JP2022502445A

JP2022502445A - （−）−シベンゾリンコハク酸塩の新規な製造工程

Info

Publication number: JP2022502445A
Application number: JP2021517439A
Authority: JP
Inventors: レディ、スリニヴァスレディデシ; ティパンナチャルマーサド、ヴィジャヤヴィタル; ラッホレン、ドヤンデブ; シヴァジパティール、ヴィカス
Original assignee: セルトリオン，インク．
Priority date: 2018-09-28
Filing date: 2019-09-20
Publication date: 2022-01-11
Anticipated expiration: 2039-09-20
Also published as: US20230122169A1; JP7414814B2; KR20200036755A; EP3858816A1; AU2019347545B2; CA3109210A1; TW202024035A; AU2019347545A1; AR116472A1; CN112739686A; WO2020067684A1; EP3858816A4; CN112739686B; KR102768447B1

Abstract

本発明は、（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型に関する。また、本発明は、９９．９％以上のキラル純度を有する（−）−シベンゾリンコハク酸塩の製造工程に関する。また、本発明は、（−）−シベンゾリンコハク酸塩およびその結晶型の製造工程を提供する。【選択図】図１

Description

本発明は、（−）−シベンゾリンコハク酸塩に関する。
また、本発明は、９９．９％以上のキラル純度を有する（−）−シベンゾリンコハク酸塩の製造工程に関する。
また、本発明は、（−）−シベンゾリンコハク酸塩およびその結晶型の製造工程を提供する。

シベンゾリンコハク酸塩（ラセミ）は、化学的に化学式（ＩＩ）で表される構造を有する（±）−２−（２，２−ジフェニルシクロフェニル）−２−イミダゾリンコハク酸塩として知られており、ブリストルマイヤーズスクイブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ（ＢＭＳ））によりシプララン（Ｃｉｐｒａｌａｎ(登録商標)）、およびフランスＸＯ研究所によりイザッカー（Ｅｘａｃｏｒ(登録商標)）として開発されて販売された。シベンゾリンコハク酸塩（ラセミ）は、ＣｉｐｒａｌａｎとＥｘａｃｏｒという商標名で販売される抗不整脈剤である。ラセミシベンゾリンコハク酸塩は、フランスで１９８３年１０月２１日に不整脈心臓疾患患者を治療するために承認された。シベンゾリンは、不整脈心臓疾患（ＥｕｒＪＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ．１９８４；２６（３）：２９７−３０２）および心不全（ＣｉｒｃＪ．２００６Ｍａｙ；７０（５）：５８８−９２）の治療に効果的である。

鏡像異性体である、（−）−シベンゾリン塩および（＋）−シベンゾリン塩（例えば、これらの結晶型）は知られていない。例えば、前記それぞれの（−）−シベンゾリンコハク酸塩および（＋）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶形態はどこにも知られていない。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ１７（２００６）３０６７−３０６９は、化学式（ＶＩ）で表される（＋）−２，２−ジフェニルシクロプロピルメタノールからの（＋）−シベンゾリンの製造工程を次のように開示する；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）において化学式（ＶＩ）で表される化合物を２−ヨード安息香酸（２−ｉｏｄｏｂｅｎｚｏｉｃａｃｉｄ；ＩＢＸ）で酸化させて化学式（ＶＩＩ）で表されるアルデヒドを合成し、それを亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ_２）、過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）およびアセトニトリル−水（ＭｅＣＮ−Ｈ_２Ｏ）下のリン酸二水素ナトリウム（ＮａＨ_２ＰＯ_４）と反応させて化学式（ＶＩＩＩ）で表される酸化合物を提供する。さらに、それをジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）下のベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）およびトリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）の存在下でエチレンジアミン（Ｈ_２ＮＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２）を縮合して化学式（ＩＸ）で表されるアミド化合物を提供する。最終的に、化学式（ＩＸ）で表されるアミド化合物を１６０℃の温度で２ｍｍＨｇ減圧下で３７時間転換させて（＋）−シベンゾリンを得る。

前記合成工程は下記反応式１に示されている。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ（２００９）、２０（１７）、２０６５−２０７１は、化学式（ＶＩ）で表される（＋）−２，２−ジフェニルシクロプロピルメタノールから（＋）−シベンゾリンの製造工程を次のように開示する；７６％の鏡像異性体過剰率（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃｅｘｃｅｓｓ（ｅｅ））を有する化学式（ＶＩ）で表される化合物がトリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）、４−メチルアミンピリジン（ＤＭＡＰ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）下の化学式（Ｘ）で表される化合物と反応して、７６％のｅｅを有する化学式（ＸＩ）で表されるエステルを製造し、それをエチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）およびヘキサンの混合物を用いて再結晶して、９８％のｅｅを有する化学式（ＸＩＩ）で表されるエステル化合物を提供する。その後、エステル化合物はエタノール（ＥｔＯＨ）下のナトリウムエトキシド（ＥｔＯＮａ）と反応して、９８％のｅｅを有する化学式（ＶＩ）で表されるアルコール化合物を提供し、それをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）下で２−ヨード安息香酸（ＩＢＸ）で酸化させて化学式（ＶＩＩ）で表されるアルデヒド化合物を提供する。その後、化学式（ＶＩＩ）で表されるアルデヒド化合物をヨウ素（Ｉ_２）下のエチレンジアミン（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ）およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール（ｔＢｕＯＨ）下の炭酸カルシウム（Ｋ_２ＣＯ_３）と反応させ
て（＋）−シベンゾリンを得る。

前記合成工程は下記反応式２に示されている。

純粋な鏡像異性体である薬物の使用は、より単純でより選択的な薬理学的プロファイル、向上した治療指数（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｉｎｄｉｃｅｓ）、他の鏡像異性体の互いに異なる代謝速度に応じたより単純な薬理力学、および減少した薬物相互作用を導くことができるため、製薬会社は、マーケティング戦略としてキラルスイッチング（ｃｈｉｒａｌｓｗｉｔｃｈｉｎｇ）を漸次的に多く使用している。また、互いに異なる薬理学的活性により、キラル薬物の鏡像異性体は、ラセミ薬物に比べて毒性の側面で互いに異なりうる。

単一鏡像異性体薬物の潜在的な利点は次のようなものを含む：一つの鏡像異性体にのみ排他的に存在する毒性効果と望まない薬物動態学的副作用の区別、より少ない量の薬物服用；より簡単でより選択的な薬物動態学的プロファイル；より単純な薬物動態学的プロファイル；ディストマー（ｄｉｓｔｏｍｅｒ）の除去によるさらに少ない副作用；薬物相互作用の減少、有害作用（ａｄｖｅｒｓｅｅｆｆｅｃｔ）の減少、一つの形態は薬物相互作用においてより有害でありうる；酵素システムに対する代謝負荷の減少；向上した治療指数および血漿濃度と効果との間のより単純な関係に対する可能性。また、ラセミ薬物に比べて光学的に純粋な薬物の利点は場合に応じて様々であり、ラセミ薬物に比べて単一鏡像異性体薬物の生物学的効果は特定の場合では依然として明らかではない。臨床試験のためのシベンゾリンコハク酸塩の純粋な鏡像異性体に対する要求は商業的供給から続く。そこで、本発明者らは、シベンゾリンコハク酸塩の純粋な光学異性体を製造可能な、産業的に効率的且つ経済的な工程に対する開発の必要性を感じるようになった。

反応式１および２（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ（２００９）、２０（１７）、２０６５−２０７１）に示すように、純粋な鏡像異性体である、化学式（ＶＩ）で表される化合物を出発物質とする（＋）−シベンゾリン塩基に対する立体選択的な合成を除いては、純粋な鏡像異性体形態のシベンゾリンコハク酸塩の製造に関する文献は報
告されていない。この工程の主な短所は次の通りである：
ａ）立体選択的な戦略による化学式（ＶＩ）で表される化合物の製造は、単に７６％ｅｅ（鏡像異性体過剰率）純度を提供し、（＋）−シベンゾリンを得るために精製のような追加の努力が求められ、これは商業的に実行可能な工程ではない。
ｂ）（＋）−シベンゾリン工程で用いられる試薬は、非常に高価であり、工場規模で取り扱うことが非常に難しい。よって、産業的に実現可能な工程ではない。
ｃ）（＋）−シベンゾリンを製造するための多段階工程は、多くの類縁物質を誘発し、収率損失を招く。

しかしながら、（−）−シベンゾリンコハク酸塩と（−）−シベンゾリン塩の商業的に有用な合成を開示した文献は存在しない。よって、従来技術の方法と関連した問題を解決するための新しい方法の開発が必要である。そこで、本発明者らは、（−）−シベンゾリンおよびその塩の製造方法を開発するに至った。本発明は、高純度および高収率且つ簡単で費用効率的な産業上に適用可能な工程を提供する。

ＥｕｒＪＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ．１９８４；２６（３）：２９７−３０２ＣｉｒｃＪ．２００６Ｍａｙ；７０（５）：５８８−９２Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ１７（２００６）３０６７−３０６９Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ（２００９）、２０（１７）、２０６５−２０７１

本発明は、化学式（ＩＶＡ）で表される新規な（−）−シベンゾリン・キラル酸塩を提供する。

本発明は、化学式（ＩＡ）で表される（−）−シベンゾリンコハク酸塩の高収率および高純度の新規な製造工程を提供する。

本発明は、化学式（ＩＡ）で表される（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型を提供する。

本発明は、化学式（ＩＡ）で表される（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型の製造工程を提供する。

本発明は、化学式（ＩＶＡ）で表される新規なキラル酸塩を用いた化学式（ＩＡ）で表される（−）−シベンゾリンコハク酸塩の製造工程に関する。

本発明は、（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型およびその製造工程を提供する。

本発明の第１実現例は、化学式（ＩＶＡ）で表される新規な（−）−シベンゾリン・キラル酸塩を提供する。

本発明の第２実現例は、化学式（ＩＡ）で表される、純粋な鏡像異性体である（−）−シベンゾリンコハク酸塩を製造する新規な製造工程を提供する。前記製造工程は、次のようなステップを含む：

ａ）化学式（ＩＩ）で表されるラセミシベンゾリンコハク酸塩を塩基と反応させて化学式（ＩＩＩ）で表されるラセミシベンゾリン遊離塩基を製造するステップ；

ｂ）化学式（ＩＩＩ）で表されるラセミシベンゾリン遊離塩基を溶媒存在下でキラル酸と反応させて化学式（ＩＩＩＡ）で表されるラセミシベンゾリン・キラル酸塩を得るステップ；

ｃ）化学式（ＩＶＡ）で表される（−）−シベンゾリン・キラル酸塩を分離するステップ；

ｄ）化学式（ＩＶＡ）で表される（−）−シベンゾリン・キラル酸塩を塩基で中和させて化学式（ＶＡ）で表される（−）−シベンゾリン遊離塩基を製造するステップ；および

ｅ）化学式（ＶＡ）で表される（−）−シベンゾリン遊離塩基を溶媒存在下でコハク酸と反応させて化学式（ＩＡ）で表される（−）−シベンゾリンコハク酸塩を製造するステップ。

本発明の第３実現例は、化学式（ＩＡ）で表される（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型を提供する。

