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JP2022502370A - 置換ピリジニル化合物およびその使用 - Google Patents

置換ピリジニル化合物およびその使用 Download PDF

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JP2022502370A JP2021516460A JP2021516460A JP2022502370A JP 2022502370 A JP2022502370 A JP 2022502370A JP 2021516460 A JP2021516460 A JP 2021516460A JP 2021516460 A JP2021516460 A JP 2021516460A JP 2022502370 A JP2022502370 A JP 2022502370A
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Abstract

本出願は、一般に、ファストスパイキングＰＶ＋介在ニューロンおよび皮質ガンマ振動の生成が関与する回路網が破壊されているＣＮＳ障害に伴う認知機能不全および陰性症状の処置および／または増強に有用な化合物に関する。本開示により、認知機能不全および陰性症状の治療および予防方法において使用するための、それを含有する薬剤および組成物の製造が可能になる。

Description

本開示は、一般に、ファストスパイキング（ｆａｓｔ ｓｐｉｋｉｎｇ）ＰＶ＋介在ニューロンおよび皮質ガンマ振動の生成が関与する回路網が破壊されている（ｄｉｓｒｕｐｔｅｄ）ＣＮＳ障害に伴う認知機能不全および陰性症状の処置および／または増強に有用な化合物に関する。本開示により、認知機能不全および陰性症状の治療および予防方法において使用するための薬剤（ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）およびそれを含有する組成物の製造が可能になる。
ＫＣＮＣ１〜４遺伝子によってコードされるＫｖ３電位依存性カリウムチャネル（ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ）Ｋｖ３．１〜Ｋｖ３．４は、急速再分極に関するニューロンの能力を担っており、それによって高頻度活動電位発生（ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｉｒｉｎｇ）を容易にする。これらの急速活性化特性のために、Ｋｖ３チャネルは、ファストスパイキングニューロンにおいて発生頻度を設定および制御する際に重要であると考えられる。したがって、Ｋｖ３チャネルは、皮質ニューロン回路網において、同期ガンマ（γ）周波数振動（３０〜８０Ｈｚ）を生成する中心的な役割を果たすと考えられる。ニューロン集団の全体において同期するとき、これらのγ振動は、生産的な認知および行動反応と関連する。それらの機能不全は認知障害および陰性症状に関連すると考えられる。具体的には、ガンマ同調性の発生に関与するファストスパイキング介在ニューロンは、カルシウム結合タンパク質であるパルブアルブミン（ＰＶ）を発現するものである。
Ｋｖ３．１およびＫｖ３．２サブユニットは、ＰＶ陽性ファストスパイキングＧＡＢＡ作動性介在ニューロンにおいて発現し、皮質回路網の活動を編成するこれらの介在ニューロンの急速活動電位発生に関与する。
統合失調症を患う患者およびその状態の動物モデルにおける研究は、皮質回路網がコヒーレントなガンマ周波数振動を発生できないことを示している。さらに、統合失調症患者から得られた皮質組織を使用した死後研究は、残っているＰＶ＋介在ニューロンにおけるＰＶおよびＫｖ３．１チャネルの発現の低減を報告している。さらに、正常に機能しないガンマ振動を導くＰＶ介在ニューロン機能不全は、ファストスパイキングＰＶ＋介在ニューロンおよび皮質ガンマ振動の生成が関与する回路網が破壊されている認知機能不全および陰性症状を伴ういくつかの病態：統合失調症、アルツハイマー病、トゥーレット症候群、自閉症、認知症、癲癇と関係づけられる。
したがって、Ｋｖ３．１および／またはＫｖ３．２チャネルの薬理学的操作は、ファストスパイキングＰＶ＋介在ニューロンおよび皮質ガンマ振動の生成が関与する回路網が正常に機能しない中枢神経系障害に伴う認知機能不全および陰性症状を処置する可能性がある方法を意味する。ファストスパイキング特性をＰＶ介在ニューロンに戻すことによってＫｖ３．１および／またはＫｖ３．２を正に調節する低分子は、認知機能不全および陰性症状に対する新規治療的処置を意味する。
本開示から、本発明の化合物がその部分式の化合物を含め、Ｋｖ３．１および／またはＫｖ３．２チャネルの活性化因子であり、したがって、中枢神経系障害、例えば、統合失調症、アルツハイマー病、トゥーレット症候群、自閉症、認知症、癲癇およびガンマ振動が正常に機能しない他の障害に伴う認知機能不全および陰性症状の処置において治療上有用であることが教示される。
一態様において、本発明は、それを必要とする対象において、ファストスパイキングＰＶ＋介在ニューロンおよび皮質ガンマ振動の生成が関与する回路網が破壊されているＣＮＳ障害に伴う認知機能不全および陰性症状を処置する方法であって、患者に、式（Ｉ）：
Figure 2022502370
 ［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３またはＸ４の１つはＮであり、その他は独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣＦ３、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＣＯＣＦ３から選択され；
Ｒ１は、フェニル、ＣＮ、Ｆ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ１〜Ｃ５アルコキシであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３であり；あるいは
Ｒ１およびＲ２は一緒になって、置換されていてもよい５もしくは６員のＯ含有ヘテロシクリレン（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌｅｎｅ）、置換されていてもよい５もしくは６員のＯ含有ヘテロアリーレン、または置換されていてもよい５もしくは６員のアリーレンを表し；および
Ｒ４およびＲ５は独立して、ＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、またはＲ４およびＲ５は一緒になって、置換されていてもよい４〜７員のシクロアルキレンもしくは置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクリレンを表す］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびその立体異性体の有効量を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ’）：
Figure 2022502370
 ［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３またはＸ４の１つはＮであり、その他は独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣＦ３、ＣＣＨ３またはＣＯＣＦ３から選択され；
Ｒ１は、フェニル、ＣＮ、Ｆ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ１〜Ｃ５アルコキシであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３であり；あるいは
Ｒ１およびＲ２は一緒になって、置換されていてもよい５もしくは６員のＯ含有ヘテロシクリレン、置換されていてもよい５もしくは６員のＯ含有ヘテロアリーレン、または置換されていてもよい５もしくは６員のアリーレンを表し；および
Ｒ４およびＲ５は独立して、ＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、またはＲ４およびＲ５は一緒になって、置換されていてもよい４〜７員のシクロアルキレンもしくは置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクリレンを表す］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびその立体異性体を提供する。
ある実施形態において、
Ｒ１は、ＣＮ、Ｆ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルもしくはＣ１〜Ｃ５アルコキシであり；または
Ｒ１およびＲ２は一緒になって、置換されていてもよい５員のＯ含有ヘテロシクリルを表す。
ある実施形態において、式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ’ａ）、（Ｉ’ｂ）、（Ｉ’ｃ）、または（Ｉ’ｄ）：
Figure 2022502370
 ［式中、Ｒ１〜Ｒ５は上に定義した通りであり、Ｒ６は独立して、ＯＦ３、ＣＦ３、Ｆ、またはＣＨ３から選択され、ｎは、０、１、または２である］
の化合物である。
ある実施形態において、式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ’ａ）の化合物である。
さらなる実施形態において、式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ’ａ）〜（Ｉ’ｄ）の化合物［式中、Ｒ４およびＲ５は一緒になって、置換されていてもよい４〜７員のシクロアルキレンまたは置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクレンを表す］から選択される。
本発明は、ファストスパイキングＰＶ＋介在ニューロンおよび皮質ガンマ振動の生成が関与する回路網が破壊されているＣＮＳ障害に伴う認知機能不全および陰性症状の処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ）：
Figure 2022502370
 ［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３またはＸ４の１つはＮであり、その他は独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣＦ３、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＣＯＣＦ３から選択され、
Ｒ１は、フェニル、ＣＮ、Ｆ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ１〜Ｃ５アルコキシであり、
Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３であり、あるいは
Ｒ１およびＲ２は一緒になって、置換されていてもよい５もしくは６員のＯ含有ヘテロシクリレン、置換されていてもよい５もしくは６員のＯ含有ヘテロアリーレン、または置換されていてもよい５もしくは６員のアリーレンを表し、
Ｒ４およびＲ５は独立して、ＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、またはＲ４およびＲ５は一緒になって、置換されていてもよい４〜７員のシクロアルキレンもしくは置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクレンを表す］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびその立体異性体の使用も提供する。
本発明は、ファストスパイキングＰＶ＋介在ニューロンおよび皮質ガンマ振動の生成が関与する回路網が破壊されているＣＮＳ障害に伴う認知機能不全および陰性症状の処置のための、式（Ｉ）：
Figure 2022502370
 ［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３またはＸ４の１つはＮであり、その他は独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣＦ３、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＣＯＣＦ３から選択され、
Ｒ１は、フェニル、ＣＮ、Ｆ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ１〜Ｃ５アルコキシであり、
Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３であり、あるいは
Ｒ１およびＲ２は一緒になって、置換されていてもよい５もしくは６員のＯ含有ヘテロシクリレン、置換されていてもよい５もしくは６員のＯ含有ヘテロアリーレン、または置換されていてもよい５もしくは６員のアリーレンを表し、
Ｒ４およびＲ５は独立して、ＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、またはＲ４およびＲ５は一緒になって、置換されていてもよい４〜７員のシクロアルキレンもしくは置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクレンを表す］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびその立体異性体の使用も提供する。
本開示は、ファストスパイキングＰＶ＋介在ニューロンおよび皮質ガンマ振動の生成が関与する回路網が破壊されているＣＮＳ障害に伴う認知機能不全および陰性症状の処置を企図する。
本明細書では、式（Ｉ）の化合物およびその部分式の化合物が、ファストスパイキングＰＶ＋介在ニューロンおよび皮質ガンマ振動の生成が関与する回路網が破壊されているＣＮＳ障害に伴う認知機能不全および陰性症状を処置することが提示される。
本発明は、以下で示す一般式（Ｉ）：
Figure 2022502370
 ［式中、Ｒ１〜Ｒ５は、本明細書の上記に定義した通りである］
の特定の１，３メタ位配置ヒダントイン置換ピリジニル化合物が、Ｋｖ３．１および／またはＫｖ３．２チャネルの活性化因子として有用な特性を有し、中枢神経系に対して効果を誘発することができるという発見に基づいている。そのような化合物には、ファストスパイキングＰＶ＋介在ニューロンおよび皮質ガンマ振動の生成が関与する回路網が破壊されているＣＮＳ障害に伴う認知機能不全および陰性症状を処置する可能性が大いにある。例えば、統合失調症、アルツハイマー病、トゥーレット症候群、自閉症および他の認知症において。
認知機能不全または機能障害は、学習、記憶、知覚、および問題解決を含む認知能力に主に影響するメンタルヘルス障害のカテゴリーを指す。それらは、（発達的とは対照的に）後天的であり、典型的には低下を表し、脳に基礎病状を有することがある認知能力の欠損によって定義される。
本化合物は、特定の基礎病態、すなわち「ファストスパイキングＰＶ＋介在ニューロンおよび皮質ガンマ振動の生成が関与する回路網が破壊されている」基礎病態を処置することが示された。
ＤＳＭ−５は、認知機能の６つの重要なドメイン：実行機能、学習および記憶、知覚−運動機能、言語、複雑性注意（ｃｏｍｐｌｅｘ ａｔｔｅｎｔｉｏｎ）、ならびに社会的認知を規定する。認知機能不全または機能障害は、６項目認知障害試験（ｓｉｘ−ｉｔｅｍ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｔｅｓｔ）（６−ＣＩＴ） Ｋｉｎｇｓｈｉｌｌ Ｖｅｒｓｉｏｎ ２０００に基づいて診断および評価することができる。
「アルキル」は、直鎖状でも、分枝状でもよく、好ましくは１〜５個、またはより好ましくは１〜４個の炭素原子を有することができる（すなわち、例えばＣ１〜Ｃ４アルキル）、１価の飽和炭化水素基を指す。そのようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびイソブチルが挙げられる。
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を指し、アルキル基は上記の通りであるが、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシに限定される。例としては、メトキシ、エトキシおよびｎ−プロポキシが挙げられる。
「ヘテロシクリル」は、単環または複数の縮合環（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ ｒｉｎｇｓ）を有する１価の飽和または不飽和基を指し、環内に好ましくは１〜８個の炭素原子および窒素、硫黄、酸素、セレンまたはリンから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する。最も好ましいヘテロ原子は窒素である。
「ヘテロシクリレン」は、２価のヘテロシクリル基を指し、ヘテロシクリル基は上記の通りである。
「ヘテロアリール」は、芳香族性に関するヒュッケルの基準を満たし（すなわち、４ｎ＋２個のπ電子を含有し）、好ましくは環内に２〜１０個の炭素原子ならびに酸素、窒素、セレン、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する（硫黄、セレンおよび窒素の酸化物を含む）、１価の芳香族ヘテロ環基を指す。そのようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジル、ピロリルもしくはそのＮ−オキシド、またはフリル）、または複数の縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、クマリニル、キノリニル、イソキノリニルまたはベンゾチエニル）を有することができる。
「ヘテロアリーレン」は、２価のヘテロアリール基を指し、ヘテロアリール基は上記の通りである。
「シクロアルキレン」は、２価の飽和環式炭化水素基と定義され、好ましくは３〜７個またはより好ましくは４〜６個の炭素原子を有する、２価のシクロアルキル基を指す。そのような基の例としては、シクロプロピレン、シクロブチレンなどが挙げられる。
本明細書において「置換されていてもよい」は、基がさらに置換されていてもされていなくてもよいことを意味すると理解される。「置換されていてもよい」という用語は、基が、ヒドロキシ、ハロゲン（特にＣｌ、Ｂｒ、Ｆ）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル（特に−ＣＦ３）、Ｃ１〜６ハロアルコキシ（−ＯＣＦ３など）、アリールアルキル（アルキルはＣ１〜６である）、アリールアルコキシ（アルキルはＣ１〜６である）、アリール、シアノ、ニトロ、ヘテロアリール、トリアルキルシリル、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、ならびにモノ−およびジ−アリールアミノからなる群から独立して選択して、１〜３回置換されていてもよいことを意味すると理解される。
さらに別の実施形態において、「置換されていてもよい」という用語は、基が、ヒドロキシ、ハロゲン（特にＣｌ、Ｂｒ、Ｆ）、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メチル、メトキシ、シアノ、ピリジニル、ピリジニルメチル、ピラジニル、メチルフェニル、ベンジル、トリメチルシリル、フェニル、メチルピラゾイル、ジメチルアミノ、フルオロフェニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、アミノまたはモルホリニルからなる群から独立して選択して、１〜３回置換されていてもよいことを意味すると理解される。
Ｒ１およびＲ２は一緒になって、「置換されていてもよい」５員のＯ含有ヘテロアリーレンであるという文脈の中で、例えば、本発明は、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、置換されていてもよいフラニレン環である実施形態を企図する。ある実施形態において、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、置換されていてもよいフラニレン環であり、任意選択される置換基は、Ｆ、ＣＨ３およびＣＦ３から選択される。ある実施形態において、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、式（ＩＩａ〜ＩＩｆ）：
Figure 2022502370
 ［式中、Ｒ７およびＲ８は独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３およびＣＦ３から選択される］
の部分を表す。
さらなる実施形態において、部分式ＩＩ（ａ）〜ＩＩ（ｆ）に関して、Ｒ７およびＲ８は独立して、Ｆ、ＣＨ３およびＣＦ３から選択される。
ある実施形態において、Ｒ１はＣＨ３である。
ある実施形態において、Ｒ１はＯＣＨ３である。
ある実施形態において、Ｒ２はＣＨ３である。
ある実施形態において、Ｒ２はＯＣＨ３である。
ある実施形態において、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、置換されていてもよいフラニレン環である。
ある実施形態において、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、式ＩＩ（ｆ）の、置換されていてもよいフラニレン環であり、式中、Ｒ７およびＲ８は、ＣＨ３およびＣＦ３である。
ある実施形態において、Ｒ４はＣＨ３であり、Ｒ５はＣＨ３である。
ある実施形態において、Ｒ４はＣＨ３であり、Ｒ５はＨである。
ある実施形態において、Ｒ４はＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ５はＨである。
ある実施形態において、Ｒ４はＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ５はＣＨ３である。
ある実施形態において、ｎは１であり、Ｒ６はＦである。
特定の実施形態において、Ｒ１は、以下で表すようにエーテル部分に対してパラ位に配置されている。
Figure 2022502370
いくつかの他の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’ａ）、（Ｉ’ｂ）、（Ｉ’ｃ）または（Ｉ’ｄ）の化合物に関して、
Ｒ１は、ＯＣＨ３またはＣＨ３を表し、
Ｒ２は、ＣＨ３またはＯＣＨ３を表し、
Ｒ３は、Ｈを表し、
Ｒ４は、ＣＨ３もしくはＣＨ２ＣＨ３を表し、
Ｒ５は、ＣＨ３もしくはＨであり、または
Ｒ４およびＲ５は一緒になって、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレンもしくはシクロへキシレンを表し、
ｎは１であり、Ｒ６はＦである。
ある実施形態において、代表的な
Figure 2022502370
 基としては、
Figure 2022502370
 が挙げられる。
さらなる実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）：
Figure 2022502370
 ［式中、Ｘ１〜Ｘ４およびＲ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物に対して定義した通りである］の化合物を企図する。
さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ’ａ）：
Figure 2022502370
 ［式中、Ｒ１〜Ｒ６およびｎは、上に定義した通りである］
の化合物である。
さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ”ａ）：
Figure 2022502370
 ［式中、Ｒ１〜Ｒ６は、上に定義した通りである］
の化合物である。
なおさらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ”ｂ）：
Figure 2022502370
 ［式中、Ｒ１〜Ｒ５は、上に定義した通りである］
の化合物である。
本発明の代表的な化合物および本発明の方法において使用することができる化合物としては、本明細書に例示されるものだけでなく、
Figure 2022502370
 が挙げられる。
本発明の化合物は、下記の逆合成スキームに基づいて調製することができる。
Figure 2022502370
Figure 2022502370
式（Ｉ）または（ＩＩ）の他の化合物は、既存の置換基の付加、除去または修飾により調製することができる。これは、当業界で周知である官能基相互変換の標準技法、例えば、Ｌａｒｏｃｋ Ｒ． Ｃ．による「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｏｒｇａｎｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：ａ ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｉｎｃ．社、１９８９年に記載されている技法を使用することによって達成することができる。
当業者であれば、合成法は、本明細書に記載されるように様々な保護基を必要とする可能性があることを認識するであろう。本明細書で用いられる「保護基」という用語は、多官能性の化合物において、特定の官能部分、例えば、Ｏ、Ｓ、またはＮを一時的にブロックし、選択的に別の反応部位において反応を実施できるということを意味する。例示的な保護基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ， Ｐ．Ｇ．編、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：１９９９年に記載されており、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明者らによって実施された研究において、本明細書に開示されている化合物は、空間記憶の動物モデルにおいて認知障害（または機能不全）を処置できうることが明らかになった。
したがって、本明細書では、ファストスパイキングＰＶ＋介在ニューロンおよび皮質ガンマ振動の生成が関与する回路網が破壊されているＣＮＳ障害に伴う認知機能不全および陰性症状の処置を必要とする対象を処置するための薬剤の製造における、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’ａ）、（Ｉ’ｂ）、（Ｉ’ｃ）もしくは（Ｉ’ｄ）の化合物またはその実施形態、あるいはその薬学的に許容される塩の使用が教示される。
他の実施形態において、本化合物は、統合失調症の症状に対処するために、それを必要とする対象に従来の抗精神病薬と一緒に約２〜４週間投与されるが、従来の治療を継続しながら本化合物による処置を中断する選択肢もある。他の実施形態において、対象は、本化合物および１種または複数の従来の医薬品（ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）（逐次投与または組合せ投与）の両方で処置期間処置される。そのような併用療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）は、例えば、本化合物と１種もしくは複数の従来の抗精神病薬の組合せが、処置期間の急性の停滞期（ａｃｕｔｅ ｌａｇ ｐｈａｓｅ）において統合失調症を緩和する場合および／または相加もしくは相乗的な抗うつ薬治療効果が望ましい場合に、特に有用でありうる。
障害に関連して「処置する」、「処置すること」または「処置」は、障害の原因および／または影響を軽減または抑制することを指す。本明細書で用いられるように、「処置する」、「処置」および「処置すること」という用語は、１種または複数の治療薬（例えば、本発明の化合物または組成物などの１種または複数の治療剤）の投与によって生ずる、状態の進行、重症度および／もしくは時間の低減もしくは改善、または前記状態の１種もしくは複数の症状（例えば、１種または複数の識別可能な症状）の改善（すなわち、状態を「治癒させる」ことなく「管理すること」）を指す。特定の実施形態において、「処置する」、「処置」および「処置すること」という用語は、本明細書に記載される障害の少なくとも１つの測定可能な物理的パラメータの改善を指す。他の実施形態において、「処置する」、「処置」および「処置すること」という用語は、さらなる認知障害の進行の抑制を指す。
ある実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）の本化合物またはその実施形態、あるいはその薬学的に許容される塩は、前記対象に抗精神病化合物と組み合わせて投与される。
