
中間体（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－メチル－５－オキソブチル）ｔ－ブチルカルバメート（Ｉｎｔ ３３７－１）の合成
Figure 2022510874000434
ＳＭ ６９（２．５２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を容れた反応フラスコに乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件でフラスコにイソプロピルマグネシウムブロミド（１０ｍＬ、１Ｍ ｉｎ Ｈｅｘａｎｅ）を加えて、次に、氷水浴を取り外し、室温で７時間撹拌し、最後に、２－メチル－５－オキソピロリジン－１－カルボン酸－ｔ－ブチル（１．９９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１２時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ３３７－１（２．２８ｇ、７ｍｍｏｌ）を収率７０％で得た。質量分析：３２６（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール（Ｉｎｔ ３３７－２）の合成
Figure 2022510874000435
Ｉｎｔ ３３７－１（２．２８ｇ、７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（３．７ｍＬ）を加えて、室温で撹拌し、ＴＬＣ検出を行い、反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを中性に調整し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により溶媒を発揮させ、Ｉｎｔ ３３７－２（０．８７ｇ；９０％）を得た。質量分析：２０８（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－５－メチルピロリジン（Ｉｎｔ３３７－３）の合成
Figure 2022510874000436
Ｉｎｔ． ３３７－２（０．８７ｇ；４．２ｍｍｏｌ）を、メタノール９ｍＬを容れた反応フラスコに加えて、室温で撹拌しながら硼水素化ナトリウム（０．６８ｇ；１８ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えて、添加終了後、さらに室温で撹拌し、ＴＬＣ検出を行った。反応終了後反応液を水に注入し、ＥＡ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより分離して、Ｉｎｔ．３３７－３（０．７０ｇ；８０％）を得た。質量分析：２１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000437
（３３７）の合成
Figure 2022510874000438
中間体Ｉｎｔ １－１５（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（３５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（４１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加えて、次に、原料Ｉｎｔ ３３７－３（２８．２ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品３３７（３６ｍｇ）を収率７６％で得た。質量分析：５２５（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000439
成
Figure 2022510874000440
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（５ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １－１５（３３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＳＭ ６７（２１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３９０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えて、系を室温で一晩反応させた。反応終了後、反応液に水（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、得た粗品をキラル分割して、化合物３３８（３００ｍｇ）を得た。質量分析：４９３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．７１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０９－６．８１（ｍ，３Ｈ），６．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄｄ，Ｊ＝４５．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，３Ｈ），３．７５－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６９－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．４５－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．６２（ｍ，３Ｈ）．
Figure 2022510874000441
素（３４０）の合成
Figure 2022510874000442
中間体（４－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－４－オキソブチル）ｔ－ブチルカルバメート（Ｉｎｔ ３４０－１）の合成
Figure 2022510874000443
反応フラスコに乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えて、次に、ＳＭ ６９（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件で１Ｎイソプロピルマグネシウムブロミド（１０ｍＬ、１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）を加えて、次に、室温で７時間反応させ、最後に、５－オキソピロリジン－１－カルボン酸－ｔ－ブチル（１．８５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、次に、室温で１２時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ３４０－１（１．７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を収率５６％で得た。質量分析：３１２（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール（Ｉｎｔ ３４０－２）の合成
Figure 2022510874000444
反応フラスコにＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ３４０－１（１．５６ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えて、さらにＴＦＡ（２ｍＬ）を加えて、次に、室温で７時間反応させた。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、ＤＣＭ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ３４０－２（７７２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を収率８０％で得た。質量分析：１９４（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）ピロリジン（Ｉｎｔ ３４０－３）の合成
Figure 2022510874000445
反応フラスコにメタノール（１５ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ３４０－２（７７２ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えて、次に硼水素化ナトリウム（０．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えて、次に、室温で１時間反応させた。反応液を水に注入し、ＥＡ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、Ｉｎｔ ３４０－３（７２１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を収率９４％で得た。質量分析：１９６（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000446
合成
Figure 2022510874000447
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（３ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １－１５（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ ３４０－３（１９．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３８．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、系を２０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を水（１０ｍＬ）に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３４０（２８ｍｇ）を収率５５％で得た。質量分析：５１１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000448
の合成
Figure 2022510874000449
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（１ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １－１５（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＳＭ ７０（２１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えて、系を室温で一晩反応させた。反応終了後、反応液に水（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３４１（１９ｍｇ、収率３６％）を得た。質量分析：５２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．７１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝３５．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４－６．３６（ｍ，２Ｈ），６．１３－６．００（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝３８．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３Ｈ），３．７７－３．７０（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，５．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４６－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝６６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９５－１．６０（ｍ，３Ｈ）．
Figure 2022510874000450
ル）アセチル）ピロリジン－２－イル）ピリジン－１－オキシド（３４３）の合成
Figure 2022510874000451
中間体２－ピリジン－２－イルピロリジン－１－カルボン酸－ｔ－ブチル（Ｉｎｔ ３４３－１）の合成
Figure 2022510874000452
中間体ＳＭ ６４（１．４８ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えて、次に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．１８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加えて、３回抽出して、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、製品Ｉｎｔ ３４３－１（２．２３ｇ、９ｍｍｏｌ）を収率９０％で得た。質量分析：２４９（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体２－（１－ｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）ピリジン－１－オキシド（Ｉｎｔ ３４３－２）の合成
Figure 2022510874000453
中間体Ｉｎｔ ３４３－１（２．２３ｇ、９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ｍ－ＣＰＢＡ（１．７３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮させて大部分のＤＣＭを除去し、粗製品をそのまま逆相カラムに通し、製品Ｉｎｔ ３４３－２（１．９、７．２ｍｍｏｌ）を収率８０％で得た。質量分析：２６５（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体２－ピロリジン－２－イルピリジン－１－オキシド（Ｉｎｔ ３４３－３）の合成
Figure 2022510874000454
中間体Ｉｎｔ ３４３－２（１．９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮させて、Ｉｎｔ ３４３－３（１．１８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を収率１００％で得た。質量分析：１６５（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000455
ピロリジン－２－イル）ピリジン－１－オキシド（３４３）の合成
Figure 2022510874000456
中間体Ｉｎｔ １－１５（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ３４３－３（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品３４３（２４ｍｇ）を収率５０％で得た。質量分析：４８０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000457
（３４７）の合成
Figure 2022510874000458
中間体（４－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－オキソブチル）ｔ－ブチルカルバメート（Ｉｎｔ ３４７－１）の合成
Figure 2022510874000459
ＳＭ ５（２．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を容れた反応フラスコに乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件でフラスコにイソプロピルマグネシウムブロミド（１０ｍＬ、１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）を加えて、次に、氷水浴を取り外し、室温で７時間撹拌し、最後にＮ－Ｂｏｃ－２－ピロリドン（１．８５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１２時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ３４７－１（２．３６ｇ、８ｍｍｏｌ）を収率８０％で得た。質量分析：２９６（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体５－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール（Ｉｎｔ ３４７－２）の合成
Figure 2022510874000460
Ｉｎｔ ３４７－１（２．３６ｇ、８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２．３ｍＬ）を加えて、室温で撹拌し、ＴＬＣ検出を行い、反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを中性に調整し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により溶媒を発揮させ、Ｉｎｔ ３４７－２（１．２ｇ、８５％）を得た。質量分析：１７８（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体２－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピロリジン（Ｉｎｔ ３４７－３）の合成
Figure 2022510874000461
Ｉｎｔ ３４７－２（１．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を、メタノール（１２ｍＬ）を容れた反応フラスコに加えて、室温で撹拌しながら硼水素化ナトリウム（０．９０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えて、添加終了後、さらに室温で撹拌し、ＴＬＣ検出を行った。反応終了後反応液を水に注入し、ＥＡ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより分離して、Ｉｎｔ ３４７－３（０．９７ｇ、８０％）を得た。質量分析：１８０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000462
成
Figure 2022510874000463
中間体Ｉｎｔ １－１５（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（３５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（４１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ３４７－３（２４ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品３４７（３２ｍｇ）を収率７２％で得た。質量分析：４９５（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000464
Figure 2022510874000465
（３４８）の合成
Figure 2022510874000466
中間体（５－（４－フルオロフェニル）－５－オキソペンタン－２－イル）ｔ－ブチルカルバメート（３４８）の合成
Figure 2022510874000467
反応フラスコに乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えて、次に、ＳＭ １０（２．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件で１Ｎイソプロピルマグネシウムブロミド（１０ｍＬ、１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）を加えて、次に、室温で７時間反応させ、最後に、２－メチル－５－オキソピロリジン－１－カルボン酸－ｔ－ブチル（１．９９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、次に、室温で１２時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ３４８－１（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ）を収率５０％で得た。質量分析：２９６（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体５－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール（Ｉｎｔ ３４８－２）の合成
Figure 2022510874000468
反応フラスコにＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ３４８－１（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えて、さらにＴＦＡ（２ｍＬ）を加えて、次に、室温で７時間反応させた。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、ＤＣＭ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ３４８－２（０．８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を収率９０％で得た。質量分析：１７８（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体２－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピロリジン（Ｉｎｔ ３４８－３）の合成
Figure 2022510874000469
反応フラスコにメタノール（１５ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ３４８－２（０．８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えて、次に硼水素化ナトリウム（０．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えて、次に、室温で１時間反応させた。反応液を水に注入し、ＥＡ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、Ｉｎｔ ３４８－３（０．８ｇ、４．４ｍｏｌ）を収率９８％で得た。質量分析：１８０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000470
成
Figure 2022510874000471
Ｉｎｔ １－１５（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ３４８－３（２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品３４８（２５ｍｇ）を収率５０％で得た。質量分析：４９５（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５９－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２１－６．８８（ｍ，４Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．０８－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．６４（ｍ，３Ｈ），２．５９－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．１６（ｍ，６Ｈ）。
Figure 2022510874000472
チル尿素（３４９）の合成
Figure 2022510874000473
中間体２，２－ビス（４－メトキシフェニル）－５－メチルピロリジン（Ｉｎｔ ３４９－１）及び５－（４－メトキシフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール（Ｉｎｔ ３５０－１）の合成
Figure 2022510874000474
ＳＭ ７１（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、窒素ガスで置換し、－７８℃で、ｎ－ブチルリチウム（１０ｍＬ、１Ｍ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ）を緩やかに滴下し、３０分間撹拌し、２－メチル－５－オキソピロリジン－１－カルボン酸－ｔ－ブチル（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を緩やかに滴下し、３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させた。得た粗製物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えて、一晩撹拌して、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、中間体Ｉｎｔ ３４９－１（５００ｍｇ）を得た。質量分析：２９８（Ｍ＋Ｈ＋）。中間体Ｉｎｔ ３５０－１（３００ｍｇ）を得た。質量分析：１９０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000475