本発明の第４実現例は、
ａ）（−）−シベンゾリン遊離塩基を含む第１溶液とコハク酸を含む第２溶液とを混合して混合物を製造するステップ；および
ｂ）前記混合物を冷却するステップ
を含む、（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型の製造工程を提供する。

本発明の第５実現例は、
ａ’）直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１〜Ｃ_５のアルコール存在下で（−）−シベンゾリン遊離塩基とコハク酸を反応させて（−）−シベンゾリンコハク酸塩を含む混合物を製造するステップ；および
ｂ’）前記混合物を冷却させて固体形態の（−）−シベンゾリンコハク酸塩を得るステップ
を含む、（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型の製造工程を提供する。

本発明の第６実現例は、化学式（ＩＡ）で表される（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型を有効量で含む薬学的組成物を提供する。

化学式（ＩＶＡ）で表される新規なキラル酸塩を用いた化学式（ＩＡ）で表される（−）−シベンゾリンコハク酸塩の製造工程
本発明は、化学式（ＩＶＡ）で表される新規なキラル酸塩を用いた化学式（ＩＡ）で表される（−）−シベンゾリンコハク酸塩の製造工程に関する。
本発明は、（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型およびその製造工程を提供する。

前記（−）−シベンゾリン・キラル酸塩において、キラル酸は、Ｌ−（＋）−酒石酸（Ｌ−（＋）−Ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄ）、Ｄ−（−）−酒石酸（Ｄ−（−）−Ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄ）、（Ｒ）−（−）−マンデル酸（（Ｒ）−（−）−Ｍａｎｄｅｌｉｃａｃｉｄ）、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸（（Ｓ）−（＋）−Ｍａｎｄｅｌｉｃａｃｉｄ）、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（Ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ−Ｌ−ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄ）、（＋）−２，３−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（（＋）−２，３−Ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ−Ｄ−ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄ）、（−）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸一水和物（（−）−Ｏ，Ｏ’−Ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ−Ｌ−ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）、（＋）−Ｏ，Ｏ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸一水和物（（＋）−Ｏ，Ｏ−Ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ−Ｄ−ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）、（−）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸モノ（ジメチルアミド）（（−）−Ｏ，Ｏ’−Ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ−Ｌ−ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄｍｏｎｏ（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｄｅ））、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸一水和物（Ｄｉ−ｐ−ｔｏｌｕｏｙｌ−Ｄ−ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸一水和物（Ｄｉ−ｐ−ｔｏｌｕｏｙｌ−Ｌ−ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）、（−）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（（−）−Ｏ，Ｏ’−Ｄｉ−ｐ−ｔｏｌｕｏｙｌ−Ｌ−ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄ）、（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（（＋）−Ｏ，Ｏ’−Ｄｉ−ｐ−ｔｏｌｕｏｙｌ−Ｄ−ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄ）、Ｄ−グルタミン酸（Ｄ−Ｇｌｕｔａｍｉｃａｃｉｄ）、Ｌ−グルタミン酸（Ｌ−Ｇｌｕｔａｍｉｃａｃｉｄ）、Ｌ−（−）−リンゴ酸（Ｌ−（−）−Ｍａｌｉｃａｃｉｄ）、Ｄ−（＋）−リンゴ酸（Ｄ−（＋）−Ｍａｌｉｃａｃｉｄ）、（−）−メンチルオキシ酢酸（（−）−Ｍｅｎ
ｔｈｙｌｏｘｙａｃｅｔｉｃａｃｉｄ）、（＋）−メンチルオキシ酢酸（（＋）−Ｍｅｎｔｈｙｌｏｘｙａｃｅｔｉｃａｃｉｄ）、（Ｒ）−（＋）−α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸（（Ｒ）−（＋）−α−Ｍｅｔｈｏｘｙ−α−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃａｃｉｄ）、（Ｓ）−（−）−α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸（（Ｓ）−（−）−α−Ｍｅｔｈｏｘｙ−α−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃａｃｉｄ）、（Ｒ）−（−）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸（（Ｒ）−（−）−５−Ｏｘｏ−２−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ）、（Ｓ）−（＋）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸（（Ｓ）−（＋）−５−Ｏｘｏ−２−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ）、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１−フェニルエチル）フタルアミド酸（（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１−Ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）ｐｈｔｈａｌａｍｉｃａｃｉｄ）、（Ｓ）−（−）−Ｎ−（１−フェニルエチル）フタルアミド酸（（Ｓ）−（−）−Ｎ−（１−Ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）ｐｈｔｈａｌａｍｉｃａｃｉｄ）、（Ｒ）−（−）−２−フェニルプロピオン酸（（Ｒ）−（−）−２−Ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃａｃｉｄ）、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸（（Ｓ）−（＋）−２−Ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃａｃｉｄ）、Ｌ−ピログルタミン酸（Ｌ−Ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍｉｃａｃｉｄ）、Ｄ−ピログルタミン酸（Ｄ−Ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍｉｃａｃｉｄ）、Ｄ−（−）−キナ酸（Ｄ−（−）−Ｑｕｉｎｉｃａｃｉｄ）、Ｌ−（＋）−キナ酸（Ｌ−（＋）−Ｑｕｉｎｉｃａｃｉｄ）、Ｌ−アスパラギン酸（Ｌ−Ａｓｐａｒｔｉｃａｃｉｄ）、Ｄ−アスパラギン酸（Ｄ−Ａｓｐａｒｔｉｃａｃｉｄ）、（Ｒ）−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１，４−Ｂｅｎｚｏｄｉｏｘａｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ）、（Ｓ）−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１，４−Ｂｅｎｚｏｄｉｏｘａｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ）、Ｎ，Ｎ−ビス［（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル］フタルアミド酸（Ｎ，Ｎ−Ｂｉｓ［（Ｓ）−（−）−１−ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ］ｐｈｔｈａｌａｍｉｃａｃｉｄ）、Ｎ，Ｎ−ビス［（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル］フタルアミド酸（Ｎ，Ｎ−Ｂｉｓ［（Ｒ）−（＋）−１−ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ］ｐｈｔｈａｌａｍｉｃａｃｉｄ）、（１Ｓ）−（＋）−３−ブロモカンファー−１０−スルホン酸水和物（（１Ｓ）−（＋）−３−Ｂｒｏｍｏｃａｍｐｈｏｒ−１０−ｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄｈｙｄｒａｔｅ）、（１Ｒ）−（−）−３−ブロモカンファー−１０−スルホン酸水和物（（１Ｒ）−（−）−３−Ｂｒｏｍｏｃａｍｐｈｏｒ−１０−ｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄｈｙｄｒａｔｅ）、（１Ｓ）−（−）−カンファン酸（（１Ｓ）−（−）−Ｃａｍｐｈａｎｉｃａｃｉｄ）、（１Ｒ）−（＋）−カンファン酸（（１Ｒ）−（＋）−Ｃａｍｐｈａｎｉｃａｃｉｄ）、（１Ｒ，３Ｓ）−（＋）−ショウノウ酸（（１Ｒ，３Ｓ）−（＋）−Ｃａｍｐｈｏｒｉｃａｃｉｄ）、（１Ｓ，３Ｒ）−（−）−ショウノウ酸（（１Ｓ，３Ｒ）−（−）−Ｃａｍｐｈｏｒｉｃ
ａｃｉｄ）、（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸（（１Ｒ）−（−）−１０−Ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄ）および（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（（１Ｓ）−（＋）−１０−Ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄ）からなる群より選択される。

本発明の第２実現例は、化学式（ＩＡ）で表される、純粋な鏡像異性体である（−）−シベンゾリンコハク酸塩の新規な製造工程を提供する。前記工程は、次のようなステップを含む：

ａ）化学式（ＩＩ）で表されるラセミシベンゾリンコハク酸塩と塩基を反応させて化学式（ＩＩＩ）で表されるラセミシベンゾリン遊離塩基を製造するステップ；

ｂ）前記化学式（ＩＩＩ）で表されるラセミシベンゾリン遊離塩基を溶媒存在下でキラル酸と反応させて化学式（ＩＩＩＡ）で表されるラセミシベンゾリン・キラル酸塩を得るステップ；

本発明の実現例に係る工程は、薬学的に許容可能な程度の顕著に高いキラル純度を有する、化学式（ＩＡ）で表される（−）−シベンゾリンコハク酸塩を高収率で製造することができ、大量生産に好適であり、且つ、経済的である。

本発明の実現例によれば、ステップ（ｂ）において、化学式（ＩＩＩＡ）で表されるラセミシベンゾリン・キラル酸塩は（＋）−シベンゾリン・キラル酸塩と（−）−シベンゾリン・キラル酸塩とを含むことができ、（＋）−シベンゾリン・キラル酸塩と（−）−シベンゾリン・キラル酸塩は互いにジアステレオマーであってもよい。例えば、前記キラル酸がＤ−酒石酸である場合、前記化学式（ＩＩＩＡ）で表されるラセミシベンゾリン・キラル酸塩はラセミシベンゾリン−Ｄ−酒石酸塩であってもよく、前記ラセミシベンゾリン−Ｄ−酒石酸塩は、互いにジアステレオマーである、（＋）−シベンゾリン−Ｄ−酒石酸塩と（−）−シベンゾリン−Ｄ−酒石酸塩とを含むことができる。

本発明の実現例によれば、本発明は、化学式（ＩＩ）で表されるラセミシベンゾリンコハク酸塩と塩基を０〜３０℃の温度で０〜３０分間反応させて化学式（ＩＩＩ）で表されるラセミシベンゾリン遊離塩基を製造する工程を含む。

本発明の実現例によれば、本発明は化学式（ＩＩＩ）で表されるラセミシベンゾリン遊離塩基を溶媒存在下で適合な温度でキラル酸と反応させて化学式（ＩＩＩＡ）で表されるラセミシベンゾリン・キラル酸塩を得るステップを含み、前記反応における温度は約２０〜６５℃であり、前記反応は３０分〜６時間行うことができる。

本発明の実現例によれば、化学式（ＩＶＡ）で表される前記（−）−シベンゾリン・キラル酸塩は、濾過または遠心分離などのような技術により分離できる。
本発明の実現例によれば、化学式（ＩＶＡ）で表される前記（−）−シベンゾリン・キラル酸塩は、箱型乾燥機（ｔｒａｙｄｒｙｅｒ）、真空オーブン（ｖａｃｕｕｍｏｖｅｎ）、流動層乾燥機（ｆｌｕｉｄｉｚｅｄｂｅｄｄｒｙｅｒ）およびスピンフラッシュ乾燥機（ｓｐｉｎｆｌａｓｈｄｒｙｅｒ）を用いてさらに乾燥することができる。

本発明の実現例によれば、前記工程は、化学式（ＩＶＡ）で表される（−）−シベンゾリン・キラル酸塩を結晶化、沈殿、遠心分離などのような様々な方法を用いることによって精製するステップをさらに含むことができる。
本発明の実現例によれば、本発明は、化学式（ＩＶＡ）で表される（−）−シベンゾリン・キラル酸塩を塩基で中和させて化学式（ＶＡ）で表される（−）−シベンゾリン遊離塩基を製造するステップを含み、前記反応は、１０〜５０℃の温度で３０分〜５時間行うことができる。

