JP2022084560A - Solid product - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、イブプロフェン、トラネキサム酸及びグアイフェネシンが含まれる固形製剤に関する。 The present invention relates to a solid preparation containing ibuprofen, tranexamic acid and guaifenesin.
医薬製剤、特に一般用医薬製剤では配合される主薬や添加物が多いため、相互作用を起こし、物理化学的変化（外観変化、融点降下、膨張、変色等）を起こしやすい。とりわけ、昇華性物質、低融点物質などを配合する製剤においては、薬物や添加物間の相互作用によって、保存中に物理化学的変化が生じ、錠剤が膨張する現象が見られる。この現象により、素錠であれば素錠表面や側面にヒビが出る場合があり、またコーティング錠であれば、コーティングの亀裂及び剥離のような外観不良が発生する。 Since a large amount of main drug and additives are blended in pharmaceutical preparations, especially general-purpose pharmaceutical preparations, they are liable to interact with each other and cause physicochemical changes (appearance change, melting point depression, swelling, discoloration, etc.). In particular, in a pharmaceutical product containing a sublimating substance, a low melting point substance, or the like, a phenomenon is observed in which a physicochemical change occurs during storage due to an interaction between a drug or an additive, and the tablet swells. Due to this phenomenon, cracks may appear on the surface and sides of the uncoated lock, and in the case of coated tablets, appearance defects such as cracks and peeling of the coating occur.
イブプロフェン及びグアイフェネシンは、それぞれ解熱鎮痛剤及び去痰剤として広く利用されており、抗炎症剤として汎用されるトラネキサム酸と組み合わせて総合感冒薬に使用されることがある。イブプロフェン及びグアイフェネシンは昇華性物質であることから、イブプロフェンと、トラネキサム酸と、グアイフェネシンを含有するコーティング錠においては、膨張によるコーティングの亀裂及び剥離など、外観不良が発生する問題があった。 Ibuprofen and guaifenesin are widely used as antipyretic analgesics and expectorants, respectively, and may be used as a common cold treatment in combination with tranexamic acid, which is widely used as an anti-inflammatory agent. Since ibuprofen and guaifenesin are sublimable substances, the coated lock containing ibuprofen, tranexamic acid, and guaifenesin has a problem that appearance defects such as cracks and peeling of the coating due to expansion occur.
イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する医薬製剤における外観不良を解消するため、種々の技術が開発されている。
例えば、特許文献１では、イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する医薬製剤に乾燥剤を包装工程で同封することにより、製剤の膨張の抑制、外観の安定化を達成している。
また、特許文献２には、イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する医薬製剤を、ポリビニルアルコールとヒプロメロースを特定割合で含有するフィルムコーティング層で被覆した、フィルムコート層に亀裂を生じない安定なフィルムコーティング錠が開示されている。
さらに、特許文献３では、イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤に、マグネシウムを含む無機塩を添加することにより、高温保存時に生じる製剤の外観の変化を抑制している。
また、特許文献４では、イブプロフェン、トラネキサム酸、及びメタケイ酸アルミン酸ナトリウムなどの流動化剤を含む素錠と、該素錠を被覆したポリビニルアルコールを含有するフィルムコーティング層を含む、フィルムコーティング錠により、製剤の膨張の抑制、外観の安定化を達成している。
しかしながら、上記文献のいずれも、イブプロフェン及びトラネキサム酸に加えてグアイフェネシンを含有する医薬製剤における外観不良の問題については記載されていない。
Various techniques have been developed to eliminate poor appearance in pharmaceutical preparations containing ibuprofen and tranexamic acid.
For example, in Patent Document 1, by enclosing a desiccant in a pharmaceutical preparation containing ibuprofen and tranexamic acid in the packaging step, the expansion of the preparation is suppressed and the appearance is stabilized.
Further, Patent Document 2 describes a stable film-coated tablet in which a pharmaceutical preparation containing ibuprofen and tranexamic acid is coated with a film-coated layer containing polyvinyl alcohol and hypromellose in a specific ratio, so that the film-coated layer does not crack. It has been disclosed.
Further, in Patent Document 3, by adding an inorganic salt containing magnesium to a solid preparation containing ibuprofen and tranexamic acid, the change in appearance of the preparation caused by high temperature storage is suppressed.
Further, in Patent Document 4, a film-coated tablet containing an uncoated tablet containing a fluidizing agent such as ibuprofen, tranexamic acid, and sodium aluminate metasilicate, and a film-coated layer containing polyvinyl alcohol covering the uncoated tablet is used. Achieves suppression of swelling of the formulation and stabilization of appearance.
However, none of the above documents describes the problem of poor appearance in pharmaceutical formulations containing guaifenesin in addition to ibuprofen and tranexamic acid.
本発明は、イブプロフェン、トラネキサム酸及びグアイフェネシンを含有する錠剤において、錠剤膨張によるコーティングの亀裂及び剥離などの外観不良が改善された固形製剤を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide a solid preparation in which a tablet containing ibuprofen, tranexamic acid and guaifenesin has improved appearance defects such as cracking and peeling of a coating due to tablet swelling.
