JP2022184105A - 抗ｃｄ２６抗体と免疫チェックポイント阻害剤との併用療法 - Google Patents

Abstract

【課題】抗ＣＤ２６抗体単独投与と比較して，優れた抗腫瘍効果を発揮する新たな併用療法を提供する。【解決手段】免疫チェックポイント阻害剤及び抗ＣＤ２６抗体又はその抗原結合性断片を有効成分として含有するがん治療用医薬組成物を使用する。免疫チェックポイント阻害剤及び抗ＣＤ２６抗体又はその抗原結合性断片が同時に，連続的に，又は時間をおいて別々に投与される，前記医薬組成物である。【選択図】なし

Description

本発明は癌患者の治療分野に関する。

悪性胸膜中皮腫はアスベストばく露によって起こる胸膜中皮由来の難治性悪性腫瘍である。アスベストばく露から発症までの潜伏期間は約３０年とされ，日本を含め中国やインドなどアジア・中東では患者数が今後ますます増加すると考えられている。予後は極めて悪く，手術療法，化学療法，放射線療法などが行われるが，いずれも満足できる治療成績ではなく，新たな治療法の確立が望まれている。また，肺癌は本邦で患者数が最も多いがん種であり，５年生存率は２０％程度と低く，肺癌においても安全かつ効果的な新たな治療法の確立が求められている。

抗ＣＤ２６抗体は，抗癌作用を有することが知られている（特許文献１，特許文献２）。フランスにて悪性中皮腫を中心にＦｉｒｓｔ－ｉｎ－Ｈｕｍａｎ第Ｉ相臨床試験を行った。Ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ（急性輸注反応）を除いて特記すべき副作用もなく，安全性が確認されるとともに，抗がん剤抵抗性の悪性中皮腫患者１９例中１０例がｍｏｄｉｆｉｅｄ ＲＥＳＩＳＴ評価でＳｔａｂｌｅ Ｄｉｓｅａｓｅ（ＳＤ）となり，そのうち５例は６ヶ月以上，最長で３９９日ＳＤが持続し，有効性を示唆する結果も得られたことを報告している（非特許文献１）。日本においても，抗がん剤抵抗性の悪性中皮腫に対する第Ｉ／ＩＩ相臨床試験を実施し，第Ｉ相は１～３コホート各３例ずつの計９例，第ＩＩ相は３１例に投与を行い，２０１９年中に第ＩＩ相の最終患者への投与が終了した。国内臨床試験においても抗がん剤抵抗性の悪性中皮腫患者に対して高い割合でＰａｒｔｉａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ（ＰＲ）・ＳＤとなり，抗腫瘍効果が認められている（非特許文献２）。一方で，完全奏功（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ：ＣＲ）はなく，また，比較的短い期間でＳＤからＰｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅ（ＰＤ）となった患者もいたことから，より長期間抗腫瘍効果を発揮し，無増悪生存期間を与えられる本抗体を用いた治療方法の開発が重要な課題となっている。

これまで，抗ＣＤ２６抗体と小分子化合物との併用による治療効果の増強が試みられている（特許文献３）。

免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）は免疫細胞，特にＴ細胞に発現する抑制性受容体とそのリガンドとの結合を阻害して，免疫細胞への抑制性シグナルの伝達と引き続いての機能抑制を阻害する薬剤の総称であり，既に認可されている代表的なものとして，抗ＣＴＬＡ－４（ｃｙｔｏｔｏｘｏｃ Ｔ－ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｔｏｔｅｉｎ ４）抗体，抗ＰＤ－１（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ １）抗体，抗ＰＤ－Ｌ１（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ－ｌｉｇａｎｄ １）抗体がある。ＩＣＩは悪性黒色腫や非小細胞肺がん，腎細胞がん，直腸がん，ホジキンリンパ腫など様々ながん種で効力を発揮しているが，単剤で無症状期間を延長させる報告はあるものの完全奏功（ＣＲ）の達成までは難しい状況にあり，他の薬剤との併用によりその治療効果を補うことが試みられている。例えば，非小細胞肺癌に対する治療効果を高めるため，抗ＰＤ－１抗体と抗ＣＴＬＡ－４抗体との併用が試みられているが，治療効果に関しては相加効果があるとの報告もあれば，認められないとの報告もあり，その結果は様々であるが，いずれも併用による毒性が多く認められることが問題となっており更なる併用療法の開発が期待されている（非特許文献３，４）。中皮腫に関しても同様で，抗ＰＤ－１抗体と抗ＣＴＬＡ－４抗体との併用療法の結果は様々である（非特許文献５）。このように，ＩＣＩとの併用療法は様々な方法が試みられているが，相加的な効果すら得ることが難しいことが知られている。

国際公開第２００２／１４４６２号公報 国際公開第２００７／１１４８７６号公報 国際公開第２０１７／０４３６１３号公報

Ａｎｇｅｖｉｎ， Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ １１６，１１２６－１１３４（２０１７） Ｔａｋｅｄａ， Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ １３７，６４－７０（２０１９） Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂｏｙｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｏｎｌｉｎｅ Ｊａｎｕａｒｙ ２９， ２０２１．ＤＯＩ： １０．１２００／ＪＣＯ．２０．０３５７９ ＰＭＩＤ：３３５１３３１３． Ｙｏｕｎｇ Ｋｗａｎｇ Ｃｈａｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｆｏｒ ＩｍｍｕｎｏＴｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ６：３９（２０１８） Ｃｏｒｎｅｄｉｎｅ Ｊ． ｄｅ Ｇｏｏｉｊｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ；１０：ｐ．１８７（２０２０）ＤＯＩ＝１０．３３８９／ｆｏｎｃ．２０２０．００１８７

本発明者らは，これまで，がんの治療標的分子としてがん細胞に発現するＣＤ２６に着目し，ヒト化ＣＤ２６抗体を開発してきた。ヒト化抗ＣＤ２６抗体単独投与と比較して，より長期間抗腫瘍効果を発揮し，無増悪生存期間を与えられる新たな併用療法を開発すべく，検討を行った。

ＩＣＩが抗腫瘍効果を発揮するためにはＴ細胞を中心とした免疫細胞が不可欠であり，マウスに同系のマウス腫瘍株を移入する担がんモデルがよく用いられる。一方で，抗ＣＤ２６抗体が抗腫瘍効果を発揮するためにはヒトＣＤ２６分子上の結合部位も重要であり（Ｔｅｒｕｏ Ｉｎａｍｏｔｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ；１３（１４）：４１９１－４２００（２００７）），ヒトとマウスとでは免疫系におけるＣＤ２６の機能も大きく異なることから（Ｍｏｒｉｍｏｔｏ Ｃ，ｅｔ ａｌ，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ．；１６１：５５－７０（１９９８）），ヒト化抗ＣＤ２６抗体のデータ取得にはヒト腫瘍株並びにヒト免疫系での解析が必須である。具体的には，ＣＤ２６はヒトＴ細胞に活性化シグナルを伝達するＴ細胞共刺激分子でもあり，ヒト化抗ＣＤ２６抗体はＣＤ２６のリガンドであるｃａｖｅｏｌｉｎ－１とＣＤ２６との結合，つまりはＴ細胞へのＣＤ２６共刺激シグナルの伝達をブロックする。一方で，マウスＴ細胞のＣＤ２６は共刺激分子として機能しない。また，ＣＤ２６の発現に関しても，ヒトＴ細胞ではＣＤ２６は強陽性・弱陽性・陰性の三相性パターンを示すのに対し，マウスＴ細胞は一律に弱陽性である。Ｔ細胞以外の免疫細胞におけるＣＤ２６の発現に関しても，ヒトではＴ細胞以外はＮＫＴ細胞でＣＤ２６発現が見られるが，Ｂ細胞やＮＫ細胞ではＣＤ２６はほとんど発現していないのに対し，マウスではＢ細胞でもＴ細胞と同等の弱陽性を示す。このように，Ｔ細胞における機能や免疫細胞における発現パターンなどがヒトとマウスとでは大きな違いがあるため，免疫系におけるＣＤ２６の機能解析ではヒト免疫系での解析が不可欠である。以上の理由から，まずは，ヒト化抗ＣＤ２６抗体とＩＣＩとの併用作用を確認するためのモデル動物として，ヒト免疫化マウスの作製を試みた。その結果，ヒトＴ細胞の発生に優れるモデルマウスの作製に成功した。

次いで，このマウスを用いた担がんモデルにおいてヒト化抗ＣＤ２６抗体と免疫チェックポイント阻害剤との併用効果を検討した。その結果，それぞれの単剤よりも強い相乗効果が認められることを見出した。このような相乗効果は，前記モデル動物を作製することにより初めて確認することができたものであり，モデル動物と同様に癌細胞におけるヒトＣＤ２６の発現とヒト免疫系（Ｔ細胞）を有するヒトにおいても，同様に相乗効果を奏することを反映すると考えられる。

