JP2021533109A - 多嚢胞性卵巣症候群の治療に有用な医薬品有効成分の三重組合せの即時放出製剤 - Google Patents

Abstract

ａ）スピロノラクトン、ピオグリタゾンまたはその塩、およびメトホルミンまたはその塩である３つの医薬品有効成分の組合せ、およびｂ）３３５０〜８０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する固体ポリエチレングリコールを含み、医薬品有効成分の各々は、治療有効量で存在し、ポリエチレングリコールは、同じ組成を有するが固体ポリエチレングリコールを含まない製剤の医薬品有効成分の各々の溶解プロファイルと比較して、製剤の崩壊時間を変更することなく、医薬品有効成分の各々のインビトロでの溶解プロファイルを減少させるような量で存在する、経口投与のための即時放出製剤、ならびにその調製プロセスに関する。

Description

関連出願の相互参照
この出願は、２０１８年８月２日に出願された欧州特許出願第１８３８２５８６号の利益を主張する。

本発明は、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）またはＰＣＯＳ様状態の予防の治療に有用な組成物、より具体的には、スピロノラクトン、ピオグリタゾンおよびメトホルミンである３つの有効成分（ＡＰＩ）の即時放出製剤であって、製剤の崩壊時間を変更することなく、単独で作用するいずれかの活性ＡＰＩのインビトロでの放出プロファイルを変更することができる賦形剤を含む製剤に関する。

多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）は、生殖年齢の女性の最も一般的な内分泌障害であり、ホルモンと代謝の両方の要素がある。これは、不妊の主な原因の１つである。ＰＣＯＳの兆候と症状には、不規則な月経期間または月経期間のない排卵機能不全、重度の生理、多毛症、ざ瘡、骨盤痛、および妊娠困難が挙げられ、関連する状態としては、２型糖尿病、肥満、閉塞性睡眠時無呼吸、心疾患、気分障害、および子宮内膜癌が挙げられる。ＰＣＯＳには、遺伝的要因と環境要因の両方の組み合わせがある。危険因子には、肥満、運動不足、およびその状態を有する人の家族歴が含まれる。いくつかの専門家グループが異なる診断基準を提案しており、ＮＩＨ基準（国立衛生研究所）の診断は、次の２つの所見である排卵不足、高アンドロゲンレベルのうちの２つに基づく。ロッテルダムなどの他の診断基準には、診断基準としての卵巣嚢胞の存在が含まれる。嚢胞は超音波で検出できる場合がある。同様の症状を引き起こす他の状態としては、副腎過形成、甲状腺機能低下症、および高プロラクチン血症などが挙げられ、診断から除外される。

治療には、減量や運動などのライフスタイルの変更が含まれる場合がある。経口避妊薬は、生理の規則性、過剰な毛の成長、およびざ瘡の改善に役立ち得る。メトホルミンおよび抗アンドロゲンも役立ち得る。他の典型的なざ瘡治療および脱毛技術が使用され得る。生殖能力を改善するための努力としては、体重減少、クロミフェン、またはメトホルミンが挙げられる。体外受精は、他の手段が効果的でない人によって使用される。

現在、この適応症について世界中で承認されている製品はない。多くの完了した臨床研究および内分泌学会からの治療に関する推奨事項は、提案された単一成分の１つまたはさらに２つが、ＰＣＯＳの最も一般的な兆候と症状の治療にいくつかの利点がある可能性を示している。しかし、これらの治療は不完全であることが多く、これらの患者の多臓器障害に対処していない。さらに、障害の高アンドロゲン成分と代謝成分との間には、重要かつ十分に説明された関係および相互作用が存在するので、１つの兆候または症状を対象とした治療が他の疾患の側面に対処するか、または長期的な運動性のリスクおよびさらなる合併症の危険性を低下させる可能性は低い。

特許文献１は、青年期の少女または出産年齢の女性における肝臓脂肪症に関連する低い排卵率による生殖能力低下の治療または予防を含む、ＰＣＯＳおよびＰＣＯＳ様状態の治療における使用のための、メトホルミン塩酸塩（メトホルミンまたはＭｅｔと呼ばれる）、スピロノラクトン（Ｓｐｉ）およびピオグリタゾン塩酸塩（ピオグリタゾンまたはＰｉｏと呼ばれる）の固定用量組み合わせ（ＳＰＩＯＭＥＴ）を開示する。それは、状態の高アンドロゲン性因子および代謝因子を含むＰＣＯＳを引き起こす主な側面に取り組むように設計されている。ＳＰＩＯＭＥＴ治療は、代替インスリン感作治療の効果を調査する以前の研究で報告されたよりも大幅に内臓脂肪および肝臓脂肪の含有量を減少させ、治療の終了後もプラスの効果が持続した。ＰＣＯＳまたはＰＣＯＳ様条件での３つの成分の組合せの使用をサポートする利用可能な臨床データは、現在の個々の市販製品（Ａｌｄａｃｔｏｎｅ（登録商標）−Ｓｐｉ、Ａｃｔｏｓ（登録商標）−Ｐｉｏ、Ｄｉａｎｂｅｎ（登録商標）−Ｍｅｔ）の適応外の同時投与後に得られた。

スピロノラクトンおよびピオグリタゾンはいずれもＢＣＳクラスＩＩ（Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ）であり、溶解度が低く、透過性が高くなっている。スピロノラクトンおよびピオグリタゾンの低い溶解度ならびに２つのＡＰＩの製剤中の低い含有量（それぞれ約４．５％および０．７％）に起因して、特許文献１では、ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウムおよびポリビニルアルコールと一緒に三重組合せを製剤化するための湿式造粒技術が示唆されている。