９）の合成
Figure 2022510874000476
中間体Ｉｎｔ １－１５（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、中間体Ｉｎｔ ３４９－１（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ）（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ及びＤＩＥＡ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、一晩撹拌し、水を加えて、ＥＡで抽出し、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、淡黄色固体３４９（３８ｍｇ）を収率６２％で得た。質量分析：６１３（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０１（ｍ，４Ｈ），７．００－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），４．２２－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），３．７２－３．６７（ｍ，３Ｈ），３．１６－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．４４（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．４Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022510874000477
（３５０）の合成
Figure 2022510874000478
中間体２－（４－メトキシフェニル）－５－メチルピロリジン（Ｉｎｔ ３５０－２）の合成
Figure 2022510874000479
中間体Ｉｎｔ ３５０－１（１９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴下、水素化ジイソブチルアルミニウム（４ｍＬ、１Ｍ ｉｎ ＤＣＭ）を加えて、４時間撹拌し、珪藻土、水（１０ｍＬ）を加えて、ろ過して酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、淡黄色液体Ｉｎｔ ３５０－２（１００ｍｇ）を収率５３％で得た。
Figure 2022510874000480
成
Figure 2022510874000481
Ｉｎｔ １－１５（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、中間体Ｉｎｔ ３５０－２（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、一晩撹拌し、水を加えて、ＥＡで抽出し、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、淡黄色固体３５０（３７ｍｇ）を収率７３％で得た。質量分析：５０７（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２３－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，２Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝２０．２，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７４－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．１４－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．４７（ｍ，５Ｈ），２．４５－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄｄ，Ｊ＝６．７，３．１Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022510874000482
メチル尿素（３５１）の合成
Figure 2022510874000483
中間体５－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール（Ｉｎｔ ３５１－１）の合成
Figure 2022510874000484
ＳＭ ７２（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、窒素ガスで置換し、－７８℃で、ｎ－ブチルリチウム（１０ｍＬ、１Ｍ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ）を緩やかに滴下し、３０分間撹拌し、２－メチル－５－オキソピロリジン－１－カルボン酸－ｔ－ブチル（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を緩やかに滴下し、３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させた。得た粗製物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えて、一晩撹拌して、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、中間体Ｉｎｔ ３５１－１（６００ｍｇ）を得て、二段収率は２９％であった。質量分析：２０８（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体２－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－５－メチルピロリジン（Ｉｎｔ ３５２－２）の合成
Figure 2022510874000485
中間体Ｉｎｔ ３５１－１（２０７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴下、水素化ジイソブチルアルミニウム（４ｍＬ、１Ｍ ｉｎ ＤＣＭ）を加えて、４時間撹拌し、珪藻土、水（１０ｍＬ）を加えて、ろ過して酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、淡黄色液体Ｉｎｔ ３５１－２（１５３ｍｇ）を収率７３％で得た。質量分析：２１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000486
５１）の合成
Figure 2022510874000487
Ｉｎｔ １－１５（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、中間体Ｉｎｔ ３５１－２（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、一晩撹拌し、水を加えて、ＥＡで抽出し、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、淡黄色固体３５１（３８ｍｇ）を収率７２％で得た。質量分析：５２５（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．０１（ｍ，５Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３９－５．３１（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝２７．３，２０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６９－２．５２（ｍ，５Ｈ），２．４６－２．２９（ｍ，５Ｈ），１．７９－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．３７（ｍ，３Ｈ）。
Figure 2022510874000488
－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソ
Figure 2022510874000489
リジン］－５－イル）尿素（３５２）の合成
Figure 2022510874000490
中間体（５－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－オキソペンタン－２－イル）ｔ－ブチルカルバメート（Ｉｎｔ ３５２－１）の合成
Figure 2022510874000491
反応フラスコに乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えて、次に、ＳＭ ７３（２．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件で１Ｎイソプロピルマグネシウムブロミド（１０ｍＬ、１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）を加えて、次に、室温で７時間反応させ、最後に、ｔ－ブチル２－メチル－５－オキソピロリジン－１－カルボキシラート（１．９９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、次に、室温で１２時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ３５２－１（１．８ｇ、５ｍｍｏｌ）を収率５０％で得た。質量分析：３６０（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体５－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール（Ｉｎｔ ３５２－２）の合成
Figure 2022510874000492
反応フラスコにＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ３５２－１（１．８ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えて、さらにＴＦＡ（２ｍＬ）を加えて、次に、室温で７時間反応させた。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、ＤＣＭ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ３５２－２（１．０８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を収率９０％で得た。質量分析：２４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体２－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－メチルピロリジン（Ｉｎｔ ３５２－３）の合成
Figure 2022510874000493
反応フラスコにメタノール（１５ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ３５２－２（１．０８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えて、次に硼水素化ナトリウム（０．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えて、次に、室温で１時間反応させた。反応液を水に注入し、ＥＡ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、Ｉｎｔ ３５２－３（１．０７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を収率９８％で得た。質量分析：２４４（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000494
－（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－２
Figure 2022510874000495
－イル）尿素（３５２）の合成
Figure 2022510874000496
Ｉｎｔ １－１５（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ３５２－３（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品３５２（２８ｍｇ）を収率５０％で得た。質量分析：５５９（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000497
－メチル尿素（３５３）の合成
Figure 2022510874000498
中間体（５－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－メチル－５－オキソブチル）ｔ－ブチルカルバメート（Ｉｎｔ ３５３－１）の合成
Figure 2022510874000499
ＳＭ ５（２．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を容れた反応フラスコに乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件でフラスコにイソプロピルマグネシウムブロミド（１０ｍＬ、１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）を加えて、次に、氷水浴を取り外し、室温で７時間撹拌し、最後に、２－メチル－５－オキソピロリジン－１－カルボン酸－ｔ－ブチル（１．９９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１２時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ３５３－１（２．６３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を収率８５％で得た。質量分析：３１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体５－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール（Ｉｎｔ ３５３－２）の合成
Figure 2022510874000500
Ｉｎｔ ３５３－１（２．６３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２．３ｍＬ）を加えて、室温で撹拌し、ＴＬＣ検出を行い、反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを中性に調整し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により溶媒を発揮させ、Ｉｎｔ ３５３－２（１．４１ｇ）を収率８７％で得た。質量分析：１９２（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体２－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－５－メチルピロール（Ｉｎｔ ３５３－３）の合成
Figure 2022510874000501
Ｉｎｔ ３５３－２（１．４１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１２ｍＬ）を容れた反応フラスコに加えて、室温で撹拌しながら硼水素化ナトリウム（１．０９ｇ、２９．５８ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えて、添加終了後、さらに室温で撹拌し、ＴＬＣ検出を行った。反応終了後反応液を水に注入し、ＥＡ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより分離して、Ｉｎｔ ３５３－３（１．１７ｇ）を収率８２％で得た。質量分析：１９４（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000502
５３）の合成
Figure 2022510874000503
中間体Ｉｎｔ １－１５（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（３５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（４１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加えて、次に、原料Ｉｎｔ ３５３－３（２６ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品３５３（３７ｍｇ）を収率８１％で得た。質量分析：５０９（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000504
Figure 2022510874000505
－メチル尿素（３５４）の合成
Figure 2022510874000506
中間体（５－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－５－オキソペンタン－２－イル）ｔ－ブチルカルバメート（Ｉｎｔ ３５１－１）の合成
Figure 2022510874000507
反応フラスコに乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えて、次に、ＳＭ ７４（３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件で１Ｎイソプロピルマグネシウムブロミド（１０ｍＬ、１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）を加えて、次に、室温で７時間反応させ、最後に、ｔ－ブチル２－メチル－５－オキソピロリジン－１－カルボキシラート（１．９９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、次に、室温で１２時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ３５４－１（１．８７ｇ、５ｍｍｏｌ）を収率５０％で得た。質量分析：３７４，３７６（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体５－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール（Ｉｎｔ ３５４－２）の合成
Figure 2022510874000508
反応フラスコにＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ３５４－１（１．８７ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えて、さらにＴＦＡ（２ｍＬ）を加えて、次に、室温で７時間反応させた。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、ＤＣＭ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ３５４－２（１．１５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を収率９０％で得た。質量分析：２５６，２５８（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体２－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－５－メチルピロリジン（Ｉｎｔ ３５４－３）の合成
Figure 2022510874000509
反応フラスコにメタノール（１５ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ３５４－２（１．１５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えて、次に硼水素化ナトリウム（０．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えて、次に、室温で１時間反応させた。反応液を水に注入し、ＥＡ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、Ｉｎｔ ３５４－３（１．１４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を収率９８％で得た。質量分析：２５８，２６０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000510
５４）の合成
Figure 2022510874000511
中間体Ｉｎｔ １－１５（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、次に、原料Ｉｎｔ ３５４－３（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品３５４（２９ｍｇ）を収率５０％で得た。質量分析：５７３，５７５（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６４－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２８－６．８２（ｍ，３Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１８－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．３０－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．８６－１．１５（ｍ，６Ｈ）。
Figure 2022510874000512
の合成
Figure 2022510874000513
中間体Ｉｎｔ １－１５（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、次に、ＳＭ ７５（２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品３５５（２６ｍｇ）を収率５０％で得た。質量分析：５１２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＨＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．７７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，３Ｈ），３．３４－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２３－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．５６（ｍ，５Ｈ），２．００（ｍ，３Ｈ），１．６９（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2022510874000514
フルオロメチル）フェニル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）
Figure 2022510874000515
－５－イル）－３－メチル尿素（３５６）の合成
Figure 2022510874000516
中間体（５－（２－トリフルオロメチル－４－フルオロフェニル）－５－オキソペンタン－２－イル）ｔ－ブチルカルバメート（Ｉｎｔ ３５６－１）の合成
Figure 2022510874000517
反応フラスコに乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えて、次に、ＳＭ １２（２．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件で１Ｎイソプロピルマグネシウムブロミド（１０ｍＬ、１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）を加えて、次に、室温で７時間反応させ、最後に、ｔ－ブチル２－メチル－５－オキソピロリジン－１－カルボキシラート（１．９９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、次に、室温で１２時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ３５６－１（１．８２ｇ、５ｍｍｏｌ）を収率５０％で得た。質量分析：３６４（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体５－（２－トリフルオロメチル－４－フルオロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール（Ｉｎｔ ３５６－２）の合成