本発明のモデルマウスの作製法は，ヒト免疫化マウスとしてヒトの免疫系に関わる分子について動物モデルにおける評価に利用することができる。また，本発明の併用剤は，より効果的ながん治療の実現に貢献するものである。

ＮＯＧマウスを亜致死線量（１００ｃＧｙ）で放射線照射し，翌日，ヒト臍帯血から単離精製したＣＤ３４陽性造血幹細胞（１×１０^５）をマウスの尾静脈から移植した。ヒト造血幹細胞を移植して６週間後，１０週間後，１４週間後，１８週間後にＮＯＧマウスの尾静脈から５０μｌ採血し，マウスの血液中のヒト血球細胞の割合をフローサイトメトリーで解析した結果である（ｎ＝１０）。各個体の平均値±標準偏差として示した。 ＮＯＧマウスの尾静脈にヒト臍帯血由来ＣＤ３４陽性造血幹細胞を移植して１３週間後に，マウス血中でヒトＴ細胞が発生・生着していることを確認した後，ヒト悪性中皮腫細胞株ＪＭＮ（１×１０^６）をマウスの側腹部に皮下移植した。ＪＭＮを皮下移植して４－５週間で腫瘍の形成を観察でき，５週間経過した時点からｃｏｎｔｒｏｌ ｈｕｍａｎ ＩｇＧ１，ヒト化抗ＣＤ２６抗体（ＹＳ１１０）単独，ｍｏｕｓｅ ａｎｔｉ－ｈｕｍａｎ ＰＤ－１ ｍＡｂ単独，ヒト化ＣＤ２６抗体とＰＤ－１抗体の併用をそれぞれ２００μｇ／ｄｏｓｅで週３回投与を開始し，９週間目に解剖するまで投与を続けた。腫瘍サイズの採寸を週２回継続して行った。左上図はＪＭＮを皮下移植して８週経過した時点での各群の腫瘍サイズの外観写真の代表例を示す。また，右図は９週目に解剖するまでの腫瘍体積（各群の平均値）の経時変化のグラフを示し，左下図は９週目にマウスを解剖して皮下から回収した腫瘍の代表例を示す。 ＮＯＧマウスの尾静脈にヒト臍帯血由来ＣＤ３４陽性造血幹細胞を移植して１３週間後に，ヒト悪性中皮腫細胞株ＪＭＮ（１×１０^６）をマウスの側腹部に皮下移植した。ＪＭＮを皮下移植して５週間経過した時点からｃｏｎｔｒｏｌ ｈｕｍａｎ ＩｇＧ１，ヒト化抗ＣＤ２６抗体（ＹＳ１１０）単独，ｍｏｕｓｅ ａｎｔｉ－ｈｕｍａｎ ＰＤ－１ ｍＡｂ単独，ヒト化抗ＣＤ２６抗体とＰＤ－１抗体の併用をそれぞれ２００μｇ／ｄｏｓｅで週３回投与を開始し，９週間目に解剖するまで投与を続けた。ＪＭＮを皮下移植して９週間後にマウスを解剖し，皮下の腫瘍を回収して重量を測定した。測定した各個体の腫瘍重量の値を平均±標準偏差として示している。データは２回の独立した実験の累計結果である（ｃｏｎｔｒｏｌ ｈｕｍａｎ ＩｇＧ群ｎ＝４，ＹＳ１１０単独群ｎ＝３，ＰＤ－１抗体単独群ｎ＝３，ＹＳ１１０とＰＤ－１抗体併用群ｎ＝３）。 ＮＯＧマウスの尾静脈にヒト臍帯血由来ＣＤ３４陽性造血幹細胞を移植して１４週間後に，マウス血中でヒトＴ細胞が発生・生着していることを確認した後，ヒト肺腺癌細胞株ＨＣＣ４００６（１×１０^６）をマウスの側腹部に皮下移植した。ＨＣＣ４００６を皮下移植して２－３週間で腫瘍の形成を観察でき，３週間経過した時点からｃｏｎｔｒｏｌ ｈｕｍａｎ ＩｇＧ１，ヒト化抗ＣＤ２６抗体（ＹＳ１１０）単独，ｍｏｕｓｅ ａｎｔｉ－ｈｕｍａｎ ＰＤ－１ ｍＡｂ単独，ヒト化抗ＣＤ２６抗体とＰＤ－１抗体の併用をそれぞれ２００μｇ／ｄｏｓｅで週３回投与を開始し，６．５週間目に解剖するまで投与を続けた。腫瘍サイズの採寸を週２回継続して行った。左上図はＨＣＣ４００６を皮下移植して５．５週経過した時点での各群の腫瘍サイズの外観写真の代表例を示す。また，右図は６．５週目に解剖するまでの腫瘍体積（各群の平均値）の経時変化のグラフを示し，左下図は６．５週目にマウスを解剖して皮下から回収した腫瘍の代表例を示す。 ＮＯＧマウスの尾静脈にヒト臍帯血由来ＣＤ３４陽性造血幹細胞を移植して１４週間後に，ヒト肺腺癌細胞株ＨＣＣ４００６（１×１０^６）をマウスの側腹部に皮下移植した。ＨＣＣ４００６を皮下移植して３週間経過した時点からｃｏｎｔｒｏｌ ｈｕｍａｎ ＩｇＧ１，ヒト化抗ＣＤ２６抗体（ＹＳ１１０）単独，ｍｏｕｓｅ ａｎｔｉ－ｈｕｍａｎ ＰＤ－１ ｍＡｂ単独，ヒト化抗ＣＤ２６抗体とＰＤ－１抗体の併用をそれぞれ２００μｇ／ｄｏｓｅで週３回投与を開始し，６．５週間目に解剖するまで投与を続けた。ＨＣＣ４００６を皮下移植して６．５週間後にマウスを解剖し，皮下の腫瘍を回収して重量を測定した。測定した各個体の腫瘍重量の値を平均±標準偏差として示している。データは２回の独立した実験の累計結果である（ｃｏｎｔｒｏｌ ｈｕｍａｎ ＩｇＧ群ｎ＝４，ＹＳ１１０単独群ｎ＝４，ＰＤ－１抗体単独群ｎ＝４，ＹＳ１１０とＰＤ－１抗体併用群ｎ＝３）。

（がん）
本明細書において「がん」、「癌」及び「腫瘍」は，互換的に使用され，宿主生物にとって病原性を有するような悪性形質転換を受けた細胞を意味する。原発性がん細胞（すなわち，悪性形質転換の部位の近くから得られた細胞）は，十分に確立された技術，特に組織学的検査により，非がん性細胞から容易に区別することができる。本明細書中において，がんの定義は，原発性がんのみならず，原発性がんに由来するあらゆるがん，例えば，転移がんも含む。固形腫瘍として現れる癌は，腫瘍塊に基づいて検出可能であり，例えば，ＣＡＴスキャン，ＭＲイメージング，Ｘ線，超音波，又は触診，及び／又は患者から得られる試料中の１つ以上の癌特異的抗原の発現の検出によって同定できる。癌は，例えば，血液細胞などの腫瘍である造血器腫瘍であってもよい。本明細書における癌としては，これらに限定されるものではないが，肺癌，非小細胞肺癌，小細胞肺癌，非ホジキンリンパ腫，副腎皮質癌，ＡＩＤＳ関連癌，エイズ関連リンパ腫，小児小脳星細胞腫，小児大脳星細胞腫，基底細胞癌，皮膚癌（非黒色腫），胆道癌，肝外胆管癌，肝内胆管癌，膀胱癌，骨や関節の癌，骨肉腫と悪性線維組織球腫，脳癌，脳腫瘍，脳幹神経膠腫，小脳星細胞腫，神経膠腫，大脳星細胞腫／悪性神経膠腫，上衣腫，髄芽腫，テント上原始神経外胚葉性腫瘍，視経路及び視床下部神経膠腫，頭頸部癌，転移性扁平上皮頸部癌，気管支腺腫／カルチノイド，カルチノイド腫瘍，神経系リンパ腫，中枢神経系の癌，中枢神経系リンパ腫，神経芽細胞腫，小児癌，Ｓｅｚｉａｒｙ症候群，頭蓋外胚細胞腫瘍，性腺外胚細胞腫瘍，肝外胆管癌，眼の癌，眼内黒色腫，網膜芽細胞腫，唾液腺癌，口腔癌，口腔空洞癌，口腔咽頭癌，口腔癌，舌の癌，食道癌，胃癌，消化管カルチノイド腫瘍，消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ），小腸癌，結腸癌，結腸直腸癌，直腸癌，肛門直腸癌，肛門癌，胚細胞腫瘍，肝細胞（肝臓）癌，ホジキンリンパ腫，喉頭癌，咽頭癌，下咽頭癌，鼻咽頭癌，副鼻腔及び鼻腔癌，咽喉癌，膵島細胞腫瘍（内分泌膵臓），膵臓癌，副甲状腺癌，肝臓癌，胆嚢癌，虫垂癌，腎臓癌，尿道癌，腎盂と尿管の移行上皮癌及び他の泌尿器の癌，扁平上皮癌，陰茎癌，精巣癌，胸腺腫，胸腺腫及び胸腺癌，甲状腺癌，前立腺癌，卵巣癌，卵巣上皮癌，卵巣低悪性度腫瘍，卵巣胚細胞腫瘍，妊娠性絨毛腫瘍，乳癌，子宮癌，子宮肉腫，子宮頸癌，子宮内膜癌，子宮体癌，膣癌，外陰癌，ウィルムス腫瘍，急性リンパ芽球性白血病，急性骨髄性白血病，慢性リンパ性白血病，慢性骨髄性白血病，多発性骨髄腫，慢性骨髄増殖性疾患，ヘアリー細胞白血病，原発性中枢神経系リンパ腫，慢性骨髄増殖性疾患，皮膚Ｔ細胞リンパ腫，リンパ系新生物，Ｗａｌｄｅｎｓｔｒａｍのマクログロブリン血症，髄芽腫，皮膚癌（非メラノーマ），皮膚癌（黒色腫），褐色細胞腫，メルケル細胞皮膚癌，中皮腫，悪性中皮腫，多発性内分泌腫瘍症候群，骨髄異形成症候群，骨髄異形成／骨髄増殖性疾患，松果体芽腫及び下垂体腫瘍，形質細胞腫，胸膜肺芽細胞腫，網膜芽細胞腫，横紋筋肉腫，肉腫，ユーイング腫瘍のファミリー，軟組織肉腫，軟組織肉腫，菌状息肉腫，及びカポジ肉腫を含む。