本発明者らは鋭意検討した結果、イブプロフェン、トラネキサム酸及びグアイフェネシンを含有する固形製剤において、これら三成分を含む素錠を被覆するコーティング層にポリビニルアルコールを含有させることにより、錠剤膨張（特に高湿度下での膨張）によるコーティングの亀裂及び剥離などの外観不良を顕著に改善できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、以下の態様を含む。
［１］ イブプロフェン、トラネキサム酸、及びグアイフェネシンを含む素錠と、該素錠を被覆したポリビニルアルコールを含有するコーティング層を含む、固形製剤。
［２］ コーティング層が、さらにヒプロメロースを含有する、上記［１］に記載の固形製剤。
［３］ コーティング層が、ポリビニルアルコールとヒプロメロースを重量比１：７～７：１で含有するものである、上記［１］又は［２］に記載の固形製剤。
［４］ ポリビニルアルコールが部分けん化物である、上記［１］～［３］いずれか記載の固形製剤。
［５］ フィルムコーティング錠である、上記［１］～［４］いずれか記載の固形製剤。
As a result of diligent studies, the present inventors have found that in a solid preparation containing ibuprofen, tranexamic acid and guaifenesin, the coating layer covering the uncoated tablet containing these three components contains polyvinyl alcohol to expand the tablet (particularly high humidity). It has been found that the appearance defects such as cracks and peeling of the coating due to the expansion underneath) can be remarkably improved, and the present invention has been completed.
That is, the present invention includes the following aspects.
[1] A solid preparation comprising an uncoated tablet containing ibuprofen, tranexamic acid, and guaifenesin, and a coating layer containing polyvinyl alcohol covering the uncoated tablet.
[2] The solid preparation according to the above [1], wherein the coating layer further contains hypromellose.
[3] The solid preparation according to the above [1] or [2], wherein the coating layer contains polyvinyl alcohol and hypromellose in a weight ratio of 1: 7 to 7: 1.
[4] The solid preparation according to any one of the above [1] to [3], wherein polyvinyl alcohol is a partially saponified product.
[5] The solid preparation according to any one of the above [1] to [4], which is a film-coated tablet.
本発明によれば、イブプロフェン、トラネキサム酸及びグアイフェネシンを含有する固形製剤において、錠剤膨張（特に高湿度下での膨張）によるコーティングの亀裂及び剥離などの外観不良を顕著に改善することができる。 According to the present invention, in a solid preparation containing ibuprofen, tranexamic acid and guaifenesin, appearance defects such as cracks and peeling of the coating due to tablet expansion (particularly expansion under high humidity) can be remarkably improved.
本発明の固形製剤は、イブプロフェン、トラネキサム酸及びグアイフェネシンを含む素錠と、該素錠を被覆したポリビニルアルコールを含有するコーティング層を含む。 The solid preparation of the present invention comprises an uncoated tablet containing ibuprofen, tranexamic acid and guaifenesin, and a coating layer containing polyvinyl alcohol covering the uncoated tablet.
本発明における「イブプロフェン」は、日本薬局方に準拠したイブプロフェンであり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
本発明の固形製剤中に含まれる「イブプロフェン」の含量は、特に限定されないが、例えば、固形製剤全体の１～６０質量％、好ましくは５～５０質量％、より好ましくは１０～３０質量％である。
The "ibuprofen" in the present invention is ibuprofen according to the Japanese Pharmacopoeia, and can be produced by a known method or a commercially available product can be used.
The content of "ibuprofen" contained in the solid preparation of the present invention is not particularly limited, but is, for example, 1 to 60% by mass, preferably 5 to 50% by mass, and more preferably 10 to 30% by mass of the whole solid preparation. be.
本発明における「トラネキサム酸」は、日本薬局方に準拠したトラネキサム酸であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
本発明の固形製剤中に含まれる「トラネキサム酸」の含量は、特に限定されないが、例えば、固形製剤全体の１～７０質量％、好ましくは５～６０質量％、より好ましくは１０～５０質量％である。
The "tranexamic acid" in the present invention is tranexamic acid according to the Japanese Pharmacopoeia, and can be produced by a known method or a commercially available product can be used.
The content of "tranexamic acid" contained in the solid preparation of the present invention is not particularly limited, but is, for example, 1 to 70% by mass, preferably 5 to 60% by mass, and more preferably 10 to 50% by mass of the whole solid preparation. Is.
本発明における「グアイフェネシン」は、日本薬局方に準拠したグアイフェネシンであり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
本発明の固形製剤中に含まれる「グアイフェネシン」の含量は、特に限定されないが、例えば、固形製剤全体の１～６０質量％、好ましくは２～４０質量％、より好ましくは４～２０質量％である。
The "guaifenesin" in the present invention is guaifenesin according to the Japanese Pharmacopoeia, and can be produced by a known method or a commercially available product can be used.
The content of "guaifenesin" contained in the solid preparation of the present invention is not particularly limited, but is, for example, 1 to 60% by mass, preferably 2 to 40% by mass, and more preferably 4 to 20% by mass of the whole solid preparation. be.