Figure 2022510874000518
反応フラスコにＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ３５６－１（１．８２ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えて、さらにＴＦＡ（２ｍＬ）を加えて、次に、室温で７時間反応させた。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、ＤＣＭ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ３５６－２（１．１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を収率９０％で得た。質量分析：２４６（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体２－（２－トリフルオロメチル－４－フルオロフェニル）－５－メチルピロリジン（Ｉｎｔ ３５６－３）の合成
Figure 2022510874000519
反応フラスコにメタノール（１５ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ３５６－２（１．１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えて、次に硼水素化ナトリウム（０．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えて、次に、室温で１時間反応させた。反応液を水に注入し、ＥＡ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、Ｉｎｔ ３５６－３（１．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を収率９８％で得た。質量分析：２４８（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000520
－メチル尿素（３５６）の合成
Figure 2022510874000521
中間体Ｉｎｔ １－１５（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ３５６－３（２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品３５６（２８ｍｇ）を収率５０％で得た。質量分析：５６３（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．９２－８．５６（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３２－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．１７－６．０１（ｍ，１Ｈ），５．４７－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１８－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．５９（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，３Ｈ）。
Figure 2022510874000522
素（３５７）の合成
Figure 2022510874000523
－メチル尿素（３５９）の合成
Figure 2022510874000524
中間体（５－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－オキソペンタン－２－イル）ｔ－ブチルカルバメート（Ｉｎｔ ３５９－１）の合成
Figure 2022510874000525
反応フラスコに乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えて、次に、ＳＭ ７６（２．５８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件で１Ｎイソプロピルマグネシウムブロミド（１０ｍＬ、１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）を加えて、次に、室温で７時間反応させ、最後に、ｔ－ブチル２－メチル－５－オキソピロリジン－１－カルボキシラート（１．９９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、次に、室温で１２時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ３５９－１（１．６６ｇ、５ｍｍｏｌ）を収率５０％で得た。質量分析：３３０，３３１（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体５－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール（Ｉｎｔ ３５９－２）の合成
Figure 2022510874000526
反応フラスコにＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ３５９－１（１．６６ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えて、さらにＴＦＡ（２ｍＬ）を加えて、次に、室温で７時間反応させた。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、ＤＣＭ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ３５９－２（０．９５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を収率９０％で得た。質量分析：２１２，２１３（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－メチルピロリジン（Ｉｎｔ ３５９－３）の合成
Figure 2022510874000527
反応フラスコにメタノール（１５ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ３５９－２（０．９５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えて、次に硼水素化ナトリウム（０．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えて、次に、室温で１時間反応させた。反応液を水に注入し、ＥＡ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、Ｉｎｔ ３５９－３（０．９５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を収率９８％で得た。質量分析：２１４，２１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000528
５９）の合成
Figure 2022510874000529
Ｉｎｔ １－１５（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ３５９－３（２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品３５９（２６ｍｇ）を収率５０％で得た。質量分析：５２９，５３０（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６１－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１６－６．７７（ｍ，３Ｈ），５．４２－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．９６－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．３０（ｍ，３Ｈ），１．２３－１．１３（ｍ，１Ｈ）。
Figure 2022510874000530
イル）－３－メチル尿素（３６０）の合成
Figure 2022510874000531
中間体（Ｒ）－５－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－２－カルボン酸エチル（Ｉｎｔ ３６０－１）の合成
Figure 2022510874000532
Ｉｎｔ ５１－２（１．０６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）を容れた反応フラスコに加えて、室温で撹拌しながら硼水素化ナトリウム（０．６８ｇ、１８ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えて、添加終了後、さらに室温で撹拌し、ＴＬＣ検出を行った。反応終了後反応液を水に注入し、ＥＡ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより分離して、Ｉｎｔ ３６０－１（０．９１ｇ）を収率８５％で得た。質量分析：２３８（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（Ｒ）－（５－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－２－イル）メタノール（Ｉｎｔ ３６０－２）の合成
Figure 2022510874000533
Ｉｎｔ ３６０－１（０．９１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を容れた反応フラスコに加えて、室温で撹拌しながら水素化アルミニウムリチウム（０．５８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えて、添加終了後、さらに室温で撹拌し、ＴＬＣ検出を行った。反応終了後、反応液に硫酸ナトリウム十水和物を加えて、撹拌してろ過し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸留して、Ｉｎｔ ３６０－２（０．４４ｇ）を収率６０％で得た。質量分析：１９６（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000534
ル尿素（３６０）の合成
Figure 2022510874000535
中間体Ｉｎｔ １－１５（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、てＤＩＥＡ（３５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（４１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、次に、原料Ｉｎｔ ３４７－３（２６ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品３６０（３６ｍｇ）を収率７８％で得た。質量分析：５１１（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５５－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９６－６．９０（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７１（ｍ，３Ｈ），３．１７－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７６－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2022510874000536
イル）－３－メチル尿素（３６１）の合成
Figure 2022510874000537
中間体Ｉｎｔ １－１５（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（３５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（４１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加えて、次に、原料Ｉｎｔ ３６１－１（２６ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品３６１（３３ｍｇ）を収率７１％で得た。質量分析：５１１（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５５－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９６－６．９０（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７１（ｍ，３Ｈ），３．１７－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７６－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2022510874000538
－３－メチル尿素（３６２）の合成
Figure 2022510874000539
素（３６２）の合成
Figure 2022510874000540
中間体Ｉｎｔ １－１５（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（３５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（４１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ３６２－１（２７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品３６２（３６ｍｇ）を収率７６％で得た。質量分析：５２５（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５５－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９６－６．９０（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．１７－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７６－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2022510874000541
ェニル）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－２
Figure 2022510874000542
－イル）－３－メチル尿素（３６３）の合成
Figure 2022510874000543
中間体（Ｓ）－メチル－２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（４－フルオロフェニル）－５－オキソバレレート（Ｉｎｔ ３６３－１）の合成
Figure 2022510874000544
反応フラスコに乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えて、次に、ＳＭ １０（２．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件で１Ｎイソプロピルマグネシウムブロミド（１０ｍＬ、１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）を加えて、次に、室温で７時間反応させ、最後に、（Ｓ）－１－ｔ－ブチル２－メチル－５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（２．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、次に、室温で１２時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ３６３－１（１．７ｇ、５ｍｍｏｌ）を収率５０％で得た。質量分析：３４０（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（Ｓ）－メチル－５－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－カルボキシラート（Ｉｎｔ ３６３－２）の合成
Figure 2022510874000545
反応フラスコにＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ３６３－１（１．７ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えて、さらにＴＦＡ（２ｍＬ）を加えて、次に、室温で７時間反応させた。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、ＤＣＭ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ３６３－２（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を収率９０％で得た。質量分析：２２２（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（（２Ｓ）－５－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－２－イル）メタノールの合成
Figure 2022510874000546
反応フラスコにＤＣＭ（１５ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ３６３－２（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えて、窒素ガス保護下、－７８℃に降温し、ＤＩＢＡＨ（３６ｍＬ、１Ｍ ｉｎ ＤＣＭ）を加えて、次に、室温に徐々に戻して１５時間反応させた。反応液を、氷冷した１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に注入し、ＤＣＭで抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、Ｉｎｔ ３６３－３（０．８６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を収率９８％で得た。質量分析：１９６（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000547
Figure 2022510874000548
メチル尿素（３６３）の合成
Figure 2022510874000549
Ｉｎｔ １－１５（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ３６３－３（２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、製品３６３（２６ｍｇ）を収率５０％で得た。質量分析：５１１（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５４－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１６－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｍ １Ｈ），５．１０－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．１９－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．７８－２．６５（ｍ，３Ｈ），２．５２－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ）。
Figure 2022510874000550
ル尿素（３６５）の合成
Figure 2022510874000551
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（３ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １－１５（３３．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ ３６５－１（１９．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３８．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（３８．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、系を２０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を水（２０ｍＬ）に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３６５（２８ｍｇ）を収率５５％で得た。質量分析：５０９（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000552
－メチル尿素（３６６）の合成
Figure 2022510874000553
中間体（５－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－メチル－５－オキソペンタン－２－イル）ｔ－ブチルカルバメート（Ｉｎｔ ３６６－１）の合成
Figure 2022510874000554
反応フラスコに乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えて、次に、ＳＭ ４４（２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件で１Ｎイソプロピルマグネシウムブロミド（１０ｍＬ、１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）を加えて、次に、室温で７時間反応させ、最後に、Ｉｎｔ ３９－３（２．１３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、次に、室温で１２時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ３６６－１（１．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を収率５５％で得た。質量分析：３２８（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体５－（３，４－ジフルオロフェニル）－２，２－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール（Ｉｎｔ ３６６－２）の合成
Figure 2022510874000555
反応フラスコにＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ３６６－１（１．６４ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えて、さらにＴＦＡ（２ｍＬ）を加えて、次に、室温で７時間反応させた。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、ＤＣＭ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ３６６－２（９４１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を収率９０％で得た。質量分析：２１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体５－（３，４－ジフルオロフェニル）－２，２－ジメチルピロリジン（Ｉｎｔ ３６６－３）の合成
Figure 2022510874000556
反応フラスコにメタノール（１５ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ３６６－２（８３６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えて、次に硼水素化ナトリウム（０．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えて、次に、室温で１時間反応させた。反応液を水に注入し、ＥＡ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、Ｉｎｔ ３６６－３（８０２ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を収率９５％で得た。質量分析：２１２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000557
６６）の合成
Figure 2022510874000558