本明細書に包含される化合物は、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン）、非定型抗精神病薬（例えば、リスペリドン、アリピプリゾール、クエチアピン、オランザピン）およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡＲ）阻害薬（例えば、メマンチン）との併用治療薬として使用することもできる。
本明細書に包含される化合物は、処置有効量で対象に投与される。一部の実施形態において、処置有効量は、治療有効量である。本明細書で用いられる「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医が探索中である、組織、系、動物またはヒトにおいて生物学的反応または薬効反応を誘発する活性化合物または医薬剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｇｅｎｔ）の量を意味する。投与される化合物の治療有効量は、そのような考慮すべき事柄によって支配され、疾患もしくは障害またはその症状の１種もしくは複数を改善、治癒、または処置するのに必要な最小量である。「予防有効量」という用語は、認知障害を獲得する前に認知障害を防止する、もしくは認知障害を獲得する機会を実質的に減らす、もしくは認知障害の重症度を低減する、または症状が発症する前に重症度を低減する際に有効な量を指す。二次予防（疾患または症状が既に発症しており、このプロセスの悪化から患者を保護する）。
本明細書で用いられるように、「有効量」という用語は、所望の投薬レジメンに従って投与すると、所望の治療活性をもたらす化合物の量に関する。投薬は、数分、数時間、数日、数週間、数か月もしくは数年の間隔で、またはこれらの期間のいずれか１つにわたって連続的に行うことができる。
ある実施形態において、方法は、それを必要とする対象に、本化合物を、処置の急性段階（例えば、処置の開始から１、２、３、または４週間以内）を含むが、これに限定されない認知を改善することになるインビボで有効量を与える投与量で投与するステップを含む。本化合物のインビトロ当量濃度を決定する方法は、当業者にはよく知られている。
その後、本化合物での処置を、処置期間を通して継続することができ、または止めることができ、もしくは従来の治療化合物で置き換えることができる。
本発明の化合物、組成物または製剤に関して「投与する」、「投与すること」または「投与」という用語は、処置を必要とする動物の系に化合物を導入することを意味する。本発明の化合物が１種または複数の他の活性剤と組み合わせて提供されるとき、「投与」およびその変形はそれぞれ、化合物および他の活性剤の同時および／または逐次導入を含むと理解される。
ある実施形態において、７０ｋｇの成人に１日１回または複数回投与する化合物の有効量は、単位剤形当たり約０．０００１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物を含むことができる。
ある実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり対象の体重に対して、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、および約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇを１日１回または複数回投与して、所望の治療効果を得るのに十分な投与量レベルとすることができる。
好適な投与量および投薬レジメンは、担当医が決定することができ、処置している特定の状態、状態の重症度ならびに対象の全般的な年齢、健康状態および体重に依存しうる。本明細書に記載される用量範囲は、医薬組成物を成人に投与するための指針になると認識される。例えば、（小児への使用が承認されていると仮定して）子供または青年に投与されるべき量は、医師または当業者が決定することができ、成人に投与される量より少ないか、または同量でありうる。
活性成分は、単回投与または一連の投与で投与することができる。活性成分は、単独で投与することができるが、組成物として、好ましくは医薬組成物として提供することが好ましい。そのような組成物の製剤は、当業者に周知である。組成物は、任意の好適な担体、希釈剤または添加物も含有することができる。これらとしては、すべての従来の溶媒、分散媒、充填剤、固体担体、コーティング剤、抗真菌剤および抗細菌剤、皮膚透過剤、界面活性剤、等張剤および吸収剤などが挙げられる。本発明の組成物は、他の補充的な生理活性剤も含んでもよいことが理解されよう。
本明細書に記載される化合物および医薬組成物は、１種または複数の追加の治療剤との併用療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）において使用することができる。１種より多い活性剤との併用療法では、活性剤が別個の投薬製剤である場合、別々にまたは併せて投与することができる。さらに、一方の要素の投与は、他方の作用剤の投与の前、それと同時、またはその後とすることができる。
他の作用剤と共投与する場合、例えば、共投与する場合、第２の作用剤の「有効量」は、使用する薬物のタイプに依存するであろう。好適な投与量は、認可された作用剤については公知であり、対象の状態、処置されている状態のタイプおよび使用されている本明細書に記載される化合物の量に従って当業者が調整することができる。量が明示されていない場合、有効量を仮定すべきである。例えば、本明細書に記載される化合物を、対象に約０．０１〜約１０，０００ｍｇ／体重１ｋｇ／日、約０．０１〜約５０００ｍｇ／体重１ｋｇ／日、約０．０１〜約３０００ｍｇ／体重１ｋｇ／日、約０．０１〜約１０００ｍｇ／体重１ｋｇ／日、約０．０１〜約５００ｍｇ／体重１ｋｇ／日、約０．０１〜約３００ｍｇ／体重１ｋｇ／日、約０．０１〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の投与量範囲で投与することができる。
「併用療法」が採用されるとき、有効量は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の第１の量および追加の好適な治療剤の第２の量を使用して達成することができる。
ある実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および追加の治療剤はそれぞれ、有効量（すなわち、それぞれ単独で投与された場合に治療上有効であろう量）で投与される。他の実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および追加の治療剤はそれぞれ、単独では治療効果をもたらさない量（治療用量以下）で投与される。さらに他の実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は有効量で投与することができ、追加の治療剤は治療用量以下で投与される。さらに他の実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は治療用量以下で投与することができ、追加の治療剤は有効量で投与される。
本明細書において、「組み合わせて」（ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）または「共投与」（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）という用語は、１種より多い治療薬（例えば、１種または複数の治療剤）の使用を指すように同義に使用できる。用語の使用如何によって、治療薬（例えば、治療剤）を対象に投与する順序が制限されることはない。
本開示の化合物と組み合わせて、別々にまたは同じ医薬組成物中で、投与できる治療剤の例としては、筋弛緩薬、抗痙攣薬、催眠薬、麻酔薬、鎮痛薬、コリン作動薬、抗うつ薬、気分安定剤、抗不安薬などが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に規定される化合物および組成物は、経腸（例えば、経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、皮内、直腸、腟内、腹腔内、局所（散剤、軟膏剤、クリーム剤、および／またはドロップ剤により投与される）、粘膜、経鼻、頬側、舌下を含む、任意の経路により；気管内点滴注入、気管支点滴注入、および／もしくは吸入により；ならびに／または口腔噴霧剤、鼻噴霧剤、および／もしくはエアロゾル剤として投与することができる。特に企図された経路は、経口投与、静脈内投与（例えば、全身静脈内注射）、血液および／もしくはリンパ供給を介した局所投与、ならびに／または患部への直接投与である。一般に、最も適切な投与経路は、作用剤の性質（例えば、消化管の環境におけるその安定性）および／または対象の状態（例えば、対象が経口投与に耐えることができるかどうか）を含む様々な因子に依存する。
有効量を達成するのに必要とされる化合物の正確な量は、対象ごと異なり、例えば、対象の種、年齢、および全身状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物のアイデンティティー、投与様式などに応じて異なる。所望の投与量は、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、３日ごと、毎週、２週間ごと、３週間ごと、または４週間ごとに投与することができる。ある実施形態において、所望の投与量は、複数回投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４回、またはそれ以上の投与）をで送達できる。
担体は、組成物の他の成分と相溶性があり、対象に有害でないという意味で薬学的に「許容される」ものでなければならない。組成物としては、経口、直腸、経鼻、局所（頬側および舌下を含む）、腟内または非経口投与（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）に適しているものが挙げられる。組成物は、好都合には単位剤形で提供することができ、薬学の技術分野において周知のいかなる方法でも調製することができる。そのような方法は、活性成分を、１種または複数の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、組成物は、活性成分を液体担体もしくは微細化固体担体または両方と均一かつ密接に会合させ、次いで必要であれば生成物を成形することによって調製される。
薬学的に許容される添加物としては、所望の特定の剤形に適しているありとあらゆる溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散体、懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘もしくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などが挙げられる。医薬組成物剤の製剤および／または製造の全般的な考察は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｅ． Ｗ． Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．社、Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．、１９８０年）およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ社、２００５年）で見ることができる。
本明細書に記載される医薬組成物は、薬理学の技術分野において公知のいかなる方法でも調製することができる。一般に、そのような調製方法は、本発明の化合物（「活性成分」）を担体および／または１種もしくは複数の他の副成分と会合させ、次いで必要かつ／または望ましい場合、生成物を所望の単回または多回投与単位に成形および／または包装するステップを含む。
医薬組成物は、バルクで、単回単位用量（ｓｉｎｇｌｅ ｕｎｉｔ ｄｏｓｅ）および／または複数の単回単位用量として、調製、包装、および／または販売することができる。本明細書で用いられるように、「単位用量」は、活性成分の所定量を含む医薬組成物の個別の量である。活性成分の量は、対象に投与されるはずの活性成分の投与量と概ね等しく、かつ／または例えばそのような投与量の２分の１もしくは３分の１などそのような投与量の好都合な分数である。
本発明の医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容される添加物、および／またはいずれか追加の成分の相対量は、処置される対象のアイデンティティー、サイズ、および／または状態に応じて、さらに組成物が投与される経路に応じて異なる。例として、組成物は、０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含むことができる。
医薬組成物の製造において使用される薬学的に許容される添加物としては、不活性な希釈剤、分散および／もしくは造粒剤、界面活性剤および／もしくは乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、滑沢剤、ならびに／または油が挙げられる。カカオバターや座剤ワックス、着色剤、コーティング剤、甘味剤、矯味剤、および芳香剤などの添加物も組成物中に存在してもよい。
例示的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、トウモロコシデンプン、粉糖、およびそれらの混合物が挙げられる。
例示的な造粒および／または分散剤としては、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クレイ、アルギン酸、グアーガム、柑橘類パルプ（ｃｉｔｒｕｓ ｐｕｌｐ）、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木材製品、天然海綿、陽イオン交換樹脂、炭酸カルシウム、シリケート、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニルピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（デンプン１５００）、結晶デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物、およびそれらの混合物が挙げられる。
例示的な界面活性剤および／または乳化剤としては、天然乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（ｃｈｏｎｄｒｕｘ）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイド性クレイ（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびＶｅｅｇｕｍ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアレート、エチレングリコールジステアレート、グリセリルモノステアレート、およびプロピレングリコールモノステアレート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギナン、セルロース系誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ ２０）、ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ ６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ ８０）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ ４０）、ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ ６０）、ソルビタントリステアレート（Ｓｐａｎ ６５）、グリセリルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ ８０））、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート（Ｍｙｒｊ ４５）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシ化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート、およびＳｏｌｕｔｏｌ）、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標））、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ ３０））、ポリ（ビニルピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８、ポロキサマー１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウム、および／またはそれらの混合物が挙げられる。
例示的な結合剤としては、デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびデンプンのり）、ゼラチン、糖（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成ガム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモス抽出物、パンワルガム（ｐａｎｗａｒ ｇｕｍ）、ガッチゴム（ｇｈａｔｔｉ ｇｕｍ）、イサポール殻粘液（ｍｕｃｉｌａｇｅ ｏｆ ｉｓａｐｏｌ ｈｕｓｋｓ）、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、およびカラマツアラボガラクタン）、アルギネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、および／またはそれらの混合物が挙げられる。
例示的な保存剤としては、抗酸化剤、キレート剤、抗微生物保存剤、抗真菌保存剤、アルコール保存剤、酸性保存剤、および他の保存剤が挙げられる。
例示的な抗酸化剤としては、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
例示的なキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）とその塩および水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウムなど）、クエン酸とその塩および水和物（例えば、クエン酸一水和物）、フマル酸とその塩および水和物、リンゴ酸とその塩および水和物、リン酸とその塩および水和物、ならびに酒石酸とその塩および水和物が挙げられる。例示的な抗微生物保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールが挙げられる。
例示的な抗真菌保存剤としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸が挙げられる。
例示的なアルコール保存剤としては、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート、およびフェニルエチルアルコールが挙げられる。
例示的な酸性保存剤としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータカロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸が挙げられる。
他の保存剤としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Ｇｌｙｄａｎｔ Ｐｌｕｓ、Ｐｈｅｎｏｎｉｐ、メチルパラベン、Ｇｅｒｍａｌｌ １１５、Ｇｅｒｍａｂｅｎ ＩＩ、Ｎｅｏｌｏｎｅ、Ｋａｔｈｏｎ、およびＥｕｘｙｌが挙げられる。ある特定の実施形態において、保存剤は抗酸化剤である。他の実施形態において、保存剤はキレート剤である。
例示的な緩衝剤としては、シトレート緩衝液、アセテート緩衝液、ホスフェート緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、リン酸水素カルシウム、リン酸、リン酸三カルシウム、カルシウムヒドロキシドホスフェート、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張性生理食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびそれらの混合物が挙げられる。
例示的な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、グリセリルベへネート、硬化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物が挙げられる。
例示的な天然油としては、アーモンド油、キョウニン油、アボカド油、ババスヤシ油、ベルガモット油、ブラックカレント種子油、ルリジサ油、カデ油、カミツレ油、カノーラ油、キャラウェー油、カルナウバ油、ヒマシ油、シナモン油、カカオバター油、ココナッツ油、タラ肝油、コーヒー油、トウモロコシ油、綿実油、エミュー油、ユーカリ油、マツヨイグサ油、魚油、亜麻仁油、ゲラニオール油、ヒョウタン油、ブドウ種子油、ヘーゼルナッツ油、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ油、ククイノキナッツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、リトシーキュービバ油、マカダミアナッツ油、ゼニアオイ油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ナツメグ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、トウニン油、ピーナッツ油、ケシの実油、カボチャ種子油、アブラナ油、米糠油、ローズマリー油、ベニバナ油、ビャクダン油、サスクアナ油、セイボリー油、シーバックソーン油、ゴマ油、シアバター油、シリコーン油、ダイズ油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、ツバキ油、ベチバー油、クルミ油、および麦芽油が挙げられる。例示的な合成油としては、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
経口投与に適した本発明の組成物は、それぞれ活性成分の所定量を含有するカプセル剤、サシェ剤もしくは錠剤などの個別の単位として；散剤もしくは顆粒剤として；水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として；または水中油型液体の乳剤もしくは油中水型液体の乳剤として提供することができる。活性成分は、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤としても提供することができる。
錠剤は、任意選択で１種または複数の副成分と共に圧縮または成形により作製することができる。圧縮錠は、粉末もしくは顆粒などの自由流動性の形態の活性成分を、結合剤（例えば、不活性な希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤と混合してもよく、好適な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠は、粉末にした化合物を不活性な液体希釈剤で湿らせた混合物を好適な機械で成形することによって作製することができる。錠剤は、コーティングまたは割線を付してもよい。錠剤は、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な割合で使用して、その中の活性成分の持続放出または制御放出を実現するように製剤化して、所望の放出プロファイルを実現することができる。錠剤に、腸溶性コーティングを施して、胃を除いた腸の一部において放出させてもよい。
活性成分は、１種または複数の添加物を用いてマイクロカプセル剤の形態とすることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、製薬技術分野で周知の腸溶性コーティング、放出制御コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。そのような固体剤形において、活性成分を、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１種の不活性な希釈剤と混和することができる。そのような剤形は、通常の慣例のように、不活性な希釈剤を除く追加の物質、例えばステアリン酸マグネシウムや結晶セルロースのような打錠用滑沢剤および他の錠剤化助剤を含むことができる。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含むことができる。それらは、不透明化剤を含んでもよく、それらが活性成分のみをまたは優先的に、腸管のある部分において、任意に、遅れて放出する組成物であり得る。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
経口および非経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルション剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性成分以外に、液体剤形は、例えば水または他の溶媒などの当技術分野においてよく使用される不活性な希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤および乳化剤、ならびにそれらの混合物を含むことができる。不活性な希釈剤のほかに、経口組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤、矯味剤、ならびに芳香剤などの補助剤を含むことができる。非経口投与のある特定の実施形態において、本発明のコンジュゲートは、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびそれらの混合物などの可溶化剤と混合される。
口腔における局所投与に適した組成物としては、フレーバー付き基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカントガム中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアガムなどの不活性ベーシス中に活性成分を含む香錠；ならびに好適な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。
皮膚への局所投与に適した組成物は、いずれか好適な担体または基剤に溶解または懸濁した化合物を含むことができ、ローション、ゲル、クリーム、ペースト、軟膏などの形態をとることができる。好適な担体としては、鉱油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられる。経皮パッチを使用して、本発明の化合物を投与することもできる。
直腸投与のための組成物は、例えばカカオバター、グリセリン、ゼラチンまたはポリエチレングリコールを含む好適な基剤を用いて坐剤として提供することができる。
腟内投与に適した組成物は、活性成分に加えて、適切であることが当技術分野において公知であるような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー製剤として提供することができる。
非経口投与に適した組成物としては、抗酸化剤、緩衝剤、殺菌剤および組成物を所期のレシピエントの血液と等張にする溶質を含有することができる水性および非水性の等張性無菌注射溶液；ならびに懸濁化剤および粘稠化剤を含むことができる水性および非水性の無菌懸濁液が挙げられる。組成物は、単位用量または多回用量密封容器、例えばアンプルおよびバイアルで提供することができ、無菌液体担体、例えば注射用水を使用直前に添加するだけで済むフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵することができる。即時注射溶液（ｅｘｔｅｍｐｏｒａｎｅｏｕｓ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）および懸濁液は、前に記載された種類の無菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。注射調製物は、非経口投与に許容される非毒性希釈剤または溶媒中の注射可能な無菌溶液、懸濁液またはエマルション、例えば１，３−ブタンジオール溶液とすることができる。使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒のうちには、水、リンゲル液（米国薬局方）および等張食塩水がある。さらに、無菌の不揮発油は、従来、溶媒または懸濁化媒体として使用される。このために、合成のモノまたはジグリセリドを含むいずれの無刺激性不揮発油も使用することができる。さらに、注射剤の調製においてオレイン酸などの脂肪酸が使用される。注射製剤は、例えば細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の注射可能な無菌媒体に溶解もしくは分散することができる無菌の固体組成物の形態をした滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