本発明における「イブプロフェン」と「トラネキサム酸」の配合割合は、特に限定されないが、例えば、イブプロフェンの１質量部に対して、トラネキサム酸が、０．２～３質量部、好ましくは０．６～２質量部である。
本発明における「イブプロフェン」と「グアイフェネシン」の配合割合は、特に限定されないが、例えば、グアイフェネシンの１質量部に対して、イブプロフェンが０．４～６質量部、好ましくは０．９～４質量部である。
本発明における「トラネキサム酸」と「グアイフェネシン」の配合割合は、特に限定されないが、例えば、グアイフェネシンの１質量部に対して、トラネキサム酸が０．５～７質量部、好ましくは１．５～６質量部である。
The blending ratio of "ibuprofen" and "tranexamic acid" in the present invention is not particularly limited, but for example, tranexamic acid is 0.2 to 3 parts by mass, preferably 0.6 to 3 parts by mass with respect to 1 part by mass of ibuprofen. 2 parts by mass.
The blending ratio of "ibuprofen" and "guaifenesin" in the present invention is not particularly limited, but for example, ibuprofen is 0.4 to 6 parts by mass, preferably 0.9 to 4 parts by mass with respect to 1 part by mass of guaifenesin. Is.
The blending ratio of "tranexamic acid" and "guaifenesin" in the present invention is not particularly limited, but for example, tranexamic acid is 0.5 to 7 parts by mass, preferably 1.5 to 6 parts by mass with respect to 1 part by mass of guaifenesin. It is a mass part.
本発明における「素錠」は、コーティング層で被覆される固形製剤を意味する。コーティング層で被覆可能なものであれば、その形状、大きさ、形態等は、特に限定されないが、例えば、打錠された固形製剤などが挙げられる。本発明における「素錠」は、上記「イブプロフェン」、「トラネキサム酸」及び「グアイフェネシン」を含有する。 The "unlocked tablet" in the present invention means a solid preparation coated with a coating layer. As long as it can be coated with the coating layer, its shape, size, form and the like are not particularly limited, and examples thereof include a locked solid preparation. The "uncoated tablet" in the present invention contains the above-mentioned "ibuprofen", "tranexamic acid" and "guaifenesin".
本発明における「素錠」には、本発明の効果を阻害しない限り、イブプロフェン、トラネキサム酸及びグアイフェネシン以外の薬物、例えば、イブプロフェン以外の解熱鎮痛剤、鼻炎用薬、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、グアイフェネシン以外の去痰剤、気管支拡張剤、胃粘膜保護剤、カフェイン類、ビタミン類、催眠鎮静剤、喀痰溶解剤、トラネキサム酸以外の抗炎症剤、抗コリン剤、生薬類、漢方処方などを配合してもよい。 The "uncoated tablet" in the present invention includes drugs other than ibuprofen, tranexamic acid and guaifenesin, for example, antipyretic analgesics other than ibuprofen, rhinitis drugs, antihistamines, antitussives, noscapines, guaifenesin, as long as the effects of the present invention are not inhibited. Contains expectorants other than expectorants, bronchial dilators, gastromucosal protective agents, caffeines, vitamins, hypnotic analgesics, sputum dissolving agents, anti-inflammatory agents other than tranexamic acid, anticholinergic agents, crude drugs, Chinese herbal prescriptions, etc. May be.
イブプロフェン以外の解熱鎮痛剤としては、例えば、アスピリン（アセチルサリチル酸）、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、エテンザミド、サザピリン、ラクチルフェネチジン、ケトプロフェン、イソプロピルアンチピリン、ロキソプロフェンナトリウムなどが例示できる。
鼻炎用薬としては、例えば、塩酸プソイドエフェドリン、ｄｌ－マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ－クロルフェニラミンマレイン酸塩、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド、グリチルリチン酸ジカリウム等が挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、例えば、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、タンニン酸ジフェンヒドラミン、酒石酸アリメマジン、塩酸イソチペンジル、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、塩酸イソチペンジル、塩酸ジフェテロール、リン酸ジフェテロール、トリプロリジン塩酸塩水和物、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸フェネタジン、塩酸メトジラジン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、ナパジシル酸メブヒドロリン、マレイン酸カルビノキサミン、塩酸イプロヘプチン、塩酸プロメタジン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸フェネタジン、クレマスチンフマル酸塩、メキタジンなどが例示できる。
鎮咳剤としては、例えば、コデインリン酸塩水和物、ジヒドロコデインリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物、デキストロメトルファン・フェノールフタリン塩、塩酸アロクラミド、クロペラスチン塩酸塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、ペントキシベリンクエン酸塩（クエン酸カルベタペンタン）、チペピジンヒベンズ酸塩、ジブナートナトリウム、クエン酸チペピジン、ジメモルファンリン酸塩などが例示できる。
ノスカピン類としては、例えば、ノスカピン、ノスカピン塩酸塩水和物などが例示できる。
グアイフェネシン以外の去痰剤としては、例えば、グアヤコールスルホン酸カリウム、ブロムヘキシン塩酸塩、クエン酸チペピジン、Ｌ－カルボシステイン、塩化アンモニウム、ｌ－メントール、アンモニア・ウイキョウ精、クレゾールスルホン酸カリウムなどが例示できる。
気管支拡張剤としては、例えば、ｄｌ－メチルエフェドリン塩酸塩、ｄｌ－メチルエフェドリンサッカリン塩、塩酸トリメトキノール、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸メトキシフェナミン、ｌ－塩酸メチルエフェドリン、塩酸プソイドエフェドリン、アミノフィリン、ジプロフィリン、テオフィリン、プロキシフィリンなどが例示できる。