本明細書においてがん又はがん細胞は，哺乳類のがん又は哺乳類のがん細胞であり，好ましくはヒトのがん又はヒトのがん細胞である。本明細書におけるがんは，ＣＤ２６を発現しているがんであってもよい。

（抗体）
本明細書において「抗体」とは，免疫グロブリン分子の可変領域に位置する，少なくとも１つの抗原認識部位を介して，糖質，ポリヌクレオチド，脂質，抗体等の標的に特異的に結合可能な免疫グロブリン分子である。本明細書で使用する場合，抗体の語には，完全体のポリクローナル抗体又はモノクローナル抗体だけでなく，それらの断片が含まれる。抗体はその可変領域（特には，ＣＤＲｓ）が結合特性を付与していることが知られており，完全抗体でない抗体断片であってもその結合特性を利用可能であることが当業者に広く知られている。本明細書において，抗体の「断片」又は「抗原結合性断片」とは，抗体の一部分（部分断片）を含むタンパク質又はペプチドであって，抗体の抗原への作用（免疫反応性・結合性）を保持するタンパク質又はペプチドを意味する。このような免疫反応性断片としては，例えば，Ｆ（ａｂ’）_２，Ｆａｂ’，Ｆａｂ，Ｆａｂ_３，一本鎖Ｆｖ（以下，「ｓｃＦｖ」という），（タンデム）バイスペシフィック一本鎖Ｆｖ（ｓｃ（Ｆｖ）_２），一本鎖トリプルボディ，ナノボディ，ダイバレントＶＨＨ，ペンタバレントＶＨＨ，ミニボディ，（二本鎖）ダイアボディ，タンデムダイアボディ，バイスペシフィックトリボディ，バイスペシフィックバイボディ，デュアルアフィニティリターゲティング分子（ＤＡＲＴ），トリアボディ（又はトリボディ），テトラボディ（又は［ｓｃ（Ｆｖ）_２］_２，若しくは（ｓｃＦｖ－ＳＡ）_４），ジスルフィド結合Ｆｖ（以下，「ｄｓＦｖ」という），コンパクトＩｇＧ，重鎖抗体，又はそれらの重合体を挙げることができる（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ２９（１）：５－６ （２０１１）；Ｍａｎｅｅｓｈ Ｊａｉｎ ｅｔ ａｌ．， ＴＲＥＮＤＳ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ２５（７）（２００７）：３０７－３１６；及び，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈ ｓｔｅｉｎら，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（１）：８８－１２３（２０１２）参照）。本明細書において，免疫反応性断片は，モノスペシフィック，バイスペシフィック（二重特異性），トリスペシフィック（三重特異性），及びマルチスペシフィック（多重特異性）のいずれであってもよい。また，抗体の断片は，少なくとも約１０アミノ酸，少なくとも約２５アミノ酸，少なくとも約５０アミノ酸，少なくとも約７５アミノ酸，少なくとも約１００アミノ酸の長さの断片を含んでいてもよい。

抗体は，ＩｇＧ，ＩｇＡ，又はＩｇＭ（又はこれらのサブクラス）などの抗体の任意のクラスを含み，特定のクラスである必要は無い。重鎖の定常ドメインの抗体アミノ酸配列により，免疫グロブリンは，異なるクラスに分類される。５つの主な免疫グロブリンのクラス：ＩｇＡ，ＩｇＤ，ＩｇＥ，ＩｇＧ及びＩｇＭがあり，これらの幾つかは，例えば，ＩｇＧ１，ＩｇＧ２，ＩｇＧ３，ＩｇＧ４，ＩｇＡ１及びＩｇＡ２というサブクラス（アイソタイプ）にさらに細分化されうる。異なるクラスの免疫グロブリンの対応する重鎖の定常ドメインは，それぞれ，α，δ，ε，γ及びμと呼ばれている。異なるクラスの免疫グロブリンごとのサブユニット構造及び３次元構造は，よく知られている。好ましくは抗体は，ＩｇＧ抗体，特にＩｇＧ１抗体又はＩｇＧ２抗体であってもよく，またヒトＩｇＧ抗体であってもよい。

本明細書における抗体はモノクローナル抗体又はポリクローナル抗体であることができ，好ましくはモノクローナル抗体である。本明細書において，「モノクローナル抗体」は，実質的に均一抗体を産生する細胞集団から得られる抗体のことをいう。すなわち，その細胞集団に含まれる個々の抗体は，若干存在しうる可能性のある天然の突然変異体を除いて同一である。モノクローナル抗体は，単一抗原部位に対するものであり，非常に特異的である。さらに，異なる決定基（エピトープ）を標的とする異なる抗原を含む典型的なポリクローナル抗体とは対照的に，各モノクローナル抗体は，抗原の単一の決定基を標的とするものである。修飾語「モノクローナル」は，実質的に均一な抗体産生細胞集団から得られる抗体の特性を示し，特定の方法による抗体の生産を必要とするものとして解されるべきではない。例えば，本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は，米国特許第４，８１６，５６７号に記載されるような組換えＤＮＡ法により調製されうる。モノクローナル抗体は，例えば，ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら，Ｎａｔｕｒｅ，３４８：５５２－５５４（１９９０）に記載の技術を用いて作製されるファージライブラリーからも単離できる。

本明細書における抗体はキメラ抗体，ヒト化抗体，完全ヒト抗体，又はヒト以外の任意の治療対象の動物に適合させた動物化抗体であることができ，好ましくはヒト化抗体である。本明細書で使用する場合，「ヒト化」抗体は，非ヒト免疫グロブリン由来の最小配列とヒト由来の配列を含む抗体又はそれらの抗原結合性断片（Ｆｖ，Ｆａｂ，Ｆａｂ’，Ｆ（ａｂ’）_２，もしくは抗体の他の抗原結合性部分配列等）である。幾つかのヒト化抗体は，受容体の相補性決定領域（ＣＤＲ）由来の残基が，所望の特異性，親和性及び能力を有する，マウス，ラット又はウサギなどの非ヒト種（ドナー抗体）のＣＤＲ由来の残基で置換されている，ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク領域（ＦＲ）残基は，対応する非ヒト由来残基により置換されていてもよい。ヒト化抗体は，所望の特異性，親和性及び／又は能力を有する，マウス，ラット又はウサギなどの非ヒト種（ドナー抗体）由来の可変領域を含むが，１つ以上のＦｖフレームワーク領域の残基及び／又は１つ以上のＣＤＲ残基が対応するヒト残基（即ち，ヒト抗体配列由来の残基）により置換されていてもよい。ヒト化抗体は，抗体性能の更なる改良及び最適化のため，移入されたオリジナルのＣＤＲもしくはフレームワーク配列に存在しない残基を含むことができる。ヒト化抗体は，最も好ましくは，ヒト免疫グロブリンの定常領域（Ｆｃ）又はドメイン（一般的にはヒト免疫グロブリン）の少なくとも一部を含む。幾つかのヒト化抗体は，国際公開公報第９９／５８５７２号に記載されるような修飾されたＦｃ領域を有する。ヒト化抗体の幾つかの形態は，元々の抗体に対して変更された１つ以上（例えば，１，２，３，４，５，または６つ）のＣＤＲを有し，このＣＤＲは元々の抗体の１つ以上のＣＤＲに「由来する」１つ以上のＣＤＲとも呼ばれる。

