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JP2021533179A - ピラジン化合物およびその使用 - Google Patents

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Abstract

本開示新規なピラジン化合物は、アデノシン受容体（特にＡ１およびＡ２、特にＡ２ａ）を標的化する。本開示は、活性成分として該化合物の１種または複数を含む医薬組成物、およびアデノシン受容体（ＡＲ）関連疾患、例えば、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、前立腺がんおよび乳がんなどのがんの処置における該化合物の使用にも関する。

Description

本開示は、アデノシン受容体（特にＡ１およびＡ２、特にＡ２ａ）を標的化する新規なピラジン化合物に関する。本開示は、活性成分として該化合物の１種または複数を含む医薬組成物、ならびにアデノシン受容体（ＡＲ）関連疾患、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、腎細胞癌腫（ＲＣＣ）、前立腺がんおよび乳がんなどのがんの処置における該化合物の使用にも関する。
アデノシンは、アデノシン受容体のファミリーと相互作用することによって様々な生理的応答を導出する天然発生ヌクレオシドである。ヒトにおけるアデノシン受容体の４つのサブタイプ（Ａ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３）は、それらの生化学的および薬理学的特性、例えばリガンド結合特徴、グリコシル化および機能に基づいて分化されてきた。
炎症応答は、体から有害な薬剤を排除する助けとなるが、炎症は、健常組織を害し得る非特異的応答でもある。感染、アレルゲン、自己免疫刺激を含める炎症応答、移植組織、有害な化学物質および毒素への免疫応答、虚血／再灌流、低酸素症、機械的および熱的外傷、ならびに腫瘍の成長を惹起し得る広範囲の病原性侵襲がある。
アデノシン受容体は、免疫応答を制限し、それによって、異なる疾患の病変形成中に過度の免疫傷害から正常組織を保護することができる生理的「ＳＴＯＰ」（停止機序）として作用することによって、インビボにおける炎症の下方調節において必須的役割を担うことが報告されている。アデノシン受容体、例えばＡ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３は、炎症中に免疫応答を下方調節し、免疫傷害から組織を保護することが示されている。アデノシン受容体を介するシグナル伝達の阻害は、免疫応答を強化および遷延するために使用することができる。アデノシンは、Ａ２ａアデノシン受容体を介して作用する遷延性炎症を抑制する（Ｏｈｔａら、Ｎａｔｕｒｅ ２００１；４１４：９１６〜９２０）。Ａ２ｂアデノシン受容体は、細胞成長の調節に関係する（Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ａ２ｂ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔｓ、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｒｅｓ ４５：１９８；Ｆｅｏｋｔｉｓｔｏｖら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ １９：１４８〜１５３を参照されたい）。
そのため、アデノシン受容体を標的化する化合物が薬理学的ツールとして必要とされ、アデノシン受容体関連疾患、例えばがん（例えば、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、前立腺がんまたは乳がん）、パーキンソン病、てんかん、脳虚血および脳卒中、うつ病、認知機能欠損、ＨＩＶ、ＡＤＡ−ＳＣＩＤ、ＡＨＦおよび慢性心不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、または喘息を処置するための薬物として考慮すべき目的である。
一態様において、本開示は、式（Ｉ）：
Figure 2021533179
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、Ｘ、環Ａ、環Ｂ、Ｗ、Ｖ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは、本明細書において定義されている通りである。
一態様において、本開示は、式（Ｉａ）：
Figure 2021533179
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、環Ａ、環Ｂ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは、本明細書において定義されている通りである。
一態様において、本開示は、式（Ｉａ−ｉ）：
Figure 2021533179
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、環Ａ、環Ｂ、環Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、ｍ、ｎおよびｉは、本明細書において定義されている通りである。
一態様において、本開示は、式（Ｉａ−ｉｉ）：
Figure 2021533179
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、環Ａ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１およびｍは、本明細書において定義されている通りである。
一態様において、本開示は、式（Ｉｂ）：
Figure 2021533179
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、環Ａ、環Ｂ、環Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、ｍ、ｎおよびｉは、本明細書において定義されている通りである。
別の態様において、本開示は、活性成分として該化合物の１種もしくは複数または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物、およびアデノシン受容体（ＡＲ）関連疾患、例えば、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、前立腺がんまたは乳がんなどのがんの処置における該化合物または薬学的に許容されるその塩の使用にも関する。
一態様において、本開示は、式（Ｉ）：
Figure 2021533179
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、
式中、
Ｘは、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノから選択され；
環Ａは、３〜１２員の飽和または不飽和の単環式または多環式のヘテロシクリルであり；
環Ｂは、３〜１２員の飽和もしくは不飽和のカルボシクリル、または３〜１２員の飽和もしくは不飽和の単環式もしくは多環式のヘテロシクリルから選択され；
Ｗは、−Ｃ１〜１２アルキレン−または−Ｃ（Ｏ）−であり、これは、ヒドロキシル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシルまたはＣ１〜１２アルキル−ＯＨによって一置換または独立して多置換されていてもよく；
Ｖは、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ１〜１２アルキレン−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、またはＮ連結ピロリジニルであり、これは、ヒドロキシル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノまたはＣ１〜１２アルキル−ＯＨによって一置換または独立して多置換されていてもよく；
Ｙは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルボニル、カルバメート、スルホニル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルカノイル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜１２アルキル−シアノ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１２アルキルスルホニル、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノ、３〜１２員の飽和もしくは不飽和のカルボシクリル、または３〜１２員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルであり、これは任意選択により、Ｒ３によって一置換または独立して多置換されていてもよく；
各Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノ、３〜１０員の飽和もしくは不飽和のカルボシクリル、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、各Ｒ１は任意選択により、Ｒ４によってさらに一置換または独立して多置換されていてもよく；
各Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノ、３〜１０員の飽和もしくは不飽和のカルボシクリル、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、各Ｒ２は任意選択により、Ｒ５によってさらに一置換または独立して多置換されていてもよく；
各Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、スルホニル、ホスフェート、ホスホリル、ホスフィニル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ３〜１２シクロアルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、（Ｃ１〜１２アルキル）スルホニル、（Ｃ１〜１２アルキル）ホスフィニル、（Ｃ１〜１２アルキル）２ホスフィニル、（Ｃ１〜１２アルキル）ホスホリル、（Ｃ１〜１２アルキル）２ホスホリル、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ）アミノ、３〜１０員の飽和もしくは不飽和のカルボシクリル、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、各Ｒ３は任意選択により、Ｒ６によってさらに一置換または独立して多置換されていてもよく；
ここで、各Ｒ４、Ｒ５またはＲ６は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルバモイル、スルホニル、ホスフィニル、尿素、カルバメート、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、（Ｃ１〜１２アルキル）スルホニル、（Ｃ１〜１２アルキル）ホスフィニル、（Ｃ１〜１２アルキル）２ホスフィニル、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノ、Ｃ１〜１２アルキルスルホニル、およびＣ１〜１２ハロアルコキシルから独立して選択され；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、２、３または４である。
一部の実施形態において、Ｘは、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、またはＣ１〜１２アルカノイルアミノから選択される。
一部の実施形態において、Ｘはアミノである。
一部の実施形態において、環Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する３〜１２員の飽和または不飽和の単環式または多環式のヘテロシクリルである。
一部の実施形態において、環Ａは、６〜１０員の不飽和の単環式または多環式のヘテロシクリルである。
一部の実施形態において、環Ａは、
Figure 2021533179
から選択される。
一部の実施形態において、環Ａは、
Figure 2021533179
から選択される。
一部の実施形態において、各Ｒ１は、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはエチルアミノ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シクロプロピル、オキサシクロペンタニル、オキセタニル、または１，１−ジオキソチエタニルから独立して選択され、これは任意選択により、Ｒ４によってさらに一置換または独立して多置換されていてもよく、ここで、各Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシルまたはＣ１〜１２ハロアルコキシルから独立して選択される。
一部の実施形態において、各Ｒ１は独立して、アミノ、クロロ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、エチル、ヒドロキシエチル、イソプロピル、ヒドロキシプロピル、メトキシエチル、２−ヒドロキシル−ｎ−プロピル、シクロプロピルおよびオキセタニルから選択される。一部の実施形態において、ｍは０である。
一部の実施形態において、ｍは１である。
一部の実施形態において、ｍは２である。
一部の実施形態において、ｍは３である。
一部の実施形態において、ｍは４である。
一部の実施形態において、ｍは、０、１または２である。
一部の実施形態において、環Ｂは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する３〜１２員の飽和または不飽和の単環式または多環式のヘテロシクリルである。
一部の実施形態において、環Ｂは以下から選択される：
Figure 2021533179
一部の実施形態において、環Ｂは以下から選択される：
Figure 2021533179
一部の実施形態において、各Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜１２アルキルまたはＣ１〜１２ハロアルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ２は任意選択により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシルまたはＣ１〜１２ハロアルコキシルから選択されるＲ５によってさらに一置換または独立して多置換されていてもよい。
一部の実施形態において、各Ｒ２は、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、エトキシル、メトキシル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロパニルアミノ、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルから独立して選択される。
一部の実施形態において、各Ｒ２は独立して、フルオロまたはメチルである。
一部の実施形態において、ｎは０である。
一部の実施形態において、ｎは１である。
一部の実施形態において、ｎは２である。
一部の実施形態において、ｎは３である。
一部の実施形態において、ｎは４である。
一部の実施形態において、ｎは、０、１または２である。
一部の実施形態において、Ｗは、メチレンまたは−Ｃ（Ｏ）−である。
一部の実施形態において、Ｗがメチレンである場合、Ｖは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｗが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｖは、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ１〜１２アルキレン−、またはＮ連結ピロリジニルであり、これは、ヒドロキシル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシルまたはＣ１〜１２アルキル−ＯＨによって一置換または独立して多置換されていてもよい。
一部の実施形態において、Ｙは、水素、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、カルボニル、カルバモイル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜１２アルコキシル、スルホニル、（Ｃ１〜１２アルキル）スルホニル、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、３〜１２員の飽和もしくは不飽和のカルボシクリル、または３〜１２員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルであり、これは任意選択により、Ｒ３によって一置換または独立して多置換されていてもよい。
一部の実施形態において、Ｙは、以下から選択される３〜１２員の飽和もしくは不飽和のカルボシクリルまたは３〜１２員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルであり：
Figure 2021533179
これは任意選択により、Ｒ３によって一置換または独立して多置換されていてもよい。
一部の実施形態において、Ｙは以下から選択され：
Figure 2021533179
これは任意選択により、Ｒ３によって一置換または独立して多置換されていてもよい。
一部の実施形態において、Ｙは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、スルホニル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルカノイル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜１２アルキル−シアノ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１２アルキルスルホニルであり、これは任意選択により、Ｒ３によって一置換または独立して多置換されていてもよい。
一部の実施形態において、各Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、スルホニル、ホスフェート、ホスホリル、ホスフィニル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ３〜１２シクロアルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、（Ｃ１〜１２アルキル）スルホニル、（Ｃ１〜１２アルキル）ホスフィニル、（Ｃ１〜１２アルキル）２ホスフィニル、（Ｃ１〜１２アルキル）ホスホリル、（Ｃ１〜１２アルキル）２ホスホリル、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ）アミノ、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、３〜１０員の飽和もしくは不飽和のカルボシクリル、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、各Ｒ３は任意選択により、Ｒ６によってさらに一置換または独立して多置換されていてもよい。一部の実施形態において、各Ｒ３は、
Figure 2021533179
から独立して選択され、これは任意選択により、Ｒ６によってさらに一置換または独立して多置換されていてもよい。
一部の実施形態において、各Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルバモイル、スルホニル、尿素、カルバメート、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノ、Ｃ１〜１２アルキルスルホニル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシルまたはＣ１〜１２アルキル置換シクロアルキルから独立して選択される。
一部の実施形態において、各Ｒ３は、以下から独立して選択され：ヒドロキシル、アミノ、シアノ、カルバモイル、スルホニル、ホスホリル、ホスフィニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシル、エトキシル、エチルアミノ、ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエトキシル、スルホニルメチル、アミノメチル、シクロプロピル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルアミノ、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロヘキシル、ピラニル、フラニル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、１，４−オキサニル、ビサイクル［１．１．１］ペタニル、１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、および３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、これは任意選択により、フルオロ、ヒドロキシル、メトキシル、エトキシル（ｅｔｈｙｏｘｙｌ）、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、スルホニル、メチルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シクロプロパンカルボニルによってさらに一置換または独立して多置換されていてもよい。
一部の実施形態において、各Ｒ３は、以下から独立して選択される：ヒドロキシル、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシル、ジフルオロメトキシル、トリフルオロメトキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシエトキシ、メチルアミノエトキシル、ジメチルアミノエトキシル、ヒドロキシエチルアミノ、アミノカルボニルメトキシル、２−ヒドロキシル−エチル、メチオキシメチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシメチル、ジメチルホスホリル、メチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニルメチル、ジメチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルメチル、２−メトキシル−エチル、ヒドロキシレトキシル、メチルアミノエトキシル、シクロプロピル、シクロプロピルカルボニル、３−（ジメチルアミノ）シクロブチルアミノ、フェニル、ピリジン−２−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、Ｎ−モルホリニル、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、３−メチル−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル、３−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル、６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル、ピペリジニル、ピペラジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン、３−（ジメチルアミノメチル）アゼチジン−１−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、または３，４−ジメチルピペラジン−１−イル。
一部の実施形態において、Ｙは、水素、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、カルボニル、カルバモイル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メトキシル、エトキシル、スルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、３〜１２員の飽和もしくは不飽和のカルボシクリル、または３〜１２員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルであり、これは任意選択により、Ｒ３によって一置換または独立して多置換されていてもよく、ここで、各Ｒ３は、ヒドロキシル、メチル、フルオロ、シアノ、ジメチルアミノ、ジメチルカルバモイル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、メトキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、メチルスルホニル、ジメチルアミノ、メトキシメチル、メチルカルバモイル、フェニル、ピリジニル、シクロプロピルから独立して選択される。
一部の実施形態において、Ｙは、水素、ヒドロキシル、シアノ、カルバモイル、メチル、メトキシル、メトキシメチル、１−メトキシ−エチル、２−メトキシ−エチル、トリフルオロメトキシル、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロメトキシエチル、１−ヒドロキシル−エチル、２−ヒドロキシル−エチル、メトキシメチル、メトキシエチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、メチルスルホニルエチル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジメチルアミノメチル、またはピペリジン−１−イル−カルボニルである。
別の態様において、本開示は、式（Ｉａ）：
Figure 2021533179
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、
式中、
環Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する６〜１０員の飽和または不飽和の単環式または多環式のヘテロシクリルであり；
環Ｂは、５〜６員の飽和もしくは不飽和のカルボシクリル、または５〜６員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルであり；
Ｚは、−Ｃ１〜１２アルキレン−または結合であり；
Ｙは、水素、アミノ、カルバモイル、カルボニル、スルホニル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜１２アルキル−シアノ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１２アルキルスルホニル、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノ、３〜６員の飽和もしくは不飽和のカルボシクリル、または３〜６員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルであり、これは任意選択により、Ｒ３によって一置換または独立して多置換されていてもよく；
各Ｒ１は、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはエチルアミノ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シクロプロピル、オキサシクロペンタニル、オキセタニル、または１，１−ジオキソチエタニルから独立して選択され、これは任意選択により、Ｒ４によってさらに一置換または独立して多置換されていてもよく；
各Ｒ２は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜１２アルキルまたはＣ１〜１２ハロアルキルであり、ここで、各Ｒ２は任意選択により、Ｒ５によってさらに一置換または独立して多置換されていてもよく；
各Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、スルホニル、ホスフェート、ホスホリル、ホスフィニル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ３〜１２シクロアルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、（Ｃ１〜１２アルキル）スルホニル、（Ｃ１〜１２アルキル）ホスフィニル、（Ｃ１〜１２アルキル）２ホスフィニル、（Ｃ１〜１２アルキル）ホスホリル、（Ｃ１〜１２アルキル）２ホスホリル、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ）アミノ、３〜１０員の飽和もしくは不飽和のカルボシクリル、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、各Ｒ３は任意選択により、Ｒ６によってさらに一置換または独立して多置換されていてもよく；
各Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシルまたはＣ１〜１２ハロアルコキシルから独立して選択され；
各Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシルまたはＣ１〜１２ハロアルコキシルから独立して選択され；
各Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルバモイル、スルホニル、尿素、カルバメート、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノ、Ｃ１〜１２アルキルスルホニル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシルまたはＣ１〜１２アルキル置換シクロアルキルから独立して選択され；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、２、３または４である。
一部の実施形態において、Ｚは結合であり、Ｙは、Ｃ１〜１２アルコキシルによって、任意選択によりメトキシルによって一置換されているシクロブチルである。
一部の実施形態において、Ｚはエチレンであり、Ｙはメトキシルである。
別の態様において、本開示は、式（Ｉａ−ｉ）：
Figure 2021533179
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、
式中、
環Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する６〜１０員の飽和または不飽和の単環式または多環式のヘテロシクリルであり；
環Ｂは、５〜６員の飽和もしくは不飽和のカルボシクリル、または５〜６員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルであり；
環Ｑは、３〜６員の飽和もしくは不飽和のカルボシクリル、または３〜６員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルであり；
各Ｒ１は、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはエチルアミノ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シクロプロピル、オキサシクロペンタニル、オキセタニル、または１，１−ジオキソチエタニルから独立して選択され、これは任意選択により、Ｒ４によってさらに一置換または独立して多置換されていてもよく；
各Ｒ２は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜１２アルキルまたはＣ１〜１２ハロアルキルであり、ここで、各Ｒ２は任意選択により、Ｒ５によってさらに一置換または独立して多置換されていてもよく；
各Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、スルホニル、ホスフェート、ホスホリル、ホスフィニル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ３〜１２シクロアルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、（Ｃ１〜１２アルキル）スルホニル、（Ｃ１〜１２アルキル）ホスフィニル、（Ｃ１〜１２アルキル）２ホスフィニル、（Ｃ１〜１２アルキル）ホスホリル、（Ｃ１〜１２アルキル）２ホスホリル、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ）アミノ、３〜１０員の飽和もしくは不飽和のカルボシクリル、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、各Ｒ３は任意選択により、Ｒ６によってさらに一置換または独立して多置換されていてもよく；
各Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシルまたはＣ１〜１２ハロアルコキシルから独立して選択され；
各Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシルまたはＣ１〜１２ハロアルコキシルから独立して選択され；
各Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルバモイル、スルホニル、尿素、カルバメート、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノ、Ｃ１〜１２アルキルスルホニル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシルまたはＣ１〜１２アルキル置換シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシルまたはＣ１〜１２アルキル−ＯＨであり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｉは、０、１、２、３または４である。
一部の実施形態において、Ｒ７は、水素、メチルまたはエチルである。
一部の実施形態において、環Ｑは以下から選択される：
Figure 2021533179
一部の実施形態において、ｉは０である。
一部の実施形態において、ｉは１である。
一部の実施形態において、ｉは２である。
一部の実施形態において、ｉは３である。
一部の実施形態において、ｉは４である。
一部の実施形態において、ｉは、０、１、２または３である。
なお別の態様において、本開示は、式（Ｉａ−ｉｉ）：
Figure 2021533179
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、
式中、
環Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する６〜１０員の飽和または不飽和の単環式または多環式のヘテロシクリルであり；
Ｚは、−Ｃ１〜１２アルキレン−または結合であり；
Ｙは、水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、３〜６員の飽和もしくは不飽和のカルボシクリル、または３〜６員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルであり、これは任意選択により、Ｒ３によって一置換または独立して多置換されていてもよく；
各Ｒ１は、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはエチルアミノ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シクロプロピル、オキサシクロペンタニル、オキセタニル、または１，１−ジオキソチエタニルから独立して選択され、これは任意選択により、Ｒ４によってさらに一置換または独立して多置換されていてもよく；
各Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、スルホニル、ホスフェート、ホスホリル、ホスフィニル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ３〜１２シクロアルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、（Ｃ１〜１２アルキル）スルホニル、（Ｃ１〜１２アルキル）ホスフィニル、（Ｃ１〜１２アルキル）２ホスフィニル、（Ｃ１〜１２アルキル）ホスホリル、（Ｃ１〜１２アルキル）２ホスホリル、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ）アミノ、３〜１０員の飽和もしくは不飽和のカルボシクリル、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、各Ｒ３は任意選択により、Ｒ６によってさらに一置換または独立して多置換されていてもよく；
各Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシルまたはＣ１〜１２ハロアルコキシルから独立して選択され；
各Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルバモイル、スルホニル、尿素、カルバメート、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノ、Ｃ１〜１２アルキルスルホニル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシルまたはＣ１〜１２アルキル置換シクロアルキルから独立して選択され；
ｍは、０、１、２、３または４である。
一部の実施形態において、環Ａは、ピリドニルまたはアザインドリジニルである。
一部の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ１は、Ｃ１〜１２アルキル、任意選択によりＣ１〜３アルキル、任意選択によりメチルである。
一部の実施形態において、Ｚは結合であり、Ｙは、メトキシルによって一置換されているシクロブチルである。
一部の実施形態において、Ｚはエチレンであり、Ｙはメトキシルである。
一部の実施形態において、Ｚはメチレンであり、Ｙは、フェニル、ピロリジルまたはテトラヒドロフリルであり、これは任意選択により、Ｒ３によって一置換または独立して多置換されていてもよい。
一部の実施形態において、Ｒ３は、ハロゲンまたはＣ１〜１２アルキルである。
一部の実施形態において、Ｒ３は、フルオロまたはメチルである。
別の態様において、本開示は、式（Ｉｂ）：
Figure 2021533179
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、
式中、
環Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する６〜１０員の飽和または不飽和の単環式または多環式のヘテロシクリルであり；
環Ｂは、５〜６員の飽和もしくは不飽和のカルボシクリル、または５〜６員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルであり；
環Ｑは、３〜６員の飽和もしくは不飽和のカルボシクリル、または３〜６員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシルまたはＣ１〜１２アルキル−ＯＨであり；
各Ｒ１は、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはエチルアミノ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シクロプロピル、オキサシクロペンタニル、オキセタニル、または１，１−ジオキソチエタニルから独立して選択され、これは任意選択により、Ｒ４によってさらに一置換または独立して多置換されていてもよく；
各Ｒ２は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜１２アルキルまたはＣ１〜１２ハロアルキルであり、ここで、各Ｒ２は任意選択により、Ｒ５によってさらに一置換または独立して多置換されていてもよく；
各Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、スルホニル、ホスフェート、ホスホリル、ホスフィニル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ３〜１２シクロアルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、（Ｃ１〜１２アルキル）スルホニル、（Ｃ１〜１２アルキル）ホスフィニル、（Ｃ１〜１２アルキル）２ホスフィニル、（Ｃ１〜１２アルキル）ホスホリル、（Ｃ１〜１２アルキル）２ホスホリル、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ）アミノ、３〜１０員の飽和もしくは不飽和のカルボシクリル、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、各Ｒ３は任意選択により、Ｒ６によってさらに一置換または独立して多置換されていてもよく；
各Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシルまたはＣ１〜１２ハロアルコキシルから独立して選択され；
各Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシルまたはＣ１〜１２ハロアルコキシルから独立して選択され；
各Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルバモイル、スルホニル、尿素、カルバメート、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノ、Ｃ１〜１２アルキルスルホニル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシルまたはＣ１〜１２アルキル置換シクロアルキルから独立して選択され；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｉは、０、１、２、３または４である。
一部の実施形態において、環Ａは、
Figure 2021533179
から選択される。
一部の実施形態において、各Ｒ１は、フルオロ、クロロ、アミノ、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メトキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、シクロプロピルまたはオキセタニルから独立して選択される。
一部の実施形態において、ｍ＝０、１または２である。
一部の実施形態において、環Ｂは以下から選択される：
Figure 2021533179
一部の実施形態において、Ｒ２は、メチルまたはフルオロである。
一部の実施形態において、ｎ＝０または１である。
一部の実施形態において、環Ｑは以下から選択される：
Figure 2021533179
一部の実施形態において、各Ｒ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシル、エトキシル、ジフルオロメトキシル、トリフルオロメトキシル、トリフルオロエトキシル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシエチルオキシル、メトキシエチルオキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、メチルアミノエチルオキシル、ジメチルアミノエチルオキシル、ジメチルホスフィニル−メチル、カルバモイル、カルバモイルメトキシル、アゼチジニル、ピロリジル、モルホリニル、ピラジニル、ジメチルアミノアゼチジニル、１−メチル−ピラジン−４−イル、３−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、６−メチル−２，６−ジアザ−スピロ［３．４］オクタン−２−イル、または５−メチル−２，５−ジアザ−スピロ［３．３］−ヘプタン−２−イルから独立して選択される。
一部の実施形態において、ｉ＝０、１、２または３である。
一態様において、本開示は、下記の表１における例証的な化合物１〜３０６から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
Figure 2021533179
Figure 2021533179
Figure 2021533179
Figure 2021533179
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Figure 2021533179
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Figure 2021533179
Figure 2021533179
Figure 2021533179
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Figure 2021533179
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Figure 2021533179
Figure 2021533179
Figure 2021533179
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Figure 2021533179
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Figure 2021533179
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Figure 2021533179
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Figure 2021533179
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Figure 2021533179
Figure 2021533179
Figure 2021533179
Figure 2021533179
Figure 2021533179
Figure 2021533179
Figure 2021533179
明確にするために別々の実施形態の文脈で記載されている本開示のある特定の特色は、単一の実施形態において組合せでも提供され得ることが理解される。逆に、簡略にするために単一の実施形態の文脈で記載されている本開示の様々な特色は、別々にまたは任意の適当なサブ組合せでも提供され得る。
本開示における様々な場所で、連結置換基が記載されている。構造が連結基を明らかに必要とする場合、その基についてリストされているマーカッシュ可変物は連結基であると理解される。例えば、構造がその可変物リスト「アルキル」について連結基およびマーカッシュ群定義を必要とするならば、「アルキル」は連結アルキレン基を表すと理解される。
本明細書で使用される場合、「置換されている」という用語は、化学基を指す場合、化学基が１個または複数の水素原子を有し、これが除去されるとともに置換基によって置き換えられていることを意味する。本明細書で使用される場合、「置換基」という用語は、当技術分野において知られている通常の意味を有し、親基に共有結合的に付着されたまたは適切な場合にそれに縮合された化学部分を指す。本明細書で使用される場合、「任意選択により置換されている」または「任意選択により…置換されている」という用語は、化学基が置換基を有していなくてよい（即ち非置換）または１個もしくは複数の置換基を有していてもよい（即ち置換されている）ことを意味する。所与の原子での置換は、原子価によって制限されると理解されるべきである。
本明細書で使用される場合、「Ｃｉ−ｊ」という用語は、炭素原子数の範囲を示し、ここで、ｉおよびｊは整数であり、炭素原子数の範囲は、端部点（即ち、ｉおよびｊ）およびその間における各整数点を含み、ｊはｉよりも大きい。例えば、Ｃ１〜６は、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、および６個の炭素原子を含めて、１個から６個の炭素原子の範囲を示す。一部の実施形態において、「Ｃ１〜１２」という用語は、１個から１２個、例えば１個から１０個、１個から８個、１個から６個、１個から５個、１個から４個、１個から３個、または１個から２個の炭素原子を示す。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、別の用語の一部としてであってもまたは独立して使用されていても、飽和または不飽和の炭化水素鎖を指すが、後者は、少なくとも１個の二重または三重結合を有する炭化水素鎖（アルケニルまたはアルキニル）にさらに細分化され得る。一部の実施形態において、アルキルは飽和炭化水素鎖を指す。上に記述されている炭化水素鎖は、直鎖または分岐鎖であってよい。「Ｃｉ〜ｊアルキル」という用語は、ｉ個からｊ個の炭素原子を有するアルキルを指す。飽和アルキル基の例としては、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル；より高次の同族体、例えば２−メチル−１−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピルなどが挙げられる。不飽和アルキル基の例としては、以下に限定されないが、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イルなどが挙げられる。「Ｃ１〜１２アルキル」の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチルである。「Ｃ１〜３アルキル」の例は、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルである。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、別の用語の一部としてであってもまたは独立して使用されていても、二価のアルキルを指す。アルキレン基の例としては、以下に限定されないが、メチレン、１，１−エチレン、１，２−エチレン、１，１−プロピレン、１，２−プロピレン、１，３−プロピレン、２，２−プロピレンなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される原子を指す。
本明細書で使用される場合、「アルコキシル」という用語は、別の用語の一部としてであってもまたは独立して使用されていても、式−Ｏ−アルキルの基を指す。「Ｃｉ〜ｊアルコキシル」という用語は、アルコキシ基のアルキル部分がｉ個からｊ個の炭素原子を有することを意味する。アルコキシ基の例としては、以下に限定されないが、メトキシル、エトキシル、プロポキシル（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。「Ｃ１〜１２アルコキシル」の例は、メトキシル、エトキシルおよびプロポキシルである。
本明細書で使用される場合、「Ｃｉ〜ｊアルキル−ＯＨ（ａｌｋｙ−ＯＨ）」という用語は、式「−Ｃｉ〜ｊアルキル−ＯＨ」の基を指し、ここで、該基のアルキル部分は、ｉ個からｊ個の炭素原子を有し、１個または複数のヒドロキシル基は、アルキル部分における任意の炭素原子に連結されていてもよい。一部の実施形態において、「Ｃｉ〜ｊアルキル−ＯＨ」は、１個のヒドロキシル基を有する。「Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ」の例は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−ヒドロキシイソプロピルである。
本明細書で使用される場合、「Ｃｉ〜ｊハロアルキル」という用語は、ハロゲン置換（一置換または多置換）Ｃｉ〜ｊアルキル基を指す。「Ｃ１〜１２ハロアルキル」の例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、クロロエチルおよびブロモイソプロピルである。「ジフルオロエチル」の例は、１，１−ジフルオロエチルである。「トリフルオロエチル」の例は、２，２，２−トリフルオロエチルおよび１，２，２−トリフルオロエチルである。
本明細書で使用される場合、「Ｃｉ〜ｊハロアルコキシル」という用語は、ハロゲン置換（一置換または多置換）Ｃｉ〜ｊアルコキシル基を指す。「Ｃｉ〜ｊハロアルコキシル」の例は、フルオロメトキシル、ジフルオロメトキシルまたはトリフルオロメトキシルである。「トリフルオロエトキシ」の例は、２，２，２−トリフルオロエトキシおよび１，２，２−トリフルオロエトキシである。
「Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ」の例は、メチルアミノおよびエチルアミノである。
「Ｎ−（Ｃ１〜１２ハロアルキル）アミノ」の例は、フルオロメチルアミノ、ジフルオロメチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、２−クロロエチルアミノおよび１−ブロモイソプロピルアミノである。
「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ」の例は、ジ−（Ｎ−メチル）アミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノである。
本明細書で使用される場合、「Ｃｉ〜ｊアルカノイル」という用語は、Ｃｉ〜ｊアルキルカルボニルを指す。「Ｃ１〜１２アルカノイル」の例は、プロピオニルおよびアセチルである。
「Ｃ１〜１２アルカノイルアミノ」の例は、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノである。
「Ｃ１〜１２アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。
「Ｃ１〜１２アルコキシカルボニル」の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルである。
本明細書で使用される場合、「カルバモイル」という用語は、アミノカルボニル基を指す。「Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル」の例は、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル」の例は、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルである。
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」という用語は、別の用語の一部としてであってもまたは独立して使用されていても、単環式環または多環式環（単数または複数）を含めて（例えば、２個または３個の縮合、架橋またはスピロ環を有する）任意の環を指し、ここで、全ての環原子は炭素であり、これは少なくとも３個の環形成炭素原子を含有する。一部の実施形態において、カルボシクリルは、３個から１２個の環形成炭素原子（即ち、３〜１２員の炭素原子）、３個から１０個の環形成炭素原子、３個から９個の環形成炭素原子、または４個から８個の環形成炭素原子を含有することができる。カルボシクリル基は、飽和、部分的不飽和または完全不飽和であってよい。一部の実施形態において、カルボシクリル基は、飽和環状アルキル基であり得る。一部の実施形態において、カルボシクリル基は、それの環系において少なくとも１個の二重結合を含有する不飽和環状アルキル基であり得る。一部の実施形態において、不飽和カルボシクリル基は、１個または複数の芳香族環を含有することができる。一部の実施形態において、飽和または不飽和のカルボシクリルの１個または複数の環形成−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−基によって置き換えることができる。
一部の実施形態において、カルボシクリル基は、単環式アルキル基である。一部の実施形態において、カルボシクリル基は、飽和単環式アルキル基である。単環式の飽和または不飽和のカルボシクリル基の例としては、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニルなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「スピロ」環という用語は、１個の単一共通原子を介して接続されている２個の環を有する環系を指し；「縮合」環という用語は、２個の隣接する原子を共有する２個の環を有する環系を指し；「架橋」環という用語は、３個以上の原子を共有する２個の環を有する環系を指す。
３〜１２、３〜１０または５〜６「員の飽和または不飽和のカルボシクリル」は、３個から１２個、３個から１０個、または５個から６個の環形成炭素原子をそれぞれ有する飽和、部分的不飽和または完全不飽和の単環式または多環式環系であり、ここで、１個または複数の環形成−ＣＨ２−基は、任意選択により、−Ｃ（Ｏ）−基によって置き換えることができる。
「３〜１２員の飽和または不飽和のカルボシクリル」の例は、Ｃ３〜４シクロアルキル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、フェニル、ナフチルおよびビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルである。「Ｃ３〜４シクロアルキル」の例は、シクロプロピルおよびシクロブチルである。「５〜６員の飽和または不飽和のカルボシクリル」の例は、シクロペンチルおよびフェニルである。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、１個または複数の（例えば、１個、２個または３個の）環原子が、以下に限定されないがＯ、Ｓ、Ｎ、Ｐなどを含むヘテロ原子によって置き換えられているカルボシクリル基を指す。一部の実施形態において、ヘテロシクリルは飽和ヘテロシクリルである。一部の実施形態において、ヘテロシクリルは、それの環系に１個または複数の二重結合を有する不飽和ヘテロシクリルである。一部の実施形態において、ヘテロシクリルは部分不飽和ヘテロシクリルである。一部の実施形態において、ヘテロシクリルは完全不飽和ヘテロシクリルである。一部の実施形態において、不飽和ヘテロシクリル基は、１個または複数の芳香族環を含有することができる。一部の実施形態において、ヘテロシクリルの１個または複数の環形成−ＣＨ２−基は、任意選択により、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−基によって置き換えることができる。一部の実施形態において、ヘテロシクリルが、それの環系に硫黄を含有する場合、前記環形成硫黄原子は、任意選択により、酸化されることでＳ−オキシドを形成することができる。一部の実施形態において、ヘテロシクリルは、それの環形成炭素を介して化合物の他の部分に連結されている。一部の実施形態において、ヘテロシクリルは、それの環形成窒素を介して化合物の他の部分に連結されている。
一部の実施形態において、３〜１２員の飽和または不飽和の単環式または多環式のヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する。
「３〜１２員、３〜１０員または５〜６員の飽和または不飽和のヘテロシクリル」は、それぞれ３個から１２個、３個から１０個、または５個から６個の環形成原子を有する飽和、部分的不飽和または完全不飽和の単環式環または多環式環（単数または複数）（例えば、２個または３個の縮合、架橋またはスピロ環を有する）系であり、このうち少なくとも１個の環形成原子は、窒素、硫黄または酸素から選択され、これは、別段に特定されていない限り、それの環形成炭素または窒素を介して化合物の他の部分に連結されており、ここで、飽和または不飽和のヘテロシクリルの１個または複数の環形成−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−基、−Ｓ−基、−Ｓ（Ｏ）−基または−Ｓ（Ｏ）２−基によって置き換えることができ、ヘテロシクリルがそれの環系に硫黄を含有する場合、前記環硫黄原子は任意選択により、酸化されることでＳ−オキシドを形成することができる。
例証的な単環式ヘテロシクリル基としては、以下に限定されないが、オキセタニル、１，１−ジオキソチエタニルピロリジル（ｄｉｏｘｏｔｈｉｅｔａｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｙｌ）、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピペリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリドニル、ピリミドニル、ピラジノニル、ピリミドニル、ピリダゾニル、トリアジノニル（ｔｒｉａｚｉｎｏｎｙｌ）などが挙げられる。
スピロヘテロシクリルの例としては、以下に限定されないが、スピロピラニル、スピロオキサジニルなどが挙げられる。縮合ヘテロシクリルの例としては、以下に限定されないが、フェニル縮合環またはピリジニル縮合環、例えばキノリニル基、イソキノリニル基、キノキサリニル基、キノリジニル基、キナゾリニル基、アザインドリジニル基、プテリジニル基、クロメニル基、イソクロメニル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、インダゾリル基、プリニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基、カルバゾリル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェナントリジニル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル基、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル基、［１，２，３］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル基などが挙げられる。架橋ヘテロシクリルの例としては、以下に限定されないが、モルファニル、ヘキサメチレンテトラミニル（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｍｉｎｙｌ）、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）などが挙げられる。
本開示の「化合物」は、別段に特定されていない限り、図示されている構造の全ての立体異性体、幾何異性体および互変異性を包含すると意図される。
「立体異性体」という用語は、不斉化合物（例えば、１個もしくは複数の非対称置換炭素原子または「不斉中心」を有するもの）の様々な立体異性配置（例えばエナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ体）のいずれかを指す。不斉中心を含有する本開示の化合物は、光学活性（エナンチオマーおよびジアステレオマー）または光学不活性（ラセミ）形態で単離することができる。「エナンチオマー」という用語は、互いに重ねることができない鏡像である立体異性体の対を含む。１対のエナンチオマーの１：１混合物は、「ラセミ混合物」である。「ジアステレオマー」または「ジアステレオ異性体」という用語は、少なくとも２つの不斉原子を有するが互いの鏡像でない立体異性体を含む。１つまたは複数の不斉中心を含有するある特定の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、または絶対配置の点から、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ Ｒ−Ｓシステムに従って各不斉中心で（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義され得る他の立体異性体形態を生じ得る。絶対配置が知られていない分解化合物は、不斉中心で「または」という用語を使用して指定することができる。ラセミ混合物から光学活性形態をどのように調製するかについての方法は、ＨＰＬＣまたは立体選択的合成による分割など、当技術分野において知られている。
「幾何異性体」または「シスおよびトランス異性体」という用語は、同じ式を有するがそれらの官能基が三次元空間において異なる配向に回転されている化合物を指す。
「互変異性体」という用語は、同じ式および総電荷を有する化合物の異性体プロトン化状態であるプロトトロピック互変異性体を含む。プロトトロピック互変異性体の例としては、以下に限定されないが、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、エナミン−イミン対、ならびにプロトンが複素環式系の２つ以上の位置を占有することができる環状形態、例えば、１Ｈ−および３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−および４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−および２Ｈ−イソインドール、ならびに１Ｈ−および２Ｈ−ピラゾールが挙げられる。互変異性体は、平衡状態であり得るか、または適切な置換によって１つの形態に立体的に固定することができる。１つの特別な互変異性体形態として名前または構造によって同定された本開示の化合物は、別段に特定されていない限り、他の互変異性体形態を含むと意図される。
本開示の「化合物」は、化合物における原子の全ての同位体を包含することも意図される。原子の同位体は、同じ原子番号だが異なる質量数を有する原子を含む。例えば、別段に特定されていない限り、本開示の「化合物」における水素、炭素、窒素、酸素、リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ）、硫黄、フッ素、塩素、臭素（ｂｒｏｍｉｄｅ）またはヨウ素は、それらの同位体、例えば、限定されないが以下を含むとも意味される：１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１４Ｎ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３２Ｓ、３３Ｓ、３４Ｓ、３６Ｓ、１７Ｆ、１９Ｆ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２７Ｉおよび１３１Ｉ。一部の実施形態において、水素は、プロチウム、重水素およびトリチウムを含む。一部の実施形態において、「重水素によって置換されている」または「重水素置換されている」という用語は、化学基における水素の他のアイソフォーム（例えばプロチウム）を重水素と置き換えることを意味する。一部の実施形態において、炭素は、１２Ｃおよび１３Ｃを含む。一部の実施形態において、本開示の「化合物」は、化合物中に水素の同位体のみを包含する。一部の実施形態において、本開示の「化合物」は、天然存在度で原子の同位体のみを包含する。
その上、本開示の「化合物」は、溶媒和形態ならびに非溶媒和形態、例えば、水和化形態、固体形態などで存在することができると意図されると理解されるべきであり、本開示は、全てのこうした溶媒和および非溶媒和形態を包含する。
さらに、本開示の「化合物」は、薬学的に許容される塩の形態で存在することができると理解されるべきである。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範疇内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答または他の問題もしくは合併症がなく妥当な利益／リスク比に相応する、ヒトおよび動物の組織との接触における使用に適当である、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形を指す。一部の実施形態において、薬学的に許容される化合物、材料、組成物および／または剤形は、動物における、さらに特にヒトにおける使用のために、規制当局（米国食品医薬品局、中国食品医薬品局またはヨーロッパ医薬品庁など）によって承認されたもの、または一般に認識されている薬局方（Ｕ．Ｓ．薬局方、中国薬局方またはヨーロッパ薬局方など）にリストされているものを指す。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、存在する酸性部分（例えば、カルボキシルなど）または塩基部分（例えば、アミン、アルカリなど）をそれの塩形態に変換することによって修飾されている本開示の化合物の誘導体を指す。多くの場合、本開示の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基またはそれらと同様の基の存在により、酸塩および／または塩基塩を形成できる。薬学的に許容される塩は、生物学的にまたはその他で典型的に望ましくなくない親化合物の生物学的有効性および特性を保持する酸塩および／または塩基塩である。本開示の化合物の適当な薬学的に許容される塩は、例えば無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）または有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、トリメシン酸、クエン酸、乳酸、フェニル酢酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナパジシル酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、サリチル酸、スルホサリチル酸など）から誘導することができる例えば酸付加塩を含む。一部の実施形態において、本開示の化合物の薬学的に許容される塩は、ギ酸塩である。一部の実施形態において、本開示の化合物の薬学的に許容される塩は、ＴＦＡ塩である。
本開示の化合物の適当な薬学的に許容される塩は、例えば無機塩基（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩および水酸化物、周期表のＩ欄からＸＩＩ欄の金属、例えばカルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、銅などからのカーボネート塩、ビカーボネート塩）または有機塩基（例えば、第１級、第２級および第３級アミン、自然置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など）から誘導することができる例えば塩基付加塩も含む。ある特定の有機アミンとしては、以下に限定されないが、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが挙げられる。当業者は、実施例に示されるもの以外の酸／塩基付加塩を形成するための酸または塩基を添加することも可能であり得ることを理解されよう。追加の適当な塩のリストは、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第２０版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、（１９８５）において；ならびにＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）において見出すことができる。一部の実施形態において、本開示の化合物の適当な薬学的に許容される塩は、無機塩基塩である。
本開示は、本開示の化合物の活性中間体、活性代謝物およびプロドラッグも含む。本明細書で使用される場合、「活性中間体」は、最終の合成化合物と同じまたは基本的に同じ生物学的活性を呈する、合成プロセスにおける中間体化合物を指す。
本明細書で使用される場合、「活性代謝物」は、動物もしくは人体における代謝もしくは生体内転換を介して生成される、本開示の化合物もしくはそれの塩またはプロドラッグの分解または最終生成物を指し、これは、特定された化合物と同じまたは基本的に同じ生物学的活性を呈する。こうした代謝物は、例えば、投与される化合物もしくは塩またはプロドラッグの酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などに起因し得る。
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」は、動物またはヒト対象に投与されると活性親薬物を放出する任意の化合物またはコンジュゲートを指す。プロドラッグは、修飾物がルーチン操作またはインビボのいずれかにおいて親化合物から切断可能であるようなやり方で、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグは、ヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基またはカルボキシル基が、哺乳動物対象に投与されるとそれぞれ遊離ヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基またはカルボキシル基を形成するように切断可能である任意の基に結合されている化合物を含む。プロドラッグの例としては、以下に限定されないが、本開示の化合物におけるアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が挙げられる。プロドラッグの調製および使用は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−Ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの１４巻において、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、編集Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７において考察されており、これらの両方が本明細書によって参照によりそれら全体で組み込まれる。
合成方法
本明細書において提供されている化合物の合成は、薬学的に許容されるその塩を含めて、実施例における合成スキームに例示されている。本明細書において提供されている化合物は、任意の公知の有機合成技法を使用して調製することができ、多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成することができ、したがって、これらのスキームは例示的なだけであり、本明細書において提供されている化合物を調製するために使用することができる他の可能な方法を限定すると意味されない。追加として、スキームにおけるステップは、より良好な例示のためであり、適切な場合に変化させることができる。実施例における化合物の実施形態は、研究調査および規制当局への潜在的な提出の目的で合成した。
本開示の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者によって容易に選択することができる適当な溶媒中で実施することができる。適当な溶媒は、反応が実施される温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度を範囲とすることができる温度で、出発材料（反応物）、中間体または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１種の溶媒または１種超の溶媒の混合物中で実施することができる。特別な反応ステップに依存して、特別な反応ステップのための適当な溶媒は、当業者によって選択することができる。
本開示の化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護に関与し得る。保護および脱保護の必要ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定することができる。保護基の化学は、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）において見出すことができ、これは参照によりそれ全体で本明細書に組み込まれる。
反応は、当技術分野において知られている任意の適当な方法に従ってモニタリングすることができる。例えば、生成物形成は、分光学的な手段、例えば核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ−可視）、質量分光分析法によって、またはクロマトグラフィー法、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニタリングすることができる。化合物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ−ＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ」Ｋａｒｌ Ｆ．Ｂｌｏｍ、Ｂｒｉａｎ Ｇｌａｓｓ、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｓｐａｒｋｓ、Ａｎｄｒｅｗ Ｐ．Ｃｏｍｂｓ Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．２００４、６（６）、８７４〜８８３、これは参照によりそれ全体で本明細書に組み込まれる）および順相シリカクロマトグラフィー含めて様々な方法によって、当業者により精製することができる。
実施例における化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）または／および液体クロマトグラフィー−質量分光分析法（ＬＣ−ＭＳ）によって特徴付けられる。ＮＭＲ化学シフト（δ）は、１０−６（ｐｐｍ）の単位で示されている。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ジメチルスルホキシド−ｄ６（ＤＭＳＯ−ｄ６）またはＣＤＣｌ３またはＣＤ３ＯＤまたはＤ２Ｏまたはアセトンｄ６６またはＣＤ３ＣＮ（ＩｎｎｏｃｈｅｍまたはＳｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈまたはＣａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂ．、Ｉｎｃ．から）中で、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＮＭＲ（３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚ）分光計上にて、内部標準としてテトラメチルシランと共にＩＣＯＮ−ＮＭＲ（ＴｏｐＳｐｉｎプログラム対照下）を使用して記録される。
ＭＳ測定は、エレクトロスプレー供給源を有するＳｈｉｍａｄｚｕ ２０２０ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを使用し、正および負イオンモードで実施される。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−２０ＡＤシステムまたはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−２０ＡＤＸＲシステムまたはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−３０ＡＤシステム上で、Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳＣ１８カラム（３．０×５０ｍｍ、２．２ｕｍ）、またはＡｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ、２．７ｕｍ）、またはＡｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ ＨＰＨ−Ｃ１８カラム（３．０×５０ｍｍ、２．７ｕｍ）を使用して実施される。
薄層クロマトグラフィーは、Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．およびＸｉｎｎｕｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌシリカゲルプレートを使用して実施される。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）のために使用されるシリカゲルプレートは、１７５〜２２５μｍである。ＴＬＣによって生成物を分離および精製するために使用されるシリカゲルプレートは、１．０ｍｍである。
精製クロマトグラフィーカラムは、担体としてシリカゲル（Ｒｕｓｈａｎｓｈｉ Ｓｈａｎｇｂａｎｇ Ｘｉｎｃａｉｌｉａｏ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．またはＲｕｓｈａｎ Ｔａｉｙａｎｇ Ｄｅｓｉｃｃａｎ ｔＣｏ．、Ｌｔｄ．によって製造された１００〜２００、２００〜３００または３００〜４００メッシュ）、またはＡｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓフラッシュシステムにおけるフラッシュカラム（Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓによって製造された逆相Ｃ１８カラム２０〜４５ｕｍ）を使用する。カラムのサイズは、化合物の量に従って調整される。
本開示の公知の出発材料は、当技術分野における公知の方法を使用することによってもしくはそれに従って合成することができるか、またはＡｌｆａ Ａｅｓａｒ、ＴＣＩ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂｅｐｈａｒｍ、Ｂｉｄｅ ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、Ｅｎａｍｉｎｅ、ＩｎｎｏｃｈｅｍおよびＪＷ＆Ｙ ＰｈａｒｍＬａｂなどから購入することができる。
別段に特定されていない限り、反応は全て、アルゴンまたは窒素雰囲気下で実施される。アルゴンまたは窒素雰囲気は、反応フラスコが、約１Ｌの体積を有するアルゴンまたは窒素バルーンに接続されることを指す。水素化は通常、圧力下で実施される。別段に特定されていない限り、実施例における反応温度は、周囲温度であり、これは１０℃〜３０℃である。
反応進行は、ＴＬＣまたは／およびＬＣ−ＭＳをによってモニタリングされる。反応のために使用される溶離液系としては、ジクロロメタン−メタノール系および石油エーテル−酢酸エチル系が挙げられる。溶媒の体積比は、化合物の異なる極性に従って調整される。
化合物を精製するために使用されるカラムクロマトグラフィーの溶出系およびＴＬＣの溶離液系としては、ジクロロメタン−メタノール系および石油エーテル−酢酸エチル系が挙げられる。溶媒の体積比は、化合物の異なる極性に従って調整される。少量のアルカリ性または酸性薬剤（０．１％〜１％）、例えばギ酸または酢酸またはＴＦＡまたはアンモニアが調整のために添加され得る。
本明細書において提供されている化合物の合成において使用される化学物質についての略語は、下記にリストされている：
Figure 2021533179
Figure 2021533179
医薬組成物
本開示は、本開示の少なくとも１種の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、医薬組成物は、本開示の１種超の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、本開示の１種もしくは複数の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む。
一般に、薬学的に許容される担体は、医薬技術においてもよく知られている方式で調製することができる当技術分野における従来の医薬用担体である。一部の実施形態において、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、医薬組成物の調製のための薬学的に許容される担体と添加混合することができる。
医薬組成物の形態は、以下に限定されないが、投与の経路、疾患の程度、または投与されるべき用量を含めて、多数の基準に依存する。医薬組成物は、経口、経鼻、直腸、経皮、静脈内または筋肉内の投与のために製剤化することができる。所望の投与経路に従って、医薬組成物は、錠剤、カプセル、丸剤、粉末、顆粒、サッシェ、カシェ、ロゼンジ、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中で）、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、パッチ、吸入薬または坐剤の形態で製剤化することができる。
ある特定の実施形態において、医薬組成物は、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を約１ｍｇから約５００ｍｇ、特に１ｍｇから約５０ｍｇを含む。
一部の実施形態において、医薬組成物は、第１の活性成分として本開示の１種もしくは複数の化合物または薬学的に許容されるその塩を含み、第２の活性成分をさらに含む。第２の活性成分は、限定せずに、化学療法薬、免疫療法薬、細胞シグナル伝達阻害剤、細胞シグナル伝達阻害剤、アルキル化試薬、トポイソメラーゼ阻害剤、有糸分裂阻害剤、抗ホルモン剤などを含めて、当技術分野において知られている任意の免疫モジュレーターまたは抗腫瘍剤であってよい。こうした免疫モジュレーターまたは抗腫瘍剤の例は、白金ベースの化学療法薬（例えば、シスプラチン（ＤＤＰ）、カルボプラチン（ＣＢＰ）、スルファト−１，２−ジアミノシクロヘキサン白金（ＳＨＰ）、ネダプラチン、オキサリプラチン（オキサ）、ロバプラチン（Ｌａｂｏｐｌａｔｉｎ））、ドセタキセル、パクリタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、ミトキサントロン、ＣＴＬＡ−４阻害剤、抗ＣＴＬＡ−４抗体、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１抗体、ＣＤ３９阻害剤、抗ＣＤ３９抗体、ＣＤ７３阻害剤、抗−ＣＤ７３抗体、ＣＣＲ２阻害剤、抗−ＣＣＲ２抗体、ＥＧＦＲ阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＭＥＬＫ阻害剤、ＯＸ４０アゴニスト、抗アンドロゲン薬阻害剤、ＩｇＧ４アイソタイプ抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、ＤＮＡトランスフェラーゼ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＬＨＲＨアンタゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＰＩＫ３ＣＡ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、他のＳＥＲＤ、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＶＥＧＦ−Ａ抗体、ＥｒｂＢ３（Ｈｅｒ３）抗体、プロテアソーム阻害剤、タンパク質キナーゼＣβ阻害剤、抗−ＩＧＦ−１Ｒ抗体、抗ＨＥＲ２抗体、ＳＥＲＭ、ＩＧＦ阻害剤、抗−ＩｇＧ抗体などである。がんまたは腫瘍を処置するための抗腫瘍剤の代表例としては、以下に限定されないが、シスプラチン、カルボプラチン、ＳＨＰ、ネダプラチン、オキサリプラチン、ロバプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ゲムシタビン、シクロホスファミド、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒｍａｂｕｃｉｌ）、カルムスチン、メトトレキセート、フルオロウラシル、アクチノマイシン、エピルビシン、アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン−Ｃ、イリノテカン、トポテカン、テニポシドインターロイキン、インターフェロン、トレメリムマブ、イピリムマブ、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、ＩＰＨ５２、ＩＰＨ５３、ＣＰＩ−００６、プロザリズマブ、ＭＬＮ１２０２、セツキシマブ、ラパチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネラチニブ、トラスツズマブ、アド−トラスツズマブエムタンシン、ペルツズマブ、ＭＣＬＡ−１２８、アナストラゾール、ラロキシフェン、Ｇ１Ｔ３８、タモキシフェン、ゴセレリン、エンザルタミド、ボリノスタット、エンチノスタット、スニチニブ、パゾパニブ、ベバシズマブ、ラニビズマブ、ペガプタニブ、セジラニブ、ダサチニブ、ＧＤＣ−０９８０、ゲダトリシブ、アルペリシブ、ＢＫＭ１２０、コパンリシブ、ＡＺＤ８８３５、ＧＤＣ−０９４１、タセリシブ、テムシロリムス、エバロリムス、サパニセルチブ、ＡＺＤ５３６３、ＭＫ２２０６、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、ソラフェニブ、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブ、クリゾチニブ、ドビチニブ、ルキソリチニブ、アザシチジン、ＣＣ−４８６、ＨＳＰ９０ガネテスピブ、Ｄｅｂｉｏ１３４７、エルダフィチニブ、ビスツセルチブ（ｖｉｔｕｓｅｒｔｉｂ）、アリセルチブ、セルメチニブ、ＧＳ−５８２９、ＧＳＫ５２５７６２、ＭＬＮ９７０８、ＧＤＣ−０８１０、ＡＦＰ４６４、チピファルニブ、セリバンツマブ、ボルテゾミブ、エンザスタウリン、ＡＶＥ１６４２、キセンツズマブ、ダロツズマブ、ＡＭＧ４７９などを挙げることができる。
後文に定義されているアデノシン受容体関連疾患の処置は、単独治療として適用することができるか、または本発明の化合物に加えて、従来の外科手術または放射線治療または化学療法または免疫療法に関与することができる。こうした化学療法は、以下の化学療法薬の１種または複数を含むことができる：シスプラチン（ＤＤＰ）、カルボプラチン（ＣＢＰ）、スルファト−１，２−ジアミノシクロヘキサン白金（ＳＨＰ）、ネダプラチン、オキサリプラチン（オキサ）、ロバプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、ドキソルビシン、エトポシドまたはミトキサントロン。こうした免疫療法薬は、以下の抗腫瘍剤の１種または複数を含むことができる：（ｉ）抗ＣＴＬＡ−４抗体；（ｉｉ）抗ＰＤ−１抗体；（ｉｉｉ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体；（ｉｖ）抗−ＣＤ７３抗体；（ｖ）抗ＣＤ３９抗体；または（ｖｉ）抗−ＣＣＲ２抗体。
特に、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、トレメリムマブ（ＵＳ６，６８２，７３６に開示されている通り）である。本発明の別の態様において、特に、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）としてＢｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂによって市場に出ている）である。
特に、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＵＳ２０１３００３４５５９（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）に開示されている通りの抗体である。本発明の別の態様において、特に、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＵＳ２０１０／０２０３０５６（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）に開示されている通りの抗体である。本発明の別の態様において、特に、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＵＳ２００９００５５９４４（Ｍｅｄａｒｅｘ）に開示されている通りの抗体である。本発明の別の態様において、特に、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＵＳ２０１３０３２３２４９（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）に開示されている通りの抗体である。
特に、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＲＫ−３４７５（Ｍｅｒｃｋ）である。本発明の別の態様において、特に、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ、またはＷＯ２００６／１２１１６８もしくはＵＳ８，００８，４４９（Ｍｅｄａｒｅｘ）に開示されている通りの抗ＰＤ−１抗体である。本発明の別の態様において、特に、抗ＰＤ−１抗体は、ＷＯ２００９／１０１６１１（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）に開示されている通りの抗体である。本発明の別の態様において、特に、抗ＰＤ−１抗体は、ＷＯ２０１２／１４５４９３（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）に開示されている通りの抗体である。本発明の別の態様において、特に、抗ＰＤ−１抗体は、ＵＳ７，４８８，８０２（Ｗｙｅｔｈ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）に開示されている通りの抗体である。本発明の別の態様において、特に、抗ＰＤ−１抗体は、ＵＳ２０１３０２８０２７５（Ｂｏａｒｄ ｏｆ Ｒｅｇｅｎｔｓ、Ｕｎｉｖ． ｏｆ Ｔｅｘａｓ）に開示されている通りの抗体である。本発明の別の態様において、特に、抗ＰＤ−１抗体は、ＷＯ９９／４２５８５（Ａｇｏｎｏｘ）、ＷＯ９５／１２６７３およびＷＯ９５／２１９１５に開示されている通りの抗体である。