ある実施形態において、単位投与量組成物は、活性成分の、本明細書中で上述した、１日用量もしくは単位、１日部分用量、またはその適切な部分を含有するものである。
特に上記の活性成分以外に、本発明の組成物は、該組成物のタイプを考慮して当技術分野において常用の他の作用剤を含むことができることを理解すべきであり、例えば、経口投与に適したものとしては、結合剤、甘味剤、粘稠化剤、矯味剤、崩壊剤、コーティング剤、保存剤、滑沢剤および／または時間遅延剤のようなさらなる作用剤を挙げることができる。好適な甘味剤としては、スクロース、ラクトース、グルコース、アスパルテームまたはサッカリンが挙げられる。好適な崩壊剤としては、トウモロコシデンプン、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンサンガム、ベントナイト、アルギン酸または寒天が挙げられる。好適な矯味剤としては、ハッカ油、ウィンターグリーン油、サクランボ、オレンジまたはラズベリー矯味剤が挙げられる。好適なコーティング剤としては、アクリル酸および／もしくはメタクリル酸ならびに／またはそれらのエステルのポリマーまたはコポリマー、ワックス、脂肪アルコール、ゼイン、シェラックまたはグルテンが挙げられる。好適な保存剤としては、安息香酸ナトリウム、ビタミンＥ、アルファ−トコフェロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベンまたは重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムまたはタルクが挙げられる。好適な時間遅延剤としては、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートが挙げられる。
本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」という語句は、規定された化合物の薬学的に許容される有機または無機塩を指す。医薬における使用では、規定された化合物の塩は薬学的に許容される塩である。しかし、他の塩は、規定された化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の調製において有用でありうる。薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．（１９７７） ６６：１−１９で薬学的に許容される塩について詳述しており、これはその全体として参照により本明細書に組み込まれる。薬学的に許容される塩は、アセテートイオン、スクシネートイオンまたは他の対イオンなどの別の分子を含むことが必要である。対イオンは、親化合物上の電荷を安定化するいかなる有機または無機部分でもありうる。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造に１個より多い荷電している原子を有することができる。複数の荷電している原子が親薬物中に存在するとき、その薬学的に許容される塩は、複数の対イオンを有し、これらは同じ対イオンまたは異なる対イオンのいくつかの例でありうる。したがって、薬学的に許容される塩は、親化合物中の１個もしくは複数の荷電している原子および／または１種もしくは複数の対イオンを有することができる。
本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩としては、好適な無機および有機の酸および塩基に由来するものが挙げられる。一部の実施形態において、塩は、化合物の最終の単離および精製時にその場で調製することができる。他の実施形態において、塩は、別個の合成ステップにおいて化合物の遊離の形態で調製することができる。
規定された化合物が酸性であり、または十分に酸性の生物学的等価体を含有するとき、好適な「薬学的に許容される塩」は、無機塩基および有機塩基を含む薬学的に許容される非毒性塩基から調製される塩を指す。無機塩基に由来する塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。特定の実施形態としては、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が挙げられる。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなど、第一級、第二級および第三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環式アミンならびに塩基性イオン交換樹脂の塩が挙げられる。Ｎ＋（Ｃ１〜４アルキル）４などの第四級アンモニウム塩も含まれる。
規定された化合物が塩基性であり、または十分に塩基性の生物学的等価体を含有するとき、無機および有機酸を含む薬学的に許容される非毒性酸から塩を調製することができる。そのような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、プロピオン酸、酪酸、ヒドロキシマレイン酸、粘液酸、フェニル酢酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、アスコルビン酸、吉草酸、過塩素酸、マロン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態としては、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が挙げられる。他の例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモエート（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、マロン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
上記の薬学的に許容される塩および他の典型的な薬学的に許容される塩の調製は、Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， １９７７：６６：１−１９によってより詳細に記載されている。
塩基性窒素含有基を塩化メチル、エチル、プロピル、およびブチル、臭化メチル、エチル、プロピル、およびブチルならびにヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチルなどのハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチルおよびジエチルのような硫酸ジアルキルなどのような物質で四級化することができる。
本明細書に記載される化合物および医薬製剤は、キットに含めることができる。キットは、２種以上の作用剤がそれぞれ個別に包装もしくは製剤化された単回もしくは多回用量、または２種以上の作用剤を組み合わせて包装もしくは製剤化された単回もしくは多回用量を含むことができる。したがって、１種または複数の作用剤は第１の容器中に存在することができ、キットは、１種または複数の作用剤を第２の容器中に任意に含むことができる。１つまたは複数の容器を１つのパッケージ内に入れ、パッケージには投与または投与量の指示書を任意に含むことができる。キットは、作用剤および希釈剤を投与する注射器もしくは他の手段または製剤化の他の手段などの追加の構成要素を含むことができる。したがって、キットは、ａ）本明細書に記載される化合物および薬学的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物と、ｂ）容器または包装容器とを含むことができる。キットは、本明細書に記載される（例えば、本明細書に記載される疾患および障害の１つまたは複数を予防または処置する）方法の１つまたは複数において医薬組成物を使用する方法を記載する指示書を含んでもよい。キットは、併用治療に使用するための本明細書に記載される１種または複数の追加の作用剤、薬学的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む第２の医薬組成物を含んでもよい。キットに含まれる本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物と第２の医薬組成物とを、組み合わせて同じ医薬組成物としてもよい。
キットは、医薬組成物を入れるための容器または包装容器を含み、分割式ボトルまたは分割式ホイルパケットなどの分割式容器を含むこともできる。容器は、治療スケジュールに従ってパックから押し出すための個々の用量を含む、例えば、紙箱もしくは段ボール箱、ガラスもしくはプラスチックのボトルもしくはジャー、再封止可能な袋（例えば、異なる容器に配置するための錠剤の「詰め替え品」を保持する）、またはブリスターパックとすることができる。複数の容器を一緒に単一のパッケージで使用して、単一の剤形を上市することが実現可能である。例えば、錠剤をボトルに入れ、次にそのボトルを箱に入れてもよい。
キットの例としては、いわゆるブリスターパックがある。ブリスターパックは、包装産業において周知であり、医薬単位剤形（錠剤、カプセル剤など）の包装に広く使用されつつある。ブリスターパックは、一般に好ましくは透明なプラスチック材料の箔で覆われた比較的堅い材料のシートからなる。包装プロセス時に、プラスチック箔にくぼみが形成される。くぼみは、詰め込む個々の錠剤もしくはカプセル剤の大きさおよび形状を有し、または詰め込む複数の錠剤および／もしくはカプセル剤に適合する大きさおよび形状を有することができる。次に、錠剤またはカプセル剤をくぼみに応じて入れ、比較的堅い材料のシートでプラスチック箔をくぼみが形成されている方向とは逆の箔面で封止する。その結果、錠剤またはカプセル剤は、プラスチック箔とシートの間のくぼみに、所望通りに個別にまたはまとめて封止される。好ましくは、シートの強度は、くぼみに圧力を手で加え、それによってくぼみの場所でシートに開口部が形成されることにより、錠剤またはカプセル剤をブリスターパックから取り出すことができるような強度である。次いで、前記開口部を経由して錠剤またはカプセル剤を取り出すことができる。
医師、薬剤師または対象に対して、医薬品を服用するべき時期に関する情報および／または指示書を含む書面による記憶補助を提供するのが望ましいことがある。「１日用量」は、所与の日に服用すべき単一の錠剤もしくはカプセル剤またはいくつかの錠剤もしくはカプセル剤とすることができる。キットが別々の組成物を含むとき、キットの１種または複数の組成物の１日用量は１個の錠剤または１カプセル剤とすることができ、キットのもう１つまたはそれ以上の組成物の１日用量は複数個の錠剤またはカプセル剤とすることができる。キットは、１日用量を一度に１つずつ、意図した使用の順序で分注するように設計されたディスペンサーの形態をとることができる。ディスペンサーには、レジメンの遵守をさらに促進するように、記憶補助装置を装備することができる。そのような記憶補助装置の例は、分注された１日用量の数を表示する機械的計数器である。そのような記憶補助装置の別の例は、例えば、最後の１日用量が服用された日を示し、かつ／またはその次の用量が服用されるべき日を思い出させる、液晶読み出し装置またはリマインダー可聴信号に連動する電池式マイクロチップ記憶装置である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物のプロドラッグであるいずれの化合物も本発明の範囲および趣旨内に入ると認識される。「プロドラッグ」という用語は、最も広義の意味で使用され、インビボで本発明の化合物に変換される誘導体を包含する。そのような誘導体は、当業者であれば容易に想到するものであり、例えば、遊離ヒドロキシ基が酢酸エステルもしくはリン酸エステルなどのエステルに変換される化合物、または遊離アミノ基がアミド（例えば、α−アミノ酸アミド）に変換される化合物が挙げられる。本発明の化合物をエステル化、例えばアシル化する手順は、当技術分野において周知であり、化合物を好適な触媒または塩基の存在下に適切なカルボン酸、無水物または塩化物で処置するステップを含んでもよい。
本発明の化合物は、遊離化合物または溶媒和物（例えば、水和物）のいずれかとして結晶の形態であってもよく、両方の形態は本発明の範囲内に入ることが意図されている。溶媒和の方法は、当技術分野内で一般に知られている。
本発明の化合物は、不斉中心を有してもよく、したがって１種より多い立体異性体の形態として存在できることも認識される。したがって、本発明はまた、１つまたは複数の不斉中心において実質的に純粋、例えば約９５％もしくは９７％ｅｅなどの約９０％ｅｅより高い、または９９％ｅｅより高い異性体の形態の化合物、およびラセミ混合物を含むそれらの混合物にも関する。そのような異性体は、例えばキラル中間体を使用する不斉合成により調製することができ、または混合物を従来の方法、例えばクロマトグラフィー、もしくは分割剤の使用により分割することができる。
さらに、置換パターンに応じて、本発明の化合物は互変異性を受けてもよい。したがって、本発明の化合物の考えうる互変異性体はすべて、本発明の範囲および趣旨内に入る。
本発明の化合物を調製するための本明細書に記載される合成法およびプロセスに、個々の化合物または化合物のライブラリーを生成するための固相合成技法および／またはコンビナトリアルケミストリーが適用できる。
当業者であれば、本明細書に記載される本発明には、具体的に記載されたもの以外の変形および修正の余地があることを理解する。本発明は、趣旨および範囲内に入るこのような変形および修正をすべて含むことを理解すべきである。本発明は、本明細書で言及または指示されるステップ、特徴、組成物および化合物のすべてを個別にまたはまとめて、ならびに前記ステップまたは特徴のいずれか２つ以上のありとあらゆる組合せも含む。
本明細書および後続の特許請求の範囲の全体にわたって、文脈上異なる解釈を要する場合を除き、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、明示された整数もしくはステップまたは整数群もしくはステップ群を包含するが、他のいずれの整数もしくはステップまたは整数群もしくはステップ群も排除しないことを意味すると理解される。
本明細書におけるいかなる事前の刊行物（またはそれから派生する情報）またはいかなる公知の事柄への言及も、その事前の刊行物（またはそれから派生する情報）または公知の事柄が、本明細書が関する努力傾注分野における共通一般知識の一部となるという承認もしくは容認、または示唆のいずれかの形態として考えない、また考えるべきでない。
次に、本発明のある特定の実施形態を以下の実施例を参照しながら説明する。それらの実施例は、例示のために意図されたものにすぎず、本明細書上記の一般性の範囲を限定する意図はない。
化学合成
便宜上、多くの化学的部分を周知の略語を使用して表し、略語としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（ｎＰｒ）、イソプロピル（ｉＰｒ）、ｎ−ブチル（ｎＢｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ｎ−ヘキシル（ｎＨｅｘ）、シクロヘキシル（ｃＨｅｘ）、フェニル（Ｐｈ）、メトキシ（ＭｅＯ）、エトキシ（ＥｔＯ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、およびアセチル（Ａｃ）が挙げられるが、これらに限定されない。
便宜上、多くの化合物を周知の略語を使用して表し、略語としては、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、エーテルまたはジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ、Ｅｔ３Ｎ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（ＤＩＥＡ）、ジクロロメタン（塩化メチレン、ＤＣＭ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、ヘキサメチルジシラザンナトリウム塩（ＮａＨＭＤＳ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、ｔｅｒｔ−ブタノール（ｔ−ＢｕＯＨ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ．ＨＣｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（ｔ−Ｂｕ３ＰＨ．ＢＦ４）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ジメチルスルフィドボラン（ＢＭＳ）、チタンイソプロポキシド（ＴｉＯｉＰｒ４）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３（ＣＮ））、塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、二酸化マンガン（ＭｎＯ２）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、および１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、酸化銅（ＩＩ）（Ｃｕ２Ｏ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、塩酸（ＨＣｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。
一般実験
分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、ＵＶ光下で消光する蛍光を使用して可視化するＭｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ２５４アルミニウム裏打ちプレートで行った。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅおよび標準カートリッジを使用して行った。セミ分取ＨＰＬＣ精製は、Ｇｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０およびカラムとしてＰｒｉｎｃｅｔｏｎ ＳＰＨＥＲ−６０、Ｃ８、１０μｍ、３０×１５０ｍｍを使用して行った。
中間体１−１：３−メトキシ−４−メチル−フェノール
Figure 2022502370
 エタノール／酢酸（５０ｍＬ／７．５ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンズアルデヒド（１．８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、活性炭担持１０％パラジウム（５００ｍｇ）を添加した。混合物を真空排気処理し、Ｈ２で充填し戻し（３回）、４バールのＨ２の下に置き、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ後、真空中で濃縮した。こうして得られた粗生成物を、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から５０：５０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色ガムとして得た（１．４ｇ、収率８５％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 9.14 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 2.2および8.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
＜実施例１の合成＞
中間体１−２：４−ヨード−２−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）ピリジン
Figure 2022502370
 ＮａＨ（９１ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を、窒素下に０℃でＤＭＦ（５ｍＬ）中３−メトキシ−４−メチル−フェノール（３００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下添加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した後、２−フルオロ−４−ヨードピリジン（７２６ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り除き、混合物を室温で４時間放置撹拌した。混合物を水で加水分解し、Ｅｔ２Ｏで抽出し、有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した後、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から５０：５０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色油として得た（７３０ｍｇ、収率９９％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４２．０。
＜実施例１＞
３−［２−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−４−ピリジル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 ＤＭＡ（４ｍＬ）中の４−ヨード−２−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）ピリジン（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、５，５−ジメチルヒダントイン（２２５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を投入した反応容器に、Ｃｕ２Ｏ（８４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密封し、混合物を１５０℃で１８時間撹拌させた。反応混合物をシリカ上に直接吸着させ、真空中で濃縮した後、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた生成物を、５％−１００％のアセトニトリル／水混合物および０．１％ギ酸を用いて勾配溶離するセミ分取ＨＰＬＣに供して、アセトニトリル／水を使用する凍結乾燥後に、表題化合物を白色発泡体として得た（２４ｍｇ、収率１４％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.74 (bs, 1H), 8.21 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 1.5および5.5 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 2.2および8.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.38 (s, 6H). ESIMS m/z [M+H]+ 342.25
＜実施例２の合成＞
中間体１−３：２−（ベンゾフラン−６−イルオキシ）−４−ヨード−ピリジン
Figure 2022502370
 ベンゾフラン−６−オール（１３２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１−２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から５０：５０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色発泡体として得た（１１０ｍｇ、収率３６％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３７．９２。
＜実施例２＞
３−［２−（ベンゾフラン−６−イルオキシ）−４−ピリジル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１−３（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、５，５−ジメチルヒダントイン（３８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を投入した反応容器に、ヨウ化銅（Ｉ）（５６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンを使用して、混合物を３０分間脱気し、次いでｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密封し、混合物を９０℃で１８時間撹拌させた。混合物を水で加水分解し、Ｅｔ２Ｏで抽出し、有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した後、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から２０：８０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（４５ｍｇ、収率４５％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.75 (bs, 1H), 8.19 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.5および5.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.1および8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 1.38 (s, 6H). ESIMS m/z [M+H]+338.17.
＜実施例３の合成＞
中間体１−４：２−インダン−５−イルオキシ−４−ヨード−ピリジン
Figure 2022502370
 ５−ヒドロキシインダン（２００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１−２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から５０：５０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色発泡体として得た（３００ｍｇ、収率６６％）。1H NMR (300MHz, CHCl3-d) 7.85 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.86 (dd, J = 2.1および8.1 Hz, 1H), 3.01-2.82 (m, 4H), 2.20-2.04 (m, 2H).
＜実施例３＞
３−（２−インダン−５−イルオキシ−４−ピリジル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体１−４（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から２０：８０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色固体として得た（１２０ｍｇ、収率４０％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.75 (bs, 1H), 8.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 1.6および5.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.85 (dd, J = 2.1および8.1 Hz, 1H), 2.90-2.85 (m, 4H), 2.10-1.92 (m, 2H), 1.38 (s, 6H). ESIMS m/z [M+H]+338.25.