ある実施態様において，抗体は，１つ以上の定常領域，例えば，ヒトの定常領域を含む。定常領域は，重鎖の定常領域及び／又は軽鎖の定常領域であり得る。抗体は，ヒトの定常領域に対して少なくとも約８０％，少なくとも約８５％，少なくとも約９０％，少なくとも約９５％，少なくとも約９８％，又は１００％の同一性を有する定常領域を含んでいてもよい。抗体は，Ｆｃ領域，例えば，ヒトのＦｃ領域を含んでいてもよい。抗体は，ヒトのＦｃ領域に対して少なくとも約８０％，少なくとも約８５％，少なくとも約９０％，少なくとも約９５％，少なくとも約９８％，又は１００％の同一性を有するＦｃ領域を含んでいてもよい。

本明細書において用いられる抗体は，標的分子（ＣＤ２６又は免疫チェックポイント分子，本明細書全体において「抗原」ということがある）に特異的に結合する。本明細書において用いられる抗体の抗原への結合親和性としては，１×１０^－５Ｍ未満，５×１０^－５Ｍ未満，１×１０^－６Ｍ未満，５×１０^－７Ｍ未満，１×１０^－７Ｍ未満，５×１０^－８Ｍ未満，１×１０^－８Ｍ未満，５×１０^－９Ｍ未満，１×１０^－９Ｍ未満，５×１０^－１０Ｍ未満，１×１０^－１０Ｍ未満，５×１０^－１１Ｍ未満または１×１０^－１１Ｍ未満の解離定数（即ち，Ｋｄ）を有する親和性が挙げられる。解離定数はまた，１×１０^－１５Ｍ以上，５×１０^－１５Ｍ以上，１×１０^－１４Ｍ以上，５×１０^－１４Ｍ以上，１×１０^－１３Ｍ以上，５×１０^－１３Ｍ以上，１×１０^－１２Ｍ以上，５×１０^－１２Ｍ以上，１×１０^－１１Ｍ以上，５×１０^－１１Ｍ以上，１×１０^－１０Ｍ以上，または５×１０^－１０Ｍ以上であってもよい。親和性を決定するための方法は，当該技術分野で知られている。例えば，結合親和性は，ＢＩＡｃｏｒｅバイオセンサー，ＫｉｎＥｘＡバイオセンサー，シンチレーション近接アッセイ，ＥＬＩＳＡ，ＯＲＩＧＥＮ免疫測定法（ＩＧＥＮ社），蛍光消光，蛍光転移，および/または酵母ディスプレイを使用して決定してもよい。親和性は，適切なバイオアッセイを用いてスクリーニングされることもありうる。

抗体の抗原への結合親和性を決定するための１つの方法は，抗体の単官能性Ｆａｂ断片の親和性を測定することである。単官能性Ｆａｂ断片を得るために，抗体，例えば，ＩｇＧは，パパインで切断されるか，または組換え技術によって発現させることができる。モノクローナル抗体のＦａｂ断片の親和性は，表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）システム（ＢＩＡｃｏｒｅ ３０００（商標），ＢＩＡｃｏｒｅ社，Ｐｉｓｃａｗａｙ，ＮＪ）により決定することができる。供給業者の取扱説明書に従って，ＳＡチップ（ストレプトアビジン）は使用される。ビオチン化された抗原を，ＨＢＳ－ＥＰ（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４，１５０ｍＭ ＮａＣｌ，３ｍＭ ＥＤＴＡ，０．００５％ Ｐ２０）中に希釈し，０．００５ｍｇ／ｍＬの濃度でチップ上に注入することができる。個々のチップチャネルを横切る可変的な流動時間を使用して，抗原密度の２つの範囲が達成される：詳細な動力学的試験のためには１０～２０応答ユニット（ＲＵ），濃度のためには５００～６００ＲＵ。Ｐｉｅｒｃｅ溶出緩衝液および４Ｍ ＮａＣｌ（２：１）の混合物は，結合したＦａｂを効率的に除去する一方で，２００回以上の注入に対してチップ上のＣＤ２６の活性を保つ。ＨＢＳ－ＥＰ緩衝液は，ランニング緩衝液として全てのＢＩＡｃｏｒｅアッセイに使用することができる。精製したＦａｂ試料の階段希釈溶液（０．１～１０×見積もられたＫＤ）を１００μＬ／分で２分間注入し，３０分までの解離時間が通常許容される。Ｆａｂタンパク質の濃度は，既知濃度（アミノ酸分析により決定された）の標準的なＦａｂを使用して，ＥＬＩＳＡおよび／またはＳＤＳ－ＰＡＧＥ電気泳働により決定することができる。反応速度の結合速度（ｋｏｎ）および解離速度（ｋｏｆｆ）は，ＢＩＡｅｖａｌｕａｔｉｏｎプログラムを使用して，１：１ Ｌａｎｇｍｕｉｒ結合モデルにデータをフィットさせることにより（Ｌｏｆａｓ ＆ Ｊｏｈｎｓｓｏｎ，１９９０）同時に得られる。平衡解離定数（ＫＤ）値はｋｏｆｆ／ｋｏｎとして算出される。

本明細書中に記載される抗体は修飾されていてもよく，このような修飾の例としては，該抗体の特性に著しく影響を与えない，機能的に等価な抗体及び増強もしくは減弱された活性を有する変異体が挙げられる。抗体の修飾は，当該技術分野においてルーチン操作であり，本明細書中に詳細に記載される必要はない。修飾の例は，アミノ酸残基の保存的置換，著しく機能活性を悪化させない１以上のアミノ酸の挿入，付加，若しくは欠失，又は化学的類似体の使用を含む。アミノ酸配列の挿入又は付加は，アミノ末端及び／又はカルボキシル末端へのアミノ酸の付加，及び単一又は複数のアミノ酸残基の配列内のへ挿入を含む。末端の挿入の例は，Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体又はエピトープタグに融合した抗体を含む。抗体分子の他の挿入変異体は，抗体のＮ末端又はＣ末端への，抗体の血清半減期を延長させる酵素もしくは抗体の融合を含む。

置換変異体では，抗体配列の少なくとも１つのアミノ酸残基が取り除かれ，その場所に異なる残基が挿入されている。置換的変異導入によって最も効果が得られる部位にはＣＤＲが含まれるが，ＦＲの変更も意図される。保存的置換を表１に示す。そのような置換が生物活性の変化をもたらす場合，表１の「例示的置換」と命名されるか，又は，さらにアミノ酸クラスに関して以下に記載されるような，より実質的な変化を導入して生成物をスクリーニングしてもよい。

抗体の生物学的特性における実質的な修飾は，（ａ）例えばシートもしくはヘリックスコンホメーションなどの，置換領域における抗体主鎖の構造，（ｂ）標的部位での分子の電荷もしくは疎水性，又は（ｃ）側鎖の容積の維持に対する修飾の効果を著しく変化させる置換を選択することにより達成される。天然状態で存在する残基は，一般的な側鎖特性に基づく次のグループに分類される：
（１）疎水性：ノルロイシン，Ｍｅｔ，Ａｌａ，Ｖａｌ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ；
（３）酸性：Ａｓｐ，Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ａｓｎ，Ｇｌｎ，Ｈｉｓ，Ｌｙｓ，Ａｒｇ；
（５）鎖配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ，Ｐｒｏ；及び
（６）芳香族：Ｔｒｐ，Ｔｙｒ，Ｐｈｅ。

非保存的置換は，これらのクラスの１つのメンバーを他のクラスと交換することによりなされる。より保存的な置換は，あるクラスの１メンバーを同一クラスの他のメンバーと交換することを含む。可変領域におけるアミノ酸置換は，結合親和性及び／又は特異性を変化させることができる。例えば，１～５個以下の保存的なアミノ酸置換がＣＤＲドメイン内でなされる。例えば，１～３個以下の保存的アミノ酸置換がＣＤＲ３ドメイン内でなされる。