湿式造粒は、一般に、圧縮錠剤の製造において好ましい手順である。しかし、本発明者らは、上記文献に開示された従来の賦形剤、すなわち結合剤としてのポリビニルピロリドン、希釈剤としてのクロスカルメロースナトリウム、崩壊剤としての微結晶性セルロース、および潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウムを用いて３つの医薬品有効成分の単一ユニット組成物を調製しようと試みたところ、顆粒は圧縮性の重要な問題を示し、錠剤は非常に砕けやすく、高い圧縮力で作業しても低い硬度を有し、さらに錠剤は剥がれやすいことが見出された。圧縮におけるこの技術的な困難は、塩酸メトホルミンの低い圧縮性、３つの有効成分の用量の不一致、および単一ユニット形態におけるメトホルミン塩酸塩の高用量に起因する可能性があり、これもまたかなり多量のユニットをもたらす。

国際公開第２０１７／０７２２４３Ａ１号公報

したがって、当業者にとって、経口投与のための即時放出製剤として製剤化された３つの有効成分の製剤を提供して、ＰＣＯＳ治療のための組み合わせの有効性に関する既存の証拠を橋渡しできることが望ましいと考えられる。また、堅牢でスケーラブルな製剤を実現できるように、非プロセス依存性製剤を開発することが望ましいと考えられている。

発明の概要
３つの有効成分（ＡＰＩ）（スピロノラクトン、ピオグリタゾンおよびメトホルミン）の即時放出製剤の開発において、本発明者らは、圧縮工程前に３３５０〜８０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する固体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を添加することにより、ブレンドの最適な流動性および圧縮特性が得られ、顕著な堅牢性および工業的スケーラビリティを有する非プロセス依存性製剤が提供されることを見出した。したがって、このようなＰＥＧを、他の従来の賦形剤と共に活性成分の三重組合せを含む製剤に添加することによって、顆粒の圧縮性は、より低い圧縮力、すなわちより広い圧縮範囲を使用して著しく増加する。逆に、固体ＰＥＧなしで圧縮を行った場合、必要な形式では十分に圧縮されないため、工業規模で製剤を圧縮することはかなり困難であった。即時放出製剤は、飲み込みやすく分割しやすいように適切な形式で調製されている。

さらに、本発明の経口即時放出医薬製剤における固体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の使用は、ＰＥＧを含まない同じ製剤と比較した場合、崩壊時間などの製剤の物理的属性を改変することなく、いずれかの医薬品有効成分の溶解プロファイル（約５〜１０％）と比較して、インビトロでの溶解プロファイルを有意に減少させる（図１〜図３および例３〜例６参照）。ＡＰＩの三重組合せを有する製剤におけるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の使用による溶解プロファイルの遅延は、通常、ポリエチレングリコールが水溶性結合剤として作用し、実際にその構造のために放出プロファイルを増加させることが知られているという事実を考慮すると驚くべきことである。Ａｒｔｈｕｒ Ｈ．Ｋｉｂｂｅ．学術博士が編集したＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ第３版（３９３ページ）によると、５％ＰＥＧより高いＰＥＧ濃度を有する製剤は、解離時間の増加を有し得る。また、Ａ．Ａｎｉｓｈａらは、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ第１３巻、第９号、１２５７〜１２７５ページにおいて、ＰＥＧが、適切なＰＥＧとの結合または混合によって難溶性化合物の水溶性または溶解特性を増強し得ることを開示している。６０００までの低分子量ＰＥＧを含むＢＣＳクラス２化合物の固体分散体は、それらの溶解速度を顕著に改善した（放出された薬物の％を増加させる）ことが示されている。当業者は、放出プロファイルの増加が予想されるため、３つの有効成分の即時放出製剤に固体ポリエチレングリコールを添加することを論理的には試みないであろう。対照的に、固体ＰＥＧの添加は、崩壊時間を変更することなく錠剤の硬度を増加させることが見出されている。硬度の増加は、錠剤が壊れないことを意味し、これは、錠剤の独特の形状がコーティング工程に抵抗するのに有利であり、さらには、より小さなサイズの製剤を提供することができる。

したがって、固体ＰＥＧの使用は、好ましくは１日１回の投与当たり単一製剤中の３つのＡＰＩの即時放出医薬製剤を初めて調製することを可能にし、これは、ＰＣＯの治療に対する患者のアドヒアランスを増強し、すなわち、３つの別個の製剤を服用することを回避し、これは、多剤投与に慣れていない比較的若い患者集団に特に関連する。

したがって、本発明の第１の態様は、ａ）スピロノラクトンまたはその塩、ピオグリタゾンまたはその塩、およびメトホルミンまたはその塩である３つの医薬品有効成分の組合せ、およびｂ）３３５０〜８０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する固体ポリエチレングリコールを含む経口投与用の即時放出製剤に関し、医薬品有効成分の各々は、治療有効量で存在し、ポリエチレングリコールは、同じ組成を有するが固体ポリエチレングリコールを含まない製剤の医薬品有効成分の各々の溶解プロファイルと比較して、製剤の崩壊時間を変更することなく、医薬品有効成分の各々のインビトロでの溶解プロファイルを減少させるような量で存在する。