胃粘膜保護剤としては、例えば、グリシン、アミノ酢酸、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩、水酸化アルミニウムゲル、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウムなどが例示できる。
カフェイン類としては、例えば、安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン水和物、無水カフェインなどが例示できる。
ビタミン類としては、例えば、ビタミンＢ１類又はその誘導体若しくはそれらの塩類、ビタミンＢ２類又はその誘導体若しくはそれらの塩類、ビタミンＣ類又はその誘導体若しくはそれらの塩類、ビタミンＰ（ヘスペリジン）又はその誘導体若しくはそれらの塩類などが例示できる。
催眠鎮静剤としては、例えば、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレリル尿素などが例示できる。
喀痰溶解剤としては、例えば、塩化リゾチーム、Ｌ－エチルシステイン塩酸塩、塩酸メチルシステインなどが例示できる。
トラネキサム酸以外の抗炎症剤としては、例えば、グリチルリチン酸及びその塩類などが例示できる。
抗コリン剤としては、例えば、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミドなどが例示できる。
生薬類としては、例えば、マオウ、ナンテンジツ、オウヒ、オンジ、カンゾウ、キキョウ、シャゼンシ、シャゼンソウ、セキサン、セネガ、バイモ、ウイキョウ、オウバク、オウレン、ガジュツ、カミツレ、ケイヒ、ゲンチアナ、ゴオウ、獣胆（ユウタン含む）、シャジン、ショウキョウ、ソウジュツ、チョウジ、チンピ、ビャクジュツ、ジリュウ、チクセツニンジン、ニンジンなどが例示できる。
漢方処方としては、例えば、葛根湯、葛根湯加桔梗、桂皮湯、香蘇散、柴胡桂皮湯、小柴胡湯、小青竜湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯などが例示できる。
Examples of the antipyretic analgesic other than ibuprofen include aspirin (acetylsalicylic acid), aspirin aluminum, acetaminophen, salicylamide, sodium salicylate, etenzamid, sazapyrin, lactylphenetidine, ketoprofen, isopropylantipyrine, and sodium loxoprofen.
Examples of the drug for rhinitis include pseudoephedrine hydrochloride, chlorpheniramine dl-chlorpheniramine, d-chlorpheniramine maleate, belladonna total alkaloid, isopropamide iodide, dipotassium glycyrrhizinate and the like.
Examples of the antihistamine include diphenhydramine hydrochloride, diphenhydramine salicylate, diphenhydramine tannate, alimemazine tartrate, isotipendyl hydrochloride, promethazine methylene disalicylate, diphenylpyraline hydrochloride, diphenylpyraline theocrate, isotipendyl hydrochloride, diphenyline hydrochloride, and phosphoric acid. Dipheterol, triprolysine hydrochloride hydrate, tryperenamine hydrochloride, tonsilamine hydrochloride, phenetazine hydrochloride, metodilazine hydrochloride, diphenyldisulfonic acid carbinoxamine, mebuhydrolin napadisylate, carbinoxamine maleate, iproheptin hydrochloride, promethazine hydrochloride, limemazine tartrate, phenetazine tannate. Examples include salt and mekitadine.
Examples of antitussives include codeine phosphate hydrate, dihydrocodein phosphate, dextromethorphan hydrobromide hydrate, dextrometholphan / phenolphthaline salt, alocramide hydrochloride, cloperastine hydrochloride, and cloperastin fendizo. Examples thereof include acid salt, pentoxyberin quinate (carbetapentane citrate), tipepidin hibenzate, dibunato sodium, tipepidin citrate, and dimemorphan phosphate.
Examples of noscapines include noscapine and noscapine hydrochloride hydrate.
Examples of expectorants other than guaifenesin include potassium guayacol sulfonate, bromhexine hydrochloride, tipepidin citrate, L-carbocisteine, ammonium chloride, l-menthol, ammonia / uikyosei, and potassium cresol sulfonate.
Examples of the bronchodilator include dl-methylephedrine hydrochloride, dl-methylephedrine saccharin salt, trimethokinol hydrochloride, phenylpropanolamine hydrochloride, methoxyphenamine hydrochloride, l-methylephedrine hydrochloride, pseudoephedrine hydrochloride, aminophylline, diprophylline, and the like. Examples include theophylline and proxophilin.
Examples of the gastric mucosa protective agent include glycine, aminoacetic acid, magnesium silicate, synthetic aluminum silicate, synthetic hydrotalcite, magnesium oxide, dihydroxyaluminum / aminoacetate, aluminum hydroxide gel, dry aluminum hydroxide gel, and water. Mixed dry gel of aluminum oxide / magnesium carbonate, co-precipitated product of aluminum hydroxide / sodium hydrogen carbonate, co-precipitated product of aluminum hydroxide / calcium carbonate / magnesium carbonate, co-precipitated product of magnesium hydroxide / potassium aluminum sulfate, Examples include magnesium carbonate.
Examples of caffeine include sodium benzoate caffeine, caffeine hydrate, anhydrous caffeine and the like.
