JP2022084013A - 質量分析におけるガスフローパラメータの異常検出 - Google Patents

Abstract

【課題】フローインジェクションシステムがイオン化源に結合されている、フローインジェクションシステム（ＦＩＳ）およびイオン化源を含む化学分析のための質量分析（ＭＳ）装置を提供する。【解決手段】質量分析（ＭＳ）装置に関する。ＭＳ装置は、質量分析計と、質量分析計に結合されたイオン化源と、イオン化源に結合されたフローインジェクションシステム（ＦＩＳ）とを含む。イオン化源は、質量分析計の入口に向かって分析物のイオン化ガスフローを供給するように構成されている。イオン化源は、さらに、第２のガスの第２のガスフローを供給するように構成されている。ＭＳ装置は、分析物の質量分析計（ＭＳ）信号を測定するように構成されている。ＭＳ装置は、さらに、分析物のＭＳ信号の第２のガスフローのパラメータまたは第２のガスフローの状態に対する依存性を分析し、分析された依存性に基づいて装置の状態を判定するように構成されている。【選択図】図３

Description

本開示は、フローインジェクションシステムがイオン化源に結合されている、フローインジェクションシステム（ＦＩＳ）およびイオン化源を含む化学分析のための質量分析（ＭＳ）装置に関する。本開示はまた、ＭＳ装置における化学分析のための方法にも関する。

臨床検査室および他の検査室の環境における質量分析、より具体的には、質量分析に結合されたフローインジェクションシステム（ＦＩＳ）（液体クロマトグラフィ（ＬＣ）システムを備えるＦＩＳを含む）の実装への関心が高まっている。したがって、ＭＳ装置の信頼性の高い動作と、その動作において発生する可能性のある誤動作の迅速な検出は、分析された試料の正確で堅牢なＭＳ測定にとって重要であり得る。

しかしながら、ＭＳ装置のイオン化源のガスフローパラメータの設定において発生する可能性のあるエラーを検出することは、困難な作業になる可能性がある。いくつかの例では、この目的のためにガスフローを測定するための特別な外部装置が必要とされる。さらに、これは、比較的複雑な手動で実行されるステップと高度なスキルとを含む場合がある。これらの要件は、全てのオペレータによって満たされるわけではない。したがって、いくつかの従来技術のＭＳ装置は、例えば、起こり得る漏れによって引き起こされるガスフローパラメータの正しい設定からの逸脱を適時に検出することができない。結果として、従来技術のＭＳベースの分析器のいくつかは、望ましくない信号損失、バックグラウンドの増加、またはＭＳ信号の増加（または他の問題）に悩まされている。さらにまた、そのような状況は、ＭＳ装置の感度を低下させ、その検出限界を低下させる可能性がある（例えば、ＭＳ装置の外部または内部へのネブライザまたは補助ガスフローの漏れに起因する）。それらはまた、ＭＳ装置の汚染の増加につながる可能性がある（例えば、その経年劣化の増加をもたらすＭＳ装置の外部または内部、特に質量分析計へのカウンターガスの流量の漏れに起因する）。したがって、上記の問題を解決することができる新規の効率的な技術を開発する必要がある。

一般的な一態様において、本開示は、質量分析（ＭＳ）装置に関する。ＭＳ装置は、質量分析計と、質量分析計に結合されたイオン化源と、イオン化源に結合されたフローインジェクションシステム（ＦＩＳ）とを含む。イオン化源は、質量分析計の入口に向かって分析物のイオン化ガスフローを供給するように構成されている。イオン化源は、さらに、第２のガスの第２のガスフローを供給するように構成されている。ＭＳ装置は、分析物の質量分析計（ＭＳ）信号を測定するように構成されている。ＭＳ装置は、さらに、分析物のＭＳ信号の第２のガスフローのパラメータまたは第２のガスフローの状態に対する依存性を分析し、分析された依存性に基づいて装置の状態を判定するように構成されている。

一般的な第２の態様では、本開示は、第１の一般的な態様のＭＳ装置における化学分析のための方法に関する。

第１および第２の一般的態様の技術は、有利な技術的効果を有することができる。

第一に、本開示の技術は、例えば、一方ではシクロスポリンＡまたはヨウ化セシウムなどの高分子量を有する分子を含む分析物のイオン化ガスフロー、および他方ではイオン化源における第２のガスフロー（例えば、カウンターガスフロー、ネブライザガスまたは補助ガス）を使用して、分析物の測定および分析されたＭＳ信号に基づいて、ＭＳ装置の状態（例えば、ＭＳ装置が正常に動作するかまたは異常に誤動作するか）についての洞察を得ることができる。

第二に、この知識を使用して、本開示の技術はまた、例えば、オペレータに通知する（次に問題に対処することができる）など、それぞれの応答を迅速にトリガーするのに役立つことができる。他の例では、重大なエラーが発生した場合に、ＭＳ装置の動作は停止されることができる。さらに、そのようなプロセスは、例えば、完全に自動化されたＭＳベースの分析器において自動化されることができる。

第三に、本技術は、ＭＳ装置の状態において起こる可能性があるエラーを検出するためにガスフローを測定するための外部装置を使用することを含まなくてもよいため、追加の利点を有する。したがって、システムエラーは、より信頼性が高く効率的に検出および解決されることができ、これにより、いくつかの従来技術のＭＳ装置と比較して、システムのダウンタイムの減少をもたらすことができる。

第四に、本技術は、ＭＳ装置の動作中の日常的な手順として実装されることができる。

用語「質量分析計（ＭＳ）」は、それらの質量電荷比に基づいて分析物をさらに分離および／または検出するように設計された質量分析器を備える分析モジュールを指すことができる。いくつかの例では、質量分析計は、高速走査質量分析計である。しかしながら、他の例では、質量分析計は、親分子イオンを選択することができ、衝突誘起断片化によって断片を発生することができ、質量電荷比（ｍ／ｚ）に従って断片または娘イオンを分離することができるタンデム質量分析計である。さらに他の例では、質量分析計は、当該技術分野において公知のトリプル四重極型質量分析計である。四重極型以外にも、飛行時間、イオントラップまたはこれらの組み合わせを含めた他のタイプの質量分析器も使用してよい。

用語「イオン化源」は、本明細書中で用いられる場合、荷電分析物分子（分子イオン）を発生し、荷電分析物分子を液体から気相へ移すように構成された、質量分析計にフローインジェクションシステムを結合する（ＦＩＳ／ＭＳ）インタフェースを指す。特定の実施形態によれば、イオン化源は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ：ｅｌｅｃｔｒｏ ｓｐｒａｙ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）源または加熱式エレクトロスプレーイオン化（ＨＥＳＩ：ｈｅａｔｅｄ ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）源または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ：ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）源または大気圧光イオン化（ＡＰＰＩ：ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｐｈｏｔｏ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）源または大気圧レーザーイオン化（ＡＰＬＩ：ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｌａｓｅｒ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）源である。しかしながら、ＦＩＳ／ＭＳインタフェースは、二重イオン化源、例えば、ＥＳＩおよびＡＰＣＩ源またはモジュール式の交換可能なイオン化源の双方を含むことができる。イオン化源の典型的な部品は、ネブライザおよびサンプリング毛細管であってよく、これらは典型的には、互いに対して直角にまたは同軸上に配置される。フローインジェクションシステムから出る液体は、噴霧器針または毛細管を含むプローブを通って誘導される。このやり方で、液体は、イオン化作業が行われる噴霧器毛細管の下流の容積で霧状化され、こうして得られた荷電分析物分子は気相になる。サンプリング素子（例えば、サンプリング毛細管またはオリフィス）は、気相中のイオンを収集し、それらを質量分析計へ誘導するために設けられる。

イオン化源は、カーテンガスとしても知られるカウンターガス（例えば、本質的に精製されたＮ₂またはゼロエア、炭化水素を含まない実験室エア）を供給するためのアセンブリをさらに含むことができ、これは、液滴を収縮させ、ＭＳへのバックグラウンドイオン（例えば、溶媒クラスタ）の侵入を減らすことができる。アセンブリは、カウンターガスを供給するためのカウンタープレートおよびオリフィスアセンブリを有することができる。イオン化源は、ヒーターガスとしても知られる補助ガスを供給するためにアセンブリをさらに含んでもよい。イオン化条件を最適化するために、イオン化源の直前に修復用流れを加えてｐＨ、塩、緩衝剤または有機含有物を調整することによって溶媒組成を調整することも可能である。そのようなイオン化源は、当該技術分野において公知であり、ここではさらに説明することはしない。

ＦＩＳ流出液に関連する「液体」という用語は、試料の予備的なクロマトグラフィ分離なしにイオン化源に直接注入された前記試料または他の分析物（例えば、周知の化学構造を有する事前に与えられた物質とすることができるダミー分析物）を指す。代替の例では、試料は、事前のクロマトグラフィ分離に供されることができ、したがって、液体は、移動相またはＬＣ溶離液（溶出溶媒）として使用される溶媒または溶媒の混合物、および当該技術分野において知られている他のものなどの液体クロマトグラフィ（ＬＣ）技術において一般的に使用される液体を指すことができる。