特に、抗ＣＤ３９抗体は、ＩＰＨ５２（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）である。
特に、抗−ＣＤ７３抗体は、ＣＰＩ−００６（Ｃｏｒｖｕｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）またはＩＰＨ５３（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）である。
特に、抗−ＣＣＲ２抗体は、プロザリズマブ（Ｔａｋｅｄａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏ．）またはＭＬＮ１２０２（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）である。
本発明のこの態様によると、前文に定義されている通りの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびに上記にリストされている化学療法薬のいずれか種もしくは複数および／または上記の（ｉ）〜（ｖｉ）下にリストされている免疫療法薬（ｉｍｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のいずれか１種もしくは複数を含む、アデノシン受容体関連疾患、特にがんの処置における使用に適当な組合せが提供される。
例えば、本開示の化合物は、抗ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１抗体との組合せで提供することができる。一部の特定の実施形態において、本開示の化合物は、抗ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１抗体との組合せで、およびさらに抗ＣＴＬＡ−４、ＣＤ３８、ＣＤ７３またはＣＣＲ２抗体の組合せで提供することができる。
本開示のこの態様によると、前文に定義されている通りの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩および上記にリストされている免疫モジュレーターまたは抗腫瘍剤のいずれか１種を含む、がんの処置における使用に適当な組合せが提供される。
そのため、本開示のさらなる態様において、上記にリストされているものから選択される免疫モジュレーターまたは化学療法薬との組合せにおける式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本明細書において、「組合せ」という用語が使用される場合、これは、同時、別々または逐次の投与を指すと理解されるべきである。一部の実施形態において、「組合せ」は、同時の投与を指す。本開示の別の態様において、「組合せ」は、別々の投与を指す。本開示のさらなる態様において、「組合せ」は、逐次投与を指す。投与が逐次または別々である場合、第２の構成成分を投与することにおける遅延は、組合せの有益な効果を喪失させないようにすべきである。
本開示のさらなる態様によると、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、上記にリストされているものから選択される免疫モジュレーターまたは抗腫瘍剤との組合せで式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。
本開示のさらなる態様によると、免疫モジュレートするまたは抗がんの効果を生成することにおける使用のための薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、上記にリストされているものから選択される免疫モジュレーターまたは抗腫瘍剤との組合せで式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。
本開示のさらなる態様によると、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、前立腺がんまたは乳がん（など）を処置することにおける使用のための薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、上記にリストされているものから選択される免疫モジュレーターまたは抗腫瘍剤との組合せで式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。
本開示のさらなる態様によると、上記にリストされているものから選択される免疫モジュレーターまたは抗腫瘍剤との組合せで式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含むキットが提供される。
本開示のさらなる態様によると、以下を含むキットが提供される：
ａ）第１の単位剤形における、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩；
ｂ）第２の単位剤形における、上記にリストされているものから選択される免疫モジュレーターまたは抗腫瘍剤；および
ｃ）前記第１および第２の剤形を含有するための容器。
治療薬におけるそれらの使用に加えて、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、新たな治療剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、モンキー、ラットおよびマウスなどの実験室動物におけるアデノシン受容体の活性または発現の評価のためのインビトロおよびインビボ試験系の開発および標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
上記の他の医薬組成物、プロセス、方法、使用および医薬製造の特色において、本明細書に記載されている本開示の化合物の代替のおよび好ましい実施形態も当てはまる。
処置のための方法
本開示は、本開示の１種または複数の化合物、薬学的に許容されるその塩または医薬組成物の治療有効量を対象に投与することによって、アデノシン受容体（例えば、Ａ１、Ａ２ａおよび／またはＡ２ｂ、特にＡ２ａを含める）と関連する疾患を処置する方法を提供する。
本明細書で使用される場合、「アデノシン受容体と関連する疾患」または「ＡＲ関連疾患」という用語は、発病もしくは発症または両方が、各場合によってＡＲ（例えば、Ａ１、Ａ２ａおよび／またはＡ２ｂ、特にＡ２ａを含める）のゲノム変更、発現、過剰発現、分解または活性と関連する疾患を指す。例としては、以下に限定されないが、炎症性障害、がん、パーキンソン病、てんかん、脳虚血および脳卒中、うつ病（ｓｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、認知機能欠損、ＨＩＶ、ＡＤＡ−ＳＣＩＤ、急性心不全（ＡＨＦ）および慢性心不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、ならびに他の疾患が挙げられる。ある特定の実施形態において、ＡＲ関連疾患は、アデノシン受容体の効果の阻害によって処置される疾患を指す。
一部の実施形態において、ＡＲ関連疾患は、がん、好ましくはＡＲ発現がんまたはＡＲ過剰発現がんである。「ＡＲ発現がん」は、細胞表面に存在するＡ２ａ、Ａ１および／またはＡ２ｂなどのＡＲタンパク質を有するがん細胞または腫瘍細胞に関与するものである。「ＡＲ過剰発現がん」は、同じ組織型の非がん細胞と比較して、がんまたは腫瘍細胞の細胞表面でＡ２ａ、Ａ１および／またはＡ２ｂなどのＡＲタンパク質の著しく高いレベルを有するものである。こうした過剰発現は、遺伝子増幅によってまたは転写もしくは翻訳の増加によって引き起こされ得る。アデノシン受容体の発現または過剰発現は、診断または予後アッセイにおいて、（例えば、免疫組織化学アッセイ；ＩＨＣを介して）細胞の表面上に存在するＡＲタンパク質のレベルの増加を評価することによって決定することができる。代替としてまたは追加として、細胞におけるＡＲコード化核酸のレベルを、例えば、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ；１９９８年１０月に公表されたＷＯ９８／４５４７９を参照されたい）、サザンブロッティング、またはポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技法、例えばリアルタイム定量的ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）（Ｍｅｔｈｏｄｓ １３２：７３〜８０（１９９０））を介して測定することができる。上記アッセイ以外に、様々なインビボアッセイが当業者に利用可能である。例えば、患者の身体内の細胞を、検出可能な標識、例えば放射性同位元素で任意選択により標識化された抗体に曝露することができ、患者における細胞への抗体の結合は、例えば、放射性について外部スキャンすることによって、または抗体に予め曝露された患者から採取された生検を分析することによって評価することができる。
特に、がんとしては、以下に限定されないが、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん、肺腺癌腫、大細胞肺がん、扁平細胞肺がん）、腎細胞癌腫（ＲＣＣ）、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、骨がん（ｃａｃｎｅｒ）、子宮がん、結腸がん、白血病、神経膠芽腫、黒色腫、軟骨肉腫、脳がん、胆管腺癌腫、骨肉腫、リンパ腫、腺腫、骨髄腫、肝細胞癌腫、副腎皮質癌腫、膵臓がん、膀胱がん、肝臓がん、胃がん、結腸直腸がん、食道がん、精巣がん、皮膚がん、腎臓がん、中皮腫、神経芽細胞腫、甲状腺がん、頭頸部がん、食道がん、眼がん、上咽頭がんまたは口腔がんが挙げられる。一部の実施形態において、がんは、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、前立腺がんまたは乳がんである。本明細書において記述されている通りのがんは、別段に特定されていない限り任意の段階であってよい。一部の実施形態において、がんは、初期段階のがんである。一部の実施形態において、がんは、局所進行性がんである。一部の実施形態において、がんは、局所進行性および／または転移性がんである。一部の実施形態において、がんは、浸潤性がんである。一部の実施形態において、がんは、現存の治療に耐性のがんである。
一部の実施形態において、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、前立腺がん、乳がん）を処置する効力を所有する。加えて、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、他のアデノシン受容体関連疾患、例えば、パーキンソン病、てんかん、脳虚血および脳卒中、うつ病、認知機能欠損、ＨＩＶ、ＡＤＡ−ＳＣＩＤ、ＡＨＦおよび慢性心不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、または喘息の処置においても有用であり得る。
本明細書で使用される場合、「処置」および「処置する」という用語は、本明細書に記載されている通りの疾患もしくは障害またはその１つもしくは複数の症状の発病を反転させること、軽減させること、遅延させること、またはその進行を阻害することを指す。一部の実施形態において、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に行うことができる。他の実施形態において、処置は、症状の非存在において行うことができる。例えば、処置は、症状の発病の前に感受性個体に行うことができる（例えば、症状の履歴に照らして、および／または遺伝子もしくは他の感受性因子に照らして）。処置は、症状が解決した後も継続させることで、例えば、それらの再発を提示または遅延させることができる。
本明細書において提供されている通りの化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、当技術分野において知られている様々な因子、例えば体重、年齢、既往歴、現在の薬物療法、対象の健康の状態および交差反応についての潜在性、アレルギー、感受性および有害な副作用、ならびに投与経路および疾患発症の程度に依存する。投与量は、これらのおよび他の状況または要件によって示されるのに応じて、当業者（例えば、医師または獣医）によって比例的に低減または増加することができる。
化合物の使用
ある特定の実施形態において、本開示は、ＡＲ関連疾患の処置のための医薬の製造における、本開示の化合物、薬学的に許容されるその塩または医薬組成物の使用を提供する。例証的なＡＲ関連疾患としては、以下に限定されないががん（例えば、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、前立腺または乳がん）、および他の疾患が挙げられる。
こうした状況において、本開示は、本開示の化合物または医薬組成物を単独でまたは他の成分（例えば第２の活性成分、例えば抗腫瘍剤）との組合せで用いて処置するのに適当な患者をスクリーニングする方法も提供する。該方法は、患者からの腫瘍試料を配列決定すること、およびＡＲの蓄積または活性化を検出することを含む。
本開示の別の態様によると、そのため、医薬としての使用のための、前文で定義されている通りの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本開示のさらなる態様によると、人間などの温血動物におけるアデノシン受容体をモジュレートするための医薬の製造における、前文で定義されている通りの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
「モジュレートする」、「モジュレートすること」または「モジュレーション」という用語は、アデノシン受容体に関連して使用される場合、アデノシン受容体の発現、分解および／または活性を変化させる作用または結果を指す。
本開示のさらなる態様によると、人間などの温血動物におけるＡＲ関連疾患の処置のための医薬の製造における、前文で定義されている通りの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
本開示のこの態様によると、人間などの温血動物における抗がん効果の生成のための医薬の製造における、前文で定義されている通りの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
本開示のさらなる特色によると、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、前立腺または乳がんの処置における使用のための医薬の製造における、前文で定義されている通りの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
本開示のさらなる特色によると、乳がんの処置における使用のための医薬の製造における、前文で定義されている通りの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
本開示のこの態様のさらなる特色によると、前文で定義されている通りの式（Ｉ）の化合物の有効量または薬学的に許容されるその塩を前記動物に投与することを含む、こうした処置を必要とする人間などの温血動物におけるアデノシン受容体をモジュレートする方法が提供される。
本開示のこの態様のさらなる特色によると、前文で定義されている通りの式（Ｉ）の化合物の有効量または薬学的に許容されるその塩を前記動物に投与することを含む、こうした処置を必要とする人間などの温血動物におけるＡＲ関連疾患を処置する方法が提供される。
本開示のこの態様のさらなる特色によると、前文で定義されている通りの式（Ｉ）の化合物の有効量または薬学的に許容されるその塩を前記動物に投与することを含む、こうした処置を必要とする人間などの温血動物における抗がん効果を生成するための方法が提供される。
本開示のこの態様のさらなる特色によると、（１）温血動物ＡＲ発現がんを有するかまたは有さないかを決定すること、および（２）そうであるならば、前文で定義されている通りの式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の有効量を前記動物に投与することを含む、こうした処置を必要とする人間などの温血動物における抗がん効果を生成する方法が提供される。
本開示のこの態様の追加の特色によると、前文で定義されている通りの式（Ｉ）の化合物の有効量または薬学的に許容されるその塩を前記動物に投与することを含む、こうした処置を必要とする人間などの温血動物におけるＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、前立腺または乳がんを処置する方法が提供される。
本開示のさらなる態様によると、人間などの温血動物におけるＡＲをモジュレートすることにおける使用のための、前文で定義されている通りの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本開示のさらなる態様によると、人間などの温血動物におけるＡＲ関連疾患の処置における使用のための、前文で定義されている通りの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本開示のこの態様によると、人間などの温血動物における抗がん効果の生成における使用のための、前文で定義されている通りの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本開示のさらなる特色によると、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、前立腺または乳がの処置んにおける使用のための、前文で定義されている通りの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
以下に本開示の一般的方法をさらに説明する。本開示の化合物は当業者に公知の方法により調製できる。以下に本開示の好ましい化合物の詳細な調製方法を示す。しかしながら、これらは本開示の化合物の調製方法を制限するものでは決してない。
実施例０１．３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物０１）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．メチル３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキシレート
メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１当量）および（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）ボロン酸（２１４．４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、２当量）のｎ−ＢｕＯＨ（２５ｍＬ）中溶液に、ｘＰｈｏｓ（６７．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（３１．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（３０１．４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。窒素雰囲気下１００℃で２時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）により精製して、メチル３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキシレート（２３０ｍｇ、３６．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、Ｍ＋＝３３９．２
ステップ２．３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド（化合物０１）
３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（２１５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１当量）および１−（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン（９６．２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＡＴＵ（４８３．２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＩＥＡ（２４６．４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液／混合物を、空気雰囲気下２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（２１５ｍｇ）を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で５３％Ｂから６２％Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；室温：６．１分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド（化合物０１）（８３．３ｍｇ、２９．３％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、Ｍ＋＝４４７．２。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ2.4 (s, 6H), 4.8 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.1 - 7.2 (m, 4H), 7.4 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.4 - 7.5 (m, 2H), 7.6 (ddd, J = 9.9, 8.4, 1.3 Hz, 1H), 8.4 (dt, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H).
実施例０２．３−アミノ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（５−メチルフラン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物０２）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．メチル６−クロロ−３−メチル−５−（５−メチルフラン−３−イル）ピラジン−２−カルボキシレート
メチル３−アミノ−５，６−ジクロロピラジン−２−カルボキシレート（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１当量）および（５−メチルフラン−２−イル）ボロン酸（０．６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）ならびにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下９０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１）（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。次いで有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ（１：１））を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、メチル６−クロロ−３−メチル−５−（５−メチルフラン−３−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（１２５ｍｇ、７．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８．２。
ステップ２．メチル３−メチル−６−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（５−メチルフラン−３−イル）ピラジン−２−カルボキシレート
メチル６−クロロ−３−メチル−５−（５−メチルフラン−３−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）および１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（５６．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）ならびにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびＮａ２ＣＯ３（５０．８８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２当量）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（６／１、３ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下９０℃で１０時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１：１）（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。水性層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解した。沈殿した固体を濾取し、ジエチルエーテル（３×３ｍＬ）で洗浄し、得られた固体を真空乾固して、メチル３−メチル−６−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（５−メチルフラン−３−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（５５ｍｇ、６３．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．２。
ステップ３．３−メチル−６−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（５−メチルフラン−３−イル）ピラジン−２−カルボン酸
ＭｅＯＨ（９ｍＬ）中のメチル３−メチル−６−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（５−メチルフラン−３−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）を反応用に１ｍｌ取得した。ＬｉＯＨ（２５．２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＨ２Ｏ（１．８ｍＬ）を０℃で溶液に加え、室温で６時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ６に塩基性化した。溶液を減圧下で濃縮し、３−メチル−６−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（５−メチルフラン−３−イル）ピラジン−２−カルボン酸（８５ｍｇ、９６．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．１。
ステップ４．３−アミノ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（５−メチルフラン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物０２）
３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（５−メチルフラン−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（１１６．１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、３．００当量）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でＨＡＵＴ（３４２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで１−（２，６−ジフルオロフェニル）メタンアミン（１０７．３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下添加し、室温で１０時間撹拌した。反応物を室温でブライン（３０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた固体を濾取し、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、粗生成物３０ｍｇを得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；濃度勾配：８分で３７％Ｂから３７％Ｂ；２２０、２５４ｎｍ；室温：７．３３分）により精製して、３−アミノ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（５−メチルフラン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物０２）（７．４ｍｇ、６．４９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．３。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 2.25 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 6.18 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H).
実施例０４：Ｎ−（（３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（５−メチルフラン−２−イル）ピラジン−２−イル）メチル）−２，６−ジフルオロベンズアミド（化合物０４）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．３−アミノ−５−クロロ−６−（５−メチルフラン−２−イル）ピラジン−２−カルボニトリル
３−アミノ−５，６−ジクロロピラジン−２−カルボニトリル（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１当量）および（５−メチルフラン−２−イル）ボロン酸（１６６．６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．００当量）ならびにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９６．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＮａ２ＣＯ３（２８０．４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、２当量）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下７０℃で６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１：１）（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ：（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：１））（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−アミノ−５−クロロ−６−（５−メチルフラン−２−イル）ピラジン−２−カルボニトリル（１３０ｍｇ、２８．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．１。
ステップ２．３−（アミノメチル）−６−クロロ−５−（５−メチルフラン−２−イル）ピラジン−２−アミン
３−アミノ−５−クロロ−６−（５−メチルフラン−２−イル）ピラジン−２−カルボニトリル（２４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中混合物を撹拌し、ＤＭＳＢ（１５５．４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で混合物溶液にゆっくり加え、室温で６時間撹拌した。反応物を０℃でＨ２Ｏ（２ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＮａ２ＣＯ３の溶液を加え、室温で３０分間撹拌して、３−（アミノメチル）−６−クロロ−５−（５−メチルフラン−２−イル）ピラジン−２−アミン（２４０ｍｇ、９６．３４％）を黄色液体として得た。粗生成物をさらには精製せず次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９．２。
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［３−アミノ−５−クロロ−６−（５−メチルフラン−３−イル）ピラジン−２−イル］メチル］カルバメート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（アミノメチル）−６−クロロ−５−（５−メチルフラン−２−イル）ピラジン−２−アミン（２３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）に、室温で（ＢＯＣ）２Ｏ（４３８．９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で１０時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［３−アミノ−５−クロロ−６−（５−メチルフラン−３−イル）ピラジン−２−イル］メチル］カルバメート（１５０ｍｇ、４１．８３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．２。
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［３−アミノ−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（５−メチルフラン−３−イル）ピラジン−２−イル］メチル］カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［３−アミノ−５−クロロ−６−（５−メチルフラン−３−イル）ピラジン−２−イル］メチル］カルバメート（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）をジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に加え、次いで１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（１２４．９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）ならびにＮａ２ＣＯ３（７５．１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、２当量）をＮ２下で加え、窒素雰囲気下９０℃で１０時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［３−アミノ−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（５−メチルフラン−３−イル）ピラジン−２−イル］メチル］カルバメート（３５ｍｇ、２３．５３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２．３。
ステップ５．５−［６−アミノ−５−（アミノメチル）−３−（５−メチルフラン−３−イル）ピラジン−２−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［３−アミノ−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（５−メチルフラン−３−イル）ピラジン−２−イル］メチル］カルバメート（１２０ｍｇ、１当量）をＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（２．５ｍＬ）中に加えた。得られた溶液を空気雰囲気下室温で１０時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）でｐＨ７に酸性化した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、５−［６−アミノ−５−（アミノメチル）−３−（５−メチルフラン−３−イル）ピラジン−２−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（８０ｍｇ、８４．５８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２．２。
ステップ６．Ｎ−（（３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（５−メチルフラン−２−イル）ピラジン−２−イル）メチル）−２，６−ジフルオロベンズアミド（化合物０４）
５−［６−アミノ−５−（アミノメチル）−３−（５−メチルフラン−３−イル）ピラジン−２−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）および２，６−ジフルオロ安息香酸（６０．９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、空気雰囲気下室温でＨＡＵＴ（１９７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＩＥＡ（６７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、２．０当量）を少しずつ加えた。得られた溶液を室温で１０時間撹拌した。得られた混合物をブライン（２０ｍＬ）でクエンチし、水性溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、Ｎ−［［３−アミノ−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（５−メチルフラン−３−イル）ピラジン−２−イル］メチル］−２，６−ジフルオロベンズアミド（化合物０４）（１１２ｍｇ、９３．７％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．２。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ2.22 - 2.33 (m, 3H), 3.36 (s, 14H), 3.63 (s, 3H), 4.66 (s, 2H), 6.12 - 6.20 (m, 1H), 6.67 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 - 7.58 (m, 2H), 7.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H).
実施例０５：３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物０５）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート
メチル３−アミノ−５，６−ジクロロピラジン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．２５ｍｏｌ、１当量）および２−（トリブチルスタンニル）−１，３−オキサゾール（８０６．５ｍｇ、２．２５ｍｏｌ、１．００当量）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下室温でＬｉＣｌ（１９０．９ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ、２当量）、トリシクロヘキシルホスファン（１２６．３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（４６６．２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、０．２０当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下マイクロ波照射を用い１４０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（１６０ｍｇ、２７．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５５．１。
ステップ２．３−アミノ−６−クロロ−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸
メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４９．４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、３５分で水中ＭｅＯＨ、１０％から５０％濃度勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いる逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−アミノ−６−クロロ−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（５０ｍｇ、５２．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１．１、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.50 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 0.8 Hz, 1H).
ステップ３．３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−６−クロロ−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（２４１．７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中撹拌混合物に、室温雰囲気で１−（２，６ジフルオロフェニル）メタンアミン（１３３．９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＨＡＴＵ（３５５．６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．５当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物０５）（１４０ｍｇ、４８．５１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．１、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.49 - 7.28 (m, 1H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 5.8 Hz, 2H).
ステップ４．３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物０５）
（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）ボロン酸（８２．６ｍｇ、５５０ｍｍｏｌ、２．００当量）および３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、２７０ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（１０ｍＬ）中撹拌混合物に、窒素雰囲気下室温でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（４４．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＫ３ＰＯ４（２３２．２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、４当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下９０℃で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、３−アミノ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物０５）（４０ｍｇ、３３．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．３；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.46-7.31 (m, 2H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (s, 2H), 4.62 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.40 (s, 6H).
以下の表に列挙した化合物を、化合物０５に記載した方法を使用して調製した。
Figure 2021533179
実施例０６．３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物０６）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（１．２ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、１当量）および１−（２，６−ジフルオロフェニル）メタンアミン（１．０ｇ、６．９９ｍｍｏｌ、１．５６当量）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液／混合物を、空気雰囲気下１５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水３×１０容量で洗浄した。沈殿した固体を濾取し、エチルエーテル（３×１０ｍＬ）で洗浄して、３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（１．３ｇ、７３．８２％）を黄茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．２。
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（５−クロロ−３−［［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］カルバモイル］−６−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）カルバメート
４０ｍＬの密封管中に、室温でＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（３−［［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］カルバモイル］−５−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−（４−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）カルバメート（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＡＰ（１３ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、０．１当量）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（６８７ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １：２）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（５−クロロ−３−［［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］カルバモイル］−６−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）カルバメート（６００ｍｇ、７９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９３．３
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（３−［［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］カルバモイル］−５−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）カルバメートの調製
１０ｍＬの密封管中に、１００℃でｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（５−クロロ−３−［［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］カルバモイル］−６−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）カルバメート（２３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）、２，６−ジメチルモルホリン（１３４．０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２５２．７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、２当量）、ＲｕＰｈｏｓ（３６．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＲｕＰｈｏｓ−パラダサイクル第３世代（３２．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびトルエン（１５ｍＬ）を１２時間加えた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １：２）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（３−［［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］カルバモイル］−５−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）カルバメート（３０ｍｇ、１１．５１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋＝５７２．３。
ステップ４．３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物０６）
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、室温でＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（３−［［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］カルバモイル］−５−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−（４−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（３０ｍｇ）を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で７８％Ｂから７８％Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；室温：６．６８分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−６−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物０６）（２ｍｇ、５．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．３。1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (6 H, s), 2.35 (2 H, t), 3.03 (2 H, d), 3.60 (2 H, d), 4.60 (2 H, d), 7.03 - 7.15 (4 H, m), 7.29 (2 H, t), 7.39 (1 H, q), 8.07 (2 H, t), 8.57 (1 H, t).
実施例０７．Ｎ−［［３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル］メチル］−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物０７）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．３−（アミノメチル）−５−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−アミン
３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボニトリル（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中混合物に、ＮＨ４ＯＨ（２ｍＬ）およびラネーＮｉ（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１当量）を少しずつ加えた。混合物を水素雰囲気下室温で１０時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、３−（アミノメチル）−５−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−アミン（５６０ｍｇ、８７．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．１。
ステップ２．Ｎ−［［３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］メチル］−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３−（アミノメチル）−５−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−アミン（２１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１当量）および２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）安息香酸（２５９．４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（６３２．０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、２当量）およびＥｔ３Ｎ（２５２．３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、３当量）を少しずつ加えた。混合物を空気雰囲気下室温で４時間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。次いで残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ２：１）により精製して、Ｎ−［［３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］メチル］−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４５７ｍｇ、４９．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．１。
ステップ３．Ｎ−［［３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル］メチル］−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物０７）
Ｎ−［［３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］メチル］−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（９０ｍｇ、２００ｍｍｏｌ、１当量）および１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（１６７．３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、３．５当量）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中混合物に、窒素雰囲気下Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．３０当量）およびＫ３ＰＯ４（２５８．９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、６．０当量）を少しずつ加えた。混合物を窒素雰囲気下１１０℃で１０時間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ５：４）により精製して残留物生成物を得、次いで粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で３４％Ｂから５４％Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；室温：７．０８分）により精製して、Ｎ−［［３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル］メチル］−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物０７）（２９ｍｇ、２７．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６．１。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 3.53 (s, 2H), 4.71 (s, 1H), 6.37 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 8.8, 6.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.71 (m, 1H), 7.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H).
実施例０８．Ｎ−［［３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］メチル］ピリジン−２−カルボキサミド（化合物０８）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．３−（アミノメチル）−５−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−アミン
３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボニトリル（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に加え、ＮＨ４ＯＨ（２ｍＬ）を加え、次いでラネーＮｉ（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１当量）を上記混合物中にゆっくり加え、水素雰囲気下室温で１０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、３−（アミノメチル）−５−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−アミン（５６０ｍｇ、８７．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．２。
ステップ２．Ｎ−［［３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］メチル］ピリジン−２−カルボキサミド
３−（アミノメチル）−５−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−アミン（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）およびピリジン−２−カルボン酸（３２．９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）ならびにＨＡＵＴ（１３５．４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＴＥＡ（６０．９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物を、空気雰囲気下室温で４時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。次いで残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １：２）により精製して、Ｎ−［［３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］メチル］ピリジン−２−カルボキサミド（５３ｍｇ、７９．０２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８．２。
ステップ３．Ｎ−［［３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］メチル］ピリジン−２−カルボキサミド（化合物０８）の調製
Ｎ−［［３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］メチル］ピリジン−２−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）および（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）ボロン酸（１６．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．５当量）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）中混合物に、窒素雰囲気下Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＫ３ＰＯ４（４４．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下９０℃で１０時間撹拌した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して残留物生成物を得、次いで粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で３６％Ｂから６４％Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；室温：６．９７分）により精製して、Ｎ−［［３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］メチル］ピリジン−２−カルボキサミド（化合物０８）（６．７ｍｇ、９．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．２。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 2.37 (s, 4H), 4.74 (s, 1H), 7.01 - 7.20 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H).
実施例０９．３−アミノ−Ｎ−［［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］メチル］−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物０９）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸
メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキシレート（１ｇ、３．５５ｍｏｌ、１当量）および（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）ボロン酸（１．１ｇ、７．３ｍｏｌ、２．１当量）のｎ−ＢｕＯＨ（２５ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下ｘ−Ｐｈｏｓ（０．３ｇ、０．７ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（３０１．４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）により精製して、３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（４００ｍｇ、３３．３０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．０。
ステップ２．３−アミノ−Ｎ−［［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］メチル］−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物０９）
３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）、６−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（１３４．１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＡＴＵ（３３７．１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、１５℃でＤＩＥＡ（１７１．９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、３当量）を１分かけて滴下添加した。得られた混合物を１５℃で追加の２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（１５０ｍｇ）を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で４９％Ｂから６９％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；室温：５．８分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−Ｎ−［［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］メチル］−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物０９）（３９．０ｍｇ、１８．６％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．３、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.33 (s, 6H), 2.97 (s, 6H), 4.48 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.52 (dd, J = 10.2, 7.9 Hz, 2H), 6.99 (s, 2H), 7.16 - 7.26 (m, 2H), 7.37-7.51 (m, 3H), 9.20 (t, J = 5.7 Hz, 1H).
実施例１１．３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１１）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．３−アミノ−６−クロロ−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸
メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３１．８ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下４０℃で２時間撹拌した。混合物をＨＣｌ・Ｈ２ＯでｐＨ＝８に調整した。溶媒を減圧下で除去した。残留物により、３−アミノ−６−クロロ−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（３５０ｍｇ、９２．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１．１、1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 13.68 (s, 1H).
ステップ２．３−アミノ−６−クロロ−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル］ピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−６−クロロ−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液を、室温で１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミン（２１９．６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＯＢＴ（１６８．５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、２当量）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（２３９．０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、２当量）を５分間少しずつ加えた。得られた混合物を空気雰囲気下室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、３−アミノ−６−クロロ−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル］ピラジン−２−カルボキサミド（２０ｍｇ、８．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．１；1H NMR: (300 MHz, MeOD) δ 4.93 (s, 2H), 7.53 (d, 2H), 8.19 (m, 2H), 8.83 (d, 1H).
ステップ３．３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル］ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１１）
３−アミノ−６−クロロ−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル］ピラジン−２−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）および１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（２３．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、２．００当量）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（３２．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、２当量）を少しずつ加えた。混合物を窒素雰囲気下室温で５分間撹拌した。得られた混合物を窒素雰囲気下９０℃で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物（４０ｍｇ）を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で３０％Ｂから４０％Ｂ；２５４、２２０ｎｍ；室温：６．５５分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル］ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１１）（２ｍｇ、８．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．３、1H NMR: (300 MHz, MeOD) δ 3.66 (s, 3H), 4.95 (s, 2H), 6.55 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 8.07 (m, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.79 (d, 1H).
実施例１３．３−アミノ−Ｎ−［［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１３）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．３−アミノ−Ｎ−［［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（３５０ｍｇ、１．３０８ｍｍｏｌ、１当量）および６−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（２９６．６２ｍｇ、１．９６２ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中撹拌混合物に、空気雰囲気下１５℃でＨＡＴＵ（９９４．４７ｍｇ、２．６１５ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＥＡ（３３８．０３ｍｇ、２．６１５ｍｍｏｌ、２当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を３時間撹拌し、水５０ｍＬでクエンチした。得られた固体を濾取し、減圧乾固して、３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］メチル］−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（３００ｍｇ、５７．２３％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．２。
ステップ２．３−アミノ−Ｎ−［［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１３）の調製
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］メチル］−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）および（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ボロン酸（２８．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．５０当量）の水（０．２ｍＬ）およびジオキサン（１．８ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下Ｃｓ２ＣＯ３（８１．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、得られた混合物を窒素雰囲気下９０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物（５０ｍｇ）を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で４０％Ｂから４８％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；室温：５．３７分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−Ｎ−［［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１３）（１２ｍｇ、２０．３％）を薄黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．２、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.0 (s, 5H), 3.4 (s, 2H), 4.5 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.2 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.4 - 6.5 (m, 1H), 7.3 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.5 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.5 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.9 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.3 (s, 1H).
以下の表に列挙した化合物を、化合物１３に記載した方法を使用して調製した。
Figure 2021533179
実施例１４．３−アミノ−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１４）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．メチル３−（（ジｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート
メチル３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１６０．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌混合物に、空気雰囲気下室温でＤＭＡＰ（５．９７ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、０．２当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で追加の２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、メチル３−［ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（８４ｍｇ、６５．２％）を薄黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８。
ステップ２．３−（（ジｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸
メチル３−［ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（８４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中撹拌混合物に、ＬｉＯＨ（７．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、２当量）を空気雰囲気下室温で少しずつ加えた。得られた混合物を５０℃で追加の１時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、３−［ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（７５ｍｇ、９１．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．１。
ステップ３．ジｔｅｒｔ−ブチル（３−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）カルバメート
３−［ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（８１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）および１−（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン（３９．８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、２．０当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌混合物に、空気雰囲気下室温でＨＡＴＵ（１２０．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＥＡ（６１．２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、３当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で追加の６時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（３−［［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル］−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）カルバメート（８０ｍｇ、８１．６％）を黄色固体として得、これをさらには精製せず次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋＝５２２．３。
ステップ４．３−アミノ−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１４）
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（３−［［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル］−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）カルバメート（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＦＡ（２ｍＬ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液／混合物に、空気雰囲気下室温で少しずつ加えた。得られた混合物を室温で追加の０．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解した。ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）を空気雰囲気下室温で少しずつ加えた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、３−アミノ−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１４）（２２ｍｇ、４５．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．２。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.5 (3H, s), 4.7 (2H, dd), 6.3 (1H, d), 7.3 - 7.5 (3H, m), 7.7 - 7.9 (3H, m), 8.0 (1H, d), 8.3 (1H, s), 8.4 (1H, dt), 9.3 (1H, t).
実施例１５．３−アミノ−Ｎ−［［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］メチル］−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１５）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−カルボニトリル
６−ブロモピリジン−２−カルボニトリル（２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に、ジメチルアミン（３．０ｇ、６５．６ｍｍｏｌ、６当量）を加えた。溶液を空気雰囲気下８０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−カルボニトリル（１．１ｇ、６８．４％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４８．２
ステップ２．６−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン
６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−カルボニトリル（１．１ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（０．３ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１当量）中混合物に、室温でラネーＮｉ（６４．０３ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。混合物を水素雰囲気下２０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、６−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（１ｇ、８８．５％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５２．２。
ステップ３．３−アミノ−Ｎ−［［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］メチル］−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１５）
３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）および６−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（７２．４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、室温でＨＡＴＵ（２４３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＥＡ（１１８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、３当量）を少しずつ加えた。混合物を空気雰囲気下１５℃で１０分間撹拌した。沈殿した固体を濾取し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を赤外光下で乾燥して、３−アミノ−Ｎ−［［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］メチル］−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１５）（６６．１ｍｇ、４６．４％）を薄黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.9 (s, 5H), 3.3 (s, 2H), 4.4 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.3 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.5 (dd, J = 9.2, 7.9 Hz, 2H), 7.3 - 7.4 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.0 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.3 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 9.3 (t, J = 5.7 Hz, 1H).
実施例１６．３−アミノ−Ｎ−（（３−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１６）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン
４−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−カルボニトリル（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、１．９当量）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下１５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１９０ｍｇ、９２．５％）を茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５２．２。
ステップ２．３−アミノ−Ｎ−（（３−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１６）
３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）および２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−アミン（７２．４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（２４２．７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＥＡ（１６５．１２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、４当量）を少しずつ加えた。混合物を空気雰囲気下１５℃で６０分間撹拌し、水（１５ｍＬ）でクエンチした。沈殿した固体を濾取し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮して、３−アミノ−Ｎ−（（３−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１６）（５０．６ｍｇ、３５．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．２、1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ -0.05 (s, 1H), 1.2 (s, 1H), 2.7 (s, 6H), 3.3 (s, 3H), 4.7 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 6.3 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.3 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 7.3 - 7.4 (m, 2H), 7.5 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.0 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.2 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.3 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 9.3 (t, J = 5.5 Hz, 1H).