本発明の第２の態様は、ａ）適切な量のスピロノラクトン、ピオグリタゾンまたはその塩、およびメトホルミンまたはその塩を、３３５０〜８０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する適切な量の固体ポリエチレングリコールおよび１つまたは複数の追加の賦形剤と共に湿式造粒し、ｂ）ステップａ）で得られたブレンドを圧縮し、ｃ）場合により製剤をフィルム形成コーティングでコーティングすることを含む、上記で定義した即時放出製剤を調製する方法に関する。

スピロノラクトンについての８．５ｋｇのバッチサイズのＳＰＩＯＭＥＴ製剤（Ｇ２０１８０１９１１（固体ペグを含む）対Ｇ２０１８０１９１０（固体ペグを含まない））の表１および表２の比較インビトロ溶出プロファイルを示す。 メトホルミンについての８．５ｋｇのバッチサイズのＳＰＩＯＭＥＴ製剤（Ｇ２０１８０１９１１対Ｇ２０１８０１９１０）の表１および表２の比較インビトロ溶出プロファイルを示す。 ピオグリタゾンについての８．５ｋｇのバッチサイズのＳＰＩＯＭＥＴ製剤（Ｇ２０１８０１９１１対Ｇ２０１８０１９１０）の表１および表２の比較インビトロ溶出プロファイルを示す。

発明の詳細な説明

スピロノラクトンは、７α−アセチルチオ−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−２１，１７β−カルボラクトンと名付けられた合成ステロイド化合物を指し、ＣＡＳ番号５２−０１−７および以下の式（Ｉ）を有する。ほとんどの国で、スピロノラクトンはＡｌｄａｃｔｏｎｅ（登録商標）としてブランド化された製剤内で販売されている。

ピオグリタゾンは、（（±）−５−［ｐ−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオンと名付けられたクラスチアゾリジンジオンの化合物を指し、一塩酸塩として販売されており、ＣＡＳ番号１１２５２９−１５−４および以下の式（ＩＩ）を有する。ほとんどの国で、ピオグリタゾンはＡｃｔｏｓ（登録商標）としてブランド化された製剤内で販売されている。

メトホルミンは、１，１−ジメチルビグアニドと名付けられた化合物を指し、一塩酸塩として販売されており、、ＣＡＳ番号１１１５−７０−４および以下の式（ＩＩＩ）を有する。ほとんどの国で、メトホルミンはＤｉａｎｂｅｎ（登録商標）またはＧｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）としてブランド化された製剤内で販売されている。

前述の化合物の他の薬学的に許容される塩を、本発明の目的のために使用することができる。本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、「薬学的に許容される塩」という用語は、無機酸および有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性酸から調製される塩を指す。適切な非毒性酸の例としては、塩酸塩、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ニコチン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。

式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物は、遊離溶媒和化合物または溶媒和物（例えば、水和物）のいずれかとして結晶形態であってもよく、または共結晶の形態であってもよく、本発明の範囲内であることが意図される。

「溶媒和物」という用語は、上記の化合物またはその塩、および非共有分子間力によって結合された化学量論的または非化学量論的量の１つまたは複数の溶媒分子を含む分子複合体を指す。分子複合体の一部を形成する１つまたは複数の溶媒分子が水である場合、溶媒和物は水和物である。

「共結晶」という用語は、本明細書では、室温（２０〜２５℃）で単位格子を構成し、弱い相互作用によって相互作用する少なくとも２つの異なる成分を有する結晶性実体を指す。したがって、共結晶では、医薬品有効成分が１つまたは複数の中性成分とともに結晶化する。共結晶は、結晶格子内に１つまたは複数の溶媒分子を含み得る。「弱い相互作用」という用語は、本明細書では、イオン性でも共有結合でもない相互作用を指し、例えば、水素結合、ファンデルワールス相互作用、およびπ−πスタッキングを含む。

マクロゴールとしても知られるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、繰り返しエチレングリコール単位−［（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ］−で構成されるポリエーテルである。ＣＡＳ番号：２５３２２−６８−３（すべてのＰＥＧ）。Ｐｈ．Ｅｕｒ番号：１４４４Ｅ。異なる重合度および活性化官能基を有する市販のＰＥＧが入手可能である。本発明の目的のために、３３５０〜８０００ｇ／モルの間に含まれる平均分子量を有する固体ＰＥＧ（すなわち、ＰＥＧ３３５０〜ＰＥＧ８０００）、好ましくは４０００ｇ／モルの平均分子量を有するＰＥＧ（ＰＥＧ４０００）が使用される。このポリエチレングリコールはまた、ポリグリコール４０００ＰＳ（粉末スプレー）またはポリエチレングリコール４０００またはマクロゴール４０００とも呼ばれる。ポリエチレングリコールの平均分子量は、ユニバーサルキャリブレーション法を使用したゲル浸透クロマトグラフィーによって決定することができる（欧州薬局方９．０、２．２．３０を参照）。

「重量パーセント（％）」という用語は、製剤の総重量に対する製剤の各成分のパーセントを指す。製剤がコーティングされた製剤である場合、総重量は、コーティングされた製剤の総重量を指す。製剤がコーティングされていない製剤である場合、総重量は、コーティングされていない製剤の総重量を指す。

本明細書で使用される「治療有効量」という表現は、単独でまたは他の活性化合物と組み合わせて投与された場合に、対処される疾患の症状の１つまたは複数の発症を予防するか、またはある程度軽減するのに十分である化合物の量を指す。もちろん、本発明に従って投与される化合物の特定の用量は、投与される化合物、投与経路、治療される特定の状態、および同様の考慮事項を含む、症例を取り巻く特定の状況によって決定される。