＜実施例４の合成＞
中間体１−５：４−ヨード−２−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン
Figure 2022502370
 ３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェノール（３８０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１−２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から５０：５０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色発泡体として得た（１００ｍｇ、収率１４％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９６．２５。
＜実施例４＞
３−［２−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−４−ピリジル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体１−５（１００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から２０：８０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、セミ分取ＨＰＬＣ、ならびに水およびメタノールを使用する凍結乾燥による精製後に、表題化合物を白色固体として得た（６ｍｇ、収率６％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.78 (bs, 1H), 8.26 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 1.6および5.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.84-6.78 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.39 (s, 6H). ESIMS m/z [M+H]+ 396.25.
＜実施例５の合成＞
中間体１−６：２−（３−フルオロ−４−メチル−フェノキシ）−４−ヨード−ピリジン
Figure 2022502370
 炭酸セシウム（１．１７ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を、窒素下に０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中３−フルオロ−４−メチルフェノール（２５０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下添加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した後、２−フルオロ−４−ヨードピリジン（４００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り除き、混合物を室温で１８時間放置撹拌した。混合物を水で加水分解し、Ｅｔ２Ｏで抽出し、有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から７０：３０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色発泡体として得た（４２０ｍｇ、収率７２％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３０．１８。
＜実施例５＞
３−［２−（３−フルオロ−４−メチル−フェノキシ）−４−ピリジル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体１−６（４２０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から２０：８０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、セミ分取ＨＰＬＣ、ならびに水およびメタノールを使用する凍結乾燥による精製後に、表題化合物を白色固体として得た（７０ｍｇ、収率１６％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.77 (bs, 1H), 8.20 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.37-7.25 (m, 2H), 7.20 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 2.3および10.7 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 2.3および8.4 Hz, 1H), 2.22 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.38 (s, 6H). ESIMS m/z [M+H]+ 330.25.
＜実施例６の合成＞
中間体１−７：４−ヨード−２−［３−メトキシ−４−フルオロフェニル］ピリジン
Figure 2022502370
 ３−メトキシ−４−フルオロフェノール（３８０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１−６について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：ジクロロメタンの１００：０から２０：８０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を無色油として得た（１６０ｍｇ、収率１７％）。1H NMR (300MHz, CHCl3-d) 7.85 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.40-7.28 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 8.8および10.9 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 2.7および7.2 Hz, 1H), 6.70-6.58 (m, 1H), 3.86 (s, 3H).
＜実施例６＞
３−［２−［３−メトキシ−４−フルオロフェノキシ］−４−ピリジル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体１−７（１６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から２０：８０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーならびに水およびメタノールを使用する凍結乾燥による精製後に、表題化合物を白色固体として得た（１１０ｍｇ、収率６７％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.76 (bs, 1H), 8.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.7および5.5 Hz, 1H), 7.28-7.15 (m, 2H) 7.01 (dd, J = 2.8および7.5 Hz, 1H), 6.72-6.65 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.38 (s, 6H). ESIMS m/z [M+H]+ 346.25.
＜実施例７の合成＞
中間体１−８：２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）−４−ヨード−ピリジン
Figure 2022502370
 セサモール（２０４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１−２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から６０：４０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を無色油として得た（１７０ｍｇ、収率３８％）。1H NMR (300MHz, CHCl3-d) 7.85 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.65-6.53 (m, 2H), 6.00 (s, 2H).
＜実施例７＞
３−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）−４−ピリジル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体１−８（１７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色固体として得た（１１５ｍｇ、収率６６％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.74 (bs, 1H), 8.19 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 1.7および5.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 2.4および8.4 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 1.38 (s, 6H). ESIMS m/z [M+H]+ 342.25.
＜実施例８の合成＞
中間体１−９：２−（４−クロロ−３−メトキシ−フェノキシ）−４−ヨード−ピリジン
Figure 2022502370
 ４−クロロ−３−メトキシフェノール（２３４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１−２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から５０：５０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色発泡体として得た（１００ｍｇ、収率２１％）。1H NMR (300MHz, CHCl3-d) 7.85 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 3H), 6.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 2.6および8.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H).
＜実施例８＞
３−［２−（４−クロロ−３−メトキシ−フェノキシ）−４−ピリジル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体１−９（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーならびに水およびアセトニトリルを使用する凍結乾燥による精製後に、表題化合物を白色固体として得た（６４ｍｇ、収率６９％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.77 (bs, 1H), 8.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.5および5.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 2.5および8.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.38 (s, 6H). ESIMS m/z [M+H]+ 362.25.
＜実施例９の合成＞
中間体１−１０：（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ボロン酸
Figure 2022502370
 ヘキサン中２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム（１１．３６ｍＬ、２８．４０ｍｍｏｌ）を、窒素下、−７８℃でＴＨＦ（６０ｍＬ）中５−ブロモ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール（５．０ｇ、２１．１０ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（６．３ｇ、３３．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下添加した。得られた溶液を、−７８℃で１時間および室温で３時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で加水分解し、３０分間撹拌し、次いで３Ｎ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色油として得、これを次のステップにそのまま使用した。
中間体１−１１：２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−オール
Figure 2022502370
 水中３０％過酸化水素（４０ｍＬ）を、室温でＴＨＦ（１００ｍＬ）中粗製中間体１−１０の撹拌溶液に滴下添加した。得られた溶液を２０時間撹拌し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）で注意深く加水分解した。混合物を酢酸エチル（３回×５０ｍＬ）で抽出し、有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から５０：５０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を黄色油として得た（３．２ｇ、収率８０％）。1H NMR (300MHz, CHCl3-d) 9.77 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 2.4および8.8 Hz, 1H).
中間体１−１２：２−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）オキシ］−４−ヨード−ピリジン
Figure 2022502370
 中間体１−１１（１６０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１−２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から５０：５０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を無色油として得た（６７ｍｇ、収率１９％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７８．１。
＜実施例９＞
３−［２−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）オキシ］−４−ピリジル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体１−１２（６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーおよびセミ分取ＨＰＬＣによる精製後に、表題化合物を白色固体として得た（３４ｍｇ、収率５３％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.77 (bs, 1H), 8.19 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 1.7および5.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.4および8.8 Hz, 1H), 1.39 (s, 6H). ESIMS m/z [M+H]+ 378.33.
中間体２−１：（５Ｒ）−５−エチル−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 水（２０ｍＬ）中（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−ブタン酸（５００ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、シアン酸カリウム（４５０ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌し、室温に冷却した。水中３７％塩酸（２０ｍＬ）を添加し、混合物を９０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、白色固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／４ｍＬ）に溶解し、濾過して、表題化合物を白色固体として得た（４６０ｍｇ、収率７６％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 10.54 (bs, 1H), 7.85 (bs, 1H), 1.68-1.43 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 0.74 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
＜実施例１０の合成＞
＜実施例１０＞
（５Ｒ）−５−エチル−３−［２−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−４−ピリジル］−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体１−２（１７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および中間体２−１（２１２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１−１について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、セミ分取ＨＰＬＣ、ならびに水およびメタノールを使用する凍結乾燥による精製後に、表題化合物を白色固体として得た（６６ｍｇ、収率３７％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.72 (bs, 1H), 8.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 1.7および5.5 Hz, 1H), 7.18-7.10 (m, 2H), 6.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 2.2および8.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.83-1.68 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z [M+H]+356.42.
＜実施例１１の合成＞
＜実施例１１＞
（５Ｒ）−５−エチル−３−［２−（３−メトキシ−４−フルオロ−フェノキシ）−４−ピリジル］−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体１−７（１７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および中間体２−１（９１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーならびに水およびアセトニトリルを使用する凍結乾燥による精製後に、表題化合物を白色固体として得た（９０ｍｇ、収率５０％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.74 (bs, 1H), 8.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.32-7.10 (m, 3H), 7.01 (dd, J = 2.7および7.5 Hz, 1H), 6.73-6.60 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.83-1.68 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z [M+H]+ 360.42.
＜実施例１２の合成＞
＜実施例１２＞
（５Ｒ）−５−エチル−３−［２−（３−フルオロ−４−メチル−フェノキシ）−４−ピリジル］−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体１−５（２８０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および中間体２−１（１５７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、Ｓｅｐｈａｄｅｘカラム（溶離剤ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、７５／２５）ならびに水およびアセトニトリルを使用する凍結乾燥による精製後に、表題化合物を白色固体として得た（９５ｍｇ、収率３２％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.74 (bs, 1H), 8.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.2および10.7 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 2.2および8.3 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.83-1.58 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z [M+H]+ 344.25.
＜実施例１３の合成＞
＜実施例１３＞
（５Ｒ）−５−エチル−３−（２−インダン−５−イルオキシ−４−ピリジル）−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体１−４（２２０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および中間体２−１（１０２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色固体として得た（１５０ｍｇ、収率６５％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.73 (bs, 1H), 8.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 2.2および8.0 Hz, 1H), 2.90-2.78 (m, 4H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.83-1.55 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z [M+H]+ 352.33.
＜実施例１４の合成＞
＜実施例１４＞
（５Ｒ）−３−［２−（ベンゾフラン−６−イルオキシ）−４−ピリジル］−５−エチル−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体１−３（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および中間体２−１（１０１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーならびに水およびアセトニトリルを使用する凍結乾燥による精製後に、表題化合物を白色固体として得た（１００ｍｇ、収率４７％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.74 (bs, 1H), 8.19 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 1.5および5.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.0および8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 1.83-1.68 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z [M+H]+ 352.25.
＜実施例１５の合成＞
＜実施例１５＞
（５Ｒ）−５−エチル−３−［２−（３−メトキシ−４−クロロ−フェノキシ）−４−ピリジル］−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体１−９（１４３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および中間体２−１（６８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーならびに水およびメタノールを使用する凍結乾燥による２種の精製後に、表題化合物を白色固体として得た（８０ｍｇ、収率５３％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.75 (bs, 1H), 8.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.6および5.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 2.5および8.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.83-1.68 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z [M+H]+ 376.0.
＜実施例１６の合成＞
＜実施例１６＞
（５Ｒ）−３−［２−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）オキシ］−４−ピリジル］−５−エチル−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体１−１２（２８０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および中間体２−１（１３０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：ジクロロメタンの１００：０から０：１００への勾配およびジクロロメタン：酢酸エチルの１００：０から５０：５０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーならびに水およびアセトニトリルを使用する凍結乾燥による精製後に、表題化合物を白色固体として得た（６４ｍｇ、収率２２％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.77 (bs, 1H), 8.21 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 1.7および5.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 2.4および8.7 Hz, 1H), 1.90-1.60 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z [M+H]+ 391.9.
＜実施例１７の合成＞
中間体２−２：２−（３，４−ジメチルフェノキシ）−４−ヨード−ピリジン
Figure 2022502370
 ３，４−ジメチルフェノール（１３５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１−２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から８０：２０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色粉末として得た（３００ｍｇ、収率８４％）。1H NMR (300MHz, CHCl3-d) 7.83 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.2および5.3 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 2.4および8.1 Hz, 1H), 2.19 (s, 6H).
＜実施例１７＞
（５Ｒ）−３−［２−（３，４−ジメチルフェノキシ）−４−ピリジル］−５−エチル−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体２−２（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および中間体２−１（１０５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーならびに水およびアセトニトリルを使用する凍結乾燥による精製後に、表題化合物を白色固体として得た（１３０ｍｇ、収率６１％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.72 (bs, 1H), 8.17 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 1.7および5.5 Hz, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 6.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 2.5および8.1 Hz, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.85-1.58 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z [M+H]+ 340.33.
＜実施例１８の合成＞
中間体２−３：２−インダン−４−イルオキシ−４−ヨード−ピリジン
Figure 2022502370
 インダン−４−オール（１６０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１−２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：ジクロロメタンの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色粉末として得た（３１５ｍｇ、収率７６％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３８．０８。
＜実施例１８＞
（５Ｒ）−５−エチル−３−（２−インダン−４−イルオキシ−４−ピリジル）−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体２−３（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および中間体２−１（１４２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーならびに水およびアセトニトリルを使用する凍結乾燥による精製後に、表題化合物を白色固体として得た（１１３ｍｇ、収率５４％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.73 (bs, 1H), 8.16 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 1.7および5.5 Hz, 1H), 7.20-7.05 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.89 (見かけ上t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.62 (見かけ上t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.96 (見かけ上五重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.85-1.58 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z [M+H]+ 352.25.
＜実施例１９の合成＞
中間体２−４：２−クロマン−７−イルオキシ−４−ヨード−ピリジン
Figure 2022502370
 クロマン−７−オール（２００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１−２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を無色油として得た（１４８ｍｇ、収率３２％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５４．０８。
＜実施例１９＞
（５Ｒ）−３−（２−クロマン−７−イルオキシ−４−ピリジル）−５−エチル−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体２−４（１３４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および中間体２−１（５４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色固体として得た（７７ｍｇ、収率５４％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.73 (bs, 1H), 8.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 1.7および5.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 2.4および8.2 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.20-4.08 (m, 2H), 2.71 (見かけ上t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.83-1.58 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z [M+H]+ 368.17.
＜実施例２０の合成＞
中間体２−５：２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イルオキシ）−４−ヨード−ピリジン
Figure 2022502370
 ２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−オール（２１６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１−６について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から７０：３０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色固体として得た（１００ｍｇ、収率２１％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４０．００。
＜実施例２０＞
（５Ｒ）−３−［２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イルオキシ）−４−ピリジル］−５−エチル−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体２−５（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および中間体２−１（５２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から３０：７０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色固体として得た（５２ｍｇ、収率４９％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.73 (bs, 1H), 8.19 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 1.1および5.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.60-6.52 (m, 2H), 4.56 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 1.88-1.58 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z [M+H]+354.25.
＜実施例２１の合成＞
中間体２−６：２−インダン−２−イルオキシ−４−ヨード−ピリジン
Figure 2022502370
 ２−インダノール（１６０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１−２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色固体として得た（２３７ｍｇ、収率５９％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３８．１７。
＜実施例２１＞
（５Ｒ）−５−エチル−３−（２−インダン−２−イルオキシ−４−ピリジル）−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体２−６（２２０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および中間体２−１（１０２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色固体として得た（１６５ｍｇ、収率７２％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.66 (bs, 1H), 8.25 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.30-7.18 (m, 2H), 7.18-7.03 (m, 3H), 6.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.80-5.68 (m, 1H), 3.36 (dd, J = 6.1および17.0 Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 2.6および17.0 Hz, 2H), 1.80-1.50 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z [M+H]+352.17.
中間体２−７：（５Ｓ）−５−エチル−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 （２Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−ブタン酸（１．０ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）を使用して、中間体２−１について記載されている手順に基本的に従って、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／４ｍＬ）中での粉砕および濾過後に、表題化合物を白色固体として得た（９２０ｍｇ、収率９９％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 10.55 (bs, 1H), 7.88 (bs, 1H), 1.65-1.42 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 0.74 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
＜実施例２２の合成＞
＜実施例２２＞
（５Ｓ）−５−エチル−３−［２−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−４−ピリジル］−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体１−２（２２４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および中間体２−７（２８０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１−１について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、セミ分取ＨＰＬＣならびに水およびメタノールを使用する凍結乾燥による精製後に、表題化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ、収率９％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.73 (bs, 1H), 8.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 1.7および5.5 Hz, 1H), 7.18-7.10 (m, 2H), 6.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 2.2および8.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.83-1.68 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z [M+H]+356.42.
中間体２−８：（５Ｒ）−５−エチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 （２Ｒ）−２−アミノ−ブタン酸（３００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を使用して、中間体２−１について記載されている手順に基本的に従って、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／４ｍＬ）中での粉砕および濾過後に、表題化合物を白色固体として得た（３７０ｍｇ、収率９９％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 10.56 (bs, 1H), 7.90 (bs, 1H), 4.05-3.89 (m, 1H), 1.78-1.44 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
＜実施例２３の合成＞
＜実施例２３＞
（５Ｒ）−５−エチル−３−［２−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−４−ピリジル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体１−２（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および中間体２−８（２８０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１−１について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、セミ分取ＨＰＬＣならびに水およびメタノールを使用する凍結乾燥による精製後に、表題化合物を白色固体として得た（６０ｍｇ、収率３０％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.74 (bs, 1H), 8.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 1.7および5.5 Hz, 1H), 7.16-7.08 (m, 2H), 6.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 2.2および8.0 Hz, 1H), 4.25-4.12 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.87-1.60 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z [M+H]+342.25.
＜実施例２４の合成＞
＜実施例２４＞
３−［２−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−４−ピリジル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体１−２（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（８９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色固体として得た（２１ｍｇ、収率１２％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 9.14 (bs, 1H), 8.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 1.7および5.5 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 2.2および8.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.80-1.45 (m, 9H), 1.38-1.23 (m, 1H). ESIMS m/z [M+H]+ 382.25.
＜実施例２５の合成＞
＜実施例２５＞
３−［２−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）オキシ］−４−ピリジル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体１−１２（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（１１２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、ジクロロメタン：酢酸エチルの１００：０から６０：４０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色固体として得た（１７８ｍｇ、収率６４％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 9.17 (bs, 1H), 8.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 1.6および5.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.4および8.7 Hz, 1H), 1.80-1.45 (m, 9H), 1.38-1.23 (m, 1H). ESIMS m/z [M+H]+ 418.17.
＜実施例２６の合成＞
＜実施例２６＞
３−［２−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェノキシ）−４−ピリジル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体１−７（２６０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（１２７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、ジクロロメタン：酢酸エチルの１００：０から６０：４０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーならびに水およびメタノールを使用する凍結乾燥による精製後に、表題化合物を白色固体として得た（１５５ｍｇ、収率５３％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 9.16 (bs, 1H), 8.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.37-7.16 (m, 3H), 7.00 (dd, J = 2.7および7.5 Hz, 1H), 6.73-6.64 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.80-1.45 (m, 9H), 1.38-1.23 (m, 1H). ESIMS m/z [M+H]+ 386.33.
＜実施例２７の合成＞
中間体３−１：２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルオキシ）−４−ヨード−ピリジン
Figure 2022502370
 ２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−オール（４９０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１−２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から７５：２５への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を無色ガムとして得た（７２０ｍｇ、収率６６％）。1H NMR (300MHz, CHCl3-d) 7.86 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.3および5.3 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 1.3および5.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 2.7および8.7 Hz, 1H), 4.33-4.19 (m, 4H).
＜実施例２７＞
３−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルオキシ）−４−ピリジル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体３−１（２７０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（１２８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーならびに水およびメタノールを使用する凍結乾燥による精製後に、表題化合物を白色固体として得た（１８８ｍｇ、収率６２％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 9.17 (bs, 1H), 8.19 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 1.7および5.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 2.7および8.7 Hz, 1H), 4.33-4.19 (m, 4H), 1.80-1.50 (m, 9H), 1.38-1.23 (m, 1H). ESIMS m/z [M+H]+396.33.