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（３ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １－１５（３３．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ ３６６－３（２１．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３８．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（３８．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、系を２０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を水（２０ｍＬ）に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３６６（２６．３ｍｇ）を収率５０％で得た。質量分析：５２７（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．００（ｍ，５Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．３５－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．２２－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，３Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，６Ｈ）。
Figure 2022510874000559
－メチル尿素（３６７）の合成
Figure 2022510874000560
中間体（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－ホルミルピロリジン－１－カルボン酸－ｔ－ブチル（Ｉｎｔ ３６７－１）の合成
Figure 2022510874000561
２５ｍＬの反応フラスコにＩｎｔ ３６７－１（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（５ｍＬ）を加えて、最後に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（５７９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えて、系を室温で一晩反応させた。反応終了後、ろ過して、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｉｎｔ ３６７－２（３７５ｍｇ）を収率９４％で得た。質量分析：２９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－ビニルピロリジン－１－カルボン酸－ｔ－ブチル（Ｉｎｔ ３６７－２）の合成
Figure 2022510874000562
２５ｍＬの反応フラスコにメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１４６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を加えて、氷浴下、ｔ－ブトキシドナトリウム（４４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えて、約１時間反応後、反応液にＩｎｔ ３６７－２（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えて、反応を室温で一晩行い、反応フラスコに水（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｉｎｔ ３６７－３（３３ｍｇ）を収率３３％で得た。質量分析：２９２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－ビニルピロリジン（Ｉｎｔ ３６７－４）の合成
Figure 2022510874000563
２５ｍＬの反応フラスコにＩｎｔ ３６７－３（３３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（０．５ｍＬ）を加えて、最後に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えて、約３時間反応させ、反応終了後、真空で溶媒を回転蒸発により除去し、ジクロロメタン（５ｍＬ）を加えて、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で溶媒を回転蒸発により除去し、粗品Ｉｎｔ ３６７－４（１３ｍｇ）を収率５９％で得た。質量分析：１９２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000564
６７）の合成
Figure 2022510874000565
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（１ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １－１５（２３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ ３６７－３（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えて、系を室温で一晩反応させた。反応終了後、反応液に水（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３６７（９ｍｇ）を収率２５％で得た。質量分析：５０７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000566
（２，２，６，６－テトラメチルピペラジン－１－イル）エチル）－２，３－ジヒドロスピロ
Figure 2022510874000567
中間体Ｉｎｔ １－１５（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＳＭ ７７（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、一晩撹拌して、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、淡黄色固体３６８（３５ｍｇ）を収率７７％で得た。質量分析：４５７（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000568
４－フルオロフェニル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－２
Figure 2022510874000569
－イル）－３－メチル尿素（３６９）の合成
Figure 2022510874000570
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（３ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １－１５（３３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ ２１３－４（２１３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（３８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えて、系を２０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を水（２０ｍＬ）に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３６９（２７０ｍｇ）を収率５９％で得た。質量分析：５２９（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000571
－メチル尿素（３７０）の合成
Figure 2022510874000572
中間体（Ｓ）－（５－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソペンタン－２－イル）ｔ－ブチルカルバメート（Ｉｎｔ ３７０－１）の合成
Figure 2022510874000573
反応フラスコに乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えて、次に、ＳＭ ７８（２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件で１Ｎイソプロピルマグネシウムブロミド（１０ｍＬ、１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）を加えて、次に、室温で７時間反応させ、最後に、（Ｓ）－ ２－メチル－５－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（１．９９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、次に、室温で１２時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ３７０－１（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ）を収率５０％で得た。質量分析：３１４（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（Ｓ）－５－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール（Ｉｎｔ ３７０－２）の合成
Figure 2022510874000574
反応フラスコにＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ３７０－１（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えて、さらにＴＦＡ（２ｍＬ）を加えて、次に、室温で７時間反応させた。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、ＤＣＭ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ３７０－２（０．８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を収率９０％で得た。質量分析：１９６（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（５Ｓ）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－メチルピロリジン（Ｉｎｔ３７０－３）の合成
Figure 2022510874000575
反応フラスコにメタノール（１５ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ３７０－２（０．８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えて、次に硼水素化ナトリウム（０．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えて、次に、室温で１時間反応させた。反応液を水に注入し、ＥＡ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、粗製品のラセミ体を得て、精製して、Ｉｎｔ ３７０－３（０．８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を収率８００％で得た。質量分析：１９８（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000576
素（３７０）の合成
Figure 2022510874000577
Ｉｎｔ１－１５（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、次に、Ｉｎｔ３７０－３（２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品３７０（２６ｍｇ）を収率５０％で得た。質量分析：５１３（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．５１（ｍ，３Ｈ），５．４７－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．１３－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．６５（ｍ，３Ｈ），２．６４－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２４－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．３４－１．２２（ｍ，３Ｈ）。
Figure 2022510874000578
シクロプロピル尿素（３７１）の合成
Figure 2022510874000579
トリホスゲン（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に投入し、氷浴下、化合物Ｉｎｔ １１４－４（６２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）の混合液を反応フラスコに緩やかに滴下し、滴下終了後、１時間撹拌し、シクロプロピルアミン（３３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えて、４時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えて、有機層を分離し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、黄色固体３７１（３０ｍｇ）を収率４５％で得た。質量分析：５２１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000580
中間体Ｉｎｔ ９７－１２（３６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、中間体Ｉｎｔ １４－３（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、一晩撹拌して、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、淡黄色固体３７３（３７ｍｇ）を収率７１％で得た。質量分析：５２１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000581
－メチル尿素（３７４）の合成
Figure 2022510874000582
中間体（５Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－メチルピロリジン（Ｉｎｔ３７４－１）の合成
Figure 2022510874000583
反応フラスコにＤＣＭ（１５ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ２０１－２（１９５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えて、次に硼水素化ナトリウム（１５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えて、次に、室温で１時間反応させた。反応液を水に注入し、ＥＡ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、Ｉｎｔ３７４－１（１８７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を収率９５％で得た。質量分析：１９８（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000584
素（３７４）の合成
Figure 2022510874000585
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（３ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １－１５（３３．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ ３７４－１（１９．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３８．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（３８．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、系を２０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を水（２０ｍＬ）に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３７４（２８．２ｍｇ）を収率５５％で得た。質量分析：５１３（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000586
７５）の合成
Figure 2022510874000587
中間体（Ｓ）－（５－オキソ－５－（ピリジン－４－イル）ペント－２－イル）ｔ－ブチルカルバメート（Ｉｎｔ ３７５－１）の合成
Figure 2022510874000588
反応フラスコに乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えて、次に、ＳＭ ７９（２．０５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件で１Ｎイソプロピルマグネシウムブロミド（１０ｍＬ、１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）を加えて、次に、室温で７時間反応させ、最後に、（Ｓ）－ ２－メチル－５－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（２．１３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、次に、室温で１２時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ３７５－１（１．５３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を収率５５％で得た。質量分析：２７９（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（Ｓ）－４－（２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－５－イル）ピリジン（Ｉｎｔ ３７５－２）の合成
Figure 2022510874000589
反応フラスコにＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ３７５－１（１．３９ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えて、さらにＴＦＡ（２ｍＬ）を加えて、次に、室温で７時間反応させた。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、ＤＣＭ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ３７５－２（６４０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を収率８０％で得た。質量分析：１６１（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体４－（（５Ｓ）－５－メチルピロリジン－２－イル）ピリジン（Ｉｎｔ ３７５－３）の合成
Figure 2022510874000590
反応フラスコにＤＣＭ（１５ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ３７５－２（４８３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えて、次に硼水素化ナトリウム（０．５７ｇ、１５ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えて、次に、室温で１時間反応させた。反応液を水に注入し、ＥＡ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、Ｉｎｔ ３７５－３（４６２ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を収率９５％で得た。質量分析：１６３（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000591
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（３ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １－１５（３３．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ ３７５－３（１６．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３８．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（３８．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、系を２０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を水（２０ｍＬ）に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３７５（２４．８ｍｇ）を収率５２％で得た。質量分析：４７８（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝３８．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．５５（ｍ，１Ｈ），５．５１－５．２９（ｍ，１Ｈ），５．０５ｍ，１Ｈ），４．６１－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．０７ｍ，１Ｈ），２．９８－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６８ｍ，３Ｈ），２．４８－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．２２（ｍ，４Ｈ）。
Figure 2022510874000592
－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－２－オキソエチ
Figure 2022510874000593
ン］－５－イル）アセトアミド（３７６）の合成
Figure 2022510874000594
２，２－ジフルオロ酢酸（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（１２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌して、濃縮させた。得た粗品をジクロロメタン（５ｍＬ）に加えて、さらにトリエチルアミン（１０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ １１４－４（４４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、黄色固体３７６（３３ｍｇ）を収率６４％で得た。質量分析：５１６（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000595
イル）－２－メトキシプロピオンアミド（３７７）の合成
Figure 2022510874000596
（Ｓ）－２－メトキシプロピオン酸（１０４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（１２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌して、濃縮させた。得た粗品をジクロロメタン（５ｍＬ）に加えて、さらにトリエチルアミン（１０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ １１４－４（４４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、黄色固体３７７（３５ｍｇ）を収率６７％で得た。質量分析：５２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000597
オロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクト－６－イル）メチル）－５－メチルピロリジン
Figure 2022510874000598
中間体（Ｓ）－（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル－４－ベンゼンスルホン酸メチル（Ｉｎｔ ３７８－１）の合成
Figure 2022510874000599