抗体の適切な立体構造を維持するのに関与しない任意のシステイン残基を置換することにより（通常はセリンと置換），分子の酸化安定性を向上させ，異常な架橋形成を防ぐことができる。反対に，特に抗体がＦｖ断片などの抗体断片である場合，システイン結合を抗体に付加することにより，抗体の安定性を向上させることができる。

本明細書に記載された抗体は，グリコシル化及び非グリコシル化抗体，ならびに，例えば，異なる糖でのグリコシル化，アセチル化，及びリン酸化などの他の翻訳後修飾を有する抗体も含む。抗体は，それらの定常領域における保存された位置でグリコシル化される（Ｊｅｆｆｅｒｉｓ及びＬｕｎｄ， １９９７， Ｃｈｅｍ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ６５：１１１－１２８；ＷｒｉｇｈｔならびにＭｏｒｒｉｓｏｎ， １９９７， ＴｉｂＴＥＣＨ １５：２６－３２）。抗体のＦｃ領域におけるフコースの非存在が，抗体依存性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）に影響を与えることが報告されている。

（抗ＣＤ２６抗体）
ある実施態様において，本発明の抗ＣＤ２６抗体は，配列番号８－１４からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域，および配列番号１－７からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域の両方を含む。

表２は，Ｘ３７６（配列番号：１），Ｘ３７７（配列番号：２），Ｘ３７８（配列番号：３），Ｘ３７９（配列番号：４），Ｘ３８０（配列番号：５），Ｘ３８１（配列番号：６），およびＸ３９４（配列番号：７）であるヒト化ＶＬ変異体のアミノ酸配列を示す。Ｋａｂａｔ番号および配列番号を付したスキームは，軽鎖可変領域が一致する。

表３は，Ｘ３８４（配列番号：８），Ｘ３８５（配列番号：９），Ｘ３８６（配列番号：１０），Ｘ３８７（配列番号：１１）およびＸ３８８（配列番号：１２），Ｘ３９９（配列番号：１３）およびＸ４２０（配列番号：１４）であるヒト化ＶＨ変異体のアミノ酸配列を示す。配列番号およびＫａｂａｔ番号スキームの両方を示す。Ｋａｂａｔ番号スキームは，８２ａ，８２ｂ，および８２ｃを含む。

例えば，前記抗ＣＤ２６抗体は，配列番号８に記載の重鎖可変領域及び配列番号４に記載の軽鎖可変領域を有する。あるいは，抗ＣＤ２６前記抗体は，配列番号１７またはその断片を含む重鎖を有し，好ましくは配列番号１７を含む重鎖を有する。ある実施態様において，前記抗ＣＤ２６抗体の重鎖は，配列番号１７からシグナル配列を除いた配列を有する。ある実施態様において，前記抗ＣＤ２６抗体の重鎖は，配列番号１７の可変領域を含む。

重鎖（配列番号１７）（下線部はシグナル配列）
ＭＥＷＳＷＶＦＬＦＦＬＳＶＴＴＧＶＨＳＥＶＱＬＶＥＳＧＡＧＶＫＱＰＧＧＴＬＲＬＴＣＴＡＳＧＦＳＬＴＴＹＧＶＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＶＩＷＧＤＧＲＴＤＹＤＡＡＦＭＳＲＶＴＩＳＫＤＴＳＫＳＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＭＲＮＲＨＤＷＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ

例えば，前記抗ＣＤ２６抗体は，配列番号１８またはその断片を含む軽鎖を有し，好ましくは，配列番号１８を含む軽鎖を有する。ある実施態様において，前記抗ＣＤ２６抗体の軽鎖は，配列番号１８からシグナル配列を除いた配列を有する。ある実施態様において，前記抗ＣＤ２６抗体の軽鎖は，配列番号１８の可変領域を含む。

軽鎖（配列番号１８）（下線部はシグナル配列）
ＭＳＶＰＴＱＶＬＧＬＬＬＬＷＬＴＤＡＲＣＤＩＬＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＴＰＧＥＲＡＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＲＮＮＬＮＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＹＳＳＮＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＱＰＥＤＶＡＡＹＹＣＱＱＳＩＫＬＰＦＴＦＧＳＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ

本明細書において，ヒト化抗ＣＤ２６抗体である「ＹＳ１１０」とは，重鎖が配列番号１７に記載されたアミノ酸配列からなり，軽鎖が配列番号１８に記載されたアミノ酸配列からなる抗体を意味する。

（免疫チェックポイント阻害剤）
免疫チェックポイント阻害剤とは，免疫チェックポイント分子と結合することにより，その機能を阻害する薬剤を意味する。免疫チェックポイント分子の機能とは，免疫恒常性を保つために自己に対する免疫応答を抑制する機能，及び過剰な免疫反応を抑制する機能が挙げられる。免疫チェックポイント分子としては，例えば，ＰＤ－１又はそのリガンド（ＰＤ－Ｌ１，ＰＤ－Ｌ２），ＣＴＬＡ－４又はそのリガンド（Ｂ７（ＣＤ８０／８６）），ＴＩＭ－３又はそのリガンド（Ｇａｌｅｃｔｉｎ－９），ＢＴＬＡ又はそのリガンド（ＨＶＥＭ），ＬＡＧ－３，ＴＣＲ又はそのリガンド（ＭＨＣ－ＩＩ）が挙げられる。免疫チェックポイント阻害剤は，これらの免疫チェックポイント分子と結合してその機能を阻害することができる限り，抗体又はその抗原結合性断片，アプタマー，小分子化合物であってもよいが，好ましくは抗体又はその抗原結合性断片である。免疫チェックポイント分子と結合する抗体としては，例えば，抗ＣＴＬＡ－４抗体（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ），抗ＰＤ－１抗体（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ，ｎｉｖｏｌｕｍａｂ），抗ＰＤ－Ｌ１抗体（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ，ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）がヒトのがん治療用医薬品として市販されている。

本明細書で使用する場合，「治療」は，有益な，又は所望の臨床結果を得るためのアプローチである。本発明の目的において，有益な，又は所望の臨床結果は，検出可能又は検出不可能のいずれにせよ，１つ以上の症状の軽減，疾患の範囲の縮小，疾患の安定化した（すなわち，悪化していない）状態，疾患進行の遅延又は緩徐化，疾患状態の回復又は寛解，及び緩解(部分的又は全体)を含むが，これらに限定されるものではない。「治療」は，仮に治療を受けなかった場合の見込まれた余命に対して，余命を延ばすことも意味してもよい。

「有効量」は，臨床結果を含む有益な又は所望の臨床結果を達成するのに十分な量である。有効量は，１回又は複数回の投与で投与することができる。本発明の目的において，本明細書中に記載される抗ＣＤ２６抗体や，免疫チェックポイント阻害剤の有効量は，腫瘍増殖に関連する状態の進行を遅延させ，又は腫瘍を縮小させるのに十分な量である。有効量は，とりわけ，患者病歴，ならびに使用される抗ＣＤ２６抗体や，免疫チェックポイント阻害剤の種類（及び／又は量）などの他の要因に変動又は依存してもよい。

本明細書の医薬組成物は，必要に応じて医薬的に許容される添加物を含んでいてもよい。「医薬的に許容される添加物」は，有効成分と組み合わせた場合に，その有効成分が生物活性を維持可能であり，送達された際に被験体の免疫系と非反応性であり，被験体に対して無毒性である任意の材料を含む。例として，リン酸緩衝食塩水，水，油／水エマルジョン等のエマルジョン，及び様々な種類の湿潤剤などのあらゆる標準的な医薬の担体が含まれるが，これらに限定されるものではない。噴霧投与又は非経口投与のための好ましい希釈剤は，リン酸緩衝食塩水又は生理食塩水（０．９％）である。そのような担体を含む組成物は，よく知られている従来法により，処方される（例えば，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １８ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ， Ａ． Ｇｅｎｎａｒｏ編， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， １９９０及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ， Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２０ｔｈ Ｅｄ． Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ， ２０００を参照のこと）。

ある実施態様において，前記抗体は，細菌，酵母，植物，昆虫，及び哺乳類を含むがこれらに限定されるものでない，任意の生物又は任意の生物に由来する宿主細胞において発現される。細胞の特定の型は，Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ細胞，Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ及びその他の酵母，大腸菌，Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ，ＳＦ９細胞，ＨＥＫ－２９３細胞，Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ，ＢＨＫ細胞，ＣＨＯ細胞，ＣＯＳ細胞，Ｈｅｌａ細胞，繊維芽細胞，シュワン腫セルライン，不死化哺乳類骨髄及びリンパ系セルライン，Ｊｕｒｋａｔ細胞，肥満細胞及びその他の内分泌及び外分泌細胞，ならびに神経細胞を含むが，これらに限定されるものではない。