「薬学的に許容される賦形剤または担体」という表現は、薬学的に許容される材料、組成物、または媒体を指す。各成分は、即時放出製剤の他の成分と適合性があるという意味で医薬的に許容可能でなければならない。また、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性またはその他の問題や合併症がなく、合理的な利益／リスク比に見合った、ヒトおよび動物の組織または器官と接触させて使用するのに適していなければならない。

上記のように、ａ）スピロノラクトン、ピオグリタゾンまたはその塩、およびメトホルミンまたはその塩である３つの医薬品有効成分の組合せ、およびｂ）３３５０〜８０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する固体ポリエチレングリコールを含む経口投与用の経口即時放出製剤が提供され、医薬品有効成分の各々は、治療有効量で存在し、ポリエチレングリコールは、同じ組成を有するが固体ポリエチレングリコールを含まない製剤の医薬品有効成分の各々の溶解プロファイルと比較して、製剤の崩壊時間を変更することなく、医薬品有効成分の各々のインビトロでの溶解プロファイルを減少させるような量で存在する。本発明の経口即時放出製剤は、口腔内崩壊錠である。

特定の実施形態では、場合により、上記または下記で定義される特定の実施形態の１つまたは複数の特徴と組み合わせて、本発明の経口即時放出製剤は、外側コーティングを含むものである。別の特定の実施形態では、場合により、上記または下記で定義される特定の実施形態の１つまたは複数の特徴と組み合わせて、本発明の経口即時放出製剤は、外側コーティングがフィルム形成コーティングであるものである。

別の特定の実施形態では、場合により、上記または下記で定義される特定の実施形態の１つまたは複数の特徴と組み合わせて、本発明の経口即時放出製剤は、製剤が錠剤またはカプセル、好ましくは錠剤であるものである。

別の特定の実施形態では、場合により、上記または下記で定義される特定の実施形態の１つまたは複数の特徴と組み合わせて、経口即時放出製剤は、フィルムコーティング錠剤であるものである。

特定の実施形態では、ａ）スピロノラクトン、ピオグリタゾンまたはその塩、およびメトホルミンまたはその塩である３つの医薬品有効成分の組合せ、およびｂ）３３５０〜８０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する固体ポリエチレングリコールを含む経口投与用の即時放出製剤が提供され、医薬品有効成分の各々は、治療有効量で存在し、ポリエチレングリコールは、製剤の総重量に対して４〜１０重量％の量で存在する。製剤がコーティングされている場合、総重量は、コーティングされた製剤の総重量を指す。

別の特定の実施形態では、場合により、上記または下記で定義される特定の実施形態の１つまたは複数の特徴と組み合わせて、本発明の経口即時放出製剤は、ポリエチレングリコールが、コーティングされた製剤の総重量に対して、６〜８重量％の量で存在するものである。

別の特定の実施形態では、場合により、上記または下記で定義される特定の実施形態の１つまたは複数の特徴と組み合わせて、本発明の経口即時放出製剤は、ポリエチレングリコールが、コーティングされた製剤の総重量に対して、７重量％の量で存在するものである。

別の特定の実施形態では、場合により、上記または下記で定義される特定の実施形態の１つまたは複数の特徴と組み合わせて、本発明の経口即時放出製剤は、固体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が４０００〜６０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するものである。別の特定の実施形態では、場合により、上記または下記で定義される特定の実施形態の１つまたは複数の特徴と組み合わせて、本発明の経口即時放出製剤は、固体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が４０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するものである。

特定の実施形態では、場合により、上記または下記で定義される特定の実施形態の１つまたは複数の特徴と組み合わせて、本発明の経口即時放出製剤は、結合剤、希釈剤、崩壊剤、および潤滑剤からなる群から選択される少なくとも１つの追加の医薬賦形剤をさらに含むものである。

別の特定の実施形態では、場合により、上記または下記で定義される特定の実施形態の１つまたは複数の特徴と組み合わせて、本発明の経口即時放出製剤は、少なくとも１つの結合剤、少なくとも１つの希釈剤、少なくとも１つの崩壊剤、および少なくとも１つの潤滑剤を含むものである。

本発明に適切な結合剤の例は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはカルボキシメチルセルロースである。

本発明に適切な希釈剤の例は、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、粉末セルロース、無水ラクトース、ラクトース一水和物、修飾ラクトース、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン、炭酸カルシウム、スクロース、グルコース、デキストレーツ、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、またはデンプンである。

本発明に適切な崩壊剤の例は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、シリカ化カルシウム、または低置換ヒドロキシプロピルセルロースである。

本発明に適切な潤滑剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、スクロースエステル、脂肪酸、またはステアリン酸である。

さらに、本発明の組成物は、芳香剤、着色剤、および経口投与用の製剤で使用するための最新技術で公知の他の成分などの他の成分を含み得る。

別の特定の実施形態では、場合により、上記または下記で定義される特定の実施形態の１つまたは複数の特徴と組み合わせて、本発明の経口即時放出製剤は、ポリビニルピロリドンである結合剤、微結晶性セルロースである希釈剤、クロスカルメロースナトリウムである崩壊剤、およびステアリン酸マグネシウムである潤滑剤を含むものである。