本発明の実現例によれば、本発明は、化学式（ＶＡ）で表される（−）−シベンゾリン遊離塩基を０〜６５℃の温度でコハク酸と反応させ、１０分〜５時間攪拌して化学式（ＩＡ）で表される（−）−シベンゾリンコハク酸塩を製造するステップを含む。

本発明の実現例によれば、本発明は、溶媒において（−）−シベンゾリンコハク酸塩を再結晶して薬学的に許容可能な程度の光学的に純粋な（−）−シベンゾリンコハク酸塩を得るステップを含む。

前記分離した光学的に純粋な（−）−シベンゾリンコハク酸塩は、箱型乾燥機（ｔｒａｙｄｒｙｅｒ）、真空オーブン（ｖａｃｕｕｍｏｖｅｎ）、流動層乾燥機（ｆｌｕｉｄｉｚｅｄｂｅｄｄｒｙｅｒ）およびスピンフラッシュ乾燥機（ｓｐｉｎｆｌａｓｈｄｒｙｅｒ）のような様々な技術を用いて乾燥される。

本発明の実現例によれば、キラル酸は、Ｌ−（＋）−酒石酸（Ｌ−（＋）−Ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄ）、Ｄ−（−）−酒石酸（Ｄ−（−）−Ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄ）、（Ｒ）−（−）−マンデル酸（（Ｒ）−（−）−Ｍａｎｄｅｌｉｃａｃｉｄ）、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸（（Ｓ）−（＋）−Ｍａｎｄｅｌｉｃａｃｉｄ）、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（Ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ−Ｌ−ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄ）、（＋）−２，３−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（（＋）−２，３−Ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ−Ｄ−ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄ）、（−）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸一水和物（（−）−Ｏ，Ｏ’−Ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ−Ｌ−ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）、（＋）−Ｏ，Ｏ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸一水和物（（＋）−Ｏ，Ｏ−Ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ−Ｄ−ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）、（−）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸モノ（ジメチルアミド）（（−）−Ｏ，Ｏ’−Ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ−Ｌ−ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄｍｏｎｏ（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｄｅ））、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸一水和物（Ｄｉ−ｐ−ｔｏｌｕｏｙｌ−Ｄ−ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸一水和物（Ｄｉ−ｐ−ｔｏｌｕｏｙｌ−Ｌ−ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）、（−）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（（−）−Ｏ，Ｏ’−Ｄｉ−ｐ−ｔｏｌｕｏｙｌ−Ｌ−ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄ）、（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（（＋）−Ｏ，Ｏ’−Ｄｉ−ｐ−ｔｏｌｕｏｙｌ−Ｄ−ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄ）、Ｄ−グルタミン酸（Ｄ−Ｇｌｕｔａｍｉｃａｃｉｄ）、Ｌ−グルタミン酸（Ｌ−Ｇｌｕｔａｍｉｃａｃｉｄ）、Ｌ−（−）−リンゴ酸
（Ｌ−（−）−Ｍａｌｉｃａｃｉｄ）、Ｄ−（＋）−リンゴ酸（Ｄ−（＋）−Ｍａｌｉｃａｃｉｄ）、（−）−メンチルオキシ酢酸（（−）−Ｍｅｎｔｈｙｌｏｘｙａｃｅｔｉｃａｃｉｄ）、（＋）−メンチルオキシ酢酸（（＋）−Ｍｅｎｔｈｙｌｏｘｙａｃｅｔｉｃａｃｉｄ）、（Ｒ）−（＋）−α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸（（Ｒ）−（＋）−α−Ｍｅｔｈｏｘｙ−α−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃａｃｉｄ）、（Ｓ）−（−）−α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸（（Ｓ）−（−）−α−Ｍｅｔｈｏｘｙ−α−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃａｃｉｄ）、（Ｒ）−（−）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸（（Ｒ）−（−）−５−Ｏｘｏ−２−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ）、（Ｓ）−（＋）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸（（Ｓ）−（＋）−５−Ｏｘｏ−２−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ）、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１−フェニルエチル）フタルアミド酸（（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１−Ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）ｐｈｔｈａｌａｍｉｃａｃｉｄ）、（Ｓ）−（−）−Ｎ−（１−フェニルエチル）フタルアミド酸（（Ｓ）−（−）−Ｎ−（１−Ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）ｐｈｔｈａｌａｍｉｃａｃｉｄ）、（Ｒ）−（−）−２−フェニルプロピオン酸（（Ｒ）−（−）−２−Ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃａｃｉｄ）、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸（（Ｓ）−（＋）−２−Ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃａｃｉｄ）、Ｌ−ピログルタミン酸（Ｌ−Ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍｉｃａｃｉｄ）、Ｄ−ピログルタミン酸（Ｄ−Ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍｉｃａｃｉｄ）、Ｄ−（−）−キナ酸（Ｄ−（−）−Ｑｕｉｎｉｃａｃｉｄ）、Ｌ−（＋）−キナ酸（Ｌ−（＋）−Ｑｕｉｎｉｃａｃｉｄ）、Ｌ−アスパラギン酸（Ｌ−Ａｓｐａｒｔｉｃａｃｉｄ）、Ｄ−アスパラギン酸（Ｄ−Ａｓｐａｒｔｉｃａｃｉｄ）、（Ｒ）−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１，４−Ｂｅｎｚｏｄｉｏｘａｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ）、（Ｓ）−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１，４−Ｂｅｎｚｏｄｉｏｘａｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ）、Ｎ，Ｎ−ビス［（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル］フタルアミド酸（Ｎ，Ｎ−Ｂｉｓ［（Ｓ）−（−）−１−ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ］ｐｈｔｈａｌａｍｉｃａｃｉｄ）、Ｎ，Ｎ−ビス［（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル］フタルアミド酸（Ｎ，Ｎ−Ｂｉｓ［（Ｒ）−（＋）−１−ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ］ｐｈｔｈａｌａｍｉｃａｃｉｄ）、（１Ｓ）−（＋）−３−ブロモカンファー−１０−スルホン酸水和物（（１Ｓ）−（＋）−３−Ｂｒｏｍｏｃａｍｐｈｏｒ−１０−ｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄｈｙｄｒａｔｅ）、（１Ｒ）−（−）−３−ブロモカンファー−１０−スルホン酸水和物（（１Ｒ）−（−）−３−Ｂｒｏｍｏｃａｍｐｈｏｒ−１０−ｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄｈｙｄｒａｔｅ）、（１Ｓ）−（−）−カンファン酸（（１Ｓ）−（−）−Ｃａｍｐｈａｎｉｃａｃｉｄ）、（１Ｒ）−（＋）−カンファン酸（（１Ｒ）−（＋）−Ｃａｍｐｈａｎｉｃａｃｉｄ）、（１Ｒ，３Ｓ）−（＋）−ショウノウ酸（（１Ｒ，３Ｓ）−（＋）−Ｃａｍｐｈｏｒｉｃａｃｉｄ）、（１Ｓ，３Ｒ）−（−）−ショウノウ酸（（１Ｓ，３Ｒ）−（−）−Ｃａｍｐｈｏｒｉｃａｃｉｄ）、（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸（（１Ｒ）−（−）−１０−Ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄ）および（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（（１Ｓ）−（＋）−１０−Ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄ）からなる群より選択される。

本発明の実現例によれば、前記塩基は、水酸化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、水酸化リチウム（ｌｉｔｈｉｕｍｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）または水酸化カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）などのようなアルカリ金属水酸化物（ａｌｋａｌｉｍｅｔａｌｈｙｄｒｏｘｉｄｅｓ）、または炭酸セシウム（ｃｅｓｉｕｍｃａｒｂｏｎａｔｅ）、炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍｃａｒｂｏｎａｔｅ）、炭酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍｃａｒｂｏｎａｔｅ）または炭酸リチウム（ｌｉｔｈｉｕｍｃａｒｂｏｎａｔｅ）などのようなアルカリ金属炭酸塩（ａｌｋａｌｉｍｅｔ
ａｌｃａｒｂｏｎａｔｅｓ）、または重炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）または重炭酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）のようなアルカリ金属重炭酸塩（ａｌｋａｌｉｍｅｔａｌｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅｓ）、またはこれらの混合物のような無機塩基から選択される。

本発明の実現例によれば、前記溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのようなアルコールまたはエチルアセテート、メチルアセテート、ブチルアセテート、イソプロピルアセテート、メトキシエチルアセテートなどのようなエステルまたはヘプタン、ヘキサンなどのような脂肪族炭化水素、アセトン、メチルイソブチルケトン、２−ペンタノン、エチルメチルケトン、ジエチルケトンなどのようなケトンまたはベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなどのような芳香族炭化水素またはクロロホルム、ジクロロメタンなどのようなハロゲン化炭化水素またはメチル第３級ブチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのようなエーテルまたはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルのような非プロトン性溶媒または水および／またはこれらの混合物から選択される。

本発明は、酒石酸を用いて（−）−シベンゾリンコハク酸塩を高いキラル純度に製造する工程を提供する。

本発明の実現例に係る（−）−シベンゾリンコハク酸塩を製造する工程は、次のようなステップを含む：
溶媒存在下で化学式（ＩＩＩ）で表されるラセミシベンゾリン遊離塩基をＤ−酒石酸と反応させてラセミシベンゾリン−Ｄ−酒石酸塩を含む混合物を得るステップ；および

ラセミシベンゾリン−Ｄ−酒石酸塩を含む混合物から（−）−シベンゾリン−Ｄ−酒石酸塩を分離するステップ。

本発明の実現例において、ラセミシベンゾリン−Ｄ−酒石酸塩は、溶媒存在下で製造することができる。

本発明の実現例において、溶媒存在下でラセミシベンゾリン−Ｄ−酒石酸塩を製造するステップは、次のようなステップを含む。

ラセミシベンゾリン遊離塩基を含む第１溶液にＤ−酒石酸を含む第２溶液を添加して混合物を製造するステップ；および
前記混合物に有機溶媒を１滴ずつ添加してラセミシベンゾリン−Ｄ−酒石酸塩を製造するステップ。

本発明の実現例において、前記混合物を製造するステップにおいて、前記第１溶液に第
２溶液が徐々に１滴ずつ添加されることができる。

本発明の実現例において、前記混合物に有機溶媒を添加するステップにおいて、前記混合物に追加の有機溶媒が徐々に１滴ずつ添加されることができる。

本発明の実現例において、前記第１溶液はラセミシベンゾリン遊離塩基をアセトニトリルに溶解させて製造され、前記第２溶液はＤ−酒石酸を水に溶解させて製造されたものであってもよい。

本発明の実現例において、前記追加の有機溶媒は、メチル第３級ブチルエーテルであってもよい。

本発明の実現例において、前記溶媒存在下でラセミシベンゾリン−Ｄ−酒石酸塩を製造するステップにおいて、前記溶媒は、アセトニトリル、水およびメチル第３級ブチルエーテルであってもよい。

本発明の実現例において、前記溶媒存在下でラセミシベンゾリン−Ｄ−酒石酸塩を製造するステップにおいて、アセトニトリルとメチル第３級ブチルエーテルの体積比は０．５：１〜１．５：１、具体的には約０．７：１〜１．３：１であってもよい。例えば、アセトニトリルとメチル第３級ブチルエーテルの前記体積比は約１：１または１：１であってもよい。

