JP2022063193A - ペメトレキセド含有液体組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】経時的な類縁物質の増加が抑制され、保存安定性に優れるペメトレキセド含有液体組成物の提供。【解決手段】ペメトレキセド又は薬学的に許容されるその塩と、トロメタモールと、Ｎ－アセチル－Ｌ－システインとを含有することを特徴とするペメトレキセド含有液体組成物により解決される。【選択図】なし

Description

本発明は、ペメトレキセド含有液体組成物に関する。

ペメトレキセド（Ｎ－｛４－［２－（２－アミノ－４－オキソ－４，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）エチル］ベンゾイル｝－Ｌ－グルタミン酸）は、悪性胸膜中皮腫および非小細胞肺癌に対する治療薬として知られ、日本では、ペメトレキセドナトリウム水和物を含有する凍結乾燥製剤（アリムタ（登録商標）注射用１００ｍｇ，同５００ｍｇ）が販売されている。凍結乾燥製剤は、医療現場において生理食塩水等の溶媒に溶解されて患者に投与されるものであり、投与時の溶解作業に手間がかかる。よって、ペメトレキセド又はその塩を含有し、即時投与が可能な溶液形態の製剤の検討開発が進められている（たとえば特許文献１～３参照）。

国際公開第２０１５－０５０２３０号 特表２０１６－５１８４０４号公報 特表２０１６－５０００９９号公報

しかしながら、溶液中でペメトレキセド又はその塩は酸化分解しやすく、そのため、経時的に類縁物質が増加しやすいという問題があった。
本発明は上記事情に鑑みてなされたものであって、経時的な類縁物質の増加が抑制され、保存安定性に優れるペメトレキセド含有液体組成物の提供を課題とする。

本発明者が鋭意検討した結果、ペメトレキセド含有液体組成物にトロメタモールを添加することによって、ｐＨの経時的な変化を抑制できることを見出した。そして、トロメタモールを添加したうえで、抗酸化作用を有する成分としてＮ－アセチル－Ｌ－システインを添加することによって、特定の類縁物質の増加が抑制され、保存安定性に優れるペメトレキセド含有液体組成物を提供できることを見出し、本発明を完成するに至った。

本発明は以下の態様を有する。
［１］ペメトレキセド又は薬学的に許容されるその塩と、トロメタモールと、Ｎ－アセチル－Ｌ－システインとを含有することを特徴とするペメトレキセド含有液体組成物。

本発明によれば、経時的な類縁物質の増加が抑制され、保存安定性に優れるペメトレキセド含有液体組成物を提供できる。

以下、本発明を詳細に説明する。
本発明のペメトレキセド含有液体組成物（以下、「液体組成物」ともいう。）は、ペメトレキセドまたは薬学的に許容されるその塩と、トロメタモールと、Ｎ－アセチル－Ｌ－システインとを含有する。
ペメトレキセドの薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩、置換アンモニウム塩（トリメチルアンモニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、モノエタノールアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩）、ピリジニウム塩、置換ピリジニウム塩等が挙げられる。なかでも、ナトリウム塩が好ましく、２ナトリウム塩が好ましい。
また、ペメトレキセドまたは薬学的に許容できる塩は、無水物、水和物、溶媒和物のいずれであってもよく、水和物としては、２．５水和物、７水和物等を使用できる。
液体組成物中のペメトレキセドまたは薬学的に許容される塩の含有量は適宜設定できる。

本発明の液体組成物は、トロメタモール（２－アミノ－２－ヒドロキシメチル－１，３－プロパンジオール）を含有する。特にトロメタモールを添加することによって、液体組成物のｐＨの変化が経時的に抑制される傾向にあり、このことが液体組成物の保存安定性に寄与しているものと考えられる。
液体組成物には、後述するｐＨ調節剤が必要に応じて別途添加されてもよい。

本発明の液体組成物は、抗酸化剤としてＮ－アセチル－Ｌ－システインを含有する。トロメタモールを添加したうえで、抗酸化剤としてＮ－アセチル－Ｌ－システインを添加することによって、特定の類縁物質の増加が抑制され、保存安定性に優れる液体組成物を提供することが可能となる。

本発明の液体組成物は、トロメタモールおよびＮ－アセチル－Ｌ－システイン以外の１種以上の添加物を含有してもよい。添加物としては、たとえば等張化剤、ｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤（抗酸化剤を含む）、有機酸またはその無水物、キレート剤が挙げられ、医薬分野において使用可能な添加剤であれば、いずれも使用できる。

等張化剤としては、たとえば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、グリセリン、プロピレングリコール、ブドウ糖、乳糖、ソルビトール、マンニトール等のうち１種以上を使用できるが、マンニトールを使用することが好ましい。

本発明の液体組成物は、塩酸、水酸化ナトリウム等のｐＨ調節剤をさらに含んでもよい。

緩衝剤としては、たとえば酸と酸の塩との組み合わせからなるものを使用できる。酸としてはたとえば、リン酸、クエン酸、酢酸、炭酸、酒石酸等が挙げられ、酸の塩としてはたとえば、これらの酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の塩またはそれらの溶媒和物が使用できる。緩衝剤としては、これらの組合せの１種以上を使用できる。