反応フラスコにＤＣＭ（３０ｍＬ）を加えて、次に、ＴｓＣｌ（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＳＭ ８０（４．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えて、次に、室温で５時間反応させた。反応液を水溶液に注入し、ＤＣＭ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ３７８－１（２．５５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を収率９５％で得た。質量分析：２７０（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（（Ｓ）－（１－ｔ－ブトキシカルボニル－５－オキソピロリジン－２－イル）－メチル－４－ベンゼンスルホン酸メチル（Ｉｎｔ ３７８－２）の合成
Figure 2022510874000600
反応フラスコにＤＣＭ（３０ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ３７８－１（２．５５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、炭酸ジ－ｔ－ブチル（２．１８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えて、次に、室温で１５時間反応させた。反応液を水溶液に注入し、ＤＣＭ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ３７８－２（１．８５ｇ、５ｍｍｏｌ）を収率５０％で得た。質量分析：３７０（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（Ｓ）－２－（（１，１－ジフルオロ－６－アザスピロ［２．５］オクト－６－イル）メチル）－５－オキソピロリジン－１－カルボン酸－ｔ－ブチル（Ｉｎｔ ３７８－３）の合成
Figure 2022510874000601
反応フラスコにＮＭＰ（２０ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ３７８－２（１．８５ｇ、５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１，１－ジフルオロ－６－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（９０５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加えて、次に、８０℃に加熱して室温で５時間反応させた。反応液を水溶液に注入し、ＤＣＭ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ３７８－３（１．０４ｇ、３ｍｍｏｌ）を収率６０％で得た。質量分析：３４５（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（Ｓ）－（１－（１，１－ジフルオロ－６－アザスピロ［２．５］オクト－６－イル）－５－オキソヘキサン－２－イル）ｔ－ブチルカルバメート（Ｉｎｔ ３７８－４）の合成
Figure 2022510874000602
反応フラスコに無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ３７８－３（１．０４ｇ、３ｍｍｏｌ）を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴で冷却し、メチルマグネシウムブロミド溶液（３ｍＬ、１Ｍ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ）を加えて、次に、室温で１時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、ＥＡ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ３７８－４（０．７２ｇ、２ｍｍｏｌ）を収率６７％で得た。質量分析：３６１（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（Ｓ）－１，１－ジフルオロ－６－（（５－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）－６－アザ－スピロ［２．５］オクタン（Ｉｎｔ ３７８－５）の合成
Figure 2022510874000603
反応フラスコにＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ３７８－４（０．７２ｇ、２ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えて、次に、室温５時間反応させた。反応液を回転蒸発により溶媒を発揮させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ＤＣＭ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ３７８－５（０．４４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を収率９０％で得た。質量分析：２４３（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体１，１－ジフルオロ－６－（（（２Ｓ）－５－メチルピロリジン－２－イル）メチル）－６－アザ－スピロ［２．５］オクタン（Ｉｎｔ ３７８－６）の合成
Figure 2022510874000604
反応フラスコにメタノール（１０ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ３７８－５（０．４４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えて、硼水素化ナトリウム（０．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えて、次に、室温で１時間反応させた。反応液を水溶液に注入し、ＤＣＭ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、Ｉｎｔ ３７８－６（０．４４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を収率９８％で得た。質量分析：２４５（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000605
－スピロ［２．５］オクト－６－イル）メチル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－
Figure 2022510874000606
－オキサゾリジン］－５－イル）－３－メチル尿素（３７８）の合成
Figure 2022510874000607
Ｉｎｔ １－１５（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ３７８－６（２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品３７８（２８ｍｇ）を収率５０％で得た。質量分析：５６０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000608
ルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクト－６－イル）メチル）－５－メチルピロリジ
Figure 2022510874000609
中間体１，１－ジフルオロ－６－（（（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－２－イル）メチル）－６－アザ－スピロ［２．５］オクタン（Ｉｎｔ ３７９－１）の合成
Figure 2022510874000610
反応フラスコにＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ３７８－５（０．４４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴で冷却し、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１０ｍＬ、１Ｍ ｉｎ ＤＣＭ）をバッチ式で加えて、次に、室温で１６時間反応させ。反応液を冷たい０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に注入し、ＤＣＭ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、Ｉｎｔ ３７９－１（０．４４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を収率９８％で得た。質量分析：２４５（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000611
ザ－スピロ［２．５］オクト－６－イル）メチル）－５－メチルピロリジン－１－イル）
Figure 2022510874000612
Ｉｎｔ １－１５（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ３７９－１（２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮させて、粗製品を得、カラムクロマトグラフィーをして、略白色固体製品３７９（２８ｍｇ）を収率５０％で得た。質量分析：５６０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000613
イル）－３－メチル尿素（３８０）の合成
Figure 2022510874000614
中間体（４－（４－フルオロフェニル）－４－オキソ酪酸（Ｉｎｔ ７４－１）の合成
Figure 2022510874000615
２５０ｍＬの反応フラスコにフルオロベンゼン（１０ｇ、０．１ｍｏｌ）、無水コハク酸（９．４ｇ ０．０９ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えた。氷浴下、反応フラスコに三塩化アルミニウム（１３．９ｇ、０．１ｍｏｌ）をバッチ式で加えて、一晩反応させた、反応液を２Ｎ 塩酸水溶液に注入し、分液して、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で溶媒を回転蒸発により除去し、粗品Ｉｎｔ ７４－１（１０ｇ）を収率５７％で得た。質量分析：１９７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（３Ｒ，７ａＲ）－７ａ－（４－フルオロフェニル）－３－フェニルテトラヒドロピロリジン［２，１－ｂ］オキサゾール－５（６Ｈ）－オン（Ｉｎｔ ７４－２）の合成
Figure 2022510874000616
中間体Ｉｎｔ ７３－１（６．１ｇ、３１ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－２－アミノ－１－フェニルエタン－１－オール（４．３ｇ、３１ｍｍｏｌ）をトルエン５０ｍＬに加えて、分水器で分水し、１４８℃で２０時間反応させた。濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、白色固体Ｉｎｔ ７４－２ ６ｇを収率６６％で得た。質量分析：２９８（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（Ｓ）－５－（４－フルオロフェニル）－１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）ピロリジン－２－オン（Ｉｎｔ ７４－３）の合成
Figure 2022510874000617
中間体Ｉｎｔ ７４－２（６ｇ、２０ｍｍｏｌ）とトリエチルシラン（７．５ｇ、６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍＬに加えて、－７８℃で、四塩化チタン溶液（２０ｍＬ、１Ｍ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ）を滴下し、滴下終了後、室温に緩やかに戻し、４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、粗品を次のステップの反応にそのまま用いた。
中間体（Ｓ）－５－（４－フルオロフェニル）－１－（（Ｒ）－２－クロロ－１－フェニルエチル）ピロリジン－２－オン（Ｉｎｔ ７４－４）の合成
Figure 2022510874000618
２５０ｍＬの反応フラスコにＩｎｔ ７４－３（１０ｇ、３３ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加えて、氷浴下、塩化チオニル（８ｇ、６７ｍｍｏｌ）を緩やかに加えて、反応を室温に自然昇温し、さらに室温で２時間反応させ、反応終了後、真空で溶媒を回転蒸発により除去し、粗品化合物Ｉｎｔ ７４－４（１３ｇ、収率１２２％）を得た。質量分析：３１８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（（Ｓ）－５－（４－フルオロフェニル）－１－（１－フェニルビニル）ピロリジン－２－オン（Ｉｎｔ ７４－５）の合成
Figure 2022510874000619
２５０ｍＬの反応フラスコに粗品Ｉｎｔ ７４－４（１３ｇ、４１ｍｍｏｌ）とｔ－ブタノール（１３０ｍＬ）を加えて、さらにｔ－ブトキシドナトリウム（７．９ｇ、８２ｍｍｏｌ）を加えて、反応を４０℃に加熱し、２～３時間反応させ、反応終了後、溶媒を回転蒸発により除去し、水（５０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を回転蒸発により除去し、粗品化合物Ｉｎｔ ７４－５（１１ｇ、収率９６％）を得た。質量分析：２８２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（Ｒ）－５－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－２－オン（Ｉｎｔ ７４－６）の合成
Figure 2022510874000620
２５０ｍＬの反応フラスコに粗品Ｉｎｔ ７４－５（１１ｇ、３９ｍｍｏｌ）、２Ｎ塩酸水溶液（５０ｍＬ）、及びテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）を加えて、８０℃に加熱して２～３時間反応させ、反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ～７に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で溶媒を回転蒸発により除去し、得た固体を酢酸エチル（２０ｍＬ）で１時間ビートし、ろ過して化合物Ｉｎｔ ７４－６（５ｇ、収率７４％）を得た。質量分析：１８０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－５－オキソピロリジン－１－カルボン酸－ｔ－ブチル（Ｉｎｔ ７４－７）の合成
Figure 2022510874000621
１００ｍＬの反応フラスコに粗品Ｉｎｔ ７４－６（５ｇ、２８ｍｍｏｌ）、二炭酸ジｔ－ブチル（７．４ｇ、３４ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えて、最後に、４－ジメチルアミノピリジン（３．４ｇ、２８ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えて、室温で一晩撹拌し、反応終了後、０．５Ｎ塩酸水溶液（２０ｍＬ）を加えて、分液して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で溶媒を回転蒸発により除去し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｉｎｔ ７４－７（７．５ｇ、収率９６％）を得た。質量分析：２８０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（（Ｓ）－４－シクロプロピル－１－（４－フルオロフェニル）－４－オキソブチルｔ－ブチルカルバメート（Ｉｎｔ ３８０－１）の合成
Figure 2022510874000622
５０ｍＬの反応フラスコに粗品Ｉｎｔ ７４－７（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加えて、氷浴下、シクロプロピルマグネシウムブロミド（１．８ｍＬ、１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）を加えて、約２～３時間反応させ、反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｉｎｔ ３８０－１（３１０ｍｇ）を収率５４％で得た。質量分析：３２２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（Ｓ）－５－シクロプロピル－２－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール（Ｉｎｔ ３８０－２）の合成
Figure 2022510874000623
２５ｍＬの反応フラスコに粗品Ｉｎｔ ３８０－１（３１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（３ｍＬ）を加えて、さらにトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加えて、反応を室温で一晩行い、反応終了後、真空で溶媒を回転蒸発により除去し、重炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ～７に調整し、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で溶媒を回転蒸発により除去し、粗品化合物Ｉｎｔ ３８０－２（１２５ｍｇ）を収率７０％で得た。質量分析：２０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（２Ｒ，５Ｓ）－２－シクロプロピル－５－（４－フルオロフェニル）ピロリジン（Ｉｎｔ ３８０－３）の合成
Figure 2022510874000624
２５ｍＬの反応フラスコに粗品Ｉｎｔ ３８０－２（１２５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（３ｍＬ）を加えて、氷浴下、水素化ジイソブチルアルミニウム（２．７ｍＬ、１Ｍ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ）を滴下し、反応を室温で一晩行い、反応終了後、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）を加えて、水（０．２ｍＬ）を加えて、珪藻土でろ過し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で溶媒を回転蒸発により除去し、粗品化合物Ｉｎｔ ３８０－３（１０３ｍｇ）を収率８２％で得た。質量分析：２０６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000625
ル尿素（３８０）の合成
Figure 2022510874000626
２５ｍＬの反応フラスコに化合物Ｉｎｔ １－１５（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ ３８０－３（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。撹拌しながらＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。常温で一晩撹拌し、反応終了後、反応液に水（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３８０（２６ｍｇ）を収率５０％で得た。質量分析：５２１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．１１（ｍ，７Ｈ），６．１４－６．０３（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｄｔ，Ｊ＝５３．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝９９．５，１６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４７－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝５３．６，３３．０，９．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１９－１．０３（ｍ，１Ｈ），０．８０－０．４４（ｍ，３Ｈ）．
Figure 2022510874000627
ルオロフェニル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－４－フル
Figure 2022510874000628
ン］－５－イル）－３－メチル尿素（３８１）の合成
Figure 2022510874000629
中間体５－ブロモ－４－フルオロ－１－（（トリメチルシリル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－ニトリル（Ｉｎｔ ３８１－１）の合成
Figure 2022510874000630
１００ｍＬの反応フラスコに三塩化アルミニウム（１．２６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－４－フルオロインダノン（１０．７ｇ、４７ｍｍｏｌ）、乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えて、氷浴下、シアン化トリメチルシリル（９．４ｇ、９４ｍｍｏｌ）を緩やかに滴下し、添加終了後、室温で５時間撹拌した。反応液を飽和重炭酸カリウム水溶液（２００ｍＬ）に注入し、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させた。カラムクロマトグラフィーをして、白色中間体Ｉｎｔ ３８１－１（１０ｇ）を収率６５％で得た。質量分析：３２８，３３０（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体５－ブロモ－４－フルオロ－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボキシイミド酸エチルエステル（Ｉｎｔ ３８１－２）の合成
Figure 2022510874000631
中間体Ｉｎｔ ３８１－１（１０ｇ、３２ｍｍｏｌ）を乾燥エタノール（６０ｍＬ）に溶解し、乾燥ＨＣｌガスを導入し、一晩撹拌した。ＴＬＣにより検出して、濃縮させ、淡黄色固体粗品Ｉｎｔ ３８１－２（９．５ｇ）を得て、次のステップの反応にそのまま用いた。
Figure 2022510874000632
９．５ｇ中間体Ｉｎｔ ３８１－２を乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）に懸濁させ、氷浴下、トリエチルアミン（２０ｍＬ、５ｅ．ｑ．）を加えて、トリホスゲン（３．８ｇ、０．４ｅ．ｑ．）をバッチ式で加えた。添加終了後、２時間撹拌して、氷浴下、ｐＨ＜５となるまでＨＣｌ（２Ｎ）を緩やかに加えて、１時間撹拌し、ＥＡで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させた。ＥＡ／ＰＥで再結晶させ、撹拌してろ過し、白色中間体Ｉｎｔ ３８１－３（５ｇ）を得て、二段収率は５３％であった。質量分析：３００，３０２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000633
成
Figure 2022510874000634
Ｉｎｔ ３８１－３（１０ｇ、３４ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸－ｔ－ブチル（７．５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７．３ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、室温で４時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、石油エーテルでビートして、ろ過し、白色固体Ｉｎｔ ３８１－４（１２ｇ）を収率８４％で得た。質量分析：４１４，４１６（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000635
酸－ｔ－ブチル（Ｉｎｔ ３８１－５）の合成
Figure 2022510874000636
中間体Ｉｎｔ ３８１－４（１２ｇ、２８ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（７ｇ、３
Figure 2022510874000637