Examples of vitamins include vitamin B1 or derivatives thereof or salts thereof, vitamin B2 or derivatives thereof or salts thereof, vitamin C or derivatives thereof or salts thereof, vitamin P (hesperidin) or derivatives thereof or them. Examples of salts of.
Examples of the hypnotic sedative include allylisopropylacetylurea and bromvalerylurea.
Examples of the sputum solubilizer include lysozyme chloride, L-ethylcysteine hydrochloride, methylcysteine hydrochloride and the like.
Examples of the anti-inflammatory agent other than tranexamic acid include glycyrrhizic acid and salts thereof.
Examples of the anticholinergic agent include belladonna total alkaloids and isopropamide iodide.
Examples of crude drugs include Maou, Nantenjitsu, Ohi, Onji, Kanzo, Kikyo, Shazenshi, Shazensou, Sexan, Senega, Baimo, Fennel, Oubaku, Coptis, Gajutsu, Kamitsure, Keihi, Gentiana, Goou, and Beast. ), Shajin, Atractylodes lanceolata, Clove, Clove, Chinpi, Byakujutsu, Jiryu, Coptis chinensis, Carrot and the like can be exemplified.
Examples of the Chinese medicine prescription include kakkonto, kakkonto kakikyo, cinnamon hot water, kasosan, cinnamon bark hot water, shosaiko hot water, shoseiryuto, bakumondoto, hangekobokuto, and maoto. ..
本発明における「素錠」は、上記成分の他、本発明の効果を阻害しない限り、製剤技術分野において慣用の薬学的に許容される担体又は添加剤をさらに含有していてもよい。
担体又は添加剤としては、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤、酸味料、香料などが挙げられる。これら単体又は添加剤は、製剤技術分野において慣用の量が用いられる。
In addition to the above-mentioned components, the "uncoated tablet" in the present invention may further contain a pharmaceutically acceptable carrier or additive commonly used in the field of pharmaceutical technology as long as the effect of the present invention is not impaired.
Examples of the carrier or additive include excipients, disintegrants, binders, fluidizers, lubricants, colorants, pH regulators, surfactants, stabilizers, acidulants, fragrances and the like. These simple substances or additives are used in a conventional amount in the field of pharmaceutical technology.
賦形剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギコデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、有孔デンプン等のデンプン類；乳糖水和物、ショ糖、果糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、トレハロース、マルチトール、粉末還元麦芽糖水アメ、ラクチトール等の糖又は糖アルコール類；無水リン酸水素カルシウム、結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸カルシウムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルスターチなどが用いられ、好ましくは、クロスカルメロースナトリウム、Ｌ－ＨＰＣである。
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、コポリビドン、アラビアゴム末、メチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、デキストリン、部分アルファー化デンプン、プルラン、アラビアゴム、カンテン、ゼラチン、トラガント、アルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。
流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、タルクなどが挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。
着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用青色１号、食用青色２号、食用黄色４号、食用黄色５号、食用緑色３号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用赤色１０４号、食用赤色１０５号、食用赤色１０６号、食用レーキ色素、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステルナトリウムなどが挙げられる。
ｐＨ調整剤としては、例えば、クエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩などが挙げられる。
界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールなどが挙げられる。
安定化剤としては、例えばトコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン類などが挙げられる。
酸味料としては、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
香料としては、例えば、Ｌ－メントール、ハッカ油、レモン油、バニリンなどが挙げられる。
上記した担体又は添加剤は、２種以上を適宜、混合して用いてもよい。
Examples of the excipient include starches such as corn starch, horse bell starch, wheatco starch, rice starch, partially pregelatinized starch, pregelatinized starch, and perforated starch; lactose hydrate, sucrose, fructose, glucose, and mannitol. , Sorbitol, erythritol, xylitol, trehalose, martitol, powdered reduced starch sugar water, sugars or sugar alcohols such as lactitol; anhydrous calcium hydrogen phosphate, crystalline cellulose, powdered cellulose, precipitated calcium carbonate, calcium carbonate and the like can be mentioned.
Examples of the disintegrant include carmellose, carmellose calcium, carboxymethyl cellulose sodium, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC), hydroxypropyl starch and the like. It is used, preferably croscarmellose sodium, L-HPC.
Examples of the binder include hydroxypropyl cellulose, hypromellose (hydroxypropyl methyl cellulose), polyvinylpyrrolidone, copolyvidone, gum arabic powder, methyl cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, sodium carmellose, dextrin, partially pregelatinized starch, pullulan, and arabic. Examples include rubber, canten, gelatin, tragant, sodium alginate and the like.
Examples of the fluidizing agent include light anhydrous silicic acid, hydrous silicon dioxide, calcium silicate, magnesium silicate, magnesium aluminometasilicate, talc and the like.
Examples of the lubricant include stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, talc, sucrose fatty acid ester, and stearyl sodium fumarate.
Examples of the colorant include yellow sesquioxide, iron sesquioxide, edible blue No. 1, edible blue No. 2, edible yellow No. 4, edible yellow No. 5, edible green No. 3, edible red No. 2, and edible red No. 3. , Edible Red No. 102, Edible Red No. 104, Edible Red No. 105, Edible Red No. 106, Edible Lake Dye, Riboflavin, Sodium Riboflavin Phosphate and the like.