本発明の実現例において、前記追加の有機溶媒を添加した後に室温で反応が行われ、反応の加速のために室温で反応後に４０〜６０℃の温度で加熱することができ、具体的には約４５℃以上、より具体的には約５０℃以上、さらに具体的には約５０〜５５℃の温度で加熱することができる。

本発明の実現例において、前記追加の有機溶媒は１５分以上１滴ずつ添加することができ、添加時間は反応スケール（ｓｃａｌｅ）に応じて異なるが、２０分、３０分、１時間および２時間の間１滴ずつ添加することができる。また、追加の有機溶媒を１滴ずつ添加した後に２時間以上攪拌することができ、攪拌時間は反応スケール（ｓｃａｌｅ）に応じて異なるが、２．５時間、３時間、３．５時間および４時間攪拌を行うことができる。

本発明の実現例において、ラセミシベンゾリン−Ｄ−酒石酸塩を含む混合物から（−）−シベンゾリン−Ｄ−酒石酸塩を分離するステップは、ラセミシベンゾリン−Ｄ−酒石酸塩を含む混合物から（−）−シベンゾリン−Ｄ−酒石酸塩を固体形態で得るステップであってもよい。

本発明の実現例において、ラセミシベンゾリン−Ｄ−酒石酸塩を含む混合物から（−）−シベンゾリン−Ｄ−酒石酸塩を分離するステップは、次のようなステップをさらに含むことができる：

ラセミシベンゾリン−Ｄ−酒石酸塩を含む混合物を加熱するステップ；および
前記加熱後に前記混合物を冷却するステップ。

本発明の実現例において、前記加熱ステップは約４５℃以上、具体的には約５０℃以上、より具体的には約５０℃〜５５℃の温度で行うことができる。

本発明の実現例において、（−）−シベンゾリン−Ｄ−酒石酸塩を分離するステップは、前記加熱ステップ以後に攪拌ステップをさらに含むことができる。前記攪拌ステップは
３０分以上行い、攪拌時間は反応スケール（ｓｃａｌｅ）に応じて異なるが、１時間、２時間、３時間、４時間および５時間攪拌することができる。

本発明の実現例において、前記冷却ステップは約２０〜３０℃、具体的には約２５〜３０℃の温度で行うことができる。

本発明の実現例において、（−）−シベンゾリン−Ｄ−酒石酸塩を分離するステップは、前記冷却ステップ以後に攪拌ステップをさらに含むことができる。

前記攪拌は３０分以上行い、攪拌時間は反応スケール（ｓｃａｌｅ）に応じて異なるが、１時間、２時間、３時間、４時間および５時間攪拌することができる。

本発明の実現例において、（−）−シベンゾリンコハク酸塩を製造する工程は、前記（−）−シベンゾリン−Ｄ−酒石酸塩を精製するステップをさらに含むことができる。

本発明の実現例において、ラセミシベンゾリン遊離塩基は、ラセミシベンゾリンコハク酸塩を塩基と反応させて製造することができる。

本発明の実現例において、使用可能な塩基の種類は前述した通りである。

本発明の実現例において、（−）−シベンゾリンコハク酸塩を製造する工程は、次のようなステップをさらに含む：
（−）−シベンゾリン−Ｄ−酒石酸塩を塩基と反応させて（−）−シベンゾリン遊離塩基を得るステップ；および
前記（−）−シベンゾリン遊離塩基をコハク酸と反応させるステップ。

本発明の実現例に係る方法により得られた前記（−）−シベンゾリン−コハク酸塩は、薬学的に許容可能な程度のキラル純度を有し、単一結晶型であってもよい。

本発明の一実現例は、化学式（ＩＶＡ）で表される前記（−）−シベンゾリン・キラル酸塩、薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。

（−）−シベンゾリンコハク酸塩および・キラル酸塩以外の塩の製造
本発明の純粋な鏡像異性体である（−）−シベンゾリンコハク酸塩の新規な製造工程またはそれと同一であると認められる工程を通じて（−）−シベンゾリンの薬学的に許容される塩を製造することができる。

本発明の実現例に係る方法により得られた前記（−）−シベンゾリン遊離塩基、（−）−シベンゾリン−コハク酸塩、（−）−シベンゾリン−Ｄ−酒石酸塩を含む（−）−シベンゾリン・キラル酸塩は、追加の反応を通じて（−）−シベンゾリンの薬学的に許容される塩を製造することができる。

前記「薬学的に許容される塩」は、無機酸塩および有機酸塩をいずれも含み、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩などを含むが、これらに限定されるものではない。

（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型およびその製造工程
本発明の第３実現例は、化学式（ＩＡ）で表される（−）−シベンゾリンコハク酸塩の
結晶型を提供する。

本発明の実現例によれば、（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型は、１１．２°、１４．１°、１７．３°、２２．１°、２３．０°および２４．３°（２θ±０．２°）での回折ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。

本発明の実現例によれば、（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型は、１１．１５°、１４．０９°、１７．２９°、２２．０６°、２２．９３°および２４．２５°（２θ）での回折ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。

本発明の実現例によれば、（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型は、１１．２°、１４．１°、１７．３°、１８．２°、２１．４°、２２．１°、２３．０°、２４．３°および２６．４°（２θ±０．２°）での回折ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。

本発明の実現例によれば、（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型は、１１．２°、１４．１°、１７．３°、２２．１°、２３．０°および２４．３°（２θ±０．２°）でのＸＲＰＤ回折ピークに加え、１７．６°、１８．２°、２１．４°、２６．４°および２９．５°（２θ±０．２°）からなる群より選択される一つ以上の回折ピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有することができる。

本発明の実現例によれば、（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型は、１１．１５°、１４．０９°、１７．２９°、２２．０６°、２２．９３°および２４．２５°（２θ）でのＸＲＰＤ回折ピークに加え、１７．５９°、１８．１５°、２１．３７°、２６．３６°および２９．５０°（２θ）からなる群より選択される一つ以上の回折ピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有することができる。

本発明の実現例によれば、（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型は、下記表１のように、８．９９°、１１．１５°、１３．３６°、１４．０９°、１４．３０°、１７．２９°、１７．５９°、１８．１５°、１９．８１°、２１．３７°、２２．０６°、２２．９３°、２４．２５°、２５．４１°、２６．３６°、２７．５９°および２９．５０°（２θ）での回折ピークを含むＸＲＰＤパターンを有することができる。

本発明の実現例によれば、（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型は、５．３１°、１０．０５°、８．９９°、１１．１５°、１３．３６°、１４．０９°、１４．３０°、１７．２９°、１７．５９°、１８．１５°、１９．８１°、２１．３７°、２２．０６°、２２．９３°、２４．２５°、２５．４１°、２５．９４°、２６．３６°、２７．５９°および２９．５０°（２θ）での回折ピークを含むＸＲＰＤパターンを有することができる。

本発明の実現例において、（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型は、光学回転が［α］_Ｄ−１２４．４７であって、純粋な光学異性体であり、ＩＲスペクトルが１６７４．９６ｃｍ^−１（ＡｃｉｄＣ＝Ｏ伸縮振動（ｓｔｒｅｔｃｈｉｎｇｖｉｂｒａｔｉｏｎ））、２９５４．４３ｃｍ^−１（ｓｐ３伸縮振動（ｓｔｒｅｔｃｈｉｎｇｖｉｂｒａｔｉｏｎ））値でのピークを含むことができる。

本発明の実現例によれば、（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型は、図１のＸＲＰＤパターンを有することができる。
本発明の実現例によれば、ＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ−Ｋ_αまたはＣｕ−Ｋ_β放射線を
用いて測定されたものであってもよく、具体的にはＣｕ−Ｋ_α放射線を用いて測定されたものであってもよく、より具体的にはＣｕ−Ｋ_α１、Ｃｕ−Ｋ_α２、Ｃｕ−Ｋ_β、またはＣｕ−Ｋ_α１およびＣｕ−Ｋ_α２を用いて測定されたものであってもよい。例えば、前記ＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ−Ｋ_α放射線を用いて測定されたものであってもよい。

本発明の実現例によれば、（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型の前記示差走査熱量（ＤＳＣ）のグラフは、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で約１８７〜１９３℃の温度での吸熱ピークを有し、具体的には１９０．００℃±２℃、より具体的には１９０．００℃±１℃であってもよく、例えば、ＤＳＣ溶融吸熱転移ピークは、約１９０．５９℃から始まって約１９０．７８℃において最大に達する。一般に溶融点および吸熱転移温度の測定は、±２℃または一般に±１℃の許容誤差内にある値を提供する。

本発明の実現例によれば、（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型に対する示差走査熱量（ＤＳＣ）グラフは図２の通りである。

本発明の実現例によれば、（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型のＦＴ−ＩＲによるスペクトルは１６７４±５ｃｍ^−１および２９５４±５ｃｍ^−１、例えば、１６７４ｃｍ^−１および２９５３ｃｍ^−１においてピークを有することができる。

本発明の実現例によれば、（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型のＦＴ−ＩＲスペクトルは図３の通りである。

本発明の実現例によれば、（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型の粒子大きさ分布は、Ｄ_１０：１０．０μｍ以上、Ｄ_５０：１５０μｍ以上およびＤ_９０：３００．０μｍ以下であり、例えば、Ｄ_１０：１５．２μｍ、Ｄ_５０：１０４．０μｍおよびＤ_９０：２６５．０μｍを有することができる。前記（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型の粒子大きさは非常に微細であることを確認することができる。前記結晶型は、粉砕（ｍｉｌｉｎｇ）のような追加の工程なしに製剤化することができる。

本発明の実現例によれば、（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型の水に対する溶解度は、４１．０±１ｍｇ／ｍｌ（２５±３℃の温度下）であってもよい。溶解度はｐＨに応じて様々であり、０．１ＮＨＣｌでは６５．０±１ｍｇ／ｍｌ（２５±３℃の温度下）であり、ｐＨ６．８のリン酸塩では４５．０±１ｍｇ／ｍｌ（２５±３℃の温度下）であってもよい。

本発明の（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型は、固体Ｃ−ＮＭＲ、結晶格子面間隔での特定回折ピーク、固体結晶型の顕微鏡写真上の形態、固体結晶型の顕微鏡写真上の粒子大きさまたは粒度分布（ｐａｒｔｉｃｌｅｓｉｚｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ、Ｄ−ｖａｌｕｅ）のような追加の物理的性質などにより定義できる。

また、本発明の（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型は、吸湿性が低く、加速条件および長期保管条件に応じた安定性に優れ、含量の変化なしに安定的に長期間維持できる。したがって、本発明の（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型は、高純度の原料物質として得ることができ、長期間保管時にも高い純度および結晶型の形態を長期間維持することができる。

また、本発明の（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型は、別途のカラムクロマトグラフィーのような複雑な精製工程を経ることなく高純度および高収率で得ることができるため、大量生産および商業的な目的に容易に適用できる。

さらに、本発明の（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型は、安定性が高く、優れた薬理効果を奏することができるため、心臓病、不整脈心臓疾患および心不全からなる群より選択された疾患の予防または治療の用途のための有効成分として有用に使用できる。

（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型は、通常の技術者であれば、公知された通常の製剤化方法により、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エアロゾル、軟膏、クリーム、座剤、点眼剤（Ｅｙｅｄｒｏｐ）および注射剤からなる群より選択された剤形の形態に剤形化できる。