別の特定の実施形態では、本発明の即時放出製剤は、製剤の総重量に対して、結合剤が５．５〜７．５重量％の量であり、希釈剤が１．５〜３重量％の量であり、崩壊剤が３〜４．５重量％の量であり、滑沢剤が０．５〜１．５重量％の量であるものである。製剤がコーティングされている場合、総重量は、コーティングされた製剤の総重量を指す。

別の特定の実施形態では、場合により、上記または下記で定義される特定の実施形態の１つまたは複数の特徴と組み合わせて、本発明の経口即時放出製剤は、スピロノラクトン、ピオグリタゾンまたはその塩、およびメトホルミンまたはその塩が、製剤の唯一の医薬品有効成分であるものである。

別の特定の実施形態では、場合により、上記または下記で定義される特定の実施形態の１つまたは複数の特徴と組み合わせて、本発明の経口即時放出製剤は、医薬品有効成分がスピロノラクトン、ピオグリタゾン塩酸塩、およびメトホルミン塩酸塩であるものである。

別の特定の実施形態では、場合により、上記または下記で定義される特定の実施形態の１つまたは複数の特徴と組み合わせて、本発明の経口即時放出製剤は、製剤の総重量に対して、ａ）治療有効量のスピロノラクトンが４〜５重量％であり、ｂ）治療有効量のピオグリタゾンまたはその塩が０．５〜１重量％であり、およびｃ）治療有効量のメトホルミンまたはその塩が７３〜７５重量％であるものである。別の特定の実施形態では、本発明の経口即時放出製剤は、製剤（またはコーティングされた製剤）の総重量に対して、ａ）治療有効量のスピロノラクトンまたはその塩が４．３重量％であり、ｂ）治療有効量のピオグリタゾンまたはその塩が０．７重量％であり、およびｃ）治療有効量のメトホルミンまたはその塩が７３重量％であるものである。

特定の実施形態では、場合により、上記または下記で定義される特定の実施形態の１つまたは複数の特徴と組み合わせて、本発明の経口即時放出製剤は、ａ）治療有効量のスピロノラクトンが２５〜１００ｍｇであり、ｂ）治療有効量のピオグリタゾンまたはその塩が５〜１５ｍｇであり、およびｃ）治療有効量のメトホルミンまたはその塩が５００〜１５００ｍｇであるものである。別の特定の実施形態では、場合により、上記または下記で定義される特定の実施形態の１つまたは複数の特徴と組み合わせて、本発明の即時放出製剤は、典型的には、３０〜６０ｍｇのスピロノラクトン、５〜１０ｍｇのピオグリタゾン塩酸塩、６００〜１０００ｍｇのメトホルミン塩酸塩を含む。一般的に、以前の量は、各有効成分の１日用量に対応する。

スピロノラクトン、ピオグリタゾンまたはその塩、およびメトホルミンまたはその塩の必要な１日用量を含む本発明による即時放出製剤の１日用量は、単位単回用量で処方される、すなわち、単回用量投与のための各医薬品有効成分の治療有効量を含むことが好ましい。特に、単位単回用量は、コーティングすることができ、容易に摂取することができる単一の錠剤またはカプセルである。

別の特定の実施形態では、本発明の経口即時放出製剤は、１日１回の投与あたりのフィルムコーティング錠剤であるものであり、ａ）スピロノラクトンが５０ｍｇの量であり、ｂ）ピオグリタゾン塩酸塩が８．３ｍｇの量であり（８．３ｍｇのピオグリタゾンＨＣｌは、７．５ｍｇのピオグリタゾン塩基に相当する）、ｃ）メトホルミン塩酸塩が８５０ｍｇの量であり、およびｄ）ポリエチレングリコール４０００が８０ｍｇの量であるものである。ピオグリタゾンの用量は市販のものの約半分（７．５ｍｇ対１５ｍｇ）であり、メトホルミンの用量もより低く（８５０ｍｇ対１日あたり８５０ｍｇの２錠または１日あたり１０００ｍｇの１錠である通常の用量）、スピロノラクトンの用量は５０ｍｇ対市販のもの（２５または１００ｍｇ）である。

別の特定の実施形態では、本発明の経口即時放出製剤は、ｅ）７６．８ｍｇのポリビニルピロリドン、ｆ）２６．４ｍｇの微結晶性セルロース、ｇ）４２．８ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、およびｈ）１５．７ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含む。

本発明の即時放出製剤は、最新技術で公知の方法に従って調製することができる。特定の実施形態では、本発明の即時放出製剤は、湿式造粒によって調製される。製剤が湿式造粒によって調製される、本発明の経口即時放出製剤はまた、本発明の一部である。

特定の実施形態では、本発明の即時放出製剤は、以下のステップ、ａ）適切な量のスピロノラクトン、ピオグリタゾンまたはその塩、およびメトホルミンまたはその塩を、３３５０〜８０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する適切な量の固体ポリエチレングリコールおよび１つまたは複数の追加の賦形剤と共に湿式造粒し、ｂ）混合物を圧縮し、ｃ）場合により製剤をフィルム形成コーティングでコーティングすることを含むプロセスにより調製される。適切な量のスピロノラクトン、ピオグリタゾンまたはその塩、およびメトホルミンまたはその塩という用語は、医薬品有効成分の各々の治療有効量を指す。適切な量のポリエチレングリコールは、同じ組成を有するが固体ポリエチレングリコールを含まない製剤の医薬品有効成分の各々の溶解プロファイルと比較して、製剤の崩壊時間を変更することなく、医薬品有効成分の各々のインビトロでの溶解プロファイルを減少させるような量である。