実施例１７．３−アミノ−Ｎ−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１７）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート
メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（１ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、１当量）および１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（１．８ｇ、７．８５ｍｍｏｌ、２当量）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中撹拌混合物に、窒素雰囲気下室温でＣｓ２ＣＯ３（２．６ｇ、７．８５ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、０．１５当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下９０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（１×２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＰＥ（０〜１００％）続いてＥＡ／ＤＣＭ（０〜１０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（１．１ｇ、８５．５８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．０。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.47 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.36 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 0.8 Hz, 1H)
ステップ２．３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸
メチル３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（７ｇ、２１．３９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５００ｍＬ）およびメタノール（１００ｍＬ）中撹拌混合物に、空気雰囲気下３５℃で水（２０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１０２４．４ｍｇ、４２．７７ｍｍｏｌ、２当量）溶液を少しずつ加えた。得られた混合物を空気雰囲気下３５℃で３時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ６に中和した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（６．３ｇ、９４．０３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４．０。
ステップ３．３−アミノ−Ｎ−［（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１７）
ＨＡＴＵ（２４．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、２当量）および３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌混合物に、室温でＤＩＥＡ（１０．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、２．５当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で５分間撹拌した。１−（６−メトキシピリジン−２−イル）メタンアミン（６．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を室温にて水でクエンチした。沈殿した固体を濾取し、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ３：１）により精製して、３−アミノ−Ｎ−［（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１７）（３０ｍｇ、２７．１０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．０、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48-7.32 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.45 (s, 3H).
実施例１８．３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１８）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．メチル３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート
メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（１．１ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、１当量）および１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（２．０ｇ、８．６４ｍｍｏｌ、２当量）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２．８ｇ、８．６４ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下９０℃で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（１ｇ、７０．７２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．０。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.46 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.35 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.32 (d, 1H).
ステップ２．３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸
メチル３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、室温でＬｉＯＨ（０．１ｇ、６．１１ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた混合物を空気雰囲気下４０℃で２時間撹拌した。混合物をＨＣｌでｐＨ＝５に調整した。溶媒を減圧下で除去して、３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（８００ｍｇ、８３．５８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４．０。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.46 (s, 3H), 6.30 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.97 (d, 1H), 8.30 (d, 1H).
ステップ３．３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１８）
３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（２４２．７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、２当量）ならびにＤＩＥＡ（１２３．８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌混合物に、空気雰囲気下室温で１−（６−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン（５８．５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を空気雰囲気下室温で１時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、濾過し、固体を濾取し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）により洗浄し、真空乾固して、３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１８）（２４ｍｇ、１８．０１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.48 (s, 3H), 4.58 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 6.33 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.36〜7.47 (m, 2H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 8.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 31 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8 2.47 (s, 3H), 9.45 (t, J = 6.1 Hz, 1H).
以下の表に列挙した化合物を、化合物１８に記載した方法を使用して調製した。
Figure 2021533179
Figure 2021533179
実施例１９．３−アミノ−Ｎ−［［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル］−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１９）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．１−［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メタンアミン
３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボニトリル（７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）およびラネーＮｉ（７．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．２当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中撹拌混合物に、室温でＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を少しずつ加えた。得られた混合物を水素雰囲気下室温で追加の３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。これにより、１−［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メタンアミン（５０ｍｇ、６９．７％）を紫色油状物として得た。粗生成物をさらには精製せず次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７５．２。
ステップ２．３−アミノ−Ｎ−［［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル］−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１９）
１−［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メタンアミン（４１．７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）および３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液／混合物に、空気雰囲気下室温でＨＡＴＵ（２４２．７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、４当量）およびＤＩＥＡ（８２．５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、４当量）を滴下添加した。得られた混合物を室温で追加の０．５時間撹拌した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）に滴下し、得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。これにより、［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（化合物１９）（１８ｍｇ、２３．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．２。1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 3.5 (3H, s), 4.7 (2H, d), 6.3 (1H, d), 7.3 - 7.5 (3H, m), 7.7 (1H, d), 7.8 (1H, s), 8.0 (1H, d), 8.3 (1H, s), 8.4 (1H, dd), 9.3 (1H, t).
実施例２１：Ｎ−［［３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル］メチル］−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（化合物２１）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．Ｎ−［［３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］メチル］−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
３−（アミノメチル）−５−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−アミン（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）および３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（５９．９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、２．０当量）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（１２０．４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、２当量）およびＴＥＡ（４８．１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、３当量）を加え、空気雰囲気下室温で６時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、Ｎ−［［３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］メチル］−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（３０ｍｇ、４２．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．１。
ステップ２．Ｎ−［［３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル］メチル］−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（化合物２１）
Ｎ−［［３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］メチル］−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１当量）および１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（３３．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２．０当量）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＫ３ＰＯ４（４５．１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、３当量）を加え、窒素雰囲気下９０℃で１０時間撹拌した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １：１）により精製し、次いで粗生成物（２５ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；濃度勾配：８分で２５％Ｂから２７％Ｂ；２５４、２２０ｎｍ；室温：７．３２分）により精製して、Ｎ−［［３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル］メチル］−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（化合物２１）（２．７ｍｇ、７．６１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．２。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 3.52 (s, 2H), 4.70 (s, 1H), 7.08 - 7.23 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.55 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.84 (m, 1H), 8.56 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H).
実施例２３．３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−［［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２３）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．６−（メチルアミノ）ピリジン−２−カルボニトリル
６−ブロモピリジン−２−カルボニトリル（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、メタンアミン（４２４．３ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ、５．０当量）を室温で加え、空気雰囲気下８０℃で６時間撹拌した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ５：１）により精製して、６−（メチルアミノ）ピリジン−２−カルボニトリル（８０ｍｇ、２１．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３４．３。
ステップ２．６−（アミノメチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン
６−（メチルアミノ）ピリジン−２−カルボニトリル（８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１当量）およびラネーＮｉ（５１．５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中撹拌混合物に、室温でＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２１．１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を水素雰囲気下１５℃で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮して、６−（アミノメチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（６０ｍｇ、７２．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３７．１。
ステップ３．３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−［［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２３）
３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）および６−（アミノメチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（４６．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液／混合物に、ＨＡＴＵ（１６９．９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＥＡ（８６．６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、３当量）を滴下添加／少しずつ添加し、空気雰囲気下１５℃で１０分間撹拌した。粗生成物（６０ｍｇ）を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で２０％Ｂから２８％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；室温：６．５分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−［［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２３）（８ｍｇ、８．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．２。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 2.8 (s, 2H), 3.6 (s, 2H), 4.5 (s, 1H), 6.4 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.4 - 6.6 (m, 1H), 7.3 - 7.4 (m, 1H), 7.5 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 8.0 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.0 (d, J = 0.8 Hz, 1H).
実施例２４．３−アミノ−Ｎ−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチル］−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２４）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．６−（アミノメチル）ピリジン−２−アミン
６−アミノピリジンカルボニトリル（１００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、５０ｍＬの丸底フラスコ中で窒素雰囲気下ラネーＮｉ（１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．１４当量）を加えた。混合物を水素風船を使用する水素雰囲気下室温で１．５時間水素化した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、６−（アミノメチル）ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、９６．７３％）を茶褐色油状物として得た。粗生成物をさらには精製せず次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２４．０。
ステップ２．３−アミノ−Ｎ−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチル］−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２４）
３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（３８１．５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＨＡＴＵ（６１７．５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中撹拌混合物に、空気雰囲気下室温でＤＩＥＡ（３１４．８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、３当量）および６−（アミノメチル）ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を空気雰囲気下室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出する分取ＴＬＣ／シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−アミノ−Ｎ−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチル］−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２４）（５７ｍｇ、１６．４３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．０。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.48 (s, 3H), 4.39 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 5.92 (s, 2H), 6.32 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28〜7.40 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 8.07 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.26 (t, J = 6.2 Hz, 1H).
実施例２５．３−アミノ−Ｎ−（（４−（ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル）メチル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２５）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．４−（ジメチルアミノ）ピリミジン−２−カルボニトリル
４０ｍＬの密封管中に、８０℃でＴＨＦ（１０ｍｇ）中の４−ブロモピリミジン−２−カルボニトリル（９８０ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ、１当量）およびＮＨＭｅ２（１５ｍＬ、３０．００ｍｍｏｌ、５．６当量）を６時間加えた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメチルアミノ）ピリミジン−２−カルボニトリル（７００ｍｇ、８８．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４９．２。
ステップ２．２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４−アミン
４−（ジメチルアミノ）ピリミジン−２−カルボニトリル（８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）およびラネーＮｉ（９．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．２当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中撹拌混合物に、室温でＮＨ４ＯＨ（１ｍＬ）を滴下添加した。得られた混合物を水素雰囲気下室温で追加の１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、茶褐色油状物７０ｍｇを得た。粗生成物をさらには精製せず次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５３．２。
ステップ３．３−アミノ−Ｎ−［［４−（ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル］メチル］−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２５）
３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）および２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４−アミン（３６．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌混合物に、空気雰囲気下室温でＤＩＥＡ（８２．５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、４当量）およびＨＡＴＵ（２４２．７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、４当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で追加の３０分間撹拌した。得られた混合物を水に加え、濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）で洗浄した。粗生成物を水／ＤＭＦ（５：１ｍＬ）から再結晶化して、３−アミノ−Ｎ−［［４−（ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル］メチル］−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２５）（１４ｍｇ、１９．４１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．３。1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 3.0 (6H, s), 3.5 (3H, s), 4.5 (2H, d), 6.3 (1H, d), 6.6 (1H, d), 7.4 - 7.4 (2H, m), 7.8 (1H, s), 8.0 (1H, d), 8.1 (1H, d), 8.3 (1H, d), 9.2 (1H, t).
実施例２６．３−アミノ−Ｎ−［［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］メチル］−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２６）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニトリル
４０ｍＬの密封管中に、室温でＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６−ブロモピリジン−２−カルボニトリル（５００ｍｇ、２．７３２ｍｍｏｌ、１当量）、アゼチジン（２０２．７９ｍｇ、３．５５２ｍｍｏｌ、１．３０当量）およびＫ２ＣＯ３（７５５．１９ｍｇ、５．４６４ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（４００ｍｇ、９１．９７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６０．２。
ステップ２．１−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］メタンアミン
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、室温でＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のラネーＮｉ（４０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、０．３２当量）および６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（２３０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下２時間撹拌した。ラネーＮｉを濾別した。濾液を減圧下で濃縮して、１−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］メタンアミン（２００ｍｇ、８４．８１％）を黄色油状物として得、これをさらには精製せず次のステップに使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６４．２。
ステップ３．３−アミノ−Ｎ−［［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］メチル］−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２６）
３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）および１−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］メタンアミン（６２．９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（１９５．４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＥＡ（９９．６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、３当量）を室温で加えた。得られた混合物を６０分間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物（５０ｍｇ）を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で２５％Ｂから４３％Ｂ；２５４、２２０ｎｍ；室温：６．６８分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−Ｎ−［［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］メチル］−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２６）（１１ｍｇ、９．４０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.28 (2H, p), 3.47 (3H, s), 3.89 (4H, t), 4.45 (2H, d), 6.22 (1H, d), 6.33 (1H, d), 6.58 (1H, d), 7.34 - 7.53 (3H, m), 7.83 (2H, s), 8.02 (1H, d), 8.31 (1H, s), 9.35 (1H, t).
実施例２７．３−アミノ−Ｎ−（５−（ジメチルアミノ）−２−フルオロベンジル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２７）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．５−（ジメチルアミノ）−２−フルオロシクロヘキサ−１，３−ジエン−１−カルボニトリルの調製
５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（２ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（１０５７．７ｍｇ、４４．０８ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で加えた。５分間撹拌した後、ＭｅＩ（８３４１．４ｍｇ、５８．７７ｍｍｏｌ、４当量）を０℃で滴下添加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル３×５０ｍＬで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（４０：１）を用いるシリカゲルカラム上に適用した。これにより、５−（ジメチルアミノ）−２−フルオロシクロヘキサ−１，３−ジエン−１−カルボニトリル１．２ｇ（４９．７５％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６５．２。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.89 (6H, s), 7.01 - 7.07 (2H, m), 7.25 - 7.32 (1H, m).
ステップ２．３−（アミノメチル）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
ラネーＮｉ（５２．１８ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ、０．２０当量）および５−（ジメチルアミノ）−２−フルオロベンゾニトリル（５００ｍｇ、３．０４５ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中混合物に、２５０ｍＬの丸底フラスコ中でＮＨ４ＯＨ（２ｍＬ、５１．３６１ｍｍｏｌ、１６．８７当量）を加えた。得られた溶液を水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。ラネーＮｉを濾別した。濾液を濃縮して、３−（アミノメチル）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン４００ｍｇ（７８．０８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ−ＮＨ２］＋＝１５２．３。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.83 (6H, s), 3.70 (2H, d), 6.52 - 6.57 (1H, m), 6.75 -6.88 (1H, m), 7.06 - 7.13 (1H, m)
ステップ３．３−アミノ−Ｎ−（５−（ジメチルアミノ）−２−フルオロベンジル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２７）
３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）および３−（アミノメチル）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（３２．２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、２５ｍＬの丸底フラスコ中でＴＥＡ（４８．５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＨＡＴＵ（６６．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで反応物を水５０ｍＬでクエンチした。得られた固体を濾取し、真空乾固して、３−アミノ−Ｎ−［［５−（ジメチルアミノ）−２−フルオロフェニル］メチル］−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２７）１７．２ｍｇ（２３．２５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．２。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.80 (6H, s), 3.45 (3H, s), 4.52 (2H, d), 6.30 - 6.33 (1H, m), 6.59 - 6.62 (1H, m), 6.63 - 6.64 (1H, m), 6.73 - 6.76 (1H, m), 7.00 - 7.03 (1H, m), 7.36 - 7.39 (2H, m), 7.76 - 7.78 (2H, m), 8.02 - 8.03 (1H, m), 8.29 (1H, s), 9.20 -9.24 (1H, m).
実施例２８．３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２８）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．１−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］メタンアミン
６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）およびラネーＮｉ（９８．９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（４０．５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）を加え、水素雰囲気下１５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、１−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］メタンアミン（１２０ｍｇ、５８．６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７８．３。
ステップ２．３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］メチル］ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２８）
１−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］メタンアミン（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１当量）および３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１７６．７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（４２９．０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＥＡ（２１８．７ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、３当量）を室温で加えた。混合物を空気雰囲気下１５℃で６０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；濃度勾配：９分で３９％Ｂから４０％Ｂ；２５４、２２０ｎｍ；室温：８．３分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］メチル］ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２８）（３６．７ｍｇ、１３．１７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．３、1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 1.8 - 1.9 (m, 4H), 3.3 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 4.5 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 6.3 (dd, J = 13.3, 8.9 Hz, 2H), 6.5 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.4 - 7.5 (m, 3H), 7.8 (s, 1H), 7.9 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.3 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 9.3 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
実施例２９：３−アミノ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２９）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．３−アミノ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２９）の調製
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）および１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（１１９．７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、２．０当量）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＫ３ＰＯ４（１６２．１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、３当量）を窒素雰囲気下室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下９０℃で１０時間撹拌した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １：２）により精製し、次いで粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で３９％Ｂから４９％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；室温：６．１８分）により精製して、３−アミノ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２９）（７ｍｇ、５．８５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．２。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 3.55 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.93 - 7.05 (m, 2H), 7.10 - 7.19 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.42 (m, 1H), 7.50 - 7.61 (m, 2H), 7.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H).
実施例３０．３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［［３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル］ピラジン−２−カルボキサミド（化合物３０）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボニトリル。
２−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１当量）およびＺｎ（ＣＮ）２（２９１．２ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中撹拌混合物に、窒素雰囲気下室温でｔ−ＢｕＸａｎｔＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３（１９７．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．２当量）およびｔ−ＢｕＸａｎｔＰｈｏｓ（１７１．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下８０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボニトリル（２００ｍｇ、８５．７６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８８．９。
ステップ２．１−［３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メタンアミン。
３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ、２８．５４ｍｍｏｌ、４８．３１当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下ラネーＮｉ（２２．８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。これにより、１−［３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メタンアミン（８０ｍｇ、７８．３２％）を紫色油状物として得た。粗生成物をさらには精製せず次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９３．２。
ステップ３．３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［［３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル］ピラジン−２−カルボキサミド（化合物３０）
３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）および１−［３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メタンアミン（９８．１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１９４．２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＥＡ（６６．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、２当量）を室温で加えた。得られた混合物を空気雰囲気下室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物（８０ｍｇ）を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で２５％Ｂから４６％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；室温：６．８３分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［［３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル］ピラジン−２−カルボキサミド（化合物３０）（１０ｍｇ、８．０３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．２。1H NMR: (400 MHz, MeOD) δ 3.65 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.53 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 8.07 (dd, 2H), 8.54 (d, 1H).
実施例３１．３−アミノ−６−［１−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物３１）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．メチル３−アミノ−６−［１−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート
４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３４０．１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、２当量）および５−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下室温でＫＯＡｃ（１９７．２ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（８２．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１５当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下７５℃で３時間撹拌した。この得られた１−（ジフルオロメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンのＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に、窒素雰囲気下室温でメチル３−アミノ−６−クロロ−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（８４．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、０．５０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４３２．７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（７０．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１３当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下７５℃で４時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ３０：１）により精製して、メチル３−アミノ−６−［１−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、１８．６５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．１。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.87 (s, 3H) , 6.51 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 7.41 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 9.6, 2.5 Hz, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ,8.32 (d, J = 0.8 Hz, 1H).
ステップ２．３−アミノ−６−［１−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸
メチル３−アミノ−６−［１−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で水（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１１．９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、２．０１当量）を滴下添加した。得られた混合物を空気雰囲気下室温で３時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ６に中和し、真空下で濃縮して、粗製物３−アミノ−６−［１−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（８５ｍｇ、９８．２４％）を黄色固体として得、これをさらには精製せず次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．０。
ステップ３．３−アミノ−６−［１−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物３１）
３−アミノ−６−［１−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（１１．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＨＡＴＵ（２１．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、２．００当量）のＤＭＦ（８ｍＬ）中撹拌混合物に、空気雰囲気下室温で１−（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン（５．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を滴下添加した。得られた混合物を空気雰囲気下室温で３時間撹拌した。反応物を室温にて水でクエンチした。沈殿した固体を濾取し、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、３−アミノ−６−［１−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物３１）（３０ｍｇ、２８．６４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．２、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 4.0, 2.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 0H), 7.97 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 7.75−7.64 (m, 2H), 7.41 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 5.7, 1.5 Hz, 2H).
実施例３２．３−アミノ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−６−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物３２）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．メチル３−アミノ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート
メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１当量）および６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（４３１．４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．５当量）のジオキサン（１８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中撹拌混合物に、窒素雰囲気下室温でＣｓ２ＣＯ３（７６７．７ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７２．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．２当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を９０℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、メチル３−アミノ−６−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（１６５ｍｇ、４１．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７．２。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.9 (3H, s), 7.1 (1H, dd, J = 9.4, 1.8 Hz), 7.4 (1H, s), 7.5 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.6 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.7 (1H, d, J = 19.0 Hz), 8.0 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.3 (1H, s), 8.7 (1H, t, J = 1.4 Hz)
ステップ２．３−アミノ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸
メチル３−アミノ−６−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でＬｉＯＨ（１３．７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．２当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でＰＨ＝５に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮し、更には精製せず次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．２。
ステップ３．３−アミノ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−６−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物３２）
３−アミノ−６−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）および１−（２，６−ジフルオロフェニル）メタンアミン（７１．１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌混合物に、空気雰囲気下室温でＨＡＴＵ（３７７．５ｍｇ、１ｍｍｏｌ、４当量）およびＤＩＥＡ（１２８．３ｍｇ、１ｍｍｏｌ、４当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。得られた混合物を水でクエンチし、得られた固体を濾取し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でスラリー化した。この得られた固体を濾取し、真空乾固して、３−アミノ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−６−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物３２）（３０ｍｇ、２５．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．２。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4.6 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.1 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.2 (1H, dd, J = 9.4, 1.8 Hz), 7.3 - 7.4 (2H, m), 7.5 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.6 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.9 (3H, d, J = 23.3 Hz), 8.3 (1H, s), 8.7 (1H, t, J = 1.3 Hz), 9.2 (1H, t, J = 5.9 Hz).
実施例３３．３−アミノ−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロベンジル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物３３）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロベンゾニトリル
３−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（３００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａＨ（１５８．７ｍｇ、６．６１ｍｍｏｌ、３．００当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌混合物に、空気雰囲気下室温でヨードメタン（９３８．４ｍｇ、６．６１ｍｍｏｌ、３．００当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ５：１）により精製して、３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロベンゾニトリル（１６０ｍｇ、４４．２％）を粗製の薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６５．２。1H NMR (クロロホルム-d, 400 MHz) δ 2.9 (6H, d, J = 1.3 Hz), 7.1 - 7.1 (3H, m).
ステップ２．３−（アミノメチル）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロベンゾニトリル（１６０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１当量）およびラネーＮｉ（１６．７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．２０当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中撹拌混合物に、室温でＮＨ４ＯＨ（２ｍＬ）を少しずつ加えた。得られた混合物を水素雰囲気下室温で追加の１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を更には精製せず次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６９．０。
ステップ３．３−アミノ−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロベンジル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物３３）
３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）および３−（アミノメチル）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（８５．９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、２．０当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌混合物に、空気雰囲気下室温でＨＡＴＵ（１９４．２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＤＩＥＡ（１３２．０ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ、４．００当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、粗生成物３−アミノ−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロベンジル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ）を黄茶褐色油状物として得た。粗生成物（１００ｍｇ）を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で１６％Ｂから２７％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；室温：４．４０分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロベンジル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物３３）（４４ｍｇ、３７．０６％）を黄茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．２。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.8 (5H, s), 4.6 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.3 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.9 - 7.0 (2H, m), 7.1 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.4 - 7.4 (2H, m), 7.8 (1H, s), 8.0 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.3 (1H, d, J = 0.8 Hz), 9.3 (1H, t, J = 6.4 Hz).
実施例３５．３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物３５）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート
メチル３−アミノ−５，６−ジクロロピラジン−２−カルボキシレート（２．５ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ、１当量）および２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１５５５．４ｍｇ、２２．５２ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でｔ−ＢｕＯＮａ（１０８２．１ｍｇ、１１．２６ｍｍｏｌ、１当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を油浴中６０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、水（２００ｍＬ）でクエンチした。得られた固体を濾取し、真空乾固し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＥＡ ０〜２０％）により精製して、粗生成物１．６ｇを得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＥＡ ６：１）により更に精製して、メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（８００ｍｇ、２９％）を得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 4.06 (s, 3H),8.03(s, 2H).
ステップ２．３−アミノ−６−クロロ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸
メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中撹拌混合物に、室温で水（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（３８．０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、２．０２当量）を滴下添加した。得られた混合物を４０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で１０ｍＬに濃縮した。混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ６に酸性化した。沈殿した固体を濾取し、真空乾固して、３−アミノ−６−クロロ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１２０ｍｇ、５２．９１％）を黄色固体として得、これを更には精製せず次のステップに使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．９。
ステップ３．３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−６−クロロ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（２０９．５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、３．００当量）および１−（２，６−ジフルオロフェニル）メタンアミン（１１６．０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で５０重量％Ｔ３Ｐ（６８７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、２．００当量）を滴下添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を室温にて水でクエンチした。沈殿した固体を濾取し、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１１０ｍｇ、５５．６７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．０。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.00 (s, 3H), 7.38-7.30 (m, 1H), 6.98 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
ステップ４．３−アミノ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物３５）
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２６７．３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、３当量）および１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（１２８．６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、２．００当量）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中撹拌混合物に、窒素雰囲気下室温でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（４４．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．２当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下９０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、３−アミノ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物３５）（４０ｍｇ、３３．０４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．２、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.93 (s, 2H), 7.76 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.48-7.25 (m, 1H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.73 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H).
実施例３６．３−アミノ−Ｎ−（（３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物３６）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．メチル２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ニコチネート
メチル２−（アミノメチル）ピリジン−３−カルボキシレート（１ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（１８２６．８ｍｇ、１８．０５ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中混合物に、２５０ｍＬの丸底フラスコ中室温でＢｏｃ２Ｏ（１３７９．０ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を少しずつ加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を水５０ｍＬで希釈した。得られた溶液をジクロロメタン３×５０ｍＬで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。これにより、メチル２−（［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］メチル）ピリジン−３−カルボキシレート１．５ｇ（９３．６１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７．１。
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバメート
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、メチル２−（［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］メチル）ピリジン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を入れた。これに続いて０℃でＬｉＡｌＨ４（４２．８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、３当量）を少しずつ加えた。得られた溶液を水／氷浴中０℃で１時間撹拌した。次いで反応物を水０．０４３ｍＬおよびＮａＯＨ（０．１７２ｍＬ、１５％水溶液）の添加によりクエンチした。得られた固体を濾別した。濾液を濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル］カルバメート８５ｍｇ（９４．９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (9H, s), 4.28 (2H, d), 4.58 (2H, d), 5.31 - 5.33 (1H, m) 7.00 (1H, s), 7.29 - 7.32 (1H, m), 7.77 - 7.79 (1H, m).
ステップ３．（２−（アミノメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
１０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル］カルバメート（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＦＡ（１ｍＬ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、［２−（アミノメチル）ピリジン−３−イル］メタノールＴＦＡ塩２８ｍｇ（９６．６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３９．３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.25 (2H, m) 4.58 - 4.60 (2H, m), 7.44 (1H, m), 7.86- 7.88 (1H, m), 8.25 (3H, s), 8.54 - 8.56 (1H, m).
ステップ４．３−アミノ−Ｎ−（（３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物３６）
［２−（アミノメチル）ピリジン−３−イル］メタノール（５２．９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、２．０当量）、３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物に、５０ｍＬの丸底フラスコ中室温でＨＡＴＵ（８７．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（７４．３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで反応物を水２０ｍＬの添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル３×２５ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を飽和塩水１×１０ｍＬで洗浄した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で３０％Ｂから３０％Ｂ；２５４、２２０ｎｍ；室温：６．３５分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、３−アミノ−Ｎ−［［３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル］−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物３６）２０ｍｇ（２４．０９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．２。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.47 (3H, s), 4.65 (4H, d), 5.42 (1H, d), 6.32 - 6.36 (1H, m), 7.29 - 7.34 (2H, m), 7.35 - 7.41 (1H, m), 7.75 - 7.81 (3H, m), 8.01 (1H, s), 8.30 - 8.43 (1H, s), 8.35 - 8.38 (1H, m), 9.36 - 9.38 (1H, m).
以下の表に列挙した化合物を、化合物３６に記載した方法を使用して調製した。
Figure 2021533179
実施例３８．３−アミノ−６−（１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物３８）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．５−ブロモ−１−シクロプロピル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン。
５−ブロモ−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（２ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ、１当量）、シクロプロピルボロン酸（２．０ｇ、２３．２８ｍｍｏｌ、２．０３当量）およびＣｕ（ＡｃＯ）２（２．１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２ＣｌＣＨ２Ｃｌ（５０ｍＬ）中混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（２．４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２当量）および４，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジル（３．１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１当量）を窒素雰囲気下室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下７０℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−１−シクロプロピル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（６００ｍｇ、２４．３９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１３．９、２１５．９。1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 0.86 (tdd, 2H), 1.13 (m, 2H), 3.31 (tt, 1H), 6.48 (m, 1H), 7.34 (m, 2H).
ステップ２．３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド。
３−アミノ−６−クロロ−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）および１−（２，６−ジフルオロフェニル）メタンアミン（４４．６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（１３２．２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＤＩＥＡ（８０．６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、３当量）を室温で加えた。得られた混合物を空気雰囲気下室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１２０ｍｇ、３９．４７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．０。1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.53 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.37 (q, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 9.08 (t, 1H).
ステップ３．１−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン。
５−ブロモ−１−シクロプロピル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１当量）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１７７．９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、雰囲気下室温でＫＯＡｃ（１３７．５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（３８．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下８０℃で２時間撹拌した。この得られた１−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンのＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、更には精製せず次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６２．１。
ステップ４．３−アミノ−６−（１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物３８）。
１−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２８０．１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２４９．５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（３１．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下８０℃で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、３−アミノ−６−（１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物３８）（２０ｍｇ、１１．２５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．２。1H NMR: (300 MHz, MeOD) δ 0.93 (dd, 2H), 1.12 (m, 2H), 2.00 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 6.52 (d, 1H), 7.01 (t, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.08 (d, 1H).
実施例３９．３−アミノ−Ｎ−［［２−フルオロ−６−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル］−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物３９）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．２−フルオロ−６−（モルホリン−４−イル）ベンゾニトリル
２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１０００ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌ、１当量）およびモルホリン（９３９．５ｍｇ、１０．７８ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中撹拌混合物に、室温でＤＩＥＡ（１８５８．２ｍｇ、１４．３８ｍｍｏｌ、２．００当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を空気雰囲気下８０℃で２．５時間撹拌した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮して、２−フルオロ−６−（モルホリン−４−イル）ベンゾニトリル（６３７ｍｇ、４２．９７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０７．０。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.21 - 3.28 (m, 4H), 3.85 - 3.92 (m, 4H), 6.78 (dt, J = 8.4, 4.2 Hz, 2H), 7.47 (td, J = 8.4, 6.6 Hz, 1H).
ステップ２．１−［２−フルオロ−６−（モルホリン−４−イル）フェニル］メタンアミン
２−フルオロ−６−（モルホリン−４−イル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ中溶液に、ラネーＮｉ（１６６．２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、２当量）を室温で加えた。得られた混合物を水素雰囲気下室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１−［２−フルオロ−６−（モルホリン−４−イル）フェニル］メタンアミン（１５０ｍｇ、７３．５６％）を白色油状物として得、これを更には精製せず次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１１．２。
ステップ３．３−アミノ−Ｎ−［［２−フルオロ−６−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル］−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物３９）
３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１当量）および１−［２−フルオロ−６−（モルホリン−４−イル）フェニル］メタンアミン（１３４．２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌混合物に、空気雰囲気下室温でＴ３Ｐ（８１２．５ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、４当量）およびＤＩＥＡ（２４７．５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、３当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を空気雰囲気下室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ入れた。得られた固体を濾取し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でスラリー化した。得られた固体を濾取し、減圧乾固して、３−アミノ−Ｎ−［［２−フルオロ−６−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル］−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物３９）（１２０ｍｇ、３７．１８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.88 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.64 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 4.72 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 6.32 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.8, 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29〜7.43 (m, 3H), 7.83 (s, 2H), 7.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 9.14 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
実施例４０．３−アミノ−Ｎ−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物４０）の調製。
Figure 2021533179
ステップ１．３−アミノ−Ｎ−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル］−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド。
３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｔ３Ｐ（２４２．７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、２．３９当量）およびＤＩＥＡ（１２３．８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌混合物に、空気雰囲気下室温で１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタン−１−アミン（７５．３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を空気雰囲気下室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ入れた。得られた固体を濾取し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中でスラリー化した。得られた固体を濾取し、真空乾固して、３−アミノ−Ｎ−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル］−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（４０ｍｇ、２７．４２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．０。
ステップ２．３−アミノ−Ｎ−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物４０−１および化合物４０−２）
ラセミ体生成物（６０ｍｇ）を溶出液として上での分取キラルＨＰＬＣにより精製した。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２０×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝５：１（１０ｍｍＮＨ３−ＭＥＯＨ）−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−−ＨＰＬＣ；流速：１６ｍＬ／分；濃度勾配：１６分で５０Ｂから５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：１０．８；ＲＴ２：１２．８。これにより、３−アミノ−Ｎ−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（異性体１）（化合物４０−１）（１５ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３。1H NMR: (400 MHz, MeOD) δ 1.62 (d, 3H), 3.64 (s, 3H), 5.68 (q, 1H), 6.53 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.03 (d, 1H).
キラル：ｔＲ＝１．９６７分。および３−アミノ−Ｎ−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（異性体２）（化合物４０−２）（１５ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．２。1H NMR: (400 MHz, MeOD) δ 1.62 (d, 3H), 3.64 (s, 3H), 5.68 (q, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.99 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.03 (d, 1H).
キラル：ｔＲ＝２．５００分、Ｍｉｘキラル：ｔＲ＝１．９８１分、２．４８０分。
実施例４１．３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物４１）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．５−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（２ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ、１当量）、２−ヨードエタン−１−オール（４．０ｇ、２２．９８ｍｍｏｌ、１．９９９当量）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中混合物に、５０ｍＬの丸底中、室温でＫ２ＣＯ３（４．８ｇ、３４．４７ｍｍｏｌ、２．９９９当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで反応物を水５０ｍＬの添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル３×５０ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。得られた有機層を飽和ＮａＣｌ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いるシリカゲルカラム上に適用して、５−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン３３０ｍｇ（１２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８．１。1HNMR (400 MHz, クロロホルム-d ) δ 3.93 (2H, s), 4.08 (2H, s), 4.41 - 4.53 (1H, m), 6.49 (1H, d), 7.66 - 7.69 (2H, m)
ステップ２．３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物４１）
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、５−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（２９８．１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、５当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４１６．６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、６当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．６０当量）、ＫＯＡｃ（８０．５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、３当量）、ジオキサン（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を次のステップに直接使用した。この混合物に、３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．５当量）、Ｋ３ＰＯ４（３４８．２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、６．００当量）、ジオキサン（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、Ｎ２の雰囲気下油浴中８０℃で追加の１６時間撹拌しながら反応させた。得られた混合物を濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル３×３０ｍＬで抽出した。有機層を濃縮した。粗生成物を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、３０×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で１８％Ｂから４２％Ｂ；２５４、２２０ｎｍ；室温：６．４２分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、３−アミノ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物４１）（２０ｍｇ、１５．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．２。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.61 - 3.63 (2H, m), 3.91 - 3.94 (2H, m), 4.60 (2H, d), 4.86 - 4.89 (2H, m), 6.32 - 6.35 (1H, m), 7.04 - 7.12 (2H, m), 7.34 - 7.39 (3H, m), 7.40 - 7.41 (2H, m), 7.45 - 7.48 (1H, m), 8.28 (1H, s), 9.09 - 9.11 (1H, m).
実施例４２．３−アミノ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−６−［１−（オキセタン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド（化合物４２）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．５−ブロモ−１−（オキセタン−３−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン
５−ブロモ−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１当量）および３−ブロモオキセタン（６２９．８ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ、４当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌混合物に、空気雰囲気下室温でＫ２ＣＯ３（４７６．６ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、３当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を空気雰囲気下１００℃で３時間撹拌した。得られた混合物を水中に注ぎ入れた。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−１−（オキセタン−３−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（１２０ｍｇ、４５．３８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３０．０。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.66 - 4.74 (m, 2H), 4.96 (ddd, J = 7.3, 6.2, 1.0 Hz, 2H), 5.55 (tt, J = 6.3, 5.3 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.8, 0.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H).
ステップ２．１−（オキセタン−３−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−１−（オキセタン−３−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（２３０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１当量）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５０７．７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ（７ｍＬ）中撹拌混合物に、窒素雰囲気下室温でＫＯＡｃ（２９４．３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４６．３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．２当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を更には精製せず次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８．２。
ステップ３．３−アミノ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−６−［１−（オキセタン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド（化合物４２）
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１当量）および１−（オキセタン−３−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（１５１．６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液／混合物に、窒素雰囲気下室温でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（５３４．５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下８０℃で３時間撹拌した。粗生成物を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０〜１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で２５％Ｂから５０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；室温：５．２０分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−６−［１−（オキセタン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド（５ｍｇ、１．９０％）（化合物４２）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.58 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.66 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.83 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 5.56 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28〜7.45 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 9.11 (t, J = 5.9 Hz, 1H).
実施例４５．３−アミノ−６−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（１，３−チアゾール−４−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド（化合物４５）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．メチル３−アミノ−６−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート
メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（１２００ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ、１当量）および６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１７２５．６ｍｇ、７．０７ｍｍｏｌ、１．５０当量）のジオキサン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中撹拌混合物に、窒素雰囲気下室温でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６８９．７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（３０７１．０ｍｇ、９．４３ｍｍｏｌ、２当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を９０℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３−アミノ−６−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（１２００ｍｇ、７５．７１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.9 (3H, s), 7.1 (1H, dd, J = 9.4, 1.8 Hz), 7.4 (1H, s), 7.5 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.6 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.7 (2H, s), 8.0 (1H, s), 8.3 (1H, s), 8.7 (1H, t, J = 1.4 Hz)
ステップ２．３−アミノ−６−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸
メチル３−アミノ−６−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（２．５ｇ、７．４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、空気雰囲気下室温でＬｉＯＨ（０．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ、１．１２当量）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で追加の４時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でＰＨ＝６に酸性化し、得られた固体を濾取し、真空乾固して、３−アミノ−６−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（２ｇ、８３．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．２。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.9 (3H, s), 7.1 (1H, dd, J = 9.4, 1.8 Hz), 7.4 (1H, s), 7.5 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.6 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.7 (2H, s), 8.0 (1H, s), 8.3 (1H, s), 8.7 (1H, t, J = 1.4 Hz).
ステップ３．３−アミノ−６−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（１，３−チアゾール−４−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド（化合物４５）
３−アミノ−６−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）および１−（１，３−チアゾール−４−イル）メタンアミン（７０．９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、２．０当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌混合物に、空気雰囲気下室温でＨＡＴＵ（４７１．９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＤＩＥＡ（１６０．４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、４．０当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で追加の６０分間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ入れ、得られた固体を濾取し、ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）でスラリー化し、得られた固体を濾取し、真空乾固して、３−アミノ−６−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（１，３−チアゾール−４−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド（化合物４５）（４３ｍｇ、３２．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．２。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.6 (3H, s), 4.6 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.2 (1H, s), 7.3 - 7.4 (2H, m), 7.6 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.8 (1H, s), 8.0 (1H, s), 8.0 (1H, s), 8.3 (1H, s), 8.9 (1H, s), 9.3 (1H, t, J = 6.1 Hz).
以下の表に列挙した化合物を、化合物４５に記載した方法を使用して調製した。
Figure 2021533179
実施例４６．３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物４６）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．３−（メチルアミノ）ピコリノニトリル
３−フルオロピリジン−２−カルボニトリル（５００ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、室温でメタンアミン（１９０．８ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応物を室温で水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。沈殿した固体を濾取し、減圧乾固して、３−（メチルアミノ）ピリジン−２−カルボニトリル（３００ｍｇ、５５．０２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３４．０。
ステップ２．２−（アミノメチル）−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン
３−（メチルアミノ）ピリジン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下室温でラネーＮｉ（１２８．７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、２．００当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を水素雰囲気下室温で５時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、２−（アミノメチル）−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン（９０ｍｇ、８７．３５％）を茶褐色半固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３８．０。
ステップ３．３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物４６）
３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）および２−（アミノメチル）−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン（３６．８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌混合物に、室温でＤＩＥＡ（８６．６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、３当量）およびＴ３Ｐ（１４２．２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、２当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を室温にて水（４０ｍＬ）でクエンチした。沈殿した固体を濾取し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。生成物は低溶解性であり、ＤＭＦ（５ｍＬ）で摩砕することにより精製した。得られた黄色固体を濾取し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、赤外光下で乾燥して、３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−［［３−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物４６）（２０ｍｇ、１９．４６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．２、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.74 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 3.47 (s, 3H), 4.46 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 5.68 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.47 (m, 2H), 7.69 - 7.90 (m, 3H), 8.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.40 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
実施例４７．３−アミノ−６−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物４７）の調製。
Figure 2021533179
ステップ１．３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−６−クロロ−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（２０００ｍｇ、８．３１ｍｍｏｌ、１当量）および１−（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン（１５７２．７ｍｇ、１２．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中撹拌混合物に、空気雰囲気下室温でＤＩＥＡ（４２９７．４ｍｇ、３３．２５ｍｍｏｌ、４当量）およびＴ３Ｐ（１０５７９．６ｍｇ、３３．２５ｍｍｏｌ、４当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を空気雰囲気下室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水中に注ぎ入れた。得られた固体を濾取し、赤外ランプ下で乾燥して、３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２．２ｇ、７５．８９％）を黄緑色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.68 (dd, J = 5.7, 1.7 Hz, 2H), 7.43 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.73 (ddd, J = 10.0, 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 2H), 8.38〜8.46 (m, 2H), 9.17 (t, J = 5.7 Hz, 1H).
ステップ２．３−アミノ−６−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物４７）。
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（１４０．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、２当量）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下Ｃｓ２ＣＯ３（１８６．９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下９０℃で２４時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で２１％Ｂから３１％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；室温：６．４５分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−６−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物４７）（１２ｍｇ、１６．２０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．１。1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.73 (m, 2H), 7.23 (dd, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.41 (dt, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.72 (m, 4H), 8.19 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.38 (dt, 1H), 9.31 (t, 1H), 13.12 (s, 1H).
以下の表に列挙した化合物を、化合物４７に記載した方法を使用して調製した。
Figure 2021533179
実施例４８．５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４−（２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）エチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物４８）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．６−（アミノメチル）ピリジン−２−アミン
６−アミノピリジン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１当量）およびラネーＮｉ（２１．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．３当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に、室温でＮＨ４ＯＨ（１ｍＬ）を滴下添加した。得られた混合物を水素雰囲気下室温で追加の４０分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、６−（アミノメチル）ピリジン−２−アミン（８０ｍｇ、７７．４％）を薄茶褐色油状物として得、これを更には精製せず次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２４．３。
ステップ２．３−アミノ−Ｎ−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチル］−６−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物４８）
３−アミノ−６−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）および６−（アミノメチル）ピリジン−２−アミン（７６．４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、２．０当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液／混合物に、空気雰囲気下室温でＨＡＴＵ（４７１．９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＤＩＥＡ（１６０．４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、４．０当量）を滴下添加／少しずつ添加した。得られた混合物を室温で追加の３０分間撹拌した。得られた混合物を水中に滴下した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキを水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５：１、６ｍＬ）から再結晶化して、３−アミノ−Ｎ−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチル］−６−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物４８）（８９ｍｇ、６６．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．１。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4.4 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.9 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.3 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.4 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.2 (1H, dd, J = 9.4, 1.8 Hz), 7.3 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.4 (1H, s), 7.5 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.6 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.9 (3H, s), 8.3 (1H, s), 8.8 (1H, t, J = 1.4 Hz), 9.3 (1H, t, J = 6.2 Hz)
実施例４９．３−アミノ−Ｎ−（（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物４９）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）メチルカルバメート
６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−アミン（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（４２．２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、４当量）およびカリウムｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（トリフルオロボラヌイジル）メチル］カルバメート（７０．７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、３当量）のトルエン（２０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中撹拌混合物に、窒素雰囲気下室温でＳ−Ｐｈｏｓ（１２．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．３当量）およびＰｄ（ＡｃＯ）２（６．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．３当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下１００℃で終夜撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ３０：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバメート（１３０ｍｇ、４１．１７％）を茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４２．１。
ステップ２．６−（アミノメチル）−５−フルオロピリジン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバメート（１２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で１，４−ジオキサン中ＨＣｌ（気体）（３６２．７ｍｇ、９．９５ｍｍｏｌ、２０当量）を滴下添加した。得られた混合物を空気雰囲気下室温で３時間撹拌した。得られた混合物を濃縮して、６−（アミノメチル）−５−フルオロピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、１４２．４４％）を灰白色固体として得、これを精製せず次のステップに使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.98 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 6.64 (dd, J = 9.1, 3.3 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 9.1 Hz, 1H).
ステップ３．３−アミノ−Ｎ−（（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物４９）
３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）、６−（アミノメチル）−５−フルオロピリジン−２−アミン（６１．２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．５１当量）およびＤＩＥＡ（１４９．３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、４．０２当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌混合物に、室温でＴ３Ｐ（１８２．８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、２．００当量）を滴下添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を室温で水（４０ｍＬ）の添加によりクエンチした。沈殿した固体を濾取し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄して、３−アミノ−Ｎ−［（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物４９）（３０ｍｇ、１５．９５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.48 (s, 3H), 4.50 (dd, J = 5.8, 2.1 Hz, 2H), 5.85 (s, 2H), 6.20 - 6.47 (m, 2H), 7.20 - 7.49 (m, 3H), 7.81 (s, 2H), 8.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 9.09 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
実施例５０．３−アミノ−Ｎ−［［３−フルオロ−６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］メチル］−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物５０）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．６−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン
（アセチルオキシ）クプリオアセテート（１．６４ｇ、９．０３ｍｍｏｌ、２．５当量）およびメチルボロン酸（５４０．６ｍｇ、９．０３ｍｍｏｌ、２．５当量）のジオキサン（３０ｍＬ）中撹拌混合物に、空気雰囲気下室温でピリジン（１ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ、３．５当量）および６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−アミン（６９０ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ、１当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を空気雰囲気下１００℃で３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製して、６−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（１２０ｍｇ、１６．２０％）を茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０５．１、２０７．１。
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（３−フルオロ−６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル）メチルカルバメート
カリウムｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（トリフルオロボラヌイジル）メチル］カルバメート（３４６．９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、３当量）および６−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン（２０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中撹拌混合物に、窒素雰囲気下室温でＳ−Ｐｈｏｓ（６０．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．３当量）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（３２．９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．３当量）およびＮａ２ＣＯ３（２０６．８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、４．００当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下９５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ３０：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［３−フルオロ−６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］メチル］カルバメート（９０ｍｇ、７２．２８％）を茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６．３。
ステップ３．６−（アミノメチル）−５−フルオロ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［３−フルオロ−６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］メチル］カルバメート（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でＨＣｌ（６ｍ）（２２８．９ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ、２０．０３当量）を滴下添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、６−（アミノメチル）−５−フルオロ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（４５ｍｇ、９８．７１％）を灰白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ, 2.82 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 4.02 (dd, J = 5.9, 2.2 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.3 Hz, 1H).
ステップ４．３−アミノ−Ｎ−（（３−フルオロ−６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物５０）
３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）および６−（アミノメチル）−５−フルオロ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（３８．１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌混合物に、室温でＤＩＥＡ（８６．６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、３当量）およびＥＡ中５０％（３Ｈ３）ホスファン（１７．９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、２．００当量）を滴下添加した。得られた混合物を空気雰囲気下室温で３時間撹拌した。反応物を室温にて水でクエンチした。沈殿した固体を濾取し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄して、３−アミノ−Ｎ−［［３−フルオロ−６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］メチル］−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物５０）（２５ｍｇ、２４．５９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.63 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 3.43 (s, 3H), 4.51 (dd, J = 5.3, 2.1 Hz, 2H), 6.21 - 6.42 (m, 2H), 6.49 (p, J = 4.5, 4.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.46 (m, 3H), 7.82 (s, 2H), 7.95 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 9.21 (t, J = 5.2 Hz, 1H).
実施例５２．３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物５２）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物５２）の調製
３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン（０．０３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、２０℃でＤＩＥＡ（０．０６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物をこの温度で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完結していることを示した。次いで混合物を濃縮し、残留物を水に注ぎ入れ、次いでＥＡ（２×２５ｍＬ）で抽出した。次いで有機溶液をｒｐ−ｃ１８で精製し、濃縮して、生成物３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物５２）（０．０４ｇ、収率：５６．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．１。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.3 (s, 6H), 3.9 (s, 3H), 4.5 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.7 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.9 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.0 (s, 2H), 7.2 - 7.2 (m, 3H), 7.4 (dd, J = 8.8, 5.7 Hz, 2H), 9.1 (t, J = 6.3 Hz, 1H).