本発明の第４実現例は、化学式（ＩＡ）で表される（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型を製造する工程を提供する。

本発明の実現例によれば、（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型の製造工程は、次のようなステップを含む：
ａ）化学式（ＶＡ）で表される（−）−シベンゾリン遊離塩基を含む第１溶液とコハク酸を含む第２溶液とを混合して混合物を製造するステップ；および

ｂ）前記混合物を冷却させて化学式（ＩＡ）で表される（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型を製造するステップ。

本発明の実現例によれば、前記ステップａ）において、第１溶液に第２溶液を添加して前記混合物を製造することができる。

本発明の実現例によれば、前記第１溶液は、（−）−シベンゾリン遊離塩基を直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１〜Ｃ_５のアルコールに溶解させて製造されたものであってもよい。

本発明の実現例によれば、前記第２溶液は、コハク酸を直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１〜Ｃ_５のアルコールに溶解させて製造されたものであってもよい。

本発明の実現例によれば、前記直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１〜Ｃ_５のアルコールは、メタノール、エタノール、直鎖もしくは分岐鎖のプロパノール、直鎖もしくは分岐鎖のブタノール、直鎖もしくは分岐鎖のペンタノール、またはこれらの混合物であってもよく、具体的にはメタノール、エタノール、直鎖もしくは分岐鎖のプロパノール、またはこれらの混合物であってもよく、より具体的にはメタノール、直鎖もしくは分岐鎖のプロパノール、またはこれらの混合物であってもよい。

本発明の実現例によれば、前記第１溶液は、イソプロパノールを溶媒として用いて製造されたものであってもよく、前記第２溶液は、メタノールを溶媒として用いて製造されたものであってもよい。この場合、前記イソプロパノールとメタノールの体積比は１〜５：１であってもよく、具体的には１〜３：１であってもよく、より具体的には２：１であってもよい。

本発明の実現例によれば、前記ａ）ステップの混合は２０〜６０℃の温度で行い、具体的には２０〜５０℃の温度で行い、より具体的には２０〜３５℃の温度で行うことができる。

本発明の実現例によれば、前記ｂ）ステップの冷却は０〜１０℃の温度で行うことができる。

本発明の実現例によれば、前記ｂ）ステップの冷却後、濾過および乾燥ステップをさらに行って固体形態の（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型を得ることができる。

本発明の実現例によれば、ａ）ステップの混合は５分以上行い、反応スケール（ｓｃａｌｅ）に応じて異なるが、１０分、２０分、３０分および１時間行うことができる。

本発明の実現例によれば、ステップｂ）の冷却は１時間以上行い、冷却は反応スケール（ｓｃａｌｅ）に応じて異なるが、２時間、３時間、４時間および５時間行うことができる。

本発明の第５実現例は、化学式（ＩＡ）で表される（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型を製造する工程を提供する。

本発明の実現例によれば、前記（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型の製造工程は、次のようなステップを含む：
ａ’）直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１〜Ｃ_５のアルコール存在下で（−）−シベンゾリン遊離塩基とコハク酸を反応させて混合物を製造するステップ；および
ｂ’）前記混合物を冷却させて固体形態の（−）−シベンゾリンコハク酸塩を得るステップ。

本発明の実現例によれば、前記直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１〜Ｃ_５のアルコールは、イソプロパノールおよびメタノールであってもよい。前記イソプロパノールとメタノールの体積比は１〜５：１であってもよく、具体的には１〜３：１であってもよく、より具体的には２：１であってもよい。

本発明の実現例によれば、前記ａ’）ステップでの混合は２０〜６０℃の温度で行い、具体的には２０〜５０℃の温度で行い、より具体的には２０〜３５℃の温度で行うことができる。

本発明の実現例によれば、前記ｂ’）ステップの冷却は０〜１０℃の温度で行い、冷却により固体形態のシベンゾリンコハク酸塩の結晶型が形成される。

本発明の実現例によれば、前記ｂ’）ステップの冷却後、濾過および乾燥ステップをさらに行って固体形態のシベンゾリンコハク酸塩の結晶型を得ることができる。

本発明の実現例によれば、前記ａ’）ステップでの混合は５分以上行い、攪拌時間は反応のスケールに応じて異なるが、１０分、２０分、３０分および１時間行うことができる。

本発明の実現例によれば、前記ｂ’）ステップでの冷却は１時間以上行い、攪拌時間は反応のスケールに応じて異なるが、２時間、３時間、４時間および５時間行うことができる。

（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型を含む薬学的組成物
本発明の第６実現例は、薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤と共に、有効成分として化学式（ＩＡ）で表される（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型を有効量で含む薬学的組成物を提供する。

前記組成物は、通常の技術者であれば、公知された通常の製剤化方法により、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エアロゾル、軟膏、クリーム、座剤、点眼剤（Ｅｙｅｄｒｏｐ）および注射剤からなる群より選択された剤形の形態に剤形化できる。

前記組成物は、心臓病、不整脈心臓疾患および心不全症からなる群より選択された少なくとも一つの疾患に対して予防または治療の効果を示すことができる。

本発明の実現例によれば、前記薬学的組成物は、当該発明が属する技術分野における通常の知識を有した者が容易に実施できる方法により、薬学的に許容可能な担体を用いて製剤化して単位用量の形態に製造するかまたは多用量の容器に入れて製造することができる。

本発明の実現例によれば、前記薬学的組成物に含まれる添加剤の含量は、特に制限されるものではなく、通常の製剤化に用いられる範囲内で適切に調節できる。

本発明の実現例によれば、前記薬学的組成物は、様々な経路、例えば、経口投与または非経口投与により有効量で患者に投与できる。好ましくは、本発明の組成物は、カプセル、錠剤、分散液および懸濁液のような経口投与用の形態に製造できる。

本発明の実現例に係る薬学的組成物の好ましい投与量および投与周期は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、投与期間または間隔、排泄率、体質特異性、製剤の性質、疾患の重症度などに応じて異なり、通常の技術者により適切に選択できる。

本発明に係る（−）−シベンゾリンコハク酸塩は、高いキラル純度に単純な工程で製造可能であり、経済的且つ大量生産に顕著に有利である。

また、本発明に係る（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型は、吸湿性が低く、加速条件および長期保管条件に応じた安定性に優れ、含量の変化なしに安定的に長期間維持できる。したがって、本発明の（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型は、高純度の原料物質として得ることができ、長期間保管時にも高い純度および結晶型の形態を長期間維持することができる。さらに、（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型は、簡単且つ経済的であり、産業上に適用可能な工程を通じて別途の精製工程を経ることなく高純度および高収率で得ることができる。

実施例４により製造される（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。実施例４により製造される（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型の示差走査熱量（ＤＳＣ）を示す図である。実施例４により製造される（−）−シベンゾリンコハク酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す図である。実施例４により製造される（−）−シベンゾリンコハク酸塩の高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を示す図である。

本発明の工程の細部事項は下記の実施例にて提示されるが、これは単に例示として提供されるものであるため、本発明の内容が下記の実施例によって限定されるものではない。

実験過程：
＜機器分析および測定条件＞
１．キラル純度（ＨＰＬＣ）分析
製造された化合物の光学純度（ｅ．ｅ）は高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定し、測定条件は以下の通りである。

２．^１Ｈ−ＮＭＲおよび^１３Ｃ−ＮＭＲ分析
Ｂｒｕｋｅｒａｄｖａｎｃｅ−ＩＩＩＦＴ−ＮＭＲを用いて（−）−シベンゾリンコハク酸塩の核磁気共鳴スペクトルを得て、^１Ｈ−ＮＭＲは４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−Ｄ_６）において、そして^１３Ｃ−ＮＭＲは４００ＭＨｚ（ＣＤ_３ＯＤ）において測定された。

３．ＩＲ（赤外線分光学）分析
パーキンエルマースペクトラムＦＴ−ＩＲ分光光度法（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒｓｐｅｃｔｒｕｍＦＴ−ＩＲｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ）を用いて（−）−シベンゾリンコハク酸塩のＩＲ分析を行い、ＩＲスペクトルはＫＢｒｄｉｓｃを用いて記録された。

４．質量スペクトル（Ｍａｓｓｓｐｅｃｔｒａｌ）分析
エレクトロスプレーイオン化（ＥｌｅｃｔｒｏＳｐｒａｙＩｏｎｉｚａｔｉｏｎ）（ＥＳＩ）が取り付けられたアジレントＬＣＱＦｌｅｅｔサーモイオントラップ質量分析計（ＡｇｉｌｅｎｔＬＣＱＦｌｅｅｔＴｈｅｒｍｏ−ｉｏｎｔｒａｐｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）を用いて（−）−シベンゾリンコハク酸塩の質量スペクトル分析を行った。

５．紫外線−可視光線分光学（ＵＶ−Ｖｉｓｉｂｌｅｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）分析
パーキンエルマー（モデルＬａｍｂｄａ２５）の紫外線−可視光線分光学分析機を用いて（−）−シベンゾリンコハク酸塩の紫外線−可視光線分光学分析を行った。メタノールを溶媒にして（−）−シベンゾリンコハク酸塩を溶解させて１０μｇ／ｍｌの溶液を製造し、２００ｎｍから４００ｎｍまでスキャンして分析を行った。

６．比旋光度（ＳｐｅｃｉｆｉｃＯｐｔｉｃａｌＲｏｔａｔｉｏｎ）分析
１．４０１ｇ／１００ｍｌ（メタノール）濃度の（−）−シベンゾリンコハク酸塩溶液に対して、常温でアジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）ＡｕｔｏｐｏｌＶ、シリアル＃８１２２５により比旋光度分析を行った。
＜実施例＞

実施例１．（±）−シベンゾリン遊離塩基の製造
５０ｇの（±）−シベンゾリンコハク酸塩の懸濁液を２００ｍｌの水において攪拌し、２５〜３０℃の温度で３０分間１０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１０．５〜１０．８に塩基性化した後、エチルアセテート４００ｍｌで抽出した。前記得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、４５℃以下で減圧（４００−２０ｍｍＨｇ）下で濃縮して白色の固体形態の（±）−シベンゾリン遊離塩基３０ｇを得た。
［キラルＨＰＬＣにより測定されたキラル純度：（−）−シベンゾリン４８．７６％および（＋）−シベンゾリン５１．２４％の混合物］

実施例２．（−）−シベンゾリン−Ｄ−酒石酸塩の製造
実施例１により製造された（±）−シベンゾリン遊離塩基１５ｇを２５０ｍｌのアセトニトリルに溶解させた後、２５〜３０℃の温度で１５分間攪拌し、３０ｍｌの水に溶解されたＤ−（−）−酒石酸（１．０ｍ．ｅｑ．）溶液を２５〜３０℃の温度で２０分間添加して混合物を得た。前記混合物を３０分間攪拌した後、前記混合物にメチル第３級ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）２５０ｍｌを２０分間添加し、常温で２時間３０分間攪拌して混合物を製造した。前記混合物を５０〜５５℃の温度で加熱し、１時間攪拌した後、２５〜３０℃に冷却し１時間攪拌した。前記得られた固体を濾過し、アセトニトリル２３ｍｌで洗浄してキラルＨＰＬＣ測定結果９９．０％のキラル純度を有する（−）−シベンゾリン−Ｄ−酒石酸塩６．４ｇを得た（収率：４１（ｗ／ｗ）％）。
¹H-NMR (400 MHz, CD ₃OD): 7.38(m, 6H); 7.29(m, 3H); 7.20(m, 1H); 4.40(s, 2H); 3.71(m, 2H); 3.52(m, 2H); 2.83(t, 1H); 2.34(t, 1H); 1.90(t, 1H) ppm.
¹³C-NMR (100 MHz, CD ₃OD): 177.01, 170.68, 144.71, 139.88, 130.73, 129.82, 129.72, 128.90, 128.77, 128.19, 74.21, 45.52, 42.54, 23.02, 20.11.
IR (cm ^-1): 1731.23, 3531.63.