安定化剤（抗酸化剤を含む）としては、たとえばＬ－システイン塩酸塩水和物、アスコルビン酸、アセチルトリプトファンナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、Ｌ－アルギニン、乾燥亜硫酸ナトリウム、グリシン、グルコン酸マグネシウム、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム、Ｌ－グルタミン酸 Ｌ－リジン、サリチル酸ナトリウム、Ｌ－ヒスチジン、ピロ亜硫酸カリウム、酢酸ナトリウム水和物等のうちの１種以上を使用できるが、Ｌ－システイン塩酸塩水和物を使用することが好ましく、Ｌ－システイン塩酸塩水和物と酢酸ナトリウム水和物を併用することがより好ましい。

有機酸またはその無水物としては、マレイン酸等の酸やその無水物の１種以上を使用できるが、マレイン酸および無水マレイン酸を使用することが好ましい。

キレート剤としては、たとえば、エチレンジアミン、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物、エデト酸四ナトリウム、エデト酸四ナトリウム四水塩等のうちの１種以上を使用できる。

本発明の液体組成物は、溶媒として、たとえば注射用水、生理食塩水、エタノール等のような水性溶媒や、オレイン酸、ゴマ油等のような非水性溶媒を１種以上使用できる。

本発明の液体組成物は、液体組成物を製造する通常の方法で製造できる。たとえば、ペメトレキセドまたは薬学的に許容されるその塩と、トロメタモールと、Ｎ－アセチル－Ｌ－システインと、必要に応じて添加される他の添加物を溶媒に溶解または懸濁することにより製造できる。必要に応じて、溶解の際に熱等を加えてもよいし、適宜滅菌を施してもよい。
本発明の液体組成物を凍結乾燥してもよい。
また、本発明の液体組成物は、凍結乾燥物を溶媒に溶解または懸濁して得られた液体組成物であってもよい。

本発明の液体組成物は、通常、液体医薬品の収容に適した容器に充填され、提供される。このような容器としては、たとえば、バイアル、バッグ、アンプル、シリンジ等が挙げられ、容器の材質としては、シリコート処理（ＳｉＯ_２薄膜形成）、サルファー処理、シリコーンコート処理、ファイアブラスト処理等の表面処理が必要に応じて施されたガラス、樹脂等が挙げられる。ペメトレキセドまたは薬学的に許容されるその塩は酸化分解されやすいため、容器内を窒素等の不活性ガスで満たすことが好ましい。
本発明の液体組成物は、公知の方法によって投与することができる。非経口投与が好ましく、静脈投与がより好ましい。

以下、例を挙げて本発明について具体的に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
なお、各例におけるｐＨの値は、室温で測定した値である。
［参考例］
下記表１の処方に従い、例Ａおよび例Ｂの液体組成物を製造した。
具体的には、適量の注射用水にペメトレキセドナトリウム２．５水和物と、それ以外の添加物を加えて攪拌溶解し、注射用水を加えて全量を４ｍＬとした。この際、液体組成物の初期のｐＨが８．５～９．０となるように調整した。
製造した各液体組成物について、ガラス容器に充填した状態（容器内は窒素置換）で表１に示す条件で保存し、保存前（初期）のｐＨと保存後のｐＨを比較した。なお、例Ａと例Ｂにおいて、塩酸の添加量は同量とした。

表１に示すように、トロメタモールを使用してｐＨを調整した例Ａの液体組成物は、水酸化ナトリウムを使用した例Ｂの液体組成物に比べて、液体組成物のｐＨの変化が経時的に抑制されることが明らかとなった。

［実施例１～２，比較例１～３］
下記表２の処方に従い、各例の液体組成物を製造した。ｐＨの調整には、塩酸の他、表１に示したように、液体組成物のｐＨの経時的な変化を抑制する効果に優れるトロメタモールを使用した。
具体的には、適量の注射用水にペメトレキセドナトリウム２．５水和物と、それ以外の添加物を加えて攪拌溶解し、注射用水を加えて全量を４ｍＬとした。この際、液体組成物の初期のｐＨが９．０になるように調整した。
製造した各液体組成物について、ガラス容器に充填した状態（容器内は窒素置換）で表２に示す条件で保存し、保存前（初期）の類縁物質量と保存後の類縁物質量を比較して保存安定性を評価した。また、ｐＨについても、測定を行った。なお、各例において、塩酸の添加量は同量とした。

［保存安定性］
２５℃および４０℃で３ヶ月保存した後と、保存前（初期）における各液体組成物中の類縁物質量を、液体クロマトグラフィーを用いた自動分析法によって測定し比較した。表２に示した類縁物質量は、ペメトレキセドナトリウム２．５水和物由来のピーク面積に対する、類縁物質によるピーク面積の割合を百分率で示したものである。なお、ここで類縁物質量とは、下記化学式（Ｉ）および化学式（ＩＩ）で示される化合物の合計である。

表２に示すように、トロメタモールとＮ－アセチル－Ｌ－システインを添加した液体組成物は、２５℃および４０℃のいずれの条件においても、ｐＨの変化がほとんど認められないとともに、３ヶ月後の類縁物質量の増加が抑制されており、保存安定性に優れていた。

Claims (1)

1. ペメトレキセド又は薬学的に許容されるその塩と、トロメタモールと、Ｎ－アセチル－Ｌ－システインとを含有することを特徴とするペメトレキセド含有液体組成物。