以下の表に列挙した化合物を、化合物５２に記載した方法を使用して調製した。
Figure 2021533179
実施例５６．３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物５６）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．３−アミノ−５，６−ジクロロピラジン−２−カルボン酸の調製
メチル３−アミノ−５，６−ジクロロピラジン−２−カルボキシレート（３．６ｇ、１６．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、２５℃でＮａＯＨ（１．３ｇ、３２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物をこの温度で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完結していることを示した。次いで混合物を濃縮し、残留物を水に注ぎ入れ、次いでＥＡ（２×２５ｍＬ）で抽出した。次いで有機溶液を濃縮して、粗生成物３−アミノ−５，６−ジクロロピラジン−２−カルボン酸（２．６ｇ、収率：７７．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０８．１。
ステップ２．５−（（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）オキシ）−３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
３−アミノ−５，６−ジクロロピラジン−２−カルボン酸（２．５ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）、（２−メトキシフェニル）メタンアミン（１．９９ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物に、２０℃でＤＩＥＡ（４．６７ｇ、３６．２４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４．５９ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物をこの温度で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完結していることを示した。次いで混合物を濃縮し、残留物を水に注ぎ入れ、次いでＥＡ（２×２５ｍＬ）で抽出した。次いで有機溶液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、濃縮して、生成物５−（（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）オキシ）−３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド（５ｇ、収率：９７．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．２。
ステップ３．３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
５−（（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）オキシ）−３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド（０．２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、１１０℃で１Ｈ−ピラゾール（０．０５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．３３ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を１１０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完結していることを示した。次いで混合物を濃縮し、残留物を水に注ぎ入れ、次いでＥＡ（２×２５ｍＬ）で抽出した。次いで有機溶液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、濃縮して、生成物３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（０．１４ｇ、収率：８３．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．１。
ステップ４．３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物５６）の調製
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（０．０７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（２−メトキシフェニル）メタンアミン（０．０７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中混合物に、１２０℃でＫ３ＰＯ４（０．１２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物をこの温度で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完結していることを示した。次いで混合物を濃縮し、残留物を水に注ぎ入れ、次いでＥＡ（２×２５ｍＬ）で抽出した。次いで有機溶液を濃縮し、ｒｐ−ｃ１８で精製して、生成物３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物５６）（０．０１７ｇ、収率：２０．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．５。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.3 (s, 6H), 2.7 - 2.8 (m, 2H), 3.5 (br d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.7 (s, 3H), 5.6 - 5.7 (m, 1H), 6.3 (br s, 2H), 6.6 (s, 2H) 6.7 - 6.9 (m, 3H), 7.0 (br t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.2 (br t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例５７．３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物５７）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．３−（ジフルオロメトキシ）ピコリノニトリルの調製
３−ヒドロキシピコリノニトリル（２．２ｇ、１８．３３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）および水中撹拌溶液に、−７８℃でジメチル（ブロモジフルオロメチル）ホスホネート（８．７２ｇ、３６．６６ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（３．０８ｇ、５４．９９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を−７８℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完結していることを示した。水を加え、ＥＡで抽出し、濃縮して、暗色油状物３−（ジフルオロメトキシ）ピコリノニトリルを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７１．４。
ステップ２．（３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミンの調製
３−（ジフルオロメトキシ）ピコリノニトリル（１．５ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＬｉＡｌＨ４（０．５ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは所望の生成物を示した。水を加え、ＥＡで抽出した。濃縮して、黄色油状物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７５．１。
ステップ３．３−アミノ−Ｎ−（（３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物５７）の調製
３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（０．０３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、（３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミン（０．０２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、２０℃でＤＩＥＡ（０．０３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物をこの温度で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完結していることを示した。次いで混合物を濃縮し、残留物を水に注ぎ入れ、次いでＥＡ（２×２５ｍＬ）で抽出した。次いで有機溶液をｒｐ−ｃ１８で精製し、濃縮して、生成物３−アミノ−Ｎ−（（３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物５７）（０．０３ｇ、収率：６８．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．６。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.3 (s, 6H), 4.7 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.0 (s, 2H), 7.2 - 7.3 (m, 3H), 7.3 - 7.5 (m, 4H), 7.7 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.4 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 9.2 (t, J = 5.7 Hz, 1H).
実施例５８．３−アミノ−Ｎ−（（３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物５８）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（（３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（０．１２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミン（０．０８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、２０℃でＤＩＥＡ（０．１７ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物をこの温度で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完結していることを示した。次いで混合物を濃縮し、残留物を水に注ぎ入れ、次いでＥＡ（２×２５ｍＬ）で抽出した。次いで有機溶液をｒｐ−ｃ１８で精製し、濃縮して、生成物３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（（３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（０．０７ｇ、収率：３６．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．２。
ステップ２．３−アミノ−Ｎ−（（３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物５８）の調製
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（（３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（０．０６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中混合物に、１２０℃でＫ３ＰＯ４（０．０９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（０．０１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物をこの温度で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完結していることを示した。次いで混合物を濃縮し、残留物を水に注ぎ入れ、次いでＥＡ（２×２５ｍＬ）で抽出した。次いで有機溶液を濃縮し、ＲＰ−Ｃ１８で精製して、生成物３−アミノ−Ｎ−（（３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物５８）（０．０２５ｇ、収率：３５．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．２。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.4 (s, 3H), 4.7 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.2 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.1 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.2 - 7.3 (m, 3H), 7.4 (s, 1H), 7.4 (dd, J = 8.5, 4.7 Hz, 1H), 7.5 - 7.6 (m, 3H), 7.7 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.0 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.4 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 9.2 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
実施例５９．３−アミノ−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物５９）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
３−アミノ−６−クロロ−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２−（ジフルオロメトキシ）アニリン（０．１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、２０℃でＤＩＥＡ（０．１５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物をこの温度で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完結していることを示した。次いで混合物を濃縮し、残留物を水に注ぎ入れ、次いでＥＡ（２×２５ｍＬ）で抽出した。次いで有機溶液をｒｐ−ｃ１８で精製し、濃縮して、生成物３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（０．０５ｇ、収率：３０．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．４。
ステップ２．３−アミノ−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物５９）の調製
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（０．０３ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中混合物に、１２０℃でＫ３ＰＯ４（０．０５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（０．０１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物をこの温度で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完結していることを示した。次いで混合物を濃縮し、残留物を水に注ぎ入れ、次いでＥＡ（２×２５ｍＬ）で抽出した。次いで有機溶液を濃縮し、ｒｐ−ｃ１８で精製して、生成物３−アミノ−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物５９）（０．０２ｇ、収率：５６．６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６．１。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.2 (s, 3H), 3.5 (s, 3H), 6.3 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.4 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.0 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.1 - 7.5 (m, 5H), 7.8 -7.9 (m, 2H), 8.1 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.3 - 8.3 (m, 1H), 10.3 (s, 1H).
以下の表に列挙した化合物を、化合物５９に記載した方法を使用して調製した。
Figure 2021533179
実施例６１．３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−（５−メチルフラン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物６１）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（５−メチルフラン−３−イル）ピラジン−２−カルボキシレートの調製
メチル３−アミノ−５，６−ジクロロピラジン−２−カルボキシレート（０．５ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチルフラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．７１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中混合物に、１００℃でＮａ２ＣＯ３（０．９４ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８３ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物をこの温度で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完結していることを示し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（５−メチルフラン−３−イル）ピラジン−２−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８．４。
ステップ２．メチル３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（５−メチルフラン−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレートの調製
メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（５−メチルフラン−３−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（０．２６ｇ、１ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．２３ｇ、１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中混合物に、１００℃でＮａ２ＣＯ３（０．９４ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０７３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物をこの温度で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完結していることを示し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物メチル３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（５−メチルフラン−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．５。
ステップ３．３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（５−メチルフラン−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸の調製
メチル３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（５−メチルフラン−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（０．４ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、２５℃でＮａＯＨ（０．０９ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物をこの温度で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完結していることを示した。次いで混合物を濃縮し、残留物を水に注ぎ入れ、次いでＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。次いで有機溶液を濃縮して、粗生成物３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（５−メチルフラン−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（０．３ｇ、収率：７８．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．２。
ステップ４．３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−（５−メチルフラン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物６１）の調製
３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（５−メチルフラン−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（２−メトキシフェニル）メタンアミン（０．０２１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、２０℃でＤＩＥＡ（０．０５８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０５７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物をこの温度で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完結していることを示した。次いで混合物を濃縮し、残留物を水に注ぎ入れ、次いでＥＡ（２×２５ｍＬ）で抽出した。次いで有機溶液をｒｐ−ｃ１８で精製し、濃縮して、生成物３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−（５−メチルフラン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物６１）（０．０２１ｇ、収率：３２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．１。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.2 (s, 3H), 2.4 (s, 6H), 3.8 (s, 3H), 4.5 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.2 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.5 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.9 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.0 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.1 - 7.2 (m, 3H), 7.2 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 8.9 (t, J = 6.3 Hz, 1H).
以下の表に列挙した化合物を、化合物６１に記載した方法を使用して調製した。
Figure 2021533179
実施例６３．３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物６３）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−カルボキシレートの調製
メチル３−アミノ−５，６−ジクロロピラジン−２−カルボキシレート（０．５ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸（０．４３ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中混合物に、１００℃でＮａ２ＣＯ３（０．５７ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８３ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物をこの温度で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完結していることを示し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８．６。
ステップ２．メチル３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−カルボキシレートの調製
メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（０．４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）ボロン酸（０．３４ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中混合物に、１００℃でＮａ２ＣＯ３（０．４５ｇ、３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物をこの温度で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完結していることを示し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物メチル３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．２。
ステップ３．３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−カルボン酸の調製
メチル３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（０．４ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、２５℃でＮａＯＨ（０．０９ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物をこの温度で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完結していることを示した。次いで混合物を濃縮し、残留物を水に注ぎ入れ、次いでＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。次いで有機溶液を濃縮して、粗生成物３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−カルボン酸（０．３ｇ、収率：７８．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．５。
ステップ４．３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物６３）の調製
３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−カルボン酸（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（２−メトキシフェニル）メタンアミン（０．０２１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、２０℃でＤＩＥＡ（０．０５８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０５７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物をこの温度で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完結していることを示した。次いで混合物を濃縮し、残留物を水に注ぎ入れ、次いでＥＡ（２×２５ｍＬ）で抽出した。次いで有機溶液をｒｐ−ｃ１８で精製し、濃縮して、生成物３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物６３）（０．００４ｇ、収率：６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．２。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.2 (s, 3H), 2.4 (s, 6H), 3.8 (s, 3H), 4.5 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.2 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.5 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.9 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.0 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.1 - 7.2 (m, 3H), 7.2 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 8.9 (t, J = 6.3 Hz, 1H).
以下の表に列挙した化合物を、化合物６３に記載した方法を使用して調製した。
Figure 2021533179
実施例７２．３−アミノ−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物７２）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキシレートの調製
メチル３−アミノ−５，６−ジクロロピラジン−２−カルボキシレート（４．４ｇ、１９．９１ｍｍｏｌ）、２−（４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．０７ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（４．２２ｇ、３９．８２ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆＰｄＣｌ２（２．８４ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物をＮ２雰囲気下１００℃で１時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、残留物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。次いで有機溶液を濃縮して、粗生成物（５．５ｇ、収率９８％）を黄色固体として得、これを更には精製せず次のステップに使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８２．２。
ステップ２．３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸の調製
メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキシレート（１．１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中混合物に、ＬｉＯＨ（０．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を２０℃で３時間撹拌した。次いで混合物をクエン酸溶液（２Ｎ、５０ｍＬ）により希釈し、次いで濾過した。固体を乾燥して、３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（０．９５ｇ、収率９１％）を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８．２。
ステップ３．３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン（８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、２０℃でＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０℃で１０分間撹拌した。混合物をＣ１８−４０ｇ（ＭｅＣＮ／水＝５％〜８０％）により精製して、３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（１２０ｍｇ、収率７６％）を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．３。
ステップ４．３−アミノ−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物７２）の調製
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８ｍｇ、０．００８７ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中混合物に、水（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を密封し、マイクロ波中１２０℃で１５分間加熱した。混合物を濾過し、濾液をＣ１８−４０ｇ（ＭｅＣＮ／水＝５％〜８０％）により精製して、３−アミノ−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物７２）（８２ｍｇ、収率７８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．３。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.42 (s, 3 H), 4.57 (d, J = 6.31 Hz, 2 H), 6.20 (d, J = 9.46 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J = 9.30, 2.68 Hz, 1 H), 7.16 - 7.30 (m, 5 H), 7.30 - 7.36 (m, 2 H), 7.44 - 7.83 (m, 3 H), 7.64 (br d, J = 16.08 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 2.52 Hz, 1 H), 9.23 (t, J = 6.31 Hz, 1 H).
以下の表に列挙した化合物を、化合物７２に記載した方法を使用して調製した。
Figure 2021533179
実施例７５．３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物７５）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
５−（（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）オキシ）−３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で１時間加熱した。混合物をＣ１８−４０ｇ（ＭｅＣＮ／水＝５％〜８０％）により精製して、３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２００ｍｇ、収率４６％）および３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（４０ｍｇ、収率７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．２。
ステップ２．３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物７５）の調製
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）ボロン酸（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７ｍｇ、０．００７６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中混合物に、水（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を密封し、マイクロ波中１２０℃で１５分間加熱した。混合物を濾過し、濾液をＣ１８−４０ｇ（ＭｅＣＮ／水＝５％〜８０％）により精製して、３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物７５）（３６ｍｇ、収率６７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．３。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.10 (s, 3 H), 2.34 (s, 6 H), 3.84 (s, 3 H), 4.50 (d, J = 6.31 Hz, 2 H), 6.34 (d, J = 2.52 Hz, 1 H), 6.86 (s, 2 H), 6.89 (t, J = 7.41Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 7.25 Hz, 1 H), 7.23 (t, J = 7.90 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 2.21 Hz, 3 H), 9.04 (t, J = 6.42 Hz, 1 H).
以下の表に列挙した化合物を、化合物７５に記載した方法を使用して調製した。
Figure 2021533179
実施例７７．３−アミノ−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物７７）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．５−ブロモ−１−（オキセタン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、３−ヨードオキセタン（１．３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で４時間加熱した。混合物を濾過し、濾液をＣ１８−４０ｇ（ＭｅＣＮ／水＝５％〜４０％）により精製して、５−ブロモ−１−（オキセタン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３１０ｍｇ、収率２０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３０．１。
ステップ２．１−（オキセタン−３−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
５−ブロモ−１−（オキセタン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌのジオキサン（５ｍＬ）中混合物に、ＫＯＡｃ（２５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物をマイクロ波中９０℃で３０分間加熱した。次いで混合物を水（５０ｍＬ）により希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ）により抽出した。有機層をブラインおよび無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、次いで濃縮して、粗生成物（２５０ｍｇ、収率８０％）を茶褐色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．３−アミノ−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物７７）の調製
１−（オキセタン−３−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（３５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７ｍｇ、０．００７６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中混合物に、水（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を密封し、マイクロ波中１２０℃で１５分間加熱した。混合物を濾過し、濾液をＣ１８−４０ｇ（ＭｅＣＮ／水＝５％〜８０％）により精製して、３−アミノ−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物７７）（２１ｍｇ、収率５７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８．３。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.30 (s, 2 H), 4.64 (t, J = 6.94 Hz, 2 H), 4.94 (t, J = 7.41 Hz, 2 H), 5.62 (五重線, J = 7.01 Hz, 1 H), 6.40 (d, J = 9.14 Hz, 1 H), 6.99 (br t, J = 7.72 Hz, 2 H), 7.10 (br t, J = 8.67 Hz, 2 H), 7.24 (dd, J = 9.46, 2.21 Hz, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 1 H), 7.54 (br dd, J = 8.51, 5.36 Hz, 2 H) ,7.86 (d, J = 2.21 Hz, 1 H).
実施例７８．３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物７８）の調製
Figure 2021533179
３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物７８）の調製
３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（２０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、（２−フルオロフェニル）メタンアミン（７．４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温でＨＡＴＵ（２５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を一度で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。溶液をＣ１８−４０ｇ（ＭｅＣＮ／水＝０％〜８０％）により精製して、３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物７８）（１６．３ｍｇ、収率６１．９４％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．４。1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ ppm 1.9 (brs, 2H), 2.5 (s, 6 H), 4.7 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.9 (s, 2H), 7.0 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.1 - 7.2 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.3 - 7.4 (m, 3H), 8.3 (brt, J = 6.1 Hz, 1 H).
以下の表に列挙した化合物を、化合物７８に記載した方法を使用して調製した。
Figure 2021533179
Figure 2021533179
実施例８２．３−アミノ−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物８２）の調製
Figure 2021533179
３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２３ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５０ｍＬ）／水（０．３７５ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２で３回パージして脱気し、次いでＰｃｙ３（６．５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（７ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２で再度３回パージして脱気した。反応混合物を密封し、マイクロ波反応器により１２０℃で１時間加熱した。溶液を濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を水（０．０５％水酸化アンモニウム）中０％から６０％ＭｅＣＮの濃度勾配で溶出するＣ１８−４０ｇフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−アミノ−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物８２）（２５ｍｇ、収率６８．０８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．４。1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ ppm 1.7 (s, 2H), 2.1 (s, 3H), 3.5 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 4.7 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.9 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.9 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.1 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.1 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.3 - 7.3 (m, 1H), 7.3 - 7.4 (m, 1H) 7.5 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 2H), 8.4 (brt, J = 6.0 Hz, 1H).
以下の表に列挙した化合物を、化合物８２に記載した方法を使用して調製した。
Figure 2021533179
Figure 2021533179
実施例８３．３−アミノ−６−（２−アミノ−６−メチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物８３）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．（２−アミノ−６−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸の調製
４−ブロモ−６−メチルピリジン−２−アミン（８０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１３０ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２で３回パージして脱気し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２で再度３回パージして脱気した。反応混合物を密封し、１００℃で１６時間加熱した。溶液を濾過し、減圧下で蒸発させて、（２−アミノ−６−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸（９６ｍｇ、粗製物）を得、これを更には精製せず次のステップに使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５３．３
ステップ２．３−アミノ−６−（２−アミノ−６−メチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物８３）
３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、（２−アミノ−６−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸（４８ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（４８ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５０ｍＬ）／水（０．３７ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２で３回パージして脱気し、次いでＰｃｙ３（６．５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（７ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２で再度３回パージして脱気した。反応混合物を密封し、マイクロ波反応器により１２０℃で１時間加熱した。溶液を濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を水（０．０５％水酸化アンモニウム）中０％から１００％ＭｅＣＮの濃度勾配で溶出するＣ１８−４０ｇフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−アミノ−６−（２−アミノ−６−メチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物８３）（７．６ｍｇ、収率２１．３％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．３。1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ ppm 1.9 (brs, 2H), 2.3 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 4.7 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.7 (brs, 2 H), 6.3 (s, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.9 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.9 - 7.0 (m, 1H), 7.0 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.3 - 7.4 (m, 2H), 7.4 - 7.5 (m, 2H), 8.4 (brt, J = 6.1 Hz, 1H).
実施例８６．Ｎ−（（３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）メチル）−２−メトキシベンズアミド（化合物８６）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボニトリルの調製
３−アミノ−５，６−ジクロロピラジン−２−カルボニトリル（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および（４−フルオロフェニル）ボロン酸（２３３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１４ｍＬ）中溶液に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１．６ｍＬ）を反応物中に加えた。得られた混合物をＮ２で３回パージして脱気し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２で再度３回パージして脱気した。得られた混合物を窒素雰囲気風船下８０℃で６時間加熱した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボニトリル（３９５ｍｇ、粗製物）を茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．２。
ステップ２．３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボニトリルの調製
３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボニトリル（３９５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）ボロン酸（２８８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１４ｍＬ）中溶液。次いで２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１．６ｍＬ）を反応物中に加えた。得られた混合物をＮ２で３回パージして脱気し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２で再度３回パージして脱気した。得られた混合物を窒素雰囲気風船下９０℃で１６時間加熱した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜３／１（容量／容量））により精製して、３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボニトリル（３１１ｍｇ、収率６１％）を茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．３。
ステップ３．３−（アミノメチル）−５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−アミンの調製
３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボニトリル（６０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液を、氷／水浴により０℃でＬｉＡｌＨ４（１４ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中撹拌懸濁液中に滴下添加した。反応物を室温にゆっくり加温し、室温で１６時間撹拌した。反応物を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈し、冷却し、氷／水浴により０℃で撹拌した。次いで硫酸ナトリウム十水和物（５００ｍｇ、３回）を加え、得られた混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで濾過し、濾液を真空で濃縮して、３−（アミノメチル）−５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−アミン（５０ｍｇ、収率８２％）を茶褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２４．４
ステップ４．Ｎ−（（３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）メチル）−２−メトキシベンズアミド（化合物８６）の調製
３−（アミノメチル）−５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）中溶液を、氷／水浴により０℃で冷却し、次いで２−メトキシベンゾイルクロリド（２６ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．０ｍＬ）中溶液を反応物中に滴下添加した。得られた混合物を撹拌し、室温に２時間ゆっくり加温した。溶液を水（０．０５％水酸化アンモニウム）中０％から５０％ＭｅＣＮの濃度勾配で溶出するＣ１８−４０ｇフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（（３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）メチル）−２−メトキシベンズアミド（化合物８６）（１５ｍｇ、収率４６％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．３。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.5 (s, 6H), 3.9 (s, 3H), 4.8 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.0 (brs, 2H), 6.9 (s, 2H), 7.0 - 7.0 (m, 3H), 7.1 - 7.1 (m, 1H), 7.3 - 7.4 (m, 2H), 7.5 - 7.5 (m, 1H), 8.3 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 8.7 (brt, J = 6.0 Hz, 1H)
実施例８７．３−アミノ−６−（１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物８７）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、（２，６−ジフルオロフェニル）メタンアミン（１０７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温でＨＡＴＵ（３１３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を一度で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。溶液をＣ１８−４０ｇ（ＭｅＣＮ／水＝０％〜６０％）により精製して、３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（２９０ｍｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．２。
ステップ２．３−アミノ−６−（１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物８７）の調製
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（４６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．０ｍＬ）／水（０．４ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２で３回パージして脱気し、次いでＰｃｙ３（１１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２で再度３回パージして脱気した。反応混合物を密封し、マイクロ波反応器により１２０℃で１５分間加熱した。溶液を濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を水（０．０５％水酸化アンモニウム）中０％から７０％ＭｅＣＮの濃度勾配で溶出するＣ１８−４０ｇフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−アミノ−６−（１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物８７）（４０ｍｇ、収率６４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．３1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ ppm 0.5 - 0.7 (m, 2H), 0.9 - 1.2 (m, 2H) 1.6 (brs, 2H), 3.2 - 3.4 (m, 1H), 4.8 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.5 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.9 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.1 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.2 - 7.3 (m, 1H), 7.3 - 7.3 (m, 2H), 7.4 - 7.5 (m, 2H), 8.2 (brt, J = 6.3 Hz, 1H).
実施例８８．Ｎ−（（３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）メチル）−２，６−ジフルオロベンズアミド（化合物８８）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボニトリルの調製
３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボニトリル（３９５ｍｇ、１．５８７ｍｍｏｌ）および１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４４８ｍｇ、１．９０５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１４ｍＬ）中溶液に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（３３６ｍｇ、１．６ｍＬ）を反応物中に加えた。得られた混合物をＮ２で３回パージして脱気し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２で再度３回パージして脱気した。得られた混合物を窒素雰囲気風船下９０℃で１６時間加熱した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜３／１（容量／容量））により精製して、３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボニトリル（２３５ｍｇ、収率４６％）を茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２２．３。
ステップ２．５−（５−アミノ−６−（アミノメチル）−３−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボニトリル（５１ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液を、氷／水浴により０℃でＬｉＡｌＨ４（１２ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中撹拌懸濁液中に滴下添加した。反応物を室温にゆっくり加温し、室温で１６時間撹拌した。反応物を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈し、冷却し、氷／水浴により０℃で撹拌した。次いで硫酸ナトリウム十水和物（５００ｍｇ、３回）を加え、得られた混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで濾過し、濾液を真空で濃縮して、５−（５−アミノ−６−（アミノメチル）−３−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（５２ｍｇ、収率１００％）を茶褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６．５
ステップ３．Ｎ−（（３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）メチル）−２，６−ジフルオロベンズアミド（化合物８８）の調製
５−（５−アミノ−６−（アミノメチル）−３−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（５２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）中溶液を、氷／水浴により０℃で冷却し、次いで２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（３４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．０ｍＬ）中溶液を反応物中に滴下添加した。得られた混合物を撹拌し、室温に２時間ゆっくり加温した。溶液を水（０．０５％水酸化アンモニウム）中０％から６０％ＭｅＣＮの濃度勾配で溶出するＣ１８−４０ｇフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（（３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）メチル）−２，６−ジフルオロベンズアミド（化合物８８）（８ｍｇ、収率１１％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．３。1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ ppm 3.5 (s, 3H), 4.8 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.5 (brs, 2H), 6.4 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.0 - 7.0 (m, 3H), 7.1 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.1 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.4 - 7.5 (m, 4H).
実施例８９．３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物８９）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキシレートの調製
メチル３−アミノ−５，６−ジクロロピラジン−２−カルボキシレート（４．４ｇ、１９．９１ｍｍｏｌ）、２−（４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．０７ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（４．２２ｇ、３９．８２ｍｍｏｌ）およびＤｐｐｆＰｄＣｌ２（２．８４ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物をＮ２雰囲気下１００℃で１時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、残留物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。次いで有機溶液を濃縮して、粗生成物（５．５ｇ、収率９８％）を黄色固体として得、これを更には精製せず次のステップに使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８２．２。
ステップ２．メチル３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキシレートの調製
メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキシレート（２．８ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）、（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）ボロン酸（１．５１ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（３．０１ｇ、１９．９３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．４２ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物をＮ２雰囲気下８０℃で８時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、残留物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。次いで有機溶液を濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムにより更に精製して、所望のメチル３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキシレート（２．５ｇ、収率７１％）を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．４。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.33 (s, 6 H), 3.89 (s, 3 H), 6.89 (s, 2 H), 7.22 (t, J = 8.29 Hz, 2 H), 7.43 (t, J = 6.58 Hz, 2 H), 7.61 (br s, 2 H).
ステップ３．３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸の調製
メチル３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキシレート（２．３ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（１．３ｇ、３２．６６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を４５℃で２時間撹拌した。次いで溶液を濃縮し、残留物を水２５ｍＬに懸濁した。溶液をＤＣＭ（１５ｍＬ）で２回洗浄した。次いで無機層を０．５Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。生成した固体を集め、乾燥して、所望の生成物（１．７０ｇ、収率７７％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．４。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.31 - 2.38 (m, 6 H), 6.94 (s, 2 H), 7.22 (t, J = 8.41 Hz, 2 H), 7.43 (t, J = 6.73 Hz, 2 H), 7.64 (br s, 2 H), 12.56 - 13.99 (m, 1H).
ステップ４．３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物８９）の調製
３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、（２−メトキシフェニル）メタンアミン（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でＨＡＴＵ（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を一度で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下室温で１時間撹拌した。溶液をＣ１８−４０ｇ（ＭｅＣＮ／水＝５％〜６０％）により精製して、３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物８９）（１９．８ｍｇ、収率５９．２％）を灰白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．４．1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.33 (s, 6 H), 3.86 (s, 3 H), 4.46 - 4.57 (m, 2 H), 6.87 - 6.95 (m, 1 H), 7.02 (s, 3 H), 7.13 - 7.30 (m, 4 H), 7.38 - 7.48 (m, 2H), 7.51 - 8.20 (m, 2 H), 9.02 - 9.13 (m, 1 H).
以下の表に列挙した化合物を、化合物８９に記載した方法を使用して調製した。
Figure 2021533179
実施例９３．３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−フェニルピラジン−２−カルボキサミド（化合物９３）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．メチル３−アミノ−６−クロロ−５−フェニルピラジン−２−カルボキシレートの調製
メチル３−アミノ−５，６−ジクロロピラジン−２−カルボキシレート（０．２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．１３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（０．２１ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物をＮ２雰囲気下１００℃で１時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、残留物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。次いで有機溶液を濃縮して、粗生成物（０．２４ｇ、収率９１％）を黄色固体として得、これを更には精製せず次のステップに使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３．３。
ステップ２．メチル３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−フェニルピラジン−２−カルボキシレートの調製
メチル３−アミノ−６−クロロ−５−フェニルピラジン−２−カルボキシレート（０．２４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）ボロン酸（０．１４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（０．１９ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物をＮ２雰囲気下８０℃で８時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。次いで有機溶液を濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムにより更に精製して、所望のメチル３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−フェニルピラジン−２−カルボキシレート（０．３０ｇ、収率９８％）を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５．４。
ステップ３．３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−フェニルピラジン−２−カルボン酸の調製
メチル３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−フェニルピラジン−２−カルボキシレート（０．３０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（０．１８ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を４５℃で２時間撹拌した。次いで溶液を濃縮し、残留物を水５ｍＬに懸濁した。溶液をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で洗浄した。次いで無機層を０．５Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。生成した固体を集め、乾燥して、所望の生成物（０．１４ｇ、収率４９％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．４。
ステップ４．３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−フェニルピラジン−２−カルボキサミド（化合物９３）の調製
３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−フェニルピラジン−２−カルボン酸（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（２−メトキシフェニル）メタンアミン（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を一度で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下室温で１時間撹拌した。溶液をＣ１８−４０ｇ（ＭｅＣＮ／水＝５％〜６０％）により精製して、３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−フェニルピラジン−２−カルボキサミド（化合物９３）（２３．０ｍｇ、収率４８％）を灰白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．４。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.30 (s, 6 H), 3.86 (s, 3 H), 4.52 (d, J=6.31 Hz, 2 H), 6.91 (t, J=7.36 Hz, 1 H), 6.99 - 7.04 (m, 3 H), 7.18 (d, J=7.57 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.87 Hz, 1 H), 7.35 - 7.45 (m, 5 H) ,7.82 (br s, 2 H), 9.06 (t, J=6.31 Hz, 1 H).
実施例９４．３−アミノ−６−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−［（５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物９４）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］カルバメート
４−ブロモ−５−メチル−１，３−チアゾール（４００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（トリフルオロ−λ４−ボラニル）メチル］カルバメートカリウム（６３９．１１ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．２当量）のトルエン（１６ｍＬ）中撹拌混合物に、窒素雰囲気下室温でＮａ２ＣＯ３（７１４．３ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（３６８．９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、０．４当量）、水（２ｍＬ）およびＰｄ（ＡｃＯ）２（１００．９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、０．２当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を９０℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ５：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］カルバメート（２８０ｍｇ、５４．６％）を粗製の黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２９．２。
ステップ２．１−（５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メタンアミン
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］カルバメート（２７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、空気雰囲気下室温でジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を滴下添加した。得られた混合物を室温で追加の３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、１−（５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メタンアミン（１５０ｍｇ、９１．０％）を粗製の茶褐色固体として得、これを更には精製せず次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２９．３。
ステップ３．３−アミノ−６−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−［（５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物９４）
３−アミノ−６−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）および１−（５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メタンアミン（７９．６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、２．０当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌混合物に、空気雰囲気下室温でＨＡＴＵ（４７１．９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＤＩＥＡ（１６０．４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、４．０当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で追加の６０分間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、得られた固体を濾取し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でスラリー化して、３−アミノ−６−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−［（５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物９４）（１０６ｍｇ、７７．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．２。1H NMR (メタノール-d4, 400 MHz) δ 2.6 (3H, s), 4.7 (2H, s), 7.2 (1H, dd, J = 9.3, 1.8 Hz), 7.3 (1H, s), 7.5 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.6 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.9 (1H, s), 8.0 (1H, s), 8.7 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.8 (1H, s).
実施例９５．３−アミノ−Ｎ−［（４−アミノピリミジン−２−イル）メチル］−６−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物９５）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．２−（アミノメチル）ピリミジン−４−アミン
４−アミノピリミジン−２−カルボニトリル（２００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌混合物に、窒素雰囲気下室温でラネーＮｉ（７１．３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ（２×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、２−（アミノメチル）ピリミジン−４−アミン（２００ｍｇ、９６．７５％）を薄黄色固体として得、これを更には精製せず次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２５．１。
ステップ２．３−アミノ−Ｎ−［（４−アミノピリミジン−２−イル）メチル］−６−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物９５）
３−アミノ−６−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）および２−（アミノメチル）ピリミジン−４−アミン（７７．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌混合物に、空気雰囲気下室温でＴ３Ｐ（３９４．９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、４当量）およびＤＩＥＡ（１２０．３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、３当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を空気雰囲気下室温で終夜撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（６０ｍｇ）を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で１５％Ｂから２５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；室温：５．７７分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−Ｎ−［（４−アミノピリミジン−２−イル）メチル］−６−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物９５）（１３ｍｇ、９．７８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．２、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.33〜4.77 (m, 2H), 6.29 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 9.3, 1.8 Hz,2H), 7.37 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 8.28 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.80 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 9.18 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
実施例９６．３−アミノ−Ｎ−［［２−（ジメチルホスホリル）−６−フルオロフェニル］メチル］−６−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物９６）の調製。
Figure 2021533179
ステップ１．２−（ジメチルホスホリル）−６−フルオロベンゾニトリル
２−ブロモ−６−フルオロベンゾニトリル（１ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１当量）および（メチルホスホノイル）メタン（０．４ｇ、１．００当量）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中混合物に、窒素雰囲気下Ｐｄ（ＡｃＯ）２（０．１ｇ、０．１当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．６ｇ、０．２当量）およびＫ３ＰＯ４（２．１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、２−（ジメチルホスホリル）−６−フルオロベンゾニトリル（６２０ｍｇ、６２．９０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９８．０。1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.83 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 7.80 (m, 2H), 7.95 (m, 1H).
ステップ２．１−［２−（ジメチルホスホリル）−６−フルオロフェニル］メタンアミン。
２−（ジメチルホスホリル）−６−フルオロベンゾニトリル（６００ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、１当量）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ、１．１３当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下室温でラネーＮｉ（１３０．４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１−［２−（ジメチルホスホリル）−６−フルオロフェニル］メタンアミン（５５０ｍｇ、８９．８３％）を紫色油状物として得、これを更には精製せず次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０２．２、1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.82 (m, 6H), 3.17 (s, 3H), 4.02 (d, 2H), 7.45 (s, 3H).
ステップ３．３−アミノ−Ｎ−［［２−（ジメチルホスホリル）−６−フルオロフェニル］メチル］−６−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物９６）。
１−［２−（ジメチルホスホリル）−６−フルオロフェニル］メタンアミン（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）および３−アミノ−６−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１６．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、室温でＴ３Ｐ（３１．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＥＡ（１９．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。得られた溶液を空気雰囲気下室温で６０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；濃度勾配：８分で２５％Ｂから３５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；室温：６．２７分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−Ｎ−［［２−（ジメチルホスホリル）−６−フルオロフェニル］メチル］−６−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物９６）（９５ｍｇ、３７．８１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．２。1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.85 (d, 6H), 4.90 (d, 2H), 7.12 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.49 (m, 4H), 7.62 (m, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 9.98 (t, 1H).
実施例１０１．３−アミノ−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１０１）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルボロン酸
２−ブロモ−１，１−ジメトキシプロパン（５００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１当量）の１Ｎ ＨＣｌ水溶液２．５ｍＬ中混合物を、８０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３（固体）でｐＨ７に中和した。水性層をＣＨＣｌ３（３×５ｍＬ）で抽出した。得られたＣＨＣｌ３溶液に、室温で５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１８０．３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、０．３０当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を８０℃で終夜撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を粗製の油状物として得、これを更には精製せず次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７７．０。
ステップ２．３−アミノ−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１０１）
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）および［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ボロン酸（１００．９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、２．００当量）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中撹拌混合物に、窒素雰囲気下室温でＣｓ２ＣＯ３（４６７．２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、５当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（７０．３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．３当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下１０５℃で終夜撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、３−アミノ−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１０１）（２３ｍｇ、１８．０５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.44 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 4.72 (dd, J = 5.8, 1.7 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.47 (m, 3H), 7.50 (dd, J = 9.4, 1.0 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 10.0, 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 2H), 8.29 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.33 - 8.42 (m, 2H), 9.36 (t, J = 5.9 Hz, 1H).
実施例１０２．３−アミノ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−６−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（実施例１０２）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．５−ブロモ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン。
５−ブロモ−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（１ｇ、５．７５ｍｍｏｌ、１当量）および３−ヨードプロパン−１−オール（２．１ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（１．６ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を空気雰囲気下８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、５−ブロモ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（３００ｍｇ、２２．４９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３２．１、２３４．１。1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (q, 2H), 2.79 (m, 2H), 3.27 (t, 2H), 4.03 (s, 1H), 5.69 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H).
ステップ２．１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン。
５−ブロモ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１当量）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４３７．７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下室温でＫＯＡｃ（１３７．５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６３．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下８０℃で２時間撹拌した。混合物を更には精製せず次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８０．３。
ステップ３．３−アミノ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−６−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１０２）。
１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（３０５．３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、２．００当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下室温で３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３５６．４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下８０℃で２時間撹拌し、残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、３−アミノ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−６−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１０２）（６０ｍｇ、２２．７４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３．３。1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.76 (p, 2H), 3.40 (q, 2H), 3.91 (t, 2H), 4.58 (m, 3H), 6.36 (d, 1H), 7.08 (t, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.10 (t, 1H).
実施例１０３．３−アミノ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−６−［１−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１０３）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．５−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン
５−ブロモ−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（５００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１当量）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（１５９７．６ｍｇ、１１．４９ｍｍｏｌ、４当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中撹拌混合物に、空気雰囲気下８０℃でＫ２ＣＯ３（１１９１．４ｍｇ、８．６２ｍｍｏｌ、３当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を空気雰囲気下８０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を水中に注ぎ入れた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（２００ｍｇ、２９．９９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．９。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.24 (s, 3H), 3.56 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 9.7, 2.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H).
ステップ２．１−（２−メトキシエチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１当量）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３２８．３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌混合物に、窒素雰囲気下８０℃でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９４．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＫＯＡｃ（１９０．３ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、３当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を更には精製せず次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８０．３。
ステップ３．３−アミノ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−６−［１−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１０３）
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）および１−（２−メトキシエチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（１５２．７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、２．００当量）のＴＨＦ（８ｍＬ）中撹拌混合物に、窒素雰囲気下１００℃でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（３５６．４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、４当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下１００℃で終夜撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−アミノ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−６−［１−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１０３）（３３ｍｇ、２４．７７％）を黄緑色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.22 (s, 3H), 3.57 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 6.35 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34〜7.46 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 7.75〜7.80(m, 2H), 7.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 9.07 (t, J = 5.9 Hz, 1H).
実施例１０４．３−アミノ−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−６−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１０４）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．３−アミノ−６−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸
メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．１７８ｍｍｏｌ、１当量）および６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（４３１．３９ｍｇ、１．７６７ｍｍｏｌ、１．５当量）のジオキサン（２０ｍＬ）中撹拌混合物に、窒素雰囲気下室温でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７２．４１ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、０．２当量）、水（２ｍＬ）およびＣｓ２ＣＯ３（１１５１．６２ｍｇ、３．５３５ｍｍｏｌ、３当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を９０℃で終夜撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を２Ｎ ＨＣｌ水溶液でＰＨ＝５に酸性化した。得られた固体を濾取し、真空乾固して、３−アミノ−６−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（２９０ｍｇ、７６．３７％）を粗製の茶褐色固体として得、これを更には精製せず次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．２。
ステップ２．３−アミノ−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−６−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１０４）
３−アミノ−６−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）および１−（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン（６７．１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌混合物に、空気雰囲気下室温でＨＡＴＵ（４７１．９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、４当量）およびＤＩＥＡ（１６０．４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、４当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）によりクエンチし、得られた固体を濾取し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物をＭｅＯＨ（６ｍＬ）でスラリー化し、得られた固体を濾取し、真空乾固して、３−アミノ−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−６−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１０４）（４８ｍｇ、３５．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．２。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4.7 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.7 (1H, dd, J = 9.4, 1.8 Hz), 7.4 (2H, dd, J = 8.8, 4.4 Hz), 7.6 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.7 (1H, ddd, J = 10.0, 8.3, 1.3 Hz), 7.9 (1H, s), 8.1 (3H, s), 8.4 (1H, dt, J = 4.7, 1.5 Hz), 8.6 - 8.7 (1H, m), 9.4 (1H, t, J = 6.0 Hz).
実施例１０７．３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
実施例１０８．３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021533179
ステップ１．５−ブロモ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン。
５−ブロモ−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（１ｇ、５．７５ｍｍｏｌ、１当量）および１−ブロモプロパン−２−オール（１．６ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．６ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、２．００当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液を、空気雰囲気下８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、５−ブロモ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（０．９ｇ、６７．４８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３２．１、２３４．１。1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (dd, 3H), 3.55 (ddd, 1H), 3.85 (dddd, 1H), 3.96 (ddd, 1H), 4.89 (dd, 1H), 6.35 (dd, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.82 (t, 1H).
ステップ２．１−（２−ヒドロキシプロピル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン。
５−ブロモ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１当量）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（６５６．５ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＫＯＡｃ（１３７．５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９４．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を更には精製せず次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８０．１。
ステップ３．３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
メチル３−アミノ−６−ブロモ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１当量）および１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（３１４．４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、２．００当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４３５．８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４８．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。窒素雰囲気下８０℃で２時間撹拌した後、残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（ラセミ体、１０ｍｇ、４．７７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３．３。1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (d, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.83 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 7.08 (t, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 9.05 (t, 1H).
ステップ４．３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（絶対配置は知られていない、ピーク１、化合物１０７）および３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（絶対配置は知られていない、ピーク２、化合物１０８）。
ラセミ体生成物（１００ｍｇ）を溶出液として上での分取キラルＨＰＬＣにより精製した。カラム：カラム：（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１、２１．１×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（８ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ３・ＭｅＯＨ）−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−−ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；濃度勾配：２６分で５０Ｂから５０Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：１６．６４９；ＲＴ２：１９．２２３。これにより、３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（異性体１）（化合物１０７）（３０ｍｇ、３０％）を黄色固体として得た、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３．３。1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (d, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.83 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 7.08 (t, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 9.05 (t, 1H).キラル：ｔＲ＝２．５９分および３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（異性体２）（化合物１０８）（３０ｍｇ、３０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３．３。1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (d, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.83 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 7.08 (t, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 9.05 (t, 1H).キラル：ｔＲ＝３．０３分、キラル混合物：ｔＲ＝２．５９分、３．０３分。
実施例１１１．３−アミノ−Ｎ−（（６−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１１１）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．６−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピコリノニトリル
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、６−クロロピリジン−２−カルボニトリル（１．５ｇ、１０．８２６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン−二塩酸塩（１．８７ｇ、１０．８２６ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（１０ｍＬ、１２９．２１８ｍｍｏｌ、１１．９４当量）、Ｋ２ＣＯ３（４．４９ｇ、３２．４７９ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン３×２０ｍＬで抽出した。残留物をジクロロメタン／メタノール（５０：１）を用いるシリカゲルカラム上に適用した。これにより、６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（化合物１１１）（４７５ｍｇ、２１．６９％）を薄茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.96 (1H, s), 6.20 (6H, s), 7.22 - 7.33 (6H, m), 7.83 (2H, dd), 8.05 - 8.14 (2H, m), 8.81 (6H, s), 10.62 (1H, dd), 11.02 (1H, dd), 11.57 (1H, dd)
ステップ２．１−（６−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、６−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピコリノニトリルを入れた。これに続いて室温でＭｅＯＨ（１０ｍＬ、２４６．９８９ｍｍｏｌ、１１１．０１当量）、ＮＨ４ＯＨ（２ｍＬ、５１．３６１ｍｍｏｌ、２３．０９当量）およびラネーＮｉを加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。これにより、１−［６−（アミノメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン２９０ｍｇ（６３．１８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０７．１1H NMR (300 MHz , メタノール-d4,) δ 2.24 (6H, s), 3.27 (1H, d), 3.77 (2H, s), 3.79 - 3.89 (2H, m), 4.12 (2H, t), 6.32 (1H, s), 6.66 (1H, d), 7.51 (1H, t)
ステップ３．３−アミノ−Ｎ−（（６−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１１１）
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１３０ｍｇ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、Ｔ３Ｐ（７５０ｍｇ）、ＤＩＥＡ（５３０ｍｇ）、１−［６−（アミノメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン（１３０ｍｇ）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル３×１０ｍＬで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（８：１）を用いるシリカゲルカラム上に適用した。粗生成物を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で３１％Ｂから４１％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；室温：５．１０分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物を得た。これにより、３−アミノ−Ｎ−（［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル］メチル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１１１）（５１．６ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．３1H-NMR (300 MHz , メタノール-d4) δ 2.03 (6H, s), 2.49 (3H, d), 3.03 (1H, t), 3.66 (2H, dd), 3.88 - 3.99 (2H, m), 4.55 (2H, s), 6.29 (1H, d), 6.67 (1H, d), 7.25 - 7.35 (2H, m), 7.39 (1H, s), 7.43 - 7.54 (2H, m), 7.99 (1H, d), 8.37 (1H, s)_
実施例１１２．３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１１２）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピコリノニトリル。
６−フルオロピリジン−２−カルボニトリル（５００ｍｇ、４．０９５ｍｍｏｌ、１当量）、１−メチルピペラジン（６１５．２５ｍｇ、６．１４２ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（１１３１．８９ｍｇ、８．１９０ｍｍｏｌ、２当量）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。混合物を５０℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応がＯＫであることを示した。粗生成物をＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ（１５：１）で溶出するシリカゲルカラムにより精製し、生成物を分取ＨＰＬＣにより更に精製して、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピコリノニトリル（１５８ｍｇ、１９．０８％）を茶褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０３．３。
ステップ２．（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メタンアミン。
６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（１４０ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ、１当量）、ラネーＮｉ（１１８．６０ｍｇ、１．３８４ｍｍｏｌ、２．００当量）を、３ｍＬのＮＨ４ＯＨおよびＭｅＯＨに溶解した。混合物をＨ２下室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応がＯＫであることを示した。粗生成物をＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ（１５：１）で溶出するシリカゲルカラムにより精製し、生成物を分取ＨＰＬＣにより更に精製して、（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メタンアミン（４０ｍｇ、２８．０１％）を灰色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０７．３。
ステップ３．３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１１２）
１−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］メタンアミン（２９．４４ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣＩ（４５．６０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＨＯＢＴ（３２．１４ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＩＥＡ（９２．２３ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ、６．００当量）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応がＯＫであることを示した。粗生成物をＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ（１５：１）で溶出するシリカゲルカラムにより精製し、生成物を分取ＨＰＬＣにより更に精製して、３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２６．５ｍｇ、４２．４７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．３。1H-NMR(300 MHz, メタノール -d4) δ: 1.29 (s, 6H), 2.29 (1H, d), 2.49 (3H, d), 3.31 - 3.48 (4H, m), 4.58 (2H, s), 6.67 (2H, dd), 7.24 - 7.33 (2H, m), 7.42 (1H, d), 7.46 - 7.58 (2H, m), 7.99 (1H, d), 8.39 (1H, t).