実施例３．（−）−シベンゾリン遊離塩基の製造
実施例２により製造された（−）−シベンゾリン−Ｄ−酒石酸塩５ｇを２５ｍｌの水に添加し、２５〜３０℃の温度で飽和重炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）溶液５０ｍｌで塩基性化した後、ジクロロメタン２００ｍｌで抽出した。抽出されたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、４０℃以下で減圧（５００−２０ｍｍＨｇ）下で蒸留して［α］_Ｄ−１５３．８２およびキラルＨＰＬＣ測定結果９９．０９％のキラル純度を有する半固体形態の（−）−シベンゾリン遊離塩基３．０ｇを得た。

実施例４．（−）−シベンゾリンコハク酸塩の製造
実施例３により製造された（−）−シベンゾリン塩基２．５ｇを２５ｍｌのイソプロパノールに溶解させた後、５０〜５５℃の温度で攪拌し、１２．５ｍｌのメタノールに溶解されたコハク酸（１．０ｍ．ｅｑ．）溶液を１０分間添加し、２５〜３０℃の温度で３０分間攪拌後に１時間３０分間０〜５℃の温度において冷却した。製造された白色固体を濾過し、イソプロパノール３．７５ｍｌで洗浄した後、真空条件で４０〜４５℃の温度で乾燥させてキラルＨＰＬＣ測定結果９９．９％のキラル純度を有する純粋な（−）−シベンゾリンコハク酸塩３．２ｇを得た（図４）。
¹H-NMR (400 MHz, CD ₃OD): 7.38(m, 6H); 7.29(m, 3H); 7.21(m, 1H); 3.71(m, 2H);
3.53(m, 2H); 2.82(m, 1H); 2.50(s, 4H); 2.36(t, 1H); 1.91(m, 1H) ppm.
¹³C-NMR (100 MHz, CD ₃OD): 179.20, 170.55, 141.73, 139.83, 130.70, 129.78, 129.69, 128.84, 128.76, 128.16, 45.41, 42.41, 32.96, 23.00, 21.01 ppm.
IR spectrum: 1674.96 cm ^-1 (Acid C=O stretching vibration), 2954.43 cm ^-1(Sp3 stretching vibration).
M.w: 380.44
m/z of (-)-Cibenzoline: 263.35(theoretical), 263(observed)
UV absorption: 1.155 absorption at 202.5 nm
Specific Optical Rotation: [α] _D -124.47; Rotation -VE.

実施例５．（±）−シベンゾリン−Ｌ−酒石酸塩の製造
実施例１により製造された（±）−シベンゾリン遊離塩基１５ｇを２５５ｍｌのアセトニトリルに溶解させた後に２５〜３０℃の温度で１５分間攪拌し、３５ｍｌの水に溶解されたＤ−（−）−酒石酸（１．０ｍ．ｅｑ．）溶液を２５〜３０℃の温度で１５分間添加した後、３０分間攪拌した。その後、メチル第３級ブチルエーテル２６０ｍｌを２０分間添加し、前記と同一な温度条件で混合物を２時間攪拌した。前記得られた混合物を１時間３０分間５０〜５５℃の温度で加熱し、２５〜３０℃に冷却して同一温度で１時間攪拌した。その後、製造された固体を濾過し、それをアセトニトリル３０ｍｌで洗浄してキラルＨＰＬＣ測定結果９９．０％のキラル純度を有する（−）−シベンゾリン−Ｌ−酒石酸塩６．０ｇを得て、濾過された溶液（ｆｉｌｔｒａｔｅ）を減圧下で蒸留してオイル残留物の（±）−シベンゾリン−Ｌ−酒石酸塩を得た（ここで、全体含量の７０％が（−）−シベンゾリン−Ｌ−酒石酸塩であり、３０％が（＋）−シベンゾリン−Ｌ−酒石酸塩である。）。

実施例６．（±）−シベンゾリン遊離塩基の製造
実施例５により製造された（±）−シベンゾリン−Ｌ−酒石酸塩４５ｇを２２５ｍｌの水に添加し、飽和重炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）水溶液４５０ｍｌで３０分間塩基性化した後、ジクロロメタン６００ｍｌで抽出した。抽出されたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、４０℃以下で減圧（５００−２０ｍｍＨｇ）下で蒸留して半固体形態の（±）−シベンゾリン遊離塩基２８．０ｇを得た。

実施例７．（−）−シベンゾリン−Ｄ−酒石酸塩の製造
実施例６により製造された（±）−シベンゾリン遊離塩基１８ｇを３００ｍｌのアセトニトリルに溶解させた後に２５〜３０℃の温度で１５分間攪拌し、１モル当量（ｍｏｌａｒｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）の３６ｍｌのＤ−（−）−酒石酸水溶液を２５〜３０℃の温度で１５分間添加した。前記混合溶液を３０分間攪拌し、メチル第３級ブチルエーテル３００ｍｌを２０分間添加し、常温で２時間３０分間攪拌した。得られた混合物を５０〜５５℃の温度で加熱し、１時間攪拌した後に２５〜３０℃に冷却した。製造された固体を濾過し、それをアセトニトリル２７ｍｌで洗浄してキラルＨＰＬＣ測定結果９０〜９９％のキラル純度を有する（−）−シベンゾリン−Ｄ−酒石酸塩１１．２ｇを得た。

実施例８．（−）−シベンゾリン−Ｄ−酒石酸塩の精製
実施例７により製造された粗（ｃｒｕｄｅ）（−）−シベンゾリン−Ｄ−酒石酸塩１０．０ｇと５５ｍｌのアセトニトリルおよび６．５ｍｌの水を５０〜５５℃の温度で混合して製造された懸濁液に５５ｍｌのメチル第３級ブチルエーテルを添加して３０分間攪拌した。その後、製造された懸濁液を２５〜３０℃において冷却させた。得られた固体を濾過し、アセトニトリル：メチル第３級ブチルエーテルが１：１（ｖ／ｖ）で混合された混合物（１２．２ｍｌ）と水０．８ｍｌで洗浄した後、４５〜５０℃の温度で乾燥してキラルＨＰＬＣ測定結果９９％以上のキラル純度を有する純粋な（−）−シベンゾリン−Ｄ−酒石酸塩９．３ｇを得た。

実施例９．（−）−シベンゾリン遊離塩基の製造
実施例７または８により製造された（−）−シベンゾリン−Ｄ−酒石酸塩１０ｇを５０ｍｌの水に添加し、飽和重炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）溶液１００ｍｌで塩基性化した後、ジクロロメタン４００ｍｌで抽出した。前記抽出された層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に蒸留してキラルＨＰＬＣ測定結果９９％以上のキラル純度を有する半固体形態の（−）−シベンゾリン遊離塩基６．２ｇを得た。

実施例１０．（−）−シベンゾリンコハク酸塩の製造
実施例９により製造された（−）−シベンゾリン遊離塩基５．０ｇを５０ｍｌのイソプロパノールに溶解させた溶液を５０℃の温度で攪拌し、２８ｍｌのメタノールに溶解されたコハク酸（１．０ｍ．ｅｑ．）溶液を１０分間添加し、２５〜３０℃の温度で３０分間攪拌した後、０〜５℃の温度において１時間冷却した。製造された白色固体を濾過し、真空条件で４０〜４５℃の温度で乾燥させてキラルＨＰＬＣ測定結果９９％以上のキラル純度を有する純粋な（−）−シベンゾリンコハク酸塩６．３ｇを得た。

＜実験例＞
実験例１．粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）分析
実施例４により製造された（−）−シベンゾリンコハク酸塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを以下のような条件で測定し、その結果を図１に示す。

図１に示すように、実施例４により製造された（−）−シベンゾリンコハク酸塩は、特定の２θ値でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有しており、結晶型であることを確認した。

実験例２．示差走査熱量法（ＤＳＣ）分析
実施例４により製造された結晶型に対して示差走査熱量（ＤＳＣ）分析を以下のような条件で行い、その結果を図２に示す。
−製造会社：ＭｅｔｔｅｒＴｏｒｅｄｏ
−モデル名：ＤＳＣ１ＳＴＡＲＥｓｙｓｔｅｍ
−昇温速度：２５．０℃〜２５０．０℃（１０．００Ｋ／ｍｉｎ）、２５０．０℃（１０ｍｉｎ）、２５０．０℃〜４０℃（−１０．００Ｋ／ｍｉｎ）
−温度範囲：２５℃〜２５０℃／２５０℃〜４０℃
−Ｎ_２速度：１００ｍｌ／ｍｉｎ
図２に示すように、本発明の実現例に係る結晶型は、示差走査熱量法にて１９０．００℃±２℃の吸熱ピークを有することを確認した。

実験例３．長期保管安定性試験
実施例４により製造された前記（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型に対して長期保管条件で長期保管安定性試験を行った。
そして関連の物質を以下のような条件でＨＰＬＣで測定した。

＜パッキングの詳細な説明＞
−１次パッキング：実施例４により製造された（−）−シベンゾリンコハク酸塩を透明なＬＤＰＥ封筒に入れ、入口を捻ってストリップシールで縛ってパッキングする。
−２次パッキング：前記封筒は黒色ＬＤＰＥ封筒に入れ、入口を捻ってストリップシールで縛って保管する。
−３次パッキング：前記封筒は、熱密封された３重ラミネートアルミニウム封筒で保管する。前記封筒は、ＨＤＰＥドラムに保管し、蓋を閉じる。

具体的には、実施例４により製造された前記結晶型に対して３重パッキングし、それに対して２５±２℃、相対湿度６０±５％の条件下で長期保管安定性試験を行い、その結果を下記表５に示す。

表５に示すように、長期保管条件で白色の結晶型粉末の形態が６ヶ月間そのまま維持された。

また、１０５℃で３時間乾燥後に損失率を見てみると、初期ステップにおける損失率は０．１１％として０．５％より低く、１〜６ヶ月間の長期保管条件で保管後の１０５℃で３時間乾燥後の損失率は初期ステップと類似したレベルであることを確認することができた。

長期保管条件で、実施例４により製造された前記（Ｓ）−ｆｏｒｍ（（−）−シベンゾリン）が（Ｒ）−ｆｏｒｍ（（＋）−シベンゾリン）に変化せずに安定的に形態を維持しており、優れた安定性を確認した。

また、電位差法分析結果から確認できるように、１〜６ヶ月間の保管後にも初期ステップの９８％〜１０２％範囲の値を示しており、初期レベルが維持されるという結果を確認した。