Examples of the pH adjusting agent include citrate, phosphate, carbonate, tartrate, fumarate, acetate, amino acid salt and the like.
Examples of the surfactant include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol and the like.
Examples of the stabilizer include tocopherol, tetrasodium edetate, nicotinamide, cyclodextrins and the like.
Examples of the acidulant include ascorbic acid, citric acid, tartaric acid, malic acid and the like.
Examples of the fragrance include L-menthol, peppermint oil, lemon oil, vanillin and the like.
As the above-mentioned carrier or additive, two or more kinds may be appropriately mixed and used.
本発明における「コーティング層」は、上記「素錠」を被覆したものであり、「ポリビニルアルコール」を含有する。ポリビニルアルコールは、ＰＶＡとも称される。
本発明における「ポリビニルアルコール」としては、特に限定されないが、「ポリビニルアルコール 部分けん化物」が望ましい。
本発明における「ポリビニルアルコール 部分けん化物」は、「医薬品添加物規格２０１３」（株式会社薬事日報社）に沿ったものであり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
本発明における「ポリビニルアルコール 部分けん化物」は、医薬品添加物事典２０１６に収載されており、例えば「PVA PE-05JPS」（日本酢ビ・ポバール株式会社）などが挙げられる。
本発明の固形製剤中に含まれる「ポリビニルアルコール」の含量は、特に限定されないが、例えば、固形製剤全体の０．００１～７質量％、好ましくは０．０１～４．５質量％、特に好ましくは０．１～３質量％である。
The "coating layer" in the present invention is a coating of the above-mentioned "unlocked tablet" and contains "polyvinyl alcohol". Polyvinyl alcohol is also referred to as PVA.
The "polyvinyl alcohol" in the present invention is not particularly limited, but a "polyvinyl alcohol partially saponified product" is desirable.
The "polyvinyl alcohol partially saponified product" in the present invention is in accordance with "Pharmaceutical Additive Standard 2013" (Yakuji Nippo Co., Ltd.), can be produced by a known method, or a commercially available product can be used.
The "polyvinyl alcohol partially saponified product" in the present invention is listed in the Encyclopedia of Pharmaceutical Additives 2016, and examples thereof include "PVA PE-05JPS" (Japan Vam & Poval Co., Ltd.).
The content of "polyvinyl alcohol" contained in the solid preparation of the present invention is not particularly limited, but is, for example, 0.001 to 7% by mass, preferably 0.01 to 4.5% by mass, particularly preferably the total amount of the solid preparation. Is 0.1 to 3% by mass.
本発明における「コーティング層」は、ポリビニルアルコールに加えて、さらに「ヒプロメロース」を含有し得る。ヒプロメロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはＨＰＭＣとも称される。
本発明における「ヒプロメロース」は、日本薬局方に準拠したヒプロメロースであり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
本発明における「ヒプロメロース」は、医薬品添加物事典２０１６に収載されており、例えば「TC-5」（信越化学工業株式会社）などが挙げられる。
本発明の固形製剤中に含まれる「ヒプロメロース」の含量は、特に限定されないが、例えば、固形製剤全体の０．００１～７質量％、好ましくは０．０１～４．５質量％、特に好ましくは０．１～３質量％である。
The "coating layer" in the present invention may further contain "hypromellose" in addition to polyvinyl alcohol. Hypromellose is also referred to as hydroxypropylmethylcellulose or HPMC.
The "hypromellose" in the present invention is hypromellose according to the Japanese Pharmacopoeia, and can be produced by a known method or a commercially available product can be used.
The "hypromellose" in the present invention is listed in the Encyclopedia of Pharmaceutical Additives 2016, and examples thereof include "TC-5" (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.).
The content of "hypromellose" contained in the solid preparation of the present invention is not particularly limited, but is, for example, 0.001 to 7% by mass, preferably 0.01 to 4.5% by mass, particularly preferably 0.01 to 7% by mass of the entire solid preparation. It is 0.1 to 3% by mass.
本発明における「コーティング層」は、上記のポリビニルアルコール及びヒプロメロースに加えて、他の添加物を含有していてもよい。
「コーティング層」に添加する添加剤としては、医薬品添加物事典２０１６、及び医薬品添加物ハンドブック２００７に収載されている可塑剤及びコーティング剤である添加剤を使用することが好ましく、例えばメタクリル酸コポリマーＬ、オパドライＯＹ－６９５０、マクロゴール６０００、ポリエチレングリコール、酸化チタン、タルク等を好ましいものとして挙げることができる。
The "coating layer" in the present invention may contain other additives in addition to the above-mentioned polyvinyl alcohol and hypromellose.
As the additive to be added to the "coating layer", it is preferable to use an additive which is a plasticizer and a coating agent listed in the Pharmaceutical Additives Encyclopedia 2016 and the Pharmaceutical Additives Handbook 2007, for example, methacrylic acid copolymer L. , Opadry OY-6950, Macrogol 6000, polyethylene glycol, titanium oxide, talc and the like can be mentioned as preferable ones.