＜実施例２８の合成＞
中間体３−２：２−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−ヨード−ピリジン
Figure 2022502370
 ３，４−ジメトキシフェノール（１．０ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１−２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から７５：２５への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を無色ガムとして得た（１．５２ｇ、収率８５％）。1H NMR (300MHz, CHCl3-d) 7.86 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.3および5.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.95-6.82 (m, 1H), 6.75-6.61 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
＜実施例２８＞
３−［２−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−ピリジル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体３−２（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（１８８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーならびに水およびメタノールを使用する凍結乾燥による精製後に、表題化合物を白色固体として得た（２９０ｍｇ、収率６４％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 9.14 (bs, 1H), 8.19 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 1.7および5.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 2.7および8.7 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 1.80-1.40 (m, 9H), 1.38-1.23 (m, 1H). ESIMS m/z [M+H]+ 398.33.
＜実施例２９の合成＞
中間体３−３：４−メチル−３−（トリフロオロメトキシ）フェノール
Figure 2022502370
 エタノール／１２Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ／１．５ｍＬ）中４−ヒドロキシ−２−（トリフロオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１．４４ｇ、７．００ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１−１について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から６０：４０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を淡黄色油として得た（１．０４ｇ、収率７８％）。1H NMR (300MHz, CHCl3-d) 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 2.5および8.3 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H).
中間体３−４：４−ヨード−２−［４−メチル−３−（トリフロオロメトキシ）フェノキシ］ピリジン
Figure 2022502370
 中間体３−３（５００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１−６について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から７５：２５への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を無色油として得た（４７５ｍｇ、収率６９％）。1H NMR (300MHz, CHCl3-d) 7.84 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03-6.95 (m, 2H), 2.31 (s, 3H).
＜実施例２９＞
３−［２−［４−メチル−３−（トリフロオロメトキシ）フェノキシ］−４−ピリジル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体３−４（２４５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（１０５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から５０：５０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーならびに水およびメタノールを使用する凍結乾燥による精製後に、表題化合物を白色発泡体として得た（１１５ｍｇ、収率４２％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 9.17 (bs, 1H), 8.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 1.7および5.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.17-7.7.08 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.80-1.45 (m, 9H), 1.38-1.25 (m, 1H). ESIMS m/z [M+H]+436.25.
＜実施例３０の合成＞
＜実施例３０＞
３−［２−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−４−ピリジル］−８−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体１−２（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および８−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（１３０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、ジクロロメタン：メタノールの１００：０から８０：２０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色固体として得た（９２ｍｇ、収率３８％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 9.15 (bs, 1H), 8.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 1.7および5.5 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 2.2および8.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.77-2.61 (m, 2H), 2.35-2.26 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.97-1.82 (m, 2H), 1.79-1.63 (m, 2H). ESIMS m/z [M+H]+ 397.42.
＜実施例３１の合成＞
＜実施例３１＞
３−［２−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−４−ピリジル］−８−チア−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体１−２（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および８−チア−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（１３０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色固体として得た（１０２ｍｇ、収率４３％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 9.22 (bs, 1H), 8.21 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 1.7および5.5 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 2.2および8.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.90-2.78 (m, 2H), 2.74-2.58 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.08-1.92 (m, 4H). ESIMS m/z [M+H]+400.33.
＜実施例３２の合成＞
中間体３−５：８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 メタノール／水（６ｍＬ／６ｍＬ）中テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１．０ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、シアン化カリウム（９７６ｍｇ、１５．００ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム（２．８８ｇ、３０．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を電子レンジ中、９０℃で３０分間撹拌し、室温で１８時間放置した。形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄して、表題化合物を白色固体として得た（６２０ｍｇ、収率３７％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 10.64 (bs, 1H), 8.55 (bs, 1H), 3.83-3.74 (m, 2H), 3.62-3.50 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.54-1.38 (m, 2H).
＜実施例３２＞
３−［２−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−４−ピリジル］−８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体１−２（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（１８０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーならびに水およびメタノールを使用する凍結乾燥による精製後に、表題化合物を白色発泡体として得た（４３ｍｇ、収率１３％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 9.33 (bs, 1H), 8.21 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 1.7および5.5 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 2.2および8.0 Hz, 1H), 3.90-3.78 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.72-3.58 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.78-1.60 (m, 2H). ESIMS m/z [M+H]+ 384.33.
＜実施例３３の合成＞
＜実施例３３＞
３−［２−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−４−ピリジル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体１−２（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン（１１０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、セミ分取ＨＰＬＣならびに水およびメタノールを使用する凍結乾燥による精製後に、表題化合物を白色発泡体として得た（２６ｍｇ、収率１２％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.95 (bs, 1H), 8.21 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 1.7および5.5 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 2.2および8.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.88-1.68 (m, 6H). ESIMS m/z [M+H]+ 368.33.
＜実施例３４の合成＞
中間体３−６：５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン
Figure 2022502370
 １−アミノ−１−シクロブタンカルボン酸（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２−１について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色固体として得た（９１０ｍｇ、収率５０％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ １４１．００。
＜実施例３４＞
７−［２−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−４−ピリジル］−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン
Figure 2022502370
 中間体１−２（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および中間体３−６（９９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、セミ分取ＨＰＬＣならびに水およびメタノールを使用する凍結乾燥による精製後に、表題化合物を白色発泡体として得た（１４ｍｇ、収率７％）。1H NMR (300MHz, MeOH-d) 8.19 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 1.7および5.5 Hz, 1H), 7.19-7.10 (m, 2H), 6.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 2.2および8.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.69-3.52 (m, 2H), 2.51-2.38 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.17-2.01 (m, 1H), 1.98-1.80 (m, 1H). ESIMS m/z [M+H]+ 354.25.
＜実施例３５の合成＞
＜実施例３５＞
３−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）−４−ピリジル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体１−８（２７０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（１３３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から５０：５０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色発泡体として得た（１１５ｍｇ、収率３８％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 9.15 (bs, 1H), 8.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 1.4および5.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 2.3および8.4 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 1.80-1.45 (m, 9H), 1.38-1.23 (m, 1H). ESIMS m/z [M+H]+382.25.
＜実施例３６の合成＞
＜実施例３６＞
３−［２−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）オキシ］−４−ピリジル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体１−１２（１８４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン（７５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から５０：５０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色固体として得た（１３６ｍｇ、収率６７％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.97 (bs, 1H), 8.18 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 1.7および5.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.4および8.7 Hz, 1H), 2.16-1.98 (m, 2H), 1.89-1.68 (m, 6H). ESIMS m/z [M+H]+ 404.42.
＜実施例３７の合成＞
＜実施例３７＞
７−［２−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）オキシ］−４−ピリジル］−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン
Figure 2022502370
 中間体１−１２（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２，４−ジオン（７５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から５０：５０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色固体として得た（１４６ｍｇ、収率７０％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 9.10 (bs, 1H), 8.18 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 1.6および5.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.4および8.7 Hz, 1H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.41-2.26 (m, 2H), 2.07-1.89 (m, 1H), 1.89-1.70 (m, 1H). ESIMS m/z [M+H]+ 390.17.
＜実施例３８の合成＞
中間体４−１：３−ブロモ−５−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）ピリジン
Figure 2022502370
 ＮＭＰ（１５ｍＬ）中の中間体１−１（５２８ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）および３，５−ジブロモピリジン（９０５ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を投入した反応容器に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２４ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密封し、混合物を１００℃で２４時間撹拌させた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水性溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した後、シクロヘキサンで溶離し、次いで０％−５０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物で勾配溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油として得た（４４０ｍｇ、収率３９％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.0および2.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 0.7および8.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 2.3および8.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
中間体４−２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−３−ピリジル］カルバメート
Figure 2022502370
 ジオキサン（１５ｍＬ）中の中間体４−１（４３０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を投入した反応容器に、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２０５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６６６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴンで１５分間脱気し、次いでキサントホス（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（７．５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密封し、混合物を１００℃で２４時間撹拌させた。混合物を水で加水分解し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した後、シクロヘキサンで溶離し、次いで０％−１００％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物で勾配溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色ガムとして得た（４６０ｍｇ、収率９２％）。1H NMR (300MHz, CHCl3-d) 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.65 (bs, 1H), 7.08 (bs, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 2.3および8.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
中間体４−３：５−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）ピリジン−３−アミン塩酸塩
Figure 2022502370
 室温でメタノール（１０ｍＬ）中の中間体４−２（４５５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（３．０ｍＬ）中４．０Ｎ ＨＣｌを添加し、混合物を室温で１８時間撹拌させた。混合物を真空中で濃縮して、表題化合物を淡黄色固体として得た（３６５ｍｇ、収率９７％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 2.3および8.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
中間体４−４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−［［５−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−３−ピリジル］カルバモイル］プロピル］カルバメート
Figure 2022502370
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｂｕ−ＯＨ（３４１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（７３５μＬ、４．２ｍｍｏｌ）、次にＨＡＴＵ（６４０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌させた。次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体４−３（３６５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７３５μＬ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌させた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で加水分解し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した後、次いでシクロヘキサンで溶離し、０％−７５％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物で勾配溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油として得た（３７０ｍｇ、収率６３％）。1H NMR (300MHz, CHCl3-d) 9.17 (bs, 1H), 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 2.2および8.0 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.76-1.61 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
中間体４−５：（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［５−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−３−ピリジル］ブタンアミド
Figure 2022502370
 ０℃でＤＣＭ（２５ｍＬ）中の中間体４−４（３７０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌させた。ＮａＨＣＯ３を使用して、混合物を塩基性にし、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、表題化合物を無色油として得た（２８０ｍｇ、定量的）。1H NMR (300MHz, CHCl3-d) 9.71 (bs, 1H), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 2.3および8.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.77-1.55 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
＜実施例３８＞
（５Ｒ）−５−エチル−３−［５−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−３−ピリジル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 ０℃でＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体４−５（２８０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（６１７μＬ、４．４３ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（６ｍＬ）中のトリホスゲン（１２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌させた。混合物を水で加水分解し、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ／１ｍＬ）中で粉末にし、Ｅｔ２Ｏを沈殿が起こるまで添加した。濾過した後、表題化合物がベージュ色固体として得られた（８５ｍｇ、収率２８％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.66 (bs, 1H), 8.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 2.3および8.1 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.84-1.62 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z [M+H]+ 342.17.
＜実施例３９の合成＞
＜実施例３９＞
３−［５−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−３−ピリジル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体４−１（１９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色発泡体として得た（２８ｍｇ、収率１３％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.63 (bs, 1H), 8.45-8.25 (m, 2H), 7.48 (bs, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.88-6.70 (m, 1H), 6.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.36 (s, 6H). ESIMS m/z [M+H]+ 342.33.
＜実施例４０の合成＞
＜実施例４０＞
（５Ｒ）−５−エチル−３−［５−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−３−ピリジル］−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体４−１（３４０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および中間体２−１（１８１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色の固化した油として得た（２３０ｍｇ、収率５６％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.63 (bs, 1H), 8.38-8.33 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 2.3および8.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.80-1.55 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z [M+H]+ 356.33.
＜実施例４１の合成＞
中間体５−１：４−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）ピリジン−２−アミン
Figure 2022502370
 ＮＭＰ（７ｍＬ）中の中間体１−１（４５０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−クロロピリジン（５００ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を投入したマイクロ波反応容器に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２７ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密封し、混合物を電子レンジ中、２２０℃で１時間加熱した。混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した後、シクロヘキサンで溶離し、次いで０％−１００％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物で勾配溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色油として得た（１９０ｍｇ、収率４１％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３１．０。
中間体５−２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−［［４−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−２−ピリジル］カルバモイル］プロピル］カルバメート
Figure 2022502370
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｂｕ−ＯＨ（３３５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４３０μＬ、２．４８ｍｍｏｌ）、次にＨＢＴＵ（７５０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌させた。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体５−１（１９０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を１１０℃で１８時間撹拌させた。混合物を水で加水分解し、Ｅｔ２Ｏで抽出し、有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した後、シクロヘキサンで溶離し、次いで０％−５０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物で勾配溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色油として得た（２９０ｍｇ、収率８４％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１６．１。
中間体５−３：（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［４−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−２−ピリジル］ブタンアミド
Figure 2022502370
 中間体５−２（２９０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４−５について記載されている手順に基本的に従って、表題化合物を黄色油として得た（１６０ｍｇ、収率７３％）。1H NMR (300MHz, CHCl3-d) 8.11 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.60 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.93 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
＜実施例４１＞
（５Ｒ）−５−エチル−３−［４−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−２−ピリジル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 室温でＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体５−３（１６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４３０μＬ、３．０４ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（２５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌させた。混合物を水で加水分解し、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した後、シクロヘキサンで溶離し、次いで０％−１００％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物で勾配溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色発泡体として得た（８５ｍｇ、収率４９％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.49 (bs, 1H), 8.39 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 2.3および8.0 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.76-1.61 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z [M+H]+ 342.0
＜実施例４２の合成＞
中間体５−４：４−（２−ナフチルオキシ）ピリジン−２−アミン
Figure 2022502370
 ナフタレン−２−オール（４６７ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５−１について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色粉末として得た（５８０ｍｇ、収率７５％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３７．３。
中間体５−５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−［［４−（２−ナフチルオキシ）−２−ピリジル］カルバモイル］プロピル］カルバメート
Figure 2022502370
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体５−４（５８０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｂｕ−ＯＨ（４９０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４４２ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５５３ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９３０μＬ、９．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で４８時間撹拌させた。混合物を水で加水分解し、Ｅｔ２Ｏで抽出し、有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した後、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から３０：７０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色油として得た（２３３ｍｇ、収率２３％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２２．２。
中間体５−６：（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［４−（２−ナフチルオキシ）−２−ピリジル］ブタンアミド
Figure 2022502370
 中間体５−５（２３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４−５について記載されている手順に基本的に従って、表題化合物を黄色固体として得た（１４２ｍｇ、収率８１％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２２．３。
＜実施例４２＞
（５Ｒ）−５−エチル−３−［４−（２−ナフチルオキシ）−２−ピリジル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体５−６（１４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５−１について記載されている手順に基本的に従って、酢酸エチル：メタノールの１００：０から９５：５への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色発泡体として得た（１０４ｍｇ、収率６５％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.48 (bs, 1H), 8.43 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02-7.88 (m, 2H), 7.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60-7.48 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 2.5および8.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.3および5.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 1.82-1.55 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z [M+H]+ 348.33
＜実施例４３の合成＞
中間体５−７：４−（２−フェニルフェノキシ）ピリジン−２−アミン
Figure 2022502370
 ２−フェニルフェノール（５５０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５−１について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色固体として得た（６００ｍｇ、収率７０％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３６．３。
中間体５−８：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−［［４−（２−フェニルフェノキシ）−２−ピリジル］カルバモイル］プロピル］カルバメート
Figure 2022502370
 中間体５−７（６００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を使用して、中間体５−５について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から７０：３０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色固体として得た（２００ｍｇ、収率１７％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４８．４。
中間体５−９：（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［４−（２−フェニルフェノキシ）−２−ピリジル］ブタンアミド
Figure 2022502370
 中間体５−８（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４−５について記載されている手順に基本的に従って、表題化合物を黄色固体として得た（１３７ｍｇ、収率８８％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４８．３。
＜実施例５−３＞
（５Ｒ）−５−エチル−３−［４−（２−フェニルフェノキシ）−２−ピリジル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体５−９（１４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５−１について記載されている手順に基本的に従って、酢酸エチル：メタノールの１００：０から９５：５への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーならびに水およびメタノールを使用する凍結乾燥による精製後に、表題化合物を白色固体として得た（８３ｍｇ、収率５４％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.47 (bs, 1H), 8.34-8.28 (m, 1H), 7.59-7.23 (m, 9H), 6.87-6.81 (m, 2H), 4.16-4.10 (m, 1H), 1.82-1.55 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z [M+H]+374.33
＜実施例４４の合成＞
中間体５−１０：２−ブロモ−４−（３−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）ピリジン
Figure 2022502370
 ０℃で冷却した水中４８％ＨＢｒ（５ｍＬ）中の中間体５−１（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（３３５μＬ、６．５１ｍｍｏｌ）、次に水（１０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（７５０ｍｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、５Ｎ ＮａＯＨを使用して、ｐＨを１３に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和水性溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した後、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から６０：４０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を橙色油として得た（４７５ｍｇ、収率５８％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７４．２。
中間体５−１１：３−［４−（３−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−２−ピリジル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体５−１０（４７５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーおよびセミ分取ＨＰＬＣによる精製後に、表題化合物を白色固体として得た（６０ｍｇ、収率１１％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２０．４２。
＜実施例４４＞
３−［４−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−２−ピリジル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 メタノール（１５ｍＬ）中の中間体５−１１（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、活性炭担持１０％パラジウム（１７ｍｇ）を添加した。混合物を真空排気処理し、Ｈ２で（３回）充填し戻し、４バールのＨ２の下に置き、室温で７時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ後、真空中で濃縮した。こうして得られた粗生成物を、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色発泡体として得た（２８ｍｇ、収率５２％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.52 (bs, 1H), 8.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01-6.93 (m, 2H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 2.2および8.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.35 (s, 6H). ESIMS m/z [M+H]+342.33
＜実施例４５の合成＞
中間体５−１２：（５Ｒ）−３−［４−（３−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−２−ピリジル］−５−エチル−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体５−１０（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および中間体２−１（８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、ジクロロメタン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を未確認の副生成物との混合物として得た（１４０ｍｇ、推定純度＝８０％、推定収率４８％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３４．０。
＜実施例４５＞
（５Ｒ）−５−エチル−３−［４−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体５−１２（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５−４について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色固体として得た（８０ｍｇ、収率７２％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.47 (bs, 1H), 8.42-8.36 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98-6.90 (m, 2H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 2.2および8.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.80-1.55 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z [M+H]+ 356.25
＜実施例４６の合成＞
中間体５−１３：（５Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−２−ピリジル］−５−エチル−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体５−１０（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および中間体２−７（１２０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、ジクロロメタン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を黄色油として得た（１５０ｍｇ、推定純度＝６０％、推定収率２６％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３４．０。
＜実施例４６＞
（５Ｓ）−５−エチル−３−［４−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体５−１３（推定９５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５−４について記載されている手順に基本的に従って、酢酸エチル：メタノールの１００：０から９５：５への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を黄色油として得た（３５ｍｇ、収率４１％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.47 (bs, 1H), 8.42-8.36 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98-6.90 (m, 2H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 2.2および8.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.80-1.55 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z [M+H]+ 356.33
＜実施例４７の合成＞
中間体５−１４：４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−ベンゾニトリル
Figure 2022502370
 ＮＭＰ（１５ｍＬ）中４−ヨード−３−イソプロピル−フェノール（９００ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の溶液をシアノ銅（４００ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）で処理し、１８０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、２００ｍＬのジエチルエーテルで希釈した。得られた懸濁液をセライトで濾過した。濾液を水で洗浄し、有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から５０：５０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色固体として得た（４５４ｍｇ、収率８２％）。1H NMR (300MHz, CHCl3-d) 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 2.5および8.4 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.32 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 1.28 (d , J = 6.8 Hz, 6H).