用語「試料」は、１つ以上の対象の分析物を含有するとされる生体物質を指し、その定性的および／または定量的検出は、特定の状態（例えば、臨床状態）と関連付けられることができる。試料は、血液、唾液、接眼レンズ液、脳脊髄液、汗、尿、乳、腹水、粘液、滑液、腹腔液、羊水、組織、細胞などを含む生理液などの任意の生物学的供給源に由来することができる。試料は、使用前に前処理（血液からの血漿の準備、粘性流体の希釈、溶解など）されてもよく、処理方法は、濾過、遠心分離、蒸留、濃縮、妨害成分の不活性化、および試薬の添加を含むことができる。試料は、場合によっては供給源から直接入手されて使用されてもよいが、あるいは、例えば、１回もしくは複数回のｉｎ ｖｉｔｒｏ診断検査を実施することができるように、または対象の分析物を富化（抽出／分離／濃縮）するために、および／または対象の分析物の検出を潜在的に妨害する基質成分を除去するために、例えば、内標準を添加した後、別の溶液で希釈された後、または試薬と混合された後、前処理および／または試料調製ワークフローを行って試料の特性を修正してもよい。対象の分析物の例としては、一般に、ビタミンＤ、依存性薬物、治療薬、ホルモン、および代謝産物がある。しかしながら、この列挙は徹底的なものではない。

いくつかの例によれば、フローインジェクションシステムは、イオン化源に接続された液体クロマトグラフィ（ＬＣ）システムを含むことができる。いくつかの例では、ＭＳに結合されたイオン化源は、バルブから検出器までの導管を介してＬＣシステムに接続されることができる。いくつかの例では、ＬＣシステムは、特に質量分析計による検出の前に対象の分析物を分離するために、質量分析用に試料を調製し、および／または調製した試料を質量分析計へ移すように設計された分析モジュールとして構成されることができる。特に、典型的には、ＬＣ動作中、質量分析計は、特定の質量範囲を走査するように設定されることができる。ＬＣ／ＭＳデータは、個々の質量の走査中にイオン電流を加算し、時間に対する強度点として「総」イオン電流をグラフ化することによって表されることができる。

用語「液体クロマトグラフィまたはＬＣ」は、本明細書中で用いられる場合、試料用注入器によって注入された試料をＬＣカラムに通してクロマトグラフ分離に供し、例えば、対象の分析物を互いに分離し、したがって、例えば、質量分析検出法によって個別の検出を可能にする、あらゆる種類の分析方法を指すことができる。他の例では、前記分析方法はまた、基質成分、例えば、後続の検出に依然として干渉することがある試料の調製後に残留する基質成分から対象の分析物を分離することも目的とする。いくつかの例では、そのような形態の液体クロマトグラフィは、圧力下で実行される液体クロマトグラフィ、例えば、「高速液体クロマトグラフィ」またはＨＰＬＣ、「超高速液体クロマトグラフィ」またはＵＨＰＬＣ、「ミクロ液体クロマトグラフィ」またはμＬＣおよび「スモールボア液体クロマトグラフィ」またはスモールボアＬＣとして使用される。

用語「液体クロマトグラフシステムまたはＬＣシステム」は、本開示で用いられる場合、分析装置または液体クロマトグラフィを実施するための分析装置中のモジュールもしくはユニットである。ＬＣシステムは、並列および／または直列に配置される１つまたは複数のＬＣカラムを備えることができる単一チャネルまたは多重チャネルシステムとして具現化されたものであってもよい。ＬＣシステムはまた、試料用注入器、バルブ、液体源、流体接続部および部品（例えば、液体の混合、液体の脱気、液体の焼き戻しなどのため）、圧力センサおよび温度センサなどの１つ以上のセンサ、ならびに特に少なくとも１つのＬＣポンプなどの要素を備えてもよい。この列挙は徹底的なものではない。

「ＬＣカラム」は、クロマトグラフの性質の分離を実行するためのカラム、カートリッジ、毛細管などのいずれかを指すことができる。カラムは、典型的には、固定相で充填または装填され、これを通して移動相が圧送され、一般に知られるように、例えば、その極性またはｌｏｇ Ｐ値、サイズまたは親和性に応じて選択された条件下で、対象の分析物を捕捉および／または分離および溶出および／または移送する。この固定相は、粒状またはビーズ様または多孔質モノリスとすることができる。しかしながら、用語「ＬＣカラム」はまた、固定相で充填または装填されていない毛細管またはチャネルを指すこともあるが、分離を実現するための毛細管内壁または幾何構造の表面積に依存する。ある例は、固体シリコンウエハから間隙容量をエッチングして除去し、ピラーアレイを残すことによって分離床が形成されるピラーアレイクロマトグラフィによって実現される。床部分を、ピーク分散を制限する最適化された流れ分配器と結合することによって、結果として得られたチャネルが小さな実装面積に折り畳まれることができる。これは、再現可能な秩序パターンでまとめられた固定相支持構造物を作り出す。

移動相の組成、すなわち、移動相を構成し、ＬＣカラムの固定相を通しての試料の搬送を目的とする溶媒または溶媒混合物の濃度は、経時的に変化する関数であってもよい。そのようなクロマトグラフ分離法は、勾配溶離と呼ぶことができる。勾配溶離中にＬＣカラムに入る組成物の所望の時間依存性は、いくつかの例において、予めプログラム化されることができる。

ＬＣカラムから出る「ＬＣ溶出液」という用語は、本明細書中では、少なくとも１つの対象の分析物を含む溶出液の画分を示すために用いられる。

用語「流体ストリーム」は、液体が通って流れることができる、特に試料注入点からの試料が通ってクロマトグラフのプロセスを経ることができ、最終的には質量分析計に移送されることができる流路を指すことができる。

イオン化源に結合されたフローインジェクションシステム（ＦＩＳ）を備えた化学分析のための質量分析（ＭＳ）装置を概略的に示しており、後者は質量分析計に結合されている。 本開示のＭＳ装置中の化学分析のための方法を例示するフロー図である。 正または負のモードで動作する質量分析計によって測定された分析物（この例ではシクロスポリンＡ）のＭＳ信号対カウンターガスの流量を示す実験例である。ＭＳ信号は、考慮された流量間隔内で観察された最大値に正規化される。 質量分析計によって測定された分析物のＭＳ信号対ネブライザおよび補助ガスフローの流量を示す例である。ＭＳ信号は、考慮された流量間隔内で最大値に正規化される。 測定された質量電荷比（ｍ／ｚ）の関数としての分析物（ヨウ化セシウムＣｓ₃Ｉ₂の例）のＭＳ信号を示す別の実験例を示している。 図１に表示されるイオン化源に接続された液体クロマトグラフィ（ＬＣ）システムを備えるＦＩＳを概略的に示している。

まず、本開示の技術の概要が図１に関連して与えられる。そして、本開示のＭＳ技術の異なる態様がその後に図２に示すフローチャートにまとめられる。次に、本明細書に開示されるＭＳ技術の文脈におけるいくつかの典型的な測定結果が図３から図５に関連して実証される。最後に、本開示のいくつかのさらなる態様が、ＭＳ装置のフローインジェクションシステムが液体クロマトグラフィ（ＬＣ）システムを備える場合、図６に関連して与えられる。

図１は、本開示にかかるＭＳ装置１の概略例を含む。ＭＳ装置（例えば、ＭＳベースの分析器）は、質量分析計１０（例えば、トリプル四重極型質量分析計）および質量分析計に結合されたイオン化源２０を備える。ＭＳ装置は、イオン化源２０に結合されたフローインジェクションシステム（ＦＩＳ）３０をさらに備える。本開示のイオン化源は、質量分析計の入口１１に向かって分析物のイオン化ガスフローを供給するように構成されることができる。一例では、ＦＩＳを出る液体３１（すなわち、ＦＩＳ流出液）は、分析物を含むことができ、イオン化が起こる噴霧器針または毛細管２５の下流の容積において液体が霧状化されるように、ＥＳＩ源に誘導されることができ、その結果、前記液体を構成する荷電分子の気相の生成をもたらす。他の例では、本技術の分析物は、ＭＳ装置の他のユニットによって、例えば、分析物をイオン化源２０に注入するように構成されたＭＳポンプによって供給されることができる。この場合、分析物はまた、その後、イオン化源においてイオン化されることもできる。追加的または代替的に、ＦＩＳを出る液体３１は、ＥＳＩ源に誘導されることができる１つまたはいくつかの試料、液体クロマトグラフィ溶出液などを含むことができる。ネブライザガス２３（例えば、Ｎ₂）が使用されて、分析物の荷電液滴の噴霧を形成することができる。一例では、ネブライザガス２３は、イオン化源の噴霧器針または毛細管２５から出発して、質量分析計１０の入口１１に向かう方向に実質的に流れることができる。いくつかの例では、イオン化源２０は、液滴を収縮させ、ＭＳへのバックグラウンドイオン（例えば、溶媒クラスタ）の侵入を低減するカウンターガス（例えば、Ｎ₂）を供給するように構成されたアセンブリをさらに含むことができる。例えば、このアセンブリは、カウンターガス２２を供給するためのカウンタープレート１２およびオリフィスアセンブリ１３を含むことができる。他のいくつかの例では、イオン化源は、補助ガス２４を供給するように構成されたアセンブリをさらに含むことができる。いくつかの例では、質量分析計（ＭＳ）の入口は、分析物のイオン化ガスフローをＭＳに通すための入口である。