本発明における「固形製剤」は、素錠がコーティング層で被覆されたものであり、例えば、コーティング錠、フィルムコーティング錠、糖衣錠、薄層糖衣錠、シュガーレス薄層が挙げられ、好ましくはフィルムコーティング錠である。 The "solid preparation" in the present invention is an uncoated tablet coated with a coating layer, and examples thereof include coated tablets, film-coated tablets, sugar-coated tablets, thin-layer sugar-coated tablets, and sugarless thin layers, and film-coated tablets are preferable. Is.
本発明の固形製剤は、常法、例えば、造粒ハンドブック（日本粉体工業技術協会編、オーム社）、経口投与製剤の処方設計（京都大学大学院薬学研究科教授橋田充編、薬業時報社）、粉体の圧縮成形技術（粉体工学・製剤と粒子設計部会編、日刊工業新聞社）、製剤機械技術ハンドブック（第2版、製剤機械技術研究会設立20周年記念出版編集委員会編、製剤機械技術研究会）のような刊行物に記載されている方法を用いて製造することができる。
例えば、医薬品に通常使用される添加剤及び必要により他の有効成分とともに、イブプロフェン、トラネキサム酸及びグアイフェネシンを、一緒に、それぞれ別個に又は一部別個に造粒して顆粒を製造し、該顆粒を必要によりさらに添加剤を添加して打錠し、素錠を製造する。顆粒の造粒方法は特に限定されず、公知の方法（押し出し造粒、転動造粒、撹拌造粒、流動層造粒、噴霧乾燥造粒、破砕造粒、溶融造粒等）を用いればよい。
次いで、得られた素錠を、ポリビニルアルコール、好ましくはヒプロメロース及び他の添加剤を含有するコーティング層で被覆することにより製造することができる。コーティングの方法は、特に限定されず、公知の方法により行うことができる。
The solid preparation of the present invention can be prepared by a conventional method, for example, Granulation Handbook (edited by Japan Powder Industry Technology Association, Ohm Co., Ltd.), Formulation Design of Orally Administered Formulation (edited by Mitsuru Hashida, Professor, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Kyoto University, Pharmaceutical Industry Time Report). ), Powder compression molding technology (Powder Engineering / Pharmaceuticals and Particle Design Subcommittee, Nikkan Kogyo Shimbun), Pharmaceutical Machinery Technology Handbook (2nd edition, 20th Anniversary Publishing Editorial Committee) It can be manufactured by using the method described in a publication such as the Pharmaceutical Machinery Technology Study Group).
For example, ibuprofen, tranexamic acid and guaifenesin, together with additives commonly used in pharmaceutical products and optionally other active ingredients, are granulated together, separately or partially separately to produce granules. If necessary, further additives are added and the tablets are beaten to produce uncoated tablets. The granulation method of the granules is not particularly limited, and any known method (extruded granulation, rolling granulation, stirring granulation, fluidized bed granulation, spray drying granulation, crushing granulation, melt granulation, etc.) can be used. good.
The resulting uncoated tablet can then be produced by coating with a coating layer containing polyvinyl alcohol, preferably hypromellose and other additives. The coating method is not particularly limited and can be performed by a known method.
上述のとおり、本発明によれば、イブプロフェン、トラネキサム酸及びグアイフェネシンを含む素錠を被覆するコーティング層にポリビニルアルコールを含有させることにより、外観不良が改善された固形製剤が製造できるが、イブプロフェン、トラネキサム酸及びグアイフェネシン以外の有効成分の組合せについても、本発明の技術が適用される。
例えば、相互作用による物理化学的変化（例、高湿度下での膨張）を起こしやすい「（イブプロフェン以外の）解熱鎮痛剤」及び「（トラネキサム酸以外の）抗炎症剤」、「（グアイフェネシン以外の）去痰剤」を有効成分として含有する固形製剤において、当該「解熱鎮痛剤」「抗炎症剤」及び「去痰剤」を含む素錠を被覆するコーティング層にポリビニルアルコールを含有させることにより、外観不良が改善された固形製剤、例えばフィルムコーティング錠を製造できる。
「解熱鎮痛剤」は、解熱鎮痛作用を有する薬剤を意味し、解熱鎮痛作用を有する薬剤であれば特に限定されないが、例えば、アスピリン（アセチルサリチル酸）、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、ロキソプロフェンナトリウム、ナプロキセン、ケトプロフェン、サリチル酸、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、エテンザミド、サザピリン、ラクチルフェネチジン、イソプロピルアンチピリンなどが挙げられる。また、本発明の固形製剤において、解熱鎮痛剤は、１種でも２種以上であってもよい。
「抗炎症剤」は、抗炎症作用を有する薬剤を意味し、抗炎症作用を有する薬剤であれば特に限定されないが、例えば、イプシロンアミノカプロン酸、アルミニウムクロルヒドロキシアラントイン、水溶性アズレン、グリチルリチン酸などが挙げられる。また、本発明の固形製剤において、抗炎症剤は、１種でも２種以上であってもよい。
「去痰剤」は、去痰作用を有する薬剤を意味し、去痰作用を有する薬剤であれば特に限定されないが、例えば、グアヤコールスルホン酸カリウム、ブロムヘキシン塩酸塩、クエン酸チペピジン、Ｌ－カルボシステイン、アンモニア・ウイキョウ精、クレゾールスルホン酸カリウムなどが挙げられる。また、本発明の固形製剤において、解熱鎮痛剤は、１種でも２種以上であってもよい。
As described above, according to the present invention, by incorporating polyvinyl alcohol in the coating layer covering the uncoated tablet containing ibuprofen, tranexamic acid and guaifenesin, a solid preparation having improved appearance defects can be produced, but ibuprofen and tranexamic acid can be produced. The technique of the present invention is also applied to the combination of active ingredients other than acid and guaifenesin.