抗体の生産に有用な様々なタンパク質発現系，ベクター，及び細胞培地は，当業者に知られている。例えば，以下を参照：国際公開公報第０３／０５４１７２号，第０４／００９８２３号，及び第０３／０６４６３０号（これらの全文は参照によって本明細書中に組み込まれる）。ある実施態様において，グルタミン合成酵素（ＧＳ）発現系は，前記抗体の発現に使用される。

治療対象は，ヒト，ウシ，ウマ，イヌ，ネコ，ブタ，ヒツジなどの哺乳動物を含み，好ましくは，ヒトである。

本発明の医薬組成物は，患者に投与することができる製剤であれば経口又は非経口のいかなる製剤を採用してもよい。非経口投与のための組成物としては，例えば，注射剤，点鼻剤等を挙げることができる。好ましくは，注射剤である。本発明の医薬組成物の剤形は，例えば，液剤又は凍結乾燥製剤を挙げることができる。本発明の医薬組成物を注射剤として使用する場合，必要に応じて，プロピレングリコール，エチレンジアミン等の溶解補助剤，リン酸塩等の緩衝材，塩化ナトリウム，グリセリン等の等張化剤，亜硫酸塩等の安定剤，フェノール等の保存剤，リドカイン等の無痛化剤等の添加物（「医薬品添加物事典」薬事日報社，「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ」ＡＰｈＡ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ社参照）を加えることができる。また，本発明の医薬組成物を注射剤として使用する場合，保存容器としては，アンプル，バイアル，プレフィルドシリンジ，ペン型注射器用カートリッジ，及び，点滴用バッグ等を挙げることができる。

本発明の併用剤は，併用される２種類以上の全ての又は一部の薬剤が一つの製剤中に含有されていてもよいし，併用を目的とした，それぞれの薬剤を単独で含有する製剤として提供されてもよい。あるいは，本発明の併用剤は，併用される薬剤について，それぞれの薬剤を単独で含有する製剤を備える併用のためのキット又はセットとして提供されてもよい。

別の態様において，本発明は，がんを治療する方法であって，がんを有する患者に抗ＣＤ２６抗体及び免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む方法に関する。また，別の態様において，本発明は，がんを治療するために使用される，抗ＣＤ２６抗体及び免疫チェックポイント阻害剤を含有する医薬組成物に関する。あるいは，本発明は，がん治療剤を製造するための，抗ＣＤ２６抗体及び免疫チェックポイント阻害剤の使用に関する。本明細書に記載されたがん治療において，当該がん患者における抗ＣＤ２６抗体の投与と，免疫チェックポイント阻害剤の投与の順番はこの順番である必要は無く，いずれが先でもよく，すなわち，抗ＣＤ２６抗体の投与後に免疫チェックポイント阻害剤が投与されてもよいし，免疫チェックポイント阻害剤の投与後に抗ＣＤ２６抗体が投与されてもよく，あるいは両者が同時又は連続的に投与されてもよい。

本発明の医薬組成物は，哺乳動物に注射（例えば，全身，静脈内，腹腔内，皮下，筋肉内，門脈内，がん組織内）によって投与されてもよく，又は有効な形態での血流への送達を確実にするその他の方法（例えば，注入）によって投与されてもよい。

本明細書中に記載された方法（治療方法を含む）は，単一部位あるいは複数部位への単一の時点あるいは複数の時点における単回直接注射によってなされてもよい。投与はまた，複数部位へほぼ同時に行ってもよい。投与頻度は，治療過程の上で決定及び調整され，達成が望まれる結果に基づく。場合によっては，本発明の医薬組成物の徐放持続製剤が適切であり得る。徐放を達成するための様々な製剤や装置は，当該分野で周知である。

本発明の医薬組成物を投与するための有効用量及びスケジュールは，経験的に決定され，そのような決定方法は当該技術分野の技術常識の範囲内である。当業者であれば，投与すべき本発明の医薬組成物の用量が，例えば，本発明の医薬組成物を接種する哺乳動物，投与経路，使用する薬剤の具体的な種類及び前記哺乳動物に投与される他の薬剤に依存して変わることを理解するであろう。本発明の医薬組成物１日当たりの典型的な投与量は，前述の要素にもよるが，１日当たり約１μｇ／体重ｋｇから１００ｍｇ／体重ｋｇ又はそれ以上までの範囲であってもよい。一般に，以下のいずれの投与量が使用されてもよい：少なくとも約５０ｍｇ／体重ｋｇ；少なくとも約１０ｍｇ／体重ｋｇ；少なくとも約３ｍｇ／体重ｋｇ；少なくとも約１ｍｇ／体重ｋｇ；少なくとも約７５０μｇ／体重ｋｇ；少なくとも約５００μｇ／体重ｋｇ；少なくとも約２５０μｇ／体重ｋｇ；少なくとも約１００μｇ／体重ｋｇ；少なくとも約５０μｇ／体重ｋｇ；少なくとも約１０μｇ／体重ｋｇ；少なくとも約１μｇ／体重ｋｇの投与量，又はこれを上回る投与量が投与される。

以下，本発明をより詳細に説明するため実施例を示すが，本発明はこれに限定されるものではない。なお，本願全体を通して引用される全文献は参照によりそのまま本願に組み込まれる。

（材料及び方法）
１）細胞
ヒト悪性中皮腫細胞株ＪＭＮおよびヒト肺腺癌細胞株ＨＣＣ４００６は，１０％ ＦＢＳを添加したＲＰＭＩ１６４０培地中で３７℃，５％ＣＯ_２環境下で培養した。ヒト臍帯血ＣＤ３４陽性造血幹細胞はＲＩＫＥＮ ＢｉｏＲｅｓｏｕｒｃｅ Ｃｅｎｔｅｒから購入した。

２）マウス
ＮＯＤ／Ｓｈｉ－ｓｃｉｄ，ＩＬ－２ＲγＫＯ Ｊｉｃ（ＮＯＤ．Ｃｇ－Ｐｒｋｄｃ^ｓｃｉｄ Ｉｌ２ｒｇ^{ｔｍ１Ｓｕｇ}／ＳｈｉＪｉｃ）マウス（以下，ＮＯＧマウス）はＩｎ－Ｖｉｖｏ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．から購入した。マウスは順天堂大学のｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐａｔｈｏｇｅｎ ｆｒｅｅ（ＳＰＦ）施設で飼育した。

３）抗体と試薬
Ｆｌｏｗ ｃｙｔｏｍｅｔｒｙには下記のヒト抗原特異抗体を用いた。ＢＵＶ３９５－ｌａｂｅｌｅｄ ａｎｔｉ－ＣＤ５６ ｍＡｂ（ｃｌｏｎｅ ＮＣＡＭ１６．２）及びＰＥ－ｌａｂｅｌｅｄ ａｎｔｉ－ＣＤ２６ ｍＡｂ（ｃｌｏｎｅ Ｍ－Ａ２６１）はＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから購入した。Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｖｉｏｌｅｔ ４２１－ｌａｂｅｌｅｄ ａｎｔｉ－ＣＤ４ ｍＡｂ（ｃｌｏｎｅ ＲＰＡ－Ｔ４），Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｖｉｏｌｅｔ ５１０－ｌａｂｅｌｅｄ ａｎｔｉ－ＣＤ１４ ｍＡｂ（ｃｌｏｎｅ Ｍ５Ｅ２），ＦＩＴＣ－ｌａｂｅｌｅｄ ａｎｔｉ－ＣＤ８ ｍＡｂ（ｃｌｏｎｅ ＨＩＴ８ａ），ＰｅｒＣＰ／Ｃｙ５．５－ｌａｂｅｌｅｄ ａｎｔｉ－ＣＤ２０ ｍＡｂ（ｃｌｏｎｅ ２Ｈ７），ＡＰＣ－ｌａｂｅｌｅｄ ａｎｔｉ－ＣＤ４５ ｍＡｂ（ｃｌｏｎｅ ＨＩ３０），ＡＰＣ／Ｆｉｒｅ ７５０－ｌａｂｅｌｅｄ ａｎｔｉ－ＣＤ３ ｍＡｂ（ｃｌｏｎｅ ＳＫ７）及びＢｒｉｌｌｉａｎｔ Ｖｉｏｌｅｔ ６０５－ｌａｂｅｌｅｄ ａｎｔｉ－ｍｏｕｓｅ ＣＤ４５ ｍＡｂ（ｃｌｏｎｅ ３０－Ｆ１１），及び抗体の非特異的な結合をブロックするためのＨｕｍａｎ ＴｒｕＳｔａｉｎ ＦｃＸ，ＴｒｕＳｔａｉｎ ＦｃＸ（ａｎｔｉ－ｍｏｕｓｅ ＣＤ１６／３２）はＢｉｏＬｅｇｅｎｄから購入した。また，Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｖｉｏｌｅｔ同士の非特異的な結合を抑えるためのＢｒｉｌｌｉａｎｔ Ｓｔａｉｎ Ｂｕｆｆｅｒ ｐｌｕｓはＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから購入した。