本技術では、イオン化源は、第２のガスフローを供給するように構成されることができる。本技術の一例では、カウンターガスフロー２２は、第２のガスフローとして選択されることができる。他の例では、第２のガスフローは、ネブライザガスフロー２３とすることができる。さらに他の例では、補助ガスフロー２４は、第２のガスフローと見なすことができる。これらの全ての例は、図３から図５に関連して以下に詳細に説明される。

ＭＳ装置は、分析物の質量分析計（ＭＳ）信号を測定するように構成される（「装置の状態の判定」を検出する目的で）。いくつかの例では、この測定は、「装置の状態の判定」を検出するための専用の測定とすることができる。他の例では、測定値および結果として得られるＭＳ信号は、「装置の状態の判定を検出する」目的のために、また他の目的（例えば、装置のさらなるチェック）のために使用されることができる。測定は、様々な方法で行うことができ、その結果、ＭＳ信号は、異なる形式をとることができる。いくつかの例では、ＭＳ信号の測定は、ＭＳ装置の異なるパラメータ（例えば、ガスフローパラメータ）を用いた複数の測定を含むことができる。いくつかの例では、ＭＳ信号は、ｍ／ｚの所定の間隔における質量電荷比ｍ／ｚの関数としての強度によって表される分析物の質量スペクトルの形式で与えられることができる。いくつかの例では、ｍ／ｚの所定の間隔は、ＭＳ信号の１つ以上の特徴（例えば、ｍ／ｚの所定の間隔内のＭＳ信号のプロファイルに現れる１つ以上のピークまたはそれらの値）を捕捉するように選択されることができる。他の例では、ｍ／ｚの単一の値が選択されることができる（すなわち、所定の間隔は、事実上単一の値に縮小する）。他のいくつかの例では、ｍ／ｚの所定の間隔がとられて、実質的にゼロではないＭＳ信号の全ての値、例えば、所定の閾値（閾値は、例えば、ノイズレベルに対応することができる）よりも大きいＭＳ信号の値を捕捉することができる。この場合、ＭＳ信号は、ｍ／ｚの全範囲で効果的に考慮される（すなわち、ＭＳ信号の全スペクトルが作用し始める）。他の例では、ＭＳ信号は、（例えば、強度の）１つ以上の離散値を含む。いくつかの例では、質量スペクトルは、所定の時点における測定結果を表すことができる。他のいくつかの例では、質量スペクトルは、所定の時間ウィンドウ内の異なる時点での個々の質量走査で測定された２つ以上の質量スペクトルを平均することによって得られる平均質量スペクトルとすることができる（例えば、ＭＳ信号の異常値、個々の不規則性またはノイズの多いバックグラウンドを塗りつぶすため）。

次のステップでは、本開示の技術は、分析物のＭＳ信号対第２のガスフローのパラメータの依存性を分析することを含むことができる。上記のように、いくつかの例では、この目的のために、カウンターガス、ネブライザガス、または補助ガスフローが選択されることができる。いくつかの例では、本技術の分析ステップは、以下の測定／分析プロトコルに従って実行されることができる。第２のガスフローのパラメータ（例えば、第２のガスの流量）は、経時的に変化されることができる（すなわち、第２のガスフローのパラメータは、時間の関数とすることができる）。いくつかの例では、第２のガスフローのパラメータは、測定手順の前に設定された所定の最小値から所定の最大値まで増加することができる。他の例では、手順は、逆の順序で実行されることができる。すなわち、最大値から開始して、第２のガスフローのパラメータの最小値に進むことができる。さらに他の例では、第２のガスフローのパラメータは、最大値と最小値との間でランダムに変化されることができる。第２のガスフローのパラメータがどれほど正確に変化するかに関係なく、最大値と最小値の間にある複数の離散値からの第２のガスフローのパラメータの選択された各値について、前の段落において提示された記載に従って、分析物のＭＳ信号が測定されることができる。次に、本技術の分析ステップは、第２のガスフローのパラメータの複数の離散値について、分析物のＭＳ信号の値（例えば、強度によって表される）を収集することを含むことができる。例えば、分析物のＭＳ信号の強度値は、ｍ／ｚの任意の単一値（またはこの選択された値の周囲のｍ／ｚ範囲の平均）において収集されることができる。好ましい例では、分析物のＭＳ信号の強度値は、ｍ／ｚの所定の単一値（または所定の値の周囲のｍ／ｚ範囲にわたる平均）または所定の質量電荷比（ｍ／ｚ）測定範囲において収集されることができ、分析物のイオン化ガスからのイオンの質量電荷比は、結果の質量スペクトルに現れると予想される。いくつかの例では、所定の質量電荷比測定範囲または所定の単一値のｍ／ｚは、分析物のＭＳ信号の最も顕著な特徴に対応することができる。他の例では、ＭＳ信号の依存性を分析するために、複数の質量電荷比ｍ／ｚにおける複数の強度がとられることができる。この手順に続いて、分析物のＭＳ信号が見出され、第２のガスフローのパラメータの関数として分析されることができる。一例では、第２のガスフローのパラメータは、第２のガスの流量とすることができる。他の例では、例えば、第２のガスの圧力としての別のパラメータが、第２のガスフローのパラメータとして選択されることができる。いくつかの例では、第２のガスフローの２つ以上のパラメータが組み合わせられることができる（例えば、加重和またはスコアを計算することによって）。

他の例では、ＭＳ装置は、分析物のＭＳ信号の第２のガスフローの状態に対する依存性を分析するように構成されることができる。「第２のガスフローの状態」は、第２のガスフローの任意の状態、または第２のガスフローを特徴付ける量とすることができる。一例では、第２のガスフローの状態は、２つの状態のうちの１つとすることができる（第２のガスフローの漏れ状態または漏れていない状態を含む）。さらに他の例では、第２のガスフローの状態は、３つ以上の状態のうちの１つとすることができる（例えば、それぞれが第２のガスフローのある程度の漏れを特徴付ける３つ以上の状態）。例えば、カウンターガス２２の漏れ状態は、ＭＳ装置におけるキャップの欠落または緩く閉じた状態によって引き起こされる可能性があり、その場合、カウンターガスは、ＭＳ装置の外部に漏れる可能性がある。他の例では、漏れ状態は、フローコントローラとカウンターガスの出口との間の漏れフィッティングの結果として発生する可能性がある。さらに他の例では、カウンターガスは、ＭＳ装置の外部または内部のどこかに漏れる可能性がある。第２のガスフローの異なる状態について分析物のＭＳ信号を分析するために、上述した前のケースと同様のＭＳ信号の測定ステップが実行されて、分析物の質量スペクトルを取得することができる。次に、好ましい例では、分析物のＭＳ信号は、ｍ／ｚの所定の単一値（または所定の値の周囲のｍ／ｚ範囲にわたる平均）または所定の質量電荷比測定範囲ではなく、ｍ／ｚの全範囲で収集されることができる。そうすることにより、ＭＳ信号の特性は、第２のガスフローの異なる状態について分析されることができる。いくつかの例では、第２のガスフローが１つの特定の状態にある場合（例えば、漏れていない状態にある場合）、ＭＳ信号は、正確にこの状態を示す１つ以上の特徴によって特徴付けられることができる。しかしながら、第２のガスフローが別の状態（例えば、漏れ状態）にあるとき、例えば、いくつかの後または前の測定において、ＭＳ信号の他の１つ以上の特徴は、他の状態の特質とすることができる。

さらなるステップにおいて、本開示の技術は、分析された依存性に基づいて、装置の状態（例えば、正常もしくは異常状態またはエラー状態）を判定することを含むことができる。一例では、この判定ステップは、ＭＳ装置の特定の状態の特徴である第２のガスフローのパラメータに対するＭＳ信号の不規則性または変化を検出することをもたらすことができる（例えば、漏れが存在する場合）。他の例では、判定ステップは、ＭＳ装置の特定の状態の特徴である第２のガスフローの状態に対するＭＳ信号の構造の不規則性または変化を検出することにつながることができる（例えば、漏れが存在する場合）。どちらの代替例でも、検出された不規則性または変化は、ＭＳ装置の状態が異常であり、誤動作していること、または特定のエラーが発生したもしくは発生する可能性があることを示す指標として機能することができる（例えば、そのような誤動作は、ＭＳ装置のイオン化源において使用される１つ以上のガスフローの漏れによって引き起こされる可能性がある）。

さらに開示されて提案されているのは、図３から図６を引き続き参照しながら、図２に概略的に示されている質量分析（ＭＳ）装置における化学分析のための方法であり、この方法は、イオン化源によって質量分析計の入口に向かって分析物のイオン化ガスフローを供給すること１０１と、イオン化源によって第２のガスフローを供給することとを含む。本開示の技術は、質量分析計によって分析物の質量分析計（ＭＳ）信号を測定すること１０２をさらに含む。この方法の次のステップは、分析物のＭＳ信号の第２のガスフローのパラメータまたは第２のガスフローの状態に対する依存性を分析すること１０３を含む。さらなるステップにおいて、本開示の方法は、分析された依存性に基づいて装置の状態を判定すること１０５を含む。