また、長期保管条件においても類縁物質がほぼ発生せず、実施例４により製造された前記（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型は、長期保管条件においても変形なしに高い純度を維持して優れた安定性を確認した。

実験例４．加速安定性試験
実施例４により製造された前記（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型に対して加速条件で長期保管安定性試験を行った。

＜パッキングの詳細な説明＞
−１次パッキング：実施例４により製造された（−）−シベンゾリンコハク酸塩を透明なＬＤＰＥ封筒に入れ、入口を捻ってストリップシールで縛ってパッキングする。
−２次パッキング：前記封筒は黒色ＬＤＰＥ封筒に入れ、入口を捻ってストリップシールで縛って保管する。
−３次パッキング：前記封筒は、熱密封された３重ラミネートアルミニウム封筒で保管する。前記封筒は、ＨＤＰＥドラムに保管し、蓋を閉じる。
具体的には、実施例４により製造された前記結晶型に対して３重パッキングし、それに対して４０±２℃の温度および相対湿度７５±５％の条件下で加速安定性試験を行い、その結果を下記表７に示す。

表７に示すように、加速条件で白色の結晶型粉末の形態が６ヶ月間そのまま維持された。また、１０５℃で３時間乾燥後に損失率を見てみると、初期ステップにおける損失率は０．１１％として０．５％より低く、１〜６ヶ月間の加速条件で保管後の１０５℃で３時間乾燥後の損失率は初期ステップと類似したレベルであることを確認することができた。

加速条件で、実施例４により製造された前記（Ｓ）−体（ｆｏｒｍ）（（−）−シベンゾリン）が（Ｒ）−体（ｆｏｒｍ）（（＋）−シベンゾリン）に変化せずに安定的に形態を維持しており、優れた安定性を確認した。

また、電位差法（ｐｏｔｅｎｔｉｏｍｅｔｒｙ）分析結果から確認できるように、１〜６ヶ月間の保管後にも初期ステップの９８％〜１０２％範囲の値を示しており、初期レベルが維持されるという結果を確認した。

また、加速条件においても類縁物質がほぼ発生せず、実施例４により製造された前記（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型は、加速条件においても変形なしに高い純度を維持して優れた安定性を確認した。

実験例５．粒子大きさの分析
実施例４により製造された（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型の粒子大きさの分析は、マルバーン（Ｍａｌｖｅｒｎ）の粒子大きさ分析機（モデルＭＡＳＳＴＥＲＳＩＺＥＲ３０００）を用いて試験が行われた。前記粉末サンプルは、２ｂａｒの分散圧力で分散させた。前記結果は表８に示す。

添付された表９（参考２０１９ＵＳＰ４２ＮＦ３７Ｖｏｌｕｍｅ４物理試験＜８１１＞粉末の細かさ）は、該当値と関連した粒子大きさ分布を示す。

粒子大きさの分析結果から確認できるように、ｄ_５０（μｍ）は１０４（μｍ）に測定され、粒子大きさが非常に微細であることを示す。

実験例６．吸湿性
前記吸湿性は、質量変化による固体の水蒸気吸収挙動を示す。
実施例４により製造された前記（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型の吸湿性に対して８０±２％ＲＨにおいて２４時間の２５±１℃の温度条件で実験を行った。
前記結果を表１０に示す。

前記吸湿性の研究結果は、表１１の基準によって評価される（参考ヨーロッパ薬局方
第９．０版ボリューム１５．１１．モノグラフの文字セクション）。

吸湿性の結果から確認できるように、質量変化は０．０１％に測定され、「非吸湿性」として評価された。

実験例７．溶解度
実施例４により製造された前記（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型の溶解度は、三つの異なるｐＨ媒質において、アジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）のＨＰＬＣ（モデルＡＧＩＬＥＮＴ１２６０ＳＥＲＩＥＳ）を用いて実験した。各媒質において沈殿するまで実施例４により製造された前記結晶型を添加した。その後、前記混合物は１時間攪拌され、１時間３０分間放置した。固定溶液の上清１ｍｌをサンプリングし、メタノールで１０回希釈した。希釈した溶媒をＨＰＬＣで分析し、（−）−シベンゾリンコハク酸塩ピークの幅を用いて溶解度を測定した。ＨＰＬＣ分析の条件は表１２に示す。前記結果は表１３に要約されている。

＊ミリポア社の超純水用水浄水システム（モデル：Ｍｉｌｌｉ−ＱＩｎｔｅｇｒａｌ）により精製水を製造した。

添付された表１４（参考２０１５ＵＳＰ３８ＮＦ３３一般的な注意事項と要件（ｇｅｎｅｒａｌｎｏｔｉｃｅｓａｎｄｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ）５．３０．説明と溶解度（ＤｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｎｄＳｏｌｕｂｉｌｉｔｙ））は、該当数値に関する溶解度を示す。

溶解度の結果から確認できるように、平均溶解度は４０ｍｇ／ｍｌ（１ｇ／２５ｍｌと同一）以上に測定され、高い溶解度として評価された。

Claims

化学式（ＩＶＡ）で表される（−）−シベンゾリン・キラル酸塩であり、

前記キラル酸は、Ｌ−（＋）−酒石酸（Ｌ−（＋）−Ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄ）、Ｄ−（−）−酒石酸（Ｄ−（−）−Ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄ）、（Ｒ）−（−）−マンデル酸（（Ｒ）−（−）−Ｍａｎｄｅｌｉｃａｃｉｄ）、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸（（Ｓ）−（＋）−Ｍａｎｄｅｌｉｃａｃｉｄ）、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（Ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ−Ｌ−ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄ）、（＋）−２，３−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（（＋）−２，３−Ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ−Ｄ−ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄ）、（−）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸一水和物（（−）−Ｏ，Ｏ’−Ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ−Ｌ−ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）、（＋）−Ｏ，Ｏ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸一水和物（（＋）−Ｏ，Ｏ−Ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ−Ｄ−ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）、（−）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸モノ（ジメチルアミド）（（−）−Ｏ，Ｏ’−Ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ−Ｌ−ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄｍｏｎｏ（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｄｅ））、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸一水和物（Ｄｉ−ｐ−ｔｏｌｕｏｙｌ−Ｄ−ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸一水和物（Ｄｉ−ｐ−ｔｏｌｕｏｙｌ−Ｌ−ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）、（−）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（（−）−Ｏ，Ｏ’−Ｄｉ−ｐ−ｔｏｌｕｏｙｌ−Ｌ−ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄ）、（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（（＋）−Ｏ，Ｏ’−Ｄｉ−ｐ−ｔｏｌｕｏｙｌ−Ｄ−ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄ）、Ｄ−グルタミン酸（Ｄ−Ｇｌｕｔａｍｉｃａｃｉｄ）、Ｌ−グルタミン酸（Ｌ−Ｇｌｕｔａｍｉｃａｃｉｄ）、Ｌ−（−）−リンゴ酸（Ｌ−（−）−Ｍａｌｉｃａｃｉｄ）、Ｄ−（＋）−リンゴ酸（Ｄ−（＋）−Ｍａｌｉｃａｃｉｄ）、（−）−メンチルオキシ酢酸（（−）−Ｍｅｎｔｈｙｌｏｘｙａｃｅｔｉｃａｃｉｄ）、（＋）−メンチルオキシ酢酸（（＋）−Ｍｅｎｔｈｙｌｏｘｙａｃｅｔｉｃａｃｉｄ）、（Ｒ）−（＋）−α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸（（Ｒ）−（＋）−α−Ｍｅｔｈｏｘｙ−α−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ
ａｃｉｄ）、（Ｓ）−（−）−α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸（（Ｓ）−（−）−α−Ｍｅｔｈｏｘｙ−α−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃａｃｉｄ）、（Ｒ）−（−）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸（（Ｒ）−（−）−５−Ｏｘｏ−２−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ）、（Ｓ）−（＋）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸（（Ｓ）−（＋）−５−Ｏｘｏ−２−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ）、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１−フェニルエチル）フタルアミド酸（（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１−Ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）ｐｈｔｈａｌａｍｉｃａｃｉｄ）、（Ｓ）−（−）−Ｎ−（１−フェニルエチル）フタルアミド酸（（Ｓ）−（−）−Ｎ−（１−Ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）ｐｈｔｈａｌａｍｉｃａｃｉｄ）、（Ｒ）−（−
）−２−フェニルプロピオン酸（（Ｒ）−（−）−２−Ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃ
ａｃｉｄ）、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸（（Ｓ）−（＋）−２−Ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃａｃｉｄ）、Ｌ−ピログルタミン酸（Ｌ−Ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍｉｃａｃｉｄ）、Ｄ−ピログルタミン酸（Ｄ−Ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍｉｃａｃｉｄ）、Ｄ−（−）−キナ酸（Ｄ−（−）−Ｑｕｉｎｉｃａｃｉｄ）、Ｌ−（＋）−キナ酸（Ｌ−（＋）−Ｑｕｉｎｉｃａｃｉｄ）、Ｌ−アスパラギン酸（Ｌ−Ａｓｐａｒｔｉｃａｃｉｄ）、Ｄ−アスパラギン酸（Ｄ−Ａｓｐａｒｔｉｃａｃｉｄ）、（Ｒ）−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１，４−Ｂｅｎｚｏｄｉｏｘａｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ）、（Ｓ）−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１，４−Ｂｅｎｚｏｄｉｏｘａｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ）、Ｎ，Ｎ−ビス［（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル］フタルアミド酸（Ｎ，Ｎ−Ｂｉｓ［（Ｓ）−（−）−１−ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ］ｐｈｔｈａｌａｍｉｃａｃｉｄ）、Ｎ，Ｎ−ビス［（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル］フタルアミド酸（Ｎ，Ｎ−Ｂｉｓ［（Ｒ）−（＋）−１−ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ］ｐｈｔｈａｌａｍｉｃａｃｉｄ）、（１Ｓ）−（＋）−３−ブロモカンファー−１０−スルホン酸水和物（（１Ｓ）−（＋）−３−Ｂｒｏｍｏｃａｍｐｈｏｒ−１０−ｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄｈｙｄｒａｔｅ）、（１Ｒ）−（−）−３−ブロモカンファー−１０−スルホン酸水和物（（１Ｒ）−（−）−３−Ｂｒｏｍｏｃａｍｐｈｏｒ−１０−ｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄ
ｈｙｄｒａｔｅ）、（１Ｓ）−（−）−カンファン酸（（１Ｓ）−（−）−Ｃａｍｐｈａｎｉｃａｃｉｄ）、（１Ｒ）−（＋）−カンファン酸（（１Ｒ）−（＋）−Ｃａｍｐｈａｎｉｃａｃｉｄ）、（１Ｒ，３Ｓ）−（＋）−ショウノウ酸（（１Ｒ，３Ｓ）−（＋）−Ｃａｍｐｈｏｒｉｃａｃｉｄ）、（１Ｓ，３Ｒ）−（−）−ショウノウ酸（（１Ｓ，３Ｒ）−（−）−Ｃａｍｐｈｏｒｉｃａｃｉｄ）、（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸（（１Ｒ）−（−）−１０−Ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄ）および（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（（１Ｓ）−（＋）−１０−Ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄ）からなる群より選択されたキラル酸を意味する。
請求項１に記載の（−）−シベンゾリン・キラル酸塩および薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む薬学的組成物。
化学式（ＩＡ）で表される、純粋な鏡像異性体である（−）−シベンゾリンコハク酸塩の次のようなステップを含む製造工程：