（倫理面への配慮）
ヒト臍帯血ＣＤ３４陽性造血幹細胞を用いた研究については，本発明者が講座責任者である順天堂大学大学院医学研究科で本研究を行うための研究計画書等を倫理審査委員会へ提出し，承認を得ている（順大医倫第２０１７１６７号，２０２０２８０号）。動物実験の実施はいわゆる３Ｒに基づいて行い，順天堂大学医学部実験動物委員会に実験計画書を提出し審議の上，承認されている（承認番号：２０２０２７０，２０２１０５６）。

（実施例１）ヒト免疫化マウスの作製
ＩＣＩが抗腫瘍効果を発揮するためには，Ｔ細胞を中心とした免疫系の存在が不可欠であることから，ヒト化抗ＣＤ２６抗体とＩＣＩとの併用効果を検討する実験にはヒト免疫化マウスを用いる必要がある。ヒト化抗ＣＤ２６抗体の副作用が少ない利点を活かした新たな併用療法を開発するために，ヒト免疫化マウスを用いたヒト悪性中皮腫株およびヒト肺癌細胞株担癌モデルを作製した。

（１）マウスの作製
ＮＯＧマウスに低線量（１００ｃＧｙ）の放射線照射を行い，翌日ヒト臍帯血ＣＤ３４陽性造血幹細胞１×１０^５ｃｅｌｌｓを尾静脈内から移入した。経時的にマウス尾静脈から採血を行い，ヒト免疫細胞の生着を確認した。

ヒト化抗ＣＤ２６抗体とＰＤ－１抗体との併用効果を検討するため，ヒト免疫細胞が生着したヒト免疫化マウスを作製した。当該マウスの作製に際しては，重度の免疫不全マウスであるＮＯＧマウスに低線量の放射線を照射し，ヒトの造血幹細胞を移植する必要があるが，臨床現場で造血幹細胞移植を行う際にも解凍から移植までの時間は非常に重要と考えられている。ヒト臍帯血ＣＤ３４陽性造血幹細胞の購入先であるＲＩＫＥＮ ＢｉｏＲｅｓｏｕｒｃｅ Ｃｅｎｔｅｒが公開しているプロトコルと，ＮＯＧマウスを開発した実験動物中央研究所が公開しているプロトコルでは，洗浄ｂｕｆｆｅｒや洗浄（遠心）回数，遠心時間などに違いがある。よって，安定してヒト免疫細胞が生着するプロトコルの検討を行った。

（１－１）細胞調製
ａ）実験動物中央研究所プロトコル（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｉｅａ．ｏｒ．ｊｐ／ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ＿ａｎｉｍａｌ／ｐｄｆ／ＮＯＧ＿ｈｕＨＳＣ．ｐｄｆ）
凍結されたＣＤ３４＋細胞（２．５×１０^５／ｔｕｂｅ）を３７℃のウォーターバス中で解凍した後，５０ｍＬコニカルチューブに移した。細胞を含むチューブを振とうさせながら，２％ウシ胎児血清を含むＰＢＳ（２％ＦＢＳ－ＰＢＳ）１ｍＬをゆっくり滴下して加えた。１８ｍＬの２％ＦＢＳ－ＰＢＳをさらに添加した後，室温，１，２００ｒｐｍで５分間遠心分離した。回収した細胞を１０ｍＬの２％ＦＢＳ－ＰＢＳに再懸濁させ，再度同じ条件で遠心分離した。回収した細胞をＰＢＳに再懸濁させた。

ｂ）ＲＩＫＥＮ ＢｉｏＲｅｓｏｕｒｃｅ Ｃｅｎｔｅｒプロトコル（Ｉｓｈｉｋａｗａ， Ｆ．， ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ；１０６：１５６５－１５７３（２００５））
凍結されたＣＤ３４＋細胞（２．５×１０^５／ｔｕｂｅ）を３７℃のウォーターバス中で解凍した後，５０ｍＬコニカルチューブに移した。洗浄液（ＰＢＳ）１５ｍＬを１ｄｒｏｐ／５秒の速さで滴下して加えた。混和させた後，２～３ｍＬのＰＢＳをさらに添加し，総量を２０ｍＬとした。４℃，３００Ｇで１０分間遠心分離した。回収した細胞をＰＢＳに再懸濁させた。

ｃ）本発明者らによる改変プロトコル
凍結されたＣＤ３４＋細胞（２．５×１０^５／ｔｕｂｅ）を３７℃のウォーターバス中で解凍した後，５０ｍＬコニカルチューブに移した。１０％ウシ胎児血清を含むＰＢＳ（１０％ＦＢＳ－ＰＢＳ）１５ｍＬを１ｄｒｏｐ／５秒の速さで滴下して加えた。混和させた後，３～４ｍＬの１０％ＦＢＳ－ＰＢＳをさらに添加し，総量を２０ｍＬとした。４℃，１，３００ｒｐｍで５分間遠心分離した。回収した細胞をＰＢＳに再懸濁させた。

（１－２）細胞のマウスへの導入
１００ｃＧｙの放射線照射を行ったＮＯＧマウスの尾静脈に，２９Ｇのマイクロインジェクションシリンジを使用して，０．２ｍＬ（１×１０^５細胞）の細胞懸濁液を注射した。

（２）フローサイトメトリー
マウス体内のヒト免疫細胞の生着を確認するために，マウスの尾静脈から採血して得た末梢血を，ＨｕｍａｎとＭｏｕｓｅに対するＴｒｕＳｔａｉｎ ＦｃＸを両方添加し，蛍光色素標識抗体で染色した後，ＢＤ ＦＡＣＳ Ｌｙｓｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ （ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）にて溶血と固定処理を行い，洗浄した後，ＢＤ ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定を行い，得られたデータをＦｌｏｗＪｏ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で解析した。

（３）結果
実験動物中央研究所が公開しているプロトコルでは，ヒトＢ細胞は安定して生着するもののヒトＴ細胞が移植後２０週経過しても発生してこなかった（結果非図示）。一方で，ＲＩＫＥＮ ＢｉｏＲｅｓｏｕｒｃｅ Ｃｅｎｔｅｒが公開しているプロトコルではヒトＴ細胞の発生が安定して確認されたが，融解後のＣＤ３４＋細胞のｖｉａｂｉｌｉｔｙが低いケースも見られた。そこで，洗浄ｂｕｆｆｅｒや遠心時間について改変したところ，本発明者らが構築したプロトコルでは検討した全てのマウスでヒトＴ細胞の発生が漏れなく確認された。ヒト造血幹細胞を移植して１０週間経過するまではマウスの血中のヒト免疫細胞の約９０％がＢ細胞（ＣＤ２０陽性）で，１０週以降はヒトＣＤ４ Ｔ細胞（ＣＤ３陽性ＣＤ４陽性）・ＣＤ８ Ｔ細胞（ＣＤ３陽性ＣＤ８陽性）の割合が徐々に増えていき，１４週目ではヒトの血球細胞の約２０％がＴ細胞，１８週目では約３０％がＴ細胞であることが確認された（図１）。このモデルではヒトＮＫ細胞（ＣＤ５６陽性）は１－２％程度，ヒト単球細胞（ＣＤ１４陽性）は約１％程度であった。

（実施例２）ＪＭＮ細胞移植ヒト免疫化モデルマウスを用いた併用試験
実施例１で作製したマウスを用いて，ヒト悪性中皮腫株ＪＭＮ細胞担癌モデルを作製し，抗ＣＤ２６抗体と抗ＰＤ－１抗体との併用効果を確認した。

悪性中皮腫細胞株ＪＭＮは，ｉｎ ｖｉｖｏでの増殖が非常に遅く，マウスの皮下に移入してから腫瘤を形成するまでに５－６週間かかるため，マウス体内でヒトＴ細胞の細胞数が増えてくる造血幹細胞移植１３週目にＪＭＮ細胞株を皮下移入した。