本技術のいくつかの例では、分析物のＭＳ信号の依存性を分析すること１０３は、分析物のＭＳ信号の依存性を基準依存性と比較すること１０４を含む。いくつかの例では、基準依存性は、ＭＳ装置が何ら誤動作をせずに正常に動作すると考えられる特定の時点（例えば、ＭＳ装置１の設定または保守後）において測定された分析物のＭＳ信号の依存性とすることができる。他の例では、典型的な分析物の基準依存性は、使用中に特定のＭＳ装置について推定および／または算出されることができる（例えば、ＭＳ装置の構成に関する情報および／またはＭＳ装置において測定されたデータに基づいて）。さらに他の例では、基準依存性は、代替的または追加的に、ＭＳ装置が正常または異常な状態下で動作する場合、分析物のＭＳ信号のプロファイル対第２のガスフローのパラメータまたは第２のガスフローの状態を特徴付ける典型的な特徴についての知識を含むことができる。そのような典型的な特徴の一例は、第２のガスフローのパラメータの関数としてのＭＳ信号の単調な挙動（例えば、ＭＳ信号の単調増加または減少対第２のガスフローのパラメータ）とすることができる（例えば、ＭＳ信号は、所定の測定間隔で第２のガスの流量に対して増加または減少する挙動のみを示すことができる）。他の例では、ＭＳ信号は、第２のガスが可能な状態の１つにあるとき（例えば、漏れていない状態にあるとき）に単一のピークを有することがあるが、ＭＳ信号のプロファイルは、第２のガスが別の状態（例えば、漏れ状態）にあるときに２つ以上のピークを有することがある。代替的または追加的に、単一ピークのＭＳ信号の値は、前記漏れていない状態についての所定の閾値よりも大きくすることができる一方で、漏れ状態の場合、２つ以上のピークのうちの最大値を有するピークにおけるＭＳ信号の値は、所定の閾値よりも小さくすることができる。分析物の基準依存性は、データベースに記憶され、分析１０３ステップが実行されるときにＭＳ装置のデータベースから検索されることができる。

ＭＳ装置の状態を判定するステップは、装置の状態を、誤動作のない正常または誤動作を有する異常として分類すること１０６を含むことができる。いくつかの例では、判定するステップは、装置がエラー状態にあることを判定することを含むことができる。いくつかの例では、誤動作は、第２のガスフローの漏れとすることができる。他のいくつかの例では、エラー状態は、第２のガスフローの漏れとすることができる。どちらの場合も、ＭＳ装置の状態は、装置の漏れ状態と呼ぶことができる。さらに他の例では、エラー状態は、第２のガスフローの漏れとは異なる理由によって引き起こされる。例えば、エラー状態は、噴霧器針または毛細管２５の段階的な汚染または腐食によって、あるいはＭＳ装置内の他のいくつかの要素の段階的な目詰まりまたは経年劣化によって引き起こされる可能性がある。したがって、いくつかの例では、装置のエラー状態は、装置の漏れ状態よりも重大ではないと見なされる可能性がある。

本技術のさらに他の例では、装置の状態を判定することは、装置の状態を定量化すること、または装置の状態を複数のカテゴリに分類することを含むことができる。例えば、第２のガスフローの漏れは、測定されたＭＳ信号の上述した基準依存性からの偏差に基づいて定量化されることができる。一例では、基準依存性からの測定されたＭＳ信号のプロファイルの偏差は、この目的のために使用されることができる。他の例では、漏れを定量化するために、ＭＳ信号のプロファイルおよび基準依存性を特徴付ける１つ以上の特徴が互いに比較されることができる。一例では、推定された相対エラー（例えば、基準依存性に対する測定されたＭＳ信号と基準依存性との差の間の比率としてパーセントで定義される）は、許容エラー内にあり得る。この場合、装置の状態は、「正常」または「タイト」として分類されることができる。他の例では、推定された相対エラーは、第１の所定の値（例えば、１０％または１５％）よりも大きいが、第２の所定の値（例えば、２０％または２５％）よりも小さくすることができる。したがって、装置の状態は、「僅かな漏れ」状態と呼ぶことができる。さらに他の例では、推定された相対エラーは、第３の所定の値（例えば、２０％または２５％）よりも大きいが、第４の所定の値（例えば、３０％または３５％）よりも小さくすることができる。この状況では、装置の状態は、「中程度の漏れ」状態として分類されることができる。装置の状態を「タイト」、「僅かな漏れ」または「中程度の漏れ」として分類することは単なる例であり、この文脈において他の多くの異なるカテゴリが考えられることができることが理解される。

他の例では、状態を判定することは、装置がエラー状態になる（例えば、所定の大きさの漏れが形成される）時点を予測することを含むことができる。これは、装置の状態を悪化または低下として分類することを含むことができる。

本開示では、分析および判定ステップは、ＭＳ装置のコントローラによって（例えば、ＭＳベース分析器のコントローラによって）実行されることができる。コントローラは、任意の好適な形態で（例えば、任意の好適なハードウェアまたはソフトウェアを使用して）実装されることができる。

本開示の技術は、判定された状態に基づいて応答を自動的にトリガーすることを含むことができる。上記の記載に従って、判定された状態は、異なるカテゴリに定量化または分類されることができる。したがって、応答をトリガーすることは、異なる通知につながることができ、またはＭＳ装置の動作に様々な結果をもたらすことができる。いくつかの例では、応答は、グラフィカルユーザインタフェース上で状態を示すこと、または／および状態に関する情報をリモート装置に提供することを含むことができる。追加的または代替的に、応答は、例えば、装置の漏れ状態が判定された場合、警報を生成すること、および／またはＭＳ装置の動作を変更もしくは停止することを含むことができる。したがって、いくつかの例では、漏れ状態は、重大な状態と見なすことができる。他の例では、警報および／またはＭＳ装置の動作の変更もしくは停止は、「中程度の漏れ」状態として分類された装置の状態（すなわち、上記開示された「軽度の漏れ」状態の場合、警報はなされず、ＭＳ装置は、動作を継続することができる）から開始する場合にのみ発生することができる。他の例では、応答は、例えば、装置の状態が「僅かな漏れ」状態であると分類された場合に、警告メッセージを生成することを含むことができる。他の例では、応答は、装置が第２のガスフローの漏れとは異なる理由に関連するエラー状態にある場合に警告メッセージを生成することを含むことができる。したがって、いくつかの例では、エラー状態は、ＭＳ装置が動作し続けることができるように、重大ではないと見なすことができる。追加的または代替的に、応答は、リモート装置へのメッセージ（例えば、ＭＳ装置の正常な動作を確認するメッセージまたはＭＳ装置の状態に関するエラーメッセージ）の送信、または／および保守動作のスケジューリング（例えば、装置がある時点でエラー状態にあるという予測に基づく）を含むことができる。他の例では、応答は、分類された状態が正常であるときに装置が正常に動作すること、または分類された状態が異常であるときに装置が支援を必要とすることをオペレータに示すことを含むことができる。いくつかの例では、応答の結果に応じて、オペレータは、適切な措置を実行することができる。

本開示のいくつかの例では、分析物のＭＳ信号の第２のガスフローのパラメータまたは第２のガスフローの状態に応じて可変であるように、分析物が選択されることができる。好ましい例では、パラメータは、第２のガスフローの流量とすることができるか、または状態は、第２のガスフローの流量の状態とすることができる。例えば、分析物のＭＳ信号が、誤動作がない場合は第２のガスの流量の増加とともに低下し、または誤動作がない場合は第２のガスの流量の増加とともに増加するように、分析物が選択されることができる。

本技術のイオン化源は、質量分析計１０の入口１１の外側にカウンターガスのカウンターガスフロー２２を供給するように構成されたカウンターガス源をさらに備えることができる。この場合、カウンターガスは、第２のガスに対応することができるため、第２のガスフローは、カウンターガスフローである。いくつかの例では、分析物のイオン化ガスフロー２１の少なくとも一部は、質量分析計１０の入口１１に向かって第１の方向に流れ、カウンターガスフロー２２の少なくとも一部は、質量分析計の入口の外側に向かって第２の方向に流れ、第１の方向は、分析物のイオン化ガスフローの一部がカウンターガスフローと交差することができるように、第２の方向とは異なる（図１を参照）。