ａ）化学式（ＩＩ）で表されるラセミシベンゾリンコハク酸塩を塩基と反応させて化学式（ＩＩＩ）で表されるラセミシベンゾリン遊離塩基を製造するステップ；

ｂ）前記化学式（ＩＩＩ）で表されるラセミシベンゾリン遊離塩基を溶媒存在下でキラル酸と反応させて化学式（ＩＩＩＡ）で表されるシベンゾリン・キラル酸塩を得るステップ；

ｃ）化学式（ＩＶＡ）で表されるシベンゾリン・キラル酸塩を分離するステップ；

ｄ）化学式（ＩＶＡ）で表される（−）−シベンゾリン・キラル酸塩を塩基で中和させて化学式（ＶＡ）で表される（−）−シベンゾリン遊離塩基を製造するステップ；および

ｅ）化学式（ＶＡ）で表される（−）−シベンゾリン遊離塩基を溶媒存在下でコハク酸と反応させて化学式（ＩＡ）で表される（−）−シベンゾリンコハク酸塩を製造するステップ。
前記キラル酸は、Ｌ−（＋）−酒石酸（Ｌ−（＋）−Ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄ）、Ｄ−（−）−酒石酸（Ｄ−（−）−Ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄ）、（Ｒ）−（−）−マンデル酸（（Ｒ）−（−）−Ｍａｎｄｅｌｉｃａｃｉｄ）、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸（（Ｓ）−（＋）−Ｍａｎｄｅｌｉｃａｃｉｄ）、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（Ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ−Ｌ−ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄ）、（＋）−２，３−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（（＋）−２，３−Ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ−Ｄ−ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄ）、（−）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸一水和物（（−）−Ｏ，Ｏ’−Ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ−Ｌ−ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）、（＋）−Ｏ，Ｏ−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸一水和物（（＋）−Ｏ，Ｏ−Ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ−Ｄ−ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）、（−）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸モノ（ジメチルアミド）（（−）−Ｏ，Ｏ’−Ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ−Ｌ−ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄｍｏｎｏ（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｄｅ））、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸一水和物（Ｄｉ−ｐ−ｔｏｌｕｏｙｌ−Ｄ−ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸一水和物（Ｄｉ−ｐ−ｔｏｌｕｏｙｌ−Ｌ−ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）、（−）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（（−）−Ｏ，Ｏ’−Ｄｉ−ｐ−ｔｏｌｕｏｙｌ−Ｌ−ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄ）、（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（（＋）−Ｏ，Ｏ’−Ｄｉ−ｐ−ｔｏｌｕｏｙｌ−Ｄ−ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄ）、Ｄ−グルタミン酸（Ｄ−Ｇｌｕｔａｍｉｃａｃｉｄ）、Ｌ−グルタミン酸（Ｌ−Ｇｌｕｔａｍｉｃａｃｉｄ）、Ｌ−（−）−リンゴ酸（Ｌ−（−）−Ｍａｌｉｃａｃｉｄ）、Ｄ−（＋）−リンゴ酸（Ｄ−（＋）−Ｍａｌｉｃａｃｉｄ）、（−）−メンチルオキシ酢酸（（−）−Ｍｅｎｔｈｙｌｏｘｙａｃｅｔｉｃａｃｉｄ）、（＋）−メンチルオキシ酢酸（（＋）−Ｍｅｎｔｈｙｌｏｘｙａｃｅｔｉｃａｃｉｄ）、（Ｒ）−（＋）−α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸（（Ｒ）−（＋）−α−Ｍｅｔｈｏｘｙ−α−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ
ａｃｉｄ）、（Ｓ）−（−）−α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸（（Ｓ）−（−）−α−Ｍｅｔｈｏｘｙ−α−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃａｃｉｄ）、（Ｒ）−（−）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸（（Ｒ）−（−）−５−Ｏｘｏ−２−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ）、（Ｓ）−（＋）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸（（Ｓ）−（＋）−５−Ｏｘｏ−２−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ）、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１−フェニルエチル）フタルアミド酸（（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１−Ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）ｐｈｔｈａｌａｍｉｃａｃｉｄ）、（Ｓ）−（−）−Ｎ−（１−フェニルエチル）フタルアミド酸（（Ｓ）−（−）−Ｎ−（１−Ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）ｐｈｔｈａｌａｍｉｃａｃｉｄ）、（Ｒ）−（−）−２−フェニルプロピオン酸（（Ｒ）−（−）−２−Ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃ
ａｃｉｄ）、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸（（Ｓ）−（＋）−２−Ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃａｃｉｄ）、Ｌ−ピログルタミン酸（Ｌ−Ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍｉｃａｃｉｄ）、Ｄ−ピログルタミン酸（Ｄ−Ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍｉｃａｃｉｄ）、Ｄ−（−）−キナ酸（Ｄ−（−）−Ｑｕｉｎｉｃａｃｉｄ）、Ｌ−（＋）−キナ酸（Ｌ−（＋）−Ｑｕｉｎｉｃａｃｉｄ）、Ｌ−アスパラギン酸（Ｌ−Ａｓｐａｒｔｉｃａｃｉｄ）、Ｄ−アスパラギン酸（Ｄ−Ａｓｐａｒｔｉｃａｃｉｄ）、（Ｒ）−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１，４−Ｂｅｎｚｏｄｉｏｘａｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ）、（Ｓ）−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１，４−Ｂｅｎｚｏｄｉｏｘａｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ）、Ｎ，Ｎ−ビス［（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル］フタルアミド酸（Ｎ
，Ｎ−Ｂｉｓ［（Ｓ）−（−）−１−ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ］ｐｈｔｈａｌａｍｉｃａｃｉｄ）、Ｎ，Ｎ−ビス［（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル］フタルアミド酸（Ｎ，Ｎ−Ｂｉｓ［（Ｒ）−（＋）−１−ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ］ｐｈｔｈａｌａｍｉｃａｃｉｄ）、（１Ｓ）−（＋）−３−ブロモカンファー−１０−スルホン酸水和物（（１Ｓ）−（＋）−３−Ｂｒｏｍｏｃａｍｐｈｏｒ−１０−ｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄｈｙｄｒａｔｅ）、（１Ｒ）−（−）−３−ブロモカンファー−１０−スルホン酸水和物（（１Ｒ）−（−）−３−Ｂｒｏｍｏｃａｍｐｈｏｒ−１０−ｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄ
ｈｙｄｒａｔｅ）、（１Ｓ）−（−）−カンファン酸（（１Ｓ）−（−）−Ｃａｍｐｈａｎｉｃａｃｉｄ）、（１Ｒ）−（＋）−カンファン酸（（１Ｒ）−（＋）−Ｃａｍｐｈａｎｉｃａｃｉｄ）、（１Ｒ，３Ｓ）−（＋）−ショウノウ酸（（１Ｒ，３Ｓ）−（＋）−Ｃａｍｐｈｏｒｉｃａｃｉｄ）、（１Ｓ，３Ｒ）−（−）−ショウノウ酸（（１Ｓ，３Ｒ）−（−）−Ｃａｍｐｈｏｒｉｃａｃｉｄ）、（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸（（１Ｒ）−（−）−１０−Ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄ）および（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（（１Ｓ）−（＋）−１０−Ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄ）からなる群より選択される、請求項３に記載の製造工程。
前記塩基は、水酸化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、水酸化リチウム（ｌｉｔｈｉｕｍｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）または水酸化カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ
ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）などのようなアルカリ金属水酸化物（ａｌｋａｌｉｍｅｔａｌ
ｈｙｄｒｏｘｉｄｅｓ）、または炭酸セシウム（ｃｅｓｉｕｍｃａｒｂｏｎａｔｅ）、炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍｃａｒｂｏｎａｔｅ）、炭酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍｃａｒｂｏｎａｔｅ）または炭酸リチウム（ｌｉｔｈｉｕｍｃａｒｂｏｎａｔｅ）などのようなアルカリ金属炭酸塩（ａｌｋａｌｉｍｅｔａｌｃａｒｂｏｎａｔｅｓ）、または重炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）または重炭酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）のようなアルカリ金属重炭酸塩（ａｌｋａｌｉｍｅｔａｌｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅｓ）、またはこれらの混合物のような無機塩基から選択される、請求項３に記載の製造工程。
前記溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのようなアルコールまたはエチルアセテート、メチルアセテート、ブチルアセテート、イソプロピルアセテート、メトキシエチルアセテートなどのようなエステルまたはヘプタン、ヘキサンなどのような脂肪族炭化水素、アセトン、メチルイソブチルケトン、２−ペンタノン、エチルメチルケトンまたはジエチルケトンなどのようなケトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなどのような芳香族炭化水素またはクロロホルム、ジクロロメタンなどのようなハロゲン化炭化水素またはメチル第３級ブチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのようなエーテルまたはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルのような非プロトン性溶媒または水および／またはこれらの混合物から選択される、請求項３に記載の製造工程。
化学式（ＩＡ）で表される（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型。
１１．２°、１４．１°、１７．３°、２２．１°、２３．０°および２４．３°（２θ±０．２°）での回折ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項７に記載の（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型。
１７．６°、１８．２°、２１．４°および２６．４°（２θ±０．２°）からなる群より選択される一つ以上の回折ピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項８に記載の（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型。
８．９９°、１１．１５°、１３．３６°、１４．０９°、１４．３０°、１７．２９°、１７．５９°、１８．１５°、１９．８１°、２１．３７°、２２．０６°、２２．９３°、２４．２５°、２５．４１°、２６．３６°、２７．５９°および２９．５０°（２θ）での回折ピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項７に記載の（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型。
昇温速度が１０℃／ｍｉｎである場合、１８７℃〜１９３℃の温度において示差走査熱量（ＤＳＣ）吸熱ピークを有する、請求項７に記載の（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型。
昇温速度が１０℃／ｍｉｎである場合、１９０±１℃の温度において示差走査熱量（ＤＳＣ）吸熱ピークを有する、請求項１１に記載の（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型。
ａ’）化学式（ＶＡ）で表される（−）−シベンゾリン遊離塩基とコハク酸を直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１〜Ｃ_５アルコール存在下で反応させて混合物を製造するステップ；および

ｂ’）前記混合物を冷却させて化学式（ＩＡ）で表される固体形態の（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型を得るステップ；
を含む、（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型の製造工程。
前記直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１〜Ｃ_５アルコールは、メタノール、エタノール、直鎖もしくは分岐鎖のプロパノール、直鎖もしくは分岐鎖のブタノール、または直鎖もしくは分岐鎖のペンタノールからなる群より選択される一つ以上のアルコールである、請求項１３に記載の（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型の製造工程。
ａ’）ステップにおいて、前記反応は２０〜６０℃の温度で行われる、請求項１３に記載の（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型の製造工程。
ｂ’）ステップにおいて、前記冷却は０〜１０℃の温度で行われる、請求項１３に記載の（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型の製造工程。
請求項７〜１２のいずれか１項に記載の（−）−シベンゾリンコハク酸塩の結晶型および薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む薬学的組成物。
前記組成物は、経口投与用カプセルまたは錠剤の形態である、請求項１７に記載の薬学的組成物。