実施例１１３．３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［［３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル］メチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１１３）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−カルボニトリル
３−フルオロピリジン−２−カルボニトリル（１．５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、１当量）およびエタン−１，２−ジオール（１．５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、２当量）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（８．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。得られた混合物を空気雰囲気下８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−カルボニトリル（１ｇ、４９．６％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６６．１。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (2H, q), 4.23 (2H, m), 4.97 (1H, t), 7.68 (1H, dd), 7.81 (1H, dd), 8.28 (1H, dd).
ステップ２．２−［［２−（アミノメチル）ピリジン−３−イル］オキシ］エタン−１−オール
３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−カルボニトリル（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に、ラネーＮｉ（４６９．７ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。これにより、２−［［２−（アミノメチル）ピリジン−３−イル］オキシ］エタン−１−オール（２００ｍｇ）を紫色油状物として得た。粗生成物を更には精製せず次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６９．３。
ステップ３．３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［［３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル］メチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１１３）
２−［［２−（アミノメチル）ピリジン−３−イル］オキシ］エタン−１−オール（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）および３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）ピラジン−２−カルボン酸（３０２．４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、０．７当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（７５６．７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＥＡ（３０７．４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、２当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を空気雰囲気下室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（６０ｍｇ）を以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍｎ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で３５％Ｂから４５％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；室温：７．０２分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［［３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル］メチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１１３）（２０ｍｇ、６．５５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.76 (2H, t), 3.98 (3H, s), 4.12 (2H, t), 4.69 (2H, d), 7.15 (2H, q), 7.37 (4H, m), 7.51 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.76 (2H, s), 8.04 (1H, d), 8.10 (1H, dd), 9.22 (2H, d). 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -74.48, -112.25.
以下の表に列挙した化合物を、化合物１１３に記載した方法を使用して調製した。
Figure 2021533179
実施例１１４．３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］メチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１１４）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．Ｎ−［２−［（２−シアノピリジン−３−イル）オキシ］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート
３−フルオロピリジン−２−カルボニトリル（１．５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバメート（４．３ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、２当量）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中混合物に、室温でＣｓ２ＣＯ３（８．０１ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を空気雰囲気下８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（２−シアノピリジン−３−イル）オキシ］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（１．８ｇ、５２．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７９．０。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (9H, s), 2.90 (3H, d), 3.57 (2H, t), 4.33 (2H, q), 7.69 (1H, dd), 7.82 (1H, d), 8.29 (1H, dd).
ステップ２．１−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］メタンアミン
３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−カルボニトリル（３００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に、室温でラネーＮｉ（２８８．４ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、２当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。これにより、１−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］メタンアミン（２００ｍｇ、６５．２％）を紫色油状物として得た。粗生成物を更には精製せず次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８３．１。
ステップ３．３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］メチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１１４）
１−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］メタンアミン（１８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）および３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）ピラジン−２−カルボン酸（２５１．２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、０．７当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、室温でＴ３Ｐ（６２８．６ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＥＡ（２５５．３ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を空気雰囲気下室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（６０ｍｇ）を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で３５％Ｂから４５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；室温：６．８３分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］メチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１１４）（４８．１ｍｇ、９．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.29 (3H, s), 3.69 (2H, dd), 3.78 (3H, s), 4.20 (2H, dd), 4.62 (2H, d), 7.10 (1H, d), 7.15 (2H, t), 7.28 (1H, dd), 7.44 (4H, m), 7.69 (2H, m), 8.08 (1H, dd), 8.19 (1H, s), 9.18 (1H, t).
実施例１１５．３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）−Ｎ−（［３−［２−（メチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル］メチル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１１５）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（２−シアノピリジン−３−イル）オキシ］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート
３−フルオロピリジン−２−カルボニトリル（１．５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバメート（４．３ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、２当量）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中混合物に、室温でＣｓ２ＣＯ３（８．０１ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、２当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を空気雰囲気下８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（２−シアノピリジン−３−イル）オキシ］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（１．８ｇ、５２．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８．０。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (9H, s), 2.90 (3H, d), 3.57 (2H, t), 4.33 (2H, q), 7.69 (1H, dd), 7.82 (1H, d), 8.29 (1H, dd).
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−［［２−（アミノメチル）ピリジン−３−イル］オキシ］エチル）−Ｎ−メチルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（２−シアノピリジン−３−イル）オキシ］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に、室温でラネーＮｉ（１８５．３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−［［２−（アミノメチル）ピリジン−３−イル］オキシ］エチル）−Ｎ−メチルカルバメート（２００ｍｇ、６５．７％）を紫色油状物として得た。粗生成物を更には精製せず次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８２．３。
ステップ３．Ｎ−（２−［［２−（［［３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）ピラジン−２−イル］ホルムアミド］メチル）ピリジン−３−イル］オキシ］エチル）−Ｎ−メチルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−［［２−（アミノメチル）ピリジン−３−イル］オキシ］エチル）−Ｎ−メチルカルバメート（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１当量）および３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１８０．８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．７当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、室温でＴ３Ｐ（４５２．３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＥＡ（１８３．７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を空気雰囲気下室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−［［２−（［［３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）ピラジン−２−イル］ホルムアミド］メチル）ピリジン−３−イル］オキシ］エチル）−Ｎ−メチルカルバメート（１５０ｍｇ、３３．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２７．４。
ステップ４．３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）−Ｎ−（［３−［２−（メチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル］メチル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１１５）
４Ｎ ＨＣｌ（気体）の１，４−ジオキサン中溶液（１０ｍＬ）に、室温でｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−［［２−（［［３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）ピラジン−２−イル］ホルムアミド］メチル）ピリジン−３−イル］オキシ］エチル）−Ｎ−メチルカルバメート（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を空気雰囲気下室温で１時間撹拌した。粗生成物（１００ｍｇ）を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で３３％Ｂから４３％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；室温：５．８分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）−Ｎ−（［３−［２−（メチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル］メチル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１１５）（５１ｍｇ、４０．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.31 (3H, s), 2.85 (2H, t), 3.79 (3H, s), 4.11 (2H, t), 4.66 (2H, d), 7.09 (3H, m), 7.28 (1H, dd), 7.44 (5H, m), 7.69 (2H, d), 8.08 (1H, dd), 8.20 (1H, s), 9.18 (1H, t).
実施例１１６．３−アミノ−Ｎ−（［３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル］メチル）−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１１６）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−カルボニトリル
３−フルオロピリジン−２−カルボニトリル（１ｇ、８．１ｍｍｏｌ、１当量）および２−（ジメチルアミノ）エタン−１−オール（１．４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中混合物に、室温でＣｓ２ＣＯ３（５．３ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。得られた混合物を空気雰囲気下８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−カルボニトリル（１．２ｇ、７６．６％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９２．１。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.21 (6H, s), 2.66 (2H, t), 4.26 (2H, t), 7.68 (1H, ddd), 7.79 (1H, dt), 8.27 (1H, dt).
ステップ２．１−［３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル］メタンアミン
３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−カルボニトリル（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に、室温でラネーＮｉ（４０３．２ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。これにより、１−［３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル］メタンアミン（２００ｍｇ、６５．３％）を紫色油状物として得た。粗生成物を更には精製せず次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９６．１。
ステップ３．３−アミノ−Ｎ−（［３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル］メチル）−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１１６）
１−［３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル］メタンアミン（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１当量）および３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）ピラジン−２−カルボン酸（２６０．５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、０．７当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、室温でＴ３Ｐ（６５１．８ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＥＡ（２６４．７ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、２当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を空気雰囲気下室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で３３％Ｂから４３％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；室温：７．０８分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−Ｎ−（［３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル］メチル）−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１１６）（４６．５ｍｇ、８．４０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１．４。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.20 (6H, s), 2.66 (2H, t), 3.79 (3H, s), 4.15 (2H, t), 4.63 (2H, d), 7.10 (3H, m), 7.29 (1H, dd), 7.46 (4H, m), 7.58 (2H, s), 7.69 (1H, d), 8.08 (1H, dd), 8.20 (1H, s), 9.18 (1H, t).
実施例１１７．３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（［３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリジン−２−イル］メチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１１７）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリジン−２−カルボニトリル
３−フルオロピリジン−２−カルボニトリル（１．５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、１当量）および２−アミノエタン−１−オール（１．５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中混合物に、室温でＣｓ２ＣＯ３（８．０１ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、２当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を空気雰囲気下８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリジン−２−カルボニトリル（１ｇ、４９．８％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６４．２。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.25 (2H, q), 3.54 (2H, t), 4.83 (1H, s), 6.18 (1H, t), 7.29 (1H, dd), 7.39 (1H, ddd), 7.86 (1H, dd).
ステップ２．２−［［２−（アミノメチル）ピリジン−３−イル］アミノ］エタン−１−オール
３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリジン−２−カルボニトリル（３００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に、室温でラネーＮｉ（４７２．５ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。これにより、２−［［２−（アミノメチル）ピリジン−３−イル］アミノ］エタン−１−オール（２３０ｍｇ、７４．８％）を紫色油状物として得た。粗生成物を更には精製せず次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６８．１。
ステップ３．３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（［３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリジン−２−イル］メチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１１７）
２−［［２−（アミノメチル）ピリジン−３−イル］アミノ］エタン−１−オール（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）および３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）ピラジン−２−カルボン酸（３０４．２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、０．７当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（７６１．１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＥＡ（３０９．１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、２当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を空気雰囲気下室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。反応混合物（６０ｍｇ）を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で３５％Ｂから３６％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；室温：５．５７分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（［３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリジン−２−イル］メチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１１７）（３３．３ｍｇ、５．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．４。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.17 (2H, d), 3.60 (2H, q), 3.78 (3H, s), 4.50 (2H, d), 4.78 (1H, t), 5.47 (1H, t), 6.98 (1H, d), 7.09 (4H, m), 7.44 (3H, m), 7.74 (4H, m), 8.19 (1H, s), 9.40 (1H, t).
実施例１１８．３−アミノ−Ｎ−（（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１１８）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．４−（ジメチルアミノ）ニコチノニトリル
２０ｍＬのバイアル中に、室温でジメチルアミン（２９５．６３ｍｇ、６．５５７ｍｍｏｌ、２．００当量）、４−ブロモピリジン−３−カルボニトリル（６００ｍｇ、３．２７９ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（１．３６ｇ、９．８３６ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた混合物を４０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリル（４７０ｍｇ、９７．４０％）を灰白色固体（粗製物）として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.26 (6H, s), 6.55 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.47 (1H, s)
ステップ２．３−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン
４−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリル（４７０ｍｇ、３．１９３ｍｍｏｌ、１当量）およびラネーニッケル（９５７．５６ｍｇ、１１．１７７ｍｍｏｌ、３．５０当量）、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１．１２ｇ、３１．９５８ｍｍｏｌ、１０．０１当量）のＭｅＯＨ中溶液を、水素雰囲気下室温で７時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。これにより、３−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（４６７ｍｇ、９６．７１％）を緑色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５２．３。1H-NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 2.75 - 3.05 (6H, m), 3.93 (2H, s), 6.95 (1H, s), 7.90 - 8.51 (2H, m).
ステップ３．３−アミノ−Ｎ−（（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１１８）
３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（７０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（８０．７０ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｔ３Ｐ（１３２．４５ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ、２．００当量）のＤＭＦ中撹拌溶液に、室温で３−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（６２．９５ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ、２．００当量）を滴下添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、黄色固体を得た。粗生成物（９０ｍｇ）を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で１５％Ｂから５０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；室温：５．８２分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−Ｎ−［［４−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］メチル］−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１１８）（４５ｍｇ、４６．０５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．３。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.42 (3H, d), 2.80 (6H, s), 4.57 (2H, d), 6.89 (1H, d), 7.26 (1H, dd), 7.38 (2H, dd), 7.48 (1H, dd), 7.89 (2H, s), 8.19 - 8.30 (3H, m), 8.34 (1H, dd), 9.39 (1H, t).
実施例１１９．３−アミノ−Ｎ−［［３−（カルバモイルメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１１９）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．２−［（２−シアノピリジン−３−イル）オキシ］アセトアミド
Ｋ２ＣＯ３（４４８．７５ｍｇ、３．２４７ｍｍｏｌ、３当量）、２−クロロアセトアミド（１２１．４５ｍｇ、１．２９９ｍｍｏｌ、１．２当量）および３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニトリル（１３０ｍｇ、１．０８２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）中混合物を、空気雰囲気下８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １２：１）により精製して、２−［（２−シアノピリジン−３−イル）オキシ］アセトアミド（１００ｍｇ、５２．１５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７８．０。1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 4.78 (2H, s), 7.47 (1H, d), 7.61 (2H, d), 7.70 (1H, d), 8.32 (1H, d)
ステップ２．２−［［２−（アミノメチル）ピリジン−３−イル］オキシ］アセトアミド
ラネーニッケル（２６．９８ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ、０．６２当量）および２−［（２−シアノピリジン−３−イル）オキシ］アセトアミド（９０ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気下室温で１時間撹拌した。沈殿した固体を濾取し、ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、２−［［２−（アミノメチル）ピリジン−３−イル］オキシ］アセトアミド（６０ｍｇ、６５．１８％）を紫色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８２．１
ステップ３．３−アミノ−Ｎ−［［３−（カルバモイルメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１１９）
Ｔ３Ｐ（１００ｍｇ、１．３４４ｍｍｏｌ、４当量）、ＤＩＥＡ（４７０．５ｍｇ、１．３４４ｍｍｏｌ、４．００当量）、３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、１．００当量）および２−［［２−（アミノメチル）ピリジン−３−イル］オキシ］アセトアミド（５９．８ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）中混合物を、空気雰囲気下室温で４時間撹拌した。粗生成物（７０ｍｇ）を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；濃度勾配：８分で３１％Ｂから４５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；室温：７．３０分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−Ｎ−［［３−（カルバモイルメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１１９）（２０ｍｇ、１２．１４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．３。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.80 (3H, s), 4.61 (2H, s), 4.75 (2H, d), 7.08 (1H, d), 7.15 (2H, t), 7.27-7.38 (2H, m), 7.43 (2H, d), 7.50 (2H, d), 7.64 (2H, s), 7.72 (1H, s), 8.13 (1H, d), 8.21 (1H, s), 9.23 (1H, d). 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ: -112.591
実施例１２０／１２１．（Ｒ／Ｓ）−３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１２０／１２１）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（３００ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ（２７０．７９ｍｇ、２．６７６ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＴ３Ｐ（８５１．４８ｍｇ、２．６７６ｍｍｏｌ、３．００当量）のＤＭＦ中撹拌溶液に、室温で１−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタンアミン（２０３．７３ｍｇ、１．７８４ｍｍｏｌ、２．００当量）を滴下添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、黄色固体を得た。粗生成物（２６０ｍｇ）を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で２３％Ｂから３８％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；室温：６．３３分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−［（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１２０ｍｇ、３１．１０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．３。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 - 1.67 (3H, m), 1.78 -1.88 (1H, m), 2.14 (1H, q), 2.31 (3H, s), 2.42 (4H, d), 2.94 (1H, dd), 3.20-3.29 (1H, m), 3.48 (1H, ddd), 7.19 (1H, dd), 7.36 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.49(1H,dd), 7.90 (2H, s), 8.27 (1H, d), 8.31-8.36 (1H, m), 8.66 (1H, t).
ステップ２．（Ｒ／Ｓ）−３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１２０／１２１）
粗生成物を以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２０×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（１０ｍＭ ＮＨ３−ＭＥＯＨ）−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−ＨＰＬＣ；流速：１８ｍＬ／分；濃度勾配：２５分で５０Ｂから５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：１３．３０３；ＲＴ２：１９．８０２）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（異性体１）（化合物１２０）（４２ｍｇ、４２．００％）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．２。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.60 (3H, dp), 1.76 - 1.89 (1H, m), 2.15 (1H, q), 2.30 (3H, s), 2.42 (4H, d), 2.93 (1H, dd), 3.24 (1H, dd), 3.48 (1H, dd), 7.19 (1H, dd), 7.35 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.48 (1H, dd), 8.24 (1H, d), 8.35 (1H, dd).
３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（異性体２）（化合物１２１）（４０ｍｇ、４０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．２。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.59 (3H, ddt), 1.77 - 1.90 (1H, m), 2.14 (1H, q), 2.29 (3H, s), 2.42 (4H, d), 2.89 - 2.96 (1H, m), 3.24 (1H, dd), 3.48 (1H, dd), 7.19 (1H, dd), 7.34 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.48 (1H, dd), 8.24 (1H, d), 8.35 (1H, dd)
実施例１２２．（Ｒ）−３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１２２）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１４０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１２５．０６ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（１６１．４０ｍｇ、１．２４９ｍｍｏｌ、３．００当量）のＤＭＦ中撹拌溶液に、室温でＴ３Ｐ（２６４．９１ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ、２．００当量）を滴下添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［（３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ホルムアミド］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１５６ｍｇ、７２．２６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．２。
ステップ２．（Ｒ）−３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１２２）
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、室温でｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［（３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ホルムアミド］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＦＡ（２．００ｍＬ、１７．５４１ｍｍｏｌ、９９．７４当量）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。反応物を室温にて飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で１０％Ｂから３０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；室温：６．８２分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］メチル］ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１２２）（６０ｍｇ、５３．１１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．２。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 - 1.44 (1H, m), 1.54 -1.82 (3H, m), 2.43 (3H, d), 2.71 - 2.86 (2H, m), 3.23 (3H, ddt), 7.21 (1H, dd), 7.38 (2H, dd), 7.49 (1H, dd), 7.91 (2H, s), 8.27 (1H, d), 8.34 (1H, t), 8.75 (1H, t)
実施例１２３．（Ｓ）−３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１２３）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
８ｍＬのバイアル中に、室温で３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１４０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１２５．０６ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ、１．５０当量）ならびにＤＩＥＡ（１６１．４０ｍｇ、１．２４９ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｔ３Ｐ（２６４．９１ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［［（３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ホルムアミド］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ、７８．７５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．４。
ステップ２．（Ｓ）−３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１２３）
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、室温でｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［［（３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ホルムアミド］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＦＡ（３ｍＬ、４０．３８９ｍｍｏｌ、１２３．２１当量）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。反応物を室温にて飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で１７％Ｂから３７％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；室温：５．７３分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メチル］ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１２３）（６０ｍｇ、Ｙ＝４３．７４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．２。1H - NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (1H, ddt), 1.51 - 1.81 (3H, m), 2.43 (3H, d), 2.71 - 2.84 (2H, m), 3.22 (3H, ddt), 7.20 (1H, dd), 7.38 (2H, dd), 7.49 (1H, dd), 7.91 (2H, s), 8.27 (1H, d), 8.34 (1H, dd), 8.74 (1H, t).
実施例１２８．（Ｒ）−３−アミノ−６−（３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１２８）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．１−［５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エタン−１−オール
５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド（１ｇ、４．４４４ｍｍｏｌ、１当量）およびＣＨ３ＭｇＢｒ（２．１２ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、４．００当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下−５０℃で。反応物を０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。残留物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−［５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エタン−１−オール（６００ｍｇ、５６．０１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１．２。
ステップ２．５−ブロモ−３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
１−［５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エタン−１−オール（６４０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルシラン（１８５２．０３ｍｇ、１５．９３ｍｍｏｌ、６．０当量）のＴＦＡ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、空気雰囲気下室温で。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ５：１）により精製して、５−ブロモ−３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４９０ｍｇ、８２．０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５．１。
ステップ３．３−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
５−ブロモ−３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１当量）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（９７０．２ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ、２．０当量）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１２１６．５ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７９．６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。窒素雰囲気下９０℃で２時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １２：１）により精製して、３−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４２０ｍｇ、８０．７８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．２。
ステップ４．メチル３−アミノ−６−［３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート
メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．５７１ｍｍｏｌ、１当量）および３−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（６４１．３１ｍｇ、２．３５６ｍｍｏｌ、１．５０当量）のジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１０００．３５ｍｇ、４．７１３ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２９．８９ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。窒素雰囲気下８５℃で２時間撹拌した後，残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １５：１）により精製して、メチル３−アミノ−６−［３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、５２．４％）を黄茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．３。
ステップ５．３−アミノ−６−（３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸
メチル３−アミノ−６−［３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１当量）およびＬｉＯＨ（３６．８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、２．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を、空気雰囲気下室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。混合物／残留物をＨＣｌ（１当量）でｐＨ５に酸性化した。沈殿した固体を濾取し、真空下で濃縮して、３−アミノ−６−［３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（２４０ｍｇ、８９．１５％）を黄茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１．３。
ステップ６．３−アミノ−６−［３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１２８）
３−アミノ−６−［３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）、１−［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メタンアミン（３４．２２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＡＴＵ（１５１．９５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＥＡ（７７．５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を、空気雰囲気下室温で３０分間撹拌した。反応混合物を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；濃度勾配：８分で４０％Ｂから５０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；室温：７．２５分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−６−［３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１２８）（２０．１ｍｇ、２２．４２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.2 (3H, t), 1.6 (3H, dt), 1.8 (1H, q), 2.2 (1H, q), 2.3 (3H, s), 2.4 (1H, s), 2.7 (2H, q), 2.9 - 3.0 (1H, m), 3.2 - 3.3 (m, 1H), 3.4 - 3.5 (m, 1H), 6.8 (1H, dd), 7.4 (1H, d), 7.6 (1H, dd), 7.9 (1H, s), 7.9 (1H, s), 8.3 (1H, d), 8.6 (1H, dd), 8.6 (1H, t).
実施例１２９．（Ｓ）−３−アミノ−６−（３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１２９）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．３−アミノ−６−［３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１２９）
３−アミノ−６−［３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（７０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、１当量）、１−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メタンアミン（３４．２２ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＡＴＵ（１５１．９５ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＩＥＡ（７７．４７ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を、空気雰囲気下室温で３０分間撹拌した。粗生成物（７０ｍｇ）を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；濃度勾配：８分で３９％Ｂから５１％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；室温：７．６７分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−６−［３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１２９）（２９．８ｍｇ、２２．４２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.2 (3H, t), 1.5 - 1.7(3H, m), 1.8 - 1.9 (1H, m), 2.2 (1H, q), 2.3 (3H, s), 2.4 (1H, s), 2.7 (2H, q), 2.9 - 3.0 (1H, m), 3.2 - 3.3 (1H, m), 3.5 (1H, ddd), 6.8 (1H, dd), 7.4 (1H, s), 7.5 - 7.6 (1H, m), 7.9 (1H, s), 7.9 (1H, s), 8.3 (1H, s), 8.6 (1H, d), 8.6 (1H, t).
実施例１３０．３−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）−Ｎ−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１３０）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．３−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（１，３−チアゾール−４−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１３０）
３−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（３００ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ、１当量）および１−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メタンアミン（１０１．８６ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ中撹拌溶液に、空気雰囲気下室温でＴ３Ｐ（８５１．４７ｍｇ、２．６７６ｍｍｏｌ、３当量）およびＤＩＥＡ（５７６．４４ｍｇ、４．４６０ｍｍｏｌ、５当量）を滴下添加／少しずつ添加した。得られた混合物を空気雰囲気下室温で４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物（３００ｍｇ）を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で１８％Ｂから３５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；室温：７．０８分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）−Ｎ−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１３０）（２０ｍｇ、５．１８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．２；1H-NMR (400 MHz ,MeOD-d4) δ 1.68 - 1.81 (2H, m), 1.81 (1H, s), 1.96 - 2.08 (1H, m), 2.33 (1H, q), 2.47 (3H, d), 2.61 (1H, s), 3.06 - 3.13 (1H, m), 3.42-3.47 (1H, m), 3.66-3.70 (1H, m), 3.85 (3H, s), 7.03-7.06 (1H, m), 7.40 (1H, s), 7.53 (1H, d), 7.91 (2H, s), 8.14 (1H, s).
実施例１３１．（Ｒ）−３−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１３１）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．３−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸
メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．９６４ｍｍｏｌ、１当量）、１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（６０８．２５ｍｇ、２．３５６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８７．３６ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２５５９．１６ｍｇ、７．８５５ｍｍｏｌ、４．０当量）のジオキサン（４０ｍＬ）、水（５ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下１００℃で１６時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。水溶液をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ６に酸性化した。沈殿した固体を濾取し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。これにより、３−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（２４０ｍｇ、３６．３４％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７．１。1H-NMR (300MHz ,MeOD-d4) δ 3.93 (3H, s), 7.33-7.35 (2H, m), 7.43-7.46 (1H, m), 7.82-7.84 (2H, m), 8.12 (1H, s)
ステップ２．（Ｒ）−３−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１３１）
３−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、１当量）、１−［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メタンアミン（６７．９１ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｔ３Ｐ（４７３．０４ｍｇ、１．４８７ｍｍｏｌ、５当量）およびＤＩＥＡ（３８４．２９ｍｇ、２．９７３ｍｍｏｌ、１０当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件（カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８カラム３０×１５０，５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で２０％Ｂから３５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；室温：５．７３分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）−Ｎ−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１３１）（２０ｍｇ、１５．５５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．３。1H-NMR (300MHz , DMSO-d6) δ 1.67 - 1.69 (3H, m), 1.86 - 1.89 (1H, m), 2.15 - 2.17 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.45 - 2.47 (1H, m), 2.96 - 2.97 (1H, m), 3.31- 3.34 (1H, m), 3.74 (3H, m), 6.84 - 6.87 (1H, m), 7.25 (1H, s), 7.48 (1H,s), 8.01 - 8.03 (2H, m) , 8.07 - 8.09 (2H, m) , 8.20 (1H, s) , 8.66 - 8.68 (1H, m).
以下の表に列挙した化合物を、化合物１３１に記載した方法を使用して調製した。
Figure 2021533179
実施例１３４／１３５．３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［［（２Ｒ／２Ｓ）−オキセタン−２−イル］メチル］ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１３４／１３５）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（オキセタン−２−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド
Ｔ３Ｐ（９４６．０９ｍｇ、２．９７３ｍｍｏｌ、５．００当量）および１−（オキセタン−２−イル）メタンアミン（７７．７２ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌混合物に、窒素雰囲気下２５℃で３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（３０７．４４ｍｇ、２．３７９ｍｍｏｌ、４．００当量）を滴下添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下２５℃で６時間撹拌した。反応物を２５℃で水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。水性層を蒸発させた。粗生成物（１００ｍｇ）を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で１９％Ｂから２９％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；室温：６．４５分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（オキセタン−２−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド（９０ｍｇ、３７．３３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６．２。
ステップ２．３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［［（２Ｒ／２Ｓ）−オキセタン−２−イル］メチル］ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１３４／１３５）の調製
粗生成物（１５０ｍｇ）を以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ，５ｕｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ（１０ｍＭ ＮＨ３−ＭＥＯＨ）−−ＨＰＬＣ−−、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−−ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；濃度勾配：１８分で２０Ｂから２０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：１２．６７８；ＲＴ２：１４．０９４）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［［（２Ｒ）−オキセタン−２−イル］メチル］ピラジン−２−カルボキサミド（異性体１）（化合物１３４）（６０ｍｇ、４０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６．１。1H NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 2.50 (3H, d), 2.52-2.61 (1H, m), 2.72 (1H, t), 3.60-3.79 (2H, m), 4.56 (1H, dt), 4.63-4.74 (1H, m), 4.95-5.07 (1H, m), 7.26 (1H, dd), 7.32 (1H, d),7.38 (1H, d), 7.48 (1H, dd), 8.00 (1H, d), 8.37 (1H, d)および３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［［（２Ｒ）−オキセタン−２−イル］メチル］ピラジン−２−カルボキサミド（異性体２）（化合物１３５）（６０ｍｇ、４０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６．１。1H NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 2.50 (3H, d), 2.55 (1H, d), 2.71 (1H, d), 3.64 (1H, dd), 3.74 (2H, dd), 4.56 (1H, dt), 4.63-4.74 (1H, m), 4.95-5.07 (1H, m), 7.26 (1H, dd), 7.32 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.48 (1H, dd), 8.00 (1H, d), 8.37 (1H, s).
実施例１３６．（Ｒ）−３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１３６）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．（Ｒ）−３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１３６）
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（３８４．３０ｍｇ、２．９７３ｍｍｏｌ、１０当量）および（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）メタンアミン（９０．２３ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。Ｔ３Ｐ（３７８．４４ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ、４当量）を０℃で上記溶液に加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を以下の条件：（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で１７％Ｂから３７％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；室温：５．８５分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、（Ｒ）−３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１３６）６７ｍｇ（５３．７２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．２。1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 1.75 (1H, dt), 2.02 - 2.15 (1H, m), 2.53 (3H, d), 2.65 (1H, t), 3.45 (2H, d), 3.65 (1H, dd), 3.76 (1H, q), 3.83 (1H, dd), 3.92 (1H, td), 7.28 (1H, dd), 7.34 (1H, d), 7.41 (1H, s), 7.46 - 7.53 (1H, m), 8.02 (1H, d), 8.40 (1H, s)
実施例１３７．（Ｓ）−３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１３７）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．（Ｓ）−３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１３７）
３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、１当量）および（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）メタンアミン（１３０ｍｇ、１．２８５ｍｍｏｌ、４．３２当量）のＤＭＦ中撹拌混合物に、空気雰囲気下室温でＤＩＥＡ（１．０４ｍＬ、５．９４６ｍｍｏｌ、２０当量）およびＴ３Ｐ（４７３．０５ｍｇ、１．４８７ｍｍｏｌ、５当量）を滴下添加した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で１５％Ｂから３５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；室温：６．４８分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１３７）（７０ｍｇ、５６．００％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．３；1H-NMR (400 MHz , MeOD-d4) δ 1.75 (1H, dt), 2.02 - 2.15 (1H, m), 2.53 (3H, d), 2.65 (1H, t), 3.45 (2H, d), 3.65 (1H, dd), 3.76 (1H, q), 3.83 (1H, dd), 3.92 (1H, td), 7.28 (1H, dd), 7.34 (1H, d), 7.41 (1H, s), 7.46 - 7.53 (1H, m), 8.02 (1H, d), 8.40 (1H, s).
以下の表に列挙した化合物を、化合物１３７に記載した方法を使用して調製した。
Figure 2021533179
Figure 2021533179
Figure 2021533179
実施例１３８．３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１３８）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−カルボン酸
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１００ｍＬの丸底フラスコ中に、３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（１ｇ、３．７３６ｍｍｏｌ、１当量）、［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ボロン酸（１．１２ｇ、６．３６４ｍｍｏｌ、１．７０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．０４ｇ、９．３３０ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ジオキサン（２５ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７３．３９ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を１００℃で１６時間撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル３×２０ｍＬで抽出し、水性層を合わせた。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）で４に調整した。固体を濾取した。これにより、３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−カルボン酸５００ｍｇ（３６．８３％）を茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.37 (3H, s), 6.97 (1H, d), 7.21 (2H, t), 7.38 (2H, t), 7.51 (2H, d), 7.62 (2H, s), 8.26 (1H, s)
ステップ２．３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１３８）
２０ｍＬのバイアル中に、３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−カルボン酸（１３０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ、１当量）、１−［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メタンアミン（８１．７１ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＭＦ（６ｍＬ）、ＤＩＥＡ（０．３１ｍＬ、２．３９６ｍｍｏｌ、３．４２当量）、Ｔ３Ｐ（５６９．１９ｍｇ、１．７８９ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を２０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で３４％Ｂから４９％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；室温：６．５２分）により精製した。これにより、３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１３８）５４．２９ｍｇ（３３．０２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０。1H-NMR (400 MHz , DMSO-d6) δ 1.61 (3H, d), 1.73 - 1.95 (1H, m), 2.12 (1H, dd), 2.32 (3H, s), 2.37 (3H, d), 2.42 (1H, s), 2.89 - 3.03 (1H, m), 3.17 - 3.29 (1H, m), 3.50 (1H, d), 6.99 (1H, d), 7.21 (2H, t), 7.31 - 7.43 (2H, m), 7.45 - 7.56 (2H, m), 7.74 (2H, s), 8.24 (1H, d), 8.63 (1H, t). 19F NMR (400 MHz , DMSO-d6,) -112.225(1F)
実施例１４７．３−アミノ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１４７）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．３−アミノ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１４７）
３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（９０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、１当量）および２−メトキシエタン−１−アミン（６０．３０ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ中撹拌混合物に、空気雰囲気下室温でＤＩＥＡ（１６４．０８ｍｇ、１．２７０ｍｍｏｌ、５当量）およびＴ３Ｐ（３２３．１６ｍｇ、１．０１６ｍｍｏｌ、４当量）を滴下添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。水（２５ｍＬ）を反応混合物に加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で１８％Ｂから３２％Ｂ；２５４ｎｍ；室温：６．８３分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１４７）（５０ｍｇ、４９．７８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４．２。1H-NMR (400 MHz ,MeOD-d4) δ 2.52 (3H, d), 3.39 (3H, s), 3.55 - 3.65 (4H, m), 7.26 - 7.29 (1H, m), 7.33 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.48 - 7.51 (1H, m), 8.00 (1H, d), 8.36 - 8.38 (1H, m).
以下の表に列挙した化合物を、化合物１４７に記載した方法を使用して調製した。
Figure 2021533179
Figure 2021533179
Figure 2021533179
Figure 2021533179
Figure 2021533179
Figure 2021533179
Figure 2021533179
Figure 2021533179
Figure 2021533179
Figure 2021533179
実施例１４９：３−アミノ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１４９）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．メチル３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート
メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（３０００ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１当量）および［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ボロン酸（４１４６．７ｍｇ、２３．６ｍｍｏｌ、２当量）のジオキサン（３００ｍＬ）中撹拌混合物に、窒素雰囲気下８０℃でＣｓ２ＣＯ３（１１５１６．２ｍｇ、３５．３ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７２４．１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、０．２当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下９５℃で１．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：４）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（１５００ｍｇ、３６．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１．３。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (3H, s), 2.38 (3H, d), 7.04 (1H, dd), 7.36 - 7.38 (2H, m), 7.46 - 7.55 (1H, m), 7.71 (2H, s), 8.27 (1H, d), 8.80 (1H,t).
ステップ２．３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸
メチル３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（１５００ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ、１当量）およびＬｉＯＨ（２０５．１ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を、４５℃で１．５時間撹拌した。得られた混合物を空気雰囲気下４５℃で２．５時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ５に酸性化した。得られた混合物を真空下で濃縮して、３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１２００ｍｇ、８３．３％）を黄色固体として得た。粗生成物を更には精製せず次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７．３。
ステップ３．３−アミノ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１４９）
３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）および３−メトキシプロパン−１−アミン（５３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（８ｍＬ）中撹拌混合物に、空気雰囲気下室温でＨＡＴＵ（２２６．１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＥＡ（１１５．３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、３当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を空気雰囲気下室温で２．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（８０ｍｇ）を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で２１％Ｂから３４％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；室温：６．６７分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１４９）（１０ｍｇ、８．３％）を黄緑色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．３。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.78 (2H, p), 2.43 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.39 (4H, q), 7.23 (1H, dd), 7.38 (2H, d), 7.48 (1H, d), 7.91 (2H, s), 8.23 - 8.35 (2H, m), 8.89 (1H, t)
実施例１５４．３−アミノ−Ｎ−［［１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１５４）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ボロン酸
５−（３，３，４，４−テトラメチルボロラン−１−イル）ピリジン−２−アミン（２０．０ｇ、９２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＨＣｌ（１．０ｍｏｌ／Ｌ）中に加え、空気雰囲気下８０℃で１時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（固体）でｐＨ７に塩基性化した。得られた混合物をＣＨＣｌ３（５×４０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、２−ブロモ−１，１−ジメトキシプロパン（４９．９ｇ、２７２．９ｍｍｏｌ、２．９当量）を上記混合物中に加えた。得られた混合物を空気雰囲気下１００℃で１０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２０：１５０ｍＬ）から再結晶化して、［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ボロン酸（１４．６ｇ、８７．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７７．２。
ステップ２．メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキシレート
メチル３−アミノ−５，６−ジクロロピラジン−２−カルボキシレート（２０ｇ、９０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）および（４−フルオロフェニル）ボロン酸（１３．９ｇ、９９．１ｍｍｏｌ、１．１当量）ならびにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．６ｇ、９．０ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＮａ２ＣＯ３（１９．１ｇ、１８０．２ｍｍｏｌ、２．０当量）の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）から再結晶化して、メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキシレート（１９．２ｇ、７４．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８２．２。
ステップ３．メチル３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−カルボキシレート
メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキシレート（９．２ｇ、３２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）および［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ボロン酸（１１．５ｇ、６５．３ｍｍｏｌ、２．０当量）ならびにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．４ｇ、３．３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＫ３ＰＯ４（１３．９ｇ、６５．３ｍｍｏｌ、２．０当量）の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−カルボキシレート（９．５ｇ、７６．１％）を黄茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８．３。
ステップ４．３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピラジン−２−カルボン酸
メチル３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−カルボキシレート（３．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびリチウムオール（３８０．８ｍｇ、１５．９ｍｍｏｌ、２．０当量）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ＝２０：１（８２ｍＬ）中撹拌溶液に。得られた混合物を空気雰囲気下室温で４．０時間撹拌した。所望の生成物がＬＣＭＳにより検出できた。混合物をＨＣｌ（ジオキサン中）でｐＨ３に酸性化した。沈殿した固体を濾取し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄して、３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−カルボン酸（２．１ｇ、７２．７％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．２。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.35 - 2.42 (3H, m), 6.97 (1H, dd), 7.14-7.28 (2H, m), 7.34-7.43 (2H, m), 7.45-7.57 (2H, m), 7.65 (2H, s), 8.28 (1H, t).
ステップ５．３−アミノ−Ｎ−［［１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１５４）
３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−カルボン酸（１００．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）および１−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパン−１−アミン（４９．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．５当量）ならびにＨＡＴＵ（２１７．６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＩＥＡ（１１１．０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中混合物を、空気雰囲気下室温で１時間撹拌した。反応物を室温にて水でクエンチした。固体を分別し、次いで粗生成物をＥｔＯＨ（４ｍＬ）から再結晶化して、３−アミノ−Ｎ−［［１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１５４）（２５ｍｇ、１８．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.43 - 0.52 (2H, m), 0.61-0.70 (2H, m), 2.39 (9H, d), 3.49 (2H, d), 6.97 (1H, dd), 7.21 (2H, t), 7.33 - 7.44 (2H, m), 7.46-7.54 (2H, m), 7.72 (2H, s), 8.32 (1H, s), 8.67 (1H, t).
以下の表に列挙した化合物を、化合物１５４に記載した方法を使用して調製した。
Figure 2021533179
Figure 2021533179
Figure 2021533179
実施例１５６．（２Ｓ）−Ｎ−［［３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−イル］メチル］−１−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（化合物１５６）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
５０ｍＬの密封管中に、室温でメチル３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキシレート（２．０ｇ、７．１０ｍｍｏｌ、１当量）およびＭｅＯＨ中ＮＨ３（気体）（３０ｍｌ，７．０ｍｍｏｌ／Ｌ）を加え、５０℃で５時間加熱し、濃縮して、３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（１．５ｇ、７９％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７．１。
ステップ２．３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボニトリル
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、室温で３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（１．５ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、１当量）およびＰＯＣｌ３（１０ｍＬ、１０７．２８ｍｍｏｌ、１９．０７当量）を加え、９０℃で３時間加熱した。室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３（水溶液，２００ｍｌ）中に注ぎ入れ、濾過し、乾燥して、３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボニトリル（１．２ｇ、８６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．２。
ステップ３．３−（アミノメチル）−５−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−アミン
５００ｍＬの丸底フラスコ中に、室温でメタノール（１５０ｍＬ）中の３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボニトリル（１．４ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、１当量）およびラネーＮｉ（０．３ｇ、３．５０ｍｍｏｌ、０．６２当量）を加え、Ｈ２条件（約１．５ａｔｍ）下１５時間撹拌し、濾過し、濃縮して、３−（アミノメチル）−５−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−アミン（１．１ｇ、粗製物）を薄茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ−ＮＨ２］＋＝２３６．２。
ステップ４．（２Ｓ）−Ｎ−［［３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−イル］メチル］−１−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボン酸（１６８．６８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、３−（アミノメチル）−５−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−アミン（３００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（４９６．５８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中撹拌混合物に、窒素雰囲気下０℃でＤＩＥＡ（３０６．８９ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下添加し、室温で３時間撹拌し、水（１５ｍｌ）を加え、濾過し、乾燥して、（２Ｓ）−Ｎ−［［３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］メチル］−１−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（２５０ｍｇ、５７．８８％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．２。
ステップ５．（２Ｓ）−Ｎ−［［３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−イル］メチル］−１−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（化合物１５６）
（２Ｓ）−Ｎ−［［３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］メチル］−１−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（１８０．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）および［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ボロン酸（１７４．１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、２．０当量）ならびにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＫ３ＰＯ４（３１５．１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３．０当量）の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４．０ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下９０℃で１０時間撹拌した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ４０：１）により精製し、次いで粗生成物（８０．０ｍｇ）を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で３０％Ｂから４３％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；室温：６．７０分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）−Ｎ−［［３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−イル］メチル］−１−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（化合物１５７）（２０．０ｍｇ、８．６％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．３。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.73 (3H, td), 2.10 (1H, dd), 2.19-2.38 (7H, m), 2.80 (1H, dd), 3.04 (1H, dd), 4.30-4.49 (2H, m), 6.68 (2H, s), 6.99 (1H, dd), 7.17 (2H, t), 7.34 (1H, s), 7.37-7.49 (3H, m), 8.01 (1H, s), 8.44 (1H, t).
実施例１５７．（２Ｒ）−Ｎ−［［３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−イル］メチル］−１−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（化合物１５７）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．（２Ｒ）−Ｎ−［［３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−イル］メチル］−１−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（化合物１５７）
（２Ｒ）−Ｎ−［［３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］メチル］−１−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（１８０．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）および［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ボロン酸（１７４．１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、２．０当量）ならびにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＫ３ＰＯ４（３１５．１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３．０当量）の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４．０ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下９０℃で１０時間撹拌した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ４０：１）により精製し、次いで粗生成物（８０．０ｍｇ）を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で３０％Ｂから４３％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；室温：６．７０分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｒ）−Ｎ−［［３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−イル］メチル］−１−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（化合物１５７）（２０．０ｍｇ、８．６％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．３。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.73 (3H, td), 2.10 (1H, dd), 2.19 - 2.38 (7H, m), 2.80 (1H, dd), 3.04 (1H, dd), 4.30 - 4.49 (2H, m), 6.68 (2H, s), 6.99 (1H, dd), 7.17 (2H, t), 7.34- 7.49 (4H, m), 8.01 (1H, s), 8.44 (1H, t).
以下の表に列挙した化合物を、化合物１５７に記載した方法を使用して調製した。
Figure 2021533179
実施例１６１．（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１６１）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート
３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（アミノメチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート（２１０．７５ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＩＥＡ（１７２．９３ｍｇ、１．３３８ｍｍｏｌ、３．００当量）のＤＭＦ中撹拌溶液に、空気雰囲気下０℃でＴ３Ｐ（２８３．８３ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ、２．００当量）を滴下添加した。得られた混合物を空気雰囲気下室温で１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水２×４０ｍＬで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、固体を濾別し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２００：１５）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［［（３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ホルムアミド］メチル］−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、８８．９５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５．２。
ステップ２．（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、室温でｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［［（３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ホルムアミド］メチル］−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＦＡ（２ｍＬ、２６．９２６ｍｍｏｌ、６７．８７当量）を加えた。得られた混合物を空気雰囲気下室温で１時間撹拌した。溶媒およびＴＦＡを蒸発除去して、３−アミノ−Ｎ−［（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メチル］−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１８０ｍｇ、９９．８４％）を黄色固体（粗製物）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．２。
ステップ３．（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１６１）
３−アミノ−Ｎ−［［（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル］メチル］−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＣＨＯ（１１８．９３ｍｇ、３．９６１ｍｍｏｌ、１０．００当量）、ＤＩＥＡ（５１０．９ｍｇ、３．９６１ｍｍｏｌ、１０．００当量）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中撹拌混合物に、空気雰囲気下室温でＮａＢＨ３ＣＮ（１４９．３５ｍｇ、２．３７７ｍｍｏｌ、６．００当量）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）により抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、固体を濾別し、溶媒を蒸発除去した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、黄色固体を得た。粗生成物（１００ｍｇ）を以下の条件（カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８カラム３０×１５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で２７％Ｂから４０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；室温：６．０５分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−Ｎ−［［（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１６１）（６０ｍｇ、３２．３４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.19 (1H, dt), 2.33 (3H, s), 2.43 (4H, s), 2.61 (1H, ddd), 2.78 (1H, s), 3.38 (1H, d), 3.53 (1H, s), 7.20 (1H, dd), 7.38 (2H, d), 7.49 (1H, d), 7.89 (2H, s), 8.29 (2H, d), 8.77 (1H, t)
実施例１６２．（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１６２）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート
３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（アミノメチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート（２１０．７５ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＩＥＡ（１７２．９３ｍｇ、１．３３８ｍｍｏｌ、３．００当量）のＤＭＦ中撹拌混合物に、空気雰囲気下０℃でＴ３Ｐ（２８３．８３ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ、２．００当量）を滴下添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水２×５０ｍＬおよび飽和ＮａＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［（３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ホルムアミド］メチル］−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、８８．９５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５．２；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (9H, s), 2.43 (4H, s), 2.63 (1H, s), 3.48 (1H, s), 3.64 (1H, s), 3.80 (1H, s), 4.02 (1H, q), 4.29 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.42 (3H, dd), 7.89 (2H, s), 8.31(2H, d), 9.03 (1H, d)
ステップ２．（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［（３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ホルムアミド］メチル］−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ中撹拌溶液に、空気雰囲気下室温でＴＦＡ（２ｍＬ、２６．９２６ｍｍｏｌ、６７．８７当量）を加えた。得られた混合物を空気雰囲気下室温で１時間撹拌した。ＤＣＭおよびＴＦＡを蒸発除去して、３−アミノ−Ｎ−［［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル］メチル］−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（９９．８４％）を黄色固体（粗製物）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．２H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.40 (1H, t), 2.56 (3H, s), 2.73 (1H, dq), 3.75 (3H, d), 3.85 (1H, q), 4.08 (1H, dd), 7.34 (1H, s), 7.92 - 8.17 (5H, m), 8.34 (1H, s), 8.96 (1H, s), 9.20(1H, t)
ステップ３．（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１６２）
３−アミノ−Ｎ−［［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル］メチル］−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＣＨＯ（１１８．９３ｍｇ、３．９６１ｍｍｏｌ、１０．００当量）、ＤＩＥＡ（３０７．１５ｍｇ、２．３７７ｍｍｏｌ、６．００当量）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）／ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中撹拌混合物に、空気雰囲気下室温でＮａＢＨ３ＣＮ（１４９．３５ｍｇ、２．３７７ｍｍｏｌ、６．００当量）を滴下添加した。得られた混合物を空気雰囲気下室温で２時間撹拌した。反応物を室温で水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発除去して、黄色固体を得た。粗生成物（１６０ｍｇ）を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；濃度勾配：８分で３２％Ｂから４５％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；室温：７．６７分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−Ｎ−［［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１６２）（４０ｍｇ、２１．５６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．２1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.19 (1H, dt), 2.33 (3H, s), 2.42 (4H, s), 2.54 - 2.71 (1H, m), 2.79 (1H, s), 3.55 (1H, d), 7.20 (1H, dd), 7.38 (2H, d), 7.49 (1H, d), 7.90 (2H, s), 8.29 (2H, d), 8.77 (1H, t).