び炭酸セシウム（１３．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、窒素ガスで置換し、１００℃に昇温し、４時間撹拌した。濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、灰色固体Ｉｎｔ ３８１－５（１２ｇ）を収率８２．１％で得た。質量分析：５１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000638
８１－６）の合成
Figure 2022510874000639
Ｉｎｔ ３８１－５（１２ｇ、２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、室温で塩酸（２Ｎ、１０ｍＬ）を加えて、３０分間撹拌した。酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、黄色固体Ｉｎｔ ３８１－６（６．８ｇ）を収率８５％で得た。質量分析：３０７（Ｍ－４３）。
Figure 2022510874000640
ブチル（Ｉｎｔ ３８１－７）の合成
Figure 2022510874000641
トリホスゲン（３．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に投入し、氷浴下、Ｉｎｔ ３８１－６（６．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０ｇ、２００ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２５ｍＬ）の混合液を反応フラスコに緩やかに滴下し、滴下終了後、１時間撹拌し、メチルアミン塩酸塩（７ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を加えて、４時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加えて、有機層を分離し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、黄色固体Ｉｎｔ ３８１－７（５．１ｇ）を収率６１％で得た。質量分析：４２５（Ｍ＋１８）。
Figure 2022510874000642
ｔ－ブチル（Ｉｎｔ ３８１－８）及び（Ｒ）－２－（４－フルオロ－５－（３－メチル
Figure 2022510874000643
Figure 2022510874000644
キラル分離条件：器具：ＳＦＣ－８０（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）；キラル分離カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（４．６ｘ１００ｍｍ ３μｍ）；カラム温度：３５℃；移動相：Ａ＝ＣＯ２、Ｂ＝ ＭＥＯＨ；ピーク出現時間：ｔ１＝１．６１ｍｉｎ、ｔ２＝１．９８ｍｉｎ。
Ｉｎｔ ３８１－７（５ｇ）をキラル分離して、Ｉｎｔ ３８１－８（ｔ１、２．３ｇ）を得た。ｅ．ｅ＝９９％、；Ｉｎｔ ３８３－１（ｔ２、２．３ｇ）、ｅ．ｅ＝９９％、
Figure 2022510874000645
ｎｔ ３８１－９）の合成
Figure 2022510874000646
中間体Ｉｎｔ ３８１－８（２．３ｇ、５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えて、室温で一晩撹拌して、濃縮させて、浅黄色固体Ｉｎｔ ３８１－９（１．６ｇ）を収率９１％で得た。質量分析：３５０（Ｍ－Ｈ－）。［α］２０ Ｄ＝－５４．５°（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）
Figure 2022510874000647
－３－メチル尿素（３８１）の合成
Figure 2022510874000648
Ｉｎｔ ３８１－９（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ ２０１－３（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、一晩撹拌して、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、淡黄色固体３８１（３５ｍｇ）を収率６９％で得た。質量分析：５３１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000649
メチル－５－（３，４，５－トリフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソ
Figure 2022510874000650
リジン］－５－イル）－３－メチル尿素（３８２）の合成
Figure 2022510874000651
Ｉｎｔ ３８１－９（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、中間体Ｉｎｔ ２０５－３（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、一晩撹拌して、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、淡黄色固体３８２（３５ｍｇ）を収率６９％で得た。質量分析：５４９（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０２－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝３３．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝３５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｔ，Ｊ＝６９．８，３４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１４８．８，１６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２７－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．７５（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｓ，１Ｈ），２．５２－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３２－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝６５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｓ，１Ｈ）．
Figure 2022510874000652
ルオロフェニル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－４－フル
Figure 2022510874000653
ン］－５－イル）－３－メチル尿素（３８３）の合成
Figure 2022510874000654
ｎｔ ３８３－２）の合成
Figure 2022510874000655
Ｉｎｔ ３８３－１（２．３ｇ、５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えて、室温で一晩撹拌して、濃縮させて、浅黄色固体Ｉｎｔ ３８３－２（１．６ｇ）を収率９１％で得た。質量分析：３５０（Ｍ－Ｈ－）。［α］２０ Ｄ＝＋５３．８°（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）
Figure 2022510874000656
－３－メチル尿素（３８３）の合成
Figure 2022510874000657
Ｉｎｔ ３８３－１（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ ２０１－３（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、一晩撹拌して、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、淡黄色固体３８１（３５ｍｇ）を収率６９％で得た。質量分析：５３１（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝２９．６，１６．１，９．６Ｈｚ，３Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３８－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１４－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，１Ｈ），２．６９－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．４６－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６５－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄｄ，Ｊ＝４０．９，５．９Ｈｚ，２Ｈ）．
Figure 2022510874000658
メチル－５－（３，４，５－トリフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソ
Figure 2022510874000659
リジン］－５－イル）－３－メチル尿素（３８４）の合成
Figure 2022510874000660
Ｉｎｔ ３８３－２（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、中間体Ｉｎｔ ２０５－３（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、一晩撹拌して、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、淡黄色固体３８２（３５ｍｇ）を収率６９％で得た。質量分析：５４９（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０２－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝４７．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．７８（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝３１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５９－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｓ，４Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，１Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝２１．２，１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝８０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）．
Figure 2022510874000661
ルオロフェニル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－７－フル
Figure 2022510874000662
ン］－５－イル）－３－メチル尿素（３８５）の合成
Figure 2022510874000663
中間体５－ブロモ－７－フルオロ－１－（（トリメチルシリル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－ニトリル（Ｉｎｔ ３８５－１）の合成
Figure 2022510874000664
１００ｍＬの反応フラスコに三塩化アルミニウム（１．１７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－７－フルオロインダノン（１０ｇ、４４ｍｍｏｌ）、乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えて、氷浴下、シアン化トリメチルシリル（８．７ｇ、８８ｍｍｏｌ）を緩やかに滴下し、添加終了後、室温で５時間撹拌した。反応液を飽和重炭酸カリウム水溶液（２００ｍＬ）に注入し、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させた。カラムクロマトグラフィーをして、白色中間体Ｉｎｔ ３８５－１（９ｇ）を収率６３％で得た。質量分析：３２８，３３０（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体５－ブロモ－７－フルオロ－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボキシイミド酸エチルエステル塩酸塩（Ｉｎｔ ３８５－２）の合成
Figure 2022510874000665
中間体Ｉｎｔ ３８５－１（９ｇ、２７ｍｍｏｌ）を乾燥エタノール（６０ｍＬ）に溶解し、乾燥ＨＣｌガスを導入し、一晩撹拌した。ＴＬＣにより検出して、濃縮させ、淡黄色固体粗品Ｉｎｔ ３８５－１（８．５ｇ）を得て、次のステップの反応にそのまま用いた。
Figure 2022510874000666
中間体Ｉｎｔ ３８５－２（８．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）に懸濁させ、氷浴下、トリエチルアミン（１７．７ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を加えて、トリホスゲン（３ｇ、１０ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えた。添加終了後、２時間撹拌して、氷浴下、塩酸溶液（２Ｎ）でｐＨ＜５に調整し、１時間撹拌し、ＥＡで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させた。ＥＡとＰＥで再結晶させ、ろ過して、白色中間体Ｉｎｔ ３８５－３（４ｇ）を得て、二段収率は５０％であった。質量分析：３００，３０２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000667
８５－４）の合成
Figure 2022510874000668
中間体Ｉｎｔ ３８５－３（４ｇ、１３ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸－ｔ－ブチル（２．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、室温で４時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、石油エーテルでビートして、ろ過し、白色固体Ｉｎｔ ３８５－４（４．７ｇ）を収率８５％で得た。質量分析：４１４，４１６（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000669
酸－ｔ－ブチル（Ｉｎｔ ３８５－５）の合成
Figure 2022510874000670
中間体Ｉｎｔ ３８５－４（４．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（２．６７ｇ、１５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、（±）－２，２
Figure 2022510874000671
及び炭酸セシウム（５．５４ｇ、１７ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、窒素ガスで置換し、１００℃に昇温し、４時間撹拌した。濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、灰色固体Ｉｎｔ ３８５－５（４．３ｇ）を収率７６％で得た。質量分析：５１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000672
８５－６）の合成
Figure 2022510874000673
中間体Ｉｎｔ ３８５－５（４．３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、室温で塩酸（１０ｍＬ、２Ｎ）を加えて、３０分間撹拌した。酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、黄色固体Ｉｎｔ ３８５－６（２．８ｇ）を収率９６％で得た。質量分析：３０７（Ｍ－４３）。
Figure 2022510874000674
ブチル（Ｉｎｔ ３８５－７）の合成
Figure 2022510874000675
トリホスゲン（１．２ｇ、４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に投入し、氷浴下、中間体Ｉｎｔ ３８５－６（２．８ｇ、８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．５ｇ、６４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２５ｍＬ）の混合液を反応フラスコに緩やかに滴下し、滴下終了後、１時間撹拌し、メチルアミン塩酸塩（１．６ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加えて、４時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加えて、有機層を分離し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、黄色固体Ｉｎｔ ３８５－７（２．５ｇ）を収率７７％で得た。質量分析：４０８（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000676
ｔ－ブチル（Ｉｎｔ ３８５－８）及び（Ｒ）－２－（７－フルオロ－５－（３－メチル
Figure 2022510874000677
キラル分離条件：器具：ＳＦＣ－８０（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）；キラル分離カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（４．６ｘ１００ｍｍ ３μｍ）；カラム温度：３５℃；移動相：Ａ＝ＣＯ２、Ｂ＝ ＭＥＯＨ；ピーク出現時間：ｔ１＝１．６１ｍｉｎ、ｔ２＝１．９８ｍｉｎ。
Ｉｎｔ ３８５－７（５ｇ）をキラル分離して、Ｉｎｔ ３８５－８（ｔ１、１．２ｇ）を得た。ｅ．ｅ＝９９％、；Ｉｎｔ ３８７－１（ｔ２、１．２ｇ）、ｅ．ｅ＝９９％、
Figure 2022510874000678
ｎｔ ３８５－９）の合成
Figure 2022510874000679
中間体Ｉｎｔ ３８５－８（１．２ｇ、３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えて、室温で一晩撹拌して、濃縮させて、浅黄色固体Ｉｎｔ ３８５－９（０．９ｇ）を収率８６％で得た。質量分析：３５０（Ｍ－Ｈ－）。［α］２０ Ｄ＝－６８°（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）
Figure 2022510874000680
Figure 2022510874000681
－３－メチル尿素（３８５）の合成
Figure 2022510874000682
中間体Ｉｎｔ ３８５－９（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ ２０１－３（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、一晩撹拌して、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、淡黄色固体３８５（３５ｍｇ）を収率６９％で得た。質量分析：５３１（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．９６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．１２（ｍ，４Ｈ），６．２２－６．１６（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．３６（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５１（ｍ，５Ｈ），２．４５－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．３３（ｍ，３Ｈ）。
Figure 2022510874000683
メチル－５－（３，４，５－トリフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソ
Figure 2022510874000684
リジン］－５－イル）－３－メチル尿素（３８６）の合成
Figure 2022510874000685
中間体Ｉｎｔ ３８５－９（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ ２０５－３（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、一晩撹拌して、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、淡黄色固体３８６（３５ｍｇ）を収率６９％で得た。質量分析：５４９（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．９７（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１１－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．８８－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，２Ｈ），４．１８－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４１－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2022510874000686
ルオロフェニル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－７－フル
Figure 2022510874000687
ン］－５－イル）－３－メチル尿素（３８７）の合成
Figure 2022510874000688
ｎｔ ３８７－２）の合成
Figure 2022510874000689
中間体Ｉｎｔ ３８７－１（１．２ｇ、３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えて、室温で一晩撹拌して、濃縮させて、浅黄色固体Ｉｎｔ ３８７－２（０．９ｇ）を収率８６％で得た。［α］２０ Ｄ＝＋６７°（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）
Figure 2022510874000690
－３－メチル尿素（３８７）の合成
Figure 2022510874000691
中間体Ｉｎｔ ３８７－２（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ ２０１－３（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、一晩撹拌して、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、淡黄色固体３８７（３５ｍｇ）を収率６９％で得た。質量分析：５３１（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．９７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４２－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．３１（ｍ，３Ｈ）。
Figure 2022510874000692
メチル－５－（３，４，５－トリフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソ
Figure 2022510874000693
リジン］－５－イル）－３－メチル尿素（３８８）の合成
Figure 2022510874000694
Ｉｎｔ ３８７－２（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ ２０５－３（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、一晩撹拌して、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、淡黄色固体３８７（３５ｍｇ）を収率６９％で得た。質量分析：５４９（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．９７（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２７－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．２０－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．００（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４２－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３９－１．３１（ｍ，３Ｈ）。