中間体５−１５：３−（４−クロロ−２−ピリジル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 ２−ブロモ−４−クロロ−ピリジン（３００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を無色油として得た（１８７ｍｇ、収率４７％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４０．２５。
＜実施例４７＞
４−［［２−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−４−ピリジル］オキシ］−２−イソプロピル−ベンゾニトリル
Figure 2022502370
 ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の中間体５−１４（１１７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。中間体５−１５（１８５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６０℃で６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を使用して、反応混合物を加水分解し、Ｅｔ２Ｏ（２回×５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１回×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、セミ分取ＨＰＬＣならびに水およびメタノールを使用する凍結乾燥によって精製して、表題化合物を白色発泡体として得た（１１ｍｇ、収率４％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.56 (bs, 1H), 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 1.7および5.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2.4および8.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.4および5.6 Hz, 1H), 3.23 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 1.36 (s, 6H), 1.25 (d , J = 6.8 Hz, 6H). ESIMS m/z [M+H]+ 365.33.
＜実施例４８の合成＞
中間体６−１：６−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）ピリジン−２−アミン
Figure 2022502370
 ＮＭＰ（３ｍＬ）中の３−メトキシ−４−メチル−フェノール（２００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−フルオロピリジン（２００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を投入したマイクロ波反応容器に、Ｃｓ２ＣＯ３（５６５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密封し、混合物を２２０℃で１時間撹拌させた。混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した後、シクロヘキサンで溶離し、次いで０％−５０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物で勾配溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色油として得た（３００ｍｇ、収率９０％）。1H NMR (300MHz, CHCl3-d) 7.38 (見かけ上t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.62 (m, 2H), 6.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
中間体６−２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−［［６−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−２−ピリジル］カルバモイル］プロピル］カルバメート
Figure 2022502370
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｂｕ−ＯＨ（１．１４ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．９ｍＬ、１１．２６ｍｍｏｌ）、次にＨＡＴＵ（２．１４ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌させた。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中６−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）ピリジン−２−アミン（８６５ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を５０℃で２４時間撹拌させた。余分な量のＢｏｃ−Ｄ−Ａｂｕ−ＯＨ（１．１４ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．９ｍＬ、１１．２６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．１４ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２４時間撹拌させた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で加水分解し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した後、シクロヘキサンで溶離し、次いで０％−６０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物で勾配溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色油として得た（１．０ｇ、収率６８％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１６．１。
中間体６−３：（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［６−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−２−ピリジル］ブタンアミドトリフルオロアセテート
Figure 2022502370
 ０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−［［６−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−２−ピリジル］カルバモイル］プロピル］カルバメート（６５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で５時間撹拌させた。混合物を真空中で濃縮して、表題化合物をベージュ色発泡体として得た（６１０ｍｇ、収率９０％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１６．３３。
＜実施例４８＞
（５Ｒ）−５−エチル−３−［６−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−２−ピリジル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 室温でＤＣＭ（４０ｍＬ）中（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［６−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−２−ピリジル］ブタンアミドトリフルオロアセテート（６１０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（８００μＬ、８．６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌させた。カルボニルジイミダゾール（４４１ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４００μＬ、４．３１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌させた。混合物を塩酸（１．０Ｎ）水溶液で加水分解し、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した後、シクロヘキサンを溶離し、次いで０％−１００％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物で勾配溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、凍結乾燥後に表題化合物を白色固体として得た（３５０ｍｇ、収率７２％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.53 (bs, 1H), 7.99 (見かけ上t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 2.2および8.1 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.80-1.60 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ESIMS m/z [M+H]+ 342.33
＜実施例４９の合成＞
中間体６−４：６−（２−ナフチルオキシ）ピリジン−２−アミン
Figure 2022502370
 ナフタレン−２−オール（７７０ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６−１について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から７５：２５への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を淡褐色固体として得た（１．１８ｇ、収率９３％）。1H NMR (300MHz, CHCl3-d) 7.90-7.73 (m, 3H), 7.55-7.38 (m, 4H), 7.29 (dd, J = 2.4および8.9 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.38 (bs, 2H).
中間体６−５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−［［６−（２−ナフチルオキシ）−２−ピリジル］カルバモイル］プロピル］カルバメート
Figure 2022502370
 中間体６−４（７５０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６−２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から８０：２０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色発泡体として得た（７８０ｍｇ、収率５８％）。1H NMR (300MHz, CHCl3-d) 8.11 (bs, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (見かけ上t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61-7.20 (m, 6H), 7.14 (dd, J = 1.4および7.9 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.02-4.85 (m, 1H), 4.20-4.02 (m, 1H), 2.00-1.83 (m, 1H), 1.72-1.58 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
中間体６−６：（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［６−（２−ナフチルオキシ）−２−ピリジル］ブタンアミド
Figure 2022502370
 中間体６−５（７５０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６−３について記載されている手順に基本的に従って、ＮａＨＣＯ３の飽和水性溶液で加水分解し、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた後、表題化合物を無色ガムとして得た（４００ｍｇ、収率６８％）1H NMR (300MHz, CHCl3-d) 8.02-7.79 (m, 5H), 7.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.58-7.42 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 2.4および8.8 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 1.3および7.4 Hz, 1H), 3.30-3.18 (m, 1H), 1.72-1.56 (m, 1H), 1.49-1.32 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
＜実施例４９＞
（５Ｒ）−５−エチル−３−［６−（２−ナフチルオキシ）−２−ピリジル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体６−６（３９５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例６−１について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から５０：５０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を無色ワニスとして得た（３８０ｍｇ、収率８６％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.51 (bs, 1H), 8.09-7.83 (m, 4H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57-7.45 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 2.4および8.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.21-4.15 (m, 1H), 1.82-1.55 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ESIMS m/z [M+H]+ 348.33
＜実施例５０の合成＞
中間体６−７：６−（２−フェニルフェノキシ）ピリジン−２−アミン
Figure 2022502370
 ２−フェニルフェノール（９１０ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６−１について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から７５：２５への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物をベージュ色固体として得た（１．２９ｇ、収率９２％）。1H NMR (300MHz, CHCl3-d) 7.55-7.42 (m, 3H), 7.38-7.23 (m, 6H), 7.17 (dd, J = 1.4および8.0 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.33 (bs, 2H).
中間体６−８：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−［［６−（２−フェニルフェノキシ）−２−ピリジル］カルバモイル］プロピル］カルバメート
Figure 2022502370
 中間体６−７（７５０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６−２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から８０：２０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色発泡体として得た（７７５ｍｇ、収率６１％）。1H NMR (300MHz, CHCl3-d) 8.19 (bs, 1H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.14 (見かけ上t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.41 (m, 3H), 7.30-7.23 (m, 2H), 6.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.03-4.82 (m, 1H), 4.25-4.03 (m, 1H), 2.03-1.87 (m, 1H), 1.75-1.56 (m, 1H), 1.58 (s, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
中間体６−９：（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［６−（２−フェニルフェノキシ）−２−ピリジル］ブタンアミド
Figure 2022502370
 中間体６−８（７５０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６−６について記載されている手順に基本的に従って、減圧下で蒸発させた後、表題化合物を無色ガムとして得た（５３０ｍｇ、収率８８％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 7.81-7.62 (m, 2H), 7.50-7.30 (m, 8H), 7.14 (dd, J = 1.3および8.0 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 1.0および7.7 Hz, 1H), 3.28-3.18 (m, 1H), 1.70-1.52 (m, 1H), 1.49-1.30 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
＜実施例５０＞
（５Ｒ）−５−エチル−３−［６−（２−フェニルフェノキシ）−２−ピリジル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体６−９（５３０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例６−１について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から５０：５０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を無色ワニスとして得た（２９０ｍｇ、収率５１％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.49 (bs, 1H), 7.91 (見かけ上t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49-7.23 (m, 8H), 7.18 (dd, J = 1.1および8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 1.84-1.53 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z [M+H]+ 374.33
＜実施例５１の合成＞
中間体６−１０：６−（４−メトキシ−３−メチル−フェノキシ）ピリジン−２−アミン
Figure 2022502370
 ４−メトキシ−３−メチルフェノール（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６−１について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から５０：５０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色固体として得た（２８０ｍｇ、収率８３％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３１．２５。
中間体６−１１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−［［６−（４−メトキシ−３−メチル−フェノキシ）−２−ピリジル］カルバモイル］プロピル］カルバメート
Figure 2022502370
 中間体６−１０（２７５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６−２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から６０：４０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を無色粘性固体として得た（３８０ｍｇ、収率７７％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１６．３３。
中間体６−１２：（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［６−（４−メトキシ−３−メチル−フェノキシ）−２−ピリジル］ブタンアミド
Figure 2022502370
 中間体６−１１（３８０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６−６について記載されている手順に基本的に従って、減圧下で蒸発させた後、表題化合物を黄色油として得た（２６５ｍｇ、収率９２％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１６．３３。
＜実施例５１＞
（５Ｒ）−５−エチル−３−［６−（４−メトキシ−３−メチル−フェノキシ）−２−ピリジル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体６−１２（２６５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例６−１について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から３０：７０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を無色油として得た（２３０ｍｇ、収率８１％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.51 (bs, 1H), 7.94 (見かけ上t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03-6.85 (m, 4H), 4.25-4.10 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.80-1.53 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z [M+H]+342.1
＜実施例５２の合成＞
中間体６−１３：６−（５−メトキシ−２−メチル−フェノキシ）ピリジン−２−アミン
Figure 2022502370
 ５−メトキシ−２−メチルフェノール（５００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６−１について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から５０：５０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を黄色油として得た（５３０ｍｇ、収率６４％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３１．１７。
中間体６−１４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−［［６−（５−メトキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−ピリジル］カルバモイル］プロピル］カルバメート
Figure 2022502370
 中間体６−１３（５３０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６−２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から５０：５０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色発泡体として得た（７２０ｍｇ、収率７５％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１６．４。
中間体６−１５：（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［６−（５−メトキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−ピリジル］ブタンアミド
Figure 2022502370
 中間体６−１４（７２０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６−６について記載されている手順に基本的に従って、減圧下で蒸発させた後、表題化合物を黄色油として得た（４９０ｍｇ、収率８９％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１６．３３。
＜実施例５２＞
（５Ｒ）−５−エチル−３−［６−（５−メトキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−ピリジル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体６−１５（４９０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例６−１について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色発泡体として得た（２２０ｍｇ、収率４１％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.49 (bs, 1H), 7.94 (見かけ上t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75-6.65 (m, 2H), 4.22-4.13 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.84-1.55 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z [M+H]+ 342.1
＜実施例５３の合成＞
中間体６−１６：６−（４−メトキシ−フェノキシ）ピリジン−２−アミン
Figure 2022502370
 ４−メトキシフェノール（１．０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６−１について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から５０：５０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色固体として得た（１．３７ｇ、収率７９％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２１６．９。
中間体６−１７：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−［［６−（４−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジル］カルバモイル］プロピル］カルバメート
Figure 2022502370
 中間体６−１６（１．３７ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６−２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から５０：５０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を無色粘性固体として得た（１．７６ｇ、収率６９％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０２．４２。
中間体６−１８：（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［６−（４−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジル］ブタンアミド
Figure 2022502370
 中間体６−１７（１．７６ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６−６について記載されている手順に基本的に従って、減圧下で蒸発させた後、表題化合物を黄色油として得た（８２０ｍｇ、収率６２％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０２．３３。
＜実施例５３＞
（５Ｒ）−５−エチル−３−［６−（４−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体６−１８（８１５ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例６−１について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から４０：６０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色発泡体として得た（３１０ｍｇ、収率３５％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.50 (bs, 1H), 7.95 (見かけ上t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15-7.04 (m, 3H), 7.03-6.85 (m, 3H), 4.22-4.12 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.80-1.55 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z [M+H]+ 328.0
＜実施例５４の合成＞
中間体６−１９：６−（５−メトキシ−３−メチル−フェノキシ）ピリジン−２−アミン
Figure 2022502370
 ５−メトキシ−３−メチルフェノール（５００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６−１について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から５０：５０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を黄色油として得た（５２０ｍｇ、収率６２％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３１．０。
中間体６−２０：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−［［６−（５−メトキシ−３−メチル−フェノキシ）−２−ピリジル］カルバモイル］プロピル］カルバメート
Figure 2022502370
 中間体６−１９（５２０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６−２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から５０：５０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色発泡体として得た（８００ｍｇ、収率８６％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１６．１。
中間体６−２１：（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［６−（５−メトキシ−３−メチル−フェノキシ）−２−ピリジル］ブタンアミド
Figure 2022502370
 中間体６−２０（８００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６−６について記載されている手順に基本的に従って、減圧下で蒸発させた後、表題化合物を黄色油として得た（５７０ｍｇ、収率９４％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１６．１。
＜実施例５４＞
（５Ｒ）−５−エチル−３−［６−（５−メトキシ−３−メチル−フェノキシ）−２−ピリジル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体６−２１（５７０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例６−１について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色発泡体として得た（２４４ｍｇ、収率３９％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.54 (bs, 1H), 7.98 (見かけ上t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.62-6.48 (m, 3H), 4.22-4.15 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.84-1.55 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z [M+H]+ 342.33
＜実施例５５の合成＞
中間体６−２２：６−（３−メトキシ−フェノキシ）ピリジン−２−アミン
Figure 2022502370
 ３−メトキシフェノール（１．０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６−１について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から４０：６０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を無色油として得た（１．２４ｇ、収率７１％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２１６．９。
中間体６−２３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−［［６−（３−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジル］カルバモイル］プロピル］カルバメート
Figure 2022502370
 中間体６−２２（１．２４ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６−２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から６０：４０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を無色発泡体として得た（１．３２ｇ、収率５１％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０２．４。
中間体６−２４：（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［６−（３−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジル］ブタンアミド
Figure 2022502370
 中間体６−２３（１．３２ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６−６について記載されている手順に基本的に従って、減圧下で蒸発させた後、表題化合物を黄色油として得た（８６０ｍｇ、収率８５％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０２．２５。
＜実施例５５＞
（５Ｒ）−５−エチル−３−［６−（３−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体６−２４（５７０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例６−１について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から４０：６０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を無色粘性油として得た（３１０ｍｇ、収率３２％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.53 (bs, 1H), 7.99 (見かけ上t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.80-6.68 (m, 3H), 4.22-4.15 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.84-1.55 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z [M+H]+ 328.25
＜実施例５６の合成＞
中間体６−２５：２−メトキシ−３−メチル−ベンズアルデヒドおよび２，３−ジメトキシ−ベンズアルデヒド
Figure 2022502370
 ＤＭＦ（２５ｍＬ）中２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２．２ｇ、１５．９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、ヨードメタン（１．０ｍＬ、１５．９０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で加水分解し、酢酸エチルを使用して抽出し、有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した後、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から７５：２５への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、最初の溶離化合物である２，３−ジメトキシ−ベンズアルデヒドを無色ガム（４５０ｍｇ、収率１９％）として、最後の溶離化合物である２−メトキシ−３−メチル−ベンズアルデヒドを白色固体（１．２７ｇ、収率５７％）として得た。２，３−ジメトキシ−ベンズアルデヒド：1H NMR (300MHz, CHCl3-d) 10.43 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (s, 3H).２−メトキシ−３−メチル−ベンズアルデヒド：1H NMR (300MHz, CHCl3-d) 10.26 (s, 1H), 7.45-7.38 (dd, J = 1.8および7.6 Hz, 1H), 7.26-7.10 (m, 2H), 5.79 (s, 1H), 3.97 (s, 3H).
中間体６−２６：２−メトキシ−３−メチル−フェノール
Figure 2022502370
 ２−メトキシ−３−メチルベンズアルデヒド（１．２７ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１−１について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から８０：２０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を無色油として得た（９７５ｍｇ、収率８４％）。1H NMR (300MHz, CHCl3-d) 6.91 (見かけ上t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 1.6および8.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 0.7および7.5 Hz, 1H), 5.62 (bs, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
中間体６−２７：６−（２−メトキシ−３−メチル−フェノキシ）ピリジン−２−アミン
Figure 2022502370
 中間体６−２６（２１０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６−１について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から５０：５０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色固体として得た（１６０ｍｇ、収率４７％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３１．０。
中間体６−２８：メチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノアート
Figure 2022502370
 室温でＤＭＦ（２５ｍＬ）中Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｂｕ−ＯＨ（４．０ｇ、１９．６８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．５２ｇ、６８．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨードメタン（２．４５ｍＬ、３９．３６ｍｍｏｌ）を添加した。添加後に、混合物を室温で２４時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３回×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から７５：２５への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色液体として得た（４．３０ｇ、収率１００％）。1H NMR (300MHz, CHCl3-d) 5.10-4.95 (m, 1H), 4.32-4.16 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.95-1.75 (m, 1H), 1.75-1.58 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
中間体６−２９：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−［［６−（２−メトキシ−３−メチル−フェノキシ）−２−ピリジル］カルバモイル］プロピル］カルバメート
Figure 2022502370
 封止可能な容器中で、中間体６−２７（１３４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。トルエン中２．０Ｍトリメチルアルミニウム溶液（０．８７ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。中間体６−２８（１２６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、容器を密封し、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、５０℃で５時間加熱した。反応を水でクエンチし、ＤＣＭを添加し、２相をセライトで濾過して、アルミニウム塩を除去した。濾液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から７０：３０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油として得た（１００ｍｇ、収率４２％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１６．１。
中間体６−３０：（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［６−（２−メトキシ−３−メチル−フェノキシ）−２−ピリジル］ブタンアミド
Figure 2022502370
 中間体６−２９（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６−６について記載されている手順に基本的に従って、減圧下で蒸発させた後、表題化合物を黄色油として得た（５９ｍｇ、収率７８％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１６．３。
＜実施例５６＞
（５Ｒ）−５−エチル−３−［６−（２−メトキシ−３−メチル−フェノキシ）−２−ピリジル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体６−３０（５９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例６−１について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から３０：７０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーおよびセミ分取ＨＰＬＣによる精製後に、表題化合物を無色油として得た（２３ｍｇ、収率３６％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.50 (bs, 1H), 7.96 (見かけ上t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12-6.96 (m, 4H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.21-4.13 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.81-1.56 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z [M+H]+342.33
＜実施例５７の合成＞
中間体６−３１：４−［（６−ブロモ−２−ピリジル）オキシ］−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾニトリル
Figure 2022502370
 ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヒドロキシベンゾニトリル（２９０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および２，６−ジブロモピリジン（４００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、水を添加した（沈殿）。形成された固体を濾別し、水で洗浄し、シクロヘキサン：ジクロロメタンの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（３５５ｍｇ、収率６５％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 7.87 (見かけ上t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.0および8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.12 (m, 2H), 1.33 (s, 9H).