本技術の一例では、分析物のＭＳ信号がカウンターガスの流量の増加とともに減少する場合、装置の状態は、漏れていないとして分類されることができる。説明のために、このシナリオは、正または負のモードで動作する質量分析計によって測定されたｍ／ｚの固定値における分析物のＭＳ信号対カウンターガスの流量の正規化された強度プロファイルを示す図３の２つの下部パネルに示されている。質量分析計がそれぞれ正または負のモードで動作する場合、図３の例における質量電荷比の値は、この例では、ｍ／ｚ＝１２０２．８４９または１２００．８３４であるように選択される。この例では、大きな分子（１１個のアミノ酸）からなり且つ分子量が１２０２Ｄａの環状ポリペプチドであるシクロスポリンＡが分析物として使用された。シクロスポリンＡは、高分子分析物であるため、結果として測定されるＭＳ信号の強度は、カウンターガスのより高い流量において最終的に減少する傾向があるべきであると予想される。この挙動は、カウンターガス２２の高流量が、大きな分子（この例では、シクロスポリンＡの分子）がカウンタープレート１２の後ろにＭＳに向かって入るのを防ぐことができるという事実によって説明されることができる。このシナリオは、図３の２つの下部パネルに示されている例において実際に実現されている。どちらの場合も、ＭＳ信号４１、４２の強度プロファイルは、カウンターガスの流量の特定値において最大を示すが、この値を超えると、分析物のＭＳ信号は、流量の増加とともに低下する。ＭＳ信号の測定されたＭＳ依存性は、予想と一致しているため、この場合、装置の状態は、漏れていないとして分類されることができる。

追加的または代替的に、分析物のＭＳ信号がカウンターガスの流量に実質的に依存しない場合、装置の状態は、漏れがあるとして分類されることができる。図３に戻ると、このシナリオは、２つの上部パネルに示されている。双方の場合において、ＭＳ信号５１、５２の強度プロファイルは、カウンターガスの流量の考慮された間隔内で実質的に変化しないままである。この挙動は、カウンターガスの流量が過大評価されていることを示すことができる。すなわち、質量分析計に入る前のイオン化源における分析物（シクロスポリンＡ）のイオン化ガスフローは、例えば、ＭＳ装置の漏れに起因して予想よりも低いカウンターガスフローの値を経験する。したがって、装置の状態は、漏れがあるとして分類されることができる。

本技術の他の例では、第２のガスは、イオン化源において使用されるネブライザガス２３または補助ガス２４とすることができる。一例では、例えば、分析物のみがイオン化源に供給される場合（例えば、ＦＩＳまたはＭＳのポンプを介して）、ネブライザガスが使用されて、分析物の荷電液滴の噴霧を形成することができる。他の例では、ネブライザガスが使用されて、分析物と、ＦＩＳから出現する液体（例えば、第２の分析物を含む液体）の双方の荷電液滴の噴霧を得ることができる。補助ガスは、通常、液滴の冷却速度および蒸発プロセスに影響を与えるために使用される。

一例では、分析物のＭＳ信号がネブライザガスまたは補助ガスの流量の増加とともに増加する場合、装置の状態は、漏れていないとして分類されることができる。本発明によって企図されるこの可能なシナリオは、質量分析計によって測定されたネブライザガス２３および補助ガス２４の流量に対する分析物のＭＳ信号の正規化された強度プロファイルを示す図４の２つの下部パネルの例によって示されている。一例では、ネブライザガス２３は、イオン化源の噴霧器針または毛細管２５から開始して、ＭＳ１０の入口１１に向かう方向に実質的に流れることができる（図１を参照）。ＭＳが誤動作のない正常な状態にある場合、ネブライザガスの流量が多いほど、分析物の測定されたＭＳ信号が大きくなることを予想することができる。これは、ネブライザガスの流量が多いほど、分析物の噴霧のより効率的な形成を容易にすることができるという事実によって説明されることができる。追加的または代替的に、補助ガス２４はまた、噴霧器針または毛細管２５を出た後、ＭＳ１０の入口１１に向かって同じ方向に流れることができる。補助ガスの流量の増加は、分析物のより効率的な蒸発につながる可能性があるため、補助ガスの流量に関する同じ傾向が当てはまる可能性がある。いくつかの例では、補助ガスおよびネブライザガスの流量は、独立して変化されることができる。一例では、ネブライザガスおよび補助ガスは、同じ点から（例えば、対応するパイプの出口から）放出することができる。他の例では、ネブライザガスおよび補助ガスは、互いに空間的に分離された点から放出することができる（例えば、ネブライザおよび補助ガスを供給する２つの異なるパイプの出口から）。したがって、図４の２つの下部パネルに表示された分析物のＭＳ信号の依存性に基づいて（この図の２つの曲線４３、４４を参照）、ＭＳ装置の状態は、漏れていないとして分類されることができる。

追加的または代替的に、分析物のＭＳ信号がネブライザガスまたは補助ガスの流量に実質的に依存しない場合、装置の状態は、漏れがあるとして分類されることができる。図４に戻ると、このシナリオは、２つの上部パネルに示されている。双方の場合において、ＭＳ信号５３、５４の強度プロファイルは、ネブライザガス２３および補助ガス２４の流量の考慮された間隔内で実質的に変化しないままである。この挙動は、ネブライザガス（図４の右上パネル）または補助ガス（図４の左上パネル）の流量が過大評価されていることを示すことができる。すなわち、分析物（シクロスポリンＡ）がＭＳに最終的に流れる流量の実際の値は、予想よりも低い場合があり、分析物の予想される噴霧または蒸発レベルを提供することができない－例えば、ＭＳ装置における漏れに起因する可能性がある。したがって、この場合の装置の状態は、漏れがあるとして分類されることができる。

本開示の技術は、第２のガスフローが漏れていない状態にある場合、分析物のＭＳ信号が所定の質量電荷比（ｍ／ｚ）測定範囲において第１の特徴を有することがある場合の実施形態を含むことができる。この場合、分析物のＭＳ信号の依存性を分析することは、第１の特徴が存在するかどうかを判定することを含むことができる。一例では、第１の特徴は、所定の質量電荷比（ｍ／ｚ）測定範囲におけるＭＳ信号の単一のピークとすることができる。他の例では、第１の特徴は、所定の閾値よりも大きい、所定の質量電荷比（ｍ／ｚ）測定範囲におけるＭＳ信号の最大値とすることができる。さらに他の例では、第１の特徴は、所定の閾値よりも大きいＭＳ信号の単一のピークとおよびＭＳ信号の最大値（例えば、単一のピークにおけるＭＳ信号の値）の双方とすることができる。いくつかの例では、第２のガスは、ネブライザガスとすることができる。他の例では、第２のガスは、ＭＳ装置において使用される補助ガスまたは別のガスとすることができる。図５の下部パネルの例では、分析物のＭＳ信号４５の強度プロファイルは、質量電荷比（ｍ／ｚ）の関数として示され、これは、このピークにおいて１．５×１０⁷にほぼ等しいＭＳ信号の値を有する約６５２．５のｍ／ｚの値における実質的に単一のピークを特徴とする。この例では、ヨウ化セシウムＣｓ₃Ｉ₂が分析物として使用され、第２のガスは、ネブライザガスである。いくつかの例では、例えば、ＭＳ信号のプロファイルにおける単一のピークまたは／および所定の閾値よりも大きいその値は、ネブライザガスが漏れていない状態にあることの特質であり、それにより、装置は、漏れていないとして分類されることができることが予備的に見出されることができる。

追加的または代替的に、分析物のＭＳ信号は、第２のガスフローが漏れ状態にある場合、所定の質量電荷比（ｍ／ｚ）測定範囲において第２の特徴を有することがある。この場合、分析物のＭＳ信号の依存性を分析することは、第２の特徴が存在するかどうかを判定することを含むことができる。例えば、第２の特徴は、所定の質量電荷比（ｍ／ｚ）測定範囲におけるＭＳ信号の２つ以上のピークとすることができる。他の例では、第２の特徴は、所定の閾値よりも小さい所定の質量電荷比（ｍ／ｚ）測定範囲におけるＭＳ信号の最大値とすることができる。さらに他の例では、第２の特徴は、ＭＳ信号の２つ以上のピークおよび所定の閾値よりも小さいＭＳ信号の最大値（例えば、２つ以上のピークの中で最大値を有するピークでのＭＳ信号の値）の双方とすることができる。いくつかの例では、第２のガスは、ネブライザガスとすることができる。他の例では、第２のガスは、ＭＳ装置において使用される補助ガスまたは別のガスとすることができる。可能なシナリオの１つは、図５の上部パネルに例示されており、ここで、第２のガスは、ネブライザガスであり、分析物（Ｃｓ₃Ｉ₂）のＭＳ信号５５の強度プロファイルは、約６５２．５、６５３．８、および６５５．９のｍ／ｚの値における実質的に３つのピークを特徴とする。この例では、最大値を有するピーク（３つのピークの中央のピーク）におけるＭＳ信号の値は、６．８×１０⁵にほぼ等しく、これは、図５の下部パネルに示されるＭＳ信号の単一のピークについて観察された値よりも１桁以上小さい。いくつかの例では、ＭＳ信号のプロファイルにおける２つ以上のピークおよび／または所定の閾値よりも小さい最大値を有するピークにおけるＭＳ信号の値は、漏れ状態にあるネブライザガスの特徴であると予備的に判定されることができ、それにより、装置は、漏れがあるとして分類されることができる。一般に、第２の特徴は、第１の特徴とは異なることができる。

異なる分析物、第２のガスフローのパラメータ、およびＭＳ装置の構成もまた本開示によって企図されることができるため、図３から図５に示される分析物のＭＳ信号のプロファイルは、本技術のいくつかの可能な実施形態にすぎないと理解される。