実施例１７１．３−アミノ−Ｎ−［（６−［１−メチル−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］ピリジン−２−イル）メチル］−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１７１）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル６−（６−シアノピリジン−２−イル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−１−カルボキシレート
６−フルオロピリジン−２−カルボニトリル（１．５ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ−ブチル１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−１−カルボキシレート（２．９２ｇ、１４．７３ｍｍｏｌ、１．２０当量）ならびにＫ２ＣＯ３（５．０９ｇ、３６．８２９ｍｍｏｌ、３．００当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を、空気雰囲気下５０℃で１０時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（６：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−（６−シアノピリジン−２−イル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−１−カルボキシレート（２．６９ｇ、７２．１７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１．３。
ステップ２．１−（６−［１−メチル−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］ピリジン−２−イル）メタンアミン
ｔｅｒｔ−ブチル６−（６−シアノピリジン−２−イル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−１−カルボキシレート（０．５ｇ、１．６６５ｍｍｏｌ、１当量）およびＬｉＡｌＨ４（０．１３ｇ、３．４２５ｍｍｏｌ、２．０６当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を、空気雰囲気下５０℃で６時間撹拌した。反応物を室温でＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。次いでＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、１−（６−［１−メチル−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］ピリジン−２−イル）メタンアミン（２００ｍｇ、５３．９３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１９．２。
ステップ３．３−アミノ−Ｎ−［（６−［１−メチル−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］ピリジン−２−イル）メチル］−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１７１）
３−アミノ−６−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）および１−（６−［１−メチル−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］ピリジン−２−イル）メタンアミン（１０１．６ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液／混合物に、空気雰囲気下室温でＨＡＴＵ（２３５．９６ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＤＩＥＡ（１２０．３１ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下添加した。粗生成物（１００ｍｇ）を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で２８％Ｂから４０％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；室温：６．３７分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−Ｎ−［（６−［１−メチル−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］ピリジン−２−イル）メチル］−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１７１）（２０ｍｇ、１２．０１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７．３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.1 (5H, d), 2.4 (3H, s), 2.9 (2H, t), 3.8 (2H, d), 4.0 (2H, d), 4.5 (2H, d), 6.3 (1H, d), 6.6 (1H, d), 7.3 (1H, d), 7.4 (2H, d), 7.4 - 7.5 (2H, m), 7.9 (1H, s), 8.3 (1H, s), 8.3 (1H, s), 9.4 (1H, t).
実施例１７２．３−アミノ−Ｎ−（（６−（（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１７２）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．６−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピコリノニトリル
６−フルオロピリジン−２−カルボニトリル（５９４ｍｇ、４．８６５ｍｍｏｌ、１当量）および３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（６７５．３５ｍｇ、５．３５１ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＤＭＦ（１０．５ｍＬ）中撹拌溶液に、空気雰囲気下室温でＫ２ＣＯ３（２７５６．５９ｍｇ、１９．９４６ｍｍｏｌ、４．１０当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を空気雰囲気下５０℃で６．０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、６−［３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（６１３ｍｇ、５５．１９％）を薄黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２９．３
ステップ２．（６−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−２−イル）メタンアミン
６−［８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（６１３ｍｇ、２．６８５ｍｍｏｌ、１当量）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１．２ｍＬ、１９０．２１８ｍｍｏｌ、６５．１４当量）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、水素雰囲気下室温でラネーＮｉ（３４５．０７ｍｇ、４．０２８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を滴下添加した。得られた混合物を水素雰囲気下室温で１．０時間撹拌した。所望の生成物がＬＣＭＳにより検出できた。得られた混合物を減圧下で濃縮して、１−（６−［８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］ピリジン−２−イル）メタンアミン（５８０ｍｇ、９４．９９％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３３．３。
ステップ３．３−アミノ−Ｎ−（（６−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ、１当量）および１−（６−［３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル）メタンアミン（２０７．８５ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＤＭＦ（４．００ｍＬ、２０５．２１８ｍｍｏｌ、３２４．９８当量）中撹拌溶液に、空気雰囲気下室温でＨＡＴＵ（４５３．５６ｍｇ、１．１９３ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＤＩＥＡ（３０８．３４ｍｇ、２．３８６ｍｍｏｌ、４．００当量）を少しずつ加えた。所望の生成物がＬＣＭＳにより検出できた。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、３−アミノ−Ｎ−［（６−［３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル）メチル］−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、３０．４５％）を暗黄色固体として得た。粗生成物（１００ｍｇ）を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で３１％Ｂから４３％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；室温：６．７７分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−Ｎ−［（６−［３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−２−イル）メチル］−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１７２）（３９ｍｇ、２３．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１．３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.57 (4H, s), 1.92 (3H, s), 2.04 (2H, d), 2.17 (2H, d), 2.43 (3H, d), 4.36 (2H, s), 4.48 (2H, d), 6.57 (2H, t), 7.23 (1H, dd), 7.35 (1H, d), 7.38 - 7.55 (3H, m), 7.94 (2H, s), 8.27 (1H, d), 8.38 (1H, s), 9.34 (1H, t)
実施例１７５．３−アミノ−Ｎ−（（６−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１７５）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．６−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピコリノニトリル
４０ｍＬの密封管中に、室温で６−フルオロピリジン−２−カルボニトリル（５００ｍｇ、４．０９５ｍｍｏｌ、１当量）、シュウ酸；ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１６０９．４１ｍｇ、５．３２３ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｋ２ＣＯ３（１６９７．８３ｍｇ、１２．２８５ｍｍｏｌ、３当量）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応物を室温で飽和ＮａＣｌ（水溶液）（２５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（水溶液）（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ３０：１）により精製して、６−［（１Ｓ、４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（７００ｍｇ、７９．７８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．２
ステップ２．（６−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタンアミン
４０ｍＬの密封管中に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（６−シアノピリジン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５９０ｍｍｏｌ、１当量）を加え、次いでＬｉＡｌＨ４（３０１．８１ｍｇ、７．９５２ｍｍｏｌ、５当量）を０℃で加えた。この溶液を７０℃で２時間撹拌した。所望の生成物がＬＣＭＳにより検出できた。反応物を０℃で水（０．５ｍＬ）の添加によりクエンチした。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮して、１−（６−［６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル］ピリジン−２−イル）メタンアミン（２５０ｍｇ、６７．６６％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３３．３。
ステップ３．３−アミノ−Ｎ−（（６−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
１０ｍＬの密封管中に、室温でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（６−［６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル］ピリジン−２−イル）メタンアミン（１５０ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ、１当量）、３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（６５．１４ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＡＴＵ（４９０．９８ｍｇ、１．２９１ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＤＩＥＡ（３３３．７７ｍｇ、２．５８３ｍｍｏｌ、４当量）を２時間加えた。所望の生成物がＬＣＭＳにより検出できた。粗生成物（１００ｍｇ）を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ−−ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で６６％Ｂから７０％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；室温：６．３２分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−Ｎ−［（６−［６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル］ピリジン−２−イル）メチル］−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１７５）（１５ｍｇ、１４．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１．３。1H NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ 1.87 (2H, t), 2.22 (3H, s), 2.36 - 2.45 (5H, m), 2.48 (2H, s), 3.66 - 3.80 (4H, m), 4.47 (2H, d), 6.23 (1H, d), 6.61 (1H, d), 7.28 (1H, dd), 7.36 (1H, d), 7.38 - 7.57 (3H, m), 7.93 (2H, s), 8.25 - 8.37 (2H, m), 9.38 (1H, d)
実施例１９８．３−アミノ−６−（３−（アミノメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１９８）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）プロパン−２−スルフィンアミド
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（［６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル）カルバメート（７００ｍｇ、２．１４６ｍｍｏｌ、１当量）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（８１７．４２ｍｇ、３．２１９ｍｍｏｌ、１．５０当量）ならびにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５７．０２ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＡｃＯＫ（４２１．２２ｍｇ、４．２９２ｍｍｏｌ、２当量）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下９０℃で２時間撹拌した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ３０：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル］カルバメート（５００ｍｇ、４９．９４％）を黄茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．３
ステップ２．（Ｓ）−３−アミノ−６−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−［［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル］プロパン−２−スルフィンアミド（６４９．１９ｍｇ、１．７２１ｍｍｏｌ、２．００当量）および３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン／Ｈ２Ｏ＝７：１（１６ｍＬ）中撹拌溶液に、水素雰囲気下室温でＫ３ＰＯ４（５４７．８３ｍｇ、２．５８１ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１４７．５３ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ、０．２１当量）を滴下添加／少しずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下８０℃で２．０時間撹拌した。所望の生成物がＬＣＭＳにより検出できた：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４．３
ステップ３．３−アミノ−６−（３−（アミノメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
１０．０ｍＬの密封管中に、室温で３−アミノ−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−６−［３−（［［（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィニル］アミノ］メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ）およびジオキサン／ＨＣｌ（６．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を空気雰囲気下室温で６０分間撹拌した。所望の生成物がＬＣＭＳにより検出できた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をＤＭＦ（４ｍＬ）で希釈した。そして分取ＨＰＬＣに供した。粗生成物（１００ｍｇ）を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；濃度勾配：８分で２１％Ｂから３１％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；室温：７．５３分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−６−［３−（アミノメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１９８）（２０ｍｇ、６．１２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．２。1H-NMR (DMSO-d6, 40 MHz) δ 4.01 (2H, s), 4.67 - 4.76 (2H, m), 7.29 (1H, dd), 7.33 - 7.56 (4H, m), 7.72 (1H, ddd), 7.90 (2H, s), 8.28 (1H, d), 8.38 (1H, dt), 8.57 (1H, t), 9.34 (1H, t)
実施例１９９．３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（［３−［２−（メチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル］メチル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１９９）
Figure 2021533179
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（２−シアノピリジン−３−イル）オキシ］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート
２０ｍＬのバイアル中に、３−フルオロピリジン−２−カルボニトリル（８００ｍｇ、６．５５２ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバメート（１．３８ｇ、７．８７５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＭＦ（４ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（２．２６ｇ、１６．３５２ｍｍｏｌ、２．５０当量）を入れた。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル３×８ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。得られた溶液をブライン３×１０ｍＬで洗浄し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１）により精製した。これにより、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（２−シアノピリジン−３−イル）オキシ］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート７３８ｍｇ（４０．６２％）を紫色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋＝２２２．１1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (9H, d), 2.91 (3H, d), 3.58 (2H, t), 4.34 (2H, s), 7.71 (1H, d), 7.84 (1H, d), 8.31 (1H, d)
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−［［２−（アミノメチル）ピリジン−３−イル］オキシ］エチル）−Ｎ−メチルカルバメート
水素の不活性雰囲気でパージし維持した２５ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（２−シアノピリジン−３−イル）オキシ］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（７３８ｍｇ、２．６６１ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１ｍＬ、２５．６８１ｍｍｏｌ、９．６５当量）、ラネーＮｉ（２２７．９９ｍｇ、２．６６１ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を１６℃で２時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−［［２−（アミノメチル）ピリジン−３−イル］オキシ］エチル）−Ｎ−メチルカルバメート７００ｍｇ（９３．４９％）を紫色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８２．２
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−［［２−（［［３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−イル］ホルムアミド］メチル）ピリジン−３−イル］オキシ］エチル）−Ｎ−メチルカルバメート
６ｍＬのバイアル中に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−［［２−（アミノメチル）ピリジン−３−イル］オキシ］エチル）−Ｎ−メチルカルバメート（１５４．８７ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ、２．００当量）、３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（０．３４ｍＬ、２．０６１ｍｍｏｌ、７．４９当量）、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）、Ｔ３Ｐ（２６２．７０ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を１６℃で１６時間撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル３×１０ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。得られた溶液をブライン３×１０ｍＬで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７：１）により精製した。これにより、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−［［２−（［［３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−イル］ホルムアミド］メチル）ピリジン−３−イル］オキシ］エチル）−Ｎ−メチルカルバメート９３ｍｇ（５３．９２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ／２＋Ｈ］＋＝３１４．３
ステップ４．３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（３−（２−（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピラジン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセテート（化合物１９９）
６ｍＬのバイアル中に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−［［２−（［［３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−イル］ホルムアミド］メチル）ピリジン−３−イル］オキシ］エチル）−Ｎ−メチルカルバメート（８０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（３．００ｍＬ）、ＴＦＡ（１．００ｍＬ、１３．４６ｍｍｏｌ、１０５．２当量）を入れた。得られた溶液を２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のｐＨ値を飽和重炭酸ナトリウム溶液で９に調整した。得られた溶液を酢酸エチル３×１０ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３：１）により精製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１０ｕｍ，１９×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；濃度勾配：１０分で１０％Ｂから２５％Ｂ；２５４、２２０ｎｍ；室温：８．７分）により精製した。これにより、３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（３−（２−（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピラジン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセテート（化合物１９９）２０．２２ｍｇを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．３1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.52 - 2.54 (3H, m), 2.71 (3H, t), 3.43 (2H, s), 4.34 (2H, t), 4.75 (2H, d), 7.23 (2H, t), 7.34 (1H, d), 7.44 - 7.58 (3H, m), 7.69 (1H, d), 7.79 - 7.90 (2H, m), 8.03 (1H, d), 8.13 (1H, d), 8.76 (3H, d), 9.34 (1H, t). 19F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -111.615 (1F), -74.101(7.27F)
実施例２０２／２０６．３−アミノ−Ｎ−［［１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２０２）
３−アミノ−Ｎ−［１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２０６）
Figure 2021533179
ステップ１．６−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
６−ブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．５ｇ、４．６４５ｍｍｏｌ、１当量）、１５−（トリフルオロメチル）−１λ４，１２λ４−ジアザ−１５−クプラテトラシクロ［１０．２．１．０＾［５，１４］．０＾［８，１３］］ペンタデカ−１，３，５（１４），６，８，１０，１２−ヘプタエン−１５−イリウム（１．７４ｇ、５．５７４ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物を、５０℃で終夜撹拌した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を水２×１５０ｍＬで洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ（４０：６０）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｍＡＵ２２０ｎｍにより検出）により精製して、６−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（７８０ｍｇ、６３．３６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７．１。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.7 (1H, dd), 7.7 - 7.8 (1H, m), 8.2 - 8.2 (1H, m), 8.6 - 8.8 (1H, m).
ステップ２．［３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ボロン酸
６−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５００ｍｇ、１．８８７ｍｍｏｌ、１当量）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（９５８．１４ｍｇ、３．７７３ｍｍｏｌ、２．００当量）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、ＡｃＯＫ（５５５．４５ｍｇ、５．６６０ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７６．０８ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。窒素雰囲気下９０℃で２時間撹拌した後，得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＯＨ、１０分で１０％から５０％濃度勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いる逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ボロン酸（３７０ｍｇ、８５．２９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．１
ステップ３．３−アミノ−Ｎ−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−カルボキサミド
［３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ボロン酸（３５０ｍｇ、１．５２２ｍｍｏｌ、１当量）および３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（５１２．６０ｍｇ、１．５２２ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液に、Ｋ３ＰＯ４（９６９．２５ｍｇ、４．５６６ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２２．７４ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。窒素雰囲気下９０℃で２時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１５：１）で溶出する分取ＴＬＣ／シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−アミノ−Ｎ−［［１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−カルボキサミド（２００ｍｇ、２７．０１％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．３
ステップ４．３−アミノ−Ｎ−［［１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２０２）／（化合物２０６）
粗生成物（１００ｍｇ）を以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２．０ｃｍ Ｉ．Ｄ×２５ｃｍ Ｌ（５ｕｍ）；移動相Ａ：ＣＯ２：７５、移動相Ｂ：ＥＴＯＨ：ＡＣＮ＝１：２５；流速：４０ｍＬ／分；２２０ｎｍ；ＲＴ１：１０；ＲＴ２：１２．６５）を用いる分取キラルＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−Ｎ−［１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２０２）（５０ｍｇ、２７．７８％）および３−アミノ−Ｎ−［１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２０６）を黄色固体として得た。３−アミノ−Ｎ−［１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−カルボキサミド。
（化合物２０２）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.6 (3H, ddd), 1.8 (1H, dd), 2.1 (1H, q), 2.3 (3H, s), 2.4 (1H, s), 2.9 (1H, dd), 3.2 (1H, ddd), 3.5 (1H, ddd), 7.3 (1H, s), 7.7 (1H, dd), 7.8 (1H, d), 7.9 - 8.1 (1H, m), 8.2 (1H, s), 8.3 (1H, s), 8.6 (2H, d).
（化合物２０６）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.6 (3H, ddd), 1.8 (1H, dd), 2.1 (1H, q), 2.3 (3H, s), 2.4 (1H, s), 2.9 (1H, dd), 3.2 (1H, ddd), 3.5 (1H, ddd), 7.3 (1H, s), 7.7 (1H, dd), 7.8 (1H, d), 7.9 - 8.1 (1H, m), 8.2 (1H, s), 8.3 (1H, s), 8.6 (2H, d).
実施例２１４／２０９．３−アミノ−６−（３−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２１４／２０９）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．（３−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ボロン酸。
［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ボロン酸（６００ｍｇ、３．７０５ｍｍｏｌ、１当量）およびＮＣＳ（１．２４ｇ、９．２６２ｍｍｏｌ、２．５０当量）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応がＯＫであることを示した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、［３−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ボロン酸（２３５ｍｇ、３２．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９７．２。
ステップ２．３−アミノ−６−（３−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸。
［３−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ボロン酸（１６９．６９ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２６．４４ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１１２６．０３ｍｇ、３．４５６ｍｍｏｌ、４当量）を、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１）２．４ｍＬに溶解した。混合物を７０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応がＯＫであることを示した。混合物を濃縮し、酢酸で酸性化し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、メチル３−アミノ−６−［３−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、３１．２２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．２。
ステップ３．３−アミノ−６−［３−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２１４）
３−アミノ−６−［３−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、１当量）、１−［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メタンアミン（４８．０２ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＥＡ（２５３．６１ｍｇ、１．９６２ｍｍｏｌ、７当量）およびＴ３Ｐ（２６７．５８ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ、３当量）をＤＭＦ（３ｍＬ）に加えた。得られた懸濁液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させて、黄色ゴム状物を得た。残留物を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；濃度勾配：８分で２９％Ｂから３７％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；室温：６．５７／７．４２分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−６−［３−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２１４）（２３．９ｍｇ、１８．８％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．２。1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 1.66 - 1.84 (3H, m), 2.02 (1H, dq), 2.32 (1H, q), 2.46 (3H, s), 2.59 (1H, s), 3.09 (1H, dd), 3.42 (1H, dd), 3.66 (1H, dd), 7.33 (1H, d), 7.43 (1H, dd), 7.59 (1H, dd), 7.66 (1H, s), 8.03 (1H, d), 8.50 (1H, dd).
ステップ４．３−アミノ−６−［３−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２０９）
３−アミノ−６−［３−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、１当量）、１−［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メタンアミン（４８．０２ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＥＡ（２５３．６１ｍｇ、１．９６２ｍｍｏｌ、７当量）、Ｔ３Ｐ（２６７．５８ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ、３当量）をＤＭＦ（３ｍＬ）に加えた。得られた懸濁液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させて、黄色ゴム状物を得た。残留物を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；濃度勾配：８分で２９％Ｂから３７％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；室温：６．５７／７．４２分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−６−［３−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１８．９ｍｇ、１４．８％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．２。1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 1.72 - 1.84 (3H, m), 2.02 (1H, dq), 2.32 (1H, q), 2.46 (3H, s), 2.59 (1H, s), 3.09 (1H, dt), 3.42 (1H, dd), 3.66 (1H, dd), 7.33 (1H, d), 7.42 (1H, dd), 7.59 (1H, dd), 7.66 (1H, s), 8.03 (1H, d), 8.50 (1H, dd).
実施例２１９．３−アミノ−Ｎ−［［（３Ｒ）−１−シクロプロパンカルボニルピロリジン−３−イル］メチル］−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２１９）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［（３Ｒ）−１−シクロプロパンカルボニルピロリジン−３−イル］メチル］カルバメート。
ＴＥＡ（７５７．８６ｍｇ、７．４８９ｍｍｏｌ、３当量）、シクロプロパンカルボニルクロリド（３９１．４４ｍｇ、３．７４５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］メチル］カルバメート（５００ｍｇ、２．４９６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中混合物を、空気雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（９０ｍＬ）で希釈し、有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［（３Ｒ）−１−シクロプロパンカルボニルピロリジン−３−イル］メチル］カルバメート（７５０ｍｇ、１１１．９５％）を茶褐色油状物として得た。1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 0.77 (2H, d), 1.01 (2H, d), 1.46 (9H, d), 1.61 (1H, d), 1.68-1.85 (1H, m), 2.07 (1H, d), 2.33-2.58 (1H, m), 3.03-3.28 (2H, m), 3.28-3.49 (1H, m), 3.58-3.72 (1H, m), 3.72-3.87 (1H, m)
ステップ２．１−［（３Ｒ）−１−シクロプロパンカルボニルピロリジン−３−イル］メタンアミン。
ＴＦＡ（１ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［（３Ｒ）−１−シクロプロパンカルボニルピロリジン−３−イル］メチル］カルバメート（３００ｍｇ、１．１１８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物を、空気雰囲気下室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ７に塩基性化した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮して、１−［（３Ｒ）−１−シクロプロパンカルボニルピロリジン−３−イル］メタンアミン（１８０ｍｇ、９５．７１％）を茶褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６９．１。1H NMR (300 MHz , DMSO-d6,) δ 0.64 - 0.79 (4H, m), 1.09 - 1.25 (1H, m), 1.59 - 1.81 (2H, m), 1.91- 2.17 (1H, m), 2.90 (2H, q), 2.98 - 3.16 (1H, m), 3.23-3.50 (1H, m), 3.52 - 3.67 (1H, m), 3.69 - 3.90 (1H, m), 7.85 (2H, s)
ステップ３．３−アミノ−Ｎ−［［（３Ｒ）−１−シクロプロパンカルボニルピロリジン−３−イル］メチル］−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２１９）。
ＤＩＥＡ（２１５．２１ｍｇ、１．６６５ｍｍｏｌ、７当量）、Ｔ３Ｐ（３７８．４４ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ、５当量）、１−［（３Ｒ）−１−シクロプロパンカルボニルピロリジン−３−イル］メタンアミン（１６０．０８ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ、４当量）および３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、空気雰囲気下室温で終夜撹拌した。所望の生成物がＬＣＭＳにより検出できた。残留物を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で２８％Ｂから２８％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；室温：５．３７分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−Ｎ−［［（３Ｒ）−１−シクロプロパンカルボニルピロリジン−３−イル］メチル］−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２１９）（６０ｍｇ、５０．８１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．３。1H-NMR (300 MHz , DMSO-d6) δ 0.68 (4H, d), 1.59-1.83 (2H, m), 1.85-2.17 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.61 (1H, s), 3.05-3.32 (1H, m), 3.36-3.53 (3H, m), 3.60 (1H, t), 3.68-3.84 (1H, m), 7.24 (1H, d), 7.33-7.43 (2H, m), 7.49 (1H, d), 7.91 (2H, s), 8.28 (1H, s), 8.35 (1H, d), 8.96-9.10 (1H, m)_
実施例２２１．３−アミノ−Ｎ−［［（３Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニルピロリジン−３−イル］メチル］−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２２１）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［（３Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニルピロリジン−３−イル］メチル］カルバメート
ＴＥＡ（１５１５．７１ｍｇ、１４．９７９ｍｍｏｌ、６．００当量）およびシクロプロパンカルボニルクロリド（５２１．９１ｍｇ、４．９９３ｍｍｏｌ、２．００当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌混合物に、窒素雰囲気下２５℃でｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］メチル］カルバメート（５００ｍｇ、２．４９６ｍｍｏｌ、１当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を空気雰囲気下２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。次いで有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［（３Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニルピロリジン−３−イル］メチル］カルバメート（６７０ｍｇ、１００．０１％）を黄色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 0.85 (4H, dt), 1.44 (9H, s), 1.58 - 1.85 (2H, m), 2.05 (1H, ddq), 2.42 (1H, dp), 3.09 (3H, dd), 3.37 (1H, q), 3.48 - 3.73 (2H, m), 3.80 (1H, dt).
ステップ２．１−［（３Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニルピロリジン−３−イル］メタンアミン
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［（３Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニルピロリジン−３−イル］メチル］カルバメート（３００ｍｇ、１．１１８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中撹拌混合物に、窒素雰囲気下２５℃でＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下２５℃で２０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、１−［（３Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニルピロリジン−３−イル］メタンアミン（１７０ｍｇ、９０．３９％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［２Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７．２。
ステップ３．３−アミノ−Ｎ−［［（３Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニルピロリジン−３−イル］メチル］−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２２１）
３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（９９．９５ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、０．５０当量）およびＤＩＥＡ（１５３．６４ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌混合物に、窒素雰囲気下２５℃でＴ３Ｐ（４７２．８１ｍｇ、１．４８６ｍｍｏｌ、２．５０当量）および１−［（３Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニルピロリジン−３−イル］メタンアミン（１００ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ、１当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下２５℃で４時間撹拌した。粗生成物（１００ｍｇ）を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で２８％Ｂから２８％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；室温：５．３７分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−Ｎ−［［（３Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニルピロリジン−３−イル］メチル］−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（６０ｍｇ、２０．７５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．２。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.69 (4H, d), 1.70 - 2.10 (3H, m), 2.44 (3H, s), 2.50(1H, t), 3.10 (1H, dd), 3.52 (4H, d), 3.68 - 3.80 (1H, m), 7.24 (1H, dd), 7.33 - 7.43 (2H, m), 7.49 (1H, d), 7.90(2H, s), 8.28 (1H, s), 8.36 (1H, d), 9.02 (1H, d)
実施例２２３．３−アミノ−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（モルホリン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２２３）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（モルホリン−４−イル）ピラジン−２−カルボキシレート
メチル３−アミノ−５，６−ジクロロピラジン−２−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（８７．３１ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＳＯ中撹拌混合物に、室温でモルホリン（３９．２４ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、２当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を室温にて水でクエンチした。沈殿した固体を濾取し、水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、真空乾固して、メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（モルホリン−４−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（１．８ｇ、９７．７１％）を黄色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.61 - 3.72 (4H, m), 3.75 - 3.88 (4H ,m), 3.94 (3H, s).
ステップ２．メチル３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（モルホリン−４−イル）ピラジン−２−カルボキシレート
メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（モルホリン−４−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．２００ｍｍｏｌ、１当量）および［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ボロン酸（５８０．８１ｍｇ、３．３００ｍｍｏｌ、１．５当量）のジオキサン（５０ｍＬ）中撹拌混合物に、窒素雰囲気下９５℃でＣｓ２ＣＯ３（２１５０．７０ｍｇ、６．６０１ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２１．９９ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、０．２当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下９５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（モルホリン−４−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（４００ｍｇ、４９．３５％）を黄緑色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．３。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.26 (4H, d), 3.58 (4H, d), 3.79 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.30 (2H, s), 7.40 (1H, s), 7.52 (1H, d), 7.60 (1H, d), 8.45(1H, s)
ステップ３．３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（モルホリン−４−イル）ピラジン−２−カルボン酸
メチル３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（モルホリン−４−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、室温でＬｉＯＨ（１５６．０１ｍｇ、６．５１５ｍｍｏｌ、６当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を空気雰囲気下室温で２時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ６に酸性化した。得られた混合物を真空下で濃縮して、３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（モルホリン−４−イル）ピラジン−２−カルボン酸（３５０ｍｇ、９０．９６％）を黄色固体として得た。粗生成物を更には精製せず次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５．１。
ステップ４．３−アミノ−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（モルホリン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２２３）
３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（モルホリン−４−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、１当量）および１−（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン（７１．１９ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌混合物に、空気雰囲気下室温でＨＡＴＵ（２１４．５９ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＥＡ（１０９．４１ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ、３当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を空気雰囲気下室温で２．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水中５％アンモニア、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；濃度勾配：８分で３３％Ｂから４８％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；室温：７．４７分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（モルホリン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（９ｍｇ、６．８３％）（化合物２２３）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (3H, d), 3.63 (4H, t), 4.61 - 4.74 (4H, m), 7.36- 7.45 (2H, m), 7.57 - 7.64 (1H, m), 7.66 - 7.79 (2H, m), 8.36 (1H, dt), 8.63 (1H, s), 8.93 (1H, t)
実施例２２７／２２４．ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ−３−アミノ−Ｎ−（（６−（（３−（ジメチルアミノ）シクロブチル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２２７／２２４）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．６−（（３−（ジメチルアミノ）シクロブチル）アミノ）ピコリノニトリル
６−フルオロピリジン−２−カルボニトリル（１３６ｍｇ、１．１１４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルシクロブタン−１，３−ジアミン二塩酸塩（２５０ｍｇ、１．３３６ｍｍｏｌ、１．２０当量）および炭酸二カリウム（４６２ｍｇ、３．３４３ｍｍｏｌ、３．００当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、５０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却した後、水を加え、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、濃縮した後、残留物をカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ３／１）により精製して、６−［［３−（ジメチルアミノ）シクロブチル］アミノ］ピリジン−２−カルボニトリル（１５５ｍｇ、６４．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．３。
ステップ２．Ｎ１−（６−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルシクロブタン−１，３−ジアミン
６−［［３−（ジメチルアミノ）シクロブチル］アミノ］ピリジン−２−カルボニトリル（１５５ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ、１当量）、アンモニア溶液１ｍＬおよびラネーＮｉ（１００ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）中混合物を、１ａｔｍのＨ２下室温で３時間水素化した。セライトに通して濾過した後、濾液を真空下で濃縮乾固し、残留物を次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１．２。
ステップ３．ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ３−アミノ−Ｎ−（（６−（（３−（ジメチルアミノ）シクロブチル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２２４／２２７）
３−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ３−［６−（アミノメチル）ピリジン−２−イル］Ｎ１，Ｎ１−ジメチルシクロブタン−１，３−ジアミン（１４５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．４８当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（０．３９ｍＬ、２．２３９ｍｍｏｌ、５．０２当量）および酢酸エチル中５０重量％Ｔ３Ｐ溶液（８６０ｍｇ、１．３５１ｍｍｏｌ、３．０３当量）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。濃縮乾固した後、残留物を以下の条件：（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；濃度勾配：８分で２９％Ｂから３７％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；室温：６．５７／７．４２分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｒａｎｓ−３−アミノ−６−［３−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（６−［［３−（ジメチルアミノ）シクロ−ブチル］アミノ］ピリジン−２−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２２７）（６．６ｍｇ、２．７％）（化合物２２７）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．４。1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1.87-1.95 (2H, m), 2.02 -2.14 (8H, m), 2.43 (3H, s), 2.71-2.81 (1H, m), 3.97-4.02 (1H, m), 4.48 (2H, s), 6.26-6.28 (1H, d), 6.55 - 6.57 (1H, d), 7.22 - 7.48 (5H, m), 7.99 (1H, s), 8.38 (1H, s),およびｃｉｓ−３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（６−［［３−（ジ−メチルアミノ）シクロブチル］アミノ］ピリジン−２−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２２４）（６．１ｍｇ、２．５％）を黄色固体、（化合物２２４）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．３として得た。1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1.39-1.48 (2H, m), 1.56 -1.66 (1H, m), 1.89 (6H, s), 2.16 - 2.24 (2H, m), 2.44 (3H, s), 3.76-3.87 (1H, m), 4.49 (2H, s), 6.29 - 6.32 (1H, d), 6.50 - 6.52 (1H, d), 7.25 - 7.37 (4H, m), 7.48-7.52 (1H, d), 7.97 (1H, s), 8.43 (1H, s).
実施例２２９．３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−［［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］メチル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２２９）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．メチル３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート
メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（１ｇ、３．９２７ｍｍｏｌ、１当量）および［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ボロン酸（１．３８ｇ、７．８５５ｍｍｏｌ、２当量）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中撹拌混合物に、窒素雰囲気下室温でＣｓ２ＣＯ３（２．５６ｇ、７．８５５ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．６４ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ、０．２当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下１００℃で終夜撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、メチル３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（１ｇ、７２．６８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１．１。1H-NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.31 (3H ,s), 3.91 (3H ,s), 6.91 (1H ,m), 7.42 (2H ,m), 7.73 (1H ,m), 7.91 (2H, s), 8.12 (2H, s).
ステップ２．３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸
メチル３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（９５０ｍｇ、２．７１２ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でＬｉＯＨ（９７．４２ｍｇ、４．０６７ｍｍｏｌ、１．５当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。残留物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝５に酸性化した。得られた固体を濾取し、真空乾固して、３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（４００ｍｇ、４３．８６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７．１。
ステップ３．３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−［［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］メチル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２２９）
１−［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］メタンアミン（６０．１５ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ、２当量）および３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌混合物に、室温でＤＩＥＡ（７６．８６ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ、２当量）およびＴ３Ｐ（２３．８０ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ、２当量）を滴下添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を室温にて水でクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：、移動相Ｂ：；流速：２０ｍＬ／分；濃度勾配：８分で３０％Ｂから４１％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；室温：７．１７分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−［［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］メチル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２２９）（４３ｍｇ、３４．４８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．３。1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ1.78 (4H ,m), 2.36 (3H, d), 3.40 (2H, d), 3.62 (1H, m), 3.78 (1H ,m), 4.04 (1H, p), 6.87 (1H ,dd), 7.39 (2H, m), 7.92 (1H ,m), 8.12 (4H ,s), 8.85 (1H, t).
実施例２３０−１／２３０−２．３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（（１，４，４−トリメチルピロリジン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２３０−１／２３０−２）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）メチル）−４，４−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート
３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（２３０．５８ｍｇ、１．７８４ｍｍｏｌ、３当量）およびｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）−４，４−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（２７１．５８ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中撹拌混合物に、窒素雰囲気下０℃でＴ３Ｐ（３７８．４４ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ、２当量）を滴下添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下室温で１時間撹拌した。反応物を室温で水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［［（３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ホルムアミド］メチル］−４，４−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、５５．３７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．４。
ステップ２．３−アミノ−Ｎ−（（４，４−ジメチルピロリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル２−［［（３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ホルムアミド］メチル］−４，４−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（８ｍＬ）中撹拌溶液に、空気雰囲気下室温でＴＦＡ（３ｍＬ、４０．３８９ｍｍｏｌ、１３７．９９当量）を滴下添加した。得られた混合物を空気雰囲気下室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、３−アミノ−Ｎ−［（４，４−ジメチルピロリジン−２−イル）メチル］−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１３５ｍｇ、９８．１２％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．４。
ステップ３．３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（（１，４，４−トリメチルピロリジン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−Ｎ−［（４，４−ジメチルピロリジン−２−イル）メチル］−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１５５ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（８９．７３ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ、２当量）およびパラホルムアルデヒド（３１２．６９ｍｇ、３．４７１ｍｍｏｌ、１０当量）のＤＣＭ（１２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）中撹拌混合物に、窒素雰囲気下室温でＮａＢＨ３ＣＮ（６５．４４ｍｇ、１．０４１ｍｍｏｌ、３当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下室温で１２時間撹拌した。反応物を室温で水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）により精製して、３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（１，４，４−トリメチルピロリジン−２−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド（１３０ｍｇ、８１．３２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１．４。
ステップ４．３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（（１，４，４−トリメチルピロリジン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド（２３０−１／２３０−２）
粗生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ−０３、２．０ｃｍ Ｉ．Ｄ×２５ｃｍ Ｌ（５ｕｍ）；移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝５：１（１０ｍＭ ＮＨ３−ＭＥＯＨ）−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ−−ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；濃度勾配：２２分で２５Ｂから２５Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：１５．３４２；ＲＴ２：１７．５６６）を用いるキラル分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（１，４，４−トリメチルピロリジン−２−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２３０−１）（４５ｍｇ、４３．４１％）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１．３。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (6H, d), 1.46 (1H, s), 1.68 (1H, s), 2.05 (1H, s), 2.28 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.68 (1H, s), 3.48 (1H, s), 7.19 (1H, dd), 7.40 (2H, d), 7.49 (1H, d), 7.90 (2H, s), 8.31 (2H, d), 8.65 (1H, s)および３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（１，４，４−トリメチルピロリジン−２−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２３０−２）（４５ｍｇ、４５％）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１．３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (6H, d), 1.46 (1H, s), 1.68 (1H, s), 2.05 -2.28 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.68 (1H, s), 3.30(1H, s), 3.48 (1H, s), 7.19 (1H, dd), 7.36 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.49 (1H, d), 7.90 (2H, s), 8.27 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.65 (1H, s)を得た。
実施例２３１．（Ｒ）−３−アミノ−５−（３−フルオロフェニル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２３１）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキシレートの調製
メチル３−アミノ−５，６−ジクロロピラジン−２−カルボキシレート（１．５ｇ、６．７５６ｍｍｏｌ、１当量）および（３−フルオロフェニル）ボロン酸（０．９５ｇ、６．７９０ｍｍｏｌ、１．００当量）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中撹拌混合物に、窒素雰囲気下室温でＣｓ２ＣＯ３（６．６０ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．７４ｇ、０．００１ｍｍｏｌ、０．１５当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下７０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（１×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキシレート（９００ｍｇ、４７．３０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８２．０。1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 4.03 (3H, s), 7.22 (1H ,m), 7.41-7.59 (2H ,m), 7.65 (1H ,ddd).
ステップ２．メチル３−アミノ−５−（３−フルオロフェニル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピラジン−２−カルボキシレート
メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．４２０ｍｍｏｌ、１当量）および［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ボロン酸（３２４．８８ｍｇ、１．８４６ｍｍｏｌ、１．３０当量）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中撹拌混合物に、窒素雰囲気下室温でＣｓ２ＣＯ３（１３８８．０９ｍｇ、４．２６０ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５５．８６ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、０．１５当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下９０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（１×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、メチル３−アミノ−５−（３−フルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、５５．９８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８．１。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 2.22 - 2.65 (3H, m), 4.04 (3H, s), 6.91- 7.05 (1H ,m), 7.05-7.23 (2H, m), 7.30 (2H, d), 7.44 (2H ,d), 8.11 (1H, t).
ステップ３．３−アミノ−５−（３−フルオロフェニル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピラジン−２−カルボン酸
メチル３−アミノ−５−（３−フルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でＬｉＯＨ（３８．０８ｍｇ、１．５９０ｍｍｏｌ、２．００当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ５に酸性化した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、３−アミノ−５−（３−フルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−カルボン酸（２８０ｍｇ、９６．９４％）を黄色固体として得、これを更には精製せず次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．２。
ステップ４．（Ｒ）−３−アミノ−５−（３−フルオロフェニル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２３１）
１−［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メタンアミン（６２．８５ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ、２．００当量）および３−アミノ−５−（３−フルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌混合物に、室温でＤＩＥＡ（１０６．７１ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＴ３Ｐ（１７５．１４ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ、２．００当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ（水中５％ＮＨ４ＨＣＯ３）：、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；濃度勾配：８分で３７％Ｂから５１％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；室温：７．２７分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−５−（３−フルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２３１）（２０ｍｇ、１５．８１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．３。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.65 (3H ,s), 1.86 (1H ,s), 2.18 (1H, s), 2.34 (3H, s), 2.37 (3H, d), 2.45 (1H, s), 2.97 (1H, s), 3.31 (1H, s), 3.51 (1H, s), 7.03 (1H ,dd), 7.26 (2H, ddd), 7.30-7.35 (1H ,m), 7.36- 7.43 (3H, m), 7.77 (2H, s), 8.13-8.32 (1H ,m), 8.67 (1H, s).
実施例２３５／２３２．３−アミノ−Ｎ−（（６−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２３５／２３２）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．１６−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリジン−２−カルボニトリル。
６−フルオロピリジン−２−カルボニトリル（５００ｍｇ、４．０９５ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（７０１．４１ｍｇ、６．１４２ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に、炭酸カリウム（１．１４ｇ、８．１９０ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を５０℃で８時間撹拌した。濃縮乾固した後、残留物をＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ＝１０／１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−［３−（ジ−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（８１０ｍｇ、８０．０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．１。
ステップ２．１−［６−（アミノメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン。
６−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ、１当量）、ラネーＮｉ（１５８．４５ｍｇ、１．８４９ｍｍｏｌ、２当量）およびＮＨ４ＯＨ（５０ｍｇ）のメタノール（１６ｍＬ）中混合物を、１ａｔｍのＨ２下室温で３時間水素化した。セライトに通して濾過した後、濾液を真空下で濃縮乾固し、残留物を次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１．１。
ステップ３．３−アミノ−Ｎ−（［６−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル］メチル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２３５／２３２）
１−［６−（アミノメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（１８５ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ、１当量）、３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（４２３ｍｇ、１．２６０ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＮ，Ｎ−ジ−メチルホルムアミド（５ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（６５１．１４ｍｇ、５．０３８ｍｍｏｌ、６当量）、ＨＯＢｔ（２２６．９２ｍｇ、１．６７９ｍｍｏｌ、２当量）およびＥＤＣＩ（３２１．９４ｍｇ、１．６７９ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。濃縮乾固した後、残留物を、以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース−ＳＢＳ−５ｕｍ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（８ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ３・ＭｅＯＨ）−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＝１：１−ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；濃度勾配：１３分で５０Ｂから５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：８．０２８分；ＲＴ２：１０．４３６分）を用いるキラル分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−Ｎ−（［６−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル］メチル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２３５）（７７ｍｇ、１７．０％）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．４。1H-NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 1.28(1H, m), 1.48 (1H, m), 2.16 (6H, s), 2.48 (3H, d), 2.55 - 2.66 (1H, m), 3.09 (2H, dt), 3.52 (2H, dt), 4.54 (2H, s), 6.31 (1H, d), 6.57 (1H, d ),7.22 - 7.33 (2H, m), 7.38 - 7.56 (3H, m), 7.98 (1H, d), 8.37 (1H, s)および３−アミノ−Ｎ−（［６−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル］メチル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２３２）（３０ｍｇ、６．６３％）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．３。1H-NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 1.39 - 1.59 (2H, m), 2.16 (6H, s), 2.48 (3H, d), 2.55 - 2.66 (1H, m), 3.09 (2H, dt), 3.52 (2H, dt), 4.54 (2H, s), 6.31 (1H, d), 6.57 (1H, d ),7.22 - 7.33 (2H, m), 7.38 - 7.56 (3H, m), 7.98 (1H, d), 8.37 (1H, s)を得た。
実施例２３３．ｒａｃ−３−アミノ−Ｎ−（２−（メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）エチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２３３）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（２−（メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）エチル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ブロモエチル）カルバメート（４００ｍｇ、１．７８５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ−メチルオキソラン−３−アミン（１８０．５４ｍｇ、１．７８５ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（７４０．０６ｍｇ、５．３５５ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物を、６５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［メチル（オキソラン−３−イル）アミノ］エチル］カルバメート（４１０ｍｇ、９４．０％）を薄黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４５．１。1H-NMR (300 mHz , DMSO-d6) δ 0.62 (9H ,s),1.02 - 1.05 (1H, m), 1.35 - 1.18 (1H ,m), 1.45 (2H ,s), 1.80 - 1.56 (2H ,m, 2H) , 2.37 - 2.39 (3H, m), 2.50 - 2.53 (1H, m), 2.87 - 2.69 (1H, m), 2.91 - 2.94 (1H, m), 3.01 - 3.05 (1H, m), 3.12 - 3.15 (1H, m)
ステップ２．Ｎ１−メチル−Ｎ１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エタン−１，２−ジアミン
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［メチル（オキソラン−３−イル）アミノ］エチル］カルバメート（２００ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＦＡ（３ｍＬ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ７に中和した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルオキソラン−３−アミン（１０５ｍｇ、８８．９５％）を薄黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４５．１。1H-NMR (300 mHz , DMSO-d6 ) δ 1.41-1.44 (1H, m) ,1.60-1.64 (1H, m), 2.05 - 2.08 (1H, d), 2.16 - 2.19 (1H, s), 2.50 - 2.53 (1H, m), 2.65 - 2.67 (4H, m), 2.89 - 2.90 (1H, m), 2.97 - 2.99 (1H, m), 3.30 - 3.32 (1H, m), 3.37 - 3.39 (2H, m)
ステップ３．ｒａｃ−３−アミノ−Ｎ−（２−（メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）エチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルオキソラン−３−アミン（４１．１７ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｔ３Ｐ（２２７．０６ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＤＩＥＡ（９２．２３ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で２０％Ｂから３７％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；室温：６．５８分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−Ｎ−［２−［メチル（オキソラン−３−イル）アミノ］エチル］−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２３３）（１２．２ｍｇ、１１．０９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．４1H-NMR (300 mHz , MeOD-d4 ) δ 1.81 - 1.85 (1H, m), 2.04 - 2.05 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.59 - 2.63 (2H, m), 3.22 - 3.24 (1H, m), 3.29 - 3.34 (2H, m), 3.51 - 3.55 (2H, m), 3.60 - 3.65 (2H, m), 7.25 - 7.30 (2H, m), 7.31 - 7.38 (1H,s), 7.47 - 7.50 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.68 (1H, s).
実施例２３４．（３Ｓ）−３−［（３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ホルムアミド］−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド（化合物２３４）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イルカルバメート
（３Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸（５００ｍｇ、２．４６０ｍｍｏｌ、１当量）およびジメチルアミン（２２１．８３ｍｇ、４．９２０ｍｍｏｌ、２当量）のＤＣＭ中撹拌混合物に、空気雰囲気下室温でＨＡＴＵ（１８７０．８６ｍｇ、４．９２０ｍｍｏｌ、２当量）を少しずつ加え、ＤＩＥＡ（１．５９ｇ、１２．３０１ｍｍｏｌ、５当量）を滴下添加した。得られた混合物を空気雰囲気下室温で終夜撹拌した。残留物を以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、１０分で水中ＡＣＮ、５％から２０％濃度勾配；検出器、ＵＶ２２０ｎｍを用いる逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これにより、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−１−（ジメチルカルバモイル）プロパン−２−イル］カルバメート（５５０ｍｇ、６４．０７％）をピンク色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．１；1H - NMR (400 MHz ,CDCl3-d) δ 1.27 (3H, d), 1.44 (9H, s), 2.44 - 2.49 (1H, m), 2.60 - 2.65 (1H, m), 2.95 (3H, s), 3.04 (3H, s), 4.00 - 4.05 (1H, m).
ステップ２．（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、室温でｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−１−（ジメチルカルバモイル）プロパン−２−イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＦＡ（０．９９ｇ、８．６８４ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を更には精製せず次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３１．１；1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 1.40 (3H, d), 2.70 (2H, d), 2.95 (3H, s), 3.01 (3H, s), 3.74 (1H, s), 7.78 (3H, s), 11.00 (2H, s).