＜実施例５７＞
３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［［６−［（４Ｒ）−４−エチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−２−ピリジル］オキシ］ベンゾニトリル
Figure 2022502370
 中間体６−３１（４００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）および中間体２−８（１７０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：ジクロロメタンの１００：０から０：１００およびジクロロメタン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、セミ分取ＨＰＬＣならびに水およびアセトニトリルを使用する凍結乾燥による精製後に、表題化合物を白色固体として得た（６１ｍｇ、収率１３％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.53 (bs, 1H), 8.08 (見かけ上t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.0および8.4 Hz, 1H), 7.25-7.14 (m, 3H), 4.23-4.14 (m, 1H), 1.88-1.55 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z [M+H]+ 379.33.
＜実施例５８の合成＞
中間体６−３２：２−ブロモ−６−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）ピリジン
Figure 2022502370
 中間体１−１（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６−３１について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：ジクロロメタンの１００：０から５０：５０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を無色油として得た（１８５ｍｇ、収率７２％）。1H NMR (300MHz, CDCl3-d) 7.49 (dd, J = 7.6および8.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.70-6.58 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
＜実施例５８＞
（５Ｒ）−５−エチル−３−［６−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体６−３２（１８０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および中間体２−１（９０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：ジクロロメタンの１００：０から０：１００およびジクロロメタン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、ならびに水およびアセトニトリルを使用する凍結乾燥による精製後に、表題化合物を白色発泡体として得た（８３ｍｇ、収率３８％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.52 (bs, 1H), 7.99 (dd, J = 7.8および8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 2.1および8.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.85-1.55 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z [M+H]+356.0.
＜実施例５９の合成＞
中間体６−３３：２−ブロモ−６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェノキシ）ピリジン
Figure 2022502370
 ４−フルオロ−３−メトキシフェノール（１１５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６−３１について記載されている手順に基本的に従って、精製することなく、表題化合物を褐色固体として得た（２１５ｍｇ、収率７４％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３００．１７。
＜実施例５９＞
（５Ｒ）−５−エチル−３−［６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体６−３３（２０５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および中間体２−１（１１０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、１回目にジクロロメタン：酢酸エチルの１００：０から５０：５０への勾配で溶離し、２回目にシクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーならびに水およびメタノールを使用する凍結乾燥による２種の精製後に、表題化合物を白色固体として得た（１２５ｍｇ、収率５９％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.52 (bs, 1H), 8.01 (dd, J = 7.7および8.1 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.8および11.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.8および7.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.80-6.69 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.80-1.55 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z [M+H]+ 360.33
＜実施例６０の合成＞
中間体６−３４：２−ブロモ−６−（４−フルオロ−３−メチル−フェノキシ）ピリジン
Figure 2022502370
 ４−フルオロ−３−メチルフェノール（１０５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６−３１について記載されている手順に基本的に従って、精製することなく、表題化合物を褐色油として得た（２４５ｍｇ、収率７９％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８４．０８。
＜実施例６０＞
（５Ｒ）−５−エチル−３−［６−（４−フルオロ−３−メチル−フェノキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体６−３４（２３５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および中間体２−１（１１０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、ジクロロメタン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を灰白色固体として得た（１１４ｍｇ、収率５１％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.51 (bs, 1H), 8.01 (見かけ上t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (見かけ上t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.3および11.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 2.3および8.3 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.82-1.53 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z [M+H]+ 344.33
＜実施例６１の合成＞
中間体６−３５：２−ブロモ−６−インダン−５−イルオキシ−ピリジン
Figure 2022502370
 ５−ヒドロキシインダン（３００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６−３１について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：ジクロロメタンの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を無色油として得た（５００ｍｇ、収率７７％）。1H NMR (300MHz, CDCl3-d) 7.47 (dd, J = 7.7および7.9 Hz, 1H), 7.24-7.10 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 2.2および8.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.03-2.81 (m, 4H), 2.19-2.05 (m, 2H).
＜実施例６１＞
（５Ｒ）−５−エチル−３−（６−インダン−５−イルオキシ−２−ピリジル）−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体６−３５（２５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および中間体２−１（１２２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色固体として得た（１６４ｍｇ、収率５３％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.48 (bs, 1H), 8.01 (dd, J = 7.8および8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.02 (五重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.80-1.55 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z [M+H]+ 352.33
＜実施例６２の合成＞
中間体６−３６：２−ブロモ−６−（４−クロロ−３−メトキシ−フェノキシ）ピリジン
Figure 2022502370
 ４−クロロ−３−メトキシフェノール（３００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６−３１について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：ジクロロメタンの１００：０から５０：５０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を無色油として得た（４２６ｍｇ、収率７２％）。1H NMR (300MHz, CDCl3-d) 7.53 (dd, J = 7.6および8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84-6.75 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 2.6および8.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H).
＜実施例６２＞
（５Ｒ）−３−［６−（４−クロロ−３−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジル］−５−エチル−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 トルエン中の中間体６−３６（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および中間体２−１（９０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、ジクロロメタン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーならびに水およびアセトニトリルを使用する凍結乾燥による精製後に、表題化合物を白色発泡体として得た（５８ｍｇ、収率２４％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.51 (bs, 1H), 8.01 (dd, J = 7.8および8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 2.6および8.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.78-1.54 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z [M+H]+ 376.33
＜実施例６３の合成＞
中間体６−３７：２−（ベンゾフラン−６−イルオキシ）−６−ブロモ−ピリジン
Figure 2022502370
 ベンゾフラン−６−オール（１４３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６−３１について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：ジクロロメタンの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を無色油として得た（２６６ｍｇ、収率８７％）。1H NMR (300MHz, CDCl3-d) 7.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.6および8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.1および8.4 Hz, 1H), 6.81-6.74 (m, 2H).
＜実施例６３＞
（５Ｒ）−３−［６−（ベンゾフラン−６−イルオキシ）−２−ピリジル］−５−エチル−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体６−３７（２６０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および中間体２−１（１２７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色発泡体として得た（１８０ｍｇ、収率５７％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.48 (bs, 1H), 8.02-7.93 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.0および8.4 Hz, 1H), 7.02-6.93 (m, 2H), 1.78-1.52 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z [M+H]+ 352.25
＜実施例６４の合成＞
中間体６−３８：２−ブロモ−６−クロマン−７−イルオキシ−ピリジン
Figure 2022502370
 クロマン−７−オール（１６０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６−３１について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：ジクロロメタンの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を無色油として得た（８２ｍｇ、収率２５％）。1H NMR (300MHz, CDCl3-d) 7.47 (dd, J = 7.8および7.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 0.4および7.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 0.6および8.2 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 2.4および8.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.06-1.95 (m, 2H).
＜実施例６４＞
（５Ｒ）−３−（６−クロマン−７−イルオキシ−２−ピリジル）−５−エチル−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体６−３８（８２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および中間体２−１（３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色固体として得た（３８ｍｇ、収率３９％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.49 (bs, 1H), 7.96 (dd, J = 7.7および8.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 2.4および8.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.78-1.52 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z [M+H]+ 368.33
＜実施例６５の合成＞
中間体６−３９：２−ブロモ−６−（３，４−ジメチルフェノキシ）ピリジン
Figure 2022502370
 ３，４−ジメチルフェノール（３００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６−３１について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：ジクロロメタンの１００：０から５０：５０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を無色油として得た（６２３ｍｇ、収率９１％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８０．０８。
＜実施例６５＞
（５Ｒ）−３−［６−（３，４−ジメチルフェノキシ）−２−ピリジル］−５−エチル−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体６−３９（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および中間体２−１（１４２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色固体として得た（１５８ｍｇ、収率６４％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.48 (bs, 1H), 7.95 (dd, J = 7.6および8.2 Hz, 1H), 7.18-7.07 (m, 2H), 7.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93-6.84 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.80-1.54 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z [M+H]+340.33
＜実施例６６の合成＞
中間体６−４０：２−ブロモ−６−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）オキシ］ピリジン
Figure 2022502370
 中間体１−１１（３００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６−３１について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：ジクロロメタンの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色固体として得た（１８１ｍｇ、収率３２％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３２．０８。
＜実施例６６＞
（５Ｒ）−３−［６−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）オキシ］−２−ピリジル］−５−エチル−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体６−４０（１８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および中間体２−１（８５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーならびに水およびアセトニトリルを使用する凍結乾燥による精製後に、表題化合物を白色固体として得た（１９ｍｇ、収率９％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.49 (bs, 1H), 8.01 (dd, J = 7.8および7.9 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08-6.98 (m, 2H), 1.77-1.53 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z [M+H]+ 392.33
＜実施例６７の合成＞
中間体６−４１：２−ブロモ−６−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イルオキシ）ピリジン
Figure 2022502370
 ２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−オール（２５０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６−３１について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：ジクロロメタンの１００：０から４０：６０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色固体として得た（４２２ｍｇ、収率７９％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９２．２５。
＜実施例６７＞
（５Ｒ）−３−［６−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イルオキシ）−２−ピリジル］−５−エチル−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体６−４１（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および中間体２−１（１０７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色固体として得た（４８ｍｇ、収率１９％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.49 (bs, 1H), 7.96 (dd, J = 7.8および8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.63-6.55 (m, 2H), 4.56 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 1.78-1.52 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z [M+H]+354.33
＜実施例６９の合成＞
中間体６−４３：２−ブロモ−６−インダン−４−イルオキシ−ピリジン
Figure 2022502370
 インダン−４−オール（２００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６−３１について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：ジクロロメタンの１００：０から４０：６０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色固体として得た（２４７ｍｇ、収率５７％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９０．１７。
＜実施例６９＞
（５Ｒ）−５−エチル−３−（６−インダン−４−イルオキシ−２−ピリジル）−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体６−４３（２４５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および中間体２−１（１３２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーならびに水およびメタノールを使用する凍結乾燥による精製後に、表題化合物を白色固体として得た（２０８ｍｇ、収率７０％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.46 (bs, 1H), 7.96 (見かけ上t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20-7.06 (m, 3H), 6.98-6.86 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.95 (五重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.76-1.52 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z [M+H]+ 352.33
＜実施例７０の合成＞
中間体６−４４：２−ブロモ−６−（３，５−ジメトキシフェノキシ）ピリジン
Figure 2022502370
 ３，５−ジメトキシフェノール（２００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６−３１について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：ジクロロメタンの１００：０から５０：５０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色固体として得た（３２５ｍｇ、収率８０％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１２．０８。
＜実施例７０＞
（５Ｒ）−３−［６−（３，５−ジメトキシフェノキシ）−２−ピリジル］−５−エチル−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体６−４４（３１８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および中間体２−１（１００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から４０：６０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色固体として得た（１４６ｍｇ、収率５６％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.53 (bs, 1H), 8.01 (dd, J = 7.7および8.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.40-6.31 (m, 3H), 3.72 (s, 6H), 1.80-1.56 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z [M+H]+372.25
＜実施例７１の合成＞
中間体６−４５：２−ブロモ−６−（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェノキシ）ピリジン
Figure 2022502370
 ３，５−ジメトキシ−４−メチルフェノール（２００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６−３１について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から９０：１０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色固体として得た（２５２ｍｇ、収率５８％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２３．９。
＜実施例７１＞
（５Ｒ）−３−［６−（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェノキシ）−２−ピリジル］−５−エチル−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体６−４５（２５２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および中間体２−１（１４２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から５０：５０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色固体として得た（７５ｍｇ、収率２４％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.53 (bs, 1H), 7.99 (dd, J = 7.8および8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 3.74 (s, 6H), 1.97 (s, 3H), 1.80-1.56 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z [M+H]+ 386.33
＜実施例７２の合成＞
＜実施例７２＞
（５Ｓ）−５−エチル−３−［６−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体６−３２（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および中間体２−７（１４６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、Ｓｅｐｈａｄｅｘカラム（溶離剤ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、７５／２５）ならびに水およびアセトニトリルを使用する凍結乾燥による精製後に、表題化合物を白色発泡体として得た（１０８ｍｇ、収率４４％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.49 (bs, 1H), 7.97 (dd, J = 7.8および8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 2.2および8.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.80-1.55 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z [M+H]+356.42.
＜実施例７３の合成＞
＜実施例７３＞
３−［６−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−２−ピリジル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体６−３２（５７０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から５０：５０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーならびに水およびメタノールを使用する凍結乾燥による精製後に、表題化合物を白色発泡体として得た（３９４ｍｇ、収率５８％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.50 (bs, 1H), 7.99 (dd, J = 7.7および8.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 2.3および8.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.37 (s, 6H). ESIMS m/z [M+H]+ 342.42.
＜実施例７４の合成＞
＜実施例７４＞
７−［６−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−２−ピリジル］−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン
Figure 2022502370
 中間体６−３２（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および中間体３−６（１１４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色発泡体として得た（９８ｍｇ、収率４０％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.90 (bs, 1H), 7.97 (dd, J = 7.7および8.2 Hz, 1H), 7.18-7.09 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 0.5および8.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 2.3および8.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.48-2.28 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.00-1.72 (m, 2H). ESIMS m/z [M+H]+ 354.25.
＜実施例７５の合成＞
＜実施例７５＞
３−［６−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−２−ピリジル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体６−３２（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および３−［６−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（１０３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色固体として得た（５７ｍｇ、収率２８％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.97 (bs, 1H), 7.97 (dd, J = 7.7および8.2 Hz, 1H), 7.18-7.09 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 2.3および8.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.79-1.71.46 (m, 9H), 1.38-1.21 (m, 1H). ESIMS m/z [M+H]+ 382.33
＜実施例７６の合成＞
＜実施例７６＞
３−［６−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−２−ピリジル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体６−３２（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および３−［６−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン（１５７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から３０：７０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーならびに水およびアセトニトリルを使用する凍結乾燥による精製後に、表題化合物を白色固体として得た（１７０ｍｇ、収率４４％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.77 (bs, 1H), 7.97 (見かけ上t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18-7.09 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 2.3および8.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.88-1.68 (m, 6H). ESIMS m/z [M+H]+ 368.33
＜実施例７７の合成＞
中間体６−４６：４−［（６−ブロモ−２−ピリジル）オキシ］−２−イソプロピル−ベンゾニトリル
Figure 2022502370
 中間体５−１４（１３６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６−３１について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から７０：３０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色固体として得た（１４５ｍｇ、収率５４％）。1H NMR (300MHz, CDCl3-d) 7.66-7.55 (m, 2H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.4および8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 0.5および8.1 Hz, 1H), 3.39 (七重線, J = 6.9 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
＜実施例７７＞
４−［［６−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２−ピリジル］オキシ］−２−イソプロピル−ベンゾニトリル
Figure 2022502370
 中間体６−４６（１４５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色固体として得た（７７ｍｇ、収率４６％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.60 (bs, 1H), 8.09 (dd, J = 7.9および8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22-7.13 (m, 2H), 3.20 (七重線, J = 6.9 Hz, 1H), 1.34 (s, 6H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 6H). ESIMS m/z [M+H]+ 365.33
＜実施例７８の合成＞
中間体７−１：６−ブロモ−３−フルオロ−２−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）ピリジン
Figure 2022502370
 中間体１−１（１０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６−３１について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から８５：１５への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を無色油として得た（２１７ｍｇ、純度＝６３％、収率５６％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１１．９。
＜実施例７８＞
３−［５−フルオロ−６−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−２−ピリジル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体７−１（２１０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーおよびセミ分取ＨＰＬＣによる精製後に、表題化合物を白色発泡体として得た（８２ｍｇ、収率３２％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.59 (bs, 1H), 8.06 (見かけ上t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 2.6および8.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 2.3および8.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.35 (s, 6H). ESIMS m/z [M+H]+ 360.0
＜実施例７９の合成＞
中間体７−２：６−ブロモ−３−フルオロ−２−インダン−５−イルオキシ−ピリジン
Figure 2022502370
 ５−ヒドロキシインダン（１０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６−３１について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から９０：１０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を無色油として得た（２７７ｍｇ、純度＝５８％、収率４４％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１０．１７。
＜実施例７９＞
３−（５−フルオロ−６−インダン−５−イルオキシ−２−ピリジル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体７−２（２７７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーおよびセミ分取ＨＰＬＣによる精製後に、表題化合物を白色の固化した油として得た（１２４ｍｇ、収率６４％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.56 (bs, 1H), 8.05 (見かけ上t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 2.8および8.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 2.0および8.0 Hz, 1H), 2.88-2.80 (m, 4H), 2.13-1.95 (m, 2H), 1.35 (s, 6H). ESIMS m/z [M+H]+ 356.25
＜実施例８０の合成＞
中間体７−３：６−ブロモ−３−フルオロ−２−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェノキシ）ピリジン
Figure 2022502370
 ４−フルオロ−３−メトキシフェノール（１６７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６−３１について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：ジクロロメタンの１００：０から８５：１５への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を無色油として得た（２６５ｍｇ、純度＝７４％、収率５３％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１６．１７。
＜実施例８０＞
３−［５−フルオロ−６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体７−３（２６５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーおよびセミ分取ＨＰＬＣによる精製後に、表題化合物を白色の固化した油として得た（１７４ｍｇ、収率７６％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.59 (bs, 1H), 8.05 (dd, J = 8.5および9.5 Hz, 1H), 7.33-7.18 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 2.8および7.4 Hz, 1H), 6.81-6.72 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.35 (s, 6H). ESIMS m/z [M+H]+ 364.17
＜実施例８１の合成＞
中間体７−４：２−（ベンゾフラン−６−イルオキシ）−６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン
Figure 2022502370
 ベンゾフラン−６−オール（１５８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６−３１について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から９０：１０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を無色油として得た（３０５ｍｇ、純度＝６４％、収率５４％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０８．０８。
＜実施例８１＞
３−［６−（ベンゾフラン−６−イルオキシ）−５−フルオロ−２−ピリジル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体７−４（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーおよびセミ分取ＨＰＬＣによる精製後に、表題化合物を白色の固化した油として得た（１３４ｍｇ、収率６０％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.54 (bs, 1H), 8.08 (見かけ上t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (見かけ上t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.8および8.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.1および8.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 1.33 (s, 6H). ESIMS m/z [M+H]+ 356.17
＜実施例８２の合成＞
中間体７−５：６−ブロモ−３−フルオロ−２−（４−クロロ−３−メトキシ−フェノキシ）ピリジン
Figure 2022502370
 ４−クロロ−３−メトキシフェノール（１８７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６−３１について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：ジクロロメタンの１００：０から８５：１５への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を無色油として得た（３１３ｍｇ、収率８０％）。1H NMR (300MHz, CDCl3-d) 7.86 (見かけ上t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51-7.39 (m, 2H), 7.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 2.6および8.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H).