特定の実施形態では、本発明の即時放出製剤は、以下のステップ、ａ）医薬品有効成分を、３３５０〜８０００ｇ／モルの平均分子量を有する固体ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールは、製剤の総重量に対して、６〜８重量％の量であり、および１つまたは複数の追加の賦形剤と共に湿式造粒し、ｂ）混合物を圧縮し、ｃ）場合により製剤をフィルム形成コーティングでコーティングすることを含むプロセスにより調製することができる。

本発明の即時放出製剤における固体ＰＥＧの使用は、工業規模で広範囲の圧縮力を使用して顆粒の圧縮性を増加させ、一般に、圧縮範囲は１８〜３２ＫＮである。この広範囲は、プロセスをスケーリングする際の機器のわずかな変動がプロセスに影響を与えず、圧縮の堅牢性を保証することを意味するため、有利である。

特定の実施形態では、以下の組成、部分的に加水分解されたポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、タルク、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、予め精製水に分散された赤色酸化鉄を有するポリマーをベースとする着色フィルムコーティングの懸濁液が、製剤をコーティングするために使用される。

別の特定の実施形態では、このプロセスは、メトホルミン塩酸塩、スピロノラクトン、ピオグリタゾン塩酸塩、ポビドンｋ−３０および半分のクロスカルメロースナトリウムを混合すること、次いで、混合物を精製水で造粒し、湿潤顆粒をふるいにかけ、ふるいにかけた湿潤顆粒を乾燥させ、乾燥顆粒をふるいにかけ、それをクロスカルメロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００ＰＳ、微結晶性セルロース、およびステアリン酸マグネシウムと混合し、最終ブレンドを錠剤化することを含む。最後に、このようにして得られたコアを、予め精製水に分散させたＰＶＡポリマーをベースとする着色フィルムコーティングの懸濁液でフィルムコーティングする。

全体を通して、説明および特許請求の範囲の単語「含む」およびその変形は、他の技術的特徴、添加物、構成要素、またはステップを除外することを意図するものではない。さらに、単語「含む」は、「からなる」の場合を包含する。本発明の追加の目的、利点、および特徴は、説明を検討することで当業者に明らかになるか、または本発明の実施によって学ぶことができる。以下の実施例および図面は、例示として提供されており、本発明を限定することを意図するものではない。さらに、本発明は、本明細書に記載の特定の好ましい実施形態のすべての可能な組み合わせをカバーする。

例１．ポリエチレングリコール４０００を含むＳＰＩＯＭＥＴ即時放出経口製剤の調製
本発明の即時放出経口製剤は、以下に示す方法に従って、湿式造粒、それに続く圧縮およびフィルムコーティングによって調製した。

１．メトホルミン塩酸塩を高剪断下に置き、１０分間混合する
２．スピロノラクトン、ピオグリタゾン塩酸塩、ポビドンｋ−３０および半分のクロスカルメロースナトリウムを合わせ、混合物をメトホルミン塩酸塩と共に高剪断ミキサーに入れる
３．ステップ２のブレンドを高剪断ミキサーで混合する
４．ステップ３の混合物を高剪断ミキサー中で、精製水で造粒する
５．ステップ４の湿潤顆粒をふるいにかける
６．ステップ５でふるいにかけた湿潤顆粒を流動床で乾燥させる。
７．ステップ６の乾燥顆粒をふるいにかける。
８．ふるいにかけた乾燥顆粒を、予めふるいにかけたクロスカルメロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００ＰＳおよび微結晶性セルロースと混合する。
９．ステップ８のブレンドを、予めふるいにかけたステアリン酸マグネシウムと混合する。
１０．ステップ９で得られた最終ブレンドを錠剤にする。
１１．ステップ１０で得られたコアを、予め精製水に分散させたＰＶＡポリマーをベースとする着色フィルムコーティングの懸濁液でフィルムコーティングする。

以下の表１は、８．５ｋｇおよび４０ｋｇの２つの異なるスケールで、上記のステップに従って調製された即時放出製剤の含有量を示す。

例２．ポリエチレングリコール４０００を含まないＳＰＩＯＭＥＴ即時放出経口製剤の調製
本発明の即時放出経口製剤は、以下に示す方法に従って、湿式造粒、それに続く圧縮およびフィルムコーティングによって調製した。

１．メトホルミン塩酸塩を高剪断下に置き、１０分間混合する
２．スピロノラクトン、ピオグリタゾン塩酸塩、ポビドンｋ−３０および半分のクロスカルメロースナトリウムを合わせ、混合物をメトホルミン塩酸塩と共に高剪断ミキサーに入れる
３．ステップ２のブレンドを高剪断ミキサーで混合する
４．ステップ３の混合物を高剪断ミキサー中で精製水で造粒する
５．ステップ４の湿潤顆粒をふるいにかける
６．ステップ５でふるいにかけた湿潤顆粒を流動床で乾燥させる。
７．ステップ６の乾燥顆粒をふるいにかける。
８．ふるいにかけた乾燥顆粒を、予めふるいにかけたクロスカルメロースナトリウムおよび微結晶性セルロースと混合する。
９．ステップ８のブレンドを、予めふるいにかけたステアリン酸マグネシウムと混合する。
１０．ステップ９で得られた最終ブレンドを錠剤にする。
１１．ステップ１０で得られたコアを、予め精製水に分散させたＰＶＡポリマーをベースとする着色フィルムコーティングの懸濁液でフィルムコーティングする。