本技術のいくつかの例では、分析物は、ダミー分析物を含むことができる。具体的には、ダミー分析物が選択されて、第２のガスフローのパラメータまたは第２のガスフローの状態に対する依存性（例えば、図３から図５の実施形態に関連して上記詳細に記載されたものと同様の依存性）を示すＭＳ信号を生成することができる。例えば、図３から図５の例では、シクロスポリンＡおよびヨウ化セシウムＣｓ₃Ｉ₂の双方は、それらが上記詳細に説明された意味における装置の状態を判定することを容易にするために本技術において使用されることができる周知の化学構造を有する所定の物質であるため、ダミー分析物と呼ぶことができる。したがって、いくつかの例では、ダミー分析物は、ヨウ化セシウム、Ｃｓ₃Ｉ₂を含むことができる。他の例では、ダミー分析物は、シクロスポリンＡを含むことができる。さらに他の例では、ヨウ化セシウムは、一般的な化学式、Ｃｓ_n+1Ｉ_nまたはＣｓ_nＩ_n+1によって与えられることができ、ここで、ｎは非負の整数を表す。さらに他の例では、シクロスポリンＡまたはヨウ化セシウム以外のダミー分析物が本技術のために選択されることができる。例えば、ダミー分析物には、分子量が５００Ｄａよりも大きい大分子を含むことができる。

本技術のＭＳ装置は、ダミー分析物をイオン化源に供給するための専用流路を含むことができる。この目的のために、ＭＳ装置は、例えば、ダミー分析物を供給するための専用リザーバをさらに備えることができる。いくつかの例では、専用流路は、ＦＩＳの流体経路の１つである流路とすることができる、すなわち、ダミー分析物は、ＦＩＳによってイオン化源に誘導されることができる。他のいくつかの例では、専用流路は、フローインジェクションシステム（ＦＩＳ）によって供給される流体経路とは異なる流路とすることができる。この場合、ダミー分析物は、ＦＩＳとは異なるＭＳ装置のユニットによってイオン化源に供給されることができる。例えば、ＭＳ装置は、ダミー分析物（例えば、上記のシクロスポリンＡ、ヨウ化セシウムなど）をイオン化源２０に圧送するように構成されたダミー分析物ポンプ８０を含むことができる。図６は、この文脈において本開示によって企図されることができるＭＳ装置１００の概略例を含む。図６の右下隅には、質量分析計１０およびイオン化源２０が示され、これらは、図１に関連して上述されている。いくつかの例では、ダミー分析物ポンプ８０は、ストリーム選択バルブ７０を介してバルブから検出器までの導管２５’に流体接続されることができる（図６を参照）。いくつかの例では、ダミー分析物ポンプ８０は、ダミー分析物（例えば、容器８２に格納されている）を、バルブから検出器までの導管２５’を介してイオン化源２０（例えば、ＥＳＩ源）に圧送するように構成されることができる。図６の例では、ＥＳＩ源は、噴霧器針または毛細管２５を含み、これらは、いくつかの例では、質量分析計がイオン化源２０を介してバルブから検出器までの導管２５’に接続されるように、バルブから検出器までの導管２５’の一部を形成することができる。他の例では、噴霧器キャピラリーは、必ずしもバルブから検出器までの導管２５’の一部でなくてもよく、当該技術分野において公知の様式で該導管に接続される。いくつかの例では、ダミー分析物ポンプ８０は、イオン化源２０に接続された単一のピストンポンプとすることができる。

本開示のフローインジェクションシステムは、液体クロマトグラフィ（ＬＣ）システムを含むことができる。いくつかの例では、ＬＣシステムは、ストリーム選択バルブ７０を通るバルブから検出器までの導管２５’を介してイオン化源２０に交互に接続可能な複数の流体ストリーム３２、３３、３４（例えば、２つ以上または３つ以上の流体ストリーム）を含むことができる。一例では、各流体ストリームは、ＬＣ溶出液がバルブから検出器までの導管２５’を通ってイオン化源２０に流れるように、事前定義された時間ウィンドウの間にイオン化源２０に接続されることができる。いくつかの例では、本開示の分析物は、ＬＣシステムから流出するＬＣ溶出液を含むことができる。ＭＳ装置はまた、ダミー分析物ポンプおよび／または複数の流体ストリーム３２、３３、３４をイオン化源２０に接続するための異なる構成を含むことができる。例えば、ＭＳ装置は、（回転）バルブ７０とは別のストリーム選択要素を含むことができる。いくつかの例では、ＬＣシステムは、毛細管液体クロマトグラフィ装置を含むことができる。

追加的または代替的に、図６のＭＳ装置は、複数のストリーム選択要素（例えば、ストリーム選択バルブ）を含むことができる。さらに、ＬＣシステムは、それぞれＥＳＩ源に接続可能な２つ以上の流体ストリームを含む複数のグループの流体ストリームを含むことができる。図６に描かれている例では、ストリーム選択バルブ７０は、イオン化源に入るようにそれぞれの流体ストリームから流れるダミー分析物８１またはＬＣ溶出液３１を供給するために、ダミー分析物ポンプ８０からのそれぞれの流体ストリームおよびバルブから検出器までの導管２５’を有するＬＣシステムの複数の流体ストリーム３２、３３、３４を交互に接続するように構成された複数の流体ストリームポート７１、７２、７３および７４を備える。したがって、イオン化源に入る液体は、イオン化が起こる噴霧器針または毛細管２５の下流の容積において霧状化されることができ、その結果、荷電分析物分子の気相の生成をもたらす（図６の右下隅を参照）。一例では、ストリーム選択バルブ７０は、複数の流体ストリームからの各流体ストリーム３２、３３、３４についての、および廃棄９０につながるダミー分析物ポンプ８０についての複数の廃棄ポート７１’、７２’、７３’、７４’をさらに備えることができる。図６に提示された実施形態は、単なる例であり、多数のポートおよび接続が、多くの異なる方法で、特に多数の流体ストリームに応じて適合されてもよいことを理解されたい。

本開示のＭＳ装置は、所定のトリガーイベントに対する分析された依存性に基づいて、または所定のスケジュールに従って、装置の状態を判定するように構成されることができる。いくつかの例では、トリガーイベントは、ＭＳ装置において実行される特定のルーチンまたは動作とすることができる。例えば、装置の状態の判定は、以下のうちの１つ以上の場合に実行されることができる：１）所定の時点でのＭＳ装置の動作中（例えば、定期的または非定期的な方法で）、２）ＭＳ装置の１つ以上のユニットの品質管理ルーチン中、３）ＭＳ装置の１つ以上のユニットの通常の機器チェック中、４）ＭＳ装置の１つ以上のユニットの起動手順中、５）ＭＳ装置の１つ以上のユニットのダウンタイム中、６）ＭＳ装置の１つ以上のユニットのサービスまたは保守動作中または動作後、または７）オペレータの決定による。他のいくつかの例では、トリガーイベントは、ＭＳ装置の１つ以上のユニットの状態変化を含むことができる。さらに他の例では、トリガーイベントは、特定の値を想定するか、または特定の閾値を通過する、ＭＳ装置の１つ以上のユニットの監視されたパラメータを含むことができる。本開示の技術では、測定、分析、および判定ステップは、所定のトリガーイベントの発生時に、または所定のスケジュールに従って自動的に実行されることができる。好ましい例では、本技術は、ＭＳ装置の誤動作またはエラー状態（例えば、漏れ）が発生した瞬間を推定することを含むことができる。

さらなる態様
フローインジェクションシステム（ＦＩＳ）およびイオン化源を含み、フローインジェクションシステムがイオン化源に結合されている、化学分析のための質量分析装置に関連する技術の多くの態様が前のセクションにおいて記載されてきた。さらに、本開示の技術はまた、以下の態様に従って実施されることもできる：

１．化学分析のための質量分析（ＭＳ）装置（１）であって、
質量分析計（１０）と、
質量分析計に結合されたイオン化源（２０）と、
イオン化源に結合されたフローインジェクションシステム（ＦＩＳ）（３０）と、を備え、
イオン化源が、質量分析計の入口（１１）に向かって分析物（２１）のイオン化ガスフローを供給するように構成され、
イオン化源が、第２のガスの第２のガスフロー（２２；２３；２４）を供給するようにさらに構成され、
装置が、
分析物の質量分析計（ＭＳ）信号を測定し、
分析物のＭＳ信号の第２のガスフローのパラメータまたは第２のガスフローの状態に対する依存性を分析し、
分析された依存性に基づいて装置の状態を判定する、ように構成されている、質量分析（ＭＳ）装置（１）装置。

２．第２のガスフローのパラメータが第２のガスの流量である、態様１に記載の装置。

３．分析物のＭＳ信号の依存性を分析することが、分析物のＭＳ信号の依存性を基準依存性と比較することを含む、態様１または２に記載の装置。

４．装置の状態を判定することが、装置の状態を、誤動作のない正常または誤動作を有する異常として分類すること、および／または装置がエラー状態にあることを判定することを含む、態様１から３のいずれか１つに記載の装置。