ステップ３．（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２３４）
（３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド（７７．４２ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ、２当量）および３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ中撹拌溶液／混合物に、空気雰囲気下室温でＤＩＥＡ（７６８．５９ｍｇ、５．９４７ｍｍｏｌ、２０．００当量）およびＴ３Ｐ（９４６．０９ｍｇ、２．９７３ｍｍｏｌ、１０．００当量）を滴下添加した。得られた混合物を空気雰囲気下室温で終夜撹拌した。粗生成物（１００ｍｇ）を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ−−ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；濃度勾配：８分で４９％Ｂから５９％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；室温：６．９７分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ）−３−［（３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ホルムアミド］−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド（１５ｍｇ、１１．１５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．３；1H- NMR (400 MHz ,DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 2.48 (3H, d), 2.52 - 2.60 (1H, m), 2.74 - 2.79 (1H, m), 2.83 (3H, s), 3.00 (3H, s), 4.38 (1H, s), 7.14 - 7.17 (1H, m), 7.37 - 7.41 (2H, m), 7.47 - 7.49 (1H, m), 8.28 (1H, d), 8.37 (1H, s), 9.01 (1H, d).
実施例２３６．（３Ｒ）−３−［（３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ホルムアミド］−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド（化合物２３６）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｒ）−１−（ジメチルカルバモイル）プロパン−２−イル］カルバメート。
ＤＩＥＡ（１５８９．８０ｍｇ、１２．３０１ｍｍｏｌ、５当量）、ＨＡＴＵ（１８７０．８６ｍｇ、４．９２０ｍｍｏｌ、２当量）、ジメチルアミン塩酸塩（４０１．２０ｍｇ、４．９２０ｍｍｏｌ、２当量）および（３Ｒ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸（５００ｍｇ、２．４６０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ、１当量）中混合物を、空気雰囲気下室温で終夜撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（１０００ｍｇ）を以下の条件（ＡＣＮ中０〜２０％Ｈ２Ｏ）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｒ）−１−（ジメチルカルバモイル）プロパン−２−イル］カルバメート（５５０ｍｇ、１．３５％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．０。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 1.27 (3H, d), 1.44 (9H, s), 2.47 (1H, d), 2.64 (1H, d), 2.95 (3H, s), 3.04 (3H, s), 4.02 (1H, d)
ステップ２．（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド。
ＴＦＡ（１．００ｍＬ、１３．４６３ｍｍｏｌ、１５．５０当量）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｒ）−１−（ジメチルカルバモイル）プロパン−２−イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物を、空気雰囲気下室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド（１００ｍｇ、８８．４５％）をピンク色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 1.47 (3H, d), 2.76 (2H, d), 3.00 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.79 (1H, s), 7.81 (2H, s)
ステップ３．（３Ｒ）−３−［（３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ホルムアミド］−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド（化合物２３６）
ＤＩＥＡ（２４５．９５ｍｇ、１．９０３ｍｍｏｌ、８当量）、Ｔ３Ｐ（４５４．１２ｍｇ、１．４２７ｍｍｏｌ、６当量）、（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド（１２３．８８ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ、４当量）および３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、空気雰囲気下室温で終夜撹拌した。所望の生成物がＬＣＭＳにより検出できた。粗生成物（１００ｍｇ）を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ−−ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；濃度勾配：８分で４７％Ｂから５９％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；室温：７．４０分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｒ）−３−［（３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ホルムアミド］−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド（化合物２３６）（６０ｍｇ、５５．１２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．３。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 2.46 - 2.49 (3H, m), 2.58 (1H, d), 2.76 - 2.83 (4H, m), 3.00 (3H, s), 4.39 (1H, s), 7.15 (1H, d), 7.39 (2H, d), 7.49 (1H, d), 7.93 (2H, s), 8.28 (1H, d), 8.38 (1H, d), 9.02 (1H, d).
実施例２４７−１／２４７−２．３−アミノ−Ｎ−（（１，２−ジメチルピロリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２４７−１／２４７−２）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル２−［［（３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ホルムアミド］メチル］−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート
３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（２５４．８９ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ中撹拌混合物に、窒素雰囲気下２５℃でＴ３Ｐ（９４６．０９ｍｇ、２．９７３ｍｍｏｌ、５当量）およびＤＩＥＡ（３０７．４４ｍｇ、２．３７９ｍｍｏｌ、４当量）を滴下添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［［（３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ホルムアミド］メチル］−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ、８８．４０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３３．３。1H-NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ1.18 (5H, s), 1.40 (7H, d), 1.81 (2H, d), 2.49 (3H, d), 3.49 (1H, s), 3.63 (1H, t), 3.80 (1H, d), 7.23 - 7.41 (3H, m), 7.49 (1H, d), 8.00 (1H, s), 8.30 (1H, s).
ステップ２．３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−［（２−メチルピロリジン−２−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル２−［［（３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ホルムアミド］メチル］−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ）のＤＣＭ中撹拌溶液に、窒素雰囲気下２５℃でＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下２５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−［（２−メチルピロリジン−２−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２００ｍｇ、８７．９６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．２。
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル２−［［（３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ホルムアミド］メチル］−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート
３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−［（２−メチルピロリジン−２−イル）メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ、１当量）およびＰＦＡ（１３８．７３ｍｇ、４．６２４ｍｍｏｌ、１０当量）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中撹拌混合物に、窒素雰囲気下２５℃でＮａＢＨ３ＣＮ（１４５．３０ｍｇ、２．３１２ｍｍｏｌ、５当量）およびＤＩＥＡ（２３９．０７ｍｇ、１．８５０ｍｍｏｌ、４当量）を滴下添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を以下の条件（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｐｒｅｐ Ｔ３ ＯＢＤカラム１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で１０％Ｂから２０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；室温：６．０８分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−Ｎ−［（１，２−ジメチルピロリジン−２−イル）メチル］−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、５８．１２％）を黄色固体として得た。
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル２−［［（３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ホルムアミド］メチル］−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（化合物２４７−１／２４７−２）
生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、５×２５ｃｍ，５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（１０ｍＭ ＮＨ３−ＭＥＯＨ）−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−−ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；濃度勾配：１０分で４０Ｂから４０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：６．１９３、ＲＴ２：７．６９３）を用いるキラル分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−Ｎ−［（１，２−ジメチルピロリジン−２−イル］メチル］−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２４７−１）（３０ｍｇ、３０．０％）および３−アミノ−Ｎ−［（１，２−ジメチルピロリジン−２−イル］メチル］−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２４７−２）（３０ｍｇ、３０．０％）を黄色固体として得た。
（化合物２４７−１）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．２。1H-NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ1.05 (3H, s), 1.56 - 1.68 (1H, m), 1.77 (2H, p), 1.85 - 1.97 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.49 (3H, d), 2.58 - 2.69 (1H, m), 2.97 (1H, s), 3.25 (1H, s), 3.53 (1H,d), 7.26 (1H, dd), 7.32 (1H, d), 7.39 (1H, s), 7.49 (1H, d), 8.00 (1H, d), 8.35 (1H, s)
（化合物２４７−２）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．４。1H-NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ1.05 (3H, s), 1.56 - 1.68 (1H, m), 1.77 (2H, p), 1.85 - 1.97 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.49 (3H, d), 2.58 - 2.69 (1H, m), 2.97 (1H, s), 3.25 (1H, s), 3.53 (1H,d), 7.26 - 7.39 (3H, m), 7.49 (1H, d), 8.00 (1H, d), 8.35 (1H, s)
実施例２５７．（２Ｒ）−Ｎ−［［３−アミノ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−イル］メチル］−１−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（化合物２５７）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．３−アミノ−６−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
ＮＨ３（気体）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、室温でメチル３−アミノ−６−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキシレート（１０００ｍｇ、３．３３７ｍｍｏｌ、１当量）を少しずつ加えた。混合物を空気雰囲気下５０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、３−アミノ−６−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（９３０ｍｇ、９７．９０％）を黄色固体として得た。粗生成物を更には精製せず次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．２。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55-7.67 (3H, m), 7.74 -7.85 (3H, m), 8.04 (1H, s)
ステップ２．３−アミノ−６−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボニトリル
三塩化ホスホロイル（５ｍＬ）の溶液に、室温で３−アミノ−６−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（９００ｍｇ、３．１６２ｍｍｏｌ、１当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を空気雰囲気下９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ８に塩基性化した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（６：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−アミノ−６−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボニトリル（５５０ｍｇ、６５．２４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７．０。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 -7.68 (2H, m), 7.73 (2H, s), 7.75 - 7.85 (1H, m)
ステップ３．３−アミノ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−カルボニトリル
３−アミノ−６−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボニトリル（４００ｍｇ、１．５００ｍｍｏｌ、１当量）および［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ボロン酸（３９５．９９ｍｇ、２．２５０ｍｍｏｌ、１．５当量）のジオキサン（５０ｍＬ）中撹拌混合物に、窒素雰囲気下９０℃でＣｓ２ＣＯ３（９７７．５６ｍｇ、３．０００ｍｍｏｌ、２当量）およびｐｄ（ｄｐｐｆ）ｃｌ２（２１９．５３ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、０．２当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、３−アミノ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−カルボニトリル（４００ｍｇ、５５．１９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．３。
ステップ４．３−（アミノメチル）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−アミン
３−アミノ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−カルボニトリル（４００ｍｇ、１．１０４ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、室温でラネーＮｉ（１８９．１６ｍｇ、２．２０８ｍｍｏｌ、２．００当量）を少しずつ加えた。混合物を水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、３−（アミノメチル）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−アミン（３００ｍｇ、７４．１７％）をベージュ色固体として得た。粗生成物を更には精製せず次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．３。
ステップ５．（２Ｒ）−Ｎ−［［３−アミノ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−イル］メチル］−１−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（化合物２５７）
３−（アミノメチル）−５−クロロ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、１当量）および（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−カルボン酸（９５．４４ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌混合物に、空気雰囲気下室温でＨＡＴＵ（２１０．７２ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（１９１．００ｍｇ、１．４７８ｍｍｏｌ、４当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を空気雰囲気下室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件（カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８カラム３０×１５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水中５％アンモニア、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で３０％Ｂから５０％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；室温：５．９５分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｒ）−Ｎ−［［３−アミノ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−イル］メチル］−１−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（４１ｍｇ、２３．１７％）（化合物２５７）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．３。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.64 - 1.83 (3H, m), 2.03 -2.19 (1H, m), 2.21 - 2.39 (7H, m), 2.81 (1H, dd), 3.04 (1H, dt), 4.32 - 4.49 (2H, m), 6.75 (2H, s), 6.98 (1H, dd), 7.15 -7.24 (1H, m), 7.33 - 7.44 (3H, m), 7.49 (1H, ddd), 8.07 -8.13 (1H, m), 8.45 (1H, t)
実施例２５９．３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］−５−フェニルピラジン−２−カルボキサミド（化合物２５９）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．メチル３−アミノ−６−クロロ−５−フェニルピラジン−２−カルボキシレート
メチル３−アミノ−５，６−ジクロロピラジン−２−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．７０２ｍｍｏｌ、１当量）およびフェニルボロン酸（３３６．０９ｍｇ、２．７５６ｍｍｏｌ、１．０２当量）のジオキサン（２０ｍＬ）中撹拌混合物に、窒素雰囲気下室温でＫ３ＰＯ４（１１４７．２３ｍｇ、５．４０５ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３９５．４６ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ、０．２当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下７０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、メチル３−アミノ−６−クロロ−５−フェニルピラジン−２−カルボキシレート（４００ｍｇ、５６．１４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４．３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.89 (3H, s), 7.53 (3H, dd), 7.61 (2H, s), 7.71 - 7.78 (2H, m)
ステップ２．３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−フェニルピラジン−２−カルボキシレート
メチル３−アミノ−６−クロロ−５−フェニルピラジン−２−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ、１当量）および［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ボロン酸（２００．２２ｍｇ、１．１３８ｍｍｏｌ、２当量）のジオキサン（１０ｍＬ）中撹拌混合物に、窒素雰囲気下室温でＣｓ２ＣＯ３（５５６．０５ｍｇ、１．７０７ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８３．２５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、０．２当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、メチル３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−フェニルピラジン−２−カルボキシレート（１３０ｍｇ、６３．５９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．３。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.27 (3H, d), 3.91 (3H, s), 7.09 (1H, dd), 7.34 -7.48 (7H, m), 7.55 (2H, d), 8.00 (1H, dd)
ステップ３．３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−フェニルピラジン−２−カルボン酸
メチル３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−フェニルピラジン−２−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中溶液に、室温でＬｉＯＨ（１９．９９ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を空気雰囲気下５０℃で２．５時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ６に酸性化した。得られた固体を濾取し、真空乾固して、３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−フェニルピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、８０．０５％）を黄色固体として得た。粗生成物を更には精製せず次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６．２。
ステップ４．３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］−５−フェニルピラジン−２−カルボキサミド（化合物２５９）
３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−フェニルピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、１当量）および１−［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メタンアミン（６６．１３ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌混合物に、空気雰囲気下室温でＤＩＥＡ（１１２．２７ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ、３当量）およびＴ３Ｐ（３６８．５２ｍｇ、１．１５８ｍｍｏｌ、４当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を空気雰囲気下室温で２．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；濃度勾配：８分で３８％Ｂから５０％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；室温：７．６５分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］−５−フェニルピラジン−２−カルボキサミド（化合物２５９）（３３ｍｇ、２５．８１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.54 - 1.71 (3H, m), 1.79 - 1.90 (1H, m), 2.16 (1H, q), 2.33 (6H, d), 2.41 - 2.48 (1H, m), 2.96 (1H, dd), 3.26 (1H, dt), 3.51 (1H, ddd), 7.05 (1H, dd), 7.33 - 7.46 (5H, m), 7.43 - 7.51 (2H, m), 7.73 (2H, s), 8.14 - 8.20 (1H, m), 8.64 (1H, t)
実施例２６１．３−アミノ−Ｎ−（（６−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２６１）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．６−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）ピコリノニトリル
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、６−ブロモピリジン−２−カルボニトリル（４２３．１０ｍｇ、２．３１２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＤＭＦ（４ｍＬ、５１．６８７ｍｍｏｌ、２４．５９当量）、Ｋ２ＣＯ３（８７１．４１ｍｇ、６．３０５ｍｍｏｌ、３当量）、［（アゼチジン−３−イル）メチル］ジメチルアミン（２４０ｍｇ、２．１０２ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。得られた溶液を５０℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル３×１０ｍＬで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（８：１）を用いるシリカゲルカラム上に適用した。これにより、６−［３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−カルボニトリル１９０ｍｇ（４１．８０％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．１。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.13 (6H, s), 2.47 - 2.49 (2H, m), 2.84-2.91(1H, m), 3.62(2H, t), 4.06(2H, t), 6.65 (1H, d), 7.16(1H, d), 7.64(1H, t).
ステップ２．１−（１−（６−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ、０．０９４ｍｍｏｌ、２．０３当量）、ラネーＮｉ（０．７５ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、０．０１当量）、６−［３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（１９０ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ、１当量）、ＮＨ４ＯＨ（１ｍＬ、２５．６８１ｍｍｏｌ、２９．２３当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。これにより、１−（６−［３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル）メタンアミン４０ｍｇ（２０．６７％）を黄茶褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０．９５。1H - NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.13 (6H, s), 2.46 (2H, d), 2.83 (1H, dt), 3.53 (2H, dd), 3.59 (2H, s), 3.98 (2H, t), 6.17 (1H, d), 6.64 (1H, d), 7.43 (1H, t)
ステップ３．３−アミノ−Ｎ−（（６−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２６１）
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（０．０４１ｍｍｏｌ、０．１７当量）、ＤＩＥＡ（３０７．４４ｍｇ、２．３７９ｍｍｏｌ、１０当量）、Ｔ３Ｐ（４５４．１２ｍｇ、１．４２７ｍｍｏｌ、６当量）、１−（６−［３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル）メタンアミン（１０４．８２ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ、２当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を水（１５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン３×１０ｍＬで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。粗生成物を以下の条件：（カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８カラム３０×１５０、５ｕｍ；移動相Ａ：、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で３０％Ｂから４０％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；室温：５．８２分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物を得た。これにより、３−アミノ−Ｎ−［（６−［３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル）メチル］−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２６１）２３．６ｍｇ（１８．４２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．５。1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4 ) δ 2.23 (6H, s), 2.42 (2H, d), 2.53 (3H, d), 2.71 - 2.80 (1H, m), 3.53 (2H, dd), 4.00 (2H, t), 4.56 (2H, s), 6.27 (1H, d), 6.67 (1H, d), 7.27 - 7.36 (2H, m), 7.43 (1H, d), 7.46 - 7.56 (2H, m), 8.02 (1H, d), 8.41 (1H, s)
実施例２６８．（２Ｓ）−Ｎ−［［３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−［３−メチル−イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−イル］メチル］オキソラン−２−カルボキサミド（化合物２６８）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
５０ｍＬの密封管中に、室温でメチル３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキシレート（２．０ｇ、７．１０ｍｍｏｌ、１当量）およびＭｅＯＨ中ＮＨ３（気体）（３０ｍｌ，７．０ｍｍｏｌ／Ｌ）を加え、５０℃で５時間加熱し、濃縮して、３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（１．５ｇ、７９％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７．０。
ステップ２．３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボニトリル
ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、０℃で３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（５．０ｇ、１８．７５０ｍｍｏｌ、１当量）を少量ずつ加え、９０℃で３時間撹拌し、濃縮した。残留物をＤＣＭ（３００ｍｌ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）を加えてＰＨ＝８．０にした。水層をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し、濃縮して、３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボニトリル（３．５ｇ、７５％）を薄茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．２。
ステップ３．３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−［３−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−カルボニトリル
３−アミノ−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボニトリル（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１当量）、［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ボロン酸（５３０．８１ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．１当量）のジオキサン（１５ｍＬ）中撹拌混合物に、窒素雰囲気下室温でＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中のＫ３ＰＯ４（８５４ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）を少しずつ加え、得られた混合物を９０℃で２時間撹拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）により精製して、３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−カルボニトリル（３００ｍｇ、４３％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．２。
ステップ４．（２Ｓ）−Ｎ−［［３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−イル］メチル］−１−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−カルボニトリル（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１当量）およびラネーＮｉ（６２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、０．５当量）のエタノール（１０ｍＬ）中撹拌混合物に、水素雰囲気下室温でＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、３−（アミノメチル）−６−（４−フルオロフェニル）−５−［３−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−アミン（４５０ｍｇ、８９％）を薄茶褐色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.28 (3H, d), 4.65 (2H, d), 5.47 (1H, t), 6.77 (1H, dd), 6.96 (2H, s), 7.34 (2H, m), 7.63 (1H, dd).
ステップ５．（２Ｓ）−Ｎ−［［３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−イル］メチル］オキソラン−２−カルボキサミド（化合物２６８）
（２Ｓ）−オキソラン−２−カルボン酸（６６．６６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、２．０当量）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液を、室温でＨＡＴＵ（２１８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、２．０当量）で２０分間処理し、続いて室温で３−（アミノメチル）−６−（４−フルオロフェニル）−５−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（１１１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下添加し、２時間撹拌し、水（２０ｍｌ）によりクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出し、乾燥し、濃縮し、次いで分取ＴＬＣにより精製して、（２Ｓ）−Ｎ−［［３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−イル］メチル］オキソラン−２−カルボキサミド（化合物２６８）（４５．２ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．３。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.80 (2H, q), 1.91 (1H, m), 2.14 (1H, dq), 2.32 (3H, d), 3.78 (1H, q), 3.94 (1H, q), 4.37 (3H, m), 6.69 (2H, s), 6.96 (1H, dd), 7.17 (2H, t), 7.35 (2H, dd), 7.42 (2H, m), 8.06 (1H, d), 8.40 (1H, t).
実施例２７２．３−アミノ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２７２）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキシレート
メチル３−アミノ−５，６−ジクロロピラジン−２−カルボキシレート（２０００ｍｇ、９．００８ｍｍｏｌ、１当量）および（３，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（１４５０．８７ｍｇ、９．１８８ｍｍｏｌ、１．０２当量）のジオキサン（１００ｍＬ）中撹拌混合物に、窒素雰囲気下室温でＫ３ＰＯ４（３８２４．１０ｍｇ、１８．０１６ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３１８．２０ｍｇ、１．８０２ｍｍｏｌ、０．２当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下７０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキシレート（１５００ｍｇ、５５．５７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３００．２。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.89 (3H, s), 7.54 - 7.72 (4H, m), 7.78 - 7.89 (1H, m)
ステップ２．３−アミノ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−カルボキシレート
メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．３３５ｍｍｏｌ、１当量）および［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ボロン酸（４６９．８１ｍｇ、２．６７０ｍｍｏｌ、２当量）のジオキサン（４０ｍＬ）中撹拌混合物に、窒素雰囲気下室温でＣｓ２ＣＯ３（８６９．８４ｍｇ、２．６７０ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９５．３４ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ、０．２当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、メチル３−アミノ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、５６．８４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６．３。
ステップ３．３−アミノ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−カルボン酸
メチル３−アミノ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中溶液に、室温でＬｉＯＨ（４８．４６ｍｇ、２．０２３ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。混合物を空気雰囲気下室温で３時間撹拌し、ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ６に酸性化した。得られた固体を濾取し、真空乾固して、３−アミノ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−カルボン酸（１５０ｍｇ、７７．７６％）を黄色固体として得た。粗生成物を更には精製せず次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．２。
ステップ４．３−アミノ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２７２）
３−アミノ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ、１当量）および１−［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メタンアミン（８９．８３ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中撹拌混合物に、空気雰囲気下室温でＤＩＥＡ（１５２．５１ｍｇ、１．１８０ｍｍｏｌ、３当量）およびＴ３Ｐ（５００．６２ｍｇ、１．５７３ｍｍｏｌ、４当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を空気雰囲気下室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：５％アンモニア水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で３６％Ｂから４９％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；室温：６．８３分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２７２）（２３ｍｇ、１２．２５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．３。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.53 - 1.70 (3H, m), 1.78 - 1.89 (1H, m), 2.15 (1H, q), 2.32 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.41 - 2.49 (1H, m), 2.95 (1H, dd), 3.25 (1H, dt), 3.50 (1H, ddd,), 6.99 (1H, dd), 7.26 (1H, t), 7.38 - 7.49 (3H, m), 7.57 (1H, ddd), 7.77 (2H, s), 8.29 (1H, d), 8.66 (1H, t)
実施例２７３．３−アミノ−Ｎ−［［（３Ｓ）−１−（ジメチルカルバモイル）ピロリジン−３−イル］メチル］−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２７３）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［（３Ｓ）−１−（ジメチルカルバモイル）ピロリジン−３−イル］メチル］カルバメート。
ＴＥＡ（８５４．８６ｍｇ、８．４４８ｍｍｏｌ、５当量）、ジメチルアミン塩酸塩（２０６．６６ｍｇ、２．５３４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（４０８．６７ｍｇ、２．０２８ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］メチル］カルバメート塩酸塩（４００ｍｇ、１．６９０ｍｍｏｌ、１当量）のＡＣＮ（２０ｍＬ）中混合物を、空気雰囲気下７０℃で終夜撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［（３Ｓ）−１−（ジメチルカルバモイル）ピロリジン−３−イル］メチル］カルバメート（３７０ｍｇ、８０．７０％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２．１。1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ1.47 (9H, s), 1.56 - 1.70 (1H, m), 1.91-2.04 (1H, m), 2.27 - 2.43 (1H, m), 2.86 (6H, s), 3.16 (3H, d), 3.46 (3H, q).
ステップ２．（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミド。
ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．９２６ｍｍｏｌ、４２．９８当量）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［（３Ｓ）−１−（ジメチルカルバモイル）ピロリジン−３−イル］メチル］カルバメート（１７０ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物を、空気雰囲気下室温で１時間撹拌した。所望の生成物がＬＣＭＳにより検出できた。得られた混合物を減圧下で濃縮して、（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミド（１００ｍｇ、９３．２１％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 1.71 (1H, s), 2.14 (1H, s), 2.59 (1H, s), 2.90 (6H, s), 3.00 (1H, s), 3.18 (1H, s), 3.36 (1H, s), 3.50 (3H, q)
ステップ３．３−アミノ−Ｎ−［［（３Ｓ）−１−（ジメチルカルバモイル）ピロリジン−３−イル］メチル］−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２７３）
ＤＩＥＡ（１８４．４６ｍｇ、１．４２７ｍｍｏｌ、６当量）、Ｔ３Ｐ（２２７．０６ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ、３当量）、（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミド（８１．４７ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ、２当量）および３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、空気雰囲気下室温で終夜撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １２：１）により精製して、粗生成物を得た。粗生成物（１００ｍｇ）を以下の条件（カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８カラム３０×１５０、５ｕｍ；移動相Ａ：、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で１５％Ｂから３５％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；室温：６．９３分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−Ｎ−［［（３Ｓ）−１−（ジメチルカルバモイル）ピロリジン−３−イル］メチル］−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２７３）（２０ｍｇ、１７．００％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０．４。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.60 (1H, d), 1.82-1.92 (1H, m), 2.44 (4H, d), 2.70 (6H, s), 3.11 (1H, d), 3.23-3.35 (4H, m), 3.37 (1H, s), 7.24 (1H, d), 7.38 (2H, d), 7.49 (1H, d), 7.90 (1H, s), 8.28 (1H, d), 8.32-8.39 (1H, m), 8.98 (1H, t)
実施例２７６．３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−［［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２７６）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−カルボニトリル
４０ｍＬの丸底フラスコ中に、室温でＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６−フルオロピリジン−２−カルボニトリル（１ｇ、８．１９０ｍｍｏｌ、１当量）、モルホリン（１．４３ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、２当量）およびＫ２ＣＯ３（２．２６ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応物を室温にて水でクエンチした。沈殿した固体を濾取し、水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、真空乾固して、６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（１．５ｇ、９６．７９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９０．３。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.46 (4H,dd), 3.66 (4H ,dd), 7.18 (2H ,m), 7.70 (1H, dd).
ステップ２．１−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］メタンアミン
６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（２００ｍｇ、１．０５７ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に、室温でラネーＮｉ（２７１．６７ｍｇ、３．１７１ｍｍｏｌ、３当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］メタンアミン（１５０ｍｇ、７３．４４％）を紫色油状物として得、これを更には精製せず次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９４．３。
ステップ３．３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−［［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２７６）
１−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］メタンアミン（１７２．３９ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ、２当量）および３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、室温でＴ３Ｐ（２８３．８３ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＥＡ（１１５．２９ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ、２当量）を滴下添加した。得られた混合物を空気雰囲気下室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；濃度勾配：８分で３１％Ｂから５０％Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；室温：８．１５分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−［［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］メチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２７６）（６０ｍｇ、２６．３０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２．４。1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.40 (3H, d), 3.35 (4H, s), 3.47 (4H, dd), 4.47 (2H, d), 6.65 (2H, t), 7.31 (3H, m), 7.49 (2H ,m), 7.90 (2H, s), 8.26 (1H ,d), 8.33 (1H, m), 9.33 (1H, t).
実施例２７８．（Ｒ）−Ｎ−（（３−アミノ−５−（３−フルオロフェニル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピラジン−２−イル）メチル）−１−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（化合物２７８）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．３−アミノ−６−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
３０％ＮＨ３（気体）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でメチル３−アミノ−６−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキシレート（９００ｍｇ）を少しずつ加えた。得られた混合物を５０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、３−アミノ−６−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（６００ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７．０。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.21 (1H, m), 7.42-7.58 (2H, m), 7.62 (1H, m).
ステップ２．３−アミノ−６−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボニトリル
三塩化ホスホロイル（２ｍＬ）の撹拌溶液に、室温で３−アミノ−６−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（３０ｍｇ）を少しずつ加えた。得られた混合物を９０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。反応物を室温にて飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ５：１）により精製して、３−アミノ−６−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボニトリル（４００ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．０。1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 5.32 (2H, d), 7.21 (1H, m), 7.42 -7.56 (2H, m), 7.61 (1H, m).
ステップ３．３−アミノ−５−（３−フルオロフェニル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピラジン−２−カルボニトリル
３−アミノ−６−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボニトリル（３５０ｍｇ、１．４０８ｍｍｏｌ、１当量）および［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ボロン酸（３７１．５６ｍｇ、２．１１１ｍｍｏｌ、１．５０当量）のジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中撹拌混合物に、窒素雰囲気下室温でＣｓ２ＣＯ３（１３７５．８７ｍｇ、４．２２３ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０５．９９ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、０．２当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下９０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（１×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ４０：１）により精製して、３−アミノ−５−（３−フルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−カルボニトリル（３００ｍｇ、６１．８９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．２。
ステップ４．３−（アミノメチル）−６−（３−フルオロフェニル）−５−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピラジン−２−アミン
３−アミノ−５−（３−フルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−カルボニトリル（２０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、１当量）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（４．０７ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、２．００当量）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下室温でラネーＮｉ（９．９５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、２．００当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨ（１×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、３−（アミノメチル）−６−（３−フルオロフェニル）−５−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−アミン（１８０ｍｇ、７１．１７％）を黄茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９．３。
ステップ５．（Ｒ）−Ｎ−（（３−アミノ−５−（３−フルオロフェニル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピラジン−２−イル）メチル）−１−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（化合物２７８）
（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−カルボン酸（３６．７０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌混合物に、室温でＨＡＴＵ（１９６．４５ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＥＡ（１３３．５５ｍｇ、１．０３３ｍｍｏｌ、４当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。この撹拌溶液に、室温で３−（アミノメチル）−６−（３−フルオロフェニル）−５−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−アミン（９０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、１当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（ｍｇ）を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ（水中５％ＮＨ３：、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で３１％Ｂから４３％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；室温：６．４８分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（３−アミノ−５−（３−フルオロフェニル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピラジン−２−イル）メチル）−１−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（化合物２７８）（２６ｍｇ、２１．９０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.40-1.92 (3H, m), 1.94-2.19 (1H, m), 2.22-2.39 (7H ,m), 2.81 (1H, dd), 3.05 (1H, dd), 4.26-4.53 (2H, m), 6.73 (2H ,s), 7.02 (1H, dd), 7.09-7.51 (6H ,m), 7.91-8.18 (1H ,m), 8.46 (1H, t).
実施例２７９／２８０．３−アミノ−Ｎ−（（３−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２７９／２８０）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．３−メトキシフラン−２−カルバルデヒドオキシム
３−メトキシフラン−２−カルバルデヒド（２５２ｍｇ、１．９９８ｍｍｏｌ、１当量）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２１０ｍｇ、３．０２２ｍｍｏｌ、１．５１当量）のピリジン（４ｍＬ）中混合物を、室温で１８時間撹拌した。濃縮乾固した後、残留物をカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、Ｎ−［（３−メトキシフラン−２−イル）メチリデン］ヒドロキシルアミン（２００ｍｇ、７０．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４２．２。
ステップ２．（３−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミン
Ｎ−［（３−メトキシフラン−２−イル）メチリデン］ヒドロキシルアミン（４６０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１当量）およびラネーＮｉ（３００ｍｇ、３．５０２ｍｍｏｌ、１．０７当量）のエタノール（７０ｍＬ）中混合物を、１ａｔｍのＨ２下室温で１時間水素化した。セライトに通して濾過した後、濾液を真空下で濃縮乾固し、残留物を次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３２．２。
ステップ３．３−アミノ−Ｎ−（（３−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（３１３ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ、１当量）および１−（３−メトキシオキソラン−２−イル）メタンアミン（３６６ｍｇ、２．７９０ｍｍｏｌ、３．００当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（１．６２ｍＬ、９．３００ｍｍｏｌ、９．９９当量）および酢酸エチル中５０重量％Ｔ３Ｐ溶液（１．７７ｇ、２．７９３ｍｍｏｌ、２．９９当量）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で２３％Ｂから３３％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；室温：６．４５分）およびキラル分離（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２０×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（１０ｍＭ ＮＨ３−ＭｅＯＨ）−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；濃度勾配：５０分で３０Ｂから３０Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：１５．３７７；ＲＴ２：２４．３８８）により精製して、３−アミノ−Ｎ−（（３−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２７９）（１５ｍｇ、３．５％）および３−アミノ−Ｎ−（（３−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２８０）（１５ｍｇ、３．５％）を黄色固体として得た。（化合物２７９）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．２。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.93 - 2.00 (2H, m), 2.40 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.41-3.48 (1H, m), 3.54 - 3.67 (2H, m), 3.75 - 3.83 (1H, m), 3.91 - 3.99 (2H, m), 7.20 - 7.23 (1H, d), 7.34 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.47 - 7.50 (1H, d), 7.89 (2H, brs), 8.25 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.66 - 8.70 (1H, t).
（化合物２８０）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．１。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.93-1.99 (2H, m), 2.40 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.41-3.48 (1H, m), 3.54 - 3.66 (2H, m), 3.75-3.83 (1H, m), 3.91 - 3.98 (2H, m), 7.20 - 7.23 (1H, d), 7.34 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.47-7.50 (1H, d), 7.89 (2H, brs), 8.25 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.66 - 8.70 (1H, t).
実施例２８１．３−［（３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ホルムアミド］−Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチルプロパンアミド（化合物２８１）の調製
Figure 2021533179
ステップ１ ２−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）プロパンニトリル
３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２，２−ジメチルプロパン酸（２５０ｍｇ、１．１５１ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（５２５．０２ｍｇ、１．３８１ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（７４３．５８ｍｇ、５．７５３ｍｍｏｌ、５当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌混合物に、０℃でジメチルアミンの溶液（１．１５ｍＬ、２．３０１ｍｍｏｌ、２当量）を滴下添加し、続いて０℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（ジメチルカルバモイル）−２，２−ジメチルエチル］カルバメート（２００ｍｇ、７１．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４５．４。
ステップ２．３−アミノ−Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチルプロパンアミド
６ｍＬのバイアル中に、室温でｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（ジメチルカルバモイル）−２，２−ジメチルエチル］カルバメート（１９０ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ、１当量）および塩化水素のジオキサン中溶液（４Ｍ、５ｍＬ）ならびにジオキサン（３ｍＬ）を加えた。次いで混合物を室温で１．５時間撹拌した。および反応混合物を濃縮して、３−アミノ−Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチルプロパンアミド（１１０ｍｇ、９８．０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４５．４。
ステップ３．３−［（３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ホルムアミド］−Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチルプロパンアミド
６ｍＬのバイアル中に、室温で３−アミノ−Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチルプロパンアミド（１１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２当量）ならびに３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（１６４ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＥＡ（１４０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、３当量）およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）を加えた。次いで混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。残留物をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で２５％Ｂから４０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ｔＲ：５．７７分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−［（３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ホルムアミド］−Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチルプロパンアミド（１０ｍｇ、６．０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．３。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (6H, s), 2.47 (3H, d), 2.95 (6H, s), 3.44 (2H, d), 7.11 (1H, dd), 7.38 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.49 (1H, dd), 7.91 (2H, s), 8.28 (1H, d), 8.35 (1H, dd), 8.79 (1H, t).
実施例２８４．３−アミノ−Ｎ−［（６−［６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル］ピリジン−２−イル）メチル］−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２８４）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル６−（６−シアノピリジン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート
６−フルオロピリジン−２−カルボニトリル（１ｇ、８．１９０ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（３．２５ｇ、１６．３８０ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中混合物に、室温でＫ２ＣＯ３（２．２６ｇ、１６．３８０ｍｍｏｌ、２当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を空気雰囲気下５０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−（６−シアノピリジン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（１．２ｇ、４８．７８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１．２。1H-NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (9H, s), 4.03 (4H, s), 4.12 (4H, s), 6.68 (1H, dd), 7.20 (1H ,dd), 7.67 (1H, dd).
ステップ２．１−（６−［６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル］ピリジン−２−イル）メタンアミン
ｔｅｒｔ−ブチル６−（６−シアノピリジン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、空気雰囲気下０℃でＬｉＡｌＨ４（１８９．５４ｍｇ、４．９９４ｍｍｏｌ、５当量）を少しずつ加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を空気雰囲気下７０℃で３時間撹拌した。反応物を室温にて水／氷でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮して、１−（６−［６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル］ピリジン−２−イル）メタンアミン（１００ｍｇ、４５．８６％）を黄色油状物として得た。1H-NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (2H, d), 2.18 (3H, s), 3.10 (4H,d), 3.60 (2H, s), 3.94 (4H ,s), 6.19 (1H,d), 6.67 (1H,d), 7.45 (1H,t).
ステップ３．３−アミノ−Ｎ−［（６−［６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル］ピリジン−２−イル）メチル］−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２８４）
３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（９０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、１当量）および１−（６−［６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル］ピリジン−２−イル）メタンアミン（１１６．８４ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、室温でＴ３Ｐ（１７０．３０ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＥＡ（６９．１７ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ、２当量）を滴下添加した。得られた混合物を空気雰囲気下室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；濃度勾配：８分で２９％Ｂから３８％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；室温：６．９５分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−Ｎ−［（６−［６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル］ピリジン−２−イル）メチル］−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２８４）（３０ｍｇ、２０．８９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７．４。1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (3H,s), 2.40 (3H,d), 3.09 (4H,s), 3.84 (4H, s), 4.43 (2H, d), 6.21 (1H ,d), 6.58 (1H, d), 7.26 (1H ,dd), 7.34 (1H ,d), 7.39 (1H, s), 7.45 (1H, m), 7.52 (1H, dd), 7.89 (2H, s), 8.25 (1H, d), 8.32 (1H, s), 9.34 (1H, s).
実施例２８５．３−アミノ−Ｎ−（［６−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］メチル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２８５）
Figure 2021533179
ステップ１．６−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリジン−２−カルボニトリル
４０ｍＬの密封管中に、室温で（２Ｒ）−１，２−ジメチルピペラジン（６０７．９ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ、１．３当量）、６−フルオロピリジン−２−カルボニトリル（５００ｍｇ、４．０９５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（１１３１．８９ｍｇ、８．１９０ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応物を室温で飽和ＮａＣｌ（水溶液）（２５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（水溶液）（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ３０：１）により精製して、６−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（５４０ｍｇ、６０．９７％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．３
ステップ２．１−［６−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］メタンアミン
６−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中撹拌混合物に、水素雰囲気下室温でラネーＮｉ（１５．８４ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、０．２０当量）を滴下添加／少しずつ添加した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物／得られた混合物により、１−［６−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］メタンアミン（１６２ｍｇ、７９．５２％）を無色油状物として得、更には精製せず次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１．４。
ステップ３．３−アミノ−Ｎ−（［６−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］メチル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、１当量）および１−［６−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］メタンアミン（９８．２７ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液／混合物に、空気雰囲気下室温でＨＡＴＵ（２２６．１２ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＥＡ（１１５．２９ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ、３当量）を滴下添加／少しずつ添加した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １５：１）により精製した。粗生成物（８０ｍｇ）を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；濃度勾配：８分で３４％Ｂから４５％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；室温：７．５３分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−Ｎ−（［６−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］メチル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２８５）（２０ｍｇ、１２．４９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．４。1H-NMR (DMSO-d6, 40 MHz) δ 1.7 (3H, d), 2.7 (2H, s), 2.9 (3H, s), 3.2 (5H, s), 3.6 (1H, s), 4.7 - 4.9 (2H, m), 5.3 (1H, d), 7.5 (2H, dd), 8.0 (1H, d), 8.2 (2H, d), 8.2 - 8.4 (2H, m), 8.7 (1H, s), 9.1 (1H, d), 10.1 (1H, t)
実施例２８７−２．（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（（６−（２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２８７−２）
Figure 2021533179
ステップ１．６−［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリジン−２−カルボニトリル
４０ｍＬの密封管中に、室温で（３Ｓ）−１，３−ジメチルピペラジン（６０７．８９ｍｇ、５．３２３ｍｍｏｌ、１．３当量）、６−フルオロピリジン−２−カルボニトリル（５００ｍｇ、４．０９５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（１１３１．８９ｍｇ、８．１９０ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応物を室温で飽和ＮａＣｌ（水溶液）（２５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（水溶液）（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ３０：１）により精製して、６−［（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（２８０ｍｇ、３１．６１％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．３
ステップ２．１−［６−［（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］メタンアミン
６−［（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（２８０ｍｇ、１．２９５ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中撹拌溶液／混合物に、水素雰囲気下室温でラネーＮｉ（２２．１８ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ、０．２当量）を滴下添加／少しずつ添加した。得られた混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、１−［６−［（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］メタンアミン（２００ｍｇ、７０．１２％）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１．４。
ステップ３．３−アミノ−Ｎ−（［６−［（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］メチル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２８７−２）
３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、１当量）および１−［６−［（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］メタンアミン（９８．２７ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液／混合物に、空気雰囲気下室温でＨＡＴＵ（２２６．１２ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＥＡ（１１５．２９ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ、３当量）を滴下添加／少しずつ添加した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １５：１）により精製した。粗生成物（８０ｍｇ）を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；濃度勾配：８分で３６％Ｂから４７％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；室温：７．６５分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−Ｎ−（［６−［（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル］メチル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２８７−２）（２０ｍｇ、１２．４９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．４。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.9 (3H, d), 1.7 (1H, t), 1.8 (1H, dd), 2.0 (3H, s), 2.3 (1H, d), 2.4 (4H, s), 2.8 - 2.9 (1H, m), 3.9 (1H, d), 4.3 (1H, s), 4.5 (2H, dd), 6.6 (2H, dd), 7.2 (1H, dd), 7.3 (1H, s), 7.4 (1H, s), 7.4 - 7.5 (2H, m), 7.9 (1H, s), 8.3 (1H, s), 8.4 (1H, s), 9.3 (1H, t).
以下の表に列挙した化合物を、化合物２８７−２に記載した方法を使用して調製した。
Figure 2021533179
Figure 2021533179
実施例２９０．（２Ｓ）−Ｎ−［［３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−［３−メチル−イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−イル］メチル］オキソラン−２−カルボキサミド（化合物２９０）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．メチル３−メチル−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン
メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（３．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（５０ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下室温でＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）中の［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ボロン酸（４．１５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＫ３ＰＯ４（７．５０ｇ、３５．３ｍｍｏｌ、３．０当量）で処理し、９０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３−メチル−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（１．８ｇ、４４％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１．３。
ステップ２．３−メチル−６−［３−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルバルデヒド
メチル３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（１．０ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を、−７０℃にてＬｉＡｌＨ４（１６２．５ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理し、２時間撹拌し、ＥＡ（２．５ｍｌ）でクエンチし、分取ＴＬＣにより精製して、３−メチル−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルバルデヒド（２８０ｍｇ、３１％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．１。
ステップ３．Ｎ−［（３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルバルデヒド（２６０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１当量）および２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１９５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、２．０当量）のＴＨＦ（２．５ｍｌ）中混合物を、室温でＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（２．５ｍＬ）で処理し、７０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、ＮａＢＨ４（１２３ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、２時間撹拌し、水２．０ｍｌによりクエンチし、濾過した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１（２０ｍｌ）により洗浄し、有機層と合わせ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製して、Ｎ−［（３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２３０ｍｇ、６７％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．３。
ステップ４．（２Ｓ）−Ｎ−［［３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−イル］メチル］−１−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［（３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液を、室温で１，４−ジオキサン中ＨＣｌ（気体）（２．０ｍＬ、４．０ｍｏｌ／Ｌ）で処理し、２時間撹拌し、濃縮して、３−（アミノメチル）−５−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（１６０ｍｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２２．３。
ステップ５．（２Ｓ）−Ｎ−［［３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−イル］メチル］オキソラン−２−カルボキサミド（化合物２９０）
（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−カルボン酸（１１２．５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、２．０当量）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中溶液を、室温にてＨＡＴＵ（３３１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、２．００当量）で２０分間処理し、続いて室温で３−（アミノメチル）−５−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（１４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（１６７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下添加し、２時間撹拌し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）により精製して、（２Ｒ）−Ｎ−［（３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）メチル］−１−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（６５ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４３３．３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.74 (3H, m), 2.11 (1H, m), 2.32 (7H, d), 2.82 (1H, dd), 3.07 (1H, dd), 4.46 (2H, t), 6.87 (1H, dd), 7.15 (2H, s), 7.35 (1H, s), 7.42 (1H, d), 7.55 (1H, d), 8.09 (2H, s), 8.49 (1H, t).
実施例２９１．（２Ｒ）−Ｎ−［［３−アミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−イル］メチル］−１−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（化合物２９１）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキシレート
メチル３−アミノ−５，６−ジクロロピラジン−２−カルボキシレート（４ｇ、１８．０１６ｍｍｏｌ、１当量）および（３，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（２．９０ｇ、１８．３７６ｍｍｏｌ、１．０２当量）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中撹拌混合物に、窒素雰囲気下室温でＫ３ＰＯ４（７．６５ｇ、３６．０３１ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．６４ｇ、３．６０３ｍｍｏｌ、０．２当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下７０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（１×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキシレート（４ｇ、７４．０９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３００．２。1H-NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.89 (3H, s), 7.47 (3H,dd), 7.66 (2H, s).
ステップ２．３−アミノ−６−クロロ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
３０％ＮＨ３のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でメチル３−アミノ−６−クロロ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキシレート（４ｇ、１３．３４８ｍｍｏｌ、１当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を５０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、３−アミノ−６−クロロ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（３．５ｇ、９２．１１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．２。1H-NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (3H, m), 7.75 (3H ,s), 8.04 (1H ,s).
ステップ３．３−アミノ−６−クロロ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボニトリル
三塩化ホスホロイル（４０ｍＬ）の撹拌溶液に、室温で３−アミノ−６−クロロ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（２ｇ、７．０２６ｍｍｏｌ、１当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を９０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。反応物を室温にて飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、３−アミノ−６−クロロ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボニトリル（７００ｍｇ、３７．３６％）を黄色固体として得た。1H-NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (3H ,m), 7.73 (2H, s).
ステップ４．３−アミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−カルボニトリル
３−アミノ−６−クロロ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボニトリル（６００ｍｇ、２．２５０ｍｍｏｌ、１当量）および［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ボロン酸（７９１．９９ｍｇ、４．５００ｍｍｏｌ、２．００当量）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中撹拌混合物に、窒素雰囲気下室温でＣｓ２ＣＯ３（１４６６．３４ｍｇ、４．５００ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２９．３０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、０．２当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下９０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（１×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ３０：１）により精製して、３−アミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−カルボニトリル（３００ｍｇ、３６．７９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．３。1H-NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.37 (3H, m), 6.94 (1H,dd), 7.13 (2H, m), 7.37 (3H, m), 7.67 (2H, s), 8.18 (1H ,m).
ステップ５．３−（アミノメチル）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−アミン
３−アミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、１当量）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下室温でラネーＮｉ（４７．２９ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ、２当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（１×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、３−（アミノメチル）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−アミン（９０ｍｇ、８９．０１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．３。
ステップ６．（２Ｒ）−Ｎ−［［３−アミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−イル］メチル］−１−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（化合物２９１）
（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−カルボン酸（５６．４１ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ、２．００当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌混合物に、室温でＨＡＴＵ（１６６．０５ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＥＡ（５６．４４ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ、２当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。次いでこの撹拌溶液に、室温で３−（アミノメチル）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−アミン（８０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、１当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ，１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で３５％Ｂから４８％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；室温：６．７７分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｒ）−Ｎ−［［３−アミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピラジン−２−イル］メチル］−１−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（化合物２９１）（７ｍｇ、６．７１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．４。1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ1.72 (3H, s), 2.11 (1H, dd), 2.34 (7H, m), 2.81 (1H, dd), 3.04 (1H, m), 4.40 (2H, m), 6.77 (2H, s), 7.00 (1H, dd), 7.09 (2H ,m), 7.25 (1H, tt), 7.40 (2H ,m), 8.09 (1H, t), 8.45 (1H, t).