以下の表２は、８．５ｋｇおよび４０ｋｇの２つの異なるスケールで、ステップに従って調製されたポリエチレングリコール４０００を含まない即時放出製剤の含有量を示す。

４０ｋｇのスケールアップバッチで得られた顆粒および最終混合物は、造粒ステップが重要であるプロセス依存性製剤であることが判明したため、錠剤に圧縮できなかったことに留意されたい。

例３．ＳＰＩＯＭＥＴ即時放出経口製剤のスピロノラクトンの溶解試験
スピロノラクトンの溶解試験は、ＥＰ２．９．３固形剤形の溶解試験、現行版に従って行った。

溶解媒体：０．５％ツイーンを含む緩衝液ｐＨ４．５（ＥＰ５．９．１７剤形試験の方法に関する推奨事項、現行版）。
装置２（ＥＰ２．９．３）：パドル
容量：１０００ｍＬ
温度：３７±０．５℃
撹拌速度：７５ｒｐｍ
サンプリング時間：５、１０、１５、３０、４５および６０分。

抽出したサンプルからのスピロノラクトンの含有量を、ＵＶ検出法を用いて逆相ＨＰＬＣによって分析する。

図１は、スピロノラクトンについての８．５ｋｇのバッチサイズのＳＰＩＯＭＥＴ製剤（Ｇ２０１８０１９１１対Ｇ２０１８０１９１０）の表１および表２の比較インビトロ溶出プロファイルを示す。図１のこれらの結果は、スピロノラクトンの放出プロファイルが、ＰＥＧを含まない同じ製剤（Ｇ２０１８０１９１０）と比較して、ＰＥＧを含むＳＰＩＯＭＥＴ即時放出製剤（Ｇ２０１８０１９１１）において１０および１５分で有意に減少する（ｐ＜０．０５）ことを示す。結果は統計的に有意である。

例４．ＳＰＩＯＭＥＴ即時放出経口製剤のメトホルミンの溶解試験
メトホルミンの溶解試験は、ＥＰ２．９．３固形剤形の溶解試験、現行版に従って行った。

溶解媒体：０．５％ツイーンを含む緩衝液ｐＨ４．５（ＥＰ５．９．１７剤形試験の方法に関する推奨事項、現行版）。
装置２（ＥＰ２．９．３）：パドル
容量：１０００ｍＬ
温度：３７±０．５℃
撹拌速度：７５ｒｐｍ
サンプリング時間：５、１０、１５、３０、４５および６０分。

抽出したサンプルからのメトホルミンの含有量を、ＵＶ検出法を用いて逆相ＨＰＬＣによって分析する。

図２は、メトホルミンについての８．５ｋｇのバッチサイズのＳＰＩＯＭＥＴ製剤（Ｇ２０１８０１９１１対Ｇ２０１８０１９１０）の表１および表２の比較インビトロ溶出プロファイルを示す。図２のこれらの結果は、メトホルミンの放出プロファイルが、ＰＥＧを含まない同じ製剤（Ｇ２０１８０１９１０）と比較して、ＰＥＧを含むＳＰＩＯＭＥＴ即時放出製剤（Ｇ２０１８０１９１１）において５、１０および１５分で有意に減少する（ｐ＜０．０５）ことを示す。結果は統計的に有意である。

例５．ＳＰＩＯＭＥＴ即時放出経口製剤のピオグリタゾンの溶解試験
ピオイグリタゾンの溶解試験は、ＥＰ２．９．３固形剤形の溶解試験、現行版に従って行った。

溶解媒体：緩衝液ｐＨ３．０（溶液の調製を参照）。
緩衝液ｐＨ３．０の調製：重量８．５ｇのクエン酸一水和物および３．２ｇのＮａＯＨペレットを、８００，０ｍＬの精製水で溶解し、４．４ｍＬのＨＣｌ３７％を添加し、２０分間振盪する。精製水で１０００，０ｍＬに希釈する。ＨＣｌ １ＭでｐＨ３．０±０．０５に調整する。
装置２（ＥＰ２．９．３．）：パドル
容量：１０００ｍＬ
温度：３７±０．５℃
撹拌速度：１００ｒｐｍ
サンプリング時間：５、１０、１５、３０、４５および６０分。

抽出したサンプルからのピオグリタゾンの含有量を、ＵＶ検出法を用いて逆相ＨＰＬＣによって分析する。

図３は、ピオグリタゾンについての８．５ｋｇのバッチサイズのＳＰＩＯＭＥＴ製剤（Ｇ２０１８０１９１１対Ｇ２０１８０１９１０）の表１および表２の比較インビトロ溶出プロファイルを示す。

図３のこれらの結果は、ピオグリタゾンの放出プロファイルが、ＰＥＧを含まない同じ製剤（Ｇ２０１８０１９１０）と比較して、ＰＥＧを含むＳＰＩＯＭＥＴ即時放出製剤（Ｇ２０１８０１９１１）において５、１０および１５分で有意に減少する（ｐ＜０．０５）ことを示す。結果は統計的に有意である。