５．誤動作またはエラー状態が第２のガスフローの漏れであり、装置の状態が、装置の漏れ状態であるか、またはエラー状態が噴霧器針または毛細管（２５）の段階的な汚染または腐食によって、もしくはＭＳ装置内の他の要素の段階的な目詰まりまたは経年劣化によって引き起こされる、態様４に記載の装置。

６．装置が、判定された状態に基づいて応答を自動的にトリガーするようにさらに構成されている、態様１から５のいずれか１つに記載の装置。

７．応答が、
グラフィカルユーザインタフェースにおける状態を示すこと、
状態に関する情報をリモート装置に提供すること、
警報または警告メッセージを生成すること、
装置の動作を変更または停止すること、および
リモート装置にメッセージを送信すること、
保守動作をスケジューリングすること、および
ログエントリを生成すること、のうちの１つ以上を含む、態様６に記載の装置。

８．応答が、分類された状態が正常であるときに装置が正常に動作すること、または分類された状態が異常であるときに装置が支援を必要とすることをオペレータに示すことを含む、態様７に記載の装置。

９．分析物のＭＳ信号の第２のガスフローのパラメータまたは第２のガスフローの状態に応じて可変であるように分析物が選択され、オプションで、パラメータが、第２のガスフローの流量であるか、または状態が第２のガスフローの流量の状態である、態様１から８のいずれか１つに記載の装置。

１０．分析物のＭＳ信号が、第２のガスフローの増加するパラメータとともに、オプションで、誤動作がない場合に第２のガスの増加する流量とともに低下するように、または、第２のガスフローのパラメータの増加とともに増加し、オプションで、誤動作がない場合に第２のガスの流量の増加とともに増加するように、分析物が選択される、態様２から９のいずれか１つに記載の装置。

１１．イオン化源が、質量分析計の入口の外側にカウンターガスのカウンターガスフローを供給するように構成されたカウンターガス源をさらに備え、第２のガスがカウンターガス（２２）であり、第２のガスフローがカウンターガスフローである、態様１から１０のいずれか１つに記載の装置。

１２．分析物のイオン化ガスフロー（２１）の少なくとも一部が、質量分析計（１０）の入口（１１）に向かって第１の方向に流れ、カウンターガスフロー（２２）の少なくとも一部が、質量分析計の入口の外側に向かって第２の方向に流れ、分析物のイオン化ガスフローの一部がカウンターガスフローと交差するように、第１の方向が第２の方向とは異なる、態様１１に記載の装置。

１３．分析物のＭＳ信号がカウンターガスの流量の増加とともに減少する場合（４１；４２）、装置の状態が漏れていないとして分類される、態様２および１１または態様２および１２に記載の装置。

１４．分析物のＭＳ信号がカウンターガスの流量に実質的に依存しない場合（５１；５２）、装置の状態が、漏れがあるとして分類される、態様２および態様１１から１３のいずれか１つに記載の装置。

１５．第２のガスが、イオン化源において使用されるネブライザガス（２３）または補助ガス（２４）である、態様１から１０のいずれか１つに記載の装置。

１６．分析物のＭＳ信号がネブライザガスまたは補助ガスの流量の増加とともに増加する場合（４３；４４）、装置の状態が漏れていないとして分類される、態様２および１５に記載の装置。

１７．分析物のＭＳ信号がネブライザガスまたは補助ガスの流量に実質的に依存しない場合（５３；５４）、装置の状態が、漏れがあるとして分類される、態様２および１５または態様２および１６に記載の装置。

１８．第２のガスフローが漏れていない状態にある場合、分析物のＭＳ信号が第１の特徴、オプションで、所定の質量電荷比（ｍ／ｚ）測定範囲において、所定の閾値よりも大きいＭＳ信号の単一のピークまたは／およびＭＳ信号の最大値を有し、分析物のＭＳ信号の依存性を分析することが、第１の特徴が存在するかどうかの判定を含み、オプションで、第２のガスがネブライザガス（２３）である、態様１から１０のいずれか１つに記載の装置。

１９．第２のガスフローが、漏れ状態にある場合、分析物のＭＳ信号が第２の特徴、オプションで、所定の質量電荷比（ｍ／ｚ）測定範囲において、所定の閾値よりも小さいＭＳ信号の２つ以上のピークまたは／およびＭＳ信号の最大値を有し、分析物のＭＳ信号の依存性を分析することが、第２の特徴が存在するかどうかの判定を含み、オプションで、第２のガスがネブライザガス（２３）である、態様１から１０または１８のいずれか１つに記載の装置。

２０．第２の特徴が第１の特徴とは異なる、態様１８および１９に記載の装置。

２１．分析物がダミー分析物を含む、態様１から２０のいずれか１つに記載の装置。

２２．ダミー分析物が、第２のガスフローのパラメータまたは第２のガスフローの状態に対する依存性を示すＭＳ信号を生成するように選択される、態様２１に記載の装置。

２３．ダミー分析物がヨウ化セシウムを含む、またはダミー分析物がシクロスポリンＡである、態様２１または２２に記載の装置。

２４．ヨウ化セシウムがＣｓｎ＋１ＩｎまたはＣｓｎＩｎ＋１であり、ｎが非負の整数である、態様２３に記載の装置。

２５．ダミー分析物が、５００Ｄａよりも大きい分子量を有する分子を含む、態様２１から２４のいずれか１つに記載の装置。

２６．装置が、ダミー分析物をイオン化源に供給するための専用流路をさらに備える、態様２１から２５のいずれか１つに記載の装置。

２７．装置が、ダミー分析物を供給するための専用リザーバをさらに備える、態様２１から２６のいずれか１つに記載の装置。

２８．装置が、ダミー分析物をイオン化源（２０）に圧送するように構成されたダミー分析物ポンプ（８０）をさらに備え、オプションで、ダミー分析物ポンプが、ストリーム選択バルブ（７０）を介してバルブから検出器までの導管（２５’）に流体接続され、ダミー分析物ポンプが、ダミー分析物をバルブから検出器までの導管（２５’）を介してイオン化源（２０）に圧送するように構成され、さらにオプションで、ダミー分析物ポンプ（８０）が、イオン化源（２０）に接続された単一のピストンポンプである、態様２１から２７のいずれか１つに記載の装置。

２９．フローインジェクションシステムが液体クロマトグラフィ（ＬＣ）システムを含み、オプションで、ＬＣシステムが、ストリーム選択バルブ（７０）を通るバルブから検出器までの導管（２５’）を介してイオン化源（２０）に交互に接続可能な複数の流体ストリーム（３２、３３、３４）を含み、さらにオプションで、ＬＣシステムが、毛細管液体クロマトグラフィ（ＣＬＣ）装置を含む、態様２８に記載の装置。

３０．分析物が、ＬＣシステムから流出するＬＣ溶出液をさらに含む、態様２９に記載の装置。

３１．質量分析（ＭＳ）装置（１）が、所定のトリガーイベントに対して分析された依存性に基づいて、または所定のスケジュールに従って装置の状態を判定するように構成されている、態様１から３０のいずれか１つに記載の装置。

３２．測定、分析、および判定ステップが自動的に実行される、態様３１に記載の装置。

３３．化学分析のための質量分析（ＭＳ）装置における方法であって、
イオン化源によって質量分析計の入口に向かう分析物のイオン化ガスフローを供給すること（１０１）と、
イオン化源によって第２のガスの第２のガスフローを供給すること（１０１）と、
質量分析計によって分析物の質量分析計（ＭＳ）信号を測定すること（１０２）と、
分析物のＭＳ信号の第２のガスフローのパラメータまたは第２のガスフローの状態に対する依存性を分析すること（１０３）と、
分析された依存性に基づいて装置の状態を判定すること（１０５）と、を含む、方法。

３４．分析物のＭＳ信号の依存性を分析することが、分析物のＭＳ信号の依存性を基準依存性と比較すること（１０４）を含む、態様３３に記載の方法。

３５．装置の状態を判定することが、装置の状態を、誤動作のない正常または誤動作を有する異常として分類すること（１０６）、および／または装置がエラー状態にあることを判定することを含む、態様３３または３４に記載の方法。

３６．方法が、判定された状態に基づいて応答を自動的にトリガーすることをさらに含む、態様３３から３５のいずれか１つに記載の方法。

コンピュータによる実装
本開示のコントローラは、任意の好適な形態で（例えば、任意の好適なハードウェアまたはソフトウェアを使用して）具体化されることができる。いくつかの例では、コントローラは、スタンドアロンのコンピュータ装置とすることができる。他の例では、コントローラは、本開示の技術のステップの実行とは別の目的でも機能するコンピュータ装置またはシステム内に組み込まれることができる。コントローラは、ＭＳ装置が配置される場所に（好適なネットワークを介して）ローカルにまたはリモートに配置されることができる。

プログラムがコンピュータまたはコンピュータネットワーク上で実行されると、本明細書に含まれる１つ以上の実施形態における本開示にかかる方法を実行するためのコンピュータ実行可能命令を含むコンピュータプログラムがさらに開示および提案される。具体的には、コンピュータプログラムは、コンピュータ可読データ媒体に記憶されることができる。したがって、具体的には、本明細書に開示される１つ、複数、またはさらには全ての方法ステップは、コンピュータまたはコンピュータネットワークを使用することによって、好ましくはコンピュータプログラムを使用することによって実行されることができる。