Figure 2022510874000695
ルオロフェニル）－５－メチルピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－６－フル
Figure 2022510874000696
ン］－５－イル）－３－メチル尿素（３８９）の合成
Figure 2022510874000697
３－（４－フルオロ－３－ニトロフェニル）アクリル酸（Ｉｎｔ ３８９－１）の合成
Figure 2022510874000698
反応フラスコに４－フルオロ－３－ニトロベンズアルデヒド（５０ｇ、２９５．７ｍｍｏｌ）、マロン酸（３０．７５ｇ、２９５．７ｍｍｏｌ）、氷酢酸（２００ｍＬ）を加えて、さらに酢酸ナトリウム（７．２７ｇ、８８．７ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃に加熱して１６時間反応させた。反応液を塩酸溶液（８００ｍＬ、０．１Ｎ）に注入し、ろ過して、ろ過ケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄した後、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄し、最後に、エタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、乾固まで吸引し、ろ過ケーキをドライして、中間体Ｉｎｔ ３８９－１（４０ｇ）を収率６３％で得た。質量分析：２１０（Ｍ－Ｈ－）。
３－（３－アミノ－４－フルオロフェニル）プロピオン酸（Ｉｎｔ ３８９－２）の合成
Figure 2022510874000699
中間体Ｉｎｔ ３８９－１（４０ｇ、１８９．４ｍｍｏｌ）をエタノール（６００ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（２ｇ）を加えて、水素ガスで３回置換し、１８時間反応させた。ろ過して、ろ液を濃縮させ、中間体Ｉｎｔ ３８９－２（３３ｇ）を収率９５％で得た。質量分析：１８４（Ｍ＋Ｈ＋）。
３－（３－アセチルアミノ－４－フルオロフェニル）プロピオン酸（Ｉｎｔ ３８９－３）の合成
Figure 2022510874000700
中間体Ｉｎｔ ３８９－２（１８．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、酢酸無水物（１０．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間反応させた。水（５０ｍＬ）を加えて、５分間撹拌して、濃縮させてジクロロメタンを除去し、さらに水（１００ｍＬ）を加えて、撹拌してろ過し、ろ過ケーキを水洗し、乾固まで吸引し、回転蒸発により溶媒を発揮させ、中間体Ｉｎｔ ３８９－３（２０．２ｇ）を収率９０％で得た。質量分析：２２６（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ－（６－フルオロ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アセトアミド（Ｉｎｔ ３８９－４）の合成
Figure 2022510874000701
中間体Ｉｎｔ ３８９－３（２２．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（２４ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間反応させた。回転蒸発により溶媒を発揮させ、得た残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、無水塩化アルミニウム（２６．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加えて、４０℃に加熱して１６時間反応させた。反応液を氷水（４００ｍＬ）に注入し、抽出して、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させた後、再結晶させ、中間体Ｉｎｔ ３８９－４（１４．５ｇ）を収率７０％で得た。質量分析：２０８（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ－（－シアノ－６－フルオロ－１－（（トリメチルシリル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アセトアミド（Ｉｎｔ ３８９－５）の合成
Figure 2022510874000702
中間体Ｉｎｔ ３８９－４（２．０７ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮＭＯ（４６８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＴＭＳＣＮ（２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１８時間反応させた。ＤＣＭを回転蒸発により除去し、カラムクロマトグラフィーをして、中間体Ｉｎｔ ３８９－５（２．１４ｇ）を収率７０％で得た。質量分析：３２４（Ｍ＋１８）。
５－アセチルアミノ－６－フルオロ－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボキシイミド酸エチルエステル（Ｉｎｔ ３８９－６）の合成
Figure 2022510874000703
中間体Ｉｎｔ ３８９－５（３．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解し、乾燥ＨＣｌガスを持続的に導入し、一晩撹拌した。ＴＬＣにより検出して、濃縮させ、中間体Ｉｎｔ ３８９－６粗品（３ｇ）を得て、次のステップの反応にそのまま用いた。
Figure 2022510874000704
中間体Ｉｎｔ ３８９－６（３．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に懸濁させ、氷浴下、ＤＩＥＡ（２０ｍＬ；５０ｍｍｏｌ）を加えて、トリホスゲン（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えた。添加終了後、２時間撹拌して、氷浴下、ｐＨ＜５となるまでＨＣｌ（２Ｎ）を緩やかに加えて、１時間撹拌し、ＥＡで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させた。酢酸エチル石油エーテルで再結晶させ、白色中間体Ｉｎｔ ３８９－７（１．７５ｇ）を収率６０％で得た。質量分析：２７９（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000705
８９－８）の合成
Figure 2022510874000706
Ｉｎｔ ３８９－７（２．７８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸－ｔ－ブチル（１．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）に注入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、石油エーテルでビートして、ろ過し、中間体Ｉｎｔ ３８９－８（３．２ｇ）を収率８０％で得た。質量分析：４１０（Ｍ＋１８）。
Figure 2022510874000707
合成
Figure 2022510874000708
Ｉｎｔ ３８９－８（３．９２ｇ、１０ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（２０ｍＬ）を加えて、６５℃に加熱して１８時間反応させた。溶媒を回転蒸発により除去し、カラムクロマトグラフィーをして、中間体Ｉｎｔ ３８９－９（２．４６ｇ）を収率８０％で得た。質量分析：２６５（Ｍ－４３）。
Figure 2022510874000709
ｎｔ ３８９－１０）及び（Ｓ）－２－（６－フルオロ－５－（３－メチルウレア）－２
Figure 2022510874000710
中間体Ｉｎｔ ３８９－９（１２．３ｇ、４０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、氷水浴で冷却し、トリホスゲン（７．１ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加えて、１０分間反応させ、ＤＩＥＡ（３６．１ｇ、２８０ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、メチルアミン塩酸塩（４．１ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えて、半時間反応させた。水（１００ｍＬ）を加えて、有機層を分離し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、黄色固体（１０．２ｇ）を収率７０％得た。５ｇをキラル分離して、Ｉｎｔ ３８９－１０（ｔ２、２．３ｇ）を得た。ｅ．ｅ＝９９％、質量分析：３６６（Ｍ＋Ｈ＋）。Ｉｎｔ ３８９－１１（ｔ１、２．３ｇ）を得た。ｅ．ｅ＝９９％、質量分析：３６６（Ｍ＋Ｈ＋）。
キラル分離条件：器具：ＳＦＣ－８０（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）；キラル分離カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（４．６×１００ｍｍ ３μｍ）；カラム温度：３５℃；移動相：Ａ＝ＣＯ２、Ｂ＝ＭＥＯＨ；ピーク出現時間：ｔ１＝１．８４８ｍｉｎ、ｔ２＝２．２２８ｍｉｎ。
Figure 2022510874000711
８９－１２）の合成
Figure 2022510874000712
Ｉｎｔ ３８９－１０（３．６５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を濃塩酸（３０ｍＬ）に溶解し、６５℃に加熱して３時間反応させ、乾固まで濃縮させ、固体Ｉｎｔ ３８９－１２（３．４ｇ）を収率９６％で得た。質量分析：３５２（Ｍ＋Ｈ＋）。［α］２０ Ｄ＝＋３９．３°（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）
Figure 2022510874000713
－３－メチル尿素（３８９）の合成
Figure 2022510874000714
Ｉｎｔ ３８９－１２（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ ２０１－３（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、２時間撹拌して、水に注入し、抽出して、有機相飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーをして、白色固体３８９（４０ｍｇ）を収率８０％で得た。質量分析：５３１（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１０（ｍ，１Ｈ），７．２８－６．８２（ｍ，５Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），４．４９－３．６７（ｍ，３Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，３Ｈ），２．５６－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，３Ｈ），１．７１－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｍ，３Ｈ）。
Figure 2022510874000715
中間体（Ｓ）－（５－シクロヘキシル－５－オキソペンタン－２－イル）ｔ－ブチルカルバメート（Ｉｎｔ ３５７－１）の合成
Figure 2022510874000716
反応フラスコに乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えて、次に、ＳＭ ７６（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、窒素ガス保護下、氷水浴条件で（Ｓ）－２－メチル－５－オキソピロリジン－１－カルボン酸－ｔ－ブチル（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、次に、室温で１２時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ３５７－１（１．７ｇ、６ｍｍｏｌ）を収率６０％で得た。質量分析：２８４（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（Ｓ）－５－シクロヘキシル－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール（Ｉｎｔ ３５７－２）の合成
Figure 2022510874000717
反応フラスコにＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ３５７－１（１．４２ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えて、さらにＴＦＡ（２ｍＬ）を加えて、次に、室温で７時間反応させた。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、ＤＣＭ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ ３５７－２（７０１ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を収率８５％で得た。質量分析：１６６（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体（２Ｓ，５Ｓ）－２－シクロヘキシル－５－メチルピロリジン（Ｉｎｔ ３５７－３）の合成
Figure 2022510874000718
反応フラスコにＤＣＭ（１５ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ ３５７－２（６６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えて、氷水浴条件でＤＩＢＡＬ－Ｈ（１６ｍＬ、１Ｍ ｉｎ ＤＣＭ）を加えて、次に、室温で１時間反応させた。反応液に水を加えてクエンチングし、ろ過し、ＤＣＭ ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、Ｉｎｔ ３５７－３（６１８ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を収率９４％で得た。質量分析：１６８（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000719
合成
Figure 2022510874000720
２５ｍＬの反応フラスコにＤＭＦ（３ｍＬ）を加えて、次に、Ｉｎｔ １－１５（３３．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ ３５７－３（１６．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３８．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えて、最後に、ＨＡＴＵ（３８．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、系を２０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を水（２０ｍＬ）に注入し、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を併合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３５７（２６．５ｍｇ）を収率５５％で得た。質量分析：４８３（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2022510874000721
メチル－５－（３，４，５－トリフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソ
Figure 2022510874000722
リジン］－５－イル）－３－メチル尿素（３９０）の合成
Figure 2022510874000723
Ｉｎｔ ３８９－１２（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ ２０５－３（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、２時間撹拌して、水に注入し、抽出して、有機相飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーをして、白色固体３９０（４０ｍｇ）を収率８０％で得た。質量分析：５４９（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１２（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，３Ｈ），６．８６－６．７４（ｍ，１Ｈ），５．０２－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．５０－３．７４（ｍ，３Ｈ），３．２１－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．５９－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２８－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｍ，３Ｈ）。
実施例３９１ 化合物
Figure 2022510874000724
ｎｔ ３８９－１３）の合成
Figure 2022510874000725
Ｉｎｔ ３８９－１１（３．６５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を濃塩酸（３０ｍＬ）に溶解し、６５℃に加熱して３時間反応させ、乾固まで濃縮させて固体Ｉｎｔ ３８９－１２（３．４ｇ）を収率９６％で得た。質量分析：３５２（Ｍ＋Ｈ＋）。［α］２０ Ｄ＝－３４．９°（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）
Figure 2022510874000726
－３－メチル尿素（３９１）の合成。
Figure 2022510874000727
Ｉｎｔ ３８９－１３（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ ２０１－３（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、２時間撹拌して、水に注入し、抽出して、有機相飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーをして、白色固体３９１（４０ｍｇ）を収率８０％で得た。質量分析：５３１（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１０（ｍ，１Ｈ），７．２８－６．８２（ｍ，５Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），４．４９－３．６７（ｍ，３Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，３Ｈ），２．５６－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，３Ｈ），１．７１－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｍ，３Ｈ）．
Figure 2022510874000728
メチル－５－（３，４，５－トリフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソ
Figure 2022510874000729
リジン］－５－イル）－３－メチル尿素（３９２）の合成
Figure 2022510874000730
Ｉｎｔ ３８９－１３（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ ２０５－３（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、２時間撹拌して、水に注入し、抽出して、有機相飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーをして、白色固体３９２（４０ｍｇ）を収率８０％で得た。質量分析：５４９（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１２（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，３Ｈ），６．８６－６．７４（ｍ，１Ｈ），５．０２－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．５０－３．７４（ｍ，３Ｈ），３．２１－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．５９－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２８－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｍ，３Ｈ）。
以下、実験例を通じて本発明の有益な効果を証明する。
実験例１ ヒストンアセチラーゼｐ３００に対する化合物の阻害活性の検出
１．実験方法
ヒストンアセチラーゼｐ３００（ＢＰＳから購入）に対する本発明の化合物の半阻害濃度ＩＣ５０を、放射性同位元素ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ技術を用いて検出した。被測定化合物を１０個の濃度勾配ポイントに希釈して検出し（単孔）、ヒストンアセチラーゼｐ３００阻害化合物として知られているＣ６４６（ＣＡＳ：３２８９６８－３６－１、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社より購入）を陽性対照とした。ヒストンアセチラーゼｐ３００の触媒作用により、同位体で標識された［３Ｈ］－Ａｃ－ＣｏＡ上の［３Ｈ］－Ａｃ基を、ビオチン化ヒストンポリペプチド基質（吉爾生化学社より購入）に移し、ビオチン化ヒストンポリペプチド基質はＦｌａｓｈＰｌａｔｅプレート上のストレプトアビジンと結合し、同位体がＦｌａｓｈＰｌａｔｅプレートから十分に近い距離にあるようにすると、同位体放射エネルギーはＦｌａｓｈＰｌａｔｅプレートに被覆されたシンチレーション液を光子に変換して検出することができる。具体的なステップは次の通りである。
（１）溶液の調製
▲１▼反応緩衝液及び反応停止液の調製
１倍反応緩衝液：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ ７．５；０．０１％Ｔｗｅｅｎ－２０
反応停止液：７５０μＭのＡｃ－ＣｏＡ溶液
▲２▼化合物の調製
各被測定化合物をそれぞれ１００％ＤＭＳＯで１０ｍＭに溶解した。化合物をＥｃｈｏ３８４ウェルプレート上で所望の濃度に希釈した。Ｅｃｈｏ５５０器具を用いて上記希釈したＥｃｈｏ３８４ウェルプレートから２００ｎｌの化合物を３８４ウェル反応プレートに移し、化合物Ｃ６４６を陽性対照とした。陰性対照を２００ｎｌの１００％ＤＭＳＯに移した。
▲３▼２倍酵素溶液の調製
ｐ３００を１倍反応緩衝液に加えて、２倍酵素溶液（酵素最終濃度０．２ｎＭ）を形成した。
▲４▼２倍の基質溶液の調製
ポリペプチド基質と［３Ｈ］－Ａｃ－ＣｏＡを１倍反応緩衝液に加えて、２倍基質溶液（基質最終濃度６００ｎＭ、及び２５０ｎＭ）を形成した。
（２）実験ステップ
▲１▼３８４ウェルプレートに酵素溶液を加えた。
３８４ウェル反応プレートに１０μｌの２倍酵素溶液を加えた。酵素活性のない対照ウェルに対しては、酵素溶液の代わりに１０μｌの１倍反応緩衝液を用いた。１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、室温で１５分間インキュベートした。
▲２▼３８４ウェルプレートに基質溶液を加えて酵素反応を開始させた。
３８４ウェル反応プレートに１ウェルあたり１０μｌの２倍基質溶液を加えた。１０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。２５℃で６０分間反応させた。
▲３▼酵素反応の停止
３８４ウェル反応プレートに１ウェル当たり１０μｌの反応停止液を加えて反応を停止させた。試験板から１ウェル当たり２５ｕＬをＦｌａｓｈｐｌａｔｅに移し、室温で１時間放置した。次に０．１％Ｔｗｅｅｎ－２０溶液でＦｌａｓｈｐｌａｔｅプレートを３回洗浄した。