例６．ＳＰＩＯＭＥＴ即時放出経口製剤の崩壊試験
崩壊試験はＰｈ．Ｅｕｒ．２．９．１現行版（錠剤およびカプセルの崩壊）に従って行った。

表３および表４は、それぞれＰＥＧを含むＳＰＩＯＭＥＴ製剤（Ｇ２０１８０１９１１、Ｈ１７５６Ａ）およびＰＥＧを含まないＳＰＩＯＭＥＴ製剤（Ｇ２０１８０１９１０）で得られた崩壊データを示す。

表３と表４の結果は、放出プロファイルで両方の製剤に差が見られたにもかかわらず、ＰＥＧを含むＳＰＩＯＭＥＴ即時放出製剤（Ｇ２０１８０１９１１）およびＰＥＧを含まない製剤（Ｇ２０１８０１９１０）の物理的パラメータ（崩壊）には差がないことを示している。

本出願において引用される参考文献
−国際公開第２０１７／０７２２４３Ａ１号
−Ａｒｔｈｕｒ Ｈ．Ｋｉｂｂｅ．学術博士が編集したＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ第３版（３９３ページ）
−Ａ．Ａｎｉｓｈａら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ、第１３巻、第９号、１２５７〜１２７５ページ
−Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅａ９．０、２．２．３０

Claims (15)

1. 経口投与用の即時放出製剤であって、
   ａ）スピロノラクトン、ピオグリタゾンまたはその塩、およびメトホルミンまたはその塩である３つの医薬品有効成分の組合せと、
   ｂ）３３５０〜８０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する固体ポリエチレングリコールとを含み、
   ここで、
   前記医薬品有効成分の各々が、治療有効量で存在し、
   前記ポリエチレングリコールが、同じ組成を有するが前記固体ポリエチレングリコールを含まない製剤の前記医薬品有効成分の各々の溶解プロファイルと比較して、前記製剤の崩壊時間を変更することなく、前記医薬品有効成分の各々のインビトロでの溶解プロファイルを減少させるような量で存在する、経口投与用の即時放出製剤。
2. 前記製剤が、フィルム形成コーティングである外側コーティングを含む、請求項１に記載の経口即時放出製剤。
3. 前記製剤が錠剤である、請求項１から２のいずれかに記載の経口即時放出製剤。
4. 前記ポリエチレングリコールが、前記製剤の総重量に対して、４〜１０重量％の量である、請求項１から３のいずれかに記載の即時放出製剤。
5. 前記固体ポリエチレングリコールが、前記製剤の総重量に対して、６〜８重量％の量で存在する、請求項４に記載の経口即時放出製剤。
6. 前記固体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が、４０００〜６０００ｇ／モルの平均分子量を有するポリエチレングリコールである、請求項１から５のいずれかに記載の経口即時放出製剤。
7. 前記固体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が、４０００ｇ／モルの平均分子量を有するポリエチレングリコールである、請求項６に記載の経口即時放出製剤。
8. 結合剤、希釈剤、分散剤、および潤滑剤からなる群から選択される少なくとも１つの追加の医薬賦形剤をさらに含む、請求項１から７のいずれかに記載の経口即時放出製剤。
9. ポリビニルピロリドンである結合剤、微結晶性セルロースである希釈剤、クロスカルメロースナトリウムである崩壊剤、およびステアリン酸マグネシウムである潤滑剤を含む、請求項８に記載の経口即時放出製剤。
10. 前記医薬品有効成分が、スピロノラクトン、ピオグリタゾン塩酸塩、およびメトホルミン塩酸塩である、請求項１から９のいずれかに記載の経口即時放出製剤。
11. ａ）治療有効量のスピロノラクトンが２５〜１００ｍｇであり、
    ｂ）治療有効量のピオグリタゾンまたはその塩が５〜１５ｍｇであり、および
    ｃ）治療有効量のメトホルミンまたはその塩が５００〜１５００ｍｇである、請求項１から１０のいずれかに記載の経口即時放出製剤。
12. 前記結合剤、前記希釈剤、前記崩壊剤、および前記潤滑剤を含み、前記製剤の総重量に対して、前記結合剤が５．５〜７．５重量％の量であり、前記希釈剤が１．５〜３重量％の量であり、前記崩壊剤が３〜４．５重量％の量であり、および前記滑沢剤が０．５〜１．５重量％の量である、請求項１から１１のいずれかに記載の即時放出製剤。
13. １日１回の投与あたりのフィルムコーティング錠剤であり、
    ａ）前記スピロノラクトンが５０ｍｇの量であり、
    ｂ）前記ピオグリタゾン塩酸塩が８．３ｍｇの量であり、
    ｃ）前記メトホルミン塩酸塩は８５０ｍｇの量であり、および
    ｄ）前記ポリエチレングリコール４０００が８０ｍｇの量である、請求項１から１２のいずれかに記載の経口即時放出製剤。
14. ｅ）７６．８ｍｇのポリビニルピロリドン、
    ｆ）２６．４ｍｇの微結晶性セルロース、
    ｇ）４２．８ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および
    ｈ）１５．７ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含む、請求項１３に記載の経口即時放出製剤。
15. ａ）前記適切な量のスピロノラクトン、ピオグリタゾンまたはその塩、およびメトホルミンまたはその塩を、３３５０〜８０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する前記適切な量の固体ポリエチレングリコールおよび１つまたは複数の追加の賦形剤と共に湿式造粒し、
    ｂ）前記混合物を圧縮し、
    ｃ）場合により前記製剤をフィルム形成コーティングでコーティングすることを含む、請求項１から１４のいずれかに記載の即時放出製剤を調製するためのプロセス。

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