For example, "antipyretic analgesics (other than ibuprofen)" and "anti-inflammatory agents (other than tranexamic acid)", "other than guaifenecin", which are prone to physicochemical changes (eg, swelling in high humidity) due to interaction. ) In a solid preparation containing an "expectorant" as an active ingredient, the appearance is poor due to the inclusion of polyvinyl alcohol in the coating layer covering the uncoated tablet containing the "antipyretic analgesic", "anti-inflammatory agent" and "expectorant". It is possible to produce a solid preparation having an improved effect, for example, a film-coated tablet.
The "antipyretic analgesic" means a drug having an antipyretic analgesic action, and is not particularly limited as long as it is a drug having an antipyretic analgesic action. , Ketoprofen, salicylic acid, salicylamide, sodium salicylate, etenzamid, sazapyrine, lactylphenetidine, isopropylantipyrine and the like. Further, in the solid preparation of the present invention, the antipyretic analgesic may be one kind or two or more kinds.
The "anti-inflammatory agent" means a drug having an anti-inflammatory action, and is not particularly limited as long as it is a drug having an anti-inflammatory action. Can be mentioned. Further, in the solid preparation of the present invention, the anti-inflammatory agent may be one kind or two or more kinds.
The "expectorant" means a drug having an expectorant action, and is not particularly limited as long as it is a drug having an expectorant action. Examples thereof include uikyosei and potassium cresolsulfonate. Further, in the solid preparation of the present invention, the antipyretic analgesic may be one kind or two or more kinds.
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
（実施例１～２および比較例１）
下表１の区分Ａに示した処方および配合比にしたがって各成分を混合し、打錠して素錠を得た。得られた素錠を、区分Ｂに示した処方にしたがってコーティングし、コーティング錠を得た。
Each component was mixed according to the formulation and compounding ratio shown in Category A of Table 1 below, and tableted to obtain an uncoated tablet. The obtained uncoated tablets were coated according to the formulation shown in Category B to obtain coated tablets.
（試験例）
上記で得られたコーティング錠を、苛酷試験条件下（６０℃又は５０℃）または加速試験条件下（４０℃）で保存した。保存後のコーティング錠のフィルム割れの様子について評価を行った。その結果を表２に示す。
The coated locks obtained above were stored under harsh test conditions (60 ° C. or 50 ° C.) or accelerated test conditions (40 ° C.). The state of film cracking of the coated lock after storage was evaluated. The results are shown in Table 2.
イブプロフェン、トラネキサム酸およびグアイフェネシンが配合されることにより、苛酷試験及び加速試験時に錠剤膨張が見られ、表２に示すとおり、ＨＰＭＣフィルム処方（比較例１）においてはフィルム割れが確認された。一方、ＰＶＡ：ＨＰＭＣ＝１：１、１：２のフィルム処方（実施例１、２）については、イブプロフェン及びグアイフェネシンの昇華が抑制され、苛酷試験条件下または加速試験条件下で保存後のフィルム割れを抑えることができた。 By blending ibuprofen, tranexamic acid and guaifenesin, tablet swelling was observed during the severe test and accelerated test, and as shown in Table 2, film cracking was confirmed in the HPMC film formulation (Comparative Example 1). On the other hand, for the PVA: HPMC = 1: 1, 1: 2 film formulation (Examples 1 and 2), the sublimation of ibuprofen and guaifenesin was suppressed, and the film cracked after storage under severe test conditions or accelerated test conditions. I was able to suppress.
（製造例）
下表３の区分Ａに示した処方および配合比にしたがって各成分を混合し、打錠して素錠を得た。得られた素錠を、区分Ｂに示した処方にしたがってコーティングし、コーティング錠を得た。
Each component was mixed according to the formulation and compounding ratio shown in Category A of Table 3 below, and tableted to obtain an uncoated tablet. The obtained uncoated tablets were coated according to the formulation shown in Category B to obtain coated tablets.
イブプロフェン、トラネキサム酸及びグアイフェネシンを含有する固形製剤において、イブプロフェン、トラネキサム酸及グアイフェネシンを含有する素錠を被覆するコーティング層にポリビニルアルコールを含有させることにより、膨張（特に高湿度下での膨張）によるコーティングの亀裂及び剥離などの外観不良を顕著に改善できる。これにより、外観不良が生じず、良好な品質が確保された固形製剤を提供することができる。 In a solid preparation containing ibuprofen, tranexamic acid and guaifenesin, the coating layer covering the uncoated tablet containing ibuprofen, tranexamic acid and guaifenesin contains polyvinyl alcohol to coat it by expansion (particularly expansion under high humidity). It is possible to remarkably improve appearance defects such as cracks and peeling. As a result, it is possible to provide a solid preparation in which good quality is ensured without causing poor appearance.
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