プログラムがコンピュータまたはコンピュータネットワーク上で実行されると、本明細書に含まれる１つ以上の実施形態における本開示にかかる方法を実行するために、プログラムコードを有するコンピュータプログラム製品がさらに開示および提案される。具体的には、プログラムコードは、コンピュータ可読データ媒体に記憶されることができる。

コンピュータまたはコンピュータネットワーク中に、例えばコンピュータまたはコンピュータネットワークのワーキングメモリまたはメインメモリ中にロードした後、本明細書に開示される１つ以上の実施形態にかかる方法を実行することができる、データ構造が記憶されて含まれるデータキャリアがさらに開示および提案される。

プログラムがコンピュータまたはコンピュータネットワーク上で実行されると、本明細書に開示される１つ以上の実施形態にかかる方法を実行するために、プログラムコードが機械可読媒体に記憶されているコンピュータプログラム製品がさらに開示および提案される。本明細書中で用いられる場合、コンピュータプログラム製品は、取引可能な製品としてのプログラムを指す。製品は、一般に、紙のフォーマットなどの任意のフォーマットで、またはコンピュータ可読データキャリア上に存在することができる。具体的には、コンピュータプログラム製品は、データネットワーク上で配信されていてよい。

本明細書に開示される１つ以上の実施形態にかかる方法を実行するための、コンピュータシステムまたはコンピュータネットワークによって可読な命令を含む変調されたデータ信号がさらに開示および提案される。

本開示のコンピュータによって実現される態様を参照して、本明細書に開示される１つ以上の実施形態にかかる方法の方法ステップの１つ以上またはさらには全ての方法ステップは、コンピュータまたはコンピュータネットワークを使用することによって実行されることができる。したがって、一般に、データの提供および／または操作を含む方法ステップのいずれかは、コンピュータまたはコンピュータネットワークを使用することによって実行されることができる。一般に、これらの方法ステップは、典型的には試料の生成および／または特定の態様の測定の実行などの手作業を要する方法ステップを除外した方法ステップのいずれかを含むことができる。

少なくとも１つのプロセッサを含むコンピュータまたはコンピュータネットワークがさらに開示および提案されるが、ここで、プロセッサは、この説明に記載される実施形態の１つにかかる方法を実行するように適合される。

データ構造がコンピュータ上で実行される間、この説明に記載される実施形態の１つにかかる方法を実行するように適合されるコンピュータロード可能なデータ構造がさらに開示および提案される。

データ構造が記憶媒体上に記憶され、データ構造が、コンピュータまたはコンピュータネットワークのメインおよび／またはワーキング記憶装置にロードされた後、この説明に記載される実施形態の１つにかかる方法を実行するように適合される、記憶媒体がさらに開示および提案される。

Claims (15)

1. 化学分析のための質量分析（ＭＳ）装置（１）であって、
   質量分析計（１０）と、
   前記質量分析計に結合されたイオン化源（２０）と、
   前記イオン化源に結合されたフローインジェクションシステム（ＦＩＳ）（３０）と
   を備え、
   前記イオン化源が、前記質量分析計の入口（１１）に向かって分析物のイオン化ガスフロー（２１）を供給するように構成され、
   前記イオン化源が、第２のガスの第２のガスフロー（２２；２３；２４）を供給するようにさらに構成され、
   前記装置が、
   前記分析物の質量分析計（ＭＳ）信号を測定し、
   前記分析物の前記ＭＳ信号の前記第２のガスフローのパラメータまたは前記第２のガスフローの状態に対する依存性を分析し、
   分析された前記依存性に基づいて前記装置の状態を判定する、ように構成されている、
   質量分析（ＭＳ）装置（１）。
2. 前記第２のガスフローの前記パラメータが前記第２のガスの流量である、請求項１に記載の装置。
3. 前記分析物の前記ＭＳ信号の前記依存性を分析することが、前記分析物の前記ＭＳ信号の前記依存性を基準依存性と比較することを含む、請求項１または２に記載の装置。
4. 前記装置の前記状態を判定することが、前記装置の前記状態を、誤動作のない正常または誤動作を有する異常として分類すること、および／または前記装置がエラー状態にあることを判定することを含み、オプションで、前記誤動作または前記エラー状態が、前記第２のガスフローの漏れであり、前記装置の前記状態が、前記装置の漏れ状態であり、またはオプションで、前記エラー状態が、噴霧器針または毛細管（２５）の段階的な汚染または腐食によって、または前記ＭＳ装置内の他の要素の段階的な目詰まりまたは経年劣化によって引き起こされる、請求項１から３のいずれか一項に記載の装置。
5. 前記イオン化源が、前記質量分析計の前記入口の外側にカウンターガスのカウンターガスフローを供給するように構成されたカウンターガス源をさらに備え、前記第２のガスが前記カウンターガス（２２）であり、前記第２のガスフローが前記カウンターガスフローである、請求項１から４のいずれか一項に記載の装置。
6. 前記分析物の前記ＭＳ信号が前記カウンターガスの流量の増加とともに減少する場合（４１；４２）、前記装置の前記状態が、漏れていないとして分類される、請求項２および５に記載の装置。
7. 前記分析物の前記ＭＳ信号が前記カウンターガスの流量に実質的に依存しない場合（５１；５２）、前記装置の前記状態が、漏れがあるとして分類される、請求項２および５または２および６に記載の装置。
8. 前記第２のガスが、前記イオン化源において使用されるネブライザガス（２３）または補助ガス（２４）である、請求項１から４のいずれか一項に記載の装置。
9. 前記分析物の前記ＭＳ信号が前記ネブライザガスまたは前記補助ガスの流量の増加とともに増加する場合（４３；４４）、前記装置の前記状態が、漏れていないとして分類される、請求項２および８に記載の装置。
10. 前記分析物の前記ＭＳ信号が前記ネブライザガスまたは前記補助ガスの流量に実質的に依存しない場合（５３；５４）、前記装置の前記状態が、漏れがあるとして分類される、請求項２および８または請求項２および９に記載の装置。
11. 前記第２のガスフローが漏れていない状態にある場合、前記分析物の前記ＭＳ信号が第１の特徴、オプションで、所定の質量電荷比（ｍ／ｚ）測定範囲において、所定の閾値よりも大きい前記ＭＳ信号の単一のピークまたは／および前記ＭＳ信号の最大値を有し、前記分析物の前記ＭＳ信号の前記依存性を分析することが、前記第１の特徴が存在するかどうかの判定を含み、オプションで、前記第２のガスがネブライザガス（２３）である、請求項１から４のいずれか一項に記載の装置。
12. 前記第２のガスフローが漏れ状態にある場合、前記分析物の前記ＭＳ信号が第２の特徴、オプションで、所定の質量電荷比（ｍ／ｚ）測定範囲において、所定の閾値よりも小さい前記ＭＳ信号の２つ以上のピークまたは／および前記ＭＳ信号の最大値を有し、前記分析物の前記ＭＳ信号の前記依存性を分析することが、前記第２の特徴が存在するかどうかの判定を含み、オプションで、前記第２のガスがネブライザガス（２３）である、請求項１から４または１１のいずれか一項に記載の装置。
13. 前記分析物がダミー分析物を含み、前記ダミー分析物が、前記第２のガスフローのパラメータまたは前記第２のガスフローの状態に対する前記依存性を示す前記ＭＳ信号を生成するように選択され、オプションで、前記ダミー分析物が、５００Ｄａよりも大きい分子量を有する分子を含み、さらにオプションで、前記ダミー分析物がシクロスポリンＡまたはＣｓ_n+1Ｉ_nもしくはＣｓ_nＩ_n+1であるヨウ化セシウムを含み、ｎが非負の整数である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の装置。
14. 前記装置が、前記ダミー分析物を前記イオン化源に供給するための専用流路をさらに備え、オプションで、前記装置が、前記ダミー分析物を前記イオン化源（２０）に圧送するように構成されたダミー分析物ポンプ（８０）をさらに備え、さらにオプションで、前記ダミー分析物ポンプが、ストリーム選択バルブ（７０）を介してバルブから検出器までの導管（２５’）に流体接続され、前記ダミー分析物ポンプが、前記ダミー分析物を前記バルブから検出器までの導管（２５’）を介して前記イオン化源（２０）に圧送するように構成され、さらにオプションで、前記ダミー分析物ポンプ（８０）が、前記イオン化源（２０）に接続された単一のピストンポンプである、請求項１３に記載の装置。
15. 化学分析のための質量分析（ＭＳ）装置における方法であって、
    イオン化源によって質量分析計の入口に向かう分析物のイオン化ガスフローを供給すること（１０１）と、
    前記イオン化源によって第２のガスの第２のガスフローを供給すること（１０１）と、
    前記質量分析計によって前記分析物の質量分析計（ＭＳ）信号を測定すること（１０２）と、
    前記分析物の前記ＭＳ信号の前記第２のガスフローのパラメータまたは前記第２のガスフローの状態に対する依存性を分析すること（１０３）と、
    分析された前記依存性に基づいて前記装置の状態を判定すること（１０５）と
    を含む、方法。

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