ヒト造血幹細胞を移植して１３週後に，ＪＭＮ細胞の細胞懸濁液とＭａｔｒｉｇｅｌを１：１混合して１匹あたり１×１０^６ｃｅｌｌｓずつ側腹部に皮下移入した。ＪＭＮを皮下移入して５週間経過し，小さな腫瘤形成を確認した時点から，ｃｏｎｔｒｏｌ ｈｕｍａｎ ＩｇＧ１（Ｂｉｏ Ｘ Ｃｅｌｌ），ヒト化抗ＣＤ２６抗体（ＹＳ１１０）（Ｙ’ｓ ＡＣ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）単独，ｍｏｕｓｅ ａｎｔｉ－ｈｕｍａｎ ＰＤ－１ ｍＡｂ（Ｂｉｏ Ｘ Ｃｅｌｌ；ｃｌｏｎｅ Ｊ１１６）単独，ヒト化抗ＣＤ２６抗体とＰＤ－１抗体の併用をそれぞれ２００μｇ／ｄｏｓｅで週３回投与を開始し，９週間目に解剖するまで投与を続けた。腫瘍サイズは週に２回採寸し，腫瘍体積は（横幅×縦幅×高さ）×１／２で算出した。ＪＭＮ移入後９週間後にマウスを解剖し，皮下の腫瘤を回収して重量を測定した。腫瘍の一部は病理解析のために１０％ホルマリンで固定し，残りはＬｉｂｅｒａｓｅ ＴＬ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒａｄｅ（Ｒｏｃｈｅ）０．２５ｍｇ／ｍｌで酵素処理を行い，ＤＮａｓｅ Ｉ （Ｒｏｃｈｅ）存在下で組織を破砕して腫瘍組織中の細胞を得た。腫瘍内浸潤リンパ球の解析では，ＭａｇｎｉＳｏｒｔ Ｈｕｍａｎ ＣＤ３ Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及びＥａｓｙＳｅｐ Ｍａｇｎｅｔ（ＳＴＥＭＣＥＬＬ）を用いてリンパ球精製を行った。また，腫瘍内浸潤リンパ球との性質比較のために，脾臓のリンパ球解析も行った。

腫瘍サイズを週に２回採寸した結果，ＪＭＮ移入９週間後の時点での腫瘍サイズに関して，ｃｏｎｔｒｏｌ抗体投与群（平均値２１５．５ｍｍ^３）と比較して，ヒト化抗ＣＤ２６抗体単独（ＹＳ ａｌｏｎｅ）（平均値１７６．３ｍｍ^３），ＰＤ－１抗体単独（ＰＤ１ ａｌｏｎｅ）（平均値１６９．６ｍｍ^３）それぞれで腫瘍増殖の抑制が見られたが，両抗体投与群（ＹＳ＋ＰＤ１）ではさらに腫瘍サイズが小さく（平均値１２３．６ｍｍ^３），相乗効果を示すことが明らかとなった（図２）。

ＪＭＮ移入９週間後にマウスを解剖し，皮下の腫瘤を回収して一部は病理学的解析を行い，残りは腫瘍内浸潤リンパ球の精製に用いてフェノタイプの解析を行った。解剖する９週時点での腫瘍体積および回収した腫瘍重量の両方で，ｃｏｎｔｒｏｌ群とＹＳ ａｌｏｎｅ群，またはｃｏｎｔｒｏｌ群とＰＤ１ ａｌｏｎｅ群で有意差は認められない一方，ｃｏｎｔｒｏｌ群とＹＳ＋ＰＤ１群でｐ＜０．０５の有意差が認められ（ｐ＝０．０１６７，Ｆｉｓｈｅｒの多重比較検定），両抗体の併用効果が期待された（図３）。

（実施例３）ＨＣＣ４００６細胞移植ヒト免疫化モデルマウスを用いた併用試験
実施例１で作製したマウスを用いて，ヒト肺腺癌株ＨＣＣ４００６細胞担癌モデルを作製し，抗ＣＤ２６抗体と抗ＰＤ－１抗体との併用効果を確認した。

ヒト造血幹細胞を移植して１４週後に，ＨＣＣ４００６細胞の細胞懸濁液とＭａｔｒｉｇｅｌを１：１混合して１匹あたり１×１０^６ｃｅｌｌｓずつ側腹部に皮下移入した。ＨＣＣ４００６を皮下移入して３週間経過し，小さな腫瘤形成を確認した時点から，ｃｏｎｔｒｏｌ ｈｕｍａｎ ＩｇＧ１（Ｂｉｏ Ｘ Ｃｅｌｌ），ヒト化抗ＣＤ２６抗体（ＹＳ１１０）（Ｙ’ｓ ＡＣ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）単独，ｍｏｕｓｅ ａｎｔｉ－ｈｕｍａｎ ＰＤ－１ ｍＡｂ（Ｂｉｏ Ｘ Ｃｅｌｌ；ｃｌｏｎｅ Ｊ１１６）単独，ヒト化抗ＣＤ２６抗体とＰＤ－１抗体の併用をそれぞれ２００μｇ／ｄｏｓｅで週３回投与を開始し，６．５週間目に解剖するまで投与を続けた。腫瘍サイズは週に２回採寸し，腫瘍体積は（横幅×縦幅×高さ）×１／２で算出した。ＨＣＣ４００６移入後６．５週間後にマウスを解剖し，皮下の腫瘤を回収して重量を測定した。腫瘍の一部は病理解析のために１０％ホルマリンで固定し，残りはＬｉｂｅｒａｓｅ ＴＬ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒａｄｅ（Ｒｏｃｈｅ）０．２５ｍｇ／ｍｌで酵素処理を行い，ＤＮａｓｅ Ｉ（Ｒｏｃｈｅ）存在下で組織を破砕して腫瘍組織中の細胞を得た。腫瘍内浸潤リンパ球の解析では，ＭａｇｎｉＳｏｒｔ Ｈｕｍａｎ ＣＤ３ Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ及びＥａｓｙＳｅｐ Ｍａｇｎｅｔを用いてリンパ球精製を行った。また，腫瘍内浸潤リンパ球との性質比較のために，脾臓のリンパ球解析も行った。

腫瘍サイズを週に２回採寸した結果，ＨＣＣ４００６移入６週間後の時点での腫瘍サイズに関して，ｃｏｎｔｒｏｌ抗体投与群（平均値４４５．２ｍｍ^３）と比較して，ヒト化抗ＣＤ２６抗体単独（ＹＳ ａｌｏｎｅ）（平均値２７２．３ｍｍ^３），ＰＤ－１抗体単独（ＰＤ１ ａｌｏｎｅ）（平均値２３６．０ｍｍ^３）それぞれで腫瘍増殖の抑制が見られたが，両抗体投与群（ＹＳ＋ＰＤ１）ではさらに腫瘍サイズが小さく（平均値１６３．７ｍｍ^３），相乗効果を示すことが明らかとなった（図４）。

ＨＣＣ４００６移入６．５週間後にマウスを解剖し，皮下の腫瘤を回収して一部は病理学的解析を行い，残りは腫瘍内浸潤リンパ球の精製に用いてフェノタイプの解析を行った。解剖する６．５週時点での腫瘍体積および回収した腫瘍重量の両方で，ｃｏｎｔｒｏｌ群と比較してＹＳ ａｌｏｎｅ群，またはＰＤ１ ａｌｏｎｅ群それぞれで腫瘍増殖の抑制が見られたが，両抗体投与群（ＹＳ＋ＰＤ１）ではさらに腫瘍サイズが小さく，両抗体の併用効果が期待された（図５）。

Claims (9)

1. 免疫チェックポイント阻害剤及び抗ＣＤ２６抗体又はその抗原結合性断片を有効成分として含有するがん治療用医薬組成物。
2. 免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用するための，抗ＣＤ２６抗体又はその抗原結合性断片を有効成分として含有するがん治療用医薬組成物。
3. 抗ＣＤ２６抗体又はその抗原結合性断片と組み合わせて使用するための，免疫チェックポイント阻害剤を有効成分として含有するがん治療用医薬組成物。
4. 免疫チェックポイント阻害剤及び抗ＣＤ２６抗体又はその抗原結合性断片が同時に，連続的に，又は時間をおいて別々に投与される，請求項１～請求項３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
5. がんが，ＣＤ２６を発現しているがんである，請求項１～請求項４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
6. 免疫チェックポイント阻害剤と抗ＣＤ２６抗体又はその抗原結合性断片とが，１：１の比率で使用される，請求項１～請求項５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
7. 抗ＣＤ２６抗体が，配列番号１７に記載の配列からなる重鎖及び配列番号１８に記載の配列からなる軽鎖を有する，請求項１～請求項６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
8. 免疫チェックポイント阻害剤が，抗ＣＴＬＡ－４抗体，抗ＰＤ－１抗体，又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体，あるいはそれらの抗原結合性断片である，請求項１～請求項７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
9. 免疫チェックポイント阻害剤が，抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片である，請求項８に記載の医薬組成物。

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