実施例２９６−１．３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−イル］ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２９６−１）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホネート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］カルバメート（５．０ｇ、２８．５３４ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（３７５３．６０ｍｇ、３７．０９５ｍｍｏｌ、１．３当量）のＤＣＭ中撹拌溶液に、窒素雰囲気下０℃でＭｓＣｌ（４．９０ｇ、４２．８０１ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下添加した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホネート（６．５ｇ、８９．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝ＭＳシグナル無し。
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−イル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−１−（メタンスルホニルオキシ）プロパン−２−イル］カルバメート（３ｇ、１１．８４３ｍｍｏｌ、１当量）および１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．２３ｇ、１７．７６５ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．２７ｇ、２３．６８６ｍｍｏｌ、２．００当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下９０℃で撹拌した。得られた混合物をＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（１．２ｇ、４４．７％）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（０．６２ｇ、２３．１％）を白色固体として得た。
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−イル）カルバメート1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 1.09 (3H, d), 1.43 (9H, s), 4.21 (1H, s), 4.51 (2H, d), 7.63 (2H, s).
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−イル）カルバメート1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.02 (4H, d), 1.33 (9H, s), 3.91 (1H, p), 4.34 (2H, qd), 6.92 (1H, d), 7.70 (1H, s), 8.01 (1H, d).
ステップ３．（Ｓ）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−アミン二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（２８０ｍｇ、１当量）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、２５℃で１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）を滴下添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。濃縮乾固して、（Ｓ）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−アミン二塩酸塩（２６６ｍｇ、９０．５％）を白色固体として得た。粗生成物を更には精製せず次のステップに直接使用した。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, d), 3.68 (1H, dt), 4.63 (2H,qd), 7.78 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.44 (2H, s).
ステップ４．３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−イル］ピラジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−アミン（４５ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（１８４．４６ｍｇ、１．４２７ｍｍｏｌ、６．００当量）のＤＭＦ中撹拌混合物に、０℃でＴ３Ｐ（４５４．１２ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ、３．００当量、５０％）を滴下添加した。反応混合物を以下の条件（カラム：Ｓｈｉｓｅｉｄｏ ＣＡＰＣＥＬＬＣＯＲＥ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、２．７ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ；流速：１．０ｍＬ／分；濃度勾配：２．０分で５％Ｂから９５％Ｂ、０．７分保持；２５４ｎｍ）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−イル］ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２９６−１）（７５ｍｇ、７０．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．３。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 2.45 (3H, d), 4.49 - 4.71 (3H, m), 7.19 (1H, dd), 7.37 (2H, dd), 7.48 (1H, dd), 7.69 (1H, d), 7.80 (2H, s), 8.10 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.28 - 8.35 (1H, m), 8.75 (1H, d).
実施例２９６−２．３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２９６−２）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホネート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］カルバメート（３ｇ、１７．１２１ｍｍｏｌ、１当量）およびＭｓＣｌ（２．５５ｇ、２２．２５７ｍｍｏｌ、１．３当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＴＥＡ（３．４６ｇ、３４．２４１ｍｍｏｌ、２当量）を２時間少しずつ加えた。反応混合物をＮａＨＣＯ３を含むＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。これにより、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホネート（６．５ｇ、８９．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ＋ＭｅＣＮ］＋＝２３９．１。
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］カルバメート
１０ｍＬのバイアル中に、０℃でｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］カルバメート（５ｇ、１９．７３９ｍｍｏｌ、１当量）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２．０４ｇ、２９．６０８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｋ２ＣＯ３（５．４６ｇ、３９．４７７ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を加えた。次いで混合物を窒素雰囲気下９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、１０分で水中ＭｅＯＨ、１０％から５０％濃度勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−イル］カルバメート（１ｇ、２２．３％）1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (3H, d), 1.31 (9H, s), 3.72 - 4.00 (1H, m), 4.32 (2H, qd), 6.90 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.99 (1H, d);
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］カルバメート（２．９ｇ、６４．９％）を白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (3H, d), 1.31 (9H, s), 3.94 (1H, p), 4.24 - 4.43 (2H, m), 6.84 (1H, d), 7.74 (2H, s).
ステップ３．（Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−アミン二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（２８０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１当量）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、２５℃で１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）を滴下添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。濃縮乾固して、（Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−アミン二塩酸塩（２６６ｍｇ、定量的）を白色固体として得た。粗生成物を更には精製せず次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２７．１。
ステップ４．３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−イル］ピラジン−２−カルボキサミド
１０ｍＬのバイアル中に、０℃で３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、１当量）、（２Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−アミン（５６．２７ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｔ３Ｐ（２８３．８３ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ、３当量）、ＤＩＥＡ（１９２．１５ｍｇ、１．４８７ｍｍｏｌ、５当量）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた。次いで混合物を窒素雰囲気下室温で３時間撹拌した。得られた混合物を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で１０％Ｂから５０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；室温：５．４８分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−イル］ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２９６−２）（２０ｍｇ、１５．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．２。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d ), 2.45 (3H, d), 4.49 - 4.71 (3H, m), 7.20 (1H, dd), 7.37 (2H, dd), 7.48 (1H, dd), 7.69 (1H, d), 7.79 (2H, s), 8.10 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.31 (1H, d), 8.75 (1H, d ).
実施例２９７．３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］ピラジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021533179
ステップ１．（２Ｓ）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−アミン二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］カルバメート（２６０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１当量）の１，４−ジオキサン５ｍＬ中撹拌混合物に、室温でＨＣｌの１，４−ジオキサン中溶液（５ｍＬ）を滴下添加した。１時間撹拌した後、混合物を濃縮して、（２Ｓ）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−アミン二塩酸塩（２３０ｍｇ、９０．０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２７．２。
ステップ２．３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］ピラジン−２−カルボキサミド。
（２Ｓ）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−アミン二塩酸塩（７１ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ、１．５０当量）および３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（１８４ｍｇ、１．４２７ｍｍｏｌ、６．００当量）のＤＭＦ中撹拌溶液に、空気雰囲気下０℃でＴ３Ｐ（４５４ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ、３．００当量、５０重量％）を滴下添加した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｓｅｉｄｏ ＣＡＰＣＥＬＬＣＯＲＥ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、２．７ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ；流速：１．０ｍＬ／分；濃度勾配：２．０分で５％Ｂから９５％Ｂ、０．７分保持；２５４ｎｍ）により精製して、３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２９７）（３７ｍｇ、３５．０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．３。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, d), 2.43 (3H, d), 4.48 - 4.74 (3H, m), 7.24 (1H, dd), 7.37 (2H, dd), 7.52 (1H, dd), 7.77 (2H, s), 7.82 (2H, s), 8.25 (1H, d), 8.30 (1H, d), 8.78 (1H, d).
実施例２９８．３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２９８）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．（２Ｒ）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−アミン二塩酸塩。
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、空気雰囲気下室温で１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（気体）（４ｍＬ）を１時間滴下添加した。溶媒を蒸発除去した。これにより、（２Ｒ）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−アミン二塩酸塩（１８０ｍｇ、定量的）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２７．２。
ステップ２．３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−イル］ピラジン−２−カルボキサミド。
１０ｍＬのバイアル中に、０℃で３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、１当量）、（２Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−アミン（５６．２７ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｔ３Ｐ（２８３．８３ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ、３当量）、ＤＩＥＡ（１９２．１５ｍｇ、１．４８７ｍｍｏｌ、５当量）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた。次いで混合物を窒素雰囲気下室温で４時間撹拌した。得られた混合物を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で１０％Ｂから５０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；室温：５．４８分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−イル］ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２９８）（２０ｍｇ、１５．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．３。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, d), 2.38 - 2.44 (3H m,), 4.61(1H, m), 4.62 - 4.64 (2H, m), 7.19 - 7.27 (1H, m), 7.33 - 7.42 (2H, m), 7.52 (1H, d), 7.77 (4H, s), 8.18 - 8.34 (2H, m), 8.78 (1H, d).
実施例３０１．３−アミノ−Ｎ−（［３−［２−（メチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル］メチル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物３０１）
Figure 2021533179
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（２−［［（３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ホルムアミド］メチル］ピリジン−３−イル）オキシ］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート
６ｍＬのバイアル中に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−［［２−（アミノメチル）ピリジン−３−イル］オキシ］エチル）−Ｎ−メチルカルバメート（２０９．１５ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ、２．５０当量）、３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（０．３６ｍＬ、２．８０５ｍｍｏｌ、９当量）、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）、Ｔ３Ｐ（２８３．８３ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を０℃で１６時間撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をジクロロメタン３×１５ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５：１）により精製した。これにより、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（２−［［（３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ホルムアミド］メチル］ピリジン−３−イル）オキシ］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート６０ｍｇ（３３．６５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６００．３。
ステップ２．３−アミノ−Ｎ−（［３−［２−（メチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル］メチル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（２−［［（３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ホルムアミド］メチル］ピリジン−３−イル）オキシ］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（６０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（３ｍＬ）、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．４６３ｍｍｏｌ、１３４．５５当量）を入れた。得られた溶液を２０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のｐＨ値を飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）で８に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５：１）により精製して、黄色固体を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；濃度勾配：８分で２０％Ｂから３８％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；室温：７．１９分）により精製した。これにより、３−アミノ−Ｎ−（［３−［２−（メチルアミノ）エトキシ］ピリジン−２−イル］メチル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド１０．５３ｍｇ（１９．５９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．４。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.85 (2H, d), 4.10 (2H, d), 4.65 (2H, d), 7.20 - 7.31 (2H, m), 7.37 (1H, d), 7.38 - 7.46 (2H, m), 7.47 - 7.54 (1H, m), 8.06 - 8.08 (2H, s) 8.06 (1H, d), 8.28 (1H, d), 8.37 (1H, s), 9.26 (1H, t)
実施例３０２．３−アミノ−Ｎ−（（６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物３０２）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピコリノニトリル
２０ｍＬのバイアル中に、室温でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−クロロピリジン−２−カルボニトリル（５００ｍｇ、３．６０９ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（５０８．９９ｍｇ、３．９７０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１４９６．２７ｍｇ、１０．８２６ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた混合物を空気雰囲気下６０℃で１５時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水２×１００ｍＬおよび飽和ブライン２×１００ｍＬで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、固体を濾別し、溶媒を蒸発除去して、黄色油状物を得た。粗生成物をＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：２）により精製して、６−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（４３８ｍｇ、５２．７％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．３。1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 1.45 (2H, qd), 1.99 (2H, dt), 2.33 (6H, s), 2.49 (1H, tt), 2.89 (2H, td), 4.46 (2H, dp), 7.02 (1H, d), 7.08 (1H, d), 7.61 (1H, dd)
ステップ２．１−（６−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、室温で６−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（４３８ｍｇ、１．９０２ｍｍｏｌ、１当量）およびラネーＮｉ（１６２．９３ｍｇ、１．９０２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（６６．６５ｍｇ、１．９０２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。固体を濾別し、溶媒を蒸発除去して、１−［６−（アミノメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（４０６ｍｇ、９１．１％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．１。1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 1.39 - 1.55 (2H, m), 1.97 (2H, d), 2.32 (6H, s), 2.43 (1H, tt), 2.80 (2H, t), 3.74 (2H, s), 4.46 (2H, d), 6.50 - 6.72 (2H, m), 7.48 (1H, t)
ステップ３．３−アミノ−Ｎ−（（６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物３０２）
１−［６−（アミノメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（５５．７５ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、１．００当量）および３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（９２．２３ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ、３．００当量）のＤＭＦ中撹拌混合物に、空気雰囲気下０℃でＴ３Ｐ（１５１．３７ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ、２．００当量）を滴下添加した。得られた混合物を空気雰囲気下室温で１２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水１×５０ｍＬおよびブライン３×５０ｍＬで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させて、粗製の固体を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １２：１）により精製して、黄色固体を得た。粗生成物（５０ｍｇ）を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；濃度勾配：７分で３７％Ｂから５０％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；室温：５．５２分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−Ｎ−（［６−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピリジン−２−イル］メチル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物３０２）（２０ｍｇ、１５．２１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３．４。1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 1.21 (2H, tt), 1.52 (2H, d), 2.09 - 2.15 (7H, m), 2.49 (3H, s), 2.56 (2H, dd), 4.33 (2H, d), 4.57 (2H, s), 6.65 (2H, dd), 7.30 (2H, d), 7.42 (1H, s), 7.47 - 7.54 (2H, m), 8.00 (1H, s), 8.40 (1H, s)
実施例３０３．３−アミノ−Ｎ−（（６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物３０３）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−シアノピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの調製
６−ブロモピリジン−２−カルボニトリル（５００ｍｇ、２．７３２ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−メチルカルバメート（５５９．７６ｍｇ、３．００５ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＫ２ＣＯ３（１１３２．７８ｍｇ、８．１９６ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を、６０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を水（４０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（６−シアノピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバメート（６００ｍｇ、７６．１６％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．２。1H-NMR (300 mHz , DMSO-d6) δ 1.38 (9H, s) 2.86-2.88 (3H, m), 4.02 - 4.05 (2H, m), 4.16 - 4.19 (2H, m), 4.85 (1H, s), 6.70 -6.73(1H, m), 7.19 -7.23 (1H, m), 7.67 - 7.69 (1H, m)
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（６−シアノピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバメート（５００ｍｇ、１．７３４ｍｍｏｌ、１当量）、水酸化アンモニウム（２０．００ｍＬ）およびラネーＮｉ（９９．５４ｍｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を、Ｈ２下室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［６−（アミノメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバメート（５０２ｍｇ、９９．０２％）を薄黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．１。1H-NMR (300 mHz, DMSO-d6 ) δ 1.38 (9H, s), 2.85 - 2.87 (3H, m), 3.76 (2H, s), 3.92 (2H, s), 4.11 (2H, s), 6.28 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.51 (1H, s),
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−（（３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）メチル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート
３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［６−（アミノメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバメート（１７３．８８ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＩＥＡ（１９２．１５ｍｇ、１．４８７ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＴ３Ｐ（１８９．２２ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ、２．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（６−［［（３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ホルムアミド］メチル］ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバメート（８０ｍｇ、４４．０６％）を薄黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１１．３
ステップ４．３−アミノ−Ｎ−（（６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（６−［［（３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ホルムアミド］メチル］ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバメート（８０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＦＡ（２ｍＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ７に中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ，１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；濃度勾配：８分で３２％Ｂから５２％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；室温：７．８８分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−Ｎ−（［６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル］メチル）−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物３０３）（３０ｍｇ、４４．８５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．３1H-NMR (300 mHz , DMSO-d6 ) δ 2.20 (3H, s), 2.49 (3H, s), 3.57 - 3.59 (1H, m), 3.60 -3.63 (2H, m), 4.03 - 4.07 (2H, m), 4.53 (2H, s), 6.26 - 6.28 (1H, m), 6.64 - 6.66 (1H, m), 7.28 - 7.30 (2H, m), 7.31 - 7.33 (1H, m), 7.45 - 7.49 (2H, m), 8.01 (1H, s) , 8.37 (1H, s).
実施例３０４／３０５．３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物３０４／３０５）の調製
Figure 2021533179
ステップ１．３−アミノ−６−クロロ−５−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート
２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（１６５８．１２ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ、２．００当量）、メチル３−アミノ−５，６−ジクロロピラジン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．５２５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１５８．０６ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＬｉＣｌ（１９０．９４ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ、２当量）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下９０℃で１６時間撹拌した。この反応物をもう一つのバッチＥ０２１８９−００６と共に精製した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに素早く通して、粗生成物を得た。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ３０：１）により精製して、メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（１８０ｍｇ、３０．２０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.9 (3H, s), 7.5 (1H, ddd), 7.6 - 7.7 (2H, m), 7.8 (1H, dt), 8.0 (1H, td), 8.7 (1H, ddd)
ステップ２．３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート
メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ、１当量）、［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ボロン酸（１５９．５８ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（３７．０３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２９５．４５ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ、２当量）の１，４−ジオキサン（１２．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２５：１）により精製して、メチル３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（５０ｍｇ、３０．６０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１．３
ステップ３．３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸
メチル３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（１当量）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でＬｉＯＨ（３当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ３に酸性化した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（５０ｍｇ）を更には精製せず次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．３
ステップ４．３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−［（オキソラン−３−イル）メチル］−５−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−５−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（５ｍＬ）および１−（オキソラン−３−イル）メタンアミン（７３．０１ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ、５当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（９３．２９ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ、５当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を室温で水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １５：１）により精製して、３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−［（オキソラン−３−イル）メチル］−５−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（３０ｍｇ、４８．３９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．３
ステップ５．ｒｅｌ−３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−［［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］メチル］−５−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
粗生成物（３０ｍｇ）を以下の条件（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ−２、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ（１０ｍＭ ＮＨ３−ＭＥＯＨ）−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ−−ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；濃度勾配：２０分で１５Ｂから１５Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：１２．９１９；ＲＴ２：１６．７４）を用いる分取キラルＨＰＬＣにより精製して、３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−［［オキソラン−３−イル］メチル］−５−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物３０４）（８ｍｇ、２６．６７％）および３−アミノ−６−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−［［オキソラン−３−イル］メチル］−５−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物３０５）を黄色固体として得た。
（化合物３０４）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.7 (1H, dq), 1.9 - 2.1 (1H, m), 2.3 (3H, s), 2.6 (1H, dt), 3.29 - 3.37 (2H, m), 3.5 (1H, dd), 3.6 - 3.7 (2H, m), 3.8 (1H, td), 7.1 (1H, dd), 7.3 (2H, t), 7.4 (1H, dd), 7.8 (2H, d), 7.9 (1H, td), 8.1 (1H, s), 8.4 (1H, d), 9.0 (1H, t).
（化合物３０５）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.7 (1H, dq), 1.9 - 2.1 (1H, m), 2.3 (3H, s), 2.6 (1H, dt), 3.37 (2H, s), 3.5 - 3.8 (4H, td), 7.1 (1H, dd), 7.3 (2H, t), 7.4 (1H, dd), 7.8 (2H, d), 7.9 (1H, td), 8.1 (1H, s), 8.4 (1H, d), 9.0 (1H, t).
実施例３０７：異なるアデノシン受容体に対する結合親和性
ヒトのアデノシン受容体（ｈＡ１、ｈＡ２Ａ、ｈＡ２ＢおよびｈＡ３）の異なるサブタイプに対する化合物の結合親和性および特異性を、細胞膜クロマトグラフィー結合分析で特徴付けた。
異なる濃度での化合物をｈＡ１膜（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから）および［３Ｈ］−８−シクロペンチル−１，３−ジプロピルキサンチン（ＤＰＣＰＸ）にて２５℃で５０分間インキュベートする一方で、１００μＬの０．５％ ＰＥＩ溶液をＵＮＦＩＬＴＥＲ−９６ ＧＦ／Ｂフィルタープレート中に４℃で６０分間添加し、次いで、ユニフィルター−９６ ＧＦ／Ｂフィルタープレートを５０ｍｌの洗浄緩衝液で２回洗浄し、膜ミックスをユニフィルター−９６ ＧＦ／Ｂフィルタープレート中に移し、フィルタープレートを４回洗浄した後に、５５℃で１０分間インキュベートした。最後に、４０μＬのＵＬＴＩＭＡ ＧＯＬＤを各ウェル中に添加し、ＣＰＭをＴｏｐＣｏｕｎｔによって読み取った。
異なる濃度での化合物をｈＡ２ａ膜（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから）および［３Ｈ］−ＣＧＳ２１６８０にて２５℃で９０分間インキュベートする一方で、１００μＬの０．５％ ＰＥＩ溶液をＵＮＦＩＬＴＥＲ−９６ ＧＦ／Ｂフィルタープレート中に４℃で６０分間添加し、次いで、ユニフィルター−９６ ＧＦ／Ｂフィルタープレートを５０ｍｌの洗浄緩衝液で２回洗浄し、膜ミックスをユニフィルター−９６ ＧＦ／Ｂフィルタープレート中に移し、フィルタープレートを４回洗浄した後に、５５℃で１０分間インキュベートした。最後に、４０μＬのＵＬＴＩＭＡ ＧＯＬＤを各ウェル中に添加し、ＣＰＭをＴｏｐＣｏｕｎｔによって読み取った。
異なる濃度での化合物をｈＡ２ｂ膜（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから）および［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸにて２７℃で６０分間インキュベートし、細胞ハーベスターを使用する０．５％ＢＳＡ被覆ユニフィルター−９６ ＧＦ／Ｃプレートを介する急速濾過によって結合反応を停止させた。フィルタープレートを次いで、氷冷洗浄緩衝液で３回洗浄し、３７℃で１２０分間乾燥させた。最後に、５０μＬのシンチレーションカクテルを各ウェル中に添加し、ＣＰＭをＴｏｐＣｏｕｎｔによって読み取った。
異なる濃度での化合物をｈＡ３膜（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから）および［１２５Ｉ］−ＡＢ−ＭＥＣＡにて６０分間２７℃でインキュベートし、細胞ハーベスターを使用する０．５％ＢＳＡ被覆ユニフィルター−９６ ＧＦ／Ｃプレートを介する急速濾過によって結合反応を停止させた。フィルタープレートを次いで、氷冷洗浄緩衝液で３回洗浄し、３７℃で１２０分間乾燥させた。最後に、５０μＬのシンチレーションカクテルを各ウェル中に添加し、ＣＰＭをＴｏｐＣｏｕｎｔによって読み取った。
ヒトＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３受容体に対する例証的な化合物の結合親和性および特異性は、下記の表３に示されている。下記の表中の空欄は、データが未収集であることを示す。
Figure 2021533179
Figure 2021533179
実施例３０８：ＦＬＩＰＲ（商標）およびｃＡＭＰ阻害アッセイ
実験を開始する１日前に、ｈＡＤＯＲＡ１／ＣＨＯ（ｈＡ１発現）細胞（Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔ）を１×１０４細胞／ウェルで３８４ウェルポリスチレンプレート中に平板培養した。実験の当日に、上澄みを捨て、１ウェル当たり４０μＬの染料（ＦＬＩＰＲカルシウム５アッセイキット）と置き換え、プレートを３７℃で６０分間プラス５％のＣＯ２でインキュベートした。次いで、試験用化合物を異なる濃度でＦＬＩＰＲ（商標）阻害アッセイのために添加した。化合物を用いる４００秒のインキュベーション後、１０μＭのアデノシンを細胞中に添加し、シグナルをＦＬＩＰＲによって捕捉した。
実験の当日、ｈＡ２ａ／ＣＨＯ、ｈＡ２ｂ／ＣＨＯ、ｈＡ３／ＣＨＯおよびｍＡ２ａ／ＣＨＯ（Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔ）を５×１０３細胞／ウェルで３８４ウェルポリスチレンプレート中に平板培養した。化合物を細胞にて３７℃で３０分間、５％のＣＯ２で予備インキュベートした。次いで、１０μＭのアデノシンを細胞に添加し、３７℃で３０分間、５％のＣＯ２でインキュベートした。検出試薬（ＣＩＳＢＩＯ）を添加し、プレートを室温で６０分間インキュベートした。シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎによって捕捉した。
異なるアデノシン受容体過剰発現細胞株における例証的な化合物のＦＬＩＰＲ（商標）およびｃＡＭＰ阻害活性は、下記の表４に示されている。
Figure 2021533179
Figure 2021533179
Figure 2021533179
Figure 2021533179
Figure 2021533179
Figure 2021533179
Figure 2021533179
Figure 2021533179
Figure 2021533179

Claims (49)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2021533179
     の化合物または薬学的に許容されるその塩
    （式中、
    Ｘは、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノから選択され；
    環Ａは、３〜１２員の飽和または不飽和の単環式または多環式のヘテロシクリルであり；
    環Ｂは、３〜１２員の飽和もしくは不飽和のカルボシクリル、または３〜１２員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルから選択され；
    Ｗは、−Ｃ１〜１２アルキレン−または−Ｃ（Ｏ）−であり、これは、ヒドロキシル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシルまたはＣ１〜１２アルキル−ＯＨによって一置換または独立して多置換されていてもよく；
    Ｖは、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ１〜１２アルキレン−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、またはＮ連結ピロリジニルであり、これは、ヒドロキシル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノまたはＣ１〜１２アルキル−ＯＨによって一置換または独立して多置換されていてもよく；
    Ｙは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルボニル、カルバメート、スルホニル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルカノイル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜１２アルキル−シアノ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１２アルキルスルホニル、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノ、３〜１２員の飽和もしくは不飽和のカルボシクリル、または３〜１２員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルであり、これは任意選択により、Ｒ３によって一置換または独立して多置換されていてもよく；
    各Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノ、３〜１０員の飽和もしくは不飽和のカルボシクリル、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、各Ｒ１は任意選択により、Ｒ４によってさらに一置換または独立して多置換されていてもよく；
    各Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノ、３〜１０員の飽和もしくは不飽和のカルボシクリル、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、各Ｒ２は任意選択により、Ｒ５によってさらに一置換または独立して多置換されていてもよく；
    各Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、スルホニル、ホスフェート、ホスホリル、ホスフィニル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ３〜１２シクロアルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、（Ｃ１〜１２アルキル）スルホニル、（Ｃ１〜１２アルキル）ホスフィニル、（Ｃ１〜１２アルキル）２ホスフィニル、（Ｃ１〜１２アルキル）ホスホリル、（Ｃ１〜１２アルキル）２ホスホリル、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ）アミノ、３〜１０員の飽和もしくは不飽和のカルボシクリル、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、各Ｒ３は任意選択により、Ｒ６によってさらに一置換または独立して多置換されていてもよく；
    ここで、各Ｒ４、Ｒ５またはＲ６は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルバモイル、スルホニル、ホスフィニル、尿素、カルバメート、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、（Ｃ１〜１２アルキル）スルホニル、（Ｃ１〜１２アルキル）ホスフィニル、（Ｃ１〜１２アルキル）２ホスフィニル、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノ、Ｃ１〜１２アルキルスルホニル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシルから独立して選択され；
    ｍは、０、１、２、３または４であり；
    ｎは、０、１、２、３または４である）。
  2. Ｘがアミノである、請求項１に記載の化合物。
  3. 環Ａが以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2021533179
  4. 各Ｒ１が、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはエチルアミノ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シクロプロピル、オキサシクロペンタニル、オキセタニル、または１，１−ジオキソチエタニルから独立して選択され、これは任意選択により、Ｒ４によってさらに一置換または独立して多置換されていてもよく、ここで、各Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシルまたはＣ１〜１２ハロアルコキシルから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
  5. ｍが、０、１または２である、請求項１に記載の化合物。
  6. 環Ｂが以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2021533179
  7. 各Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜１２アルキルまたはＣ１〜１２ハロアルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ２は任意選択により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシルまたはＣ１〜１２ハロアルコキシルから選択されるＲ５によってさらに一置換または独立して多置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
  8. 各Ｒ２が、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、エトキシル、メトキシル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロパニルアミノ、ヒドロキシメチル、またはヒドロキシエチルから独立して選択される、請求項７に記載の化合物。
  9. ｎが、０、１または２である、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｗが、メチレンまたは−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｗがメチレンである場合、Ｖは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である；またはＷが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｖは−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ１〜１２アルキレン−、もしくはＮ連結ピロリジニルであり、これは、ヒドロキシル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシルまたはＣ１〜１２アルキル−ＯＨによって一置換または独立して多置換されていてもよい、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｙが、以下から選択される３〜１２員の飽和もしくは不飽和のカルボシクリルまたは３〜１２員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルであり：
    Figure 2021533179
     これは任意選択により、Ｒ３によって一置換または独立して多置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
  13. Ｙが、水素、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、カルボニル、カルバモイル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜１２アルコキシル、スルホニル、（Ｃ１〜１２アルキル）スルホニル、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、３〜１２員の飽和もしくは不飽和のカルボシクリル、または３〜１２員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルであり、これは任意選択により、Ｒ３によって一置換または独立して多置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
  14. 各Ｒ３が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、スルホニル、ホスフェート、ホスホリル、ホスフィニル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ３〜１２シクロアルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、（Ｃ１〜１２アルキル）スルホニル、（Ｃ１〜１２アルキル）ホスフィニル、（Ｃ１〜１２アルキル）２ホスフィニル、（Ｃ１〜１２アルキル）ホスホリル、（Ｃ１〜１２アルキル）２ホスホリル、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ）アミノ、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、３〜１０員の飽和もしくは不飽和のカルボシクリル、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、各Ｒ３は任意選択により、Ｒ６によってさらに一置換または独立して多置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
  15. 各Ｒ６が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルバモイル、スルホニル、尿素、カルバメート、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノ、Ｃ１〜１２アルキルスルホニル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシルまたはＣ１〜１２アルキル置換シクロアルキルから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
  16. 式（Ｉａ）：
    Figure 2021533179
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩
    （式中、
    環Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する６〜１０員の飽和または不飽和の単環式または多環式のヘテロシクリルであり；
    環Ｂは、５〜６員の飽和もしくは不飽和のカルボシクリル、または５〜６員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルであり；
    Ｚは、−Ｃ１〜１２アルキレン−または結合であり；
    Ｙは、水素、アミノ、カルバモイル、カルボニル、スルホニル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜１２アルキル−シアノ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１２アルキルスルホニル、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノ、または３〜６員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルであり、これは任意選択により、Ｒ３によって一置換または独立して多置換されていてもよく；
    各Ｒ１は、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはエチルアミノ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シクロプロピル、オキサシクロペンタニル、オキセタニル、または１，１−ジオキソチエタニルから独立して選択され、これは任意選択により、Ｒ４によってさらに一置換または独立して多置換されていてもよく；
    各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜１２アルキルまたはＣ１〜１２ハロアルキルであり、ここで、各Ｒ２は任意選択により、Ｒ５によってさらに一置換または独立して多置換されていてもよく；
    各Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、スルホニル、ホスフェート、ホスホリル、ホスフィニル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ３〜１２シクロアルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、（Ｃ１〜１２アルキル）スルホニル、（Ｃ１〜１２アルキル）ホスフィニル、（Ｃ１〜１２アルキル）２ホスフィニル、（Ｃ１〜１２アルキル）ホスホリル、（Ｃ１〜１２アルキル）２ホスホリル、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ）アミノ、３〜１０員の飽和もしくは不飽和のカルボシクリル、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、各Ｒ３は任意選択により、Ｒ６によってさらに一置換または独立して多置換されていてもよく；
    各Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシルまたはＣ１〜１２ハロアルコキシルから独立して選択され；
    各Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシルまたはＣ１〜１２ハロアルコキシルから独立して選択され；
    各Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルバモイル、スルホニル、尿素、カルバメート、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノ、Ｃ１〜１２アルキルスルホニル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシルまたはＣ１〜１２アルキル置換シクロアルキルから独立して選択され；
    ｍは、０、１、２、３または４であり；
    ｎは、０、１、２、３または４である）。
  17. Ｚが結合であり、Ｙが、Ｃ１〜１２アルコキシルによって、任意選択によりメトキシルによって一置換されているシクロブチルである、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｚがエチレンであり、Ｙがメトキシルである、請求項１６に記載の化合物。
  19. 式（Ｉａ−ｉ）：
    Figure 2021533179
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩
    （式中、
    環Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する６〜１０員の飽和または不飽和の単環式または多環式のヘテロシクリルであり；
    環Ｂは、５〜６員の飽和もしくは不飽和のカルボシクリル、または５〜６員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルであり；
    環Ｑは、３〜６員の飽和もしくは不飽和のカルボシクリル、または３〜６員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルであり；
    Ｒ７は、水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシルまたはＣ１〜１２アルキル−ＯＨであり；
    各Ｒ１は、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはエチルアミノ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シクロプロピル、オキサシクロペンタニル、オキセタニル、または１，１−ジオキソチエタニルから独立して選択され、これは任意選択により、Ｒ４によってさらに一置換または独立して多置換されていてもよく；
    各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜１２アルキルまたはＣ１〜１２ハロアルキルであり、ここで、各Ｒ２は任意選択により、Ｒ５によってさらに一置換または独立して多置換されていてもよく；
    各Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、スルホニル、ホスフェート、ホスホリル、ホスフィニル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ３〜１２シクロアルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、（Ｃ１〜１２アルキル）スルホニル、（Ｃ１〜１２アルキル）ホスフィニル、（Ｃ１〜１２アルキル）２ホスフィニル、（Ｃ１〜１２アルキル）ホスホリル、（Ｃ１〜１２アルキル）２ホスホリル、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ）アミノ、３〜１０員の飽和もしくは不飽和のカルボシクリル、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、各Ｒ３は任意選択により、Ｒ６によってさらに一置換または独立して多置換されていてもよく；
    各Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシルまたはＣ１〜１２ハロアルコキシルから独立して選択され；
    各Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシルまたはＣ１〜１２ハロアルコキシルから独立して選択され；
    各Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルバモイル、スルホニル、尿素、カルバメート、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノ、Ｃ１〜１２アルキルスルホニル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシルまたはＣ１〜１２アルキル置換シクロアルキルから独立して選択され；
    ｍは、０、１、２、３または４であり；
    ｎは、０、１、２、３または４であり；
    ｉは、０、１、２、３または４である）。
  20. 式（Ｉｂ）：
    Figure 2021533179
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、
    （式中、
    環Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する６〜１０員の飽和または不飽和の単環式または多環式のヘテロシクリルであり；
    環Ｂは、５〜６員の飽和もしくは不飽和のカルボシクリル、または５〜６員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルであり；
    環Ｑは、３〜６員の飽和もしくは不飽和のカルボシクリル、または３〜６員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルであり；
    Ｒ７は、水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシルまたはＣ１〜１２アルキル−ＯＨであり；
    各Ｒ１は、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはエチルアミノ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シクロプロピル、オキサシクロペンタニル、オキセタニル、または１，１−ジオキソチエタニルから独立して選択され、これは任意選択により、Ｒ４によってさらに一置換または独立して多置換されていてもよく；
    各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜１２アルキルまたはＣ１〜１２ハロアルキルであり、ここで、各Ｒ２は任意選択により、Ｒ５によってさらに一置換または独立して多置換されていてもよく；
    各Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、スルホニル、ホスフェート、ホスホリル、ホスフィニル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ３〜１２シクロアルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、（Ｃ１〜１２アルキル）スルホニル、（Ｃ１〜１２アルキル）ホスフィニル、（Ｃ１〜１２アルキル）２ホスフィニル、（Ｃ１〜１２アルキル）ホスホリル、（Ｃ１〜１２アルキル）２ホスホリル、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ）アミノ、３〜１０員の飽和もしくは不飽和のカルボシクリル、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、各Ｒ３は任意選択により、Ｒ６によってさらに一置換または独立して多置換されていてもよく；
    各Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシルまたはＣ１〜１２ハロアルコキシルから独立して選択され；
    各Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシルまたはＣ１〜１２ハロアルコキシルから独立して選択され；
    各Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルバモイル、スルホニル、尿素、カルバメート、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノ、Ｃ１〜１２アルキルスルホニル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシルまたはＣ１〜１２アルキル置換シクロアルキルから独立して選択され；
    ｍは、０、１、２、３または４であり；
    ｎは、０、１、２、３または４であり；
    ｉは、０、１、２、３または４である）。
  21. 環Ａが、
    Figure 2021533179
     から選択される、請求項１６、１９または２０に記載の化合物。
  22. 各Ｒ１が、フルオロ、クロロ、アミノ、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メトキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、シクロプロピルまたはオキセタニルから独立して選択される、請求項１６、１９または２０に記載の化合物。
  23. ｍが、０、１または２である、請求項１６、１９または２０に記載の化合物。
  24. 環Ｂが以下から選択される、請求項１６、１９または２０に記載の化合物：
    Figure 2021533179
  25. Ｒ２が、メチルまたはフルオロである、請求項１６、１９または２０に記載の化合物。
  26. ｎが、０または１である、請求項１６、１９または２０に記載の化合物。
  27. 環Ｑが以下から選択される、請求項１９または２０に記載の化合物：
    Figure 2021533179
  28. 各Ｒ３が、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシル、エトキシル、ジフルオロメトキシル、トリフルオロメトキシル、トリフルオロエトキシル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシエチルオキシル、メトキシエチルオキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、メチルアミノエチルオキシル、ジメチルアミノエチルオキシル、ジメチルホスフィニル−メチル、カルバモイル、カルバモイルメトキシル、アゼチジニル、ピロリジル、モルホリニル、ピラジニル、ジメチルアミノアゼチジニル、１−メチル−ピラジン−４−イル、３−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、６−メチル−２，６−ジアザ−スピロ［３．４］オクタン−２−イル、または５−メチル−２，５−ジアザ−スピロ［３．３］−ヘプタン−２−イルから独立して選択される、請求項１６、１９または２０に記載の化合物。
  29. ｉ＝０、１、２または３である、請求項１９または２０に記載の化合物。
  30. 式（Ｉａ−ｉｉ）：
    Figure 2021533179
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩
    （式中、
    環Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する６〜１０員の飽和または不飽和の単環式または多環式のヘテロシクリルであり；
    Ｚは、−Ｃ１〜１２アルキレン−または結合であり；
    Ｙは、水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、３〜６員の飽和もしくは不飽和のカルボシクリル、または３〜６員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルであり、これは任意選択により、Ｒ３によって一置換または独立して多置換されていてもよく；
    各Ｒ１は、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはエチルアミノ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シクロプロピル、オキサシクロペンタニル、オキセタニル、または１，１−ジオキソチエタニルから独立して選択され、これは任意選択により、Ｒ４によってさらに一置換または独立して多置換されていてもよく；
    各Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、スルホニル、ホスフェート、ホスホリル、ホスフィニル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ３〜１２シクロアルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、（Ｃ１〜１２アルキル）スルホニル、（Ｃ１〜１２アルキル）ホスフィニル、（Ｃ１〜１２アルキル）２ホスフィニル、（Ｃ１〜１２アルキル）ホスホリル、（Ｃ１〜１２アルキル）２ホスホリル、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ）アミノ、３〜１０員の飽和もしくは不飽和のカルボシクリル、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、各Ｒ３は任意選択により、Ｒ６によってさらに一置換または独立して多置換されていてもよく；
    各Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシルまたはＣ１〜１２ハロアルコキシルから独立して選択され；
    各Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルバモイル、スルホニル、尿素、カルバメート、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノ、Ｃ１〜１２アルキルスルホニル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシルまたはＣ１〜１２アルキル置換シクロアルキルから独立して選択され；
    ｍは、０、１、２、３または４であり；
    ｎは、０、１、２、３または４である）。
  31. 環Ａが、ピリドニルまたはアザインドリジニルである、請求項３０に記載の化合物。
  32. ｍが１であり、Ｒ１が、Ｃ１〜１２アルキル、好ましくはＣ１〜３アルキル、より好ましくはメチルである、請求項３０に記載の化合物。
  33. Ｚが結合であり、Ｙが、メトキシルによって一置換されているシクロブチルである、請求項３０に記載の化合物。
  34. Ｚがエチレンであり、Ｙがメトキシルである、請求項３０に記載の化合物。
  35. Ｚがメチレンであり、Ｙが、フェニル、ピロリジルまたはテトラヒドロフリルであり、これは任意選択により、Ｒ３によって一置換または独立して多置換されていてもよい、請求項３０に記載の化合物。
  36. Ｒ３が、ハロゲンまたはＣ１〜１２アルキルである、請求項３５に記載の化合物。
  37. Ｒ３が、フルオロまたはメチルである、請求項３５に記載の化合物。
  38. 化合物が以下からなる群から選択される、請求項１から３７のいずれかに記載の化合物：
    ３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（５−メチルフラン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（（３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（５−メチルフラン−２−イル）ピラジン−２−イル）メチル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（（３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）メチル）−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（（３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）メチル）ピコリンアミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（４−フルオロフェニル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（（３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）メチル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド；
    ３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−メチルチアゾール−４−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−（（６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（６−アミノピリジン−２−イル）メチル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（４−（ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル）メチル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（５−（ジメチルアミノ）−２−フルオロベンジル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（１−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロベンジル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２−フルオロ−６−モルホリノベンジル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（異性体）；
    ３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（オキサゾール−２−イル）−６−（１−（オキセタン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（チアゾール−４−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（６−アミノピリジン−２−イル）メチル）−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（３−フルオロ−６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド
    ３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−メトキシベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２−（ジフルオロメチル）ベンジル）−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（２−アミノ−６−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−（５−メチルフラン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（５−メチルフラン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（１−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−（オキセタン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２−クロロベンジル）−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２−ブロモベンジル）−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（２−アミノ−６−メチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−エチルベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロベンジル）−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（（３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）メチル）−２−メトキシベンズアミド；
    ３−アミノ−６−（１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（（３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）メチル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
    ３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（（５−メチルチアゾール−４−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（４−アミノピリミジン−２−イル）メチル）−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２−（ジメチルホスホリル）−６−フルオロベンジル）−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２−（ジメチルホスホリル）−６−フルオロベンジル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（（６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ６−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−３−アミノ−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（１−（３−ヒドロキシプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（１−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（オキサゾール−２−イル）−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（異性体）；
    ３−アミノ−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（６−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−Ｎ−（（３−（２−（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（４−フルオロフェニル）−６−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（４−フルオロフェニル）−６−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（異性体）；
    （Ｒ）−３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    （Ｓ）−３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（異性体）；
    （Ｒ）−３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    （Ｓ）−３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    （Ｒ）−３−アミノ−６−（３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    （Ｓ）−３−アミノ−６−（３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    （Ｓ）−３−アミノ−６−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    （Ｒ）−３−アミノ−６−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−エチル−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−イソプロピル−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（オキセタン−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド（異性体）；
    （Ｒ）−３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    （Ｓ）−３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    （Ｒ）−３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    （Ｓ）−３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２−シアノエチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    （Ｒ）−３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    （Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    （Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−メトキシシクロブチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−メトキシシクロブチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）メチル）−５−（４−フルオロフェニル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（（３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピラジン−２−イル）メチル）−１−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（（３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピラジン−２−イル）メチル）−１−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    （Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    （Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    （Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    （Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（異性体）；
    ３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド（異性体）；
    ３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド（異性体）；
    （Ｒ）−３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    （Ｓ）−３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（６−（１−メチル−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（６−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（６−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（６−（３−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（６−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（（６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（オキセタン−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−メトキシシクロブチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（（３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピラジン−２−イル）メチル）−１−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（３−（アミノメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（３−（２−（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピラジン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
    （Ｒ）−３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    （Ｓ）−３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    （Ｓ）−３−アミノ−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    （Ｒ）−３−アミノ−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（異性体）；
    （Ｒ）−（３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピラジン−２−イル）（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピラジン−２−イル）（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
    （Ｒ）−（３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピラジン−２−イル）（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピラジン−２−イル）（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）メタノン；
    ３−アミノ−Ｎ−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ｒａｃ−３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    （Ｒ）−３−アミノ−６−（３−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    （Ｓ）−３−アミノ−６−（３−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（異性体）；
    ｒａｃ−Ｎ−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）−３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ｒａｃ−３−アミノ−Ｎ−（（１−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（異性体）；
    ３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−シクロブチル−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    （Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    （Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−モルホリノピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｃｉｓ−３−アミノ−Ｎ−（（６−（３−（ジメチルアミノ）シクロブチルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｔｒａｎｓ−３−アミノ−Ｎ−（（６−（３−（ジメチルアミノ）シクロブチルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    （Ｓ）−３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    （Ｒ）−３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ｒａｃ−３−アミノ−Ｎ−（２−メトキシプロピル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２−メトキシプロピル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（異性体）；
    ３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（（１，４，４−トリメチルピロリジン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド（異性体）；
    （Ｒ）−３−アミノ−５−（３−フルオロフェニル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（６−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（異性体）；
    ｒａｃ−３−アミノ−Ｎ−（２−（メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）エチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    （Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    （Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−モルホリノピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２−（メチル（ピリジン−２−イル）アミノ）エチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    （Ｒ）−３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（２−（メチル（フェニル）アミノ）エチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド（異性体）；
    ３−アミノ−Ｎ−（（１，２−ジメチルピロリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（異性体）；
    ３−アミノ−Ｎ−（４−メトキシシクロヘキシル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（異性体）；
    ３−アミノ−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（異性体）；
    ３−アミノ−Ｎ−（（１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    （Ｒ）−３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    （Ｓ）−３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（（３−アミノ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピラジン−２−イル）メチル）−１−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    （Ｒ）−３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−５−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（４，４−ジメチルオキセタン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（６−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（（３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピラジン−２−イル）メチル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（（３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピラジン−２−イル）メチル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（（３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピラジン−２−イル）メチル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（（３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピラジン−２−イル）メチル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
    ｃｉｓ−３−アミノ−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）シクロブチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｔｒａｎｓ−３−アミノ−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）シクロブチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    （Ｒ）−３−アミノ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    （Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（（１−（ジメチルカルバモイル）ピロリジン−３−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（（６−モルホリノピリジン−２−イル）メチル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（（３−アミノ−５−（３−フルオロフェニル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピラジン−２−イル）メチル）−１−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（−３−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（６−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    （Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    （Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    （Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（（６−（２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（３，３−ジメチルオキセタン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（（３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）メチル）−１−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（（３−アミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピラジン−２−イル）メチル）−１−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−メトキシシクロヘキシル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−イル）−３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−イル）−３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（３−（２−（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（（６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ｒａｃ−Ｎ−（１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−アミノ−６−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド。
  39. 請求項１から３８のいずれか一項に記載の１種または複数の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  40. アデノシン受容体関連疾患を処置するための医薬の製造における、請求項１から３８のいずれか一項に記載の１種または複数の化合物の使用。
  41. アデノシン受容体関連疾患が、がん、パーキンソン病、てんかん、脳虚血および脳卒中、うつ病、認知機能欠損、ＨＩＶ、アデノシンデアミナーゼ−重症複合免疫不全症（ＡＤＡ−ＳＣＩＤ）、急性心不全および慢性心不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、または喘息である、請求項４０に記載の使用。
  42. がんが、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、前立腺がんまたは乳がんである、請求項４１に記載の使用。
  43. 医薬が、放射線治療、化学療法または免疫療法との組合せで使用される、請求項４０に記載の使用。
  44. アデノシン受容体関連疾患を処置する方法であって、請求項１から３８のいずれか一項に記載の１種または複数の化合物または請求項３４に記載の医薬組成物の有効量を対象に投与するステップを含む方法。
  45. １種または複数の免疫療法薬または化学療法薬を対象に投与するステップをさらに含む、請求項４４に記載の方法。
  46. 放射線治療を対象に適用するステップをさらに含む、請求項４４に記載の方法。
  47. 免疫療法薬または化学療法薬との組合せにおける、請求項１から３８のいずれか一項に請求されている通りの、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  48. 前記免疫療法薬が、抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗−ＣＤ７３抗体、抗ＣＤ３９抗体、抗−ＣＣＲ２抗体、およびその任意の組合せからなる群から選択される、請求項４７に記載の化合物。
  49. 前記化学療法薬が、白金ベースの化学療法薬（シスプラチン、オキサＬＩＰＬＡＴＩＯＮ）、ドセタキセル、パクリタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、ミトキサントロンおよびその任意の組合せからなる群から選択される、請求項４８に記載の化合物。
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