▲４▼ＭｉｃｒｏＢｅｔａ ２でデータを読み込んだ。
▲５▼阻害率計算
Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ ２からデータをコピーした。阻害率（％）＝（最大値－サンプル値）／（最大値－最小値）×１００％の式により阻害率を算出した。最大値はＤＭＳＯ対照の転化率であり、最小値は酵素活性のない対照の転化率である。
データをＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５にインポートして、式「ｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ－－Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ」を使用してカーブフィットを行い、半阻害濃度ＩＣ５０を得た。
２．実験結果
Figure 2022510874000731
Figure 2022510874000732
本発明により製造された化合物はヒストンアセチラーゼｐ３００を効果的に阻害し、ｐ３００に対する本発明の化合物のＩＣ５０はほとんど０．０１μＭ以下であり、陽性対照化合物Ｃ６４６（０．９６μＭ）よりもはるかに低いことが分かった。したがって、本発明の化合物は、ヒストンアセチラーゼｐ３００阻害剤の製造に用いることができ、その阻害効果は、ヒストンアセチラーゼｐ３００の既知の阻害剤である化合物Ｃ６４６よりも著しく優れている。
実験例２ ＣＷＲ２２ＲＶ１細胞増殖に対する本発明の化合物の阻害作用の生物学的測定
１．実験ステップ：
▲１▼ＣＷＲ２２ＲＶ１細胞を細胞培養液で継代培養し、成長状態の良好な細胞を、１ウェルあたり８０μＬ、１ウェルあたり細胞数１５００で９６ウェルプレートに接種し、３７℃、５％ＣＯ２細胞インキュベータで一晩培養した。
▲２▼医薬品用ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を３０ｍＭのストック液に調製した。使用直前にＤＭＳＯで３倍希釈し、さらに３倍勾配で希釈して９個の濃度勾配を得て、各濃度の化合物を培養液で２００倍希釈し（これにより、培養系中のＤＭＳＯ濃度を０．１％にする）、濃度ごとに２つのウェルを繰り返した。希釈した化合物２０μＬを細胞培養ウェル（最終濃度１０μＭ、３．３μＭ、１．１μＭ…）に加え、軽く振とうさせて均一に混合した。また、細胞だけを加えた陰性対照ウェル３個と培養液だけを加えた空白対照ウェル３個（６ウェルについて、１つずつ培養液２０μＬで２００倍希釈したＤＭＳＯを加えた）を設置した。
２．結果の検出
（１）培養６日後、１ウェル当たりＣＣＫ－８を１０μＬ加え、３７℃、５％ＣＯ２細胞インキュベータで２．５時間培養を継続した。
（２）多機能マイクロプレートリーダを用いて４５０ｎｍで吸光度（ＯＤ値）を測定した。
（３）データをソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６のＤｏｓｅ－ｒｅｓｐｏｎｓｅ－ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ方程式を用いて解析し、ＩＣ５０値を得た。
ＣＷＲ２２ＲＶ１細胞に対する本発明の化合物の活性阻害ＩＣ５０（ｎＭ）の結果を表２に示す。
Ａは、ＩＣ５０が５００ｎＭ以下であることを示し、Ｂは、ＩＣ５０が５００ｎＭより大きく、２０００ｎＭ以下であることを示し、Ｃは、ＩＣ５０が２０００ｎＭより大きいことを示す。
Figure 2022510874000733
Figure 2022510874000734
本発明により製造された化合物はヒト前立腺癌細胞ＣＷＲ２２ＲＶ１に対して明らかな阻害作用を有し、特に化合物１４、１５、１８、２１、４３、２０１、２０５、２０９、２１２、２１３、２１７、３０８、３４８、３５１、３５３、３５７、３５９、３６２、３８０、３８９、３９０はＣＷＲ２２ＲＶ１細胞に対するＩＣ５０が５００ｎＭ以下であることがわかった。
実験例３ 他の腫瘍細胞増殖に対する本発明の化合物の阻害作用の生物学的測定
１．実験方法
ＣＷＲ２２ＲＶ１細胞を表３の腫瘍細胞に変更した以外、実験例２と同様な方法によって、これらの腫瘍細胞の活性に対する本発明の化合物の阻害ＩＣ５０（ｎＭ）をテストして算出し、結果を表３に示す。
２．実験結果
Ａは、ＩＣ５０が５００ｎＭ以下であることを示し、ＢはＩＣ５０が５００ｎＭより大きく、２０００ｎＭ以下であることを示す。
Figure 2022510874000735
Figure 2022510874000736
本発明により製造された化合物は、前立腺癌細胞、白血病細胞、リンパ腫細胞、乳癌細胞、多発性骨髄腫細胞の増殖に対して有効な阻害作用を有することがわかった。本発明の化合物は、複数の腫瘍に対して同時に阻害効果を有することが示された。
実験例４ ＣＷＲ２２ＲＶ１細胞増殖に対する、本発明の化合物とＣＤＫ４／６阻害剤であるｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂとの併用の阻害作用の生物学的測定
１．実験ステップ
本発明の化合物、ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ、及び本発明の化合物とｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂとの併用によるＣＷＲ２２ＲＶ１細胞増殖の阻害のＩＣ５０（ｎＭ）をテストして算出した。具体的には以下の通りである。
１）ＣＷＲ２２ＲＶ１細胞を細胞培養液で継代培養し、成長状態の良好な細胞を１ウェルあたり６０μＬ、１ウェルあたり細胞数２０００で９６ウェルプレートに接種し、３７℃、５％ＣＯ２細胞インキュベータで一晩培養した。
２）医薬品用ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を１０ｍＭのストック液に調製した。使用直前にＤＭＳＯで３倍希釈し、さらに３倍勾配で希釈して９個の濃度勾配を得て、各濃度の化合物を培養液で２００倍希釈し（これにより、培養系中のＤＭＳＯ濃度を０．１％にする）、濃度ごとに２つのウェルを繰り返した。希釈した化合物２０μＬを細胞培養ウェルに加え（最終濃度は１０μＭ、３．３μＭ、１．１μＭ…）、ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂを培養液で５００ｎＭ、１５０ｎＭ、５０ｎＭ、５ｎＭに希釈し、希釈した化合物２０μＬを対応する細胞培養ウェル（最終濃度１００ｎＭ、３０ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ）に加え、軽く振とうさせて均一に混合した。また、細胞だけを加えた陰性対照ウェル３個と培養液だけを加えた空白対照ウェル３個（６ウェルについて、１つずつ培養液２０μＬで２００倍に希釈したＤＭＳＯを加えた）を設置した。
２．結果の検出
１）培養６日後、１ウェル当たりＣＣＫ－８を１０μＬ加え、３７℃、５％ＣＯ２細胞インキュベータで２．５時間培養を続けた。
２）多機能マイクロプレートリーダを用いて４５０ｎｍで吸光度（ＯＤ値）を測定した。
３）データをソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６のＤｏｓｅ－ｒｅｓｐｏｎｓｅ－ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ方程式を用いて解析し、ＩＣ５０値を得た。
ＣＷＲ２２ＲＶ１細胞に対する本発明の化合物とｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂとの併用の活性阻害ＩＣ５０（ｎＭ）の結果を表４に示す。
Figure 2022510874000737
 本発明の化合物２０５は、ＣＤＫ４／６阻害剤であるｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂと併用した場合に、化合物２０５単独又はｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ単独を使用する場合よりも、ＣＷＲ２２ＲＶ１細胞に対する阻害活性がはるかに高いことがわかった。本発明の化合物とｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂとの併用は、前立腺癌の阻害において相乗効果を発揮することが示された。
実験例５ ＭＣＦ－７細胞増殖に対する本発明の化合物とＣＤＫ４／６阻害剤であるｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂとの併用の阻害作用の生物学的測定
１．実験方法
ＣＷＲ２２ＲＶ１細胞をＭＣＦ－７細胞に変更した以外、実験例４と同様な方法によって、本発明の化合物、ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ、及び本発明の化合物とｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂとの併用によるＭＣＦ－７細胞増殖の阻害ＩＣ５０（ｎＭ）をテストして算出し、結果を表５に示す。
２．実験結果
Figure 2022510874000738
 本発明の化合物２０５は、ＣＤＫ４／６阻害剤であるｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂと併用した場合に、化合物２０５単独又はｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ単独を使用する場合よりも、ＭＣＦ－７細胞に対する阻害活性がはるかに高いことがわかった。本発明の化合物とｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂとの併用は、乳癌の阻害において相乗効果を発揮することが示された。
前記の通り、本発明は、式Ｉに示される化合物を提供し、該化合物は、ヒストンアセチラーゼｐ３００を効果的に阻害することができ、前立腺癌細胞、白血病細胞、リンパ腫細胞、乳癌細胞、多発性骨髄腫細胞などを含む複数種類の腫瘍細胞の増殖活性を効果的に阻害することができる。また、本発明の化合物は、ＣＤＫ４／６阻害剤と併用すると、前立腺癌細胞、乳癌細胞を含む腫瘍細胞の増殖阻害において相乗作用を果たす。したがって、本発明の化合物は、ヒストンアセチラーゼ阻害剤の製造、癌、代謝性疾患、神経疾患又は炎症を予防及び／又は治療する医薬品、及び併用医薬品の製造において将来性が期待できる。

Claims (19)

  1. 式（Ｉ）で示される化合物又はその立体化学異性体、溶媒和物又は薬学的に許容可能な塩、又はその同位体置換形態。
    Figure 2022510874000739
    （式中、
    ＡはＯ、Ｎ、Ｓから選ばれ、Ｒｙは不存在、Ｈ、アルキル基、置換アルキル基又はアルケニル基から選ばれ、
    Ｒｖ、Ｒｗ、Ｒｘは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基、置換アミド基、置換グアニジノ基、置換ウレア基、アミノ基、置換アミノ基、アルコキシ基、置換アルコキシ基から選ばれ、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル基、ハロゲンから選ばれ、又は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうち、Ｒ１とＲ２は連結して環を形成し、Ｒ２とＲ３は連結して環を形成し、及び／又はＲ３とＲ４は連結して環を形成し、
    Ｒ５は、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、置換アミノ基、アミド基、置換アミド基、エステル基、カルボニル基、複素環基、置換複素環基から選ばれる。）
  2. Ｒｖ、Ｒｗは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル基、置換アルキル基から選ばれ、Ｒｘは置換アミド基、置換グアニジノ基、置換複素環基、置換ウレア基、アミノ基から選ばれ、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３から選ばれ、Ｒ２はＨ、Ｆ、ＣＨ３であり、又は、Ｒ１、Ｒ２はすべてＣＨ２であり、連結して３員環を形成し、Ｒ３はＨであり、又は、Ｒ２はＣＨ２であり、Ｒ３はＨであり、連結して３員環を形成し、Ｒ４はＨであり、
    Figure 2022510874000740
    基、置換アルキル基、シクロアルキル基又は置換シクロアルキル基であり、Ｒ７は、Ｈ、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、芳香族複素環基又は置換芳香族複素環基であり、又は、Ｒ６、Ｒ７は、連結して複素環又は置換複素環を形成する、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその立体化学異性体、溶媒和物又は薬学的に許容可能な塩、又はその同位体置換形態。
  3. 前記化合物の構造は式ＩＩに示される、ことを特徴とする請求項２に記載の化合物又はその立体化学異性体、溶媒和物又は薬学的に許容可能な塩、又はその同位体置換形態。
    Figure 2022510874000741
    （式中、
    Figure 2022510874000742
    メチル基、ハロメチル基、－ＹＲａから選ばれ、Ｒａは、メチル基又はシクロプロピル基から選ばれ、Ｙは、ＮＨ又はＯから選ばれ、
    Ｒｖ、Ｒｗは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、メチル基から選ばれ、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３から選ばれ、Ｒ２はＨ、Ｆ、ＣＨ３であり、Ｒ３はＨであり、又は、Ｒ１、Ｒ２はすべてＣＨ２であり、連結して３員環を形成し、又は、Ｒ２はＣＨ２であり、Ｒ３はＨであり、連結して３員環を形成し、
    ＡはＯ又はＳであり、
    Ｒ６は、Ｈ、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基又は置換シクロアルキル基であり、Ｒ７は、Ｈ、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、芳香族複素環基又は置換芳香族複素環基であり、Ｒ６、Ｒ７において、前記置換アルキル基、置換シクロアルキル基、置換複素環基、置換アリール基、置換芳香族複素環基中の置換基は、それぞれ独立
    Figure 2022510874000743
    から選ばれ、又は、Ｒ６、Ｒ７は、連結して複素環又は置換複素環を形成する。）
  4. 前記Ｒ６、Ｒ７は、連結して複素環又は置換複素環を形成し、前記複素環、置換複素環は４～６員環である、ことを特徴とする請求項３に記載の化合物又はその立体化学異性体、溶媒和物又は薬学的に許容可能な塩、又はその同位体置換形態。
  5. Figure 2022510874000744
    の并▲環▼であり、ここで、ＸはＣＨ２、ＮＨ、Ｏ又はＳ、ＳＯ２であり、ｍ、ｎ、ｓは、それぞれ独立して、１～５の整数から選ばれ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、アルキル基、置換アルキル基、アルコキ
    Figure 2022510874000745
    キル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基、架橋環、縮合環又は并▲環▼から選ばれ、Ｒｆ、Ｒｇはハロゲンであり、
    前記架橋環、縮合環又は并▲環▼上の置換基は、それぞれ独立して、Ｂｏｃ基、フルオロＣ１～６アルキル基、置換又は未置換の複素環基、アルカノイル基から選ばれ、好ましくは、
    Figure 2022510874000746
    前記Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル基、ハロＣ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルコキシ基、ハロＣ１～６アルコキシ基、ヒドロキシ基から選ばれる、ことを特徴とする請求項４に記載の化合物又はその立体化学異性体、溶媒和物又は薬学的に許容可能な塩、又はその同位体置換形態。
  6. Figure 2022510874000747
    ここで、ＸはＣ、Ｎ、Ｏ又はＳ、ＳＯ２であり、Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基から選ばれ、
    Ｒ０は不存在、Ｈ又はアルコキシ基であり、又は、Ｒ８、Ｒ９は、連結して縮合環又は架橋環を形成し、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基から選ばれ、又は、Ｒ１０、Ｒ１１は連結して環を形成し、
    前記Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル基、ハロＣ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルコキシ基、ハロＣ１～６アルコキシ基、ヒドロキシ基から選ばれる、ことを特徴とする請求項５に記載の化合物又はその立体化学異性体、溶媒和物又は薬学的に許容可能な塩、又はその同位体置換形態。
  7. ＸはＣ又はＯであり、Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基から選ばれ、
    Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４は、それぞれ独立して、水素、シアノ基、カルボキシ基、アルキル基、アルケニル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、複素環基、置換複素環基、アリール基、置換アリール基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基から選ばれ、又は、Ｒ１０、Ｒ１１は、すべてアルキル基で場合、連結して環を形成し、
    前記Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４上の置換基は、請求項６に記載の通りである、ことを特徴とする請求項６に記載の化合物又はその立体化学異性体、溶媒和物又は薬学的に許容可能な塩、又はその同位体置換形態。
  8. Ｒ８とＮは同一の炭素原子上に連結され、且つフェニル基又は置換フェニル基から選ばれ、Ｒ９は、水素、アルキル基、置換アルキル基から選ばれ、
    Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～６アルキル基、シアノ基、カルボキシ基、置換アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、Ｃ２～６アルケニル基から選ばれ、又は、Ｒ１０、Ｒ１１はすべてＣＨ２であり、連結して３員環を形成し、
    Ｒ１２、Ｒ１３は、それぞれ独立して、水素、メチル基、フェニル基、置換フェニル基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基、シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基から選ばれ、Ｒ１４は、水素、フェニル基から選ばれ、
    前記Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４上の置換基は請求項７に記載の通りである、ことを特徴とする請求項７に記載の化合物又はその立体化学異性体、溶媒和物又は薬学的に許容可能な塩、又はその同位体置換形態。
  9. ＡはＯである、ことを特徴とする請求項８に記載の化合物又はその立体化学異性体、溶媒和物又は薬学的に許容可能な塩、又はその同位体置換形態。
  10. 前記化合物の構造が式ＩＩＩに示される、ことを特徴とする請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物又はその立体化学異性体、溶媒和物又は薬学的に許容可能な塩、又はその同位体置換形態。
    Figure 2022510874000748
    （式中、
    Ｒａは、メチル基又はシクロプロピル基から選ばれ、
    Ｙは、ＮＨ又はＯから選ばれ、
    Ｒｖ、Ｒｗは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、メチル基から選ばれ、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３から選ばれ、Ｒ２はＨ、Ｆ、ＣＨ３であり、Ｒ３はＨであり、又は、Ｒ１、Ｒ２はすべてＣＨ２であり、連結して３員環を形成し、又は、Ｒ２はＣＨ２であり、Ｒ３はＨであり、連結して３員環を形成し、
    Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～６アルキル基、シアノ基、カルボキシ基、置換Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、Ｃ２～６アルケニル基から選ばれ、前記Ｃ１～６アルキル基上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、又は、Ｒ１０、Ｒ１１は、すべてＣＨ２であり、連結して３員環を形成し、好ましくは、Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シアノ基、カルボキシ基、ハロゲン置換メチル基、シクロプロピル基、ビニル基、メトキシ置換メチル基、ヒドロキシ置換メチル基から選ばれ、又は、Ｒ１０、Ｒ１１はすべてＣＨ２であり、連結して３員環を形成し、
    Ｒ１２、Ｒ１３は、それぞれ独立して、水素、メチル基、フェニル基、置換フェニル基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基、シクロアルキル基又は置換シクロアルキル基から選ばれ、前記シクロアルキル基は５～６員シクロアルキル基であり、
    前記置換フェニル基、置換芳香族複素環基、置換シクロアルキル基上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル基、ハロＣ１～３アルキル基、Ｃ１～３アルコキシ基、ハロＣ１～３アルコキシ基、ヒドロキシ基から選ばれ、
    前記同位体置換形態は重水素化物である。）
  11. 前記化合物構造は以下の構造のうちの１つである、ことを特徴とする請求項１～１０に記載の化合物又はその立体化学異性体、溶媒和物又は薬学的に許容可能な塩、又はその同位体置換形態。
    Figure 2022510874000749
    Figure 2022510874000750
    Figure 2022510874000751
    Figure 2022510874000752
    Figure 2022510874000753
  12. Figure 2022510874000754
    徴とする請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
    Figure 2022510874000755
    Figure 2022510874000756
    （式中、Ａ、Ｒｙ、Ｒｖ、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は請求項１～１１のいずれか１項に記載の通りであり、Ｒ６、Ｒ７は請求項２～１１のいずれか１項に記載の通りである。）
  13. 前記反応の温度は１５～３０℃、反応時間は０．５～２時間であり、好ましくは、前記反応の温度は２０℃、反応時間は１時間であり、
    前記反応はＤＩＥＡ及びＨＡＴＵの作用下で行われ、前記式ＩＶで示される化合物、
    Figure 2022510874000757
    る請求項１２に記載の方法。
  14. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物又はその立体化学異性体、溶媒和物又は薬学的に許容可能な塩、又はその同位体置換形態の、ヒストンアセチラーゼ阻害剤の製造における用途。
  15. 前記ヒストンアセチラーゼはｐ３００である、ことを特徴とする請求項１４に記載の用途。
  16. 前記ヒストンアセチラーゼ阻害剤は、癌、代謝性疾患、神経疾患及び／又は炎症を治療する医薬品であり、好ましくは、前記癌は前立腺癌、白血病、リンパ腫、乳癌又は多発性骨髄腫である、ことを特徴とする請求項１４又は１５に記載の用途。
  17. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物又はその立体異性体、溶媒和物又は薬学的に許容可能な塩、又はその同位体置換形態を活性成分とし、薬学的に許容可能な補助材料を加えて製造された製剤である、ことを特徴とする医薬組成物。
  18. 同一又は異なる規格の単位製剤の同時又は個別投与用の請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物及び抗癌薬と、薬学的に許容可能な担体とを含有する、ことを特徴とする併用医薬品。
  19. 前記抗癌薬はＣＤＫ４／６阻害剤であり、好ましくは、前記ＣＤＫ４／６阻害剤はｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂである、ことを特徴とする請求項１８に記載の併用医薬品。
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