＜実施例８２＞
３−［５−フルオロ−６−（４−クロロ−３−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体７−５（３１０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーおよびセミ分取ＨＰＬＣによる精製後に、表題化合物を白色の固化した油として得た（１３３ｍｇ、収率３７％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.59 (bs, 1H), 8.09 (見かけ上t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.8および8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 2.6および8.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.36 (s, 6H). ESIMS m/z [M+H]+380.25
＜実施例８３の合成＞
中間体７−６：６−ブロモ−３−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−メチル−フェノキシ）ピリジン
Figure 2022502370
 ３−フルオロ−４−メチルフェノール（１４８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６−３１について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から５０：５０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を無色油として得た（２２０ｍｇ、純度＝６４％、収率４０％）。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３００．１７。
＜実施例８３＞
３−［５−フルオロ−６−（３−フルオロ−４−メチル−フェノキシ）−２−ピリジル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体７−６（２２０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーおよびセミ分取ＨＰＬＣによる精製後に、表題化合物を白色発泡体として得た（４７ｍｇ、収率１８％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.56 (bs, 1H), 8.06 (見かけ上t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34-7.24 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 2.3および11.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 2.4および8.4 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.33 (s, 6H). ESIMS m/z [M+H]+348.25
＜実施例８４の合成＞
中間体７−７：６−ブロモ−２−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）オキシ］−３−フルオロ−ピリジン
Figure 2022502370
 中間体１−１１（９０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６−３１について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から５０：５０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を無色油として得た（１００ｍｇ、純度＝６７％、収率３７％）。1H NMR (300MHz, CDCl3-d) 7.87 (見かけ上t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.09 (dd, J = 2.4および8.8 Hz, 1H).
＜実施例８４＞
３−［６−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−２−ピリジル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体７−７（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーおよびセミ分取ＨＰＬＣによる精製後に、表題化合物を白色の固化した油として得た（４０ｍｇ、収率３５％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.56 (bs, 1H), 8.06 (見かけ上t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.8および8.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.4および8.8 Hz, 1H), 1.33 (s, 6H). ESIMS m/z [M+H]+ 396.25
＜実施例８５の合成＞
中間体７−８：６−ブロモ−３−フルオロ−２−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−フェノキシ］ピリジン
Figure 2022502370
 ３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェノール（２２６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６−３１について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：ジクロロメタンの１００：０から５０：５０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を無色油として得た（１６３ｍｇ、収率３８％）。1H NMR (300MHz, CDCl3-d) 7.98-7.85 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.8および8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 2.0および8.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H).
＜実施例８５＞
３−［５−フルオロ−６−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−フェノキシ］−２−ピリジル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体７−８（１６３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、セミ分取ＨＰＬＣおよびＳｅｐｈａｄｅｘカラム（溶離剤ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、７５／２５）による精製後に、表題化合物を白色の固化した油として得た（４６ｍｇ、収率２５％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.59 (bs, 1H), 8.11 (見かけ上t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.8および8.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.34 (s, 6H). ESIMS m/z [M+H]+ 414.33
＜実施例８６の合成＞
＜実施例８６＞
７−［５−フルオロ−６−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−２−ピリジル］−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン
Figure 2022502370
 中間体７−１（２２０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン（１１９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーならびに水およびメタノールを使用する凍結乾燥による精製後に、表題化合物を白色粉末として得た（１２６ｍｇ、収率４７％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.90 (bs, 1H), 8.03 (dd, J = 8.5および9.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 2.7および8.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 2.2および8.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.45-2.22 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.98-1.70 (m, 2H). ESIMS m/z [M+H]+ 372.25
＜実施例８７の合成＞
＜実施例８７＞
３−［５−フルオロ−６−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−２−ピリジル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体７−１（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（１３０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色発泡体として得た（１７１ｍｇ、収率６５％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.97 (bs, 1H), 8.03 (dd, J = 8.3および8.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 2.8および8.3 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 0.7および8.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 2.3および8.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.75-1.45 (m, 9H), 1.38-1.20 (m, 1H). ESIMS m/z [M+H]+ 400.33
＜実施例８８の合成＞
＜実施例８８＞
３−［５−フルオロ−６−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−２−ピリジル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体７−１（２３０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン（１１５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から３０：７０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色発泡体として得た（１５０ｍｇ、収率５２％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.76 (bs, 1H), 8.03 (dd, J = 8.4および8.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 2.8および8.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 2.3および8.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.84-1.68 (m, 6H). ESIMS m/z [M+H]+ 386.33
＜実施例８９の合成＞
＜実施例８９＞
（５Ｒ）−５−エチル−３−［５−フルオロ−６−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体７−１（１１５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および中間体２−１（５２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から４０：６０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色発泡体として得た（６３ｍｇ、収率４４％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8.52 (bs, 1H), 8.05 (dd, J = 8.3および8.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 2.8および8.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 2.3および8.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.80-1.50 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z [M+H]+ 374.0
＜実施例９０の合成＞
中間体８−１：３−フルオロ−４−ヨード−２−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）ピリジン
Figure 2022502370
 ２，３−ジフルオロ−４−ヨードピリジン（４００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１−２について記載されている手順に基本的に従って、５０℃で１８時間撹拌した後、シクロヘキサン：ジクロロメタンの１００：０から５０：５０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色固体として得た（５１０ｍｇ、収率８６％）。1H NMR (300MHz, CDCl3-d) 7.57 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 1H), 6.67-6.61 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
＜実施例９０＞
３−［３−フルオロ−２−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−４−ピリジル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体８−１（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン（９５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から５０：５０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を無色油として得た（８ｍｇ、収率３％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 9.03 (bs, 1H), 8.00 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 4.6および5.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 2.1および8.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.96-1.66 (m, 6H). ESIMS m/z [M+H]+ 386.25
＜実施例９１の合成＞
＜実施例９１＞
３−［３−フルオロ−２−（３−メトキシ−４−メチル−フェノキシ）−４−ピリジル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体８−１（２６５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（１３６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から５０：５０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーならびに水およびアセトニトリルを使用する凍結乾燥による精製後に、表題化合物を白色発泡体として得た（１５ｍｇ、収率５％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 9.23 (bs, 1H), 8.00 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 4.6および5.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 2.1および8.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.88-1.45 (m, 9H), 1.45-1.30 (m, 1H). ESIMS m/z [M+H]+ 400.33
＜実施例９２の合成＞
中間体８−２：２−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）オキシ］−３−フルオロ−４−ヨード−ピリジン
Figure 2022502370
 ２，３−ジフルオロ−４−ヨードピリジン（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）および中間体１−１１（３９７ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１−２について記載されている手順に基本的に従って、５０℃で１８時間撹拌した後、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から７０：３０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を白色固体として得た（７３５ｍｇ、収率９０％）。1H NMR (300MHz, CDCl3-d) 7.56 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 5.2および5.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 2.4および8.6 Hz, 1H).
＜実施例９２＞
３−［２−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）オキシ］−３−フルオロ−４−ピリジル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体８−２（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン（１３０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、シクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から５０：５０への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、セミ分取ＨＰＬＣならびに水およびアセトニトリルを使用する凍結乾燥による精製後に、表題化合物を白色発泡体として得た（１８ｍｇ、収率６％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 9.03 (bs, 1H), 8.00 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.1および8.7 Hz, 1H), 2.15-1.99 (m, 2H), 1.96-1.68 (m, 6H). ESIMS m/z [M+H]+ 422.25
＜実施例９３の合成＞
＜実施例９３＞
３−［２−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）オキシ］−３−フルオロ−４−ピリジル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
Figure 2022502370
 中間体８−２（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（１４０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２について記載されている手順に基本的に従って、１回目にシクロヘキサン：酢酸エチルの１００：０から５０：５０への勾配で溶離し、２回目にシクロヘキサン：ジクロロメタン）の１００：０から０：１００への勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる２回の精製後に、表題化合物を白色発泡体として得た（１５ｍｇ、収率４％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 9.25 (bs, 1H), 8.00 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.1および8.7 Hz, 1H), 1.86-1.47 (m, 9H), 1.42-1.28 (m, 1H). ESIMS m/z [M+H]+ 436.25.
細胞生物学プロトコルおよびデータ
細胞株
ｈＫｖ３．１、ｈＫｖ３．２、ｈＫｖ３．３、およびｈＫｖ３．４を、ＣＨＯ−Ｋ１（チャイニーズハムスター卵巣）細胞において安定に発現させ、一定の抗生物質選択の下で保持した。インビトロアッセイのために、細胞を、加湿したインキュベータ中、３７℃および５％ＣＯ２で適切な増殖培地で維持した。
電気生理
ＣＨＯ／Ｋｖ３．ｘ細胞調製
ｈＫｖ３．Ｘ発現細胞を、使用前にＴ−２５フラスコに３〜４日間３７℃で播種し（選択抗生物質なし）、８０％コンフルエントの状態に増殖させた。細胞をＰＢＳ（カルシウムおよびマグネシウム不含）で２回洗浄し、２〜３ｍｌのＡｃｃｕｔａｓｅ（登録商標）を用いて３７℃で５分間処理して剥離させた。細胞を回収し、フラスコをＣＨＯ−ＳＦＭ ＩＩ培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｇｉｂｃｏ社）で洗浄し、約１１０×ｇで２分間遠心し、再懸濁して、約２〜３×１０６細胞／ｍｌの単細胞懸濁液を得た。
溶液および化合物調製
細胞内液は、（ｍＭ単位で）ＫＣｌ ５０、ＮａＣｌ １０、ＫＦ ６０、ＥＧＴＡ ２０、ＨＥＰＥＳ １０を含有し、ＫＯＨでｐＨ７．２に調整し、モル浸透圧濃度を２８５ｍＯｓｍｏｌに調整したものであった。シールエンハンサーをＮａｎｉｏｎ社から購入した（８０ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、３５ｍＭ ＣａＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、２９８ｍＯｓｍｏｌ。外液は、（ｍＭ単位で）ＮａＣｌ １４０、ＫＣｌ ４、ＣａＣｌ２ ２、ＭｇＣｌ２ １、ＨＥＰＥＳ １０、グルコース ５を含有し、ｐＨ７．４およびモル浸透圧濃度２９８ｍＯｓｍｏｌに調整したものであった。
すべての化合物を、最初に１０ｕＭ、最終ＤＭＳＯ濃度０．３３％で試験した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）にストック濃度３０ｍＭで溶解した。化合物をさらに１：１０希釈して、ＤＭＳＯ中ストック濃度３ｍＭを得た。最終アッセイ溶液を外液に１：３００希釈して、最終濃度１０ｕＭを得た。ＤＭＳＯ対照緩衝液として、３０ｕＬのＤＭＳＯを１０ｍＬの緩衝液に添加した。
以下の電圧プロトコルを使用して、異なるｈＫｖ３．Ｘチャネルを評価した。
パッチライナープロトコル
電気生理学的記録はすべて、周囲温度（２１〜２３℃）で、オートパッチクランプ（パッチライナー、Ｎａｎｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＧｍｂＨ社）を使用してホールセル構成で行った。
細胞膜電位を−８０ｍＶで保ち、電流を、１０ｍＶ単位で−６０から＋６０ｍＶの電圧ステップ（１０００ｍｓの継続時間）によって誘発した。これは、インキュベーションを３分間行った後に、最初にビヒクル（０．３３％のＤＭＳＯ）、次いで１０ｕＭの化合物で行った。データは、アッセイ１回当たり４細胞から取った。
データ分析
分析から不適当な細胞を取り除くために、化合物の非存在下でピーク電流振幅（−１０ｍＶの電圧ステップで１００ｐＡ超）を用いて、記録を分析および選択した。ピーク電流振幅を各電圧ステップについて測定および記録し、データを＋６０ｍＶで最大電流に正規化した。次いで、化合物添加の後の正規化したＫｖ３．ｘ電流を、化合物添加の前に記録した電流（ビヒクル対照）と比較した。正変調を、−１０ｍＶの電圧ステップにおける増強（％）＝［電流（化合物）／電流（ビヒクル）］＊１００−１００として決定した。増強（％）≧５０％は、許容されるものとみなした。さらに、Ｖ１／２におけるＩＶ曲線の電圧変化を測定した。−５ｍＶ以上のＶ１／２も許容されるものとみなした。ＩＶ曲線は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ソフトウェアバージョン６．０）でプロットし、ボルツマン方程式に適合させた。ここで、Ｖ１／２は、最大半量の活性化における電圧である。
Figure 2022502370
Figure 2022502370
Figure 2022502370
Figure 2022502370
Figure 2022502370
Figure 2022502370
Figure 2022502370

Claims (14)

  1. それを必要とする患者において、ファストスパイキングＰＶ＋介在ニューロンおよび皮質ガンマ振動の生成が関与する回路網が破壊されているＣＮＳ障害に伴う認知機能不全および陰性症状を処置する方法であって、前記患者に式（Ｉ）：
    Figure 2022502370
     ［式中、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３またはＸ４の１つはＮであり、その他は独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣＦ３、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＣＯＣＦ３から選択され；
    Ｒ１は、フェニル、ＣＮ、Ｆ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ１〜Ｃ５アルコキシであり；
    Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３であり；あるいは
    Ｒ１およびＲ２は一緒になって、置換されていてもよい５もしくは６員のＯ含有ヘテロシクリレン、置換されていてもよい５もしくは６員のＯ含有ヘテロアリーレン、または置換されていてもよい５もしくは６員のアリーレンを表し；および
    Ｒ４およびＲ５は独立して、ＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、またはＲ４およびＲ５は一緒になって、置換されていてもよい４〜７員のシクロアルキレンもしくは置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクレンを表す］
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびその立体異性体の有効量を投与するステップを含む、方法。
  2. 式（Ｉ’）：
    Figure 2022502370
     ［式中、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３またはＸ４の１つはＮであり、その他は独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣＦ３、ＣＣＨ３またはＣＯＣＦ３から選択され；
    Ｒ１は、フェニル、ＣＮ、Ｆ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ１〜Ｃ５アルコキシであり；
    Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３であり；あるいは
    Ｒ１およびＲ２は一緒になって、置換されていてもよい５もしくは６員のＯ含有ヘテロシクリレン、置換されていてもよい５もしくは６員のＯ含有ヘテロアリーレン、または置換されていてもよい５もしくは６員のアリーレンを表し；および
    Ｒ４およびＲ５は独立して、ＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、またはＲ４およびＲ５は一緒になって、置換されていてもよい４〜７員のシクロアルキレンもしくは置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクレンを表す］
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびその立体異性体。
  3. Ｒ１が、ＣＮ、Ｆ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項２に記載の式（Ｉ’）の化合物。
  4. Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ５アルキルもしくはＣ１〜Ｃ５アルコキシであり、または
    Ｒ１およびＲ２が一緒になって、置換されていてもよい５員のＯ含有ヘテロシクリルを表す、
    請求項２または３に記載の式（Ｉ’）の化合物。
  5. 式（Ｉ’ａ）、（Ｉ’ｂ）、（Ｉ’ｃ）、または（Ｉｄ’）
    Figure 2022502370
     ［式中、Ｒ１〜Ｒ５は、請求項２において定義される通りであり、Ｒ６は独立して、ＯＦ３、ＣＦ３、Ｆ、またはＣＨ３から選択され、ｎは、０、１、または２である］
    の化合物である、請求項２に記載の式（Ｉ’）の化合物。
  6. 式（Ｉ’ａ）〜（Ｉ’ｄ）の化合物［式中、Ｒ４およびＲ５は一緒になって、置換されていてもよい４〜７員のシクロアルキレンまたは置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクレンを表す］から選択される、請求項５に記載の式（Ｉ’）の化合物。
  7. 式（Ｉ’ａ）［式中、Ｒ１〜Ｒ５は、請求項２において定義される通りであり、Ｒ６は独立して、ＯＦ３、ＣＦ３、Ｆ、またはＣＨ３から選択され、ｎは、０、１、または２である］の化合物である、請求項６に記載の式（Ｉ’）の化合物。
  8. 式（Ｉ’ａ）
    Figure 2022502370
     ［式中、Ｒ１〜Ｒ６およびｎは、請求項５において定義される通りである］
    の化合物である、請求項５に記載の式（Ｉ’）の化合物。
  9. 式（Ｉ”ａ）
    Figure 2022502370
     ［式中、Ｒ１〜Ｒ６は、請求項２において定義される通りである］
    の化合物である、請求項８に記載の式（Ｉ’）の化合物。
  10. 式（Ｉ”ｂ）
    Figure 2022502370
     ［式中、Ｒ１〜Ｒ５は、請求項２において定義される通りである］
    の化合物である、請求項９に記載の式（Ｉ’）の化合物。
  11. 基
    Figure 2022502370
     が、
    Figure 2022502370
     から選択される、請求項２から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ４およびＲ５基が一緒になって、
    Figure 2022502370
     から選択され、Ｒ７およびＲ８が独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３およびＣＦ３から選択される、請求項２から１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. ファストスパイキングＰＶ＋介在ニューロンおよび皮質ガンマ振動の生成が関与する回路網が破壊されているＣＮＳ障害に伴う認知機能不全および陰性症状の処置のための薬剤の製造における、式（Ｉ）
    Figure 2022502370
     ［式中、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３またはＸ４の１つはＮであり、その他は独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣＦ３、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＣＯＣＦ３から選択され；
    Ｒ１は、フェニル、ＣＮ、Ｆ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ１〜Ｃ５アルコキシであり；
    Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３であり；あるいは
    Ｒ１およびＲ２は一緒になって、置換されていてもよい５もしくは６員のＯ含有ヘテロシクリレン、置換されていてもよい５もしくは６員のＯ含有ヘテロアリーレン、または置換されていてもよい５もしくは６員のアリーレンを表し；および
    Ｒ４およびＲ５は独立して、ＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、またはＲ４およびＲ５は一緒になって、置換されていてもよい４〜７員のシクロアルキレンもしくは置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクレンを表す］
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびその立体異性体の使用。
  14. ファストスパイキングＰＶ＋介在ニューロンおよび皮質ガンマ振動の生成が関与する回路網が破壊されているＣＮＳ障害に伴う認知機能不全および陰性症状の処置のための、式（Ｉ）：
    Figure 2022502370
     ［式中、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３またはＸ４の１つはＮであり、その他は独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣＦ３、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＣＯＣＦ３から選択され；
    Ｒ１は、フェニル、ＣＮ、Ｆ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ１〜Ｃ５アルコキシであり；
    Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３であり；あるいは
    Ｒ１およびＲ２は一緒になって、置換されていてもよい５もしくは６員のＯ含有ヘテロシクリレン、置換されていてもよい５もしくは６員のＯ含有ヘテロアリーレン、または置換されていてもよい５もしくは６員のアリーレンを表し；および
    Ｒ４およびＲ５は独立して、ＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、またはＲ４およびＲ５は一緒になって、置換されていてもよい４〜７員のシクロアルキレンもしくは置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクレンを表す］
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、およびその立体異性体の使用。
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